本分案申请是PCT国际申请WO 99/24440进入中国国家阶段后的申请日为1998年10月22日的中国发明专利申请98811858.0、发明名称为“用作抗癌药的噻吩并嘧啶和噻吩并吡啶衍生物”的分案申请。
在下列共同未决专利申请中也公开了用于治疗高增生疾病的化合物:PCT国际专利申请号PCT/IB97/00675(1997年6月11日申请),美国临时专利申请号60/041846(1997年4月9日申请),美国临时专利申请号60/031862(1996年11月27日申请),美国临时专利申请号60/028881(1996年10月17日申请),PCT国际专利申请号PCT/IB97/00584(1997年5月22日申请),美国专利申请号08/653786(1996年5月28日申请),PCT国际专利申请公开号WO96/40142(1996年12月19日公开),PCT国际专利申请公开号WO97/13771(1997年4月17日公开),和PCT国际专利申请公开号WO95/23141(1995年8月31日公开)。上述每一件美国和PCT国际专利申请引入本文全部作为参考。
发明概况
本发明涉及式1和2的化合物和其可药用盐以及其水合物,
式中:
X1代表N或CH;
R1代表H,C1-C6烷基或-C(O)(C1-C6烷基);
R2代表C6-C10芳基或5-13节杂环,其中所述R2基团任选地被1-5个R5取代基取代,
每个R3独立地选自H、-C(O)OR9和所述烷基任选地被1-3个R5基团取代的C1-C6烷基;
R4代表R3、-OR9或-NR9R10;
每个R5独立地选自卤素、氰基、硝基、三氟甲氧基、三氟甲基、叠氮基(azido)、-C(O)R8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-NR6C(O)R7、-C(O)NR6R7、-NR6R7、-OR9、-SO2NR6R7、C1-C6烷基、-(CH2)jO(CH2)qNR6R7、-(CH2)tO(CH2)qOR9、-(CH2)tOR9、-S(O)j(C1-C6烷基)、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-10节杂环)、-C(O)(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)tO(CH2)j(C6-C10芳基)、-(CH2)tO(CH2)q(5-10节杂环)、-C(O)(CH2)t(5-10节杂环)、-(CH2)jNR7(CH2)qNR6R7、-(CH2)jNR7CH2C(O)NR6R7、-(CH2)jNR7(CH2)qNR9C(O)R8、-(CH2)jNR7(CH2)tO(CH2)qOR9、-(CH2)jNR7(CH2)qS(O)j(C1-C6烷基)、-(CH2)jNR7(CH2)tR6、-SO2(CH2)t(C6-C10芳基)、-SO2(CH2)t(5-10节杂环)、其中j代表0-2的整数,t代表0-6的整数,q代表2-6的整数,上述R5基团的-(CH2)q-和-(CH2)t-部分任选地包括C-C双键或三键,其中t代表2-6的整数,上述R5基团的烷基、芳基和杂环部分任选地被1-3个取代基取代,所述取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-NR6C(O)R7、-C(O)NR6R7、-(CH2)tNR6R7、C1-C6烷基、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-10节杂环)、-(CH2)tO(CH2)qOR9、和-(CH2)tOR9,其中t代表0-6的整数,q代表2-6的整数;
每个R6和R7独立地选自H、C1-C6烷基、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-10节杂环)、-(CH2)tO(CH2)qOR9、和-(CH2)tOR9,其中t代表0-6的整数,q代表2-6的整数;上述R6和R7的烷基、芳基和杂环部分任选地被1-3个取代基取代,所述取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-NR9C(O)R10、-C(O)NR9R10、-NR9R10、C1-C6烷基、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-10节杂环)、-(CH2)tO(CH2)qOR9、和-(CH2)tOR9,其中t代表0-6的整数,q代表2-6的整数,但其条件是R6和R7俩者都连接在同一个氮上,那么R6和R7不都是直接通过氧连接到氮上;
每个R8独立地选自H、C1-C10烷基、-(CH2)t(C6-C10芳基)、和-(CH2)t(5-10节杂环),其中t代表0-6的整数;
每个R9和R10独立地选自H和C1-C6烷基;
R11代表H、C1-C6烷基、-C(O)NR6R9、-C(O)(C6-C10芳基)、-(CH2)t(C6-C10芳基)、或-(CH2)t(5-10节杂环),其中t代表0-6的整数,所述的R11基团除了H以外任选地被1-5个R5基团取代;和,
R12代表H、C1-C6烷基、-C(O)(C1-C6烷氧基)、-S(O)j(C1-C6烷基)、-SO2(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-10节杂环)、-(CH2)tO(CH2)qOR9、或-(CH2)tOR9、其中j代表0-2的整数,t代表0-6的整数,q代表2-6的整数。
优选的化合物包括式1的那些化合物,其中R11代表-(CH2)t(C6-C10芳基)或-(CH2)t(5-10节杂环)、其中t代表0-6的整数,所述的R11基团任选地被1-5个R5基团取代。特别优选的R11基团包括苯基或吡啶基,其中所述苯基和吡啶基任选地被1-5个R5基团取代。
其他优选的化合物包括其中X1代表CH的式1的那些化合物,。
其他优选的化合物包括其中R2代表苯基,任选地被1-5个R5取代基取代,或R2代表下式的基团的式1的那些化合物
其中X2代表-S-或-N(R6)-,X3代表N或CH,式3的虚线代表一个任选的双键,上述式3和5的R2基团任选地被1-5个R5取代基取代,式4和6的R2基团任选地被1-3个R5取代基取代。特别优选的化合物包括那些化合物,其中R2代表上述式3的基团,其中所述基团任选地被1-5个R5取代基取代。
本发明的具体实施方式包括下列化合物:
(3-乙炔基-苯基)-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-胺;
(3-乙炔基-苯基)-(6-(4-甲氧基-苯基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-胺;
苯并[b]噻吩-5-基-(6-苯基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-胺;
(1H-吲哚-5-基)-[6-(4-甲氧基-苯基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]-胺;
(1H-吲哚-5-基)-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-胺;
(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4基)-(2-吡咯-1-基-苯基)-胺;
(5-苯基-1H-吡唑-3-基)-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-胺;
(5-苯基-1H-吡唑-3-基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基-胺;
(1H-吲哚-5-基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基-胺;
N-(5-苯基)-1-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-1H-[1,2,4]***-3,5-二胺;
3-[3-苯基-5-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)-吡唑-1-基]-丙腈;
(5-呋喃-2-基-2H-吡唑-3-基)-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-胺;
(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-(5-噻吩-2-基-2H-吡唑-3-基)-胺;
N-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-苯-1,4-二胺;
N-[4-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺;
N-甲基-N′-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-苯-1,4-二胺;
(1H-吲唑-5-基)-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-胺;
[5-(4-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-胺;
苯并噻唑-6-基-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-胺;
4-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺;
4-甲基-N-[4-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯磺酰胺;
N-苯基-N′-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-苯-1,4-二胺;
(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-(2H-吡唑-3-基)-胺;
(1H-吲哚-6-基)-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-胺;
N,N-二甲基-N′-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-苯-1,4-二胺;
(2,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-胺;
N-乙基-N′-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-苯-1,4-二胺;
[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-苯基-甲酮;
(1H-吲哚-5-基)-(6-对-甲苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-胺;
(5-呋喃-2-基-2H-吡唑-3-基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-胺;
噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基-(5-噻吩-2-基-2H-吡唑-3-基)-胺;
[5-(4-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基-胺;
(2H-吡唑-3-基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基-胺;
噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基-(5-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-胺;
4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)-苯甲醛;
[6-(4-氯-苯基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]-(1H-吲哚-5-基)-胺;
[6-(4-氟-苯基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-(1H-吲哚-5-基)-胺;
(1H-吲哚-5-基)-(6-噻吩-3-基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-胺;
2-[3-(4-氯-苯基)-5-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)-吡唑-1-基]-乙醇;
(1H-吲哚-5-基)-[6-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-胺;
(1H-吲哚-5-基)-[6-(4-甲基磺氨基-苯基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-胺;
(1H-吲哚-5-基)-[6-(3-硝基-苯基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-胺;
[6-(3-氯-4-氟-苯基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]-(1H-吲哚-5-基)-胺;
[5-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-胺;
4-[5-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)-1H-吡唑-3-基]-苯甲酸甲酯;
(5-甲基-2H-吡唑-3-基]-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基-胺;
5-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯;
(6-苯并呋喃-2-基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-(1H-吲哚-5-基)-胺;
噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基-(5-间-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-胺;
[5-(3-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基-胺;
[6-(4-乙基-苯基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基-(1H-吲哚-5-基)-胺;
4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)-苯甲酸甲酯;
4-[5-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)-1H-吡唑-3-基]-苯甲酸;
(1H-吲哚-5-基)-(6-噻吩-2-基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-胺;
[5-(2-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基-胺;
(1H-吲哚-5-基)-(6-吡啶-3-基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-胺;
(1H-吲哚-5-基)-[6-(3-甲氧基-苯基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]-胺;
{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-苯基}-甲醇;
[6-(3,4-二甲氧基-苯基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]-(1H-吲哚-5-基)-胺;
[6-(4-二甲基氨基-苯基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]-(1H-吲哚-5-基)-胺;
[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-苯基-甲醇;
4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺;
(1H-吲哚-5-基)-[6-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]-胺;
(1H-吲哚-5-基)-[6-(2-甲氧基-苯基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]-胺;
4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-苯酚;
[6-(5-二乙氧基甲基-噻吩-2-基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]-(1H-吲哚-5-基)-胺;
4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-羧酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺;
N-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-苄基}-N′,N′-二甲基-乙-1,2-二胺;
(1H-吲哚-5-基)-(6-{4-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-胺;
(1H-吲哚-5-基)-{6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基}-胺;
4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-羧酸丙基酰胺;
2-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-苄基氨基}-乙醇;
[6-(2,4-二甲氧基-苯基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]-(1H-吲哚-5-基)-胺;
[6-(4-二乙基氨基-苯基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]-(1H-吲哚-5-基)-胺;
[6-(4-乙氧基-苯基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]-(1H-吲哚-5-基)-胺;
3-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-苄基氨基}-丙-1,2-二醇;
(1H-吲哚-5-基)-[6-(4-丙基氨基甲基-苯基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]-胺;
(1H-吲哚-5-基)-(6-{4-[(3-甲氧基-丙基氨基)-甲基]-苯基}-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-胺;
[6-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]-(1H-吲哚-5-基)-胺;
(1H-吲哚-5-基)-[6-(3-甲基磺氨基-苯基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]-胺;
(1H-吲哚-5-基)-[6-(5-甲基-噻吩-2-基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]-胺;
(1H-吲哚-5-基)-(6-{4-[(2-哌嗪-1-基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]-胺;
(6-苯并[1,3]二氧戊环(dioxol)-5-基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-(1H-吲哚-5-基)-胺;
{6-[4-(1-乙氧基-乙氧基)-苯基]-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基}-(1H-吲哚-5-基)-胺;
(1H-吲哚-5-基)-{6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基}-胺;
(1H-吲哚-5-基)-{6-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基}-胺;
(1H-吲哚-5-基)-(6-{4-[(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-噻吩并[3,2-d嘧啶-4-基)-胺;
{6-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基}-(1H-吲哚-5-基)-胺;
(1H-吲哚-5-基)-[6-(4-甲基氨基甲基-苯基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基}-胺;
5-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮;
(1H-苯并***-5-基)-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-胺;
(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-[4-(2H-四唑-5-基)-苯基]-胺;
N-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-苄基}-N′-甲基-乙-1,2-二胺;
(1-苯磺酰基-1H-吲哚-5-基)-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-胺;
3-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-苄基氨基}-丙-1-醇;
(1H-吲哚-5-基)-{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基}-胺;
2-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-苄基氨基}-丙-1,3-二醇;
2-((2-羟基-乙基)-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-苄基}-氨基)-乙醇;
{5-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-噻吩-2-基}-甲醇;
2-(2-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-苄基氨基)-乙氧基)-乙醇;
2-(2-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-苄基氨基)-乙基氨基)-乙醇;
[6-(4-{[2-(1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-甲基}-苯基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]-(1H-吲哚-5-基)-胺;
(1H-吲哚-5-基)-{6-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)-苯基]-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基}-胺;
2-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-苯氧基}-乙醇;
[4-(2-乙基-噁唑-5-基)-苯基]-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]-胺;
N-(2-甲氧基-苯基)-N′-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-苯-1,4-二胺;
N-(4-甲氧基-苯基)-N′-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]-苯-1,4-二胺;
5-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-噻吩-2-碳甲醛(carbaldehyde);
[5-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-甲醇;
