EA018133B1 - Конденсированные пиримидиновые производные как модуляторы trpv3 - Google Patents

Конденсированные пиримидиновые производные как модуляторы trpv3 Download PDF

Info

Publication number
EA018133B1
EA018133B1 EA201000674A EA201000674A EA018133B1 EA 018133 B1 EA018133 B1 EA 018133B1 EA 201000674 A EA201000674 A EA 201000674A EA 201000674 A EA201000674 A EA 201000674A EA 018133 B1 EA018133 B1 EA 018133B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
pyrido
pyrimidin
vinyl
phenyl
Prior art date
Application number
EA201000674A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201000674A1 (ru
Inventor
Прасадарао Лингам В.С.
Абрахам Томас
Даттагуру Анандрао Море
Джава Йусуф Кхатик
Неелима Кхайраткар-Джоши
Видийа Ганапати Каттиге
Original Assignee
Гленмарк Фармасьютикалс, С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Гленмарк Фармасьютикалс, С.А. filed Critical Гленмарк Фармасьютикалс, С.А.
Publication of EA201000674A1 publication Critical patent/EA201000674A1/ru
Publication of EA018133B1 publication Critical patent/EA018133B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/06—Anti-spasmodics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Abstract

Изобретение относится к конденсированным пиримидиновым производным, пригодным для использования в качестве ванилоидных рецепторов преходящих потенциалов 3 (TRPV3), и способам лечения заболеваний, расстройств, состояний, модулируемых TRPV3. Настоящее изобретение предусматривает соединение формулы (I) и его фармацевтически приемлемые соли и способы их получения, где все переменные имеют описанные здесь значения.

