CN103664991B - 噻吩[2,3‑d]嘧啶衍生物、其制备方法及其用途 - Google Patents

噻吩[2,3‑d]嘧啶衍生物、其制备方法及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种式(I)所示的含异噁唑杂环的噻吩[2,3‑d]嘧啶衍生物，或其药学上可接受的盐，其中R1和R2各自独立地选自氢，C1‑6烷基，C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷基或卤代C1‑6烷氧基，任选被R7取代的芳基或任选被R8取代的杂芳基；或者R1和R2与其相连的碳原子一起形成4至6元碳环或杂环；Z为‑NR5‑,C(R6)2，‑S‑或‑O‑；R3选自氢、卤素、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷基或卤代C1‑6烷氧基，n为0～5的整数;R4选自氢、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基或卤代C1‑6烷基，任选被R9取代的芳基或任选被R10取代的杂芳基。本发明还提供式（I）化合物和其药学上可接受的盐的制备方法及医药用途，该类化合物可作为***、癌症等疾病的药物或先导化合物。

Description

噻吩[2,3-d]嘧啶衍生物、其制备方法及其用途
技术领域
本发明涉及一类结构新颖的含异噁唑杂环的噻吩[2,3-d]嘧啶衍生物及含该类衍生物的药物组合物及其用途，具体而言：该类噻吩[2,3-d]嘧啶衍生物或其药物组合物具有抑制大肠癌细胞株(HCT-116)和人肺癌细胞株(A549)，可作为治疗与酪氨酸激酶有关的肿瘤、癌症等疾病的药物或先导化合物。
背景技术
表皮生长因子(Epidermal Growth Factor,EGF)与表皮生长因子受体(EpidermalGrowth Factor Receptor,EGFR)结合可以激活酪氨酸激酶的活性，并因此激活导致细胞增殖的反应。EGFR的过度表达和活性增强都将导致不可控的细胞***。
表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)是最早发现的蛋白酪氨酸激酶，广泛地分布于人体各组织的细胞膜上，其在大多数肿瘤(如：膀胱癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、食道癌等)中过表达，EGFR的胞内区有三磷酸腺苷(ATP)的结合位点，EGFR抑制剂可以竞争性的与ATP结合位点相结合，从而抑制EGFR的磷酸化，阻断下游信号的传导，进而抑制肿瘤细胞的生长、分化和转移。以EGFR受体为靶点进行靶向***是当今癌症治疗中研究十分活跃的领域之一，在临床研究中也已取得了显著的疗效。
专利WO2009/104027公开了一系列噻吩[2,3-d]嘧啶衍生具有抑制酪氨酸激酶活性；专利WO2009/104026公开了噻吩[2,3-d]嘧啶的4-位带有苯氨基取代的某些噻吩[2,3-d]嘧啶衍生物具有抗癌活性。上述文献引入本文作为参考。
本发明基于专利WO2009/104027和专利WO2009/104026，将异噁唑杂环引入噻吩[2,3-d]嘧啶母核，合成了一系列含异噁唑杂环的噻吩[2,3-d]嘧啶衍生物，体外抑制大肠癌细胞株(HCT-116)和人肺癌细胞株(A549)活性表明该类化合物在1×10-4M浓度下具有较强的抑大肠癌细胞株(HCT-116)和人肺癌细胞株(A549)活性。可作为抗癌、肿瘤药物的候选化合物或先导化合物。
发明内容
本发明的目的在于，提供了如式(I)所示的含异噁唑杂环的噻吩[2,3-d]嘧啶化合物。经过活性研究表明，以该化合物作为活性成分具有抑大肠癌细胞株(HCT-116)和人肺癌细胞株(A549)活性。本发明通过如下技术方案实现：
一种式(I)所示的含异噁唑杂环的噻吩[2,3-d]嘧啶衍生物，或其药学上可接受的盐，或溶剂化物：
其中：R1和R2可以相同或不同，各自独立地选自氢，C1-6烷基，C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基或羟基取代的C1-6的烷基，任选被R7取代的芳基或任选被R8取代的杂芳基；
或者R1和R2与其相连的碳原子一起形成4至6元碳环或杂环，所述碳环或杂环任选被R11取代；所述杂环含有至少1个选自N，O或S的杂原子；
Z为-NR5-,C(R6)2，-S-或-O-,其中R5为氢或C1-6烷基，R6相同或不同，选自氢、C1-6的烷基、卤代C1-6烷基或者羟基取代的C1-6的烷基；
R3选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基或羟基取代的C1-6的烷基，n为0~5的整数;
R4选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基，任选被R9取代的芳基或任选被R10取代的杂芳基；
R7、R8、R9、R10或R11各自独立地选自氢，羟基，巯基，氰基，氨基，C1-6烷基氨基，二（C1-6烷基）氨基，硝基，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，羧基，卤代C1-6烷基，卤代C1-6烷氧基，卤代C1-6烷硫基，羟基取代的C1-6的烷基。
根据本发明的优选技术方案，式(I)中：
R1和R2可以相同或不同，各自独立地选自氢，C1-6烷基，C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基，芳基或被R7取代的芳基，或者
R1和R2与其相连的碳原子一起形成4至6元碳环，所述碳环任选被氢，C1-6烷基，卤素，硝基或氨基取代；
Z为-NR5-,C(R6)2，-S-或-O-,其中R5为氢或C1-3烷基，R6相同或不同，选自氢，C1-3的烷基，或者羟基取代的C1-3烷基；
R3选自氢、卤素，C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基，n为0-5的整数；
R4选自氢，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷基，芳基或被R9取代的芳基。
根据本发明的优选技术方案，式(I)中：
R1和R2可以相同或不同，各自独立地选自氢，C1-6烷基，C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基，苯基或被R7取代的苯基，或者
或者R1和R2与其相连的碳原子一起形成4至6元碳环；
R4选自氢，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷基，苯基或被R9取代的苯基。
根据本发明的优选方案，R1和R2各自独立地选自氢，C1-3烷基，苯基或被R7取代的苯基，更优选为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基或苯基；
Z为-NH-,CH2或-O-;
R3选自氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基或三氟甲基，n优选为1-4，更优选为2-3.