(2-苯基-1H-吲哚-3-基)-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-胺;
(9H-咔唑-3-基)-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-胺;
(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-胺;
(1-苯基-乙基)-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-胺;
(1H-吲哚-5-基)-[6-(4-{[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]-胺;
3-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-苄基氨基}-丙酸甲酯;
[6-(4-{[(呋喃-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]-(1H-吲哚-5-基)-胺;
1-(3-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-苄基氨基}-丙基)-吡咯烷-2-酮;
N-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-苄基}-N′,N′-二甲基-丙-1,3-二胺;
(1H-吲哚-5-基)-[6-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]-胺;
(2-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-苄基氨基}-乙酰基氨基)-乙酸乙酯;
1-(4-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-苄基}-哌嗪-1-基)-乙酮;
(6-{4-[(2,2-二苯基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-(1H-吲哚-5-基)-胺;
(1H-吲哚-5-基)-{6-[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基}-胺;
N-(2-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-苄基氨基}-乙基)-乙酰胺;
[6-(4-环丙基氨基甲基-苯基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]-(1H-吲哚-5-基)-胺;
2-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-苄基氨基}丁-1-醇;
2-({5-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-噻吩-2-基甲基}-氨基)-乙醇;
(1H-吲哚-5-基)-(6-{4-[(2-吡咯烷-1-基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-胺;
(1H-吲哚-5-基)-(2-噻吩-2-基-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)-胺;
{6-[4-(苄基氨基-甲基)-苯基]-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基}-(1H-吲哚-5-基)-胺;
1-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-苄基}-哌啶-4-羧酸酰胺;
(1H-吲哚-5-基)-{6-[4-(吡咯烷-3-基氨基甲基)-苯基]-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基}-胺;
4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]-苯甲醛;
(6-{4-[(3-咪唑-1-基-丙基氨基)-甲基]-苯基}-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-(1H-吲哚-5-基)-胺;
N-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-苄基}-N′,N′-二甲基-己-1,6-二胺;
(1-烯丙基-1H-吲哚-5-基)-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-胺;
(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-胺;
(1H-吲哚-5-基)-{6-[4-(4-苯基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基}-胺;
N-{5-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-噻吩-2-基甲基}-N′,N′-二甲基-乙-1,2-二胺;
N-{5-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-噻吩-2-基甲基}-N′-甲基-乙-1,2-二胺;
(1H-吲哚-5-基)-(6-{5-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-噻吩-2-基}-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-胺;
2-氨基-3-(3-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-苄基}-3H-咪唑-4-基)-丙酸甲酯;
3-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-苄基氨基}-2,2,-二甲基-丙-1-醇;
4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]-苯酚;
(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-胺;
[1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-胺;
[1-(3-二乙基氨基-丙基)-1H-吲哚-5-基]-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-胺;
(2-溴-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)-(1H-吲哚-5-基)-胺;
[6-(4-氨基甲基-苯基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-(1H-吲哚-5-基)-胺;
3-羟基-2-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-苄基氨基}-丙酸甲酯;
呋喃-2-基-(4-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-苄基}-哌嗪-1-基)-甲酮;
(1H-吲哚-5-基)-[2-(4-甲基磺氨基-苯基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]-胺;
[6-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]-(1H-吲哚-5-基)-胺;
2-({4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-苄基}-甲基-氨基)-乙醇;
(1-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-苄基}-吡咯烷-2-基)-甲醇;
2-[2-(4-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-苄基}-哌嗪-1-基)-乙氧基]-乙醇;
[2-(4-氟-苯基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]-(1H-吲哚-5-基)-胺;
4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-苯甲酸;
(1H-吲哚-5-基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基-胺;
2-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]-苯氧基)-乙醇;
(1H-吲哚-5-基)-(2-甲基-6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-胺;
N-(4-甲氧基-苯基)-N′-(2-甲基-6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-苯-1,4-二胺;
N-(2-苄氧基-乙基)-N′-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-苯-1,4-二胺;
5-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基]-1H-吲哚-3-碳甲醛;
[2-(4-二甲基氨基-苯基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]-(1H-吲哚-5-基)-胺;
4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]-苯甲酸甲酯;
(1H-吲哚-5-基)-(2-噻吩-3-基-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)-胺;
(1H-吲哚-5-基)-(2-{4-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)-胺;
呋喃-2-基-(4-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]-苄基}-哌嗪-1-基)-甲酮;
(3-溴-1H-吲哚-5-基)-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-胺;
N-(1H-吲哚-3-基甲基)-N′-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-苯-1,4-二胺;
N-(6-溴-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-N′-(4-甲氧基-苯基)-苯-1,4-二胺;
N-(4-甲氧基-苯基)-N′-[6-(2-硝基-苯基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]-苯-1,4-二胺;
N-(4-甲氧基-苯基)-N′-[6-(4-甲氧基-苯基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]-苯-1,4-二胺;
N-(4-甲氧基-苯基)-N′-[6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]-苯-1,4-二胺;
N-(4-甲氧基-苯基)-N′-(6-噻吩-2-基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-苯-1,4-二胺;
(1H-吲哚-5-基)-[6-(4-硫代吗啉-4-基甲基-苯基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]-胺;
2-(2-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]-苄基氨基}-乙氧基)-乙醇;
2-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]-苄基氨基}-乙醇;
N-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]-苄基}-N′,N′-二甲基-己-1,6-二胺;
2-({4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]-苄基}-甲基-氨基)-乙醇;
(1H-吲哚-5-基)-(2-{4-[(2-哌嗪-1-基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]-胺;
2-{4-[(3-咪唑-1-基-丙基氨基)-甲基]-苯基}-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)-(1H-吲哚-5-基)-胺;
2-((2-羟基-乙基)-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]-苄基}-氨基)-乙醇;
[2-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]-(1H-吲哚-5-基)-胺;
N-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]-苄基}-N′,N′-二甲基-乙-1,2-二胺;
(1-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]-苄基}-吡咯烷-2-基)-甲醇;
2-(4-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]-苄基}-哌嗪-1-基)-乙醇;
(1H-吲哚-5-基)-{2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基}-胺;
1-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]-苄基}-哌啶-4-羧酸酰胺;
{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]-苯基}-甲醇;
6-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)-苯并噻唑-2-硫醇;
2-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]-苄基氨基)-丁-1-醇;
N-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]-苄基}-N′-甲基-乙-1,2-二胺;
(1H-吲哚-5-基)-[2-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]-胺;
3-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]-苄基氨基}-丙-1-醇;
1-(3-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]-苄基氨基}-丙基)-吡咯烷-2-酮;
(3-甲基-1H-吲哚-5-基)-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-胺;
(1H-吲哚-5-基)-{2-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基}-胺;
2-(2-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]-苄基氨基}-乙基氨基)-乙醇;
3-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]-苄基氨基}-2,2-二甲基-丙-1-醇;
3-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]-苄基氨基}-丙-1,2-二醇;
[2-(4-{[2-(1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-甲基}-苯基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]-(1H-吲哚-5-基)-胺;
N-(2-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]-苄基氨基}-乙基)-乙酰胺;
2-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]-苄基氨基}-乙酰胺;
2-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]-苄基氨基}-丙-1,3-二醇;
N-(4-甲氧基-苯基)-N′-[2-(3-硝基-苯基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯-1,4-二胺;
(7-甲氧基-1H-吲哚-5-基)-(2-苯基-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)-胺;
(1H-吲哚-5-基)-[2-(4-甲基氨基甲基-苯基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]-胺;
N-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]-苄基}-乙-1,2-二胺;
{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]-苄基氨基}-乙酸甲酯;
N-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]-苄基}-N′,N′-二甲基-丙-1,3-二胺;
N-(4-甲氧基-苯基)-N′-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基-苯-1,4-二胺;
(1H-吲哚-5-基)-(2-吡啶-2-基-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)-胺;
(1H-吲哚-5-基)-(2-{4-[(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]-胺;
(1H-吲哚-5-基)-{2-[4-(吡咯烷-3-基氨基甲基)-苯基]-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基}-胺;
1-(4-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]-苄基}-哌嗪-1-基)-乙酮;
1-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]-苄基}-吡咯烷-2-羧酸酰胺;
N-(4-甲氧基-苯基)-N′-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯-1,4-二胺;
(1H-吲哚-5-基)-(2-吡啶-3-基-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]-胺;
N-(2-甲氧基-苯基)-N′-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-苯-1,4-二胺;
N-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-N′-邻-甲苯基-苯-1,4-二胺;
N-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-N′-对-甲苯基-苯-1,4-二胺;
N-(3,4-二甲氧基-苯基)-N′-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]-苯-1,4-二胺;
N-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-N′-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-苯-1,4-二胺;
N-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-N′-间-甲苯基-苯-1,4-二胺;
N-(4-氯-苯基)-N′-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-苯-1,4-二胺;
4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]-丁-3-基-1-醇;
(1H-吲哚-5-基)-[6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]-胺;
N-(4-二甲基氨基-苯基)-N′-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-苯-1,4-二胺;
N-(3-甲氧基-苯基)-N′-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]-苯-1,4-二胺;
(1,3-二溴-1H-吲哚-5-基)-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-胺;
N-(4-甲氧基-苯基)-N′-(2-噻吩-2-基-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)-苯-1,4-二胺;
(6-氯-1H-吲哚-5-基)-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-胺;
[5-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)-1H-吲哚-3-基]-甲醇;
N-(2-羟基-乙基)-4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]-苯甲酰胺;
N-(3-咪唑-1-基-丙基)-4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]-苯甲酰胺;
3-[4-(4-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]-苄基氨基}-丁基)-哌嗪-1-基]-丙-1-醇;
(1H-吲哚-5-基)-[2-(4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁基氨基]-甲基}-苯基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]-胺;
2-[4-(4-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]-苄基氨基}-丁基)-哌嗪-1-基]-乙醇;
1-咪唑-1-基-3-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]-苄基氨基}-丙-2-醇;
5-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]-苄基氨基}-戊-1-醇;
2-[2-(4-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]-苄基}-哌嗪-1-基)-乙氧基]-乙醇;
(1H-吲哚-5-基)-(2-{4-[(2-甲基磺氨基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]-胺;
2-[(2-羟基-乙基)-(3-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]-苄基氨基}-丙基)-氨基]-乙醇;
N-(2-氨基-乙基)-N′-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]-苄基}-乙-1,2-二胺;
2-(3-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]-苄基氨基}-丙基氨基)-乙醇;
N-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]-苄基}-己-1,6-二胺;
(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-[2-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]-胺;
(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-{3-[(3-吡唑-1-基-丙基氨基)-甲基]-1H-吲哚-5-基}-胺;
