KR101483215B1 - 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 비시클릭 헤테로아릴 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명에 따르는 신규한 비시클릭 헤테로아릴 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물은 단백질 키나아제에 대한 저해 활성이 우수하며, 이를 포함하는 약학적 조성물은 비정상 세포 성장 질환의 예방 및 치료제로서 효과가 우수하다.
Description
본 발명은 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 신규한 비시클릭 헤테로아릴 유도체 및 비정상 세포 성장 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
세포 내에는 세포의 증식, 성장, 전이, 세포사멸을 조절하는 다양한 세포 신호전달 체계가 존재하며 각 구성요소는 유기적으로 연결되어 있다 (Kaelin, Nature Reviews Cancer 2005;5:689). 유전적 또는 환경적인 요인으로 인해 세포 내의 조절기능에 이상이 생기면 비정상적인 세포의 증식 또는 신호전달 체계의 붕괴가 발생하여 정상세포의 종양세포로의 변화과정이 진행된다 (Hanahan and Weinberg, Cell 2000;100:57).
단백질 티로신 키나아제는 세포의 성장, 분화 및 증식에 관계된 세포 신호 전달에 중요한 역할을 담당하고 있다 (Melnikova and Golden, Nature Reviews Drug Discovery 2004;3:993). 특정 단백질 티로신 키나아제의 비정상적인 돌연변이나 과발현은 정상적인 세포 내 신호 전달체계를 붕괴시켜 암, 염증, 대사성 질환, 뇌질환 등 다양한 질병을 유발한다.
단백질 티로신 키나아제는 단백질의 티로신 잔기에 위치하는 히드록시 그룹의 인산화를 촉매하는 효소로서, 이러한 촉매과정에 의해 많은 성장인자 수용체 단백질이 세포 외부로부터 내부로 신호를 전달하는 기능을 한다. 정상적인 성장인자와 수용체 간의 상호작용은 세포 성장을 정상적으로 조절하지만, 만약 수용체 단백질의 돌연변이나 과발현이 발생할 경우 비정상적인 신호전달과정으로 인해 종양세포가 발생하게 된다.
단백질 티로신 키나아제는 수용체의 성장인자의 종류에 따라 하위분류로 나누어지고, 이들 중 특히 상피세포 성장 인자 수용체(epidermal growth factor receptor, EGFR) 티로신 키나아제에 관하여 많은 연구들이 진행되어 왔다 (Hynes and Lane, Nature Reviews Cancer 2005;5:341). EGFR 티로신 키나아제는 수용체와 티로신 키나아제 부분으로 구성되어 있고 세포 외부의 신호를 세포막을 통과하여 세포 내부로 전달하는 역할을 하며 전달된 신호는 궁극적으로 세포의 핵으로 전달되게 된다. EGFR 티로신 키나아제는 구조적 차이에 따라 Erb-Bl, Erb-B2, Erb-B3, Erb-B4로 하위 분류되며 이들 단백질들은 각각 동형접합(homodimer) 또는 이형접합(heterodimer)을 통해 신호전달 역할을 수행한다. 또한 하나 또는 그 이상의 단백질로부터 형성된 이형접합복합체의 과발현은 악성종양세포에서 관찰되며 특히 EGFR과 Erb-B2의 이형접합복합체는 신호전달의 증폭에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다.
현재까지 개발된 저분자 EGFR 티로신 키나아제 저해제는 게피티닙(Gefitinib), 엘로티닙(Erlotinib), 라파티닙(Lapatinib) 등이 있으며, 게피티닙(Gefitinib)과 엘로티닙(Erlotinib)은 EGFR을 가역적으로 저해하고, 라파티닙(Lapatinib)은 EGFR과 Erb-B2 모두를 저해하여 암세포의 성장을 억제시켜 환자의 생존기간을 연장하고 치료의 편의를 제공하고 있다.
섬유모세포 성장인자 수용체(fibroblast growth factor receptor, FGFR) 티로신 키나아제는 약 800여 개의 아미노산으로 구성되어 있고, 3종의 면역글로불린-유사 (immunoglobulin (Ig)-like) 도메인 (D1, D2, D3)을 갖는 제5형(class V) 수용체 티로신 키나아제로 분류되어진다. FGFR 티로신 키나아제는 크게 4종의 아류형(FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4)으로 나뉘며, 보다 세부적으로 48개의 아류형으로 분류된다. 또한 수용성 FGFR 티로신 키나아제(FGFR5)는 4개의 아류형을 갖는다. FGFR의 리간드인 FGF(Fibroblast Growth Factor)는 헤파린-결합 성장 인자(heparin-binding growth factor)로서 그 종류로는 23종이 보고되어 있다. 일반적으로 1종의 FGF는 여러 종의 FGFR을 활성화 시키지만, FGF-7는 단지 FGFR2B의 활성을 촉진시키는 것으로 알려져 있다.
FGF가 면역글로불린-유사 도메인 II과 III에 결합한 FGFR의 비공유결합성(non-covalent) 동형 또는 이형접합체는 세포질에 존재하는 FGFR의 키나아제 도메인의 활성화 루프(activation loop)의 자가인산화를 일으켰다. FGF 및 FGFR과 헤파린 설페이트 프로테오글리칸(heparan sulfate proteoglycan) 간의 일대일 복합체 형성을 위해서는 FGFR의 복합체 형성이 필요하며 이는 두 개 또는 그 이상의 FGF와 연결되어 있다. FGFR1의 자가인산화 부분은 포스포리파아제 C (phopholipase C, PLC)의 Src 유사 (Src homology 2, SH2) 도메인과 결합하며, FGFR1 자가인산화 부분과 PLC와의 상호작용은 FGFR1에 의해 PLC를 인산화 및 활성화 시켰다 (Hubbard, Progress in Biophysics &. MolecularBiology 1999;71:343). 이는 연속적으로 세포내의 MAPK 경로 또는 PI3K/AKT 경로를 통해 신호전달 과정이 이루어지게 된다.
FGF/FGFR에 의한 세포 신호전달 과정은 세포의 분화, 증식, 사멸, 혈관신생 등에서 다양하게 연관되어 있는데, 특히 태아의 발달과정과 상처치료에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 하지만, FGF/FGFR의 과발현과 활성화 돌연변이에 의해 비정상적으로 활성화된 상태가 지속될 경우, 방광암, 유방암, 전립선암, 위암, 폐암, 혈액암 등으로의 종양 발생의 원인이 되기도 한다.
전체 방광암 중에서 약 90%는 이행 세포(transition cell, TCCV)이고, 나머지 10%는 편평 상피 세포(squamous cell) 또는 선암(adenocarcinoma)과 관련이 있다. 방광암은 조직에의 침윤 정도에 따라 분류되며 전체 방광암의 약 70%는 표제성 (superficial) 방광암이다. 표제성 방광암 환자의 재발생률은 화학요법제(예를 들면, 메토트렉세이트, 빈블라스틴, 독소루비신, 시스플라틴)와 면역요법제와 같은 일차치료를 받은 후에 약 80%에 이르는 것으로 알려져 있다. FGFR3의 활성화 돌연변이와 9번 염색체(chromosome 9)의 유전자 제거(loss of heterozygosity, LOH)는 낮은 단계의 표제성 요로상피종양(urothelial cell carcinoma, UCC) 과 가장 연관성이 높은 것으로 알려져 있다.
S249C의 점돌연변이와 같이, 활성화된 FGFR3 돌연변이가, 발생빈도가 가장 높은 비침윤성 방광암과의 연관성이 높다는 사실은 이미 널리 알려진 사실이다(Sibley et al., Oncogene 2001;20:4416).
FGFR3-S249C 변이종에 의한 방광암의 치료는 FGFR3 shRNA 또는 RNAi에 의해 세포증식을 억제함으로써 가능하다. FGFR3-S249C 변이종은 분자 내에서 디설파이드(disulfide) 결합을 형성함으로써, 리간드에 의존적인FGFR 세포외부 도메인의 이합체 형성을 유도하고, 궁극적으로 FGFR이 활성화된 상태를 유지하게 한다(Tomlinson et al., Oncogene 2007;26:5889). 또한, 최근에 요로상피종양 환자의 약 30%에서 H-Ras 돌연변이가 발견된 사실이 보고되었다(Dinney et al., Cancer Cell 2004;6:111).
FGFR3는 다발성 골수종(multiple myeloma, MM)과 같은 악성 혈액종양에 있어 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있는데, 다발성 골수종 환자의 약 15%에서 FGFR3를 포함하는 t(4;14)(p16.3;q32.3) 염색체 이상이 일어난 것으로 알려져 있다(Chesi et al., Nat. Genet. 1997;16:260). 더욱이 변화된 FGFR3 유전자에 의한 K650E 점돌연변이는 치사성 이형성증 2(thanatophoric dysplasia type II)을 유도하는 것으로 밝혀졌다(Tavormina et al., Hum. Mol. Genet. 1995;4:2175). Chiron사와 Novartis사에서 공동 개발 중인 benzimidazoloquinolinone 유도체, CHIR-258 (TKI258)은 다양한 티로신 키나아제를 저해하는데 특히, FGFR3를 강력하게 저해하며, 현재 다발성 골수종에 대해 임상시험을 진행하고 있다.
FGFR3의 키나아제 도메인 내의 활성화 루프(activation loop)의 G374R 돌연변이는 연골무형성증(achondroplasia) 환자의 98%에서 발견된다(Richette et al., Joint Bone Spine 2008;75:125). 연골세포 내 G374R 돌연변이에 의한 FGFR3 활성화는미숙한 연골결합의 종결(premature synchondrosis closure)을 유도하며 조골세포(osteoblast)의 분화를 촉진한다. 또한 활성화된 FGFR3 신호전달은 뼈형태형성 단백질7(Bone Morphogenetic Protein 7, BMP7)을 증가시키거나 MAPK-의존적으로 Noggin(BMP antagonist)의 mRNA 발현을 억제시켰다(Matsushita et al., Human Molecular Genetics 2009;18:227).
변종 FGFR3b, FGFR3c은 악성경부종양(cervix carcinomas) 환자의 93%에서 발견되며, 활성화된 FGFR3 변이(예 S249C, G372C, K652E)는 악성경부종양의 25% 정도에서 나타난다(Cappellen et al., Nat. Genet. 199;23:18).
반면에, 지루각화증(seborrheic keratose)의 약 40%에서 FGFR3의 변이가 발견되었다. 대부분의 점돌연변이는 R248C 였으며, 비교적 낮은 빈도로 A393E의 변이가 관찰되었다(Hafner et al., J. Invest. Dermatol. 2006;126:2404).
혈관내피세포성장인자-2 (vascular endothelial growth factor receptor-2, VEGFR-2) 는 또한 KDR/Flk-1 (kinase insert domain-containing receptor/fetal liver kinase)로 알려져 있으며, 수용체 티로신 키나아제의 하위 범주 중 class III에 속하며, 혈관신생(angiogenesis) 과정과 매우 관련성이 높다. 혈관신생은 암, 류마티스성 관절염, 당뇨병성 망막증, 신생혈관 녹내장 등의 병리학적 상태와 연관성이 높으며, VEGFR-2를 저해함으로써 혈관신생을 억제할 수 있다는 연구로부터, VEGFR-2는 항암치료의 중요한 분자표적으로 간주되어 오고 있다. 수많은 VEGFR-2 저분자 저해제가 발견되었고 이들 중 상당수가 임상시험을 진행하고있다(Schenone et al., Curr. Med. Chem.2007;14:2495). 대표적으로 소라페닙과 수니티닙은 VEGFR-2를 포함하는 다양한 티로신 키나아제를 표적으로 하여 현재 시판되고 있다.
혈관신생과 관련이 있는 또 다른 수용체 티로신 키나아제인 Tie-2는 혈관내피세포에 많이 발현되어있고, 조혈세포(haematopoietic cell)에서도 발견되고 있다. Tie-2의 리간드로 알려진 안지오포이에틴(Angiopoietin)은, 두 종류 (Ang1와 Ang 2)가 있는데 (Davis et al., Cell 1996;87:1161.), Ang 1은 Tie-2의 세포외부 도메인에 결합하여 Tie-2의 자가인산화를 유도하는 것으로 알려져 있고, Ang 2는 림프관계통(lymphatic vascular system)에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 쥐를 이용한 실험에서, Tie-2 저해에 의한 종양의 혈관신생과 성장이 억제된다는 사실이 확인되었다(Lin et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998;95:8829).
RET (rearranged during transfection)은 신경 및 배출 시스템 내의 원시발암유전자(protooncogen)로부터 발현되는 수용체 티로신 키나아제의 일종이다. Ret의 N-말단 세포외부 도메인은 CLR(cadherin-like repeats), 칼슘결합부위(calcium-binding site), 9개의 N-글리코실화반응 부위(N-glycosylation site), 시스테인-리치 영역(cysteine-rich region)으로 이루어지며(Airaksinen et al., Nat. Rev. Neurosci. 2002;3:383.), RET의 세포질 도메인에는 적어도 12개 이상의 자가인산화할 수 있는 티로신이 존재하는데, 예로서, RET9의 세포내부 도메인에는 16개의 티로신이 있다. GFL/GFR-복합체는 RET의 세포외부 부분에 결합하여 키나아제 도메인의 자가인산화와 활성화를 일으키게 된다(Aiaksinen et al., Nat. Rev. Neurosci. 2002;3:383). RET은 쥐를 이용한 실험에서 부교감신경(parasympathetic)과 장신경계(enteric nervous systems )의 발달과 신장에 있어 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다(Pachnis et al., Development 1993;119:1005.). 선천성 거대 결장증인 허쉬슈프렁병(Hirschsprung’s disease) (Manie et al., Trends Genet. 2001;17:580.)은 종자선 돌연변이(germline mutation)에 의해 RET의 기능에 문제가 발생했을 때 나타나며, 다발성 내분비선종(Multiple Endocrine Neoplasia, MEN) 제 2A형과 2B형 및 가족성 갑상선수질암(familial medullary thyroid carcinoma, FMTC)과 같은 암은 돌연변이 RET에 의해 그 기능이 항진됨과 관련이 있음이 알려졌다. 특히 RET은 갑상선암에 대해 유망한 분자표적으로 간주되고 있다(Cote and Gagel, N. Engl. J. Med. 2003;349:1566).
Kaelin, Nature Reviews Cancer 2005;5:689
Hanahan and Weinberg, Cell 2000;100:57
Melnikova and Golden, Nature Reviews Drug Discovery 2004;3:993
Hynes and Lane, Nature Reviews Cancer 2005;5:341
Hubbard, Progress in Biophysics &. MolecularBiology 1999;71:343
Sibley et al., Oncogene 2001;20:4416
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Hafner et al., J. Invest. Dermatol. 2006;126:2404
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Lin et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998;95:8829
Aiaksinen et al., Nat. Rev. Neurosci. 2002;3:383
Cote and Gagel, N. Engl. J. Med. 2003;349:1566
본 발명의 목적은 단백질 키나아제에 대한 저해 활성이 우수한 신규의 비시클릭 헤테로아릴 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 비정상 세포 성장 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적에 따라, 본 발명은 하기 화학식 1의 구조를 갖는 비시클릭 헤테로아릴 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 화합물을 제공한다:
[화학식 1]
상기 식에서 ,
W는 CH 또는 N이고,
X는 CH2, S 또는 NR1이며,
R1 은 H 또는 C6-14아릴로 치환되거나 치환되지 않은 C1-4알킬이고;
Y 는 -(CH2)2R3, -CHCR2R3, -CCR3, -(CH2)nNR2R3 , -(CH2)nOR3 , -C(O)R3, -C(O)OR3, -C(O)NR2R3, -NR2C(O)R3, -S(O)2NR2R3로 이루어진 군으로부터 선택되며,
n 은 0 내지 3의 정수이고, R2 는 H 또는 C1-6알킬이며, R3 는 H, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C6-14아릴, 5-13원의 헤테로아릴 또는 3-7원의 헤테로시클로알킬이고,
상기 R3 는 할로겐, -CF3, -NO2, -CN, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알카이닐, -NR6R7, -OR6, -C(O)NR6R7 및 -NR6C(O)R7로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환 또는 비치환되며, R6 및 R7는 각각 독립적으로 H, C1-6알킬, C3-7시클로알킬이고;
Z 는 H, 할로겐, C1-6알킬, -OR5, -SR5, -S(O)R5, -S(O)2R5, -NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(O)NR4R5, -NR4C(S)NR4R5, 또는 -NR4S(O)2R5이며,
R4 는 H 또는 C1-6 알킬이고, R5 는 H, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C6-14아릴, 5-13원의 헤테로아릴, 또는 3-7원의 헤테로시클로알킬이며,
상기 R5 는 할로겐, -CF3, -NO2, -CN, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알카이닐, C6-14아릴, 5-13원의 헤테로아릴, 3-7원의 헤테로시클로알킬, -(CH2)mNR8R9, -(CH2)mOR9, -(CH2)mC(O)OR9, -(CH2)mC(O)NR8R9, -(CH2)mNR8C(O)R9, -(CH2)mSR9, -(CH2)mS(O)R9 및 -(CH2)mS(O)2R9로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환 또는 비치환되고, m 은 0 내지 3의 정수이며,
R8 및 R9 는 각각 독립적으로 H, -CF3, -NO2, -CN, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알카이닐, C6-14아릴, 5-13원의 헤테로아릴, 또는 3-7원의 헤테로시클로알킬이고,
상기 R8 및 R9 는 각각 독립적으로 할로겐, -CF3, -NO2, -CN, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알카이닐, -NR10R10, -OR10, C6-14아릴, 5-13원의 헤테로아릴 및 3-7원의 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환 또는 비치환되고, R10 은 H 또는 C1-6알킬이다.
상기 다른 목적에 따라, 본 발명은 상기 비시클릭 헤테로아릴 유도체를 유효성분으로 함유하며, 단백질 키나아제의 과도한 활동을 원인으로 하는 비정상적 세포 성장 질환의 예방 및 치료에 사용되는, 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따르는 비시클릭 헤테로아릴 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물은 단백질 키나아제에 대한 저해 활성이 우수하며, 이를 포함하는 본 발명의 약학적 조성물은 비정상 세포 성장 질환의 예방 및 치료제로서 효과가 우수하다.
