CN101107227B - 5-氨基吲哚衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物及其药用盐，其中R1、R2、R3、R4和m如说明书和权利要求书中定义，还涉及包含这些化合物的药物组合物和它们的制备方法。所述化合物可用于治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病。

Description

5-氨基吲哚衍生物
本发明涉及新型的吲哚衍生物，它们的制备，含有它们的药物组合物和它们作为药物的应用。本发明的活性化合物可用于治疗肥胖症和其它病症。
具体地，本发明涉及以下通式的化合物，
Figure G200680002519720070719D000011
其中
R1和R2彼此独立地选自：氢，
低级烷基，低级链烯基，低级炔基，
环烷基，低级环烷基烷基，
低级羟烷基，低级烷氧基烷基，
低级烷硫基烷基，
低级二烷基氨基烷基，低级二烷基氨基甲酰基烷基，
未取代的或被1或2个基团取代的苯基，所述的基团独立地选自低级烷基、低级卤代烷氧基或低级羟烷基，
低级苯基烷基，其中苯环可以是未取代的或被1或2个基团取代的，所述的基团独立地选自低级烷基、卤素、低级烷氧基或低级羟烷基，
低级杂芳基烷基，其中杂芳基环可以是未取代的或被1或2个基团取代的，所述的基团独立地选自低级烷基、卤素、低级烷氧基或低级羟烷基，以及
低级杂环基烷基，其中杂环基环可以是未取代的或被1或2个低级烷基取代的；或
R1和R2与它们连接的氮原子一起形成任选含有另外的选自氧或硫的杂原子的4-、5-、6-或7-元饱和或部分不饱和的杂环，所述的饱和杂环是未取代的或被1、2或3个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，卤素，低级卤代烷基，羟基，低级烷氧基，氧代，苯基，苄基，吡啶基和氨基甲酰基，或者与苯环稠合，所述的苯环是未取代的或被1、2或3个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，低级烷氧基，卤素和低级卤代烷基；
R3为氢或低级烷基；
R4选自：低级烷基，环烷基和低级环烷基烷基；
m为0，1或2；
及其药用盐。
已经发现式I的化合物是组胺3受体(H3受体)的拮抗剂和/或反向激动剂。
组胺(2-(4-咪唑基)乙胺)是胺能神经递质中的一种，其广泛分布在整个身体内，例如胃肠道(Burks 1994，Johnson L.R.编辑，Physiology of theGastrointestinal Tract，Raven Press，NY，第211-242页)。组胺调节各种各样的消化病理生理事件，如胃酸分泌，肠运动性(Leurs等，Br J.Pharmacol.1991，102，第179-185页)，血管舒缩反应，肠炎症反应和***反应(Raithel等，Int.Arch.Allergy Immunol.1995，108，127-133)。在哺乳动物的脑中，组胺是在组胺能细胞体中合成的，所述组胺能细胞体是在后底下丘脑的结节***状核的中央发现的。从那，细胞体投射到不同脑区域(Panula等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1 984，8 1，2572-2576；Inagaki等，J.Comp.Neurol1988，273，283-300)。
根据当前知识，组胺通过四种不同的组胺受体(组胺H1、H2、H3和H4受体)介导它在中枢神经***(CNS)和周围中的所有作用。
H3受体主要位于CNS中。作为自身受体，H3受体组成型地抑制组胺从组胺能神经元的合成和分泌(Arrang等，Nature 1983，302，832-837；Arrang等，Neuroscience 1987，23，149-157)。作为异源受体(heteroreceptor)，H3受体还调节其它神经递质如乙酰胆碱、多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素的释放，尤其在中枢神经***和外周器官如肺、心血管***和胃肠道中(Clapham & Kilpatrik，Br.J.Pharmacol.1982，107，919-923；Blandina等The Histamine H3 Receptor (Leurs RL和Timmermann H编辑，1998，第27-40页，Elsevier，Amsterdam，The Netherlands)。H3受体是组成型活性的，意思是甚至在没有外源组胺的情况下受体也被增强性(tonically)激活。在抑制性受体如H3受体的情形中，这种内在活性导致神经递质释放的增强抑制。因此，可能重要的是H3R拮抗剂也将具有反向激动剂活性而阻断外源组胺作用和将受体从其固有活性(抑制性)形式转变为中性状态。
H3受体在哺乳动物CNS中的广泛分布指示该受体的生理作用。因此，已经提出作为各种适应证的新药开发目标的治疗潜力。
H3R配体-作为拮抗剂、反向激动剂、激动剂或部分激动剂-的施用可能影响脑和周围中的组胺水平或神经递质的分泌，并因此可以用于治疗数种病症。这些病症包括肥胖症，(Masaki等；Endocrinol.2003，144，2741-2748；Hancock等，European J.of Pharmacol.2004，487，183-197)，心血管病症如急性心肌梗死、痴呆和认知障碍如注意缺陷多动障碍(ADHD)和早老性痴呆，神经***疾病如精神***症、抑郁、癫痫、帕金森病和癫痫发作或抽搐、睡眠障碍、发作性睡眠症、疼痛，胃肠病症，前庭功能障碍如美尼尔氏症，药物滥用和晕动症(Timmermann，J.Med.Chem.1990，33，4-11)。
因此，存在一种需要，以提供选择性的、直接作用的H3受体拮抗剂或者反向激动剂。这些拮抗剂/反向激动剂可用作治疗活性物质，特别是用于治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病。
在本说明书中，术语″烷基″，单独或者与其它基团组合，表示1-20个碳原子、优选1-16个碳原子、更优选1-10个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基。
术语″低级烷基″或″C1-C8-烷基″，单独或组合，表示1-8个碳原子的直链或支链烷基，优选1-6个碳原子的直链或支链烷基，特别优选1-4个碳原子的直链或支链烷基。直链和支链C1-C8-烷基的实例有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、同分异构的戊基、同分异构的己基、同分异构的庚基和同分异构的辛基，优选甲基和乙基，最优选甲基。
术语″低级链烯基″或″C3-C8-链烯基″，单独或组合，表示包含烯键和至多8个、优选至多6个、特别优选至多4个碳原子的直链或支链烷基。链烯基的实例有1-丙烯基，2-丙烯基，异丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基和异丁烯基。优选的实例是2-丙烯基。
术语″低级炔基″或″C3-C8-炔基″，单独或组合，表示包含三键和至多8个、优选至多6个、特别优选至多4个碳原子的直链或支链烷基。炔基的实例包括2-丙炔基(炔丙基)，1-甲基-2-丙炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，2-戊炔基和1-戊炔-3-基。
术语″环烷基″或″C3-C7-环烷基″表示含有3-7个碳原子的环烷基环，如环丙基，环丁基，环戊基，环己基或环庚基。如本说明书所定义，所述环烷基环可以被取代。特别优选的是环丙基或环戊基。
术语″低级环烷基烷基″或″C3-C7-环烷基-C1-C8-烷基″是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的至少一个氢原子被如上定义的环烷基替换。优选的低级环烷基烷基的实例有环丙基甲基或环丙基甲基。
术语″低级羟烷基″或″羟基-C1-C8-烷基″是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的至少一个氢原子被羟基替换。低级羟烷基的实例有羟甲基或羟乙基。
术语″烷氧基″是指基团R′-O-，其中R′是烷基。术语″低级烷氧基″指的是其中R′是低级烷基的基团R′-O-，而术语″低级烷基″具有先前规定的含义(″C1-C8-烷氧基″)。低级烷氧基的实例有例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基，优选甲氧基和乙氧基，最优选甲氧基。
术语″低级烷氧基烷基″或″C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷基″是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的至少一个氢原子被如上定义的烷氧基替换。其中，优选的低级烷氧基烷基是甲氧基甲基，甲氧基乙基和乙氧基甲基，特别优选甲氧基甲基。
术语“烷硫基”或“C1-8-烷硫基”是指基团R′-S-，其中R’为低级烷基，而术语″低级烷基″具有先前规定的含义。烷硫基的实例有例如，甲硫基或乙硫基。
术语“低级烷硫基烷基”或“C1-8-烷硫基-C1-8-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的至少一个氢原子被烷硫基替换，优选被甲硫基替换。优选的低级烷硫基烷基的实例有2-甲硫基乙基。
术语″卤素″是指氟、氯、溴和碘，优选氟、氯和溴。
术语″低级卤代烷基″或″卤代-C1-C8-烷基″是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的至少一个氢原子被卤素原子替换，所述卤素原子优选氟或氯，最优选氟。其中，优选的卤代低级烷基有三氟甲基，二氟甲基，氟甲基和氯甲基，特别优选三氟甲基。
术语″低级卤代烷氧基″或″卤代-C1-C8-烷氧基″是指如上定义的低级烷氧基，其中所述低级烷氧基的至少一个氢原子被卤素原子替换，所述卤素原子优选氟或氯，最优选氟。其中，优选的卤代低级烷基有三氟甲氧基，二氟甲氧基，氟甲氧基和氯甲氧基，特别优选三氟甲氧基。
术语“二烷基氨基”是指基团-NR’R”，其中R’和R”为低级烷基，而术语″低级烷基″具有先前规定的含义。优选的二烷基氨基有二甲基氨基。