{[5-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)-1H-吲哚-3-基甲基]-氨基}-乙酸甲酯;
2-{[5-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)-1H-吲哚-3-基甲基]-氨基}-乙醇;
2-{4-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]-苄基氨基}-乙醇;
(1H-吲哚-5-基)-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]-胺;
{5-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]-吡啶-2-基}-甲醇;
N,N-二甲基-N′-{4-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]-苄基}-丙-1,3-二胺;
5-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)-1H-吲哚-3-碳甲醛肟;
(3-甲基亚氨基甲基-1H-吲哚-5-基)-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-胺;
[3-(2-硝基-乙烯基)-1H-吲哚-5-基]-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-胺;
4-[4-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基]-苯基氨基}-苯酚;
5-甲基-1-[4-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-1,2-二氢-吡唑-3-酮;
(2-甲基-苯并噻唑-6-基)-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]-胺;
2-[(2-羟基-乙基)-(3-{4-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]-苄基氨基}-丙基)-氨基]-乙醇;
2-{4-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]-苄基氨基}-丙-1,3-二醇;
3-{4-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]-苄基氨基}-丙-1,2-二醇;
1-(3-{4-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]-苄基氨基}-丙基)-吡咯烷-2-酮;
N-(2-氨基-乙基)-N′-{4-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]-苄基}-乙-1,2-二胺;
2-(2-{4-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]-苄基氨基}-乙基氨基)-乙醇;
3-{4-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]-苄基氨基}-丙-1-醇;
1-{4-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]-苄基}-哌啶-4-羧酸酰胺;
2-(2-{4-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]-苄基氨基}-乙氧基)-乙醇;
2-(甲基-{4-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]-苄基}-氨基)-乙醇;
N-甲基-N′-{4-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]-苄基}-乙-1,2-二胺;
(1H-吲哚-5-基)-[2-(3-硝基-苯基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]-胺;
N-{4-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]-苄基}-乙-1,2-二胺;
(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-(2-{4-[(2-哌嗪-1-基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]-胺;
N,N-二甲基-N′-{4-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]-苄基}-乙-1,2-二胺;
2-{4-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]-苄基氨基}-丁-1-醇;
(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-(2-{4-[(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]-胺;
(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-{2-[4-(吡咯烷-3-基氨基甲基)-苯基]-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基}-胺;
{6-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]-吡啶-3-基}-甲醇;
{6-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]-吡啶-3-基}-甲醇;
(3-甲基氨基甲基-1H-吲哚-5-基)-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-胺;
3-[4-(4-{4-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]-苄基氨基}-丁基)-哌嗪-1-基]-丙-1-醇;
2-[4-(4-{4-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]-苄基氨基}-丁基)-哌嗪-1-基]-乙醇;
(2-{4-[(3-咪唑-1-基-丙基氨基)-甲基]-苯基}-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-胺;
1-咪唑-1-基-3-{4-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]-苄基氨基}-丙-2-醇;
2-[(2-羟基-乙基)-(4-{4-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]-苄基氨基}-丁基)-氨基]-乙醇;
N,N-二乙基-N′-{4-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]-苄基}-丙-1,3-二胺;
[2-(3-氨基-苯基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]-(1H-吲哚-5-基)-胺;
(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-(2-{4-[(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-甲基]-苯基}-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)-胺;
[2-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-胺;
1-[5-(2-吡啶-2-基-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氨基]-2,3-二氢-吲哚-1-基]-乙酮;
(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-(2-吡啶-2-基-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)-胺;
(1H-苯并***-5-基)-(2-吡啶-2-基-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)-胺;
5-(2-苯基-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氨基)-1H-吲哚-3-碳甲醛;
(1H-吲唑-5-基)-(2-吡啶-2-基-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)-胺;
(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-(2-吡啶-2-基-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)-胺;
(1H-苯并咪唑-5-基)-(2-苯基-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)-胺;
5-(2-吡啶-2-基-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氨基)-1H-吲哚-2-羧酸二甲基酰胺;
{5-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]-吡啶-2-基}-甲醇;
N-(3-咪唑-1-基-丙基)-6-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]-烟酰胺;
N-(3-羟基-丙基)-6-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]-烟酰胺;
[2-(5-氨基-吡啶-2-基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-胺;
N-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-6-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]-烟酰胺;
(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-胺;
[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-胺;
6-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)-1H-苯并[d][1,3]嗪-2,4-二酮;
2-二乙基氨基甲基-4-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)-苯酚;
5-甲基-1-[4-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-1,2-二氢-吡唑-3-酮;
[4-(4,5-二氯-咪唑-1-基)-苯基]-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-胺;
(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-[4-(3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯基]-胺;
[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-胺;
[4-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-胺;
1-[4-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-1H-四唑-5-硫醇;
3-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)-苯磺酰胺;
(2-甲基-苯并噻唑-6-基)-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-胺;
[4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-胺;
[3,5-二甲基-4-(噻吩-3-基甲氧基)-苯基]-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-胺;
[4,5-二甲氧基-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-胺;
5-[4-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-噁唑烷-2,4-二酮;
1-乙基-5-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮;
6-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)-3H-苯并噁唑-2-酮;
二苯并噻吩-4-基-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-胺;
N-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-N′-对-甲苯基-苯-1,2-二胺;
(2-呋喃-2-基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-胺;
5-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)-苯并[b]噻吩-2-腈;
(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-(2-吡啶-4-基-1H-苯并咪唑-5-基)-胺;
[4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基磺氨基)-苯基]-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-胺;
(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-[4-(吡啶-2-基氧)-苯基]-胺;
[4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-胺;
1-[3-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-1H-四唑-5-硫醇;
4-[4-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基氨基]-苯酚;
[3-(3-甲基-4,5-二氢-吡唑-1-基)-苯基]-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-胺;
苯并[1,2,3]噻二唑-6-基-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-胺;
4-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]-苯甲醛;
[6-(4-氟-苯基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]-(1H-吲哚-5-基)-胺;
及其可药用盐和上述化合物的水合物。
本发明也涉及式25和26的中间体化合物和其可药用盐,
式中:
X1代表N或CH;
Z1代表卤素和Z2代表-NR1R2;或
Z1代表R11和Z2代表卤素;或
Z1和Z2分别独立地代表卤素;
R1代表H,C1-C6烷基或-C(O)(C1-C6烷基);
R2代表C6-C10芳基或5-13节杂环,其中所述R2基团任选地被1-5个R5取代基取代,
每个R3独立地选自H、-C(O)OR9和所述烷基任选地被1-3个R5基团取代的C1-C6烷基;
R4代表R3、-OR9或-NR9R10;
每个R5独立地选自卤素、氰基、硝基、三氟甲氧基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-NR6C(O)R7、-C(O)NR6R7、-NR6R7、-OR9、-SO2NR6R7、C1-C6烷基、-(CH2)jO(CH2)qNR6R7、-(CH2)tO(CH2)qOR9、-(CH2)tOR9、-S(O)j(C1-C6烷基)、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-10节杂环)、-C(O)(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)tO(CH2)j(C6-C10芳基)、-(CH2)tO(CH2)q(5-10节杂环)、-C(O)(CH2)t(5-10节杂环)、-(CH2)jNR7CH2C(O)NR6R7、-(CH2)jNR7CH2C(O)NR6R7、-(CH2)jNR7(CH2)qNR9C(O)R8、-(CH2)jNR7(CH2)tO(CH2)qOR9、-(CH2)jNR7(CH2)qS(O)j(C1-C6烷基)、-(CH2)jNR7(CH2)tR6、-SO2(CH2)t(C6-C10芳基)、和-SO2(CH2)t(5-10节杂环),其中j代表0-2的整数,t代表0-6的整数,q代表2-6的整数,上述R5基团的-(CH2)q-和-(CH2)t-部分任选地包括C-C双键或三键,其中t代表2-6的整数,上述R5基团的烷基、芳基和杂环部分任选地被1-3个取代基取代,所述取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-NR6C(O)R7、-C(O)NR6R7、-(CH2)tNR6R7、C1-C6烷基、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-10节杂环)、-(CH2)tO(CH2)qOR9、和-(CH2)tOR9,其中t代表0-6的整数,q代表2-6的整数;
每个R6和R7独立地选自H、C1-C6烷基、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-10节杂环)、-(CH2)tO(CH2)qOR9、和-(CH2)tOR9,其中t代表0-6的整数,q代表2-6的整数;上述R6和R7的烷基、芳基和杂环部分任选地被1-3个取代基取代,所述取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-CO(O)R8、-OC(O)OR8、-NR9C(O)R10、-C(O)NR9R10、-NR9R10、C1-C6烷基、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-10节杂环)、-(CH2)tO(CH2)qOR9、和-(CH2)tOR9,其中t代表0-6的整数,q代表2-6的整数,但条件是R6和R7俩者都连接在同一个氮上,那么R6和R7不都是直接通过氧连接到氮上;
每个R8独立地选自H、C1-C10烷基、-(CH2)t(C6-C10芳基)、和-(CH2)t(5-10节杂环),其中t代表0-6的整数;
每个R9和R10独立地选自H和C1-C6烷基;
R11代表H、C1-C6烷基、-C(O)NR6R9、-C(O)(C6-C10芳基)、-(CH2)t(C6-C10芳基)、或-(CH2)t(5-10节杂环),其中t代表0-6的整数,所述的R11基团除了H以外任选地被叔-丁基-二甲基-硅烷基和1-3个R5基团取代;和,
R12代表H、C1-C6烷基、-C(O)(C1-C6烷氧基)、-S(O)j(C1-C6烷基)、-SO2(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-10节杂环)、-(CH2)tO(CH2)qOR9、或-(CH2)tOR9、其中j代表0-2的整数,t代表0-6的整数,q代表2-6的整数。
可用式25和26的中间体制备上述式1和2的化合物。
本发明也涉及治疗哺乳动物的高增生疾病(hyperproliferative disorder)的药物组合物,所述组合物包括治疗有效量的式1或2的化合物,或其可药用盐或它们的水合物,以及可药用载体。在一个实施方式中,所述的药物组合物用于治疗癌症例如脑、肺、鳞状细胞、膀胱、胃、胰、胸、头、颈、肾、卵巢、***、结肠直肠、食道、妇科和甲状腺癌。在另一个实施方式中,所述的药物组合物用于治疗非癌性高增生疾病例如皮肤的良性增生(例如牛皮癣)或***病(例如良性***肥大(BPH))。
本发明也涉及用于治疗哺乳动物胰腺炎或肾病(包括增生性肾小球性肾炎和糖尿病诱发的肾病)的药物组合物,所述组合物包括治疗有效量的式1或2的化合物,或其可药用盐或其水合物,以及可药用载体。
本发明也涉及用于预防哺乳动物胚细胞移植的药物组合物,所述组合物包括治疗有效量的式1或2的化合物,或其可药用盐或其水合物,以及可药用载体。
本发明也涉及用于治疗哺乳动物的有关血管发生或血管生成的疾病的药物组合物,所述组合物包括治疗有效量的式1或2的化合物,或其可药用盐或其水合物,和可药用载体。在一个实施方式中,所述药物组合物用于治疗选自以下的疾病:肿瘤血管发生(tumor angiogenesis)、慢性炎症(chronicinflammatory disease)例如类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)、动脉粥样硬化(atherosclerosis)、皮肤病(skin diseases)例如牛皮癣(psoriasis)、骨质增生(excema)、和硬皮病(scleroderma)、糖尿病(diabetes)、糖尿病性视网膜病(diabetic retinopathy)、早熟视网膜病(retinopathy ofprematurity)、与年龄有关的斑纹变性(age-related macular degeneration)、血管瘤(hemangioma)、神经胶质瘤(glioma)、黑素瘤(melanoma)、卡波西肉瘤(Kaposi’s sarcoma)和卵巢(ovarian)、胸(breast)、肺(lung)、胰腺(pancreatic)、***(prostate)、结肠(colon)和表皮样癌症(epidermoid cancer)。
本发明也涉及治疗哺乳动物高增生疾病的方法,包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的式1或2的化合物,或其可药用盐或其水合物。在一个实施方式中,所述方法涉及治疗癌症例如脑、鳞状细胞(squamous cell)、膀胱、胃、胰腺、胸、头、颈、食管、***、结肠直肠、肺、肾、卵巢、妇科和甲状腺癌。在另一个所述方式中,所述方法涉及治疗非癌症性的高增生疾病例如皮肤的良性增生(例如牛皮癣)或***病(例如良性***肥大(BPH))。
本发明也涉及哺乳动物高增生疾病的治疗方法,包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的式1或2的化合物,或其可药用盐或其水合物,它们与选自以下组的抗肿瘤药混合使用:有丝***抑制剂(mitotic inhibitors)、烷基化剂(alkylating agents)、抗代谢物(anti-metabolites)、嵌入式抗菌素(intercalatingantibiotics)、生长因子抑制剂(growth facto inhibitors)、细胞循环抑制剂(cellcycle inhibitors)、酶(enzymes)、拓朴异构酶抑制剂(topoisomerase inhibitors)、生物反应调节物(biological response modifiers)、抗激素(anti-hormones)和抗雄激素(anti-androgens)。
本发明也涉及哺乳动物的胰腺炎或肾病的治疗方法,包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的式1或2化合物,或其可药用盐或其水合物。
本发明也涉及哺乳动物胚细胞移植的预防方法,包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的式1或2化合物,或其可药用盐或其水合物。
本发明也涉及与哺乳动物中血管发生或血管生成有关的疾病的治疗方法,包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的式1或2化合物,或其可药用盐或其水合物。在一个实施方式中,所述方法是用于治疗选自下列的疾病:肿瘤血管发生、慢性炎症例如类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、皮肤病例如牛皮癣、骨质增生(excema)、和硬皮病、糖尿病、糖尿病性视网膜病、早熟性视网膜病、与年龄有关的斑纹变性、血管瘤、神经胶质瘤、黑素瘤、卡波西肉瘤和卵巢、胸、肺、胰腺、***、结肠和表皮样癌症。
