JP2003535867A - 抗癌剤として有用なチオフェン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、Ｘ、Ｙ、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ¹¹が本明細書において定義した通りである式（１）の化合物類またはその薬学的に許容可能な塩、並びにその薬学的に許容可能な塩類及び水和物類に関する。本発明はまた、式（１）の化合物を含有する医薬組成物と式（１）の化合物を投与することで哺乳類における過増殖性障害を治療する方法とに関する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 発明の背景 本発明は、哺乳類における癌のような過増殖性疾患の治療において有用な新規
なチオフェン誘導体に関する。本発明はまた、哺乳類、特にヒトにおける過増殖
性疾患の治療においてこのような化合物を使用する方法とこのような化合物を含
む医薬組成物とに関する。

【０００２】 過増殖性疾患の治療において有用な化合物は、以下の特許出願において言及さ
れている：ＰＣＴ国際特許出願第PCT/IB97/00675号（１９９７年６月１１日に出
願）、米国仮特許出願第60/041846号（１９９７年４月９日に出願）、米国仮特
許出願第60/031862号（１９９６年１１月２７日に出願）、米国仮特許出願第60/
028881号（１９９６年１０月１７日に出願）、ＰＣＴ国際特許出願第PCT/IB97/0
0584号（１９９７年５月２２日に出願）、米国特許出願第08/653,786号（１９９
６年５月２８日に出願）、ＰＣＴ国際特許出願公開第WO 96/40142号（１９９６
年１２月１９日に公開）、ＰＣＴ国際特許出願公開第WO 97/13771号（１９９７
年４月１７日に公開）、ＰＣＴ国際特許出願公開第WO 95/23141号（１９９５年
８月３１日に公開）及び代理人参照番号第PC9882B号を有する米国特許出願（２
０００年２月１０日に出願）。前述の米国及びＰＣＴ国際特許出願の各々を、本
明細書において、参照によりその全体を援用する。

【０００３】 ＤＮＡの一部が癌遺伝子（すなわち、活性化すると、悪性腫瘍細胞の形成をも
たらす遺伝子）へと形質転換することによって、細胞が癌性になることがあるこ
とは周知である。多くの癌遺伝子は、細胞形質転換を引き起こし得る異常なチロ
シンキナーゼであるタンパク質をコードする。他に、正常な原発腫瘍形成性チロ
シンキナーゼの過剰発現も増殖性障害を引き起こすことがあり、時として悪性表
現型を生じる。

【０００４】 受容体チロシンキナーゼは、細胞膜にまたがる大きな酵素であり、上皮増殖因
子のような増殖因子のための細胞外結合ドメイン、膜貫通ドメイン、およびタン
パク質中の特定のチロシン残基をリン酸化するキナーゼとして作用し、従って細
胞増殖に影響を及ぼす細胞内部分を有する。前述のチロシンキナーゼは、増殖因
子受容体（例えば、ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＦＧＦＲ及びｅｒｂＢ２）または非
受容体（例えば、ｃ−ｓｒｃ及びｂｃｒ−ａｂｌ）キナーゼとして分類できる。
このようなキナーゼがしばしば、ヒトの一般的な癌、例えば乳癌；結腸癌、直腸
癌または胃癌のような消化器癌；白血病；及び卵巣癌、気管支癌または膵癌にお
いて異常発現することは周知である。異常なｅｒｂＢ２活性は、乳癌、卵巣癌、
非小細胞性肺癌、膵癌、胃癌及び結腸癌に関係している。また、上皮増殖因子受
容体（ＥＧＦＲ）が、ヒトの多くの癌、例えば脳の癌、肺癌、扁平上皮癌、膀胱
癌、胃癌、乳癌、頭部癌及び頸部癌、食道癌、婦人科癌並びに甲状腺癌において
突然変異または過剰発現されることも示されている。従って、本発明の化合物の
ような受容体チロシンキナーゼの阻害剤は、哺乳類の癌細胞の増殖の選択的阻害
剤として有用であると考えられる。

【０００５】 ＥＧＦＲ阻害剤が、膵炎及び腎疾患（例えば、増殖性糸球体腎炎及び糖尿病誘
発腎臓疾患）の治療において有用となることができることと、未分化胚芽細胞の
着床の成功を低減させることができ、従って避妊薬として有用となることができ
ることも示されている。ＰＣＴ国際出願公開第WO 95/19970号（１９９５年７月
２７日に公開）を参照されたい。

【０００６】 ヒトキナーゼ挿入ドメイン含有受容体（ＫＤＲ）またはネズミ胎仔肝臓キナー
ゼ１（ＦＬＫ−１）受容体に対して高い親和性を有する血管内皮増殖因子（ＶＥ
ＧＦ）のようなポリペプチド増殖因子が、内皮細胞の増殖、より詳細には血管形
成及び脈管形成に関連していることは周知である。ＰＣＴ国際出願公開第WO 95/
21613号（１９９５年８月１７日に公開）を参照されたい。ＫＤＲ／ＦＬＫ−１
受容体に結合するかまたはこれを調節することができる本発明の化合物のような
薬剤は、例えば糖尿病、糖尿病網膜症、血管腫、グリオーマ、メラノーマ、カポ
ジ肉腫、並びに卵巣癌、乳癌、肺癌、膵癌、前立腺癌、結腸癌及び類表皮癌のよ
うな脈管形成または血管形成に関係する障害の治療に使用できる。

【０００７】 発明の要約 本発明は、式１

【０００８】

【化６】 ［式中、Ｘは、Ｎ、ＣＨまたはＣ（ＣＮ）であり； Ｙは、Ｎ、ＣＨ、ＣＦ、またはＮ→Ｏであり； Ｒ¹は、ＨまたはＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり； Ｒ²は、５〜１３員の複素環式であり、ここで、該Ｒ²基は、１〜５個のＲ⁵置
換基で所望により置換され； 各Ｒ⁵は、ハロ、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、−Ｃ
（Ｏ）Ｒ⁸、−ＮＲ⁶Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＯＲ⁹、
−ＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＳＯ₂Ｒ⁶、−ＮＲ⁶ＳＯ₂Ｒ⁷、−ＮＲ⁶ＳＯ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、Ｃ₁ 〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、−（ＣＨ₂）_jＯ（
ＣＨ₂）_qＮＲ⁶Ｒ⁷、−（ＣＨ₂）_tＯ（ＣＨ₂）_qＯＲ⁹、−（ＣＨ₂）_tＯＲ⁹、−Ｓ
（Ｏ）_j（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂）_t（Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリール）、−（ＣＨ₂ ）_t（５〜１０員の複素環式）、−（ＣＨ₂）_tＯ（ＣＨ₂）_q（５〜１０員の複素
環式）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_t（５〜１０員の複素環式）、−（ＣＨ₂）_jＮＲ⁷
（ＣＨ₂）_qＮＲ⁶Ｒ⁷、−（ＣＨ₂）_jＮＲ⁷ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、−（ＣＨ₂）_j ＮＲ⁷（ＣＨ₂）_qＮＲ⁹Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、−（ＣＨ₂）_jＮＲ⁷（ＣＨ₂）_tＯ（ＣＨ₂）_q ＯＲ⁹、−（ＣＨ₂）_jＮＲ⁷（ＣＨ₂）_qＳ（Ｏ）_j（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−（Ｃ
Ｈ₂）_jＮＲ⁷（ＣＨ₂）_tＲ⁶、−ＳＯ₂（ＣＨ₂）_t（Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリール）、及び−
ＳＯ₂（ＣＨ₂）_t（５〜１０員の複素環式）から独立して選択され、ここで、ｊ
は、０〜２の整数であり、ｔは、０〜６の整数であり、ｑは、２〜６の整数であ
り、前述のＲ⁵基の−（ＣＨ₂）_q−及び−（ＣＨ₂）_t−部分は、所望により炭素
−炭素二重結合または三重結合を含み、ここで、ｔは、２〜６の整数であり、前
述のＲ⁵基のアルキル、アリール及び複素環部分は、ハロ、シアノ、トリフルオ
ロメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、−ＮＲ⁶Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、−（Ｃ
Ｈ₂）_tＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＳＯ₂Ｒ⁶、−ＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁷、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−（ＣＨ₂ ）_t（５〜１０員の複素環式）、−（ＣＨ₂）_tＯ（ＣＨ₂）_qＯＲ⁹、及び−（ＣＨ₂ ）_tＯＲ⁹から独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換され、こ
こで、ｔは、０〜６の整数であり、ｑは、２〜６の整数であり； 各Ｒ⁶及びＲ⁷は、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−（ＣＨ₂）_t（Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリール
）、−（ＣＨ₂）_t（５〜１０員の複素環式）、−（ＣＨ₂）_tＯ（ＣＨ₂）_qＯＲ⁹
、及び−（ＣＨ₂）_tＯＲ⁹から独立して選択され、ここで、ｔは、０〜６の整数
であり、ｑは、２〜６の整数であり、前述のＲ⁶及びＲ⁷基のアルキル、アリール
及び複素環部分は、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、−Ｎ
Ｒ⁹Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁰、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−
（ＣＨ₂）_t（Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリール）、−（ＣＨ₂）_t（５〜１０員の複素環式）、
−（ＣＨ₂）_tＯ（ＣＨ₂）_qＯＲ⁹、及び−（ＣＨ₂）_tＯＲ⁹から独立して選択され
る１〜３個の置換基で所望により置換され、ここで、ｔは、０〜６の整数であり
、ｑは、２〜６の整数であり、但し、Ｒ⁶及びＲ⁷が両方とも同じ窒素と結合する
場合、Ｒ⁶及びＲ⁷の両方ともが、酸素を介して直接窒素と結合することはなく； 各Ｒ⁸は、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル、−（ＣＨ₂）_t（Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリール）、及
び−（ＣＨ₂）_t（５〜１０員の複素環式）から独立して選択され、ここで、ｔは
、０〜６の整数であり； 各Ｒ⁹及びＲ¹⁰は、Ｈ及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルから独立して選択され； Ｒ¹¹は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹²Ｒ¹³、−（ＣＨ₂）_tＮＲ¹²Ｒ¹³、−ＮＲ¹²Ｃ（＝Ｏ
）Ｒ¹³、−ＳＯ₂Ｒ¹²、−ＳＯ₂ＮＲ¹²Ｒ¹³、−ＮＲ⁹ＳＯ₂Ｒ¹²、−ＮＲ⁹ＳＯ₂Ｎ
Ｒ¹²Ｒ¹³、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ¹²）Ｒ¹³、−Ｃ（＝ＮＲ¹²）Ｒ¹³、−ＮＲ⁹Ｃ（＝
ＮＲ¹²）Ｒ¹³、−Ｃ（＝ＮＲ¹²）ＮＲ⁹Ｒ¹³、−ＮＲ⁹Ｃ（＝ＮＲ¹²）ＮＲ⁹Ｒ¹³
、−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹²、及び−ＣＯ₂Ｒ¹²であり、ここで、各Ｒ¹²及びＲ¹³は、Ｈ、
Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−（ＣＨ₂）_t（Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル）、−（ＣＨ₂）_t
（Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリール）、−（ＣＨ₂）_t（５〜１０員の複素環式）、−（ＣＨ₂）_t Ｏ（ＣＨ₂）_qＯＲ⁹、−（ＣＨ₂）_tＯＲ⁹から独立して選択され、ここで、ｔは
、０〜６の整数であり、ｑは、２〜６の整数であり、前述のＲ¹²及びＲ¹³基のア
ルキル、アリール及び複素環部分は、Ｒ⁵から独立して選択される１〜３個の置
換基で所望により置換され、または、Ｒ¹²及びＲ¹³は、自らが結合した窒素と一
緒になって、Ｃ₅〜Ｃ₉アザ二環式、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル
、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イソキノリ
ニル、若しくはジヒドロイソキノリニル環を形成し、ここで、該Ｃ₅〜Ｃ₉アザ二
環式、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニ
ル、モルホリニル、チオモルホリニル、イソキノリニル、またはジヒドロイソキ
ノリニル環は、１〜５個のＲ⁵置換基で所望により置換され、但し、Ｒ¹²及びＲ^{1 3} の両方ともが、酸素を介して直接窒素と結合することはない。］ の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ若しくは水和物に関
する。

【０００９】 より好ましい化合物は、Ｘは、ＣＨであり；Ｙは、ＣＨ、ＣＦ、またはＮであ
るような式１の化合物を含む。 最も好ましい化合物は、Ｘは、ＣＨであり；Ｙは、Ｎであるような式１の化合
物を含む。

【００１０】 好ましい化合物は、Ｒ¹¹は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹²Ｒ¹³、−ＳＯ₂Ｒ¹²、−ＳＯ₂Ｎ
Ｒ¹²Ｒ¹³、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ¹²）Ｒ¹³、及び−Ｃ（＝ＮＲ¹²）Ｒ¹³であるような
式１の化合物を含む。

【００１１】 一つの好ましい態様においては、本発明の化合物は、Ｒ¹¹は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹² Ｒ¹³であり、ここで、各Ｒ¹²及びＲ¹³は、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−（ＣＨ₂）_t ＯＲ⁹から独立して選択され、ここで、ｔは、０〜６の整数であり、前述のＲ¹²
及びＲ¹³基のアルキル部分は、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、−Ｃ（Ｏ）
Ｒ⁸、−ＮＲ⁹Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁰、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、Ｃ₁〜Ｃ₆アル
キル、−（ＣＨ₂）_t（Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリール）、−（ＣＨ₂）_t（５〜１０員の複素
環式）、−（ＣＨ₂）_tＯ（ＣＨ₂）_qＯＲ⁹、及び−（ＣＨ₂）_tＯＲ⁹から独立して
選択される１〜３個の置換基で所望により置換され、ここで、ｔは、０〜６の整
数であり、ｑは、２〜６の整数であり、または、Ｒ¹²及びＲ¹³は、自らが結合し
た窒素と一緒になって、Ｃ₅〜Ｃ₉アザ二環式、アジリジニル、アゼチジニル、ピ
ロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、若しくはモルホリニル環を形成し、
ここで、該Ｃ₅〜Ｃ₉アザ二環式、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、
ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニル環は、１〜５個のＲ⁵置換基
で所望により置換され、但し、Ｒ¹²及びＲ¹³の両方ともが、酸素を介して直接窒
素と結合することはないような式１の化合物を含む。

【００１２】 別の好適な態様においては、本発明の化合物は、Ｒ¹¹は−Ｃ（Ｏ）Ｎ¹²Ｒ¹³で
あり、ここで、Ｒ¹²及びＲ¹³は、自らが結合した窒素と一緒になって、Ｃ₅〜Ｃ₉ アザ二環式、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペ
ラジニル、またはモルホリニル環を形成し、ここで、該Ｃ₅〜Ｃ₉アザ二環式、ア
ジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、また
はモルホリニル環は、１〜５個のＲ⁵置換基で所望により置換されるような式１
の化合物を含む。

【００１３】 式１のより好ましい化合物は、Ｒ¹¹は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ²Ｒ¹³であり、ここで、
Ｒ¹²及びＲ¹³は、自らが結合した窒素と一緒になって、Ｃ₅〜Ｃ₉アザ二環式、ア
ジリジニル、アゼチジニル、またはピロリジニル環を形成し、ここで、該Ｃ₅〜
Ｃ₉アザ二環式、アジリジニル、アゼチジニル、またはピロリジニル環は、１〜
５個のＲ⁵置換基で所望により置換されるような化合物を含む。

【００１４】 式１の最も好ましい化合物は、Ｒ¹¹は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹²Ｒ¹³であり、ここで、
Ｒ¹²及びＲ¹³は、自らが結合した窒素と一緒になって、Ｃ₅〜Ｃ₉アザ二環式、ア
ゼチジニルまたはピロリジニル環を形成し、ここで、該Ｃ₅〜Ｃ₉アザ二環式、ア
ゼチジニルまたはピロリジニル環は、１〜５個のＲ⁵置換基で所望により置換さ
れるような化合物を含む。

【００１５】 他の好ましい化合物は、Ｒ²は、式

【００１６】

【化７】 ［式中、Ｘ²は、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ⁶）−またはＯであり；Ｘ³、Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁶ 、及びＺは、ＮまたはＣＨであり；式２の破線は所望による二重結合を表し；上
記の式２、４及び６のＲ²基は、１〜５個のＲ⁵置換基で所望により置換され；式
３及び５のＲ²基は、１〜３個のＲ⁵置換基で所望により置換される。］ の基であるような式１の化合物を含む。

【００１７】 本発明の一態様は、式１

【００１８】

【化８】 ［式中、Ｘ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、及び
Ｒ¹³は、上記に定義した通りである。］ の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ若しくは水和物に関
する。

【００１９】 本発明の一つの好ましい態様は、Ｘは、ＣＨであり；Ｙは、Ｎであり；Ｒ¹は
、Ｈであり；Ｒ²は、式

【００２０】

【化９】 ［式中、Ｘ²は−Ｎ（Ｒ⁶）−であり；式２の破線は所望による二重結合を表し
；Ｚは、ＣＨまたはＮであり；上記の式２及び６のＲ²基は、１〜５個のＲ⁵で所
望により置換され、ここで、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、及
びＲ¹³は、上記に定義した通りである。］ であるような式１の化合物に関する。

【００２１】 本発明はまた、Ｘは、ＣＨであり；Ｙは、Ｎであり；Ｒ¹は、Ｈであり；Ｒ²は
、式

【００２２】

【化１０】 であり、ここで、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、及びＲ¹³は上
記に定義した通りであるような式１の化合物に関する。

【００２３】 特に好ましい化合物は、Ｒ²基は、式２または６の基であり、ここで、前記式
２及び６は、１〜５個のＲ⁵置換基で所望により置換されるような化合物を含む
。

【００２４】 以下のものは、本発明の具体的な化合物である： ７−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｂ
］ピリジン−２−カルボン酸メチル−ピリジン−３−イルメチル−アミド； アゼチジン−１−イル−［７−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミ
ノ）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン； ［７−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−チエノ［３，２−
ｂ］ピリジン−２−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン； ７−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｂ
］ピリジン−２−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド； （２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−［７−（２−メチル−１Ｈ−
インドール−５−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−
メタノン； ７−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｂ
］ピリジン−２−カルボン酸メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−
アミド； Ｎ−｛１−［７−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−チエノ
［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−アセト
アミド； Ｎ−エチル−Ｎ−｛１−［７−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミ
ノ）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボニル］−ピロリジン−３−イ
ル｝−アセトアミド； （３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−［７−（２−メチル−１Ｈ−イ
ンドール−５−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−メ
タノン； （３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−［７−（２−メチル−１Ｈ−
インドール−５−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−
メタノン； （６−アミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−イル）−［７−
（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｂ］ピ
リジン−２−イル］−メタノン； （３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−［７−（２−メチル−１Ｈ−
インドール−５−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−
メタノン； （２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−［７−（２−メチル−１Ｈ−
インドール−５−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−
メタノン； （３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−［７−（２−メチル−１Ｈ−イン
ドール−５−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタ
ノン； （２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−［７−（２−メチル−１Ｈ
−インドール−５−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］
−メタノン； （３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−［７−（２−メチル−１Ｈ−インド
ール−５−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノ
ン； （３−エトキシ−アゼチジン−１−イル）−［７−（２−メチル−１Ｈ−インド
ール−５−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノ
ン； Ｎ−メチル−Ｎ−｛１−［７−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミ
ノ）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボニル］−ピロリジン−３−イ
ル｝−アセトアミド； シクロブタンカルボン酸｛１−［７−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イ
ルアミノ）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボニル］−ピロリジン−
３−イル｝−アミド；該化合物の薬学的に許容可能な塩；該化合物の溶媒和物；
及び該化合物のプロドラッグ。

【００２５】 以下のものは、本発明の具体的な好ましい化合物である： （２Ｓ）−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−［７−（２−メチ
ル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２
−イル］−メタノン； （＋／−）−Ｎ−エチル−Ｎ−｛１−［７−（２−メチル−１Ｈ−インドール−
５−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボニル］−ピロリ
ジン−３−イル｝−アセトアミド； （３Ｓ）−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−［７−（２−メチ
ル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２
−イル］−メタノン； （＋／−）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛１−［７−（２−メチル−１Ｈ−インドール−
５−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボニル］−ピロリ
ジン−３−イル｝−アセトアミド； （２Ｒ）−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−［７−（２−メチ
ル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２
−イル］−メタノン； （３Ｓ）−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−［７−（２−メチル−
１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イ
ル］−メタノン； （３Ｒ）−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−［７−（２−メチル−
１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イ
ル］−メタノン； （＋／−）−シクロブタンカルボン酸｛１−［７−（２−メチル−１Ｈ−インド
ール−５−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボニル］−
ピロリジン−３−イル｝−アミド； ６−アミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−イル−［７−（２
−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジ
ン−２−イル］−メタノン； （３Ｓ）−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−［７−（２−メチル−１
Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル
］−メタノン；該化合物の薬学的に許容可能な塩；該化合物の溶媒和物；及び該
化合物のプロドラッグ。

【００２６】 一態様においては、本発明は、式１

【００２７】

【化１１】 の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ若しくは水和物を製
造する方法であって、式２２

【００２８】

【化１２】 の化合物を、ＨＮＲ¹Ｒ²を用いて処理することを含む方法に関する［式中、Ｘ、
Ｙ、Ｒ¹、Ｒ²、及びＲ¹¹は、上記に定義した通りである。］。

【００２９】 上述の方法の一つの好適な態様においては、ＹはＮである。 本発明はまた、哺乳類における膵炎及び腎疾患（増殖性糸球体腎炎及び糖尿病
誘発腎臓疾患を含む）の治療のための医薬組成物であって、治療上有効な量の式
１の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ若しくは水和物、
及び薬学的に許容可能なキャリアを含む医薬組成物に関する。

【００３０】 本発明はまた、哺乳類における未分化胚芽細胞の着床の防止のための医薬組成
物であって、治療上有効な量の式１の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩
、プロドラッグ若しくは水和物、及び薬学的に許容可能なキャリアを含む医薬組
成物に関する。

【００３１】 本発明はまた、哺乳類における脈管形成または血管形成に関係する疾患を治療
するための医薬組成物であって、治療上有効な量の式１の化合物、またはその薬
学的に許容可能な塩、プロドラッグ若しくは水和物、及び薬学的に許容可能なキ
ャリアを含む医薬組成物に関する。一態様においては、前記医薬組成物は、腫瘍
の血管形成；慢性炎症性疾患、例えば慢性関節リウマチ；アテローム性動脈硬化
症；皮膚疾患、例えば乾癬、エクセマ（excema）、及び強皮症；糖尿病；糖尿病
網膜症；未熟児網膜症；加齢黄斑変性症；血管腫；グリオーマ；メラノーマ；カ
ポジ肉腫；並びに卵巣癌、乳癌、肺癌、膵癌、前立腺癌、結腸癌及び類表皮癌か
らなる群から選択される疾患を治療するためのものである。

