BR112020001457A2 - intermediários úteis para a síntese de um inibidor seletivo contra proteína quinase e processos para preparar os mesmos - Google Patents
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Abstract
A presente invenção refere-se a intermediários úteis para a síntese de um derivado de aminopirimidina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo tendo uma atividade inibidora seletiva contra proteínas quinases, especialmente contra proteínas quinases para receptores mutantes de fator de crescimento epidérmico; e processos para preparar os mesmos. E a presente invenção refere-se também a intermediários úteis para o dito processo e processos para preparar os mesmos.
Description
Relatório = Descritivo da Patente de Invenção para "INTERMEDIÁRIOS ÚTEIS PARA A SÍNTESE DE UM INIBIDOR
[001] A presente invenção refere-se aos intermediários úteis para a síntese de um derivado de aminopirimidha ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo tendo uma atividade inibidora seletiva contra proteína quinase; e aos processos para preparar os mesmos.
[002] WO 2016/060443 apresenta um derivado de aminopirimidina ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo tendo uma atividade inibidora seletiva contra proteínas quinases, especialmente contra as proteínas quinases para receptores mutantes de fator de crescimento epidérmico. O dito derivado de aminopirimidina ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode fornecer uma terapia eficaz e segura contra cânceres pulmonares de células não pequenas. WO 2016/060443 tem revelado, como um derivado de aminopirimidina, por exemplo N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil- 1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxi-2- morfolinofenil)acrilamida da seguinte Fórmula 1 e um processo para preparar a mesma. Fórmula 1
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[003] WO 2016/060443 também tem revelado um processo para preparar o derivado de aminopirimidina de Fórmula (1), por exemplo um processo de acordo com o seguinte Esquema de Reação. No seguinte Esquema de reação, R: pode ser metoxila, R2 pode ser hidrogênio, R3 pode ser morfolinila, Ra pode ser hidrogênio, Rs pode ser fenila, Re pode ser hidrogênio e R7; pode ser dimetilamino. Esquema de reação HNN, o NEAR ROSS ne Ra 3 XL Moo AI HN nã Ra Nat HNNOCCI HN N NO O EDS —=— DO. ao DO RX Í Po DZ cHO RÔ NO DO R NO, R NO, R3 Rg R a b ce e R. Ne Ra AR: | N N 4 ma, ida Cloreto de Ne: IN R; RS Rs FeNH,CI " Da. acriloila R A R E Re Ré NO, R7 ns PR R NH Rs Ra RA Z " 9 Fórmula (1)
[004] Especificamente, o processo para preparar o composto de fórmula (1), de acordo com o Esquema de reação acima, compreende reagir um composto de fórmula (a) com um composto de fórmula (b) pelo uso de hidreto de sódio para obter um composto de fórmula (c); reagir o composto de fórmula (c) com um composto de fórmula (d) pelo uso de hidreto de sódio para obter um composto de fórmula (e); realizar a aminação redutora do composto de fórmula (e) para obter um composto de fórmula (f); reduzir o composto de fórmula (f) pelo uso de ferro e cloreto de amônio para obter um composto de fórmula (g); e reagir o composto de fórmula (g) com cloreto de acriloíla para obter um composto de fórmula (1).
[005] O dito processo inclui as reações que usam hidreto de sódio, com o propósito de preparar o composto de fórmula (c) e o composto de fórmula (e). No entanto, visto que o hidreto de sódio tem uma alta possibilidade de causar incêndio e explosão, há um problema de que ele é difícil de usar em produção industrial em massa.
[006] E também, o dito processo inclui o uso de ferro na etapa para reduzir o grupo nitro do composto de fórmula (f) para o grupo amino do mesmo. No entanto, o uso de ferro pode causar corrosão e contaminação em um reator, o que torna difícil a aplicação dele em produção em massa. Adicionalmente, durante a redução usando ferro e cloreto de amônio para obter o composto de fórmula (g), são produzidos alcatrões e produtos de degradação desconhecidos; e o produto (isto é, o composto de fórmula (g)) é obtido em cor preta. Portanto, com o propósito de se obter o produto final, o composto de fórmula (1), tendo uma pureza adequada, é necessário realizar o processo de purificação por cromatografia em coluna que é difícil de aplicar em produção em massa.
[007] Além disso, visto que o cloreto de acriloíla, utilizado na etapa final de preparação do composto de fórmula (1), tem baixa estabilidade, ele é difícil de ser manuseado no local de produção. E também, visto que que vários produtos de degradação são produzidos durante a reação do composto de fórmula (g) com cloreto de acriloíla, é difícil preparar o composto de fórmula (|) com uma pureza adequada.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO Problema técnico
[008] A presente invenção fornece um processo aprimorado que é adequado para a produção massiva industrial e que é capaz de produzir N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol|-1- i)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida (o composto de Fórmula 1) ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma com alta pureza e alto rendimento. Especialmente, a presente invenção fornece intermediários úteis para a síntese do composto de
Fórmula 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e processos para preparar os mesmos.
