EA005889B1 - Производные тиенопиримидина и тиенопиридина, полезные в качестве противораковых агентов - Google Patents

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениям формул (1) и (2) и к их фармацевтически приемлемым солям и гидратам, где X, R, Rи Rопределены в описании изобретения. Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим соединения формул (1) и (2), и к способам лечения гиперпролиферативных расстройств у млекопитающего путем введения соединений формул (1) и (2).

Description

Предпосылки изобретения

Настоящее изобретение относится к новым бициклическим производным пиримидина и пиридина, которые полезны при лечении гиперпролиферативных заболеваний, таких как рак, у млекопитающих. Это изобретение относится также к способу использования таких соединений при лечении гиперпролиферативных заболеваний у млекопитающих, особенно у людей, и к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения.

Соединения, которые полезны при лечении гиперпролиферативных заболеваний, описаны также в следующих совместно рассматриваемых патентных заявках: Международная заявка № РСТ/1В97/00675 (подана 11 июня 1997), предварительная патентная заявка США № 60/041846 (подана 9 апреля 1997), предварительная патентная заявка США № 60/031862 (подана 27 ноября 1996), предварительная патентная заявка США № 60/028881 (подана 17 октября 1996), Международная заявка № РСТ/1В97/00584 (подана 22 мая 1997), заявка США № 08/653 786 (подана 28 мая 1996), публикация Международной заявки № XV О 96/40142 (опубликована 19 декабря 1996), публикация Международной заявки № XVО 97/13771 (опубликована 17 апреля 1997) и публикация Международной заявки № ΧνΟ 95/23141 (опубликована 31 августа 1995). Каждая из вышеупомянутых Международных заявок и заявок США во всей своей полноте включена в данное описание ссылкой.

Известно, что клетка может стать злокачественной из-за трансформации части ее ДНК в онкоген (т.е. в ген, активация которого приводит к образованию клеток злокачественной опухоли). Многие онкогены кодируют белки, которые являются аберрантными тирозинкиназами, способными вызывать трансформацию клеток. Альтернативно, сверхэкспрессия нормальной протоонкогенной тирозинкиназы, также может приводить к пролиферативным расстройствам, которые иногда приводят к злокачественному фенотипу.

Рецепторные тирозинкиназы являются большими ферментами, которые прошивают клеточную мембрану и обладают внеклеточным доменом связывания факторов роста, таких как эпидермальный фактор роста, трансмембранным доменом и внутриклеточным участком, который, функционируя как киназа, фосфорилирует специфический тирозиновый остаток в белках и, следовательно, влияет на пролиферацию клеток. Вышеупомянутые тирозинкиназы можно классифицировать как киназы рецепторов факторов роста (например ЕСЕК (рецептор эпидермального фактора роста), РЭСЕК (рецептор тромбоцитарного фактора роста), ЕСЕК (рецептор фактора роста фибробластов и етЬВ2), либо как нерецепторные киназы (например с-§тс и Ьсг-аЬ1). Известно, что такие киназы часто аберрантно экспрессируются при распространенных видах рака человека, таких как рак молочной железы, желудочно-кишечный рак, такой как рак ободочной кишки, рак прямой кишки или рак желудка, лейкемия, а также рак яичника, бронхов или поджелудочной железы. Аберрантная активность егЬВ2 вовлечена в рак молочной железы, рак яичника, немелкоклеточный рак лёгкого, рак поджелудочной железы, рак желудка и рак толстой кишки. Было также показано, что рецептор эпидермального фактора роста (ЕСЕК) мутирует или сверхэкспрессируется при многих видах рака человека, таких как рак мозга, рак лёгкого, плоскоклеточный рак, рак мочевого пузыря, рак желудка, рак молочной железы, рак в области головы и шеи, рак пищевода, гинекологический рак и рак щитовидной железы. Поэтому считается, что ингибиторы рецепторных тирозинкиназ, такие как соединения по настоящему изобретению, полезны в качестве селективных ингибиторов роста раковых клеток у млекопитающих.

Было также показано, что ингибиторы ЕСЕК могут быть полезны при лечении панкреатита и заболевания почек (такого как пролиферативный гломерулонефрит и ренальное заболевание, вызванное диабетом), и могут уменьшать успешную имплантацию бластоцита и, таким образом, могут быть полезны в качестве контрацептива [публикация международной заявки № νΟ 95/19970 (опубликована 27 июля 1995)].

Известно, что полипептидые факторы роста, такие как сосудистый эндотелиальный фактор роста (УЕСЕ), имеющие значительную аффинность к рецептору человека, содержащему домен-вставку киназы (КОК) или к рецептору, содержащему киназу печени мышиного эмбриона 1 (ЕЬК-1), связаны с пролиферацией эндотелиальных клеток и более конкретно с васкулогенезом и ангиогенезом [публикация Международной заявки № νΟ 95/21613 (опубликована 17 августа 1995)]. Агенты, такие как соединения по настоящему изобретению, которые способны связываться с рецептором 1ОК/ЕЫ<-1 или модулировать его, можно использовать для лечения расстройств, связанных с васкулогенезом или ангиогенезом, таких как диабеты, диабетическая ретинопатия, гемангиома, глиома, меланома, саркома Капоши и рак яичника, молочной железы, лёгкого, поджелудочной железы, простаты, толстой кишки и эпидермоидный рак.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям формул 1 и 2

		ΝΡΓΗ2 1		ΝΚ’β* 1
к”—	-с	О я-		ώ'
		N	3	V
		* и		2

- 1 005889 и их фармацевтически приемлемым солям и гидратам, где

X¹ представляет собой N или СН;

Я¹ представляет собой Н, С₁-С₆алкил или -С(О)(С₁-С₆ алкил);

Я² представляет собой С₆-С₁₀арил или 5-13-членный гетероцикл, причем указанные группы Я² возможно замещены заместителями Я⁵ в количестве от 1 до 5;

каждый Я³ независимо выбран из Н, -С(О)ОЯ⁹ и С₁-С₆алкил, причем указанный алкил возможно замещён группами Я⁵ в количестве от 1 до 3;

Я⁴ представляет собой Я³, -ОЯ⁹ или ^Я⁹Я¹⁰;

каждый Я⁵ независимо выбран из галогено, циано, нитро, трифторметокси, трифторметила, азидо, -С(О)Я⁸, -С(О)ОЯ⁸, -С(О)Я⁸, -ОС(О)ОЯ⁸, ^Я⁶С(О)Я⁷, -ЩОЖ'Ь⁷, ^Я⁶Я⁷, -ОЯ⁹, -8О21МЯ⁶Я⁷, С1С6алкила, -(СН_;).О(С1 М.МСЯ . -(СН_;Ю(С1 МОЯ. -(СНдОН, -8(О),(С1-С₆алкил), -(СН2МС6-Сюарил), -(СН₂у(5-10-членный гетероцикл), -С(О)(СН₂)_|(С₆-С|₀арил), -(СН₂)₁О(СН₂),(С₆-С₁₀арил), -(СН₂),О(СН₂)_П(510-членный гетероцикл), -С(О)(СН₂)₁(5-10-членный гетероцикл), -(СН₂)_^NЯ⁷(СН2)^NЯ⁶Я⁷, -(СН2)^Я⁷ СН2С(О)1МЯ⁶Я⁷, -(С11;).N11⁷(СН2)Ч)МЯ⁹С(О)Я⁸, -(СН;)Л'Я⁷(СН2)1О(СН2)ЧОЯ⁹, -(СН;).\'Я (СН;),5(О).(С1С₆алкил), -(СН₂)_^NЯ⁷(СН2)1Я⁶, -8О2(СН₂)₁(С₆-С₁₀арил) и -8О₂(СН₂)₁(5-10-членный гетероцикл), где.) равно целому числу в пределах от 0 до 2, 1 равно целому числу в пределах от 0 до 6, с.| равно целому числу в пределах от 2 до 6, группировки -(СН₂)_Ч- и -(СН₂)₁- вышеупомянутых групп Я⁵ возможно заключают в себе двойную или тройную углерод-углеродную связь, если 1 равно целому числу между 2 и 6, а алкильные, арильные и гетероциклические группировки вышеупомянутых групп Я⁵ возможно замещены заместителями в количестве от 1 до 3, которые независимо выбраны из галогено, циано, нитро, трифторметила, азидо, -С(О)Я⁸, -С(О)ОЯ⁸, -ОС(О)Я⁸, -ОС(О)ОЯ⁸, -МСС(О)Я , -(СН;)ХЯЯ , С1С6алкила, -(СН2)1(С6-С10арил), -(СН2)1(5-10-членный гетероцикл), -(СН2)1О(СН2)ЧОЯ⁹ и -(СН2)₁ОЯ⁹, где 1 равно целому числу в пределах от 0 до 6, а с.| равно целому числу в пределах от 2 до 6;

каждый Я⁶ и Я⁷ независимо выбран из Н, С1-С6алкила, -(СН2)1(С6-С10арил), -(СН2)1(5-10-членный гетероцикл), -(СН2)1О(СН2)ЧОЯ⁹ и -(СН2)₁ОЯ⁹, где 1 равно целому числу в пределах от 0 до 6, а с.| равно целому числу в пределах от 2 до 6, и алкильные, арильные и гетероциклические группировки вышеупомянутых групп Я⁶ и Я⁷ возможно замещены заместителями в количестве от 1 до 3, которые независимо выбраны из галогено, циано, нитро, трифторметила, азидо, -С(О)Я⁸, -С(О)ОЯ⁸, -СО(О)Я⁸, -ОС(О)ОЯ⁸, -NЯ⁹С(О)Я¹⁰, -С(О)NЯ⁹Я¹⁰, ЖЯ'Я¹⁰, С1-С6алкила, -(СН2)1(С6-С10арил), -(СН2)1(5-10-членный гетероцикл), -(СН2)1О(СН2)ЧОЯ⁹ и -(СН2)₁ОЯ⁹, где 1 равно целому числу в пределах от 0 до 6, а с.| равно целому числу в пределах от 2 до 6, при условии, что если Я⁶ и Я⁷ оба присоединены к одному и тому же атому азота, то Я⁶ и Я⁷ оба не связаны с этим атомом азота непосредственно через кислород;

каждый Я⁸ независимо выбран из Н, С₁-С₁₀алкила, -(СН₂)₁(С₁-С₁₀арил) и -(СН₂)₁(5-10-членный гетероцикл), где 1 равно целому числу в пределах от 0 до 6;

каждый Я⁹ и Я¹⁰ независимо выбран из Н и С₁-С₆алкила;

Я¹¹ представляет собой Н, С1-С6алкил, -С(О)NЯ⁶Я⁹, -С(О)(С6-С₁₀арил), -(СН₂)₁(С₆-С₁₀арил) или -(СН₂)₁(5-10-членный гетероцикл), где 1 равно целому числу в пределах от 0 до 6, где указанные группы Я¹¹, иные чем Н, возможно замещены группами Я⁵ в количестве от 1 до 5, и

Я¹² представляет собой Н, С1-С6алкил, -С(О)(С1-С6алкокси), -8(О),(С1-С6алкил), -8О2(СН2)1(С6С10арил), -(СН2)1(С6-С10арил), -(СН2)1(5-10-членный гетероцикл), -(СН2)1О(СН2)ЧОЯ⁹ или -(СН2)₁ОЯ⁹, где.) равно целому числу в пределах от 0 до 2, 1 равно целому числу в пределах от 0 до 6, а с.| равно целому числу в пределах от 2 до 6.

Предпочтительные соединения включают в себя соединения формулы 1, где Я¹¹ представляет собой -(СН₂)₁(С₆-С₁₀арил) или -(СН₂)₁(5-10-членный гетероцикл), где 1 равно целому числу в пределах от 0 до 6, причем указанные группы Я¹¹ возможно замещены группами Я⁵ в количестве от 1 до 5. Конкретные предпочтительные группы Я¹¹ включают в себя фенил или пиридил, причем указанные фенил и пиридил возможно замещены группами Я⁵ в количестве от 1 до 5.

Другие предпочтительные соединения включают в себя соединения формулы 1, где X¹ представляет собой СН.

Другие предпочтительные соединения включают в себя соединения формулы 1, где Я² представляет собой фенил, возможно замещенный заместителями Я⁵ в количестве от 1 до 5, либо Я² представляет собой группу формулы

- 2 005889

Я* /

4

или 6 где X² представляет собой -8- или -Ν(Κ⁶)-, X³ представляет собой N или СН, пунктирная линия в формуле 3 означает возможную двойную связь, и вышеупомянутые группы К² формул 3 и 5 возможно замещены заместителями К⁵ в количестве от 1 до 5, а группы К² формул 4 и 6 возможно замещены заместителями К⁵ в количестве от 1 до 3. Особо предпочтительные соединения включают в себя соединения, в которых К² представляет собой группу формулы 3, приведённую выше, где указанная группа возможно замещена заместителями К⁵ в количестве от 1 до 5.

Конкретные воплощения настоящего изобретения включают в себя следующие соединения:

(3 -этинилфенил)-[6-(4-метоксифенил)-тиено [3,2-й]пиримидин-4-ил]-амин;

(3 -этинилфенил)-(6-фенилтиено [3,2-й] пиримидин-4-ил)-амин;

бензо [Ь]тиофен-5-ил-(6-фенилтиено[3,2-й]пиримидин-4-ил)-амин; (1Н-индол-5-ил)-[6-(4-метоксифенил)-тиено [3,2-й]пиримидин-4-ил]-амин; (1Н-индол-5-ил)-(6-фенилтиено[3,2-й]пиримидин-4-ил)-амин;

(6-фенилтиено [3,2-й] пиримидин-4-ил)-(2-пиррол-1-ил-фенил)-амин;

(5-фенил-1Н-пиразол-3 -ил)-(6-фенилтиено [3,2-й] пиримидин-4-ил)-амин;

(5-фенил-1Н-пиразол-3 -ил)-тиено [3,2-й] пиримидин-4-ил-амин; (1Н-индол-5-ил)-тиено[3,2-й]пиримидин-4-ил-амин;

№(5-фенил)-1-(6-фенилтиено[3,2-й]пиримидин-4-ил)-1Н-[1,2,4]триазол-3,5-диамин;

3- [3 -фенил-5-(6-фенилтиено [3,2-й]пиримидин-4-иламино)-пиразол-1-ил]-пропионитрил; (5-фуран-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-(6-фенилтиено[3,2-й]пиримидин-4-ил)-амин; (6-фенилтиено[3,2-й]пиримидин-4-ил)-(5-тиофен-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-амин;

№(6-фенилтиено [3,2-й] пиримидин-4-ил)-бензол-1,4-диамин; №(4-(6-фенилтиено[3,2-й]пиримидин-4-иламино)-фенил]-бензамид;

№метил-№-(6-фенилтиено [3,2-й] пиримидин-4-ил)-бензол-1,4-диамин; (1Н-индазол-5-ил)-(6-фенилтиено[3,2-й]пиримидин-4-ил)-амин;

[5-(4-хлорфенил)-2Н-пиразол-3-ил] -(6-фенилтиено [3,2-й] пиримидин-4-ил)-амин; бензотиазол-6-ил-(6-фенилтиено[3,2-й]пиримидин-4-ил)-амин;

4- (6-фенилтиено[3,2-й]пиримидин-4-иламино)-бензамид;

4-метил-№[4-(6-фенилтиено[3,2-й]пиримидин-4-иламино)-фенил]-бензолсульфонамид;

№фенил-№-(6-фенилтиено [3,2-й] пиримидин-4-ил)-бензол-1,4-диамин;

(6-фенилтиено [3,2-й]пиримидин-4-ил)-(2Н-пиразол-3-ил)-амин; (1Н-индазол-6-ил)-(6-фенилтиено [3,2-й] пиримидин-4-ил)-амин; ЧЧдиметил-Ч-(6-фенилтиено [3,2-й] пиримидин-4-ил)-бензол-1,4-диамин; (2,3-диметил-1Н-индол-5-ил)-(6-фенилтиено [3,2-й] пиримидин-4-ил)-амин; №этил-№-(6-фенилтиено [3,2-й] пиримидин-4-ил)-бензол-1,4-диамин; [4-(1Н-индол-5-иламино)-тиено [3,2-й]пиримидин-6-ил]-фенилметанон; (1Н-индол-5-ил)-(6-п-толилтиено [3,2-й]пиримидин-4-ил)-амин; (5-фуран-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-тиено[3,2-й]пиримидин-4-ил-амин; тиено[3,2-й]пиримидин-4-ил-(5-тиофен-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-амин; [5-(4-хлорфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-тиено[3,2-й]пиримидин-4-ил-амин; (2Н-пиразол-3-ил)-тиено[3,2-й]пиримидин-4-ил-амин; тиено[3,2-й]пиримидин-4-ил-(5-п-толил-2Н-пиразол-3-ил)-амин; 4-[4-(1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-й]пиримидин-6-ил]-бензальдегид; [6-(4-хлорфенил)-тиено[3,2-й]пиримидин-4-ил]-(1Н-индол-5-ил)-амин; [6-(4-фторфенил)-тиено[3,2-й]пиримидин-4-ил]-(1Н-индол-5-ил)-амин; (1Н-индол-5-ил)-(6-тиофен-3-ил-тиено [3,2-й] пиримидин-4-ил)-амин;

2-[3 -(4-хлорфенил)-5-(тиено [3,2-й]пиримидин-4-иламино)-пиразол-1-ил]-этанол; (1Н-индол-5-ил)-[6-(4-трифторметилфенил)-тиено[3,2-й]пиримидин-4-ил]-амин; (1Н-индол-5-ил)-[6-(4-метилсульфанилфенил)-тиено[3,2-й]пиримидин-4-ил]-амин; (1Н-индол-5-ил)-[6-(3 -нитрофенил)-тиено [3,2-й]пиримидин-4-ил]-амин; [6-(3-хлор-4-фторфенил)-тиено[3,2-й]пиримидин-4-ил]-(1Н-индол-5-ил)-амин; [5-(4-метоксифенил)-2Н-пиразол-3-ил]-тиено[3,2-й]пиримидин-4-ил-амин;

- 3 005889 метиловый эфир 4-[5-(тиено[3,2-6]пиримидин-4-иламино)-1Н-пиразол-3-ил]-бензойной кислоты;

(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-тиено[3,2-6]пиримидин-4-ил-амин;

этиловый эфир 5-(6-фенилтиено[3,2-6]пиримидин-4-иламино)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты; (6-бензофуран-2-ил-тиено[3,2-6]пиримидин-4-ил)-(1Н-индол-5-ил)-амин;

тиено[3,2-6]пиримидин-4-ил-(5-м-толил-2Н-пиразол-3-ил)-амин;

[5-(3-хлорфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-тиено[3,2-6]пиримидин-4-ил-амин;

[6-(4-этилфенил)-тиено[3,2-6]пиримидин-4-ил]-(1Н-индол-5-ил)-амин;

метиловый эфир 4-[4-(1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-6]пиримидин-6-ил]-бензойной кислоты;

4-[5-(тиено[3,2-6]пиримидин-4-иламино)-1Н-пиразол-3-ил]-бензойная кислота;

(1Н-индол-5-ил)-(6-тиофен-2-ил-тиено[3,2-6]пиримидин-4-ил)-амин;

(5-(2-хлорфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-тиено[3,2-6]пиримидин-4-ил-амин;

(1Н-индол-5-ил)-(6-пиридин-3-ил-тиено [3,2-6] пиримидин-4-ил)-амин;

(1Н-индол-5-ил)-[6-(3-метоксифенил)-тиено[3,2-6]пиримидин-4-ил]-амин;

{4-[4-(1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-6]пиримидин-6-ил]-фенил}-метанол;

[6-(3,4-диметоксифенил)-тиено[3,2-6]пиримидин-4-ил]-(1Н-индол-5-ил)-амин;

[6-(4-диметиламинофенил)-тиено[3,2-6]пиримидин-4-ил]-(1Н-индол-5-ил)-амин; [4-(1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-6]пиримидин-6-ил]-фенил-метанол;

(2-диметиламиноэтил)-амид 4-(1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-6]пиримидин-6-карбоновой кислоты;

(1Н-индол-5-ил)-[6-(4-трифторметоксифенил)-тиено[3,2-6]пиримидин-4-ил]-амин;

(1Н-индол-5-ил)-[6-(2-метоксифенил)-тиено [3,2-6] пиримидин-4-ил]-амин;

4- [4-(1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-6]пиримидин-6-ил]-фенол;

[6-(5-диэтоксиметилтиофен-2-ил)-тиено[3,2-6]пиримидин-4-ил]-(1Н-индол-5-ил)-амин;

(2-метоксиэтил)-амид 4-(1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-6]пиримидин-6-карбоновой кислоты;

М-{4-[4-(1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-6]пиримидин-6-ил]-бензил}-Ы',М'-диметил-этан-1,2диамин;

(1Н-индол-5-ил)-(6-{4-[(2-метоксиэтиламино)-метил]-фенил}-тиено[3,2-6]пиримидин-4-ил)-амин; (1Н-индол-5-ил)-{6-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)-фенил]-тиено[3,2-6]пиримидин-4-ил}-амин; пропиламид 4-(1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-6]пиримидин-6-карбоновой кислоты;

2- {4-[4-(1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-6]пиримидин-6-ил]-бензиламино}-этанол;

[6-(2,4-диметоксифенил)-тиено[3,2-6]пиримидин-4-ил]-(1Н-индол-5-ил)-амин;

[6-(4-диэтиламинофенил)-тиено[3,2-6]пиримидин-4-ил]-(1Н-индол-5-ил)-амин;

[6-(4-этоксифенил)-тиено[3,2-6]пиримидин-4-ил]-(1Н-индол-5-ил)-амин;

3- {4-[4-(1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-6]пиримидин-6-ил]-бензиламино}-пропан-1,2-диол;

(1Н-индол-5-ил)-[6-(4-пропиламинометил-фенил)-тиено[3,2-6]пиримидин-4-ил]-амин;

(1Н-индол-5-ил)-(6-{4-[(3-метоксипропиламино)-метил]-фенил}-тиено[3,2-6]пиримидин-4-ил)амин;

[6-(3-фтор-4-метоксифенил)-тиено [3,2-6] пиримидин-4-ил] -(1Н-индол-5-ил)-амин;

(1Н-индол-5-ил)-[6-(3-метилсульфанилфенил)-тиено[3,2-6]пиримидин-4-ил]-амин;

(1Н-индол-5-ил)-[6-(5-метилтиофен-2-ил)-тиено[3,2-6]пиримидин-4-ил]-амин;

(1Н-индол-5-ил)-(6-{4-[(2-пиперазин-1-ил-этиламино)-метил]-фенил}-тиено[3,2-6]пиримидин-4ил)-амин;

(6-бензо [1,3] диоксол-5-ил-тиено [3,2-6]пиримидин-4-ил)-(1Н-индол-5-ил)-амин;

{6-[4-(1-этоксиэтокси)-фенил]-тиено[3,2-6]пиримидин-4-ил}-(1Н-индол-5-ил)-амин;

(1Н-индол-5-ил))-{6-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-фенил]-тиено[3,2-6]пиримидин-4-ил}-амин;

(1Н-индол-5-ил)-{6-[4-(2-метоксиэтокси)-фенил]-тиено[3,2-6]пиримидин-4-ил}-амин;

(1Н-индол-5-ил-(6-{4-[(2-морфолин-4-ил-этиламино)-метил]-фенил}-тиено[3,2-6]пиримидин-4-ил)амин;

{6-[4-(2-диметиламиноэтокси)-фенил]-тиено[3,2-6]пиримидин-4-ил}-(1Н-индол-5-ил)-амин; (1Н-индол-5-ил)-[6-(4-метиламинометилфенил)-тиено[3,2-6]пиримидин-4-ил]-амин;

5- (6-фенилтиено[3,2-6]пиримидин-4-иламино)-1,3-дигидро-индол-2-он;

(1Н-бензотриазол-5-ил)-(6-фенилтиено[3,2-6]пиримидин-4-ил)-амин;

(6-фенилтиено[3,2-6]пиримидин-4-ил)-[4-(2Н-тетразол-5-ил)-фенил]-амин;

М-{4-[4-(1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-6]пиримидин-6-ил]-бензил}-Ы'-метил-этан-1,2-диамин;

(1 -бензолсульфонил-1Н-индол-5-ил)-(6-фенил-тиено [3,2-6]пиримидин-4-ил)-амин;

3-{4-[4-(1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-6]пиримидин-6-ил]-бензиламино}-пропан-1-ол;

(1Н-индол-5-ил)-{6-[4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-фенил]-тиено[3,2-6]пиримидин-4-ил}-амин;

2-{4-[4-(1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-6]пиримидин-6-ил]-бензиламино}-пропан-1,3-диол;

2-((2-гидроксиэтил)-{4-[4-(1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-6]пиримидин-6-ил]-бензил}-амино)этанол;

{5-(4-(1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-6]пиримидин-6-ил]-тиофен-2-ил}-метанол; 2-(2-{4-{4-(1Н-индол-5-иламино)-тиено{3,2-6]пиримидин-6-ил]-бензиламино}-этокси)-этанол;

2-(2-{4-[4-(1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-6]пиримидин-6-ил]-бензиламино}-этиламино)-этанол;

- 4 005889 [6-(4-{[2-(1Н-имидазол-4-ил)-этиламино]-метил}-фенил)-тиено [3,2-6]пиримидин-4-ил] -(1Н-индол-

5-ил)-амин;

(1Н-индол-5-ил)-{6-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)-фенил]-тиено[3,2-6]пиримидин-4-ил}-амин;

2-{4-[4-(1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-6]пиримидин-6-ил]-фенокси}-этанол; [4-(2-этилоксазол-5-ил)-фенил]-(6-фенилтиено[3,2-6]пиримидин-4-ил)-амин; Ы-(2-метоксифенил)-Ы'-(6-фенилтиено[3,2-6]пиримидин-4-ил)-бензол-1,4-диамин; Ы-(4-метоксифенил)-Ы'-(6-фенилтиено[3,2-6]пиримидин-4-ил)-бензол-1,4-диамин; 5-[4-(1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-6]пиримидин-6-ил]-тиофен-2-карбальдегид; [5-(6-фенилтиено[3,2-6]пиримидин-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-метанол;

(2-фенил-1Н-индол-3 -ил)-(6-фенилтиено [3,2-6] пиримидин-4-ил)-амин;

(9Н-карбазол-3 -ил)-(6-фенилтиено [3,2-6] пиримидин-4-ил)-амин;

(2-метил-1Н-индол-5-ил)-(6-фенилтиено[3,2-6]пиримидин-4-ил)-амин;

(1 -фенилэтил)-(6-фенилтиено [3,2-6]пиримидин-4-ил)-амин;

(1Н-индол-5-ил)-[6-(4-{[(тиофен-2-илметил)-амино]-метил}-фенил)-тиено[3,2-6]пиримидин-4-ил]амин;

метиловый эфир 3 -{4-[4-( 1Н-индол-5-иламино)-тиено [3,2-6]пиримидин-6-ил]-бензиламино }-пропи оновой кислоты;

[6-(4-{[(фуран-2-илметил)-амино]-метил}-фенил)-тиено[3,2-6]пиримидин-4-ил]-(1Н-индол-5-ил)амин;

1-(3-{4-[4-(1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-6]пиримидин-6-ил]-бензиламино}-пропил)-пирролидин2-он;

М-{4-[4-(1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-6]пиримидин-6-ил]-бензил}-Ы',М'-диметилпропан-1,3диамин;

(1Н-индол-5-ил)-[6-(4-морфолин-4-илметилфенил)-тиено[3,2-6]пиримидин-4-ил]-амин;

этиловый эфир (2-{4-[4-(1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-6]пиримидин-6-ил]-бензиламино}ацетиламино)-уксусной кислоты;

1- (4-{4-[4-(1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-6]пиримидин-6-ил]-бензил}-пиперазин-1-ил)-этанон;

(6-{4-{(2,2-дифенилэтиламино)-метил]-фенил}-тиено[3,2-6]пиримидин-4-ил)-(1Н-индол-5-ил)амин;

(1Н-индол-5-ил)-{6-[4-(2-метоксиметилпирролидин-1-илметил)-фенил]-тиено [3,2-6]пиримидин-4ил}-амин;

Ы-(2-{4-[4-(1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-6]пиримидин-6-ил]-бензиламино}-этил)-ацетамид; [6-(4-циклопропиламинометилфенил)-тиено[3,2-6]пиримидин-4-ил]-(1Н-индол-5-ил )-амин;

2- {4-[4-(1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-6]пиримидин-6-ил]-бензиламино}-бутан-1-ол;

2- ({5-[4-(1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-6]пиримидин-6-ил]-тиофен-2-илметил}-амино)-этанол; (1Н-индол-5-ил)-(6-{4-[(2-пирролидин-1-ил-этиламино)-метил]-фенил}-тиено[3,2-6]пиримидин-4- ил)амин;

(1Н-индол-5-ил)-(2-тиофен-2-ил-тиено [3,2-Ь]пиридин-7-ил)-амин;

{6-[4-(бензиламинометил)-фенил]-тиено[3,2-6]пиримидин-4-ил}-(1Н-индол-5-ил )-амин;

