SK6652000A3 - Thienopyrimidine and thienopyridine derivatives useful as anticancer agents - Google Patents

Description

Deriváty tienopyrimidínu a tienopyridínu, UOs Cje č&UÄJL^ kompozície a cpÄgwHby-i j j n -i

Oblasť techniky

Vynález sa týka nových bicyklických derivátov pyrimidinu a pyridínu, ktoré sú užitočné pri liečení hyperproliferatívnyčh chorôb, ako je rakovina, u cicavcov. Ďalej sa vynález týka spôsobov použitia týchto zlúčenín pri liečení hyperproliferatívnyčh chorôb u cicavcov, najmä ludí, a farmaceutických kompozícií, ktoré také zlúčeniny obsahujú.

Doterajší stav techniky

Zlúčeniny, ktoré sú užitočné pri liečení hyperproliferatívnych chorôb sú tiež popísané v nasledujúcich ešte nevyriadených patentových prihláškach: v medzinárodnej patentovej prihláške PCT/IB97/00675 (podanej. 11. júna 1997), US dočasnej patentovej prihláške 60/041846 (podanej 9. apríla 1997), US dočasnej patentovej prihláške 60/031862 (podanej 27. novembra 1996), US dočasnej patentovej prihláške 60/028881 (podanej 17. októbra 1996), medzinárodnej patentovej prihláške PCT/IB97/00584 (podanej 22. mája 1997), US patentovej prihláške 08/653 786 (podanej 28. mája 1996), PCT medzinárodnej patentovej prihláške WO 96/40142 (zverejnenej 19. decembra 1996), PCT medzinárodnej patentovej prihláške WO 97/13771 (zverejnenej 17. apríla 1997) a PCT medzinárodnej patentovej prihláške WO 95/23141 (zverejnenej 31. augusta 1995). Všetky vyššie uvedené US a PCT medzinárodné patentové prihlášky sú citované náhradou za prenesenie ich obsahu do tohto textu.

Je známe, že bunka sa môže stať rakovinnou v dôsledku transformácie časti svojej DNA na onkogén (tzn. gén, ktorý pri aktivácii vedie k tvorbe malignych nádorových buniek). Veľa onkogénov kóduje proteiny, ktorými sú aberantný tyrozin kinázy schopnej vyvolávať transformáciu buniek. K proliferativnym poruchám môže alternatívne viesť nadexpresia normálnej protoonkogénnej tyrozin kinázy, čo má niekedy za následok vznik malígneho fenotypu.

Receptorové tyrozin kinázy sú veľké enzýmy umiestnené v bunečnej membráne, ktoré obsahujú extracelulárnu väzobnú doménu pre rastové faktory, ako je epidermálny rastový faktor, transmembránovú doménu a intracelulárnu časť, ktorá funguje ako kinaza pre fosforyláciu špecifických tyrozínových zvyškov v proteínoch, a teda pre ovplyvnenie proliferácie buniek. Vyššie uvedené tyrozin kinázy možno roztriediť na kinázy receptora rastového faktoru (napríklad EGFR, PDGFR, FGFR a erbB2) a nereceptorové kinázy (napríklad c-src a bcr-abl). Je známe, že také kinázy sú často exprimované aberantne pri bežných rakovinách u človeka, ako je rakovina prsníka, gastrointestinálna rakovina, ako je rakovina hrubého čreva, rekta alebo žalúdka, leukémie, rakovina vaječníkov a bronchiálna alebo pankreatická rakovina. Aberantná aktivita erbB2 je implikovaná u rakoviny prsníka, vaječníkov, nemalobunečnej rakoviny pľúc, rakoviny podžalúdkovej žľazy, žalúdka a hrubého čreva. Ukázalo sa tiež, že receptor epidermálneho rastového faktoru (EGFR) je u radu rakovín človeka, ako sú rakoviny mozgu, pľúc, šupinatých buniek, močového mechúra, žalúdka, prsníka, hlavy a krku, pažeráka a gynekologickej a tyroídnej rakoviny, mutovaný a/alebo nadexprimovaný. Na základe toho bol učinený záver, že inhibítory receptorových tyrozin kináz, ako sú zlúčeniny podľa tohto vynálezu, sú užitočné ako selektívne inhibítory rastu cicavčích rakovinných buniek.

Ukázalo sa tiež, že inhibitory EGFR môžu byť užitočné pri liečení pankreatitídy a chorôb obličiek (ako je proliferativna glomerulonefritida a choroby obličiek spojené s diabetom) a môžu obmedzovať úspešnú implantáciu blastocytu, teda byť užitočné ako kontraceptíva (viď PCT medzinárodnú prihlášku WO 95/19970, zverejnenú 27. júla 1995).

Je známe, že polypeptidové rastové faktory, ako je rastový faktor vaskulárneho endotélia (VEGF) s vysokou afinitou k receptoru obsahujúcemu inzert domény ludskej kinázy (KDR) alebo receptora pečeňovej kinázy myšacieho plodu (FLK-1) sú spojované s proliferáciou endoteliálnych buniek a najmä s vaskulogenézou a angiogenézou (viď PCT medzinárodnú prihlášku WO 95/21613, zverejnenú 17. augusta 1995). Činidlá, ako zlúčeniny podlá tohto vynálezu, ktoré sú schopné sa viazať k receptoru KDR/FLK-1 alebo ho modulovať, možno používať pre liečenie chorôb spojených s vaskulogenézou alebo angiogenézou, ako je diabetes, diabetická retinopatia, hemangióm,. gliom, melanóm, Kaposiho sarkóm a rakovina vaječníkov, prsníka, plúc, pankreasu, prostaty, hrubého čreva a epidermoidná rakovina.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu sú zlúčeniny obecného vzorca

X¹ predstavuje dusík alebo skupinu CH;

R¹ predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo skupinu -C(0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti;

Ŕ² predstavuje arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka alebo päť- až trinásťčlánkový heterocyklus, pričom skupiny uvedené v definícii R² sú poprípade substituované 1 až 5 substituentmi R⁵;

R³ je nezávisle pri každom svojom výskyte zvolený zo súboru zostávajúceho z vodíka, skupiny -C(0)0R⁹ a alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, pričom táto alkylskupina je poprípade substituovaná 1 až 3 skupinami R⁵;

R⁴ predstavuje R³ , -OR⁹ alebo -NR⁹R¹⁰ ;

R⁵ je nezávisle pri každom svojom výskyte zvolený zo súboru zostávajúceho z halogénu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluórmetoxyskupiny, trifluórmetylskupiny, azidoskupiny, skupiny -C(O)R⁸ , -C(0)0R⁸, -OC(O)R⁸ , -OC (0) OR⁸ , -NR⁶ C(0)R⁷ , -C(O)NR⁶R⁷ , - NR⁶R⁷, -OR⁹, -SO₂ NR⁶R⁷, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, - (CH₂) jO (CH₂) _q NR⁶R⁷,

-( CH₂)_tO(CH₂)_q OR⁹ , -(CH₂)_t OR⁹, -S(O)j -alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, -((CH₂)_t -aryl se 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, -(CH₂)_t - (päť- až desaťčlánkový heterocyklus) , -C (O) (CH₂)_t -aryl se 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, - (CH₂)_tO(CH₂)j -aryl se 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, (CH₂) _tO (CH₂) _q (päť- až desaťčlánkový heterocyklus), C(O) (CH₂) _t(päť- až desaťčlánkový heterocyklus), (CH₂) jNR⁷ (CH2)qNR⁶R⁷, - (CH2) _jNR⁷CH2C (O)NR⁶R⁷, (CH2) jNR⁷ (CH₂) _qNR⁹C (O) R⁸,

- (CH₂) jNR⁷ (CH₂) _t O (CH₂) _qOR⁹,

- (CH₂) jNR⁷ (CH2) q S (O) j -alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, - (CH2) jNR⁷ (CH2) t R⁶ , - SO₂ (CH₂)_t-aryl s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti a

- SO₂ (CH₂)_t (päť- až desaťčlánkový heterocyklus), kde j predstavuje celé číslo od 0 do 2, t predstavuje celé číslo od 0 do 6, q predstavuje celé číslo od 2 do 6, pričom zvyšky -( CH₂)_g- a -( CH₂)_t- vo vyššie uvedených skupinách R⁵ poprípade obsahujú dvojitú alebo trojitú väzbu uhlík-uhlik, t predstavuje celé číslo od 2 do 6, pričom alkylové, arylové a heterocyklické zvyšky vo vyššie uvedených skupinách R⁵ sú poprípade substituované 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zostávajúceho z halogénu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluórmetylskupiny, azidoskupiny, skupiny -C(O)R⁸ ,

-C (O) OR⁸, -OC(O)R⁸, -OC(O)OR⁸, -NR⁶ C (O) R⁷, -C(O)NR⁶R⁷,

- (CH₂) _tNR⁶R⁷, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, -(CH₂)t-aryl s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, -(CH₂)_t -(päť- až desaťčlánkový heterocyklus),

-(CH₂)_t O(CH₂)_q OR⁹ a -(CH₂)_t OR⁹, kde t predstavuje celé číslo od 0 do 6 a q predstavuje celé číslo od 2 do 6;

R⁶ a R⁷ je každý nezávisle zvolený zo súboru zostávajúceho z vodíka, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, skupiny -(CH₂)t -aryl s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, -(CH₂)_t (päť- až desaťčlánkový heterocyklus) , -(CH₂)_t 0(CH₂)_q OR⁹ a -(CH₂)_t OR⁹, kde t predstavuje celé číslo od 0 do 6 a q predstavuje celé číslo od 2 do 6, pričom alkylové, arylové a heterocyklické zvyšky uvedené vyššie v definícii R⁶ a R⁷ sú poprípade substituované 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zostávajúceho z halogénu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluórmetylskupiny, azidoskupiny, skupiny -C (O) R⁸,

-C (O) OR⁸, -CO (O) R⁸, -OC(O)OR⁸, -NR⁹C(O)R¹⁰, -C(O)NR⁹R¹⁰, -NR⁹R¹⁰, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, -(CH2)t-aryl se 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, -(CH2)t -(päť- až desaťčlánkový heterocyklus), - (CH2) tO (CH2) q OR⁹ a -(CH2)_tOR⁹, kde t predstavuje celé číslo od 0 do 6 a q predstavuje celé čislo od 2 do 6, pričom platí, že pokial R⁶ a R⁷ sú obaja pripojené k rovnakému atómu dusíku, potom obaja nie sú viazané k tomuto atómu dusíku priamo cez atóm kyslíka;

R⁸ je vždy nezávisle zvolený zo súboru zostávajúceho z vodíka, alkylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, skupiny (CH₂)_t ^-aryl se 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti a -(CH₂)_t (päť- až desaťčlánkový heterocyklus), kde t predstavuje celé číslo od 0 do

6;

R⁹ a R¹⁰ je každý nezávisle zvolený zo súboru zostávajúceho z vodíka a alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka;

R¹¹ predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu -C(O)NR⁶R⁹, -C (O)-aryl s 6 až 10

Ί atómami uhlíka v arylovej časti, -(CH₂)_t -aryl s 6 až atómami uhlíka v arylovej časti alebo ^_(CH₂)t (päť- až desaťčlánkový heterocyklus), kde t predstavuje celé číslo od 0 do 6, pričom uvedené skupiny R¹¹ odlišné od vodíka sú poprípade substituované 1 až 5 skupinami R° ; a

R¹² predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu -C(O)-alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, -S(O)j-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, -SO₂(CH₂)t -aryl s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, -(CH₂)_t -aryl s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, -(CH₂)_t (päť až desaťčlánkový heterocyklus), - (CH₂) _tO (CH₂) _q OR⁹ alebo. - (CH₂) _t0R⁹, kde j predstavuje celé číslo od 0 do 2, t predstavuje celé číslo od 0 do 6 a q predstavuje celé číslo od 2 do 6;

a ich farmaceutický vhodné soli a hydráty týchto zlúčenín.

Prednosť sa dáva zlúčeninám obecného vzorca 1, kde R¹¹ predstavuje skupinu -(CH₂)_t -aryl s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, alebo -(CH₂)_t (päť- až desaťčlánkový heterocyklus), kde t predstavuje celé číslo od 0 do 6, pričom skupiny uvedené v definícii R¹¹ sú poprípade substituované 1 až 5 skupinami R⁵. Vo zvlášť prednostnom prevedení skupiny R¹¹ zahrnujú fenylskupinu alebo pyridylskupinu, pričom táto fenylskupina a pyridylskupina sú poprípade substituované 1 až 5 skupinami R⁵.

Ďalej sa dáva prednosť zlúčeninám obecného vzorca 1, kde X¹ predstavuje skupinu CH.

Prednosť sa tiež dáva zlúčeninám obecného vzorca 1, kde R² predstavuje fenylskupinu poprípade substituovanú 1 až 5 substituentmi R⁵, alebo R² predstavuje skupinu obecného vzorca

3, 4, 5 alebo 6

kde X² predstavuje skupinu -S- alebo -N(R^S)-; X³ predstavuje dusík alebo skupinu CH; prerušovaná čiara predstavuje prípadnou dvojitú väzbu, pričom skupiny R² v skupinách obecného vzorca 3 a 5 sú poprípade substituované 1 až 5 substituentmi R⁵ a skupiny R² v skupinách obecného vzorca 4 a 6 sú poprípade substituované 1 až 3 substituentmi R⁵. Zvláštna prednosť sa dáva zlúčeninám, kde R² predstavuje skupinu obecného vzorca 3 uvedeného vyššie, ktorá je substituovaná 1 až 5 substituentmi R⁵.

Prednosť sa dáva najmä konkrétnym zlúčeninám podlá vynálezu zo súboru zostávajúceho z:

(3-etynylfenyl)-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)amínu;

(3-etynylfenyl)-[6-(4-metoxyfenyl)tieno[3,2-d]pyrimidín-4yl]amínu;

benzo[b]tiofén-5-yl-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)amínu;

(lH-indol-5-yl)-[6-(4-metoxyfenyl)tieno[3,2-d]pyrimidín-4yl]aminu;

(lH-indol-5-yl)-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amínu;

(6-fenyltieno[3, 2-d]pyrimidin-4-yl)-(2-pyrrol-l-ylfenyl)aminu;

(5-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4yl)aminu;

(5-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)tieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamínu;

(lH-indol-5-yl)tieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylaminu:

N-(5-fenyl) -1-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-IH-[1,2,4]triazol-3,5-diaminu;

3- [3-fenyl-5- (6-fenyltieno [3, 2-d] pyrimidin-4-ylamino) pyrazol

-l-yl]propionitrilu;

(5-furán-2-yl-2H-pyrazol-3-yl)-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-

4- yl)aminu;

(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)-(5-tiofén-2-yl-2H-pyrazol-

3-yl)amínu;

N-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)benzén-1,4-diaminu;

I

N- [4- (6-fenyltieno [3,2-d]pyrimidín-4-ylamino) fenyl]benzamidu;

N-methyl-N'-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)benzén-1, 4-diamínu;

(lH-indazol-5-yl)-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)amínu;

[5-(4-chlórfenyl)-2H-pyrazol-3-yl]-(6-fenyltieno[3,2-d]pyri midín-4-yl)amínu;

benzotiazol-6-yl-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)amínu;

4-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-ylamino)benzamidu;

4-metyl-N-[4-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-ylamino)fenyl]benzénsulfonamidu;

N-fenyl-N'-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)benzén-1,4-diamínu;

(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)(2H-pyrazol-3-yl)amínu;

(lH-indazol-6-yl)-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)amínu;

N,N-dimethyl-N'-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)benzén

-1,4-diamínu;

(2,3-dimetyl-lH-indol-5-yl)-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4yl)amínu;

N-etyl-N'-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)benzén-1,4-di amínu;

[4-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-d]pyrimidín-6-yl]fenylmetanónu;

(lH-indol-5-yl)-(6-p-tolyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)amínu;

(5-furán-2-yl-2H-pyrazol-3-yl)tieno[3,2-d]pyrimidín-4-ylamínu;

tieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl-(5-tiofén-2-yl-2H-pyrazol-3-yl) aminu;

[5-(4-chlórfenyl)-2H-pyrazol-3-yl]tieno[3,2-d]pyrimidíň-4 -ylamínu;

(2H-pyrazol-3-yl)tieno[3,2-d]pyrimidín-4-ylamínu;

tieno[3, 2-d]pyrimidín-4-yl-(5-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)amínu;

4-[4-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-d]pyrimidín-6-yl]benzaldehydu;

[6-(4-chlórfenyl)tieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl]-(lH-indol-5-yl) amínu;

[6-(4-fluórfenyl)tieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl]-(lH-ihdol-5-yl) amínu;

(lH-indol-5-yl)-(6-tiofén-3-yltieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)amínu:

2-[3-(4-chlórfenyl)-5-tieno[3,2-d]pyrimidín-4-ylamino)pyra zol-l-yl)etanolu;

(lH-indol-5-yl)-[6-(4-trifluórmetylfenyl)tieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl]amínu;

(lH-indol-5-yl)-[6-(4-metylsulfänylfenyl)tieno[3,2-d]pyrimi dín-4-yl]amínu;

(lH-indol-5-yl)-[6-(3-nitrofenyl)tieno[3, 2-d]pyrimidín~4-yl]amínu;

[6-(3-chlór-4-fluórfenyl)tieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl]-(IH

-indol-5-yl)aminu:

[5-(4-metoxyfenyl)-2H-pyrazol-3-yl]tieno[3,2-d]pyrimidin-4ylaminu;

metylesteru 4-[5-(tieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)-lH-pyra zol-3-yl]benzoovej kyseliny;

(5-metyl-2H-pyrazol-3-yl)tieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylaminu;

etylesteru 5-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-ylamino)-1H -indol-2-karboxylovej kyseliny;

(6-benzofurán-2-yltieno[3, 2-d]pyrimidin-4-yl)-(lH-indol-5-yl)aminu;

tieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl-(5-m-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)aminu;

[5-(3-chlórfenyl)-2H-pyrazol-3-yl]tieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl aminu;

[6-(4-etylfenyl)tieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl]-(lH-indol-5-yl) aminu;

metylesteru 4-[4-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-d]pyrimidin-6yl]benzoovej kyseliny;

4-[5-(tieno[3, 2-d]pyrimidin-4-ylamino)-lH-pyrazol-3-yl]ben zoovej kyseliny;

(lH-indol-5-yl)-(6-tiofén-2-yltieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

[5-(2-chlórfenyl)-2H-pyrazol-3-yl]tieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl amínu;

(lH-indol-5-yl)-(6-pyridín-3-yltieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)amínu;

(lH-indol-5-yl)-[6-(3-metoxyfenyl)tieno[3,2-d]pyrimidín-4

-yl]amínu;

{4- (4~(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-d]pyrimidín-6-yl]fenyl} metanolu;

[6-(3,4-dimetoxyfenyl)tieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl]-(lH-indol

-5-yl)amínu;

[6-(4-dimetylaminofenyl)tieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl]-(lH-indol-

5-yl)amínu;

[4-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-d]pyrimidín-6-yl]fenyl metanolu;

(2-dimetylaminoetyl)amidu 4-(lH-indol-5-ylamino)tieno(3,2-

d]pyrimidín-6-karboxylovej kyseliny;

(lH-indol-5-yl)-[6-(4-trifluórmetoxyfenyl)tieno[3,2-d]pyrímidín-4-yl]amínu;

(lH-indol-5-yl)- [6-(2-metoxyfenyl)tieno[3,2-d]pyrimidín-4

-yl]amínu;

4- [4-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-d]pyrimidín-6-yl]fenolu;

(6-(5-dietoxymetyltiofén-2-yl)tieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl]-(1Hindol-5-yl)amínu;

(2-metoxyetyl)amidu 4-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-d] pyrimidín-6-karboxylovej kyseliny;

N-{4-[4-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-d]pyrimidín-6-yl]benzyl}-N',N'-dimetyletán-1,2-diamínu;

(lH-indol-5-yl)—(6—{4—[(2-metoxyetylamino)metyl]fenyl}tieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)amínu;

(lH-indol-5-yl-{6-[2-(4-metylpiperazín-l-yl)fenyl]tieno[3,2-

d]pyrimidín-4-yl}amínu;

propylamidu 4-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3, 2-d]pyrimidín-6 -karboxylovej kyseliny;

2- {4-[4-(lH-indol-5-ylamino)-tieno[3,2-d]pyrimidín-6-yl] benzylamino}etanolu;

[6-(2, 4-dimetoxyfenyl)tieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl]-(1H -indol-5-yl)amínu;

[6-(4-dietylaminofenyl)tieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl]-(lH-indol-

5-yl)aminu;

[6-(4-etoxyfenyl)tieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl]-(lH-indol-5

-y1)amínu;

3— {4—[4—(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-d]pyrimidín-6-yl] benzylamino}propán-l,2-diolu;

(lH-indol-5-yl)-[6-(4-propylaminometylfenyl)tieno[3, 2-d]pyrimidín-4-yl]amínu;

(lH-indol-5-yl)—(6—{4—[(3-metoxypropylamino)metylfenyl] tieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)amínu;

[6-(3-fluor-4-metoxyfenyl)tieno, [3,2-d]pyrimidín-4-yl]-(1Hindol-5-yl)amínu;

(lH-indol-5-yl)-[6-(3-metylsulfanylfenyl)tieno[3, 2-d]py rimidín-4-yl]amínu;

(lH-indol-5-yl)-[6-(5-metyltiofén-2-yl)tieno[3, 2-d]py rimidín-4-yl]amínu;

(lH-indol-5-yl)—(6—{4—[(2-piperazín-l-yletylamino)metyl]fenyljtieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)amínu;

(6-benzo[1,3]dioxol-5-y1tieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)-(1H -indol-5-yl)amínu;

{6-[4-(1-etoxyetoxy)fenyl]tieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl}-(1Hindol-5-yl)amínu;

(lH-indol-5-yl)-{6-[4-(2-pyrrolidín-l-yletoxy)fenyl]tieno[3,2-

d]pyrimidín-4-yl}amínu;

(lH-indol-5-yl)-{6-[4-(2-metoxyethoxy)fenyl]tieno[3, 2-d]pyrimidín-4-yl}amínu;

(lH-indol-5-yl)-(6-(4-((2-morfolín-4-yletylamino)metyl]fe nyl}tieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)amínu;

{6-[4-(2-dimetylaminoetoxy)fenyl)tieno(3,2-d]pyrimidin-4-yl}(lH-indol-5-yl)amínu;

(lH-indol-5-yl)-[6-(4-metylaminometylfenyl)tieno[3, 2-d]pyrimidín-4-yl]amínu;

5-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)-1,3-dihydroindol-2ónu;

(lH-benzotriazol-5-yl)-(6-fenyltieno[3, 2-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-[4-(2H-tetrazol-5-yl)fenyl]aminu;

N-{4-[4-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3, 2-d]pyrimidín-6-yl]benzyl} -N'-metyletán-1,2-diaminu;

(l-benzénsulfonyl-lH-indol-5-yl)-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

3-(4-(4-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)benzylamino}propan-l-olu;

(lH-indol-5-yl)-{6-[4-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)fenyl]tieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl}aminu;

2-{4-[4-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)benzylamino}propán-l,3-diolu;

2-((2-hydroxyetyl)-{4-[4-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzyl]amino)etanolu;

(5- [4- (lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]tiofén-2yl)metanolu;

2- (2-(4-(4-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzylaminojetoxy)etanolu;

2-(2-{4-[4-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-d]pyrimidín-6-yl]benzylamino}etylamino)etanolu;

[6-(4-{[2-(lH-imidazol-4-yl)etylamino]metyl)fenyl)tieno[3,2- . d]pyrimidín-4-yl]-(lH-indol-5-yl)aminu;

(lH-indol-5-yl)-{6-[4-(2-morfolín-4-yletoxy)fenyl]tieno[3,2d]pyrimidin-4-yl}amínu;

2—{4—[4-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-d]pyrimidín-6-yl]fenoxy}etanolu;

[4-(2-etyloxazol-5-yl)fenyl]-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4yl)aminu;

N-(2-metoxyfenyl)-N'-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)benzén-1,4-diamínu;

N-(4-metoxyfenyl)-N’-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)benzén-1,4-diamínu;

5-[4-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3, 2-d]pyrimidin-6-yl]tiofén-2karbaldehydu;

[5-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-ylamino)-lH-indol-2-yl] metanolu;

(2-fenyl-lH-indol-3-yl)-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl) amínu;

(9H-karbazol-3-yl)-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)amínu;

(2-metyl-lH-indol-5-yl)-(6-fenyltieno[3, 2-d]pyrimidín-4y1)amínu;

(1-fenyletyl)-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)amínu;

(lH-indol-5-yl)-[6-(4-{[(tiofén-2-ylmetyl)amino]metyl} fenyl)tieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl]amínu;

metylesteru 3—{4—[4-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-d]pyrimidín-

6-yl]benzylamino}propiónovej kyseliny;

[6-(4—{[(furán-2-ylmetyl)amino]metyl}fenyl)tieno[3, 2-d] pyrimidín-4-yl]-(lH-indol-5-yl)amínu;

1-(3—{4—[4-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3, 2-d]pyrimidín-6-yl]benzylamino}propyl)pyrrolidín-2-ónu;

N-{4-[4-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-d]pyrimidín-6-yl] benzyl}-N’,Ν’-dimetylpropán-l,3-diamínu;

(lH-indol-5-yl)-[6-(4-morfolín-4-ylmetylfenyl)tieno[3,2-d] pyrimidín-4-yl]amínu;

etylesteru (2-{4-[4-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-d]pyrimidín-

6-yl]benzylamino}acetylamino)octovej kyseliny;

1—(4—{4—[4—(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-d]pyrimidín-6-yl] benzyl}piperazín-l-yl} et.anónu;

(6-{4-[(2,2-difenyletylamino)metyl]fenyl}tieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)-(lH-indol-5-yl)amínu;

(lH-indol-5-yl)-{6-[4-(2-metoxymetylpyrrolidín-l-ylmetyl)fenyl]tieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl}amínu;

N-(2—{4—[4-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-d]pyrimidín-6-yl] benzylamino}etyl)acetamidu;

[6-(4-cyklopropylaminometylfenyl)tieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl](lH-indol-5-yl)amínu;

2—{4—[4—(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-d]pyrimidín-6-yl]ben zylamino}butan-l-olu;

2-({5-[4-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-d]pyrimidín-6-yltiofén-

2-ylmetyl}amino)etanolu;

(lH-indol-5-yl)—(6—{4—[(2-pyrrolidín-l-yletylamino)metyl] fenyl}tieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)amínu;

(lH-indol-5-yl)-(2-tiofén-2-yltieno[3,2-b]pyridín-7-yl)amínu;

{6-[4-(benzylaminometyl)fenyl]tieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)

-(lH-indol-5-yl)amínu;

amidu 1—{4-[4-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-d]pyrimidín-6yl]benzyl}piperidín-4-karboxylovej kyseliny;

(lH-indol-5-yl)-{6-[4-(pyrrolidin-3-ylaminometyl)fenyl]tieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)amínu;

4-[7-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridín-2yl]benzaldehydu;

(6—{4—[(3-imidazol-l-ylpropylamino)metyl]fenyl}tieno[3, 2-d] pyrimidín-4-yl)-(lH-indol-5-yl)amínu;

N-{4-[4-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-d]pyrimidín-6-yl]benzyl }-N’,N’-dimetylhexán-1, 6-diamínu;

(l-allyl-iH-indol-5-yl)-6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)amínu;

I (l-metyl-lH-indol-5-yl)-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4

-y1)amínu;

(lH-indol-5-yl)-{6-[4-(4-fenylpiperazín-l-ylmetyl)fenyl]tieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl}amínu;

N-{5-[4-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-d]pyrimidín-6-yl] tiofén-2-ylmetyl}-N',N’-dimetyletán-1,2-diamínu;

N-{5-[4-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3, 2-d]pyrimidín-6-yl]tiofén-

2- ylmetyl}-N'-metyletán-1,2-diamínu;

(lH-indol-5-yl)-(6-{5-[(2-metoxyetylamino)metyl]tiofén

-2-yl}tieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)amínu;

metylesteru 2-amino-3-(3—{4—[4-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2d]pyrimidín-6-yl]benzyl}-3H-imidazol-4-yl)propiónovej kyseliny;

3- {4—[4-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3, 2-d]pyrimidín-6-yl] benzylamino}-2,2-dimetylpropan-l-olu;

4- [7-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridín-2-yl]fenolu;

(9-etyl-9H-karbazol-3-yl)-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4yl)amínu;

[1-(2-dietylaminoetyl)-lH-indol-5-yl]-(6-fenyltieno[3,2-d] pyrimidin-4-yl)amínu;

[1-(3-dietylaminopropyl)-lH-indol-5-yl]-(6-fenyltieno[3,221

d]pyrimidín-4-yl)amínu;

(2-brómtieno[3,2-b]pyridín-7-yl)-(lH-indol-5-yl) amínu;

[6-(4-aminometylfenyl)tieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl]-(1H

-indol-5-yl)amínu; ¹ metylesteru 3-hydroxy-2-{4-[4-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2d]pyrimidin-6-yl]benzylamino)propiónovej kyseliny;

furán-2-yl-(4-{4-[4- (lH-indol-5-ylamino)tieno[3, 2-d]pyrimidin-

6-yl]benzyl)piperazin-l-yl)metanónu;

(lH-indol-5-yl)-[2- (4-metylsulfanylfenyl)tieno[3,2-b]py ridín-7-yl]amínu;

[6-(4-dimetylaminometylfenyl)tieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl](1H-. indol-5-yl)amínu;

2-({4-[4-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-d]pyrimidín-6-yl]ben zyl]metylamino)etanolu;

1— {4—[4-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzyl }pyrrolidín-2-yl)metanolu;

2- [2-(4—{4—[4—(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-d]pyrimidin-6 -yl]benzyl)piperazín-l-yl)etoxy]etanolu;

[2-(4-fluórfenyl)tieno[3,2-b]pyridin-7-yl]-(lH-indol-5-yl) amínu;

4-[4-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-d]pyrimidín-6-yl]benzoovej kyseliny;

(lH-indol-5-yl)tieno[3, 2-b]pyridín-7-ylamínu;

2-{4-[7-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridín-2-yl]fenoxy} etanolu;

(3-metyl-lH-indol-5-yl)-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl) amínu;

(lH-indol-5-yl) - (2-metyl-6-fenyltieno [3,2-d]pyrimidín-4-yl) amínu;

N-(4-metoxyfenyl)-N’-(2-metyl-6-fényltieno[3,2-d]pyrimi dín-4-yl)benzén-1,4-diamínu;

N-(2-benzyloxyetyl)-N’-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4yl)benzén-1,4-diaminu;

5-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-ylamino)-lH-indol-3-karbaldehydu;

[2-(4-dimetylaminofenyl)tieno[3,2-b]pyridín-7-yl]-(lH-indol-5 y1)amínu;

metylesteru 4-[7-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridin-2yljbenzoovej kyseliny;

(lH-indol-5-yl)-(2-tiofén-3-yltieno[3,2-b]pyridín-7-yl) amínu;

(lH-indol-5-yl)-(2-{4-[(2-metoxyetylamino)metyl]fenyl}tieno[3,2-b]pyridín-7-yl)amínu;

furán-2-yl-(4—{4—[7-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridín-2 yl]benzyl}piperazín-l-yl)metanónu;

(3-bróm-lH-indol-5-yl)-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4

-yl)amínu;

N-(lH-indol-3-ylmethyl)-N’-(6-fenyltieno[3, 2-d]pyrimidín -4-yl)benzén-1,4-diamínu;

N-(6-brómtieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-N’-(4-metoxyfenyl) benzén-1,4-diamínu;

N-(4-metoxyfenyl)-N’-[6-(2-nitrofenyl)tieno[3,2-d]pyri midín-4-yl]benzén-1,4-diamínu;

N-(4-metoxyfenyl)-N'-[6-(4-metoxyfenyl)tieno[3,2-d]pyrimidín-

4-yl]benzén-1,4-diamínu;

N-(4-metoxyfenyl)-N'-(6-tiofén-2-yltieno[3,2-d]pyrimidín -4-yl)benzén-1,4-diamínu;

N-(4-metoxyfenyl)-N’-[6-(6-metoxypyridín-3-yl)tieno[3,2d]pyrimidín-4-yl]benzén-1,4-diamínu;

(lH-indol-5-yl)-[6-(4-tiomorfolín-4-ylmetylfenyl)tieno[3,2d]pyrimidín-4-yl]amínu;

2-(2-{4-[7-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridín-2-yl] benzylamino}etoxy)etanolu;

2— {4—[7-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridín-2-yl]benzylamino) etanolu;

N-{4-[7-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridín-2-yl]benzyl}N',N'-dimetyíhexán-1,6-diamínu;

2-({4-[7-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3, 2-b]pyridín-2-yl]benzyl}metylamino)etanolu;

(lH-indol-5-yl)-(2—{4—[(2-piperazín-l-yletylamino)metyl]fenyl}tieno[3,2-b]pyridín-7-yl)amínu;

(2-{4-[(3-imidazol-l-ylpropylamino)metyl]fenyl}tieno[3,2b]pyridín-7-yl)-(lH-indol-5-yl)amínu;

2-((2-hydroxyetyl)-{4-[7-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridín-2-yl]benzyl}amino)etanolu;

[2-(4-dimetylaminometylfenyl)tieno[3,2-b]pyridín-7-yl](1Hindol-5-yl)amínu;

N-{4-[7-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridín-2-yl]benzyl}N’,N’-dimetyletán-1,2-diamínu;

(1—{4—[7-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridín-2-yl]benzyl }pyrrolidín-2-yl)metanolu;

2-(4—{4—[7-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridín-2-yl]benzyl}piperazín-l-yl)etanolu;

(lH-indol-5-yl)-{2- (4-(2-morfolín-4-yletoxy)fenyl]tieno[3,2b]pyridín-7-yl}amínu;

amidu 1-{4—[7—(lH-indol-5-ylamino)tieno[3, 2-b]pyridín-2yl]benzyl}piperidín-4-karboxylovej kyseliny;

{4 - [7- (lH-indo.l-5-ylamino) tieno [3,2-b]pyridín-2-yl] fenyl}metanolu;

6-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)benzotiazol-2-tiolu;

2- {4-[7-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzyl amino}butan-l-olu;

N-{4-[7-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzyl}N'-metyletán-1,2-diaminu;

(lH-indol-5-yl)-[2-(4-morfolin-4-ylmetylfenyl)tieno[3,2-b] pyridin-7-yl]aminu;

3— {4—[7-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzylamino]propán-1-olu;

1— (3—{4—[7—(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridin-2-yl]ben zylamino]propyl)pyrrolidín-2-ónu;

(3-metyl-lH-indol-5-yl)-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidin-4yl)aminu;

(lH-indol-5-yl)-{2-[4-(2-metoxyetoxy)fenyl]tieno[3,2-b] pyridin-7-yl}aminu;

2— (2—{4—[7—(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzylamino}etylamino)etanolu;

3— {4—[7-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridin-2-yl)ben zylamino)-2,2-dimetylpropan-l-olu;

3— {4—[7-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridin-2-yl]ben zylamino}propan-l,2-diolu;

[2-(4-([2-(lH-imidazol-4-yl)etylamino]metyl}fenyl)tieno[3,2b]pyridin-7-yl]-(lH-indol-5-yl)aminu;

N-<2—{4—[7-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3, 2-b]pyridin-2-yl]benzylamino)etyl}acetamidu;

2— {4 — [7- (lH-indol-5-ylamino) tieno [3,2-b]pyridín-2-.yl]ben zylamino)acetamidu;

2- {4- [7- (lH-indol-5-ylam'ino) tieno [3, 2-b]pyridín-2-ylbenzylamino}propán-1,3-diolu;

N-(4-metoxyfenyl)-N'-[2-(3-nitrofenyl)tieno[3,2-b]pyridín-7yl]benzén-1,4-diaminu;

(7-metoxy-lH-indol-5-yl)-(2-fenyltieno[3,2-b]pyridin-7 -yl)amínu;

(lH-indol-5-yl)-[2-(4-metylaminometylfenyl)tieno[3,2-b]pyridín-7-yl]amínu;

N-{4-[7-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridín-2-yl]ben zyl]etán-l,2-díaminu;

metylesteru {4-[7-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridin-2yl]benzylamino}octovej kyseliny;

N-{4-[7-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridín-2-yl]ben zyl}-N'_fN’-dimetylpropán-1,3-diaminu;

N-(4-metoxyfenyl)-N’-tieno[3,2-d]pyrimidín-4-ylbenzén

-1,4-diamínu;

(lH-indol-5-yl)-(2-pyridín-2-yltieno[3, 2-b]pyridín-7-yl)amínu;

(lH-indol-5-yl)-(2-{4-[(2-morfolín-4-yletylamino)metyl]27 fenyl}tieno[3, 2-b]pyridín-7-yl)amínu;

(lH-indol-5-yl)-{2-[4-(pyrrolidín-3-ylaminometyl)fenyl] tieno[3,2-b]pyridín-7-yl}amín;

1- (4-{4-[7-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3, 2-b]pyridín-2-yl]benzyl}piperazín-l-yl)etanónu;

amidu 1—{4—[7-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridín-2yl]benzyl}pyrrolidín-2-karboxylovej kyseliny;

N-(4-metoxyfenyl)-N'-[2-(6-metoxypyridín-3-yl)tieno[3,2b]pyridín-7-yl]benzén-1,4-diamínu;

(lH-indol-5-yl)-(2-pyridín-3-yltieno[3, 2-b]pyridín-7-yl) amínu;

N-(2-metoxyfenyl)-N'-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)benzén-1,4-diamínu;

N-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)-N'-o-tolylbenzén

-1,4-diamínu;

N-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)-N’-p-tolylbenzén-1,4diamínu;

N-(3,4-dimetoxyfenyl)-N'-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín -4-yl)benzén-1,4-diamínu;

N-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)-N’-(3,4,5-trimetoxyfenyl)benzén-1,4-diamínu;

N- (6-fenyl-tieno [3,2-d] pyrimidín-4-yl) -N’-m-tolylbenzén-l, 4 -diamínu;

N-(4-chlórfenyl)-N’-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)ben zén-1, 4-diamínu;

4-[7-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridin-2-yl]but-3-yn -1-olu;

(lH-indol-5-yl)-[6-(6-metoxypyridín-3-yl)tieno[3,2-d]pyri midín-4-yl]amínu;

N-(4-dimetylaminofenyl)-N'-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4yl)benzén-1,4-diamínu;

N-(3-metoxyfenyl)-N’-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl) benzén-1,4-diamínu;

(1,3-dibróm-lH-indol-5-yl)-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4yl)amínu;

N-(4-metoxyfenyl)-N*-(2-tiofén-2-yltieno[3,2-b]pyridín-7yl)benzén-1,4-diamínu;

(6-chlór-lH-indol-5-yl)-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4yl)amínu;

[5-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-ylamino)-lH-indol-3-yl] metanolu;

N-(2-hydroxyetyl)-4-[7-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3, 2-b] pyridín-2-yl]benzamidu;

N-(3-imidazol-l-ylpropyl)-4-[7-(lH-indol-5-ylamino)tieno [3,2-b]pyridín-2-yl]benzamidu;

3-[4-(4-{4-[7-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridín-2-yl]benzylamino}butyl)piperazin-l-yl]propan-l-olu;

(lH-indol-5-yl)-(2-(4-{[4- (4-metylpiperazín-l-yl)butylamino]metyl}fenyl)tieno[3,2-b]pyridín-7-yl]amínu;

2-[4-(4-{4-[7-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridín-2-yl] benzylamino}butyl)piperazín-l-yl]etanolu;

1- imidazol-l-yl-3-{4-[7-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]py ridín-2-yl]benzylamino}propan-2-olu;

5-{4-[7-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridín-2-yl] benzyl amino}pentan-l-olu;

2— [2^(4—{4—[7—(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridín-2-yl]benzyl}piperazín-l-yl)etoxy]etanolu;

(lH-índol-5-yl)-(2—{4—[(2-metylsulfanyletylamino)metyl] fe nyl}tieno[3,2-b]pyridín-7-yl)amínu;

2-[(2-hydroxyetyl)- (3—{4—[7-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3, 2b]pyridín-2-yl]benzylamino}propyl)amino]etanolu;

N-(2-aminoetyl)-N’-{4-[7-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3, 2-b]pyridin-2-yl]benzyl}etán-l,2-diaminu;

2-(3—{4-[7-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridín-2-yl]benzylamino}propylamino)etanolu;

N-{4-[7-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridín-2-yl]benzyl} hexán-1,6-diamínu;

(2-metyl-lH-indol-5-yl)-[2-(4-morfolín-4-ylmetylfenyl)tie30 no[3,2-b]pyridin-7-yl]aminu;

(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-{3-[(3-pyrazol-l-ylpropylamino)metyl]-lH-indol-5-yl}aminu;

metylesteru {(5-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino) -lH-indol-3-ylmetyl]amino]octovej kyseliny;

2-{[5-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)-lH-indol-3 -ylmetyl]amino]etanolu;

2— {4—[7-(2-metyl-lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridin-2yl]benzylamino}etanolu;

(lH-indol-5-yl)-[2-(6-metoxypyridin-3-yl)tieno[3,2-b]pyri din-7-yl]aminu;

{5-[7-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3, 2-b]pyridin-2-yl]pyridin -2-yl[metanolu;

N/N-dimetyl-N'-{4-[7-(2-metyl-lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2b]pyridin-2-yl]benzyl}propán-l,3-diaminu;

5-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)-lH-indol-3-karb aldehydoximu;

(3-metyliminometyl-lH-indol-5-yl)-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

[3-(2-nitrovinyl)-lH-indol-5-yl]-(6-fenyltieno[3,2-d]pyri midin-4-yl)aminu;

4-(4-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)fenylamino]fenolu;

5-metyl-l-[4-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-ylamino)fenyl] -1,2-dihydropyrazol-3-ónu;

(2-metylbenzotiazol-6-yl)-(6-fenyltieno[3, 2-d]pyrimidin-4yl)amínu;

2-[(2-hydroxyetyl)-(3-(4-(7-(2-metyl-lH-indol-5-ylamino)tieno[3, 2-b]pyridín-2-yl]benzylamino}propyl)amino]etanolu;

2- (4-[7-(2-metyl-lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridín-2yl]benzylamino}propan-l,3-diolu;

3— {4—[7-(2-metyl-lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridin-2- yl]benzylamino}propán-1,2-diolu;

1- (3—{4—[7-(2-metyl-lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridín-2- yl]benzylaminoIpropyl)pyrrolidin-2-ónu;

N-(2-aminoetyl)-N’-{4- [7-(2-metyl-lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridín-2-yl]benzyl]etán-l,2-diamínu;

2- {2—{4—[7-(2-metyl-lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridín-2- yl]benzylamino}etylamino)etanolu;

3- {4-[7-(2-metyl-lH-indol-5-ylämino)tieno[3,2-b]pyridín -2-yl]benzylamino}propan-l-olu;

amidu 1-( 4-(7-(2-metyl-lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridín2-yl]benzyl}piperidin-4-karboxylovej kyseliny;

2-(2—{4—[7-(2-metyl-lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyri dín-2-yl]benzylamino}etoxy)etanolu;

2-(metyl-{4-[7-(2-metyl-lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]32 pyridín-2-yl]benzyl}amino)etanolu;

N-methyl-N’-{4-(7-(2-metyl-lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2b]pyridín-2-yl]benzyl}etán-1,2-diamínu;

(lH-indol-5-yl)-[2-(3-nitrofenyl)tieno[3,2-b]pyridín-7-yl] amínu;

N-{4-[7-(2-metyl-lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridín-2yl]benzyl}etán-1,2-diaminu;

(2-metyl-lH-indol-5-yl)-(2-{4-[(2-piperazin-l-yletylamino)metyl]fenyl}tieno[3,2-b]pyridín-7-yl)amínu;

N,N-dimetyl-N'-{4-[7-(2-metyl-lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2—

b]pyridín-2-yl]benzyl}etán-1,2-diaminu;

2— {4—[7-(2-metyl-lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridín

-2-y1]benzylamino}butan-l-olu;

(2-metyl-lH-indol-5-yl)-(2—{4—[(2-morfolín-4-yletylamino)metyl]fenyl}tieno[3,2-b]pyridin-7-yl)aminu;

(2-metyl-lH-indol-5-yl)-{2-[4-(pyrrolidín-3-ylaminometyl)fenyl]tieno[3,2-b]pyridin-7-yl}aminu;

{6-[7-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridín-2-yl]pyridín-3ylJmetanolu;

{6-[7-(2-metyl-lH-indol-5-ylamino)tieno[3, 2-b]pyridín-2

-yl]pyridín-3-yl}metanolu;

(3-metylaminometyl-lH-indol-5-yl)-(6-fenyltieno[3,2-d] pyrimidín-4-yl)amínu;

3- [4- (4—{4—[7-(2-metyl-lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridín2-yl]benzylamino}butyl)piperazín-1-y1]propán-1-olu;

2—[4—(4—{4—[7—(2-metyl-lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridín2-yl] benzylamino} butyl.) piperazin-l-yl] etanolu;

(2-{4-[(3-imidazol-l-ylpropylamino)metyl]fenyl}tieno[3,2b]pyridín-7-yl)-(2-metyl-lH-indol-5-yl)amínu;

1- imidazol-l-yl-3“{4-[7-(2-metyl-lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2b]pyridin-2-yl]benzylamino}propan-2-olu;

2- [(2-hydroxyetyl)-(4-{4-[7-(2-metyl-lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzylamino)butyl)amino]etanolu;

N,N-dietyl-N'-{4-[7-(2-metyl-lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2b]pyridín-2-yl]benzyl)propán-1,3-diaminu;

[2- (3-aminofenyl)tieno[3,2-b]pyridín-7-yl]-(lH-indol-5yl)amínu;

(2-metyl-lH-indol-5-yl)-(2—{4—[(3-morfolín-4-ylpropylami no)metyl]fenyl}tieno[3,2-b]pyridín-7-yl)amínu;

[2- (4-dimetylaminometylfenyl)tieno[3,2-b]pyridin-7-yl] (2metyl-lH-indol-5-yl)amínu;

1—[5-(2-pyridín-2-yltieno[3,2-b]pyridín-7-ylamino)-2,3-di hydroíndol-l-yl]etanónu;

(2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)-(2-pyridín-2-yltieno[3,2-b]pyridín-7-yl)amínu;

(lH-benzotriazol-5-yl)-(2-pyridín-2-yltieno[3,2-b]pyridín-2y1)amínu;

5-(2-fenyltieno[3,2-b]pyridin-7-ylamino)-lH-indol-3-karb aldehydu;

(lH-indazol-5-yl)-(2-pyridín-2-yltieno[3,2-b]pyridín-7-yl)amínu;

(2-metyl-lH-indol-5-yl)-(2-pyridín-2-yltieno[3,2-b]pyridin-7yl)amínu;

(lH-benzoimidazol-5-yl)-(2-fenyltieno[3,2-b]pyridín-7-yl)amínu;

dimetylamidu 5-(2-pyridín-2-yltieno[3, 2-b]pyridín-7-ylamino)lH-indol-2-karboxylovej kyseliny;

{5-[7-(2-metyl-lH-indol-5-ylamino)tieno[3, 2-b]pyridín-2 -yl]py^ridín-2-yl}metanolu;

N-(3-imidazol-l-ylpropyl)-6-[7-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2b]pyridín-2-yl]nikotinamidu;

N-(3-hydroxypropyl)-6-[7- (2-metyl-lH-indol-5-ylamino)tie no[3,2-b]pyridín-2-yl]nikotinamidu, [2-(5-aminopyridín-2-yl)tieno[3,2-b]pyridín-7-yl]-(2-metyl-lHindol-5-yl)amínu;

N-[2-(2-hydroxyetoxy)etyl]-6-[7-(2-metyl-lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridín-2-yl]nikotinamidu;

(4-metoxy-2-metylfenyl)-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-435 yl)amínu;

[4-(4-chlórfenoxy)fenyl]-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4

-yl)amínu;

6-(6-fenyltieno[3, 2-d]pyrimidín-4-ylamino)-ΙΗ-benzo[d] [1,3]oxazín-2,4-diónu;

2- dietylaminometyl-4-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl amino)fenolu;

5-metyl-l-[4-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-ylamino)fenyl] -1,2-dihydropyrazol-3-ónu;

[4-(4,5-dichlórimidazol-l-yl)fenyl]-(6-fenyltieno[3, 2-d] pyrimidín-4-yl)amínu;

(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)-[4-(3-trifluórmetylpyrazol-l-yl)fenyl]amínu;

[4-(4-metylpiperazín-l-yl)fenyl]-(6-fenyltieno[3,2-d]pyri midín-4-yl)amínu;

[4-(4-metylpiperidín-l-yl)fenyl]-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)amínu;

1-[4-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-ylamino)fenyl]-1H. -tetrazol-5-tiolu;

3- (6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-ylamino)benzénsulfonamidu;

(2-metylbenzotiazol-6-yl)-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín -4-yl)amínu;

[4-(morfolín-4-sulfonyl)fenyl]-(6-fenyltieno[3, 2-d]pyŕimidín-

4- yl)amínu;

[3,5-dimetyl-4-(tiofén-3-ylmetoxy)fenyl]-(6-fenyltieno[3,2d]pyrimidín-4-yl)amínu;

[4,5-dimetoxy-2-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl]-(6-fenyltieno[3,2d]pyrimidin-4-yl)amínu;

5- [4-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)fenyl]oxazolidín2, 4-diónu;

l-etyl-5-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-ylamino)-1,3 -dihydroindol-2-ónu;

6- (6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-ylamino)-3H-benzooxazol -2-ónu;

dibenzotiofén-4-yl-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)amínu;

N-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)-N’-p-tolylbenzén

-1,2-diamínu;

(2-furán-2-yl-l-metyl-lH-benzoimidazol-5-yl)-(6-fenyltieno [3, 2-d]pyrimidín-4-yl)amínu;

5-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-ylamino)benzo[b)tiofén-2 -karbonitrilu;

(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)-(2-pyridín-4-yl-lHbenzoimidazol-5-yl)amínu;

[4-(l-metyl-lH-imidazol-2-ylsulfanyl)fenyl)-(6-fenyltie no[3,2-d]pyrimidín-4-yl)amínu;

(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-(4-(pyridín-2-yloxy)fenyl]amínu;

[4- (5-metyltetrazol-l-yl) fenyl] - (6-fenyltieno [3, 2-d.)py rimidín-4-yl)amínu;

1-[3-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-ylamino)fenyl]-1Htetrazol-5-tiolu;

4-[4-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-ylamino)fenylamino] fenolu;

[3- (3-metyl-4,.5-dihydropyrazol-l-yl) fenyl] - (6-fenyltieno [3, 2d]pyrimidín-4-yl)amínu;

benzo[1,2,3]tiadiazol-6-yl-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín -4-yl)amínu;

4-[7-(2-metyl-lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridín-2yl]benzaldehydu;

[6-(4-fluórfenyl)tieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)-(lH-indol-5yl)amínu;

a ich farmaceutický vhodných soli a hydrátov vyššie uvedených zlúčenín.

Ďalej sú predmetom vynálezu medziproduty obecných vzorcov a 26

X¹ predstavuje dusík alebo skupinu CH;

Z¹ predstavuje halogén a Z² predstavuje skupinu -NR^-R²;

alebo

Z¹ predstavuje R¹¹ a Z² predstavuje halogén; alebo

Z¹ a Z². predstavuje každý nezávisle halogén;

R¹ predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo skupinu -C(0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti;

R² predstavuje arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka alebo päť- až trinásťčlánkový heterocyklus, pričom skupiny uvedené v definícii R² sú poprípade substituované 1 až 5 substituentmi R⁵;

R³ je nezávisle pri každom svojom výskyte zvolený zo súboru zostávajúceho z vodíka, skupiny -C(O)OR⁹ a alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, pričom táto alkylskupina je poprípade substituovaná 1 až 3 skupinami R⁵;

R⁴ predstavuje R³ , -OR⁹ alebo -NR⁹R¹° ;

R⁵ je nezávisle pri každom svojom výskyte zvolený zo súboru zostávajúceho z halogénu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluórmetoxyskupiny, trifluór metylskupiny, azidoskupiny, skupiny -C(O)R⁸ , -C(O)OR⁸, -OC(O)R⁸ , -OC(O)OR⁸ , -NR⁶ C(O)R⁷ , -C(O)NR⁶R⁷ , - NR^SR⁷, -OR⁹, -S02 NR⁶R⁷, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, - (CH2) jO (CH₂) _q NR⁶R⁷, -( CH2)tO(CH2)q OR⁹ , -(CH2j_t OR⁹, -S(0)₃ -alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, -((CH₂)_t -aryl se 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, -(CH₂)t -(päť- až desaťčlánkový 'heterocyklus), -C(O)(CH₂)_t -aryl se 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, - (CH₂) tO (CH₂) j -aryl se 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, (CH₂) _t0(CH₂) _q (päť- až desaťčlánkový heterocyklus), C (O) (CH₂) _t(päť- až desaťčlánkový heterocyklus) , (CH₂) jNR⁷ (CH2) qNR⁶R⁷, - (CH2)₃NR⁷CH2C(O)NR⁶R⁷, (CH2) jNR⁷ (CH₂) qNR⁹C (O) R⁸,

- (CH₂) jNR⁷ (CH₂) t O (CH₂) qOR⁹,

- (CH₂) jNR⁷ (CH2) q S (O) j -alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, - (CH2) jNR⁷ (CH2)_t R⁶ , - SO₂ (CH₂)_t -aryl s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti a

- SO₂ (CH₂)_t (päť- až desaťčlánkový heterocyklus), kde j predstavuje celé číslo od 0 do 2, t predstavuje celé číslo od 0 do 6, q predstavuje celé·číslo od 2 do 6, pričom zvyšky -( CH₂)_q- a -( CH₂)_t ~ vo vyššie uvedených skupinách R⁵ poprípade obsahujú dvojitú alebo trojitú väzbu uhlík-uhlík, t predstavuje celé číslo od 2 do 6, pričom alkylové, arylové a heterocyklické zvyšky vo vyššie uvedených skupinách R⁵ sú poprípade substituované 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zostávajúceho z halogénu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluórmetylskupiny, azidoskupiny, skupiny -C(O)R⁸ ,

-C (O) OR⁸, -OC(O)R⁸, -OC(O)OR⁸, -NR⁶ C (O) R⁷, -C(0)NR⁶R⁷,

- (CH₂) _tNR⁶R⁷, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, ~(CH₂)_t-aryl s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti,

-(CH₂)_t -(pat- až desaťčlánkový heterocyklus),

-(CH₂)_t O(CH₂)_q OR⁹ a -(CH₂)_t OR⁹, kde t predstavuje celé číslo od 0 do 6a q predstavuje celé číslo od 2 do 6;

R⁶ a R⁷ je každý nezávisle zvolený/zo súboru zostávajúceho z vodíka, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, skupiny -(CH₂)_t -aryl s: 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, -(CH₂)_t (päť- až desaťčlánkový heterocyklus),

-(CH₂)t O(CH₂)_q OR⁹ a “(CH₂)_t OR⁹, kde t predstavuje celé číslo od 0 do 6 a q predstavuje celé číslo od 2 do 6, pričom alkylové, arylové a heterocyklická zvyšky uvedené vyššie v definícii R⁶ a R⁷ sú poprípade substituované 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zostávajúceho z halogénu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluórmetylskupiny, azidoskupiny, skupiny -C (O) R⁸,

-C (O) OR⁸, -CO (O) R⁸, -OC(O)OR⁸, -NR⁹C(O)R¹⁰, -C(O)NR⁹R¹⁰, -NR⁹R¹⁰, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, ~(CH2)t-aryl se 6 až ,10 atómami uhlíka v arylovej časti, ~(CH2)t -(päť- až desaťčlánkový heterocyklus), - (CH2) tO (CH2) q OR⁹ a -(CH2)_tOR⁹, kde t predstavuje celé číslo od 0 do 6 a q predstavuje celé číslo od 2 do 6, pričom platí, že pokial R⁶ a R⁷ sú obaja pripojené k rovnakému atómu dusíku, potom obaja nie sú viazané k tomuto atómu dusíku priamo cez atóm kyslíka;

R⁸ je vždy nezávisle zvolený zo súboru zostávajúceho z vodíka, alkylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, skupiny (CH₂)_t-aryl se 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti a -(CH₂)_t (päť- až desaťčlánkový heterocyklus), kde t predstavuje celé číslo od 0 do

6;

R⁹ a R¹⁰ je každý nezávisle zvolený zo súboru zostávajúceho z vodíka a alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka;

R¹¹ predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu -C(O)NR⁶R⁹, -C(O)-aryl s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, -(CH₂)_t -aryl s 6 až 10 atómami uhlíka.v arylovej časti alebo -(CH₂)t (päť- až desaťčlánkový heterocyklus), kde t predstavuje celé číslo od 0 do 6, pričom uvedené skupiny R¹¹ odlišné od vodíka sú poprípade substituované' 1 až 5 skupinami R⁵ ; a

R¹² predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu -C(O)-alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, -S (O)j-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, -SO₂(CH₂)_t -aryl s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, -(CH₂)_t -aryl s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, -(CH₂)_t (päť až desaťčlánkový heterocyklus), - (CH₂) _tO (CH₂) _q OR⁹ alebo -(CH₂)_tOR⁹, kde j predstavuje celé číslo od 0 do 2, t predstavuje celé číslo od 0 do 6 a q predstavuje celé číslo od 2 do 6;

a ich farmaceutický vhodné soli,a hydráty týchto zlúčenín.

Vyššie uvedených medziproduktov obecných vzorcov 25 a 26 je možno použiť pri príprave vyššie uvedených zlúčenín obecných vzorcov 1 a 2.

Predmetom vynálezu je ďalej farmaceutická kompozícia pre liečenie hyperproliferatívnych porúch u cicavcov, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny obecného vzorca 1 alebo 2 alebo jej farmaceutický vhodnej soli alebo hydrátu niektorej z uvedených zlúčenín, a farmaceutický vhodný nosič. Podía jedného prevedenia je táto farmaceutická kompozícia určená pre liečenie rakoviny, ako rakoviny mozgu, plúc, šupinatých buniek, močového mechúra, žalúdka, podžalúdkovej žlazy, prsníka, hlavy, krku, obličiek, vaječníkov, prostaty, kolorekta, pažeráka a gynekologickej alebo tyroidnej rakoviny. Podlá ďalšieho prevedenia je táto farmaceutická kompozícia určená pre liečenie nerakovinných hyperproliferativnych porúch, ako je benígna hyperplázia kože (napríklad psoriáza) alebo prostaty (napríklad benígna hypertrofia prostaty, BPH).

Ďalej je predmetom vynálezu’farmaceutická kompozícia pre liečenie pankreatitídy alebo chorôb obličiek (ako proliferativnej glomerulonefritídy a diabetom indukovanej choroby obličiek) u cicavcov, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny obecného vzorca 1 alebo 2 alebo jej farmaceutický vhodnej soli alebo hydrátu niektorej z uvedených zlúčenín, a farmaceutický vhodný nosič.

Predmetom vynálezu je tiež farmaceutická kompozícia pre prevenciu implantácie blastocytu u cicavcov, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny obecného vzorca 1 alebo 2 alebo jej farmaceutický vhodné soli alebo hydrátu niektorej z uvedených zlúčenín, a farmaceutický vhodný nosič.

Ďalej je predmetom vynálezu farmaceutická kompozícia pre liečenie chorôb spojených s vaskulogenézou alebo angiogenézou u cicavcov, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny obecného vzorca 1 alebo 2 alebo jej farmaceutický vhodnej soli alebo hydrátu niektorej z uvedených zlúčenín, ä farmaceutický vhodný nosič. Podlá jedného prevedenia vynálezu je táto farmaceutická kompozícia určená pre liečenie chorôb zvolených zo súboru zostávajúceho z nádorovej angiogenézy, chronických zápalových chorôb, ako reumatoídnej artritídy, aterosklerózy, chorôb kože, ako psoriázy, ekzému a sklerodermy, diabetes, diabetickej ¹ retinopatie, retinopatie u nedonosencov, degenerácie makuly spojenej s vekom, hemangiómu, gliómu, melanómu, Kaposiho sarkómu a rakoviny vaječníkov, prsníka, plúc, pankreasu, prostaty, hrubého čreva a epidermoidnej rakoviny.

Ďalej je predmetom vynálezu spôsob liečenia hyperproliferatívnych porúch u cicavca, pri ktorom sa takému cicavcu podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny obecného vzorca. 1 alebo 2 alebo jej farmaceutický vhodnej soli alebo hydrátu niektorej z uvedených zlúčenín. Podľa jedného prevedenia je predmetom vynálezu spôsob liečenia rakoviny, ako rakoviny mozgu, pľúc, šupinatých buniek, močového mechúra, žalúdka, podžalúdkovej žľazy, prsníka, hlavy, krku, pažeráka, prostaty, kolorekta, pľúc, obličiek, vaječníkov a gynekologickej alebo tyroidnej rakoviny. Podľa ďalšieho prevedenia je predmetom vynálezu spôsob liečenia nerakovinných hyperproliferatívnych porúch, ako je benígna hyperplázia kože (napríklad psoriáza) alebo prostaty (napríklad benígna hypertrofia prostaty, BPH).

Predmetom vynálezu je ďalej spôsob liečenia hyperproliferatívnych porúch u cicavca, pri ktorom sa takému cicavcu podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny obecného vzorce 1 alebo 2 alebo jej farmaceutický vhodnej soli alebo hydrátu niektorej z uvedených zlúčenín v kombinácii s protinádorovým činidlom zvoleným zo súboru zostávajúceho z inhibítorov mitózy, alkylačných činidiel, antimetabolitov, interkalačných antibiotík, inhibítorov rastových faktorov, inhibítorov bunečného cyklu, enzýmov, inhibítorov topoizo44 meráz, modifikátorov biologickej odpovedi, antihormónov a antiandrogénov.

Predmetom vynálezu je tiež spôsob liečenia pankreatitídy alebo choroby obličiek u cicavca, pri ktorom sa takému cicavcu podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny obecného vzorca alebo 2 alebo jej farmaceutický vhodnej soli alebo hydrátu niektorej z uvedených zlúčenín.

Ďalej je predmetom vynálezu spôsob prevencie implantácie blastocytu u cicavca, pri ktorom sa takému cicavcu podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny obecného vzorca 1 alebo alebo jej farmaceutický vhodnej soli alebo hydrátu niektorej z uvedených zlúčenín.

Ďalej je predmetom vynálezu spôsob liečenia chorôb spojených s vaskulogenézou alebo angiogenézou u cicavca, pri ktorom sa takému cicavcu podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny obecného vzorca 1 alebo 2 alebo jej farmaceutický vhodnej soli alebo hydrátu niektorej z uvedených zlúčenín. V jednom prevedení je tento spôsob určený pre liečenie chorôb zvolených zo súboru zostávajúceho z nádorovej angiogenézy, chronických zápalových chorôb, ako reumatoídnej artritídy, aterosklerózy, chorôb kože, ako proriázis, ekzému a sklerodermy, diabetes, diabetickej retinopatie, predčasnej retinopatie, degenerácie makuly spojenej s vekom, hemangiómu, gliómu, melanómu, Kaposiho sarkómu a rakoviny vaječníkov, prsníka, plúc, pankreatu, prostaty, hrubého čreva a epidermoidnej rakoviny.

Zlúčeninami obecného vzorca 1 alebo 2, alebo ich farmaceutický vhodnými sólami alebo hydrátmi týchto zlúčenín možno za použitia spôsobov podlá vynálezu liečiť napríklad pacientov, u ktorých bola diagnostikovaná psoriázis, BPH, rakovina pľúc, rakovina kosti, rakovina pankreatu, rakovina kože, rakoviny hlavy alebo krku, kožný alebo intraokulárny melanóm, rakovina maternice, rakovina vaječníkov, rakovina rekta, rakovina análnej oblasti, rakovina žalúdka, rakovina hrubého čreva, rakovina prsníka, gynekologické nádory (napríklad sarkómy maternice, karcinóm vaj íčkovodov, karcinóm endometria, cervikálny karcinóm, karcinóm vagíny alebo karcinóm vulvy), Hodgkinova choroba, rakovina pažeráka, rakovina tenkého čreva, rakovina endokrinného systému (napríklad rakovina štítnej žľazy, prištítných teliesok alebo nadobličiek), sarkómy mäkkých tkanív, rakovina močovodu, rakovina penisu, rakovina prostaty, chronická alebo akútna leukémia, tuhé juvenilné nádory, lymfocytové lymfómy, rakovina mechúra, rakovina' obličiek alebo močovodov (napríklad karcinóm renálnych buniek, karcinóm obličkovej panvičky) alebo neoplazma centrálneho nervového systému (napríklad primárny lymfóm CNS, tumory miechy, gliómy mozgového kmeňa alebo adenómy podmozgovej žľazy).

Pod označením halogén sa v tomto popise rozumie fluór, chlór, bróm alebo jód. Prednostnými halogénmi sú fluór, chlór a bróm.

Pod označením alkyl sa rozumie nasýtený jednoväzbový uhľovodíkový zvyšok s reťazcom priamym, cyklickým alebo rozvetveným. Taký alkyl s aspoň 2 atómami uhlíka môže obsahovať prípadnú dvojitú alebo trojitú väzbu uhlík-uhlík.

V prípade takých alkylov s cyklickým reťazcom prichádzajú v úvahu zvyšky s aspoň 3 atómami uhlíka.

Pod pojmom alkoxy” sa rozumie, pokiaľ nie je uvedené inak, O-alkylskupina, pričom výraz alkyl má vyššie uvedený význam.

Pod pojmom aryl sa rozumie, pokiaľ nie je uvedené inak, organické zvyšky odvodené od aromatického uhľovodíka odstránením jedného vodíka, ako je napríklad fenylskupina alebo naftylskupina.

Pod pojmom päť- až desaťčlánkový heterocyklus alebo päť- až trinásťčlánkový heterocyklus sa rozumie, pokiaľ nie je uvedené inak, aromatické a nearomatické heterocyklické skupiny, ktoré obsahujú 1 až 4 heteroatómy vždy zvolené z kyslíka, síry a dusíka, pričom každá heterocyklická skupina má vo svojom kruhovom systéme 5 až 10 alebo 5 až 13 atómov uhlíka. Také heterocyklické skupiny zahrnujú benzo-anelované kruhové systémy a kruhové systémy substituované 1 alebo 2 oxoskupinami (=0), ako pyrrolidín-2-ón. Akó príklad päčlánkovej heterocyklickéj skupiny je možno uviesť tiazolyl, ako príklad desaťčlánkovej heterocyklickéj skupiny je možno uviesť chinolylskupinu.a ako príklad trinásťčlánkovej heterocyklickéj skupiny je možno uviesť karbazolovú skupinu. Ako príklady nearomatických heterocyklických skupín možno uviesť pyrrolidinyl-, piperidino-, morfolino-, tiomorfolino- a piperazinylskupinu a ako príklady aromatických heterocyklických skupín pyridyl-, imidazolyl, pyrimidinyl-, pyrazolyl-, triazolyl-, pyrazinyl-, tetrazolyl-, furyl-, tienyl-, izoxazolyl a tiazolylskupinu. Ako heterocyklické skupiny s anelovaným benzénovým kruhom možno menovať . benzimidazolylskupinu, benzofurylskupinu a benzo[1,3]dioxolylskupinu.

Pod pojmom farmaceutický vhodné soli sa rozumejú soli, ktoré tvoria kyslé alebo bázické skupiny, ktoré v zlúčeninách obecného vzorca 1 alebo 2 môžu byť prítomné. Zlúčeniny obecného vzorca 1 alebo 2, ktoré majú bázickú povahu, môžu tvoriť rad rôznych solí s rôznymi anorganickými a organickými kyselinami. Pre prípravu farmaceutický vhodných adičných soli takých bázických zlúčenín obecného vzorca 1 alebo 2 s kyselinami možno použiť kyselín, ktoré tvoria netoxické adičné soli s kyselinami, tzn. soli obsahujúce farmakologicky vhodné anióny. Ako príklady takých soli je možno uviesť hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, nitráty, sulfáty, hydrogensulfáty, fosfáty, hydrogenfosfáty, izonikotináty, acetáty, laktáty, salicyláty, citráty, hydrogencitráty, tartráty, pantotenáty, hydrogentartráty, askorbáty, sukcináty, maleáty, gentizináty, fumaráty, glukonáty, glukaronáty, sacharáty, formiáty, benzoáty, glutamáty, metánsulfonáty, etánsulfonáty, benzénsulfonáty, ptoluénsulfonáty a pamoáty [tzn. 1,1’-metylénbis(2-hydroxy-3naftoáty)].

Tie zo zlúčenín obecného vzorca 1 alebo 2, ktoré majú kyslú povahu, sú schopné tvoriť soli s bázami, ktoré obsahujú rôzne farmakologicky vhodné katióny. Ako príklady takých solí možno uviesť soli alkalických kovov a kovov alkalických zemín, najmä soli sodné a draselné.

Niektoré zlúčeniny obecného vzorca 1 alebo 2 môžu obsahovať centrá asymetrie, a môžu sa teda vyskytovať v rôznych enantiomérnych formách. Do rozsahu vynálezu spadajú všetky optické izoméry a stereoizoméry zlúčenín'obecného vzorca 1 a 2 a ich zmesi. Zlúčeniny obecného vzorca 1 alebo 2 sa tiež môžu vyskytovať vo forme tautomérov. Do rozsahu tohto vynálezu spadajú všetky také tautoméry a ich zmesi.

Nasleduje podrobnejší popis vynálezu.

Príprava zlúčenín podía vynálezu je znázornená v nasledujúcich schémach 1 až 3.

Schéma 2

Schéma 3

Br v

Zlúčeniny podlá vynálezu je možno lahko pripravovať za použitia spôsobov syntézy, ktoré sú odborníkom v tomto obore známe. V schéme 1 je znázornený obecný spôsob syntézy zlúčenín podlá vynálezu. Ačkolvek je v tejto schéme 1 konkrétne znázornená príprava zlúčenín obecného vzorca 1, je tohto spôsobu taktiež možno použiť pre výrobu zlúčenín obecného vzorca 2. Zlúčeniny obecného vzorca 7 (kde X¹ má vyššie uvedený význam) možno pripravovať za použitia jedného alebo väčšieho počtu z postupov popísaných v PCT medzinárodných prihláškach WO 95/19774 (zverejnenej 27. júla 1995), WO 95/19970 (zverejnenej 27. júla 1995) a WO 97/13771 (zverejnenej 17. apríla 1997). Okrem toho, 4-chlórtieno[3,2-d]pyrimidín je dostupný na trhu, napríklad od firmy Maybridge Chemical Co. Ltd. Prednostný spôsob výroby 4-chlórtieno[3,2-d]pyridínu je popísaný ďalej s odkazmi na stúpne 1 až 3 v schéme 2. V stupni 1 postupu podlá schémy 1 je zlúčeninu obecného vzorca 7 možno previesť na odpovedajúci brómovaný derivát obecného vzorca 8 tak, že sa východzia zlúčenina nechá reagovať s lítiumdiizopropylamidom alebo n-butyllítiom, načo nasleduje reakcia s 1,2-dibróm-l,1,2,2-tetrafluóretánom alebo brómom y nepolárnom rozpúšťadle, ako tetrahydrofuráne (THF), pri asi 78°C po dobu asi 15 minút až asi jeden a pol hodiny a výsledná zmes sa potom postupne zohreje na teplotu miestnosti (20 až 25°C). V stupni 2 postupu podlá schémy 1 je zlúčeninu obecného Vzorca 8 možno kopulovať so zlúčeninou obecného vzorce HNT^R² , kde R¹ a R² majú vyššie uvedený význam, poprípade za prítomnosti bázy, ako pyridínu, trietylamínu alebo hydridu sodného, a poprípade.za prítomnosti hydrochloridu pyridínu, ako katalyzátora, pod inertnou atmosférou, ako atmosférou suchého dusíka, v rozpúšťadle, ako alkohole s 1 až 6 atómami uhlíka, dimetylformamide (DMF), 1,2-dichlóretáne (DCE), Nmetylpyrrolidín-2-óne (NMP), chloroforme, acetonitrile, tetrahydrofuráne (THF), dimetylsulfoxide (DMSO), 1,4-dioxáne alebo pyridíne, alebo zmesi dvoch alebo viacej z uvedených rozpúšťadiel, prednostne zmesi terc.butanolu a 1,2-dichlóretánu, pri teplote od teploty okolia do teploty spätného toku, prednostne od 80 do 125°C, po dobu asi 2 až 72 hodín, za vzniku zlúčeniny obecného vzorca 9. Vyššie uvedená reakcia sa prednostne prevádza v zatavenej rúrke.

Pokial zlúčenina obecného vzorca HNR¹R² obsahuje substituovaný indolový alebo indolinový zvyšok, možno ju pripravovať za použitia jedného alebo väčšieho počtu spôsobov známych odborníkom v tomto obore. Také spôsoby sú napríklad popísané v

PCT zverejnenej medzinárodnej prihláške WO/95/23141 citovanej vyššie a W. C. Sumpter a F. M. Miller, Heterocyclic Compounds with Indole and Carbazole Systems, zv. 8 The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Interscience Publishers Inc., New, York, 1954. Prípadné substituenty je možné zavádzať pred alebo po kopulačnom stupni znázornenom v schéme 1, podía toho, ako je to vhodné. Pred prevedením kopulačného stupne sa prednostne chránia primárne a sekundárne aminoskupiny (iné ako uvedený amín obecného vzorca HNR^XR²) za použitia chrániacej skupiny dusíka známe odborníkom v tomto obore. Také chrániace skupiny a ich použitie sú popísané v publikácii T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, druhé vydanie, John Wiley & Sons, New York, 1991.

V stupni 3 postupu podía schémy 1 je zlúčeninu obecného vzorca 9 možno previesť na zlúčeninu obecného vzorca 1 tak, že sa ivýchodzia látka kopuluje so zlúčeninou obecného vzorca R¹¹ B(OH)2 (kde R¹¹ má vyššie uvedený význam) za prítomnosti 1,4bis(difenylfosfino)butánu a paládiového katalyzátora, ako chloridu bis(benzonitril)paládnatého, bázy, ako uhličitanu sodného alebo draselného, a rozpúšťadla, ako toluénu, etanolu, tetrahydrofuránu, dimetylformamidu alebo dimetoxyetánu (DME), prednostne zmesi toluénu, etanolu a tetrahydrofuránu, pri teplote v rozmedzí od asi 50 do 110°C, po dobu asi 1 až 24 hodín. Tento stupeň je analógiou Suzukiho kopulačnému postupu popísaného v N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457. Alternatívne je poradie stupňov 2 a 3 postupu podía schémy 1 možno obrátiť. To znamená, že skupinu R¹¹ je do zlúčeniny obecného vzorca 7 možno zaviesť a potom sa prevedie kopulácia výslednej zlúčeniny so zlúčeninou obecného vzorca HNR¹R², ako je uvedené vyššie. Za použitia iného spôsobu je stupeň 3 postupu podía schémy 1 možno prevádzať tak, že sa zlúčenina obecného vzorca 9 nechá reagovať so zlúčeninou obecného vzorca (trialkylstannyl) - R¹¹ (kde R¹¹ má vyššie uvedený význam), ako (tributylstannyl)- R¹¹, za prítomnosti jodidu medi a transbenzyl(chlór)bis(trifenylfosfín)paládia(II) v dimetylformamide pri teplote asi 90°C po dobu asi 14 hodín. Východziu zlúčeninu pre tento postup, konkrétne obecného vzorca (tributylstannyl)- R¹¹, možno pripraviť zo zlúčeniny obecného vzorca R¹¹ -Br aspoň tromi separátnymi spôsobmi. Pri prvom z týchto spôsobov je zlúčeninu obecného vzorca R¹¹ -Br možno nechať reagovať s (tributylstannyl)chloridom a nbutyllítiom v tetrahydrofuráne alebo dimetylformamidu za vzniku zlúčeniny obecného vzorca (tributylstannyl)- R¹¹. Pri druhom postupe je zlúčeninu obecného vzorca R¹¹ -Br možno nechať reagovať so zlúčeninou vzorca Bu3Sn-SnBu3 , kde Bu predstavuje butylskupinu, a kovovým sodíkom za vzniku zlúčeniny obecného vzorca (tributylstannyl)- R¹¹. Pri treťom spôsobe možno zlúčeninu obecného vzorca R¹¹ -Br možno nechať reagovať so zlúčeninou vzorca Bu3Sn-SnBu₃, kde Bu predstavuje butylskupinu, a tetrakis(trifenylfosfin)paládiom(0) v toluéne za vzniku zlúčeniny obecného vzorca (tributylstannyl)- R¹¹.,

Pred alebo po prevedení stupňa 3 podlá schémy 1 je skupinu R¹¹ možno modifikovať zavedením jednej alebo väčšieho počtu skupín R⁵ (pričom R⁵ má vyššie uvedený význam). Podlá jedného prednostného prevedenia, kde R¹¹ predstavuje fenyl skupinu, ktorá obsahuje aldehydovú skupinu, je túto aldehydovú skupinu možno previesť na prednostnú aminometylskupinu. Pri tomto spôsobe sa východzie zlúčeniny, ktorá obsahuje aldehydovú skupinu na skupine R¹¹, nechá reagovať s amínom obecného vzorce HNR⁶R⁷ (kde R⁶ a R⁷ majú vyššie uvedený význam) za prítomnosti redukčného činidla, ako nátriumkyanobórhydridu alebo tetrahydroboritanu sodného, v rozpúšťadle obsahujúcom kyselinu octovú a etanol alebo metanol pri teplote v rozmedzí od 0 do 100°C, prednostne pri teplote miestnosti. Takto sa aldehydová skupina prevedie na zvyšok obecného vzorca R⁶R⁷NCH₂-. Odborníkom v tomto obore budú známe aj ďalšie spôsoby modifikácií zlúčeniny obecného vzorca 1. Zlúčeniny obecného vzorca 2 sa pripravujú podobným spôsobom.

V schéme 2 je ilustrovaný spôsob prípravy zlúčenín obecného vzorca 1, kde X¹ predstavuje skupinu CH. V stupni 1 postupu podlá schémy 2 sa zlúčenina vzorca 10 (metylester 3aminotiofén-2-karboxylovej kyseliny) rozpustí v hydroxidu sodnom. Výsledný roztok sa asi 2 hodiny zohrieva k spätnému toku, potom ochladí na 0°C a koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou okyslí na pH 5. Dôjde k vyloučeniu zrazeniny, ktorá sa oddelí a zmieša s propanolom a kyselinou štavelovou. Vzniklý roztok se asi 45 minút mieša pri 38°C za vzniku zlúčeniny vzorca 11 (tiofén-3-ylamínu). V stupni postupu podľa schémy 2 sa zlúčenina vzorca 11 pridá k trietylortoformiátu a vzniklá zmes sa mieša až do úplného rozpustenia. K výslednému roztoku sa po častiach pri teplote miestnosti pridá 2,2-dimetyl[1,3]dioxán-4,6-dión. Po dokončení prídavku dôjde k vylúčeniu zrazeniny. Vzniknutá zmes sa cez noc zohrieva na 85°C. Zrazenina, ktorá je medziproduktom (2,2dimetyl-5-(tiofén-3-ylaminometylén)[1,3]dioxán-4,6-dión) sa potom oddelí, premyje a pridá k Dowtherm A (zohriatemu na 260°C). Výsledná zmes sa 30 minút zohrieva a potom ochladí na teplotu miestnosti. Získa sa zlúčenina vzorca 12. V stupni 3 postupu podľa schémy 2 sa zlúčenina vzorca 12 pridá k oxalylchloridu vo zmesi metylénchloridu a dimetylformamidu. Reakčná zmes sa asi 2 hodiny zohrieva k spätnému toku za vzniku zlúčeniny vzorca 13. Zlúčeninu vzorca 13 je možno previesť na zlúčeninu vzorca 14 postupom popísaným vyššie pre stupeň 1 postupu podľa schémy 1. Zlúčeninu vzorce 14 možno previesť na zlúčeninu obecného vzorca 15 za použitia spôsobu popísaného v stupni 2 postupu podľa schémy 1 a zlúčeninu obecného vzorca 15 je možno previesť na zlúčeninu obecného vzorca 16 spôsobom popísaným v stupni 3 postupu podľa schémy

1.

V schéme 3 je znázornený alternatívny spôsob kopulácie skupiny R¹¹ , ktorú reprezentuje zlúčenina obecného vzorca 18, kde X predstavuje vždy CH alebo dusík a R⁵ má vyššie uvedený význam, so zvyškom zlúčeniny obecného vzorca 1 alebo 2, ktorý je reprezentovaný zlúčeninou obecného vzorca 17. Ačkoľvek zlúčenina obecného vzorca 17 svojou štruktúrou odpovedá zlúčenine obecného vzorca 1, je tohto spôsobu možno použiť aj pri výrobe odpovedajúcich zlúčenín obecného vzorca 2. V stupni podlá schémy 3 sa zlúčenina obecného vzorca 17 kopuluje so zlúčeninou obecného vzorca 18 v dimetylformamidu za prítomnosti jodidu medi a trans- benzyl(chlór)bis(trifenylfosfin)paládia(II) pri teplote asi 90°C po dobu asi 14 hodín za vzniku zlúčeniny obecného vzorca 19. Zlúčeninu obecného vzorca 19 možno podrobiť kopulačnú reakciu so zlúčeninou obecného vzorca HNR-Lr², kde R¹ a R² majú vyššie uvedený význam, za použitia spôsobu popísaného v stupni postupu podlá schémy 1, čím sa získa zlúčenina obecného vzorca 20.

Zlúčeniny podlá vynálezu môžu obsahovať asymetrické atómy uhlíka. Diastereomérne zmesi je možno deliť na jednotlivé diastereoméry na základe ich fyzikálne chemických rozdielov o sebe známymi spôsobmi, napríklad chromatograficky a/alebo frakčnou kryštalizáciou. Enantioméry je možno oddeľovať tak, že sa zmes enantiomérov prevedie na diastereomérnu zmes reakciou s príslušnou opticky aktívnou zlúčeninou (napríklad alkoholom), oddelia sa diastereoméry a jednotlivé diastereoméry sa prevedú (napríklad hydrolyticky) na odpovedajúce čisté enantioméry. Do rozsahu tohto vynálezu spadajú všetky také izoméry, vrátane diastereomérov a čistých enantiomérov.

Zlúčeniny obecných vzorcov 1 a 2, ktoré majú bázickú povahu sú schopné tvoriť rad rôznych soli s anorganickými a organickými kyselinami. Cez to tieto soli musia byť pre podávanie živočíchom farmaceutický vhodné, často je v praxi žiadúce izolovať zlúčeninu obecného vzorca 1 alebo 2 z reakčnej zmesi najskôr vo forme farmaceutický nevhodnej soli, potom túto nevhodnú sol previesť na voľnú bázu spracovaním alkalickým činidlom a nakoniec previesť vzniklú voľnú bázu na adičnú sol s farmaceutický vhodnou kyselinou. Adičné soli bázických zlúčenín podľa vynálezu s kyselinami sa ľahko vyrábajú tak, že sa na bázickú zlúčeninu pôsobí v podstate ekvivalentným množstvom zvolenej minerálnej alebo organickej kyseliny vo vodnom rozpoušťadlovom médiu alebo vo vhodnom organickom rozpúšťadle, ako je metanol alebo etanol. Požadovanú pevnú soľ je pak možno získať po šetrnom odparení rozpúšťadla. Možno ju tiež vyzrážať z roztoku voľnej bázy v organickom rozpúšťadle.

Tie zlúčeniny obecného vzorca 1 alebo 2, ktoré majú kyslú povahu, sú schopné tvoriť soli s bázami obsahujúce rôzne farmakologicky vhodné katióny. Ako príklady takých solí je možno uviesť soli alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, najmä sodné a draselné soli. Všetky tieto soli sa vyrábajú konvenčnými postupmi. Ako vhodné bázy, ktorých sa môže používať ako reakčných činidiel pre výrobu farmaceutický vhodných solí s bázami podľa tohto vynálezu, je možno uviesť bázy, ktoré vytvárajú netoxické soli s vyššie popísanými kyslými zlúčeninami obecných vzorcov 1 alebo 2. Netoxické soli týchto zlúčenín s bázami zahrnujú soli odvodené od farmakologicky vhodných katiónov, ako je sodík, draslík, vápnik, horčík atď. Tieto soli je možno ľahko vyrábať tak, že sa na odpovedajúcu kyslú zlúčeninu pôsobí vodným roztokom obsahujúcom požadované farmakologicky vhodné katióny a potom sa vzniklý roztok odparí do sucha, prednostne za zníženého tlaku. Alternatívne sa také soli môžu vyrábať tak, že sa roztok kyslej zlúčeniny v nízkom alkanole zmieša s požadovaným alkoxidom alkalického kovu a potom sa vzniklý roztok odparí do sucha rovnakým spôsobom, aký bol popísaný vyššie. V oboch prípadoch sa prednostne používa stechiometrických množstiev reakčných činidiel, aby sa zaistila úplnosť reakcie a maximálne výťažky požadovaných konečných produktov.

Účinné zlúčeniny podlá vynálezu sú silnými inhibitormi onkogénnych a protoonkogénnych proteínových tyrozín kináz z triedy erbB, ako je receptor epidermálneho rastového faktoru (EGFR), erbB2, HER3 alebo HER4, a dobre sa preto hodia pre terapeutické použitie ako antiproliferatívne činidlá (napríklad protirakovinové činidlá) u cicavcov, najmä človeka. Zlúčeniny podlá vynálezu sú tiež inhibitormi angiogenézy a/alebo vaskulogenézy. Zlúčeniny podľa vynálezu sa hodia najmä pre liečenie a profylaxiu rôznych hyperproliferatívnych porúch u človeka, ako benígnych alebo malígnych nádorov pečene, obličiek, močového mechúra, prsníka, žalúdka, vaječníkov, kolorekta, prostaty, pankreatu, pľúc, vulvy, štítnej žlazy a hepatických karcinómov, sarkómov, glioblastómov, nádorov hlavy a krku a iných nerakovinných hyperplastických stavov, ako je benigná hyperplázia kože (napríklad psoriázis) alebo prostaty (napríklad BPH). Okrem toho sa má za to, že zlúčeniny podľa vynálezu môžu vykazovať účinnosť proti rôzným typom leukémií a lymfoidných malignít.

Zlúčeniny obecného vzorca 1 alebo 2 môžu byť užitočné tiež pri liečení ďalších porúch, pri ktorých dochádza k aberáciam v expresii, interakciích ligand/receptor, aktivačných alebo signálnych javoch spojených s rožnými proteínovými tyrozínkinázami. Také poruchy môžu zahrnovať poruchy neuronálnej, gliálnej, astrocytovej, hypothalamickej a inej glandulárnej, makrofágovej, epitelovej, stromálnej a blastocelovej povahy, na ktorých sa môže podieľať aberantná funkcia, expresia, aktivácia alebo signalizácia tyrozin kináz erbB. Zlúčeniny podlá vynálezu môžu byť okrem toho terapeuticky užitočné pri liečení zápalových, angiogénnych a imunologických porúch, na ktorých sa podieľajú ako už identifikované, tak dosial neidentifikované tyrozin kinázy, ktoré sú inhibované zlúčeninami podľa vynálezu.

In vitro aktivitu zlúčenín obecných vzorcov 1 a 2 pri inhibícii receptorovej tyrozin kinázy (a teda následnej proliferatívnej odpovedi, napríklad rakoviny) je možno stanoviť nasledujúcim postupom.

Aktivitu zlúčenín obecného vzorca 1 a 2 in vitro je možno stanoviť ako rozsah inhibície fosforylácie exogénneho substrátu (napríklad Lys₃-Gastrinu alebo štatistického kopolyméru polyGluTyr (4 : 1) (I. Posner et al., J. Biol.

Chem. 267 (29), 20638- 20647 (1992)) na tyrozínu kinázou receptore epidermálneho rastového faktoru za použitia skúšanej zlúčeniny vzhľadom ku kontrolnej skúške. Afinitne prečistený rozpustný humánny receptor EGF (96 ng) sa získa spôsobom popísaným v G. N. Gill, W. Weber, Methods in Enzymology 146, 82-88 (1987) z buniek A431 (Zbierka ATCC

- Američan Type Culture Collection, Rockville, MD, USA) a preinkubujú v mikrocentrifugačnej skúmavke s EGF (2 pg/ml) vo fosforylačnom pufre s prísadou vanadátu (PBV: 50mM HEPES: pH 7,4, 125mM chlorid sodný; 24mM chlorid horečnatý; ΙΟΟμΜ ortovanadát sodný) v celkovom objeme 10 μΐ po dobu 20 až minút pri teplote miestnosti. Skúšaná zlúčenina rozpustená v dimetylsulfoxide (DMSO) sa zriedi v PBV a 10 μΐ zriedenej látky sa zmieša zo zmesou receptor EGF/EGF a inkubuje 10 až 30 minút pri 30°C. Fosforylačná reakcia sa iniciuje prídavkom 20 μΐ zmesi ³³P-ATP/substrát (120 μΜ Lys₃-Gastrin; sekvencie aminokyselín v jednopísmenovom kóde: KKKGPWLEEEEEAYGWLDF, 50mM HEPES, pH 7,4, 40 μΜ ATP, 2 pCi gamma-[ ³³P]-ΆΤΡ) k zmesi

EGFR/EGF, načo sa prevádza inkubácia 20 minút pri teplote miestnosti. Reakcia sa zastaví prídavkom 10 μΐ zastavovacieho roztoku (0,5M EDTA, pH 8, 2mM ATP) a 6 μΐ 2N kyseliny chlorovodíkovej. Skúmavky sa 10 minút odstreďujú pri 4°C a frekvencii otáčania 14 000 min^-1 . 35 μΐ supernatantu z každej skúmavky sa pipetou prenesie na 2,5cm kotúčik filtračného papiera Whatman P81. Kotúčik sa premyje štyrikrát 5% kyselinou octovou (vždy 1 liter) a po,tom usuší na vzduchu. Tým dôjde k naviazaniu substrátu k papieru, voľný ATP sa odstráni praním. Zavedený [ ³³P] sa zmerí v kvapalinovom scintilačnom počítači. Od všetkých nameraných hodnôt sa odpočíta výsledok získaný za neprítomnosti substrátu (tzn. Lys3 -Gastrinu), ako hodnota pozadia a vypočíta sa percentická inhibicia, vzhľadom ku kontrolnému pokusu, pri ktorom nie je prítomná skúšaná zlúčenina. Také skúšky prevádzané za použitia rozmedzia dávok skúšaných zlúčenín umožní stanovenie priemerné hodnoty IC50 pre inhibíciu kinázy EGFR in vitro.

Aktivitu zlúčenín obecných vzorcov 1 a 2 in vivo je možno stanoviť na základe rozsahu inhibicie rastu nádoru v prípade aplikácie skúšanej zlúčeniny vzhľadom ku kontrolnému pokusu. Inhibične účinky rôznych zlúčenín na rast nádoru sa meria spôsobmi popísanými v Corbett T. H. et al., Tumor Induction Relationships in Development of Transplantable Cancers of the Colon in Mice for Chemotherapy Assays, with a Note on Carcinogen Structure”, Cancer Res., 35 2434-2439 (1975) a Corbett T. H. et al., ”A Mouse Colon-tumor Model for Experimental Therapy, Cancer Chemother. Rep. (časť 2), 5, 169 - 186 (1975), s miernymi modifikáciami. Nádory sa indukujú na ľavom boku subkutánnou injekciou 1 x 10⁶ kultivovaných nádorových buniek v logaritmickej fáze (ľudské bunky nádoru prsníka MDA-MB-468 alebo bunky ľudského karcinómu hlavy a krku HN5) suspendovaných v 0,10 ml média RPMI 1640. Po uplynutí dostatočnej doby, po ktorej sú nádory hmatateľné (priemer 2 až mm) sa skúšané zvieratá (atymické myši) ošetrujú zlúčeninou (spracovanou na prostriedok rozpustením v DMSO zvyčajne na koncentráciu 50 až 100 mg/ml s následným zriedením v pomere 1 : 9 0,1% povrchovo aktívnou látkou Pluronic^(R) P105 v 0,9% roztoku chloridu sodného) intraperitoneálne (i.p.) alebo perorálne (p.o.) dvarazy denne (tzn. každých 12 hodín) po dobu 5 po sebe následujúcich dní. Pre stanovenie protinádorového účinku sa merí rozmer nádoru v dvoch priemeroch (v mm) pomocou Vernierova meradla a vypočíta sa hmotnosť nádoru (mg) podlá následujúceho vzorca:

dĺžka x šírka² hmotnosť nádoru = _______,__________________ (viď Geran, R. I., et al., Protocols for Screening Chemical Agents and Natural Products Against Animal Tumors and Other Biological Systems”, 3. vydanie, Cancer Chemother. Rep. 3, 1 až 104 (1972). Výsledky sa vyjádria ako inhibícia v percentách. Tieto hodnoty sa vypočítajú zo vzorca ^TuWkontrola - ^TuWskúška

Inhibícia = ______________________________ x 100 ^TuWkontrola kde ^TuW predstavuje hmotnosť nádoru. Vyššie uvedený spôsob s implantáciou nádoru do boku poskytuje reprodukovateľné výsledky dávka/odpoveď v prípade použitia rôznych chemoterapeutických činidiel a použitý spôsob merania priemeru nádoru predstavuje spoľahlivú metódu pre odhad rýchlosti rastu nádoru.

Ďalšie spôsoby stanovenia aktivity zlúčenín podľa vynálezu jsou popísané v PCT medzinárodnej prihláške WO 95/21613 (zverejnené 17. augusta 1995), ktorá je tu citovaná náhradou za prenesenie celého jej obsahu do tohto textu.

Účinnosť zlúčenín obecných vzorcov 1 a 2 pri inhibícii receptora KDR/VEGF je možno stanoviť nasledujúcim postupom.

Schopnosť zlúčenín podľa vynálezu inhibovať aktivitu tyrozín kinázy je možno merať za použitia rekombinančného enzýmu pri stanovení, ktorým sa merí schopnosť zlúčenín inhibovať fosforyláciu exogénneho substrátu, polyGluTyr (PGT, Sigma ^lR), 4 : 1) . Kinázová doména ľudského receptora KDR/VEGF (aminokyseliny 805 až 1350) sa exprimuje v hmyzích bunkách Sf9 ako glutatión S-transferáza (GST)-fúzny proteín za použitia baculovírusového expresného systému. Za použitia glutatión agarózových afinitných stĺpcov sa z lyzátov týchto buniek izoluje tento proteín. Enzymatické stanovenie sa prevádza na 96-jamkových misiek potiahnutých PGT substrátom (0,625 pg PGT/jamka). Skúšané zlúčeniny sa zriedia v dimetylsulfoxide (DMSO) a potom navzorkujú na PGT misky tak, že konečná koncentrácia DMSO pri stanovení je 1,6 % (obj.). Rekombinantný enzým sa zriedi vo fosforylačnom pufre (50 mM Hepes, pH 7,3, 125mM chlorid sodný, 24mM chlorid horečnatý). Reakcia sa zaháji prídavkom ATP do konečnej koncentrácie 10 pM. Reakčná zmes sa inkubuje za trepania 30 minút pri teplote miestnosti a potom odsaje. Misky sa omyjú premývacím pufrom (PBS obsahujúci 0,1% Tween-20). Množstvo fosforyločného PGT sa kvantifikuje inkubáciou s HRP-konjugovanou (HRP = chrenová peroxidáza) protilátkou PY-54 (Transduction Labs) vyvinutou za použitia TMB peroxidázy (TMB = 3,3’,5,5’-tetrametylbenzidínu). Reakcia sa kvantifikuje za použitia čítača BioRad^<R) Microplate pri 450 nm. Inhibícia enzymatickej aktivity kinázy skúšanou zlúčeninou sa stanoví ako znížená absorbancia a koncentrácia zlúčeniny, ktorá je potrebná pre 50% inhibíciu signálu sa uvedie ako hodnota ICSO skúšanej zlúčeniny.

Pri meraní schopnosti zlúčenín inhibovať aktivitu KDR tyrozín kinázy pre proteín o plnej dĺžke, ktorý sa vyskytuje v bunečnom kontexte, možno použiť buniek endotélia aorty bravca (ΡΆΕ) transfekovaných ľudskou KDR (Waltenberger et al., J. Biol. Chem., 269: 26988, 1994). Bunky sa navzorkujú a nechajú priľnúť k 96-jamkovým miskám v rovnakom médiu (Hamovo médium F12) s 10% FBS (fetálne hovädzie sérum) . Bunky sa premyjú a doplní médiom zbaveným séra, ktoré obsahuje 0,1% (obj.) hovädzí sérový albumín (BSA) a inkubujú 24 hodín. Bezprostredne pred nadávkovanim zlúčeniny sa k bunkám pridá médium zbavené séra (bez BSA). Skúšané zlúčeniny sa rozpustia v DMSO a zriedia v médiu na konečnú koncentráciu DMSO 0,5% (obj.). Na záver dvojhodinovej inkubácie sa do média pridá VEGFi₆₅ (konečná koncentrácia 50 ng/ml). Po osemminútovej koncentrácii sa bunky premyjú a lisujú pufrom HNTG (20mM HepeS, pH 7,5, 150mM chlorid sodný, 0,2% Triton^(R) X-100, 10% glycerol, 0,2mM PMSF (fenylmetylsulfonylchlorid), 1 pg/ml pepstatín, 1 pg/ml leupeptín, 1 pg/ml aprotonín, 2mM difosforečnan sodný, 2mM ortovanadát sodný). Nadbytok fosforylácie KDR sa merí stanovením ELISA. 96-jamkové misky sa potiahnú kozacou protikráličou protilátkou (1 pg/jamka). Nenaviazaná protilátka sa z misiek odstráni opláchnutím a zvyšná miesta sa pred pridaním protilátky anti-flk-1 C-20 (0,5 pg/miska; Šanta Cruz) blokujú pufrom Superblock (Pierce). Pred prídavkom bunečného lyzátu sa premytím odstráni všetka nenaviazaná protilátka. Lyzáty sa 2 hodiny inkubujú s protilátkou flk-1. Potom sa kvantifikuje KDR asociovaný fosfotyrozín vyvíjaním HRPkonjugovanou protilátkou PY-54 a TMB spôsobom popísaným vyššie. Schopnosť zlúčenín inhibovať autofosforylačnú reakciu stimulovanú VEGF z 50 % vzhľadom ku kontrole stimulovanej VEGF sa uvedie ako hodnota IC50 skúšaných zlúčenín.

Schopnosť zlúčenín inhibovať mitogenézu buniek ľudského endotelu sa meria ako schopnosť inhibovať začlenenie ³Htyrozínu do buniek HUVE (buniek endotelu umbilikálnej vény človeka, Clonetics^(R) ) . Táto skúška je dobre popísaná v literatúre (Walternberger J. et al., J. Biol. Chem., 269: 26988, 1994; Cao Y et al., J. Biol. Chem., 271, 3154, 1996). Tento postup možno stručne popísať takto: 10⁴ buniek sa navzorkuje do 24-jamkových misiek potiahnutých kolagénom. Bunky sa nechajú priľnúť, doplnia médiom bez séra a po 24 hodinách ošetria rôznymi koncentráciami zlúčeniny (v DMSO; konečná koncentrácia DMSO pri skúške je 0,2 % obj.) a 2 až 30 ng/ml VEGFi6₅ . Počas posledných 3 hodín 24hodinového pôsobenia zlúčenín sa bunky pulzujú s ³H tymidínom (NEN, 1 pCi/jamka). Médium sa potom odstráni a bunky sa dôkladne premyjú ľadovo chladným Hankovým vyváženým soľným roztokom a potom dvakrát ľadovo chladnou kyselinou trichlóroctovou (10% obj.) a lisujú prídavkom 0,2 ml 1,0 M hydroxidu sodného. Lyzáty sa prevedú do scintilačných skúmaviek. Jamky sa potom premyjú 0,2 ml O,1M kyseliny chlorovodíkovej a premývacia kvapalina sa tiež prevedie do skúmaviek. Pomocou scintilačného čítača sa zmerí rozsah zavedeného ³H tymidínu. Schopnosť zlúčenín z 50 % inhibovať zavedenie vzhľadom ku kontrole (ošetrenie VEGF iba za použitia DMSO, ako vehikula) sa uvedie ako hodnota IC50 pre skúšanú zlúčeninu.

Zlúčeniny podľa vynálezu (ďalej účinné zlúčeniny) sa môžu podávať akýmkoľvek vhodným spôsobom, ktorým sa zaistí dodávka zlúčenín na miesto pôsobenia. Tieto spôsoby zahrnujú perorálne podávanie, intraduodenálne podávanie, parenterálne injekčné podávanie (ako intravenózne, subkutánne, intramuskulárne, intravaskulárne podávanie a podávanie vo forme infúzií), topické a rektálne podávanie.

Podávané množstvo účinnej zlúčeniny bude závislé na liečenom subjekte, závažnosti postihnutia, spôsobu podávania a úsudku ošetrujúceho lekára. Obvykle však bude účinná denná dávka ležať približne v rozmedzí od 0,001 do 100 mg/kg, prednostne od 1 do 35 mg/kg, pričom túto dávku bude možno podávať naraz alebo vo forme niekolkých dielčích dávok. Pre priemerného človeka o hmotnosti 70 kg to bude predstavovať dennú dávku 0,05 až 7 g, prednostne 0,2 až 2,5 g. V niektorých prípadoch môže byť vhodné použiť dávok zvonka vyššie uvedených rozmedzí. Dávky vyššie, ako sú horné hranice týchto rozmedzí, sa najskôr rozdelia na niekoľko malých dávok určených pre podávanie v priebehu dňa, čo umožni vyhnúť sa škodlivým vedľajším účinkom.

Účinné zlúčeniny je možno aplikovať ako jedinú terapiu, alebo môžu byť spolu s účinnými zlúčeninami podľa vynálezu podávané tiež iné protinádorové látky (jedna alebo viacej takých látok). Také látky sú napríklad zvolené zo súboru zostávajúceho z inhibítorov mitózy, ako je napríklad vinblastín, alkylačných činidiel, napríklad cis-platiny, karboplatiny a cyklofosfamidu; antimetabolitov, napríklad 5fluoruracilu, cytozín arabinozidu a hydroxymočoviny alebo jedného z prednostných antimetabolitov popísaných v európskej patentovej prihláške č. 239 362, ako je N-{5-[N-(3,4-dihydro2-metyl-4-oxochinazolin-6-ylmetyl)-N-metylamino]-2-tenoyl)-Lglutánová kyselina; inhibítorov rastových faktorov; inhibítorov bunečného cyklu; interkalačných antibiotík, napríklad adriamycinu a bleomycínu; enzýmov, napríklad interferónu; a antihormónov, napríklad antiestrogénov, ako je Nolvadex ^<R) (tamoxifén) alebo napríklad antiandrogénov, ako je Casodex ^(R) (4’-kyano-3-(4-fluórfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2metyl-3’-(triflurometyl)propionanilid).

Také kombinované liečenie sa môže prevádzať súčasným, postupným alebo oddeleným dávkovaním jednotlivých zložiek terapie.

Farmaceutické kompozície môžu mať napríklad formu vhodnú pre perorálne podávanie, ako sú tablety, tobolky, piluly, prášky, prostriedky s predĺženým uvoľňovaním, roztoky a suspenzie. Ďalej sa môže jednať o parenterálne injekčné prostriedky, ako sú sterilné roztoky, suspenzie alebo emulzie. V úvahu prichádzajú aj prostriedky pre topické podávanie, ako sú masti alebo krémy, alebo prostriedky pre rektálne podávanie, ako sú čapíky. Farmaceutické kompozície môžu byť upravené na jednotkovú dávkovaciu formu, ktorá je vhodná pre podávanie presných jednorázových dávok. Farmaceutické kompozície budú, okrem zlúčeniny podľa vynálezu, ako účinnej látky, obsahovať konvenčné farmaceutický vhodné nosiče alebo excipienty. Také kompozície môžu ďalej obsahovať aj ďalšie medicinálne alebo farmaceutické činidlá, nosiče, adjuvanty atď.

Ako príklady kompozícií vhodných pre parenterálne podávanie je možno uviesť roztoky alebo suspenzie účinnej zlúčeniny v sterilných vodných roztokoch, napríklad vodných roztokoch propylénglykolu alebo dextrózy. Také dávkovacie formy môžu byť účelne pufrované.

Ako vhodné farmaceutické nosiče je možno uviesť inertné riedidlá alebo plnidlá, vodu a rôzne organické rozpúšťadlá. Farmaceutické kompozície môžu poprípade obsahovať také prídavné zložky, ako aromatizačné látky, pojivá, excipienty apod. Tak napríklad prostriedky pre perorálne podávanie, ako sú tablety, môžu obsahovať rôzne excipienty, ako je kyselina citrónová, spolu s rôznymi rozvoľňovadlami, ako je škrob, kyselina alginová a určité komplexné silikáty, a pojivami, ako je sacharóza, želatína a klovatina. Pre uľahčenie tabletovacieho postupu môžu byť okrem toho prítomné lubrikanty, ako je stearan horečnatý, nátriumlaurylsulfát a mastenec. Pevných kompozícii podobného typu sa tiež môže používať ako náplní pre tobolky z mäkkej a tvrdej želatíny. Prednostné látky pre tento účel zahrnujú laktózu a vysokomolekulárne polyetylénglykoly. Pokial sa majú pripraviť vodné suspenzie alebo elixíry pre perorálne podávanie, obvykle sa základná účinná prísada kombinuje s rôznymi sladidlami alebo ochuťovadlami, farbiacimi látkami alebo farbivami a k zmesi sa poprípade tiež pridávajú emulgátory alebo suspenzné činidlá, ako aj riedidlá, ako je voda, etanol, propylénglykol, glycerol alebo ich zmesi.

Spôsoby výroby rôznych farmaceutických kompozícií obsahujúcich určité množstvo účinnej prísady sú známe alebo sú zrejmé odborníkom v tomto obore, viď napríklad publikáciu Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, PA, 15. vydanie (1975).

Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch prevedenia. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohlade neobmedzujú.

Príklady prevedenia vynálezu

Príklad 1

A. Metylester 3-formylaminotiofén-2-karboxylovej kyseliny

K roztoku metylesteru 3-aminotiofén-2-karboxylovej kyseliny (25 g, 159 mmol) v 125 ml kyseliny mravčej sa pridá octan amónny (15,9 g, 207 mmol). Reakčná zmes sa 3 hodiny zohrieva k spätnému toku. Výsledný roztok sa ochladí na teplotu miestnosti (20 až 25°C). Vzniklá pevná látka sa odfiltruje, premyje vodou a vysuší za vákua. Získa sa 25,4 g (86 %) metylesteru 3-formylaminotiofén-2-karboxylovej kyseliny. ^XH NMR (400 MHz, DMSO): δ 10,2 (s, IH), 8,35 (s, 3H), 7,92 (d, IH) , 7,91 (d, IH) , 3,76 (s, 3H) . LC-MS: 186 (MH⁺) . HPLC RT: 2,81 min

B. 3H-Tieno[3,2-d]pyrimidín-4-ón

V 125ml banke s guľatým dnom sa zmieša metylester 3formylaminotiofén-2-karboxylovej kyseliny (5 g, 27,0 mmol), mravčnan amónny (5,11 g, 81,0'mmol) a formamid (6,40 ml, 162 mmol). Vzniklá zmes sa zohrieva na 140°C, po 10 hodinách ochladí na teplotu miestnosti a prefiltruje. Kryštalická pevná látka sa premyje vodou a vysuší za vákua. Získa sa 2,96 g (72 0) 3H-tieno[3,2-d]pyrimidín-4-ónu. ^XH NMR (400 MHz, DMSO): δ 8,10 (m, 2H) , 7,34 (m, IH) . LC-MS: 153 (MH⁺) . HPLC RT: 1,21 min

C. 4-Chlórtieno[3,2-d]pyrimidín

Dimetylformamid (6,6 ml, 85,4 mmol) v 50 ml dichlóretánu sa ochladí na 0°C a počas niekoľkých minút sa k nemu pomaly pridá oxalylchlorid (62 ml, 124 mmol, 2M v dichlórmetánu). K vzniklému bielemu gélu sa pridá 3H-tieno [3,2-d]pyrimidín-4-ón (5,90 g, 38,8 mmol). Reakčná zmes sa zohrieva k spätnému toku, po 2,5 hodiny ochladí na teplotu miestnosti a naleje do vody. Produkt sa extrahuje do dichlórmetánu (3 x 100 ml), vysuší síranom sodným a skoncentruje za zníženého tlaku. Získa sa 5,01 g (76 %) 4-chlórtieno [3,2-d]pyrimidínu. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8,99 (s, IH), 8,55 (d, 1Η), 7,71 (d, 1Η). LC-MS: 171 (MH ⁺) . HPLC RT: 2,85 min

D. 6-Bróm-4-chlórtieno[3,2-d]pyrimidin

V 250 ml banke s guľatým dnom s 65 ml tetrahydrofuránu a lítiumdiizopropylamín (18,5 ml, 37 mmol, 2M v tetrahydrofuráne) ochladí na -78°C. 4-chlórtieno[3, 2d]pyrimidín (5,26 g, 31 mmol) sa rozpustí v 37 ml tetrahydrofuránu a pomaly počas 5 minút pridá k reakčnej zmesi. Po 20 minútach sa k roztoku aniónu pomaly pridá 1,2-dibróm-l, 1,2,2tetrafluóretán (4,05 ml, 34 mmol). Teplota sa 20 minút udržuje na -78°C a potom na 2 hodiny zvýši na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa naleje do vody a extrahuje chloroformom (3 x 100 ml), vysuší síranom sodným a vysuší za vákua. Získa sa 7,70 g (99 %) 6-bróm-4-chlórtieno[3,2-d]pyrimidínu. ²H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8,97 (s, IH), 8,01 (s, IH). LC-MS: 249, 251 (MH⁺) . HPLC RT: 4,04 min

E. (6-Brómtieno[3,2-d]pyrimídín-4-yl)-(lH-indol-5-yl)amín

6-Bróm-4-chlórtieno[3,2-d]pyrimidin (7,73 g, 31 mmol) sa rozpustí v 50 ml dichlóretánu a 50 ml terc.butylalkoholu. K výslednému roztoku sa pridá 5-aminoindol (4,09 g, 31 mmol). Reakčná zmes sa 14 hodín zohrieva k spätnému toku, ochladí na teplotu miestnosti a skoncentruje za zníženého tlaku. Získa sa 31,02 g (6-brómtieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-(lH-indol-5yl)amínu, ktorého sa použije v surovom stave, bez ďalšieho prečistenia (čistota 83 %) . ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11,1 (s,

IH), 9,62 (s, IH), 3,83 (s, IH) , 7,63 (s, IH) , 7,49 (s, IH) ,

7,35 (m, 2H) , 7,10 (d, IH), 6,40 (s, IH) . LC-MS: 345, 347 (MH⁺) . HPLC RT; 3,77 min

Príklad 2 (lH-indol-5-yl)-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)amín

Zmes 1,4-bis(difenylfosfino)butánu (50 mg, 0,12 mmol) a chloridu bis(benzonitril)paládnatého (45 mg, 0,12 mmol) sa suspenduje v 12 ml toluénu. Vzniklým roztokom sa 30 sekúnd nechá prechádzať prúd dusíka. Roztok sa potom 20 minút mieša, načo sa k nemu pridá (6-brómtieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)-(1Hindol-5-yl)amín (400 mg, 1,16 mmol), fenylborónová kyselina (283 mg, 2,32 mmol), uhličitan sodný (2,32 ml, 2,32 mmol, IM vodný roztok), 16 ml tetrahydrofuránu a 6 ml etanolu. Výsledným roztokom sa 60 sekúnd vedie prúd dusíka. Reakčná zmes sa zohrieva na 85°C, po 14 hodinách ochladí na teplotu miestnosti a prídavkom IM vodnej kyseliny chlorovodíkovej okyslí na pH 7. Vzniklá zmes sa skoncentruje do sucha a zvyšok sa chromatografuje na silikagéle za použitia 1 až 5% metanolu v dichlórmetáne, ako elučného činidla. Získa sa 194 mg (49 %) (lH-indol-5-yl)-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)amínu. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11,1 (s, IH), 9,73 (s, IH), 8,49 (s, IH), 7,79 (m, 4H), 7,46 (m, 4H), 7,25 (d, IH), 6,43 (s, IH) . LC-MS: 343 (MH⁺) . HPLC RT: 4,71 min

Príklad3 [6-(4-Chlórfenyl)tieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl]-(lH-indol-5-yl) amín

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z p-chlór70 benzénborónovej kyseliny a (6-brómthieno[3,2-d]pyrimidín-4

-yl)-(lH-indol-5-yl)amínu spôsobom popísaným v príklade 2. ^ΣΗ

NMR (400 MHz, DMSO): δ 11,4 (s, 1H) , 8,86 (s, 1H) , 7,58 (m,

9H), 7,21 (d, 1H), 6,50 (s, 1H). Teplota topenia: 190 až

210°C. LC-MS: 377 (MH⁺) . HPLC RT: 5,32 min

Príklad 4 [6-(4-fluórfenyl)tieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl]-(lH-indol-5-yl)amín

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z p-fluórbenzénborónovej kyseliny a (6-brómtieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)(lH-indol-5-yl)amínu spôsobom popísaným v príklade 2. ^lH NMR (400 MHz, DMSO): δ 11,4 (s, 1H) , 8,82 (s, 1H) , 7,79 (m, 4H) , 7,41 (m, 5H) , 7,21 (d, 1H) , 6,50 (s, 1H) . Teplota topenia: 193 až 205°C. LC-MS: 361 (MH⁺) . HPLC RT: 4,88 min

Príklad 5 (lH-indol-5-yl)-[6-(4-metoxyfenyl)tieno[3,2-d]pyrimidín-4yl]amín

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z p-metoxybenzénborónovej kyseliny a (6-brómtieno[3,2-d]pyrimidín-4yl) -(lH-indol-5-yl)amínu spôsobom popísaným v príklade 2. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11,4 (s, 1H) , 11,2 (s, 1H) , 8,81 (s, 1H) , 7,55 (m, 6H), 7,20 (d, 1H) , 7,05 (m, 2H) , 6,50 (s, 1H) , 3,79 (s, 3H) . Teplota topenia: 150 až 180°C. LC-MS: 373 (MH⁺) . HPLC RT: 4,45 min

Príklad 6 (lH-indol-5-yl)-(6-p-tolyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)amín

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z p-metylbenzénborónovej kyseliny a (6-brómtieno[3,2-d]pyrimidín-4yl)-(lH-indol-5-yl)amínu spôsobom popísaným v príklade 2. ^XH NMR (400 MHz, DMSO): δ 11,1 (s, IH) , 9,50 (s, IH) , 8,41 (s, IH), 7,71 (d, 2H), 7,59 (s, 2H) , 7,24 (m, 5H) , 6,38 (s, IH), 2,28 (s, 3H). Teplota topenia: 200 až 220°C. LC-MS: 357 (MH⁺) . HPLC RT: 4,57 min

Príklad 7

4-[4-(lH-Indol-5-ylamino)tieno[3,2-d]pyrimidín-6-yl]benzaldehyd

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z p-formylbenzénborónovej kyseliny a (6-brómtieno[3,2-d]pyrimidín-4yl)-(lH-indol-5-yl)amínu spôsobom popísaným v príklade 2. ¹H

NMR	(400	MHZ,	DMSO)	: δ	11,2	(s, IH)	z 9	/95 (s,	IH), 8,85	(s,
IH) ,	7, 9C	i (m,	6H) ,	7,75	(s,	IH), 7,	46	(m, 3H)	, 7,20 (d,	IH) ,
6, 49	(s,	IH) ,	2,28	(s,	3H) .	LC-MS:	371	(MH+) .	HPLC RT: 4	,10 min

Príklad 8 (lH-Indol-5-yl)-(6-tiofén-3-yltieno[3, 2-d]pyrimidín-4-yÍ)amín

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z tiofén-3borónovej kyseliny a (6-brómtieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)-(1Hindol-5-yl)amínu spôsobom popísaným v príklade 2. ^XH NMR (400 MHZ, DMSO): δ 11,4 (s, IH), 11,2 (s, IH), 8,86 (s, IH), 8,10 (s, IH) , 7,70 (m, 3H), 7,46 (m, 3H), 7,21 (d, IH), 6,49 (s, IH) . Teplota topenia: 178 až 189°C. LC-MS: 349 (MH⁺) . HPLC RT: 4, 05 min

Príklad 9 (lH-Indol-5-yl)-[4-(4-metylsulfanylfenyl)tieno[3, 2-d]pyrimidín-4-yl]amin

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z 4-(metýltio)benzénborónovej kyseliny a (6-brómtieno[3,2-d]pyrimidín-4yl)-(lH-indol-5-yl)amínu spôsobom popísaným v príklade 2. ^XH NMR (400MHz, DMSO): δ 11,4 (s, 1H), 11,2 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 7,76 (d, 2H) , 7,61 (s, 2H) , 7,51 (m, 2H) , 7,35 (d, 2H) , 7,22 (d, 1H), 6,50 (s, 1H), 2,49 (s, 3H). Teplota topenia: 163 až 178°C. LC-MS: 389 (MH⁺) . HPLC RT: 4,73 min

Príklad 10 (lH-Indol-5-yl)-[6-(3-nitrofenyl)tieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl]amin

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z 3-nitrobenzénborónovej kyseliny a (6-brómtieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)(lH-indol-5-yl)amínu spôsobom popísaným v príklade 2. ^XH NMR (400 MHz, DMSO): δ 11,3 (s, 2H), 8,83 (s, 1H), 8,47 (s, 1H) ,

8,31 (m, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,77 (m, 2H), 7,47 (m, 2H) , 7,25 (m, 1H), 6,50 (s, 1H). Teplota topenia: 175 dž 183°C. LC-MS: 388 (MH⁺) . HPLC RT: 4,80 min

Príklad 11 (lH-Indol-5-yl)-[6-(4-trifluórmetylfenyl)tieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl]amin

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z 3-trifluórmetylbenzénborónovej kyseliny a (6-brómtieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)-(lH-indol-5-yl)amínu spôsobom popísaným v príklade 2. Teplota topenia: 181 až 194°C. LC-MS: 411 (MH⁺), HPLC RT: 4,88 min

Príklad 12 [6-(3-Chlór-4-fluórfenyl)tieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl]-(1Hindol-5-yl)amín

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z 3-chlór-4fluórmetylbenzénborónovej kyseliny a (6-brómtieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)-(lH-indol-5-yl)amínu spôsobom popísaným v príklade 2. Teplota topenia: 175 až 183°C. LC-MS: 395 (MH⁺). HPLC RT: 5,33 min

Príklad 13 [6-(4-Etylfenyl)tieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl]-(lH-indol-5-yl)amín

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z 4-etylbenzénborónovej kyseliny a (6-brómtieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)(lH-indol-5-yl)amínu spôsobom popísaným v príklade 2. Teplota topenia: 171 až 182°C. LC-MS: 371 (MH⁺) . HPLC RT: 5,13 min

Príklad 14 (1H-Indol-5-yl)-[6-(4-tiofén-2-ylfenyl)tieno[3,2-d]pyrimidín-

4-yl]amín

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z tiofén-2borónovej kyseliny a (6-brómtieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)-(1Hindol-5-yl)amínu spôsobom popísaným v príklade 2. Teplota topenia: 165 až 178°C. LC-MS: 349 (MH⁺) . HPLC RT: 4,55 min

Príklad 15 (lH-Indol-5-yl)-[6-(3-metoxyfenyl)tieno[3, 2-d]pyrimidín-4yl]amín

Zlúčenina uvedená v nadpise se pripraví z 3-methoxybenzenborónovej kyseliny a (6-brómtieno[3,2-d]pyrimidín-4yl)-(lH-indol-5-yl)amínu spôsobom popísaným v príklade 2. Teplota topenia: 160 až 168°C. LC-MS: 373 (MH⁺) . HPLC RT: 4,75 min

Príklad 16 [6-(3,4-Dimetoxyfenyl)tieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl]-(lH-indol-5yl)amín

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z 3,4-dimetoxybenzénborónovej kyseliny a (6-brómtieno[3,2-d]pyrimidin4-yl)-(lH-indol-5-yl)amínu spôsobom popísaným v príklade 2. Teplota topenia: 171 až 178°C. LC-MS: 403 (MH⁺) . HPLC RT: 4,11 min

Príklad 17

Metylester 3-{4-[4-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3, 2-d]pyrimidín-

6-yl]benzylamino}propiónovej kyseliny

Metylester 3-aminopropiónovej kyseliny (261 mg, 1,7 mmol) sa rozpustí v 3 ml metanolu. Hodnota pH vzniklého roztoku sa koncentrovanou kyselinou octovou nastaví na 6.

K výslednému roztoku sa pridá 4-[4-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-d]pyrimidín-6-yl]benzaldehyd (100 mg, 0,28 mmol) a potom nátriumkyánbórhydrid (11 mg, 0,17 mmol). Po 14 hodinách sa reakčná zmes naleje do vody a vodná zmes sa zriedi chloroformom. Vodná vrstva sa oddelí a jej pH sa IM hydroxidom sodným nastaví na 8,5. Požadovaný produkt sa z vodnej vrstvy extrahuje chloroformom (3 x 20 ml). Spojené organické extrakty sa vysušia síranom sodným, prefiltrujú • x vysušia za zníženého tlaLu. Získa sa 85 mg (41 %) metylesteru

3— {4 —[4-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-d]pyrimidín-6yl]benzylamino}propiónovej kyseliny. Produkt sa prevedie na hydrochloridovú sol tak, že sa· mieša s 1 ekvivalentom IM chlorovodíku v éteru a vzniklá žlutá pevná látka sa. vysuší za vákua. Teplota topenia: 105 až 118°C. LC-MS: 458 (MH⁺) . HPLC RT: 3,86 min

Príklad 18

N-{4-[4-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-d]pyrimidín-6-yl]benzyl}-N',N’-dimetyletán-1,2-diamín

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z N,N-dimetyletyléndiamínu a 4-[4-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-d]pyrimidín-6-yl]benzaldehydu spôsobom popísaným v príklade 17. Teplota topenia: 170 až 183°C. LC-MS: 443 (MH⁺) . HPLC RT: 3,02 min

Príklad 19

N-{4-[4-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-d]pyrimidín-6-yl]benzyl}-N'-metyletán-l,2-diamín

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z N-metyletylendiamínu a 4-[4-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-d]pyrimidín-6-yl]benzaldehydu spôsobom popísaným v príklade 17. Produkt sa za použitia postupu popísaného v príklade 17 pre hydrochloridovú sol prevedie na metánsulfonátovú soľ. Teplota topenia: 93 až 105°C. LC-MS: 429 (MH⁺) . HPLC RT: 3,46 min

Príklad 20 (lH-indol-5-yl) - (6-{4- [ (2-metoxyetylamino)metyl] fenyl) tieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)amín

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z 2-aminoetanolu a

4-[4-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-d]pyrimidín-6- yl]benzaldehydu spôsobom popísaným v príklade 17. Teplota topenia: 170 až 190°C. LC-MS: 416 (MH⁺). HPLC RT: 2,91 min

Príklad 21 (lH-Indol-5-yl)-[6-(4-propylaminometylfenyl)tieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl] amín

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí ž propylaminu a 4[4- (lH-indol-5-ylamino)tieno[3, 2-d]pyrimidín-6-yl]benzaldehydu spôsobom popísaným v príklade 17. Teplota topenia: 190 až 205°C. LC-MS: 414 (MH⁺) . HPLC RT: 4,15 min

Príklad 22 (lH-indol-5-yl) — (6— {4— [ (3-metoxypropylamino)metyl] fenyl) tieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)amín

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z 3-metoxypropylamínu a 4-[4-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-d]pyrimidín-

6-yl]benzaldehydu spôsobom popísaným v príklade 17. Teplota topenia: 160 až 175°C. LC-MS: 444 (MH⁺) . HPLC RT: 3,92 min

Príklad

3 (lH-Indol-5-yl)- (6—{4—[(2-piperazín-l-yletylamino)metyl]fenyl]tieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amin

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z N-(2-aminoetyl)piperazínu a 4-[4-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-d]pyrimidín-6-yl]benzaldehydu spôsobom popísaným v príklade 17. Teplota topenia: 178 až 191°C. LC-MS: 484 (MH⁺) . HPLC RT: 3,41 min

Príklad 24 (lH-Indol-5-yl)-(6-{4-[(2-morfolín-4-yletylamino)metyl]fenyljtieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)amin ,

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z N-(2-aminoetyl)morfolínu a 4-[4-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-d]pyrimidín-6-yl]benzäldehydu spôsobom popísaným v príklade 17. Teplota topenia: 100 až 111°C. LC-MS: 485 (MH⁺) . HPLC RT: 4,24 min

Príklad 25 (lH-Indol-5-yl) - [6- (4-metylaminometylfenyl) tieno [3, 2-d] pyrimidín-4-yl]amin

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z metylamínu a 4—[4— (lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-d]pyrimidín-6-yl]benzaldehydu spôsobom popísaným v príklade 17. Produkt sa za použitia postupu popísaného v príkladu 17 pre hydrochloridovú sol prevedie na metánsulfonátovú sol. Teplota topenia: 140 až 147°C. LC-MS: 386 (MH⁺) . HPLC RT: 3,54 min

Príklad

6 (lH-Indol-5-yl)-{6-[4-(4-metylpiperazín-l-ylmetyl)fenyl]tieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl}amín

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z N-metylpiperazínu a 4-[4-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-d]pyrimidín-6yl]benzaldehydu spôsobom popísaným v príklade 17. Produkt sa za použitia postupu popísaného v príklade 17 pre hydrochloridovú soľ prevedie na metánsulfonátovú soľ. Teplota topenia: 143 až 150°C. LC-MS: 455 (MH⁺) . HPLC RT: 4,23 min

Príklad 27

2—{4—[4-(lH-Índol-5-ylamino)tieno[3,2-d]pyrimidín-6-yl]benzylamino]propán-l,3-diol

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí ze serinolu a 4—{4— (lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-d]pyrimidín-6-yl]benzaldehydu spôsobom popísaným v príklade 17. Produkt sa za použitia postupu popísaného v príklade 17 pre hydrochloridovú sol

prevedie	na metánsulfonátovú soľ.	. >H	NMR	(400 MHz,	MeOH): δ
8,37 (s,	IH),	7,67 (s, IH), 7,59	(d,	2H)	, 7,49 (s,	IH), 7,41
(m, 5H) ,	7,30	(d, IH), 7,19 (dd,	IH)	, 6,	48 (d, IH)	, 3,85 (s,
2H), 3,59	(m,	4H) , 2,72 (m, IH) .	LC-	MS:	446 (MH+) .	HPLC RT: 3,2
min
		P r í k 1 a	d	2	8

3- {4-[4-(lH-Indol-5-ylamino)tieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzylamino}propán-l-ol

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z 3-aminopropanolu a

4- [4-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-d]pyrimidín-6- yl]benzaldehydu spôsobom popísaným v príklade 17. Produkt sa

Ί9 za použitia postupu popísaného v príklade 17 pre hydrochloridovú sol prevedie na metánsulfonátovú sol. ^ΤΗ NMR (400 MHz,

DMSO)	: δ 11,1' (s, IH) , 9,54	(s, IH), 8	,44	(s, IH), 7,75 (dd
4H) ,	7,42 (m, 4H), 7,23 (m,	IH) , 6,41	(s,	IH), 3,67 (s,
2H) ,	3,43 (s, 2H) , 3, 30 (s,	2H), 1,54	(m,	4H). LC-MS: 430
(MH+)	. HPLC RT: 3,34 min
	Pri	klad	2	9

2-((2-Hydroxyetyl)-{4-[4-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-d]pyrimidín-6-yl]benzyl}amino)etanol

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z 2-(2hydroxyetylamino)etanolu a 4-[4-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2d]pyrimidín-6-yl]benzaldehydu spôsobom popísaným v príklade

17. Produkt sa za použitia postupu popísaného v príklade 17 pre hydrochloridovú sol prevedie na metánsulfonátovú sol. Teplota topenia: 110 až 127°C. LC-MS: 460 (MH⁺) . HPLC RT: 3,50 min

Príklad 30

2-(2—{4—[4-(lH-Indol-5-ylamino)tieno[3,2-d]pyrimidín-6-yl]benzylamino}etoxy)etanol

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z 2-(2aminoetoxy))etanolu a 4-[4-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-. d]pyrimidín-6-yl]benzaldehydu spôsobom popísaným v príklade 17. Produkt sa za použitia postupu popísaného v príklade 17 pre hydrochloridovú sol prevedie na metánsulfonátovú sol. Teplota topenia: 111 až 119°C. LC-MS: 460 (MH⁺) . HPLC RT: 3,40 min

Príklad 31

2-(2—{4—[4-(lH-Indol-5-ylamino)tieno[3,2-d]pyrimidín-6-yl]benzylaminojetylamino)etanol

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z 2-(2aminoetylamino)etanolu a 4-[4-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2d]pyrimidín-6-yl]benzaldehydu spôsobom popísaným v príklade 17. Produkt sa za použitia postupu popísaného v príklade 17 pre hydrochloridovú sol prevedie na metánsulfonátovú sol. Teplota topenia: 78 až 95°C. LC-MS: 459 (MH⁺) . HPLC RT: 3,74 min

Príklad 32 [6-(4-{[2-(4H-Imidazol-4-yl)etylamino]metyl}fenyl)tieno[3,2d]pyrimidín-4-yl]-(lH-indol-5-yl)amín

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z histamínu a 4—[4— (lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-d]pyrimidín-6-yl]benzaldehydu spôsobom popísaným v príklade 17. Produkt sa za použitia postupu popísaného v príklade 17 pre hydrochloridovú sol

prevedie	na metánsulfonátovú sol. XH	NMR (	:400 MHz, DMSO)	: δ
11,1 (s,	IH) ,	9,61 (s, IH), 8,47 (s,	IH) ,	7,83 (m, 3H),	7, 66
(s, IH),	7,57	(m, 2H), 7,38 (m, 2H),	7,24	(m, IH) , 6, 95	(s,
IH), 6,42	(s,	IH), 4,22 (s, 2H), 3,15 (m,	2H), 2,82 (m,	2H) .

LC-MS: 466 (MH⁺) . HPLCRT: 3,76

Príklad 33 (lH-Indol-5-yl)-[6-(4—{[(tiofén-2-ylmetyl)amino]metyl}fenyl)tieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl]amín

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z C-tiofén-281 ylmetylamínu a 4-[4-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-d]pyrímidín6-yl]benzaldehydu spôsobom popísaným v príklade 17. Produkt sa za použitia postupu popísaného v príklade 17 pre hydrochloridovú sol prevedie na metánsulfonátovú sol. Teplota topenia: 111 až 121°C. LC-MS: 468 (MH⁺) . HPLC RT: 4,44 min

Príklad 34· [6-(4-{[(Furán-2-ylmetyl)amino]metyl]fenyl)tieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl]-(lH-indol-5-yl)amín

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z C-furán-2ylmetylamínu a 4-[4-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-d]pyrimidín-

6-yl]benzaldehydu spôsobom popísaným v príklade 17. Teplota topenia: 125 až 134°C. LC-MS: 452 (MH+). HPLC RT: 4,51 min

Príklad 35

1—(3—{4—[4—(lH-Indol-5-ylamino)tieno[3,2-d]pyrimidín-6yl]benzylamino}propy1)pyrrolidín-2-ón

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí.z 1—(3— aminopropyl)pyrrolidín-2-ónu a 4-[4-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-d]pyrimidín-6-yl]benzaldehydu spôsobom popísaným v príklade 17. Teplota topenia: 139 až 146°C. LC-MS: 497 (MH⁺) . HPLC RT: 4,01 min

Príklad 36

N-{4-[4-(lH-Indol-5-ylamino)tieno[3,2-d]pyrímidín-6-yl]benzyl)-N’,N’-dimetylpropán-l, 3-diamín

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z N,N-dimetylpropyléndiaminu a 4-[4-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,282

d]pyrimidin-6-yl]benzaldehydu spôsobom popísaným v príklade 17. Teplota topenia: 148 až 160°C. LC-MS: 457 (MH⁺) .

HPLC RT: 3,84 min

Príklad 37 (lH-Indol-5-yl)-[6-(4-morfolín-4-ylmetylfenyl)tieno[3,2-d] pyrimidín-4-yl]amin

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z morfolínu a 4-[4(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-d]pyrimidín-6-yl]benzaldehydu spôsobom popísaným v príklade 17. Teplota topenia: 141 až 152°C. LC-MS: 442 (MH⁺) . HPLC RT: 4,10 min

Príklad 38

Etylester (2—{4—[4-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-d]pyrimidín-

6-yl]benzylamino}acetylamino)octovej kyseliny

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z etylesteru (2aminoacetylamino)octovej kyseliny a 4-[4-(lH-indol-5ylamino)tieno[3,2-d]pyrimidín-6-yl]benzaldehydu spôsobom popísaným v príklade 17. Teplota topenia: 98 až 115°C. LC-MS: 515 (MH⁺) . HPLC RT: 3,88 min

Príklad 39

1—(4—{4—[4—(lH-Indol-5-ylamino)tieno[3,2-d]pyrimidín-6-yl]benzyl]piperazín-l-yl)etanón

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z 1-piperazín-lyletanónu a 4-[4-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-d]pyrimidin-6yl]benzaldehydu spôsobom popísaným v príklade 17. Teplota topenia: 163 až 180°C. LC-MS: 483 (MH⁺) . HPLC RT: 4,24 min

Príklad [6-(4-Cyklopropylaminoemtylfenyl)tieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl](lH-indol-5-yl)amín

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z cyklopropylamínu a 4-[4-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-d]pyrimidín-6yl]benzaldehydu spôsobom popísaným v príklade 17. Teplota topenia: 176 až 180°C. LC-MS: 412 (MH⁺) . HPLC RT: 4,10 min

Príklad

2—{4—[4-(lH-Indol-5-ylamino)tieno[3,2-d]pyrimidín-6-yl]benzylamino)propan-l-olu

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z 2-aminopropán-lolu a 4-[4-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-d]pyrimidín-6yl]benzaldehydu spôsobom popísaným v príklade 17. Teplota topenia: 160 až 175°C. LC-MS: 444 (MH⁺) . HPLC RT: 3,90 min

Príklad (lH-Indol-5-yl)-{6-[4-(2-metoxymetylpyrrolidín-l-ylmetyl) fenyl]tieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)amín

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z 2-metoxymetylpyrrolidínu a 4-[4-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3, 2-d]pyrimidín-6-yl]benzaldehydu spôsobom popísaným v príklade 17. Teplota topenia: 161 až 177°C. LC-MS: 470 (MH⁺) . HPLC RT: 4,55 min

Príklad

N-(2—{4—[4-(lH-Indol-5-ylamino)tieno[3,2-d]pyrimidín-6-yl]benzylamino}etyl)acetamid

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobi z N-(2-aminoetyl)acetamidu a 4-[4-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-d] pyrimidin-6-yl]benzaldehydu spôsobom popísaným v príklade 17. Teplota topenia: 142 až 155°C. LC-MS: 457 (MH⁺) . HPLC RT: 3,35 min

Príklad 4 4

Amid 1— {4— [4- (lH-indol-5-ylamino) tieno [3,2-d]pyrimidín-6-yl] benzyl}piperidín-4-karboxyÍovej kyseliny

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z amidu piperidín-4karboxylovej kyseliny a 4-[4-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2d]pyrimidín-6-yl]benzaldehydu spôsobom popísaným v príklade 17. Teplota topenia: 198 až 205°C. LC-MS: 483 (MH⁺) . HPLC RT: 3,56 min

Príklad 45

N-{4-[4-(lH-Indol-5-ylamino)tieno[3,2-d]pyrimidín-6-yl]benzyl]-N',N’-dimetylhexán-l,6-diamínu

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z amidu N’,N’dimetylhexán-1,6-diamínu a 4-[4-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2d]pyrimidín-6-yl]benzaldehydu spôsobom popísaným v príklade 17. Teplota topenia: 134 až 148°C. LC-MS: 499 (MH⁺) . HPLC RT: 4,12 min

Príklad 46

Furán-2-yl-(4-{4-[4-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-d]pyrimidín85

6-yl]benzyl}piperazín-l-yl)metanón

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z furán-2ylpiperazín-l-ylmetanónu a 4-[4-(lH-indol-5-ylamino)tieno(3,2d]pyrimidín-6-yl]benzaldehydu spôsobom popísaným v príklade

17. Teplota topenia: 167 až 174°C. LC-MS: 535 (MH⁺) . HPLC RT:

5,24 min

Príklad 47

A. Thiofén-2-ylamín

Metylester 3-aminotiofén-2-karboxylovej kyseliny (25 g, 159 mmol) sa rozpustí v 160 ml 2M hydroxidu sodného. Vzniklý roztok sa 2 hodiny zohrieva k spätnému toku, potom ochladí na 0°C a koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou okyslí na pH 5. Vylúčená zrazenina sa premyje vodou a rozpustí v acetóne. Acetónový roztok sa vysuší síranom horečnatým a pri teplote miestnosti skoncentruje takmer do sucha. K zvyšku sa pridá 50 ml propanolu a kyselina šťavelová (15,8 g, 175 mmol). Reakčný roztok sa 45 minút mieša pri 38°C. Reakčná zmes sa ochladí a pridá sa k nej éter. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje, premyje, éterom a vysuší. Získa sa 16,7 g surového produktu. Táto pevná látka sa suspenduje v 300 ml vody a pH vzniklej suspenzie sa nasýteným vodným hydroxidom amónnym nastaví na 9. Vzniklý roztok sa extrahuje metylénchloridom (4 x 100 ml). Extrakt sa vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku. Získa sa 6,37 g (40 %) tiofén-3-ylamínu.

B. 4H-Tieno[3,2-b]pyridín-7-ón

Dimetyl-[1,3]dioxán-4,6-dión (5,0 g, 34,6 mmol) sa zmieša s trietylortoformiátom (205 ml, 138 mmol). Vzniklá zmes sa 1 hodinu mieša pri 30°C, načo sa k nej po malých dávkach pri teplote miestnosti pridá tiofén-3-ylamin (2,81 g, 28,3 mmol), pričom dôjde k vylúčeniu bielej zrazeniny. Reakčná zmes sa cez noc zohrieva na 85°C, potom ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa k nej izopropyléter. Výsledná suspenzia sa 1 hodinu mieša. Zrazenina sa odfiltruje, premyje izopropyléterom a vysuší za vákua. Získaný medziprodukt sa rozpustí v metylénchloridu a k vzniklému roztoku sa pridá uhličitan draselný. Výsledná suspenzia sa 30 minút mieša, načo sa z nej odfiltruje pevná látka. Filtrát sa skoncentruje, čim sa získá 2,2-dimetyl-5-(tiofén-3-ylaminometylén)[1,3]dioxán-4,6-dión vo forme voľnej bázy. Dowtherm

A (15 ml) sa v jednohrdlovej banke s guľatým dnom zohreje na 260°C a po malých dávkach sa k nemu pridá 2,2-dimetyl-5(tiofén-3-ylaminometylén)-[1,3]dioxán-4,6-dión. Reakčná zmes sa 30 minút zohrieva, potom ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa k nej izopropyléter. Vytvorená suspenzia s 1 hodinu mieša, načo sa z nej odfiltruje zrazenina, ktorá sa premyje izopropyléterom a vysuší za vákua. Získa sa 3,43 g (79 %) 4H-tieno[3,2-b]pyridin-7-ónu. ^ľH NMR (400 MHz, DMSO): δ 7,93 (d, IH), 7,79 (d, IH), 7,21 (d, IH), 5,99 (d, IH). LCMS: 152 (MH⁺) . HPLC RT: 1,21

D. 7-Chlórtienotieno[3,2-b]pyridin

V 250 ml banke s guľatým dnom sa zmieša 100 ml metylénchloridu a dimetylformamid (6,1 ml, 78,6 mmol). Vzniklá zmes sa ochladí na 0°C a počas niekoľkých minút sa k nej. prikvapká oxalylchlorid (57 ml, 114 mmol) a potom 4Htieno[3,2-b]pyridín-7-ón (5,4 g, 35,7 mmol). Reakčný roztok sa zohrieva k spätnému toku. Po 2 hodinách sa banka ochladí na teplotu miestnosti. Vzniklá pevná látka sa odfiltruje a vysuší za vákua. Získa sa 6,29 g (100 %) 7-chlórtieno[3,2-b]pyridínu vo forme žltej pevnej látky. ^XH NMR (400 MHZ, DMSO): δ 8,67 (d, IH), 8,29 (d, IH), 7,66 (d, IH), 7,61 (d, IH). LC-MS: 171 (ΜΗ⁺) . HPLC RT: 4,19

E. 2-Bróm-7-chlórtieno[3,2-b]pyridin

Roztok 90 ml tetrahydrofuránu a diizopropylaminu (4,6 ml, · 32,9 mmol) sa ochladí na -78°C a prikvapká sa k nemu nbutyllítium (12,2 ml, 30,3 mmol) v hexáne. Vzniklý roztok sa 10 minút zohrieva na 0°C, znovu ochladí na -78°C a pridá sa k nemu 7-chlórtieno[3,2-b]pyridín (4,29 g, 25,2 mmol). Anión sa 10 minút mieša a pridá sa k nemu 1,2-dibróm-l,1,2,2tetrafluóretán (3,3 ml, 27,8 mmol). Reakčný roztok sa ďalších 20 minút mieša a potom nechá zohriať na teplotu miestnosti. Po 1 hodine sa reakčná zmes naleje do vody a vodná zmes sa extrahuje chloroformom (3 x 100 ml). Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým,' prefiltrujú a filtrát sa vysuší. Získa sa 4,65 g (74 %) 2-bróm-7-chlórtieno[3,2blpyridínu. ^XH NMR (400 MHz, DMSO): δ 8,64 (d, 1H) , 7,91 (s, 1H), ’7,65 (d, 1H) . LC-MS: 250 (MH⁺) . HPLC RT: 5,49

F. (lH-Indol-5-yl)-(2-fenyltieno[3,2-b]pyridín-7-yl)amín

V uzatvorenej rúrke sa 2-bróm-7-chlórtieno[3,2-b]pyridin (1,01 g, 4,08 mmol) rozpusti v 15 ml dichlóretánu a 15 ml terc.butanolu. K vzniklému roztoku sa pridá 5-aminoindol (540 mg, 4,08 mmol) a rúrka sa uzatvorí. Jej obsah sa 36 hodín zohrieva na 85°C. Vzniklý roztok sa ochladí a prefiltruje. Pevná látka sa premyje metylénchloridom a vysuší za vákua. Získa sa 1,96 g surového produktu. Časť tejto látky (100 mg, 0,29 mmol) sa podrobí kopulačnej reakcii s benzénborónovou kyselinou za použitia postupu popísaného v príklade 2. Získa sa 37,1 mg (38 %) (lH-indol-5-yl)-(2-fenyltieno[3,2-b]pyridín-

7-yl)amínu. ^rH NMR (400 MHz, DMSO): δ 11,1 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,78 (m, 3H) , 7,41 (m, 6H) , 6,98 (d, 1H) ,

6,53 (d, 1H) , 6,41 (s, 1H) . LC-MS: 342 (MH⁺) . HPLC RT: 4,81

Príklad 48

4-[7-(lH-Indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzaldehyd

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z 4-formylbenzénborónovej kyseliny a (2-brómtieno[3,2-b]pyridín -7-yl)-(lH-indol-5-yl)amínu spôsobom popísaným v príklade 17. ^XH NMR (400 MHz, DMSO) : δ 11,1 (s, IH) , 9,98 (s, IH) , 8,21 (d, IH) , 8,05 (s, IH) , 7,95 (s, 3H) , 7,82 (d, IH) , 7,60 (m, 3H), 7,00 (d, IH), 6,58 (s, IH), 6,40 (s, IH). LC-MS: 370 (MH⁺) . HPLC RT: 4,83 min

Príklad 49 (lH-Indol-5-yl)-(2-tiofén-2-yltieno[3,2-b]pyridín-7-yl)amín

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z tiofén-2borónovej kyseliny a (2-brómtieno[3,2-b]pyridín-7-yl)-(1Hindol-5-yl)amínu spôsobom popísaným v príklade 17. ¹H NMR (400

MHz, DMSO):	δ 11,1 (s, 2H) , 8,27 (d,	IH),	7,73 (s, IH), 7,48
(m, 5H) , 7,	19 (m, IH), 7,03 (d, IH),	6, 50	(s, IH). LC-MS: 348
(MH+) . HPLC	RT: 5,11 min
	Príklad	5 0

(lH-Indol-5-yl)-[2-(4-metoxyfenyl)tieno[3,2-b]pyridín-7-yl]amín

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z 4-metoxybenzénborónovej kyseliny a (2-brómtieno[3,2-b]pyridín-7-yl)(lH-indol-5-yl)amínu spôsobom popísaným v príklade 17. ^ľH NMR (400 MHz, DMSO): δ 11,3 (s, IH) , 10,6 (s, IH) , 8,21 (d, IH) , 7,65 (m, 5H), 7,00 (m, 5H), 6,43 (d, IH), 3,80 (s, 3H). LC-MS:

Príklad

1

372 (ΜΗ⁺) . HPLC RT: 5,45 min (lH-Indol-5-yl)-[2-(4-metylsulfanylfenyl)tieno[3,2-b]pyridín-

7-yl]amín

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z 4-(metyltio)benzénborónovej kyseliny a (2-brómtieno[3,2-b]pyridín-

7-yl)-(lH-indol-5-yl)amínu spôsobom popísaným v príklade 17. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11,4 (s, 1H) , 10,6 (s, 1H) , 8,30 (d,

1H) , 7,53 (m, 9H) , 7,05 (d, 1H) , 6,43 (s, 1H) , 2,48 (s, 3H) . LC-MS: 388 (MH⁺) . HPLC RT: 6,07 min

Príklad [2-(4-Fluórfenyl)tieno[3,2-b]pyridín-7-yl]-(lH-indol-5-yl) amín

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z 4-fluórbenzénborónovej kyseliny a (2-brómtieno[3,2-b]pyridín-7-yl)(lH-indol-5-yl)amínu spôsobom popísaným v príklade 17. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11,4 (s,.lH), 10,7 (s, 1H) , 8,28 (d, 1H) , 7,50 (m, 9H), 7,05 (d, 1H) , 6,49 (s, 1H) . LC-MS: 360 (MH⁺) . HPLC RT: 5,40 min

Príklad

2— {4—[7-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridín-2-yl]fenoxy}etanol

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z 4—[2— (terc.butyldimetylsilanyloxy)etoxy]benzoovej borónovej kyseliny a (2-brómtieno[3,2-b]pyridín-7-yl)-(lH-indol-5yl) amínu spôsobom popísaným v príklade 17. NMR (400 MHz,

DMSO): δ 11,4 (s, IH), 10,7 (s, IH), 8,24 (d, IH) , 7,53 (m,

9H), 7,08 (m, IH), 6,49 (s, IH), 4,02 (t, 2H), 3,70 (t, 2H).

LC-MS: 402 (MH⁺) . HPLC RT: 3,95 min

Príklad 54

2-(2—{4—[7-(lH-Indol-5-ylamino)tieno[3, 2-b]pyridín-2-yl]benzylamino}etoxy)etanol

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z 2-(2-aminoetoxy)etanolu a 4-[7-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridín-2-yl]benzaldehydu spôsobom popísaným v príklade 17. LC-MS: 459 (MH⁺) . HPLC RT: 3,48 min

Príklad 55

2— {4—[7-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridín-2-yl)benzylamino}etanol

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z 2-aminoetanolu a 4-[7-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridín-2-yl)benzaldehydu spôsobom popísaným v príklade 17. LC-MS:

415 (MH⁺) . HPLC RT: 3,40 min

Príklad 56

Amid 1-{4-[7-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridín-2-yl)benzyl}piperidín-4-karboxylovej kyseliny

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z amidu piperidín4-karboxylovej kyseliny a 4-[7-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2b]pyridín-2-yl]benzaldehydu spôsobom popísaným v príklade 17. LC-MS: 482 (MH⁺) . HPLC RT: 3,56 min

Príklad 57

N-{4- [7- (lH-Indol-5-ylamino) tieno[3,2-b]pyridín-2-yl]benzyl}N’,N'-dimetylhexán-1,6-diamín

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z N,N-dimetylhexán-1,6-diamínu a 4-[7-(lH-indol-5-ylamino)tieno(3,2b]pyridín-2-yl]benzaldehydu spôsobom popísaným v príklade 17. LC-MS: 498 (MH⁺) . HPLC RT: 3,93 min

Príklad 58

2-({4-[7-(lH-Indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridín-2-yl]benzyl}metylamino)etanol

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z metylaminoetanolu a 4-[7-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3, 2-b]pyridín-2yljbenzaldehydu spôsobem popísaným v príklade 17. LC-MS: 429 (MH⁺) . HPLC RT: 3,53 min

Príklad 59 (lH-Indol-5-yl)-(2-{4-[ (2-piperazín-l-yletylamino)metyl]fenyl}tieno[3,2-b]pyridín-7-yl)amín

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z 2-piperazín-lyletylamínu a 4-[7- (lH-indol-5-ylamino)tieno[3, 2-b]pyridín-2yl]benzaldehydu spôsobom popísaným v príklade 17. LC-MS: 483 (MH+). HPLC RT: 3,41 min

Príklad 60 (lH-Indol-5-yl)-(2-pyridín-2-yltieno[3,2-b]pyridín-7-yl)amín

V uzatvorenej rúrke sa zmieša (2-brómtieno[3,2-b]pyridín-

7-yl)-(lH-indol-5-yl)amín (150 mg, 0,29 mmol) a 2(tributylstannyl)pyridín (118 mg, 1,1 mmol) v 3 ml dimetylformamidu spolu s jodidom medným (3 mg, 0,015 mmol). Vzniklým roztokom sa vedie prúd dusíka a pridá sa k nemu trans-benzyl(chlór)bis(trifenylfosfín)paládium(II) (33 mg,

0,044 mmol). Rúrka sa uzatvorí a zohrieva na 90°C. Po 14 hodinách sa výsledný roztok ochladí a skoncentruje do sucha. Chromatografiou na 15 g silikagéle za použitia 5 až 20% di chlórmetánu v metanole sa získa 30,3 mg (28 %) zlúčeniny uvedené v nadpise. LC-MS: 343 (MH⁺) . HPLC RT: 3,94 min

Príklad 61

2-Metoxy-N-(4-fenyl)-N'-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4yl)benzén-1,4-diamín

K 4-chlór-6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidínu (150 mg, 0,608 mmol) v terc.butanole (2,5 ml) a dichlóretáne (2,5 ml) sa pridá 2-metoxy-N-(4-fenyl)benzén-l,4-diamín (130 mg, 0,608 mmol). Reakčná zmes sa cez noc zohrieva na 80°C v olejovom kúpeli, potom ochladí na teplotu okolia a pridá sa k nej izopropyléter. Produkt sa odfiltruje, čím sa získa zlatohnedá pevná látka (200 mg, výťažok 78 %). RP18-HPLC RT: 6,261 min, API MS: 424,51 (M+l), Teplota topenia: 201 dŽ 203°C.

Príklad 62

N-(4-Metoxyfenyl)-N’-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)benzén-1,4-diamín

K 4-chlór-6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidínu (150 mg, 0,608 mmol) v terc.butanole (2,5 ml) a dichlóretáne (2,5 ml) sa pridá N-(4-metoxyfenyl)benzén-1,4-diamín (152 mg, 0,608 mmol).

Reakčná zmes sa cez noc zohrieva na 80°C v olejovom kúpeli, potom ochladí na teplotu okolia a pridá se k nej izopropyléter. Produkt sa odfiltruje, čím sa získa zlatohnedá pevná látka (248 mg, výťažok 96 %) . RP18-HPLC RT: 6,228 min,

API MS: 424,52 (M+l), Teplota topenia: 210 až 211°C.

Príklad 63

A. Príprava N-m-tolylbenzén-1,4-diaminu

Ke zmesi 4-nitrofluórbenzénu (250 mg, 1,77 mmol) a 3metylanilinu (190 mg, 1,77 mmol) v 4 ml vody v uzavretej rúrke sa pridá oxid horečnatý (86 mg, 2,126 mmol). Výsledná suspenzia sa 2 dni mieša pri 200°C. Reakčná zmes sa ochladí .na teplotu okolia a vzniklá suspenzia sa zriedi vodou a prefiltruje, aby se odstránila nerozpustná látka. Vodná vrstva sa extrahuje 3 x etylacetátom (50 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú borónovou kyselinou (5%, 50 ml) a vodou, vysuší síranom horečnatým a skoncentrujú za zníženého tlaku. Získa sa (4-nitrofenyl)-m-tolylamín (190 mg, výťažok 47 %) . RP18-HPLC RT: 7,020 min. API MS: 229,20 (M+l)

K roztoku (4-nitrofenyl)-m-tolylamínu (180 mg, 0,788 mmol) v toluéne (10 ml) v Parrovej nádobe sa pridá 18 mg paládia na uhlíku (10%). Vzniklá zmes sa hydrogenuje za trepania za tlaku 240,45 kPa, prefiltruje a skoncentruje za zníženého tlaku. Získa sa N-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)-N’-mtolylbenzén-1,4-diamin (kvánt.) vo forme žltej pevnej látky. API MS: 199,20 (M+l)

B. N- (6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)-N’-m-tolylbenzén-

1, 4-diamín

Spôsobom popísaným v príklade 61 sa z N-m-tolylbenzén-1,494 diamínu (230 mg, 1,16 mmol) a 4-chlór-6-fenyltieno[3,2d]pyrimidínu (250 mg, 1,16 mmol) sa získa zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 21 %) . RP18-HPLC RT: 7,432 min. API MS: 409,1 (M+l). Teplota topenia: 170 až 171°C

Príklad 64

A. Príprava N-p-tolylbenzén-1,4-diamínu

K zmesi 4-nitrofluórbenzénu (250 mg, 1,77 mmol) a 4aminotoluénu (195 mg, 1,77 mmol) v 4 ml vody v uzatvorenej rúrke sa pridá oxid horečnatý (86 mg, 2,126 mmol). Výsledná suspenzia sa 2 dni mieša pri 200°C. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu okolia a vznikla suspenzia sa zriedi vodou a prefiltruje, aby se odstránila nerozpustná látka. Vodná vrstva sa extrahuje 3 x etylacetátom (50 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú borónovou kyselinou (5%, 50 ml) a vodou, vysuší síranom horečnatým a skoncentrujú za zníženého tlaku. Získa sa (4-nitrofenyl)-p-tolylamín (190 mg, výťažok 47 %). API MS: 229,20 (M+l)

K roztoku (4-nitrofenyl)-p-tolylamínu (180 mg, 0,788 mmol) v toluéne (10 ml) v Parrovej nádobe sa pridá 18 mg paládia na uhlíku (10%). Vznikla zmes sa hydrogenuje za trepania za tlaku 240,45 kPa, prefiltruje a skoncentruje za zníženého tlaku. Získa sa N-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)-N’-ptolylbenzén-1,4-diamin (kvánt.) vo forme žltej pevnej látky. API MS: 199,20 (M+l) '

B. N-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-N’-p-tolylbenzén-

1,4-diamin

Spôsobom popísaným v príklade 61 sa z N-m-tolylbenzén-1,4diamínu (100 mg, 0,45 mmol) a 4-chlór-6-fenyltieno[3,295

d]pyrimidínu (80 mg, 0,45 mmol) sa získa zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 27 %) . RP18-HPLC RT: 7,468 min. API MS: 409,1 (M+l). Teplota topenia: 221 až 222°C

Príklad 65

A. Príprava 2, 3-dimetoxy-N-(4-fenyl)benzén-1,4-diamínu

Spôsobom popísaným v príklade 63 sa z 4-nitrofluórbenzénu (376 mg, 3,54 mmol) a 4-amino-l,2-dimetoxybenzénu (542 mg,

3,54 mmol) po hydrogenácii v etanole pripraví medziprodut uvedený v nadpise (celkový výťažok 40 %) . RP18-HPLC RT: 6,10 min. API MS: 245,10 (M+l).

B. N-(3,4-Dimetoxyfényl)-N’- (6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4yl)benzén-1,4-diamín

Spôsobem popísaným v príklade 61 sa z 2,3-dimetoxy-N-(4fenyl)benzén-1,4-diamínu (191 mg, 0,696 mmol) a 4-chlór-6fenyltieno[3,2-d]pyrimidínu (172 mg, 0,696 mmol) vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 21 %). RP1B-HPLC RT: 6,512 min. API MS: 545,55 (M+l). Teplota topenia:

160 až 161°C

Príklad 66

A. Príprava N-(3-metoxyfenyl)benzén-1,4-diamínu

Spôsobom popísaným v príklade 63 sa z 4-nitrofluórbenzénu (199 mg, 1,77 mmol) a 3-metoxyanilínu (250 mg, 1,77 mmol) po hydrogenácii v etanole pripraví medziprodukt uvedený v nadpise (celkový výťažok 53 %). API MS: 215,28 (M+l).

B. N-(3-Metoxyfenyl)-N’-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-496 yl)benzén-1,4-diamin

Spôsobom popísaným v príkladu 61 sa z N-(3-metoxyfenyl)benzén-1,4-diamínu (100 mg, 0,405 mmol) a 4-chlór-6fenyltieno[3,2-d]pyrimidínu (100 mg, 0,405 mmol) pripraví zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 17 %). RP18-HPLC RT: 6,833 min. API MS: 425,53 (M+l). Teplota topenia: 189 až 191°C

Príklad67

A. Príprava N-(4-(Ν,Ν-dimetyl)amínfenyl)benzén-1,4-diamínu

Spôsobom popísaným v príklade 63 sa z 4-nitrofluórbenzénu (250 mg, 1,77 mmol) a 4-(N,N-dimetyl)amínanilínu (228 mg, 1,77 mmol) po hydrogenácii v etanole pripraví titulný medziprodukt (celkový výťažok 44 %) . RP18-HPLC RT: 5,25 min. API MS: 215,28 (M+l) .

C. 4-(N,N-Dimetylamín)-N-(4-fenyl)-N’-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)benzén-1,4-diamín

Spôsobom popísaným v príklade 61 sa z N-(4-(Ν,Ν-dimetyl) amínfenyl ) benzén-1, 4-diamínu (100 mg, 0,405 mmol) a 4chlór-6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidínu (93 mg, 0,405 mmol) pripraví zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 31 %). RP18-HPLC RT: 7,056 min. API MS: 438,45 (M+l). Teplota topenia:

198 až 199°C

Príklad 68

A. Príprava 2-metyl-5-aminoindolu

Ke zmesi 2-metyl-5-nitroindolu (200 mg, 1,13 mmol) a paládia na uhlíku (20 mg, 10%) v 10 ml etanolu sa pridá hydrazín (100 mg, 3,4 mmol). Reakčná zmes sa 16 hodín zohrieva na 80°C a prefiltruje cez celit. Filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku. Získa sa červenohnedý pevný produkt, ktorého sa použije bez ďalšieho prečistenia. RP18-HPLC RT: 1,278 min. API MS:

147,1 (M+l).

B. (2-Metyl-lH-indol-5-yl)-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4yl)amín

V uzavretej rúrke sa 2-fenyl-7-chlórtieno[3,2-b]pyrimidín (150 mg, 0,608 mmol) rozpustí v 15 ml dichlórethánu a 15 ml terc.butanolu. K vzniklému roztoku sa pridá 2-metyl-5aminoindol (89 mg, 0,608 mmol). Rúrka sa uzatvorí a jej obsah sa 36 hodin zohrieva na 85°C. Výsledný roztok sa ochladí a prefiltruje. Oddelená pevná látka sa premyje metylénchloridom a vysuší za vákua. Získa sa 123 mg (výťažok 61 %) zlúčeniny uvedené v nadpise. RP18-HPLC RT: 5,407 min. API MS: 357,1 (M+l). Teplota topenia: 218 až 220°C

Príklad 69

A. Príprava l-Benzénsulfonyl-lH-indol-5-ylamínu

K zmesi 5-nitroindolu (30 g, 185 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (300 ml) sa pridá terc.butoxid draselný (24,26 g, 204 mmol). Reakčná zmes sa 30 minút mieša pri teplote miestnosti a v jednej dávke sa k nej pridá benzénsulfonylchlorid (28,33 g, 222 mmol). Jasne čierna reakčná zmes sa zmení na oranžovú suspenziu, ktorá sa 24 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom rozdelí medzi vodu a etylacetát. Vodná vrstva sa extrahuje 3 x etylacetátom. Organické extrakty sa spojia, vysuší síranom horečnatým a skoncentrujú za zníženého tlaku. Surový zvyšok sa prekryštaluje z hexánu. Získá sa 50 g (91 %) intermediárnej nitrozlúčeniny. RP18-HPLC

RT: 5,13 min.

Intermediárna nitrozlúčenina sa rozpusti v 90 ml tetrahydrofuránu a k vzniklému roztoku sa pridá paládium na uhlíku (500 mg, 10%). Reakčná zmes sa hydrogenuje za tlaku 0,12 MPa pri teplote miestnosti, potom prefiltruje a filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku. Zlúčenina uvedená v nadpise sa získa ako žltý zvyšok, ktorého sa použije bez ďalšieho prečistenia. RP18-HPLC RT: 4,241 min.

B. Príprava [l-benzénsulfonyl-lH-indol-5-yl]-(6-fenyltieno [3,2-d]pyrimidín-4-yl)aminu

V uzatvorenej rúrke sa 2-fenyl-7-chlórtieno[3,2-d]pyrimidin (1000 mg, 4,05 mmol) rozpustí v 15 ml dichlóretánu a 15 ml terc.butanolu. K vzniklému roztoku sa pridá 1benzénsulfonyl-lH-indol-5-ylamín (1100 mg, 4,05 mol). Rúrka sa uzatvorí a jej obsah sa 36 hodín zohrieva na 85°C. Výsledný roztok sa ochladí a prefiltruje. Pevná látka sa premyje metylénchloridom a vysuší za vákua. Získa sa 1723 mg (výťažok 89 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise. RP18-HPLC RT: 6,629 min. API MS: 483,45 (M+l).

C. [1-(2-Morfolín-4-yletyl)-lH-indol-5-yl]-(6-fenyltieno [3,2-d]pyrimidín-4-yl)amin

K suspenzii hydridu sodného (486 mg, 0,642 mmol) v dioxánu sa pridá [l-benzénsulfonyl-lH-indol-5-yl]-(6-fenyltieno[3,2d]pyrimidín-4-yl)amin (246 mg, 1,00 mmol). Reakčná zmes sa 30 minút mieša pri teplote miestnosti, a potom sa k nej pridá hydroxyetylmorfolín (46 mg, 1,0 mmol). Reakčná zmes sa cez noc zohrieva k spätnému toku a rozdelí medzi vodu a etylacetát. Vodná vrstva sa extrahuje 3 x etylacetátom. Organické extrakty sa spoja, vysuší síranom horečnatým a skoncentrujú za zníženého tlaku. Surový zvyšok sa chromatografuje na silikagéle za použitia 1% metanolu v metylénchloride, ako elučného činidla. Získa sa 26 mg (16 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise. RP18-HPLC RT: 5,586 min. API MS: 342,43 (M+l).

Teplota topenia: 225 až 226 °C

Príklad 70 [1-(3-Dietylaminopropyl)-lH-indol-5-yl]-(6-fenyltieno[3, 2-d]pyrimidín-4-yl)amín

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z [1-benzénsulfonyllH-indol-5-yl]-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)amínu (246 mg, 1,00 mmol) a dietylaminopropanolu (120 mg, 0,939 mmol) spôsobem popísaným v príklade '69. RP18-HPLC RT: 4,55 min. API MS: 455,63 (M+l). Teplota topenia: 178 až 180°C

Príklad 71

A. Príprava 2-fenyl-5-metyl-7-chlórtieno[3,2-b]pyrimidínu

Roztokom metyl-3-amino-5-fenyltiofén-2-karboxylátu (1,0 g, 4,28 mmol) v 6 ml acetonitrilu sa 30 minút vedie prúd suchého plynného chlorovodíku. Reakčná zmes sa naleje na zmes ľadu a vody a jej pH sa hydroxidom amónnym nastaví na 9. Produkt sa odfiltruje a prekryštaluje z dioxánu. Získa sa biela pevná látka.

Ve 250 ml banke s guľatým dnom sa zmieša 100 ml metylénchloridu a dimetylformamid (0,247 ml, 3,19 mmol). Vzniklá zmes sa ochladí na 0°C a počas niekoľkých minút sa k nej prikvapká oxalylchlorid (2,33 ml, 4,66 mmol) a potom pridá 2-metyl-6-fenyl-4H-tieno[3,2-b]pyrimidin-7-ón (353 mg, 1,45 mmol). Reakčný roztok sa zohrieva k spätnému toku a po 2

100 hodinách ochladí na teplotu miestnosti. Vzniklá pevná látka sa odfiltruje a vysuší za vákua. Získa sa 400 mg (100 %) 7chlortieno[3,2-b]pyridinu vo forme zelenej pevnej látky. LCMS: 261 (MH⁺)

B. (lH-Indol-5-yl)-(2-metyl-6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4yl)amín

V uzavretej rúrke sa 2-fenyl-5-metyl-7-chlórtieno[3,2b]pyrimidín (200 mg, 0,767 mmol) rozpustí v 15 ml dichlóretánu a 15 ml terc.butanolu. K vzniklému roztoku sa pridá lH-indol-

5-ylamín (843 mg, 0,767 mmol). Rúrka sa uzatvorí a jej obsah sa 36 hodín zohrieva na 85°C. Vzniklý roztok sa ochladí a prefiltruje. Pevná látka sa premyje metylénchloridom a vysuší za vákua. Získa sa 190 mg (výťažok 52 %) zlúčeniny uvedené v nadpise. RP18-HPLC RT: 5,46 min. API MS: 356,47 (M+l). Teplota topenia: 205 až 210°C

Príklad 72

N-(4-Metoxyfenyl)-N’-(2-metyl-6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4yl)benzén-1,4-diamín

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z 2-fenyl-5-metyl-

7-chlórtieno[3,2-b]pyrimidínu (200 mg, 0,767 mmol) a N-(4metoxyofenyl)benzén-1,4-diaminu (843 mg, 0,767 mmol) spôsobom popísaným v príklade 71. RP18-HPLC RT: 6,75 min. API MS:

438,58 (M+l). Teplota topenia: 181 až 185°C

Príklad 73

A. Príprava N-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)benzén-1,4diamínu

101

V uzatvorenej rúrkee sa 2-fenyl-7-chlórtieno[3,2-b]pyrimidín (500 mg, 2,026 mmol) rozpusti v 15 ml dichlóretánu a 15 ml terc.butanolu. Ke vzniklému roztoku sa pridá 4-nitroanilín (279 mg, 2,026 mmol). Rúrka sa uzatvorí a jej obsah sa 36 hodín zohrieva na 85°C. Vzniklý roztok sa ochladí a prefiltruje. Pevná látka sa premyje metylénchloridom a vysuší za vákua. Získa sa 400 mg (výťažok 57 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise. RP18-HPLC RT: 5,46,47607 min. API MS: 357,1348,38 (M+l). Teplota topenia: 210 až 211°C

Ke zmesi (4-nitrofenyl)-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4yl)amínu (400 mg, 1,48 mmol) a paládia na uhlíku (40 mg,. 10%) v 10 ml etanolu sa pridá hydrazín (200 mg, 3,4 mmol). Vzniklá , zmes sa 16 hodín zohrieva na 80°C a potom prefiltruje cez celit. Filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku. Červenohnedého pevného zvyšku sa použije bez ďalšieho prečistenia. RP18-HPLC RT: 4,815 min. API MS: 319,38 (M+l).

B. N-(2-Benzyloxyetyl)-N'-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4yl)benzén-1,4-diamín

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z benzyloxyacetaldehydu (12 mg, 0,079 mmol) a N-(6-fenyltieno-[3,2d]pyrimidín-4-yl)benzén-l,4-diamínu (150 mg, 0,471 mmol) spôsobom popísaným v príklade 17. RP18-HPLC RT: 7,062 min. API MS: 452,58 (M+l). Teplota topenia: 201 až 203°C

Príklad 74

5-(6-Fenyltieno[3, 2-d]pyrimidín-4-ylamino)-lH-indol-3-karbaldehyd

K roztoku (lH-indol-5-yl)-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4yl)aminu (481 mg, 1,4 mmol) v 3 ml metylénchloridu v

102 trojhrdlovej banke vybavenej kvapkajúcim lievikom sa pod atmosférou dusíka pri 0°C prikvapká chlorid titaničitý (462 ml, 4,2 mmol). Výsledná zmes sa 30 minút mieša, a potom sa k nej prikvapká dichlórmetoxymetán (380 ml, 4,2 mmol). Reakčná zmes sa zohreje na teplotu miestnosti a skoncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa naadsorbuje na silikagél (10 g) a prečistí okamihovou chromatografiou za použitia 5% metanolu v metylénchloride, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 92 %. RP18-HPLC RT: 4,80 min. API MS: 371,20 (M+l). Teplota topenia: 174 až 175°C

Príklad 75 (3-Brom-lH-indol-5-yl)-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)amín

K roztoku (lH-indol-5-yl)-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4yl)amínu (150 mg, 0,438 mmol) v metylénchloridu sa pridá Nbrómsukcinimid (86 mg, 0,482 mmol). Reakčná zmes sa 2 dni mieša pri teplote miestnosti a potom skoncentruje za zníženého tlaku. Oranžový zvyšok sa podrobí preparatívnej vysokotlakej kvapalinové chromatografii s obrátenými fázami za použitia elučného gradientu 200nM acetátového pufra a acetonitrilu. Získa sa čistý produkt (výťažok 17 %). RP18-HPLC RT: 6,377 min. API MS: 371,2 (M+l). Teplota topenia: 201 až 203°C

Príklad 76

N-(lH-Indol-3-ylmetyl)-N'-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidin-4yl)benzén-1,4-diamín

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z lH-indol-3karbaldehydu (12 mg, 0,079 mmol) a N-(6-fenyltieno[3,2d]pyrimidín-4-yl)benzén-1,4-diamínu (150 mg, 0,471 mmol) spôsobom popísaným v príklade 73. RP18-HPLC RT: 6,932 min. API

103

MS: 448,20 (M+l). Teplota topenia: 259 až 261°C

Príklad

N- (6-Brómtieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)-N'-(4-metoxyfenyl)benzén1,4-diamín

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z 2-bróm-7chlórtieno[3,2-b]pyridínu (1,8 g, 7,25 mmol) a N-(4~ metoxyfenyl)benzén-1,4-diämínu (1,7 mg, 0,767 mmol) spôsobom popísaným v príklade 1. RP18-HPLC RT: 5,75 min. API MS: 426,26 (M+l) . '

Príklad

N-(4-Metoxyfenyl)-N’-[6-(2-nitrofenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4yl]benzén-l,4-diamín

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z 2-nitrobenzénborónovej kyseliny a N-(6-brómtieno[3,2-d]pyrimidín-4yl)-N' -(4-metoxyfenyl)benzén-1, 4-diamínu spôsobom popísaným v príklade 2. Teplota topenia: 228 až 237°C. LC-MS: 383,56 (MH+). HPLC RT: 6,885 min

Príklad

N-(4-Metoxyfenyl)-N'-[6-(4-metoxyfenyl)tieno[3,2-d]pyrimidín4-yl]benzén-1,4-diamin

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z 2-metoxybenzénborónovej kyseliny a N-(6-brómtieno[3,2-d]pyrimidin-4yl)-N'- (4-metoxyfenyl)benzén-1,4-diamínu spôsobom popísaným v príklade 2. Teplota topenia: 159 až 169°C: LC-MS: 454,31 (MH⁺) . HPLC RT: 7,003 min

Príklad

0

104

N-(4-Metoxyfenyl)-N’-[6-(6-metoxypyridín-3-yl)tieno[3,2-d] pytimidín-4-yl]benzén-1, 4-diamín

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z 2-metoxypyridyl-

5-borónovej kyseliny a N-(6-brómtieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl) N’-(4-metoxyfenyl)benzén-1,4-diamínu spôsobom popísaným v príklade 2. Teplota topenia: 149 až 159°C. LC-MS: 455,29 (MH⁺). HPLC RT: 6,747 min

Príklad

N-(4-Metoxyfenyl)-N'-(6-tiofén-2-yltieno[3,2-d]pyrimidín-4yl)benzén-1,4-diamin

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z 2-tiofénborónovej kyseliny a N-(6-brómtieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)N’-(4-metoxyfenyl)benzén-1,4-diamínu spôsobom popísaným v príklade 2. Teplota topenia: 231 až 240°C. LC-MS: 431 (MH⁺) . HPLC RT: 6,740 min

Príklad (3-Metyl-lH-indol-5-yl)-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl) amín

K suspenzii 5-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)-1Hindol-3-karbaldehydu (75 mg, 0,203 mmol) v 5 ml metylénchloridu sa pridá jodid zinečnatý (97 mg, 0,303) a nátriumkyánbórhydrid (97 mg, 1,522 mmol). Reakčná zmes sa 24 hodín zohrieva k spätnému toku, potom ochladí na teplotu miestnosti a naleje do ľadom chladenej zmesi nasýteného

105 chloridu amónneho. Vzniklý roztok sa neutralizuje 6M kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje etylacetátom (3 x 50 ml).

Organické extrakty sa vysušia síranem horečnatým a skoncentrujú za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografuje za použitia systému Biotage Autoflash 40 a 1% metanolu v dichlórmetáne, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (22 mg, výťažok 31 %). RP18-HPLC RT: 6,071 min. API MS: 357,10 (M+l). Teplota topenia: 221 až 223°C

Príklad 83

N-(4-Metoxyfenyl)-N’-[2-(3-nitrofenyl)tieno[3,2-b]pyridín-7yl]benzén-l,47diamin

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z 2-nitrobenzénborónovej kyseliny a N-(6-brómtieno[3,2-d]pyridin-4-yl) -. N'-(4-metoxyfenyl)benzén-1,4-diamínu spôsobom popísaným v príklade 2. Teplota topenia: 175 až 184°C. LC-MS: 455,29 (MH⁺) . HPLC RT: 6,646 min

Príklad 84 (7-Meťoxy-lH-indol-5-yl)-(2-fenyltieno[3,2-b]pyridin-7-yl)amín

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví postupom podobným postupom popísaným vo vyššie uvedených príkladoch.

Príklad 85

N-(4-Metoxyfenyl)-N’-tieno[3,2-d]pyrimidín-4-ylbenzén-l, 4diamin

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z 7chlórtieno[3,2-d]pyridínu (3,65 g, 14,64 mmol) a N-(4106 metoxyfenyl)benzén-1,4-diamínu (3,13 g, 14,64 mmol) spôsobom popísaným v príklade 1. RP18-HPLC RT: 6,070 min. Teplota topenia: 181 až 186°C. API MS: 428 (M+l).

Príklad 86 (lH-Indol-5-yl)-[6-(6-metoxypyridín-3-yl)tieno[3, 2-d]pyrimidín-4-yl)amín

V uzatvorenej rúrke sa zmieša (2-brómtieno[3,2-b]pyrimidín-7-yl)-(lH-indol-5-yl)amín (150 mg, 0,29 mmol) a 3-pyridyldietylborán (133 mg, 0,869 mmol) v 3 ml dimetylformamidu spolu s jodidom medným (3 mg, 0,015 mmol). Vzniklým roztokom sa vedie prúd dusíka a pridá sa k nemu trans-benzyl(chlór)bistrifenylfosfín)paládium(II) (33 mg,

0,044 mmol). Rúrka sa uzatvorí a zohrieva na 90°C. Po 14 hodinách sa reakčný roztok ochladí a skoncentruje do sucha. Chromatografiou na 15 g silikagéle za použitia 5 až 20% dichlórmetánu v metanole sa získa 71 mg (44 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise. LC-MS: 374 (MH⁺) . Teplota topenia: 243 až 249°C. HPLC RT: 5,396 min

Príklad 87

N-(4-Metoxyfenyl)-N’-[2-(6-metoxypyridín-3-yl)tieno[3,2-b]pyridín-7-yl]benzén-l,4-diamín

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z 2-metoxypyridyl-

5-borónovej kyseliny a N-(6-brómtieno[3,2-d]pyridín-4-yl)-N’(4-metoxyfenyl)benzén-1,4-diamínu spôsobom popísaným v príklade 2. Teplota topenia: 175 až 184°C. LC-MS: 455,29 (MH⁺) . HPLC RT: 6,646 min

Príklad 88

107 (6-Chlór-lH-indol-5-yl) - (6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4yl)amín

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví postupom podobným postupom popísaným v.o vyššie uvedených príkladoch.

Príklad 89

A. Príprava 4-[7-(2-metyl-lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridín-2-yl]benzaldehydu

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z 4-formylbenzénborónovej kyseliny a (2-brómtieno[3, 2-b]pyridín-7-yl) -(2-metyl-lH-indol-5-yl)amínu spôsobom popísaným v príklade 17. RP18-HPLC RT: 5,391 min. API MS: 384,29 (M+l).

B. Príprava 2-brómtieno[3,2-b]pyridín-7-yl)-(2-métyl-lHindol-5-yl)amínu

V uzatvorenej rúrke sa 2-bróm-7-chlórtieno[3,2-b]pyrimidín (735 mg, 2,96 mmol) rozpusti v 15 ml dichlóretánu a 15 ml terc.butanolu. K vzniklému roztoku sa pridá 2-metyl-5aminoindol (480 mg, 3,26 mmol). Rúrka sa uzatvorí a jej obsah sa 36 hodín zohrieva na 85°C. Vzniklý roztok sa ochladí a prefiltruje. Pevná látka sa premyje metanolom a vysuší za vákua. Získa sa 1,96 mg (kvantitatívny výťažok) titulnej zlúčeniny, ktorej sa použije bez ďalšieho prečistenia. RP18HPLC RT: 5,827 min. API MS: 359,08 (M+l).

C. 2-{4-[7-(2-Metyl-lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridín-

2-yl]benzylamino)etanol

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z 4-[7-(2-metyl-lH108 indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridín-2-yl]benzaldehydu (60 mq,

0,156 mmol) a 2-hydroxyetylamínu (57 mg, 0, 939 mmol) spôsobom popísaným v príklade 82. RP18-HPLC RT: 4,078 min. API MS:

465,0 (M+l).

Príklad 90 (2-Metyl-lH-indol-5-yl)-[2-(4-morfolín-4-ylmetylfenyl)tieno[3,2-b]pyridín-7-yl]amín

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z 4-[7(2-metyl-lHindol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridín-2-yl]benzaldehydu (60 mg, 0,156 mmol) a morfolínu (82 mg, 0,939 mmol) spôsobom popísaným v príklade 89. RP18-HPLC RT: 4,652. API MS: 454,59 (M+l).

Príklad 91 (1H-Indol-5-yl)-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)amín

V 125 ml jednohrdlovej banke s guľatým dnom vybavenej spätným chladičom sa 4-hydroxy-(6-fenyl)tieno[3,2-d]pyrimidín zmieša s trifenylfosfínovými polymérmi (900 mg, 2,7 mmol), tetrachlórmetánom (1,1 ml, 11 mmol) a dichlóretánom (15 ml). K zmesi sa pridaj! varné kamienky. Reakčná zmes sa 18 hodín zohrieva k spätnému toku, ochladí na teplotu okolia a prefitruje do druhej jednohrdlej banky s guľatým dnom. Polymér sa premyjú 25 ml 10% dichlóretánu v terc.butanole. Organické vrstvy sa spoja a pridá sa k nim 5-aminoindol (212 mg, 1,6 mmol). Výsledný roztok sa 18 hodín zohrieva k spätnému toku. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a skoncentruje na zelenohnedastý zvyšok. Tento zvyšok sa rozdelí medzi IM hydroxid sodný a 15% 2-propanol v chloroforme. Vodná vrstva sa extrahuje 2 x 15 ml 15% izopropylakoholu v chloroforme.

Organické vrstvy sa spoja, vysuší síranom sodným a skoncentrujú na čierny zvyšok. Tento zvyšok sa trituruje s metanolom. Získa sa 57 mg produktu. Teplota topenia: 255 až

258°C (za rozkladu). RP18-HPLC RT: 4,38 min. TS-MS: 343 (M+l)

109

Príklad (6-Fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)-m-tolylamín

Spôsobom popísaným v príkladu 91 sa z 4-hydroxy-6fenyltieno[3,2-d]pyrimidínu (1,0 ekv.) a m-toluidinu (1,5 ekv.) v butanolu pripraví zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 61 %). Hydrochloridová sol sa pripraví z purifikovanej volnej bázy tak, že sa voľná báza rozpustí v minimálnom metanole a k vzniklému roztoku sa prikvapkáva roztok chlorovodíku (získaný tak, že sa 2 ml dietyléteru prebubláva plynný chlorovodík), dokiaľ nevznikne trvalý zákal. Vylúčená hydrochloridová soľ sa vysuší za vákua, premyje jeden ráz dietyléterom a suší za vákua do konštantnej hmotnosti. Teplota topenia: 238 až 241°C. TS-MS: 318 (MH⁺) . anal. RP18-HPLC RT: 4,96 min

Príklady 9 3 až 97

Zlúčeniny z príkladov 93 až 97 sa pripravia z 4-hydroxy-6fenyltieno[3,2-d]pyrimidínu a vhodnej východzej amínovej zlúčeniny spôsobom popísaným v príklade 91.

110

Príklad R Výťažok LC/MS číslo (%) (M+)

93	6-chlór-2,3-dihydroindol-l-yl	78	364
94	1,2,3,5-tetrahydropyrrolo-
	[2,3-f]indol-l-yl		369
95	3-metyl-4-hydroxyfenylamino	92	334
96	benzo[b]tiofén-5-ylamino	87	360
97	6-bróm-7-metyl-2,3-dihydro-
	indol-l-yl	14	423
	Príklady 98 až	10 5

Zlúčeniny z príkladov 98 až 105 sa pripravia z 4-hydroxy-

6-(4-metoxyfenyl)tieno[3,2-d]pyrimidínu a vhodnej východzej amínovej zlúčeniny spôsobom popísaným v príklade 91.

och₃

Príklad číslo

Výťažok LC/MS (%) (M+)

98	3-metylfenylamino	93	347
99	3-brómfenylamino	96	412
100	lH-indazol-5-ylamino	84	373
101	lH-indol-5-ylamino	76	372
102	3-chlór-4-fluórfenylamino	96	385

363

452

111

103 3-metyl-4-hydroxyfenylamino

104 6-bróm-7-metyl-2,3-dihydro- indol-l-ylamino

105

3-etynylfenylamino

357

Príklady 106 až 113

Zlúčeniny z príkladov 106 až 113 sa pripravia z 4-hydroxy-

5-(2, 4-dimetoxyfenyl)tieno[2,3-d]pyrimidínu a vhodnej východzej amínovej zlúčeniny spôsobom popísaným v príklade 91.

Príklad číslo	R	Výťažok (%)	LC/MS (M+)
106	3-metylfenylamino	51	377
107	3-brómfenylamino	29	442
108	lH-indazol-5-ylamino	27	403
109	lH-indol-5-ylamino	40	402
110	3-chlór-4-fluórfenylamino	40	415
111	3-metyl-4-hydroxyfenylamino		393
112	benzo[b]tiofén-5-ylamino	32	419
113	3-etynylfenylamino	49	387

112

Príklad 114

Ν,Ν-Dimetyl-N’-{4-[7-(2-metyl-lH-indol-5-ylamino)tieno[3, 2-b]pyridin-2-yl)benzyl)propán-1, 3-diamín

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z 4-[7-(2-metyllH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridín-2-yl)benzaldehydu (63 mg, 0,166 mmol) a 3-(dimetylamín)propylamínu (102 mg, 0,994 mmol) spôsobom popísaným v príklade 89. RP18-HPLC RT: 4,35 min. ΆΡΙ MS: 69,66 (M+l). Teplota topenia: 167°C (mäknutie), 275°C (rozklad)

Príklady 115 až 146

Zlúčeniny z príkladov 115 až 146 sa syntetizujú za použitia 4-chlór-6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidínu (1,49 ml, 66, 9mM roztok v DCE:tBuOH) ako východzej látky a 110 mmol odpovedajúceho amínu spôsobom popísaným v príklade 61.

Pŕ. Zlúčenina Hmôt. Čistota HPLC

č. Spektrum HPLC retenčná doba

115	(4-metoxy-2-metylfenyl)-(6-fenyl- 347,2 tieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amin	80	5,747
116	([4-(4-chlórfenoxy)fenyl]-(6-fenyl- tieno [3,2-d]pyrimidin-4-yl)amín 429,68	90	6, 653
117	6-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4- yl-amino)-ΙΗ-benzo[d][1,3]oxazin- 2,4-dión 388,408	neznáma	5,355
118	2-dietylaminometyl-4-(6-fenylthieno- [3, 2-d]pyrimidín-4-ylamino)fenol 404,538	95	5,007

113

119

5-metyl-l-[4-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-ylamino)fenyl]-1,2-dihydropyrazol-3-όη

399,478

5,362

120 [4-(4,5-dichlórimidazol-l-yl)fenyl](6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl) amin

438,341

5,920

121 (6-fenyltieno[3,2-d)pyrimidin-4-yl)[4-(3-trifluromethylpyrazol-l-yl)fenyl] amin

437,449

6,130

122 [4-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl]-(6fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl) amin

401,537

4,940

123 [4-(4-metylpiperidin-l-yl)fenyl]-(6

-fenyltieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl) amin

400,55

5,210

124

1-[4-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidin-4

-ylamino)fenyl]-lH-tetrazol-5-thiol

403,49 neznáma 5,477

125

3- (6-fenyltieno [3,2-d]pyrimidíri-4-yl amino)benzénsulfonamid

382,466

5,160 • 126 (2-metylbenzotiazol-6-yl)-(6-fenyltieno [3,2-d]pyrimidin-4-yl)amin

374,489

5,603 [4-(morfolín-4-sulfonyl)fenyl]-(6-fenyltieno [3, 2-d]pyrimidin-4-yl)amin 452,558 [3,5-dimetyl-4-(tiofén-3-ylmetoxy)fenyl]-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidin4-yl)amin

443,594

6,515

127

5,625

128

114 (6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-

-(2-pyrrol-l-ylfenyl)amin	368,464	10	5,	920
[4,5-dimetoxy-2-(lH-tetrazol-5-yl)-
fenyl]-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidin·
-4-yl)amin	431,	479	70	5,	428
5-[4-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidin-4-
-ylamino)fenyl]oxazolidín-2,4-dión	402,	435	90	5,	270
l-etyl-5-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimi-
din-4-ylamino)-1,3-dihydroindol-2-ón	386,	479	90	5,	343
6-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl-
amino)-3H-benzooxazol-2-ón	360,	397	90	5,	150
dibenzotiofén-4-yl-(6-fenyltieno-
[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amin	409,	535	80	6,	318
N-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)	-
-N’-p-tolylbenzén-1,2-diamin	408	,529	neznáma	5	,305
(2-furán-2-yl-l-metyl-lH-benzoimida
zol-5-yl]-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimi-
din-4-yl)amin	423	,5	65	5	, 085
5-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl-
amino)benzo[b]tiofén-2-karbonitril	384	, 485	90	5,	935
(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-
-(2-pyridin-4-yl-lH-benzoimidazol-5-
-ylamin	420	,499	80	4,	857

(4-(lH-metyl-lH-imidazol-2-ylsulfanyl)fenyl]-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl) amm

415,542

4,993

115

140 (6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)[4—pyridín-2-yloxy)fenyl]amin

396,474 90

5, 715

141 [4-(5-metyltetrazol-l-yl)fenyl]-(6fenyltieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amin

385,453 90

5,392

142

1-[3-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4ylamino)fenyl]-lH-tetrazol-5-tiol

403,49 neznáma

5, 670

143

N-(4-chlórfenyl)-N’-[6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)benzén-l,4-diamín

465,397

6,733

144

4-[4-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-ylamino)fenylamino]fenol

410,501

5, 643

145

6-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl amino)benzotiazol-2-tiol

392,27

5,72'0

146 benzo[1,2,3]tiadiazol-6-yl-(6-fenyltieno [3,2-d]pyrimidín-4-yl)amin

361,45

6,048

Príklad

6-Jód-4-chlórtieno[3,2-d]pyridín

V 500ml banke s guľatým dnom sa 120 ml tetrahydrofuránu a 13 g 4-chlórtieno[3,2-d]pyridínu (76,6 mmol) ochladí na -78°C. K vzniklému roztoku sa počas 20 minút zá miešania prikvapká nbutyllítium (191,6 mmol, 2,5M v hexánu). V miešaní sa pokračuje ďalších 20 minút a k zmesi sa prikvapká jód (48,3 g,

191,6 mmol) v 80 ml tetrahydrofuránu tak, aby vnútorná teplota neprekročila -78°C. Po dokončení prídavku sa reakčná zmes nechá pomaly zohriať na teplotu miestnosti a rozloží zriedením chloroformom a potom extrahuje vodou (2 x 250 ml). Spojené vodné vrstvy sa ďalej extrahujú chloroformom (1 x 100 ml).

116

Organické vrstvy sa premyjú tiosiranom sodným (2 x 200 ml) a vodou (2 x 200 ml), vysuší síranom horečnatým a prefiltrujú. Filtrát sa vysuší a zvyšok sa suspenduje v minimálnom množstve chloroformu. K suspenzii sa pridá nadbytok éteru. Pevná látka sa odfiltruje a premyje éterom. Matečný lúh sa skoncentruje a rovnakým spôsobom sa izoluje ďalšie frakcie produktu. Dve získané frakcie kryštálov sa spoja. Získa sa 11,8 g (52 %) 6jód-4-chlórtieno[3,2-d]pyridínu o čistote viacej ako 90 %. ¹H NMR (400 MHZ, CDC1₃ ): δ 8,51 (d, 1H) , 7,83 (s, 1H) , 7,24 (d, 1H) . LC-MS: 295, 9, 297,9 (MH⁺) . HPLC RT: 6,45 min

Príklad 148

A. 2-[2-(terc.Butyldimetylsilanyl)-3-metyl-3H-imidazol-4-yl]-

7-chlórtieno[3,2-b]pyridin ' 2-(terc.Butylsilanyl)-1-metyl-lH-imidazol (1,3 g, 6,74 mmol) sa rozpustí v 15 ml tetrahydrofuránu. Tetrahydrofuránový roztok sa ochladí na -78°C a prikvapká sa k nemu n-butyllítium (2,8 ml, 2,5M v hexáne). Chladiaci kúpeľ sa odstaví a reakčná zmes sa 3 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Výsledný roztok sa ochladí na -78°C a pridá sa k nemu chlorid zinečnatý (14,9 ml, 0,5M v tetrahydrofuráne). Reakčná zmes sa zohreje na teplotu miestnosti a po 1 hodine sa k nej pridá 6-jód-4chlórtieno[3,2-d]pyridin (1,0 g, 3,37 mmol) v 7 ml tetrahydrofuránu a potom tetrakis (390 mg, 0,337 mol). Reakčný roztok sa 3 hodiny zohrieva k spätnému toku. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a zriedi vodou. Vodná zmes sa extrahuje chloroformom (3 x 50 ml). Organické extrakty sa vysušia síranom sodným, prefitrujú a filtrát sa skoncentruje. Chromatografiou na 50 g silikagéle za použitia 2% metanolu v metylénchloride sa získa 912 mg (74 %) 2-[2terc.butyldimetylsilanyl)-3-metyl~3H-imidazol-4-yl]-7chlórtieno [3,2-b] pyridínu. ^XH NMR (400 MHz, CD₃OD) : δ 8,58 (d,

117

1Η), 7,69 (s, 1H), 7,51 (s,

3, 97 _ (s, 3H) , O, 98 (s, 9H) , (MH⁺) . HPLC RT: 6,65 min

1H), 7,47 (d, 1H),

0,47,(s, 6H). LC-MS: 364, 366

B. 7-Chlór-2-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)tieno[3,2-b]pyridin

2-[2-(terc.Butyldimetylsilanyl)-3-metyl-3H-imidazol-4-yl]-

7-chlórtieno[3,2-b]pyridín (912 mg, 2,50 mmol) sa rozpustí v 15 ml metanolu a 10 ml IM vodnej kyseliny chlorovodíkovej. Vzniklý roztok sa cez noc zohrieva na 35°C, ochladí a zriedi vodou. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x 30 ml). Vodná vrstva sa IM vodným hydroxidom sodným zalkalizuje na pH 9 a extrahuje chloroformom (3 x 30 ml). Spojené extrakty sa vysušia síranom sodným a skoncentrujú. Získa sa 528 mg (84 %) 7-chlór-2-(3-me'tyl-'3H-imidazol-4yl) tieno [3,2-b]pyridinu. ^:H NMR (400 MHz, CD₃OD) : δ 8,58 (d, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,68 (s, 1H) , 7,47 (d, 1H) , 7,42 (s, 1H), 3,93 (s, 3H) . LC-MS: 250, 1, 252 (MH⁺) . HPLCRT: 4,40 min

C. [2-(3-Metyl-3H-imidazol-4-yl)tieno{3,2-b]pyridin-7-yl]-(2metyl-lH-indol-5-yl)amín

7-Chlór-2-(3-metyl~3H-imidazol-4-yl)tieno[3,2-b]pyridin (600 mg, 2,40 mmol) a 2-metyl-5-aminoindol (422 mg, 2,89 mmol) sa rozpustia v 20 ml terc.butanolu a 20 ml dichlóretánu. Vzniklý roztok sa zohreje na 85°C. Rozpúšťadlo sa nechá cez noc odpariť a druhý deň nahradí rovnakým množstvom, akého sa použilo pri príprave prvej reakčnej zmesi a 90 mg indolu. Reakčný roztok sa zohrieva ďalších 24 hodín a nechá vysušiť vyššie popísaným spôsobom. Zvyšok sa chromatografuje za použitia 30 až 5-%.metanolu v etylacetáte. Získa sa 142 mg (16 %) [2-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)tieno[3, 2-b]pyridín-7-yl]-(2metyl-lH-indol-5-yl) amínu. ^XH NMR (400 MHz, CD₃OD) : δ 8,14 (d,

1H), 7,79 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,40 (s, 1H) , 7,34 (d, 1H),

118

7,29 (s, 1H) , 6,99 (d, 1H) , 6,72 (d, 1H) , 6,17 (s, 1H) , 3,84 (s, 3H) , 2,44 (s, 3H) . LC-MS: 360, 361 (MH⁺) . HPLC RT: 3,96 min

Príklad 149

A. 2-[5- (7-Chlórtieno[3,2-b]pyridín-2-yl)-1-metyl-lH-imidazol2-yl]propan-2-ol

V 50 ml banke s guľatým dnom sa 7 ml tetrahydrofuránu a nbutyllitium (0,88 ml, 2,5M v hexáne) ochladí na -40°C. K vzniklému roztoku sa prikvapká suspenzia 7-chlór-2-(3-metyl3H-imidazol-4-yl)tieno[3,2-b]pyridínu (500 mg, 2,00 mmol) v 9 ml tetrahydrofuráne. Výsledná zmes sa 40 minút mieša a k aniónu sa pridá acetón (0,79 ml, 3,00 mmol). Reakčná zmes sa cez noc nechá zohriať na teplotu miestnosti a zriedi vodou. Vodná zmes se extrahuje chloroformom (3 x 50 ml). Spojené extrakty sa vysušia síranom sodným, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje. Chromatografiou na 50 g silikagéle za použitia 5% metanolu v metylénchloride, ako elučného činidla, sa získa 191 mg (31 %) 2-[5-(7-chlórtieno[3,2-b]pyridín-2-yl)-1-metyllH-imidazol-2-yl]propan-2-olu. ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃ ): δ 8,58 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,24 (s, 1H), 4,02 (s, 3H), 1,77 (s, 6H) . LC-MS: 308, 1, 310, 1 (MH⁺) . HPLC RT: 4,18 min

B. 2-{l-Metyl-5-[7-(2-metyl-lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2b]pyridín-2-yl]-lH-imidazol-2-yl}propan-2-ol

2- [5-(7-Chlórtieno[3,2-b]pyridin-2-yl)-1-metyl-lHimidazol-2-yl]propan-2-ol (190 mg, 0,62 mmol) a 2-metyl-5aminoindol (108 mg, 0,714 mmol) sa rozpustí v 3 ml terc.butanolu a 3 ml dichlóretánu. Výsledný roztok sa zohreje na 85°C. Reakčná zmes sa cez noc nechá vysušiť a pridá sa k nej rozpúšťadlo spolu s ďalšími 45 mg indolu. Výsledný roztok sa ďalších 85 hodín zohrieva. Zvyšok sa chromatografuje za

119 použitia 20% metanolu v metylénchloride. Získa sa 166 mg (66

%) 2-{l-metyl-5-[7-(2-metyl-lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2b]pyridín-2-yl]-lH-imidazol-2-yl}propan-2-olu. ^XH NMR (400 MHz, CD₃OD) : δ 8,17 (d, IH), 7,51 (s, IH) , 7,44 (s, 1H) , 7,40 (d, IH), 7,02 (d, IH), 6,84 (s, IH), 6,20 (s, IH), 3,33.(s, 3H) , 2,44 (s, 3H), 1,64 (s, 6H) . LC-MS: 418, 419 (MH⁺) . HPLC RT:

3, 98 min.

Príklad 150

A. 7-Chlór-2-(l-metyl-lH-imidazol-2-yl)tieno[3, 2-b]pyridín

1-Metylimidazol (0,54 ml, 6,74 mmol) sa rozpusti v 15 ml tetrahydrofuránu. Vzniklý roztok sa ochladí na -78°C a . prikvapká sa k nemu n-butyllítium (2,8 ml, 2,5M v hexáne). Vzniklá zmes sa 30 minút mieša pri -78°C a pridá sa k nej chlorid zinečnatý (14,9 ml, 7,42 mmol). Výsledný roztok sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a po 1 hodine sa k nemu pridá 6-jód-4^-chlórtieno [3,2-d]pyridín (1,0 g, 3,37 mmol) v 7 ml tetrahydrofuránu a potom tetrakis (390 mg, 0,337 mmol). Reakčný roztok sa 3 hodiny zohrieva k spätnému toku, reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a zriedi vodou. Vodná zmes sa extrahuje chloroformom (3 x 50 ml). Organické extrakty sa vysušia síranom sodným, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje. Chromatografiou na 50 g silikagéle za použití 2% metanole v metylénchloride, ako elučního činidla, sa získa 458 mg (55 %) 7-chlór-2-(l-metyl-lH-imidazol-2-yl)tieno[3,2bjpyridínu. ²H NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 8,58 (d, IH), 7,69 (s, IH), 7,51 (s, IH), 7,47 (d, IH) , 3,97 (s, 3H) , 0,98 (s, 9H) , 0,47 (s, 6H) . LC-MS: 364, 366 (MH⁺) . HPLC RT: 6,65 min

B. [2-(l-Metyl-lH-imidazol-2-yl)tieno[3,2-b]pyridín-7-yl]- (2metyl-lH-indol-5-yl)amín

120

7-Chlór-2-(l-metyl-lH-imidazol-2-yl)tieno[3, 2-b]pyridín (1,0 g, 4,0 mmol) a 2-metyl-5-aminoindol (732 mg, 5,0 mmol) sa rozpustia v 7 ml terc.butanolu a 7 ml dichlóretánu. Výsledný roztok sa zohreje na 85°C. Reakčná zmes sa cez noc nechá vysušiť, ochladí sa a naadsorbuje na silikagél. Chromatografiou zvyšku za použitia 20% metanolu v metylénchloride, ako elučného činidla, sa získa 991 mg (69 %) [2-(l-metyl-lH-imidazol-2-yl)tieno[3,2-b]pyridin-7-yl]-(2metyl-lH-indol-5-yl) amínu. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) : δ 8,26 (d,

1H) ,	7,95 (s,	1H), 7,62 (s,	1H) ,	7, 48	(m,	2H) ,	7,39 (d, 1H),
7,04	(m, 2H),	6,20 (s, 1H) ,	3,33	(s,	3H) ,	2, 43	(s, 3H). LC-MS:
360	(MH+) . HPLC RT: 4,15 min
		P r í k	1 a	d	1 5	1

A. 7-Chlór-2-tiazol-2-yltieno[3,2-b]pyridín

6- Bróm-4-chlórtieno[3,2-d]pyridín (3,72 g, 15 mmol) a 2tributylstannanyltiazol (14 g, 37,4 mmol) sa zmieša s jodidom medným (285 mg, 1,5 mmol), trans-benzyl(chlór)- bis(trifenylfosfín)paládiom(II) (3,4 g, 4,5 mmol) v 22. ml dimetylformamidu.' Reakčná zmes sa zohrieva na 90°C a 1 hodinu mieša, potom ochladí a skoncentruje. Zvyšok sa naadsorbuje na silikagél. Chromatografiou za použitia 10% etylacetátu v metylénchloridu, ako elučného činidla, sa získa 1,6 g (42 %)

7-chlór-2-tiazol-2-yltieno[3,2-b]pyridínu. ¹H NMR (400 MHZ, CDC1₃ ): δ 8,59 (d, 1H) , 7,93 (s, 1H) , 7,89 (d, 1H) , 7,45 (d, 1H) , 7,30 (d, 1H) . LC-MS: 253 (MH⁺) . HPLC RT: 5,75 min

B. (2-Metyl-lH-indol-5-yl)-(2-tiazol-2-yltieno[3, 2-b]pyridín-

7-yl)amín

7- Chlór-2-tiazol-2-yltieno[3,2-b]pyridín (400 mg, 1,58 mmol) a 2-metyl-5-aminoindol (231 mg, 1,58 mmol) sa rozpustí v

121 ml terc.butanolu a 6 ml dichlóretánu. Vzniklý roztok sa zohrieva na 85°, cez noc nechá vysušiť a potom ochladí a naadsorbuje na silikagél. Chromatografiou za použitia 5% metanolu v metylénchloride sa získa 374 mg (68 %) (2-metyl-lHindol-5-yl)-(2-tiazol-2-yltieno[3,2-b]pyridín-7-yl) amínu. ^XH NMR (400 MHz, DMSO): δ 8,78 (s, IH), 8,18 (d, IH) , 7,84 (m, 2H), 7,27 (m, 2H) , 6,90 (d, IH) , 7,39 (d, IH) , 6,59 (d, IH) , 6,10 (s, IH) , 2,36 (s, 3H) . LC-MS: 363 (MH⁺) . HPLC RT: 5,01 min

Príklad 152

A. 2-[2-(7-Chlórtieno[3,2-b]pyridín-2-yl)tiazol-5-yl] propan-2-ol

V 25 ml banke s guľatým dnom sa 2 ml tetrahydrofuránu a diizopropylamín (0,14 ml, 1,0 mmol) ochladia na -78°C a k vzniklej zmesi se pridá n-butylítium (0,38 ml, 0,95 mmol). Vzniklý roztok sa na 10 minút zohreje na 0°C, potom opäť ochladí na -78°C a prikvapká sa k nemu roztok 7-chlór-2tiazol-2-yltieno[3, 2-b]pyridínu (200 mg, 0,79 mmol) v 2 ml tetrahydrofuránu. Výsledný roztok sa 30 minút mieša. K aniónu sa pridá acetón (0,88 ml, 1,19 mmol). Reakčná zmes sa cez noc nechá zohriať na teplotu miestnosti a zriedi vodou. Vodná zmes sa extrahuje chloroformom (3 x 50 ml). Spojené extrakty sa vysušia síranom sodným, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje. Chromatografiou na 50 g silikagéle za použitia 30% etylacetátu v metylénchloride, ako elučného činidla, sa získa 129 mg (52 %) 2-[2-(7-chlórtieno[3,2-b]pyridín-2-yl)tiazol-5-yl]propan-2olu. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) : δ 8,56 (d, 1H) , 7,95 (s, IH) , 7,71 (s, IH), 7,50 (d, IH) , 1,66 (s, 6H) . LC-MS: 308, 1, 311 (MH⁺) . HPLC RT: 5,32 min

B. 2-{2-[7-(2-Metyl-lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridín-2yl]tiazol-5-yl}propan-2-ol

122

2-[2-(7-Chlórtieno[3,2-b]pyridín-2-yl)tiazol-5-yl]propan2-ol (129 mg, 0,42 mmol), 2-metyl-5-aminoindol (72 mg, 0,50 mmol), uhličitan draselný (138 mg, 8,84 mmol) a trietylamín (0,12 ml, 0,84 mmol) sa rozpustia vo 2 ml terc.butanolu a 2 ml dichlóretánu. Výsledný roztok sa zohrieva na 85°C a nechá cez noc vysušiť. Po prídavku rozpúšťadla a ďalších 36 mg indolu se reakčný roztok zahŕívá dalších 18 hodin. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéle za použitia 20% metanolu v metylénchloride, ako elučného činidla. Získa sa 166 mg (40 %) 2— {2—[7-(2-metyl-lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridín-2yl]tiazol-5-yl)propan-2-olu. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) : δ 8,13 (d, IH), 7,71 (s, IH), 7,62 (s, IH), 7,35 (d, IH), 7,30 (d, IH), 6,99 (d, IH), 6,64 (d, IH) , 6,13 (s, IH) , 2,43 (s, 3H) , 1,65 (s, 6H) . LC-MS: 421 (MH⁺) . HPLC RT: 4,75 min

Príklad 153 [6-(4-Fluórfenyl)tieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl]-(lH-indol-5yl)amín

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví zo 4-py-. ridylborónovej kyseliny a (6-brómtieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)(lH-indol-5-yl)amínu spôsobom popísaným v príklade 2. Teplota topenia: 208 až 213°C. LC-MS: 343 (MH⁺) . HPLC RT: 4,967 min

Príklad 154

4-[7-(2-Metyl-lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridín-2yl]benzaldehyd

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z 4-pyridylborónovej kyseliny a (2-brómtieno[3,2-b]pyridín-7-yl)-(2metyl-lH-indol-5-yl)amínu spôsobom popísaným v príklade 17.