이하 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 비시클릭 헤테로아릴 유도체에 있어서, 바람직하게는, 상기 W는 CH이고; 상기 X는 S인 것이 좋다.
또한, 상기 Y 는 -(CH2)2R3, -CHCR2R3, -CCR3, -C(O)OR3, 또는 -C(O)NR2R3 이고; 상기 Z 는 -NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(O)NR4R5, 또는 -NR4C(O)NR4R5인 것이 바람직하며, 이 때 R2 내지 R5는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
더욱 바람직하게는, 상기 Y 는 -(CH2)2R3, -CHCR2R3, -CCR3, -C(O)OR3, 또는 -C(O)NR2R3이고; R2 는 H이며; R3 는 페닐, 2-플루오로페닐, 2-히드록시페닐, 4-아미노페닐, 4-메톡시페닐, 4-니트로페닐, 2-(시클로프로필카바모일)페닐, 3-(시클로프로필카바모일)페닐, 4-(시클로프로필카바모일)페닐, 2,6-디메틸페닐, 2-클로로-6-메틸페닐, 3,5-디메톡시페닐, 3-시아노-5-메톡시페닐, 3-카바모일-5-메톡시페닐, 4-클로로-3-플루오로페닐, 2,3-디클로로페닐, 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐, 2-클로로-4-메틸페닐, 5-플루오로-2-메틸페닐, 5-플루오로-2-히드록시페닐, 2-메틸-5-니트로페닐, 2-메틸-5-카보에톡시페닐, 2-메틸-5-(시클로프로필카바모일)페닐, 2-메틸-5-(시클로프로필카보닐아미노)페닐, 4-아미노-3-플루오로페닐, 4-아미노-2-메틸페닐, 5-아미노-2-메틸페닐, 4-아미노-2-플루오로페닐, 2-클로로-3,5-디메톡시페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 4-브로모-3,5-디메톡시페닐, 5-클로로-2,4-디메톡시페닐, 2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐, 2,6-디클로로-3,5-디메틸페닐, 2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐, 2,6-디클로로-3-히드록시-5-메톡시페닐, 2,6-디클로로-3,5-디히드록시페닐, 2,6-디클로로-3-(2-(디메틸아미노)에톡시)-5-메톡시페닐, 4-브로모-3,5-디메톡시페닐, 2,4,6-트리클로로-3,5-디메톡시페닐, 4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐, 4-아미노나프탈렌-1-일, 2-클로로피리딘-4-일, 2,3-디아미노피리딘-4-일, 6-아세틸티오펜-2-일, 3-(시클로프로필카바모일)쿠마린-6-일, 1H-피라졸-4-일, 6-메톡시벤조퓨란-4-일, 6-메톡시퀴놀린-8-일, 6-메틸피리딘-3-일, 3-페녹시페닐 및 벤조[d][1,3]디옥솔-5-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 좋다.
또한, 상기 Z 는 아미노, 디에틸아미노, 2-히드록시에틸아미노, 시클로프로필아미노, 2-(디메틸아미노)에틸아미노, 2-몰폴리노에틸아미노, 펜에틸아미노, 2-히드록시에틸아미노, (히드록시카보닐)메틸아미노, (에톡시카보닐)메틸아미노, 2-(페닐아미노)에틸아미노, 3-(디에틸아미노)프로필아미노, 3-(4-에틸피페라진-1-일)프로필아미노, 3-(1H-이미다졸-1-일)프로필아미노, 4-(디에틸아미노)부틸아미노, 4-(4-에틸피페라진-1-일)부틸아미노, 4-(1H-이미다졸-1-일)부틸아미노, 5-(디에틸아미노)펜틸아미노, 5-(4-에틸피페라진-1-일)펜틸아미노, 5-(1H-이미다졸-1-일)펜틸아미노, 피페리딘-4-일아미노, 2,4-디메톡시벤질아미노, 페닐, 2,3,4-트리플루오로페닐아미노, 3-클로로-4-플루오로페닐아미노, 3,4,5-트리메톡시페닐아미노, 4-(디메틸아미노)페닐아미노, 4-몰폴리노페닐아미노, 4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐아미노, 4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐아미노, 3-(4-에틸피페라진-1-일)페닐아미노, 4-(피페라진-1-일)페닐아미노, 4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐아미노, 4-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)페닐아미노, 4-(4-프로피오닐피페라진-1-일)페닐아미노, 4-(4-(이소프로필카바모일)피페라진-1-일)페닐아미노, 4-(4-(에톡시카바모일)피페라진-1-일)페닐아미노, 4-(4-에틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노, 4-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노, 4-(4-에틸피페라진-1-일)-2-이소프로폭시페닐아미노, 4-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)-2-이소프로폭시페닐아미노, 4-(4-메틸피페라진-1-일아미노)페닐아미노, 4-(1H-이미다졸-1-일)페닐아미노, 4-(피페리딘-4-일아미노)페닐아미노, 4-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)페닐아미노, 4-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)페닐아미노, 4-메톡시페닐아미노, 4-(히드록시카보닐)페닐아미노, 4-(2-히드록시에틸)페닐아미노, 4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)페닐아미노, 4-(2-(4-에틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸)페닐아미노, 4-(2-(4-에틸피페라진-1-일)에틸)페닐아미노, 4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노, 4-(1-벤질피페리딘-4-일카바모일)페닐아미노, 4-(4-에틸피페라진-1-카보닐)페닐아미노, 4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐아미노, 피리딘-2-일아미노, 피리딘-4-일아미노, 4-메틸피리딘-2-일아미노, 5-메틸피리딘-2-일아미노, 6-메틸피리딘-3-일아미노, 5-클로로피리딘-2-일아미노, 5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노, 5-(2-(디메틸아미노)아세트아미도)피리딘-2-일아미노 5-(3-(디에틸아미노)프로폭시)피리딘-2-일아미노, 4-(((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일아미노, 4-((디에틸아미노)메틸)피리딘-2-일아미노, 4-((2-(디에틸아미노)에틸아미노)메틸)피리딘-2-일아미노 , 4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)피리딘-2-일아미노, 4-(몰폴리노메틸)피리딘-2-일아미노, 5-((디에틸아미노)메틸)피리딘-2-일아미노, 6-((디에틸아미노)메틸)피리딘-2-일아미노, 4-(피페리딘-1-일메틸)피리딘-2-일아미노, 5-((3-(디에틸아미노)프로필아미노)메틸)피리딘-2-일아미노, 5-((3-(4-에틸피페라진-1-일)프로필아미노)메틸)피리딘-2-일아미노, 5-((3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일아미노, 5-((4-메틸피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일아미노, 5-((3-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일아미노, 5-((4-몰폴리노피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일아미노, 5-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)피리딘-2-일아미노, 5-((4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)메틸)피리딘-2-일아미노, 5-((4-아세틸피페라진-1-일)메틸)피리딘-2-일아미노, 5-(몰폴리노메틸)피리딘-2-일아미노, 5-((3,5-디메틸몰폴리노)메틸)피리딘-2-일아미노, 5-((1H-이미다졸-1-일)메틸)피리딘-2-일아미노, 5-(2-몰폴리노-2-옥소에틸)피리딘-2-일아미노, 5-((3-옥소피페라진-1-일)메틸)피리딘-2-일아미노, 5-((2-(디에틸아미노)에톡시)메틸)피리딘-2-일아미노, 5-((2-(피페리딘-1-일)에톡시)메틸)피리딘-2-일아미노, 5-((3-(디에틸아미노)프로폭시)메틸)피리딘-2-일아미노, 5-((2-메톡시에톡시)메틸)피리딘-2-일아미노, 4-(디에틸아미노)피리딘-2-일아미노, 4-((2-(디에틸아미노)에톡시)메틸)피리딘-2-일아미노, 4-(3-(디에틸아미노)프로폭시)피리딘-2-일아미노, 4-(티아졸리딘-3-일메틸)피리딘-2-일아미노, 4-(2-(디에틸아미노)-2-옥소에틸)피리딘-2-일아미노, 5-카바모일피리딘-2-일아미노, 5-(3-(디에틸아미노)프로필카바모일)피리딘-2-일아미노, 5-(3-(4-에틸피페라진-1-일)프로필카바모일)피리딘-2-일아미노, 5-(몰폴린-4-카보닐)피리딘-2-일아미노, 5-(4-메틸피페라진-1-일카바모일)피리딘-2-일아미노, 6-(4-에틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일아미노, 6-(2-몰폴리노에틸아미노)피리미딘-4-일아미노, 6-(3-(디에틸아미노)프로필아미노)피리미딘-4-일아미노, 6-(3-(4-에틸피페라진-1-일)프로필아미노)피리미딘-4-일아미노 , 6-(2-(디메틸아미노)에톡시)피리미딘-4-일아미노, 4-메틸-6-(2-몰폴리노에틸아미노)피리미딘-2-일아미노, 6-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일아미노, 5-니트로티아졸-2-일아미노, 2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-1-일, 2-아미노-5-(4-에틸피페라진-1-일)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일, 1-(4-메톡시벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일아미노, 6-메틸벤조[d]티아졸-2-일아미노, 1H-인다졸-6-일아미노, 5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노, 3-에톡시카보닐-1H-인다졸일-6-아미노, 아세트아미도, 시클로프로판카복스아미도, 벤즈아미도, 4-(4-에틸피페라진-1-일)벤즈아미도, 1-(4-메톡시벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일아미노, 메틸설폰아미도, 3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도 및 3-(에톡시카보닐)티오우레이도로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명에 따르는 비시클릭 헤테로아릴 유도체의 바람직한 예는 다음과 같으며, 본 발명의 범위에는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 수화물이 포함된다:
1) 에틸 3-((4-(2-히드록시에틸아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)에티닐)-4-메틸벤조에이트
1a) 4-(메틸티오)-7-((트리메틸실릴)에티닐)티에노[3,2-d]피리미딘
1b) 7-에티닐-4-(메틸티오)티에노[3,2-d]피리미딘
1c) 에틸 4-메틸-3-((4-(메틸티오)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)에티닐)벤조에이트
1d) 에틸 4-메틸-3-((4-(메틸설피닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)에티닐)벤조에이트
2) 에틸 3-((4-(시클로프로필아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)에티닐)-4-메틸벤조에이트
3) 에틸 4-메틸-3-((4-(3,4,5-트리메톡시페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)에티닐)벤조에이트
4) 에틸 3-((4-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)에티닐)-4-메틸벤조에이트
5) 에틸 4-메틸-3-((4-(4-몰폴리노페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)에티닐)벤조에이트
6) N-시클로프로필-7-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
7) 7-((4-브로모-3,5-디메톡시페닐)에티닐)-N-시클로프로필티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
8) 7-((4-브로모-2-클로로-3,5-디메톡시페닐)에티닐)-N-시클로프로필티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
9) 7-((4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)에티닐)-N-시클로프로필티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
10) 7-((2-클로로-3,5-디메톡시페닐)에티닐)-N-시클로프로필티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
11) 7-(4-브로모-3,5-디메톡시스티릴)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
11a) 7-비닐티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
12) (E)-7-스티릴티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
13) (E)-7-(4-메톡시스티릴)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
14) (E)-2-(2-(4-아미노티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)비닐)페놀
15) (E)-7-(4-아미노스티릴)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
16) (E)-에틸 3-(2-(4-아미노티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)비닐)-4-메틸벤조에이트
17) (E)-2-(2-(4-아미노티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)비닐)-N-시클로프로필벤즈아마이드
18) (E)-3-(2-(4-아미노티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)비닐)-N-시클로프로필벤즈아마이드
19) (E)-4-(2-(4-아미노티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)비닐)-N-시클로프로필벤즈아마이드
20) (E)-3-(2-(4-아미노티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)비닐)-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아마이드
21) (E)-7-(4-니트로스티릴)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
22) (E)-2-(2-(4-아미노티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)비닐)-4-플루오로페놀
23) (E)-7-(4-아미노-2-플루오로스티릴)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
24) (E)-7-(2-(4-아미노나프탈렌-1-일)비닐)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
25) (E)-7-(2-(2-클로로피리딘-4-일)비닐)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
26) (E)-5-(2-(4-아미노티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)비닐)피리딘-2,3-디아민
27) (E)-1-(5-(2-(4-아미노티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)비닐)티오펜-2-일)에탄온
28) (E)-6-(2-(4-아미노티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)비닐)-N-시클로프로필-2-옥소-2H-크로멘-3-카복스아마이드
29) (E)-7-(4-아미노-3-플루오로스티릴)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
30) (E)-7-(2-메틸-5-니트로스티릴)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
31) (E)-N-시클로프로필-7-스티릴티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
32) (E)-N-시클로프로필-7-(4-메톡시스티릴)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
33) (E)-2-(2-(4-(시클로프로필아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)비닐)페놀
34) (E)-7-(4-아미노스티릴)-N-시클로프로필티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
35) (E)-에틸 3-(2-(4-(시클로프로필아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)비닐)-4-메틸벤조에이트
36) (E)-N-시클로프로필-2-(2-(4-(시클로프로필아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)비닐)벤즈아마이드
37) (E)-N-시클로프로필-3-(2-(4-(시클로프로필아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)비닐)벤즈아마이드
38) (E)-N-시클로프로필-4-(2-(4-(시클로프로필아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)비닐)벤즈아마이드
39) (E)-N-시클로프로필-3-(2-(4-(시클로프로필아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)비닐)-4-메틸벤즈아마이드
40) (E)-N-시클로프로필-7-(4-니트로스티릴)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
41) (E)-2-(2-(4-(시클로프로필아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)비닐)-4-플루오로페놀
42) (E)-7-(4-아미노-2-플루오로스티릴)-N-시클로프로필티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
43) (E)-7-(2-(4-아미노나프탈렌-1-일)비닐)-N-시클로프로필티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
44) (E)-7-(2-(2-클로로피리딘-4-일)비닐)-N-시클로프로필티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
45) (E)-7-(2-(1H-피라졸-4-일)비닐)-N-시클로프로필티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
46) (E)-5-(2-(4-(시클로프로필아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)비닐)피리딘-2,3-디아민
47) (E)-1-(5-(2-(4-(시클로프로필아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)비닐)티오펜-2-일)에탄온
48) (E)-N-시클로프로필-6-(2-(4-(시클로프로필아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)비닐)-2-옥소-2H-크로멘-3-카복스아마이드
49) (E)-7-(4-아미노-3-플루오로스티릴)-N-시클로프로필티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
50) (E)-N-시클로프로필-7-(2-메틸-5-니트로스티릴)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
51) (E)-N-(3-(2-(4-(시클로프로필아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)비닐)-4-메틸페닐)시클로프로판카복스아마이드
52) (E)-N-시클로프로필-3-(2-(4-(3,4,5-트리메톡시페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)비닐)벤즈아마이드
53) (E)-N-시클로프로필-4-메틸-3-(2-(4-(3,4,5-트리메톡시페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)비닐)벤즈아마이드
54) (E)-7-(2-(4-아미노나프탈렌-1-일)비닐)-N-(3,4,5-트리메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
55) (E)-N-(4-메틸-3-(2-(4-(3,4,5-트리메톡시페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)비닐)페닐)시클로프로판카복스아마이드
56) (E)-N-시클로프로필-4-메틸-3-(2-(4-(4-몰폴리노페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)비닐)벤즈아마이드
57) (E)-N-(4-메틸-3-(2-(4-(4-몰폴리노페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)비닐)페닐)시클로프로판카복스아마이드
58) (E)-N-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)-7-스티릴티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
59) (E)-N-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)-7-(4-메톡시스티릴)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
60) (E)-2-(2-(4-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)비닐)페놀
61) (E)-7-(4-아미노스티릴)-N-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
62) (E)-에틸 3-(2-(4-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)비닐)-4-메틸벤조에이트
63) (E)-N-시클로프로필-2-(2-(4-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)비닐)벤즈아마이드
64) (E)-N-시클로프로필-3-(2-(4-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)비닐)벤즈아마이드
65) (E)-N-시클로프로필-4-(2-(4-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)비닐)벤즈아마이드
66) (E)-N-시클로프로필-3-(2-(4-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)비닐)-4-메틸벤즈아마이드
67) (E)-N-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)-7-(4-니트로스티릴)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
68) (E)-2-(2-(4-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)비닐)-4-플루오로페놀
69) (E)-7-(4-아미노-2-플루오로스티릴)-N-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
70) (E)-7-(2-(4-아미노나프탈렌-1-일)비닐)-N-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
71) (E)-7-(2-(2-클로로피리딘-4-일)비닐)-N-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
72) (E)-N-(3-(2-(4-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)비닐)-4-메틸페닐)시클로프로판카복스아마이드
73) (E)-N-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)-7-(2-메틸-5-니트로스티릴)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
74) 7-(3,5-디메톡시스티릴)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
75) 7-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시스티릴)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
76) 7-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시스티릴)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
77) 7-펜에틸티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
78) 6-(2-(4-아미노티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)에틸)-N-시클로프로필-2-옥소-2H-크로멘-3-카복스아마이드
79) 7-(4-아미노-2-메틸펜에틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
80) N-시클로프로필-7-(4-메톡시펜에틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
81) 2-(2-(4-(시클로프로필아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)에틸)페놀
82) 에틸 3-(2-(4-(시클로프로필아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)에틸)-4-메틸벤조에이트
83) N-시클로프로필-2-(2-(4-(시클로프로필아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)에틸)벤즈아마이드
84) N-시클로프로필-3-(2-(4-(시클로프로필아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)에틸)벤즈아마이드
85) N-시클로프로필-3-(2-(4-(시클로프로필아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)에틸)-4-메틸벤즈아마이드
86) 7-(4-아미노펜에틸)-N-시클로프로필티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
87) 7-(2-(2-클로로피리딘-4-일)에틸)-N-시클로프로필티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
88) 7-(2-(1H-피라졸-4-일)에틸)-N-시클로프로필티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
89) 7-(5-아미노-2-메틸펜에틸)-N-시클로프로필티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
90) N-시클로프로필-3-(2-(4-(3,4,5-트리메톡시페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)에틸)벤즈아마이드
91) N-시클로프로필-4-메틸-3-(2-(4-(3,4,5-트리메톡시페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)에틸)벤즈아마이드
92) N-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)-7-펜에틸티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
93) N-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)-7-(4-메톡시펜에틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
94) 2-(2-(4-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)에틸)페놀
95) 에틸 3-(2-(4-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)에틸)-4-메틸벤조에이트
96) N-시클로프로필-2-(2-(4-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)에틸)벤즈아마이드
97) N-시클로프로필-3-(2-(4-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)에틸)벤즈아마이드
98) N-시클로프로필-4-(2-(4-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)에틸)벤즈아마이드
99) N-시클로프로필-3-(2-(4-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)에틸)-4-메틸벤즈아마이드
100) 7-(4-아미노펜에틸)-N-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
101) 2-(2-(4-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)에틸)-4-플루오로페놀
102) 7-(2-(4-아미노나프탈렌-1-일)에틸)-N-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
103) N-(3-(2-(4-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)에틸)-4-메틸페닐)시클로프로판카복스아마이드
104) 7-(5-아미노-2-메틸펜에틸)-N-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
105) 4-(메틸티오)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산
105a) 4-(메틸티오)-7-비닐티에노[3,2-d]피리미딘
105b) 4-(메틸티오)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카브알데히드
106) 4-아미노-N-(3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
106a) N-(3,5-디메톡시페닐)-4-(메틸티오)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
106b) N-(3,5-디메톡시페닐)-4-(메틸설피닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
107) 4-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산
107c) 7-(브로모메틸)-4-클로로티에노[3,2-d]피리미딘
107d) (4-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)메틸 아세테이트
107e) (4-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)메탄올
107f) 4-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-7-카브알데히드
108) 4-(시클로프로필아미노)-N-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
108a) 4-클로로-N-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
108b) 4-아미노-N-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
109) 4-클로로-N-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
110) N-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-메톡시티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
111) 4-아미노-N-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
112) 4-클로로-N-(6-메톡시벤조퓨란-4-일)-3-메틸-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
113) 4-아미노-N-(6-메톡시벤조퓨란-4-일)-3-메틸-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
114) N-(6-메톡시벤조퓨란-4-일)-3-메틸-4-(페닐아미노)-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
115) 4-클로로-N-(3-시아노-5-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
116) 4-아미노-N-(3-카바모일-5-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
117) 4-클로로-N-(6-메톡시퀴놀린-8-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
118) 4-아미노-N-(6-메톡시퀴놀린-8-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
119) 4-클로로-N-(3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
120) N-(3,5-디메톡시페닐)-4-메톡시티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
121) 4-(2,4-디메톡시벤질아미노)-N-(3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
122) 4-아미노-N-(3,4,5-트리메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
123) 4-아미노-N-(4-클로로-3-플루오로페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
124) 4-아미노-N-(6-메틸피리딘-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
125) 4-아미노-N-(3-페녹시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
126) 4-아미노-N-(2,6-디메틸페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
127) 4-아미노-N-(2-클로로-6-메틸페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
128) 4-아미노-N-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
129) 4-아미노-N-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
130) 4-아미노-N-(2-플루오로페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
131) 4-아미노-N-(2,3-디클로로페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
132) 4-아미노-N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
133) 4-아미노-N-(2-클로로-4-메틸페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
134) 4-아미노-N-(5-플루오로-2-메틸페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
135) 4-아미노-N-(2-메틸-5-니트로페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
136) 4-아미노-N-(5-아미노-2-메틸페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
137) 4-클로로-N-(2,4,6-트리클로로-3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
138) 4-메톡시-N-(2,4,6-트리클로로-3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
139) 4-아미노-N-(2,4,6-트리클로로-3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
140) 4-(2-몰폴리노에틸아미노)-N-(2,4,6-트리클로로-3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
141) 4-(페닐아미노)-N-(2,4,6-트리클로로-3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
142) 4-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐아미노)-N-(2,4,6-트리클로로-3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
143) 4-(4-(4-에틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노)-N-(2,4,6-트리클로로-3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
144) 4-(4-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노)-N-(2,4,6-트리클로로-3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
145) 4-(4-(4-에틸피페라진-1-일)-2-이소프로폭시페닐아미노)-N-(2,4,6-트리클로로-3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
146) 4-(4-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)-2-이소프로폭시페닐아미노)-N-(2,4,6-트리클로로-3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
147) 4-(피리딘-2-일아미노)-N-(2,4,6-트리클로로-3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
148) N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
148b) N-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)-4-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
148c) N-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)-4-(메틸티오)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