术语“低级二烷基氨基烷基”或“C1-8-二烷基氨基-C1-8-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的至少一个氢原子被二烷基氨基替换，所述二烷基氨基优选二甲基氨基。优选的低级二烷基氨基烷基有3-二甲基氨基丙基。
术语“氨基甲酰基”是指基团-CO-NH2。
术语“二烷基氨基甲酰基”或“C1-8-二烷基氨基甲酰基”是指基团-CO-NR’R”，其中R’和R”为低级烷基，而″低级烷基”具有先前规定的含义。优选的二烷基氨基甲酰基有二甲基氨基甲酰基。
术语“低级二烷基氨基甲酰基烷基”或“C1-8-二烷基氨基甲酰基-C1-8-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的至少一个氢原子被如上定义的二烷基氨基甲酰基所替换。优选的低级二烷基氨基甲酰基烷基有二甲基氨基甲酰基甲基。
术语“低级苯基烷基”或“苯基-C1-8-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的至少一个氢原子被苯基所替换。优选的低级苯基烷基是指苄基或苯乙基。
术语“杂环基”是指饱和或部分不饱和的5-或6-元环，其可以包含选自氮、氧和/或硫中的1、2或3个原子。杂环基环的实例包括：哌啶基，哌嗪基，氮杂
Figure G200680002519720070719D000061
基，吡咯烷基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，噁唑烷基，异噁唑烷基，吗啉基，噻唑烷基，异噻唑烷基，噻二唑烷基，二氢呋喃基，四氢呋喃基，二氢吡喃基，四氢吡喃基，和硫代吗啉基。优选的杂环基有哌啶基。
术语“低级杂环基烷基”或“杂环基-C1-8-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的至少一个氢原子被如上定义的杂环基所替换。
术语“形成任选含有另外的选自氧或硫的杂原子的4-、5-、6-或7-元饱和或部分不饱和的杂环”是指饱和的N-杂环或含有双键的N-杂环，其可以任选含有另外的氧或硫原子，如氮杂环丁烷基，吡咯烷基，噁唑烷基，异噁唑烷基，噻唑烷基，异噻唑烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基或氮杂环庚基。杂环可以是未取代的或被1、2或3个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，卤素，卤代烷基，羟基，低级烷氧基，氧代，苯基，苄基，吡啶基和氨基甲酰基。杂环还可以与苯环稠合，所述的苯环是未取代的或被1、2或3个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，低级烷氧基，卤素和卤代烷基。这样的稠合杂环的实例有3，4-二氢-1H-异喹啉。
术语″药用盐″是指保留游离碱或游离酸的生物学效力和性能的那些盐，从生物学或其它观点看来它们不是不合乎需要的。形成这些盐使用的是无机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，优选盐酸，和有机酸如乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸(oxylic acid)，马来酸，丙二酸，水杨酸，琥珀酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，苦杏仁酸，甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸，水杨酸，N-乙酰半胱氨酸等。另外，这些盐可以通过将无机碱或有机碱加入游离酸来制备。来源于无机碱的盐包括但不限于钠，钾，锂，铵，钙，镁盐等。来源于有机碱的盐包括但不限于以下各项的盐：伯、仲和叔胺，取代胺，包括天然存在的取代胺，环胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺，乙醇胺，赖氨酸，精氨酸，N-乙基哌啶，哌啶，聚胺(polymine)树脂等。式I的化合物也可以以两性离子的形式存在。特别优选的式I化合物的药用盐是盐酸盐。
式I的化合物也可以是溶剂化的，例如水合的。可以在制备过程中进行溶剂化，或例如可以因最初无水的式I化合物的吸湿特性而进行(水合)。术语药用盐还包括生理上可接受的溶剂化物。
″异构体″是具有相同分子式但是它们原子的键合的性质或顺序不同或它们原子的空间排列不同的化合物。其原子空间排列不同的异构体被称为″立体异构体″。彼此非镜像的立体异构体被称为″非对映异构体″，而非可重叠的镜像立体异构体被称为″对映体″，或者有时称为光学异构体。与四个不全同的取代基结合的碳原子被称为″手性中心″。
具体地，本发明涉及通式I的化合物：
Figure G200680002519720070719D000071
其中
R1和R2彼此独立地选自：氢，
低级烷基，低级链烯基，低级炔基，
环烷基，低级环烷基烷基，
低级羟烷基，低级烷氧基烷基，
低级烷硫基烷基，
低级二烷基氨基烷基，低级二烷基氨基甲酰基烷基，
未取代的或被1或2个基团取代的苯基，所述的基团独立地选自低级烷基、低级卤代烷氧基或低级羟烷基，
低级苯基烷基，其中苯环可以是未取代的或被1或2个基团取代的，所述的基团独立地选自低级烷基、卤素、低级烷氧基或低级羟烷基，
低级杂芳基烷基，其中杂芳基环可以是未取代的或被1或2个基团取代的，所述的基团独立地选自低级烷基、卤素、低级烷氧基或低级羟烷基，以及
低级杂环基烷基，其中杂环基环可以是未取代的或被1或2个低级烷基取代的；或
R1和R2与它们连接的氮原子一起形成任选含有另外的选自氧或硫的杂原子的4-、5-、6-或7-元饱和或部分不饱和的杂环，所述的饱和杂环是未取代的或被1、2或3个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，卤素，低级卤代烷基，羟基，低级烷氧基，氧代，苯基，苄基，吡啶基和氨基甲酰基，或者与苯环稠合，所述的苯环是未取代的或被1、2或3个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，低级烷氧基，卤素和低级卤代烷基；
R3为氢或低级烷基；
R4选自：低级烷基，环烷基和低级环烷基烷基；
m为0，1或2；
及其药用盐。
本发明优选的式I化合物是其中R4为低级烷基或环烷基的式I化合物。
此外，优选本发明的式I化合物，其中R1和R2与它们连接的氮原子一起形成任选含有另外的选自氧或硫的杂原子的4-、5-、6-或7-元饱和或部分不饱和的杂环，所述的饱和杂环是未取代的或被1、2或3个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，卤素，低级卤代烷基，羟基，低级烷氧基，氧代，苯基，苄基，吡啶基和氨基甲酰基，或者所述的饱和杂环与苯环稠合，所述的苯环是未取代的或被1、2或3个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，低级烷氧基，卤素和低级卤代烷基。
特别优选的是式I化合物，其中R1和R2与它们连接的氮原子一起形成杂环，所述的杂环选自：吗啉，哌啶，2，5-二氢吡咯，吡咯烷，氮杂环庚烷，氮杂环丁烷，硫代吗啉和3，6-二氢-2H-吡啶，所述的杂环是未取代的或被1、2或3个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，卤素，低级卤代烷基，羟基，低级烷氧基，氧代，苯基，苄基，吡啶基和氨基甲酰基，或者与苯环稠合，所述的苯环是未取代的或被1、2或3个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，低级烷氧基和卤素。
更优选的是式I化合物，其中R1和R2与它们连接的氮原子一起形成杂环，所述的杂环选自：吗啉基，硫代吗啉基，哌啶基，4-甲氧基哌啶基，4，4-二氟哌啶基，3，3-二氟哌啶基，吡咯烷基，2-甲基吡咯烷基和3，4-二氢异喹啉基。
还优选的是根据本发明的式I化合物，其中R1选自：氢，
低级烷基，低级链烯基，低级炔基，
环烷基，低级环烷基烷基，
低级羟烷基，低级烷氧基烷基，
低级烷硫基烷基，
低级二烷基氨基烷基，低级二烷基氨基甲酰基烷基，
未取代的或被1或2个基团取代的苯基，所述的基团独立地选自低级烷基、低级卤代烷氧基或低级羟烷基，
低级苯基烷基，其中苯环可以是未取代的或被1或2个基团取代的，所述的基团独立地选自低级烷基、卤素、低级烷氧基或低级羟烷基，
低级杂芳基烷基，其中杂芳基环可以是未取代的或被1或2个基团取代的，所述的基团独立地选自低级烷基、卤素、低级烷氧基或低级羟烷基，以及低级杂环基烷基，其中杂环基可以是未取代的或被1或2个低级烷基取代的；以及
R2为氢或低级烷基。
特别优选的是其中R1和R2为低级烷基的式I化合物。
此外，其中R3为氢的式I化合物是优选的。
特别优选根据本发明的式I化合物，其中m为1，由此是指哌啶。
但是，也优选式I化合物，其中m为0，因此是指吡咯烷基。
根据本发明进一步优选的式I化合物是其中R4为低级烷基的那些化合物。
更优选地，R4为乙基或异丙基。
还优选根据本发明的其中R4为环烷基的式I化合物。特别优选的是其中R4为环戊基的那些化合物。
还优选其中R4为低级环烷基烷基的那些化合物，其中特别优选其中R4为环烷基甲基的那些化合物，并且最优选其中R4为环丙基甲基的那些化合物。
优选的式I化合物的实例为下列化合物：
[5-(1-乙基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮，
[5-(1-乙基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-哌啶-1-基-甲酮，
[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮，
[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-哌啶-1-基-甲酮，
[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-吡咯烷-1-基-甲酮，
[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，
