HRP20000286A2

HRP20000286A2 - Thienopyrimidine and thienopyridine derivatives useful as anticancer agents

Info

Publication number: HRP20000286A2
Application number: HR20000286A
Authority: HR
Inventors: Michael John Munchhof; Susan Beth Sobolov-Jaynes
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 1997-11-11
Filing date: 2000-05-10
Publication date: 2000-12-31
Also published as: US6492383B1; HUP0100287A3; BG104412A; BG65180B1; NZ520093A; CN1280580A; UY25344A1; UY25238A1; IL135636A0; AP9801389A0; UA72881C2; HUP0100287A2; HN1998000168A; WO1999024440A1; CZ20001709A3; GT199800180A; PA8462401A1; JP2001522853A; AP976A; EA200000391A1

Description

Stanje tehnike

Ovaj izum se odnose na biciklične derivate pirimidina i piridina koji su primjenljivi u tretiranju hiperproliteratifnih oboljenja, takvih kao što su karcinomi kod sisavaca. Ovaj izum se također odnose na postupak za korištenje takvih spojeva u tretiranju hiperproliferativnih oboljenja kod sisavaca, naročito kod ljudi, i na farmaceutske preparate koji sadrže takve spojeve.

Spojevi koji su primjenljivi u tretiranju hiperproliferativnih oboljenja također su opisani u slijedećim supridruženim patentnim prijavama: međunarodna PCT patentna prijava br. PCT/IB97/00675 (podnesena 11. lipnja 1997.), privremena US patentna prijava br. 60/041846 (podnesena 9. travnja 1997.), privremena US patentna prijava br. 60/031862 (podnesena 27. novembra 1996.), privremena US patentna prijava br. 60/028881 (podnesena 17. oktobra 1996.), međunarodna PCT patentna prijava br. PCT/IB97/00584 (podnesena 22. svibnja 1997.), US patentna prijava br. 08/653,786 (podnesena 28. svibnja 1996.), međunarodna PCT patentna prijava objavljena kao WO 96/40142 (publicirana 19. prosinca 1996.), međunarodna PCT patentna prijava objavljena kao WO 97/13771 (publicirana 17. travnja 1997.), i međunarodna PCT patentna prijava objavljena kao WO 95/23141 (publicirana 31. kolovoza 1995.). Svaka od nabrojanih US patentnih prijava i međunarodnih PCT patentnih prijava ugrađena je ovdje pomoću reference u svoj svojoj cijelosti.

Poznato je da stanica može postati karcinomogena na osnovi transformacije dijela svoje DNA u onkogen (tj. gen koji poslije aktivacije dovodi do formiranja malignih tumornih stanica). Mnogi onkogeni kodiraju proteine koji su nenormalne tirozinske kinaze, i koji su sposobni izazvati transformaciju stanice. Alternativno, prekomjerna ekspresija normalne proto-onkogene tirozinske kinaze također može dovesti do proliferativnih poremećaja, što ponekad dovodi do malignog fenotipa.

Receptorske tirozinske kinaze su veliki enzimi koji prolaze kroz membranu stanice i posjeduju ekstravezujuću domenu za faktore rasta takve kao što je epidermalni faktor rasta, transmembranska domena i intrastanični dio koji funkcioniraju kao kinaza u fosforilatno specifičnom tirozinskom ostatku u proteinima i tako utječu na proliferaciju stanice. Naprijed spomenute tirozinske kinaze mogu biti klasificirane kao receptor faktora rasta (npr. EGFR, PDGFR, FGFR i erbB2) ili kao nereceptorske kinaze (npr. c-src i bcr-abl). Poznato je da su kinaze često nenormalno ekspresirane kod humanih karcinoma, takvih kao što su karcinom dojke, želučano-crijevni karcinomi takvi kao što su karcinom debelog crijeva, rektuma ili želuca, leukemija i karcinom jajnika, bronhija ili pankreasa. Nenormalna erbB2 aktivnost bila je potvrđena u karcinomima dojke, jajnika, ne-malih stanica pluća, pakreasa, želuca i debelog crijeva. Također se pokazalo da je receptor epidermalnoh faktora rasta (EGFR) bio mutiran ili prekomjerno izražen kod mnogih humanih karcinoma, takvih kao što su karcinom mozga, pluća, bešike, želuca, dojke, glave i vrata, esofagni, ginekološki i tiroidni karcinomi. Zato se vjeruje da su inhibitori receptora tirozinskih kinaza, takvi kao što su spojevi opisanog izuma, primjenljivi kao selektivni inhibitori rasta karcinomnih stanica kod sisavaca.

Također je pokazano da EFGR inhibitori mogu biti primjenljivi u tretiranju pankreatitisa i bubrežnih oboljenja (takvih kao što su proliferativni glomerulonefritis i bubrežno oboljenje koje je inducirano sa dijabetesom), i da mogu smanjiti uspješnu blastocitnu implantaciju, te se stoga mogu primijeniti kao kontraceptivi. Vidi međunarodnu PCT patentnu prijavu objevljenu kao WO 95/19970 (publicirana 27. srpanj 1995.).

Poznato je da polipeptidni faktori rasta, takvi kao što je vaskularni endotelijalni faktor rasta (VEGF) koji ima visoki afinitet prema receptoru insert-domene, a koji sadrži humanu kinazu (KDR), ili receptoru kinaze 1 jetre mišjeg zametka (FLK-1), su bili vezani sa proliferacijom endotelijalnih stanica, te još više sa vaskulogenezisom i angiogenezisom. Vidi međunarodnu PCT patentnu prijavu objevljenu kao WO 95/21613 (publicirana 17. kolovoza 1995.). Agensi, takvi kao što su spojevi ovog izuma koji su sposobni vezati ili modulirati KDR/FLK-1 receptor, mogu biti korišteni za tretiranje poremećaja koji su povezani sa vaskulogenezisom ili angiogenezisom, takvih kao što su dijabetes, dijabetska retinopatija, hemangioma, glioma, melanom, Kaprosi-jev sarkom, i karcinom jajnika, dojke, pluća, pankreasa, prostate, debelog crijeva i epidermoidni karcinom.

Kratki opis izuma

Opisani izum se odnosi na spojeve formula 1 i 2

[image]

i na farmaceutski prihvatljive soli i hidrate ovih spojeva, gdje

X1 je N ili CH;

R1 je H, C1-C6 alkil ili -C(O)(C1-C6 alkil);

R2 je C6-C10 aril ili 5-13 člani heterocikl, gdje su spomenute R2 grupe po izboru supstituirane sa 1 do 5 R5 supstituenata;

svaki R3 se nezavisno bira između H, -C(O)OR9, i C1-C6 alkil, gdje je spomenuti alkil po izboru supstituiran sa 1 do 5 R5 grupa;

R4 je R3, -OR9, ili -NR9R10;

svaki R5 se nezavisno bira između halo, cijano, nitro, trifluorometoksi, trifluorometil, azido, -C(O)R8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -OR9, -SO2NR6R7, C1-C6 alkil, -(CH2)jO(CH2)qNR6R7, -(CH2)tO(CH2)qOR9, -(CH2)tOR9, -S(O)j(C1-C6 alkil), -(CH2)t(C6-C10 aril), -(CH2)t(5-10 člani heterocikl), -C(O)(CH2)t(C6-C10 aril), -(CH2)tO(CH2)j(C6-C10 aril), -(CH2)tO(CH2)q(5-10 člani heterocikl), -C(O)(CH2)t(5-10 člani heterocikl), -(CH2)jNR7(CH2)qNR6R7, -(CH2)jNR7CH2C(O)NR6R7, -(CH2)jNR7(CH2)qNR9C(O)R8,-(CH2)jNR7(CH2)tO(CH2)qOR9,-(CH2)jNR7(CH2)qS(O)j(C1-C6 alkil, -(CH2)jNR7(CH2)tR6, -SO2(CH2)t(C6-C10 aril), i -SO2(CH2)t(5-10 člani heterocikl), gdje j je cijeli broj koji ide od 0 do 2, t je cijeli broj koji ide od 0 do 6, q je cijeli broj koji ide od 2 do 6, -(CH2)q- i -(CH2)t- dijelovi gornjih R5 grupa su po izboru uključeni u ugljik-ugljik dvostruku ili trostruku vezu, gdje t je cijeli broj između 2 i 6, i alkil, aril i heterociklični dijelovi gornjih R5 grupa su po izboru supstituirani sa 1 do 3 supstituenata koji se nezavisno biraju između halo, cijano, nitro, trifluorometil, azido, -C(O)R8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -NR6-C(O)R7, -C(O)NR6R7, -(CH2)tNR6R7, C1-C6 alkil, -(CH2)t(C6-C10 aril), -(CH2)t(5-10 člani heterocikl), -(CH2)tO(CH2)qOR9, i -(CH2)tOR9, gdje t je cijeli broj koji ide od 0 do 6 i q je cijeli broj koji ide od 2 do 6;

svaki R6 i R7 se nezavisno bira između H, C1-C6 alkil, -(CH2)t(C6-C10 aril), -(CH2)t(5-10 člani heterocikl), -(CH2)tO(CH2)qOR9, i -(CH2)tOR9, gdje t je cijeli broj koji ide od 0 do 6 i q je cijeli broj koji ide od 2 do 6, i alkil, aril i heterociklični dijelovi gornjih R6 i R7 grupa su po izboru supstituirani sa 1 do 3 supstituenata koji se nezavisno biraju između halo, cijano, nitro, trifluorometil, azido, -C(O)R8, -C(O)OR8, -CO(O)R8, -OC(O)OR8, -NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10, -NR9R10, C1-C6 alkil, -(CH2)t(C6-C10 aril), -(CH2)t(5-10 člani heterocikl), -(CH2)tO(CH2)qOR9, i -(CH2)tOR9, gdje t je cijeli broj koji ide od 0 do 6 i q je cijeli broj koji ide od 2 do 6, uz pretpostavku da kada su R6 i R7 spojeni na isti atom dušika, tada R6 i R7 nisu oba direktno vezani na dušik preko kisika;

svaki R8 se nezavisno bira između H, C1-C10 alkil, -(CH2)t(C6-C10 aril), i -(CH2)t(5-10 člani heterocikl), gdje t je cijeli broj koji ide od 0 do 6;

svaki R9 i R10 se nezavisno bira između H i C1-C6 alkil;

R11 je H, C1-C6 alkil, -C(O)NR6R9, -C(O)(C6-C10 aril), -(CH2)t(C6-C10 aril), ili -(CH2)t(5-10 člani heterocikl), gdje t je cijeli broj koji ide od 0 do 6, gdje spomenute R11 grupe, koje nisu H, su po izboru supstituirane sa 1 do 5 R5 grupa; i

R12 je H, C1-C6 alkil, -C(O)(C1-C6 alkoksi), -S(O)j(C1-C6 alkil), -SO2(CH2)t(C6-C10 aril), -(CH2)t(C6-C10 aril), -(CH2)t(5-10 člani heterocikl), -(CH2)tO(CH2)qOR9, ili -(CH2)tOR9, gdje j je cijeli broj koji ide od 0 do 2, t je cijeli broj koji ide od 0 do 6 i q je cijeli broj koji ide od 0 do 6.

Poželjni spojevi formule 1 uključuju one spojeve gdje R11 je -(CH2)t(C6-C10 aril) ili -(CH2)t(5-10 člani heterocikl), gdje t je cijeli broj koji ide od 0 do 6, gdje spomenute R11 grupe su po izboru supstituirane sa 1 do 5 R5 grupa. Specifično poželjne R11 grupe uključuju fenil ili piridil, gdje spomenute fenil i piridil grupe su po izboru supstituirane sa 1 do 5 R5 grupa.

Drugi poželjni spojevi uključuju one spojeve formule 1 gdje X1 je CH.

Drugi poželjni spojevi uključuju one spojeve formule 1 gdje R2 je fenil grupa koja je po izboru supstituirana sa 1 do 5 R5 grupa, ili R2 je grupa formule

[image]

gdje X2 je -S- ili -N(R6)-, X3 je N ili CH, isprekidana linija u formuli 3 predstavlja po izboru dvostruku vezu, i gornje R2 grupe u formulama 3 i 5 su po izboru supstituirane sa 1 do 5 R5 supstituenata i R2 grupe u formulama 4 i 6 su po izboru supstituirane sa 1 do 5 R5 supstituenata. Specifično poželjni spojevi uključuju one spojeve gdje R2 je grupa formule 3 koja je data naprijed, gdje spomenuta grupa je po izboru supstituirana sa 1 do 5 R5 supstituenata.

Specifične realizacije opisanog izuma uključuju slijedeće spojeve:

(3-etinil-fenil)-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

(3-etinil-fenil)-[6-(4-metoki-fenil)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

Benzo[b]tiofen-5-il-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

(1H-indol-5-il)-[6-(4-metoksi-fenil)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

(1H-indol-5-il)-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-(2-pirol-1-il-fenil)-amin;

(5-fenil-1H-pirazol-3-il)-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

(5-fenil-1H-pirazol-3-il)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

(1H-indol-5-il)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

N-(5-fenil)-1-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-1H-[1,2,4]triazol-3,5-diamin;

3-[3-fenil-5-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il-amio)-pirazol-1-il]-propionitril;

(5-furan-2-il-2H-pirazol-3-il)-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-(5-tiofen-2-il-2H-pirazol-3-il)-amin;

N-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-benzen-1,4-diamin;

N-[4-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamid;

N-metil-N'-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-benzen-1,4-diamin;

(1H-indazol-5-il)-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

[5-(4-kloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

Benzotiazol-6-il-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

4-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamid;

4-metil-N-[4-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il-amino)-fenil]-benzensulfonamid;

N-fenil-N'-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-benzen-1,4-diamin;

(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-(2H-pirazol-3-il)-amin;

(1H-indazol-6-il)-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

N,N-dimetil-N'-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-benzen-1,4-diamin;

(2,3-dimetil-1H-indol-5-il)-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

N-etil-N'-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-benzen-1,4-diamin;

[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-fenil-metanon;

(1H-indol-5-il)-(6-p-tolil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

(5-furan-2-il-2H-pirazol-3-il)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

Tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-(5'-tiofen-2-il-2H-pirazol-3-il)-amin;

[5-(4-kloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

(2H-pirazol-3-il)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

Tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-(5-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-amin;

4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-benzaldehid;

[6-(4-kloro-fenil)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-(1H-indol-5-il)-amin;

[6-(4-fluoro-fenil)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-(1H-indol-5-il)-amin;

(1H-indol-5-il)-(6-tiofen-3-il-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

2-[3-(4-kloro-fenil)-5-(tieno[3,2-d]pirimidin-4-il-amino)-pirazol-1-il]-etanol;

(1H-indol-5-il)-[6-(4-trifluorometil-fenil)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

(1H-indol-5-il)-[6-(4-metilsulfanil-fenil)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

(1H-indol-5-il)-[6-(3-nitro-fenil)-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

[6-(3-kloro-4-fluoro-fenil)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-(1H-indol-5-il)-amin;

[5-(4-metoksi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

4-[5-(tieno[3,2-d]pirimidin-4-il-amino)-1H-pirazol-3-il]-benzove kiseline metil ester;

(5-metil-2H-pirazol-3-il)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

5-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il-amino)-1H-indol-2-karboksilne kiseline etil ester;

(6-benzofuran-2-il-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-(1H-indol-5-il)-amin;

Tieno[3,2-d]pirimidin-4-il-(5-m-tolil-2H-pirazol-3-il)-amin;

[5-(3-kloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

[6-(4-etil-fenil)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-(1H-indol-5-il)-amin;

4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-benzoeve kiseline metil ester;

4-[5-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il-amin)-1H-pirazol-3-il]-benzoeva kiselina;

(1H-indol-5-il)-(6-tiofen-2-il-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

[5-(2-kloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

(1H-indol-5-il)-(6-piridin-3-il-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

(1H-indol-5-il)-[6-(3-metoksi-fenil)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

{4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-fenil}-metanol;

[6-(3,4-dimetoksi-fenil)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-(1H-indol-5-il)-amin;

[6-(4-dimetilamino-fenil)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-(1H-indol-5-il)-amin;

[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-fenil-metanol;

4-(1H-indol-5-ilsmino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksilne kiseline (2-dimetilamino-etil)-amid;

(1H-indol-5-il)-[6-(4-trifluorometoksi-fenil)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

(1H-indol-5-il)[6-(2-metoksi-fenil)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-fenol;

[6-(5-dietoksimetil-tiofen-2-il)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-(1H-indol-5-il)-amin;

4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksilne kiseline (2-metoksi-etil)-amid;

N-{4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-benzil}-N,N'-dimetil-etan-1,2-diamin;

(1H-indol-5-il)-(6-{4-[(2-metoksi-etilamino)-metil]-fenil}-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

(1H-indol-5-il)-{6-[2-(4-metil-pirazin-1-il)-fenil]-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-amin;

4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksilne kiseline propilamid;

2-{4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-benzilamino}-etanol;

[6-(2,4-dimetoksi-fenil)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-(1H-indol-5-il)-amin;

[6-(4-dietilamino-fenil)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-(1H-indol-5-il)-amin;

[6-(4-etoksi-fenil)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-(1H-indol-5-il)-amin;

3-{4-[4-(1H-indol-5-il)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-benzilamino}-propan-1,2-diol;

(1H-indol-5-il)-[6-(4-propilaminometil-fenil)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-amin;

(1H-indol-5-il)-(6-{4-[(3-metoksi-propilamino)-metil]-fenil}-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

[6-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-(1H-indol-5-il)-amin;

(1H-indol-5-il)-[6-(3-metilsulfanil-fenil)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-amin;

(1H-indol-5-il)-[6-(5-metil-tiofen-2-il)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-amin;

(1H-indol-5-il)-(6-{4-[(2-piperazin-1-il-etilamino)-metil]-fenil]-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

(6-benzo[1,3]dioksol-5-il-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-(1H-indol-5-il)-amin;

{6-[4-(1-etoksi-etoksi)-fenil]-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-(1H-indol-5-il)-amin;

(1H-indol-5-il)-{6-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-amin;

(1H-indol-5-il)-{6-[4-(2-metoksi-etoksi)-fenil]-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-amin;

(1H-indol-5-il)-(6-{4-[(2-morfolin-4-il-etilamino)-metil]-fenil]-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

{6-[4-(2-dimetilamino-etoksi)-fenil]-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-(1H-indol-5-il)-amin;

(1H-indol-5-il)-[6-(4-metilaminometil-fenil]-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

5-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il-amino)-1,3-dihidro-indol-2-on;

(1H-benzotriazol-5-il)-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-[4-(2H-tetrazol-5-il)-fenil]-amin;

N-{4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-benzil}-N'-metil-etan-1,2-diamin;

(1-benzensulfonil-1H-indol-5-il)-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

3-{4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-benzilamino)-propan-1-ol;

(1H-indol-5-il)-{6-[4-(4-metil-piparazin-1-ilmetil)-fenil]-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-amin;

2-{4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-benzilamino}-propan-1,3-diol;

2-((2-hidroksi-etil)-{4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-benzil}-amino)-etanol;

{5-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-tiofen-2-il}-metanol;

2-(2-{4-[4-(1H-indol-5-il)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-benzilamino}-etoksi)-etanol;

2-(2-{4-[4-(1H-indol-5-il)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-benzilamino}-etilamino)-etanol;

[6-(4-{[2-(1H-imidazol-4-il)-etilamino]-metil}-fenil)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-(1H-indol-5-il)-amin;

(1H-indol-5-il)-{6-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-amin;

2-{4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-fenoksi-etanol;

[4-(2-etil-oksazol-5-il)-fenil]-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

N-(2-metoksi-fenil)-N'-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-benzen-1,4-diamin;

N-(4-metoksi-fenil)-N'-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-benzen-1,4-diamin;

5-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-tiofen-2-karbaldehid;

[5-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-1H-indol-2-il]-metanol;

(2-fenil-1H-indol-3-il)-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

(9H-karbazol-3-il)-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

(2-metil-1H-indol-5-il)-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

(1-fenil-etil)-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

(1H-indol-5-il)-[6-(4-{[(tiofen-2-ilmetil)-amino]-metil}-fenil)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-amin;

3-{4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-benzilamino}-propoinske kiseline metil ester;

[6-(4-{[(furan-2-ilmetil0-amino]-metil}-fenil)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-(1H-indol-5-il)-amin;

1-(3-{4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-benzilamino}-propil)-pirolidin-2-on;

N-{4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-benzil}-N',N'-dimetil-propan-1,3-diamin;

(1H-indol-5-il)-[6-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-amin;

(2-{4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il-benzilamino}-acetilamino-octene kiseline etil ester;

1-(4-{4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-benzil}-piperazin-1-il)-etanon;

(6-{4-[(2,2-difenil-etilamino)-metil]-fenil}-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-(1H-indol-5-il)-amin;

(1H-indol-5-il)-{6-[4-(2-metoksimetil-pirolidin-1-ilmetil)-fenil]-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-amin;

N-(2-{4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-benzilamino}-etil)-acetamid;

[6-(4-ciklopropilaminometil-fenil)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-(1H-indol-5-il)-amin;

2-{4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-benzilamino}-butan-1-ol;

2-({5-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-tiofen-2-ilmetil}-amino)-etanol;

(1H-indol-5-il)-(6-{4-[(2-pirolidin-1-il-etilamino)-metil]-fenil}-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-amin;

(1H-indol-5-il)-(tiofen-2-il-tieno[3,2-b]piridin-7-il)-amin;

{6-[4-(benzilamino-metil)-fenil]-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-(1H-indol-5-il)-amin;

1-{4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-benzil}-piperidin-4-karboksilne kiseline amid;

(1H-indol-5-il)-{6-[4-(pirimidin-3-ilaminometil)-fenil]-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-amin;

4-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-benziladehid;

(6-{4-[(3-imidazol-1-il-propilamino)-metil]-fenil}-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-(1H-indol-5-il)-amin;

N-{4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-benzil}-N',N'-dimetil-heksan-1,6-diamin;

(1-alil-1H-indol-5-il)-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

(1-metil-1H-indol-5-il)-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

(1H-indol-5-il)-{6-[4-(4-fenil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-amin;

N-{5-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-tiofen-2-ilmetil}-N',N'-dimetil-etan-1,2-diamin;

N-{5-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-tiofen-2-ilmetil}-N'-metil-etan-1,2-diamin;

(1H-indol-5-il)-(6-{5-[(2-metoksi-etilamino)-metil]-tiofen-2-il}-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-amin;

2-amino-3-(3-{4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-benzil}-3H-imidazol-4-il)-propionske kiseline metil ester;

3-{4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-benzilamino}-2,2-dimetil-propan-1-ol;

4-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-fenol;

(9-etil-9H-karbazol-3-il)-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

[1-(2-dietilamino-etil)-1H-indol-5-il]-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

[1-(3-dietilamino-propil)-1H-indol-5-il]-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

(2-bromo-tieno[3,2-b]piridin-7-il)-(1H-indol-5-il)-amin;

[6-(4-aminometil-fenil)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il](1H-indol-5-il)-amin;

3-hidroksi-2-{4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-benzilamino}-propionske kiseline metil ester;

Furan-2-il-(4-{4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-benzil}-piperazin-1-il)-metanon;

(1H-indol-5-il)-[2-(4-metilsulfanil-fenil)-tieno[3,2-b]piridin-7-il)-amin;

[6-(4-dimetilaminometil-fenil)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-(1H-indol-5-il)-amin;

2-({4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-benzil}-metil-amino)-etanol;

(1-{4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-benzil}-pirolidin-2-il)-metanol;

2-[2-(4-{4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-benzil}-piperazin-1-il)etoksi]-etanol;

[2-(4-fluoro-fenil)-tieno[3,2-b]piridin-7-il]-(1H-indol-5-il)-amin;

4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-benzoeva kiselina;

(1H-indol-5-il)-tieno[3,2-b]piridin-7-il)-amin;

2-{4-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-fenoksi}-etanol;

(1H-indol-5-il)-(2-metil-6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

N-(4-metoksi-fenil)-N'-(2-metil-6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-benzen-1,4-diamin;

N-(2-benziloksi-etil)-N'-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-benzen-1,4-diamin;

5-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-1H-indol-3-karbaldehid;

[2-(4-dimetilamino-fenil)-tieno[3,2-b]piridin-7-il]-(1H-indol-5il)-amin;

4-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-benzeoeve kiseline metil ester;

(1H-indol-5)-(2-tiofen-3-il-tieno[3,2-b]piridin-7-il)-amin;

(1H-indol-5-il)-(2-{4-[(2-metoksi-etilamino)-metil]-fenil}-tieno[3,2-b]piridin-7-il)-amin;

Furan-2-il(4-{4-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-benzil}-piperizin-1-il)-metanon;

(3-bromo-1H-indol-5-il)-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

N-(1H-indol-3-ilmetil)-N'-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-benzen-1,4-diamin;

N-(6-bromo-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-N'-(4-metoksi-fenil)-benzen-1,4-diamin;

N-(4-metoksi-fenil)-N'-[6-(2-nitro-fenil)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-benzen-1,4-diamin;

N-(4-metoksi-fenil)-N'-[6-(4-metoksi-fenil)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-benzen-1,4-diamin;

N-(4-metoksi-fenil)-N'-[6-(6-metoksi-piridin-3-il)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-benzen-1,4-diamin;

N-(4-metoksi-fenil)-N'-[6-(6-tiofen-2-il-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-benzen-1,4-diamin;

(1H-indol-5-il)-[6-(4-tiomorfolin-4-ilmetil-fenil)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-amin;

2-(2-{4-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-benzilamino}-etoksi)-etanol;

2-{4-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-benzilamino-etanol;

N-{4-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-benzil}-N',N'-dimetil-heksan-1,6-diamin;

2-({4-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-benzi}-metil-amino)-etanol;

(1H-indol-5-il)-(2-{4-[(2-piperazin-1-il-etilamino)-metil]-fenil}-tieno[3,2-b]piridin-7-il)-amin;

(2-{4-[(3-imidazol-1-il-propilamino)-metil]-fenil}-tieno[3,2-b]piridin-7-il)-(1H-indol-5-il)-amin;

2-((2-hidroksi-etil)-{4-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-benzil}-amino)-etanol;

[2-(4-dimetilaminometil-fenil)-tieno[3,2-b]piridin-7-il]-(1H-indol-5-il)-amin;

N-{4-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-benzil}-N',N'-dimetil-etan-1,2-diamin;

(1-{4-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-benzil}-pirolidin-2-il)-metanol;

2-(4-{4-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-benzil}-piperazin-1-il)-etanol;

(1H-indol-5-il)-{2-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-tieno[3,2-b]piridin-7-il}-amin;

1-{4-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-benzil}-piperidin-4-karboksilne kiseline amid;

{4-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-fenil}-metanol;

6-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-benzotiazol-2-tiol;

2-{4-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-benzilamino}-butan-1-ol;

N-{4-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-benzil}-N'-metil-etan-1,2-diamin;

(1H-indol-5-il)-[2-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-tieno[3,2-b]piridin-7-il]-amin;

3-{4-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-benzilamino}-propan-1-ol;

1-(3-{4-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-benzilamino}-propil)-pirolidin-2-on;

(3-metil-1H-indol-5-il)-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

(1H-indol-5-il)-{2-[4-(2-metoksi-etoksi)-fenil]-tieno[3,2-b]piridin-7-il}-amin;

2-(2-{4-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-benzilamino}-etilamino)-etanol;

3-{4-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-benzilamino}-2,2-dimetil-propan-1-ol;