R4选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤代C1-6烷基，苯基或取代苯基。
根据本发明的更优选方案，R1和R2可以相同或不同，各自独立地选自C1-6烷基，苯基或被R7取代的苯基，更优选为氢、甲基、乙基、叔丁基、苯基，；
Z为-NH-或-O-，
R3优选在异噁唑环的邻位或对位，更优选为4-氟、4-氯、2-氯、4-溴、2,4-二氯、4-甲基、4-甲氧基、氢、4-三氟甲基或2,4-二甲氧基；
R4选自氢、甲基或苯基。
根据本发明，更优选R1选自氢，甲基，苯基；R2选自氢，甲基，乙基或叔丁基。
根据本发明的优选技术方案，其中：
R7、R8、R9或R10各自独立地选自氢，羟基，氰基，氨基，C1-6烷基氨基，二（C1-6烷基）氨基，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，羧基，卤代C1-6烷基，卤代C1-6烷氧基或代C1-6烷硫基。
进一步的，R7、R8、R9或R10各自独立地选自氢，羟基，巯基，氰基，氨基，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，羧基。更进一步地，R7、R8、R9或R10各自独立地选自氢，羟基，氰基，氨基，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基或羧基。
根据本发明，所述式(I)所示的噻吩[2,3-d]嘧啶化合物选自下述任一种化合物：
式(I)所示的含异噁唑杂环的噻吩[2,3-d]嘧啶化合物，可以分别选择与药学上可接受的酸形成药学上可接受的盐。其中术语“药学上可接受的盐”包括但不限于与无机酸形成的盐，如盐酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、亚磺酸盐、硝酸盐、及其类似盐，优选盐酸盐、硝酸盐、硫酸盐或磷酸盐。也包括与有机酸形成的盐，如乳酸盐、草酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-羟乙基磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、三氟乙酸或氨基酸；链烷酸盐如甲酸盐、乙酸盐等，或者HOOC-(CH2)n-COOH其中n是0-4的盐，及其类似盐。优选的有机酸盐选自甲酸盐、乙酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐或氨基酸盐。类似地，药学上可接受的阳离子包括但不限于钠、钾、钙、铝、锂和铵。
术语“溶剂化物”包括水合物和醇合物。
本发明还提供一种药物组合物，其包括前述的式(I)所示的噻吩[2,3-d]嘧啶化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及至少一种药学上可接受的、惰性的、无毒的赋形剂或载体或稀释剂。
根据所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包含一种或多种选自填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、泡腾剂、矫味剂、防腐剂和包衣材料的药学可接受的辅助材料。
本发明还提供一种药物制剂，其包含前述的式(I)所示的噻吩[2,3-d]嘧啶化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及至少一种药学上可接受的、惰性的、无毒的赋形剂或载体或稀释剂。
根据本发明的药物制剂，其特征在于，所述制剂优选为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂。
根据本发明的药物制剂，所述制剂选自片剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、颗粒剂、口服溶液剂、注射用水针、注射用冻干粉针、大输液或小输液。
本发明还提供一种用作药物的权利要求1-4的式(I)所示的噻吩[2,3-d]嘧啶化合物或其药学上可接受的盐，尤其是一种有效用于***/癌症的药物。
本发明还提供用作药物的前述任一项的式(I)所示的噻吩[2,3-d]嘧啶化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，尤其是一种用于治疗对于抑制EGFR过渡表达和/或活性过高有效的肿瘤的药物。
本发明还提供一种前述任一项的式(I)所示的噻吩[2,3-d]嘧啶化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于抗肿瘤或癌症药物中的应用。
根据本发明所述的应用，其中所述的肿瘤或癌症选自：膀胱癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、食道癌、肺癌、头颈癌、结肠癌、咽癌和胰腺癌等，更优选非小细胞肺癌。
根据本发明，还提供一种权利要求1-8中任一项的式(I)所示的噻吩[2,3-d]嘧啶化合物和/或药学上可接受的盐在制备抑制EGFR的过渡表达和/或活性过高的抑制剂中的应用。
本发明还提供了一种前述任一项的式(I)所示的噻吩[2,3-d]嘧啶化合物和/或药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于抑大肠癌细胞株(HCT-116)和人肺癌细胞株(A549)活性的药物中的应用。
本发明还提供了一种式(I)所示的含异噁唑杂环的噻吩[2,3-d]嘧啶化合物的制备方法，其特征在于，所述的方法包括如下步骤：
式II所示的5,6-二取代-4-氯-噻吩[2,3-d]嘧啶和式III所示的3-取代苯基-5-羟甲基-异噁唑或式IV所示的3-取代苯基-5-氨甲基-异噁唑，在干燥的有机溶剂和碱性缚酸剂体系中反应制备得到式(I-1)或式(I-2)所示的化合物：
同时，对于Z为其他取代基的式（I）化合物，例如R5为其他取代基的-NR5，C(R6)2，S时，可采用（II）与-NH（R5）或Cl-C(R6)2或3-取代苯基-5-巯基异噁唑通过相应的偶联反应制备，其中3-取代苯基-5-巯基异噁唑以丙炔硫醇为原料，采用式（III）的合成过程制备。
根据本发明，所述反应温度为-20℃至回流条件，优选室温至回流条件。
根据本发明，所述有机溶剂为芳烃，卤代烃，C1-C6低级醇类，四氢呋喃或二甲基亚砜（DMF）。优选地，所述溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、异丙醇、四氢呋喃或DMF，更优选异丙醇。
根据本发明，所述的碱性缚酸剂为有机碱或无机碱，所述的有机碱选自三乙胺、三丙胺、DMAP、叔丁醇钾等；所述的无机碱选自碳酸钾、氢化钠、碳酸钠等。优选的缚酸剂为三乙胺。
根据本发明，所述式(III)的中间体3-取代苯基5-羟甲基-异噁唑通过如下的方法制备：