【００３２】 本発明はまた、哺乳類における過増殖性障害を治療する方法であって、治療上
有効な量の式１の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ若し
くは水和物を、前記哺乳類に投与することを含む方法に関する。一態様において
は、該方法は、癌、例えば脳の癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵癌、乳癌、頭
部癌、頸部癌、食道癌、前立腺癌、結腸直腸癌、肺癌、腎臓部の癌、腎臓癌、卵
巣癌、婦人科癌または甲状腺癌の治療に関する。別の態様においては、前記方法
は、非癌性過増殖性障害、例えば皮膚の良性過形成（例えば、乾癬）または前立
腺の良性過形成（例えば、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ））の治療に関する。

【００３３】 本発明はまた、哺乳類における過増殖性障害の治療のための方法であって、治
療上有効な量の式１の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ
若しくは水和物を、有糸***阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、挿入剤、増
殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答
調節剤、抗ホルモン、キナーゼ阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤
、遺伝子療法薬（genetic therapeutics）及び抗アンドロゲンからなる群から選
択されるがこれらに限定されるものではない抗腫瘍薬と組み合わせて、前記哺乳
類に投与することを含む方法に関する。

【００３４】 本発明はまた、哺乳類における膵炎または腎疾患を治療する方法であって、治
療上有効な量の式１の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ
若しくは水和物を、前記哺乳類に投与することを含む方法に関する。

【００３５】 本発明はまた、哺乳類における未分化胚芽細胞の着床を防止する方法であって
、治療上有効な量の式１の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラ
ッグ若しくは水和物を、前記哺乳類に投与することを含む方法に関する。

【００３６】 本発明はまた、哺乳類における脈管形成または血管形成に関係する疾患を治療
する方法であって、有効な量の式１の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩
、プロドラッグ若しくは水和物を、前記哺乳類に投与することを含む方法に関す
る。一態様においては、前記方法は、腫瘍の血管形成；慢性炎症性疾患、例えば
慢性関節リウマチ；アテローム性動脈硬化症；皮膚疾患、例えば乾癬、エクセマ
、及び強皮症；糖尿病；糖尿病網膜症；未熟児網膜症；加齢黄斑変性症；血管腫
；グリオーマ；メラノーマ；カポジ肉腫；並びに卵巣癌、乳癌、肺癌、膵癌、前
立腺癌、結腸癌及び類表皮癌からなる群から選択される疾患を治療するためのも
のである。

【００３７】 本発明の方法に従って、式１の化合物、並びに該化合物の薬学的に許容可能な
塩、プロドラッグ及び水和物を用いて治療できる患者としては、例えば、乾癬、
ＢＰＨ、肺癌、骨の癌、膵癌、皮膚癌、頭部及び頸部の癌、皮膚若しくは眼内メ
ラノーマ、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、婦人
科腫瘍（例えば、子宮肉腫、卵管癌、子宮内膜の癌、子宮頸管の癌、腟の癌また
は外陰癌の癌）、ホジキン病、食道の癌、小腸癌、内分泌系の癌（例えば、甲状
腺、副甲状腺または副腎の癌）、軟部組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺
癌、慢性若しくは急性白血病、小児期の充実性腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱
の癌、腎臓若しくは尿管の癌（例えば、腎細胞癌、腎盂の癌）、または中枢神経
系の新生物（例えば、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹膠腫または下垂
体腺腫）を有すると診断された患者が挙げられる。

【００３８】 本発明はまた、哺乳類における異常細胞増殖を阻害するための医薬組成物であ
って、ある量の式１の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若し
くはプロドラッグを、ある量の化学療法薬と組み合わせて含む（ここで、本化合
物、塩、溶媒和物、またはプロドラッグ、及び化学療法薬の量は、一緒になって
、異常細胞増殖を阻害する上で有効なものである）医薬組成物に関する。現在、
多くの化学療法薬が、技術分野において周知である。一態様においては、化学療
法薬は、有糸***阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、挿入性抗生物質（inte
rcalating antibiotics）、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソ
メラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤、抗ホルモン、例えば抗アンドロゲンから
なる群から選択される。

【００３９】 本発明はさらに、哺乳類における異常細胞増殖を阻害するための方法であって
、ある量の式１の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくは
プロドラッグを、放射線療法と組み合わせて前記哺乳類に投与することを含む（
ここで、本化合物、塩、溶媒和物、またはプロドラッグの量は、放射線療法と組
み合わせて、哺乳類における異常細胞増殖を阻害する上で有効なものである）方
法に関する。放射線療法を行うための技術は技術分野において周知であり、こう
した技術を、本明細書において説明する併用療法において使用できる。この併用
療法における本発明の化合物の投与は、本明細書において説明するように決定で
きる。

【００４０】 式１の化合物は、異常細胞を殺す及び／または異常細胞の増殖を阻害するため
の放射線を用いた治療に対して、このような異常細胞をより敏感にすることがで
きると考えられている。従って、本発明はさらに、放射線を用いた治療に対して
哺乳類の異常細胞を敏感にするための方法であって、放射線を用いた治療に対し
て異常細胞を敏感にする上で有効なある量の式１の化合物、またはその薬学的に
許容可能な塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を、前記哺乳類に投与することを
含む方法に関する。この方法における本化合物、塩、または溶媒和物の量は、本
明細書において説明するこのような化合物の有効な量を確定するための手段に従
って決定できる。

【００４１】 本発明はまた、ヒトを含む哺乳類における異常細胞増殖を阻害するための医薬
組成物であって、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害する上で有
効なある量の上記に定義した式１の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、
プロドラッグ若しくは溶媒和物、及び薬学的に許容可能なキャリアを含む医薬組
成物に関する。

【００４２】 本発明はさらに、哺乳類における異常細胞増殖を阻害するための医薬組成物で
あって、異常細胞増殖を阻害する上で有効なある量の式１の化合物、またはその
薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、及び薬学的に許容可能
なキャリアを含む医薬組成物に関する。

【００４３】 本発明はまた、哺乳類における異常細胞増殖を阻害する方法及び阻害するため
の医薬組成物であって、ある量の式１の化合物、その薬学的に許容可能な塩若し
くは溶媒和物、そのプロドラッグ、またはその同位体標識誘導体、並びに抗血管
形成剤、情報伝達阻害剤、及び抗増殖剤から選択されるある量の一つまたはそれ
より多い物質を含む方法及び医薬組成物に関する。

【００４４】 本発明はまた、ヒトを含む哺乳類における異常細胞増殖を阻害するための医薬
組成物であって、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害する上で有
効なある量の上記に定義した式１の化合物、または薬学的に許容可能な塩若しく
は溶媒和物、及び薬学的に許容可能なキャリアを含む医薬組成物に関する。

【００４５】 ＭＭＰ−２（マトリックス−メタロプロテイナーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ−９（
マトリックス−メタロプロテイナーゼ９）阻害剤、及びＣＯＸ−ＩＩ（シクロオ
キシゲナーゼＩＩ）阻害剤のような抗血管形成剤を、本明細書において説明する
式１の化合物及び医薬組成物と共に使用できる。有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の例
としては、セレブレックス^TM（CELEBREX^TM）（アレコキシブ（alecoxib））、バ
ルデコキシブ（valdecoxib）、及びロフェコキシブが挙げられる。有用なマトリ
ックス−メタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、：WO 96/33172（１９９６年１０
月２４日に公開）、WO 96/27583（１９９６年３月７日に公開）、欧州特許出願
第97304971.1号（１９９７年７月８日に出願）、欧州特許出願第99308617.2号（
１９９９年１０月２９日に出願）、WO 98/07697（１９９８年２月２６日に公開
）、WO 98/03516（１９９８年１月２９日に公開）、WO 98/34918（１９９８年８
月１３日に公開）、WO 98/34915（１９９８年８月１３日に公開）、WO 98/33768
（１９９８年８月６日に公開）、WO 98/30566（１９９８年７月１６日に公開）
、欧州特許公開第606,046号（１９９４年７月１３日に公開）、欧州特許公開第9
31,788号（１９９９年７月２８日に公開）、WO 90/05719（１９９０年５月３１
日に公開）、WO 99/52910（１９９９年１０月２１日に公開）、WO 99/52889（１
９９９年１０月２１日に公開）、WO 99/29667（１９９９年６月１７日に公開）
、ＰＣＴ国際出願第PCT/IB98/01113号（１９９８年７月２１日に出願）、欧州特
許出願第99302232.1号（１９９９年３月２５日に出願）、英国特許出願第991296
1.1号（１９９９年６月３日に出願）、米国仮出願第60/148,464号（１９９９年
８月１２日に出願）、米国特許第5,863,949号（１９９９年１月２６日に発行）
、米国特許第5,861,510号（１９９９年１月１９日に発行）、及び欧州特許公開
第780,386号（１９９７年６月２５日に公開）に記載されており、これら全ては
、本明細書において、参照によりその全体を援用する。好ましいＭＭＰ阻害剤は
、関節痛を示さないものである。より好ましいのは、他のマトリックス−メタロ
プロテイナーゼ（すなわち、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５
、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ
−１２、及びＭＭＰ−１３）よりもＭＭＰ−２及び／またはＭＭＰ−９を選択的
に阻害するものである。

【００４６】 本発明において有用なＭＭＰ阻害剤の幾つかの具体的な例は、ＡＧ−３３４０
、ＲＯ ３２−３５５５、ＲＳ １３−０８３０、及び以下の一覧に記載する化
合物である： ３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒ
ドロキシカルバモイル−シクロペンチル）−アミノ］−プロピオン酸； ３−エキソ−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルア
ミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロ
キシアミド； （２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベ
ンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン
酸ヒドロキシアミド； ４−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テト
ラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド； ３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒ
ドロキシカルバモイル−シクロブチル）−アミノ］−プロピオン酸； ４−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラ
ヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド； （Ｒ）３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−
テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド； （２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（４−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベ
ンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン
酸ヒドロキシアミド； ３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒ
ドロキシカルバモイル−１−メチル−エチル）−アミノ］−プロピオン酸； ３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（４−ヒ
ドロキシカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−プロピ
オン酸； ３−エキソ−３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミ
ノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキ
シアミド； ３−エンド−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルア
ミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロ
キシアミド；及び （Ｒ）３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］
−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド； 並びに該化合物の薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物。

【００４７】 式１の化合物はまた、情報伝達阻害剤、例えばＥＧＦＲ（上皮増殖因子受容体
）応答を阻害できる薬剤、例えばＥＧＦＲ抗体、ＥＧＦ抗体、及びＥＧＦＲ阻害
剤である分子；ＶＥＧＦ（血管内皮増殖因子）阻害剤、例えばＶＥＧＦ受容体及
びＶＥＧＦを阻害できる分子；並びにｅｒｂＢ２受容体阻害剤、例えばｅｒｂＢ
２受容体に結合する有機分子または抗体、例えば、ヘルセプチン^TM（HERCEPTIN^{T M} ）（ジェネンテクＩｎｃ．サウスサンフランシスコ、カリフォルニア、ＵＳＡ
（Genentech, Inc. of South San Francisco, California, USA））と共に使用
できる。

【００４８】 ＥＧＦＲ阻害剤は、例えばWO 95/19970（１９９５年７月２７日に公開）、WO
98/14451（１９９８年４月９日に公開）、WO 98/02434（１９９８年１月２２日
に公開）、及び米国特許第5,747,498号（１９９８年５月５日に発行）に記載さ
れており、このような物質は、本明細書において説明するように本発明において
使用できる。ＥＧＦＲ阻害性薬剤としては以下のものを含むが、これらに限定さ
れるものではない：モノクローナル抗体Ｃ２２５及び抗ＥＧＦＲ ２２Ｍａｂ（
イムクローン・システムズ・インコーポレーテッド、ニューヨーク、ニューヨー
ク、ＵＳＡ（ImClone Systems Incorporated of New York, New York, USA））
、ＡＢＸ−ＥＧＦ（アブジェニックス／セル・ジェネシス（Abgenix/Cell Genes
ys））、ＥＭＤ−７２００（メルクＫｇａＡ）、ＥＭＤ−５５９０（メルクＫｇ
ａＡ）、ＭＤＸ−４４７／Ｈ−４７７（メダレックスＩｎｃ．、アナンデイル、
ニュージャージー、ＵＳＡ（Medarex Inc. of Annandale, New Jersey, USA）及
びメルクＫｇａＡ）、並びに化合物ＺＤ−１８３４、ＺＤ−１８３８及びＺＤ−
１８３９（アストラゼネカ）、ＰＫＩ−１６６（ノバルティス）、ＰＫＩ−１６
６／ＣＧＰ−７５１６６（ノバルティス）、ＰＴＫ ７８７（ノバルティス）、
ＣＰ ７０１（セファロン（Cephalon））、レフルノミド（leflunomide）（フ
ァルマシア／スジェン（Pharmacia/Sugen））、ＣＩ−１０３３（ワーナーラン
バート・パークデービス）、ＣＩ−１０３３／ＰＤ １８３，８０５（ワーナー
ランバート・パークデービス）、ＣＬ−３８７，７８５（ワイエス−エアスト（
Wyeth-Ayerst））、ＢＢＲ−１６１１（ベーリンガー・マンハイムＧｍｂＨ／ロ
シュ）、ナアミジン Ａ（Naamidine A）（ブリストルマイヤーズスクイブ）、
ＲＣ−３９４０−ＩＩ（ファルマシア）、ＢＩＢＸ−１３８２（ベーリンガー・
インゲルハイム）、ＯＬＸ−１０３（メルク＆Ｃｏ．、ホワイトハウス・ステー
ション、ニュージャージー、ＵＳＡ（Merck & Co. of Whitehouse Station, New
Jersey, USA））、ＶＲＣＴＣ−３１０（ヴェンテック・リサーチ（Ventech Re
search））、ＥＧＦ融合毒素（セラジェンＩｎｃ．、ホプキントン、マサチュー
セッツ（Seragen Inc. of Hopkinton, Massachusettes））、ＤＡＢ−３８９（
セラジェン／リルガンド（Seragen/Lilgand））、ＺＭ−２５２８０８（インペ
リカル・キャンサー・リサーチ・ファンド（Imperical Cancer Research Fund）
）、ＲＧ−５０８６４（ＩＮＳＥＲＭ）、ＬＦＭ−Ａ１２（パーカー・ヒューズ
・キャンサー・センター（Parker Hughes Cancer Center））、ＷＨＩ−Ｐ９７
（パーカー・ヒューズ・キャンサー・センター）、ＧＷ−２８２９７４（グラク
ソ）、ＫＴ−８３９１（協和発酵（Kyowa Hakko））及びＥＧＦＲワクチン（ヨ
ーク・メディカル／セントゥロ・デ・インムノロヒア・モレクラル（ＣＩＭ）（
York Medical/Centro de Immunologia Molecular (CIM)））。こうしたＥＧＦＲ
阻害性薬剤及び他のＥＧＦＲ阻害性薬剤を、本発明において使用できる。

【００４９】 ＶＥＧＦ阻害剤、例えばＳＵ−５４１６及びＳＵ−６６６８（スジェンＩｎｃ
．、サウスサンフランシスコ、カリフォルニア、ＵＳＡ）、ＳＨ−２６８（シェ
ーリング）、並びにＮＸ−１８３８（ネクスター（NeXstar））も、本発明の化
合物と組み合わせることができる。ＶＥＧＦ阻害剤は、例えば、：WO 99/24440
（１９９９年５月２０日に公開）、ＰＣＴ国際出願第PCT/IB99/00797号（１９９
９年５月３日に出願）、WO 95/21613（１９９５年８月1７日に公開）、WO 99/61
422（１９９９年１２月２日に公開）、米国特許第5,834,504号（１９９８年１１
月１０日に発行）、WO 98/50356（１９９８年１１月１２日に公開）、米国特許
第5,883,113号（１９９９年３月１６日に発行）、米国特許第5,886,020号（１９
９９年３月２３日に発行）、米国特許第5,792,783号（１９９８年８月１１日に
発行）、WO 99/10349（１９９９年３月４日に公開）、WO 97/32856（１９９７年
９月１２日に公開）、WO 97/22596（１９９７年６月２６日に公開）、WO 98/540
93（１９９８年１２月３日に公開）、WO 98/02438（１９９８年１月２２日に公
開）、WO 99/16755（１９９９年４月８日に公開）、及びWO 98/02437（１９９８
年１月２２日に公開）に記載されており、これら全ては、本明細書において、参
照によりその全体を援用する。本発明において有用な幾つかの具体的なＶＥＧＦ
阻害剤の他の例は、ＩＭ８６２（サイトランＩｎｃ．、カークランド、ワシント
ン、ＵＳＡ（Cytran Inc. of Kirkland, Washington, USA））；抗ＶＥＧＦモノ
クローナル抗体（ジェネンテクＩｎｃ．、サウスサンフランシスコ、カリフォル
ニア）；並びにアンギオザイム（すなわち、リボザイム（ボールダー、コロラド
）（Ribozyme (Boulder, Colorado)）及びカイロン（エメリーヴィル、カリフォ
ルニア）（Chiron (Emeryville, California)）製の合成リボザイム）である。
こうしたＶＥＧＦ阻害剤及び他のＶＥＧＦ阻害剤を、本明細書において説明する
ように本発明において使用できる。

【００５０】 ｅｒｂＢ２受容体阻害剤、例えばＧＷ−２８２９７４（グラクソウェルカムｐ
ｌｃ）、並びにモノクローナル抗体ＡＲ−２０９（アロネクス・ファーマシュー
ティカルズＩｎｃ．、ザ・ウッドランズ、テキサス、ＵＳＡ（Aronex Pharmaceu
ticals Inc. of The Woodlands, Texas, USA））及び２Ｂ−１（カイロン）を、
さらに本発明の化合物と組み合わせることができ、これらは、例えば、WO 98/02
434（１９９８年１月２２日に公開）、WO 99/35146（１９９９年７月１５日に公
開）、WO 99/35132（１９９９年７月１５日に公開）、WO 98/02437（１９９８年
１月２２日に公開）、WO 97/13760（１９９７年４月１７日に公開）、WO 95/199
70（１９９５年７月２7日に公開）、米国特許第5,587,458号（１９９６年１２月
２４日に発行）、及び米国特許第5,877,305号（１９９９年３月２日に発行）に
示されており、全て、本明細書において、参照によってその全体を援用する。本
発明において有用なｅｒｂＢ２受容体阻害剤はまた、米国仮出願第60/117,341号
（１９９９年１月２７日に出願）及び米国仮出願第60/117,346号（１９９９年１
月２７日に出願）に記載されており、これらを両方とも、本明細書において、参
照によってその全体を援用する。上述のＰＣＴ出願、米国特許、及び米国仮出願
に記載されたｅｒｂＢ２受容体阻害剤化合物及び物質、並びにｅｒｂＢ２受容体
を阻害する他の化合物及び物質を、本発明に従って本発明の化合物と共に使用で
きる。

【００５１】 本発明の化合物はまた、異常細胞増殖または癌を治療する上で有用な他の薬剤
と共に使用でき、こうした他の薬剤としては以下のものを含むが、これらに限定
されるものではない：抗腫瘍免疫応答を強化することができる薬剤、例えばＣＴ
ＬＡ４（細胞傷害性リンパ球抗原４）抗体、及びＣＴＬＡ４を遮断することがで
きる他の薬剤；並びに抗増殖剤、例えば他のファルネシルタンパク質トランスフ
ェラーゼ阻害剤及びその他同様なもの。本発明において使用できる具体的なＣＴ
ＬＡ４抗体としては、米国仮出願第60/113,647号（１９９８年１２月２３日に出
願）（参照によってその全体を援用する）に記載されているものを含むが、他の
ＣＴＬＡ４抗体を本発明において使用できる。

【００５２】 他の抗血管形成剤（他のＣＯＸ−ＩＩ阻害剤、他のＭＭＰ阻害剤、他の抗ＶＥ
ＧＦ抗体または脈管形成の他のエフェクターの阻害剤を含むが、これらに限定さ
れるものではない）もまた本発明において使用できる。

【００５３】 本発明はまた、一つまたはそれより多くの原子が、自然界に普通に見られる原
子質量または質量番号と異なる原子質量または質量番号を有する原子によって置
換されているという事実を別にすれば、式１において記載するものと同一である
同位体標識化合物を含む。本発明の化合物中に取り入れることができる同位体の
例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体の、それ
ぞれ例えば²Ｈ、³Ｈ、¹³Ｃ、¹⁴Ｃ、¹⁵Ｎ、¹⁸Ｏ、¹⁷Ｏ、³¹Ｐ、³²Ｐ、³⁵Ｓ、¹⁸Ｆ
、及び³⁶Ｃｌが含まれる。上述の同位体及び／または他の原子の他の同位体を含
む本発明の化合物、そのプロドラッグ、及び前記化合物または前記プロドラッグ
の薬学的に許容可能な塩は、本発明の範囲内に含まれる。本発明の特定の同位体
標識化合物、例えばその中に放射性同位体の例えば³Ｈ及び¹⁴Ｃが取り入れられ
ているものは、薬物及び／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。ト
リチウム化、すなわち³Ｈ、及び炭素−１４、すなわち¹⁴Ｃ同位体は、それらの
製造の容易さや検出性のため特に好ましい。さらに、例えばジュウテリウム、す
なわち²Ｈ等のより重い同位体で置換することで、インビボの半減期の向上また
は用量の要件の低減等のより大きな代謝安定性に由来する特定の治療上の利点を
与えることができ、従って、幾つかの状況においては好ましいかもしれない。本
発明の式１の同位体標識化合物及びそのプロドラッグは一般に、下記のスキーム
において及び／または実施例において開示している手順の非同位体標識試薬を、
容易に入手可能な同位体標識試薬で置き換えて実行することで、製造できる。

【００５４】 式１の化合物並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物を、各々独立して
、さらに、本明細書において記載する疾患に関連する症状並びに異常細胞増殖に
関連する症状を軽減する緩和的ネオアジュバント／アジュバント治療において使
用できる。このような治療は単独療法とすることができ、または、化学療法及び
／または免疫療法との組合せとすることができる。

【００５５】 “異常細胞増殖”及び“過増殖性障害”という用語は、本出願において互換性
がある。 本明細書において使用する“異常細胞増殖”は、正常な調節機構に無関係な（
例えば、接触阻害の喪失）細胞増殖を指し、正常細胞の異常増殖及び異常細胞の
増殖を含む。こうしたものとしては以下のものを含むが、これらに限定されるも
のではない：（１）活性化Ｒａｓ癌遺伝子を発現する良性及び悪性の両方の腫瘍
細胞（腫瘍）の異常増殖；（２）別の遺伝子中での癌遺伝子突然変異の結果とし
てＲａｓタンパク質が活性化される良性及び悪性の両方の腫瘍細胞の異常増殖；
（３）異常なＲａｓ活性化が起きる他の増殖性疾患の良性及び悪性細胞の異常増
殖。上述の良性増殖性疾患の例は、乾癬、良性前立腺肥大症、ヒト乳頭腫ウイル
ス（ＨＰＶ）、及び再狭窄である。また、“異常細胞増殖”は、酵素ファルネシ
ルタンパク質トランスフェラーゼの活性に起因する良性及び悪性の両方の細胞の
異常増殖を指し、また含む。