Description

Родственные заявки
Настоящая заявка претендует на приоритет патентных заявок Индии № 82/МиМ/2008, поданной 11 января 2008 г., и 548/МИМ/2008, поданной 18 марта 2008 г., и 798/МИМ/2008, поданной 04 апреля 2008 г., временных заявок США № 61/028770, поданной 14 февраля 2008 г., и 61/048276, поданной 28 апреля 2008 г., которые настоящим целиком включены сюда в качестве ссылок.
Область техники
Настоящая патентная заявка относится к конденсированным пиримидиновым производным, обладающим активностью ванилоидного рецептора преходящих потенциалов (Тгап81еи1 КесерФг ΡοΙοηΙίαΙ Ванилоид) 3 (ТКРУ3).
Известный уровень техники
Перенос ионов через клеточные мембраны осуществляется специализированными белками. ТКРканалы (рецепторы преходящих потенциалов) представляют собой одно большое семейство неселективных катионных каналов, функцией которых является регулирование ионного потока и мембранного потенциала. ТКР-каналы делятся на 6 подсемейств, включая семейство ТКРУ. ТКРУ3 является членом ТКРУ-класса ТВР-каналов.
ТКРУ3 представляет собой кальций-проницаемый канал, конкретнее, кальций-проницаемый неселективный катионный канал. В дополнение к кальциевым ионам, ТКРУ3-каналы являются проницаемыми для других катионов, например, натрия. Таким образом, ТКРУ3 каналы модулируют мембранный потенциал путем модулирования потока катионов, таких как ионы кальция и натрия. Рецепторы ТКРУ3 механистически отличаются от потенциалозависимых кальциевых каналов. В общем, потенциалозависимые кальциевые каналы реагируют на деполяризацию мембраны и открываются для обеспечения притока кальция из внеклеточной среды, приводящего к увеличению внутриклеточных уровней или концентраций кальция. В отличие от них, ТКР-каналы, которые являются неселективными, длительно действующими, создают более продолжительные изменения ионной концентрации и управляются лигандами (такими как 2-аминоэтоксидифенилборат [2-АРВ], тепло и ванилоиды). Такие механистические различия сопровождаются структурными отличиями между потенциалозависимыми и ТКР-каналами. Таким образом, хотя большое количество разных каналов влияют на регулирование ионного потока и мембранного потенциала в разных типах клеток и в ответ на многочисленные раздражители, важно определить существенные структурные, функциональные и механистические различия между разными классами ионных каналов.
Белки ТКРУ3 представляют собой термочувствительные каналы, экспрессируемые в клетках кожи (Ре1ег е! а1. Баеисе (2002), 296, 2046-2049) и спинномозговых узлах, тройничном узле, спинном мозгу и мозгу (Хи е! а1. №1иге (2002), 418, 181-185; Бшйй е! а1. №Ш.1ге (2002), 418, 186-188). В клеточной линии кератиноцитов стимулирование ТКРУ3 приводит к выделению воспалительных медиаторов, включая интерлейкин-1. Таким образом, ТКРУ3 может также играть важную роль в регуляции воспаления и боли, вызываемых высвобождением воспалительных стимулов. Конкретные ТКРУ3 белки, которые могут быть использованы в скрининг-анализах, как описано здесь, для идентификации соединений, которые модулируют функцию ТКРУ3, включают, без ограничений, ТКРУ3 человека, ТКРУ3 мыши, ТКРУ3 крысы и ТКРУ3 ΌτοδορΗΠ'. И8 2004/0009537 (заявка '537) раскрывает последовательности, соответствующие ТКРУ3 человека, мыши и ΌτοδορΗΠ'. Например, 8ЕС Ш Νοδ. 106 и 107 заявки '537 соответствуют последовательности нуклеиновой кислоты и аминокислотной последовательности человека, соответственно. 8ЕС Ш Νοδ. 108 и 109 заявки '537 соответствуют последовательности нуклеиновой кислоты и аминокислотной последовательности мыши, соответственно.
Функция ТКРУ3 в основном связывалась с восприятием и трансдукцией боли. Соответственно, было бы желательно идентифицировать и получить соединения, которые могут модулировать одну или несколько функций ТКРУ3.
\νϋ 2007/056124 и νθ 2006/017995 раскрывают модуляторы ТКРУ3, в частности антагонисты, для лечения различных заболеваний, медиируемых ТКРУ3.
νθ 2006/065686 и νθ 2007/042906 раскрывают бензопирановые производные.
В работах, направленных на выявление более эффективных анальгетиков, продолжает существовать потребность в терапевтическом лечении заболеваний, состояний и/или расстройств, модулируемых ТКРУ3.
Сущность изобретения
Настоящая патентная заявка относится к соединениям формулы (I) о
(О в которой кольцо А обозначает арильную, гетероарильную или гетероциклическую группу;
В обозначает нитро, циано, галоген, -ОК'1, замещенный или незамещенный алкил, галоидалкил, за
- 1 018133 мещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенную или незамещенную гетероциклическую группу или замещенный или незамещенный гетероарил;
Я1 обозначает нитро, циано, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, -ΝΚ/’Κ4. -С(О)-К3, -С(О)ОК3, -С(О)ЫК3К4, -8(Θ)ΡΝΚ3Κ4 или -8(О)рК3; где заместители арильной, гетероарильной или гетероциклической группы независимо выбирают из галогена, нитро, циано, -СООН, -С(О)-К3, -№НС(О)-К3, -ОКа, замещенного или незамещенного алкила, линейного или разветвленного алкила, галоидалкила, тиоалкила или замещенного или незамещенного циклоалкила;
К2 обозначает водород, нитро, циано, галоген, -ОКа, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, -ΝΚ3Κ4, -С(О)-К3, -С(О)О-К3, -С(О)НК3К4, -8(О)РЫК3К4 или -8(О)РК3;
каждый присутствующий Ка независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного алкила, галоидалкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенной или незамещенной гетероциклической группы, замещенного или незамещенного циклоалкилалкила, замещенного или незамещенного арилалкила, замещенного или незамещенного гетероарилалкила или замещенного или незамещенного гетероциклилалкила;
каждый присутствующий К3 и К4 независимо обозначает водород, -ОКа, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкилалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный арилалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный гетероарилалкил, замещенную или незамещенную гетероциклическую группу или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил;
'т' обозначает целое число, выбранное из 0-4;
'п' обозначает целое число, выбранное из 0-5;
'р' обозначает целое число, выбранное из 0-2.
Следует понимать, что формула (I) структурно охватывает все стереоизомеры, энантиомеры и диастереомеры и фармацевтически приемлемые соли, которые могут быть предусмотрены на основании химической структуры описанного здесь класса.
В соответствии с одним вариантом исполнения изобретения кольцо А обозначает арил.
В соответствии с одним вариантом исполнения изобретения кольцо А обозначает гетероарил. В данном варианте исполнения изобретения кольцо А обозначает тиенил или пиридин и 'п' равно 0.
В соответствии с одним вариантом исполнения изобретения кольцо А обозначает гетероциклическую группу. В данном варианте исполнения изобретения кольцо А обозначает бензодиоксол и 'п' равно 0.
В соответствии с одним вариантом исполнения изобретения 'т' равно 0.
В соответствии с одним вариантом исполнения изобретения К1 обозначает замещенный или незамещенный арил, предпочтительно, фенил. В данном варианте исполнения изобретения заместителем (заместителями) фенила является галоидалкил (например, трифторметил).
В соответствии с одним вариантом исполнения изобретения К1 обозначает замещенный или незамещенный гетероарил.
Другим предпочтительным вариантом исполнения настоящего изобретения является соединение формулы (II) о
ОК’ (И) в которой Аг обозначает замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил или замещенную или незамещенную гетероциклическую группу; где заместители арильной, гетероарильной или гетероциклической группы независимо выбирают из галогена, нитро, циано, -СООН, -С(О)-К3, -ΝΗί.'(Ό)-Κ\ -ОКа, замещенного или незамещенного алкила, линейного или разветвленного алкила, галоидалкила, тиоалкила или замещенного или незамещенного циклоалкила;
К2 обозначает водород, нитро, циано, галоген, -ОКа, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, -ΝΚ3Κ4, -С(О)-К3, -С(О)ОК3, -С(О)НК3К4, -8(О)рНК3К4 или -8(О)рК3;
- 2 018133 каждый присутствующий К3 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного алкила, галоидалкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенной или незамещенной гетероциклической группы, замещенного или незамещенного циклоалкилалкила, замещенного или незамещенного арилалкила, замещенного или незамещенного гетероарилалкила или замещенного или незамещенного гетероциклилалкила;
каждый присутствующий К3 и К4 независимо обозначает водород, -ОК'1, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкилалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный арилалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный гетероарилалкил, замещенную или незамещенную гетероциклическую группу или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил;
'т' обозначает целое число, выбранное из 0-4;
'р' обозначает целое число, выбранное из 0-2.
Следует понимать, что формула (II) структурно охватывает все стереоизомеры, энантиомеры и диастереомеры и фармацевтически приемлемые соли, которые могут быть предусмотрены на основании химической структуры описанного здесь класса.
В соответствии с одним вариантом исполнения изобретения Аг обозначает незамещенный арил. В данном варианте исполнения изобретения Аг обозначает незамещенный фенил.
В соответствии с одним вариантом исполнения изобретения Аг обозначает замещенный арил. В данном варианте исполнения изобретения Аг обозначает замещенный фенил, где один или несколько заместителей независимо выбирают из галогена (например, Р, С1 или Вг), гидроксила, циано, линейного или разветвленного алкила, галоидалкила (например, трифторметила), линейного или разветвленного алкокси (например, метокси, изо-пропилокси), тиоалкила (например, -8СН3), галоидалкокси (например, трифторметокси), -СООН, нитро, ацила или алканоиламино (например, -ННСОСН3).
В соответствии с одним вариантом исполнения изобретения Аг обозначает замещенный или незамещенный гетероарил.
В соответствии с одним вариантом исполнения изобретения Аг обозначает замещенный гетероарил. В данном варианте исполнения изобретения Аг обозначает замещенный пиридин, в котором заместитель (заместители) является галогеном, например, Р, С1 или Вг.
В соответствии с одним вариантом исполнения изобретения Аг обозначает незамещенный гетероарил. В данном варианте исполнения изобретения Аг обозначает пиридин или хинолин.
В соответствии с одним вариантом исполнения изобретения Аг обозначает замещенную или незамещенную гетероциклическую группу. В данном варианте исполнения изобретения Аг обозначает бензодиоксол или бензодиоксин.
В соответствии с одним вариантом исполнения изобретения Ка независимо выбирают из алкила (например, метила, пропила, н-бутила, н-пентила или н-гексила), циклоалкила (например, циклопентила), циклоалкилалкила (например, циклопропилметила) или диалкиламиноалкила (например, -СН2СН2ЫСН3)2).
В соответствии с одним вариантом исполнения изобретения К2 обозначает галоген (например, Р, С1 или Вг), алкил (например, метил) или алкокси (например, метокси); и т равно 1.
Ниже перечислены типичные соединения, которые по своей природе являются только иллюстративными и не должны ограничивать объем изобретения.
2-[(Е)-2-(4-Хлорфенил)винил]-3-фенил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он (соединение № 1),
2-{ (Е)-2-(пиридин-3 -ил)винил} -3 -(4-трифторметил)фенил-4Н-пиридо-[1,2-а]пиримидин-4-он (соединение № 2),
2-[(Е)-2-(2-тиенил)винил] -3-[4-(трифторметил)фенил] -4Н-пиридо [1,2-а] -пиримидин-4-он (соединение № 3),
2-[(Е)-2-( 1,3-бензодиоксол-4-ил)винил] -3-[4-(трифторметил)фенил] -4Н-пиридо [ 1,2-а]пиримидин-4он (соединение № 4),
4-{2-[(Е)-2-[2-(циклопентилокси)-3-метилфенил)винил]-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-3-ил} бензонитрил (соединение № 5),
2-[(Е)-2-[(3 -метокси-2-пропоксифенил)винил] -3-[4-(трифторметил)фенил] -4Н-пиридо [1,2а]пиримидин-4-он (соединение № 6),
4-{2-[(Е)-2-[(3-метокси-2-пропоксифенил)винил]-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]-пиримидин-3-ил}бензонитрил (соединение № 7),
2-[(Е)-2-[(2-бутокси-3 -метоксифенил)винил] -3 -[4-(трифторметил)фенил] -4Н-пиридо [ 1,2-а]пиримидин-4-он (соединение № 8),
2-[(Е)-2-[2-бутокси-3 -метоксифенил)винил] -3-[4-(трифторметокси)фенил] -4Н-пиридо [ 1,2-а]пиримидин-4-он (соединение № 9),
4-{2-[(Е)-2-[(2-бутокси-3-метоксифенил)винил]-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]-пиримидин-3-ил}бензонитрил (соединение № 10),
- 3 018133
2-[(Е)-2-[(3 -метокси-2-пентилоксифенил)винил] -3-[4-(трифторметил)фенил] -4Н-пиридо [ 1,2-а]пиримидин-4-он (соединение № 11),
4-{2-[(Е)-2-[3-метокси-2-пентилоксифенил)винил]-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]-пиримидин-3-ил}бензонитрил (соединение № 12),
2-[(Е)-2-[(2-гексилокси-3 -метоксифенил)винил] -3-[4-(трифторметил)фенил] -4Н-пиридо [ 1,2-а]пиримидин-4-он (соединение № 13),
4-{2-[(Е)-2-[(2-гексилокси-3-метоксифенил)винил]-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]-пиримидин-3-ил}бензонитрил (соединение № 14),
2-[(Е)-2-{2-[2-(диметиламино)этокси]-3-метоксифенил}винил]-3-(4-трифторметилфенил)-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она гидрохлорид (соединение № 15),
2-{ (Е)-2-[2-(циклопропилметокси)-3 -метоксифенил]винил} -3 -фенил-4Н-пиридо [1,2-а] -пиримидин4-он (соединение № 16),
2-[(Е)-2-[(2-циклопропилметокси-3 -метоксифенил)винил] -3 -[4-(трифторметил)фенил] -4Н-пиридо [1,2-а]пиримидин-4-он (соединение № 17),
2-[(Е)-2-[(2-циклопропилметокси-3 -метоксифенил)винил] -3 -[4-(трифторметокси)фенил] -4Н-пиридо [1,2-а]пиримидин-4-он (соединение № 18),
4-{2-[(Е)-2-[(2-циклопропилметокси-3 -метоксифенил)винил] -4-оксо-4Н-пиридо [ 1,2-а]пиримидин-3 ил}бензонитрил (соединение № 19),
2-{(Е)-2-[2-(циклопентилокси)-3-метоксифенил]винил}-3-фенил-4Н-пиридо-[1,2-а]пиримидин-4-он (соединение № 20),
2-{(Е)-2-[2-(циклопентилокси-3-метокси)фенил]винил}-3-(3,5-дифтор)фенил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он (соединение № 21),
2-{(Е)-2-[(2-циклопентилокси-3-метокси)фенил]винил}-3-(3-трифторметил)-фенил-4Н-пиридо[1,2а]пиримидин-4-он (соединение № 22),
2-{(Е)-2-[2-(циклопентилокси)-3-метоксифенил]винил}-3-(4-трифторметил)-фенил-4Н-пиридо[1,2а]пиримидин-4-он (соединение № 23),
2-{(Е)-2-[(2-циклопентилокси-3-метокси)фенил]винил}-3-(4-трифторметокси)фенил-4Н-пиридо[1,2а]пиримидин-4-он (соединение № 24),
2-{(Е)-2-[2-(циклопентилокси-3-метокси)фенил]винил}-3-(3-гидрокси)фенил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он (соединение № 25),
2-{(Е)-2-[(2-циклопентилокси-3-метокси)фенил]винил}-3-(3-метокси)фенил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он (соединение № 26),
-(3 -изопропоксифенил)-2-[(Е)-2-(2-циклопентилокси-3 -метокси)-фенилвинил] -4Н-пиридо [ 1,2-а] пиримидин-4-он (соединение № 27),
4-{2-[(Е)-2-(2-циклопентилокси-3-метоксифенил)винил]-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-3-ил} бензонитрил (соединение № 28),
4-{4-оксо-2-[(Е)-2-(2-циклопентилокси-3-метокси)фенилвинил]-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-3-ил} бензойная кислота (соединение № 29),
2-{(Е)-2-[(2-циклопентилокси)-3-метоксифенил]винил}-3-(4-нитро)фенил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он (соединение № 30),
Ы-(3-{2-[(Е)-2-(2-циклопентилокси-3-метокси)фенилвинил]-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-3ил}фенил)ацетамид (соединение № 31),
Ы-(4-{2-[(Е)-2-(2-циклопентилокси-3-метокси)фенилвинил]-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-3ил}фенил)ацетамид (соединение № 32),
-(4-ацетилфенил)-2-[(Е)-2-(2-циклопентилокси-3 -метокси)фенилвинил] -4Н-пиридо [ 1,2-а]пиримидин-4-он (соединение № 33),
2-{(Е)-2-[(2-циклопентилокси-3 -метокси)фенил]винил}-3 -(4-тиометил)фенил-4Н-пиридо [ 1,2-а]пиримидин-4-он (соединение № 34),
2-{(Е)-2-[2-(циклопентилокси)-3 -метоксифенил]винил}-3 -пиридин-4-ил-4Н-пиридо [1,2-а] -пиримидин-4-он (соединение № 35),
2-{(Е)-2-[2-(циклопентилокси-3-метокси)фенил]винил}-3-(6-фтор)пиридин-3-ил-4Н-пиридо[1,2-а] пиримидин-4-он (соединение № 36),
-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-[(Е)-2-(2-циклопентилокси-3 -метокси)-фенилвинил] -4Н-пиридо [ 1,2-а] пиримидин-4-он (соединение № 37),
2-[(Е)-2-(2-циклопентилокси-3-метоксифенил)винил]-3 -(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-4Нпиридо[1,2-а]пиримидин-4-он (соединение № 38),
2-[(Е)-2-(2-циклопентилокси-3 -метокси)фенилвинил] -3 -хинолин-7 -ил-4Н-пиридо [ 1,2-а]пиримидин4-он (соединение № 39),
2-{(Е)-2-[(2-циклопентилокси-3-метокси)фенил]винил}-9-метил-3-(4-трифторметил)фенил-4Нпиридо[1,2-а]пиримидин-4-он (соединение № 40),
4-{2-[(Е)-2-(2-циклопентилокси-3-метоксифенил)винил]-9-метокси-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-3-ил}бензонитрил (соединение № 41),
- 4 018133
4-{7-хлор-2-[(Е)-2-[(2-циклопропилметокси-3-метоксифенил)винил]-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-3-ил}бензонитрил (соединение № 42) и
4-{7-хлор-2-[(Е)-2-(2-циклопентилокси-3-метокси)фенилвинил]-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-3-ил}бензонитрил (соединение № 43), или также предусматриваются аналоги, таутомеры, региомеры, стереоизомеры, энантиомеры, диастереомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений 1-43.
Настоящая патентная заявка также предусматривает фармацевтическую композицию, которая содержит по меньшей мере одно из описанных здесь соединений и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент (такой как фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель). Предпочтительно фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного описанного здесь соединения. Соединение (соединения), присутствующее в композиции, может быть ассоциировано с фармацевтически приемлемым эксципиентом (таким как носитель или разбавитель) или может быть разбавлено носителем, или заключено внутрь носителя, который может иметь форму капсулы, пакетика-саше, бумажного или другого контейнера.
Соединения и фармацевтические композиции, описанные здесь, пригодны для использования в лечении заболеваний, состояний и/или расстройств, модулируемых рецепторами ТКРУ3.
Настоящая патентная заявка далее предусматривает способ лечения болезни, состояния и/или расстройства, модулируемого рецепторами ТКРУ3 у нуждающегося в этом субъекта, путем введения субъекту одного или нескольких соединений, описанных здесь, в количестве, эффективном для того, чтобы вызвать ингибирование такого рецептора.
В заявке также предусмотрены способы получения описанных здесь соединений.
Детальное описание
Настоящая патентная заявка предусматривает конденсированные пиримидиновые соединения, которые могут быть использованы в качестве модуляторов ТКРУ3, и способы синтеза этих соединений. Предусматриваются также фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, диастереомеры этих соединений, которые могут обладать таким же типом активности. Далее, предусматриваются фармацевтические композиции, содержащие описанные соединения вместе с фармацевтически приемлемыми носителями, эксципиентами или разбавителями, которые могут быть использованы для лечения заболеваний, состояний и/или расстройств, медиируемых ТВРУ3.
Следующие определения являются применимыми к используемым здесь терминам.
Термины галоген или галоид включают фтор, хлор, бром или йод.
Термин алкил относится к радикалу с линейной или разветвленной углеводородной цепью, состоящему только из атомов углерода и водорода, не имеющему ненасыщенности, содержащему от одного до восьми атомов углерода и присоединенному к остальной части молекулы простой связью, например метилу, этилу, н-пропилу, 1-метилэтилу (изопропилу), н-бутилу, н-пентилу и 1,1-диметилэтилу (тбутилу). Термин С1-6 алкил относится к алкильной цепи, содержащей 1-6 атомов углерода.
Термин алкенил относится к алифатической углеводородной группе, содержащей углеродуглеродную двойную связь, которая может иметь линейную или разветвленную цепь, содержащую от 2 до примерно 10 атомов углерода, например этенилу, 1-пропенилу, 2-пропенил (аллилу), изопропенилу, 2метил-1-пропенилу, 1-бутенилу и 2-бутенилу.
Термин алкинил относится к линейному или разветвленному алкильному радикалу, имеющему по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь и содержащему от 2 до примерно 12 атомов углерода (предпочтительными являются радикалы, содержащие от 2 до примерно 10 атомов углерода), например этинилу, пропинилу и бутинилу.