[009] E também, a presente invenção fornece intermediários úteis para o dito processo e processos para preparar os mesmos. Solução para o problema
[0010] De acordo com um aspecto da presente invenção, é fornecido um processo para preparar N-(5-(4-(4-formil-3-fenil-1H-pirazol-1- i)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida (o composto de Fórmula 2), o processo compreendendo reagir (5-acrilamido-2-metoxi-4- morfolinofenil)carbamato de terc-butila (o composto de Fórmula 4) ou N- (5-amino-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida (o composto de Fórmula 3) com um composto de Fórmula 13: Fórmula 13 e =O em que Z é halogênio.
[0011] A N-(5-amino-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida (o composto de Fórmula 3) pode ser obtida pela reação de (5-acrilamido- 2-metoxi-4-morfolinofenil)carbamato de terc-butila (o composto de Fórmula 4) com um ácido. Por exemplo, a reação de (5-acrilamido-2- metoxi-4-morfolinofenil)carbamato de terc-butila (o composto de Fórmula 4) com o composto de Fórmula 13 pode ser realizada na presença de um ácido. E também, por exemplo, a reação de N-(5- amino-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida (o composto de Fórmula 3) com o composto de Fórmula 13 pode ser realizada na presença de um catalisador à base de metal, um ligante, e uma base. E também, por exemplo, a reação de N-(5-amino-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida (o composto de Fórmula 3) com o composto de Fórmula 13 pode ser realizada na presença de um ácido.
[0012] Em uma modalidade, o (5-acrilamido-2-metoxi-4- morfolinofenil)carbamato de terc-butila (o composto de Fórmula 4) pode ser obtido por um processo compreendendo (i) reagir (5-amino-2-metoxi- 4-morfolinofenil)carbamato de terc-butila (o composto de Fórmula 6) com um composto de Fórmula 11 para formar um composto de Fórmula 5; e (ii) reagir o composto de Fórmula 5 com uma base para obter (5-acrilamido- 2-metoxi-4-morfolinofenil)carbamato de terc-butila (o composto de Fórmula 4): Fórmula 11 o
AA Fórmula 5 o Le o
H o em que X e Y são, independentemente um do outro, halogênio.
[0013] Em uma outra modalidade, o (5-amino-2-metoxi-4- morfolinofenil)carbamato de terc-butila (o composto de Fórmula 6) pode ser obtido pela realização de uma redução de (2-metoxi-4-morfolino-5- nitrofenil)carbamato de terc-butila (o composto de Fórmula 7). O (2- metoxi-4-morfolino-5-nitrofenil)carbamato de terc-butila (o composto de Fórmula 7) pode ser obtido pela reação de (4-fluoro-2-metoxi-5- nitrofenil)carbamato de terc-butila (o composto de Fórmula 8) com morfolina. O (4-fluoro-2-metoxi-5-nitrofenil)carbamato de terc-butila (o composto de Fórmula 8) é obtido pela reação de 4-fluoro-2-metoxi-5- nitroanilina (o composto de Fórmula 9) com dicarbonato de dibutila.
[0014] Em ainda uma outra modalidade, o composto de Fórmula 13 pode ser obtido pela reação de um composto de Fórmula 14 com 3-fenil- 1H-pirazol-4-carbaldeído (o composto da Fórmula 15). Fórmula 14
A Às. z em que Z e Z' são, independentemente um do outro, halogênio.
[0015] Em um outro aspecto da presente invenção, é fornecida N-(5- amino-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida (o composto de Fórmula 3).
[0016] Em ainda um outro aspecto da presente invenção, é fornecido (5-acrilamido-2-metoxi-4-morfolinofenil)carbamato = de —terc-butila (o composto de Fórmula 4).
[0017] Em ainda um outro aspecto da presente invenção, é fornecido um composto de Fórmula 5 ou um sal do mesmo: Fórmula 5
LL K o is os
QÇ o em que Y é halogênio.
[0018] Em ainda um outro aspecto da presente invenção, é fornecido (5-amino-2-metoxi-4-morfolinofenil)carbamato de terc-butila (o composto de Fórmula 6).
[0019] Em ainda um outro aspecto da presente invenção, é fornecido (2-metoxi-4-morfolino-5-nitrofenil)carbamato de terc-butila (o composto de Fórmula 7). Efeitos vantajosos da invenção
[0020] O processo da presente invenção pode solucionar eficazmente os problemas envolvidos no processo da técnica anterior, pela preparação de N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1 H-pirazol-1-il)pirimidin-2- ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida (o composto de Fórmula 1) através de intermediários, isto é, os compostos de Fórmulas 2, 3,4,5,6e
7. Isto é, o processo da presente invenção inclui preparar o composto de Fórmula 5 a partir do composto de Fórmula 6; e, então, converter o composto de Fórmula 5 no composto de Fórmula 4, alternativamente seguido pela conversão do composto de Fórmula 4 no composto de Fórmula 3, sendo, assim, capaz de evitar o uso de cloreto de acriloíla. E também, no processo da presente invenção, podem ser facilmente realizados a remoção e o controle de impurezas. Além disso, visto que a presente invenção pode evitar o uso de ferro e de cloreto de amônio na etapa de preparação do composto de Fórmula 6 (isto é, na etapa de redução), o dito processo é capaz de solucionar os problemas de corrosão e de contaminação em um reator que são causados pelo uso de ferro e, portanto, é adequado para a produção industrial em massa. Melhor modo para realizar a invenção
[0021] A presente invenção fornece um processo para preparar N-(5- (4-(4-formil-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxi-2- morfolinofenil)acrilamida (o composto de Fórmula 2), que é um dos intermediários — sintéticos — muito — importantes — para — N-(5-((4-(4- ((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metoxi- 2-morfolinofenil)acrilamida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma (o composto de Fórmula 1). Isto é, a presente invenção fornece um processo para preparar o composto de Fórmula 2 através de intermediários; e um processo para preparar o composto de Fórmula 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo usando os mesmos. O esquema de reação geral do processo da presente invenção é representado como o seguinte Esquema de Reação 1. Esquema de Reação 1 Sã EE a Ao E ds A A, — CO. —— MW — Va E AA ' f ” » Ed Xe Ê A e. - DOER ARO vas mao ho à / Ç i Ç ; "O
[0022] No Esquema de Reação 1, X, Y e Z são, independentemente uns dos outros, halogênio.
