CZ20001709A3 - Deriváty thienopyrimidu a thienopyridinu, farmaceutické kompozice a způsoby léčení na jejich bázi - Google Patents

Description

Vynález se týká nových bicyklických derivátů pyrimidinu a pyridinu, které jsou užitečné při léčení hyperproliferativních chorob, jako je rakovina, u savců. Dále se vynález týká způsobů použití těchto sloučenin při léčení hyperproliferativních chorob u savců, zejména lidí, a farmaceutických kompozic, které takové sloučeniny obsahují.

Dosavadní stav techniky

Sloučeniny, které jsou užitečné při léčení hyperproliferativních chorob jsou také popsány v následujících ještě nevyřízených patentových přihláškách: v mezinárodní patentové přihlášce PCT/IB97/00675 (podané 11. června 1997), US prozatímní patentové přihlášce 60/041846 (podané 9. dubna 1997), US prozatímní patentové přihlášce 60/031862 (podané

27. listopadu 1996), US prozatímní patentové přihlášce 60/028881 (podané 17. října 1996), mezinárodní patentové přihlášce PCT/IB97/00584 (podané 22. května 1997), US patentové přihlášce 08/653 786 (podané 28. května 1996), PCT mezinárodní patentové přihlášce WO 96/40142 (zveřejněné 19. prosince 1996), PCT mezinárodní patentové přihlášce WO 97/13771 (zveřejněné 17. dubna 1997) a PCT mezinárodní patentové přihlášce WO 95/23141 (zveřejněné 31. srpna 1995). Všechny výše uvedené US a PCT mezinárodní patentové přihlášky jsou citovány náhradou za přenesení jejich obsahu do tohoto textu.

• · · ·· ···· ·· • · ·

Je známo, že buňka se může stát rakovinnou v důsledku transformace části své DNA na onkogen (tj. gen, který při aktivaci vede k tvorbě maligních nádorových buněk).

Mnoho onkogenů kóduje proteiny, kterými jsou aberantní tyrosin kinasy schopné vyvolávat transformaci buněk. K proliferativním poruchám může alternativně vést nadexprese normální proto-onkogenní tyrosin kinasy, což má někdy za následek vznik maligního fenotypu.

Receptorové tyrosin kinasy jsou velké enzymy umístěné v buněčné membráně, které obsahují extracelulární vazebnou doménu pro růstové faktory, jako je epidermální růstový faktor, transmembránovou doménu a intracelulární část, která funguje jako kinasa pro fosforylaci specifických tyrosinových zbytků v proteinech, a tedy pro ovlivnění proliferace buněk. Výše uvedené tyrosin kinasy lze roztřídit na kinasy receptoru růstového faktoru (například EGFR, PDGFR, FGFR a erbB2) a nereceptorové kinasy (například c-src a bcr-abl). Je známo, že takové kinasy jsou často exprimovány aberantně při běžných rakovinách u člověka, jako je rakovina prsu, gastrointestinální rakovina, jako je rakovina tlustého střeva, rekta nebo žaludku, leukemie, rakovina vaječníků a bronchiální nebo pankreatická rakovina. Aberantní aktivita erbB2 je implikována u rakoviny prsu, vaječníků, nemalobuněčné rakoviny plic, rakoviny slinivky břišní, žaludku a tlustého střeva. Ukázalo se také, že receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR) je u řady rakovin člověka, jako jsou rakoviny mozku, plic, šupinatých buněk, močového měchýře, žaludku, prsu, hlavy a krku, jícnu a gynekologické a thyroidní rakoviny, mutován a/nebo nadexprimován. Na základě toho byl učiněn závěr, že inhibitory receptorových tyrosin kinas, jako jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu, jsou užitečné jako selektivní inhibitory růstu savčích rakovinných buněk.

« · · · » ··*· « · • · · · .--. . . · · : :

_» · · · · · ď -..... ·· ·

Ukázalo se také, že inhibitory EGFR mohou být užitečné při léčení pankreatitis a chorob ledvin (jako je proliferativní glomerulonefritis a choroby ledvin spojené s diabetes) a mohou omezovat úspěšnou implantaci blastocytu, tedy být užitečné jako kontraceptiva (viz PCT mezinárodní přihlášku WO 95/19970, zveřejněnou 27. července 1995).

Je známo, že polypeptidové růstové faktory, jako je růstový faktor vaskulárního endothelia (VEGF) s vysokou afinitou k receptoru obsahujícímu insert domény lidské kinasy (KDR) nebo receptoru jaterní kinasy myšího plodu (FLK-1) jsou spojovány s proliferací endotheliálních buněk a zejména s vaskulogenesí a angiogenesí (viz PCT mezinárodní přihlášku WO 95/21613, zveřejněnou 17. srpna 1995). Činidla, jako sloučeniny podle tohoto vynálezu, která jsou schopna se vázat k receptoru KDR/FLK-1 nebo ho modulovat, lze používat pro léčení chorob spojených s vaskulogenesí nebo angiogenesí, jako je diabetes, diabetická retinopathie, hemangiom, gliom, melanom, Kaposiho sarkom a rakovina vaječníků, prsu, plic, pankreatu, prostaty, tlustého střeva a epidermoidní rakovina.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce a 2 kde

X¹

představuje dusík nebo skupinu CH;

♦5 ··♦· k 4 * » fc fc · 4 ····»· «4 — · η

R představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu -C(0)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;

R představuje arylskupinu se 6 az 10 atomy uhlíku nebo pěti- až třináctičlenný heterocyklus, přičemž 2 skupiny uvedene v definici R jsou popřípadě subpr stituovány 1 až 5 substituenty R ;

o _x

R je nezávisle při každém svém výskytu zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, skupiny -C(O)OR⁹ a alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž tato alkylskupina je popřípadě substituována 1 až 3 skupinami R⁵;

R⁴ představuje R³, -OR⁹ nebo -NR⁹R¹⁰;

R je nezávisle pri každém svém výskytu zvolen ze souboru sestávajícího z halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluormethoxyskupiny, trifluormethylskupiny , azidoskupiny, skupiny -C(O)R⁸, -C(O)OR⁸, -OC(O)R⁸, -OC(O)OR⁸, -NR⁶C(O)R⁷, -C(O)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -OR⁹, -S02NR⁶R⁷, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, -(CH2)jO(CH₂)_qNR⁶R⁷,

-(CH₂)_tO(CH₂)_q0R⁹, -(CH2)tOR⁹, -S(O)j-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, -(CH2J^-aryl se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, -(CH₂ ) (pěti- až desetičlenný heterocyklus), -C(O)(CH₂)_t-aryl se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části,

-(CH₂)_tO(CH₂)j-aryl se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, -(CH₂)_tO(CH₂)_q(pěti- až desetičlenný heterocyklus), -C(O) (CH₂ )^. (pěti- až desetičlenný heterocyklus), -(CH₂)jNR⁷(CH2)qNR⁶R⁷, -(CH2)jNR⁷CH2C(O)NR⁶R⁷, -(CH2)jNR⁷(CH₂)_qNR⁹C(0)R⁸,

-(CH₂)jNR⁷(CH₂)_tO(CH₂)_g0R⁹, ·· · · · · ·· ···· ·· ··· ··· ··· ···· · ···· · · ·· ··· ·· ···

-(CH₂)jNR⁷(CH2)gS(O)j-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -(CH2)jNR⁷(CH2)_tR⁶, -SO₂(CH₂)_t-aryl se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části a

-SO₂ (CH₂ ).£ (pěti- až desetičlenný heterocyklus), kde j představuje celé číslo od 0 do 2, t představuje celé číslo od 0 do 6, q představuje celé číslo od 2 do 6, přičemž zbytky -(CH₂)g- a -(CH₂)_t~ ve výše uvedených skupinách R⁵ popřípadě obsahují dvojnou nebo trojnou vazbu uhlík-uhlík, t představuje celé číslo od 2 do 6, přičemž alkylové, arylové a heterocyklické zbytky ve výše uvedených skupinách R⁵ jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluorQ methylskupiny, azidoskupiny, skupiny -C(O)R°, -C(O)OR⁸, -OC(O)R⁸, -OC(O)OR⁸, -NR⁶C(O)R⁷, -C(0)NR⁶R⁷, -(CH2)tNR⁶R⁷, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, -(CH2)^.-aryl se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, -(CH₂ )^.-(pěti- až desetičlenný heterocyklus), -(CH₂)_tO(CH₂)gOR⁹ a -(CH₂)_t0R⁹, kde t představuje celé číslo od 0 do 6 a q představuje celé číslo od 2 do 6;

R a R je každý nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny -(CH₂)_t-aryl se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, -(CH₂ ) ^.( pěti- až desetičlenný heterocyklus), -(CH₂)^O(CH₂)gOR⁹ a -(CH₂)^.OR⁹, kde t představuje celé číslo od 0 do 6 a q představuje celé číslo od 2 do 6, přičemž alkylové, arylové zr a heterocyklické zbytky uvedené výše v definici R° a R⁷ jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluormethylskupiny , azidoskupiny, skupiny -C(O)R⁸, ·· ···· ·· ···· Μ · • · · ··· · · · ···· · · · · · · · • » · · · ····

-C(O)OR⁸, -CO(O)R⁸, -OC(O)OR⁸, -NR⁹C(O)R¹⁰, -C(O)NR⁹R¹⁰, -NR⁹R¹⁰, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, -(CH2)t-aryl se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, -(CH2)^.-(pěti- až desetičlenný heterocyklus), -(CH2)^.O(CH2)gOR⁹ a -(CH2)_tOR⁹, kde t představuje celé číslo od 0 do 6 a q představuje z?

celé číslo od 2 do 6, přičemž platí, že pokud R a R⁷ jsou oba připojeny ke stejnému atomu dusíku, potom oba nejsou vázány k tomuto atomu dusíku přímo přes atom kyslíku;

O * * *

R je vždy nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, alkylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, skupiny -(CH₂)_t~aryl se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části a -(CH₂)^.(pěti- až desetičlenný heterocyklus), kde t představuje celé číslo od 0 do 6;

R a R je každý nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku a alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku;

Ί Ί

R představuje vodík, alkylskupinu s 1 az 6 atomy uhlíku, skupinu -C(0)NR⁶R⁹, -C(O)-aryl se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, -(CH₂)_t-aryl se 6 až atomy uhlíku v arylové části nebo -(CH₂ )^. (pětiaž desetičlenný heterocyklus), kde t představuje Ί Ί celé číslo od 0 do 6, přičemž uvedene skupiny R odlišné od vodíku jsou popřípadě substituovány 1 až 5 skupinami R⁵; a

Ί 2

R představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -C(O)-alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, -S(O)j-alkyl s l až 6 atomy uhlíku, -SO₂(CH₂)_t-aryl se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, -(CH₂)_t-aryl se 6 až 10 atomy uhlíku • · ···· · · ···· ·· • · · ··· ···

v arylové části, -(CH₂)_t(pěti až desetičlenný heterocyklus), -(CH₂)_tO(CH₂)gOR⁹ nebo -(CH₂)_tOR⁹, kde j představuje celé číslo od 0 do 2, t představuje celé číslo od 0 do 6 a q představuje celé číslo od do 6;

a jejich farmaceuticky vhodné soli a hydráty těchto sloučenin.

Přednost se dává sloučeninám obecného vzorce 1, kde R¹¹ představuje skupinu -(CH₂)^.-aryl se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, nebo -(CH₂)_t(pěti- až desetičlenný heterocyklus), kde t představuje celé číslo od 0 do 6, přičemž skupiny uvedené v definici R jsou popřípadě substituovaný 1 až 5 skupinami R⁵. Ve zvláště přednostním provedení skupiny R¹¹ zahrnují fenylskupinu nebo pyridylskupinu, přičemž tato fenylskupina a pyridylskupina jsou popřípadě substituovány 1 až 5 skupinami R⁵.

Dále se dává přednost sloučeninám obecného vzorce 1, kde X¹ představuje skupinu CH.

Přednost se také dává sloučeninám obecného vzorce 1, kde R² představuje fenylskupinu popřípadě substituovanou 1 až 5 substituenty R⁵, nebo R² představuje skupinu obecného vzorce 3, 4, 5 nebo 6

·· ···· ·· ···· ·· ··· · · · ··· ···· · ···· · · • · · · · · 9 · · kde X² představuje skupinu -S- nebo -N(R⁶)-; X³ představuje dusík nebo skupinu CH; přerušovaná čára představuje případnou dvojnou vazbu, přičemž skupiny R² ve skupinách obecného vzorce 3 a 5 jsou popřípadě substituovány 1 až 5 substituen ty R⁵ a skupiny R² ve skupinách obecného vzorce 4 a 6 jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty R$. Zvláštní přednost se dává sloučeninám, kde R² představuje skupinu obecného vzorce 3 uvedeného výše, která je substituována 1 až 5 substituenty R⁵.

Přednost se dává zejména konkrétním sloučeninám podle vynálezu ze souboru sestávajícího z:

(3-ethynylfenyl)-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

(3-ethynylfenyl)-[6-(4-methoxyfenyl)thieno[3,2-dlpyrimidin-4-yllaminu;

benzo[b]thiofen-5-yl-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

(lH-indol-5-yl)-[6-(4-methoxyfenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4 -yllaminu;

(lH-indol-5-yl)-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-(2-pyrrol-l-ylfenyl)aminu;

(5-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yllaminu;

(5-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylaminu;

(lH-indol-5-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylaminu;

• · · · • · • · · ·

I · · · « • · • · · ·

- 9 ~«

Ν-(5-fenyl)-1-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-1H-[1,2,4]triazol-3,5-diaminu;

3-[3-fenyl-5-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)pyrazol-1-yl]propionitrilu;

( 5-furan-2-yl-2H-pyrazol-3-yl) - (6-fenylthieno[ 3,2-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-(5-thiofen-2-yl-2H-pyrazol-3-yl)aminu;

N-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)benzen-l,4-diaminu;

N-[4-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)fenyl]benzamidu;

N-methyl-N'-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)benzen-l,4-diaminu ;

(lH-indazol-5-yl)-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

[5-(4-chlorfenyl)-2H-pyrazol-3-yl]-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

benzothiazol-6-yl-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-y1)aminu;

4-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)benzamidu;

4-methyl-N-[4-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)fenyl]benzensulfonamidu;

N-fenyl-N'-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)benzen-l,4-diaminu ;

(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)(2H-pyrazol-3-yl)aminu;

“ 10··»*·

(lH-indazol-6-yl)-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

N,N-dimethyl-N'-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)benzen-1,4-diaminů;

(2,3-dimethyl-lH-indol-5-yl)-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

N-ethyl-N'-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)benzen-1,4-diaminu;

[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]fenylmethanonu ;

(lH-indol-5-yl)-(6-p-tolylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

(5-furan-2-yl-2H-pyrazol-3-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylaminu thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl-(5-thiofen-2-yl-2H-pyrazol-3-yl)aminu;

[5-(4-chlorfenyl)-2H-pyrazol-3-yl]thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylaminu;

(2H-pyrazol-3-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylaminu;

thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl-(5-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)aminu;

4-[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzaldehydu;

[6-(4-chlorfenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl]-(lH-indol-5-yl)aminu;

I · · · · • · • · · · • · · · [6-(4-fluorfenyl)thieno[3,2-d1pyrimidin-4-yl]-(lH-indol-5-yl)aminu;

(lH-indol-5-yl)-(6-thiofen-3-ylthieno[3,2-dlpyrimidin-4-yl)aminu;

2-[3-(4-chlorfenyl)-5-thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)pyrazol-l-yllethanolu;

(lH-indol-5-yl)-[6-(4-trifluormethylfenyl)thieno[3,2-dlpyrimidin-4-yllaminu;

(lH-indol-5-yl)-[6-(4-methylsulfanylfenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yllaminu;

(lH-indol-5-yl)-[6-(3-nitrofenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl1aminu;

[6-(3-chlor-4-fluorfenyl)thieno[3,2-dlpyrimidin-4-yl1-(1H-indol-5-yl)aminu;

[5-(4-methoxyfenyl)-2H-pyrazol-3-yl1thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylaminu;

methylesteru 4-[5-(thieno[3,2-dlpyrimidin-4-ylamino)-lH-pyrazol-3-yl]benzoové kyseliny;

(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylaminu;

ethylesteru 5-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)-1H-indol-2-karboxylové kyseliny;

(6-benzofuran-2-ylthieno[3,2-dlpyrimidin-4-yl)-(lH-indol-5-yl) aminu;

- 12 .Í-.

tt · thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl-(5-m-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)aminu;

[5-(3-chlorfenyl)-2H-pyrazol-3-yl]thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl aminu;

[6-(4-ethylfenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl]-(lH-indol-5-yl) aminu;

methylesteru 4-[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzoové kyseliny;

4-[5-(thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)-lH-pyrazol-3-yl]benzoové kyseliny;

(lH-indol-5-yl)-(6-thiofen-2-ylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

15-(2-chlorfenyl)-2H-pyrazol-3-yl]thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl aminu;

(lH-indol-5-yl)-(6-pyridin-3-ylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

(lH-indol-5-yl)-[6-(3-methoxyfenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl]aminu;

{4-[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]fenyl}methanolu;

[6-(3,4-dimethoxyfenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl]-(lH-indol -5-yl)aminu;

[6-(4-dimethylaminofenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl]-(1Hindol-5-yl)aminu;

— 13·*·· · · · [4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d1pyrimidin-6-yl]fenylmethanolu;

(2-dimethylaminoethyl)amidu 4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-karboxylové kyseliny;

(lH-indol-5-yl)-[6-(4-trifluormethoxyfenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yllaminu;

(lH-indol-5-yl)-[6-(2-methoxyfenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yllaminu;

4-[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]fenolu;

[6-(5-diethoxymethylthiofen-2-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl]-(lH-indol-5-yl)aminu;

(2-methoxyethyl)amidu 4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-karboxylové kyseliny;

N-{4-[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d1pyrimidin-6-yl1benzyl }-N ',N'-dimethylethan-1,2-diaminu;

(lH-indol-5-yl)-(6-{4-[(2-methoxyethylamino)methyl1fenyl}thieno[3, 2-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

(lH-indol-5-yl-{6-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl1thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yllaminu;

propylamidu 4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-karboxylové kyseliny;

2-{4-[4-(lH-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-d1pyrimidin-6-yl]benzylamino}ethanolu;

• · · ·

- 14 ·[6-(2,4-dimethoxyfenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl]-(1H-indol-5-yl)aminu;

[6-(4-diethylaminofenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl]-(1H-indol-5-yl)aminu;

[6-(4-ethoxyfenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl]-(lH-indol-5-yl)aminu;

3-{4-[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzylamino}propan-l,2-diolu;

(lH-indol-5-yl)-[6-(4-propylaminomethylfenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl]aminu;

(lH-indol-5-yl)-(6-{4-[(3-methoxypropylamino)methylfenyl}thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

[6-(3-fluor-4-methoxyfenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl] - (1H indol-5-yl)aminu;

(lH-indol-5-yl)-[6-(3-methylsulfanylfenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl]aminu;

(lH-indol-5-yl)-[6-(5-methylthiofen-2-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl]aminu;

(lH-indol-5-yl)-(6-{4-[(2-piperazin-l-ylethylamino)methyl]fenyl}thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

(6-benzo[1,3]dioxol-5-ylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-(1H-indol-5-yl)aminu;

{6-[4-(1-ethoxyethoxy)fenyl]thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl}-(lH-indol-5-yl)aminu;

·· ··· ·· ··· (lH-indol-5-yl)-{6-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl]aminu;

(lH-indol-5-yl)-{6-[4-(2-methoxyethoxy)fenyl]thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yllaminu;

(lH-indol-5-yl)-(6-{4-[(2-morfolin-4-ylethylamino)methyl]fenyl } thieno [ 3 ,2-d]pyrimidin-4-yllaminu;

{6-[4-(2-dimethylaminoethoxy)fenyl]thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl}-(lH-indol-5-yllaminu;

(lH-indol-5-yl)-[6-(4-methylaminomethylfenyl)thieno[3,2-d]py rimidin-4-yl]aminu;

5-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)-1,3-dihydroindol-2-onu;

(lH-benzotriazol-5-yl)-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-[4-(2H-tetrazol-5-yl)fenyl]aminu;

N-{4-[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzyl }-N'-methylethan-1,2-diaminu;

(l-benzensulfonyl-lH-indol-5-yl)-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yllaminu;

3-{4-[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzylamino}propan-1-olu;

(lH-indol-5-yl)-{6-[4-(4-methylpiperazin-l-ylmethyl)fenyl]thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yllaminu;

·· ···· ·· ···· ··

9 1 119 111

19 9 9 1 9 11 1 1 • 1 1 1 1 119 1

2-{4-[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl ] benzylamino}propan-l,3-diolu;

2-((2-hydroxyethyl)—{4—[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3, 2-d]pyrimidin-6-y1]benzyl}amino)ethanolu;

{5-[4-(lH-indol-5-ylamino)thienof 3,2-d]pyrimidin-6-yl]thiofen-2-yl}methanolu;

2-(2-{4-[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzylamino}ethoxy)ethanolu;

2—(2—{4—[4—(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzylamino}ethylamino)ethanolu;

[6-(4-{[2-(lH-imidazol-4-yl)ethylamino]methyl}fenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl]-(lH-indol-5-yl)aminu;

(lH-indol-5-yl)-{6-[4-(2-morfolin-4-ylethoxy)fenyl]thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl}aminu;

2-{4-[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]f enoxy}ethanolu;

[4-(2-ethyloxazol-5-yl)fenyl]-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin -4-yl)aminu;

N-(2-methoxyfenyl)-N'-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)benzen-1,4-diaminu;

N-(4-methoxyfenyl)-N'-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)benzen-1,4-diaminu;

5-[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl ] thiof en-2-karbaldehydu;

• · · · 4 » · ·

I · · · « • ·

- 17 .r.

[ 5-( 6-fenylthieno[ 3,2-d]pyrimidin-4-ylamino) -lH-indol-2-yl]methanolu;

(2-fenyl-lH-indol-3-yl)-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl) aminu;

(9H-karbazol-3-yl)-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)aminu (2-methyl-lH-indol-5-yl)-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

(1-fenylethyl)-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

(lH-indol-5-yl)-[6-(4-{[(thiofen-2-ylmethyl)amino]methyl}fenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl]aminu;

methylesteru 3-{4-[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzylamino}propionové kyseliny;

[6—(4-{[(furan-2-ylmethyl)amino]methyl}fenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl]-(lH-indol-5-yl)aminu;

l-(3—{4—[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzylamino}propyl)pyrro1idin-2-onu;

N-{4-[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzyl}-Ν’,N'-dimethylpropan-1,3-diaminu;

(lH-indol-5-yl)-[6-(4-morfolin-4-ylmethylfenyl)thieno[3,2-d] pyrimidin-4-yl]aminu;

ethylesteru (2-{4-[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzylamino}acetylamino)octové kyseliny;

• · ···· · · «·«· ·· • · · ··· · · · ···· · ···· · · • ···· · · · ·

1- (4-(4-[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzyl}piperazin-l-yl}ethanonu;

(6-{4-[(2,2-difenylethylamino)methyl]fenyl}thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-(lH-indol-5-yl)aminu;

(lH-indol-5-yl)-{6-[4-(2-methoxymethylpyrrolidin-l-ylmethyl)fenyl]thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl}aminu;

N-(2-{4-[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzylamino}ethyl)acetamidu;

[6-(4-cyklopropylaminomethylfenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl]-(lH-indol-5-yl)aminu;

2- {4—[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzylamino} butan-l-olu;

2-({5—[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylthiofen-2-ylmethyl}amino)ethanolu;

(lH-indol-5-yl)-(6—{4—[(2-pyrrolidin-l-ylethylamino)methyl]fenyl}thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

(lH-indol-5-yl)-(2-thiofen-2-ylthieno[3,2-b]pyridin-7-yl)aminu {6-[4-(benzylaminomethyl)fenyl]thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)(lH-indol-5-yl)aminu;

amidu 1-{4-[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzyl}piperidin-4-karboxylové kyseliny;

(lH-indol-5-yl)-{6-[4-(pyrrolidin-3-ylaminomethyl)fenyl]thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

I · · · · • * • · · ·

- 19 4-[7-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-ylJbenzaldehydu;

(6-{4-[(3-imidazol-l-ylpropylamino)methyl]fenyl}thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-(lH-indol-5-yl)aminu;

N-{4-[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylJbenzyl }-Ν',N'-dimethylhexan-1,6-diaminu;

(l-allyl-lH-indol-5-yl)-6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

(l-methyl-lH-indol-5-yl)-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

(lH-indol-5-yl)-{6-[4-(4-fenylpiperazin-l-ylmethyl)fenyl]thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl}aminu;

N-{5-[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]thiofen-2-ylmethyl}-N',N'-dimethylethan-1,2-diaminu;

N-{5-[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]thiofen-2-ylmethyl}-N'-methylethan-1,2-diaminu;

(lH-indol-5-yl)-(6-{5-[(2-methoxyethylamino)methyl]thiofen-2-yl}thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

methylesteru 2-amino-3-(3-{4-[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzyl}-3H-imidazol-4-yl)propionové kyseliny;

3-{4-[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzylamino}-2,2-dimethylpropan-l-olu;

4-[7-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]fenolu;

(9-ethyl-9H-karbazol-3-yl)-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

[1-(2-diethylaminoethyl)-lH-indol-5-yl]-(6-fenylthieno[3,2-d] pyrimidin-4-yl)aminu;

[1-(3-diethylaminopropyl)-lH-indol-5-yl]-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

(2-bromthieno[3,2-b]pyridin-7-yl)-(lH-indol-5-yl)aminu;

[6-(4-aminomethylfenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl]-(1H-indol-5-yl)aminu;

methylesteru 3-hydroxy-2-{4-[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzylamino}propionové kyseliny;

furan-2-yl-(4-{4-[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzyl}piperazin-l-yl)methanonu;

(lH-indol-5-yl)-[2-(4-methylsulfanylfenyl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]aminu;

[6-(4-dimethylaminomethylfenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl](lH-indol-5-yl)aminu;

2-({4-[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzyl}methylamino)ethanolu;

1- {4 — f4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzyl} pyrrolidin-2-y1)methanolu;

2— [2—(4—{4—[4—(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzyl}piperazin-l-yl)ethoxy]ethanolu;

• Τ « · • * [2-(4-fluorfenyl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]-(lH-indol-5-yl)aminu;

4-[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzoové kyseliny;

(lH-indol-5-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-ylaminu;

2-{4-[7-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]fenoxy} ethanolu;

(3-methyl-lH-indol-5-yl)-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl) aminu;

(lH-indol-5-yl)-(2-methyl-6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl) aminu;

N-(4-methoxyfenyl)-N'-(2-methyl-6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)benzen-l,4-diaminu;

N-(2-benzyloxyethyl)-N'-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)benzen-l,4-diaminu;

5-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)-lH-indol-3-karbal dehydu;

[2-(4-dimethylaminofenyl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]-(1H-indol-5-yl)aminu;

methylesterů 4-[7-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzoové kyseliny;

(lH-indol-5-yl)-(2-thiofen-3-ylthieno[3,2-b]pyridin-7-yl)aminu;

• fr ···· • <··· • 9

99 9

9 •

«

- 22 ·

999 (lH-indol-5-yl)-(2-{4-[(2-methoxyethylamino)methyl]fenyl}thieno[3,2-b]pyridin-7-yl)aminu;

furan-2-yl-(4-{4-[7-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzyl}piperazin-l-yl)methanonu;

(3-brom-lH-indol-5-yl)-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

N-(lH-indol-3-ylmethyl)-N'-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)benzen-l,4-diaminu;

N-(6-bromthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-N'-(4-methoxyfenyl)benzen-1,4-diaminu;

N-(4-methoxyfenyl)-N’-[6-(2-nitrofenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl]benzen-1,4-diaminu;

N-(4-methoxyfenyl)-N'-[6-(4-methoxyfenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl]benzen-1,4-diaminu;

N-(4-methoxyfenyl)-N'-(6-thiofen-2-ylthieno[3,2-d]pyrimidin -4-yl)benzen-l,4-diaminu;

N-(4-methoxyfenyl)-N'-[6-(6-methoxypyridin-3-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl]benzen-1,4-diaminu;

(lH-indol-5-yl)-[6-(4-thiomorfolin-4-ylmethylfenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl]aminu;

2-(2-{4-[7—(lH-indol-5—ylamino)thienof 3,2-b]pyridin-2-yl]benzylamino}ethoxy)ethanolu;

2-{4-[7-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzylamino}ethanolu;

• · · · · · • · · • · · · • · · • ϊτ · 2Α * — • · · · ·· ·· • · · · · • · · · · · • · · · · ·· · · · ·· ···

N-{4-[7-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzyl}-N' , Ν' -dimethylhexan-1,6-diaminu;

2-({4-[7-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzyljmethylamino)ethanolu;

(lH-indol-5-yl)-(2-{4-[(2-piperazin-l-ylethylamino)methyl]fenyl}thieno[3,2-b]pyridin-7-yl)aminu;

(2—{4—[(3-imidazol-l-ylpropylamino)methyl]fenyl}thieno13,2-b]pyridin-7-yl)-(lH-indol-5-yl)aminu;

2-((2-hydroxyethyl)—{4—[7-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b] pyridin-2-yl]benzyl}amino)ethanolu;

[2-(4-dimethylaminomethylfenyl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl](lH-indol-5-yl)aminu;

N-{4-[7-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzyl }-N',N'-dimethylethan-1,2-diaminu;

(l-{4-[7-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzyl}pyrrolidin-2-yl)methanolu;

2-(4-{4-[7-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzyl}piperazin-l-yl)ethanolu;

(lH-indol-5-yl)-{2-[4-(2-morfolin-4-ylethoxy)fenyl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl}aminu;

amidu 1—{4—[7-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzyl}piperidin-4-karboxylové kyseliny;

{4-[7-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]fenyl}methanolu;

·· ···· · · ···· • · · · · · • · · · · ···· • · « · · · ·Τ· ·2ν4 · · · · · ·

6-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)benzothiazol-2-thiolu;

2- {4-[7-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzyl amino}butan-l-olu;

N-{4-[7-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzyl }-N'-methylethan-1,2-diaminu;

(lH-indol-5-yl)-[2-(4-morfolin-4-ylmethylfenyl)thieno[3,2-b] pyridin-7-yl]aminu;