根据本发明的方法,可用式1和2化合物,和其可药用盐和其水合物治疗的病人包括例如已经诊断患有牛皮癣、BPH、肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头和颈的癌、皮肤或眼内黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、***部位的癌症、胃癌、结肠癌、胸癌、妇科肿瘤(例如子宫肉瘤、输卵管癌、子宫内膜癌、***、***癌或外阴癌)、何杰金疾病、食管癌、小肠癌、内分泌***癌(例如甲状腺癌、甲状旁腺或肾上腺的癌)、软组织肉瘤、尿道癌、***癌、***癌、慢性或急性白血病、幼儿坚硬瘤、淋巴细胞淋巴瘤、膀胱癌、肾癌或输尿管癌(例如肾细胞癌、肾盂癌)、或中枢神经***瘤(例如初期CNS淋巴瘤、脊椎瘤、脑干神经胶质瘤或垂体腺瘤)。
本文使用的术语“卤素”(除非另有说明)是指氟、氯、溴或碘。优选的卤素基团是氟、氯和溴。
本文使用的术语“烷基”(除非另有说明)包括饱和的具有直链、环状或支链部分的一价烃基。所述“烷基”可包括任选地碳-碳双键或三键,其中所述烷基包括至少2个碳原子。应该清楚在所述烷基上的环状部分至少要有3个碳原子。
本文使用的术语“烷氧基”(除非另有说明)包括O-烷基,其中烷基具有上述定义。
本文使用的术语“芳基”(除非另有说明)包括通过除去一个而氢由芳香烃衍生的有机基团,例如苯基或萘基。
本文使用的术语“5-10节杂环”或“5-13节杂环”(除非另有说明)包括芳香或非芳香杂环基,它们含有分别选自O、S和N的1-4个杂原子,其中每个杂环基团在其环***上具有5-10或5-13个原子。杂环基团包括苯并稠合的环***和被1或2个氧(=O)取代的环***例如吡咯烷-2-酮。5节杂环基团的一个实例是噻唑基,10节杂环基团的一个实例是喹啉基、13节杂环基团的一个实例是咔唑基团。非芳香杂环基团的实例是吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代基和哌嗪基。芳香杂环基团的实例是吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、***基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基和噻唑基。具有稠合苯环的杂环基团包括苯并咪唑基、苯并呋喃基、和苯并[1,3]二氧戊环基(dioxolyl)。
本文使用的术语“可药用盐”(除非另有说明)包括可存在于式1和2化合物中的酸性基团或碱性基团的盐。呈碱性的式1和2的化合物能与各种无机或有机酸形成各种盐。可用于制备式1和2这类碱性化合物的可药用酸加成盐的酸是形成无毒性的酸加成盐,即含有药理学可接受阴离子盐的那些酸,例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖内酯酸盐(glucaronate)、糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲基磺酸盐、乙基磺酸盐、苯磺酸盐、对-甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐[即,1,1′-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐)]。
呈酸性的式1和2的那些化合物能与各种药理学可接受的阳离子形成各种碱式盐。这类盐的实例包括碱金属盐或碱土金属盐,尤其是钠盐和钾盐。
式1和2的某些化合物具有不对称中心,因此存在各种对映体形式。本发明涉及式1和2化合物的所有旋光异构体和立体异构体和它们的混合物的用途。式1和2化合物也可存在互变异构体。本发明涉及所有这类互变异构体和它们混合物的用途。
方案1
方案2
方案3
本发明的详细描述
在下面的反应方案1-3中详细说明了本发明化合物的制备。
本发明化合物按照与本领域技术人员熟知的合成方法易于制备。反应方案1说明了制备本发明化合物的一般合成步骤。尽管方案1具体说明了式1化合物的制备,但是,它与式2化合物的制备是相同的。式7化合物(其中X1具有上述定义)可按公开的PCT国际申请号WO95/19774(1995年7月27日公开)、WO95/19970(1995年7月27日公开)和WO97/13771(1997年4月17日公开)所描述的一种或多种方法制备。另外,4-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶可商购,例如从Maybridge化学股份有限公司购买。下面参照方案2的步骤1-3描述了4-氯噻吩并[3,2-d]吡啶的优选制备方法。在方案1的步骤1中,可采用下列步骤将式7化合物转变成对应的式8的溴衍生物,首先用二异丙胺锂或正丁基锂处理起始化合物,然后用1,2-二溴-1,12,2-四氟乙烷或溴在非极性溶剂例如四氢呋喃(THF)中进行处理,处理温度为约-78℃,时间为约15分钟至1.5小时,然后逐渐温热混合物至室温(20-25℃)。在方案1的步骤2中,将式8化合物与式HNR1R2化合物偶合,其中R1和R2具有上述定义,任选地在碱例如吡啶、三乙胺或氢化钠的存在下,并任选地在作为催化剂的吡啶盐酸盐存在下,在惰性气氛例如干燥氮气下,在溶剂例如C1-C6醇、二甲基甲酰胺(DMF)、1,2-二氯乙烷(DCE)、N-甲基吡咯烷-2-酮(NMP)、氯仿、乙腈、THF、二甲基亚砜(DMSO)、1,4-二噁烷或吡啶、或两种或多种上述溶剂的混合物,优选叔丁醇和DCE的混合物中,在室温至回流温度,优选80-125℃的温度下偶合约2-72小时,获得式9化合物。上述反应优选在密闭的管中进行。
当式HNR1R2化合物是任意取代的吲哚或二氢吲哚部分时,这类化合物可按本领域技术人员已知的一种或多种方法制备。这种方法描述于PCT国际专利申请公开号WO95/23141和W.C.Sumpter和F.M.Miller,“具有吲哚和咔唑***的杂环化合物”,《杂环化合物化学》第8卷,Interscience Publishers股份有限公司,纽约(1954)。任选的取代基必要时在方案1说明的偶合步骤前、后引入。在偶合步骤之前,最好采用本领域熟练技术人员已知的氮保护基团保护伯氨基和仲氨基部分(除了式HNR1R2的所述胺外)。T.W.Greene和P.G.M.Wuts,“有机合成的保护基团”,第二版,John Wiley & Sons,纽约,1991描述了这类保护基团和其应用。
在方案1的步骤3中,可在下列条件下将起始化合物与式R11-B(OH)2(其中R11具有上述定义)化合物偶合而将式9化合物转化为式1化合物,即在1,4-双(二苯基膦基)丁烷和钯催化剂例如双(苯并腈)-氯化钯(II),碱,例如碳酸钠或碳酸钾,和溶剂,例如甲苯、乙醇、THF、DMF或二甲氧基乙烷(DME)、优选甲苯、乙醇和THF混合物的存在下,在约50-110℃的温度范围内偶合约1-24小时。该步骤与N.Miyaura,A.Suzuki,《化学综述》1995,95,2457中公开的Suzuki偶合步骤类似。在另一种方法中,可将方案1的步骤2和3反过来。即可将R11基团引入式7化合物中,接着如上所述,将制得的化合物与式HNR1R2化合物进行偶合。在另一方法中,通过使式9化合物与式(三烷基甲锡烷基)-R11化合物(其中R11具有上述定义)例如(三丁基甲锡烷基)-R11在碘化铜和反式-苄基(氯)双(三苯基膦)钯(II)的DMF溶液的存在下在约90℃反应约14小时而实现方案1的步骤3。该步骤的起始化合物,尤其是(三丁基甲锡烷基)-R11可用R11-Br通过至少三个单独方法制备。在第一方法中,可用(三丁基甲锡烷基)-氯和正丁基锂的THF或DMF溶液处理R11-Br获得(三丁基甲锡烷基)-R11。在第二方法中,可用Bu3Sn-SnBu3(其中Bu代表丁基)和钠金属处理R11-Br以获得(三丁基甲锡烷基)-R11。在第三方法中,可用Bu3Sn-SnBu3(其中Bu代表丁基)和Pd(PPh3)4(其中Ph代表苯基)的甲苯溶液处理R11-Br而获得(三丁基甲锡烷基)-R11。
在方案1的步骤3之后或之前,可引入一个或多个R5基团(其中R5具有上述定义)改变R11基团。在一种优选的方法中,R11是包括甲醛基团的苯基,甲醛可被转化成优选的氨基甲基。在该步骤中,使R11基团上有甲醛的起始化合物与式HNR6R7(其中R6和R7具有上述定义)的胺在还原剂例如氰基硼氢化钠或硼氢化钠的存在下,在乙酸和乙醇或甲醇溶剂中,在0-100℃,优选室温下进行反应。该方法将甲醛转化成式R6R7NCH2-部分。改变式1化合物的其他方法对于本领域熟练的技术人员来说是显而易见的。按类似的方法制备式2化合物。
方案2说明了制备其中X1代表CH的式1化合物的步骤。在方案2的步骤1中,将式10化合物(3-氨基-噻吩-2-羧酸甲酯)溶解在氢氧化钠中并回流约2小时。冷却溶液至0℃,并用浓HCl酸化至pH5,这时将形成沉淀物。分离沉淀物,并用丙醇和草酸处理,在约38℃搅拌溶液约45分钟,获得式11化合物(噻吩-3-基胺)。在方案2的步骤2中,将式11化合物溶解在原甲酸三乙酯中,并在室温下搅拌直至完全溶解。然后在室温下分批加入2,2-二甲基-[1,3]二噁烷-4,6-二酮,在完成加入时形成沉淀物。然后混合物在85℃加热过夜。然后分离并洗涤产生的沉淀物,它们是一种(2,2-二甲基-5-(噻吩-3-基氨基亚甲基)-[1,3]二噁烷-4,6-二酮)中间体。将该中间体加入到道氏热载体A(加热到260℃)中,加热产生的混合物达30分钟,然后冷却至室温,获得式12化合物。在方案2的步骤3中,将式12化合物加入到草酰氯的二氯甲烷和DMF混合物的溶液中,加热回流约2小时,获得式13化合物。按如上所述方案1的步骤1可将式13化合物转化成式14化合物。按如上所述方案1的步骤2可将式14化合物转化成式15化合物。按如上所述方案1的步骤3可将式15化合物转化成式16化合物。
方案3说明了将式18化合物的R11基团(其中每个X部分代表CH或N和R5具有上述定义)与式1或2化合物的剩余部分(其中剩余部分是以式17化合物说明的)进行偶合的另一种方法。尽管式17化合物的结构对应于式1化合物,但是,可按方案3描述的步骤制备对应的式2化合物。在方案3的步骤1中,将式17化合物与式18化合物在DMF中在碘化铜和反-苄基(氯)双-(三苯基膦)钯(II)的存在下在约90℃偶合约14小时获得式19化合物。然后如上所述的,按方案1的步骤2将式19化合物与式HNR1R2化合物(其中R1和R2具有上述定义)进行偶合获得式20化合物。
本发明的化合物具有不对称碳原子。可根据这类非对映混合物的物理化学差异,采用本领域熟练技术人员已知的方法例如色谱分析或分级结晶将它们分离成其单个非对映体。可通过将对映体混合物与适当的旋光活性化合物(例如乙醇)反应,将对映体的混合物分离成非对映体混合物,分离非对映体并将单个非对映体转化(例如水解)成对应的纯对映体。所有这类异构体,包括非对映体混合物和纯对映体都构成了本发明的一部分。
呈碱性的式1和2的化合物能与各种无机或有机酸形成各种盐。尽管这类盐在向动物给药时必须是可药用的,但是实际中经常要求先从作为不可药用盐的反应混合物中离析式1或2的化合物,然后通过碱性试剂处理而简单地将该化合物转变成游离碱化合物,接着将游离碱化合物转变成可药用酸加成盐。本发明碱性化合物的酸加成盐通过用基本等当量无机酸或有机酸在溶剂介质水溶液或合适的有机溶剂例如甲醇或乙醇中处理碱性化合物而易于制备。在小心地蒸发掉溶剂后,易于获得要求的固态盐。也可通过向溶液中加入适当的无机酸或有机酸从有机溶剂的游离碱溶液中沉淀出要求的酸式盐。
呈酸性的式1和2化合物能与各种生理可接受的阳离子形成各种碱式盐。这类盐的实例包括碱金属或碱土金属盐,特别是钠和钾盐。这些盐都是用常规技术制备的。用作制备本发明可药用碱式盐试剂的化学碱是那些与式1和2酸性化合物形成无毒的碱性盐的碱。这类无毒碱性盐包括用这类生理可接受的阳离子例如钠、钾、钙和镁等制备的。这些盐易于制备,先用所需药理可接受阳离子的水溶液处理对应的酸性化合物,然后蒸发产生的溶液至干燥,优选在减压下蒸发。另外,也可将酸性化合物的低级链烷醇溶液和所要求的碱金属醇盐一起混合,然后按上述相同的方式蒸发产生的溶液至干燥。在两种情况下,为了确保完全反应和使要求的最终产物的产率达到最大,优选使用化学计量的试剂。
本发明化合物是致癌和原致癌基因蛋白酪氨酸激酶例如表皮生长因子受体(EGFR)、erbB2、HER3、或HER4的erbB族的潜在抑制剂,因此,都适合于用作治疗哺乳动物,特别是人体的抗增生(例如抗癌)药。本发明化合物也是血管发生和/或血管生成的抑制剂。特别是,本发明化合物可用于预防和治疗各种人体的高增生疾病例如肝、肾、膀胱、胸、胃、卵巢、结肠直肠、***、胰腺、肺、外阴、甲状腺的恶性和良性肿瘤、肝癌、肉瘤、成胶质细胞瘤、头和颈的恶性和良性肿瘤,和其他增生疾病例如皮肤的良性增生(例如牛皮癣)和***的良性增生(例如BPH)。另外,人们期望本发明的化合物具有抗白血病和淋巴样恶性肿瘤活性。
本发明化合物还可用于治疗其他疾病,其中,包括与各种蛋白酪氨酸激酶有关的异常表达配体/受体相互作用或活化或信号化作用。这类疾病可包括神经元、神经胶质、星形细胞、下丘脑、和其他含腺的、巨噬细胞、上皮、基质、囊胚腔的疾病,其中包括erbB酪氨酸激酶的异常功能、表达、活化或信号化。另外,本发明的化合物具有治疗炎症、血管生成和免疫疾病的用途,包括受本发明化合物抑制的识别和仍未识别的酪氨酸激酶。
式1和2化合物抑制受体酪氨酸激酶(由此的后续增生响应例如癌)的体外活性可通过下列方法测定。
式1和2化合物的体外活性可通过以试验化合物与对照组相比方式通过用皮质生长因子受体激酶测定外源性底物(例如Lys3-胃泌素或polyGluTyr(4∶1)无规共聚物(I.Posner等人,《生物化学杂志》,267(29),20638-47(1992)))对酪氨酸的磷酰化的抑制量。按照G.N.Gill,W.Weber《酶学方法》,146,82-88(1987)的步骤从A431细胞(美国型培养收集,Rockville,MD)中获得亲和纯化的可溶性人体EGF受体(96纳克)并在microfuge管中,在室温下预温育20-30分钟,管中装有在磷酰化缓冲液+钒酸盐中的EGF(2微克/毫升)(PBV:50mM HEPES,pH7.4;125mM NaCl;24mM MgCl2;100μM原钒酸钠),总体积为10微升。将溶解在二甲基亚砜(DMSO)中的试验化合物在PBV中稀释,取10微升与EGF受体/EGF混合物混合,并在30℃下温育10-30分钟。向EGFr/EGF混合物中加入20微升33P-ATP/底物混合物(120μM Lys3-胃泌素(氨基酸单字母密码序列,KKKGPWLEEEEEAYGWLDF),50mM Hepes pH7.4,40μM ATP,2μCi γ-[33P]-ATP)以引发磷酰化反应,并在室温下温育20分钟。加入10微升中止溶液(0.5M EDTA,pH8;2mMATP)和6微升2N HCl以中止反应。在4℃以14000RPM离心该管10分钟。从每个管中取出35微升上清液移液到2.5厘米的园Whatman P81纸上,在5%乙酸中总共洗涤4次,每次洗涤用1升,然后于空气中干燥。结果底物被结合到纸上,在洗涤中没有ATP损失。通过液体闪烁计数测定掺入的[33P]。从所有值中减去无底物的掺杂量(例如Lys3-胃泌素)作为本底并计算相对于无试验化合物的对照组的抑制百分率。用一定量的试验化合物进行所述的测定,以确定EGFR激酶活性体外抑制的近似IC50值。
式1和2化合物体内活性可通过与对照组相比的试验化合物抑制肿瘤生长的量确定。各种化合物的肿瘤生长抑制效果按Corbett T.H.等人“在对小鼠进行化疗试验中结肠移植癌的发展与致癌物结构特征的肿瘤诱导关系”,《癌研究》,35,2434-2439(1975)和Corbett T.H.等人“试验治疗用的小鼠结肠肿瘤模型”,《癌色谱研究》,(第2部分),5,169-186(1975),稍有修改的方法进行测定。通过皮下注射悬浮在0.10毫升RPMI 1640中的1×106对数期培养的肿瘤细胞(人体的MDA-MB-468胸或人体HN5头和颈癌细胞)在左侧面诱导肿瘤。足够的时间后,肿瘤变成明显(直径2-3毫米),通过腹膜内(ip)或口服(po)给药活性化合物(通过将化合物溶解在DMSO中,浓度一般为50-100毫克/毫升,接着以1∶9稀释到盐水中或另一种方式以1∶9稀释到0.1%PluronicTMP105的0.9%盐水中配制)治疗试验动物(无胸腺小鼠),每日给药两次(即每12小时一次),持续5天。为了测定抗肿瘤效果,根据Geran,R.I.等人“抗动物肿瘤和其他生物***的化学药物和天然产物的筛选方案”,第3版,《癌化疗研究》,3,1-104(1972),用Vernier测径器通过两个直径按毫米测定肿瘤并采用下式计算肿瘤尺寸(毫克):肿瘤重量=(长×[宽]2)/2。结果用抑制百分率表示,根据下式计算:抑制(%)=(TuW对照-TuW试验)/TuW对照×100%。肿瘤植入的侧面部位提供了对各种化疗药物的重现性剂量/应答效果,并且测定方法(肿瘤直径)是测定肿瘤生长速率的可靠方法。
PCT国际申请公开号WO95/21613(1995年8月17日公开)公开了测定本发明化合物活性的其他方法,将它们引入本文作为参考。
式1和2化合物抑制KDR/VEGF受体的体外活性通过下列方法测定。
本发明化合物抑制酪氨酸激酶活性的能力可采用重组酶在测定化合物抑制外源底物磷酰化、polyGlu Tyr(PGT、SigmaTM,4∶1)的试验中测定。人体KDR/VEGF受体(氨基酸805-1350)的激酶域采用杆状病毒表达***以谷胱甘肽S-转移酶(GST)-融合蛋白在Sf9昆虫细胞中表达。采用谷胱甘肽琼脂糖亲合柱从这些细胞的溶胞产物中提纯蛋白质。在涂有PGT底物(每孔0.625微克PGT)的96孔板上进行酶测定。将试验化合物稀释在二甲基亚砜(DMSO)中,然后加入到PGT板中,以便测定试样中DMSO的最终浓度为1.6%(v/v)。将重组体酶稀释在磷酰化缓冲液(50mM Hepes,pH7.3,125mM NaCl,24mM MgCl2)中。通过加入ATP至最终浓度10μM以引发反应。温育30分钟后在室温下摇动,抽吸反应,用洗涤缓冲液(含0.1%Tween-20的PBS)洗涤板。通过温育用TMB过氧化物酶(TMB是3,3′,5,5′-四甲基联苯胺)发育的HRP-共轭(HRP是辣根过氧化物酶)PY-54抗体(转导实验室)而定量磷酰化PGT的量,并在450nM的BioRadTM微型板读数器上定量反应。以减少的吸光度检测试验化合物对激酶酶活性的抑制,要求以抑制50%的信号所必要的化合物的浓度作为试验化合物的IC50值。
为了测定化合物抑制存在于细胞范围内的全长蛋白质的KDR酪氨酸激酶活性的能力,可采用由人体KDR转染的猪主动脉内皮(PAE)细胞(Waltenberger等人,《生物化学杂志》269:26988,1994)。涂覆细胞,使其附着在96孔皿上,皿内有含10%FBS(胎儿牛血清)的相同介质(Ham′sF12)。然后洗涤细胞,用含0.1%(v/v)牛血清白蛋白(BSA)的贫血清介质再补料,使其温育24小时。配制化合物前,即刻用贫血清介质(无BSA)给细胞再补料。将溶解在DMSO中的试验化合物稀释到介质中(最终DMSO浓度为0.5%(v/v))。在温育2小时结束时,向介质中加入VEGF165(50纳克/毫升的最终值)温育8分钟。洗涤细胞并在HNTG缓冲液(20mM Hepes,pH7.5,150mM NaCl,0.2%TritonTM×-100,10%甘油,0.2mM PMSF(苯甲基磺酰氟),1微克/毫升胃酶抑素,1微克/毫升亮肽素,1微克/毫升抑肽酶,2mM焦磷酸钠,2mM原钒酸钠)中溶解。采用ELISA试验测定KDR的磷酰化程度。96孔板的每孔涂覆1微克的山羊抗兔抗体。洗涤掉板上未结合的抗体,剩余的部位在添加抗flk-1C-20抗体(每板0.5微克,Santa Cruz)前用超封闭缓冲液(Pierce)封闭。在添加溶胞产物之前洗涤掉板上任何未结合的抗体。在用flk-1抗体温育溶胞产物2小时后,如上所述,通过HRP共轭的PY-54抗体和TMB的发育以定量缔合磷酸酪氨酸KDR。相对于VEGF刺激的对照组,化合物抑制50%VEGF刺激的自磷酰化反应的能力作为试验化合物的IC50值。
通过化合物抑制3H胸苷掺入到HUVE细胞(人体脐静脉内皮细胞,CloneticsTM)中的能力测定该化合物抑制人体内皮细胞中有丝***作用的能力。文献中已经详细地描述了试验方法(Waltenberger J等人《生物化学杂志》,269:26988,1994;Cao Y等人《生物化学杂志》271:3154,1996)。简单地说,将104个细胞涂覆在胶原涂层的24孔板中并使其附着。用无血清介质再补料细胞,24小时后,用各种浓度的化合物(在DMSO中制备的,试验中DNSO的最终浓度为0.2%v/v)和2-30纳克/毫升VEGF165处理。在24小时处理化合物期间的最后3小时,用3H胸苷(NEN,每孔1μCi)脉冲细胞。然后除去介质,用冰冷的Hank′s平衡盐溶液彻底洗涤细胞,然后用冰冷的三氯乙酸(10%v/v)洗涤2次。添加0.2毫升0.1NNaOH溶解细胞,将溶胞产物转移到闪烁小瓶中。然后用0.2毫升0.1NHCl洗涤各孔,并将洗涤液转移到该小瓶中。通过闪烁计数测定3H胸苷掺入的程度。相对于对照组(仅用DMSO载体处理VEFG),以化合物抑制50%掺入的能力作为试验化合物的IC50值。
可按任何方法有效地给药本发明的化合物(下文称为“活性化合物”),该方法应确保将化合物输送到作用部位。这些方法包括口服、十二指肠内、肠胃外注射(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或灌输)、局部和直肠给药。
活性化合物的给药剂量将根据治疗对象、疾病的严重程度、给药速度和处方医生的诊断决定。但是,单独或分次服用的有效剂量为约0.001-100毫克/千克体重/天,优选约1-35毫克/千克/天。对于70千克的人来说,该有效量为约0.05-7克/天,优选约0.2-2.5克/天。在某些情况下,剂量低于上述范围的下限就绰绰有余,而在另一些情况下,仍然要使用更大剂量的化合物,而不会带来任何有害的副作用,只要在一天内先将该大剂量分成几个小剂量给药。
可单独使用活性化合物进行治疗或者可包括一种或多种其他的抗肿瘤物质,例如选自诸如有丝***抑制剂,例如长春花碱;烷基化剂例如顺铂、碳铂(carboplatin)和环磷酰胺;抗代谢物,例如5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷和羟基脲,或者,例如欧洲专利申请号239362中公开的一种优选的抗代谢物例如N-(5-[N-(3,4-二氢-2-甲基-4-氧代喹啉-6-基甲基)-N-甲基氨基]-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸;生长因子抑制剂;细胞循环抑制剂;嵌入的抗生素,例如阿霉素和博来霉素;酶,例如干扰素;和抗激素,例如抗***例如NolvadexTM(三苯氧胺)或者,例如抗雄激素例如CasodexTM(4′-氰基-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基-3′-(三氟甲基)N-丙酰苯胺)。这类结合治疗可通过同时、连续地或分开服用单个治疗组分的方式实现。
例如,可将药物组合物制成适合于口服给药的形式,例如片剂、胶囊、丸剂、粉剂、持续释放的制剂、溶液、悬浮液,用于肠胃外注射,例如无菌溶液、悬浮液或乳液,用于局部给药的例如软膏或乳膏或用于直肠给药的例如栓剂。药物组合物可以是适合于精确剂量单独给药的单位剂量形式。药物组合物将包括常规的药物载体或赋形剂和作为活性成分的本发明化合物。另外,它们可包括其他药用制剂或药物、载体、辅药等。
肠胃外给药形式的实例包括在无菌水溶液例如丙二醇或右旋糖水溶液中的活性化合物溶液或悬浮液。必要时可适当地缓冲这类剂量形式。
合适的药物载体包括惰性稀释剂或填料,水和各种有机溶剂。药物组合物必要时可含有其他的成分例如调味品、粘结剂、赋形剂等。因此,对于口服给药形式,是含各种赋形剂的片剂例如柠檬酸可与各种崩解剂例如淀粉、藻酸和某些复合硅酸盐以及与粘结剂例如蔗糖、明胶和***胶一起使用。另外,润滑剂例如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石也常常用于制片剂的目的。在软、硬填充的明胶胶囊中也可使用类似型式的固态组合物。对此,优选的物质包括乳糖或奶糖和高分子量聚乙二醇。当要求以悬浮液或酏剂形式口服给药时,可将活性化合物与各种甜味剂或调味剂、着色剂或染料,和必要时乳化剂或悬浮剂,与稀释剂例如水、乙醇、丙二醇、甘油或它们的混合物一起混合。
具有特定量活性化合物的各种药物组合物的制备方法是已知的,或者对于本领域熟练的技术人员来说是显而易见的。例如参见“Reminqton的药物科学”,Mack出版公司,Easter,Pa,第15版,(1975)。
下面提及的实施例和制剂进一步说明和举例说明本发明的化合物和这类化合物的制备方法。应该清楚本发明的范围不以任何方式受下列实施例和制剂的限制。
实施例1
A.3-甲酰基氨基-噻吩-2-羧酸甲酯
向3-氨基-噻吩-2-羧酸甲酯(25克,159毫摩尔)的125毫升甲酸溶液中加入乙酸铵(15.9克,207毫摩尔)。加热回流反应混合物3小时,之后,冷却溶液至室温(20-25℃)。过滤形成的固体,用水洗涤并真空干燥获得25.4克(86%)的3-甲酰基氨基-噻吩-2-羧酸甲酯。1H NMR(400MHz,DMSO)d 10.2(s,1H),8.35(s,3H),7.92(d,1H),7.91(d,1H),3.76(s,3H)。LC-MS:186(MH+);HPLC RT:2.81分钟。