Термин алкокси обозначает алкильную группу, присоединенную к остальной части молекулы через кислородный мостик. Типичными примерами таких групп являются -ОСН3 и -ОС2Н5.
Термин циклоалкил обозначает неароматическую моно- или полициклическую кольцевую систему, содержащую от 3 до примерно 12 атомов углерода, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Примеры полициклических циклоалкильных групп включают, без ограничений, пергидронафтильные, адамантильные и норборнильные группы, соединенные мостиковой связью циклические группы или спиробициклические группы, например спиро(4,4)нон-2-ил.
Термин циклоалкилалкил относится к содержащему циклическую кольцевую структуру радикалу, имеющему от 3 до примерно 8 атомов углерода, присоединенному непосредственно к алкильной группе. Циклоалкилалкильная группа может быть присоединена к основной структуре через любой атом углерода алкильной группы, обеспечивающий образование стабильной структуры. Неограничивающие примеры таких групп включают циклопропилметил, циклобутилэтил и циклопентилэтил.
Термин циклоалкенил относится к содержащему циклическую кольцевую структуру радикалу, имеющему от 3 до примерно 8 атомов углерода по меньшей мере с одной углерод-углеродной двойной связью, такому как циклопропенил, циклобутенил и циклопентенил.
Термин арил относится к ароматическому радикалу, содержащему 6-14 атомов углерода, такому как фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил и бифенил.
Термин арилалкил относится к арильной группе, описанной выше, непосредственно связанной с
- 5 018133 алкильной группой, описанной выше, например -СН2СбН6 и -С2Н6СбН5.
Термины гетероциклил и гетероциклическое кольцо, гетероциклическая группа относятся к стабильному 3-15-членному кольцевому радикалу, состоящему из атомов углерода и от одного до пяти гетероатомов, выбранных из азота, фосфора, кислорода и серы. В целях настоящего изобретения гетероциклический кольцевой радикал может быть моноциклической, бициклической или трициклической кольцевой системой, которая может включать конденсированные, соединенные мостиковой связью или спиро-кольцевые системы, и атомы азота, фосфора, углерода, кислорода или серы в гетероциклическом кольцевом радикале могут быть необязательно окислены до различных состояний окисления. Кроме того, атом азота может быть необязательно кватернизирован; и кольцевой радикал может быть частично или полностью насыщенным (т.е. гетероциклическим или гетероарильным). Примеры таких гетероциклических кольцевых радикалов включают, без ограничений, азетидинил, акридинил, бензодиоксолил, бензодиоксанил, бензофуранил, карбазолил, циннолинил, диоксоланил, индолизинил, нафтиридинил, пергидроазепинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, фталазинил, пиридил, птеридинил, пуринил, хиназолинил, хиноксалинил, хинолинил, изохинолинил, тетразолил, имидазолил, тетрагидроизохинолинил, пиперидинил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, 2оксоазепинил, азепинил, пирролил, 4-пиперидонил, пирролидинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил, оксазолинил, оксазолидинил, триазолил, инданил, изоксазолил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолил, тиазолинил, тиазолидинил, изотиазолил, хинуклидинил, изотиазолидинил, индолил, изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, хинолил, изохинолил, декагидроизохинолил, бензимидазолил, тиадиазолил, бензопиранил, бензотиазолил, бензооксазолил, фурил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тиенил, бензотиенил, тиаморфолинил, тиаморфолинилсульфоксид, тиаморфолинилсульфон, диоксафосфоланил, оксадиазолил, хроманил и изохроманил. Гетероциклический кольцевой радикал может быть присоединен к основной структуре через любой гетероатом или атом углерода, обеспечивающий образование стабильной структуры.
Термин гетероциклилалкил относится к гетероциклическому кольцевому радикалу, непосредственно связанному с алкильной группой. Гетероциклилалкильный радикал может быть присоединен к основной структуре через любой атом углерода алкильной группы, обеспечивающий образование стабильной структуры.
Термин гетероарил относится к ароматическому гетероциклическому кольцевому радикалу. Гетероарильный кольцевой радикал может быть присоединен к основной структуре через любой гетероатом или атом углерода, обеспечивающий образование стабильной структуры.
Термин гетероарилалкил относится к гетероарильному кольцевому радикалу, непосредственно связанному с алкильной группой. Гетероарилалкильный радикал может быть присоединен к основной структуре через любой атом углерода алкильной группы, обеспечивающий образование стабильной структуры.
Если не указано иное, термин замещенный в используемом здесь значении относится к одному или нескольким заместителям, включая гидрокси, галоген, карбоксил, циано, нитро, оксо (=0), тио (=8), замещенный или незамещенный алкил, полностью или частично замещенный галоидалкил, замещенный или незамещенный алкокси, полностью или частично замещенный галоидалкокси, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный арилалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенилалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенное или незамещенное гетероциклилалкильное кольцо, замещенный или незамещенный гетероарилалкил, замещенное или незамещенное гетероциклическое кольцо, замещенный или незамещенный гуанидин, -С00Ш, -С(0)Ш, -С(8)Ш, -С(О)ЫВХВУ, -0(0)0ΝΚχΒγ, -ΝΚχ0ΟΝΚγΒζ, -Ν(Ηχ)80Η'. -Ν(Ηχ)80;Ηχ. -( Ν-Ν(Ηχ)Ηχ). -ΝΗχ('(0)0Ηχ. -ΝΚ'Κ. -ΝΗχ('(0)Ηχ. -ΝΗχ('(8)Ηχ. -ΝΗχ('(8)ΝΗχΗχ. -80ΝΗχΗχ. -80;ΝΗχΗχ. -0Ηχ. -0Ηχ('(0)ΝΗχΗχ. -0ВхС(0)0ВУ, -0С(0)Ш, -0('(0)ΝΗχΗχ. -ΗχΝΗχ('(0)Ηχ. -Ηχ0Ηχ. -ВхС(0)0ВУ, -Ηχ('(0)ΝΗχΗχ. -Ηχ('(0)Ηχ. -ΗΌ('(0)Ηχ. -8ΙΤ. -80Ηχ. -802Βχ и -0Ν02, где Βχ, Ηχ и Βζ независимо выбирают из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного алкокси, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного алкинила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного арилалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного циклоалкенила, замещенного или незамещенного амино, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного гетероциклилалкильного кольца, замещенного или незамещенного гетероарилалкила или замещенного или незамещенного гетероциклического кольца. Заместители в вышеупомянутых замещенных группах не могут быть далее замещенными. Например, если заместитель на замещенном алкиле является замещенным арилом, то заместитель на замещенном ариле не может быть замещенным алкенилом.
Термин лечение или курс лечения заболевания, расстройства или состояния включает:
(1) профилактику или задержку проявления клинических симптомов заболевания, расстройства или состояния, развивающихся у субъекта, который может страдать или быть предрасположенным к заболе
- б 018133 ванию, расстройству или состоянию, но еще не испытывает или не имеет проявлений клинических или предклинических симптомов заболевания, расстройства или состояния;
(2) торможение заболевания, расстройства или состояния, т.е. задержка или замедление развития заболевания или по меньшей мере одного его клинического или предклинического симптома; или (3) облегчение заболевания, т.е. ослабление заболевания, расстройства или состояния или по меньшей мере одного из его клинических или предклинических симптомов.
Полезный эффект для субъекта, получающего лечение, является статистически значимым или по меньшей мере ощутимым для субъекта или врача.
Термин субъект включает млекопитающих (особенно людей) и других животных, таких как одомашненные животные (например, домашние животные, включая кошек и собак) и неодомашненных животных (дикие животные).
Терапевтически эффективное количество означает количество соединения, которое, при введении субъекту для лечения заболевания, расстройства или состояния, является достаточным для обеспечения такого лечения. Терапевтически эффективное количество будет меняться в зависимости от соединения, заболевания и его тяжести, и от возраста, веса, физического состояния и восприимчивости субъекта, получающего лечение.
Соединение, описанное в настоящей патентной заявке, может образовывать соли. Неограничивающие примеры фармацевтически приемлемых солей, составляющих часть данной патентной заявки, включают соли, полученные на основе неорганических оснований, соли органических оснований, соли хиральных оснований, соли природных аминокислот и соли неприродных аминокислот. Некоторые соединения настоящей патентной заявки способны существовать в стереоизомерных формах (например, диастереомеры и энантиомеры). Касательно взятых в общем соединений, описанных формулой (I), настоящая патентная заявка распространяется на такие стереоизомерные формы и на их смеси. В той степени, в которой известный уровень техники описывает синтез или выделение конкретных стереоизомеров, разные стереоизомерные формы по настоящей патентной заявке могут быть отделены одна от другой способом, известным специалистам, или данный изомер может быть получен путем стереоспецифического или асимметрического синтеза. Также предусматриваются таутомерные формы и смеси описанных здесь соединений.
Фармацевтические композиции
Фармацевтические композиции, предлагаемые настоящим изобретением, включают по меньшей мере одно описанное здесь соединение и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент (такой как фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель). Предпочтительно предлагаемые фармацевтические композиции включают соединение (соединения), описанное здесь, в количестве, достаточном для ингибирования рецептора ТКРУ3 у субъекта.
Предусматриваемые субъекты включают, например, живые клетки и млекопитающее, включая человекообразное млекопитающее. Соединение по настоящему изобретению может быть ассоциировано с фармацевтически приемлемым эксципиентом (таким как носитель или разбавитель) или быть разбавлено носителем или заключено внутрь носителя, который может иметь форму капсулы, пакетика-саше, бумажного или другого контейнера.
Примеры пригодных носителей включают, без ограничений, воду, солевые растворы, спирты, полиэтиленгликоли, полигидроксиэтоксилированное касторовое масло, арахисовое масло, оливковое масло, желатин, лактозу, каолин, сахарозу, декстрин, карбонат магния, сахар, циклодекстрин, амилозу, стеарат магния, тальк, желатин, агар, пектин, гуммиарабик, стеариновую кислоту или простые целлюлозные эфиры низших алкилов, кремниевую кислоту, жирные кислоты, амины жирных кислот, моноглицериды и диглицериды жирных кислот, сложные эфиры пентаэритрита и жирных кислот, полиоксиэтилен, гидроксиметилцеллюлозу и поливинилпирролидон.
Носитель или разбавитель может включать материал для замедленного высвобождения, такой как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, сам или в смеси с воском.
Фармацевтическая композиция может также содержать один или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных агентов, смачивающих агентов, эмульгирующих агентов, суспендирующих агентов, консервантов, солей для регулирования осмотического давления, буферов, подсластителей, вкусовых агентов, красящих веществ, или любую комбинацию вышеперечисленного. Фармацевтическая композиция по изобретению может быть составлена таким образом, чтобы обеспечивать быстрое, пролонгированное или замедленное высвобождение активного ингредиента после введения субъекту с использованием процедур, известных специалистам.
Фармацевтические композиции, описанные здесь, могут быть приготовлены обычными методами, например, как описано в Кешшдои: Тйс Заспес аиб Ртасйсе οί Рйатшасу, 204Ь Еб., 2003 (ЫрршеоН \νί111аш8 & \νί11<ίη5). Например, активное соединение может быть смешано с носителем или разбавлено носителем или заключено внутрь носителя, который может иметь форму ампулы, капсулы, пакетика-саше, бумажного или другого контейнера. В тех случаях, когда носитель служит разбавителем, он может быть твердым, полутвердым или жидким материалом, выступающим в качестве носителя, эксципиента или среды для активного соединения. Активное соединение может быть адсорбировано на гранулированном
- 7 018133 твердом контейнере, например, в пакетике-саше.
Фармацевтические композиции могут иметь обычные формы, например, капсул, таблеток, аэрозолей, растворов, суспензий или продуктов для местного применения.
Путь введения может быть любым путем, который эффективно транспортирует активное соединение по изобретению к соответствующему или желательному месту действия. Пригодные пути введения включают, без ограничений, пероральный, назальный, легочный, буккальный, субдермальный, внутрикожный, чрезкожный, парентеральный, ректальный, депо, подкожный, внутривенный, интрауретральный, внутримышечный, интраназальный, офтальмический (такой как для глазного раствора) или местный (такой как для местной мази). Предпочтительным является пероральный путь.
Твердые композиции для перорального введения включают, без ограничений, таблетки, капсулы (мягкие или твердые желатиновые), драже (содержащие активный ингредиент в порошкообразной или гранулированной форме), пастилки и лепешки. Таблетки, драже или капсулы, содержащие тальк и/или углеводный носитель или связующее и т.п., являются особенно пригодными для перорального применения. Предпочтительные носители для таблеток, драже или капсул включают лактозу, кукурузный крахмал и/или картофельный крахмал. Сироп или эликсир могут быть использованы в тех случаях, когда может быть использован подслащенный носитель.
Типичная таблетка, которая может быть изготовлена обычными методами таблетирования, может содержать: (1) Сердцевина: Активное соединение (в виде свободного соединения или его соли), 250 мг коллоидного диоксида кремния (Аегозй®), 1,5 мг микрокристаллической целлюлозы (Ау1се1®), 70 мг модифицированной целлюлозной камеди (Ас-Э1-8о1®) и 7,5 мг стеарата магния; (2) Покрытие: НРМС (гидроксипропилметилцеллюлоза), ок. 9 мг МултасеИ 9-40 Т и ок. 0,9 мг ацилированного моноглицерида.
Жидкие композиции включают, без ограничений, сиропы, эмульсии, мягкий желатин и стерильные жидкости для инъекций, такие как водные или неводные жидкие суспензии или растворы.
Для парентерального применения особенно пригодными являются растворы или суспензии для инъекций, предпочтительно водные растворы с активным соединением, растворенным в полигидроксилированном касторовом масле.
Способы лечения
Настоящее изобретение предусматривает соединения и их фармацевтические композиции, пригодные для лечения заболеваний, состояний и/или расстройств, модулируемых ТКРУЗ. Связь между терапевтическим эффектом и ингибированием ТКРУЗ проиллюстрирована, например, в \УО 2007/056124; ^155еиЬасй, и. е! а1., Вю1о§у οί 1Пе се11 (2004), 96, 47-54; №1ш8, В. е! а1., РЬ.у8ю1. Кеу. (2007), 87, 165-217; Окийага, Ό. Υ. е! а1., Ехрег! Ορίηίοη оп ТйегареиДс Татде!б (2007), 11, 391-401; Ни, Н. Ζ. е! а1., 1оита1 οί Се11и1аг Рйу8ю1оду, (2006), 208, 201-212, и приведенных в них ссылках, которые все целиком включены сюда в качестве ссылок, в указанных целях.
Настоящая патентная заявка далее предусматривает способ лечения болезни, состояния и/или расстройства, модулируемого ТКРУЗ, у нуждающегося в этом субъекта, путем введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения или фармацевтической композиции по настоящему изобретению.
Заболевания, состояния и/или расстройства, модулируемые ТКРУЗ, как считается, включают, без ограничений, мигрень, артралгию, сердечную боль, вызванную ишемией миокарда, острую боль, хроническую боль, невропатическую боль, послеоперационную боль, боль вследствие невралгии (например, постгерпетической невралгии или невралгии тройничного нерва), боль вследствие диабетической невропатии, зубную боль и боль при раке, воспалительные болевые состояния (например, артрит и остеоартрит).
Считается также, что заболевания, состояния и/или расстройства, модулируемые ТКРУЗ, включают, без ограничений, боль, ноцицептивную боль, зубную боль, сердечную боль, вызываемую ишемией миокарда, боль вследствие мигрени, артралгию, невропатии, нейродегенерацию, ретинопатию, невротические кожные расстройства, инсульт, гиперчувствительность мочевого пузыря, недержание мочи, вульводинию, желудочно-кишечные расстройства, такие как синдром раздраженного кишечника, гастроэзофагеальный рефлюкс, энтерит, илеит, язву желудка-двенадцатиперстной кишки, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона, глютеновую болезнь, воспалительные заболевания, такие как панкреатит, респираторные расстройства, такие как аллергический и неаллергический ринит, астма или хроническое обструктивное заболевание легких, раздражение кожи, глаз или слизистой оболочки, дерматит, состояния зуда, такие как уремический зуд, лихорадочное состояние, мышечные спазмы, рвоту, дискинезии, депрессию, болезнь Гентингтона, расстройства памяти, ограниченную мозговую функцию, боковой амиотрофический склероз (АЕ8), слабоумие, артрит, остеоартрит, диабет, ожирение, крапивницу, старческий кератоз, кератоакантому, алопецию, болезнь Меньера, шум в ушах, гиперакузию, тревожные расстройства и доброкачественную гиперплазию простаты.
Общие способы получения
Соединения по настоящему изобретению, описанные здесь, могут быть получены способами, известными специалистам. Пиридо[1,2-а]пиримидиновые производные с соответствующими замещениями
- 8 018133 могут быть получены в соответствии с процедурой, описанной в (а) Наикег, С.В.; ХУеБч М.1. 1. Огд. Скет. (1949), 14, 453-459; (Ь) 8аШ, Ν.Κ.; 8υη, К.А.; 8ип, О.Р.; Карй, А. Маи 1. Скет. 8ее1. В, (1993), 32, 978-980. Конденсация 2-метил-3-галоидпиридо[1,2-а]пиримидинов с арилальдегидами может быть проведена в соответствии с процедурой, описанной в Уа1е, 8рй/тШег, е! а1. 1. Не1егосускс Скет. (1976), 13, 869-871. Конечные соединения по настоящему изобретению могут быть получены методом сочетания по Сузуки, и пригодные процедуры сочетания для таких реакций приведены в (а) М1уаига; 8ихикг А., Скет. Веу. (1995), 95, 2457-2483; (Ь) Ний/ е! а1. Огд. 8уп1к. (1997), 75, 53-60. Конкретные способы, адаптированные для синтеза, изображены на схемах синтеза 1 и 2. Соединения по настоящему изобретению могут быть получены с использованием альтернативных подходов, известных специалистам, и такие способы включены в объем настоящего изобретения.
Соединение формулы (I), в котором В, В1, В2, 'А', 'т' и 'п' имеют описанные выше значения, может быть получено из соответствующим образом замещенных 2-аминопиридинов (1), как показано на схеме синтеза 1. Таким образом, 2-аминопиридин (1) конденсируют со сложным β-кетоэфиром формулы (2) (где В' обозначает водород или алкил) в уксусной кислоте при повышенной температуре с образованием пиридо[1,2-а]пиримидинового производного формулы (3). Галогенирование соединений формулы (3) пригодным галогенирующим агентом, таким как бром в уксусной кислоте, н-бромсукцинимид или нйодсукцинимид, в соответствующем растворителе, дает соединения формулы (4), где X обозначает галоген. Конденсация соединений формулы (4) с альдегидом формулы (5) в присутствии пригодного основания, такого как этоксид натрия, в пригодном растворителе, таком как этанол, дает соединение формулы (6). Сочетание по Сузуки соединения (6) в присутствии палладия(0) с арилом и гетероарилбороновой кислотой формулы (7) в присутствии пригодного основания, такого как карбонат натрия в пригодном растворителе, дает соединения формулы (I).
Схема синтеза 1 ,„г. Хм СН3СОСН2СОгН· (К )т ^МНг_____<2)____ (1) растворитель
галогенирование
СН3 (3) (К)
Н1-В(ОН)2 (7)
РсЦО), основание, растворитель основание, растворитель
О
Альтернативно, соединения по настоящему изобретению (I), где В, В1, В2, 'А', 'т' и 'п' имеют описанные выше значения, могут быть получены в соответствии с последовательностью, изображенной на Схеме синтеза 2. Пиридо[1,2-а]пиримидиновое производное формулы (3), полученное, как показано на Схеме синтеза 1, сначала конденсируют с альдегидом формулы (5), и затем галогенируют соответствующим галогенирующим агентом, как описано выше, с образованием промежуточного соединения (6), где X обозначает галоген. Промежуточное соединение (6) превращают в соединения общей формулы (I) методом сочетания по Сузуки с соответствующим арилом и гетероарилбороновой кислотой (7), как описано выше.