3- {4-[7-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzyl amino}propan-l-olu;

1- (3-{4-[7-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]ben zylamino}propyl)pyrrolidin-2-onu;

(3-methyl-lH-indol-5-yl)-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

(lH-indol-5-yl)-{2-[4-(2-methoxyethoxy)fenyl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yllaminu;

2- (2—{4—[7-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzylamino}ethylamino)ethanolu;

3- {4—[7-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzylamino )-2,2-dimethylpropan-l-olu;

3-{4-[7-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzylamino }propan-l ,2-diolu;

[2—(4—{[2-(lH-imidazol-4-yl)ethylamino]methyl}fenyl)thieno[3, 2-b]pyridin-7-yl]-(lH-indol-5-yl)aminu;

• · · · · · • · • · · · • · ···· · · • · · · · · • · · · · · · • · · · ® · •· ··· ·· ···

N-(2-{4-[7-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzylamino)ethyl}acetamidu;

2-{4-[7-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzylamino)acetamidu;

2-{4-[7-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-ylbenzyl amino}propan-1,3-diolu;

N-(4-methoxyfenyl)-N'-[2-(3-nitrofenyl)thieno[3,2-b]pyridin -7-yl]benzen-l,4-diaminu;

(7-methoxy-lH-indol-5-yl) - ( 2-f enylthieno [ 3,2-b ] pyridin-7-yl)aminu;

(lH-indol-5-yl)-[2-(4-methylaminomethylfenyl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]aminu;

N-{4-[7-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzyl }ethan-l ,2-diaminu;

methylesteru {4-[7-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin -2-yl]benzylamino}octové kyseliny;

N-{4-[7-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzyl } -N' , N'-dimethylpropan-1,3-diaminu;

N-(4-methoxyfenyl)-N'-thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylbenzen-1,4-diaminu;

(lH-indol-5-yl)-(2-pyridin-2-ylthieno[3,2-b]pyridin-7-yl)aminu;

(lH-indol-5-yl) - (2-{4-[ (2-morf olin-4-ylethylamino) methyl siřeny!} thieno [ 3 ,2-b]pyridin-7-yl)aminu;

• · · · • · • · · ·

**· ·2·6 (lH-indol-5-yl)-{2-[4-(pyrrolidin-3-ylaminomethyl)fenyl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl)amin;

l-(4-{4-[7-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzy1}pipera z in-1-y1)ethanonu;

amidu l-{4-[7-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzyl}pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny;

N-(4-methoxyfenyl)-N'-[2-(6-methoxypyridin-3-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]benzen-1,4-diaminu;

(lH-indol-5-yl)-(2-pyridin-3-ylthieno[3,2-b]pyridin-7-yl)aminu;

N-(2-methoxyfenyl)-N'-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)benzen-1,4-diaminu;

N-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-N'-o-tolylbenzen-1,4-diaminu;

N-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-N'-p-tolylbenzen-1,4-diaminu;

N-(3,4-dimethoxyfenyl)-N'-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)benzen-l,4-diaminu;

N-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-N'-(3,4,5-trimethoxy fenyl)benzen-1,4-diaminu;

N-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-N'-m-tolylbenzen-1,4 -diaminu;

N-(4-chlorfenyl)-N'-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)ben zen-1,4-diaminu;

• · · · • · • · · ·

4-[7-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]but-3-yn-1-olu;

(lH-indol-5-yl)-[6-(6-methoxypyridin-3-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl]aminu;

N-(4-dimethylaminofenyl)-N'-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)benzen-l,4-diaminu;

N-(3-methoxyfenyl)-Ν'-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)benzen-1,4-diaminu;

(1,3-dibrom-lH-indol-5-yl)-(6-fenylthieno[3,2-d Jpyrimidin-4-yl)aminu;

N-(4-methoxyfenyl)-N¹-(2-thiofen-2-ylthieno[3,2-b]pyridin-7-yl)benzen-l,4-diaminu;

(6-chlor-lH-indol-5-yl)-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

[5-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)-lH-indol-3-yl]methanolu;

N-(2-hydroxyethyl)-4-[7-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzamidu;

N-(3-imidazol-l-ylpropyl)-4-[7-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzamidu;

3-[4-(4-{4-[7-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl] benzylamino}butyl)piperazin-l-yl]propan-l-olu;

(lH-indol-5-yl)-[2-(4-{[4-(4-methylpiperazin-l-yl)butylamino]methyl}fenyl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]aminu;

• · · · • · « «

-•••23··2—[4—(4—{4—[7—(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzylamino}butyl)piperazin-l-ylJethanolu;

1- imidazol-l-yl-3-{4-[7-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin- 2-yl ] benzylamino} propan- 2-olu;

5-{4-[7-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzylamino }pentan-l-olu;

2— [2—(4—{4—[7—(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzyl}piperazin-l-yl)ethoxy]ethanolu;

(lH-indol-5-yl)-(2-{4-[(2-methylsulfanylethylamino)methyl]fenyl } thieno [ 3,2-b]pyridin-7-yl)aminu;

2-[(2-hydroxyethyl)-(3-{4—[7-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzylamino}propyl)amino]ethanolu;

N-(2-aminoethyl)-N'-{4-[7-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzyl}ethan-l,2-diaminu;

2—(3—{4—[7—(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzylamino}propylamino)ethanolu;

N-{4-[7-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzyl} hexan-1,6-diaminu;

(2-methyl-lH-indol-5-yl)-[2-(4-morfolin-4-ylmethylfenyl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]aminu;

(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)—{3—[(3-pyrazol-l-ylpropylamino)methyl]-lH-indol-5-yl}aminu;

methylesteru {[5-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)-lH-indol-3-ylmethyl]amino}octové kyseliny;

• · • · · ·

-•••29··2-{[5-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)-lH-indol-3-ylmethyl]amino}ethanolu;

2-{4-[7-(2-methyl-lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzylamino}ethanolu;

(lH-indol-5-yl)-[2-(6-methoxypyridin-3-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]aminu;

{5-[7-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-ylJpyridin-2-ylImethanolu;

N,N-dimethyl-N'-{4-[7-(2-methyl-lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzyl}propan-1,3-diaminu;

5-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)-lH-indol-3-karbaldehydoximu;

(3-methyliminomethyl-lH-indol-5-yl)-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

[3-(2-nitrovinyl)-lH-indol-5-yl]-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

4- [4-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)fenylamino]fenolu;

5- methyl-l-[4-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)fenyl] -1,2-dihydropyrazol-3-onu;

(2-methylbenzothiazol-6-yl)-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

2-[(2-hydroxyethyl)-(3—{4—[7—(2-methyl-lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzylamino}propyl)amino]ethanolu;

• · • · « · ·· ♦··· ·· • · · · • ··· · ···· · ·

2— {4—[7—(2-methyl-lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzylamino}propan-l,3-diolu;

3- {4-[7-(2-methyl-lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzylamino}propan-l,2-diolu;

1- (3-{4-[7-(2-methyl-lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin- 2-yl ] benzylamino jpropyl )pyrrolidin- 2 -onu;

N-(2-aminoethyl)-N'-{4-[7-(2-methyl-lH-indol-5-ylamino) thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzyl}ethan-1,2-diaminu;

2- (2-{4-[7-(2-methyl-lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzylamino}ethylamino)ethanolu;

3- {4-[7-(2-methyl-lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzylamino}propan-l-olu;

amidu 1-{4-[7-(2-methyl-lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzyl}piperidin-4-karboxylové kyseliny;

2-(2-{4-[7-(2-methyl-lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin- 2-yl]benzylamino}ethoxy)ethanolu;

2-(methyl-{4-[7-(2-methyl-lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzyl}amino)ethanolu;

N-methyl-N'-{4-[7-(2-methyl-lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzyl}ethan-1,2-diaminu;

(lH-indol-5-yl)-[2-(3-nitrofenyl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl] aminu;

N-{4-[7-(2-methyl-lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzyl}ethan-1,2-diaminu;

* · · · · • · • · · · (2-methyl-lH-indol-5-yl)-(2-{4-[(2-piperazin-l-ylethylamino) methyl]fenyl}thieno[3,2-b]pyridin-7-yl)aminu;

Ν,N-dimethyl-N'-{4-[7-(2-methyl-lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-ylJbenzyl}ethan-l,2-diaminu;

2- {4-[7-(2-methyl-lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzylamino}butan-l-olu;

(2-methyl-lH-indol-5-yl)-(2-{4-[(2-morfolin-4-ylethylamino)methyl]fenyl}thieno[3,2-b]pyridin-7-yl)aminu;

(2-methyl-lH-indol-5-yl)-{2-[4-(pyrrolidin-3-ylaminomethyl)fenyl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl}aminu;

{6-[7-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]pyridin-3-yl}methanolu;

{6-[7-(2-methyl-lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-bJpyridin-2-yl1pyridin-3-yl}methanolu;

(3-methylaminomethyl-lH-indol-5-yl)-(6-fenylthieno[3,2-dJpyrimidin-4-yl)aminu;

3— [4—(4—{4—[7—(2-methyl-lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzylamino}butyl)piperazin-l-yl]propan-l-olu;

2-[4-(4—{4—[7—(2-methyl-lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzylamino)butyl)piperazin-l-yl]ethanolu;

(2-{4-[(3-imidazol-l-ylpropylamino)methyl]fenyl}thieno[3,2-b]pyridin-7-yl)-(2-methyl-lH-indol-5-yl)aminu;

l-imidazol-l-yl-3-{4-[7-(2-methyl-lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzylamino}propan-2-olu;

-*·3·2· ·*

2-[(2-hydroxyethyl)-(4-{4-[7-(2-methyl-lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-y1]benzylamino}buty1)amino]ethanolu;

N,N-diethyl-N'-{4-[7-(2-methyl-lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzyl}propan-l,3-diaminu;

[2-(3-aminofenyl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]-(lH-indol-5-yl)aminu;

(2-methyl-lH-indol-5-yl)-(2-{4-[(3-morfolin-4-ylpropylamino)methyl]fenyl}thieno[3,2-b]pyridin-7-yl)aminu;

[2-(4-dimethylaminomethylfenyl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl](2-methyl-lH-indol-5-yl)aminu;

1—[5—(2-pyridin-2-ylthieno[3,2-b]pyridin-7-ylamino)-2,3-dihydroindol-l-yl]ethanonu;

(2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)-(2-pyridin-2-ylthieno[3,2-b]pyridin-7-yl)aminu;

(lH-benzotriazol-5-yl)-(2-pyridin-2-ylthieno[3,2-b]pyridin-2-yl)aminu;

5-(2-fenylthieno[3,2-b]pyridin-7-ylamino)-lH-indol-3-karbaldehydu;

(lH-indazol-5-yl)-(2-pyridin-2-ylthieno[3,2-b]pyridin-7-yl)aminu;

(2-methyl-lH-indol-5-yl)-(2-pyridin-2-ylthieno[3,2-b]pyridin -7-yl)aminu;

(lH-benzoimidazol-5-yl)-(2-fenylthieno[3,2-b]pyridin-7-yl)aminu;

• · ‘56··* dimethylamidu 5-(2-pyridin-2-ylthieno[3,2-b]pyridin-7-ylamino)-lH-indol-2-karboxylové kyseliny;

{5-[7-(2-methyl-lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]pyridin-2-yl}methanolu;

N-(3-imidazol-l-ylpropyl)-6-[7-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yljnikotinamidu;

N-(3-hydroxypropyl)-6-[7-(2-methyl-lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yljnikotinamidu;

[2-(5-aminopyridin-2-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]-(2-methyl-lH-indol-5-yl)aminu;

N-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-6-[7-(2-methyl-lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-ylJnikotinamidu;

(4-methoxy-2-methylfenyl)-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

[4-(4-chlorfenoxy)fenyl]-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

6-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)-lH-benzo[d][1,3]oxazin-2,4-dionu;

2-diethylaminomethyl-4-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)fenolu;

5-methyl-l-[4-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)fenyl] -1,2-dihydropyrazol-3-onu;

[4-(4,5-dichlorimidazol-l-yl)fenyl]-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

• ·

-· · · ·(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-[4-(3-trifluormethylpyrazol-l-yl)fenyl]aminu;

[4-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

[4-(4-methylpiperidin-l-yl)fenyl]-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

1-[4-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)fenyl]-1H-tetrazol-5-thiolu;

3-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)benzensulfonamidu;

(2-methylbenzothiazol-6-yl)-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

[4-(morfolin-4-sulfonyl)fenyl]-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

[3,5-dimethyl-4-(thiofen-3-ylmethoxy)fenyl]-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

[4,5-dimethoxy-2-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl]-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

5— [4-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)fenyl]oxazolidin-2,4-dionu;

l-ethyl-5-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)-1,3-dihydroindol-2-onu;

6- (6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)-3H-benzooxazol-2-onu;

-·*35· dibenzothiof en-4-yl- (6-f enylthieno [ 3,2-d ] pyriirtidin-4-yl) aminu

N-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-N'-p-tolylbenzen-1,2-diaminu;

(2-furan-2-yl-l-methyl-lH-benzoimidazol-5-yl)-(6-fenylthieno [ 3 ,2-d]pyrimidin-4-yllaminu;

5-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)benzo[b]thiofen-2-karbonitrilu;

(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-(2-pyridin-4-yl-lH-benzoimidazol-5-yl)aminu;

[4-(l-methyl-lH-imidazol-2-ylsulfanyl)fenyl]-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yllaminu;

(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-[4-(pyridin-2-yloxy)fenyl]aminu;

[4-(5-methyltetrazol-l-yl)fenyl]-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yllaminu;

1-[3-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)fenyl]-1H-tetrazol-5-thiolu;

4-[4-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)fenylamino]fenolu;

[3-(3-methyl-4,5-dihydropyrazol-l-yl)fenyl]-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yllaminu;

benzo[1,2,3]thiadiazol-6-yl-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yllaminu;

·· ·*·· · · » · 4 · ·« • · · · · r ··· • · » · · · * · · · « • «··· ···· “ · ♦ *· ·· ··· 4· ·

4-[7-(2-methyl-lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzaldehydu;

[6-(4-fluorfenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl]-(lH-indol-5-yl)aminu;

a jejich farmaceuticky vhodných solí a hydrátů výše uvedených sloučenin.

Dále jsou předmětem vynálezu meziprodukty obecných vzorců 25 a 26

X představuje dusík nebo skupinu CH;

9

Z představuje halogen a Z představuje skupinu

-NR¹R²; nebo

Z¹ představuje R¹¹ a Z² představuje halogen; nebo

Z¹ a Z² představuje každý nezávisle halogen;

i ,

R představuje vodík, alkylskupinu s 1 az 6 atomy uhlíku nebo skupinu -C(0)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;

O

R představuje arylskupinu se 6 az 10 atomy uhlíku nebo pěti- až třináctičlenný heterocyklus, přičemž skupiny uvedené v definici R jsou popřípadě subχ 5 stituovany 1 až 5 substituenty R;

• · ·φφφ • · · • » * a

• · Φ · • · 4 • ·

R³ je nezávisle při každém svém výskytu zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, skupiny -C(O)OR⁹ a alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž tato alkylskupina je popřípadě substituována 1 až 3 skupinami R⁵;

R⁴ představuje R³, -OR⁹ nebo -NR⁹R¹⁰;

R⁵ je nezávisle při každém svém výskytu zvolen ze souboru sestávajícího z halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluormethoxyskupiny, trifluormethylskupiny , azidoskupiny, skupiny -C(O)R⁸, -C(O)OR⁸, -OC(O)R⁸, -OC(O)OR⁸, -NR⁶C(O)R⁷, -C(O)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -OR⁹, -SO2NR⁶R⁷, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, -(CH2)jO(CH₂)_qNR⁶R⁷,

-(CH₂)_tO(CH₂)_q0R⁹, -(CH2)tOR⁹, -S(O)j-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, -(CH2)^.-aryl se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, -(CH₂ )^.-(pěti- až desetičlenný heterocyklus), -C(O)(CH₂)_t~aryl se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části,

-(CH₂)_tO(CH₂)j-aryl se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, -(CH₂)_tO(CH₂)g(pěti- až desetičlenný heterocyklus), -C(0)(CH₂)_t(pěti- až desetičlenný heterocyklus), -(CH₂)jNR⁷(CH₂)gNR⁶R⁷,

-(CH₂)jNR⁷CH2C(O)NR⁶R⁷, -(CH2)j NR⁷(CH₂)_gNR⁹C(O)R⁸,

-(CH₂)jNR⁷(CH₂)_tO(CH₂)_q0R⁹, —(CH₂)jNR⁷(CH2)gS(O)j-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -(CH2)jNR⁷(CH2)_tR⁶, -SO₂(CH₂)_t~aryl se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části a

-SO₂(CH₂)^.(pěti- až desetičlenný heterocyklus), kde j představuje celé číslo od 0 do 2, t představuje celé číslo od 0 do 6, q představuje celé číslo od 2 do 6, přičemž zbytky -(CH₂)g- a -(CH₂)^.- ve výše uvedených skupinách R⁵ popřípadě obsahují dvojnou nebo trojnou vazbu uhlík-uhlík, t představuje celé »*··· ·· ·Μ· φ

··· — ·3& «γ··* číslo od 2 do 6, přičemž alkylové, arylové a heterocyklické zbytky ve výše uvedených skupinách R⁵ jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluormethylskupiny , azidoskupiny, skupiny -C(O)R⁸, -C(O)OR⁸, -OC(O)R⁸, -OC(O)OR⁸, -NR⁶C(O)R⁷, -C(O)NR⁶R⁷, -(CH2)tNR⁶R⁷, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, -(CH2)_t~aryl se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, -(CH₂ )^.-(pěti- až desetičlenný heterocyklus), -(CH₂)_tO(CH₂)_qOR⁹ a -(CH₂)_tOR⁹, kde t představuje celé číslo od 0 do 6 a q představuje celé číslo od 2 do 6;

R a R je každý nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny -(CH₂)_t-aryl se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, -(CH₂)^.(pěti- až desetičlenný heterocyklus), -(CH₂)_tO(CH₂)_qOR⁹ a -(CH₂)_tOR⁹, kde t představuje celé číslo od 0 do 6 a q představuje celé číslo od 2 do 6, přičemž alkylové, arylové a heterocyklické zbytky uvedené výše v definici R⁶ 7 >

a R jsou popřípadě substituovaný 1 az 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluormethylskupiny , azidoskupiny, skupiny -C(0)R⁸, —C(O)OR⁸, —CO(O)R⁸, -OC(O)OR⁸, -NR⁹C(O)R¹⁰, -C(O)NR⁹R¹⁰, -NR⁹R¹⁰, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, -(CH2)t-aryl se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, -(CH2)t-(pěti- až desetičlenný heterocyklus), -(CH2)tO(CH2)qOR⁹ a -(CH2)_tOR⁹, kde t představuje celé číslo od 0 do 6 a q představuje celé číslo od 2 do 6, přičemž platí, že pokud R⁶ a R jsou oba připojeny ke stejnému atomu dusíku, τ· potom oba nejsou vázány k tomuto atomu dusíku přímo přes atom kyslíku;

R⁸ je vždy nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, alkylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, skupiny -(CH₂).fc-aryl se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části a -(CH₂)^(pěti- až desetičlenný heterocyklus), kde t představuje celé číslo od 0 do 6;

Q 1 Π ,

R a R je každý nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku a alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku;

R¹¹ představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -C(O)NR⁶R⁹, -C(O)-aryl se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, -(CH₂)_t-aryl se 6 až atomy uhlíku v arylové části nebo -(CH₂)_t(pětiaž desetičlenný heterocyklus), kde t představuje > 11 celé číslo od 0 do 6, přičemž uvedene skupiny R odlišné od vodíku jsou popřípadě substituovány terc.butyldimethylsilanylskupinou a 1 až 5 skupinami R⁵; a

2

R představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -C(O)-alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, -S(O)j-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, -SO₂(CH₂)^.-aryl se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, - (CH₂) j.-aryl se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, -(CH₂)_t(pěti až desetičlenný heterocyklus), -(CH₂)_tO(CH₂)gOR⁹ nebo -(CH₂)^OR⁹, kde j představuje celé číslo od 0 do 2, t představuje celé číslo od 0 do 6 a q představuje celé číslo od 2 do 6;

a jejich farmaceuticky vhodné soli a hydráty těchto sloučenin.

• · · · · · ·· ···· 1 · ·· ··· ··· ···· · ···· · · • *··· ···· *

• » ··· ·· ···

Výše uvedených meziproduktů obecných vzorců 25 a 26 je možno použít při přípravě výše uvedených sloučenin obecných vzorců 1 a 2.

Předmětem vynálezu je dále farmaceutická kompozice pro léčení hyperproliferativních poruch u savců, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce 1 nebo 2 nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo hydrátu některé z uvedených sloučenin, a farmaceuticky vhodný nosič. Podle jednoho provedení je tato farmaceutická kompozice určena pro léčení rakoviny, jako rakoviny mozku, plic, šupinatých buněk, močového měchýře, žaludku, slinivky břišní, prsu, hlavy, krku, ledvin, vaječníků, prostaty, kolorekta, jícnu a gynekologické nebo thyroidní rakoviny. Podle dalšího provedení je tato farmaceutická kompozice určena pro léčení nerakovinných hyperproliferativních poruch, jako je benigní hyperplasie kůže (například psoriasis) nebo prostaty (například benigní hypertrofie prostaty, BPH).

Dále je předmětem vynálezu farmaceutická kompozice pro léčení pankreatitis nebo chorob ledvin (jako proliferativní glomerulonefritis a diabetem indukované choroby ledvin) u savců, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce 1 nebo 2 nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo hydrátu některé z uvedených sloučenin, a farmaceuticky vhodný nosič.

Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice pro prevenci implantace blastocytu u savců, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce 1 nebo 2 nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo hydrátu některé z uvedených sloučenin, a farmaceuticky vhodný nosič.

- 41 rí.

Dále je předmětem vynálezu farmaceutická kompozice pro léčení chorob spojených s vaskulogenesí nebo angiogenesí u savců, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce 1 nebo 2 nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo hydrátu některé z uvedených sloučenin, a farmaceuticky vhodný nosič. Podle jednoho provedení vynálezu je tato farmaceutická kompozice určena pro léčení chorob zvolených ze souboru sestávajícího z nádorové angiogenese, chronických zánětlivých chorob, jako rheumatoidní arthritis, atherosklerosy, chorob kůže, jako proriasis, ekzému a sklerodermy, diabetes, diabetické retinopathie, retinopathie u nedonošenců, degenerace makuly spojené s věkem, hemangiomu, gliomu, melanomu, Kaposiho sarkomu a rakoviny vaječníků, prsu, plic, pankreatu, prostaty, tlustého střeva a epidermoidní rakoviny.

Dále je předmětem vynálezu způsob léčení hyperproliferativních poruch u savce, při němž se takovému savci podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce 1 nebo 2 nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo hydrátu některé z uvedených sloučenin. Podle jednoho provedení je předmětem vynálezu způsob léčení rakoviny, jako rakoviny mozku, šupinatých buněk, močového měchýře, žaludku, slinivky břišní, prsu, hlavy, krku, jícnu, prostaty, kolorekta, plic, ledvin, vaječníků a gynekologické nebo thyroidní rakoviny. Podle dalšího provedení je předmětem vynálezu způsob léčení nerakovinných hyperproliferativních poruch, jako je benigní hyperplasie kůže (například psoriasis) nebo prostaty (například benigní hypertrofie prostaty, BPH).

Předmětem vynálezu je dále způsob léčení hyperproliferativních poruch u savce, při němž se takovému savci podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce 1 nebo 2 nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo • · •··· · * ···· ·· ··· · · · · · · ···· · · ·· · · · • ···· ···· ·· « · · «· ··· hydrátu některé z uvedených sloučenin v kombinaci s protinádorovým činidlem zvoleným ze souboru sestávajícího z inhibitorů mitosy, alkylačních činidel, antimetabolitů, interkalačních antibiotik, inhibitorů růstových faktorů, inhibitorů buněčného cyklu, enzymů, inhibitorů topoisomeras, modifikátorů biologické odpovědi, antihormonů a antiandrogenů.

Předmětem vynálezu je také způsob léčení pankreatitis nebo choroby ledvin u savce, při němž se takovému savci podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce 1 nebo 2 nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo hydrátu některé z uvedených sloučenin.

Dále je předmětem vynálezu způsob prevence implantace blastocytu u savce, při němž se takovému savci podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce 1 nebo 2 nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo hydrátu některé z uvedených sloučenin.

Dále je předmětem vynálezu způsob léčení chorob spojených s vaskulogenesí nebo angiogenesí u savce, při němž se takovému savci podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce 1 nebo 2 nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo hydrátu některé z uvedených sloučenin.

V jednom provedení je tento způsob určen pro léčení chorob zvolených ze souboru sestávajícího z nádorové angiogenese, chronických zánětlivých chorob, jako rheumatoidní arthritis, atherosklerosy, chorob kůže, jako proriasis, ekzému a sklerodermy, diabetes, diabetické retinopathie, předčasné retinopathie, degenerace makuly spojené s věkem, hemangiomu, gliomu, melanomu, Kaposiho sarkomu a rakoviny vaječníků, prsu, plic, pankreatu, prostaty, tlustého střeva a epidermoidní rakoviny.

Sloučeninami obecného vzorce 1 nebo 2, nebo jejich farmaceuticky vhodnými solemi nebo hydráty těchto sloučeniny lze za použiti způsobů podle vynálezu léčit například pacienty, u nichž byla diagnostikována psoriasis, BPH, rakovina plic, rakovina kostí, rakovina pankreatu, rakovina kůže, rakoviny hlavy nebo krku, kožní nebo intraokulární melanom, rakovina dělohy, rakovina vaječníků, rakovina rekta, rakovina anální oblasti, rakovina žaludku, rakovina tlustého střeva, rakovina prsu, gynekologické nádory (například sarkomy dělohy, karcinom vejcovodů, karcinom endometria, cervikální karcinom, karcinom vagíny nebo karcinom vulvy), Hodgkinova choroba, rakovina jícnu, rakovina tenkého střeva, rakovina endokrinního systému (například rakovina štítné žlázy, příštítných tělísek nebo nadledvin), sarkomy měkkých tkání, rakovina močovodu, rakovina penisu, rakovina prostaty, chronická nebo akutní leukémie, tuhé juvenilní nádory, lymfocytové lymfomy, rakovina měchýře, rakovina ledvin nebo močovodů (například karcinom renálních buněk, karcinom ledvinné pánvičky) nebo neoplasma centrálního nervového systému (například primární lymfom CNS, tumory míchy, gliomy mozkového kmene nebo adenomy podvěsku mozkového).

Pod označením halogen se v tomto popisu rozumí fluor, chlor, brom nebo jod. Přednostními halogeny jsou fluor, chlor a brom.

Pod označením alkyl se rozumí nasycený jednovazný uhlovodíkový zbytek s řetězcem přímým, cyklickým nebo rozvětveným. Takový alkyl s alespoň 2 atomy uhlíku může obsahovat případnou dvojnou nebo trojnou vazbu uhlík-uhlík.

V případě takových alkylů s cyklickým řetězcem přicházejí v úvahu zbytky s alespoň 3 atomy uhlíku.

• · «··· · · ···· · · • · ··· ··· • · · · · ···· « · • ···· · · · · • · · · · · · ···

Pod pojmem alkoxy se rozumí, pokud není uvedeno jinak, O-alkylskupina, přičemž výraz alkyl má výše uvedený význam.

Pod pojmem aryl se rozumí, pokud není uvedeno jinak, organické zbytky odvozené od aromatického uhlovodíku odstraněním jednoho vodíku, jako je například fenylskupina nebo naftylskupina.

Pod pojmem pěti- až desetičlenný heterocyklus nebo pěti- až třináctičlenný heterocyklus se rozumí, pokud není uvedeno jinak, aromatické a nearomatické heterocyklické skupiny, které obsahují 1 až 4 heteroatomy vždy zvolené z kyslíku, síry a dusíku, přičemž každá heterocyklická skupina má ve svém kruhovém systému 5 až 10 nebo 5 až 13 atomů uhlíku. Takové heterocyklické skupiny zahrnují benzo-anelované kruhové systémy a kruhové systémy substituované 1 nebo 2 oxoskupinami (-0), jako pyrrolidin-2-on. Jako příklad pětičlenné heterocyklické skupiny je možno uvést thiazolyl, jako příklad desetičlenné heterocyklické skupiny je možno uvést chinolylskupinu a jako příklad třináctičlenné heterocyklické skupiny je možno uvést karbazolovou skupinu. Jako příklady nearomatických heterocyklických skupin lze uvést pyrrolidinyl-, piperidino-, morfolino-, thiomorfolino- a piperazinylskupinu a jako příklady aromatických heterocyklických skupin pyridyl-, imidazolyl, pyrimidinyl-, pyrazolyl-, triazolyl-, pyrazinyl-, tetrazolyl-, furyl-, thienyl-, isoxazolyla thiazolylskupinu. Jako heterocyklické skupiny s anelovaným benzenovým kruhem lze jmenovat benzimidazolylskupinu, benzofurylskupinu a benzo[1,3Jdioxolylskupinu.

Pod pojmem farmaceuticky vhodné soli se rozumějí soli, které tvoří kyselé nebo bázické skupiny, jež ve sloučeninách obecného vzorce 1 nebo 2 mohou být přítomny. Sloučeniny obecného vzorce 1 nebo 2, které mají bázickou povahu, • · ···· ·· ···· ·· • · · ··· ··· ··«· · ···· · · • · · · » · · · · ·· · «» ·· ··· mohou tvořit řadu různých solí s různými anorganickými a organickými kyselinami. Pro přípravu farmaceuticky vhodných adičních solí takových bázických sloučenin obecného vzorce 1 nebo 2 s kyselinami lze použít kyselin, které tvoří netoxické adiční soli s kyselinami, tj. soli obsahující farmakologicky vhodné anionty. Jako příklady takových solí je možno uvést hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, nitráty, sulfáty, hydrogensulfáty, fosfáty, hydrogenfosfáty, isonikotináty, acetáty, laktáty, salicyláty, citráty, hydrogencitráty, tartráty, pantothenáty, hydrogentartráty, askorbáty, sukcináty, maleáty, gentisináty, fumaráty, glukonáty, glukaronáty, sacharáty, formiáty, benzoáty, glutamáty, methansulfonáty, ethansulfonáty, benzensulfonáty, p-toluensulfonáty a pamoáty [tj. 1,1'-methylenbis(2-hydroxy-3-naftoáty)].