амид 1-{4-[4-(1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-6]пиримидин-6-ил]-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;

(1Н-индол-5-ил)-{6-[4-пирролидин-3-иламинометил)-фенил]-тиено[3,2-6]пиримидин-4-ил}-амин;

4-[7-(1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]-бензальдегид;

(6-{4-[(3-имидазол-1-илпропиламино)-метил]-фенил}-тиено[3,2-6]пиримидин-4-ил)-(1Н-индол-5ил)-амин;

М-{4-{4-(1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-6]пиримидин-6-ил]-бензил}-Ы',М'-диметилгексан-1,6диамин;

(1 -аллил-1Н-индол-5-ил)-(6-фенилтиено [3,2-6]пиримидин-4-ил)-амин;

(1 -метил-1Н-индол-5-ил)-(6-фенилтиено [3,2-6]пиримидин-4-ил)-амин;

(1Н-индол-5-ил)-{6-[4-(4-фенилпиперазин-1-илметил)-фенил]-тиено[3,2-6]пиримидин-4-ил}-амин;

М-{5-[4-(1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-6]пиримидин-6-ил]-тиофен-2-илметил}-Ы',М'-диметилэтан-1,2-диамин;

М-{5-[4-(1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-6]пиримидин-6-ил]-тиофен-2-илметил}-Ы'-метил-этан-1,2диамин;

(1Н-индол-5-ил)-(6-{5-[(2-метоксиэтиламино)-метил]-тиофен-2-ил}-тиено[3,2-6]пиримидин-4-ил)амин;

метиловый эфир 2-амино-3-(3-{4-[4-(1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-6]пиримидин-6-ил]-бензил}3 Н-имидазол-4-ил)-пропионовой кислоты;

3- {4-[4-(1Н-индол-5-иламино)-тиено [3,2-6]пиримидин-6-ил]-бензиламино }-2,2-диметилпропан-1ол;

4- [7-(1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]-фенол;

(9-этил-9Н-карбазол-3 -ил)-(6-фенилтиено [3,2-6]пиримидин-4-ил)-амин;

- 5 005889 [1-(2-диэтиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил]-(6-фенилтиено[3,2-й]пиримидин-4-ил)-амин;

[1 -(3 -диэтиламинопропил)-1Н-индол-5-ил]-(6-фенилтиено [3,2-ά] пиримидин-4-ил)-амин; (2-бромтиено [3,2-Ь]пиридин-7-ил)-(1Н-индол-5-ил)-амин;

[6-(4-аминометилфенил)-тиено [3,2-б]пиримидин-4-ил] -(1Н-индол-5-ил)-амин;

метиловый эфир 3-гидрокси-2-{4-[4-(1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-б]пиримидин-6-ил]бензиламино }-пропионовой кислоты;

фуран-2-ил-(4-{4-[4-(1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-б]пиримидин-6-ил]-бензил}-пиперазин-1-ил)метанон;

(1Н-индол-5-ил)-[2-(4-метилсульфанилфенил)-тиено [3,2-Ь]пиридин-7-ил]-амин; [6-(4-диметиламинометилфенил)-тиено[3,2-б]пиримидин-4-ил]-(1Н-индол-5-ил)-амин; 2-({4-[4-(1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-б]пиримидин-6-ил]-бензил}-метиламино)-этанол; (1-{4-[4-(1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-б]пиримидин-6-ил]-бензил}-пирролидин-2-ил)-метанол;

2-[2-(4-{4-[4-(1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-б]пиримидин-6-ил]-бензил}-пиперазин-1-ил)этокси]-этанол;

[2-(4-фторфенил)-тиено [3,2-Ь]пиридин-7-ил] -(1Н-индол-5-ил)-амин;

4- [4-(1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-б]пиримидин-6-ил]-бензойная кислота; (1Н-индол-5-ил)-тиено [3,2-Ь]пиридин-7-ил-амин;

2-{4-[7-(1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]-фенокси}-этанол; (1Н-индол-5-ил)-(2-метил-6-фенилтиено[3,2-б]пиримидин-4-ил)-амин;

Ы-(4-метоксифенил)-М'-(2-метил-6-фенилтиено [3,2-ά] пиримидин-4-ил)-бензол-1,4-диамин;

М-(2-бензилоксиэтил)-М'-(6-фенилтиено [3,2-б]пиримидин-4-ил)-бензол-1,4-диамин;

5- (6-фенилтиено [3,2-ά] пиримидин-4-иламино)-1 Н-индол-3-карбальдегид;

[2-(4-диметиламинофенил)-тиено [3,2-Ь]пиридин-7-ил] -(1Н-индол-5-ил)-амин;

метиловый эфир 4-[7-(1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]-бензойной кислоты; (1Н-индол-5-ил)-(2-тиофен-3-илтиено [3,2-Ь]пиридин-7-ил)-амин;

(1Н-индол-5-ил)-(2-{4-[(2-метоксиэтиламино)-метил]-фенил}-тиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)-амин; фуран-2-ил-(4-{4-[7-(1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]бензил}-пиперазин-1-ил)метанон;

(3 -бром-1Н-индол-5-ил)-(6-фенилтиено [3,2-ά] пиримидин-4-ил)амин;

N-(1 Н-индол-3 -илметил)-Ы'-(6-фенилтиено [3,2^]пиримидин-4-ил)-бензол-1,4-диамин;

Ы-(6-бромтиено [3,2^]пиримидин-4-ил)-№-(4-метоксифенил)-бензол-1,4-диамин; №(4-метоксифенил)-№-[6-(2-нитрофенил)-тиено [3,2-ά| пиримидин-4-ил |-бензол-1.4-диамин; №(4-метоксифенил)-№-[6-(4-метоксифенил)-тиено[3,2^]пиримидин-4-ил]-бензол-1,4-диамин; №(4-метоксифенил)-№-[6-(6-метоксипиридин-3-ил)-тиено[3,2^]пиримидин-4-ил]-бензол-1,4диамин;

№(4-метоксифенил)-№-(6-тиофен-2-илтиено [3,2^]пиримидин-4-ил)-бензол-1,4-диамин;

(1Н-индол-5-ил)-[6-(4-тиоморфолин-4-илметилфенил)-тиено[3,2^]пиримидин-4-ил]-амин; 2-(2-{4-[7-(1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]-бензиламино}-этокси)-этанол;

2-{4-[7-(1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]-бензиламино}-этанол; №{4-[7-(1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]-бензил}-№,№-диметил-гексан-1,6диамин;

2-({4-(7-(1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]-бензил}-метиламино)-этанол; (1Н-индол-5-ил)-(2-{4-[(2-пиперазин-1-илэтиламино)-метил]-фенил}-тиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)амин;

(2-{4-[(3-имидазол-1-илпропиламино)-метил]-фенил}-тиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)-(1Н-индол-5-ил)амин;

2-((2-гидроксиэтил)-{4-[7-(1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]-бензил}-амино)этанол;

[2-(4-диметиламинометилфенил)-тиено[3.2-Ь]пиридин-7-ил]-(1Н-индол-5-ил)-амин; №{4-[7-(1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]-бензил}-№,№-диметилэтан-1,2-диамин; (1-{4-[7-(1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]-бензил}-пирролидин-2-ил)-метанол; 2-(4-{4-[7-(1Н-индол-5-иламино)-тиено [3,2-Ь]пиридин-2-ил]-бензил}-пиперазин-1-ил)-этанол; (1Н-индол-5-ил)-{2-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)-фенил]-тиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил}-амин;

амид 1-{4-[7-(1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;

{4-[7-(1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]-фенил}-метанол;

6- (6-фенилтиено[3^]пиримидин-4-иламино)-бензотиазол-2-тиол;

2- {4-(7-(1Н-индол-5-иламино)-тиено [3,2-Ь]пиридин-2-ил]-бензиламино }-бутан-1-ол; №{4-[7-(1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]-бензил}-№-метилэтан-1,2-диамин; (1Н-индол-5-ил)-[2-(4-морфолин-4-илметилфенил)-тиено [3,2-Ь]пиридин-7-ил]-амин;

3- {4-[7-(1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]-бензиламино}-пропан-1-ол;

1-(3-{4-[7-(1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]-бензиламино}-пропил)-пирролидин-2-он;

- 6 005889 (3 -метил-1Н-индол-5-ил)-(6-фенилтиено [3,26] пиримидин-4-ил)-амин; (1Н-индол-5-ил)-{2-[4-(2-метоксиэтокси)-фенил]-тиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил}-амин;

2- (2-{4-(7-(1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]-бензиламино}-этиламино)-этанол;

3- {4-[7-(1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]-бензиламино}-2,2-диметилпропан-1-ол;

3- {4-[7-(1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]-бензиламино}-пропан-1,2-диол;

[2-(4-{ [2-(1Н-имидазол-4-ил)-этиламино]-метил}-фенил)-тиено [3,2-Ь]пиридин-7-ил] -(1Н-индол-5ил)-амин;

Ы-(2-{4-[7-(1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]-бензиламино}-этил)-ацетамид; 2-{4-[7-(1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]-бензиламино}-ацетамид;

2- {4-[7-(1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]-бензиламино}-пропан-1,3-диол;

Ы-(4-метоксифенил)-Ы'-[2-(3-нитрофенил)-тиено [3,2-Ь]пиридин-7-ил]-бензол-1,4-диамин;

(7-метокси-1Н-индол-5-ил)-(2-фенилтиено [3,2-Ь]пиридин-7-ил)-амин; (1Н-индол-5-ил)-[2-(4-метиламинометилфенил)-тиено [3,2-Ь]пиридин-7-ил]-амин; Ы-{4-[7-(1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]-бензил}-этан-1,2-диамин;

метиловый эфир {4-[7-(1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]-бензиламино}-уксусной кислоты;

Ы-{4-[7-(1Н-индол-5-иламино)-тиено [3,2-Ь]пиридин-2-ил}-бензил}-№,№-диметилпропан-1,3-диамин;

Ы-(4-метоксифенил)-Ы'-тиено [3,2-6]пиримидин-4-илбензол-1,4-диамин; (1Н-индол-5-ил)-(2-пиридин-2-илтиено [3,2-Ь]пиридин-7-ил)-амин;

(1Н-индол-5-ил)-(2-{4-[(2-морфолин-4-илэтиламино)-метил]-фенил}-тиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)амин;

(1Н-индол-5-ил)-{2-(4-(пирролидин-3-иламинометил)-фенил]-тиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил}-амин;

1- (4-{4-[7-(1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]-бензил}-пиперазин-1-ил )-этанон; амид 1-{4-[7-(1Н-Индол-5-иламино)-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]-бензил}-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

Ы-(4-метоксифенил)-Ы'-[2-(6-метоксипиридин-3-ил)-тиено [3,2-Ь]пиридин-7-ил]-бензол-1,4-диамин; (1Н-индол-5-ил)-(2-пиридин-3-илтиено [3,2-Ь]пиридин-7-ил)-амин;

М-(2-метоксифенил)-Ы'-(6-фенилтиено[3,2-6]пиримидин-4-ил)-бензол-1,4-диамин;

Ы-(6-фенилтиено [3,2-6]пиримидин-4-ил)-Ы'-о-толил-бензол-1,4-диамин;

Ы-{6-фенилтиено [3,2-6]пиримидин-4-ил)-Ы'-п-толил-бензол-1,4-диамин;

N-(3,4-диметоксифенил)-Ы'-(6-фенилтиено [3,2-6]пиримидин-4-ил)-бензол-1,4-диамин;

Ы-(6-фенилтиено [3,2-6]пиримидин-4-ил)-№-(3,4,5-триметоксифенил)-бензол-1,4-диамин; №(6-фенилтиено [3,2-6]пиримидин-4-ил)-№-м-толил-бензол-1,4-диамин;

№(4-хлорфенил)-№-(6-фенилтиено[3,2-6]пиримидин-4-ил)-бензол-1,4-диамин;

4- [7-(1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]-бут-3-ин-1-ол;

(1Н-индол-5-ил)-[6-(6-метоксипиридин-3-ил)-тиено[3,2-6]пиримидин-4-ил]-амин; №(4-диметиламинофенил)-№-(6-фенилтиено[3,2-6]пиримидин-4-ил)-бензол-1,4-диамин;

N-(3 -метоксифенил)-№-(6-фенилтиено[3,2-6]пиримидин-4-ил)-бензол-1,4-диамин; (1,3-дибром-1Н-индол-5-ил)-(6-фенилтиено [3,2-6]пиримидин-4-ил)-амин;

№(4-метоксифенил)-№-(2-тиофен-2-илтиено [3,2-Ь]пиридин-7-ил)-бензол-1,4-диамин; (6-хлор-1Н-индол-5-ил)-(6-фенилтиено[3,2-6]пиримидин-4-ил)-амин;

[5-(6-фенилтиено[3,2-6]пиримидин-4-иламино)-1Н-индол-3-ил]-метанол; №(2-гидроксиэтил)-4-[7-(1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]-бензамид; №(3-имидазол-1-илпропил)-4-[7-(1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]-бензамид;

3- [4-(4-{4-[7-(1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]-бензиламино}-бутил)-пиперазин-1ил]-пропан-1-ол;

(1Н-индол-5-ил)-[2-(4-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-бутиламино]-метил}-фенил)-тиено [3,2Ь]пиридин-7-ил]-амин;

2- [4-(4-{4-[7-(1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]-бензиламино}-бутил)-пиперазин-1ил]-этанол;

1- имидазол-1-ил-3-{4-[7-(1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]-бензиламино}-пропан-2ол;

5- {4-{7-(1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]-бензиламино}-пентан-1-ол;

2- [2-(4-{4-[7-(1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]-бензил}-пиперазин-1-ил)-этоксиэтанол;

(1Н-индол-5-ил)-(2-{4-[(2-метилсульфанилэтиламино)-метил]-фенил}-тиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)амин;

2-[(2-гидроксиэтил)-(3-{4-(7-(1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]-бензиламино}пропил)-амино]-этанол;

№(2-аминоэтил)-№-{4-[7-(1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]-бензил}-этан-1,2диамин;

- 7 005889

2-(3-{4-[7-(1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]-бензиламино}-пропиламино)-этанол; Ы-{4-[7-(1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]-бензил}-гексан-1,6-диамин; (2-метил-1Н-индол-5-ил)-[2-(4-морфолин-4-илметилфенил)-тиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил]-амин; (6-фенилтиено [3,2-6] пиримидин-4-ил)-{3-[(3-пиразол-1-илпропиламино)-метил]-1 Н-индол-5-ил }амин;

метиловый эфир {[5-(6-фенилтиено[3,2-6]пиримидин-4-иламино)-1Н-индол-3-илметил]-амино}уксусной кислоты;

2-{[5-(6-фенилтиено[3,2-6]пиримидин-4-иламино)-1Н-индол-3-илметил]-амино}-этанол;

2-{4-(7-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)-тиено [3,2-Ь]пиридин-2-ил]-бензиламино }-этанол; (1Н-индол-5-ил)-[2-(6-метоксипиридин-3-ил)-тиено [3,2-Ь]пиридин-7-ил]-амин; {5-[7-(1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]-пиридин-2-ил}-метанол;

М,М-диметил-Н'-{4-[7-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]-бензил}-пропан1,3-диамин;

5-(6-фенилтиено [3,2-6] пиримидин-4-иламино)-1 Н-индол-3-карбальдегидоксим;

(3 -метилиминометил-1Н-индол-5-ил)-(6-фенилтиено [3,2-6]пиримидин-4-ил)-амин;

[3 -(2-нитровинил)-1Н-индол-5-ил] -(6-фенилтиено [3,2-6]пиримидин-4-ил)-амин;

4- [4-(6-фенилтиено[3,2-6]пиримидин-4-иламино)-фениламино]-фенол;

5- метил-1-[4-(6-фенилтиено [3,2-6]пиримидин-4-иламино)-фенил] - 1,2-дигидропиразол-3-он; (2-метилбензотиазол-6-ил)-(6-фенилтиено[3,2-6]пиримидин-4-ил)-амин;

2-[(2-гидроксиэтил)-(3-{4-[7-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]бензиламино }-пропил)-амино]-этанол;

2- {4-[7-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]-бензиламино}-пропан-1,3-диол;

3- {4-[7-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)-тиено [3,2-Ь]пиридин-2-ил]-бензиламино }-пропан-1,2-диол;

1- (3-{4-[7-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]-бензиламино}-пропил)пирролидин-2-он;

М-(2-аминоэтил)-М'-{4-(7-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]-бензил}-этан-

1.2- диамин;

2- (2-{4-[7-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]-бензиламино}-этиламино)этанол;

3- {4-[7-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)-тиено [3,2-Ь]пиридин-2-ил]-бензиламино }-пропан-1-ол;

амид 1-{4-[7-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]-бензил}-пиперидин-4карбоновой кислоты;

2-(2-{4-[7-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]-бензиламино}-этокси)-этанол; 2-(метил-{4-[7-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]-бензил}-амино)-этанол; Ы-метил-Н'-{4-[7-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]-бензил}-этан-1,2диамин;

(1Н-индол-5-ил)-[2-(3 -нитрофенил)-тиено [3,2-Ь]пиридин-7-ил]-амин; Ы-{4-[7-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]-бензил}-этан-1,2-диамин; (2-метил-1Н-индол-5-ил)-(2-{4-[(2-пиперазин-1-илэтиламино)-метил]-фенил}-тиено[3,2-Ь]пиридин-

7-ил)-амин;

М,М-диметил-Н'-{4-[7-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]-бензил}-этан-1,2диамин;

2- {4-[7-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)-тиено [3,2-Ь]пиридин-2-ил]-бензиламино }-бутан-1-ол; (2-метил-1Н-индол-5-ил)-(2-{4-[(2-морфолин-4-илэтиламино)-метил]-фенил}-тиено[3,2-Ь]пиридин-

7-ил)-амин;

(2-метил-1Н-индол-5-ил)-{2-[4-(пирролидин-3-иламинометил)-фенил]-тиено [3,2-Ь]пиридин-7-ил}амин;

{6-[7-(1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]-пиридин-3-ил}-метанол; {6-[7-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]-пиридин-3-ил}-метанол;

(3 -метиламинометил-1Н-индол-5-ил)-(6-фенилтиено [3,2-6]пиримидин-4-ил)-амин;

3- [4-(4-{4-[7-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]-бензиламино}-бутил)пиперазин-1 -ил]-пропан-1 -ол;

2-[4-(4-{4-[7-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]-бензиламино}-бутил)пиперазин-1 -ил]-этанол;

(2-{4-[(3-имидазол-1-илпропиламино)-метил]-фенил}-тиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)-(2-метил-1Ниндол-5-ил)-амин;

1- имидазол-1-ил-3-{4-[7-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]-бензиламино}пропан-2-ол;

2- [(2-гидроксиэтил)-(4-{4-[7-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]-бензиламино }-бутил)-амино]-этанол;

М,М-диэтил-М'-{4-[7-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]-бензил}-пропан-

1.3- диамин;

- 8 005889 [2-(3-аминофенил)-тиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил]-(1Н-индол-5-ил)-амин;

(2-метил-1Н-индол-5-ил)-(2-{4-[(3-морфолин-4-илпропиламино)-метил]-фенил}-тиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)-амин;

[2-(4-диметиламинометилфенил)-тиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил]-(2-метил-1Н-индол-5-ил)-амин;

1- (5-(2-пиридин-2-илтиено[3,2-Ь]пиридин-7-иламино)-2,3-дигидроиндол-1-ил]-этанон;

(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-(2-пиридин-2-илтиено [3,2-Ь]пиридин-7-ил)-амин; (1Н-бензотриазол-5-ил)-(2-пиридин-2-илтиено [3,2-Ь]пиридин-7-ил)-амин;

5- (2-фенилтиено [3,2-Ь]пиридин-7-иламино)-1Н-индол-3-карбальдегид;

(1Н-индазол-5-ил)-(2-пиридин-2-илтиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)-амин;

(2-метил-1Н-индол-5-ил)-(2-пиридин-2-илтиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)-амин;

(1Н-бензимидазол-5-ил)-(2-фенилтиено [3,2-Ь]пиридин-7-ил)-амин;

диметиламид 5-(2-пиридин-2-илтиено[3,2-Ь]пиридин-7-иламино)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты; {5-[7-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]-пиридин-2-ил}-метанол;

Ы-(3-имидазол-1-илпропил)-6-[7-(1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]-никотинамид;

N-(3 -гидроксипропил)-6-[7-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)-тиено [3,2-Ь]пиридин-2-ил]никотинамид;

[2-(5-аминопиридин-2-ил)-тиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил]-(2-метил-1Н-индол-5-ил)-амин;

Ш[2-(2-гидроксиэтокси)-этил]-6-[7-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]никотинамид;

(4-метокси-2-метилфенил)-(6-фенилтиено[3,2-6]пиримидин-4-ил)-амин;

[4-(4-хлорфенокси)-фенил]-(6-фенилтиено[3,2-6]пиримидин-4-ил)-амин;

6- (6-фенилтиено[3,2-6]пиримидин-4-иламин)-1Н-бензо[6][1,3]оксазин-2,4-дион;

2- диэтиламинометил-4-(6-фенилтиено[3,2-6]пиримидин-4-иламино)-фенол;

5-метил-1-[4-(6-фенилтиено [3,2-6]пиримидин-4-иламино)-фенил] - 1,2-дигидро-пиразол-3-он; [4-(4,5-дихлоримидазол-1 -ил)-фенил] -(6-фенилтиено [3,2-6] пиримидин-4-ил)-амин;

(6-фенилтиено [3,2-6]пиримидин-4-ил)-[4-(трифторметилпиразол-1-ил)-фенил]-амин;

[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)-фенил]-(6-фенилтиено [3,2-6] пиримидин-4-ил)-амин;

[4-(4-метилпиперидин-1 -ил)-фенил] -(6-фенил-тиено[3,2-6]пиримидин-4-ил)-амин;

1-[4-(6-фенилтиено [3,2-6]пиримидин-4-иламино)-фенил]-1Н-тетразол-5-тиол;

3- (6-фенилтиено [3,2-6]пиримидин-4-иламино)-бензолсульфонамид; (2-метилбензотиазол-6-ил)-(6-фенилтиено[3,2-6]пиримидин-4-ил)-амин;

[4-{морфолин-4-сульфонил)-фенил]-(6-фенил-тиено[3,2-6]пиримидин-4-ил)-амин; [3,5-диметил-4-(тиофен-3-илметокси)-фенил]-(6-фенилтиено[3,2-6]пиримидин-4-ил)-амин; [4,5-диметокси-2-(1Н-тетразол-5-ил)-фенил]-(6-фенилтиено[3,2-6]пиримидин-4-ил)-амин;

5- [4-(6-фенилтиено[3,2-6]пиримидин-4-иламино)-фенил]-оксазолидин-2,4-дион;

1-этил-5-(6-фенилтиено [3,2-6]пиримидин-4-иламино)-1,3-дигидроиндол-2-он;

6- (6-фенилтиено[3,2-6]пиримидин-4-иламино)-3Н-бензоксазол-2-он; дибензотиофен-4-ил-(6-фенилтиено[3,2-6]пиримидин-4-ил)-амин;

Ш(6-фенилтиено [3,2-6]пиримидин-4-ил)-№-п-толилбензол-1,2-диамин;

(2-фуран-2-ил-1 -метил-1Н-бензимидазол-5-ил)-(6-фенилтиено [3,2-6]пиримидин-4-ил)-амин;

5-(6-фенилтиено[3,2-6]пиримидин-4-иламино)-бензо[Ь]тиофен-2-карбонитрил; (6-фенилтиено[3,2-6]пиримидин-4-ил)-(2-пиридин-4-ил-1Н-бензимидазол-5-ил)-амин; [4-(1-метил-1Н-имидазол-2-илсульфанил)-фенил]-(6-фенилтиено[3,2-6]пиримидин-4-ил)-амин; (6-фенилтиено[3,2-6]пиримидин-4-ил)-[4-(пиридин-2-илокси)-фенил]-амин;

[4-(5-метилтетразол-1 -ил)-фенил] -(6-фенилтиено [3,2-6]пиримидин-4-ил)-амин;

1-[3-(6-фенилтиено[3,2-6]пиримидин-4-иламино)-фенил]-1Н-тетразол-5-тиол;

4- [4-(6-фенилтиено[3,2-6]пиримидин-4-иламино)-фениламино]фенол;

[3 -(3-метил-4,5-дигидропиразол-1-ил)-фенил] -(6-фенилтиено [3,2-6]пиримидин-4-ил)-амин; бензо[1,2,3]тиадиазол-6-ил-(6-фенилтиено[3,2-6]пиримидин-4-ил)-амин;

4-[7-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)-тиено [3,2-Ь]пиридин-2-ил]-бензальдегид;

[6-(4-фторфенил)-тиено[3,2-6]пиримидин-4-ил]-(1Н-индол-5-ил)-амин; и фармацевтически приемлемые соли и гидраты вышеупомянутых соединений.

Настоящее изобретение относится также к промежуточным соединениям формул 25 и 26 и их фармацевтически приемлемым солям, где X¹ представляет собой N или СН;

- 9 005889

Ζ¹ представляет собой галогено, и Ζ² представляет собой -ΝΚ,'κΛ либо

Ζ¹ представляет собой В¹¹ , а Ζ² представляет собой галогено; либо

Ζ¹ и Ζ² каждый независимо представляет собой галогено;

В¹ представляет собой Н, С₁-С₆алкил или -С(О)(С₁-С₆алкил);

В² представляет собой С₆-С₁₀арил или 5-13-членный гетероцикл, причем указанные группы В² возможно замещены заместителями В⁵ в количестве от 1 до 5;

каждый В³ независимо выбран из Н, -С(О)ОВ⁹ и С₁-С₆алкила, причем указанный алкил возможно замещён группами В⁵ в количестве от 1 до 3;

В⁴ представляет собой В³, -ОВ⁹ или -ЫВ⁹В¹⁰;

каждый В⁵ независимо выбран из галогено, циано, нитро, трифторметокси, трифторметила, азидо,

1\<1 /пищ κι ι\. ιινυαϋΐινιι.'ΐυ иширсш пэ х сихчух νχχν/. χχ,χιιχχιν/. хххххр/чу_? χρ/χιν|7χ\_/ρ/ινχν χι/χχ,νχχ., χρ/χιν|7χ\_/ρ/ινχνχχυχ<χ_? <ι. >π2-ΐχζ·

-С(О)В⁸, -С(О)ОВ⁸, -ОС(О)В⁸, -ОС(О)ОВ⁸, -ЯВ⁶С(О)В⁷, -С(О)ЫВ⁶В⁷, -ЯВ⁶В⁷, -ОВ⁹, -8Ο;ΝΗ⁶Η . С₁С6алкила, -(СН_;).О-(С1 ΝΝΗΤ . -(С11Д(О(С1 ИОВ. -(СИДОВ. -8(О).(С--С..алкил). -(СЩ)1(С6-Сюарил),

10-членный гетероцикл), -С(О)(СН₂)₁(5-10-членный гетероцикл), -(СН₂)|МВ⁷(СН2)(1МВ⁶В⁷, -(СНДЫВ⁷ СН2С(О)ЯВ⁶В⁷, -(СН^ЯВ⁷(СН2)чЫВ⁹С(О)В⁸, -(СН;)Л'В⁷(СН2)1О(СН2)чОВ⁹, -(СН;)Л'В (СН_;)8(О).(С--С.алкил), -(СН₂)_]ЫВ⁷(СН2)1В⁶, -8О2(СН₂)₁(С₆-С₁₀арил) и -8О_;(СН_;)₁(5-10-членный гетероцикл), где.) равно цело-

лах от 2 до 6, группировки -(СН₂)_Ч- и -(СН₂)₁- вышеупомянутых групп В⁵ возможно заключают в себе двойную или тройную углерод-углеродную связь, если 1 равно целому числу между 2 и 6, а алкильные, арильные и гетероциклические группировки вышеупомянутых групп В⁵ возможно замещены заместителями в количестве от 1 до 3, которые независимо выбраны из галогено, циано, нитро, трифторметила, азидо,

-С(О)В⁸, -С(О)ОВ⁸, -ОС(О)В⁸, -ОС(О)ОВ⁸, -ЫВ⁶С(О)В⁷, -С(О)ЫВ⁶В⁷, -ιΟΙ;ι.ΝΟ, С1-С6алкила, -(СН2\(С6-С10арил), -(СН2)ф5-10-членный гетероцикл), -(СН2)1О(СН2)ЧОВ⁹ и группы -(СН2\ОВ⁹,

каждый В⁶ и В⁷ независимо выбран из Н, С1-С6алкила, -(СН2)1(С6-С10арил), -(СН2)|(5-10-членный гетероцикл), -(СН2)1О(СН2)ЧОВ⁹ и -(СН2)₁ОВ⁹, где 1 равно целому числу в пределах от 0 до 6, а с.| равно целому числу в пределах от 2 до 6, и алкильные, арильные и гетероциклические группировки вышеупомянутых групп В⁶ и В⁷ возможно замещены заместителями в количестве от 1 до 3, которые независимо выбраны из галогено, циано, нитро, трифторметила, азидо, -С(О)В⁸, -С(О)ОВ⁸, -СО(О)В⁸, -ОС(О)ОВ⁸, -ЯВ⁹С(О)В¹⁰, -С(О)ЯВ⁹В¹⁰, -ЯВ⁹В¹⁰, С1-С6алкила, -(СН2)фС6-С10арил), -(СН2)1(5-10-членный гетероцикл), -(СН2)1О(СН2)ЧОВ⁹ и -(СН2)₁ОВ⁹, где 1 равно целому числу в пределах от 0 до 6, а с.| равно целому числу в пределах от 2 до 6, при условии, что если В⁶ и В⁷ оба присоединены к одному и тому же атому азота, то В⁶ и В⁷ оба не связаны с этим атомом азота непосредственно через кислород;

каждый В⁸ независимо выбран из Н, С₁-С₁₀алкила, -(СН₂)₁(С₆-С₁₀арил) и -(СН₂)₁(5-10-членный гетероцикл), где 1 равно целому числу в пределах от 0 до 6;

каждый В⁹ и В¹⁰ независимо выбран из Н и С₁-С₆алкила;

В¹¹ представляет собой Н, С1-С6алкил, -С(О)ЯВ⁶В⁹, -С(О)(С6-С₁₀арил), -(СН₂)₁(С₆-С₁₀арил) или -(СН₂)₁(5-10-членный гетероцикл), где 1 равно целому числу в пределах от 0 до 6, причем указанные группы В¹¹, иные чем Н, возможно замещены трет-бутилдиметилсиланилом и группами В⁵ в количестве от 1 до 3; и

В¹² представляет собой Н, С1-С6алкил, -С(О)(С1-С6алкокси), -8(О),(С1-С6алкил), -8О2(СН2)1(С6С10арил), -(СН2)1(С6-С10арил), -(СН2)1(5-10-членный гетероцикл), -(СН2)1О(СН2)ЧОВ⁹ или -(СН2)₁ОВ⁹, где.) равно целому числу в пределах от 0 до 2, 1 равно целому числу в пределах от 0 до 6, и с.| равно целому числу в пределах от 2 до 6.