[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-甲酮，
[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-硫代吗啉-4-基-甲酮，
(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
[5-(1-环戊基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮，
[5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮二盐酸盐，
[5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-哌啶-4-基-甲酮二盐酸盐，
[5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-吡咯烷-4-基-甲酮二盐酸盐，
[5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-硫代吗啉-4-基-甲酮二盐酸盐，
[5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-4，4-二氟哌啶-4-基-甲酮二盐酸盐，
(3，3-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
5-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-羧酸二乙基酰胺，
5-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-羧酸异丙基-甲基-酰胺，
[5-(1-环丙基甲基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮，
[5-(1-环丙基甲基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮，
[5-(1-环丙基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮，
[5-(1-环丙基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮，
[5-(1-叔丁基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮，及其药用盐。
本发明特别优选的式I化合物为下列化合物：
[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮，
[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-哌啶-1-基-甲酮，
[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-硫代吗啉-4-基-甲酮，
(3，3-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
5-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-羧酸异丙基-甲基-酰胺，及其药用盐。
另外，式I化合物的药用盐和式I化合物的药用酯单独地构成本发明的优选实施方案。
式I化合物可以与酸如常规药用酸形成酸加成盐，例如盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，乙酸盐，富马酸盐，马来酸盐，水杨酸盐，硫酸盐，丙酮酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐，扁桃酸盐，酒石酸盐，和甲磺酸盐。优选盐酸盐。式I化合物的溶剂化物以及水合物和它们的盐也形成本发明的一部分。
式I化合物可以含有一个或多个不对称碳原子并且可以以旋光纯对映异构体、对映异构体的混合物如例如外消旋物、旋光纯非对映异构体、非对映异构体混合物、非对映异构体的外消旋物或非对映异构体的外消旋物的混合物的形式存在。例如通过不对称合成或不对称色谱法(使用手性吸附剂或洗脱剂的色谱法)拆分外消旋物可以获得旋光形式。本发明包括所有这些形式。
应当理解本发明中的通式I的化合物可以在官能团上衍生以提供能够在体内转变回为母体化合物的衍生物。能够在体内产生通式I的母体化合物的生理学上可接受和代谢不稳定的衍生物也在本发明的范围内。
本发明的另一方面是制备如上定义的式I化合物的方法，该方法包括
a)将式II的化合物，
Figure G200680002519720070719D000111
其中R为低级烷基，在还原剂和酸存在下，与式III的酮反应
其中R4和m如上所定义，
得到式IV的化合物
Figure G200680002519720070719D000122
并且，在皂化所述的酯之后，
b)将式V的化合物
Figure G200680002519720070719D000123
与式VI的胺在碱性条件下偶合，
H-NR1R2    VI
其中R1和R2如上所定义，
得到式I的化合物
Figure G200680002519720070719D000124
其中R3为氢，并且任选地，烷基化此化合物，得到式I的化合物，其中R3为低级烷基，
并且如果需要，
将得到的化合物转变成药用酸加成盐。
适宜的还原剂包括硼烷(BH3)，硼氢化钠(NaBH4)，氰基硼氢化钠(NaBH3CN)，三乙基硼氢化钠(LiH BEt3)，三乙酰氧基硼氢化钠(NaB(OAc)3H)，氢化二异丁基铝(i-Bu2AlH，DIBAH)，氢化铝锂(LiAlH4)等。优选的还原剂有硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠。
更具体地，式I化合物可以通过以下提供的方法、通过实施例提供的方法或通过类似方法制备。
可以在顺序或会聚的合成路线中进行本发明式I化合物的制备。在下面的方案中示出了本发明的合成。进行反应和得到产物的纯化所需要的技能对于本领域的技术人员是已知的。在方法的下列描述中使用的取代基和符号具有上面给出的含义，除非有另外相反指示。
可以根据方案1如下制备通式I的化合物：
方案1
Figure G200680002519720070719D000141
a)5-氨基-1H-吲哚-2-羧酸酯II(优选乙酯)是文献中已知，并且可以由可商购的原料如5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸酯A，根据文献(Journal ofHeterocyclic Chemistry，26(3)，557-64；1989；Journal of MedicinalChemistry，31(3)，590-603，1988.)中描述的程序合成。随后氨基官能团的改性可以根据文献中所述的方法进行，并且程序是本领域技术人员已知的(对于进行这样的反应而在文献中描述的反应条件，参见例如：Comprehensive Organic Transformations：A Guide toFunctional Group Preparations，2nd Edition，Richard C.Larock.JohnWiley & Sons，NewYork，NY.1999)。但是，我们发现合宜的是，将II中的氨基官能团用酮(适宜时，可商购的，或可以由文献中描述的方法或本领域中已知的方法)得到的在还原条件下还原性胺化而转化。该反应可以在溶剂和酸或路易斯酸存在或不存在下进行。对所采用的溶剂的性质没有特别限制，条件是它对反应或参加反应的试剂没有不利的影响，并且它可以溶解试剂至少到一定程度。适宜溶剂的实例包括甲醇、THF等。对于在此阶段使用的酸或路易斯酸的性质没有特别限制，并且此处可以平等地采用在此类反应中通常采用的任何酸或路易斯酸。这样的酸或路易斯酸的实例包括异丙醇钛等。对于在此阶段使用的还原剂的性质没有特别限制，并且此处可以平等地采用在此类反应中通常采用的任何还原剂。这样的还原剂的实例包括硼烷(BH3)，硼氢化钠(NaBH4)，氰基硼氢化钠(NaBH3CN)，三乙基硼氢化钠(LiH BEt3)，三乙酰氧基硼氢化钠(NaB(OAc)3H)，氢化二异丁基铝(i-Bu2AlH，DIBAH)，氢化铝锂(LiAlH4)等。但是，优选硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠。反应可以在宽温度范围内进行，并且精确的反应温度对于本发明不是关键的。我们发现合宜的是，在从环境温度加热至回流的情况下，进行该反应。反应所需要的时间也可以广泛地变化，这取决于许多因素，值得注意的是反应温度和试剂的性质。0.5h至几天的时间通常将足以得到吲哚衍生物IV。在用适宜的官能团的还原性胺化不直接得到适宜的中间体IV的情况下，人们可以采用N-保护的酮前体在上面列出的条件下进行该反应。之后，必须以直接向前的方式操控相应的保护基，以得到氮上的适宜官能团。
b)IV中的酯官能团转变成为I中的相应酰胺官能团可以在各种条件下，根据文献所述的方法进行，并且程序是本领域技术人员已知的(对于进行这样的反应而在文献中描述的反应条件，参见例如：Comprehensive Organic Transformations：A Guide to FunctionalGroup Preparations，2nd Edition，Richard C.Larock.John Wiley &Sons，New York，NY.1999)。但是，我们发现合宜的是，在碱性条件下，在溶剂存在或不存在下，首先皂化IV中的酯官能团，得到中间体式V的酸。对所采用的溶剂的性质没有特别限制，条件是它对反应或参加反应的试剂没有不利的影响，并且它可以溶解试剂至少到一定程度。适宜溶剂的实例包括甲醇、THF、水等。对于在此阶段使用的碱的性质没有特别限制，并且此处可以平等地采用在此类反应中通常采用的任何碱。这样的碱的实例包括氢氧化锂、氢氧化钠等。反应可以在宽温度范围内进行，并且精确的反应温度对于本发明不是关键的。我们发现合宜的是，在从环境温度加热至回流的情况下，进行该反应。反应所需要的时间也可以广泛地变化，这取决于许多因素，值得注意的是反应温度和试剂的性质。0.5h至几天的时间通常将足以得到中间体酸。
