ES2298497T3 - Inhibidores de quinasa rho. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula (Ver fórmula)
Description
Inhibidores de quinasa Rho.
La presente invención se refiere a compuestos y
derivados de los mismos, su síntesis, y su uso como inhibidores de
la quinasa Rho. Estos compuestos de la presente invención son útiles
para inhibir el crecimiento tumoral, tratar la disfunción eréctil,
y tratar otras indicaciones mediadas por la quinasa Rho, por
ejemplo, enfermedades cardíacas coronarias.
\vskip1.000000\baselineskip
La patología de una serie de enfermedades
humanas y animales incluyendo la hipertensión, la disfunción
eréctil, los deterioros circulatorios cerebrales coronarios, los
trastornos neurodegenerativos y el cáncer pueden ser vinculados
directamente a cambios en el citoesqueleto de la actina. Estas
enfermedades plantean una grave necesidad médica no satisfecha. El
citoesqueleto de la actina está compuesto de una malla de filamentos
de actina y de proteínas que se unen a la actina encontradas en
todas las células eucarióticas. En las células de la musculatura
lisa el ensamblaje y desensamblaje del citoesqueleto de la actina es
la fuerza motora principal responsable de la contracción y la
relajación de la musculatura lisa. En las células no musculares, las
transposiciones dinámicas del citoesqueleto de la actina son
responsables de la regulación de la morfología celular, la motilidad
celular, la formación de las fibras de tracción de actina, la
adherencia celular y las funciones celulares especializadas tales
como la retracción de la neurita, la fagocitosis o la citocinesis
(Van Aelst, y col., Genes Dev 1997, 11, 2295).
El citoesqueleto de la actina está controlado
por una familia de proteínas que son un subconjunto de la
superfamilia Ras de las GTPasas. Este subconjunto está constituido
en la actualidad por RhoA a E y RhoG (referidas colectivamente como
Rho), Rac 1 y 2, Cdc42Hs y las isoformas G25K y TC10 (Mackay, y
col., J. Biol. Chem. 1998, 273, 20685). Estas proteínas son
proteínas que se unen a GTP (trifosfato de nucleótido de guanina)
con actividad GTPasa intrínseca. Actúan como interruptores y ciclos
moleculares entre los estados unidos a GDP (difosfato de nucleótido
de guanina) inactivo y unidos a GTP activo. Utilizando
manipulaciones bioquímicas y genéticas, ha sido posible asignar
funciones a cada miembro de la familia. Tras la activación las
proteínas Rho controlan la formación de las fibras de tracción de
actina, haces gruesos de filamentos de actina, y la agrupación de
integrinas en complejos de adherencia focales. Cuando se activan
las proteínas Rac controlan la formación de lamelipodios u ondas de
membrana en la superficie celular y Cdc42 controla la formación de
filopodios. En conjunto esta familia de proteínas desempeña una
parte crítica en el control de funciones celulares clave incluyendo
el movimiento celular, la guía axónica, la citocinesis, y cambios
en la morfología, forma y polaridad celular.
Dependiendo del tipo de célula y del receptor
que se active, las proteínas Rho pueden controlar diferentes
respuestas biológicas. En las células de la musculatura lisa, las
proteínas Rho son responsables de la sensibilización al calcio
durante la contracción de la musculatura lisa. En células que no son
de la musculatura lisa las GTPasas Rho son responsables de las
respuestas celulares a agonistas tales como el ácido lisofosfatídico
(LPA), la trombina y el tromboxano A_{2} (Fukata, y col. Trends
Pharcol Sci 2001, 22, 32). La respuesta al agonista está acoplada a
través de las proteínas G heterotriméricas G_{alfa12} ó
G_{alfa13} (Goetzl, y col. Cancer Res 1999, 59, 4732; Buhl, y
col. J. Biol. Chem. 1995, 270, 24631) aunque pueden estar implicados
otros receptores. Tras la activación las GTPasas Rho activan
algunos efectores cadena abajo incluyendo la quinasa PIP5, la
Rhotequina, la Rhofilina, PKN y las isoformas de la quinasa Rho
ROCK-1/ROKbeta y ROCK-1/ROKalfa
(Mackay y Hall J. Biol. Chem. 1988, 273, 20685; Aspenstrom Curr
Opin Cell Biol 1999, 11, 95; Amano y col. Exp. Cell Res 2000, 261,
44).
La quinasa Rho fue identificada como una
proteína que interacciona con RhoA aislada del cerebro bovino
(Matsui, y col. Embo J 1996, 15, 2208). Es un miembro de la familia
de la distrofia miotónica de proteínas quinasa y contiene un
dominio quinasa serina/treonina en el extremo amino, un dominio
enrollado en espiral en la región central y un dominio de
interacción con Rho en el extremo carboxi (Amano y col. Exp. Cell
Res 2000, 261, 44). Su actividad quinasa es aumentada tras la unión
a RhoA unido a GTP y cuando se introduce en las células, puede
reproducir muchas de las actividades de RhoA activada. En las
células de la musculatura lisa la quinasa Rho media la
sensibilización al calcio y la contracción de la musculatura lisa y
la inhibición de la quinasa Rho bloquea la contracción muscular
inducida por agonistas de 5-HT y fenilefrina. Cuando
se introduce en células que no son de la musculatura lisa, la
quinasa Rho induce la formación de fibras de tracción y es requerida
para la transformación celular mediada por RhoA (Sahai, y col. Curr
Biol 1999, 9, 136). La quinasa Rho regula una serie de proteínas
cadena abajo a través de la fosforilación, incluyendo la cadena
ligera de la miosina (Somlyo, y col. J Physiol (Lond) 2000, 522 Pt
2, 177), la subunidad que se une a la fosfatasa de la cadena ligera
de la miosina (Fukata, y col. J. Cell Biol 1998, 141, 409) y la
quinasa 2 LIM (Sumi, y col., J. Bio Chem 2001, 276, 670).
