KR101691268B1 - 암 치료에 유용한 egfr 조절물질로서 2-(2,4,5-치환된-아닐리노)피리미딘 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 표피 성장 인자 수용체의 특정 돌연변이된 형태(예를 들어, L858R 활성화 돌연변이체, 엑손19 결실 활성화 돌연변이체 및 T790M 내성 돌연변이체)를 통해 매개된 질환 또는 의학적 병태의 치료 또는 예방에 유용할 수 있는 특정 2-(2,4,5-치환된-아닐리노)피리미딘 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 상기 화합물 및 그의 염은 다수의 상이한 암의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 또한, 본 발명은 상기 화합물 및 그의 염, 특히 그러한 화합물 및 염의 유용한 다형체 형태를 포함하는 약학 조성물, 상기 화합물의 제조에서 유용한 중간체, 및 상기 화합물 및 그의 염을 사용하여 다양한 다른 형태의 EGFR에 의해 매개된 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

암 치료에 유용한 EGFR 조절물질로서 2-(2,4,5-치환된-아닐리노)피리미딘 유도체{2-(2,4,5-SUBSTITUTED-ANILINO)PYRIMIDINE DERIVATIVES AS EGFR MODULATORS USEFUL F0R TREATING CANCER}
본 발명은 표피 성장 인자 수용체의 특정 돌연변이된 형태(예를 들어, L858R 활성화 돌연변이체, 엑손19 결실 활성화 돌연변이체 및 T790M 내성 돌연변이체)를 통해 매개되는 질환 또는 의학적 병태의 치료 또는 예방에 유용할 수 있는, 특정의 2-(2,4,5-치환된-아닐리노)피리미딘 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 그러한 화합물 및 그의 염은 다수의 상이한 암의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 또한, 본 발명은 상기 화합물 및 그의 염, 특히 그러한 화합물 및 염의 유용한 다형체 형태를 포함하는 약학 조성물, 상기 화합물의 제조에서 유용한 중간체, 및 상기 화합물 및 그의 염을 사용하여 다양한 다른 형태의 EGFR에 의해 매개된 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
EGFR은 erbB 수용체 부류의 경막 단백질 티로신 키나제 구성원이다. 성장 인자 리간드, 예컨대 표피 성장 인자(EGF: epidermal growth factor) 결합시, 상기 수용체는 또 다른 EGFR 분자와 동종 이량체를 형성할 수 있거나, 또는 또 다른 부류 구성원, 예컨대 erbB2(HER2), erbB3(HER3), 또는 erbB4(HER4)와 이종 이량체를 형성할 수 있다.
erbB 수용체의 동종 및/또는 이종 이량체의 형성은 세포내 도메인에서 중요 티로신 잔기의 인산화를 결과로 생성하고, 세포 증식 및 생존에 관여하는 많은 세포내 신호 전달 경로의 자극을 유도한다. erbB 부류 신호 전달의 탈조절은 증식, 침윤, 전이, 혈관형성 및 종양 세포 생존을 조장하며, 그리고 폐암, 두경부암 및 유방암을 비롯한 많은 인간 암에서 기술되어 있다.
그러므로, erbB 부류가 항암 약물 개발을 위한 합리적인 표적을 대표하고, 제피티닙(IRESSA™), 에를로티닙(TARCEVA™) 및 라파티닙(TYKERB™, TYVERB™)을 비롯한, EGFR 또는 erbB2를 표적하는 다수의 제제가 현재 임상적으로 이용될 수 있다. 종양형성에서의 erbB 수용체 신호 전달 및 그의 관여에 관한 상세한 개관은 문헌 (New England Journal of Medicine (2008) Vol. 358,1160-74 및 Biochemical and Biophysical Research Communications (2004) Vol. 319, 1-11)에 제공되어 있다.
2004년에는 EGFR에서 활성화 돌연변이가 비소세포 폐암(NSCLC: non-small-cell lung cancer)에서 제피티닙 요법에 대한 반응과 상관관계가 있다는 것이 보고되었다(Science [2004] Vol.304, 1497-500 및 New England Journal of Medicine [2004] Vol. 350, 2129-39). 가장 일반적인 EGFR 활성화 돌연변이인 L858R 및 delE746_A750은 야생형(WT: wild type) EGFR에 비하여 소분자 티로신 키나제 억제제, 예컨대 제피티닙 및 에를로티닙에 대한 친화성에서의 증가와 아데노신 트리포스페이트(ATP: adenosine triphosphate)에 대한 친화성에서의 감소를 결과로 생성한다. 궁극적으로, 제피티닙 또는 에를로티닙을 사용하는 요법에 대한 획득 내성이 예를 들면 게이트키퍼 잔기 T790M의 돌연변이에 의해 발생하는데, 상기 돌연변이는 임상적으로 내성을 띠는 환자 중 50%에서 검출되는 것으로 보고된 바 있다. 이러한 돌연변이가 제피티닙 또는 에를로티닙의 EGFR에의 결합을 입체적으로 방해하는 것으로 여겨지는 것이 아니라, 단지 WT EGFR과 유사한 수준으로 ATP에의 친화성을 변경시키는 것으로 여겨진다.
EGFR을 표적하는 현존 요법에 대한 내성에서 상기 돌연변이의 중요성을 고려해 볼 때, 본 발명자들은 게이트키퍼 돌연변이를 잠재적으로 보유하는 EGFR을 억제할 수 있는 제제가 암 치료에서 특이 유용할 수 있다고 믿고 있다.
활성화 돌연변이체 형태의 EGFR(예를 들어, L858R EGFR 돌연변이체, 또는 delE746_A750 돌연변이체 또는 엑손19 결실 EGFR 돌연변이체) 및/또는 내성 돌연변이체 형태의 EGFR(예를 들어, T790M EGFR 돌연변이체)에 비하여 WT EGFR에 대한 유리한 효능 프로파일 및/또는 다른 효소 수용체에 비하여 우수한 선택성을 보일 수 있는 화합물이 여전히 요구되고 있는데, 이는 그 화합물이 치료제로서의 개발에 특히 유망한 것으로 만들 수 있다. 이와 관련하여, 상대적으로 낮은 WT EGFR의 억제를 보임과 동시에, 특정의 활성화 또는 내성 돌연변이체 형태의 EGFR에 대해 더 높은 억제를 나타내는 화합물이 여전히 요구되고 있다. 그러한 화합물은 WT EGFR 억제와 관련된 독성 감소에 기인하여, 치료제, 특히 암 치료용 치료제로서 더욱 적합할 것으로 기대될 수 있다. 그러한 독성은 사람에게서 피부 발진 및/또는 설사를 나타내는 것으로 알려져 있다. 놀랍게도 본 출원인은 하나 이상의 2-(2,4,5-치환된-아닐리노)피리미딘 화합물이 상대적으로 낮은 WT EGFR의 억제를 보임과 동시에, 수개의 돌연변이체 형태의 EGFR에 대해 높은 효능을 가지고 있다는 것을 발견하게 되었다.
또한, 본 발명의 화합물(들)은 다른 공지의 EGFR/EGFR-돌연변이체 억제제에 비하여 유리한 물리적인 특성(예를 들어, 더 높은 수성 용해도, 더 높은 투과성, 및/또는 더 낮은 혈장 단백질 결합) 및/또는 유리한 독성 프로파일(예를 들어, 감소된 hERG 차단 경향성) 및/또는 바람직한 대사 프로파일을 나타낼 수 있다. 그러므로, 그러한 화합물(들)은 EGFR 및/또는 EGFR의 활성화 돌연변이 및/또는 EGFR의 내성 돌연변이가 연루된 질환 상태의 치료에서, 예를 들어 암 치료에서 특히 유용할 수 있다.
본 발명의 제1 양태에서, 하기 화학식(I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure 112014040048049-pat00001
상기 식에서,
G는 4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일, 1H-인돌-3-일, 1-메틸-1H-인돌-3-일 및 피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일로부터 선택되고;
R 1 은 수소, 플루오로, 클로로, 메틸 및 시아노로부터 선택되고;
R 2 는 메톡시 및 메틸로부터 선택되고;
R 3 은 (3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일, (3S)-3-(디메틸-아미노)피롤리딘-1-일, 3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일, [2-(디메틸아미노)에틸]-(메틸)아미노, [2-(메틸아미노)에틸](메틸)아미노, 5-메틸-2,5-디아자스피로[3.4]옥트-2-일, (3aR,6aR)-5-메틸헥사-히드로-피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일, 1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]피페라진-1-일, 메틸[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]아미노, 메틸[2-(모르폴린-4-일)에틸]아미노, 1-아미노-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일 및 4-[(2S)-2-아미노프로파노일]피페라진-1-일로부터 선택된다.
한 실시양태에서,
G는 4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일, 1H-인돌-3-일, 1-메틸-1H-인돌-3-일 및 피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일로부터 선택되고;
R 1 은 수소, 플루오로, 클로로, 메틸 및 시아노로부터 선택되고;
R 2 는 메톡시 및 메틸로부터 선택되고;
R 3 은 (3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일, (3S)-3-(디메틸-아미노)피롤리딘-1-일, 3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일, [2-(디메틸아미노)에틸]-(메틸)아미노, 5-메틸-2,5-디아자스피로[3.4]옥트-2-일, (3aR,6aR)-5-메틸헥사-히드로-피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일, 1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]피페라진-1-일, 메틸[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]아미노, 메틸[2-(모르폴린-4-일)에틸]아미노, 1-아미노-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일 및 4-[(2S)-2-아미노프로파노일]피페라진-1-일로부터 선택되는 것인, 상기 제시된 바와 같은 화학식(I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
한 실시양태에서,
G는 1H-인돌-3-일, 1-메틸-1H-인돌-3-일 및 피라졸로[1,5-a]-피리딘-3-일로부터 선택되고;
R 1 은 수소, 플루오로, 클로로, 메틸 및 시아노로부터 선택되고;
R 2 는 메톡시 및 메틸로부터 선택되고;
R 3 은 (3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일, (3S)-3-(디메틸-아미노)피롤리딘-1-일, 3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일, [2-(디메틸아미노)에틸]-(메틸)아미노, 5-메틸-2,5-디아자스피로[3.4]옥트-2-일, (3aR,6aR)-5-메틸헥사-히드로-피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일, 1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]피페라진-1-일, 메틸[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]아미노, 메틸[2-(모르폴린-4-일)에틸]아미노, 1-아미노-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일 및 4-[(2S)-2-아미노프로파노일]피페라진-1-일로부터 선택되는 것인, 상기 제시된 바와 같은 화학식(I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
화학식(I)의 화합물의 적합한 약학적으로 허용되는 염은, 예를 들면 산 부가염이다. 예를 들어, 산 부가염은 무기산 또는 유기산을 사용하여 형성될 수 있다. 산 부가염은 염산, 브롬산, 황산 및 인산으로부터 선택되는 무기산을 사용하여 형성될 수 있다. 산 부가염은 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레산, 옥살산, 아세트산, 포름산, 벤조산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 락트산, 피루브산, 메탄술폰산, 벤젠메탄술폰산 및 p-톨루엔메탄술폰산으로부터 선택되는 유기산을 사용하여 형성될 수 있다.
한 실시양태에서, N-(2-{2-디메틸아미노-에틸-메틸아미노}-4-메톡시-5-{[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-프로프-2-엔아미드의 메실레이트 염이 제공된다.
화학식(I)의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용되는 염은 용매화 형태 및 비용매화 형태로 존재할 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 예를 들어, 용매화 형태는 수화 형태일 수 있다. 본 발명은 그러한 모든 용매화 형태 및 비용매화 형태를 포함한다는 것을 이해하여야 한다.
화학식(I)의 화합물은 인간 또는 동물의 신체에서 분해되어 화학식(I)의 화합물를 생성하는 프로드럭 형태로 투여될 수 있다. 프로드럭의 예로는 화학식(I)의 화합물의 생체내 가수분해가능한 에스테르를 포함한다. 생체내 가수분해가능한 에스테르는 화학식(I)의 화합물 중의 히드록실기의 에스테르화에 의해 형성될 수 있다. 다양한 형태의 프로드럭은 당업계에 공지되어 있다. 그러한 프로드럭 유도체의 예에 대해서는 하기 문헌을 참조할 수 있다:
a) 문헌[Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985)];
b) 문헌[A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs", by H. Bundgaard p. 113-191 (1991)};
c) 문헌[H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)];
*d) 문헌[H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); and N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984)].
본 발명의 한 양태는 EGFR의 하나 이상의 활성화 또는 내성 돌연변이, 예를 들어, L858R 활성화 돌연변이체, 엑손19 결실 EGFR 활성화 돌연변이체 및 T790M 내성 돌연변이체를 억제하는 화학식(I)의 화합물을 제공한다. 유리하게는, 그러한 화합물은 EGFR 억제제를 기초로 한 현행 요법에 대한 내성의 수준을 발생시키거나, 또는 그 수준을 발생시키는 위험에 처할 수 있는 환자에서의 암 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 한 양태에서, WT EGFR의 억제보다 활성화 또는 내성 돌연변이체 형태의 EGFR의 억제를 더 높게 나타나는 화학식(I)의 화합물이 제공된다. 그러한 화합물은 WT EGFR 억제와 관련된 독성 감소에 기인하여, 치료제로서, 특히 암 치료용 치료제로서 더욱 적합할 것으로 기대될 수 있다. 그러한 독성은 인간에서 피부 발진 및/또는 설사로서 나타내는 것으로 알려져 있다.
한 실시양태에서,
G는 1H-인돌-3-일로부터 선택되고;
R 1 은 수소, 클로로, 메틸 및 시아노로부터 선택되고;
R 2 는 메톡시이고;
R 3 은 (3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일, (3S)-3-(디메틸-아미노)피롤리딘-1-일, 3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일, [2-(디메틸아미노)-에틸](메틸)아미노, 5-메틸-2,5-디아자스피로[3.4]옥트-2-일, (3aR,6aR)-5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일, 1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일; 4-메틸피페라진-1-일, 4-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]피페라진-1-일, 메틸[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]아미노, 메틸[2-(모르폴린-4-일)에틸]아미노, 1-아미노-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일 및 4-[(2S)-2-아미노-프로파노일]피페라진-1-일로부터 선택되는 것인, 상기 제시된 바와 같은 화학식(I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
추가의 실시양태에서,
G는 1H-인돌-3-일로부터 선택되고;
R 1 은 수소, 클로로, 메틸 및 시아노로부터 선택되고;
R 2 는 메톡시이고;
R 3 은 (3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일, 3-(디메틸아미노)-아제티딘-1-일, [2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노, 1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일 및 4-메틸피페라진-1-일로부터 선택되는 것인, 상기 제시된 바와 같은 화학식(I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
추가의 실시양태에서,
G는 1-메틸-1H-인돌-3-일이고;
R 1 은 수소, 클로로, 메틸 및 시아노로부터 선택되고;
R 2 는 메톡시이고;
R 3 은 (3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일, (3S)-3-(디메틸-아미노)피롤리딘-1-일, 3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일, [2-(디메틸아미노)에틸]-(메틸)아미노, 5-메틸-2,5-디아자스피로[3.4]옥트-2-일, (3aR,6aR)-5-메틸-헥사히드로-피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일, 1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]피페라진-1-일, 메틸[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]아미노, 메틸[2-(모르폴린-4-일)에틸]아미노, 1-아미노-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일 및 4-[(2S)-2-아미노프로파노일]피페라진-1-일로부터 선택되는 것인, 상기 제시된 바와 같은 화학식(I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
추가의 실시양태에서,
G는 1-메틸-1H-인돌-3-일이고;
R 1 은 수소, 클로로, 메틸 및 시아노로부터 선택되고;
R 2 는 메톡시이고;
R 3 은 (3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일, 3-(디메틸아미노)-아제티딘-1-일, [2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노 및 4-메틸피페라진-1-일로부터 선택되는 것인, 상기 제시된 바와 같은 화학식(I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
추가의 실시양태에서,
G는 피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일이고;
R 1 은 수소, 클로로, 메틸 및 시아노로부터 선택되고;
R 2 는 메톡시이고;
R 3 은 (3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일, (3S)-3-(디메틸-아미노)피롤리딘-1-일, 3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일, [2-(디메틸아미노)에틸]-(메틸)아미노, 5-메틸-2,5-디아자스피로[3.4]옥트-2-일, (3aR,6aR)-5-메틸헥사-히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일, 1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]피페라진-1-일, 메틸[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]아미노, 메틸[2-(모르폴린-4-일)에틸]아미노, 1-아미노-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일 및 4-[(2S)-2-아미노프로파노일]피페라진-1-일로부터 선택되는 것인, 상기 제시된 바와 같은 화학식(I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
추가의 실시양태에서,
G는 피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일이고;
R 1 은 수소, 클로로, 메틸 및 시아노로부터 선택되고;
R 2 는 메톡시이고;
R 3 은 (3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일, (3S)-3-(디메틸-아미노)피롤리딘-1-일, 3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일, [2-(디메틸아미노)-에틸](메틸)아미노, 5-메틸-2,5-디아자스피로[3.4]옥트-2-일, (3aR,6aR)-5-메틸-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일, 1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]피페라진-1-일, 메틸[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]아미노, 메틸[2-(모르폴린-4-일)에틸]아미노, 1-아미노-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일 및 4-[(2S)-2-아미노프로파노일]피페라진-1-일로부터 선택되는 것인, 상기 제시된 바와 같은 화학식(I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
추가의 실시양태에서,
G는 4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일이고;
R 1 은 수소, 클로로, 메틸 및 시아노로부터 선택되고;
R 2 는 메톡시이고;
R 3 은 [2-(디메틸아미노)-에틸](메틸)아미노, (3aR,6aR)-5-메틸-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일, (3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일, 1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일, 3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일, 5-메틸-2,5-디아자스피로[3.4]옥트-2-일로부터 선택되는 것인, 상기 제시된 바와 같은 화학식(I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
추가의 실시양태에서,
G는 4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일이고;
R 1 은 수소이고;
R 2 는 메톡시이고;
R 3 은 [2-(디메틸아미노)-에틸](메틸)아미노, (3aR,6aR)-5-메틸-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일, (3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일, 1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일, 3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일, 5-메틸-2,5-디아자스피로[3.4]옥트-2-일로부터 선택되는 것인, 상기 제시된 바와 같은 화학식(I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
한 실시양태에서,
G는 1H-인돌-3-일 또는 1-메틸-1H-인돌-3-일이고;
R 1 은 수소이고;
R 2 는 메톡시이고;
R 3 은 [2-(디메틸아미노)에틸]-(메틸)아미노 또는 [2-(메틸아미노)에틸](메틸)아미노인, 상기 제시된 바와 같은 화학식(I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
가변 기의 일부 값은 하기와 같다. 그러한 값은 본원에서 정의된 정의, 특허청구범위, 양태 또는 실시양태와 함께 조합하여 사용됨으로써 본 발명의 추가의 실시양태를 제공할 수 있다:
G는 1H-인돌-3-일이다.
G는 1-메틸-1H-인돌-3-일이다.
G는 피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일이다.
G는 4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일이다.
R 1 은 수소이다.
R 1 은 클로로이다.
R 1 은 메틸이다.
R 1 은 시아노이다.
R 2 는 메톡시이다.
R 3 은 (3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일이다.
R 3 은 (3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일이다.
R 3 은 3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일이다.
R 3 은 [2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노이다.
R 3 은 [2-(메틸아미노)에틸](메틸)아미노이다.
R 3 은 5-메틸-2,5-디아자스피로[3.4]옥트-2-일이다.
R 3 은 (3aR,6aR)-5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일이다.
R 3 은 1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일이다.
R 3 은 4-메틸피페라진-1-일이다.
R 3 은 4-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]피페라진-1-일이다.
R 3 은 메틸[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]아미노이다.
R 3 은 메틸[2-(모르폴린-4-일)에틸]아미노이다.
R 3 은 1-아미노-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일이다.
R 3 은 4-[(2S)-2-아미노프로파노일]피페라진-1-일이다.
본원에 기술된 것이거나, 또는 유도가능한 것인 화학식(I), 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 임의의 특허청구범위 또는 실시양태에 관한 본 발명의 추가의 실시양태에서, 본 출원의 실시예 화합물 중 하나가 청구되어 있지 않은 것인, 상기 특허청구범위 또는 실시양태가 제공된다. 의심의 여지를 없애기 위해, 실시예 화합물은 하기 실험 부문의 실시예 1, 실시예 2 등으로서 열거된 것들이다.
그러므로, 예를 들어, 한 실시양태에서,
G는 4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일, 1H-인돌-3-일, 1-메틸-1H-인돌-3-일 및 피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일로부터 선택되고;
R 1 은 수소, 플루오로, 클로로, 메틸 및 시아노로부터 선택되고;
R 2 는 메톡시 및 메틸로부터 선택되고;
R 3 은 (3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일, (3S)-3-(디메틸-아미노)피롤리딘-1-일, 3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일, [2-(디메틸아미노)에틸]-(메틸)아미노, [2-(메틸아미노)에틸](메틸)아미노, 5-메틸-2,5-디아자스피로[3.4]옥트-2-일, (3aR,6aR)-5-메틸헥사-히드로-피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일, 1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]피페라진-1-일, 메틸[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]아미노, 메틸[2-(모르폴린-4-일)에틸]아미노, 1-아미노-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일 및 4-[(2S)-2-아미노프로파노일]피페라진-1-일로부터 선택되는 것인, 상기 제시된 바와 같은 화학식(I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 제공되고,
여기서, 화학식(I)의 화합물은 N-(2-{2-디메틸아미노에틸-메틸아미노}-4-메톡시-5-{[4-(1-메틸-인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)프로프-2-엔아미드 이외의 것이다.
그러므로, 한 실시양태에서,
G는 4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일, 1H-인돌-3-일, 1-메틸-1H-인돌-3-일 및 피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일로부터 선택되고;
R 1 은 수소, 플루오로, 클로로, 메틸 및 시아노로부터 선택되고;
R 2 는 메톡시 및 메틸로부터 선택되고;
R 3 은 (3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일, (3S)-3-(디메틸-아미노)피롤리딘-1-일, 3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일, [2-(디메틸아미노)에틸]-(메틸)아미노, 5-메틸-2,5-디아자스피로[3.4]옥트-2-일, (3aR,6aR)-5-메틸헥사-히드로-피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일, 1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]피페라진-1-일, 메틸[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]아미노, 메틸[2-(모르폴린-4-일)에틸]아미노, 1-아미노-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일 및 4-[(2S)-2-아미노프로파노일]피페라진-1-일로부터 선택되는 것인, 상기 제시된 바와 같은 화학식(I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 제공되고,
여기서, 화학식(I)의 화합물은 N-(2-{2-디메틸아미노에틸-메틸아미노}-4-메톡시-5-{[4-(1-메틸-인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)프로프-2-엔아미드 이외의 것이다.
그러므로, 추가의 실시양태에서,
G는 1H-인돌-3-일, 1-메틸-1H-인돌-3-일 및 피라졸로[1,5-a]-피리딘-3-일로부터 선택되고;
R 1 은 수소, 플루오로, 클로로, 메틸 및 시아노로부터 선택되고;
R 2 는 메톡시 및 메틸로부터 선택되고;
R 3 은 (3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일, (3S)-3-(디메틸-아미노)피롤리딘-1-일, 3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일, [2-(디메틸아미노)에틸]-(메틸)아미노, 5-메틸-2,5-디아자스피로[3.4]옥트-2-일, (3aR,6aR)-5-메틸헥사-히드로-피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일, 1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]피페라진-1-일, 메틸[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]아미노, 메틸[2-(모르폴린-4-일)에틸]아미노, 1-아미노-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일 및 4-[(2S)-2-아미노프로파노일]피페라진-1-일로부터 선택되는 것인, 상기 제시된 바와 같은 화학식(I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 제공되고,
여기서, 화학식(I)의 화합물은 N-(2-{2-디메틸아미노에틸-메틸아미노}-4-메톡시-5-{[4-(1-메틸-인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)프로프-2-엔아미드 이외의 것이다.
본 발명의 추가의 실시양태에서, (하기 실험 부문에서 명명된 것과 같은, 그의 유리 염기 형태의 것인) 실시예 화합물 중 임의 하나가 제공된다.
본 발명의 추가의 실시양태에서, (하기 실험 부문에서 명명된 것과 같은, 그의 유리 염기 형태의 것인) 실시예 화합물 중 임의 하나, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
그러므로, 상기 언급된 실시양태 중 단지 일부에 관한 예만이 하기에 제시된다:
한 실시양태에서, N-(5-{[5-클로로-4-(1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}-2-{(3R)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일}-4-메톡시페닐)프로프-2-엔아미드가 제공된다.
한 실시양태에서, N-(5-{[5-클로로-4-(1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}-2-{2-디메틸-아미노에틸-메틸아미노}-4-메톡시페닐)프로프-2-엔아미드, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
일)피리미딘-2-일]아미노}-2-{2-디메틸아미노에틸-메틸아미노}-4-메톡시페닐)-프로프-2-엔아미드, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
한 실시양태에서, N-(5-{[5-클로로-4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}-2-{2-디메틸아미노에틸-메틸아미노}-4-메톡시페닐)-프로프-2-엔아미드가 제공된다.
한 실시양태에서, N-(5-{[5-시아노-4-(1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}-4-메톡시-2-{4-메틸피페라진-1-일}페닐)프로프-2-엔아미드, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
한 실시양태에서, N-(5-{[5-시아노-4-(1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}-4-메톡시-2-{4-메틸피페라진-1-일}페닐)프로프-2-엔아미드가 제공된다.
한 실시양태에서, N-(2-{2-디메틸아미노에틸-메틸아미노}-4-메톡시-5-{[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)프로프-2-엔아미드, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
한 실시양태에서, N-(2-{2-디메틸아미노에틸-메틸아미노}-4-메톡시-5-{[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)프로프-2-엔아미드가 제공된다.
한 실시양태에서, N-(5-{[5-시아노-4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}-2-{2-디메틸아미노에틸-메틸아미노}-4-메톡시페닐)프로프-2-엔아미드, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
한 실시양태에서, N-(5-{[5-시아노-4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}-2-{2-디메틸아미노에틸-메틸아미노}-4-메톡시페닐)프로프-2-엔아미드가 제공된다.
한 실시양태에서, N-{5-[(5-시아노-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-2-일)아미노]-2-[2-디메틸아미노에틸-메틸아미노]-4-메톡시페닐}프로프-2-엔아미드, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
한 실시양태에서, N-{5-[(5-시아노-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-2-일)아미노]-2-[2-디메틸아미노에틸-메틸아미노]-4-메톡시페닐}프로프-2-엔아미드가 제공된다.
한 실시양태에서, N-{5-[(5-시아노-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-2-일)아미노]-2-[3-디메틸아미노아제티딘-1-일]-4-메톡시페닐}프로프-2-엔아미드, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
한 실시양태에서, N-{5-[(5-시아노-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-2-일)아미노]-2-[3-디메틸아미노아제티딘-1-일]-4-메톡시페닐}프로프-2-엔아미드가 제공된다.
한 실시양태에서, N-(2-{2-디메틸아미노에틸-메틸아미노}-4-메톡시-5-{[4-(4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)프로프-2-엔아미드가 제공된다.
한 실시양태에서, N-(2-{2-디메틸아미노에틸-메틸아미노}-4-메톡시-5-{[4-(4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)프로프-2-엔아미드, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
한 실시양태에서, N-{2-[2-디메틸아미노에틸-메틸아미노]-4-메톡시-5-[(4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-2-일)아미노]페닐}프로프-2-엔아미드기 제공된다.
한 실시양태에서, N-{2-[2-디메틸아미노에틸-메틸아미노]-4-메톡시-5-[(4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-2-일)아미노]페닐}프로프-2-엔아미드, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
한 실시양태에서, N-(2-[2-디메틸아미노에틸-메틸아미노]-5-{[4-(1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}-4-메톡시페닐)프로프-2-엔아미드가 제공된다.
한 실시양태에서, N-(2-[2-디메틸아미노에틸-메틸아미노]-5-{[4-(1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}-4-메톡시페닐)프로프-2-엔아미드, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
한 실시양태에서, N-(4-메톡시-5-{[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}-2-[메틸-(2-메틸아미노에틸)아미노]페닐)프로프-2-엔아미드, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
한 실시양태에서, N-(4-메톡시-5-{[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}-2-[메틸-(2-메틸아미노에틸)아미노]페닐)프로프-2-엔아미드가 제공된다.
화학식(I)의 화합물은 용매, 예컨대 CH2Cl2, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아세트아미드 중의 하기 화학식(II)의 화합물, 또는 그의 염(여기서, G, R 1 , R 2 및 R 3 은 본원에서 정의된 바와 같다)을 활성화된 아크릴산 유도체(예컨대, 아크릴로일 클로라이드 또는 상응하는 활성화된 에스테르)와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 그러므로, 화학식(II)의 중간체 화합물은 본 발명의 추가의 양태를 제공한다:
Figure 112014040048049-pat00002
그러므로, 본 발명의 추가의 양태에서,
G는 1H-인돌-3-일, 1-메틸-1H-인돌-3-일 및 피라졸로[1,5-a]-피리딘-3-일로부터 선택되고;
R 1 은 수소, 클로로, 메틸 및 시아노로부터 선택되고;
R 2 는 메톡시이고;
R 3 은 (3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일, (3S)-3-(디메틸-아미노)피롤리딘-1-일, 3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일, [2-(디메틸아미노)에틸]-(메틸)아미노, 5-메틸-2,5-디아자스피로[3.4]옥트-2-일, (3aR,6aR)-5-메틸헥사-히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일, 1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]피페라진-1-일, 메틸[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]아미노, 메틸[2-(모르폴린-4-일)에틸]아미노, 1-아미노-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일 및 4-[(2S)-2-(tert-부톡시카르보닐)아미노-프로파노일]피페라진-1-일로부터 선택되는 것인, (상기 제시된 바와 같은) 화학식(II)의 화합물, 또는 그의 염이 제공된다.
한 실시양태에서,
G는 4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일, 1H-인돌-3-일, 1-메틸-1H-인돌-3-일 및 피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일로부터 선택되고;
R 1 은 수소, 클로로, 메틸 및 시아노로부터 선택되고;
R 2 는 메톡시이고;
R 3 은 (3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일, (3S)-3-(디메틸-아미노)피롤리딘-1-일, 3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일, [2-(디메틸아미노)에틸]-(메틸)아미노, 5-메틸-2,5-디아자스피로[3.4]옥트-2-일, (3aR,6aR)-5-메틸헥사-히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일, 1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]피페라진-1-일, 메틸[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]아미노, 메틸[2-(모르폴린-4-일)에틸]아미노, 1-아미노-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일 및 4-[(2S)-2-(tert-부톡시카르보닐)아미노-프로파노일]피페라진-1-일로부터 선택되는 것인, (상기 제시된 바와 같은) 화학식(II)의 화합물, 또는 그의 염이 제공된다.
추가의 실시양태에서,
G는 4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일, 1H-인돌-3-일, 1-메틸-1H-인돌-3-일 및 피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일로부터 선택되고;
R 1 은 수소, 클로로, 메틸 및 시아노로부터 선택되고;
R 2 는 메톡시이고;
R 3 은 (3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일, (3S)-3-(디메틸-아미노)피롤리딘-1-일, 3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일, [2-(디메틸아미노)에틸]-(메틸)아미노, [2-(메틸아미노)에틸](메틸)아미노, 5-메틸-2,5-디아자스피로[3.4]옥트-2-일, (3aR,6aR)-5-메틸헥사-히드로-피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일, 1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]피페라진-1-일, 메틸[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]아미노, 메틸[2-(모르폴린-4-일)에틸]아미노, 1-아미노-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일 및 4-[(2S)-2-아미노프로파노일]피페라진-1-일로부터 선택되는 것인, (상기 제시된 바와 같은) 화학식(II)의 화합물, 또는 그의 염이 제공된다.
본 발명의 추가의 실시양태에서, (하기 실험 부문에서 명명된 것과 같은, 그의 유리 염기 형태의 것인) 중간체 화합물 중 임의 하나가 제공된다.
본 발명의 추가의 실시양태에서, (하기 실험 부문에서 명명된 것과 같은, 그의 유리 염기 형태의 것인) 중간체 화합물 중 임의 하나, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
그러므로, 상기 언급된 실시양태 중 단지 일부에 관한 예만이 하기에 제시된다:
한 실시양태에서, 중간체 100, 또는 그의 염이 제공된다.
그러므로, 이러한 경우, N 1 -(2-디메틸아미노에틸)-5-메톡시-N 1 -메틸-N 4 -[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]벤젠-1,2,4-트리아민, 또는 그의 염이 제공된다.
한 실시양태에서, N 1 -(2-디메틸아미노에틸)-5-메톡시-N 1 -메틸-N 4 -[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]벤젠-1,2,4-트리아민이 제공된다.
한 실시양태에서, 중간체 168, 또는 그의 염이 제공된다.
그러므로, 이러한 경우, N 1 -(2-디메틸아미노에틸)-N 4 -[4-(1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일]-5-메톡시-N 1 -메틸벤젠-1,2,4-트리아민또는 그의 염이 제공된다.
한 실시양태에서, N 1 -(2-디메틸아미노에틸)-N 4 -[4-(1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일]-5-메톡시-N 1 -메틸벤젠-1,2,4-트리아민이 제공된다.
화학식(II)의 아민 화합물은 상응하는 니트로 화합물의 환원에 의해 제조될 수 있다. G가 인돌-3-일인 경우, 이때, 인돌기의 질소 원자는 적합한 질소 보호기, 예를 들어, 페닐술포닐 보호기에 의해 보호될 수 있다. 질소 원자를 보호하는 데 적합한(뿐만 아니라, 형성 및 최종적인 탈보호의 수단으로서 적합한) 보호기를 비롯한 보호기의 예에 대해서는, 문헌[T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Second Edition, John Wiley & Sons, New York, 1991]을 참조할 수 있다.
이러한 추가의 중간체는 본 발명의 추가 양태를 제공한다.
그러므로, 본 발명의 추가의 양태에서, 하기 화학식(III)의 화합물, 또는 그의 염이 제공된다:
Figure 112014040048049-pat00003
상기 식에서,
G는 1H-인돌-3-일, 1-메틸-1H-인돌-3-일, 1-(N-보호기)-인돌-3-일 및 피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일로부터 선택되고;
R 1 은 수소, 클로로, 메틸 및 시아노로부터 선택되고;
R 2 는 메톡시이고;
R 3 은 (3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일, (3S)-3-(디메틸아미노)-피롤리딘-1-일; 3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일, [2-(디메틸아미노)에틸]-(메틸)아미노, 5-메틸-2,5-디아자스피로[3.4]옥트-2-일, (3aR,6aR)-5-메틸헥사-히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일, 1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]피페라진-1-일, 메틸[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]아미노, 메틸[2-(모르폴린-4-일)에틸]아미노, 1-아미노-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일 및 4-[(2S)-2-(tert-부톡시카르보닐)아미노-프로파노일]피페라진-1-일로부터 선택된다.
본 발명의 상기 양태의 한 실시양태에서,
G는 4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일, 1H-인돌-3-일, 1-메틸-1H-인돌-3-일, 1-(N-보호기)-인돌-3-일 및 피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일로부터 선택되고;
R 1 은 수소, 클로로, 메틸 및 시아노로부터 선택되고;
R 2 는 메톡시이고;
R 3 은 (3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일, (3S)-3-(디메틸아미노)-피롤리딘-1-일; 3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일, [2-(디메틸아미노)에틸]-(메틸)아미노, 5-메틸-2,5-디아자스피로[3.4]옥트-2-일, (3aR,6aR)-5-메틸헥사-히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일, 1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]피페라진-1-일, 메틸[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]아미노, 메틸[2-(모르폴린-4-일)에틸]아미노, 1-아미노-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일 및 4-[(2S)-2-(tert-부톡시카르보닐)아미노-프로파노일]피페라진-1-일로부터 선택되는 것인, 상기 제시된 바와 같은 화학식(III)의 화합물, 또는 그의 염이 제공된다.
본 발명의 상기 양태의 추가의 실시양태에서,
G는 4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일, 1H-인돌-3-일, 1-메틸-1H-인돌-3-일, 1-(N-보호기)-인돌-3-일 및 피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일로부터 선택되고;
R 1 은 수소, 클로로, 메틸 및 시아노로부터 선택되고;
R 2 는 메톡시이고;
R 3 은 (3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일, (3S)-3-(디메틸-아미노)피롤리딘-1-일, 3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일, [2-(디메틸아미노)에틸]-(메틸)아미노, [2-(메틸아미노)에틸](메틸)아미노, 5-메틸-2,5-디아자스피로[3.4]옥트-2-일, (3aR,6aR)-5-메틸헥사-히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일, 1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]피페라진-1-일, 메틸[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]아미노, 메틸[2-(모르폴린-4-일)에틸]아미노, 1-아미노-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일 및 4-[(2S)-2-아미노프로파노일]피페라진-1-일로부터 선택되는 것인, 상기 제시된 바와 같은 화학식(III)의 화합물, 또는 그의 염이 제공된다.
'1-(N-보호기)-인돌-3-일' 내에 있는 'N-보호기'의 일례는 페닐술포닐기이다.
한 실시양태에서, 중간체 101, 또는 그의 염이 제공된다.
그러므로, 이러한 경우, N'-(2-디메틸아미노에틸)-2-메톡시-N'-메틸-N-[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]-5-니트로벤젠-1,4-디아민, 또는 그의 염이 제공된다.
한 실시양태에서, N'-(2-디메틸아미노에틸)-2-메톡시-N'-메틸-N-[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]-5-니트로벤젠-1,4-디아민이 제공된다.
한 실시양태에서, 중간체 169, 또는 그의 염이 제공된다.
그러므로, 이러한 경우, N'-(2-디메틸아미노에틸)-N-[4-(1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일]-2-메톡시-N'-메틸-5-니트로벤젠-1,4-디아민, 또는 그의 염이 제공된다.
한 실시양태에서, N'-(2-디메틸아미노에틸)-N-[4-(1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일]-2-메톡시-N'-메틸-5-니트로벤젠-1,4-디아민이 제공된다.
한 실시양태에서, 중간체 175, 또는 그의 염이 제공된다.
그러므로, 이러한 경우, N 4-(2-디메틸아미노에틸)-2-메톡시-N 4-메틸-N 1-[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]-5-니트로-벤젠-1,4-디아민, 또는 그의 염이 제공된다.
한 실시양태에서, N 4-(2-디메틸아미노에틸)-2-메톡시-N 4-메틸-N 1-[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]-5-니트로-벤젠-1,4-디아민이 제공된다.
화학식(III)의 화합물 중 일부는 R 3 기의 질소 원자를 통해 화학식(III)의 페닐 환에 부착된 R 3 기를 갖는다. 이러한 화합물은 적절한 아민을 적절한 플루오로 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 그러한 중간체는 본 발명의 추가의 양태를 제공한다.
그러므로 본 발명의 추가의 양태에서, 하기 화학식(IV)의 화합물, 또는 그의 염이 제공된다:
Figure 112014040048049-pat00004
상기 식에서,
G는 1H-인돌-3-일, 1-메틸-1H-인돌-3-일 및 피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일로부터 선택되고;
R 1 은 수소, 클로로, 메틸 및 시아노로부터 선택되고;
R 2 는 메톡시이다.
본 발명의 상기 양태의 한 실시양태에서,
G는 4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일, 1H-인돌-3-일, 1-메틸-1H-인돌-3-일 및 피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일로부터 선택되고;
R 1 은 수소, 클로로, 메틸 및 시아노로부터 선택되고;
R 2 는 메톡시인 것인, 상기 제시된 바와 같은 화학식(IV)의 화합물, 또는 그의 염이 제공된다.
한 실시양태에서, 중간체 68, 또는 그의 염이 제공된다.
그러므로, 이러한 경우, N-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)-4-(1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민, 또는 그의 염이 제공된다.
한 실시양태에서, N-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)-4-(1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민이 제공된다.
*한 실시양태에서, 중간체 129, 또는 그의 염이 제공된다.
그러므로 이러한 경우, N-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)-4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-아민, 또는 그의 염이 제공된다.
한 실시양태에서, N-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)-4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-아민이 제공된다.
한 실시양태에서, 중간체 176, 또는 그의 염이 제공된다.
그러므로, 이러한 경우, N-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로-페닐)-4-(1-메틸인돌-3-일)-피리미딘-2-아민, 또는 그의 염이 제공된다.
한 실시양태에서, N-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로-페닐)-4-(1-메틸인돌-3-일)-피리미딘-2-아민이 제공된다.
화학식(III)의 화합물 중 일부는 R 3 기의 탄소 원자를 통해 화학식(III)의 페닐 환에 부착된 R 3 기를 갖는다. 이러한 화합물은 적절한 유기붕소 화합물(예를 들어, 보로네이트 에스테르 화합물)을 적절한 아릴 브로마이드 또는 아릴 클로라이드 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 예를 들어, 유기붕소 화합물은 (4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-R 3 일 수 있다. 이러한 중간체는 본 발명의 추가의 양태를 제공한다.
그러므로 본 발명의 추가의 양태에서, 하기 화학식(V)의 화합물, 또는 그의 염이 제공된다:
Figure 112014040048049-pat00005
상기 식에서,
X는 브로모 또는 클로로이고;
G는 4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일, 1H-인돌-3-일, 1-메틸-1H-인돌-3-일 및 피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일로부터 선택되고;
R 1 은 수소, 클로로, 메틸 및 시아노로부터 선택되고;
R 2 는 메톡시이다.
한 실시양태에서, 화학식(V)의 화합물의 경우, X는 브로모이다.
한 실시양태에서, 화학식(V)의 화합물의 경우, X는 클로로이다.
한 실시양태에서, 중간체 145가 제공된다.
그러므로, 이러한 경우, N-(4-브로모-2-메톡시-5-니트로페닐)-4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-아민, 또는 그의 염이 제공된다.
한 실시양태에서, N-(4-브로모-2-메톡시-5-니트로페닐)-4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-아민이 제공된다.
유리하게는, 본 발명의 화합물은 적합한 용매, 예를 들어 아세톤 중의 염기(예를 들어, 알칼리 금속 탄산염 염기, 예를 들어, 탄산칼륨)의 존재하에 화학식(II)의 화합물을 3-클로로프로파노일 클로라이드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 그에 따라 화학식(VI)의 중간체 화합물이 형성되고, 이는 고체로(유리 염기 형태 또는 염으로서) 분리될 수 있거나, 또는 계속 용액 중에 유지되고, 염기(예를 들어, 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어, NaOH)로 처리되어 화학식(VI)의 화합물을 상응하는 화학식(I)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 그러므로, 화학식(VI)의 화합물, 및 그의 염은 화학식(I)의 화합물의 형성에서 유용한 화학적 중간체이다. 그러므로, 본 발명의 추가의 양태에서, 화학식(VI)의 화합물, 또는 그의 염이 제공된다:
Figure 112014040048049-pat00006
상기 식에서, G, R 1 , R 2 및 R 3 은 본원에서 정의된 바와 같다.
한 실시양태에서,
G는 4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일, 1H-인돌-3-일, 1-메틸-1H-인돌-3-일 및 피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일로부터 선택되고;
R 1 은 수소, 플루오로, 클로로, 메틸 및 시아노로부터 선택되고;
R 2 는 메톡시 및 메틸로부터 선택되고;
R 3 은 (3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일, (3S)-3-(디메틸-아미노)피롤리딘-1-일, 3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일, [2-(디메틸아미노)에틸]-(메틸)아미노, [2-(메틸아미노)에틸](메틸)아미노, 5-메틸-2,5-디아자스피로[3.4]옥트-2-일, (3aR,6aR)-5-메틸헥사-히드로-피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일, 1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]피페라진-1-일, 메틸[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]아미노, 메틸[2-(모르폴린-4-일)에틸]아미노, 1-아미노-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일 및 4-[(2S)-2-아미노프로파노일]피페라진-1-일로부터 선택되는 것인, 상기 제시된 바와 같은 화학식(VI)의 화합물, 또는 그의 염이 제공된다.
추가의 실시양태에서,
G는 1H-인돌-3-일, 1-메틸-1H-인돌-3-일 및 피라졸로[1,5-a]-피리딘-3-일로부터 선택되고;
R 1 은 수소, 플루오로, 클로로, 메틸 및 시아노로부터 선택되고;
R 2 는 메톡시 및 메틸로부터 선택되고;
R 3 은 (3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일, (3S)-3-(디메틸-아미노)피롤리딘-1-일, 3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일, [2-(디메틸아미노)에틸]-(메틸)아미노, 5-메틸-2,5-디아자스피로[3.4]옥트-2-일, (3aR,6aR)-5-메틸헥사-히드로-피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일, 1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]피페라진-1-일, 메틸[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]아미노, 메틸[2-(모르폴린-4-일)에틸]아미노, 1-아미노-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일 및 4-[(2S)-2-아미노프로파노일]피페라진-1-일로부터 선택되는 것인, 상기 제시된 바와 같은 화학식(VI)의 화합물, 또는 그의 염이 제공된다.
추가의 실시양태에서, 중간체 174, 또는 그의 염이 제공된다.
그러므로, 이러한 경우, 3-클로로-N-[2-[2-디메틸아미노에틸-(메틸)아미노]-4-메톡시-5-[[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노]페닐]-프로판아미드, 또는 그의 염이 제공된다.
한 실시양태에서, 3-클로로-N-[2-[2-디메틸아미노에틸-(메틸)아미노]-4-메톡시-5-[[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노]페닐]-프로판아미드가 제공된다.