149) 4-아미노-N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
150) N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
151) N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(3-(디에틸아미노)프로필아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
152) N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-(4-에틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
153) N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
154) N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-(4-에틸피페라진-1-일)-2-이소프로폭시페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
155) N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)-2-이소프로폭시페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
156) N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
157) N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-(디에틸아미노)부틸아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
158) N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(5-(디에틸아미노)펜틸아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
159) N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(3-(4-에틸피페라진-1-일)프로필아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
160) N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-(4-에틸피페라진-1-일)부틸아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
161) N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(5-(4-에틸피페라진-1-일)펜틸아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
162) 4-(3-(1H-이미다졸-1-일)프로필아미노)-N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
163) 4-(4-(1H-이미다졸-1-일)부틸아미노)-N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
164) 4-(5-(1H-이미다졸-1-일)펜틸아미노)-N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
165) N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
166) 4-클로로-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
167) 4-아미노-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
168) 4-(시클로프로필아미노)-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
169) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
170) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(3-(디에틸아미노)프로필아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
171) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(3-(4-에틸피페라진-1-일)프로필아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
172) 4-(4-(1H-이미다졸-1-일)부틸아미노)-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
173) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
174) N-(3,5-디메톡시페닐)-N-(4-메톡시벤질)-4-(메틸티오)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
175) 4-아세트아미도-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
176) 4-벤즈아미도-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
177) 4-(시클로프로판카복스아미도)-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
178) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(5-메틸피리딘-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
179) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(5-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)피리딘-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
180) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(5-((4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)메틸)피리딘-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
181) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
182) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(6-(4-에틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
183) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(6-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
184) N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(6-메틸피리딘-3-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
185) N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
186) N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-(2-히드록시에틸)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
187) 4-(4-(1-벤질피페리딘-4-일카바모일)페닐아미노)-N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
188) N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-(4-에틸피페라진-1-카보닐)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
189) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
190) N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-(2-(4-에틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
191) N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-(2-(4-에틸피페라진-1-일)에틸)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
192) 4-(7-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐카바모일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)벤조산
193) N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
194) N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(3-(4-에틸피페라진-1-일)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
195) N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
196) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
197) 4-(4-(1-벤질피페리딘-4-일카바모일)페닐아미노)-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
198) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-(4-에틸피페라진-1-카보닐)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
199) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-(2-(4-에틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
200) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
201) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(3-(4-에틸피페라진-1-일)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
202) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
203) N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-(4-에틸피페라진-1-일)벤즈아미도)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
204) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-(4-에틸피페라진-1-일)벤즈아미도)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
205) N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(메틸설폰아미도)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
206) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(메틸설폰아미도)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
207) N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
208) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(6-(2-몰폴리노에틸아미노)피리미딘-4-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
209) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(6-(2-(디메틸아미노)에톡시)피리미딘-4-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
210) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(6-(3-(디에틸아미노)프로필아미노)피리미딘-4-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
211) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(6-(3-(4-에틸피페라진-1-일)프로필아미노)피리미딘-4-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
212) N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-메틸-6-(2-몰폴리노에틸아미노)피리미딘-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
213) N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(5-니트로티아졸-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
214) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-메틸-6-(2-몰폴리노에틸아미노)피리미딘-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
215) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
216) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(3-(에톡시카보닐)티오우레이도)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
217) 4-아미노-N-(2,6-디클로로-3-히드록시-5-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
218) 4-아미노-N-(2,6-디클로로-3,5-디히드록시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
219) 4-아미노-N-(2,6-디클로로-3-(2-(디메틸아미노)에톡시)-5-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
220) 4-(2-아미노-5-(4-에틸피페라진-1-일)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
221) N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(6-메틸벤조[d]티아졸-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
222) 4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
223) N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(1-(4-메톡시벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
224) 4-(2-아미노-5-(4-에틸피페라진-1-일)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
225) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(6-메틸벤조[d]티아졸-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
226) 4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
227) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(1-(4-메톡시벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
228) 4-(1H-인다졸-6-일아미노)-N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
229) 4-(1H-인다졸-6-일아미노)-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
230) N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
231) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
232) 에틸 6-(7-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐카바모일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-1H-인다졸-3-카르복실레이트
233) 5-벤질-N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
233e) 5-벤질-N-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)-4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
234) 4-아미노-5-벤질-N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
235) 4-아미노-5-벤질-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
236) 4-아미노-N-(2,6-디클로로-3,5-디메틸페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
237) 4-아미노-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시벤질)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
238) 7-((4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페녹시)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
239) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-(디메틸아미노)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
240) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-메톡시페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
241) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
242) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-(피페라진-1-일)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
243) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-(4-프로피오닐피페라진-1-일)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
244) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-(4-(이소프로필카바모일)피페라진-1-일)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
245) 에틸 4-(4-(7-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐카바모일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페닐)피페라진-1-카르복실레이트
246) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-몰폴리노페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
247) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(5-(몰폴리노메틸)피리딘-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
248) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일아미노)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
249) 4-(4-(1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
250) 4-(5-클로로피리딘-2-일아미노)-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
251) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-(피페리딘-4-일아미노)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
252) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
253) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
254) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(5-((디에틸아미노)메틸)피리딘-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
255) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(5-(몰폴린-4-카보닐)피리딘-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
256) 4-(5-((1H-이미다졸-1-일)메틸)피리딘-2-일아미노)-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
257) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(5-(2-몰폴리노-2-옥소에틸)피리딘-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
258) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(5-((4-메틸피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
259) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(5-((3-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
260) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(5-((3,5-디메틸몰폴리노)메틸)피리딘-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
261) 4-(5-((4-아세틸피페라진-1-일)메틸)피리딘-2-일아미노)-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
262) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(5-((4-몰폴리노피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
263) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(5-((3-옥소피페라진-1-일)메틸)피리딘-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
264) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(5-(3-(디에틸아미노)프로필카바모일)피리딘-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
265) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(5-((3-(디에틸아미노)프로필아미노)메틸)피리딘-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
266) (R)-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(5-((3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
267) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(5-(3-(4-에틸피페라진-1-일)프로필카바모일)피리딘-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
268) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(5-(4-메틸피페라진-1-일카바모일)피리딘-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
269) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(5-((3-(4-에틸피페라진-1-일)프로필아미노)메틸)피리딘-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
270) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
271) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(5-((2-(디에틸아미노)에톡시)메틸)피리딘-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
272) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-((디에틸아미노)메틸)피리딘-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
273) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(6-((디에틸아미노)메틸)피리딘-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
274) 4-(5-카바모일피리딘-2-일아미노)-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
275) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(5-((2-메톡시에톡시)메틸)피리딘-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
276) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(5-((3-(디에틸아미노)프로폭시)메틸)피리딘-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
277) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(5-((2-(피페리딘-1-일)에톡시)메틸)피리딘-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
278) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(피리딘-4-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
279) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)피리딘-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
280) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-(몰폴리노메틸)피리딘-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
281) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(5-(3-(디에틸아미노)프로폭시)피리딘-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
282) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-(디에틸아미노)피리딘-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
283) 4-아미노-N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-5-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
284) 4-아미노-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-5-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
285) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-(3-(디에틸아미노)프로폭시)피리딘-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
286) N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(2,3,4-트리플루오로페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
287) N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
288) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-(피페리딘-1-일메틸)피리딘-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
289) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(2,3,4-트리플루오로페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
290) 4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
291) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-(티아졸리딘-3-일메틸)피리딘-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
292) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-(2-(디에틸아미노)-2-옥소에틸)피리딘-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
293) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-((2-(디에틸아미노)에틸아미노)메틸)피리딘-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
294) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-(((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
295) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-((2-(디에틸아미노)에톡시)메틸)피리딘-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
296) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(디에틸아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
297) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(피페리딘-4-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
298) 4-(4-((디에틸아미노)메틸)피리딘-2-일아미노)-N-(3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
299) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(5-(2-(디메틸아미노)아세트아미도)피리딘-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
300) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(펜에틸아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
301) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(2-히드록시에틸아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
302) 에틸 2-(7-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐카바모일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)아세테이트
303) 2-(7-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐카바모일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)아세트산
304) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(2-(페닐아미노)에틸아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드.
본 발명의 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법의 일례에 따르면, 하기 반응식 I 또는 II에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 I]
[반응식 II]
상기 반응식 (I) 및 (II)에서,
R’은 수소 또는 C1-6알킬이며;
Y’는 -CHCR2R3, -CCR3 또는 -C(O)OR3이고;
Z’는 할로겐, -OR5, -SR5, -S(O)R5, -S(O)2R5, 또는 -NR4R5이며;
R2, R3, R4, R5, W, X, Y 및 Z는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 (I)에서, 화학식 (X)의 화합물은 화학식 (XI)의 화합물을 포름아마이드와 고온(예: 200 ℃)에서 축합반응시켜 제조할 수 있고, 제조된 화학식 (X)의 화합물은 염화티오닐(thionylchloride) 또는 인 옥시염화물(phosphorous oxychloride) 등의 무기 할로겐 화합물을 작용하여 화학식 (IX)의 화합물을 제조할 수 있다.
연속적으로, 화학식 (IX)의 화합물에 브롬화 시약을 이용하여 브롬기를 도입한 화학식 (VIII)의 화합물을 얻을 수 있는데, 이때 바람직한 브롬화 시약은 NBS(N-bromosuccinimide) 또는 브롬(bromine, Br2)이다. 화학식(VII)의 화합물은 화학식 (VIII)의 화합물에 유기산 금속 화합물을 촉매와 함께 작용하여 수득할 수 있고, 바람직한 유기산 금속 화합물은 아세트산 나트륨, 아세트산 칼륨 등이며, 바람직한 촉매로는 요오드화 칼륨, 요오드화 사부틸암모늄(TBAI, tetra-n-butylammonium iodide)이다.
화학식(VI)의 화합물은 화학식 (VII)의 화합물에 수산화나트륨 등의 염기 수용액을 처리하여 아실기를 제거함으로써 제조될 수 있다. 생성된 화학식 (VI)의 알코올기를 산화제를 이용하여 화학식 (V)의 알데히드기로 변화시키고 연속적으로 다른 산화제를 이용하여 화학식(IV)의 화합물을 제조할 수 있다. 이때 화학식 (V)의 알데히드 제조에 있어 바람직한 산화제는 망간 산화물(manganese oxide)이며 화학식 (IV)의 화합물을 제조하는데 바람직한 산화제는 아염소산 나트륨(sodium chlorite)이다.
상기 반응식 (II)에 의하면, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (II)의 화합물에 축합제를 이용한 축합반응을 통하여 또는 금속화합물을 촉매로 사용한 결합반응(예, 스즈키 커플링 반응)을 통하여 제조하거나, 화학식 (III)의 화합물에 아민기를 포함한 화합물을 용매 하에서 단독으로 또는 금속촉매 하에서 작용한 친핵성 아릴 치환반응을 통하여 제조할 수 있다. 바람직한 축합제로는 EDC(1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드) 또는 HATU(2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테크라메틸 유로피움 헥사플루오로포스페이트 메탄암모늄)이며, N-히드록시벤조트리아졸(HOBt), N,N-디메틸아미노피리딘 (DMAP) 등과 함께 테트라하이드로퓨란, 디옥세인, N,N-디메틸포름아마이드 등의 유기용매 하에서 사용할 수 있다. 결합반응과 치환반응에 있어, 바람직한 금속 화합물로는 Pd/C, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd(dppf)2Cl2, PdCl2(PPh3)2 등이며, 잔트포스 (Xantphos, CAS No.: 161265-03-8), 데이브포스 (Davephos, CAS No.: 213697-53-1), 존포스 (Johnphos, CASNo.: 224311-51-7), X-포스 (CAS No.: 564483-18-7), tert-부틸 X-포스 (CAS 564483-19-8) 등을 리간드로서, K2CO3, Cs2CO3, Na2CO3, K3PO4, NaOt-Bu, KOt-Bu 등의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 탄산염, 황산염, 인산염, 알콕사이드 등을 염기로서 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 반응용매로서는 테트라하이드로퓨란, 디옥세인, N,N-디메틸포름아마이드, N,N-디메틸설폭사이드, 2-부탄올, 2-펜탄올 등이 포함되는 통상의 유기용매를 단독 또는 물과 혼합하여 사용할 수 있다. 반응온도는 실온 내지 200℃범위이며, 바람직하기로는 80 내지 150 ℃범위를 유지하는 것이다.
본 발명에 따르는 화합물의 제조방법의 바람직한 일례에 있어서, 하기 화학식 1a의 화합물을 하기 화학식 2a의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 1e의 화합물을 제조할 수 있다:
[반응식 III]
상기 식에서, W, X, Z 및 R3는 제1항에서 정의한 바와 같다.
본 발명에 따르는 화합물의 제조방법의 바람직한 다른 예에 있어서, 하기 화학식 1b의 화합물을 하기 화학식 2b의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 1f의 화합물을 제조할 수 있다:
[반응식 IV]
상기 식에서, W, X, Z 및 R3는 제1항에서 정의한 바와 같으며, Y'는 할로겐이다.
본 발명에 따르는 화합물의 제조방법의 바람직한 또 다른 예에 있어서, 하기 화학식 1c의 화합물을 하기 화학식 2c의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 1g의 화합물을 제조할 수 있다:
[반응식 V]
상기 식에서, W, X, Z 및 R3는 제1항에서 정의한 바와 같으며, Y''는 할로겐이다.
본 발명에 따르는 화합물의 제조방법의 바람직한 또 다른 예에 있어서, 하기 화학식 1d의 화합물을 하기 화학식 2d의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 1h의 화합물을 제조할 수 있다:
[반응식 VI]
상기 식에서, W, X, Y 및 R5는 제1항에서 정의한 바와 같으며, Z'가 할로겐일 경우 Z''가 NH2이며, Z'가 NH2일 경우 Z''는 할로겐이다.
따라서, 상기 화학식 1a 내지 1d에 따르는 화합물은 본 발명의 비시클릭 헤테로아릴 유도체를 제조하는데 있어 중요한 중간체 역할을 할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은, 본 발명의 화합물을 유효성분으로 함유하며, 단백질 키나아제의 과도한 활동을 원인으로 하는 비정상적 세포 성장 질환의 예방 및 치료에 사용될 수 있다.