【００５６】 本明細書において使用する“治療する”という用語は、特に断らない限り、こ
のような用語が適用される障害若しくは状態、またはこのような障害若しくは状
態の一つまたはそれより多くの症状の進行を逆転、軽減、阻害させるか、または
予防することを意味する。本明細書において使用する“治療”という用語は、治
療する行為を指し、“治療する”は直前に定義した通りである。

【００５７】 本明細書において使用する“ハロ”という用語は、特に断らない限り、フルオ
ロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。好ましいハロ基は、フルオロ、ク
ロロ及びブロモである。

【００５８】 本明細書において使用する“アルキル”という用語は、特に断らない限り、直
鎖、環状または枝分れ部分を有する飽和一価炭化水素ラジカル類を意味する。該
“アルキル”基は、該アルキル基が少なくとも２個の炭素原子を含む場合、所望
による炭素−炭素二重結合または三重結合を含んでよい。環状部分の場合、少な
くとも３個の炭素原子が前記アルキル基中に必要であることは理解されよう。

【００５９】 本明細書において使用する“アルケニル”という用語は、特に断らない限り、
少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖または枝分れ鎖アルキル部分
を意味する。限定するものではないが、アルケニル基の例としては、１−プロペ
ニル、１−及び２−ブテニル等が挙げられる。

【００６０】 本明細書において使用する“アルキニル”という用語は、特に断らない限り、
少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖または枝分れ鎖アルキル部分
を意味する。限定するものではないが、アルキニル基の例としては、１−プロピ
ニル、１−及び２−ブチニル等が挙げられる。

【００６１】 本明細書において使用する“アルコキシ”という用語は、特に断らない限り、
Ｏ−アルキル基を意味し、ここで“アルキル”は上記に定義した通りである。 本明細書において使用する“アリール”という用語は、特に断らない限り、１
個の水素の除去によって芳香族炭化水素から誘導される有機ラジカル、例えばフ
ェニルまたはナフチルを意味する。

【００６２】 本明細書において使用する“シクロアルキル”という用語は、特に断らない限
り、全て炭素の単環を意味する。限定するものではないが、シクロアルキル基の
例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキ
シルが挙げられる。

【００６３】 本明細書において使用する“５〜１０員の複素環式”または“５〜１３員の複
素環式”という用語は、特に断らない限り、Ｏ、Ｓ及びＮから各々選択される１
〜４個のヘテロ原子を含む芳香族及び非芳香族複素環式基を意味し、ここで、各
複素環式基は、その環系中に５〜１０または５〜１３個の原子を有する。複素環
式基は、ベンゾ縮合環系及び１または２個のオキソ（＝Ｏ）部分で置換された環
系、例えばピロリジン−２−オンを含む。５員複素環式基の例はチアゾリルであ
り、１０員複素環式基の例はキノリニルであり、１３員複素環式基の例はカルバ
ゾール基である。非芳香族複素環式基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラ
ニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニ
ル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、
ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル
、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、
３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニ
ル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒ
ドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダ
ゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３
−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、及びキノリジニ
ルである。芳香族複素環式基の例は、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル
、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾ
リル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イ
ソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニ
ル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニ
ル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾ
リル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル
、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、キナゾリニル、キノキ
サリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルである。上記に列記した化合物
から誘導される前述の基は、可能な場合にはＣ−結合またはＮ−結合することが
ある。例えば、ピロールから誘導される基は、ピロール−１−イル（Ｎ−結合）
またはピロール−３−イル（Ｃ−結合）となることがある。

【００６４】 本明細書において使用する“薬学的に許容可能な塩（類）”という句は、特に
断らない限り、式１の化合物中に存在することがある酸性基または塩基性基の塩
を含む。事実上塩基性である式１の化合物は、様々な無機酸類及び有機酸類と共
に広範囲の塩類を形成できる。このような式１の塩基性化合物の薬学的に許容可
能な酸付加塩類を製造するために使用してよい酸類は、非毒性酸付加塩類を形成
するものであり、すなわち、薬理学的に許容可能な陰イオン類を含有する塩類、
例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、
リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、
クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコ
ルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩（gentisinate）、フ
マル酸塩、グルコン酸塩、グルカロネート（glucaronate）、糖酸塩、ギ酸塩、
安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベン
ゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びパモエート［すなわち、１，
１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］塩である。

【００６５】 事実上酸性である式１の化合物は、様々な薬理学的に許容可能な陽イオン類と
共に塩基塩類を形成できる。このような塩類の例としては、アルカリ金属または
アルカリ土類金属塩類、特にナトリウム及びカリウム塩類が挙げられる。

【００６６】 本発明の化合物は不斉中心を有し、従って、様々な鏡像異性またはジアステレ
オ異性形態で存在する。本発明は、本発明の化合物の全ての光学異性体及び立体
異性体並びにこれらの混合物の使用と、これらを用いるかまたは含むことができ
る全ての医薬組成物及び治療方法とに関する。式１の化合物はまた互変異性体と
して存在することがある。本発明は、全てのこのような互変異性体及びこれらの
混合物の使用に関する。

【００６７】 本発明はまた、式１の化合物のプロドラッグを含む医薬組成物と、式１の化合
物のプロドラッグを投与することを通して増殖性障害または異常細胞増殖を治療
する方法とを包含する。遊離アミノ基、アミド基、ヒドロキシ基、またはカルボ
キシル基（carboxylic group）を有する式１の化合物を、プロドラッグに変換す
ることができる。プロドラッグは、アミノ酸残基または２個またはそれより多い
（例えば、２、３または４個）のアミノ酸残基を有するポリペプチド鎖が、式１
の化合物の遊離アミノ基、ヒドロキシ基、またはカルボキシル基に、アミド結合
またはエステル結合を介して共有結合的に結合するような化合物を含む。アミノ
酸残基としては、通常３文字記号で示される２０種類の天然に存在するアミノ酸
が含まれるが、これらに限定されるものではなく、および４−ヒドロキシプロリ
ン、ヒドロキシリシン、デモシン（demosine）、イソデモシン（isodemosine）
、３−メチルヒスチジン、ノルバリン（norvalin）、β−アラニン、γ−アミノ
酪酸、シトルリン ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、及びメチオニン
スルホンもまた含まれる。別のタイプのプロドラッグも包含される。例えば、遊
離カルボキシル基は、アミドまたはアルキルエステルとして誘導体化することが
できる。遊離ヒドロキシ基は、Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 11
5に略述されているように、ヘミスクシネート、リン酸エステル、ジメチルアミ
ノアセテート、及びホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含むがこれらに
限定されるものではない基を使用して誘導体化することができる。ヒドロキシ基
及びアミノ基を有するカルバメートプロドラッグも、ヒドロキシ基のカーボネー
トプロドラッグ、スルホン酸エステル、及び硫酸エステルとして含まれる。ヒド
ロキシ基を、（アシルオキシ）メチルエーテル及び（アシルオキシ）エチルエー
テル（ここで、アシル基は、例えば、エーテル、アミン、及びカルボン酸官能基
（functionalities）を含むがこれらに限定されるものではない基で所望により
置換されたアルキルエステルであることがあるか、またはアシル基は、上記に説
明したようなアミノ酸エステルである）として誘導体化することも包含される。
このタイプのプロドラッグは、J. Med. Chem. 1996, 39, 10に説明されている。
また、遊離アミンも、アミド、スルホンアミド、またはホスホンアミドとして誘
導体化することができる。こうしたプロドラッグ部分の全ては、エーテル、アミ
ン、及びカルボン酸官能基を含むがこれらに限定されるものではない基を取り入
れることができる。

【００６８】 スキーム１

【００６９】

【化１３】 スキーム２

【００７０】

【化１４】 スキーム３

【００７１】

【化１５】 発明の詳細な説明 本発明の化合物の製造をスキーム１〜３に示す。

【００７２】 本発明の化合物は、当業者であれば熟知している合成法に従って容易に製造さ
れる。スキーム１は、本発明の化合物を製造するための一般的な合成手順を示す
。式（式中、Ｘは上記に定義した通りである）の化合物は、公開されたＰＣＴ国
際出願第WO 95/19774号（１９９５年７月２７日に公開）、第WO 95/19970号（１
９９５年７月２７日に公開）、及び第WO 97/13771号（１９９７年４月１７日に
公開）に記載されている１つのまたはそれより多い手順によって製造してよい。
加えて、４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンは、例えばメイブリッジ・
ケミカルＣｏ．Ｌｔｄ（Maybridge Chemical Co. Ltd）から市販されている。４
−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリジンを製造する好ましい方法は、スキーム２
の工程１〜３を参照して下記に説明する。

【００７３】 スキーム１の工程１において、式７の化合物は、出発化合物を、例えばリチウ
ムジイソプロピルアミンまたはｎ−ブチルリチウムを用い、次に、二酸化炭素ガ
スを用い、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような無極性溶媒中、約−７８℃の
温度で約１５〜３０分間処理し、次いで混合物を徐々に室温（２０〜２５℃）に
温めることで、式８の対応するカルボキシ誘導体に変換できる。

【００７４】 スキーム１の工程２において、式８の化合物を、ＨＮＲ¹Ｒ²［式中、Ｒ¹及び
Ｒ²は、上記に定義した通りである。］の化合物と、所望により塩基、例えばピ
リジン、トリエチルアミンまたは水素化ナトリウムの存在下、及び所望により触
媒としてのピリジン塩酸塩の存在下、乾燥窒素ガスのような不活性雰囲気下、溶
媒、例えばＣ₁〜Ｃ₆アルコール、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、１，２−ジ
クロロエタン（ＤＣＥ）、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン（ＮＭＰ）、クロロ
ホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルスルホキシ
ド（ＤＭＳＯ）、１，４−ジオキサン若しくはピリジン、または２種又はそれよ
り多くの前述の溶媒の混合物、好ましくはｔ−ブチルアルコールとＤＣＥとの混
合物中、周囲温度〜還流温度、好ましくは８０〜１２５℃で、約２〜７２時間カ
ップリングさせて、式９の化合物を得ることができる。

【００７５】 式ＨＮＲ¹Ｒ²の化合物が、所望により置換されたインドールまたはインドリン
部分である場合、このような化合物は、当業者には周知の１つまたはそれより多
くの方法に従って製造することができる。このような方法は、上記に言及したＰ
ＣＴ国際特許出願公開第WO 95/23141号、及びW.C. Sumpter and F.M. Miller, "
Heterocyclic Compounds with Indole and Carbazole Systems", in volume 8 o
f "The Chemistry of Heterocyclic Compounds", Interscience Publishers Inc
., New York (1954)に記載されている。式ＨＮＲ¹Ｒ²の化合物が、所望により置
換されたキノリン、イソキノリン、またはキナゾリン誘導体である場合、このよ
うな化合物は、当業者には周知の１つまたはそれより多くの方法に従って製造す
ることができる。このような方法は、A. R. Katrizky, C. W. Rees, and E. F.
V. Scriven, "Comprehensive Heterocyclic Chemistry II", volumes 5, 6, and
7, Elsevier Science Ltd., Oxford (1996)に記載されている。所望による置換
基は適宜、スキーム１に示したカップリング工程の前または後に含めることがで
きる。カップリング工程の前に、第１級及び第２級アミノ部分（前記式ＨＮＲ¹
Ｒ²のアミン以外）を好ましくは、当業者には周知の窒素保護基を使用して保護
する。このような保護基及びその使用は、T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Prot
ective Groups in Organic Synthesis," Second Edition, John Wiley & Sons,
New York, 1991に説明されている。

【００７６】 スキーム１の工程３において、式８のカルボキシ誘導体から式９の化合物への
転換を、例えば、B.S. Furniss, A. J. Hannaford, P.W.G. Smith and A.R. Tat
chell, "Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry," Fifth Edition,
Longman, Harlow, England, 1996に記載されている、当業者には周知の標準的
な合成法を使用して実行する。Ｒ¹¹基上の所望による置換基は適宜、当業者には
周知の方法を使用して、スキーム１の工程３の前または後に含めることができる
。

【００７７】 あるいは、スキーム１の工程２及び３を逆にしてもよい。すなわち、Ｒ¹¹基を
式８の化合物に導入して式９Ａの化合物を形成し、その後、上記に説明したよう
にＨＮＲ¹Ｒ²を加えて、式１の化合物Ａを形成してよい。

【００７８】 スキーム２は、ＸがＣＨである式１の化合物を製造するための手順を示す。ス
キーム２の工程１において、式１０の化合物（３−アミノ−チオフェン−２−カ
ルボン酸メチルエステル）を水酸化ナトリウム中に溶解させ、約２時間還流する
。次に、溶液を０℃に冷却し、濃ＨＣｌを用いてpH５に酸性化すると、この時点
で沈殿物が形成される。沈殿物を分離し、プロパノール及びシュウ酸を用いて処
理し、溶液を約３８℃で約４５分間撹拌して、式１１の化合物（チオフェン−３
−イルアミン）を得る。スキーム２の工程２において、式１１の化合物をオルト
ギ酸トリエチル中に溶解させ、溶解が完了するまで室温で撹拌する。次に、２，
２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオンを室温で分けて加えると
、添加完了時に沈殿物が形成する。その後、混合物を８５℃で一晩加熱する。次
いで、中間体（２，２−ジメチル−５−（チオフェン−３−イルアミノメチレン
）−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン）である得られた沈殿物を分離し、
洗浄する。中間体をダウサームＡ（dowtherm A）（２６０℃に加熱した）に加え
、得られた混合物を３０分間加熱し、次に室温に冷却して、式１２の化合物を得
る。スキーム２の工程３において、式１２の化合物を塩化メチレンとＤＭＦとの
混合物中の塩化オキサリルに加え、約２時間加熱還流して、式１３の化合物を得
る。式１３の化合物は、スキーム１の工程１に関して上記に説明したように、式
１４の化合物に変換できる。式１４の化合物は、スキーム１の工程２に関して上
記に説明したように、式１５の化合物に変換できる。式１５の化合物は、スキー
ム１の工程３に関して上記に説明したように、式１６の化合物に変換できる。

【００７９】 スキーム３は、ＸがＣＨであり、ＹがＮであり、Ｒ¹¹がケトンまたはオキシム
誘導体ある式１の化合物を製造するための手順を示す。スキーム３の工程１にお
いて、式１７の化合物を、ジクロロメタンのような不活性溶媒中でＳＯＣｌ₂を
用いて処理し、約２時間還流する。その後に、ジメチルヒドロキシルアミンを用
いて処理して式１８の化合物を与える。化合物１８を、形態Ｒ¹³Ｍ［式中、Ｍは
マグネシウムまたはリチウムのような金属イオンである。］の有機金属誘導体を
用いて処理して、式１９のケトンを与える。形態ＨＮＲ¹Ｒ²のアミノ基の付加を
、スキーム１の工程２と類似の手順によってこの時点で実行できる。他に、式１
９の化合物と形態Ｒ¹²ＯＮＨ₂のアミン誘導体との縮合を脱水条件下で実行して
、式２０のオキシム誘導体を与える。スキーム３の工程４を、スキーム１の工程
２に関して説明したように実行して、式２１の化合物を得る。

【００８０】 Ｒ¹¹がＣ（Ｏ）ＮＲ¹²Ｒ¹³である式１の化合物を製造するために、当業者には
周知のカップリング方法を使用して、式９の化合物を例えばＨＮＲ¹²Ｒ¹³とカッ
プリングさせる。本明細書において参照によってその全体を援用するＰＣＴ国際
出願第WO 94/07910を参照されたい。他に、式８の化合物を、塩化オキサリルま
たは塩化チオニルを用い、ジクロロメタン中、室温で２〜４時間処理することで
、酸塩化物誘導体に転換できる。得られた酸塩化物を次に、式ＨＮＲ¹²Ｒ¹³の化
合物を用いて処理して、Ｒ¹¹がアミド誘導体である所望の式１の化合物を得る。

【００８１】 Ｒ¹¹がスルホニル誘導体である式１の化合物は、式７の化合物を、二酸化炭素
の代わりにスルホニルまたはスルホンアミジルハライド（sulfonamidyl halide
）を用いて、スキーム１の工程１において説明したように処理することで製造で
きる。

【００８２】 式１のＲ¹¹置換基を、アミノ基を介して連結する場合、化合物８のカルボキシ
基（carboxy group）からアミノ基への転換がまず必要である。これはクルチウ
ス反応を使用して成し遂げることができ、ここで、化合物８の酸塩化物誘導体を
、例えばアジ化ナトリウムを用いて処理し、得られたアシルアジドを酸の存在下
で分解して、アミノ誘導体を与える。得られたアミノ化合物は、様々なカルボン
酸、酸塩化物、スルホン酸、酸塩化物、またはグアニル化剤を用いてアシル化し
て、様々なＲ¹¹基、例えば−ＮＲ¹²Ｃ（＝Ｏ）Ｒ¹³、−ＮＲ⁹ＳＯ₂Ｒ¹²、−ＮＲ⁹ ＳＯ₂ＮＲ¹²Ｒ¹³、−ＮＲ⁹Ｃ（＝ＮＲ¹²）Ｒ¹³、及び−ＮＲ⁹Ｃ（＝ＮＲ¹²）Ｎ
Ｒ⁹Ｒ¹³を生じることで、さらに官能基化できる。

【００８３】 本発明の化合物は不斉炭素原子を有することがある。このようなジアステレオ
マー混合物は、それらの物理的化学的相異に基づいて、当業者には周知の方法で
、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶によって、それらの個々のジアステ
レオマーに分けることができる。エナンチオマーは、エナンチオマー混合物を適
切な光学活性化合物（例えばアルコール）と反応させることによってジアステレ
オマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、そして個々のジアステレオ
マーを対応する純粋なエナンチオマーに変換する（例えば加水分解する）ことに
よって分離できる。ジアステレオマー混合物及び純粋なエナンチオマーを含めた
全てのこのような異性体が、本発明の一部であるとみなされる。

【００８４】 事実上塩基性である式１の化合物は、様々な無機酸類及び有機酸類と共に広範
囲の異なる塩類を形成できる。このような塩類は、動物に投与するためには薬学
的に許容可能でなければならないが、実際にはしばしば望ましいのは、最初に式
１の化合物を反応混合物から薬学的に許容可能でない塩として単離し、次に単に
後者を変換して遊離塩基化合物に戻すためにアルカリ性試薬を用いて処理して、
その後に後者の遊離塩基を薬学的に許容可能な酸付加塩に変換することである。
水性溶媒媒質中またはメタノール若しくはエタノールのような適切な有機溶媒中
において、塩基化合物を実質的に同等な量の選択された鉱酸または有機酸を用い
て処理することで、本発明の塩基化合物の酸付加塩類を容易に製造できる。溶媒
を注意深く蒸発させると、所望の固体塩が容易に得られる。所望の酸性塩はまた
、有機溶媒中の遊離塩基の溶液に適切な鉱酸または有機酸を加えることで、この
ような溶液から沈殿させることができる。

【００８５】 事実上酸性である式１の化合物は、様々な薬理学的に許容可能な陽イオン類と
共に塩基塩類を形成できる。このような塩類の例としては、アルカリ金属または
アルカリ土類金属塩類、特にナトリウム及びカリウム塩類が挙げられる。こうし
た塩類は全て、従来の技術によって製造される。本発明の薬学的に許容可能な塩
基塩類を製造するための試薬類として使用する化学的塩基類は、式１の酸性化合
物と共に非毒性塩基塩類を形成するものである。このような非毒性塩基塩類とし
ては、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウム等のような薬理学的
に許容可能な陽イオン類から得られるものを含む。こうした塩類は、対応する酸
性化合物を、所望の薬理学的に許容可能な陽イオン類を含む水溶液を用いて処理
し、次に得られた溶液を蒸発乾固（好ましくは減圧下で）させることで、容易に
製造できる。他にこれは、酸性化合物の低級アルカノール性溶液と所望のアルカ
リ金属アルコキシドとを一緒に混合し、次に得られた溶液を前と同じ方法で蒸発
乾固することで製造できる。どちらの場合にも、確実に反応を完了させかつ所望
の最終生成物の最大収率を得るためには、化学量論的量の試薬類を用いることが
好ましい。

【００８６】 本発明の化合物は、血管内皮増殖因子受容体（“ＶＥＧＦＲ”）、上皮増殖因
子受容体（ＥＧＦＲ）、ｅｒｂＢ２、ＨＥＲ３またはＨＥＲ４のような腫瘍形成
性及び原発腫瘍形成性タンパク質チロシンキナーゼのｅｒｂＢファミリーの阻害
剤であり、従って、全てが、哺乳類、特にヒトにおける抗増殖剤（例えば、抗癌
剤）としての治療上の使用に適応している。本発明の化合物はまた、血管形成及
び／または脈管形成の阻害剤でもある。特に、本発明の化合物は、ヒトの様々な
過増殖性障害、例えば、肝臓、腎臓、膀胱、胸部、胃、卵巣、結腸直腸、前立腺
、膵臓、肺、外陰部、甲状腺、肝臓癌、肉腫、膠芽腫、頭部及び頸部の悪性及び
良性腫瘍、並びに他の過形成状態、例えば皮膚の良性過形成（例えば、乾癬）及
び前立腺の良性過形成（例えば、ＢＰＨ）の予防並びに治療において有用である
。加えて、本発明の化合物は、ある範囲の白血病及びリンパ球系悪性腫瘍に対し
て活性を有するかもしれないと予想される。

【００８７】 本発明の化合物はまた、様々なタンパク質チロシンキナーゼに関係する異常発
現リガンド／受容体相互作用若しくは活性化またはシグナリング現象を伴うさら
なる障害の治療において有用である。このような障害は、ｅｒｂＢチロシンキナ
ーゼの異常な作用、発現、活性化またはシグナリングを伴う、ニューロンの、膠
の、星状細胞の、視床下部の、および他の腺の、マクロファージの、上皮の、間
質の、並びに分割腔の性質の障害を含む。加えて、本発明の化合物は、本発明の
化合物によって阻害される同定された及び今までのところ未同定のチロシンキナ
ーゼの両方に関係のある炎症性、血管形成性及び免疫学的障害において治療上の
有用性を有する。