3-{4-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-benzilamino}-propan-1,2-diol;

[2-(4-{[2-(1H-imidazol-4-il)-etilamino]-metil}-fenil)-tieno[3,2-b]piridin-7-il)-(1H-indol-5-il)-amin;

N-(2-{4-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-benzilamino}-etil)-acetamid;

2-{4-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-benzilamino}-acetamid;

2-{4-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-benzilamino}-propan-1,3-diol;

N-(4-metoksi-fenil)-N'-[2-(3-nitro-fenil)-tieno[3,2-b]piridin-7-il]-benzen-1,4-diamin;

(7-metoksi-1H-indol-5-il)-(2-fenil-tieno[3,2-b]piridin-7-il)-amin;

(1H-indol-5-il)-[2-(4-metilaminometil-fenil)-tieno[3,2-b]piridin-7-il]-amin;

N-{4-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-benzil}-etan-1,2-diamin;

{4-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-benzilamino}-octene kiseline metil ester;

N-{4-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-benzil)-N',N'-dimetil-propan-1,3-diamin;

N-(4-metoksi-fenil)-N'-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il-benzen-1,4-diamin;

(1H-indol-5-il)-(2-piridin-2-il-tieno[3,2-b]piridin-7-il)-amin;

(1H-indol-5-il)-(2-{4-[(2-morfolin-4-il-etilamino)-metil]-fenil}-tieno[3,2-b]piridin-7-il)-amin;

(1H-indol-5-il)-{2-[4-(pirolidin-3-ilaminometil)-fenil}-tieno[3,2-b]piridin-7-il}-amin;

1-(4-{4-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-benzil}-piperazin-1-il)-etanon;

1-(4-{4-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-benzil}-pirolidin-2-karboksilne kiseline amid;

N-(4-metoksi-fenil)-N'-[2-(6-metoksi-piridin-3-il)-tieno[3,2-d]piridin-7-il]-benzen-1,4-diamin;

(1H-indol-5-il)-(2-piridin-3-il-tieno[3,2-b]piridin-7-il)-amin;

N-(2-metoksi-fenil)-N'-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-benzen-1,4-diamin;

N-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-N'-o-tolil-benzen-1,4-diamin;

N-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-N'-p-tolil-benzen-1,4-diamin;

N-(3,4-dimetoksi-fenil)-N'-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-benzen-1,4-diamin;

N-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-N'-(3,4,5-trimetoksi-fenil)-benzen-1,4-diamin;

N-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-N'-m-tolil-benzen-1,4-diamin;

N-(4-kloro-fenil)-N'-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-benzen-1,4-diamin;

4-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-but-3-in-1-ol;

(1H-indol-5-il)-[6-(6-metoksi-piridin-3-il)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

N-(4-dimetilamino-fenil)-N'-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-benzen-1,4-diamin;

N-(3-metoksi-fenil)-N'-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-benzen-1,4-diamin;

(1,3-dibromo-1H-indol-5-il)-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

N-(4-metoksi-fenil)-N'-(2-tiofen-2-il-tieno[3,2-b]piridin-4-il)-benzen-1,4-diamin;

(6-kloro-1H-indol-5-il)-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

[5-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-1H-indol-3-il]-metanol;

N-(2-hidroksi-etil)-4-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-benzamid;

N-(3-imidazol-1-il-propil)-4-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-benzamid;

3-[4-(4-{4-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-benzilamino}-butil)-piperazin-1-il)-propan-1-ol;

(1H-indol-5-il)-[2-(4-{[4-(4-metil-piperazin-1-il)-butilamino]-metil}-fenil)-tieno[3,2-b]piridin-7-il)-amin;

2-[4-(4-{4-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-benzilamino}-butil)-piperazin-1-il)-etanol;

1-imidazol-1-il-3-{4-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-benzilamino)-propan-2-ol;

5-{4-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-benzilamino}-pentan-1-ol;

2-[2-(4-{4-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-benzil}-piperazin-1-il)-etoksi]-etanol;

(1H-indol-5-il)-(2-{4-[(2-metilsulfanil-etilamino)-metil]-fenil}-tieno[3,2-b]piridin-7-il)-amin;

2-[(2-hidroksi-etil)-(3-{4-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-benzilamino}-propil)-amino]-etanol;

N-(2-amino-etil)-N'-{4-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-benzil}-etan-1,2-diamin;

2-(3-{4-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-benzilamino)-propilamino)-etanol;

N-{4-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-benzil}-heksan-1,6-diamin;

(2-metil-1H-indol-5-il)-[2-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-tieno[3,2-b]piridin-7-il]-amin;

(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-{3-[(3-pirazol-1-il-propilamino)-metil]-1H-indol-5-il}-amin;

{[5-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-1H-indol-3-ilmetil]-amino}-octene kiseline metil ester;

2-{[5-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-1H-indol-3-ilmetil]-amino}-etanol;

2-{4-[7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-benzilamino}-etanol;

(1H-indol-5-il)-[2-(6-metoksi-piridin-3-il)-tieno[3,2-b]piridin-7-il]-amin;

{5-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-piridin-2-il}-metanol;

N,N-dimetil-N'-{4-[7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-benzil}-propan-1,3-diamin;

5-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-1H-indol-3-karbaldehid oksim;

(3-metiliminometil-1H--indol-5-il)-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il])-amin;

[3-(2-nitro-vinil)-1H-indol-5-il]-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

4-[4-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilamino]-fenol;

5-metil-1-[4-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-1,2-dihidro-pirazol-3-on;

(2-metil-benzotiazol-6-il)-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

2-[(hidroksi-etil)-(3-{4-[7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-benzilamino}-propil)-amino]-etanol;

2-{4-[7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-benzilamino}-propan-1,3-diol;

3-{4-[7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-benzilamino}-propan-1,3-diol;

1-(3-{4-[7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-benzilamino}-propil-pirolidin-2-on;

N-(2-amino-etil)-N'-{4-[7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-benzil}-etan-1,2-diamin;

2-(2-{4-[7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-benzilamino}-etilamino)-etanol;

3-{4-[7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-benzilamino}-propan-1-ol;

1-{4-[7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-benzil}-piperidin-4-karboksilne kiseline amid;

2-(2-{4-[7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-benzilamino}-etoksi)-etanol;

2-(metil-{4-[7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-benzil)-amino)-etanol;

N-metil-N'-{4-[7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-benzil}-etan-1,2-diamin;

(1H-indol-5-ilamino)-[2-(3-nitro-fenil)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-amin;

N-{4-[7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-benzil}-etan-1,2-diamin;

(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-(2-{4-[(2-piperazin-1-il-etilamino)-metil]-fenil}-tieno[3,2-b]piridin-7-il}-amin;

N,N-dimetil-N'-{4-[7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-benzil}-etan-1,2-diamin;

2-{4-[7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-benzilamino}-butan-1-ol;

(2-metil-1H-indol-5-il)-(2-{4-[(2-morfolin-4-il-etilamino)-metil]-fenil}-tieno[3,2-b]piridin-7-il)-amin;

(2-metil-1H-indol-5-il)-{2-[4-(pirolidin-3-ilaminometil)-fenil]-tieno[3,2-b]piridin-7-il}-amin;

{6-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-piridin-3-il}-metanol;

{6-[7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-piridin-3-il}-metanol;

(3-metilaminometil-1H-indol-5-il)-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

3-[4-(4-{4-[7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-benzilamino}-butil)-piperazin-1-il]-propan-1-ol;

2-[4-(4-{4-[7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-benzilamino}-butil)-piperazin-1-il]-etanol

(2-{4-[(3-imidozol-1-il-propilamino)-metil]-fenil}-tieno[3,2-b]piridin-7-il)-(2-metil-1H-indol-5-il)-amin;

1-imidazol-1-il-3-{3-[7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-benzilamino}-propan-2-ol;

2-[(2-hidroksi-etil)-4-{4-[7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-benzilamino}-butil)-amino]-etanol;

N,N-dietil-N'-{4-[7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-benzil}-propan-1,3-diamin;

[2-(3-amino-fenil)-tieno[3,2-b]piridin-7-il]-(1H-indol-5-il)-amin;

(2-metil-1H-indol-5-il)-(2-{4-[(3-morfolin-4-il-propilamino)-metil]-fenil}-tieno[3,2-b]piridin-7-il]-amin;

[2-(4-dimetilaminometil-fenil)-tieno[3,2-b]piridin-7-il]-(2-metil-1H-5-il)- amin;

1-[5-(2-piridin-2-il-tieno[3,2-b]piridin-7-ilamino)-2,3-dihidro-indol-1-il]-etanon;

(2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-(2-piridin-2-il-tieno[3,2-b]piridin-7-il)-amin;

(1H-benzotriazol-5-il)-(2-piridin-2-il-tieno[3,2-b]piridin-7-il])-amin;

5-(2-fenil-tieno[3,2-b]piridin-7-ilamino)-1H-indol-3-karbaldehid;

(1H-indazol-5-il)-(2-piridin-2-il-tieno[3,2-b]piridin-7-il)-amin;

(2-metil-1H-indol-5-il)-(2-piridin-2-il-tieno[3,2-b]piridin-7-il)-amin;

(1H-benzoimidazol-5-il)-(2-fenil-tieno[3,2-b]piridin-7-il)-amin;

5-(2-piridin-2-il-tieno[3,2-b]piridin-7-ilamino)-1H-indol-2-karboksilne kiseline di-metil-amid;

{5-[7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-piridin-2-il}-metanol;

N-(3-imidazol-1-il-propil)-6-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-nikotinamid;

N-(3-hidroksi-propil)-6-[7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-nikotinamid;

[2-(5-amino-piridin-2-il)-tieno[3,2-b]piridin-7-il]-(2-metil-1H-indol-5-il)-amin;

N-[2-(2-hidroksi-etoksi)-etil-6-[7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-nikotinamid;

(4-metoksi-2-metil-fenil)-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-amin;

[4-(4-kloro-fenoksi)-fenil)-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-amin;

6-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-amin-1H-benzo[d][1,3]oksazin-2,4-dion;

2-dietilaminometil-4-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino]-fenol;

[4-(4,5-dikloro-imidazol-1-il)-fenil]-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-amin;

(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-[4-(3-trifluorometil-pirazol-1-)-fenil]-amin;

[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-amin;

[4-(4-metil-piperidin-1-il)-fenil]-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-amin;

1-[4-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-1H-tetrazol-5-tiol;

3-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-benzensulfonamid;

(2-metil-benzotiazol-6-il)-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-amin;

[4-(morfolin-4-sulfonil)-fenil]-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-amin;

[3,5-dimetil-4-(tiofen-3-ilmetoksi)-fenil-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-amin;

[4,5-dimetoksi-2-(1H-tetrazol-5-il)-fenil-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-amin;

5-[4-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-oksazolidin-2,4-dion;

1-etil-5-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-1,3-dihidro-indol-2-on;

6-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-3H-benzooksazol-2-on;

Dibenzotiofen-4-il-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

N-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-N'-p-tolil-benzen-1,2-diamin;

(2-furan-2-il-1-metil-1H-benzoimidazol-5-il)-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

5-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-benzo[b]tiofen-2-karbonitril;

(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-(2-piridin-4-il-1H-benzoimidazol-5-il)-amin;

[4-(1-metil-1H-imidazol-2-ilsulfanil)-fenil]-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-[4-(piridin-2-iloksi)-fenil]-amin;

[4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

1-[3-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-1H-tetrazol-5-tiol;

4-[4-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilamino]-amin;

[3-(3-metil-4,5-dihidro-pirazol-1-il)-fenil]-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

Benzo[1,2,3]tiadiazol-6-il-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

4-[7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-benzaldehid;

[6-(4-fenil-fenil)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ila]-(1H-indol-5-il)-amin;

i njihove farmaceutski prihvatljive soli i hidrati spojeva koji su dati naprijed.

Opisani izum se također odnosi na intermedijerne spojeve formula 25 i 26

[image]

i njihove farmaceutske soli, gdje:

X1 je N ili CH;

Z1 je halo i Z2 je -NR1R2; ili

Z1 je R11 i Z2 halo; i

Z1 i Z2 su svaki nezavisno halo;

R1 je H, C1-C6 alkil ili -C(O)(C1-C6 alkil);

R4 je R3, -OR9, ili -NR9R10;

svaki R5 se nezavisno bira između halo, cijano, nitro, trifluorometoksi, trifluorometil, azido, -C(O)R8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -OR9, -SO2NR6R7, C1-C6 alkil, -(CH2)jO(CH2)qNR6R7, -(CH2)tO(CH2)qOR9, -(CH2)tOR9, -S(O)j(C1-C6 alkil), -(CH2)t(C6-C10 aril), -(CH2)t(5-10 člani heterocikl), -C(O)(CH2)t(C6-C10 aril), -(CH2)tO(CH2)j(C6-C10 aril), -(CH2)tO(CH2)q(5-10 člani heterocikl), -C(O)(CH2)t(5-10 člani heterocikl), -(CH2)jNR7(CH2)qNR6R7, -(CH2)jNR7CH2C(O)NR6R7, -(CH2)jNR7(CH2)qNR9C(O)R8,-(CH2)jNR7(CH2)tO(CH2)qOR9,-(CH2)jNR7(CH2)qS(O)j(C1-C6 alkil, -(CH2)jNR7(CH2)tR6, -SO2(CH2)t(C6-C10 aril), i -SO2(CH2)t(5-10 člani heterocikl), gdje j je cijeli broj koji ide od 0 do 2, t je cijeli broj koji ide od 0 do 6, q je cijeli broj koji ide od 2 do 6, -(CH2)q- i -(CH2)t- dijelovi gornjih R5 grupa su po izboru uključeni u ugljik-ugljik dvostruku ili trostruku vezu, gdje t je cijeli broj između 2 i 6, i alkil, aril i heterociklični dijelovi gornjih R5 grupa su po izboru supstituirani sa 1 do 3 supstituenata koji se nezavisno biraju između halo, cijano, nitro, trifluorometil, azido, -C(O)R8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -(CH2)tNR6R7, C1-C6 alkil, -(CH2)t(C6-C10 aril), -(CH2)t(5-10 člani heterocikl), -(CH2)tO(CH2)qOR9, i -(CH2)tOR9, gdje t je cijeli broj koji ide od 0 do 6 i q je cijeli broj koji ide od 2 do 6;

svaki R9 i R10 se nezavisno bira između H i C1-C6 alkil;

Gornji intermedijeri formula 25 i 26 mogu biti korišteni radi dobivanja gornjih spojeva formula 1 i 2.

Izum se također odnosi na farmaceutski preparat za tretiranje hiperproliferativnog poremećaja kod sisavaca, koji obuhvaća terapeutski efikasnu količinu spoja formule 1 ili 2, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegovog hidrata, i farmaceutski prihvatljiv nosač. U jednoj realizaciji, spomenuti farmaceutski preparat prikladan je za tretiranje karcinoma, takvog kao što je karcinom mozga, pluća, skvamozne stanice, bešike, želuca, pankreasa, dojke, glave, vrata, bubrega, jajnika, prostate, i kolorektalni, esofagelni, ginekološki i tiroidni karcinom. U drugoj realizaciji, spomenuti farmaceutski preparat namijenjen je za tretiranje nekarcinomnog hiperproliferativnog poremećaja, takvog kao što je benigna hiperplazija kože (npr. psorijaza) ili prostate (npr. benigna prostatna hipertropija (BPH).

Izum se također odnosi na farmaceutski preparat za tretiranje oboljenja pankreasa ili bubrega (uključujući proliferativni glomerulonefritis i bubrežno oboljenje koje je izazvano sa dijabetesom) kod sisavaca, koji obuhvaća terapeutski efikasnu količinu spoja formule 1 ili 2, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegovog hidrata, i farmaceutski prihvatljiv nosač.

Izum se također odnosi na farmaceutski preparat za prevenciju blastocitne implantacije kod sisavaca, koji obuhvaća terapeutski efikasnu količinu spoja formule 1 ili 2, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegovog hidrata, i farmaceutski prihvatljiv nosač.

Izum se također odnosi na farmaceutski preparat za tretiranje oboljenja koje se odnosi na vaskulogenezis ili angiogenezis kod sisavaca, koji obuhvaća terapeutski efikasnu količinu spoja formule 1 ili 2, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegovog hidrata, i farmaceutski prihvatljiv nosač. U jednoj realizaciji spomenuti farmaceutski preparat je namijenjen za tretiranje oboljenja koje se bira iz grupe koju čine tumorni angiogenezis, kronično inflamatorno oboljenje takvo kao što je reumatoidni artritis, aterosklerozis, kožna oboljenja, takva kao što su psorijaza, ekcem i skeloderma, dijabetesi, dijabetska retinopatija, retinopatija ili prematuritet, mišićna degeneracija koja je vezana sa starošću, hemangioma, glioma, melanom, Kaposi-jev sarkom i karcinom jajnika, dojke, pluća, pankreasa, prostate, debelog crijeva kao i epidermoidni karcinom.

Izum se također odnosi na postupak za tretiranje hiperproliferativniog poremećaja kod sisavaca, koji obuhvaća primjenu terapeutski efikasne količine spoja formule 1 ili 2, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegovog hidrata. U jednoj realizaciji, spomenuti postupak se odnosi na tretiranje karcinoma, takvog kao što je karcinom mozga, pluća, skvamozne stanice, bešike, želuca, pankreasa, dojke, glave, vrata, bubrega, jajnika, prostate i kolorektalni, esofagelni, ginekološki i tiroidni karcinom. U drugoj realizaciji, spomenuti postupak se odnosi na tretiranje nekarcinomnog hiperproliferativnog poremećaja, takvog kao što je benigna hiperplazija kože (npr. psorijaza) ili prostate {npr. benigna prostatna hipertropija (BPH)).

Izum se također odnosi na postupak za tretiranje hiperproliferativniog poremećaja kod sisavaca, koji obuhvaća primjenu terapeutski efikasne količine spoja formule 1 ili 2, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegovog hidrata, u kombinaciji sa antitumornim agensom koji se bira iz grupe koju čine mitotični inhibitori, alkilacijski agensi, antimetaboliti, interkalatni antibiotici, inhibitori faktora rasta, inhibitori staničnog cikliranja, enzimi, topoizomerazni inhibitori, modifikatori biološkog odgovora, antihormoni i antiandrogeni.

Izum se također odnosi na postupak za tretiranje pankreatitisa i bubrežnog oboljenja kod sisavaca, koji obuhvaća primjenu terapeutski efikasne količine spoja formule 1 ili 2, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegovog hidrata.

Izum se također odnosi na postupak za prevenciju blastocitne implantacije kod sisavca, koji obuhvaća primjenu terapeutski efikasne količine spoja formule 1 ili 2, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegovog hidrata.

Izum se također odnosi na postupak za tretiranje oboljenja koja su vezana sa vaskulogenezisom ili angiogenezisom kod sisavaca, koji obuhvaća primjenu terapeutski efikasne količine spoja formule 1 ili 2, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegovog hidrata. U jednoj realizaciji spomenuti postupak za tretiranje odnosi se oboljenje koja se bira iz grupe koju čine tumorni angiogenezis, kronično inflamatorno oboljenje takvo kao što je reumatoidni artritis, aterosklerozis, kožna oboljenja, takva kao što su psorijaza, ekcem i skeloderma, dijabetesi, dijabetska retinopatija, retinopatija ili prematuritet, mišićna degeneracija koja je vezana sa starošću, hemangioma, glioma, melanom, Kaposi-jev sarkom i karcinom jajnika, dojke, pluća, pankreasa, prostate, debelog crijeva kao i epidermoidni karcinom.

Pacijenti koji mogu biti tretirani sa spojevima formula 1 i 2, i sa farmaceutski prihvatljivim solima i hidratima spomenutih spojevima, prema postupcima ovog izuma, uključuju na primjer, pacijente za koje je dijagnosticirano da imaju psorijazu, BPH, karcinom pluća, karcinom kosti, karcinom pankreasa, karcinom kože, karcinom glave i vrata, kožni i intraokulrani melanom, karcinom materice, karcinom jajnika, rektalni karcinom, karcinom analne oblasti, karcinom želuca, karcinom debelog crijeva, karcinom dojke, ginekološki tumori (npr. sarkom materice, karcinom jajovoda, karcinom endometriuma, karcinom grlića materice, karcinom vagine ili karcinom stidnice), Hodgkin-ovo oboljenje, karcinom ezofagusa, karcinom tankog crijeva, karcinom endokrinog sistema (npr. karcinom tiroidene, paratiroidine i adrenalne žlijezde), sarkom mekog tkiva, karcinom mokraćnih kanala, karcinom penisa, karcinom prostate, kronična i akutna leukemija, tvrdi tumori u djetinjstvu, limfocitni limfonas, karcinom bešike, karcinom bubrega ili mokraćnih putova (npr. karcinom bubrežnih stanica, karcinom bubrežne oblasti) ili neoplazme živčanog sustava (npr. primarna CNS limfona, tumori leđne moždine, moždane cjevaste gliome ili adenoma štitne žlijezde).

Termin "halo", kako je korišteno ovdje, ako nije drugačije naznačeno, označava fluoro, kloro, bromo ili jodo. Poželjne halo grupe su fluoro, kloro i bromo.

Termin "alkil", kako je korišteno ovdje, ako nije drugačije naznačeno, označava zasićene monovalentne ugljikovodične radikale koji imaju normalne, ciklične ili razgranate grupe. Spomenuta "alkil" grupa može uključiti po izboru dvostruku ili trostruku vezu, gdje spomenuta alkil grupa obuhvaća barem 2 atoma ugljika. Treba razumjeti da su za ciklične grupe zahtjevana barem 3 atoma ugljika u spomenutoj alkil grupi.

Termin "alkoksi", kako je korišteno ovdje, ako nije drugačije naznačeno, označava O-alkil grupe gdje "alkil" je kao što je definirano naprijed.

Termin "aril", kako je korišteno ovdje, ako nije drugačije naznačeno, označava organski radikal koji se izvodi iz aromatičnog ugljikovodika pomoću uklanjanja jednog vodika, takav kao što je fenil ili naftil.

Termin "5-10 člani heterocikl", kako je korišteno ovdje, ako nije drugačije naznačeno, uključuje aromatične ili nearomatične heterociklične grupe koje sadrže 1 do 4 heteroatoma od koji se svaki bira između O, S i N, gdje svaka heterociklična grupa ima od 5 do 10 ili 5 do 13 atoma u svom prstenskom sustavu. Heterociklične grupe uključuju spojene benzenske prstenske sustave koji su supstituirani sa jednim ili dvije (=O) grupe takve kao što je pirolidin-2-on. Primjer 5-člane heterociklične grupe je tiazolil, primjer 10-člane heterociklične grupe je kinolinil, i primjer 13-člane heterociklične grupe je karbazol grupa. Primjeri nearomatičnih grupa su pirolidinil, piperidino, morfolino, tiomorfolino i piperazinil. Primjeri aromatičnih heterocikličnih grupa su piridinil, imidazolil, pirimidinil, pirazolil, triazolil, pirazinil, tetrazolil, furil, tienil, izoksazolil i tiazolil. Heterociklične grupe koje su spojene na benzenski prsten uključuju benzimidazolil, benzofuranil i benzo[1,3]dioksolil.

Fraza "farmaceutski prihvatljive soli", kako je korišteno ovdje, ako nije drugačije naznačeno, uključuje soli kiselih ili baznih grupa koje mogu biti prisutne u spojevima formula 1 i 2. Spojevi formula 1 i 2 koji su prirodno bazni mogu formirati veliko mnoštvo soli sa raznim neorganskim i organskim kiselinama. Kiseline koje mogu biti korištene za dobivanje farmaceutski prihvatljivih kiselinskih adicijskih soli takvih baznih spojeva formula 1 i 2 su one koje formiraju netoksične kiselinske adicijske soli, na primjer soli koje sadrže farmakološki prihvatljive anione, takve kao što su hidroklorid, hidrobromid, hidrojodid, nitrat, sulfat, bisulfat, fosfat, kiseli fosfat, izonikotinat, acetat, laktat, salicilat, citrat, kiseli citrat, tartarat, pantotenat, bitartarat, askorbat, sukcinat, amleat, gentisinat, fumarat, glukonat, glukaronat, saharat, format, benzoat, glutamat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat i pamoat (npr. 1,1'-metilen-bis-(2-hidroksi-3-naftoat)) soli.

Oni spojevi formula 1 i 2 koji su prirodno bazni mogu formirati bazne soli sa farmakološki prihvatljivim kationima. Primjeri takvih soli uključuju soli alkalnih metala, a naročito soli kalija i natrija.

Neki spojevi formula 1 i 2 imaju asimetrične centre i stoga postoje u raznim enantiomernim oblicima. Ovaj izum se odnosi na korištenje svih optičkih izomera i stereoizomera spojeva formula 1 i 2 i njihovih smjesa. Spojevi formula 1 i 2 također mogu postojati i kao tautomeri. Ovaj izum se odnosi na korištenje takvih tautomera i njihovih smjesa.

[image]

Detaljni opis izuma

Dobivanje spojeva opisanog izuma ilustrirano je u datim shemama 1 - 3.

Spojevi opisanog izuma se lako dobivaju prema sintetičkim postupcima koji su poznati stručnjaku u ovoj oblasti. Shema 1 ilustrira opću sintetičku proceduru za dobivanje spojeva opisanog izuma. Iako shema 1 specifično ilustrira dobivanje spojeva formule 1, ona se podjednako odnosi i na dobivanje spojeva formule 2. Spoj formule 7 (u kojoj X1 je kao što je definirano naprijed) može biti dobiven pomoću jedne ili više procedura koje su opisane u objavljenim međunarodnim PCT patentnim prijavama br. WO 95/19774 (koja je publicirana 27. srpnja 1995.), WO 95/19970 (koja je publicirana 27. srpnja 1995.), i WO 97/13771 (koja je publicirana 17. travnja 1997.). Dodatno ovome, 4-klorotieno[3,2-d]pirimidin je komercijalno dostupan, na primjer od firme Maybridge Chemical Co. Ltd. Poželjan postupak za dobivanje 4-klorotieno[3,2-d]pirimidina opisan je ovdje niže sa osvrtom na stupnjeve 1 do 3 iz sheme 2. U stupnju 1, spoj formule 7 može biti preveden u odgovarajući bromo derivat formule 8 pomoću tretiranja polaznog spoja sa litij diizopropilaminom ili sa n-butillitijom, i tada sa 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetrafluoroetanom ili bromom, u nepolarnom otapalu takvom kao što je tetrahidrofuran (THF), na temperaturi od oko -78 °C tijekom perioda od oko 15 minuta do oko 30 minuta, i tada pomoću postepenog zagrijavanja smjese do sobne temperature (20-25 °C). U stupnju 2 sheme 1, spoj formule 8 može biti spojen sa spojem formule HNR1R2, gdje R1 i R2 su takvi kao što je definirano naprijed, po izboru u prisustvu baze takve kao što je piridin, trietilamin ili natrij hidrid, i po izboru u prisustvu piridin hidroklorida kao katalizatora, pod inertnom atmosferom takvom kao što je suhi dušični plin, u otapalu takvom kao što je C1-C6 alkohol, dimetilformamid (DMF), 1,2-dikloroetan (DCE), N-metilpirolidin-2-on (NMP), kloroform, acetonitril, THF, dimetilsulfoksid (DMSO), 1,4-dioksan ili piridin, ili smjesa dva ili više od nabrojanih otapala, i poželjno smjesa t-butil alkohola i DCE, na temperaturi od sobne temperature do temperature refluksa, poželjno na 80-125 °C, tijekom perioda od oko 2 sata do oko72 sata, radi dobivanja spoja formule 9. Naprijed data reakcija poželjno se izvodi u začepljenoj epruveti.