[0023] Mais adiante neste documento, os processos da presente invenção serão descritos em detalhes com referência às respectivas etapas do Esquema de Reação 1.
[0024] A presente invenção fornece um processo para preparar N- (5-(4-(4-formil-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxi-2- morfolinofenil)acrilamida (o composto de Fórmula 2), sendo que o processo compreende reagir (5-acrilamido-2-metoxi-4- morfolinofenil)carbamato de terc-butila (o composto de Fórmula 4) ou N- (5-amino-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida (o composto de Fórmula 3) com um composto de Fórmula 13: Fórmula 13
A o em que Z é halogênio.
[0025] No processo da presente invenção, a N-(5-amino-4-metoxi- 2-morfolinofenil)acrilamida (o composto de Fórmula 3) pode ser obtida pela reação de (5-acrilamido-2-metoxi-4-morfolinofenil)carbamato de terc-butila (o composto de Fórmula 4) com um ácido. O ácido pode ser um ou mais selecionados do grupo que consiste em: ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido acético, ácido fórmico, ácido sulfônico e ácido p-toluenossulfônico. De preferência, o ácido pode ser ácido p-toluenossulfônico ou ácido clorídrico. Embora a quantidade do ácido a ser usado não seja particularmente limitada, o ácido pode ser usado, por exemplo, em uma razão na faixa de 1 equivalente a 10 equivalentes por 1 equivalente do composto de Fórmula 4. E também, a reação do composto de Fórmula 4 com o ácido pode ser realizada na presença de um ou mais solvente(s) selecionado(s) do grupo que consiste em diclorometano, dicloroetano, dimetilformamida, dimetilacetamida, sulfóxido de dimetila, tetra- hidrofurano, álcool C1-Cs, acetato de etila e tolueno. De preferência, o solvente pode ser álcool C:-Cs, como metanol, etanol, álcool isopropílico ou butanol.
[0026] A reação de (5-acrilamido-2-metoxi-4- morfolinofenil)carbamato de terc-butila (o composto de Fórmula 4) com o composto de Fórmula 13 pode ser realizada na presença de um ácido. O ácido pode ser um ou mais selecionados do grupo que consiste em: ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido acético, ácido fórmico, ácido sulfônico e ácido p-toluenossulfônico. De preferência, o ácido pode ser ácido p-toluenossulfônico ou ácido clorídrico. Embora a quantidade do ácido a ser usado não seja particularmente limitada, o ácido pode ser usado, por exemplo, em uma razão na faixa de 0,01 equivalente a 1 equivalente por 1 equivalente do composto de Fórmula 4. E também, a reação do composto de Fórmula 4 com o composto de Fórmula 13 pode ser realizada na presença de um ou mais solvente(s) selecionado(s) do grupo que consiste em diclorometano, dicloroetano, dimetilformamida, dimetilacetamida, sulfóxido de dimetila, tetra-hidrofurano, álcool C1-Cs, acetato de etila e tolueno. De preferência, o solvente pode ser álcool C1-Cs, como metanol, etanol, álcool isopropílico ou butanol.