【００８８】 受容体チロシンキナーゼ（従って、その後の増殖性応答、例えば癌）を阻害す
る式１の化合物のインビトロ活性を、以下の手順によって測定してよい。式１の
化合物のインビトロ活性は、対照と比較して、上皮増殖因子受容体キナーゼによ
る外因性基質（例えば、Ｌｙｓ₃−ガストリンまたはポリＧｌｕＴｙｒ（４：１
）ランダムコポリマー（I. Posner ら, J. Biol. Chem. 267 (29), 20638-47 (1
992)）のチロシンのリン酸化を試験化合物によって阻害する量によって測定する
ことができる。アフィニティー精製済みの（affinity purified）可溶性ヒトＥ
ＧＦ受容体（９６ng）は、G. N. Gill, W. Weber, Methods in Enzymology 146,
82-88 (1987)の手順に従ってＡ４３１細胞（アメリカ基準培養コレクション (A
merican Type Culture Collection)、ロックヴィル、ＭＤ）から得られ、総体積
１０μlで、２０〜３０分間、室温で、リン酸化緩衝液＋バナジン酸塩（ＰＢＶ
：５０mMのＨＥＰＥＳ、pH７．４；１２５mMのＮａＣｌ；２４mMのＭｇＣｌ₂；
１００μMのオルトバナジン酸ナトリウム）中のＥＧＦ（２μg/ml）と共にマイ
クロチューブ（microfuge tube）中でプレインキュベートされる。ジメチルスル
ホキシド（ＤＭＳＯ）中に溶解させた試験化合物をＰＢＶ中で希釈し、１０μl
をＥＧＦＲ／ＥＧＦ混合物と混合し、１０〜３０分間３０℃でインキュベートす
る。リン酸化反応は、２０μlの³³Ｐ−ＡＴＰ／基質混合物（１２０μMのＬｙｓ₃ −ガストリン（アミノ酸に関する１文字コードでの配列、ＫＫＫＧＰＷＬＥＥ
ＥＥＥＡＹＧＷＬＤＦ）、５０mMのＨｅｐｅｓ（pH７．４）、４０μMのＡＴＰ
、２μＣｉ γ−［³³Ｐ］−ＡＴＰ）をＥＧＦｒ／ＥＧＦ混合物に加えることに
よって開始し、室温で２０分間インキュベートする。反応は、１０μlの停止溶
液（０．５MのＥＤＴＡ、pH８；２mMのＡＴＰ）及び６μｌの２N ＨＣｌを加え
ることによって停止させる。チューブを４℃、１０分間、１４，０００RPMで遠
心分離する。各チューブから得た３５μlの上澄みをピペットで２．５cmの円形
のワットマンＰ８１紙上に移し、１回の洗浄当り１リットルの５％酢酸中で４回
バルク洗浄（bulk wash）を行い、次に空気乾燥する。これによって、基質が紙
に結合し、洗浄によって遊離ＡＴＰはなくなる。組み込まれた［³³Ｐ］を液体シ
ンチレーション計数によって測定する。基質（例えば、Ｌｙｓ₃−ガストリン）
の無い状態での組み込みを、バックグラウンドとして全ての値から引き、阻害率
は、試験化合物が存在しない対照と比較して計算する。投与量範囲の試験化合物
を用いて実行するこのようなアッセイで、ＥＧＦＲキナーゼ活性のインビトロ阻
害に関するおおよそのＩＣ₅₀値を測定することができる。

【００８９】 式１の化合物のインビボ活性は、対照と比較して、試験化合物によって腫瘍増
殖を阻害する量によって測定することができる。様々な化合物の腫瘍増殖阻害効
果は、Corbett T. H.ら、 "Tumor Induction Relationships in Development of
Transplantable Cancers of the Colon in Mice for Chemotherapy Assays, wi
th a Note on Carcinogen Structure", Cancer Res., 35, 2434-2439 (1975) お
よび、 Corbett, T. H. ら, "A Mouse Colon-tumor Model for Experimental Th
erapy", Cancer Chemother. Rep. (Part 2)", 5, 169-186 (1975)の方法をわず
かに修正した方法に従って測定する。腫瘍は、０．１０mlのＲＰＭＩ １６４０
中に懸濁させた１×１０⁶対数期培養腫瘍細胞（ヒトＭＤＡ−ＭＢ−４６８乳癌
細胞またはヒトＨＮ５頭部及び頸部癌細胞）の皮下注射によって左脇腹に誘発さ
せる。腫瘍が触診できるようになる（直径２〜３mmになる）のに十分な時間が経
過した後、試験動物（無胸腺症マウス）を、毎日２回（すなわち、１２時間毎）
、連続して５日間、腹腔内（ｉｐ）または経口（ｐｏ）投与経路によって、活性
化合物（典型的には５０〜１００mg/mlの濃度でＤＭＳＯ中に溶解させ、続いて
生理的食塩水中で１：９に希釈するか、または、０．９％生理的食塩水中の０．
１％プルロニック^TM Ｐ１０５（Pluronic^TM P105）中で１：９に希釈すること
により配合した）を用いて処理する。抗腫瘍効果を測定するために、Geran, R.I
.ら、"Protocols for Screening Chemical Agents and Natural Products Again
st Animal Tumors and Other Biological Systems", 第３版, Cancer Chemother . Rep., 3, 1-104 (1972)の方法に従って、腫瘍の交差する２つの直径のミリメ
ートルをノギスで測定し、腫瘍の大きさ（mg）を次の式を使用して計算する：腫
瘍の重量（Tumor weight）＝（長さ×［幅］²）／２。結果は、次の式に従って
阻害率で表す：阻害率（％）＝（ＴｕＷ（対照）−ＴｕＷ（試験））／ＴｕＷ（
対照）×１００％。腫瘍を移植した脇腹部位は、様々な化学療法剤に対して再現
性のある用量／反応効果を示し、この測定（腫瘍直径）方法は、腫瘍増殖速度を
評価するための信頼性の高い方法である。

【００９０】 本発明の化合物の活性を評価する他の方法は、本明細書において参照により援
用するＰＣＴ国際出願公開第WO 95/21613号（１９９５年８月１７日に公開）に
おいて言及されている。

【００９１】 ＫＤＲ／ＶＥＧＦ受容体を阻害する式１の化合物のインビトロ活性を、以下の
手順によって測定してよい。 チロシンキナーゼ活性を本発明の化合物が阻害する能力は、外因性基質ポリＧ
ｌｕＴｙｒ（ＰＧＴ、シグマ^TM、４：１）のリン酸化を化合物が阻害する能力を
測定するアッセイにおいて組み換え酵素を使用して測定してよい。ヒトＫＤＲ／
ＶＥＧＦ受容体のキナーゼドメイン（アミノ酸８０５−１３５０）は、バキュロ
ウイルス発現系を使用して、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）−
融合タンパク質としてＳｆ９昆虫細胞中に発現させる。タンパク質は、グルタチ
オンアガロースアフィニティーカラムを使用してこうした細胞の溶解産物から精
製する。酵素アッセイは、ＰＧＴ基質でコートされている９６穴プレート（１つ
のウェル当り０．６２５μgのＰＧＴ）中で実行する。試験化合物をジメチルス
ルホキシド（ＤＭＳＯ）中で希釈し、アッセイにおけるＤＭＳＯの最終濃度が１
．６％（v/v）となるようにＰＧＴプレートに加える。組み換え酵素をリン酸化
緩衝液（５０mMのＨｅｐｅｓ、pH７．３；１２５mMのＮａＣｌ；２４mMのＭｇＣ
ｌ₂）中で希釈する。反応は、ＡＴＰを１０μMの最終濃度となるように加えるこ
とによって開始する。振とうしながら、室温で３０分間インキュベートした後、
反応混合物を吸引し、プレートを、洗浄緩衝液（０．１％トゥイーン−２０含有
ＰＢＳ）を用いて洗浄する。リン酸化されたＰＧＴの量は、ＨＲＰ結合（ＨＲＰ
は西洋ワサビペルオキシダーゼである）ＰＹ−５４抗体（トランスダクション・
ラブズ（Transduction Labs））と共にインキュベートし、ＴＭＢペルオキシダ
ーゼ（ＴＭＢは３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジンである）で発色し
、反応をバイオラッド^TMマイクロプレートリーダー（BioRad^TM Microplate read
er）で４５０ｎｍで定量する、ことで定量する。試験化合物によるキナーゼ酵素
活性の阻害は、吸光度の低下として検出し、信号を５０％阻害するのに必要な化
合物の濃度を試験化合物のＩＣ₅₀値として報告する。

【００９２】 細胞組織に存在する全長タンパク質に対するＫＤＲチロシンキナーゼ活性を化
合物が阻害する能力を測定するためには、ヒトＫＤＲをトランスフェクトした豚
の大動脈内皮（ＰＡＥ）細胞（Waltenberger ら, J. Biol. Chem. 269:26988, 1
994）を使用してよい。細胞を平板培養し、１０％v/vＦＢＳ（ウシ胎仔血清）を
有する同じ培地（Ｈａｍ’ｓ Ｆ１２）中で９６穴皿に結合させる。次に、細胞
を洗浄し、０．１％（v/v）ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含む血清除去培地
（serum depleted medium）（０．１％v/vＦＢＳ）を再供給し、１６〜２４時間
インキュベートする。化合物を投与する直前に、細胞に、血清除去培地（０．１
％v/vＦＢＳ）（ＢＳＡを含まない）を再供給する。ＤＭＳＯ中に溶解させた試
験化合物を、培地中で希釈する（最終ＤＭＳＯ濃度０．５％（v/v））。２時間
インキュベートした終わりに、ＶＥＧＦ₁₆₅（５０ng/ml最終）を培地に加え、８
分間インキュベートする。細胞を洗浄し、５０μlの溶解緩衝液（２０mMのＴｒ
ｉｓ−ＨＣＬ（pH８）、１５０mMのＮａＣｌ、１％v/vのＮＰ４０、２mMのＮａ
ＶＯ₄、５００μMのＥＤＴＡ、１mMのＰＭＳＦ、及び１タブレット／２５mlの無
ＥＤＴＡコンプリート（登録商標）プロテアーゼ阻害剤タブレット（ロシュ）（
EDTA free complete(R) Protease Inhibitor Table, Roche）を含む）中で溶解
する。次に細胞溶解物を、ＰＢＳ／１mMのＮａＶＯ₄中で最終体積１５０μlに希
釈する。ＫＤＲのリン酸化の程度は、ＥＬＩＳＡアッセイを使用して測定する。
リアクティバインドヤギ抗ウサギプレート（ピアース）（Reactibind Goat-anti
Rabbit plates (Pierce)）を、スーパーブロック緩衝液（Superblock buffer）
（ピアース）を用いてブロッキングし、その後抗−ｆｌｋ−１ Ｃ−２０抗体を
加える（１ウェル当り０．５μg、サンタクルーズ（Santa Cruz））。いかなる
非結合抗体もプレートから洗い去り、その後１００μlの細胞溶解物を加える。
ｆｌｋ−１抗体を有する溶解物を２時間インキュベートした後、ＫＤＲ会合ホス
ホチロシンを、上記に説明したようにＨＲＰ結合ＰＹ−５４抗体及びＴＭＢを用
いた発色によって定量する。ＶＥＧＦ刺激対照と比較して、ＶＥＧＦ刺激自己リ
ン酸化反応を５０％阻害する化合物の能力を、試験化合物のＩＣ₅₀値として報告
する。

【００９３】 ヒト内皮細胞における有糸***生起を化合物が阻害する能力は、ＨＵＶＥ細胞
（ヒト臍帯静脈内皮細胞、クロンティクス^TM（Clonetics^TM））への³Ｈ−チミジ
ンの組み込みを化合物が阻害する能力によって測定する。このアッセイは、文献
（Waltenberger J ら, J. Biol. Chem. 269: 26988, 1994; Cao Y ら, J. Biol.
Chem. 271: 3154, 1996）において適切に記載されている。簡単に述べると、１
０⁴の細胞を、コラーゲンを塗布した２４穴プレート中で平板培養し、結合させ
る。細胞に無血清培地を再供給し、２４時間後に様々な濃度の化合物（ＤＭＳＯ
中で作製、アッセイにおけるＤＭＳＯの最終濃度は０．２％v/vである）及び２
〜３０ng/mlのＶＥＧＦ₁₆₅を用いて処理する。２４時間の化合物処理の最後の３
時間の間に、細胞を、³Ｈ−チミジン（ＮＥＮ、１ウェル当り１μＣｉ）を用い
てパルスする（pulsed）。次に、培地を除去し、細胞を、氷冷したハンクスの平
衡塩類溶液をで十分に洗浄し、次いで氷冷したトリクロロ酢酸（１０％v/v）を
用いて２回洗浄する。０．２mlの０．１NＮａＯＨを加えることによって細胞を
溶解し、溶解物をシンチレーション瓶に移す。次に、ウェルを０．２mlの０．１
N ＨＣｌを用いて洗浄し、次いでこの洗浄液を瓶に移す。³Ｈ−チミジン組み込
みの程度をシンチレーション計数によって測定する。対照（ＤＭＳＯビヒクルの
みを用いたＶＥＧＦ処理）と比較して、組み込みを５０％阻害する化合物の能力
を、試験化合物のＩＣ₅₀として報告する。

【００９４】 本発明の化合物（以後、“活性化合物”）の投与は、作用点への本化合物の送
達を可能にする任意の方法によって達成することができる。こうした方法として
は、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内ま
たは注入を含む）、局所、及び直腸投与が挙げられる。

【００９５】 本活性化合物の投与量は、治療対象、障害または状態の重症度、投与割合及び
処方する医師の判断によって決まる。しかしながら、有効な用量は、単一または
分割量で、約０．００１〜約１００mg／kg体重／日、好ましくは約１〜約３５mg
／kg／日である。７０kgのヒトの場合、これは、約０．０５〜約７g／日、好ま
しくは約０．２〜約２．５g／日となると思われる。場合によっては、前述の範
囲の下限未満の用量レベルが十分であることがある一方、他の場合には、さらに
より高い用量がいかなる有害な副作用も引き起こすこと無く用いられることがあ
るが、但しこのようなより高い投与量は最初に、１日を通した投与のために幾つ
かの低用量に分割する。

【００９６】 本活性化合物は単独治療として適用しても、または、１種又はそれより多くの
他の抗腫瘍物質、例えば、有糸***阻害剤、例えばビンブラスチン；アルキル化
剤、例えばシスプラチン、カルボプラチン及びシクロホスファミド；代謝拮抗物
質、例えば５−フルオロウラシル、シトシン・アラビノシド及びヒドロキシ尿素
、若しくは欧州特許出願第239362号に開示されている好ましい代謝拮抗物質のう
ちの１つ、例えばＮ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキ
ソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−
グルタミン酸；増殖因子阻害剤；細胞周期阻害剤；挿入性抗生物質、例えばアド
リアマイシン及びブレオマイシン；酵素、例えばインターフェロン；並びに抗ホ
ルモン、例えばノルヴァデックス^TM（タモキシフェン）のような抗エストロゲン
、若しくはカソデックス^TM（Casodex^TM）（４’−シアノ−３−（４−フルオロ
フェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−トリフルオロメチ
ル）プロピオンアニリド）のような抗アンドロゲンを伴ってもよい。このような
同時治療は、個々の治療成分の同時、逐次または分離投与によって実現してよい
。

【００９７】 本医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、丸剤、散剤、徐放性配合物、液剤
、懸濁液剤として経口投与に；滅菌した液剤、懸濁液剤若しくはエマルションと
して非経口注射に；軟膏剤若しくはクリームとして局所投与に；または坐剤とし
て直腸投与に適した形態としてよい。本医薬組成物は、正確な用量を有する単一
投与に適した単位剤形としてよい。本医薬組成物は、従来の薬剤用キャリアまた
は賦形剤、及び活性成分としての本発明による化合物を含むだろう。加えて、他
の医薬品、キャリア、アジュバント等を含んでよい。

【００９８】 模範的な非経口投与形態としては、滅菌した水溶液の例えば水性プロピレング
リコールまたはデキストロース溶液中の活性化合物の液剤または懸濁液剤が含ま
れる。このような剤形は、希望するなら、適切に緩衝化することができる。

【００９９】 適切な薬剤用キャリアには、不活性希釈剤または充填剤、水及び様々な有機溶
媒が含まれる。本医薬組成物は、希望するなら、追加成分、例えば香味剤、結合
剤、賦形剤及びその他同様なものを含んでよい。従って、経口投与の場合、様々
な賦形剤の例えばクエン酸を含む錠剤を、様々な崩壊剤の例えばデンプン、アル
ギン酸及びある一定の複合ケイ酸塩類と共に、並びに結合剤の例えばショ糖、ゼ
ラチン及びアラビアゴムと共に用いてよい。加えて、滑沢剤の例えばステアリン
酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクはしばしば、錠剤化のため
に有用である。同様のタイプの固体組成物も、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセ
ル中に用いてよい。このための好ましい材料としては、ラクトースすなわち乳糖
及び高分子量ポリエチレングリコール類が含まれる。水性懸濁液剤またはエリキ
シル剤が経口投与にとって望ましい場合、その中の本活性化合物は、様々な甘味
剤、香味剤、着色物質または染料、及び希望するなら、乳化剤または懸濁化剤と
、並びに希釈剤の例えば水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンま
たはその組合せと合わせてよい。

【０１００】 特定の量の活性化合物を用いて様々な医薬組成物を製造する方法は周知である
か、または、当業者にとっては明白であろう。例えば、Remington's Pharmaceut ical Sciences , Mack Publishing Company, Easter, Pa., 第１５版 (1975)を参
照されたい。

【０１０１】 下記の実施例及び製造例は、本発明の化合物及びこのような化合物を製造する
方法を、さらに示し、例示するものである。本発明の範囲は、以下の実施例及び
製造例の範囲によっていかなる点でも限定されないことは理解できるはずである
。

【０１０２】 下記の製造例及び実施例においてＨＰＬＣクロマトグラフィーについて言及す
る場合、特に断らない限り、使用する一般的な条件は次の通りである。使用する
カラムは、長さ１５０mm及び内径４．０mmのＯＤＳハイパーシルカラム（ヒュー
レット・パッカード製）である。試料を、ヒューレット・パッカード−１０５０
システム上で移動させる。勾配溶媒法（gradient solvent method）を使用し、
１０分間にわたって１００％酢酸アンモニウム／酢酸緩衝液（０．２M）〜１０
０％アセトニトリルを流す。次にシステムを、１００％アセトニトリルを用いた
１．５分間の、次いで１００％緩衝溶液を用いた３分間の洗浄サイクルに進める
。この間の流量は３ml／分で一定である。ピーク検出を、ダイオードアレイ検出
器を用いて波長２５４及び３００ｎｍで実行する。