Kada spoj formule HNR1R2 je po izboru supstituiran indol ili indolin, takvi spojevi mogu biti dobiveni prema jednom od gornjih postupaka koji su poznati stručnjaku u ovoj oblasti. Takvi postupci su opisani u međunarodnoj PCT patentnoj prijavi objavljenoj kao WO95/23141, navedenoj naprijed, i u W.C. Sumpter i F.M. Miller: "Heterociclic Compounds with Indole and Carbazole Systems" u svesku 8 od "The Chemistry of Heterocyclic Compounds", Interscience Publishers Inc., New York, (1954.). Po izboru supstituenti mogu biti uključeni, kako je to prikladno, prije ili poslije stupnja spajanja koji je ilustriran u shemi 1. Prije stupnja spajanja, primarne i sekundarne amino grupe (različite od onih spomenutog amina formule HNR1R2) poželjno su zaštićene uz korištenje dušičnih zaštitnih grupa koje su poznate stručnjaku u ovoj oblasti tehnike. Takve zaštitne grupe i njihovo korištenje opisani su u T.W. Greene i P.G.M. Wuts: "Protective Groups in Organic Synthesis", 2. izdanje, John Wiley & Sons, New York, (1991.).

U stupnju 3 sheme l, spoj formule 9 može biti preveden u spoj formule 1 pomoću spajanja polaznog spoja sa spojem formule R11-B(OH)2 (gdje R11 je kao što je definirano naprijed) u prisustvu 1,4-bis(difenilfosfino)butana i paladijskoj katalizatora, takvog kao što je bis(bezonitril)-paladij(II) klorid, baze takve kao što je natrij ili kalij karbonat, i otapala takvog kao što je etanol, THF, DMF ili dimetoksietan (DME), poželjno smjesa etanola i THF, na temperaturi u području od oko 50 °C do 110 °C, tijekom perioda od oko 1 do 24 sata. Ovaj stupanj je analogan sa onim za Suzuki-jevu proceduru za spajanje koja je opisana u N. Miyaura i A. Suzuki: "Chem. Rev." 95, 2457, (1995.). Kao alternativa stupnjevi 2 i 3 mogu promijeniti redoslijed. U tom slučaju, grupa R11 može biti uvedena u spoj formule 7 poslije spajanja dobivenog spoja sa spojem formule HNR1R2 kako je opisano naprijed. U drugoj proceduri, stupanj 3 iz sheme 1 može biti realiziran pomoću reagiranja spoj formule 9 sa spojem formule (trialkilstanil)-R11 (gdje R11 je kao što je definirano naprijed), takvim kao što je (tributilstanil)-R11, u prisustvu bakar jodida i trans-benzil(kloro)-bis-(trifenilfosfin)paladija(II) u DMF, na temperaturi od oko 90 °C tijekom perioda od oko 14 sati. Polazni spoj za ovu proceduru, specifično (tributilstanil)-R11, može biti dobiven iz R11-Br pomoću barem tri posebne procedure. U prvoj proceduri R11-Br može biti tretiran sa (tributilstanil)-kloridom i n-butillitijom u THF ili DMF, tako da se dobiva (tributilstanil)-R11. U drugoj proceduri, R11-Br može biti tretiran sa Bu3Sn-SnBu3 gdje Bu predstavlja butil, i sa metalnim natrijem, tako da se dobiva (tributilstanil)-R11. I u trećoj proceduri, R11-Br može biti tretiran sa Bu3Sn-SnBu3 gdje Bu predstavlja butil, i Pd(PPh3)4 gdje Ph je fenil, u toluenu, tako da se dobiva (tributilstanil)-R11.

Prije ili poslije stupnja 3 iz sheme 1, R11 grupa može biti modificirana radi uvođenja jedne ili više R5 grupa (gdje R5 je kao što je definirano naprijed). U jednom poželjnom postupku, gdje R11 je fenil grupa koja uključuje aldehidnu grupu, aldehid može biti preveden u poželjnu aminometil grupu. U ovom postupku, polazni spoj koji uključuje aldehid na R11 grupi reagira sa aminom formule HNR6R7 (gdje R6 i R7 su kao što je definirano naprijed), u prisustvu redukcijskog agensa takvog kao što je cijanoborohidrid ili natrij borohidrid, u otapalu koje obuhvaća octenu kiselinu i etanol, ili metanol, na temperaturi u području od 0 do 100 °C, poželjno na sobnoj temperaturi. Ovaj postupak prevodi aldehid u grupu formule R6R7NCH2-. Drugi postupci za modificiranje spojeva formule 1 biti će jasni stručnjaku u ovoj oblasti tehnike. Spojevi formule 2 dobivaju se na analogan način.

Shema 2 ilustrira proceduru za dobivanje spojeva formule 1, gdje X1 je CH. U stupnju 1 iz sheme 2, spoj formule 10 (3-amino-tiofen-2-karboksilne kiseline metil ester) se otopi u natrij hidroksidu i refluksira tijekom oko 2 sata. Otopina se ohladi na 0 °C i zakiseli na pH 5 sa koncentriranom HCl, nakon čega počinje formiranje taloga. Talog se odvoji i tretira sa propanolom i sa oksalnom kiselinom, i otopina se miješa na oko 38 °C tijekom približno 45 minuta radi dobivanja spoja formule 11 (tiofen-3-ilamin). U stupnju 2 iz sheme 2, spoj formule 11 otopi se u trietil ortoformatu i miješa na sobnoj temperaturi dok se ne završi otapanje. Tada se doda 2,2-dimetil[1,3]dioksan-4,6-dion u obrocima na sobnoj temperaturi, uz formiranja taloga koje počinje poslije završavanja dodavanja. Smjesa se tada zagrijava na 85 °C preko noći. Dobiveni talog, koji je intermedijer (2,2-dimetil-5-(tiofen-3-ilaminometilen)[1,3]dioksan-4,6-diona), se nakon odvajanja ispere. Intermedijer se doda u Dowtherm A (zaštićeno ime za smjesu organskih tekućine visoke točke ključanja koje služe za prijenos topline) koji je zagrijan na 260 °C, a dobivena smjesa se zagrijava tijekom 30 minuta i tada se ohladi do sobne temperature radi dobivanja spoja formule 12. U stupnju 3 iz sheme 2, spoj formule 12 se dodaje u oksalil klorid u smjesi metilen klorida i DMF, nakon čega se zagrijava na refluksu tijekom oko 2 sata radi dobivanja spoja formule 13. Spoj formule 13 može biti preveden u spoj formule 14 kako je opisano naprijed s obzirom na stupanj 1 iz sheme 1. Spoj formule 14 može biti preveden u spoj formule 15 kako je opisano s obzirom na stupanj 2 iz sheme 1. Spoj formule 15 može biti preveden u spoj formule 16 kako je opisano ovdje naprijed s obzirom na stupanj 3 iz sheme 1.

Shema 3 ilustrira alternativni postupak za spajanje R11 grupe koja je predstavljena pomoću spoja formule 18, gdje svaka X grupa je CH ili N, i R5 je kao što je definirano naprijed, sa ostatkom spoja formule 1 ili 2, gdje je ostatak ilustriran kao spoj formule 17. Budući da spoj formule 17 odgovara po strukturi spoju formule 1, radi za dobivanje odgovarajućih spojeva formule 2 može se koristiti procedura koja je opisana s obzirom na shemu 3. U stupnju 1 sheme 3, spoj formule 17 se spaja sa spojem formule 18 u DMF u prisustvu bakar jodida i trans-benzil(kloro)bis-(trifenilfosfort)paladija(II) na temperaturi od oko 90 °C tijekom oko 14 sati radi dobivanja spoja formule 19. Tada spoj formule 19 može biti spoja sa spojem formule HNR1R2, gdje R1 i R2 su kao što je definirano naprijed, kao što je opisano naprijed s obzirom na stupanj 2 u shemi 1, radi dobivanja spoja formule 20.

Spojevi opisanog izuma mogu imati asimetrične atome ugljika. Takve diastereomerne smjese mogu biti razdvojene na svoje individualne diasteroizomere na bazi svojih fizičko-kemijskih razlika pomoću metoda koje su poznate stručnjaku u ovoj oblasti tehnike, na primjer pomoću kromatografije ili frakcijske kristalizacije. Enantiomeri mogu biti razdvojeni pomoću prevođenja enantiomernih smjesa u diasteromernu smjesu pomoću reakcije sa odgovarajućim optički aktivnim spojevima (npr. alkohol), razdvajanja diostereomera i prevođenja (na npr. hidroliza) individualnih diasteromera u odgovarajuće enantiomere. Svi takvi izomeri, uključujući diasteromerne smjese i čiste enantiomere, smatraju se dijelom ovog izuma.

Spojevi formula 1 i 2 koji su prirodno bazni mogu formirati veliko mnoštvo različitih soli sa raznim neorganskim i organskim solima. Iako takve soli moraju biti farmaceutski prihvatljive za primjenu kod životinja, često je u praksi poželjno početno izolirati spoj formule 1 ili 2 iz reakcijske smjese u obliku farmaceutski neprihvatljive soli, i tada ga ponovo prevesti u spoj slobodne baze pomoću tretiranja sa alkalnim reagensom, poslije čega se slobodna baza prevodi u farmaceutski prihvatljivu adicijsku sol kiseline. Adicijske soli kiseline baznih spojeva ovog izuma lako se dobivaju pomoću tretiranja baznog spoja sa uglavnom ekvivalentnom količinom odabrane mineralne ili organske kiseline, u sredini vodenog otapala takvog kao što je metanol ili etanol. Poslije pažljivog uparavanja otapala, lako se dobiva željena čvrsta sol. Željena sol kiseline može također biti istaložena iz otopine slobodne baze u organskom otapalu pomoću dodavanja u otopinu odgovarajuće mineralne ili organske kiseline.

Oni spojevi formula 1 i 2 koji su kiseli po prirodi, mogu formirati soli baze sa raznim farmakološki prihvatljivim kationima. Primjeri takvih soli uključuju soli alkalnog metala i zemno-alkalnog metala, a naročito soli kalija i natrija. Sve ove soli se dobivaju pomoću uobičajenih tehnika. Kemijske baze koje se koriste kao reagensi za dobivanje farmakološki prihvatljivih baznih soli ovog izuma su one koje formiraju netoksične bazne soli sa kiselim spojevima formula 1 i 2. Takve netoksične bazne soli uključuju one koje su izvedene iz takvih farmakološki prihvatljivih kationa kao što su natrij, kalij, kalcij i magnezij, itd. Ove soli mogu lako biti dobivene pomoću tretiranja odgovarajućih kiselih spojeva sa vodenom otopinom koji sadrži željene farmakološki prihvatljive katione, i tada pomoću uparavanja dobivene otopine do suhog, poželjno pod sniženim tlakom. Alternativno, ove se soli također mogu dobiti pomoću miješanja nižih alkanolnih otopina kiselih spojeva i željenog alkoksida alkalnog metala zajedno, i uparavanjem dobivene otopine do suhog na isti način kao ranije. U svakom slučaju poželjno se koriste stehiometrijske količine reagenasa u cilju osiguravanja završavanja reakcije i dobivanja maksimalnih prinosa željenog konačnog produkta.

Spojevi ovog izuma su moćni inhibitori erbB familije onkogenih i protogenih proteinskih tirozinskih kinaza, takvih kao što su receptori epidermalnih faktora rasta (EGFR), erbB2, HER3 ili HER4, i kao takvi su svi adaptirani za terapeutsku primjenu kao antiproliferativni agensi (npr. antikarcinomi) kod sisavaca, naročito kod ljudi. Spojevi ovog izuma su također inhibitori angiogenezisa i/ili vaskulogenezisa. Točnije, spojevi ovog izuma su primjenljivi u prevenciji i tretmanu raznih humanih hiperproliferativnih poremećaja, takvih kao što su maligni i benigni tumori jetre, bubrega, bešike, dojke, želuca, jajnika, kolorektala, prostate, pankreasa, pluća, stidnice, tiroide, hepatični karcinom, sarkom, glioblastoma, karcinom glave i vrata i druga hiperplastična stanja takva kao što su benigna hiperplazija kože (npr. psorijaza) i benigna hiperplazija prostate (npr. BPH). Osim ovoga, može se očekivati da spojevi ovog izuma posjeduju aktivnost protiv niza leukemija i limfnih maligancija.

Spojevi ovog izuma također mogu biti primjenljivi u tretiranju dodatnih poremećaja koje karakterizira nenormalna ekspresija ligand/receptor interakcija ili aktivacija signalnih pojava u raznim proteinskim tirozinskim kinazama. Takvi poremećaji mogu uključivati pojave neuronalne, glijalne, hipotalmične i druge glandurafne, makrofagalne, epitelijalne, stromalne i blastokolične prirode, u kojima je obuhvaćena nenormalna funkcija, ekspresija, aktivacija ili signaliranje erbB tirozinskih kinaza. Dodatno ovome, spojevi ovog izuma mogu imati terapeutsku primjenljivost u inflamatornim, angiogenskim i imunološkim poremećajima koji obuhvaćaju kako identificirane tako i još neidentificirane tirozinske kinaze koje su inhibirane pomoću spojeva opisanog izuma.

In vitro aktivnost spojeva formula 1 i 2 u inhibiranju receptorske tirozinske kinaze (i tako proliferativni odgovor koji slijedi, npr. karcinom) može se odrediti pomoću slijedeće procedure.

Aktivnost spojeva formula 1 i 2, in vitro, može se odrediti pomoću stupnja inhibicije fosforilacije eksogenog supstrata (npr. Lys3-gastrin ili polyGluTyr (4 : 1) neusmjeren kopolimer (I. Posner i suradnici: "J. Biol. Chem.", 267 (29), 20638-47, (1992.)) na tirozin, pomoću kinaznog receptora faktora epidermalnog rasta preko testnog spoja u odnosu na kontrolu. Afinitivno pročišćen, solubilni humani EGF receptor (96 ng) koji je dobiven prema proceduri G.N. Gill i W. Weber: "Methods in Enzymology", 146, 82-88, (1987.), iz A431 stanica (American Type Culture Collection, Rockville, MD) je preinkubiran u mikrofugnoj epruveti sa EGF (2 µg/ml) u fosforilacijskom puferu + vanadat (PBV: 50 mM HEPES, pH 7,4; 125 mM NaCl; 24 mM MgCl2; 100 µM natrij ortovanadata) u ukupnom volumenu od 10 µl, tijekom 20-30 minuta na sobnoj temperaturi. Testirani spoj koji je otopljen u dimetilsulfoksidu (DMSO) se razblaži u PBV, i 10 µl ovoga se izmiješa sa smjesom EGF receptor/EGF, i inkubira se tijekom 10-30 minuta na 30 °C. Reakcija fosforilacije otpočinje sa dodavanjem 20 µl smjese 33P-ATP/supstrat (120 µ M Lys3-gastrin (sekvenca u kodu jednog slova za amino kiseline, KKKGPWLEEEEEAYGWLDF), 50 Mm Hepes pH 7,4, 40 µM ATP, 2 µCi γ-[33P]-ATP) u EGFr/EGF smjesu, i sve se inkubira tijekom 20 minuta na sobnoj temperaturi. Reakcija prestaje nakon dodavanja 10 µl otopine za zaustavljanje (0,5 M EDTA, pH 8; 2 mM ATP) i 6 µl 2N HCl. Epruvete se centrifugiraju na 14.000 okretaja u minuti, na 4 °C tijekom 10 minuta. 35 µl supernatanta iz svake epruvete se odpipetira na 2,5 cm kružni Whatman P81 papir, masa otopine se ispere četiri puta u 5 % octenoj kiselini, 1 litra za svako ispiranje, i tada se osuši. Ovo dovodi do vezivanja supstrata za papir uz gubitak slobodnog ATP pri ispiranju. [33P] koji je ugrađen mjeri se pomoću tekućeg scintilacijskog brojača. Ugrađivanje u odsustvu supstrata (na primjer, Lys3-gastrin) oduzme se od vrijednosti kao fon, a postotak inhibicije se izračunava u odnosu na kontrole bez prisutnog testnog spoja. Takva ispitivanja, koja su izvedena u oblasti doza testiranih spojeva dozvoljavaju određivanje približne IC50 vrijednosti za in vitro inhibiciju EGFR kinazne aktivnosti.

Aktivnost spojeva formula 1 i 2, in vivo, može se odrediti pomoću stupnja inhibicije tumornog rasta preko testiranih spojeva u odnosu na kontrolu. Efekti inhibicije tumornog rasta raznih spojeva mjereni su prema postupcima koji su dali T.H. Corbett i suradnici: "Tumor Induction Relationships in Development of Transplantable Cancers of the Colon in Mice for Chemotherapy, with a Note on Carcinogen Structure", Cancer Res., 35, 2434-2439, (1975.); i T. H. Corbett i suradnici: "A Mouse Colon-tumor Model for Experimental Therapy", Cancer Chemother. Rep., (Part 2), 5, 169-186, (1975.), sa malim modifikacijama. Tumori su inducirani u lijevoj slabini pomoću potkožne injekcije 1 × 106 log faze kultiviranih stanica tumora (humane stanice MDA-MB-468 dojke ili humane stanice HN5 karcinoma glave i vrata) koje su suspendirane u 0,1 ml RPMI 1640. Nakon što je isteklo određeno vrijeme potrebno da stanice postanu opipljive (2-3 mm u promjeru) testirane životinje (atimski miševi) su tretirane sa aktivnim spojem (koji je formuliran pomoću otapanja u DMSO obično pri koncentraciji od 50 do 100 mg/ml, što je praćeno sa 1:9 razblaživanjem u slanoj otopini, ili alternativno 1:9 otapanjem u 0,1 % Pluronic™ P105 u 0,9 % slanoj otopini) pomoću interperitonalnog (ip) ili oralnog (po) puta primjene dva puta na dan (tj. na svakih 12 sati) tijekom 5 uzastopnih dana. U cilju određivanja antitumornog efekta, tumor je izmjeren u milimetrima sa Vernier kaliperom preko dva promjera, a veličina tumora (mg) je izračunata korištenjem slijedeće formule:

Masa tumora = [dužina × (širina)2] / 2

prema metodama R.I. Geran i suradnici: "Protocols for Screening Chemical Agents and Natural Products Against Animal Tumors and Other Biological Systems", 3. izdanje, Cancer Chemother. Rep., 3, 1-14, (1972.).

Rezultati su izraženi kao postotak inhibicije, prema formuli:

% Inhibicije = [(TuWkontrole - TuWtest / (TuWkontrole)] × 100 %

Mjesto na slabini na kome je izvršena implantacija tumora daje reproduktivne efekte doza/odgovor za razne hematerapeutske agense, a postupak za mjerenje (promjera tumora) je pouzdana metoda za ispitivanje brzine rasta tumora.

Drugi postupci za ispitivanje aktivnosti spojeva opisanog izuma dati su u međunarodnoj PCT patentnoj prijavi objavljenoj kao WO 95/21613 (koja je publicirana l7. kolovoza 1995.), i koja je ubačena ovdje pomoću reference.

In vitro aktivnost spojeva formula 1 i 2 u inhibiciji KDR/VEGF receptora može se odrediti pomoću slijedeće procedure.

Sposobnost spojeva opisanog izuma da inhibiraju aktivnost tirozinske kinaze može biti mjerena uz korištenje rekombinantnog enzima, u ispitivanju mjere sposobnosti spojeva da inhibiraju fosforilaciju eksogenog supstrata, polyGluTyr (PGT, Sigma™, 4:1). Za ovu svrhu kinazna domena humanog KDR/VEGF receptora (amino kiseline 805-1350) se izražava u Sf9 insektskim stanicama kao glutation S-transferaza (GST)-fuzijski protein uz korištenje bakulovirusnog ekspresijskog sustava. Protein se pročišćava iz lizata ovih stanica uz korištenje glutation agaroza afinitivnih kolona. Enzimska ispitivanja se vrše u pločama sa 96 okana koje su prekrivene sa PGT supstratom (0,625 µg PGT po oknu). Testirani spojevi razblaže se u dimetilsulfoksidu (DMSO), i tada se dodaju na PGT ploče tako da konačna koncentracija DMSO u ispitivanju je 1,6 % v/v. Rekombinantni enzim se razblaži u fosforilacijskom puferu (50 mM Hepes, pH 7,3, 125 mM NaCl, 24 mM MgC2). Reakcija se inicira pomoću dodavanja ATP konačne koncentracije od 10 µM. Poslije 30 minuta inkubacije na sobnoj temperaturi uz miješanje, reakcija se usisa, i ploče se isperu sa puferom za ispiranje (PBS koji sadrži 0,1 % Tween-20). Količina fosforiliranog PGT se kvantizira pomoću inkubacije sa HRP-konjugiranim (HRP je peroskidaza hrena) PY-54 antitijelom (Transduction Labs), koje je razvijeno sa TMB peroksidazom (TMB je 3,3', 5,5' -tetrametilbenzidin) i reakcija se kvantizira na BioRad™ Microplate čitaču na 450 nM. Inhibicija kinazne enzimatske aktivnosti pomoću testiranog spoja detektira se kao reducirana apsorbanca, a koncentracija spoja koja je zahtjevana za inhibiciju signala od 50 % daje se kao IC50 vrijednost za testirani spoj.

Radi mjerenja sposobnosti spojeva da inhibiraju KDR tirozinsku kinaznu aktivnost za protein pune dužine koji postoji u celularnom kontekstu, mogu se koristiti svinjske aortne endotelijalne (PAE) stanice koje su transfektirane sa humanim KDR (Waltenberger i suradnici: "J. Biol. Chem.", 269:26988, 1994.). Stanice se nanesu na ploču i ostave da se vežu na ploče sa 96 okana u istoj sredini (Ham's F12) sa 10 % FBS (fetalni goveđi serum). Stanice se tada isperu, rešaržiraju sa serumom istrošenom sredinom koja sadrži 0,1 % v/v albumina goveđeg seruma (BSA), i ostave se da inkubiraju tijekom 24 sata. Neposredno prije doziranja sa spojem, stanice se rešaržiraju sa serumom osiromašenom sredinom (bez BSA). Testirani spojevi se otope u DMSO i razblaže se u sredini (konačna DMSO koncentracija 0,5 % v/v). Na kraju isteka 2 sata inkubacije, VEGF165 (50 ng/ml konačno) se doda u sredinu tijekom 8 minuta inkubacije. Stanice se isperu i liziraju se u HNTG puferu (20 mM Hepes, pH 7,5, 150 mM NaCl, 0,2 % Triton™ X-100, 10 % glicerola, 0,2 mM PMSF (fenilmetilsulfonil florid), 1 µg/ml pepstatina, 1 µg/ml leupeptina, 1 µg/ml aprotonina, 2mM natrij pirofosfata, 2 mM natrij ortovanadata). Stupanj fosforilacije KDR se mjeri uz korištenje ELISA ispitivanja. Ploče sa 96 okana se prevuku sa 1 µg po oknu kozjeg anti-zečjeg antitijela. Nevezano antitijelo se ispere sa ploče i preostala mjesta se blokiraju sa Superblock puferom (Pierce) prije dodavanja anti-fik-1 C-20 antitijela (0,5 µg po ploči, Santa Cruz). Nevezano antitijelo se ispere sa ploča prije dodavanja staničnog lizata. Poslije 2 sata inkubacije lizata sa fik-1 antitijelom, KDR vezan fosfotirozin se kvantizira pomoću razvijanja sa HRP-konjugiranim PY-54 antitijelom i TMB, kao što je opisano naprijed. Sposobnost spojeva da inhibiraju VEGF-stimuliranu autofosforilacijsku reakciju za 50 % u odnosu na VEGF-stimulirane kontrole data je kao IC50 vrijednosti za testirani spoj.

Sposobnost spojeva da inhibiraju mitogenezis kod humanih endotelijalnih stanica se mjeri pomoću njihove sposobnosti da inhibiraju 3H-timidin ugrađivanje u HUVE stanice (humane umblikalne venske endotelijalne stanice, Clonetics™). Ovo ispitivanje je opisano u literaturi (J. Waltenberger i suradnici: "J. Biol. Chem.", 269: 26988, 1994.; Y. Cao i suradnici: "J. Biol. Chem.", 271: 3154, 1996.). Ukratko, 104 stanica se nanese na ploče sa 24 okana koje su prevučene sa kolagenom i ostave se da se pripoje. Stanice se rešaržiraju u sredinu bez seruma i 24 sata kasnije se tretiraju sa raznim koncentracijama spoja (koji je pripremljen u DMSO, konačna koncentracija DMSO u ispitivanju je 0,3 % v/v), i 2-30 ng/ml VEGF165. Tijekom posljednjih 3 sata tretmana sa spojem, stanice se imuplsno tretiraju sa 3H timidinom (NEN, 1 µCi po oknu). Sredina se tada ukloni i stanice se isperu dobro sa ledenom Hank-ovom uravnoteženom otopinom soli, i tada dva puta sa ledenom triklorooctenom kiselinom (10 % v/v). Stanice se liziraju pomoću dodavanja 0,2 ml 0,1 N NaOH, i lizati se prenose u scintilacijske ampule. Okna se tada isperu sa 0,2 ml 0,1 N HCl, i tekućina od ispiranja se prenese u ampule. Stupanj ugrađivanja 3H tirnidina mjeri se pomoću scintilacijskog brojača. Sposobnost spojeva da inhibiraju ugrađivanje 50 % u odnosu na kontrolu (samo VEGF tretman sa DMSO nosačem) daje se kao IC50 vrijednost za testirani spoj.

Primjena spojeva opisanog izuma (u nastavku teksta "aktivni spojevi") može se izvršiti pomoću nekog postupka koji omogućava isporuku spojeva na mjesto djelovanja. Ovi postupci uključuju oralne putove, intraduodenalne putove, parenteralnu injekciju (uključujući intravensku, potkožnu, intramuskularnu, intravaskularnu ili infuziju), topikalnu i rektalnu primjenu

Količina primijenjenog spoja zavisiti će od subjekta koji se tretira, ozbiljnosti poremećaja ili stanja, brzine primjene i procjene liječnika koji prepisuje lijek. Međutim, efektivna doza je u oblasti od oko 0,001 do oko 100 mg na kg tjelesne mase na dan, poželjno oko 1 do oko 35 mg/kg/dan, u jedinoj ili podijeljenim dozama. Za čovjeka od 70 kg, ovo treba biti količina od oko 0,05 do oko 7 g/dan, poželjno oko 0,2 do oko 2,5 g/dan. U nekim slučajevima dozni nivoi ispod donje granice naprijed spomenute oblasti mogu biti više nego adekvatni, a u drugim slučajevima mogu biti korištene još veće doze bez izazivanja nekog štetnog sporednog efekta, uz pretpostavku da su takve veće doze prethodno podijeljene u više manjih doza za primjenu tijekom dana.