B.3H-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-酮
在125毫升园底烧瓶中合并3-甲酰基氨基-噻吩-2-羧酸甲酯(5克,27.0毫摩尔),甲酸铵(5.11克,81.0毫摩尔)和甲酰胺(6.40毫升,162毫摩尔)并在140℃下加热。10小时后,冷却反应混合物至室温并过滤。用水洗涤结晶的固体并真空干燥获得2.96克(72%)的3H-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-酮。1HNMR(400MHz,DMSO)d 8.10(m,2H),7.34(m,1H)。LC-MS:153(MH+);HPLC RT:1.21分钟。
C.4-氯-噻吩并[3,2-d]嘧啶
冷却二甲基甲酰胺(6.6毫升,85.4毫摩尔)的50毫升二氯乙烷溶液至0℃,在几分钟内缓慢加入草酰氯(62毫升,124毫摩尔,2M的二氯甲烷中)以形成白色凝胶。加入3H-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-酮(5.90克,38.8毫摩尔),加热回流反应混合物。2.5小时后,冷却混合物至室温并倒入水中。用二氯甲烷(3×100毫升)萃取产物,在硫酸钠上干燥并真空浓缩获得5.01克(76%)的4-氯-噻吩并[3,2-d]嘧啶。1H NMR(400MHz,DMSO)d 8.99(s,1H),8.55(d,1H),7.71(d,1H)。LC-MS:171(MH+);HPLC RT:2.85分钟。
D.6-溴-4-氯-噻吩并[3,2-d]嘧啶
在250毫升圆底烧瓶中,将65毫升四氢呋喃和二异丙胺锂(18.5毫升,37毫摩尔,2M的四氢呋喃中)混合物冷却至-78℃。将4-氯-噻吩并[3,2-d]嘧啶(5.26克,31毫摩尔)溶解在37毫升四氢呋喃中并在5分钟内缓慢加入到反应混合物中。20分钟后,向阴离子溶液中缓慢加入1,2-二溴-1,1,2,2-四氟乙烷(4.05毫升,34毫摩尔)。在-78℃保持20分钟,然后温热至室温2小时。将反应混合物倒入水中,用氯仿(3×100毫升)萃取,在硫酸钠上干燥,并真空干燥获得7.70克(99%)的6-溴-4-氯-噻吩并[3,2-d]嘧啶。1H NMR(400MHz,DMSO)d 8.97(s,1H),8.01(s,1H)。LC-MS:249,251(MH+);HPLC RT:4.04分钟。
E.(6-溴-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-(1H-吲哚-5-基)-胺
将6-溴-4-氯-噻吩并[3,2-d]嘧啶(7.73克,31毫摩尔)溶解在50毫升二氯乙烷和50毫升叔丁醇中,加入5-氨基吲哚(4.09克,31毫摩尔)。回流反应混合物14小时,冷却至室温,真空浓缩获得13.02克(6-溴-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-(1H-吲哚-5-基)-胺。粗制原料不再进一步提纯便投入使用(83%纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO)d 11.1(s,1H),9.62(s,1H),8.38(s,1H),7.63(s,1H),7.49(s,1H),7.35(m,2H),7.10(d,1H),6.40(s,1H)。LC-MS:345,347(MH+);HPLC RT:3.77分钟。
实施例2
(1H-吲哚-5-基)-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-胺
将1,4-双(二苯基膦基)丁烷(50毫克,0.12毫摩尔)和双(苄腈)-氯化钯(ii)(45毫克,0.12毫摩尔)的混合物悬浮在12毫升甲苯中,向溶液中鼓氮30秒。搅拌溶液20分钟,加入(6-溴-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-(1H-吲哚-5-基)-胺(400毫克,1.16毫摩尔),苯基硼酸(benzenboronic acid)(283毫克,2.32毫摩尔),碳酸钠(2.32毫升,2.32毫摩尔,1M水溶液),16毫升四氢呋喃,和6毫升乙醇。向溶液中鼓氮60秒,加热混合物至85℃。14小时后,冷却反应混合物至室温,加入1N盐酸水溶液调节pH至7。然后浓缩混合物至干,进行硅胶色谱,用1-5%甲醇∶二氯甲烷作为洗脱液,获得194毫克(49%)(1H-吲哚-5-基)-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-胺。1H NMR(400MHz,DMSO)d 11.1(s,1H),9.73(s,1H),8.49(s,1H),7.79(m,4H),7.46(m,4H),7.25(d,1H),6.43(s,1H);LC-MS:343(MH+);HPLCRT:4.71分钟。
实施例3
[6-(4-氯-苯基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]-(1H-吲哚-5-基)-胺
由对-氯苯硼酸和(6-溴-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-(1H-吲哚-5-基)-胺按实施例2类似的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)d11.4(s,1H),8.86(s,1H),7.58(m,9H),7.21(d,1H),6.50(s,1H)。M.P.190-210℃;LC-MS:377(MH+);HPLC RT:5.32分钟。
实施例4
[6-(4-氟-苯基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]-(1H-吲哚-5-基)-胺
由对-氟苯硼酸和(6-溴-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-(1H-吲哚-5-基)-胺按实施例2类似的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)d11.4(s,1H),8.82(s,1H),7.79(m,4H),7.41(m,5H),7.21(d,1H),6.50(s,1H)。M.P.193-205℃;LC-MS:361(MH+);HPLC RT:4.88分钟。
实施例5
(1H-吲哚-5-基)-[6-(4-甲氧基-苯基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]-胺
由对-甲氧基苯硼酸和(6-溴-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-(1H-吲哚-5-基)-胺按实施例2类似的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)d11.4(s,1H),11.2(s,1H),8.81(s,1H),7.55(m,6H),7.20(d,1H),7.05(m,2H),6.50(s,1H),3.79(s,3H)。M.P.150-180℃;LC-MS:373(MH+);HPLC RT:4.45分钟。
实施例6
(1H-吲哚-5-基)-(6-对-甲苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-胺
由对-甲基苯硼酸和(6-溴-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-(1H-吲哚-5-基)-胺按实施例2类似的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)d11.1(s,1H),9.50(s,1H),8.41(s,1H),7.71(d,2H),7.59(s,2H),7.24(m,5H),6.38(s,1H),2.28(s,3H)。M.P.200-220℃;LC-MS:357(MH+);HPLC RT:4.57分钟。
实施例7
4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-苯甲醛
由对-甲酰基苯硼酸和(6-溴-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-(1H-吲哚-5-基)-胺按实施例2类似的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)d11.2(s,1H),9.95(s,1H),8.85(s,1H),7.90(m,6H),7.75(s,1H),7.46(m,3H),7.20(d,1H),6.49(s,1H),2.28(s,3H)。LC-MS:371(MH+);HPLC RT:4.10分钟。
实施例8
(1H-吲哚-5-基)-(6-噻吩-3-基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-胺
由噻吩-3-硼酸和(6-溴-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-(1H-吲哚-5-基)-胺按实施例2类似的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)d11.4(s,1H),11.2(s,1H),8.86(s,1H),8.10(s,1H),7.70(m,3H),7.46(m,3H),7.21(d,1H),6.49(s,1H)。M.P.178-189℃;LC-MS:349(MH+);HPLC RT:4.05分钟。
实施例9
(1H-吲哚-5-基)-[6-(4-甲基磺氨基-苯基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]-胺
由4-(甲硫基)苯硼酸和(6-溴-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-(1H-吲哚-5-基)-胺按实施例2类似的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)d11.4(s,1H),11.2(s,1H),8.82(s,1H),7.76(d,2H),7.61(s,2H),7.51(m,2H),7.35(d,2H),7.22(d,1H),6.50(s,1H),2.49(s,3H)。M.P.163-178℃;LC-MS:389(MH+);HPLC RT:4.73分钟。
实施例10
(1H-吲哚-5-基)-[6-(3-硝基-苯基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]-胺
由3-硝基苯硼酸和(6-溴-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-(1H-吲哚-5-基)-胺按实施例2类似的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)d11.3(s,2H),8.83(s,1H),8.47(s,1H),8.31(m,1H),8.05(m,2H),7.77(m,2H),7.47(m,2H),7.25(m,1H),6.50(s,1H)。M.P.175-183℃;LC-MS:388(MH+);HPLC RT:4.80分钟。
实施例11
(1H-吲哚-5-基)-[6-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]-胺
由3-三氟甲基苯硼酸和(6-溴-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-(1H-吲哚-5-基)-胺按实施例2类似的方法制备标题化合物。M.P.181-194℃;LC-MS:411(MH+);HPLC RT:4.88分钟。
实施例12
[6-(3-氯-4-氟-苯基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]-(1H-吲哚-5-基)-胺
由3-氯-4-氟甲基苯硼酸和(6-溴-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-(1H-吲哚-5-基)-胺按实施例2类似的方法制备标题化合物。M.P.175-183℃;LC-MS:395(MH+);HPLC RT:5.33分钟。
实施例13
[6-(4-乙基-苯基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]-(1H-吲哚-5-基)-胺
由4-乙基苯硼酸和(6-溴-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-(1H-吲哚-5-基)-胺按实施例2类似的方法制备标题化合物。M.P.171-182℃;LC-MS:371(MH+);HPLC RT:5.13分钟。
实施例14
(1H-吲哚-5-基)-6-(4-噻吩-2-基-苯基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]-胺
由噻吩-2-硼酸和(6-溴-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-(1H-吲哚-5-基)-胺按实施例2类似的方法制备标题化合物。M.P.165-178℃;LC-MS:349(MH+);HPLC RT:4.55分钟。
实施例15
(1H-吲哚-5-基)-[6-(3-甲氧基-苯基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]-胺
由3-甲氧基苯硼酸和(6-溴-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-(1H-吲哚-5-基)-胺按实施例2类似的方法制备标题化合物。M.P.160-168℃;LC-MS:373(MH+);HPLC RT:4.75分钟。
实施例16
[6-(3,4-二甲氧基-苯基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]-(1H-吲哚-5-基)-胺
由3,4-二甲氧基苯硼酸和(6-溴-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-(1H-吲哚-5-基)-胺按实施例2类似的方法制备标题化合物。M.P.171-178℃;LC-MS:403(MH+);HPLC RT:4.11分钟。
实施例17
3-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-苄基氨基}-丙酸甲
酯
将3-氨基-丙酸甲酯(261毫克,1.7毫摩尔)溶解在3毫升甲基醇中,用浓乙酸调节pH至6。向溶液中加入4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-苯甲醛(100毫克,0.28毫摩尔),然后加入氰基硼氢化钠(11毫克,0.17毫摩尔)。14小时后,将反应混合物倒入水中,用氯仿稀释。分离水层,用1N氢氧化钠调节pH至8.5。用氯仿(3×20毫升)从水层中萃取所需产物,在硫酸钠上干燥合并的有机萃取物,过滤并真空干燥获得85毫克(41%)3-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-苄基氨基}-丙酸甲酯。通过搅拌加入1当量的1N HCl的***溶液将产物转变成HCl盐,真空干燥获得的黄色固体。M.P.105-118℃;LC-MS:458(MH+);HPLC RT:3.86分钟。
实施例18
N-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-苄基}-N′,N′-二甲
基-乙烷-1,2-二胺
由N,N-二甲基亚乙基二胺和4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-苯甲醛按实施例17类似的方法制备标题化合物。M.P.170-183℃;LC-MS:443(MH+);HPLC RT:3.02分钟。
实施例19
N-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-苄基}-N′-甲基-乙
-1,2-二胺
由N-甲基乙二胺和4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-苯甲醛按实施例17类似的方法制备标题化合物。将产物转化为甲磺酰盐,按实施例17类似的方法再将其转化为HCl盐。M.P.93-105℃;LC-MS:429(MH+);HPLC RT:3.46分钟。
实施例20
(1H-吲哚-5-基)-(6-{4-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-噻吩并[3,2-d]
嘧啶-4-基)-胺
由2-氨基乙醇和4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-苯甲醛按类似于实施例17的方法制备标题化合物。M.P.170-190℃;LC-MS:416(MH+);HPLC RT:2.91分钟。
实施例21
(1H-吲哚-5-基)-[6-(4-丙基氨基甲基-苯基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]-胺
由丙胺和4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-苯甲醛类似于按类似于实施例17的方法制备标题化合物。M.P.190-205℃;LC-MS:414(MH+);HPLC RT:4.15分钟。
实施例22
(1H-吲哚-5-基)-(6-{4-[(3-甲氧基-丙基氨基)-甲基]-苯基}-噻吩并[3,2-d]
嘧啶-4-基)-胺
由3-甲氧基丙胺和4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-苯甲醛按类似于实施例17的方法制备标题化合物。M.P.160-175℃;LC-MS:444(MH+);HPLC RT:3.92分钟。
实施例23
(1H-吲哚-5-基)-(6-{4-[(2-哌嗪-1-基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-噻吩并[3,2-d]
嘧啶-4-基)-胺
由N-(2-氨基乙基)-哌嗪和4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-苯甲醛按类似于实施例17的方法制备标题化合物。M.P.178-191℃;LC-MS:484(MH+);HPLC RT:3.41分钟。
实施例24
(1H-吲哚-5-基)-(6-{4-[(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-噻吩并[3,2-d]
嘧啶-4-基)-胺
由N-(2-氨基乙基)吗啉和4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-苯甲醛按类似于实施例17的方法制备标题化合物。M.P.100-111℃;LC-MS:485(MH+);HPLC RT:4.23分钟。
实施例25
(1H-吲哚-5-基)-[6-(4-甲基氨基甲基-苯基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]-胺
由甲胺和4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-苯甲醛按类似于实施例17的方法制备标题化合物。按类似于实施例17的方法将产物转化为甲磺酰盐,再将其转化为HCl盐。M.P.140-147℃;LC-MS:386(MH+);HPLCRT:3.54分钟。
实施例26
(1H-吲哚-5-基)-{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-噻吩并[3,2-d]嘧啶
-4-基)-胺
由N-甲基哌嗪和4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-苯甲醛按类似于实施例17的方法制备标题化合物。按类似于实施例17的方法将产物转化为甲磺酰盐,再将其转变成HCl盐。M.P.143-150℃;LC-MS:455(MH+);HPLC RT:4.23分钟。
实施例27
2-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-苄基氨基}-丙烷
-1,3-二醇
用丝氨醇和4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-苯甲醛按类似于实施例17的方法制备标题化合物。按类似于实施例17的方法将产物转化为甲磺酰盐,再将其转化为HCl盐。1H NMR(400MHz,MeOH)d8.37(s,1H),7.67(s,1H),7.59(d,2H),7.49(s,1H),7.41(m,5H),7.30(d,1H),7.19(dd,1H),6.48(d,1H),3.85(s,2H),3.59(m,4H),2.72(m,1H);LC-MS:446(MH+);HPLC RT:3.2分钟。
实施例28
3-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-苄基氨基}-丙-1-醇
由3-氨基丙醇和4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-苯甲醛按类似于实施例17的方法制备标题化合物。按类似于实施例17的方法将产物转化为甲磺酰盐,再将其转化为HCl盐。1H NMR(400MHz,DMSO)d11.1(s,1H),9.54(s,1H),8.44(s,1H),7.75(dd,4H),7.42(m,4H),7.23(m,1H),6.41(s,1H),3.67(s,2H),3.43(s,2H),3.30(s,2H),1.54(m,2H);LC-MS:430(MH+);HPLC RT:3.34分钟。
实施例29
2-((2-羟基-乙基)-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-苄
基}-氨基)-乙醇
由2-(2-羟基-乙基氨基)-乙醇和4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-苯甲醛按类似于实施例17的方法制备标题化合物。按类似于实施例17的方法将产物转化为甲磺酰盐,再将其转化成HCl盐。M.P.110-127℃;LC-MS:460(MH+);HPLC RT:3.50分钟。
实施例30
2-(2-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-苄基氨基}-乙氧
基)-乙醇
由2-(2-氨基-乙氧基)-乙醇和4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-苯甲醛按类似于实施例17的方法制备标题化合物。按类似于实施例17的方法将产物转化为甲磺酰盐,再将其转化为HCl盐。M.P.111-119℃;LC-MS:460(MH+);HPLC RT:3.40分钟。
实施例31
2-(2-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-苄基氨基}-乙基
氨基)-乙醇
由2-(2-氨基-乙基氨基)-乙醇和4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-苯甲醛按类似于实施例17的方法制备标题化合物。按类似于实施例17的方法将产物转化成甲磺酰盐,再将其转化成HCl盐。M.P.78-95℃;LC-MS:459(MH+);HPLC RT:3.74分钟。
实施例32
[6-(4-{[2-(4H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-甲基}-苯基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-
基]-(1H-吲哚-5-基)-胺
用组胺和4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-苯甲醛按类似于实施例17的方法制备标题化合物。按类似于实施例17的方法将产物转化成甲磺酰盐,再将其转化成HCl盐。1H NMR(400MHz,DMSO)d11.1(s,1H),9.61(s,1H),8.47(s,1H),7.83(m,3H),7.66(s,1H),7.57(m,2H),7.38(m,2H),7.24(m,1H),6.95(s,1H),6.42(s,1H),4.22(s,2H),3.15(m,2H),2.82(m,2H);LC-MS:466(MH+);HPLC RT:3.76分钟。
实施例33
(1H-吲哚-5-基)-[6-(4-{[噻吩-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-噻吩并[3,2-d]
嘧啶-4-基]-胺
用C-噻吩-2-基甲胺和4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-苯甲醛按类似于实施例17的方法制备标题化合物。按类似于实施例17的方法将产物转化成甲磺酰盐,再将其转化成HCl盐。M.P.111-121℃;LC-MS:468(MH+);HPLC RT:4.44分钟。
实施例34