[0027] E também, a reação de N-(5-amino-4-metoxi-2- morfolinofenil)acrilamida (o composto de Fórmula 3) com o composto de Fórmula 13 pode ser realizada na presença de um catalisador à base de metal, um ligante e uma base. O catalisador à base de metal pode ser um ou mais selecionados do grupo que consiste em paládio, cobre, ferro, cádmio, zinco e níquel. De preferência, o catalisador à base de metal pode ser acetato de paládio, acetilacetonato de paládio, bis(dibenzilidenoacetona)paládio ou tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio. O ligante pode ser um ou mais selecionados do grupo que consiste em 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno (BINAP), 1,1- bis(difenilfosfino)ferroceno (DPPF), e 4 ,5-bis(difenilfosfino)-9,9- dimetilxanteno (Xantphos). De preferência, o ligante pode ser 4,5- bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantphos). O catalisador à base de metal e o ligante pode ser usado em uma razão na faixa de 0,05 equivalente a 1 equivalente por 1 equivalente do composto de Fórmula 3 embora as quantidades do mesmo possam variar de acordo com o mesmo. E também, a base pode ser uma ou mais selecionadas do grupo que consiste em terc-butóxido de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidreto de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, fosfato de potássio (incluindo fosfato de potássio monobásico, fosfato de potássio dibásico, e fosfato de potássio tribásico), fosfato de sódio (incluindo fosfato de sódio monobásico, fosfato de sódio dibásico, e fosfato de sódio tribásico), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]Jundec-7-eno (DBU), 1,4- diazabiciclo[2.2.2Joctano — (DABCO), — 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), piridina, trietilamina, di-isopropilamina e di-isopropiletilamina. E também, a reação do composto de Fórmula 3 com o composto de Fórmula 13 pode ser realizada na presença de um ou mais solvente(s) selecionado(s) do grupo que consiste em diclorometano, dicloroetano, dimetilformamida, — dimetilacetamida, sulfóxido de dimetila, tetra- hidrofurano, álcool C1-Cs, acetato de etila, e tolueno. O solvente pode ser, de preferência, álcool C1-Cs, como metanol, etanol, álcool isopropílico, ou butanol, com maior preferência tetra-hidrofurano. E também, a reação do composto de Fórmula 3 com o composto de Fórmula 13 pode ser realizada a uma temperatura na faixa de 40ºC a 150ºC, de preferência de 70ºC a 90ºC.
[0028] E também, a reação do composto de Fórmula 3 com o composto de Fórmula 13 pode ser realizada na presença de um ácido. O ácido pode ser um ou mais selecionados do grupo que consiste em: ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido acético, ácido fórmico, ácido sulfônico e ácido p-toluenossulfônico. De preferência, o ácido pode ser ácido p-toluenossulfônico ou ácido clorídrico. Embora a quantidade do ácido a ser usado não seja particularmente limitada, o ácido pode ser usado, por exemplo, em uma razão na faixa de 0,01 equivalente a 1 equivalente por 1 equivalente do composto de Fórmula 3. E também, a reação do composto de Fórmula 3 com o composto de Fórmula 13 pode ser realizada na presença de um ou mais solvente(s) selecionado(s) do grupo que consiste em diclorometano, dicloroetano, dimetilformamida, dimetilacetamida, sulfóxido de dimetila, tetra-hidrofurano, álcool C1:-Cs, acetato de etila, e tolueno. De preferência, o solvente pode ser álcool C1-Cs, como metanol, etanol, álcool isopropílico ou butanol.
[0029] No processo da presente invenção, o (5-acrilamido-2-metoxi- 4-morfolinofenil)carbamato de terc-butila (o composto de Fórmula 4) pode ser obtido por um processo compreendendo (i) reagir (5-amino-2-metoxi- 4-morfolinofenil)carbamato de terc-butila (o composto de Fórmula 6) com um composto de Fórmula 11 para formar um composto de Fórmula 5; e (ii) reagir o composto de Fórmula 5 com uma base para obter (5-acrilamido- 2-metoxi-4-morfolinofenil)carbamato de terc-butila (o composto de Fórmula 4): Fórmula 11 o
AA Fórmula 5 o Le o
H o em que X e Y são, independentemente um do outro, halogênio.
[0030] Em uma modalidade do processo da presente invenção, a etapa (i) e a etapa (ii) podem ser realizadas em uma reação em um único reator, sem isolamento do composto de Fórmula 5. Portanto, o processo da presente invenção é adequado para a produção industrial em massa.
[0031] A reação da etapa (i), isto é, a reação do composto de Fórmula 6 com o composto de fórmula 11, pode ser realizada na presença de uma ou mais base(s) selecionada(s) do grupo que consiste em terc-butóxido de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio, hidreto de sódio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, fosfato de potássio (incluindo fosfato de potássio monobásico, fosfato de potássio dibásico e fosfato de potássio tribásico), fosfato de sódio (incluindo fosfato de sódio monobásico, fosfato de sódio dibásico e fosfato de sódio tribásico), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]Jundec-7-eno (DBU), 1,4- diazabiciclo[2.2.2]Joctano (DABCO), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), piridina, trietilamina, di-isopropilamina e di-isopropiletilamina. À base pode ser usada em uma quantidade na faixa de 1,0 equivalente a 5 equivalentes, de preferência de 5,0 equivalentes a 3 equivalentes, por 1 equivalente do composto de Fórmula 6. E também, a reação pode ser realizada na presença de um ou mais solvente(s) selecionado(s) do grupo que consiste em acetona, acetonitrila, metil etil cetona, dimetilformamida, dimetilacetamida, diclorometano, sulfóxido de dimetila, dimetilsulfonamida, tetra-hidrofurano, hexametilfosforamida, álcool C1-Cs, éter dimetílico, éter dietílico, éter di-isopropílico, acetato de etila, dimetoxietano e tolueno. De preferência, o solvente pode ser acetona, acetonitrila, metil etil cetona, ou álcool C1-Cs (como metanol, etanol, propanol, álcool isopropílico, butanol e assim por diante). Com mais preferência, o solvente pode ser acetonitrila. A reação pode ser realizada a uma temperatura na faixa de 0ºC a 100ºC, de preferência de 10ºC a 30ºC.