Aktivni spoj može biti primijenjen kao jedina terapija, ili ova terapija može obuhvatiti jednu ili više drugih antitumornih supstanci, na primjer one koje su odabrane između, na primjer, mitotičnih inhibitora, na primjer, vinblastina; alkilirajućih agenesa, na primjer, cis-platin, karboplatin i ciklofosfamid; antimetabolita, na primjer, 5-fluorouracil, citozin arabinozid i hidroksiurea, ili, na primjer, jednog od poželjnih antimetabolita koji su opisani u Evropskoj patentnoj prijavi br. 239362 takvog kao što je N-(5-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oksokinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-tenoil)-L-glutaminska kiselina; inhibitora faktora rasta; inhibitora staničnog ciklusa; interkalatnih antibiotika, na primjer, adriamicin i bleomicin; enzima, na primjer, interferon; i antihormona, na primjer, antiestrogena takvih kao što su Nolvadex™ (tamoksifen) ili, na primjer antiandrogena takvih kao što je (4'-cijano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroksi-2-metil-3'-(trifluorometil)propionanilid). Takav zajednički tretman može se ostvariti putem istovremenog, uzastopnog, ili posebnog doziranja individualnih komponenti za tretman.

Farmaceutski preparat može, na primjer, biti u obliku koji je prikladan za oralnu primjenu, takvom kao što je tableta, kapsula, pilula, prah, formulacija sa produženim oslobađanjem, otopina, suspenzija, za parenteralnu injekciju u obliku sterilne otopine, suspenzija ili emulzija, za topikalnu primjenu kao mast ili krema ili za rektalnu primjenu u obliku supozitorije. Farmaceutski preparat može biti u jediničnim doznim oblicima koji su prikladni za jednu primjenu preciznih doza. Farmaceutski preparat može uključiti uobičajeni farmaceutski nosač ili ekscipijent i spoj prema izumu kao aktivni sastojak. Dodatno ovome, može uključivati i druge medicinske i farmaceutske agense, nosače, pomoćna sredstva, itd.

Primjeri parenteralnih oblika za primjenu uključuju otopine ili suspenzije aktivnih spojeva u sterilnim vodenim otopinama, na primjer vodene propilen glikolne ili dekstrozne otopine. Ako se to želi, takvi dozni oblici mogu biti prikladno puferirani.

Prikladni farmaceutski nosači uključuju inertne razblaživače ili punila, vodu i razna organska otapala. Farmaceutski preparati mogu, ako se to želi, sadržavati dodatne sastojke, takve kao što su agensi za ukus, veziva, ekscipijenti i slično. Tako za oralnu primjenu, tablete koje sadrže razne ekscipijente, takve kao što je limunska kiselina mogu biti korištene zajedno sa raznim dezintegrantima, takvim kao što je škrob, alginska kiselina i neki kompleksni silikati, i sa vezujućim agensima, takvim kao što su saharoza, želatina i akacija. Dodatno, mazivi agensi, takvi kao što su magnezij stearat, natrij lauril sulfat i talk, često su primjenljivi za svrhe tabletiranja. Također mogu biti korišteni čvrsti preparati sličnog tipa, tako što su unijeti u mekane ili tvrde želatinske kapsule. Poželjni materijali za to uključuju laktozu ili mliječni šećer, i polietilen glikole visoke molekulske mase. Kada se žele vodene suspenzije ili eliksiri za oralnu primjenu aktivnog sastojka, ovi mogu u njima biti kombinirani sa raznim agensima za zaslađivanje ili ukus, sa bojenim materijama ili sa bojama, i ako se to želi sa emulgirajućim agensima ili suspendirajućim agensima, zajedno sa razblaživačima takvim kao što su voda, etanol, propilen glikol, glicerin ili njihove kombinacije.

Postupci za dobivanje raznih farmaceutskih preparata sa specifičnom količinom aktivnog spoja su poznati, ili će biti poznati stručnjaku u ovoj oblasti tehnike. Vidi na primjer "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15. izdanje, (1975.).

Primjeri i preparati koji se dati niže ilustriraju i daju primjere spojeva opisanog izuma, te postupke dobivanja takvih spojeva. Pri tome treba napomenuti da obim ovog izuma nije ni na koji način ograničen sa obimom primjera i preparata koji slijede.

Primjer 1

A. 3-formilamino-tiofen-2-karboksilne kiseline metil ester

U otopinu 3-amino-tiofen-2-karboksilne kiseline metil estera (25 g, 159 mmola) u 125 ml mravlje kiseline doda se amonij acetat (15,9 g, 207 mmola). Reakcijska smjesa se zagrijava na refluksu tijekom 3 sata poslije čega se otopina ohladi do sobne temperature (20-25 °C). Formirana čvrsta supstanca se profiltrira, ispere se sa vodom, i osuši in vacuo radi dobivanja 25,4 g (86 %) 3-formilamino-tiofen-2-karboksilne kiseline metil estera.

1H NMR (400 MHz, DMSO) d 10,2 (s, 1H); 8,35 (s, 3H); 7,92 (d, 1H); 7,91 (d, 1H); 3,76 (s, 3H).

LC-MS: 186 (MH+).

HPLC RT: 2,81 minute.

B. 3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-on

U balonu sa okruglim dnom od 125 ml sjedine se 3-formilamino-tiofen-2-karboksilne kiseline metil ester (5 g, 27,0 mmola), amonij format (5,11 g, 81,0 mmola) i formamid (6,40 ml, 162 mmola) i zagriju se na 140 °C. Poslije 10 sati reakcijska smjesa se ohladi do sobne temperature i profiltrira. Kristalna čvrsta supstanca se ispere sa vodom i osuši in vacuo radi dobivanja 2,96 g (72 %) 3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona.

1H NMR (400 MHz, DMSO) d 8,10 (m, 2H); 7,34 (m, 1H).

LC-MS: 153 (MH+).

HPLC RT: 1,21 minute.

C. 4-kloro-tieno[3,2-d]pirimidin

Dimetil formamid (6,6 ml, 85,4 mmola) u 50 ml diklorometana se ohladi na 0 °C i lagano se doda oksalil klorid (62 ml, 124 mmola, 2M u diklorometanu) tijekom nekoliko minuta uz formiranje bijelog gela. Doda se 3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-on (5,90 g, 38,8 mmola) i reakcijska smjesa se zagrije do refluksa. Poslije 2,5 sata smjesa se ohladi do sobne temperature i sipa se u vodu. Produkt se ekstrahira u diklorometnu (3 × 100 ml), osuši se iznad natrij sulfata i koncentrira in vacuo radi dobivanja 5,01 g (76 %) 4-kloro-tieno[3,2-d]pirimidina.

1H NMR (400 MHz, DMSO) d 8,99 (s, 1H); 8,55 (d, 1H); 7,71 (d, 1H).

LC-MS: 171 (MH+).

HPLC RT: 2,85 minute.

D. 6-bromo-4-kloro-tieno[3,2-d]pirimidin

U balonu sa okruglim dnom od 250 ml ohlade se na -78 °C 65 ml tetrahidrofurana i litij diizopropilamin (18,5 ml, 37 mmola, 2M u tetrahidrofuranu). 4-kloro-tieno[3,2-d]pirimidin (5,26 g, 31 mmola) se otopi u 37 ml tetrahidrofurana i lagano se doda u reakcijsku smjesu tijekom 5 minuta. Poslije 20 minuta 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetrafluoroetan (4,05 ml, 34 mmola) lagano se doda u otopinu aniona. Temperatura se održava na -78 °C tijekom 20 minuta i tada se zagrije do sobne temperature tijekom 2 sata. Reakcijska smjesa se sipa u vodu i ekstrahira se sa kloroformom (3 × 100 ml), osuši se iznad natrij sulfata, te osuši in vacuo radi dobivanja 7,70 g (99 %) 6-bromo-4-kloro-tieno[3,2-d]pirimidina.

1H NMR (400 MHz, DMSO) d 8,97 (s, 1H); 8,01 (s, 1H).

LC-MS: 249, 251 (MH+).

HPLC RT: 4,04 minute.

E. (6-bromo-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-(1H-indol-5-il)-amin

6-bromo-4-kloro-tieno[3,2-d]pirimidin (7,73 g, 31 mmola) se otopi u 50 ml dikloroetana i 50 ml t-butil alkohola, i doda se 5-aminoindol (4,09 g, 31 mmola). Reakcijska smjesa se refluksira tijekom 14 sati, ohladi se do sobne temperature i koncentrira in vacuo radi dobivanja 13,02 g (6-bromo-tieno[3,2-d]pirimidin4-il)-(1H-indol-5-il)-amina. Sirovi materijal se koristi bez daljeg pročišćavanja (83 % čistoće).

1H NMR (400 MHz, DMSO) d 11,1 (s, 1H); 9,62 (s, 1H); 8,38 (s, 1H); 7,63 (s, 1H); 7,49 (s, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,10 (d, 1H); 6,40 (s, 1H).

LC-MS: 345, 347 (MH+).

HPLC RT: 3,77 minute.

Primjer 2

(1H-indol-5-il)-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin

Smjesa 1,4-bis(difenilfosfino)butana (50 mg, 0,12 mmola) i bis(benzonitril)-paladij(II) klorida (45 mg, 0,12 mmola) se suspendira u 12 ml toluena i dušik se barbotira kroz otopinu tijekom 30 sekundi. Otopina se miješa tijekom 20 minuta i dodaju se (6-bromo-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-(1H-indol-5-il)-amin (400 mg, 1,16 mmola), fenilborna kiselina (283 mg, 2,32 mmola), natrij karbonat (2,32 ml, 2,32 mmola, 1M vodena otopina), 16 ml tetrahidrofurana i 6 ml etanola. Dušik se barbotira krozotopinu tijekom 60 sekundi i smjesa se zagrije do 85 °C. Poslije 14 sati reakcijska smjesa se ohladi do sobne temperature i pH se podesi do 7 pomoću dodavanja 1N vodene otopine klorovodične kiseline. Materijal se tada koncentrira do suhog i kromatografira kroz silikagel uz eluiranje sa smjesom 1-5 % metanol:diklorometan radi dobivanja 194 mg (49 %) (1H-indol-5-il)-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amina.

1H NMR (400 MHz, DMSO) d 11,1 (s, 1H); 9,73 (s, 1H); 8,49 (s, 1H); 7,79 (m, 4H); 7,46 (m, 4H); 7,25 (d, 1H); 6,43 (s, 1H).

LC-MS: 343 (MH+).

HPLC RT: 4,71 minute.

Primjer 3

[6-(4-kloro-fenil)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-(1H-indol-5-il)-amin

Spoj iz naslova se dobiva iz p-klorobenzenoborne kiseline i (6-bromo-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-(1H-indol-5-il)-amina pomoću procedure koja je analogna sa onom iz primjera 2.

1H NMR (400 MHz, DMSO) d 11,4 (s, 1H); 8,86 (s, 1H); 7,58 (m, 9H); 7,21 (d, 1H); 6,50 (s, 1H).

T.t. 190-200 °C.

LC-MS: 377 (MH+). HPLC RT: 5,32 minute.

Primjer 4

[6-(4-fluoro-fenil)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-(1H-indol-5-il)-amin

1H NMR (400 MHz, DMSO) d 11,4 (s, 1H); 8,86 (s, 1H); 7,58 (m, 4H); 7,41 (m, 5H); 7,21 (d, 1H); 6,50 (s, 1H).

T.t. 193-205 °C.

LC-MS: 361 (MH+);

HPLC RT: 4,88 minute.

Primjer 5

(1H-indol-5-il)-[6-(4-metoksi-fenil)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-amin

Spoj iz naslova se dobiva iz p-metoksiklorobenzenoborne kiseline i (6-bromo-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-(1H-indol-5-il)-amina pomoću procedure koja je analogna sa onom iz primjera 2.

1H NMR (400 MHz, DMSO) d 11,4 (s, 1H); 11,2 (s, 1H); 8,81 (s, 1H); 7,55 (m, 6H); 7,20 (d, 1H); 7,05 (m, 2H); 6,50 (s, 1H); 3,79 (s, 3H).

T.t. 150-180 °C;

LC-MS: 373 (MH+).

HPLC RT: 4,45 minute.

Primjer 6

(1H-indol-5-il)-(6-p-tolil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin

Spoj iz naslova se dobiva iz p-metilbenzenoborne kiseline i (6-bromo-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-(1H-indol-5-il)-amina pomoću procedure koja je analogna sa onom iz primjera 2.

1H NMR (400 MHz, DMSO) d 11,1 (s, 1H); 9,50 (s, 1H); 8,41 (s, 1H); 7,71 (d, 2H); 7,59 (s, 2H); 7,24 (m, 5H); 6,38 (s, 1H); 2,28 (s, 3H).

T.t. 200-220 °C.

LC-MS: 357 (MH+).

HPLC RT: 4,57 minute.

Primjer 7

4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-benzaldehid

Spoj iz naslova se dobiva iz p-formilbenzenoborne kiseline i (6-bromo-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-(1H-indol-5-il)-amina pomoću procedure koja je analogna sa onom iz primjera 2.

1H NMR (400 MHz, DMSO) d 11,2 (s, 1H); 9,95 (s, 1H); 8,85 (s, 1H); 7,90 (m, 6H); 7,75 (s, 1H); 7,46 (m, 3H); 7,20 (d, 1H); 6,49 (s, 1H); 2,28 (s, 3H).

LC-MS: 371 (MH+).

HPLC RT: 4,10 minute.

Primjer 8

(1H-indol-5-il)-(6-tiofen-3-il-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin

Spoj iz naslova se dobiva iz tiofen-3-borne kiseline i (6-bromo-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-(1H-indol-5-il)-amina pomoću procedure koja je analogna sa onom iz primjera 2.

1H NMR (400 MHz, DMSO) d 11,4 (s, 1H); 11,2 (s, 1H); 8,86 (s, 1H); 8,10 (s, 1H); 7,70 (m, 3H); 7,46 (m, 3H); 7,21 (d, 1H); 6,49 (s, 1H).

T.t. 178-189 °C.

LC-MS: 349 (MH+).

HPLC RT: 4,05 minute.

Primjer 9

(1H-indol-5-il)-[6-(4-metilsulfanil-fenil)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-amin

Spoj iz naslova se dobiva iz 4-(metiltio)benzenoborne kiseline i (6-bromo-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-(1H-indol-5-il)-amina pomoću procedure koja je analogna sa onom iz primjera 2.

1H NMR (400 MHz, DMSO) d 11,4 (s, 1H); 11,2 (s, 1H); 8,82 (s, 1H); 7,76 (d, 2H); 7,61 (s, 2H); 7,51 (m, 2H); 7,35 (d, 2H); 7,22 (d, 1H); 6,50 (s, 1H); 2,49 (s, 3H).

T.t. 163-178 °C.

LC-MS: 389 (MH+).

HPLC RT: 4,73 minute.

Primjer 10

(1H-inodl-5-il)-[6-(3-nitro-fenil)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-amin

Spoj iz naslova se dobiva iz 3-nitrobenzenoborne kiseline i (6-bromo-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-(1H-indol-5-il)-amina pomoću procedure koja je analogna sa onom iz primjera 2.

1H NMR (400 MHz, DMSO) d 11,3 (s, 2H); 8,83 (s, 1H); 8,47 (s, 1H); 8,31 (m, 1H); 8,05 (m, 2H); 7,77 (m, 2H); 7,47 (m, 2H); 7,25 (m, 1H). 6,50 (s, 1H).

T.t. 175-183 °C.

LC-MS: 388 (MH+).

HPLC RT: 4,80 minute.

Primjer 11

(1H-indol-5-il)-[6-(4-trifluorometil-fenil)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-amin

Spoj iz naslova se dobiva iz 3-trifluorometilbenzenoborne kiseline i (6-bromo-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-(1H-indol-5-il)-amina pomoću procedure koja je analogna sa onom iz primjera 2.

T.t. 181-194 °C.

LC-MS: 411 (MH+).

HPLC RT: 4,88 minute.

Primjer 12

[6-(3-kloro-4-fluoro-fenil)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-(1H-indol-5-il)-amin

Spoj iz naslova se dobiva iz 3-kloro-4-fluorometilbenzenoborne kiseline i (6-bromo-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-(1H-indol-5-il)-amina pomoću procedure koja je analogna sa onom iz primjera 2.

T.t. 175-183 °C.

LC-MS: 395 (MH+).

HPLC RT: 5,33 minute.

Primjer 13

[6-(4-etil-fenil)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-(1H-indol-5-il)-amin

Spoj iz naslova se dobiva iz 4-etilbenzenoborne kiseline i (6-bromo-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-(1H-indol-5-il)-amina pomoću procedure koja je analogna sa onom iz primjera 2.

T.t. 171-182 °C.

LC-MS: 371 (MH+).

HPLC RT: 5,13 minute.

Primjer 14

(1H-indol-5-il)-[6-(4-tiofen-2-il-fenil)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-amin

Spoj iz naslova se dobiva iz tiofen-2-borne kiseline i (6-bromo-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-(1H-indol-5-il)-amina pomoću procedure koja je analogna sa onom iz primjera 2.

T.t. 165-178 °C.

LC-MS: 349 (MH+).

HPLC RT: 4,55 minute.

Primjer 15

(1H-indol-5-il)-[6-(3-metoksi-fenil)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-amin

Spoj iz naslova se dobiva iz 3-metoksibenzenoborne kiseline i (6-bromo-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-(1H-indol-5-il)-amina pomoću procedure koja je analogna sa onom iz primjera 2.

T.t. 160-168 °C.

LC-MS: 373 (MH+).

HPLC RT: 4,75 minute.

Primjer 16

[6-(3,4-dimetoksi-fenil)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-(1H-indol-5-il)-amin

Spoj iz naslova se dobiva iz 3,4-dimetoksibenzenoborne kiseline i (6-bromo-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-(1H-indol-5-il)-amina pomoću procedure koja je analogna sa onom iz primjera 2.

T.t. 171-178 °C.

LC-MS: 403 (MH+). HPLC RT: 4,11 minute.

Primjer 17

3-{4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-benzilamino}-propionske kiseline metil ester

3-amino-propionske kiseline metil ester (261 mg, 1,7 mmola) se otopi u 3 ml metil alkohola i pH otopine se podesi na 6 sa koncentriranom octenom kiselinom. U otopinu se doda 4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-benzilaldehid (100 mg, 0,28 mmola), a zatim se doda natrij cijanoborohidrid (11 mg, 0,17 mmola). Poslije 14 sati reakcijska smjesa se sipa u vodu i razblaži se sa kloroformom. Vodeni sloj se odvoji i pH se podesi na 8,5 pomoću 1N natrij hidroksida. Željeni produkt se ekstrahira iz vodenog sloja sa kloroformom (3 × 20 ml), sjedinjeni organski ekstrakti se osuše iznad natrij sulfata, profiltiraju se i osuše in vacuo radi dobivanja 85 mg (41 %) 3-{4-[4-(1H-indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-benzilamino propionske kiseline metil estera. Produkt se prevodi u hidrokloridnu sol pomoću miješanja sa jednim ekvivalentom 1N HCl u eteru, i dobivena žuta čvrsta supstanca se suši in vacuo.

T.t. 105-118 °C.

LC-MS: 458 (MH+).

HPLC RT: 3,86 minute.

Primjer 18

N-{4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-benzil}-N',N'-dimetil-etan-1,2-diamin

Spoj iz naslova se dobiva iz N,N-dimetiletilendiamina i 4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-benzaldehida pomoću procedure koja je analogna sa onom iz primjera 17.

T.t. 170-183 °C.

LC-MS: 443 (MH+).

HPLC RT: 3,02 minute.

Primjer 19

N-{4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-benzil}-N'-metil-etan-1,2-diamin

Spoj iz naslova se dobiva iz N-metiletilendiamina i 4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-benzaldehida pomoću procedure koja je analogna sa onom iz primjera 17. Produkt se prevodi u mezilatnu sol na analogan način kao što se u primjeru 17 prevodi u hidrokloridnu sol.

T.t. 93-105 °C.

LC-MS: 429 (MH+).

HPLC RT: 3,46 minute.

Primjer 20

(1H-indol-5-il)-(6-{4-[(2-metoksi-etilamino)-metil]-fenil}-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin

Spoj iz naslova se dobiva iz 2-aminoetanola i 4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-benzaldehida pomoću procedure koja je analogna sa onom iz primjera 17.

T.t. 170-190 °C.

LC-MS: 416 (MH+).

HPLC RT: 2,91 minute.

Primjer 21

(1H-indol-5-il)-[6-(4-propilaminometil-fenil)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin

Spoj iz naslova se dobiva iz propilamina i 4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-benzaldehida pomoću procedure koja je analogna sa onom iz primjera 17.

T.t. 190-205 °C.

LC-MS: 414 (MH+).

HPLC RT: 4,15 minute.

Primjer 22

(1H-indol-5-il)-(6-{4-[(3-metoksi-propilamino)-metil]-fenil}-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin

Spoj iz naslova se dobiva iz 3-metoksipropilamina i 4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-benzaldehida pomoću procedure koja je analogna sa onom iz primjera 17.

T.t. 160-175 °C.

LC-MS: 444 (MH+).

HPLC RT: 3,92 minute.

Primjer 23

(1H-indol-5-il)-(6-{4-[(2-piperazin-1-il-etilamino)-metil]-fenil}-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin

Spoj iz naslova se dobiva iz N-(2-aminoetil)-piperazina i 4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-benzaldehida pomoću procedure koja je analogna sa onom iz primjera 17.

T.t. 178-191 °C.

LC-MS: 484 (MH+).

HPLC RT: 3,41 minute.

Primjer 24

(1H-indol-5-il)-(6-{4-[(2-morfolin-4-il-etilamino)-metil]-fenil}-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin

Spoj iz naslova se dobiva iz N-(2-aminoetil)morfolina i 4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-benzaldehida pomoću procedure koja je analogna sa onom iz primjera 17.

T.t. 100-111 °C.

LC-MS: 485 (MH+).

HPLC RT: 4,23 minute.

Primjer 25

(1H-indol-5-il)-[6-(4-metilaminometil-fenil)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin

Spoj iz naslova se dobiva iz metilamina i 4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-benzaldehida pomoću procedure koja je analogna sa onom iz primjera 17. Produkt se prevodi u mezilatnu sol na analogan način kao što se u primjeru 17 prevodi u hidrokloridnu sol.

T.t. 140-147 °C.

LC-MS: 386 (MH+).

HPLC RT: 3,54 minute.

Primjer 26

(1H-indol-5-il)-{6-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin

Spoj iz naslova se dobiva iz N-metilpiperazina i 4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-benzaldehida pomoću procedure koja je analogna sa onom iz primjera 17. Produkt se prevodi u mezilatnu sol na analogan način kao što se u primjeru 17 prevodi u hidrokloridnu sol.

T.t. 143-150 °C.

LC-MS: 455 (MH+).

HPLC RT: 4,23 minute.

Primjer 27

2-{4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-benzilamino}-propan-1,3-diol

Spoj iz naslova se dobiva iz serinola i 4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-benzaldehida pomoću procedure koja je analogna sa onom iz primjera 17. Produkt se prevodi u mezilatnu sol na analogan način kao što se u primjeru 17 prevodi u hidrokloridnu sol.

1H NMR (400 MHz, MeOH) d 8,37 (s, 1H); 7,67 (s, 1H); 7,59 (d, 2H); 7,49 (s, 1H); 7,41 (m, 5H); 7,30 (d, 1H); 7,19 (dd, 1H); 6,48 (d, 1H); 3,85 (s, 2H); 3,59 (m, 4H); 2,72 (m, 1H).

LC-MS: 446 (MH+).

HPLC RT: 3,2 minute.

Primjer 28

3-{4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-benzilamino}-propan-1-ol

Spoj iz naslova se dobiva iz 3-aminopropanola i 4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-benzaldehida pomoću procedure koja je analogna sa onom iz primjera 17. Produkt se prevodi u mezilatnu sol na analogan način kao što se u primjeru 17 prevodi u hidrokloridnu sol.

1H NMR (400 MHz, DMSO) d 11,1 (s, 1H); 9,54 (s, 1H); 8,44 (s, 1H); 7,75 (dd, 4H); 7,42 (m, 4H); 7,23 (m, 1H); 6,41 (s, 1H); 3,67 (s, 2H); 3,43 (s, 2H); 3,30 (s, 2H); 1,54 (m, 2H).

LC-MS: 430 (MH+).

HPLC RT: 3,34 minute.

Primjer 29

2-((2-hidroksi-etil)-{4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-benzil}-amino)-etanol

Spoj iz naslova se dobiva iz 2-(2-hidroksi-etilamino)-etanola i 4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-benzaldehida pomoću procedure koja je analogna sa onom iz primjera 17. Produkt se prevodi u mezilatnu sol na analogan način kao što se u primjeru 17 prevodi u hidrokloridnu sol.

T. t. 110-127 °C.

LC-MS: 460 (MH+).

HPLC RT: 3,50 minute.

Primjer 30

2-(2-{4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-benzilamino}-etoksi)-etanol

Spoj iz naslova se dobiva iz 2-(2-amino-etoksi)-etanola i 4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-benzaldehida pomoću procedure koja je analogna sa onom iz primjera 17. Produkt se prevodi u mezilatnu sol na analogan način kao što se u primjeru 17 prevodi u hidrokloridnu sol.

T. t. 111-119 °C.

LC-MS: 460 (MH+).

HPLC RT: 3,40 minute.

Primjer 31

2-(2-{4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-benzilamino}-etilamino)-etanol

Spoj iz naslova se dobiva iz 2-(2-amino-etilamino)-etanola i 4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-benzaldehida pomoću procedure koja je analogna sa onom iz primjera 17. Produkt se prevodi u mezilatnu sol na analogan način kao što se u primjeru 17 prevodi u hidrokloridnu sol.

T.t. 78-95 °C.

LC-MS: 459 (MH+).

HPLC RT: 3,74 minute.

Primjer 32

[6-(4-{[2-(4H-imidazol-4-il)-etilamino]-metil}-fenil)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-(1H-indol-5-il)-amin

Spoj iz naslova se dobiva iz histamina i 4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-benzaldehida pomoću procedure koja je analogna sa onom iz primjera 17. Produkt se prevodi u mezilatnu sol na analogan način kao što se u primjeru 17 prevodi u hidrokloridnu sol.

1H NMR (400 MHz, DMSO) d 11,1 (s, 1H); 9,61 (s, 1H); 8,47 (s, 1H); 7,83 (m, 3H); 7,66 (s, 1H); 7,57 (m, 2H); 7,38 (m, 2H); 7,24 (m, 1H); 6,95 (s, 1H); 6,42 (s, 1H); 4,22 (s, 2H); 3,15 (m, 2H); 2,82 (m, 2H).

LC-MS: 466 (MH+).

HPLC RT: 3,76 minute.

Primjer 33

(1H-indol-5-il)-[6-(4-{[(tiofen-2-ilmetil)-amino]-metil}-fenil)-tieno-[3,2-d]pirimidin-4-il]-amin

Spoj iz naslova se dobiva iz C-tiofen-2-il-metilamina i 4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-benzaldehida pomoću procedure koja je analogna sa onom iz primjera 17. Produkt se prevodi u mezilatnu sol na analogan način kao što se u primjeru 17 prevodi u hidrokloridnu sol.

T.t. 111-121 °C.

LC-MS: 468 (MH+).

HPLC RT: 4,44 minute.

Primjer 34

[6-(4-{[(furan-2-ilmetil)-amino]-metil}-fenil)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-(1H-indol-5-il)-amin

Spoj iz naslova se dobiva iz C-furan-2-il-metilamina i 4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-benzaldehida pomoću procedure koja je analogna sa onom iz primjera 17.

T.t. 125-134 °C.

LC-MS: 452 (MH+).

HPLC RT: 4,51 minute.

Primjer 35

1-(3-{4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-benzilamino}-propil)-pirolidin-2-on

Spoj iz naslova se dobiva iz 1-(3-amino-propil)-pirolidin-2-ona i 4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-benzaldehida pomoću procedure koja je analogna sa onom iz primjera 17.