화학식(I)의 화합물 중 일부를 제조하는 데에는 다른 중간체도 유용하다. 그러므로, 예를 들어, 한 실시양태에서, 중간체 170, 또는 그의 염이 제공된다. 추가의 실시양태에서, 중간체 171 또는 그의 염이 제공된다. 추가의 실시양태에서, 중간체 172, 또는 그의 염이 제공된다. 한 실시양태에서, 중간체 144, 또는 그의 염이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에 따라, 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께, 상기 정의된 바와 같은 화학식(I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 조성물은 경구 투여용(예를 들어, 정제, 로젠지제, 경질 또는 연질 캡슐제, 수성 또는 유성 현탁제, 에멀젼, 분산성 분제 또는 과립제, 시럽제 또는 엘릭시르제로서), 국소 투여용(예를 들어, 크림제, 연고제, 겔제, 또는 수성 또는 유성 액제 또는 현탁제로서), 흡입(inhalation) 투여용(예를 들어, 미분된 분제 또는 액체 에어로졸로서), 통기(insufflation) 투여용(예를 들어, 미분된 분제로서) 또는 비경구 투여용(예를 들어, 정맥내, 피하, 근육내 또는 근육내 투여를 위한 멸균 수성 또는 유성 용액으로서 또는 직장 투여를 위한 좌제로서)으로 적합한 형태일 수 있다.
본 발명의 조성물은 해당 기술 분야에 공지된 종래 약학 부형제를 사용하여 종래 방법에 의해 얻어질 수 있다. 따라서, 경구 투여용 조성물은, 예를 들어 하나 이상의 착색제, 감미제, 향미제 및/또는 보존제를 함유할 수 있다.
화학식(I)의 화합물은 일반적으로 온혈 동물에게 동물 체면적 1 ㎡당 5-5,000 mg 범위 이내인 단위 용량으로, 즉 대략 0.1-100 mg/kg으로 투여될 것이며, 이는 일반적으로 치료적 유효량을 제공한다. 단위 제형(unit dosage form), 예컨대 정제 또는 캡슐제는 보통 예를 들어 1-250 mg의 활성 성분을 함유할 것이다. 1일 용량은 반드시 치료받는 호스트, 특정 투여 경로, 및 치료 중인 질병의 중증도에 따라 달라질 것이다. 따라서, 임의의 특정 환자를 치료하게 되는 의사는 최적의 용법을 결정할 수 있다.
본 명세서의 내용에서, "요법"이라는 용어는 또한 달리 반대적인 의미로서 구체적으로 언급되지 않는 한, "예방"도 포함한다. 따라서, "치료적" 및 "치료적으로"이라는 용어는 그에 따라 해석되어야 한다.
본원에 사용되는 바와 같이, "치료"라는 용어는 질환의 증상 중 하나, 일부 또는 전부를 전체적으로 또는 부분적으로 완화시키기 위해, 또는 내재된 병리 상태를 보정 또는 보상하기 위해 그 질환을 다루는 그의 보통의 일상적 의미를 가지는 것으로 의도된다.
본원에 사용되는 바와 같이, "예방"이라는 용어는 그의 보통의 일상적 의미를 갖는 것으로 의도되는데, 질환의 발병을 방지하는 1차 예방과, 그 질환이 이미 발병되어 환자가 그 질환의 악화 또는 격화에 대하여 또는 그 질환과 관련된 새로운 증상의 발병에 대하여 일시적으로 또는 영구적으로 보호되는 2차 예방을 포함한다.
화학식(I)의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용되는 염은, L858R EGFR 돌연변이체, T790M EGFR 돌연변이체 및 엑손19 결실 활성화 돌연변이체에 대한 그의 억제 활성의 결과로서, EGFR 돌연변이체 활성에 의해 단독으로 또는 부분적으로 매개된 질환 또는 의학적 병태, 예를 들어 암의 치료에 유용할 것으로 기대된다. 화학식(I)의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용되는 염을 사용하여 쉽게 치료할 수 있는 암의 유형으로는 난소암, 자궁경부암, 결장직장암, 유방암, 췌장암, 신경교종, 신경아교종, 흑색종, 전립선암, 백혈병, 림프종, 비호지킨 림프종, 위암, 폐암, 간세포암, 위암, 위장관 기질 종양(GIST: gastrointestinal stromal tumour), 갑상선암, 담관암, 자궁내막암, 신장암, 역형성 대세포 림프종, 급성 골수성 백혈병(AML: acute myeloid leukaemia), 다발성 골수종, 흑색종 및 중피종을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 언급된 암 치료를 위해, 화학식(I)의 화합물은 포유동물에게, 더욱 특히 인간에게 투여될 것으로 예상된다. 유사하게, 본원에서 언급된 암 치료에 대한 화학식(I)의 화합물의 용도를 위해, 화학식(I)의 화합물은 포유동물에게, 더욱 특히 인간에게 투여될 것으로 예상된다.
그러므로, 본 발명의 또 다른 양태에 따라, 약제로서 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식(I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에 따라, L858R EGFR 돌연변이체 및/또는 T790M EGFR 및/또는 엑손19 결실 활성화 돌연변이체를 통해 매개된 질환의 치료에서 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식(I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다. 본 발명의 한 실시양태에서, L858R EGFR 돌연변이체 및/또는 T790M EGFR 돌연변이체 및/또는 엑손19 결실 활성화 돌연변이체를 통해 매개된 상기 질환은 암이다.
본 발명의 추가의 양태에 따라, L858R EGFR 돌연변이체 및/또는 T790M EGFR 돌연변이체 및/또는 엑손19 결실 활성화 돌연변이체를 통해 매개된 질환 치료용 약제의 제조를 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식(I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다. 본 발명의 한 실시양태에서, L858R EGFR 돌연변이체 및/또는 T790M EGFR 돌연변이체 및/또는 엑손19 결실 활성화 돌연변이체를 통해 매개된 상기 질환은 암이다.
본 발명의 추가의 양태에 따라, 암 치료용 약제의 제조를 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식(I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에 따라, 암 치료를 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식(I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 사용 방법이 제공된다.
본 발명의 상기 양태에 따라, 항암 효과 생성의 치료를 필요로 하는 온혈 동물, 예컨대 인간에서 그러한 항암 효과를 생성하는 방법으로서, 상기 동물에게 유효량의 상기 정의된 바와 같은 화학식(I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에 따라, L858R EGFR 돌연변이체 및/또는 T790M EGFR 돌연변이체 및/또는 엑손19 결실 활성화 돌연변이체의 억제가 유익한 질환을 앓고 있는 인간을 치료하는 방법으로서, 그러한 치료를 필요로 하는 인간에게 치료적 유효량의 상기 정의된 바와 같은 화학식(I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 본 발명의 한 실시양태에서, L858R EGFR 돌연변이체 및/또는 T790M EGFR 돌연변이체 및/또는 엑손19 결실 활성화 돌연변이체의 억제가 유익한 질환은 암이다.
암이 일반적인 의미로 언급되는 본원에 언급된 양태 또는 실시양태 중 어느 것이든지, 상기 암은 난소암, 자궁경부암, 결장직장암, 유방암, 췌장암, 신경교종, 신경아교종, 흑색종, 전립선암, 백혈병, 림프종, 비호지킨 림프종, 위암, 폐암, 간세포암, 위암, 위장관 기질 종양(GIST), 갑상샘암, 담관암, 자궁내막암, 신장암, 역형성 대세포 림프종, 급성 골수성 백혈병(AML), 다발성 골수종, 흑색종 및 중피종으로부터 선택될 수 있다.
암이 일반적인 의미로 언급되는 본 발명의 임의의 양태 또는 실시양태에서, 하기 실시양태가 적용될 수 있다:
한 실시양태에서, 암은 난소암이다.
한 실시양태에서, 암은 자궁경부암이다.
한 실시양태에서, 암은 결장직장암이다.
한 실시양태에서, 암은 유방암이다.
한 실시양태에서, 암은 췌장암이다.
한 실시양태에서, 암은 신경교종이다.
한 실시양태에서, 암은 신경아교종이다.
한 실시양태에서, 암은 흑색종이다.
한 실시양태에서, 암은 전립선암이다.
한 실시양태에서, 암은 백혈병이다.
한 실시양태에서, 암은 림프종이다.
한 실시양태에서, 암은 비호지킨 림프종이다.
한 실시양태에서, 암은 위암이다.
한 실시양태에서, 암은 폐암이다.
한 실시양태에서, 암은 비소세포 폐암이다.
한 실시양태에서, 암은 간세포암이다.
한 실시양태에서, 암은 위암이다.
한 실시양태에서, 암은 위장관 기질 종양이다.
한 실시양태에서, 암은 갑상선암이다.
한 실시양태에서, 암은 담관암이다.
한 실시양태에서, 암은 자궁내막암이다.
한 실시양태에서, 암은 신장암이다.
한 실시양태에서, 암은 역형성 대세포 림프종이다.
한 실시양태에서, 암은 급성 골수성 백혈병(AML)이다.
한 실시양태에서, 암은 다발성 골수종이다.
한 실시양태에서, 암은 흑색종이다.
한 실시양태에서, 암은 중피종이다.
본원의 상기에서 기술된 항암 치료는 단독 요법으로서 적용될 수 있거나, 본 발명의 화합물 이외에도 종래 수술법 또는 방사선요법 또는 화학요법 또는 면역요법을 포함할 수 있다. 그러한 화학요법은 본 발명의 화합물을 사용하는 치료와 병시 발생적으로, 동시적으로, 순차적으로 또는 개별적으로 투여될 수 있고, 이는 하기 카테고리의 항암제들 중 하나 이상을 포함할 수 있다:
(i) 의학적 종양학에서 사용되는 바와 같이, 항증식성/항신생물성 약물들 및 이들의 조합, 예컨대 알킬화제(예를 들어, 시스-플라틴, 옥살리플라틴, 카르보플라틴, 사이클로포스파미드, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 부술판, 테모졸아미드 및 니트로소우레아); 항대사물질(예를 들어, 겜시타빈 및 항엽산제, 예컨대 플루오로피리미딘, 예로서, 5-플루오로우라실 및 테가푸르, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 시토신 아라비노시드, 및 히드록시우레아); 항종양 항생제(예를 들어, 안트라사이클린, 예로서, 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신 C, 닥티노마이신 및 미트라마이신); 유사분열 억제제(예를 들어, 빈카 알칼로이드, 예로서 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈 및 탁소이드, 예로서 탁솔 및 탁소테레, 및 폴로키나제 억제제); 및 토포이소머라제 억제제(예를 들어, 에피포도필로톡신, 예로서 에토포시드 및 테니포시드, 암사크린, 토포테칸 및 캄프토테신);
(ii) 세포증식 억제제, 예컨대 항에스트로겐제(예를 들어, 타목시펜, 풀베스트란트, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 및 요오드옥시펜), 항안드로겐제(예를 들어, 비칼루타미드, 플로타미드, 닐루타미드 및 사이프로테론 아세테이트), LHRH 길항제 또는 LHRH 작용제(예를 들어, 고세렐린, 류프로렐린 및 부세렐린), 프로게스테론제(예를 들어, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제(예를 들어, 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 및 엑시메스탄) 및 5α-리덕타제의 억제제, 예컨대 피나스테리드;
(iii) 침윤 억제제[예를 들어, c-Src 키나제 부류 억제제, 예로서 4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린[AZD0530(사라카티닙); WO 01/94341], N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-{6-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]-2-메틸피리미딘-4-일아미노}티아졸-5-카르복스아미드(다사티닙, BMS-354825; J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661) 및 보수티닙(SKI-606), 및 메탈로프로테이나제 억제제, 예로서 마리마스타트, 유로키나제 플라스미노겐 활성인자 수용체 작용 억제제 또는 헤파라나에 대한 항체];
(iv) 성장 인자 작용 억제제(예를 들어, 그러한 억제제는 성장 인자 항체 및 성장 인자 수용체 항체(예를 들어, 항erbB2 항체 트라스투주맙[Herceptin™], 항EGFR 항체 파니투무맙, 항erbB1 항체 세툭시맙[Erbitux, C225] 및 문헌 [Stern et al. Critical reviews in oncology/haematology, 2005, Vol. 54, pp11-29]에 개시된 임의의 성장 인자 또는 성장 인자 수용체 항체)를 포함하고; 또한 그러한 억제제는 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 표피 성장 인자 부류의 억제제(예를 들어, EGFR 부류 티로신 키나제 억제제, 예컨대 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)-퀴나졸린-4-아민(제피티닙, ZD1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민(에를로티닙, OSI-774) 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)-퀴나졸린-4-아민(CI 1033), erbB2 티로신 키나제 억제제, 예컨대 라파티닙); 간세포 성장 인자 부류의 억제제; 인슐린 성장 인자 부류의 억제제; 혈소판 유래 성장 인자 부류의 억제제, 예컨대 이마티닙 및/또는 닐로티닙(AMN107); 세린/트레오닌 키나제의 억제제(예를 들어, Ras/Raf 신호전달 억제제, 예컨대 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 예를 들어 소라페닙(BAY 43-9006), 티피파르닙(R115777) 및 로나파르닙(SCH66336)), MEK 및/또는 AKT 키나제를 통한 세포 신호전달의 억제제, c-kit 억제제, abl 키나제 억제제, PI3 키나제 억제제, Plt3 키나제 억제제, CSF-1R 키나제 억제제, IGF 수용체(인슐린 유사 성장 인자) 키나제 억제제; 오로라 키나제 억제제(예를 들어, AZD1152, PH739358, VX-680, MLN8054, R763, MP235, MP529, VX-528 및 AX39459) 및 사이클린 의존성 키나제 억제제, 예컨대 CDK2 및/또는 CDK4 억제제를 포함한다);
(v) 혈관형성 억제제, 예컨대 혈관 내피 성장 인자의 효과를 억제하는 것들[예를 들어, 항혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주맙(Avastin™), 및 예를 들어, VEGF 수용체 티로신 키나제 억제제, 예컨대 반데타닙(ZD6474), 바탈라닙(PTK787), 수니티닙(SU11248), 악시티닙(AG-013736), 파조파닙(GW 786034) 및 4-(4-플루오로-2-메틸인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)퀴나졸린(AZD2171; WO 00/47212의 실시예 240), 예컨대 WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 및 WO 98/13354에 개시된 것과 같은 화합물, 및 다른 기전에 의해 작용하는 화합물(예를 들어, 리노미드, 인테그린 αvβ3 작용 억제제 및 안지오스타틴)];
(vi) 혈관 손상제, 예컨대 콤브레타스타틴(Combretastatin) A4 및 WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 및 WO 02/08213에 개시된 화합물;
(vii) 엔도테린 수용체 길항제, 예를 들어 지보텐탄(ZD4054) 또는 아트라센탄;
(viii) 안티센스 요법, 예를 들어 상기 열거된 표적에 대한 것들, 예컨대 ISIS 2503, 항ras 안티센스;
(ix) 유전자 요법 접근법(예를 들어, 이상 유전자, 예컨대 이상 p53 또는 이상 BRCA1 또는 BRCA2를 대체하는 접근법, GDEPT(유전자 지정 효소 프로드럭 요법: gene directed enzyme pro drug therapy) 접근법, 예컨대 시토신 데아미나제, 티미딘 키나제 또는 박테리아 니트로리덕타제 효소를 사용하는 접근법, 및 화학요법 또는 방사선 요법에 대한 환자의 내성을 증가시키는 접근법, 예컨대 다중 약물 내성 유전자 요법을 포함한다); 및
(x) 면역요법 접근법(예를 들어, 환자 종양 세포의 면역원성을 증가시키는 생체외 및 생체내 접근법, 예컨대 사이토카인, 예컨대 인터루킨　2, 인터루킨 4 또는 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자에 의한 형질감염을 이용하는 접근법, T 세포 아네르기(anergy)를 감소시키는 접근법, 형질감염된 면역 세포, 예컨대 사이토카인으로 형질감염된 수지상 세포를 사용하는 접근법, 사이토카인으로 형질감염된 종양 세포주를 사용하는 접근법, 항이디오타입 항체를 사용하는 접근법, 면역 억제 세포, 예컨대 조절 T 세포, 골수성 유래 억제인자 세포 또는 IDO(인돌아민 2,3-데옥시게나제) 발현 수지상 세포의 작용을 감소시키는 접근법, 및 종양 관련 항원, 예컨대 NY-ESO-1, MAGE-3, WT1 또는 Her2/neu로부터 유래된 단백질들 또는 펩티드들로 이루어진 암 백신을 사용하는 접근법을 포함한다).
그러므로, 본 발명의 추가의 양태에서, 상기 정의된 바와 같은 화학식(I)의 화합물, 및 상기 정의된 바와 같은 추가의 항종양 물질을 포함하는, 암의 병용 치료를 위한 약학 제품이 제공된다.
본 발명의 상기 양태에서, 상기 정의된 바와 같은 화학식(I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 상기 정의된 바와 같은 추가의 항종양 물질을 포함하는, 암의 병용 치료를 위한 약학 제품이 제공된다.
본원에서, 조합 치료와 관련하여 "병용 치료"라는 용어가 사용되는 경우, 이는 동시적, 개별적 또는 순차적 투여를 의미할 수 있다는 것으로 이해되어야 한다. "병용 투여"의 의미는 유사하게 해석되어야 한다. 본 발명의 한 양태에서, "병용 치료"는 동시적 투여를 의미한다. 본 발명의 또 다른 양태에서, "병용 치료"는 개별적 투여를 의미한다. 본 발명의 추가의 양태에서, "병용 치료"는 순차적 투여를 의미한다. 투여가 순차적 또는 개별적인 경우, 제2 성분 투여시 지연은, 조합의 사용으로부터 생기는 효과의 이점을 상실하지 않도록 되어야 한다. 그러므로, 한 실시양태에서, 순차적 치료는 11일이라는 기간 내에서 조합의 각 성분을 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 상기 기간은 10일이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 기간은 9일이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 기간은 8일이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 기간은 7일이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 기간은 6일 이내이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 기간은 5일 이내이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 기간은 4일 이내이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 기간은 3일 이내이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 기간은 2일 이내이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 기간은 24시간 이내이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 기간은 12시간 이내이다.
그러므로, 본 발명의 한 실시양태에서, 암의 병용 치료를 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식(I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 추가의 항종양 물질의 용도가 제공된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 암의 동시적, 개별적, 또는 순차적 치료를 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식(I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 추가의 항종양 물질의 용도가 제공된다.
한 실시양태에서, 항암 효과 생성의 치료를 필요로 하는 온혈 동물, 예컨대 인간에서 그러한 항암 효과를 생성하는 방법으로서, 상기 포유동물에게 화학식(I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계, 및 상기 포유동물에게 추가의 항종양 물질을 병용적으로 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 화학식(I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 추가의 항종양 물질의 양은 항암 효과를 생성하는 데 공동으로 효과적인 것인 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 항암 효과 생성의 치료를 필요로 하는 온혈 동물, 예컨대 인간에서 그러한 항암 효과를 생성하는 방법으로서, 상기 포유동물에게 화학식(I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계, 및 상기 포유동물에게 추가의 항종양 물질을 동시적으로, 개별적으로 또는 순차적으로 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 화학식(I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 추가의 항종양 물질의 양은 항암 효과를 생성하는 데 공동으로 효과적인 것인 방법이 제공된다.
약물 조성물의 제제화에서 약물 물질은 편리하게 취급될 수 있고 처리될 수 있는 형태인 것이 중요하다. 이는 상업상 실현가능한 제조 공정을 획득한다는 관점에서 뿐만 아니라 활성 화합물을 포함하는 약학 제제(예컨대, 경구 제형, 예컨대 정제)의 후속적인 제조의 관점에서 중요하다.
결정질 형태의 서로에 대한 그리고 비결정질 상태에 대한 상이한 물리적 특성은, 특히 화합물이 산업적 규모로 제조되거나 사용될 때, 화합물의 화학 및 약학 공정 처리에 현저하게 영향을 미칠 수 있다.
추가로, 경구용 약물 조성물의 제조에서, 환자에게 투여된 이후, 신뢰성 있고 재현가능한 약물의 혈장 농도 프로파일을 제공하는 것이 중요하다. 위, 장, 또는 혈류내 약물의 흡수 프로파일에서의 환자들 간의 변동성이 약물 안전성 및 효능에 영향을 미칠 수 있다.
활성 성분의 화학적 안정성, 고체 상태 안정성 및 "반감기"가 또한 매우 중요한 인자이다. 약물 물질, 및 그를 함유하는 조성물은 활성 성분의 물리화학적 특성(예컨대, 그의 화학적 조성, 밀도, 흡습성 및 용해도)에는 유의적인 변화를 나타내는 일 없이 상당 기간에 걸쳐 효과적으로 저장될 수 있어야 한다.
또한, 가능한 화학적 순수 형태로 약물을 제공할 수 있는 것이 또한 중요하다.
이와 관련하여 비정질 물질은 문제를 제기할 수 있다. 예를 들어, 상기 물질을 전형적으로 취급 및 제제화가 어렵고, 신뢰성이 없는 용해도를 제공하며, 그리고 종종 불안정하고 화학적으로 불순한 것으로 발견된다.
당업자라면, 약물이 안정한 결정질 형태로 쉽게 수득될 수 있다면, 상기 문제는 해소될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
따라서, 상업상 실현가능하고, 약학적으로 허용되는 약물 조성물의 제조에서, 가능하면, 결정질인 안정한 형태로 약물을 제공하는 것이 중요하다.
그러나, 상기 목적이 항상 달성될 수 있는 것은 아니라는 점에 유의해야 한다. 사실상, 전형적으로 단지 분자 구조만으로부터, 화합물이 그 자체인지 또는 염 형태인지, 그 화합물의 결정화 양상이 무엇인지를 예측한다는 것은 불가능하다. 이는 단지 실험적으로만 결정될 수 있다.
본 발명의 추가의 양태에서, 특정 화합물 및 그의 염은 결정질 형태로 제조될 수 있다. 이러한 결정질 형태는 특정의 다형체 형태인 것을 특징으로 할 수 있다. 본 발명이 결정질 형태에 관한 것이다라고 언급되는 경우, 결정화도는 용이하게는 약 60% 초과, 보다 용이하게는 약 80% 초과, 바람직하게는 약 90% 초과, 더욱 바람직하게는 약 95% 초과이다. 가장 바람직하게, 결정화도는 약 98% 초과이다.
본원에 기술된 구체적인 고체 형태는 도면에 제시된 X선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 제공하고, 본원에 포함된 표에 제시된 바와 같이 다양한 2-쎄타 값을 가진다. X선 분말 회절 패턴의 2-쎄타 값은 기계마다, 또는 샘플마다 약간씩 차이가 날 수 있으므로, 제시된 값은 절대적인 값으로 해석되서는 안된다.
측정 조건(예컨대, 사용 장비 및 기계)에 따라서 하나 이상의 측정 오차를 가진 X선 분말 회절 패턴을 획득할 수 있다는 것은 공지되어 있다. 특히, X선 분말 회절 패턴에서의 강도는 측정 조건에 따라 변동될 수 있다는 것은 일반적으로 공지되어 있다. 그러므로, 본 발명의 고체 형태는 도면에 제시된 X선 분말 회절 패턴과 동일한 X선 분말 회절 패턴을 제공하는 결정으로 제한하지 않으며, 도면에 제시된 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 제공하는 임의의 결정이 본 발명의 영역에 속한다는 것을 이해하여야 한다. X선 분말 회절 분야의 당업자는 X선 분말 회절의 실질적인 동일성을 판단할 수 있다.
X선 분말 회절 분야의 당업자는 피크의 상대적인 강도가 샘플 분석에 영향을 미칠 수 있는 것들, 예를 들어, 크기가 30 ㎛ 초과인 입자 및 비단일성 종횡비에 의해 영향을 받을 수 있다는 것을 인지할 것이다. 당업자는 또한 반사 위치가 회절분석기 중 샘플이 안치되어 있는 정확한 높이 및 회절분석기의 0점 보정에 의해 영향을 받을 수 있다는 것도 인지할 것이다. 샘플의 표면 평면성도 또한 작은 영향을 미칠 수 있다. 그러므로, 제시되는 회절 패턴 데이터를 절대적인 값으로 해석하지 않아야 한다(Jenkins, R & Snyder, R.L. 'Introduction to X-Ray Powder Diffractometry' John Wiley & Sons 1996; Bunn, C.W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; Klug, H. P. & Alexander, L. E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures).
일반적으로, X선 분말 디프랙토그램에서 회절 각도의 측정 오차는 대략 ± 0.2° 2-쎄타이며, 이러한 측정 오차의 정도는 도면의 X선 분말 회절 패턴을 고찰할 때, 그리고 본원에 포함된 표에 있는 데이터를 판독할 때 고려되어야 한다. 추가로, 강도는 실험 조건 및 샘플 제제(바람직한 배향)에 따라 변동될 수 있음을 이해하여야 한다.
본 명세서에서, N-(2-{2-디메틸아미노에틸-메틸아미노}-4-메톡시-5-{[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)프로프-2-엔아미드는 본원에서 "화합물 X"로 지칭된다. 처음에 제조된 화합물 X는 비정질 고체인 것으로 밝혀졌다. 하기 실험 부문에서 기술된 조건을 사용하여 수개의 유용한 결정질 다형체 형태를 후속적으로 제조하였다. 본원에서 언급된 고체 형태에 관련된 모든 실시양태에서, X선 회절 패턴의 피크는 CuKα 방사선을 사용하여 측정된다.
화합물 X의 다형체 형태 A
그러므로, 본 발명의 추가의 양태에서, 화합물 X의 다형체 형태 A가 제공된다. 이 다형체 형태는 CuKα 방사선을 사용하여 측정된 다음의 2θ 값: 7.8 및 21.8 중 1 이상을 제공하는 것을 특징으로 할 수 있다.
화합물 X의 다형체 형태 A는 실질적으로 도 1에 제시된 바와 같이, X선 분말 회절 패턴을 제공하는 것을 특징으로 할 수 있다.
상기 다형체 형태에 대한 10개의 X선 분말 회절 피크[2-쎄타(θ) 각도, 강도(%)]는 7.8(100%), 21.8(73.4%), 13.3(59.4%), 6.6(49.5%), 23.9(40.5%), 9.6(38.1%), 14.5(35.3%), 15.6(33.2%), 22.7(31.2%) 및 19.1(29.8%)이다.
본 발명에 따라, 약 2-쎄타 = 7.8°에서 1 이상의 특이 피크를 지닌 X선 분말 회절 패턴을 가지는 화합물 X의 다형체 형태 A가 제공된다.
본 발명에 따라, 약 2-쎄타 = 21.8°에서 1 이상의 특이 피크를 지닌 X선 분말 회절 패턴을 가지는 화합물 X의 다형체 형태 A가 제공된다.
본 발명에 따라, 약 2-쎄타 = 7.8° 및 21.8°에서 2 이상의 특이 피크를 지닌 X선 분말 회절 패턴을 가지는 화합물 X의 다형체 형태 A가 제공된다.
본 발명에 따라, 약 2-쎄타 = 7.8, 21.8, 13.3, 6.6, 23.9, 9.6, 14.5, 15.6, 22.7 및 19.1°에서 특이 피크를 지닌 X선 분말 회절 패턴을 가지는 화합물 X의 다형체 형태 A가 제공된다.
본 발명에 따라, 도 1에 제시된 X선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 가지는 화합물 X의 다형체 형태 A가 제공된다.
본 발명에 따라, 2-쎄타 = 7.8°± 0.2°2-쎄타에서 1 이상의 특이 피크를 지닌 X선 분말 회절 패턴을 가지는 화합물 X의 다형체 형태 A가 제공된다.
본 발명에 따라, 2-쎄타 = 21.8°± 0.2°2-쎄타에서 1 이상의 특이 피크를 지닌 X선 분말 회절 패턴을 가지는 화합물 X의 다형체 형태 A가 제공된다.
본 발명에 따라, 2-쎄타 = 7.8° 및 21.8°(이들 값은 ± 0.2°2-쎄타일 수 있다)에서 2 이상의 특이 피크를 지닌 X선 분말 회절 패턴을 가지는 화합물 X의 다형체 형태 A가 제공된다.
본 발명에 따라, 2-쎄타 = 7.8, 21.8, 13.3, 6.6, 23.9, 9.6, 14.5, 15.6, 22.7 및 19.1°(이들 값은 ± 0.2°2-쎄타일 수 있다)에서 특이 피크를 지닌 X선 분말 회절 패턴을 가지는 화합물 X의 다형체 형태 A가 제공된다.
화합물 X의 다형체 형태 B
본 발명의 추가의 양태에서, 화합물 X의 다형체 형태 B가 제공된다. 이 다형체 형태는 CuKα 방사선을 사용하여 측정된 다음의 2θ 값: 9.3 및 23.4 중 1 이상을 제공하는 것을 특징으로 할 수 있다.
화합물 X의 다형체 형태 B는 실질적으로 도 3에 제시된 바와 같이, X선 분말 회절 패턴을 제공하는 것을 특징으로 한다.
상기 다형체 형태에 대한 10개의 X선 분말 회절 피크[2-쎄타(θ) 각도, 강도(%)]는 9.3(100%), 23.4(75.0%), 10.5(63.6%), 17.7(54.3%), 21.0(48.1%), 16.1(46.4%), 26.1(44.2%), 18.6(41.8%), 26.7(32.2%) 및 20.6(30.9%)이다.
본 발명에 따라, 약 2-쎄타 = 9.3°에서 1 이상의 특이 피크를 지닌 X선 분말 회절 패턴을 가지는 화합물 X의 다형체 형태 B가 제공된다.
본 발명에 따라, 약 2-쎄타 = 23.4°에서 1 이상의 특이 피크를 지닌 X선 분말 회절 패턴을 가지는 화합물 X의 다형체 형태 B가 제공된다.
본 발명에 따라, 약 2-쎄타 = 9.3° 및 23.4°에서 2 이상의 특이 피크를 지닌 X선 분말 회절 패턴을 가지는 화합물 X의 다형체 형태 B가 제공된다.
본 발명에 따라, 약 2-쎄타 = 9.3, 23.4, 10.5, 17.7, 21.0, 16.1, 26.1, 18.6, 26.7 및 20.6°에서 특이 피크를 지닌 X선 분말 회절 패턴을 가지는 화합물 X의 다형체 형태 B가 제공된다.
본 발명에 따라, 도 3에 제시된 X선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 가지는 화합물 X의 다형체 형태 B가 제공된다.
본 발명에 따라, 2-쎄타 = 9.3°± 0.2°2-쎄타에서 1 이상의 특이 피크를 지닌 X선 분말 회절 패턴을 가지는 화합물 X의 다형체 형태 B가 제공된다.
본 발명에 따라, 2-쎄타 = 23.4°± 0.2°2-쎄타에서 1 이상의 특이 피크를 지닌 X선 분말 회절 패턴을 가지는 화합물 X의 다형체 형태 B가 제공된다.
본 발명에 따라, 2-쎄타 = 9.3°및 23.4°(이들 값은 ± 0.2°2-쎄타일 수 있다)에서 2 이상의 특이 피크를 지닌 X선 분말 회절 패턴을 가지는 화합물 X의 다형체 형태 B를 제공한다.
본 발명에 따라, 2-쎄타 = 9.3, 23.4, 10.5, 17.7, 21.0, 16.1, 26.1, 18.6, 26.7 및 20.6°(이들 값는 ± 0.2°2-쎄타일 수 있다)에서 특이 피크를 지닌 X선 분말 회절 패턴을 가지는 화합물 X의 다형체 형태 B가 제공된다.
화합물 X의 다형체 형태 C
본 발명의 추가의 양태에서, 화합물 X의 다형체 형태 C가 제공된다. 이 다형체 형태는 CuKα 방사선을 사용하여 측정된 하기 2θ 값: 6.0 및 11.3 중 1 이상을 제공하는 것을 특징으로 할 수 있다.
화합물 X의 다형체 형태 C는 실질적으로 도 5에 제시된 바와 같이, X선 분말 회절 패턴을 제공하는 것을 특징으로 한다.
상기 다형체 형태에 대한 10개의 X선 분말 회절 피크[2-쎄타(θ) 각도, 강도(%)]는 6.0(100%), 11.3(58.2%), 7.5(40.5%), 10.3(21.9%), 12.0(20.1%), 24.9(19.4%), 13.0(16.9%), 14.5(13.5%), 16.5(13.5%) 및 18.3(11.8%)이다.
본 발명에 따라, 약 2-쎄타 = 6.0°에서 1 이상의 특이 피크를 지닌 X선 분말 회절 패턴을 가지는 화합물 X의 다형체 형태 C가 제공된다.
본 발명에 따라, 약 2-쎄타 = 11.3°에서 1 이상의 특이 피크를 지닌 X선 분말 회절 패턴을 가지는 화합물 X의 다형체 형태 C가 제공된다.
본 발명에 따라, 약 2-쎄타 = 6.0° 및 11.3°에서 2 이상의 특이 피크를 지닌 X선 분말 회절 패턴을 가지는 화합물 X의 다형체 형태 C가 제공된다.
본 발명에 따라, 약 2-쎄타 = 6.0, 11.3, 7.5, 10.3, 12.0, 24.9, 13.0, 14.5, 16.5, 및 18.3°에서 특이 피크를 지닌 X선 분말 회절 패턴을 가지는 화합물 X의 다형체 형태 C가 제공된다.
본 발명에 따라, 도 5에 제시된 X선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 가지는 화합물 X의 다형체 형태 C를 제공한다.
본 발명에 따라, 2-쎄타 = 6.0°± 0.2°2-쎄타에서 1 이상의 특이 피크를 지닌 X선 분말 회절 패턴을 가지는 화합물 X의 다형체 형태 C가 제공된다.
본 발명에 따라, 2-쎄타 = 11.3°± 0.2°2-쎄타에서 1 이상의 특이 피크를 지닌 X선 분말 회절 패턴을 가지는 화합물 X의 다형체 형태 C가 제공된다.
본 발명에 따라, 2-쎄타 = 6.0°및 11.3°(이들 값은 ± 0.2°2-쎄타일 수 있다)에서 2 이상의 특이 피크를 지닌 X선 분말 회절 패턴을 가지는 화합물 X의 다형체 형태 C가 제공된다.
본 발명에 따라, 2-쎄타 = 6.0, 11.3, 7.5, 10.3, 12.0, 24.9, 13.0, 14.5, 16.5, 및 18.3°(이들 값은 ± 0.2°2-쎄타일 수 있다)에서 특이 피크를 지닌 X선 분말 회절 패턴을 가지는 화합물 X의 다형체 형태 C가 제공된다.
화합물 X의 다형체 형태 D
본 발명의 추가의 양태에서, 일수화물 결정질 형태인 것으로 여겨지는 화합물 X의 다형체 형태 D가 제공된다. 이 다형체 형태는 CuKα 방사선을 사용하여 측정된 다음의 2θ 값: 9.3 및 10.5 중 1 이상을 제공하는 것을 특징으로 할 수 있다.
화합물 X의 다형체 형태 D는 실질적으로 도 7에 제시된 바와 같이, X선 분말 회절 패턴을 제공하는 것을 특징으로 한다.
상기 다형체 형태에 대한 10개의 X선 분말 회절 피크[2-쎄타(θ) 각도, 강도(%)]는 9.3(100%), 10.5(90.6%), 16.1(75.8%), 26.1(75.2%), 21.0(70.9%), 20.6(56.9%), 16.8(56.5%), 17.7(53.3%), 14.7(41.3%) 및 9.7(38.3%)이다.
본 발명에 따라, 약 2-쎄타 = 9.3°에서 1 이상의 특이 피크를 지닌 X선 분말 회절 패턴을 가지는 화합물 X의 다형체 형태 D가 제공된다.
본 발명에 따라, 약 2-쎄타 = 10.5°에서 1 이상의 특이 피크를 지닌 X선 분말 회절 패턴을 가지는 화합물 X의 다형체 형태 D가 제공된다.
본 발명에 따라, 약 2-쎄타 = 9.3° 및 10.5°에서 2 이상의 특이 피크를 지닌 X선 분말 회절 패턴을 가지는 화합물 X의 다형체 형태 D가 제공된다.
본 발명에 따라, 약 2-쎄타 = 9.3, 10.5, 16.1, 26.1, 21.0, 20.6, 16.8, 17.7, 14.7, 및 9.7°에서 특이 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴을 지닌 화합물 X의 다형체 형태 D가 제공된다.
본 발명에 따라, 도 7에 제시된 X선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 가지는 화합물 X의 다형체 형태 D가 제공된다.
본 발명에 따라, 2-쎄타 = 9.3°± 0.2°2-쎄타에서 1 이상의 특이 피크를 지닌 X선 분말 회절 패턴을 가지는 화합물 X의 다형체 형태 D가 제공된다.
본 발명에 따라, 2-쎄타 = 10.5°± 0.2°2-쎄타에서 1 이상의 특이 피크를 지닌 X선 분말 회절 패턴을 가지는 화합물 X의 다형체 형태 D가 제공된다.
본 발명에 따라, 2-쎄타 = 9.3°및 10.5°(상기 값은 ± 0.2°2-쎄타일 수 있다)에서 2 이상의 특이 피크를 지닌 X선 분말 회절 패턴을 가지는 화합물 X의 다형체 형태 D가 제공된다.
본 발명에 따라, 2-쎄타 = 9.3, 10.5, 16.1, 26.1, 21.0, 20.6, 16.8, 17.7, 14.7, 및 9.7°(이들 값은 ± 0.2°2-쎄타일 수 있다)에서 특이 피크를 지닌 X선 분말 회절 패턴을 가지는 화합물 X의 다형체 형태 D가 제공된다.
화합물 X의 다형체 형태 E
본 발명의 추가의 양태에서, 화합물 X의 1.25 화학양론적 수화 형태인 것으로 여겨지는 화합물 X의 다형체 형태 E가 제공된다. 이 다형체 형태는 CuKα 방사선을 사용하여 측정된 다음의 2θ 값: 9.2 및 22.9 중 1 이상을 제공하는 것을 특징으로 할 수 있다.
화합물 X의 다형체 형태 E는 실질적으로 도 10에 제시된 바와 같이, X선 분말 회절 패턴을 제공하는 것을 특징으로 한다.
상기 다형체 형태에 대한 10개의 X선 분말 회절 피크[2-쎄타(θ) 각도, 강도(%)]는 9.2(100%), 22.9(84.0%), 14.6(80.3%), 12.7(77.8%), 16.5(66.4%), 26.9(60.3%), 9.7(95.6%), 14.0(52.3%), 10.4(49.9%) 및 19.5(48.3%)이다.
본 발명에 따라, 약 2-쎄타 = 9.2°에서 1 이상의 특이 피크를 지닌 X선 분말 회절 패턴을 가지는 화합물 X의 다형체 형태 E가 제공된다.
본 발명에 따라, 약 2-쎄타 = 22.9°에서 1 이상의 특이 피크를 지닌 X선 분말 회절 패턴을 가지는 화합물 X의 다형체 형태 E가 제공된다.
본 발명에 따라, 약 2-쎄타 = 9.2° 및 22.9°에서 2 이상의 특이 피크를 지닌 X선 분말 회절 패턴을 가지는 화합물 X의 다형체 형태 E가 제공된다.
본 발명에 따라, 약 2-쎄타 = 9.2, 22.9, 14.6, 12.7, 16.5, 26.9, 9.7, 14.0, 10.4 및 19.5°에서 특이 피크를 지닌 X선 분말 회절 패턴을 가지는 화합물 X의 다형체 형태 E가 제공된다.
본 발명에 따라, 도 10에 제시된 X선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 가지는 화합물 X의 다형체 형태 E가 제공된다.
본 발명에 따라, 2-쎄타 = 9.2°± 0.2°2-쎄타에서 1 이상의 특이 피크를 지닌 X선 분말 회절 패턴을 가지는 화합물 X의 다형체 형태 E가 제공된다.
본 발명에 따라, 2-쎄타 = 22.9°± 0.2°2-쎄타에서 1 이상의 특이 피크를 지닌 X선 분말 회절 패턴을 가지는 화합물 X의 다형체 형태 E가 제공된다.
본 발명에 따라, 2-쎄타 = 9.2°및 22.9°(이들 값은 ± 0.2°2-쎄타일 수 있다)에서 2 이상의 특이 피크를 지닌 X선 분말 회절 패턴을 가지는 화합물 X의 다형체 형태 E가 제공된다.
본 발명에 따라, 2-쎄타 = 9.2, 22.9, 14.6, 12.7, 16.5, 26.9, 9.7, 14.0, 10.4, 및 19.5°(이들 값은 ± 0.2°2-쎄타일 수 있다)에서 특이 피크를 지닌 X선 분말 회절 패턴을 가지는 화합물 X의 다형체 형태 E가 제공된다.
화합물 X의 다형체 형태 F
본 발명의 추가의 양태에서, 화합물 X의 0.25 화학양론적 수화 형태인 것으로 여겨지는 화합물 X의 다형체 형태 F가 제공된다. 이 다형체 형태는 CuKα 방사선을 사용하여 측정된 다음의 2θ 값: 18.7 및 8.9 중 1 이상을 제공하는 것을 특징으로 할 수 있다.
화합물 X의 다형체 형태 F는 실질적으로 도 13에 제시된 바와 같이, X선 분말 회절 패턴을 제공하는 것을 특징으로 한다.
상기 다형체 형태에 대한 10개의 X선 분말 회절 피크[2-쎄타(θ) 각도, 강도(%)]는 18.7(100%), 8.9(87.7%), 15.1(80.3%), 25.4(74.6%), 14.5(72.3%), 22.9(69.6%), 9.9(51.1%), 28.2(42.0%), 8.2(24.2%) 및 11.9(22.3%)이다.
본 발명에 따라, 약 2-쎄타 = 18.7°에서 1 이상의 특이 피크를 지닌 X선 분말 회절 패턴을 가지는 화합물 X의 다형체 형태 F가 제공된다.
본 발명에 따라, 약 2-쎄타 = 8.9°에서 1 이상의 특이 피크를 지닌 X선 분말 회절 패턴을 가지는 화합물 X의 다형체 형태 F가 제공된다.
본 발명에 따라, 약 2-쎄타 = 18.7° 및 8.9°에서 2 이상의 특이 피크를 지닌 X선 분말 회절 패턴을 가지는 화합물 X의 다형체 형태 F가 제공된다.
본 발명에 따라, 약 2-쎄타 = 18.7, 8.9, 15.1, 25.4, 14.5, 22.9, 9.9, 28.2, 8.2 및 11.9°에서 특이 피크를 지닌 X선 분말 회절 패턴을 가지는 화합물 X의 다형체 형태 F가 제공된다.
본 발명에 따라, 도 13에 제시된 X선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 지닌 화합물 X의 다형체 형태 F가 제공된다.
본 발명에 따라, 2-쎄타 = 18.7°± 0.2°2-쎄타에서 1 이상의 특이 피크를 지닌 X선 분말 회절 패턴을 가지는 화합물 X의 다형체 형태 F가 제공된다.
본 발명에 따라, 2-쎄타 = 8.9°± 0.2°2-쎄타에서 1 이상의 특이 피크를 지닌 X선 분말 회절 패턴을 가지는 화합물 X의 다형체 형태 F가 제공된다.
본 발명에 따라, 2-쎄타 = 18.7°및 8.9°(이들 값은 ± 0.2°2-쎄타일 수 있다)에서 2 이상의 특이 피크를 지닌 X선 분말 회절 패턴을 가지는 화합물 X의 다형체 형태 F가 제공된다.
본 발명에 따라, 2-쎄타 = 18.7, 8.9, 15.1, 25.4, 14.5, 22.9, 9.9, 28.2, 8.2 및 11.9°(이들 값은 ± 0.2°2-쎄타일 수 있다)에서 특이 피크를 지닌 X선 분말 회절 패턴을 가지는 화합물 X의 다형체 형태 F가 제공된다.
화합물 X의 다형체 형태 K
본 발명의 추가의 양태에서, 화합물 X의 다형체 형태 K가 제공된다. 이 다형체 형태는 CuKα 방사선을 사용하여 측정된 다음의 2θ 값: 8.4 및 9.7 중 1 이상을 제공하는 것을 특징으로 할 수 있다.
화합물 X의 다형체 형태 K는 실질적으로 도 16에 제시된 바와 같이, X선 분말 회절 패턴을 제공하는 것을 특징으로 한다.
상기 다형체 형태에 대한 10개의 X선 분말 회절 피크[2-쎄타(θ) 각도, 강도(%)]는 8.4(100%), 9.7(37.7%), 12.2(32.4%), 15.1(25.2%), 24.7(20.7%), 9.0(16.8%), 21.9(13.9%), 19.5(13.9%), 24.2(13.8%) 및 18.3(11.8%)이다.
본 발명에 따라, 약 2-쎄타 = 8.4°에서 1 이상의 특이 피크를 지닌 X선 분말 회절 패턴을 가지는 화합물 X의 다형체 형태 K가 제공된다.
본 발명에 따라, 약 2-쎄타 = 9.7°에서 1 이상의 특이 피크를 지닌 X선 분말 회절 패턴을 가지는 화합물 X의 다형체 형태 K가 제공된다.
본 발명에 따라, 약 2-쎄타 = 8.4° 및 9.7°에서 2 이상의 특이 피크를 지닌 X선 분말 회절 패턴을 가지는 화합물 X의 다형체 형태 K가 제공된다.
본 발명에 따라, 약 2-쎄타 = 8.4, 9.7, 12.2, 15.1, 24.7, 9.0, 21.9, 19.5, 24.2 및 18.3°에서 특이 피크를 지닌 X선 분말 회절 패턴을 가지는 화합물 X의 다형체 형태 K가 제공된다.
본 발명에 따라, 도 16에 제시된 X선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 가지는 화합물 X의 다형체 형태 K가 제공된다.
본 발명에 따라, 2-쎄타 = 8.4°± 0.2°2-쎄타에서 1 이상의 특이 피크를 지닌 X선 분말 회절 패턴을 가지는 화합물 X의 다형체 형태 K가 제공된다.
본 발명에 따라, 2-쎄타 = 9.7°± 0.2°2-쎄타에서 1 이상의 특이 피크를 지닌 X선 분말 회절 패턴을 가지는 화합물 X의 다형체 형태 K가 제공된다.
본 발명에 따라, 2-쎄타 = 8.4°및 9.7°(이들 값은 ± 0.2°2-쎄타일 수 있다)에서 2 이상의 특이 피크를 지닌 X선 분말 회절 패턴을 가지는 화합물 X의 다형체 형태 K가 제공된다.