Вышеупомянутые промежуточные соединения формул 25 и 26 могут быть использованы для получения вышеприведённых соединений формул 1 и 2.

Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции для лечения гиперпролиферативного расстройства у млекопитающего, которая содержит терапевтически эффективное количество соединения формулы 1 или 2, либо его фармацевтически приемлемой соли или гидрата, и фармацевтически приемлемый носитель. В одном воплощении указанная фармацевтическая композиция предназначена для лечения рака, такого как рак мозга, лёгкого, плоскоклеточный рак, рак мочевого пузыря, желудка, поджелудочной железы, молочной железы, рак головы, шеи, ренальный рак, рак почки, яичника, простаты, колоректальный рак, рак пищевода, гинекологический рак или рак щитовидной железы. В другом воплощении указанная фармацевтическая композиция предназначена для лечения неракового гиперпролиферативного нарушения, такого как доброкачественная гиперплазия кожи (т.е. псориаз) или простаты (например доброкачественная гипертрофия простаты (ДГП)).

Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции для лечения панкреатита или заболевания почек (включая пролиферативный гломерулонефрит и ренальное заболевание, вызванное диабетом) у млекопитающего, которая содержит терапевтически эффективное количество соединения формулы 1 или 2, либо его фармацевтически приемлемой соли или гидрата, и фармацевтически приемлемый носитель.

- 10 005889

Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции для предупреждения имплантации бластоцита у млекопитающего, которая содержит терапевтически эффективное количество соединения формулы 1 или 2, либо его фармацевтически приемлемой соли или гидрата, и фармацевтически приемлемый носитель.

Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции для лечения заболевания, связанного с васкулогенезом или ангиогенезом, у млекопитающего, которая содержит терапевтически эффективное количество соединения формулы 1 или 2, либо его фармацевтически приемлемой соли или гидрата, и фармацевтически приемлемый носитель. В одном воплощении указанная фармацевтическая композиция предназначена для лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из опухоли ангиогенеза, хронического воспалительного заболевания, такого как ревматоидный артрит, атеросклероза, заболеваний кожи, таких как псориаз, экзема и склеродерма, диабетов, диабетической ретинопатии, ретролетальной фиброплазии, возрастной дегенерации желтого пятна, гемангиомы, глиомы, меланомы, саркомы Капоши и рака яичника, молочной железы, легкого, поджелудочной железы, простаты, толстой кишки и эпидермоидного рака.

Настоящее изобретение относится также к способу лечения гиперпрофилеративного расстройства у млекопитающего, при котором указанному млекопитающему вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы 1 или 2, либо его фармацевтически приемлемой соли или гидрата. В одном воплощении указанный способ относится к лечению рака, такого как рак мозга, плоскоклеточный рак, рак мочевого пузыря, желудка, поджелудочной железы, молочной железы, рак головы, шеи, рак пищевода, простаты, колоректальный рак, рак лёгкого, ренальный рак, рак почки, яичника, гинекологический рак или рак щитовидной железы. В другом воплощении указанный способ относится к лечению неракового гиперпролиферативного расстройства, такого как доброкачественная гиперплазия кожи (т.е. псориаз) или простаты (например доброкачественная гипертрофия простаты (ДГП)).

Настоящее изобретение относится также к способу лечения гиперпрофилеративного расстройства у млекопитающего, при котором указанному млекопитающему вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы 1 или 2, либо его фармацевтически приемлемой соли или гидрата, в комбинации с противоопухолевым агентом, который выбран из группы, состоящей из митотических ингибиторов, алкилирующих агентов, антиметаболитов, интеркалирующих антибиотиков, ингибиторов факторов роста, ингибиторов клеточного цикла, ферментов, ингибиторов топоизомеразы, модификаторов биологической реакции, антигормонов и антиандрогенов.

Настоящее изобретение относится также к способу лечения панкреатита или заболевания почек у млекопитающего, при котором указанному млекопитающему вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы 1 или 2, либо его фармацевтически приемлемой соли или гидрата.

Настоящее изобретение относится также к способу предупреждения имплантации бластоцита у млекопитающего, при котором указанному млекопитающему вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы 1 или 2, либо его фармацевтически приемлемой соли или гидрата.

Настоящее изобретение относится также к способу лечения заболеваний, связанных с васкулогенезом или ангиогенезом у млекопитающего, при котором указанному млекопитающему вводят эффективное количество соединения формулы 1 или 2, либо его фармацевтически приемлемой соли или гидрата. В одном воплощении указанный способ предназначен для лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из опухоли ангиогенеза, хронического воспалительного заболевания, такого как ревматоидный артрит, атеросклероза, заболеваний кожи, таких как псориаз, экзема и склеродерма, диабетов, диабетической ретинопатии, ретролетальной фиброплазии, возрастной дегенерации желтого пятна, гемангиомы, глиомы, меланомы, саркомы Капоши и рака яичника, молочной железы, легкого, поджелудочной железы, простаты, толстой кишки и эпидермоидного рака.

Пациенты, которых можно лечить соединениями формул 1 и 2 и фармацевтически приемлемыми солями и гидратами указанных соединений способами по настоящему изобретению, включают в себя например пациентов, которым был поставлен диагноз псориаз, ДГП, рак лёгкого, рак кости, рак поджелудочной железы, рак кожи, рак в области головы и шеи, кожная или внутриглазная меланома, рак матки, рак яичника, рак прямой кишки, рак анальной области, рак желудка, рак ободочной кишки, рак молочной железы, гинекологические опухоли (например саркома матки, карцинома фаллопиевых труб, карцинома эндометрия, карцинома шейки матки, карцинома влагалища или карцинома вульвы), болезнь Ходжкина, рак пищевода, рак тонкого кишечника, рак эндокринной системы (например рак щитовидной железы, паращитовидной железы или надпочечников), саркома мягких тканей, рак уретры, рак пениса, рак простаты, хроническая или острая лейкемия, солидные опухоли подросткового периода, лимфоцитарная лимфома, рак мочевого пузыря, рак почки или мочеточника (например гипернефрома, карцинома почечной лоханки) или неоплазмы центральной нервной системы (например первичная лимфома ЦНС, опухоли позвоночника, глиомы ствола мозга или гипофизарные аденомы).

Используемый здесь термин галогено означает, если иное особо не оговорено, фторо, хлоро, бромо или йодо. Предпочтительными галогеногруппами являются фторо, хлоро и бромо.

Используемый здесь термин алкил включает в себя, если иное особо не оговорено, насыщенные одновалентные углеводородные радикалы, которые имеют линейные, циклические или разветвлённые

- 11 005889 группировки. Указанная алкильная группа может заключать в себе двойную или тройную углеродуглеродную связь, при этом указанная алкильная группа содержит по меньшей мере два атома углерода. Разумеется, для циклических группировок в указанной алкильной группе требуется по меньшей мере три атома углерода.

Используемый здесь термин алкокси включает в себя, если иное особо не оговорено, Оалкильные группы, при этом алкил является таким, как определено выше.

Используемый здесь термин арил включает в себя, если иное особо не оговорено, органический радикал, образующийся из ароматического углеводорода при удалении одного водорода, такой как фенил или нафтил.

Используемый здесь термин 5-10-членный гетероцикл или 5-13-членный гетероцикл включает в себя, если иное особо не оговорено, ароматические и неароматические гетероциклические группы, которые содержат от одного до четырёх гетероатомов, каждый из которых выбран из О, 3 и Ν, при этом каждая гетероциклическая группа имеет в своей кольцевой системе 5-10 или 5-13 атомов. Эти гетероциклические группы включают в себя бензоконденсированные кольцевые системы и кольцевые системы, замещённые одной или двумя оксогруппами (=0), такие как пирролидин-2-он. Примером 5-членной гетероциклической группы является тиазолил, примером 10-членной гетероциклической группы является хинолинил, а примером 13-членной гетероциклической группы является карбазольная группа.

Примерами неароматических гетероциклических групп являются пирролидинил, пиперидино, морфолино, тиоморфолино и пиперазинил. Примерами ароматических гетероциклических групп являются пиридинил, имидазолил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил и тиазолил. Гетероциклические группы, имеющие конденсированное бензольное кольцо, включают в себя бензимидазолил, бензофуранил и бензо[1,3]диоксолил.

Используемое здесь выражение фармацевтически приемлемая соль (соли) включает в себя, если не указано иначе, соли кислотных и основных групп, которые могут присутствовать в соединениях формул 1 и 2. Соединения формул 1 и 2, которые имеют основную природу, способны образовывать разнообразные соли с различными неорганическими и органическими кислотами. Кислотами, которые могут быть использованы для получения фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот таких основных соединений формул 1 и 2, являются кислоты, которые образуют нетоксичные соли присоединения кислот, то есть соли, содержащие фармацевтически приемлемые анионы, такие как гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, кислый сульфат, изоникотинат, ацетат, лактат, салицилат, цитрат, кислый цитрат, тартрат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкаронат, сахарат, формиат, бензоат, глутамат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и памоат [то есть 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3нафтоат)].

Те соединения формул 1 и 2, которые имеют кислотную природу, способны образовывать основные соли с различными фармакологически приемлемыми катионами. Примерами таких солей являются соли щелочных или щелочно-земельных металлов, в частности соли натрия и калия.

Некоторые соединения формул 1 и 2 могут иметь асимметрические центры и, таким образом, существовать в разных энантиомерных формах. Настоящее изобретение относится к использованию всех оптических изомеров и стереоизомеров соединений формул 1 и 2 и их смесей. Соединения формул 1 и 2 могут также существовать в виде таутомеров. Настоящее изобретение относится к использованию всех таких таутомеров и их смесей.

- 12 005889

- 13 005889

Схема 2

Схема 3

С1

С!

ΝΗ'Ε^

Подробное описание изобретения

Получение соединений по настоящему изобретению проиллюстрировано на следующих схемах 1-3.

Соединения по настоящему изобретению легко получают в соответствии со способами синтеза, которые известны специалистам в данной области техники. Схема 1 иллюстрирует общую процедуру синтеза для получения соединений по настоящему изобретению. Несмотря на то, что схема 1 иллюстрирует

- 14 005889 получение конкретно соединений формулы 1, она в равной степени применима в получениях соединений формулы 2. Соединение формулы 7 (где X¹ является таким, как определено выше) может быть получено по одной или более методикам, описанным в опубликованных международных заявках №№ XVО 95/19774 (опубликована 27 июля 1995), νθ 95/19970 (опубликована 27 июля 1995) и νθ 97/13771 (опубликована 17 апреля 1997). Кроме того, 4-хлортиено[3,2-б]пиримидин имеется в продаже, например, от фирмы МауЬпбде Сйеш1са1 Со. Мб. Предпочтительный способ получения 4-хлортиено[3,2-б]пиридина описан ниже со ссылкой на стадии 1-3 схемы 2. На стадии 1 схемы 1 соединение формулы 7 может быть превращено в соответствующее бромпроизводное формулы 8 путем обработки исходного соединения литийдиизопропиламином или н-бутиллитием, а затем дибром-1,1,2,2-тетрафторэтаном или бромом в неполярном растворителе, таком как тетрагидрофуран (ТГФ), при температуре около -78°С в течение периода времени примерно от 15 мин до получаса с последующим постепенным нагреванием смеси до комнатной температуры (20-25°С). На стадии 2 схемы 1 соединение формулы 8 может быть подвергнуто реакции сочетания с соединением формулы ΗΝΚ/Κ², где В¹ и В² такие, как определено выше, возможно в присутствии основания, такого как пиридин, триэтиламин или гидрид натрия, и возможно в присутствии в качестве катализатора пиридина гидрохлорида в инертной атмосфере, такой как сухой азот, в растворителе, таком как С1-С₆спирт, диметилформамид (ДМФ), 1,2-дихлорэтан (ДХЭ), №метилпирролидин-2-он (ИМИ), хлороформ, ацетонитрил, ТГФ, диметилсульфоксид (ДМСО), 1,4-диоксан или пиридин, либо в смеси двух или более чем двух вышеупомянутых растворителей, предпочтительно в смеси третбутилового спирта и ДХЭ, при температуре от температуры окружающей среды до температуры образования флегмы, предпочтительно 80-125°С, в течение периода времени примерно от 2 до 72 ч с получением соединения формулы 9. Вышеупомянутую реакцию предпочтительно проводят в герметично закрытой пробирке.

Если соединение формулы ΗΝΒ'Β² представляет собой возможно замещённую индольную или индолиновую группировку, то такие соединения могут быть получены согласно одному или более чем одному способу, известному специалистам. Такие способы описаны в приведённой выше публикации Международной патентной заявки № νθ 95/23141 и в ν.Ο 8ишр1ет апб Р.М. МШет, Не!етосусйс Сотроипбз тейй 1пбо1е апб С’агЬахо1е ЗуЧепъ, ν.8 Тйе С’йетМгу о! Не1етосусйс Сотроипбз, 1п1ег8аепсе РиЬйзйегз 1пс., №\ν Уотк (1954). Соответствующие возможные заместители могут быть введены до или после стадии сочетания, приведённой на схеме 1. Перед стадией сочетания первичные и вторичные аминогруппировки (иные чем указанный амин формулы ΗΝΒ'Β²) предпочтительно защитить с использованием защитной группы азота, известной специалистам.

Такие защитные группы и их использование описаны в Τ.ν. Отеепе апб Р.О.М. \νιιΐ8. РгсИесОте Отоирз ш Отдашс 8уп1йез13, 8есопб Ебйюп, 1ойп νίΚν & 8опз, №\ν Уотк, 1991.

На стадии 3 схемы 1 соединение формулы 9 может быть превращено в соединение формулы 1 путем сочетания исходного соединения с соединением формулы В^П-В(ОН)2 (где В¹¹ является таким, как определено выше) в присутствии 1,4-бис(дифенилфосфино)бутана и палладиевого катализатора, такого как бис(бензонитрил)-палладий (11)хлорид, основания, такого как карбонат натрия или калия, и растворителя, такого как толуол, этанол, ТГФ, ДМФ или диметоксиэтан (ДМЭ), предпочтительно смеси толуола, этанола и ТГФ, при температуре в диапазоне примерно 50-110°С в течение периода времени примерно от 1 до 24 ч. Данная стадия аналогична описанной в Ν. М1уаита, А. Зи/икт Сйет. Βеν. 1995, 95, 2457 процедуре реакции сочетания Сузуки. В качестве альтернативы, стадии 2 и 3 схемы 1 можно поменять местами. То есть, группа В¹¹ может быть введена в соединение формулы 7 с последующим сочетанием полученного соединения с соединением формулы ΗΝΒ^!Β² как описано выше. По другой методике стадия 3 схемы 1 может быть осуществлена путем взаимодействия соединения формулы 9 с соединением формулы (триалкилстаннил)-В¹¹ (где В¹¹ является таким, как определено выше), таким как (трибутилстаннил)-В^п, в присутствии иодида меди и транс-бензил(хлор)бис(трифенилфосфин)палладия(11) в ДМФ при температуре около 90°С в течение примерно 14 ч. Исходное соединение для этой методики, а именно (трибутилстаннил)-В¹¹, может быть получено из В^п-Вт по меньшей мере тремя разными способами. Согласно первому способу В^п-Вт может быть обработан (трибутилстаннил)-хлоридом и н-бутиллитием в ТГФ или ДМФ с получением (трибутилстаннил)-В¹¹. Согласно второму способу В-Вг может быть обработан Виз§п-§пВиз, где Ви представляет собой бутил, и металлическим натрием с получением (трибутилстаннил)-В^п. И согласно третьему способу В^н-Вг может быть обработан Ви3§п-§пВи₃, где Ви представляет собой бутил, и Рб(РРй₃), где Рй представляет собой фенил, в толуоле с получением (трибутилстаннил)-В¹¹.

До или после стадии 3 схемы 1 группа В¹¹ может быть модифицирована введением одной или более чем одной В⁵-группы (где В⁵ является таким, как определено выше). Согласно одному предпочтительному способу, если В¹¹ представляет собой фенильную группу, которая содержит альдегидную группу, этот альдегид может быть превращен в предпочтительную аминометильную группу. Согласно этому способу исходное соединение, которое включает в себя альдегид на группе В¹¹, подвергают взаимодействию с амином формулы НИВ⁶В⁷ (где В⁶ и В⁷ такие, как определено выше) в присутствии восстанавливающего агента, такого как цианборгидрид натрия или боргидрид натрия, в растворителе, содержащем уксусную кислоту и этанол или метанол, при температуре в диапазоне 0-100°С, предпочтительно при комнатной

- 15 005889 температуре. Этот способ обеспечивает превращение альдегида в группировку формулы Κ⁶Κ⁷ΝΟΗ₂-. Другие способы модификации соединений формулы 1 будут очевидны специалистам. Соединения формулы 2 получают аналогично.

Схема 2 иллюстрирует процедуру получения соединений формулы 1, где X¹ представляет собой СН. На стадии 1 схемы 2 соединение формулы 10 (метиловый эфир 3-аминотиофен-2-карбоновой кислоты) растворяют в гидроксиде натрия и нагревают с обратным холодильником в течение примерно 2 ч. Затем этот раствор охлаждают до 0°С и подкисляют концентрированной НС1 до рН 5, при этом образуется осадок. Этот осадок отделяют и обрабатывают пропанолом и щавелевой кислотой, и раствор перемешивают при температуре около 38°С в течение приблизительно 45 мин с получением соединения формулы 11 (тиофен-3-иламин). На стадии 2 схемы 2, соединение формулы 11 растворяют в триэтилортоформиате и перемешивают при комнатной температуре до полного растворения. Затем при комнатной температуре порциями добавляют 2,2-диметил[1,3]диоксан-4,6-дион, при этом по завершении добавления образуется осадок. Затем эту смесь нагревают при 85°С в течение ночи. Полученный осадок, который представляет собой промежуточное соединение (2,2-диметил-5-(тиофен-3-иламинометилен)[1,3]диоксан4,6-дион), затем отделяют и промывают. Это промежуточное соединение добавляют к даутерму А (нагретому до 260°С), и полученную смесь нагревают в течение 30 мин, а затем охлаждают до комнатной температуры с получением соединения формулы 12. На стадии 3 схемы 2 соединение формулы 12 добавляют к оксалилхлориду в смеси метиленхлорида и ДМФ и нагревают до температуры образования флегмы в течение приблизительно двух часов с получением соединения формулы 13. Соединение формулы 13 может быть превращено в соединение формулы 14, как описано выше относительно стадии 1 схемы 1. Соединение формулы 14 может быть превращено в соединение формулы 15, как описано выше в отношении стадии 2 схемы 1. Соединение формулы 15 может быть превращено в соединение формулы 16, как описано выше относительно стадии 3 схемы 1.

Схема 3 иллюстрирует альтернативный способ сочетания группы К¹¹, представленной соединением формулы 18, где каждая группировка X представляет собой СН или Ν, а К⁵ такой, как определено выше, с остатком соединения формулы 1 или 2, который показан как соединение формулы 17. Хотя соединение формулы 17 по структуре соответствует соединению формулы 1, процедура, описанная для схемы 3, позволяет получать соответствующие соединения формулы 2. На стадии 1 схемы 3 соединение формулы 17 подвергают реакции сочетания с соединением формулы 18 в ДМФ в присутствии иодида меди и трансбензил(хлор)бис-(трифенилфосфин)палладия(11) при температуре около 90°С в течение примерно 14 ч с получением соединения формулы 19. Затем соединение формулы 19 может быть подвергнуто реакции сочетания с соединением формулы ΗΝΒ/Κ², где К¹ и К² такие, как определено выше, как описано выше в отношении стадии 2 схемы 1 с получением соединения формулы 20.

Соединения по настоящему изобретению могут иметь асимметрические атомы углерода. Такие диастереомерные смеси могут быть разделены на их индивидуальные диастереомеры на основе их физико-химических различий методами, известными специалистам, например, хроматографией или фракционной кристаллизацией. Энантиомеры могут быть разделены путём превращения энантиомерных смесей в диастереоизомерные смеси путем взаимодействия с соответствующим оптически активным соединением (например спиртом), разделением диастереомеров и превращением (например гидролизом) индивидуальных диастереомеров в соответствующие чистые энантиомеры. Все такие изомеры, включая диастереомерные смеси и чистые энантиомеры, рассматриваются как часть настоящего изобретения.

Соединения формул 1 и 2, которые имеют основную природу, способны образовывать множество солей с различными органическими и неорганическими кислотами. Хотя для введения животным такие соли должны быть фармацевтически приемлемыми, на практике часто желательно вначале выделить соединение формулы 1 или 2 из реакционной смеси в виде фармацевтически неприемлемой соли, а затем лишь превратить ее в свободное основание путем обработки щелочным реагентом, а затем превратить это свободное основание в фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты. Соли присоединения кислоты основных соединений по настоящему изобретению легко получают путем обработки основного соединения, по существу эквивалентным количеством выбранной минеральной или органической кислоты в среде водного растворителя или в подходящем органическом растворителе, таком как метанол или этанол. Желаемую твёрдую соль легко получают при осторожном выпаривании растворителя. Желаемую твёрдую соль также можно осадить из раствора свободного основания в органическом растворителе путем добавления к этому раствору соответствующей минеральной или органической кислоты.

Соединения формул 1 и 2, которые имеют кислотную природу, способны образовывать основные соли с различными фармакологически приемлемыми катионами. Примеры таких солей включают в себя соли щелочных или щелочноземельных металлов, в частности соли натрия и калия. Все эти соли получают общепринятыми способами. Химические основания, которые используют в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемых основных солей по настоящему изобретению, представляют собой основания, которые образуют нетоксичные основные соли с кислотными соединениями формул 1 и 2. Такими нетоксичными основными солями являются соли, производные от таких фармакологически приемлемых катионов, как натрий, калий, кальций, магний и т.д. Эти соли легко могут быть получены

- 16 005889 путем обработки соответствующих кислотных соединений водным раствором, содержащим желаемые фармакологически приемлемые катионы, с последующим выпариванием полученного раствора досуха, предпочтительно при пониженном давлении. Альтернативно, они также могут быть получены смешиванием вместе менее основных растворов кислотных соединений и алкоксидов желаемых щелочных металлов с последующим выпариванием полученного раствора досуха способом, аналогичным предыдущему. В том и другом случае используют предпочтительно стехиометрические количества реагентов, чтобы обеспечить полноту протекания реакции и максимальный выход желаемого конечного продукта.

Соединения по настоящему изобретению являются сильными ингибиторами семейства егЬВ онкогенных и протоонкогенных тирозинкиназ белков, таких как рецептор эпидермального фактора роста (Е6ЕВ), егЬВ2, НЕВ3 или НЕВ4, и поэтому все они пригодны для терапевтического использования в качестве антипролиферативных агентов (например противораковых) у млекопитающих, в частности у людей. Соединения по настоящему изобретению являются также ингибиторами ангиогенеза и/или васкулогенеза. В частности, соединения по настоящему изобретению полезны в предотвращении и лечении различных гиперпролиферативных расстройств у человека, таких как доброкачественные и злокачественные опухоли печени, почки, мочевого пузыря, молочной железы, яичника, толстого кишечника, простаты, поджелудочной железы, лёгкого, вульвы, щитовидной железы, печёночные карциномы, саркомы, глиобластомы, опухоли в области головы и шеи, и другие гиперпластические состояния, такие как доброкачественная гиперплазия кожи (например псориаз) и доброкачественная гиперплазия простаты (например ДГП). В дополнение к этому предполагается также, что соединение по настоящему изобретению может обладать активностью против ряда лейкемий и лимфоидных злокачественностей.

Соединения по настоящему изобретению могут быть полезны также при лечении дополнительных расстройств, в которые вовлечены аберрантная экспрессия, лиганд/рецепторные взаимодействия, или активация, или сигнальные события, связанные с различными белковыми тирозинкиназами. Такие расстройства могут включать в себя расстройства нейрональной, глиальной, астроцитальной, гипоталамусной, а также другой гландулярной, макрофаговой, эпителиальной, стромальной и бластоцитовой природы, в которые вовлечены аберрантная функция, экспрессия, активация или передача сигналов тирозинкиназ егЬВ. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут иметь терапевтическое применение при воспалительных ангиогенных и иммунологических расстройствах, в которые вовлечены как идентифицированные, так и ещё не идентифицированные тирозинкиназы, которые ингибируются соединениями по настоящему изобретению.

Активность ίη νΐΐΓΟ соединений формул 1 и 2 в ингибировании рецепторных тирозинкиназ (и, таким образом, последующей пролиферативной реакции, например рака) может быть определена по следующей методике.

Активность соединений формул 1 и 2 ίη νίΐτο может быть определена по величине ингибирования фосфорилирования киназой рецептора эпидермального роста экзогенного субстрата (например Ьук₃6ак1пп или статистического сополимера ро1у61иТуг (4:1)) [I. Рокпег е1 а1., ί. ΒίοΕ СЕет. 267 (29), 2063847 (1992)] на тирозине тестируемым соединением относительно контроля. В соответствии с методикой, изложенной в 6. N. 6111, \УеЬег, МеЮбк ίη Епхуто1оду 146, 82-88 (1987), из клеток А431 ( Атепсап Туре Си11иге Со11ес11оп, Роквилл, МО) получают очищенный методом аффинной хроматографии рецептор Е6Е человека (96 нг) и предварительно инкубируют его в пробирке для микроцентрифугирования с Е6Е (2 мкг/мл) в буфере для фосфорилирования + ванадат (РУВ: 50 мМ НЕРЕ8, рН 7,4; 125 мМ №С1; 24 мМ МдСЕ; 100 мкМ ортованадата натрия), при общем объёме 10 мкл, в течение 20-30 мин при комнатной температуре. Тестируемое соединение растворяют в диметилсульфоксиде (ДМСО), разводят РУВ, и 10 мкл смешивают со смесью рецептор Е6Е/Е6Е и инкубируют в течение 10-30 мин при 30°С. Реакцию фосфорилирования инициируют добавлением 20 мкл смеси ³³Р-АТФ/субстрат (120 мкм Ьук3-6акйт (аминокислотная последовательность в однобуквенном коде КККбРХУЕЕЕЕЕЕАУбХУЕОЕ), 50 мМ Нерек рН 7,4, 40 мкМ АТФ; 2 мкКи у-[³³Р]-АТФ) к смеси Е6Ег/Е6Е и инкубируют в течение 20 мин при комнатной температуре. Реакцию останавливают добавлением 10 мкл стоп-раствора (0,5М ЕЭТА, рН 8; 2мМ АТФ) и 6 мкл 2н. НС1. Пробирки центрифугируют при 14000 об./мин при 4°С в течение 10 мин. 35 мкл супернатанта из каждой пробирки капают из пипетки на кружок бумаги \У11а1тап Р81 размером 2,5 см, все это промывают четыре раза в 5% уксусной кислоте, 1 л на промывку, а затем сушат на воздухе. Это приводит к связыванию субстрата с бумагой и удалению свободного АТФ при промывке. Содержание включённого [³³Р] измеряют счетом жидкостных сцинтилляций. Из всех значений вычитают значение фона, представляющего собой включение в отсутствии субстрата (например Ьук3-6акйт) и вычисляют процент ингибирования относительно контролей в отсутствии тестируемых соединений. Такие анализы, проводимые в диапазоне доз тестируемых соединений, дают возможность определить аппроксимированное значение 1С₅₀ для ингибировании киназы Е6ЕВ т уйго.