[0032] Na reação da etapa (ii), isto é, a reação do composto de fórmula 5 com uma base, a base pode ser selecionada do grupo que consiste em terc-butóxido de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio, hidreto de sódio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, fosfato de potássio (incluindo fosfato de potássio monobásico, fosfato de potássio dibásico e fosfato de potássio tribásico), fosfato de sódio (incluindo o fosfato de sódio monobásico, fosfato de sódio dibásico e fosfato de sódio tribásico), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]Jundec-7-eno (DBU), 1,4- diazabiciclo[2.2.2Joctano (DABCO), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), piridina, trietilamina, di-isopropilamina e di-isopropiletilamina. À base pode ser, de preferência, hidróxido de sódio, trietilamina ou di- isopropilamina, com mais preferência trietilamina. A base pode ser usada em uma quantidade na faixa de 1,0 equivalente a 20 equivalentes, de preferência de 5,0 equivalentes a 10 equivalentes, por 1 equivalente do composto de fórmula 6. E também, a reação pode ser realizada na presença de um solvente selecionado do grupo que consiste em acetonitrila, metil etil cetona, acetona, cetona isobutílica e metílica, diclorometano, dicloroetano, dimetilformamida, dimetilacetamida, sulfóxido dimetílico, tetra-hidrofurano, álcool C1-Cs, tolueno, acetato de etila, acetato de isopropila, éter dietílico, água e uma mistura dos mesmos. De preferência, o solvente pode ser selecionado do grupo que consiste em acetonitrila, tetra-hidrofurano, metil etil cetona, acetona, diclorometano, água e uma mistura dos mesmos. Com mais preferência, o solvente pode ser acetonitrila. A reação do composto de fórmula 5 com a base pode ser realizada a uma temperatura na faixa de 40ºC a 150ºC, de preferência a uma temperatura na faixa de 60ºC a 100ºC, com mais preferência à temperatura de refluxo do solvente usado.
[0033] No processo da presente invenção, o (5-amino-2-metoxi-4- morfolinofenil)carbamato de terc-butila (o composto de Fórmula 6) pode ser obtido pela realização de uma redução de (2-metoxi-4-morfolino-5- nitrofenil)carbamato de terc-butila (o composto de Fórmula 7). À redução pode ser realizada com um agente redutor selecionado do grupo que consiste em ácido fórmico e formiato de amônio. O agente redutor pode estar em uma quantidade na faixa de 1 equivalente a 15 equivalentes por 1 equivalente do composto de fórmula 7. E também, a redução pode ser realizada na presença de um catalisador selecionado do grupo que consiste em paládio, paládio/carbono, zinco, cobre, magnésio e platina, de preferência na presença de paládio/carbono. À reação pode ser realizada na presença de um solvente inerte, por exemplo na presença de um ou mais solvente(s) selecionado(s) do grupo que consiste em dimetilformamida, dimetilacetamida, diclorometano, sulfóxido de dimetila, tetra-hidrofurano, hexametilfosforamida, álcool C1-Cs, éter dietílico, acetato de etila, acetonitrila e acetona. De preferência, o solvente pode ser tetra- hidrofurano ou etanol. E também, a reação pode ser realizada a uma temperatura na faixa de 0ºC a 50ºC, de preferência de 20ºC a 30ºC.
[0034] No processo da presente invenção, o (2-metoxi-4-morfolino- B-nitrofenil)carbamato de terc-butila (o composto de Fórmula 7) pode ser obtido pela reação de (4-fluoro-2-metoxi-5-nitrofenil)carbamato de terc-butila (o composto de Fórmula 8) com morfolina. A reação do composto de Fórmula 8 com morfolina pode ser realizada na presença de uma ou mais base(s) selecionada(s) do grupo que consiste em hidreto de sódio, alcóxido C1-Cs de sódio, alcóxido C1-Cs de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de lítio, carbonato de césio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, fosfato de potássio, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]Jundec-7-eno (DBU), 1,4- diazabiciclo[2.2.2Joctano (DABCO), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), piridina, dimetilaminopiridina, trietilamina e di-isopropiletilamina. De preferência, a base pode ser trietilamina ou di-isopropiletilamina. E também, a reação do composto de Fórmula 8 com morfolina pode ser realizada na presença de um solvente inerte, por exemplo na presença de um ou mais solvente(s) selecionado(s) do grupo que consiste em dimetilformamida, — dimetilacetamida, diclorometano, sulfóxido de dimetila, tetra-hidrofurano, hexametilfosforamida, álcool C1-Cs, éter dietílico, acetato de etila, acetonitrila e acetona. De preferência, o solvente pode ser acetonitrila e/ou tetra-hidrofurano. E também, a reação pode ser realizada a uma temperatura na faixa de 0ºC a 100ºC, de preferência de 70ºC a 80ºC.