【０１０３】

【実施例】実施例１ Ａ．リチウム７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラー ト ｎ−ブチルリチウム（０．１３mol、５２mL）を、−７８℃でＴＨＦ（２００m
L）中の７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（２０g、０．１２mol）の
溶液に滴下して加え、内部の温度を−７０℃未満に保った。１時間後、黄色の溶
液を、ＣＯ_2(g)を用いて、白色の懸濁液が生じるまでクエンチした。得られた混
合物を室温に温め、次に減圧下で濃縮して、白色の固体を与えた。得られた固体
をエーテルと共に粉砕し、次に真空中で乾燥して、標題化合物を白色の固体（２
３．５g、９０％）として得た。ＭＳ：２１３（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ Ｒｆ：２
．５０min；ＨＰＬＣ純度：９４％。Ｂ．（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−ピロリジン− １−イル−メタノン リチウム７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラート
（０．５０g、２．４mmol）と塩化チオニル（３．５mmol、１．８ml）とＣＨ₂Ｃ
ｌ₂（２０ml）とＤＭＦ（０．２ml）との溶液を加熱して還流させた。３時間後
、得られた黄色の溶液を減圧下で濃縮し、残留分をＣＨ₂Ｃｌ₂（２０mL）中に懸
濁させた。次にピロリジン（２．３５mmol、１６７mg）を滴下した。１２時間後
、反応混合物をシリカゲル（５mL）上で濃縮し、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９７／
３）を用いて溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精
製して、標題化合物を白色の固体（３６０mg、５７％）として得た。ＭＳ：２６
６．９／２６８．９（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ Ｒｆ：４．５１min；ＨＰＬＣ純度
：９８％。Ｃ．［７−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−チエノ［３， ２−ｂ］ピリジン−２−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン ＥｔＯＨ（１０mL）中の（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−
イル）−ピロリジン−１−イル−メタノン（０．３５９g、１．３４mmol）と２
−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミン（０．１９g、１．３mmol）との
溶液を加熱して４８時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、シリカゲル（
５mL）上で濃縮した。ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＮＥｔ₃（９９．５／０．５）を用いて溶出
するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合
物を黄色の固体（５５０mg）として得た。ＭＳ：３７７．２（ＭＨ＋）；ＨＰＬ
Ｃ Ｒｆ：４．４５min；ＨＰＬＣ純度：９７％。実施例２ Ａ．７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルアミド 標題化合物を、エチルアミン及びリチウム７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］
ピリジン−２−カルボキシラートから、実施例１Ｂと類似の手順によって製造し
た。ＭＳ：ｎ．ｄ．；ＨＰＬＣ Ｒｆ：４．１８min；ＨＰＬＣ純度：９８％。Ｂ．７−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−チエノ［３，２ −ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルアミド 標題化合物を、２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミン及び７−クロ
ロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルアミドから、実施例
１Ｃと類似の手順によって製造した。ＭＳ：３５１（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ Ｒｆ
：４．３３min；ＨＰＬＣ純度：９８％。実施例３ Ａ．７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸アミド リチウム７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラート
（１．０g、４．７mmol）と塩化チオニル（７．０mmol、３．５mL）とＣＨ₂Ｃｌ₂ （４０mL）とＤＭＦ（０．４mL）との溶液を加熱して還流させた。３時間後、
得られた黄色の溶液を減圧下で濃縮し、得られた残留分をＣＨ₂Ｃｌ₂（６０mL）
中に懸濁させ、ＮＨ₃ガスを、混合物を通して１０分間通気した。反応混合物を
ろ過して、標題化合物を白色の固体（１．１７g、１００％）として得た。ＭＳ
：２１３．０／２１５．１（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ Ｒｆ：３．４４min；ＨＰＬ
Ｃ純度：９８％。Ｂ．７−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−チエノ［３，２ −ｂ］ピリジン−２−カルボン酸アミド 標題化合物を、２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミン及び７−クロ
ロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸アミドから、実施例１Ｃと
類似の手順によって製造した。ＭＳ：３２３（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ Ｒｆ：３．
６５min；ＨＰＬＣ純度：９８％。実施例４ Ａ．７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸ジメチルアミ ド 標題化合物を、ジメチルアミン及びリチウム７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ
］ピリジン−２−カルボキシラートから、実施例１Ｂと類似の手順によって製造
した。ＭＳ：２３９／２４１（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ Ｒｆ：ｎ．ｄ．；ＨＰＬＣ
純度：ｎ．ｄ．Ｂ．７−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−チエノ［３，２ −ｂ］ピリジン−２−カルボン酸ジメチルアミド 標題化合物を、２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミン及び７−クロ
ロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸ジメチルアミドから、実施
例１Ｃと類似の手順によって製造した。ＭＳ：３５１（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ Ｒ
ｆ：３．８７min；ＨＰＬＣ純度：９４％。実施例５ Ａ．７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（ピリジン− ３−イルメチル）−アミド 標題化合物を、３−アミノメチルピリジン及びリチウム７−クロロ−チエノ［
３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラートから、実施例１Ｂと類似の手順に
よって製造した。ＭＳ：ｎ．ｄ．；ＨＰＬＣ Ｒｆ：ｎ．ｄ．；ＨＰＬＣ純度：
ｎ．ｄ．Ｂ．７−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−チエノ［３，２ −ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド 標題化合物を、２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミン及び７−クロ
ロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチ
ル）−アミドから、実施例１Ｃと類似の手順によって製造した。ＭＳ：４１４（
ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ Ｒｆ：４．１２min；ＨＰＬＣ純度：９７％。実施例６ Ａ．７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド 標題化合物を、メチルアミン及びリチウム７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］
ピリジン−２−カルボキシラートから、実施例１Ｂと類似の手順によって製造し
た。ＭＳ：ｎ．ｄ．；ＨＰＬＣ Ｒｆ：３．７０min；ＨＰＬＣ純度：８９％。Ｂ．７−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−チエノ［３，２ −ｂ］ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド 標題化合物を、２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミン及び７−クロ
ロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドから、実施例
１Ｃと類似の手順によって製造した。ＭＳ：３３７（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ Ｒｆ
：３．８６min；ＨＰＬＣ純度：９８％。実施例７ Ａ．７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（ピリジン− ２−イルメチル）−アミド 標題化合物を、２−アミノメチルピリジン及びリチウム７−クロロ−チエノ［
３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラートから、実施例１Ｂと類似の手順に
よって製造した。ＭＳ：３０４／３０６（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ Ｒｆ：４．３６
min；ＨＰＬＣ純度：９７％。Ｂ．７−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−チエノ［３，２ −ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド 標題化合物を、２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミン及び７−クロ
ロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチ
ル）−アミドから、実施例１Ｃと類似の手順によって製造した。ＭＳ：４１４（
ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ Ｒｆ：４．３４min；ＨＰＬＣ純度：９７％。実施例８ Ａ．７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ジメチ ルアミノ−エチル）−アミド 標題化合物を、２−ジメチルアミノエチルアミン及びリチウム７−クロロ−チ
エノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラートから、実施例１Ｂと類似の
手順によって製造した。ＭＳ：２８４／２８６（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ Ｒｆ：３
．４７min；ＨＰＬＣ純度：９５％。Ｂ．７−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−チエノ［３，２ −ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド 標題化合物を、２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミン及び７−クロ
ロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エ
チル）−アミドから、実施例１Ｃと類似の手順によって製造した。ＭＳ：３９４
（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ Ｒｆ：３．４３；ＨＰＬＣ純度：９８％。実施例９ Ａ．７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸［３−（４− メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミド 標題化合物を、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミン及
びリチウム７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラート
から、実施例１Ｂと類似の手順によって製造した。ＭＳ：３５３／３５５（ＭＨ
＋）；ＨＰＬＣ Ｒｆ：ｎ．ｄ．；ＨＰＬＣ純度：ｎ．ｄ．Ｂ．７−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−チエノ［３，２ −ｂ］ピリジン−２−カルボン酸［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル） −プロピル］−アミド 標題化合物を、２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミン及び７−クロ
ロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸［３−（４−メチル−ピペ
ラジン−１−イル）−プロピル］−アミドから、実施例１Ｃと類似の手順によっ
て製造した。ＭＳ：４６３（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ Ｒｆ：３．４１min；ＨＰＬ
Ｃ純度：９９％。実施例１０ Ａ．７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（３−モルホ リン−４−イル−プロピル）−アミド 標題化合物を、３−モルホリン−４−イルプロピルアミン及びリチウム７−ク
ロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラートから、実施例１Ｂ
と類似の手順によって製造した。ＭＳ：３４０／３４２（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ
Ｒｆ：３．４５min；ＨＰＬＣ純度：８９％。Ｂ．７−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−チエノ［３，２ −ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ア ミド 標題化合物を、２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミン及び７−クロ
ロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（３−モルホリン−４−イ
ル−プロピル）−アミドから、実施例１Ｃと類似の手順によって製造した。ＭＳ
：４５０（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ Ｒｆ：３．４８min；ＨＰＬＣ純度：９６％。実施例１１ Ａ．７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（ピリジン− ４−イルメチル）−アミド 標題化合物を、４−アミノメチルピリジン及びリチウム７−クロロ−チエノ［
３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラートから、実施例１Ｂと類似の手順に
よって製造した。ＭＳ：３０４／３０６（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ Ｒｆ：４．０８
min；ＨＰＬＣ純度：７８％。Ｂ．７−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−チエノ［３，２ −ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド 標題化合物を、２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミン及び７−クロ
ロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチ
ル）−アミドから、実施例１Ｃと類似の手順によって製造した。ＭＳ：４１４（
ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ Ｒｆ：３．９７min；ＨＰＬＣ純度：９４％。実施例１２ Ａ．７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ピリジ ン−２−イル−エチル）−アミド 標題化合物を、２−ピリジン−２−イル−エチルアミンピリジン及びリチウム
７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラートから、実施
例１Ｂと類似の手順によって製造した。ＭＳ：３１８／３２０（ＭＨ＋）；ＨＰ
ＬＣ Ｒｆ：４．３３min；ＨＰＬＣ純度：９７％。Ｂ．７−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−チエノ［３，２ −ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド 標題化合物を、２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミン及び７−クロ
ロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ピリジン−２−イル
−エチル）−アミドから、実施例１Ｃと類似の手順によって製造した。ＭＳ：４
２８（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ Ｒｆ：４．３３min；ＨＰＬＣ純度：９９％。実施例１３ Ａ．７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸ピリジン−４ −イルアミド 標題化合物を、４−アミノピリジン及びリチウム７−クロロ−チエノ［３，２
−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラートから、実施例１Ｂと類似の手順によって
製造した。ＭＳ：２９０／２９２（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ Ｒｆ：４．６３min；
ＨＰＬＣ純度：９９％。Ｂ．７−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−チエノ［３，２ −ｂ］ピリジン−２−カルボン酸ピリジン−４−イルアミド 標題化合物を、２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミン及び７−クロ
ロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸ピリジン−４−イルアミド
から、実施例１Ｃと類似の手順によって製造した。ＭＳ：４００（ＭＨ＋）；Ｈ
ＰＬＣ Ｒｆ：４．２４min；ＨＰＬＣ純度：９９％。実施例１４ Ａ．７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−モルホ リン−４−イル−エチル）−アミド 標題化合物を、２−モルホリン−４−イル−エチルアミン及びリチウム７−ク
ロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラートから、実施例１Ｂ
と類似の手順によって製造した。ＭＳ：３２６／３２８（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ
Ｒｆ：３．４５min；ＨＰＬＣ純度：９４％。Ｂ．７−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−チエノ［３，２ −ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミ ド 標題化合物を、２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミン及び７−クロ
ロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−モルホリン−４−イ
ル−エチル）−アミドから、実施例１Ｃと類似の手順によって製造した。ＭＳ：
４３６（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ Ｒｆ：３．４５min；ＨＰＬＣ純度：９４％。実施例１５ Ａ．７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ピリジ ン−４−イル−エチル）−アミド 標題化合物を、２−ピリジン−４−イル−エチルアミン及びリチウム７−クロ
ロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラートから、実施例１Ｂと
類似の手順によって製造した。ＭＳ：３１８／３２０（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ Ｒ
ｆ：４．０８min；ＨＰＬＣ純度：９９％。Ｂ．７−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−チエノ［３，２ −ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ピリジン−４−イル−エチル）−アミド 標題化合物を、２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミン及び７−クロ
ロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ピリジン−４−イル
−エチル）−アミドから、実施例１Ｃと類似の手順によって製造した。ＭＳ：４
２８（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ Ｒｆ：４．０９min；ＨＰＬＣ純度：９９％。実施例１６ Ａ．７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ピペリ ジン−１−イル−エチル）−アミド 標題化合物を、２−ピペリジン−１−イル−エチルアミン及びリチウム７−ク
ロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラートから、実施例１Ｂ
と類似の手順によって製造した。ＭＳ：３２４／３２６（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ
Ｒｆ：３．６４min；ＨＰＬＣ純度：９３％。Ｂ．７−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−チエノ［３，２ −ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミ ド 標題化合物を、２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミン及び７−クロ
ロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イ
ル−エチル）−アミドから、実施例１Ｃと類似の手順によって製造した。ＭＳ：
４３４（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ Ｒｆ：３．８２min；ＨＰＬＣ純度：９９％。実施例１７ Ａ．７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸ピリジン−３ −イルアミド 標題化合物を、３−アミノピリジン及びリチウム７−クロロ−チエノ［３，２
−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラートから、実施例１Ｂと類似の手順によって
製造した。ＭＳ：２９０／２９２（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ Ｒｆ：４．７２min；
ＨＰＬＣ純度：９５％。Ｂ．７−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−チエノ［３，２ −ｂ］ピリジン−２−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド 標題化合物を、２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミン及び７−クロ
ロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド
から、実施例１Ｃと類似の手順によって製造した。ＭＳ：４００（ＭＨ＋）；Ｈ
ＰＬＣ Ｒｆ：４．５８min；ＨＰＬＣ純度：９９％。実施例１８ Ａ．７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ピリジ ン−３−イル−エチル）−アミド 標題化合物を、２−ピリジン−３−イル−エチルアミン及びリチウム７−クロ
ロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラートから、実施例１Ｂと
類似の手順によって製造した。ＭＳ：３１８／３２０（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ Ｒ
ｆ：４．２７min；ＨＰＬＣ純度：７６％。Ｂ．７−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−チエノ［３，２ −ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド 標題化合物を、２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミン及び７−クロ
ロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル
−エチル）−アミドから、実施例１Ｃと類似の手順によって製造した。ＭＳ：４
２８（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ Ｒｆ：４．３４min；ＨＰＬＣ純度：９９％。実施例１９ Ａ．７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル−モルホリン−４− イル−メタノン 標題化合物を、モルホリン及びリチウム７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピ
リジン−２−カルボキシラートから、実施例１Ｂと類似の手順によって製造した
。ＭＳ：２８２／２８４（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ Ｒｆ：３．９６min；ＨＰＬＣ
純度：９８％。Ｂ．［７−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−チエノ［３， ２−ｂ］ピリジン−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン 標題化合物を、２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミン及び７−クロ
ロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル−モルホリン−４−イル−メタノ
ンから、実施例１Ｃと類似の手順によって製造した。ＭＳ：３９３（ＭＨ＋）；
ＨＰＬＣ Ｒｆ：３．９０min；ＨＰＬＣ純度：９６％。実施例２０ Ａ．７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボニトリル ｎ−ブチルリチウム（２．２mmol、０．８８mL）を、−７８℃でＴＨＦ（１０
mL）中の７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（０．２５０g、１．４８m
mol）の溶液に滴下して加え、その間、内部の温度を−７０℃未満に保った。１
時間後、ＴｓＣＮ（０．８０４mg、４．４４mmol）を加えた。３時間後、反応を
、蒸留水（１０mL）を用いてクエンチし、ｒｔに温め、各層を分離した。水性層
をさらに、酢酸エチル（３×１０mL）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を
乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、次に減圧下で濃縮した。バイオテージ ４０Ｓ（Biotag
e 40 S）カラムを使用し、ヘキサン／酢酸エチル（７／３）を用いて溶出するフ
ラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色の固体（９２
mg、３２％）として得た。ＭＳ：１９５／１９７（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ Ｒｆ：
４．８９min；ＨＰＬＣ純度：８５％。Ｂ．７−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−チエノ［３，２ −ｂ］ピリジン−２−カルボニトリル 標題化合物を、２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミン及び７−クロ
ロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボニトリルから、実施例１Ｃと類
似の手順によって製造した。ＭＳ：３０５（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ Ｒｆ：４．８
６min；ＨＰＬＣ純度：８５％。実施例２１ Ａ．７−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−チエノ［３，２ −ｂ］ピリジン−２−カルボン酸 リチウム７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラート
（１．００g、４．６８mmol）及び２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルア
ミン（８２２mg、５．６２mmol）を、エタノール（９０mL）とジクロロエタン（
１０mL）との混合物中に溶解させた。反応混合物を還流にて４０時間加熱した。
冷却すると黄色の沈殿物が形成され、これをろ過によって集め、エーテルを用い
て洗浄した。真空下で乾燥した後、標題化合物を黄色の粉末（１．１３g、７５
％）として得た。ＭＳ：３２４（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ Ｒｆ：３．１０min；Ｈ
ＰＬＣ純度：９７％。Ｂ．（＋／−）−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）［７−（２−メチ ル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２ −イル］−メタノン ＤＭＦ（３mL）中の７−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）
−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（０．１０g、０．３１mmol
）とＨＡＴＵ（０．１７g、０．４６mmol）とＤＭＡＰ（０．０４０g、０．３１
mmol）との溶液に、ラセミの３−ヒドロキシ−ピロリジン（０．０４０g、０．
４６mmol）を加えた。３時間後、反応を、ＮａＨＣＯ₃の飽和水溶液（１０mL）
及びＥｔＯＡＣ（１０mL）を用いてクエンチした。水性層をさらに、ＥｔＯＡＣ
（２×１０mL）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）
、減圧下で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃ
ｌ₂／ＭｅＯＨ（８５：１５））によって精製して、標題化合物を黄色の固体（
０．０９３g、７６％）として得た。ＭＳ：３９３（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ Ｒｆ
：３．４１；ＨＰＬＣ純度：８７％。実施例２２〜６０ 実施例２２〜６０によって得た化合物は、以下の２つの方法のうちの１つによ
って合成した。方法Ａは、実施例１Ｂ／Ｃにおいて説明したものと類似の二段法
である。各々の場合に、実施例１Ｂと類似の手順によって、市販のアミンをリチ
ウム７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラートにカッ
プリングさせ、得られたアミドを、実施例１Ｃに従って、２−メチル−１Ｈ−イ
ンドール−５−イルアミンを用いて処理して、標題化合物を得た。方法Ｂは、実
施例２１Ｂと類似の方法によって、アミンを７−（２−メチル−１Ｈ−インドー
ル−５−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸にカッ
プリングさせることを伴う。