La inhibición de la actividad de la quinasa Rho
en modelos animales ha demostrado una serie de beneficios de los
inhibidores de la quinasa Rho para el tratamiento de enfermedades
humanas. Han aparecido varias patentes reivindicando compuestos
monohidrato de diclorhidrato de
(+)-trans-4-(1-aminoetil)-1-(piridin-4-ilaminocarbonil)
ciclohexano (documentos WO-00078351,
WO-00057913) y de isoquinolinosulfonilo sustituido
(documento EP-00187371) como inhibidores de la
quinasa Rho con actividad en modelos animales. Entre estos se
incluyen modelos de enfermedades cardiovasculares tales como la
hipertensión (Uehata, y col. Nature 1997, 389, 990), la
aterosclerosis (Retzer, y col. FEBS Lett. 2000, 466, 70), la
restenosis (Eto, y col. Am J. Physiol Heart Circ Physiol 2000, 278,
H1744; Negoro, y col. Biochem Biophys Res Commun 1999, 262, 211),
la isquemia cerebral (Uehata, y col. Nature 1997, 389, 990:
Seasholtz y col., Circ Res 1999, 84, 1186; Hitomi, y col. Life Sci
2000, 67, 1929; Yamamoto, y col. J Cardiovasc Pharmacol 2000, 35,
203), el vasoespasmo cerebral (Sato, y col, Circ Res 2000, 87, 195;
Kim, y col. Neurosurgery 2000, 46, 440), la disfunción eréctil
peniana (Chitaley, y col. Nat Med 2001, 7, 119), los trastornos del
sistema nervioso central tales como la degeneración neuronal y la
lesión de la médula espinal (Hara, y col. J Neurosurg 2000, 93, 94;
Toshima, y col. Stroke 2000, 31, 2245) y en las neoplasias donde se
ha demostrado que la inhibición de la quinasa Rho inhibe el
crecimiento de las células tumorales y la metástasis (Itoh, y col.
Nat Med 1999, 5, 221; Somlyo, y col. Biochem Biophys Res Commun
2000, 269, 652), la angiogénesis (Uchida, y col., Biochem Biophys
Res Commun 2000, 269, 633; Gingras, y col. Biochem J 2000, 348 Pt 2,
273), los trastornos trombóticos arteriales tales como la
agregación de plaquetas (Klages, y col. J. Cell Biol 1999, 144,
745; Retzer y col. Cell Signal 2000, 12, 645) y la agregación de
leucocitos (Kawaguchi, y col., Eur J Pharmacol 2000, 403, 203;
Sánchez-Madrid, y col., Embo J 1999, 18, 501), el
asma (Setoguchi, y col. Br J Pharmacol 2001, 132, 111; Nakahara, y
col. Eur J Pharmacol 2000, 389, 103), la regulación de la presión
intraocular (Honjo, y col. Invest Ophthalmol Vis Sci 2001, 42, 137)
y la resorción de hueso (Chellaiah, y col. J Biol Chem 2000, 275,
11993; Zhang, y col. J Cell Sci 1995, 108,
2285).
2285).
La inhibición de la actividad de la quinasa Rho
en pacientes tiene beneficios para controlar los vasoespasmos
cerebrales y la isquemia que siguen a la hemorragia subaracnoidea
(Pharma Japan 1995, 1470, 16).
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos y sus derivados presentados en
esta invención son útiles como inhibidores de la quinasa Rho y por
tanto tienen utilidades en el tratamiento de la hipertensión, la
aterosclerosis, la restenosis, la isquemia cerebral, el vasoespasmo
cerebral, la degeneración neuronal, la lesión de la médula espinal,
los cánceres de mama, colon, próstata, ovarios, cerebro y pulmón y
sus metástasis, los trastornos trombóticos, el asma, el glaucoma y
la osteoporosis.
Además, los compuestos de la invención son
útiles para tratar la disfunción eréctil, esto es, la disfunción
eréctil mediada por la quinasa Rho. La disfunción eréctil puede ser
definida como una incapacidad para obtener o mantener una erección
adecuada para el coito, documentos WO 94/28902, U.S.P. 6.103.765 y
U.S.P. 6.124.461.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención implica compuestos de las
estructuras siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la Fórmula I se pueden
elaborar de acuerdo con procedimientos químicos convencionales,
rutinarios, y/o como se describe más abajo, a partir de materiales
de partida que están o bien disponibles en el mercado o bien
producibles de acuerdo con procedimientos químicos convencionales,
rutinarios. Los procedimientos para la preparación de los
compuestos se dan más abajo en los Ejemplos.
\global\parskip0.950000\baselineskip
En los siguientes ejemplos, todas las
temperaturas se exponen sin corregir en grados Celsius; y, a menos
que se indique otra cosa, todas las partes y porcentajes son en
peso.
La descripción completa de todas las
solicitudes, patentes y publicaciones, citadas anteriormente o a
continuación, y la Solicitud Provisional Nº 60/349.986, presentada
el 23 de enero de 2002, se incorporan en el presente documento por
referencia.
Cuando se utilizan las siguientes abreviaturas
en la presente memoria descriptiva, tienen el siguiente
significado:
- Ac_{2}O
- anhídrido acético
- anhi
- anhidro
- n-BuOH
- n-butanol
- t-BuOH
- t-butanol
- CD_{3}OD
- metanol-d_{4}
- Celite®
- agente de filtración de tierra de diatomeas, ® Celite Corp.
- CH_{2}Cl_{2}
- cloruro de metileno
- CI-MS
- espectroscopia de masas de ionización química
- conc
- concentrado
- desc
- descomposición
- DME
- dimetoxietano
- DMF
- N,N-dimetilformamida
- DMSO
- dimetilsulfóxido
- ELSD
- detector evaporativo de dispersión de luz
- EtOAc
- acetato de etilo
- EtOH
- etanol (100%)
- Et_{2}O
- éter dietílico
- Et_{3}N
- trietilamina
- HPLC ES-MS
- cromatografía líquida de alta resolución-espectroscopia de masas de electropulverización
- NMM
- 4-metilmorfolina
- Ph_{3}P
- trifenilfosfina
- Pd(dppf)Cl_{2}
- [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio(II)
- Pd(PPh_{3})_{4}
- tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0)
- Pd(OA_{c})_{2}
- acetato de paladio
- P(O)Cl3
- oxicloruro de fósforo
- RT
- tiempo de retención (HPLC)
- rt
- temperatura ambiente
- THF
- tetrahidrofurano
- TFA
- ácido trifluoroacético
- TCL
- cromatografía en capa fina
Todas las reacciones se realizaron en vidrio
secado con llama o secado en horno bajo una presión positiva de
argón seco, y se agitaron magnéticamente a no ser que se indique
otra cosa. Los líquidos y soluciones sensibles se transfirieron a
través de una jeringa o cánula, y se introdujeron en los vasos de la
reacción a través de septos de goma. Los reactivos y disolventes de
grado comerciales se usaron sin purificación adicional. La
cromatografía en capa fina (TLC) se realizó en placas de 250 \mum
precubiertas con gel de sílice 60 A F-254
reforzadas con vidrio de Analtech UNIPLATE^{TM}. La cromatografía
en columna (cromatografía ultra-rápida) se realizó
en un sistema Biotage usando cartuchos pre-envasados
de gel de sílice, 60 A, de 32 - 63 micrómetros. La resonancia
magnética nuclear de protón (^{1}H) (RMN) se midió con un
espectrómetro Varian (300 MHz) con disolvente protonado residual
(CHCl_{3} \delta 7,26; MeOH \delta 3,30; DMSO \delta 2,49)
como patrón. Los espectros de masas de baja resolución (EM) se
obtuvieron o bien como espectros de masas por impacto electrónico
(IE) o bien como espectros de masas por bombardeo atómico rápido
(BAR).