сн3соснгсогк· (2) растворитель
Схема синтеза 2 о (κνζΛ ^мсн3 (3)
К1-6(ОН)2 (7)
Рй(О), основание, растворитель
1. (ГОггф-СНО (5) основание, растворитель
2. галогенирование
Конкретные примеры, представленные формулой (II), где В, В2, Аг, 'т' и 'п' имеют описанные выше значения, были получены, как показано на схеме синтеза 3. Таким образом, проводят реакцию 3-галоид2-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она (4) с 2,3-диалкоксибензальдегидом формулы (8) в присутст вии пригодного основания, такого как этоксид натрия, в протонном растворителе, таком как этанол, с образованием соединения формулы (9). Промежуточное соединение (9) превращают в соединения общей формулы (II) методом сочетания по Сузуки с соответствующим арилом и гетероарилбороновой кислотой (7), как описано выше. Соединения общей формулы (II) также могут быть получены конденсацией 3арил-2-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она (10) с арилальдегидом формулы (8) с использованием соответствующего основания в пригодном растворителе.
- 9 018133
Схема синтеза 3 Л<5Х,· ““ХУ*· (4) (8)
I Аг-В(ОН)2 (7)
I Р<3(0), основание основание растворитель
О
(10)
основание растворитель (8)
Промежуточные соединения
Производные 3 -бром-2-метил-4Н-пиридо [ 1,2-а]пиримидин-4-она:
Все 3-бром-2-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-оны были получены из коммерчески доступных 2-аминопиридиновых производных. Таким образом, проводят реакцию 2-аминопиридинового производного с этилацетоацетатом в кипящей под обратным холодильником уксусной кислоте с образованием 2метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она с хорошим выходом. Это промежуточное соединение бромируют с использованием брома в уксусной кислоте с образованием 3-бром-2-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-онов с хорошим выходом. Все промежуточные соединения, полученные таким способом, ха рактеризовались спектральными и аналитическими методами перед их использованием для получения соединений по изобретению.
Арил- и гетероарилальдегиды, необходимые для синтеза, были или коммерчески доступными, или синтезировались из коммерчески доступных альдегидов. Большинство диалкоксибензальдегидов было получено алкилированием 2-гидрокси-3-метоксибензальдегида (о-ванилин) соответствующим галоидалкилом в присутствии карбоната калия в Ν,Ν-диметилформамиде.
Следующие промежуточные соединения были получены и использованы для синтеза соединений по настоящему изобретению.
Промежуточное соединение 1. 3-Бром-2-{(Е)-2-[4-хлорфенил]винил}-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин4-он.
К перемешиваемому раствору 3-бром-2-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она (200 мг, 0,831 ммоль) и этоксида натрия (113 мг, 1,661 ммоль) в абсолютном этаноле (20 мл) прибавляют 4хлорбензальдегид (176 мг, 1,257 ммоль). Реакционную смесь нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 6 ч под азотом. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Остаток, полученный после упаривания, разделяют между хлороформом (100 мл) и водой (50 мл). Органический слой промывают рассолом (50 мл), осушают (№ь8О4) и концентрируют, получая сырой продукт, который очищают хроматографией на колонке с силикагелем с использованием 1% метанола в хлороформе, с образованием 275 мг продукта в виде твердого вещества светло-желтого цвета; ИК (КВг) 3129, 2966, 2342, 1685, 1624, 1525, 1091, 821 см-1; !Н ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 7,09 (д, 1 = 15,0 Гц, 1Н), 7,37 (д, 1 = 7,8 Гц, 4Н), 7,50-7,70 (м, 3Н), 7,99 (д, 1 = 15,6 Гц, 1Н), 8,97 (д, 1 = 6,9 Гц, 1Н).
Промежуточное соединение 2. 3-Бром-2-[(Е)-2-пиридин-3-илвинил]-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4 он.
Названное в заголовке соединение получают из 3-бром-2-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она (250 мг, 1,045 ммоль) и пиридин-3-альдегида (168 мг, 1,561 ммоль) в присутствии этоксида натрия (142 мг, 2,086 ммоль) в абсолютном этаноле (25 мл), как описано для промежуточного соединения 1, с образованием 203 мг продукта в виде твердого вещества светло-желтого цвета; 'Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,11 (т, 1 = 6,9 Гц, 1Н), 7,32-7,36 (м, 1Н), 7,63-7,76 (м, 3Н), 7,98-8,05 (м, 2Н), 8,57 (д, 1 = 4,8 Гц, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,97 (д, 1 = 6,6 Гц, 1Н).
Промежуточное соединение 3. 3-Бром-2-[(Е)-2-(2-тиенил)винил]-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он.
Названное в заголовке соединение получают из 3-бром-2-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она (500 мг, 2,091 ммоль) и тиофен-2-карбоксальдегида (351 мг, 3,129 ммоль) в присутствии этоксида натрия (284 мг, 4,175 ммоль) в абсолютном этаноле (25 мл), как описано для Промежуточного соединения 1, с образованием 283 мг продукта в виде твердого вещества светло-желтого цвета; 1Н ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 7,06 (с, 2Н), 7,31-7,43 (м, 3Н), 7,63 (дд, 1 = 2,4, 16,2 Гц, 2Н), 8,15 (д, 1= 14,7 Гц, 1Н), 8,94 (д, 1 = 6,9 Гц, 1Н).
Промежуточное соединение 4. 2-[(Е)-2-(1,3-Бензодиоксол-4-ил)винил]-3-бром-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он.
- 10 018133
Названное в заголовке соединение получают из 3-бром-2-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она (1,5 г, 6,271 ммоль) и 1,3-бензодиоксол-4-карбальдегида (1,12 г, 7,463 ммоль) в присутствии этоксида натрия (640 мг, 9,401 ммоль) в абсолютном этаноле (100 мл), как описано для промежуточного соединения 1, с образованием 1,5 г продукта в виде твердого вещества светло-желтого цвета; 'Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 4,48 (с, 2Н), 6,83-6,89 (м, 2Н), 7,05-7,10 (м, 2Н), 7,19 (т, 1 = 6,9 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1 = 9,3 Гц, 1Н), 7,78-7,85 (м, 1Н), 7,97 (д, 1 = 15,6 Гц, 1Н),8,94 (д, 1= 7,2 Гц, 1Н).
Промежуточное соединение 5. 3-Бром-2-{(Е)-2-[2-(циклопентилокси)-3-метилфенил]винил}-4Нпиридо-[1,2-а]пиримидин-4-он.
Названное в заголовке соединение получают из 3-бром-2-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она (500 мг, 2,091 ммоль) и 2-(циклопентилокси)-3-метоксибензальдегида (514 мг, 2,503 ммоль) в присутствии этоксида натрия (213 мг, 3,131 ммоль) в абсолютном этаноле (15 мл), как описано для промежуточного соединения 1, с образованием 383 мг продукта в виде твердого вещества светло-желтого цвета; 1Н ЯМР (СПС13) δ 1,61-1,69 (м, 4Н), 1,70-1,79 (м, 4Н), 2,33 (с, 3Н), 4,51 (шир.с, 1Н), 7,01-7,07 (м, 2Н), 7,127,24 (м, 1Н), 7,57-7,60 (м, 4Н), 8,43 (д, 1 = 15,6 Гц, 1Н), 8,94 (д, 1 = 6,3 Гц, 1Н).
Промежуточное соединение 6. 3-Бром-2-[(Е)-2-(3-метокси-2-пропоксифенил)винил]-4Н-пиридо[1,2а]пиримидин-4-он.
Названное в заголовке соединение получают из 3-бром-2-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она (1,2 г, 5,012 ммоль) и (3-метокси-2-пропокси)бензальдегида (1,17 г, 6,021 ммоль) в присутствии этоксида натрия (0,512 г, 7,521 ммоль) в абсолютном этаноле (25 мл), как описано для Промежуточного соединения 1, с образованием 681 мг продукта в виде твердого вещества светло-желтого цвета; 1Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ 1,15 (т, 1 = 7,8 Гц, 3Н), 1,89 (кв, 1 = 7,2 Гц, 2Н), 3,87 (с, 3Н), 3,99 (т, 1 = 6,6 Гц, 2Н), 6,91 (д, 1 = 7,5 Гц, 1Н), 7,05-7,11 (м, 2Н), 7,33 (д, 1= 7,2 Гц, 1Н), 7,58-7,70 (м, 3Н), 8,42 (д, 1= 13,8 Гц, 1Н), 8,94 (д, 1 = 6,9 Гц, 1Н).
Промежуточное соединение 7. 3-Бром-2-[(Е)-2-(2-бутокси-3-метоксифенил)винил]-4Н-пиридо[1,2а]-пиримидин-4-он.
Названное в заголовке соединение получают из 3-бром-2-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она (1,30 г, 5,43 ммоль) и (2-бутокси-3-метокси)бензальдегида (1,35 г, 6,481 ммоль) в присутствии этоксида натрия (0,55 г, 8,08 ммоль) в абсолютном этаноле (25 мл), как описано для Промежуточного соединения 1, с образованием 582 мг продукта в виде твердого вещества светло-желтого цвета; 1Н ЯМР (300 МГц, СОСЕ) δ 1,01 (т, 1= 7,2 Гц, 3Н), 1,59-1,65 (м, 2Н), 1,85 (кв, 1 = 7,8 Гц, 2Н) 3,87 (с, 3Н), 4,02 (т, 1 = 6,3 Гц, 2Н), 6,91 (д, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,04-7,10 (м, 2Н), 7,33 (д, 1 = 6,9 Гц, 1Н), 7,58-7,70 (м, 3Н), 8,41 (д, 1= 15,6 Гц, 1Н), 8,95 (д, 1=12 Гц, 1Н).
Промежуточное соединение 8. 3-Бром-2-{(Е)-2-[3-метокси-2-(пентилокси)фенил]винил}-4Нпиридо[1,2-а]-пиримидин-4-он.
Названное в заголовке соединение получают из 3-бром-2-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она (1,20 г, 5,01 ммоль) и 3-метокси-2-(пентилокси)бензальдегида (1,22 г, 5,521 ммоль) в присутствии этоксида натрия (0,512 г, 7,52 ммоль) в абсолютном этаноле (30 мл), как описано для Промежуточного соединения 1, с образованием 625 мг продукта в виде твердого вещества светло-желтого цвета; 1Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ 0,92 (т, 1 = 6,9 Гц, 3Н), 1,40 (кв, 1= 7,2 Гц, 2Н), 1,51-1,59 (м, 2Н), 1,85 (кв, 1 = 7,8 Гц, 2Н), 3,87 (с, 3Н), 4,01 (т, 1 = 6,3 Гц, 2Н), 6,91 (д, 1= 7,8 Гц, 1Н), 7,05-7,11 (м, 2Н), 7,33 (д, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,60-7,71 (м, 3Н), 8,40 (д, 1 = 15,9 Гц, 1Н), 8,96 (д, 1 = 6,6 Гц, 1Н).
Промежуточное соединение 9. 3-Бром-2-{(Е)-2-[2-(гексилокси)-3-метоксифенил]винил}-4Н-пиридо [1,2-а]-пиримидин-4-он.
Названное в заголовке соединение получают из 3-бром-2-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она (1,501 г, 6,271 ммоль) и 3-метокси-2-(гексилокси)бензальдегида (1,642 г, 6,942 ммоль) в присутствии этоксида натрия (0,642 г, 9,401 ммоль) в абсолютном этаноле (30 мл), как описано для Промежуточного соединения 1, с образованием 986 мг продукта в виде твердого вещества светло-желтого цвета; 1Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ 0,84-0,90 (м, 3Н), 1,30-1,38 (м, 4Н), 1,52-1,58 (м, 2Н), 1,88 (т, 1 = 6,9 Гц, 2Н) 3,87 (с, 3Н), 4,01 (т, 1 = 6,9 Гц, 2Н), 6,90 (д, 1 = 8,1 Гц, 1Н), 7,04-7,10 (м, 2Н), 7,31 (д, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,59-7,70 (м, 3Н), 8,38 (д, 1 = 15,6 Гц, 1Н), 8,94 (д, 1 = 7,5 Гц, 1Н).
Промежуточное соединение 10. 3-Бром-2-[(Е)-2-{2-[2-(диметиламино)этокси]-3-метоксифенил}винил]-4Н-пиридо-[1,2-а]пиримидин-4-он.
Названное в заголовке соединение получают из 3-бром-2-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она (1,021 г, 4,18 ммоль) и 2-[2-(диметиламино)этокси]-3-метоксибензальдегида (0,969 г, 5,011 ммоль) в присутствии этоксида натрия (0,426 г, 6,27 ммоль) в абсолютном этаноле (25 мл), как описано для промежуточного соединения 1, с образованием 649 мг продукта в виде твердого вещества светло-желтого цвета; !Н ЯМР (300 МГц, СОСЕ) δ 2,39 (с, 6Н), 2,82 (с, 2Н), 3,87 (с, 3Н), 4,12 (с, 2Н), 6,91 (д, 1 = 7,5 Гц, 1Н), 7,04-7,10 (м, 2Н), 7,28-7,34 (м, 1Н), 7,66-7,71 (м, 3Н), 8,40 (д, 1= 15,0 Гц, 1Н), 8,95 (д, 1= 7,2 Гц, 1Н).
Промежуточное соединение 11. 3-Бром-2-{(Е)-2-[2-(циклопропилметокси)-3-метоксифенил]винил}4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он.
Названное в заголовке соединение получают из 3-бром-2-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она
- 11 018133 (1,0 г, 4,181 ммоль) и 2-(циклопропилметокси)-3-метоксибензальдегида (1,29 г, 6,255 ммоль) в присутствии этоксида натрия (0,56 г, 8,361 ммоль) в абсолютном этаноле (30 мл), как описано для промежуточного соединения 1, с образованием 424 мг продукта в виде твердого вещества светло-желтого цвета; 'Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 0,35-0,40 (м, 2Н), 0,60-0,79 (м, 2Н), 1,30-1,40 (м, 1Н), 3,82-3,90 (м, 5Н), 6,90 (д, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,04-7,12 (м, 2Н), 7,33 (д, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,62-7,72 (м, 3Н), 8,48 (д, 1= 15,6 Гц, 1Н), 8,95 (д, 1 = 7,5 Гц, 1Н).
Промежуточное соединение 12. 3-Бром-2-{(Е)-2-[2-(циклопентилокси)-3-метоксифенил]винил}-4Нпиридо [ 1,2-а]пиримидин-4-он.
Названное в заголовке соединение получают из 3-бром-2-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она (700 мг, 2,921 ммоль) и 2-(циклопентилокси)-3-метоксибензальдегида (998 мг, 4,391 ммоль) в присутствии этоксида натрия (398 мг, 5,842 ммоль) в абсолютном этаноле (30 мл), как описано для промежуточного соединения 1, с образованием 358 мг продукта в виде твердого вещества светло-желтого цвета; ИК (КВг) 2958, 1679, 1620, 1528, 1436, 1264, 1065, 971 см-1; Ή ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 1,60-1,75 (м, 4Н), 1,95-2,10 (м, 4Н), 3,87 (с, 3Н), 4,94 (шир.с, 1Н), 6,90 (д, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,02-7,10 (м, 1Н), 7,35 (д, 1 = 7,5 Гц, 2Н), 7,56-7,72 (м, 3Н), 8,44 (д, 1= 16,2 Гц, 1Н), 8,94 (д, 1= 12 Гц, 1Н).
Промежуточное соединение 13. 3-Бром-2-{(Е)-2-[2-(циклопентилокси)-3-метоксифенил]винил}-9метил-4Н-пиридо-[1,2-а]пиримидин-4-он.
Названное в заголовке соединение получают из 3-бром-2,9-диметил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4она (1,5 г, 5,928 ммоль) и (2-циклопентилокси-3-метокси)бензальдегида (1,95 г, 8,893 ммоль) в присутствии этоксида натрия (600 мг, 8,893 ммоль) в абсолютном этаноле (40 мл), как описано для промежуточного соединения 1, с образованием 368 мг продукта в виде твердого вещества светло-желтого цвета; 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 1,60-1,70 (м, 4Н), 1,82-1,95 (м, 4Н), 2,66 (с, 3Н), 3,86 (с, 3Н), 4,90 (шир.с, 1Н), 6,88-6,94 (м, 2Н), 7,05 (т, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,35 (д, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,53 (д, 1 = 6,0 Гц, 1Н), 7,61 (д, 1 = 15,6 Гц, 1Н), 8,47 (д, 1 = 15,6 Гц, 1Н), 8,85 (д, 1= 6,6 Гц, 1Н).
Промежуточное соединение 14. 3-Бром-2-{(Е)-2-[2-(циклопентилокси)-3-метоксифенил]винил}-9метокси-4Н-пиридо-[1,2-а]пиримидин-4-он.
Названное в заголовке соединение получают из 3-бром-9-метокси-2-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она (1,4 г, 5,202 ммоль) и 2-(циклопентилокси-3-метокси)бензальдегида (1,37 г, 6,423 ммоль) в присутствии этоксида натрия (701 мг, 10,403 ммоль) в абсолютном этаноле (50 мл), как описано для Промежуточного соединения 1, с образованием 501 мг продукта в виде твердого вещества светложелтого цвета; !Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 1,63-1,73 (м, 4Н), 2,00-2,07 (м, 4Н), 3,86 (с, 3Н), 4,03 (с, 3Н), 4,94 (шир.с, 1Н), 6,88-6,94 (м, 3Н), 7,05 (т, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,35 (д, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,63 (д, 1 = 15,6 Гц, 1Н), 8,27 (д, 1 = 15,6 Гц, 1Н), 8,57 (д, 1 = 6,6 Гц, 1Н).
Промежуточное соединение 15. 3-Бром-7-хлор-2-{(Е)-2-[2-(циклопропилметокси)-3-метоксифенил] винил}-4Н-пиридо [ 1,2-а]пиримидин-4-он.
Названное в заголовке соединение получают из 3-бром-7-хлор-2-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она (1,17 г, 4,277 ммоль) и (2-циклопропилокси-3-метокси)бензальдегида (1,06 мг, 5,132 ммоль) в присутствии этоксида натрия (582 мг, 8,554 ммоль) в абсолютном этаноле (30 мл), как описано для промежуточного соединения 1, с образованием 369 мг продукта в виде твердого вещества светло-желтого цвета; !Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 0,35-0,40 (м, 2Н), 0,60-0,79 (м, 2Н), 1,30-1,40 (м, 1Н), 3,82 (д, 1 = 6,6 Гц, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 6,94 (д, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,00-7,10 (м, 2Н), 7,36 (д, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,60-7,70 (м, 2Н), 8,45 (д, 1= 15,6 Гц, 1Н), 8,98 (д, 1 = 7,5 Гц, 1Н).
Промежуточное соединение 16. 3-Бром-7-хлор-2-{(Е)-2-[2-(циклопентилокси)-3-метоксифенил]винил}-4Н-пиридо-[1,2-а]пиримидин-4-он.
Названное в заголовке соединение получают из 3-бром-7-хлор-2-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она (1 г, 3,656 ммоль) и (2-циклопентилокси-3-метокси)бензальдегида (996 мг, 4,391 ммоль) в присутствии этоксида натрия (373 мг, 5,484 ммоль) в абсолютном этаноле (30 мл), как описано для промежуточного соединения 1, с образованием 567 мг продукта в виде твердого вещества светло-желтого цвета; ИК (КВг) 2962, 1682, 1531, 1262, 1068 см-1; !Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 1,60-1,68 (м, 4Н), 1,93-2,00 (м, 4Н), 3,87 (с, 3Н), 4,94 (шир.с, 1Н), 6,90 (д, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,06 (т, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,34 (д, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,50-7,61 (м, 3Н), 8,43 (д,1=15,6 Гц, 1Н), 8,94 (с, 1Н).
Примеры
Изобретение далее иллюстрируется следующими примерами, которые никоим образом не должны истолковываться как накладывающие ограничения на объем настоящего изобретения, и представляют собой только наглядные примеры.
Общая процедура реакции сочетания по Сузуки. К смеси промежуточного соединения 3-бром-2(арил)винил-4Н-пиридо[1,2-о]пиримидин-4-она (1,0 эквивалент), арилбороновой кислоты (1,0-1,2 эквивалент) и Ρά(ΡΡΗ3)4 или РбС12(РРй3)2 (0,01 эквивалент) в 50% водном метаноле (10 мл) или 50% водном ацетоне (10 мл/г) прибавляют карбонат натрия (2-3 эквивалента) и смесь нагревают до кипения с обратным холодильником под азотом до тех пор, пока ТШХ анализ не покажет полного израсходования исходного материала (1-3 ч). Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Большую часть
- 12 018133 органического растворителя в смеси выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток раз бавляют хлороформом (50 мл). Хлороформенный слой промывают водой (2x50 мл), а затем рассолом (50 мл). Органический слой осушают (Να28Ο.·ι) и концентрируют, получая сырой продукт, который очищают хроматографией на колонке с силикагелем, используя 2% ацетон в хлороформе или 10-20% ЕЮАс в нгексане с образованием названного в заголовке соединения.
Пример 1. 2-[(Е)-2-(4-Хлорфенил)винил] -3 -фенил-4Н-пиридо [ 1,2-а]пиримидин-4-он
Названное в заголовке соединение получают путем проведения реакции сочетания по Сузуки промежуточного соединения 1 (200 мг, 0,554 ммоль) с фенилбороновой кислотой (80 мг, 0,661 ммоль) в присутствии Рй(РРй3)4 (38 мг, 0,054 ммоль) и карбоната натрия (117 мг, 1,114 ммоль) в водном ацетоне (3 мл), как описано в общей процедуре, с образованием 253 мг продукта в виде твердого вещества светложелтого цвета; ИК (КВг) 3056, 2361, 1661, 1625, 1523, 1091, 814 см-1; '11 ЯМР (300 МГц, ССС1;) δ 6,98 (д, 1 = 15,6 Гц, 1Н), 7,24 (д, 1 = 8,4 Гц, 4Н), 7,33 (д, 1 = 8,4 Гц, 2Н), 7,40-7,50 (м, 4Н), 7,60-7,70 (м, 2Н), 7,91 (д, 1= 15,6 Гц, 1Н), 8,98 (д, 1 = 6,9 Гц, 1Н); Е81-М8 (масс-спектрометрия с ионизацией электрораспылением): т/ζ 359,32 [(М+Н)+, 100%], 361,20 (33%).
Пример 2. 2-{ (Е) -2 -(Пиридин-3 -ил)винил} -3 -(4 -трифторметил)фенил-4Н-пиридо [1,2-а] -пиримидин-4-он
Названное в заголовке соединение получают путем проведения реакции сочетания по Сузуки промежуточного соединения 2 (150 мг, 0,457 ммоль) с 4-трифторметилфенилбороновой кислотой (104 мг, 0,547 ммоль) в присутствии РйС12(РРй3)2 (52 мг, 0,045 ммоль) и карбоната натрия (96 мг, 0,913 ммоль) в водном метаноле (5 мл), как описано в общей процедуре, с образованием 258 мг продукта в виде твердого вещества светло-желтого цвета; ИК (КВг) 2925, 2359, 1670, 1626, 1517, 1325, 975 см-1; 'Н ЯМР (СИС13) δ 7,00 (д, 1= 15,6 Гц, 1Н), 7,11 (т, 1 = 6,9 Гц, 1Н), 7,25-7,35 (м, 1Н), 7,56 (д, 1 = 8,1 Гц, 2Н), 7,70-7,80 (м, 5Н), 8,02 (д, 1 = 15,9 Гц, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 9,00 (д, 1 = 7,2 Гц, 1Н); Е81-М8: т/ζ 394,30 (М+Н)+.
Пример 3. 2-[(Е)-2-(2-Тиенил)винил] -3-[4-(трифторметил)фенил] -4Н-пиридо [ 1,2-а] -пиримидин-4-он
Названное в заголовке соединение получают путем проведения реакции сочетания по Сузуки промежуточного соединения 3 (180 мг, 0,540 ммоль) с 4-трифторметилфенилбороновой кислотой (123 мг, 0,647 ммоль) в присутствии Рй(РРй3)4 (62 мг, 0,053 ммоль) и карбоната натрия (114 мг, 1,072 ммоль) в водном метаноле (4 мл), как описано в общей процедуре, с образованием 254 мг продукта в виде твердого вещества светло-желтого цвета; ИК (КВг) 2923, 2853, 2299, 1671, 1634, 1513, 1306, 961 см-1; 'Н ЯМР (СОС13) δ 6,72 (д, 1 = 15,0 Гц, 1Н), 7,00-7,15 (м, 2Н), 7,20-7,25 (м, 3Н), 7,56 (д, 1 = 7,8 Гц, 2Н), 7,60-7,78 (м, 3Н), 8,13 (д, 1 = 15,3 Гц, 1Н), 8,97 (д, 1 = 6,9 Гц, 1Н); Е81-М8: т/ζ 399,45 (М+Н)+.
Пример 4. 2-[(Е)-2-(1,3-Бензодиоксол-4-ил)винил]-3-[4-(трифторметил)фенил]-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он