T.t. 139-146 °C.

LC-MS: 497 (MH+).

HPLC RT: 4,01 minute.

Primjer 36

N-{4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-benzil}-N',N'-dimetil-propan-1,3-diamin

Spoj iz naslova se dobiva iz N,N-dimetilpropilendiamina i 4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-benzaldehida pomoću procedure koja je analogna sa onom iz primjera 17.

T.t. 148-160 °C.

LC-MS: 457 (MH+).

HPLC RT: 3,84 minute.

Primjer 37

(1H-indol-5-il)-[6-(4-(morfolin-4-ilmetil-fenil)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-amin

Spoj iz naslova se dobiva iz morfolina i 4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-benzaldehida pomoću procedure koja je analogna sa onom iz primjera 17.

T.t. 141-152 °C.

LC-MS: 442 (MH+).

HPLC RT: 4,10 minute.

Primjer 38

(2-{4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-benzilamino}-acetilamino)-octene kiseline etil ester

Spoj iz naslova se dobiva iz (2-amino-acetilamino)-octene kiseline etil estera i 4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-benzaldehida pomoću procedure koja je analogna sa onom iz primjera 17.

T.t. 98-115 °C.

LC-MS: 515 (MH+). HPLC RT: 3,88 minute.

Primjer 39

1-(4-{4-[4-(1H-indol-5-il)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-benzil}-piperazin-1-il)-etanon

Spoj iz naslova se dobiva iz 1-piperazina-1-il-etanona i 4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-benzaldehida pomoću procedure koja je analogna sa onom iz primjera 17.

T.t. 163-180 °C.

LC-MS: 483 (MH+).

HPLC RT: 4,24 minute.

Primjer 40

[6-(4-ciklopropilaminometil-fenil)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-(1H-indol-5-il)-amin

Spoj iz naslova se dobiva iz ciklopropilamina i 4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-benzaldehida pomoću procedure koja je analogna sa onom iz primjera 17.

T.t. 176-180 °C.

LC-MS: 412 (MH+).

HPLC RT: 4,10 minute.

Primjer 41

2-{4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-benzilamino}-propan-1-ol

Spoj iz naslova se dobiva iz 2-amino-propan-1-ola i 4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-benzaldehida pomoću procedure koja je analogna sa onom iz primjera 17.

T.t. 160-175 °C.

LC-MS: 444 (MH+).

HPLC RT: 3,90 minute.

Primjer 42

(1H-indol-5-il)-{6-[4-(2-metoksimetil-pirolidin-1-ilmetil)-fenil]-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-amin

Spoj iz naslova se dobiva iz 2-metoksimetil-pirolidina i 4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-benzaldehida pomoću procedure koja je analogna sa onom iz primjera 17.

T.t. 161-177 °C.

LC-MS: 470 (MH+).

HPLC RT: 4,55 minute.

Primjer 43

N-(2-{4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-benzilamino}-etil)-acetamid

Spoj iz naslova se dobiva iz N-(2-amino-etil)-acetamida i 4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-benzaldehida pomoću procedure koja je analogna sa onom iz primjera 17.

T.t. 142-155 °C.

LC-MS: 457 (MH+).

HPLC RT: 3,35 minute.

Primjer 44

1-{4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-benzil}-piperidin-4-karboksilne kiseline amid

Spoj iz naslova se dobiva iz piperidin-4-karboksilne kiseline amida i 4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-benzaldehida pomoću procedure koja je analogna sa onom iz primjera 17.

T.t. 198-205 °C.

LC-MS: 483 (MH+).

HPLC RT: 3,56 minute.

Primjer 45

N-{4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-benzil}-N',N'-dimetil-heksan-1,6-diamin

Spoj iz naslova se dobiva iz N',N'-dimetil-heksan-1,6-diamina i 4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-benzaldehida pomoću procedure koja je analogna sa onom iz primjera 17.

1H NMR (400 MHz, DMSO) d.

T.t. 134-148 °C.

LC-MS: 499 (MH+).

HPLC RT: 4,12 minute.

Primjer 46

Furan-2-il-(4-{4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-benzil}-piperazin-1-il)-metanon

Spoj iz naslova se dobiva iz furan-2-il-piperazin-1-il-metanona i 4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-benzaldehida pomoću procedure koja je analogna sa onom iz primjera 17.

1H NMR (400 MHz, DMSO) d.

T.t. 167-174 °C.

LC-MS: 535 (MH+).

HPLC RT: 5,24 minute.

Primjer 47

A. Tiofen-3-ilamin

3-amino-tiofen-2-karboksilne kiseline metil ester (25 g, 159 mmola) se otopi u 160 ml 2N natrij hidroksida i refluskira se tijekom 2 sata. Otopina se ohladi na 0 °C i zakiseli se do pH 5 sa koncentriranom HCl, nakon čega se formira talog. Talog se ispere sa vodom i tada se otopi u acetonu, osuši se iznad magnezij sulfata i koncentrira skoro do suhog na sobnoj temperaturi. U ostatak se doda 50 ml propanola i doda se oksalna kiselina (15,8 g, 175 mmola), a otopina se miješa na 38 °C tijekom 45 minuta. Smjesa se ohladi i doda se eter. Formirani talog se profiltrira, ispere sa vodom i osuši radi dobivanja 16,7 g sirovog materijala. Čvrsta supstanca se suspendira u 300 ml vode i pH se podesi na 9 sa zasićenom vodenom otopinom amonij hidroksida. Otopina se ekstrahira sa metilen kloridom (4 × 100 ml), osuši se iznad natrij sulfata, profiltrira se i koncentrira in vacuo radi dobivanja 6,37 g (40 %) tiofen-3-ilamina.

B. 4H-tieno[3,2-b]piridin-7-on

Dimetil-[1,3]dioksan-4,6-dion (5,0 g, 34,6 mmola) se sjedini sa trietil ortoformatom (205 ml, 138 mmola) i miješa se na 30 °C tijekom 1 sata. Tiofen-3-ilamin (2,81 g, 28,3 mmola) se doda u malim obrocima na sobnoj temperaturi, tako da se formira bijeli talog. Smjesa se zagrijava na 85 °C preko noći. Reakcijska smjesa se ohladi do sobne temperature, doda se izopropil eter i suspenzija se miješa tijekom 1 sata. Talog se odfiltrira, ispere se sa izopropil eterom i osuši in vacuo. Intermedijer se otopi u metilen kloridu, doda se kalij karbonat i suspenzija se miješa tijekom 30 minuta. Čvrsta supstanca se odfiltrira i otopina se koncentrira radi dobivanja 2,2-dimetil-5-(tiofen-3-ilaminometilen)-[1,3]dioksan-4,6-diona u obliku slobodne baze. U balonu sa okruglim dnom zagrije se dowtherm A (15 ml) na 260 °C, i 2,2-dimetil-5-(tiofen-3-ilaminometilen)-[1,3]dioksan-4,6-dion se doda u malim obrocima. Smjesa se zagrijava tijekom 30 minuta i tada se ohladi do sobne temperature, doda se izopropil eter i suspenzija se miješa tijekom 1 sata. Talog se odfiltrira i ispere se sa izopropil eterom i osuši in vacuo radi dobivanja 3,43 g (79 %) 4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona.

1H NMR (400 MHz, DMSO) d 7,93 (d, 1H); 7,79 (d, 1H); 7,21 (d, 1H); 5,99 (d, 1H).

LC-MS: 152 (MH+).

HPLC RT: 1,21.

C. 7-kloro-tieno[3,2-b]piridin

U balonu sa okruglim dnom od 250 ml sjedine se 100 ml metilen klorida i dimetilformamid (6,1 ml, 78,6 mmola) i ohlade se na 0 °C. Oksalil klorid (57 ml, 114 mmola) se doda ukapavanjem tijekom nekoliko minuta. Doda se 4H-tieno[3,2-b]piridin-7-on (5,4 g, 35,7 mmola) i otopina se zagrijava do refluksa. Poslije 2 sata balon se ohladi do sobne temperature i dobivena čvrsta supstanca se profiltrira i osuši in vacuo radi dobivanja 6,29 g (100 %) 7-kloro-tieno[3,2-b]piridina u obliku žute čvrste supstance.

1H NMR (400 MHz, DMSO) d 8,67 (d, 1H); 8,29 (d, 1H); 7,66 (d, 1H); 7,61 (d, 1H).

LC-MS: 171 (MH+).

HPLC RT: 4,19.

D. 2-bromo-7-kloro-tieno[3,2-b]piridin

Otopina 90 ml tetrahidrofurana i diizopropilamina (4,6 ml, 32,9 mmola) se ohladi na -78 °C i doda se n-butillitij u heksanu (12,2 ml, 30,3 mmola) pomoću ukapavanja. Otopina se zagrije na 0 °C tijekom 10 minuta, ohladi se do -78 °C i doda se 7-kloro-tieno[3,2-b]piridin (4,29 g, 25,2 mmola). Anion se miješa tijekom 10 minuta i doda se 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetrafluoroetan (3,3 ml, 27,8 mmola). Otopina se miješa dodatnih 20 minuta, i tada se ostavi da se zagrije do sobne temperature. Poslije 1 sata reakcijska smjesa se sipa u vodu i ekstrahira sa kloroformom (3 × 100 ml). Sjedinjeni organski dijelovi se osuše iznad magnezij sulfata, profiltriraju se i osuše radi dobivanja 4,65 g (74 %) 2-bromo-7-kloro-tieno[3,2-b]piridina.

1H NMR (400 MHz, DMSO) d 8,64 (d, 1H); 7,91 (s, 1H); 7,65 (d, 1H).

LC-MS: 250 (MH+).

HPLC RT: 5,49.

E. (1H-indol-5-il)-(2-fenil-tieno[3,2-b]piridin-7-il)-amin

U začepljenoj epruveti se otopi 2-bromo-7-kloro-[3,2-b]piridin (1,01 g, 4,08 mmola) u 15 ml dikloroetana 15 ml t-butilalkohola. Doda se 5-amino-indol (540 mg, 4,08 mmola), epruveta se začepi i sadržaj epruvete se zagrije na 85 °C tijekom 36 sata. Otopina se ohladi i profiltrira, čvrsta supstanca se ispere sa metilen kloridom i osuši in vacuo radi dobivanja 1,96 g sirovog produkta. Dio materijala (100 mg, 0,29 mmola) se spaja sa benzenbornom kiselinom po proceduri koja je analogna sa onom iz primjera 2, radi dobivanja 37,1 mg (38 %) (1H-indol-5-il)-(2-fenil-tieno[3,2-b]piridin-7-il)-amina.

1H NMR (400 MHz, DMSO) d 11,1 (s, 1H); 8,69 (s, 1H); 8,15 (d, 1H); 7,78 (m, 3H); 7,41 (m, 6H);

6,98 (d, 1H); 6,53 (d, 1H); 6,41 (s, 1H).

LC-MS: 342 (MH+).

HPLC RT: 4,81.

Primjer 48

4-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-benzaldehid

Spoj iz naslova se dobiva iz 4-formilbenzenoborne kiseline i (2-bromo-tieno[3,2-b]piridin-7-il)(1H-indol-5-il)-amina pomoću procedure koja je analogna sa onom iz primjera 17.

1H NMR (400 MHz, DMSO) d 11,1 (s, 1H); 9,98 (s, 1H); 8,21 (d, 1H); 8,05 (s, 1H); 7,95 (s, 3H); 7,82 (d, 1H); 7,60 (m, 3H); 7,00 (d, 1H); 6,58 (s, 1H); 6,40 (s, 1H).

LC-MS: 370 (MH+).

HPLC RT: 4,83 minute.

Primjer 49

(1H-indol-5-il)-(tiofen-2-il-tieno[3,2-b]piridin-7-il)-amin

Spoj iz naslova se dobiva iz tiofen-2-borne kiseline i (2-bromo-tieno[3,2-b]piridin-7-il)-(1H-indol-5-il)-amina pomoću procedure koja je analogna sa onom iz primjera 17.

1H NMR (400 MHz, DMSO) d 11,1 (s, 2H); 8,27 (d, 1H); 7,73 (s, 1H); 7,48 (m, 5H); 7,19 (m, 1H); 7,03 (d, 1H); 6,50 (s, 1H).

LC-MS: 348 (MH+).

HPLC RT: 5,11 minute.

Primjer 50

(1H-indol-5-il)-[2-(4-metoksi-fenil)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-amin

Spoj iz naslova se dobiva iz 4-metoksibenzenoborne kiseline i (2-bromo-tieno[3,2-b]piridin-7-il)(1H-indol-5-il)-amina pomoću procedure koja je analogna sa onom iz primjera 17.

1H NMR (400 MHz, DMSO) d 11,3 (s, 1H); 10,6 (s, 1H); 8,21 (d, 1H); 7,65 (m, 5H); 7,00 (m, 5H); 6,43 (d, 1H); 3,80 (s, 3H).

LC-MS: 372 (MH+).

HPLC RT: 5,45 minute.

Primjer 51

(1H-indol-5-il)-[2-(4-metilsulfanil-fenil)-tieno[3,2-b]piridin-7-il]-amin

Spoj iz naslova se dobiva iz 4-(metiltio)benzenoborne kiseline i (2-bromo-tieno[3,2-b]piridin-7-il)(1H-indol-5-il)-amina pomoću procedure koja je analogna sa onom iz primjera 17.

1H NMR (400 MHz, DMSO) d 11,4 (s, 1H); 10,6 (s, 1H); 8,30 (d, 1H); 7,53 (m, 9H); 7,05 (d, 1H); 6,43 (s, 1H); 2,48 (s, 3H).

LC-MS: 388 (MH+).

HPLC RT: 6,07 minute.

Primjer 52

[2-(4-fluorol-fenil)-tieno[3,2-b]piridin-7-il]-(1H-indol-5-il)-amin

Spoj iz naslova se dobiva iz 4-fluorobenzenoborne kiseline i (2-bromo-tieno[3,2-b]piridin-7-il)-(1H-indol-5-il)-amina pomoću procedure koja je analogna sa onom iz primjera 17.

1H NMR (400 MHz, DMSO) d 11,4 (s, 1H); 10,7 (s, 1H); 8,28 (d, 1H); 7,50 (m, 9H); 7,05 (d, 1H); 6,49 (s, 1H).

LC-MS: 360 (MH+).

HPLC RT: 5,40 minute.

Primjer 53

2-{4-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-fenoksi}-etanol

Spoj iz naslova se dobiva iz 4-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-etoksi]-benzoinsko borne kiseline i (2-bromo-tieno[3,2-b]piridin-7-il)-(1H-indol-5-il)-amina pomoću procedure koja je analogna sa onom iz primjera 17.

1H NMR (400 MHz, DMSO) d 11,4 (s, 1H); 10,7 (s, 1H); 8,24 (d, 1H); 7,53 (m, 9H); 7,08 (m, 1H); 6,49 (s, 1H); 4,02 (t, 2H); 3,70 (t, 2H).

LC-MS: 402 (MH+).

HPLC RT: 3,95 minute.

Primjer 54

2-(2-{4-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-benzilamino}-etoksi)-etanol

Spoj iz naslova se dobiva iz 2-(2-amino-etoksi)-etanola i 4-[7-(1h-indol-5-ilamino)- tieno[3,2-b]piridin-2-il]benzaldehida pomoću procedure koja je analogna sa onom iz primjera 17.

LC-MS: 459 (MH+).

HPLC RT: 3,48 minute.

Primjer 55

2-{4-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-benzilamino}-etanol

Spoj iz naslova se dobiva iz 2-aminoetanola i 4-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-benzaldehida pomoću procedure koja je analogna sa onom iz primjera 17.

LC-MS: 415 (MH+).

HPLC RT: 3,40 minute.

Primjer 56

1-{4-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-benzil}-piperidin-4-karboksilne kiseline amid

Spoj iz naslova se dobiva iz piperidin-4-karboksilne kiseline amida i 4-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-benzaldehida pomoću procedure koja je analogna sa onom iz primjera 17.

LC-MS: 482 (MH+).

HPLC RT: 3,56 minute.

Primjer 57

N-{4-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-benzil}-N',N'-dimetil-heksan-1,6-diamin

Spoj iz naslova se dobiva iz N,N-dimetil-heksan-1,6-diamina i 4-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-benzaldehida pomoću procedure koja je analogna sa onom iz primjera 17.

LC-MS: 498 (MH+).

HPLC RT: 3,93 minute.

Primjer 58

2-({4-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-benzil}-metil-amino)-etanol

Spoj iz naslova se dobiva iz metilaminoetanola i 4-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-benzaldehida pomoću procedure koja je analogna sa onom iz primjera 17.

LC-MS: 429 (MH+).

HPLC RT: 3,53 minute.

Primjer 59

(1H-indol-5-il)-(2-{4-[(2-piperazin-1-il-etilamino)-metil]-fenil}-tieno[3,2-b]piridin-7-il)-amin

Spoj iz naslova se dobiva iz 2-piperazin-1-il-etilsmina i 4-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-benzaldehida pomoću procedure koja je analogna sa onom iz primjera 17.

LC-MS: 483 (MH+).

HPLC RT: 3,41 minute.

Primjer 60

(1H-indol-5-il)-(2-piridin-2-il-tieno[3,2-b]piridin-7-il)-amin

U začepljenoj epruveti sjedine se (2-bromo-tieno-[3,2-b]piridin-7-il)-(1H-indol-5-il)-amin (150 mg, 0,29 mmola) i 2-(tributilstanil)piridin (118 mg, 1,1 mmola) u 3 ml dimetilformamida zajedno sa bakar jodidom (3 mg, 0,015 mmola). Dušik se barbotira kroz otopinu i doda se trans-benzil(kloro)bis-(trifenilfosfin)paladij(II) (33 mg, 0,044 mmola), epruveta se začepi i zagrije se na 90 °C. Poslije 14 sati otopina se ohladi i koncentrira se do suhog. Kromatografija na 15 g silikagela sa smjesom CH2Cl2/MeOH (5-20 %) daje 30,3 mg (28 %) spoja iz naslova.

LC-MS: 343 (MH+).

HPLC RT: 3,94 minute.

Primjer 61

2-metoksi-N-(4-fenil)-N'-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-benzen-1,4-diamin

U 4-kloro-6-fenil-tieno-[3,2-d]-pirimidin (150 mg, 0,608 mmola) u t-butanolu (2,5 ml) i dikloroetanu (2,5 ml) se doda 2-metoksi-N-(4-fenil)-benzen-1,4-diamin (130 mg, 0,608 mmola) i smjesa se zagrijava na 80 °C u uljnoj kupki preko noći. Reakcija se ohladi do sobne temperature i doda se izopropil eter. Produkt se odfiltrira radi dobivanja tamno žute čvrste supstance (200 mg, 78 % prinos).

RP18-HPLC RT: 6,261 minute.

API MS: 424,52 (M+1).

T.t. 201-203 °C.

Primjer 62

N-(4-metoksi-fenil)-N'-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-benzen-1,4-diamin

U 4-kloro-6-fenil-tieno-[3,2-d]-pirimidin (150 mg, 0,608 mmola) u t-butanolu (2,5 ml) i dikloroetanu (2,5 ml) se doda N-(4-metoksi-fenil)-benzen-1,4-diamin (152 mg, 0,608 mmola) i smjesa se zagrijava na 80 °C u uljnoj kupki preko noći. Reakcija se ohladi do sobne temperature i doda se izopropil eter. Produkt se odfiltrira radi dobivanja tamno žute čvrste supstance (248 mg, 96 % prinos).

RP18-HPLC RT: 6,228 minute.

API MS: 424,52 (M+1).

T.t. 210-211 °C.

Primjer 63

A. Dobivanje N-m-tolil-benzen-1,4-diamina

U smjesu 4-nitro-fluorobenzena (250 mg, 1,77 mmola) i 3-metil anilina (190 mg, 1,77 mmola) u 4 ml vode u začepljenoj epruveti se doda magnezij oksid (86 mg, 2,126 mmola). Suspenzija se miješa na 200 °C tijekom 2 dana. Reakcija se ohladi do sobne temperature i suspenzija se razblaži sa vodom i profiltrira se radi uklanjanja neotopljenog materijala. Vodeni sloj se ekstrahira tri puta sa etil acetatom (50 ml) i sjedinjeni organski slojevi se isperu sa bornom kiselinom (5 %, 50 ml) i sa vodom, osuše se iznad magnezij sulfata i koncentriraju in vacuo radi dobivanja (4-nitro-fenil)-m-tolil-amina (190 mg, 47 % prinos).

RP18-HPLC RT: 7,020 minute.

API MS: 229,20 (M+1).

U otopinu (4-nitro-fenil)-m-tolil-amina (180 mg, 0,788 mmola) u toluenu (10 ml) se doda 18 mg paladija na ugljiku (10 %) u Parr-ovoj boci. Smjesa se hidrogenizira na 2,41317 bara (35 psi) uz miješanje tijekom 12 sati, i tada se filtrira i koncentrira in vacuo radi dobivanja N-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-N'-m-tolil-benzen-1,4-diamina u kvantitivnom prinosu u obliku žute čvrste supstance.

API MS: 199,20(M+1).

B. N-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-N'-m-tolil-benzen-1,4-diamin

Uz korištenje procedure koja je analogna sa onom koja je opisana u primjeru 61, spoj iz naslova se dobiva u 21 %-tnom prinosu iz N-m-tolil-benzen-1,4-diamina (230 mg, 1,16 mmola) i 4-kloro-6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidina (250 mg, 1,16 mmola).

RP18-HPLC RT: 7,432 minute.

API MS: 409,1 (M+1).

T.t. 170-171 °C.

Primjer 64

A. Dobivanje N'-p-tolil-benzen-1,4-diamina

U smjesu 4-nitro-fluorobenzna (250 mg, 1,77 mmola) i 4-amino-toluena (195 ml, 1,77 mmola) u 4 ml vode u začepljenoj epruveti se doda magnezij oksid (86 mg, 2,126 mmola). Suspenzija se miješa na 200 °C tijekom 2 dana. Reakcija se ohladi do sobne temperature i suspenzija se razblaži sa vodom i profiltrira se radi uklanjanja neotppljenog materijala. Vodeni sloj se ekstrahira tri puta sa etil acetatom (50 ml) i sjedinjeni organski slojevi se isperu sa bornom kiselinom (5 %, 50 ml) i sa vodom, osuši se iznad magnezij sulfata i koncentriraju in vacuo radi dobivanja (4-nitro-fenil)-p-tolil-amina (190 mg, 47 % prinos).

API MS: 229,20 (M+1).

U otopinu (4-nitro-fenil)-p-tolil-amina (180 mg, 0,788 mmola) u toluenu (10 ml) se doda 18 mg paladija na ugljiku (10 %) u Parr-ovoj boci. Smjesa se hidrogenizira pri 2,41317 bara (35 psi) uz mućkanje tijekom 12 sati i tada se filtrira i koncentrira in vacuo radi dobivanja N-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-N'-p-tolil-benzen-1,4-diamina u kvantitivnom prinosu u obliku žute čvrste supstance.

API MS: 199,20 (M+1).

B. N-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-N'-p-tolil-benzen-1,4-diamin

Uz korištenje procedure koja je analogna sa onom koja je opisana u primjeru 61, spoj iz naslova se dobiva u 27%-tnom prinosu iz N-m-tolil-benzen-1,4-diamina (100 mg, 0,45 mmola) i 4-kloro-6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidina (80 mg, 0,45 mmola).

RP18-HPLC RT: 7,468 minute.

API MS: 409,1 (M+1).

T.t. 221-222 °C.

Primjer 65

A. Dobivanje 2,3-dimetoksi-N-(4-fenil)-benzen-1,4-diamina

Uz praćenje procedure koja je opisana u primjeru 63, ovaj intermedijer se dobiva u 40 %-tnom ukupnom prinosu iz 4-nitro-fluorobenzena (376 mg, 3,54 mmola) i 4-amino-1,2-dimetoksi-benzena (542 mg, 3,54 mmola) poslije hidrogenizacije u etanolu.

API MS: 245,10 (M+1).

B. N-(3,4-dimetoksi-fenil)-N'-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-benzen-1,4-diamin

Uz korištenje procedure koja je analogna sa onom koja je opisana u primjeru 61, spoj iz naslova se dobiva u 21 %-tnom prinosu iz 2,3-dimetoksi-N-(4-fenil)-benzen-1,4-diamina (191 mg, 0,696 mmola) i 4-kloro-6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidina (172 mg, 0,696 mmola).

RP18-HPLC RT: 6,512 minute.

API MS: 454,55 (M+1).

T.t. 160-161 °C.

Primjer 66

A. Dobivanje N-(3-metoksi-fenil)-benzen-1,4-diamina

Uz praćenje procedure koja je opisana u primjeru 63, ovaj intermedijer se dobiva u 53 %-tnom ukupnom prinosu iz 4-nitro-fluorobenzena (199 mg, 1,77 mmola) i 3-metoksianilina (250 g, 177 mmola) poslije hidrogenizacije u etanolu.

API MS: 215,28 (M+1).

B. N-(3-metoksi-fenil)-N'-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)--benzen-1,4-diamin

Uz korištenje procedure koja je analogna sa onom koja je opisana u primjeru 61, spoj iz naslova se dobiva u 17 %-tnom prinosu iz dodatog N-(3-metoksi-fenil)-benzen-1,4-diamina (100 mg, 0,405 mmola) i 4-kloro-6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidina (100 mg, 0,405 mmola).

RP18-HPLC RT: 6,833 minute.

API MS: 425,53 (M+1).

T.t. 189-191 °C.

Primjer 67

A. Dobivanje N-(4-(N,N-dimetil)-amin-fenil)-benzen-1,4-diamina

Uz praćenje procedure koja je opisana u primjeru 63, ovaj intermedijer se dobiva u 44 %-tnom prinosu iz 4-nitro-fluorobenzena (250 mg, 1,77 mmola) i 4-(N,N-dimetil)-amin-anilina (228 mg, 1,77 mmola) poslije hidrogenizacije u etanolu.

RP18-HPLC RT: 5,25 minute.

API MS: 215,28 (M+1).

B. 4-(N,N-dimetilamin)-N-(4-fenil)-N'-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)--benzen-1,4-diamin

Uz korištenje procedure koja je analogna sa onom koja je opisana u primjeru 61, spoj iz naslova se dobiva u 31 %-tnom prinosu iz dodatog N-(4-(N,N-dimetil)-amin-fenil)-benzen-1,4-diamina (100 mg, 0,405 mmola) i 4-kloro-6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidina (93 mg, 0,405 mmola).

RP18-HPLC RT: 7,056 minute.

API MS: 438,45 (M+1).

T.t. 198-199 °C.

Primjer 68

A. Dobivanje 2-metil-5-aminoindola

U smjesu 2-metil-5-nitroindola (200 mg, 1,13 mmola) i paladija na ugljiku (20 mg, 10 %) u 10 ml etanola se doda hidrazin (100 mg, 3,4 mmola) i zagrijava se na 80 °C tijekom 16 sati. Reakcijska smjesa se profiltrira kroz celite i koncentrira se in vacuo radi dobivanja crveno-smeđe čvrste supstance koja se koristi bez daljeg pročišćavanja.

RP18-HPLC RT: 1,278 minute.

API MS: 147,1 (M+1).

B. (2-metil-1H-indol-5-il)-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin

U začepljenu epruvetu otopi se 2-fenil-7-kloro-tieno[3,2-d]pirimidin (150 mg, 0,608 mmola) u 15 ml dikloroetana i 15 ml t-butil alkohola. Doda se 2-metil-5-aminoindol (89 mg, 0,608 mmol), epruveta se začepi i sadržaj se zagrijava na 85 °C tijekom 36 sati. Otopina se ohladi i profiltrira, čvrsta supstanca se ispere sa metilen kloridom i osuši in vacuo radi dobivanja 123 mg (61 % prinos) spoja iz naslova.