羧酸与胺的偶合广泛地描述于文献中，并且程序对于本领域的技术人员是已知的(对于进行这样的反应而在文献中描述的反应条件，参见例如：Comprehensive Organic Transformations：A Guide toFunctional Group Preparations，2nd Edition，Richard C.Larock.JohnWiley & Sons，NewYork，NY.1999)。通过采用偶合试剂，通过与式VI的胺(适宜时，可商购的，或可以由文献中描述的方法或本领域中已知的方法得到的)的反应，可以合宜地将相应的式V的酸转变成为相应的酰胺。例如，可以平等地采用偶合试剂如N，N’-羰基二咪唑(CDI)，N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-***并[4，5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)，1-羟基-1，2，3-苯并***(HOBT)，O-苯并***-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)等来进行此转变。我们发现合宜的是，该反应可以在溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)中并且在碱存在下进行。对所采用的溶剂的性质没有特别限制，条件是它对反应或参加反应的试剂没有不利的影响，并且它可以溶解试剂至少到一定程度。适宜溶剂的实例包括DMF，二氯甲烷(DCM)，二噁烷，THF等。对在此阶段使用的碱的性质没有特别限制，并且这里可以平等地使用在这种类型的反应中通常采用的任何碱。这样的碱的实例包括三乙胺和二异丙基乙胺等。反应可以在宽温度范围内进行，并且精确的反应温度对于本发明不是关键的。我们发现合宜的是，在从环境温度加热至回流的情况下，进行该反应。反应所需要的时间也可以广泛地变化，这取决于许多因素，值得注意的是反应温度和试剂的性质。0.5h至几天的时间通常将足以得到式Ia的吲哚衍生物。任选地，式Ia的吲哚衍生物可以通过与烷基化试剂如烷基碘并且在碱如NaH，DIPEA，Na2CO3等存在下的反应转变成1-烷基吲哚衍生物。当进行此反应时，可能必须用常规的氨基保护基保护5-氨基。
如上所述，本发明的式I化合物可作为药物用于治疗和/或预防与H3受体的调节相关的疾病。这类疾病的实例有肥胖症，代谢综合征(X综合征)，神经疾病，包括早老性痴呆，痴呆，与年龄相关的记忆功能障碍、轻度认知损伤，认知缺陷，注意缺陷多动障碍，癫痫，神经性疼痛，炎性疼痛，偏头痛，帕金森病，多发性硬化，卒中，头晕，精神***症，抑郁，成瘾，晕动症和睡眠障碍，包括嗜眠病，和其它疾病，包括哮喘，***反应，***反应诱导的气道反应，充血，慢性阻塞性肺病和胃肠病症。优选作为治疗和/或预防肥胖症的药物的应用。
本发明因此还涉及药物组合物，其包含如上定义的化合物和药用载体和/或辅剂。
此外，本发明涉及如上定义的化合物，其用作治疗活性物质，特别是作为用于治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病的治疗活性物质。这些疾病的实例有肥胖症，代谢综合征(X综合征)，神经***疾病，包括早老性痴呆，痴呆，年龄相关的记忆功能障碍，轻度认知损伤，认知缺陷，注意缺陷多动障碍，癫痫，神经性疼痛，炎性疼痛，偏头痛，帕金森病，多发性硬化，卒中，头晕，精神***症，抑郁，成瘾，晕动症和睡眠障碍，包括嗜眠病，和其它疾病，包括哮喘，***反应，***反应诱导的气道反应，充血，慢性阻塞性肺病和胃肠病症。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病的方法。这些疾病的实例有肥胖症，代谢综合征(X综合征)，神经***疾病，包括早老性痴呆，痴呆，年龄相关的记忆功能障碍，轻度认知损伤，认知缺陷，注意缺陷多动障碍，癫痫，神经性疼痛，炎性疼痛，偏头痛，帕金森病，多发性硬化，卒中，头晕，精神***症，抑郁，成瘾，晕动症和睡眠障碍，包括嗜眠病，和其它疾病，包括哮喘，***反应，***反应诱导的气道反应，充血，慢性阻塞性肺病和胃肠病症。治疗和/或预防肥胖症的方法是优选的。
本发明另外涉及如上定义的式I化合物在治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病中的应用。这些疾病的实例有肥胖症，代谢综合征(X综合征)，神经***疾病，包括早老性痴呆，痴呆，年龄相关的记忆功能障碍，轻度认知损伤，认知缺陷，注意缺陷多动障碍，癫痫，神经性疼痛，炎性疼痛，偏头痛，帕金森病，多发性硬化，卒中，头晕，精神***症，抑郁，成瘾，晕动症和睡眠障碍，包括嗜眠病，和其它疾病，包括哮喘，***反应，***反应诱导的气道反应，充血，慢性阻塞性肺病和胃肠病症。如上定义的式I化合物在治疗和/或预防肥胖症中的应用是优选的。
另外，本发明涉及如上定义的式I化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病。这些疾病的实例有肥胖症，代谢综合征(X综合征)，神经***疾病，包括早老性痴呆，痴呆，年龄相关的记忆功能障碍，轻度认知损伤，认知缺陷，注意缺陷多动障碍，癫痫，神经性疼痛，炎性疼痛，偏头痛，帕金森病，多发性硬化，卒中，头晕，精神***症，抑郁，成瘾，晕动症和睡眠障碍，包括嗜眠病，和其它疾病，包括哮喘，***反应，***反应诱导的气道反应，充血，慢性阻塞性肺病和胃肠病症。如上定义的式I化合物在制备用于治疗和/或预防肥胖症的药物中的应用是优选的。
再一个优选的目的在于提供一种用于治疗或预防肥胖症和肥胖症相关病症的方法，该方法包括将治疗有效量的根据式I的化合物与治疗有效量的用于治疗肥胖症或摄食障碍的其它药物组合或联合施用，使得它们一起得到有效的减轻。适宜的其它药物包括但不限于，脂酶抑制剂，食欲抑制剂，选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRI)和刺激身体脂肪代谢的药剂。上面药剂的组合或联合可以包括分开的、顺序的或同时的施用。
术语“脂酶抑制剂”是指能够抑制脂酶例如胃脂酶和胰脂酶作用的化合物。例如，如在美国专利4,598,089中描述的奥利司他和泥泊司他汀(lipstatin)为脂酶的有效抑制剂。泥泊司他汀是微生物源的天然产物，而奥利司他为泥泊司他汀的氢化产物。其它的脂酶抑制剂包括通常称作panclicins的一类化合物。Panclicins是奥利司他的类似物(Mutoh等，1994)。术语“脂酶抑制剂”也指例如在国际专利申请WO99/34786(GeltexPharmaceuticals Inc.)中所述的，结合脂酶抑制剂的聚合物。这些聚合物的特征在于，它们已经用一个或多个抑制指酶的基团所取代。术语“脂酶抑制剂”也包括这些化合物的药用盐。术语“脂酶抑制剂”优选是指四氢泥泊司他汀(tetrahydrolipstatin)。
四氢泥泊司他汀(奥利司他)为可以用于控制或预防肥胖症和高脂血症的已知化合物。参见，于1986年7月1日授权的美国专利4,598,089，该专利还公开了制备奥利司他的方法，并且参见美国专利6,004,996，该专利公开了适宜的药物组合物。另外的适宜的药物组合物例如描述于国际专利申请WO 00/09122和WO 00/09123中。制备奥利司他的其它方法公开于欧洲专利申请公布0185359、0189577、0443449和0524495中。
与本发明的化合物组合使用的适宜食欲抑制剂包括但不限于：APD356，阿米雷司，安非氯醛，***，axokine，苄非他明，安非他酮，对氯苯丁胺，氯苄雷司，氯福雷司，氯氨雷司，氯特氨，CP945598，环己异丙甲胺(cyclexedrine)，CYT009-GhrQb，右芬氟拉明，右***，安非拉酮，二苯甲哌啶乙醇(diphemethoxidine)，N-乙基***，芬布酯，芬氟拉明，非尼雷司，芬普雷司，氟多雷司，氟氨雷司，糠基甲基***，左***，左法哌酯，马吲哚，美芬雷司，甲胺苯丙酮，去氧麻黄碱，美曲普汀，去甲伪麻黄碱，喷托雷司，苯甲曲秦，芬美曲秦，芬特明，苯丙醇胺，匹西雷司，利莫那班，***，SLV319，SNAP 7941，SR147778(Surinabant)，甾族植物提取物(如P57)和TM30338及其药用盐。
最优选的食欲抑制剂为***，利莫那班和芬特明。
与本发明的化合物组合使用的适宜选择性5-羟色胺再吸收抑制剂包括：氟西汀，氟伏沙明，帕罗西汀和舍曲林，和其药用盐。
适宜的刺激身体脂肪代谢的药剂包括但不限于：生长激素激动剂(如AOD-9604)。
式I化合物在制备用于治疗或预防患者肥胖症的药物中的应用也是本发明的目的，其中所述的患者还在接受用选自脂酶抑制剂、食欲抑制剂、选择性5-羟色胺再吸收抑制剂和刺激身体脂肪代谢的药剂中的化合物的治疗。
式I化合物在制备用于治疗或预防患者肥胖症的药物中的应用也是本发明的目的，其中所述的患者还在接受用脂酶抑制剂，优选四氢泥泊司他汀的治疗。
再一个优选的目的在于提供一种用于治疗或预防人II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM))的方法，该方法包括将治疗有效量的根据式I的化合物与治疗有效量的脂酶抑制剂组合或联合施用，特别地，其中所述的脂酶抑制剂为奥利司他。同样，本发明的一个目的为如上所述的方法，用于将根据式I的化合物与脂酶抑制剂，特别是四氢泥泊司他汀同时、分开或顺序施用。
再一个优选的目的在于提供一种用于治疗或预防人II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM))的方法，该方法包括将治疗有效量的根据式I的化合物与治疗有效量的抗糖尿病药组合或联合施用。
术语“抗糖尿病药”是指选自以下的化合物：1)PPARγ激动剂如吡格列酮(actos)或罗格列酮(文迪雅)，等；2)双胍例如二甲双胍(格华止)等；3)磺酰脲例如格列本脲，格列美脲(亚莫利阿玛尔)，吡格吡嗪(利糖妥片)，格列本脲(达亚贝他)，等；4)非磺酰脲类例如那格列胺(starlix)，瑞格列奈(repaglimide)(prandin)，等；5)PPARα/γ激动剂激动剂例如GW-2331，等6)DPP-IV-抑制剂如LAF-237(维格列汀(vildagliptin))，MK-0431，BMS-477118(saxagliptin)或GSK23A等；7)葡糖激酶激活剂如在例如WO00/58293A1中所公开的化合物等；8)α-葡萄糖苷酶抑制剂如阿卡波糖(阿卡波糖片剂)或米格列醇(glyset)，等。