Ty ze sloučenin obecného vzorce 1 nebo 2, které mají kyselou povahu, jsou schopny tvořit soli s bázemi, které obsahující různé farmakologicky vhodné kationty. Jako příklady takových solí lze uvést soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin, zejména soli sodné a draselné.

Některé sloučeniny obecného vzorce 1 nebo 2 mohou obsahovat centra asymetrie, a mohou se tedy vyskytovat v různých enantiomerních formách. Do rozsahu vynálezu spadají všechny optické isomery a stereoisomery sloučenin obecného vzorce 1 a 2 a jejich směsi. Sloučeniny obecného vzorce 1 nebo 2 se také mohou vyskytovat ve formě tautomerů. Do rozsahu tohoto vynálezu spadají všechny takové tautomery a jejich směsi.

Následuje podrobnější popis vynálezu.

Příprava sloučenin podle vynálezu je znázorněna v následujících schématech 1 až 3.

Schéma 1

• · · ·

Schéma 2

- 48 -.:.....

Schéma 3

Sloučeniny podle vynálezu je možno snadno připravovat za použití způsobů syntézy, které jsou odborníkům v tomto oboru známy. Ve schématu 1 je znázorněn obecný způsob syntézy sloučenin podle vynálezu. Ačkoliv je v tomto schématu 1 konkrétně znázorněna příprava sloučenin obecného vzorce 1, je tohoto způsobu rovněž možno použít pro výrobu sloučenin obecného vzorce 2. Sloučeniny obecného vzorce 7 (kde X¹ má výše uvedený význam) lze připravovat za použití jednoho nebo většího počtu z postupů popsaných v PCT mezinárodních přihláškách WO 95/19774 (zveřejněné 27. července 1995), WO 95/19970 (zveřejněné 27. července 1995) a WO 97/13771 (zveřejněné 17. dubna 1997). Kromě toho, 4-chlorthieno[3,2-d]pyrimidin je dostupný na trhu, například od firmy Maybridge Chemical Co. Ltd. Přednostní způsob výroby

4-chlorthieno[3,2-d]pyridinu je popsán dále s odkazy na stupně 1 až 3 ve schématu 2. Ve stupni 1 postupu podle schématu 1 je sloučeninu obecného vzorce 7 možno převést na odpovídající brómovaný derivát obecného vzorce 8 tak, že se výchozí sloučenina nechá reagovat s lithiumdiisopropylamidem nebo n-butyllithiem, načež následuje reakce s 1,2-dibrom-1,1,2,2-tetrafluorethanem nebo bromem v nepolárním rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu (THF), při asi -78°C po dobu asi 15 minut až asi jeden a půl hodiny a výsledná směs se poté postupně zahřeje na teplotu místnosti (20 až 25°C). Ve stupni 2 postupu podle schématu 1 je sloučeninu obecného vzorce 8 možno kopulovat se sloučeninou obecného vzorce HNrIr², kde R¹ a R² mají výše uvedený význam, popřípadě za přítomnosti báze, jako pyridinu, triethylaminu nebo hydridu sodného, a popřípadě za přítomnosti hydrochloridu pyridinu, jako katalyzátoru, pod inertní atmosférou, jako atmosférou suchého dusíku, v rozpouštědle, jako alkoholu s 1 až 6 atomy uhlíku, dimethylformamidu (DMF), 1,2-dichlorethanu (DCE), N-methylpyrrolidin-2-onu (NMP), chloroformu, acetonitrilu, tetrahydrofuranu (THF), dimethylsulfoxidu (DMSO), 1,4-dioxanu nebo pyridinu, nebo směsi dvou nebo více z uvedených ·· ♦··· ·· ··«· ·· · • · · ··· ···· ···· · ···· · · · • · · · · · · · · · • ··· ···· fc··» ··· ·· ··· ·· ··· rozpouštědel, přednostně směsi terč.butanolu a 1,2-dichlorethanu, při teplotě od teploty okolí do teploty zpětného toku, přednostně od 80 do 125°C, po dobu asi 2 až 72 hodin, za vzniku sloučeniny obecného vzorce 9. Výše uvedená reakce se přednostně provádí v zatavené trubce.

Pokud sloučenina obecného vzorce HNR^R² obsahuje substi- tuovaný indolový nebo indolinový zbytek, lze ji připravovat za použití jedné nebo většího počtu způsobů známých odborníkům v tomto oboru. Takové způsoby jsou například popsány v PCT zveřejněné mezinárodní přihlášce WO/95/23141 citované výše a W. C. Sumpter a F. M. Miller, Heterocyclic Compounds with Indole and Carbazole Systems, sv. 8 The Chemistry of Heterocyclic Compounds,

Interscience Publishers lne., New, York, 1954. Případné substituenty je možné zavádět před nebo po kopulačním stupni znázorněném ve schématu 1, podle toho, jak je to vhodné.

Před provedením kopulačního stupně se přednostně chrání primární a sekundární aminoskupiny (jiné než uvedený amin obecného vzorce HNR¹R²) za použití chránící skupiny dusíku známé odborníkům v tomto oboru. Takové chránící skupiny a jejich použití jsou popsány v publikaci T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, druhé vydání, John Wiley & Sons, New York, 1991.

Ve stupni 3 postupu podle schématu 1 je sloučeninu obecného vzorce 9 možno převést na sloučeninu obecného vzorce 1 tak, že se výchozí látka kopuluje se sloučeninou obecného vzorce R¹¹-B(OH)₂ (kde R¹¹ má výše uvedený význam) za přítomnosti l,4-bis(difenylfosfino)butanu a palladiového katalyzátoru, jako chloridu bis(benzonitril)palladnatého, báze, jako uhličitanu sodného nebo draselného, a rozpouštědla, jako toluenu, ethanolu, tetrahydrofuranu, dimethylformamidu nebo dimethoxyethanu (DME), přednostně směsi toluenu, ethanolu a tetrahydrofuranu, při teplotě v rozmezí od asi 50 do 110°C, po dobu asi 1 až 24 hodin. Tento stupeň je analogii Suzukiho kopulačnímu postupu popsaného v N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457. Alternativně je pořadí stupňů 2 a 3 postupu podle schématu 1 možno obrátit. To znamená, že skupinu R¹¹ je do sloučeniny obecného vzorce 7 možno zavést a poté se provede kopulace výsledné sloučeniny se sloučeninou obecného vzorce HNR^XR , jak je uvedeno výše. Za použití jiného způsobu je stupeň 3 postupu podle schématu 1 možno provádět tak, že se sloučenina obecného vzorce 9 nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce (trialkylstannyl)-R¹¹ (kde R¹¹ má výše uvedený význam), jako (tributylstannyl)-R¹¹, za přítomností jodidu mědi a trans-benzyl(chlor)bis(trifenylfosfin)palladia(II) v dimethylformamidu při teplotě asi 90°C po dobu asi 14 hodin. Výchozí sloučeninu pro tento postup, konkrétně obecného vzorce (tributylstannyl)-R¹¹, lze připravit ze sloučeniny obecného vzorce R^xx-Br alespoň třemi separátními způsoby. Při prvním z těchto způsobů je sloučeninu obecného vzorce R^-Br možno nechat reagovat s (tributylstannyl)chloridem a n-butyllithiem v tetrahydrofuranu nebo dimethylformamidu za vzniku sloučeniny obecného vzorce (tributylstannyl)-R¹¹. Při druhém postupu je sloučeninu obecného vzorce R¹¹-Br možno nechat reagovat se sloučeninou vzorce Bu3Sn-SnBu3, kde Bu představuje butylskupinu, a kovovým sodíkem za vzniku sloučeniny obecného vzorce (tributylstannylJ-R¹¹. Při třetím způsobu lze sloučeninu obecného vzorce R¹¹-Br možno nechat reagovat se sloučeninou vzorce Bu3Sn-SnBu₃, kde Bu představuje butylskupinu, a tetrakis(trifenylfosfin)palladiem(0) v toluenu za vzniku sloučeniny obecného vzorce (tributylstannylJ-R¹¹.

Před nebo po provedení stupně 3 podle schématu 1 je skupinu R možno modifikovat zavedením jedné nebo většího počtu skupin R⁵ (přičemž R⁵ má výše uvedený význam). Podle jednoho přednostního provedení, kde R¹¹ představuje fenyl52 • · ·«·· · · · · · · ·· • · « · ♦ · · · · ···· · ···· · · • ···· · · · · skupinu, která obsahuje aldehydovou skupinu, je tuto aldehydovou skupinu možno převést na přednostní aminomethylskupinu. Při tomto způsobu se výchozí sloučeniny, která Ί 1 obsahuje aldehydovou skupinu na skupině R , nechá reagovat s aminem obecného vzorce HNR⁶R⁷ (kde R⁶ a R⁷ mají výše uvedený význam) za přítomnosti redukčního činidla, jako natriumkyanoborhydridu nebo tetrahydroboritanu sodného, v rozpouštědle obsahujícím kyselinu octovou a ethanol nebo methanol při teplotě v rozmezí od 0 do 100°C, přednostně při teplotě místnosti. Takto se aldehydová skupina převede na zbytek obecného vzorce R⁶R⁷NCH₂“. Odborníkům v tomto oboru budou známy i další způsoby modifikací sloučeniny obecného vzorce 1. Sloučeniny obecného vzorce 2 se připravují podobným způsobem.

Ve schématu 2 je ilustrován způsob přípravy sloučenin obecného vzorce 1, kde X¹ představuje skupinu CH. Ve stupni 1 postupu podle schématu 2 se sloučenina vzorce 10 (methylester 3-aminothiofen-2-karboxylové kyseliny) rozpustí v hydroxidu sodném. Výsledný roztok se asi 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí na 0°C a koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 5. Dojde k vyloučení sraženiny, která se oddělí a smísí s propanolem a kyselinou štavelovou. Vzniklý roztok se asi 45 minut míchá při 38°C za vzniku sloučeniny vzorce 11 (thiofen-3-ylaminu). Ve stupni 2 postupu podle schématu 2 se sloučenina vzorce 11 se přidá k triethylorthoformiátu a vzniklá směs se míchá až do úplného rozpuštění. K výslednému roztoku se po částech při teplotě místnosti přidá 2,2-dimethyl[l,3]dioxan-4,6-dion. Po dokončení přídavku dojde k vyloučení sraženiny. Vzniklá směs se přes noc zahřívá na 85°C. Sraženina, která je meziproduktem (2,2-dimethyl-5-(thiofen-3-ylaminomethylen)[1,3 ]dioxan-4,6-dion) se poté oddělí, promyje a přidá k Dowtherm A (zahřátému na 260°C). Výsledná směs se 30 minut zahřívá a poté ochladí na teplotu místnosti. Získá se sloučenina vzorce 12. Ve stupni 3 postupu podle schématu 2 se sloučenina vzorce 12 přidá k oxalylchloridu ve směsi methylenchloridu a dimethylformamidu. Reakční směs se asi 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku za vzniku sloučeniny vzorce 13. Sloučeninu vzorce 13 je možno převést na sloučeninu vzorce 14 postupem popsaným výše pro stupeň 1 postupu podle schématu l. Sloučeninu vzorce 14 lze převést na sloučeninu obecného vzorce 15 za použití způsobu popsaného ve stupni 2 postupu podle schématu 1 a sloučeninu obecného vzorce 15 je možno převést na sloučeninu obecného vzorce 16 způsobem popsaným ve stupni 3 postupu podle schématu 1.

Ve schématu 3 je znázorněn alternativní způsob kopulace skupiny R , kterou reprezentuje sloučenina obecného vzorce 18, kde X představuje vždy CH nebo dusík a R ma výše uvedený význam, se zbytkem sloučeniny obecného vzorce 1 nebo 2, který je reprezentován sloučeninou obecného vzorce 17. Ačkoliv sloučenina obecného vzorce 17 svou strukturou odpovídá sloučenině obecného vzorce 1, je tohoto způsobu možno použít i při výrobě odpovídajících sloučenin obecného vzorce 2. Ve stupni 1 podle schématu 3 se sloučenina obecného vzorce 17 kopuluje se sloučeninou obecného vzorce 18 v dimethylformamidu za přítomnosti jodidu mědi a trans-benzyl(chlor)bis(trifenylfosfin)palladia(II) při teplotě asi 90°C po dobu asi 14 hodin za vzniku sloučeniny obecného vzorce 19. Sloučeninu obecného vzorce 19 lze podrobit kopulační reakci se sloučeninou obecného vzorce HNR-Lr², kde R¹ a R² mají výše uvedený význam, za použití způsobu popsaného ve stupni 2 postupu podle schématu 1, čímž se získá sloučenina obecného vzorce 20.

Sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat asymetrické atomy uhlíku. Diastereomerní směsi je možno dělit na jednotlivé diastereomery na základě jejich fyzikálně chemických rozdílů o sobě známými způsoby, například ohroma-

tograficky a/nebo frakční krystalizaci. Enantiomery je možno oddělovat tak, že se směs enantiomerů převede na diastereomerní směs reakcí s příslušnou opticky aktivní sloučeninou (například alkoholem), oddělí se diastereomery a jednotlivé diastereomery se převedou (například hydrolyticky) na odpovídající čisté enantiomery. Do rozsahu tohoto vynálezu spadají všechny takové isomery, včetně diastereomerů a čistých enantiomerů.

Sloučeniny obecných vzorců 1 a 2, které mají bázickou povahu jsou schopny tvořit řadu různých solí s anorganickými a organickými kyselinami. Přestože tyto soli musí být pro podávání živočichům farmaceuticky vhodné, často je v praxi žádoucí izolovat sloučeninu obecného vzorce 1 nebo 2 z reakční směsi nejprve ve formě farmaceuticky nevhodné soli, potom tuto nevhodnou sůl převést na volnou bázi zpracováním alkalickým činidlem a nakonec převést vzniklou volnou bázi na adiční sůl s farmaceuticky vhodnou kyselinou. Adiční soli bázických sloučenin podle vynálezu s kyselinami se snadno vyrábějí tak, že se na bázickou sloučeninu působí v podstatě ekvivalentním množstvím zvolené minerální nebo organické kyseliny ve vodném rozpouštědlovém médiu nebo ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol. Požadovanou pevnou sůl je pak možno získat po šetrném odpaření rozpouštědla. Lze ji také vysrážet z roztoku volné báze v organickém rozpouštědle

Ty sloučeniny obecného vzorce 1 nebo 2, které mají kyselou povahu, jsou schopny tvořit soli s bázemi obsahující různé farmakologicky vhodné kationty. Jako příklady takových solí je možno uvést soli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, zejména sodné a draselné soli. Všechny tyto soli se vyrábějí konvenčními postupy. Jako vhodné báze, kterých se může používat jako reakčních činidel pro výrobu farmaceuticky vhodných solí s bázemi podle tohoto vynálezu, je možno ·· · · 9 9 9 9 9 9 99 9 9

9 9 4 9 · ··· «·« · 4 4 4 4 % 4

9 9 9 9 44 444 uvést báze, které vytvářejí netoxické soli s výše popsanými kyselými sloučeninami obecných vzorců 1 nebo 2. Netoxické soli těchto sloučenin s bázemi zahrnují soli odvozené od farmakologicky vhodných kationtů, jako je sodík, draslík, vápník, hořčík atd. Tyto soli je možno snadno vyrábět tak, že se na odpovídající kyselou sloučeninu působí vodným roztokem obsahujícím požadované farmakologicky vhodné kationty a potom se vzniklý roztok odpaří do sucha, přednostně za sníženého tlaku. Alternativně se takové soli mohou vyrábět tak, že se roztok kyselé sloučeniny v nízkém alkanolu smíchá s požadovaným alkoxidem alkalického kovu a potom se vzniklý roztok odpaří do sucha stejným způsobem, jaký byl popsán výše. V obou případech se přednostně používá stechiometrických množství reakčních činidel, aby se zajistila úplnost reakce a maximální výtěžky požadovaných konečných produktů.

Účinné sloučeniny podle vynálezu jsou silnými inhibitory onkogenních a protoonkogenních proteinových tyrosin kinas z třídy erbB, jako je receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR), erbB2, HER3 nebo HER4, a dobře se proto hodí pro terapeutické použití jako antiproliferativní činidla (například protirakovinová činidla) u savců, zejména člověka. Sloučeniny podle vynálezu jsou také inhibitory angiogenese a/nebo vaskulogenese. Sloučeniny podle vynálezu se hodí zejména pro léčení a profylaxi různých hyperproliferativních poruch u člověka, jako benigních nebo maligních nádorů jater, ledvin, močového měchýře, prsu, žaludku, vaječníků, kolorekta, prostaty, pankreatu, plic, vulvy, štítné žlázy a hepatických karcinomů, sarkomů, glioblastomů, nádorů hlavy a krku a jiných nerakovinných hyperplastických stavů, jako je benigní hyperplasie kůže (například psoriasis) nebo prostaty (například BPH). Kromě toho se má za to, že sloučeniny podle vynálezu mohou vykazovat účinnost proti různým typům leukémií a lymfoidních malignit.

·· 4·44 ·* «··· ·4 ·»· ··· « e · · · · · · · · · « ·

Sloučeniny obecného vzorce 1 nebo 2 mohou být užitečné také při léčení dalších poruch, při nichž dochází k aberacím v expresi, interakcích ligand/receptor, aktivačních nebo signálních jevech spojených s různými proteinovými tyrosinkinasami. Takové poruchy mohou zahrnovat poruchy neuronální, gliální, astrocytové, hypothalamické a jiné glandulární, makrofágové, epithelové, stromální a blastocelové povahy, na nichž se může podílet aberantní funkce, exprese, aktivace nebo signalizace tyrosin kinas erbB. Sloučeniny podle vynálezu mohou být kromě toho terapeuticky užitečné při léčení zánětlivých, angiogenních a imunologických poruch, na nichž se podílejí jak již identifikované, tak dosud neidentifikované tyrosin kinasy, které jsou inhibovány sloučeninami podle vynálezu.

In vitro aktivitu sloučenin obecných vzorců 1 a 2 při při inhibici receptorové tyrosin kinasy (a tedy následné proliferativní odpovědi, například rakoviny) je možno stanovit následujícím postupem.

Aktivitu sloučenin obecného vzorce 1 a 2 in vitro je možno stanovit jako rozsah inhibice fosforylace exogenního substrátu (například Lys₃-Gastrinu nebo statistického kopolymeru polyGluTyr (4 : 1) (I. Posner et al., J. Biol. Chem. 267 (29), 20638- 20647 (1992)) na tyrosinu kinasou receptorů epidermálního růstového faktoru za použití zkoušené sloučeniny vzhledem ke kontrolní zkoušce. Afinitně přečištěný rozpustný humánní receptor EGF (96 ng) se získá způsobem popsaným v G. N. Gill, W. Weber, Methods in Enzymology 146, 82-88 (1987) z buněk A431 (Sbírka ATCC - American Type Culture Collection, Rockville, MD, USA) a preinkubují v mikrocentrifugační zkumavce s EGF (2 μg/ml) ve fosforylačním pufru s přísadou vanadátu (PBV: 50mM HEPES; pH 7,4, 125mM chlorid sodný; 24mM chlorid hořečnatý; ΙΟΟμΜ orthovanadát sodný) v celkovém objemu 10 μΐ po dobu 20 až ·» ···· » e • ··· « · t • ·

- 57 4

I «·· minut při teplotě místnosti. Zkoušená sloučenina rozpuštěná v dimethylsulfoxidu (DMSO) se zředí v PBV a 10 pl zředěné látky se smíchá se směsí receptor EGF/EGF a inkubuje 10 až 30 minut při 30 °C. Fosforylační reakce se iniciuje přídavkem 20 μΐ směsi ³³P-ATP/substrát (120μΜ Lys3-Gastrin; sekvence aminokyselin v jednopísměnovém kódu: KKKGPWLEEEEEAYGWLDF, 50mM HEPES, pH 7,4, 40μΜ ATP, 2 pCi gamma-[³³P]-ATP) ke směsi EGFR/EGF, načež se provádí inkubace 20 minut při teplotě místnosti. Reakce se zastaví přídavkem 10 μΐ zastavovacího roztoku (0,5M EDTA, pH 8, 2mM ATP) a 6 μΐ 2N kyseliny chlorovodíkové. Zkumavky se 10 minut odstřeďují při 4°C a frekvenci otáčení 14 000 min^-1. 35 μΐ supernatantu z každé zkumavky se pipetou přenese na 2,5cm kotouček filtračního papíru Whatman P81. Kotouček se promyje čtyřikrát 5% kyselinou octovou (vždy 1 litr) a potom usuší na vzduchu. Tím dojde k navázání substrátu k papíru, volny ATP se odstraní praním. Zavedeny [ P] se změří v kapalinovém scintilačním počítači. Od všech naměřených hod- not se odečte výsledek získaný za nepřítomnosti substrátu (tj. Lys3-Gastrinu), jakožto hodnota pozadí a vypočítá se procentická inhibice, vzhledem ke kontrolnímu pokusu, při němž není přítomna zkoušená sloučenina. Takové zkoušky prováděné za použití rozmezí dávek zkoušených sloučenin umožní stanovení průměrné hodnoty IC₅₀ pro inhibici kinasy EGFR in vitro.

Aktivitu sloučenin obecných vzorců 1 a 2 in vivo je možno stanovit na základě rozsahu inhibice růstu nádoru v případě aplikace zkoušené sloučeniny vzhledem ke kontrolnímu pokusu. Inhibiční účinky různých sloučenin na růst nádoru se měří způsoby popsanými v Corbett T. H. et al., Tumor Induction Relationships in Development of Transplantable Cancers of the Colon in Mice for Chemotherapy Assays, with a Notě on Carcinogen Structure, Cancer Res., 35 2434-2439 (1975) a Corbett T. H. et al., A Mouše Colon-tumor Model • · • · · · ··· ··· ···· ···· * ···· · · · • · · · · ··«· · •»-••58· ” ·· ·»· ·» ··· for Experimental Therapy, Cancer Chemother. Rep. (část 2),

5, 169 - 186 (1975), s mírnými modifikacemi. Nádory se indukuji na levém boku subkutánní injekcí 1 x 10° kultivovaných nádorových buněk v logaritmické fázi (lidské buňky nádoru prsu MDA-MB-468 nebo buňky lidského karcinomu hlavy a krku HN5) suspendovaných v 0,10 ml média RPMI 1640. Po uplynutí dostatečné doby, po níž jsou nádory hmatatelné (průměr 2 až 3 mm) se zkoušená zvířata (athymické myši) ošetřují sloučeninou (zpracovanou na prostředek rozpouštěním v DMSO obvykle na koncentraci 50 až 100 mg/ml s následným zředěním v poměru 1 : 9 0,1% povrchově aktivní látkou Pluronic^^R^ P105 v 0,9% roztoku chloridu sodného) intraperitoneálně (i.p.) nebo perorálně (p.o.) dvakrát denně (tj. každých 12 hodin) po dobu 5 po sobě následujících dnů. Pro stanovení protinádorového účinku se měří rozměr nádoru ve dvou průměrech (v mm) pomocí Vernierova měřidla a vypočítá se hmotnost nádoru (mg) podle následujícího vzorce:

délka x šířka² hmotnost nádoru = 2 (viz Geran, R. I., et al., Protocols for Screening Chemical Agents and Natural Products Against Animal Tumors and Other Biological Systems, 3. vydání, Cancer Chemother. Rep. 3, 1 až 104 (1972). Výsledky se vyjádří jako inhibice v procentech. Tyto hodnoty se vypočítají ze vzorce ^TuWkontrola “ ^Tuíízkouska

Inhibice (%) = - x 100 ^TuWkontrola kde TuW představuje hmotnost nádoru. Výše uvedený způsob s implantací nádoru do boku poskytuje reprodukovatelné výsledky dávka/odpověď v případě použití různých chemoterapeutic• · · · · · • · · • · · · ► · · · · · • · • · · · kých činidel a použitý způsob měření průměru nádoru představuje spolehlivou metodu pro odhad rychlosti růstu nádoru.

Další způsoby stanovení aktivity sloučenin podle vynálezu jsou popsány v PCT mezinárodní přhlášce WO 95/21613 (zveřejněné 17. srpna 1995), která je zde citována náhradou za přenesení celého jejího obsahu do tohoto textu.

Účinnost sloučenin obecných vzorců 1 a 2 při inhibici receptoru KDR/VEGF je možno stanovit následujícím postupem.

Schopnost sloučenin podle vynálezu inhibovat aktivitu tyrosin kinasy je možno měřit za použití rekombinančního enzymu při stanovení, jímž se měří schopnost sloučenin inhibovat fosforylaci exogenního substrátu, polyGluTyr (PGT, Sigma(^R), 4:1). Kinasová doména lidského receptoru KDR/VEGF (aminokyseliny 805 až 1350) se exprimuje v hmyzích buňkách Sf9 jako glutathion S-transferasa (GST)-fúzní protein za použití baculovirového expresního systému. Za použití glutathion agarosových afinitních sloupců se z lysátů těchto buněk izoluje tento protein. Enzymatické stanovení se provádí na 96-jamkových misek potažených PGT substrátem (0,625 gg PGT/jamka). Zkoušené sloučeniny se zředí v dimethylsulfoxidu (DMSO) a poté navzorkují na PGT misky tak, že konečná koncentrace DMSO při stanovení je 1,6 % (obj.). Rekombinantní enzym se zředí ve fosforylačním pufru (50 mM Hepes, pH 7,3, 125mM chlorid sodný, 24mM chlorid hořečnatý). Reakce se zahájí přídavkem ATP do konečné koncentrace ΙΟμΜ. Reakční směs se inkubuje za třepání 30 minut při teplotě místnosti a poté odsaje. Misky se opláchnou promývacím pufrem (PBS obsahující 0,1% Tween-20). Množství fosforylovaného PGT se kvantifikuje inkubací s HRP-konjugovanou (HRP = křenová peroxidasa) protilátkou PY-54 (Transduction Labs) vyvinutou za použití ···· ·· MM • · « · · · • · · · · ···· » · · · ·

ΤΜΒ peroxidásy (ΤΜΒ = 3,3 \ 5,5'-tetranethylbenzidinu).

Reakce se kvantifikuje za použití čítače BioRad^^R^

Microplate při 450 nm. Inhibice enzymatické aktivity kinasy zkoušenou sloučeninou se stanoví jako snížená absorbance a koncentrace sloučeniny, která je potřebná pro 50% inhibici signálu se uvede jako hodnota IC₅₀ zkoušené sloučeniny.

Při měření schopnosti sloučenin inhibovat aktivitu KDR tyrosin kinasy pro protein o plné délce, který se vyskytuje v buněčném kontextu, lze použít buněk endothelia aorty vepře (PAE) transfekovaných lidskou KDR (Waltenberger et al., J. Biol. Chem., 269: 26988, 1994). Buňky se navzorkují a nechají přilnout k 96-jamkovým miskám ve stejném médiu (Hamovo médium F12) s 10% FBS (fetální hovězí sérum). Buňky se promyjí a doplní médiem zbaveným séra, které obsahuje 0,1% (obj.) hovězí sérový albumin (BSA) a inkubují 24 hodin. Bezprostředně před nadávkováním sloučeniny se k buňkám přidá médium zbavené séra (bez BSA). Zkoušené sloučeniny se rozpustí v DMSO a zředí v médiu na konečnou koncentraci DMSO 0,5% (obj.). Na závěr dvouhodinové inkubace se do média přidá VEGF₁₆₅ (konečná koncentrace 50 ng/ml). Po osmiminutové koncentraci se buňky promyjí a lysují pufrem HNTG (20mM Hepes, pH 7,5, 150mM chorid sodný, 0,2% Triton^) X-100, 10% glycerol, 0,2mM PMSF (fenylmethylsulfonylchlorid), 1 μg/ml pepstatin, 1 μg/ml leupeptin, 1 μg/ml aprotonin,

2mM difosforečnan sodný, 2mM orthovanadát sodný). Nadbytek fosforylace KDR se měří stanovením ELISA. 96-jamkové misky se potáhnou kozí protikráličí protilátkou (1 μg/jamka). Nenavázaná protilátka se z misek odstraní opláchnutím a zbývající místa se před přidáním protilátky anti-flk-1 C-20 (0,5 μg/miΞka, Santa Cruz) blokují pufrem Superblock (Pierce). Před přídavkem buněčného lysátu se promytím odstraní veškerá nenavázaná protilátka. Lysáty se 2 hodin inkubují s protilátkou flk-1. Poté se kvantifikuje KDR asociovaný fosfotyrosin vyvíjením HRP-konjugovanou • · · · · · » · · • · · · ·· ···· ·· • · · · « • · · · · · • · · · · ·· ··· ·· ··· protilátkou PY-54 a TMB způsobem popsaným výše. Schopnost sloučenin inhibovat autofosforylační reakci stimulovanou VEGF z 50 % vzhledem ke kontrole stimulované VEGF se uvede jako hodnota IC_5Q zkoušených sloučenin.

Schopnost sloučenin inhibovat mitogenesi buněk lidského endothelia se měří jako schopnost inhibovat začlenění ³H-tyrosinu do buněk HUVE (buněk endothelia umbilikální vény člověka, Clonetics). Tato zkouška je dobře popsána v literatuře (Walternberger J. et al., J. Biol. Chem., 269: 26988, 1994; Cao Y et al., J. Biol. Chem., 271, 3154,

1996). Tento postup lze stručně popsat takto: 10⁴ buněk se navzorkuje do 24-jamkových misek potažených kolagenem. Buňky se nechají přilnout, doplní médiem bez séra a po 24 hodinách ošetří různými koncentracemi sloučeniny (v DMSO; konečná koncentrace DMSO při zkoušce je 0,2 % obj.) a 2 až 30 ng/ml VEGF165. Během posledních 3 hodin 24hodinového působení sloučenin se buňky pulsují s ³H thymidinem (NEN, 1 Médium se poté odstraní a buňky se důkladně promyjí ledově chladným Hankovým vyváženým solným roztokem a poté dvakrát ledově chladnou kyselinou trichloroctovou (10% obj.) a lysují přídavkem 0,2 ml l,0M hydroxidu sodného. Lysáty se převedou do scintilačních zkumavek. Jamky se poté promyjí 0,2 ml 0,1M kyseliny chlorovodíkové a promývací kapalina se také převede do zkumavek. Pomocí scintilačního čítače se změří rozsah zavedeného ³H thymidinu. Schopnost sloučenin z 50 % inhibovat zavedení vzhledem ke kontrole (ošetření VEGF pouze za použití DMSO, jako vehikula) se uvede jako hodnota IC50 pro zkoušenou sloučeninu.