La designación IUPAC se obtuvo usando el
servicio Web ACD/ILab.
Intermedio
A1
Etapa
1
A una solución de 2-acetoacetato
de etilo (6,0 g, 41,6 mmol) y carbonato de guanidina (5,6 g, 31,2
mmol) en EtOH (32 ml) se añadió HCl 12 N (350 \mul). La mezcla se
mantuvo a reflujo durante 16 horas. Después, la reacción se enfrió
a temperatura ambiente, el sólido se recogió por filtración y se
lavó con EtOH. Una solución del sólido se mantuvo a reflujo en NaOH
1 N durante 3 horas. Después, la reacción se enfrió a temperatura
ambiente, la mezcla acuosa se ajustó a pH = 5 con ácido acético
concentrado. El precipitado resultante se recogió por filtración,
se lavó con agua y después con hexanos, y se secó a vacío. El
compuesto deseado (6,34 g, 45,6 mmol; rendimiento al 100%); ^{1}H
RMN (D_{2}O; NaOD) \delta 1,47 (s, 3H), 1,29 - 1,30 (m, 2H),
1,22 (s, 3H); ES MS [M+H]^{+} = 140.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
El producto de la etapa anterior (2,0 g, 14,4
mmol) y oxicloruro de fósforo (6 ml, 57,5 mmol), se mantuvo a
reflujo durante 4 horas. La reacción se enfrió a rt y se vertió
sobre hielo. La mezcla se separó y la fase acuosa se extrajo con
cloroformo (3 x 75 ml). La mezcla acuosa se ajustó a pH = 9 con
hidróxido de amonio concentrado. El producto sólido resultante se
recogió por filtración, se lavó con agua, y se secó en vacío. El
compuesto deseado (963 mg, 6,1 mmol; rendimiento al 43%); mp = 212 -
220ºC; ES MS [M+H]^{+} = 158; TLC (CH_{2}Cl_{2} -
MeOH, 90:10); R_{f}= 0,72.
Intermedio
A2
Etapa
1
Una solución de carbonato de guanidina (7,1 g,
39 mmol, 1,5 eq), isonicotinoil acetato de etilo (10 g, 51,76
mmol), y ácido clorhídrico (0,75 ml, 9,0 mmol) en etanol absoluto
(80 ml) se mantuvo a reflujo bajo argón durante toda la noche. El
precipitado formado se filtró, se lavó con etanol y se secó. Después
el sólido se disolvió en NaOH 1 N (100 ml) y se mantuvo a reflujo
durante 2 horas. La mezcla de la reacción se enfrió después a
temperatura ambiente, se acidificó con ácido acético glacial, y el
sólido formado se filtró y se secó para proporcionar el producto
deseado en forma de un sólido blanco (5,45 g, 56%). ^{1}H RMN
(DMSO-\delta_{6}) \delta 6,24 (s, 1H), 6,79 (sa, 2H),
7,85 (d, J=5,1 Hz, 2H), 8,62 (d, J=5,3 Hz, 2H), 11,22
(sa, 1H).
Etapa
2
Una solución de
2-amino-4-hidroxi-6-(4-piridil)pirimidina
(5,45 g, 29 mmol) en POCl_{3} (12 ml) se mantuvo a reflujo bajo
argón durante 5 horas. La mezcla de la reacción se enfrió a
temperatura amiente, se vertió sobre hielo, y se dejó agitar a
temperatura ambiente durante 2 horas para asegurar la interrupción
de POCl_{3}. En ese momento, la mezcla se hizo básica tras la
adición de NaOH 1 N y el sólido pardo se filtró para proporcionar
4,52 g de producto bruto, que se usó sin purificación adicional (el
análisis RMN mostró 1:1 producto / material de partida). El
filtrado formó más sólido tras permanecer a temperatura ambiente (1
g, el análisis RMN mostró 2:1 producto / material de partida).
^{1}H RMN (DMSO-\delta_{6}) \delta 7,34 (sa, 2H),
7,38 (s, 1H), 7,99 (d, J=4,2 Hz, 2H), 8,72 (d, J=4,6
Hz, 2H).
Intermedio
A3
Etapa
1
Una solución de ácido
tiofeno-2-carboxílico (8,9 g, 68,5
mmol),
2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona
(12,0 g, 81,6 mmol), y 4-dimetilaminopiridina (17,0
g, 138 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (100 ml) se enfrió a 0ºC y se
trató con una solución de
1,3-diciclohexilcarbodiimida (75 ml, 1,0 M en
CH_{2}Cl_{2}, 75 mmol). La reacción se dejó agitar a
temperatura ambiente durante 2 horas y la diciclohexilurea se filtró
después y se lavó con CH_{2}Cl_{2}. El filtrado se concentró a
presión reducida y el residuo se disolvió en etanol absoluto (400
ml). Después la solución se trató con una solución de monohidato de
ácido p-toluenosulfónico (32 g, 168 mmol) en etanol absoluto
(100 ml) y se mantuvo a reflujo bajo argón durante 1 hora. En ese
momento, el etanol se retiró a presión reducida y el residuo se
disolvió en EtOH y se lavó secuencialmente con H_{2}O (300 ml),
NaHCO_{3} saturado (200 ml), HCl 1 N (200 ml), NaCl saturado, y se
secó (MgSO_{4}). El disolvente se retiró a presión reducida y el
residuo se filtró a través de un lecho de sílice con EtOAc al 10% /
hexanos al 90% para proporcionar el producto deseado en forma de un
aceite (13 g, 96%). TLC (EtOAc al 20% / hexano al 80%) Rf
0,21; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,17 (t, J=7,01,
3H), 4,06 - 4,14 (m, 4H), 7,25 (t, J=5,1 Hz, 1H), 7,98 (d,
J=3,8 Hz, 1H), 8,06 (d, J=4,9 Hz, 1H).
Etapa
2
El procedimiento era similar al usado para el
Intermedio A2, etapa 1, usando
etil-2-(tienil-2-oil)acetato
como material de partida. (Rendimiento al 43%). TLC (MeOH al 6%/
CH_{2}Cl_{2} al 94%) R_{f} 0,23; MS ES 194
[M+H]^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 6,06
(s, 1H), 6,70 (sa, 2H), 7,11 (t, J=4,9 Hz, 1H), 7,64 (d,
J=4,9 Hz, 1H), 7,70 (d, J=3,6 Hz, 1H), 10,95 (sa,
1H).
Etapa
3
El procedimiento era similar al usado para el
Intermedio A2, etapa 2, usando
2-amino-4-hidroxi-6-(2-tiofeno)pirimidina
como material de partida. (Proporcionó un rendimiento al 33%
después de la purificación sobre sílice con EtOAc al 15% / hexanos
al 85%. TLC (EtOAc al 20% / hexanes al 80%) R_{f} 0,29;
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,16 - 7,23 (m, 4H),
7,77 (dd, J=0,8, 5,0 Hz, 1H), 7,98 (dd, J=1,0, 3,8 Hz,
1H).