（1）取代苯甲醛与羟胺或羟胺盐酸盐在甲醇/水体系中，在碳酸钠的催化下反应生成相应的苯甲醛肟；
（2）将步骤（1）制得的苯甲醛肟与丙炔醇在N-溴丁二酰亚胺（NCS）和碱性缚酸剂的作用下通过1,3-偶极环加成反应形成式（III）异噁唑化合物。
根据本发明，优选地，所述的碱性缚酸剂选自有机碱或无机碱，所述有机碱选自三乙胺、三丙胺、DMAP、DMF、N-甲基吗啉等；所述的无机碱选自碳酸钾、氢化钠、碳酸钠等。更优选的碱性缚酸剂为三乙胺。
所述反应温度为0度至回流温度，优选为室温至回流温度。
根据本发明，所述式(IV)的中间体3-取代苯基5-氨甲基-异噁唑通过如下的方法制备：
（3）式（III）的异噁唑化合物（优选通过前述方法获得）与磺酰氯反应获得式（V）化合物，；
根据本发明的优选技术方案，步骤（3）中，所述磺酰氯选自：甲磺酰氯、苯磺酰氯、取代苯磺酰氯（如卤代苯磺酰氯、烷基苯磺酰氯）等，更优选为甲磺酰氯。所述反应温度为-5度至回流温度，优选室温至回流温度。所述反应溶剂选自苯、甲苯、卤代芳烃、卤代烷烃（如氯仿或二氯甲烷）、四氢呋喃、乙腈及离子液体。更优选地，所述反应在二氯甲烷体系中回流反应。
（4）式（V）化合物与叠氮化钠反应，优选在DMF体系中，60℃温度下反应获得式（VI）化合物；
（5）式（VI）化合物与氯化铵及锌粉、铁粉或钯碳催化还原制备式（IV）化合物，优选所述催化剂在无机酸条件下进行催化，优选为盐酸或硫酸，所述催化剂优选为锌粉和氯化铵。
步骤（5）中优选的反应溶剂是水或有机溶剂（例如醇类，卤代烃类，芳烃类等）或其混合物，优选为乙醇和水的反应体系。
优选的合成路线如下所示：
更优选地，所述制备方法如下述流程所示：
同时，对于Z为其他取代基的式（III）或（IV）化合物，例如R5为其他取代基的-NR5，C(R6)2，S时，可采用相应的丙炔基氯，丙炔硫醇制备。
根据本发明，所述式II所示的5,6-二取代-4-氯-噻吩[2,3-d]嘧啶通过如下的过程制备：
（1）将3-氨基4,5-二取代噻吩-2-甲酸甲酯（VII）和醋酸甲脒在试剂1的作用下形成5,6-二取代的噻吩并嘧啶酮化合物（VIII），优选地，所述反应温度为0度至回流温度，更优选为室温至回流温度；
（2）化合物（VIII）在试剂2作用下形成式II所示的5,6-二取代-4-氯-噻吩[2,3-d]嘧啶，优选地，所述反应温度为0度至回流温度，更优选为室温至回流温度。
具体可见下述反应式
其中，Reagent 1选自：苯，甲苯，乙二醇单甲醚，乙二醇二甲醚，乙二醇单***，乙二醇二***，乙醇，1,2-二氯乙烷及离子液体等；Reagent 2选自：二氯亚砜，三氯氧磷，五氯化磷氯取代试剂等。
根据本发明，提供一种式(I)所示的含异噁唑杂环的噻吩[2,3-d]嘧啶化合物的制备方法，其特征在于，所述的方法包括如下步骤：
（1）取代苯甲醛与羟胺或羟胺盐酸盐在甲醇/水体系中，在碳酸钠的催化下，优选室温至回流温度下反应生成相应的苯甲醛肟；
（2）将步骤（1）制得的苯甲醛肟与丙炔醇在N-溴丁二酰亚胺（NCS）和三乙胺的作用下通过1,3-偶极环加成反应形成式（III）异噁唑化合物；
（3）式（III）的异噁唑化合物与甲磺酰氯反应，优选在二氯甲烷体系中、室温下获得式（V）化合物；
（4）式（V）化合物与叠氮化钠反应，优选在DMF体系中，60℃温度下反应获得式（VI）化合物；
（5）式（VI）化合物在锌粉和氯化铵催化下，在乙醇/水体系中回流制备式（IV）化合物；
（6）3-氨基4,5-二取代噻吩-2-甲酸甲酯（VII）和醋酸甲脒在试剂1的作用下形成5,6-二取代的噻吩并嘧啶酮化合物（VIII）；
（7）化合物（VIII）在试剂2作用下形成式II所示的5,6-二取代-4-氯-噻吩[2,3-d]嘧啶，
（8）式II所示5,6-二取代-4-氯-噻吩[2,3-d]嘧啶与式III所示的3-取代苯基-5-羟甲基-异噁唑或式IV所示的3-取代苯基-5-氨甲基-异噁唑，在干燥的有机溶剂和碱性缚酸剂体系中反应制备得到式(I-1)或式(I-2)所示的化合物。
如果需要，可以形成式(I)化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物。
根据本发明，所述的式I化合物，包括但不限于：它们的光学异构体，外消旋体及其混合物。
根据本发明，所述卤素或卤原子选自氟、氯或溴。
根据本发明，所述烷基为直链或支链烷基，如C1-6烷基，优选C1-3烷基，包括但不限于甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基，正己基等。
根据本发明，所述的4至6元碳环选自环丁基，环戊基，环己基。优选为环戊基或环己基。
根据本发明，所述的含有至少一个选自N,O,S杂原子的杂环选自四氢呋喃，四氢噻吩，氮杂环丁烷，吡咯烷基，吖啶，四氢吡咯，1，3-二氢噻唑，1，3-二氢噁唑，哌啶，哌嗪，吗啉，硫代吗啉，噻嗪，优选为哌嗪基、吗啉基或哌啶基。
根据本发明，所述芳基为单环或双环芳香烃基，例如C6-14芳基，所述芳基优选为苯基或萘基，更优选为苯基。
根据本发明，所述杂芳基为单环或双环杂芳香烃基，其中含杂原子的环优选为5员或6员杂芳基，其含有至少一个，优选有1-4个N、S或O杂原子的芳香环，所述杂芳基优选为吡啶基，嘧啶基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，吲哚基，吡咯基，噻吩基，呋喃基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，噻唑基，异噻唑基，噁唑基，异噁唑基，吡唑基，呋咱基，噻二唑基，四唑基等，更优选为吡咯基，噻吩基，呋喃基，吲哚基，苯并呋喃基。
术语“有效量”指的是：所述至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐对于能有效“治疗’个体的一种疾病或不适的用量。如果是癌症时，有效量能减少癌症或肿瘤细胞的数目；缩小肿瘤的大小；抑制或阻止肿瘤细胞向周边器官的侵入。例如：肿瘤蔓延入软组织或骨骼中；抑制或阻止肿瘤的转移；抑制或阻止肿瘤的生长；一定程度上减轻一种或多种与癌症相关的症状；减少发病率和死亡率；提高生活质量；或者是上述效果的结合。有效量可以是通过抑制EGFR活性来减少疾病症状的用量。对于癌症治疗，体内实验的效果可以通过评估如存活期、疾病进展时间(Time to Disease Progression,TTP)、反应率(response Rates,RR)持续反应期和/或生活质量来测量。专业人员已经意识到，有效量可以随着给药的途径、赋形剂的用量、以及与其他药物的合用而改变。
术语“有效量”还可指得是所述至少一种化合物和/或其至少一种药学上可接受的盐对抑制EGFR的过度表达和/或活性过高有效的剂量。