Sloučeniny podle vynálezu (dále účinné sloučeniny) se mohou podávat jakýmkoliv vhodným způsobem, kterým se zajistí dodávka sloučenin na místo působení. Tyto způsoby zahrnují perorální podávání, intraduodenální podávání, parenterální injekční podávání (jako intravenosní, subkutánní, • · · · ·· ·· tttttttt ř· ► · · · · · · · • ··· · tttttttt · · tt tttttttt tttttt · ··· intramuskulární, intravaskulární podávání a podávání ve formě infuzí), topické a rektální podávání.

Podávané množství účinné sloučeniny bude závislé na léčeném subjektu, závažnosti postižení, způsobu podávání a úsudku ošetřujícího lékaře. Obvykle však bude účinná denní dávka ležet přibližně v rozmezí od 0,001 do 100 mg/kg, přednostně od 1 do 35 mg/kg, přičemž tuto dávku bude možno podávat najednou nebo ve formě několika dílčích dávek. Pro průměrného člověka o hmotnosti 70 kg to bude představovat denní dávku 0,05 až 7 g, přednostně 0,2 až 2,5 g. V některých případech může být vhodné použít dávek vně výše uvedených rozmezí. Dávky vyšší, než jsou horní hranice těchto rozmezí, se nejprve rozdělí na několik malých dávek určených pro podávání v průběhu dne, což umožní vyhnout se škodlivým vedlejším účinkům.

Účinné sloučeniny je možno aplikovat jako jedinou terapii, nebo mobou být spolu s účinnými sloučeninami podle vynálezu podávány také jiné protinádorové látky (jedna nebo více takových látek). Takové látky jsou například zvoleny ze souboru sestávajícího z inhibitorů mitosy, jako je například vinblastin, alkylačních činidel, například cis-platiny, karboplatiny a cyklofosfamidu; antimetabolitů, například

5-fluoruracilu, cytosin arabinosidu a hydroxymočoviny nebo jednoho z přednostních antimetabolitů popsaných v evropské patentové přihlášce č. 239 362, jako je N-{5-[N-(3,4-dihydro-2-methyl-4-oxochinazolin-6-ylmethyl)-N-methylamino]-2-thenoyl)-L-glutanová kyselina; inhibitorů růstových faktorů; inhibitorů buněčného cyklu; interkalačních antibiotik, například adriamycinu a bleomycinu; enzymů, například interferonu; a antihormonů, například antiestrogenů, jako je Nolvadex(^R) (tamoxifen) nebo například antiandrogenů, jako je Casodex^^R^ (4'-kyano-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methyl-3'-(trifluromethyl)propionanilid).

• · • · · · «« · · · · ·· • · · * ···· · ···· · · • · · · · · · « · • · · · « · · ••-••63· — ·· ··· ··

Takové kombinované léčení se může provádět současným, postupným nebo odděleným dávkováním jednotlivých složek terapie.

Farmaceutické kompozice mohou mít například formu vhodnou pro perorální podávání, jako jsou tablety, tobolky, pilule, prášky, prostředky s prodlouženým uvolňováním, roztoky a suspenze. Dále se může jednat o parenterální injekční prostředky, jako jsou sterilní roztoky, suspenze nebo emulze. V úvahu přicházejí i prostředky pro topické podávání, jako jsou masti nebo krémy, nebo prostředky pro rektální podávání, jako jsou čípky. Farmaceutické kompozice mohou být upraveny na jednotkovou dávkovači formu, která je vhodná pro podávání přesných jednorázových dávek. Farmaceutické kompozice budou, kromě sloučeniny podle vynálezu, jako účinné látky, obsahovat konvenční farmaceuticky vhodné nosiče nebo excipienty. Takové kompozice mohou dále obsahovat i další medicinální nebo farmaceutická činidla, nosiče, adjuvanty atd.

Jako příklady kompozic vhodných pro parenterální podávání je možno uvést roztoky nebo suspenze účinné sloučeniny ve sterilních vodných roztocích, například vodných roztocích propylenglykolu nebo dextrosy. Takové dávkovači formy mohou být účelně pufrovány.

Jako vhodné farmaceutické nosiče je možno uvést inertní ředidla nebo plniva, vodu a různá organická rozpouštědla. Farmaceutické kompozice mohou popřípadě obsahovat také přídavné složky, jako aromatizační látky, pojivá, excipienty apod. Tak například prostředky pro perorální podávání, jako jsou tablety, mohou obsahovat různé excipienty, jako je kyselina citrónová, spolu s různými rozvolňovadly, jako je škrob, kyselina alginová a určité komplexní silikáty, a pojivý, jako je sacharosa, želatina • i^-· ·64 · a klovatina. Pro usnadnění tabletovacího postupu mohou být kromě toho přítomny lubrikanty, jako je stearan hořečnatý, natriumlaurylsulfát a mastek. Pevných kompozic podobného typu se také může používat jako náplní pro tobolky z měkké a tvrdé želatiny. Přednostní látky pro tento účel zahrnují laktosu a vysokomolekulární polyethylenglykoly. Pokud se mají připravit vodné suspenze nebo elixíry pro perorální podávání, obvykle se základní účinná přísada kombinuje s různými sladidly nebo ochucovadly, barvicími látkami nebo barvivý a ke směsi se popřípadě také přidávají emulgátory nebo suspenzní činidla, jakož i ředidla, jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerol nebo jejich směsi.

Způsoby výroby různých farmaceutických kompozic obsahujících určité množství účinné přísady jsou známé nebo jsou zřejmé odborníkům v tomto oboru, viz například publika ci Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, PA, 15. vydání (1975).

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

• · · · • ·

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

A. Methylester 3-formylaminothiofen-2-karboxylově kyseliny

K roztoku methylesteru 3-aminothiofen-2-karboxylové kyseliny (25 g, 159 mmol) ve 125 ml kyseliny mravenčí se přidá octan amonný (15,9 g, 207 mmol). Reakční směs se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Výsledný roztok se ochladí na teplotu místnosti (20 až 25°C). Vzniklá pevná látka se odfiltruje, promyje vodou a vysuší za vakua. Získá se 25,4 g (86 %) methylesteru 3-formylaminothiofen-2-karboxylové kyseliny. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10,2 (s, 1H), 8,35 (s, 3H), 7,92 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 3,76 (s, 3H). LC-MS: 186 (MH⁺). HPLC RT: 2,81 min

B. 3H-Thieno[3,2-d]pyrimidin-4-on

Ve 125ml baňce s kulatým dnem se smísí methylester

3-formylaminothiofen-2-karboxylové kyseliny (5 g, 27,0 mmol), mravenčan amonný (5,11 g, 81,0 mmol) a formamid (6,40 ml, 162 mmol). Vzniklá směs se zahřívá na 140°C, po 10 hodinách ochladí na teplotu msítnosti a přefiltruje. Krystalická pevná látka se promyje vodou a vysuší za vakua. Získá se 2,96 g (72 0) 3H-thieno[3,2-d]pyrimidin-4-onu.

NMR (400 MHz, DMSO): δ 8,10 (m, 2H), 7,34 (m, 1H). LC-MS:

153 (MH⁺). HPLC RT: 1,21 min

C. 4-Chlorthieno[3,2-d]pyrimidin

Dimethylformamid (6,6 ml, 85,4 mmol) v 50 ml dichlorethanu se ochladí na 0°C a během několika minut se k němu pomalu přidá oxalylchlorid (62 ml, 124 mmol, 2M v dichlormethanu) . Ke vzniklému bílému gelu se přidá 3H-thieno• · · · • · · ·» ·· [3,2-d]pyrimidin-4-on (5,90 g, 38,8 mmol). Reakční směs se zahřívá ke zpětnému toku, po 2,5 hodiny ochladí na teplotu místnosti a nalije do vody. Produkt se extrahuje do dichlormethanu (3 x 100 ml), vysuší síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 5,01 g (76 %) 4-chlorthieno[3,2-d]pyrimidinu. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8,99 (s, 1H),

8,55 (d, 1H), 7,71 (d, 1H). LC-MS: 171 (MH⁺). HPLC RT: 2,85 min

D. 6-Brom-4-chlorthieno[3,2-d]pyrimidin

Ve 250ml baňce s kulatým dnem se 65 ml tetrahydrofuranu a lithiumdiisopropylamin (18,5 ml, 37 mmol, 2M v tetrahydrofuranu) ochladí na -78C. 4-chlorthieno[3,2-d]pyrimidin (5,26 g, 31 mmol) se rozpustí ve 37 ml tetrahydrofuranu a pomalu během 5 minut přidá k reakční směsi. Po 20 minutác se k roztoku aniontu pomalu přidá 1,2-dibrom-l,1,2,2 -tetrafluorethan (4,05 ml, 34 mmol). Teplota se 20 minut udržuje na -78°C a poté na 2 hodiny zvýší na teplotu místnosti. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje chloroformem (3 x 100 ml), vysuší síranem sodným a vysuší za vakua. Získá se 7,70 g (99 %) 6-brom-4-chlorthieno[3,2-d]pyrimidinu. ^ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO): δ 8,97 (s, 1H), 8,01 (s, 1H). LC-MS: 249, 251 (MH⁺). HPLC RT: 4,04 min

E. (6-Bromthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-(lH-indol-5-yl)amin

6-Brom-4-chlorthieno[3,2-d]pyrimidin (7,73 g, 31 mmol) se rozpustí v 50 ml dichlorethanu a 50 ml terc.butylalkoholu. K výslednému roztoku se přidá 5-aminoindol (4,09 g, 31 mmol). Reakční směs se 14 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 31,02 g (6-bromthieno[ 3,2-d]pyrimidin-4-yl)-(lH-indol-5-yl)aminu, kterého se použije v surovém stavu, bez dalšího přečištění (čistota 83 %). ^H NMR (400 • · · · 1 » · ·

I · · « 4

MHZ, DMSO): δ 11,1 (s, 1H), (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,35 1H). LC-MS: 345, 347 (MH⁺).

9,62	(s,	1H) ,	3,83	(s,	1H), 7,63
(m,	2H) ,	7,10	(d,	1H) ,	6,40 (s,
HPLC	RT:	3,77	min

Příklad 2 (lH-indol-5-yl)-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidn-4-yl)amin

Směs l,4-bis(difenylfosfino)butanu (50 mg, 0,12 mmol) a chloridu bis(benzonitril)palladnatéhho (45 mg, 0,12 mmol) se suspenduje ve 12 ml toluenu. Vzniklým roztokem se 30 sekund nechá procházet proud dusíku. Roztok se poté 20 minut míchá, načež se k němu přidá (6-bromthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-(lH-indol-5-yl)amin (400 mg, 1,16 mmol), fenylboronová kyselina (283 mg, 2,32 mmol), uhličitan sodný (2,32 ml, 2,32 mmol, IM vodný roztok), 16 ml tetrahydrofuranu a 6 ml ethanolu. Výsledným roztokem se 60 sekund vede proud dusíku. Reakční směs se zahřívá na 85°C, po 14 hodinách ochladí na teplotu místnosti a přídavkem IM vodné kyseliny chlorovodíkové okyselí na pH 7. Vzniklá směs se zkoncentruje do sucha a zbytek se chromatografuje na siiikagelu za použití 1 až 5% methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se 194 mg (49 %) (lH-indol-5-yl)-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidn-4-yl)aminu. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11,1 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,79 (m, ČH), 7,46 (m, 4H), 7,25 (d, 1H), 6,43 (s, 1H). LC-MS: 343 (MH⁺). HPLC RT: 4,71 min

Příklad 3 [6-(4-Chlorfenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl]-(lH-indol-5-yl) amin

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z p-chlor benzenboronové kyseliny a (6-bromthieno[3,2-d]pyrimidin-4-

• · · • · · « • · · ·*··6·8·- ·· ··

-yl)-(lH-indol-5-yl)aminu způsobem popsaným v příkladu 2.

¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11,4 (s, 1H) , 8,86 (s, 1H) , 7,58 (m, 9H), 7,21 (d, 1H), 6,50 (s, 1H). Teplota tání: 190 až 210°C. LC-MS: 377 (MH⁺). HPLC RT: 5,32 min

Příklad 4 [6-(4-fluorfenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl]-(lH-indol-5-yl) amin

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z p-fluorbenzenboronové kyseliny a (6-bromthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-(lH-indol-5-yl)aminu způsobem popsaným v příkladu 2.

¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11,4 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 7,79 (m, 4H), 7,41 (m, 5H), 7,21 (d, 1H), 6,50 (s, 1H). Teplota tání: 193 až 205°C. LC-MS: 361 (MH⁺). HPLC RT: 4,88 min

Příklad 5 (lH-indol-5-yl)-[6-(4-methoxyfenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl]amin

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z p-methoxybenzenboronové kyseliny a (6-bromthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-(lH-indol-5-yl)aminu způsobem popsaným v příkladu 2.

¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11,4 (s, 1H), 11,2 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 7,55 (m, 6H), 7,20 (d, 1H), 7,05 (m, 2H), 6,50 (s, 1H), 3,79 (s, 3H). Teplota tání: 150 až 180°C. LC-MS: 373 (MH⁺). HPLC RT: 4,45 min

Příklad 6 (lH-indol-5-yl)-(6-p-tolylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amin “•69'

• · · · · ·· · · »

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z p-methylbenzenboronové kyseliny a (6-bromthieno[3,2-d]pyrimidin -4-yl)-(lH-indol-5-yl)aminu způsobem popsaným v příkladu 2. ^ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO) ; δ 11,1 (s, 1H), 9,50 (s, 1H) , 8,41 (s, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,59 (s, 2H), 7,24 (m, 5H), 6,38 (s, 1H), 2,28 (s, 3H). Teplota tání: 200 až 220°C. LC-MS: 357 (MH⁺). HPLC RT: 4,57 min

Příklad 7

4-[4-(lH-Indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzaldehyd

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z p-formylbenzenboronové kyseliny a (6-bromthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-(lH-indol-5-yl)aminu způsobem popsaným v příkladu 2. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11,2 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 7,90 (m, 6H), 7,75 (s, 1H), 7,46 (m, 3H), 7,20 (d, 1H), 6,49 (s, 1H), 2,28 (s, 3H). LC-MS: 371 (MH⁺). HPLC RT: 4,10 min

Příklad 8 (lH-Indol-5-yl)-(6-thiofen-3-ylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl) amin

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z thiofen-3-boronové kyseliny a (6-bromthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-(lH-indol-5-yl)aminu způsobem popsaným v příkladu 2. ^ΣΗ NMR (400 MHz, DMSO): δ 11,4 (s, 1H) , 11,2 (s, 1H) , 8,86 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,70 (m, 3H), 7,46 (m, 3H), 7,21 (d, 1H), 6,49 (s, 1H). Teplota tání: 178 až 189°C. LC-MS: 349 (MH⁺). HPLC RT: 4,05 min • · · · ·_··7ΤΤ·Příklad 9 (lH-Indol-5-yl)-[4-(4-methylsulfanylfenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl]amin

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z 4-(methyl thio)benzenboronové kyseliny a (6-bromthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-(lH-indol-5-yl)aminu způsobem popsaným v příkladu 2.

¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11,4 (s, 1H), 11,2 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,61 (s, 2H), 7,51 (m, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,22 (d, 1H), 6,50 (s, 1H), 2,49 (s, 3H). Teplota tání: 163 až 178°C. LC-MS: 389 (MH⁺). HPLC RT: 4,73 min

Příklad 10 (lH-Indol-5-yl)-[6-(3-nitrofenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl] amin

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z 3-nitrobenzenboronové kyseliny a (6-bromthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-(lH-indol-5-yl)aminu způsobem popsaným v příkladu 2. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11,3 (s, 2H) , 8,83 (s, 1H) , 8,47 (s, 1H), 8,31 (m, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,77 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 6,50 (s, 1H). Teplota tání: 175 až 183°C. LC-MS: 388 (MH⁺). HPLC RT: 4,80 min

Příklad 11 (lH-Indol-5-yl)-[6-(4-trifluormethylfenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl]amin

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z 3-trifluormethylbenzenboronové kyseliny a (6-bromthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-(lH-indol-5-yl)aminu způsobem popsaným •· · · · · ·· ···· ·· • · · · · · · * • · · · · ···· · ·

v příkladu 2. Teplota tání: 181 až 194°C. LC-MS: 411 (MH⁺). HPLC RT: 4,88 min

Příklad 12 [6-(3-Chlor-4-fluorfenyl)thieno[3,2-d]pyrimidn-4-yl]-(1H-indol-5-yl)amin

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z 3-chlor-4-fluormethylbenzenboronové kyseliny a (6-bromthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-(lH-indol-5-yl)aminu způsobem popsaným v příkladu 2. Teplota tání: 175 až 183°C. LC-MS: 395 (MH⁺). HPLC RT: 5,33 min

Příklad 13 [6-(4-Ethylfenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl]-(lH-indol-5-yl) amin

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z 4-ethylbenzenboronové kyseliny a (6-bromthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-(lH-indol-5-yl)aminu způsobem popsaným v příkladu 2. Teplota tání: 171 až 182°C. LC-MS: 371 (MH⁺). HPLC RT: 5,13 min

Příklad 14 (lH-Indol-5-yl)-[6-(4-thiofen-2-ylfenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl]amin

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z thiofen-2-boronové kyseliny a (6-bromthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-(lH-indol-5-yl)aminu způsobem popsaným v příkladu 2. Teplota tání: 165 až 178°C. LC-MS: 349 (MH⁺). HPLC RT: 4,55 min «· ··»· ·· ···» ·· • · ··· · · · ···· · · ·· · · ·

Příklad 15 (lH-Indol-5-yl)-[6-(3-methoxyfenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl]amin

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z 3-methoxybenzenboronové kyseliny a (6-bromthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-(lH-indol-5-yl)aminu způsobem popsaným v příkladu 2. Teplota tání: 160 až 168°C. LC-MS: 373 (MH⁺). HPLC RT: 4,75 min

Příklad 16 [6—(3,4-Dimethoxyfenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl]-(lH-indol -5-yl)amin

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z 3,4-dimethoxybenzenboronové kyseliny a (6-bromthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-(lH-indol-5-yl)aminu způsobem popsaným v příkladu 2. Teplota tání: 171 až 178°C. LC-MS: 403 (MH⁺). HPLC RT: 4,11 min

Příklad 17

Methylester 3-{4-[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzylamino}propionové kyseliny

Methylester 3-aminopropionové kyseliny (261 mg, 1,7 mmol) se rozpustí ve 3 ml methanolu. Hodnota pH vzniklého roztoku se koncentrovanou kyselinou octovou nastaví na 6.

K výslednému roztoku se přidá 4-[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzaldehyd (100 mg, 0,28 mmol) a poté natriumkyanborhydrid (11 mg, 0,17 mmol). Po 14 hodinách se reakční směs nalije do vody a vodná směs se zředí chloroformem. Vodná vrstva se oddělí a její pH se 1M ► ··»· ·· ···· ·· • 0 ··· · · · ···· · ···· · · ► ···· ···· hydroxidem sodným nastaví na 8,5. Požadovaný produkt se z vodné vrstvy extrahuje chloroformem (3 x 20 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, přefiltrují vysuší za sníženého tlaku. Získá se 85 mg (41 %) methylesteru 3-{4-[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzylamino}propionové kyseliny. Produkt se převede na hydrochloridovou sůl tak, že se míchá s 1 ekvivalentem 1M chlorovodíku v etheru a vzniklá žlutá pevná látka se vysuší za vakua. Teplota tání: 105 až 118°C. LC-MS: 458 (MH⁺). HPLC RT: 3,86 min

Příklad 18

N- {4-[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzyl}-Ν',N'-dimethylethan-1,2-diamin

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z N,N-dimethylethylendiaminu a 4-[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzaldehydu způsobem popsaným v příkladu 17. Teplota tání: 170 až 183°C. LC-MS: 443 (MH⁺). HPLC RT: 3,02 min

Příklad 19

N- {4-[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzyl}-N'-methylethan-1,2-diamin

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z N-methylethylendiaminu a 4-[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzaldehydu způsobem popsaným v příkladu 17. Produkt se za použití postupu popsaného v příkladu 17 pro hydrochloridovou sůl převede na methansulfonátovou sůl. Teplota tání: 93 až 105°C. LC-MS: 429 (MH⁺). HPLC RT: 3,46 min • · · ··· · · · ···· · ···· · ·

Příklad 20 (lH-indol-5-yl)-(6-{4-[(2-methoxyethylamino)methyl]fenyl}thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amin

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z 2-aminoethanolu a 4-[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzaldehydu způsobem popsaným v příkladu 17. Teplota tání; 170 až 190“C. LC-MS: 416 (MH⁺). HPLC RT: 2,91 min

Příklad 21 (lH-Indol-5-yl)-[6-(4-propylaminomethylfenyl)thieno[3,2-d]pyri midin-4-yl]amin

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z propylaminu a 4-[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzaldehydu způsobem popsaným v příkladu 17. Teplota tání: 190 až 205°C. LC-MS: 414 (MH⁺). HPLC RT: 4,15 min

Příklad 22 (lH-indol-5-yl)-(6-{4-[(3-methoxypropylamino)methyl]fenyl}thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amin

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z 3-methoxypropylaminu a 4-[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzaldehydu způsobem popsaným v příkladu 17.

Teplota tání: 160 až 175°C. LC-MS: 444 (MH⁺). HPLC RT: 3,92 min

Příklad 23 (lH-Indol-5-yl)-(6-{4-[(2-piperazin-l-ylethylamino)methyl]fenyl}thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amin

·· ··«· · · · • · · · · · · • · · · · · · · • · · ··· · · • · ··· · · ···

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z N-(2-aminoethyl)piperazinu a 4-[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzaldehydu způsobem popsaným v příkladu 17. Teplota tání: 178 až 191’C. LC-MS: 484 (MH⁺). HPLC RT: 3,41 min

Příklad 24 (lH-Indol-5-yl)-(6-{4-[(2-morfolin-4-ylethylamino)methyl]fenyl}thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amin

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z N-(2-aminoethyl ) morfoiinu a 4-[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzaldehydu způsobem popsaným v příkladu 17. Teplota tání: 100 až 111°C. LC-MS: 485 (MH⁺). HPLC RT: 4,24 min

Příklad 25 (lH-Indol-5-yl)-[6-(4-methylaminomethylfenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl]amin

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z methylaminu a 4-[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzaldehydu způsobem popsaným v příkladu 17. Produkt se za použití postupu popsaného v příkladu 17 pro hydrochloridovou sůl převede na methansulfonátovou sůl. Teplota tání: 140 až 147°C. LC-MS: 386 (MH⁺). HPLC RT: 3,54 min

Příklad 26 (lH-Indol-5-yl)-{6-[4-(4-methylpiperazin-l-ylmethyl)fenyl]thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl}amin > · ··· • · • * · ·

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z N-methylpiperazinu a 4-[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin -6-yl]benzaldehydu způsobem popsaným v příkladu 17. Produkt se za použití postupu popsaného v příkladu 17 pro hydrochloridovou sůl převede na methansulfonátovou sůl. Teplota tání: 143 až 150°C. LC-MS: 455 (MH⁺). HPLC RT: 4,23 min

Příklad 27

2-{4-[4-(lH-Indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzylamino}propan-l,3-diol

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí ze serinolu a 4-[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzaldehydu způsobem popsaným v příkladu 17. Produkt se za použití postupu popsaného v příkladu 17 pro hydrochloridovou sůl převede na methansulf onátovou sůl. ^LH NMR (400 MHz,

MeOH): δ 8	,37	(S, 1H), 7,67	(s, 1H), 7	,59	(d,	2H), 7,49 (s,
1H), 7,41	(m,	5H), 7,30 (d,	1H), 7,19	(dd,	1H)	, 6,48 (d,
1H), 3,85	(s,	2H), 3,59 (m,	4H), 2,72	(m,	1H) .	LC-MS: 446
(MH+). HPLC RT	1: 3,2 min
		P ř í k	lad 2	8

3-{4-[4-(lH-Indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzylamino}propan-l-ol

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z 3-aminopropanolu a 4-[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzaldehydu způsobem popsaným v příkladu 17. Produkt se za použití postupu popsaného v příkladu 17 pro hydrochloridovou sůl převede na methansulfonátovou sůl. ^H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11,1 (s, 1H), 9,54 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,75 (dd, 4H), 7,42 (m, 4H), 7,23 (m, 1H), 6,41 (s, 1H), 3,67 (s, ·· ···· ·« ··»· ·· ► · · ··· · · • ··· « ···· · · • · · · · tt 9 9 9

2Η), 3,43 (s, 2Η), 3,30 (s, 2H), 1,54 (m, 4H). LC-MS: 430 (MH⁺). HPLC RT: 3,34 min

Příklad 29

2-((2-Hydroxyethyl) — {4—[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d] pyrimidin-6-yl]benzyl}amino)ethanol

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z 2-(2-hydroxyethylamino)ethanolu a 4-[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzaldehydu způsobem popsaným v příkladu 17. Produkt se za použití postupu popsaného v příkladu 17 pro hydrochloridovou sůl převede na methansulfonátovou sůl. Teplota tání: 110 až 127°C. LC-MS: 460 (MH⁺). HPLC RT: 3,50 min

Příklad 30

2-(2-{4-[4-(lH-Indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl] benzylamino}ethoxy)ethanol

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z 2—(2— aminoethoxy))ethanolu a 4-[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzaldehydu způsobem popsaným v příkladu 17. Produkt se za použití postupu popsaného v příkladu 17 pro hydrochloridovou sůl převede na methansulfonátovou sůl. Teplota tání: 111 až 119°C. LC-MS: 460 (MH⁺). HPLC RT: 3,40 min

Příklad 31

2—(2—{4—[4—(lH-Indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl] benzylamino}ethylamino)ethanol ·· «« ·« « · · · · · · * · · »· « · · • * 9 9 · ··«· T

9 9 9 9 9 9 1

........., ·· ···· • · « · · ·

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z 2-(2aminoethylamino)ethanolu a 4-[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzaldehydu způsobem popsaným v příkladu 17. Produkt se za použití postupu popsaného v příkladu 17 pro hydrochloridovou sůl převede na methansulfonátovou sůl. Teplota tání: 78 až 95°C. LC-MS: 459 (MH⁺). HPLC RT: 3,74 min

Příklad 32 [6-(4-{[2-(4H-Imidazol-4-yl)ethylamino]methyl}fenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl]-(lH-indol-5-yl)amin

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z histaminu a 4-[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzaldehydu způsobem popsaným v příkladu 17. Produkt se za použití postupu popsaného v příkladu 17 pro hydrochloridovou

sůl	převede na methansulfonátovou sůl. 1H	NMR	(400	MHZ,
DMSO): δ 11,1 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 8,47	(s,	1H) ,	7,83	(m,
3H) ,	7,66 (s, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,38 (m,	2H) ,	7,24	(m,	1H) ,
6,95	(s, 1H), 6,42 (s, 1H), 4,22 (s, 2H),	3,15	(m,	2H) ,	2,82
(m,	2H). LC-MS: 466 (MH+). HPLC RT: 3,76
	Příklad 33

(lH-Indol-5-yl)-[6-(4-{[(thiofen-2-ylmethyl)amino]methyl}fenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl]amin

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z C-thiofen-2-ylmethylaminu a 4-[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzaldehydu způsobem popsaným v příkladu 17. Produkt se za použití postupu popsaného v příkladu 17 pro hydrochloridovou sůl převede na methansulfonátovou sůl. Teplota tání: 111 až 121°C. LC-MS: 468 (MH⁺). HPLC RT:

4,44 min ·· ···· * 9 9 • » « *, • 11 ·· ···· • t » · · ·

Příklad 34 [6-(4-{[(Furan-2-ylmethyl)amino]methyl}fenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl]-(lH-indol-5-yl)amin

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z C-furan-2-ylmethylaminu a 4-[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzaldehydu způsobem popsaným v příkladu 17. Teplota tání: 125 až 134°C. LC-MS: 452 (MH⁺). HPLC RT: 4,51 min

Příklad 35 l-(3-{4-[4-(lH-Indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzylamino}propyl)pyrrolidin-2-on

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z l-(3-aminopropyl)pyrrolidin-2-onu a 4-[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzaldehydu způsobem popsaným v příkladu 17. Teplota tání: 139 až 146°C. LC-MS: 497 (MH⁺) HPLC RT: 4,01 min

Příklad 36

N-{4-[4-(lH-Indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzyl}-N',N'-dimethylpropan-1,3-diamin

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z N,N-dimethylpropylendiaminu a 4-[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzaldehydu způsobem popsaným v příkladu 17. Teplota tání: 148 až 160°C. LC-MS: 457 (MH⁺) HPLC RT: 3,84 min ·· ···· ·» ···· ·· · • ₄ · · f ···· • ··· · · ··· · · · * ···«. ···· · • ··· ···· -*·Έ?σ··- ..........

Příklad 37 (lH-Indol-5-yl)-[6-(4-morfolin-4-ylmethylfenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl]amin

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z morfolinu a 4-[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzaldehydu způsobem popsaným v příkladu 17. Teplota tání: 141 až 152°C. LC-MS: 442 (MH⁺). HPLC RT: 4,10

Příklad 38

Ethylester (2-{4-[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzylamino}acetylamino)octové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z ethylesteru (2-aminoacetylamino)octové kyseliny a 4-[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzaldehydu způsobem popsaným v příkladu 17. Teplota tání: 98 až 115°C. LC-MS:

515 (MH⁺). HPLC RT: 3,88 min

Příklad 39

1- (4-{4-[4-(lH-Indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzyl}piperazin-l-yl)ethanon

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z 1-piperazin-l-ylethanonu a 4-[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzaldehydu způsobem popsaným v příkladu 17. Teplota tání: 163 až 180°C. LC-MS: 483 (MH⁺). HPLC RT: 4,24 min

Příklad 40 [ 6-(4-Cyklopropylaminoemthylfenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl] (lH-indol-5-yl)amin • · ···· · · ···· ·· · • · « ··· · · · · ···· · · · · · · · · • ···· · e · · ·

81···*··· ·· ··· ·· ···

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z cyklopropylaminu a 4-[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yljbenzaldehydu způsobem popsaným v příkladu 17. Teplota tání: 176 až 180°C. LC-MS: 412 (MH⁺). HPLC RT: 4,10 min

Příklad 41

2-{4-[4-(lH-Indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidn-6-yl]benzylamino}propan-l-olu

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z 2-aminopropan-l-olu a 4-[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzaldehydu způsobem popsaným v příkladu 17. Teplota tání: 160 až 175°C. LC-MS: 444 (MH⁺). HPLC RT: 3,90 min

Příklad 42 (lH-Indol-5-yl)-{6-[4-(2-methoxymethylpyrrolidin-l-ylmethyl) fenyl]thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl}amin

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z 2-methoxymethylpyrrolidinu a 4-[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d] pyrimidin-6-yl]benzaldehydu způsobem popsaným v příkladu 17. Teplota tání: 161 až 177°C. LC-MS: 470 (MH⁺). HPLC RT: 4,55 min

Příklad 43

N-(2-{4-[4-(lH-Indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzylamino}ethyl)acetamid

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z N-(2-amino ethyl)acetamidu a 4-[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzaldehydu způsobem popsaným v příkladu 17.