Intermedio
A4
Etapa
1
Se usó el procedimiento general para la
preparación del Intermedio A2, (etapa 1); (rendimiento al 37%). MS
(ES) 178 [M+H]^{+}.
Etapa
2
Una solución de
2-amino-4-hidroxi-6-(2-furil)pirimidina
(1,40 g, 7,9 mmol) en POCl_{3} (4 ml) se mantuvo a reflujo bajo
argón durante 2 horas. El POCl_{3} se destiló; el residuo se
diluyó con EtOAc y se vertió sobre NaHCO_{3} saturado helado. Las
fases se separaron y la acuosa se extrajo con EtOAc (100 ml). Los
extractos reunidos se lavaron con NaCl saturado, se secaron
(MgSO_{4}), y el disolvente se retiró a presión reducida para
proporcionar 0,5 g de producto bruto, que se usó sin purificación
adicional. TLC (EtOAc al 20% / hexane al 80%) R_{f} 0,26; ^{1}H
RMN (DMSO-d_{6}) \delta 6,68 (dd, J=1,7,3,4 Hz,
1H), 6,94 (s, 1H), 7,25 (dd, J=1,3,7 Hz, 1H), 7,91 (dd,
J=0,8, 1,9 Hz, 1H).
Intermedio
A5
Etapa
1
A EtOH (16 ml) enfriado a 0ºC (baño de hielo /
H_{2}O) se añadió esferas de Na (204 mg, 8,9 mmol). La mezcla se
agitó hasta que todo el Na se disolvió. Se añadió clorhidrato de
1-bencil-4-oxo-3-piperidina-carboxilato
metílico (3,0 g, 10,1 mmol) y carbonato de guanidina (1,4 g, 7,6
mmol). La mezcla se mantuvo a reflujo durante 16 horas. Después la
reacción se enfrió a temperatura ambiente, el sólido se recogió por
filtración, se lavó con EtOH, y se secó en vacío. El compuesto
deseado (2,58 g, 10,0 mmol; rendimiento al 99+%); mp = 202 - 212º
(dec.); ES MS [M+H]^{+}= 257; TLC (CH_{2}Cl_{2} - MeOH,
90:10); R_{f}= 0,20.
Etapa
2
Una solución del producto de la etapa 1 (3,5 g,
13,7 mmol) en POCl_{3} (52 ml) se mantuvo a reflujo bajo argón
durante 5 horas. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura
ambiente, se vertió sobre hielo, y se dejó agitar a temperatura
ambiente durante 2 horas para asegurar la interrupción de
POCl_{3}. En ese momento, la mezcla se hizo básica tras la
adición de hidróxido de amonio y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3
x 200 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con NaOH 1 N
seguido de salmuera, se secaron (MgSO_{4}), y se concentraron a
presión reducida. El residuo se recogió en benceno y se hizo ácido
tras la adición de HCl 1 N en éter dietílico. El sólido pardo se
filtró para proporcionar 0,35 g de producto bruto, que se usó sin
purificación adicional. ES MS [M+H]^{+} = 275.
Intermedio
A6
A una solución de
2-amino-6-(trifluorometil)-4(3H-pirimidinona)
(250 mg, 1,4 mmol), trietilamina (196 \mul, 1,4 mmol), N,N
dimetilaminopiridina (17 mg, 0,14 mmol), en CH_{2}Cl_{2} (13 ml)
enfriada a 0ºC se añadió cloruro de
p-toluenosulfonilo (534 mg, 2,8 mmol). La mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se diluyó con
CH_{2}Cl_{2}, se lavó con H_{2}O (2 x 20 ml) seguido de
salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se evaporó, y se secó en
vacío. El compuesto deseado (466 mg, 1,4 mmol; rendimiento al 99+%;
ES MS [M+H]^{+} = 140.
Usando los procedimientos anteriores para la
preparación de A1-A6 y sustituyendo los materiales
de partida apropiados, también se prepararon los siguientes
intermedios de pirimidina.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Intermedio
B1
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A una solución de 5-nitroindol
(7,0 g, 43,2 mmol) y clorhidrato de 4-cloropiridina
(7,8 g, 51,8 mmol) en DMF (43 ml) se añadió
terc-butóxido de potasio (12,1 g, 108,0 mmol), en
porciones. La reacción se calentó a 100ºC durante 48 horas. La
mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se vertió en agua
(400 ml). El sólido resultante se retiró por filtración y se secó
en vacío. El compuesto deseado (6,04 g, 25,3 mmol; rendimiento al
58%); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,76 (dd,
J=1,7, 4,5, 2H), 8,68 (d, J= 2,2, 1H), 8,06 - 8,13
(m, 2H), 7,92 (d, J= 9,2, 1H), 7,75 (dd, J=1,5, 4,6,
2H), 7,07 (dd, J= 0,9, 3,5, 1H); ES MS [M+H]^{+}=
240.
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del producto de la etapa 1 (8,27 g,
34,6 mmol) y catalizador de paladio sobre carbón vegetal al 10%
(827 mg) en acetato de etilo (166 ml) y EtOH (9 ml) se agitó en
hidrógeno a presión atmosférica durante 48 horas. Se añadió otro
catalizador (414 mg) y la reacción se agitó durante 24 horas. De
nuevo, se añadió otro catalizador (414 mg) y la reacción se agitó
24 horas más. El catalizador se retiró por filtración a través de
tierra de diatomeas y el disolvente se retiró del filtrado por
evaporación. El residuo se trituró con éter, se recogió por
filtración, y se secó en vacío. El compuesto deseado (4,67 g, 22,3
mmol; rendimiento al 65%); mp = 149 - 154ºC; ES MS
[M+H]^{+} = 210; TLC (CH_{2}Cl_{2} - MeOH, 95:5);
R_{f}= 0,29.
Intermedio
B2
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A una solución de cloruro de
nitrobencenosulfonilo (4 g, 21 mmol) en éter (25 ml) se añadió fenol
(1,97 g, 20 mmol) en forma de una solución en éter (25 ml). Después
de agitarse durante 15 horas a rt, la mezcla se concentró para
proporcionar un sólido bruto que se recristalizó a partir de ácido
acético.
El compuesto deseado (4,0 g, 16,2 mmol,
rendimiento al 76%). TLC (Hexanos / EtOAc, 70:30); R_{f} =
0,54.
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del producto de la etapa 1 (4 g,
16,2 mmol) en EtOH (500 ml) se añadió SnCl_{2}\bullet2H_{2}O
(18,3 g, 81 mmol). La solución se calentó a reflujo. Después de
agitarse durante 3 horas, la mezcla se dejó enfriar a rt, y los
compuestos volátiles se retiraron por rotavapor. La suspensión
resultante se suspendió en EtOAc, y se añadió NaHCO_{3} sólido.
