CN115746017A - 一种噻吩并嘧啶类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种噻吩并嘧啶类化合物。所述噻吩并嘧啶类化合物的结构式如下式(Ⅰ)所示。所述噻吩并嘧啶类化合物的制备过程简便，分离提纯的步骤简单易行，产物产率高。所述噻吩并嘧啶类化合物对于***、结肠癌、乳腺癌、肺癌和肝癌的具有抗肿瘤活性，尤其针对***、结肠癌、乳腺癌的活性高于秋水仙碱，因此具有优异的抗肿瘤效果，具有应用前景。
Description
技术领域
本发明属于杂环化合物领域。更具体地，涉及一种噻吩并嘧啶类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
恶性肿瘤是严重危害人类健康的一类重大疾病，目前已超越心血管疾病，成为全球死亡率最高的疾病，而攻克恶性肿瘤仍然是现代医学的一个巨大挑战。近年来，随着对细胞致癌研究的不断深入，恶性肿瘤细胞内关于信号转导、周期调控、凋亡诱导、血管生成等各种基本生命活动机制正在被逐步阐明。然而现今临床上使用的抗肿瘤药物虽然具有一定疗效，但仍然存在选择性差、毒副作用大、易出现耐药性等问题，因此，寻找高效、高选择性和低毒广谱的抗癌药物是目前抗癌药物开发的主要方向。
含氮硫的杂环化合物在药物分子的设计和筛选中占据重要的地位，而其中噻吩并嘧啶是一类重要的氮、硫杂环化合物，在结构上类似于嘌呤，其衍生物具有良好的抗癌、抗疟疾、抗菌、抗氧化及抗病毒等多种生物活性，在杀菌，杀虫，除草及医药方面发挥着药理学潜力；此外，也被广泛用于药物分子的研发和筛选。该类化合物已成为药学领域科研工作者研究的热点。噻吩并嘧啶及其衍生物常用的合成方法为：一是从噻吩环出发来合成噻吩并嘧啶类衍生物，以邻位取代的氨基噻吩和各种亲电试剂通过环化制得。二是从嘧啶环出发稠合出一个噻吩环以得到噻吩并嘧啶衍生物，该方法应用得相对较少，主要是嘧啶环上的卤原子被巯基取代而引入硫或通过嘧啶环上硫酮的烷基化，该法常用的催化剂主要是过渡金属Pd及其氢氧化物Pd(OH)2。
中国专利CN200780024503.0公开了一种药用化合物，以噻吩并嘧啶环为基础，所述药用化合物和其药学上可接受的盐具有如PBK抑制剂的活性，并且因此可用于治疗由与PI3激酶相关的异常的细胞生长、功能或行为所引起的疾病和紊乱，诸如癌症、免疫紊乱、心血管疾病、病毒性感染、炎症、代谢/内分泌紊乱和神经紊乱。
但是，目前基于噻吩并嘧啶类衍生物未见有批准的抗肿瘤药物报道。且现有的噻吩并嘧啶类化合物的抗癌效果仍不理想，如何提供一种具有优异抗肿瘤效果的吖啶类化合物成为亟需解决的技术问题。
发明内容
针对上述现有技术问题，本发明的首要目的在于提供一种噻吩并嘧啶类化合物，所述噻吩并嘧啶类化合物对于***、结肠癌、乳腺癌、肺癌和肝癌具有优异的抗肿瘤活性，尤其针对***、结肠癌、乳腺癌的抗肿瘤活性高于秋水仙碱，具有优异的抗肿瘤效果。
本发明的第二个目的是提供一种噻吩并嘧啶类化合物的制备方法。
本发明的第三个目的是提供上述噻吩并嘧啶类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明的第四个目的是提供上述噻吩并嘧啶类化合物和PD-L1抑制剂联用在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明的上述目的通过以下技术方案实现：
一种噻吩并嘧啶类化合物，所述噻吩并嘧啶类化合物的结构式如下式(Ⅰ)所示：
进一步地，本申请还请求保护上述式(Ⅰ)噻吩并嘧啶类化合物的制备方法，包括以下制备步骤：
(1)将4-氯-2-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶和1-甲基-5-氨基吲哚溶于第一溶剂中，加入冰醋酸，70～90℃下反应，抽滤，获得2-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)噻吩并[3,2d]嘧啶-4-胺粗品；
(2)将碘甲烷溶于第二溶剂，并与步骤(1)所述2-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)噻吩并[3,2d]嘧啶-4-胺粗品混合，在氢化钠催化下，常温反应，经提取后处理，获得所述噻吩并嘧啶类化合物；
上述制备方法的反应式如下：
优选地，所述4-氯-2-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶和所述1-甲基-5-氨基吲哚的摩尔比为1:1～1.1。
优选地，所述2-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)噻吩并[3,2d]嘧啶-4-胺粗品和所述碘甲烷的摩尔比为1:1～1.5。
进一步优选地，所述2-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)噻吩并[3,2d]嘧啶-4-胺粗品和所述碘甲烷的摩尔比为1:1.5。
优选地，所述第一溶剂为无水乙醇。
优选地，所述第二溶剂为无水四氢呋喃。
优选地，所述步骤(1)中，所述反应的时间为1～3h。
优选地，所述步骤(1)中，所述反应的时间为2h。
优选地，所述步骤(2)中，所述常温反应为在20～25℃下进行反应。
优选地，所述步骤(2)中，所述常温反应的反应时间为1～3h。
进一步优选地，所述步骤(2)中，所述常温反应的反应时间为2h。