본 발명에 따라, 2-쎄타 = 8.4, 9.7, 12.2, 15.1, 24.7, 9.0, 21.9, 19.5, 24.2 및 18.3°(이들 값은 ± 0.2°2-쎄타일 수 있다)에서 특이 피크를 지닌 X선 분말 회절 패턴을 가지는 화합물 X의 다형체 형태 K가 제공된다.
본 명세서에서, N-(2-{2-디메틸아미노에틸-메틸아미노}-4-메톡시-5-{[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)프로프-2-엔아미드의 메실레이트 염은 "메실레이트 염 Y"라고 칭한다.
메실레이트 염 Y의 다형체 형태 A
본 발명의 추가의 양태에서, 메실레이트 염 Y의 다형체 형태 A가 제공된다. 이 다형체 형태는 CuKα 방사선을 사용하여 측정된 다음의 2θ 값: 5.6 및 6.5 중 1 이상을 제공하는 것을 특징으로 할 수 있다.
상기 메실레이트 염 Y의 다형체 형태 A는 실질적으로 도 18에 제시된 바와 같이, X선 분말 회절 패턴을 제공하는 것을 특징으로 한다.
상기 다형체 형태에 대한 10개의 X선 분말 회절 피크[2-쎄타(θ) 각도, 강도(%)]는 5.6(100%), 6.5(66.7%), 10.2(97.2%), 21.0(96.2%), 13.5(91.7%), 22.7(89.6%), 19.3(80.6%), 27.3(75.7%), 15.7(71.2%) 및 19.9(66.7%)이다.
본 발명에 따라, 약 2-쎄타 = 5.6°에서 1 이상의 특이 피크를 지닌 X선 분말 회절 패턴을 가지는 메실레이트 염 Y의 다형체 형태 A가 제공된다.
본 발명에 따라, 약 2-쎄타 = 6.5°에서 1 이상의 특이 피크를 지닌 X선 분말 회절 패턴을 가지는 메실레이트 염 Y의 다형체 형태 A가 제공된다.
본 발명에 따라, 약 2-쎄타 = 5.6° 및 6.5°에서 2 이상의 특이 피크를 지닌 X선 분말 회절 패턴을 가지는 메실레이트 염 Y의 다형체 형태 A가 제공된다.
본 발명에 따라, 약 2-쎄타 = 5.6, 6.5, 10.2, 21.0, 13.5, 22.7, 19.3, 27.3, 15.7 및 19.9°에서 특이 피크를 지닌 X선 분말 회절 패턴을 가지는 메실레이트 염 Y의 다형체 형태 A가 제공된다.
본 발명에 따라, 도 18에 제시된 X선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 가지는 메실레이트 염 Y의 다형체 형태 A가 제공된다.
본 발명에 따라, 2-쎄타 = 5.6°± 0.2°2-쎄타에서 1 이상의 특이 피크를 지닌 X선 분말 회절 패턴을 가지는 메실레이트 염 Y의 다형체 형태 A가 제공된다.
본 발명에 따라, 2-쎄타 = 6.5°± 0.2°2-쎄타에서 1 이상의 특이 피크를 지닌 X선 분말 회절 패턴을 가지는 메실레이트 염 Y의 다형체 형태 A가 제공된다.
본 발명에 따라, 2-쎄타 = 5.6° 및 6.5°(이들 값은 ± 0.2°2-쎄타일 수 있다)에서 2 이상의 특이 피크를 지닌 X선 분말 회절 패턴을 가지는 메실레이트 염 Y의 다형체 형태 A가 제공된다.
본 발명에 따라, 2-쎄타 = 5.6, 6.5, 10.2, 21.0, 13.5, 22.7, 19.3, 27.3, 15.7 및 19.9°(이들 값은 ± 0.2°2-쎄타일 수 있다)에서 특이 피크를 지닌 X선 분말 회절 패턴을 가지는 메실레이트 염 Y의 다형체 형태 A가 제공된다.
메실레이트 염 Y의 다형체 형태 B
본 발명의 추가의 양태에서, 메실레이트 염 Y의 다형체 형태 B가 제공된다. 이 다형체 형태는 CuKα 방사선을 사용하여 측정된 다음의 2θ 값: 7.2 및 8.6 중 1 이상을 제공하는 것을 특징으로 할 수 있다.
메실레이트 염 Y의 다형체 형태 B는 실질적으로 도 20에 제시된 바와 같이, X선 분말 회절 패턴을 제공하는 것을 특징으로 한다.
상기 다형체 형태에 대한 10개의 X선 분말 회절 피크[2-쎄타(θ) 각도, 강도(%)]는 7.2(50.2%), 8.6(55.2%), 15.3(100%), 10.4(92.6%), 25.7(74.0%), 26.1(63.9%), 16.4(55.2%), 9.5(47.5%), 22.1(46.9%) 및 18.8(47.7%)이다.
본 발명에 따라, 약 2-쎄타 = 7.2°에서 1 이상의 특이 피크를 지닌 X선 분말 회절 패턴을 가지는 메실레이트 염 Y의 다형체 형태 B가 제공된다.
본 발명에 따라, 약 2-쎄타 = 8.6°에서 1 이상의 특이 피크를 지닌 X선 분말 회절 패턴을 가지는 메실레이트 염 Y의 다형체 형태 B가 제공된다.
본 발명에 따라, 약 2-쎄타 = 7.2° 및 8.6°에서 2 이상의 특이 피크를 지닌 X선 분말 회절 패턴을 가지는 메실레이트 염 Y의 다형체 형태 B가 제공된다.
본 발명에 따라, 약 2-쎄타 = 7.2, 8.6, 15.3, 10.4, 25.7, 26.1, 16.4, 9.5, 22.1 및 18.8°에서 특이 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴을 지닌 메실레이트 염 Y의 다형체 형태 B가 제공된다.
본 발명에 따라, 도 20에 제시된 X선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 가지는 메실레이트 염 Y의 다형체 형태 B가 제공된다.
본 발명에 따라, 2-쎄타 = 7.2°± 0.2°2-쎄타에서 1 이상의 특이 피크를 지닌 X선 분말 회절 패턴을 가지는 메실레이트 염 Y의 다형체 형태 B가 제공된다.
본 발명에 따라, 2-쎄타 = 8.6°± 0.2°2-쎄타에서 1 이상의 특이 피크를 지닌 X선 분말 회절 패턴을 가지는 메실레이트 염 Y의 다형체 형태 B가 제공된다.
본 발명에 따라, 2-쎄타 = 7.2° 및 8.6°(이들 값은 ± 0.2°2-쎄타일 수 있다)에서 2 이상의 특이 피크를 지닌 X선 분말 회절 패턴을 가지는 메실레이트 염 Y의 다형체 형태 B가 제공된다.
본 발명에 따라, 2-쎄타 = 7.2, 8.6, 15.3, 10.4, 25.7, 26.1, 16.4, 9.5, 22.1 및 18.8°(이들 값은 ± 0.2°2-쎄타일 수 있다)에서 특이 피크를 지닌 X선 분말 회절 패턴을 가지는 메실레이트 염 Y의 다형체 형태 B가 제공된다.
도면 목록
모든 도면은 고체 형태의 화합물: N-(2-{2-디메틸아미노에틸-메틸아미노}-4-메톡시-5-{[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)프로프-2-엔아미드("화합물 X") 또는 명시된 그의 메실레이트 염("메실레이트 염 Y")에 관한 것이다.
도 1은 형태 A의 X선 분말 회절 패턴이다.
도 2는 형태 A의 DSC 열분석도이다.
도 3은 형태 B의 X선 분말 회절 패턴이다.
도 4는 형태 B의 DSC 열분석도이다.
도 5는 형태 C의 X선 분말 회절 패턴이다.
도 6은 형태 C의 DSC 열분석도이다.
도 7은 형태 D(일수화물)의 X선 분말 회절 패턴이다.
도 8은 형태 D 일수화물의 DSC 열분석도이다.
도 9는 형태 D 일수화물의 TGA 열분석도이다.
도 10은 형태 E(수화 형태)의 X선 분말 회절 패턴이다.
도 11은 형태 E(수화 형태)의 DSC 열분석도이다.
도 12는 형태 E(수화 형태)의 TGA 열분석도이다.
도 13은 형태 F(수화 형태)의 X선 분말 회절이다.
도 14는 형태 F(수화 형태)의 DSC 열분석도이다.
도 15는 형태 F(수화 형태)의 TGA 열분석도이다.
도 16은 형태 K의 X선 분말 회절 패턴이다.
도 17은 형태 K의 DSC 열분석도이다.
도 18은 메실레이트 염 형태 A의 X선 분말 회절 패턴이다.
도 19는 메실레이트 염 형태 A의 DSC 열분석도이다.
도 20은 메실레이트 염 형태 B의 X선 분말 회절 패턴이다.
도 21은 메실레이트 염 형태 B의 DSC 열분석도이다.
화학적 합성 및 생물학적 검정 절차
다음의 약어들이 사용될 수 있다: 약어: THF = 테트라히드로푸란; DIPEA = 디이소프로필에틸아민; 포화 = 포화 수용액; FCC = 실리카를 사용하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피; TFA = 트리플루오로아세트산; r.t. = 실온; DMF = N,N-디메틸포름아미드; DMSO = 디메틸술폭시드; DMA = N,N-디메틸아세트아미드; EtOAc = 에틸 아세테이트; h. = 시간(시간들); 양성자 NMR: (1H NMR)은, 달리 언급되지 않는 한, 약 20-30℃하에 400 또는 500 MHz에서 중수소화 디메틸술폭시드를 사용하여 측정하였다. 표준 NMR 약어들이 사용된다(s = 단일선; d = 이중선; dd = 이중 이중선; t = 삼중선; q = 사중선; p = 오중선; m = 다중선; br = 넓은 것 등). 철이 시약으로서 언급되는 경우, 이는 철 분말이고, 325 메쉬이며, 수소 환원된 것이었다. 주어진 실시예에 대한 제시된 검정 값(μM)은 IC50 값이다. X선 분말 회절(XRPD: X-Ray Powder Diffraction)은 브루커 D4 기기(Bruker D4 instrument)를 사용하여 수행하였다. X선 분말 디프랙토그램은 결정질 물질 샘플을 브루커 단일 실리콘 결정(SSC: single silicon crystal) 웨이퍼 마운트에 장입시키고, 현미경용 슬라이드를 사용하여 상기 샘플을 박층으로 전연시킴으로써 측정하였다. (계수 통계치를 향상시키기 위해) 샘플을 분당회전수 30으로 회전시키고, 1.5418 Å의 파장으로, 40 kV 및 40 mA으로 작동하는 구리 LFF(long-fine focus) 튜브에 의해 발생된 X선(CuKα 방사선)으로 조사하였다. 시준된 X선 공급원을 V20에서 자동 가변 발산 슬릿을 통과시키고, 방사된 방사선을 진행하여 5.89 mm 산란방지 슬릿 및 9.55 mm 검출기 슬릿을 통과시켰다. 샘플을 쎄타-쎄타 모드로 2°내지 40° 2-쎄타 범위에 걸쳐 0.00570°2-쎄타 증분당 0.03초 동안(연속 스캔 모드) 노출시켰다. 운전 시간은 3분 36초였다. 그 기기에 위치 감지 검출기(Position sensitive detector)(Lynxeye)를 장착시켰다. 디프랙트(Diffrac)+ 소프트웨어로 작동하는 델 옵티플렉스 686 NT 4.0 워크스테이션(Dell Optiplex 686 NT 4.0 Workstation)을 수단으로 하여 제어하고 데이터를 포착하였다. "TA Instruments Q1000" 시차 주사 열량계를 사용하여 시차 주사 열량분석(DSC: Differential Scanning Calorimetry)을 수행하였다. 전형적으로, 분당 10℃의 일정 가열 속도로 25℃ 내지 300℃의 온도 범위에 걸쳐 리드(lid)를 구비한 표준 알루미늄 팬에 함유된 5 mg 미만의 물질을 가열하였다. 퍼지 가스로서 질소를 사용하였는데, 유속은 50 mL/분이었다. 본원에 개시된 것과 실질적으로 동일한 XRPD 디프랙토그램 또는 DSC 열분석도를 제공하는 임의의 결정 형태는 본 발명의 영역 내에 속한다. 당업자는 디프랙토그램(diffractogram) 및 열분석도(thermogram)의 실질적인 동일성을 측정할 수 있는 능력을 가지고 있을 것이다.
검정 1: 엑손19 결실 EGFR(활성화 단일 돌연변이체) 세포 인산화 검정
ATCC(American type Culture Collection)로부터 인간 폐 세포주 PC9(엑손 19 결실 EGFR)를 입수하였다. PC9를 10% 우태아 혈청 및 2 mM 글루타민을 함유하는 RPMI 1640 중에서 유지하였다. 세포를 5% CO2로 37℃에서 습도 조절된 인큐베이터에서 성장시켰다. R&D 시스템즈 듀오세트 IC 휴먼 포스포-EGFR ELISA(R&D Systems DuoSet IC Human Phospho-EGFR ELISA) (R&D Systems 카탈로그 번호 #DYC1095)에 기술된 프로토콜에 따라 세포 용해물 중의 내인성 p-EGFR의 세포 인산화를 측정하는 검정을 수행하였다. 코닝(Corning) 검정색 바닥 투명형 384 웰 플레이트에서 성장 배지 중에 40 ㎕의 세포를 시딩하고(10,000개의 세포/웰), 5% CO2로 37℃에서 밤새 동아 인큐베이션 처리하였다. 에코(Echo) 555를 사용하여 세포를 음향적으로 처리하고 동시에 세포에 100% DMSO 중에 일련으로 희석된 화합물을 투여하였다. 플레이트를 추가의 2 h 동안 인큐베이션 처리하고, 이어서 배지의 흡인을 수행한 후, 40 ㎕ 1x 용해 완충액을 각 웰에 첨가하였다. 그라이너(Greiner) 검정색 고결합 384 웰 플레이트를 포획 항체로 코팅한 후, 3% BSA로 차단하였다. 차단제를 제거한 후, 15 ㎕의 용해물을 그라이너 검정색 고결합 384 웰 플레이트로 옮기고, 2시간 동안 인큐베이션 처리하였다. 흡인 및 PBS에 의한 플레이트의 세척을 수행한 후, 20 ㎕의 검출 항체를 첨가하고, 2시간 동안 인큐베이션 처리하였다. 흡인 및 PBS에 의한 플레이트의 세척을 수행한 후, 20 ㎕의 콴타블루(QuantaBlu) 형광성 퍼옥시다제 기질(써모 피셔 사이언티픽(Thermo Fisher Scientific) 카탈로그 번호 15169)을 첨가하고, 1시간 동안 인큐베이션 처리하였다. 20 ㎕ 콴타블루 종결 용액을 플레이트에 첨가하고, 여기 파장 352 nm 및 방출 파장 460 nm을 사용하여 인비젼(Envision) 플레이트 판독기 상에서 형광을 판독하였다. 각 화합물을 사용하여 획득한 데이터를 적합한 소프트웨어 패키지(예컨대, Origin)로 전송하여 곡선 피팅 분석을 수행하였다. 이러한 데이터로부터, 50%의 효과를 생성하는 데 필요한 화합물의 농도를 계산함으로써 IC50 값을 측정하였다.
검정 2: L858R/T790M EGFR (이중 돌연변이체) 세포 인산화 검정
ATCC로부터 인간 폐 세포주 NCI-H1975를 입수하였다. NCI-H1975를 10% 우태아 혈청 및 2 mM 글루타민을 함유하는 RPMI 1640 중에 유지하였다. 세포를 5% CO2로 37℃에서 습도 조절된 인큐베이터에서 성장시켰다. R&D 시스템즈 듀오세트 IC 휴먼 포스포-EGFR ELISA (R&D Systems 카탈로그 번호 #DYC1095)에 기술된 프로토콜에 따라 세포 용해물 중 내인성 p-EGFR의 세포 인산화를 측정하는 검정을 수행하였다. 코닝 검정색 바닥 투명형 384 웰 플레이트에서 성장 배지 중에 40 ㎕의 세포를 시딩하고(10,000개의 세포/웰), 5% CO2로 37℃에서 밤새 동안 인큐베이션 처리하였다. 에코 555를 사용하여 세포를 음향적으로 처리하고, 동시에 100% DMSO 중에 일련으로 희석된 화합물을 투여하였다. 추가로 2 h 동안 플레이트를 인큐베이션 처리하고, 배지의 흡인을 수행한 후, 40 ㎕ 1x 용해 완충액을 각 웰에 첨가하였다. 그라이너 검정색 고결합 384 웰 플레이트를 포획 항체로 코팅한 후, 3% BSA로 차단하였다. 차단제를 제거한 후, 15 ㎕의 용해물을 그라이너 검정색 고결합 384 웰 플레이트로 옮기고, 2시간 동안 인큐베이션 처리하였다. 흡인 및 PBS에 의한 플레이트의 세척을 수행한 후, 20 ㎕의 검출 항체를 첨가하고, 2시간 동안 인큐베이션 처리하였다. 흡인 및 PBS에 의한 플레이트의 세척을 수행한 후, 20 ㎕의 콴타블루 형광성 퍼옥시다제 기질(써모 피셔 사이언티픽 카탈로그 번호 15169)을 첨가하고, 1시간 동안 인큐베이션 처리하였다. 20 ㎕ 콴타블루 종결 용액을 플레이트에 첨가하고, 여기 파장 352 nm 및 방출 파장 460 nm을 사용하여 인비젼 플레이트 판독기 상에서 형광을 판독하였다. 각 화합물을 사용하여 획득한 데이터를 적합한 소프트웨어 패키지(예컨대, Origin)로 전송하여 곡선 피팅 분석을 수행하였다. 이러한 데이터로부터, 50%의 효과를 생성하는 데 필요한 화합물의 농도를 계산함으로써 IC50 값을 측정하였다.
검정 3: 야생형 EGFR 세포 인산화 검정
ATCC로부터 인간 결장 세포주 LoVo를 입수하였다. LoVo를 3%의 스트리핑된 우태아 혈청 및 2 mM 글루타민을 함유하는 RPMI 1640 중에 유지하였다. 세포를 5% CO2로 37℃에서 습도 조절된 인큐베이터에서 성장시켰다. R&D 시스템즈 듀오세트 IC 휴먼 포스포-EGFR ELISA (R&D Systems 카탈로그 번호 #DYC1095)에 기술된 프로토콜에 따라 세포 용해물 중 내인성 p-EGFR의 세포 인산화를 측정하는 검정을 수행하였다. 코닝 검정색 바닥 투명형 384 웰 플레이트에서 성장 배지 중에 40 ㎕의 세포를 시딩하고(15,000개의 세포/웰), 5% CO2로 37℃에서 밤새 동안 인큐베이션 처리하였다. 에코 555를 사용하여 음향적으로 세포를 처리하고 동시에 100% DMSO 중에 일련으로 희석된 화합물을 투여하였다. 추가로 2 h 동안 플레이트를 인큐베이션 처리한 후, 10분 동안 100 ng/ml로 자극시키고, 배지의 흡인을 수행한 후, 40 ㎕ 1x 용해 완충액을 각 웰에 첨가하였다. 그라이너 검정색 고결합 384 웰 플레이트를 포획 항체로 코팅한 후, 3% BSA로 차단하였다. 차단제를 제거한 후, 15 ㎕의 용해물을 그라이너 검정색 고결합 384 웰 플레이트로 옮기고, 2시간 동안 인큐베이션 처리하였다. 흡인 및 PBS에 의한 플레이트의 세척을 수행한 후, 20 ㎕의 검출 항체를 첨가하고, 2시간 동안 인큐베이션 처리하였다. 흡인 및 PBS에 의한 플레이트의 세척을 수행한 후, 20 ㎕의 콴타블루 형광성 퍼옥시다제 기질(써모 피셔 사이언티픽 카탈로그 번호 15169)을 첨가하고, 1시간 동안 인큐베이션 처리하였다. 20 ㎕ 콴타블루 종결 용액을 플레이트에 첨가하고, 여기 파장 352 nm 및 방출 파장 460 nm을 사용하여 인비젼 플레이트 판독기 상에서 형광을 판독하였다. 각 화합물을 사용하여 획득한 데이터를 적합한 소프트웨어 패키지(예컨대, Origin)로 전송하여 곡선 피팅 분석을 수행하였다. 이러한 데이터로부터, 50%의 효과를 생성하는 데 필요한 화합물의 농도를 계산함으로써 IC50 값을 측정하였다.
본 출원의 실시예에 대한 검정 데이터(μM)는 하기 표에 제시되어 있다. 검정 데이터가 유효 숫자를 지닌 특정 수치로 기재되어 있지만, 이는 데이터가 그 유효 숫자를 지닌 수치로 정확하게 측정된 것임을 나타내는 것으로서 간주되어서는 안된다.
Figure 112014040048049-pat00007
Figure 112014040048049-pat00008
실시예 1: N -{4-메톡시-2-[1-메틸-3,6-디히드로-2 H -피리딘-4-일]-5-[(5-메틸 -4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-2-일)아미노]페닐}프로프-2-엔아미드
N2 하에 -10℃에서 1분 동안에 걸쳐 아크릴로일 클로라이드(0.331 mL, THF 중 1 M, 0.33 mmol)을 THF(4 mL) 중 6-메톡시-4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-N1-[5-메틸-4-(피라졸로[1,5-a]-피리딘-3-일)피리미딘-2-일]벤젠-1,3-디아민(중간체 1, 146 mg, 0.33 mmol) 및 DIPEA(0.086 mL, 0.50 mmol)의 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 소량의 CH3OH를 포함하는 CH2Cl2(5 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, 상기 용액을 포화 NaHCO3(2 mL)으로 세척하고, 건조시킨 후(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 5-25% CH3OH로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하고, 적절한 분획을 진공 하에 농축하여 물질을 수득하고, 이를 CH2Cl2:7 N 메탄올성 암모니아 100:8 (1 mL) 중에 용해시키고, 1 g 실리카 플러그를 통해 여과하였다. 생성된 용액을 농축하여 연한 오렌지색 폼으로서 표제 화합물(70 mg, 38%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00009
실시예 2: N -(5-{[5-클로로-4-(1 H -인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}-4-메톡 시-2-[1-메틸-3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일]페닐)프로프-2-엔아미드
N2 하에 -5℃에서 1분 동안에 걸쳐 아크릴로일 클로라이드(0.217 mL, THF 중 1 M, 0.22 mmol)를 THF(3 mL) 중 N'-[5-클로로-4-(1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일]-4-메톡시-6-(1-메틸-3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일)벤젠-1,3-디아민(중간체 7, 100 mg, 0.22 mmol) 및 DIPEA(0.057 mL, 0.33 mmol)의 슬러리에 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 몇 방울의 CH3OH를 포함하는 CH2Cl2(5 mL) 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3(2 mL)으로 세척하였다. 이어서, 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 진공에서 실리카상에 로딩하였다. CH2Cl2 중 5-25% CH3OH로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하고, 적절한 분획을 진공 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 CH3OH(0.3 mL)로 세척하고, 대기 건조시켜 베이지색 결정질 고체로서 표제 화합물(37 mg, 31%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00010
실시예 3: N -(5-{[4-(1 H -인돌-3-일)-5-메틸피리미딘-2-일]아미노}-4-메톡시- 2-[4-메틸피페라진-1-일]페닐)프로프-2-엔아미드
N2 하에 0℃에서 아크릴로일 클로라이드(0.025 mL, 0.30 mmol)를 CH2Cl2(10 mL) 및 DMF(2 mL) 중 N'-[4-(1H-인돌-3-일)-5-메틸피리미딘-2-일]-4-메톡시-6-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠-1,3-디아민(중간체 12, 135 mg, 0.30 mmol) 및 DIPEA(0.090 mL, 0.33 mmol)에 적가하였다. 생성된 현탁액을 0℃에서 2 h 동안 교반한 후, r.t.로 가온하였다. 이어서, 혼합물을 물(15 mL)로 희석시키고, CH2Cl2(40 mL)로 추출하였다. 생성된 유기 용액을 포화 Na2CO3(20 mL)에 이어서, 포화 염수(20 mL)로 세척하였다. 이어서, 용액을 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 1-5% 7 M 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하여 미정제 생성물을 수득하였다. (0.1% 포름산을 함유하는) 물 및 CH3CN의, 점차 극성이 감소하는 혼합물로 용리시키면서 분취용 HPLC(Waters SunFire 칼럼, 5μ 실리카, 직경 19 mm, 길이 100 mm)에 의해, 이어서, (1% NH3을 함유하는) 물 및 CH3CN의, 점차 극성이 감소하는 혼합물로 용리시키면서 HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD 칼럼, 5μ 실리카, 직경 19 mm, 길이 100 mm)에 의해 추가로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(23 mg, 15%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00011
실시예 4: N -{5-[(5-클로로-4-피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-일피리미딘-2-일)아 미노]-2-[(3R)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-4-메톡시페닐}프로프-2-엔아미드
CH2Cl2(1 mL) 중의 아크릴로일 클로라이드(0.042 mL, 0.51 mmol) 용액을 CH2Cl2(10 mL) 중의 N-(5-클로로-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-2-일)-4-[(3R)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일]-6-메톡시벤젠-1,3-디아민(중간체 18, 245 mg, 0.51 mmol) 및 DIPEA(0.097 mL, 0.56 mmol)의 혼합물에 적가하고, 이를 얼음/물 배쓰에서 냉각하였다. 혼합물을 2 h 동안 교반한 후, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축하였다. 진공 하에 농축 후, CH2Cl2 중 2% 7 N 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하여 폼을 수득하였다. CH2Cl2 및 디에틸 에테르를 사용하여 상기 폼을 분쇄하고, 여과에 의해 생성된 고체를 수집하고, 건조시켜 황색 고체로서 표제 화합물(157 mg, 58%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00012
실시예 5: N -{5-[(5-클로로-4-피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-일피리미딘-2-일)아 미노]-2-[3-디메틸아미노아제티딘-1-일]-4-메톡시페닐}프로프-2-엔아미드
CH2Cl2(1 mL) 중의 아크릴로일 클로라이드(0.038 mL, 0.47 mmol) 용액을 CH2Cl2(5 mL) 중의 N-(5-클로로-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-2-일)-4-(3-디메틸아미노-아제티딘-1-일)-6-메톡시벤젠-1,3-디아민(중간체 24, 220 mg, 0.47 mmol) 및 DIPEA(0.090 mL, 0.52 mmol)의 교반된 용액에 적가하고, 이를 얼음/물 배쓰에서 냉각하였다. 혼합물을 3 h 동안 교반한 후, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 0-5% 7 N 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(221 mg, 90%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00013
실시예 6: N -{5-[(5-클로로-4-피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-일피리미딘-2-일)아 미노]-2-[2-디메틸아미노에틸-메틸아미노]-4-메톡시페닐}프로프-2-엔아미드
아크릴로일 클로라이드(1.248 mL, THF 중 1 M, 1.25 mmol)를 THF(20 mL) 중의 N 4 -[5-클로로-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일]-N 1 -[2-(디메틸아미노)에틸]-5-메톡시-N 1 -메틸벤젠-1,2,4-트리아민(중간체 33, 530 mg, 1.13 mmol) 및 DIPEA(0.244 mL, 1.36 mmol)에 적가하고, 이를 0℃로 냉각하였다. 혼합물을 0℃에서 2 h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 CH2Cl2(100 mL) 중에 용해시킨 후, 순차적으로 포화 NaHCO3(25 mL), 물(25 mL), 및 포화 염수(25 mL)로 세척하였다. 유기 용액을 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 5-25% 0-20% 2 M 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하고, CH2Cl2 중 0-20% CH3OH로 용리시키면서 FCC에 의해 추가로 정제하여 갈색 검을 수득하였다. LCMS 분석 결과, 불순물이 여전히 존재하는 것으로 나타났다. CH2Cl2 중 0-20% CH3OH로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하는 것을 추가로 시도하였다. 적절한 분획을 농축하여 표제 화합물을 함유하는 갈색 검을 수득하였다. 상기 검을 분쇄에 의해 고체로 만들고자 하는 시도는 실패로 돌아갔다. 또한, CH3CN/물로부터 동결건조시키는 것은 실패하였지만, CH3OH/물로부터 동결건조시킴으로써 갈색 반고체를 수득하였다. 반고체를 디에틸 에테르로 분쇄한 후, 에테르를 증발시켜 연한 황색의 자유 유동성 고체로서 표제 화합물(191 mg, 32%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00014
실시예 7　: N -{2-[(3a R ,6a R )-5-메틸-2,3,3a,4,6,6a-헥사히드로피롤로[3,2- c]피롤-1-일]-5-[(5-클로로-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-2-일)아미노]-4-메톡시페닐}프로프-2-엔아미드
CH2Cl2(1 mL) 중 아크릴로일 클로라이드(THF 중 1 M, 0.225 mL, 0.22 mmol)를 CH2Cl2(3 mL) 중의 4-[(3aR,6aR)-5-메틸-2,3,3a,4,6,6a-헥사히드로피롤로[3,2-c]피롤-1-일]-N-(5-클로로-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-2-일)-6-메톡시벤젠-1,3-디아민(중간체 35, 105 mg, 0.21 mmol) 및 DIPEA(0.041 mL, 0.24 mmol)의 혼합물을 적가하고, 이를 얼음/물 배쓰에서 냉각하였다. 혼합물을 0.5 h 동안 교반하고, 염수로 세척한 후, 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 0-2.5% 7 N 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하여 연한 황색 고체로서 표제 화합물(60 mg, 52%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00015
실시예 8　: N -{5-[(5-클로로-4-피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-일피리미딘-2-일) 아미노]-4-메톡시-2-[5-메틸-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일]페닐}프로프-2-엔아미드
CH2Cl2(1 mL) 중의 아크릴로일 클로라이드(5.71 mg, 0.06 mmol) 용액을 CH2Cl2(5 mL) 중의 N'-(5-클로로-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-2-일)-4-메톡시-6-(5-메틸-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)벤젠-1,3-디아민(중간체 45, 31 mg, 0.06 mmol)의 혼합물에 적가하고, 이를 얼음/물 배쓰에서 냉각하였다. 혼합물을 3 h 동안 교반한 후, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 0-2% 7 N 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하여 황색 폼으로서 표제 화합물(21 mg, 61%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00016
실시예 9: N -{5-[(5-클로로-4-피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-일피리미딘-2-일)아 미노]-4-메톡시-2-[1-메틸-3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일]페닐}프로프-2-엔아미드
CH2Cl2(1 mL) 중의 아크릴로일 클로라이드(0.026 mL, 0.32 mmol) 용액을 CH2Cl2(5 mL) 중의 N'-(5-클로로-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-2-일)-4-메톡시-6-(1-메틸-3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일)벤젠-1,3-디아민(중간체 55, 150 mg, 0.32 mmol) 및 DIPEA(0.062 mL, 0.36 mmol) 혼합물에 적가하고, 이를 얼음/물 배쓰에서 냉각하였다. 혼합물을 3 h 동안 교반한 후, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 2.5% 7 N 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하여 황색 폼으로서 표제 화합물(120 mg, 72%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00017
실시예 10: N -{5-[(5-클로로-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-2-일)아 미노]-2-[4-(2-디메틸아미노-2-옥소에틸)피페라진-1-일]-4-메톡시페닐}프로프-2-엔아미드
CH2Cl2(1 mL) 중의 아크릴로일 클로라이드(0.030 mL, 0.37 mmol) 용액을 CH2Cl2 (5 mL) 중의 2-(4-{2-아미노-4-[(5-클로로-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-2-일)아미노]-5-메톡시페닐}피페라진-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드(중간체 57, 0.19 g, 0.35 mmol) 및 DIPEA(0.067 mL, 0.39 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 혼합물을 0.5 h 동안 교반한 후, CH2Cl2(20 mL)로 희석시키고, 포화 염수(2 X 25 mL)로 세척하였다. 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 5% CH3OH로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(0.157 g, 75%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00018
실시예 11　: ( S )- N -{2-[4-(2 - 아미노프로파노일)피페라진-1-일]-5-[(5-클로 로-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-2-일)아미노]-4-메톡시페닐}프로프-2-엔아미드
CH2Cl2(3 mL) 중의 아크릴로일 클로라이드(10.2 ㎕, 0.13 mmol) 용액을 CH2Cl2 (10 mL) 중의 (S)-tert-부틸 N-[1-(4-{2-아미노-4-[(5-클로로-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-2-일)아미노]-5-메톡시페닐}피페라진-1-일)-1-옥소프로판-2-일]카르바메이트(중간체 59, 65 mg) 및 DIPEA(0.75 mL)의 교반된 용액에 적가하고, 이를 얼음/물 배쓰에서 냉각하였다. 혼합물을 0.75 h 동안 교반한 후, 물(10 mL) 및 2 M Na2CO3(5 mL)으로 켄칭시켰다. 상을 분리하고, 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 CH2Cl2(3 mL) 중에 용해시킨 후, TFA(0.1 mL)로 처리하였다. 0.25 h 동안 방치한 후, 제2부의 TFA(0.2 mL)를 첨가하였다. 추가로 0.25 h 경과 후, 용액을 진공 하에 농축하고, (0.1% 포름산을 함유하는) 물 및 CH3CN의, 점차 극성이 감소하는 혼합물로 용리시키면서 분취용 HPLC(Waters SunFire 칼럼, 5μ 실리카, 직경 19 mm, 길이 100 mm)에 의해 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 진공 하에 농축하여 백색 고체로서 표제 화합물(17 mg, 5-클로로-N-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-2-아민으로부터 6%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00019
실시예 12: N -{5-[(5-클로로-4-피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-일피리미딘-2-일)아 미노]-2-[(3S)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-4-메톡시페닐}프로프-2-엔아미드
CH2Cl2(1 mL) 중의 아크릴로일 클로라이드(0.042 mL, 0.52 mmol) 용액을 CH2Cl2(5 mL) 중의 (S)-N 1 -[5-클로로-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일]-4-[3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-메톡시벤젠-1,3-디아민(중간체 61, 250 mg, 0.52 mmol) 및 DIPEA(0.099 mL, 0.57 mmol) 혼합물에 적가하고, 이를 얼음/물 배쓰에서 냉각하였다. 혼합물을 3 h 동안 교반한 후, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 2% 7 N 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(194 mg, 70%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00020
실시예 13: N -{5-[(5-클로로-4-피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-일피리미딘-2-일)아 미노]-4-메톡시-2-[4-메틸피페라진-1-일]페닐}프로프-2-엔아미드
r.t.에서 CH2Cl2(1 mL) 중의 아크릴로일 클로라이드(0.092 mL, 1.14 mmol) 용액을 CH2Cl2(18 mL) 중의 N'-(5-클로로-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-2-일)-4-메톡시-6-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠-1,3-디아민(중간체 63, 480 mg, 1.03 mmol) 및 DIPEA(0.214 mL, 1.24 mmol) 혼합물에 적가하였다. 0.25 h 경과 후, 추가의 아크릴로일 클로라이드(0.15 mL CH2Cl2 중 15 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 0.5 h 동안 교반한 후, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 2.5% 7 N 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(390 mg, 73%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00021
실시예 14: N -{5-[(5-시아노-4-피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-일피리미딘-2-일)아 미노]-4-메톡시-2-[4-메틸피페라진-1-일]페닐}프로프-2-엔아미드
0℃에서 CH2Cl2(0.6 mL) 중 아크릴로일 클로라이드(0.017 mL, 0.21 mmol)의 용액을 CH2Cl2(1.5 mL) 중 2-{[5-아미노-2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-5-카르보니트릴(중간체 65, 87 mg, 0.19 mmol) 및 DIPEA(0.063 mL, 0.38 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 0℃에서 4 h 동안 교반하였다(상기 시간 동안 추가의 0.5 eq.의 아크릴로일 클로라이드를 첨가하였다). 이어서, 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 포화 NaHCO3으로 2회에 걸쳐 세척한 후, 물로 세척하고, 이어서, 건조시켰다(MgSO4). CH2Cl2 중 0-6% 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(67 mg, 69%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00022
실시예 15: N -(5-{[4-(1 H -인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}-4-메톡시-2-{4- 메틸피페라진-1-일}페닐)프로프-2-엔아미드
2℃에서 CH2Cl2(15 mL) 중의 N'-[4-(1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일]-4-메톡시-6-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠-1,3-디아민(중간체 66, 96 mg, 0.22 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(0.039 mL, 0.22 mmol) 및 아크릴로일 클로라이드(0.018 mL, 0.22 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 2℃에서 0.25 h 동안 교반한 후, r.t.로 가온하고, 추가로 3.5 h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 CH3OH(10 mL)로 희석하고, 실리카 상에 직접 로딩하였다. (1% 진한 암모니아(aq))를 함유하는) CH2Cl2 중 0-10% CH3OH로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하여 회백색 고체를 수득하였는데, 이는 MNR 분석 결과, DIPEA.HCl를 함유하는 것으로 나타났다. 이어서, 고체를 1:1의 CH2Cl2/2-메틸테트라히드로푸란(30 mL) 혼합물 중에 용해시키고, 생성된 용액을 NaOH 용액(2M, 2 X 30 mL), 물(2 X 30 mL), 및 이어서 포화 염수(30 mL)로 세척하였다. 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하고, 디에틸 에테르로 분쇄한 후, 백색 고체로서 표제 화합물(2 mg, 2%)을 수득하였다. 분쇄로부터 얻은 액체를 진공 하에 농축하여 백색 고체로서 제2 표제 화합물(10 mg, 9%) 샘플을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00023
실시예 16: N- [4-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-[(4-피라졸로[1,5 -a ]피 리딘-3-일피리미딘-2-일)아미노]페닐]프로프-2-엔아미드
N2 하에 r.t.에서 (2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐) 프로프-2-에노에이트(0.030 mL, 0.19 mmol)를 DMF (0.6 mL) 중의 4-메톡시-6-(4-메틸피페라진-1-일)-N'-(4-피라졸로[1,5-a]-피리딘-3-일피리미딘-2-일)벤젠-1,3-디아민(중간체 69, 67 mg, 0.16 mmol) 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 r.t.에서 1.5 h 동안 교반한 후, CH2Cl2(9 mL)로 희석하였다. 건식 로딩된 카트리지 중 CH2Cl2로 습윤화된 1.5 g의 플래쉬 실리카에 상기 용액을 첨가하고, 미정제 생성물을 CH2Cl2를 사용하여 실리카로부터 용리시켰다. CH2Cl2 중 2-7% 2 N 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 추가로 정제하여 물질을 수득하고, 이를 CH2Cl2 중 5-20% CH3OH로 용리시키면서 FCC에 의해 추가로 정제하였다. 적절한 분획을 진공 하에 농축하고, 분쇄하여 결정질 고체를 수득하고, 이를 THF(0.1 mL)로 세척하여 베이지색 결정질 고체로서 표제 화합물(23 mg, 28%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00024
실시예 17: N- (5-{[5-클로로-4-(1 H -인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}-4-메톡 시-2-{4-메틸피페라진-1-일}페닐)프로프-2-엔아미드
N2 하에 0℃에서 아크릴로일 클로라이드(0.621 mL, THF 중 1 M, 0.62 mmol)를 THF(15 mL) 중 N'-[5-클로로-4-(1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일]-4-메톡시-6-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠-1,3-디아민(중간체 74, 288 mg, 0.62 mmol) 및 DIPEA(0.119 mL, 0.68 mmol)에 적가하였다. 생성된 현탁액을 0℃에서 1 h 동안 교반한 후, r.t.로 가온하였다. 이어서, 혼합물을 물(15 mL)로 희석하고, 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 CH2Cl2(20 mL) 및 CH3OH(5 mL)의 혼합물 중에 용해시키고, 생성된 용액을 물 및 포화 염수로 세척하였다. 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 1-8% 7 M 메탄올성 암모니아 용리시키면서 FCC에 의해 정제하여 연한 갈색의 건조 필름으로서 미정제 생성물을 수득하였다. 상기 물질을 CH2Cl2 중에 용해시키고, 베이지색 고체가 용액으로부터 침전되었다. 용액을 디에틸 에테르로 희석한 후, 혼합물을 여과하였다. 수집된 고체를 추가의 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 베이지색 고체로서 표제 화합물(134 mg, 42%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00025
실시예 18: N -(4-메톡시-5-{[5-메틸-4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미 노}-2-{4-메틸피페라진-1-일}페닐)프로프-2-엔아미드
N2 하에 0℃에서 아크릴로일 클로라이드(0.358 mL, THF 중 1 M, 0.36 mmol)를 THF(15 mL) 중 4-메톡시-N'-[5-메틸-4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]-6-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠-1,3-디아민(중간체 77, 164 mg, 0.36 mmol) 및 DIPEA(0.069 mL, 0.39 mmol) 혼합물에 적가하였다. 생성된 현탁액을 0℃에서 1 h 동안 교반한 후, r.t.로 가온하였다. 이어서, 혼합물을 물(15 mL)로 희석하고, 진공 하에 농축하였다. 생성된 물질을 CH2Cl2(20 mL) 및 CH3OH(5 mL)의 혼합물 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 물, 및 포화 염수로 세척하였다. 이어서, 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 1-8% 7 M 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하고, 적절한 분획을 진공 하에 농축한 후, 연한 황색 건조 필름을 수득하였다. 상기 물질을 CH2Cl2 중에 용해시키고, 생성된 용액을 디에틸 에테르로 희석하고, 상기 용액으로부터 침전되는 베이지색 고체를 수득하였다. 상기 고체를 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척한 후, 건조시켜 표제 화합물(96 mg, 52%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00026
실시예 19: N -(2-{2-디메틸아미노에틸-메틸아미노}-4-메톡시-5-{[5-메틸-4- (1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)프로프-2-엔아미드
N2 하에 0℃에서 아크릴로일 클로라이드(0.026 mL, THF 중 1 M, 0.32 mmol)를 THF(15 mL) 중 N 1 -(2-디메틸아미노에틸)-5-메톡시-N 1 -메틸-N 4 -[5-메틸-4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]벤젠-1,2,4-트리아민(중간체 81, 147 mg, 0.32 mmol) 및 DIPEA(0.061 mL, 0.35 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 생성된 현탁액을 0℃에서 1 h 동안 교반한 후, r.t.로 가온하였다. 이어서, 혼합물을 물(15 mL)로 희석하고, 진공 하에 농축하였다. 생성된 물질을 CH2Cl2(20 mL) 및 CH3OH(5 mL)의 혼합물 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 물 및 포화 염수로 세척한 후, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 1-8% 7 M 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하고, 적절한 분획을 진공 하에 농축한 후, 황색 건조 필름을 수득하였다. 상기 물질을 CH2Cl2 중에 용해시키고, 생성된 용액을 디에틸 에테르로 희석하였다. 상기를 진공 하에 농축하고, 건조시켜 베이지색 고체로서 표제 화합물(93 mg, 57%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00027
실시예 20: N -(2-{(3 R )-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일}-4-메톡시-5-{[5-메틸- 4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)프로프-2-엔아미드
N2 하에 0℃에서 아크릴로일 클로라이드(0.043 mL, THF 중 1 M, 0.53 mmol)를 THF(15 mL) 중 4-[(3R)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-6-메톡시-N-[5-메틸-4-(1-메틸인돌-3-일)-피리미딘-2-일]벤젠-1,3-디아민(중간체 83, 252 mg, 0.53 mmol) 및 DIPEA(0.103 mL, 0.59 mmol) 혼합물에 적가하였다. 생성된 현탁액을 0℃에서 1 h 동안 교반한 후, r.t.로 가온하였다. 이어서, 혼합물을 물(15 mL)로 희석하고, 진공 하에 농축하였다. 생성된 물질을 CH2Cl2 (20 mL) 및 CH3OH(5 mL)의 혼합물 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 물 및 포화 염수로 세척하였다. 수성 세척액을 CH2Cl2를 사용하여 3회에 걸쳐 다시 추출하였다. 혼합된 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 1-8% CH3OH로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하고, 적절한 분획을 진공 하에 농축한 후, 황색 건조 필름을 수득하였다. 상기 물질을 CH2Cl2 중에 용해시키고, 생성된 용액을 디에틸 에테르로 희석하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 진공 하에 농축하여 황색 고체로서 표제 화합물(133 mg, 47%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00028
실시예 21: N -(5-{[5-클로로-4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}-2- {(3R)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일}-4-메톡시페닐)프로프-2-엔아미드
N2 하에 0℃에서 아크릴로일 클로라이드(0.459 mL, THF 중 1 M, 0.46 mmol)를 THF(15 mL) 중 N-[5-클로로-4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]-4-[(3R)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-6-메톡시벤젠-1,3-디아민(중간체 85, 226 mg, 0.46 mmol) 및 DIPEA(0.088 mL, 0.51 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 생성된 현탁액을 0℃에서 1 h 동안 교반한 후, r.t.로 가온하였다. 이어서, 혼합물을 물(15 mL)로 희석하고, 진공 하에 농축하였다. 생성된 물질을 CH2Cl2(20 mL) 및 CH3OH(5 mL)의 혼합물 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 물 및 포화 염수로 세척하였다. 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 1-8% 7 M 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하고, 적절한 분획을 진공 하에 농축한 후, 황색 건조 필름을 수득하였다. 상기 물질을 CH2Cl2 중에 용해시키고, 생성된 용액을 디에틸 에테르로 희석하였다. 이를 통해 용액으로부터 침전되는 황색의 황색 젤라틴성 고체를 수득하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하고, 건조시켜 황색 고체로서 표제 화합물(142 mg, 57%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00029
실시예 22: N -(5-{[5-시아노-4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}-2- {(3R)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일}-4-메톡시페닐)프로프-2-엔아미드
N2 하에 0℃에서 아크릴로일 클로라이드(0.373 mL, THF 중 1 M, 0.37 mmol)를 THF(15 mL) 중 2-({5-아미노-4-[(3R)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-2-메톡시페닐}아미노)-4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-5-카르보니트릴(중간체 89, 180 mg, 0.37 mmol) 및 DIPEA(0.072 mL, 0.41 mmol) 혼합물에 적가하였다. 생성된 현탁액을 0℃에서 1 h 동안 교반한 후, r.t.로 가온하였다. 혼합물을 물(15 mL)로 희석한 후, 진공 하에 농축하였다. 생성된 물질을 CH2Cl2(20 mL) 및 CH3OH(5 mL)의 혼합물 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 물 및 포화 염수로 세척하였다. 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 1-8% 7 M 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하고, 적절한 분획을 진공 하에 농축한 후, 황색 건조 필름을 수득하였다. 상기 물질을 CH2Cl2 중에 용해시키고, 생성된 용액을 디에틸 에테르로 희석하였다. 이어서, 용액으로부터 황색 젤라틴성 고체가 침전되었다. 혼합물을 진공 하에 농축하여 황색 고체로서 표제 화합물(91 mg, 46%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00030
실시예 23: N -(5-{[5-시아노-4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}-4- 메톡시-2-{4-메틸피페라진-1-일}페닐)프로프-2-엔아미드
CH2Cl2(1 mL) 중의 아크릴로일 클로라이드(39 mg, 0.43 mmol) 용액을 CH2Cl2(5 mL) 중의 2-{[5-아미노-2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}-4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-5-카르보니트릴(중간체 90, 200 mg, 0.43 mmol) 및 DIPEA(0.081 mL, 0.47 mmol)의 교반된 용액에 적가하고, 이를 얼음/물 배쓰에서 냉각하였다. 혼합물을 1.5 h 동안동안 교반한 후, CH2Cl2(25 mL)로 희석하였다. 이어서, 상기 혼합물을 포화 NaHCO3(50 mL)으로 세척하였다. 수성 세척액을 CH2Cl2(2 X 25 mL)로 추가로 추출하였다. 혼합된 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 5% 7 N 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하여, 일부 잔류성 출발 물질과 함께 표제 화합물을 수득하였다. CH2Cl2 중 0-5% CH3OH로 용리시키면서 FCC에 의해 추가로 정제하고, 적절한 분획을 진공 하에 농축한 후, 잔류물을 수득하였다. 상기 잔류물을 소량의 CH2Cl2 중에 용해시키고, 디에틸 에테르로 분쇄하여 고체를 수득하고, 이를 여과에 의해 수집하고, 진공 건조시켜 크림색 고체로서 표제 화합물(106 mg, 48%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00031
실시예 24: N -(5-{[5-클로로-4-(1 H -인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}-2- {(3R)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일}-4-메톡시페닐)프로프-2-엔아미드
CH2Cl2(1 mL) 중의 아크릴로일 클로라이드(0.044 mL, 0.54 mmol) 용액을 CH2Cl2(5 mL) 중의 N-[5-클로로-4-(1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일]-4-[(3R)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-6-메톡시벤젠-1,3-디아민(중간체 93, 258 mg, 0.54 mmol) 및 DIPEA(0.103 mL, 0.59 mmol)의 혼합물에 적가하고, 이를 얼음/물 배쓰에서 냉각하였다. 혼합물을 3 h 동안동안 교반한 후, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 CH3OH 중에 현탁시키고, 여과하여 일부의 표제 화합물(67 mg)을 수득하였다. 이어서, 여과액을 진공 하에 농축하고, CH2Cl2 중 2% 7 N 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 혼합하고, 진공 하에 농축하여 고체를 수득하고, 이를 CH3OH 중에 현탁시키고, 여과하여 수집하여 추가의 표제 화합물(64 mg)을 수득하였다. 두 생성물 뱃치를 혼합하여 황색 고체로서 표제 화합물(131 mg, 46%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00032
실시예 25: N -(5-{[5-클로로-4-(1 H -인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}-2-{2- 디메틸-아미노에틸-메틸아미노}-4-메톡시페닐)프로프-2-엔아미드
CH2Cl2(1 mL) 중의 아크릴로일 클로라이드(0.027 mL, 0.33 mmol) 용액을 CH2Cl2(5 mL) 중의 N 4 -[5-클로로-4-(1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일]-N 1 -(2-디메틸아미노에틸)-5-메톡시-N 1 -메틸벤젠-1,2,4-트리아민(중간체 95, 155 mg, 0.33 mmol) 및 DIPEA(0.063 mL, 0.37 mmol)의 혼합물에 적가하고, 이를 얼음/물 배쓰에서 냉각하였다. 혼합물을 1 h 동안 교반한 후, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 2% 7 N 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하고, 디에틸 에테르로 분쇄한 후, 백색 고체로서 표제 화합물(120 mg, 69%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00033
실시예 26: N -(5-{[5-클로로-4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}-2- {2-디메틸아미노에틸-메틸아미노}-4-메톡시페닐)프로프-2-엔아미드
0℃에서 CH2Cl2(1 mL) 중의 아크릴로일 클로라이드(0.026 mL, 0.32 mmol) 용액을 CH2Cl2(2 mL) 중의 N 4 -[5-클로로-4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]-N 1 -(2-디메틸아미노-에틸)-5-메톡시-N 1 -메틸벤젠-1,2,4-트리아민(중간체 97, 130 mg, 0.27 mmol) 및 DIPEA(0.090 mL, 0.54 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2.5 h 동안 교반하였다(상기 시간 동안 추가의 0.2 eq.의 아크릴로일 클로라이드를 첨가하였다). 이어서, 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 포화 NaHCO3으로, 이어서 물로 2회에 걸쳐 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 0-5% 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(111 mg, 77%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00034
실시예 27: N -(5-{[5-시아노-4-(1 H -인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}-4-메톡 시-2-{4-메틸피페라진-1-일}페닐)프로프-2-엔아미드
N2 하에 -10℃에서 2분 동안에 걸쳐 아크릴로일 클로라이드(0.100 mL, THF 중 1 M, 0.1 mmol)를 THF(2 mL) 중 2-{[5-아미노-2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}-4-(1H-인돌-3-일)피리미딘-5-카르보니트릴(중간체 99, 47 mg, 0.10 mmol) 및 DIPEA(0.027 mL, 0.16 mmol)의 미세 슬러리에 적가하였다. 이어서, 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 20분 동안에 걸쳐 r.t.로 가온하였다. 이어서, 혼합물을 -10℃로 다시 냉각하고, 추가의 아크릴로일 클로라이드(0.06 mL, THF 중 1 M, 0.06 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 추가의 10분 동안 교반한 후, 20분 동안에 걸쳐 r.t.로 가온하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 CH2Cl2(2 mL) 중에 용해시켰다. 상기 용액을 포화 NaHCO3(1 mL)으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 1.5-7% 7 N 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하여 잔류물을 수득하고, 이를 CH3OH(0.1 mL)로 세척하고, 대기 건조시켜 크림색 결정질 고체로서 표제 화합물(11mg, 20%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00035
실시예 28: N -(2-{2-디메틸아미노에틸-메틸아미노}-4-메톡시-5-{[4-(1-메틸 인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)프로프-2-엔아미드
Figure 112014040048049-pat00036
CH2Cl2(1 mL) 중의 아크릴로일 클로라이드(34.5 mg, 0.38 mmol) 용액을 CH2Cl2(5 mL) 중의 N 1 -(2-디메틸아미노에틸)-5-메톡시-N 1 -메틸-N 4 -[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]벤젠-1,2,4-트리아민(중간체 100, 170 mg, 0.38 mmol) 및 DIPEA(0.073 mL, 0.42 mmol) 의 교반된 혼합물에 적가하고, 이를 얼음/물 배쓰에서 냉각하였다. 혼합물을 1.5 h 동안 교반한 후, CH2Cl2(25 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3(50 mL)으로 세척하였다. 수성 세척액을 CH2Cl2(2 X 25 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 0-4% 7 N 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하고, 디에틸 에테르로 분쇄한 후, 크림색 고체로서 표제 화합물(75 mg, 39%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00037
실시예 28 (대체 합성법 1): N -(2-{2-디메틸아미노에틸-메틸아미노}-4-메톡 시-5-{[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)프로프-2-엔아미드
Figure 112014040048049-pat00038
r.t.에서 아세토니트릴(310 mL) 중의 3-클로로-N-[2-[2-디메틸아미노에틸(메틸)아미노]-4-메톡시-5-[[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노]페닐]프로판아미드(중간체 174, 31.5 g, 58.76 mmol)의 교반된 용액에 트리에틸아민(17.84 g, 176.28 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 6 h 동안 80℃로 가열한 후, r.t.로 냉각하였다. 이어서, 물(130 mL)을 첨가하고, 혼합물을 12 h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 물 및 아세토니트릴(160 mL, 1:1)의 혼합물로 세척하고, 50℃에서 밤새 동안 건조시켜 본원에서 다형체 형태 D로서 확인된 고체 형태로서 표제 화합물(19.2 g, 94%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00039
실시예 28 (대체 합성법 2): N -(2-{2-디메틸아미노에틸-메틸아미노}-4-메톡 시-5-{[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)프로프-2-엔아미드
Figure 112014040048049-pat00040
0℃에서 THF(95 mL) 및 물(9.5 mL) 중의 N 1-(2-디메틸아미노에틸)-5-메톡시-N 1-메틸-N 4-[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]벤젠-1,2,4-트리아민(중간체 100, 10 g, 21.32 mmol)의 교반된 용액에 3-클로로프로파노일 클로라이드(3.28 g, 25.59 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 r.t.에서 15분 동안 교반한 후, NaOH(3.48 g, 85.28 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10h 동안 65℃로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 r.t.로 냉각하고, CH3OH(40 mL) 및 물(70 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물(25 mL)로 세척하고, 50℃에서 12 h 동안 건조시켜 본원에서 다형체 형태 D로서 확인된 고체 형태로서 표제 화합물(7.0 g, 94%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00041
실시예 28A: N -(2-{2-디메틸아미노에틸-메틸아미노}-4-메톡시-5-{[4-(1-메틸 인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)프로프-2-엔아미드 메실레이트 염
Figure 112014040048049-pat00042
절차 1: 70℃에서 에탄올(120 mL) 및 EtOAc(80 mL) 중 N-[2-[2-디메틸아미노에틸(메틸)아미노]-4-메톡시-5-[[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노]페닐]프로프-2-엔아미드(실시예 28, 20 g, 36.63 mmol)의 교반된 용액에 EtOAc(40 mL) 중 용액으로서 메탄 메탄술폰산(3.59 g, 36.63 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1.5 h 동안 교반하고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 밤새 동안 진공하에 80℃에서 건조시켜 본원에서 상기 염에 대한 다형체 형태 B로서 정의된 고체 형태로 표제 염(20.5 g, 94%)을 수득하였다.