Subsiguientemente, la mezcla se filtró y el sólido filtrado se lavó
concienzudamente con EtOAc. El filtrado orgánico se lavó con agua, y
los lavados acuosos se extrajeron con EtOAc. Los extractos
orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}),
se filtraron y se concentraron para proporcionar un sólido naranja,
que se usó sin purificación adicional. Compuesto deseado (3,0 g,
13,8 mmol, rendimiento al 86%).
TLC (Hexanos / EtOAc, 70:30); R_{f} =
0,34.
Intermedio
B3
Etapa
1
Se añadió 3-nitrobenzoilcloruro
(5,0 g, 26,94 mmol) a una solución de tioanisol (3,16 ml, 26,94
mmol) y 1,2-dicloroetano (95 ml). La mezcla de la
reacción resultante se enfrió a 0ºC (baño de hielo / H_{2}O) y se
añadió 0,5 equivalentes de tricloruro de aluminio (1,8 g, 13,47
mmol). La reacción se dejó agitar durante 15 minutos a esta
temperatura y se retiró el baño frío seguido de la adición de los
equivalentes restantes de AlCl_{3} (2,51 g, 18,87). La solución
de la reacción se volvió un amarillo/verdoso oscuro y se dejó agitar
a temperatura ambiente durante 18 horas, al cabo de las cuales la
reacción se interrumpió lentamente con H_{2}O (50 ml). La mezcla
se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y se lavó con H_{2}O (3 x
50 ml), y las fases orgánicas reunidas se lavaron con NaHCO_{3}
saturado (50 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a
presión reducida. El material bruto se purificó por cromatografía
en columna sobre gel de sílice (EtOAc / hexano, ¼) para proporcionar
3,3 g (44%) de
4-(metilsulfanil)fenil](3-nitrofenil)metanona
en forma de un sólido. EI - LRMS m/z 274 (M^{+});
TLC R_{f} 0,68 (EtOAc / Hex, 2/3).
Etapa
2
Preparado de forma análoga al Intermedio B2,
etapa 2. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna
ultra-rápida, eluyendo con 70:30 Hexanos / EtOAc.
TLC: (Hexanos / EtOAc, 70:30);
R_{f}=0,15.
Intermedio
B4
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Una mezcla de p-nitrofluorobenceno (25 g,
0,177 mol), dihidroquinona (19,5 g, 0,177 mol), e hidróxido de
sodio (7,08 g, 0,177 mol) en EtOH / H2O (1:1 v/v, 176 ml) se calentó
a reflujo durante 20 horas, y subsiguientemente se dejó enfriar a
temperatura ambiente. La mezcla de filtró, el filtrado se hizo ácido
con HCl diluido acuoso, y el precipitado resultante se filtró para
proporcionar el producto bruto en forma de un sólido amarillo. El
producto deseado se recristalizó a partir de EtOH. (15 g, 0,064 mol,
rendimiento al 37%). TLC (Hexanos / EtOAc, 70:30); R_{f} =
0,44.
Etapa
2
A una solución del producto de la etapa 1 en
EtOH (100 ml) se añadió paladio sobre carbono al 10% (200 mg).
Después de agitarse bajo una atmósfera de hidrógeno durante toda la
noche, la mezcla se filtró a través de Celite ®. Los compuestos
volátiles se retiraron del filtrado para proporcionar el producto
bruto que se purificó por cromatografía en columna
ultra-rápida eluyendo con Hexanos / EtOAc (85:15,
seguido de 75:25). Producto deseado (1,5 g, 7,45 mmol; 86%). TLC
(Hexanos / EtOAc, 70:30); R_{f} = 0,41.
Intermedio
B5
A una solución de
4-aminotiofenol (20,2 g, 156,5 mmol) en DMF anhidro
(200 ml) se añadió clorhidrato de 4-cloropiridina
(24,4 g, 161,0 mmol) seguido de carbonato de potasio (44 g, 318, 4
mmol). La mezcla de la reacción se calentó a 80ºC durante toda la
noche, después se diluyó acetato de etilo (400 ml) y agua (400 ml).
La fase acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo (2 x 200
ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con una solución
acuosa saturada de NaCl (200 ml), se secaron sobre MgSO_{4}
anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se filtró
a través de un lecho de sílice con acetato de etilo y el material
resultante se trituró con una solución éter etílico / hexano para
proporcionar el producto deseado (24,7 g, 78%). TLC (acetato de
etilo al 50% / hexane al 50%) R_{f} 0,25; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 5,67 (sa, 2H), 6,65 (d,
J = 8,4 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 7,19 (d,
J = 8,4 Hz, 2H), 8,27 (d, J = 6, 2 Hz, 2H), MS
[M+H]^{+} = 203.
Intermedio
B6
Etapa
1
A un matraz de 3 bocas de 500 ml secado en horno
se añadió bromuro de
(4-nitrobencil)trifenilfosfonio (15 g, 30,42
mmol) seguido de la adición de THF (100 ml). La solución se enfrió a
0ºC en un baño de hielo. Después se añadió
t-butóxido de potasio (3,9 g, 33,02 mmol) en una
porción resultando en una suspensión naranja. La suspensión se
mantuvo a 0ºC mientras se añadía una solución de
4-piridina-2-carboxaldehido
(2,7 g, 24,70 mmol) en THF (20 ml) en 10 minutos. El baño de hielo
se retiró y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2
horas. En ese momento la reacción se interrumpió con solución de
cloruro de amonio saturado (50 ml) y se agitó durante 15 minutos.
Después la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml), los
extractos reunidos se lavaron con solución de NaCL acuosa saturada
(100 ml) y se secaron (MgSO_{4}). El disolvente se retiró a
presión reducida y el residuo se cromatografió sobre sílice con
acetato de etilo al 0% - 50% en hexanos para proporcionar el
producto deseado (1,8 g, 32%). TLC (acetato de etilo al 50% /
hexano al 50%) R_{f} 0,28; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 6,84 (d, J=12,4Hz, 1H), 6,96
(d, J=12,4Hz, 1H), 7,14 (d, J=6,2Hz, 2H), 7,45 (d, J=8,7Hz, H),
8,15 (d, J=8,7Hz, 2H), 8,47 (d, J=6,2Hz, 2H).
Etapa
2
A un matraz de 50 ml seco purgado con argón se
añadió Pd sobre carbono al 10% (285 mg) seguido de la adición de
etanol (12 ml) y el producto de la etapa 1 (1,8 g, 8,0 mmol). En ese
momento, la línea de argón se sustituyó con un globo de hidrógeno y
la reacción se agitó durante toda la noche. La mezcla se filtró a
través de un lecho de Celite ® y el filtrado se concentró a presión
reducida. El residuo sólido se trituró con éter etílico / hexanos
para proporcionar el producto deseado. (1,2 g, 67%). TLC (acetona al
4% / cloruro de metileno al 96%) R_{f} 0,09; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 2,67 - 2,83 (m, 4H), 4,83 (sa, 2H),
6,45 (d, J=8,2Hz, 2H), 6,84 (d, J=8,2Hz, 2H), 7,20
(d, J=6Hz, 2H), 8,41 (d, J=6Hz, 2H).