이 때, 상기 단백질 키나아제는, ALK, AMPK, Aurora A, Aurora B, Aurora C, Axl, Blk, Bmx, BTK, CaMK, CDK2/cyclinE, CDK5/p25, CHK1, CK2, c-RAF, DMPK, EGFR1, Her2, Her4, EphA1, EphB1, FAK, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, Flt-1, Flt-3, Flt-4, Fms, Fyn, GSK3beta, HIPK1, IKKbeta, IGFR-1R, IR, Itk, JAK2, JAK3, KDR, Kit, Lck, Lyn, MAPK1, MAPKAP-K2, MEK1, Met, MKK6, MLCK, NEK2, p70S6K, PAK2, PDGFR alpha, PDGFR beta, PDK1, Pim-1, PKA, PKBalpha, PKCalpha, Plk1, Ret, ROCK-I, Rsk1, SAPK2a, SGK, Src, Syk, Tie-2, Tec, Trk 또는 ZAP-70일 수 있으며, 본 발명의 약학적 조성물은 이들 키나아제에 대한 저해 활성이 우수하다.
본 발명의 약학적 조성물이 효능을 갖는 비정상적 세포 성장 질환으로는, 위암, 폐암, 간암, 대장암, 소장암, 췌장암, 뇌암, 뼈암, 흑색종, 유방암, 경화성선종, 자궁암, 자궁경부암, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 육종, 전립선암, 요도암, 방광암, 백혈병, 다발성골수종, 혈액암, 림프종, 섬유선종, 염증, 당뇨, 비만, 건선, 류마티스성 관절염, 혈관종, 급성 또는 만성 신장병, 관상동맥 재협착증, 자가면역질환, 천식, 신경변성 질환, 급성감염, 또는 혈관 분열로 인한 안구질환일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은, 세포신호전달 억제제(cell signal transduction inhibitors), 유사분열 저해제(mitosis inhibitors), 알킬화제(alkylating agents), 대사길항제(antimetabolites), 항생제(antibiotics), 성장인자 저해제(growth factor inhibitors), 세포주기 저해제(cell cycle inhibitors), 토포이소머라아제 저해제(topoisomerase inhibitors), 생물학적 반응조절제(biological reaction modifiers), 항호르몬제(antihormonal agents), 항안드로겐제(antiandrogen), 세포 분화/증식/생존 저해제(cell differentiation/proliferation/survival inhibitors), 세포자살 저해제(apoptosis inhibitors), 염증 저해제(inflammation inhibitors) 및 P-당단백 저해제(P-glycoprotein inhibitors)로 이루어진 군으로부터 선택된 약제와 병용 또는 복합 제제화할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 인체에 대한 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있는데, 일반적으로 몸무게가 70kg인 성인환자를 기준으로 할 때 0.01~1,000 mg/일이 바람직하며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수 있다.
또한, 본 발명의 약제조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 비시클릭 헤테로아릴 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 수화물을 유효성분으로 함유하고, 여기에 통상의 무독성 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보강제 및 부형제 등을 첨가하여 약제학적 분야에서 통상적인 제제, 예를 들면 정제, 캅셀제, 트로키제, 액제, 현탁제 등의 경구투여용 제제 또는 비경구투여용 제제로 제제화할 수 있다.
본 발명의 약제 조성물에 사용될 수 있는 부형제로는 감미제, 결합제, 용해제, 용해보조제, 습윤제, 유화제, 등장화제, 흡착제, 붕해제, 산화방지제, 방부제, 활탁제, 충진제, 방향제 등이 포함될 수 있다. 예를 들면 락토스, 덱스트로스, 슈크로스, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로오스, 글라이신, 실리카, 탈크, 스테아린산, 스테린, 마그네슘 스테아린산염, 마그네슘 알루미늄 규산염, 녹말, 젤라틴, 트라가칸트 고무, 알지닌산, 소디움 알진산염, 메틸셀룰로오스, 소디움 카르복실메틸셀룰로오스, 아가, 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 염화나트륨, 염화칼슘, 오렌지 엣센스, 딸기 엣센스, 바닐라 향 등을 들 수 있다.
사용 가능한 주사용 담체의 예로는 증류수, 식염수, 포도당 용액, 유사-포도당 용액, 알코올류, 글리콜에테르(예, polyethylene glycol 400), 오일, 지방산, 지방산 에스테르, 글리세리드, 계면활성제, 현탁화제, 에멀젼화제 등을 들 수 있다.
실시예
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하지만, 이는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
이하 제조예 1의 화합물이 하기 반응식 1에 따라 제조되었다.
[반응식 1]
제조예 1
a. 티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
메틸-3-아미노티오펜-2-카르복실레이트(15g, 98.57mmol)을 포름아마이드(50mL) 에 녹이고 180℃에서 5시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 더 교반하였다. 생성된 고체를 여과하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.48 (br, 1H), 8.18 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.40 (d, J = 5.1 Hz, 1H).
b. 7-브로모티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온(4.9g)을 아세트산(20mL)에 녹인 후 브롬(5mL)을 첨가하였다. 밀폐 반응기에서 반응 혼합물을 120℃에서 10시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 식힌 다음 아세트산을 감압 증류하여 제거하였다. 이 혼합물을 얼음물에 부어 생긴 고체 화합물을 여과하여 건조하였다. 목적 화합물을 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (brs, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.24 (s, 1H).
c. 7-브로모-4-클로로티에노[3,2-d]피리미딘
7-브로모티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온(5.9g)을 POCl3(20mL)에 녹여서 150 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온까지 식힌 후, 남은 POCl3를 농축하여 얼음물에 넣었다. 생성된 고체를 포화 NaHCO3 용액으로 닦아 준 뒤 질소 기체로 건조하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (s, 1H), 8.79 (s, 1H).
d. 7-브로모-4-(메틸티오)티에노[3,2-d]피리미딘
7-브로모-4-클로로티에노[3,2-d]피리미딘(2g, 8.07mmol)을 THF(27mL)에 녹인 후 소디움 메탄티올레이트(650mg, 9.28mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 15시간 교반한 후 얼음물을 첨가하였다. 생성된 고체 화합물을 여과하여 질소기체로 건조하였다. 이 목적화합물을 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.09(s, 1H), 8.57(s, 1H), 2.76(s, 3H).
이하 실시예 1의 화합물이 하기 반응식 2에 따라 제조되었다.
[반응식 2]
실시예 1
a. 4-(메틸티오)-7-((트리메틸실릴)에티닐)티에노[3,2-d]피리미딘
상기 제조예 1의 단계 d에서 제조된 7-브로모-4-(메틸티오)티에노[3,2-d]피리미딘(3g, 11.49mmol)을 아세토니트릴(30mL)에 녹인 후 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 디클로라이드(204mg, 0.29mmol), 요오드화 구리 (I) (76mg, 0.40mmol), 디시클로헥실아민(2.5mL, 12.64 mmol)과 에티닐트리메틸실란(3.2mL, 22.98mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물에 15분 동안 질소 기체를 통과시켜 주고, 80℃에서 14시간 교반하였다. 실온까지 식힌 후 규조토 패드로 여과하고 에틸아세테이트(50mL)로 닦아 주었다. 여과액을 염수로 닦아 준 후 황산 마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 이 반응 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피법(에틸아세테이트/헥산 = 1/9 내지 2/8)으로 정제하여 노란색 고체인 목적화합물(2.1g, 65% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ9.05 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 2.74 (s, 3H), 0.30 (s, 9H), MS m/z : 279.34 [M+1].
b. 7-에티닐-4-(메틸티오)티에노[3,2-d]피리미딘
4-(메틸티오)-7-((트리메틸실릴)에티닐)티에노[3,2-d]피리미딘(500mg, 1.8mmol)을 THF(5 mL)에 녹인 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액(3.6mL, 3.6mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 교반한 뒤 농축하였다. 이 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피법(에틸아세테이트/헥산 = 2/8 내지 3/7)으로 정제하여 노란색의 목적화합물(340mg, 91% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.07 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 3.44(s, 1H), 2.88 (s, 3H), MS m/z : 207.23 [M+1].
c. 에틸 4-메틸-3-((4-(메틸티오)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)에티닐)벤조에이트
7-에티닐-4-(메틸티오)티에노[3,2-d]피리미딘(850mg, 4.12mmol)을 N,N-디메틸포름아마이드(9mL)에 용해시키고 에틸 3-요오도-4-메틸벤조에이트(902mg, 4.12mmol), Pd(PPh3)4(242mg, 0.21mmol), 요오드화 구리 (I)(59mg, 0.31mmol), 디이소프로필에틸아민(1.0mL, 6.18mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 혼합액을 실온에서 16시간 교반하고 반응액을 규조토 패드로 여과하고 농축하였다. 농축액을 크로마토그래피(실리카겔, 에틸아세테이트/헥산 = 1/9 내지 2/8)로 정제하여 에틸 4-메틸-3-((4-(메틸티오)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)에티닐)벤조에이트(1.1g, 72% 수율)를 노란색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ9.11(s, 1H), 8.75(s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.90(d, 1H), 7.52(d, 1H), 4.33(q, 2H), 2.78(s, 3H), 2.61(s, 3H), 1.34(t, 3H); MS m/z [M+1] 369.44.
d. 에틸 4-메틸-3-((4-(메틸설피닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)에티닐)벤조에이트
에틸 4-메틸-3-((4-(메틸티오)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)에티닐)벤조에이트(440mg, 1.19mmol)를 디클로로메탄(6mL)에 용해시키고 mCPBA(616mg, 3.57mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 반응액을 0℃에서 30분간 교반하였다. 디클로로메탄(20mL)을 첨가하고 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 3회 세척하였다. 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축하여 에틸 4-메틸-3-((4-(메틸설피닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)에티닐)벤조에이트를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ9.58(s, 1H), 9.13(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.94(d, 1H), 7.70(d, 1H), 4.33(q, 2H), 3.54(s, 3H), 2.63(s, 3H)), 1.34(t, 3H); MS m/z [M+1] 385.50.
e. 에틸 3-((4-(2-히드록시에틸아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)에티닐)-4-메틸벤조에이트
에틸 4-메틸-3-((4-(메틸설피닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)에티닐)벤조에이트(50mg, 0.13mmol)를 디옥산(1mL)에 혼합하고 에탄올아민(40μL, 0.65mmol)과 디이소프로필에틸아민(0.1mL, 0.65mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응액을 8시간 동안 120℃에서 교반하고 상온으로 냉각한 후 물(20mL)와 에틸 아세테이트(5mL)를 첨가하였다. 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 모아진 유기층을 염수로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조하고 감압농축하였다. 잔사를 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 = 2/8 내지 4/6)로 정제하여 에틸 3-((4-(2-히드록시에틸아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)에티닐)-4-메틸벤조에이트(32mg, 65% 수율)를 노란색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ8.52 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.09 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.89(dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 4.32 (q, 2H), 3.58 (m, 4H), 2.58 (s, 3H), 1.32 (t, 3H); MS m/z [M+1] 382.59.
실시예 2 내지 10
상기 실시예 1의 단계 c 내지 e의 절차에 따라, 적절한 출발물질을 사용하여 제조하였다. (표 1 참조)
이하 실시예 11 내지 76 의 화합물이 하기 반응식 3에 따라 제조되었다.
[반응식 3]
상기 반응식 3 에서, R3 은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
실시예 11
a. 7-비닐티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
상기 제조예 1의 단계 d에서 제조된 화합물로부터 실시예 1의 단계 c 내지 d의 방법을 이용하여 제조된 7-브로모티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민(2.4g, 10.43mmol)을 디옥세인(30mL)에 녹인 후 20분 동안 질소를 흘려주었다. Pd(PPh3)4(723mg, 0.63mmol)과 트리부틸(비닐)틴(3.35mL, 11.5mmol)을 첨가한 후 120℃에서 7시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 식히고, 10% 포타슘플루오라이드 수용액(30mL)을 넣어 주고 2시간 교반하였다. 반응 용액을 규조토 패드로 여과하여 에틸아세테이트로 닦아 주었다. 물층과 유기층을 분리한 뒤, 물층을 에틸아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 황산 마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 이 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피법 (DCM/MeOH = 95/5)로 정제하여 노란색의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.36 (d, 1H), 5.38 (d, 1H).
b. 7-(4-브로모-3,5-디메톡시스티릴)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
7-비닐티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민(94mg, 0.53mmol), 2-브로모-5-요오도-1,3-디메톡시벤젠(200mg, 0.58mmol), Pd(OAc)2(7.1mg, 0.032mmol), 트리-(2-퓨릴)포스핀(11mg, 0.048mmol), 디이소프로필아민(0.207mL, 1.17mmol)를 N,N-디메틸포름아마이드(3mL)에 첨가하고 혼합액을 120℃에서 18시간 교반하였다. 물과 에틸아세테이트를 첨가하고, 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 모아진 유기층을 염수로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조하고 감압농축하였다. 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, DCM:MeOH = 20:1)로 정제하여 (E)-7-(3,5-디메톡시스티릴)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민을 흰색고체로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ8.48(s, 1H), 8.19(s, 1H), 7.91(d, 1H), 7.48(s, 2H), 7.45(d, 1H), 6.93(s, 2H), 3.90(s, 6H); MS m/z [M+1] 392.01, 393.99.
실시예 12 내지 76
상기 실시예 11 단계 b의 절차에 따라, 적절한 출발물질을 사용하여 제조하였다. (표 1 참조)
이하 실시예 77의 화합물이 하기 반응식 4에 따라 제조되었다.
[반응식 4]
실시예 77: 7-펜에틸티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
상기 실시예 31에서 제조한 (E)-N-시클로프로필-7-스티릴티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민(20mg, 0.068mmol)과 Pd(OH)2(20mg)를 THF (2mL)에 혼합하였다. 혼합용액을 수소기체(1기압)하에서 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 규조토 패드로 여과하고 감압 하에 농축하여 7-펜에틸티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민을 수득하였다.
MS m/z [M+1] 256.22.
실시예 78 내지 104
상기 실시예 77 의 절차에 따라, 실시예 11 내지 76의 화합물을 출발물질로 사용하여 제조하였다. (표 1 참조)
이하 실시예 105의 화합물이 하기 반응식 5에 따라 제조되었다.
[반응식 5]
실시예105
a. 4-(메틸티오)-7-비닐티에노[3,2-d]피리미딘
상기 제조예 1의 단계 d에서 제조된 7-브로모-4-(메틸티오)티에노[3,2-d]피리미딘(500mg, 1.92mmol)과 Pd(PPh3)4(138mg, 0.12mmol)를 디옥산(6.5mL)에 혼합하였다. 트리부틸비닐틴(1.62mL, 2.11mmol)을 첨가하고 반응액을 2.5시간 동안 120℃에서 교반하였다. 반응액을 상온으로 냉각하여 10% 불화칼륨수용액을 첨가한 후 상온에서 1시간 교반하였다. 혼합용액을 규조토 패드로 여과하고 에틸아세테이트를 첨가하였다. 수용액을 에틸 아세테이트 디클로로메탄으로 추출하고, 모아진 유기층을 염수로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조하고 감압농축하였다. 잔사를 크로마토그래피 (에틸아세테이트/헥산 = 5/95)로 정제하여 4-(메틸티오)-7-비닐티에노[3,2-d]피리미딘을 노란색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.05(s, 1H), 8.40(s, 1H), 7.02(dd, 1H), 6.45(d, 1H), 5.49(d, 1H), 2.74(s, 3H).
b. 4-(메틸티오)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카브알데히드
4-(메틸티오)-7-비닐티에노[3,2-d]피리미딘(350mg, 1.68mmol)을 CHCl3/MeOH(2mL/2mL)에 용해시키고 -78℃로 냉각하였다. 30분간 오존발생기를 통해 오존을 주입하고 질소를 5분간 주입하였다. 상온으로 온도를 올리고 디메틸설파이드(0.37mL, 5.04mmol)를 첨가하였다. 반응액을 감압 하에 농축하고 디에틸에테르를 첨가하여 고형화시켰다. 고체를 여과하고 질소로 건조하여 4-(메틸티오)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카브알데히드를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ10.30(s, 1H), 9.21(s, 1H), 9.13(s, 1H), 2.77(s, 3H).
c. 4-(메틸티오)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산
0℃에서 NaH2PO4-2H2O(513mg, 3.29mmol) 수용액(2mL)을 4-(메틸티오)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카브알데히드(300mg, 1.68mmol) 용액(아세톤:디메틸설폭사이드= 1:1, 6 mL)에 첨가하였다. NaClO2(194mg, 2.15mmol) 수용액(2mL)를 0℃에서 첨가하고 반응용액을 상온에서 2시간 교반하였다. 물(10mL)를 첨가하고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 물로 세척한 후 건조하여 4-(메틸티오)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산을 흰색고체로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ8.98(s, 1H), 8.49(s, 1H), 2.72(s, 1H).
이하 실시예 106의 화합물이 하기 반응식 6에 따라 제조되었다.
[반응식 6]
상기 반응식 6에서, R3 및 R5는 상기 화학식 1에서 정의된 바와 같다.
실시예106
a. N-(3,5-디메톡시페닐)-4-(메틸티오)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
상기 실시예 105의 단계 c에서 제조된 4-(메틸티오)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산(15mg, 0.065mmol), 3,5-디메톡시아닐린(10mg, 0.065mmol)과 HOBt(N-히드록시벤조트리아졸, 8.8mg, 0.065mmol)을 아세토니트릴(2mL)에 용해시켰다. EDCI(37mg, 0.20mmol)를 실온에서 첨가하고 15시간 후 물을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 실온에서 2시간 교반한 후 여과하였다. 물로 세척하고 건조하여 N-(3,5-디메톡시페닐)-4-(메틸티오)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ11.31(s, 1H), 9.22(s, 1H), 9.09(s, 1H)7.00(s, 2H), 6.32(s, 1H), 3.76(s, 6H), 2.80(s, 3H).
b. N-(3,5-디메톡시페닐)-4-(메틸설피닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
N-(3,5-디메톡시페닐)-4-(메틸티오)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드(10mg, 2.77mmol)을 디클로로메탄(1mL)에 용해시켰다. m-CPBA(4.77mg, 2.77mmol)를 0℃에서 첨가하고 3시간 후 반응액을 중탄산나트륨 수용액에 혼합하였다. 혼합액을 디클로로메탄으로 추출하고 모아진 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고 여과한 후 감압 농축하여 N-(3,5-디메톡시페닐)-4-(메틸설피닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ11.22(s, 1H), 9.46(s, 1H), 9.34(s, 1H), 7.03(s, 2H), 6.33(s, 1H), 3.77(s, 6H), 3.08(s, 3H).
c. 4-아미노-N-(3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
N-(3,5-디메톡시페닐)-4-(메틸설피닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드(2mg, 0.005mmol)과 2.0M 암모니아 이소프로판올 용액(0.8mL)을 밀폐용기에 혼합하여 110℃에서 15시간 교반하였다. 상온으로 냉각한 후 감압 농축하고 크로마토그래피(실리카겔, DCM:MeOH=20:1)로 정제하여 4-아미노-N-(3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드를 흰색고체로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ11.87(s, 1H), 8.89(s, 1H), 8.59(s, 1H), 7.91(s, 2H), 6.97(s, 2H), 6.30(s, 1H), 3.78(s, 6H).