RP18-HPLC RT: 5,407 minute.

API MS: 357,1 (M+1).

T.t. 218-220 °C.

Primjer 69

A. Dobivanje 1-benzensulfonil-1H-indol-5-il amina

U smjesu 5-nitroindola (30 mg, 185 mmola) u suhom THF (300 ml) se doda kalij t-butoksid (24,26 g, 204 mmola). Reakcija se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 30 minuta. Benzensulfonil klorid (28,33 g, 222 mmola) se doda u jednom obroku i reakcija mijenja boju od bistro crne u narančastu suspenziju. Reakcija se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 24 sata. Reakcijska smjesa se raspodijeli između vode i etil acetata, i vodeni sloj se ekstrahira tri puta sa etil acetatom. Organski ekstrakti se sjedine i osuše se iznad magnezij sulfata i koncentriraju in vacuo. Sirovi ostatak se rekristalizira iz heksana radi dobivanja 50 g (91 %) nitro intermedijera.

RP18-HPLC RT: 5,13 minute.

Nitro intermedijer se otopi u 90 ml THF i doda se paladij na ugljiku (500 mg, 10 %). Smjesa se hidrogenizira na sobnoj temperaturi pod tlakom od 1,2159 bara (1,2 atmosfera). Reakcija se profiltrira i koncentrira in vacuo radi dobivanja spoja u obliku žutog ostatka koji se koristi bez daljeg pročišćavanja.

RP18-HPLC RT: 4,251 minute.

B. Dobivanje [1-benzensulfonil-1H-indol-5-il]-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amina

U začepljenu epruvetu otopi se 2-fenil-7-kloro-tieno[3,2-d]pirimidin (1000 mg, 4,5 mmola) u 15 ml dikloroetana i 15 ml t-butil alkohola. Doda se 1-benzensulfonil-1H-indol-5-il amin (1100 mg, 4,05 mmola), epruveta se začepi i sadržaj se zagrijava na 85 °C tijekom 36 sati. Otopina se ohladi i profiltrira, čvrsta supstanca se ispere sa metilen kloridom i osuši in vacuo radi dobivanja 1723 mg (89 % prinos) spoja iz naslova.

RP18-HPLC RT: 6,629 minute.

API MS: 483,45 (M+1).

C. [1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-indol-5-il]-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin

U suspenziju NaH (486 mg, 0,642 mmola) u dioksanu se doda [1-benzensulfonil-1H-indol-5-il]-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin (246 mg, 1,00 mmola) i reakcija se miješa tijekom 30 minuta na sobnoj temperaturi. Doda se hidroksietil morfolin (46 mg, 1,0 mmola) i reakcija se refluksira preko noći. Reakcijska smjesa se raspodijeli između vode i etil acetata, i vodeni sloj se ekstrahira tri puta sa etil acetatom. Organski ekstrakti se sjedine i osuše se iznad magnezij sulfata i koncentriraju in vacuo. Sirovi ostatak se kromatografira na silikagelu sa smjesom 1 % metanol/metilen klorid radi dobivanja 26 mg (16 %) spoja iz naslova.

RP18-HPLC RT: 5,586 minute.

API MS: 342,43 (M+1).

T.t. 225-226 °C.

Primjer 70

[1-(3-dietilamino-propil)-1H-indol-5-il]-(6-fenil-tieno[3,2-b]pirimidin-4-il]-amin

Spoj iz naslova se dobiva iz [1-benzensulfonil-1H-indol-5-il]-(6-fenil-tieno[3,2-b]pirimidin-4-il]-amina (246 mg, 1,00 mmola) i dietilamino-propanola (120 mg, 0,939 mmola) pomoću procedure koja je analogna sa onom iz primjera 69.

RP18-HPLC: 4,55 minute.

API MS: 455,63 (M+1).

T.t. 178-180 °C.

Primjer 71

A. Dobivanje 2-fenil-5-metil-7-kloro-tieno[3,2-b]pirimidina

U otopinu metil 3-amino-5-feniltiofen-2-karboksilata (1,0 g, 4,28 mmola) u 6 ml acetonitrila se barbotira suha struja HCl plina tijekom 30 minuta. Reakcija se sipa u ledenu vodu i pH se podesi na 9 sa amonij hidroksidom. Produkt se profiltrira i rekristalizira se iz dioksana radi dobivanja produkta u obliku bijele čvrste supstance.

U balonu sa okruglim dnom od 250 ml sjedine se 100 ml metilen klorida i dimetilformamida (0,247 ml, 3,19 mmola) i ohlade se na 0 °C. Oksalil klorid (2,33 ml, 4,66 mmola) se doda pomoću ukapavanja tijekom nekoliko minuta. Doda se 2-metil-6-fenil-4H-tieno[3,2-b]pirimidin-7-on (353 mg, 1,45 mmola) i otopina se zagrije do refluksa. Poslije 2 sata boca se ohladi do sobne temperature i dobivena čvrsta supstanca se profiltrira i osuši in vacuo radi dobivanja 400 mg (100 %) 7-kloro-tieno[3,2-b]pirimidina u obliku zelene čvrste supstance.

LC-MS: 261 (MH+).

B. (H-indol-5-il)-(2-metil-6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin

U začepljenu epruvetu otopi se 2-fenil-5-metil-7-kloro-tieno[3,2-b]pirimidin (200 mg, 0,767 mmola) u 15 ml dikloroetana i 15 ml t-butil alkohola. Doda se 1H-indol-5-il amin (843 mg, 0,767 mmola), epruveta se začepi i sadržaj se zagrijava na 85 °C tijekom 36 sati. Otopina se ohladi i profiltrira, čvrsta supstanca se ispere sa metilen kloridom i osuši in vacuo radi dobivanja 190 mg (52 % prinos) spoja iz naslova.

RP18-HPLC RT: 5,46 minute.

API MS: 356,47 (M+1)

T.t. 205-210 °C.

Primjer 72

N-(4-metoksi-fenil)-N'-(2-metil-6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-benzen-1,4-diamin

Spoj iz naslova se dobiva iz 2-fenil-5-metil-7-kloro-tieno[3,2-b]pirimidina (200 mg, 0,767 mmola) i N-(4-metoksio-fenil)-benzen-1,4-diamina (843 mg, 0,767 mmola) pomoću procedure koja je analogna sa onom iz primjera 71.

RP18-HPLC: 6,75 minute.

API MS: 438,58 (M+1);

T.t. 181-185 °C.

Primjer 73

A. Dobivanje N-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-benzen-1,4-diamina

U začepljenu epruvetu otopi se 2-fenil-7-kloro-tieno[3,2-b]pirimidin (500 mg, 2,026 mmola) u 15 ml dikloroetana i 15 ml t-butil alkohola. Doda se 4-nitroanilin (279 mg, 2,026 mmola), epruveta se začepi i sadržaj se zagrijava na 85 °C tijekom 36 sati. Otopina se ohladi i profiltrira se, čvrsta supstanca se ispere sa metilen kloridom i osuši in vacuo radi dobivanja 400 mg (57 % prinos) spoja iz naslova.

RP18-HPLC RT: 5,46 minute.

API MS: 357,38 (M+1).

T.t. 210-211 °C.

U smjesu (4-nitro-fenil)-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amina (400 mg, 1,48 mmola) i paladija na ugljiku (40 mg, 10 %) u 10 ml etanola doda se hidrazin i reakcijska smjesa se zagrijava na 80 °C tijekom 16 sati. Reakcijska smjesa se profiltrira kroz celite i koncentrira in vacuo radi dobivanja crveno-smeđe čvrste supstance koja se koristi bez daljeg pročišćavanja.

RP18-HPLC RT: 4,815 minute.

API MS: 319,38 (M+1).

B. N-(2-benziloksi-etil)-N'-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-benzen-1,4-diamin

Spoj iz naslova se dobiva iz benziloksi-acetaldehida (12 mg, 0,079 mmola) i N-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-benzen-1,4-diamina (150 mg, 0,471 mmola) pomoću procedure koja je analogna sa onom iz primjera 17.

RP18-HPLC: 7,062 minute.

API MS: 452,58 (M+1).

T.t. 201-203 °C.

Primjer 74

5-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-1H-indol-3-karbaldehid

U otopinu (1H-indol-5-il)-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amina (481 mg, 1,4 mmola) u 3 ml metilen klorida u boci sa tri grla pomoću lijevka za ukapavanje pod dušikom na 0 °C se doda titan tetraklorid (461 ml, 4,2 mmola). Smjesa se miješa tijekom 30 minuta i ukapavanjem se doda diklorometoksi metan (380 ml, 4,2 mmola). Reakcija se zagrije do sobne temperature i koncentrira in vacuo. Dobiveni ostatak se pred-apsorbira na silikagelu (10 mg), i pročišćava se pomoću pulsne kromatografije uz korištenje 5 % smjese metanol/metilen klorid radi dobivanja spoja iz naslova u 92 % prinosu.

RP18-HPLC: 4,80 minute.

API MS: 371,20 (M+1);

T.t. 174-175 °C.

Primjer 75

(3-bromo-1H-indol-5-il)-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin

U otopinu (1H-indol-5-il)-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amina (150 mg, 0,438 mmola) u metilen kloridu se doda N-bromosukcinamid (86 mg, 0,482 mmola). Reakcijska smjesa se miješa tijekom 2 dana na sobnoj temperaturi i tada se koncentrira in vacuo. Narančasti ostatak se kromatografira pomoću preparativne reverzno-fazne HPLC uz korištenje 200 nM acetatnog pufera i acetonitrilnog gradijenta radi dobivanja čistog produkta (17 % prinos).

RP18-HPLC: 6,377 minute.

API MS: 371,2 (M+1).

T.t. 201-203 °C.

Primjer 76

N-(1H-indol-3-ilmetil)-N'-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-benzen-1,4-diamin

Spoj iz naslova se dobiva iz 1H-indol-3-karbaldehida (12 mg, 0,079 mmola) i N-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-benzen-1,4-diamina (150 mg, 0,471 mmola) pomoću procedure koja je analogna sa onom iz primjera 73.

RP18-HPLC: 6,932 minute.

API MS: 448,20 (M+1).

T.t. 259-261 °C.

Primjer 77

N-(6-bromo-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-N'-(4-metoksi-fenil)-benzen-1,4-diamin

Spoj iz naslova se dobiva iz 2-bromo-7-kloro-tieno[3,2-b]piridina (1,8 g, 7,25 mmola) i N-(4-metoksi-fenil)-benzen-1,4-diamina (1,7 mg, 0,767 mmola) pomoću procedure koja je analogna sa onom iz primjera 1.

RP18-HPLC: 5,75 minute.

API MS: 426,26 (M+1).

Primjer 78

N-(4-metoksi-fenil)-N’-[6-(2-nitro-fenil)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-benzen-1,4-diamin

Spoj iz naslova se dobiva iz 2-nitrobenzenoborne kiseline i N-(6-bromo-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-N'-(4-metoksi-fenil)-benzen-1,4-diamina pomoću procedure koja je analogna sa onom iz primjera 2.

T.t. 228-237 °C.

LC-MS: 383,56 (MH+).

HPLC RT: 6,885 minute.

Primjer 79

N-(4-metoksi-fenil)-N’-[6-(4-metoksi-fenil)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-benzen-1,4-diamin

Spoj iz naslova se dobiva iz 2-metoksibenzenoborne kiseline i N-(6-bromo-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-N'-(4-metoksi-fenil)-benzen-1,4-diamina pomoću procedure koja je analogna sa onom iz primjera 2.

T.t. 159 -169 °C.

LC-MS: 454,31 (MH+).

HPLC RT: 7,003 minute.

Primjer 80

N-(4-metoksi-fenil)-N’-[6-(6-metoksi-piridin-3-il)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-benzen-1,4-diamin

Spoj iz naslova se dobiva iz 2-metoksi-piridil-5-borne kiseline i N-(6-bromo-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-N'-(4-metoksi-fenil)-benzen-1,4-diamina pomoću procedure koja je analogna sa onom iz primjera 2.

T.t. 149-159 °C.

LC-MS: 455,29 (MH+).

HPLC RT: 6,747 minute.

Primjer 81

N-(4-metoksi-fenil)-N’-(6-tiofen-2-il-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-benzen-1,4-diamin

Spoj iz naslova se dobiva iz 2-tiofen borne kiseline i N-(6-bromo-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-N'-(4-metoksi-fenil)-benzen-1,4-diamina pomoću procedure koja je analogna sa onom iz primjera 2.

T.t. 231-240 °C.

LC-MS: 431 (MH+).

HPLC RT: 6,740 minute.

Primjer 82

(3-metil-1H-indol-5-il)-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin

U suspenziju 5-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-1H-indol-3-karbaldehida (75 mg, 0,203 mmola) u 5 ml metilen klorida dodaju se cink jodid (97 mg, 0,303 mmola) i natrij cijanoborohidrid (97 mg, 1,522 mmola). Reakcijska smjesa se refluksira tijekom 24 sata i tada se ohladi do sobne temperature i sipa se u ledeno ohlađenu smjesu zasićenog amonij klorida. Otopina se tada neutralizira sa 6N HCl i ekstrahira se sa etil acetatom (3 × 50 ml). Organski ekstrakti se osuše iznad magnezij sulfata i koncentriraju in vacuo. Ostatak se kromatografira uz korištenje Biotage Autoflash 40 sustava i 1 % MeOH/CH2Cl2 smjese radi dobivanja spoja iz naslova (22 mg, 31 % prinos).

RP18-HPLC RT: 6,071 minute.

API MS: 357,10 (M+1).

T.t. 221-223 °C.

Primjer 83

N-(4-metoksi-fenil)-N’-[2-(3-nitro-fenil)-tieno[3,2-b]piridin-7-il)-benzen-1,4-diamin

Spoj iz naslova se dobiva iz 2-nitrobenzen borne kiseline i N-(6-bromo-tieno[3,2-d]piridin-4-il)-N'-(4-metoksi-fenil)-benzen-1,4-diamina pomoću procedure koja je analogna sa onom iz primjera 2.

T.t. 175 -184 °C.

LC-MS: 455,29 (MH+).

HPLC RT: 6,646 minute.

Primjer 84

(4-metoksi-1H-indol-5-il)-(2-fenil-tieno[3,2-b]piridin-7-il)-amin

Spoj iz naslova se dobiva prema proceduri koja je analogna sa onom koja je opisana u gornjim primjerima.

Primjer 85

N-(4-metoksi-fenil)-N’-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-benzen-1,4-diamin

Spoj iz naslova se dobiva iz 7-kloro-tieno[3,2-b]piridina (3,65 g, 14,64 mmola) i N-(4-metoksi-fenil)-benzen-1,4-diamina (3,13 g, 14,64 mmola) pomoću procedure koja je analogna sa onom iz primjera 1.

RP18-HPLC RT: 6,070 minute.

T.t. 181-186 °C.

API MS: 428 (M+1).

Primjer 86

(1H-indol-5-il)-[6-(6-metoksi-piridin-3-il)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin

U začepljenoj epruveti se sjedine 2-(bromo-tieno[3,2-b]pirimidin-7-il)-(1H-indol-5-il)-amin (150 mg, 0,29 mmola) i 3-piridil-dietilboran (133 mg, 0,869 mmola) u 3 ml dimetilformamida zajedno sa bakar jodidom (3 mg, 0,015 mmola). Dušik se barbotira kroz otopinu i doda se trans-benzil(kloro)bis-trifenilfosfin)paladij(II) (33 mg, 0,044 mmola), epruveta se začepi i sadržaj se zagrije na 90 °C. Poslije 14 sati otopina se ohladi i koncentrira se do suhog. Kromatografiranje na 15 g silikagela sa smjesom CH2Cl2/MeOH (5-20 %) daje 71 mg (44 %) naslovnog spoja.

LC-MS: 374 (MH+).

T.t. 243-249 °C.

HPLC RT: 5,396 minute.

Primjer 87

N-(4-metoksi-fenil)-N’-[2-(6-metoksi-piridin-3-il)-tieno[3,2-b]piridin-7-il)-benzen-1,4-diamin

Spoj iz naslova se dobiva iz 2-metoksi-piridil-5-borne kiseline i N-(6-bromo-tieno-tieno[3,2-d]piridin-4-il)-N'-(4-metoksi-fenil)-benzen-1,4-diamina pomoću procedure koja je analogna sa onom iz primjera 2.

T.t. 175-184 °C.

LC-MS: 455,29 (MH+).

HPLC RT: 6,646 minute.

Primjer 88

(6-kloro-1H-indol-5-il)-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin

Spoj iz naslova se dobiva prema proceduri koja je analogna sa procedurama koje su opisane u gornjim primjerima.

Primjer 89

A. Dobivanje 4-[7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-benzaldehida

Spoj iz naslova se dobiva iz 4-formilbenzenoborne kiseline i (2-bromo-tieno[3,2-b]piridin-7-il)-(2-metil-1H-indol-5-il)-amina pomoću procedure koja je analogna sa onom iz primjera 17.

RP18-HPLC RT: 5,391 minute.

API MS: 384,29 (M+1).

B. Dobivanje 2-bromo-tieno[3,2-b]piridin-7-il)-(2-metil-1H-indol-5-il)-amina

U začepljenu epruvetu otopi se 2-bromo-7-kloro-tieno[3,2-b]pirimidin (735 mg, 2,96 mmola) u 15 ml dikloroetana i 15 ml t-butil alkohola. Doda se 2-metil-5-aminoindol (480 mg, 3,26 mmola), epruveta se začepi i sadržaj se zagrijava na 85 °C tijekom 36 sati. Otopina se ohladi i profiltrira, čvrsta supstanca se ispere sa metanolom i osuši in vacuo radi dobivanja 1,96 mg (kvantitivni prinos) spoja iz naslova koji se koristi bez daljeg pročišćavanja.

RP18-HPLC RT: 5,827 minute.

API MS: 359,08 (M+1).

C. 2-{4-[7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-benzilamino}-etanol

Spoj iz naslova se dobiva iz 4-[7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-benzaldehida (60 mg, 0,156 mmola) i 2-hidroksietilamina (57 mg, 0,939 mmola) pomoću procedure koja je analogna sa onom iz primjera 82.

RP18-HPLC: 4,078 minute.

API MS: 465,0 (M+1).

Primjer 90

(2-metil-1H-indol-5-il)-[2-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-tieno[3,2-b]piridin-7-il]-amin

Spoj iz naslova se dobiva iz 4-[7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-benzaldehida (60 mg, 0,156 mmola) i morfolina (82 mg, 0,939 mmola) pomoću procedure koja je analogna sa onom iz primjera 89.

RP18-HPLC: 4,652 minute.

API MS: 454,59 (M+1).

Primjer 91

(1H-indol-5-il)-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin

U balonu sa okruglim dnom od 125 ml koji je opskrbljen sa refluksnim kondenzatorom, 4-hidroksi-(6-fenil)-tieno[3,2-d]pirimidin se sjedini sa tifenilfosfin polimerima (900 mg, 2,7 mmola), sa ugljen tetrakloridom (1,1 ml, 11 mmola) i sa dikloroetanom (15 ml). Dodaju se ljuskice za ključanje i smjesa se refluksira tijekom 18 sati. Smjesa se ohladi do sobne temperature i profiltrira se u balonu sa okruglim dnom. Polimer se ispere sa 25 ml smjese dikloroetan/terc-butanol. Organski slojevi se sjedine i doda se 5-amino-indol, a dobivena otopina se refluksira tijekom 18 sati. Reakcijska smjesa se ohladi do sobne temperature i koncentrira se do zeleno-smeđeg ostatka. Ostatak se raspodijeli između 1N NaOH i 15 % smjese 2-propanol/kloroform. Vodeni sloj se ekstrahira dva puta sa po 15 ml 15 % smjese izopropanol/CHCl3. Organski slojevi se sjedine i osuše se iznad natrij sulfata i koncentriraju se do crnog ostatka. Ostatak se ispraši sa metanolom radi dobivanja 57 mg produkta.

T.t: 255-258 °C (razlaže se).

Anal. RP18-HPLC RT: 4,38 minute.

TS-MS: 343 (M+1).

Primjer 92

(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-m-tolil-amin

Uz praćenje procedure iz primjera 91, produkt iz naslova se dobiva u 61 % prinosu iz 4-hidroksi-6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidina (1,0 ekviv.) i m-toluidina (1,5 ekviv.) u butanolu. HCl sol se dobiva iz pročišćene slobodne baze pomoću otapanja slobodne baze u minimalno metanola, i otopina HCl u obliku plina koji je barbotiran u 2 ml Et2O) se dodaje pomoću ukapavanja dok se formira mutna smjesa. Istaložena HCl sol se osuši in vacuo do konstantne mase.

T.t. 238-241 °C.

TS-MS: 318(MH+).

Anal. RP18-HPLC RT: 4,96 minute.

Primjer 93-97

Primjeri 93-97 se dobivaju prema postupku iz primjera 91 iz 4-hidroksi-6-fenil-tieno[3,2-d]-pirimidina i odgovarajućih aminskih polaznih materija.

[image]

Primjer 98-105

Spojevi iz primjera 98-105 se dobivaju prema postupku iz primjera 91 iz 4-hidroksi-6-(4-metoksi-fenil)-tieno[3,2-d]pirimidina i odgovarajućih aminskih polaznih materija.

[image]

Primjer 106-113

Spojevi iz primjera 106-113 se dobivaju prema postupku iz primjera 91 iz 4-hidroksi-5-(2,4-dimetoksi-fenil)-tieno[3,2-d]pirimidina i odgovarajućih aminskih polaznih materija.

[image]

Primjer 114

N,N-dimetil-N’-{4-[7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-benzil}-propan-1,3-diamin

Spoj iz naslova se dobiva iz 4-[7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-benzaldehida (63 mg, 0,166 mmola) i 3-(dimetilamin)-propilamina (102 mg, 0,994 mmola) pomoću procedure koja je analogna sa onom iz primjera 89.

RP18-HPLC: 4,35 minute.

API MS: 69,66 (M+1).

T.t. 167 °C (omekšavanje), 275 °C (razlaganje).

Primjer 115 -146

Spojevi iz primjera 115-146 se dobivaju prema postupku iz primjera 61 polazeći od 4-kloro-6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidina (1,49 ml, 66,9 mM otopina u smjesi DCE:tBuOH) i 110 mmola odgovarajućih amina.

[image] [image]

Primjer 147

6-jodo-4-kloro-tieno[3,2-d]piridin

U balonu sa okruglim dnom od 500 ml ohladi se na -78 °C 120 ml tetrahidrofurana sa 13 grama 4-kloro-tieno[3,2-d]piridina (76,6 mmola). U miješanu otopinu se doda n-butillitij (191,6 mmola, 2,5M u heksanu) pomoću ukapavanja tijekom perioda od 20 minuta. Poslije miješanja tijekom dodatnih 20 minuta pomoću ukapavanja se doda jod (28,3 g, 191,6 mmola) u 80 ml THF na takav način da unutrašnja temperature ne prelazi -78 °C. Pošto se završi dodavanje, reakcija se ostavlja da se lagano zagrije do sobne temperature. Reakcijska smjesa se tada tretira radi zaustavljanja reakcije pomoću razblaživanja sa kloroformom i ekstrahiranja sa H2O (2 × 250 ml) što je dalje praćeno sa ekstrakcijom sjedinjenog vodenog materijala sa CHCl3 (1 × 100 ml). Organski dijelovi se tada isperu sa Na2S2O3 (2 × 200 ml), osuše se iznad MgSO4, profiltriraju se i osuše. Dobiveni ostatak se suspendira u minimalnu količinu kloroforma i doda se višak etera. Dobivena čvrsta supstanca se profiltrira i ispere se sa eterom. Matična otopina se koncentrira i drugi prinos materijala se izolira na isti način. Oba prinosa kristala se sjedine radi dobivanja 11,8 g (52 %) 6-jodo-4-kloro-tieno[3,2-d]piridina, čija je čistoća bila iznad 90 %.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,51 (d, 1H); 7,83 (s, 1H); 7,24 (d, 1H).

LC-MS: 295,9; 297,9 (MH+).

HPLC RT: 6,45 minute.

Primjer 148

A. 2-[2-terc-butil-dimetil-silanil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-7-kloro-tieno[3,2-b]piridin

2-(terc-butil-silanil)-1-metil-1H-imidazol (1,3 g, 6,74 mmola) se otopi u 15 ml tetrahidrofurana i ohladi se na -78 °C, i pomoću ukapavanja se doda n-butillitij (2,8 ml, 2,5M u heksanu). Kupka za hlađenje se ukloni i smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 3 sata. Otopina se ponovo ohladi na -78 °C i doda se cink klorid (14,9 ml, 0,5 M u THF), i reakcijska smjesa se zagrije do sobne temperature. Poslije 1 sata doda se 6-jodo-4-kloro-tieno[3,2-d]piridin (1,0 g, 3,37 mmola) u 7 ml THF, a zatim se doda terakis (390 ml, 0,337 mmola) i otopina se zagrijava na refluksu tijekom 3 sata. Smjesa se ohladi do sobne temperature, razblaži se sa vodom i ekstrahira se sa kloroformom (3 × 50 ml). Organski ekstrakti se osuše iznad Na2SO4, profiltriraju se i koncentriraju. Kromatografija na 50 g silikagela sa 2 % smjesom metanol:metilen klorid daje 912 mg (74 %) 2-[2-terc-butil-dimetil-silanil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-7-kloro-tieno[3,2-b]piridina.

1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,58 (d, 1H); 7,69 (s, 1H); 7,51 (s, 1H); 7,47 (d, 1H); 3,97 (s, 3H); 0,98 (s, 9H); 0,47 (s, 1H).

LC-MS: 364; 366 (MH+).

HPLC RT: 6,65 minute.

B. 7-kloro-2-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-tieno[3,2-b]piridin

2-[2-terc-butil-dimetil-silanil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-7-kloro-tieno[3,2-b]piridin (912 mg, 2,50 mmola) se otopi u 15 ml metanola i 10 ml 1N klorovodične kiseline i zagrijava se na 35 °C tijekom noći. Otopina se ohladi, razblaži se sa vodom i ekstrahira sa etil acetatom (3 × 30 ml). Vodeni sloj se učini baznim (pH 9) sa 1N vodenom otopinom natrij hidroksida i ekstrahira se sa kloroformom (3 × 30 ml). Sjedinjeni ekstrakti se osuše iznad Na2SO4, profiltriraju se i koncentriraju, radi dobivanja 528 mg (84 %) 7-kloro-2-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-tieno[3,2-b]piridina.

1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,58 (d, 1H); 7,84 (s, 1H); 7,68 (s, 1H); 7,47 (d, 1H); 7,42 (s, 1H); 3,93 (s, 3H).

LC-MS: 250,1; 252 (MH+).

HPLC RT: 4,40 minute.

C. [2-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-tieno[3,2-b]piridin-7-il]-(2-metil-1H-indol-5-il)-amin

7-kloro-2-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-tieno[3,2-b]piridin (600 mg, 2,40 mmola) i 2-metil-5-aminoindol (422 mg, 2,89 mmola) se otope u 20 ml terc-butanola i 20 ml dikloroetana, i otopina se zagrije se na 85 °C. Otapalose ostavi da upari preko noći i zamjeni se slijedećeg dana sa istim količinama kao polazna reakcijska smjesa zajedno sa dodatnih 90 mg indola. Otopina se zagrijava dodatnih 24 sata i ostavi da se osuši kao ranije. Kromatografiranje ostatka sa 30-35 % smjesom metanol:etil acetat daje 142 mg (16 %) [2-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-tieno[3,2-b]piridin-7-il]-(2-metil-1H-indol-5-il)-amina.