절차 2: 50℃에서 아세톤(45.5 mL) 및 물(4.55 mL) 중 N-[2-[2-디메틸아미노에틸(메틸)아미노]-4-메톡시-5-[[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노]페닐]프로프-2-엔아미드(실시예 28, 5 g, 9.11 mmol)의 교반된 용액에 아세톤(4.55 mL) 중의 용액으로서 메탄 메탄술폰산(0.893 g, 9.11 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1.5 h 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 80℃에서 밤새 동안 진공하에 건조시켜 본원에서 상기 염에 대한 다형체 형태 B로서 정의된 고체 형태로 표제 염(4.9 g, 94%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00043
절차 3: N-(2-{2-디메틸아미노에틸-메틸아미노}-4-메톡시-5-{[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)프로프-2-엔아미드 메실레이트 염의 다형체 형태 A를 ~50 mg 규모로 상기 기술된 바와 유사한 방식에 따라 제조하되, 단, 예외적으로, 용매로서 아세토니트릴을 사용하였다. 구체적으로, ~9.6 mg의 메탄술폰산을 최소 부피의 아세토니트릴 중에 용해시켰다. ~50 mg의 N-(2-{2-디메틸아미노-에틸-메틸아미노}-4-메톡시-5-{[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-프로프-2-엔아미드 또한 최소 부피의 아세토니트릴 중에 용해시킨 후, 생성된 용액을 메탄술폰산 용액에 첨가하였다. 첨가시 고체가 형성되었다. 상기 고체를 여과에 의해 수집하고, 대기 건조시킨 후, 분석하였다. 본 실험에서 제조된 특정 고체 형태를 상기 염에 대한 다형체 형태 A로서 지정하였다.
실시예 29: N -(5-{[5-시아노-4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}-2- {2-디메틸아미노에틸-메틸아미노}-4-메톡시페닐)프로프-2-엔아미드
0℃에서 CH2Cl2(1 mL) 중의 아크릴로일 클로라이드(0.035 mL, 0.44 mmol) 용액을 CH2Cl2(3 mL) 중의 2-{[5-아미노-4-(2-디메틸아미노에틸-메틸아미노)-2-메톡시페닐]-아미노}-4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-5-카르보니트릴(중간체 102, 171 mg, 0.36 mmol) 및 DIPEA(0.120 mL, 0.73 mmol)의 혼합물에 첨가한 후, 혼합물을 0℃에서 1 h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 포화 NaHCO3, 및 이어서 물로 2회에 걸쳐 세척한 후, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 0-5% 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(68 mg, 36%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00044
실시예 30: N -(2-{(3 R )-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일}-4-메톡시-5-{[4-(1-메 틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)프로프-2-엔아미드
CH2Cl2(1 mL) 중 아크릴로일 클로라이드(53.4 mg, 0.59 mmol)의 용액을 CH2Cl2(10 mL) 중 4-[(3R)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-6-메톡시-N-[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]벤젠-1,3-디아민(중간체 103, 270 mg, 0.59 mmol) 및 DIPEA(0.112 mL, 0.65 mmol)의 교반된 혼합물에 적가하고, 이를 얼음/물 배쓰에서 냉각하였다. 혼합물을 1.5 h 동안 교반한 후, CH2Cl2(25 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3(50 mL)으로 세척하였다. 수성 세척액을 CH2Cl2(2 X 25 mL)로 추출하였다. 이어서, 혼합된 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 0-4% 7 N 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하여 디아실화된 물질과 함께 혼합된 표제 화합물을 수득하였다. 상기 물질을 CH2Cl2 중에 용해시키고, 디에틸 에테르로 분쇄하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하고(10 mL), 대기 건조시켜 황색 고체로서 불순 생성물(120 mg)을 수득하였다. 상기 고체를 CH3CN으로부터 결정화시켜 정제함으로써 황색 고체로서 표제 화합물(47 mg, 0.092 mmol, 16%)을 수득하였다. 잔류물 모두를 혼합하고, 진공 하에 농축하고, CH3CN으로부터 결정화하여 황색 고체로서 제2 수득물로서의 표제 화합물(26 mg, 0.051 mmol, 9%)을 수득하였다. 표제 화합물의 총 수율 = 73 mg, 24%;
Figure 112014040048049-pat00045
실시예 31: N- {5-[(5-클로로-4-피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-일피리미딘-2-일)아 미노]-4-메톡시-2-[메틸-(2-모르폴린-4-일에틸)아미노]페닐}프로프-2-엔아미드
N2 하에 -10℃에서 2분 동안에 걸쳐 아크릴로일 클로라이드(0.413 mL, THF 중 1 M, 0.41 mmol)를 THF(5 mL) 중의 N 4 -(5-클로로-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-2-일)-5-메톡시-N 1 -메틸-N 1 -(2-모르폴린-4-일에틸)벤젠-1,2,4-트리아민(중간체 105, 298 mg, 0.59 mmol) 및 DIPEA(0.153 mL, 0.88 mmol)의 슬러리에 적가하고, 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 20분 동안에 걸쳐 r.t.로 가온하였다. 혼합물을 다시 -10℃로 냉각하고, 추가의 아크릴로일 클로라이드(0.103 mL, THF 중 1 M, 0.103 mmol)를 적가하였다. 슬러리를 0℃에서 추가의 10분 동안 교반한 후, 20분 동안에 걸쳐 r.t.로 가온하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 농축하고, 잔류물을 CH2Cl2(5 mL) 중에 용해시켰다. 상기 용액을 포화 NaHCO3(2 mL)으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 1.5-7% 7 N 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하여 검을 수득하였다. 이 검을 EtOAc(1 mL) 중에 용해시키고, 오일 성분이 제거될 때까지 디에틸 에테르(~1 mL)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 3일 동안 교반하고, 여과하고, 흡인에 의해 수집된 고체를 건조시켜 크림색 결정질 고체로서 표제 화합물(193 mg, 59%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00046
실시예 32: N- (5-{[5-클로로-4-피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-일피리미딘-2-일]아 미노}-4-메톡시-2-{메틸-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]아미노}페닐)프로프-2-엔아미드
N2 하에 CH2Cl2(1 mL) 중의 아크릴로일 클로라이드(0.028 mL, 0.35 mmol) 용액을 CH2Cl2(2.5 mL) 중의 N 4 -(5-클로로-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-2-일)-5-메톡시-N 1 -메틸-N 1 -[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]벤젠-1,2,4-트리아민(중간체 107, 0.174 g, 0.33 mmol)의 교반된 혼합물에 적가하였다. 이어서, 혼합물을 r.t.에서 1 h 동안 교반한 후, CH2Cl2(25mL)로 희석하였다. 상기 용액을 포화 NaHCO3(25 mL)으로 세척하고, 수성 세척액을 CH2Cl2(20 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 0-8% CH3OH로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하여 베이지색 폼으로서 표제 화합물(0.12 g, 63%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00047
실시예 33: N- (4-메톡시-5-{[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}-2- {4-메틸피페라진-1-일}페닐)프로프-2-엔아미드
CH2Cl2(1 mL) 중의 아크릴로일 클로라이드(58.4 mg, 0.64 mmol)의 용액을 CH2Cl2(20 mL) 중의 4-메톡시-N'-[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]-6-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠-1,3-디아민(중간체 110, 286 mg, 0.64 mmol) 및 DIPEA(0.134 mL, 0.77 mmol)의 혼합물에 적가하고, 이를 얼음/물 배쓰에서 냉각하였다. 혼합물을 0℃에서 1.5 h 동안 교반하였다. 추가의 DIPEA(30 ㎕)를 첨가한 후, 추가의 아크릴로일 클로라이드(20 mg)를 CH2Cl2(1 mL) 중의 용액으로 적가하였다. 상기 혼합물을 2 h 동안 교반한 후, CH2Cl2(50 mL)로 희석하였다. 상기 용액을 포화 NaHCO3 용액(2 X 25 mL)로 세척한 후, 혼합된 수성 세척액을 CH2Cl2(2 X 25 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기 용액을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. 생성된 검을 디에틸 에테르로 분쇄하여 고체를 수득하고, 이를 여과에 의해 수집하고, 진공 건조시켰다. CH2Cl2 중 0-8% 7 N 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하고, 디에틸 에테르로 분쇄한 후, (몇방울의 CH3OH를 포함하는) 연한 회색 고체로서 표제 화합물(55 mg, 17%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00048
실시예 34: N- (5-{[5-클로로-4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}-2- {3-디메틸아미노아제티딘-1-일}-4-메톡시페닐)프로프-2-엔아미드
CH2Cl2(0.5 mL) 중의 아크릴로일 클로라이드(0.049 mL, 0.60 mmol) 용액을 CH2Cl2(9 mL) 중의 N-[5-클로로-4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]-4-(3-디메틸아미노아제티딘-1-일)-6-메톡시벤젠-1,3-디아민(중간체 112, 260 mg, 0.54 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 상기 혼합물을 1 h 동안 교반한 후, SCX 칼럼 상에 로딩하였다. 칼럼을 CH3OH로 세척하고, 이어서, 2 M 메탄올성 암모니아를 사용하여 원하는 생성물을 칼럼으로부터 용리시켰다. 적절한 분획을 진공 하에 농축하여 갈색 검을 수득하였다. (1% 진한 수성 암모니아를 함유하는) CH2Cl2 중 1-10% CH3OH로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하고, 2 min 동안 초음파 배쓰를 사용하여 CH3OH(0.5 mL)로 분쇄한 후, 황색 고체로서 표제 화합물(214 mg, 74%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00049
실시예 35: N- (2-{3-디메틸아미노아제티딘-1-일}-4-메톡시-5-{[5-메틸-4-(1- 메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)프로프-2-엔아미드
CH2Cl2(1 mL) 중의 아크릴로일 클로라이드(0.024 mL, 0.30 mmol) 용액을 CH2Cl2(5 mL) 중의 4-(3-디메틸아미노아제티딘-1-일)-6-메톡시-N-[5-메틸-4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]벤젠-1,3-디아민(중간체 114, 130 mg, 0.28 mmol)의 교반된 용액에 적가하고, 이를 얼음/염수 배쓰 중에서 대략 0℃로 냉각하였다. 혼합물을 1 h 동안 교반하고, CH2Cl2(50 mL) 및 CH3OH로 희석하였다(형성된 현탁액이 완전하게 용해되도록 희석하였다). 이어서, 상기 용액을 물(10 mL)로 희석된 포화 NaHCO3(100 mL)으로 세척하였다. 이어서, 수성 세척액을 CH2Cl2(2 X 50 mL)로 추출하고, 혼합된 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 0-5% 7 N 메탄올성 암모니아로 용리시키면서, FCC에 의해 정제하여 암갈색 고체를 수득하였다. 상기 고체를 CH3CN 중에서 가열하고, 진공 여과에 의해 분리시켜 연한 갈색 고체로서 표제 화합물(45 mg, 31%)을 수득하였다. 모액을 진공 하에 농축하고, 또한 암갈색 고체로서 제2 뱃치로서의 표제 화합물(30 mg, 21%)을 보유하였다. 표제 화합물의 총 수율 = 75 mg, 52%;
Figure 112014040048049-pat00050
실시예 36: N- (2-{3-디메틸아미노아제티딘-1-일}-4-메톡시-5-{[4-(1-메틸인 돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)프로프-2-엔아미드
CH2Cl2(1 mL) 중의 아크릴로일 클로라이드(0.044 mL, 0.54 mmol) 용액을 CH2Cl2(5 mL) 중의 4-(3-디메틸아미노아제티딘-1-일)-6-메톡시-N-[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]벤젠-1,3-디아민(중간체 116, 240 mg, 0.54 mmol) 및 DIPEA(0.104 mL, 0.60 mmol)의 혼합물에 적가하고, 이를 얼음/물 배쓰에서 냉각하였다. 혼합물을 1 h 동안 교반한 후, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 0-2% 7 N 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하고, 디에틸 에테르로 분쇄하고, 생성된 고체를 소량의 CH3OH로 세척한 후, 황색 고체로서 표제 화합물(38 mg, 14%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00051
실시예 37: N- (5-{[5-클로로-4-(1 H -인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}-2-{3- 디메틸아미노아제티딘-1-일}-4-메톡시페닐)프로프-2-엔아미드
CH2Cl2(1 mL) 중의 아크릴로일 클로라이드(0.057 mL, 0.70 mmol)의 용액을 CH2Cl2(40 mL) 중의 N-[5-클로로-4-(1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일]-4-(3-디메틸아미노아제티딘-1-일)-6-메톡시벤젠-1,3-디아민(중간체 118, 310 mg, 0.67 mmol) 및 DIPEA(0.127 mL, 0.73 mmol)의 교반된 용액에 적가하고, 이를 얼음/물 배쓰 중에서 0℃로 냉각하였다. 혼합물을 얼음/물 배쓰 중에서 1 h 동안 교반한 후, r.t.로 가온하였다. 이어서, 혼합물을 r.t.로 18 h 동안 유지한 후, CH2Cl2(100 mL)로 희석하였다. 이어서, 상기 용액을 포화 NaHCO3(200 mL)으로 세척하고, 수성 세척액을 CH2Cl2(2 X 100 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 0-5% 7 N 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하여 연한 황색 고체로서, 불순물과 함께 표제 화합물(172 mg, 50%)을 수득하였다. 상기 물질 중 120 mg을 CH3CN으로부터 결정화하여 정제함으로써 황색 고체로서 표제 화합물(85 mg, 0.164 mmol)을 수득하였으며, NMR 분석 결과, 불순물에 대한 증거는 없었다. 결정화로부터 얻은 모액, 및 (75:25의 생성물:출발 물질의 혼합물을 함유하는) FCC로부터 얻은 추가의 불순 분획을 혼합하고, 진공 하에 농축하고, CH3CN으로부터 결정화하여 정제함으로써 황갈색 고체로서 추가의 표제 화합물(40 mg, 12%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00052
실시예 38: N- {5-[(5-시아노-4-피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-일피리미딘-2-일)아 미노]-2-[(3R)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-4-메톡시페닐}프로프-2-엔아미드
CH2Cl2(1 mL) 중의 아크릴로일 클로라이드(0.027 mL, 0.33 mmol) 용액을 CH2Cl2(10 mL) 중의 2-({5-아미노-4-[(3R)-3-(디메틸아민)피롤리딘-1-일]-2-메톡시페닐}아미노)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-5-카르보니트릴(중간체 120, 155 mg, 0.33 mmol) 및 DIPEA(0.063 mL, 0.36 mmol)의 혼합물에 적가하고, 이를 얼음/물 배쓰에서 냉각하였다. 혼합물을 2 h 동안 교반한 후, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 2% 7 N 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하여 폼을 수득하였다. CH3OH/CH2Cl2 혼합물로부터 농축하여 고체를 수득하고, 디에틸 에테르 중에서 분해하고, 여과에 의해 수집하여 황색 고체로서 표제 화합물(95 mg, 55%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00053
실시예 39: N- {5-[(5-시아노-4-피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-일피리미딘-2-일)아 미노]-2-[2-디메틸아미노에틸-메틸아미노]-4-메톡시페닐}프로프-2-엔아미드
아크릴로일 클로라이드(0.087 mL, 1M, THF, 0.09 mmol) 용액을 THF(5 mL) 중의 2-{[5-아미노-4-(2-디메틸아미노에틸-메틸아미노)-2-메톡시페닐]-아미노}-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-5-카르보니트릴(중간체 121, 0.036 g, 0.08 mmol) 및 DIPEA(0.017 mL, 0.09 mmol)의 혼합물에 적가하고, 이를 0℃로 냉각하였다. 혼합물을 0℃에서 3 h 동안 교반한 후, 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 0-20% CH3OH로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하여 DIPEA의 히드로클로라이드 염을 함유하는 것으로 보이는 미정제 생성물을 수득하였다. 물질을 CH2Cl2(10 mL) 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3 용액(10 mL)과 함께 교반하였다. 상을 분리하고, 유기 용액을 진공 하에 농축하여 황색 검으로서 표제 화합물(24 mg, 60%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00054
실시예 40: N- {5-[(5-시아노-4-피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-일피리미딘-2-일)아 미노]-2-[3-디메틸아미노아제티딘-1-일]-4-메톡시페닐}프로프-2-엔아미드
CH2Cl2(1 mL) 중의 아크릴로일 클로라이드(0.025 mL, 0.31 mmol) 용액을 CH2Cl2(15 mL) 중의 2-{[5-아미노-4-(3-디메틸아미노아제티딘-1-일)-2-메톡시페닐]아미노}-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-5-카르보니트릴(중간체 122, 136 mg, 0.30 mmol)의 교반된 용액에 적가하고, 이를 얼음 배쓰 중에서 대략 0℃로 냉각하였다. 혼합물을 1 h 동안 교반한 후, CH2Cl2(50 mL) 및 메탄올로 희석하였다(희석하여 현탁액을 완전하게 용해시켰다). 이어서, 상기 용액을, 물(10 mL)로 희석된 포화 NaHCO3(100 mL)으로 세척하였다. 이어서, 수성 세척액을 CH2Cl2(2 X 50 mL)로 추출하고, 혼합된 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 0-5% 7 N 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(136 mg, 89%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00055
실시예 41: N -(2-{(3a R ,6a R )-5-메틸-2,3,3a,4,6,6a-헥사히드로피롤로[3,4- b ] 피롤-1-일}-4-메톡시-5-{[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)프로프-2-엔아미드
THF(1 mL) 중 아크릴로일 클로라이드(41.3 mg, 0.46 mmol)를 THF(3 mL) 중 4-[(3aR,6aR)-5-메틸-2,3,3a,4,6,6a-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1-일]-6-메톡시-N-[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]벤젠-1,3-디아민(중간체 123, 195 mg, 0.42 mmol)의 교반된 용액에 적가하고, 이를 얼음/메탄올 배쓰 중에서 대략 -15℃로 냉각하였다. 아크릴로일 클로라이드를 천천히 첨가한 후, 침전물이 즉시 형성되었다. 혼합물을 0℃로 점진적으로 가온하면서, 1 h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 CH2Cl2(50 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3(50 mL)으로 세척하였다. 생성된 수성 용액을 CH2Cl2(2 X 25 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 실리카 상에서 농축시켰다. CH2Cl2 중 0-5% 7 N 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하고, 적절한 분획을 진공 하에 농축한 후, 미정제 고체 생성물을 수득하였다. 상기 고체를 최소량의 뜨거운 CH2Cl2 중에 용해시키고, 디에틸 에테르로 분쇄하여 백색 고체로서 표제 화합물(115 mg, 53%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00056
실시예 42: N -(2-{2-디메틸아미노에틸-메틸아미노}-4-메톡시-5-{[4- (4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)프로프-2-엔아미드
CH2Cl2(5 mL) 중의 아크릴로일 클로라이드(0.354 mL, 4.35 mmol) 용액을 CH2Cl2(100 mL) 중의 N 1-(2-디메틸아미노에틸)-5-메톡시-N 1-메틸-N 4-[4-(4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일]벤젠-1,2,4-트리아민(중간체 125, 1.9 g, 4.35 mmol)의 혼합물에 적가하고, 이를 얼음/물 배쓰에서 냉각하였다. 생성된 혼합물을 1 h 동안 교반한 후, 포화 NaHCO3으로 세척하였다. 생성된 유기 용액을 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 1.5% 7 N 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하여 오일로서 표제 화합물(1.069 g, 50%)을 수득하고, 이를 방치한 결과, 결정화되었고, 이로써 크림색 결정질 고체를 수득하였다. FCC로부터의, 갈색을 띠는 일부의 후기 분획을 농축하고, 다시 크로마토그래피하여 연한 갈색 오일로서 추가의 표제 화합물(334 mg, 16%)을 수득하고, 이를 방치한 결과, 결정화되었고, 이로써 황갈색 결정질 고체를 수득하였다. 총 수율: 1.403 g, 66%;
Figure 112014040048049-pat00057
실시예 43: N -(2-{(3a R ,6a R )-5-메틸-2,3,3a,4,6,6a-헥사히드로피롤로[3,4- b ] 피롤-1-일}-4-메톡시-5-{[4-(4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)프로프-2-엔아미드
THF(1 mL) 중의 아크릴로일 클로라이드(26 mg, 0.29 mmol) 용액을 THF(3 mL) 중의 4-[(3aR,6aR)-5-메틸-2,3,3a,4,6,6a-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1-일]-6-메톡시-N-[4-(4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일]벤젠-1,3-디아민(중간체 132, 120 mg, 0.26 mmol)의 교반된 용액에 적가하고, 이를 얼음//메탄올 배쓰 중에서 대략 -15℃로 냉각하였다. 혼합물을 1 h 동안 교반한 후, 점진적으로 0℃로 가온하였다. 이어서, 혼합물을 CH2Cl2(50 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3(50 mL)으로 세척하였다. 생성된 수성 세척액을 추가로 CH2Cl2(2 X 25 mL)로 추출한 후, 혼합된 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 실리카 상에서 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 0-5% 7 N 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 부분 정제하고, 불순 생성물을 함유하는 분획을 혼합하고, 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 0-2% 7 N 메탄올성 암모니아로 용리시키고, 이어서, CH2Cl2 중 0-3% CH3OH로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하여 크림색 폼으로서 표제 화합물(19 mg, 14%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00058
실시예 44: N -(2-{(3 R )-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일}-4-메톡시-5-{[4- (4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)프로프-2-엔아미드
CH2Cl2(1 mL) 중의 아크릴로일 클로라이드(32 mg, 0.36 mmol)의 용액을 CH2Cl2(15 mL) 중의 4-[(3R)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-6-메톡시-N-[4-(4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일]벤젠-1,3-디아민(중간체 134, 152 mg, 0.34 mmol)의 교반된 용액에 적가하고, 이를 얼음/물 배쓰에서 냉각하였다. 용액을 얼음 배쓰에 의해 냉각시키면서 10분 동안 교반한 후, r.t.로 가온한 후, 1 h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 포화 NaHCO3, 포화 NaHCO3 및 이어서 염수으로 세척하였다. 이어서, 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 0-5% 7 N 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하고, 디에틸 에테르로 분쇄한 후, 베이지색 고체로서 미정제 생성물(100 mg)을 수득하였다. 이어서, CH3CN(~3 mL)을 미정제 생성물에 첨가하고, 생성된 슬러리를 50℃에서 4 h 동안 교반하였다. r.t.로 냉각시킨 후, 현탁된 고체를 여과에 의해 수집하고, CH3CN으로 세척하고, 45℃에서 밤새 동안 건조시켜 황색 고체로서 표제 화합물(72 mg, 42%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00059
실시예 45: N -(4-메톡시-2-{1-메틸-3,6-디히드로-2 H -피리딘-4-일}-5-{[4- (4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)프로프-2-엔아미드
5분 동안에 걸쳐 CH2Cl2(2 mL) 중의 아크릴로일 클로라이드(30 ㎕, 0.37 mmol)의 용액을 CH2Cl2(5 mL) 중의 4-메톡시-6-(1-메틸-3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일)-N'-[4-(4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일]벤젠-1,3-디아민(중간체 136, 154 mg, 0.36 mmol)에 적가하고, 이를 얼음/CH3OH 배쓰 중에서 냉각하였다. 이어서, 혼합물을 0.5 h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 10% CH3OH/CH2Cl2로 희석하고, 생성된 용액을 포화 NaHCO3으로 세척하고, 건조시킨 후(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 0-10% 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하고, 디에틸 에테르/헵탄으로 분쇄한 후, 연한 황색 고체로서 표제 화합물(104 mg, 60%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00060
실시예 46: N -(2-{3-디메틸아미노아제티딘-1-일}-4-메톡시-5-{[4-(4,5,6,7- 테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)프로프-2-엔아미드
CH2Cl2(1 mL) 중의 아크릴로일 클로라이드(22.5 mg, 0.25 mmol)의 용액을 CH2Cl2(12 mL) 중의 4-(3-디메틸아미노아제티딘-1-일)-6-메톡시-N-[4-(4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일]벤젠-1,3-디아민(중간체 139, 108 mg, 0.25 mmol)의 교반된 용액에 적가하고, 이를 얼음/물 배쓰에서 냉각하였다. 용액을 배쓰 중에서 냉각시키면서 10분 동안 교반한 후, r.t.로 가온하고, 1 h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 포화 NaHCO3, 염수로 세척한 후, 건조시켰다(MgSO4). CH2Cl2 중 0-5% 7 N 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하고, 디에틸 에테르로 분쇄한 후, 갈색 고체로서 표제 화합물(56 mg, 46%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00061
실시예 47: N -(4-메톡시-2-{8-메틸-2,8-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일}-5-{[4- (4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)프로프-2-엔아미드
CH2Cl2(1 mL) 중의 아크릴로일 클로라이드(42 ㎕, 0.52 mmol) 용액을 CH2Cl2(10 mL) 중의 4-메톡시-6-(8-메틸-2,8-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-N'-[4-(4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일]벤젠-1,3-디아민(중간체 141, 240 mg, 0.52 mmol) 및 DIPEA(0.099 mL, 0.57 mmol)에 적가하고, 이를 얼음/물 배쓰에서 냉각하였다. 혼합물을 1 h 동안 교반한 후, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 2% 7 N 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하고, CH3CN로 분쇄한 후, 황색 고체로서 표제 화합물(135 mg, 50%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00062
실시예 48: N -(4-메톡시-2-{1-메틸-3,6-디히드로-2 H -피리딘-4-일}-5-{[4-(1- 메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)프로프-2-엔아미드
5분 동안에 걸쳐 CH2Cl2(2.32 mL) 중의 아크릴로일 클로라이드(37 ㎕, 0.45 mmol)의 용액을 CH2Cl2(5.8 mL) 중의 4-메톡시-6-(1-메틸-3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일)-N'-[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]벤젠-1,3-디아민(중간체 143, 189 mg, 0.43 mmol)에 적가하고, 이를 얼음/CH3OH 배쓰 중에서 냉각하였다. 혼합물을 0.5 h 동안 교반한 후, 10% CH3OH/CH2Cl2로 희석하였다. 생성된 용액을 포화 NaHCO3으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 0-20% CH3OH로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하고, 디에틸 에테르로 분쇄한 후, 연한 황색 고체로서 표제 화합물(67 mg, 32%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00063
실시예 49: N -(4-메톡시-2-{8-메틸-2,8-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일}-5-{[4- (1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)프로프-2-엔아미드
CH2Cl2(1 mL) 중의 아크릴로일 클로라이드(24 ㎕, 0.30 mmol)의 용액을 CH2Cl2(10 mL) 중의 4-메톡시-6-(8-메틸-2,8-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-N'-[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]벤젠-1,3-디아민(중간체 146, 140 mg, 0.30 mmol) 및 DIPEA(57 ㎕, 0.33 mmol)에 적가하고, 이를 얼음/물 배쓰에서 냉각하였다. 혼합물을 1 h 동안 교반한 후, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 2% 7 N 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하고, CH3CN으로 연마한 후, 베이지색 고체로서 표제 화합물(43 mg, 28%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00064
실시예 50: N -(2-{(3 S )-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일}-4-메톡시-5-{[4-(1-메 틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)프로프-2-엔아미드
N2 대기하에 -10℃에서 2분 동안에 걸쳐 아크릴로일 클로라이드 용액(CH2Cl2 중 1M, 0.36 mL, 0.36 mmol)을 CH2Cl2(5 mL) 중의 4-[(3S)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-6-메톡시-N-[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]벤젠-1,3-디아민(중간체 148, 183 mg, 0.40 mmol) 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 20분 동안에 걸쳐 r.t.로 가온하였다. 이어서, 혼합물을 포화 NaHCO3(2 mL)으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 3-25% CH3OH로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하여 오일을 수득하고, 이어서 결정화하였다. 상기 고체를 분쇄하고, EtOAc(3 mL)로 세척하여 연한 황색 고체로서 표제 화합물(67 mg, 33%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00065
실시예 51: N -{4-메톡시-2-[1-메틸-3,6-디히드로-2 H -피리딘-4-일]-5-[(4-피 라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-2-일)아미노]페닐}프로프-2-엔아미드
N2 대기하에 -5℃에서 1분 동안에 걸쳐 아크릴로일 클로라이드(20 ㎕, 0.25 mmol)의 용액을 THF(3 mL) 중 4-메톡시-6-(1-메틸-3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일)-N'-(4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-2-일)벤젠-1,3-디아민(중간체 150, 180 mg, 0.42 mmol) 및 트리에틸아민(73 ㎕, 0.53 mmol)에 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 0.25 h 동안 교반하였다. 반응이 불완전하다고 판단되어, 이에 추가의 아크릴로일 클로라이드(10 ㎕, 0.125 mmol)를 적가하고, 혼합물을 0℃에서 추가의 15분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 몇방울의 CH3OH를 포함하는 CH2Cl2(5 mL) 중에 용해시켰다. 상기 용액을 포화 NaHCO3(2 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 4:1 CH2Cl2-CH3OH로 용리시키면서 1 g 실리카 패드를 통해 여과시켰다. 원하는 생성물을 함유하는 용리제를 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 5-20% CH3OH로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하여 크림색 결정질 고체로서 표제 화합물(31 mg, 14%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00066
실시예 52: N -{2-[(3 R )-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-4-메톡시-5-[(4-피라 졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-2-일)아미노]페닐}프로프-2-엔아미드
10분 동안에 걸쳐 CH2Cl2(4 mL) 중의 아크릴로일 클로라이드(64 ㎕, 0.79 mmol)의 용액을 CH2Cl2(11 mL) 중의 4-[(3R)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-6-메톡시-N-(4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-2-일)벤젠-1,3-디아민(중간체 153, 336 mg, 0.76 mmol)에 적가하고, 이를 얼음/CH3OH 배쓰 중에서 냉각하였다. 혼합물을 0.5 h 동안 교반한 후, 10% CH3OH/CH2Cl2로 희석하였다. 생성된 용액을 포화 NaHCO3으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 0-5% 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하고, 디에틸 에테르로 분쇄한 후, 오렌지색 고체로서 표제 화합물(296 mg, 79%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00067
실시예 53: N -{2-(3-디메틸아미노아제티딘-1-일)-4-메톡시-5-[(4-피라졸 로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-2-일)아미노]페닐}프로프-2-엔아미드
5분 동안에 걸쳐 CH2Cl2(2.77 mL) 중의 아크릴로일 클로라이드(49 ㎕, 0.60 mmol) 용액을 CH2Cl2(8.3 mL) 중의 4-(3-디메틸아미노아제티딘-1-일)-6-메톡시-N-(4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-2-일)벤젠-1,3-디아민(중간체 156, 246 mg, 0.57 mmol)에 적가하고, 이를 얼음/CH3OH 배쓰 중에서 냉각하였다. 혼합물을 0.5 h 동안 교반한 후, 10% CH3OH/CH2Cl2로 희석하였다. 생성된 용액을 포화 NaHCO3으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 0-5% 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하고, 디에틸 에테르로 분쇄한 후, 황색 고체로서 표제 화합물(182 mg, 66%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00068
실시예 54: N -{2-[2-디메틸아미노에틸-메틸아미노]-4-메톡시-5-[(4-피라졸 로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-2-일)아미노]페닐}프로프-2-엔아미드
5분 동안에 걸쳐 CH2Cl2(3.60 mL) 중의 아크릴로일 클로라이드(63 ㎕, 0.78 mmol)의 용액을 CH2Cl2(10.8 mL) 중의 N 1 -(2-디메틸아미노에틸)-5-메톡시-N 1 -메틸-N 4 -(4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-2-일)벤젠-1,2,4-트리아민(중간체 158, 320 mg, 0.74 mmol)에 적가하고, 이를 얼음/CH3OH 배쓰 중에서 냉각하였다. 혼합물을 0.5 h 동안 교반한 후, 10% CH3OH/CH2Cl2로 희석하였다. 생성된 용액을 포화 NaHCO3으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 0-5% 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하고, 디에틸 에테르로 분쇄한 후, 연한 분홍색 고체로서 표제 화합물(228 mg, 63%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00069
실시예 55: N -[2-[(3a R ,6a R )-5-메틸-2,3,3a,4,6,6a-헥사히드로피롤로[3,4- b ] 피롤-1-일]-4-메톡시-5-[(4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-2-일)아미노]페닐]프로프-2-엔아미드
THF(1 mL) 중의 아크릴로일 클로라이드(13 mg, 0.14 mmol) 용액을 THF(3 mL) 중의 4-[(3aR,6aR)-5-메틸-2,3,3a,4,6,6a-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1-일]-6-메톡시-N-(4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-2-일)벤젠-1,3-디아민(중간체 160, 100 mg, 0.13 mmol)의 교반된 용액에 적가하고, 이를 얼음/CH3OH 배쓰 중에서 대략 -15℃로 냉각하였다. 혼합물을 1 h 동안 교반하고, -0℃로 가온하였다. 이어서, 혼합물을 CH2Cl2(50 mL)로 희석하고, 생성된 용액을 포화 NaHCO3(50 mL)으로 세척하였다. 수성 용액을 추가로 CH2Cl2(2 X 25 mL)로 추출하고, 혼합된 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 실리카 상에서 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 0-3.5% 7 N 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 부분 정제하여 표제 화합물 중 일부를 수득하였다. CH2Cl2 중 0-1.5% 7 N 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 추가로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(33 mg, 49%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00070
실시예 56: N -{4-메톡시-2-[8-메틸-2,8-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일]-5-[(4- 피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-2-일)아미노]페닐}프로프-2-엔아미드
10분 동안에 걸쳐 아크릴로일 클로라이드(0.766 mL, 0.77 mmol, CH2Cl2 중 1.0 M) 용액을 CH2Cl2(6 mL) 중의 4-메톡시-6-(8-메틸-2,8-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-N'-(4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-2-일)벤젠-1,3-디아민(중간체 162, 333 mg, 0.73 mmol)에 적가하고, 이를 얼음/CH3OH 배쓰 중에서 냉각하였다. 이어서, 혼합물을 0.5 h 동안 교반한 후, CH2Cl2 중 10% CH3OH로 희석하였다. 생성된 용액을 포화 NaHCO3로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 1-10% 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하고, 디에틸 에테르로 분쇄한 후, 베이지색 고체로서 표제 화합물(193 mg, 52%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00071
실시예 57: N -(2-{(3 R )-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일}-5-{[4-(1 H -인돌-3-일) 피리미딘-2-일]아미노}-4-메톡시페닐)프로프-2-엔아미드
아크릴로일 클로라이드(0.604 mL, CH2Cl2 중 1 M, 0.60 mmol) 용액을 CH2Cl2 (10 mL) 및 10 mL DMA 중 4-[(3R)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-N-[4-(1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일]-6-메톡시벤젠-1,3-디아민(중간체 164, 268 mg, 0.60 mmol)에 적가하고, -5℃로 냉각하였다. 생성된 혼합물을 -5℃에서 1 h 동안 교반한 후, CH2Cl2(100 mL)로 희석하였다. 생성된 용액을 포화 NaHCO3(25 mL), 물(25 mL), 및 이어서 포하 염수(4 X 25 mL)로 세척한 후, 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 0-30% CH3OH로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하여 베이지색 고체로서 표제 화합물(135 mg, 45%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00072
실시예 58: N -(2-[3-디메틸아미노아제티딘-1-일]-5-{[4-(1 H -인돌-3-일)피리 미딘-2-일]아미노}-4-메톡시페닐)프로프-2-엔아미드
아크릴로일 클로라이드(0.522 mL, CH2Cl2 중 1 M, 0.52 mmol) 용액을 CH2Cl2 중의 4-(3-디메틸아미노아제티딘-1-일)-N-[4-(1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일]-6-메톡시-벤젠-1,3-디아민(중간체 166, 224 mg, 0.52 mmol)에 적가한 후, 혼합물을 -5℃에서 1 h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 CH2Cl2 (100 mL)로 희석하고, 생성된 용액을 포화 NaHCO3(25 mL), 물(25 mL), 및 이어서 포화 염수(25 mL)로 세척한 후, 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 0-30% CH3OH로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하여 베이지색 고체로서 표제 화합물(46 mg, 18%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00073
실시예 59: N -(2-[2-디메틸아미노에틸-메틸아미노]-5-{[4-(1 H -인돌-3-일)피 리미딘-2-일]아미노}-4-메톡시페닐)프로프-2-엔아미드
Figure 112014040048049-pat00074
아크릴로일 클로라이드(0.584 mL, CH2Cl2 중 1 M, 0.58 mmol) 용액을 CH2Cl2(10 mL) 중의 N 1 -(2-디메틸아미노에틸)-N 4 -[4-(1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일]-5-메톡시-N 1 -메틸벤젠-1,2,4-트리아민(중간체 168, 252 mg, 0.58 mmol)에 적가한 후, 혼합물을 -5℃에서 1 h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 CH2Cl2(100 mL)로 희석하고, 생성된 용액을 포화 NaHCO3(25 mL), 물(25 mL), 및 이어서 포화 염수(25 mL)로 세척한 후, 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 0-30% CH3OH로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(76 mg, 27%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00075
실시예 60: N -(4-메톡시-5-{[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}-2- [메틸-(2-메틸아미노에틸)아미노]페닐)프로프-2-엔아미드
Figure 112014040048049-pat00076
CH2Cl2(10 mL) 및 TFA(2 mL) 중의 tert-부틸 N-[2-[[5-메톡시-4-[[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노]-2-(프로프-2-에노일아미노)페닐]-메틸아미노]에틸]-N-메틸카르바메이트(중간체 170, 321 mg, 0.55 mmol) 용액을 r.t.에서 0.5 h 동안 교반한 후, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 10% CH3OH/CH2Cl2 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 포화 NaHCO3으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 0-20% CH3OH로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하고, 디에틸 에테르로 분쇄한 후, 표제 화합물(110 mg, 41%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00077
중간체 1: 4-메톡시-6-(1-메틸-3,6-디히드로-2 H -피리딘-4-일)- N' -(5-메틸-4- 피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-2-일)벤젠-1,3-디아민
에탄올(10.5 mL) 및 물(3.50 mL) 중의 N-[2-메톡시-4-(1-메틸-3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일)-5-니트로페닐]-5-메틸-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-2-아민(중간체 2, 279 mg, 0.59 mmol), 철(198 mg, 3.55 mmol) 및 NH4Cl(22.16 mg, 0.41 mmol)의 혼합물을 0.75 h 동안 환류 가열하였다. 이어서, 추가의 NH4Cl(22.16 mg, 0.41 mmol) 및 철(198 mg, 3.55 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가의 1.5 h 동안 환류 가열하였다. 이어서, 혼합물을 냉각하고, 여과하고, 여과액을 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 2-10% 7 N 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하고, THF로 분쇄하고, 생성된 고체를 디에틸 에테르로 세척한 후, 베이지색 결정질 고체로서 표제 화합물(150 mg, 57%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00078
중간체 2: N -[2-메톡시-4-(1-메틸-3,6-디히드로-2 H -피리딘-4-일)-5-니트로- 페닐]-5-메틸-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-2-아민
N2 하에 30 h 동안 환류에서 3-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘(중간체 5, 271 mg, 1.00 mmol), p-톨루엔 술폰산 일수화물(271 mg, 1.43 mmol) 및 2-메톡시-4-(1-메틸-3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일)-5-니트로아닐린(중간체 3, 250 mg, 0.95 mmol)의 용액을 2-펜탄올(12 mL) 중에서 가열하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 농축하고, 잔류물을 CH3OH 중에 용해시켰다. 7 M 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 이온 교환 크로마토그래피(SCX 칼럼)에 의해 정제하고, CH3CN으로 분쇄한 후, 오렌지색 분말로서 표제 화합물(283 mg, 63%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00079
중간체 3　: 2-메톡시-4-(1-메틸-3,6-디히드로-2 H -피리딘-4-일)-5-니트로아 닐린
4-브로모-2-메톡시-5-니트로아닐린(중간체 4, 1.112 g, 4.5 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘(1.004 g, 4.50 mmol) 및 K2CO3(2.488 g, 18.00 mmol)의 혼합물을 1,4-디옥산(20 mL) 및 물(5 mL) 중에서 교반하였다. 혼합물을 0.25 h 동안 N2로 정화시켰다. 이어서, 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0)(0.052 g, 0.05 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2 h 동안 환류 가열하였다. 이어서, 혼합물을 냉각하고, 여과하고, 여과액을 진공 하에 농축하여 수성 혼합물을 수득하였다. 상기 혼합물을 EtOAc 및 물 중에 용해시키고, 상을 분리하였다. 수성 용액을 EtOAc로 추출하였다. 이어서, 혼합된 유기 용액을 2 M HCl(40 mL)로 2회에 걸쳐 추출하였다. 수성 용액을 2 M Na2CO3(50 mL)으로 염기성으로 만들고, EtOAc(3 X 40 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2 및 2 N 메탄올성 암모니아(10:1, 10 mL)의 혼합물 중에 용해시키고, 용액을 실리카 플러그를 통해 여과시켰다. 여과액을 진공 하에 농축하여 오일을 수득한 후, 이어서 결정화하였다. 이소헥산 및 디에틸 에테르(1:1, 5 mL)로 분쇄하고, 여과에 의해 생성된 고체를 수집하여 황색 결정질 고체로서 표제 화합물(1.093 g, 92%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00080
중간체 4: 4-브로모-2-메톡시-5-니트로아닐린
98% 황산(13 mL)을 얼음(2 g)에 조심스럽게 첨가하여 85% 황산을 제조하였다. 10분 동안에 걸쳐 구아니딘 니트레이트(1.221 g, 10.00 mmol)를 85% 황산(15.68 mL, 250.00 mmol) 중 4-브로모-2-메톡시아닐린(2.020 g, 10 mmol)의 냉각된(0-5℃) 혼합물에 소량씩 첨가하였다. 생성된 암청색 혼합물을 0-5℃에서 0.75 h 동안 교반한 후, 50% aq.의 NaOH(40 mL) 및 얼음(120 g)의 잘 교반된 혼합물에 매우 천천히 부었다. 오렌지색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물(4 X 50 mL)로 세척하고, 대기 건조시켰다. 상기 물질을 디에틸 에테르(100 mL) 중에 용해시키고, 실리카 플러그를 통해 여과하였다. 생성된 용액을 이소헥산으로 희석하고, 디에틸 에테르/이소헥산으로부터 증발 결정화에 의해 정제하여 오렌지색 결정질 고체로서 표제 화합물(1.821 g, 74%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00081
중간체 5: 3-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)피라졸로[1,5 -a ]피리딘
r.t.에서 K2CO3(10.60 g, 76.68 mmol)을 DMF(40 mL) 중의 4-[(E)-2-부톡시에테닐]-2-클로로-5-메틸피리미딘(중간체 6, 6.95 g, 30.67 mmol) 및 1-아미노피리디늄 요오다이드(9.19 g, 41.40 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 암청색 현탁액을 r.t.에서 3일 동안 교반한 후(이 시간 동안 진홍색으로 되었음), 110℃에서 3 h 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 냉각하고, 소량의 CH2Cl2를 포함하는 EtOAc(100 mL)로 희석하였다. 상기 용액을 물(100 mL)로 세척하고, 수성 세척액을 EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기 용액을 물(4 X 100 mL), 및 포화 염수(50 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 THF(100 mL) 중에 용해시키고, 30 g 실리카 패드를 통해 여과시켰다. 용리된 용액을 진공 하에 농축하고, 잔류물을 -70℃의 CH3OH로 세척하여 베이지색 결정질 고체로서 표제 화합물(2.223 g, 30%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00082
중간체 6: 4-[( E )-2-부톡시에테닐]-2-클로로-5-메틸피리미딘
N2 하에 디아세톡시팔라듐(0.482 g, 2.15 mmol) 1분량을 탈기된 폴리에틸렌 글리콜 200(25 mL) 중의 1-(비닐옥시)부탄(11.91 mL, 92.02 mmol), 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘(5 g, 30.67 mmol) 및 트리에틸아민(4.51 mL, 32.21 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 18 h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 냉각하고, 디에틸 에테르(3 X 75 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 헵탄(115 mL)으로 희석하고, 2:1 디에틸 에테르/헵탄으로 용리시키면서 75 g 실리카 플러그를 통해 여과하여 황색 오일로서 표제 화합물(8.62 g, 124%)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다;
Figure 112014040048049-pat00083
중간체 7: N' -[5-클로로-4-(1 H -인돌-3-일)피리미딘-2-일]-4-메톡시-6-(1-메 틸-3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일)벤젠-1,3-디아민
N2 하에 r.t.에서 NaOH(2 M, 1.488 mL, 2.98 mmol) 1분량을 CH3OH(6 mL) 중 N'-{4-[1-(벤젠술포닐)인돌-3-일]-5-클로로피리미딘-2-일}-4-메톡시-6-(1-메틸-3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일)벤젠-1,3-디아민(중간체 8, 283 mg, 0.47 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 용액을 0.5 h 동안 환류 교반하였다. 이어서, 드라이아이스를 첨가하고, 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 CH2Cl2/CH3OH(4:1, 20 mL)로 분쇄하고, 여과하고, 여과액을 진공 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. CH2Cl2 중 2-10% 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하여 연한 황색 분말로서 표제 화합물(102 mg, 47%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00084
중간체 8: N' -{4-[1-(벤젠술포닐)인돌-3-일]-5-클로로피리미딘-2-일}-4-메톡 시-6-(1-메틸-3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일)벤젠-1,3-디아민
에탄올(9 mL) 및 물(3 mL) 중 4-[1-(벤젠술포닐)인돌-3-일]-5-클로로-N-[2-메톡시-4-(1-메틸-3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일)-5-니트로페닐]피리미딘-2-아민(중간체 9, 349 mg, 0.47 mmol), 철(157 mg, 2.82 mmol) 및 NH4Cl(17.60 mg, 0.33 mmol)의 혼합물을 1.5 h 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 진공 하에 농축하였다. 이어서, CH2Cl2(20 mL) 및 CH3OH(2 mL)를 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 여과하였다. 유기 용액을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하여 녹색 폼으로서 표제 화합물(396 mg, 140%)을 수득하고, 추가의 정제 없이 사용하였다. m/z: ES+ MH+ 601.