Активность соединений формул 1 и 2 ш νί\Ό может быть определена по величине ингибирования роста опухоли тестируемым соединением относительно контроля. Эффекты ингибирования роста опухоли различными соединениями измеряют в соответствии со способами СогЬеН Т. Н., е1 а1. Титог 1п6ис11оп Ре1а1юпк1ирк т Эеуе1ортеп1 о£ Тгапкр1ап1аЬ1е Сапсегк о£ 1йе Со1оп ш М1се £ог СйетоШегару Аккаук, χνίΐΐι а №1е оп Сагстодеп ШгисФге, Сапсег Век. 35, 2434-2439 (1975) и СогЬей, Т. Н., е1 а1. А Мойке Со

- 17 005889

1оп-1итог Мобе1 Гог ЕхрептепГа1 Тйегару, Сапсег СйетоГйег. Вер. (Рай 2). 5, 169-186 (1975), с незначительными изменениями. Образование опухолей в левом боку вызывают подкожной инъекцией 1 X 10⁶ культивированных опухолевых клеток, находящихся в фазе логарифмического роста (клетки карциномы молочной железы человека МЭА-МВ-468 или клетки карциномы в области головы и шеи человека ΗΝ5), суспендированные в 0,10 мл ВРМ1 1640. По истечении достаточного промежутка времени, когда опухоли пальпируются (2-3 мм в диаметре), подопытных животных (бестимусные мыши) лечат активным соединением (приготовленным в виде препарата путём его растворения в ДМСО, обычно в концентрации от 50 до 100 мг/мл с последующим разведением физиологическим раствором в соотношении 1:9 либо, альтернативно, с последующим разведением 0,1% Р1игошс™ Р105 в 0,9% физиологическим растворе в соотношении 1:9) путем внутрибрюшинного (вб) или перорального (по) введения два раза в сутки (т.е. каждые 12 ч) в течение 5 последовательных дней. Для определения противоопухолевого эффекта опухоль измеряют в миллиметрах штангенциркулем Вернье, два диаметра крест-накрест, и размер опухоли рассчитывают по формуле:

Вес опухоли = (длина х [ширина]²)/2 согласно методу, изложенному в Сегап, Β.Ι., еГ а1., РгоГосоН Гог 3сгеешпд Сйетюа1 АдепГк апб №11ига1 РгобисГк АдашкГ Ашта1 Титогк апб ОГйег Вю1одюа1 3у81ет8. ТЫгб еббюп. Сапсег СйетоГйег. Вер.. 3, 1104 (1972). Результаты выражают в виде процента ингибирования по формуле:

Ингибирование (%) = (Ти^контроль-Ти^тест-соединение)/Ти^контроль) · 100%.

Имплантация опухоли в боку обеспечивает воспроизводимые эффекты доза/ответ для различных химиотерапевтических агентов, и этот метод измерения (диаметр опухоли) является достоверным методом оценки скорости роста опухоли.

Другие методы оценки активности соединений по настоящему изобретению описаны в публикации Международной заявки № XVО 95/21613 (опубликована 17 августа 1995), которая включена в данное описание ссылкой.

1п уйго активность соединений формул 1 и 2 в ингибировании рецептора КЭВ/УЕСЕ может быть определена по следующей методике.

Способность соединений по настоящему изобретению ингибировать активность тирозинкиназы может быть измерена с использованием рекомбинантного фермента в анализе, в котором измеряют способность соединений ингибировать фосфорилирование экзогенного субстрата полиС1иТуг (РСТ, 31дта™, 4:1). Используя систему экспрессии бакуловируса, киназный домен рецептора КЭВ/УЕСЕ человека (аминокислоты 805-1350) экспрессируется в клетки насекомого 3Г9 в виде белка, образованного слиянием глутатиона и 3-трансферазы (С3Т). Этот белок очищают от лизатов этих клеток, используя колонки с аффинным сорбентом глутатион-агароза. Ферментный анализ проводят на 96-луночных планшетах, покрытых субстратом РСТ (0,625 мкг РСТ на лунку). Тестируемые соединения разводят диметилсульфоксидом (ДМСО), а затем добавляют в РСТ-планшеты так, чтобы конечная концентрация ДМСО в образце для анализа составляла 1,6% (об./об.). Рекомбинантный фермент разводят буфером для фосфорилирования (50 мМ Нерек, рН 7,3; 125 мМ №С1; 24 мМ МдС1₂). Реакцию инициируют добавлением АТФ до конечной концентрации 10 мкМ. Через 30 мин инкубирования при комнатной температуре с встряхиванием реакционную смесь удаляют, а планшеты промывают промывочным буфером (РВ3(фосфтный буферный раствор)-содержащий 0,1% Т\уееп-20). Количество фосфорилированного РСТ измеряют путем инкубирования с ПХ-конъюгированным (ПХ - пероксидаза хрена) антителом РУ-54 (Тгапкбисбоп ЬаЬк), проявляемым ТМБ-пероксидазой (ТМБ - 3,3',5,5'-тетраметилбензидин), и протекание реакции количественно измеряют на планшет-ридере ВюВаб™ Мюгор1аГе при 450 нм. Ингибирование ферментативной активности киназы тестируемым соединением определяют по снижению поглощения, и концентрацию соединения, которая требуется для ингибирования сигнала на 50%, представляют для тестируемого соединения как значение 1С₅₀.

Для измерения способности соединений ингибировать активность КЭВ-тирозинкиназы непроцессированного белка, который присутствует в клеточной среде, можно использовать клетки эндотелия аорты свиньи (ЭАС), трансфецированные КЭВ человека ^аИепЬегдегеГаЕ, 1. Вю1. С’йет. 269:26988, 1994). Клетки наносят на планшет и дают им возможность закрепиться на поверхности 96-лунок с одинаковой средой (среда Хама Е12 (Нат'к Е12)) с 10% ФБС (фетальная бычья сыворотка). Затем эти клетки промывают, к ним снова добавляют обедненную сывороткой среду, которая содержит 0,1% (об./об.) бычий сывороточный альбумин (БСА), и инкубируют в течение 24 ч. Непосредственно перед дозированием соединения к клеткам вновь добавляют обедненную сывороткой среду (без БСА). Растворённые в ДМСО тестируемые соединения разводят средой (конечная концентрация ДМСО 0,5% (об./об.)). К концу 2 ч инкубирования в эту среду добавляют УЕСЕ1₆₅ (конечная концентрация 50 нг/мл) и инкубируют 8 мин. Клетки промывают и лизируют в буфере НКГС (20 мМ Нерек, рН 7,5, 150 мМ №С1, 0,2% Тгбоп™ Х-100, 10% глицерин, 0,2 мМ ФМСФ (фенилметилсульфонилфторид), 1 мкг/мл пепстатин, 1 мкг/мл лейпептин, 1 мкг/мл апротонин, 2 мМ пирофосфата натрия, 2 мМ ортованадата натрия). Степень фосфорилирования КЭВ измеряют при помощи твердофазного иммуноферментного анализа (ЕБ13А). 96-луночные планшеты покрывают козлиным антикроликовым антителом из расчёта 1 мкг на лунку. Несвязанное антитело смывают с планшета, и перед добавлением антитела ап(1-Пк-1 С-20 (0,5 мкг на планшет, 3апГа Сгих) ос

- 18 005889 тальные сайты блокируют буфером 8ирегЫоск (Р1егсе). Перед добавлением клеточного лизата все несвязанное антитело смывают с планшетов. После 2 ч инкубирования лизатов с антителом Пк-1 связанный с ΚΌΚ фосфотирозин количественно определяют проявлением с использованием ПХ-конъюгированным антителом ΡΥ-54 и ТМБ как описано выше. Способность соединений ингибировать УЕСЕстимулированную реакцию аутофосфорилирования на 50% относительно УЕСЕ-стимулированных контролей для тестируемого соединения представляют как значение 1С₅₀.

Способность соединений ингибировать митогенез эндотелиальных клеток человека измеряют по их способности ингбировать включение ³Н-тимидина в клетки ЭПВЧ (эндотелиальные клетки пупочной вены человека, С1опеДс8™). Этот анализ был описан в литературе (\Уа11епЬегдег 1. Е1 а1. 1. ΒίοΙ. Сйет. 269: 26988, 1994: Сао Υ. е! а1. 1. Βίο1. С.’11ет. 271: 3154, 1996). Коротко, 10⁴ клеток помещают в покрытые коллагеном 24-луночные планшеты и оставляют их прикрепляться. К клеткам добавляют обедненную сывороткой среду и через 24 ч обрабатывают соединением различной концентрации (приготовленным в виде препарата в ДМСО, конечная концентрация ДМСО в данном анализе составляет 0,2% об./об.) и 2-30 нг/мл УЕСЕ165. В течение последних 3 ч из этих 24 ч обработки соединением клетки импульсно метят ³Нтимидином (ΝΕΝ, 1 мкКи на лунку). Затем среду удаляют, и клетки интенсивно промывают ледяным солевым уравновешивающим раствором Хэнка, а затем 2 раза ледяной трихлоруксусной кислотой (10% об./об.). Клетки лизируют добавлением 0,2 мл 0,1 н. ΝαΟΗ, и лизаты переносят в сцинтилляционные виалы. Затем эти клетки промывают 0,2 мл 0,1 н. НС1, и эту промывочную жидкость переносят в эти виалы. Степень включения ³Н-тимидина определяют подсчётом сцинтилляций. Способность соединениий ингибировать включение на 50% относительно контроля (обработка УЕСЕ только носителем ДМСО) представляют для тестируемого соединения как значение 1С50.

Введение соединений по настоящему изобретению (именуемое далее активное(ые) соединение(я)) может быть осуществлено любым способом, который обеспечивает доставку соединений к месту воздействия. Такие способы включают в себя пероральные способы, интрадуоденальные способы, парентеральную инъекцию (включая внутривенную, подкожную, внутримышечную, внутрисосудистую или инфузию), местное и ректальное введение.

Количество вводимого активного соединения будет зависеть от субъекта, находящегося на лечении, серьёзности расстройства или состояния, скорости введения и мнения лечащего врача. Однако эффективная дозировка находится в пределах от 0,001 до примерно 100 мг на килограмм веса тела в сутки, предпочтительно от примерно 1 до примерно 35 мг/кг/сутки, в однократной или разделённой дозах. Для человека весом 70 кг это составляет от примерно 0,05 до примерно 7 г/сутки, предпочтительно от примерно 0,2 до примерно 2,5 г/сутки. В некоторых случаях более адекватными могут быть уровни дозировки ниже нижнего предела вышеуказанного диапазона, а в других случаях можно применять без какихлибо отрицательных побочных эффектов ещё большие дозы при условии, что для введения на протяжении суток такие большие дозы сначала делят на несколько малых доз.

Активное соединение можно применять в качестве единственного средства лечения или можно вовлекать одно или более чем одно противоопухолевое вещество, например вещество, которое выбрано из например митотических ингибиторов, например винбластина; алкилирующих агентов, например цисплатина, карбоплатина и циклофосфамида; антиметаболитов, например 5-фторурацила, цитозинарабинозида и гидроксимочевины, или например одного из предпочтительных антиметаболитов, раскрытых в Европейской патентной заявке № 239362, такого как №(5-{№{3,4-дигидро-2-метил-4оксохиназолин-6-илметил)-№метиламино]-2-теноил-Ь-глутаминовая кислота; ингибиторов факторов роста; ингибиторов клеточного цикла; интеркалирующих антибиотиков, например адриамицина и блеомицина; ферментов, например интерферона; и антигормонов, например антиэстрогенов, таких как Νο1уабех™ (тамоксифен), или например антиандрогенов, таких как Сакобех™ (4'-циано-3-(4фторфенилсульфанил)-2-гидрокси-2-метил-3'-(трифторметил)пропиоанилид). Такое совместное лечение может быть осуществлено путём одновременного, последовательного или раздельного дозирования индивидуальных компонентов этого лечения.

Фармацевтическая композиция может быть например в форме, пригодной для перорального введения, такой как таблетки, капсулы, пилюли, порошки, препараты пролонгированного действия, растворы, суспензии; для парентеральной инъекции в форме стерильного раствора, суспензии или эмульсии; для местного применения в форме мази или крема; или в форме суппозитория для ректального введения. Фармацевтическая композиция может быть в стандартных лекарственных формах, пригодных для однократного введения точных доз. Фармацевтическая композиция будет содержать традиционный фармацевтический носитель или эксципиент и соединения по изобретению в качестве активного ингридиента. В дополнение к этому, она может содержать другие медицинские или фармацевтические агенты, носители, адъюванты и т. д.

Примеры форм для парентерального введения включают в себя растворы или суспензии активных соединений в стерильных водных растворах, например в водных пропиленгликолевых или декстрозных растворах. При желании такие лекарственные формы могут быть соответственно забуферены.

Подходящие фармацевтические носители включают в себя инертные разбавители или наполнители, водные и различные органические растворители. Фармацевтические композиции могут, при желании,

- 19 005889 содержать дополнительные ингридиенты, такие как корригенты, связывающие вещества, эксципиенты и тому подобное. Так, для перорального введения таблетки, содержащие различные эксципиенты, такие как лимонная кислота, могут содержать различные разрыхлители, такие как крахмал, альгиновая кислота и некоторые комплексные силикаты, и связывающие агенты, такие как сахароза, желатин и аравийская камедь. В дополнение к этому, в целях таблетирования часто полезны смазывающие агенты, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Твердые композиции аналогичного типа могут быть использованы также в мягких и твердых желатиновых капсулах. Предпочтительные вещества для них включают в себя лактозу или молочный сахар и высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Когда для перорального введения желательны водные суспензии или эликсиры, активное соединение в них может быть объединено с различными подслащивающими агентами или корригентами, красящими веществами или красителями, и, при желании, с эмульгаторами или суспендирующими агентами, вместе с разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин, или с их комбинациями.

Способы приготовления различных фармацевтических композиций, содержащих конкретное количество активного соединения, известны или очевидны специалистам в данной области [например Кеттдои'к Рйагтасеибса1 8с1еисе8. Маск РиЫкЫид Сотрапу, ЕаЧег. Ра., 15^4Ь Ебйюи (1975)].

Представленные ниже примеры и получения дополнительно поясняют и иллюстрируют соединения по настоящему изобретению и способы получения таких соединений. Должно быть понятно, что настоящее изобретение никоим образом не ограничено объемом нижеследующих примеров и получений.

Пример 1.

A. Метиловый эфир 3-формиламинотиофен-2-карбоновой кислоты

К раствору метилового эфира 3-аминотиофен-2-карбоновой кислоты (25 г, 159 ммоль) в 125 мл муравьиной кислоты добавляли ацетат аммония (15,9 г, 207 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч, и спустя это время раствор охлаждали до комнатной температуры (2025°С).

Образовавшееся твёрдое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили под вакуумом с получением 24,5 г (86%) метилового эфира 3-формиламинотиофен-2-карбоновой кислоты. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 10,2 (8, 1Н), 8,35 (8, 3Н), 7,92 (б, 1Н), 7,91 (б, 1Н), 3,76 (8, 3Н). ЖХ-МС: 186 (МН⁺):

ВЭЖХ ВУ: 2,81 мин.

(ЖХ-МС - жидкостная хроматография - масс-спектрометрия

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография

ВУ - время удерживания)

Б. 3Н-Тиено[3,2-б]пиримидин-4-он

В круглодонной колбе емкостью 125 мл объединяли метиловый эфир 3-формиламинотиофен-2карбоновой кислоты (5 г, 27,0 ммоль), формиат аммония (5,11 г, 81,0 ммоль) и формамид (6,40 мл, 162 ммоль) и нагревали при 140°С. Через 10 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Кристаллическое твёрдое вещество промывали водой и сушили под вакуумом с получением 2,96 г (72%) 3Н-тиено[3,2-б]пиримидин-4-она. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 8,10 (т, 2Н), 7,34(т, 1Н). ЖХ-МС: 153 (МН⁺); ВЭЖХ ВУ: 1,21 мин.

B. 4-Хлортиено[3,2-б]пиримидин

Диметилформамид (6,6 мл, 85,4 ммоль) в 50 мл дихлорэтана охлаждали до 0°С и в течение нескольких минут медленно добавляли оксалилхлорид (62 мл, 124 ммоль, 2М в дихлорметане) с образованием белого геля. Затем добавляли 3Н-тиено[3,2-б]пиримидин-4-он (5,90 г, 38,8 ммоль) и реакционную смесь нагревали до температуры образования флегмы. Через 2,5 ч смесь охлаждали до комнатной температуры и вливали в воду. Продукт экстрагировали дихлорметаном (3 х 100 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом с получением 5,01 г (76%) 4-хлортиено[3,2-б]пиримидина. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 8,99 (8, 1Н), 8,55 (б, 1Н), 7,71 (б, 1Н). ЖХ-МС: 171 (МН⁺); ВЭЖХ ВУ: 2,85 мин.

Г. 6-Бром-4-хлортиено [3,2-б] пиримидин

В круглодонной колбе емкостью 250 мл 65 мл тетрагидрофурана и диизопропиламин лития (18,5 мл, 37 ммоль, 2М в тетрагидрофуране) охлаждали до -78°С. В 37 мл тетрагидрофурана растворяли 4хлортиено[3,2-б]пиримидин (5,26 г, 31 ммоль) и в течение 5 мин медленно добавляли к реакционной смеси. Через 20 мин к раствору этого аниона медленно добавляли 1,2-дибром-1,1,2,2-тетрафторэтан (4,05 мл, 34 ммоль). Температуру поддерживали равной -78°С в течение 20 мин, затем в течение 2 ч смесь нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь вливали в воду, экстрагировали хлорформом (3 х 100 мл), сушили над сульфатом натрия и сушили под вакуумом с получением 7,70 г (99%) 6-бром-4хлортиено[3,2-б]пиримидина. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 8,97 (8, 1Н), 8,01 (8, 1Н). ЖХ-МС: 249,251 (МН⁺); ВЭЖХ ВУ: 4,04 мин.

Д. (6-Бромтиено[3,2-б]пиримидин-4-ил)-(1Н-индол-5-ил)-амин

6-Бром-4-хлортиено[3,2-б]пиримидин (7,73 г, 31 ммоль) растворяли в 50 мл дихлорэтана и 50 мл трет-бутилового спирта, и добавляли 5-аминоиндол (4,09 г, 31 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 14 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под вакуумом с получением 13,02 г (6-бромтиено[3,2-б]пиримидин-4-ил)-(1Н-индол-5-ил)-амина. Этот сырой материал использовали без дальнейшей очистки (чистота 83%).

- 20 005889 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) й 11,1 (δ, 1Η), 9,62 (δ, 1Η), 8,38 (δ, 1Η), 7,63 (δ, 1Η), 7,49 (δ, 1Η), 7,35 (т, 2Η), 7,10 (й. 1Η), 6,40 (δ, 1Η): ЖХ-МС: 345, 347 (МН⁺); ВЭЖХ ВУ: 3,77 мин.

Пример 2. (1Н-Индол-5-ил)-(6-фенилтиено[3,2-й]пиримидин-4-ил)-амин

Смесь 1,4-бис(дифенилфосфино)бутана (50 мг, 0,12 ммоль) и бис(бензонитрил)-палладия(11) хлорида (45 мг, 0,12 ммоль) суспендировали в 12 мл толуола, и через этот раствор в течение 30 с пропускали азот. Раствор перемешивали в течение 20 мин и добавляли (6-бромтиено[3,2-й]пиримидин-4-ил)-(Шиндол-5-ил)-амин (400 мг, 1,16 ммоль), фенилборную кислоту (283 мг, 2,32 ммоля), карбонат натрия (2,32 мл, 2,32 ммоля, 1М водный раствор), 16 мл тетрагидрофурана и 6 мл этанола. Через этот раствор в течение 60 с пропускали азот и смесь нагревали до 85°С. Через 14 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и, добавляя водный 1н. раствор хлористо-водородной кислоты, доводили рН до 7. Затем этот материал концентрировали до сухого состояния и хроматографировали на силикагеле, элюируя смесью 1-5% метанол:дихлорметан с получением 194 мг (49%) (1Н-индол-5-ил)-(6-фенилтиено[3,2-й]пиримидин-4-ил)-амина.

'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) й 11,1 (δ, 1Η), 9,73 (δ, 1Η), 8,49 (δ, 1Η), 7,79 (т, 4Η), 7,46 (т, 4Н), 7,25 (й, 1Η), 6,43 (δ, 1Η); ЖХ-МС: 343 (МН⁺); ВЭЖХ ВУ: 4,71 мин.

Пример 3. [6-(4-хлорфенил)-тиено [3,2-й]пиримидин-4-ил] -(1Н-индол-5-ил)-амин

Указанное в заголовке соединение получали из п-хлорбензолбороновой кислоты и (6-бромтиено[3,2-й]пиримидин-4-ил)-(1Н-индол-5-ил)-амина по методике, аналогичной примеру 2.

'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО) й 11,4 (δ, 1Η), 8,86 (δ, 1Η), 7,58 (т, 9Η), 7,21 (й, 1Η), 6,50 (δ, 1Η). Т.пл. 190-210°С: ЖХ-МС; 377 (МН⁺); ВЭЖХ ВУ: 5,32 мин.

Пример 4. [6-4-Фторфенил)-тиено [3,2-й]пиримидин-4-ил] -(1Н-индол-5-ил)-амин

Указанное в заголовке соединение получали из п-фторбензолбороновой кислоты и (6-бромтиено[3,2-й]пиримидин-4-ил)-(1Н-индол-5-ил)-амина по методике, аналогичной примеру 2.

'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) й 11,4 (δ, 1Η), 8,82 (δ, 1Н), 7,79 (т, 4Н), 7,41 (т, 5Н), 7,21 (й, 1Η), 6,50 (δ, 1Η). Т.пл. 193-205°С: ЖХ-МС: 361 (МН⁺); ВЭЖХ ВУ: 4,88 мин.

Пример 5. (1Н-Индол-5-ил)-[6-(4-метоксифенил)-тиено [3,2-й]пиримидин-4-ил]-амин

Указанное в заголовке соединение получали из п-метоксибензолбороновой кислоты и (6-бромтиено[3,2-й]пиримидин-4-ил)-(1Н-индол-5-ил)-амина по методике, аналогичной примеру 2.

'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) й 11,4 (δ, 1Η),11,2 (δ, 1Η), 8,81 (δ, 1Η), 7,55 (т, 6Η), 7,20 (й, 1Η), 7,05 (т, 2Н), 6,50 (δ, 1Η), 3,79 (δ, 3Н). Т.пл. 150-180°С; ЖХ-МС: 373 (МН⁺): ВЭЖХ ВУ: 4,45 мин.

Пример 6. (1Н-Индол-5-ил)-(6-п-толилтиено[3,2-й]пиримидин-4-ил)-амин

Указанное в заголовке соединение получали из п-метилбензолбороновой кислоты и (6-бромтиено[3,2-й]пиримидин-4-ил)-(1Н-индол-5-ил)-амина по методике, аналогичной примеру 2.

'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО) й 11,1 (δ, 1Η), 9,50 (δ, 1Η), 8,41 (δ, 1Η), 7,71 (й, 2Η), 7,59 (δ, 2Η), 7,24 (т, 5Η), 6,38 (δ, 1Η), 2,28 (δ, 3Н). Т.пл. 200-220°С; ЖХ-МС: 357 (МН⁺); ВЭЖХ ВУ: 4,57 мин.

Пример 7. 4-[4-(1Н-Индол-5-иламино)-тиено[3,2-й]пиримидин-6-илбензальдегид

Указанное в заголовке соединение получали из п-формилбензолбороновой кислоты и (6-бромтиено[3,2-й]пиримидин-4-ил)-(1Н-индол-5-ил)-амина по методике, аналогичной примеру 2.

'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) й 11,2 (δ, 1Η), 9,95 (δ, 1Η), 8,85 (δ, 1Η), 7,90 (т, 6Η), 7,75 (δ, 1Η), 7,46 (т, 3Н), 7,20 (й, 1Η), 6,49 (δ, 1Η), 2,28 (δ, 3Н). ЖХ-МС: 371 (МН⁺); ВЭЖХ ВУ: 4,10 мин.

Пример 8. (1Н-Индол-5-ил)-(6-тиофен-3-илтиено[3,2-й]пиримидин-4-ил)-амин

Указанное в заголовке соединение получали из тиофен-3-бороновой кислоты и (6-бромтиено[3,2-й]пиримидин-4-ил)-(1Н-индол-5-ил)-амина по методике, аналогичной примеру 2.

'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО) й 11,4 (δ, 1Η), 11,2 (δ, 1Η), 8,86 (δ, 1Η), 8,10 (δ, 1Η), 7,70 (т, 3Н), 7,46 (т, 3Н), 7,21 (й, 1Η), 6,49 (δ, 1Н). Т.пл. 178-189°С; ЖХ-МС: 349 (ΜΗ⁺); ВЭЖХ ВУ: 4,05 мин.

Пример 9. (1Н-Индол-5-ил)-[6-(4-метилсульфанилфенил)-тиено[3,2-й]пиримидин-4-ил]-амин

Указанное в заголовке соединение получали из 4-(метилтио)бензолбороновой кислоты и (6-бромтиено[3,2-й]пиримидин-4-ил)-(1Н-индол-5-ил)-амина по методике, аналогичной примеру 2.

'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) й 11,4 (δ, 1Η), 11,2 (δ, 1Η), 8,82 (δ, 1Η), 7,76 (й, 2Η), 7,61 (δ, 2Η), 7,51 (т, 2Н), 7,35 (й, 2Η), 7,22 (й, 1Η), 6,50 (δ, 1Η), 2,49 (δ, 3Н). Т.пл. 163-178°С; ЖХ-МС: 389 (МН⁺); ВЭЖХ ВУ: 4,73 мин.

Пример 10. (1Н-Индол-5-ил)-[6-(3-нитрофенил)-тиено[3,2-й]пиримидин-4-ил]-амин

Указанное в заголовке соединение получали из 3-нитробензолбороновой кислоты и (6-бромтиено[3,2-й]пиримидин-4-ил)-(1Н-индол-5-ил)-амина по методике, аналогичной примеру 2. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) й 11,3 (δ, 2Η), 8,83 (δ, 1Η), 8,47 (δ, 1Η), 8,31 (т, 1Η), 8,05 (т, 2Η), 7,77 (т, 2Η), 7,47 (т, 2Η), 7,25 (т, 1Н), 6,50 (δ, 1Η). Т.пл. 175-183°С; ЖХ-МС: 388 (МН⁺); ВЭЖХ ВУ: 4,80 мин.

Пример 11. (1Н-Индол-5-ил)-[6-(4-трифторметилфенил)-тиено[3,2-й]пиримидин-4-ил]-амин

Указанное в заголовке соединение получали из 3-трифторметилбензолбороновой кислоты и (6бромтиено[3,2-й]пиримидин-4-ил)-(1Н-индол-5-ил)-амина по методике, аналогичной примеру 2. Т.пл.

181-194°С: ЖХ-МС: 411 (МН⁺); ВЭЖХ ВУ: 4,88 мин.

- 21 005889

Пример 12. [6-(3-хлор-4-фторфенил)-тиено[3,2-б]пиримидин-4-ил]-(1Н-индол-5-ил)-амин

Указанное в заголовке соединение получали из 3-хлор-4-фторметилбензолбороновой кислоты и (6бромтиено[3,2-б]пиримидин-4-ил)-(1Н-индол-5-ил)-амина по методике, аналогичной примеру 2. Т.пл. 175-183°С: ЖХ-МС: 395 (МН⁺); ВЭЖХ ВУ: 5,33 мин.

Пример 13. [6-(4-Этилфенил)-тиено[3,2-б]пиримидин-4-ил]-(1Н-индол-5-ил)-амин

Указанное в заголовке соединение получали из 4-этилбензолбороновой кислоты и (6-бромтиено[3,2-б]пиримидин-4-ил)-(1Н-индол-5-ил)-амина по методике, аналогичной примеру 2. Т.пл. 171182°С: ЖХ-МС: 371 (МН⁺); ВЭЖХ ВУ: 5,13 мин.

Пример 14. (1Н-Индол-5-ил)-[6-(4-тиофен-2-илфенил)-тиено[3,2-б]пиримидин-4-ил]-амин

Указанное в заголовке соединение получали из тиофен-2-бороновой кислоты и (6-бромтиено[3,2-б]пиримидин-4-ил)-(1Н-индол-5-ил)-амина по методике, аналогичной примеру 2. Т.пл. 165-178°С: ЖХ-МС: 349 (МН⁴): ВЭЖХ ВУ: 4,55 мин.

Пример 15. (1Н-Индол-5-ил)-[6-(3 -метоксифенил)-тиено [3,2-б]пиримидин-4-ил]-амин

Указанное в заголовке соединение получали из 3-метоксибензолбороновой кислоты и (6-бромтиено[3,2-б]пиримидин-4-ил)-(1Н-индол-5-ил)-амина по методике, аналогичной примеру 2. Т.пл. 160168°С; ЖХ-МС: 373 (МН⁺); ВЭЖХ ВУ: 4,75 мин.