[0035] No processo da presente invenção, o (4-fluoro-2-metoxi-5- nitrofenil)carbamato de terc-butila (o composto de Fórmula 8) é obtido pela reação de 4-fluoro-2-metoxi-5-nitroanilina (composto de Fórmula 9) com dicarbonato de dibutila. A reação do composto de Fórmula 9 com dicarbonato de dibutila pode ser realizada na presença de uma ou mais base(s) selecionada(s) do grupo que consiste em hidreto de sódio, alcóxido de C1-Cs sódio, alcóxido C1-Cs de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de lítio, carbonato de césio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, fosfato de potássio, 1,8- diazabiciclo[5.4.0]Jundec-7-eno — (DBU), — 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]Jnon-5-eno (DBN), piridina, dimetilaminopiridina e trietilamina. De preferência, a base pode ser trietilamina. E também, com o propósito de melhorar a reatividade, 4- dimetilaminopiridina pode ser adicionalmente usada. A reação pode ser realizada na presença de um solvente inerte, por exemplo na presença de um ou mais solvente(s) selecionado(s) do grupo que consiste em dimetilformamida, dimetilacetamida, diclorometano, sulfóxido de dimetila, tetra-hidrofurano, hexametilfosforamida, álcool C1-Cs, éter dietílico, acetato de etila, acetonitrila e acetona. De preferência, o solvente pode ser diclorometano. E também, a reação pode ser realizada a uma temperatura na faixa de 0ºC a 50ºC, de preferência de 20ºC a 30ºC.
[0036] Em uma modalidade, o composto de Fórmula 13, usado como um intermediário no Esquema de Reação 1, pode ser obtido pela reação de um composto de Fórmula 14 com 3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldeído (o composto da Fórmula 15). Fórmula 14
KA Às. z em que Z e Z' são, independentemente um do outro, halogênio.
[0037] A reação do composto de Fórmula 14 com o composto de Fórmula 15 pode ser realizada na presença de uma ou mais base(s) selecionada(s) do grupo que consiste em hidreto de sódio, alcóxido C1-Cs de sódio, alcóxido C1-Cs de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de lítio, carbonato de césio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, fosfato de potássio, 1,8- diazabiciclo[5.4.0Jundec-7-eno (DBU), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]Joctano (DABCO), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), piridina, dimetilaminopiridina e trietilamina. De preferência, a base pode ser carbonato de potássio. A reação pode ser realizada na presença de um solvente inerte, por exemplo na presença de um ou mais solvente(s) “selecionado(s) do grupo que consiste em dimetilformamida, dimetilacetamida, diclorometano, sulfóxido de dimetila, tetra-hidrofurano, hexametilfosforamida, álcool C1-Cs, éter dietílico, acetato de etila, acetonitrila e acetona. De preferência, o solvente pode ser dimetilformamida. E também, a reação pode ser realizada a uma temperatura na faixa de 0ºC a 50ºC, de preferência de 0ºC a 10ºC.
[0038] A N-(5-(4-(4-formil-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2- ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida (o composto de Fórmula 2) obtida pelo processo da presente invenção mencionado acima, pode ser convertida no composto de Fórmula 1 ou em um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com o Esquema de Reação 1, acima. Por exemplo, a conversão pode compreender (a) reagir o composto de Fórmula 2 com dimetilamina ou um sal de adição de ácido da mesma na presença de um agente redutor e um base para formar N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin- 2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida (o composto de fórmula 1); e (b) isolar a N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H- pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida (o composto de fórmula 1) da mistura de reação da etapa (a).
[0039] A reação da Etapa (a) é uma aminação redutiva. O agente redutor usado na dita aminação redutiva pode ser um ou mais selecionados do grupo que consiste em triacetoxiboroidreto de sódio, cianoboroidreto de sódio e boroidreto de sódio. De preferência, o agente redutor pode ser triacetoxiboroidreto de sódio. O agente redutor pode ser usado em uma quantidade na faixa de 1 a 5 equivalentes, de preferência de 1 a 3 equivalentes, por 1 equivalente do composto de Fórmula 2, embora a quantidade do mesmo possa variar de acordo com os agentes redutores. A base usada na dita reação pode ser uma ou mais selecionadas do grupo que consiste em carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, fosfato de potássio (incluindo fosfato de potássio monobásico, fosfato de potássio dibásico e fosfato de potássio tribásico), fosfato de sódio (incluindo fosfato de sódio monobásico, fosfato de sódio dibásico e fosfato de sódio tribásico),) 1,8 diazabiciclo[5.4.0]Jundec-7-eno — (DBU), — 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]Jnon-5-eno (DBN), piridina, trietilamina, di-isopropilamina e di-isopropiletilamina. A dita aminação redutiva pode ser realizada na presença de um ou mais solvente(s) selecionado(s) do grupo que consiste em dimetilacetamida, dimetilformamida, diclorometano, tetra-hidrofurano, acetonitria e acetato de etila. E também, a dita reação pode ser realizada a uma temperatura na faixa de 0ºC a 50ºC, de preferência de 20ºC a 30ºC. Portanto, o processo da presente invenção pode ser realizado sob condições moderadas e, dessa forma, é adequado para a produção industrial em massa.