중간체 9: 4-[1-(벤젠술포닐)인돌-3-일]-5-클로로- N- [2-메톡시-4-(1-메틸- 3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일)-5-니트로페닐]피리미딘-2-아민
2-펜탄올(12 mL) 중에서 1-(벤젠술포닐)-3-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)인돌(중간체 10, 384 mg, 0.95 mmol), p-톨루엔 술폰산 일수화물(271 mg, 1.43 mmol) 및 2-메톡시-4-(1-메틸-3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일)-5-니트로아닐린(중간체 3, 250 mg, 0.95 mmol)의 혼합물을 N2 하에 24 h 동안 환류 가열하였다. 이어서, 추가의 p-톨루엔 술폰산 일수화물(0.090 g, 0.48 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가의 6 h 동안 환류 가열하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 CH2Cl2, CH3OH 및 EtOAc(10 mL, 3 mL 및 3 mL)의 혼합물 중에 용해시켰다. 상기 용액을 실리카 상에서 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 4-10% CH3OH로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하여 황색 폼으로서 표제 화합물(415 mg, 56%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00085
중간체 10: 1-(벤젠술포닐)-3-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)인돌
N2 하에 r.t.에서 2분 동안에 걸쳐 나트륨 tert-부톡사이드(529 mg, 5.50 mmol)를 DMF(30 mL) 중의 3-(2,5-디클로로-피리미딘-4-일)-1H-인돌(중간체 11, 1.321 g, 5.0 mmol) 및 벤젠술포닐 클로라이드(0.645 mL, 5.00 mmol)의 혼합물에 소량씩 첨가하였다. 생성된 용액을 r.t.에서 1 h 동안 교반하였다. 추가의 벤젠술포닐 클로라이드(0.064 mL, 0.50 mmol) 및 나트륨 tert-부톡사이드(0.053 g, 0.055 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 r.t.에서 추가의 0.25 h 동안 교반하였다. CH3OH(6 mL)를 첨가하여 반응을 켄칭하고, pH가 7이 될 때까지 고체 CO2 펠릿을 첨가하여 중화시켰다. 이어서, 진공에서 용매를 제거하고, 생성된 잔류물을 CH2Cl2(100 mL) 중에 용해시켰다. 상기 용액을 20 g 실리카 패드를 통해 여과하고, 용리된 용액을 이소헥산(50 mL)으로 희석하였다. 상기 용액을 진공 하에 농축하여 70 mL 부피를 수득한 후, 냉각하였다. 생성된 결정질 침전물을 여과에 의해 수집하고, 이소헥산/CH2Cl2 (4:1, 50 mL)로 세척하고, 흡인에 의해 건조시켜 회백색 결정질 고체로서 표제 화합물(923 mg, 46%)을 수득하고, 추가의 정제 없이 사용하였다;
Figure 112014040048049-pat00086
중간체 11: 3-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)-1 H -인돌
0℃에서 10분 동안에 걸쳐 CH3MgBr(2-메틸테트라히드로푸란 중 3.2 M, 3.37 mL, 10.79 mmol)을 THF(6 mL) 중의 인돌(1.28 g, 10.79 mmol) 용액에 적가하였다. 이어서, 용액을 0-2℃에서 0.5 h 동안 교반하였다. 이어서, 2,4,5-트리클로로피리미딘(1 g, 5.40 mmol)을 적가하자 황색 용액이 생성되었다. 얼음 배쓰를 제거한 후, 용액을 r.t.에서 1 h 동안 교반하자 적색 용액이 생성되었다. 혼합물을 60℃로 가열한 후, 60℃에서 1.5 h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 r.t.로 냉각하고, 아세트산(634 ㎕, 11.06 mmol)을 적가하였다. 물(9.90 mL) 및 THF(2 mL)를 첨가한 후, 혼합물을 60℃에서 20분 동안 교반하자, 2상 용액이 생성되었다. 층을 분리하고, 헵탄(11 mL)을 유기 용액에 첨가하자 고체가 결정화되었다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 헵탄(2 mL)으로 세척하고, 진공 오븐에서 건조시켜 황색 고체로서 표제 화합물(1.015 g, 66%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00087
중간체 12: N' -[4-(1 H -인돌-3-일)-5-메틸피리미딘-2-일]-4-메톡시-6-(4-메틸 피페라진-1-일)벤젠-1,3-디아민
2 h 동안 4-(1H-인돌-3-일)-N-[2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5-니트로페닐]-5-메틸피리미딘-2-아민(중간체 13, 157 mg, 0.33 mmol), 철(111 mg, 1.99 mmol) 및 NH4Cl(12.41 mg, 0.23 mmol)의 혼합물을 에탄올(6 mL) 및 물(2 mL) 중에서 환류 가열하였다. 이어서, 혼합물을 냉각하고, 진공 하에 농축하여 진한 슬러리를 수득하였다. 이어서, CH2Cl2(100 mL) 및 CH3OH(10 mL)를 첨가하고, 혼합물을 0.25 h 동안 교반한 후, 여과하였다. 필터 케이크를 CH2Cl2(50 mL) 및 CH3OH(5 mL)로 세척하고, 혼합된 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 1-5% 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하여 연한 황색 건조 필름으로서 표제 화합물(113 mg, 77%)을 수득하였다. m/z: ES+ MH+ 444.53.
중간체 13: 4-(1 H -인돌-3-일)- N- [2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5-니트 로페닐]-5-메틸피리미딘-2-아민
120℃에서 24 h 동안 2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5-니트로아닐린(중간체 14, 204 mg, 0.77 mmol), p-톨루엔 술폰산 일수화물(291 mg, 1.53 mmol) 및 3-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-인돌(중간체 17, 192 mg, 0.77 mmol)의 혼합물을 2-펜탄올(15 mL) 중에서 가열하자 암갈색 현탁액이 생성되었다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 CH2Cl2 및 CH3OH(50 mL 및 5 mL)의 혼합물 중에 용해시키고, 상기 용액을 실리카 상에서 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 1-5% 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하여 오렌지색 검으로서 표제 화합물(157 mg, 43%)을 수득하였다. m/z: ES+ MH+ 474.24.
중간체 14: 2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5-니트로아닐린
tert-부틸 N-[2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5-니트로페닐]카르바메이트(중간체 15, 1.4 g, 3.82 mmol)를 CH2Cl2(20 mL) 중에 용해시키고, TFA(5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 r.t.에서 2 h 동안 교반한 후, 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 CH3OH 중에 용해시키고, SCX 칼럼 상에 흡착시키고, CH3OH로 세척하고, 메탄올성 암모니아로 용리시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 혼합하고, 농축시켰다. CH2Cl2 중 1.5% 7 N 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하여 오렌지색 오일로서 표제 화합물(0.6 g, 59%)을 수득하고, 방치시 결정화되었다;
Figure 112014040048049-pat00088
중간체 15: tert -부틸 N- [2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5-니트로페닐] 카르바메이트
2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5-니트로벤조산(중간체 16, 1.5 g, 5.08 mmol)을 t-부탄올(20 mL) 및 DIPEA(1.318 mL, 7.62 mmol)의 혼합물 중에 현탁시킨 후, 디페닐포스포릴 아지드(1.642 mL, 7.62 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 2 h 동안 환류 가열하였다. 이어서, 혼합물을 냉각하고, 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 2% 7 N 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하여 오렌지색 오일로서 표제 화합물(1.45 g, 78%)을 수득하고, 방치시 결정화되었다;
Figure 112014040048049-pat00089
중간체 16: 2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5-니트로벤조산
1-메틸피페라진(0.962 mL, 8.67 mmol)을 물(5 mL) 중 2-메톡시-4,5-디니트로벤조산(2.0 g, 8.26 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 1.5 h 동안, 이어서, 75℃에서 3 h 동안 가열하였다. 추가의 0.5 당량의 1-메틸피페라진을 첨가하고, 혼합물을 밤새 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 냉각하고, 방치하였다. 결정질 고체가 형성되었고, 이를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척한 후, 필터 상에서 건조시켜 황색 결정질 고체로서 표제 화합물(1.87 g, 77%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00090
중간체 17: 3-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)-1 H -인돌
0℃에서 10분 동안에 걸쳐 CH3MgBr(2-메틸테트라히드로푸란 중 3.2 M, 3.76 mL, 12.02 mmol)을 THF(4.9 mL) 중의 인돌(1.42 g, 12.02 mmol) 용액에 적가하였다. 이어서, 용액을 0-2℃에서 0.5 h 동안 교반하였다. 이어서, THF(3 mL) 중의 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘(1 g, 6.01 mmol) 용액을 상기 용액에 적가하였다. 이어서, 얼음 배쓰를 제거한 후, 용액을 r.t.에서 1 h 동안, 이어서, 60℃에서 21 h 동안 교반하였다. 계속 60℃에서 유지시키면서, 아세트산(708 ㎕, 12.32 mmoles)을 적가한 후, 물(10 mL)을 적가하였다. 생성된 2상 현탁액을 60℃에서 0.5 h 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물(5 mL)로 세척하고, 진공 오븐에서 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물(805 mg, 50%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00091
중간체 18: N- (5-클로로-4-피라졸로[1,5 -a ]피리딘-3-일피리미딘-2-일)-4- [(3R)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-6-메톡시벤젠-1,3-디아민
1.5 h 동안 5-클로로-N-{4-[(3R)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-2-메톡시-5-니트로페닐}-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-2-아민(중간체 19, 145 mg, 0.28 mmol), 철(95 mg, 1.71 mmol) 및 NH4Cl(11.4 mg, 0.21 mmol)의 혼합물을 에탄올(6 mL) 및 물(2 mL) 중에서 환류 가열하였다. 이어서, 혼합물을 냉각하고, 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 15분 동안 CH2Cl2(15mL) 중의 10% CH3OH를 사용하여 분쇄한 후, 혼합물을 여과하였다. 잔류물을 CH2Cl2(15mL) 중의 10% CH3OH를 사용하여 다시 분쇄하고, 혼합물을 여과하였다. 혼합된 여과액을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 2% 7 N 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하여 황색 검으로서 표제 화합물(112 mg, 82%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00092
중간체 19: 5-클로로- N- [4-[(3 R )-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-2-메톡시-5- 니트로페닐]-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-2-아민
(3R)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 디히드로클로라이드(90 mg, 0.48 mmol)를 DMA(3 mL) 중의 5-클로로-N-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-2-아민(중간체 20, 200 mg, 0.48 mmol) 및 DIPEA(0.250 mL, 1.45 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 140℃로 마이크로파에서 0.5 h 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 CH3OH로 희석하고, SCX 칼럼 상에 흡착시키고, CH3OH로 세척하고, CH2Cl2 중의 1:1 메탄올성 암모니아로 용리시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 혼합하고, 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 1.5% 7 N 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하여 오렌지색 폼으로서 표제 화합물(149 mg, 61%)을 수득하였다.
*
Figure 112014040048049-pat00093
중간체 20: 5-클로로- N- (4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)-4-피라졸 로[1,5-a]-피리딘-3-일피리미딘-2-아민
125℃에서 18 h 동안 3-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘(중간체 21, 1.4 g, 5.28 mmol), 4-플루오로-2-메톡시-5-니트로아닐린(중간체 23, 1.032 g, 5.55 mmol) 및 p-톨루엔메탄술폰산 일수화물(1.105 g, 5.81 mmol)의 혼합물을 2-펜탄올(40 mL) 중에서 가열하였다. 이어서, 혼합물을 냉각하고, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 CH3OH 및 디에틸 에테르로 세척한 후, 필터 상에서 건조시켜 황색 분말로서 표제 화합물(1.73 g, 79%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00094
중간체 21: 3-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)피라졸로[1,5 -a ]피리딘
r.t.에서 K2CO3(20.82 g, 150.65 mmol) 및 KOH(16.91 g, 301.31 mmol) 1분량을 DMSO(1.415 L) 중의 (E)-4-(2-부톡시비닐)-2,5-디클로로피리미딘(중간체 22, 74.46 g, 301.31 mmol) 및 1-아미노피리디늄 요오다이드(66.9 g, 301.31 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 r.t.에서 1.5 h 동안, 이어서, 90℃에서 4 h 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물(5 L)로 희석하고, 0.5 h 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물(5 L)로 세척하였다. CH2Cl2 중 0-20% EtOAc로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하고, 디에틸 에테르로 분쇄한 후, 크림색 고체로서 표제 화합물(16.2 g, 20%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00095
중간체 22: 4-[( E )-2-부톡시에테닐]-2,5-디클로로피리미딘
N2 하에 탈기된 1,4-디옥산(600 mL)을 팔라듐(II) 아세테이트(4.80 g, 21.37 mmol)에 첨가하였다. 이어서, n-부틸 비닐 에테르(275 mL, 2.137 mol), 2,4,5-트리클로로피리미딘(200 g, 1.069 mol) 및 DIPEA(194 mL, 1.122 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 22.5 h 동안 80℃로 가열한 후, 30℃로 냉각하였다. 이어서, 팔라듐 아세테이트(2.40 g, 10.68 mmol), n-부틸 비닐 에테르(138 mL, 1.068 mol) 및 DIPEA(97 mL, 561 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 4 h 동안 80℃로 가열한 후, 밤새 동안 r.t.로 냉각하였다. 이어서, 혼합물을 물(2 L)에 첨가한 후, 이어서 포화 염수(2 L)에 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 용액을 메틸-tert-부틸에테르(2 X 1L)로 추출하였다. 혼합된 유기 용액을 물로 세척하고, 분리되지 않은 에멀젼을 수득하였다. 모두를 여과한 후, 2개의 상을 분리하였다. 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 농축하여 갈색 오일(240 g)을 수득하였다. 상기 물질을 2개의 뱃치로 분리하고, 각각을 CH2Cl2 중 0-100% 헵탄으로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물(130 g, 49%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00096
중간체 23　: 4-플루오로-2-메톡시-5-니트로아닐린
4-플루오로-2-메톡시아닐린(2.4 g, 17.00 mmol)을, 얼음/물 배쓰 중에서 냉각된 진한 H2SO4(15 mL)에 소량씩 첨가하고, 첨가하는 동안 온도를 15℃ 아래로 유지시켰다. 형성된 고체가 용해될 때까지 혼합물을 교반하였다. 온도가 10℃ 아래로 유지될 수 있도록 KNO3(0.815 mL, 17.00 mmol)을 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 밤새 동안 교반한 후, 얼음/물 상에 부었다. 혼합물을 진한 NH4OH로 염기화하였다. 생성된 고체를 여과한 후, CH2Cl2 중에 용해시키고, 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 및 실리카 상에서 농축시켰다. CH2Cl2 중 50-0% 헵탄으로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하여 황색 결정질 고체로서 표제 화합물(2.450 g, 77%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00097
중간체 24: N- (5-클로로-4-피라졸로[1,5 -a ]피리딘-3-일피리미딘-2-일)-4-(3- 디메틸아미노아제티딘-1-일)-6-메톡시벤젠-1,3-디아민
1 h 동안 5-클로로-N-[4-(3-디메틸아미노아제티딘-1-일)-2-메톡시-5-니트로페닐]-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-2-아민(중간체 25, 265 mg, 0.54 mmol), 철(179 mg, 3.21 mmol) 및 NH4Cl(20.05 mg, 0.37 mmol)의 혼합물을 에탄올(6 mL) 및 물(2 mL) 중에서 환류 가열하였다. 미정제 생성물을, SCX 칼럼을 사용하여 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 생성물을 7 M 메탄올성 암모니아을 사용하여 칼럼으로부터 용리시키고, 적절한 분획을 진공 하에 농축하여 황색 고체로서 표제 화합물(235 mg, 94%)을 수득하고, 추가의 정제없이 사용하였다;
Figure 112014040048049-pat00098
중간체 25: 5-클로로- N- [4-(3-디메틸아미노아제티딘-1-일)-2 -메톡시- 5-니트 로페닐]-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-2-아민
DIPEA(0.341 mL, 1.96 mmol)를 DMA(4 mL) 중의 5-클로로-N-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-아민(중간체 20, 254 mg, 0.61 mmol) 및 N,N-디메틸아제티딘-3-아민 디히드로클로라이드(중간체 26, 106 mg, 0.61 mmol)의 혼합물을 첨가하고, 혼합물을 0.5 h 동안 100℃로 가열하였다. 이어서, 추가의 N,N-디메틸아제티딘-3-아민(35 mg, 0.19 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 추가의 2 h 동안 가열한 후, r.t.에서 밤새 동안 방치하였다. 혼합물을 SCX 칼럼을 사용하여 이온 교환 크로마토그래피에 의해 직접 정제하였다. 원하는 생성물을 7 M 메탄올성 암모니아를 사용하여 칼럼으로부터 용리시키고, 실리카 상에서 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 0-4% 7 N 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하여 오렌지색 고체로서 표제 화합물(310 mg, 102%)을 수득하고, 추가의 정제 없이 사용하였다;
Figure 112014040048049-pat00099
중간체 26: N , N- 디메틸아제티딘-3-아민-히드로클로라이드 염
디에틸 에테르(200 mL) 중의 HCl을 디에틸 에테르(100 mL) 중의 tert-부틸 3-디메틸-아미노아제티딘-1-카르복실레이트(중간체 27, 62 g, 0.31 mol)의 용액에 천천히 첨가하고, 혼합물을 r.t.에서 40 min 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 농축하고, 생성된 고체를 디에틸 에테르로 세척하여 백색 고체로서 표제 염(50 g, 119%)을 수득하고, 추가의 정제 없이 사용하였다;
Figure 112014040048049-pat00100
중간체 27: tert -부틸 3-디메틸아미노아제티딘-1-카르복실레이트
0℃에서 CH2Cl2(500 mL) 중의 N,N-디메틸아제티딘-3-아민(중간체 28, 100 g, 1.0 mol) 및 트리에틸아민(487 mL, 3.5 mol)의 용액에 tert-부틸 (2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐 카르보네이트(326 g, 1.5 mol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 r.t.에서 5 h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물(4 X 500 mL)로 세척하고, 유기 용액을 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축하였다. FCC에 의해 정제하여 표제 화합물(62 g, 31%)을 수득하였다.
중간체 28: N , N- 디메틸아제티딘-3-아민
1-클로로에틸 카르보클로리데이트(118 g, 0.83 mol)를 디클로로에탄(1 L) 중의 1-벤즈히드릴-N,N-디메틸아제티딘-3-아민(중간체 29, 200 g, 0.75 mol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 2 h 동안 환류시켰다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 CH3OH(1 L)중에 용해시키고, 상기 혼합물을 90℃에서 2 h 동안 환류시켰다. 이어서, 혼합물을 농축하여 표제 화합물을 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 29: 1-벤즈히드릴- N , N- 디메틸아제티딘-3-아민
*수성 디메틸아민(1 L, 33%)을 중의 (1-벤즈히드릴아제티딘-3-일) 메탄술포네이트(중간체 30, 260 g, 0.82 mol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 밤새 동안 환류시켰다. 이어서, 혼합물을 냉각하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 혼합물을 물(300 mL) 및 CH2Cl2(300 mL) 사이에 분배하고, 층을 분리하였다. 수성 상을 CH2Cl2(3 X 500 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기 용액을 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축하였다. FCC에 의해 정제하여 갈색 고체로서 표제 화합물(200 g, 92%)을 수득하였다.
중간체 30: (1-벤즈히드릴아제티딘-3-일) 메탄술포네이트
0℃에서 CH2Cl2(500 mL) 중의 메탄술포닐 클로라이드(115 g, 1.01 mol) 용액을 CH2Cl2(2 L) 중의 1-벤즈히드릴아제티딘-3-올(중간체 31, 200 g, 0.84 mol) 및 트리에틸아민(119 g, 1.17 mmol)의 용액에 적가하고, 혼합물을 0℃에서 1 h 동안 교반하였다. 수성 NaHCO3을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 상을 분리하고, 수용액을 CH2Cl2(3 X 500 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기 용액을 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축하여 백색 고체로서 표제 화합물(260 g, 98%)을 수득하였다.
중간체 31: 1-벤즈히드릴아제티딘-3-올
0℃에서 DIPEA(129 g, 1 mol)를 에탄올(2 L) 중 1-(벤즈히드릴아미노)-3-클로로프로판-2-올(중간체 32, 276 g, 1 mol)의 용액에 첨가한 후, 혼합물을 90℃ 밤새 동안 환류시켰다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 농축하여 표제 화합물(179 g, 75%)을 수득하고, 이를 아세톤 및 석유 에테르로부터 재결정화할 수 있었다.
중간체 32: 1-(벤즈히드릴아미노)-3-클로로프로판-2-올
0℃에서 2-(클로로메틸)옥시란(92 g, 1 mol)을 CH3OH(1 L) 중의 디페닐-메탄아민(183 g, 1 mol)의 용액에 적가한 후, 혼합물을 r.t.에서 밤새 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 농축하여 표제 화합물(201 g, 73%)을 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 33: N 4 -(5-클로로-4-피라졸로[1,5 -a ]피리딘-3-일피리미딘-2-일)- N 1 - (2-디메틸아미노에틸)-5-메톡시-N 1 -메틸벤젠-1,2,4-트리아민
물(10 mL) 중의 NH4Cl(45 mg, 0.85 mmol) 용액 1분량을 에탄올(30 mL) 중의 N-(5-클로로-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-2-일)-N'-(2-디메틸아미노에틸)-2-메톡시-N'-메틸-5-니트로벤젠-1,4-디아민(중간체 34, 600 mg, 1.21 mmol) 및 철(405 mg, 7.24 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 105℃에서 3 h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 DMF(10 mL)와 혼합하고, SCX 칼럼을 사용하여 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 생성물을 CH2Cl2 중의 0.35 M 메탄올성 암모니아를 사용하여 칼럼으로부터 용리시키고, 순수한 분획을 진공 하에 농축하여 갈색 검으로서 표제 화합물(530 mg, 94%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00101
중간체 34: N- (5-클로로-4-피라졸로[1,5 -a ]피리딘-3-일피리미딘-2-일)- N' - (2-디메틸아미노에틸)-2-메톡시-N'-메틸-5-니트로벤젠-1,4-디아민
N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민(0.188 mL, 1.45 mmol)을 DMA(5 mL) 중의 5-클로로-N-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-2-아민( 중간체 20, 500 mg, 1.21 mmol) 및 DIPEA(0.250 mL, 1.45 mmol)의 혼합물을 첨가하고, 혼합물을 마이크로파에서 140℃로 0.5 h 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 CH3OH로 희석하고, SCX 칼럼 상에 흡착시켰다. 칼럼을 CH3OH로 세척하고, CH2Cl2 중 1:1 메탄올성 암모니아로 용리시켰다. 적절한 분획을 진공 하에 농축하여 오렌지색 고체로서 표제 화합물(624 mg, 104%)을 수득하고, 추가의 정제 없이 사용하였다;
Figure 112014040048049-pat00102
중간체 35: 4-[(3a R ,6a R )-5-메틸-2,3,3a,4,6,6a-헥사히드로피롤로[3,2- c ]피 롤-1-일]-N-(5-클로로-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-2-일)-6-메톡시벤젠-1,3-디아민
에탄올(12 mL) 및 물(4 mL) 중의 N-[4-[(3aR,6aR)-5-메틸-2,3,3a,4,6,6a-헥사히드로피롤로[3,2-c]피롤-1-일]-2-메톡시-5-니트로페닐]-5-클로로-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-2-아민(중간체 36, 155 mg, 0.30 mmol), 철(100 mg, 1.79 mmol) 및 NH4Cl(11.2 mg, 0.21 mmol)의 혼합물을 2 h 동안 환류 가열하였다. 이어서, 혼합물을 냉각하고, 데칼라이트(규조토 유형)를 통해 여과하고, 여과액을 진공 하에 농축하여 갈색 검을 수득하였다. CH2Cl2 중 0-5% 7 N 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하여 검으로서 표제 화합물(105 mg, 72%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00103
중간체 36　: N- {4-[(3a R ,6a R )-5-메틸-2,3,3a,4,6,6a-헥사히드로피롤로[3,2- c]-피롤-1-일]-2-메톡시-5-니트로페닐}-5-클로로-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-피리미딘-2-아민
(3aR,6aR)-5-메틸-2,3,3a,4,6,6a-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]피롤(중간체 37, 91 mg, 0.72 mmol)을 2,2,2-트리플루오로에탄올(3 mL) 중 5-클로로-N-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-2-아민(중간체 20, 250 mg, 0.60 mmol) 및 DIPEA(0.334 mL, 1.93 mmol)의 혼합물을 첨가하고, 혼합물을 마이크로파에서 140℃로 0.5 h 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실리카 상에 흡착시켰다. CH2Cl2 중 2% 7 N 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하여 물질을 수득하고, 진공 하에 농축하고, CH3OH 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 SCX 칼럼 상에 흡착시키고, 칼럼을 CH3OH로 세척한 후, 7 N 메탄올성 암모니아로 용리시켰다. 적절한 분획을 진공 하에 농축하여 오렌지색/적색 검 고체로서 표제 화합물(155 mg, 49%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00104
중간체 37　: (3a R , 6aR )-5-메틸-2,3,3a,4,6,6a-헥사히드로-1H-피롤로[3,4- b]-피롤
N2 하에 탄소상의 팔라듐(10 g)을 에탄올(500 mL) 중의 (3aR,6aR)-5-메틸-1-[(1R)-1-페닐에틸]-2,3,3a,4,6,6a-헥사히드로피롤로[3,2-c]피롤(중간체 38, 20 g, 0.087 mol) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃/45 psi에서 24 h 동안 수소화하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공 하에 농축하여 고체로서 표제 화합물(10.9 g, 99%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00105
중간체 38: (3a R ,6a R )-5-메틸-1-[(1 R )-1-페닐에틸]-2,3,3a,4,6,6a-헥사히드 로피롤로[3,2-c]피롤
r.t.에서 37% 수성 포름알데히드(1.6 L)를 HCOOH(800 mL) 중의 (3aR,6aR)-1-[(1R)-1-페닐에틸]-3,3a,4,5,6,6a-헥사히드로-2H-피롤로[3,2-c]피롤(중간체 39, 108 g, 0.5 mol)의 용액에 첨가한 후, 혼합물을 70-80℃에서 2 h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각하고, 고체 NaOH를 사용하여 pH~13으로 염기성으로 만들었다. 이어서, 상기 혼합물을 CH2Cl2(2 X 2 L)로 추출하였다. 혼합된 유기 용액을 진공 하에 농축하였다. 2:1 내지 1:10 헥산/EtOAc로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하여 적색 오일로서 표제 화합물(80 g, 70%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00106
중간체 39: (3a R ,6a R )-1-[(1 R )-1-페닐에틸]-3,3a,4,5,6,6a-헥사히드로-2 H -피 롤로[3,2-c]피롤
진한 HCl(4 L, 37%) 중의 에틸 (3aR,6aR)-1-[(1R)-1-페닐에틸]-2,3,3a,4,6,6a-헥사히드로피롤로[3,2-c]-피롤-5-카르복실레이트(중간체 40, 300 g, 1.04 mol)의 용액을 밤새 동안 환류시켰다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각하고, CH2Cl2(1 L X 2)로 추출하였다. 수성 용액을 NaOH(고체)를 사용하여 pH=12-13으로 조정하였다. 혼합된 유기 용액을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축하여 검정색 오일로서 표제 화합물(150 g, 67%)를 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 40: 에틸 (3a R ,6a R )-1-[(1 R )-1-페닐에틸]-2,3,3a,4,6,6a-헥사히드로- 피롤로[3,2-c]피롤-5-카르복실레이트
톨루엔(4 L) 중의 에틸 N-(2-옥소에틸)-N-프로프-2-에닐카르바메이트(중간체 41, 466 g, 2.7 mol) 및 2-{[(1R)-1-페닐에틸]아미노}아세트산(중간체 43A, 490 g, 2.7 mol)의 혼합물을 밤새 동안 환류시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공 하에 농축하였다. 10:1 페트롤-EtOAc로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하여 적색 오일로서 표제 화합물(300 g, 38%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00107
중간체 41: 에틸 N- (2-옥소에틸)- N-프로프-2 -에닐카르바메이트
0.5 h 동안 HCOOH(4.2 L) 중의 에틸 N-(2,2-디메톡시에틸)-N-프로프-2-에닐카르바메이트(중간체 42, 1218 g, 2.79 mol) 용액을 환류시켰다. 이어서, 분쇄된 얼음을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 CH2Cl2(2 L X 3)로 추출하였다. 혼합된 유기 용액을 포화 NaHCO3(3 L)으로 로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축하여 황색 오일로서 표제 화합물(480 g, 50%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00108
중간체 42: 에틸 N- (2,2-디메톡시에틸)- N-프로프-2 -에닐카르바메이트
분쇄된 KOH(1417 g, 25.3 mol)를 톨루엔(5 L) 중의 에틸 N-(2,2-디메트-옥시에틸)카르바메이트(중간체 43, 1123 g, 6.3 mol) 용액에 소량씩 첨가하였다. 이어서, r.t.에서 벤질트리에틸-염화암모늄(14.0 g, 0.06 mol) 및 알릴브로마이드(532 g, 4.4 mol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 r.t.에서 밤새 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 반응 혼합물을 염수(2 L)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축하여 황색 오일로서 표제 화합물(1218 g, 89%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00109
중간체 43: 에틸 N- (2,2-디메톡시에틸)카르바메이트
H2O(2 L) 중의 NaOH(578.4 g, 14.46 mol) 용액을 톨루엔(2 L) 중의 2,2-디메톡시에탄아민(800 g, 7.6 mol) 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 얼음 배쓰를 사용하여 0℃로 냉각하였다. 온도를 10℃에 근접하게 유지하면서, 에틸 클로로포름에이트(825 g, 7.6 mol)를 적가하였다. 이어서, 혼합물을 r.t.에서 밤새 동안 교반하였다. 이어서, 상을 분리하고, 수용액을 고체 NaCl로 포화시켰다. 이어서, 상기 용액을 톨루엔(1.25 L X 3)으로 추출하였다. 혼합된 유기 용액을 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축하여 무색 오일로서 표제 화합물(1.123 kg, 83%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00110
중간체 43A: 2-{[(1 R )-1-페닐에틸]아미노}아세트산
메틸 2-{[(1R)-1-페닐에틸]아미노}아세테이트(중간체 44, 587.0 g, 3.0 mol)를 수성 KOH(3.36 g, 0.06 mol(2.5 L 물 중에 용해)) 중에서 밤새 동안 환류시켰다. 이어서, 상을 분리하고, 수용액을 EtOAc(3 X 1 L)로 세척하였다. 혼합된 유기 용액을 진공 하에 농축하여 백색 고체로서 표제 화합물(490 g, 90%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00111
중간체 44: 메틸 2-{[(1 R )-1-페닐에틸]아미노}아세테이트
r.t.에서 메틸 2-브로모아세테이트(621 g, 4.1 mol)를 EtOAc(4.5 L) 중의 (1R)-1-페닐에탄아민(410 g, 3.4 mol) 및 트리에틸아민(377 g, 3.7 mol)의 혼합물에 적가하였다. 이어서, 혼합물을 50-60℃ 밤새 동안 교반한 후, r.t.로 냉각하였다. 이어서, 혼합물을 물(800 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축하여 황색 오일로서 표제 화합물(587 g, 90%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00112
중간체 45: N' -(5-클로로-4-피라졸로[1,5 -a ]피리딘-3-일피리미딘-2-일)-4-메 톡시-6-(5-메틸-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)벤젠-1,3-디아민
2 h 동안 5-클로로-N-[2-메톡시-4-(5-메틸-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-5-니트로페닐]-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-2-아민(중간체 46, 95 mg, 0.18 mmol), 철(61 mg, 1.09 mmol) 및 NH4Cl(7.32 mg, 0.14 mmol)의 혼합물을 에탄올(10.5 mL) 및 물(3.5 mL) 중에서 환류 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 규조토(셀라이트™)를 통해 여과하였다. 여과액을 진공 하에 농축하고, 잔류물을 CH2Cl2 중에 용해시켰다. 상기 용액을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 2-6% 7 N 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하여 갈색 검으로서 표제 화합물(30 mg, 34%)을 수득하였다. m/z: ES+ MH+ 491.5.