【０１０４】

【表１】

【０１０５】

【表２】

【０１０６】

【表３】

【０１０７】

【表４】

【０１０８】

【表５】 実施例６１ Ａ．７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸メチル−ピリ ジン−４−イルメチル−アミド ＮａＨ（０．２４４g、６．０９mmol）を、ＤＭＦ（１０mL）中の７−クロロ
−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル
）−アミド（０．６１６g、２．０３mmol、実施例１１において説明したように
して製造した）の溶液に加えた。泡立ちが止まった時に、ＭｅＩ（０．５７６g
、４．０６mmol）を滴下して加えた。３時間後、反応混合物を、飽和水性ＫＣＮ
（１０mL）を用いてクエンチした。水性層を、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３×１０mL）を用い
て抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶媒を減圧下で除去
した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（
９４：６））によって精製して、標題化合物を黄色の油状物（０．１５g、２３
％）として得た。ＭＳ：３１８．０／３２０．０（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ Ｒｆ：
４．２４min；ＨＰＬＣ純度：９３％。Ｂ．７−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−チエノ［３，２ −ｂ］ピリジン−２−カルボン酸メチル−ピリジン−４−イルメチル−アミド 標題化合物を、７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸
メチル−ピリジン−４−イルメチル−アミド及び２−メチル−１Ｈ−インドール
−５−イルアミンから、実施例１Ｃと類似の方法によって製造した。ＭＳ：４２
８（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ Ｒｆ：４．２６min；ＨＰＬＣ純度：９３％。実施例６２ Ａ．７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸メチル−ピリ ジン−２−イルメチル−アミド 標題化合物を、ＭｅＩ及び７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−
カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド（実施例７Ａ）から、実施例
６１Ａにおいて説明したようにして製造した。ＭＳ：３１８／３２０（ＭＨ＋）
；ＨＰＬＣ Ｒｆ：４．４０min；ＨＰＬＣ純度：９０％。Ｂ．７−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−チエノ［３，２ −ｂ］ピリジン−２−カルボン酸メチル−ピリジン−２−イルメチル−アミド 標題化合物を、７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸
メチル−ピリジン−２−イルメチル−アミド及び２−メチル−１Ｈ−インドール
−５−イルアミンから、実施例１Ｃと類似の手順によって製造した。ＭＳ：４２
８（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ Ｒｆ：４．３０min；ＨＰＬＣ純度：９７％。実施例６３ Ａ．７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸メチル−（２ −モルホリン−４−イル−エチル）−アミド 標題化合物を、ＭｅＩ及び７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−
カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド（実施例１４Ａ）か
ら、実施例６１Ａと類似の手順によって製造した。ＭＳ：３４０／３４２（ＭＨ
＋）；ＨＰＬＣ Ｒｆ：３．２９min；ＨＰＬＣ純度：９９％。Ｂ．７−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−チエノ［３，２ −ｂ］ピリジン−２−カルボン酸メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル ）−アミド 標題化合物を、７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸
メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド及び２−メチル−１Ｈ
−インドール−５−イルアミンから、実施例１Ｃと類似の手順によって製造した
。ＭＳ：４５０（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ Ｒｆ：３．５８min；ＨＰＬＣ純度：９
９％。実施例６４ Ａ．（＋／−）−［１−（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カ ルボニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル 標題化合物を、リチウム７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カ
ルボキシラート及びラセミのピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブ
チルエステルから、実施例１Ｂと類似の方法によって製造した。ＭＳ：３８２／
３８４（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ Ｒｆ：５．２１min；ＨＰＬＣ純度：９９％。Ｂ．（＋／−）−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−（７−クロロ−チエ ノ［３，２−ｂ］ピリジン−２イル）−メタノン ＨＣｌ（g）を、ＭｅＯＨ（１０mL）中の［１−（７−クロロ−チエノ［３，
２−ｂ］ピリジン−２−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸
ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４７２g、１．２３mmol）の溶液を通して通気
した。１０分後、ＴＬＣ（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９：１））は、反応が完了し
たことを示した。反応混合物をＥｔ₂Ｏ（５０mL）中に注ぐと、白色の沈殿物が
形成された。白色の固体をろ過によって集め、Ｅｔ₂Ｏを用いて洗浄して、標題
化合物を得た。ＭＳ：２８１．０／２８３．０（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ Ｒｆ；３
．０２min；ＨＰＬＣ純度：９９％。Ｃ．（＋／−）−シクロブタンカルボン酸｛１−［７−クロロ−チエノ［３，２ −ｂ］ピリジン−２−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−アミド ＣＨ₂Ｃｌ₂（２０mL）中の（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−（７−ク
ロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２イル）−メタノン（０．４０g、１．
４mmol）とＤＭＡＰ（０．６９３g、５．６８mmol）との溶液に、シクロブタン
カルボン酸クロリド（０．２０g、１．７mmol）を加えた。３時間後、反応を、
蒸留水（１０mL）を用いてクエンチした。水性層を、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２×１０mL）
を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、シリカゲル（
５mL）上で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃ
ｌ₂／ＭｅＯＨ（９７：３））によって精製して、標題化合物を白色の固体（０
．３６g、６９％）として得た。ＭＳ：３６４／３６６（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ
Ｒｆ：４．２４min；ＨＰＬＣ純度：９４％。Ｄ．（＋／−）−シクロブタンカルボン酸｛１−［７−（２−メチル−１Ｈ−イ ンドール−５−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボニル ］−ピロリジン−３−イル｝−アミド 標題化合物は、（＋／−）−シクロブタンカルボン酸｛１−［７−クロロ−チ
エノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−ア
ミド及び２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミンから、実施例１Ｃと類
似の手順によって製造した。ＭＳ：４７４（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ Ｒｆ：４．３
７min；ＨＰＬＣ純度：９７％。実施例６５ Ａ．｛３−［７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボニル］− ３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ −ブチルエステル 標題化合物は、（３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）−カ
ルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及びリチウム７−クロロ−チエノ［３，２
−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラートから、実施例１Ｂと類似の手順によって
製造した。ＭＳ：３９４／３９６（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ Ｒｆ：５．３０min；
ＨＰＬＣ純度：７２％。Ｂ．｛３−［７−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−チエノ ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボニル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０ ］ヘキス−６−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル 標題化合物を、｛３−［７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カ
ルボニル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル｝−カルバミ
ン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルア
ミンから、実施例１Ｃと類似の手順によって製造した。ＭＳ：５０４（ＭＨ＋）
；ＨＰＬＣ Ｒｆ：５．３１min；ＨＰＬＣ純度：９５％。Ｃ．６−アミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−イル−［７− （２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｂ］ピ リジン−２−イル］−メタノン 標題化合物は、実施例６４Ｂにおいて説明したようにして、｛３−［７−（２
−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジ
ン−２−カルボニル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル｝
−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、ＨＣｌガスを用いて処理すること
で製造した。ＭＳ：４０４（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ Ｒｆ：３．４２min；ＨＰＬ
Ｃ純度：９７％。実施例６６ Ａ．４−［７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボニル］−ピ ペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル 標題化合物は、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及びリ
チウム７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラートから
、実施例１Ｂと類似の手順によって製造した。ＭＳ：３８２／３８４（ＭＨ＋）
；ＨＰＬＣ Ｒｆ：５．７２min；ＨＰＬＣ純度：９４％。Ｂ．４−［７−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−チエノ［ ３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒ ｔ−ブチルエステル 標題化合物は、４−［７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カル
ボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び２−メチ
ル−１Ｈ−インドール−５−イルアミンから、実施例１Ｃと類似の方法によって
製造した。ＭＳ：４９２（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ Ｒｆ：５．４２min；ＨＰＬＣ
純度：９５％。Ｃ．［７−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−チエノ［３， ２−ｂ］ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン 標題化合物は、実施例６４Ｂにおいて説明したようにして、４−［７−（２−
メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン
−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを
、ＨＣｌガスを用いて処理することで製造した。ＭＳ：３９２（ＭＨ＋）；ＨＰ
ＬＣ Ｒｆ：３．５１min；ＨＰＬＣ純度：９３％。実施例６７ Ａ．（＋／−）−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−［７−クロロ− チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン この化合物は、（＋／−）−３−ヒドロキシピロリジン及びリチウム７−クロ
ロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラートから、実施例１Ｂと
類似の手順によって製造した。ＭＳ：２８３／２８５（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ Ｒ
ｆ：３．４４min；ＨＰＬＣ純度：９１％。Ｂ．（＋／−）−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−［７−クロロ−チ エノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン ＮａＨ（０．０７g、１．３mmol）を、０℃でＤＭＦ（１０mL）中の（＋／−
）−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−［７−クロロ−チエノ［３，
２−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン（０．２５g、０．８８mmol）の溶液
に加えた。反応混合物を２０分間撹拌し、ＭｅＩ（０．１８８g、１．３３mmol
）を滴下して加えた。３時間後、反応を、飽和水性ＫＣＮ（１０mL）を用いてク
エンチした。水性層を、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３×１０mL）を用いて抽出した。合わせた
有機抽出物を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶媒を除去した。シリカゲル上のフラッシ
ュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９４：６））によって精製して
、標題化合物を白色の固体（０．１３g、５０％）として得た。ＭＳ：２９７／
２９９（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ Ｒｆ：４．１１min；ＨＰＬＣ純度：９３％。Ｃ．（＋／−）−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−［７−（２−メチ ル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２ −イル］−メタノン 標題化合物は、（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−［７−クロロ−チ
エノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン及び２−メチル−１Ｈ−イ
ンドール−５−イルアミンから、実施例１Ｃと類似の手順によって製造した。Ｍ
Ｓ：４０７（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ Ｒｆ：４．２２min；ＨＰＬＣ純度：９６％
。実施例６８ （３Ｒ）−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−［７−（２−メチル−１ Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル ］−メタノン この化合物は、出発物質としてエナンチオマー的に純粋な（３Ｒ）−３−ヒド
ロキシ−ピロリジンを使用して、実施例６７と類似の方法によって製造した。Ｍ
Ｓ：４０７（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ Ｒｆ：４．２３min；ＨＰＬＣ純度：９８％
。実施例６９ （３Ｓ）−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−［７−（２−メチル−１ Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル ］−メタノン この化合物は、出発物質としてエナンチオマー的に純粋な（３Ｓ）−３−ヒド
ロキシ−ピロリジンを使用して、実施例６７と類似の方法によって製造した。Ｍ
Ｓ：４０７（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ Ｒｆ：４．２１min；ＨＰＬＣ純度：９７％
。実施例７０ Ａ．（＋／−）−［１−（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カ ルボニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル 標題化合物を、リチウム７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カ
ルボキシラート及び（＋／−）−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ
−ブチルエステルから、実施例１Ｂと類似の方法によって製造した。ＭＳ：３８
２／３８４（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ Ｒｆ：５．２１min；ＨＰＬＣ純度：９９％
。Ｂ．（＋／−）−［１−［７−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミ ノ）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボニル］−ピロリジン−３−イ ル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル 標題化合物を、（＋／−）−［１−（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリ
ジン−２−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブ
チルエステル及び２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミンから、実施例
１Ｃと類似の手順によって製造した。ＭＳ：４９２（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ Ｒｆ
：５．２３min；ＨＰＬＣ純度：９６％。Ｃ．（＋／−）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル−［７−（２−メチル−１ Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル ］−メタノン 標題化合物は、実施例６４Ｂにおいて説明したようにして、（＋／−）−［１
−［７−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−チエノ［３，２
−ｂ］ピリジン−２−カルボニル］−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔ
ｅｒｔ−ブチルエステルを、ＨＣｌガスを用いて処理することで製造した。ＭＳ
：３９２（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ Ｒｆ：３．３０min；ＨＰＬＣ純度：９９％。実施例７１ Ａ．（＋／−）−ジメチルスルファミン酸｛１−［７−クロロ−チエノ［３，２ −ｂ］ピリジン−２−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−アミド 標題化合物を、ジメチルスルファモイルクロリド及び（３−アミノ−ピロリジ
ン−１−イル）−（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２イル）−メ
タノンから、実施例６４Ｃと類似の手順によって製造した。ＭＳ：３８９／３９
１（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ Ｒｆ：４．２６min；ＨＰＬＣ純度：９９％。Ｂ．（＋／−）−ジメチルスルファミン酸｛１−［７−（２−メチル−１Ｈ−イ ンドール−５−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボニル ］−ピロリジン−３−イル｝−アミド 標題化合物を、（＋／−）−ジメチルスルファミン酸｛１−［７−クロロ−チ
エノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−ア
ミド及び２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミンから、実施例１Ｃと類
似の手順によって製造した。ＭＳ：４９９（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ Ｒｆ：４．０
４min；ＨＰＬＣ純度：９６％。実施例７２ Ａ．（＋／−）−メタンスルホン酸｛１−［７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ ピリジン−２−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−アミド 標題化合物を、メタンスルホニルクロリド及び（３−アミノ−ピロリジン−１
−イル）−（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２イル）−メタノン
から、実施例６４Ｃと類似の手順によって製造した。ＭＳ：３６０／３６２（Ｍ
Ｈ＋）；ＨＰＬＣ Ｒｆ：３．２２min；ＨＰＬＣ純度：９８％。Ｂ．（＋／−）−メタンスルホン酸｛１−［７−（２−メチル−１Ｈ−インドー ル−５−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボニル］−ピ ロリジン−３−イル｝−アミド 標題化合物を、（＋／−）−メタンスルホン酸｛１−［７−クロロ−チエノ［
３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−アミド及
び２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミンから、実施例１Ｃと類似の手
順によって製造した。ＭＳ：４７０（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ Ｒｆ：３．２３min
；ＨＰＬＣ純度：９３％。実施例７３ Ａ．（＋／−）−シクロブタンカルボン酸メチル−｛１−［７−クロロ−チエノ ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−アミド 標題化合物を、シクロブタンカルボニルクロリド及び（３−メチルアミノ−ピ
ロリジン−１−イル）−（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２イル
）−メタノンから、実施例６４Ｃと類似の手順によって製造した。ＭＳ：３７８
／３８０（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ Ｒｆ：４．７１min；ＨＰＬＣ純度：９８％。Ｂ．（＋／−）−シクロブタンカルボン酸メチル−｛１−［７−（２−メチル− １Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カ ルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−アミド 標題化合物を、（＋／−）−シクロブタンカルボン酸メチル−｛１−［７−ク
ロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボニル］−ピロリジン−３−イ
ル｝−アミド及び２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミンから、実施例
１Ｃと類似の手順によって製造した。ＭＳ：４８８（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ Ｒｆ
：４．８４min；ＨＰＬＣ純度：９５％。実施例７４ Ａ．（＋／−）−ジメチルスルファミン酸メチル−｛１−［７−クロロ−チエノ ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−アミド 標題化合物を、ジメチルスルファモイルクロリド及び（３−メチルアミノ−ピ
ロリジン−１−イル）−（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２イル
）−メタノンから、実施例６４Ｃと類似の手順によって製造した。ＭＳ：４０３
／４０５（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ Ｒｆ：４．７６min；ＨＰＬＣ純度：９８％。Ｂ．（＋／−）−ジメチルスルファミン酸メチル｛１−［７−（２−メチル−１ Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カル ボニル］−ピロリジン−３−イル｝−アミド 標題化合物を、（＋／−）−ジメチルスルファミン酸メチル−｛１−［７−ク
ロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボニル］−ピロリジン−３−イ
ル｝−アミド及び２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミンから、実施例
１Ｃと類似の手順によって製造した。ＭＳ：５１３（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ Ｒｆ
：４．７６min；ＨＰＬＣ純度：９２％。実施例７５ Ａ．（＋／−）−メタンスルホン酸メチル−｛１−［７−クロロ−チエノ［３， ２−ｂ］ピリジン−２−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−アミド 標題化合物を、メタンスルホニルクロリド及び（３−メチルアミノ−ピロリジ
ン−１−イル）−（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２イル）−メ
タノンから、実施例６４Ｃと類似の手順によって製造した。ＭＳ：３７４／３７
６（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ Ｒｆ：４．１４min；ＨＰＬＣ純度：９８％。Ｂ．（＋／−）−メタンスルホン酸メチル−｛１−［７−（２−メチル−１Ｈ− インドール−５−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボニ ル］−ピロリジン−３−イル｝−アミド 標題化合物を、（＋／−）−メタンスルホン酸メチル−｛１−［７−クロロ−
チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−
アミド及び２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミンから、実施例１Ｃと
類似の手順によって製造した。ＭＳ：４８４（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ Ｒｆ：３．
６９min；ＨＰＬＣ純度：９１％。実施例７６ Ａ．（＋／−）−７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボニル ）−ピロリジン−３−イル］−プロピオンアミド 標題化合物を、塩化プロピオニル及び（（＋／−）−３−アミノ−ピロリジン
−１−イル）−（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−メ
タノンから、実施例７０Ａと類似の手順によって製造した。ＭＳ：３４０．０／
３３８．０（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ Ｒｆ：３．６７５min；ＨＰＬＣ純度：９８
％。Ｂ．（＋／−）−｛１−［７−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミ ノ）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボニル］−ピロリジン−３−イ ル｝−プロピオンアミド 標題化合物を、（＋／−）−７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２
−カルボニル−ピロリジン−３−イル−プロピオンアミド及び２−メチル−１Ｈ
−インドール−５−イルアミンから、実施例１Ｃと類似の手順によって製造した
。ＭＳ：４４８．１（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ Ｒｆ：３．１８min；ＨＰＬＣ純度
：９４％。実施例７７ Ａ．（３Ｓ）−（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−（ ３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン 標題化合物を、ヨードエタン及び（３Ｓ）−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−
１−イル）−［７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタ
ノンから、実施例６７Ｂと類似の手順によって製造した。ＭＳ：３１１．２／３
１３．２（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ Ｒｆ：４．６９２min；ＨＰＬＣ純度：９６％
。Ｂ．（３Ｓ）−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−［７−（２−メチル −１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２− イル］−メタノン 標題化合物を、（３Ｓ）−（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２
−イル）−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン及び２−メチル
−１Ｈ−インドール−５−イルアミンから、実施例１Ｃと類似の手順によって製
造した。ＭＳ：４２１．３（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ Ｒｆ：４．７８６min；ＨＰ
ＬＣ純度：９５％。実施例７８ Ａ．（３Ｒ）−（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−（ ３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン 標題化合物を、ヨードエタン及び（３Ｒ）−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−
１−イル）−［７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタ
ノンから、実施例６７Ｂと類似の手順によって製造した。ＭＳ：３１１．２／３
１３．２（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ Ｒｆ：４．６９７min；ＨＰＬＣ純度：９８％
。Ｂ．（３Ｒ）−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−［７−（２−メチル −１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２− イル］−メタノン 標題化合物を、（３Ｒ）−（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２
−イル）−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン及び２−メチル
−１Ｈ−インドール−５−イルアミンから、実施例１Ｃと類似の手順によって製
造した。ＭＳ：４２１．３（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ Ｒｆ：４．７９min；ＨＰＬ
Ｃ純度：９７％。実施例７９ Ａ．（３Ｒ）−（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−（ ３−シクロプロピルメトキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン 標題化合物を、ブロモメチル−シクロプロパン及び（３Ｒ）−（３−ヒドロキ
シ−ピロリジン−１−イル）−［７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−
２−イル］−メタノンから、実施例６７Ｂと類似の手順によって製造した。ＭＳ
：３３７．２／３３９．２（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ Ｒｆ：５．２３２min；ＨＰ
ＬＣ純度：８５％。Ｂ．（３Ｒ）−（３−シクロプロピルメトキシ−ピロリジン−１−イル）−［７ −（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｂ］ ピリジン−２−イル］−メタノン 標題化合物を、（３Ｒ）−（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２
−イル）−（３−シクロプロピルメトキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン
及び２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミンから、実施例１Ｃと類似の
手順によって製造した。ＭＳ：４４７．２（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ Ｒｆ：５．３
４１min；ＨＰＬＣ純度：１００％。実施例８０ Ａ．（３Ｓ）−（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−（ ３−シクロプロピルメトキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン 標題化合物を、ブロモメチル−シクロプロパン及び（３Ｓ）−（３−ヒドロキ
シ−ピロリジン−１−イル）−［７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−
２−イル］−メタノンから、実施例６７Ｂと類似の手順によって製造した。ＭＳ
：３３７．２／３３９．２（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ Ｒｆ：５．２３２min；ＨＰ
ＬＣ純度：８５％。Ｂ．（３Ｓ）−（３−シクロプロピルメトキシ−ピロリジン−１−イル）−［７ −（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｂ］ ピリジン−２−イル］−メタノン 標題化合物を、（３Ｓ）−（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２
−イル）−（３−シクロプロピルメトキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン
及び２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミンから、実施例１Ｃと類似の
手順によって製造した。ＭＳ：４４７．２（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ Ｒｆ：５．３
４１min；ＨＰＬＣ純度：１００％。実施例８１ Ａ．（３Ｒ）−（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−［ ３−（２−メトキシ−エトキシ）−ピロリジン−１−イル］−メタノン 標題化合物を、１−ブロモ−２−メトキシ−エタン及び（３Ｒ）−（３−ヒド
ロキシ−ピロリジン−１−イル）−［７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジ
ン−２−イル］−メタノンから、実施例６７Ｂと類似の手順によって製造した。
ＭＳ：３４１．２／３４３．２（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ Ｒｆ：４．０８２min；
ＨＰＬＣ純度：９６％。Ｂ．（３Ｒ）−［３−（２−メトキシ−エトキシ）−ピロリジン−１−イル］− ［７−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−チエノ［３，２− ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン 標題化合物を、（３Ｒ）−（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２
−イル）−［３−（２−メトキシ−エトキシ）−ピロリジン−１−イル］−メタ
ノン及び２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミンから、実施例１Ｃと類
似の手順によって製造した。ＭＳ：４５１．３（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ Ｒｆ：４
．３８５min；ＨＰＬＣ純度：９７％。実施例８２ Ａ．（３Ｓ）−（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−［ ３−（２−メトキシ−エトキシ）−ピロリジン−１−イル］−メタノン 標題化合物を、１−ブロモ−２−メトキシ−エタン及び（３Ｓ）−（３−ヒド
ロキシ−ピロリジン−１−イル）−［７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジ
ン−２−イル］−メタノンから、実施例６７Ｂと類似の手順によって製造した。
ＭＳ：３４１．２／３４３．２（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ Ｒｆ：４．２３６min；
ＨＰＬＣ純度：７７％。Ｂ．（３Ｓ）−［３−（２−メトキシ−エトキシ）−ピロリジン−１−イル］− ［７−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−チエノ［３，２− ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン 標題化合物を、（３Ｓ）−（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２
−イル）−［３−（２−メトキシ−エトキシ）−ピロリジン−１−イル］−メタ
ノン及び２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミンから、実施例１Ｃと類
似の手順によって製造した。ＭＳ：４５１．２（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ Ｒｆ：４
．３５７min；ＨＰＬＣ純度：９７％。実施例８３〜８８ 実施例８３〜８８によって得た化合物は、以下の２つの方法のうちの１つによ
って合成した。方法Ａは、実施例１Ｂ／Ｃにおいて説明したものと類似の二段法
である。方法Ｂは、実施例２１Ｂと類似の方法によって、アミンの７−（２−メ
チル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−
２−カルボン酸へのカップリングを伴う。

【０１０９】

【表６】 実施例８９ Ａ．（３Ｓ，４Ｓ）−（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル ）−（３，４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン 標題化合物を、リチウム７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カ
ルボキシラート及び（３Ｓ，４Ｓ）−ピロリジン−３，４−ジオールから、実施
例１Ｂと類似の手順によって製造した。ＭＳ：２９９．３／３０１．３（ＭＨ＋
）；ＨＰＬＣ Ｒｆ：３．０９１min；ＨＰＬＣ純度：９９％。Ｂ．（３Ｓ，４Ｓ）−（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル ）−（３，４−ジメトキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン ＮａＨ（２５４mg、６．３７mmol）を、０℃でＤＭＦ中の（３Ｓ，４Ｓ）−（
７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−（３，４−ジヒドロ
キシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン（５４３mg、１．８２mmol）の溶液に
加えた。３０分後、ＭｅＩ（６４５mg、４．５５mmol）を滴下して加えた。得ら
れた溶液を室温に温め、１２時間撹拌した。反応を、飽和ＫＣＮ（ａｑ）及び飽
和塩化アンモニウム（ａｑ）を用いて処理した。水性層を、ＥｔＯＡｃ（２×）
を用いて抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した。得られた材
料を、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９８／２）を用いて溶出するシリカゲル上のフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色の固体（
２２０mg、３７％）として得た。ＭＳ：３２７．２／３２９．２（ＭＨ＋）；Ｈ
ＰＬＣ Ｒｆ：４．４４８min；ＨＰＬＣ純度：９９％。Ｃ．（３Ｓ，４Ｓ）−（３，４−ジメトキシ−ピロリジン−１−イル）−［７− （２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｂ］ピ リジン−２−イル］−メタノン 標題化合物を、（３Ｓ，４Ｓ）−（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジ
ン−２−イル）−（３，４−ジメトキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン及
び２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミンから、実施例１Ｃと類似の手
順によって製造した。ＭＳ：４３７．４（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ Ｒｆ：４．４３
２min；ＨＰＬＣ純度：９８％。実施例９０ （３Ｒ，４Ｒ）−（３，４−ジメトキシ−ピロリジン−１−イル）−［７−（２ −メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジ ン−２−イル］−メタノン 標題化合物は、出発物質として（３Ｒ，４Ｒ）−ピロリジン−３，４−ジオー
ルを使用して、実施例８９と類似の手順によって製造した。ＭＳ：４３７．４（
ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ Ｒｆ：４．０５２min；ＨＰＬＣ純度：９８％。実施例９１ メソ−（３，４−ジメトキシ−ピロリジン−１−イル）−［７−（２−メチル− １Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イ ル］−メタノン 標題化合物は、出発物質としてメソ−ピロリジン−３，４−ジオールを使用し
て、実施例８９と類似の手順によって製造した。ＭＳ：４３７．２（ＭＨ＋）；
ＨＰＬＣ Ｒｆ：４．１４１min；ＨＰＬＣ純度：９７％。実施例９２ Ａ．（Ｓ）−２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピロリジン−１− カルボン酸ベンジルエステル 臭化メチルマグネシウム（３．８mL、３．８０mmol、Ｅｔ₂Ｏ中の３．０M）を
、０℃でＴＨＦ中の（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエ
ステル２−メチルエステル（１．０g、３．８mmol）の溶液に滴下して加えた。
３時間後、反応を、飽和ＮＨ₄Ｃｌ（ａｑ）を用いてクエンチし、水性層を、Ｅ
ｔ₂Ｏ（３×）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し
、得られた材料を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ₂ Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９７／３））によって精製して、標題化合物を白色の固体（
７２７mg、７２％）として得た。ＭＳ：２６４．２（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ Ｒｆ
：ｎ．ｄ．；ＨＰＬＣ純度：ｎ．ｄ．。Ｂ．（Ｓ）−２−ピロリジン−２−イル−プロパン−２−オール ＥｔＯＨ中の（Ｓ）−２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピロリ
ジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（０．７２７g、２．７６mmol）とＰｄ
／Ｃ（１０％、７２mg）との混合物を、パール瓶（Parr bottle）中、５０psiで
、Ｈ₂と共に振とうした。１２時間後、反応混合物を、セライトを通してろ過し
た。ＨＣｌ（９mmol、Ｅｔ₂Ｏ中の１N）をろ液に加え、次にろ液を濃縮して、白
色の固体（３５０mg、９８％）を得た。Ｃ．（２Ｓ）−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピロリジン− １−イル］−［７−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−チエ ノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン 標題化合物を、７−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−チ
エノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸及び（Ｓ）−２−ピロリジン−２
−イル−プロパン−２−オールから、実施例２１Ｂと類似の手順によって製造し
た。ＭＳ：４３５．３；ＨＰＬＣ Ｒｆ：４．１３４min；ＨＰＬＣ純度：９５
％。実施例９３ Ａ．（６−アミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−イル）−（ ７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−メタノン トリフルオロ酢酸（２mL）を、ＣＨ₂Ｃｌ₂中の｛３−［７−クロロ−チエノ［
３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボニル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］
ヘキス−６−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４３g、３
．６３mmol）の懸濁液に加えた。２４時間後、反応混合物を濃縮し、得られた油
状物を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／Ｍ
ｅＯＨ（８０／２０））によって精製して、標題化合物を白色の固体（１．２７
g、９９％）として得た。ＭＳ：２９４．２／２９６．２（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ
Ｒｆ：３．０８５min；ＨＰＬＣ純度：９７％。Ｂ．（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−（６−ジメチ ルアミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−イル）−メタノン ＮａＢＨ₃ＣＮ（２１１mg、３．３６mmol）を、０℃でＣＨ₃ＣＮ中の（６−ア
ミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−イル）−（７−クロロ−
チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−メタノン（２５０mg、０．８５mm
ol）とホルムアルデヒド（１．１４mL、１７mmol）との溶液に加えた。３０分後
、ＡｃＯＨ（０．５mL）を加え、反応混合物を室温に温めた。１時間後、反応混
合物を濃縮し、得られた残留分をＨ₂Ｏ中に溶解させた。得られた水性層を、６N
ＮａＯＨを用いてpH９に調節した。得られた溶液を、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２×）を用い
て抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、次に濃縮した
。得られた材料を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ₂ Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（８５／１５））によって精製して、標題化合物を白色の固体
（４４mg、１６％）として得た。ＭＳ：３２２．２／３２４．２（ＭＨ＋）；Ｈ
ＰＬＣ Ｒｆ：３．６２min；ＨＰＬＣ純度：９５％。Ｃ．（６−アミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−イル）−［ ７−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｂ ］ピリジン−２−イル］−メタノン 標題化合物を、（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−
（６−ジメチルアミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−イル）
−メタノン及び２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミンから、実施例１
Ｃと類似の手順によって製造した。ＭＳ：４３２．２（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ Ｒ
ｆ：４．３４６min；ＨＰＬＣ純度：９９％。実施例９４ Ａ．（Ｓ）−２−モルホリン−４−イルメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ ｅｒｔ−ブチルエステル メタンスルホニルクロリド（１．７g、１４．９mmol）を、０℃でＣＨ₂Ｃｌ₂
中の（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブ
チルエステル（１．５g、７．４５mmol）とトリエチルアミン（７５３mg、７．
４５mmol）との溶液に滴下して加えた。３時間後、反応混合物を濃縮して、白色
の固体を得た。得られた固体をトルエン中に懸濁させ、モルホリン（１．３g、
１４．９mmol）を加え、得られた混合物を、封管中で１１０℃に加熱した。１２
時間後、反応混合物を濃縮し、得られた残留分をＥｔＯＡｃ及び水中に溶解させ
、各層を分離し、水性部分を、ＥｔＯＡｃを用いてさらに抽出した。合わせた有
機抽出物をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、材料を、シリカゲル上のフラッシュカラムク
ロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ（９８．５／１／０．５
））によって精製して、標題化合物を白色の固体（８００mg、４０％）として得
た。ＭＳ：２７１．２（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ Ｒｆ：ｎ．ｄ．；ＨＰＬＣ純度：
ｎ．ｄ．Ｂ．（Ｓ）−４−ピロリジン−２−イルメチル−モルホリン ＨＣｌ（g）を、ＭｅＯＨ中の（Ｓ）−２−モルホリン−４−イルメチル−ピ
ロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４００mg、１．４７mmol
）の溶液中に導入した。５分後、反応溶液を減圧下で濃縮して、白色の固体（３
００mg、９９％）を得た。ＭＳ：１７０．９（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ Ｒｆ：ｎ．
ｄ．；ＨＰＬＣ純度：ｎ．ｄ．Ｃ．（２Ｓ）−［７−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−チ エノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−（２−モルホリン−４−イルメチル −ピロリジン−１−イル）−メタノン 標題化合物を、（Ｓ）−４−ピロリジン−２−イルメチル−モルホリン及び７
−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｂ］
ピリジン−２−カルボン酸から、実施例２１Ｂと類似の手順によって製造した。
ＭＳ：４７６．３（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ Ｒｆ：５．３７８min；ＨＰＬＣ純度
：９２％。