Названное в заголовке соединение получают путем проведения реакции сочетания по Сузуки промежуточного соединения 4 (200 мг, 0,486 ммоль) с 4-трифторметилфенилбороновой кислотой (85 мг, 0,583 ммоль) в присутствии РйС12(РРй3)2 (34 мг, 0,048 ммоль) и карбоната натрия (103 мг, 0,972 ммоль) в водном метаноле (4 мл), как описано в общей процедуре, с образованием 261 мг продукта в виде твердого вещества светло-желтого цвета; ИК (КВг) 3101, 2902, 1674, 1621, 1329, 1068 см-1; 'Н ЯМР (СИС13) δ 5,90 (с, 2Н), 6,72-6,80 (м, 2Н), 6,87 (д, 1= 7,2 Гц, 1Н), 7,03-7,09 (м, 1Н), 7,15 (д, 1= 15,6 Гц, 1Н), 7,57 (д, 1= 7,8 Гц, 2Н), 7,68-7,72 (м, 4Н), 7,94 (д, 1 = 15,0 Гц, 1Н), 8,98 (д, 1 = 12 Гц, 1Н); Е81-М8: т/ζ 437,52 (М+Н)+.
Пример 5. 4-{2-[(Е)-2-[2-(Циклопентилокси)-3 -метилфенил)винил] -4-оксо-4Н-пиридо [ 1,2-а]пиримидин-3 -ил}бензонитрил
Названное в заголовке соединение получают путем проведения реакции сочетания по Сузуки промежуточного соединения 5 (200 мг, 0,479 ммоль) с 4-цианофенилбороновой кислотой (82 мг, 0,567 ммоль) в присутствии РйС12(РРй3)2 (33 мг, 0,047 ммоль) и карбоната натрия (99 мг, 0,948 ммоль) в водном метаноле (4 мл), как описано в общей процедуре, с образованием 201 мг продукта в виде твердого вещества светло-желтого цвета; 1Н ЯМР (СОС13) δ 1,63-1,69 (м, 4Н), 1,92-1,99 (м, 4Н), 2,30 (с, 3Н), 4,48 (шир.с, 1Н), 6,85 (д, 1 = 15,0 Гц, 1Н), 6,92-6,98 (м, 1Н), 7,07-7,14 (м, 4Н), 7,57-7,60 (м, 3Н), 7,63-7,74 (м, 2Н), 8,44 (д, 1 = 15,6 Гц, 1Н), 8,96 (д, 1 = 6,3 Гц, 1Н).
Пример 6. 2-[{Е)-2-[(3-Метокси-2-пропоксифенил)винил]-3-[4-(трифторметил)фенил]-4Н-пиридо [ 1,2-а]пиримидин-4-он
Названное в заголовке соединение получают путем проведения реакции сочетания по Сузуки промежуточного соединения 6 (180 мг, 0,427 ммоль), 4-трифторметилфенилбороновой кислоты (98 мг, 0,515 ммоль), Рй(РРй3)4 (30 мг, 0,042 ммоль) и карбоната натрия (92 мг, 0,867 ммоль) в водном метаноле (5 мл), как описано в общей процедуре, с образованием 335 мг продукта в виде твердого вещества светложелтого цвета; ИК (КВг) 2964, 1665, 1619, 1323, 1114, 1069, 755 см-1; '11 ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 1,09 (т, 1 = 6,6 Гц, 3Н), 1,75 (кв, 1 = 6,9 Гц, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 3,91 (т, 1 = 6,6 Гц, 2Н), 6,82-6,89 (м, 1Н), 6,97-7,06 (м, 4Н), 7,56 (д, 1 = 8,1 Гц, 2Н), 7,62-7,72 (м, 4Н), 8,38 (д, 1= 15,6 Гц, 1Н), 8,97 (д, 1= 7,5 Гц, 1Н); АРС1-МБ (масс-спектрометрия с химической ионизацией при атмосферном давлении): т/ζ 481,20 (М+Н)+.
Пример 7. 4-{2-[{Е)-2-[(3-Метокси-2-пропоксифенил)винил]-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]-пиримидин3 -ил}бензонитрил
Названное в заголовке соединение получают путем проведения реакции сочетания по Сузуки промежуточного соединения 6 (180 мг, 0,433 ммоль) с 4-цианофенилбороновой кислотой (76 мг, 0,519 ммоль) в присутствии Рй(РРй3)4 (30 мг, 0,043 ммоль) и карбоната натрия (92 мг, 0,867 ммоль) в водном метаноле (30 мл), как описано в общей процедуре, с образованием 218 мг продукта в виде твердого вещества светло-желтого цвета; ИК (КВг) 2961, 1671, 1624, 1525, 1272, 1064 см-1; 'Н ЯМР (300 МГц, δ 1,10 (т, 1 = 7,5 Гц, 3Н), 1,77 (кв, 1 = 6,3 Гц, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 3,92 (т, 1 = 6,3 Гц, 2Н), 6,85-6,90 (м,
1Н), 6,97-7,08 (м, 4Н), 7,57-7,63 (м, 3Н), 7,70-7,80 (м, 3Н), 8,40 (д, 1 = 15,6 Гц, 1Н), 8,97 (д, 1 = 6,9 Гц, 1Н); АРС1-МБ: т/ζ 438,25 (М+Н)+.
Пример 8. 2-[(Е)-2-[(2-Бутокси-3-метоксифенил)винил]-3-[4-(трифторметил)фенил]-4Н-пиридо-[1,2а]пиримидин-4-он
Названное в заголовке соединение получают путем проведения реакции сочетания по Сузуки промежуточного соединения 7 (180 мг, 0,419 ммоль) с 4-трифторметилфенилбороновой кислотой (95 мг, 0,503 ммоль) в присутствии РйС12(РРй3)2 (29 мг, 0,042 ммоль) и карбоната натрия (88 мг, 0,838 ммоль) в водном метаноле (4 мл), как описано в общей процедуре, с образованием 261 мг продукта в виде твердого вещества светло-желтого цвета; ИК (КВг) 2959, 1669, 1625, 1458, 1323, 1124, 1065 см-1; 'Н ЯМР (300
МГц, δ 0,99 (т, 1 = 6,9 Гц, 3Н), 1,68-1,75 (м, 4Н), 3,83 (с, 3Н), 3,95 (д, 1 = 6,3 Гц, 2Н), 6,82-6,89 (м,
1Н), 6,97-7,06 (м, 4Н), 7,56 (д, 1 = 8,1 Гц, 2Н), 7,65-7,72 (м, 4Н), 8,36 (д, 1= 15,6 Гц, 1Н), 8,97 (д, 1 = 6,6 Гц,
1Н). АРС1-МБ: т/ζ 495,67 (М+Н)+.
Пример 9. 2-[(Е)-2-[2-Бутокси-3-метоксифенил)винил]-3-[4-(трифторметокси)фенил]-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он
Названное в заголовке соединение получают путем проведения реакции сочетания по Сузуки промежуточного соединения 7 (130 мг, 0,302 ммоль) с 4-трифторметоксифенилбороновой кислотой (74 мг, 0,363 ммоль) в присутствии РйС12(РРт)3)2 (21 мг, 0,030 ммоль) и карбоната натрия (88 мг, 0,838 ммоль) в водном метаноле (5 мл), как описано в общей процедуре, с образованием 301 мг продукта в виде твердого вещества светло-желтого цвета; ИК (КВг) 2958, 1662, 1620, 1511, 1259, 1069, 769 см-1; 'Н ЯМР (300
- 14 018133
МГц, СБС13) δ 0,99 (д, 1 = 7,2 Гц, 3Н), 1,55-1,62 (м, 2Н), 1,70-1,77 (м, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 3,96 (т, 1 = 6,3 Гц, 2Н), 6,82-6,88 (м, 1Н), 6,96-7,07 (м, 4Н), 7,29 (д, 1 = 7,8 Гц, 2Н), 7,47 (д, 1 = 8,4 Гц, 2Н), 7,61-7,67 (м, 2Н), 8,35 (д, 1 = 15,6 Гц, 1Н), 8,96 (д, 1 = 6,9 Гц, 1Н); АРС1-МБ: т/ζ 511,34 (М+Н)+.
Пример 10. 4-{2-[(Е)-2-[(2-Бутокси-3-метоксифенил)винил]-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]-пиримидин-3ил}бензонитрил
Названное в заголовке соединение получают путем проведения реакции сочетания по Сузуки промежуточного соединения 7 (180 мг, 0,419 ммоль) с 4-цианофенилбороновой кислотой (73 мг, 0,503 ммоль) в присутствии РбС12(РРй3)2 (29 мг, 0,042 ммоль) и карбоната натрия (88 мг, 0,838 ммоль) в водном метаноле (4 мл), как описано в общей процедуре, с образованием 216 мг продукта в виде твердого вещества светло-желтого цвета; ИК (КВг) 2959, 1664, 1615, 1523, 1269, 1068 см-1; Ή ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 1,00 (т, 1 = 6,9 Гц, 3Н), 1,58-1,65 (м, 2Н), 1,70-1,76 (м, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 3,96 (т, 1 = 6,9 Гц, 2Н), 6,82-6,90 (м, 1Н), 6,97-7,07 (м, 4Н), 7,58 (д, 1 = 7,8 Гц, 3Н), 7,66-7,76 (м, 3Н), 8,38 (д, 1 = 15,6 Гц, 1Н), 8,98 (д, 1 = 6,3 Гц, 1Н); АРС1-МБ: т/ζ 452,23 (М+Н)+.
Пример 11. 2-[(Е)-2-[(3-Метокси-2-пентилоксифенил)винил]-3-[4-(трифторметил)фенил]-4Н-пиридо [ 1,2-а]пиримидин-4-он
Названное в заголовке соединение получают путем проведения реакции сочетания по Сузуки промежуточного соединения 8 (181 мг, 0,406 ммоль) с 4-трифторметилфенилбороновой кислотой (92 мг, 0,487 ммоль) в присутствии РбС12(РРй3)2 (28 мг, 0,040 ммоль) и карбоната натрия (86 мг, 0,812 ммоль) в водном метаноле (4 мл), как описано в общей процедуре, с образованием 264 мг продукта в виде твердого вещества светло-желтого цвета; 'Н ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 0,93 (т, 1 = 7,2 Гц, 3Н), 1,35-1,42 (м, 2Н), 1,46-1,58 (м, 2Н), 1,69-1,76 (м, 3Н), 3,84 (с, 3Н), 3,95 (т, 1 = 6,3 Гц, 2Н), 6,85 (д, 1 = 4,8 Гц, 1Н), 6,97-7,06 (м, 3Н), 7,08 (с, 1Н), 7,57 (д, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,70 (т, 1 = 6,3 Гц, 4Н), 8,37 (д, 1 = 15,6 Гц, 1Н), 8,98 (д, 1 = 7,2 Гц, 1Н); Е81-М8 (т/ζ) 508,20 (М)+.
Пример 12. 4-{2-[(Е)-2-[3-Метокси-2-пентилоксифенил)винил]-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-3 -ил}бензонитрил
Названное в заголовке соединение получают путем проведения реакции сочетания по Сузуки промежуточного соединения 8 (181 мг, 0,406 ммоль) с 4-цианофенилбороновой кислотой (71 мг, 0,487 ммоль) в присутствии РбС12(РРй3)2 (28 мг, 0,040 ммоль) и карбоната натрия (86 мг, 0,812 ммоль) в водном метаноле (4 мл), как описано в общей процедуре, с образованием 302 мг продукта в виде твердого вещества светло-желтого цвета; 'Н ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 0,941 (т, 1 = 7,5 Гц, 3Н), 1,36-1,53 (м, 4Н), 1,74 (т, 1= 6,0 Гц, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 3,95 (т, 1 = 6,3 Гц, 2Н), 6,83-6,89 (м, 1Н), 6,96-7,01 (м, 3Н), 7,08 (т, 1 = 6,0 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1 = 8,4 Гц, 2Н), 7,65-7,76 (м, 4Н), 8,37 (д, 1 = 15,6 Гц, 1Н) 8,98 (д, 1 = 7,2 Гц, 1Н); Е81-М8: т/ζ 466,57 (М+Н)+.
Пример 13. 2-[(Е)-2-[(2-Г ексилокси-3 -метоксифенил)винил] -3 -[4-(трифторметил)фенил] -4Н-пиридо [ 1,2-а]пиримидин-4-он
Названное в заголовке соединение получают путем проведения реакции сочетания по Сузуки промежуточного соединения 9 (200 мг, 0,437 ммоль) с 4-трифторметилфенилбороновой кислотой (99 мг, 0,521 ммоль) в присутствии РбС12(РРй3)2 (30 мг, 0,043 ммоль) и карбоната натрия (92 мг, 0,845 ммоль) в водном метаноле (5 мл), как описано в общей процедуре, с образованием 262 мг продукта в виде твердого вещества светло-желтого цвета; 'Н ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 0,85 (м, 3Н), 1,30-1,36 (м, 4Н), 1,48-1,54 (м, 2Н), 1,70-1,76 (м, 3Н), 3,83 (с, 3Н), 3,94 (т, 1 = 6,3 Гц, 2Н), 6,85 (д, 1 = 4,2 Гц, 1Н), 6,97-7,08 (м, 4Н), 7,56 (д, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,70 (т, 1 = 10,8 Гц, 4Н), 8,36 (д, 1 = 15,9 Гц, 1Н) 8,97 (д, 1 = 6,9 Гц, 1Н); Е81-М8: т/ζ 523,25 (М+Н)+.
Пример 14. 4-{2-[(Е)-2-[(2-Гексилокси-3-метоксифенил)винил]-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]-пирими
- 15 018133 дин-3 -ил}бензонитрил
Названное в заголовке соединение получают путем проведения реакции сочетания по Сузуки промежуточного соединения 9 (200 мг, 0,437 ммоль) с 4-цианофенилбороновой кислотой (77 мг, 0,487 ммоль) в присутствии РбС12(РРб3)2 (28 мг, 0,406 ммоль) и карбоната натрия (86 мг, 0,812 ммоль) в водном метаноле (30 мл), как описано в общей процедуре, с образованием 277 мг продукта в виде твердого вещества светло-желтого цвета; 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 0,85-0,92 (м, 3Н), 1,30-1,37 (м, 4Н), 1,48-1,53 (м, 2Н), 1,70-1,76 (м, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 3,95 (т, I = 6,3 Гц, 2Н), 6,82-6,90 (м, 1Н), 6,95-7,01 (м, 2Н), 7,08 (т, I = 6,0 Гц, 1Н), 7,35-7,41 (м, 1Н), 7,58 (д, I = 8,1 Гц, 2Н), 7,64-7,76 (м, 4Н), 8,36 (д, I = 15,6 Гц, 1Н), 8,97 (д, I = 7,2 Гц, 1Н); Ε8Ι-Μ8: т/ζ 479,22 (М)+.
Пример 15. 2-[(Е)-2-{2-[2-(Диметиламино)этокси] -3 -метоксифенил}винил] -3 -(4-трифторметилфенил)-4Н-пиридо [ 1,2-а]пиримидин-4-она гидрохлорид ^(СН^НС! осн3
Стадия 1. 2-[(Е)-2-{2-[2-(Диметиламино)этокси]-3-метоксифенил}винил]-3-(4-трифторметилфенил)-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он.
Названное в заголовке соединение получают путем проведения реакции сочетания по Сузуки промежуточного соединения 10 (200 мг, 0,451 ммоль) с 4-трифторметилфенилбороновой кислотой (111 мг, 0,589 ммоль) в присутствии РбС12(РРб3)2 (31 мг, 0,045 ммоль) и карбоната натрия (95 мг, 0,902 ммоль) в водном метаноле (6 мл), как описано в общей процедуре, с образованием 279 мг продукта в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
Стадия 2. 2-[(Е)-2-{2-[2-(Диметиламино)этокси]-3-метоксифенил}винил]-3-(4-трифторметилфенил)-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она гидрохлорид.
К перемешиваемому раствору указанного выше соединения (250 мг, 0,544 ммоль) в этилацетате (2 мл) прибавляют насыщенный раствор хлористо-водородной кислоты в этилацетате (3 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при 0-10°С в течение 1 ч. Выделившееся твердое вещество собирают фильтрованием и высушивают при пониженном давлении, получая 201 мг продукта в виде твердого вещества светло-желтого цвета; ИК (КВг) 3009, 2835, 1693, 1621, 1327, 1124, 1067 см-1; 'Н ЯМР (300 МГц, С1Х'13) δ 2,93 (с, 6Н), 3,45 (с, 2Н), 3,79 (с, 3Н), 4,21 (с, 2Н), 6,89 (д, I = 16,2 Гц, 1Н), 7,01 (с, 1Н), 7,09 (с, 2Н), 7,32-7,38 (м, 1Н), 7,62-7,68 (м, 2Н), 7,82-7,88 (м, 3Н), 8,00-8,06 (м, 1Н), 8,27 (д, I = 16,2 Гц, 1Н), 8,90-
8,96 (м, 1Н); АРС1-М8: т/ζ 510,12 (М+Н)+.
Пример 16. 2-{(Е)-2-[2-(Циклопропилметокси)-3-метоксифенил]винил}-3-фенил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он
Названное в заголовке соединение получают путем проведения реакции сочетания по Сузуки промежуточного соединения 11 (50 мг, 0,117 ммоль) с фенилбороновой кислотой (17 мг, 0,140 ммоль) в присутствии РбС12(РРб3)2 (13 мг, 0,011 ммоль) и карбоната натрия (25 мг, 0,233 ммоль) в водном метаноле (4 мл), как описано в общей процедуре, с образованием 203 мг продукта в виде твердого вещества светложелтого цвета; '11 ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 0,34-0,38 (м, 2Н), 0,58-0,67 (м, 2Н), 1,24 (шир.с, 1Н), 3,79 (д, I = 7,5 Гц, 1Н), 3,83 (с, 3Н), 6,81 (д, I = 7,5 Гц, 1Н), 6,90-7,10 (м, 4Н), 7,30-7,40 (м, 5Н), 7,64 (с, 2Н), 8,40 (д, I = 15,6 Гц, 1Н), 8,97 (д, I = 6,9 Гц, 1Н); АРС1-М8: т/ζ 425,35 (М+Н)+.
Пример 17. 2-[(Е)-2-[(2-Циклопропилметокси-3-метоксифенил)винил]-3-[4-(трифторметил)фенил]4Н-пиридо [ 1,2-а]пиримидин-4-он
Названное в заголовке соединение получают путем проведения реакции сочетания по Сузуки промежуточного соединения 11 (200 мг, 0,468 ммоль) с 4-трифторметилфенилбороновой кислотой (115 мг, 0,608 ммоль) в присутствии РбС12(РРб3)2 (32 мг, 0,047 ммоль) и карбоната натрия (99 мг, 0,936 ммоль) в водном метаноле (5 мл), как описано в общей процедуре, с образованием 241 мг продукта в виде твердого вещества светло-желтого цвета; ИК (КВг) 2944, 1663, 1619, 1322, 1115, 772 см-1; 'Н ЯМР (300 МГц,
- 16 018133
ДМСО-й6) δ 0,27-0,33 (м, 2Н), 0,52 (д, б = 7,2 Гц, 2Н), 1,02-1,08 (м, 1Н), 3,69 (д, б = 12 Гц, 2Н), 3,77 (с, 3Н), 6,94 (д, ί = 15,6 Гц, 1Н), 7,24-7,31 (м, 1Н), 7,62-7,70 (м, 6Н), 7,83 (д, ί = 7,8 Гц, 2Н), 7,90-7,96 (м, 1Н), 8,33 (д, ί = 15,6 Гц, 1Н), 8,88 (д, ί = 7,8 Гц, 1Н); ЛРС1-М8: т/ζ 493,19 (М+Н)+.
Пример 18. 2-[(Е)-2-[(2-Циклопропилметокси-3 -метоксифенил)винил] -3-[4-(трифторметокси)фенил] -4Н-пиридо [ 1,2-а]пиримидин-4-он
Названное в заголовке соединение получают путем проведения реакции сочетания по Сузуки промежуточного соединения 11 (150 мг, 0,351 ммоль) с 4-трифторметоксифенилбороновой кислотой (86 мг, 0,421 ммоль) в присутствии РйС12(РРй3)2 (24 мг, 0,035 ммоль) и карбоната натрия (74 мг, 0,702 ммоль) в водном метаноле (5 мл), как описано в общей процедуре, с образованием 305 мг продукта в виде твердого вещества светло-желтого цвета; ИК (КВг) 2945, 1663, 1620, 1530, 1264, 1205, 1172, 981 см-1; 'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 0,36 (д, ί = 4,8 Гц, 2Н), 0,60 (д, ί = 7,8 Гц, 2Н), 1,20-1,28 (м, 1Н), 3,78-3,86 (м, 5Н), 6,80-6,86 (м, 1Н), 6,98 (д, ί = 5,4 Гц, 2Н), 7,03-7,10 (м, 2Н), 7,30 (д, ί = 8,4 Гц, 2Н), 7,47 (д, ί = 8,4 Гц, 2Н), 7,63-7,69 (м, 2Н), 8,43 (д, ί = 15,6 Гц, 1Н), 8,97 (д, ί = 6,9 Гц, 1Н); АРС1-М8: т/ζ 509,20 (М+Н)+.
Пример 19. 4-{2-[(Е)-2-[(2-Циклопропилметокси-3-метоксифенил)винил]-4-оксо-4Н-пиридо[ 1,2-а] пиримидин-3 -ил}бензонитрил
Названное в заголовке соединение получают путем проведения реакции сочетания по Сузуки промежуточного соединения 11 (200 мг, 0,468 ммоль) с 4-цианофенилбороновой кислотой (90 мг, 0,608 ммоль) в присутствии РйС12(РРй3)2 (32 мг, 0,046 ммоль) и карбоната натрия (99 мг, 0,936 ммоль) в водном метаноле (5 мл), как описано в общей процедуре, с образованием 223 мг продукта в виде твердого вещества светло-желтого цвета; ИК (КВг) 2916, 2231, 1666, 1524, 1270, 996 см-1; 'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 0,26-0,34 (м, 2Н), 0,54-0,60 (м, 2Н), 1,05-1,12 (м, 1Н), 3,70-3,80 (м, 5Н), 6,89-7,00 (м, 4Н), 7,27-7,33 (м, 1Н), 7,60-7,70 (м, 3Н), 7,90-7,98 (м, 3Н), 8,33 (д, ί = 13,5 Гц, 1Н), 8,85-8,91 (м, 1Н); АРС1-М8: т/ζ 450,24 (М+Н)+.
Пример 20. 2-{(Е)-2-[2-(Циклопентилокси)-3 -метоксифенил]винил} -3 -фенил-4Н-пиридо [1,2-а] пиримидин-4-он
Названное в заголовке соединение получают путем проведения реакции сочетания по Сузуки промежуточного соединения 12 (150 мг, 0,341 ммоль) с фенилбороновой кислотой (49 мг, 0,401 ммоль) в присутствии РйС12(РРй3)2 (23 мг, 0,034 ммоль) и карбоната натрия (72 мг, 0,679 ммоль) в водном ацетоне (5 мл), как описано в общей процедуре, с образованием 232 мг продукта в виде твердого вещества светло-желтого цвета; ИК (КВг) 2955, 1670, 1635, 1526, 1454, 1267, 1064, 759 см-1; '11 ЯМР (300 МГц, СИС13) δ 1,50-1,70 (м, 4Н), 1,85-2,10 (м, 4Н), 3,83 (с, 3Н), 4,88 (шир.с, 1Н), 6,81 (д, 1= 12 Гц, 1Н), 6,90-7,10 (м, 4Н), 7,30-7,50 (м, 5Н), 7,60-7,70 (м, 2Н), 8,38 (д, ί = 15,6 Гц, 1Н), 8,96 (д, ί = 7,8 Гц, 1Н); Е81-М8: т/ζ 439,22 (М+Н)+.
Пример 21. 2-{(Е)-2-[2-(Циклопентилокси-3-метокси)фенил]винил}-3-(3,5-дифтор)фенил-4Нпиридо [ 1,2-а]пиримидин-4-он
Г
Названное в заголовке соединение получают путем проведения реакции сочетания по Сузуки промежуточного соединения 12 (150 мг, 0,341 ммоль) с 3,5-дифторфенилбороновой кислотой (64 мг, 0,408 ммоль) в присутствии РйС12(РРй3)2 (23 мг, 0,034 ммоль) и карбоната натрия (72 мг, 0,679 ммоль) в водном метаноле (5 мл), как описано в общей процедуре, с образованием 255 мг продукта в виде твердого вещества светло-желтого цвета; ИК (КВг) 3084, 2959, 1667, 1628, 1527, 1262, 1087 см-1; Ή ЯМР (СИС13) δ
1,63-1,70 (м, 4Н), 1,90-2,01 (м, 4Н), 3,84 (с, 3Н), 4,90 (шир.с, 1Н), 6,85 (д, ί = 6,9 Гц, 2Н), 6,93-7,05 (м, 5Н),
- 17 018133
7,13 (с, 1Н), 7,59-7,72 (м, 2Н), 8,42 (д, 1= 15,6 Гц, 1Н), 8,95 (д, I = 6,9 Гц, 1Н); Ε8Ι-Μ8: т/ζ 475,31 (М+Н)+. Пример 22. 2-{(Е)-2-[(2-Циклопентилокси-3-метокси)фенил]винил}-3-(3-трифторметил)-фенил-4Нпиридо [ 1,2-а]пиримидин-4-он
Названное в заголовке соединение получают путем проведения реакции сочетания по Сузуки промежуточного соединения 12 (150 мг, 0,341 ммоль) с 3-трифторметилфенилбороновой кислотой (77 мг, 0,408 ммоль) в присутствии РйС12(РРй3)2 (23 мг, 0,034 ммоль) и карбоната натрия (72 мг, 0,679 ммоль) в водном ацетоне (5 мл), как описано в общей процедуре, с образованием 281 мг продукта в виде твердого вещества светло-желтого цвета; ИК (КВг) 2956, 16611, 1524, 1270, 1070 см-1; 'Н ЯМР (СЭС13) δ 1,60-1,70 (м, 4Н), 1,80-1,90 (м, 2Н), 1,94-2,05 (м, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 4,89 (шир.с, 1Н), 6,83 (д, I = 6,9 Гц, 1Н), 6,88-7,00 (м, 4Н), 7,05 (т, I = 6,3 Гц, 1Н), 7,52-7,74 (м, 5Н), 8,42 (д, I = 15,6 Гц, 1Н), 8,96 (д, I = 6,9 Гц, 1Н); Ε8Ι-Μ8: т/ζ 507,36 (М+Н)+.
Пример 23. 2-{(Е)-2-[2-(Циклопентилокси)-3-метоксифенил]винил}-3-(4-трифторметил)фенил-4Нпиридо [ 1,2-а]пиримидин-4-он
Названное в заголовке соединение получают путем проведения реакции сочетания по Сузуки промежуточного соединения 12 (200 мг, 0,453 ммоль) с 4-трифторметилфенилбороновой кислотой (103 мг, 0,542 ммоль) в присутствии РйС12(РРй3)2 (52 мг, 0,045 ммоль) и карбоната натрия (96 мг, 0,906 ммоль) в водном метаноле (5 мл), как описано в общей процедуре, с образованием 262 мг продукта в виде твердого вещества светло-желтого цвета; 'Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 1,50-1,65 (м, 4Н), 1,85-2,00 (м, 4Н), 3,84 (с, 3Н), 4,89 (шир.с, 1Н), 6,80-6,88 (м, 1Н), 6,90-7,10 (м, 4Н), 7,54-7,74 (м, 6Н), 8,42 (д, 1= 15,6 Гц, 1Н),
8,96 (д, I = 7,5 Гц, 1Н); Ε8Ι-Μ8: т/ζ 507,23 [100%, (М+Н)+].
Пример 24. 2-{(Е)-2-[(2-Циклопентилокси-3-метокси)фенил]винил}-3-(4-трифторметокси)фенил4Н-пиридо [ 1,2-а]пиримидин-4-он
Названное в заголовке соединение получают путем проведения реакции сочетания по Сузуки промежуточного соединения 12 (200 мг, 0,453 ммоль) с (4-трифторметокси)фенилбороновой кислотой (112 мг, 0,543 ммоль) в присутствии РйС12(РРй3)2 (52 мг, 0,045 ммоль) и карбоната натрия (96 мг, 0,906 ммоль) в водном метаноле (5 мл), как описано в общей процедуре, с образованием 292 мг продукта в виде твердого вещества светло-желтого цвета; ИК (КВг) 2965, 1667, 1261, 1066, 770 см-1; 'Н ЯМР (СЭС13) δ 1,601,78 (м, 4Н), 1,85-2,00 (м, 4Н), 3,84 (с, 3Н), 4,90 (шир.с, 1Н), 6,84 (д, I = 6,9 Гц, 1Н), 6,93-7,05 (м, 4Н), 7,30 (д, I = 8,1 Гц, 2Н), 7,47 (д, I = 8,7 Гц, 2Н), 7,58-7,70 (м, 2Н), 8,40 (д, I = 15,6 Гц, 1Н), 8,96 (д, I = 6,9 Гц, 1Н); Ε8Ι-Μ8: (т/ζ) 523,13 (М+Н)+.
Пример 25. 2-{(Е)-2-[2-(Циклопентилокси-3 -метокси)фенил]винил} -3 -(3 -гидрокси)фенил-4Нпиридо -[1,2-а] -пиримидин-4 -он
Названное в заголовке соединение получают путем проведения реакции сочетания по Сузуки промежуточного соединения 12 (200 мг, 0,453 ммоль) с 3-гидроксифенилбороновой кислотой (75 мг, 0,545 ммоль) в присутствии РйС12(РРй3)2 (52 мг, 0,045 ммоль) и карбоната натрия (96 мг, 0,906 ммоль) в водном метаноле (4 мл), как описано в общей процедуре, с образованием 267 мг продукта в виде твердого вещества светло-желтого цвета; 'Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 1,50-1,60 (м, 4Н), 1,85-2,05 (м, 4Н), 3,83 (с, 3Н), 4,88 (шир.с, 1Н), 5,99 (с, 1Н), 6,80-7,00 (м, 6Н), 7,30-7,40 (м, 1Н), 7,50-7,58 (м, 1Н), 7,60-7,70 (м, 2Н), 8,39 (д, I = 16,2 Гц, 1Н), 8,97 (д, I = 6,3 Гц, 1Н), 9,03 (шир.с, 1Н); Ε8Ι-Μ8: т/ζ 455,53 [(М+Н)+, 100 %].