중간체 46: 5-클로로- N- [2-메톡시-4-(5-메틸-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-2- 일)-5-니트로페닐]-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-2-아민
CH3OH/물 중의 5-메틸-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄 디히드로클로라이드 염(중간체 47, 400 mg)의 혼합물을 SCX 칼럼 상에 흡착시켰다. 칼럼을 CH3OH로 세척하고, 메탄올성 암모니아로 용리시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 혼합하고, 농축하였다(주의: 생성물을 휘발성이었다). 마이크로파에서 140℃로 0.5 h 동안 DMA(3 mL) 중의 5-클로로-N-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-2-아민(중간체 20, 250 mg, 0.60 mmol), 5-메틸-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄(91 mg, 0.72 mmol) 및 DIPEA(0.365 mL, 2.11 mmol)의 혼합물을 가열하였다. 이어서, 혼합물을 CH3OH로 희석하고, SCX 칼럼 상에 흡착시켰다. 칼럼을 CH3OH로 세척하고, CH2Cl2 중의 1:1 메탄올성 암모니아로 용리시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 혼합하고, 농축하여 고체를 수득하였다. 상기 고체를 CH3OH 중에 현탁시키고, 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 적색 고체로서 표제 화합물(267 mg, 85%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00113
중간체 47: 5-메틸-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄 디히드로클로라이드 염
아세틸 클로라이드(34 mL)를 에탄올(28 mL) 및 EtOAc(58 mL) 용액에 첨가함으로써 EtOAc(120 mL) 중의 4 M HCl 용액을 제조하였다. 이어서, 상기 용액을 1.5 L의 CH3OH 중의 2-벤질-5-메틸-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄(중간체 48, 48 g, 221.89 mmol) 및 Pd(OH)2(34 g, 카본 상의 20%)의 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 55 psi의 H2 하에 30℃에서 24 h 동안 혼합물을 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공 하에 농축하여 황색 오일로서 표제 염(42.7 g, 96%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00114
중간체 48: 2-벤질-5-메틸-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄
파라포름알데히드(70.91 g, 787 mmol) 및 트리에틸아민(119.5 g, 1.18 mol)을 1,2-디클로로에탄(700 mL) 중의 2-벤질-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄 디히드로클로라이드(중간체 49, 65 g, 236.2 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 10℃에서 1 h 동안 교반하였다. 이어서, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(110.8 g, 1.18 mol)를 첨가하고, 혼합물을 15℃에서 12 h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 CH2Cl2(3 X 500 mL)로 세척하였다. 혼합된 유기 용액을 염수(500 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하여 황색 오일로서 표제 화합물(51.1 g, 94%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00115
중간체 49: 2-벤질-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄 디히드로클로라이드
*EtOAc(2 L) 중의 4 M HCl 용액을 EtOAc(0.5 L) 중의 tert-부틸 2-벤질-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-5-카르복실레이트(중간체 50, 195 g, 644.8 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 12 h 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, tert-부틸메틸 에테르(2 L)로 세척하여 백색 고체로서 표제 염(170 g, 96%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00116
중간체 50: tert -부틸 2-벤질-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-5-카르복실레이트
0℃에서 1 L의 CH2Cl2 중의 CBr4(369.5 g, 1.115 mol) 용액을 CH2Cl2(1.8 L) 중의 tert-부틸 2-[(벤질아미노)메틸]-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(중간체 51, 178.5 g, 555 mmol) 및 트리페닐포스핀 (292 g, 1.115 mol) 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 2 h 동안 교반한 후, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 CH3CN(2 L) 및 트리에틸아민(563.5 g, 5.57 mol)의 혼합물 중에 현탁시키고, 80℃에서 24 h 동안 환류시켰다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 1:1 페트롤-EtOAc로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물(97.5 g, 58%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00117
중간체 51: 2-[(벤질아미노)메틸]-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이 트
보란-디메틸술피드(170 mL, 1.7 mol)를 1.8 L의 THF 중의 tert-부틸 2-벤질-3-옥소-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-5-카르복실레이트(중간체 52, 179 g, 567 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 12 h 동안 환류시켰다. 이어서, CH3OH(1 L), 및 물(1.5 L)을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 이어서, 상을 분리하고, 수용액을 EtOAc(3 X 1 L)로 추출한 후, 혼합된 유기 용액을 염수(3 X 1 L)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하여 황색 오일로서 표제 화합물(119 g, 66%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00118
중간체 52: tert -부틸 2-벤질-3-옥소-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-5-카르복실 레이트
N2 하에 -70℃에서 n-부틸리튬(268.7 mL, 0.672 mmol, 헥산 중 2.5 M)을 건식 THF(1.5 L) 중의 디이소프로필아민(70 g, 691.7 mmol) 용액에 첨가한 후, 혼합물을 -70℃에서 1 h 동안 교반하였다. 이어서, -70℃에서 무수 THF(360 mL) 중의 1-tert-부틸 2-메틸 피롤리딘-1,2-디카르복실레이트(중간체 53, 140 g, 610 mmol) 용액을 적가하였다. -70℃에서 1 h 동안 교반한 후, 무수 THF(360 mL) 중의 2-(벤질아미노)-아세토니트릴(중간체 54, 45.9 g, 305.7 mmol) 용액을 -70℃에서 1 h 동안에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 r.t.로 가온한 후, 12 h 동안 교반하였다. 이어서, 포화 NH4Cl(1.5 L)을 첨가하고, 생성된 상을 분리하였다. 수성 용액을 EtOAc(3 X 1 L)로 추출하였다. 혼합된 유기 용액을 염수(3 X 1 L)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. 2:1 석유 에테르/EtOAc로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물(75.5 g, 76%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00119
중간체 53: 1- tert -부틸 2-메틸 피롤리딘-1,2-디카르복실레이트
r.t.에서 K2CO3(1.1 kg, 8.0 mol) 및 CH3I(659 g, 4.65 mol)을 DMF(2.5 L) 중의 1-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐]피롤리딘-2-카르복실산(500 g, 2.32 mol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 12 h 동안 교반한 후, 여과하였다. 여과액을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc(2 L) 중에 용해시키고, 물(2 X 1 L), 염수 (1 L)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하여 황색 오일로서 표제 화합물(417.8 g, 96%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00120
중간체 54: 2-(벤질아미노)아세토니트릴
혼합물을 강력하게 교반하면서, EtOAc(200 mL) 중의 ClCH2CN(316 g, 4.19 mol) 용액을 벤질아민(900 g, 8.40 mol)에 적가하였다. 혼합물을 0.5 h 동안 45℃로 완만하게 가온하고, 여과에 의해 백색 침전물을 제거하였다. 여과액을 진공 하에 농축하여 황색 오일로서 표제 화합물(606 g, 99%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00121
중간체 55: N' -(5-클로로-4-피라졸로[1,5 -a ]피리딘-3-일피리미딘-2-일)-4-메 톡시-6-(1-메틸-3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일)벤젠-1,3-디아민
에탄올(19 mL) 및 물(6.33 mL) 중의 5-클로로-N-[2-메톡시-4-(1-메틸-3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일)-5-니트로페닐]-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-2-아민(중간체 56, 470 mg, 0.96 mmol), 철(320 mg, 5.73 mmol) 및 NH4Cl(35.8 mg, 0.67 mmol) 혼합물을 4 h 동안 환류 가열하였다. 이어서, 혼합물을 냉각하고, 진공 하에 농축하여 진한 슬러리를 수득하고, 이를 15분 동안 CH2Cl2(50 mL) 중 10% CH3OH 중에서 분쇄시켰다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 소량의 포화 NaHCO3을 여과액에 첨가하였다. 생성된 상을 분리하고, 수용액을 CH2Cl2(50 mL) 중 10% CH3OH로 추출하였다. 혼합된 유기 용액을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 2.5% 7 N 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하여 황색 폼으로서 표제 화합물(387 mg, 88%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00122
중간체 56: 5-클로로- N- [2-메톡시-4-(1-메틸-3,6-디히드로-2 H -피리딘-4-일)- 5-니트로페닐]-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-2-아민
3-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘(중간체 21, 575 mg, 1.86 mmol) 및 2-메톡시-4-(1-메틸-3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일)-5-니트로아닐린(중간체 3, 490 mg, 1.86 mmol) 혼합물을 THF(30 mL) 중에서 교반하고, 얼음/물 배쓰 중에서 냉각하였다. 이어서, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(4.10 mL, 4.10 mmol, THF 중 1 M)를 적가하고, 혼합물을 1 h 동안 교반하였다. CH3OH를 첨가하고, 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 미정제 물질을 CH3OH 중에 현탁시키고, 혼합물을 여과하였다. 수집된 고체를 CH3OH 및 디에틸 에테르로 세척하고, 필터 상에서 건조시켜 황색 분말로서 표제 화합물(660 mg, 72%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00123
중간체 57: 2-(4-{2-아미노-4-[(5-클로로-4-피라졸로[1,5 -a ]피리딘-3-일피리 미딘-2-일)아미노]-5-메톡시페닐}피페라진-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드
에탄올(10 mL) 및 물(3.33 mL) 중 2-(4-{4-[(5-클로로-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-2-일)아미노]-5-메톡시-2-니트로페닐}피페라진-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드(중간체 58, 0.234 g, 0.41 mmol), 철(0.139 g, 2.48 mmol) 및 NH4Cl(0.015 g, 0.29 mmol)의 혼합물을 4 h 동안 환류 가열하였다. 이어서, 혼합물을 r.t.로 냉각하고, 여과하고, 여과액을 진공 하에 농축하였다. 1 M 메탄올성 암모니아로 용리시키면서, SCX 칼럼을 사용하여 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하고, 적절한 분획을 농축한 후, 갈색 검을 수득하였다. CH2Cl2 중 0-5% CH3OH로 용리시키면서 FCC에 의해 추가로 정제하여 황색 폼으로서 표제 화합물(0.19 g, 86%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00124
중간체 58: 2-(4-{4-[(5-클로로-4-피라졸로[1,5 -a ]피리딘-3-일피리미딘-2- 일)아미노]-5-메톡시-2-니트로페닐}피페라진-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드
DIPEA(0.105 mL, 0.60 mmol)를 2,2,2-트리플루오로에탄올(2.5 mL) 중의 5-클로로-N-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-2-아민(중간체 20, 207 mg, 0.5 mmol) 및 N,N-디메틸-2-피페라진-1-일아세트아미드(86 mg, 0.50 mmol) 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 1 h 동안 140℃로 마이크로파에서 가열한 후, r.t.로 냉각하였다. 혼합물을 7 M 메탄올성 암모니아로 용리시키면서, SCX 칼럼을 사용하여 이온 교환 크로마토그래피에 의해 직접 정제하고, 적절한 분획을 농축한 후, 미정제 생성물을 수득하였다. CH2Cl2 중 0-5% CH3OH로 용리시키면서 FCC에 의해 추가로 정제하여 오렌지색 폼으로서 표제 화합물(234 mg, 83%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00125
중간체 59: ( S )- tert -부틸 N- [1-(4-{2-아미노-4-[(5-클로로-4-피라졸 로[1,5-a]-피리딘-3-일피리미딘-2-일)아미노]-5-메톡시페닐}피페라진-1-일)-1-옥소프로판-2-일]카르바메이트
(S)-tert-부틸 N-[1-(4-{4-[(5-클로로-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-2-일)아미노]-5-메톡시-2-니트로페닐}피페라진-1-일)-1-옥소프로판-2-일]카르바메이트(중간체 60, 100 mg, 0.15 mmol), 철(51.4 mg, 0.92 mmol) 및 NH4Cl(5.74 mg, 0.11 mmol)의 혼합물을 에탄올(3 mL) 및 물(1 mL) 중에서 1 h 동안 환류 가열하였다. 7 M 메탄올성 암모니아로 용리시키면서, SCX 칼럼을 사용하여 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하여 물질을 수득하고, 이를 CH2Cl2 중 0-5% CH3OH로 용리시키면서 FCC에 의해 추가로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(65 mg, 68%)을 수득하였다. m/z: ES+ MH+ 622.58.
중간체 60: ( S )- tert -부틸 N- [1-(4-{4-[(5-클로로-4-피라졸로[1,5 -a ]피리딘- 3-일-피리미딘-2-일)아미노]-5-메톡시-2-니트로페닐}피페라진-1-일)-1-옥소프로판-2-일]-카르바메이트
DIPEA(0.105 mL, 0.60 mmol)를 2,2,2-트리플루오로에탄올(2.5 mL) 중의 5-클로로-N-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-2-아민(중간체 20, 207 mg, 0.5 mmol) 및 (S)-tert-부틸 1-옥소-1-(피페라진-1-일)프로판-2-일카르바메이트(129 mg, 0.50 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 1 h 동안 140℃로 마이크로파에서 가열한 후, r.t.로 냉각하였다. 혼합물을 7 M 메탄올성 암모니아로 용리시키면서, SCX 칼럼을 사용하여 이온 교환 크로마토그래피에 의해 직접 정제하여 미정제 물질을 수득하였다. CH2Cl2 중 0-5% CH3OH로 용리시키면서 FCC에 의해 추가로 정제하여 고체/검으로서 표제 화합물(110 mg, 34%)을 수득하였다. m/z: ES+ MH+ 552.59.
중간체 61: N- (5-클로로-4-피라졸로[1,5 -a ]피리딘-3-일피리미딘-2-일)-4- [(3S)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-6-메톡시벤젠-1,3-디아민
5-클로로-N-[4-[(3S)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-2-메톡시-5-니트로페닐]-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-2-아민(중간체 62, 295 mg, 0.58 mmol), 철(194 mg, 3.48 mmol) 및 NH4Cl(23 mg, 0.43 mmol)의 혼합물을 에탄올(12 mL) 및 물(4 mL) 중에서 1.5 h 동안 환류 가열하였다. 이어서, 혼합물을 냉각하고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 15분 동안 CH2Cl2(25 mL) 중 10% CH3OH 중에서 분쇄한 후, 여과하였다. 잔류물을 CH2Cl2(25 mL) 중 10% CH3OH로 다시 분쇄하고, 여과하였다. 혼합된 여과액을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 2% 7 N 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하여 황색 검으로서 표제 화합물(260 mg, 94%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00126
중간체 62: 5-클로로- N- {4-[(3 S )-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-2-메톡시-5- 니트로페닐}-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-2-아민
(3S)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민(0.092 mL, 0.72 mmol)을 DMA(3 mL) 중의 5-클로로-N-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-2-아민(중간체 20, 250 mg, 0.60 mmol) 및 DIPEA(0.125 mL, 0.72 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 0.5 h 동안 마이크로파에서 140℃로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 CH3OH로 희석하고, SCX 칼럼 상에 흡착시켰다. 칼럼을 CH3OH로 세척한 후, CH2Cl2 중 1:17 M 메탄올성 암모니아로 용리시켰다. 적절한 분획을 농축하고, CH2Cl2 중 2% 7 N 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 추가로 정제하여 오렌지색 폼으로서 표제 화합물(300 mg, 98%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00127
중간체 63: N' -(5-클로로-4-피라졸로[1,5 -a ]피리딘-3-일피리미딘-2-일)-4-메 톡시-6-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠-1,3-디아민
5-클로로-N-[2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5-니트로페닐]-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-2-아민(중간체 64, 775 mg, 1.57 mmol), 철(525 mg, 9.40 mmol) 및 NH4Cl(62.8 mg, 1.17 mmol)의 혼합물을 2 h 동안 에탄올(21 mL) 및 물(7 mL) 중에서 환류 가열하였다. 이어서, 혼합물을 냉각하고, 규조토(셀라이트™)를 통해 여과하였다. 여과액을 진공 하에 농축하고, CH2Cl2 중에 용해시켰다. 상기 용액을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 2-6% 7 N 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하여 갈색 검으로서 표제 화합물(480 mg, 66%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00128
중간체 64: 5-클로로- N- [2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5-니트로페닐]- 4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-2-아민
1-메틸피페라진(0.267 mL, 2.41 mmol)을 2,2,2-트리플루오로에탄올(6 mL) 중의 5-클로로-N-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-2-아민(중간체 20, 500 mg, 1.21 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 1 h 동안 140℃로 마이크로파에서 가열하였다. 이어서, 혼합물을 SCX 칼럼 상에 로딩하고, 칼럼을 CH3OH로 세척하였다. 이어서, 칼럼을 2 M 메탄올성 암모니아로 용리시키고, 적절한 분획을 혼합하고, 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 0-10% CH3OH로 용리시키면서 FCC에 의해 추가로 정제하여 오렌지색 폼으로서 표제 화합물(596 mg, 100%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00129
중간체 65: 2-{[5 - 아미노-2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}-4- 피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-5-카르보니트릴
N2 하에서 반응 튜브에 N'-(5-클로로-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-2-일)-4-메톡시-6-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠-1,3-디아민(중간체 63, 157 mg, 0.34 mmol), 아연(2.209 mg, 0.03 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(30.9 mg, 0.03 mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀('XPhos', 32.2 mg, 0.07 mmol), 및 디시아노아연(23.8 mg, 0.20 mmol)의 혼합물을 넣은 후, 탈기된 DMA(0.9 mL)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 1.5 h 동안 95℃로 교반하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 이어서 염수로 5회에 걸쳐 세척하였다. 이어서, 용액을 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 이어서, 고체를 CH2Cl2 및 CH3OH의 혼합물 중에 용해시키고, 용액을 중력하에 (Polymer Laboratories로부터 이용가능한 것) 스트라토스피어 SPE 카트리지 PL-티올 MP SPE를 통과시켰다. 생성된 용액을 진공 하에 농축하여 황색 고체로서 표제 화합물(87 mg, 57%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00130
중간체 66: N' -[4-(1 H -인돌-3-일)피리미딘-2-일]-4-메톡시-6-(4-메틸피페라 진-1-일)벤젠-1,3-디아민
물(3 mL) 중 NH4Cl(0.021 g, 0.38 mmol) 용액 1분량을 에탄올(9 mL) 중 4-(1H-인돌-3-일)-N-[2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5-니트로페닐]피리미딘-2-아민(중간체 67, 0.235 g, 0.51 mmol) 및 철(0.171 g, 3.07 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 105℃에서 18 h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 DMF(20 mL) 중에 용해시켰다. CH2Cl2 중 0.35 M 메탄올성 암모니아로 용리시키면서, SCX 칼럼을 사용하여 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하고, 적절한 분획을 농축하여 황색 고체로서 표제 화합물(0.206 g, 94%)을 수득하였다. m/z: ES+ MH+ 430.51.
중간체 67: 4-(1 H -인돌-3-일)- N- [2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5-니트 로페닐]피리미딘-2-아민
1-메틸피페라진(148 mg, 1.48 mmol), N-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)-4-(1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민(중간체 68, 224 mg, 0.59 mmol) 및 트리플루오로에탄올(5 mL) 혼합물을 마이크로파 튜브에 넣어 밀봉하고, 마이크로파 반응기에서 1 h 동안 120℃로 가열한 후, r.t.로 냉각하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 생성된 갈색 검을 에탄올 및 이어서 디에틸 에테르로 분쇄하여 고체를 수득하고, 이를 여과에 의해 수집하고, 진공하에 건조시켜 연한 갈색 고체로서 표제 화합물(89 mg, 33%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00131
중간체 68: N- (4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)-4-(1 H -인돌-3-일)피리미 딘-2-아민
Figure 112014040048049-pat00132
p-톨루엔메탄술폰산 수화물(225 mg, 1.18 mmol) 1분량을 2-펜탄올(10 mL) 중의 4-플루오로-2-메톡시-5-니트로아닐린(중간체 23, 200 mg, 1.07 mmol) 및 3-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-인돌(247 mg, 1.07 mmol) 혼합물을 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 120℃에서 18 h 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 2-펜탄올(5 mL)로 세척하고, 진공 건조시켜 황색 고체를 수득하였다. 고체를 CH3CN으로 분홰하여 고체를 수득하고, 이를 여과에 의해 수집하고, 진공 건조시켜 황색 고체로서 표제 화합물(224 mg, 55%)을 수득하였다. m/z: ES+ MH+ 380.21.
중간체 69: 4-메톡시-6-(4-메틸피페라진-1-일)- N' -(4-피라졸로[1,5 -a ]피리딘 -3-일피리미딘-2-일)벤젠-1,3-디아민
N2 하에 r.t.에서 2-메톡시에탄올(2 mL) 중의 [(Z)-3-(디메틸아미노)-3-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-프로프-2-에닐리덴]-디메틸-암모늄 헥사플루오로포스페이트(중간체 70, 116 mg, 0.3 mmol)의 용액을 2-메톡시에탄올(2 mL) 중 1-(5-아미노-2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)구아니딘(중간체 72, 84 mg, 0.30 mmol) 및 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘(0.056 mL, 0.45 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 마이크로파 튜브에 넣어 밀봉하고, 0.25 h 동안 120℃로 가열한 후, r.t.로 냉각하였다. 이어서, 추가의 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘(0.056 mL, 0.45 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 0.25 h 동안, 이어서, 140℃에서 0.25 h 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각하고, EtOAc(10 mL)로 희석하고, 물(2 X 5 mL)로 세척하였다. 수성 용액을 EtOAc(5 mL)로 추출하고, 유기 용액을 물(2 X 3 mL)로 세척하였다. 혼합된 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 1.5-5% 7 N 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하여 황색 폼으로서 표제 화합물(69 mg, 53%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00133
중간체 70: [( Z )-3-(디메틸아미노)-3-피라졸로[1,5 -a ]피리딘-3-일-프로프-2- 에닐리덴]-디메틸-암모늄 헥사플루오로포스페이트
N2 하에 r.t.에서 디메틸아민(24.0 mL, 48.0 mmol, THF 중 2 M) 1분량을 CH3OH(40 mL) 중 (Z)-N-(3-클로로-3-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)알릴리덴)-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트(중간체 71, 6.07 g, 16 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 생성된 용액을 r.t.에서 0.25 h 동안 교반한 후, 밤새 동안 냉동기에서 보관하였다. 결정이 생성되었고, 이를 수집하고, -50℃에서의 CH3OH 및 THF로 세척한 후, N2 스트림 하에 흡인에 의해 건조시켰다. 2개의 결정 수확물을 수집하여 베이지색 결정질 고체로서 표제 화합물(5.29 g, 85%)을 수득하였다. m/z: ES+ M+ 244.
중간체 71: ( Z )- N- (3-클로로-3-(피라졸로[1,5 -a ]피리딘-3-일)알릴리덴)- N- 메 틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트
N2 하에 20℃(얼음/물 냉각을 이용함)에서 3분 동안에 걸쳐 POCl3(0.951 mL, 10.20 mmol)을 CH2Cl2(15 mL) 중의 (E)-3-(디메틸아미노)-1-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)프로프-2-en-1-one (2.153 g, 10 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 r.t.에서 0.5 h 동안 교반한 후, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 최소량의 CH3OH(100 mL) 중에 용해시켰다. 상기 용액을 2분 동안에 걸쳐 CH3OH(40 mL) 중의 나트륨 헥사플루오로포스페이트(V)(3.36 g, 20.00 mmol) 용액에 첨가하였다. 5분 후, 침전물을 여과에 의해 수집하고, -50℃로 냉각된 CH3OH로 잘 세척하고, N2 스트림 하에 흡인에 의해 건조시켜 황색 분말로서 표제 화합물(3.40 g, 90%)을 수득하고, 추가의 정제 없이 사용하였다;
Figure 112014040048049-pat00134
중간체 72: 1-[5 -아미노 -2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]구아니딘
H2 하에 r.t.에서 18 h 동안에 걸쳐 에탄올(30 mL) 중의 1-[2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5-니트로페닐]구아니딘(중간체 73, 1.47 g, 4.58 mmol) 및 카본 상의 10% Pd(0.146 g, 0.14 mmol) 혼합물을 교반하였다. 혼합물을 규조토(셀라이트™)를 통해 여과하였다. 여과액을 진공 하에 농축하였다. H2 하에 r.t.에서 2 h 동안에 걸쳐 CH3OH(60 mL) 중에서 카본 상의 10% Pd(0.146 g, 0.14 mmol)와 함께 잔류물을 교반하였다. 이어서, 혼합물을 규조토(셀라이트™)를 통해 여과하였다. 여과액을 진공 하에 농축하여 갈색 폼으로서 표제 화합물(1.253 g, 94%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00135
중간체 73: 1-[2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5-니트로페닐]구아니딘
메탄술폰산(0.508 mL, 7.83 mmol)을 r.t.에서 부탄-1-올(10 mL) 및 물(0.5 mL) 중의 2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5-니트로아닐린(중간체 14, 1.39 g, 5.22 mmol) 슬러리에 첨가하였다. 생성된 슬러리를 90℃로 가열하고, 상기 온도에서, 물(0.22 mL) 중의 시안아미드(0.439 g, 10.44 mmol) 용액을 1분 동안에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 90℃에서 0.5 h 동안 가열한 후, 메탄술폰산(0.339 mL, 5.22 mmol)을 적가하였다. 10분 간격으로, 추가의 시안아미드(0.219 g, 5.22 mmol), 추가의 메탄술폰산(0.339 mL, 5.22 mmol) 및 추가의 시안아미드(0.329 g, 7.83 mmol) 및 추가의 메탄술폰산(0.339 mL, 5.22 mmol)을 연속하여 첨가하였다. 혼합물을 냉각하고, 2-메틸테트라히드로푸란(75 mL) 및 디에틸 에테르(75 mL)로 희석하였다. 이어서, 5 M NaOH를 사용하여 ~pH 13이 될 때까지 상기 용액을 염기성으로 만들었다. 생성된 상을 분리하고, 수용액을 2-메틸테트라히드로푸란(3 X 50 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기 용액을 포화 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 생성물이 건조제 상에 침전되었고, 이에 여과한 후, MgSO4를 뜨거운 CH2Cl2/CH3OH 5:1(5 X 100 mL)로 세척하고, 혼합된 여과액을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 뜨거운 2-프로판올(80 mL) 중에 용해시키고, 뜨거운 상태에서 여과한 후, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2(50 mL) 중에 용해시키고, 여과하고, 여과액을 진공 하에 농축하여 오렌지색 폼으로서 표제 화합물(1.49 g, 89%)을 수득하였다. 생성물은 단지 2-프로판올 여과액으로부터 비정질의 것으로 축적될 수 있지만, 38 mg의 최종 생성물 샘플이 에탄올(~100 ㎕)로부터 결정화되고, 여과에 의해 수집하고, -70℃ 에탄올 및 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시켜 황색 분말로서 표제 화합물(11 mg, 28%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00136
중간체 74: N' -[5-클로로-4-(1 H -인돌-3-일)피리미딘-2-일]-4-메톡시-6-(4-메 틸피페라진-1-일)벤젠-1,3-디아민
5-클로로-4-(1H-인돌-3-일)-N-[2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5-니트로페닐]피리미딘-2-아민(중간체 75, 350 mg, 0.71 mmol), 철(237 mg, 4.25 mmol) 및 NH4Cl(26.5 mg, 0.50 mmol) 혼합물을 2 h 동안 에탄올(24 mL) 및 물(8 mL) 중에서 환류 가열하였다. 이어서, 혼합물을 냉각하고, 진공 하에 농축하여 진한 슬러리를 수득하였다. CH2Cl2(100 mL) 및 CH3OH(10 mL)를 첨가하고, 혼합물을 0.25 h 동안 교반한 후, 여과하였다. 필터 케이크를 추가의 CH2Cl2 및 CH3OH로 세척하고, 혼합된 유기물을 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 1-5% 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하여 황색 건조 필름으로서 표제 화합물(288 mg, 88%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00137
중간체 75: 5-클로로-4-(1 H -인돌-3-일)- N- [2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1- 일)-5-니트로페닐]피리미딘-2-아민
1-메틸피페라진(492 ㎕, 4.44 mmol)을 5-클로로-N-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)-4-(1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민(중간체 76, 612 mg, 1.48 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 1 h 동안 가열한 후, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2(25 mL) 중에 용해시키고, 물(2 X 25 mL) 및 포화 염수(25 mL)로 세척한 후, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 1-10% CH3OH로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하여 오렌지색 검으로서 표제 화합물을 수득하였다. 상기 검을 에탄올(25 mL) 중에 용해시키자, 고체가 침전되었다. 상기 고체를 여과에 의해 수집하고, 에탄올 및 디에틸 에테르로 세척하여 황색/오렌지색 고체로서 표제 화합물(365 mg, 50%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00138
중간체 76: 5-클로로- N- (4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)-4-(1 H -인돌-3- 일)-피리미딘-2-아민
2-펜탄올(25 mL) 중의 3-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)-1H-인돌(중간체 11, 391 mg, 1.48 mmol), 4-플루오로-2-메톡시-5-니트로아닐린(중간체 23, 289 mg, 1.55 mmol) 및 p-톨루엔메탄술폰산 일수화물(310 mg, 1.63 mmol) 혼합물을 125℃에서 18 h 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다; m/z: ES+ MH+ 414.12.
중간체 77: 4-메톡시- N' -[5-메틸-4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]-6-(4- 메틸피페라진-1-일)벤젠-1,3-디아민
에탄올(24 mL) 및 물(8.00 mL) 중의 N-[2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5-니트로페닐]-5-메틸-4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-아민(중간체 78, 408 mg, 0.84 mmol), 철(280 mg, 5.02 mmol) 및 NH4Cl(31.3 mg, 0.59 mmol) 혼합물을 3 h 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 진공 하에 농축하여 진한 슬러리를 수득하였다. CH2Cl2(100 mL) 및 CH3OH(10 mL)를 첨가하고, 혼합물을 0.25 h 동안 교반한 후, 여과하였다. 필터 케이크를 추가의 CH2Cl2 및 CH3OH로 세척하고, 혼합된 유기물을 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 1-7% 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하여 황색 검으로서 표제 화합물(163 mg, 43%)을 수득하였고, 이것은 방치시 결정화되었다.
Figure 112014040048049-pat00139
중간체 78: N- [2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5-니트로페닐]-5-메틸-4- (1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-아민
1-메틸피페라진(0.453 mL, 4.08 mmol)을 2,2,2-트리플루오로에탄올(10 mL) 중의 N-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)-5-메틸-4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-아민( 중간체 79, 554 mg, 1.36 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 1 h 동안 120℃로 마이크로파에서 가열하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 농축하고, 잔류물을 CH2Cl2(50 mL)중에 용해시켰다. 상기 용액을 물(2 X 50 mL) 및 포화 염수(50 mL)로 세척한 후, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 1-10% CH3OH로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하여 오렌지색 검을 수득하였다. 상기 검을 에탄올(25 mL)중에 용해시키자, 고체가 침전되었다. 상기 고체를 여과에 의해 수집하고, 에탄올로 세척하여 황색/오렌지색 고체로서 표제 화합물(413 mg, 62%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00140
중간체 79: N- (4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)-5-메틸-4-(1-메틸인돌-3- 일)피리미딘-2-아민
2-펜탄올(25 mL) 중의 3-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)-1-메틸-1H-인돌(중간체 80, 350 mg, 1.36 mmol), 4-플루오로-2-메톡시-5-니트로아닐린(중간체 23, 265 mg, 1.43 mmol) 및 p-톨루엔메탄술폰산(284 mg, 1.49 mmol) 혼합물을 125℃에서 24 h 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 냉각하고, 진공 하에 농축하였다. 생성된 검을 추가의 정제 없이 사용하였다. m/z: ES+ MH+ 240.13.
중간체 80: 3-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)-1 H -인돌
N2 하에 0℃에서 NaH(0.862 g, 21.54 mmol, 광유 중 30% 분산액)를 THF(200 mL) 중의 3-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-인돌(중간체 17, 5.0 g, 20.5 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 0.25 h 동안 교반하였다. 이어서, CH3I(1.347 mL, 21.54 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 r.t.로 가온하고, 2 h 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음 배쓰 중에서 다시 냉각하고, 추가의 NaH(0.862 g, 21.54 mmol, 광유 중 30% 분산액)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, CH3I(1.347 mL, 21.54 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가의 1 h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고, EtOAc로 추출하였다(100 mL). 유기 용액을 물(75 mL)로 세척하자, 용매 계면에서 일부 고체가 형성되었다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 및 EtOAc로 세척한 후, 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 상을 분리하고, 유기 용액을 추가의 물로 세척하자, 추가로 일부 고체가 형성되었고, 이에 상기 또한 여과에 의해 수집하고, 물 및 EtOAc로 세척하고, 건조시켜 백색 고체로서 추가의 표제 화합물을 수득하였다(지금까지 총: 3.82 g, 72%). 이어서, 유기 용액을 포화 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 고체를 수집하고, 이를 여과에 의해 수집하고, 진공 건조시켜 베이지색 고체로서 표제 화합물(0.883 g, 17%)을 수득하였다. (전체: 4.71 g, 89%);
Figure 112014040048049-pat00141
중간체 81: N 1 -(2-디메틸아미노에틸)-5-메톡시- N 1 -메틸- N 4 -[5-메틸-4-(1-메틸 인돌-3-일)피리미딘-2-일]벤젠-1,2,4-트리아민
에탄올(16 mL) 및 물(5.33 mL) 중의 N'-(2-디메틸아미노에틸)-2-메톡시-N'-메틸-N-[5-메틸-4-(1-메틸-인돌-3-일)피리미딘-2-일]-5-니트로벤젠-1,4-디아민(중간체 82, 202 mg, 0.41 mmol), 철(138 mg, 2.48 mmol) 및 NH4Cl(15.45 mg, 0.29 mmol)의 혼합물을 3 h 동안 환류 가열하였다. 이어서, 혼합물을 냉각하고, 진공 하에 농축하여 진한 슬러리를 수득하였다. 이어서, CH2Cl2(100 mL) 및 CH3OH(10 mL)를 첨가하고, 혼합물을 0.25 h 동안 교반한 후, 여과하였다. 필터 케이크를 추가로 CH2Cl2 및 CH3OH로 세척하고, 혼합된 유기물을 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 1-8% 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하여 황색 건조 필름으로서 표제 화합물(147 mg, 78%)을 수득하였다. m/z: ES+ MH+ 460.36.
중간체 82: N' -(2-디메틸아미노에틸)-2-메톡시- N' -메틸- N- [5-메틸-4-(1-메틸 인돌-3-일)피리미딘-2-일]-5-니트로벤젠-1,4-디아민
N 1 ,N 1 ,N 2 -트리메틸에탄-1,2-디아민(221 mg, 2.16 mmol)을 DMA(4 mL) 중의 N-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)-5-메틸-4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-아민(중간체 79, 400 mg, 0.98 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 0.5 h 동안 140℃로 마이크로파에서 가열하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 농축하고, 잔류물을 EtOAc(100 mL) 중에 용해시켰다. 상기 용액을 물(2 X 100 mL) 및 포화 염수(100 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 1-8% 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하여 오렌지색 건조 필름으로서 표제 화합물(202 mg, 42%)을 수득하였다. m/z: ES+ MH+ 444.55.
중간체 83: 4-[(3 R )-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-6-메톡시- N- [5-메틸-4- (1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]벤젠-1,3-디아민
에탄올(16 mL) 및 물(5.33 mL) 중의 N-{4-[(3R)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-2-메톡시-5-니트로페닐}-5-메틸-4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-아민(중간체 84, 325 mg, 0.65 mmol), 철(217 mg, 3.89 mmol) 및 NH4Cl(24.26 mg, 0.45 mmol)의 혼합물을 3 h 동안 환류 가열하였다. 이어서, 혼합물을 냉각하고, 진공 하에 농축하여 진한 슬러리를 수득하였다. 이어서, CH2Cl2(100 mL) 및 CH3OH(10 mL)를 첨가하고, 혼합물을 0.25 h 동안 교반한 후, 여과하였다. 필터 케이크를 추가의 CH2Cl2 및 CH3OH로 세척하고, 혼합된 유기물을 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 1-8% 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하여 황색 건조 필름으로서 표제 화합물(257 mg, 84%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00142
중간체 84: N- {4-[(3 R )-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-2-메톡시-5-니트로페 닐}-5-메틸-4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-아민
(3R)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민(255 mg, 2.24 mmol)을 DMA(4 mL) 중의 N-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)-5-메틸-4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-아민(중간체 79, 414 mg, 1.02 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 0.5 h 동안 140℃로 마이크로파에서 가열하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 농축하고, 잔류물을 EtOAc(50 mL) 중에 용해시켰다. 0.35 M 메탄올성 암모니아로 용리시키면서, SCX 칼럼을 사용하여 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하고, 적절한 분획을 진공 하에 농축한 후, 반정제된 물질을 수득하였다. CH2Cl2 중 1-8% CH3OH로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하여 오렌지색 건조 필름으로서 표제 화합물(330 mg, 65%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00143
중간체 85: N- [5-클로로-4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]-4-[(3 R )-3-디메 틸아미노피롤리딘-1-일]-6-메톡시벤젠-1,3-디아민
에탄올(48 mL) 및 물(16 mL) 중의 5-클로로-N-{4-[(3R)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-2-메톡시-5-니트로페닐}-4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-아민(중간체 86, 747 mg, 1.43 mmol), 철(479 mg, 8.59 mmol) 및 NH4Cl(53.6 mg, 1.00 mmol)의 혼합물을 3 h 동안 환류 가열하였다. 이어서, 혼합물을 냉각하고, 진공 하에 농축하여 진한 슬러리를 수득하였다. 이어서, CH2Cl2(100 mL) 및 CH3OH(10 mL)를 첨가하고, 혼합물을 0.25 h 동안 교반한 후, 여과하였다. 필터 케이크를 추가의 CH2Cl2 및 MeOH로 세척하고, 혼합된 유기물을 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 1-9% 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 (2개의 뱃치로 분리된) FCC에 의해 정제하여 황색 검으로서 표제 화합물(230 mg, 33%)을 수득하였는데, 이는 방치시 결정화되었으며, 황색 검으로서 (2번째 뱃치) 추가의 표제 화합물(329 mg, 47%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00144
중간체 86: 5-클로로- N- {4-[(3 R )-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-2-메톡시-5- 니트로페닐}-4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-아민
(3R)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민(126 mg, 1.11 mmol)을 DMA(5 mL) 중의 5-클로로-N-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)-4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-아민(중간체 87, 215 mg, 0.50 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 0.5 h 동안 140℃로 마이크로파에서 가열하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 농축하고, 후처리에 대한 하기 반응으로부터 유래된 물질과 혼합하였다. (3R)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민(276 mg, 2.42 mmol)을 DMA(10 mL) 중의 5-클로로-N-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)-4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-아민(중간체 87, 470 mg, 1.10 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 0.5 h 동안 140℃로 마이크로파에서 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하고, 후처리를 위해서, 상기 기술된 제1 절차로부터 유래된 물질과 혼합하였다. 혼합된 잔류물을 CH2Cl2(100 mL) 중에 용해시키고, 생성된 용액을 물(2 X 100 mL) 및 포화 염수(100 mL)로 세척한 후, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 1-10% CH3OH로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하여 오렌지색 검으로서 표제 화합물(747 mg, 89%)을 수득하였다. m/z: ES+ M+ 522.30.
중간체 87: 5-클로로- N- (4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)-4-(1-메틸인돌- 3-일)피리미딘-2-아민
2-펜탄올(50 mL) 중의 3-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)-1-메틸인돌(중간체 88, 1281 mg, 4.60 mmol), p-톨루엔 술폰산 일수화물(964 mg, 5.07 mmol) 및 4-플루오로-2-메톡시-5-니트로아닐린(중간체 23, 900 mg, 4.84 mmol)의 혼합물을 125℃에서 18 h 동안 가열하였다. 냉각시, 용액으로부터 침전물이 형성되었다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, CH3OH(10 mL) 및 디에틸 에테르(20 mL)로 세척하고, 필터 상에서 건조시켜 황갈색 고체로서 표제 화합물(1.42 g, 72%)을 수득하고, 추가의 정제 없이 사용하였다;
Figure 112014040048049-pat00145
중간체 88: 3-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)-1-메틸인돌
N2 하에 0℃에서 NaH(0.795 g, 19.88 mmol)를 THF(200 mL) 중의 3-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)-1H-인돌(중간체 11, 5.0 g, 18.9 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 0.25 h 동안 교반하였다. 이어서, CH3I(1.243 mL, 19.88 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 r.t.로 가온하고 1 h 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음 배쓰 중에서 다시 냉각하고, 추가의 NaH(0.795 g, 19.88 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 0℃에서 10분 동안 교반한 후, CH3I(1.243 mL, 19.88 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1 h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물(100 mL)로 희석하자, 일부 고체가 형성되었다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 및 EtOAc로 세척한 후, 건조시켜 베이지색 고체로서 표제 화합물(3.67 g, 70%)을 수득하였다. 유기 용액을 추가의 물 및 포화 염수로 세척한 후, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 고체를 수득하고, 이를 여과에 의해 수집하고, 진공 건조시켜 갈색 고체로서 표제 화합물(477 mg, 9%)을 수득하였다: 상기 물질의 순도는 단지 71%였는 바, 이에 이전 뱃치로부터 분리된 상태로 유지시켰다;
Figure 112014040048049-pat00146
중간체 89: 2-({5 - 아미노-4-[(3 R )-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-2-메톡시페 닐}아미노)-4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-5-카르보니트릴
N2 하에서 반응 튜브에 N-[5-클로로-4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]-4-[(3R)-3-디메틸-아미노피롤리딘-1-일]-6-메톡시벤젠-1,3-디아민(중간체 85, 324 mg, 0.66 mmol), 아연 분말(4.3 mg, 0.07 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0)(60.3 mg, 0.07 mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀('XPhos', 62.8 mg, 0.13 mmol), 및 디시아노아연(46.4 mg, 0.40 mmol)의 혼합물을 넣은 후, 탈기된 DMA(1.75 mL)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 95℃로 가열하고, 2 h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물, 이어서 염수로 5회에 걸쳐 세척하였다. 용액을 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 CH3OH 중에 용해시키고, 중력하에 (Polymer Laboratories로부터 이용가능한 것) 스트라토스피어(stratospheres) SPE 카트리지 PL-티올 MP SPE를 통과시켰다. 생성된 용액을 진공 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하여 황색 고체로서 표제 화합물(184 mg, 58%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00147
중간체 90: 2-{[5 - 아미노-2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}-4- (1-메틸인돌-3-일)피리미딘-5-카르보니트릴
N2 하에서 반응 튜브에 N'-[5-클로로-4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]-4-메톡시-6-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠-1,3-디아민(중간체 91, 344 mg, 0.72 mmol), 아연 분말(4.71 mg, 0.07 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(65.9 mg, 0.07 mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀('XPhos', 68.6 mg, 0.14 mmol), 및 디시아노아연(50.7 mg, 0.43 mmol)의 혼합물을 넣은 후, 탈기된 DMA(1.91 mL)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 95℃에서 2 h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 이어어서 염수로 5회에 걸쳐 세척하였다. 이어서, 용액을 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 CH3OH 중에 용해시키고, 중력하에 (Polymer Laboratories로부터 이용가능한 것) 스트라토스피어 SPE 카트리지 PL-티올 MP SPE를 통과시켰다. 생성된 용액을 진공 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하여 황색 고체로서 표제 화합물(208 mg, 62%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00148
중간체 91: N' -[5-클로로-4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]-4-메톡시-6- (4-메틸피페라진-1-일)벤젠-1,3-디아민
5-클로로-N-[2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5-니트로페닐]-4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-아민(중간체 92, 750 mg, 1.48 mmol), 철(495 mg, 8.86 mmol) 및 NH4Cl(55.3 mg, 1.03 mmol)의 혼합물을 4 h 동안 에탄올(12 mL) 및 물(4 mL) 중에서 환류 가열하였다. 7 M 메탄올성 암모니아로 용리시키면서, SCX 칼럼을 사용하여 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하여 부분 정제된 물질을 수득하고, 이를 실리카 상에서 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 0-4% 7 N 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(367 mg, 52%)을 수득하였다. 원하는 생성물을 함유하는 불순 분획을 진공 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 CH2Cl2/디에틸 에테르로 분쇄하여 황색 고체로서 추가의 표제 화합물(230 mg, 33%)을 수득하였다. 총: 597 mg, 85%;
Figure 112014040048049-pat00149
중간체 92: 5-클로로- N- [2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5-니트로페닐]- 4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-아민
1-메틸피페라진(0.50 mL, 4.51 mmol)을 2,2,2-트리플루오로에탄올(15 mL) 중의 5-클로로-N-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)-4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-아민(중간체 87, 750 mg, 1.75 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 마이크로파 에서 120℃로 1 h 동안 및 140℃로 0.5 h 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 농축하고, 잔류물을 EtOAc(100 mL)중에 용해시켰다. 상기 유기 용액을 포화 NaHCO3 (100 mL), 물(2 X 100 mL) 및 이어서 염수(100 mL)로 세척하였다. 이어서, 용액을 건조시키고(MgSO4), 실리카 상에서 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 0-4% CH3OH로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하여 오렌지색 고체로서 표제 화합물(772 mg, 87%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00150
중간체 93: N- [5-클로로-4-(1 H -인돌-3-일)피리미딘-2-일]-4-[(3 R )-3-디메틸- 아미노피롤리딘-1-일]-6-메톡시벤젠-1,3-디아민
5-클로로-N-{4-[(3R)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-2-메톡시-5-니트로-페닐}-4-(1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민(중간체 94, 350 mg, 0.69 mmol), 철(231 mg, 4.13 mmol) 및 NH4Cl(27.6 mg, 0.52 mmol)의 혼합물을 1.5 h 동안 에탄올(15 mL) 및 물(5 mL) 중에서 환류 가열하였다. 이어서, 혼합물을 냉각하고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 0.25 h 동안 CH2Cl2(15 mL) 중 10% CH3OH 중에서 분쇄한 후, 여과하였다. 잔류물을 CH2Cl2(15 mL) 중 10% CH3OH로 다시 분쇄한 후, 여과하였다. 혼합된 여과액을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 3% CH3OH로 용리시킨 후, CH2Cl2 중 2-5% 7 N 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하여 황색 폼으로서 표제 화합물(261 mg, 79%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00151
중간체 94: 5-클로로- N- {4-[(3 R )-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-2-메톡시-5- 니트로페닐}-4-(1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민
(R)-(+)-3-(디메틸아미노)피롤리딘(0.111 mL, 0.87 mmol)을 DMA(3 mL) 중의 5-클로로-N-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)-4-(1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민(중간체 76, 300 mg, 0.73 mmol) 및 DIPEA(0.151 mL, 0.87 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 0.5 h 동안 140℃로 마이크로파에서 가열하였다. 이어서, 혼합물을 CH3OH로 희석하고, SCX 칼럼 상에 흡착시켰다. 칼럼을 CH3OH로 세척하고, CH2Cl2 중 1:1 메탄올성 암모니아로 용리시켰다. 적절한 분획을 농축하고, CH2Cl2 중 1.5% 7 N 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 추가로 정제하여 오렌지색 폼으로서 표제 화합물(353 mg, 96%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00152
중간체 95: N 4 -[5-클로로-4-(1 H -인돌-3-일)피리미딘-2-일]- N 1 -(2-디메틸아미 노-에틸)-5-메톡시-N 1 -메틸벤젠-1,2,4-트리아민
에탄올(15 mL) 및 물(5 mL) 중의 N-[5-클로로-4-(1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일]-N'-(2-디메틸아미노에틸)-2-메톡시-N'-메틸-5-니트로벤젠-1,4-디아민(중간체 96, 350 mg, 0.71 mmol), 철(236 mg, 4.23 mmol) 및 NH4Cl(28.3 mg, 0.53 mmol)의 혼합물을 1.5 h 동안 환류 가열하였다. 이어서, 혼합물을 냉각하고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 0.25 h 동안 CH2Cl2(15mL) 중의 10% CH3OH를 사용하여 분쇄한 후, 여과하였다. 잔류물을 CH2Cl2(15mL) 중의 10% CH3OH를 사용하여 다시 분쇄하고, 여과하였다. 혼합된 여과액을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 5% CH3OH로 용리시킨 후, CH2Cl2 중 2-5% 7 N 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하여 황색 폼으로서 표제 화합물(159 mg, 48%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00153
중간체 96: N- [5-클로로-4-(1 H -인돌-3-일)피리미딘-2-일]- N' -(2-디메틸-아미 노에틸)-2-메톡시-N'-메틸-5-니트로벤젠-1,4-디아민
N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민(0.113 mL, 0.87 mmol)을 DMA(3 mL) 중의 5-클로로-N-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)-4-(1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민(중간체 76, 300 mg, 0.73 mmol) 및 DIPEA(0.151 mL, 0.87 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 0.5 h 동안 140℃로 마이크로파에서 가열하였다. 이어서, 혼합물을 CH3OH로 희석하고, SCX 칼럼 상에 흡착시켰다. 칼럼을 CH3OH로 세척하고, CH2Cl2 중 1:1 메탄올성 암모니아로 용리시켰다. 적절한 분획을 농축하고, CH2Cl2 중 2% 7 N 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하여 오렌지색 폼으로서 표제 화합물(354 mg, 98%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00154
중간체 97: N 4 -[5-클로로-4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]- N 1 -(2-디메틸 아미노에틸)-5-메톡시-N 1 -메틸벤젠-1,2,4-트리아민
에탄올(23 mL) 및 물(7.67 mL) 중의 N-[5-클로로-4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]-N'-(2-디메틸아미노-에틸)-2-메톡시-N'-메틸-5-니트로벤젠-1,4-디아민(중간체 98, 553 mg, 1.08 mmol), 철(363 mg, 6.51 mmol) 및 NH4Cl(43.5 mg, 0.81 mmol)의 혼합물을 1.5 h 동안 환류 가열하였다. 이어서, 혼합물을 냉각하고, 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 CH2Cl2(100 mL) 및 CH3OH(10 mL) 중에 용해시키고, 상기 혼합물을 0.25 h 동안 교반한 후, 여과하였다. 필터 케이크를 추가의 CH2Cl2 및 CH3OH로 세척하고, 혼합된 유기물을 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 0-5% 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하여 고체를 수득하였다. 상기 고체를 디에틸 에테르 중에 용해시키고, 소량의 갈색 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 진공 하에 농축하여 갈색 유리로서 표제 화합물(409 mg, 79%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00155
중간체 98: N- [5-클로로-4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]- N' -(2-디메틸아 미노에틸)-2-메톡시-N'-메틸-5-니트로벤젠-1,4-디아민
N 1 ,N 1 ,N 2 -트리메틸에탄-1,2-디아민(0.189 mL, 1.49 mmol)을 DMA(5 mL) 중의 5-클로로-N-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)-4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-아민(중간체 87, 700 mg, 1.24 mmol) 및 DIPEA(0.431 mL, 2.48 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 0.5 h 동안 140℃로 마이크로파에서 가열하였다. 혼합물을 CH3OH로 희석하고, SCX 칼럼 상에 흡착시켰다. 칼럼을 CH3OH로 세척하고, ~1M 메탄올성 암모니아로 용리시켰다. 적절한 분획을 농축하고, CH2Cl2 중 0-5% 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 추가로 정제하여 오렌지색 오일로서 표제 화합물(561 mg, 89%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00156
중간체 99: 2-{[5 - 아미노-2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}-4- (1H-인돌-3-일)피리미딘-5-카르보니트릴
N2 하에서 플라스크에 N'-[5-클로로-4-(1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일]-4-메톡시-6-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠-1,3-디아민(중간체 74, 268 mg, 0.58 mmol), 아연 분말(3.78 mg, 0.06 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(52.9 mg, 0.06 mmol), 디사이클로-헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀('XPhos', 55.1 mg, 0.12 mmol), 및 디시아노아연(40.7 mg, 0.35 mmol)을 넣은 후, 탈기된 DMA(3 mL)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 95℃에서 3 h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 이어서 염수로 5회에 걸쳐 세척하였다. 이어서, 용액을 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하여 미정제 생성물을 수득하였다. 상기 미정제 물질을 CH2Cl2/CH3OH 중에 용해시키고, 실리카 상에서 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 1.5-8% 7 N 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하여 고체를 수득하고, CH3OH(0.2 mL)로 세척하여 베이지색 결정질 고체로서 표제 화합물(48 mg, 18%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00157
중간체 100: N 1 -(2-디메틸아미노에틸)-5-메톡시- N 1 -메틸- N 4 -[4-(1-메틸인돌- 3-일)피리미딘-2-일]벤젠-1,2,4-트리아민
Figure 112014040048049-pat00158
에탄올(12 mL) 및 물(4 mL) 중 N'-(2-디메틸아미노에틸)-2-메톡시-N'-메틸-N-[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]-5-니트로벤젠-1,4-디아민(중간체 101, 220 mg, 0.46 mmol), 철(155 mg, 2.78 mmol) 및 NH4Cl(17.32 mg, 0.32 mmol)의 혼합물을 2 h 동안 환류 가열하였다. 미정제 혼합물을 SCX 칼럼을 사용하여 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 생성물을 7 M 메탄올성 암모니아를 사용하여 칼럼으로부터 용리시키고, 적절한 분획을 혼합하고, 실리카 상에서 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 0-5% 7 N 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하여 베이지색 폼으로서 표제 화합물(175 mg, 85%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00159
중간체 101: N' -(2-디메틸아미노에틸)-2-메톡시- N' -메틸- N- [4-(1-메틸인돌- 3-일)피리미딘-2-일]-5-니트로벤젠-1,4-디아민
Figure 112014040048049-pat00160
N 1 ,N 1 ,N 2 -트리메틸에탄-1,2-디아민(80 mg, 0.79 mmol)을 2,2,2-트리플루오로에탄올(5 mL) 중의 N-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)-4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-아민(중간체 129, 이것은 중간체 87에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다); 350 mg, 0.79 mmol) 및 DIPEA(0.342 mL, 1.97 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 1 h 동안 140℃로 마이크로파에서 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 SCX 칼럼을 사용하여 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 생성물을 7 M 메탄올성 암모니아를 사용하여 칼럼으로부터 용리시키고, 적절한 분획을 혼합하고, 실리카 상에서 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 0-4% 7 N 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하여 오렌지색 고체로서 표제 화합물(230 mg, 62%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00161
중간체 102: 2-{[5 - 아미노-4-(2-디메틸아미노에틸-메틸아미노)-2-메톡시페 닐]아미노}-4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-5-카르보니트릴
N2 하에서 반응 튜브에 N 4 -[5-클로로-4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]-N 1 -(2-디메틸아미노에틸)-5-메톡시-N 1 -메틸벤젠-1,2,4-트리아민(중간체 97, 250 mg, 0.52 mmol), 아연(3.41 mg, 0.05 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(47.7 mg, 0.05 mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀('XPhos', 49.7 mg, 0.10 mmol), 및 디시아노아연(36.7 mg, 0.31 mmol)을 넣은 후, 탈기된 DMA(1.38 mL)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 95℃에서 3.5 h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 이어서 염수로 5회에 걸쳐 세척하였다. 이어서, 용액을 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 CH3OH/CH2Cl2 중에 용해시키고, 용액을 중력하에 (Polymer Laboratories로부터 이용가능한 것) 스트라토스피어 SPE 카트리지 PL-티올 MP SPE를 통과시켰다. 생성된 용액을 진공 하에 농축하고, 잔류물을디에틸 에테르로 분쇄하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하여 황색 고체로서 표제 화합물(80 mg)을 수득하였다. 후처리 수용액을 SCX 칼럼을 사용하여 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 생성물을 7 M 메탄올성 암모니아를 사용하여 칼럼으로부터 용리시키고, 순수한 분획을 진공 하에 농축하여 갈색 오일(126 mg)을 수득하였다. CH2Cl2 중 0-5% 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(94 mg)을 수득하였다. 두 뱃치의 생성물을 혼합하여 황색 고체로서 (174 mg, 71%)을 수득하였다. m/z: ES+ MH+ 471.33.