同样，本发明的一个目的为如上所述的方法，用于将根据式I的化合物与治疗有效量的抗糖尿病药同时、分开或顺序施用。
式I化合物在制备用于治疗或预防患者II型糖尿病的药物中的应用也是本发明的目的，其中所述的患者还在接受用抗糖尿病药的治疗。
再一个优选的目的在于提供一种用于治疗或预防人异常脂肪血症的方法，该方法包括将治疗有效量的根据式I的化合物与治疗有效量的降脂剂组合或联合施用。
术语“降脂剂”是指选自以下的化合物：1)胆汁酸螯合剂如考来烯胺(消胆胺)，考来替泊(降脂树脂2号)，等；2)HMG-CoA还原酶抑制剂如阿托伐他汀(立普妥)，西立伐他汀(拜可)，氟伐他汀(来适可)，普伐他汀(普拉固)，辛伐他汀(舒降之)等；3)胆固醇吸收抑制剂如依泽替米贝，等；4)CETP抑制剂如torcetrapib，JTT 705，等；5)PPARα-激动剂如苄氯贝特(beclofibrate)，吉非贝齐(诺蘅)，非诺贝特(lipidil)，苯扎贝特(必降脂)，等；6)脂蛋白合成抑制剂如烟酸等；以及7)烟酸受体激动剂例如烟酸等。
同样，本发明的一个目的为如上所述的方法，用于将根据式I的化合物与治疗有效量的降脂剂同时、分开或顺序施用。
式I化合物在制备用于治疗或预防患者异常脂肪血症的药物中的应用也是本发明的目的，其中所述的患者还在接受用降脂剂的治疗。
再一个优选的目的在于提供一种用于治疗或预防人高血压的方法，该方法包括将治疗有效量的根据式I的化合物与治疗有效量的抗高血压药组合或联合施用。
术语“抗高血压药”或“血压降低药”是指选自以下的化合物：1)血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，包括贝那普利(洛汀新)，卡托普利(开博通)，依那普利(vasotec)，福辛普利(蒙诺)，赖诺普利(赖诺普利片剂，捷赐瑞)，莫昔普利(盐酸莫昔普利片剂)，培哚普利(coversum)，喹那普利(阿克普利)，雷米普利(阿泰斯)，群多普利(群多普利片)，等；2)血管紧张素II受体拮抗药，包括坎地沙坦(阿塔坎德)，依普罗沙坦(teveten)，厄贝沙坦(avapro)，氯沙坦(科素亚)，替米沙坦(micadisc)，缬沙坦(代文)，等；3)肾上腺素阻断剂(外周或中枢的)如β-肾上腺素阻断剂，包括醋丁洛尔(sectrol)，阿替洛尔(天诺敏)，倍他洛尔(卡尔仑)，比索洛尔(富马酸比索洛尔)，卡替洛尔(cartrol)，美托洛尔(诺普色；琥珀酸美托洛尔控释片剂)，纳多洛尔(纳多洛尔片剂)，喷布洛尔(喷布洛尔片剂)，吲哚洛尔(心得静片剂)，普奈洛尔(盐酸普奈洛尔)，噻吗洛尔(blockadren)等；α/β肾上腺素阻断剂，包括卡维地洛(coreg)，拉贝洛尔(盐酸拉贝洛尔)，等；α-1肾上腺素阻断剂，包括哌唑嗪(盐酸哌唑嗪)，多沙唑嗪(卡度雷)，特拉唑嗪(高特灵)，酚苄明(盐酸酚苄明)，等；外周肾上腺素-神经元阻断剂，包括胍那决尔(海罗雷尔)，胍乙啶(硫酸胍乙啶)，利血平(色巴息)，等；α-2肾上腺素阻断剂，包括a-甲基多巴(爱多美)，可乐定(盐酸可乐定片剂)，胍那苄(醋酸胍那苄)，胍法辛(盐酸胍法辛片剂)，等；4)血管扩张剂(血管扩张药)，包括肼屈嗪(盐酸肼屈嗪)，米诺地尔(lonitren)，可乐定(盐酸可乐定片剂)，等；5)钙通道阻断剂，包括氨氯地平(活络喜)，非洛地平(波依定)，伊拉地平(待拉寒克)，尼卡地平(cardine sr)，硝苯地平(海葱次苷甲，艾达立特)，尼索地平(尼索地平缓释片剂)，地尔硫
Figure G200680002519720070719D000221
(盐酸地尔硫
Figure G200680002519720070719D000222
)，维拉帕米(isoptil)，等；6)利尿药例如噻嗪和噻嗪类药，包括氢***(双氢克尿塞片，microzide)，***(代优利尔)，氯噻酮(海灵东)，哚达帕胺(乐诺言)，美托拉宗(米克瑞斯)等；袢利尿药，如布美他尼(普麦西)和呋塞米(速尿)，依他尼酸(利尿酸(edecrin))，托塞米(托拉塞米制剂)，等；留钾利尿剂，包括阿米洛利(阿米洛利片剂)，氨苯蝶啶(待瑞尼)，螺内酯(螺内酯制剂)，和噻美尼定(symcor)等；7)酪氨酸羟化酶抑制药，包括甲酪氨酸(甲酪氨酸胶囊)，等；8)中性肽链内切酶抑制药，包括BMS-186716(奥马曲拉)，UK-79300(坎沙曲)，依卡曲尔(sinorphan)，BP-1137(法西多曲)，UK-79300(山帕曲拉)等；以及9)内皮素拮抗剂，包括替唑生坦(RO0610612)，A308165等。
同样，本发明的一个目的为如上所述的方法，用于将根据式I的化合物与治疗有效量的抗高血压药同时、分开或顺序施用。
式I化合物在制备用于治疗或预防患者高血压的药物中的应用也是本发明的目的，其中所述的患者还在接受用抗高血压药的治疗。
式I化合物和它们的药用盐具有有价值的药理学性质。特别地，已经发现本发明的化合物是良好的组胺3受体(H3R)拮抗剂和/或反向激动剂。
进行下列试验以测定式(I)化合物的活性。
与 3 H-(R)α-甲基组胺的结合测定
使用HR3-CHO膜进行饱和结合实验，如Takahashi，K，Tokita，S.，Kotani，H.(2003)J.Pharmacol.Exp.Therapeutics 307，213-218所述制备所述HR3-CHO膜。
将适当量的膜(60至80μg蛋白/孔)与递增浓度的3H(R)α-甲基组胺二盐酸盐(0.10至10nM)温育。使用200倍过量的冷(R)α-甲基组胺二氢溴酸盐(500nM终浓度)来测定非特异性结合。在室温下进行温育(在深-孔平板中振荡3小时)。每孔中的终体积为250μl。温育后接着在GF/B滤器(用100μl的在Tris 50mM中的0.5％PEI预先浸透，在200rpm振荡2小时)上快速过滤。使用细胞收获器进行过滤，然后将滤板用冰冷的含有0.5M NaCl的洗涤缓冲液洗涤5次。在收获后，将该板在55℃干燥60分钟，然后我们加入闪烁液(Microscint 40，每孔40μl)，在室温下在200rpm振荡平板2小时后，在Packard top-counter中测定滤器上的放射量。
结合缓冲液：50mM Tris-HCl pH 7.4和5mM MgCl2x 6H2O pH 7.4。洗涤缓冲液：50mM Tris-HCl pH 7.4和5mM MgCl2x 6H2O和0.5M NaClpH 7.4。
H3R反向激动剂的亲和力的间接测量：12个递增浓度(范围从10μM至0.3nM)的所选化合物始终在使用人HR3-CHO细胞系的膜的竞争结合实验中测试。适量的蛋白，例如约500cpm在Kd结合的RAMH，以250μl的终体积在96-孔板中在3H(R)α-甲基组胺(1nM终浓度＝Kd)的存在下室温温育1小时。使用200倍过量的冷(R)α-甲基组胺二氢溴酸盐来测定非特异性结合。
所有化合物在单一浓度下一式两份进行测试。显示[3H]-RAMH的抑制超过50％的化合物再次进行试验以在系列稀释实验中测定IC50。Ki′s由IC50基于Cheng-Prusoff方程式的IC50计算(Cheng，Y，Prusoff，WH(1973)Biochem Pharmacol 22，3099-3108)。
本发明的化合物显示的Ki值的范围为约1nM至约1000nM，优选约1nM至约300nM，更优选约1nM至约100nM。下表显示本发明的一些选择的化合物的测量值。
下表显示本发明的一些选择的化合物的测量值。
  K<sub>i</sub>(nM)
  实施例3   47.5
  实施例11   256
  实施例19   66
本发明化合物的其它生物活性的证明可以通过本领域周知的体外、活体外和体内分析来完成。例如，为了证明药剂用于治疗肥胖症相并病症如糖尿病、X综合征或动脉粥样硬化症及相关病症如高甘油三酯血症和高胆固醇血症，可以采用下面的分析。
测量血糖水平的方法
将db/db小鼠(获自Jackson Laboratories，Bar Harbor，ME)放血(通过眼或尾静脉)，并且根据相等的平均血糖水平分组。将它们用试验化合物经口一天一次剂量给药(由在药用载体中的管饲法)7至14天。此时，再将动物通过眼或尾静脉放血，并且测定血糖水平。
测量甘油三酯水平的方法
将hApoAl小鼠(获自Jackson Laboratories，Bar Harbor，ME)放血(通过眼或尾静脉)，并且根据相等的平均甘油三酯水平分组。将它们用试验化合物经口一天一次剂量给药(由在药用载体中的管饲法)7至14天。然后，再将动物通过眼或尾静脉放血，并且测定血清甘油三酯水平。
测量HDL-胆固醇水平的方法
为了测定血浆-胆固醇水平，将hApoAl小鼠放血，并且根据相等的平均HDL-胆固醇水平分组。将小鼠用载体或试验化合物经口一天一次剂量给药7至14天，然后在第二天上放血，并且分析HDL-胆固醇。
式(I)的化合物和它们的药用盐和酯可用作药物，例如以药物制剂形式用于经肠的、肠胃外或局部给药。它们可以这样给药，例如经口给药，其形式如片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂；直肠给药，如以栓剂形式；肠胃外给药，如以注射液或输液形式；或者局部给药，如以软膏剂、乳膏剂或油剂形式。
药物制剂的制备可以是以本领域技术人员熟悉的方式进行的，将所述的式(I)化合物及其可药用的及合适的、非毒性的、惰性的、治疗相容的固体或液体载体物质以及如果需要，与普通的药物辅剂一起制成盖仑给药形式。
合适的载体材料不仅有无机载体材料，而且有有机载体材料。因此，可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐作为用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体材料。软明胶胶囊的合适载体材料为，例如植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体多元醇(但是，根据活性成分的性质，软明胶胶囊可能不需要载体)。制备溶液或糖浆的合适载体材料为，例如水、多元醇、蔗糖，转化糖等。注射液的合适载体材料为，例如水，醇类，多元醇，甘油和植物油。栓剂的合适载体材料为，例如天然或硬化油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇。局部制剂的合适载体材料为甘油酯类、半合成和合成甘油酯类、氢化油、液态蜡、液体石蜡、液态脂肪醇、甾醇类、聚乙二醇和纤维素衍生物。