• · • · · · • · ···· ·· · ··· ··· ···· ···· · ···· · · · • ···· ···· · 82·*-* ··* *.....* *·· ··*

Teplota tání: 142 až 155°C. LC-MS: 457 (MH⁺). HPLC RT: 3,35 min

Příklad 44

Amid 1-{4-[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzyl}piperidin-4-karboxylové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z amidu piperidin-4-karboxylové kyseliny a 4-[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzaldehydu způsobem popsaným v příkladu 17. Teplota tání: 198 až 205°C. LC-MS:

483 (MH⁺). HPLC RT: 3,56 min

Příklad 45

N-{4-[4-(lH-Indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzyl}-N',N'-dimethylhexan-1,6-diaminu

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z amidu Ν',Ν'-dimethylhexan-1,6-diaminu a 4-[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzaldehydu způsobem popsaným v příkladu 17. Teplota tání: 134 až 148°C. LC-MS:

499 (MH⁺). HPLC RT: 4,12 min

Příklad 46

Furan-2-yl-(4—{4—[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzyl}piperazin-l-yl)methanon

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z furan-2-ylpiperazin-l-ylmethanonu a 4-[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzaldehydu způsobem popsaným v příkladu 17. Teplota tání: 167 až 174°C. LC-MS:

535 (MH⁺). HPLC RT: 5,24 min • · · ·

- 83···*···

Příklad 47

A. Thiofen-2-ylamin

Methylester 3-aminothiofen-2-karboxylové kyseliny (25 g, 159 mmol) se rozpustí ve 160 ml 2M hydroxidu sodného. Vzniklý roztok se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí na 0°C a koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 5. Vyloučená sraženina se promyje vodou a rozpustí v acetonu. Acetonový roztok se vysuší síranem hořečnatým a při teplotě místnosti zkoncentruje téměř do sucha. Ke zbytku se přidá 50 ml propanolu a kyselina štavelová (15,8 g, 175 mmol). Reakční roztok se 45 minut míchá při 38°C. Reakční směs se ochladí a přidá se k ní ether. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje etherem a vysuší. Získá se 16,7 g surového produktu. Tato pevná látka se suspenduje ve 300 ml vody a pH vzniklé suspenze se nasyceným vodným hydroxidem amonným nastaví na 9. Vzniklý roztok se extrahuje methylenchloridem (4 x 100 ml). Extrakt se vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 6,37 g (40 %) thiofen-3-ylaminu.

B. 4H-Thieno[3,2-b]pyridin-7-on

Dimethyl-[1,3]dioxan-4,6-dion (5,0 g, 34,6 mmol) se smísí s triethylorthoformiátem (205 ml, 138 mmol). Vzniklá směs se 1 hodinu míchá při 30°C, načež se k ní po malých dávkách při teplotě místnosti přidá thiofen-3-ylamin (2,81 g, 28,3 mmol), přičemž dojde k vyloučení bílé sraženiny. Reakční směs se přes noc zahřívá na 85°C, poté ochladí na tpelotu místnosti a přidá se k ní isopropylether. Výsledná suspenze se 1 hodinu míchá. Sraženina se odfiltruje, promyje isopropyletherem a vysuší za vakua. Získaný meziprodukt se rozpustí v methylenchloridu a ke vzniklému roztoku se přidá uhličitan draselný. Výsledná suspenze se 30 minut míchá, • · • · · a ·· · ··» ·· — θ^··.! · ·· ··«· · ···· • · · · · načež se z ní odfiltruje pevná látka. Filtrát se zkoncentruje, čímž se získá 2,2-dimethyl-5-(thiofen-3-ylaminomethylen)-[l,3]dioxan-4,6-dion ve formě volné báze. Dowtherm A (15 ml) se v jednohrdlé baňce s kulatým dnem zahřeje na 260°C a po malých dávkách se k němu přidá 2,2-dimethyl-5-(thiofen-3-ylaminomethylen)-[1,3]dioxan-4,6-dion. Reakční směs se 30 minut zahřívá, poté ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní isopropylether. Vytvořená suspenze se 1 hodinu míchá, načež se z ní odfiltruje sraženina, která se promyje isopropyletherem a vysuší za vakua. Získá se 3,43 g (79 %) 4H-thieno[3,2-b]pyridin-7-onu. NMR (400 MHz, DMSO): S 7,93 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 5,99 (d, 1H). LC-MS: 152 (MH⁺). HPLC RT: 1,21

D. 7-Chlorthienothieno[3,2-b]pyridin

Ve 250ml baňce s kulatým dnem se smísí 100 ml methylenchloriu a dimethylformamid (6,1 ml, 78,6 mmol). Vzniklá směs se ochladí na 0°C a během několika minut se k ní přikape oxalylchlorid (57 ml, 114 mmol) a poté 4H-thieno[3,2-b]pyridin-7-on (5,4 g, 35,7 mmol). Reakční roztok se zahřívá ke zpětnému toku. Po 2 hodinách se baňka ochladí na teplotu místnosti. Vzniklá pevná látka se odfiltruje a vysuší za vakua. Získá se 6,29 g (100 %)

7-chlorthieno[ 3,2-b]pyridinu ve formě žluté pevné látky. ^H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8,67 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,61 (d, 1H). LC-MS: 171 (MH⁺). HPLC RT: 4,19

E. 2-Brom-7-chlorthieno[3,2-b]pyridin

Roztok 90 ml tetrahydrofuranu a diisopropylaminu (4,6 ml, 32,9 mmol) se ochladí na -78°C a přikape se k němu n-butyllithium (12,2 ml, 30,3 mmol) v hexanu. Vzniklý roztok se 10 minut zahřívá na 0'C, znovu ochladí na -78°C a přidá se k němu 7-chlorthieno[3,2-b]pyridin (4,29 g, 25,2 mmol).

• · · ·

35· · · ·

Aniont se 10 minut míchá a přidá se k němu 1,2-dibrom-1,1,2,2-tetrafluorethan (3,3 ml, 27,8 mmol). Reakční roztok se dalších 20 minut míchá a poté nechá zahřát na teplotu místnosti. Po 1 hodině se reakční směs nalije do vody a vodná směs se extrahuje chloroformem (3 x 100 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se vysuší. Získá se 4,65 g (74 %) 2-brom-7-chlorthieno[ 3,2-b] pyridinu. ^H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8,64 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,65 (d, 1H). LC-MS: 250 (MH⁺). HPLC RT: 5,49

F. (lH-Indol-5-yl)-(2-fenylthieno[3,2-b]pyridin-7-yl)amin

V uzavřené trubce se 2-brom-7-chlorthieno[3,2-b]pyridin (1,01 g, 4,08 mmol) rozpustí v 15 ml dichlorethanu a 15 ml terč.butanolu. Ke vzniklému roztoku se přidá 5-aminoindol (540 mg, 4,08 mmol) a trubka se uzavře. Její obsah se 36 hodin zahřívá na 85°C. Vzniklý roztok se ochladí a přefiltruje. Pevná látka se promyje methylenchloridem a vysuší za vakua. Získá se 1,96 g surového produktu. Část této látky (100 mg, 0,29 mmol) se podrobí kopulační reakci s benzenboronovou kyselinou za použití postupu popsaného v příkladu 2. Získá se 37,1 mg (38 %) (lH-indol-5-yl)-(2-fenylthieno[3,2-b]pyridin-7-yl)aminu. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11,1 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,78 (m, 3H), 7,41 (m, 6H), 6,98 (d, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,41 (s,

1H). LC-MS: 342 (MH⁺). HPLC RT: 4,81

Příklad 48

4-[7-(lH-Indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzaldehyd

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z 4-formylbenzenboronové kyseliny a (2-bromthieno[3,2-b]pyridin• · · ·

- 80·*-* ···

-7-yl)-(lH-indol-5-yl)aminu způsobem popsaným v příkladu 17. ^ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO): δ 11,1 (s, 1H) , 9,98 (s, 1H) , 8,21

(d,	1H) ,	8,05	(s,	1H), 7,95	(s, 3H), 7,82 (d,	1H), 7,60
(m,	3H) ,	7,00	(d,	1H), 6,58	(s, 1H), 6,40 (s,	1H). LC-MS:
370	(mh+:	). HPLC RT	': 4,83 min

Příklad 49 (lH-Indol-5-yl)-(2-thiofen-2-ylthieno[3,2-b]pyridin-7-yl)amin

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z thiofen-2-boronové kyseliny a (2-bromthieno[3,2-b]pyridin-7-yl)-(lH-indol-5-yl)aminu způsobem popsaným v příkladu 17. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11,1 (s, 2H), 8,27 (d, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,48 (m, 5H), 7,19 (m, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,50 (s, 1H). LC-MS: 348 (MH⁺). HPLC RT: 5,11 min

Příklad 50 (lH-Indol-5-yl)-[2-(4-methoxyfenyl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl] amin

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z 4-methoxybenzenboronové kyseliny a (2-bromthieno[3,2-b]pyridin-7-yl)-(lH-indol-5-yl)aminu způsobem popsaným v příkladu 17. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11,3 (s, 1H), 10,6 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,65 (m, 5H), 7,00 (m, 5H), 6,43 (d, 1H), 3,80 (s, 3H). LC-MS: 372 (MH⁺). HPLC RT: 5,45 min

Příklad 51 (lH-Indol-5-yl)-[2-(4-methylsulfanylfenyl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]amin • · • · · · • * · · · · • · ( · · · · • · · ·

- 8>‘Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z 4-(methylthio)benzenboronové kyseliny a (2-bromthieno[3,2-b]pyridin-7-yl)-(lH-indol-5-yl)aminu způsobem popsaným v příkladu 17. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11,4 (s, 1H), 10,6 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,53 (m, 9H), 7,05 (d, 1H), 6,43 (s, 1H), 2,48 (s, 3H). LC-MS: 388 (MH⁺). HPLC RT: 6,07 min

Příklad 52 [2-(4-Fluorfenyl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]-(lH-indol-5-yl)amin

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z 4-fluorbenzenboronové kyseliny a (2-bromthieno[3,2-b]pyridin-7-yl)(lH-indol-5-yl)aminu způsobem popsaným v příkladu 17. ^H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11,4 (s, 1H), 10,7 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,50 (m, 9H), 7,05 (d, 1H), 6,49 (s, 1H). LC-MS: 360 (MH⁺). HPLC RT: 5,40 min

Příklad 53

2-{4—[7-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]fenoxy} ethanol

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z 4-[2-(terč.butyldimethylsilanyloxy)ethoxy]benzoové boronové kyseliny a (2-bromthieno[3,2-b]pyridin-7-yl)-(lH-indol-5-yl)aminu způsobem popsaným v příkladu 17. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11,4 (s, 1H), 10,7 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,53 (m, 9H), 7,08 (m, 1H), 6,49 (s, 1H), 4,02 (t, 2H), 3,70 (t, 2H) . LC-MS: 402 (MH⁺). HPLC RT: 3,95 min

Příklad 54

2-(2-{4-[7-(lH-Indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzylamino}ethoxy)ethanol • · • · · · • · ···· ·· ··· · · · ··· • · · · · · · · · · · • · · · · ···· gg·*-» ··· ·· ··· ··

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z 2-(2-ami noethoxy)ethanolu a 4-[7-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-ylJbenzaldehydu způsobem popsaným v příkladu 17. LC-MS: 459 (MH⁺). HPLC RT: 3,48 min

Příklad 55

2—{4—[7—(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzylamino}ethanol

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z 2-aminoethanolu a 4-[7-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-ylJbenzaldehydu způsobem popsaným v příkladu 17. LC-MS:

415 (MH⁺). HPLC RT: 3,40 min

Příklad 56

Amid 1-{4-[7-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzyl}piperidin-4-karboxylové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z amidu piperidin-4-karboxylové kyseliny a 4-[7-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-ylJbenzaldehydu způsobem popsaným v příkladu 17. LC-MS: 482 (MH⁺). HPLC RT: 3,56 min

Příklad 57

N-{4-[7-(lH-Indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzyl }-Ν',N'-dimethylhexan-1,6-diamin

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z N,N-dimethylhexan-1,6-diaminu a 4-[7-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-ylJbenzaldehydu způsobem popsaným v příkladu 17. LC-MS: 498 (MH⁺). HPLC RT: 3,93 min • · · · · ·

Příklad 58

2-({4-[7-(lH-Indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzylJmethylamino)ethanol

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z methylaminoethanolu a 4-[7-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-bJpyridin-2-ylJbenzaldehydu způsobem popsaným v příkladu 17. LC-MS: 429 (MH⁺). HPLC RT: 3,53 min

Příklad 59 (lH-Indol-5-yl)-(2-{4-[(2-piperazin-l-ylethylamino)methyl]fenyl}thieno[3,2-b J pyridin-7-yl)amin

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z 2-piperazin-l-ylethylaminu a 4-[7-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-bJpyridin-2-ylJbenzaldehydu způsobem popsaným v příkladu 17. LC-MS: 483 (MH⁺). HPLC RT: 3,41 min

Příklad 60 (lH-Indol-5-yl)-(2-pyridin-2-ylthieno[3,2-b J pyridin-7-yl)amin

V uzavřené trubce se smísí (2-bromthieno[3,2-bJpyridin-7-yl)-(lH-indol-5-yl)amin (150 mg, 0,29 mmol) a 2(tributylstannyl)pyridin (118 mg, 1,1 mmol) ve 3 ml dimethylformamidu spolu s jodidem měďným (3 mg, 0,015 mmol). Vzniklým roztokem se vede proud dusíku a přidá se k němu trans-benzyl(chlor)bis(trifenylfosfin)palladium(II) (33 mg, 0,044 mmol). Trubka se uzavře a zahřívá na 90°C. Po 14 hodinách se výsledný roztok ochladí a zkoncentruje do sucha Chromatografií na 15 g silikagelu za použití 5 až 20% di• · • « · · • · • · · ·

- 90··• · · ·· ··· chlormethanu v methanolu se získá 30,3 mg (28 %) sloučeniny uvedené v nadpisu. LC-MS: 343 (MH⁺). HPLC RT: 3,94 min

Příklad 61

2-Methoxy-N-(4-fenyl)-N'-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)benzen-1,4-diamin

K 4-chlor-6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidinu (150 mg, 0,608 mmol) v terč.butanolu (2,5 ml) a dichlorethanu (2,5 ml) se přidá 2-methoxy-N-(4-fenyl)benzen-l,4-diamin (130 mg, 0,608 mmol). Reakční směs se před noc zahřívá na 80°C v olejové lázni, poté ochladí na teplotu okolí a přidá se k ní isopropylether. Produkt se odfiltruje, čímž se získá zlatohnědá pevná látka (200 mg, výtěžek 78 %). RP18-HPLC RT:

6,261 min, API MS: 424,51 (M+l), Teplota tání: 201 až 203°C.

Příklad 62

N-(4-Methoxyfenyl)-N'-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)benzen-1,4-diamin

K 4-chlor-6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidinu (150 mg, 0,608 mmol) v terč.butanolu (2,5 ml) a dichlorethanu (2,5 ml) se přidá N-(4-methoxyfenyl)benzen-1,4-diamin (152 mg, 0,608 mmol). Reakční směs se před noc zahřívá na 80°C v olejové lázni, poté ochladí na teplotu okolí a přidá se k ní isopropylether. Produkt se odfiltruje, čímž se získá zlatohnědá pevná látka (248 mg, výtěžek 96 %). RP18-HPLC RT:

6,228 min, API MS: 424,52 (M+l), Teplota tání: 210 až 211°C.

Příklad 63

A. Příprava N-m-tolylbenzen-1,4-diaminu • · · · · · • · • · · · • · · ·

Ke směsi 4-nitrofluorbenzenu (250 mg, 1,77 mmol) a

3-methylanilinu (190 mg, 1,77 mmol) ve 4 ml vody v uzavřené trubce se přidá oxid hořečnatý (86 mg, 2,126 mmol). Výsledná suspenze se 2 dny míchá při 200°C. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí a vzniklá suspenze se zředí vodou a přefiltruje, aby se odstranila nerozpustná látka. Vodná vrstva se extrahuje 3 x ethylacetátem (50 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí boronovou kyselinou (5%, 50 ml) a vodou, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se (4-nitrofenyl)-m-tolylamin (190 mg, výtěžek 47 %). RP18-HPLC RT: 7,020 min. API MS: 229,20 (M+l)

K roztoku (4-nitrofenyl)-m-tolylaminu (180 mg, 0,788 mmol) v toluenu (10 ml) v Parrově nádobě se přidá 18 mg palladia na uhlíku (10%). Vzniklá směs se hydrogenuje za třepání za tlaku 240,45 kPa, přefiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se N-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-N'-m-tolylbenzen-l,4-diamin (kvant.) ve formě žluté pevné látky. API MS: 199,20 (M+l)

Β. N-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-N'-m-tolylbenzen-1,4-diamin

Způsobem popsaným v příkladu 61 se z N-m-tolylbenzen-1,4-diaminu (230 mg, 1,16 mmol) a 4-chlor-6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidinu (250 mg, 1,16 mmol) se získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 21 %). RP18-HPLC RT: 7,432 min. API MS: 409,1 (M+l). Teplota tání: 170 až 171’C

Příklad 64

A. Příprava N-p-tolylbenzen-1,4-diaminu

Ke směsi 4-nitrofluorbenzenu (250 mg, 1,77 mmol) a

4-aminotoluenu (195 mg, 1,77 mmol) ve 4 ml vody v uzavřené • · ···· · · ···· ·· • · · ··· ··· • ··· · ···· · · • · ♦ · · ···· _ 92*·-···* ’··*···’ *··’ · trubce se přidá oxid hořečnatý (86 mg, 2,126 mmol). Výsledná suspenze se 2 dny míchá při 200°C. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí a vzniklá suspenze se zředí vodou a přefiltruje, aby se odstranila nerozpustná látka. Vodná vrstva se extrahuje 3 x ethylacetátem (50 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí boronovou kyselinou (5%, 50 ml) a vodou, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se (4-nitrofenyl)-p-tolylamin (190 mg, výtěžek 47 %). API MS: 229,20 (M+l)

K roztoku (4-nitrofenyl)-p-tolylaminu (180 mg,

0,788 mmol) v toluenu (10 ml) v Parrově nádobě se přidá 18 mg palladia na uhlíku (10%). Vzniklá směs se hydrogenuje za třepání za tlaku 240,45 kPa, přefiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se N-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-N'-p-tolylbenzen-1,4-diamin (kvant.) ve formě žluté pevné látky. API MS: 199,20 (M+l)

Β. N-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-N'-p-tolylbenzen-1,4-diamin

Způsobem popsaným v příkladu 61 se z N-m-tolylbenzen-1,4-diaminu (100 mg, 0,45 mmol) a 4-chlor-6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidinu (80 mg, 0,45 mmol) se získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 27 %). RP18-HPLC RT:

7,468 min. API MS: 409,1 (M+l). Teplota tání: 221 až 222°C

Příklad 65

A. Příprava 2,3-dimethoxy-N-(4-fenyl)benzen-l,4-diaminu

Způsobem popsaným v příkladu 63 se z 4-nitrofluorbenzenu (376 mg, 3,54 mmol) a 4-amino-l,2-dimethoxybenzenu (542 mg, 3,54 mmol) po hydrogenaci v ethanolu připraví • 9 • 9 • 9 9 ·

9

- 93 4 meziprodut uvedený v nadpisu (celkový výtěžek 40 %).

RP18-HPLC RT: 6,10 min. API MS: 245,10 (M+l).

Β. N-(3,4-Dimethoxyfenyl)-N'-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)benzen-l,4-diamin

Způsobem popsaným v příkladu 61 se z 2,3-dimethoxy-N-(4-fenyl)benzen-l,4-diaminu (191 mg, 0,696 mmol) a 4-chlor-6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidinu (172 mg, 0,696 mmol) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 21 %).

RP18-HPLC RT: 6,512 min. API MS: 545,55 (M+l). Teplota tání: 160 až 161°C

Příklad 66

A. Příprava N-(3-methoxyfenyl)benzen-l,4-diaminu

Způsobem popsaným v příkladu 63 se z 4-nitrofluorbenzenu (199 mg, 1,77 mmol) a 3-methoxyanilinu (250 mg, 1,77 mmol) po hydrogenací v ethanolu připraví meziprodukt uvedený v nadpisu (celkový výtěžek 53 %). API MS: 215,28 (M+l).

Β. N-(3-Methoxyfenyl)-N'-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)benzen-1,4-diamin

Způsobem popsaným v příkladu 61 se z N-(3-methoxyfenyl )benzen-l,4-diaminu (100 mg, 0,405 mmol) a 4-chlor-6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidinu (100 mg, 0,405 mmol) připraví sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 17 %). RP18-HPLC RT: 6,833 min. API MS: 425,53 (M+l). Teplota tání: 189 až 191°C

Příklad 67

A. Příprava N-(4-(N,N-dimethyl)aminfenyl)benzen-1,4-diaminu » · · · · <

• · • · · ·

• ·

- 94 Způsobem popsaným v příkladu 63 se z 4-nitrofluorbenzenu (250 mg, 1,77 mmol) a 4-(N,N-dimethyl)aminanilinu (228 mg, 1,77 mmol) po hydrogenaci v ethanolu připraví titulní meziprodukt (celkový výtěžek 44 %). RP18-HPLC RT: 5,25 min. API MS: 215,28 (M+l).

B. 4-(N,N-Dimethylamin)-N-(4-fenyl)-N'-(6-fenylthieno[3,2-d] pyrimidin-4-yl)benzen-l,4-diamin

Způsobem popsaným v příkladu 61 se z N-(4-(N,N-dimethyl)aminfenyl)benzen-l,4-diaminu (100 mg, 0,405 mmol) a

4-chlor-6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidinu (93 mg, 0,405 mmol) připraví sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 31 %). RP18-HPLC RT: 7,056 min. API MS: 438,45 (M+l). Teplota tání: 198 až 199°C

Příklad 68

A. Příprava 2-methyl-5-aminoindolu

Ke směsi 2-methyl-5-nitroindolu (200 mg, 1,13 mmol) a palladia na uhlíku (20 mg, 10%) v 10 ml ethanolu se přidá hydrazin (100 mg, 3,4 mmol). Reakční směs se 16 hodin zahřívá na 80°C a přefiltruje přes celit. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se červenohnědý pevný produkt, kterého se použije ve dalšího přečištění. RP18-HPLC RT:

1,278 min. API MS: 147,1 (M+l).

B. (2-Methyl-lH-indol-5-yl)-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amin

V uzavřené trubce se 2-fenyl-7-chlorthieno[3,2-b]pyrimidin (150 mg, 0,608 mmol) rozpustí v 15 ml dichlorethanu a 15 ml terč.butanolu. Ke vzniklému roztoku se přidá 2-methyl-5-aminoindol (89 mg, 0,608 mmol). Trubka se uzavře ·· ···· ·· ··*· ·« • · · · · · · · • ··· · ···· · · • · * · · · · · · ·· · · · · · · · · a její obsah se 36 hodin zahřívá na 85°C. Výsledný roztok se ochladí a přefiltruje. Oddělená pevná látka se promyje methylenchloridem a vysuší za vakua. Získá se 123 mg (výtěžek 61 %) sloučeniny uvedené v nadpisu. RP18-HPLC RT: 5,407 min. API MS: 357,1 (M+l). Teplota tání: 218 až 220’C

Příklad 69

A. Příprava l-Benzensulfonyl-lH-indol-5-ylaminu

Ke směsi 5-nitroindolu (30 g, 185 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (300 ml) se přidá terc.butoxid draselný (24,26 g, 204 mmol). Reakční směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti a v jedné dávce se k ní přidá benzensulfonylchlorid (28,33 g, 222 mmol). Jasně černá reakční směs se změní na oranžovou suspenzi, která se 24 hodin míchá při teplotě místnosti a poté rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Vodná vrstva se extrahuje 3 x ethylacetátem. Organické extrakty se spojí, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Surový zbytek se překrystaluje z hexanu. Získá se 50 g (91 %) intermediární nitrosloučeniny.

RP18-HPLC RT: 5,13 min.

Intermediární nitrosloučenina se rozpustí v 90 ml tetrahydrofuranu a ke vzniklému roztoku se přidá palladium na uhlíku (500 mg, 10%). Reakční směs se hydrogenuje za tlaku 0,12 MPa při teplotě místnosti, poté přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Sloučenina uvedená v nadpisu se získá jako žlutý zbytek, kterého se použije bez dalšího přečištění. RP18-HPLC RT: 4,241 min.

B. Příprava [l-benzensulfonyl-lH-indol-5-yl]-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)aminu _ gg·^-» ··· • · · · · · · A A · A · • · · · · · «··· · A··· • · · · · ·

V uzavřené trubce se 2-fenyl-7~chlorthieno[3,2-d]pyrimidin (1000 mg, 4,05 mmol) rozpustí v 15 ml dichlorethanu a 15 ml terč.butanolu. Ke vzniklému roztoku se přidá l-benzensulfonyl-lH-indol-5-ylamin (1100 mg, 4,05 mol).

Trubka se uzavře a její obsah se 36 hodin zahřívá na 85°C. Výsledný roztok se ochladí a přefiltruje. Pevná látka se promyje methylenchloridem a vysuší za vakua. Získá se 1723 mg (výtěžek 89 %) sloučeniny uvedené v nadpisu. RP18-HPLC RT: 6,629 min. API MS: 483,45 (M+l).

C. tI^-(2-Morfolin-4-ylethyl)-lH-indol-5-yl]-(6-fenylthieno [ 3 ,2-d]pyrimidin-4-yl)amin

K suspenzi hydridu sodného (486 mg, 0,642 mmol) v dioxanu se přidá [l-benzensulfonyl-lH-indol-5-yl]-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amin (246 mg, 1,00 mmol). Reakční směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá hydroxyethylmorfolin (46 mg, 1,0 mmol). Reakční směs se přes noc zahřívá ke zpětnému toku a rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Vodná vrstva se extrahuje 3 x ethylacetátem. Organické extrakty se spojí, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Surový zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 1% methanolu v methylenchloridu, jako elučního činidla. Získá se 26 mg (16 %) sloučeniny uvedené v nadpisu. RP18-HPLC RT: 5,586 min. API MS: 342,43 (M+l). Teplota tání: 225 až 226°C

Příklad 70 [1-(3-Diethylaminopropyl)-lH-indol-5-yl]-(6-fenylthieno[3,2-d] pyrimidin-4-yl)amin

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z [1-benzensulfonyl-lH-indol-5-yl]-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)aminu (246 mg, 1,00 mmol) a diethylaminopropanolu (120 mg, • · · ·· · * · · · · to ·· • · · · · · ··· ···« to · · · · · · • ·<·· ···· • to ··· ·· to··

0,939 mmol) způsobem popsaným v příkladu 69. RP18-HPLC RT:

4,55 min. API MS: 455,63 (M+l). Teplota tání: 178 až 180°C

Příklad 71

A. Příprava 2-fenyl-5-methyl-7-chlorthieno[3,2-b]pyrimidinu

Roztokem methyl-3-amino-5-fenylthiofen-2-karboxylátu (1,0 g, 4,28 mmol) v 6 ml acetonitrilu se 30 minut vede proud suchého plynného chlorovodíku. Reakční směs se nalije na směs ledu a vody a její pH se hydroxidem amonným nastaví na 9. Produkt se odfiltruje a překrystaluje z dioxanu. Získá se bílá pevná látka.

Ve 250ml baňce s kulatým dnem se smísí 100 ml methylenchloridu a dimethylformamid (0,247 ml, 3,19 mmol). Vzniklá směs se ochladí na 0°C a během několika minut se k ní přikape oxalylchlorid (2,33 ml, 4,66 mmol) a poté přidá 2-methyl-6-fenyl-4H-thieno[3,2-b]pyrimidin-7-on (353 mg,

1,45 mmol). Reakční roztok se zahřívá ke zpětnému toku a po 2 hodinách ochladí na teplotu místnosti. Vzniklá pevná látka se odfiltruje a vysuší za vakua. Získá se 400 mg (100 %) 7-chlorthieno[3,2-b]pyridinu ve formě zelené pevné látky. LC-MS: 261 (MH⁺)

B. (lH-lndol-5-yl) - (2-methyl-6-fenylthieno[ 3,2-d]pyrimidin-4-yl)amin

V uzavřené trubce se 2-fenyl-5-methyl-7-chlorthieno [3,2-b]pyrimmidin (200 mg, 0,767 mmol) rozpustí v 15 ml dichlorethanu a 15 ml terč.butanolu. Ke vzniklému roztoku se přidá lH-indol-5-ylamin (843 mg, 0,767 mmol). Trubka se uzavře a její obsah se 36 hodin zahřívá na 85°C. Vzniklý roztok se ochladí a přefiltruje. Pevná látka se promyje methylenchloridem a vysuší za vakua. Získá se 190 mg ·· ··«· ·« ···» ** • · · e · » · » · • · · · -» ·»·· · · • ·««· · · · · • · ··· ·· · · · (výtěžek 52 %) sloučeniny uvedené v nadpisu. RP18-HPLC RT:

5,46 min. API MS: 356,47 (M+l). Teplota tání: 205 až 210°C

Příklad 72

N-(4-Methoxyfenyl)-N'-(2-methyl-6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)benzen-l,4-diamin

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z 2-fenyl-5-methyl-7-chlorthieno[3,2-b]pyrimidinu (200 mg, 0,767 mmol) a N-(4-methoxyofenyl)benzen-l,4-diaminu (843 mg, 0,767 mmol) způsobem popsaným v příkladu 71. RP18-HPLC RT: 6,75 min. API MS: 438,58 (M+l). Teplota tání: 181 až 185°C

Příklad 73

A. Příprava N-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)benzen-1,4-diaminu

V uzavřené trubce se 2-fenyl-7-chlorthieno[3,2-b]pyrimidin (500 mg, 2,026 mmol) rozpustí v 15 ml dichlorethanu a 15 ml terč.butanolu. Ke vzniklému roztoku se přidá

4-nitroanilin (279 mg, 2,026 mmol). Trubka se uzavře a její obsah se 36 hodin zahřívá na 85°C. Vzniklý roztok se ochladí a přefiltruje. Pevná látka se promyje methylenchloridem a vysuší za vakua. Získá se 400 mg (výtěžek 57 %) sloučeniny uvedené v nadpisu. RP18-HPLC RT: 5,46,47607 min. API MS: 357,1348,38 (M+l). Teplota tání: 210 až 211°C

Ke směsi (4-nitrofenyl)-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)aminu (400 mg, 1,48 mmol) a palladia na uhlíku (40 mg, 10%) v 10 ml ethanolu se přidá hydrazin (200 mg, 3,4 mmol). Vzniklá směs se 16 hodin zahřívá na 80°C a poté přefiltruje přes celit. Filtrát se zkoncentruje za sníženého ·· *··· i v e • · · · ·· 4··· ► · « » · · · ·

- 99·tlaku. Červenohnědého pevného zbytku se použije bez dalšího přečištění. RP18-HPLC RT: 4,815 min. API MS: 319,38 (M+l).