Пример 26. 2-{ (Е)-2-[(2-Циклопентилокси-3 -метокси)фенил]винил} -3 -(3 -метокси)фенил-4Н-пиридо-[1,2-а] пиримидин-4 -он
- 18 018133
Названное в заголовке соединение получают путем проведения реакции сочетания по Сузуки промежуточного соединения 12 (150 мг, 0,341 ммоль) с (3-метокси)фенилбороновой кислотой (62 мг, 0,408 ммоль) в присутствии РйС12(РРй3)2 (23 мг, 0,034 ммоль) и карбоната натрия (72 мг, 0,682 ммоль) в водном метаноле (4 мл), как описано в общей процедуре, с образованием 272 мг продукта в виде твердого вещества светло-желтого цвета; ИК (КВг) 2959, 1668, 1525, 1258, 968 см-1; 'Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 1,62-1,70 (м, 4Н), 1,92-2,06 (м, 4Н), 3,82 (с, 3Н), 3,83 (с, 3Н), 4,88 (шир.с, 1Н), 6,81 (д, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 6,937,03 (м, 7Н), 7,36 (т, 1 = 8,1 Гц, 1Н), 7,57-7,67 (м, 2Н), 8,38 (д, 1 = 15,6 Гц, 1Н), 8,96 (д, 1 = 6,9 Гц, 1Н); Е81М8 (т/ζ) 469,50 (М+Н)+.
Пример 27. 3-(3-Изопропоксифенил)-2-[(Е)-2-(2-циклопентилокси-3-метокси)фенилвинил]-4Н-пиридо-[1,2-а]пиримидин-4-он
Названное в заголовке соединение получают путем проведения реакции сочетания по Сузуки промежуточного соединения 12 (150 мг, 0,341 ммоль) с 3-(изопропокси)фенилбороновой кислотой (73 мг, 0,408 ммоль) в присутствии РйС12(РРй3)2 (23 мг, 0,034 ммоль) и карбоната натрия (72 мг, 0,682 ммоль) в водном метаноле (4 мл), как описано в общей процедуре, с образованием 245 мг продукта в виде твердого вещества светло-желтого цвета; ИК (КВг) 2972, 1659, 1527, 1288, 971 см-1; 'Н ЯМР (СЭС13) δ 1,34 (д, 1 = 6,0 Гц, 6Н), 1,62-1,68 (м, 4Н), 1,93-2,04 (м, 4Н), 3,83 (с, 3Н), 4,56 (д, 1 = 6,3 Гц, 1Н), 4,89 (шир.с, 1Н), 6,81 (д, 1 = 7,5 Гц, 1Н), 6,89-7,05 (м, 7Н), 7,34 (т, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,57-7,63 (м, 2Н), 8,38 (д, 1 = 16,2 Гц, 1Н),
8,96 (д, 1 = 7,2 Гц, 1Н); Е81-М8: т/ζ 497,34 (М+Н)+.
Пример 28. 4-{2-[(Е)-2-(2-Циклопентилокси-3-метоксифенил)винил]-4-оксо-4Н-пиридо-[1,2-а]пиримидин-3 -ил}бензонитрил
Названное в заголовке соединение получают путем проведения реакции сочетания по Сузуки промежуточного соединения 12 (401 мг, 0,906 ммоль) с 4-цианофенилбороновой кислотой (159 мг, 1,087 ммоль) в присутствии РйС12(РРй3)2 (63 мг, 0,090 ммоль) и карбоната натрия (192 мг, 1,812 ммоль) в водном метаноле (6 мл), как описано в общей процедуре, с образованием 161 мг продукта в виде твердого вещества светло-желтого цвета; ИК (КВг) 2958, 2223, 2109, 1637, 1468, 959 см-1; 'Н ЯМР (300 МГц,
СССТ) δ 1,62-1,69 (м, 4Н), 1,88-1,99 (м, 4Н), 3,84 (с, 3Н), 4,91 (шир.с, 1Н), 6,80-6,86 (м, 1Н), 6,90 (д, 1 =
15,6 Гц, 1Н), 6,95-7,02 (м, 2Н), 7,07 (т, 1 = 6,9 Гц, 1Н), 7,54-7,61 (м, 3Н), 7,64-7,73 (м, 3Н), 8,42 (д, 1= 15,6 Гц, 1Н), 8,96 (д, 1 = 6,3 Гц, 1Н); Е81-М8; т/ζ 464,64 (М+Н)+.
Пример 29. 4-{4-Оксо-2-[(Е)-2-(2-циклопентилокси-3-метокси)фенилвинил]-4Н-пиридо-[1,2-а]пиримидин-3-ил}бензойная кислота
Названное в заголовке соединение получают путем проведения реакции сочетания по Сузуки промежуточного соединения 12 (200 мг, 0,453 ммоль) с 4-карбоксифенилбороновой кислотой (90 мг, 0,544 ммоль) в присутствии РйС12(РРй3)2 (31 мг, 0,045 ммоль) и карбоната натрия (96 мг, 0,906 ммоль) в водном метаноле (5 мл), как описано в общей процедуре, с образованием 274 мг продукта в виде твердого вещества светло-желтого цвета; ИК (КВг) 3422, 2960, 1709, 1614, 1457, 1213 см-1; 'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 1,68-1,72 (м, 4Н), 1,90-1,95 (м, 4Н), 3,78 (с, 3Н), 4,68 (шир.с, 1Н), 6,87-7,00 (м, 4Н), 7,30 (т, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,50 (д, 1 = 8,4 Гц, 2Н), 7,58 (д, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,94 (т, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 8,02 (д, 1 = 7,8 Гц, 2Н), 8,28 (д, 1= 15,9 Гц, 1Н), 8,87 (д, 1 = 6,9 Гц, 1Н), 12,99 (шир.с, 1Н); Е81-М8: т/ζ 481,16 (М-Н)-.
Пример 30. 2-{(Е)-2-[(2-Циклопентилокси)-3-метоксифенил]винил}-3-(4-нитро)фенил-4Н-пиридо
- 19 018133 [1,2-а]пиримидин-4-он
Названное в заголовке соединение получают путем проведения реакции сочетания по Сузуки промежуточного соединения 12 (200 мг, 0,453 ммоль) с 4-нитрофенилбороновой кислотой (90 мг, 0,543 ммоль) в присутствии РйС12(РРй3)2 (31 мг, 0,045 ммоль) и карбоната натрия (96 мг, 0,906 ммоль) в водном метаноле (5 мл), как описано в общей процедуре, с образованием 222 мг продукта в виде твердого вещества светло-желтого цвета; ИК (КВг) 2956, 1674, 1510, 1066 см-1; 'Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 1,62-1,69 (м, 4Н), 1,88-2,01 (м, 4Н), 3,84 (с, 3Н), 4,91 (шир.с, 1Н), 6,83-6,86 (м, 1Н), 6,92-6,97 (м, 2Н), 7,08 (т, 1 = 6,6 Гц, 1Н), 7,63-7,71 (м, 5Н), 8,31 (т, 1 = 8,7 Гц, 2Н), 8,44 (д, 1 = 15,6 Гц, 1Н), 8,97 (д, 1 = 6,9 Гц, 1Н); Е81-М8: т/ζ 483,09 (М)+.
Пример 31. №(3-{2-[(Е)-2-(2-Циклопентилокси-3-метокси)фенилвинил]-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-3 -ил} фенил)ацетамид
Названное в заголовке соединение получают путем проведения реакции сочетания по Сузуки промежуточного соединения 12 (150 мг, 0,341 ммоль) с 3-ацетамидофенилбороновой кислотой (73 мг, 0,408 ммоль) в присутствии РйС12(РРЕ3)2 (23 мг, 0,034 ммоль) и карбоната натрия (72 мг, 0,683 ммоль) в водном метаноле (5 мл), как описано в общей процедуре, с образованием 307 мг продукта в виде твердого вещества светло-желтого цвета; ИК (КВг) 3279, 3086, 2957, 1650, 1619, 1525, 1261, 1069 см-1; 'Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ 1,63-1,69 (м, 4Н), 1,92-1,96 (м, 4Н), 2,07 (с, 3Н), 3,83 (с, 3Н), 4,88 (шир.с, 1Н), 6,81 (д, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 6,90-7,03 (м, 4Н), 7,07 (д, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 7,39 (т, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,59-7,65 (м, 3Н), 7,82 (д, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 8,40 (д, 1 = 15,6 Гц, 1Н), 8,95 (д, 1 = 7,5 Гц, 1Н); Е81-М8: т/ζ 496,18 (М+Н)+.
Пример 32. №(4-{2-[(Е)-2-(2-Циклопентилокси-3-метокси)фенилвинил]-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а] пиримидин-3 -ил}фенил)ацетамид
Названное в заголовке соединение получают путем проведения реакции сочетания по Сузуки промежуточного соединения 12 (200 мг, 0,453 ммоль) с 4-ацетамидофенилбороновой кислотой (97 мг, 0,544 ммоль) в присутствии РйС12(РРЕ3)2 (31 мг, 0,045 ммоль) и карбоната натрия (96 мг, 0,906 ммоль) в водном метаноле (5 мл), как описано в общей процедуре, с образованием 298 мг продукта в виде твердого вещества светло-желтого цвета; ИК (КВг) 3279, 3086, 2957, 1650, 1619, 1525, 1261, 1069 см-1; 'Н ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 1,63-1,69 (м, 4Н), 1,92-1,96 (м, 4Н), 2,07 (с, 3Н), 3,83 (с, 3Н), 4,88 (шир.с, 1Н), 6,816,89 (м, 1Н), 6,90-6,99 (м, 3Н), 7,05 (д, 1 = 6,3 Гц, 1Н), 7,59-7,69 (м, 5Н), 7,82 (д, 1 = 7,8 Гц, 2Н), 8,40 (д, 1=
15,6 Гц, 1Н), 8,95 (д, 1 = 7,5 Гц, 1Н); Е81-М8: т/ζ 496,18 (М+Н)+.
Пример 33. 3 -(4-Ацетилфенил)-2-[(Е)-2-(2-циклопентилокси-3 -метокси)фенилвинил] -4Н-пиридо [ 1,2-а]пиримидин-4-он:
Названное в заголовке соединение получают путем проведения реакции сочетания по Сузуки промежуточного соединения 12 (150 мг, 0,341 ммоль) с 4-ацетилфенилбороновой кислотой (66 мг, 0,408 ммоль) в присутствии РйС12(РРЕ3)2 (23 мг, 0,034 ммоль) и карбоната натрия (72 мг, 0,683 ммоль) в водном метаноле (4 мл), как описано в общей процедуре, с образованием 305 мг продукта в виде твердого вещества светло-желтого цвета; ИК (КВг) 2964, 1666, 1451, 1265, 1066 см-1; '11 ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ 1,631,69 (м, 4Н), 1,92-2,02 (м, 4Н), 2,67 (с, 3Н), 3,84 (с, 3Н), 4,89 (шир.с, 1Н), 6,86-7,05 (м, 5Н), 7,57-7,68 (м, 4Н), 8,04 (д, 1 = 8,1 Гц, 2Н), 8,42 (д, 1 = 15,6 Гц, 1Н), 8,97 (д, 1 = 6,9 Гц, 1Н); Е81-М8: т/ζ 481,29 (М+Н)+.
Пример 34. 2-{(Е)-2-[(2-Циклопентилокси-3-метокси)фенил]винил}-3-(4-тиометил)фенил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он
- 20 018133
Названное в заголовке соединение получают путем проведения реакции сочетания по Сузуки промежуточного соединения 12 (150 мг, 0,341 ммоль) с (4-тиометил)фенилбороновой кислотой (68 мг, 0,408 ммоль) в присутствии РйС12(РРй3)2 (23 мг, 0,034 ммоль) и карбоната натрия (72 мг, 0,683 ммоль) в водном метаноле (5 мл), как описано в общей процедуре, с образованием 302 мг продукта в виде твердого вещества светло-желтого цвета; ИК (КВг) 2954, 1666, 1451, 1066, 770 см-1; 1Н ЯМР (300 МГц, СЭСЕ) δ 1,64-1,70 (м, 4Н), 1,92-2,06 (м, 4Н), 2.54 (с, 3Н), 3,84 (с, 3Н), 4,90 (шир.с, 1Н), 6,83 (д, 1 = 7,2 Гц, 1Н), 6,957,07 (м, 3Н), 7,33-7,39 (м, 4Н), 7,60-7,66 (м, 3Н), 8,38 (д, 1 = 16,2 Гц, 1Н), 8,96 (д, 1 = 6,3 Гц, 1Н); Ε8Ι-Μ8: т/ζ 485,31 (М+Н)+.
Пример 3 5. 2-{(Е)-2-[2-(Циклопентилокси)-3 -метоксифенил]винил} -3 -пиридин-4-ил-4Н-пиридо [1,2а]пиримидин-4-он
Названное в заголовке соединение получают путем проведения реакции сочетания по Сузуки промежуточного соединения 12 (200 мг, 0,453 ммоль) с 4-пиридинбороновой кислотой (66 мг, 0,541 ммоль) в присутствии РйС12(РРЕ3)2 (31 мг, 0,044 ммоль) в диоксане (15 мл) и карбоната натрия (96 мг, 0,914 ммоль) в воде (3 мл), как описано в общей процедуре, с образованием 276 мг продукта в виде твердого вещества светло-желтого цвета; ИК (КВг) 2958, 2358, 1672, 1633, 1498, 1263, 1068, 770 см-1; 1Н ЯМР (300
МГц, СОСЕ) δ 1,20-1,30 (м, 4Н), 1,85-2,10 (м, 4Н), 3,85 (с, 3Н), 4,91 (шир.с, 1Н), 6,82-6,90 (м, 1Н), 6,927,01 (м, 3Н), 7,02-7,12 (м, 1Н), 7,38-7,44 (м, 2Н), 7,60-7,76 (м, 2Н), 8,45 (д, 1= 15,9 Гц, 1Н), 8,71 (д, 1 = 6,0 Гц, 2Н), 8,97 (д, 1=7,2 Гц, 1Н); Ε8Ι-Μ8: т/ζ 440,27 [100%, (М+Н)+].
Пример 36. 2-{(Е)-2-[2-(Циклопентилокси-3-метокси)фенил]винил}-3-(6-фтор)пиридин-3-ил-4Нпиридо [ 1,2-а]пиримидин-4-он
Названное в заголовке соединение получают путем проведения реакции сочетания по Сузуки промежуточного соединения 12 (200 мг, 0,453 ммоль) с 2-фтор-5-пиридилбороновой кислотой (76 мг, 0,543 ммоль) в присутствии Рй(РРЕ3)4 (52 мг, 0,045 ммоль) и карбоната натрия (96 мг, 0,906 ммоль) в водном метаноле (6 мл), как описано в общей процедуре, с образованием 295 мг продукта в виде твердого вещества светло-желтого цвета; ИК (КВг) 2958, 1668, 1526, 1259, 1067 см-1; !Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ 1,601,76 (м, 4Н), 1,84-2,05 (м, 4Н), 3,84 (с, 3Н), 4.91 (шир.с, 1Н), 6,84-7,05 (м, 6Н), 7,62 (д, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1 = 6,9 Гц, 1Н), 7,92 (т, 1 = 6,6 Гц, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,45 (д, 1 = 15,0 Гц, 1Н), 8,95 (д, 1 = 7,2 Гц, 1Н); Ε8Ι-Μ8: т/ζ 458,43 (М+Н)+.
Пример 37. 3-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-[(Е)-2-(2-циклопентилокси-3-метокси)-фенилвинил]-4Нпиридо [ 1,2-а]пиримидин-4-он о-л
Названное в заголовке соединение получают путем проведения реакции сочетания по Сузуки промежуточного соединения 12 (150 мг, 0,341 ммоль) с 3,4-(метилендиокси)фенилбороновой кислотой (67 мг, 0,408 ммоль) в присутствии РйС12(РРй3)2 (23 мг, 0,034 ммоль) и карбоната натрия (72 мг, 0,683 ммоль) в водном метаноле (5 мл), как описано в общей процедуре, с образованием 256 мг продукта в виде твердого вещества светло-желтого цвета; ИК (КВг) 2953, 1660, 1528, 1249, 1034 см-1; 1Н ΝΜΚ. (300 МГц, СОСЕ) δ 1,63-1,69 (м, 4Н), 1,92-2,02 (м, 4Н), 3,84 (с, 3Н), 4,89 (шир.с, 1Н), 6,01 (с, 2Н), 6,86-7,05 (м, 8Н), 7,57-7,68 (м, 2Н), 8,36 (д, 1= 15,6 Гц, 1Н), 8,95 (д, 1 = 7,2 Гц, 1Н); Ε8Ι-Μ8 (т/ζ) 482,32 (М+Н)+.
Пример 38. 2-[(Е)-2-(2-Циклопентилокси-3 -метоксифенил)винил] -3 -(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин6-ил)-4Н-пиридо [ 1,2-а]пиримидин-4-он
- 21 018133
Названное в заголовке соединение получают путем проведения реакции сочетания по Сузуки промежуточного соединения 12 (150 мг, 0,341 ммоль) с 1,4-бензодиоксан-6-бороновой кислотой (73 мг, 0,408 ммоль) в присутствии РбС12(РРГ3)2 (23 мг, 0,034 ммоль) и карбоната натрия (72 мг, 0,683 ммоль) в водном метаноле (30 мл), как описано в общей процедуре, с образованием 263 мг продукта в виде твердого вещества светло-желтого цвета; ИК (КВг) 2954, 1660, 1508, 1304, 1064 см-1; 1Н ЯМР (СИС13) δ 1,631,69 (м, 4Н), 1,92-2,02 (м, 4Н), 3,84 (с, 3Н), 4,30 (с, 4Н), 4,90 (шир.с, 1Н), 6,81-6,89 (м, 2Н), 6,92-7,08 (м, 6Н), 7,59-7,63 (м, 2Н), 8,36 (д, 1= 15,6 Гц, 1Н), 8,95 (д, 1 = 6,3 Гц, 1Н); Е81-М8: т/ζ 497,19 (М+Н)+.
Пример 39. 2-[(Е)-2-(2-Циклопентилокси-3 -метокси)фенилвинил] -3 -хинолин-7-ил-4Н-пиридо [1,2-а] пиримидин-4-он
Названное в заголовке соединение получают путем проведения реакции сочетания по Сузуки промежуточного соединения 12 (200 мг, 0,453 ммоль) с 6-хинолинбороновой кислотой (138 мг, 0,544 ммоль) в присутствии РбС12(РРГ3)2 (31 мг, 0,045 ммоль) и карбоната натрия (96 мг, 0,906 ммоль) в водном метаноле (6 мл), как описано в общей процедуре, с образованием 303 мг продукта в виде твердого вещества светло-желтого цвета; '11 ЯМР (300 МГц, СИС13) δ 1,59-1,69 (м, 4Н), 1,88-1,96 (м, 4Н), 3,80 (с, 3Н), 4,87 (шир.с, 1Н), 6,79-6,89 (м, 3Н), 6,90-7,06 (м, 2Н), 7,32-7,39 (м, 2Н), 7,60-7,66 (м, 2Н), 7,76 (д, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 8,15 (шир.с, 2Н), 8,42 (д, 1= 15,6 Гц, 1Н), 8,92-8,98 (м, 2Н); Е81-М8: т/ζ 490,30 (М+Н)+.
Пример 40. 2-{(Е)-2-[(2-Циклопентилокси-3-метокси)фенил]винил}-9-метил-3-(4-трифторметил) фенил-4Н-пиридо [1,2-а] пиримидин-4 -он
Названное в заголовке соединение получают путем проведения реакции сочетания по Сузуки промежуточного соединения 13 (300 мг, 1,857 ммоль) с 4-трифторметилфенилбороновой кислотой (272 мг, 1,422 ммоль) в присутствии РбС12(РРГ3)2 (83 мг, 0,118 ммоль) и карбоната натрия (251 мг, 2,371 ммоль) в водном метаноле (10 мл), как описано в общей процедуре, с образованием 270 мг продукта в виде твердого вещества светло-желтого цвета; 'Н ЯМР (300 МГц, СИС13) δ 1,62-1,70 (м, 4Н), 1,80-1,90 (м, 2Н), 2,70 (с, 3Н), 3,84 (с, 3Н), 4,87 (шир.с, 1Н), 6,88-7,00 (м, 5Н), 7,56 (д, 1 = 6,3 Гц, 3Н), 7,71 (д, 1 = 6,9 Гц, 2Н), 8,42 (д, 1 = 15,6 Гц, 1Н), 8,96 (д ,1= 6,9 Гц, 1Н).
Пример 41. 4-{2-[(Е)-2-(2-Циклопентилокси-3-метоксифенил)винил]-9-метокси-4-оксо-4Н-пиридо [ 1,2-а]пиримидин-3 -ил}бензонитрил
Названное в заголовке соединение получают путем проведения реакции сочетания по Сузуки промежуточного соединения 14 (200 мг, 4,243 ммоль) с 4-цианофенилбороновой кислотой (74 мг, 0,509 ммоль) в присутствии РбС12(РРГ3)2 (29 мг, 0,042 ммоль) и карбоната натрия (89 мг, 0,848 ммоль) в водном метаноле (8 мл), как описано в общей процедуре, с образованием 208 мг продукта в виде твердого вещества светло-желтого цвета; '11 ЯМР (300 МГц, СИС13) δ 1,60-1,77 (м, 4Н), 1,88-1,99 (м, 4Н), 3,83 (с, 3Н), 4,06 (с, 3Н), 4,90 (шир.с, 1Н), 6,88-7,02 (м, 6Н), 7,57 (д, 1 = 7,8 Гц, 2Н), 7,74 (д, 1 = 7,8 Гц, 2Н), 8,44 (д, 1 =
15,6 Гц, 1Н), 8,60 (шир.с, 1Н); АРС1-МЗ: т/ζ 493,20 (М)+.
Пример 42. 4-{7-Хлор-2-[(Е)-2-[(2-циклопропилметокси-3-метоксифенил)винил]-4-оксо-4Н-пиридо [ 1,2-а]пиримидин-3 -ил}бензонитрил
- 22 018133
Названное в заголовке соединение получают путем проведения реакции сочетания по Сузуки промежуточного соединения 15 (110 мг, 0,238 ммоль) с 4-цианофенилбороновой кислотой (42 мг, 0,285 ммоль) в присутствии РйС12(РРй3)2 (29 мг, 0,023 ммоль) и карбоната натрия (50 мг, 0,472 ммоль) в водном метаноле (30 мл), как описано в общей процедуре, с образованием 278 мг продукта в виде твердого вещества светло-желтого цвета; ИК (КВг) 2972, 2223, 1637, 1225, 759 см-1; 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13,) δ 0,30-0,36 (м, 2Н), 0,59 (д, I = 6,9 Гц, 2Н), 1,20 (шир.с, 1Н), 3,80 (д, I = 6,9 Гц, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 6,81 (д, I = 7,2 Гц, 1Н), 6,93-6,99 (м, 3Н), 7,35-7,40 (м, 1Н), 7,54-7,62 (м, 4Н), 7,75 (д, I = 8,4 Гц, 2Н), 8,44 (д, I = 15,9 Гц, 1Н), 8,97 (д, I = 6,9 Гц, 1Н); АРС1-М8: т/ζ 483,13 (М)+.
Пример 43. 4-{7-Хлор-2-[(Е)-2-(2-циклопентилокси-3-метокси)фенилвинил]-4-оксо-4Н-пиридо[1,2а] пиримидин-3 -ил}бензонитрил
Названное в заголовке соединение получают путем проведения реакции сочетания по Сузуки промежуточного соединения 16 (200 мг, 0,426 ммоль) с 4-цианофенилбороновой кислотой (74 мг, 0,503 ммоль) в присутствии РйС12(РРй3)4 (29 мг, 0,042 ммоль) и карбоната натрия (89 мг, 0,841 ммоль) в водном метаноле (30 мл), как описано в общей процедуре, с образованием 115 мг продукта в виде твердого вещества светло-желтого цвета; ИК (КВг) 2957, 2226, 1650, 1525, 1261, 1069 см-1; 1Н ЯМР (300 МГц, С12СС) δ 1,63-1,69 (м, 4Н), 1,88-1,96 (м, 4Н), 3,84 (с, 3Н), 4,91 (шир.с, 1Н), 6,81-6,89 (м, 4Н), 7,54-7,66 (м, 4Н), 7,75 (д, I = 7,8 Гц, 2Н), 8,41 (д, 1= 15,6 Гц, 1Н), 8,95 (с, 1Н); Е81-М8: т/ζ 498,34 (М+Н)+.
Фармакологическая активность
Иллюстративные примеры соединений по настоящему изобретению подвергают скринингу на активность по отношению к ТКРУ3 в соответствии с модифицированной процедурой, описанной Τοίΐι. А., Ксйсг Ν., ^апд, Υ. и В1итЬегд, Р.М. ЫЕе 8с1епсе§ (2003), 73, 487-498. Скрининг соединений может быть проведен с использованием других способов и процедур, известных квалифицированному специалисту. Такие способы скрининга описаны в (а) Ни, Н.-Ζ. еГ а1., I. Вю1. СНет. (2004), 279, 35741-35747; (Ь) ЗтИй
6.Ό. еГ а1. Мпиге (2002), 418, 186-190; (с) Ре1ег, А.М. еГ а1. 8с1еисе (2002), 296, 2046-2049.
Скрининг антагонистов ТКРУ3 с использованием анализа поглощения кальция-45
Ингибирование активации рецептора ТКРУ3 отслеживали по ингибированию индуцируемого 2аминоэтоксидифенилборатом (2-АРВ) клеточного поглощения радиоактивного кальция. Тестируемые соединения растворяют в диметилсульфоксиде (ДМСО) для приготовления 20 мМ маточного раствора и затем разбавляют средой без испытуемых компонентов с ОМЕМ/Е-12, содержащей 1,8 мМ СаС12, для получения желательной концентрации. Конечная концентрация ДМСО в реакции составляет 0,5% (об./об.). Клетки СНО (яичника китайского хомячка), экспрессирующие ТКРУ3 человека, выращивают в среде ЭМЕМ/Е-12 с 10% ЕВ8, 1% раствором пенициллина-стрептомицина, 400 мкг/мл С-418. Клетки высеивают за 24 ч перед проведением анализа на 96-луночные планшеты таким образом, чтобы получить ок. 50000 клеток на лунку в день эксперимента. Клетки обрабатывают тестируемыми соединениями в течение 10 минут, а затем прибавляют 2-АРВ до конечной концентрации 500 мкМ и 5 мкКи/мл 45Са+2 в течение 4 минут. Клетки промывают и лизируют, используя буфер, содержащий 1% ТпГоп Х-100, 0,1% дезоксихолата и 0,1% 8Ό8 (додецилсульфата натрия). Радиоактивность в лизате измеряют с помощью счетчика РаскагйГ Тор после прибавления жидкого сцинтиллянта. Строят кривые концентрация-реакция как % от максимальной реакции, наблюдаемой в отсутствие испытуемого антагониста. Значения 1С50 рассчитывают по кривым концентрация-реакция методом нелинейного регрессионного анализа с использованием прикладной программы СгарйРай РК18М.
Полученные соединения тестировали с использованием вышеописанной процедуры анализа, и полученные результаты приведены в табл. 1. В таблице приведены величины ингибирования в процентах при концентрациях 1,0 мкМ и 10,0 мкМ, а также значения 1С50 (нМ) для выбранных примеров.
В табл. 1 приведены величины 1С50 (нМ) соединений, где А обозначает величину 1С50 менее 500 нМ, В обозначает величину 1С50 в интервале значений от 500,1 до 1000,0 нМ, и С обозначает величину 1С50 в интервале значений от 1000,1 до 2500,0 нМ.
- 23 018133
Таблица 1. Результаты скрининга ίη νίίτο соединений по изобретению
Примеры Процент ингибирования Значение 1С50
при 1,0 мкМ при 10,0 мкМ (нМ)
Пример 1 0,5 19,4 -
Пример 2 5,7 11,2 -
Пример 3 14,4 77,9 с
Пример 4 25,3 74,0 -
Пример 5 41,6 76,2 -
Пример 6 71,5 67,5 -
Пример 7 77,9 98,9 -
Пример 8 76,3 89,7 -
Пример 9 74,6 89 в
Пример 10 82,82 100,0 -
Пример 11 69,0 86,5 -
Пример 12 87,9 96,5 А
Пример 13 58,0 77,3 -
Пример 14 85,1 92,3 А
Пример 15 0,0 31,7 -
Пример 16 33,8 79,8 -
Пример 17 83,3 95,3 А
Пример 18 79,5 93,5 А
Пример 19 87,8 98,7 А
Пример 20 45,9 76,7 С
Пример 21 27,2 39,3 -
Пример 22 22,7 34,6 -
Пример 23 62,8 86,7 в
Пример 24 20,6 3,6 с
Пример 25 20,7 93,1 с
Пример 26 48,0 69,3 -
Пример 27 54,2 77,6 с
Пример 28 83,5 94,7 А
Пример 29 0,0 0,2 -
Пример 30 52,0 76,4 -
Пример 31 50,4 96,2 -
Пример 32 34,2 89,6 -
Пример 33 78,0 94,3 А
Пример 34 36,8 51,3 -
Пример 35 18,4 63,3 -
Пример 36 42,2 82,4 В
Пример 37 70,1 91,4 -
Пример 38 55,5 83,8 А
Пример 39 84,6 96,1 А
Пример 40 23,1 18,7 -
Пример 41 54,8 87,6 -
Пример 42 0,0 96,8 -
Пример 43 78,7 90,2 А