1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,14 (d, 1H); 7,79 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,34 (d, 1H); 7,29 (s, 1H); 6,99 (d, 1H); 6,72 (d, 1H); 6,17 (s, 1H); 3,84(s, 3H); 2,44 (s, 3H).

LC-MS: 360; 361 (MH+).

HPLC RT: 3,96 minute.

Primjer 149

A. 2-[5-(7-kloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-1-metil-1H-imidazol-2-il-propan-2-ol

U balonu sa okruglim dnom od 50 ml ohlade se tetrahidrofuran (7 ml) i n-butillitij (0,88 ml, 2,5 M u heksanu) na -40 °C. Suspenzija 7-kloro-2-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-tieno[3,2-b]piridina (500 mg, 2,0 mmola) u 9 ml tetrahidrofurana se doda pomoću ukapavanja u otopinu i miješa se tijekom 40 minuta. Aceton (0,79 ml, 3,0 mmola) se doda i reakcijska smjesa se ostavi da se zagrije do sobne temperature preko noći. Smjesa se razblaži sa vodom i ekstrahira se sa kloroformom (3 × 50 ml). Sjedinjeni ekstrakti se osuše iznad Na2SO4, profiltriraju se i koncentriraju. Kromatografiranje na 50 g silikagela sa 5 % smjesom metanol:metilen klorid daje 191 mg (31 %) 2-[5-(7-kloro-tieno[3,2b]piridin-2-il)-1-metil-1H-imidazol-2-il-propan-2-ola.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,58 (d, 1H); 7,51 (s, 1H); 7,28 (d, 1H); 7,24 (s, 1H); 4,02 (s, 3H); 1,77 (s, 6H).

LC-MS: 308,1; 310,1 (MH+).

HPLC RT: 4,18 minute.

B. 2-{1-metil-5-[7-(2-metil-1H-indol-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-1H-imidazol-2-il}-propan-2-ol

2-[5-[7-kloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-propan-2-ol (190 mg, 0,62 mmola) i 2-metil-5-aminoindol (108 mg, 0,714 mmola) se otope u 3 ml t-butil alkohola i 3 ml dikloroetana i otopina se zagrije na 85 °C. Poslije ovoga reakcija se ostavi da se osuši preko noći i otapalo se doda zajedno sa 45 mg indola, poslije čega se otopina zagrijava dodatnih 18 sati. Kromatografiranje ostatka sa 20 % smjesom metanol:metilen klorid daje 166 mg (66 %) 2-{1-metil-5-[7-(2-metil-1H-indol-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-1H-imidazol-2-il}-propan-2-ola.

1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,17 (d, 1H); 7,51 (s, 1H); 7,44 (s, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,02 (d, 1H); 6,84 (s, 1H); 6,20 (s, 1H); 3,33 (s, 3H); 2,44 (s, 3H); 1,64 (s, 6H).

LC-MS: 418; 419 (MH+).

HPLC RT: 3,98 minute.

Primjer 150

A. 7-kloro-2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-tieno[3,2-b]piridin

1-metilimidazol (0,54 ml, 6,74 mmola) se otopi u 15 ml tetrahidrofurana i ohladi se na -78 °C, i n-butillitij (2,8 ml, 2,5M u heksanu) se doda pomoću ukapavanja. Poslije miješanja tijekom 30 minuta na -78 °C doda se cink klorid (14,9 ml, 7,42 mmola) i otopina se ostavi da se zagrije do sobne temperature. Poslije 1 sata doda se 6-jodo-4-kloro-tieno[3,2-d]piridin (1,0 g, 3,37 mmola) u 7 ml THF poslije čega se doda tetrakis (390 mg, 0,337 mmola), i otopina se zagrijava na reflusku tijekom 3 sata. Smjesa se ohladi do sobne temperature, razblaži se sa vodom i ekstrahira se sa kloroformom (3 × 50 ml). Organski ekstrakti se osuše iznad Na2SO4, profiltriraju se i koncentriraju. Kromatografiranje na 50 g silikagelom 2 % smjesom metanol:metilen klorid daje 458 mg (55 %) 7-kloro-2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-tieno[3,2-b]piridina.

1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,58 (d, 1H); 7,69 (s, 1H); 7,51 (s, 1H); 7,47 (d, 1H); 3,97 (s, 3H); 0,98 (s, 9H); 0,47 (s, 6H).

LC-MS: 364; 366 (MH+).

HPLC RT: 6,65 minute.

B. [2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-tieno[3,2-b]piridin-7-il]-(2-metil-1H-indol-5-il)-amin

7-kloro-2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-tieno[3,2-b]piridin (1,0 g, 4,0 mmola) i 2-metil-5-aminoindol (732 mg, 5,0 mmola) se otope u 7 ml t-butil alkohola i 7 ml dikloroetana, i otopina se zagrije na 85 °C. Reakcija se ostavi da se osuši preko noći, ohladi se i apsorbira na silikagelu. Kromatografiranje ostatka sa 20 % smjesom metanol:metilen klorid daje 991 mg (69 %) [2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-tieno[3,2-b]piridin-7-il]-(2-metil-1H-indol-5-il)-amina.

1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,26 (d, 1H); 7,95 (s, 1H); 7,62 (s, 1H); 7,48 (m, 2H); 7,39 (d, 1H); 7,04 (m, 2H); 6,20 (s, 1H); 3,33 (s, 3H); 2,43 (s, 3H).

LC-MS: 360 (MH+).

HPLC RT: 4,15 minute.

Primjer 151

A. 7-kloro-2-tiazol-2-il-tieno[3,2-b]piridin

6-bromo-4-kloro-tieno[3,2-d]piridin (3,72 g, 15 mmola) i 2-tributilstanil-tiazol (14 g, 37,4 mmola) se sjedine sa bakar(I) jodidom (285 mg, 1,5 mmola) i sa trans-benzil(kloro)bis(trifenilfosfin)paladijem(II) (3,4 g, 4,5 mmola) u 22 ml dimetilformamida. Reakcijska smjesa se zagrije na 90 °C i miješa se tijekom 1 sata. Smjesa se ohladi i apsorbira na silikagelu. Kromatografiranje sa 10 % smjesom etil acetat:metilen klorid daje 1,6 g (42 %) 7-kloro-2-tiazol-2-il-tieno[3,2-b]piridina.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,59 (d, 1H); 7,93 (s, 1H); 7,89 (d, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,30 (d, 1H).

LC-MS: 253 (MH+).

HPLC RT: 5,75 minute.

B. (2-metil-1H-indol-5-il)-(2-tiazol-2-il-tieno[3,2-b]piridin-7-il)-amin

7-kloro-2-tiazol-2-il-tieno[3,2-b]piridin (400 mg, 1,58 mmola) i 2-metil-5-aminoindol (231 mg, 1,58 mmola) se otope u 6 ml t-butil alkohola i 6 ml dikloroetana, i otopina se zagrije na 85 °C. Reakcija se ostavi da se osuši preko noći, ohladi se i apsorbira na silikagelu. Kromatografiranje ostatka sa 5 % smjesom metanol:metilen klorid daje 374 mg (68 %) (2-metil-1H-indol-5-il)-(2-tiazol-2-il- tieno[3,2-b]piridin-7-il]-amina.

1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,78 (s, 1H); 8,18 (d, 1H); 7,84 (m, 2H); 7,27 (m, 2H); 6,90 (d, 1H); 7,39 (d, 1H); 6,59 (d, 1H); 6,10 (s, 1H); 2,36 (s, 3H).

LC-MS: 363 (MH+).

HPLC RT: 5,01 minute.

Primjer 152

A. 2-[2-(7-kloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-tiazol-5-il]-propan-2-ol

U balonu sa okruglim dnom od 25 ml ohlade se 2 ml tetrahidrofurana i diizopropil amin (0,14 ml, 1,0 mmola) na -78 °C i doda se n-butillitij. Otopina se zagrije na 0 °C tijekom 10 minuta i tada se ohladi na -78 °C. Pomoću ukapavanja se doda otopina 7-kloro-2-tiazol-2-il-tieno[3,2-b]piridina (200 mg, 0,79 mmola) u 2 ml tetrahidrofurana i dobivena otopina se miješa tijekom 30 minuta. Doda se aceton (0,88 ml, 1,19 mmola) i reakcijska smjesa se ostavi da se zagrije do sobne temperature preko noći. Smjesa se razblaži sa vodom i ekstrahira se sa kloroformom (3 × 50 ml). Sjedinjeni ekstrakti se osuše iznad Na2SO4, profiltriraju se i koncentriraju. Kromatografiranje na 50 g silikagela sa 30 % smjesom etil acetat:metilen klorid daje 129 mg (52 %) 2-[2-(7-kloro-tieno[3,2-b]piridin-tiazol-5-il]-propan-2-ola.

1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,56 (d, 1H); 7,95 (s, 1H); 7,71 (s, 1H); 7,50 (d, 1H); 1,66 (s, 6H).

LC-MS: 308,1; 311 (MH+).

HPLC RT: 5,32 minute.

B. 2-{2-[7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-tiazol-5-il}-propan-2-ol

2-[2-(7-kloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-tiazol-5-il]-propan-2-ol (129 mg, 0,42 mmola), 2-metil-5-aminoindol (72 mg

, 0,50 mmola), kalij karbonat (138 mg, 8,84 mmola) i trietilamin (0,12 ml, 0,84 mmola) se otopi u 2 ml t-butil alkohola i 2 ml dikloroetana, i otopina se zagrije na 85 °C. Reakcija se ostavi da se osuši preko noći poslije čega se doda otapalo zajedno sa dodatnih 36 mg indola, i otopina se zagrijava još 18 sati. Kromatografiranje ostatka sa 20 % smjesom metanol:metilen klorid daje 166 mg (40 %) 2-{2-[7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-tiazol-5-il}-propan-2-ola.

1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,13 (d, 1H); 7,71 (s, 1H); 7,62 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,30 (d, 1H); 6,99 (d, 1H); 6,64 (d, 1H); 6,13 (s, 1H); 2,43 (s, 3H); 1,65 (s, 6H).

LC-MS: 421 (MH+).

HPLC RT: 4,75 minute.

Primjer 153

[6-(4-fluoro-fenil)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-(1H-indol-5-il)-amin

Spoj iz naslova se dobiva iz 4-piridilborne kiseline i (6-bromo-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-(1H-indol-5-il)-amina pomoću procedure koja je analogna sa onom iz primjera 2 naprijed.

T.t. 208-213 °C.

LC-MS: 343 (MH+).

HPLC RT: 4,967 minute.

Primjer 154

4-[7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-benzaldehid

Spoj iz naslova se dobiva iz 4-piridilborne kiseline i (2-bromo-tieno[3,2-b]piridin-7-il)-(2-metil-1H-indol-5-il)-amina pomoću procedure koja je analogna sa onom iz primjera 17 naprijed.

RP18-HPLC RT: 4,36 minute.

API MS: 357 (M+1).

T.t. 223-240 °C.

Claims

1. Spoj formule 1 ili formule 2 [image] ili farmaceutski prihvatljiva sol ili hidrat ovih spojeva, naznačen time što: X1 je N ili CH; R1 je H, C1-C6 alkil ili -C(O)(C1-C6 alkil); R2 je C6-C10 aril ili 5-13 člani heterocikl, gdje spomenute R2 grupe su po izboru supstituirane sa 1 do 5 R5 supstituenata; svaki R3 se nezavisno bira između H, -C(O)OR9, i C1-C6 alkil, gdje spomenuti alkil je po izboru supstituiran sa 1 do 5 R5 grupa; R4 je R3, -OR9, ili -NR9R10; svaki R5 se nezavisno bira između halo, cijano, nitro, trifluorometoksi, trifluorometil, azido, -C(O)R8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -OR9, -SO2NR6R7, C1-C6 alkil, -(CH2)jO(CH2)qNR6R7, -(CH2)tO(CH2)qOR9, -(CH2)tOR9, -S(O)j(C1-C6 alkil), -(CH2)t(C6-C10 aril), -(CH2)t(5-10 člani heterocikl), -C(O)(CH2)t(C6-C10 aril), -(CH2)tO(CH2)j(C6-C10 aril), -(CH2)tO(CH2)q(5-10 člani heterocikl), -C(O)(CH2)t(5-10 člani heterocikl), -(CH2)jNR7(CH2)qNR6R7, -(CH2)jNR7CH2C(O)NR6R7, -(CH2)jNR7(CH2)qNR9C(O)R8,-(CH2)jNR7(CH2)tO(CH2)qOR9,-(CH2)jNR7(CH2)qS(O)j(C1-C6 alkil), -(CH2)jNR7(CH2)tR6, -SO2(CH2)t(C6-C10 aril), i -SO2(CH2)t(5-10 člani heterocikl), gdje j je cijeli broj koji ide od 0 do 2, t je cijeli broj koji ide od 0 do 6, q je cijeli broj koji ide od 2 do 6, -(CH2)q- i -(CH2)t- dijelovi gornjih R5 grupa su po izboru uključeni u ugljik-ugljik dvostruku ili trostruku vezu, gdje t je cijeli broj između 2 i 6, i alkil, aril i heterociklični dijelovi gornjih R5 grupa su po izboru supstituirani sa 1 do 3 supstituenata koji se nezavisno biraju između halo, cijano, nitro, trifluorometil, azido, -C(O)R8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -(CH2)tNR6R7, C1-C6 alkil, -(CH2)t(C6-C10 aril), -(CH2)t(5-10 člani heterocikl), -(CH2)tO(CH2)qOR9, i -(CH2)tOR9, gdje t je cijeli broj koji ide od 0 do 6 i q je cijeli broj koji ide od 2 do 6; svaki R6 i R7 se nezavisno bira između H, C1-C6 alkil, -(CH2)t(C6-C10 aril), -(CH2)t(5-10 člani heterocikl), -(CH2)tO(CH2)qOR9, i -(CH2)tOR9, gdje t je cijeli broj koji ide od 0 do 6 i q je cijeli broj koji ide od 2 do 6, i alkil, aril i heterociklični dijelovi gornjih R6 i R7 grupa su po izboru supstituirani sa 1 do 3 supstituenata koji se nezavisno biraju između halo, cijano, nitro, trifluorometil, azido, -C(O)R8, -C(O)OR8, -CO(O)R8, -OC(O)OR8, -NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10, -NR9R10, C1-C6 alkil, -(CH2)t(C6-C10 aril), -(CH2)t(5-10 člani heterocikl), -(CH2)tO(CH2)qOR9, i -(CH2)tOR9, gdje t je cijeli broj koji ide od 0 do 6 i q je cijeli broj koji ide od 2 do 6, uz pretpostavku da kada su R6 i R7 spojeni na isti atom dušika, tada R6 i R7 nisu oba direktno vezani na dušik preko kisika; svaki R8 se nezavisno bira između H, C1-C10 alkil, -(CH2)t(C6-C10 aril), i -(CH2)t(5-10 člani heterocikl), gdje t je cijeli broj koji ide od 0 do 6; svaki R9 i R10 se nezavisno bira između H i C1-C6 alkil; R11 je H, C1-C6 alkil, -C(O)NR6R9, -C(O)(C6-C10 aril), -(CH2)t(C6-C10 aril), ili -(CH2)t(5-10 člani heterocikl), gdje t je cijeli broj koji ide od 0 do 6, gdje spomenute R11 grupe, koje nisu H, su po izboru supstituirane sa 1 do 5 R5 grupa; i R12 je H, C1-C6 alkil, -C(O)(C1-C6 alkoksi), -S(O)j(C1-C6 alkil), -SO2(CH2)t(C6-C10 aril), -(CH2)t(C6-C10 aril), -(CH2)t(5-10 člani heterocikl), -(CH2)tO(CH2)qOR9, ili -(CH2)tOR9, gdje j je cijeli broj koji ide od 0 do 2, t je cijeli broj koji ide od 0 do 6 i q je cijeli broj koji ide od 0 do 6.

2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što spomenuti spoj je spoj formule 1 gdje R11 je -(CH2)t(C6-C10 aril) ili -(CH2)t(5-10 člani heterocikl), gdje t je cijeli broj koji ide od 0 do 6, gdje spomenute R11 grupe su po izboru supstituirane sa 1 do 5 R5 grupa.

3. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time što R11 je fenil ili piridil, gdje spomenute fenil i piridil grupe su po izboru supstituirane sa 1 do 5 R5 grupa.

4. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što spomenuti spoj je spoj formule 1 gdje X1 je CH.

5. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što spomenuti spoj je spoj formule 1 gdje R2 je fenil grupa koja je po izboru supstituirana sa 1 do 5 R5 grupa.

6. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što spomenuti spoj je spoj formule 1 gdje R2 je grupa formule [image] gdje X2 je -S- ili -N(R6)-, X3 je N ili CH, isprekidana linija u formuli 3 predstavlja po izboru dvostruku vezu, i gornje R2 grupe u formulama 3 i 5 su po izboru supstituirane sa 1 do 5 R5 supstituenata, i R2 grupe u formulama 4 i 6 su po izboru supstituirane sa 1 do 5 R5 supstituenata.

7. Spoj prema zahtjevu 6, naznačen time što spomenuti spoj je spoj formule 1 gdje R2 je grupa formule 3 koja je data naprijed, gdje spomenuta grupa je po izboru supstituirana sa 1 do 5 R5 supstituenata.

8. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što se spomenuti spoj bira iz grupe koju čine: (3-etinil-fenil)-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin; (3-etinil-fenil)-[6-(4-metoki-fenil)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin; Benzo[b]tiofen-5-il-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin; (1H-indol-5-il)-[6-(4-metoksi-fenil)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin; (1H-indol-5-il)-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin; (6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-(2-pirol-1-il-fenil)-amin; (5-fenil-1H-pirazol-3-il)-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin; (5-fenil-1H-pirazol-3-il)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin; (1H-indol-5-il)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin; N-(5-fenil)-1-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-1H-[1,2,4]triazol-3,5-diamin; 3-[3-fenil-5-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il-amio)-pirazol-1-il]-propionitril; (5-furan-2-il-2H-pirazol-3-il)-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin; (6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-(5-tiofen-2-il-2H-pirazol-3-il)-amin; N-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-benzen-1,4-diamin; N-[4-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamid; N-metil-N'-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-benzen-1,4-diamin; (1H-indazol-5-il)-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin; [5-(4-kloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin; Benzotiazol-6-il-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin; 4-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamid; 4-metil-N-[4-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il-amino)-fenil]-benzensulfonamid; N-fenil-N'-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-benzen-1,4-diamin; (6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-(2H-pirazol-3-il)-amin; (1H-indazol-6-il)-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin; N,N-dimetil-N'-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-benzen-1,4-diamin; (2,3-dimetil-1H-indol-5-il)-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin; N-etil-N'-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-benzen-1,4-diamin; [4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-fenil-metanon; (1H-indol-5-il)-(6-p-tolil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin; (5-furan-2-il-2H-pirazol-3-il)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin; Tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-(5’-tiofen-2-il-2H-pirazol-3-il)-amin; [5-(4-kloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin; (2H-pirazol-3-il)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin; Tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-(5-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-amin; 4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-benzaldehid; [6-(4-kloro-fenil)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-(1H-indol-5-il)-amin; [6-(4-fluoro-fenil)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-(1H-indol-5-il)-amin; (1H-indol-5-il)-(6-tiofen-3-il-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin; 2-[3-(4-kloro-fenil)-5-(tieno[3,2-d]pirimidin-4-il-amino)-pirazol-1-il]-etanol; (1H-indol-5-il)-[6-(4-trifluorometil-fenil)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin; (1H-indol-5-il)-[6-(4-metilsulfanil-fenil)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin; (1H-indol-5-il)-[6-(3-nitro-fenil)-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin; [6-(3-kloro-4-fluoro-fenil)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-(1H-indol-5-il)-amin; [5-(4-metoksi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin; 4-[5-(tieno[3,2-d]pirimidin-4-il-amino)-1H-pirazol-3-il]-benzove kiseline metil ester; (5-metil-2H-pirazol-3-il)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin; 5-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il-amino)-1H-indol-2-karboksilne kiseline etil ester; (6-benzofuran-2-il-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-(1H-indol-5-il)-amin; Tieno[3,2-d]pirimidin-4-il-(5-m-tolil-2H-pirazol-3-il)-amin; [5-(3-kloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin; [6-(4-etil-fenil)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-(1H-indol-5-il)-amin; 4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-benzoeve kiseline metil ester; 4-[5-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il-amin)-1H-pirazol-3-il]-benzoeva kiselina; (1H-indol-5-il)-(6-tiofen-2-il-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin; [5-(2-kloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin; (1H-indol-5-il)-(6-piridin-3-il-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin; (1H-indol-5-il)-[6-(3-metoksi-fenil)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin; {4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-fenil}-metanol; [6-(3,4-dimetoksi-fenil)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-(1H-indol-5-il)-amin; [6-(4-dimetilamino-fenil)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-(1H-indol-5-il)-amin; [4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-fenil-metanol; 4-(1H-indol-5-ilsmino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksilne kiseline (2-dimetilamino-etil)-amid; (1H-indol-5-il)-[6-(4-trifluorometoksi-fenil)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin; (1H-indol-5-il)[6-(2-metoksi-fenil)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin; 4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-fenol; [6-(5-dietoksimetil-tiofen-2-il)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-(1H-indol-5-il)-amin; 4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksilne kiseline (2-metoksi-etil)-amid; N-{4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-benzil}-N,N’-dimetil-etan-1,2-diamin; (1H-indol-5-il)-(6-{4-[(2-metoksi-etilamino)-metil]-fenil}-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin; (1H-indol-5-il)-{6-[2-(4-metil-pirazin-1-il)-fenil]-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-amin; 4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksilne kiseline propilamid; 2-{4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-benzilamino}-etanol; [6-(2,4-dimetoksi-fenil)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-(1H-indol-5-il)-amin; [6-(4-dietilamino-fenil)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-(1H-indol-5-il)-amin; [6-(4-etoksi-fenil)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-(1H-indol-5-il)-amin; 3-{4-[4-(1H-indol-5-il)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-benzilamino}-propan-1,2-diol; (1H-indol-5-il)-[6-(4-propilaminometil-fenil)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-amin; (1H-indol-5-il)-(6-{4-[(3-metoksi-propilamino)-metil]-fenil}-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin; [6-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-(1H-indol-5-il)-amin; (1H-indol-5-il)-[6-(3-metilsulfanil-fenil)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-amin; (1H-indol-5-il)-[6-(5-metil-tiofen-2-il)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-amin; (1H-indol-5-il)-(6-{4-[(2-piperazin-1-il-etilamino)-metil]-fenil]-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin; (6-benzo[1,3]dioksol-5-il-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-(1H-indol-5-il)-amin; {6-[4-(1-etoksi-etoksi)-fenil]-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-(1H-indol-5-il)-amin; (1H-indol-5-il)-{6-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-amin; (1H-indol-5-il)-{6-[4-(2-metoksi-etoksi)-fenil]-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-amin; (1H-indol-5-il)-(6-{4-[(2-morfolin-4-il-etilamino)-metil]-fenil]-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin; {6-[4-(2-dimetilamino-etoksi)-fenil]-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-(1H-indol-5-il)-amin; (1H-indol-5-il)-[6-(4-metilaminometil-fenil]-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin; 5-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il-amino)-1,3-dihidro-indol-2-on; (1H-benzotriazol-5-il)-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin; (6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-[4-(2H-tetrazol-5-il)-fenil]-amin; N-{4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-benzil}-N’-metil-etan-1,2-diamin; (1-benzensulfonil-1H-indol-5-il)-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin; 3-{4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-benzilamino)-propan-1-ol; (1H-indol-5-il)-{6-[4-(4-metil-piparazin-1-ilmetil)-fenil]-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-amin; 2-{4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-benzilamino}-propan-1,3-diol; 2-((2-hidroksi-etil)-{4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-benzil}-amino)-etanol; {5-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-tiofen-2-il}-metanol; 2-(2-{4-[4-(1H-indol-5-il)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-benzilamino}-etoksi)-etanol; 2-(2-{4-[4-(1H-indol-5-il)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-benzilamino}-etilamino)-etanol; [6-(4-{[2-(1H-imidazol-4-il)-etilamino]-metil}-fenil)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-(1H-indol-5-il)-amin; (1H-indol-5-il)-{6-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-amin; 2-{4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-fenoksi-etanol; [4-(2-etil-oksazol-5-il)-fenil]-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin; N-(2-metoksi-fenil)-N’-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-benzen-1,4-diamin; N-(4-metoksi-fenil)-N’-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-benzen-1,4-diamin; 5-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-tiofen-2-karbaldehid; [5-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-1H-indol-2-il]-metanol; (2-fenil-1H-indol-3-il)-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin; (9H-karbazol-3-il)-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin; (2-metil-1H-indol-5-il)-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin; (1-fenil-etil)-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin; (1H-indol-5-il)-[6-(4-{[(tiofen-2-ilmetil)-amino]-metil}-fenil)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-amin; 3-{4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-benzilamino}-propoinske kiseline metil ester; [6-(4-{[(furan-2-ilmetil0-amino]-metil}-fenil)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-(1H-indol-5-il)-amin; 1-(3-{4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-benzilamino}-propil)-pirolidin-2-on; N-{4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-benzil}-N’,N’-dimetil-propan-1,3-diamin; (1H-indol-5-il)-[6-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-amin; (2-{4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il-benzilamino}-acetilamino-octene kiseline etil ester; 1-(4-{4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-benzil}-piperazin-1-il)-etanon; (6-{4-[(2,2-difenil-etilamino)-metil]-fenil}-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-(1H-indol-5-il)-amin; (1H-indol-5-il)-{6-[4-(2-metoksimetil-pirolidin-1-ilmetil)-fenil]-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-amin; N-(2-{4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-benzilamino}-etil)-acetamid; [6-(4-ciklopropilaminometil-fenil)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-(1H-indol-5-il)-amin; 2-{4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-benzilamino}-butan-1-ol; 2-({5-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-tiofen-2-ilmetil}-amino)-etanol; (1H-indol-5-il)-(6-{4-[(2-pirolidin-1-il-etilamino)-metil]-fenil}-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-amin; (1H-indol-5-il)-(tiofen-2-il-tieno[3,2-b]piridin-7-il)-amin; {6-[4-(benzilamino-metil)-fenil]-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-(1H-indol-5-il)-amin; 1-{4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-benzil}-piperidin-4-karboksilne kiseline amid; (1H-indol-5-il)-{6-[4-(pirimidin-3-ilaminometil)-fenil]-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-amin; 4-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-benziladehid; (6-{4-[(3-imidazol-1-il-propilamino)-metil]-fenil}-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-(1H-indol-5-il)-amin; N-{4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-benzil}-N’,N’-dimetil-heksan-1,6-diamin; (1-alil-1H-indol-5-il)-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin; (1-metil-1H-indol-5-il)-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin; (1H-indol-5-il)-{6-[4-(4-fenil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-amin; N-{5-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-tiofen-2-ilmetil}-N’,N’-dimetil-etan-1,2-diamin; N-{5-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-tiofen-2-ilmetil}-N’-metil-etan-1,2-diamin; (1H-indol-5-il)-(6-{5-[(2-metoksi-etilamino)-metil]-tiofen-2-il}-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-amin; 2-amino-3-(3-{4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-benzil}-3H-imidazol-4-il)-propionske kiseline metil ester; 3-{4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-benzilamino}-2,2-dimetil-propan-1-ol; 4-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-fenol; (9-etil-9H-karbazol-3-il)-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin; [1-(2-dietilamino-etil)-1H-indol-5-il]-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin; [1-(3-dietilamino-propil)-1H-indol-5-il]-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin; (2-bromo-tieno[3,2-b]piridin-7-il)-(1H-indol-5-il)-amin; [6-(4-aminometil-fenil)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il](1H-indol-5-il)-amin; 3-hidroksi-2-{4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-benzilamino}-propionske kiseline metil ester; Furan-2-il-(4-{4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-benzil}-piperazin-1-il)-metanon; (1H-indol-5-il)-[2-(4-metilsulfanil-fenil)-tieno[3,2-b]piridin-7-il)-amin; [6-(4-dimetilaminometil-fenil)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-(1H-indol-5-il)-amin; 2-({4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-benzil}-metil-amino)-etanol; (1-{4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-benzil}-pirolidin-2-il)-metanol; 2-[2-(4-{4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-benzil}-piperazin-1-il)etoksi]-etanol; [2-(4-fluoro-fenil)-tieno[3,2-b]piridin-7-il]-(1H-indol-5-il)-amin; 4-[4-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-benzoeva kiselina; (1H-indol-5-il)-tieno[3,2-b]piridin-7-il)-amin; 2-{4-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-fenoksi}-etanol; (1H-indol-5-il)-(2-metil-6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin; N-(4-metoksi-fenil)-N’-(2-metil-6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-benzen-1,4-diamin; N-(2-benziloksi-etil)-N’-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-benzen-1,4-diamin; 5-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-1H-indol-3-karbaldehid; [2-(4-dimetilamino-fenil)-tieno[3,2-b]piridin-7-il]-(1H-indol-5il)-amin; 4-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-benzeoeve kiseline metil ester; (1H-indol-5)-(2-tiofen-3-il-tieno[3,2-b]piridin-7-il)-amin; (1H-indol-5-il)-(2-{4-[(2-metoksi-etilamino)-metil]-fenil}-tieno[3,2-b]piridin-7-il)-amin; Furan-2-il(4-{4-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-benzil}-piperizin-1-il)-metanon; (3-bromo-1H-indol-5-il)-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin; N-(1H-indol-3-ilmetil)-N’-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-benzen-1,4-diamin; N-(6-bromo-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-N’-(4-metoksi-fenil)-benzen-1,4-diamin; N-(4-metoksi-fenil)-N’-[6-(2-nitro-fenil)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-benzen-1,4-diamin; N-(4-metoksi-fenil)-N’-[6-(4-metoksi-fenil)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-benzen-1,4-diamin; N-(4-metoksi-fenil)-N’-[6-(6-metoksi-piridin-3-il)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-benzen-1,4-diamin; N-(4-metoksi-fenil)-N’-[6-(6-tiofen-2-il-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-benzen-1,4-diamin; (1H-indol-5-il)-[6-(4-tiomorfolin-4-ilmetil-fenil)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-amin; 2-(2-{4-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-benzilamino}-etoksi)-etanol; 2-{4-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-benzilamino-etanol; N-{4-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-benzil}-N’,N’-dimetil-heksan-1,6-diamin; 2-({4-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-benzi}-metil-amino)-etanol; (1H-indol-5-il)-(2-{4-[(2-piperazin-1-il-etilamino)-metil]-fenil}-tieno[3,2-b]piridin-7-il)-amin; (2-{4-[(3-imidazol-1-il-propilamino)-metil]-fenil}-tieno[3,2-b]piridin-7-il)-(1H-indol-5-il)-amin; 2-((2-hidroksi-etil)-{4-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-benzil}-amino)-etanol; [2-(4-dimetilaminometil-fenil)-tieno[3,2-b]piridin-7-il]-(1H-indol-5-il)-amin; N-{4-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-benzil}-N’,N’-dimetil-etan-1,2-diamin; (1-{4-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-benzil}-pirolidin-2-il)-metanol; 2-(4-{4-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-benzil}-piperazin-1-il)-etanol; (1H-indol-5-il)-{2-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-tieno[3,2-b]piridin-7-il}-amin; 1-{4-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-benzil}-piperidin-4-karboksilne kiseline amid; {4-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-fenil}-metanol; 6-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-benzotiazol-2-tiol; 2-{4-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-benzilamino}-butan-1-ol; N-{4-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-benzil}-N’-metil-etan-1,2-diamin; (1H-indol-5-il)-[2-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-tieno[3,2-b]piridin-7-il]-amin; 3-{4-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-benzilamino}-propan-1-ol; 1-(3-{4-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-benzilamino}-propil)-pirolidin-2-on; (3-metil-1H-indol-5-il)-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin; (1H-indol-5-il)-{2-[4-(2-metoksi-etoksi)-fenil]-tieno[3,2-b]piridin-7-il}-amin; 2-(2-{4-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-benzilamino}-etilamino)-etanol; 3-{4-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-benzilamino}-2,2-dimetil-propan-1-ol; 3-{4-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-benzilamino}-propan-1,2-diol; [2-(4-{[2-(1H-imidazol-4-il)-etilamino]-metil}-fenil)-tieno[3,2-b]piridin-7-il)-(1H-indol-5-il)-amin; N-(2-{4-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-benzilamino}-etil)-acetamid; 2-{4-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-benzilamino}-acetamid; 2-{4-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-benzilamino}-propan-1,3-diol; N-(4-metoksi-fenil)-N’-[2-(3-nitro-fenil)-tieno[3,2-b]piridin-7-il]-benzen-1,4-diamin; (7-metoksi-1H-indol-5-il)-(2-fenil-tieno[3,2-b]piridin-7-il)-amin; (1H-indol-5-il)-[2-(4-metilaminometil-fenil)-tieno[3,2-b]piridin-7-il]-amin; N-{4-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-benzil}-etan-1,2-diamin; {4-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-benzilamino}-octene kiseline metil ester; N-{4-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-benzil)-N’,N’-dimetil-propan-1,3-diamin; N-(4-metoksi-fenil)-N’-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il-benzen-1,4-diamin; (1H-indol-5-il)-(2-piridin-2-il-tieno[3,2-b]piridin-7-il)-amin; (1H-indol-5-il)-(2-{4-[(2-morfolin-4-il-etilamino)-metil]-fenil}-tieno[3,2-b]piridin-7-il)-amin; (1H-indol-5-il)-{2-[4-(pirolidin-3-ilaminometil)-fenil}-tieno[3,2-b]piridin-7-il}-amin; 1-(4-{4-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-benzil}-piperazin-1-il)-etanon; 1-(4-{4-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-benzil}-pirolidin-2-karboksilne kiseline amid; N-(4-metoksi-fenil)-N’-[2-(6-metoksi-piridin-3-il)-tieno[3,2-d]piridin-7-il]-benzen-1,4-diamin; (1H-indol-5-il)-(2-piridin-3-il-tieno[3,2-b]piridin-7-il)-amin; N-(2-metoksi-fenil)-N’-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-benzen-1,4-diamin; N-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-N’-o-tolil-benzen-1,4-diamin; N-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-N’-p-tolil-benzen-1,4-diamin; N-(3,4-dimetoksi-fenil)-N’-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-benzen-1,4-diamin; N-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-N’-(3,4,5-trimetoksi-fenil)-benzen-1,4-diamin; N-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-N’-m-tolil-benzen-1,4-diamin; N-(4-kloro-fenil)-N’-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-benzen-1,4-diamin; 4-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-but-3-in-1-ol; (1H-indol-5-il)-[6-(6-metoksi-piridin-3-il)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin; N-(4-dimetilamino-fenil)-N’-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-benzen-1,4-diamin; N-(3-metoksi-fenil)-N’-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-benzen-1,4-diamin; (1,3-dibromo-1H-indol-5-il)-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin; N-(4-metoksi-fenil)-N’-(2-tiofen-2-il-tieno[3,2-b]piridin-4-il)-benzen-1,4-diamin; (6-kloro-1H-indol-5-il)-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin; [5-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-1H-indol-3-il]-metanol; N-(2-hidroksi-etil)-4-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-benzamid; N-(3-imidazol-1-il-propil)-4-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-benzamid; 3-[4-(4-{4-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-benzilamino}-butil)-piperazin-1-il)-propan-1-ol; (1H-indol-5-il)-[2-(4-{[4-(4-metil-piperazin-1-il)-butilamino]-metil}-fenil)-tieno[3,2-b]piridin-7-il)-amin; 2-[4-(4-{4-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-benzilamino}-butil)-piperazin-1-il)-etanol; 1-imidazol-1-il-3-{4-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-benzilamino)-propan-2-ol; 5-{4-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-benzilamino}-pentan-1-ol; 2-[2-(4-{4-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-benzil}-piperazin-1-il)-etoksi]-etanol; (1H-indol-5-il)-(2-{4-[(2-metilsulfanil-etilamino)-metil]-fenil}-tieno[3,2-b]piridin-7-il)-amin; 2-[(2-hidroksi-etil)-(3-{4-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-benzilamino}-propil)-amino]-etanol; N-(2-amino-etil)-N’-{4-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-benzil}-etan-1,2-diamin; 2-(3-{4-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-benzilamino)-propilamino)-etanol; N-{4-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-benzil}-heksan-1,6-diamin; (2-metil-1H-indol-5-il)-[2-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-tieno[3,2-b]piridin-7-il]-amin; (6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-{3-[(3-pirazol-1-il-propilamino)-metil]-1H-indol-5-il}-amin; {[5-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-1H-indol-3-ilmetil]-amino}-octene kiseline metil ester; 2-{[5-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-1H-indol-3-ilmetil]-amino}-etanol; 2-{4-[7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-benzilamino}-etanol; (1H-indol-5-il)-[2-(6-metoksi-piridin-3-il)-tieno[3,2-b]piridin-7-il]-amin; {5-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-piridin-2-il}-metanol; N,N-dimetil-N’-{4-[7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-benzil}-propan-1,3-diamin; 5-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-1H-indol-3-karbaldehid oksim; (3-metiliminometil-1H--indol-5-il)-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il])-amin; [3-(2-nitro-vinil)-1H-indol-5-il]-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin; 4-[4-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilamino]-fenol; 5-metil-1-[4-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-1,2-dihidro-pirazol-3-on; (2-metil-benzotiazol-6-il)-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin; 2-[(hidroksi-etil)-(3-{4-[7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-benzilamino}-propil)-amino]-etanol; 2-{4-[7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-benzilamino}-propan-1,3-diol; 3-{4-[7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-benzilamino}-propan-1,3-diol; 1-(3-{4-[7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-benzilamino}-propil-pirolidin-2-on; N-(2-amino-etil)-N’-{4-[7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-benzil}-etan-1,2-diamin; 2-(2-{4-[7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-benzilamino}-etilamino)-etanol; 3-{4-[7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-benzilamino}-propan-1-ol; 1-{4-[7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-benzil}-piperidin-4-karboksilne kiseline amid; 2-(2-{4-[7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-benzilamino}-etoksi)-etanol; 2-(metil-{4-[7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-benzil)-amino)-etanol; N-metil-N’-{4-[7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-benzil}-etan-1,2-diamin; (1H-indol-5-ilamino)-[2-(3-nitro-fenil)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-amin; N-{4-[7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-benzil}-etan-1,2-diamin; (2-metil-1H-indol-5-ilamino)-(2-{4-[(2-piperazin-1-il-etilamino)-metil]-fenil}-tieno[3,2-b]piridin-7-il}-amin; N,N-dimetil-N’-{4-[7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-benzil}-etan-1,2-diamin; 2-{4-[7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-benzilamino}-butan-1-ol; (2-metil-1H-indol-5-il)-(2-{4-[(2-morfolin-4-il-etilamino)-metil]-fenil}-tieno[3,2-b]piridin-7-il)-amin; (2-metil-1H-indol-5-il)-{2-[4-(pirolidin-3-ilaminometil)-fenil]-tieno[3,2-b]piridin-7-il}-amin; {6-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-piridin-3-il}-metanol; {6-[7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-piridin-3-il}-metanol; (3-metilaminometil-1H-indol-5-il)-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin; 3-[4-(4-{4-[7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-benzilamino}-butil)-piperazin-1-il]-propan-1-ol; 2-[4-(4-{4-[7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-benzilamino}-butil)-piperazin-1-il]-etanol (2-{4-[(3-imidozol-1-il-propilamino)-metil]-fenil}-tieno[3,2-b]piridin-7-il)-(2-metil-1H-indol-5-il)-amin; 1-imidazol-1-il-3-{3-[7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-benzilamino}-propan-2-ol; 2-[(2-hidroksi-etil)-4-{4-[7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-benzilamino}-butil)-amino]-etanol; N,N-dietil-N’-{4-[7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-benzil}-propan-1,3-diamin; [2-(3-amino-fenil)-tieno[3,2-b]piridin-7-il]-(1H-indol-5-il)-amin; (2-metil-1H-indol-5-il)-(2-{4-[(3-morfolin-4-il-propilamino)-metil]-fenil}-tieno[3,2-b]piridin-7-il]-amin; [2-(4-dimetilaminometil-fenil)-tieno[3,2-b]piridin-7-il]-(2-metil-1H-5-il)- amin; 1-[5-(2-piridin-2-il-tieno[3,2-b]piridin-7-ilamino)-2,3-dihidro-indol-1-il]-etanon; (2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-(2-piridin-2-il-tieno[3,2-b]piridin-7-il)-amin; (1H-benzotriazol-5-il)-(2-piridin-2-il-tieno[3,2-b]piridin-7-il])-amin; 5-(2-fenil-tieno[3,2-b]piridin-7-ilamino)-1H-indol-3-karbaldehid; (1H-indazol-5-il)-(2-piridin-2-il-tieno[3,2-b]piridin-7-il)-amin; (2-metil-1H-indol-5-il)-(2-piridin-2-il-tieno[3,2-b]piridin-7-il)-amin; (1H-benzoimidazol-5-il)-(2-fenil-tieno[3,2-b]piridin-7-il)-amin; 5-(2-piridin-2-il-tieno[3,2-b]piridin-7-ilamino)-1H-indol-2-karboksilne kiseline di-metil-amid; {5-[7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-piridin-2-il}-metanol; N-(3-imidazol-1-il-propil)-6-[7-(1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-nikotinamid; N-(3-hidroksi-propil)-6-[7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-nikotinamid; [2-(5-amino-piridin-2-il)-tieno[3,2-b]piridin-7-il]-(2-metil-1H-indol-5-il)-amin; N-[2-(2-hidroksi-etoksi)-etil-6-[7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-nikotinamid; (4-metoksi-2-metil-fenil)-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-amin; [4-(4-kloro-fenoksi)-fenil)-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-amin; 6-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-amin-1H-benzo[d][1,3]oksazin-2,4-dion; 2-dietilaminometil-4-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino]-fenol; 5-metil-1-[4-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-1,2-dihidro-pirazol-3-on; [4-(4,5-dikloro-imidazol-1-il)-fenil]-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-amin; (6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-[4-(3-trifluorometil-pirazol-1-)-fenil]-amin; [4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-amin; [4-(4-metil-piperidin-1-il)-fenil]-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-amin; 1-[4-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-1H-tetrazol-5-tiol; 3-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-benzensulfonamid; (2-metil-benzotiazol-6-il)-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-amin; [4-(morfolin-4-sulfonil)-fenil]-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-amin; [3,5-dimetil-4-(tiofen-3-ilmetoksi)-fenil-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-amin; [4,5-dimetoksi-2-(1H-tetrazol-5-il)-fenil-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-amin; 5-[4-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-oksazolidin-2,4-dion; 1-etil-5-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-1,3-dihidro-indol-2-on; 6-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-3H-benzooksazol-2-on; Dibenzotiofen-4-il-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin; N-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-N’-p-tolil-benzen-1,2-diamin; (2-furan-2-il-1-metil-1H-benzoimidazol-5-il)-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin; 5-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-benzo[b]tiofen-2-karbonitril; (6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-(2-piridin-4-il-1H-benzoimidazol-5-il)-amin; [4-(1-metil-1H-imidazol-2-ilsulfanil)-fenil]-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin; (6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-[4-(piridin-2-iloksi)-fenil]-amin; [4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin; 1-[3-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-1H-tetrazol-5-tiol; 4-[4-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilamino]-amin; [3-(3-metil-4,5-dihidro-pirazol-1-il)-fenil]-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin; Benzo[1,2,3]tiadiazol-6-il-(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin; 4-[7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-benzaldehid; [6-(4-fenil-fenil)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ila]-(1H-indol-5-il)-amin; i njihove farmaceutski prihvatljive soli i hidrati spojeva koji su dati naprijed.

10. Spoj formule 25 ili 26 [image] ili farmaceutski prihvatljiva sol ili hidrat ovih spojeva, naznačen time što: X1 je N ili CH; Z1 je halo i Z2 je -NR1R2; ili Z1 je R11 i Z2 je halo; ili Z1 i Z2 su svaki nezavisno halo; R1je H, C1-C6 alkil ili -C(O)(C1-C6 alkil); R2 je C6-C10 aril ili 5-13 člani heterocikl, gdje spomenute R2 grupe su po izboru supstituirane sa 1 do 5 R5 supstituenata; svaki R3 se nezavisno bira između H, -C(O)OR9 i C1-C6 alkil, gdje spomenuti alkil je po izboru supstituiran sa 1 do 5 R5 grupa; R4 je R3, -OR9, ili -NR9R10; svaki R5 se nezavisno bira između halo, cijano, nitro, trifluorometoksi, trifluorometil, azido, -C(O)R8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -OR9, -SO2NR6R7, C1-C6 alkil, -(CH2)jO(CH2)qNR6R7, -(CH2)tO(CH2)qOR9, -(CH2)tOR9, -S(O)j(C1-C6 alkil), -(CH2)t(C6-C10 aril), -(CH2)t(5-10 člani heterocikl), -C(O)(CH2)t(C6-C10 aril), -(CH2)tO(CH2)j(C6-C10 aril), -(CH2)tO(CH2)q(5-10 člani heterocikl), -C(O)(CH2)t(5-10 člani heterocikl), -(CH2)jNR7(CH2)qNR6R7, -(CH2)jNR7CH2C(O)NR6R7, -(CH2)jNR7(CH2)qNR9C(O)R8,-(CH2)jNR7(CH2)tO(CH2)qOR9,-(CH2)jNR7(CH2)qS(O)j(C1-C6 alkil, -(CH2)jNR7(CH2)tR6, -SO2(CH2)t(C6-C10 aril), i -SO2(CH2)t(5-10 člani heterocikl), gdje j je cijeli broj koji ide od 0 do 2, t je cijeli broj koji ide od 0 do 6, q je cijeli broj koji ide od 2 do 6, -(CH2)q- i -(CH2)t- dijelovi gornjih R5 grupa su po izboru uključeni u ugljik-ugljik dvostruku ili trostruku vezu, gdje t je cijeli broj između 2 i 6, i alkil, aril i heterociklični dijelovi gornjih R5 grupa su po izboru supstituirani sa 1 do 3 supstituenata koji se nezavisno biraju između halo, cijano, nitro, trifluorometil, azido, -C(O)R8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -NR6-C(O)R7, -C(O)NR6R7, -(CH2)tNR6R7, C1-C6 alkil, -(CH2)t(C6-C10 aril), -(CH2)t(5-10 člani heterocikl), -(CH2)tO(CH2)qOR9, i -(CH2)tOR9, gdje t je cijeli broj koji ide od 0 do 6 i q je cijeli broj koji ide od 2 do 6; svaki R6 i R7 se nezavisno bira između H, C1-C6 alkil, -(CH2)t(C6-C10 aril), -(CH2)t(5-10 člani heterocikl), -(CH2)tO(CH2)qOR9, i -(CH2)tOR9, gdje t je cijeli broj koji ide od 0 do 6 i q je cijeli broj koji ide od 2 do 6, i alkil, aril i heterociklični dijelovi gornjih R6 i R7 grupa su po izboru supstituirani sa 1 do 3 supstituenata koji se nezavisno biraju između halo, cijano, nitro, trifluorometil, azido, -C(O)R8, -C(O)OR8, -CO(O)R8, -OC(O)OR8, -NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10, -NR9R10, C1-C6 alkil, -(CH2)t(C6-C10 aril), -(CH2)t(5-10 člani heterocikl), -(CH2)tO(CH2)qOR9, i -(CH2)tOR9, gdje t je cijeli broj koji ide od 0 do 6 i q je cijeli broj koji ide od 2 do 6, uz pretpostavku da kada su R6 i R7 spojeni na isti atom dušika, tada R6 i R7 nisu oba direktno vezani na dušik preko kisika; svaki R8 se nezavisno bira između H, C1-C10 alkil, -(CH2)t(C6-C10 aril) i -(CH2)t(5-10 člani heterocikl), gdje t je cijeli broj koji ide od 0 do 6; svaki R9 i R10 se nezavisno bira između H i C1-C6 alkil; R11 je H, C1-C6 alkil, -C(O)NR6R9, -C(O)(C6-C10 aril), -(CH2)t(C6-C10 aril), ili -(CH2)t(5-10 člani heterocikl), gdje t je cijeli broj koji ide od 0 do 6, gdje spomenute R11 grupe, koje nisu H, su po izboru supstituirane sa 1 do 5 R5 grupa; i R12 je H, C1-C6 alkil, -C(O) (C1-C6 alkoksi), -S(O)j(C1-C6 alkil), -SO2(CH2)t(C6-C10 aril), -(CH2)t(C6-C10 aril), -(CH2)t(5-10 člani heterocikl), -(CH2)tO(CH2)qOR9, ili -(CH2)tOR9, gdje j je cijeli broj koji ide od 0 do 2, t je cijeli broj koji ide od 0 do 6 i q je cijeli broj koji ide od 0 do 6.

11. Farmaceutski preparat za tretiranje hiperproliferativniog poremećaja kod sisavca, naznačen time što obuhvaća terapeutski efikasnu količinu spoja prema zahtjevu 1 i farmaceutski prihvatljiv nosač.

12. Farmaceutski preparat prema zahtjevu 11, naznačen time što spomenuti hiperproliferativni poremećaj je karcinom.

13. Farmaceutski preparat prema zahtjevu 12, naznačen time što spomenuti karcinom je karcinom mozga, pluća, skvamozne stanice, bešike, želuca, pankreasa, dojke, glave, vrata, bubrega, jajnika, prostate, i kolorektalni, esofagelni, ginekološki ili tiroidni karcinom.

14. Farmaceutski preparat prema zahtjevu 11, naznačen time što spomenuti hiperproliferativni poremećaj nije karcinomogen.

15. Farmaceutski preparat prema zahtjevu 14, naznačen time što spomenuti poremećaj je benigna hiperplazija kože ili prostate.

16. Farmaceutski preparat za tretiranje hiperproliferativnog poremećaja kod sisavca, naznačen time što obuhvaća terapeutski efikasnu količinu spoja prema zahtjevu 1 u kombinaciji sa antitumornim agensom koji se bira iz grupe koju čine mitotični inhibitori, alkilacijski agnesi, antimetaboliti, interkalatni antibiotici, enzimi, topoizomerazni inhibitori, modifikatori biološkog odgovora, antihormoni i antiandrogeni, i farmaceutski prihvatljiv nosač.

17. Farmaceutski preparat za tretiranje pankreatitisa ili bubrežnog oboljenja kod sisavca, naznačen time što obuhvaća terapeutski efikasnu količinu spoja prema zahtjevu 1 i farmaceutski prihvatljiv nosač.

18. Farmaceutski preparat za prevenciju blastocitne implantacije kod sisavca, naznačen time što obuhvaća terapeutski efikasnu količinu spoja prema zahtjevu 1 i farmaceutski prihvatljiv nosač.

19. Farmaceutski preparat za tretiranje oboljenja koje se odnosi na vaskulogenezis ili angiogenezis kod sisavca, naznačen time što obuhvaća terapeutski efikasnu količinu spoja prema zahtjevu 1 i farmaceutski prihvatljiv nosač.

20. Farmaceutski preparat prema zahtjevu 19, naznačen time što se spomenuto oboljenja bira iz grupe koju čine tumorni angiogenezis, kronično inflamatorno oboljenje takvo kao što je reumatoidni artritis, aterosklerozis, kožna oboljenja, takva kao što su psorijaza, ekcem i skeloderma, dijabetesi, dijabetska retinopatija, retinopatija ili prematuritet, mišićna degeneracija koja je vezana sa starošću, hemangioma, glioma, melanom, Kaposi-jev sarkom i karcinom jajnika, dojke, pluća, pankreasa, prostate, debelog crijeva, kao i epidermoidni karcinom.

21. Postupak za tretiranje hiperproliferativniog poremećaja kod sisavca, naznačen time što obuhvaća primjenu kod spomenutog sisavca terapeutski efikasne količine spoja prema zahtjevu 1.

22. Postupak prema zahtjevu 21, naznačen time što spomenuti hipreproliferativni poremećaj je karcinom.

23. Postupak prema zahtjevu 22, naznačen time što spomenuti karcinom je karcinom mozga, pluća, skvamozne stanice, bešike, želuca, pankreasa, dojke, glave, vrata, bubrega, jajnika, prostate, i kolorektalni, esofagelni, ginekološki i tiroidni karcinom.

24. Postupak prema zahtjevu 21, naznačen time što spomenuti hipreproliferativni poremećaj nije karcinomogen.

25. Postupak prema zahtjevu 24, naznačen time što spomenuti poremećaj je benigna hiperplazija kože ili prostate.

26. Postupak za tretiranje hiperproliferativniog poremećaja kod sisavca, naznačen time što obuhvaća primjenu kod spomenutog sisavca terapeutske efikasne količine spoja prema zahtjevu 1 u kombinaciji sa antitumornim agensom koji se bira iz grupe koju čine mitotični inhibitori, alkilacijski agensi, antimetaboliti, interkalatni antibiotici, inhibitori faktora rasta, inhibitori staničnog cikliranja, enzimi, topoizomerazni inhibitori, modifikatori biološkog odgovora, antihormoni i antiandrogeni.

27. Postupak za tretiranje pankreatitisa i bubrežnog oboljenja kod sisavca, naznačen time što obuhvaća primjenu kod spomenutog sisavca terapeutski efikasne količine spoja prema zahtjevu 1.

28. Postupak za prevenciju blastocitne implantacije kod sisavca, naznačen time što obuhvaća primjenu kod spomenutog sisavca terapeutski efikasne količine spoja prema zahtjevu 1.

29. Postupak za tretiranje oboljenja koja su vezana sa vaskulogenezisom ili angiogenezisom kod sisavca, naznačen time što obuhvaća primjenu kod spomenutog sisavca terapeutski efikasne količine spoja prema zahtjevu 1.

30. Postupak prema zahtjevu 29, naznačen time što se oboljenje bira iz grupe koju čine tumorni angiogenezis, kronično inflamatorno oboljenje takvo kao što je reumatoidni artritis, aterosklerozis, kožna oboljenja, takva kao što su psorijaza, ekcem i skeloderma, dijabetesi, dijabetska retinopatija, retinopatija ili prematuritet, mišićna degeneracija koja je vezana sa starošću, hemangioma, gliom, melanom, Kaposi-jev sarkom i karcinom jajnika, dojke, pluća, pankreasa, prostate, debelog crijeva, kao i epidermoidni karcinom.