[6-(4-{[(呋喃-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-
基]-(1H-吲哚-5-基)-胺
由C-呋喃-2-基-甲胺和4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-苯甲醛按类似于实施例17的方法制备标题化合物。M.P.125-134℃;LC-MS:452(MH+);HPLC RT:4.51分钟。
实施例35
1-(3-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]苄基氨基}-吡咯
烷-2-酮
由1-(3-氨基-丙基)-吡咯烷-2-酮和4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-苯甲醛按类似于实施例17的方法制备标题化合物。M.P.139-146℃;LC-MS:497(MH+);HPLC RT:4.01分钟。
实施例36
N-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-苄基}-N′,N′-二甲
基-丙基-1,3-二胺
由N,N-二甲基丙二胺和4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-苯甲醛按类似于实施例17的方法制备标题化合物。M.P.148-160℃;LC-MS:457(MH+);HPLC RT:3.84分钟。
实施例37
(1H-吲哚-5-基)-[6-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]-胺
由吗啉和4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-苯甲醛按类似于实施例17的方法制备标题化合物。M.P.141-152℃;LC-MS:442(MH+);HPLC RT:4.10分钟。
实施例38
(2-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-苄基氨基}-乙酰基
氨基)-乙酸乙酯
由(2-氨基-乙酰基氨基)-乙酸乙酯和4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-苯甲醛按类似于实施例17的方法制备标题化合物。M.P.98-115℃;LC-MS:515(MH+);HPLC RT:3.88分钟。
实施例39
1-(4-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-苄基}-哌嗪-1-
基)-乙酮
由1-哌嗪-1-基-乙酮和4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-苯甲醛按类似于实施例17的方法制备标题化合物。M.P.163-180℃;LC-MS:483(MH+);HPLC RT:4.24分钟。
实施例40
[6-(4-环丙基氨基甲基-苯基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]-(1H-吲哚-5-基)-胺
由环丙胺和4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-苯甲醛按类似于实施例17的方法制备标题化合物。M.P.176-180℃;LC-MS:412(MH+);HPLC RT:4.10分钟。
实施例41
2-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-苄基氨基}-丙-1-醇
由2-氨基-丙-1-醇和4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-苯甲醛按类似于实施例17的方法制备标题化合物。M.P.160-175℃;LC-MS:444(MH+);HPLC RT:3.90分钟。
实施例42
(1H-吲哚-5-基)-{6-[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-噻吩并
[3,2-d]嘧啶-4-基}-胺
由2-甲氧基甲基-吡咯烷和4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-苯甲醛按类似于实施例17的方法制备标题化合物。M.P.161-177℃;LC-MS:470(MH+);HPLC RT:4.55分钟。
实施例43
N-(2-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-苄基氨基}-乙
基)-乙酰胺
由N-(2-氨基-乙基)-乙酰胺和4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-苯甲醛按类似于施例17类似的方法制备标题化合物。M.P.142-155℃;LC-MS:457(MH+);HPLC RT:3.35分钟。
实施例44
1-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-苄基}-哌啶-4-羧酸
酰胺
由哌啶-4-羧酸酰胺和4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-苯甲醛按类似于实施例17的方法制备标题化合物。M.P.198-205℃;LC-MS:483(MH+);HPLC RT:3.56分钟。
实施例45
N-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-苄基}-N′,N′-二甲
基-己烷-1,6-二胺
由N′,N′-二甲基-己烷-1,6-二胺酰胺和4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-苯甲醛按类似于实施例17的方法制备标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO)d;M.P.134-148℃;LC-MS:499(MH+);HPLCRT:4.12分钟。
实施例46
呋喃-2-基-(4-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-苄基}-
哌嗪-1-基)-甲酮
由呋喃-2-基-哌嗪-1-基-甲酮和4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-苯甲醛按类似于实施例17的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)d;M.P.167-174℃;LC-MS:535(MH+);HPLC RT:5.24分钟。
实施例47
A.噻吩-3-基胺
将3-氨基-噻吩-2-羧酸甲酯(25克,159毫摩尔)溶解在160毫升2N氢氧化钠中,回流2小时。冷却溶液至0℃,用浓HCl酸化至pH5,此时形成沉淀物。用水洗涤沉淀物,然后溶解在丙酮中,在硫酸镁上干燥,在室温下浓缩至接近干燥。向残余物中加入50毫升丙醇和草酸(15.8克,175毫摩尔),在38℃下搅拌溶液45分钟。冷却混合物,加入***。过滤形成的沉淀物,用***洗涤,干燥获得16.7克粗产物。将固体悬浮在300毫升水中,用饱和氢氧化铵水溶液调节pH至9。用二氯甲烷(4×100毫升)萃取溶液,在硫酸钠上干燥,过滤并真空浓缩获得6.37克(40%)噻吩-3-基胺。
B.4H-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮
将二甲基-[1,3]二噁烷-4,6-二酮(5.0克,34.6毫摩尔)与原甲酸三乙酯(205毫升,138毫摩尔)合并,在30℃下搅拌1小时。在室温下加入小部分噻吩-3-基胺(2.81克,28.3毫摩尔),此时形成白色沉淀物。在85℃下加热混合物过夜。冷却反应混合物至室温,加入异丙醚并搅拌悬浮液1小时。过滤掉沉淀物,用异丙醚洗涤并真空干燥。将中间体溶解在二氯甲烷中,加入碳酸钾,搅拌悬浮液30分钟。过滤掉固体,浓缩溶液获得2,2-二甲基-5-(噻吩-3-基氨基亚甲基)-[1,3]二噁烷-4,6-二酮,一种游离碱。在单颈圆底烧瓶中加热道氏热载体A(15毫升)至260℃,加入小部分2,2-二甲基-5-(噻吩-3-基氨基亚甲基)-[1,3]二烷-4,6-二酮。加热混合物30分钟,然后冷却至室温,加入异丙醚并搅拌悬浮液1小时。过滤掉沉淀物,用异丙醚洗涤并真空干燥获得3.43克(79%)4H-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮。1H NMR(400MHz,DMSO)d7.93(d,1H),7.79(d,1H),7.21(d,1H),5.99(d,1H);LC-MS:152(MH+);HPLC RT:1.21。
D.7-氯-噻吩并[3,2-b]吡啶
在250毫升圆底烧瓶中,将100毫升二氯甲烷和二甲基甲酰胺(6.1毫升,78.6毫摩尔)合并并冷却至0℃。在几分钟内滴加草酰氯(57毫升,114毫摩尔)。加入4H-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮(5.4克,35.7毫摩尔),加热回流溶液。2小时后,冷却烧瓶至室温,过滤产生的固体并真空干燥获得6.29克(100%)7-氯-噻吩并[3,2-b]吡啶的黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO)d8.67(d,1H),8.29(d,1H),7.66(d,1H),7.61(d,1H);LC-MS:171(MH+);HPLC RT:4.19。
E.2-溴-7-氯-噻吩并[3,2-b]吡啶
冷却90毫升四氢呋喃和二异丙胺(4.6毫升,32.9毫摩尔)溶液至-78℃,滴加正-丁基锂(12.2毫升,30.3毫摩尔)的己烷溶液。用10分钟加热溶液至0℃,再冷却至-78℃,加入7-氯-噻吩并[3,2-b]吡啶(4.29克,25.2毫摩尔)。搅拌溶液10分钟,加入1,2-二溴-1,1,2,2-四氟乙烷(3.3毫升,27.8毫摩尔)。再搅拌溶液20分钟,然后温热至室温。1小时后,将反应混合物倒入水中,用氯仿萃取(3×100毫升)。在硫酸镁上干燥合并的有机部分,过滤,并干燥获得4.65克(74%)2-溴-7-氯-噻吩并[3,2-b]吡啶。1H NMR(400MHz,DMSO)d8.64(d,1H),7.91(s,1H),7.65(d,1H);LC-MS:250(MH+);HPLC RT:5.49。
F.(1H-吲哚-5-基)-(2-苯基-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)-胺
在一个密闭管中,将2-溴-7-氯-噻吩并[3,2-b]吡啶(1.01克,4.08毫摩尔)溶解在15毫升二氯乙烷和15毫升叔-丁醇中。加入5-氨基-吲哚(540毫克,4.08毫摩尔),密闭管,在85℃下加热管中混合物36小时。冷却溶液并过滤,用二氯甲烷洗涤固体,真空干燥获得1.96克粗产物。按类似于实施例2的方法将部分该产物(100毫克,0.29毫摩尔)与苯硼酸偶合获得37.1毫克(38%)(1H-吲哚-5-基)-(2-苯基-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)-胺。1H NMR(400MHz,DMSO)d11.1(s,1H),8.69(s,1H),8.15(d,1H);7.78(m,3H),7.41(m,6H),6.98(d,1H),6.53(d,1H),6.41(s,1H)LC-MS:342(MH+);HPLC RT:4.81。
实施例48
4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]-苯甲醛
由4-甲酰基苯硼酸和(2-溴-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)-(1H-吲哚-5-基)-胺按类似于实施例17的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)d11.1(s,1H),9.98(s,1H),8.21(d,1H),8.05(s,1H),7.95(s,3H),7.82(d,1H),7.60(m,3H),7.00(d,1H),6.58(s,1H),6.40(s,1H);LC-MS:370(MH+);HPLC RT:4.83分钟。
实施例49
(1H-吲哚-5-基)-(2-噻吩-2-基-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)-胺
由噻吩-2-硼酸和(2-溴-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)-(1H-吲哚-5-基)-胺按于类似实施例17的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)d11.1(s,2H),8.27(d,1H),7.73(s,1H),7.48(m,5H),7.19(m,1H),7.03(d,1H),6.50(s,1H);LC-MS:348(MH+);HPLC RT:5.11分钟。
实施例50
(1H-吲哚-5-基)-[2-(4-甲氧基-苯基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]-胺
由4-甲氧基苯硼酸和(2-溴-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)-(1H-吲哚-5-基)-胺按类似于实施例17的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)d11.3(s,1H),10.6(s,1H),8.21(d,1H),7.65(m,5H),7.00(m,5H),6.43(d,1H),3.80(s,3H);LC-MS:372(MH+);HPLC RT:5.45分钟。
实施例51
(1H-吲哚-5-基)-[2-(4-甲基磺氨基-苯基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]-胺
由4-(甲硫基)苯硼酸和(2-溴-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)-(1H-吲哚-5-基)-胺按类似于实施例17的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)d11.4(s,1H),10.6(s,1H),8.30(d,1H),7.53(m,9H),7.05(d,1H),6.43(s,1H),2.48(s,3H);LC-MS:388(MH+);HPLC RT:6.07分钟。
实施例52
[2-(4-氟-苯基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]-(1H-吲哚-5-基)-胺
由4-氟苯硼酸和(2-溴-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)-(1H-吲哚-5-基)-胺按类似于实施例17的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)d11.4(s,1H),10.7(s,1H),8.28(d,1H),7.50(m,9H),7.05(d,1H),6.49(s,1H);LC-MS:360(MH+);HPLC RT:5.40分钟。
实施例53
2-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]-苯氧基}-乙醇
由4-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙氧基]-苯硼酸和(2-溴-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)-(1H-吲哚-5-基)-胺按类似于实施例17的方法制备标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO)d 11.4(s,1H),10.7(s,1H),8.24(d,1H),7.53(m,9H),7.08(m,1H),6.49(s,1H),4.02(t,2H),3.07(t,2H);LC-MS:402(MH+);HPLC RT:3.95分钟。
实施例54
2-(2-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]-苄基氨基}-乙氧
基)-乙醇
由2-(2-氨基-乙氧基)-乙醇和4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]-苯甲醛按类似于实施例17的方法制备标题化合物。LC-MS:459(MH+);HPLC RT:3.48分钟。
实施例55
2-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]-苄基氨基}-乙醇
由2-氨基-乙醇和4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]-苯甲醛按类似于实施例17的方法制备标题化合物。LC-MS:415(MH+);HPLCRT:3.40分钟。
实施例56
1-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]-苄基}-哌啶-4-羧酸
酰胺
由哌啶-4-羧酸酰胺和4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]-苯甲醛按类似于实施例17的方法制备标题化合物。LC-MS:482(MH+);HPLC RT:3.56分钟。
实施例57
N-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]-苄基}-N′,N′-二甲
基-己烷-1,6-二胺
由N,N-二甲基-己烷-1,6-二胺和4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]-苯甲醛按类似于实施例17的方法制备标题化合物。LC-MS:498(MH+);HPLC RT:3.93分钟。
实施例58
2-({4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]-苄基}-甲基-氨基)-
乙醇
由甲基氨基乙醇和4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]-苯甲醛按类似于实施例17的方法制备标题化合物。LC-MS:429(MH+);HPLCRT:3.53分钟。
实施例59
(1H-吲-5-基)-(2-{4-[(2-哌嗪-1-基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-噻吩并[3,2-b]
吡啶-7-基)-胺
由2-哌嗪-1-基-乙胺和4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]-苯甲醛按类似于实施例17的方法制备标题化合物。LC-MS:483(MH+);HPLC RT:3.41分钟。
实施例60
(1H-吲哚-5-基)-(2-吡啶-2-基-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)-胺
在一个密闭管中,将(2-溴-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)-(1H-吲哚-5-基)-胺(150毫克,0.29毫摩尔)和2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(118毫克,1.1毫摩尔)与碘化铜(3毫克,0.015毫摩尔)一起合并在3毫升二甲基甲酰胺中。向溶液中鼓氮,加入反-苄基(氯)双-(三苯膦)钯(II)(33毫克,0.044毫摩尔),密闭管并加热至90℃。14小时后,冷却溶液并浓缩至干燥。在15克硅胶上进行色谱,用CH2Cl2/MeOH(5-20%)作洗脱液,获得30.3毫克(28%)的标题化合物。LC-MS:343(MH+);HPLC RT:3.94分钟。
实施例61
2-甲氧基-N-(4-苯基)-N′-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-苯-1,4-二胺
向4-氯-6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶(150毫克,0.608毫摩尔)的叔-丁醇(2.5毫升)和二氯乙烷(2.5毫升)溶液中加入2-甲氧基-N-(4-苯基)-苯-1,4-二胺(130毫克,0.608毫摩尔),在80℃油浴中加热混合物过夜。冷却反应混合物至室温,加入异丙醚。过滤产物获得褐色固体(200毫克,78%产率)。RP18-HPLC RT:6.261分钟;API MS:424.52(M+1);MP:201-203℃。
实施例62
N-(4-甲氧基-苯基)-N′-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-苯-1,4-二胺
向4-氯-6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶(150毫克,0.608毫摩尔)的叔-丁醇(2.5毫升)和二氯乙烷(2.5毫升)溶液中加入N-(4-甲氧基-苯基)-苯-1,4-二胺(152毫克,0.608毫摩尔),在80℃油浴中加热混合物过夜。冷却反应混合物至室温,加入异丙醚。过滤产物获得褐色固体(248毫克,96%产率)。RP18-HPLC RT:6.228分钟;API MS:424.52(M+1);MP:210-211℃。
实施例63
A.制备N-间-甲苯基-苯-1,4-二胺
向在密闭管中的4-硝基-氟苯(250毫克,1.77毫摩尔)和3-甲基苯胺(190毫克,1.77毫摩尔)的4毫升水混合物中加入氧化镁(86毫克,2.126毫摩尔)。在200℃下搅拌悬浮液2天。冷却反应混合物至室温,用水稀释悬浮液,过滤除去不溶物质。用乙酸乙酯(50毫升)萃取水层3次,用硼酸(5%,50毫升)和水洗涤合并的有机层,在硫酸镁上干燥并真空浓缩获得(4-硝基-苯基)-间-甲苯基-胺(190毫克,47%产率)。RP18-HPLC RT:7.020分钟;APIMS:229.20(M+1)。
向在Parr***(4-硝基-苯基)-间-甲苯基-胺(180毫克,0.788毫摩尔)的甲苯(10毫升)溶液中加入18毫克碳上钯(10%)。在35psi下摇晃氢化混合物12小时,然后过滤并真空浓缩获得定量产率的N-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-N′-间-甲苯基-苯-1,4-二胺的黄色固体。API MS:199.20(M+1)。
B.N-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-N′-间-甲苯基-苯-1,4-二胺
采用类似于实施例61的方法,由N-间-甲苯基-苯-1,4-二胺(230毫克,1.16毫摩尔)和4-氯-6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶(250毫克,1.16毫摩尔)制备标题化合物(21%产率)。RP18-HPLC RT:7.432分钟;API MS:409.1(M+1);MP:170-171℃。
实施例64
A.制备N′-对-甲苯基-苯-1,4-二胺
在密闭管中向4-硝基-氟苯(250毫克,1.77毫摩尔)和4-氨基-甲苯(195毫升,1.77毫摩尔)的4毫升水混合物中加入氧化镁(86毫克,2.126毫摩尔)。在200℃下搅拌悬浮液2天。冷却反应混合物至室温,用水稀释悬浮液,过滤除去不溶物质。用乙酸乙酯(50毫升)萃取水层3次,用硼酸(5%,50毫升)和水洗涤合并的有机层,在硫酸镁上干燥并真空浓缩获得(4-硝基-苯基)-对-甲苯基-胺(190毫克,47%产率)。API MS:229.20(M+1)。
在Parr烧瓶向(4-硝基-苯基)-对-甲苯基-胺(180毫克,0.788毫摩尔)的甲苯(10毫升)溶液中加入18毫克碳上钯(10%)。在35psi下摇晃氢化混合物12小时,然后过滤并真空浓缩获得定量产率的N-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-N′-对-甲苯基-苯-1,4-二胺的黄色固体。API MS:199.20(M+1)。
B.N-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-N′-对-甲苯基-苯-1,4-二胺
采用类似于上述实施例61的方法,由N-间-甲苯基-苯-1,4-二胺(100毫克,0.45毫摩尔)和4-氯-6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶(80毫克,0.45毫摩尔)制备标题化合物(27%产率)。RP18-HPLC RT:7.468分钟;API MS:409.1(M+1);MP:221-222℃。
实施例65
A.制备2,3-二甲氧基-N-(4-苯基)-苯-1,4-二胺
按照实施例63描述的方法,由4-硝基氟苯(376毫克,3.54毫摩尔)和4-氨基-1,2-二甲氧基-苯(542毫克,3.54毫摩尔)制备,接着在乙醇中氢化而获得中间体,总产率40%。RP18-HPLC RT:6.10分钟;API MS:245.10(M+1)。