【０１１０】 実施例９５〜９８によって得た化合物は、実施例９４と類似の手順によって合
成した。

【０１１１】

【表７】 実施例９９ （３Ｒ）−［７−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）− チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−（３−メトキシ−ピロリジン−１ −イル）−メタノン ＥｔＯＨ（１０mL）中の（３Ｒ）−（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリ
ジン−２−イル）−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン（１３
９mg、０．４７mmol）と２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミン
（７５mg、０．４７mmol）との溶液を加熱して還流させた。１２時間後、反応混
合物をシリカゲル（５mL）上で濃縮し、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマ
トグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ（９８．５／１／０．５））
によって精製して、標題化合物を黄色の固体（１９０mg）として得た。ＭＳ：４
２１．３（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ Ｒｆ：４．７０８min；ＨＰＬＣ純度：９９％
。実施例１００ （３Ｓ）−［７−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）− チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−（３−メトキシ−ピロリジン−１ −イル）−メタノン 標題化合物を、（３Ｓ）−（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２
−イル）−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン及び２，３−ジ
メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミンから、実施例９９と類似の手順によ
って製造した。ＭＳ：４２１．２（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ Ｒｆ：４．８０min；
ＨＰＬＣ純度：９９％。実施例１０１〜１０２ 実施例１０１〜１０２によって得た化合物は、実施例１Ｂ／９９Ａにおいて説
明した手順と類似の手順によって合成した。

【０１１２】

【表８】 実施例１０３ （３Ｒ）−［７−（３−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミ ノ）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−（３−メトキシ−ピロリジ ン−１−イル）−メタノン ＥｔＯＨ（１０mL）中の（３Ｒ）−（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリ
ジン−２−イル）−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン（７５
mg、０．２５mmol）と３−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルア
ミン（４５mg、０．２５mmol）との溶液を加熱して還流させた。４８時間後、反
応混合物をシリカゲル（５mL）上で濃縮し、シリカゲル上のフラッシュカラムク
ロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ（９５／４／１））によ
って精製して、標題化合物を黄色の固体（９４mg）として得た。ＭＳ：４４１．
２／４４３．２、４０７．２（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ Ｒｆ：４．９３min；ＨＰ
ＬＣ純度：９８％。実施例１０４ （３Ｓ）−［７−（３−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミ ノ）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−（３−メトキシ−ピロリジ ン−１−イル）−メタノン 標題化合物を、（３Ｓ）−（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２
−イル）−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン及び３−クロロ
−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミンから、実施例１０３と類似の
手順によって製造した。ＭＳ：４４１．２／４４３．２；４０７．２（ＭＨ＋）
；ＨＰＬＣ Ｒｆ：４．９６min；ＨＰＬＣ純度：９８％。実施例１０５〜１０６ 実施例１０５〜１０６によって得た化合物は、実施例１Ｂ／１０３Ａにおいて
説明した手順と類似の手順によって合成した。

【０１１３】

【表９】 実施例１０７ Ａ．１−（１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イル）−ピロリジン ピロリジン（１４２mg、２mmol）及びトリエチルアミン（１００mg、１mmol）
を、ＤＭＦ（６mL）中のメタンスルホン酸１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３
−イルエステル（３１７．４mg、１mmol）の溶液に加えた。（メタンスルホン酸
１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イルエステルは、J. Org. Chem. 1991,
56, 6729-6730に記載のようにして製造した）。反応混合物を７０℃で一晩加熱
した。室温に冷却した後、反応混合物を、水を用いて処理した。水性層を、Ｅｔ
ＯＡｃ（３×１５mL）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインを用
いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。次に溶媒を減圧下で除去した。シリ
カゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９６：４）
）によって精製して、標題化合物を油状物（１８４mg、６５％）として得た。Ｍ
Ｓ：２９３（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ Ｒｆ：５．９５min；ＨＰＬＣ純度：９２％
。Ｂ．１−アゼチジン−３−イル−ピロリジン ＨＣｌ（ガス）を、ＭｅＯＨ（１０mL）中の１−（１−ベンズヒドリル−アゼ
チジン−３−イル）−ピロリジン（１８４mg、０．６３mmol）の溶液を通して通
気した。１５分後、ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。得られたＨＣｌ塩
は、溶媒の除去後に淡黄色の固体として得た。次にＨＣｌ塩をＭｅＯＨ中に再溶
解させ、Ｐｄ（ＯＨ）₂（５３mg）の存在下で４時間水素にさらした。Ｐｄ（Ｏ
Ｈ）₂を、セライトを通したろ過によって除去し、ＭｅＯＨを用いて洗浄した。
ろ液を減圧下で濃縮した後に、標題化合物を淡黄色の固体（１０５mg、９２％）
として得た。ＭＳ：３６３（ＭＨ＋）。Ｃ．［７−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−チエノ［３， ２−ｂ］ピリジン−２−イル］−（３−ピロリジン−１−イル−アゼチジン−１ −イル）−メタノン 標題化合物を、１−アゼチジン−３−イル−ピロリジン及び７−（２−メチル
−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−
カルボン酸から、実施例２１Ｂと類似の手順によって製造した。ＭＳ：３１２（
ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ Ｒｆ：３．２１１min；ＨＰＬＣ純度：９６％。実施例１０８〜１１０ 実施例１０８〜１１０によって得た化合物は、実施例１０７に関して説明した
方法と同じ方法によって合成した。

【０１１４】

【表１０】 実施例１１１ Ａ．４−（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボニル）−ピ ペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル 標題化合物を、リチウム７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カ
ルボキシラート及びピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから
、実施例１Ｂと類似の手順によって製造した。ＭＳ：３８３（ＭＨ＋）；ＨＰＬ
Ｃ Ｒｆ：５．６９；ＨＰＬＣ純度：９９％。Ｂ．１−［４−（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボニル ）−ピペラジン−１−イル］−エタノン ＨＣｌ（ガス）を、ＭｅＯＨ（５mL）中の４−（７−クロロ−チエノ［３，２
−ｂ］ピリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブ
チルエステル（２７０mg、０．７１mmol）の溶液を通して通気した。１５分後、
ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。得られたＨＣｌ塩は、溶媒を圧力下で
除去した後に黄色の油状物（１９９mg、９９％）として得た。標題化合物を、得
られたＨＣｌ塩及び塩化アセチルから、実施例７０Ａと類似の手順によって製造
した。ＭＳ：３２５（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ Ｒｆ：３．６２；ＨＰＬＣ純度：９
５％。Ｃ．１−｛４−［７−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−チ エノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−エ タノン 標題化合物を、１−［４−（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２
−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン及び２−メチル−１Ｈ−イ
ンドール−５−イルアミンから、実施例１Ｃと類似の手順によって製造した。Ｍ
Ｓ：４３４（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ Ｒｆ：３．５２；ＨＰＬＣ純度：９９％。実施例１１２〜１１３ 実施例１１２〜１１３によって得た化合物は、実施例１１１に関して説明した
方法と同じ方法によって合成した。各々の場合に、４−（７−クロロ−チエノ［
３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチルエステルを、ＨＣｌ（ガス）を用いて処理した。得られたＨＣｌ塩を
、市販の塩化スルホニルを用いて、実施例６４Ｂと類似の手順によって処理して
、対応するスルホンアミドを得た。次に、実施例１Ｃに従って、スルホンアミド
を、２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミンとカップリングさせて、標
題化合物を得た。

【０１１５】

【表１１】 実施例１１４ Ａ．１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イルアミン アンモニアガスを、ＭｅＯＨ（１５mL）中のメタンスルホン酸１−ベンズヒド
リル−アゼチジン−３−イルエステル（９５２．４mg、３mmol）の溶液を通して
通気した。２時間後、ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。標題化合物は、
溶媒の除去後に、白色の固体（６４３．５mg、９０％）として得た。ＭＳ：２３
９（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ Ｒｆ：３．５４min；ＨＰＬＣ純度：９８％。Ｂ．Ｎ−（１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イル）−アセトアミド 標題化合物を、１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イルアミン及び塩化ア
セチルから、実施例７０Ａと類似の手順によって製造した。ＭＳ：２８１（ＭＨ
＋）；ＨＰＬＣ Ｒｆ：５．５７min；ＨＰＬＣ純度：９３％。Ｃ．Ｎ−アゼチジン−３−イル−アセトアミド 標題化合物を、実施例７０Ａと類似の方法によって製造した。ＭＳ：１１５（
ＭＨ＋）。Ｄ．Ｎ−｛１−［７−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−チ エノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボニル］−アゼチジン−３−イル｝−ア セトアミド 標題化合物を、実施例２１Ｂと類似の方法によって製造した。ＭＳ：４２１（
ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ Ｒｆ：４．４３min；ＨＰＬＣ純度：９５％。実施例１１５ Ａ．（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−（２Ｒ）−（ ２−エトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン ＮａＨ（８０mg、２mmol）を、０℃でＤＭＦ（５mL）中の（２Ｒ）−（２−ヒ
ドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−［７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ
］ピリジン−２−イル］−メタノン（２９７mg、１mmol）の溶液に加えた。反応
混合物を２０分間撹拌し、ＥｔＩ（２３４mg、１．５mmol）を滴下して加えた。
３時間後、反応を、飽和水性ＫＣＮ（１０mL）を用いてクエンチした。水性層を
、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３×１５ml）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（
Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶媒を除去した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー
（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９４：６））によって精製して、標題化合物を白色の
固体（１４５mg、５０％）として得た。ＭＳ：３２６（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ Ｒ
ｆ：５．１１min；ＨＰＬＣ純度：９７％。Ｂ．（２Ｒ）−（２−エトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−［７−（２− メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン −２−イル］−メタノン ＥｔＯＨ（５mL）中の（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イ
ル）−ピロリジン−１−イル−メタノン（１３０mg、０．４mmol）と２−メチル
−１Ｈ−インドール−５−イルアミン（７０mg、０．４８mmol）との溶液を、加
熱して４８時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、シリカゲル上で濃縮し
た。ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＥｔ₃（９４．５／５／０．５）を用いて溶出す
るシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物
を黄色の固体（１５０mg、８６％）として得た。ＭＳ：４３５（ＭＨ＋）；ＨＰ
ＬＣ Ｒｆ：５．３７min；ＨＰＬＣ純度：９８％。実施例１１６〜１２２ 実施例１１６〜１２２によって得た化合物は、実施例１１５に関して説明した
方法と同じ方法によって合成した。各々の場合に、実施例１１５と類似の手順に
よって、市販のヨウ化アルキル（alkyl iodide）を、３Ｒまたは３Ｓ−（３−ヒ
ドロキシ−ピロリジン−１−イル）−［７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリ
ジン−２−イル］−メタノンとカップリングさせ、得られたチエノピリジンクロ
リドを、実施例１Ｃに従って、２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミン
を用いて処理して、標題化合物を得た。

【０１１６】

【表１２】 実施例１２３ Ａ．（２Ｓ）−（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−（ ２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン この化合物は、出発物質として（２Ｓ）−２−メトキシメチルピロリジンを使
用して、実施例１Ｂに関して説明したようにして製造した。Ｂ．（２Ｓ）−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−［７−（２− メチル−キノリン−６イルアミノ）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル ］−メタノン 炭酸セシウム（１１７mg、０．３６mmol）を、ＤＭＦ（４mL）中の（７−クロ
ロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−（２−ヒドロキシメチル−ピ
ロリジン−１−イル）−メタノンＩ（５６mg、．１８mmol）の溶液に加えた。反
応混合物を、撹拌しながら１．５時間、８５℃に加熱した。室温に冷却した後、
２−メチル−キノリン−６−イルアミン（５７mg、０．３６mmol）を反応混合物
に加え、得られた混合物を４８時間、９０℃に加熱した。反応混合物を、水を用
いて処理し、ＥｔＯＡｃ（３×１５mL）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物
を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ
（９５／５）を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精
製して、標題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：４３５（ＭＨ＋）；ＨＰＬ
Ｃ Ｒｆ：５．３５min；ＨＰＬＣ純度：９７％。実施例１２４ （２Ｒ）−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−［７−（２−メチ ル−キノリン−６−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ −メタノン 標題化合物は、出発物質として（２Ｒ）−２−メトキシメチル−ピロリジンを
使用して、実施例１２３と類似の方法によって製造した。ＭＳ：４３５（ＭＨ＋
）；ＨＰＬＣ Ｒｆ：５．３４min；ＨＰＬＣ純度：９８％。実施例１２５ Ａ．（２Ｒ）−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−［７−（２− メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン −２−イル］−メタノン この化合物は、出発物質として（２Ｒ）−２−メトキシメチル−ピロリジンを
使用して、実施例１と類似の方法によって製造した。Ｂ．Ｎ−（１−アセチル−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−［ ２−（２Ｒ）−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−チエノ ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−アセトアミド 標題化合物は、出発物質として（２Ｒ）−（２−メトキシメチル−ピロリジン
−１−イル）−［７−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−チ
エノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン及び塩化アセチルを使用し
て、実施例７０Ａと類似の方法によって製造した。ＭＳ：５０５（ＭＨ＋）；Ｈ
ＰＬＣ Ｒｆ：４．１１min；ＨＰＬＣ純度：９９％。実施例１２６ Ａ．（２Ｒ）−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−［７−（２− メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン −２−イル］−メタノン この化合物は、出発物質としてエナンチオマー的に純粋な（２Ｒ）−２−メト
キシメチル−ピロリジンを使用して、実施例１と類似の方法によって製造した。Ｂ．１−｛５−［２−（２Ｒ）−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−カル ボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルアミノ］−２−メチル−イ ンドール−１−イル｝−エタノン 標題化合物は、出発物質として（２Ｒ）−（２−メトキシメチル−ピロリジン
−１−イル）−［７−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−チ
エノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン及び塩化アセチルを使用し
て、実施例７０Ａと類似の方法によって製造した。ＭＳ：４６３（ＭＨ＋）；Ｈ
ＰＬＣ Ｒｆ：４．８８min；ＨＰＬＣ純度：９４％。実施例１２７ Ａ．（２Ｒ）−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−［７−（２− メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン −２−イル］−メタノン この化合物は、出発物質としてエナンチオマー的に純粋な（２Ｒ）−２−メト
キシメチル−ピロリジンを使用して、実施例１と類似の方法によって製造した。Ｂ．｛７−［エチル−（１−エチル−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル ）−アミノ］−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−（２Ｒ）−２−メ トキシメチル−ピロリジン−１−イル−メタノン 標題化合物を、（２Ｒ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル−［７
−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｂ］
ピリジン−２−イル］−メタノン及びＥｔＩから、実施例１１５Ａと類似の手順
によって製造した。ＭＳ：４４９（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ Ｒｆ：５．５３min；
ＨＰＬＣ純度：９５％。実施例１２８ ｛７−［（１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−メチル−アミノ ］−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−（２Ｒ）−（２−メトキシメ チル−ピロリジン−１−イル）−メタノン 標題化合物は、アルキル化剤としてＭｅＩを使用して、実施例１２７と類似の
方法によって製造した。ＭＳ：４３５（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ Ｒｆ：５．３８mi
n；ＨＰＬＣ純度：９７％。実施例１２９ Ａ．（Ｒ）−２−（１−ベンジル−ピロリジン−２−イル）−プロパン−２−オ ール 標題化合物を、（Ｒ）−１−ベンジル−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエ
ステルから、実施例９２Ａと類似の手順によって製造した。ＭＳ：２２０．２（
ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ Ｒｆ：２．２４７min；ＨＰＬＣ純度：８０％。Ｂ．（Ｒ）−２−ピロリジン−２−イル−プロパン−２−オール ＭｅＯＨ中の（Ｒ）−２−（１−ベンジル−ピロリジン−２−イル）−プロパ
ン−２−オール（５８２mg、２．６５mmol）とＨＯＡｃ（３mL）とＰｄ（ＯＨ）₂ ／Ｃ（２００mg）との混合物を、パール瓶中、５０psiのＨ₂と共に２４時間振
とうした。次に、反応混合物を、ＭｅＯＨを用いて溶出してセライトを通してろ
過した。ＨＣｌ（g）を、ろ液を通過させ、次いでろ液を濃縮して、標題化合物
を灰色の固体（４１９mg、９５％）として得た。ＭＳ：１３０．１（ＭＨ＋）；
ＨＰＬＣ Ｒｆ：ｎ．ｄ．；ＨＰＬＣ純度：ｎ．ｄ．Ｃ．（２Ｒ）−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピロリジン− １−イル］−［７−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−チエ ノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン 標題化合物を、７−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−チ
エノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸及び（Ｒ）−２−ピロリジン−２
−イル−プロパン−２−オールから、実施例２１Ｂと類似の手順によって製造し
た。ＭＳ：４３５．２；ＨＰＬＣ Ｒｆ：４．６５６min；ＨＰＬＣ純度：９７
％。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4725 Ａ６１Ｋ 31/4725 31/496 31/496 31/5377 31/5377 31/541 31/541 Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 マークス，マシュー・アーノルド アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロトン，イースタン・ポイント・ロード， ファイザー・グローバル・リサーチ・アン ド・ディベロプメント (72)発明者 ヤン，ビンウェイ・ヴェラ アメリカ合衆国コネチカット州06385，ウ ォーターフォード，リンカーン・ロード 27 Ｆターム(参考） 4C071 AA01 BB01 CC01 CC21 DD15 EE13 FF06 GG03 GG05 HH01 HH11 HH17 HH28 JJ05 JJ08 KK01 KK11 KK14 LL01 4C086 AA01 AA02 AA03 CB29 MA01 MA04 NA14 ZB26