Intermedio
B7
Etapa
1
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\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
4-mercaptopiridina (4,2 g, 35,6 mmol),
3,4-difluoronitrobenceno (5,7 g, 35,7 mmol), y
carbonato de potasio (12,4 g, 89,7 mmol) en DMF anhidro (40 ml) se
agitó a 40ºC y bajo argón durante 3 horas. TLC mostró la reacción
completa. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y agua
(100 ml) y la fase acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo
(2 x 100 ml). Las fases orgánicas se lavaron con una solución de
NaCl saturada (100 ml) se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a
presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía
en columna con acetato de etilo al 50% / hexanos al 50%. Proporcionó
el producto deseado en forma de un sólido amarillo (6,3 g, 71%).
TLC (EtOAc al 50% / hexane al 50%). R_{f} 0,53; ^{1}H
RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,27 (dd, J=0,76, 4,2 Hz,
2H), 7,78 (dt, J=0,76, 7,2 Hz, 1H), 8,11 - 8,15 (m, 1H),
8,28 - 8,33 (m, 1H), 8,5 (dd, J=1,4, 4,6 Hz, 2H), MS [M+H] ^{+}=
251.
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Etapa
2
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Una suspensión de
3-fluoro-4-piridiniltio)nitrobenceno
(6,3 g, 25,2 mmol), polvo de hierro (6,0 g, 107,4 mmol), ácido
acético (100 ml), y agua (1 ml) se agitaron a temperatura ambiente
durante toda la noche. La mezcla se diluyó con Et_{2}O (100 ml) y
agua (100 ml). La fase acuosa se ajustó a pH 5 con una solución de
NaOH 4 N. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con una solución
acuosa saturada de NaCl (100 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se
concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía en columna con acetato de etilo al 50% / hexanos al
50%. Proporcionó el producto deseado en forma de un sólido blanco
(4,8 g, 86%). TLC (EtOAc al 50% / hexano al 50%). R_{f}
0,28; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 6,04 (sa,
2H), 6,47-6,51 (m, 2H), 6,91 (d, J=6,1 Hz,
2H), 7,22 (t, J=8,4 Hz, 1H), 8,30 (d, J=6,4 Hz,
2H).
Usando procedimientos similares a los descritos
para la preparación de los Intermedios B1 - B7, también se
prepararon los siguientes compuestos adicionales:
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Una suspensión de
2-amino-4-cloro-6-metilpirimidina
(Intermedio A7, 0,2 g, 1,3 mmol),
3-fluoro-4-(4-piridiniltio)
anilina (Intermedio B7, 0,3 g, 1,3 mmol), y K_{2}CO_{3} (0,2 g,
1,3 mmol) en o-xileno (1,3 ml) se calentó a 100ºC en un vial
de reacción de 5 ml durante toda la noche. La mezcla de la reacción
se diluyó con MeOH y se revistió sobre sílice y se purificó por
MPLC (Biotage) con MeOH al 5% - 7% en CH_{2}Cl_{2}. Proporcionó
74 mg de producto (rendimiento al 18%). TLC (MeOH al 6% /
CH_{2}Cl_{2} al 94%) R_{f} 0,29; MS ES 328
[M+H]^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,12
(s, 3H), 5,92 (s, 1H), 6,38 (sa, 2H), 6,96 (d, J=5,1 Hz,
2H), 7,39 - 7,52 (m, 2H), 8,26 (d, J=11,9 Hz, 1H), 8,33 (d,
J=4,8 Hz, 2H), 9,55 (sa, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
2-Amino-4-cloro-6-etilpirimidina
(Intermedio A8, 55,1 mg, 0,25 mmol) e Intermedio B7 (39,4 mg, 0,25
mmol) se suspendieron en HCl 0,01 M acuoso (500 \mul). La mezcla
se mantuvo a reflujo durante 6 horas. La reacción se enfrió a
temperatura ambiente y el disolvente se evaporó por vacío. El
residuo se purificó por cromatografía en fase inversa sobre una
columna YMC Pack-pro C18 (marca comercial) eluyendo
con acetonitrilo / H_{2}O (gradiente 10:90 - 90:10). El compuesto
se volvió a purificar por TLC de preparación eluyendo con
CH_{2}Cl_{2} - MeOH (90:10). Compuesto deseado (2,9 mg, 0,0085
mmol; rendimiento al 34%); ^{1}H RMN (Metanol-d_{4})
8,16 (dd, J=1,7, 4,7, 2H), 8,00 - 8,04 (m, 1H), 7,37 (m, 2H),
6,93 (dd, J=1,8, 4.9, 2H), 5,91 (s, 1H), 2,39 (q, J =
7,7, 2H), 1,13 (t, J= 7,5, 3H);ES MS [M+H]^{+}= 342;
TLC (CH_{2}Cl_{2} - MeOH, 90:10); R_{f}= 0,48.
Ejemplos
3-26
Usando los procedimientos anteriores, los
ejemplos siguientes de piridinas se sintetizaron y resumieron en la
Tabla 3.
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr}
\newpage
Seleccionando combinaciones de los Intermedios
apropiados A1 - A21 con los Intermedios B1 - B17, se prepararon una
diversidad de productos de manera similar y se describen en los
Ejemplos 27 - 31.
\vskip1.000000\baselineskip
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Preparado en rendimiento al 34% a partir del
Intermedio A7 y B8: TLC (MeOH al 7% en CH_{2}Cl_{2})
R_{f} 0,36; MS (ES) 324[M+H]^{+}; ^{1}H
RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,09 (s, 3H), 4,12 (s,
2H), 5,87 (s, 1H), 6,33 (sa, 2H), 7,19 (d, J=8,5 Hz, 2H),
7,23 (d, J=5,8 Hz, 2H), 7,64 (d, J=8,5 Hz, 2H), 8,43
(d, J=5,3 Hz, 2H), 9,20 (sa, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado en rendimiento al 6% a partir del
Intermedio A7 y B8: TLC (MeOH al 7% en CH_{2}Cl_{2})
R_{f} 0,38; MS (ES) 342 [M+H]^{+}; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) 8 2,06 (s, 3H), 4,30 (s, 2H), 5,84
(s, 1H), 6,13 (sa, 2H), 7,27 - 7,31 (m, 4H), 7,63 (d, J=7,9
Hz, 2H), 8,33 (d, J=6,1Hz, 2H), 8,99 (sa, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado en rendimiento al 30% a partir del
Intermedio A7 y B6: TLC (MeOH al 8% en CH_{2}Cl_{2})
R_{f} 0,34; MS (ES) 306 [M+H]^{+}; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 2,06 (s, 3H), 2,83 - 2,87
(m, 4H), 5,82 (s, 1H), 6,09 (sa, 2H), 7,07 (d, J=8,5 Hz,
2H), 7,21 (d, J=5,8 Hz, 2H), 7,54 (d, J=8,5 Hz, 2H),
8,41 (d, J=6,2 Hz, 2H), 8,87 (s, 1H).