Пример 16. [6-(3,4-диметоксифенил)-тиено[3,2-б]пиримидин-4-ил-(1Н-индол-5-ил)-амин

Указанное в заголовке соединение получали из 3,4-диметоксибензолбороновой кислоты и (6-бромтиено[3,2-б]пиримидин-4-ил)-(1Н-индол-5-ил)-амина по методике, аналогичной примеру 2. Т.пл. 171178°С; ЖХ-МС: 403 (МН⁺); ВЭЖХ ВУ: 4,11 мин.

Пример 17. Метиловый эфир 3-{4-[4-(1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-б]пиримидин-6-ил]бензиламино)-пропионовой кислоты

Метиловый эфир 3-аминопропионовой кислоты (261 мг, 1,7 ммоль) растворяли в 3 мл метилового спирта и доводили рН до 6 концентрированной уксусной кислотой. К этому раствору добавляли 4-[4(1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-б]пиримидин-6-ил]-бензальдегид (100 мг, 0,28 ммоль), а затем цианборгидрид натрия (11 мг, 0,17 ммоль). Через 14 ч реакционную смесь вливали в воду и разбавляли хлорформом. Водный слой отделяли и доводили рН до 8,5 1н. раствором гидроксида натрия. Требуемый продукт экстрагировали из водного слоя хлороформом (3 х 20 мл), объединённые органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и сушили под вакуумом с получением 85 мг (41%) метилового эфира 3-{4-[4-(1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-б]пиримидин-6-ил]-бензиламино}-пропионовой кислоты. Этот продукт превращали в НС1 соль путём перемешивания с 1 эквивалентом 1н. НС1 в эфире и полученное желтое твёрдое вещество сушили под вакуумом. Т.пл. 105-118°С; ЖХ-МС: 458 (МН⁺); ВЭЖХ ВУ: 3,86 мин.

Пример 18. №{4-[4-(1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-б]пиримидин-6-ил]-бензил}-№,№-диметилэтан-1,2-диамин

Указанное в заголовке соединение получали из Ν,Ν-диметилэтилендиамина и 4-[4-(1Н-индол-5иламино)-тиено[3,2-б]пиримидин-6-ил]-бензальдегида по методике, аналогичной примеру 17. Т.пл. 170183°С: ЖХ-МС: 443 (МН⁺); ВЭЖХ ВУ: 3,02 мин.

Пример 19. №{4-[4-(1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-б]пиримидин-6-ил]-бензил}-№-метилэтан-1,2диамин

Указанное в заголовке соединение получали из Ν-метилэтилендиамина и 4-[4-(1Н-индол-5иламино)-тиено[3,2-б]пиримидин-6-ил]-бензальдегида по методике, аналогичной примеру 17. Продукт превращали в мезилатную соль аналогично превращению соединения в НС1 соль в примере 17. Т.пл. 93105°С; ЖХ-МС: 429 (МН⁺); ВЭЖХ ВУ: 3,46 мин.

Пример 20. (1Н-Индол-5-ил)-(6-{4-[(2-метоксиэтиламино)-метил]-фенил}-тиено[3,2-б]пиримидин]4-ил)-амин

Указанное в заголовке соединение получали из 2-аминоэтанола и 4-[4-(1Н-индол-5-иламино)тиено[3,2-б]пиримидин-6-ил]-бензальдегида по методике, аналогичной примеру 17. Т.пл. 170-190°С; ЖХ-МС: 416 (МН⁺): ВЭЖХ ВУ: 2,91 мин.

Пример 21. (1Н-Индол-5-ил)-6-(4-пропиламинометилфенил)-тиено [3,2-б]пиримидин-4-ил]-амин

Указанное в заголовке соединение получали из пропиламина и 4-[4-(1Н-индол-5-иламино)тиено[3,2-б]пиримидин-6-ил]-бензальдегида по методике, аналогичной примеру 17. Т.пл. 190-205°С; ЖХ-МС: 414 (МН⁺); ВЭЖХ ВУ: 4,15 мин.

Пример 22. (1Н-Индол-5-ил)-(6-{4-[(3-метоксипропиламино)-метил]-фенил}-тиено[3,2-б]пиримидин-4-иламин

Указанное в заголовке соединение получали из 3-метоксипропиламина и 4-[4-(1Н-индол-5иламино)-тиено[3,2-б]пиримидин-6-ил]-бензальдегида по методике, аналогичной примеру 17. Т.пл. 160175°С: ЖХ-МС: 444 (МН⁺); ВЭЖХ ВУ: 3,92 мин.

- 22 005889

Пример 23. (1Н-Индол-5-ил)-(6-{4-[(2-пиперазин-1-илэтиламино)-метил]-фенил}-тиено[3,2-к]пиримидин-4-иламин

Указанное в заголовке соединение получали из №(2-аминоэтил)-пиперазина и 4-[4-(1Н-индол-5иламино)-тиено[3,2-к]пиримидин-6-ил]-бензальдегида по методике, аналогичной примеру 17. Т.пл. 178191°С; ЖХ-МС: 484 (МН⁺); ВЭЖХ ВУ: 3,41 мин.

Пример 24. (1Н-Индол-5-ил)-(6-{4-[(2-морфолин-4-илэтиламино)-метил]-фенил}-тиено[3,2-к]пиримидин-4-ил)-амин

Указанное в заголовке соединение получали из №(2-аминоэтил)морфолина и 4-[4-(1Н-индол-5иламино)-тиено[3,2-к]пиримидин-6-ил]-бензальдегида по методике, аналогичной примеру 17. Т.пл. 100111°С; ЖХ-МС: 485 (МН⁺); ВЭЖХ ВУ: 4,23 мин.

Пример 25. (1Н-Индол-5-ил)-[6-(4-метиламинометилфенил)-тиено[3,2-к]пиримидин-4-ил]-амин

Указанное в заголовке соединение получали из метиламина и 4-[4-( 1 Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-к]пиримидин-6-ил]-бензальдегида по методике, аналогичной примеру 17. Продукт превращали в мезилатную соль аналогично превращению соединения в НС1-соль в примере 17. Т.пл. 140-147°С; ЖХ-МС: 386 (МН⁴); ВЭЖХ ВУ: 3,54 мин.

Пример 26. (1Н-Индол-5-ил)-{6-[4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-фенилтиено[3,2-к]пиримидин-4ил)-амин

Указанное в заголовке соединение получали из Ν-метилпиперазина и 4-[4-(1Н-индол-5-иламино)тиено[3,2-к]пиримидин-6-ил]-бензальдегида по методике, аналогичной примеру 17. Продукт переводили в мезилатную соль аналогично превращению соединения в НС1-соль в примере 17. Т.пл. 143-150°С; ЖХМС: 455 (МН⁺); ВЭЖХ ВУ: 4,23 мин.

Пример 27. 2-{4-[4-(1Н-Индол-5-иламино)-тиено[3,2-к]пиримидин-6-ил]-бензиламино}-пропан-1,3диол

Указанное в заголовке соединение получали из серина и 4-[4-(1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2к]пиримидин-6-ил]-бензальдегида по методике, аналогичной примеру 17. Продукт превращали в мезилатную соль аналогично превращению соединения в НС1 соль в примере 17. ¹Н ЯМР (400 МГц, МеОН) ά 8,37 (8, 1Н), 7,67 (8, 1Н), 7,59 (ά, 2Н), 7,49 (δ, 1Н), 7,41 (т, 5Н), 7,30 (ά, 1Н), 7,19 (άά, 1Н), 6,48 (ά, 1Н), 3,85 δ, 2Н), 3,59 (т, 4Н), 2,72 (т, 1Н); ЖХ-МС: 446 (МН⁺); ВЭЖХ ВУ: 3,2 мин.

Пример 28. 3-{4-[4-(1Н-Индол-5-иламино)-тиено[3,2^]пиримидин-6-ил]-бензиламино}-пропан-1-ол

Указанное в заголовке соединение получали из 3-аминопропанола и 4-[4-(1Н-индол-5-иламино)тиено[3,2Щпиримидин-6-ил]-бензальдегида по методике, аналогичной примеру 17. Продукт превращали в мезилатную соль аналогично превращению соединения в НС1-соль в примере 17. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) ά 11,1 (8, 1Н), 9,54 (δ, 1Н), 8,44 (δ, 1Н), 7,75 (άά, 4Н), 7,42 (т, 4Н), 7,23 (т, 1Н), 6,41 (δ, 1Н), 3,67 (8, 2Н), 3,43 (δ, 2Н), 3,30 (δ, 2Н), 1,54 (т, 2Н): ЖХ-МС: 430 (МН⁺); ВЭЖХ ВУ: 3,34 мин.

Пример 29. 2-((2 -Гидроксиэтил)-{4-[4-(1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2^]пиримидин-6-ил]-бензил}-амино)-этанол

Указанное в заголовке соединение получали из 2-(2-гидроксиэтиламино)-этанола и 4-[4-(1Н-индол5-иламино)-тиено[3,2^]пиримидин-6-ил]-бензальдегида по методике, аналогичной примеру 17. Продукт превращали в мезилатную соль аналогично превращению соединения в НС1-соль в примере 17. Т. пл.

110- 127°С; ЖХ-МС: 460 (МН⁺); ВЭЖХ ВУ: 3,50 мин.

Пример 30. 2-(2-{4-[4-(1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2^]пиримидин-6-ил]-бензиламино}-этокси)этанол

Указанное в заголовке соединение получали из 2-(2-аминоэтокси)-этанола и 4-[4-(1Н-индол-5иламино)-тиено[3,2^]пиримидин-6-ил}-бензальдегида по методике, аналогичной примеру 17. Продукт превращали в мезилатную соль аналогично превращению соединения в НС1-соль в примере 17. Т. пл.

111- 119°С; ЖХ-МС: 460 (МН⁺): ВЭЖХ ВУ: 3,40 мин.

Пример 31. 2-(2-{4-[4-(1Н-Индол-5-иламино)-тиено[3,2^]пиримидин-6-ил]-бензиламино}-этиламино)-этанол

Указанное в заголовке соединение получали из 2-(2-аминоэтиламино)-этанола и 4-[4-(1Н-индол-5иламино)-тиено[3,2^]пиримидин-6-ил]-бензальдегида по методике, аналогичной примеру 17. Продукт превращали в мезилатную соль аналогично превращению соединения в НС1-соль в примере 17. Т.пл. 7895°С; ЖХ-МС: 459 (МН⁺): ВЭЖХ ВУ: 3,74 мин.

Пример 32. [6-(4-{[2-(4Н-имидазол-4-ил-этиламино]-метил}-фенил)-тиено[3,2^]пиримидин-4-ил](1Н-индол-5 -ил)-амин

Указанное в заголовке соединение получали из гистамина и 4-[4-(1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2^]пиримидин-6-ил]-бензальдегида по методике, аналогичной примеру 17. Продукт превращали в мезилатную соль аналогично превращению соединения в НС1-соль в примере 17.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) ά 11,1 (δ, 1Н), 9,61 (δ, 1Н), 8,47 (δ, 1Н), 7,83 (т, 3Н), 7,66 (δ, 1Н), 7,57 (т, 2Н), 7,38 (т, 2Н), 7,24 (т, 1Н), 6,95 (δ, 1Н), 6,42 (δ, 1Н), 4,22 (δ, 2Н), 3,15 (т, 2Н), 2,82 (т, 2Н): ЖХ-МС: 466 (МН⁺): ВЭЖХ ВУ: 3,76 мин.

- 23 005889

Пример 33. (1Н-индол-5-ил)-[6-(4-{[(тиофен-2-илметил)-аминометил}-фенил)-тиено[3,2-б]пиримидин-4-ил]-амин

Указанное в заголовке соединение получали из С-тиофен-2-ил-метиламина и 4-[4-(1Н-индол-5иламино)-тиено[3,2-б]пиримидин-6-ил]-бензальдегида по методике, аналогичной примеру 17. Продукт превращали в мезилатную соль аналогично превращению соединения в НС1-соль в примере 17. Т.пл. 111 -121°С; ЖХ-МС: 468 (МН⁺); ВЭЖХ ВУ: 4,44 мин.

Пример 34. [6-(4-{ [(Фуран-2-илметил)-амино]-метил}-фенил)-тиено[3,2-б]пиримидин-4-ил]-(1Ниндол-5-ил)-амин

Указанное в заголовке соединение получали из С-фуран-2-ил-метиламина и 4-[4-(1 Н-индол-5иламино)-тиено[3,2-б]пиримидин-6-ил]-бензальдегида по методике, аналогичной примеру 17. Т.пл. 125134°С; ЖХ-МС: 452 (МН⁺); ВЭЖХ ВУ: 4,51 мин.

Пример 35. 1-(3-{4-[4-(1Н-Индол-5-иламино)-тиено[3,2-б]пиримидин-6-ил]-бензиламино}-пропил)пирролидин-2-он

Указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-аминопропил)-пирролидин-2-он и 4-[4-(1Ниндол-5-иламино)-тиено[3,2-б]пиридин-6-ил]-бензальдегида по методике, аналогичной примеру 17. Т.пл. 139-146°С; ЖХ-МС: 497 (МН⁺); ВЭЖХ ВУ: 4,01 мин.

Пример 36. №{4-[4-(1Н-Индол-5-иламино)-тиено[3,2-б]пиримидин-6-ил]-бензил}-№,№-диметилпропан-1,3-диамин

Указанное в заголовке соединение получали из Ν,Ν-диметилпропилендиамина и 4-[4-(1Н-индол-5иламино)-тиено[3,2-б]пиримидин-6-ил]-бензальдегида по методике, аналогичной примеру 17. Т.пл. 148160°С; ЖХ-МС: 457 (МН⁺); ВЭЖХ ВУ: 3,84 мин.

Пример 37. (1Н-Индол-5-ил)-[6-(4-морфолин-4-илметилфенил)-тиено[3,2-б]пиримидин-4-ил-амин

Указанное в заголовке соединение получали из морфолина и 4-[4-(1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2б]пиримидин-4-ил]-бензальдегида по методике, аналогичной примеру 17. Т.пл. 141-152°С; ЖХ-МС: 442 (МН⁺); ВЭЖХ ВУ: 4,10 мин.

Пример 38. Этиловый эфир (2-{4-[4-(1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-б]пиримидин-6-ил]бензиламино }-ацетиламино)-уксусной кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из этилового эфира (2-аминоацетиламино)-уксусной кислоты и 4-[4-(1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-б]пиримидин-6-ил]-бензальдегида по методике, аналогичной примеру 17. Т.пл. 98-115°С; ЖХ-МС: 515 (МН⁺); ВЭЖХ ВУ: 3,88 мин.

Пример 39. 1-(4-{4-[4-(1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-б]пиримидин-6-ил]-бензил}-пиперазин-1ил)-этанон

Указанное в заголовке соединение получали из 1-пиперазин-1-илэтанона и 4-[4-(1Н-индол-5иламино)-тиено[3,2-б]пиримидин-6-ил]-бензальдегида по методике, аналогичной примеру 17. Т.пл. 163180°С; ЖХ-МС: 483 (МН⁺); ВЭЖХ ВУ: 4,24 мин.

Пример 40. [6-(4-Циклопропиламинометилфенил)-тиено[3,2-б]пиримидин-4-ил]-(1Н-индол-5-ил)амин

Указанное в заголовке соединение получали из циклопропиламина и 4-[4-(1Н-индол-5-иламино)тиено[3,2-б]пиримидин-6-ил]-бензальдегида по методике, аналогичной примеру 17. Т.пл. 176-180°С: ЖХ-МС: 412 (МН⁺); ВЭЖХ ВУ: 4,10 мин.

Пример 41. 2-{4-[4-(1Н-Индол-5-иламино)-тиено[3,2-б]пиримидин-6-ил]-бензиламино}-пропан-1-ол

Указанное в заголовке соединение получали из 2-аминопропан-1-ола и 4-[4-(1Н-индол-5-иламино)тиено[3,2-б]пиримидин-6-ил]-бензальдегида по методике, аналогичной примеру 17. Т.пл. 160-175°С; ЖХ-МС: 444 (МН⁺); ВЭЖХ ВУ: 3,90 мин.

Пример 42. (1Н-Индол-5-ил)-{6-[4-(2-метоксиметилпирролидин-1-илметил)-фенилтиено [3,2-б]пиримидин-4 -ил }-амин

Указанное в заголовке соединение получали из 2-метоксиметилпирролидина и 4-[4-(1Н-индол-5иламино)-тиено[3,2-б]пиримидин-6-ил]-бензальдегида по методике, аналогичной примеру 17. Т.пл. 161177°С; ЖХ-МС: 470 (МН⁺); ВЭЖХ ВУ: 4,55 мин.

Пример 43. №(2-{4-[4-(1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-б]пиримидин-6-ил]-бензиламино}-этил)аиетамид

Указанное в заголовке соединение получали из №(2-аминоэтил)-ацетамида и 4-[4-(1Н-индол-5иламино)-тиено[3,2-б]пиримидин-6-ил]-бензальдегида по методике, аналогичной примеру 17. Т.пл. 142155°С; ЖХ-МС: 457 (МН⁺); ВЭЖХ ВУ: 3,35 мин.

Пример 44. Амид 1-{4-[4-(1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-б]пиримидин-6-ил]-бензил}-пиперидин4-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из амида пиперидин-4-карбоновой кислоты и 4-[4-(1Ниндол-5-иламино)-тиено[3,2-б]пиримидин-6-ил]-бензальдегида по методике, аналогичной примеру 17.

Т.пл. 198-205°С; ЖХ-МС: 483 (МН⁺); ВЭЖХ ВУ: 3,56 мин.

- 24 005889

Пример 45. Ν-{4-[4-{ 1Н-Индол-5-иламино)-тиено[3,2-6]пиримидин-6-ил]-бензил}-№,№-диметилгексан-1,6-диамин

Указанное в заголовке соединение получали из амида №,№-диметилгексан-1,6-диамина и 4-[4-(1Ниндол-5-иламино)-тиено[3,2-6]пиримидин-6-ил]-бензальдегида по методике, аналогичной примеру 17. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 6; Т.пл. 134-148°С; ЖХ-МС: 499 (МН⁺); ВЭЖХ ВУ: 4,12 мин.

Пример 46. Фуран-2-ил-(4-{4-[4-(1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-6]пиримидин-6-ил]-бензил}-пиперазин-1-ил)-метанон

Указанное в заголовке соединение получали из фуран-2-илпиперазин-1-ил-метанона и 4-[4-(1Ниндол-5-иламино)-тиено[3,2-6]пиримидин-6-ил]-бензальдегида по методике, аналогичной примеру 17.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 6; Т.пл. 167-174°С; ЖХ-МС: 535 (МН⁺); ВЭЖХ ВУ: 5,24 мин.

Пример 47 А. Тиофен-3-иламин

Метиловый эфир 3-аминотиофен-2-карбоновой кислоты (25 г, 159 ммоль) растворяли в 160 мл 2н гидроксида натрия и нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Раствор охлаждали до 0°С и подкисляли до рН 5 концентрированной НС1, при этом образовывался осадок. Этот осадок промывали водой, а затем растворяли в ацетоне, сушили над сульфатом магния и концентрировали почти досуха при комнатной температуре. К остатку добавляли 50 мл пропанола и щавелевую кислоту (15,8 г, 175 ммоль), и раствор перемешивали при 38°С в течение 45 мин. Смесь охлаждали и к ней добавляли эфир. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали эфиром и сушили с получением 16,7 г сырого вещества. Это твёрдое вещество суспендировали в 300 мл воды и доводили рН до 9 насыщенным водным раствором гидроксида аммония. Этот раствор экстрагировали метиленхлоридом (4 х 100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением 6,37 г (40%) тиофен-3иламина.

Б. 4Н-Тиено[3,2-Ь]пиридин-7-он

Диметил-[1,3]диоксан-4,6-дион (5,0 г, 34,6 ммоль) объединяли с триэтилортоформиатом (205 мл, 138 ммоль) и перемешивали при 30°С в течение 1 ч. Затем при комнатной температуре небольшими порциями добавляли тиофен-3-иламин (2,81 г, 28,3 ммоль), при этом выпадал белый осадок. Эту смесь нагревали при 85°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли изопропиловый эфир, и суспензию перемешивали в течение одного часа. Осадок отфильтровывали, промывали изопропиловым эфиром и сушили под вакуумом. Промежуточное соединение растворяли в метиленхлориде, добавляли карбонат калия, и перемешивали суспензию в течение 30 мин. Твёрдое вещество отфильтровывали, раствор концентрировали с получением 2,2-диметил-5-(тиофен-3иламинометилен)-[1,3]диоксан-4,6-диона в виде свободного основания. В одногорлой круглодонной колбе даутерм А (15 мл) нагревали до 260°С и маленькими порциями добавляли 2,2-диметил-5-(тиофен-3иламинометилен)-[1,3]диоксан-4,6-дион. Смесь нагревали в течение 30 мин, затем охлаждали до комнатной температуры, добавляли изопропиловый эфир и суспензию перемешивали в течение одного часа. Осадок отфильтровывали, промывали изопропиловым эфиром и сушили под вакуумом с получением 3,43 г (79%) 4Н-тиено[3,2-Ь]пиридин-7-он. ^!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 6 7,93 (6, 1Н), 7,79 (6, 1Н), 7,21 (6, 1Н), 5,99 (6, 1Н): ЖХ-МС: 152(МН⁺); ВЭЖХ ВУ: 1,21.

В. 7-хлортиено[3,2-Ь]пиридин

В круглодонной колбе 250 мл объединяли 100 мл метиленхлорида и диметилформамид (6,1 мл, 78,6 ммоль) и охлаждали до 0°С. По каплям в течение нескольких минут добавляли оксалилхлорид (57 мл, 114 ммоль). Затем добавляли 4Н-тиено[3,2-Ь]пиридин-7-он (5,4 г, 35,7 ммоль), и раствор нагревали до температуры образования флегмы. Через 2 ч колбу охлаждали до комнатной температуры, полученное твёрдое вещество отфильтровывали и сушили под вакуумом с получением 6,29 г (100%) 7-хлортиено[3,2-Ь]пиридина в виде желтого твёрдого вещества, ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 6 8,67 (6, 1Н), 8,29 (6, 1Н), 7,66 (6, 1Н), 7,61 (6, 1Н); ЖХ-МС: 171 (МН⁺); ВЭЖХ ВУ: 4,19.

Г. 2-Бром-7-хлортиено[3,2-Ь]пиридин

Раствор из 90 мл тетрагидрофурана и диизопропиламина (4,6 мл, 32,9 ммоль) охлаждали до -78°С и по каплям добавляли н-бутиллитий (12,2 мл, 30,3 ммоль) в гексане. Раствор нагревали до 0°С в течение 10 мин, вновь охлаждали до -78°С, и добавляли 7-хлортиено[3,2-Ь]пиридин (4,29 г, 25,2 ммоль). Этот анион перемешивали в течение 10 мин и добавляли 1,2-дибром-1,1,2,2-тетрафторэтан (3,3 мл, 27,8 ммоль). Раствор перемешивали ещё 20 мин, затем оставляли нагреваться до комнатной температуры. Через 1 ч реакционную смесь вливали в воду и экстрагировали хлорформом (3 х 100 мл). Объединенные органические порции сушили над сульфатом магния, фильтровали и сушили с получением 4,65 г (74%) 2-бром-7-хлортиено[3,2-Ь]пиридина. ^!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 6 8,64 (6, 1Н), 7,91 (к 1Н), 7,65 (6, 1Н): ЖХ-МС: 250 (МН⁺); ВЭЖХ ВУ: 5,49.

Д. (1Н-Индол-5-ил)-(2-фенилтиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)-амин

В герметично закрывающейся пробирке 2-бром-7-хлортиено[3,2-Ь]пиридин (1,01 г, 4,08 ммоль) растворяли в 15 мл дихлорэтана и 15 мл трет-бутилового спирта. Затем добавляли 5-аминоиндол (540 мг, 4,08 ммоль), пробирку герметично закрывали и содержимое нагревали при 85°С в течение 36 ч. Раствор охлаждали и фильтровали, твёрдое вещество промывали метиленхлоридом и сушили под вакуумом с получением 1,96 г сырого продукта. Порцию этого материала (100 мг, 0,29 ммоль) подвергали реакции

- 25 005889 сочетания бензолбороновой кислотой по методике, аналогичной примеру 2, с получением 37,1 мг (38%) (1Н-индол-5-ил)-(2-фенилтиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)-амина. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 11,1 (8, 1Н), 8,69 (8, 1Н), 8,15 (б, 1Н), 7,78 (т, 3Н), 7,41 (т, 6Н), 6,98 (б, 1Н), 6,53 (б, 1Н), 6,41 (8, 1Н); ЖХ-МС: 342 (МН⁺): ВЭЖХ ВУ: 4,81.

Пример 48. 4-[7-(1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]-бензальдегид

Указанное в заголовке соединение получали из 4-формилбензолбороновой кислоты и (2-бромтиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)-(1 Н-индол-5-ил)-амина по методике, аналогичной примеру 17.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 11,1 (8, 1Н), 9,98 (8, 1Н), 8,21 (б, 1Н), 8,05 (8, 1Н), 7,95 (8, 3Н), 7,82 (б, 1Н), 7,60 (т, 3Н), 7,00 (б, 1Н), 6,58 (8, 1Н), 6,40 (8, 1Н); ЖХ-МС: 370 (МН⁺); ВЭЖХ ВУ: 4,83 мин.

Пример 49. (1Н-Индол-5-ил)-(2-тиофен-2-ил-тиено[3.2-Ь]пиридин-7-ил)-амин

Указанное в заголовке соединение получали из тиофен-2-бороновой кислоты и (2-бромтиено[3,2Ь]пиридин-7-ил)-(1Н-индол-5-ил)-амина по методике, аналогичной примеру 17. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 11,1 (8, 2Н), 8,27 (б, 1Н), 7,73 (8, 1Н), 7,48 (т, 5Н), 7,19 (т, 1Н), 7,03 (б, 1Н), 6,50 (8, 1Н); ЖХМС: 348 (МН⁺); ВЭЖХ ВУ: 5,11 мин.

Пример 50. (1Н-Индол-5-ил)-[2-(4-метоксифенил)-тиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил]-амин

Указанное в заголовке соединение получали из 4-метоксибензолбороновой кислоты и (2-бромтиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)-(1Н-индол-5-ил)-амина по методике, аналогичной примеру 17. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 11,3 (8, 1Н), 10,6 (8, 1Н), 8,21 (б, 1Н), 7,65 (т, 5Н), 7,00 (т, 5Н), 6,43 (б, 1Н), 3,80 (8, 3Н); ЖХ-МС: 372 (МН⁺); ВЭЖХ ВУ: 5,45 мин.

Пример 51. (1Н-Индол-5-ил)-[2-(4-метилсульфанилфенил)-тиено [3,2-Ь]пиридин-7-ил]-амин

Указанное в заголовке соединение получали из 4-(метилтио)бензолбороновой кислоты и (2-бромтиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)-(1Н-индол-5-ил)-амина по методике, аналогичной примеру 17. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 11,4 (8, 1Н), 10,6 (8, 1Н), 8,30 (б, 1Н), 7,53 (т, 9Н), 7,05 (б, 1Н), 6,43 (8, 1Н), 2,48 (8, 3Н); ЖХ-МС: 388 (МН⁺); ВЭЖХ ВУ: 6,07 мин.

Пример 52. [2-{4-Фторфенил)-тиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил]-(1Н-индол-5-ил)-амин

Указанное в заголовке соединение получали из 4-фторбензолбороновой кислоты и (2-бромтиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)-(1Н-индол-5-ил)-амина по методике, аналогичной примеру 17.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 11,4 (8, 1Н), 10,7 (8, 1Н), 8,28 (б, 1Н), 7,50 (т, 9Н), 7,05 (б, 1Н), ), 6,49 (8, 1Н); ЖХ-МС: 360 (МН⁺); ВЭЖХ ВУ: 5,40 мин.

Пример 53. 2-{4-[7-(1Н-Индол-5-иламино)-тиено[3,2-Ь]пиридин -2-ил]-фенокси}-этанол

Указанное в заголовке соединение получали из 4-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этокси]бензолбороновой кислоты и (2-бромтиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)-(1Н-индол-5-ил)-амина по методике, аналогичной примеру 17. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 11,4 (8, 1Н), 10,7 (8, 1Н), 8,24 (б, 1Н), 7,53 (т, 9Н), 7,08 (т, 1Н), 6,49 (8, 1Н), 4,02 (!, 2Н), 3,70 (!, 2Н); ЖХ-МС: 402 (МН⁺); ВЭЖХ ВУ: 3,95 мин.

Пример 54. 2-(2-{4-[7-(1Н-Индол-5-иламино)-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]-бензиламино}-этокси)этанол

Указанное в заголовке соединение получали из 2-(2-аминоэтокси)-этанола и 4-[7-(1Н-индол-5иламино)-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]-бензальдегида по методике, аналогичной примеру 17. ЖХ-МС: 459 (МН⁺); ВЭЖХ ВУ: 3,48 мин.