Claims (19)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式１ 【化１】 ［式中、Ｘは、Ｎ、ＣＨまたはＣ（ＣＮ）であり； Ｙは、Ｎ、ＣＨ、ＣＦ、またはＮ→Ｏであり； Ｒ¹は、ＨまたはＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり； Ｒ²は、５〜１３員の複素環式であり、ここで、該Ｒ²基は、１〜５個のＲ⁵置
   換基で所望により置換され； 各Ｒ⁵は、ハロ、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、−Ｃ
   （Ｏ）Ｒ⁸、−ＮＲ⁶Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＯＲ⁹、
   −ＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＳＯ₂Ｒ⁶、−ＮＲ⁶ＳＯ₂Ｒ⁷、−ＮＲ⁶ＳＯ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、Ｃ₁ 〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、−（ＣＨ₂）_jＯ（
   ＣＨ₂）_qＮＲ⁶Ｒ⁷、−（ＣＨ₂）_tＯ（ＣＨ₂）_qＯＲ⁹、−（ＣＨ₂）_tＯＲ⁹、−Ｓ
   （Ｏ）_j（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂）_t（Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリール）、−（ＣＨ₂ ）_t（５〜１０員の複素環式）、−（ＣＨ₂）_tＯ（ＣＨ₂）_q（５〜１０員の複素
   環式）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_t（５〜１０員の複素環式）、−（ＣＨ₂）_jＮＲ⁷
   （ＣＨ₂）_qＮＲ⁶Ｒ⁷、−（ＣＨ₂）_jＮＲ⁷ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、−（ＣＨ₂）_j ＮＲ⁷（ＣＨ₂）_qＮＲ⁹Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、−（ＣＨ₂）_jＮＲ⁷（ＣＨ₂）_tＯ（ＣＨ₂）_q ＯＲ⁹、−（ＣＨ₂）_jＮＲ⁷（ＣＨ₂）_qＳ（Ｏ）_j（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−（Ｃ
   Ｈ₂）_jＮＲ⁷（ＣＨ₂）_tＲ⁶、−ＳＯ₂（ＣＨ₂）_t（Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリール）、及び−
   ＳＯ₂（ＣＨ₂）_t（５〜１０員の複素環式）から独立して選択され、ここで、ｊ
   は、０〜２の整数であり、ｔは、０〜６の整数であり、ｑは、２〜６の整数であ
   り、前述のＲ⁵基の−（ＣＨ₂）_q−及び−（ＣＨ₂）_t−部分は、所望により炭素
   −炭素二重結合または三重結合を含み、ここで、ｔは、２〜６の整数であり、前
   述のＲ⁵基のアルキル、アリール及び複素環部分は、ハロ、シアノ、トリフルオ
   ロメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、−ＮＲ⁶Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、−（Ｃ
   Ｈ₂）_tＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＳＯ₂Ｒ⁶、−ＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁷、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−（ＣＨ₂ ）_t（５〜１０員の複素環式）、−（ＣＨ₂）_tＯ（ＣＨ₂）_qＯＲ⁹、及び−（ＣＨ₂ ）_tＯＲ⁹から独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換され、こ
   こで、ｔは、０〜６の整数であり、ｑは、２〜６の整数であり； 各Ｒ⁶及びＲ⁷は、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−（ＣＨ₂）_t（Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリール
   ）、−（ＣＨ₂）_t（５〜１０員の複素環式）、−（ＣＨ₂）_tＯ（ＣＨ₂）_qＯＲ⁹
   、及び−（ＣＨ₂）_tＯＲ⁹から独立して選択され、ここで、ｔは、０〜６の整数
   であり、ｑは、２〜６の整数であり、前述のＲ⁶及びＲ⁷基のアルキル、アリール
   及び複素環部分は、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、−Ｎ
   Ｒ⁹Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁰、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−
   （ＣＨ₂）_t（Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリール）、−（ＣＨ₂）_t（５〜１０員の複素環式）、
   −（ＣＨ₂）_tＯ（ＣＨ₂）_qＯＲ⁹、及び−（ＣＨ₂）_tＯＲ⁹から独立して選択され
   る１〜３個の置換基で所望により置換され、ここで、ｔは、０〜６の整数であり
   、ｑは、２〜６の整数であり、但し、Ｒ⁶及びＲ⁷が両方とも同じ窒素と結合する
   場合、Ｒ⁶及びＲ⁷の両方ともが、酸素を介して直接窒素と結合することはなく； 各Ｒ⁸は、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル、−（ＣＨ₂）_t（Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリール）、及
   び−（ＣＨ₂）_t（５〜１０員の複素環式）から独立して選択され、ここで、ｔは
   、０〜６の整数であり； 各Ｒ⁹及びＲ¹⁰は、Ｈ及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルから独立して選択され； Ｒ¹¹は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹²Ｒ¹³、−（ＣＨ₂）_tＮＲ¹²Ｒ¹³、−ＮＲ¹²Ｃ（＝Ｏ
   ）Ｒ¹³、−ＳＯ₂Ｒ¹²、−ＳＯ₂ＮＲ¹²Ｒ¹³、−ＮＲ⁹ＳＯ₂Ｒ¹²、−ＮＲ⁹ＳＯ₂Ｎ
   Ｒ¹²Ｒ¹³、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ¹²）Ｒ¹³、−Ｃ（＝ＮＲ¹²）Ｒ¹³、−ＮＲ⁹Ｃ（＝
   ＮＲ¹²）Ｒ¹³、−Ｃ（＝ＮＲ¹²）ＮＲ⁹Ｒ¹³、−ＮＲ⁹Ｃ（＝ＮＲ¹²）ＮＲ⁹Ｒ¹³
   、−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹²、及び−ＣＯ₂Ｒ¹²であり、ここで、各Ｒ¹²及びＲ¹³は、Ｈ、
   Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−（ＣＨ₂）_t（Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル）、−（ＣＨ₂）_t
   （Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリール）、−（ＣＨ₂）_t（５〜１０員の複素環式）、−（ＣＨ₂）_t Ｏ（ＣＨ₂）_qＯＲ⁹、−（ＣＨ₂）_tＯＲ⁹から独立して選択され、ここで、ｔは
   、０〜６の整数であり、ｑは、２〜６の整数であり、前述のＲ¹²及びＲ¹³基のア
   ルキル、アリール及び複素環部分は、Ｒ⁵から独立して選択される１〜３個の置
   換基で所望により置換され、または、Ｒ¹²及びＲ¹³は、自らが結合した窒素と一
   緒になって、Ｃ₅〜Ｃ₉アザ二環式、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル
   、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イソキノリ
   ニル、若しくはジヒドロイソキノリニル環を形成し、ここで、該Ｃ₅〜Ｃ₉アザ二
   環式、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニ
   ル、モルホリニル、チオモルホリニル、イソキノリニル、またはジヒドロイソキ
   ノリニル環は、１〜５個のＲ⁵置換基で所望により置換され、但し、Ｒ¹²及びＲ^{1 3} の両方ともが、酸素を介して直接窒素と結合することはない。］ の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ若しくは水和物。
2. 【請求項２】 式１ 【化２】 ［式中、Ｘは、Ｎ、ＣＨまたはＣ（ＣＮ）であり； Ｙは、Ｎ、ＣＨ、ＣＦ、またはＮ→Ｏであり； Ｒ¹は、ＨまたはＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり； Ｒ²は、５〜１３員の複素環式であり、ここで、該Ｒ²基は、１〜５個のＲ⁵置
   換基で所望により置換され； 各Ｒ⁵は、ハロ、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、−Ｃ
   （Ｏ）Ｒ⁸、−ＮＲ⁶Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＯＲ⁹、
   −ＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＳＯ₂Ｒ⁶、−ＮＲ⁶ＳＯ₂Ｒ⁷、−ＮＲ⁶ＳＯ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、Ｃ₁ 〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、−（ＣＨ₂）_jＯ（
   ＣＨ₂）_qＮＲ⁶Ｒ⁷、−（ＣＨ₂）_tＯ（ＣＨ₂）_qＯＲ⁹、−（ＣＨ₂）_tＯＲ⁹、−Ｓ
   （Ｏ）_j（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂）_t（Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリール）、−（ＣＨ₂ ）_t（５〜１０員の複素環式）、−（ＣＨ₂）_tＯ（ＣＨ₂）_q（５〜１０員の複素
   環式）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_t（５〜１０員の複素環式）、−（ＣＨ₂）_jＮＲ⁷
   （ＣＨ₂）_qＮＲ⁶Ｒ⁷、−（ＣＨ₂）_jＮＲ⁷ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、−（ＣＨ₂）_j ＮＲ⁷（ＣＨ₂）_qＮＲ⁹Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、−（ＣＨ₂）_jＮＲ⁷（ＣＨ₂）_tＯ（ＣＨ₂）_q ＯＲ⁹、−（ＣＨ₂）_jＮＲ⁷（ＣＨ₂）_qＳ（Ｏ）_j（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−（Ｃ
   Ｈ₂）_jＮＲ⁷（ＣＨ₂）_tＲ⁶、−ＳＯ₂（ＣＨ₂）_t（Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリール）、及び−
   ＳＯ₂（ＣＨ₂）_t（５〜１０員の複素環式）から独立して選択され、ここで、ｊ
   は、０〜２の整数であり、ｔは、０〜６の整数であり、ｑは、２〜６の整数であ
   り、前述のＲ⁵基の−（ＣＨ₂）_q−及び−（ＣＨ₂）_t−部分は、所望により炭素
   −炭素二重結合または三重結合を含み、ここで、ｔは、２〜６の整数であり、前
   述のＲ⁵基のアルキル、アリール及び複素環部分は、ハロ、シアノ、トリフルオ
   ロメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、−ＮＲ⁶Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、−（Ｃ
   Ｈ₂）_tＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＳＯ₂Ｒ⁶、−ＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁷、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−（ＣＨ₂ ）_t（５〜１０員の複素環式）、−（ＣＨ₂）_tＯ（ＣＨ₂）_qＯＲ⁹、及び−（ＣＨ₂ ）_tＯＲ⁹から独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換され、こ
   こで、ｔは、０〜６の整数であり、ｑは、２〜６の整数であり； 各Ｒ⁶及びＲ⁷は、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−（ＣＨ₂）_t（Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリール
   ）、−（ＣＨ₂）_t（５〜１０員の複素環式）、−（ＣＨ₂）_tＯ（ＣＨ₂）_qＯＲ⁹
   、及び−（ＣＨ₂）_tＯＲ⁹から独立して選択され、ここで、ｔは、０〜６の整数
   であり、ｑは、２〜６の整数であり、前述のＲ⁶及びＲ⁷基のアルキル、アリール
   及び複素環部分は、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、−Ｎ
   Ｒ⁹Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁰、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−
   （ＣＨ₂）_t（Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリール）、−（ＣＨ₂）_t（５〜１０員の複素環式）、
   −（ＣＨ₂）_tＯ（ＣＨ₂）_qＯＲ⁹、及び−（ＣＨ₂）_tＯＲ⁹から独立して選択され
   る１〜３個の置換基で所望により置換され、ここで、ｔは、０〜６の整数であり
   、ｑは、２〜６の整数であり、但し、Ｒ⁶及びＲ⁷が両方とも同じ窒素と結合する
   場合、Ｒ⁶及びＲ⁷の両方ともが、酸素を介して直接窒素と結合することはなく； 各Ｒ⁸は、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル、−（ＣＨ₂）_t（Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリール）、及
   び−（ＣＨ₂）_t（５〜１０員の複素環式）から独立して選択され、ここで、ｔは
   、０〜６の整数であり； 各Ｒ⁹及びＲ¹⁰は、Ｈ及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルから独立して選択され； Ｒ¹¹は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹²Ｒ¹³、−（ＣＨ₂）_tＮＲ¹²Ｒ¹³、−ＮＲ¹²Ｃ（＝Ｏ
   ）Ｒ¹³、−ＳＯ₂Ｒ¹²、−ＳＯ₂ＮＲ¹²Ｒ¹³、−ＮＲ⁹ＳＯ₂Ｒ¹²、−ＮＲ⁹ＳＯ₂Ｎ
   Ｒ¹²Ｒ¹³、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ¹²）Ｒ¹³、−Ｃ（＝ＮＲ¹²）Ｒ¹³、−ＮＲ⁹Ｃ（＝
   ＮＲ¹²）Ｒ¹³、−Ｃ（＝ＮＲ¹²）ＮＲ⁹Ｒ¹³、−ＮＲ⁹Ｃ（＝ＮＲ¹²）ＮＲ⁹Ｒ¹³
   、−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹²、及び−ＣＯ₂Ｒ¹²であり、ここで、各Ｒ¹²及びＲ¹³は、Ｈ、
   Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−（ＣＨ₂）_t（Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル）、−（ＣＨ₂）_t
   （Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリール）、−（ＣＨ₂）_t（５〜１０員の複素環式）、−（ＣＨ₂）_t Ｏ（ＣＨ₂）_qＯＲ⁹、−（ＣＨ₂）_tＯＲ⁹から独立して選択され、ここで、ｔは
   、０〜６の整数であり、ｑは、２〜６の整数であり、前述のＲ¹²及びＲ¹³基のア
   ルキル、アリール及び複素環部分は、Ｒ⁵から独立して選択される１〜３個の置
   換基で所望により置換され、または、Ｒ¹²及びＲ¹³は、自らが結合した窒素と一
   緒になって、Ｃ₅〜Ｃ₉アザ二環式、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル
   、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イソキノリ
   ニル、若しくはジヒドロイソキノリニル環を形成し、ここで、該Ｃ₅〜Ｃ₉アザ二
   環式、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニ
   ル、モルホリニル、チオモルホリニル、イソキノリニル、またはジヒドロイソキ
   ノリニル環は、１〜５個のＲ⁵置換基で所望により置換され、但し、Ｒ¹²及びＲ^{1 3} の両方ともが、酸素を介して直接窒素と結合することはない。］ の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ若しくは水和物を製
   造する方法であって、式２２ 【化３】 の化合物を、ＨＮＲ¹Ｒ²［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ¹、Ｒ²、及びＲ¹¹は、上記に定義し
   た通りである。］を用いて処理することを含む方法。
3. 【請求項３】 ＹはＮである、請求項２に記載の方法。
4. 【請求項４】 Ｒ¹¹は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹²Ｒ¹³、−ＳＯ₂Ｒ¹²、−ＳＯ₂ＮＲ¹² Ｒ¹³、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ¹²）Ｒ¹³、及び−Ｃ（＝ＮＲ¹²）Ｒ¹³であり、ここで、
   各Ｒ¹²及びＲ¹³は、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−（ＣＨ₂）_tＯＲ⁹から独立して選
   択され、ここで、ｔは、０〜６の整数であり、前述のＲ¹²及びＲ¹³基のアルキル
   部分は、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、−ＮＲ⁹Ｃ（Ｏ）
   Ｒ¹⁰、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−（ＣＨ₂）_t（
   Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリール）、−（ＣＨ₂）_t（５〜１０員の複素環式）、−（ＣＨ₂）_t
   Ｏ（ＣＨ₂）_qＯＲ⁹、及び−（ＣＨ₂）_tＯＲ⁹から独立して選択される１〜３個の
   置換基で所望により置換され、ここで、ｔは、０〜６の整数であり、ｑは、２〜
   ６の整数であり、または、Ｒ¹²及びＲ¹³は、自らが結合した窒素と一緒になって
   、Ｃ₅〜Ｃ₉アザ二環式、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジ
   ニル、ピペラジニル、若しくはモルホリニル環を形成してよく、ここで、該Ｃ₅
   〜Ｃ₉アザ二環式、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル
   、ピペラジニル、またはモルホリニル環は、１〜５個のＲ⁵置換基で所望により
   置換され、但し、Ｒ¹²及びＲ¹³の両方ともが、酸素を介して直接窒素と結合する
   ことはない、請求項１に記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ¹¹は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹²Ｒ¹³であり、ここで、各Ｒ¹²及びＲ¹³ は、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−（ＣＨ₂）_tＯＲ⁹から独立して選択され、ここ
   で、ｔは、０〜６の整数であり、前述のＲ¹²及びＲ¹³基のアルキル部分は、ハロ
   、シアノ、トリフルオロメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、−ＮＲ⁹Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁰、−Ｃ（
   Ｏ）ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−（ＣＨ₂）_t（Ｃ₆〜Ｃ₁₀ア
   リール）、−（ＣＨ₂）_t（５〜１０員の複素環式）、−（ＣＨ₂）_tＯ（ＣＨ₂）_q ＯＲ⁹、及び−（ＣＨ₂）_tＯＲ⁹から独立して選択される１〜３個の置換基で所望
   により置換され、ここで、ｔは、０〜６の整数であり、ｑは、２〜６の整数であ
   り、または、Ｒ¹²及びＲ¹³は、自らが結合した窒素と一緒になって、Ｃ₅〜Ｃ₉ア
   ザ二環式、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラ
   ジニル、若しくはモルホリニル環を形成してよく、ここで、該Ｃ₅〜Ｃ₉アザ二環
   式、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル
   、またはモルホリニル環は、１〜５個のＲ⁵置換基で所望により置換され、但し
   、Ｒ¹²及びＲ¹³の両方ともが、酸素を介して直接窒素と結合することはない、請
   求項４に記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ¹¹は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹²Ｒ¹³であり、ここで、各Ｒ¹²及びＲ¹³ は、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルから独立して選択され、ここで、ｔは、０〜６の整
   数であり、前述のＲ¹²及びＲ¹³基のアルキル部分は、ハロ、シアノ、トリフルオ
   ロメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、−ＮＲ⁹Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁰、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−Ｎ
   Ｒ⁹Ｒ¹⁰、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−（ＣＨ₂）_t（Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリール）、−（ＣＨ₂
   ）_t（５〜１０員の複素環式）、−（ＣＨ₂）_tＯ（ＣＨ₂）_qＯＲ⁹、及び−（ＣＨ₂ ）_tＯＲ⁹から独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換され、こ
   こで、ｔは、０〜６の整数であり、ｑは、２〜６の整数であり、または、Ｒ¹²及
   びＲ¹³は、自らが結合した窒素と一緒になって、Ｃ₅〜Ｃ₉アザ二環式、アジリジ
   ニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、若しくはモ
   ルホリニル環を形成してよく、ここで、該Ｃ₅〜Ｃ₉アザ二環式、アジリジニル、
   アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニ
   ル環は、１〜５個のＲ⁵置換基で所望により置換され、但し、Ｒ¹²及びＲ¹³の両
   方ともが、酸素を介して直接窒素と結合することはない、請求項５に記載の化合
   物。
7. 【請求項７】 Ｒ¹¹は−Ｃ（Ｏ）Ｎ¹²Ｒ¹³であり、ここで、Ｒ¹²及びＲ¹³は
   、自らが結合した窒素と一緒になって、Ｃ₅〜Ｃ₉アザ二環式、アジリジニル、ア
   ゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニル
   環を形成し、ここで、該Ｃ₅〜Ｃ₉アザ二環式、アジリジニル、アゼチジニル、ピ
   ロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニル環は、１〜５個
   のＲ⁵置換基で所望により置換される、請求項６に記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ｒ¹¹は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ²Ｒ¹³であり、ここで、Ｒ¹²及びＲ¹³
   は、自らが結合した窒素と一緒になって、Ｃ₅〜Ｃ₉アザ二環式、アジリジニル、
   アゼチジニル、またはピロリジニル環を形成し、ここで、該Ｃ₅〜Ｃ₉アザ二環式
   、アジリジニル、アゼチジニル、またはピロリジニル環は、１〜５個のＲ⁵置換
   基で所望により置換される、請求項７に記載の化合物。
9. 【請求項９】 Ｒ¹¹は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹²Ｒ¹³であり、ここで、Ｒ¹²及びＲ¹³ は、自らが結合した窒素と一緒になって、Ｃ₅〜Ｃ₉アザ二環式、アゼチジニルま
   たはピロリジニル環を形成し、ここで、該Ｃ₅〜Ｃ₉アザ二環式、アゼチジニルま
   たはピロリジニル環は、１〜５個のＲ⁵置換基で所望により置換される、請求項
   ８に記載の化合物。
10. 【請求項１０】 Ｒ¹¹は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹²Ｒ¹³であり、ここで、Ｒ¹²及びＲ¹³ は、自らが結合した窒素と一緒になって、Ｃ₅〜Ｃ₉アザ二環式環を形成し、こ
    こで、該Ｃ₅〜Ｃ₉アザ二環式環は、１〜５個のＲ⁵置換基で所望により置換され
    る、請求項９に記載の化合物。
11. 【請求項１１】 Ｒ¹¹は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹²Ｒ¹³であり、ここで、Ｒ¹²及びＲ¹³ は、自らが結合した窒素と一緒になって、アゼチジニル環を形成し、ここで、
    該アゼチジニル環は、１〜５個のＲ⁵置換基で所望により置換される、請求項９
    に記載の化合物。
12. 【請求項１２】 Ｒ¹¹は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹²Ｒ¹³であり、ここで、Ｒ¹²及びＲ¹³ は、自らが結合した窒素と一緒になって、ピロリジニル環を形成し、ここで、
    該ピロリジニル環は、１〜５個のＲ⁵置換基で所望により置換される、請求項９
    に記載の化合物。
13. 【請求項１３】 Ｒ²は、式 【化４】 ［式中、Ｘ²は、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ⁶）−またはＯであり；Ｘ³、Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁶ 、及びＺは、ＮまたはＣＨであり；式２の破線は所望による二重結合を表し；式
    ２、４または６である場合のＲ²基は、１〜５個のＲ⁵置換基で所望により置換さ
    れ；式３または５である場合のＲ²基は、１〜３個のＲ⁵置換基で所望により置換
    される。］ の基である、請求項１に記載の化合物。
14. 【請求項１４】 Ｒ²基が、式２または６の基であり、ここで、前記式２及
    び６は、１〜５個のＲ⁵置換基で所望により置換される、請求項１３に記載の化
    合物。
15. 【請求項１５】 化合物が： ７−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｂ
    ］ピリジン−２−カルボン酸メチル−ピリジン−３−イルメチル−アミド； アゼチジン−１−イル−［７−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミ
    ノ）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン； ［７−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−チエノ［３，２−
    ｂ］ピリジン−２−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン； ７−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｂ
    ］ピリジン−２−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド； （２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−［７−（２−メチル−１Ｈ−
    インドール−５−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−
    メタノン； ７−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｂ
    ］ピリジン−２−カルボン酸メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−
    アミド； Ｎ−｛１−［７−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−チエノ
    ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−アセト
    アミド； Ｎ−エチル−Ｎ−｛１−［７−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミ
    ノ）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボニル］−ピロリジン−３−イ
    ル｝−アセトアミド； （３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−［７−（２−メチル−１Ｈ−イ
    ンドール−５−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−メ
    タノン； （３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−［７−（２−メチル−１Ｈ−
    インドール−５−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−
    メタノン； （６−アミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−イル）−［７−
    （２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｂ］ピ
    リジン−２−イル］−メタノン； （３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−［７−（２−メチル−１Ｈ−
    インドール−５−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−
    メタノン； （２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−［７−（２−メチル−１Ｈ−
    インドール−５−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−
    メタノン； （３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−［７−（２−メチル−１Ｈ−イン
    ドール−５−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタ
    ノン； （２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−［７−（２−メチル−１Ｈ
    −インドール−５−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］
    −メタノン； （３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−［７−（２−メチル−１Ｈ−インド
    ール−５−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノ
    ン； （３−エトキシ−アゼチジン−１−イル）−［７−（２−メチル−１Ｈ−インド
    ール−５−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノ
    ン； Ｎ−メチル−Ｎ−｛１−［７−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミ
    ノ）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボニル］−ピロリジン−３−イ
    ル｝−アセトアミド； シクロブタンカルボン酸｛１−［７−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イ
    ルアミノ）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボニル］−ピロリジン−
    ３−イル｝−アミド；該化合物の薬学的に許容可能な塩；該化合物の溶媒和物；
    及び該化合物のプロドラッグからなる群から選択される、請求項１に記載の化合
    物。
16. 【請求項１６】 化合物が： （２Ｓ）−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−［７−（２−メチ
    ル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２
    −イル］−メタノン； （＋／−）−Ｎ−エチル−Ｎ−｛１−［７−（２−メチル−１Ｈ−インドール−
    ５−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボニル］−ピロリ
    ジン−３−イル｝−アセトアミド； （３Ｓ）−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−［７−（２−メチ
    ル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２
    −イル］−メタノン； （＋／−）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛１−［７−（２−メチル−１Ｈ−インドール−
    ５−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボニル］−ピロリ
    ジン−３−イル｝−アセトアミド； （２Ｒ）−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−［７−（２−メチ
    ル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２
    −イル］−メタノン； （３Ｓ）−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−［７−（２−メチル−
    １Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イ
    ル］−メタノン； （３Ｒ）−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−［７−（２−メチル−
    １Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イ
    ル］−メタノン； （＋／−）−シクロブタンカルボン酸｛１−［７−（２−メチル−１Ｈ−インド
    ール−５−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボニル］−
    ピロリジン−３−イル｝−アミド； ６−アミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−イル−［７−（２
    −メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジ
    ン−２−イル］−メタノン； （３Ｓ）−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−［７−（２−メチル−１
    Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル
    ］−メタノン；該化合物の薬学的に許容可能な塩；該化合物の溶媒和物；及び該
    化合物のプロドラッグからなる群から選択される、請求項１５に記載の化合物。
17. 【請求項１７】 Ｘは、ＣＨであり；Ｙは、Ｎであり；Ｒ¹は、Ｈであり；
    Ｒ²は、式 【化５】 ［式中、Ｘ²は−Ｎ（Ｒ⁶）−であり；式２の破線は所望による二重結合を表し
    ；Ｚは、ＣＨまたはＮであり；式２または６である場合のＲ²基は、１〜５個の
    Ｒ⁵で所望により置換される。］ である、請求項１に記載の化合物。
18. 【請求項１８】 哺乳類における過増殖性障害の治療のための医薬組成物で
    あって、治療上有効な量の請求項１に記載の化合物及び薬学的に許容可能なキャ
    リアを含む医薬組成物。
19. 【請求項１９】 哺乳類における過増殖性障害を治療する方法であって、治
    療上有効な量の請求項１に記載の化合物を、前記哺乳類に投与することを含む方
    法。