Claims (25)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, представленное формулой (II) в которой Аг обозначает фенил, пиридил, бензодиоксолил, бензодиоксинил или хинолинил, необязательно замещенный одним или несколькими из следующего: галогеном, нитро, циано, -СООН, -С(О)К3, -ИНС(О)-К3, -ОКа; или С1-С8 галоалкил, С1-С8 тиоалкил;
    К2 обозначает водород, галоген, -ОКа или С1-С8 алкил;
    каждый присутствующий Ка независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, С1 -С8 алкила, необязательно замещенного И(СН3)2, С1-С8 галоалкила, С3-С12 циклоалкила или С3-С12 циклоалкил С3С12 алкила;
    каждый присутствующий К3 обозначает С1 -С8 алкил;
    т обозначает целое число, выбранное из 0-4;
    или его стереоизомер, энантиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение по п.1, в котором один или несколько заместителей Аг состоят из галогена, гидроксила, циано, СООН, -С(О)СН3, нитро, С1-С8 алкокси, С1-С8 галоалкила, С1-С8 галоалкокси, С1-С8 тиоалкила или -ИНС(О)СН3.
  3. 3. Соединение по п.2, в котором один или несколько галогенов являются фтором.
  4. 4. Соединение по п.2, в котором С1-С8 алкокси представляет собой метокси или изопропокси.
  5. 5. Соединение по п.2, в котором С1-С8 галоалкил представляет собой трифторметил.
  6. 6. Соединение по п.2, в котором С1-С8 галоалкил представляет собой трифторметокси.
  7. 7. Соединение по п.2, в котором С1-С8тиоалкил представляет собой -8СН3.
  8. 8. Соединение по п.1, в котором С1-С8 алкил представляет собой метил, пропил, н-бутил, н-пентил или н-гексил.
  9. 9. Соединение по п.1, в котором С3-С12 циклоалкил представляет собой циклопентил.
  10. 10. Соединение по п.1, в котором С3-С12 циклоалкил С1-С8 алкил представляет собой циклопропилметил.
  11. 11. Соединение по п.1, в котором т равно 0.
  12. 12. Соединение по п.1, в котором К2 обозначает галоген или С1-С8 алкокси, когда т равно 1.
  13. 13. Соединение по п.12, в котором К2 обозначает хлор или метокси.
  14. 14. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из 4-{2-[(Е)-2-[(2-(циклопентилокси)-3-метилфенил)винил]-4-оксо-4Н-пиридо-[1,2-а]пиримидин-3- ил}бензонитрила (соединение № 5),
    2-(Е)-2-[(3 -метокси-2-пропоксифенил)винил] -3-[4-(трифторметил)фенил] -4Н-пиридо [ 1,2-а]пиримидин-4-она (соединение № 6),
    4-{2-(Е)-2-[(3-метокси-2-пропоксифенил)винил]-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]-пиримидин-3-ил}бензонитрила (соединение № 7),
    2-(Е)-2-[(2-бутокси-3 -метоксифенил)винил] -3-[4-(трифторметил)фенил] -4Н-пиридо [ 1,2-а]пиримидин-4-она (соединение № 8),
    2-[(Е)-2-(2-бутокси-3 -метоксифенил)винил] -3-[4-(трифторметокси)фенил] -4Н-пиридо [ 1,2-а]пиримидин-4-она (соединение № 9),
    4-{2-(Е)-2-[(2-бутокси-3 -метоксифенил)винил] -4-оксо-4Н-пиридо [1,2-а] -пиримидин-3 -ил}бензонитрила (соединение № 10),
    2-(Е)-2-[(3 -метокси-2-пентилоксифенил)винил] -3-[4-(трифторметил)фенил] -4Н-пиридо [ 1,2-а]пиримидин-4-она (соединение № 11),
    4-{2-[(Е)-2-(3-метокси-2-пентилоксифенил)винил]-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]-пиримидин-3-ил}бензонитрила (соединение № 12),
    2-(Е)-2-[(2-гексилокси-3 -метоксифенил)винил] -3-[4-(трифторметил)фенил] -4Н-пиридо [ 1,2-а]пиримидин-4-она (соединение № 13),
    4-{2-(Е)-2-[(2-гексилокси-3-метоксифенил)винил]-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]-пиримидин-3-ил}бензонитрила (соединение № 14),
    2-[(Е)-2-{2-[2-(диметиламино)этокси]-3-метоксифенил}винил]-3-(4-трифторметилфенил)-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она гидрохлорида (соединение № 15),
    2-{ (Е)-2-[2-(циклопропилметокси)-3 -метоксифенил]винил} -3 -фенил-4Н-пиридо [1,2-а] -пиримидин4-она (соединение № 16),
    2-(Е)-2-[(2-циклопропилметокси-3 -метоксифенил)винил] -3-[4-(трифторметил)фенил] -4Н
    - 25 018133 пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она (соединение № 17),
    2-(Е)-2-[(2-циклопропилметокси-3 -метоксифенил)винил] -3-[4-(трифторметокси)фенил] -4Н-пиридо [1,2-а]пиримидин-4-она (соединение № 18),
    4-{2-(Е)-2-[(2-циклопропилметокси-3 -метоксифенил)винил] -4-оксо-4Н-пиридо [ 1,2-а]пиримидин-3 ил}бензонитрила (соединение № 19),
    2-{(Е)-2-[2-(циклопентилокси)-3-метоксифенил]винил}-3-фенил-4Н-пиридо[1,2-а]-пиримидин-4она (соединение № 20),
    2-{(Е)-2-[2-(циклопентилокси-3-метокси)фенил]винил}-3-(3,5-дифтор)фенил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она (соединение № 21),
    2-{ (Е)-2-[(2-циклопентилокси-3 -метокси)фенил]винил}-3 -(3 -трифторметил)фенил-4Н-пиридо [1,2-а] пиримидин-4-она (соединение № 22),
    2-{(Е)-2-[2-(циклопентилокси)-3-метоксифенил]винил}-3-(4-трифторметил)фенил-4Н-пиридо[1,2-а] пиримидин-4-она (соединение № 23),
    2-{(Е)-2-[(2-циклопентилокси-3-метокси)фенил]винил}3-(4-трифторметокси)фенил-4Н-пиридо[1,2а]пиримидин-4-она (соединение № 24),
    2-{(Е)-2-[2-(циклопентилокси-3-метокси)фенил]винил}-3-(3-гидрокси)фенил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она (соединение № 25),
    2-{(Е)-2-[(2-циклопентилокси-3-метокси)фенил]винил}-3-(3-метокси)фенил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она (соединение № 26),
    3 -(3 -изопропоксифенил)-2-[(Е)-2-(2-циклопентилокси-3 -метокси)фенилвинил] -4Н-пиридо [ 1,2-а]пиримидин-4-она (соединение № 27),
    4-{2-[(Е)-2-(2-циклопентилокси-3-метоксифенил)винил]-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-3-ил} бензонитрила (соединение № 28),
    4-{4-оксо-2-[(Е)-2-(2-циклопентилокси-3-метокси)фенилвинил]-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-3-ил} бензойной кислоты (соединение № 29),
    2-{(Е)-2-[(2-циклопентилокси)-3-метоксифенил]винил}-3-(4-нитро)фенил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она (соединение № 30),
    Ы-(3-{2-[(Е)-2-(2-циклопентилокси-3 -метокси)фенилвинил] -4-оксо-4Н-пиридо [ 1,2-а]пиримидин-3 ил}фенил)ацетамида (соединение № 31),
    Ы-(4-{2-[(Е)-2-(2-циклопентилокси-3-метокси)фенилвинил]-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-3ил}фенил)ацетамида (соединение № 32),
    3 -(4-ацетилфенил)-2-[(Е)-2-(2-циклопентилокси-3 -метокси)фенилвинил] -4Н-пиридо [ 1,2-а]пиримидин-4-она (соединение № 33),
    2-{(Е)-2-[(2-циклопентилокси-3-метокси)фенил]винил}-3-(4-тиометил)фенил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она (соединение № 34),
    2-{(Е)-2-[2-(циклопентилокси)-3-метоксифенил]винил}-3-пиридин-4-ил-4Н-пиридо[1,2-а]-пиримидин-4-она (соединение № 35),
    2-{(Е)-2-[2-(циклопентилокси-3-метокси)фенил]винил}-3-(6-фтор)пиридин-3-ил-4Н-пиридо[1,2-а] пиримидин-4-она (соединение № 36),
    3 -(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-[(Е)-2-(2-циклопентилокси-3 -метокси)фенилвинил] -4Н-пиридо [ 1,2-а] пиримидин-4-она (соединение № 37),
    2-[(Е)-2-(2-циклопентилокси-3-метоксифенил)винил]-3-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-4Нпиридо[1,2-а]пиримидин-4-она (соединение № 38),
    2-[(Е)-2-(2-циклопентилокси-3 -метокси)фенилвинил] -3 -хинолин-7 -ил-4Н-пиридо [ 1,2-а]пиримидин4-она (соединение № 39),
    2-{(Е)-2-[(2-циклопентилокси-3-метокси)фенил]винил}-9-метил-3-(4-трифторметил)фенил-4Нпиридо[1,2-а]пиримидин-4-она (соединение № 40),
    4-{2-[(Е)-2-(2-циклопентилокси-3-метоксифенил)винил]-9-метокси-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-3-ил}бензонитрила (соединение № 41),
    4-{7-хлор-2-[(Е)-2-[(2-циклопропилметокси-3-метоксифенил)винил]-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-3-ил}бензонитрила (соединение № 42) и
    4-{7-хлор-2-[(Е)-2-(2-циклопентилокси-3-метокси)фенилвинил]-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-3-ил}бензонитрила (соединение № 43), или предусматриваются также стереоизомер, энантиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемые соли соединений 5-43.
  15. 15. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-14 в виде свободного основания или фармацевтически приемлемой солевой формы и фармацевтически приемлемый эксципиент.
  16. 16. Фармацевтическая композиция по п.15, в которой фармацевтически приемлемый эксципиент является носителем или разбавителем.
  17. 17. Способ профилактики, ослабления или лечения медиируемого ванилоидным рецептором заболевания, расстройства или синдрома у нуждающегося в этом субъекта, включающий стадию, на которой
    - 26 018133 вводят субъекту терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-14.
  18. 18. Способ по п.17, в котором медиируемое ванилоидным рецептором заболевание, расстройство или синдром представляет собой боль или воспалительное заболевание, расстройство или синдром, медиируемые ТВРУ3.
  19. 19. Способ по п.17 или 18, в котором симптомы заболевания, расстройства, синдрома или состояния, ассоциированного с функцией ТВРУ3, выбирают из группы, состоящей из боли, острой боли, хронической боли, ноцицептивной боли, невропатической боли, послеоперационной боли, зубной боли, боли при раке, сердечной боли, вызванной ишемией миокарда, боли вследствие мигрени, артралгии, невропатий, невралгии, невралгии тройничного нерва, повреждения нерва, диабетической невропатии, нейродегенерации, ретинопатии, невротических кожных расстройств, инсульта, гиперчувствительности мочевого пузыря, недержания мочи, вульводинии, желудочно-кишечных расстройств, таких как синдром раздраженного кишечника, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, энтерит, илеит, язва желудкадвенадцатиперстной кишки, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона, глютеновая болезнь, воспалительных заболеваний, таких как панкреатит, респираторных расстройств, таких как аллергический и неаллергический ринит, астма или хроническое обструктивное заболевание легких, раздражения кожи, глаз или слизистой оболочки, дерматита, состояний зуда, таких как уремический зуд, лихорадочного состояния, мышечных спазмов, рвоты, дискинезии, депрессии, болезни Гентингтона, расстройства памяти, ограниченной мозговой функции, бокового амиотрофического склероза (АЬ8), слабоумия, артрита, остеоартрита, диабета, ожирения, крапивницы, старческого кератоза, кератоакантомы, алопеции, болезни Меньера, шума в ушах, гиперакузии, тревожных расстройств и доброкачественной гиперплазии простаты.
  20. 20. Способ лечения боли у нуждающегося в этом субъекта, включающий стадию, на которой вводят субъекту терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-14.
  21. 21. Способ по п.20, в котором боль представляет собой острую боль.
  22. 22. Способ по п.20, в котором боль представляет собой хроническую боль.
  23. 23. Способ по п.20, в котором боль представляет собой послеоперационную боль.
  24. 24. Способ лечения невропатической боли у нуждающегося в этом субъекта, включающий стадию, на которой вводят субъекту терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-14.
  25. 25. Способ лечения воспаления у нуждающегося в этом субъекта, включающий стадию, на которой вводят субъекту терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-14.
EA201000674A 2008-01-11 2009-01-07 Конденсированные пиримидиновые производные как модуляторы trpv3 EA018133B1 (ru)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN82MU2008 2008-01-11
US2877008P 2008-02-14 2008-02-14
IN548MU2008 2008-03-18
IN798MU2008 2008-04-04
US4827608P 2008-04-28 2008-04-28
PCT/IN2009/000025 WO2009109987A2 (en) 2008-01-11 2009-01-07 Fused pyrimidine derivatives as trpv3 modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201000674A1 EA201000674A1 (ru) 2011-02-28
EA018133B1 true EA018133B1 (ru) 2013-05-30