[0040] O isolamento da etapa (b) pode ser realizado por cristalização da mistura de reação da etapa (a). Por exemplo, o isolamento da etapa (b) pode ser realizado por cristalização mediante a adição de um antissolvente à mistura de reação da etapa (a). O antissolvente pode ser álcool C1-Cs (por exemplo, metanol, etanol, isopropanol, butanol e assim por diante), água, ou uma mistura dos mesmos, de preferência água. Embora a quantidade do antissolvente a ser usado não seja particularmente limitada, o antissolvente pode ser usado, por exemplo, em uma razão em peso na faixa de 2 a 20 vezes, de preferência de 3 a 10 vezes, com base no composto de Fórmula 2. A etapa de isolamento pode também ser realizada a uma temperatura na faixa de 0ºC a 40ºC, de preferência de 20ºC a 30ºC. Portanto, o processo da presente invenção pode ser realizado sob condições moderadas e, dessa forma, é adequado para a produção industrial em massa.
[0041] A presente invenção inclui, dentro do seu escopo, intermediários úteis para os ditos processos.
[0042] Isto é, a presente invenção fornece N-(5-amino-4-metoxi-2- morfolinofenil)acrilamida (o composto de Fórmula 3).
[0043] E também, a presente invenção fornece (5-acrilamido-2- metoxi-4-morfolinofenil)carbamato de terc-butila (o composto de Fórmula 4).
[0044] E também, a presente invenção fornece um composto de fórmula 5 ou sal do mesmo: Fórmula 5
LL K o 7 o
ÇQÇ o em que Y é halogênio.
[0045] E também, a presente invenção fornece (5-amino-2-metoxi-4- morfolinofenil)carbamato de terc-butila (o composto de Fórmula 6).
[0046] E também, a presente invenção fornece (2-metoxi-4- morfolino-5-nitrofenil)carbamato de terc-butila (o composto de Fórmula 7).
[0047] Os seguintes exemplos são fornecidos apenas para propósitos de ilustração e não se destinam a limitar o escopo da invenção. Exemplo 1. Preparação de 1-(2-cloropirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4- carbaldeído (Composto 13)
[0048] Uma mistura de 2,4-dicloropirimidina (30,0 g, 0,201 mol), carbonato de potássio (55,6 g, 0,402 mol), e dimetilformamida (180,0 mL) foi resfriada para de 0ºC a 5ºC e, então, 3-fenil-1 H-pirazol-4-carbaldeído (41,6 g, 0,242 mol) foi adicionado à mesma. A mistura de reação foi agitada durante 15 horas e, então, água purificada (1,2 L) foi adicionada à mesma. O sólido resultante foi filtrado e, então, seco sob vácuo para obter 48,8 g do composto do título. (Rendimento: 85,1%)
[0049] RMN-'H(400 MHz, DMSO) 5 10,08(s, 1H), 9,52(s, 1H), 8,94- 8,95(d, 1H), 8,09-8,10(d, 1H), 7,96-8,01(m, 2H), 7,52-7,55(m, 3H). Exemplo 2. Preparação de (4-fluoro-2-metoxi-5-nitrofenil)carbamato de terc-butila (Composto 8)
[0050] Uma mistura de 4-fluoro-2-metoxi-5-nitroanilina (60,0 g, 0,322 mol), e diclorometano (500,0 mL) foi resfriada para 0ºC a 5ºC. Uma solução de dicarbonato de dibutila (91,5 g, 0,419 mol) em diclorometano (120,0 mL), 4-dimetilaminopiridina (3,9 g, 0,032 mol), e trietilamina (65,2 g, 0,645 mol) foram adicionados à mistura. A mistura de reação foi agitada a 20ºC a 30ºC durante 4 horas e, então, concentrada sob pressão reduzida para obter 92,3 g do composto do título. (Rendimento: 100,0%)
[0051] RMN-'H(400 MHz, CDCI3) 5 8,88(d, 1H), 6,98(s, 1H), 6,72(d, 1H), 3,95(s, 3H), 1,54(s, 9H). Exemplo 3. Preparação de (2-metoxi-4-morfolino-5-nitrofenil)carbamato de terc-butila (Composto 7)
[0052] Uma mistura de (4-fluoro-2-metoxi-S5-nitrofenil)carbamato de terc-butila (92,3 g, 0,322 mol), acetonitrila (600,0 mL), di- isopropiletilamina (54,1 g, 0,419 mol), e morfolina (36,5 g, 0,419 mol) foi refluxada sob agitação durante cerca de 3 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter 99,0 g do composto do título.