중간체 103: 4-[(3 R )-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-6-메톡시- N- [4-(1-메틸 인돌-3-일)피리미딘-2-일]벤젠-1,3-디아민
에탄올(12 mL) 및 물(4 mL) 중의 (N-{4-[(3R)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-2-메톡시-5-니트로페닐}-4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-아민(중간체 104, 360 mg, 0.74 mmol), 철(247 mg, 4.43 mmol) 및 NH4Cl(27.6 mg, 0.52 mmol)의 혼합물을 2 h 동안 환류 가열하였다. 미정제 혼합물을 SCX 칼럼을 사용하여 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 생성물을 7 M 메탄올성 암모니아를 사용하여 칼럼으로부터 용리시키고, 적절한 분획을 혼합하고, 실리카 상에서 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 0-5% 7 N 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하여 베이지색 폼으로서 표제 화합물(280 mg, 83%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00162
중간체 104: N- [4-[(3 R )-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-2-메톡시-5-니트로페 닐]-4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-아민
(3R)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민(107 mg, 0.94 mmol)을 2,2,2-트리플루오로에탄올(5 mL) 중의 N-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)-4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-아민(중간체 129; 이것은 중간체 87에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다), 0.372 mL, 2.13 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 1 h 동안 140℃로 마이크로파에서 가열하였다. 냉각된 혼합물을 SCX 칼럼을 사용하여 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 생성물을 7 M 메탄올성 암모니아를 사용하여 칼럼으로부터 용리시키고, 적절한 분획을 혼합하고, 실리카 상에서 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 0-4% 7 N 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하여 오렌지색 고체로서 표제 화합물(364 mg, 87%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00163
중간체 105: N 4 -(5-클로로-4-피라졸로[1,5 -a ]피리딘-3-일피리미딘-2-일)-5- 메톡시-N 1 -메틸-N 1 -(2-모르폴린-4-일에틸)벤젠-1,2,4-트리아민
물(13.00 mL) 중의 NH4Cl(28.1 mg, 0.53 mmol) 용액 1분량을 에탄올(39 mL) 중의 N-(5-클로로-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-2-일)-2-메톡시-N'-메틸-N'-(2-모르폴린-4-일에틸)-5-니트로벤젠-1,4-디아민(중간체 106, 426 mg, 0.75 mmol) 및 철(251 mg, 4.50 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2 h 동안 환류에서 교반하였다. 추가의 철(251 mg, 4.50 mmol) 및 NH4Cl(28.1 mg, 0.53 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가의 0.5 h 동안 환류에서 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하고, 잔류물을 DMF(5 mL)와 혼합한 후, SCX 칼럼을 사용하여 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 생성물을 CH2Cl2 중 7 M 메탄올성 암모니아를 사용하여 칼럼으로부터 용리시키고, 적절한 분획을 혼합하고, 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 1.5-7% 2M 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하여 황색 폼으로서 표제 화합물(304 mg, 80%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00164
중간체 106: N- (5-클로로-4-피라졸로[1,5 -a ]피리딘-3-일피리미딘-2-일)-2-메 톡시-N'-메틸-N'-(2-모르폴린-4-일에틸)-5-니트로벤젠-1,4-디아민
5-클로로-N-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-2-아민(중간체 20, 311 mg, 0.75 mmol), N-메틸-2-모르폴리노에탄아민(130 mg, 0.90 mmol) 및 DIPEA(0.157 mL, 0.90 mmol)를 DMA(53 mL) 중에 용해시키고 DMA(53 mL), 마이크로파 튜브에 넣어 밀봉하였다. 혼합물을 마이크로파 반응기에서 0.75 h 동안 140℃로 가열한 후, r.t.로 냉각하였다. 이어서, 혼합물을 CH3OH로 희석하고, CH2Cl2 중 1:17 N 메탄올성 암모니아로 용리시키면서, SCX 칼럼을 사용하여 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 혼합하고, 진공 하에 농축하여 오렌지색 고체로서 표제 화합물(429 mg, 106%)을 수득하고, 추가의 정제 없이 사용하였다;
Figure 112014040048049-pat00165
중간체 107: N 4 -(5-클로로-4-피라졸로[1,5 -a ]피리딘-3-일피리미딘-2-일)-5- 메톡시-N 1 -메틸-N 1 -[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]벤젠-1,2,4-트리아민
EtOH(10 mL) 및 물(3.33 mL) 중의 N-(5-클로로-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-2-일)-2-메톡시-N'-메틸-N'-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-5-니트로벤젠-1,4-디아민(0.182 g, 0.33 mmol), 철(0.110 g, 1.98 mmol) 및 NH4Cl(0.012 g, 0.23 mmol)의 혼합물을 1.5 h 동안 환류 가열하였다. 이어서, 혼합물을 r.t.로 냉각하고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 1 M 메탄올성 암모니아로 용리시키면서, SCX 칼럼을 사용하여 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하고, 적절한 분획을 농축한 후, 갈색 검(162 mg)을 수득하였다. CH2Cl2 중 2-7% 1M 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 추가로 정제하여 황색 검으로서 표제 화합물(0.148 g, 86%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00166
중간체 108: N- (5-클로로-4-피라졸로[1,5 -a ]피리딘-3-일피리미딘-2-일)-2-메 톡시-N'-메틸-N'-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-5-니트로벤젠-1,4-디아민
DIPEA(0.105 mL, 0.60 mmol)를 DMA(5 mL) 중의 5-클로로-N-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-2-아민(중간체 20, 0.207 g, 0.5 mmol) 및 N-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄아민(중간체 109, 0.079 g, 0.50 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 140℃로 마이크로파에서 3 h 동안 가열하였다. 추가 분량의 N-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄아민(8 mg, 0.05 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 140℃로 마이크로파에서 추가의 1 h 동안 가열한 후, r.t.로 냉각하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 농축하고, 잔류물을 CH3OH 중에 용해시켰다. 1 M 메탄올성 암모니아로 용리시키면서, SCX 칼럼을 사용하여 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하고, 적절한 분획을 진공 하에 농축한 후, 미정제 물질을 수득하였다. CH2Cl2 중 2-8% CH3OH로 용리시키면서 FCC에 의해 추가로 정제하여 오렌지색 폼으로서 표제 화합물(0.186 g, 67%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00167
중간체 109: N-메틸 -2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄아민
N2 하에 0℃에서 10분 동안에 걸쳐 에틸 카르보클로리데이트(8.14 mL, 85.14 mmol)를 THF(40 mL) 중의 N-메틸-2-피페라진-1-일에탄아민(5.0 g, 38.7 mmol) 및 트리에틸아민(12.95 mL, 92.88 mmol)에 적가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.로 가온하고, 2 h 동안 교반하였다. 생성된 백색 현탁액을 여과하고, THF(2 X 20 mL)로 철저하게 세척하였다. 여과액을 진공 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 EtOAc(75 mL) 중에 용해시켰다. 상기 용액을 포화 Na2CO3(50 mL)으로 세척하였다. 이어서, 수성 세척액을 EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하여 미정제 중간체(10.55g)를 수득하였다. 이를 THF(60 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각하였다. LiAlH4(101 mL, 100.6 mmol, THF 중 1 M)를 N2 하에 적가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 환류에서 교반한 후, 0℃로 냉각하고, 빠르게 교반하면서, 물(3.8 mL), 15% 수성 NaOH(3.8 mL) 및 물(11.4 mL)로 연속하여 처리(적상으로)하였다. 규조토(셀라이트™) 및 MgSO4를 첨가하고, 혼합물을 여과하고, EtOAc로 세척하고, 여과액을 진공 하에 농축하여 무색 오일(3.35 g)을 수득하였다. 필터 케이크를 EtOAc(100 mL)로 세척하고, 70℃로 가열한 후, 여과하였다. 여과액을 진공 하에 농축하여 추가 뱃치의 표제 화합물(1.023 g)을 수득하였다. 총: 4.37 g, 72%;
Figure 112014040048049-pat00168
중간체 110: 4-메톡시- N' -[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]-6-(4-메틸피 페라진-1-일)벤젠-1,3-디아민
에탄올(12 mL) 및 물(4 mL) 중의 N-[2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5-니트로페닐]-4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-아민(중간체 111, 329 mg, 0.69 mmol), 철(233 mg, 4.17 mmol) 및 NH4Cl(26.0 mg, 0.49 mmol)의 혼합물을 3 h 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 r.t.로 냉각시킨 후, 여과하였다. 여과액을 진공 하에 농축하였다. 0.7 M 메탄올성 암모니아로 용리시키면서, SCX 칼럼을 사용하여 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하고, 적절한 분획을 진공 하에 농축한 후, 갈색 검을 수득하였다. CH2Cl2 중 0-5% 7 N 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 추가로 정제하여 연한 갈색 검으로서 표제 화합물(287 mg, 93%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00169
중간체 111: N- [2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5-니트로페닐]-4-(1-메틸 인돌-3-일)피리미딘-2-아민
1-메틸피페라진(89 mg, 0.89 mmol), N-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)-4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-아민(중간체 129. 이것은 중간체 87에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다), 350 mg, 0.89 mmol) 및 DIPEA(0.186 mL, 1.07 mmol)를 DMA(6 mL) 중에 현탁시키고, 마이크로파 튜브에 넣어 밀봉하였다. 반응물을 마이크로파에서 1 h 동안 140℃로 가열한 후, r.t.로 냉각하였다. CH3OH를 첨가하자, 용액으로부터 오렌지색 고체가 침전되었다. 고체를 여과에 의해 수집하고, CH3OH 및 이어서 디에틸 에테르로 세척하였다. 이어서, 고체를 건조시켜 오렌지색 고체로서 표제 화합물(339 mg, 80%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00170
중간체 112: N- [5-클로로-4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]-4-(3-디메틸아 미노아제티딘-1-일)-6-메톡시벤젠-1,3-디아민
에탄올(9 mL) 및 물(3 mL) 중의 5-클로로-N-[4-(3-디메틸아미노아제티딘-1-일)-2-메톡시-5-니트로페닐]-4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-아민(중간체 113, 285 mg, 0.56 mmol), 철(188 mg, 3.37 mmol) 및 NH4Cl(22.51 mg, 0.42 mmol)의 혼합물을 2 h 동안 환류 가열하였다. 이어서, 혼합물을 냉각하고, 규조토(셀라이트™)를 통해 여과하였다. 여과액을 진공 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 CH2Cl2 중에 용해시켰다. 상기 용액을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 1-20% 7 N 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하여 갈색 건조 필름으로서 표제 화합물(263 mg, 98%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00171
중간체 113: 5-클로로- N- [4-(3-디메틸아미노아제티딘-1-일)-2-메톡시-5-니트 로페닐]-4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-아민
DIPEA(0.408 mL, 2.33 mmol)를 DMA(3 mL) 중의 5-클로로-N-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)-4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-아민. 0.8 톨루엔-4-메탄술폰산 염(중간체 87, 330 mg, 0.58 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 이어서, N,N-디메틸아제티딘-3-아민 디히드로클로라이드(중간체 26, 121 mg, 0.70 mmol) 1분량 첨가하였다. 혼합물을 0.5 h 동안 100℃로 마이크로파에서 가열한 후, 혼합물을 냉각하고, CH3OH로 희석하고, SCX 칼럼 상에 흡착시켰다. 칼럼을 CH3OH로 세척하고, CH2Cl2 중 1:1 메탄올성 암모니아로 용리시켰다. 적절한 분획을 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 1-10% CH3OH로 용리시키면서 FCC에 의해 추가로 정제하여 갈색 검으로서 표제 화합물(295 mg, 100%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00172
중간체 114: 4-(3-디메틸아미노아제티딘-1-일)-6-메톡시- N- [5-메틸-4-(1-메 틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]벤젠-1,3-디아민
에탄올(6 mL) 및 물(2 mL) 중의 N-[4-(3-디메틸아미노아제티딘-1-일)-2-메톡시-5-니트로페닐]-5-메틸-4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-아민(중간체 115, 210 mg, 0.43 mmol), 철(144 mg, 2.58 mmol) 및 NH4Cl(16.13 mg, 0.30 mmol)의 혼합물을 2 h 동안 환류 가열하였다. 조 혼합물을 7 M 메탄올성 암모니아로 용리시키면서, SCX 칼럼을 사용하여 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 혼합하고, 실리카 상에서 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 0-5% 7 N 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 추가로 정제하고, 적절한 분획을 진공 하에 농축한 후, 갈색 폼을 수득하였다. 7 M 메탄올성 암모니아로 용리시키면서, SCX 칼럼을 사용하여 이온 교환 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 물질을 수득하고, 이를 실리카 상에서 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 0-4% CH3OH로 용리시키면서 FCC에 의해 추가로 정제하여 갈색 폼으로서 표제 화합물(135 mg, 69%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00173
중간체 115: N- [4-(3-디메틸아미노아제티딘-1-일)-2-메톡시-5-니트로페닐]- 5-메틸-4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-아민
N,N-디메틸아제티딘-3-아민(중간체 26, 113 mg, 0.65 mmol)을 2,2,2-트리플루오로에탄올(5 mL) 중의 N-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)-5-메틸-4-(1-메틸인돌-3-일)-피리미딘-2-아민(중간체 79, 250 mg, 0.61 mmol) 및 DIPEA(0.374 mL, 2.15 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 1 h 동안 140℃로 마이크로파에서 가열하였다. 냉각된 혼합물을 7 M 메탄올성 암모니아로 용리시키면서, SCX 칼럼을 사용하여 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 혼합하고, 실리카 상에서 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 0-4% 7 N 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 추가로 정제하여 오렌지색 폼으로서 표제 화합물(213 mg, 71%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00174
중간체 116: 4-(3-디메틸아미노아제티딘-1-일)-6-메톡시- N- [4-(1-메틸인돌- 3-일)피리미딘-2-일]벤젠-1,3-디아민
에탄올(5 mL) 및 물(1.67 mL) 중의 N-[4-(3-디메틸아미노아제티딘-1-일)-2-메톡시-5-니트로페닐]-4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-아민(중간체 117, 160 mg, 0.34 mmol), 철(113 mg, 2.03 mmol) 및 NH4Cl(13.56 mg, 0.25 mmol) 혼합물을 2 h 동안 환류 가열하였다. 냉각된 혼합물을 CH2Cl2 중 1:17 M 메탄올성 암모니아로 용리시키면서, SCX 칼럼을 사용하여 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 혼합하고, 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 0-5% 7 N 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 추가로 정제하여 갈색 검으로서 표제 화합물(120 mg, 80%)을 수득하였다. m/z: ES+ MH+ 444.61.
중간체 117: N- [4-(3-디메틸아미노아제티딘-1-일)-2-메톡시-5-니트로페닐]- 4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-아민
N,N-디메틸아제티딘-3-아민 디히드로클로라이드(중간체 26, 79 mg, 0.46 mmol)를 2,2,2-트리플루오로에탄올(3 mL) 중의 N-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)-4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-아민(중간체 129, 이것은 중간체 87에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다), 150 mg, 0.38 mmol) 및 DIPEA(0.264 mL, 1.53 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 1 h 동안 140℃로 마이크로파에서 가열하였다. 이어서, 혼합물을 CH2Cl2 중 1:17 M 메탄올성 암모니아로 용리시키면서, SCX 칼럼(50 g)을 사용하여 이온 교환 크로마토그래피에 의해 직접 정제하였다. 적절한 분획을 진공 하에 농축하여 벽돌색 고체를 수득하였다. 상기 고체를 CH3OH 중에 현탁시키고, 고체를 여과에 의해 수집하고, CH3OH(10 mL)로 세척하고, 진공 건조시켜 적색 고체로서 표제 화합물(160 mg, 89%)을 수득하였다. m/z: ES+ MH+ 474.61.
중간체 118: N- [5-클로로-4-(1 H -인돌-3-일)피리미딘-2-일]-4-(3-디메틸아미 노아제티딘-1-일)-6-메톡시벤젠-1,3-디아민
에탄올(9 mL) 및 물(3 mL) 중의 5-클로로-N-[4-(3-디메틸아미노아제티딘-1-일)-2-메톡시-5-니트로페닐]-4-(1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민(중간체 119, 347 mg, 0.70 mmol), 철(235 mg, 4.22 mmol) 및 NH4Cl(26.3 mg, 0.49 mmol)의 혼합물을 1 h 동안 환류 가열하였다. 이어서, 혼합물을 7 M 메탄올성 암모니아로 용리시키면서, SCX 칼럼을 사용하여 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 혼합하고, 실리카 상에서 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 0-5% 7 M 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 추가로 정제하여 황갈색 고체로서 표제 화합물(323 mg, 99%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00175
중간체 119: 5-클로로- N- [4-(3-디메틸아미노아제티딘-1-일)-2-메톡시-5-니트 로페닐]-4-(1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민
N,N-디메틸아제티딘-3-아민(중간체 26, 144 mg, 0.83 mmol)을 2,2,2-트리플루오로에탄올(5 mL) 중의 5-클로로-N-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)-4-(1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민(중간체 76, 312 mg, 0.75 mmol) 및 DIPEA(0.460 mL, 2.64 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 1 h 동안 140℃로 마이크로파에서 가열하였다. 냉각된 혼합물을 7 M 메탄올성 암모니아로 용리시키면서, SCX 칼럼을 사용하여 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 혼합하고, 실리카 상에서 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 0-4% 7 N 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 추가로 정제하고, 디에틸 에테르로 분쇄한 후, 오렌지색 고체로서 표제 화합물(347 mg, 93%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00176
중간체 120: 2-({5 -아미노 -4-[(3 R )-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-2-메톡시 페닐}아미노)-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-5-카르보니트릴
N-(5-클로로-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-2-일)-4-[(3R)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-6-메톡시벤젠-1,3-디아민(중간체 18, 250 mg, 0.52 mmol), 아연시아나이드(36.8 mg, 0.31 mmol), 아연 분말(3.41 mg, 0.05 mmol) 및 2-(디사이클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐('XPhos', 49.8 mg, 0.10 mmol)의 혼합물을 DMA(2 mL) 중에서 교반하고, 0.25 h 동안 N2로 정화시켰다. 이어서, 트리스(디벤질리덴-아세톤)디팔라듐(0)(47.8 mg, 0.05 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 95℃에서 2 h 동안 가열하였다. 이어서, 냉각된 혼합물을 SCX 칼럼 상에 흡착시키고, CH3OH로 세척하고, 7 M 메탄올성 암모니아 용액으로 용리시켰다. 적절한 분획을 혼합하고, 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 CH3OH 중에 현탁시킨 후, 혼합물을 여과하였다. 수집된 고체를 필터 상에서 건조시켜 황갈색 분말로서 표제 화합물(160 mg, 65%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00177
중간체 121　: 2-{[5 -아미노 -4-(2-디메틸아미노에틸-메틸아미노)-2-메톡시페 닐]아미노}-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-5-카르보니트릴
N 4 -(5-클로로-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-2-일)-N 1 -(2-디메틸아미노에틸)-5-메톡시-N 1 -메틸벤젠-1,2,4-트리아민(중간체 33, 120 mg, 0.26 mmol), 디시아노아연(18.11 mg, 0.15 mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀(24.50 mg, 0.05 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(23.5 mg, 0.03 mmol) 및 아연 분말(1.681 mg, 0.03 mmol)을 탈기된 DMA(1.1 mL) 중에 현탁시키고, 마이크로파 튜브에 넣어 밀봉하였다. 이어서, 혼합물을 마이크로파에서 1 h 동안 95℃로 가열하였다. 이어서, 냉각된 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3(20 mL), 물(20 mL), 및 포화 염수(10 mL)로 세척하였다. 이어서, 유기 용액을 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 0-20% CH3OH로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하여 황색 검으로서 표제 화합물(36 mg, 31%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00178
중간체 122: 2-{[5 -아미노 -4-(3-디메틸아미노아제티딘-1-일)-2-메톡시-페닐] 아미노}-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-5-카르보니트릴
N2 하에서 마이크로파 튜브에 N-(5-클로로-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-2-일)-4-(3-디메틸아미노아제티딘-1-일)-6-메톡시벤젠-1,3-디아민(중간체 24, 297 mg, 0.64 mmol), 트리스(디벤질리덴-아세톤)디팔라듐(0)(14.62 mg, 0.02 mmol), 2-(디사이클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐('XPhos', 30.5 mg, 0.06 mmol), 및 디시아노아연(45.0 mg, 0.38 mmol)을 넣었다. 이어서, 폴리(메틸히드로실록산)(12 mg, 0.06 mmol)을 탈기된 DMA(1.92 mL) 중에 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 2 h 동안 120℃로 마이크로파에서 가열하였다. 조 혼합물을 SCX 칼럼 상에 로딩하였다. 칼럼을 물에 이어서 CH3OH/CH2Cl2로 세정하였다. 원하는 생성물을 CH2Cl2 중 7 M 메탄올성 암모니아를 사용하여 칼럼으로부터 용리시키고, 순수한 분획을 혼합하고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 CH3OH/CH2Cl2 중에 용해시키고, 중력하에 (Polymer Laboratories로부터 이용가능한 것) 스트라토스피어 SPE 카트리지 PL-티올 MP SPE를 통과시켰다. 생성된 용액을 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 0-5% CH3OH로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하고, 디에틸 에테르로 분쇄한 후, 갈색 고체로서 표제 화합물(139 mg, 48%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00179
중간체 123: 4-[(3a R ,6a R )-5-메틸-2,3,3a,4,6,6a-헥사히드로피롤로[3,4- b ]피 롤-1-일]-6-메톡시-N-[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]벤젠-1,3-디아민
N-[4-[(3aR,6aR)-5-메틸-2,3,3a,4,6,6a-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1-일]-2-메톡시-5-니트로페닐]-4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-아민(중간체 124, 256 mg, 0.51 mmol), 철 분말(172 mg, 3.07 mmol) 및 NH4Cl(19.19 mg, 0.36 mmol)의 혼합물을 18 h 동안 에탄올(3 mL) 및 물(1 mL) 중에서 환류 가열하였다. 이어서, 미정제 혼합물을 SCX 칼럼을 사용하여 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 생성물을 7 M 메탄올성 암모니아를 사용하여 칼럼으로부터 용리시키고, 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 0-5% 7 N 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 추가로 정제하여 황색 폼으로서 표제 화합물(198 mg, 82%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00180
중간체 124: N -[4-[(3a R ,6a R )-5-메틸-2,3,3a,4,6,6a-헥사히드로피롤로[3,4- b]피롤-1-일]-2-메톡시-5-니트로페닐]-4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-아민
DIPEA(0.411 mL, 2.36 mmol)를 2,2,2-트리플루오로에탄올(4 mL) 중의 N-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)-4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-아민(중간체 129, 425 mg, 0.94 mmol) 및 (3aR,6aR)-5-메틸-2,3,3a,4,6,6a-헥사히드로-1H-피롤로[3,4-b]피롤(중간체 37, 250 mg, 1.98 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 1 h 동안 140℃로 마이크로파에서 가열하였다. 이어서, 냉각된 혼합물을 SCX 칼럼을 사용하여 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 생성물을 7 M 메탄올성 암모니아를 사용하여 칼럼으로부터 용리시키고, 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 0-5% 7 N 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 추가로 정제하여 오렌지색/적색 고체로서 불순 표제 화합물(396 mg, 84%)을 수득하였다. 상기 고체를 중에 용해시키고, 최소량의 CH2Cl2 및 생성된 용액을 메탄올로 분쇄하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하여 적색 고체로서 표제 화합물(272 mg, 58%)을 수득하고, 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure 112014040048049-pat00181
중간체 125: N 1 -(2-디메틸아미노에틸)-5-메톡시- N 1 -메틸- N 4 -[4-(4,5,6,7-테트 라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일]벤젠-1,2,4-트리아민
N'-(2-디메틸아미노에틸)-2-메톡시-N'-메틸-5-니트로-N-[4-(4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일]벤젠-1,4-디아민(중간체 126, 3.7 g, 7.93 mmol), 철(2.66 g, 47.58 mmol) 및 NH4Cl(0.318 g, 5.95 mmol)의 혼합물을 2.5 h 동안 에탄올(120 mL) 및 물(40 mL) 중에서 환류 가열하였다. 이어서, 혼합물을 냉각하고, 여과하고, 농축시켰다. 고체를 15분 동안 5% CH3OH/CH2Cl2(100 mL) 중에서 분쇄한 후, 여과하였다. 여과액을 농축되고 여과된 반응 혼합물과 혼합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 0-2.5% 7 N 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하여 갈색 검으로서 표제 화합물(2.50 g, 72%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00182
중간체 126: N' -(2-디메틸아미노에틸)-2-메톡시- N' -메틸-5-니트로- N -[4- (4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일]벤젠-1,4-디아민
DMA(45 mL) 중의 N-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)-4-(4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-아민(중간체 127, 3.0 g, 7.81 mmol), N,N',N'-트리메틸에탄-1,2-디아민(1.190 mL, 9.37 mmol) 및 DIPEA(1.620 mL, 9.37 mmol) 혼합물을 100℃에서 1.5 h 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 냉각하고, SCX 칼럼 상에 흡착시키고, MeOH로 세척하고, 메탄올성 암모니아로 용리시켰다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 EtOAc 중에 용해시켰다. 상기 용액을 염수로 2회에 걸쳐 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축하여 오렌지색 오일로서 표제 화합물(3.70 g, 102%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00183
중간체 127: N -(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)-4-(4,5,6,7-테트라히드 로-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-아민
N2의 대기 하에 85℃에서 1.5 h 동안 2-펜탄올(100 mL) 중의 3-(2-클로로피리미딘-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘(중간체 128, 3.6857 g, 15.70 mmol), 4-플루오로-2-메톡시-5-니트로아닐린(중간체 23, 2.92 g, 15.70 mmol) 및 p-톨루엔메탄술폰산 수화물(3.29 g, 17.28 mmol)의 혼합물을 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 CH2Cl2(250 mL) 중에 용해시켰다. 상기 용액을 포화 NaHCO3(2 X 100 mL), 물(100 mL), 및 포화 염수(100 mL)로 세척하였다. 유기 용액을 진공 하에 농축하여 미정제 생성물을 수득하였다. CH2Cl2 중 0-10% CH3OH로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하여 오렌지색 고체를 수득하였다. 상기 물질을 CH3OH로 분쇄하여 고체를 수득하고, 여과에 의해 수집하고, 진공 건조시켜 황색 고체로서 표제 화합물(2.26 g, 37%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00184
중간체 128: 3-(2-클로로피리미딘-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5- a]-피리딘
N2의 대기 하에 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II)(1.284 g, 1.81 mmol) 1분량을 디메톡시에탄(250 mL) 중의 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘(9 g, 36.27 mmol), 2,4-디클로로피리미딘(5.40 g, 36.27 mmol) 및 2M Na2CO3 용액(39.9 mL, 79.80 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 85℃에서 4 h 동안 교반한 후, r.t.로 냉각하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하고, 잔류물을 CH2Cl2(500 mL) 중에 용해시켰다. 상기 용액을 물(200 mL) 및 이어서 포화 염수(200 mL)로 세척하였다. 유기 용액을 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 0-10% CH3OH로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하여 오렌지색 오일로서 표제 화합물(7.91 g, 93%)을 수득하였는데, 이는 방치시 고체화되었다;
Figure 112014040048049-pat00185
중간체 129: N -(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)-4-(1-메틸인돌-3-일)피 리미딘-2-아민
Figure 112014040048049-pat00186
p-톨루엔메탄술폰산 수화물(22.73 g, 119.5 mmol) 1분량을 2-펜탄올(500 mL) 중의 3-(2-클로로피리미딘-4-일)-1-메틸인돌(중간체 130, 24.27 g, 99.58 mmol) 및 4-플루오로-2-메톡시-5-니트로아닐린(중간체 23, 18.54 g, 99.58 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 105℃에서 2.5 h 동안 교반한 후, r.t.로 냉각하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 2-펜탄올(50 mL)로 세척하고, 진공하에 건조시켜 황색 고체로서 일부의 원하는 생성물을 수득하였다. 여과액을 냉각하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 2-펜탄올(10 mL)로 세척하였다. 두 생성물 수확물을 혼합하고, CH3CN으로 분쇄하여 고체를 수득하고, 여과에 의해 수집하고, 진공하에 건조시켜 황색 고체로서 표제 화합물(37.4 g, 95%)을 수득하였다.
*
Figure 112014040048049-pat00187
중간체 130: 3-(2-클로로피리미딘-4-일)-1-메틸인돌
NaH(1.707 g, 42.68 mmol, 광유 중 40% 분산액)를 THF(250 mL) 중 3-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-인돌(중간체 131, 8.168 g, 35.57 mmol)의 냉각된(0℃) 혼합물에 소량씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 0.5 h 동안 교반한 후, CH3I(2.67 mL, 42.68 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 추가의 3 h 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3(25 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석하고, 생성된 용액을 포화 NaHCO3(50 mL), 물(50 mL) 및 포화 염수(50 mL)로 세척하였다. 이어서, 유기 용액을 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 0-20% CH3OH로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하여 연한 황색 고체로서 표제 화합물(8.35 g, 96%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00188
중간체 130: 3-(2-클로로피리미딘-4-일)-1-메틸인돌(대체 합성법)
온도를 30℃ 아래로 유지시키면서, AlCl3(197 g, 1.477 mol)을 디메톡시에탄(2 L) 중의 2,4-디클로로-피리미딘(200 g, 1,342 mmol)의 용액에 소량씩 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이어서, 1-메틸인돌(0.172 L, 1.342 mol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 2 h 동안 가열한 후, 밤새 동안 방치하여 냉각하였다. 이어서, 혼합물을 교반 물(20 L)에 붓고, 이어서 추가의 1 h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 생성된 고체를 물(3 L)로 세척하였다. 이어서, 고체를 16 h 동안 대기 건조시켜 분홍색 고체(315 g)를 수득하였다. 이어서, 상기 고체를 환류 CH3CN(6.3 L) 중에서 1.5 h 동안 교반하고, 이 시점에서 물(630 mL)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 r.t.로 냉각하고, 18 h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 5℃에서 0.5 h 동안 교반한 후, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 이어서, 고체를 냉 10% CH3CN/물(2 X 1L)로 세척한 후, 건조시켜 크림색 고체로서 표제 화합물(220 g, 67%)을 수득하였다.
중간체 131: 3-(2-클로로피리미딘-4-일)-1 H -인돌
N2 대기하에 0℃에서 10분 동안에 걸쳐 CH3MgBr(디에틸 에테르 중 3 M, 22.68 mL, 68.03 mmol)을 1,2-디클로로에탄(250 mL) 중의 1H-인돌(7.97 g, 68.03 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 15분 동안 교반한 후, 2,4-디클로로피리미딘(15.00 g, 100.69 mmol) 1분량을 첨가하였다. 생성된 용액을 r.t.로 가온하고, 추가의 16 h 동안 교반하였다. CH3OH(25 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭한 후, 혼합물을 진공 하에 농축하고, 실리카 상에 흡착시켰다. CH2Cl2 중 0-20% CH3OH로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(7.17 g, 46%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00189
중간체 132: 4-[(3a R ,6a R )-5-메틸-2,3,3a,4,6,6a-헥사히드로피롤로[3,4- b ]- 피롤-1-일]-6-메톡시-N-[4-(4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-피리미딘-2-일]벤젠-1,3-디아민
에탄올(12 mL) 및 물(4 mL) 중의 N-{4-[(3aR,6aR)-5-메틸-2,3,3a,4,6,6a-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1-일]-2-메톡시-5-니트로페닐}-4-(4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-아민(중간체 133, 400 mg, 0.82 mmol), 철(273 mg, 4.89 mmol) 및 NH4Cl(30.5 mg, 0.57 mmol)의 혼합물을 4 h 동안 환류 가열시킨 후, r.t.에서 밤새 동안 교반하였다. 7 M 메탄올성 암모니아로 용리시키면서, SCX 칼럼을 사용하여 이온 교환 크로마토그래피에 의해 부분 정제하여 미정제 물질을 수득하고, 이를 실리카 상에서 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 0-5% 7 N 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하여 갈색 검으로서 불순 생성물을 수득하였다. CH2Cl2 중 0-2% 7 N 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 추가로 정제하여 갈색 검으로서 표제 화합물(123 mg, 33%)을 수득하였다. m/z: ES+ MH+ 461.26.