이하 실시예 107의 화합물이 하기 반응식 7에 따라 제조되었다.
[반응식 7]
실시예 107
a. 7-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
메틸 3-아미노-4-메틸티오펜-2-카르복실레이트(3.0g) (Aldrich사, Catalog No. 546658)를 포름아마이드(5mL)에 용해시키고 200℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각하고 물(50mL)를 첨가한 후 실온에서 15시간 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 물로 세척한 후 건조하였다. 수득된 고체를 아세톤/디에틸에테르에서 교반하고 여과하여 7-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온을 흰색고체로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.50 (br, 1H), 8.16(s, 1H), 7.86 (s, 1H), 2.30(s, 3H).
b. 4-클로로-7-메틸티에노[3,2-d]피리미딘
7-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온(1.5g)을 인 옥시염화물(phosphorous oxychloride, 10mL)에 첨가하고 110℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각한 후 감압하여 농축하였다. 디클로로메탄과 포화 중탄산나트륨 수용액에 반응액을 첨가하고 유기층을 분리하였다. 수용액 층을 디클로로메탄으로 4회 추출하고 모아진 유기층을 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 하에 농축하여 4-클로로-7-메틸티에노[3,2-d]피리미딘을 미백색고체로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.06(s, 1H), 8.24 (s, 1H), 2.43(s, 3H).
c. 7-(브로모메틸)-4-클로로티에노[3,2-d]피리미딘
4-클로로-7-메틸티에노[3,2-d]피리미딘(6.62g, 33.0mmol)과 NBS(5.87g, 33.0mmol)를 사염화탄소(100mL)에 혼합하였다. 벤조일퍼옥사이드(1.0g, 80% 순도)를 혼합액에 첨가하고 100℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고 규조토 패드로 여과한 후 감압 하에 농축하여 7-(브로모메틸)-4-클로로티에노[3,2-d]피리미딘을 노란색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ9.15(s, 1H), 8.75 (s, 1H), 4.93(s, 2H).
d. (4-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)메틸 아세테이트
7-(브로모메틸)-4-클로로티에노[3,2-d]피리미딘(9.17g, 33.0mmol)을 N,N-디메틸 포름아마이드(54mL)에 용해시켰다. 아세트산 나트륨(27g, 330mmol)과 요오드화 칼륨(10.96g, 66.0mmol)을 첨가하고 반응액을 35℃에서 4시간 교반하였다. 에틸아세테이트를 첨가하고 물로 5회 세척하고 포화 티오황산 나트륨 수용액으로 세척하였다. 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 에틸아세테이트:헥산=1:4)로 정제하여 (4-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)메틸 아세테이트를 미백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.06(s, 1H), 8.60(s, 1H), 5.38(s, 2H), 2.06(s, 3H).
e. (4-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)메탄올
(4-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)메틸 아세테이트(3.12g, 12.06mmol)를 THF(240mL)에 용해시키고 상온에서 1N 수산화나트륨 수용액(100mL)을 첨가하였다. 상온에서 30분간 교반하고 에틸 아세테이트를 첨가한 후 유기층을 분리하였다. 수용액 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 모아진 유기층을 염수로 세척한 후 황산 마그네슘으로 건조하여 감압 하에 (4-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)메탄올을 흰색고체로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.09(s, 1H), 8.33(s, 1H), 5.47(t, 1H), 4.84(d, 2H).
f. 4-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-7-카브알데히드
(4-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)메탄올(215mg, 0.99mmol)과 망간 산화물(MnO2, 863mg, 9.9mmol, 10eq)을 클로로포름(10mL)에 첨가하고 혼합액을 70℃에서 2 시간 교반하였다. 상온으로 냉각하고 규조토 패드로 여과하고 감압 하에 농축하여 4-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-7-카브알데히드를 흰색고체로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.30(s, 1H), 9.40(s, 1H), 9.20(s, 1H).
g. 4-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산
클로로티에노[3,2-d]피리미딘-7-카브알데히드 (100mg, 0.47mmol)를 디메틸설폭사이드(4.8mL)에 용해시키고 혼합액을 10℃에서 냉각하였다. NaH2PO4.2H2O(170mg, 1.07mmol)를 물(0.6mL)에 녹여 첨가하고 반응액을 0℃에서 냉각하였다. NaClO2(170mg, 1.88mmol)를 물(0.6mL)에 녹인 수용액을 0 ℃에서 천천히 적가하였다. 반응액을 상온으로 온도를 올려 2시간 동안 교반하였다. 물(10mL)를 첨가하면 고체가 생성되는데, 생성된 고체를 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 여과하고 물로 세척하고 실온에서 건조하여 4-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산을 흰색고체로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.07(s, 1H), 8.87(s, 1H).
이하 실시예 108 내지 136의 화합물이 하기 반응식 8에 따라 제조되었다.
[반응식 8]
상기 반응식 8에서, R3 및 R5는 상기 화학식 1에서 정의된 바와 같다.
실시예108
a. 4-클로로-N-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
실시예 107의 단계 g에서 제조된 4-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산(23mg, 0.10mmol), 2,6-디플루오로-3,5-디메톡시벤젠아민(19mg, 0.10mmol), HOBT (N-히드록시벤조트리azole,13.5mg, 0.10mmol)를 아세토니트릴(2mL)에 혼합하고 , EDCI (57mg, 0.30mmol)를 상온에서 첨가하였다. 15 시간 후, 물과 에틸 아세테이트를 반응액에 첨가하고 유기층을 분리하였다. 수용액 층을 에틸아세테이트로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 잔사를 크로마토그래프 (실리카겔, DCM:MeOH=20:1)로 정제하여4-클로로-N-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.69(s, 1H), 9.39(s, 1H), 8.88(s, 1H), 7.02(s, 1H), 3.84(s, 6H).
b. 4-아미노-N-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
4-클로로-N-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드(7mg)에 2.0M 암모니아 이소프로판올 용액(2mL)을 첨가하고 밀폐하여 70℃에서 10시간 교반하였다. 실온으로 냉각하고 감압 하에 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, DCM:MeOH=20:1)로 정제하여 4-아미노-N-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드를 흰색고체로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.33(s, 1H), 8.94(s, 1H), 8.53(s, 1H), 7.95(s, 2H), 6.99(s, 1H), 3.89(s, 6H).
c. 4-(시클로프로필아미노)-N-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
4-클로로-N-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드(5mg, 0.013mmol)과 시클로프로필아민(10μL)을 이소프로판올(2mL)에 첨가하고 110℃에서 15시간 교반하였다. 상온으로 냉각하고 감압 하에 농축하였다. 잔사를 크로마트그래피(실리카겔, DCM:MeOH=20:1)로 정제하여 목적화합물을 흰색고체로 수득하였다.
MS m/z [M+1] 407.14, 408.30.
실시예 109 내지 136
상기 실시예 108의 절차에 따라, 적절한 출발물질을 사용하여 제조하였다. (표 1 참조)
이하 실시예 137 내지 147의 화합물이 하기 반응식 9에 따라 제조되었다.
[반응식 9]
상기 반응식 9에서, R5는 상기 화학식 1에서 정의된 바와 같다.
실시예 137: 4-클로로-N-(2,4,6-트리클로로-3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
실시예 119에서 제조된 4-클로로-N-(3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드 (80mg, 0.23mmol)를 아세토니트릴(10mL)에 용해시키고 설퓨릴 클로라이드(sulfuryl chloride, 0.2M in 디클로로메탄, 2.3mL, 0.46mmol)를 0℃에서 30분간 적가하였다. 상온에서 30분간 교반하고 포화 중탄산나트륨을 첨가하여 반응액의 pH를 8로 맞추었다. 디클로로메탄으로 추출하고 모아진 유기층을 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하고 감압농축하였다. 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, DCM:MeOH=40:1 20:1)로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.85(s, 1H), 9.41(s, 1H), 9.31(s, 1H), 3.88(s, 6H).
실시예 138 내지 147
상기 실시예 137과 실시예 108의 단계 b 및 c의 절차에 따라, 적절한 출발물질을 사용하여 제조하였다. (표 1 참조)
이하 실시예 148 내지 165의 화합물이 하기 반응식 10에 따라 제조되었다.
[반응식 10]
상기 반응식 10에서, R5는 상기 화학식 1에서 정의된 바와 같다.
실시예 148:
a. 4-브로모-3,5-디메톡시벤젠아민
3,5-디메톡시아닐린(5.00g, 32.6mmol)을 디클로로메탄(50mL)에 용해시키고 -78℃에서 냉각하였다. 테트라부틸암모늄 트리브로마이드(tetrabutylammonium tribromide, 15.7g, 32.6mmol)를 디클로로메탄(75mL)에 녹여 -78℃에서 적가하였다. 반응용액을 30분간 교반하고 상온으로 천천히 온도를 높여 5시간 동안 교반하였다. 반응용액을 포화 중탄산나트륨 수용액에 첨가하고 수용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 모아진 유기층을 물과 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하였다. 감압 하에 농축하고 잔사를 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산, 1:1)로 정제하여 4-브로모-3,5-디메톡시벤젠아민을 미백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 5.95(s, 2H), 5.33(s, 2H), 3.70(s, 6H).
b. N-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)-4-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
4-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산(0.88g, 3.81mmol), 4-브로모-3,5-디메톡시벤젠아민(0.74g, 3.18mmol)과 HOBt(0.51g, 3.81mmol)를 아세토니트릴(15mL)에 혼합하였다. EDCI(2.18g, 11.45mmol)를 상온에서 반응액에 첨가하고 15시간 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 건조하여 N-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)-4-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.15(s, 1H), 9.38(s, 1H), 8.97(s, 1H), 7.27(s, 2H), 3.86(s, 6H).
c. N-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)-4-(메틸티오)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
4-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 대신 실시에 105의 단계 c에서 얻은 4-(메틸티오)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산을 사용하고 2,6-디플루오로-3,5-디메톡시벤젠아민 대신 4-브로모-3,5-디메톡시벤젠아민을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 108의 단계 a의 절차에 따라 목적화합물을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.36(s, 1H), 9.22(s, 1H), 9.08(s, 1H), 7.25(s, 2H), 3.87(s, 6H), 2.80(s, 3H).
d. N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
N-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)-4-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드(1.36g, 3.81mmol)를 아세토니트릴(200mL)에 용해시키고 설퓨릴클로라이드(sulfuryl chloride, 0.2M, 용매: 디클로로메탄, 50mL, 10.0mmol)를 0 ℃에서 30분 동안 적가하였다. 상온에서 30분간 교반하고 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여 용액의 pH를 8로 맞추었다. 수용액을 디클로로메탄으로 추출하고, 모아진 유기층을 염수로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조하고 감압농축하였다. 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, DCM:MeOH=20:1)로 정제하여 N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드를 흰색고체로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.84(s, 1H), 9.36(s, 1H), 9.18(s, 1H), 3.86(s, 6H); MS m/z [M+1] 496.01, 497.97, 499.96.
[다른 제조법] 실시예 148의 단계 c에서 제조된 N-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)-4-(메틸티오)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드(0.58g, 1.32mmol)를 아세토니트릴(50mL)에 용해시키고 설퓨릴 클로라이드(sulfuryl chloride, 1.13mL)를 디클로로메탄(70mL)에 혼합하여 0℃에서 30분간 적가하였다. 상온에서 30분간 교반하고 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여 용액의 pH를 8로 맞추었다. 수용액을 디클로로메탄으로 추출하고, 모아진 유기층을 염수로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조하고 감압농축하였다. 잔사를 크로마트래피(실리카겔, DCM:MeOH=20:1)로 정제하여 N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드를 흰색고체로 수득하였다.
실시예 149 내지 165
상기 실시예 148과 실시예 108 단계 c의 절차에 따라, 적절한 출발물질을 사용하여 제조하였다. (표 1 참조)
이하 실시예 166의 화합물이 하기 반응식 11에 따라 제조되었다.
[반응식 11]
실시예 166: 4-클로로-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
실시예 119에서 제조된 4-클로로-N-(3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드(80mg, 0.23mmol)를 아세토니트릴(10mL)에 용해시키고 설퓨릴클로라이드(sulfuryl chloride, 0.2M, 용매: 디클로로메탄, 2.3mL, 0.46mmol)를 0℃에서 30분 동안 적가하였다. 상온에서 30분간 교반하고 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여 용액의 pH를 8로 맞추었다. 수용액을 디클로로메탄으로 추출하고, 모아진 유기층을 염수로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조하고 감압농축하였다. 잔사를 크로마트래피(실리카겔, DCM:MeOH=40:120:1)로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ10.74(s, 1H), 9.34(s, 1H), 9.26(s, 1H), 7.00(s, 1H), 3.97(s, 1H).
실시예 167 내지 172
상기 실시예 166과 실시예 108의 단계 b 및 c의 절차에 따라, 적절한 출발물질을 사용하여 제조하였다. (표 1 참조)
이하 실시예 173의 화합물이 하기 반응식 12에 따라 제조되었다.
[반응식 12]
실시예 173: N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
실시예 156에서 제조된 N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드(56mg, 0.084mmol)를 THF(1mL)에 용해시키고 혼합액을 -78℃에서 냉각하였다. n-부틸리튬(1.6M, 용매: 헥산, 0.70mL, 1.13mmol)을 -78℃에서 적가하고 30분간 교반하였다. -78℃에서 포화 염화 암모늄 수용액으로 반응을 종결시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 수용액을 디클로로메탄으로 추출하고, 모아진 유기층을 염수로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조하고 감압농축하였다. 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, DCM:MeOH=10:1)로 정제하여 목적 화합물을 흰색고체로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ11.45(s, 1H), 9.95(s, 1H), 8.92(s, 1H), 8.63(s, 1H), 7.46(d, 2H), 6.97(d, 2H), 6.95(s, 1H), 3.86(s, 6H), 3.16(m, 4H), 2.40(m, 4H), 2.36(q, 2H), 1.03(t, 3H); MS m/z [M+1] 587.26, 589.15.
이하 실시예 174의 화합물이 하기 반응식 13에 따라 제조되었다.
[반응식 13]
상기 반응식 13에서, R2 및 R3는 상기 화학식 1에서 정의된 바와 같으며, X는 할로겐이다.
실시예 174: N-(3,5-디메톡시페닐)-N-(4-메톡시벤질)-4-(메틸티오)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
실시예 106의 단계 a에서 제조된 N-(3,5-디메톡시페닐)-4-(메틸티오)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드(30mg, 0.083mmol)를 N,N-디메틸포름아마이드(0.6mL)에 용해시키고, 수소화나트륨(60%, 용매: 미네랄 오일, 33mg, 0.83mmol)을 상온에서 첨가하였다. 30 분 후, 요오드화 테트라부틸암모늄(30mg, 0.083mmol)과 p-메톡시벤질 클로라이드(17μL, 0.125mmol)를 첨가하였다. 6시간 후, 물을 첨가하여 반응을 종결시키고 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 모아진 유기층을 염수로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조하고 감압농축하였다. 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, DCM:MeOH=20:1)로 정제하여 목적 화합물을 미백색 고체로 수득하였다.
MS m/z [M+1] 482.05, 483.02.
이하 실시예 175 내지 177의 화합물이 하기 반응식 14에 따라 제조되었다.
[반응식 14]
상기 반응식 14에서, R5는 상기 화학식 1에서 정의된 바와 같다.
실시예 175: 4-아세트아미도-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
실시예 167에서 제조된 4-아미노-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드(10mg, 0.025mmol) 피리딘(0.1mL)에 혼합하고 아세트산 무수물(15μL, 0.16mmol)을 상온에서 첨가하였다. 혼합액을 80℃에서 12시간 교반하고 감압 하에 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피 (실리카겔, DCM:MeOH=20:1)로 정제하여 목적 화합물을 흰색고체로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ11.47(br, 1H), 11.26(s, 1H), 9.15(s, 1H), 9.03(s, 1H), 6.96(s, 1H), 3.96(s, 6H), 2.31(s, 3h); MS m/z [M+1] 441.16, 443.16.
실시예 176 내지 177
상기 실시예 175의 절차에 따라, 적절한 출발물질을 사용하여 제조하였다. (표 1 참조)
이하 실시예 178 내지 183의 화합물이 하기 반응식 15에 따라 제조되었다.
[반응식 15]
상기 식에서, X는 N 또는 CH이고, Y는 할로겐이며, R은 H, 할로겐, -CF3, -NO2, -CN, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C1-6알케닐, C1-6알카이닐, C6-14아릴, 5-13원의 헤테로아릴, 3-7원의 헤테로시클로알킬, -(CH2)mNR8R9, -(CH2)mOR9, -(CH2)mC(O)OR9, -(CH2)mC(O)NR8R9, -(CH2)mNR8C(O)R9, -(CH2)mSR9, -(CH2)mS(O)R9 및 -(CH2)mS(O)2R9로 이루어진 군으로부터 선택되며, R8 및 R9 는 상기 화학식 1에서 정의된 바와 같다.