Preparado en rendimiento al 1,2% a partir de A7
y B9: TLC (MeOH al 7% en CH_{2}Cl_{2}) R_{f} 0,39; MS
(ES) 378 [M+H]^{+}; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 2,03 (s, 3H), 5,94 (s, 1H),
6,33 (sa, 2H), 6,91 (d, J=6,5 Hz, 2H), 7,64 (d, J=8,9
Hz, 1H), 8,19 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,33 (d, J=5,9 Hz,
2H), 8,37 (dd, J=2,1, 8,6 Hz, 1H), 9,66 (s, 1H).
Preparado en rendimiento al 30% a partir de A7 y
B10: TLC (MeOH al 6% en CH_{2}Cl_{2}) R_{f} 0,39; MS
(ES) 344 [M+H]^{+}; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 2,08(s, 3H), 5,85 (s,
1H), 6,11 (sa, 2H), 7,02 - 7,08 (m, 3H), 7,58 (t, J=8,1 Hz,
1H), 7,74 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,84 (d, J=8,2 Hz, 1H),
7,98 (d, J=5,8 Hz, 1H), 8,54 (d, J=5,9 Hz, 1H), 9,03
(sa, 1H), 9,35 (sa, 1H).
Una suspensión de
2-amino-4-cloro-6-metilpirimidina
(Intermedio A7, 0,14 g, 1,0 mmol),
3-fluoro-4-(5-isoquinolin-oxi)anilina
(Intermedio B10, 0,25 g, 1,0 mmol), y HCl (0,1 ml) in H_{2}O (1,0
ml) se calentó a 70ºC en un vial de reacción de 5 ml durante toda
la noche. La mezcla de la reacción se diluyó con MeOH, se trató con
NaHCO_{3} saturado, y se revistió sobre sílice y se purificó por
MPLC (Biotage) con MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2}. Proporcionó 52
mg de producto (rendimiento al 14%). TLC (MeOH al 6% /
CH_{2}Cl_{2} al 94%) R_{f} 0,45; MS (ES) 362
[M+H]^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 2,10 (s, 3H), 5,88 (s, 1H), 6,29 (sa, 2H), 6,93 (d,
J=7,9 Hz, 1H), 7,22 (t, J=8,9 Hz, 1H), 7,34 (dd,
J=1,7, 8,9 Hz; 1H), 7,55 (t, J=8,1 Hz, 1H),
7,82 (d, J=8,3 Hz, 1H), 8,08 (d, J=5,6 Hz, 1H), 8,21
(dd, J=2,6, 14,2 Hz, 1H), 8,58 (d, J=5,9 Hz, 1H),
9,30 (sa, 1H), 9,36 (s, 1H).
Usando el procedimiento anteriormente descrito
para el Ejemplo 32, los Ejemplos 33 - 41 se prepararon de forma
similar.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado en rendimiento al 10% a partir de A7 y
B14: TLC (MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2}) R_{f} 0,14; MS (ES) 378
[M+H]^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 2,14 (s, 3H), 5,92 (s, 1H), 6,49 (sa, 2H), 6,93 (d,
J=6,1 Hz, 2H), 8,13 (s, 2H), 8,35 (d, J=6,2 Hz, 2H),
9,63 (sa, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado en rendimiento al 58% a partir de A7 y
B12: TLC (EtOAc al 70% / hexanos al 30%) R_{f} 0,18; MS (ES) 412
[M+H]^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 2,13 (s, 3H), 5,89 (s, 1H), 6,38 (sa, 2H), 6,73 (d,
J=7,6 Hz, 1H), 7,52 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,82 (d,
J=8,2 Hz, 1H), 8,05 (s, 2H), 8,16 (d, J=5,8 Hz, 1H),
8,61 (d, J=5,9 Hz, 1H), 9,36 (s, 1H), 9,42 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado en rendimiento al 16% a partir de A7 y
B13: TLC (MeOH al 6% en CH_{2}Cl_{2}) R_{f} 0,16; MS (ES) 311
[M+H]^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 2,11 (s, 3H), 5,91 (s, 1H), 6,34 (sa, 2H), 7,15 (d,
J=6,2 Hz, 2H), 7,48 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,30 (dd,
J=2,5, 8,4 Hz, 1H), 8,38 (d, J=6,1 Hz, 2H), 9,00 (d,
J=2,4 Hz, 1H), 9,45 (sa, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado en rendimiento al 65% a partir de A17:
TLC (MeOH al 4% en CH_{2}Cl_{2}) R_{f} 0,22; MS (ES) 372
[M+H]^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 6,46 (sa, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,96 (d, J=4,8 Hz, 2H),
7,46 - 7,49 (m, 5H), 7,91 - 8,00 (m, 4H), 8,32 (d, J=4,9 Hz,
2H), 9,57 (sa, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado en rendimiento al 45%. TLC (MeOH al 4%
en CH_{2}Cl_{2}) R_{f} 0,27; MS (ES) 391 [M+H]^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 6,58 (s, 1H),
6,70 (sa, 2H), 6,99 (d, J=6,4 Hz, 2H), 7,46 - 7,57 (m, 3H),
8,23 - 8,36 (m, 4H), 8,65 (d, J=4,4 Hz, 1H), 9,09 (s, 1H),
9,86 (sa, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado en rendimiento al 22% a partir de A2 y
B7: TLC (MeOH al 6% en CH_{2}Cl_{2}) R_{f} 0,32; MS (ES) 391
[M+H]^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 6,63 (s, 1H), 6,74 (sa, 2H), 6,99 (d, J=5,8 Hz,
2H), 7,46 - 7,58 (m, 2H), 7,85 (d, J=5,8 Hz, 2H), 8,31 - 8,36
(m, 3H), 6,70 (d, J=4,3 Hz, 2H), 9,92 (sa, 1H).
Preparado en rendimiento al 0,4% a partir de A2
y B14: TLC (MeOH al 4% en CH_{2}Cl_{2}) R_{f} 0,15; ^{1}H
RMN (DMSO-d_{6}) \delta \beta6,60 (s, 1H),
6,82 (sa, 2H), 6,95 (d, J=5,9 Hz, 2H), 7,85 (d, J=5,9 Hz,
2H), 8,18 (s, 2H), 8,36 (d, J=3,8 Hz, 2H), 8,71 (d,
J=4,7 Hz, 2H), 9,99 (sa, 1H).