Пример 55. 2-{4-[7-(1Н-Индол-5-иламино)-тиено [3,2-Ь]пиридин-2-ил]-бензиламино }-этанол

Указанное в заголовке соединение получали из 2-аминоэтанола и 4-[7-(1Н-индол-5-иламино)тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]-бензальдегида по методике, аналогичной примеру 17. ЖХ-МС: 415 (МН⁺); ВЭЖХ ВУ: 3,40 мин.

Пример 56. Амид 1-{4-[7-(1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]-бензил}-пиперидин-4карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из амида пиперидин-4-карбоновой кислоты и 4-[7-(1Ниндол-5-иламино)-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]-бензальдегида по методике, аналогичной примеру 17. ЖХМС: 482 (МН⁺); ВЭЖХ ВУ: 3,56 мин.

Пример 57. №{4-[7-(1Н-Индол-5-иламино)-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]-бензил}-№,№-диметилгексан-1,6-диамин

Указанное в заголовке соединение получали из ^№диметилгексан-1,6-диамина и 4-[7-(1Н-индол5-иламино)-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]-бензальдегида по методике, аналогичной примеру 17. ЖХ-МС: 498 (МН⁺); ВЭЖХ ВУ: 3,93 мин.

Пример 58. 2-({4-[7-(1Н-Индол-5-иламино)-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]-бензил}-метиламино)этанол

Указанное в заголовке соединение получали из метиламиноэтанола и 4-[7-(1Н-индол-5-иламино)тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]-бензальдегида по методике, аналогичной примеру 17. ЖХ-МС: 429 (МН⁺): ВЭЖХ ВУ: 3,53 мин.

Пример 59. (1Н-Индол-5-ил)-(2-{4-[(2-пиперазин-1-ил-этиламино)-метил]-фенил}-тиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)-амин

- 26 005889

Указанное в заголовке соединение получали из 2-пиперазин-1-илэтиламина и 4-[7-(1Н-индол-5иламино)-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]-бензальдегида по методике, аналогичной примеру 17. ЖХ-МС: 483 (МН⁺); ВЭЖХ ВУ: 3,41 мин.

Пример 60. (1Н-Индол-5-ил)-(2-пиридин-2-ил-тиено [3,2-Ь]пиридин-7-ил)-амин

В герметично закрывающейся пробирке объединяли (2-бромтиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)-(1Н-индол5-ил)-амин (150 мг, 0,29 ммоль) и 2-(трибутилстаннил)пиридин (118 мг, 1,1 ммоль) в 3 мл диметилформамида вместе с иодидом меди (3 мг, 0,015 ммоль). Через этот раствор пропускали азот, добавляли транс-бензил(хлор)бис-(трифенилфосфин)палладий(11) (33 мг, 0,044 ммоль), пробирку герметично закрывали и нагревали до 90°С. Через 14 ч раствор охлаждали и концентрировали досуха. Хроматографией на 15 г силикагеля с использованием смеси СН₂С1₂/МеОН (5-20%) получали 30,3 мг (28%) указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС: 343 (МН⁺); ВЭЖХ ВУ: 3,94 мин.

Пример 61. 2-Метокси-Ы-(4-фенил)-Н'-(6-фенилтиено [3,2-6]пиримидин-4-ил)-бензол-1,4-диамин

К 4-хлор-6-фенилтиено[3,2-6]пиримидину (150 мг, 0,608 ммоль) в трет-бутаноле (2,5 мл) и дихлорэтане (2,5 мл) добавляли 2-метокси-Ы-(4-фенил)-бензол-1,4-диамин (130 мг, 0,608 ммоль), и смесь нагревали на масляной бане при 80°С в течение ночи. Реакцию охлаждали до температуры окружающей среды и добавляли изопропиловый эфир. Продукт отфильтровывали с получением желтовато-коричневого твёрдого вещества (200 мг, выход 78%). ОФ18-ВЭЖХ ВУ: 6,261 мин; МС ИАД: 424,52 (М+1); Т.пл.: 201203°С. (ОФ18-ВЭЖХ - обращенно-фазовая С18 ВЭЖХ МС ИАД - масс-спектрометрия с ионизацией при атмосферном давлении).

Пример 62. Ы-(4-Метоксифенил)-Х'-(6-фенилтиено[3,2-6]пиримидин-4-ил)-бензол-1,4-диамин

К 4-хлор-6-фенилтиено[3,2-6]пиримидину (150 мг, 0,608 ммоль) в трет-бутаноле (2,5 мл) и дихлорэтане (2,5 мл) добавляли Ы-{4-метоксиофенил)-бензол-1,4-диамин (152 мг, 0,608 ммоль), и смесь нагревали на масляной бане при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и добавляли изопропиловый эфир. Продукт отфильтровывали с получением желтоватокоричневого твёрдого вещества (248 мг, выход 96%). ОФ18-ВЭЖХ ВУ: 6,228 мин; МС ИАД: 424,52 (М+1); Т.пл.:210-211°С.

Пример 63.

А. Получение Ы-м-толилбензол-1,4-диамина

К смеси 4-нитрофторбензола (250 мг, 1,77 ммоль) и 3-метиланилина (190 мг, 1,77 ммоль) в 4 мл воды в герметично закрывающейся пробирке добавляли оксид магния (86 мг, 2,126 ммоль). Суспензию перемешивали при 200°С в течение 2 дней. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, суспензию разбавляли водой и для удаления нерастворимого материала фильтровали. Водный слой экстрагировали 3 раза этилацетатом (50 мл), объединенные органические слои промывали бороновой кислотой (5%, 50 мл) и водой, сушили над сульфатом магния и концентрировали под вакуумом с получением (4-нитрофенил)-м-толиламина (190 мг, выход 47%). ОФ18-ВЭЖХ ВУ: 7,020 мин; мС ИАД: 229,20 (М+1).

В склянке Парра к раствору (4-нитрофенил)-м-толиламина (180 мг, 0,788 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляли 18 мг палладия на углероде (10%). Смесь гидрировали при давлении 35 фунтов на кв. дюйм (~240 кПа), встряхивая в течение 12 ч, а затем фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением Ы-(6-фенилтиено[3,2-6]пиримидин-4-ил)-Х'-м-толилбензол-1,4-диамина с количественным выходом в виде жёлтого твёрдого вещества. МС ИАД: 199,20 (М+1).

Б. Ы-(6-Фенилтиено[3,2-6]пиримидин-4-ил)-Х'-м-толилбензол-1,4-диамин

По методике, аналогичной описанной в примере 61, указанное в заголовке соединение получали из Ы-м-толил-бензол-1,4-диамина (230 мг, 1,16 ммоль) и 4-хлор-6-фенилтиено[3,2-6]пиримидина (250 мг, 1,16 ммоль) с выходом 21%. ОФ18-ВЭЖХ ВУ: 7,432 мин; МС ИАД: 409,1 (М+1); Т.пл. 170-171°С.

Пример 64.

А. Получение Ы'-п-толилбензол-1,4-диамина

К смеси 4-нитрофторбензола (250 мг, 1,77 ммоль) и 4-аминотолуола (195 мл, 1,77 ммоль) в 4 мл воды в герметично закрытой пробирке добавляли оксид магния (86 мг, 2,126 ммоль). Суспензию перемешивали при 200°С в течение 2 дней. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, суспензию разбавляли водой и для удаления нерастворимого материала фильтровали. Водный слой экстрагировали 3 раза этилацетом (50 мл), объединенные органические слои промывали бороновой кислотой (5%, 50 мл) и водой, сушили над сульфатом магния и концентрировали под вакуумом с получением (4нитрофенил)-п-толиламина (190 мг, выход 47%). МС ИАД: 229,20 (М+1).

В склянке Парра к раствору (4-нитрофенил)-п-толиламина (180 мг, 0,788 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляли 18 мг палладия на углероде (10%). Смесь гидрировали при давлении 35 фунтов на кв. дюйм (~240 кПа), встряхивая в течение 12 ч, а затем фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением Ы-(6-фенилтиено[3,2-6]пиримидин-4-ил)-Х'-п-толилбензол-1,4-диамина с количественным выходом в виде жёлтого твёрдого вещества. МС ИАД: 199,20 (М+1).

- 27 005889

Б. Ш(6-Фенилтиено [3,2-6]пиримидин-4-ил)-№-п-толилбензол-1,4-диамин

По методике, аналогичной описанной в примере 61, указанное в заголовке соединение получали из Шм-толилбензол-1,4-диамина (100 мг, 0,45 ммоль) и 4-хлор-6-фенилтиено[3,2-6]пиримидина (80 мг, 0,45 ммоль) с выходом 27%. ОФ18-ВЭЖХ ВУ: 7,468 мин; МС ИАД: 409,1 (М+1); Т.пл. 221-222°С.

Пример 65.

А. Получение 2,3-диметокси-№(4-фенил)-бензол-1,4-диамина

По методике, описанной в примере 63, это промежуточное соединение получали с общим выходом 40% из 4-нитрофторбензола (376 мг, 3,54 ммоль) и 4-амино-1,2-диметоксибензола (542 мг, 3,54 ммоль) с последующим гидрированием в этаноле. ОФ18-ВЭЖХ ВУ: 6,10 мин; МС ИАД: 245,10 (М+1).

Б. Ш(3,4-диметоксифенил)-№-(6-фенилтиено[3,2-6]пиримидин-4-ил)-бензол-1,4-диамин

По методике, аналогичной описанной в примере 61, указанное в заголовке соединение получали из добавляемого 2,3-диметокси-№(4-фенил)-бензол-1,4-диамина (191 мг, 0,696 ммоль) и 4-хлор-6-фенилтиено [3,2-6] пиримидина (172 мг, 0,696 ммоль) с выходом 21%. ОФ18-ВЭЖХ ВУ: 6,512 мин; МС ИАД: 454,55 (М+1); Т.пл. 160-161°С.

Пример 66.

А. Получение Ш(3-метоксифенил)-бензол-1,4-диамина

По методике, описанной в примере 63, это промежуточное соединение получали с общим выходом 53% из 4-нитрофторбензола (199 мг, 1,77 ммоль) и 3-метоксианилина (250 мг, 1,77 ммоль) с последующим гидрированием в этаноле. МС ИАД: 215,28 (М+1).

Б. Ш(3-метоксифенил)-№-(6-фенилтиено [3.2-6]пиримидин-4-ил)-бензол-1,4-диамин

По методике, аналогичной описанной в примере 61, указанное в заголовке соединение получали из Ш(3-метоксифенил)-бензол-1,4-диамина (100 мг, 0,405 ммоль) и 4-хлор-6-фенилтиено[3,2-6]пиримидина (100 мг, 0,405 ммоль) с выходом 17%. ОФ18-ВЭЖХ ВУ: 6,833 мин; МС ИАД: 425,53 (М+1); Т.пл. 189191°С.

Пример 67.

А. Получение Ш(4-Щ,Шдиметил)-аминфенил)-бензол-1,4-диамина

По методике, описанной в примере 63, указанное в заголовке промежуточное соединение получали из 4-нитрофторбензола (250 мг, 1,77 ммоль) и 4-Щ,Шдиметил)-аминанилина (228 мг, 1,77 ммоль) с последующим гидрированием в этаноле; общий выход 44%. ОФ18-ВЭЖХ ВУ: 5,25 мин; МС ИАД: 215,28 (М+1).

Б. 4-Щ,Шдиметиламин)-№(4-фенил)-№-(6-фенилтиено[3.2-6]пиримидин-4-ил)-бензол-1,4-диамин

По методике, аналогичной описанной в примере 61, указанное в заголовке соединение получали из добавляемого Ш(4-Щ,Шдиметил)-аминфенил)-бензол-1,4-диамина (100 мг, 0,405 ммоль) и 4-хлор-6фенилтиено[3,2-6]пиридина (93 мг, 0,405 ммоль) с выходом 31%. ОФ18-ВЭЖХ ВУ: 7,056 мин; МС ИАД: 438,45 (М+1); Т.пл. 198-199°С.

Пример 68.

А. Получение 2-метил-5-аминоиндола

К смеси 2-метил-5-нитроиндола (200 мг, 1,13 ммоль) и палладия на углероде (20 мг, 10%) в 10 мл этанола добавляли гидразин (100 мг, 3,4 ммоль) и нагревали при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали под вакуумом с получением красно-коричневого твёрдого вещества, которое использовали без дальнейшей очистки. ОФ18-ВЭЖХ ВУ: 1,278 мин; МС ИАД: 147,1 (М+1).

Б. (2-метил-1Н-индол-5-ил)-(6-фенилтиено[3,2-6]пиримидин-4-ил)-амин

В герметично закрывающейся пробирке растворяли 2-фенил-7-хлортиено[3,2-Ь]пиридин (150 мг, 0,608 ммоль) в 15 мл дихлорэтана и 15 мл трет-бутилового спирта. Затем добавляли 2-метил-5аминоиндол (89 мг, 0,608 ммоль), пробирку герметично закрывали и содержимое нагревали при 85°С в течение 36 ч. Раствор охлаждали и фильтровали, твёрдое вещество промывали метиленхлоридом и сушили под вакуумом с получением 123 мг (выход 61%) указанного в заголовке соединения. ОФ18-ВЭЖХ ВУ: 5,407 мин; МС ИАД: 357,1 (М+1). Т.пл. 218-220°С.

Пример 69.

А. Получение 1-бензолсульфонил-1Н-индол-5-ил амина

К смеси 5-нитроиндола (30 г, 185 ммоль) в сухом ТГФ (300 мл) добавляли трет-бутилат калия (24,26 г, 204 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем одной порцией добавляли бензолсульфонилхлорид (28,33 г, 222 ммоль), при этом цвет реакционной смеси изменялся от чисто чёрного до оранжевого. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь распределяли между водой и этилацетом, и водный слой экстрагировали 3 раза этилацетатом. Органические экстракты объединяли, сушили над сульфатом магния и концентрировали под вакуумом. Сырой остаток перекристаллизовывали из гексана с получением 50 г (91%) промежуточного нитросоединения. ОФ18-ВЗЖХ ВУ: 5,13 мин.

Это промежуточное нитросоединение растворяли в 90 мл ТГФ и добавляли палладий на углероде (500 мг, 10%). Смесь гидрировали при комнатной температуре при давлении 1,2 атмосферы. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соедине

- 28 005889 ния в виде жёлтого остатка, который использовали без дополнительной очистки. ОФ18-ВЭЖХ ВУ: 4,251 мин.

Б. Получение [1-бензолсульфонил-1Н-индол-5-ил]-(6-фенилтиено[3,2-б]пиримидин-4-иламина

В герметично закрывающейся пробирке в 15 мл дихлорэтана и 15 мл трет-бутилового спирта растворяли 2-фенил-7-хлортиено[3,2-Ь]пиримидин (1000 мг, 4,05 ммоль). Затем добавляли 1-бензолсульфонил-1Н-индол-5-иламин (1100 мг, 4,05 ммоль), пробирку герметично закрывали и содержимое нагревали при 85°С в течение 36 ч. Раствор охлаждали и фильтровали, твёрдое вещество промывали метиленхлоридом и сушили под вакуумом с получением 1723 мг (выход 89%) указанного в заголовке соединения. ОФ18-ВЭЖХ ВУ: 6,629 мин; МС ИАД: 483,45 (М+1).

В. [1-(2-Морфолин-4-илэтил)-1Н-индол-5-ил]-(6-фенилтиено[3,2-б]пиримидин-4-иламин

К суспензии NаΗ (486 мг, 0,642 ммоль) в диоксане добавляли [1-бензолсульфонил-1Н-индол-5-ил](6-фенилтиено[3,2-б]пиримидин-4-ил)-амин (246 мг, 1,00 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавляли гидроксиэтилморфолин (46 мг, 1,0 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом и водный слой экстрагировали 3 раза этилацетатом. Органические экстракты объединяли, сушили над сульфатом магния и концентрировали под вакуумом. Сырой остаток хроматографировали на силикагеле с использованием смеси 1% метанола/метиленхлорид с получением 26 мг (16%) указанного в заголовке соединения. ОФ18-ВЭЖХ ВУ: 5,586 мин: МС ИАД: 342,43 (М+1) Т.пл. 225-226°С.

Пример 70. [1-(3-Диэтиламинопропил)-1Н-индол-5-ил]-(6-фенилтиено[3,2-б]пиримидин-4-ил)-амин

Указанное в заголовке соединение получали из [1-бензолсульфонил-1Н-индол-5-ил]-(6-фенилтиено[3,2-б]пиримидин-4-ил)-амина (246 мг, 1,00 ммоль) и диэтиламинопропанола (120 мг, 0,939 ммоль) по методике, аналогичной примеру 69. ОФ18-ВЭЖХ ВУ: 4,55 мин; МС ИАД: 455,63 (М+1) Т.пл. 178180°С.

Пример 73.

А. Получение №(6-фенилтиено [3,2-б]пиримидин-4-ил)-бензол-1,4-диамина

В герметично закрытой пробирке в 15 мл дихлорэтана и 15 мл трет-бутилового спирта растворяли 2-фенил-7-хлортиено[3,2-Ь]пиримидин (500 мг, 2,026 ммоль). Затем добавляли 4-нитроанилин (279 мг, 2,026 ммоль), пробирку герметично закрывали и содержимое нагревали при 85°С в течение 36 ч. Раствор охлаждали и фильтровали, твёрдое вещество промывали метиленхлоридом и сушили под вакуумом с получением 400 мг (57% выход) указанного в заголовке соединения. ОФ18-ВЭЖХ ВУ: 5,46 мин: МС ИАД: 357,38 (М+1) Т.пл. 210-211°С.

К смеси (4-нитрофенил)-(6-фенилтиено[3,2-с1]пиримидин-4-ил)-амина (400 мг, 1,48 ммоль) и палладия на углероде (40 мг, 10%) в 10 мл этанола добавляли гидразин (200 мг, 3,4 ммоль) и нагревали при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, концентрировали под вакуумом с получением красно-коричневого твёрдого вещества, которое использовали без дальнейшей очистки. ОФ18ВЭЖХ ВУ: 4,815 мин; МС ИАД: 319,38 (М+1).

Б. №(2-Бензилоксиэтил)-Ы'-(6-Фенилтиено[3,2-б]пиримидин-4-ил)-бензол-1,4-диамин

Указанное в заголовке соединение получали из бензилоксиацетальдегида (12 мг, 0,079 ммоль) и Ν(6-фенилтиено[3,2-б]пиримидин-4-ил)-бензол-1,4-диамина (150 мг, 0,471 ммоль) по методике, аналогичной примеру 17. ОФ18-ВЭЖХ ВУ: 7,062 мин; МС ИАД: 452,58 (М+1). Т.пл. 201-203°С.

Пример 74. 5-(6-Фенилтиено[3,2-б]пиримидин-4-иламино)-1Н-индол-3-карбальдегид

К раствору (1Н-Индол-5-ил)-(6-фенилтиено[3,2-б]пиримидин-4-ил)-амина (481 мг, 1,4 ммоля) в 3 мл метиленхлорида в 3-х горлой колбе через капельную воронку в токе азота при 0°С по каплям добавляли тетрахлорид титана (461 мл, 4,2 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 мин, а затем по каплям добавляли дихлорметоксиметан (380 мл, 4,2 ммоль). Реакционную смесь подогревали до комнатной температуры и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток предварительно адсорбировали на силикагеле (10 гм) и очищали флэш-хроматографией с использованием смеси 5% метанол/метиленхлорид с получением указанного в заголовке соединения с выходом 92%. ОФ18-ВЭЖХ ВУ: 4,80 мин. МС ИАД: 371,20 (М+1): Т.пл. 174-175°С.

Пример 75. (3 -Бром-1Н-индол-5-ил)-(6-фенил-тиено [3,2-б]пиримидин-4-ил)-амин

К раствору (1 Н-Индол-5-ил)-(6-фенилтиено[3,2-б]пиримидин-4-ил)-амина (150 мг, 0,438 ммоль) в метиленхлориде добавляли Ν-бромсукцинимид (86 мг, 0,482 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 дней при комнатной температуре, а затем концентрировали под вакуумом. Оранжевый остаток хроматографировали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, используя 200 нМ ацетатный буфер и градиент ацетонитрила, с получением чистого продукта (выход 17%). ОФ18-ВЭЖХ ВУ: 6,377 мин; МС ИАД: 371,2 (М+1); Т.пл. 201-203°С.

Пример 76. N-(1 Н-Индол-3 -илметил)-Ы'-(6-фенилтиено [3,2-б]пиримидин-4-ил)-бензол-1,4-диамин

Указанное в заголовке соединение получали из 1Н-индол-3-карбальдегида (12 мг, 0,079 ммоль) и Ν(6-фенилтиено[3,2-б]пиримидин-4-ил)-бензол-1,4-диамина (150 мг, 0,471 ммоль) по методике, аналогичной примеру 73. ОФ18-ВЭЖХ ВУ: 6,932 мин: МС ИАД: 448,20 (М+1) Т.пл. 259-261°С.

- 29 005889

Пример 77. Ж(6-Бромтиено[3,2-6]пиримидин-4-ил)-М'-(4-метоксифенил)-бензол-1,4-диамин.

Указанное соединение получали из 2-бром-7-хлортиено[3,2-Ь]пиридина (1,8 г, 7,25 ммоль) и N-(4метоксифенил)-бензол-1,4-диамина (1,7 мг, 0,767 ммоль) по методике, аналогичной примеру 1. ОФ18ВЭЖХ ВУ: 5,75 мин: МС ИАД: 426,26 (М+1).

Пример 78. Ж(4-Метоксифенил)-№-[6-(2-нитрофенил)-тиено[3,2-6]пиримидин-4-ил]-бензол-1,4диамин.

Указанное в заголовке соединение получали из 2-нитробензолбороновой кислоты и Ж(6-бромтиено[3,2-с1]пиримидин-4-ил)-№-(4-метоксифенил)-бензол-1,4-диамина по методике, аналогичной примеру 2. Т.пл. 228-237°С; ЖХ-МС: 383,56 (МН+); ВЭЖХ ВУ: 6,885 мин.

Пример 79. Ж(4-Метоксифенил)-№-[6-(4-метоксифенил)-тиено[3,2-6]пиримидин-4-ил]-бензол-1,4диамин

Указанное в заголовке соединение получали из 2-метоксибензолбороновой кислоты и Ж(6-бромтиено[3,2-6]пиримидин-4-ил)-№-(4-метоксифенил)-бензол-1,4-диамина по методике, аналогичной примеру 2. Т.пл. 159-169°С; ЖХ-МС: 454,31 (МН⁺); ВЭЖХ ВУ: 7,003 мин.

Пример 80. Ж(4-Метоксифенил)-№-[6-(6-метоксипиридин-3-ил)-тиено[3,2-6]пиримидин-4-ил]бензол-1,4-диамин

Указанное в заголовке соединение получали из 2-метоксипиридил-5-бороновой кислоты и N-(6бромтиено[3,2-6]пиримидин-4-ил)-№-(4-метоксифенил)-бензол-1,4-диамина по методике, аналогичной примеру 2. Т.пл. 149-159°С: ЖХ-МС: 455,29 (МН⁺); ВЭЖХ ВУ: 6,747 мин.

Пример 81. Ж(4-Метоксифенил)-№-(6-тиофен-2-илтиено [3,2-6] пиримидин-4-ил)-бензол-1,4-диамин

Указанное в заголовке соединение получали из 2-тиофенбороновой кислоты и Ж(6-бромтиено|3.2-6|пиримидин-4-ил)-БТ-(4-метоксифенил)-бензол-1,4-диамина по методике, аналогичной примеру 2. Т.пл. 231-240°С; ЖХ-МС: 431 (МН⁺); ВЭЖХ ВУ: 6,740 мин.

Пример 82. (3-Метил-1Н-индол-5-ил)-(6-фенилтиено[3,2-6]пиримидин-4-ил)-амин

К суспензии 5-(6-фенилтиено[3,2-6]пиримидин-4-иламино)-1Н-индол-3-карбальдегида (75 мг, 0,203 ммоль) в 5 мл метиленхлорида добавляли иодид цинка (97 г, 0,303) и цианборгидрид натрия (97 мг, 1,522 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 24 ч, охлаждали до температуры окружающей среды и вливали в ледяной насыщенный раствор хлорида аммония. Затем этот раствор нейтрализовали 6н. НС1 и экстрагировали этилацетатом (3 раза, 50 мл). Органические экстракты сушили над сульфатом магния и концентрировали под вакуумом. Остаток хроматографировали, используя систему Вю1аде ΛιιΙοΠαδΙι 40 и смесь 1% МеОН/СН₂С1₂, с получением указанного в заголовке соединения (22 мг, выход 31%). ОФ18-ВЭЖХ ВУ: 6,071 мин; МС ИАД: 357,10 (М+1); Т.пл. 221-223°С.

Пример 83. Ж(4-Метоксифенил)-№-[2-(3-нитрофенил)-тиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил]-бензол-1,4-диамин

Указанное в заголовке соединение получали из 2-нитробензолбороновой кислоты и Ж(6-бромтиено[3,2-6]пиридин-4-ил)-№-(4-метоксифенил)-бензол-1,4-диамина по методике, аналогичной примеру 2. Т.пл. 175-184°С; ЖХ-МС: 455,29 (МН⁺); ВЭЖХ ВУ: 6,646 мин.

Пример 84. (7 -Метокси-1Н-индол-5-ил)-(2-фенилтиено [3,2-Ь]пиридин-7-ил)-амин

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, которая аналогична методикам, приведённым в предыдущих прмерах.

Пример 85. Ж(4-Метоксифенил)-№-тиено [3,2-6]пиримидин-4-илбензол-1,4-диамин

Указанное соединение получали из 7-хлортиено[3,2-Ь]пиридина (3,65 г, 14,64 ммоль) и N-(4метоксифенил)-бензол-1,4-диамина (3,13 г, 14,64 ммоль) по методике, аналогичной примеру 1. ОФ18ВЭЖХ ВУ: 6,070 мин; Т.пл. 181-186°С; МС ИАД:428(М+1).

Пример 86. (1Н-Индол-5-ил)-[6-(6-метоксипиридин-3-ил)-тиено[3,2-6]пиримидин-4-иламин

В герметично закрывающейся пробирке объединяли (2-бромтиено[3,2-Ь]пиримидин-7-ил)-(1Ниндол-5-ил)-амин (150 мг, 0,29 ммоль) и 3-пиридилдиэтилборан (133 мг, 0,869 ммоль) в 3 мл диметилформамида вместе с иодидом меди (3 мг, 0,015 ммоль). Через этот раствор пропускали азот и добавляли транс-бензил(хлор)бис-трифенилфосфин)палладий (II) (33 мг, 0,044 ммоль), пробирку герметично закрывали и нагревали до 90°С. Через 14 ч раствор охлаждали и концентрировали досуха. При помощи хроматографии на 15 г силикагеля с использованием смеси СН2С12/МеОН (5-20%) получали 71 мг (44%) указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС: 374(МН⁺); Т.пл. 243-249°С: ВЭЖХ ВУ: 5,396 мин.

Пример 87. Ж(4-Метоксифенил)-Н'-[2-(6-метоксипиридин-3-ил)-тиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил]-бензол1,4-диамин

Указанное в заголовке соединение получали из 2-метоксипиридил-5-бороновой кислоты и N-(6бромтиено[3,2-6]пиридин-4-ил)-Н'-(4-метоксифенил)-бензол-1,4-диамина по методике, аналогичной примеру 2. Т.пл. 175-184°С; ЖХ-МС: 455,29 (МН⁺); ВЭЖХ ВУ: 6,646 мин.

Пример 88. (6-Хлор-1Н-индол-5-ил)-(6-фенилтиено[3,2-6]пиримидин-4-ил)-амин.

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, которая аналогична методикам, приведённым в предыдущих прмерах.

- 30 005889

Пример 89.

A. Получение 4-[7-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-й]пиридин-2-ил]-бензальдегида

Указанное в заголовке соединение получали из 4-формилбензолбороновой кислоты и (2-бромтиено[3,2-й]пиридин-7-ил)-(2-метил-1Н-индол-5-ил)-амина по методике, аналогичной примеру 17. ОФ18ВЭЖХ ВУ: 5,391 мин; МС ИАД; 384,29 (М+1).

Б. Получение 2-бромтиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)-(2-метил-1Н-индол-5-ил)-амина

В герметично закрывающейся пробирке в 15 мл дихлорэтана и 15 мл трет-бутилового спирта растворяли 2-бром-7-хлортиено[3,2-Ь]пиримидин (735 мг, 2,96 ммоль). Затем добавляли 2-метил-5аминоиндол (480 мг, 3,26 ммоль), пробирку герметично закрывали и содержимое нагревали при 85°С в течение 36 ч. Раствор охлаждали и фильтровали, твёрдое вещество промывали метанолом и сушили под вакуумом с получением 1,96 мг (количественный выход) указанного в заголовке соединения, которое использовали без дальнейшей очистки. ОФ18-ВЭЖХ ВУ: 5,827 мин; МС ИАД; 359,08 (М+1).

B. 2-{4-[7-(2-Метил-1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]-бензиламино}-этанол

Указанное в заголовке соединение получали из 4-[7-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]-бензальдегида (60 мг, 0,156 ммоль) и 2-гидроксиэтиламина (57 мг, 0,939 ммоль) по методике, аналогичной примеру 82. ОФ18-ВЭЖХ ВУ: 4,078 мин: МС ИАД: 65,0 (М+1).