실시예 178: N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(5-메틸피리딘-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
실시예 167에서 제조된 4-아미노-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드(10mg, 0.025mmol), 2-브로모-5-메틸피리딘(6.5mg, 0.038mmol), Pd(OAc)2(0.6mg, 0.003mmol), 잔트포스(2.9mg, 0.005mmol), Cs2CO3(16mg, 0.05mmol)를 디옥산(1mL)에 혼합하고 혼합액을 120℃에서 1.5시간 교반하였다. 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 모아진 유기층을 염수로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조하고 감압농축하였다. 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, DCM:MeOH=20:1)로 정제하여 목적 화합물을 흰색고체로 수득하였다.
MS m/z [M+1] 490.23, 492.23.
실시예 179 내지 183
상기 실시예 178의 절차에 따라, 적절한 출발물질을 사용하여 제조하였다. (표 1 참조)
실시예 184 내지 202
실시예 148의 단계 d에서 제조한 화합물을 출발물질로 하여, 상기 실시예 108의 단계 b 내지 c와 실시예 173의 절차에 따라 적절한 반응물질을 사용하여 제조하였다. (표 1 참조)
이하 실시예 203 내지 206의 화합물이 하기 반응식 16에 따라 제조되었다.
[반응식 16]
실시예 203: N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-(4-에틸피페라진-1-일)벤즈아미도)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
실시예 148의 단계 d에서 제조된 N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드(100mg, 0.20mmol), 4-(4-에틸피페라진-1-일)벤즈아마이드(49mg, 0.21mmol), Pd2dba3(8.2mg, 0.008mmol), 잔트포스(14mg, 0.024mmol), Cs2CO3(91mg, 0.28mmol)를 디옥산(3mL) 에 혼합하고 혼합액을 120℃에서 2.5시간 교반하였다. 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 모아진 유기층을 염수로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조하고 감압농축하였다. 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, DCM:MeOH=20:110:1)로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.57(s, 1H), 11.40(s, 1H), 9.20(s, 1H), 9.08(s, 1H), 8.03(d, 2H), 7,03(d, 2H), 3.86(s, 6H), 3.35(m, 4H), 2.50(m, 4H), 2.36(q, 2H), 1.04(t, 3H); MS m/z [M+1] 693.27, 695.26.
실시예 204: N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-(4-에틸피페라진-1-일)벤즈아미도)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드 대신 실시예 166에서 제조된 4-클로로-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드를 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 203 의 절차를 반복하여 목적화합물을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ11.65(s, 1H), 11.27(s, 1H), 9.19(s, 1H), 9.10(s, 1H), 8.09(d, 2H), 7.15(d, 2H), 6.98(s, 1H), 3.97(s, 6H) 3.35(m, 4H), 2.50(m, 4H), 2.36(q, 2H), 1.04(t, 3H); MS m/z [M+1] 615.14.
실시예 205 및 206
상기 실시예 203의 절차에 따라, 적절한 출발물질을 사용하여 제조하였다. (표 1 참조)
실시예 207 내지 214
상기 실시예 178의 절차에 따라, 실시예 148, 149, 166 또는 167에서 제조한 화합물을 출발물질로 사용하여 제조하였다. (표 1 참조)
이하 실시예 215의 화합물이 하기 반응식 17에 따라 제조되었다.
[반응식 17]
상기 반응식 17에서, R5는 상기 화학식 1에서 정의된 바와 같다.
실시예 215: N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
실시예 167에서 제조된 4-아미노-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드(20mg, 0.05mmol)를 N,N-디메틸포름아마이드에 용해시키고 수소화나트륨(60%, 용매: 미네랄 오일, 4mg, 0.10mmol)을 실온에서 첨가하였다. 30분 후, 트리플루오로-m-톨릴 이소시아네이트(7μL, 0.05mmol)를 첨가하였다. 2시간 후, 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가하고 실온에서 15시간 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 물로 세척하였다. 크로마토그래피(실리카겔, DCM:MeOH = 100:1~20:1)로 정제하여 목적 화합물을 미백색고체로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ11.24(s, 1H), 10.80(s, 1H), 10.72(s, 1H), 9.17(s, 1H), 9.00(s, 1H), 8.09(s, 1H), 7.77(d, 1H), 7.61(t, 1H), 7.44(d, 1H), 6.96(s, 1H), 3.96(s, 6H); MS m/z [M+1] 586.09, 588.11.
실시예 216
상기 실시예 215의 절차에 따라, 적절한 출발물질을 사용하여 제조하였다. (표 1 참조)
이하 실시예 217 및 219의 화합물이 하기 반응식 18에 따라 제조되었다.
[반응식 18]
실시예 217: 4-아미노-N-(2,6-디클로로-3-히드록시-5-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
실시예 167에서 제조된 4-아미노-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드(200mg, 0.5mmol)를 디클로로메탄(3mL)에 혼합하고 BBr3(95μL, 1.0mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 상온에서 15시간 교반하고 포화염화암모늄 수용액을 첨가하고 혼합액을 포화 중탄산나트륨 용액에 첨가하였다. 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 모아진 유기층을 염수로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, DCM:MeOH=20:1-10:1)로 정제하여 미백색 고체를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ11.40(s, 1H), 10.61(s, 1H), 8.92(s, 1H), 8.53(s, 1H), 7.93(s, 2H), 6.75(s, 1H), 3.83(s, 3H); MS m/z [M+1] 385.10, 387.10.
실시예 218: 4-아미노-N-(2,6-디클로로-3,5-디히드록시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
실시예 167에서 제조된 4-아미노-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드(200mg, 0.5mmol)를 디클로로메탄(3mL)에 혼합하고 BBr3(95μL, 1.0mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 상온에서 15시간 교반하고 포화염화암모늄 수용액을 첨가하고 혼합액을 포화 중탄산나트륨 용액에 첨가하였다. 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 모아진 유기층을 염수로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, DCM:MeOH=20:1-10:1)로 정제하여 미백색 고체를 수득하였다. MS m/z [M+1] 371.09, 373.03.
실시예 219: 4-아미노-N-(2,6-디클로로-3-(2-(디메틸아미노)에톡시)-5-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
실시예 217에서 제조된 4-아미노-N-(2,6-디클로로-3-히드록시-5-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드(15mg, 0.039mmol)와 Cs2CO3(127mg, 0.39mmol)를N,N-디메틸포름아마이드(0.1mL)에 혼합한 후, 2-클로로-N,N-디메틸에탄아민 염산염(28mg, 0.195mmol)을 상온에서 첨가하였다. 15 시간 후, 물을 첨가하고 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 모아진 유기층을 염수로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피(prep. TLC, DCM:MeOH=20:1, 1%의 7.0 M 암모니아, 용매: MeOH)로 정제하여 목적 화합물을 미백색고체로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.45(s, 1H), 8.92(s, 1H), 8.53(s, 1H), 7.93(s, 2H), 6.98(s, 1H), 4.21(t, 2H), 3,94(s, 3H), 2.68(m, 2H), 2.66(s, 6H); MS m/z [M+1]456.10, 458.10.
실시예 220 내지 231
상기 실시예 실시예 178의 절차에 따라, 실시예 148, 149, 166 또는 167에서 제조된 화합물을 출발물질로 사용하여 제조하였다. (표 1 참조)
실시예 232: 에틸 6-(7-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐카바모일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-1H-인다졸-3-카르복실레이트
실시예 167에서 제조된 4-아미노-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드(30mg, 0.075mmol), 1-t-부틸 3-에틸 6-브로모-1H-인다졸-1,3-디카르복실레이트(28mg, 0.075mmol), Pd2dba3(6.9mg, 0.0075mmol), 잔트포스(8.7mg, 0.015mmol)과 Cs2CO3(49mg, 0.15mmol)를 디옥산(2mL)에 혼합하고 120℃에서 6시간 교반하였다. 물을 첨가하고 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 모아진 유기층을 염수로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피 (실리카겔, DCM:MeOH=20:1)로 정제하여 목적 화합물(9.5mg)을 흰색고체로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ11.37(s, 1H), 10.36(s, 1H), 9.04(s, 1H), 8.82(s, 1H), 8.39(s, 1H), 8.04(d, 1H), 7.63(d, 1H), 6.96(s, 1H), 4.39(q, 2H), 1.38(t, 3H); MS m/z [M+1] 586.99, 588.97.
이하 실시예 233 내지 235의 화합물이 하기 반응식 19에 따라 제조되었다.
[반응식 19]
실시예 233:
a. 에틸 2-(벤질아미노)아세테이트
BnNH2(21.7mL, 0.2mol)과 Et3N(30mL, 0.22mol)를 CHCl3(200mL)에 혼합하고 에틸 브로모아세테이트(20mL, 0.18mol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응액을 1.5시간 동안 상온에서 교반하고 생성된 고체를 여과하고 여과액을 농축하였다. 여과된 고체와 농축액을 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트:헥산=1:9→1:5→1:2)로 정제하여 에틸 2-(벤질아미노)아세테이트(24.1g, 69%)를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.29 (m, 5H), 3.80 (s, 2H), 3.31 (s, 2H), 1.90 (bs, 1H), 1.48 (s, 9H).
b. 디에틸 3-아미노-1-벤질-1H-피롤-2,4-디카르복실레이트
에틸 2-(벤질아미노)아세테이트 (24.1g, 0.13mol), 에틸 2-시아노-3-에톡시아크릴레이트(23.2g, 0.14mol)를 톨루엔(200mL)에 혼합하고 Et3N(19.1mL, 0.14mol)을 상온에서 첨가하였다. 혼합액을 3시간 동안 100℃에서 교반하고 상온으로 냉각한 후 감압 하에 농축하였다. 농축액에 THF(200mL)와 DBU를 첨가하고 80℃에서 3일간 교반하였다. 상온으로 냉각하고 실리카겔 패드로 여과한 후 여과액을 농축하여 디에틸 3-아미노-1-벤질-1H-피롤-2,4-디카르복실레이트(29.5g, 75%)를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.33 (m, 4H), 7.12 (m, 2H), 5.76 (bs, 2H), 5.40 (s, 2H), 4.26 (m, 4H), 1.33 (m, 6H).
c. 에틸 5-벤질-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르복실레이트
디에틸 3-아미노-1-벤질-1H-피롤-2,4-디카르복실레이트(29.5g, 0.093mol)와 포름아미딘 아세테이트(29.1g, 0.28mol)를 N,N-디메틸포름아마이드(100mL)에 혼합하고 1일간 110 ℃에서 교반하였다. 상온으로 냉각한 후, NaHCO3 수용액으로 pH를 7로 맞추었다. 생성된 고체를 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하여 에틸 5-벤질-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르복실레이트(21.8g, 79%)를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ8.19 (s, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.29 (m, 5H), 5.64 (s, 2H), 4.24 (q, 2H), 1.25 (t, 3H).
d. 5-벤질-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카복실산
에틸 5-벤질-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르복실레이트 (1g, 3.36mmol)를 THF/H2O(1:1, 30mL)에 혼합하고 수산화리튬 일수화물(620mg, 14.87mol)을 상온에서 첨가하였다. 반응액을 4시간 동안 90℃에서 교반하고 상온으로 냉각하였다 생성된 고체를 여과하고 물로 세척하여 5-벤질-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카복실산(800mg, 88%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3+ DMSO-d6) δ12.1 (bs, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.31 (m, 5H), 5.68 (m, 2H).
e. 5-벤질-N-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)-4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
5-벤질-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카복실산(793mg, 2.94mmol)와 POCl3(15mL)를 혼합하였다. 혼합용액을 110℃에서 2시간 교반하였다. 상온으로 냉각한 후 감압 하에 농축하였다. 농축액에 THF(25mL)를 첨가하고 4-브로모-3,5-디메톡시벤젠아민(682mg, 2.94mmol)과 트리에틸아민(1.1mL, 8.4mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합액을 1시간 동안 상온에서 교반하고 생성된 고체를 여과하고 THF로 세척하여 5-벤질-N-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)-4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드(1.4 g, 95%)를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ10.20 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.18 (m, 2H), 7.12 (s, 2H), 5.78 (s, 2H), 3.95 (s, 6H).
f. 5-벤질-N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
5-벤질-N-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)-4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드(60mg, 0.12mmol)를 아세토니트릴(1.5mL)에 혼합하고, 2.0M SO2Cl2 아세토니트릴 용액(3.0mL)을 0℃에서 적가하였다. 혼합액을 상온에서 1시간 교반하고 감압 하에 농축하였다. 디클로로메탄과 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고 수용액을 에틸 아세테이트 디클로로메탄으로 추출하고, 모아진 유기층을 염수로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축하여 5-벤질-N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드 (37mg, 54%)를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ10.10 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.20 (m, 2H), 5.76 (s, 2H), 3.92 (s, 6H).
실시예 234: 4-아미노-5-벤질-N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
5-벤질-N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드(200mg, 0.30mmol)를 7.0M 암모니아 메탄올 용액(6mL)에 첨가하고 밀폐시켜 6시간 동안 120℃에서 교반하였다. 상온으로 냉각하고 감압 하에 농축하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고 생성된 고체를 여과하여 4-아미노-5-벤질-N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드(150mg, 77%)를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.32 (s. 1H), 8.29 (d, 2H), 7.48 (m, 3H), 7.26 (d, 2H), 7.02 (bs, 2H), 5.74 (d, 2H), 3.84 (s, 6H).
실시예 235: 4-아미노-5-벤질-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
4-아미노-5-벤질-N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드(30mg, 0.054mmol)를 THF(1mL)에 용해시키고 -78℃에서 냉각하였다. 냉각액에 1.6M n-BuLi 헥산 용액(0.34mL, 0.54mmol)을 적가하고 2시간 동안 -78 ℃에서 교반하였다. 물로 반응을 종결시키고 생성된 고체를 여과하였다. 고체를 크로마토그래피(실리카겔, DCM: MeOH=50:1)로 정제하여 목적 화합물(5 mg, 20%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ10.40 (s, 1H), 8.28 (s, 2H), 7.39 (m, 3H), 7.28 (m, 2H), 7.01 (s, 2H), 6.93 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 3.95 (s, 6H).
실시예 236 내지 304
상기 실시예 106, 108, 173, 또는 178의 절차에 따라, 적절한 출발물질을 사용하여 제조하였다. (표 1 참조)
상기 실시예 1 내지 304에서 제조한 화합물들에 대한 구조식 및 NMR 또는 Mass 데이터를 하기 표 1에 정리하였다.
제제예
상기 실시예에서 제조한 각각의 화합물을 활성성분으로 하여 하기와 같이 제제하였다.
제제예 1 : 정제(직접 가압)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 14.1 ㎎, 크로스포비돈 USNF 0.8 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 ㎎을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.
제제예 2 : 정제(습식 조립)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 16.0 ㎎과 녹말 4.0 ㎎을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3 ㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 디옥사이드 2.7 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.
제제예 3 :분말과 캡슐제
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후에, 락토스 14.8 ㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 ㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎와 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
제제예 4 :주사제
활성성분으로서 100 mg을 함유시키고, 그 밖에도 만니톨 180 mg, Na2HPO412H2O 26 mg 및 증류수 2974 mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.
시험예 : 키나아제 활성 분석 (IC
50
)
상기 실시예에서 얻은 화합물들에 대하여 다음과 같은 방법으로 키나아제 저해 활성을 분석하여 IC50 값을 도출하였다.
이하 시험예 1 내지 3에서 사용한 키나아제는 모두 Upstate사에서 구입한 것을 사용하였다.
시험예 1: Her1, Her2, Her4, Flt1, Flt3, Flt4, KDR, PDGFRα, PDGFRβ, FGFR, Kit 및 Fms 키나아제에 대한 활성 분석
먼저, 키나아제 반응액(kinase buffer)을 100mM HEPES(pH 7.4), 25mM MgCl2, 10mM MnCl2 및 250μM Na3VO4의 조성으로 제조하였다. 상기 제조한 키나아제 반응액에 측정하고자 하는 각각의 키나아제를 활성에 따라 반응당 25~300ng의 농도로 희석하였다. 또한, 시험약물로서 상기 각각의 실시예에서 얻은 화합물을 키나아제 반응액에 100~0.1nM로 순차적으로 희석하였다. 96 웰 플레이트에 상기 시험약물과 희석한 키나아제를 각각 10μL 씩 넣고 실온에서 10분간 반응시킨 후, ATP와 기질을 10μL 씩 넣고 60분간 반응시켰다. ATP 용액은 키나아제의 Km 값에 따라 농도를 결정하여 증류수로 희석하여 사용하였고, 기질은 10~100ng/mL poly(Glu, Tyr) 4:1 농도로 반응시켰다. 반응의 종결은 6 mM EDTA 용액 10μL 를 넣고 5분간 반응시켰고, 인산화 측정을 위해 티로신 인산화항체(anti-phosphotyrosine antibody)와 형광표지 인산화기질(fluorescein-labeled phosphopeptide)을 포함한 용액 50μL를 넣고 30분간 반응시켰다. 형광편광(fluorescence polarization:FP) 값은 형광계 (VictorTM D, Perkin Elmer Lifesciences사)를 이용하여 측정하였다.
시험예 2: IGF1R, Ret, Tie2 및 Met 키나아제에 대한 활성 분석
키나아제 활성은 상기 시험예 1과 같이 형광 편광 방법으로 측정하였고, 키나아제 반응액 조성과 기질 조성을 다르게 하여 반응시켰다. 키나아제 반응액은 250 mM HEPES (pH 7.4), 0.05% BRIJ-35, 50 mM MgCl2 및 5 mM EGTA의 조성으로 만들어 사용하였다. Abl의 기질은 1μM Abltide을 사용하였고, Ret, IGF-1R 및 Met의 기질은 1μM IGF1Rtide을 사용하였으며, Tie2의 기질은 poly(Glu, Tyr) 4:1로 사용하였다.
삭제
시험예 3: Src, Lck, Fyn 및 Lyn 키나아제에 대한 활성 분석
Src-류 키나아제의 활성은 Src-류 키나아제 분석 키트 (ProfluorTM, Promega사)를 이용하여 측정하였다. 시험약물은 10% DMSO에 100μM 에서 0.1 nM로 순차적으로 희석하였고, 키나아제는 키트(kit)에 제공된 키나아제 반응액에 반응당 25ng으로 희석하여 사용하였다. 희석한 약물 5μL와 키나아제 용액 20μL를 넣고 실온에서 10분간 반응시켰다. ATP 용액 25μL를 첨가하여 60분간 반응시킨 후, 단백질 분해효소(protease) 용액을 넣어 60분간 반응시켰다. 안정화(stabilizer) 용액 25μL를 넣고 빛을 차단한 상태에서 5분간 반응시킨 후 형광측정기(fluorescence reader) (Molecular Devices 사)로 값을 측정하였다. (여기 파장 485 nm, 방출 파장 530 m)
상기 시험예 1 내지 3과 같은 조건으로, 각각의 시험약물이 키나아제 반응을 억제하는 정도를 대조군(미처리군)을 대비로 0~100%로 계산하여 50% 활성이 억제되는 구간의 x축 농도를 구하여 억제 농도 (IC50) 값을 산출하였다.