B.N-(3,4-二甲氧基-苯基)-N′-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-苯-1,4- 二胺
采用类似于实施例61的方法由加入的2,3-二甲氧基-N-(4-苯基)-苯-1,4-二胺(191毫克,0.696毫摩尔)和4-氯-6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶(172毫克,0.696毫摩尔)制备标题化合物,产率21%。RP18-HPLC RT:6.512分钟;API MS:454.55(M+1);MP:160-161℃。
实施例66
A.制备N-(3-甲氧基-苯基)-苯-1,4-二胺
按照实施例63描述的方法,由4-硝基-氟苯(199毫克,1.77毫摩尔)和3-甲氧基苯胺(250毫克,1.77毫摩尔)制备,接着在乙醇中氢化获得中间体,总产率53%。API MS:215.28(M+1)。
B.N-(3-甲氧基-苯基)-N′-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-苯-1,4-二胺
采用类似于实施例61的方法由加入的N-(3-甲氧基-苯基)-苯-1,4-二胺(100毫克,0.405毫摩尔)和4-氯-6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶(100毫克,0.405毫摩尔)制备标题化合物,产率17%。RP18-HPLC RT:6.833分钟;API MS:425.53(M+1);MP:189-191℃。
实施例67
A.制备N-(4-(N,N-二甲基)-胺-苯基)-苯-1,4-二胺
按照实施例63描述的方法,由4-硝基-氟苯(250毫克,1.77毫摩尔)和4-(N,N-二甲基)-胺-苯胺(228毫克,1.77毫摩尔)制备,接着在乙醇中氢化获得标题中间体,总产率44%。RP18-HPLC RT:5.25分钟;API MS:215.28(M+1)。
B.4-(N,N-二甲基胺)-N-(4-苯基)-N′-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)- 苯-1,4-二胺
采用类似于实施例61的方法由加入的N-(4-(N,N-二甲基)-胺-苯基)-苯-1,4-二胺(100毫克,0.405毫摩尔)和4-氯-6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶(93毫克,0.405毫摩尔)制备标题化合物,产率31%。RP18-HPLC RT:7.056分钟;API MS:438.45(M+1);MP:198-199℃。
实施例68
A.制备2-甲基-5-氨基吲哚
向2-甲基-5-硝基吲哚(200毫克,1.13毫摩尔)和碳上钯(20毫克,10%)的10毫升乙醇中加入肼(100毫克,3.4毫摩尔),在80℃下加热16小时。用硅藻土过滤反应混合物并真空浓缩获得红棕色固体,不再进一步提纯便可投入使用。RP18-HPLC RT:1.278分钟;API MS:147.1(M+1)。
B.(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-胺
在一个密闭管中,将2-苯基-7-氯-噻吩并[3,2-d]嘧啶(150毫克,0.608毫摩尔)溶解在15毫升二氯乙烷和15毫升叔丁醇中。加入2-甲基-5-氨基吲哚(89毫克,0.608毫摩尔),密闭管,在85℃下加热管内混合物36小时。冷却溶液并过滤,用二氯甲烷洗涤固体,真空干燥获得123毫克(61%产率)标题化合物。RP18-HPLC RT:5.407分钟;API MS:357.1(M+1);MP:218-220℃。
实施例69
A.制备1-苯磺酰基-1H-吲哚-5-基胺
向5-硝基吲哚(30克,185毫摩尔)的无水THF(300毫升)混合物中加入叔丁氧基钾(24.26克,204毫摩尔)。于室温下搅拌反应混合物30分钟。加入一部分苯磺酰氯(28.33克,222毫摩尔),反应混合物的颜色从清澈的黑色变成橙色浆料。在室温下搅拌反应混合物24小时。将反应混合物分配在水和乙酸乙酯中间,用乙酸乙酯萃取水层3次。合并有机萃取物,在硫酸镁上干燥并真空浓缩。用己烷再结晶粗产物获得50克(91%)的硝基中间体。RP18-HPLC RT:5.13分钟。
将硝基中间体溶解在90毫升THF中,加入碳上钯(500毫克,10%)。在室温、1.2个大气压下氢化混合物。过滤反应混合物,并真空浓缩获得黄色残余物的标题化合物,不再进一步提纯便可投入使用。RP18-HPLC RT:4.251分钟。
B.制备[1-苯磺酰基-1H-吲哚-5-基]-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)- 胺
在一密闭管中,将2-苯基-7-氯-噻吩并[3,2-d]嘧啶(1000毫克,4.05毫摩尔)溶解在15毫升二氯乙烷和15毫升叔丁醇中。加入1-苯磺酰基-1H-吲哚-5-基胺(1100毫克,4.05毫摩尔),密闭管,在85℃下加热管内混合物36小时。冷却溶液并过滤,用二氯甲烷洗涤固体,真空干燥获得1723毫克(89%产率)标题化合物。RP18-HPLC RT:6.629分钟;API MS:483.45(M+1)。
C.[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4- 基)-胺
向NaH(486毫克,0.642毫摩尔)的二噁烷悬浮液中加入[1-苯磺酰基-1H-吲哚-5-基]-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-胺(246毫克,1.00毫摩尔),在室温下搅拌反应混合物30分钟。加入羟基乙基吗啉(46毫克,1.0毫摩尔),回流反应混合物过夜。将反应混合物分配在水和乙酸乙酯之间,用乙酸乙酯萃取水层3次。合并有机萃取物,在硫酸镁上干燥并真空浓缩。在硅胶上对粗残余物进行色谱,用1%甲醇/二氯甲烷作为洗脱液,获得26毫克(16%)的标题化合物。RP18-HPLC RT:5.586分钟;API MS:342.43(M+1)MP:225-226℃。
实施例70
[1-(3-二乙基氨基-丙基)-1H-吲哚-5-基]-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-
胺
由[1-苯磺酰基-1H-吲哚-5-基]-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-胺(246毫克,1.00毫摩尔)和二乙基氨基-丙醇(120毫克,0.939毫摩尔)按类似于实施例69的方法制备标题化合物。RP18-HPLC RT:4.55分钟;API MS:455.63(M+1)MP:178-180℃。
实施例71
A.制备2-苯基-5-甲基-7-氯-噻吩并[3,2-b]嘧啶
向3-氨基-5-苯基噻吩-2-羧酸甲酯(1.0克,4.28毫摩尔)的6毫升乙腈溶液中鼓入无水HC1气流30分钟。将反应混合物倒入冰水中,用氢氧化铵调节pH至9。过滤产物,用二噁烷再结晶,获得白色固体产物。
在250毫升的圆底烧瓶中合并100毫升二氯甲烷和二甲基甲酰胺(0.247毫升,3.19毫摩尔)并冷却至0℃。在几分钟内滴加草酰氯(2.33毫升,4.66毫摩尔)。加入2-甲基-6-苯基-4H-噻吩并[3,2-b]嘧啶-7-酮(353毫克,1.45毫摩尔),加热回流溶液。2小时后,冷却烧瓶至室温,过滤产生的固体并真空干燥获得400毫克(100%)7-氯-噻吩并[3,2-b]吡啶的绿色固体。LC-MS:261(MH+)。
B.(1H-吲哚-5-基)-(2-甲基-6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-胺
在一密闭管中,将2-苯基-5-甲基-7-氯-噻吩并[3,2-d]嘧啶(200毫克,0.767毫摩尔)溶解在15毫升二氯乙烷和15毫升叔丁醇中。加入1H-吲哚-5-基胺(843毫克,0.767毫摩尔),密闭管,在85℃下加热管内混合物36小时。冷却溶液并过滤,用二氯甲烷洗涤固体,真空干燥获得190毫克(52%产率)标题化合物。RP18-HPLC RT:5.46分钟;API MS:356.47(M+1);MP:205-210℃。
实施例72
N-(4-甲氧基-苯基)-N′-(2-甲基-6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-苯-1,4-二
胺
由2-苯基-5-甲基-7-氯-噻吩并[3,2-b]嘧啶(200毫克,0.767毫摩尔)和N-(4-甲氧基-苯-1,4-二胺(843毫克,0.767毫摩尔)按类似于实施例71的方法制备标题化合物。RP18-HPLC RT:6.75分钟;API MS:438.58(M+1);MP:181-185℃。
实施例73
A.制备N-(6-苯基-噻吩并[3.2-d]嘧啶-4-基)-苯-1,4-二胺
在一密闭管中,将2-苯基-7-氯-噻吩并[3,2-b]嘧啶(500毫克,2.026毫摩尔)溶解在15毫升二氯乙烷和15毫升叔丁醇中。加入4-硝基苯胺(279毫克,2.026毫摩尔),密闭管,在85℃下加热管内混合物36小时。冷却溶液并过滤,用二氯甲烷洗涤固体,真空干燥获得400毫克(57%产率)标题化合物。RP18-HPLC RT:5.46.47607分钟;API MS:357.1348.38(M+1);MP:210-211℃。
向(4-硝基-苯基)-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-胺(400毫克,1.48毫摩尔)和碳上钯(40毫克,10%)的10毫升乙醇混合物中加入肼(200毫克,3.4毫摩尔),在80℃下加热16小时。用硅藻土过滤反应混合物,真空浓缩获得红棕色固体,不再进一步提纯便可投入使用。RP18-HPLC RT:4.815分钟;API MS:319.38(M+1)。
B.N-(2-苄氧基-乙基)-N′-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-苯-1,4-二胺
由苄氧基-乙醛(12毫克,0.079毫摩尔)和N-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-苯-1,4-二胺(150毫克,0.471毫摩尔)按类似于实施例17的方法制备标题化合物。RP18-HPLC RT:7.062分钟;API MS:452.58(M+1);MP:201-203℃。
实施例74
5-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)-1H-吲哚-3-碳甲醛
在氮气、0℃下向在配有滴液漏斗的三颈烧瓶中的(1H-吲哚-5-基)-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-胺(481毫克,1.4毫摩尔)的3毫升二氯甲烷溶液中滴加四氯化钛(461毫升,4.2毫摩尔)。搅拌混合物30分钟,然后滴加二氯甲氧基甲烷(380毫升,4.2毫摩尔)。温热反应混合物至室温并真空浓缩。将产生的残留物预吸附到硅胶(10gm)中,用闪色谱提纯,采用5%甲醇/二氯甲烷作为洗脱液,获得标题化合物,产率:92%。RP18-HPLC RT:4.80分钟;API MS:371.20(M+1);MP:174-175℃。
实施例75
(3-溴-1H-吲哚-5-基)-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-胺
向(1H-吲哚-5-基)-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-胺(150毫克,0.438毫摩尔)的二氯甲烷溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(86毫克,0.482毫摩尔)。在室温下搅拌反应混合物2天,然后真空浓缩。将橙色残留物通过制备反相HPLC采用200nM乙酸盐缓冲液和乙腈梯度进行色谱,获得纯产物(17%产率)。RP18-HPLC RT:6.377分钟;API MS:371.2(M+1);MP:201-203℃。
实施例76
N-(1H-吲哚-3-基甲基)-N′-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-苯-1,4-二胺
由1H-吲哚-3-碳甲醛(12毫克,0.079毫摩尔)和N-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-苯-1,4-二胺(150毫克,0.471毫摩尔)按类似于实施例73的方法制备标题化合物。RP18-HPLC RT:6.932分钟;API MS:448.20(M+1);MP:259-261℃。
实施例77
N-(6-溴-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-N′-(4-甲氧基-苯基)-苯-1,4-二胺
用2-溴-7-氯-噻吩并[3,2-d]吡啶(1.8克,7.25毫摩尔)和N-(4-甲氧基-苯基)-苯-1,4-二胺(1.7克,0.767毫摩尔)按类似于实施例1的方法制备标题化合物。RP18-HPLC RT:5.75分钟;API MS:426.26(M+1)。
实施例78
N-(4-甲氧基-苯基)-N′-[6-(2-硝基-苯基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]-苯-1,4-
二胺
用2-硝基苯硼酸和N-(6-溴-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-N′-(4-甲氧基-苯基)-苯-1,4-二胺按类似于实施例2的方法制备标题化合物。MP:228-237℃;LC-MS:383.56(MH+);HPLC RT:6.885分钟。
实施例79
N-(4-甲氧基-苯基)-N′-[6-(4-甲氧基-苯基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]-苯
-1,4-二胺
由2-甲氧基苯硼酸和N-(6-溴-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-N′-(4-甲氧基-苯基)-苯-1,4-二胺按类似于实施例2的方法制备标题化合物。MP:159-169℃;LC-MS:454.31(MH+);HPLC RT:7.003分钟。
实施例80
N-(4-甲氧基-苯基)-N′-[6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]-
苯-1,4-二胺
由2-甲氧基-吡啶-5-硼酸和N-(6-溴-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-N′-(4-甲氧基-苯基)-苯-1,4-二胺按类似于实施例2的方法制备标题化合物。MP:149-159℃;LC-MS:455.29(MH+);HPLC RT:6.747分钟。
实施例81
N-(4-甲氧基-苯基)-N′-(6-噻吩-2-基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]-苯-1,4-二胺
由2-噻吩苯硼酸和N-(6-溴-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-N′-(4-甲氧基-苯基)-苯-1,4-二胺按类似于实施例2的方法制备标题化合物。MP:231-40℃;LC-MS:431(MH+);HPLC RT:6.740分钟。
实施例82
(3-甲基-1H-吲哚-5-基)-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-胺
向5-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)-1H-吲哚-3-碳甲醛(75毫克,0.203毫摩尔)的5毫升二氯甲烷悬浮液中加入碘化锌(97毫克,0.303)和氰基硼氢化钠(97毫克,1.522毫摩尔)。回流反应混合物24小时,然后冷却至室温,倒入冰冷却的饱和氯化铵混合物中。然后用6N HCl中和溶液,用乙酸乙酯萃取(3×,50毫升)。在硫酸镁上干燥有机萃取物并真空浓缩。用Biotage Autoflash 40***和1%MeOH/CH2Cl2对残留物进行色谱,获得标题化合物(22毫克,31%产率)。RP18-HPLC RT:6.071分钟;API MS:357.10(M+1);MP:221-223℃。
实施例83
N-(4-甲氧基-苯基)-N′-[2-(3-硝基-苯基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯-1,4-
二胺
由2-硝基苯硼酸和N-(6-溴-噻吩并[3,2-d]吡啶-4-基)-N′-(4-甲氧基-苯基)-苯-1,4-二胺按类似于实施例2的方法制备标题化合物。M.P.175-184℃;LC-MS:455.29(MH+);HPLC RT:6.646分钟。
实施例84
(7-甲氧基-1H-吲哚-5-基)-(2-苯基-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)-胺
按类似于上述实施例描述的类似方法制备标题化合物。
实施例85
N-(4-甲氧基-苯基)-N′-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基-苯-1,4-二胺
由7-氯-噻吩并[3,2-b]吡啶(3.65克,14.64毫摩尔)和N-(4-甲氧基-苯基)-苯-1,4-二胺(3.13克,14.64毫摩尔)按类似于实施例1的方法制备标题化合物。RP18-HPLC RT:6.070分钟;MP:181-186℃;API MS:428(M+1)。
实施例86
(1H-吲哚-5-基)-[6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]-胺
在一密闭管中,将(2-溴-噻吩并[3,2-b]嘧啶-7-基)-(1H-吲哚-5-基)-胺(150毫克,0.29毫摩尔)和3-吡啶-二乙基甲硼烷(133毫克,0.869毫摩尔)与碘化铜(3毫克,0.015毫摩尔)一起合并在3毫升二甲基甲酰胺中。向溶液中鼓入氮,加入反-苄基(氯)双-三苯基膦)钯(II)(33毫克,0.044毫摩尔),密闭管并加热至90℃。14小时后,冷却溶液并浓缩至干。在15克硅胶上进行色谱,用CH2Cl2/MeOH(5-20%)作洗脱液,获得71毫克(44%)标题化合物。LC-MS:374(MH+);MP:243-249℃;HPLC RT:5.396分钟。
实施例87
N-(4-甲氧基-苯基)-N′-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]-
苯-1,4-二胺
由2-甲氧基-吡啶-5-硼酸和N-(6-溴-噻吩并[3,2-d]吡啶-4-基)-N′-(4-甲氧基-苯基)-苯-1,4-二胺按类似于实施例2的方法制备标题化合物。M.P.175-184℃;LC-MS:455.29(MH+);HPLC RT:6.646分钟。
实施例88
(6-氯-1H-吲哚-5-基)-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-胺
按类似于上述实施例描述的方法制备标题化合物。
实施例89
A.制备4-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]苯甲 醛
由4-甲酰基苯硼酸和(2-溴-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-胺按类似于实施例17的方法制备标题化合物。RP18-HPLC RT:5.391分钟;API MS:384.29(M+1)。
B.制备2-溴-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-胺
在一密闭管中,将2-溴-7-氯-噻吩并[3,2-b]嘧啶(735毫克,2.96毫摩尔)溶解在15毫升二氯乙烷和15毫升叔丁醇中。加入2-甲基-5-氨基吲哚(480毫克,3.26毫摩尔),密闭管,在85℃下加热管内混合物36小时。冷却溶液并过滤,用甲醇洗涤固体,真空干燥获得1.96毫克(定量产率)标题化合物,无需进一步提纯便可投入使用。RP18-HPLC RT:5.827分钟;API MS:359.08(M+1)。
C.2-{4-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]-苄基氨 基}-乙醇
由4-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]-苯甲醛(60毫克,0.156毫摩尔)和2-羟基乙基胺(57毫克,0.939毫摩尔)按类似于实施例82的方法制备标题化合物。RP18-HPLC RT:4.078分钟;API MS:465.0(M+1)。
实施例90
(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-[2-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-
基]-胺
由4-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]-苯甲醛(60毫克,0.156毫摩尔)和吗啉(82毫克,0.939毫摩尔)按类似于实施例89的方法制备标题化合物。RP18-HPLC RT:4.652分钟;API MS:454.59(M+1)。
实施例91
(1H-吲哚-5-基)-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-胺
在125毫升配有回流冷凝器的单颈圆底烧瓶中,将4-羟基-(6-苯基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶与三苯基膦聚合物(900毫克,2.7毫摩尔)、四氯化碳(1.1毫升,11毫摩尔)和二氯乙烷(15毫升)合并。加入沸腾小片并回流混合物18小时。冷却混合物至室温,过滤到第二个单颈圆底烧瓶中。用25毫升10%二氯乙烷/叔丁醇洗涤聚合物。合并有机层,加入5-氨基-吲哚(212毫克,1.6毫摩尔),回流产生的溶液18小时。冷却反应混合物至室温并浓缩至绿棕色残留物。将残留物分配在1N氢氧化钠和15%2-丙醇/氯仿中间。用15毫升15%异丙醇/CHCl3萃取水层2次。合并有机层,在硫酸钠上干燥并浓缩至黑色残留物。用甲醇研制残留物获得57毫克产物:MP:255-258℃(分解);分析:RP18-HPLC RT:4.38分钟;TS-MS:343(M+1)。
实施例92
(6-苯基-噻吩并[3.2-d]嘧啶-4-基)-间-甲苯基-胺
根据实施例91的方法,由4-羟基-6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶(1.0eg)和间-甲苯胺(1.5eg)的丁醇溶液制备标题产物,产率:61%。将游离碱溶解在少量甲醇中,用提纯的游离碱制备HCl盐,滴加HCl溶液(鼓入到2毫升Et2O中的HCl(克))直到混合物变浑浊。真空干燥沉淀的HCl盐,用Et2O洗涤一次,真空干燥至恒定值:MP:238-241℃;TS-MS:318(MH+);分析:RP18-HPLC RT:4.96分钟。
实施例93-97
根据实施例91的方法由4-羟基-6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶和相应胺原料制备实施例93-97化合物。
实施例号 |
R |
产率(%) |
LC/MS(M+) |
93 |
6-氯-2,3-二氢-吲哚-1-基 |
78 |
364 |
94 |
1,2,3,5-四氢-吡咯并[2,3-f]吲哚-1-基 |
|
369 |
95 |
3-甲基-4-羟基-苯基氨基 |
92 |
334 |
96 |
苯并[b]噻吩-5-基氨基 |
87 |
360 |
97 |
6-溴-7-甲基-2,3-二氢-吲哚-1-基 |
14 |
423 |
实施例98-105
根据实施例91的方法由4-羟基-6-(4-甲氧基-苯基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶和相应胺原料制备实施例98-105化合物。
实施例号 |
R |
产率(%) |
LC/MS(M+) |
98 |
3-甲基-苯基氨基 |
93 |
347 |
99 |
3-溴-苯基氨基 |
96 |
412 |
100 |
1H-吲唑-5-基氨基 |
84 |
373 |
101 |
1H-吲哚-5-基氨基 |
76 |
372 |
102 |
3-氯-4-氟-苯基氨基 |
96 |
385 |
103 |
3-甲基-4-羟基-苯基氨基 |
94 |
363 |
104 |
6-溴-7-甲基-2,3-二氢-吲哚-1-基氨基 |
93 |
452 |
105 |
3-乙炔基-苯基氨基 |
|
357 |
实施例106-113
根据实施例91的方法由4-羟基-5-(2,4-二甲氧基-苯基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶和相应胺原料制备实施例106-113化合物。
实施例号 |
R |
产率(%) |
LC/MS(M+) |
106 |
3-甲基-苯基氨基 |
51 |
377 |
107 |
3-溴-苯基氨基 |
29 |
442 |
108 |