进一步优选地，所述步骤(1)中，加入冰醋酸后在80℃下反应。
具体地，所述提取后处理为将步骤(2)反应后的产物采用乙酸乙酯和水的混合溶液萃取，分离获得有机相，干燥，脱溶，再采用柱层析分离提纯，即得所述噻吩并嘧啶类化合物。
具体地，作为本发明的一种具体实施方式，上述式(Ⅰ)噻吩并嘧啶类化合物的制备方法，包括以下制备步骤：(1)将4-氯-2-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶和1-甲基-5-氨基吲哚溶于无水乙醇中，加入冰醋酸，70～90℃下反应1～3h，抽滤，获得2-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)噻吩并[3,2d]嘧啶-4-胺粗品；
(2)将碘甲烷溶于无水四氢呋喃，并与步骤(1)所述2-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)噻吩并[3,2d]嘧啶-4-胺粗品混合，在氢化钠催化下，常温反应1～3h，采用乙酸乙酯和水的混合溶液萃取，分离获得有机相，干燥，脱溶，再采用柱层析分离提纯，即得所述噻吩并嘧啶类化合物。
此外，本申请还请求保护上述式(Ⅰ)噻吩并嘧啶类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
进一步地，上述式(Ⅰ)噻吩并嘧啶类化合物和PD-L1抑制剂联用在制备抗肿瘤药物中的应用也在本申请的保护范围之内。发明人通过研究发现，相对于单独使用上述式(Ⅰ)噻吩并嘧啶类化合物或PD-L1抑制剂而言，上述式(Ⅰ)噻吩并嘧啶类化合物与PD-L1抑制剂的联合使用具有明显的增效作用，在体内能够发挥更优异的抗肿瘤作用，取得了更优异的抗肿瘤效果。
进一步优选地，所述PD-L1抑制剂为PD-L1抑制剂NP-19。
优选地，所述肿瘤为***、结肠癌、乳腺癌、肺癌或肝癌中的一种或多种。
更优选地，所述肿瘤为***、结肠癌或乳腺癌中的一种或多种。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：本发明提供了一种新的噻吩并嘧啶类化合物，所述噻吩并嘧啶类化合物的制备过程简便，分离提纯的步骤简单易行，产物产率高。所述噻吩并嘧啶类化合物对于***、结肠癌、乳腺癌、肺癌和肝癌具有优异的抗肿瘤活性，尤其针对***、结肠癌、乳腺癌的抗肿瘤活性高于秋水仙碱，因此具有优异的抗肿瘤效果，具有应用前景。
附图说明
图1为本发明实施例1中噻吩并嘧啶类化合物的核磁共振氢谱图。
图2为本发明实施例1中噻吩并嘧啶类化合物的核磁共振碳谱图。
图3为不同处理组处理小鼠后，小鼠体内的肿瘤大小示意图。
图4为不同处理组处理小鼠后，小鼠的肿瘤生长抑制率图。
图5为不同处理组处理小鼠后，小鼠体重随时间的变化图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作出进一步地详细阐述，所述实施例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。下述实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，为可从商业途径得到的试剂和材料。
实施例1一种噻吩并嘧啶类化合物的制备
一种噻吩并嘧啶类化合物，包括以下制备步骤：
(1)将4-氯-2-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶(1mmol，184.64mg)和1-甲基-5-氨基吲哚(1mmol，146.19mg)溶于无水乙醇中，加入1滴冰醋酸，80℃反应30分钟，反应结束析出固体，抽滤，得到2-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)噻吩并[3,2d]嘧啶-4-胺粗品，直接投下一步。
(2)碘甲烷溶于无水四氢呋喃中，与步骤(1)得到的2-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)噻吩并[3,2d]嘧啶-4-胺粗品混合，碘甲烷与2-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)噻吩并[3,2d]嘧啶-4-胺粗品的摩尔比为1.5：1，在氢化钠催化下，常温反应2小时后，反应液用乙酸乙酯-水的混合溶液进行萃取，取有机相用无水硫酸钠干燥，脱溶，柱层析分离提纯得黄色固体185mg。经计算本实施例所述方法的总产率为60％。
将所得到的黄色固体采用核磁共振谱进行鉴定，如图1和图2所示，分别为黄色固体产物的核磁共振氢谱图和核磁共振碳谱图，鉴定结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(s,1H),7.40(d,J＝8.5Hz,1H),7.33(d,J＝5.5Hz,1H),7.19(dd,J＝7.6,4.5Hz,3H),6.55(d,J＝2.5Hz,1H),3.89(s,3H),3.67(s,3H),2.71(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.42,161.11,158.04,136.22,135.46,133.14,130.45,128.62,123.23,122.84,122.05,113.29,109.96,101.63,77.41,77.09,76.77,39.74,33.06,25.84.