Β. N-(2-Benzyloxyethyl)-N'-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)benzen-l,4-diamin

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z benzyloxyacetaldehydu (12 mg, 0,079 mmol) a N-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-y)benzen-l,4-diaminu (150 mg, 0,471 mmol) způsobem popsaným v příkladu 17. RP18-HPLC RT: 7,062 min.

API MS: 452,58 (M+l). Teplota tání: 201 až 203°C

Příklad 74

5-(6-Fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)-lH-indol-3-karbaldehyd

K roztoku (lH-indol-5-yl)-(6-fenylthieno}3,2-d]pyrimidin-4-yl)aminu (481 mg, 1,4 mmol) ve 3 ml methylenchloridu v třihrdlé baňce vybavené kapací nálevkou se pod atmosférou dusíku při 0’C přikape chlorid titaničitý (462 ml, 4,2 mmol). Výsledná směs se 30 minut míchá, načež se k ní přikape dichlormethoxymethan (380 ml, 4,2 mmol). Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se naadsorbuje na silikagel (10 g) a přečistí mžikovou chromatografií za použití 5% methanolu v methylenchloridu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 92 %. RP18-HPLC RT: 4,80 min.

API MS: 371,20 (M+l). Teplota tání: 174 až 175°C

Příklad 75 (3-Brom-lH-indol-5-yl)-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amin ·· ···· ·· • · · · · · • · · · · · · • · · · · ·

- 1’ótT K roztoku (lH-indol-5-yl)-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)aminu (150 mg, 0,438 mmol) v methylenchloridu se přidá N-bromsukcinimid (86 mg, 0,482 mmol). Reakční směs se 2 dny míchá při teplotě místnosti a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Oranžový zbytek se podrobí preparativní vysokotlaké kapalinové chromatografií s obrácenými fázemi za použití elučního gradientu 200nM acetátového pufru a acetonitrilu. Získý se čistý produkt (výtěžek 17 %). RP18-HPLC RT: 6,377 min. API MS: 371,2 (M+l). Teplota tání: 201 až 203°C

Příklad 76

N-(lH-Indol-3-ylmethyl)-N'-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)benzen-l,4-diamin

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z lH-indol-3-karbaldehydu (12 mg, 0,079 mmol) a N-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)benzen-l,4-diaminu (150 mg, 0,471 mmol) způsobem popsaným v příkladu 73. RP18-HPLC RT: 6,932 min. API MS: 448,20 (M+l). Teplota tání: 259 až 261°C

Příklad 77

N-(6-Bromthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-N'-(4-methoxyfenyl)benzen-1,4-diamin

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z 2-brom-7-chlorthieno[3,2-b]pyridinu (1,8 g, 7,25 mmol) a N-(4-methoxyfenyl)benzen-1,4-diaminu (1,7 mg, 0,767 mmol) způsobem popsaným v příkladu 1. RP18-HPLC RT: 5,75 min. API MS: 426,26 (M+l).

• · · · • » • · · · • · · ·

- 1Ο3..τ..'

Příklad 78

N-(4-Methoxyfenyl)-N'-[6-(2-nitrofenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl]benzen-1,4-diamin

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z 2-nitrobenzenboronové kyseliny a N-(6-bromthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-N'-(4-methoxyfenyl)benzen-l,4-diaminu způsobem popsaným v příkladu 2. Teplota tání: 228 až 237°C. LC-MS: 383,56 (MH⁺). HPLC RT: 6,885 min

Příklad 79

N-(4-Methoxyfenyl)-N'-[6-(4-methoxyfenyl)thieno[3,2-d ] pyr imidin-4-yl]benzen-l,4-diamin

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z 2-methoxybenzenboronové kyseliny a N-(6-bromthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-N'-(4-methoxyfenyl)benzen-l,4-diaminu způsobem popsaným vpříkladu 2. Teplota tání: 159 až 169°C. LC-MS: 454,31 (MH⁺). HPLC RT: 7,003 min

Příklad 80

N-(4-Methoxyfenyl)-Ν'-[6-(6-methoxypyridin-3-yl)thieno[3,2-d] pyrimidin-4-yl]benzen-l,4-diamin

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z 2-methoxypyridyl-5-boronové kyseliny a N-(6-bromthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-N'-(4-methoxyfenyl)benzen-l,4-diaminu způsobem popsaným v příkladu 2. Teplota tání: 149 až 159°C. LC-MS: 455,29 (MH⁺). HPLC RT: 6,747 min • · ·«

- ltf2’-“

Příklad 81

N-(4-Methoxyfenyl)-N'-(6-thiofen-2-ylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)benzen-l,4-diamin

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z 2-thiofenboronové kyseliny a N-(6-bromthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-Ν'-(4-methoxyfenyl)benzen-l,4-diaminu způsobem popsaným v příkladu 2. Teplota tání: 231 až 240°C. LC-MS: 431 (MH⁺). HPLC RT: 6,740 min

Příklad 82 (3-Methyl-lH-indol-5-yl)-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl) amin

K suspenzi 5-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)-lH-indol-3-karbaldehydu (75 mg, 0,203 mmol) v 5 ml methylenchloridu se přidá jodid zinečnatý (97 mg, 0,303) a natriumkyanborhydrid (97 mg, 1,522 mmol). Reakční směs se 24 hodin zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí na teplotu místnosti a nalije do ledem chlazené směsi nasyceného chloridu amonného. Vzniklý roztok se neutralizuje 6M kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje ethylacetátem (3 x 50 ml). Organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se chromátografuje za použití systému Biotage Autoflash 40 a 1% methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (22 mg, výtěžek 31 %). RP18-HPLC RT: 6,071 min. API MS: 357,10 (M+l). Teplota tání: 221 až 223°C

Příklad 83

N- (4-Methoxyfenyl)-N'-[2-(3-nitrofenyl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]benzen-1,4-diamin » · · · I • · • · · · • · · ·

- 1Λ3.γ.«

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z 2-nitro benzenboronové kyseliny a N-(6-bromthieno[3,2-d]pyridin-4-yl)-N'-(4-methoxyfenyl)benzen-1,4-diaminu způsobem popsaným v příkladu 2. Teplota tání: 175 až 184°C. LC-MS: 455,29 (MH⁺). HPLC RT: 6,646 min

Příklad 84 (7-Methoxy-lH-indol-5-yl)-(2-fenylthieno[3,2-b]pyridin-7-yl)amin

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví postupem podobným postupům popsaným ve výše uvedených příkladech.

Příklad 84

N-(4-Methoxyfenyl)-N'-thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylbenzen-1,4-diamin

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví ze

7-chlorthieno[3,2-d]pyridinu (3,65 g, 14,64 mmol) a N-(4-methoxyfenyl)benzen-1,4-diaminu (3,13 g, 14,64 mmol) způsobem popsaným v příkladu 1. RP18-HPLC RT: 6,070 min. Teplota tání: 181 až 186°C. API MS: 428 (M+l).

Příklad 86 (lH-Indol-5-yl)-[6-(6-methoxypyridin-3-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl]amin

V uzavřené trubce se smísí (2-bromthieno[3,2-b]pyrimidin-7-yl)-(lH-indol-5-yl)amin (150 mg, 0,29 mmol) a 3-pyridyldiethylboran (133 mg, 0,869 mmol) ve 3 ml dimethylformamidu spolu s jodidem měďným (3 mg, 0,015 mmol) Vzniklým roztokem se vede proud dusíku a přidá se k němu » * · · · ·

I · · · 4 • · • · · ·

- 10*4’ trans-benzyl(chlor)bistrifenylfosfin)palladium(II) (33 mg, 0,044 mmol). Trubka se uzavře a zahřívá na 90°C. Po 14 hodinách se reakční roztok ochladí a zkoncentruje do sucha. Chromatografií na 15 g silikagelu za použití 5 až 20% dichlormethanu v methanolu se získá 71 mg (44 %) sloučeniny uvedené v nadpisu. LC-MS: 374 (MH⁺). Teplota tání: 243 až 249°C. HPLC RT: 5,396 min

Příklad 87

N-(4-Methoxyfenyl)-Ν'-[2-(6-methoxypyridin-3-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]benzen-l,4-diamin

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z 2-methoxypyridyl-5-boronové kyseliny a N-(6-bromthieno[3,2-d]pyridin-4-yl)-N'-(4-methoxyfenyl)benzen-1,4-diaminu způsobem popsaným v příkladu 2. Teplota tání: 175 až 184°C. LC-MS:

455,29 (MH⁺). HPLC RT: 6,646 min

Příklad 88 (6-Chlor-lH-indol-5-yl)-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amin

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví postupem podobným postupům popsaným ve výše uvedených příkladech.

Příklad 89

A. Příprava 4-[7-(2-methyl-lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzaldehydu

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z 4-formylbenzenboronové kyseliny a (2-bromthieno[3,2-b]pyridin-7-yl)- 10 £··-·«

-(2-methyl-lH-indol-5-yl)aminu způsobem popsaným v příkladu 17. RP18-HPLC RT: 5,391 min. API MS: 384,29 (M+l).

B. Příprava 2-bromthieno[3,2-b]pyridin-7-yl)-(2-methyl-lH-indol-5-yl)aminu

V uzavřené trubce se 2-brom-7-chlorthieno[3,2-b]pyrimidin (735 mg, 2,96 mmol) rozpustí v 15 ml dichlorethanu a 15 ml terč.butanolu. Ke vzniklému roztoku se přidá 2-methyl-5-aminoindol (480 mg, 3,26 mmol). Trubka se uzavře a její obsah se 36 hodin zahřívá na 85°C. Vzniklý roztok se ochladí a přefiltruje. Pevná látka se promyje methanolem a vysuší za vakua. Získá se 1,96 mg (kvantitativní výtěžek) titulní sloučeniny, které se použije bez dalšího přečištění RP18-HPLC RT: 5,827 min. API MS: 359,08 (M+l).

C. 2-{4 — [7-(2-Methyl-lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin- 2-yl ]benzylamino}ethanol

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z 4-[7-(2-methyl-lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzaldehydu (60 mg, 0,156 mmol) a 2-hydroxyethylaminu (57 mg, 0,939 mmol) způsobem popsaným v příkladu 82. RP18-HPLC RT: 4,078 min. API MS: 465,0 (M+l).

Příklad 90 (2-Methyl-lH-indol-5-yl)-[2-(4-morfolin-4-ylmethylfenyl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]amin

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z 4-[7(2-methyl-lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzaldehydu (60 mg, 0,156 mmol) a morfolinu (82 mg, 0,939 mmol) způsobem popsaným v přkladu 89. RP18-HPLC RT: 4,652. API MS: 454,59 (M+l).

• · · · ··· ··· · · · ···· · · » · · · · • ···· ··«·

Příklad 91 (lH-Indol-5-yl)-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amin

Ve 125ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem se 4-hydroxy-(6-fenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin smísí s trifenylfosfinovými polymery (900 mg, 2,7 mmol), tetrachlormethanem (1,1 ml, 11 mmol) a dichlorethanem (15 ml). Ke směsi se přidají varné kamínky. Reakční směs se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu okolí a přefitruje do druhé jednohrdlé baňky s kulatým dnem. Polymer se promyje 25 ml 10% dichlorethanu v terč.butanolu. Organické vrstvy se spojí a přidá se k ním 5-aminoindol (212 mg, 1,6 mmol). Výsledný roztok se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje na zelenohnědavý zbytek. Tento zbytek se rozdělí mezi 1M hydroxid sodný a 15% 2-propanol v chloroformu. Vodná vrstva se extrahuje 2 x 15 ml 15% isopropylakoholu v chloroformu. Organické vrstvy se spojí, vysuší síranem sodným a zkoncentrují na černý zbytek. Tento zbytek se trituruje s methanolem. Získá se 57 mg produktu. Teplota tání: 255 až 258°C (za rozkladu). RP18-HPLC RT: 4,38 min. TS-MS: 343 (M+l)

Příklad 92 (6-Fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-m-tolylamin

Způsobem popsaným v příkladu 91 se z 4-hydroxy-6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidinu (1,0 ekv.) a m-toluidinu (1,5 ekv.) v butanolu připraví sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 61 %). Hydrochloridová sůl se připraví z purifikované volné báze tak, že se volná báze rozpustí v minimálním methanolu a ke vzniklému roztoku se přikapává roztok chlorovodíku (získaný tak, že se 2 ml diethyletheru • · · · ·· ···· ·· ··· · · · · · · «··· · ···· · · • · · · · ···« • · · · · · · ·· ··· ·· · probublává plynný chlorovodík), dokud nevznikne trvalý zákal. Vyloučená hydrochloridová sůl se vysuší za vakua, promyje jednou diethyletherem a suší za vakua do konstantní

hmotnosti.	Teplota	tání:	238 až 241°C.	TS-MS: 318 (MH+).
anal. RP18	-HPLC RT:	4,96	min
	Pří	k 1 a	d y 9 3 a	Ž 9 7

Sloučeniny z příkladů 93 až 97 se připraví z 4-hydroxy-6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidinu a vhodné výchozí aminové sloučeniny způsobem popsaným v příkladu 91.

R

Příklad číslo	R	Výtěžek (%)	LC/MS (M+)
93	6-chlor-2,3-dihydroindol-l-yl	78	364
94	1,2,3,5-tetrahydropyrrolo- [2,3-f]indol-l-yl		369
95	3-methyl-4-hydroxyfenylamino	92	334
96	benzo[b]thiofen-5-ylamino	87	360
97	6-brom-7-methyl-2,3-dihydroindol-l-yl	14	423

Příklady 98 až 105

Sloučeniny z příkladů 98 až 105 se připraví z 4-hydroxy-6-(4-methoxyfenyl)thieno[3,2-d]pyrimidinu a vhodné výchozí aminové sloučeniny způsobem popsaným v příkladu 91.

k · · · · ·« · · · · · » • · · · · « · • · · · · ···· · ·

- 1U8* *-*.........

R

OCH₃

Příklad číslo	R	Výtěžek (%)	LC/MS (M+)
98	3-methylfenylamino	93	347
99	3-bromfenylamino	96	412
100	lH-indazol-5-ylamino	84	373
101	lH-indol-5-ylamino	76	372
102	3-chlor-4-fluorfenylamino	96	385
103	3-methyl-4-hydroxyfenylamino	94	363
104	6-brom-7-methyl-2,3-dihydro- indol-l-ylamino	93	452
105	3-ethynylfenylamino		357
	Příklady 106 až	113
	Sloučeniny z příkladů 106 až 113	se připraví z 4-

-hydroxy-5-(2,4-dimethoxyfenyl)thieno[2,3-d]pyrimidinu a vhodné výchozí aminové sloučeniny způsobem popsaným v příkladu 91.

S • · • · · · • · ··· · · · · · · ···· · ···· · ·

- 109··—·· ·· ···

Příklad číslo	R	Výtěžek (%)	LC/MS (M+)
106	3-methylfenylamino	51	377
107	3-bromfenylamino	29	442
108	lH-indazol-5-ylamino	27	403
109	lH-indol-5-ylamino	40	402
110	3-chlor-4-fluorfenylamino	40	415
111	3-methyl-4-hydroxyfenylamino		393
112	benzo[b]thiofen-5-ylamino	32	419
113	3-ethynylfenylamino	49	387

Příklad 114

N,N-Dimethyl-N'-{4—[7-(2-methyl-lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b] pyridin-2-yl]benzyl}propan-1,3-diamin

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z 4-[7-(2-methyl-lH-indol-5-ylamino) thieno [3,2-b] pyridin-2-yl ] benzaldehydu (63 mg, 0,166 mmol) a 3-(dimethylamin)propylaminu (102 mg, 0,994 mmol) způsobem popsaným v příkladu 89.

RP18-HPLC RT: 4,35 min. API MS: 69,66 (M+l). Teplota tání:

167°C (měknutí), 275°C (rozklad)

Příklady 115 až 146

Sloučeniny z příkladů 115 až 146 se syntetizují za použití 4-chlor-6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidinu (1,49 ml,

66,9mM roztok v DCE:tBuOH) jako výchozí látky a 110 mmol odpovídajícího aminu způsobem popsaným v příkladu 61.

- na.-..·

Př. Sloučenina

č.

Hmot. Čistota HPLC Spektrum HPLC retenční doba

115	(4-methoxy-2-methylfenyl)-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amin	347,2	80	5,747
116	([4-(4-chlorfenoxy)fenyl]-(6-fenylthieno [3, 2-d] pyr imidin-4-yl) amin	429,68	90	6,653
117	6-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)-lH-benzo[d][1,3]oxazin-2,4-dion	388,408	neznáma	5,355
118	2-diethylaminomethyl-4-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)fenol	404,538	95	5,007
119	5-methyl-l-[4-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)fenyl]-1,2-dihydropyrazol-3-on	399,478	90	5,362
120	[ 4 — (4,5-dichlorimidazol-l-yl)fenyl]-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amin	438,341	90	5,920
121	(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-[4-(3-trifluromethylpyrazol-l-yl)fenyl] amin	437,449	90	6,130
122	[4-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amin	401,537	30	4,940
123	[4-(4-methylpiperidin-l-yl)fenyl]-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amin	400,55	70	5,210

» · · « · · · · « ···· · ···· · · • · · · · ··«·

	- ί ·«-··»	• r · · ·	• · · · ·
124	1-[4-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)fenyl]-lH-tetrazol-5-thiol	403,49	neznáma	5,477
125	3-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)benzensulfonamid	382,466	40	5,160
126	(2-methylbenzothiazol-6-yl)-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amin	374,489	75	5,603
127	[4-(morfolin-4-sulfonyl)fenyl]-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amin	452,558	50	5,625
128	[3,5-dimethyl-4-(thiofen-3-ylmethoxy)fenyl]-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin4-yl)amin	443,594	95	6,515
129	(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-(2-pyrrol-l-ylfenyl)amin	368,464	10	5,920
130	[4,5-dimethoxy-2-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl]-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amin	431,479	70	5,428
131	5-[4-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)fenyl]oxazolidin-2,4-dion	402,435	90	5,270
132	l-ethyl-5-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)-1,3-dihydroindol-2-on	386,479	90	5,343
133	6-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)-3H-benzooxazol-2-on	360,397	90	5,150
134	dibenzothiofen-4-yl-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amin	409,535	80	6,318

• · · <

• · · · · · • · · • · · · • · — lití··-»··

135 N-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-

	-N'-p-tolylbenzen-1,2-diamin	408,529	neznáma	5,305
136	(2-furan-2-yl-l-methyl-lH-benzoimidazol-5-yl)-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amin	423,5	65	5,085
137	5-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)benzo[b]thiofen-2-karbonitril	384,485	90	5,935
138	(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-(2-pyridin-4-yl-lH-benzoimidazol-5-ylamin	420,499	80	4,857
139	[4-(lH-methyl-lH-imidazol-2-ylsulfanyl)fenyl]-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amin	415,542	60	4,993
140	(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)[4—pyridin-2-yloxy)fenyl]amin	396,474	90	5,715
141	[4-(5-methyltetrazol-l-yl)fenyl]-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amin	385,453	90	5,392
142	1-[3-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)fenyl]-lH-tetrazol-5-thiol	403,49	neznáma	5,670
143	N-(4-chlorfenyl)-N'-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)benzen-1,4-di- amin	465,397	90	6,733
144	4-[4-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)fenylamino]fenol	410,501	72	5,643

145 6-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl• · « ·

5,720 • · · · · · · · ··« · · · ··· ···« · ···· · · • · · · · · · · · 113··—*·· ·· ··· ·· · amino)benzothiazol-2-thiol

146 benzo[1,2,3]thiadiazol-6-yl-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amin

392,27 85

361,45 75

6,048

Příklad 147

6-Jod-4-chlorthieno[3,2-d]pyridin

V 500ml baňce s kulatým dnem se 120 ml tetrahydrofuranu a 13 g 4-chlorthieno[3,2-d]pyridinu (76,6 mmol) ochladí na -78°C. K vzniklému roztoku se během 20 minut za míchání přikape n-butyllithium (191,6 mmol, 2,5M v hexanu).

V míchání se pokračuje dalších 20 minut a ke směsi se přikape jod (48,3 g, 191,6 mmol) v 80 ml tetrahydrofuranu tak, by vnitřní teplota nepřekročila -78°C. Po dokončení přídavku se reakční směs nechá pomalu zahřát na teplotu místnosti a rozloží zředěním chloroformem a poté extrahuje vodou (2 x 250 ml). Spojené vodné vrstvy se dále extrahují chloroformem (1 x 100 ml). Organické vrstvy se promyjí thiosíranem sodným (2 x 200 ml) a vodou (2 x 200 ml), vysuší síranem hořečnatým a přefiltrují. Filtrát se vysuší a zbytek se suspenduje v minimálním množství chloroformu. K suspenzi se přidá nadbytek etheru. Pevná látka se odfiltruje a promyje etherem. Matečný louh se zkoncentruje a stejným způsobem se izoluje další frakce produktu. Dvě získané frakce krystalů se spojí. Získá se 11,8 g (52 %) 6-jod-4-chlorthieno[3,2-d]pyridinu o čistotě více než 90 %. ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 8,51 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,24 (d, 1H). LC-MS: 295,9, 297,9 (MH⁺). HPLC RT: 6,45 min

Příklad 148

A. 2-[2-(terč.Butyldimethylsilanyl)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-7-chlorthieno[3,2-b]pyridin • · • · · · * ·· · • · · 0*0 0 *

0·· · ···· · · • · · · · · · · 0 q q 0 · 0 · ··· ± Μ····· 0 0 0 0* **

2-(terc.Butylsilanyl)-l-methyl-lH-imidazol (1,3 g, 6,74 mmol) se rozpustí v 15 ml tetrahydrofuranu. Tetrahydrofuranový roztok se ochladí na -78°C a přikape se k němu n-butyllithium (2,8 ml, 2,5M v hexanu). Chladicí lázeň se odstaví a reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti Výsledný roztok se ochladí na -78°C a přidá se k němu chlorid zinečnatý (14,9 ml, 0,5M v tetrahydrofuranu). Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti a po 1 hodině se k ní přidá 6-jod-4-chlorthieno[3,2-d]pyridin (1,0 g, 3,37 mmol) v 7 ml tetrahydrofuranu a poté tetrakis (390 mg, 0,337 mol). Reakční roztok se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a zředí vodou. Vodná směs se extrahuje chloroformem (3 x 50 ml). Organické extrakty se vysuší síranam sodným, přefitrují a filtrát se zkoncentruje. Chromatografií na 50 g silikagelu za použití 2% methanolu v methylenchloridu se získá 912 mg (74 %)

2-[2-terc.butyldimethylsilanyl)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-7-chlorthieno[3,2-b]pyridinu. ¹H NMR (400 MHz, CDgOD): δ 8,58 (d, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,47 (d, 1H) ,

3,97 (s, 3H), 0,98 (s, 9H), 0,47 (s, 6H). LC-MS: 364, 366 (MH⁺). HPLC RT: 6,65 min

B. 7-Chlor-2-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)thieno[3,2-b]pyridin

2-[2-(terč.Butyldimethylsilanyl)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-7-chlorthieno[3,2-b]pyridin (912 mg, 2,50 mmol) se rozpustí v 15 ml methanolu a 10 ml 1M vodné kyseliny chlorovodíkové. Vzniklý roztok se přes noc zahřívá na 35°C, ochladí a zředí vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 30 ml). Vodná vrstva se 1M vodným hydroxidem sodným zalkalizuje na pH 9 a extrahuje chloroformem (3 x 30 ml). Spojené extrakty se vysuší síranem sodným a zkoncentrují. Získá se 528 mg (84 %) 7-chlor-2-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)thieno[3,2-b]pyridinu. ^H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 8,58 (d, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,68 (s, 1H)', 7,47 (d, 1H) , 7,42 (s, • «« · • · *· · · · · ··· · · · · · ·

1H), 3,93 (s, 3H). LC-MS: 250,1, 252 (MH⁺). HPLCRT: 4,40 min

C. [2-(3-Methyl-3H-imidazol-4-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]-(2-methyl-lH-indol-5-yl)amin

7-Chlor-2-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)thieno[3,2-b]pyridin (600 mg, 2,40 mmol) a 2-methyl-5-aminoindol (422 mg, 2,89 mmol) se rozpustí ve 20 ml terč.butanolu a 20 ml dichlorethanu. Vzniklý roztok se zahřeje na 85°C. Rozpouštědlo se nechá přes noc odpařit a druhý den nahradí stejným množstvím, jakého se použilo při přípravě první reakční směsi a 90 mg indolu. Reakční roztok se zahřívá dalších 24 hodin a nechá vysušit výše popsaným způsobem. Zbytek se chromatografuje za použití 30 až 5-% methanolu v ethylacetátu. Získá se 142 mg (16 %) [2-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]-(2-methyl-lH-indol-5-yl)aminu.

¹H NMR (400 MHz, CDgOD): δ 8,14 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,17 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,44 (s,

3H). LC-MS: 360, 361 (MH⁺). HPLC RT: 3,96 min

Příklad 149

A. 2-[5-(7-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-yl)-1-methyl-lH-imidazol-2-yl]propan-2-ol

V 50ml baňce s kulatým dnem se 7 ml tetrahydrofuranu a n-butyllithium (0,88 ml, 2,5M v hexanu) ochladí na -40°C. Ke vzniklému roztoku se přikape suspenze 7-chlor-2-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)thieno[3,2-b]pyridinu (500 mg, 2,00 mmol) v 9 ml tetrahydrofuranu. Výsledná směs se 40 minut míchá a k aniontu se přidá aceton (0,79 ml, 3,00 mmol). Reakční směs se přes noc nechá zahřát na teplotu místnosti a zředí vodou. Vodná směs se extrahuje chloro♦ · · ·

- 13.5..-.

formem (3 χ 50 ml). Spojené extrakty se vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje. Chromatografií na 50 g silikagelu za použití 5% methanolu v methylenchloridu, jako elučního činidla, se získá 191 mg (31 %) 2-[5-(7-chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-yl)-1-methyl-lH-imidazol-2-yl]propan-2-olu. ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 8,58 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,24 (s, 1H), 4,02 (s, 3H), 1,77 (s, 6H). LC-MS: 308,1, 310,1 (MH⁺). HPLC RT: 4,18 min

B. 2-{l-Methyl-5-[7-(2-methyl-lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]-ΙΗ-imidazol-2-y1}propan-2-ol

2-[5-(7-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-yl)-1-methyl-lH -imidazol-2-yl]propan-2-ol (190 mg, 0,62 mmol) a 2-methyl-5-aminoindol (108 mg, 0,714 mmol) se rozpustí ve 3 ml terč.butanolu a 3 ml dichlorethanu. Výsledný roztok se zahřeje na 85°C. Reakční směs se přes noc nechá vysušit a přidá se k ní rozpouštědlo spolu s dalšími 45 mg indolu. Výsledný roztok se dalších 85 hodin zahříbá. Zbytek se chromatografuje za použití 20% methanolu v methylenchloridu. Získá se 166 mg (66 %) 2-{l-methyl-5-[7-(2-methyl-lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]-ΙΗ-imidazol-2-yl}propan-2-olu. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 8,17 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 3,33 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 1,64 (s, 6H). LC-MS: 418, 419 (MH⁺). HPLC RT: 3,98 min

Příklad 150

A. 7-Chlor-2-(l-methyl-lH-imidazol-2-yl)thieno[3,2-b]pyridin

1-Methylimidazol (0,54 ml, 6,74 mmol) se rozpustí v 15 ml tetrahydrofuranu. Vzniklý roztok se ochladí na -78°C a přikape se k němu n-butyllithium (2,8 ml, 2,5M v hexanu). Vzniklá směs se 30 minut míchá při -78°C a přidá se k ní • v ·««· » · · • < · ·

- iu.-.

chlorid zinečnatý (14,9 ml, 7,42 mmol). Výsledný roztok se nechá zahřát na teplotu místnosti a po 1 hodině se k němu přidá 6-jod-4-chlorthieno[3,2-d]pyridin (1,0 g, 3,37 mmol) v 7 ml tetrahydrofuranu a poté tetrakis (390 mg, 0,337 mmol). Reakční roztok se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a zředí vodou. Vodná směs se extrahuje chloroformem (3 x 50 ml). Organické extrakty se vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje. Chromatografií na 50 g silikagelu za použití 2% methanolu v methylenchloridu, jako elučního činidla, se získá 458 mg (55 %) 7-chlor-2-(l-methyl-lH-imidazol-2-yl)thieno[3,2-b]pyridinu. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 8,58 (d, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 3,97 (s, 3H), 0,98 (s, 9H), 0,47 (s, 6H). LC-MS: 364, 366 (MH⁺). HPLC RT: 6,65 min

B. [2-(l-Methyl-lH-imidazol-2-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]-(2-methyl-lH-indol-5-yl)amin

7-Chlor-2-(l-methyl-lH-imidazol-2-yl)thieno[3,2-b] pyridin (1,0 g, 4,0 mmol) a 2-methyl-5-aminoindol (732 mg, 5,0 mmol) se rozpustí v 7 ml terč.butanolu a 7 ml dichlorethanu. Výsledný roztok se zahřeje na 85°C. Reakční směs se přes noc nechá vysušit, ochladí se a naadsorbuje na silikagel. Chromatografií zbytku za použití 20% methanolu v methylenchloridu, jako elučního činidla, se získá 991 mg (69 %) [2-(l-methyl-lH-imidazol-2-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]-(2-methyl-lH-indol-5-yl)aminu. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 8,26 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,39 (d, 1H), 7,04 (m, 2H), 6,20 (s, 1H), 3,33 (s, 3H), 2,43 (s, 3H). LC-MS: 360 (MH⁺). HPLC RT: 4,15 min

Příklad 151

A. 7-Chlor-2-thiazol-2-ylthieno[3,2-b]pyridin ·· φφφφ φ · « φφ φφφφ * φ »

I · Φ Φ «

- US..6- Brom-4-chlorthieno[3,2-d]pyridin (3,72 g, 15 mmol) a 2-tributylstannanylthiazol (14 g, 37,4 mmol) se smísí s jodidem měďným (285 mg, 1,5 mmol), trans-benzyl(chlor)bis(trifenylfosfin)palladiem(II) (3,4 g, 4,5 mmol) ve 22 ml dimethylformamidu. Reakční směs se zahřívá na 90°C a 1 hodiná míchá, poté ochladí a zkoncentruje. Zbytek se naadsorbuje na silikagel. Chromatografií za použití 10% ethylacetátu v methylenchloridu, jako elučního činidla, se získá 1,6 g (42 %) 7-chlor-2-thiazol-2-ylthieno[3,2-b]pyridinu. ^XH NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 8,59 (d, 1H) , 7,93 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,30 (d, 1H). LC-MS: 253 (MH⁺). HPLC RT: 5,75 min

B. (2-Methyl-lH-indol-5-yl)-(2-thiazol-2-ylthieno[3,2-b]pyridin-7-yl)amin

7- Chlor-2-thiazol-2-ylthieno[3,2-b]pyridin (400 mg, 1,58 mmol) a 2-methyl-5-aminoindol (231 mg, 1,58 mmol) se rozpustí v 6 ml terč.butanolu a 6 ml dichlorethanu.