本发明的化合物均具有抗肿瘤、抗癌活性，尤其是具有抗大肠癌细胞珠(HCT-116)活性和抗人肺癌细胞A549活性。本发明的化合物在1×10-4M浓度下均具有抑制活性，实施例化合物的活性可以达到50%以上，优选60%以上，更优选80%以上。其中大多数化合物对大肠癌细胞珠(HCT-116)和人肺癌细胞A549同时具有较强的抑制活性。例如化合物S-101在1×10-4M浓度下对大肠癌细胞珠(HCT-116)的抑制率为68.8%，而且对人肺癌细胞A549的抑制率为88%，化合物S-3在1×10-4M浓度下对大肠癌细胞珠(HCT-116)的抑制率为70%，而且对人肺癌细胞A549的抑制率为86.4%，化合物S-83在1×10-4M浓度下对人肺癌细胞A549的抑制率高达89.4%。因而本发明的化合物可用作***、癌症的候选药物或先导化合物。
具体的实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明。需要说明的是，实施例化合物不是对本发明保护范围的限制，任何在本发明基础上做出的改进和变化都不违背本发明的精神。
其中，中间体和目标化合物的合成过程均以实施例中的代表说明，其余的中间体和目标化合物的合成过程同代表化合物。
仪器与试剂
AVANCE III核磁共振仪(400MHz,DMSO-d6,TMS为内标)，离子阱液质连用仪(DECAX-30000LCQ Deca XP),Shimadzu FTIR-8400S(日本岛津公司生产)，XT5数字显示显微熔点测定仪(北京市科仪电光仪器厂制造，温度未经校正)，可调波长式微孔板酶标仪(Molecular Devies SPECTRAMAX190)。化学试剂均为市售的分析纯或化学纯试剂，RPMI1640购自Gibco公司，磺酰罗丹明B(SulforodamineB,SRB)购自Sigma公司，三氯乙酸(TCA)、醋酸和Tris base unbuffer均为国产分析纯试剂。
实施例1式(III)中间体3-取代苯基-5-羟甲基-异噁唑及式(IV)中间体3-取代苯基5-氨甲基-异噁唑的合成
其中以R3为H作为示例：
(1)苯甲醛肟的合成
10.0mmol苯甲醛溶解在30mL 30%CH3OH和H2O溶液中，加入装有磁力搅拌器的三角瓶中，搅拌下加入10.0mmol盐酸羟氨，等盐酸羟氨溶解后缓慢加入5.0mmol干燥研细的碳酸钠。室温反应，TLC检测反应完成后，体系减压蒸除甲醇后，加入30mL H2O，二氯甲烷(3×30mL)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥有机层．脱溶剂即得苯甲醛肟粗产物，收率86.2%。该粗产物不用分离纯化直接进行下步反应。
(2)3-苯基-5-羟甲基-异噁唑
将10.0mmol苯甲醛肟和30mL干燥的二氯甲烷加入250mL单口圆底烧瓶中，搅拌下加入1.60g(12.0mmol)N-氯丁二酰亚胺(NCS)，微微加热至NCS全部溶解后，滴加0.56g(10.0mmol)2-丙炔-1-醇，随后缓慢滴加入20mL含10.1g(10.0mmol)三乙胺的二氯甲烷溶液，加完后体系回流．TLC检测反应完成后，母液水洗，无水硫酸钠干燥，柱分离(V石油醚:V乙酸乙酯5:1-2：1)即得3-苯基-5-羟甲基-异噁唑，收率76.8%。
(3)3-苯基-5-氨甲基-异噁唑
将10.0mmol 5-羟甲基-3-苯基-异噁唑和30mL干燥的二氯甲烷加入250mL单口圆底烧瓶中，冰浴搅拌下将含1.01g(10.0mmol)三乙胺的20mL二氯甲烷溶液加入体系中，接着将溶有1.37g(12.0mmol)甲磺酰氯(MsCl)的5mL二氯甲烷溶液缓慢滴加入体系中，冰浴反应2h后，室温反应。TLC检测反应完成后，母液水洗，5%的碳酸氢钠溶液洗，水洗，无水硫酸钠干燥，减压脱溶剂得粗产物5-甲磺酸-3-苯基-异噁唑-5-甲醇酯，收率68.0%。粗产物不必纯化直接进行下步反应。
将5.0mmol 5-甲磺酸-3-苯基-异噁唑-5-甲醇酯溶解在20mL干燥的DMF中，加入0.34g(5.20mmol)叠氮化钠，室温搅拌溶解后，置于45℃-50℃油浴中反应，TLC指示反应完成后，过滤，滤饼用***(2×30mL)洗涤，合并有机层，向有机层中加100mL水，用***(5×30mL)萃取，合并有机层，有机层水洗2次，无水硫酸钠干燥，脱溶剂后得粗产物3-苯基-5-叠氮甲基-异噁唑，收率90%，粗产物直接进行下面的还原反应．
5.0mmol 5-叠氮甲基-3-苯基-异噁唑溶解在80mL乙醇和20mL水的混合溶液中，将0.17g(2.6mmol)的锌粉和0.28g(5.2mmol)的NH4Cl加入体系，回流1h，真空脱去乙醇，向体系加入20mL水，用20%的氢氧化钠溶液调至pH值到12，向体系中加入50mL DCM，搅拌均匀后，过滤，滤渣在用少量的水溶解，过滤，合并两次的滤液，分出有机层，有机层，水洗，无水硫酸钠干燥，真空脱溶剂,残渣柱分离(V二氯甲烷：V甲醇，10：1)得产物3-苯基-5-氨甲基-异噁唑，收率75%．浅黄色固体,m.p:39-40℃,1H-NMR(400MHz,CDCl3,TMS),δppm:1.60（s,2H,NH2）,3.91(s,2H,CH2),6.40(s,1H),7.39(m,2H,Ar-H),7.76(m,2H,Ar-H)．
实施例2
中间体（II）的合成（以6-叔丁基-4-氯-噻吩[2,3-d]嘧啶的合成为例说明）：
将2.13g(10mmol)3-氨基-5-叔丁基-噻吩-2-甲酸甲酯加入250mL圆底单口圆底烧瓶中，接着加入100mL乙二醇单***和2.14g(20mmol)醋酸甲脒，体系在搅拌下回流反应，TLC检测反应完成后，体系冷却，然后减压蒸馏至乙二醇单***有30mL，体系冷藏数小时，有大量的固体析出，过滤，滤饼用冷藏的***洗涤数次，滤饼真空干燥后直接用于下步反应。
称取上述粗产物5克加入100mL圆底单口圆底烧瓶中，缓慢滴加3滴DMF的三氯氧磷溶液20mL，体系回流反应6h后，减压蒸除过量的三氯氧磷后，冷却后拌硅胶，柱分离（V(石油醚)：V(乙酸乙酯)=4:1-1:1）即得目标化合物6-叔丁基-4-氯-噻吩[2,3-d]嘧啶，浅黄色固体，1H-NMR(400MHz,CDCl3,TMS),δppm:1.43（s,9H,3CH3）,7.19(s,1H),8.84(s,1H)。
实施例3
5-甲基-4-[(3-苯基-异噁唑-5-基)-甲氧基-]-噻吩[2,3-d]嘧啶的合成
将0.184g(1mmol)的4-氯-噻吩[2,3-d]嘧啶溶解在5mL干燥的异丙醇中，搅拌下将溶有0.175g(1mmol)5-羟甲基-3-苯基-异噁唑的5mL异丙醇溶液缓慢滴加入反应体系，接着加入0.101g(1mmol)新蒸的三乙胺，体系室温搅拌30min后，60℃反应，TLC检测反应完成后，反应液真空浓缩，残渣直接柱分离V(石油醚)：V(乙酸乙酯)=9:1-4:1）即得目标化合物5-甲基-4-[(3-苯基-异噁唑-5-基)-甲氧基-]-噻吩[2,3-d]嘧啶(下表S-1)。其余的化合物按照5-甲基-4-[(3-苯基-异噁唑-5-基)-甲氧基-]-噻吩[2,3-d]嘧啶的合成过程合成。其结构均通过IR,1H NMR,ESI-MS等分析方法进行了表征。优选出的化合物的物性常数及光谱数据以列表的形式进行说明：
化合物的结构、代号及MS数据如下表所示：