상기에서 측정한 FGFR 키나아제에 대한 각각의 실시예 화합물의 IC50 값을 하기 표에 정리하였다.
또한, 키나아제에 대한 실시예 177 화합물의 IC50 값을 하기 표에 정리하였다.
상기 표에서 볼 때, 본 발명의 화합물은 FGFR을 포함한 키나아제에 대한 저해 활성이 우수함을 알 수 있다.
Claims (14)
- 하기 화학식 1의 구조를 갖는 비시클릭 헤테로아릴 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 화합물:
[화학식 1]
상기 식에서
W는 CH 이고;
X는 S 또는 NR1이며;
R1 은 C6-14아릴로 치환되거나 치환되지 않은 C1-4알킬이고;
Y 는 -(CH2)2R3, -CHCR2R3, -CCR3, -(CH2)nOR3 , -C(O)R3, -C(O)OR3, 또는 -C(O)NR2R3이며;
n 은 0 내지 3의 정수이고;
R2 는 H 이며;
R3 는 H, C1-6알킬, C6-14아릴, 또는 5-13원의 헤테로아릴이고;
상기 R3 는 할로겐, -CF3, -NO2, -CN, C1-6알킬, -NR6R7, -OR6, -C(O)NR6R7 및 -NR6C(O)R7 로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환 또는 비치환되며;
R6 및 R7는 각각 독립적으로 H, C1-6알킬, 또는 C3-7시클로알킬이고;
Z 는 할로겐, -OR5, -SR5, -S(O)R5, -NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(O)NR4R5, 또는 -NR4S(O)2R5이며;
R4 는 H 또는 C1-6알킬이고;
R5 는 H, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C6-14아릴, 5-13원의 헤테로아릴, 또는 3-7원의 헤테로시클로알킬이며;
상기 R5 는 할로겐, -CF3, -NO2, C1-6알킬, C6-14아릴, 5-13원의 헤테로아릴, 3-7원의 헤테로시클로알킬, -(CH2)mNR8R9, -(CH2)mOR9, -(CH2)mC(O)OR9 및 -(CH2)mC(O)NR8R9로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환 또는 비치환되고;
m 은 0 내지 3의 정수이며;
R8 및 R9 는 각각 독립적으로 H, C1-6알킬, C6-14아릴, 또는 3-7원의 헤테로시클로알킬이고;
상기 R8 및 R9 는 각각 독립적으로 C1-6알킬, -NR10R10, -OR10 및 3-7원의 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환 또는 비치환되고, R10 은 H 또는 C1-6알킬이다.
- 제1항에 있어서,
상기 X 는 S 인 것을 특징으로 하는, 화합물.
- 제2항에 있어서,
상기 Y 는 -(CH2)2R3, -CHCR2R3, -CCR3, -C(O)OR3, 또는 -C(O)NR2R3 이고;
상기 Z 는 -NR4R5, -NR4C(O)R5, 또는 -NR4C(O)NR4R5이며;
R2 내지 R5는 제1항에서 정의한 바와 같은 것을 특징으로 하는, 화합물.
- 제2항에 있어서,
상기 Y 는 -(CH2)2R3, -CHCR2R3, -CCR3, -C(O)OR3, 또는 -C(O)NR2R3 이고;
R2 는 H 이며;
R3 는 페닐, 2-플루오로페닐, 2-히드록시페닐, 4-아미노페닐, 4-메톡시페닐, 4-니트로페닐, 2-(시클로프로필카바모일)페닐, 3-(시클로프로필카바모일)페닐, 4-(시클로프로필카바모일)페닐, 2,6-디메틸페닐, 2-클로로-6-메틸페닐, 3,5-디메톡시페닐, 3-시아노-5-메톡시페닐, 3-카바모일-5-메톡시페닐, 4-클로로-3-플루오로페닐, 2,3-디클로로페닐, 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐, 2-클로로-4-메틸페닐, 5-플루오로-2-메틸페닐, 5-플루오로-2-히드록시페닐, 2-메틸-5-니트로페닐, 2-메틸-5-(시클로프로필카바모일)페닐, 2-메틸-5-(시클로프로필카보닐아미노)페닐, 4-아미노-3-플루오로페닐, 4-아미노-2-메틸페닐, 5-아미노-2-메틸페닐, 4-아미노-2-플루오로페닐, 2-클로로-3,5-디메톡시페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 4-브로모-3,5-디메톡시페닐, 5-클로로-2,4-디메톡시페닐, 2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐, 2,6-디클로로-3,5-디메틸페닐, 2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐, 2,6-디클로로-3-히드록시-5-메톡시페닐, 2,6-디클로로-3,5-디히드록시페닐, 4-브로모-3,5-디메톡시페닐, 2,4,6-트리클로로-3,5-디메톡시페닐, 4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐, 4-아미노나프탈렌-1-일, 2-클로로피리딘-4-일, 2,3-디아미노피리딘-4-일, 3-(시클로프로필카바모일)쿠마린-6-일, 1H-피라졸-4-일, 6-메톡시벤조퓨란-4-일, 6-메톡시퀴놀린-8-일, 6-메틸피리딘-3-일, 및 벤조[d][1,3]디옥솔-5-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화합물.
- 하기 화학식 1의 구조를 갖는 비시클릭 헤테로아릴 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 화합물:
[화학식 1]
상기 식에서,
W 및 Y 는 제1항에서 정의한 바와 같고;
X 는 S 이며;
Z 는 아미노, 디에틸아미노, 2-히드록시에틸아미노, 시클로프로필아미노, 2-(디메틸아미노)에틸아미노, 2-몰폴리노에틸아미노, 펜에틸아미노, (히드록시카보닐)메틸아미노, (에톡시카보닐)메틸아미노, 2-(페닐아미노)에틸아미노, 3-(디에틸아미노)프로필아미노, 3-(4-에틸피페라진-1-일)프로필아미노, 3-(1H-이미다졸-1-일)프로필아미노, 4-(디에틸아미노)부틸아미노, 4-(4-에틸피페라진-1-일)부틸아미노, 4-(1H-이미다졸-1-일)부틸아미노, 5-(디에틸아미노)펜틸아미노, 5-(4-에틸피페라진-1-일)펜틸아미노, 5-(1H-이미다졸-1-일)펜틸아미노, 피페리딘-4-일아미노, 2,4-디메톡시벤질아미노, 2,3,4-트리플루오로페닐아미노, 3-클로로-4-플루오로페닐아미노, 3,4,5-트리메톡시페닐아미노, 4-(디메틸아미노)페닐아미노, 4-몰폴리노페닐아미노, 4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐아미노, 4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐아미노, 3-(4-에틸피페라진-1-일)페닐아미노, 4-(피페라진-1-일)페닐아미노, 4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐아미노, 4-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)페닐아미노, 4-(4-프로피오닐피페라진-1-일)페닐아미노, 4-(4-(이소프로필카바모일)피페라진-1-일)페닐아미노, 4-(4-에틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노, 4-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노, 4-(4-에틸피페라진-1-일)-2-이소프로폭시페닐아미노, 4-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)-2-이소프로폭시페닐아미노, 4-(4-메틸피페라진-1-일아미노)페닐아미노, 4-(1H-이미다졸-1-일)페닐아미노, 4-(피페리딘-4-일아미노)페닐아미노, 4-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)페닐아미노, 4-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)페닐아미노, 4-메톡시페닐아미노, 4-(히드록시카보닐)페닐아미노, 4-(2-히드록시에틸)페닐아미노, 4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)페닐아미노, 4-(2-(4-에틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸)페닐아미노, 4-(2-(4-에틸피페라진-1-일)에틸)페닐아미노, 4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노, 4-(1-벤질피페리딘-4-일카바모일)페닐아미노, 4-(4-에틸피페라진-1-카보닐)페닐아미노, 4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐아미노, 피리딘-2-일아미노, 피리딘-4-일아미노, 4-메틸피리딘-2-일아미노, 5-메틸피리딘-2-일아미노, 6-메틸피리딘-3-일아미노, 5-클로로피리딘-2-일아미노, 5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노, 5-(2-(디메틸아미노)아세트아미도)피리딘-2-일아미노, 5-(3-(디에틸아미노)프로폭시)피리딘-2-일아미노, 4-(((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일아미노, 4-((디에틸아미노)메틸)피리딘-2-일아미노, 4-((2-(디에틸아미노)에틸아미노)메틸)피리딘-2-일아미노, 4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)피리딘-2-일아미노, 4-(몰폴리노메틸)피리딘-2-일아미노, 5-((디에틸아미노)메틸)피리딘-2-일아미노, 6-((디에틸아미노)메틸)피리딘-2-일아미노, 4-(피페리딘-1-일메틸)피리딘-2-일아미노, 5-((3-(디에틸아미노)프로필아미노)메틸)피리딘-2-일아미노, 5-((3-(4-에틸피페라진-1-일)프로필아미노)메틸)피리딘-2-일아미노, 5-((3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일아미노, 5-((4-메틸피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일아미노, 5-((3-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일아미노, 5-((4-몰폴리노피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일아미노, 5-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)피리딘-2-일아미노, 5-((4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)메틸)피리딘-2-일아미노, 5-((4-아세틸피페라진-1-일)메틸)피리딘-2-일아미노, 5-(몰폴리노메틸)피리딘-2-일아미노, 5-((3,5-디메틸몰폴리노)메틸)피리딘-2-일아미노, 5-((1H-이미다졸-1-일)메틸)피리딘-2-일아미노, 5-(2-몰폴리노-2-옥소에틸)피리딘-2-일아미노, 5-((3-옥소피페라진-1-일)메틸)피리딘-2-일아미노, 5-((2-(디에틸아미노)에톡시)메틸)피리딘-2-일아미노, 5-((2-(피페리딘-1-일)에톡시)메틸)피리딘-2-일아미노, 5-((3-(디에틸아미노)프로폭시)메틸)피리딘-2-일아미노, 5-((2-메톡시에톡시)메틸)피리딘-2-일아미노, 4-(디에틸아미노)피리딘-2-일아미노, 4-((2-(디에틸아미노)에톡시)메틸)피리딘-2-일아미노, 4-(3-(디에틸아미노)프로폭시)피리딘-2-일아미노, 4-(티아졸리딘-3-일메틸)피리딘-2-일아미노, 4-(2-(디에틸아미노)-2-옥소에틸)피리딘-2-일아미노, 5-카바모일피리딘-2-일아미노, 5-(3-(디에틸아미노)프로필카바모일)피리딘-2-일아미노, 5-(3-(4-에틸피페라진-1-일)프로필카바모일)피리딘-2-일아미노, 5-(몰폴린-4-카보닐)피리딘-2-일아미노, 5-(4-메틸피페라진-1-일카바모일)피리딘-2-일아미노, 6-(4-에틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일아미노, 6-(2-몰폴리노에틸아미노)피리미딘-4-일아미노, 6-(3-(디에틸아미노)프로필아미노)피리미딘-4-일아미노, 6-(3-(4-에틸피페라진-1-일)프로필아미노)피리미딘-4-일아미노, 6-(2-(디메틸아미노)에톡시)피리미딘-4-일아미노, 4-메틸-6-(2-몰폴리노에틸아미노)피리미딘-2-일아미노, 6-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일아미노, 5-니트로티아졸-2-일아미노, 2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-1-일, 2-아미노-5-(4-에틸피페라진-1-일)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일, 1-(4-메톡시벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일아미노, 6-메틸벤조[d]티아졸-2-일아미노, 1H-인다졸-6-일아미노, 5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노, 3-에톡시카보닐-1H-인다졸일-6-아미노, 아세트아미도, 시클로프로판카복스아미도, 벤즈아미도, 4-(4-에틸피페라진-1-일)벤즈아미도, 1-(4-메톡시벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일아미노, 메틸설폰아미도, 3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도 및 3-(에톡시카보닐)티오우레이도로 이루어진 군으로부터 선택된다.
- 하기 화합물 중 어느 하나이거나, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 수화물인 것을 특징으로 하는 화합물:
1) 에틸 3-((4-(2-히드록시에틸아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)에티닐)-4-메틸벤조에이트
1a) 4-(메틸티오)-7-((트리메틸실릴)에티닐)티에노[3,2-d]피리미딘
1b) 7-에티닐-4-(메틸티오)티에노[3,2-d]피리미딘
1c) 에틸 4-메틸-3-((4-(메틸티오)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)에티닐)벤조에이트
1d) 에틸 4-메틸-3-((4-(메틸설피닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)에티닐)벤조에이트
2) 에틸 3-((4-(시클로프로필아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)에티닐)-4-메틸벤조에이트
3) 에틸 4-메틸-3-((4-(3,4,5-트리메톡시페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)에티닐)벤조에이트
4) 에틸 3-((4-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)에티닐)-4-메틸벤조에이트
5) 에틸 4-메틸-3-((4-(4-몰폴리노페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)에티닐)벤조에이트
6) N-시클로프로필-7-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
7) 7-((4-브로모-3,5-디메톡시페닐)에티닐)-N-시클로프로필티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
8) 7-((4-브로모-2-클로로-3,5-디메톡시페닐)에티닐)-N-시클로프로필티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
9) 7-((4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)에티닐)-N-시클로프로필티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
10) 7-((2-클로로-3,5-디메톡시페닐)에티닐)-N-시클로프로필티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
11) 7-(4-브로모-3,5-디메톡시스티릴)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
11a) 7-비닐티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
12) (E)-7-스티릴티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
13) (E)-7-(4-메톡시스티릴)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
14) (E)-2-(2-(4-아미노티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)비닐)페놀
15) (E)-7-(4-아미노스티릴)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
16) (E)-에틸 3-(2-(4-아미노티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)비닐)-4-메틸벤조에이트
17) (E)-2-(2-(4-아미노티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)비닐)-N-시클로프로필벤즈아마이드
18) (E)-3-(2-(4-아미노티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)비닐)-N-시클로프로필벤즈아마이드
19) (E)-4-(2-(4-아미노티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)비닐)-N-시클로프로필벤즈아마이드
20) (E)-3-(2-(4-아미노티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)비닐)-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아마이드
21) (E)-7-(4-니트로스티릴)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
22) (E)-2-(2-(4-아미노티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)비닐)-4-플루오로페놀
23) (E)-7-(4-아미노-2-플루오로스티릴)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
24) (E)-7-(2-(4-아미노나프탈렌-1-일)비닐)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
25) (E)-7-(2-(2-클로로피리딘-4-일)비닐)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
26) (E)-5-(2-(4-아미노티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)비닐)피리딘-2,3-디아민
27) (E)-1-(5-(2-(4-아미노티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)비닐)티오펜-2-일)에탄온
28) (E)-6-(2-(4-아미노티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)비닐)-N-시클로프로필-2-옥소-2H-크로멘-3-카복스아마이드
29) (E)-7-(4-아미노-3-플루오로스티릴)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
30) (E)-7-(2-메틸-5-니트로스티릴)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
31) (E)-N-시클로프로필-7-스티릴티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
32) (E)-N-시클로프로필-7-(4-메톡시스티릴)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
33) (E)-2-(2-(4-(시클로프로필아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)비닐)페놀
34) (E)-7-(4-아미노스티릴)-N-시클로프로필티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
35) (E)-에틸 3-(2-(4-(시클로프로필아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)비닐)-4-메틸벤조에이트
36) (E)-N-시클로프로필-2-(2-(4-(시클로프로필아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)비닐)벤즈아마이드
37) (E)-N-시클로프로필-3-(2-(4-(시클로프로필아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)비닐)벤즈아마이드
38) (E)-N-시클로프로필-4-(2-(4-(시클로프로필아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)비닐)벤즈아마이드
39) (E)-N-시클로프로필-3-(2-(4-(시클로프로필아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)비닐)-4-메틸벤즈아마이드
40) (E)-N-시클로프로필-7-(4-니트로스티릴)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
41) (E)-2-(2-(4-(시클로프로필아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)비닐)-4-플루오로페놀
42) (E)-7-(4-아미노-2-플루오로스티릴)-N-시클로프로필티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
43) (E)-7-(2-(4-아미노나프탈렌-1-일)비닐)-N-시클로프로필티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
44) (E)-7-(2-(2-클로로피리딘-4-일)비닐)-N-시클로프로필티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
45) (E)-7-(2-(1H-피라졸-4-일)비닐)-N-시클로프로필티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
46) (E)-5-(2-(4-(시클로프로필아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)비닐)피리딘-2,3-디아민
47) (E)-1-(5-(2-(4-(시클로프로필아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)비닐)티오펜-2-일)에탄온
48) (E)-N-시클로프로필-6-(2-(4-(시클로프로필아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)비닐)-2-옥소-2H-크로멘-3-카복스아마이드
49) (E)-7-(4-아미노-3-플루오로스티릴)-N-시클로프로필티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
50) (E)-N-시클로프로필-7-(2-메틸-5-니트로스티릴)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
51) (E)-N-(3-(2-(4-(시클로프로필아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)비닐)-4-메틸페닐)시클로프로판카복스아마이드
52) (E)-N-시클로프로필-3-(2-(4-(3,4,5-트리메톡시페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)비닐)벤즈아마이드
53) (E)-N-시클로프로필-4-메틸-3-(2-(4-(3,4,5-트리메톡시페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)비닐)벤즈아마이드
54) (E)-7-(2-(4-아미노나프탈렌-1-일)비닐)-N-(3,4,5-트리메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
55) (E)-N-(4-메틸-3-(2-(4-(3,4,5-트리메톡시페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)비닐)페닐)시클로프로판카복스아마이드
56) (E)-N-시클로프로필-4-메틸-3-(2-(4-(4-몰폴리노페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)비닐)벤즈아마이드
57) (E)-N-(4-메틸-3-(2-(4-(4-몰폴리노페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)비닐)페닐)시클로프로판카복스아마이드
58) (E)-N-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)-7-스티릴티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
59) (E)-N-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)-7-(4-메톡시스티릴)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
60) (E)-2-(2-(4-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)비닐)페놀
61) (E)-7-(4-아미노스티릴)-N-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
62) (E)-에틸 3-(2-(4-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)비닐)-4-메틸벤조에이트
63) (E)-N-시클로프로필-2-(2-(4-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)비닐)벤즈아마이드
64) (E)-N-시클로프로필-3-(2-(4-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)비닐)벤즈아마이드
65) (E)-N-시클로프로필-4-(2-(4-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)비닐)벤즈아마이드
66) (E)-N-시클로프로필-3-(2-(4-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)비닐)-4-메틸벤즈아마이드
67) (E)-N-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)-7-(4-니트로스티릴)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
68) (E)-2-(2-(4-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)비닐)-4-플루오로페놀
69) (E)-7-(4-아미노-2-플루오로스티릴)-N-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
70) (E)-7-(2-(4-아미노나프탈렌-1-일)비닐)-N-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
71) (E)-7-(2-(2-클로로피리딘-4-일)비닐)-N-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
72) (E)-N-(3-(2-(4-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)비닐)-4-메틸페닐)시클로프로판카복스아마이드
73) (E)-N-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)-7-(2-메틸-5-니트로스티릴)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
74) 7-(3,5-디메톡시스티릴)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
75) 7-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시스티릴)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
76) 7-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시스티릴)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
77) 7-펜에틸티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
78) 6-(2-(4-아미노티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)에틸)-N-시클로프로필-2-옥소-2H-크로멘-3-카복스아마이드
79) 7-(4-아미노-2-메틸펜에틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
80) N-시클로프로필-7-(4-메톡시펜에틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
81) 2-(2-(4-(시클로프로필아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)에틸)페놀
82) 에틸 3-(2-(4-(시클로프로필아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)에틸)-4-메틸벤조에이트
83) N-시클로프로필-2-(2-(4-(시클로프로필아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)에틸)벤즈아마이드
84) N-시클로프로필-3-(2-(4-(시클로프로필아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)에틸)벤즈아마이드
85) N-시클로프로필-3-(2-(4-(시클로프로필아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)에틸)-4-메틸벤즈아마이드
86) 7-(4-아미노펜에틸)-N-시클로프로필티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
87) 7-(2-(2-클로로피리딘-4-일)에틸)-N-시클로프로필티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
88) 7-(2-(1H-피라졸-4-일)에틸)-N-시클로프로필티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
89) 7-(5-아미노-2-메틸펜에틸)-N-시클로프로필티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
90) N-시클로프로필-3-(2-(4-(3,4,5-트리메톡시페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)에틸)벤즈아마이드
91) N-시클로프로필-4-메틸-3-(2-(4-(3,4,5-트리메톡시페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)에틸)벤즈아마이드
92) N-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)-7-펜에틸티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
93) N-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)-7-(4-메톡시펜에틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
94) 2-(2-(4-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)에틸)페놀
95) 에틸 3-(2-(4-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)에틸)-4-메틸벤조에이트
96) N-시클로프로필-2-(2-(4-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)에틸)벤즈아마이드
97) N-시클로프로필-3-(2-(4-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)에틸)벤즈아마이드
98) N-시클로프로필-4-(2-(4-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)에틸)벤즈아마이드
99) N-시클로프로필-3-(2-(4-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)에틸)-4-메틸벤즈아마이드
100) 7-(4-아미노펜에틸)-N-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
101) 2-(2-(4-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)에틸)-4-플루오로페놀
102) 7-(2-(4-아미노나프탈렌-1-일)에틸)-N-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
103) N-(3-(2-(4-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)에틸)-4-메틸페닐)시클로프로판카복스아마이드
104) 7-(5-아미노-2-메틸펜에틸)-N-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
105) 4-(메틸티오)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산
105a) 4-(메틸티오)-7-비닐티에노[3,2-d]피리미딘
105b) 4-(메틸티오)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카브알데히드
106) 4-아미노-N-(3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
106a) N-(3,5-디메톡시페닐)-4-(메틸티오)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
106b) N-(3,5-디메톡시페닐)-4-(메틸설피닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
107) 4-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산
107c) 7-(브로모메틸)-4-클로로티에노[3,2-d]피리미딘
107d) (4-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)메틸 아세테이트
107e) (4-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)메탄올
107f) 4-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-7-카브알데히드
108) 4-(시클로프로필아미노)-N-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
108a) 4-클로로-N-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
108b) 4-아미노-N-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
109) 4-클로로-N-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
110) N-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-메톡시티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
111) 4-아미노-N-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
112) 4-클로로-N-(6-메톡시벤조퓨란-4-일)-3-메틸-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
113) 4-아미노-N-(6-메톡시벤조퓨란-4-일)-3-메틸-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
114) N-(6-메톡시벤조퓨란-4-일)-3-메틸-4-(페닐아미노)-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
115) 4-클로로-N-(3-시아노-5-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
116) 4-아미노-N-(3-카바모일-5-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
117) 4-클로로-N-(6-메톡시퀴놀린-8-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
118) 4-아미노-N-(6-메톡시퀴놀린-8-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
119) 4-클로로-N-(3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
120) N-(3,5-디메톡시페닐)-4-메톡시티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
121) 4-(2,4-디메톡시벤질아미노)-N-(3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
122) 4-아미노-N-(3,4,5-트리메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
123) 4-아미노-N-(4-클로로-3-플루오로페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
124) 4-아미노-N-(6-메틸피리딘-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
125) 4-아미노-N-(3-페녹시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
126) 4-아미노-N-(2,6-디메틸페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
127) 4-아미노-N-(2-클로로-6-메틸페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
128) 4-아미노-N-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
129) 4-아미노-N-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
130) 4-아미노-N-(2-플루오로페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
131) 4-아미노-N-(2,3-디클로로페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
132) 4-아미노-N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
133) 4-아미노-N-(2-클로로-4-메틸페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
134) 4-아미노-N-(5-플루오로-2-메틸페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
135) 4-아미노-N-(2-메틸-5-니트로페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
136) 4-아미노-N-(5-아미노-2-메틸페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
137) 4-클로로-N-(2,4,6-트리클로로-3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
138) 4-메톡시-N-(2,4,6-트리클로로-3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