Пример 90. (2-Метил-1Н-индол-5-ил)-[2-(4-морфолин-4-илметилфенил)-тиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил]амин

Указанное в заголовке соединение получали из 4-[7-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-]пиридин-2ил]-бензальдегида (60 мг, 0,156 ммоля) и морфолина (82 мг, 0,939 ммоль) по методике, аналогичной примеру 89. ОФ18-ВЭЖХ ВУ: 4,652 мин: МС ИАД: 454,59 (М+1).

Пример 91. (1Н-Индол-5-ил)-(6-фенилтиено[3,2-й]пиримидин-4-ил)-амин

В одногорлой круглодонной колбе емкостью 125 мл с обратным холодильнииком 4-гидрокси-(6фенил)тиено[3,2-й]пиримидин объединяли с трифенилфосфиновым полимером (900 мг, 2,7 ммоль), четырёххлористым углеродом (1,1 мл, 11 ммоль) и дихлорэтаном (15 мл). Затем добавляли кипятильники, и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали во вторую одногорлую круглодонную колбу. Полимер промывали 25 мл смеси 10% дихлорэтана/трет-бутанол. Органические слои объединяли, добавляли 5-аминоиндол (212 мг, 1,6 ммоль), и полученный раствор нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали до образования коричневато-зелёного остатка. Этот остаток распределяли между 1н. ΝαΟΗ и смесью 15% 2-пропанола/хлорформ. Водный слой экстрагировали 2 раза 15 мл смеси 15% изопропанола/СНС1з. Оганические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали до образования чёрного остатка. Этот остаток растирали с метанолом с получением 57 мг продукта. Т.пл. 255-258°С (разл.); ОФ18-ВЭЖХ ВУ: 4,38 мин; МС-ТС: 343 (М+1).

Пример 92. (6-Фенилтиено[3,2-й]пиримидин-4-ил)-м-толиламин

Указанный в заголовке продукт получали из 4-гидрокси-6-фенилтиено[3,2-й]пиримидина (1,0 г-экв) и м-толуидина (1,5 г-экв) в бутаноле с выходом 61% по методике примера 91. ΗС1-соль получали из очищенного свободного основания путем растворения этого свободного основания в минимальном количестве метанола и добавления по каплям раствора ΗΟ (ΗΟ (газ) пропускали через 2 мл Εΐ₂Ο) до тех пор, пока смесь не становилась мутной. Выпавшую в осадок ΗС1-соль сушили под вакуумом, один раз промывали Εΐ₂Ο и сушили под вакуумом до постоянной массы. Т.пл. 238-241°С; МС-ТР: 318 (МН+); анал. ОФ18-ВЭЖХ ВУ: 4,96 мин.

(МС-ТС - масс-спектрометрия с ионизацией терморазбрызгиванием)

Примеры 93-97.

Соединения примеров 93-97 были получены способом примера 91 из таких исходных материалов, как 4-гидрокси-6-фенилтиено[3,2-й]пиримидин и соответствующий амин.

Пример Να	Р	Выход (%)	ЖХ/МС (М+)
93	6-хлор-2,3-дигидро-индол-1 -ил	76	364
94	1,2,3,5-тетра ги дро-п и рро ло(2,3-1] индо л-1 -и л		369
95	З-метил-4-гидрокси-фениламино	92	334
96	Бензо[Ь]тиофен-5-иламино	87	360
97	6-бром-7-метил-2,3-дигидро-индол-1-ил	14	423

- 31 005889

Примеры 98-105.

Соединения примеров 98-105 были получены по способу примера 91 из таких исходных материалов, как 4-гидрокси-6-(4-метоксифенил)-тиено[3,2-6]пиримидин и соответствующий амин.

385

102

З-хлор-4-фтор-фениламино

103

З-метил-4-гидрокси-фениламино

363

104

105

6-бром-7-метил-2,3-дигидро-индол-1иламино________________________

З-Этинил-фениламино

452

357

Пример 114. П,П-диметил-П'-{4-[7-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]бензил}-пропан-1,3-диамин

Указанное в заголовке соединение получали из 4-[7-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]-бензальдегида (63 мг, 0,166 ммоль) и 3-(диметиламин)-пропиламина (102 мг, 0,994 ммоль) по методике, аналогичной примеру 89. ОФ18-ВЭЖХ ВУ: 4,35 мин: МС ИАД: 39,66 (М+1) Т.пл. 167°С (размягчение, 275°С разл.).

Примеры 115-146.

Соединения примеров 115-146 синтезировали способом, аналогичным способу примера 61, из 4хлор-6-фенилтиено[3,2-6]пиримидина (1,49 мл, 66,9 мМ раствор в ДХЭ:трет-ВиОН) и 110 ммоль соответствующего амина.

Пример №	Наименование соединения	Массспектр	ВЭЖХ (чисто- та, (%)	ВЭЖХ, Время удерживания
115	(4-Метокси-2-метил-фенил)-(6-фенилтиено[3,2- 6]пиримидин-4-ил)-амин	347,2	80	5,747
116	([4-(4-хлорфенокси)-фенил]-(6-фенилтиено[3,2-с1]пиримидин-4-ил)-амин	429,68	90	6,653
117	6-(6-фенил-тиено[3,2-с1]пирмидин-4-иламино)- 1 Н-бензо[(1][1,3]оксазин-2,4-дион	388,408	Неизвестно	5,355
118	2-диэтиламинометил-4-(6-фенил-тиено[3,2- 0]пиримидин-4-иламино)фенол	404,538	95	5,007
119	5-Метил-1-[4-(6-фенил-тиено[3,2-с1]пиримидин- 4-иламино)-фенил]-1,2-дигидро-пиразол-З-он	399,478	90	5,362
120	[4-(4,5-дихлор-имидазол-1-ил)-фенил]-(6фенил-тиено[3,2-6]пиридин-4-ил)-амин	438,341	90	5,920
121	(6-фенил-тиено[3,2-6]пиримидин-4-ил)-[4-(3трифторметил-пиразол-1-ил)-фенил]-амин	437,449	90	6,130

- 32 005889

122	14-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фенил]-(6-фенилтиено[3,2-с!]пиримидин-4-ил)-амин	401,537	30	4,940
123	[4-(4-метил-пипер идин-1 -ил )-фенил]-(6-фе н илтиено[3,2-6]пиримидин-4-ил)-амин	400,55	70	5,210
124	1-[4-(6-фенил-тиено[3,2-6]пиримидин-4- иламино)-фенил]-1Н-тетразол-5-тиол	403,49	Неизвестно	5,477
125	3-(6-фенил-тиено[3,2-с1]пиримидин-4иламино)-бензолсульфонамид	382,466	40	5,160
126	(2-метил-бензотиазол-6-ил)-(6-фенилтиено[3,2-6]пиримидин-4-ил)-амин	374,489	75	5,603
127	[4-(морфолин-4-сульфонил)-фенил]-(6-фенилтиено[3,2-6]пиримидин-4-ил)-амин	452,558	50	5,625
128	[3,5-диметил-4-(тиофен-3-илметокси)-фенил]- (6-фенил-тиено[3,2-6]пиримидин~4-ил)-амин	443,594	95	6,515
129	(6-фенил-тиено[3,2-6]пиримидин-4-ил)-(2пиррол-1 -ил-фенил)-амин	368,464	10	5,920
130	[4,5-диметокси-2-(1 Н-тетразол-5-ил )-фен ил](6-фенил-тиено[3,2-6]пиримидин-4-ил)-амин	431,479	70	5,428
131	5-[4-(6-фенил-тиено[3,2-<1]пиримидин-4иламино)-фен и л]-оксазолцдин-2,4-дион	402,435	90	5,270
132	1-этил-5-(6-фенил-тиено[3,2-6]пиримидин-4- иламино)-! ,3-дигидро-индол-2-он	386,479	90	5,343
133	6-(6-фенил-тиено[3,2-с)]пиримидин-4иламино)-ЗН-бензоксаэол-2-он	360,397	90	5,150
134	Дибензотиофен-4-ил-(6-фенил-тиено[3,2- 6]пиримидин-4-ил)-амин	409,535	80	6,318
135	МДб-фенил-тиенор^-сЦпиримидин-Д-ил^М’-птолил-бензол-1,2-диамин	408,529	Неизвестно	5,305
136	(2-фуран-2-ил-1 -метил-1 Н-бензимидазол-5ил )-(6-фен ил-тиено[3,2-6]пиримид и н-4-ил )амин	423,5	65	5,085
137	5-(6-фенил-тиено[3,2-6]пиримидин-4и лам ино)-бензо[Ь]тиофен-2-карбон итрил	384,485	90	5,935

- 33 005889

138	(6-фенил-тиено[3,2-с1]пиримидин-4-ил)-(2пиридин-4-ил-1Н-бензимидазол-5-ил)-амин	420,499	80	4,857
139	[4-(1 -метил-1 Н-имидазол-2-илсульфанил)фенил]-(6-фенил-тиено[3,2-с!]пиримидин-4-ил)амин	415,542	60	4,993
140	(6-фенил-тиено[3,2-б]пиримидин-4'Ил)-[4- (пиридин-2-илокси)-фенил]-амин	396,474	90	5,715
141	[4-(5-метил-тетразол-1-ил)-фенил]-(6-фенилтиено(3,2-с!]пиримидин-4-ил)-амин	385,453	90	5,392
142	1-[3-(6-фенил-тиено[3,2-б]пиримидин-4- иламино)-фенил]-1 Н-тетразол-5-тиол	403,49	Неизвестно	5,670
143	1М-(4-хлор-фенил)-1М'-(6-фенил-тиено[3,2- фпиримидин-4-ил)-бензол-1,4-диамин	465,397	90	6,733
144	4-[4-(6-фенил-тиено[3,2-б]пиридин-4-иламино)фениламино]-фенол	410,501	72	5,643
145	6-(6-фенил-тиено[3,2-с1]пиримидин-4иламино)-бензотриазол-2-тиол	392,27	85	5,720
146	Бензо[1,2,3]тиадиазол-6-ил-(6-фенилтиено[3,2-<1]пиримидин-4-ил)-амин	361,45	75	6,048

Пример 147. 6-Иод-4-хлортиено[3,2-б]пиридин

В круглодонной колбе емкостью 500 мл охлаждали до -78°С 120 мл тетрагидрофурана и 13 г 4хлортиено[3,2-б]пиридина (76,6 ммоль). К этому раствору при перемешивании по каплям в течение 20 мин добавляли н-бутиллитий (191,6 ммоль, 2,5М в гексане). После перемешивания в течение последующих 20 мин по каплям добавляли йод (48,3 г, 191,6 ммоль) в 80 мл ТГФ так, чтобы внутренняя температура не превышала 70°С. По окончании добавления реакционной смеси давали возможность медленно нагреться до комнатной температуры. Реакцию останавливали, разбавляя реакционную смесь хлорформом, и экстрагировали ее Н2О (2 х 250 мл) с последующим экстрагированием объединенных водных экстрактов СНС1₃ (1 х 100 мл). Затем органические порции промывали №₂8₂О₃ (2 х 200 мл), Н₂О (2 х 200 мл), сушили над Мд8О₄, фильтровали и сушили. Полученный остаток суспендировали в минимальном количестве хлорформа и добавляли избыток эфира. Полученное твёрдое вещество отфильтровывали и промывали эфиром. Маточную жидкость концентрировали и тем же способом выделяли ещё одну порцию вещества. Эти две порции кристаллического вещества объединяли с получением 11,8 г (52%) 6-иод4-хлортиено[3,2-б]пиридина с чистотой более 90%. ¹Н ЯМР (400 МГц, СОС1₃) δ 8,51 (б, 1Н), 7,83 (8, 1Н), 7,24 (б, 1Н). ЖХ-МС: 295,9, 297,9 (МН⁺); ВЭЖХ ВУ: 6,45 мин.

Пример 148. А. 2-[2-(1рет-Бутилдиметилсиланил)-3-метил-3Н-имидазол-4-ил]-7-хлортиено[3,2-Ь]пиридин

2-(трет-Бутилдиметилсиланил)-1-метил-1Н-имидазол (1,3 г, 6,74 ммоль) растворяли в 15 мл тетрагидрофурана, охлаждали до -78°С, и по каплям добавляли н-бутиллитий (2,8 мл. 2,5М в гексане). Охлаждающую баню удаляли, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Этот раствор вновь охлаждали до -78°С, добавляли хлорид цинка (14,9 мл, 0,5М в ТГФ) и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Через 1 ч добавляли 6-иод-4-хлортиено[3,2-б]пиридин (1,0 г, 3,37 ммоль) в 7 мл ТГФ, а затем тетракис (390 мг, 0,337 ммоль) и раствор нагревали до температуры образования флегмы в течение 3 ч. Эту смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали хлорформом (3 х 50 мл). Органические экстракты сушили над №ь8О₄ фильтровали и концентрировали. Хроматографией на 50 г силикагеля с использованием смеси 2% метанола:метиленхлорид получали 912 мг (74%) 2-[2-(трет-бутилдиметилсиланил)-3-метил-3Н-имидазол-4-ил]-7-хлортиено[3,2-Ь]пиридина. ^!Н ЯМР (400 МГц. СО_;ОО) δ 8,58 (б, 1Н), 7,69 (8, 1Н), 7,51 (8, 1Н), 7,47 (б, 1Н), 3,97 (8, 3Н), 0,98 (8, 9Н), 0,47-(8,6Н). ЖХ-МС: 364, 366 (МН+); ВЭЖХ ВУ: 6,65 мин.

Б. 7-хлор-2-(3 -метил-3Н-имидазол-4-ил)-тиено [3,2-Ь]пиридин

2-[2-(трет-Бутилдиметилсиланил)-3-метил-3Н-имидазол-4-ил]-7-хлортиено [3,2-Ь]пиридин (912 мг, 2,50 ммоль) растворяли в 15 мл метанола и 10 мл 1 н водного раствора хлористо-водородной кислоты и оставляли нагреваться до температуры 35°С в течение ночи. Раствор охлаждали, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3 х 30 мл). Водный слой делали основным (рН 9) с использованием 1н. водного раствора гидроксида натрия и экстрагировали хлорформом (3 х 30 мл). Объединенные экстракты сушили над №₂8О₄, фильтровали и концентрировали с получением 528 мг (84%) 7-хлор-2-(3-метил-3Н

- 34 005889 имидазол-4-ил)-тиено[3,2-Ь]пиридина. ¹Н ЯМР (400 МГц, СО₃ОЭ) δ 8,58 (6, 1Н), 7,84 (к, 1Н), 7,68 (к, 1Н), 7,47 (6, 1Н), 7,42 (к, 1Н), 3,93 (к, 3Н). ЖХ-МС: 250,1, 252 (МН⁺); ВЭЖХ ВУ: 4,40 мин.

В. [2-(3-Метил-3Н-имидазол-4-ил)-тиено [3,2-Ь]пиридин-7-ил] -(2-метил-1Н-индол-5-ил)-амин

7-Хлор-2-(3-метил-3Н-имидазол-4-ил)-тиено[3,2-Ь]пиридин (600 мг, 2,40 ммоль) и 2-метил-5аминоиндол (422 мг, 2,89 ммоль) растворяли в 20 мл трет-бутанола и 20 мл дихлорэтана и нагревали до 85°С. Растворитель оставляли испаряться в течение ночи, и на следующий день замещали его таким же количеством, как и количество в первоначальной реакционной смеси, вместе с добавлением дополнительных 90 мг индола. Этот раствор нагревали в течение следующих 24 ч и оставляли сушиться так же, как до этого. Хроматографируя остаток с использованием смеси 30-5-% метанола: этилацетат, получали 142 мг (16%) [2-(3-метил-3Н-имидазол-4-ил)-тиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил]-(2-метил-1Н-индол-5-ил)-амина. ^!Н ЯМР (400 МГц, С1)_;О1)) δ 8,14 (6, 1Н), 7,79 (к, 1Н), 7,45 (к, 1Н), 7,40 (к, 1Н), 7,34 (6, 1Н), 7,29 (к, 1Н), 6,99 (6, 1Н), 6,72 (6, 1Н), 6,17 (к, 1Н), 3,84 (к, 3Н), 2,44 (к, 3Н). ЖХ-МС; 360, 361 (МН⁺); ВЭЖХ ВУ: 3,96 мин.

Пример 149.

А. 2-[5-(7-хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил]-пропан-2-ол

В круглодонной колбе емкостью 50 мл охлаждали до -40°С 7 мл тетрагидрофурана и н-бутиллитий (0,88 мл, 2,5М в гексане). К этому раствору по каплям добавляли суспензию 7-хлор-2-(3-метил-3Нимидазол-4-ил)-тиено[3,2-Ь]пиридина (500 мг, 2,00 ммоль) в 9 мл тетрагидрофурана и перемешивали в течение 40 мин. К этому аниону добавляли ацетон (0,79 мл, 3,00 ммоль) и реакционную смесь оставляли нагреваться на ночь до комнатной температуры. Смесь разбавляли водой и экстрагировали хлорформом (3 х 50 мл). Объединенные экстракты сушили над №₂8О₄, фильтровали и концентрировали. Хроматографией на 50 г силикагеля с использованием смеси 5% метанола:метиленхлорид получали 191 мг (31%) 2-[5-(7-хлор-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]-пропан-2-ола. ¹Н ЯМР (400 МГц, СОС1_;) δ 8,58 (6, 1Н), 7,51 (к, 1Н), 7,28 (6, 1Н), 7,24 (к, 1Н), 4,02 (к, 3Н), 1,77 (к, 6Н). ЖХ-МС: 308,1, 310,1 (МН⁺): ВЭЖХ ВУ: 4,18 мин.

Б. 2-{1-Метил-5-[7-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]-1Н-имидазол-2-ил}пропан-2-ол

2-[5-(7-Хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]-пропан-2-ол (190 мг, 0,62 ммоль) и 2-метил-5-аминоиндол (108 мг, 0,714 ммоль) растворяли в 3 мл трет-бутилового спирта и 3 мл дихлорэтана, и этот раствор нагревали до 85°С. Реакционную смесь оставляли сушиться в течение ночи, затем добавляли растворитель с дополнительными 45 мг индола, и раствор нагревали в течение 18 ч. Хроматографируя остаток с использованием смеси 20% метанола:метиленхлорид, получали 166 мг (66%) 2-{1-метил-5-[7-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]-1Н-имидазол-2-ил}-пропан-2ола. ^!Н ЯМР (400 МГц, С1ТО1)) δ 8,17 (6, 1Н), 7,51 (к, 1Н), 7,44 (к, 1Н), 7,40 (6, 1Н). 7,02 (6, 1Н), 6,84 (к, 1Н), 6,20 (к, 1Н), 3,33 (к, 3Н), 2,44 (к, 3Н), 1,64 (к, 6Н). ЖХ-МС: 418, 419 (МН⁺); ВЭЖХ ВУ: 3,98 мин.

Пример 150.

А. 7-Хлор-2-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-тиено[3,2-Ь]пиридин

1-Метилимидазол (0,54 мл, 6,74 ммоль) растворяли в 15 мл тетрагидрофурана, охлаждали до -78°С и по каплям добавляли н-бутиллитий (2,8 мл, 2,5М в гексане). После перемешивания в течение 30 мин при -78°С добавляли хлорид цинка (14,9 мл, 7,42 ммоль), и раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры. Через 1 ч добавляли 6-иод-4-хлортиено[3,2-6]пиридин (1,0 г, 3,37 ммоль) в 7 мл ТГФ, затем тетракис (390 мг, 0,337 ммоль), и раствор нагревали до температуры образования флегмы в течение 3 ч. Эту смесь охлаждали до комнатной температуре, разбавляли водой и экстрагировали хлорформом (3 х 50 мл). Органические экстракты сушили над №₂8О₄, фильтровали и концентрировали. Хроматографией на 50 г силикагеля с использованием смеси 2% метанола:метиленхлорид получали 458 мг (55%) 7-хлор-2(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-тиено[3,2-Ь]пиридина. ¹Н ЯМР (400 МГц, СО₃ОЭ) δ 8,58 (6, 1Н), 7,69 (к, 1Н), 7,51 (к, 1Н), 7,47 (6, 1Н), 3,97 (к, 3Н), 0,98 (к, 9Н), 0,47 (к, 6Н). ЖХ-МС: 364, 366 (МН⁺); ВЭЖХ ВУ: 6,65 мин.

Б. [2-(1-Метил-1Н-имидазол-2-ил)-тиено [3,2-Ь]пиридин-7-ил] -(2-метил-1Н-индол-5-иламин

7-Хлор-2-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-тиено[3,2-Ь]пиридин (1,0 г, 4,0 ммоль) и 2-метил-5аминоиндол (732 мг, 5,0 ммоль) растворяли в 7 мл трет-бутилового спирта и 7 мл дихлорэтана и этот раствор нагревали до 85°С. Реакционную смесь оставляли сушиться в течение ночи, затем ее охлаждали и адсорбировали на силикагеле. Хроматографией остатка с использованием смеси 20% метанола:метиленхлорид получали 991 мг (69%) [2-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-тиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил]-(2метил-1Н-индол-5-ил)-амина. ^!Н ЯМР (400 МГц, С1ТО1)) δ 8,26 (6, 1Н), 7,95 (к, 1Н), 7,62 (к, 1Н), 7,48 (т, 2Н), 7,39 (6, 1Н), 7,04 (т, 2Н), 6,20 (к, 1Н), 3,33 (к, 3Н), 2,43 (к, 3Н). ЖХ-МС: 360 (МН⁺); ВЭЖХ ВУ: 4,15 мин.

Пример 151.

А. 7-Хлор-2-тиазол-2-ил-тиено[3,2-Ь]пиридин

6-Бром-4-хлортиено[3,2-6]пиридин (3,72 г, 15 ммоль) и 2-трибутилстаннилтиазол (14 г, 37,4 ммоль) объединяли с иодидом меди (I) (285 мг, 1,5 ммоль), 1ранс-бензил(хлор)бис(трифенилфосфин)палладием(11) (3,4 г, 4,5

- 35 005889 ммоль) в 22 мл диметилформамида. Реакционную смесь нагревали до 90°С и перемешивали 1 ч. Смесь охлаждали, концентрировали и адсорбировали на силикагеле. Хроматографией с использованием смеси 10% этилацетата: метиленхлорид получали 1,6 г (42%) 7-хлор-2-тиазол-2-ил-тиено[3,2-Ь]пиридин. ¹Н ЯМР (400 МГц, СБС1₃) δ 8,59 (ά, 1Н), 7,93 (8, 1Н), 7,89 (ά, 1Н), 7,45 (ά, 1Н), 7,30 (ά, 1Н). ЖХ-МС: 253 (МН); ВЭЖХ ВУ: 5,75 мин.

Б. (2-Метил-1Н-индол-5-ил)-(2-тиазол-2-илтиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)-амин

7-Хлор-2-тиазол-2-илтиено[3,2-Ь]пиридин (400 мг, 1,58 ммоль) и 2-метил-5-аминоиндол (231 мг, 1,58 ммоль) растворяли в 6 мл трет-бутилового спирта и 6 мл дихлорэтана, и раствор нагревали до 85°С. Реакционную смесь оставляли сушиться в течение ночи, затем ее охлаждали и адсорбировали на силикагеле. Хроматографией остатка с использованием смеси 5% метанола: метиленхлорид получали 374 мг (68%) (2-метил-1Н-индол-5-ил)-(2-тиазол-2-илтиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)-амина. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,78 (8, 1Н), 8,18 (ά, 1Н), 7,84 (т, 2Н), 7,27 (т, 2Н), 6,90 (ά, 1Н), 7,39 (ά, 1Н), 6,59 (ά, 1Н), 6,10 (8, 1Н), 2,36 (8, 3Н). ЖХ-МС: 363 (МН⁺); ВЭЖХ ВУ: 5,01 мин.

Пример 152.

А. 2-[2-(7-хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-тиазол-5-ил-пропан-2-ол

В круглодонной колбе емкостью 25 мл охлаждали до -78°С 2 мл тетрагидрофурана и диизопропиламин (0,14 мл, 1,0 ммоль), и добавляли н-бутиллитий (0,38 мл, 0,95 ммоль). Раствор подогревали до 0°С в течение 10 мин, затем вновь охлаждали до -78°С. Затем по каплям добавляли раствор 7-хлор-2-тиазол2-илтиено[3,2-Ь]пиридина (200 мг, 0,79 ммоль) в 2 мл тетрагидрофурана и полученный раствор перемешивали 30 мин. К этому аниону добавляли ацетон (0,88 мл, 1,19 ммоль) и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Эту смесь разбавляли водой и экстрагировали хлорформом (3 х 50 мл). Объединенные экстракты сушили над №₂8О₄, фильтровали и концентрировали. Хроматографией на 50 г силикагеля с использованием смеси 30% этилацета:метиленхлорид получали 129 мг (52%) 2-[2-(7-хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-тиазол-5-ил]-пропан-2-ола. ¹Н ЯМР (400 МГц, ΟΟ₃ΟΌ) δ 8,56 (ά, 1Н), 7,95 (8, 1Н), 7,71 (8, 1Н), 7,50 (ά, 1Н), 1,66 (8, 6Н). ЖХ-МС: 308,1, 311 (МН⁺); ВЭЖХ ВУ: 5,32 мин.

Б. 2-{2-[7-(2-Метил-1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]-тиазол-5-ил}-пропан-2-ол

2-[2-(7-Хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-тиазол-5-ил]-пропан-2-ол (129 мг, 0,42 ммоль), 2-метил-5аминоиндол (72 мг, 0,50 ммоль), карбонат калия (138 мг, 8,84 ммоль) и триэтиламин (0,12 мл, 0,84 ммоль) растворяли в 2 мл трет-бутилового спирта и 2 мл дихлорэтана, и этот раствор нагревали до 85°С. Реакционную смесь оставляли сушиться в течение ночи, затем добавляли растворитель с дополнительными 36 мг индола, и раствор нагревали в течение 18 ч. Хроматографируя остаток с использованием смеси 20% метанола:метиленхлорид, получали 166 мг (40%) 2-{2-[7-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]-тиазол-5-ил}-пропан-2-ола. ¹Н ЯМР (400 МГц, ΟΟ₃ΟΌ) δ 8,13 (ά, 1Н), 7,71 (8, 1Н), 7,62 (8, 1Н), 7,35 (ά, 1Н), 7,30 (ά, 1Н), 6,99 (ά, 1Н), 6,64 (ά, 1Н), 6,13 (8, 1Н), 2,43 (8, 3Н), 1,65 (8, 6Н), ЖХ-МС: 421 (МН⁺); ВЭЖХ ВУ: 4,75 мин.

Пример 153. [6-(4-Фторфенил)-тиено[3,2^]пиримидин-4-ил]-(1Н-индол-5-ил)-амин

Указанное в заголовке соединение получали из 4-пиридилбороновой кислоты и (6-бромтиено[3,2ά]пиримидин-4-ил)-(1Н-индол-5-ил)-амина по методике, аналогичной методике примера 2, приведённого выше. Т.пл. 208-213°С; ЖХ-МС: 343 (МН⁺); ВЭЖХ ВУ: 4,967 мин.

Пример 154. 4-[7-{2-Метил-1Н-индол-5-иламино)-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]-бензальдегид

Указанное в заголовке соединение получали из 4-пиридилбороновой кислоты и (2-бромтиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)-(2-метил-1Н-индол-5-ил)-амина по методике, аналогичной методике примера 17, приведённого выше. ОФ18-ВЭЖХ ВУ: 4,36 мин; МС ИАД: 357 (М+1); Т.пл.: 223-240°С.