表1-优选的化合物
表2-表1化合物的物态及IR数据
编号 物态 IR/cm-1
S-1 白色固体 3103,1567,1546,1442,1309,1026,770
S-2 白色固体 3107,1567,1548,1457,1444,1312,1028,817
S-3 白色固体 3107,1567,1548,1457,1444,1312,1028,821
S-4 白色固体 3107,1567,1548,1457,1444,1312,1028,836
S-5 白色固体 3107,1567,1548,1457,1444,1312,1028,829
S-6 白色固体 3107,1567,1548,1457,1444,1312,1028,817
S-7 白色固体 3107,1567,1548,1457,1444,1312,1028,845
S-8 白色固体 3107,1567,1548,1457,1444,1312,1028,847
S-9 白色固体 3107,1567,1548,1457,1444,1312,1028,817
S-10 白色固体 3107,1567,1548,1457,1444,1312,1028,816
S-11 白色固体 3237,3103,1567,1546,1442,1309,1026,770
S-12 白色固体 3230,3107,1567,1548,1457,1444,1312,1028,817
S-13 白色固体 3368,3107,1567,1548,1457,1444,1312,1028,821
S-14 白色固体 3228,3107,1567,1548,1457,1444,1312,1028,836
S-15 白色固体 3231,3107,1567,1548,1457,1444,1312,1028,829
S-16 白色固体 3238,3107,1567,1548,1457,1444,1312,1028,817
S-17 白色固体 3210,3107,1567,1548,1457,1444,1312,1028,845
S-18 白色固体 3218,3107,1567,1548,1457,1444,1312,1028,847
S-19 白色固体 3228,3107,1567,1548,1457,1444,1312,1028,817
S-20 白色固体 3218,3107,1567,1548,1457,1444,1312,1028,816
S-21 白色固体 3107,1567,1548,1457,1444,1312,1028,756
S-22 白色固体 3105,1567,1545,1457,1441,1312,1028,817
S-23 白色固体 3107,1567,1545,1457,1440,1312,1028,820
S-24 白色固体 3107,1565,1548,1457,1444,1312,1028,815
S-25 白色固体 3107,1567,1548,1457,1444,1312,1028,830
S-26 白色固体 3107,1566,1548,1456,1443,1312,1028,835
S-27 白色固体 3107,1567,1548,1457,1444,1312,1028,817
S-28 白色固体 3107,1567,1548,1457,1444,1312,1028,817
S-29 白色固体 3107,1567,1548,1457,1444,1312,1028,817
S-30 白色固体 3107,1567,1548,1457,1444,1312,1028,817
S-31 白色固体 3237,3103,1567,1546,1442,1309,1026,770
S-32 白色固体 3237,3103,1567,1546,1442,1309,1026,770
S-33 白色固体 3237,3103,1567,1546,1442,1309,1026,770
S-34 白色固体 3237,3103,1567,1546,1442,1309,1026,770
S-35 白色固体 3237,3103,1567,1546,1442,1309,1026,770
S-36 白色固体 3237,3103,1567,1546,1442,1309,1026,770
S-37 白色固体 3237,3103,1567,1546,1442,1309,1026,770
S-38 白色固体 3237,3103,1567,1546,1442,1309,1026,770
S-39 白色固体 3237,3103,1567,1546,1442,1309,1026,770
S-40 白色固体 3237,3103,1567,1546,1442,1309,1026,770
S-41 白色固体 3103,1567,1546,1442,1309,1026,770
S-42 白色固体 3103,1567,1546,1442,1309,1026,812
S-43 白色固体 3103,1567,1546,1442,1309,1026,835
S-44 白色固体 3103,1567,1546,1442,1309,1026,850
S-45 白色固体 3103,1567,1546,1442,1309,1026,832
S-46 白色固体 3103,1567,1546,1442,1309,1026,867
S-47 白色固体 3103,1567,1546,1442,1309,1026,856
S-48 白色固体 3103,1567,1546,1442,1309,1026,834
S-49 白色固体 3103,1567,1546,1442,1309,1026,865
S-50 白色固体 3103,1567,1546,1442,1309,1026,823
S-51 白色固体 3237,3103,1567,1546,1442,1309,1026,770
S-52 白色固体 3237,3103,1567,1546,1442,1309,1026,815
S-53 白色固体 3237,3103,1567,1546,1442,1309,1026,834
S-54 白色固体 3237,3103,1567,1546,1442,1309,1026,850
S-55 白色固体 3237,3103,1567,1546,1442,1309,1026,867
S-56 白色固体 3237,3103,1567,1546,1442,1309,1026,834
S-57 白色固体 3237,3103,1567,1546,1442,1309,1026,821
S-58 白色固体 3237,3103,1567,1546,1442,1309,1026,845
S-59 白色固体 3237,3103,1567,1546,1442,1309,1026,860
S-60 白色固体 3237,3103,1567,1546,1442,1309,1026,835
S-61 白色固体 3109,1571,1549,1510,1461,1431,1363,1322,1036,775