Family

ID=41056428

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201000674A EA018133B1 (ru) 2008-01-11 2009-01-07 Конденсированные пиримидиновые производные как модуляторы trpv3

Country Status (10)

Country Link
US (1) US8349846B2 (ru)
EP (1) EP2229388A4 (ru)
JP (1) JP5419894B2 (ru)
AU (1) AU2009220825A1 (ru)
CA (1) CA2724008A1 (ru)
EA (1) EA018133B1 (ru)
GE (1) GEP20125574B (ru)
MX (1) MX2010005769A (ru)
NZ (1) NZ595781A (ru)
WO (1) WO2009109987A2 (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8119647B2 (en) * 2008-04-23 2012-02-21 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Fused pyrimidineone compounds as TRPV3 modulators
US8344010B2 (en) 2008-12-26 2013-01-01 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Fused imidazole derivatives as TRPV3 antagonist
US9221813B2 (en) * 2012-04-23 2015-12-29 Genentech, Inc. Intermediates and processes for preparing compounds

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3907798A (en) * 1966-06-15 1975-09-23 Sterling Drug Inc Preparation of 4H-pyrido{8 1,2-a{9 pyrimidin-4-ones from cyclic alkylidene 2-pyridylaminomethylenemalonates
US3960863A (en) * 1974-06-25 1976-06-01 Sankyo Company Limited Pyrido[1,2-a]pyrimidinone derivatives
GB1454312A (en) * 1973-03-30 1976-11-03 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet 4-oxo-6,7,8,9-tetrahydropyrido-1,2-a-pyrimidine derivatives methods for their preparation and compositions containing them
US5252572A (en) * 1988-02-03 1993-10-12 Chinoin Gyogyszer- Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. Pyridopyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4223031A (en) 1978-05-05 1980-09-16 Mead Johnson & Company Azolopyrimidinones
AU527931B2 (en) * 1979-05-08 1983-03-31 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Substituted pyrido(1,2-a)pyrimidines
AU551718B2 (en) 1981-07-15 1986-05-08 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Substituted thiazolo(3,2-alpha)pyrimidines
US4537962A (en) 1982-02-04 1985-08-27 Farmitalia Carlo Erba, S.P.A. Substituted 1,3,4-thiadiazolo[3,2-A]pyrimidines and compositions containing them
GB8300728D0 (en) 1983-01-12 1983-02-16 Erba Farmitalia Substituted carboxy-thiazolo / 3 2 - a / pyrimidine derivatives
US5204352A (en) 1987-09-29 1993-04-20 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Compounds exhibiting anti-parasitic activity and a method for their use
IT1263804B (it) 1993-01-22 1996-09-03 Luso Farmaco Inst Derivati pirimidinonici fusi con eterocicli azotati ad attivita' a ii antagonista
EP0698607B1 (en) 1994-02-23 2002-05-29 Kyowa Hakko Kogyo Kabushiki Kaisha Xanthine derivative
JPH07242666A (ja) 1994-03-08 1995-09-19 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 複素環化合物
US6323208B1 (en) 1997-09-05 2001-11-27 Pfizer Inc Atropisomers of 2,3-disubstituted-(5.6)-heteroaryl fused-pyrimidin-4-ones
JP2001522853A (ja) 1997-11-11 2001-11-20 ファイザー・プロダクツ・インク 抗癌剤として有用なチエノピリミジンおよびチエノピリジン誘導体
US6559145B2 (en) 2000-07-12 2003-05-06 Pharmacia & Upjohn Company Heterocycle carboxamides as antiviral agents
IL157815A0 (en) * 2001-03-26 2004-03-28 Novartis Ag Fused pyridine derivatives for use as vanilloid receptor antagonists for treating pain
US20070135454A1 (en) * 2003-11-14 2007-06-14 Tracy Bayliss Bicyclic pyrimidin-4(3h)-ones and analogues and derivatives thereof which modulate the function of the vanilloid-1-receptor(vr1)
AU2005256963A1 (en) 2004-06-23 2006-01-05 Centre National De La Recherche Scientifique 5-aza-7-deazapurine derivatives for treating infections with flaviviridae
PL1706057T3 (pl) 2004-08-18 2008-01-31 Boettcher Robert Wkręcany kostny implant stomatologiczny
CA2578789A1 (en) 2004-09-03 2006-03-16 Celgene Corporation Substituted heterocyclic compounds and uses thereof
US20060128710A1 (en) * 2004-12-09 2006-06-15 Chih-Hung Lee Antagonists to the vanilloid receptor subtype 1 (VR1) and uses thereof
CA2589363A1 (en) 2004-12-13 2006-06-22 Eli Lilly And Company Spiro derivatives as lipoxygenase inhibitors
US20080220968A1 (en) 2005-07-05 2008-09-11 Ge Healthcare Bio-Sciences Ab [1, 2, 4] Triazolo [1, 5-A] Pyrimidine Derivatives as Chromatographic Adsorbent for the Selective Adsorption of Igg
EA200801013A1 (ru) 2005-10-07 2008-10-30 Гленмарк Фармасеутикалс С.А. Производные замещённых соединений, содержащих конденсированные бензольные кольца, и их применение в качестве лигандов ванилоидных рецепторов
TWI409070B (zh) * 2005-11-04 2013-09-21 Hydra Biosciences Inc 用於調節ｔｒｐｖ３功能之化合物
GB0525069D0 (en) * 2005-12-08 2006-01-18 Novartis Ag Organic compounds
TWI423819B (zh) 2005-12-22 2014-01-21 Hydra Biosciences Inc 用於調節ｔｒｐａ１功能之化合物
US8980954B2 (en) 2006-04-25 2015-03-17 Stc.Unm Substituted cis- and trans-stilbenes as therapeutic agents
JP2009542608A (ja) 2006-06-29 2009-12-03 アステックス・セラピューティクス・リミテッド 医薬組合せ剤
EP2049548A1 (en) 2006-07-27 2009-04-22 UCB Pharma, S.A. Fused oxazoles & thiazoles as histamine h3- receptor ligands
CL2008000369A1 (es) 2007-02-05 2008-04-18 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de piridopirimidinonas; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar dolor, depresion, enfermedades cardiovasculares, enfermedades respiratorias y enfermedades psiquiatricas.

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3907798A (en) * 1966-06-15 1975-09-23 Sterling Drug Inc Preparation of 4H-pyrido{8 1,2-a{9 pyrimidin-4-ones from cyclic alkylidene 2-pyridylaminomethylenemalonates
GB1454312A (en) * 1973-03-30 1976-11-03 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet 4-oxo-6,7,8,9-tetrahydropyrido-1,2-a-pyrimidine derivatives methods for their preparation and compositions containing them
US3960863A (en) * 1974-06-25 1976-06-01 Sankyo Company Limited Pyrido[1,2-a]pyrimidinone derivatives
US5252572A (en) * 1988-02-03 1993-10-12 Chinoin Gyogyszer- Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. Pyridopyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Djekou, Serge; Gellis, Armand; Maldonado, Jose; Crozet, Michel P.;Vanelle, Patrice. "A radical synthetic approach to the new potentially bioactive pyrimidinones." Heterocycles (2001), 55(3), 535-544 *table, schemes* *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2011509288A (ja) 2011-03-24
EA201000674A1 (ru) 2011-02-28
WO2009109987A3 (en) 2009-12-17
US20100292254A1 (en) 2010-11-18
JP5419894B2 (ja) 2014-02-19
CA2724008A1 (en) 2009-09-11
NZ595781A (en) 2013-07-26
US8349846B2 (en) 2013-01-08
EP2229388A4 (en) 2012-03-07
MX2010005769A (es) 2010-11-12
AU2009220825A2 (en) 2012-04-19
EP2229388A2 (en) 2010-09-22
GEP20125574B (en) 2012-07-10
AU2009220825A1 (en) 2012-01-19
WO2009109987A2 (en) 2009-09-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102791690B (zh) 作为抗癌药的二取代吡啶衍生物
US8946439B2 (en) Amide compounds, compositions and uses thereof
CA2318579C (en) Nitrogen-containing heterocyclic compounds and medicaments containing the compounds
ES2463097T3 (es) Compuestos para la prevención y el tratamiento de enfermedades cardiovasculares
CN104860941A (zh) 2,4-二取代苯-1,5-二胺衍生物及其应用以及由其制备的药物组合物和药用组合物
AU2014275643B2 (en) Heterocyclic derivatives and use thereof
CZ20001621A3 (cs) Bioisoterické nahrazení katecholu indazolem v terapeuticky aktivních sloučeninách
EP1660427A1 (en) Substituted arylalkanoic acid derivative and use thereof
JP7365238B2 (ja) ５－ヒドロキシトリプタミン受容体７調節物質および治療剤としてのその使用
WO2003014113A1 (en) Novel benzopyran compounds and process for their preparation and use
US8344010B2 (en) Fused imidazole derivatives as TRPV3 antagonist
JP2023535453A (ja) キナゾリノンｈｓｄ１７ｂ１３阻害剤とその使用
WO2007096072A2 (en) New pyridin-3-amine derivatives
AU2014366436B2 (en) Fluorophenyl pyrazol compounds
EA018133B1 (ru) Конденсированные пиримидиновые производные как модуляторы trpv3
TW201103905A (en) 5-alkynyl-pyridines
CN104039776A (zh) 苯并呋喃类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
PT87118B (pt) Processo para a preparacao de derivados de n-aril-piperazina-alcanamida e de composicoes farmaceuticas que os contem
US20110237659A1 (en) Chromenone derivatives as trpv3 antagonists
JP2012508790A5 (ru)
TW201326168A (zh) 做為trpv3調節劑的稠合嘧啶衍生物
KR20130042671A (ko) Ｔｒｐｖ3 조절제로서 융합된 피리미딘 유도체
NO124111B (ru)

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU