JP5255559B2 - インダゾール化合物 - Google Patents
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Description
本発明は式(I)の化合物を提供する。
R1は、H、OCH3で置換されたベンジル、置換されていてもよい(C1−C3)アルキル、NH2で置換されたピリミジン、及びアミノ(C1−C3)アルキルからなる群から選択され、
R3は、H、ハロゲン、NH2、OH、COOH、−C(O)−NH−CH2−C(O)−OCH3、−NH−CH2−フェニル、−C(O)−ピリジニル、−NH−C(O)−シクロブチル及び−NH−C(O)−フェニルからなる群から選択され、フェニルは、N(CH3)2若しくはOCH3で置換されていてもよく、又は
R3は、(C1−C6)アルキル、ベンゾ[b]チエニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、イソキノリニル、モルホリニル、ナフチル、フェニル、ピペラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル及びチエニルからなる置換されていてもよい群から選択され(この置換基は、1個以上のCH3、NH2、Cl、F、ジメチルアミノ、OH、CH2OH、−C(O)NH2、COOH、CF3、イソプロピル、OCF3、OCH3、−O−CH2−フェニル、CN、OCH2CH3、−NH−C(O)−シクロブチル、−NH−C(O)−フェニル、NH−C(O)−CH3、NHC(O)CH3、N(CH3)2、S(O)2CH3及びC(O)NH−フェニルから選択される。)、又は
R3は、−C(O)−NY100−(C(Y100)2)x−Raであり(式中、
xは0、1、2又は3であり、
Y100は独立にH又は(C1−C3)アルキルであり、
Raは、−C(O)−CH3であり、若しくは置換されていてもよい基(C1−C3)アルキル、アミノ、アミノアルキル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ[b]チエニル、ベンゾトリアゾリル、ビフェニル、1,3−ジヒドロベンゾイミダゾリル、1,3−ジヒドロベンゾイミダゾリル−2−オン、イミダゾリル、インドリル、ナフチル、フェニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、テトラヒドロピラニル及びチアゾリルから選択される。)、又は、
R3はA−Bであり(式中、Aはインダゾールと結合しており、
Aは、−C≡C、−C≡C−フェニル、インダゾリル、フェニル、ピリジニル及びチエニルからなる群から選択され、
Bは、ベンジルオキシ、モルホリニル、フェニル、チエニル、t−ブチル、−NH−C(O)−シクロブチル及び−NH−C(O)−フェニルからなる群から選択される。)、
R4はH又はNH2であり、
R5は、H、NH2、NO2、ハロからなる群から選択され、又は
R5は、ベンゾイミダゾリル、3,4−ジヒドロベンゾ[1,4]チアジニル、ベンジルオキシフェニル、フロ[3,2−c]ピリジン、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、フェニル、ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロロ[2,3−b]ピリジニル、ピロロ[2,3−c]ピリジニル、ピロロ[2,3−d]ピリジニル、ピリミジニル、ピロロ[3,2−d]ピリジン、ピロロ[2,3−d]ピリミジニル、ピリジニル、ピロリル、キノリニル、キナゾリニル、チエニル、チエノ[2,3−c]ピリジニル、チエノ[2,3−d]ピリミジン、チエノ[3,2−c]ピリジン、7−アザインドリニル及び7−アザインドリルからなる置換されていてもよい群から選択され、又は
R5は−C(O)−Rbであり(式中、
Rbは、OH、(C1−C3)アルコキシ、フェニル、置換されていてもよいピペリジニル、置換されていてもよいピリジニル、及び置換されていてもよいピロリジニルからなる群から選択され、又は
RbはD−Eである(式中、DはC(O)と結合しており、
Dは、ピペリジニル及びピロリジニルからなる群から選択され、
Eは、ピリジニル及びピリミジニルアミンメチルからなる群から選択される。)。)、
R5は−C(O)−NH−(CH2)a−Rcであり(式中、
aは0、1、2又は3であり、
Rcは−CONH2であり、又は
Rcは、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ[b]チオフェニル、ジメチルアミノ、フルオレン、イミダゾリル、インダニル、インダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、フェニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、キナゾリニル、チアジアゾリル及び1,2,4−トリアゾリルからなる置換されていてもよい群から選択され、又は、
RcはJ100−J200である(式中、J100は(CH2)xと結合しており、
J100は、イソオキサゾリル、ピペラジニル、ピラゾリル ピリジニル及びフェニルからなる置換されていてもよい群から選択され、
J200は、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、シクロヘキシル、フラニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、インドリル、イソオキサゾリル、−NH−C(O)−フェニル、フェノキシ、及び置換されていてもよいフェニルからなる群から選択される。)。)、
R5は−NH−C(O)−(CH2)n−Rdであり(式中、
nは0から3であり、
Rdは−C(CH3)2−CH2−C(O)−CH3であり、又は
Rdは、(C1−C2)アルコキシ、アルキルアミノ、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ[1,3]ジオキサゾリル、ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ[b]チエニル、ベンゾフラニル、ベンジルオキシ、シクロプロピル、シクロヘキシル、クロメニル、ジメチルアミノ、フラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、イミダゾリル、イミダゾ[2,1−b]チアゾリル、イミダゾ[2,1−b]チアゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロフラニル、チアゾリル、チエノ[2,3−d]ピリミジニル、チエニル、2,3−ジヒドロチアゾロ[3,2−a]ピリミジン、−S−ピリミジニル、−O−フェニル、−O−Si(CH3)2−C(CH3)3、−NH−S(O)2−フェニル、−NH−C(O)−NH2、1,2,3,4−テトラヒドロナフチリジニル又はN(CH3)2からなる置換されていてもよい群から選択され、
RdはM−Qであり(式中、Mは(CH2)nと結合しており、
Mは、置換されていてもよいメチレン、シクロプロピリデン、置換されていてもよいイソオキサゾリル、フェニル、ピラゾリル、−NH−C(O)、及び置換されていてもよい1,3,5−トリアジニルからなる群から選択され、
Qは、フラニル、モルホリニル、フェニル、フェニルアミン、及び置換されていてもよい1,3,4−チアジアゾリルからなる群から選択される。)。)、
R5は、−NH−CH2−C(Y200)2−Reであり(式中、Y200は独立にH又は(C1−C3)アルキルであり、Reは、(C1−C6)アルコキシ、イミダゾリル、フェニル、ピペリジニル、ピロリジニル及び1,2,3,4−テトラヒドロ[1,8]ナフチリジンからなる置換されていてもよい群から選択される。)、又は
R5は−NH−C(O)−N(Rf)2であり(式中、Rfは独立にH、又は置換されていてもよい(C1−C3)アルキルである。)、又は
R5は−NH−(C(O))m−NY300−(CH2)p−Rgであり(式中、
mは0、1又は2であり、
Y300は、H又は置換されていてもよい(C1−C3)アルキルであり、
pは1又は2であり、
Rgは、アミノ、(C1−C2)アルコキシ、ベンゾ[1,3]ジオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ[1,4]オキサジニル、ベンゾ[1,2,5]チアジアゾリル、イミダゾル[1,2−a]ピリジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、フェニル、ピペリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル及びトリアゾリルからなる置換されていてもよい群から選択され、又は
RgはW−Xである(式中、Wは(CH2)pと結合しており、
Wはチアゾリルであり、Xはチエニルである。)。)、
R5は−NH−S(O)2Rhであり(式中、Rhは、置換されていてもよいベンゾ[1,2,5]オキソジアゾリル、ベンゾ[1,2,5]チアジアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ベンゾ[1,4]オキサジニル、ピラゾリル、フェニル、キノリニル、チアゾリル、チエニル及びチエニルからなる群から選択され、又は
RhはT−Uである(式中、TはS(O)2と結合しており、
Tはフェニル又はチエニルであり、
Uは、ピリジニル、置換されていてもよいチアゾリル及び−NH−ピリミジニルからなる群から選択される(式中、ピリミジニルは置換されていてもよい。)。)。)、又は
R5は−N(Y400)−Riであり(式中、
Y400はHであり、又はY400は、(C1−C3)アルキル、アミノ(C1−C3)アルキル及びピリジニルメチルからなる置換されていてもよい群から選択され、
Riは、(C1−C3)アルキル、6−アザインドリル シクロブテニル、フェニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロロ[2,3−c]ピリジニル、ピロロ[2,3−b]ピリミジニル、ピロロ[3,2−d]ピリミジニル、ピロロ[3,4−b]ピリミジニル、ピロロ[2,3−d]ピリミジニル、キナゾリニル、チエノ[3,2−d]ピリミジニル、チエノ[3,2−b]ピリジニル及びトリアジニルからなる置換されていてもよい群から選択され、又は
RiはV−Wである(式中、Vは窒素と結合しており、
Vは結合であり、又はイソキノリニル、ピリジニル、ピリミジニル及びピロロ[3,2−d]ピリミジニルからなる置換されていてもよい群から選択され、
Wは、(C1−C3)アルキル、アルコキシアルキル、シクロペンチル、モルホリニル、フェニル、ピリミジニル、ピロリジニル、チエノ[3,2−b]ピリジニル、−NH−フェニル、−NH−CH2−CH2−N(CH3)2、−NH−NH2、NH−C(O)−CH3、CH2−フェニル、NH−C(O)−フラニル、S−イソプロピル、S−ナフチル、S−フェニル及びS−CH2−CH2−NH2からなる置換されていてもよい群から選択される。)。)、又は
R5はZ100−Z200であり(式中、Z100はインダゾールと結合しており、
Z100は、ブチル、エチル、インダゾリル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいピリジニル、置換されていてもよいピリミジニル、ピロロ[3,2−d]ピリミジニル、及び置換されていてもよいチエニルからなる群から選択され、
Z200は、−C(O)−NH−CH2CH2−NH2、NH2、−NH−C(O)−チエニル、−NH−C(O)−CH(CH3)2、−NH−C(O)−CH3、−NH−C(O)C(CH3)3、−NH−C(O)−NH−フラニル、−NH−C(O)−NH−フェニル、ベンゾ[b]チエニル、モルホリニルエチル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル及びテトラゾリルからなる群から選択される。)、又は
R5は−NH−C(O)−Y500−C(O)−Rkであり(式中、
Y500は、置換されていてもよい(C1−C3)アルキルであり、
RkはHであり、又はRkは、フェニル、フェニルアミノ及びチエニルからなる置換されていてもよい群から選択される。)、又は
R5は−NH−C(O)−(CH2)y−NH−T−Rmであり(式中、
yは1又は2であり、
TはC(O)又はS(O)2であり、
Rmは、フラニル、フェニル及びチエニルからなる群から選択される。)、
R6はHであり、又はR6は、(C1)アルコキシ、(C1−C3)アルキル、ベンゾ[b]チエニル、−NH−ピリミジニル、−NH−S(O)2−フェニル−NH−ピリミジニル、−NH−C(O)−ベンゾ[b]チエニル、ピロロ[2,3−b]ピリミジニル及びピリジニルからなる置換されていてもよい群から選択され、
R7は、H、ハロ、NH2からなる群から選択され、又はR7は、(C2−C5)アルケニル、(C2−C5)アルキニル、アミノアルキニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ[b]チエニル、フラニル、インドリル、イソキノリニル、ナフチル、フェニル、フェニルアルキル、フェニル(C2−C5)アルケニル、フェニル(C2−C5)アルキニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、キノキサリニル、チエノ[2,3−b]ピリジニル、チエニル、−NH−S(O)2−CH3、−NH−C(O)−CH3、−NH−C(O)−フェニル、−C(O)−NH−CH2−フェニル及び−C(O)−NH−フェニルからなる置換されていてもよい群から選択され、又は
R7はY−Zであり(式中、Yはインダゾールと結合しており、
Yはベンゾ[b]チエニル又はチエニルであり、
Zは、フェニル、チエニル、CH2NHCH2CH2−モルホリニル、及び置換ピペラジニルからなる群から選択される。)、又は
R7は−C(O)−NH−(CH2)r−フェニルであり(式中、rは0又は1であり、フェニルは置換されていてもよい。)、
ただし、この化合物は、
R3は、H、OH及びCOOHからなる群から選択され、
R5はH又はNO2であり、
R7はH又はNH2であり、
R100はOCH3であり、
R200はH又は−C(O)−OCH3である。)、
ただし、この化合物は、
R6はH、メチル又はOCH3であり、
R6はH又はOCH3であり、
L100はH又はイソプロピルであり、
X200はフェニル又は4−クロロフェニルである。)、
ただし、この化合物は、
R1が、Hであり、又はNH2で置換されたピリミジニルであり、
R3が、H、CH3、OH、Cl、ベンゾ[b]チエニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、ナフチル、フェニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、チエニル、−NH−C(O)−シクロブチル及び−NH−C(O)−フェニルからなる群から選択され(ここで、
インドリルはCH3で置換されていてもよく、
ナフチルはOCH3又はOHで置換されていてもよく、
フェニルはCH3、NH2、Cl、F、N(CH3)2、OH、CH2OH、C(O)NH2、COOH、CF3、OCF3、OCH3、CN、OCH2CH3、NHC(O)CH3、−S(O)2CH3及び−C(O)−NH−フェニル(pheny)からなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい。)、又は
R3が、−C(O)−NY100−(C(Y100)2)x−Raであり(式中、
xは0又は1であり、
Y100はHであり、
Raは、ベンゾ[b]チエニル、ベンゾイミダゾリル、1,3−ジヒドロベンゾイミダゾリル−2−オン、ベンゾトリアゾリル、ビフェニル、1,3−ジヒドロベンゾイミダゾリル、インドリル、ナフチル及びフェニルからなる置換されていてもよい群から選択される(ここで、
ナフチルはOH又はOCH3で置換され、
フェニルは、1個以上のCl、F、OH、CH2OH、CH2CH2OH、COOH、C(O)NH2、N(CH3)2又はメチルで置換されていてもよい。)。)、又は
R3がA−Bであり(式中、
Aは、−C≡C、−C≡C−フェニル、フェニル及びチエニルからなる群から選択され、
Bは、ベンジルオキシ、フェニル、チエニル、−NH−C(O)−シクロブチル及び−NH−C(O)−フェニルからなる群から選択される。)、
R4がHであり、
R5が、C(O)H、CH2OH、SCH2CH2NH2又はNH2で置換されたピリジニルであり、又は
R5が、
Eは、H、OH、CH3、−CH2CH2NH2、CH2CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH2CH2NH2、CH2C(O)OH、CH2CH2C(O)OH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2C(O)OCH3、CH2CH2CH2OCH3、NHCH2CH2CH3、CH2CH2C(O)NH(CH3)、CH2CH2C(O)N(CH3)2、C(O)NHCH2CH2NH(CH3)、NHCH2CH2OCH3、NHCH2CH2OH、NHCH2CH2N(CH3)2、イソプロピル、CH2C(O)NH2、CH2CH(CH3)C(O)OH、CH2CH2CH2C(O)OH、CH2CH(CH3)C(O)OCH3、CH2CH2CH2CH2NH2、CH2CH2CH2C(O)NH2、N(CH3)2、モルホリニルエチル、ピペリジニルエチル
E300はH又はCH2CH2OCH3であり、
Gは、H、Cl、NH2、CH2CH2C(O)NHCH2CH2NH2、C(O)NH2、C(O)NHCH2CH2NH2、C(O)NHCH2CH2N(CH3)2、CH2CH2NH2、CH2CH2CH2NH2、CH2CH2C(O)OH、CH2CH2C(O)NH2、NHCH2CH2N(CH3)2、NHCH2CH2−ピリジニル及びNHCH2CH2NH2からなる群から選択される。)、又は
R5が−C(O)−NH−(CH2)a−Rcであり(式中、
aは0であり、
Rcは、オキソで置換された、ベンゾイミダゾリル又はフルオレンであり、又は
RcはJ100−J200である(式中、
J100は、ピラゾリル、ピリジニル、ピペラジニル及びフェニルからなる群から選択され(ここで、
フェニルは、F、OH及びOCH3からなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
ピペラジニルはメチルで置換されている。)、
J200は、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、フラニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル及び1,8a−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジニルからなる群から選択される。)。)、又は
R5が−NH−C(O)−(CH2)n−Rdであり(式中、
nは0、1又は2であり、
Rdはベンゾイミダゾリル、ベンゾ[b]チエニル、イミダゾリル、フェニル又はピラゾロ[1,5−a]ピリミジニルである(ここで、
フェニルはNO2で置換されている。)。)、
R5が−NH−(C(O))m−NY300−(CH2)p−Rgであり(式中、
mは2であり、
Y300はHであり、
pは1であり、
Rgはベンゾ[1,3]ジオキサゾリルである。)、又は
R5が−N(Y400)−Riであり(式中、
Y400は、H、CH2CH2CH2OH、CH2CH2NH2又はピリジニルメチルから選択され、
RiはV−Wである(式中、
Vは結合又はピリミジニルであり、
Wは、NH2で置換されたピリミジニル、又はOHで置換されたピロリジニルである。)。)、又は
R5がZ100−Z200であり(式中、
Z100は、CH3で置換された、チエニル又はピリジニルであり、Z200はチエニル又はNH−C(O)−フラニルである。)、
R6が、H、ピロロ[2,3−b]ピリミジニル及び
R7が、H、Br、Cl、I、ベンゾフラニル、ベンゾ[b]チエニル、フラニル、インドリル、ナフチル、フェニル、ピリジニル、ピロリル、キノリニル、キノキサリニル、チエノ[2,3−b]ピリジニル、チエニル、−CH=CH−フェニル、−C≡C−フェニル、−C(O)−NH−CH2−フェニル及び−C(O)−NH−フェニルからなる置換されていてもよい群から選択され(ここで、
ナフチルはOH又はOCH3で置換されていてもよく、
ベンゾ[b]チエニルは、OH、CH3、OCH3、N(CH3)2、OH、CH2=CHNHCH3、CH2NH2、CH2CH2NH2又はCH2NHCH2CH2N(CH3)2で置換されていてもよく、
インドリルは、C(O)N(CH(CH3)2)2、CH2OH、CH2C(O)NH2、COOH、C(O)NH2、N(CH3)2又はS(O)2CH3で置換され、
フェニルは、Cl、F、CH3、CH2OH、CN、−C(O)NH2、OH、OCH3、N(CH3)2、NH−C(O)CH3、−NH−S(O)2−CH3からなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
チエニルはCH2OHで置換されている。)、又は
R7がY−Zである(式中、
Yはベンゾ[b]チエニル又はチエニルであり、
Zは、CH=CHNHCH3、NHCH3、CH2NH2、CH2CH2NH2、CH2NHCH3、CH2NHCH2CH2N(CH3)2、N(CH3)2、CH2NHCH2CH2−モルホリニル、ベンゾ[b]チエニル、モルホリニルメチル、ピペラジニルメチルフェニル及びチエニルからなる置換されていてもよい群から選択される。)、又は
R7が−C(O)−NH−(CH2)r−フェニルである(式中、
rは0又は1であり、
フェニルはNH2で置換されていてもよい。)、
前記発明のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
R1が、Hであり、又はNH2で置換されたピリミジニルであり、
R3が、H、CH3、OH、Cl、ベンゾ[b]チエニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、ナフチル、フェニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、チエニル、−NH−C(O)−シクロブチル及び−NH−C(O)−フェニルからなる群から選択され(ここで、
インドリルはCH3で置換されていてもよく、
ナフチルはOHで置換されていてもよく、
フェニルはOH、F、CH3、CF3、CN、−C(O)NH2、NH2、NHC(O)CH3、OCH3、OCF3、OCH2CH3、N(CH3)2、−C(O)−NH−フェニル及び−S(O)2CH3からなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい。)、又は
R3が、−C(O)−NY100−(C(Y100)2)x−Raであり(式中、
Y100はHであり、
xは0であり、
Raは、ベンゾイミダゾリル、1,3−ジヒドロベンゾイミダゾリル−2−オン、ベンゾトリアゾリル、ビフェニル、インドリル、ナフチル及びフェニルからなる置換されていてもよい群から選択される(ここで、
ナフチルはOH又はOCH3で置換され、
フェニルは、1個以上のCl、F、OH、CH2OH、CH2CH2OH、C(O)NH2、N(CH3)2又はメチルで置換されていてもよい。)。)、又は
R3がA−Bであり(式中、
Aは、フェニル及びチエニルからなる群から選択され、
Bは、ベンジルオキシ、フェニル、チエニル、−NH−C(O)−シクロブチル及び−NH−C(O)−フェニルからなる群から選択される。)、
R5が、NH2で置換されたピリジニルであり、又は
R5が、
Eは、H、CH3、CH2C(O)OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH2CH2NH2、CH2CH2C(O)OH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2C(O)OCH3、CH2CH2CH2OCH3、NHCH2CH2CH3、CH2CH2C(O)NH(CH3)、NHCH2CH2OCH3、NHCH2CH2OH、イソプロピル、CH2C(O)NH2、CH2CH(CH3)C(O)OH、モルホリニルエチル、ピペリジニルエチル、CH2CH2CH2C(O)OH、CH2CH(CH3)C(O)OCH3、CH2CH2NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、CH2CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2C(O)N(CH3)2及びN(CH3)2からなる群から選択され、
Gは、H、NH2、Cl、CH2CH2C(O)NHCH2CH2NH2、C(O)NHCH2CH2NH2、C(O)NHCH2CH2N(CH3)2、NHCH2CH2N(CH3)2、NHCH2CH2NH2、CH2CH2NH2、CH2CH2CH2NH2、CH2CH2C(O)OH、CH2CH2C(O)NH2及びNHCH2CH2−ピリジニルからなる群から選択される。)、
R5が−C(O)−NH−(CH2)a−Rcであり(式中、
aは0であり、
RcはJ100−J200である(式中、
J100はピラゾリル又はフェニルであり(ここで、フェニルはOCH3で置換されていてもよい。)、
J200は、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、フラニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル又は1,8a−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジニルである。)。)、又は
R5が−NH−C(O)−(CH2)n−Rdであり(式中、
nは0、1又は2であり、
Rdは、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ[b]チエニル(thieny)、イミダゾリル及びピラゾロ[1,5−a]ピリミジニルからなる群から選択される。)、
R5が−N(Y400)−Riであり(式中、
Y400は、H、CH2CH2CH2OH、CH2CH2NH2又はピリジニルメチルから選択され、
RiはV−Wである(式中、
Vは結合又はピリミジニルであり、Wは、NH2で置換されたピリミジニル、又はOHで置換されたピロリジニルである。)。)、
R5がZ100−Z200であり(式中、
Z100はチエニルであり、
Z200はチエニルである。)、
R6が、H又は
R7が、H、ベンゾフラニル、ベンゾ[b]チエニル、フラニル、インドリル、ナフチル、キノリニル、フェニル、ピロリル、キノキサリニル、チエニル、チエノ[2,3−b]ピリジニル、−CH=CH−フェニル、−C≡C−フェニル、−C(O)−NH−CH2−フェニル及び−C(O)−NH−フェニルからなる置換されていてもよい群から選択され(ここで、
ベンゾ[b]チエニルは、OH、CH3、OCH3、N(CH3)2、CH2=CHNHCH3、CH2NH2、CH2CH2NH2又はCH2NHCH2CH2N(CH3)2で置換されていてもよく、
インドリルは、メチル、CN、C(O)H、CH2CH2CH2NH2、CH2NHCH2CH=CH2、C(O)CH3、C(O)OCH3、OCH3、C(O)N(CH(CH3)2)2、CH2OH、CH2C(O)NH2、C(O)NH2、CH2NHCH2CH2N(CH3)2又はピペリジニルメチルで置換され、
フェニルは、Cl、F、CH3、CH2OH、CN、−C(O)NH2、OH、OCH3、N(CH3)2及び−NH−S(O)2−CH3からなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい。)、又は
R7がY−Zである(式中、
Yはベンゾ[b]チエニル又はチエニルであり、
Zは、CH=CHNHCH3、NHCH3、CH2NH2、CH2CH2NH2、CH2NHCH3、CH2NHCH2CH2N(CH3)2、N(CH3)2、CH2NHCH2CH2−モルホリニル、ベンゾ[b]チエニル、モルホリニルメチル及びピペラジニルメチルからなる置換されていてもよい群から選択される(ここで、ピペラジニルはメチルで置換されていてもよい。)。)、
前記発明のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
R1及びR4がHであり、
R3が、H、OH、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、ナフチル、ピラゾリル及びピロリルからなる置換されていてもよい群から選択され、
R3が−C(O)−NY100−(C(Y100)2)x−Raであり(式中、
Y100はHであり、
xは0であり、
Raは、ナフチル及びフェニルからなる置換されていてもよい群から選択される(ここで、
ナフチルはOHで置換されていてもよく、
フェニルはOHで置換されていてもよい。)。)、又は
R3が、−NH−C(O)−シクロブチル及び−NH−C(O)−フェニルからなる群から選択され、
R3がA−Bであり(式中、
Aは、フェニル及びチエニルからなる群から選択され、
Bは、ベンジルオキシ、フェニル及びチエニルからなる群から選択される。)、
R5が、
Eは、H、CH2C(O)NH2、CH2CH(CH3)C(O)OCH3、CH2CH2CH2OH、CH2CH2C(O)OCH3、CH2CH2CH2OCH3、CH2CH2NH2、CH2CH2CH2NH2、CH2CH2C(O)OH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、CH2CH2CH2OCH3、CH2CH2CH2C(O)OH、CH2CH2CH2C(O)NH2、CH2CH(CH3)C(O)OH、CH2CH2C(O)NH(CH3)、CH2CH2C(O)N(CH3)2、N(CH3)2、イソプロピル、モルホリニルエチル及びピペリジニルエチルからなる群から選択され、
Gは、H、NH2又はNHCH2CH2−ピリジニルである。)、又は
R5が−C(O)−NH−(CH2)a−Rcであり(式中、
aは0であり、
RcはJ100−J200である(式中、
J100は、OCH3で置換されていてもよいフェニルであり、
J200は、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル又は1,8a−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジニルである。)。)、又は
R5が−NH−C(O)−(CH2)n−Rdであり(式中、
nは2であり、Rdはイミダゾリルである。)、又は
R5がZ100−Z200であり(式中、
Z100はチエニルであり、
Z200はチエニルである。)、
R6が、H又は
R7が、H、ベンゾフラニル、ベンゾ[b]チエニル、インドリル、ナフチル、キノリニル、CH=CH−フェニル、−C≡C−フェニル、−C(O)−NH−CH2−フェニル及び−C(O)−NH−フェニルからなる置換されていてもよい群から選択され(ここで、
ベンゾ[b]チエニルは、OH、CH3、OCH3、N(CH3)2、CH2=CH2NHCH3、CH2NH2、CH2CH2NH2、CH2NHCH2CH2N(CH3)2、ピペリジニルメチル又はCH2NHCH2N(CH3)2で置換されていてもよく、
インドリルは、メチル、CN、C(O)H、CH2CH2CH2NH2、CH2NHCH2CH=CH2、C(O)CH3、C(O)OCH3又はOCH3、メチル、CN、C(O)H、CH2CH2CH2NH2、CH2NHCH2CH=CH2、C(O)CH3、C(O)OCH3又はOCH3で置換されていてもよく、
フェニルは、OH及びOCH3からなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい。)、
R7がY−Zである(式中、
Yはベンゾ[b]チエニル又はチエニルであり、
Zは、CH=CHNHCH3、NHCH3、CH2NH2、CH2CH2NH2、CH2NHCH3、CH2NHCH2CH2N(CH3)2、N(CH3)2、CH2NHCH2CH2−モルホリニル、ベンゾ[b]チエニル、モルホリニルメチル及びピペラジニルメチルからなる群から選択される(ここで、ピペラジニルはメチルで置換されていてもよい。)。)、
前記発明のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
R1及びR4がHであり、
R3が、H、OH、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、ピロリル、及び置換されていてもよいナフチルからなる群から選択され、又は
R3が−C(O)−NY100−(C(Y100)2)x−Raであり(式中、
Y100はHであり、
xは0であり、
Raは、OHで置換されたフェニルである。)、
R5が
Eは、H、CH2C(O)NH2、CH2CH2NH2、CH2CH2CH2NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、CH2CH2CH2OCH3、CH2CH2CH2OH、CH2CH2C(O)OH、CH2CH2CH2C(O)OH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2C(O)NH2、CH2CH(CH3)C(O)OCH3 CH2CH(CH3)C(O)OH、CH2CH2C(O)OCH3、CH2CH2C(O)NH(CH3)、CH2CH2C(O)N(CH3)2、N(CH3)2、イソプロピル、モルホリニルエチル及びピペリジニルエチルからなる群から選択され、
Gは、H、NH2又はNHCH2CH2−ピリジニルである。)、又は
R5が−C(O)−NH−(CH2)a−Rcであり(式中、
aは0であり、
RcはJ100−J200である(式中、
J100はフェニルであり、J200は1,8a−ジヒドロイミダゾ[1,2a]ピリジニルである。)。)、又は
R5が−NH−C(O)−(CH2)n−Rdであり(式中、
nは2であり、Rdはイミダゾリルである。)、又は
R5がZ100−Z200であり(式中、
Z100はチエニルであり、Z200はチエニルである。)、
R6が、H又は
R7が、H、−CH=CH−フェニル、−C≡C−フェニル、ベンゾフラニル、ベンゾ[b]チエニル、インドリル、キノリニル、ナフチル、−C(O)−NH−CH2−フェニル及び−C(O)−NH−フェニルからなる置換されていてもよい群から選択され(ここで、
ナフチルは、OH、C(O)H又はOCH3で置換されていてもよく、
ベンゾ[b]チエニルは、OH、CH3、OCH3、CH2=CH3−NHCH3、CH2NH2、CH2CH2NH2、CH2NHCH2CH2N(CH3)2、N(CH3)2又はピペリジニルメチルで置換されていてもよく、
インドリルは、メチル、CN、C(O)H、CH2CH2CH2NH2、CH2NHCH2CH=CH2、C(O)CH3、C(O)OCH3又はOCH3で置換されていてもよく、
フェニルは、OH又はOCH3で置換されていてもよい。)、又は
R7がY−Zである(式中、
Yはベンゾ[b]チエニルであり、
Zは、CH2NHCH2CH2−モルホリニル、モルホリニルメチル及びピペラジニルメチルからなる群から選択される(ここで、ピペラジニルはメチルで置換されていてもよい。)。)、
前記発明のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
R1、R3、R4及びR6がHであり、
R5が
Eは、H、−CH2CH2NH2、CH2CH2CH2NH2、CH2CH2CH2OH、CH2CH2C(O)OH及びCH2CH2C(O)NH2からなる群から選択される。)、
R7が、ベンゾ[b]チエニル、インドリル、−C(O)−NH−CH2−フェニル及び−C(O)−NH−フェニルからなる群から選択される(ここで、
ベンゾ[b]チエニルは、ピペリジニルメチルで置換されていてもよく、
インドリルは、CN、メチル又はC(O)Hで置換されていてもよい。)、
前記発明のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
R1、R3、R4及びR6がHであり、
R5が
R1、R3、R4及びR6がHであり、
R5が
Eは、H、−CH2CH2NH2、CH2CH2CH2NH2、CH2CH2CH2OH、CH2CH2C(O)OH及びCH2CH2C(O)NH2からなる群から選択される。)、
R7がベンゾ[b]チエニル又はインドリルである(ここで、
ベンゾ[b]チエニルは、ピペリジニルメチルで置換されていてもよく、
インドリルは、CN、メチル又はC(O)Hで置換されていてもよい。)、
前記発明のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
R1、R3、R4及びR6がHであり、
R5が
Eは、−CH2CH2NH2、CH2CH2CH2NH2、CH2CH2CH2OH、CH2CH2C(O)OH及びCH2CH2C(O)NH2からなる群から選択される。)、
R7がベンゾ[b]チエニルである、
前記発明のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
プロテインキナーゼ
プロテインキナーゼは、成長因子受容体、シグナル伝達中間体、アポトーシス関連キナーゼ及びサイクリン依存性キナーゼを含めて、500種類を超える酵素の多種多様なクラスである。多くは、発癌遺伝子として機能し得る。プロテインキナーゼは、特定のチロシン、セリン又はトレオニンアミノ酸残基にリン酸基を転移させる役割を担い、その基質特異性の結果としてチロシン及びS/Tキナーゼとして大別される。
S/Tキナーゼは、特定のセリン又はトレオニン残基の末端ヒドロキシル部分にリン酸基を特異的に転移させるプロテインキナーゼの大きいサブファミリーである(Hanks et al., (1988)Science, 241:42−52)。幾つかのS/Tキナーゼファミリーメンバーは、炎症性シグナル伝達、腫よう成長又は細胞形質転換に関与する。例えば、***促進因子活性化タンパク質キナーゼ(MAPK)は、TLR4などのToll様受容体(TLR)、EGFなどの成長/生存因子、及びTNF受容体などの細胞死受容体のシグナル伝達カスケード内の中間体として作用するS/Tキナーゼである。細胞外シグナル制御キナーゼ(ERK1−2)、p38α、c−Jun N末端キナーゼ(JNK)、MAPKAP−K2(MK2)などのMAPKが活性化すると、マクロファージなどの細胞においてシグナルが伝達され、TNFなどの炎症誘発性サイトカインが産生され、分泌されることが示された。
タンパク質チロシンキナーゼ(PTK)は、細胞タンパク質中の特定のチロシン残基のリン酸化を触媒する酵素である。酵素自体であることが多い、これらの基質タンパク質のこの翻訳後修飾は、細胞の増殖、活性化又は分化を調節する分子スイッチとして作用する(総説として、Schlessinger and Ulrich, 1992, Neuron 9:383−391を参照されたい。)。異常又は過剰なPTK活性は、良性及び悪性増殖性疾患、並びに免疫系の不適当な活性化に起因する疾患(例えば、自己免疫疾患)、同種移植片拒絶、及び移植片対宿主病を含めて、多数の病態において認められている。また、KDR、Tie−2などの内皮細胞特異的受容体PTKは、血管形成プロセスを媒介し、したがって癌、及び不適当な血管新生を含む他の疾患(例えば、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症による脈絡膜血管新生、乾せん、関節炎、未熟児網膜症、及び小児血管腫)の進行を支える。
上記式中、
Rcは、存在ごとに独立に、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、−(C1−C6)−NRdRe、−E−(CH2)t−NRdRe、−E−(CH2)t−O−アルキル、−E−(CH2)t−S−アルキル、又は−E−(CH2)t−OHであり、
tは約1から約6の整数であり、
Z105は、存在ごとに独立に、共有結合、アルキル、アルケニル又はアルキニルであり、
Z200は、存在ごとに、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、アルキル−フェニル、アルケニル−フェニル又はアルキニル−フェニルからなる群から選択される置換されていてもよい基から独立に選択され、
Eは、直接の結合、O、S、S(O)、S(O)2又はNRf(式中、RfはH又はアルキルである。)であり、Rd及びReは独立にH、アルキル、アルカノイル又はSO2−アルキルであり、又はRd、Re及びこれらが一緒に結合している窒素原子は、5又は6員の複素環を形成する。
本発明における使用に適切な薬剤組成物としては、活性成分が、その意図した目的を達成するのに有効な量で含まれる、組成物が挙げられる。より具体的には、治療有効量は、治療対象の既存の症候の進行防止又は軽減に有効な量を意味する。有効量の決定は、当業者の能力の範囲内に十分ある。
組成物は、必要に応じて、活性成分を含む1つ以上の単位剤形を含み得る分包(pack)又は分注装置として提供し得る。分包は、例えば、ブリスターパックなどの金属又はプラスチック箔を含み得る。分包又は分注装置は、投与説明書を添付し得る。適合した薬剤担体中に調剤された本発明の化合物を含む組成物を調製し、適切な容器に入れ、適応症(indicated condition)の治療のための表示をすることもできる。
カプセル剤の調製においては、活性化合物10重量部とラクトース240重量部を粉砕し(de−aggregate)、混合することができる。混合物を硬カプセルに充填することができる。各カプセル剤は、活性化合物の単位用量又は単位用量の一部を含む。
錠剤は、例えば、以下の成分から調製することができる。
重量部
活性化合物 10
ラクトース 190
トウモロコシデンプン 22
ポリビニルピロリドン 10
ステアリン酸マグネシウム 3
錠剤は、上記(b)に記載の方法によって調製することができる。錠剤は、20%酢酸フタル酸セルロースと3%フタル酸ジエチルのエタノール:ジクロロメタン(1:1)溶液を用いて、従来の方式で、腸溶コーティングすることができる。
坐剤の調製においては、例えば、活性化合物100重量部をトリグリセリド坐剤基剤1300重量部に混合し、混合物を活性成分の治療有効量を各々含む坐剤に成形することができる。
酵素アッセイ
本明細書で考察する、又は当分野で記述されたプロテインキナーゼの1種類以上を阻害する化合物のインビトロでの効力は、以下に詳述する手順によって求めることができる。
(商業供給源から入手可能な)精製酵素を、異なる反応緩衝剤中の阻害剤の様々な濃度で、異なる量のNビオチン化基質又はGST標識基質(表参照)と混合した(最終体積40μL、表参照)。黒色96ハーフウェルプレート(Perkin Elmer)中で、ATP(最終濃度0.01−0.1mM)を添加することによって、キナーゼ反応を開始した。室温で50−60分間インキュベーション後、EDTA(最終濃度100mM)を添加して反応をクエンチし、酵素反応に特異的である顕色試薬(最終近似濃度:30mM HEPES、pH7.0、0.06%BSA、0.006%Tween−20、0.24M KF、様々な量の供与体ユウロピウム標識抗体及び受容体ストレプトアビジン標識アロフィコシアニン(SAXL)又は抗GST−XLを添加して展開した。(表参照)。展開された反応物を、室温で10分間、又は4℃で終夜(表参照)暗所でインキュベートし、次いで時間分解蛍光検出器(Discovery、Perkin Elmer又はRubystar、BMG)によって620nmと665nmで同時に読み取った。337nm窒素レーザーを使用して励起させた。620nmと665nmの信号比を用いてIC50を計算した。
COT緩衝剤:
50mM Tris−HCl、pH7.5;10mM MgCl2;1mM EGTA;2mM DTT;0.01%Brij;5mMベータホスホグリセリン
MK2緩衝剤:
20mM MOPS、pH7.2;10mM MgCl2;5mM EGTA;5mMベータホスホグリセリン;1mM Na3VO4;0.01%Triton−X−100;1mM DTT
Akt緩衝剤:
20mM HEPES、pH7.5;10mM MgCl2;0.01%Triton X−100;1mM DTT
CKII緩衝剤:
20mM Tris、pH7.5;10mM MgCl2;10mM KCl;0.01%Triton−X−100;1mM DTT;0.5mM Na3VO4
PKA緩衝剤:
25mM HEPES、pH7.4;10mM MgCl2;0.01%Triton−X−100;0.5mM DTT;0.1mM Na3VO4
PKC緩衝剤:
20mM MOPS、pH7.2;10mM MgCl2;5mM EGTA;1.2mM DTT;0.01%Triton−X−100;10mMベータホスホグリセリン;1.2mM Na3VO4;0.1mg/mLホスファチジルセリン;0.01mg/mLジアシルグリセリン;0.5mM CaCl2。
ビオチン−IκBα−ペプチド:ビオチン−Ahx−LDDRHDSGLDSMKDC−アミド
ビオチン−Bad−ペプチド:ビオチン−EELSPFRGRSRSAPPNLWAAQR−アミド
ビオチン−CKII−基質−ペプチド:ビオチン−Ahx−RRADDSDDDDD−アミド
ビオチン−cdc25−ペプチド:ビオチン−Ahx−AKVSRSGLYRSPSMPENLNRPR
ビオチン−MEK−ペプチド:ビオチン−AGAGSGQLIDSMANSFVGTR
ビオチン−MBPタンパク質、GST−非活性MEK1、非活性Erk2はすべてUBIから購入した。
抗P−MBPをUBIから購入し、Cis−Bio Internationalによって標識した。
抗P−MEK、抗P−BAD、抗P−IκBα、抗P−ErkをすべてCell−Signalingから購入し、Cis−Bio Internationalによって標識した。
抗P−14−3−3結合モチーフをCell−Signalingから購入し、Perkin Elmerによって標識した。
SAXLをProzymeから購入した。
CR130−100をPerkin Elmerから購入した。
抗GST−XLをCis−Bio Internationalから購入した。
THP−1細胞におけるHSP27細胞アッセイ
THP−1細胞を約24時間血清不足(0.5%FBS)にし、96ウェルプレートの低血清培地100ulに密度2×105細胞/ウェルで蒔いた。試験化合物をDMSOに可溶化し、25uM−8nMの範囲で細胞に添加した(最終DMSO濃度0.5%)。1ug/ml LPSの添加前に化合物を約30分間事前温置した。細胞を約45分間刺激し、洗浄し、Biorad細胞溶解緩衝剤100ulに溶解させた。Upstate製pHSP27 Beadmatesを利用したBio−Plexリンタンパク質アッセイによってHSP27リン酸化レベルを測定した。
Thp−1細胞を約24時間血清不足(0.5%FBS)にし、96ウェルプレートの低血清培地100ulに密度2×105細胞/ウェルで蒔いた。試験化合物をDMSOに可溶化し、25uM−8nMの範囲で細胞に添加した(最終DMSO濃度0.5%)。1ug/ml LPSの添加前に化合物を30分間事前温置した。細胞を約3時間刺激した。上清培養液を除去し、TNF遊離をELISAによって定量した。残りの細胞にMTTを添加して細胞毒性を求めた。
PBMCをフィコール分離によってleukopakから調製する。細胞密度を培地によって1×107細胞/mlに調節する。
使用培地は、100U/mlペニシリン(Gibco BRL、カタログ番号15140)、2mM L−グルタミン(Gibco BRL、カタログ番号25030)、1×MEM非必須アミノ酸(Gibco BRL、カタログ番号11140)及び10mM pH7.3 Hepesを含むRPMI Medium 1640(Gibco BRL、Grand Island、NY、カタログ番号31800)+2%ヒトAB血清(Sigma Chemical Company、St. Louis、MO、カタログ番号S7148、熱不活性化)である。培地を0.2ミクロンフィルターユニットによってろ過する。
96ウェルプレートのウェルに阻害剤(2×濃度)の1%ジメチルスルホキシド溶液100uL/ウェル、99%培地+PBMC100uL/ウェル(1E6細胞/ウェル)を適用する。
細胞及び阻害剤(試験化合物)を37℃のCO2インキュベーター中で約30分間事前温置する。
10ng/mlリポ多糖エシェリキア コリ(Escherichia coli)(Calbiochem、La Jolla、CA、カタログ番号437625)を適用し、プレートを37℃のCO2インキュベーター中で終夜(約16時間)温置して、サイトカイン産生を刺激する。
サイトカイン分析用上清を収集する:プレートを遠心分離機中で180gでブレーキをかけずに約10分間回転させて、細胞をペレット化する(本発明者らは、Beckman GPKR遠心分離機を使用し、1,000rpmで回転させた。)。サイトカイン分析用上清100uL/ウェルを取り出す。
hTNF ELISAの場合、R&D Systemsカタログ番号DTA50キットを使用し、試料を約1/20に希釈する。
上清を収集後、細胞をMTTアッセイに用いて、化合物毒性を評価する。
MTTは、代謝的に活性な細胞中に存在するミトコンドリア還元酵素系によって切断されると、着色生成物に転化する。MTTアッセイは、細胞生存度の尺度として使用することができる。
LPSによって誘導されるTNF末梢血単核球(PBMC)アッセイプロトコルに従い、サイトカイン分析用上清を収集する。96ウェルプレート中の残りのPBMCをMTTアッセイに使用する。
細胞(約1×106細胞/100μL/ウェル)にMTT(2.5mg/ml D−PBS溶液、臭化3−[4,5−ジメチルチアゾル−2−イル]−2,5−ジフェニル−テトラゾリウム、Sigma Chemical Company、カタログ番号M−2128)50μL/ウェルを適用し、37℃のCO2インキュベーター中で4時間温置する。
20%ドデシル硫酸ナトリウム(Natriumlauryl−sulfat、BioRad、Hercules、CA、カタログ番号161−0301)50μL/ウェルを適用し、37℃のCO2インキュベーター中で終夜温置する。570nM−630nMの吸光度をELISAプレートリーダーによって読み取る。次いで、細胞の生存率を計算する。推定上の阻害剤からの毒性を、阻害剤を含まない対照との比較によって求める。この対照は、100%生存可能な対照(1%DMSO/培地+細胞+MTT+SDS)である。試料のOD570/630/100%生存可能な対照のOD570/630×100=試料の%生存度。
4日前に3%チオグリコール酸2mlをIP注射したB6マウスの腹腔を洗浄することによってPEC(腹膜の浸出細胞)を収集する。
細胞をD−PBSで洗浄し、96ウェルプレート中のペニシリン−ストレプトマイシン及び2mM L−グルタミンを補充した10%FBS RPMI培地に2.5×105/0.25ml/ウェルを蒔く。細胞を37℃のCO2インキュベーター中で終夜増殖させる。細胞及び阻害剤を1%DMSO/培地0.5%FBS中で約30分間事前温置する。リポ多糖エシェリキア コリ(1μg/ml、Calbiochem、La Jolla、CA、カタログ番号437625)を適用し、37℃のCO2インキュベーター中で細胞を2時間刺激する。
サイトカイン分析用上清を収集する:
− プレートを遠心分離機中で180gでブレーキをかけずに約10分間回転させて、細胞をペレット化する。
− サイトカイン分析用上清50uL/ウェルを取り出す。
mTNFサイトカインレベルを測定するために、R&D Systemsカタログ番号MTA00 ELISAキットを使用する。TNFIC50を計算する。
PBMCをleukopakから調製し、液体窒素冷凍庫中のバイアル中に凍結保存する。
PBMCを解凍し、48ウェルプレートの培地(RPMI+2%Hu ab血清+ペニシリン/ストレプトマイシン+L−グルタミン+非必須アミノ酸+Hepes+50ng/ml組換えヒトMCSF)400μl中に2×106細胞/ウェルで蒔く。37℃、5%CO2で24時間インキュベートする。(MCSFを含まない)培地で細胞を3回洗浄する。別の48ウェルプレート中で化合物を培地+2%Hu ab血清で希釈する。10mMの化合物の場合、化合物10ulを培地990μlに添加し、次いで培地+1%DMSO 200μl+培地800μlで1:5段階希釈する。
細胞から培地を除去し、希釈化合物250μlを48ウェルプレートの2つ組ウェルの細胞に添加する。負及び正の対照ウェルに、培地250μl+1%DMSOを添加する。37℃、5%CO2で約30分間温置する。細胞を10ng/ml LPSで37℃、5%CO2で3時間30分間刺激する。LPS貯蔵液500μg/ml:貯蔵液を培地で1:5000希釈し、次いで培地のみの負の対照を除いて、各ウェルに25μl添加する。37℃、5%CO2で約3時間30分間温置する。
ナイジェリシン(Sigma Cat.# N−7143 FW=747)を添加する:
(ナイジェリシン最終濃度=20μM:2.7mgをエタノール805μlに溶解させる。これを培地250μlで1:8希釈して、1.75mlにする。48ウェルプレートの1ウェル当たり10μlを添加する。)37℃、5%CO2で30分間インキュベートする。30分後、上清を96ウェルプレートに取り出し、ヒトIL−1β及びヒトTNFαをR&D Systems ELISA Kitによって分析する。
LPSによって誘導されるサイトカインのインビボでの阻害
食塩水に溶解させた(エシェリキア コリ血清型0111:B4、Sigma #L−4130由来の)LPSをマウスにi.v.注射する。TNF−α産生をモニターするために0.1mpk LPSを投与し、IFN−γ、IL−1β、IL−18、IL−6及びIL−12を測定するために5mpk LPSを投与する。次いで、下記適切な時点において血清用にマウスの心臓から採血する(cardiac bled)。動物をTNF−α用に90分で採血し、又はIFN−γ、IL−1β、IL−18、IL−6、IL−12用に4時間で採血し、次いで血清サイトカインレベルをELISAによって測定する。化合物の効力試験では、LPS注射の1時間前に化合物をp.o.又はi.p.投与し、標的サイトカインレベルを測定し、ED50レベルを計算するために、対照群から得られたサイトカインレベルと比較する。
ACN アセトニトリル
ラセミ−BINAP (±)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフタレン
(R)−BINAP (R)−(+)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフタレン
(S)−BINAP (S)−(−)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフタレン
Boc tert−ブトキシカルボニル
t−BuOH tert−ブチルアルコール
t−BuOK カリウムtert−ブトキシド
Cbz ベンジルオキシカルボニル
DCC N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM ジクロロメタン
DIC N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド
DIEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMA N,N−ジメチルアセトアミド
DME 1,2−ジメトキシエタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMFDMA N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
DMSO ジメチルスルホキシド
DPPF 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
EDC 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド
Et2O ジエチルエーテル
Et3N トリエチルアミン
EtOAc 酢酸エチル
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾル−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
HBTU O−ベンゾトリアゾル−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
HOAc 酢酸
HOAT 1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール
HOBT 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
KOAc 酢酸カリウム
LDA リチウムジイソプロピルアミド
MP−カルボナート ポリマーに結合した炭酸テトラアルキルアンモニウム
PMB p−メトキシベンジル
PPh3 トリフェニルホスフィン
PPTS P−トルエンスルホン酸ピリジニウム
i−PrOH 2−プロパノール
RP 逆相
Rt 保持時間
SEM 2−(トリメチルシリル)エトキシメチル
SEM−Cl 塩化2−(トリメチルシリル)エトキシメチル
Si−DCT シリカに結合したジクロロトリアジン
TBAF フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム
TBDMS tert−ブチルジメチルシラン
TFA トリフルオロ酢酸
TFFH フルオロ−N,N,N’,N’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート
THF テトラヒドロフラン
TMS トリメチルシリル
XANTPHOS 9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン
分析データを一般的手順、又は実施例の表中で規定する。別段の記載がないかぎり、1H又は13C NMRデータはすべてVarian Mercury Plus 400 MHzを用いて収集した。化学シフトを百万分率(ppm)で示す。高速液体クロマトグラフィー(HPLC)分析データを実験の項で詳述し、又は表1のHPLC条件の表に小文字の方法文字(lower case method letter)を用いて記載する。
本願に開示する化合物の大多数を構築するのに利用した一般的合成スキームを以下に記述する(スキーム1−25)。
一般的手順A:アミンからの尿素の形成
一般的手順B:カルボン酸とアミンからのアミドの形成
一般的手順C:Si−DCTを用いたカルボン酸とアミンからのアミドの形成
一般的手順D:トリメチル−シラニルエトキシメチル基を用いたインダゾールの保護
一般的手順E:臭化物からボロン酸又はボロナートへの転化
一般的手順F:ボロナート又はボロン酸とハロゲン化アリール基質との鈴木カップリング
一般的手順G:トリメチルシラニルエトキシメチル(SEM)で保護されたインダゾールの脱保護
一般的手順H:TBDMS保護基の酸開裂
一般的手順I:ベンジルエーテルの脱保護
一般的手順J:アルデヒドからアルコールへの還元
一般的手順K:アリールスルホンの求核置換
一般的手順L:ニトロ芳香族化合物からアニリンへの還元
一般的手順M:エステルからのアミド形成
一般的手順N:アミンによる芳香族ハロゲン化物の求核置換
一般的手順O:アルデヒド又はケトンを用いたアミンの還元的アルキル化
一般的手順P:三臭化ホウ素を用いた、メチルで保護されたアルコールの脱保護
一般的手順Q:エステル、アミジン及びカルバミン酸エステルの酸触媒による開裂
一般的手順R:塩基によって促進されるアミンアルキル化
一般的手順S:アミンからのスルホンアミドの形成
一般的手順T:光延カップリング
一般的手順U:ハロゲン化アリールとアセチレンの薗頭カップリング
一般的手順V:エステルからカルボン酸への加水分解
一般的手順W:酸塩化物とアミンからのアミド形成
一般的手順X:ヒドラジンを用いたインダゾール形成
一般的手順Y:Pdによって媒介されるハロゲン化アリールとアミンのカップリングと、それに続く酸脱保護
一般的手順Z:THP保護基の酸開裂
一般的手順AA:Cbzで保護されたアミノ基の脱保護。
(実施例11)
1−(7−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−1H−インダゾル−5−イル)−3−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−尿素
(実施例12)
N−ベンジル5−(5−アミノ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミドアセタート
(実施例13)
フラン−2−カルボン酸(7−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−1H−インダゾル−5−イル)−アミド
調製23. 7−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−5−ブロモ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インダゾール、及び
調製24. 7−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−5−ブロモ−2−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−2H−インダゾール
調製25:7−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インダゾール
(実施例13a)
7−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−5−ブロモ−1H−インダゾール
N−フェニル−5−ピリジン−3−イル−1H−インダゾール−7−カルボキサミド
アリールボロナート又はアリールボロン酸
(実施例14)
5−(7−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−1H−インダゾル−5−イル)−ピリミジン−2−イルアミン
(実施例30)
(3−[(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−(7−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−1H−インダゾル−5−イル)−アミノ]−プロパン−1−オール
(実施例15)
5−[3−(1H−ピロル−2−イル)−1H−インダゾル−5−イル]−ピリジン−3−オール
(実施例16)
[3−(7−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−1H−インダゾル−5−イル)−フェニル]−メタノール
(実施例17)
(7−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−1H−インダゾル−5−イル)−(2−ヒドラジノ−ピリミジン−4−イル)−アミン
溶媒(例えば、EtOAc、EtOH、HOAc、9M NH4OH、好ましくはEtOAc)中のニトロ芳香族化合物(好ましくは1当量)溶液に、還元試薬(例えば、ヨウ化水素酸、鉄粉、水和硫酸鉄、脱水塩化スズ又は炭素担持パラジウム)(0.2−10当量、好ましくは3当量)を添加する。反応混合物を約20−100℃(好ましくは約90℃)で約1−20時間(好ましくは約2時間)撹拌する。水素雰囲気(約15−60psi(100−410kPa)、好ましくは約40psi(280kPa))は、パラジウム触媒を使用するときである。水和硫酸鉄を還元試薬として使用する場合、混合物を熱ろ過し、次いでHOAcを用いてpH=約4に酸性化し、次いで生成物をろ別し、水でリンスする。塩化スズ又は鉄粉を使用する場合、混合物を周囲温度に冷却し、次いで有機溶媒(例えば、EtOAc又はCH2Cl2、好ましくはCH2Cl2)で希釈する。パラジウムを還元試薬として使用する場合、反応混合物をセライトに通してろ過し、有機溶媒でリンスする。ヨウ化水素酸を使用する場合、有機層をチオ硫酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。次いで、有機層を塩基水溶液(例えば、Na2CO3又はNaOH、好ましくはNaOH)で洗浄する。有機層を分離し、乾燥剤を用いて脱水し、濃縮して、アニリン化合物を得る。
調製28:3−ヨード−1H−インダゾル−5−イルアミン
実施例1参照。
調製46. (7−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−1H−インダゾル−5−イル)−(2−メタンスルホニル−ピリミジン−4−イル)−アミン
1H NMR(DMSO−d6、400MHz);8.28(br、1H)、8.10(m、1H)、8.03(d、1H)、7.92(d、1H)、7.78(s、1H)、7.61(d、1H)、7.43(m、3H)、6.07(m、2H)、5.42(d、1H)、3.92(d、2H)、3.82(m、2H)、3.21(t、2H)、2.33(m、1H)、1.91(s、3H)、1.60(m、2H)、1.29(m、2H)。
(実施例19a)
N−ベンジル−(5−ニトロ−1H−インダゾル−3−イル)−アミン
メチルで保護されたアルコールの有機溶媒(1,2−ジクロロエタン又はCH2Cl2、好ましくは1,2−ジクロロエタン)中懸濁液に、BBr3(8−20当量、好ましくは10当量)のCH2Cl2溶液を添加する。反応混合物を約−10から5℃(好ましくは約0℃)で約0.5−3時間(好ましくは約2時間)撹拌し、次いで約30−100℃(好ましくは約80℃)で約2−8時間(好ましくは約3時間)加熱する。反応混合物は、以下の2通りの方法で処理することができる。1).反応混合物を約−10−10℃(好ましくは約0℃)に冷却し、水溶液(例えば、NaHCO3飽和水溶液又はNa2CO3、好ましくはNaHCO3)でクエンチし、有機溶媒(EtOAc、Et2O又はCH2Cl2、好ましくはCH2Cl2)で抽出する。残留物を水と有機溶媒に分配する。有機層を分離し、水層を有機溶媒で更に抽出する。混合有機抽出物を乾燥剤を用いて脱水し、溶媒を減圧除去する。2).反応混合物を室温に冷却し、MeOHで希釈することができ、次いで溶媒を減圧除去する。化合物は、クロマトグラフィー又は結晶化によって更に精製することができる。
(実施例19b)
7−[5−(2−アミノ−ピリミジン−4−イルアミノ)−1H−インダゾル−3−イル]−ナフタレン−2−オールジアセタート
有機溶媒(MeOH、CH2Cl2又はジオキサン、好ましくはMeOH)に溶解していてもよい、カルバマート又はアミジン部分で保護されたアミンに、酸(HCl又はTFA、好ましくはHCl)を約0−100℃、好ましくは40℃で添加した。TLC又はHPLC分析によって判断して、反応が完結するまで、反応混合物を約5分間から24時間(好ましくは16時間)撹拌する。必要に応じて、追加の酸を添加して、完全に転化させる。次いで、溶媒を減圧除去する。粗生成物は、以下の2通りの方法で処理することができる。1)材料をクロマトグラフィー、すりつぶし又は結晶化によって精製する。2)材料を適切な塩基(例えば、NaOH、NaHCO3又はNa2CO3、好ましくはNaHCO3)水溶液で処理し、ろ過収集し、又は有機溶媒(例えば、CH2Cl2、CH2Cl2/MeOH(9:1)又はEtOAc、好ましくはCH2Cl2)に抽出する。生成した粗生成物は、クロマトグラフィー、すりつぶし又は結晶化によって精製することができる。
(実施例19c)
#48. 7−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−1H−インダゾール−5−カルボン酸[4−(1H−インドル−2−イル)−フェニル]−アミド
(実施例20)
3−[7−[7−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インダゾル−5−イル]−2−(ジメチルアミノ−メチレンアミノ)−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル]−プロピオン酸メチルエステル
(実施例21)
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−スルホン酸(7−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−1H−インダゾル−5−イル)−アミド
(実施例23)
N’−{7−[7−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インダゾル−5−イル]−5−イソプロピル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2−イル}−N,N−ジメチルホルムアミジン
(実施例24)
4−(7−フェニルエチニル−1H−インダゾル−5−イルアミノ)−ピリミジン−2−アミン
(実施例25)
{[5−(2−アミノ−ピリミジン−4−イルアミノ)−1H−インダゾール−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸
(実施例26)
3−ジメチルアミノ−N−(5−ニトロ−1H−インダゾル−3−イル)−ベンズアミド
調製49. 7−ニトロ−1H−インダゾル−3−イルアミン
脱気した有機溶媒(例えば、THF、DME、DMF、1,4−ジオキサン、トルエン、好ましくは1,4−ジオキサン)中のアミン(1−5当量、好ましくは1.25当量)、ハロゲン化アリール(例えば、臭化アリール、塩化アリール又はヨウ化アリール、好ましくはヨウ化アリール)(0.7−3当量、好ましくは1当量)及び無機塩基(例えば、KF、Na2CO3又はCs2CO3、好ましくはCs2CO3)(2−16当量、好ましくは2.5当量)の混合物に、パラジウム触媒(例えば、トリス(ベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)及びXANTPHOS、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(アセタト)トリフェニルホスフィンパラジウム(II)(約5%Pd) ポリマーに結合したFibreCat(商標)又は[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタン錯体、好ましくはトリス(ベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)及びXANTPHOS)(0.01−0.10当量、好ましくは0.05当量)を添加する。反応混合物を約40−150℃(好ましくは約95℃)で約0.5−24時間(好ましくは約2時間)、又は約100−200℃(好ましくは150℃)で約5−60分間(好ましくは約15分間)、不活性雰囲気下でマイクロ波加熱する。反応混合物を冷却し、陽イオン捕捉剤(好ましくはトリイソプロピルシラン)(0.7−2.5当量、好ましくは1.2当量)を含んでいてもよい酸(好ましくはトリフルオロ酢酸)(5−80M溶液、好ましくは20M溶液)を用いて封管中で従来の加熱又はマイクロ波加熱によって粗生成物を約70−150℃(好ましくは約100℃)で約10−150分間(好ましくは約15分間)処理する。溶媒を減圧除去して、生成物を得る。生成物は、結晶化又はクロマトグラフィーによって更に精製することができる。
(実施例27)
N−フェニル−5−(ピリジン−4−イルアミノ)−1H−インダゾール−7−カルボキサミド
(実施例28)
(E)−4−[5−(2−アミノ−ピリミジン−4−イルアミノ)−1H−インダゾル−7−イル]−ブタ−3−エン−1−オール
(実施例29)
N4−(3−アミノ−プロピル)−N4−(7−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−1H−インダゾル−5−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン
(実施例1)
2−アミノ−4−(1H−インダゾル−5−イルアミノ)−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸アミド
1−ベンジル−3−(3−ヨード−2H−インダゾル−5−イル)−尿素
2−アミノ−4−(7−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−1H−インダゾル−5−イルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド
3−(7−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−1H−インダゾル−5−イルアミノ)−4−メトキシ−シクロブタ−3−エン−1,2−ジオン
5−[5−(2−アミノ−ピリミジン−4−イルアミノ)−1H−インダゾル−7−イル]−1H−インドール−3−カルボキシアルデヒドジアセタート
N4−(7−ピペリジン−3−イル−1H−インダゾル−5−イル)ピリミジン−2,4−ジアミンジアセタート
N4−{7−[5−(アミノメチル)−1−ベンゾチエン−2−イル]−1H−インダゾル−5−イル}ピリミジン−2,4−ジアミンアセタート
調製4a. N’−(7−ヨード−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−N,N−ジメチル−ホルムアミジン
N−ヨードスクシンイミド(3.2g、14.2mmol)を、N,N−ジメチル−N’−(5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−ホルムアミジン(Journal of Medicinal Chemistry, 2003, 46(14), 3060−3071、2.68g、14.2mmol)のDMF(50mL)氷冷撹拌懸濁液に分割添加した。周囲温度で終夜撹拌後、反応物を濃縮し、DCM(40mL)に溶解させ、EtOAc(250mL)を用いて生成物を沈殿させた。ろ過後、淡黄色粉末を収集し、EtOAc(2×20mL)で洗浄し、終夜減圧乾燥させて、N’−(7−ヨード−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−N,N−ジメチル−ホルムアミジン(3.8g、85%)を黄色粉末として得た。1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ 12.38(s、1H)、8.74(s、1H)、8.04(s、1H)、7.93(s、1H)、3.29(s、3H)、3.19(s、3H);ESI−MS[M+H]+=316.1。
調製4:tert−ブチル−1,2−(ジメチルアミノメチレンアミノ)−7−ヨード−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−メタノアート
N’−(7−ヨード−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−N,N−ジメチル−ホルムアミジン(調製4a、1g、3.17mmol)の無水THF(20mL)撹拌懸濁液にNa2CO3(1.27g、12mmol)を添加した。ジ−tert−ブチルジカルボナート(2.76g、12mmol)を周囲温度で分割添加し、混合物を周囲温度で約16時間撹拌し、DCM(150mL)で希釈し、ろ過し、ろ液を濃縮乾固させた。生成物は、EtOAc/ヘプタン(50:50、100mL)を用いて残留物から沈殿した。沈殿をろ過し、乾燥させて、tert−ブチル−1,2−(ジメチルアミノ−メチレンアミノ)−7−ヨード−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−メタノアート(0.95g、72%)を淡黄色固体として得た。1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ 9.10(s、1H)、8.74(s、1H)、7.96(s、1H)、3.23(s、3H)、3.18(s、3H)、1.68(s、9H);ESI−MS[M+H]+=416.2。
調製5a. 7−[7−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インダゾル−5−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミン
2−(ジメチルアミノ−メチレンアミノ)−7−ヨード−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル(調製4、0.415g、1.0mmol)を、炭酸セシウム(977mg、3.0mmol)、Pd(PPh3)4(0.12g、0.1mmol)と7−(1H−インデン−2−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インダゾール(調製23、次いでE、0.7g、1.1mmol)の混合物のDME(10mL)と水(0.9mL)の溶液に周囲温度で添加した。反応物を約65℃で約16時間加熱し、次いで溶媒を減圧蒸発させた。EtOH(4mL)及び30%NaOH水溶液(4mL)を添加し、混合物を約85℃に約1時間加熱した後、EtOHを減圧除去した。混合物をEtOAc(150mL)で希釈し、水(50mL)及び塩水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0−5%MeOHのCH2Cl2溶液)によって精製して、7−[7−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インダゾル−5−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミン(0.3g、60%)を淡褐色固体として得た。LC/MS(表1、方法e)Rt 2.66min;ESI−MS[M+H]+=511.3。
調製5:N’−{7−[7−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インダゾル−5−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2−イル}−N,N−ジメチル−ホルムアミジン
7−[7−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インダゾル−5−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミン(調製5a、490mg、0.96mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(1.27mL、9.6mmol)のCH2Cl2/CHCl3(3:2、5mL)溶液に周囲温度で添加した。混合物を約45℃に約16時間加熱した。濃縮後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(5−10%MeOHのCH2Cl2溶液)によって精製して、7’−{7−[7−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インダゾル−5−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2−イル}−N,N−ジメチル−ホルムアミジン(0.4g、73%)を淡褐色固体として得た。LC/MS(表1、方法h)Rt 2.97min;ESI−MS[M+H]+=568.4。
調製6a. 2−ブロモ−4−ニトロ−6−メチル−アニリン
臭素(34.0mL、662mmol)を添加漏斗から2−メチル−4−ニトロアニリン(100g、657mmol)の氷HOAc(1L)中懸濁液に周囲温度で約40分間滴下した。反応混合物を周囲温度で更に約30分間撹拌し、次いでH2O(1L)で希釈した。生成した固体をろ過し、追加のH2O(1L)で洗浄し、次いで真空乾燥機中で(約50−60℃で)終夜乾燥させて、材料の第1の生成物(138.5g、91%)を得た。ろ液中に形成された更なる沈殿を収集し、H2O(300mL)で洗浄し、次いで真空乾燥機中で(約50−60℃で)終夜乾燥させて、2−ブロモ−6−メチル−4−ニトロアニリン(11.4g、7%)の追加のバッチを得た。1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ 8.14(d、J=2.4Hz、1H)、7.92(d、J=2.4Hz、1H)、6.49(br s、2H)、2.23(s、3H);LC/MS(表1、方法e)Rt 2.02min;m/z(ESI−)230.7。
調製6b. 7−ブロモ−5−ニトロ−1H−インダゾール
機械撹拌機及び温度計を備え、粗製2−ブロモ−6−メチル−4−ニトロアニリン(145.0g、627.6mmol)と氷HOAc(2.5L)の混合物を含む5L三口丸底フラスコに、NaNO2(65.00g、942.0mmol)のH2O(140mL)溶液を添加漏斗によって添加した。添加中、反応混合物を氷浴で冷却して、内部反応温度を25℃未満に維持した。添加終了から約1時間後、追加のNaNO2(21.65g、313.8mmol)のH2O(50mL)溶液を反応混合物に比較的急速に(<5分)添加した。発熱の形跡はなかった。更に1時間、反応混合物を減圧濃縮した。生成した固体をMeOH/H2O(1:1、1L)を用いてすりつぶし、次いでろ過し、追加のMeOH/H2O(1:1、500mL)で洗浄し、真空乾燥機中で約50−60℃で約16時間乾燥させて、7−ブロモ−5−ニトロ−1H−インダゾール(109.4g、72%、HPLC純度90%)を得た。1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ 14.28(br s、1H)、8.87(d、J=1.9Hz、1H)、8.57(s、1H)、8.40(d、J=1.9Hz、1H);LC/MS(表1、方法e)Rt 1.75min;m/z(ESI−) 241.7。
調製6:7−ブロモ−1H−インダゾル−5−イルアミン
氷酢酸(100mL)中の鉄(Aldrich 99.99+%、13.85g、248.0mmol)と粗製7−ブロモ−5−ニトロ−1H−インダゾール(20.00g、82.63mmol)の混合物を、機械撹拌機とバブラー付き窒素ラインとを備えた2口丸底フラスコ中で約80℃で加熱した。約2.5時間後、MeOH(100mL)を添加し、加温し、セライト(登録商標)に通して熱ろ過した。セライト(登録商標)パッドを、追加のMeOH(4×100mL)で洗浄し、混合有機層を減圧濃縮した。Na2CO3水溶液(2M)を用いて残留物をpH約7に塩基性化し、生成物をEtOAc(1L)に約16時間抽出した。層分離させ、水層を追加のEtOAc(3×500mL)で更に抽出した。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Na2SO4を用いて脱水し、上澄みを流し、濃縮した。生成した固体をシリカに前もって吸着させ、溶離剤としてヘプタン/EtOAc(1:1)を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、7−ブロモ−1H−インダゾル−5−イルアミン(6.92g、40%)を得た。1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ 12.92(br s、1H)、7.87(s、1H)、7.03(d、J=1.6Hz、1H)、6.77(d、J=1.2Hz、1H)4.96(br s、2H);LC−MS(表1、方法e)Rt 0.83。
調製7a. メチル7−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−1H−インダゾル−5−イルカルボキシラート
7−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−5−ブロモ−1H−インダゾール(調製26、4.5g、13.7mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(100mL)溶液を脱気し、一酸化炭素でパージした。トリエチルアミン(4.1g、41mmol)、メタノール(13.1g、410mmol)及びジクロロ[ビス(トリフェニルホスフィン)]パラジウム(II)(1.45g、2.05mmol)を添加し、混合物を約90℃に約15時間加熱した。混合物を冷却し、溶媒を減圧除去した。残留物を酢酸エチル(75mL)と水(35mL)を用いてすりつぶし、次いで溶離剤としてジクロロメタン/酢酸エチル(95:5)を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって更に精製して、メチル−7−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−1H−インダゾール−5−メタノアート(3.37g、80%)を得た。
調製7b. 7−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−1H−インダゾール−5−カルボン酸
1,4−ジオキサン(65mL)と水(9mL)の混合物中のメチル−7−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−1H−インダゾール−5−メタノアート(3.37g、10.71mmol)の懸濁液に水酸化リチウム一水和物(2.25g、53.5mmol)を添加した。混合物を約65℃に約18時間加熱し、次いで約40℃に冷却し、ろ過した。ろ液を塩酸水溶液(1N、54mL)で酸性化し、生成した沈殿をろ過収集し、減圧乾燥させて、7−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−1H−インダゾール−5−カルボン酸(3.16g、100%)を得た。1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ 13.56(bs、1H)、8.51(d、1H)、8.47(s、1H)、8.14(d、1H)、8.04(d、1H)、7.94(d、1H)、7.45(d、2H);RP−HPLC(表1、方法e)Rt=1.06、m/z:(M−H)− 292.8。
調製物9. 4−(7−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−1H−インダゾル−5−イルアミノ)−ピリミジン−2−オール
調製10a. N’−[4−((E)−2−ジメチルアミノ−ビニル)−5−ニトロ−ピリジン−2−イル]−N,N−ジメチルホルムアミジン
次いで、粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階に使用した。
調製10b. N,N−ジメチル−N’−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−イル)−ホルムアミジン
調製10. N’−(1−ベンゼンスルホニル−3−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−イル−N,N−ジメチル−ホルムアミジン
調製12. メチル2−(4−メトキシ−ベンジル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−2H−インダゾール−7−カルボキシラート
調製11a. メチル2−アミノ−5−ブロモ−3−ヨード−ベンゾアート
調製11b. メチル2−アミノ−5−ブロモ−3−メチルベンゾアート
調製11c. メチル5−ブロモ−1H−インダゾール−7−カルボキシラート
調製11d. メチル1−(4−メトキシ−ベンジル)−5−ブロモ−1H−インダゾール−7−カルボキシラート、及び
調製12a. メチル2−(4−メトキシ−ベンジル)−5−ブロモ−2H−インダゾール−7−
調製11. メチル1−(4−メトキシ−ベンジル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インダゾール−7−カルボキシラート
調製12. メチル2−(4−メトキシ−ベンジル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−2H−インダゾール−7−カルボキシラート
調製15a. エチル−N−(7−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−1H−インダゾル−5−イル)−オキサマート
7−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−1H−インダゾル−5−イルアミン(実施例F.8.1、151mg、0.57mmol)のジクロロメタン(6mL)中懸濁液にトリエチルアミン(0.088mL、0.63mmol)を添加した。反応混合物を約−5℃で約10分間撹拌し、塩化エチルオキサリル(0.064mL、0.57mmol)を滴下した。反応混合物を約−5℃で約90分間撹拌した後、反応物を水(約10mL)でクエンチした。懸濁液をEtOAc(3×50mL)で抽出し、塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて脱水した。溶媒を減圧除去し、溶離剤としてヘプタン:EtOAc(30:70)を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、エチル−N−(7−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−1H−インダゾル−5−イル)−オキサマート(169mg、81%)を淡黄色固体として得た。RP HPLC(表1、方法e)Rt=2.03、m/z:(M−H)− 364。
調製15b. N−(7−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−1H−インダゾル−5−イル)−オキサマート
エチル−N−(7−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−1H−インダゾル−5−イル)−オキサマート(調製15a、83mg、0.23mmol)のメタノール(3mL)懸濁液に水酸化ナトリウム溶液(2%水溶液、2mL)を添加し、反応混合物を100℃で約1時間還流させた。溶媒を減圧除去し、残留物に水を添加した。塩酸水溶液(1N)を用いて水層を酸性化し、生成した固体をろ過収集し、水(3×5mL)で洗浄し、乾燥させて、N−(7−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−1H−インダゾル−5−イル)−オキサマート(76mg、99%)を得た。LC/MS(表1、方法e)Rt 0.89min;m/z:[M−H]− 336。
調製15: 2−(7−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−1H−インダゾル−5−イルアミノ)−2−オキサリルクロリド
N−(7−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−1H−インダゾル−5−イル)−オキサマート(調製15b、30mg、0.089mmol)と塩化チオニル(0.5mL、6.7mmol)の混合物を約80℃で約1時間撹拌した。過剰の塩化チオニルを減圧除去し、2−(7−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−1H−インダゾル−5−イルアミノ)−2−オキサリルクロリド(31mg、98%)をそれ以上精製せずに使用した。
調製16a. 5−ブロモ−2−フルオロ−N,N−ジメチルベンズアミド
調製16b. (5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−(1H−ピロル−2−イル)−メタノン
調製16c. 5−ブロモ−3−(1H−ピロル−2−イル)−1H−インダゾール
調製16. 5−ピリジン−3−イル−3−(1H−ピロル−2−イル)−1H−インダゾール
調製17a. 5−ヨード−2H−インダゾール
調製17b. 5−ヨード−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インダゾール
調製17c. 5−ピリジン−3−イル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インダゾール
調製17. 5−ピリジン−3−イル−1H−インダゾール
4−(7−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−1H−インダゾル−5−イルアミノ)−ピリミジン−2−オール
{2−[5−(2−アミノ−ピリミジン−4−イルアミノ)−1H−インダゾル−7−イル]−1H−インドル−7−イル}−メタノール
2−[5−(2−アミノ−ピリミジン−4−イルアミノ)−1H−インダゾル−7−イル]−1H−インドール−7−カルボン酸アミド
調製22e. (2−アミノ−6−クロロ−5−ホルミル−ピリミジン−4−イルスルファニル)−酢酸メチルエステル
2−アミノ−4,6−ジクロロ−5−ピリミジンカルボアルデヒド(Apin、2.00g、10.4mmol)とジオキサン(20mL)の混合物に、トリエチルアミン(1.60mL、11.5mmol)及びチオグリコール酸メチル(1.90mL、21.2mmol)を添加した。約3時間後、反応混合物を水(30mL)で希釈し、次いでろ過し、追加の水で洗浄して、(2−アミノ−6−クロロ−5−ホルミル−ピリミジン−4−イルスルファニル)−酢酸メチルエステル(1.801g、66%)を黄色固体として得た。RP−HPLC(表1、方法a)Rt 1.85min、m/z(ESI+)262.0(M+H)+。
調製22d:2−アミノ−4−クロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸メチルエステル
(2−アミノ−6−クロロ−5−ホルミル−ピリミジン−4−イルスルファニル)−酢酸メチルエステル(調製22e、0.20g、0.76mmol)とジオキサン(7.6mL)の混合物にK2CO3(0.21g、1.5mmol)を添加した。生成した混合物を約100℃で終夜加熱し、室温に冷却し、水(1mL)を添加して塩基を溶解させた。残留固体をろ過し、MeOHで洗浄して、2−アミノ−4−クロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸メチルエステル(0.16g、84%)を淡黄色固体として得た。RP−HPLC(表1、方法a)Rt 2.38min;1H NMR(d6−DMSO、400MHz)δ 7.82(s、1H)、7.72(br s、2H)、3.86(s、3H)。
2−(7−ブロモ−1H−インダゾル−5−イルアミノ)−2−メチル−プロパン−1−オール
Claims (4)
- 式(I)の化合物。
R 1 、R 3 、R 4 及びR 6 がHであり、
R 5 が
Eは、H、−CH 2 CH 2 NH 2 、CH 2 CH 2 CH 2 NH 2 、CH 2 CH 2 CH 2 OH、CH 2 CH 2 C(O)OH及びCH 2 CH 2 C(O)NH 2 からなる群から選択される。)、
R 7 が、ベンゾ[b]チエニル、インドリル、−C(O)−NH−CH 2 −フェニル及び−C(O)−NH−フェニルからなる群から選択される(ここで、
ベンゾ[b]チエニルは、ピペリジニルメチルで置換されていてもよく、
インドリルは、CN、メチル又はC(O)Hで置換されていてもよい。)]。
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