S-62 白色固体 3109,1571,1549,1510,1461,1431,1363,1322,1036,810
S-63 白色固体 3109,1571,1549,1510,1461,1431,1363,1322,1036,823
S-64 白色固体 3109,1571,1549,1510,1461,1431,1363,1322,1036,835
S-65 白色固体 3109,1571,1549,1510,1461,1431,1363,1322,1036,840
S-66 白色固体 3109,1571,1549,1510,1461,1431,1363,1322,1036,860
S-67 白色固体 3109,1571,1549,1510,1461,1431,1363,1322,1036,851
S-68 白色固体 3109,1571,1549,1510,1461,1431,1363,1322,1036,875
S-69 白色固体 3109,1571,1549,1510,1461,1431,1363,1322,1036,835
S-70 白色固体 3109,1571,1549,1510,1461,1431,1363,1322,1036,832
S-71 白色固体 3237,3103,1567,1546,1442,1309,1026,775
S-72 白色固体 3237,3103,1567,1546,1442,1309,1026,821
S-73 白色固体 3237,3103,1567,1546,1442,1309,1026,835
S-74 白色固体 3237,3103,1567,1546,1442,1309,1026,845
S-75 白色固体 3237,3103,1567,1546,1442,1309,1026,835
S-76 白色固体 3237,3103,1567,1546,1442,1309,1026,851
S-77 白色固体 3237,3103,1567,1546,1442,1309,1026,823
S-78 白色固体 3237,3103,1567,1546,1442,1309,1026,853
S-79 白色固体 3237,3103,1567,1546,1442,1309,1026,835
S-80 白色固体 3237,3103,1567,1546,1442,1309,1026,843
S-81 白色固体 3109,1571,1549,1510,1461,1431,1363,1322,1036,775
S-82 白色固体 3109,1571,1549,1510,1461,1431,1363,1322,1036,845
S-83 白色固体 3109,1571,1549,1510,1461,1431,1363,1322,1036,845
S-84 白色固体 3109,1571,1549,1510,1461,1431,1363,1322,1036,845
S-85 白色固体 3109,1571,1549,1510,1461,1431,1363,1322,1036,845
S-86 白色固体 3109,1571,1549,1510,1461,1431,1363,1322,1036,845
S-87 白色固体 3109,1571,1549,1510,1461,1431,1363,1322,1036,845
S-88 白色固体 3111,1571,1548,1512,1461,1429,1372,1322,1036,846
S-89 白色固体 3109,1571,1549,1510,1461,1431,1363,1322,1036,845
S-90 白色固体 3109,1571,1549,1510,1461,1431,1363,1322,1036,827
S-91 白色固体 3237,3109,1571,1549,1461,1431,1363,1322,1036,775
S-92 白色固体 3230,3109,1571,1549,1461,1431,1363,1322,1036,845
S-93 白色固体 3368,3109,1571,1549,1461,1431,1363,1322,1036,845
S-94 白色固体 3228,3109,1571,1549,1461,1431,1363,1322,1036,845
S-95 白色固体 3231,3109,1571,1549,1461,1431,1363,1322,1036,845
S-96 白色固体 3238,3109,1571,1549,1461,1431,1363,1322,1036,845
S-97 白色固体 3210,3109,1571,1549,1461,1431,1363,1322,1036,845
S-98 白色固体 3218,3111,1571,1548,1461,1429,1372,1322,1036,,846
S-99 白色固体 3228,3109,1571,1549,1461,1431,1363,1322,1036,845
S-100 白色固体 3218,3109,1571,1549,1461,1431,1363,1322,1036,827
S-101 白色固体 3103,1567,1546,1442,1309,1026,770
S-102 白色固体 3107,1567,1548,1457,1444,1312,1028,817
S-103 白色固体 3107,1567,1548,1457,1444,1312,1028,821
S-104 白色固体 3107,1567,1548,1457,1444,1312,1028,836
S-105 白色固体 3107,1567,1548,1457,1444,1312,1028,829
S-106 白色固体 3107,1567,1548,1457,1444,1312,1028,817
S-107 白色固体 3107,1567,1548,1457,1444,1312,1028,845
S-108 白色固体 3107,1567,1548,1457,1444,1312,1028,847
S-109 白色固体 3107,1567,1548,1457,1444,1312,1028,817
S-110 白色固体 3107,1567,1548,1457,1444,1312,1028,816
S-111 白色固体 3237,3103,1567,1546,1442,1309,1026,770
S-112 白色固体 3230,3107,1567,1548,1457,1444,1312,1028,817
S-113 白色固体 3368,3107,1567,1548,1457,1444,1312,1028,821
S-114 白色固体 3228,3107,1567,1548,1457,1444,1312,1028,836
S-115 白色固体 3231,3107,1567,1548,1457,1444,1312,1028,829