123

RP18-HPLC RT: 4,36 min. API MS: 357 (M+l). Teplota topenia:

223 až 240°C.

Claims (30)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   124

   1. Deriváty tienopyrimidinu a tienopyriaínu obecného vzorca 1 a 2

   X¹ predstavuje dusík alebo skupinu CH;

   R¹ predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo skupinu -C(0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti;

   R² predstavuje arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka alebo päť- až trinásťčlánkový heterocyklus, pričom skupiny uvedené v definícii R² sú poprípade substituované 1 až 5 substituentmi R⁵;

   R³ je nezávisle pri každom svojom výskyte zvolený zo súboru zostávajúceho z vodíka, skupiny -C(O)OR⁹ a alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, pričom táto alkylskupina je poprípade substituovaná 1 až 3 skupinami R⁵;

   R⁴ predstavuje R³ , -OR⁹ alebo -NR⁹R¹⁰ ;

   R⁵ je nezávisle pri každom svojom výskyte zvolený zo

   125 súboru zostávajúceho z halogénu, kyanoskupiný, nitroskupiny, trifluórmetoxyskupiny, trifluórmetylskupiny, azidoskupiny, skupiny -C(O)R⁸ , -C (0) OR⁸, -OC(O)R⁸ , -OC (O) OR⁸ , -NR⁵ C (O) R⁷ , -C(O)NR⁵R⁷ , - NR⁵R⁷, -OR⁹, -S02 NR⁶R⁷, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, - (CH2) jO (CH₂) _q NR^fcR⁷, -( CH2)tO(CH2)q OR⁹ , -(CH2)t OR⁹, -S (O) j -alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, -((CH₂)_t -aryl se 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, -(CH₂)t -(päť- až desaťčlánkový heterocyklus), -C(O)(CH₂)t -aryl se 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, - (CH₂) _tO (CH₂) j -aryl se 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, (CH₂) _tO (CH₂) q (päť- až desaťčlánkový heterocyklus), C(0) (CHJ _t (päť- až desaťčlánkový heterocyklus), (CH₂) jNR⁷ (CH2)qNR⁵R⁷, - (CHJ jNR⁷CH2C (O) NR⁵R⁷, (CH2) jNR⁷ (CH2)_qNR⁹C(O)R⁸,

   - (CH₂) jNR⁷ (CH₂) _t Q (CH₂) gOR⁹,

   - (CHJ jNR⁷ (CH2) q S (O) j -alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, - (CH2j jNR⁷ (CH2) _t R⁶ , - SO₂ (CH₂)_t-aryl s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti a

   - SO₂ (CH₂)_t (päť- až desaťčlánkový heterocyklus), kde j predstavuje celé číslo od 0 do 2, t predstavuje celé číslo od 0 do 6, q predstavuje celé číslo od 2 do 6, pričom zvyšky -( CH₂)_q - a - ( CH₂)_t - vo vyššie uvedených skupinách R⁵ poprípade obsahujú dvojitú alebo trojitú väzbu uhlík-uhlík, t predstavuje celé číslo od 2 do 6, pričom alkylové, arylové a heterocyklické zvyšky vo vyššie uvedených skupinách R⁵ sú poprípade substituované 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zostávajúceho z halogénu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluórmetylskupiny, azidoskupiny, skupiny -C(O)R⁸ ,

   -C (O) OR⁸, -OC(O)R⁸, -OC(O)OR⁸, -NR⁵ C (O) R⁷, -C(O)NR⁶R⁷,

   - (CHJ _tNR⁵R⁷, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, -(CH₂)_t-aryl s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti,

   126 — (ΟΗ₂)ί - (päť- až desaťčlánkový heterocyklus), “(CH₂)t O(CH₂)_q OR⁹ a -(CH₂)_t OR⁹, kde t predstavuje celé číslo od 0 do 6 a q predstavuje celé číslo od 2 do 6;

   R⁶ a R⁷ je každý nezávisle zvolený zo súboru zostávajúceho z vodíka, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, skupiny -(CH₂)_t -aryl s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, -(CH₂)_t (päť- až desaťčlánkový heterocyklus),

   -(CH₂)_t O(CH₂)q OR⁹ a -(CH₂)_t OR⁹, kde t predstavuje celé číslo od 0 do 6 a q predstavuje celé číslo od 2 do 6, pričom alkylové, arylové a heterocyklické zvyšky uvedené vyššie v definícii R⁶ a R⁷ sú poprípade substituované 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zostávajúceho z halogénu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluórmetylskupiny, azidoskupiny, . skupiny -C (O) R⁸,

   -C (O) OR⁸, -CO (O) R⁸, -OC(O)OR⁸, -NR⁹C(O)R¹⁰, -C(O)NR⁹R¹⁰, -NR⁹R¹⁰, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, -(CH2)t-aryl se 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, -(CH2)t -(päť- až desaťčlánkový heterocyklus), - (CH2) tO (CH2) q OR⁹ a -(CH2)tOR⁹, kde t predstavuje celé číslo od 0 do 6 a q predstavuje celé číslo od 2 do 6, pričom platí, že pokiaľ R⁶ a R⁷ sú obaja pripojené k rovnakému atómu dusíku, potom obaja nie sú viazané k tomuto atómu dusíku priamo cez atóm kyslíka;

   R⁸ je vždy nezávisle zvolený zo súboru zostávajúceho z vodíka, alkylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, skupiny (CH₂)_t-aryl se 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti a ~(CH₂)_t (päť- až desaťčlánkový heterocyklus), kde t predstavuje celé číslo od 0 do

   6;

   127

   R⁹ a R¹⁰ je každý nezávisle zvolený zo súboru zostávajúceho z vodíka a alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka;

   R¹¹ predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu -C(O)NR⁶R⁹, -C (0)-aryl s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, -(CH₂)t -aryl s 6 až 1.0 atómami uhlíka v arylovej časti alebo ~(CH₂)t (päť- až desaťčlánkový heterocyklus), kde t predstavuje celé číslo od 0 do 6, pričom uvedené skupiny R¹¹ odlišné od vodíka sú poprípade substituované 1 až 5 skupinami R⁵ ; a

   R¹² predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu -C(O)-alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, -S(O)j-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, -SO₂(CH₂)_t -aryl s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, -(CH₂)_t -aryl s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, -(CH₂)_t (päť až desaťčlánkový heterocyklus), - (CH₂) _t0 (CH₂) _q OR⁹ alebo ~(CH₂)_tOR⁹, kde j predstavuje celé číslo od 0 do 2, t predstavuje celé číslo od 0 do 6 a q predstavuje celé číslo ocl 2 do 6;

   a ich farmaceutický vhodné soli a hydráty týchto zlúčenín.
2. 2. Deriváty tienopyrimidínu a tienopyridínu podlá nároku 1 obecného vzorca 1, kde R¹¹ predstavuje skupinu -(CH₂)_t -aryl s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, alebo -(CH₂)_t (päť až desaťčlánkový heterocyklus), kde t predstavuje celé číslo od 0 do 6, pričom skupiny uvedené v definícii R¹¹ sú poprípade substituované 1 až 5 skupinami R⁵; a ich farmaceutický vhodné soli a hydráty týchto zlúčenín.
3. 3. Deriváty tienopyrimidínu a tienopyridínu podlá nároku 2 obecného vzorca 1, kde R¹¹ predstavuje fenylskupinu alebo pyridylskupinu, pričom táto fenylskupina a pyridylskupina sú poprípade substituované 1 až 5 skupinami

   R⁵; a ich farmaceutický vhodné soli a hydráty týchto zlúčenín.
4. 4. Deriváty tienopyrimidínu a tienopyridínu podía nároku 1 obecného vzorca 1, kde X¹ predstavuje skupinu CH; a ich farmaceutický vhodné soli a hydráty týchto zlúčenín.

   128
5. 5. Deriváty tienopyrimidínu a tienopyridínu podía nároku 1 obecného vzorca 1, kde R² predstavuje fenylskupinu poprípade substituovanú 1 až 5 substituentmi R⁵; a ich farmaceutický vhodné soli a hydráty týchto zlúčenín.
6. 6. Deriváty tienopyrimidínu a tienopyridínu podía nároku 1 obecného vzorca 1, kde R² predstavuje skupinu obecného vzorca 3, 4, 5 alebo 6 kde X² predstavuje skupinu -S- alebo -N(R⁶)-; X³ predstavuje dusík alebo skupinu CH; prerušovaná čiara predstavuje prípadnou dvojitú väzbu, pričom skupiny R² v skupinách obecného vzorca 3 a 5 sú poprípade substituované 1 až 5 substituentmi R⁵ a skupiny R² v skupinách obecného vzorca 4 a 6 sú poprípade substituované 1 až 3 substituentmi R⁵; a ich farmaceiticky

   129 vhodné soli a hydráty týchto zlúčenín.
7. 7. Deriváty tienopyrimidínu a tienopyridínu podlá nároku 6 obecného vzorca 1, kde R² predstavuje skupinu obecného vzorca 3 , ktorá je substituovaná 1 až 5 substitue'ntmi R⁵;

   a ich farmaceutický vhodné soli a hydráty týchto zlúčenín.
8. 8. Deriváty tienopyrimidínu podlá nároku 1 zvolené zo súboru zostávajúceho z (3-etynylfenyl)-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)amínu;

   (3-etynylfenyl)-[6-(4-metoxyfenyl)tieno[3,2-d]pyrimidín-4yl]amínu;

   benzo[b]tiofén-5-yl-(6-fenyltieno[3, 2-d]pyrimidín-4-yl)amínu;

   (lH-indol-5-yl)-[6-(4-metoxyfenyl)tieno[3,2-d]pyrimidín-4yl]amínu;

   (lH-indol-5-yl)-(6-fenyltieno[3, 2-d]pyrimidín-4-yl)amínu;

   (6-fenyltieno[3, 2-d]pyrimidín-4-yl)-(2-pyrrol-l-ylfenyl)amínu;

   (5-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)-(6-fenyltieno[3, 2-d]pyrimidín-4yl)amínu;

   (5-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)tieno[3, 2-d]pyrimidín-4-ylamínu;

   (lH-indol-5-yl)tieno[3,2-d]pyrimidín-4-ylamínu:

   N- (5-fenyl)-1-(6-fenyltieno[3, 2-d]pyrimidín-4-yl)-IH-[1,2,4]triazol-3,5-diamínu;

   130

   3- [3-fenyl-5- (6-fenyltieno [3,2-d]pyrimidín-4-ylamino) pyrazol -l-yl]propionitrilu;

   (5-furán-2-yl-2H-pyrazol-3-yl)-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-

   4- yl)amínu;

   (6-fenyltieno [3, 2-d]pyrimidín-4-yl) - (5-tiofén-2-yl-2H-pyrazol-

   3- y1)amínu;

   N- (6-fenyltieno [3,2-d]pyrimidín-4-yl)benzén-l, 4-diamínu;

   N-[4-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-ylamino)fenyl]benzamidu;

   N-methyl-N'-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)benzén-l, 4-diamínu;

   (lH-indazol-5-yl)-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)amínu;

   [5-(4-chlórfenyl)-2H-pyrazol-3-yl]-(6-fenyltieno[3, 2-d]pyri midín-4-yl)amínu;

   benzotiazol-6-yl-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4~yl)amínu;

   4- (6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-ylamino)benzamidu;

   4-metyl-N-[4-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-ylamino)fenyl]benzénsulfonamidu;

   N-fenyl-N’-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)benzén-l, 4-diamínu;

   (6-fenyltieno[3, 2-d]pyrimidin-4-yl) (2H-pyrazol-3-yl)amínu;

   (lH-indazol-6-yl)-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)amínu;

   131

   N,N-dimethyl-N’- (6-fenyltieno[3, 2-d]pyrimidín-4-yl)benzén

   -1,4-diamínu;

   (2,3-dimetyl-lH-indol-5-yl) - (6-fenyltieno [3,2-d]pyrimidín-4yl)amínu;

   N-etyl-N'-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)benzén-1, 4-di amínu;

   [4-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-d]pyrimidín-6-yl]fenylmetanónu;

   (lH-indol-5-yl)-(6-p-tolyltieno [3,2-d]pyrimidín-4-yl) amínu;

   (5-furán-2-yl-2H-pyrazol-3-yl)tieno[3,2-d]pyrimidín-4-ylamínu;

   tieno[3, 2-d]pyrimidín-4-yl-(5-tiofén-2-yl-2H-pyrazol-3-yl) amínu;

   [5-(4-chlórfenyl)-2H-pyrazol-3-yl]tieno[3_Z 2-d]pyrimidín-4

   -y1amínu;

   (2H-pyrazol-3-yl)tieno[3,2-d]pyrimidín-4-ylamínu;

   tieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl-(5-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)amínu;

   4-[4-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-d]pyrimidín-6-yl]benzaldehydu;

   [6-(4-chlórfenyl)tieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl]-(lH-indol-5-yl) amínu;

   [6-(4-fluórfenyl)tieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl]-(lH-indol-5-yl)

   132 amínu;

   (lH-indol-5-yl)-(6-tiofén-3-yltieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)amínu:

   2-[3-(4-chlórfenyl)-5-tieno[3,2-d]pyrimidín-4-ylamino)pyra zol-l-yl)etanolu;

   (lH-indol-5-yl)-[6-(4-trifluórmetylfenyl)tieno[3, 2-d]pyrimidín-4-yl]amínu;

   (lH-indol-5-yl)-[6-(4-metylsulfanylfenyl)tieno[3,2-d]pyrimi dín-4-yl]amínu;

   (lH-indol-5-yl)-[6-(3-nitrofenyl)tieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl]amínu;

   [6-(3-chlór-4-fluórfenyl)tieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl]-(IH

   -indol-5-yl)amínu:

   [5-(4-metoxyfenyl)-2H-pyrazol-3-yl]tieno[3,2-d]pyrimidín-4ylamínu;

   metylesteru 4-[5-(tieno[3,2-d]pyrimidín-4-ylamino)-lH-pyra zol-3-yl]benzoovej kyseliny;

   (5-metyl-2H-pyrazol-3-yl)tieno[3,2-d]pyrimidín-4-ylamínu;

   etylesteru 5-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-ylamino)-IH -indol-2-karboxylovej kyseliny;

   (6-benzofurán-2-yltieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)-(lH-indol-5-yl)amínu;

   133 tieno [3, 2-d]pyrimidín-4-yl- (5-m-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) amínu;

   [5-(3-chlórfenyl)-2H-pyrazol-3-yl]tieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl amínu;

   [6-(4-etylfenyl)tieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl]-(lH-indol-5-yl) amínu;

   metylesteru 4-[4-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-d]pyrimidín-6yl]benzoovej kyseliny;

   4- [5-(tieno[3,2-d]pyrimidín-4-ylamino)-lH-pyrazol-3-yl]ben zoovej kyseliny;

   (lH-indol-5-yl)-(6-tiofén-2-yltieno[3,2-d]pyrimidín-4ryl)amínu;.

   [5-(2-chlórfenyl)-2H-pyrazol-3-yl]tieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl amínu;

   (lH-indol-5-yl)-(6-pyridín-3-yltieno[3, 2-d]pyrimidín-4-yl)amínu;

   (lH-indol-5-yl)-[6-(3-metoxyfenyl)tieno[3, 2-d]pyrimidín-4

   -yl]amínu;

   {4-(4-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3, 2-d]pyrimidín-6-yl]fenyl} metanolu;

   [6-(3,4-dimetoxyfenyl)tieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl]-(lH-indol

   -5-yl)amínu;

   [6-(4-dimetylaminofenyl)tieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl]-(lH-indol-

   5- y1)amínu;

   134 [4-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]fenyl metanolu;

   (2-dimetylaminoetyl)amidu 4-(lH-indol-5-ylamino)tieno(3,2d]pyrimidín-6-karboxylovej kyseliny;

   (lH-indol-5-yl)-[6-(4-trifluórmetoxyfenyl)tieno[3, 2-d]pyrimidin-4-yl]aminu;

   (lH-indol-5-yl)-[6-(2-metoxyfenyl)tieno[3,2-d]pyrimidín-4

   -yl]aminu;

   4-[4-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]fenolu;

   (6-(5-dietoxymetyltiofén-2-yl)tieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl]-(1Hindol-5-yl)aminu;

   (2-metoxyetyl)amidu 4-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-d] pyrimidin-6-karboxylovej kyseliny;

   N-{4-[4-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-d]pyrimidín-6-yl]benzyl}-N’,N'-dimetyletán-l,2-diamínu;

   (lH-indol-5-yl)—(6—{4—[(2-metoxyetylamino)metyl]fenyl}tieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)aminu;

   (lH-indol-5-yl-{6-[2-(4-metylpiperazín-l-yl)fenyl]tieno[3,2d]pyrimidin-4-yl}aminu;

   propylamidu 4-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-d]pyrimidin-6 -karboxylovej kyseliny;

   2- {4-[4-(IH-indol-5-ylamino)-tieno[3,2-d]pyrimidín-6-yl]

   135 benzylamino]etanolu;

   [6-(2,4-dimetoxyfenyl)tieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl]-(1H

   -indol-5-yl)amínu;

   [6-(4-dietylaminofenyl)tieno[3, 2-d]pyrimidín-4-yl]-(lH-indol-

   5-yl)amínu;

   [6- (4-etoxyfenyl)tieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl]-(lH-indol~5

   -yl)amínu;

   3-{4-[4-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-d]pyrimidín-6-yl] benzylamino]propán-1,2-diolu;

   (lH-indol-5-yl)-[6-(4-propylaminometylfenyl)tieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl]amínu;

   (lH-indol-5-yl)—(6—{4—[(3-metoxypropylamino)metylfenyl] tieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amínu;

   [6- (3-fluor-4-metoxyfenyl)tieno, [3,2-d]pyrimidín-4-yl]-(1Hindol-5-yl)amínu;

   (lH-indol-5-yl)-[6-(3-metylsulfanylfenyl)tieno[3,2-d]py rimidín-4-yl]amínu;

   (lH-indol-5-yl)-[6-(5-metyltiofén-2-yl)tieno[3,2-d]py rimidín-4-yl]amínu;

   (lH-indol-5-yl)-(6-{4-[(2-piperazín-l-yletylamino)metyl]fenyljtieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)amínu;

   (6-benzo[1, 3]dioxol-5-yltieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)- (1H

   -indol-5-yl)amínu;

   136 {6-[4- (1-etoxyetoxy)fenyl]tieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl}-(1Hindol-5-yl)amínu;

   (lH-indol-5-yl)-{6-[4-(2-pyrrolidín-l-yletoxy)fenyl]tieno[3,2d]pyrimidín-4-yl}amínu;

   (lH-indol-5-yl)-{6-[4-(2-metoxyethoxy)fenyl]tieno[3, 2-d]pyrimidín-4-yl}amínu;

   (lH-indol-5-yl)-(6-{4-[(2-morfolín-4-yletylamino)metyl]fe nyl]tieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)amínu;

   {6-[4-(2-dimetylaminoetoxy)fenyl)tieno(3,2-d]pyrimidin-4-yl}(lH-indol-5-yl)amínu;

   (lH-indol-5-yl)-[6-(4-metylaminometylfenyl)tieno[3, 2-d]pyrimidín-4-yl]amínu;

   5-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)-1,3-dihydroindol-2ónu;

   (lH-benzotriazol-5-yl)-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)amínu;

   (6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)-[4-(2H-tetrazol-5-yl)fenyl]amínu;

   N-{4-[4-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-d]pyrimidín-6-yl]benzyl }-N'-metyletán-1,2-diamínu;

   (l-benzénsulfonyl-lH-indol-5-yl)-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)amínu;

   137

   3-{4- [4- (lH-indol-5-ylamino) tieno [3,2-d]pyrimidín-6-yl) benzyl amino}propan-l-olu;

   (lH-indol-5-yl) -{6- [4- (4-metylpiperazin-l-ylmetyl) fenyl] tieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl}aminu;

   2-{4-[4-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-d]pyrimidín-6-yl) benzylamino}propán-l_z 3-diolu;

   2-((2-hydroxyetyl)-{4-[4- (lH-indol-5-ylamino)tieno[3, 2-d]pyrimidin-6-yl]benzyl}amino)etanolu;

   {5- [4- (lH-indol-5-ylamino) ti.eno [3, 2-d]pyrimidín-6-yl] tiofén-2yl)metanolu;

   2-(2—{4—[4-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-d]pyrimidín-6-yl]benzylamino}etoxy}etanolu;

   2-(2—{4-[4-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-d]pyrimidín-6-yl]benzylamino}etylamino)etanolu;

   [6-(4-{[2-(lH-imidazol-4-yl)etylamino]metyl)fenyl)tieno[3, 2d]pyrimidín-4-yl]-(lH-indol-5-yl)aminu;

   (lH-indol-5-yl)-{6-[4-(2-morfolin-4-yletoxy)fenyl]tieno[3,2d]pyrimidín-4-yl}amínu;

   2—{4—[4-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-d]pyrimidín-6-yl]fenoxy}etanolu;

   [4-(2-etyloxazol-5-yl)fenyl]-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4yl)amínu;

   N-(2-metoxyfenyl)-N’-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)138 benzén-1,4-diaminu;

   N-(4-metoxyfenyl)-N'-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)benzén-1,4-diaminu;

   5- [4-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]tiofén-2karbaldehydu;

   [5-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)-lH-indol-2-yl] metanolu;

   (2-fenyl-lH-indol-3-yl)-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl) aminu;

   (9H-karbazol-3-yl)-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

   (2-metyl-lH-indol-5-yl)-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidin-4yl)aminu;

   (1-fenyletyl)-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

   (lH-indol-5-yl)-[6-(4-{[(tiofén-2-ylmetyl)amino]metyl} fenyl)tieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl]aminu;

   metylesteru 3-{4-[4-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-d]pyrimidin-

   6- yl]benzylamino}propiónovej kyseliny;

   [6-(4-([(furán-2-ylmetyl)amino]metyl]fenyl)tieno[3,2-d] pyrimidin-4-yl]-(lH-indol-5-yl)aminu;

   1-(3-{4-[4-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzylamino}propyl)pyrrolidin-2-ónu;

   N-{4-[4-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]

   139 benzyl}-N’,Ν’-dimetylpropán-l,3-diamínu;

   (lH-indol-5-yl)-[6-(4-morfolín-4-ylmetylfenyl)tieno[3, 2-d] pyrimidín-4-yl]amínu;

   etylesteru (2—{4—[4-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-d]pyrimidín-

   6-yl]benzylamino}acetylamino)octovej kyseliny;

   1- (4—{4—[4-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-d]pyrimidín-6-yl] benzyl}piperazín-l-yl}etanónu;

   (6-{4-[(2,2-difenyletylamino)metyl]fenyl}tieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)-(lH-indol-5-yl)amínu;

   (lH-indol-5-yl)-{6-[4-(2-metoxymetylpyrrolidín-l-ylmetyl) fenyl]tieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl}amínu;

   N-(2—{4—[4-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-d]pyrimidín-6-yl] benzylamino}etyl)acetamidu;

   [6-(4-cyklopropylaminometylfenyl)tieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl](lH-indol-5-yl)amínu;

   2— {4—[4-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-d]pyrimidín-6-yl]ben zylamino}butan-l-olu;

   2-({5-[4-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-d]pyrimidín-6-yltiofén2-ylmetyl}amino)etanolu;

   (lH-indol-5-yl)—(6—{4—[(2-pyrrolidín-l-yletylamino)metyl] fenyl}tieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)amínu;

   {6-[4-(benzylaminometyl)fenyl]tieno[3, 2-d]pyrimidín-4-yl)

   -(lH-indol-5-yl)amínu;

   140 amidu 1-{4-[4-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-d]pyrimidin-6yl]benzyl}piperidín-4-karboxylovej kyseliny;

   (lH-indol-5-yl)-{6-[4-(pyrrolidín-3-ylaminometyl) fenyl] tieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)amínu;

   (6—{4—[(3-imidazol-l-ylpropylamino)metyl]fenyljtieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)-(lH-indol-5-yl)amínu;

   N- {4-[4-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-d]pyrimidín-6-yl]benzyl}-N’,N’-dimetylhexán-1,6-diamínu;

   (l-allyl-iH-indol-5-yl)-6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)amínu;

   (l-metyl-lH-indol-5-yl)-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4

   -yl)amínu;

   (lH-indol-5-yl)-{6-[4-(4-fenylpiperazín-l-ylmetyl)fenyl]tieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl}amínu;

   N-{5-[4-(ÍH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-d]pyrimidín-6-yl] tiofén-2-ylmetyl}-Ν',N’-dimetyletán-1,2-diamínu;

   N-{5-[4-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-d]pyrimidín-6-yl]tiofén2-ylmetyl}-N*-metyletán-1,2-diamínu;

   (lH-indol-5-yl)-(6-{5-[(2-metoxyetylamino)metyl]tiofén

   -2-yl}tieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)amínu;

   metylesteru 2-amino-3-(3-{4-[4-(ÍH-indol-5-ylamino)tieno[3,2d]pyrimidin-6-y1]benzyl}-3H-imidazol-4-yl)propiónovej kyseliny;

   141

   3-{4-[4-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-d]pyrimidín-6-yl] benzylamino}-2,2-dimetylpropan-l-olu;

   (9-etyl-9H-karbazol-3-yl)-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4yl)amínu;

   [1-(2-dietylaminoetyl)-lH-indol-5-yl]-(6-fenyltieno[3,2-d] pyrimidín-4-yl)amínu;

   [1-(3-dietylaminopropyl)-lH-indol-5-yl]-(6-fenyltieno[3,2d]pyrimidín-4-yl)amínu;

   [6-(4-aminometylfenyl)tieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl]-(1H -indol-5-yl)amínu;

   metylesteru 3-hydroxy-2-{4-[4-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2d]pyrimidín-6-yl]benzylamino)propiónovej kyseliny;

   furán-2-yl-(4-{4-[4-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-d]pyrimidín-

   6-yl]benzyl)piperazín-l-yl)metanónu;

   [6-(4-dimetylaminometylfenyl)tieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl](1Hindol-5-yl)amínu;

   2-((4-(4-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-d]pyrimidín-6-yl]ben zylJmetylamino)etanolu;

   1- {4-[4-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-d]pyrimidín-6-yl]benzyl }pyrrolidin-2-yl)metanolu;

   2- [2-(4-[4-[4-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-d]pyrimidín-6 -yl]benzyl)piperazín-l-yl)etoxy]etanolu;

   142

   4- [4-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-d]pyrimidín-6-yl]benzoovej kyseliny;

   (3-metyl-lH-indol-5-yl)-(6-fenyltieno[3, 2-d]pyrimidín-4-yl) amínu;

   (lH-indol-5-yl)-(2-metyl-6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl) amínu;

   N-(4-metoxyfenyl)-N’-(2-metyl-6-fenyltieno[3,2-d]pyrimi din-4-yl)benzén-l_z 4-diamínu;

   N-(2-benzyloxyetyl)-N'-(6-fenyltieho[3,2-d]pyrimidín-4yl)benzén-1,4-diaminu;

   5- (6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-ylamino)-lH-indol-3-karbaldehydu;

   (3-bróm-lH-indol-5-yl)-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4

   -yl)amínu;

   N-(lH-indol-3-ylmethyl)-N’-(6-fenyltieno[3, 2-d]pyrimidín -4-yl)benzén-1,4-diamínu;

   N-(6-brómtieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)-N’-(4-metoxyfenyl) benzén-1,4-diamínu;

   N-(4-metoxyfenyl)-N'-[6-(2-nitrofenyl)tieno[3,2-d]pyri midín-4-yl]benzén-1,4-diamínu;

   N-(4-metoxyfenyl)-N'-[6-(4-metoxyfenyl)tieno[3,2-d]pyrimidín4-yl]benzén-l,4-diamínu;

   143

   N-(4-metoxyfenyl)-Ν’-(6-tiofén-2-yltieno[3,2-d]pyrimidin -4-yl)benzén-1, 4-diamínu;

   (lH-indól-5-yl)-[6-(4-tiomorfolín-4-ylmetylfenyl)tieno[3,2d]pyrimidin-4-yl]amínu;

   6-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-ylamino)benzotiazol-2-tiolu;

   N-(4-metoxyfenyl)-N’-tieno[3,2-d]pyrimidín-4-ylbenzén

   -1,4-diamínu;

   N-(2-metoxyfenyl)-N'-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)benzén-1,4-diamínu;

   N-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)-N'-o-tolylbenzén

   -1,4-diamínu;

   N-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)-N’-p-tolylbenzén-1,4diamínu;

   N-(3,4-dimetoxyfenyl)-N'-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín

   -4-yl)benzén-1,4-diamínu;

   N-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)-N’-(3,4, 5-trimetoxyfenyl)benzén-1,4-diamínu;

   N-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)-N’-m-tolylbenzén-1,4

   -diamínu;

   N-(4-chlórfenyl)-N’-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)ben zén-1,4-diamínu;

   (lH-indol-5-yl)-[6-(6-metoxypyridín-3-yl)tieno[3,2-d]pyri

   144 midín-4-yl]amínu;

   N-(4-dimetylaminofenyl)-N' - (6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4yl)benzén-l,4-diamínu;

   N-(3-metoxyfenyl)-N’-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl) benzén-1,4-diamínu;

   (1, 3-dibróm-lH-indol-5-yl)-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4yl)amínu;

   (6-chlór-lH-indol-5-yl)-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4yl)amínu;

   (6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)-{3-[(3-pyrazol-l-ylpropylamino)metyl]-lH-indol-5-yl}amínu;

   metylesteru {(5-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-ylamino) -lH-indol-3-ylmetyl]amino}octovej kyseliny;

   2-{[5-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-ylamino)-lH-indol-3 -ylmetyl]amino]etanolu;

   5-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-ylamino)-lH-indol-3-karb aldehydoxímu;

   (3-metyliminometyl-lH-indol-5-yl)-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)amínu;

   [3-(2-nitrovinyl)-lH-indol-5-yl]-(6-fenyltieno[3,2-d]pyri midín-4-yl)amínu;

   4-(4-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)fenylamino]fenolu;

   145

   5- métyl-l-[4-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-ylamino)fenyl] -1,2-dihydropyrazol-3-ónu;

   (2-metylbenzotiazol-6-yl)-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidin-4yl)amínu;

   (3-metylaminometyl-lH-indol-5-yl)-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)amínu;

   (4-metoxy-2-metylfenyl)-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4yl)amínu;

   [4-(4-chlórfenoxy)fenyl]-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4

   -y1)amínu;

   6- (6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-ylamino)-ΙΗ-benzo[d][1,3]oxazín-2,4-diónu;

   2-dietylaminometyl-4-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl amino)fenolu;

   5-metyl-l-[4-(6-fenyltieno[3, 2-d]pyrimidín-4-ylamino)fenyl] -1,2-dihydropyrazol-3-ónu;

   [4-(4, 5-dichlórimidazol-1-yl)fenyl]-(6-fenyltieno[3, 2-d] pyrimidín-4-yl)amínu;

   (6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)-[4-(3-trifluórmetylpyrazol-l-yl)fenyl]amínu;

   [4-(4-metylpiperazín-l-yl)fenyl]-(6-fenyltieno[3,2-d]pyri midín-4-yl)amínu;

   [4-(4-metylpiperidín-l-yl)fenyl]-(6-fenyltieno[3,2-d]pyri146 midín-4-yl)amínu;

   1-[4-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-ylamino)fenyl] -1H

   -tetrazol-5-tiolu;

   3- (6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-ylamino)benzénsulfonamidu;

   (2-metylbenzotiazol-6-yl)-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín

   -4-yl)amínu;

   [4-(morfolín-4-sulfonyl)fenyl]-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-

   4- yl)amínu;

   [3,5-dimetyl-4-(tioférí-3-ylmetoxy)fenyl]-(6-fenyltieno[3,2d]pyrimidín-4-yl)amínu;

   [4,5-dimetoxy-2-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl]-(6-fenyltieno[3,2d]pyrimidín-4-yl)amínu;

   5- [4-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-ylamino)fenyl]oxazolidín2, 4-diónu;

   l-etyl-5-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-ylamino)-1,3 -dihydroindol-2-ónu;

   6- (6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-ylamino)-3H-benzooxazol -2-ónu;

   dibenzotiofén-4-yl-(6-fenyltieno[3, 2-d]pyrimidín-4-yl)amínu;

   N-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)-N’-p-tolylbenzén

   -1,2-diamínu;

   (2-furán-2-yl-l-metyl-lH-benzoimidazol-5-yl)-(6-fenyl147 tieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)amínu;

   5-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-ylamino)benzo[b]tiofén-2 -karbonitrilu;

   (6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)-(2-pyridín-4-yl-lHbenzoimidazol-5-yl)amínu;

   [4-(l-metyl-lH-imidazol-2-ylsulfanyl)fenyl)-(6-fenyltieno [3, 2-d] pyrimidin-4-yl) amínu;

   (6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)-(4-(pyridín-2-yloxy)fenyl]amínu;

   [4-(5-metyltetrazol-l-yl)fenyl]-(6-fenyltieno[3, 2-d)pyrimidín-4-yl) amínu;

   1-[3-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-ylamino)fenyl]-1Htetrazol-5-tiolu;

   4-[4-(6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidín-4-ylamino)fenylamino] fenolu;

   [3-(3-metyl-4,5-dihydropyrazol-l-yl)fenyl]-(6-fenyltieno[3,2d]pyrimidín-4-yl)amínu;

   [6-(4-fluórfenyl)tieno[3,2-d]pyrimidín-4-yl)-(lH-indol-5yl)amínu;

   benzo[1,2,3]tiadiazol-6-yl-(6-fenyltieno[3, 2-d]pyrimidín

   -4-yl)aminu;

   a ich farmaceutický vhodných solí a hydrátov týchto zlúčenín.