Vzniklý roztok se zahřívá na 85°, přes noc nechá vysušit a poté ochladí a naadsorbuje na silikagel. Chromatografií za použití 5% methanolu v methylenchloridu se získá 374 mg (68 %) (2-methyl-lH-indol-5-yl)-(2-thiazol-2-ylthieno[3,2-b]pyridin-7-yl)aminu. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8,78 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,27 (m, 2H), 6,90 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,10 (s, 1H), 2,36 (s, 3H). LC-MS:

363 (MH⁺). HPLC RT: 5,01 min

Příklad 152

A. 2-[2-(7-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-yl)thiazol-5-yl]propan-2-ol

Ve 25ml baňce s kulatým dnem se 2 ml tetrahydrofuranu a diisopropylamin (0,14 ml, 1,0 mmol) ochladí na -78°C •to ···· • t « · ···· · • ··· • to ····

- 119 ··· « toto to to • c· a ke vzniklé směsi se přidá n-butyllithium (0,38 ml, 0,95 mmol). Vzniklý roztok se na 10 minut zahřeje na 0°C, poté znovu ochladí na -78°C a přikape se k němu roztok 7-chlor-2-thiazol-2-ylthieno[3,2-b]pyridinu (200 mg, 0,79 mmol) ve 2 ml tetrahydrofuranu. Výsledný roztok se 30 minut míchá. K aniontu se přidá aceton (0,88 ml, 1,19 mmol). Reakční směs se přes noc nechá zahřát na teplotu místnosti a zředí vodou. Vodná směs se extrahuje chloroformem (3 x 50 ml). Spojené extrakty se vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje. Chromatografií na 50 g silikagelu za použití 30% ethylacetátu v methylenchloridu, jako elučního činidla, se získá 129 mg (52 %) 2-[2-(7-chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-yl)thiazol-5-yl]propan-2-olu. ¹H NMR (400 MHz, CDgOD): δ

8,56 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 1,66 (s, 6H). LC-MS: 308,1, 311 (MH⁺). HPLC RT: 5,32 min

B. 2-{2-[7-(2-Methyl-lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]thiazol-5-yl}propan-2-ol

2-[2-(7-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-yl)thiazol-5-yl]propan-2-ol (129 mg, 0,42 mmol), 2-methyl-5-aminoindol (72 mg, 0,50 mmol), uhličitan draselný (138 mg, 8,84 mmol) a triethylamin (0,12 ml, 0,84 mmol) se rozpustí ve 2 ml terc.butanolu a 2 ml dichlorethanu. Výsledný roztok se zahřívá na 85°C a nechá přes noc vysušit. Po přídavku rozpouštědla a dalších 36 mg indolu se reakční roztok zahřívá dalších 18 hodin. Zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití 20% methanolu v methylenchloridu, jako elučního činidla. Získá se 166 mg (40 %) 2-{2-[7-(2-methyl-lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]thiazol-5-yl)propan-2-olu.

¹H NMR (400 MHZ, CD-jOD) : δ 8,13 (d, 1H) , 7,71 (s, 1H) , 7,62 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,13 (s, 1H), 2,43 (s, 3H), 1,65 (s, 6H). LC-MS: 421 (MH⁺). HPLC RT: 4,75 min •· ···· ·· ···· ·· ··· ··· ··· ···· · ···· · « • · · · · * · · ·

- 12®· “·

Příklad 153 [6-(4-Fluorfenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl ]-(lH-indol-5-yl)amin

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví ze 4-pyridylboronové kyseliny a (6-bromthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-(lH-indol-5-yl)aminu způsobem popsaným v příkladu 2. Teplota tání: 208 až 213°C. LC-MS: 343 (MH⁺). HPLC RT: 4,967 min

Příklad 154

4-[7-(2-Methyl-lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzaldehyd

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z 4-pyridylboronové kyseliny a (2-bromthieno[3,2-b]pyridin-7-yl)-(2-methyl-lH-indol-5-yl)aminu způsobem popsaným v příkladu 17. RP18-HPLC RT: 4,36 min. API MS: 357 (M+l). Teplota tání: 223 až 240°C.

Claims (30)

1. l. Deriváty thienopyrimidinu a obecného vzorce 1 a 2 thienopyridinu kde představuje dusík nebo skupinu CH;

   představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu -C(0)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;

   představuje arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku nebo pěti- až třináctičlenný heterocyklus, přičemž skupiny uvedené v definici R² jsou popřípadě substituovány 1 až 5 substituenty R⁵;

   R je nezávisle při každém svém výskytu zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, skupiny -C(O)OR⁹ a alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž tato alkylskupina je popřípadě substituována 1 až 3 skupinami R⁵;

   R⁴ představuje R³, -OR⁹ nebo -NR⁹R¹⁰;

   R je nezávisle při každém svém výskytu zvolen ze souboru sestávajícího z halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluormethoxyskupiny, trifluormethylskupiny , azidoskupiny, skupiny -C(O)R⁸, -C(O)OR⁸, -OC(O)R⁸, -OC(O)OR⁸, -NR⁶C(O)R⁷, • · · · • · · I

   -C(O)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -OR⁹, -SO2NR⁶R⁷, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, -(CH2)jO(CH₂)_qNR⁸R⁷,

   -(CH₂)_tO(CH₂)_qOR⁹, -(CH2)tOR⁹, -S(O)j-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, -(CH2)^.-aryl se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, -(CH₂)_t-(pěti- až desetičlenný heterocyklus), -C(O)(CH₂)_t-aryl se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, -(CH₂)_tO(CH₂)j-aryl se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, -(CH₂)^.O(CH₂)g(pěti- až desetičlenný heterocyklus), -C(O)(CH₂)_t(pěti- až desetičlenný heterocyklus),

   -(CH₂)j NR⁷(CH2)qNR⁶R⁷, -(CH2)j NR⁷CH₂C(O)NR⁶R⁷,

   -(CH₂)^NR⁷(CH2)qNR⁹C(O)R⁸, -(CH2)jNR⁷(CH2)tO(CH2)qOR⁹ -(CH2)jNR⁷(CH2)qS(O)j-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -(CH2)^NR⁷(CH2)_fcR⁶, -SO2(CH2)t-aryl se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části a -SO2(CH2)^.(pěti- až desetičlenný heterocyklus), kde j představuje celé číslo od 0 do 2, t představuje celé číslo od 0 do 6, q představuje celé číslo od 2 do 6, přičemž zbytky ^-(^cH2)_q- a -(CH₂)_t~ ve výše uvedených skupinách R⁵ popřípadě obsahují dvojnou nebo trojnou vazbu uhlík-uhlík, t představuje celé číslo od 2 do 6, přičemž alkylové, arylové a heterocyklické zbytky ve výše uvedených skupinách R⁵ jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluormethylskupiny, azidoskupiny, skupiny -C(O)R⁸, -C(O)OR⁸, -OC(O)R⁸, -OC(O)OR⁸, -NR⁶C(O)R⁷, -C(O)NR⁶R⁷, -(CH2)tNR⁶R⁷, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, -(CH2)^-aryl se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, -(CH₂)^-(pěti- až desetičlenný heterocyklus), -(CH₂)^.0(CH₂)_q0R⁹ a -(CH₂)^.OR⁹, kde t představuje celé číslo od 0 do 6 a q představuje celé číslo od 2 do 6;

   • · · ·

   Z7 -Ί

   R a R je každý nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny -(CH₂)_t-aryl se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, -(CH₂)_t(pěti- až desetičlenný heterocyklus) , -(CH₂)_tO(CH₂)gOR⁹ a -(CH2)^.OR⁹, kde t představuje celé číslo od 0 do 6 a q představuje celé číslo od 2 do 6, přičemž alkylové, arylové a heterocyklické zbytky uvedené výše v definici R⁶ a R jsou popřípadě substituovaný 1 az 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluormethylskupiny , azidoskupiny, skupiny -C(O)R⁸, -C(O)OR⁸, -CO(O)R⁸, -OC(O)OR⁸, -NR⁹C(O)R¹⁰, -C(O)NR⁹R¹⁸, -NR⁹r1⁸, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, -(CH2)^.-aryl se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, -(CH₂)_t-(pěti- až desetičlenný heterocyklus), -(CH₂)_tO(CH₂)_qOR⁹ a -(CH₂)_tOR⁹, kde t představuje celé číslo od 0 do 6 a q představuje celé číslo od 2 do 6, přičemž platí, že pokud R⁶ a R⁷ jsou oba připojeny ke stejnému atomu dusíku, potom oba nejsou vázány k tomuto atomu dusíku přímo přes atom kyslíku;

   Q

   R je vždy nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, alkylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, skupiny -(CH₂J^-aryl se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části a -(CH₂) ^.( pěti- až desetičlenný heterocyklus), kde t představuje celé číslo od 0 do 6;

   g Ί Π

   R a R je každý nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku a alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku;

   R představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -C(O)NR⁶R⁹, -C(O)-aryl se 6 až 10 • · • · · · •· ·«·· ·»

   - ie4 atomy uhlíku v arylové části, -(CH₂ )^.-aryl se 6 až

   10 atomy uhlíku v arylové části nebo -(CH₂)_t(pětiaž desetičlenný heterocyklus), kde t představuje celé číslo od 0 do 6, přičemž uvedené skupiny R¹¹ odlišné od vodíku jsou popřípadě substituovány 1 až 5 skupinami R⁵; a

   R představuje vodík, alkylskupinu s 1 az 6 atomy uhlíku, skupinu -C(O)-alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, -S(O)j-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, -SO₂(CH₂)_t-aryl se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, -(CH₂)^.-aryl se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, -(CH₂)_t(pěti až desetičlenný heterocyklus), -(CH₂ ) _tO(CH₂ )gOR⁹ nebo -(CH₂)^.OR⁹, kde j představuje celé číslo od 0 do 2, t představuje celé číslo od 0 do 6 a q představuje celé číslo od 2 do 6;

   a jejich farmaceuticky vhodné soli a hydráty těchto sloučenin.
2. 2. Deriváty thienopyrimidinu a thienopyridinu podle nároku 1 obecného vzorce 1, kde R¹¹ představuje skupinu

   -(CH₂)_t-aryl se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, nebo -(CH₂)_t(pěti- až desetičlenný heterocyklus), kde t představuje celé číslo od 0 do 6, přičemž skupiny uvedené v defiΊ Ί R nici R jsou popřípadě substituovány 1 až 5 skupinami R ; a jejich farmaceuticky vhodné soli a hydráty těchto sloučenin.
3. 3. Deriváty thienopyrimidinu a thienopyridinu podle nároku 2 obecného vzorce 1, kde R¹¹ představuje fenylskupinu nebo pyridylskupinu, přičemž tato fenylskupina a pyridylskupina jsou popřípadě substituovány 1 až 5 skupinami R⁵; a jejich farmaceuticky vhodné soli a hydráty těchto sloučenin.

   • · · · • · · ·*· « *

   - U.5..7.
4. 4. Deriváty thienopyrimidinu a thienopyridinu podle nároku 1 obecného vzorce 1, kde X¹ představuje skupinu CH;

   a jejich farmaceuticky vhodné soli a hydráty těchto sloučenin.
5. 5. Deriváty thienopyrimidinu a thienopyridinu podle nároku 1 obecného vzorce 1, kde R představuje fenylskupinu _v , R popřípadě substituovanou 1 az 5 substituenty R; a jejich farmaceuticky vhodné soli a hydráty těchto sloučenin.
6. 6. Deriváty thienopyrimidinu a thienopyridinu podle nároku 1 obecného vzorce 1, kde R² představuje skupinu obecného vzorce 3, 4, 5 nebo 6

   5 ⁶ kde X² představuje skupinu -S- nebo -N(R⁶)-; X³ představuje dusík nebo skupinu CH; přerušovaná čára představuje _x o připadnou dvojnou vazbu, přičemž skupiny R ve skupinách obecného vzorce 3 a 5 jsou popřípadě substituovány 1 až 5 substituenty R⁵ a skupiny R² ve skupinách obecného vzorce 4 a 6 jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty R⁵; a jejich farmaceuticky vhodné soli a hydráty těchto sloučenin.

   • · · · •· ···· ·· • · · · · · • · · · · · · • · · · · ·

   - 1235. τ..

   ·· · · · «· · · *
7. 7. Deriváty thienopyrimidinu a thienopyridinu podle nároku 6 obecného vzorce 1, kde R² představuje skupinu obecného vzorce 3, která je substituována 1 až 5 substituenty R⁵; a jejich farmaceuticky vhodné soli a hydráty těchto sloučenin.
8. 8. Deriváty thienopyrimidinu podle nároku 1 zvolené ze souboru sestávajícího z (3-ethynylfenyl)-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

   (3-ethynylfenyl)—[6—(4-methoxyfenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl]aminu;

   benzo[b]thiofen-5-yl-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

   (lH-indol-5-yl)-[6-(4-methoxyfenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yllaminu;

   (lH-indol-5-yl)-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

   (6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-(2-pyrrol-l-ylfenyl)aminu;

   (5-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

   (5-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylaminu;

   (lH-indol-5-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylaminu;

   N-(5-fenyl)-1-(6-fenylthieno[3,2-d)pyrimidin-4-yl)-1H-[1,2,4] triazol-3,5-diaminu;

   • · · · · · • · · • · · · • · · · • ·

   - U7.

   3- [3-fenyl-5-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)pyrazol-l-yl]propionitrilu;

   (5-furan-2-yl-2H-pyrazol-3-yl)-(6-fenylthieno[3, 2-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

   (6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-(5-thiofen-2-yl-2H-pyrazol-3-yl)aminu;

   N-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)benzen-1,4-diaminu;

   N-[4-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)fenyljbenzamidu;

   N-methyl-N'-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)benzen-l,4-diaminu ;

   (lH-indazol-5-yl)-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-y1)aminu;

   [5-(4-chlorfenyl)-2H-pyrazol-3-yl]-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

   benzothiazol-6-yl-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

   4- (6-f enylthieno [ 3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)be‘nzamidu;

   4-methyl-N-[4-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)fenyl]benzensulfonamidu;

   N-fenyl-N'-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)benzen-l,4-diaminu ;

   (6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)(2H-pyrazol-3-yl)aminu;

   (lH-indazol-6-yl)-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

   • · • · · · • · · · · · • · · • · · · ·

   - 128.7..·

   N,N-dimethyl-N'-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)benzen-1,4-diaminu;

   (2,3-dimethyl-lH-indol-5-yl)-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

   N-ethyl-N'-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)benzen-1,4-diaminu;

   [4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]fenylmethanonu ;

   (lH-indol-5-yl)-(6-p-tolylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

   (5-furan-2-yl-2H-pyrazol-3-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylaminu thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl-(5-thiofen-2-yl-2H-pyrazol-3-yl)aminu;

   [5-(4-chlorfenyl)-2H-pyrazol-3-yl]thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylaminu;

   (2H-pyrazol-3-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylaminu;

   thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl-(5-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)aminu;

   4-[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzaldehydu ;

   [6-(4-chlorfenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl]-(lH-indol-5-yl)aminu;

   [6-(4-fluorfenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl]-(lH-indol-5-yl)aminu;

   • ·

   - i2> - :

   (lH-indol-5-yl)-(6-thiofen-3-ylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

   2-[3-(4-chlorfenyl)-5-thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)pyrazol-l-yl]ethanolu;

   (lH-indol-5-yl)-[6-(4-trifluormethylfenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl]aminu;

   (lH-indol-5-yl)-[6-(4-methylsulfanylfenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl]aminu;

   (lH-indol-5-yl)-[6-(3-nitrofenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl]aminu;

   [6—(3-chlor-4-fluorfenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl]-(1H-indol-5-yl)aminu;

   [5-(4-methoxyfenyl)-2H-pyrazol-3-yl]thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylaminu;

   methylesteru 4-[5-(thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)-lH-pyrazol -3-ylJbenzoové kyseliny;

   (5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylaminu;

   ethylesteru 5-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)-1H-indol-2-karboxylové kyseliny;

   (6-benzofuran-2-ylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-(lH-indol-5-yl)aminu;

   thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl-(5-m-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)aminu;

   4 4 4 4 • · ·

   - U0.’ • · · [5-(3-chlorfenyl)-2H-pyrazol-3-yl]thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylaminu;

   [6-(4-ethylfenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl]-(lH-indol-5-yl)aminu;

   methylesteru 4-[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzoové kyseliny;

   4-[5-(thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)-lH-pyrazol-3-yl]benzoová kyselina;

   (lH-indol-5-yl)-(6-thiofen-2-ylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)aminu [5-(2-chlorfenyl)-2H-pyrazol-3-yl]thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylaminu;

   (lH-indol-5-yl)-(6-pyridin-3-ylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)aminu (lH-indol-5-yl)-[6-(3-methoxyfenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl]aminu;

   {4-[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]fenyl}methanolu;

   [6-(3,4-dimethoxyfenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl]-(lH-indol-5-yl)aminu;

   [6-(4-dimethylaminofenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl]-(1Hindol-5-yl)aminu;

   [4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]fenylmethanolu;

   • · • · fc · • · »·· · ·· ··· · · · ··· • ··· · ···· · · • · · · · · ··· · · ··· ·· · (2-dimethylaminoethyl)amidu 4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-karboxylové kyseliny;

   (lH-indol-5-yl) — [6 —(4-trifluormethoxyfenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl]aminu;

   (lH-indol-5-yl)-[6-(2-methoxyfenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl]aminu;

   4-[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]fenolu;

   [6-(5-diethoxymethylthiofen-2-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl]-(lH-indol-5-yl)aminu;

   (2-methoxyethyl)amidu 4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-karboxylové kyseliny;

   N-{4-[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzyl }-Ν',N'-dimethylethan-1,2-diaminu;

   (lH-indol-5-yl)-(6-{4-[(2-methoxyethylamino)methyl]fenyl}thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

   (lH-indol-5-yl-(6-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl}aminu;

   propylamidu 4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-karboxylové kyseliny;

   2-{4-[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzylamino}ethanolu;

   [ 6-(2,4-dimethoxyfenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl]-(1H-indol-5-yl)aminu;

   • 999
9. 9 9 9 · · · » · » • 9 · · ·

   Β 9 ·

   Β 9 ·

   - 1.22.* [6-(4-diethylaminofenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl]-(1Η-indol-5-yl)aminu;

   [6-(4-ethoxyfenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl]-(1H-indol-5-yl)aminu;

   3—{4—[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzylamino}propan-l,2-diolu;

   (lH-indol-5-yl)-[6-(4-propylaminomethylfenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl]aminu;

   (lH-indol-5-yl)-(6-{4-[(3-methoxypropylamino)methylfenyl}thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

   [6-(3-fluor-4-methoxyfenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl ] -(1H indol-5-yl)aminu;

   (lH-indol-5-yl)-[6-(3-methylsulfanylfenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl]aminu;

   (lH-indol-5-yl)-[6-(5-methylthiofen-2-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl]aminu;

   (lH-indol-5-yl)-(6-{4-[(2-piperazin-l-ylethylamino)methyl]fenyl}thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

   (6-benzo[1,3]dioxol-5-ylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)- (1H-indol-5-yl)aminu;

   {6-[4-(1-ethoxyethoxy)fenyl]thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl}-(lH-indol-5-yl)aminu;

   (lH-indol-5-yl)—{6—[4—(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl}aminu;

   • · · ··· • · · ·

   - 12:3.7..

   (lH-indol-5-yl) — {6—[4 — (2-methoxyethoxy)fenyl]thieno[3,2-d]pyrimidin-4-y1}aminu;

   (lH-indol-5-yl)-(6-(4-[(2-morfolin-4-ylethylamino)methyl]fenyl } thieno [ 3 ,2-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

   (6-[4-(2-dimethylaminoethoxy)fenyl]thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl}-(lH-indol-5-yl)aminu;

   (lH-indol-5-yl)-[6-(4-methylaminomethylfenyl)thieno[3,2-d]py rimidin-4-yl]aminu;

   5-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)-1,3-dihydroindol-2-onu;

   (lH-benzotriazol-5-yl)-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

   (6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-[4-(2H-tetrazol-5-yl)fenyllaminu;

   N-{4-[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzyl }-N'-methylethan-1,2-diaminu;

   (l-benzensulfonyl-lH-indol-5-yl)-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

   3-{4-[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzylamino) propan-l-olu;

   (lH-indol-5-yl)-{6-[4-(4-methylpiperazin-l-ylmethyl)fenyl]thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yllaminu;

   2-{4-[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzylamino}propan-l,3-diolu;

   0· 0000 0« ···· ··

   0 0 0 0·· 000

   0000 0 0 000 0 0

   2-((2-hydroxyethyl)-{4-[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzyl}amino)ethanolu;

   {5-[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]thiofen- 2-yl Imethanolu;

   2-(2-{4-[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzylamino}ethoxy)ethanolu;

   2-(2-{4—[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzylamino}ethylamino)ethanolu;

   [6-(4-{[2-(lH-imidazol-4-yl)ethylamino]methyl}fenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl]-(lH-indol-5-yl)aminu;

   (lH-indol-5-yl)-{6-[4-(2-morfolin-4-ylethoxy)fenyl]thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yllaminu;

   2—{4—[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]f enoxy}ethanolu;

   [4-(2-ethyloxazol-5-yl)fenyl]-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin - 4-yl laminu ,Ν-( 2-methoxyfenyl)-N'-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)benzen-1,4-diaminu;

   N-(4-methoxyfenyl)-N'-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)benzen-1,4-diaminu;

   5-[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]thiofen- 2-karbaldehydu;

   [5-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)-1H-indol-2-yl]methanolu;

   • * ··» · » 9 » > · · · ·

   - 135 (2-fenyl-lH-indol-3-yl)-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl) aminu;

   (9H-karbazol-3-yl)-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)aminu (2-methyl-lH-indol-5-yl)-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

   (1-fenylethyl)-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

   (lH-indol-5-yl)-[6-(4-{[(thiofen-2-ylmethyl)amino]methyl}fenyl)thieno[3, 2-d]pyrimidin-4-yl]aminu;

   methylesteru 3-{4-[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzylamino}propionové kyseliny;

   [6—(4—{[(furan-2-ylmethyl)amino]methyl}fenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl]-(lH-indol-5-yl)aminu;

   l-(3-{4-[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzylamino}propyl)pyrrolidin-2-onu;

   N-{4-[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzyl}-N',N'-dimethylpropan-1,3-diaminu;

   (lH-indol-5-yl)-[6-(4-morfolin-4-ylmethylfenyl)thieno[3,2-d] pyrimidin-4-yl]aminu;

   ethylesteru (2-{4-[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzylamino}acetylamino)octové kyseliny;

   1—(4—{4—[4—(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzyl}piperazin-l-yl}ethanonu;

   • · · · 4 «

   I · * > » · · · » · · ·

   - 186 ·«· (6—{4—[(2, 2-difenylethylamino)methyl]fenyl}thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-(lH-indol-5-yl)aminu;

   (lH-indol-5-y1)-{6-[4-(2-methoxymethylpyrrolidin-l-ylmethyl)fenyl]thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl}aminu;

   N—(2—{4—[4—(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzylamino}ethyl)acetamidu;

   [6-(4-cyklopropylaminomethylfenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl]-(lH-indol-5-yl)aminu;

   2—{4—[4—(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzylamino}butan-l-olu;

   2-({5-[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylthiofen-2-ylmethyl}amino)ethanolu;

   (lH-indol-5-yl)-(6-{4-[(2-pyrrolidin-l-ylethylamino)methyl]fenyl}thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

   {6-[4-(benzylaminomethyl)fenyl]thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)(lH-indol-5-yl)aminu;

   amidu l-{4-[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzyl}piperidin-4-karboxylové kyseliny;

   (lH-indol-5-yl)-{6-[4-(pyrrolidin-3-ylaminomethyl)fenyl ]thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

   (6—{4—[(3-imidazol-1-ylpropylamino)methyl]fenyl}thieno[3,2-d] pyrimidin-4-yl)-(lH-indol-5-yl)aminu;

   φφ «··· • · φφ ···· φφ r » φ ♦ · « · · • «··· · · · > · · · · · · • * · · » · • φ φφφ φφ φφφ

   - 137 • ·

   N-{4-[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzyl }-Ν',Ν'-dimethylhexan-1,6-diaminu;

   (l-allyl-lH-indol-5-yl)-6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

   (l-methyl-lH-indol-5-yl)-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

   (lH-indol-5-yl)-{6-[4-(4-fenylpiperazin-l-ylmethyl)fenyl]thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl}aminu;

   N-{5-[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]thiofen-2-ylmethyl}-N',N'-dimethylethan-1,2-diaminu;

   N-{5-[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]thiofen-2-ylmethyl}-N'-methylethan-1,2-diaminu;

   (lH-indol-5-yl)-(6-{5-[(2-methoxyethylamino)methyl]thiofen-2-yl}thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

   methylesteru 2-amino-3-(3-{4-[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzyl}-3H-imidazol-4-yl)propionové kyseliny;

   3-{4-[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzylamino}-2,2-dimethylpropan-l-olu;

   (9-ethyl-9H-karbazol-3-yl)-(6-f enylthieno [ 3,2-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

   [1-(2-diethylaminoethyl)-lH-indol-5-yl]-(6-fenylthieno[3,2-d] pyrimidin-4-yl)aminu;

   • · ·· ·ί » · · · · · [1-(3-diethylaminopropyl)-lH-indol-5-yl]-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

   [6-(4-aminomethylfenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl]-(1H-indol-5-yl)aminu;

   methylesteru 3-hydroxy-2-{4-[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzylamino}propionové kyseliny;

   furan-2-yl-(4-{4-[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzyl}piperazin-l-yl)methanonu;

   [6-(4-dimethylaminomethylfenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl](lH-indol-5-yl)aminu;

   2-({4-[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno}3,2-d]pyrimidin-6-yl ] benzyl} methylamino )ethanolu;

   1- {4-[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzyl }pyrrolidin-2-yl )methanolu;

   2- [2-(4-(4-}4-(lH-indol-5-ylamino)thieno}3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzyl}piperaz in-l-yl)ethoxy]ethanolu;

   4-[4-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzoové kyseliny;

   (3-methyl-lH-indol-5-yl)-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl) aminu;

   (lH-indol-5-yl)-(2-methyl-6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl) aminu;

   ·· ···· ·· · • · · · · · · • ···· · · · • · · » · · · • · ··· ·· · · ·

   - w.