由上述鉴定结果可知，所得黄色固体为N,2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)噻吩并[3,2d]嘧啶-4-胺，其结构式如式(Ⅰ)所示。
上述合成噻吩并嘧啶类化合物的制备方法的工艺路线如下：
实施例2噻吩并嘧啶类化合物的体外抗肿瘤活性试验
本实施例采用MTT法检测实施例1中式(Ⅰ)化合物的体外抗肿瘤活性(本实施例采用的肿瘤细胞为人***细胞HeLa、人结肠癌细胞HCT116、人乳腺癌细胞MCF7、人肺癌H23和人肝癌细胞HepG2)。
收集对数期细胞，调整细胞悬液浓度，以4×103-5×103个/mL接种于96孔板，孵育12-24h。待细胞贴壁后，加入不同浓度的实施例1中式(Ⅰ)化合物，设置0.39,0.78,1.56,3.12,6.25,12.50,25,50,100nmol/L共9个浓度梯度，每个浓度3个复孔。放置在37℃、5％CO2培养箱，开始计时培养。在加药48h后取出96孔板，每孔加入5mg/mL MTT溶液20μL，37℃继续培养4h。然后，小心吸弃孔内上清液，每孔加入100μL DMSO，震荡10min，使结晶物溶解。选择570nm波长在酶联免疫检测仪上测定各孔吸光度值(OD值)。最后进行数据统计，以OD值(570nm)为纵轴，处理时间为横轴，描绘药物对细胞生长的抑制作用效果。按下列公式计算抑制率，抑制率＝(1-加药组OD值/对照组OD值)×100％。设置秋水仙碱作为阳性对照组。用GraphPad Prism软件计算半数抑制量IC50。所测活性结果如表1所示：
抗肿瘤活性(nM，
)
由上表1可知，对于人***细胞HeLa，实施例1中式(Ⅰ)化合物的抗肿瘤活性与阳性对照组比较*P<0.05，具有显著性差异。对于人结肠癌细胞HCT116，实施例1中式(Ⅰ)化合物的抗肿瘤活性与阳性对照组比较***P<0.001，具有极显著性差异。对于人乳腺癌细胞MCF7，实施例1中式(Ⅰ)化合物的抗肿瘤活性与阳性对照组比较***P<0.001，具有极显著性差异。而对于人肺癌H23和人肝癌细胞HepG2，实施例1中式(Ⅰ)化合物的抗肿瘤活性略差于阳性对照组。
上述体外实验结果显示，实施例1中式(Ⅰ)化合物对人***细胞HeLa、人结肠癌细胞HCT116、人乳腺癌细胞MCF7、人肺癌H23、人肝癌细胞HepG2五种人类肿瘤细胞具有较强的抑制作用，其中对于人***细胞HeLa、人结肠癌细胞HCT116、人乳腺癌细胞MCF7的抑制活性均明显优于阳性对照品秋水仙碱的抑制活性。
实施例3噻吩并嘧啶类化合物的体内抗肿瘤活性试验
实施例1中式(Ⅰ)化合物的体内抗肿瘤活性采用如下方法测试，具体测试方法如下：
建立雄性C57小鼠的B16-F10肿瘤模型：将B16-F10肿瘤细胞植入小鼠皮下一周左右，用剂量为7mg/kg的实施例1中式(Ⅰ)化合物以及剂量为7mg/kg的PD-L1抑制剂NP-19对小鼠进行腹腔注射，每天一次，持续12天。为了确定实施例1中式(Ⅰ)化合物与PD-L1抑制剂NP-19是否能产生抗肿瘤协同作用，采用剂量为3.5mg/kg的式(Ⅰ)化合物与3.5mg/kg PD-L1抑制剂NP-19对小鼠进行腹腔注射每天一次，持续12天。在实验中设置空白对照组。
图3为不同处理组处理小鼠后，小鼠体内的肿瘤大小示意图；如图3所示，相对于空白对照组而言，采用7mg/kg式(Ⅰ)化合物的处理组以及采用7mg/kg PD-L1抑制剂的处理组中，小鼠体内的肿瘤大小明显更小。而式(Ⅰ)化合物与PD-L1抑制剂联用的处理组中，小鼠体内的肿瘤大小明显小于单独采用式(Ⅰ)化合物的处理组、采用PD-L1抑制剂的处理组以及空白对照组。