1H-吲唑-5-基氨基 |
27 |
403 |
109 |
1H-吲哚-5-基氨基 |
40 |
402 |
110 |
3-氯-4-氟-苯基氨基 |
40 |
415 |
111 |
3-甲基-4-羟基-苯基氨基 |
|
393 |
112 |
苯并[b]噻吩-5-基氨基 |
32 |
419 |
113 |
3-乙炔基-苯基氨基 |
49 |
387 |
实施例114
N,N-二甲基-N′-{4-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-
基]-苄基}-丙-1,3-二胺
用4-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]-苯甲醛(63毫克,0.166毫摩尔)和3-(二甲基胺)-丙胺(102毫克,0.994毫摩尔)按类似于实施例89的方法制备标题化合物。RP18-HPLC RT:4.35分钟;API MS:69.66(M+1)MP:167℃(软化,275℃分解)。
实施例115-146
按照类似于实施例61的方法由4-氯-6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶(1.49毫升,66.9mM DCE:tBuOH溶液)和110毫摩尔相应胺制备实施例115-146化合物。
实施例号 |
化合物名称 |
质谱 |
HPLC(%纯度) |
HPLC滞留时间 |
115 |
(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-胺 |
347.2 |
80 |
5.747 |
116 |
([4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-胺 |
429.68 |
90 |
6.653 |
117 |
6-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)-1H-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4-二酮 |
388.408 |
未知 |
5.355 |
118 |
2-二乙基氨基甲基-4-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)-苯酚 |
404.538 |
95 |
5.007 |
119 |
5-甲基-1-[4-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-1,2-二氢-吡唑-3-酮 |
399.478 |
90 |
5.362 |
120 |
[4-(4,5-二氯-咪唑-1-基)-苯基]-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-胺 |
438.341 |
90 |
5.920 |
121 |
(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-[4-(3- |
437.449 |
90 |
6.130 |
|
三氟甲基-吡唑-1-基)-苯基]-胺 |
|
|
|
122 |
[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-胺 |
401.537 |
30 |
4.940 |
123 |
[4-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-胺 |
400.55 |
70 |
5.210 |
124 |
1-[4-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-1H-四唑-5-硫醇 |
403.49 |
未知 |
5.477 |
125 |
3-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)-苯磺酰胺 |
382.466 |
40 |
5.160 |
126 |
(2-甲基-苯并噻唑-6-基)-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-胺 |
374.489 |
75 |
5.603 |
127 |
[4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-胺 |
452.558 |
50 |
5.625 |
128 |
[3,5-二甲基-4-(噻吩-3-基甲氧基)-苯基]-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-胺 |
443.594 |
95 |
6.515 |
129 |
(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-(2-吡咯-1-基-苯基)-胺 |
368.464 |
10 |
5.920 |
130 |
[4,5-二甲氧基-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-胺 |
431.479 |
70 |
5.428 |
131 |
5-[4-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-噁唑烷-2,4-二酮 |
402.435 |
90 |
5.270 |
132 |
1-乙基-5-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮 |
386.479 |
90 |
5.343 |
133 |
6-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)-3H-苯并噁唑-2-酮 |
360.397 |
90 |
5.150 |
134 |
二苯并噻吩-4-基-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-胺 |
409.535 |
80 |
6.318 |
135 |
N-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-N′-对-甲苯基-苯-1,2-二胺 |
408.529 |
未知 |
5.305 |
136 |
(2-呋喃-2-基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5- |
423.5 |
65 |
5.085 |
|
基)-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-胺 |
|
|
|
137 |
5-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)-苯并[b]噻吩-2-腈 |
384.485 |
90 |
5.935 |
138 |
(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-(2-吡啶-4-基-1H-苯并咪唑-5-基)-胺 |
420.499 |
80 |
4.857 |
139 |
[4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基磺氨基)-苯基]-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-胺 |
415.542 |
60 |
4.993 |
140 |
(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-[4-(吡啶-2-基氧)-苯基]-胺 |
396.474 |
90 |
5.715 |
141 |
[4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-胺 |
385.453 |
90 |
5.392 |
142 |
1-[3-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-1H-四唑-5-硫醇 |
403.49 |
未知 |
5.670 |
143 |
N-(4-氯-苯基)-N′-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-苯基-1,4-二胺 |
465.397 |
90 |
6.733 |
144 |
4-[4-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基氨基]-苯酚 |
410.501 |
72 |
5.643 |
145 |
6-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)-苯并噻唑-2-硫醇 |
392.27 |
85 |
5.720 |
146 |
苯并[1,2,3]噻二唑-6-基-(6-苯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-胺 |
361.45 |
75 |
6.048 |
实施例147
6-碘-4-氯-噻吩并[3,2-d]吡啶
在500毫升圆底烧瓶中,将120毫升四氢呋喃和13克4-氯-噻吩并[3,2-d]吡啶(76.6毫摩尔)的混合物冷却至-78℃。在20分钟内向搅拌溶液中滴加正丁基铝(191.6毫摩尔,2.5M的己烷液)。搅拌后在再20分钟内滴加碘(48.3克,191.6毫摩尔)的80毫升THF液,要使内部温度不超过-78℃。加入完成后,使反应混合物缓慢温热至室温。用氯仿稀释骤冷反应混合物并用H2O(2×250毫升)萃取,接着用CHCl3(1×100毫升)萃取合并的水层。然后用Na2S2O3(2×200毫升)、H2O(2×200毫升)洗涤有机层部分,在硫酸镁上干燥,过滤并干燥。将产生的残留物悬浮在最少量的氯仿中,加入过量的***。过滤获得的固体并用***洗涤。浓缩母液,按相同的方式离析另一部分产物。合并两部分晶体获得11.8克(52%)6-碘-4-氯-噻吩并[3,2-d]吡啶,纯度大于90%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51(d,1H),7.83(s,1H),7.24(d,1H),LC-MS:295.9,297.9(MH+);HPLC RT:6.45分钟。
实施例148
A.2-[2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-7-氯-噻吩并 [3,2-b]吡啶
将2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基)-1-甲基-1H-咪唑(1.3克,6.74毫摩尔)溶解在15毫升四氢呋喃中,冷却至-78℃,滴加正丁基锂(2.8毫升,2.5M己烷中)。除去冷却浴,室温下搅拌混合物3小时。再冷却溶液至-78℃,加入氯化锌(14.9毫升,0.5M THF中),温热反应混合物至室温。1小时后,加入6-碘-4-氯-噻吩并[3,2-d]吡啶(1.0克,3.37毫摩尔)的7毫升THF溶液,接着加入tetrakis(390毫克,0.337毫摩尔),加热回流溶液3小时。冷却混合物至室温,用水稀释,用氯仿(3×50毫升)萃取。在硫酸钠上干燥有机萃取物,过滤并浓缩。在50克硅胶上进行色谱,用2%甲醇:二氯甲烷作为洗脱液,获得912毫克(74%)2-[2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-7-氯-噻吩并[3,2-b]吡啶。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.58(d,1H),7.69(s,1H),7.51(s,1H),7.47(d,1H),3.97(s,3H),0.98(s,9H),0.47(s,6H)。LC-MS:364,366(MH+);HPLC RT:6.65分钟。
B.7-氯-2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-噻吩并[3,2-b]吡啶
将2-[2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-7-氯-噻吩并[3,2-b]吡啶(912毫克,2.50毫摩尔)溶解在15毫升甲醇和10毫升1N盐酸水溶液中,加热至35℃过夜。冷却溶液,用水稀释,用乙酸乙酯(3×30毫升)萃取。用1N氢氧化钠水溶液使水层呈碱性(pH9)并用氯仿(3×30毫升)萃取。在硫酸钠上干燥合并的萃取物,过滤并浓缩获得528毫克(84%)的7-氯-2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-噻吩并[3,2-b]吡啶。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.58(d,1H),7.84(s,1H),7.68(s,1H),7.47(d,1H),7.42(s,1H),3.93(s,3H)。LC-MS:250.1,252(MH+);HPLC RT:4.40分钟。
C.[2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]-(2-甲基-1H-吲哚 -5-基)-胺
将7-氯-2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-噻吩并[3,2-b]吡啶(600毫克,2.40毫摩尔)和2-甲基-5-氨基吲哚(422毫克,2.89毫摩尔)溶解在20毫升叔丁醇和20毫升二氯乙烷中,加热至85℃。使溶剂蒸发过夜,随后第二天加入等量的起始反应混合物和另外90毫克吲哚。再加热溶液24小时,按上述方法使之干燥。用30-5%甲醇∶乙酸乙酯色谱残留物获得142毫克(16%)[2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-胺。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.14(d,1H),7.79(s,1H),7.45(s,1H),7.40(s,1H),7.34(d,1H),7.29(s,1H),6.99(d,1H),6.72(d,1H),6.17(s,1H),3.84(s,3H),2.44(s,3H)。LC-MS:360,361(MH+);HPLC RT:3.96分钟。
实施例149
A.2-[5-(7-氯-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-丙-2-醇
在50毫升圆底烧瓶中,将7毫升四氢呋喃和正丁基锂(0.88毫升,2.5M的己烷液)冷却至-40℃。向溶液中滴加7-氯-2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-噻吩并[3,2-b]吡啶(500毫克,2.00毫摩尔)的9毫升四氢呋喃溶液,并搅拌40分钟。向阴离子溶液中加入丙酮(0.79毫升,3.00毫摩尔),温热反应混合物至室温过夜。用水稀释混合物,用氯仿(3×50毫升)萃取。在硫酸钠上干燥合并的萃取物,过滤并浓缩。在50克硅胶上进行色谱,用5%甲醇:二氯甲烷作为洗脱液,获得191毫克(31%)2-[5-(7-氯-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-丙-2-醇。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(d,1H),7.51(s,1H),7.28(d,1H),7.24(s,1H),4.02(s,3H),1.77(s,6H);LC-MS:308.1,310.1(MH+);HPLC RT:4.18分钟。
B.2-{1-甲基-5-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-2- 基]-1H-咪唑-2-基}-丙-2-醇
将2-[5-(7-氯-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-丙-2-醇(190毫克,0.62毫摩尔)和2-甲基-5-氨基吲哚(108毫克,0.714毫摩尔)溶解在3毫升叔丁醇和3毫升二氯乙烷中,加热溶液至85℃。然后干燥反应混合物过夜,将溶剂和另外45毫克吲哚一起加入,再加热溶液18小时。用20%甲醇:二氯甲烷色谱残留物获得166毫克(66%)2-{1-甲基-5-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]-1H-咪唑-2-基}-丙-2-醇。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.17(d,1H),7.51(s,1H),7.44(s,1H),7.40(d,1H),7.02(d,1H),6.84(s,1H),6.20(s,1H),3.33(s,3H),2.44(s,3H),1.64(s,6H)。LC-MS:418,419(MH+);HPLC RT:3.98分钟。
实施例150
A.7-氯-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-噻吩并[3,2-b]吡啶
将1-甲基咪唑(0.54毫升,6.74毫摩尔)溶解在15毫升四氢呋喃中并冷却至-78℃,滴加正丁基锂(2.8毫升,2.5M的己烷液)。在-78℃搅拌30分钟后,加入氯化锌(14.9毫升,7.42毫摩尔),温热溶液至室温。1小时后,加入6-吲哚-4-氯-噻吩并[3,2-d]吡啶(1.0克,3.37毫摩尔)的7毫升THF溶液,接着加入tetrakis(390毫克,0.337毫摩尔),加热回流溶液3小时。冷却混合物至室温,用水稀释,用氯仿(3×50毫升)萃取。在硫酸钠上干燥有机萃取物,过滤并浓缩。在50克硅胶上色谱,用2%甲醇:二氯甲烷作为洗脱液获得458毫克(55%)7-氯-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-噻吩并[3,2-b]吡啶。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.58(d,1H),7.69(s,1H),7.51(s,1H),7.47(d,1H),3.97(s,3H),0.98(s,9H),0.47(s,6H)。LC-MS:364,366(MH+);HPLC RT:6.65分钟。
B.[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]-(2-甲基-1H-吲哚 -5-基)-胺
将7-氯-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-噻吩并[3,2-b]吡啶(1.0克,4.0毫摩尔)和2-甲基-5-氨基吲哚(732毫克,5.0毫摩尔)溶解在7毫升叔丁醇和7毫升二氯乙烷中,加热溶液至85℃。在使反应混合物干燥过夜后,冷却反应混合物并吸附到硅胶上。用20%甲醇:二氯甲烷色谱残留物,获得991毫克(69%)[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-胺。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.26(d,1H),7.95(s,1H),7.62(s,1H),7.48(m,2H),7.39(d,1H),7.04(m,2H),6.20(s,1H),3.33(s,3H),2.43(s,3H)。LC-MS:360(MH+);HPLC RT:4.15分钟。
实施例151
A.7-氯-2-噻唑-2-基-噻吩并[3,2-b]吡啶
将6-溴-4-氯-噻吩并[3.2-d]吡啶(3.72克,15毫摩尔)和2-三丁基锡烷基噻唑(14克,37.4毫摩尔)与碘化铜(I)(285毫克,1.5毫摩尔)、反-苄基(氯)双(三苯基膦)钯(II)(3.4克,4.5毫摩尔)的22毫升二甲基甲酰胺合并。加热反应混合物至90℃并搅拌1小时。冷却混合物,浓缩并吸附到硅胶上。用10%乙酸乙酯:二氯甲烷色谱获得1.6克(42%)7-氯-2-噻唑-2-基-噻吩并[3,2-b]吡啶。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(d,1H),7.93(s,1H),7.89(d,1H),7.45(d,1H),7.30(d,1H)。LC-MS:253(MH+);HPLC RT:5.75分钟。
B.(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-(2-噻唑-2-基-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)-胺
将7-氯-2-噻唑-2-基-噻吩并[3,2-b]吡啶(400毫克,1.58毫摩尔)和2-甲基-5-氨基吲哚(231毫克,1.58毫摩尔)溶解在6毫升叔丁醇和6毫升二氯乙烷中,加热溶液至85℃。在使反应混合物干燥过夜后,冷却反应混合物并吸附到硅胶上。用5%甲醇:二氯甲烷色谱残留物,获得374毫克(68%)(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-(2-噻唑-2-基-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)-胺。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.78(s,1H),8.18(d,1H),7.84(m,2H),7.27(m,2H),6.90(d,1H),7.39(d,1H),6.59(d,1H),6.10(s,1H),2.36(s,3H)。LC-MS:363(MH+);HPLC RT:5.01分钟。
实施例152
A.2-[2-(7-氯-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-噻唑-5-基]-丙-2-醇
在25毫升圆底烧瓶中,将2毫升四氢呋喃和二异丙胺(0.14毫升,1.0毫摩尔)冷却至-78℃,加入正丁基锂(0.38毫升,0.95毫摩尔)。温热溶液至0℃10分钟,再冷却至-78℃。滴加7-氯-2-噻唑-2-基-噻吩并[3.2-b]吡啶(200毫克,0.79毫摩尔)的2毫升四氢呋喃溶液,搅拌所得的溶液30分钟。向阴离子溶液中加入丙酮(0.88毫升,1.19毫摩尔),温热反应混合物至室温过夜。用水稀释混合物,用氯仿(3×50毫升)萃取。在硫酸钠上干燥合并的萃取物,过滤并浓缩。在50克硅胶上进行色谱,用30%乙酸乙酯:二氯甲烷作为洗脱液,获得129毫克(52%)2-[2-(7-氯-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-噻唑-5-基]-丙-2-醇。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.56(d,1H),7.95(s,1H),7.71(s,1H),7.50(d,1H),1.66(s,6H)。LC-MS:308.1,311(MH+);HPLC RT:5.32分钟。
B.2-{2-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]-噻唑 -5-基}-丙-2-醇
将2-[2-(7-氯-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-噻唑-5-基]-丙-2-醇(129毫克,0.42毫摩尔),2-甲基-5-氨基吲哚(72毫克,0.50毫摩尔),碳酸钾(138毫克,8.84毫摩尔)和三乙胺(0.12毫升,0.84毫摩尔)溶解在2毫升叔丁醇和2毫升二氯乙烷中,加热溶液至85℃。在使反应混合物干燥过夜后,将溶剂与另外36毫克吲哚一起加入,再加热溶液18小时。用20%甲醇:二氯甲烷色谱残留物,获得166毫克(40%)2-{2-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]-噻唑-5-基}-丙-2-醇。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.13(d,1H),7.71(s,1H),7.62(s,1H),7.35(d,1H),7.30(d,1H),6.99(d,1H),6.64(d,1H),6.13(s,1H),2.43(s,3H),1.65(s,6H)。LC-MS:421(MH+);HPLC RT:4.75分钟。
实施例153
[6-(4-氟-苯基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]-(1H-吲哚-5-基)-胺
由4-吡啶硼酸和(6-溴-噻吩并[3.2-d]嘧啶-4-基)-(1H-吲哚-5-基)-胺按类似于上述实施例2的方法制备标题化合物。M.P.208-213℃;LC-MS:343(MH+);HPLC RT:4.967分钟。
实施例154
4-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]-苯甲醛
由4-吡啶硼酸和(2-溴-噻吩并[3.2-b]吡啶-7-基)-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-胺按类似于上述实施例17的方法制备标题化合物。RP18-HPLC RT:4.36分钟;API MS:357(M+1);M.P.223-240℃。