S-116 白色固体 3238,3107,1567,1548,1457,1444,1312,1028,817
S-117 白色固体 3210,3107,1567,1548,1457,1444,1312,1028,845
S-118 白色固体 3218,3107,1567,1548,1457,1444,1312,1028,847
S-119 白色固体 3228,3107,1567,1548,1457,1444,1312,1028,817
S-120 白色固体 3218,3107,1567,1548,1457,1444,1312,1028,816
S-121 白色固体 3109,1561,1531,1510,1455,1434,1386,1311,1028,826
S-122 白色固体 3124,2957,1613,1571,1562,1460,1396,1311,1075,1058,888
S-123 白色固体 3124,2957,1613,1571,1562,1460,1396,1311,1075,1058,888
S-124 白色固体 3124,2957,1613,1571,1562,1460,1432,1311,1075,1058,888
S-125 白色固体 3124,2957,1613,1571,1562,1460,1432,1311,1075,1058,888
S-126 白色固体 3124,2957,1613,1571,1562,1460,1396,1311,1075,1058,888
S-127 白色固体 3124,2957,1613,1571,1562,1460,1396,1311,1075,1058,888
S-128 白色固体 3124,2957,1613,1571,1562,1460,1432,1311,1075,1058,888
S-129 白色固体 3124,2957,1613,1571,1562,1460,1432,1311,1075,1058,888
S-130 白色固体 3124,2957,1613,1571,1562,1460,1432,1311,1075,1058,888
S-131 白色固体 3237,3109,1561,1531,1510,1455,1434,1386,1028,826
S-132 白色固体 3230,3124,2957,1613,1571,1562,1460,1396,1311,1075,888
S-133 白色固体 3368,3124,2957,1613,1571,1562,1460,1432,1396,888
S-134 白色固体 3228,3124,2957,1613,1571,1562,1460,1432,1396,888
S-135 白色固体 3231,3124,2957,1613,1571,1562,1460,1432,1396,1075
S-136 白色固体 3238,3124,2957,1613,1571,1562,1460,1432,1396,1075
S-137 白色固体 3210,3124,2957,1613,1571,1562,1460,1432,1396,1311
S-138 白色固体 3218,3124,2957,1613,1571,1562,1460,1432,1396,1075
S-139 白色固体 3228,3124,2957,1613,1571,1562,1460,1432,1396,1311,1057
S-140 白色固体 3218,3124,2957,1613,1571,1562,1460,1432,1396,1311
表3-表1中化合物的1HNMR数据
实施例4本发明化合物药学上可接受的盐的制备
以5-甲基-4-[(3-苯基-异噁唑-5-基)-甲氧基-]-噻吩[2,3-d]嘧啶的盐酸盐和醋酸盐的制备来说明之，其余化合物的盐的制备同该过程。
(1)5-甲基-4-[(3-苯基-异噁唑-5-基)-甲氧基-]-噻吩[2,3-d]嘧啶盐酸盐的制备
将0.5mmol的5-甲基-4-[(3-苯基-异噁唑-5-基)-甲氧基-]-噻吩[2,3-d]嘧啶加入20mL(V：V，1:1)5%的盐酸溶液和甲醇混合溶液中，微热搅拌使其溶解后，室温缓慢蒸发结晶即得5-甲基-4-[(3-苯基-异噁唑-5-基)-甲氧基-]-噻吩[2,3-d]嘧啶盐酸盐，白色固体，收率：72%。
(2)5-甲基-4-[(3-苯基-异噁唑-5-基)-甲氧基-]-噻吩[2,3-d]嘧啶醋酸盐的制备:
将0.5mmol 5-甲基-4-[(3-苯基-异噁唑-5-基)-甲氧基-]-噻吩[2,3-d]嘧啶加入盛有10mL干燥二氯甲烷的50mL单口圆底烧瓶中，搅拌下加入2mL冰乙酸，30℃-40℃搅拌1-2h,冷却后冷藏结晶，过滤，真空干燥后即得5-甲基-4-[(3-苯基-异噁唑-5-基)-甲氧基-]-噻吩[2,3-d]嘧啶乙酸盐，无色固体，收率：58%。
实施例5
采用SRB法进行了抗大肠癌细胞株(HCT-116)和人肺癌细胞株(A549)活性筛选，筛选过程参考文献(Li M.H.;Miao Z.H.;Tan W.F.et al.Clin.Cancer Res.2004,10(24):8266-8274)。
具体的实验步骤如下：
(1)根据肿瘤细胞的生长速率，将处于对数生长期的大肠癌细胞株(HCT-116)接种于96孔培养板，贴壁生长24小时后，将1×10-4M的药品加入，其浓度设3个复孔，并设相应浓度的生理盐水对照及无细胞调零孔，肿瘤/癌细胞在37℃、5%CO2条件下培养72小时；(2)取出培养板，每孔用10%冷三乙酸(TCA)溶液固定细胞，4℃放置1小时；(3)弃固定液，用蒸馏水洗涤5次，空气中自然干燥；(4)然后加入由1%的冰乙酸配制的SRB溶液，室温染色15分钟；(5)去上清液，用1%的醋酸溶液洗涤5次，空气干燥；(6)最后加入Tris溶液，在平板震荡器上震荡5分钟。用可调波长式微孔板酶标仪测560nm波长下的吸光度值(A560)。采用如下的公式计算酶抑制率。
测得式(I)所示的化合物或其盐在1×10-4M浓度下抑制大肠癌细胞珠(HCT-116)和人肺癌细胞A549的活性。实验结果见下表5和表6。
表5-式(I)中部分实施例化合物抑制大肠癌细胞珠(HCT-116)活性测试结果
化合物编号 抑制率(%) 化合物编号 抑制率(%)
S-3 70.0 S-101 68.8
S-83 69.6 S-102 62.9
S-87 72.7 S-103 71.1
S-88 60.9 S-107 72.9
表6-式(I)中部分实施例化合物抑制人肺癌细胞A549的活性测试结果
化合物编号 抑制率(%) 化合物编号 抑制率(%)
S-1 85.0 S-8 85.9
S-2 80.0 S-83 89.4
S-3 86.4 S-101 88.0
S-5 80.8 S-106 71.6
S-6 75.6 S-121 54.1

Claims (20)

1.一种式(I)所示的噻吩[2,3-d]嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，
其中：