可考虑使用常用的稳定剂、防腐剂、湿润和乳化剂、稠度改善剂、增香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、增溶剂、着色剂以及掩蔽剂和抗氧化剂作为药物辅剂。
根据所要控制的疾病、患者的年龄和个体状况以及给药方式，式(I)化合物的剂量可以在宽的限度内变化，当然，在每个具体病例中将和个体需求相适合。对于成年患者，可考虑的日剂量为约1mg到约1000mg，特别是约1mg到约100mg。根据剂量，将日剂量以数个剂量单位施用是方便的。
药物制剂方便地包含约0.1-500mg、优选0.5-100mg的式(I)化合物。
如下实施例用于更详细地说明本发明。然而，它们不意在以任何方式限制本发明的范围。
实施例
中间体1
5-氨基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
将5.1g(22mmol)5-硝基-2-羧酸乙酯吲哚在300ml THF中的溶液用PtO2和1巴的H2于室温氢化2h。在过滤和蒸发后，将剩余物由二氧化硅纯化，其中用乙酸乙酯/庚烷4/1的混合物洗脱，在产物级分蒸发后，得到4.28g(96％)的标题化合物，为褐色固体。MS(m/e)：205.3(MH+，100％)。
中间体2
5-(1-乙基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
将0.204g(1mmol)5-氨基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，133mg(1mmol)1-乙基哌啶酮和0.35ml(1mmol)异丙醇钛(IV)在1ml甲醇中的混合物在室温3h之后用0.023g(1mmol)硼氢化钠处理，并且使混合物在16h期间于室温反应。将混合物倾倒在50ml冰水上，并且用50ml乙酸乙酯和5ml1N NaOH水溶液处理。在20min之后，将混合物通过decalite过滤，并且将水相用50ml乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用50ml NaCl饱和溶液洗涤，用Na2SO4干燥，并且过滤后蒸发至干燥。剩余物由二氧化硅纯化，其中用在甲醇中的二氯甲烷(DCM)/2N NH3梯度洗脱，分离出0.240g(76％)的标题化合物，为褐色固体。MS(m/e)：316.1(MH+，100％)。
中间体3
5-(1-乙基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-羧酸，二盐酸盐
将0.230mg(1mmol)5-(1-乙基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和31mg(1mmol)LiOHx H2O在2ml THF，2ml甲醇和1ml水中的混合物加热至65℃1h。蒸发之后，将混合物用5ml水和3ml 1N HCl水溶液稀释。将混合物蒸发至干燥，并且在没有任何进一步纯化下用于后面的步骤。MS(m/e)：288.1(MH+，100％)。
中间体4
5-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
根据对于合成5-(1-乙基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯所述的程序，由5-氨基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和1-异丙基哌啶酮以69％收率合成标题化合物，为黄色固体。MS(m/e)：330.5(MH+，100％)。
中间体5
5-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-羧酸
根据对于合成5-(1-乙基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-羧酸所述的程序，由5-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，通过用LiOHH2O处理，合成标题化合物。该产物在没有任何进一步纯化下用于后面的步骤。(m/e)：302.0(MH+，100％)。
中间体6
5-(1-环戊基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
根据对于合成5-(1-乙基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯所述的程序，由5-氨基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和1-环戊基哌啶酮以67％收率合成标题化合物，为褐色固体。MS(m/e)：356.3(MH+，100％)。
中间体7
5-(1-环戊基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-羧酸
根据对于合成5-(1-乙基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-羧酸所述的程序，由5-(1-环戊基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，通过用LiOH x H2O处理，合成标题化合物。该产物在没有任何进一步纯化和表征下用于后面的步骤。
中间体8
5-(1-苄基-吡咯烷-3-基氨基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
根据对于合成5-(1-乙基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯所述的程序，由5-氨基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和1-苄基吡咯烷-3-酮以39％收率合成标题化合物，为褐色泡沫。MS(m/e)：364.3(MH+，100％)。
中间体9
5-(吡咯烷-3-基氨基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
将2.8g(7mmol)5-(1-苄基-吡咯烷-3-基氨基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯在180ml乙醇和20ml乙酸中的溶液用Pd/C于室温氢化24h。在过滤和蒸发之后，将剩余物放入200ml 10％NaHCO3水溶液中，并且用150ml二氯甲烷(DCM)萃取。将水相每次用80ml DCM洗涤7次，并且将合并的有机相用Na2SO4干燥。在过滤并且蒸发至干燥之后，将剩余物用
Figure G200680002519720070719D000281
SPE(固相萃取)纯化，其中用在甲醇中的DCM/2N NH3形成的梯度洗脱，得到1.05g(74％)的标题化合物和淡褐色晶体。MS(m/e)：274.3(MH+，100％)。
中间体10
5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氨基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
将0.2g(1mmol)5-(吡咯烷-3-基氨基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，0.042g(1mmol)丙酮和0.1ml乙酸在10ml THF中的混合物在1h之后，用0.233g(1mmol)三乙酰氧基硼氢化钠于0℃处理。使混合物于室温反应39h。将混合物用5ml水，15ml Na2CO3水溶液和15ml乙酸乙酯处理，并且将水相用40ml乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤且蒸发至干燥。将剩余物由二氧化硅纯化，其中用DCM/甲醇中的2N NH3形成的梯度洗脱，获得0.17g(74％)的标题化合物和淡褐色固体。MS(m/e)：316.3(MH+，100％)。
中间体11
5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氨基)-1H-吲哚-2-羧酸
根据对于合成5-(1-乙基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-羧酸所述的程序，由5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氨基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，通过用LiOHx H2O处理，合成标题化合物。该产物在没有任何进一步纯化下用于后面的步骤。MS(m/e)：288.0(MH+，100％)。
中间体12
5-(1-环丙基甲基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-羧酸，二盐酸盐.
a)步骤1：1-环丙基甲基-哌啶-4-酮
向溴甲基环丙烷(4mmol)和4-哌啶酮水合物盐酸盐(4mmol)在乙腈(30mL)中的悬浮液中，加入碳酸钠(11mmol)。将反应混合物于85℃搅拌16h。将得到的悬浮液过滤，并且将固体用乙腈洗涤。将滤液真空浓缩，并且由二氧化硅柱色谱纯化，其中用DCM/在甲醇中的2N NH397∶3洗脱，得到339mg的标题化合物，为黄色油。MS(m/e)：154.2(MH+，100％)。
b)步骤2：5-(1-环丙基甲基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
根据对于合成5-(1-乙基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(中间体2)所述的程序，由5-氨基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(中间体1)和1-环丙基甲基-哌啶-4-酮，合成标题化合物。
MS(m/e)：342.5(MH+，100％)
c)步骤3：5-(1-环丙基甲基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-羧酸，二盐酸盐.