139) 4-아미노-N-(2,4,6-트리클로로-3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
140) 4-(2-몰폴리노에틸아미노)-N-(2,4,6-트리클로로-3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
141) 4-(페닐아미노)-N-(2,4,6-트리클로로-3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
142) 4-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐아미노)-N-(2,4,6-트리클로로-3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
143) 4-(4-(4-에틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노)-N-(2,4,6-트리클로로-3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
144) 4-(4-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노)-N-(2,4,6-트리클로로-3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
145) 4-(4-(4-에틸피페라진-1-일)-2-이소프로폭시페닐아미노)-N-(2,4,6-트리클로로-3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
146) 4-(4-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)-2-이소프로폭시페닐아미노)-N-(2,4,6-트리클로로-3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
147) 4-(피리딘-2-일아미노)-N-(2,4,6-트리클로로-3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
148) N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
149) 4-아미노-N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
148b) N-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)-4-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
148c) N-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)-4-(메틸티오)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
150) N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
151) N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(3-(디에틸아미노)프로필아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
152) N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-(4-에틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
153) N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
154) N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-(4-에틸피페라진-1-일)-2-이소프로폭시페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
155) N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)-2-이소프로폭시페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
156) N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
157) N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-(디에틸아미노)부틸아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
158) N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(5-(디에틸아미노)펜틸아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
159) N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(3-(4-에틸피페라진-1-일)프로필아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
160) N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-(4-에틸피페라진-1-일)부틸아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
161) N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(5-(4-에틸피페라진-1-일)펜틸아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
162) 4-(3-(1H-이미다졸-1-일)프로필아미노)-N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
163) 4-(4-(1H-이미다졸-1-일)부틸아미노)-N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
164) 4-(5-(1H-이미다졸-1-일)펜틸아미노)-N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
165) N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
166) 4-클로로-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
167) 4-아미노-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
168) 4-(시클로프로필아미노)-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
169) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
170) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(3-(디에틸아미노)프로필아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
171) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(3-(4-에틸피페라진-1-일)프로필아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
172) 4-(4-(1H-이미다졸-1-일)부틸아미노)-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
173) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
174) N-(3,5-디메톡시페닐)-N-(4-메톡시벤질)-4-(메틸티오)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
175) 4-아세트아미도-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
176) 4-벤즈아미도-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
177) 4-(시클로프로판카복스아미도)-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
178) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(5-메틸피리딘-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
179) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(5-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)피리딘-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
180) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(5-((4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)메틸)피리딘-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
181) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
182) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(6-(4-에틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
183) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(6-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
184) N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(6-메틸피리딘-3-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
185) N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
186) N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-(2-히드록시에틸)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
187) 4-(4-(1-벤질피페리딘-4-일카바모일)페닐아미노)-N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
188) N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-(4-에틸피페라진-1-카보닐)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
189) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
190) N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-(2-(4-에틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
191) N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-(2-(4-에틸피페라진-1-일)에틸)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
192) 4-(7-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐카바모일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)벤조산
193) N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
194) N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(3-(4-에틸피페라진-1-일)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
195) N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
196) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
197) 4-(4-(1-벤질피페리딘-4-일카바모일)페닐아미노)-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
198) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-(4-에틸피페라진-1-카보닐)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
199) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-(2-(4-에틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
200) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
201) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(3-(4-에틸피페라진-1-일)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
202) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
203) N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-(4-에틸피페라진-1-일)벤즈아미도)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
204) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-(4-에틸피페라진-1-일)벤즈아미도)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
205) N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(메틸설폰아미도)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
206) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(메틸설폰아미도)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
207) N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
208) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(6-(2-몰폴리노에틸아미노)피리미딘-4-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
209) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(6-(2-(디메틸아미노)에톡시)피리미딘-4-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
210) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(6-(3-(디에틸아미노)프로필아미노)피리미딘-4-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
211) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(6-(3-(4-에틸피페라진-1-일)프로필아미노)피리미딘-4-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
212) N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-메틸-6-(2-몰폴리노에틸아미노)피리미딘-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
213) N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(5-니트로티아졸-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
214) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-메틸-6-(2-몰폴리노에틸아미노)피리미딘-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
215) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
216) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(3-(에톡시카보닐)티오우레이도)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
217) 4-아미노-N-(2,6-디클로로-3-히드록시-5-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
218) 4-아미노-N-(2,6-디클로로-3,5-디히드록시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
219) 4-아미노-N-(2,6-디클로로-3-(2-(디메틸아미노)에톡시)-5-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
220) 4-(2-아미노-5-(4-에틸피페라진-1-일)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
221) N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(6-메틸벤조[d]티아졸-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
222) 4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
223) N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(1-(4-메톡시벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
224) 4-(2-아미노-5-(4-에틸피페라진-1-일)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
225) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(6-메틸벤조[d]티아졸-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
226) 4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
227) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(1-(4-메톡시벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
228) 4-(1H-인다졸-6-일아미노)-N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
229) 4-(1H-인다졸-6-일아미노)-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
230) N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
231) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
232) 에틸 6-(7-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐카바모일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-1H-인다졸-3-카르복실레이트
233) 5-벤질-N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
233e) 5-벤질-N-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)-4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
234) 4-아미노-5-벤질-N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
235) 4-아미노-5-벤질-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
236) 4-아미노-N-(2,6-디클로로-3,5-디메틸페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
237) 4-아미노-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시벤질)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
238) 7-((4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페녹시)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
239) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-(디메틸아미노)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
240) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-메톡시페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
241) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
242) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-(피페라진-1-일)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
243) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-(4-프로피오닐피페라진-1-일)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
244) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-(4-(이소프로필카바모일)피페라진-1-일)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
245) 에틸 4-(4-(7-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐카바모일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페닐)피페라진-1-카르복실레이트
246) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-몰폴리노페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
247) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(5-(몰폴리노메틸)피리딘-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
248) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일아미노)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
249) 4-(4-(1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
250) 4-(5-클로로피리딘-2-일아미노)-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
251) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-(피페리딘-4-일아미노)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
252) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
253) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
254) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(5-((디에틸아미노)메틸)피리딘-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
255) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(5-(몰폴린-4-카보닐)피리딘-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
256) 4-(5-((1H-이미다졸-1-일)메틸)피리딘-2-일아미노)-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
257) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(5-(2-몰폴리노-2-옥소에틸)피리딘-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
258) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(5-((4-메틸피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
259) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(5-((3-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
260) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(5-((3,5-디메틸몰폴리노)메틸)피리딘-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
261) 4-(5-((4-아세틸피페라진-1-일)메틸)피리딘-2-일아미노)-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
262) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(5-((4-몰폴리노피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
263) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(5-((3-옥소피페라진-1-일)메틸)피리딘-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
264) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(5-(3-(디에틸아미노)프로필카바모일)피리딘-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
265) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(5-((3-(디에틸아미노)프로필아미노)메틸)피리딘-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
266) (R)-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(5-((3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
267) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(5-(3-(4-에틸피페라진-1-일)프로필카바모일)피리딘-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
268) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(5-(4-메틸피페라진-1-일카바모일)피리딘-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
269) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(5-((3-(4-에틸피페라진-1-일)프로필아미노)메틸)피리딘-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
270) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
271) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(5-((2-(디에틸아미노)에톡시)메틸)피리딘-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
272) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-((디에틸아미노)메틸)피리딘-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
273) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(6-((디에틸아미노)메틸)피리딘-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
274) 4-(5-카바모일피리딘-2-일아미노)-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
275) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(5-((2-메톡시에톡시)메틸)피리딘-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
276) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(5-((3-(디에틸아미노)프로폭시)메틸)피리딘-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
277) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(5-((2-(피페리딘-1-일)에톡시)메틸)피리딘-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
278) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(피리딘-4-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
279) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)피리딘-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
280) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-(몰폴리노메틸)피리딘-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
281) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(5-(3-(디에틸아미노)프로폭시)피리딘-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
282) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-(디에틸아미노)피리딘-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
283) 4-아미노-N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-5-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
284) 4-아미노-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-5-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
285) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-(3-(디에틸아미노)프로폭시)피리딘-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
286) N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(2,3,4-트리플루오로페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
287) N-(4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
288) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-(피페리딘-1-일메틸)피리딘-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
289) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(2,3,4-트리플루오로페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
290) 4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
291) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-(티아졸리딘-3-일메틸)피리딘-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
292) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-(2-(디에틸아미노)-2-옥소에틸)피리딘-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
293) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-((2-(디에틸아미노)에틸아미노)메틸)피리딘-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
294) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-(((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
295) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-((2-(디에틸아미노)에톡시)메틸)피리딘-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
296) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(디에틸아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
297) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(피페리딘-4-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
298) 4-(4-((디에틸아미노)메틸)피리딘-2-일아미노)-N-(3,5-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
299) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(5-(2-(디메틸아미노)아세트아미도)피리딘-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
300) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(펜에틸아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
301) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(2-히드록시에틸아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
302) 에틸 2-(7-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐카바모일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)아세테이트
303) 2-(7-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐카바모일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)아세트산
304) N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(2-(페닐아미노)에틸아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드.
- 하기 화학식 1a의 화합물을 하기 화학식 2a의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 1e의 화합물의 제조방법:
[화학식 1a]
[화학식 2a]
[화학식 1e]
상기 식에서, W, X, Z 및 R3는 제1항에서 정의한 바와 같다.
- 하기 화학식 1b의 화합물을 하기 화학식 2b의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 1f의 화합물의 제조방법:
[화학식 1b]
[화학식 2b]
[화학식 1f]
상기 식에서, W, X, Z 및 R3는 제1항에서 정의한 바와 같으며, Y'는 할로겐이다.
- 하기 화학식 1c의 화합물을 하기 화학식 2c의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 1g의 화합물의 제조방법:
[화학식 1c]
[화학식 2c]
[화학식 1g]
상기 식에서, W, X, Z 및 R3는 제1항에서 정의한 바와 같으며, Y''는 할로겐이다.
- 하기 화학식 1d의 화합물을 하기 화학식 2d의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 1h의 화합물의 제조방법:
[화학식 1d]
[화학식 2d]
[화학식 1h]
상기 식에서, W, X, Y 및 R5는 제1항에서 정의한 바와 같으며, Z'가 할로겐일 경우 Z''가 NH2이며, Z'가 NH2일 경우 Z''는 할로겐이다.
- 제1항, 제5항 또는 제6항에 따르는 화합물을 유효성분으로 함유하며, 단백질 키나아제의 과도한 활동을 원인으로 하는 비정상적 세포 성장 질환의 예방 및 치료에 사용되는 약학적 조성물로서,
상기 비정상적 세포 성장 질환이 위암, 폐암, 간암, 대장암, 소장암, 췌장암, 뇌암, 뼈암, 흑색종, 유방암, 경화성선종, 자궁암, 자궁경부암, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 육종, 전립선암, 요도암, 방광암, 백혈병, 다발성골수종, 혈액암, 림프종, 섬유선종, 염증, 당뇨, 비만, 건선, 류마티스성 관절염, 혈관종, 급성 또는 만성 신장병, 관상동맥 재협착증, 자가면역질환, 천식, 신경변성 질환, 급성감염, 또는 혈관 분열로 인한 안구질환인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
- 제11항에 있어서,
상기 단백질 키나아제는, ALK, AMPK, Aurora A, Aurora B, Aurora C, Axl, Blk, Bmx, BTK, CaMK, CDK2/cyclinE, CDK5/p25, CHK1, CK2, c-RAF, DMPK, EGFR1, Her2, Her4, EphA1, EphB1, FAK, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, Flt-1, Flt-3, Flt-4, Fms, Fyn, GSK3beta, HIPK1, IKKbeta, IGFR-1R, IR, Itk, JAK2, JAK3, KDR, Kit, Lck, Lyn, MAPK1, MAPKAP-K2, MEK1, Met, MKK6, MLCK, NEK2, p70S6K, PAK2, PDGFR alpha, PDGFR beta, PDK1, Pim-1, PKA, PKBalpha, PKCalph, Plk1, Ret, ROCK-I, Rsk1, SAPK2a, SGK, Src, Syk, Tie-2, Tec, Trk 또는 ZAP-70인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
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