图4为不同处理组处理小鼠后，小鼠的肿瘤生长抑制率；如图4所示，实施例1中式(Ⅰ)化合物在体内能有效抑制小鼠B16-F10肿瘤细胞生长，肿瘤生长抑制率(TGI)为59.4％；单独使用PD-L1抑制剂处理组中小鼠肿瘤生长抑制率(TGI)为59.4％；式(Ⅰ)化合物和PD-L1抑制剂联合使用处理组中小鼠TGI为73.1％。式(Ⅰ)化合物和PD-L1抑制剂联合使用的处理组与单独使用PD-L1抑制剂的处理组相比***P<0.001，具有极显著性差异，这说明式(Ⅰ)化合物和PD-L1抑制剂联合使用能够使得抗肿瘤活性增强。式(Ⅰ)化合物和PD-L1抑制剂联合使用的处理组与单独使用式(Ⅰ)化合物的处理组相比**P<0.01，具有显著性差异。而上述实验组与空白对照组比较，###P<0.001，具有极显著性差异。
图5为不同处理组处理小鼠后，小鼠体重随时间的变化图。如图5所示，经过12天的培养后，空白对照组小鼠的体重约为26g；采用式(Ⅰ)化合物的处理组中，小鼠的体重约为23g；采用PD-L1抑制剂的处理组中，小鼠的体重约为25g；而采用式(Ⅰ)化合物与PD-L1抑制剂联合使用的处理组中，小鼠体重约为22.5g。上述数据说明，三组处理组的小鼠在治疗期间都没有发生明显的体重减轻。
上述结果表明本发明提供的噻吩并嘧啶类化合物对于***、结肠癌、乳腺癌、肺癌和肝癌具有优异的抗肿瘤活性，尤其针对***、结肠癌、乳腺癌的抗肿瘤活性高于秋水仙碱，因此具有优异的抗肿瘤效果，具有良好的应用前景。且与单独使用PD-L1抑制剂或单独使用噻吩并嘧啶类化合物相比，噻吩并嘧啶类化合物与PD-L1抑制剂联合使用时，具有明显地协同作用，抗肿瘤活性增强。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种噻吩并嘧啶类化合物，其特征在于，所述化合物的结构式如下式(Ⅰ)所示：
2.权利要求1所述噻吩并嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下制备步骤：
(1)将4-氯-2-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶和1-甲基-5-氨基吲哚溶于第一溶剂中，加入冰醋酸，70～90℃下反应，抽滤，获得2-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)噻吩并[3,2d]嘧啶-4-胺粗品；
(2)将碘甲烷溶于第二溶剂，并与步骤(1)中所述2-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)噻吩并[3,2d]嘧啶-4-胺粗品混合，在氢化钠催化下，常温反应，经提取后处理，获得所述噻吩并嘧啶类化合物；
上述制备方法的反应式如下：
3.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，所述4-氯-2-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶和所述1-甲基-5-氨基吲哚的摩尔比为1:1～1.1。
4.根据权利要求2或3所述制备方法，其特征在于，所述2-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)噻吩并[3,2d]嘧啶-4-胺粗品和所述碘甲烷的摩尔比为1:1～1.5。
5.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，所述第一溶剂为无水乙醇。
6.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，所述第二溶剂为无水四氢呋喃。
7.权利要求1所述噻吩并嘧啶类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
8.权利要求1所述噻吩并嘧啶类化合物和PD-L1抑制剂联用在制备抗肿瘤药物中的应用。
9.根据权利要求7或8所述应用，其特征在于，所述肿瘤为***、结肠癌、乳腺癌、肺癌或肝癌中的一种或多种。
10.根据权利要求9所述应用，其特征在于，所述肿瘤为***、结肠癌或乳腺癌中的一种或多种。
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