根据对于合成5-(1-乙基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-羧酸，二盐酸盐(中间体3)所述的程序，由5-氨基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(中间体1)和1-环丙基甲基-哌啶-4-酮，合成标题化合物。
MS(m/e)：314.5(MH+，100％)
间体13
5-(1-环丙基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-羧酸，二盐酸盐
a)步骤1：3-[环丙基-(2-乙氧羰基-乙基)-氨基]-丙酸乙酯
将丙烯酸乙酯(300mmol)和环丙胺(149mmol)在无水乙醇(45mL)中的混合物于室温搅拌24h。将粗混合物通过分级蒸馏在真空(20毫巴)中纯化。收集1种级分(20毫巴下的沸点：135℃)，得到20.58g所需要的产物，为无色油。MS(m/e)：274.3(MH+，100％)。
b)步骤2：1-环丙基-哌啶-4-酮
将3-[环丙基-(2-乙氧羰基-乙基)-氨基]-丙酸乙酯(39mmol)在无水四呋喃(65mL)中的溶液滴加至氢化钠(60％油悬浮液，58mmol)在无水四呋喃(65mL)中的溶液中。然后，加入无水乙醇(39mmol)。将得到混合物在回流下加热24h。将得到的溶液用稀乙酸中和(pH：7)，并且在水和乙酸乙酯之间分配。将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物用硫酸钠干燥，并且真空中除去溶剂，得到10.2g的微红色油。
然后，将此粗制油在18％w/w盐酸(130mL)中在回流下加热5h。在用氢氧化钠(约31g，pH：约12)碱化后，将粗混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物用硫酸钠干燥，并且真空下除去溶剂。将粗混合物通过分级蒸馏在真空(20毫巴)中纯化。收集1个级分(20毫巴下的沸点：75℃)，得到3.6g(67％)所需要的产物，为无色油。MS(m/e)：140.0(MH+，100％)。
c)步骤3：5-(1-环丙基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
根据对于合成5-(1-乙基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(中间体2)所述的程序，由5-氨基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(中间体1)和1-环丙基-哌啶-4-酮，合成标题化合物。
黄色固体。MS(m/e)：328.5(MH+，100％)。
d)步骤4：5-(1-环丙基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-羧酸，二盐酸盐
根据对于合成5-(1-乙基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-羧酸，二盐酸盐(中间体3)所述的程序，由5-(1-环丙基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，合成标题化合物。
褐色固体。MS(m/e)：300.4(MH+，100％)。
中间体14
5-(1-叔丁基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-羧酸，二盐酸盐
a)步骤1：3-[叔丁基-(2-乙氧羰基-乙基)-氨基]-丙酸乙酯
将丙烯酸乙酯(0.735mol)和叔丁胺(0.210mol)的混合物回流6天。将粗混合物通过分级蒸馏在真空(5毫巴)中纯化。收集1种级分(5毫巴下的沸点：120℃)，得到8.3g所需要的产物，为淡黄色油。MS(m/e)：274.4(MH+，100％)。
b)步骤2：1-叔丁基-哌啶-4-酮
根据对于合成1-环丙基-哌啶-4-酮(中间体13，步骤2)所述的程序，由3-[叔丁基-(2-乙氧羰基-乙基)-氨基]-丙酸乙酯，合成标题化合物。黄色固体。MS(m/e)：156.2(MH+，100％)。
c)步骤3：5-(1-叔丁基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
根据对于合成5-(1-乙基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(中间体2)所述的程序，由5-氨基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(中间体1)和1-叔丁基-哌啶-4-酮，合成标题化合物。
褐色固体。MS(m/e)：344.5(MH+，100％)。
d)步骤4：5-(1-叔丁基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-羧酸，二盐酸盐
根据对于合成5-(1-乙基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-羧酸，二盐酸盐(中间体3)所述的程序，由5-(1-叔丁基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，合成标题化合物。
褐色固体。MS(m/e)：316.4(MH+，100％)。
实施例1
[5-(1-乙基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮
将0.15g 5-(1-乙基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-羧酸(中间体3)，0.16gO-苯并***-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)，0.323gDIPEA和0.044g吗啉在2ml DMF中的混合物于室温下反应1h，并且蒸发至干燥。将剩余物用乙酸乙酯，水和NaHCO3水溶液处理。将水相进一步用乙酸乙酯萃取，并且将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤且蒸发。剩余物进一步由色谱和结晶纯化，得到0.09g(60％)的标题化合物，为淡褐色固体。MS(m/e)：357.4(MH+，100％)。
根据对于合成[5-(1-乙基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮所述的程序，由相应的酸中间体和可商购的胺合成另外的吲哚衍生物。对于一些实施例，根据产物的性质采用和选择纯化程序。但是，将最终产物经过色谱，重结晶(在加入或不加入酸以形成相应的盐的情况下)或色谱和重结晶。相应的原料以及结果示于表1中并且包括实施例2至实施例19。
表1
  序号 MW 名称 原料   MH<sup>+</sup>实测值
2 354.49   [5-(1-乙基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-哌啶-1-基-甲酮   5-(1-乙基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-羧酸，二盐酸盐(中间体3)和哌啶 355.5
3 370.49   [5-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮   5-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-羧酸(中间体5)和吗啉 371.3
4 368.52   [5-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-哌啶-1-基-甲酮   5-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-羧酸(中间体5)和哌啶 369.3
5 354.49   [5-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-吡咯烷-1-基-甲酮   5-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-羧酸(中间体5)和吡咯烷 355.4
  序号 MW 名称 原料   MH<sup>+</sup>实测值
6 368.52   [5-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮   5-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-羧酸(中间体5)和2-甲基-吡咯烷 369.3
  序号 MW 名称 原料   MH<sup>+</sup>实测值
7 398.55   [5-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-甲酮   5-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-羧酸(中间体5)和4-甲氧基-哌啶 399.5
8 386.56   [5-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-硫代吗啉-4-基-甲酮   5-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-羧酸(中间体5)和硫代吗啉 387.5
9 416.57   (3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮   5-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-羧酸(中间体5)和1，2，3，4-四氢-异喹啉 417.4
10 396.53   [5-(1-环戊基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮   5-(1-环戊基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-羧酸(中间体7)和吗啉 397.3
  序号 MW 名称 原料   MH<sup>+</sup>实测值
11 429.39   [5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮二盐酸盐   5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氨基)-1H-吲哚-2-羧酸(中间体11)和吗啉 357.4
  序号 MW 名称 原料   MH<sup>+</sup>实测值
12 427.42   [5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-哌啶-4-基-甲酮二盐酸盐   5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氨基)-1H-吲哚-2-羧酸(中间体11)和哌啶 355.5
13 413.39   [5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-吡咯烷-4-基-甲酮二盐酸盐   5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氨基)-1H-吲哚-2-羧酸(中间体11)和吡咯烷 341.4
14 445.46   [5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-硫代吗啉-4-基-甲酮二盐酸盐   5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氨基)-1H-吲哚-2-羧酸(中间体11)和硫代吗啉 373.3
15 463.4   [5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-4，4-二氟哌啶-4-基-甲酮二盐酸盐   5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氨基)-1H-吲哚-2-羧酸(中间体11)和4，4-二氟哌啶 391.4
  序号 MW 名称 原料   MH<sup>+</sup>实测值
16 404.5   (3，3-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮   5-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-羧酸(中间体5)和3，3-二氟哌啶 405.5
  序号 MW 名称 原料   MH<sup>+</sup>实测值
17 404.5   (4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮   5-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-羧酸(中间体5)和4，4-二氟哌啶 405.5
18 356.51   5-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-羧酸二乙基酰胺   5-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-羧酸(中间体5)和N，N-二乙胺 357.1
19 356.51   5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸异丙基-甲基-酰胺   5-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-羧酸(中间体5)和异丙基-甲基-胺 357.1
20 416.51   [5-(1-环丙基甲基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮   5-(1-环丙基甲基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-羧酸，二盐酸盐(中间体12)和4，4-二氟哌啶 417.5
  序号 MW 名称 原料   MH<sup>+</sup>实测值
21 382.51   [5-(1-环丙基甲基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮   5-(1-环丙基甲基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-羧酸，二盐酸盐(中间体12)和吗啉 383.5
  序号 MW 名称 原料   MH<sup>+</sup>实测值