   N-(4-methoxyfenyl)-N'-(2-methyl-6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)benzen-l,4-diaminu;

   N-(2-benzyloxyethyl)-N'-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)benzen-l,4-diaminu;

   5- (6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)-lH-indol-3-karbal dehydu;

   (3-brom-lH-indol-5-yl)-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

   N-(lH-indol-3-ylmethyl)-N'-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)benzen-l,4-diaminu;

   N-(6-bromthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-N'-(4-methoxyfenyl)benzen-1,4-diaminu;

   N-(4-methoxyfenyl)-N'-[6-(2-nitrofenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl]benzen-l,4-diaminu;

   N-(4-methoxyfenyl)-N'-[6-(4-methoxyfenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl]benzen-1,4-diaminu;

   N-(4-methoxyfenyl)-N'-(6-thiofen-2-ylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)benzen-l,4-diaminu;

   N-(4-methoxyfenyl)-N'-[6-(6-methoxypyridin-3-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl]benzen-l,4-diaminu;

   (lH-indol-5-yl) — [ 6 — (4-thiomorfolin-4-ylmethylfenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yllaminu;

   6- (6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)benzothiazol-2-thiolu;

   » · · · I • · • · · · • · · · <

   - 1*4 Q· ». <

   Ν-(4-methoxyfenyl)-Ν'-thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylbenzen-1,4-diaminu;

   Ν-(2-methoxyfenyl)-Ν'-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl) benzen-1,4-diaminu;

   N-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-N'-o-tolylbenzen-1,4-diaminu;

   N-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-N'-p-tolylbenzen-1,4-diaminu;

   N-(3,4-dimethoxyfenyl)-N'-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)benzen-l,4-diaminu;

   N-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-N'-(3,4,5-trimethoxy fenyl)benzen-1,4-diaminu;

   N-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-N'-m-tolylbenzen-1,4 -diaminu;

   N-(4-chlorfenyl)-N'-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)ben zen-1,4-diaminu;

   (lH-indol-5-yl)-[6-(6-methoxypyridin-3-yl)thieno[3,2-d] pyr i midin-4-yl]aminu;

   N-(4-dimethylaminofenyl)-N'-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)benzen-l,4-diaminu;

   N-(3-methoxyfenyl)-N'-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)benzen-1,4-diaminu;

   (1,3-dibrom-lH-indol-5-yl)-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

   • ·

   - W..7.· (6-chlor-lH-indol-5-yl)-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

   [5-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)-lH-indol-3-yl]methanolu;

   (6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl) — {3 —[(3-pyrazol-l-ylpropylamino)methyl]-lH-indol-5-yl}aminu;

   methylesteru {[5-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)-1H-indol-3-ylmethy1]amino}octové kyseliny;

   2-{[5-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)-lH-indol-3-ylmethyl]amino}ethanolu;

   5-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)-lH-indol-3-karbaldehyd oximu;

   (3-methyliminomethyl-lH-indol-5-yl)-(6-fenylthieno[3, 2-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

   [3-(2-nitrovinyl)-lH-indol-5-yl]-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

   4- [4-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)fenylamino]fenolu;

   5- methyl-l-[4-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)fenyl]-1,2-dihydropyrazol-3-onu;

   (2-methylbenzothiazol-6-yl)-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

   (3-methylaminomethyl-lH-indol-5-yl)-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yllaminu;

   • · · · » ·

   - 1Λ2. r..‘ (4-methoxy-2-methylfenyl)-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

   [ 4- (4-chlorfenoxy)fenyl]-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

   6-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)-lH-benzo[d][1,3]oxazin-2,4-dionu;

   2- diethylaminomethyl-4-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)fenolu;

   5-methyl-l-[4-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)fenyl] -1,2-dihydropyrazol-3-onu;

   [4-(4,5-dichlorimidazol-l-yl)fenyl]-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

   (6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-[4-(3-trifluormethylpyrazol-l-yl)fenyl]aminu;

   [4-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

   [4-(4-methylpiperidin-l-yl)fenyl]-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

   1-[4-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)fenyl]-1H-tetrazol-5-thiolu;

   3- (6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)benzensulfonamidu;

   (2-methylbenzothiazol-6-yl)-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

   - 143 [4-(morfolin-4-sulfonyl)fenyl]-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

   [3,5-dimethyl-4-(thiofen-3-ylmethoxy)fenyl]-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

   [4,5-dimethoxy-2-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl]-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

   5- [4-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)fenyl]oxazolidin-2,4-dionu;

   l-ethyl-5-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)-1,3-dihydroindol-2-onu;

   6- (6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)-3H-benzooxazol-2-onu dibenzothiofen-4-yl-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

   N-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-N'-p-tolylbenzen-1,2-diaminu;

   (2-furan-2-yl-l-methyl-lH-benzoimidazol-5-yl)-(6-fenylthieno [ 3 ,2-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

   5-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)benzo[b]thiofen-2-karbonitrilu;

   (6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-(2-pyridin-4-yl-lH-benzoimidazol-5-yl)aminu;

   [4-(l-methyl-lH-imidazol-2-ylsulfanyl)fenyl]-(6-fenylthieno [ 3 , 2-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

   • · · ·

   - 14iU-..· (6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-[4-(pyridin-2-yloxy)fenyl]aminu;

   [4-(5-methyltetrazol-l-yl)fenyl]-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

   1-[3-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)fenyl]-lH-tetrazol-5-thiolu;

   4-[4-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)fenylamino]fenolu;

   [3-(3-methyl-4,5-dihydropyrazol-l-yl)fenyl]-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

   [6-(4-fluorfenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl]-lH-indol-5-yl)aminu; a benzo[1,2,3]thiadiazol-6-yl-(6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

   a jejich farmaceuticky vhodných soli a hydrátů těchto sloučenin.

   9. Deriváty thienopyridinu podle nároku 1 zvolené ze souboru sestávajícího z [2-(4-fluorfenyl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]-(lH-indol-5-yl) aminu;

   (lH-indol-5-yl)-(2-thiofen-2-ylthieno[3,2-b]pyridin-7-yl)aminu;

   4-[7-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzaldehydu;

   - 145..-.

   • · · · · · ·· ··· • · · · · · ···· · · · · · (lH-indol-5-yl)-[2-(4-methylsulfanylfenyl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]aminu;

   (lH-indol-5-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-ylaminu;

   2-{4-[7-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]fenoxy} ethanolu;

   [2-(4-dimethylaminofenyl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]-(1H-indol-5-yl)aminu;

   methylesteru 4—[7—(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzoové kyseliny;

   (lH-indol-5-yl)-(2-thiofen-3-ylthieno[3,2-b]pyridin-7-yl)aminu;

   (lH-indol-5-yl)-(2-{4-[(2-methoxyethylamino)methyl]fenyl}thieno[3,2-b]pyridin-7-yl)aminu;

   furan-2-yl-(4-{4-[7-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzyl}piperazin-l-yl)methanonu;

   4—[7—(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]fenolu;

   2-(2-{4-[7-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzylamino}ethoxy)ethanolu;

   2-{4-[7-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzylamino }ethanolu;

   N—{4—[7—(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzyl}

   -Ν',N'-dimethylhexan-1,6-diaminu;

   - 34ř..-..·

   2-({4-[7-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzyl}methylamino)ethanolu;

   (lH-indol-5-yl)-(2—{4—[(2-piperazin-l-ylethylamino Jmethyl]fenyl}thieno[3,2-b]pyridin-7-yllaminu;

   (2—{4—[(3-imidazol-l-ylpropylamino)methyl]fenylIthieno[3,2-b]pyridin-7-yl)-(lH-indol-5-yl)aminu;

   2-((2-hydroxyethyl)—{4—[7-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzyl}amino)ethanolu;

   [2-(4-dimethylaminomethylfenyl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl](lH-indol-5-yl)aminu;

   N-{4-[7-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzyl }-N',N'-dimethylethan-1,2-diaminu;

   (l-{4-[7-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzyl }pyrrolidin-2-yl)methanolu;

   2—(4—{4—[7—(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzyl}piperazin-l-ylJethanolu;

   (lH-indol-5-yl)-{2-[4-(2-morfolin-4-ylethoxy)fenyl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yllaminu;

   amidu 1-{4-[7-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzyl}piperidin-4-karboxylové kyseliny;

   {4-[7-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]fenyl|methanolu;

   2-{4-[7-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzyl amino}butan-l-olu;

   - 1$S. 7.

   N-{4—[7-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzyl} -Ν'-methylethan-1,2-diaminu;

   (lH-indol-5-yl)-[2-(4-morfolin-4-ylmethylfenyl)thieno[3,2-b] pyridin-7-yl]aminu;

   3—{4—[7—(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzyl amino}propan-l-olu;

   1— (3-{4-[7-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]ben zylamino}propyl)pyrrolidin-2-onu;

   (lH-indol-5-yl)-{ 2- [ 4-( 2-methoxyethoxy)fenyl]thieno[3,2-b]pyridin-7-y1}aminu;

   2— (2—{4—[7—(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzylamino}ethylamino)ethanolu;

   3— {4-[7-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzylamino) -2,2-dimethylpropan-l-olu;

   3-{4-[7-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzylamino}propan-l,2-diolu;

   [2—(4—{[2-(lH-imidazol-4-yl)ethylamino]methyl}fenyl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]-(lH-indol-5-yl)aminu;

   N-(2-{4-[7-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzylamino)ethyl}acetamidu;

   2-{4-[7-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzylamino )acetamidu;

   2-{4-[7-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-ylbenzylamino}propan-l,3-diolu;

   • · · · · · • · » · · · · • · 4 • · • · · «

   - ua.7..·

   Ν-(4-methoxyfenyl)-N'-[2-(3-nitrofenyl)thieno[3,2-b]pyridin -7-yl]benzen-l,4-diaminu;

   (7-methoxy-lH-indol-5-yl)-(2-fenylthieno[3,2-b]pyridin-7-yl)aminu;

   (lH-indol-5-yl)-[2-(4-methylaminomethylfenyl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]aminu;

   N-{4-[7-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzyl }ethan-l ,2-diaminu;

   methylesterů {4-[7-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin -2-yl]benzylamino}octové kyseliny;

   N-{4-[7-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzyl }-Ν',N'-dimethylpropan-1,3-diaminů;

   (lH-indol-5-yl)-(2-pyridin-2-ylthieno[3,2-b]pyridin-7-yl)aminu;

   (lH-indol-5-yl)-(2—{4—[(2-morfolin-4-ylethylamino)methyl]fenyl}thieno[3,2-b]pyridin-7-yl)aminu;

   (lH-indol-5-yl)-{2-[4-pyrrolidin-3-ylaminomethyl)fenyl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl}aminu;

   1-(4-{4-[7-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzyl}piperazin-l-yl)ethanonu;

   amidu l-{4-[7-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzyl}pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny;

   N-(4-methoxyfenyl)-N'-[2-(6-methoxypyridin-3-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]benzen-l,4-diaminu;

   - 142.7.

   k · «··· · · 44«

   4 · 4 4 4

   4444 4 444«

   4 4 4 4 (lH-indol-5-yl)-(2-pyridin-3-ylthieno[3,2-b]pyridin-7-yl)aminu;

   4- [7-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]but-3-yn-1-olu;

   N-(4-methoxyfenyl)-N'-(2-thiofen-2-ylthieno[3,2-b]pyridin-7-yl)benzen-l,4-diaminu;

   N-(2-hydroxyethyl)-4-[7-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b] pyridin-2-ylJbenzamidu;

   N-(3-imidazol-l-ylpropyl)-4-[7-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzamidu;

   3—[4—(4—{4—[7—(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzylamino}butyl)piperazin-l-yl]propan-l-olu;

   (lH-indol-5-yl)-[2-(4-{[4-(4-methylpiperazin-l-yl)butylamino] methyl}fenyl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]aminu;

   2—[4—(4—{4—[7—(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzylamino}butyl)piperazin-l-yl]ethanolu;

   1- imidazol-l-yl-3-{4-[7-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin- 2-yl ]benzylamino} propan- 2-olu;

   5— {4—[7-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzy1amino}pentan-l-olu;

   2- [2-(4-{4-[7-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzyl}pipera z in-1-y1)ethoxy]ethanolu;

   (lH-indol-5-yl)-(2-{4-[(2-methylsulfanylethylamino)methyl]fenyl } thieno [ 3 , 2-b]pyridin-7-yl)aminu;

   2-[(2-hydroxyethyl)-(3-{4-[7-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-y1]benzylamino}propyl)amino]ethanolu;

   N-(2-aminoethyl)-N'—{4—[7-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzyl}ethan-l,2-diaminu;

   2—(3—{4—[7—(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzylamino }propylamino)ethanolu;

   N-{4-[7-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzyl} hexan-1,6-diaminu;

   (2-methyl-lH-indol-5-yl)-[2-(4-morfolin-4-ylmethylfenyl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yllaminu;

   2—{4—[7—(2-methyl-lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-y1]benzylamino}ethanolu;

   (lH-indol-5-yl) — [2 —(6-methoxypyridin-3-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]aminu;

   {5-[7-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]pyridin-2-yl}methanolu;

   N,N-dimethyl-N'-{4-[7-(2-methyl-lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-y1]benzyl}propan-1,3-diaminu;

   2-[(2-hydroxyethyl)—(3—{4—[7—(2-methyl-lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzylamino}propyl)amino]ethanolu;

   2- {4-[7-(2-methyl-lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzylamino}propan-l,3-diolu;

   3- {4-[7-(2-methyl-lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzylamino}propan-l,2-diolu;

   • · · ·

   - 151 • · · · · · • · · ·· ···

   1- (3-{4-[7-(2-methyl-lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzylamino}propyi)pyrrolidin-2-onu;

   N-(2-aminoethyl)-N'-{4-[7-(2-methyl-lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzyl}ethan-1,2-diaminu;

   2- (2—{4—[7—(2-methyl-lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin -2-yl]benzylamino}ethylamino)ethanolu;

   3- {4-[7-(2-methyl-lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzylamino}propan-l-olu;

   amidu 1—{4—[7—(2-methyl-lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzyl}piperidin-4-karboxylové kyseliny;

   2—(2—{4—[7—(2-methyl-lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin- 2-yl ]benzylamino}ethoxy)ethanolu;

   2-(methyl-{4-[7-(2-methyl-lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzyl}amino)ethanolu;

   N-methyl-N'-{4-[7-(2-methyl-lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzyl}ethan-l,2-diaminu;

   (lH-indol-5-yl)-[2-(3-nitrofenyl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]aminu;

   N-{4-[7-(2-methyl-lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzyl}ethan-1,2-diaminu;

   (2-methyl-lH-indol-5-yl)-(2-{4-[(2-piperazin-l-ylethylamino) methyl]fenyl}thieno[3,2-b]pyridin-7-yl)aminu;

   N,N-dimethyl-N'-{4-[7-(2-methyl-lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzyl}ethan-l,2-diaminu;

   • · · · «

   • · · • · · ·

   - 15«’

   2- {4-[7-(2-methyl-lH-indol-5-ylamino)thieno}3,2-b]pyridin-2-yl]benzylamino}butan-l-olu;

   (2-methyl-lH-indol-5-yl)-(2-{4-[(2-morfolin-4-ylethylamino) methyl]fenyl}thieno}3,2-b[pyridin-7-yl)aminu;

   (2-methyl-lH-indol-5-yl)-{2-[4-(pyrrolidin-3-ylaminomethyl) fenyl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl}aminu;

   {6-[7-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]pyridin -3-y1}methanolu;

   {6-}7-(2-methyl-lH-indol-5-ylamino)thieno}3,2-b]pyridin-2-yl]pyridin-3-yl[methanolu;

   3- [4-(4-{4-[7-(2-methyl-lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl[benzylamino}butyl)piperazin-l-yl[propan-1-olu;

   2-[4-(4-{4-[7-(2-methyl-lH-indol-5-ylamino)thieno}3,2-b]pyridin-2-yl[benzylamino}butyl)piperazin-l-yl[ethanolu;

   (2-{4-[(3-imidazol-l-ylpropylamino[methyl]fenyl}thieno[ 3,2-b[pyridin-7-yl)-(2-methyl-lH-indol-5-yl)aminu;

   1- imidazol-l-yl-3-{4-[7-(2-methyl-lH-indol-5-ylamino)thieno} 3,2-b[pyridin-2-yl[benzylamino}propan-2-olu;

   2- [(2-hydroxyethyl)-(4-{4-[7-(2-methyl-lH-indol-5-ylamino)thieno}3,2-b[pyridin-2-yl[benzylamino}butyl)amino[ethanolu;

   N,N-diethyl-N'-{4-[7-(2-methyl-lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b[pyridin-2-yl]benzyl}propan-l,3-diaminu;

   [2-(3-aminofenyl[thieno}3,2-b]pyridin-7-yl]-(lH-indol-5-yl)aminu;

   toto·· · · « · to ·

   9 · » to • · · · » · to » to · · · ··

   - · · · · ··· ·· toto·

   - 153 (2-methyl-lH-indol-5-yl)-(2-{4-[(3-morfolin-4-ylpropylamino)methyl]fenyl}thieno[3,2-b]pyridin-7-yl)aminu;

   [2-(4-dimethylaminomethylfenyl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl](2-methyl-lH-indol-5-yl)aminu;

   1—[5-(2-pyridin-2-ylthieno[3,2-b]pyridin-7-ylamino)-2,3-dihydro indol-1-yl]ethanonu;

   (2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)-(2-pyridin-2-ylthieno[3,2-b]pyridin-7-yl)aminu;

   (lH-benzotriazol-5-yl)-(2-pyridin-2-ylthieno[3,2-b]pyridin-7-yl)aminu;

   5-(2-fenylthieno[3,2-b]pyridin-7-ylamino)-lH-indol-3-karbaldehyd;

   (lH-indazol-5-yl)-(2-pyridin-2-ylthieno[3,2-b]pyridin-7-yl)amin (2-methyl-lH-indol-5-yl)-(2-pyridin-2-ylthieno[3,2-b]pyridin-7-yl)aminu;

   (lH-benzoimidazol-5-yl)-(2-fenylthieno[3,2-b]pyridin-7-yl)aminu;

   dimethylamidu 5-(2-pyridin-2-ylthieno[3,2-b]pyridin-7-ylamino)-lH-indol-2-karboxylové kyseliny;

   {5—[7—(2-methyl-lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]pyridin-2-yl}methanolu;

   N-(3-imidazol-l-ylpropyl)-6-[7-(lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]nikotinamidu;

   Φ· ···· φ φ f φ φ φ φ * φ · · • φ · ·· φφφ ····

   - 154’ • φ

   Ν- (3-hydroxypropyl)-6-[7-(2-methyl-lH-indol-5-ylamino)thieηο[3,2-b]pyridin-2-yl]nikotinamidu;

   [2-(5-aminopyridin-2-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]-(2-methyl -lH-indol-5-yl)aminu;

   N-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-6-[7-(2-methyl-lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]nikotinamidu;

   [2-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]-(2-methyl-lH-indol-5-yl)aminu;

   2-{l-methyl-5-[7-(2-methyl-lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b] pyridin-2-yl]-lH-imidazol-2-yl}propan-2-olu;

   [2-(l-methyl-lH-imidazol-2-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl)]-(2-methyl-lH-indol-5-yl)amin;

   (2-methyl-lH-indol-5-yl)-(2-thiazol-2-ylthieno[3,2-b]pyridin -7-yl)amin;

   2-{2-[7-(2-methyl-lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]thiazol-5-yl}propan-2-olu;

   4-[7-(2-methyl-lH-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl] benzaldehydu;

   a jejich farmaceuticky vhodných solí a hydrátů těchto sloučenin.
10. 10. Sloučeniny obecného vzorce 25 nebo 26 • · · · « · · • · · · • · · • · · · · • · · • · · · · · · · .:-F. 2-55 kde

    X¹ představuje dusík nebo skupinu CH;

    η o

    Z představuje halogen a Z představuje skupinu

    -NR-^R²; nebo

    Z¹ představuje R¹¹ a Z² představuje halogen; nebo

    Z¹ a Z² představuje každý nezávisle halogen;

    R¹ představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu -C(0)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;

    R² představuje arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku nebo pěti- až třináctičlenný heterocyklus, přičemž o , skupiny uvedené v definici R jsou popřípadě substituovány 1 až 5 substituenty R⁵;

    R³ je nezávisle při každém svém výskytu zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, skupiny -C(O)OR⁹ a alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž tato alkylskupina je popřípadě substituována 1 až 3 skupinami R⁵;

    R^ představuje R³, -OR⁹ nebo -NR⁹r1⁸;

    R⁵ je nezávisle při každém svém výskytu zvolen ze souboru sestávajícího z halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluormethoxyskupiny, trifluormethylskupiny , azidoskupiny, skupiny -C(O)R⁸, -C(O)OR⁸, -OC(O)R⁸, -OC(O)OR⁸, -NR⁶C(0)R⁷, -C(O)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -OR⁹, -SO2NR⁶R⁷, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, -(CH2)jO(CH₂)gNR⁶R⁷, • · • · · · • · · 0 · · · 0 · 0000 0 0000 · ·

    0 0000 000·

    -(CH₂)_t0(CH₂)_q0R⁹, -(CH2)tOR⁹, -S(O)j-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, -(CH2)^.-aryl se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, -(CH₂)_t~(pěti- až desetičlenný heterocyklus), -C(0)(CH₂)_t-aryl se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, -(CH₂)_tO(CH₂)j-aryl se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, -(CH₂)_tO(CH₂)g(pěti- až desetičlenný heterocyklus), -C(O)(CH₂)_t(pěti- až desetičlenný heterocyklus),

    -(CH₂)jNR⁷(CH2)qNR⁶R⁷, -(CH2)jNR⁷CH₂C(O)NR⁶R⁷,

    -(CH₂)j NR⁷(CH2)qNR⁹C(O)R⁸, -(CH2)jNR⁷(CH2)tO(CH2)qOR⁹ -(CH2)jNR⁷(CH2)qS(O)j-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -(CH2)jNR⁷(CH2)_tR⁶, -SO₂(CH₂)_t-aryl se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části a -SO₂(CH₂)_t(pěti- až desetičlenný heterocyklus), kde j představuje celé číslo od 0 do 2, t představuje celé číslo od 0 do 6, q představuje celé číslo od 2 do 6, přičemž zbytky -(CH₂)_q- a -(CH₂)_t- ve výše uvedených skupinách R⁵ popřípadě obsahují dvojnou nebo trojnou vazbu uhlík-uhlík, t představuje celé číslo od 2 do 6, přičemž alkylové, arylové a heterocyklické zbytky ve výše uvedených skupinách R⁵ jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluormethylskupiny, azidoskupiny,

    Skupiny -C(0)R⁸, -C(O)OR⁸, -OC(O)R⁸, -0C(0)OR⁸, -NR⁶C(O)R⁷, -C(O)NR⁶R⁷, -(CH2)tNR⁶R⁷, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, -(CH2)_t-aryl se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, -(CH₂)_t-(pěti- až desetičlenný heterocyklus), -(CH₂)_tO(CH₂)_qOR⁹ a -(CH₂)^.OR⁹, kde t představuje celé číslo od 0 do 6 a q představuje celé číslo od 2 do 6;

    R⁶ a R⁷ je každý nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, • ·

    J.57 skupiny -(CH₂)|.-aryl se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, -(CH₂)_t(pěti- až desetičlenný heterocyklus), -(CH₂)_tO(CH₂)gOR⁹ a -(CH2)tOR⁹, kde t představuje celé číslo od 0 do 6 a q představuje celé číslo od 2 do 6, přičemž alkylové, arylové a heterocyklické zbytky uvedené výše v definici R⁶ a R⁷ jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluormethylskupiny , azidoskupiny, skupiny -C(O)R⁸, -C(O)OR⁸, -CO(O)R⁸, -0C(0)0R⁸, -NR⁹C(O)R¹⁰, -C(O)NR⁹R¹⁰, -NR⁹R¹⁰, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, -(CH2)_t-aryl se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, -(CH₂)_t-(pěti- až desetičlenný heterocyklus), -(CH₂)^-O(CH₂)gOR⁹ a -(CH₂)^.OR⁹, kde t představuje celé číslo od 0 do 6 a q představuje zr celé číslo od 2 do 6, přičemž platí, že pokud R a R jsou oba připojeny ke stejnému atomu dusíku, potom oba nejsou vázány k tomuto atomu dusíku přímo přes atom kyslíku;

    O

    R je vždy nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, alkylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, skupiny -(CH₂)_t~aryl se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části a -(CH₂)^.(pěti- až desetičlenný heterocyklus), kde t představuje celé číslo od 0 do 6;

    Q Ί 0

    R a R je každý nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku a alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku;

    R představuje vodík, alkylskupinu s l az 6 atomy uhlíku, skupinu -C(O)NR⁶R⁹, -C(O)-aryl se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, -(CH₂)^.-aryl se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části nebo -(CH₂)_t(pěti:-..153 -·..· až desetičlenný heterocyklus), kde t představuje celé číslo od 0 do 6, přičemž uvedené skupiny R¹¹ odlišné od vodíku jsou popřípadě substituovány terč.butyldimethylsilanylskupinou a 1 až 5 skuR pmami R ; a

    R¹² představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -C(0)-alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, -S(O)j-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, -SO₂(CH₂)_t-aryl se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, -(CH₂)_t-aryl se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, -(CH₂)_t(pěti až desetičlenný heterocyklus), -(CH₂)^.O(CH₂)gOR⁹ nebo -(CH₂)^.OR⁹, kde j představuje celé číslo od 0 do 2, t představuje celé číslo od 0 do 6 a q představuje celé číslo od 2 do 6;

    a jejich farmaceuticky vhodné soli a hydráty těchto sloučenin.
11. 11. Farmaceutická kompozice pro léčení hyperproliferativních poruch u savců, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství derivátu thienopyrimidinu nebo thienopyridinu podle nároku 1 obecného vzorce 1 nebo 2 nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo hydrátu některé z těchto sloučenin a farmaceuticky vhodný nosič.
12. 12. Farmaceutická kompozice podle nároku 11, vyznačující se tím, že hyperproliferativní poruchou je rakovina.
13. 13. Farmaceutická kompozice podle nároku 12, vyznačující se tím, že rakovinou je rakovina mozku, plic, ledvin, vaječníků, šupinatých buněk, močového • · • · měchýře, žaludku, slinivky břišní, prsu, hlavy, krku, jícnu, gynekologická rakovina, rakovina prostaty, kolorekta nebo thyroidní rakovina.
14. 14. Farmaceutická kompozice podle nároku 11, vyznačující se tím, že hyperproliferativní porucha je nerakovinná.
15. 15. Farmaceutická kompozice podle nároku 14, vyznačující se tím, že takovou poruchou je benigní hyperplasie kůže nebo prostaty.
16. 16. Farmaceutická kompozice pro léčení hyperproliferativních poruch u savců, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství derivátu thienopyrimidinu nebo thienopyridinu obecného vzorce 1 nebo 2 podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo hydrátu některé z těchto sloučenin v kombinaci s protinádorovým činidlem zvoleným ze souboru sestávajícího z inhibitorů mitosy, alkylačních činidel, antimetabolitů, interkalačních antibiotik, enzymů, inhibitorů topoisomeras, modifikátorů biologické odpovědi, antihormonů a antiandrogenů, a farmaceuticky vhodný nosič.
17. 17. Farmaceutická kompozice pro léčení pankreatitis nebo chorob ledvin u savců, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství derivátu thienopyrimidinu nebo thienopyridinu podle nároku 1 obecného vzorce 1 nebo 2 nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo hydrátu některé z těchto sloučenin a farmaceuticky vhodný nosič.
18. 18. Farmaceutická kompozice pro prevenci implantace blastocytu u savců, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství derivátu • · · · .h.iwr thienopyrimidinu nebo thienopyridinu podle nároku 1 obecného vzorce 1 nebo 2 nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo hydrátu některé z těchto sloučenin a farmaceuticky vhodný nosič.
19. 19. Farmaceutická kompozice pro léčení chorob spojených s vaskulogenesí nebo angiogenesí u savců, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství derivátu thienopyrimidinu nebo thienopyridinu podle nároku 1 obecného vzorce 1 nebo 2 nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo hydrátu některé z těchto sloučenin a farmaceuticky vhodný nosič.
20. 20. Farmaceutická kompozice podle nároku 19, vyznačující se tím, že uvedená choroba je zvolena ze souboru sestávajícího z nádorové angiogenese, chronických zánětlivých chorob, jako rheumatoidní arthritis, atherosklerosy, chorob kůže, jako proriasis, ekzému a sklerodermy, diabetes, diabetické retinopathie, retinopathie u nedonošenců, degenerace makuly spojené s věkem, hemangiomu, gliomu, melanomu, Kaposiho sarkomu a rakoviny vaječníků, prsu, plic, pankreatu, prostaty, tlustého střeva a epidermoidní rakoviny.
21. 21. Způsob léčení hyperproliferativních poruch u savce, vyznačující se tím, že se takovému savci podává terapeuticky účinné množství derivátu thienopyrimidinu nebo thienopyridinu podle nároku 1 obecného vzorce 1 nebo 2 nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo hydrátu některé z těchto sloučenin.
22. 22. Způsob léčení podle nároku 21, vyznačující se tím, že hyperproliferativní poruchou je rakovina.

    ·· ··· • · ···· ·· · · · · I · · · · · ···· · ···· • · ·
23. 23. Způsob léčení podle nároku 22, vyznačující se tím, že rakovinou je rakovina mozku, plic, ledvin, vaječníků, šupinatých buněk, močového měchýře, žaludku, slinivky břišní, prsu, hlavy, krku, jícnu, gynekologická rakovina, rakovina prostaty, kolorekta nebo thyroidní rakovina.
24. 24. Způsob léčení podle nároku 21, vyznačující se tím, že hyperproliferativní porucha je nerakovinná.
25. 25. Způsob léčení podle nároku 24, vyznačující se tím, že takovou poruchou je benigní hyperplasie kůže nebo prostaty.
26. 26. Způsob léčení hyperproliferativních poruch u savce, vyznačující se tím, že se takovému savci podává terapeuticky účinné množství derivátu thienopyrimidinu nebo thienopyridinu obecného vzorce 1 nebo 2 podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo hydrátu některé z těchto sloučenin v kombinaci s protinádorovým činidlem zvoleným ze souboru sestávajícího z inhibitorů mitosy, alkylačních činidel, antimetabolitů, interkalačních antibiotik, enzymů, inhibitorů topoisomeras, modifikátorů biologické odpovědi, antihormonů a antiandrogenů.
27. 27. Způsob léčení léčení pankreatitis nebo chorob ledvin u savce, vyznačující se tím, že se takovému savci podává terapeuticky účinné množství derivátu thienopyrimidinu nebo thienopyridinu podle nároku 1 obecného vzorce 1 nebo 2 nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo hydrátu některé z těchto sloučenin.

    * 1 6P* - * * * ·· ···
28. 28. Způsob prevence implantace blastocytu u savce, vyznačující se tím, že se takovému savci podává terapeuticky účinné množství derivátu thienopyrimidinu nebo thienopyridinu podle nároku 1 obecného vzorce 1 nebo 2 nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo hydrátu některé z těchto sloučenin.
29. 29. Způsob léčení chorob spojených s vaskulogenesí nebo angiogenesí u savce, vyznačující se tím, že se takovému savci podává terapeuticky účinné množství derivátu thienopyrimidinu nebo thienopyridinu podle nároku 1 obecného vzorce 1 nebo 2 nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo hydrátu některé z těchto sloučenin.
30. 30. Způsob léčení podle nároku 29, vyznačující se tím, že uvedená choroba je zvolena ze souboru sestávajícího z nádorové angiogenese, chronických zánětlivých chorob, jako rheumatoidní arthritis, atherosklerosy, chorob kůže, jako proriasis, ekzému a sklerodermy, diabetes, diabetické retinopathie, retinopathie u nedonošenců, degenerace makuly spojené s věkem, hemangiomu, gliomu, melanomu, Kaposiho sarkomu a rakoviny vaječníků, prsu, plic, pankreatu, prostaty, tlustého střeva a epidermoidní rakoviny.