   148
9. 9. Deriváty tienopyridínu podľa nároku 1 zvolené zo súboru zoszávajúceho z [2-(4-fluórfenyl)tieno[3,2-b]pyridín-7-yl]-(lH-indol-5-yl)amínu;

   (lH-indol-5-yl)-(2-tiofén-2-yltieno[3,2-b]pyridin-7-yl)amínu;

   4-[7-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridín-2-yl]benzaldehydu;

   (lH-indol-5-yl)-[2-(4-metylsulfanylfenyl)tieno[3,2-b]pyridín’7—yl ] amínu;

   (lH-indol-5-yl)tieno[3,2-b]pyridín-7-ylamínu;

   2-{4-[7-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridín-2-yl]fenoxy}etanolu;

   [2-(4-dimetylaminofenyl)tieno[3,2-b]pyridín-7-yl]-(lH-indol-5yl)amínu;

   metylesteru 4-[7-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridín-2yl)benzoovej kyseliny;

   (lH-indol-5-yl)-(2-tiofén-3-yltieno[3,2-b]pyridín-7-yl)amínu;

   (lH-indol-5-yl)-(2—{4—[(2-metoxyetylamino)metyl]fenyl}tieno[3,2-b]pyridín-7-yl)amínu;

   furán-2-yl-(4—{4—[7-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridín-2yl]benzyl}piperazín-l-yl)metanónu;

   149

   4-[7-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridin-2-yl]fenolu;

   2-(2—{4—[7-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzylamino}etoxy)etanolu;

   2-{4-[7-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzylamino}etanolu;

   N-{4-[7-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzyl}N’,N’-dimetylhexán-1,6-diaminu;

   2-({4-[7-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzylJmetylamino)etanolu;

   (lH-indol-5-yl)-(2-(4-[(2-piperazin-l-yletylamino)metyl]fenyl]tieno[3,2-b]pyridin-7-yl)aminu;

   (2—{4—[(3-imidazol-l-ylpropylamino)metyl]fenyljtieno [3,2-b]pyridin-7-yl)-(lH-indol-5-yl)aminu;

   2-((2-hydroxyetyl)-{4-[7-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridín-2-yl]benzyl}amino)etanolu;

   [2-(4-dimetylaminometylfenyl)tieno[3,2-b]pyridin-7-yl] (lH-indol-5-yl)aminu;

   N-{4-[7-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzyl}N’,N*-dimetyletán-1,2-diaminu;

   (1-(4-[7-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzyl }pyrrolidin-2-yl )metanolu;

   2-(4-{4-[7-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzyl}piperazin-l-yl)etanolu;

   150 (lH-indol-5-yl)-{2-[4-(2-morfolín-4-yletoxy)fenyl]tieno [3,2-b]pyridin-7-yl}amínu;

   amidu 1—{4—[7-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridín-2yl]benzyl}piperidín-4-karboxylovej kyseliny;

   {4-[7-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3, 2-b]pyridín-2-yl]fenyl)metanolu;

   2- {4-[7-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzyl amino}butan-l-olu;

   N-{4-[7-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3, 2-b]pyridín-2-yl]benzyl}N’-metyletán-1,2-diaminu;

   (lH-indol-5-yl)-[2-(4-morfolín-4-ylmetylfenyl)tieno[3,2-b] pyridín-7-yl]amínu;

   3- {4-[7-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridín-2-yl}benzylamino} propán-1-olu;

   1- (3—{4—[7—(lH-indol-5-ylamino)tieno[3, 2-b]pyridín-2-yl]benzylämino}propyl)pyrrolidín-2-ónu;

   (lH-indol-5-yl)-{2-[4-(2-metoxyetoxy)fenyl]tieno[3,2-b] pyridín-7-yl}amínu;

   2- (2-{4-[7-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3, 2-b]pyridín-2-yl]benzylamino}etylamino)etanolu;

   3- {4-[7-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridín-2-yl]benzylamino) -2,2-dimetylpropan-l-olu;

   151

   3-{4-[7-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridín-2-yl]benzylamino}propán-l,2-diolu;

   [2-(4-{[2-(lH-imidazol-4-yl)etylamino]metyl}fenyl) tieno[3,2-b]pyridín-7-yl]- (lH-indol-5-yl)amínu;

   N-(2—{4-[7-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3, 2-b]pyridín-2-yl]benzylamino)etyl}acetamidu;

   2— {4 —[7-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridín-2-yl]benzylamino) acetamidu;

   2—{4—[7-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridín-2-ylbenzylamino}propán-1,3-diolu;

   N-(4-metoxyfenyl)-N’-[2-(3-nitrofenyl)tieno[3,2-b]pyridín -7-yl]benzén-l,4-diamínu;

   (7-metoxy-lH-indol-5-yl)-(2-fenyltieno[3,2-b]pyridín-7yl)amínu;

   (lH-indol-5-yl)-[2-(4-metylaminometylfenyl)tieno[3,2-b] pyridín-7-yl]amínu;

   N-{4-[7-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridín-2-yl]benzyl }etán-1_t 2-diamínu;

   metylesteru {4-(7-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridín -2-yl]benzylamino}octovej kyseliny;

   N-{4-[7-(lH-indol-5-yl amino)tieno[3,2-b]pyridín-2-yl]benzyl}-N',N’-dimetylpropán-l,3-diaminu;

   (lH-indol-5-yl)-(2-pyridín-2-yltieno[3, 2-b]pyridín-7-yl)amínu;

   152 (lH-indol-5-yl)-(2—{4—[(2-morfolín-4-yletylamino)metyl) . fenyljtieno(3,2-b]pyridín-7-yl)amínu;

   (lH-indol-5-yl)-{2-[4-pyrrolidín-3-ylaminometyl)fenyl] tieno[3,2-b]pyridin-7-yl}amínu;

   1-(4—{4—[7-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridín-2-yl]benzyl}piperazín-l-yl)etanónu;

   amidu l-{4-[7-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridín-2

   -yl ]benzyl}pyrrolidín-2-karboxylovej kyseliny;

   N-(4-metoxyfenyl)-N'-(2-(6-metoxypyridín-3-yl)tieno[3,2b]pyridín-7-yl]benzén-1,4-diamínu;

   (lH-indol-5-yl)-(2-pyridín-3-yltieno[3,2-b]pyridín-7-yl) amínu;

   4-[7-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridín-2-yl]but-3-yn-lolu;

   N-(4-metoxyfenyl)-N'-(2-tiofén-2-yltieno[3,2-b]pyridín-7yl)benzén-1,4-diamínu;

   N-(2-hydroxyetyl)-4-[7-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridín-2-yl]benzamidu;

   N-(3-imidazol-l-ylpropyl)-4-[7-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2b]pyridín-2-yl]benzamidu;

   3- [4-(4-(4-[7-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridín-2-yl] benzylamino}butyl)piperazín-l-yl]propán-1-olu;

   153 (lH-indol-5-yl)-[2-(4-{[4-(4-metylpiperazín-l-yl)butylamino]metyl)fenyl)tieno[3,2-b]pyridin-7-yl]amínu;

   2—(4—(4—{4—[7—(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridín-2-yl]benzylamino)butyl)piperazín-l-yl]etanolu;

   1- imidazol-l-yl-3-{4-[7-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridín-2-yl]benzylamino)propan-2-olu;

   5-{4-[7-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridín-2-yl]benzylamino)pentan-l-olu;

   2— [2—(4—{4—[7—(lH-indol-5-ylamino)tieno[3, 2-b]pyridín-2-yl] benzylJpiperazín-1-yl)etoxy]etanolu;

   (lH-indol-5-yl)-(2—{4—((2-metylsulfanyletylamino)metyl]fenyl } tieno [3,2-b]pyridín-7-yl)amínu;

   2-[(2-hydroxyetyl)-(3-{4-[7-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3, 2b]pyridín-2-yl]benzylamino ípropyl)amino]etanolu;

   N- (2-aminoetyl) -N’-{4-[7- (lH-indo 1-5-ylamino) tieno [3,2-b] pyridíň-2-yl]benzyl}etán-1,2-diamínu;

   2-(3—{4—[7-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridín-2-yl]benzylamino}propylamino)etanolu;

   N-{4-[7-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridín-2-yl]benzyl] hexán-1,6-diamínu;

   (2-metyl-lH-indol-5-yl)-[2-(4-morfolín-4-ylmetylfenyl)tieno [3,2-b]pyridín-7-yl]amínu;

   2-{4-[7-(2-methyl-lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridín-2

   154

   -yl]benzylamino}etanolu;

   (lH-indol-5-yl)-[2-(6-metoxypyridín-3-yl)tieno[3, 2-b]pyridín-7-yl]amínu;

   {5-[7-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridín-2-yl]pyridín

   -2-yl]metanolu;

   N,N-dimethyl-N’-{4-[7-(2-metyl-lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2b]pyrídín-2-yl]benzyl}propán-l,3-díamínu;

   2-[(2-hydroxyetyl) — (3—{4—[7-(2-metyl-lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridín-2-yl]benzylamino}propyl)amino]etanolu;

   2- {4-[7-(2-metyl-lH-indol-5-ylamino) tieno[3, 2-b]pyridín

   -2-yl]benzylamino}propán-l,3-diolu;

   3- {4-[7-(2-metyl-lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridín-2- yl]benzylamino}propán-l,2-diolu;

   1- (3-{4-[7-(2-metyl-lH-indol-5-ylamino)tieno[3, 2-b]pyridín-2- yl]benzylamino Jpropyl)pyrrolidín-2-ónu;

   N-(2-aminoetyl)-N’-{4-[7-(2-metyl-lH-indol-5-ylamino) tieno[3,2-b]pyridín-2-yl]benzyl}etán-l, 2-diamínu;

   2- (2-{4-(7-(2-metyl-lH-indol-5-ylamino)tieno[3, 2-b]pyridín-2yl]benzylamino]etylamino)etanolu;

   3- {4-[7-(2-metyl-lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridín-2

   -yl]benzylamino)propan-l-olu;

   amidu 1-{4-[7-(2-metyl-lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridín2-yl]benzyl}piperidín-4-karboxylovej kyseliny;

   155

   2-(2-{4-[7-(2-metyl-lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridín-2-yl]benzylamino}etoxy)etanolu;

   2-(metyl-{4-[7-(2-metyl-lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridín-2-yl]benzyl}amino)etanolu;

   N-metyl-N'-{4-[7-(2-metyl-lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2b]pyridín-2-yl]benzyl}etán-1,2-diamínu;

   (lH-indol-5-yl)-[2-(3-nitrofenyl)tieno[3,2-b]pyridín-7-yl] amínu;

   N-{4-(7-(2-metyl-lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridín-2yl]benzyl]etán-1,2-diamínu;

   (2-metyl-lH-indol-5-yl)- (2-{4-[(2-piperazín-l-yletylamino)metyl]fenyljtieno[3,2-b]pyridín-7-yl)amínu;

   N,N-dimetyl-N'-{4-[7 - (2-metyl-lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2— b]pyridín-2-yl]benzyl}etán-1,2-diamínu;

   2-{4-[7-(2-metyl-lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridín-2yl]benzylamino)bután-1-olu;

   (2-metyl-lH-indol-5-yl)- (2-[4-[(2-morfolín-4-yletylamino) metyl]fenyljtieno[3,2-b]pyridín-7-yl)amínu;

   (2-metyl-lH-indol-5-yl)-{2-[4-(pyrrolidín-3-ylaminometyl)fenyl]tieno[3,2-b]pyridín-7-yl}amínu;

   {6-[7-(lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridín-2-yl]pyridín -3-ylJmetanolu;

   156 {6-[7-(2-metyl-lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridin-2yl]pyridín-3-yl[metanolu;

   3— [ 4—(4-{4-[7-(2-metyl-lH-indol-5-ylamino)tieno[3_Z 2-b] pyridín-2-yl]benzylamino}butyl)piperazín-l-yl]propan-l-olu;

   2-[4-(4-{4-[7-(2-metyl-lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridin2-yl]benzylamino}butyl)piperazín-l-yl]etanolu;

   (2-{4-[(3-imidazol-l-ylpropylamino)metyl]fenyl]tieno[3, 2b]pyridín-7-yl)-(2-metyl-lH-indol-5-yl)aminu;

   1- imidazol-l-yl-3-{4-[7-(2-metyl-lH-indol-5-ylamino)tieno[3, 2-

   b]pyridín-2-yl]benzylamino}propan-2-olu;

   2- [(2-hydroxyetyl)-(4-{4-[7-(2-metyl-lH-indol-5-ylamino) tieno[3,2-b]pyridín-2-yl]benzylamino}butyl)amino]etanolu;

   N,N-dietyl-N’-{4-[7-(2-metyl-lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2b]pyridín-2-yl]benzyl}propán-l,3-diamínu;

   [2-(3-aminofenyl)tieno[3,2-b]pyridín-7-yl]-(lH-indol-5yl)aminu;

   (2-metyl-lH-indol-5-yl)-(2-{4-[(3-morfolín-4-ylpropylamino)metyl]fenyl)tieno[3,2-b]pyridin-7-yl)aminu;

   [2-(4-dimetylaminometylfenyl)tieno[3,2-b]pyridin-7-yl] (2-metyl-lH-indol-5-yl)aminu;

   1-[5-(2-pyridin-2-yltieno[3,2-b]pyridin-7-ylamino)-2,3dihydro-indol-l-yl]etanónu;

   (2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)-(2-pyridin-2-yltieno[3,2-b]

   157 pyridín-7-yl)amínu;

   (lH-benzotriazol-5-yl)-(2-pyridín-2-yltieno[3,2-b]pyridín-7yl)amínu;

   5-(2-fenyltieno[3,2-b]pyridín-7-ylamino)-lH-indol-3-karbaldehyd;

   (lH-indazol-5-yl)-(2-pyridin-2-yltieno[3,2-b]pyridin-7yl)amin;

   (2-metyl-lH-indol-5-yl)-(2-pyridín-2-yltieno[3,2-b]pyridín-7yl)amínu;

   (lH-benzoimidazol-5-yl)-(2-fenyltieno[3,2-b]pyridín-7-yl) amínu;

   dimetylamidu 5-(2-pyridín-2-yltieno[3,2-b]pyridín-7-ylamino)lH-indol-2-karboxylovej kyseliny;

   {5-[7-(2-metyl-lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridín-2 ^-yl]pyridín-2-yl}metanolu;

   N- (3^-imidazol-l-ylpropyl) -6- [7- (lH-indol-5-ylamino) tieno [3,2-b]pyridín-2-yl]nikotinamidu;

   N-(3-hydroxypropyl)-6-[7-(2-metyl-lH-indol-5-ylamino)tieno [3, 2-b]pyridín-2-yl)nikotinamidu;

   [2-(5-aminopyridín-2-yl)tieno[3,2-b]pyridín-7-yl]-(2-metyl

   -lH-indol-5-yl)amínu;

   N-[2-(2-hydroxyetoxy)etyl]-6-[7-(2-metyl-lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridín-2-yl]nikotinamidu;

   158 [2-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)tieno[3,2-b]pyridín-7-yl]

   -(2-metyl-lH-indol-5-yl)amínu;

   2-{l-metyl-5-[7-(2-metyl-lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridín-2-yl]-lH-imidazol-2-yl}propan-2-olu;

   [2-(l-metyl-lH-imidazol-2-yl)tieno[3, 2-b]pyridín-7-yl)]

   -(2-metyl-lH-indol-5-yl)amín;

   (2-metyl-lH-indol-5-yl)-(2-tiazol-2-yltieno[3,2-b]pyridín-7yl)amín;

   2-{2-[7-(2-metyl-lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridín-2 -yl]tiazol-5-yl}propan-2-olu;

   4-[7-(2-metyl-lH-indol-5-ylamino)tieno[3,2-b]pyridín-2-yl] benzaldehydu;

   a ich farmaceutický vhodných solí a hydrátov týchto zlúčenín.
10. 10. Zlúčeniny obecného vzorca 25 alebo 26 predstavuje dusík alebo skupinu CH;

    159

    Z¹ predstavuje halogén a Z² predstavuje skupinu -NI^R²;

    alebo

    Z¹ predstavuje R¹¹ a Z² predstavuje halogén; alebo

    Z¹ a Z² predstavuje každý nezávisle halogén;

    )

    R¹ predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo skupinu -C(0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti;

    R² predstavuje arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka alebo päť- až trinásťčlánkový heterocyklus, pričom skupiny uvedené v definícii R² sú poprípade substituované 1 až 5 substituentmi R⁵;

    R³ je nezávisle pri každom svojom výskyte zvolený zo súboru zostávajúceho z vodíka, skupiny -C(O)OR⁹ a alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, pričom táto alkylskupina je poprípade substituovaná 1 až 3 skupinami R⁵;

    R⁴ predstavuje R³ , -OR⁹ alebo -NR⁹R¹⁰ ;

    R⁵ je nezávisle pri každom svojom výskyte zvolený zo súboru zostávajúceho z halogénu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluórmetoxyskupiny, trifluórmetylskupiny, azidoskupiny, skupiny -C(O)R⁸ , -C(0)0R⁸, -OC(O)R⁸ , -0C(0)0R⁸ , -NR⁶ C (O) R⁷ , -C(O)NR^SR⁷ , - NR⁶R⁷, -OR⁹, -SO2 NR⁶R⁷, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, - (CH2) jO (CH₂)_q NR⁶R⁷,

    -( CH₂)tO(CH₂)_q OR⁹ , -(CH2) t OR⁹, -S (0) j -alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, -(CH2)t -aryl se 6 až 10 atómami uhlíka

    160 v arylovej časti, -(CH₂)_t -(päť- až desaťčlánkový heterocyklus), -C (O) (CH₂) _t-aryl se 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, - (CH₂) _tO (CH₂) j -aryl se 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, - (CH₂) _tO (CH₂) _q (päť- až desaťčlánkový heterocyklus), -C(O) (CH₂)_t(päťaž desaťčlánkový heterocyklus), - (CH₂) jNR⁷ (CH2) qNR⁶R⁷, (CH2) jNR⁷CH2C(O)NR⁶R⁷, - (CH2) jNR⁷ (CH₂) _qNR⁹C (O) R⁸,

    - (CH₂) jNR⁷ (CH₂) _t O(CH₂)_qOR⁹,

    - (CH₂) jNR⁷ (CH2) q S (O) j -alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, - (CH2) jNR⁷ (CH2) _t R⁶ , - SO₂ (CH₂)_t -aryl s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti a

    - SO₂ (CH₂)_t (päť- až desaťčlánkový heterocyklus), kde j predstavuje celé číslo od 0 do 2, t predstavuje celé číslo od 0 do 6, q predstavuje celé číslo od 2 do 6, pričom zvyšky -( CH₂)_q - a - ( CH₂)_t - vo vyššie uvedených skupinách R⁵ poprípade obsahujú dvojitú alebo trojitú väzbu uhlík-uhlík, t predstavuje celé číslo od 2 do 6, pričom alkylové, arylové a heterocyklická zvyšky vo vyššie uvedených skupinách R⁵ sú poprípade substituované 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zostávajúceho z halogénu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluórmetylskupiny, azidoskupiny, skupiny -C(O)R⁸ ,

    -C (O) OR⁸, -OC(O)R⁸, -OC(O)OR⁸, -NR⁶ C (O) R⁷, -C(O)NR⁶R⁷,

    - (CH₂) _tNR⁶R⁷, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, -(CH₂)_t-aryl s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, ~(CH₂)_t -(päť- až desaťčlánkový heterocyklus),

    -(CH₂)_t O(CH₂)_q OR⁹ a -(CH₂)_t OR⁹, kde t predstavuje celé číslo od 0 do 6 a q predstavuje celé číslo od 2 do 6;

    R⁶ a R⁷ je každý nezávisle zvolený zo súboru zostávajúceho z vodíka, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, skupiny -(CH₂)_t -aryl s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, -(CH₂)_t (päť- až desaťčlánkový heterocyklus), ~(CH₂)_t O(CH₂)_q OR⁹ a -(CH₂)_t OR⁹, kde t predstavuje celé

    161 číslo od 0'do 6 a q predstavuje celé číslo od 2 do 6, pričom alkylové, arylové a heterocyklické zvyšky uvedené vyššie v definícii R⁶ a R⁷ sú poprípade substituované 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zostávajúceho z halogénu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluórmetylskupiny, azidoskupiny, skupiny -C(O)R⁸,

    -C(0)0R⁸, -CO (O) R⁸, -OC(O)OR⁸, -NR⁹C(O)R¹⁰, -C(O)NR⁹R¹⁰, -NR⁹R¹⁰, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, -(CH₂)t^-aryl se 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, -(CH₂)_t -(päť- až desaťčlánkový heterocyklus) , - (CH₂) _tO (CH₂) _q OR⁹ a -(CH2)tOR⁹z kde t predstavuje celé číslo od 0 do 6 a q predstavuje celé číslo od 2 do 6, pričom platí, že pokial R⁶ a R⁷ sú obaja pripojené k rovnakému atómu dusíku, potom obaja nie sú viazané k tomuto atómu dusíku priamo cez atóm kyslíka;

    R⁸ je vždy nezávisle zvolený zo súboru zostávajúceho z vodíka, alkylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, skupiny (CH₂)t-aryl se 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti a -(CH₂)_t (päť- až desaťčlánkový heterocyklus), kde t predstavuje celé číslo od 0 do

    6;

    R⁹ a R¹⁰ je každý nezávisle zvolený zo súboru zostávajúceho z vodíka a alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka;

    R¹¹ predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu -C(O)NR⁶R⁹, -C (O)-aryl s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, -(CH₂)_t -aryl s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti alebo

    -(CH₂)t (päť- až desaťčlánkový heterocyklus), kde t predstavuje celé číslo od 0 do 6, pričom uvedené

    162 skupiny R¹¹ odlišné od vodika sú poprípade substituované 1 až 5 skupinami R⁵ ; a

    R¹² predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu -C(0)-alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, -S(O)j-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, -SO2(CH2)t -aryl s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, -(CH₂)t -aryl s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, ~(CH₂)_t (päť až desaťčlánkový heterocyklus) , - (CH₂) _t0 (CH₂) _q OR⁹ alebo -(CH₂)_tOR⁹, kde j predstavuje celé číslo od 0 do 2, ť predstavuje celé číslo od 0 do 6 a q predstavuje celé číslo od 2 do 6;

    a ich farmaceutický vhodné soli a hydráty tých'to zlúčenín.
11. 11. Farmaceutická kompozícia pre liečenie hyperproliferatívnych porúch u cicavcov, vyznačuj úca sa t ý m , že obsahuje terapeuticky účinné množstvo derivátu tienopyrimidínu alebo tienopyridínu podlá nároku 1 obecného vzorca 1 alebo 2 alebo jeho farmaceutický vhodnej soli alebo hydrátu niektorej z týchto zlúčenín a farmaceutický vhodný nosič.
12. 12. Farmaceutická kompozícia podlá nároku 11, v y z načujúca sa tým, že hyperproliferatívnou poruchou je rakovina.
13. 13. Farmaceutická kompozícia podlá nároku 12, v y z načujúca sa tým, že rakovinou je rakovina mozgu, pľúc, obličiek, vaječníkov, šupinatých buniek, močového mechúra, žalúdka, podžalúdkovej žľazy, prsníka, hlavy, krku, pažeráka, gynekologická rakovina, rakovina prostaty, kolorekta alebo tyroidná rakovina.

    163
14. 14. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 11, 'v y·z načujúca sa tým, že hyperproliferatívna porucha je nerakovinná.
15. 15. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 14, v y z n ačujúca sa tým, že takou poruchou je benígna hyperplázia kože alebo prostaty.
16. 16. Farmaceutická kompozícia pre liečenie hyperproliferatívnych porúch u cicavcov, vyznačujúca sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo derivátu tienopyrimidínu alebo tienopyridínu obecného vzorca 1 alebo 2 podľa nároku 1 alebo jeho farmaceutický vhodnej soli alebo hydrátu niektorej z týchto zlúčenín v kombinácii s protinádorovým činidlom zvoleným zo súboru zostávajúceho z inhibítorov mitózy, alkylačných činidiel, antimetabolitov, interkalačných antibiotík, enzýmov, inhibítorov topoizomeráz, modifikátorov biologickej odpovedi, antihormónov a antiandrogénov, a farmaceutický vhodný nosič.
17. 17. Farmaceutická kompozícia pre liečenie pankreatidy alebo chorôb obličiek u cicavcov, vyznačuj úca sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo derivátov tienopyrimidínu alebo tienopyridínu podľa nároku 1 obecného vzorca 1 alebo 2 alebo jeho farmaceutický vhodnej soli alebo hydrátu niektorej z týchto zlúčenín a farmaceutický vhodný nosič.
18. 18. Farmaceutická kompozícia pre prevenciu implantácie blastocytov u cicavcov, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje terapeuticky účinné množstvo derivátu tienopyrimidínu alebo tienopyridínu podľa nároku 1

    164 obecného vzorca 1 alebo 2 alebo jeho farmaceutický vhodnej soli alebo hydrátu niektorej z týchto zlúčenín a farmaceutický vhodný nosič.
19. 19. Farmaceutická kompozícia pre liečenie chorôb spojených s vaskulogenézou alebo angiogenézou u cicavcov, vyznačujúca sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo derivátu tienopyrimidínu alebo tienopyridínu podľa nároku 1 obecného vzorca 1 alebo 2 alebo jeho farmaceutický vhodnej soli alebo hydrátu niektorej z týchto zlúčenín a farmaceutický vhodný nosič.
20. 20. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 19, v y značujúca sa tým, že uvedená choroba je zvolená zo súboru zostávajúceho z nádorovej angiogenézy, chronických zápalových chorôb, ako reumatoidnej artritídy, aterosklerózy, chorôb kože, ako proriázis, ekzému a sklerodermy, diabetes, diabetickej retinopatie, retinopatie u nedonosencov, degenerácie makuly spojenej s vekom, hemangiómu, gliómu, melanómu, Kaposiho sarkómu a rakoviny vaječníkov, prsníka, pľúc, pankreatu, prostaty, hrubého čreva a epidermoidnej rakoviny.
21. 21. Spôsob liečenia hyperproliferatívnych porúch u cicavca, vyznačujúci sa tým, že sa takému cicavcu podáva terapeuticky účinné množstvo derivátu tienopyrimidínu alebo tienopyridínu podľa nároku 1 obecného vzorca 1 alebo 2 alebo jeho farmaceutický vhodnej soli alebo hydrátu niektorej z týchto zlúčenín.
22. 22. Spôsob liečenia podľa nároku 21, vyznačuj úci sa tým, že hyperproliferatívnou poruchou je rakovina.

    165
23. 23. Spôsob liečenia podľa nároku 22, vyzná čujúci sa tým, že rakovinou je rakovina mozgu, pľúc, obličiek, vaječníkov, šupinatých buniek, močového mechúra, žalúdka, podžalúdkovej žľazy, prsníka, hlavy, krku, pažeráka, gynekologická rakovina, rakovina prostaty, kolorekta alebo tyroidná rakovina.
24. 24. Spôsob liečenia podľa nároku 21, vyznačuj úci sa tým, že hyperproliferatívna porucha je nerakovinná.
25. 25. Spôsob liečenia podľa nároku 24, vyznačuj úci sa tým, že takou poruchou je benígna hyperplázia kože alebo prostaty.
26. 26. Spôsob liečenia hyperproliferatívnych porúch u cicavca, vyznačujúci sa t ý m , že se takému cicavcu podáva terapeuticky účinné množstvo derivátu tienopyrimidínu alebo tienopyridínu obecného vzorca 1 alebo 2 podľa nároku 1 alebo jeho farmaceutický vhodnej soli alebo hydrátu niektorej z týchto zlúčenín v kombinácii s protinádorovým činidlom zvoleným zo súboru zostávajúceho z inhibítorov mitózy, alkylačných činidiel, antimetabolitov, interkalačných antibiotík, enzýmov, inhibítorov topoizomeráz, modifikátorov biologickej odpovedi, antihormónov a antiandrogénov.
27. 27. Spôsob liečenia pankreatitídy alebo chorôb obličiek u cicavca, vyznačujúci sa tým, že sa takému cicavcu podáva terapeuticky účinné množstvo derivátu tienopyrimidínu alebo tienopyridínu podľa nároku 1 obecného vzorca 1 alebo 2 alebo jeho farmaceutický vhodnej soli alebo hydrátu niektorej z týchto zlúčenín.

    166
28. 28. Spôsob prevencie implantácie blastocytu u cicavca, vyznačujúci sa tým, že sa takému cicavcu podáva terapeuticky účinné množstvo derivátu tienopyrimidinu alebo tienopyridínu podlá nároku 1 obecného vzorca 1 alebo 2 alebo jeho farmaceutický vhodnej soli alebo hydrátu niektorej z týchto zlúčenín.
29. 29. Spôsob liečenia chorôb spojených s vaskulogenézou alebo angiogenézou u cicavca, vyznačujúci sa tým, že sa takému cicavcu podáva terapeuticky účinné množstvo derivátu tienopyrimidinu alebo tienopyridínu podlá nároku 1 obecného vzorca 1 alebo 2 alebo jeho farmaceutický vhodnej soli alebo hydrátu niektorej z týchto zlúčenín.
30. 30. Spôsob liečenia podľa nároku 29, vyznačuj úci sa tým, že uvedená choroba je zvolená zo súboru zostávajúceho z nádorovej angiogenézy, chronických zápalových chorôb, ako reumatoídnej artritídy, aterosklerózy, chorôb kože, ako proriázis, ekzému a sklerodermy, diabetes, diabetickej retinopatie, retinopatie u nedonosencov, degenerácie makuly spojenej s vekom, hemangiómu, gliómu, melanómu, Kaposiho sarkómu a rakoviny vaječníkov, prsníka, pľúc, pankreatu, prostaty, hrubého čreva a epidermoidnej rakoviny.