22 368.48   [5-(1-环丙基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮   5-(1-环丙基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-羧酸，二盐酸盐(中间体13)和吗啉 369.5
23 402.49   [5-(1-环丙基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮   5-(1-环丙基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-羧酸，二盐酸盐(中间体13)和4，4-二氟哌啶 403.5
24 418.53   [5-(1-叔丁基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮   5-(1-叔丁基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-羧酸，二盐酸盐(中间体14)和4，4-二氟哌啶 419.5
实施例A
可以以常规方式制备含有下列成分的薄膜包衣片剂：
成分                       每片
核：
式(I)化合物              10.0mg            200.0mg
微晶纤维素               23.5mg            43.5mg
无水乳糖                 60.0mg            70.0mg
聚乙烯吡咯烷酮K30        12.5mg            15.0mg
淀粉羟乙酸钠             12.5mg            17.0mg
硬脂酸镁                 1.5mg             4.5mg
(核重)                   120.0mg           350.0mg
薄膜包衣
羟丙基甲基纤维素         3.5mg             7.0mg
聚乙二醇6000             0.8mg             1.6mg
滑石                     1.3mg             2.6mg
氧化铁(Iron oxyde)(黄色) 0.8mg             1.6mg
二氧化钛                 0.8mg             1.6mg
筛分活性成分，与微晶纤维素混和，将混合物与聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。将颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混和并且压制，分别获得120或350mg的核。将所述核用上述薄膜包衣的水溶液/悬浮液包衣。
实施例B
可以以常规方式制备含有下列成分的胶囊：
成分                    每胶囊
式(I)化合物             25.0mg
乳糖                    150.0mg
玉米淀粉                20.0mg
滑石                    5.0mg
筛分各组分并混合和填充到2#胶囊中。
实施例C
注射液可以具有下列组成：
式(I)化合物             3.0mg
明胶                    150.0mg
苯酚                    4.7mg
碳酸钠                  至获得最终pH为7
注射液用水              加至1.0ml
实施例D
可以以常规方式制备含有下列成分的软明胶胶囊：
胶囊内容物
式(I)化合物                    5.0mg
黄蜡                           8.0mg
氢化大豆油                     8.0mg
部分氢化植物油                 34.0mg
大豆油                         110.0mg
胶囊内容物重量                 165.0mg
明胶胶囊
明胶                           75.0mg
甘油                           85％32.0mg
Karion 83                      8.0mg(干物质)
二氧化钛                       0.4mg
氧化铁黄                       1.1mg
将活性成分溶解在其它成分的温热熔融体中，将混合物填充到适当尺寸的软明胶胶囊中。按照本领域常用方法处理填充的软明胶胶囊。
实施例E
可以以常规方式制备含有下列成分的小药囊：
式(I)化合物                    50.0mg
乳糖，细粉                     1015.0mg
微晶纤维素(AVICEL PH 102)      1400.0mg
羧甲基纤维素钠                 14.0mg
聚乙烯吡咯烷酮K30              10.0mg
硬脂酸镁                       10.0mg
调味添加剂                     1.0mg
将活性成分与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混和，与聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物一起制粒。将颗粒与硬脂酸镁和调味添加剂混和并装入小药囊。

Claims (20)

1.通式I的化合物：
Figure FSB00000095954500011
其中
R1和R2彼此独立地选自：
氢，C1-8-烷基，
羟基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，
C1-8-烷硫基-C1-8-烷基，或
R1和R2与它们连接的氮原子一起形成任选含有另外的选自氧或硫的杂原子的4-、5-、6-或7-元饱和或部分不饱和的杂环，
所述的饱和杂环是未取代的或被1、2或3个基团取代的，所述的基团独立地选自：C1-8-烷基，卤素，卤代-C1-8-烷基，羟基，C1-8-烷氧基，氧代，苯基，苄基，吡啶基和氨基甲酰基，
或者与苯环稠合，所述的苯环是未取代的或被1、2或3个基团取代的，所述的基团独立地选自：C1-8-烷基，C1-8-烷氧基，卤素和卤代-C1-8-烷基；
R3为氢或C1-8-烷基；
R4选自：C1-8-烷基，C3-7-环烷基和C3-7-环烷基-C1-8-烷基；
m为0，1或2；
及其药用盐。
2.根据权利要求1的式I化合物，其中R4为C1-8-烷基或C3-7-环烷基。
3.根据权利要求1或2的式I化合物，其中R1和R2与它们连接的氮原子一起形成任选含有另外的选自氧或硫的杂原子的4-、5-、6-或7-元饱和或部分不饱和的杂环，
所述的饱和杂环是未取代的或被1、2或3个基团取代的，所述的基团独立地选自：C1-8-烷基，卤素，卤代-C1-8-烷基，羟基，C1-8-烷氧基，氧代，苯基，苄基，吡啶基和氨基甲酰基，或者所述的饱和杂环与苯环稠合，所述的苯环是未取代的或被1、2或3个基团取代的，所述的基团独立地选自：C1-8-烷基，C1-8-烷氧基，卤素和卤代-C1-8-烷基。
4.根据权利要求1至3中任一项的式I化合物，其中R1和R2与它们连接的氮原子一起形成杂环，所述的杂环选自：吗啉，哌啶，2，5-二氢吡咯，吡咯烷，氮杂环庚烷，氮杂环丁烷，硫代吗啉和3，6-二氢-2H-吡啶，所述的杂环是未取代的或被1、2或3个基团取代的，所述的基团独立地选自：C1-8-烷基，卤素，卤代-C1-8-烷基，羟基，C1-8-烷氧基，氧代，苯基，苄基，吡啶基和氨基甲酰基，或者与苯环稠合，所述的苯环是未取代的或被1、2或3个基团取代的，所述的基团独立地选自：C1-8-烷基，C1-8-烷氧基和卤素。
5.根据权利要求1至4中任一项的式I化合物，其中R1和R2与它们连接的氮原子一起形成杂环，所述的杂环选自：吗啉基，硫代吗啉基，哌啶基，4-甲氧基哌啶基，4，4-二氟哌啶基，3，3-二氟哌啶基，吡咯烷基，2-甲基吡咯烷基和3，4-二氢异喹啉基。
6.根据权利要求1或2的式I化合物，其中R1选自：氢，C1-8-烷基，羟基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，C1-8-烷硫基-C1-8-烷基，以及
R2为氢或C1-8-烷基。
7.根据权利要求1、2或6的式I化合物，其中R1和R2为C1-8-烷基。
8.根据权利要求1至7中任一项的式I化合物，其中R3为氢。
9.根据权利要求1至8中任一项的式I化合物，其中m为1。
10.根据权利要求1至8中任一项的式I化合物，其中m为0。
11.根据权利要求1至10中任一项的式I化合物，其中R4为C1-8-烷基。
12.根据权利要求1至11中任一项的式I化合物，其中R4为乙基或异丙基。
13.根据权利要求1至10中任一项的式I化合物，其中R4为C3-7-环烷基。
14.根据权利要求1或3至10中任一项的式I化合物，其中R4为C3-7-环烷基-C1-8-烷基。
15.根据权利要求1至14中任一项的式I化合物，其选自：
[5-(1-乙基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮，
[5-(1-乙基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-哌啶-1-基-甲酮，
[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮，
[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-哌啶-1-基-甲酮，
[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-吡咯烷-1-基-甲酮，
[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，
[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-甲酮，
[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-硫代吗啉-4-基-甲酮，
(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
[5-(1-环戊基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮，
[5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮二盐酸盐，
[5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-哌啶-4-基-甲酮二盐酸盐，
[5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-吡咯烷-4-基-甲酮二盐酸盐，
[5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-硫代吗啉-4-基-甲酮二盐酸盐，
[5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-4，4-二氟哌啶-4-基-甲酮二盐酸盐，
(3，3-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
5-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-羧酸二乙基酰胺，
5-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-羧酸异丙基-甲基-酰胺，
[5-(1-环丙基甲基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮，
[5-(1-环丙基甲基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮，
[5-(1-环丙基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮，
[5-(1-环丙基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮，
[5-(1-叔丁基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮，
及其药用盐。
16.根据权利要求1的式I化合物，其选自
[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮，
[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-哌啶-1-基-甲酮，
[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-硫代吗啉-4-基-甲酮，
(3，3-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
5-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-羧酸异丙基-甲基-酰胺，
及其药用盐。
17.一种用于制备根据权利要求1至16中任一项的化合物的方法，该方法包括：
a)将式II化合物
Figure FSB00000095954500051
其中R为C1-8-烷基，在还原剂和酸存在下，与式III的酮反应
其中R4和m如权利要求1中所定义，
得到式IV的化合物
并且，在皂化所述的酯之后，
b)将式V的化合物
Figure FSB00000095954500054
与式VI的胺在碱性条件下偶合，
H-NR1R2        VI
其中R1和R2如权利要求1中所定义，
得到式I的化合物
Figure FSB00000095954500055
其中R3为氢，并且任选地烷基化此化合物，得到式I的化合物，其中
R3为C1-8-烷基，
并且如果需要，
将得到的化合物转变成药用酸加成盐。
18.药物组合物，其包含根据权利要求1至16中任一项的化合物以及药用载体和/或辅剂。
19.根据权利要求1至16中任何一项的式I化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和预防与H3受体的调节有关的疾病。
20.根据权利要求19的应用，用于治疗或预防肥胖症。
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