중간체 133: N -{4-[(3a R ,6a R )-5-메틸-2,3,3a,4,6,6a-헥사히드로피롤로[3,4- b]-피롤-1-일]-2-메톡시-5-니트로페닐}-4-(4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-아민
DIPEA(0.583 mL, 3.35 mmol)를 2,2,2-트리플루오로에탄올(5 mL) 중 N-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)-4-(4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-아민(중간체 127, 515 mg, 1.34 mmol) 및 (3aR,6aR)-5-메틸-2,3,3a,4,6,6a-헥사히드로-1H-피롤로[3,4-b]피롤(중간체 37, 186 mg, 1.47 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 140℃ 마이크로파에서로 1 h 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 7 M 메탄올성 암모니아로 용리시키면서, SCX 칼럼을 사용하여 이온 교환 크로마토그래피에 의해 부분 정제한 후, 실리카 상에서 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 0-5% 7 N 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하여 오렌지색/적색 폼으로서 표제 화합물(400 mg, 61%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00190
중간체 134: 4-[(3 R )-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-6-메톡시- N -[4- (4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일]벤젠-1,3-디아민
에탄올(15 mL) 및 물(5 mL) 중의 N-{4-[(3R)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-2-메톡시-5-니트로페닐}-4-(4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-아민(중간체 135, 198.7 mg, 0.42 mmol), 철(139 mg, 2.49 mmol) 및 NH4Cl(15.6 mg, 0.29 mmol)의 혼합물을 2.5 h 동안 환류 가열하였다. 이어서, 혼합물을 r.t.로 냉각하고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 7 M 메탄올성 암모니아로 용리시키면서, SCX 칼럼을 사용하여 이온 교환 크로마토그래피에 의해 부분 정제하여 황색 검으로서 미정제 물질을 수득하였다. CH2Cl2 중 0-5% 7 N 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 추가로 정제하여 갈색 폼으로서 표제 화합물(159 mg, 85%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00191
중간체 135: N -{4-[(3 R )-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-2-메톡시-5-니트로페 닐}-4-(4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-아민
(3R)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민(64 mg, 0.56 mmol), N-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)-4-(4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-아민(중간체 127, 267 mg, 0.53 mmol) 및 DIPEA(0.186 mL, 1.07 mmol)를 DMA(2 mL) 중에 현탁시키고, 마이크로파 튜브에 넣어 밀봉한 후, 마이크로파 반응기에서 1 h 동안 140℃로 가열하였다. r.t.로 냉각시킨 후, 혼합물을 SCX 칼럼을 사용하여 이온 교환 크로마토그래피에 의해 부분 정제하였다. 칼럼을 먼저 CH3OH로 세척한 후, 이어서 0.7 M 메탄올성 암모니아로 용리시켰다. 청정 분획을 진공 하에 농축하여 오렌지색 검으로서 미정제 물질을 수득하였다. CH2Cl2 중 0-5% 7 N 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하여 오렌지색 검으로서 표제 화합물(201 mg, 79%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00192
중간체 136: 4-메톡시-6-(1-메틸-3,6-디히드로-2 H -피리딘-4-일)- N' -[4- (4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일]벤젠-1,3-디아민
*1,1 비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드(16.7 mg, 0.03 mmol)를 1,4-디옥산(6 mL) 및 물(1.5 mL, 사용 전 20분 동안 탈기됨) 중의 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘(139 mg, 0.62 mmol), 4-브로모-6-메톡시-N-[4-(4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일]벤젠-1,3-디아민(중간체 137, 215 mg, 0.52 mmol), 및 K3PO4 (220 mg, 1.04 mmol) 용액에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 100℃에서 1 h 동안 가열한 후, 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 EtOAc중에 용해시키고, 상기 용액을 물, 이어서, 염수로 3회에 걸쳐 세척하였다. 이어서, 용액을 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 0-10% 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하고, 디에틸 에테르로 분쇄한 후, 황갈색 고체로서 표제 화합물(160 mg, 72%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00193
중간체 137: 4-브로모-6-메톡시- N -[4-(4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5- a]-피리딘-3-일)피리미딘-2-일]벤젠-1,3-디아민
N-(4-브로모-2-메톡시-5-니트로페닐)-4-(4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-아민(중간체 138, 944 mg, 2.12 mmol), 철(710 mg, 12.7 mmol) 및 NH4Cl(85 mg, 1.59 mmol)을 1.5 h 동안 에탄올(40 mL) 및 물(13 mL) 중에서 환류 가열하였다. 이어서, 혼합물을 냉각하고, 여과하였다. 잔류물을 15분 동안 CH2Cl2(30 mL) 중의 10% CH3OH에서 분쇄한 후, 여과하였다. 잔류물을 CH2Cl2(30 mL) 중 10% CH3OH로 다시 분쇄하고, 여과하였다. 혼합된 여과액을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 0-5% CH3OH로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하고, 디에틸 에테르로 분쇄한 후, 갈색 고체로서 표제 화합물(814 mg, 92%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00194
중간체 138: N -(4-브로모-2-메톡시-5-니트로페닐)-4-(4,5,6,7-테트라히드로- 피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-아민
N2 대기하에 16 h 동안 2-펜탄올(35 mL) 중의 3-(2-클로로피리미딘-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘(중간체 128, 0.893 g, 3.80 mmol), p-톨루엔 술폰산 일수화물(1.034 g, 5.43 mmol) 및 4-브로모-2-메톡시-5-니트로아닐린(중간체 4, 0.895 g, 3.62 mmol)의 용액을 환류 가열하였다. 이어서, 혼합물을 냉각하고, 진공 하에 농축하였다. 황색 침전물이 형성될 때까지 생성된 잔류물을 CH3CN 중에서 분쇄시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 이어서, 고체를 CH2Cl2 중 10% CH3OH에 용해시키고, 생성된 용액을 포화 NaHCO3, 및 이어서 물로 2회에 걸쳐 세척하였다. 이어서, 용액을 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 CH3CN으로 분쇄하고, 생성된 고체 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척한 후, 대기 건조시켜 황색 고체로서 표제 화합물(0.946 g, 59%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00195
중간체 139: 4-(3-디메틸아미노아제티딘-1-일)-6-메톡시- N -[4-(4,5,6,7-테트 라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일]벤젠-1,3-디아민
에탄올(12 mL) 및 물(4 mL) 중의 N-[4-(3-디메틸아미노아제티딘-1-일)-2-메톡시-5-니트로페닐]-4-(4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-아민(중간체 140, 130 mg, 0.28 mmol), 철(94 mg, 1.68 mmol) 및 NH4Cl(10.48 mg, 0.20 mmol)의 혼합물을 2.5 h 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 r.t.로 냉각하고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 0.7 M 메탄올성 암모니아로 용리시키면서, SCX 칼럼을 사용하여 이온 교환 크로마토그래피에 의해 부분 정제하여 갈색 검으로서 미정제 물질을 수득하였다. CH2Cl2 중 0-5% 7 N 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 추가로 정제하여 갈색 검으로서 표제 화합물(111 mg, 91%)을 수득하였다:
Figure 112014040048049-pat00196
중간체 140: N -[4-(3-디메틸아미노아제티딘-1-일)-2-메톡시-5-니트로페닐]- 4-(4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-아민
N,N-디메틸아제티딘-3-아민 디히드로클로라이드(중간체 26, 109 mg, 0.63 mmol), N-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)-4-(4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-아민(중간체 127, 300 mg, 0.60 mmol), DIPEA(0.386 mL, 2.22 mmol) 및 DMA(4 mL)를 마이크로파 튜브에 넣어 밀봉하고, 마이크로파 반응기에서 1 h 동안 140℃로 가열하였다. r.t.로 냉각시킨 후, 혼합물을 SCX 칼럼을 사용하여 이온 교환 크로마토그래피에 의해 부분 정제하였다. 칼럼을 먼저 CH3OH로 세척한 후, 이어서, 0.7 M 메탄올성 암모니아를 사용하여 칼럼으로부터 용리시켰다. 청정 분획을 진공 하에 농축하여 오렌지색 검을 수득하였다. CH2Cl2 중 0-5% 7 N 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 추가로 정제하여 오렌지색 고체로서 표제 화합물(140 mg, 50%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00197
중간체 141: 4-메톡시-6-(8-메틸-2,8-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)- N' -[4- (4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일]벤젠-1,3-디아민
N-[2-메톡시-4-(8-메틸-2,8-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-5-니트로페닐]-4-(4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-아민(중간체 142, 320 mg, 0.65 mmol), 철(219 mg, 3.91 mmol) 및 NH4Cl(26.2 mg, 0.49 mmol)을 4 h 동안 에탄올(18 mL) 및 물(6 mL) 중에서 환류 가열하였다. 이어서, 혼합물을 냉각하고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 15분 동안 CH2Cl2(15 mL) 중 10% CH3OH 중에서 분쇄시킨 후, 혼합물을 여과하였다. 잔류물을 CH2Cl2(15 mL) 중 10% CH3OH로 다시 분쇄한 후, 혼합물을 여과하였다. 혼합된 여과액을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 2% 7 N 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하여 갈색 검으로서 표제 화합물(251 mg, 84%)을 수득하고, 이는 방치시 결정화되었다;
Figure 112014040048049-pat00198
중간체 142: N -[2-메톡시-4-(8-메틸-2,8-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-5-니 트로페닐]-4-(4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-아민
100℃에서 1.75 h 동안 N-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)-4-(4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-아민(중간체 127, 300 mg, 0.78 mmol), 8-메틸-2,8-디아자스피로[3.4]옥탄(중간체 47, 118 mg, 0.94 mmol) 및 DIPEA(0.162 mL, 0.94 mmol)를 DMA(4 mL) 중에서 환류 가열하였다. 이어서, 혼합물을 SCX 칼럼 상에 흡착시키고, 칼럼을 CH3OH로 세척한 후, CH2Cl2 중 1:17 M 메탄올성 암모니아로 용리시켰다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 혼합하고, 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 2.5% 7 N 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하여 오렌지색 폼으로서 표제 화합물(321 mg, 84%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00199
중간체 143: 4-메톡시-6-(1-메틸-3,6-디히드로-2 H -피리딘-4-일)- N' -[4-(1-메 틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]벤젠-1,3-디아민
1,1 비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드(16.74 mg, 0.03 mmol)를 1,4-디옥산(6 mL) 및 물(1.5 mL, 사용 전 20분 동안 탈기됨) 중의 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘(139 mg, 0.62 mmol), 4-브로모-6-메톡시-N-[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]벤젠-1,3-디아민(중간체 144, 220 mg, 0.52 mmol), 및 K3PO4 (220 mg, 1.04 mmol)를 함유하는 용액에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 1 h 동안 가열한 후, 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 EtOAc중에 용해시켰다. 상기 용액을 물(X3), 염수로 세척한 후, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 0-10% 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하고, 디에틸 에테르로 분쇄한 후, 표제 화합물(191 mg, 84%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00200
중간체 144: 4-브로모-6-메톡시- N -[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]-벤젠 -1,3-디아민
N-(4-브로모-2-메톡시-5-니트로페닐)-4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-아민(중간체 145, 1.074 g, 2.36 mmol), 철(0.792 g, 14.19 mmol) 및 NH4Cl(95 mg, 1.77 mmol)을 1.5 h 동안 에탄올(39 mL) 및 물(13 mL) 중에서 환류 가열하였다. 이어서, 혼합물을 냉각하고, 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 15분 동안 CH2Cl2(30 mL) 중의 10% CH3OH에서 분쇄한 후, 혼합물을 여과하였다. 잔류물을 CH2Cl2(30 mL) 중 10% CH3OH로 다시 분쇄한 후, 혼합물을 여과하였다. 혼합된 여과액을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하여 크림색 폼으로서 표제 화합물(0.937 g, 93%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00201
중간체 145: N -(4-브로모-2-메톡시-5-니트로페닐)-4-(1-메틸인돌-3-일)피리 미딘-2-아민
Figure 112014040048049-pat00202
N2 대기하에 18 h 동안 3-(2-클로로피리미딘-4-일)-1-메틸인돌(중간체 130, 0.829 g, 3.40 mmol), p-톨루엔 술폰산 일수화물(0.924 g, 4.86 mmol) 및 4-브로모-2-메톡시-5-니트로아닐린(중간체 4, 0.8 g, 3.24 mmol) 용액을 2-펜탄올(32 mL) 중에서 환류 가열하였다. 이어서, 혼합물을 냉각시킨 후, 진공 하에 농축하였다. 황색 침전물이 형성될 때까지 생성된 잔류물을 CH3CN으로 분쇄하였다. 상기 고체를 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 고체를 CH2Cl2 중의 10% CH3OH 중에 현탁시키고, 포화 수성 NaHCO3(2X)에 이어서, 물로 세척하였다. 이어서, 유기 용액을 진공 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 CH3CN/물 중에서 분쇄하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 수집된 고체를 CH3CN에 이어서, 디에틸 에테르로 세척한 후, 대기 건조시켜 황색 고체로서 표제 화합물(1.082 g, 74%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00203
중간체 146: 4-메톡시-6-(8-메틸-2,8-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)- N' -[4- (1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]벤젠-1,3-디아민
N-[2-메톡시-4-(8-메틸-2,8-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-5-니트로페닐]-4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-아민(중간체 147, 200 mg, 0.40 mmol), 철(134 mg, 2.40 mmol) 및 NH4Cl(16 mg, 0.30 mmol), 에탄올(18 mL) 및 물(6 mL)의 혼합물을 1 h 동안 환류 가열시킨 후, 혼합물을 냉각하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 15분 동안 CH2Cl2(15 mL) 중 10% CH3OH 중에서 분쇄한 후, 혼합물을 여과하였다. 잔류물을 CH2Cl2(15 mL) 중 10% CH3OH로 다시 분쇄한 후, 혼합물을 여과하였다. 혼합된 여과액을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 2% 7 N 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하여 암록색 폼으로서 표제 화합물(144 mg, 77%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00204
중간체 147: N -[2-메톡시-4-(8-메틸-2,8-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-5-니 트로페닐]-4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-아민
100℃에서 1 h 동안 N-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)-4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-아민(중간체 129, 300 mg, 0.76 mmol), 8-메틸-2,8-디아자스피로[3.4]옥탄(중간체 47, 115 mg, 0.92 mmol), DIPEA(0.158 mL, 0.92 mmol) 및 DMA(4 mL)의 혼합물을 가열하였다. 이어서, 혼합물을 SCX 칼럼 상에 흡착시키고, 칼럼을 CH3OH로 세척하였다. 이어서, 칼럼을 CH2Cl2 중 1:1 메탄올성 암모니아로 용리시키고, 원하는 생성물을 함유하는 분획을 혼합하고, 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 1.5% CH3OH로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하여 오렌지색 고체로서 표제 화합물(209 mg, 55%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00205
중간체 148: 4-[(3 S )-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-6-메톡시- N -[4-(1-메틸 인돌-3-일)피리미딘-2-일]벤젠-1,3-디아민
N-[4-[(3S)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-2-메톡시-5-니트로페닐]-4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-아민(중간체 149, 230 mg, 0.47 mmol), 철(158 mg, 2.83 mmol), NH4Cl(17.7 mg, 0.33 mmol), 에탄올(9 mL) 및 물(3 mL) 혼합물을 50분 동안 환류 가열하였다. 반응이 불완전하다고 판단되어, 이에 추가의 철(158 mg, 2.83 mmol) 및 NH4Cl(17.7 mg, 0.33 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가의 0.5 h 동안 환류 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 1.5-7% 7 M 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하여 회색 폼으로서 표제 화합물(187 mg, 87%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00206
중간체 149: N -{4-[(3 S )-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-2-메톡시-5-니트로페 닐}-4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-아민
N-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)-4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-아민(중간체 129, 295 mg, 0.75 mmol), ((3S)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민(103 mg, 0.90 mmol) 및 DIPEA(0.196 mL, 1.13 mmol) DMA(3 mL) 중에 용해시키고, 마이크로파 튜브에 넣어 밀봉하였다. 혼합물을 마이크로파 반응기에서 45분 동안 100℃로 가열한 후, r.t.로 냉각하고, CH3OH로 희석하고, SCX 칼럼 상에 흡착시켰다. 칼럼을 CH3OH로 세척한 후, CH2Cl2 중 1:1 메탄올성 암모니아로 용리시켰다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 혼합하고, 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 2-7% 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하여 적색 고체로서 표제 화합물(235 mg, 64%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00207
중간체 150: 4-메톡시-6-(1-메틸-3,6-디히드로-2 H -피리딘-4-일)- N' -(4-피라 졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-2-일)벤젠-1,3-디아민
N-[2-메톡시-4-(1-메틸-3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일)-5-니트로페닐]-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-2-아민(중간체 151, 285 mg, 0.56 mmol), 철(188 mg, 3.36 mmol), NH4Cl(21 mg, 0.39 mmol) 에탄올(10.5 mL) 및 물(3.5 mL)의 혼합물을 1.5 h 동안 환류 가열하였다. 반응이 불완전하다고 판단되어, 이에 추가의 NH4Cl(21 mg, 0.39 mmol) 및 철(188 mg, 3.36 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가의 1.5 h 동안 환류 가열하였다. 냉각한 후, 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 2-10% 7 N 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하여 오렌지색 검으로서 표제 화합물(183 mg, 69%)을 수득하고, 추가의 정제 없이 사용하였다;
Figure 112014040048049-pat00208
중간체 151: N -[2-메톡시-4-(1-메틸-3,6-디히드로-2 H -피리딘-4-일)-5-니트로 페닐]-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-2-아민
N2의 대기 하에 4 h 동안 3-(2-클로로피리미딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘(중간체 152, 256 mg, 1.00 mmol), p-톨루엔 술폰산 일수화물(271 mg, 1.43 mmol) 및 2-메톡시-4-(1-메틸-3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일)-5-니트로아닐린(중간체 3, 250 mg, 0.95 mmol) 및 2-펜탄올(12 mL)의 용액을 환류 가열하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 농축하고, 잔류물을 CH3OH 중에 용해시켰다. 상기 용액을 7 M 메탄올성 암모니아로 용리시키면서, SCX 칼럼을 사용하여 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에 농축하여 잔류물을 뜨거운 DMF (10 mL) 중에 용해시켰다. 상기 용액을 여과하고, 진공 하에 농축하여 검을 수득하고, 이를 CH3CN(10 mL)으로 분쇄하여 황색 분말로서 표제 화합물(285 mg, 66%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00209
중간체 152: 3-(2-클로로피리미딘-4-일)피라졸로[1,5- a ]피리딘
25℃에서 K2CO3(5.18 g, 37.50 mmol)을 DMF(20 mL) 중의 1-아미노피리디늄 요오다이드(4.50 g, 20.25 mmol) 및 (E)-2-클로로-4-(2-에톡시비닐)피리미딘(중간체 153, 2.77 g, 15 mmol)에 첨가하였다. 생성된 암청색 현탁액을 25℃에서 15 h 동안 교반한 후(이 시간 동안 진한 혈적색으로 됨), 110℃에서 2 h 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물(100 mL)에 첨가하고, 생성된 갈색 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 흡인에 의해 건조시켰다. 수성 여과액을 EtOAc(2 X 100 mL)로 추출하고, 혼합된 유기 용액을 물(100 mL X 4) 및 포화 염수(50 mL)로 세척하였다. 이어서, 용액을 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 앞서 수집된 갈색 고체와 혼합하고, THF(100 mL) 중에 용해시켰다. 상기 용액을 30 g 실리카 패드를 통해 여과하였다. 용리제를 농축하고, 생성된 잔류물을 -70℃ CH3OH로 세척하여 베이지색 결정질 고체로서 표제 화합물(1.274 g, 37%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00210
중간체 153: 4-[(3 R )-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-6-메톡시- N -(4-피라졸 로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-2-일)벤젠-1,3-디아민
1.5 h 동안 N-[4-[(3R)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-2-메톡시-5-니트로페닐]-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-2-아민(중간체 154, 440 mg, 0.93 mmol), 철(311 mg, 5.56 mmol), NH4Cl(37.2 mg, 0.70 mmol), 에탄올(15 mL) 및 물(5 mL)의 혼합물을 환류 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 CH2Cl2(20 mL) 중 10% CH3OH에서 15분 동안 분쇄한 후, 여과하였다. 잔류물을 CH2Cl2(10 mL) 중 10% CH3OH로 다시 분쇄한 후, 여과하였다. 혼합된 여과액을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 0-10% 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하고, 디에틸 에테르로 분쇄한 후, 표제 화합물(339 mg, 82%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00211
중간체 154: N -[4-[(3 R )-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-2-메톡시-5-니트로페 닐]-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-2-아민
(3R)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민(0.166 mL, 1.31 mmol)을 DMA(3.2 mL) 중의 N-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-2-아민(중간체 155, 415 mg, 1.09 mmol) 및 DIPEA(0.227 mL, 1.31 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 85℃에서 1 h 동안 가열하였다. 7 M 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 SCX 칼럼을 사용하여 이온 교환 크로마토그래피에 의해 부분 정제하였다. 청정 분획을 혼합하고, 농축시켰다. CH2Cl2 중 0-7% CH3OH로 용리시키면서 FCC에 의해 추가로 정제하여 오렌지색 고체로서 표제 화합물(443 mg, 86%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00212
중간체 155: N -(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)-4-피라졸로[1,5- a ]피리 딘-3-일피리미딘-2-아민
125℃에서 22 h 동안 3-(2-클로로피리미딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘(중간체 152, 1.476 g, 6.40 mmol), 4-플루오로-2-메톡시-5-니트로아닐린(중간체 23, 1.310 g, 7.04 mmol), p-톨루엔메탄술폰산 일수화물(1.339 g, 7.04 mmol) 및 2-펜탄올(45 mL) 혼합물을 가열하였다. 냉각한 후, 혼합물을 여과하였다. 고체를 CH3OH, 디에틸 에테르로 세척한 후, 필터 상에서 건조시켜 갈색 고체를 수득하였다. 고체를 CH2Cl2 중에 용해시키고, 상기 용액을 포화 NaHCO3(X3), 물 및 염수로 세척한 후, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 비등 CH3CN 중에서 분쇄한 후, 냉각하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 대기 건조시켜 갈색 고체로서 표제 화합물(1.29 g, 53%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00213
중간체 156: 4-(3-디메틸아미노아제티딘-1-일)-6-메톡시- N -(4-피라졸로[1,5- a]-피리딘-3-일피리미딘-2-일)벤젠-1,3-디아민
1.5 h 동안 N-[4-(3-디메틸아미노아제티딘-1-일)-2-메톡시-5-니트로페닐]-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-2-아민(중간체 157, 355 mg, 0.77 mmol), 철(258 mg, 4.63 mmol), NH4Cl(30.9 mg, 0.58 mmol), 에탄올(12.6 mL) 및 물(4.2 mL)의 혼합물을 환류 가열하였다. 냉각한 후, 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 15분 동안 CH2Cl2(20 mL) 중 10% CH3OH에서 분쇄하고, 이어서 혼합물을 여과하였다. 잔류물을 CH2Cl2(20 mL) 중 10% CH3OH로 다시 분쇄한 후, 여과하였다. 혼합된 여과액을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 0-10% 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하고, 디에틸 에테르로 분쇄한 후, 갈색 고체로서 표제 화합물(249 mg, 75%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00214
중간체 157: N -[4-(3-디메틸아미노아제티딘-1-일)-2-메톡시-5-니트로페닐]- 4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-2-아민
N,N-디메틸아제티딘-3-아민 디히드로클로라이드(중간체 26, 227 mg, 1.31 mmol)를 DMA(3.2 mL) 중의 N-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)-4-피라졸로[1,5-a]-피리딘-3-일피리미딘-2-아민(중간체 155, 415 mg, 1.09 mmol) 및 DIPEA(0.755 mL, 4.36 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 85℃에서 1 h 동안 가열하였다. 혼합물을 7 M 메탄올성 암모니아로 용리시키면서, SCX 칼럼을 사용하여 이온 교환 크로마토그래피에 의해 부분 정제하였다. 청정 분획을 혼합하고, 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 0-7% CH3OH로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하여 오렌지색 고체로서 표제 화합물(360 mg, 72%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00215
중간체 158: N 1 -(2-디메틸아미노에틸)-5-메톡시- N 1 -메틸- N 4 -(4-피라졸로[1,5- a]피리딘-3-일피리미딘-2-일)벤젠-1,2,4-트리아민
1.5 h 동안 N'-(2-디메틸아미노에틸)-2-메톡시-N'-메틸-5-니트로-N-(4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-2-일)벤젠-1,4-디아민(중간체 159, 440 mg, 0.95 mmol), 철(319 mg, 5.71 mmol), NH4Cl(38.2 mg, 0.71 mmol), 에탄올(15 mL) 및 물(5 mL)의 혼합물을 환류 가열하였다. 냉각한 후, 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 15분 동안 CH2Cl2(20 mL) 중 10% CH3OH에서 분쇄하고, 이어서 혼합물을 여과하였다. 잔류물을 CH2Cl2(20 mL) 중 10% CH3OH로 다시 분쇄한 후, 여과하였다. 혼합된 여과액을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 0-10% 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하고, 디에틸 에테르로 분쇄한 후, 갈색 검으로서 표제 화합물(321 mg, 78%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00216
중간체 159: N' -(2-디메틸아미노에틸)-2-메톡시- N' -메틸-5-니트로- N -(4-피라 졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-2-일)벤젠-1,4-디아민
N 1 ,N 1 ,N 2 -트리메틸에탄-1,2-디아민(138 mg, 1.35 mmol)을 DMA(3.3 mL) 중의 N-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-2-아민(중간체 155, 428 mg, 1.13 mmol) 및 DIPEA(0.234 mL, 1.35 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 85℃에서 1.5 h 동안 가열하였다. 7 M 메탄올성 암모니아로 용리시키면서, SCX 칼럼을 사용하여 이온 교환 크로마토그래피에 의해 부분 정제하였다. 청정 분획을 혼합하고, 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 0-10% CH3OH로 용리시키면서 FCC에 의해 추가로 정제하여 오렌지색 오일로서 표제 화합물(444 mg, 85%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00217
중간체 160: 4-[(3a R ,6a R )-5-메틸-2,3,3a,4,6,6a-헥사히드로피롤로[3,4- b ]- 피롤-1-일]-6-메톡시-N-(4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-2-일)벤젠-1,3-디아민
4 h 동안 N-[4-[(3aR,6aR)-5-메틸-2,3,3a,4,6,6a-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1-일]-2-메톡시-5-니트로페닐]-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-2-아민(중간체 161, 190 mg, 0.39 mmol), 철(131 mg, 2.34 mmol), NH4Cl(14.62 mg, 0.27 mmol), 에탄올(6 mL) 및 물(2 mL)의 혼합물을 환류 가열한 후, r.t.에서 밤새 동안 교반하였다. 7 M 메탄올성 암모니아로 용리시키면서, SCX 칼럼을 사용하여 이온 교환 크로마토그래피에 의해 부분 정제하였다. 이어서, 적절한 분획을 실리카 상에서 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 0-5% 7 N 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하여 불순 물질을 수득하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 혼합하고, CH2Cl2 중 0-2.5% 7 N 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물(100 mg, 56%)을 수득하였다. m/z: ES+ MH+ 457.21.
중간체 161: N -[4-[(3a R ,6a R )-5-메틸-2,3,3a,4,6,6a-헥사히드로피롤로[3,4- b]-피롤-1-일]-2-메톡시-5-니트로페닐]-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-2-아민
DIPEA(0.343 mL, 1.97 mmol)를 2,2,2-트리플루오로에탄올(5 mL) 중의 N-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-2-아민(중간체 155, 300 mg, 0.79 mmol) 및 (3aR,6aR)-5-메틸-2,3,3a,4,6,6a-헥사히드로-1H-피롤로[3,4-b]피롤(중간체 37, 109 mg, 0.87 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 140℃ 마이크로파에서 1 h 동안 가열하였다. 냉각한 후, 혼합물을 7 M 메탄올성 암모니아로 용리시키면서, SCX 칼럼을 사용하여 이온 교환 크로마토그래피에 의해 부분 정제하였다. 이어서, 적절한 분획을 실리카 상에서 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 0-4% 7 N 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 추가로 정제하여 약간의 불순한 오렌지색/적색 고체로서 표제 화합물(198 mg, 52%)을 수득하고, 추가의 정제 없이 사용하였다;
Figure 112014040048049-pat00218
중간체 162: 4-메톡시-6-(8-메틸-2,8-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)- N' -(4-피 라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-2-일)벤젠-1,3-디아민
1.5 h 동안 N-[2-메톡시-4-(8-메틸-2,8-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-5-니트로페닐]-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-2-아민(중간체 163, 404 mg, 0.83 mmol), 철(278 mg, 4.98 mmol), NH4Cl(33.3 mg, 0.62 mmol), 에탄올(15 mL) 및 물(5 mL)의 혼합물을 환류 가열하였다. 냉각한 후, 혼합물을 여과하고, 잔류물을 1:10 CH3OH-CH2Cl2(20 mL)로 세척하였다. 혼합된 여과액을 실리카 상에서 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 1-10% 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(338 mg, 89%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00219
중간체 163: N -[2-메톡시-4-(8-메틸-2,8-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-5-니 트로페닐]-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-2-아민
8-메틸-2,8-디아자스피로[3.4]옥탄(중간체 47, 133 mg, 0.88 mmol)을 DMA(3 mL) 중의 N-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-피리미딘-2-아민(중간체 155, 280 mg, 0.74 mmol) 및 DIPEA(0.153 mL, 0.88 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 1 h 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 7 M 메탄올성 암모니아로 용리시키면서, SCX 칼럼을 사용하여 이온 교환 크로마토그래피에 의해 부분 정제하였다. 청정 분획을 혼합하고, 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 1-8% CH3OH로 용리시키면서 FCC에 의해 추가로 정제하여 오렌지색 건조 필름으로서 표제 화합물(300 mg)을 수득하였다.
*
Figure 112014040048049-pat00220
중간체 164: 4-[(3 R )-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일]- N -[4-(1 H -인돌-3-일)피 리미딘-2-일]-6-메톡시벤젠-1,3-디아민
물(4 mL)을 N-{4-[(3R)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-2-메톡시-5-니트로페닐}-4-(1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민(중간체 165, 286 mg, 0.60 mmol), 철(202 mg, 3.62 mmol), NH4Cl(22.6 mg, 0.42 mmol) 및 에탄올(24 mL)의 교반된 혼합물을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 105℃에서 3 h 동안 교반한 후, 규조토(셀라이트™)를 통해 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 0.35 M 메탄올성 암모니아로 용리시키면서, SCX 칼럼을 사용하여 이온 교환 크로마토그래피에 의해 부분 정제하여 갈색 검으로서 표제 화합물(312 mg, 116%)을 수득하고, 추가의 정제 없이 사용하였다;
Figure 112014040048049-pat00221
중간체 165: N -{4-[(3 R )-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-2-메톡시-5-니트로페 닐}-4-(1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민
(3R)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민(92 mg, 0.81 mmol)을 DMA(3 mL) 중의 N-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)-4-(1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민(중간체 68, 404 mg, 0.73 mmol) 및 DIPEA(0.256 mL, 1.46 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 140℃로 마이크로파에서 0.5 h 동안 가열하였다. 0.35 M 메탄올성 암모니아로 용리시키면서, SCX 칼럼(20 g)을 사용하여 이온 교환 크로마토그래피에 의해 부분 정제하였다. 적절한 분획을 혼합하고, 진공 하에 농축하여 오렌지색/갈색 검을 수득하였다. 상기 검을 에탄올(15 mL)로 분쇄하여 고체를 수득하고, 이를 여과에 의해 수집하고, 진공하에 건조시켜 오렌지색 고체로서 표제 화합물(291 mg, 84%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00222
중간체 166: 4-(3-디메틸아미노아제티딘-1-일)- N -[4-(1 H -인돌-3-일)피리미딘 -2-일]-6-메톡시벤젠-1,3-디아민
물(4 mL)을 N-[4-(3-디메틸아미노아제티딘-1-일)-2-메톡시-5-니트로페닐]-4-(1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민(중간체 167, 240 mg, 0.52 mmol), 철(175 mg, 3.13 mmol), NH4Cl(19.56 mg, 0.37 mmol) 및 에탄올(24 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 105℃에서 3 h 동안 교반한 후, 규조토(셀라이트™)를 통해 여과하였다. 여과액을 진공 하에 농축하고, 0.35 M 메탄올성 암모니아로 용리시키면서, SCX 칼럼을 사용하여 이온 교환 크로마토그래피에 의해 부분 정제하였다. 적절한 분획을 혼합하고, 진공 하에 농축하여 갈색 검으로서 표제 화합물(241 mg, 107%)을 수득하고, 추가의 정제 없이 사용하였다; m/z: ES+ MH+ 430.
중간체 167: N -[4-(3-디메틸아미노아제티딘-1-일)-2-메톡시-5-니트로페닐]- 4-(1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민
N,N-디메틸아제티딘-3-아민 디히드로클로라이드(중간체 26, 140 mg, 0.81 mmol)를 DMA(3 mL) 중의 N-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)-4-(1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민(중간체 68, 406 mg, 0.74 mmol) 및 DIPEA(0.514 mL, 2.94 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 140℃로 마이크로파에서 0.5 h 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 0.35 M 메탄올성 암모니아로 용리시키면서, SCX 칼럼(20 g)을 사용하여 이온 교환 크로마토그래피에 의해 부분 정제하였다. 적절한 분획을 혼합하고, 진공 하에 농축하여 오렌지색/갈색 검을 수득하였다. 상기 검을 에탄올(15 mL)로 분쇄하여 고체를 수득하고, 여과에 의해 수집하고, 진공하에 건조시켜 오렌지색 고체로서 표제 화합물(245 mg, 72%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00223
중간체 168: N 1 -(2-디메틸아미노에틸)- N 4 -[4-(1 H -인돌-3-일)피리미딘-2-일]- 5-메톡시-N 1 -메틸벤젠-1,2,4-트리아민
Figure 112014040048049-pat00224
물(4 mL) 1분량을 N'-(2-디메틸아미노에틸)-N-[4-(1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일]-2-메톡시-N'-메틸-5-니트로벤젠-1,4-디아민(중간체 169, 270 mg, 0.59 mmol), 철(196 mg, 3.51 mmol), NH4Cl(21.9 mg, 0.41 mmol) 및 에탄올(24 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 105℃에서 3 h 동안 가열한 후, 규조토(셀라이트™)를 통해 여과하였다. 여과액을 진공 하에 농축하고, 0.35 M 메탄올성 암모니아로 용리시키면서, SCX 칼럼을 사용하여 이온 교환 크로마토그래피에 의해 부분 정제하였다. 적절한 분획을 혼합하고, 진공 하에 농축하여 갈색 고체로서 표제 화합물(244 mg, 97%)을 수득하고, 추가의 정제 없이 사용하였다;
Figure 112014040048049-pat00225
중간체 169: N' -(2-디메틸아미노에틸)- N -[4-(1 H -인돌-3-일)피리미딘-2-일]- 2-메톡시-N'-메틸-5-니트로벤젠-1,4-디아민
Figure 112014040048049-pat00226
N 1 ,N 1 ,N 2 -트리메틸에탄-1,2-디아민(83 mg, 0.82 mmol)을 N-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)-4-(1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민(중간체 68, 409 mg, 0.74 mmol), DIPEA(0.259 mL, 1.48 mmol) 및 DMA(3 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 140℃로 마이크로파에서 0.5 h 동안 가열하였다. 0.35 M 메탄올성 암모니아로 용리시키면서, SCX 칼럼(20 g)을 사용하여 이온 교환 크로마토그래피에 의해 부분 정제하였다. 적절한 분획을 진공 하에 농축하여 오렌지색/갈색 검을 수득하였다. 상기 검을 에탄올(15 mL)로 분쇄하여 고체를 수득하고, 이를 여과에 의해 수집하고, 진공하에 건조시켜 오렌지색 고체로서 표제 화합물(275 mg, 80%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00227
중간체 170: tert -부틸 N -[2-[[5-메톡시-4-[[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘- 2-일]아미노]-2-(프로프-2-에노일아미노)페닐]-메틸아미노]에틸]-N-메틸카르바메이트
5분 동안에 걸쳐 CH2Cl2(2.5 mL) 중의 아크릴로일 클로라이드(0.069 mL, 0.85 mmol)를, 얼음/메탄올 배쓰 중에서 냉각된 CH2Cl2(8 mL) 중의 tert-부틸 N-[2-[[2-아미노-5-메톡시-4-[[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노]페닐]-메틸아미노]에틸]-N-메틸카르바메이트(중간체 171, 377 mg, 0.71 mmol) 및 DIPEA(0.234 mL, 1.42 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 0.5 h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 CH2Cl2 중의 10% CH3OH로 희석하였다. 생성된 용액을 포화 NaHCO3으로 세척하고, 건조시킨 후(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 0-3% CH3OH로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하여 황색 폼으로서 표제 화합물(325 mg, 78%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00228
중간체 171: tert -부틸 N -[2-[[2-아미노-5-메톡시-4-[[4-(1-메틸인돌-3-일) 피리미딘-2-일]아미노]페닐]-메틸아미노]에틸]-N-메틸카르바메이트
1.5 h 동안 tert-부틸 N-[2-[[5-메톡시-4-[[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노]-2-니트로페닐]-메틸아미노]에틸]-N-메틸카르바메이트(중간체 172, 428 mg, 0.76 mmol), 철(255 mg, 4.57 mmol) 및 NH4Cl(30.6 mg, 0.57 mmol)를 에탄올(16 mL) 및 물(5.33 mL) 중에서 환류 가열한 후(100℃에서 가열 차단), 혼합물을 냉각하고, 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 10% CH3OH/CH2Cl2(30 mL) 중에서 분쇄하고, 여과하였다. 잔류물을 10% CH3OH/CH2Cl2(30 mL)로 다시 분쇄하고, 여과하였다. 혼합된 여과액을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 0-5% CH3OH로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하여 연한 갈색 폼으로서 표제 화합물(380 mg, 94%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00229
중간체 172: tert -부틸 N -[2-[[5-메톡시-4-[[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘- 2-일]아미노]-2-니트로페닐]-메틸아미노]에틸]-N-메틸카르바메이트
tert-부틸 N-메틸-N-(2-메틸아미노에틸)카르바메이트(중간체 173, 300 mg, 1.59 mmol)를 DMA(5 mL) 중의 N-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)-4-(1-메틸-인돌-3-일)피리미딘-2-아민(중간체 129, 522 mg, 1.33 mmol) 및 DIPEA(0.462 mL, 2.65 mmol) 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 마이크로파에서 4 h 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물(5X), 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 0-2% CH3OH로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하고, 디에틸 에테르로 분쇄한 후, 오렌지색 고체로서 표제 화합물(431 mg, 58%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00230
중간체 173: tert -부틸 N -메틸- N -(2-메틸아미노에틸)카르바메이트
20 h 동안에 걸쳐 CH2Cl2(240 mL) 중의 디-tert-부틸 디카르보네이트(4.95 g, 22.69 mmol)의 용액을 CH2Cl2(80 mL) 중의 N,N'-디메틸에탄-1,2-디아민(4 g, 45.38 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 3 h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 포화 Na2CO3(2 X 100 mL), 물(50 mL), 및 포화 염수(50 mL)로 순차적으로 세척하였다. 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 0-10% CH3O로 용리시키면서 FCC에 의해 정제하여 연한 황색 오일로서 표제 화합물(2.177 g, 51%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00231
중간체 174: 3-클로로- N -[2-[2-디메틸아미노에틸(메틸)아미노]-4-메톡시-5- [[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노]페닐]프로판아미드
Figure 112014040048049-pat00232
-50℃에서 아세톤(300 mL) 중의 N 1 -(2-디메틸아미노에틸)-5-메톡시-N 1 -메틸-N 4 -[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]벤젠-1,2,4-트리아민(중간체 175, 33 g, 62.29 mmol) 및 K2CO3(6.09 g, 43.6 mmol)의 교반된 현탁액에 3-클로로프로파노일 클로라이드(9.78 g, 74.74 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -20℃로 가열하고, 0.5 h 동안 교반하였다. CH3OH(27.75 mL) 및 NaOH 용액(2.24 g, 300 mL 물 중 56.06 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 3-4 h 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 50℃에서 건조시켜 표제 화합물(32.5 g, 95%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00233
중간체 175: N 4 -(2-디메틸아미노에틸)-2-메톡시- N 4 -메틸- N 1 -[4-(1-메틸인돌- 3-일)피리미딘-2-일]-5-니트로-벤젠-1,4-디아민
Figure 112014040048049-pat00234
r.t.에서 DMA(630 mL) 중의 N-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로-페닐)-4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-아민(중간체 176, 65 g, 160.28 mmol) 및 N,N',N'-트리메틸-에탄-1,2-디아민(19.65 g, 192.3 mmol)의 교반된 용액에 N-에틸-N-이소프로필-프로판-2-아민(26.93 g, 208.4 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 85℃에서 5-6 h 동안 교반한 후, r.t.로 냉각하였다. 이어서, 물(630 mL)을 첨가한 후, 혼합물을 3-4 h 동안 교반하였다. 고체 물질을 여과에 의해 수집하고, 물(315 mL)로 세척하고, 50℃에서 12 h 동안 건조시켜 오렌지색 고체로서 표제 화합물(79.4 g, 96%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00235
중간체 176: N -(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로-페닐)-4-(1-메틸인돌-3-일)- 피리미딘-2-아민
Figure 112014040048049-pat00236
r.t.에서 1,4-디옥산(585 mL)을 3-(2-클로로피리미딘-4-일)-1-메틸-인돌(중간체 177, 50 g, 160.04 mmol), 4-플루오로-2-메톡시-5-니트로-아닐린(38.03 g, 192.04 mmol) 및 p-톨루엔메탄술폰산 일수화물(37.09 g, 192.04 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 85℃에서 3 h 동안 교반하였다. r.t.로 냉각시킨 후, 혼합물을 23% 수성 암모니아 (39.59 mL, 480.1 mmol) 및 물(195 mL, 510.1 mmol)로 켄칭시키고, 고체는 침전되었다. 생성된 슬러리를 r.t.에서 3-4 h 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 50℃에서 12 h 동안 진공 건조시켜 황색 고체로서 표제 화합물(74.6 g, 85%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00237
중간체 177: 3-(2-클로로피리미딘-4-일)-1-메틸-인돌
60℃에서 2,4-디클로로피리미딘(70.5 g, 463.76 mmol) 디메톡시에탄(900 mL) 중의 2,4-디클로로피리미딘(70.5 g, 463.76 mmol)의 교반된 용액에 FeCl3(77.16 g, 459.12 mmol) 및 1-메틸 인돌(68.28 g)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 밤새 동안 교반하였다. 냉각한 후, 메탄올(345 mL) 및 물(900 mL)을 첨가하여 고체를 침전시켰다. 생성된 슬러리를 3 h 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, CH3OH(1.38 L)로 세척하고, 50℃에서 밤새 동안 건조시켜 보라색 고체로서 표제 화합물(138.7 g, 81.5%)을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00238
N -(2-{2-디메틸아미노에틸-메틸아미노}-4-메톡시-5-{[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)프로프-2-엔아미드(본원에서는 "화합물 X"로 지칭됨) 및 그의 메실레이트 염(본원에서는 "메실레이트 염 Y"로 지칭됨)의 유용한 결정질 다형체 형태
화합물 X의 다형체 형태 A
처음에 제조된 화합물 X는 비정질 고체인 것으로 나타났다. 이어서, 상기 비정질 화합물 X 중 일부(~20 mg)를 취하고, ~4일 동안 자기 교반기 막대로 교반시키면서, 그를 50℃에서 사이클로헥산(~2 mL) 중에서 슬러리화함으로써 화합물 X의 결정질 다형체 형태 A를 제조하였다. 이어서, 샘플을 냉각하고, 바이알로부터 캡을 제거하고, 샘플을 주변 조건하에 방치하여 건조시킴으로써 화합물 X의 형태 A를 수득하였다. 화합물 X의 형태 A에 대한 X선 분말 회절 패턴은 도 1에 제시되어 있다. 화합물 X의 형태 A에 대한 DSC 열분석도는 도 2에 제시되어 있는데, 여기에서 35.1℃에서 개시 및 50.1℃에서 피크를 가지는 초기 이벤트에 이어, 80.2℃에서 개시 및 88.3℃에서 피크를 가지는 후속 용융 흡열이 나타나 있다.
화합물 X의 다형체 형태 B
처음에 제조된 화합물 X는 비정질 고체인 것으로 나타났다. 이어서, 상기 비정질 화합물 X 중 일부(~20 mg)를 취하고, 전체를 용해시킬 수 있는 최소 필요량의 EtOAc 중에 그를 용해시켜 화합물 X의 결정질 다형체 형태 B를 제조하였다. 이어서, 상기 용액을 주변 조건하에 증발 건조시켜 화합물 X의 형태 B를 수득하였다. 화합물 X의 형태 B에 대한 X선 분말 회절 패턴은 도 3에 제시되어 있다. 화합물 X의 형태 B에 대한 DSC 열분석도는 도 4에 제시되어 있는데, 여기에서 94.1℃에서 개시 및 113.6℃에서 피크를 가지는 용융 흡열이 나타나 있다.
화합물 X의 다형체 형태 C
처음에 제조된 화합물 X는 비정질 고체인 것으로 나타났다. 이어서, 상기 비정질 화합물 X 중 일부(~20 mg)를 취하고, 전체를 용해시키는 데 필요한 최소량의 디에틸 에테르 중에 그를 용해시켜 화합물 X의 결정질 다형체 형태 C를 제조하였다. 이어서, 상기 용액을 주변 조건하에 증발 건조시켜 화합물 X의 형태 C를 수득하였다. 화합물 X의 형태 C에 대한 X선 분말 회절 패턴은 도 5에 제시되어 있다. 화합물 X의 형태 C에 대한 DSC 열분석도는 도 6에 제시되어 있는데, 여기에서 91.1℃에서 개시 및 103.8℃에서 피크를 가지는 용융 흡열이 나타나 있다.
화합물 X의 다형체 형태 D
화합물 X의 결정질 일수화물 형태인 것으로 여겨지는 화합물 X의 다형체 형태 D는 상기 실시예 28-대체 합성법 1 및 2에 기술된 방법을 통해 제조하였다. 화합물 X의 형태 D에 대한 X선 분말 회절 패턴은 도 7에 제시되어 있다. 화합물 X의 형태 D에 대한 DSC 열분석도는 도 8에 제시되어 있는데, 여기에서 108.8℃에서 개시 및 117.7℃에서 피크를 가지는 용융 흡열이 나타나 있다. 열중량 분석 결과, 대략 3.3%의 중량 손실이 있는 것으로 나타났는데, 이는 일수화 형태를 제안한다(이론상 일수화물= 3.5%). TGA 열분석도는 도 9에 제시되어 있다.
화합물 X의 다형체 형태 E
메탄올(150 mL) 및 물(600 mL)의 혼합물 중에서 화합물 X[154 g, (아크릴로일 클로라이드를 사용하여) 실시예 28에 기술된 바와 같이 제조됨]를 슬러리화하여 화합물 X의 1.25 화학양론적 수화 형태인 것으로 여겨지는 화합물 X의 다형체 형태 E를 제조하였다. 10 g의 화합물 X(형태 D)를 첨가하고, r.t.에서 4일 동안 슬러리를 교반하였다. 이어서, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 화합물 X의 형태 E에 대한 X선 분말 회절 패턴은 도 10에 제시되어 있다. 화합물 X의 형태 E에 대한 DSC 열분석도는 도 11에 제시되어 있는데, 여기에서 66.1℃에서 개시 및 77.2℃에서 피크를 가지는 초기 이벤트에 이어, 93.6℃에서 개시 및 101.5℃℃에서 피크를 가지는 추가의 이벤트에 이어, 130.9℃에서 개시 및 135.3℃에서 피크를 가지는 후속 용융 흡열이 나타나 있다. 열중량 분석 결과, 대략 4.7%의 중량 손실이 있는 것으로 나타났는데, 이는 1.25 화학양론적 수화물과 등가인 수화 형태를 제안한다(이론상 1.25 수화물= 4.3%). TGA 열분석도는 도 12에 제시되어 있다.
화합물 X의 다형체 형태 F
화합물 X의 형태 F 중 일부를 취하고, 이를 r.t.의 진공 오븐 중에서 일정 중량으로 건조시켜 화합물 X의 0.25 화학양론적 수화 형태인 것으로 여겨지는 화합물 X의 다형체 형태 F를 제조하였다. 화합물 X의 형태 F에 대한 X선 분말 회절 패턴은 도 13에 제시되어 있다. 화합물 X의 형태 F에 대한 DSC 열분석도는 도 14에 제시되어 있는데, 여기에서 80.9℃에서 개시 및 92.8℃에서 피크를 가지는 초기 이벤트에 이어, 130.7℃에서 개시 및 135.7℃에서 피크를 가지는 후속 용융 흡열이 나타나 있다. 열중량 분석 결과, 대략 0.7%의 중량 손실이 있는 것으로 나타났는데, 이는 0.25 화학양론적 수화물과 부분적으로 등가인 수화 형태를 제안한다(이론상 0.25 수화물= 0.89%). TGA 열분석도는 도 15에 제시되어 있다.
화합물 X의 다형체 형태 K
상기 화합물 X의 다형체 형태는 하기 방법에 따라 제조하였다:
25분 동안에 걸쳐 CH2Cl2(290 mL) 중의 아크릴로일 클로라이드(0.026 L, 318.48 mmol) 용액을 -5℃로 냉각된 CH2Cl2(2.9 L) 중의 N 1 -(2-(디메틸아미노)에틸)-5-메톡시-N 1 -메틸-N 4 -(4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)벤젠-1,2,4-트리아민(129 g, 289.52 mmol)의 교반된 현탁액에 적가하였다. 상기 첨가는 발열성이었지만, 상기 첨가를 수행하는 동안 혼합물이 1℃ 초과로 가온되지 않도록 하였다. 생성된 혼합물을 -5℃에서 2 h 동안 교반하였다. 이어서, 온도를 -2℃ 아래로 유지하면서, 차가운 포화 NaHCO3 용액(1L)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 r.t.로 가온하였다. 상을 분리하고, 생성된 유기 용액을 물(100 mL) 및 포화 염수(100 mL)로 세척하였다. 이어서, 용액을 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2(60 mL) 중 5% CH3OH에 용해시킨 후, 여과하였다. 여과된 용액을 CH2Cl2 중 5% CH3OH로 용리시키면서, FCC에 의해 정제하고, 청정 분획을 혼합하고, 농축하여 갈색 검(96 g)으로서 불순 화합물 X를 수득하였다. 키랄 분취용 HPLC에 의해 추가로 정제하여 화합물 X 샘플을 수득하고, 이를 CH3OH(50 mL) 중에서 슬러리화하였다. 화합물 X 물질 모두가 용해되지는 않을 것이다. 이어서, 물(250 mL)을 첨가하고, 자기 교반시키면서 생성된 혼합물을 밤새 동안 슬러리화하였다. 이어서, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 1주일 동안 걸쳐 진공 오븐에서 건조시켜 본원에서 형태 K로 정의되는 다형체 형태의 화합물 X 16.2 g을 수득하였다.
Figure 112014040048049-pat00239
화합물 X의 형태 K에 대한 X선 분말 회절 패턴은 도 16에 제시되어 있다. 화합물 X의 형태 K에 대한 DSC 열분석도는 도 17에 제시되어 있는데, 여기에서 129.3℃에서 개시 및 133.4℃에서 피크를 가지는 후속 용융 흡열이 나타나 있다.
메실레이트 염 Y의 다형체 형태 A
앞서 기술된 방법(실시예 28A, 방법 3)에 의해 메실레이트 염 Y의 다형체 형태 A를 제조하였다. 메실레이트 염 Y의 형태 A에 대한 X선 분말 회절 패턴은 도 18에 제시되어 있다. 메실레이트 염 Y 형태 A에 대한 DSC 열분석도는 도 19에 제시되어 있는데, 여기서, 28.1℃에서 개시 및 62.2℃에서 피크를 가지는 초기 이벤트에 이어, 258.8℃에서 개시 및 262.0℃에서 피크를 가지는 후속 용융 흡열이 나타나 있다.
메실레이트 염 Y의 다형체 형태 B
앞서 기술된 방법(실시예 28A, 방법 1 및 2)에 의해 메실레이트 염 Y의 다형체 형태 B를 제조하였다. 메실레이트 염 Y의 형태 A에 대한 X선 분말 회절 패턴은 도 20에 제시되어 있다. 메실레이트 염 Y 형태 A에 대한 DSC 열분석도는 도 21에 제시되어 있는데, 여기에서 245.0℃에서 개시 및 246.5℃에서 피크를 가지는 후속 용융 흡열이 나타나 있다.

Claims (30)

  1. 하기 화학식으로 표시되는 N-(2-[2-디메틸아미노에틸-메틸아미노]-5-{[4-(1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}-4-메톡시페닐)프로프-2-엔아미드인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure 112016041977133-pat00266
    .
  2. 하기 화학식으로 표시되는 N-(4-메톡시-5-{[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}-2-[메틸-(2-메틸아미노에틸)아미노]페닐)프로프-2-엔아미드인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure 112016041977133-pat00267
    .
  3. 제1항 또는 제2항에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 암의 치료에 사용하기 위한 약학 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 비소세포 폐암의 치료에 사용하기 위한 약학 조성물.
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