Claims (28)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение формулы 1 или 2

   ΝΚ¹Κ² 1 ΝΚ’Β к”- с ί:> N 1 и 2

   или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат, где X¹ представляет собой СН;

   В¹ представляет собой Н, С1-С₆алкил или -С(О)(С1-С₆алкил);

   В² представляет собой С₆-С1₀арил или 5-13-членный гетероцикл, причем указанные группы В² возможно замещены заместителями В⁵ в количестве от 1 до 5;

   каждый В⁵ независимо выбран из галогено, циано, нитро, трифторметокси, трифторметила, азидо, -С(О)В⁸, -С(О)ОВ⁸, -ОС(О)В⁸, -ОС(О)ОВ⁸, -ΝΒΎ(Ο)Β⁷, -^Ο)ΝΒ⁶Β⁷, -ΝΒ⁶Β⁷, -ОВ⁹, -8Ο2ΝΒ⁶Β⁷, С1С6алкила, -(СН+О-(СН_;)МВВ , -(СШЖСШ^ОВ⁹, -(СН2ХОВ⁹, -8(ОЦС1-С6алкил), -(СН2)₄(С6-Сюарил), -(СН₂)₁(5-10-членный гетероцикл), -С(О)(СН₂)₁(С₆-С1₀арил), -(СН₂)₁О(СН₂),(С₆-С1₀арил), -(СН₂)₁О(СН₂)_Ч(5- 36 005889

   10-членный гетероцикл), -С(О)(СН₂)₁(5-10-членный гетероцикл), -(ΟΗ₂)|ΝΚ⁷(ΟΗ2)4ΝΚ⁶Κ⁷, -(СН2)^К⁷ СН2С(О)ИК⁶К⁷, -(СН;).\Н (СН;)\КС(О)11⁸. -(СН;).\Н (СН;).О(СН;),ОК. -(СН;).\Н (СН;),8(О).(С·С6алкил), -(ίΆ/ΝΗ^ίΆ/Β⁶, -§О2(СН₂)₁(С₆-С1₀арил) и -8О₂(СН₂)₁(5-10-членный гетероцикл), где.) равно целому числу в пределах от 0 до 2, ΐ равно целому числу в пределах от 0 до 6, с.| равно целому числу в пределах от 2 до 6, группировки -(СН₂)_Ч- и -(СН₂)_Г вышеупомянутых групп К⁵ возможно заключают в себе двойную или тройную углерод-углеродную связь, если ΐ равно целому числу между 2 и 6, и алкильные, арильные и гетероциклические группировки вышеупомянутых групп К⁵ возможно замещены заместителями в количестве от 1 до 3, независимо выбранными из галогено, циано, нитро, трифторметила, азидо, -С(О)К⁸, -С(О)ОК⁸, -ОС(О)К⁸, -ОС(О)ОК⁸, -МК⁶С(О)К⁷, -С(О)МК⁶К⁷, -(СВДЖ^⁷, С1-С6алкила, -(СН2Х(С6-С10арил), -(СН2)4(5-10-членный гетероцикл), -(СН2)|О(СН2)чОК⁹ и -(СН2)_|ОК⁹, где ΐ равно целому числу в пределах от 0 до 6, а с.| равно целому числу в пределах от 2 до 6;

   каждый К⁶ и К⁷ независимо выбран из Н, С1-С6алкила, -(СН2)|(С6-С|0арил). -(СН2\(5-10-членный гетероцикл), -(СН2)4О(СН2)ЧОК⁹ и -(СН2)_|ОК⁹, где ΐ равно целому числу в пределах от 0 до 6, а с.| равно целому числу в пределах от 2 до 6, и алкильные, арильные и гетероциклические группировки вышеупомянутых групп К⁶ и К⁷ возможно замещены заместителями в количестве от 1 до 3, независимо выбранными из галогено, циано, нитро, трифторметила, азидо, -С(О)К⁸, -С(О)ОК⁸, -СО(О)К⁸, -ОС(О)ОК⁸, -МК⁹С(О)К¹⁰, -С(О)МК⁹К¹⁰, -Ж⁹^⁰, С1-С6алкила, -(СН2)|(С6-С!0арил), -(СН2)|(5-10-членный гетероцикл), -(СН2)|О(СН2)ЧОК⁹ и -(СН2)ОК⁹, где ΐ равно целому числу в пределах от 0 до 6, а с.| равно целому числу в пределах от 2 до 6, при условии, что если К⁶ и К⁷ оба присоединены к одному и тому же атому азота, то К⁶ и К⁷ оба не связаны с этим атомом азота непосредственно через кислород;

   каждый К⁸ независимо выбран из Н, С1-С1₀алкила, -(СН₂Х(С₆-С1₀арил) и -(СН₂\(5-10-членный гетероцикл), где ΐ равно целому числу в пределах от 0 до 6;

   каждый К⁹ и К¹⁰ независимо выбран из Н и С1-С₆алкила и

   К¹¹ представляет собой Н, С1-С6алкил, -С(О)^№⁶К⁹, -С(О)(С6-С_!0арил), -(СН₂Х(С₆-С_!0арил) или -(СН2(5-10-членный гетероцикл), где ΐ равно целому числу в пределах от 0 до 6, причем указанные группы К¹¹, иные чем Н, возможно замещены группами К⁵ в количестве от 1 до 5.
2. 2. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой соединение формулы 1, в которой К¹¹ представляет собой -(СН₂\(С₆-С1₀арил) или -(СН₂\(5-10-членный гетероцикл), где ΐ равно целому числу в пределах от 0 до 6, причем указанные группы К¹¹ возможно замещены группами К⁵ в количестве от 1 до 5.
3. 3. Соединение по п.2, где К¹¹ представляет собой фенил или пиридил, причем указанные фенил и пиридил возможно замещены группами К⁵ в количестве от 1 до 5.
4. 4. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой соединение формулы 1, в которой К² представляет собой фенил, возможно замещенный заместителями К⁵ в количестве от 1 до 5.
5. 5. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой соединение формулы 1, в которой К² представляет собой группу формулы где X² представляет собой -8- или -Ν(Β.⁶)-, X³ представляет собой N или СН, пунктирная линия в формуле 3 означает возможную двойную связь, и вышеуказанные группы К² формул 3 и 5 возможно замещены заместителями К⁵ в количестве от 1 до 5, а группы К² формул 4 и 6 возможно замещены заместителями К⁵ в количестве от 1 до 3.
6. 6. Соединение по п.5, где К² представляет собой группу вышеуказанной формулы 3, причем указанная группа возможно замещена заместителями К⁵ в количестве от 1 до 5.
7. 7. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из (2-бромтиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)-(1Н-индол-5-ил)-амина, [2-(4-фторфенил)-тиено [3,2-Ь]пиридин-7-ил] -(1Н-индол-5-ил)-амина, (1Н-индол-5-ил)-(2-тиофен-2-ил-тиено [3,2-Ь]пиридин-7-ил)-амина, 4-[7-(1Н-индол-5-иламино)тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]бензальдегида, (1Н-индол-5-ил)-[2-(4-метилсульфанилфенил)тиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил]амина, (1Н-индол-5 -ил)тиено [3,2-Ь] пиридин-7-иламина, 2-{4-[7-(1Н-индол-5-иламино)тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]фенокси}этанола, [2-(4-диметиламинофенил)тиено [3,2-Ь]пиридин-7-ил] -(1Н-индол-5-ил)амина, метилового эфира 4-[7-(1Н-индол-5-иламино)тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]бензойной кислоты,

   - 37 005889 (1Н-индол-5-ил)-(2-тиофен-3-илтиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)амина, (1Н-индол-5-ил)-(2-{4-[(2-метоксиэтиламино)метил]фенил}тиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)-амина, фуран-2-ил-(4-{4-[7-(1Н-индол-5-иламино)тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]бензил}пиперазин-1ил)метанона,

   4-[7-(1Н-индол-5-иламино)тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]фенола,

   2-(2-{4-[7-(1Н-индол-5-иламино)тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]бензиламино}этокси)этанола,

   2-{4-[7-(1Н-индол-5-иламино)тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]бензиламино}-танола, №{4-[7-(1Н-индол-5-иламино)тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]бензил}-№,№-диметилгексан-1,6-диамина, 2-({4-[7-(1Н-индол-5-иламино)тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]бензил}метиламино)этанола, (1Н-индол-5-ил)-(2-{4-[(2-пиперазин-1-илэтиламино)метил]фенил}тиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)амина, (2-{4-[(3-имидазол-1-илпропиламино)метил]фенил}тиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)-(1Н-индол-5ил)амина, (2-((2-гидроксиэтил)-{4-[7-(1Н-индол-5-иламино)тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]бензил}амино)этанола, [2-(4-диметиламинометилфенил)тиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил]-(1Н-индол-5-ил)амина, №{4-[7-(1Н-индол-5-иламино)тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]бензил}-№,№-диметилэтан-1,2-диамина, (1-{4-[7-(1Н-индол-5-иламино)тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]бензил}пирролидин-2-ил)метанола, 2-(4-{4-[7-(1Н-индол-5-иламино)тиено [3,2-Ь]пиридин-2-ил]бензил}пиперазин-1-ил)этанола, (1Н-индол-5-ил)-{2-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]тиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил}амина, амида 1-{4-[7-(1Н-индол-5-иламино)тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]бензил}пиперидин-4-карбоновой кислоты, {4-[7-(1Н-индол-5-иламино)тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]фенил}метанола,

   2- {4-[7-(1Н-индол-5-иламино)тиено [3,2-Ь]пиридин-2-ил]бензиламино }бутан-1-ола, №{4-[7-(1Н-индол-5-иламино)тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]бензил}-№-метилэтан-1,2-диамина, (1Н-индол-5-ил)-[2-(4-морфолин-4-илметилфенил)тиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил]амина,

   3- {4-[7-(1Н-индол-5-иламино)тиено [3,2-Ь]пиридин-2-ил]бензиламино }пропан-1-ола,

   1- (3-{4-[7-(1Н-индол-5-иламино)тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]бензиламино}пропил)пирролидин-2-она, (1Н-индол-5-ил)-{2-[4-(2-метоксиэтокси)фенил]тиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил}амина,

   2- (2-{4-[7-(1Н-индол-5-иламино)тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]бензиламино}этиламино)этанола,

   3- {4-[7-(1Н-индол-5-иламино)тиено [3,2-Ь]пиридин-2-ил]бензиламино }-2,2-диметилпропан-1-ола,

   3- {4-[7-(1Н-индол-5-иламино)тиено [3,2-Ь]пиридин-2-ил]бензиламино }пропан-1,2-диола, [2-(4-{[2-(1Н-имидазол-4-ил)этиламино]метил}фенил)тиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил]-(1Н-индол-5ил)амина, №(2-{4-[7-(1Н-индол-5-иламино)тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]бензиламино}этил)ацетамида,

   2-{4-[7-(1Н-индол-5-иламино)тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]бензиламино}ацетамида,

   2- {4-[7-(1Н-индол-5-иламино)тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]бензиламино}пропан-1,3-диола, №(4-метоксифенил)-№-[2-(3-нитрофенил)тиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил]бензол-1,4-диамина, (7-метокси-1Н-индол-5-ил)-(2-фенилтиено [3,2-Ь]пиридин-7-ил)амина, (1Н-индол-5 -ил)-[2-(4-метиламинометилфенил)тиено [3,2-Ь] пиридин-7-ил] амина, №{4-[7-(1Н-индол-5-иламино)тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]бензил}этан-1,2-диамина, метилового эфира { 4- [7-(1Н-индол-5-иламино)тиено [3,2-Ь] пиридин-2-ил] бензиламино }уксусной кислоты, №{4-[7-(1Н-индол-5-иламино)тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]бензил}-№,№-диметилпропан-1,3-диамина, (1Н-индол-5-ил)-(2-пиридин-2-илтиено [3,2-Ь]пиридин-7-ил)амина, (1Н-индол-5-ил)-(2-{4-[(2-морфолин-4-ил-этиламино)метил]фенил}тиено[3,2-Ь]пиридин-7ил)амина, (1Н-индол-5-ил)-{2-[4-(пирролидин-3-иламинометил)фенил]тиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил}амина,

   1- (4-{4-[7-( 1Н-индол-5-иламино)тиено [3,2-Ь]пиридин-2-ил]бензил}пиперазин-1-ил)этанона, амида 1-{4-[7-(1Н-индол-5-иламино)тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]бензил}пирролидин-2-карбоновой кислоты, №(4-метоксифенил)-№-[2-(6-метоксипиридин-3-ил)тиено [3,2-Ь]пиридин-7-ил]бензол-1,4-диамина, (1Н-индол-5-ил)-(2-пиридин-3-илтиено [3,2-Ь]пиридин-7-ил)амина,

   4- [7-(1Н-индол-5-иламино)тиено [3,2-Ь]пиридин-2-ил]-бут-3-ин-1-ола, №(4-метоксифенил)-№-(2-тиофен-2-илтиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)бензол-1,4-диамина, №(2-гидроксиэтил)-4-[7-(1Н-индол-5-иламино)тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]бензамида, №(3-имидазол-1-илпропил)-4-[7-(1Н-индол-5-иламино)тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]бензамида,

   3- [4-(4-{4-[7-(1Н-индол-5-иламино)тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]бензиламино}бутил)пиперазин-1ил]пропан-1-ола, (1Н-индол-5-ил)-[2-(4-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)бутиламино]метил}фенил)тиено[3,2-Ь]пиридин7-ил] амина,

   2- [4-(4-{4-[7-(1Н-индол-5-иламино)тиено [3,2-Ь]пиридин-2-ил]бензиламино }бутил)пиперазин-1ил]этанола,

   - 38 005889

   1- имидазол-1-ил-3-{4-[7-(1Н-индол-5-иламино)тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]бензиламино}пропан-2ола,

   5-{4-[7-(1Н-индол-5-иламино)тиено [3,2-Ь]пиридин-2-ил]бензиламино }пентан-1-ола,

   2- [2-(4-{4-[7-(1Н-индол-5-иламино)тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]бензил}пиперазин-1ил)этокси]этанола, (1Н-индол-5-ил)-(2-{4-[(2-метилсульфанилэтиламино)метил]фенил}тиено[3,2-Ь]пиридин-7ил)амина,

   2-[(2-гидроксиэтил)-(3-{4-[7-(1Н-индол-5-иламино)тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]бензиламино}пропил)амино]этанола,

   Ы-(2-аминоэтил)-М'-{4-[7-(1 Н-индол-5-иламино)тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]бензил}этан-1,2-диамина,

   2-(3-{4-[7-( 1Н-индол-5-иламино)тиено [3,2-Ь]пиридин-2-ил]бензиламино }пропиламино)этанола,

   Ы-{4-[7-(1Н-индол-5-иламино)тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]бензил}гексан-1,6-диамина, (2-метил-1Н-индол-5-ил)-[2-(4-морфолин-4-илметилфенил)тиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил]амина, 2-{4-[7-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]бензиламино}этанола, (1Н-индол-5-ил)-[2-(6-метоксипиридин-3-ил)тиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил]амина, {5-[7-(1Н-индол-5-иламино)тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]пиридин-2-ил}метанола,

   НЯ-диметил-Я'-{4-|7-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)тиено [3,2-Ь]пиридин-2-ил]бензил}пропан-1,3диамина,

   2-[(2-гидроксиэтил)-(3-{4-[7-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]бензиламино }пропил)амино] этанола,

   2- {4-[7-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]бензиламино}пропан-1,3-диола,

   3- {4-[7-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]бензиламино}пропан-1,2-диола,

   1- (3-{4-[7-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)тиено [3,2-Ь]пиридин-2-ил]бензиламино }пропил)пирролидин-2-она,

   Ы-(2-аминоэтил)-М'-{4-[7-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]бензил}этан-1,2диамина,

   2- (2-{4-[7-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)тиено [3,2-Ь]пиридин-2-ил]бензиламино }этиламино)этанола,

   3- {4-[7-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]бензиламино}пропан-1-ола, амида 1-{4-[7-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]бензил}пиперидин-4карбоновой кислоты,

   2-(2-{4-[7-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)тиено [3,2-Ь]пиридин-2-ил]бензиламино }этокси)этанола, 2-(метил-{4-[7-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]бензил}амино)этанола, Ы-метил-М'-{4-[7-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)тиено [3,2-Ь]пиридин-2-ил]бензил}этан-1,2диамина, (1Н-индол-5-ил)-[2-(3-нитрофенил)тиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил]амина,

   Ы-{4-[7-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]бензил}этан-1,2-диамина, (2-метил-1Н-индол-5-ил)-(2-{4-[(2-пиперазин-1-ил-этиламино)метил] фенил}тиено [3,2-Ь]пиридин-7ил)амина,

   НЯ-диметил-Я'-Ц-р-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)тиено [3,2-Ь]пиридин-2-ил]бензил}этан-1,2диамина,

   2- {4-[7-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]бензиламино}бутан-1-ола, (2-метил-1Н-индол-5-ил)-(2-{4-[(2-морфолин-4-илэтиламино)метил]фенил}тиено[3,2-Ь]пиридин-7- ил)амина, (2-метил-1Н-индол-5-ил)-{2-[4-(пирролидин-3-иламинометил)фенил]тиено [3,2-Ь]пиридин-7ил}амина, {6-[7-(1Н-индол-5-иламино)тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]пиридин-3-ил}метанола, {6-[7-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]пиридин-3-ил}метанола,

   3- [4-(4-{4-[7-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]бензиламино}бутил)пиперазин-1-ил]пропан-1-ола,

   2-[4-(4-{4-[7-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]бензиламино}бутил)пиперазин-1-ил]-этанола, (2-{4-[(3 -имидазол-1-ил-пропиламино)метил] фенил}тиено [3,2-Ь]пиридин-7-ил)-(2-метил-1Н-индол5-ил)амина,

   1- имидазол-1-ил-3-{4-[7-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]бензилами- но }пропан-2-ола,

   2- [(2-гидроксиэтил)-(4-{4-[7-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]бензиламино }бутил)амино] этанола,

   М,М-диэтил-М'-{4-[7-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]бензил}пропан-1,3диамина, [2-(3-аминофенил)тиено [3,2-Ь]пиридин-7-ил]-(1Н-индол-5-ил)амина,

   - 39 005889 (2-метил-1Н-индол-5-ил)-(2-{4-[(3-морфолин-4-ил-пропиламино)метил]фенил}тиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)амина, [2-(4-диметиламинометилфенил)тиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил]-(2-метил-1Н-индол-5-ил)амина,

   1- [5 -(2-пиридин-2-илтиено [3,2-Ь] пиридин-7-иламино)-2,3-дигидроиндол-1-ил]этанона, (2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-(2-пиридин-2-илтиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)амина, (1Н-бензотриазол-5-ил)-(2-пиридин-2-илтиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)амина, 5-(2-фенилтиено [3,2-Ь]пиридин-7-иламино)-1Н-индол-3-карбальдегида, (1Н-индазол-5-ил)-(2-пиридин-2-илтиено [3,2-Ь]пиридин-7-ил)амина, (2-метил-1Н-индол-5-ил)-(2-пиридин-2-илтиено [3,2-Ь]пиридин-7-ил)амина, (1Н-бензимидазол-5-ил)-(2-фенилтиено [3,2-Ь]пиридин-7-ил)амина, диметиламида 5-(2-пиридин-2-илтиено[3,2-Ь]пиридин-7-иламино)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты, {5-[7-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)тиено [3,2-Ь]пиридин-2-ил]пиридин-2-ил}метанола, №(3-имидазол-1-илпропил)-6-[7-(1Н-индол-5-иламино)тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]никотинамида, №(3-гидроксипропил)-6-[7-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]никотинамида, [2-(5-аминопиридин-2-ил)тиено [3,2-Ь]пиридин-7-ил] -(2-метил-1Н-индол-5-ил)амина, №[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-6-[7-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)тиено[3,2-Ь]пиридин-2ил]никотинамида, [2-(3-метил-3Н-имидазол-4-ил)тиено [3,2-Ь]пиридин-7-ил] -(2-метил-1Н-индол-5-ил)амина,

   2- {1-метил-5-[7-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]-1Н-имидазол-2ил}пропан-2-ола, [2-( 1-метил-1Н-имидазол-2-ил)тиено [3,2-Ь]пиридин-7-ил] -(2-метил-1Н-индол-5-ил)амина, (2-метил-1Н-индол-5-ил)-(2-тиазол-2-илтиено [3,2-Ь]пиридин-7-ил)амина, 2-{2-[7-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]тиазол-5-ил}пропан-2-ола, 4-[7-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]бензальдегида и их фармацевтически приемлемых солей и гидратов.
8. 8. Соединение формулы 25 или 26 или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат, где X¹ представляет собой СН; Ζ¹ представляет собой галогено и Ζ² представляет собой -ΝΚΥ²; либо Ζ¹ представляет собой К¹¹, а Ζ² представляет собой галогено; либо Ζ¹ и Ζ², каждый независимо, представляет собой галогено;

   К¹ представляет собой Н, С1-С₆алкил или -С(О)(С1-С₆алкил);

   К² представляет собой С₆-Сюарил или 5-13-членный гетероцикл, причем указанные группы К² возможно замещены заместителями К⁵ в количестве от 1 до 5;

   каждый К⁵ независимо выбран из галогено, циано, нитро, трифторметокси, трифторметила, азидо, -С(О)К⁸, -С(О)ОК⁸, -ОС(О)К⁸, -ОС(О)ОК⁸, -ΝΚΥ(Ο)Κ⁷, -Ο^νΡρ⁷, -ΝΚ⁶Κ⁷, -ОК⁹, -8ΟΝΚ К . С1-С6алкила, -(СЩО (С11;)ΝΚΚ . -(СН;).О(СН;),ОК. -(СН2)|ОК⁹, -8(О)ХС1-С₆алкил), -(СН₂)_|(С₆-С₁₀арил), -(СН₂)(5-10-членный гетероцикл), -С(О)(СН₂)(С₆-С_юарил), -(СН₂)₁О(СН₂),(С₆-С1₀арил)1, -(СН_;)_|О(СН_;),_|(5-10-членный гетероцикл), -С(О)(СН₂)_|(5-10-членный гетероцикл), -(С1Ь)Л'К (СН_;)ЧКК . -(СН_;)Л'К СН_;С(О)ЧКК . -(СН_;)Л'К (С11;)ЧК'С(О)К⁸. -(СН;)Л'К⁷(СН2)₁О(СН₂)_чОК⁹, -(СН;)Л'К' (СН;),8(О).(С1-С.алкил). -((ΊΙ;).ΝΚ⁷(СН2)_|К⁶, -8О₂(СН₂)_|, (С₆-С1₀арил) и -8О₂(СН₂)_|(5-10-членный гетероцикл), где.) равно целому числу в пределах от 0 до 2, ΐ равно целому числу в пределах от 0 до 6, с.| равно целому числу в пределах от 2 до 6, группиров ки

   -(СН₂)_Ч- и -(СН₂)_|- вышеупомянутых групп К⁵ возможно заключают в себе двойную или тройную углерод-углеродную связь, если | равно целому числу между 2 и 6, а алкильные, арильные и гетероциклические группировки вышеупомянутых групп К⁵ возможно замещены заместителями в количестве от 1 до 3, независимо выбранными из галогено, циано, нитро, трифторметила, азидо, -С(О)К⁸, -С(О)ОК⁸, -ОС(О)К⁸, -ОС(О)ОК⁸, -ΝΚ⁶ί.’(Ό)Κ\ -Ο^ΝΚ⁶^, -(СЩ)Ж⁶К⁷, С1-С6алкила, -(СН2МС<гСюарил), -(СНМб-Ючленный гетероцикл), -(СН2)1О(СН2)ЧОК⁹ и -(СН2)_|ОК⁹, где ΐ равно целому числу в пределах от 0 до 6, а с.| равно целому числу в пределах от 2 до 6;

   каждый К⁶ и К⁷ независимо выбран из Н, СгС6алкила, -(СН2)1(С6-С!0арил), -(СН2)|(5-10-членный гетероцикл), -(СН2)1О(СН2)ЧОК⁹ и -(СН2)_|ОК⁹, где ΐ равно целому числу в пределах от 0 до 6, а с.| равно целому числу в пределах от 2 до 6, и алкильные, арильные и гетероциклические группировки вышеупомянутых групп К⁶ и К⁷ возможно замещены заместителями в количестве от 1 до 3, независимо выбранными из галогено, циано, нитро, трифторметила, азидо, -С(О)К⁸, -С(О)ОК⁸, -СО(О)К⁸, -ОС(О)ОК⁸, -ΝΚ⁹Ο(Ό)Κ¹⁰, -Ο(Ό)ΝΚ⁹Κ¹⁰, -ΝΚ⁹Κ¹⁰, С1-С6алкила, -(СН2)|(С6-С!0арил), -(СН2)|(5-10-членный гетероцикл), -(СН2)|О(СН2)ЧОК⁹ и -(СН2)_|ОК⁹, где ΐ равно целому числу в пределах от 0 до 6, а с.| равно целому числу в

   - 40 005889 пределах от 2 до 6, при условии, что если В⁶ и В⁷ оба присоединены к одному и тому же атому азота, то В⁶ и В⁷ оба не связаны с этим атомом азота непосредственно через кислород;

   каждый В⁸ независимо выбран из Н, С1-С1₀алкила, -(СН₂)_Г(С₆-С1₀арил) и -(СН₂)_Г(5-10-членный гетероцикл), где ΐ равно целому числу в пределах от 0 до 6;

   каждый В⁹ и В¹⁰ независимо выбран из Н и С1-С6алкила; и В¹¹ представляет собой Н, С1-С6алкил, -ΟίΟΝΚΉ⁹, -С(О)(С₆-С_!0арил), -(СН₂)_Г(С₆-С_!0арил) или -(СН₂)_Г(5-10-членный гетероцикл), где ΐ равно целому числу в пределах от 0 до 6, причем указанные группы В¹¹, иные чем Н, возможно замещены третбутилдиметилсиланилом и группами В⁵ в количестве от 1 до 3.
9. 9. Фармацевтическая композиция для лечения гиперпролиферативного расстройства у млекопитающего, которая содержит (а) терапевтически эффективное количество соединения по пп.1-8, или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрата и (б) фармацевтически приемлемый носитель.
10. 10. Фармацевтическая композиция по п.9, где указанное гиперпролиферативное расстройство представляет собой рак.
11. 11. Фармацевтическая композиция по п.10, где указанный рак является раком мозга, лёгкого, почки, ренальным раком, раком яичника, плоскоклеточным раком, раком мочевого пузыря, желудка, поджелудочной железы, молочной железы, головы, шеи, пищевода, гинекологическим раком, раком простаты, толстой кишки или щитовидной железы.
12. 12. Фармацевтическая композиция по п.9, где указанное гиперпролиферативное расстройство является нераковым.
13. 13. Фармацевтическая композиция по п.12, где указанное расстройство представляет собой доброкачественную гиперплазию кожи или простаты.
14. 14. Фармацевтическая композиция для лечения гиперпролиферативного расстройства у млекопитающего, которая содержит (а) терапевтически эффективное количество соединения по пп.1-8, или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрата в комбинации с (б) противоопухолевым агентом, выбранным из группы, состоящей из митотических ингибиторов, алкилирующих агентов, антиметаболитов, интеркалирующих антибиотиков, ферментов, ингибиторов топоизомеразы, модификаторов биологической реакции, антигормонов и антиандрогенов, и фармацевтически приемлемый носитель.
15. 15. Фармацевтическая композиция для лечения панкреатита или заболевания почек у млекопитающего, которая содержит (а) терапевтически эффективное количество соединения по пп.1-8, или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрата и (б) фармацевтически приемлемый носитель.
16. 16. Фармацевтическая композиция против имплантации бластоцита у млекопитающего, которая содержит (а) терапевтически эффективное количество соединения по пп.1-8, или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрата и (б) фармацевтически приемлемый носитель.
17. 17. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания, связанного с васкулогенезом или ангиогенезом, у млекопитающего, которая содержит (а) терапевтически эффективное количество соединения по пп.1-8, или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрата и (б) фармацевтически приемлемый носитель.
18. 18. Фармацевтическая композиция по п.17, где указанное заболевание выбрано из группы, состоящей из опухоли ангиогенеза, хронического воспалительного заболевания, такого как ревматоидный артрит, атеросклероза, заболеваний кожи, таких как псориаз, экзема и склеродерма, диабетов, диабетической ретинопатии, ретролетальной фиброплазии, возрастной дегенерации желтого пятна, гемангиомы, глиомы, меланомы, саркомы Капоши и рака яичника, молочной железы, легкого, поджелудочной железы, простаты, толстой кишки и эпидермоидного рака.
19. 19. Применение соединения по п.1 для лечения гиперпролиферативного расстройства у млекопитающего.
20. 20. Применение по п.19, где указанное гиперпролиферативное расстройство является раком.
21. 21. Применение по п.20, где указанный рак является раком мозга, лёгкого, плоскоклеточным раком, ренальным раком, раком почки, яичника, мочевого пузыря, желудка, поджелудочной железы, молочной железы, головы, шеи, пищевода, простаты, колоректальным раком, гинекологическим раком или раком щитовидной железы.
22. 22. Применение по п.20, где указанное гиперпролиферативное расстройство является нераковым.
23. 23. Применение по п.22, где указанное расстройство представляет собой доброкачественную гиперплазию кожи или простаты.
24. 24. Применение соединения по п.1 в комбинации с противоопухолевым агентом, выбранным из группы, состоящей из митотических ингибиторов, алкилирующих агентов, антиметаболитов, интеркалирующих антибиотиков, ингибиторов факторов роста, ингибиторов клеточного цикла, ферментов, ингибиторов топоизомеразы, модификаторов биологической реакции, антигормонов и антиандрогенов, для лечения гиперпролиферативного расстройства у млекопитающего.
25. 25. Применение соединения по п.1 для лечения панкреатита или заболевания почек у млекопитающего.
26. 26. Применение соединения по п.1 для предупреждения имплантации бластоцита у млекопитающего.

    - 41 005889
27. 27. Применение соединения по п.1 для лечения заболевания, связанного с васкулогенезом или ангиогенезом, у млекопитающего.
28. 28. Применение соединения по п.27, где указанное заболевание выбрано из группы, состоящей из опухоли ангиогенеза, хронического воспалительного заболевания, такого как ревматоидный артрит, атеросклероза, заболеваний кожи, таких как псориаз, экзема и склеродерма, диабетов, диабетической ретинопатии, ретролетальной фиброплазии, возрастной дегенерации желтого пятна, гемангиомы, глиомы, меланомы, саркомы Капоши и рака яичника, молочной железы, легкого, поджелудочной железы, простаты, толстой кишки и эпидермоидного рака.