R1和R2可以相同或不同，各自独立地选自氢，C1-6烷基，C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基或羟基取代的C1-6烷基；
或者R1和R2与其相连的碳原子一起形成4至6元碳环，所述碳环任选被R11取代；
Z为-NR5-,C(R6)2，-S-或-O-,其中R5为氢或C1-6烷基，R6相同或不同，选自氢，C1-6烷基，卤代C1-6烷基或羟基取代的C1-6烷基；
R3选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基，卤代C1-6烷氧基或羟基取代的C1-6烷基，n为0～5的整数；
R4选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R11各自独立地选自氢，羟基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，硝基，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，卤代C1-6烷基，卤代C1-6烷氧基。
2.根据权利要求1的噻吩[2,3-d]嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，其中
R1和R2可以相同或不同，各自独立地选自氢，C1-3烷基，C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基，或者
R1和R2与其相连的碳原子一起形成4至6元碳环，所述碳环任选被氢，C1-6烷基，卤素，硝基或氨基取代；
R4选自氢，C1-6烷基，C1-6烷氧基。
3.根据权利要求1或2的噻吩[2,3-d]嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，其中
R1和R2各自独立地选自氢，C1-3烷基；
Z为-NH-,CH2或-O-；
R3选自氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基或三氟甲基，n为1-4；
R4选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基。
4.根据权利要求3的吩[2,3-d]嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，其中
R1和R2可以相同或不同，各自独立地选自C1-6烷基，
Z为-NH-或-O-，
R3在异噁唑环的邻位或对位；
R4选自氢、甲基。
5.根据权利要求3的吩[2,3-d]嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，其中
R1和R2各自独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基；
n为2-3。
6.根据权利要求4的吩[2,3-d]嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，其中
R1和R2各自独立地选自氢、甲基、乙基、叔丁基。
7.根据权利要求4的吩[2,3-d]嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，其中
R1选自氢，甲基；
R2选自氢，甲基，乙基或叔丁基；
R3选自4-氟、4-氯、2-氯、4-溴、2,4-二氯、4-甲基、4-甲氧基、氢、4-三氟甲基或2,4-二甲氧基；
R4选自氢、甲基。
8.根据权利要求1-2任一项的噻吩[2,3-d]嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，选自：
9.一种药物组合物，其包括权利要求1-8任一项式(I)所示的噻吩[2,3-d]嘧啶化合物，或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的、惰性的、无毒的赋形剂。
10.一种药物组合物，其包括权利要求1-8任一项式(I)所示的噻吩[2,3-d]嘧啶化合物，或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的、惰性的、无毒的载体。
11.一种药物组合物，其包括权利要求1-8任一项式(I)所示的噻吩[2,3-d]嘧啶化合物，或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的、惰性的、无毒的稀释剂。
12.根据权利要求9-11任一项的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包含一种或多种选自填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、泡腾剂、矫味剂、防腐剂和包衣材料的药学可接受的辅助材料。
13.根据权利要求9-11任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为制剂形式。
14.根据权利要求13的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂。
15.根据权利要求14的药物组合物，其特征在于，所述制剂选自分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、颗粒剂、口服溶液剂、注射用水针、注射用冻干粉针、大输液或小输液。
16.一种权利要求1-8任一项的式(I)所示的噻吩[2,3-d]嘧啶化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抗肿瘤或癌症药物中的应用。
17.根据权利要求16的应用，其特征在于，所述的肿瘤或癌症选自：膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、食道癌、肺癌、头颈癌、结肠癌、咽癌和胰腺癌。
18.根据权利要求17的应用，其特征在于，所述肿瘤或癌症选自非小细胞肺癌。
19.一种权利要求1-8中任一项的式(I)所示的噻吩[2,3-d]嘧啶化合物或药学上可接受的盐在制备抑制EGFR的过渡表达和/或活性过高的抑制剂中的应用。
20.一种权利要求1-8任一项的式(I)所示的噻吩[2,3-d]嘧啶化合物或药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，所述的方法包括如下步骤：
2,5,6-三取代-4-氯-噻吩[2,3-d]嘧啶(式II)和3-取代苯基-5-羟甲基-异噁唑(式III)或3-取代苯基-5-氨甲基-异噁唑(式VI)为原料，在干燥的有机溶剂和碱性缚酸剂体系中反应制备：
如果需要，形成式I化合物的药学上可接受的盐。
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