Preparado en rendimiento al 54% a partir de A18
y B11: TLC (MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2}) R_{f} 0,34; MS (ES)
425 [M+H]^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 6,53 (s, 1H), 6,59 (sa, 2H), 6,96 (d, J=7,4 Hz,
1H), 7,26 (t, J=9,6 Hz, 1H), 7,38 - 7,59 (m, 3H), 7,83 (d,
J=8,2 Hz, 1H), 8,09 (d, J=5,7 Hz, 1H), 8,23 - 8,31
(m, 2H), 8,58 - 8,65 (m, 2H), 9,09 (sa, 1H), 9,37 (sa, 1H), 9,61
(sa, 1H).
Preparado en rendimiento al 60% a partir de A19
y B7: TLC (EtOAc al 50% / hexanos al 50%) R_{f} 0,14; MS (ES)
391 [M+H]^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 6,63 (sa, 2H), 6,98 (d, J=6,6 Hz, 2H), 7,17 (s,
1H), 7,45 - 7,57 (m, 3H), 7,93 (dt, J=1,9,7,7 Hz, 1H), 8,23 -
8,37 (m, 4H), 8,65 - 8,67 (m, 1H), 9,90 (sa, 1H).
Una mezcla del Intermedio B5 (50,6 mg, 0,250
mmol) y 2-amino - 4-
etil-6-cloropirimidina (Intermedio
A8, 39,4 mg, 0,25 mmol) en HCl 0,01 M acuoso (500 ml) se mantuvo a
reflujo durante 6 horas. La reacción se enfrió a temperatura
ambiente y el disolvente se evaporó por vacío. El residuo se
purificó por cromatografía en fase inversa sobre una columna YMC
Pack-pro ® eluyendo con acetonitrilo / H_{2}O
(gradiente 10:90 - 90:10) para dar el compuesto deseado (13,0 mg,
0,040 mmol; rendimiento al 16%); mp = 181 ºC - 186 ºC; ES MS
[M+H]^{+}= 324; TLC (CH_{2}Cl_{2} - MeOH, 95:5);
R_{f} = 0,41.
2-Amino-4,6
dicloropirimidina (A21, 12 mmol) y
3-fluoro-4-(4-piridiniltio)-anilina
(B7, 12 mmol) se suspendieron en agua (150 ml) y se trataron con 10
gotas de ácido clorhídrico concentrado. La mezcla se agitó a 100ºC
durante toda la noche. La solución transparente se neutralizó
después con hidróxido de amonio. El producto precipitado amarillo
se filtró, se lavó con agua, y se purificó por cromatografía en
columna con MeOH al 1% - 3% en CH_{2}Cl_{2} para dar el
producto deseado en forma de un sólido blanco (1,98 g, 47%).
El compuesto se preparó usando un procedimiento
similar usado para la preparación del Ejemplo 1 (descrito
anteriormente) a partir de A7 y B15: HPLC / MS: [M+H]^{+}
346,1 m/z. Tiempo de retención (HPLC / MS) = 1,39 min.
El compuesto se preparó usando un procedimiento
similar usado para la preparación del Ejemplo 43 (descrito
anteriormente) a partir de A21 y B14: HPLC / MS: [M+H]^{+}
399,0 m/z. Tiempo de retención (HPLC / MS) = 3,02 min.
El compuesto se preparó usando un procedimiento
similar usado para la preparación del Ejemplo 43 (descrito
anteriormente) a partir de A21 y B11: HPLC / MS: [M+H]^{+}
382,1 m/z. Tiempo de retención (HPLC / MS) = 2,91 min.
Ejemplos
47-49
Usando procedimientos similares a los ejemplos
anteriores y usando los Intermedios A y B apropiados, se prepararon
los siguientes ejemplos de forma similar:
Ejemplo
47
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado por medio de la reacción del
Intermedio A7 y B1.
Ejemplo
48
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado por medio de la reacción del
Intermedio A16 y B1.
Ejemplo
49
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado por medio de la reacción del
Intermedio A16 y B7.
Criterios de actividad de
ROCK-1: 0 sin efecto (inhibición al <40%), 1
efecto (inhibición al >40%). Las pruebas del ensayo para la
inhibición de la fosforilación de ROCK-1 de MBP
(Proteína Básica de la Mielina). La reacción (100 \mul del
volumen final) se lleva a cabo en placas de 96 pocillos de
polipropileno en tampón HEPES 50 mM pH 7,5 conteniendo MgCl_{2} 5
mM y DTT 1 mM. Para cada pocillo gstROCK1 (0,25 \mug de gstROCK1
de BAYER DRT) se combina con MBP (1 \mug) en tampón de reacción
(volumen combinado 70 \mul). Se añaden inhibidores (5 \mul de
20 x conc. en DMSO al 40%) a cada pocillo para proporcionar un
intervalo de respuesta de dosis en 8 puntos de 1,0 \muM a 5 nM.
La reacción se empieza añadiendo 25 \mul de ATP (4x = 12 \muM)
en tampón de reacción conteniendo 0,8 \muCi de ^{33}P
gamma-ATP (4x) para proporcionar una concentración
final de ATP 3 \muM frío y 0,2 \muCi caliente. Las placas se
incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente deteniéndose la
reacción por medio de la adición de 7 \mul de HCl 1 N. La MBP
radiactivamente marcada se transfirió a unidades de filtro P30
(EG&G Wallac), se lavó en ácido fosfórico al 1% seguido de
lavados breves en agua. Después las unidades de filtro se secaron y
la incorporación de ^{33}P se detectó por recuento de centelleo
líquido. La incorporación de fondo de ^{33}P se determina por la
autofosforilación de ROCK1 sin MBP. Los datos se expresan como
inhibición porcentual: inhibición al % = 1-((cpm con inhibidor - de
fondo) / (cpm sin inhibidor - de fondo)) * 100.
Claims (5)
1. Un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2. Uso de un compuesto como se define en la
reivindicación 1, para la fabricación de un fármaco útil para el
tratamiento de una indicación mediada por la quinasa Rho.
3. Uso, de acuerdo con la reivindicación 2, para
la fabricación de un fármaco para el ser humano.
4. Uso de un compuesto como se define en la
reivindicación 1, para la fabricación de un fármaco útil para el
tratamiento de la hipertensión, la aterosclerosis, la restenosis, la
isquemia cerebral, el vasoespasmo cerebral, la degeneración
neuronal, la lesión de la médula espinal, el cáncer de mama, colon,
próstata, ovarios, cerebro o pulmón, los trastornos trombóticos, el
asma, el glaucoma, la osteoporosis o la disfunción eréctil.
5. Uso, de acuerdo con la reivindicación 4, para
la fabricación de un fármaco para el ser humano.
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