[0053] RMN-'H(400 MHz, CDCI3) 5 8,71(s, 1H), 6,92(s, 1H), 6,57(s, 1H), 3,95(s, 3H), 3,86(t, 4H), 3,03(t, 4H), 1,53(s, 9H). Exemplo 4. Preparação de (5-amino-2-metoxi-4-morfolinofenil)carbamato de terc-butila (Composto 6)
[0054] Uma mistura de (2-metoxi-4-morfolino-S-nitrofenil)carbamato de terc-butila (120,0 g, 0,340 mol), tetra-hidrofurano (1,2 L), etanol (1,2 L), formiato de amônio (180,0 g, 2,854 mol), e paládio/carbono (12,0 g) foi agitada de 15ºC a 25ºC durante 2 horas e, então, foi filtrada através de uma camada de Celite. O filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida. Diclorometano (1,4 L) e água purificada (1,0 L) foram adicionados ao resíduo resultante, que foi, então, agitado durante 1 hora. A camada orgânica separada foi concentrada sob pressão reduzida para obter 100,5 g do composto do título. (Rendimento: 91,5%)
[0055] RMN-'H(400 MHz, CDCI3) 5 7,59(s, 1H), 6,97(s, 1H), 6,60(s, 1H), 3,95(t, 4H), 3,80(s, 3H), 2,87(t, 4H), 1,51(s, 9H). Exemplo 5. Preparação de (5-acrilamido-2-metoxi-4- morfolinofenil)carbamato de terc-butila (Composto 4)
[0056] Uma mistura de (5-amino-2-metoxi-4-morfolinofenil)carbamato de terc-butila (10,0 g, 0,031 mol), acetonitrila (100,0 mL), bicarbonato de sódio (7,8 g, 0,093 mol), e cloreto de 3-cloropropionila (5,1 g, 0,040 mol)
foi agitada de 20ºC a 30ºC durante 1 hora para formar (5-(3- cloropropanoamido)-2-metoxi-4-morfolinofenil)carbamato de terc-butila (Composto 5). Trietilamina (31,3 g, 0,309 mol) foi adicionada à mistura de reação, que foi, então, refluxada sob agitação durante cerca de 7 horas, resfriada para de 20ºC a 30ºC, e, então, filtrada. O filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida para obter 11,5 g do composto do título. (Rendimento: 98,5%)
[0057] RMN-'H(400 MHz, CDCI3) 5 9,11(s, 1H), 8,38(s, 1H), 6,91(s, 1H), 6,69(s, 1H), 6,41(d, 1H), 6,27(t, 1H), 5,74(d, 1H), 3,85(m, 7H), 2,84(t, 4H), 1,52(s, 9H). Exemplo 6. Preparação de N-(5-amino-4-metoxi-2- morfolinofenil)acrilamida (Composto 3)
[0058] Uma mistura de (5-acrilamido-2-metoxi-4- morfolinofenil)carbamato de terc-butila (38,0 g, 0,100 mol), etanol (380,0 mL), e ácido clorídrico concentrado (52,4 g, 0,503 mol) foi agitada a 50ºC a 60ºC durante 2 horas. A mistura foi resfriada para 20ºC a 30ºC. Diclorometano (500 mL), água purificada (500 mL), e bicarbonato de sódio (63,4 g, 0,755 mol) foram adicionados à mistura de reação, que foi, então, agitada durante 1 hora. A camada orgânica separada foi concentrada sob pressão reduzida para obter 25,4 g do composto do título. (Rendimento: 91,7%)
[0059] RMN-'H(400 MHz, CDCI3) 5 8,67(s, 1H), 7,96(s, 1H), 6,68(s, 1H), 6,36(d, 1H), 6,25(t, 1H), 5,74(d, 1H), 3,83(m, 9H), 2,83(t, 4H). Exemplo 7. Preparação de N-(5-(4-(4-formil-3-fenil-1H-pirazol-1- il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida (Composto 2)
[0060] Uma mistura de N-(5-amino-4-metoxi-2- morfolinofenil)acrilamida (0,2 g, 0,721 mmol), tetra-hidrofurano (2,0 mL), 1-(2-cloropirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldeído (0,2 9, 0,721 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0,03 g, 0,036 mmol),
4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (0,04 g, 0,072 mmol), e carbonato de césio (0,47 g, 1,442 mmol) foi refluxada sob agitação durante 16 horas. A mistura de reação foi resfriada para 20ºC a 30ºC e, então, água purificada (2,0 L) foi lentamente adicionada à mesma. O sólido resultante foi filtrado e, então, seco sob vácuo para obter 0,32 g do composto do título. (Rendimento: 84,4%)
[0061] RMN-'H(400 MHz, DMSO) à 10,15(s, 1H), 9,95(br, 1H), 9,17(s, 1H), 8,98(br, 1H), 8,62(d, 1H), 8,37(s, 1H), 8,02(m, 2H), 7,51(m, 3H), 7,38(d, 1H), 6,94(s, 1H), 6,73(dd, 1H), 6,30(d, 1H), 5,80 (d, 1H), 3,90(s, 3H), 3,82(t, 4H), 2,86(t, 4H).
Exemplo 8. Preparação de N-(5-(4-(4-formil-3-fenil-1H-pirazol-1- i)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida (Composto 2)
[0062] Uma mistura de N-(5-amino-4-metoxi-2- morfolinofenil)acrilamida (1,0 g, 3,606 mmol), 1-(2-cloropirimidin-4-il)- 3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldeído (1,0 g, 3,512 mmol), butanol (15 mL), e ácido clorídrico concentrado (0,03 mL, 0,361 mmol) foi agitada a cerca de 80ºC durante 16 horas. A mistura de reação foi resfriada para 50ºC e, então, acetato de etila (20,0 mL) foi lentamente adicionado à mesma. O sólido resultante foi filtrado e, então, seco sob vácuo para obter 1,23 g do composto do título. (Rendimento: 64,9%)
[0063] RMN-'H(400 MHz, DMSO) 5 10,15(s, 1H), 9,95(br, 1H), 9,17(s, 1H), 8,98(br, 1H), 8,62(d, 1H), 8,37(s, 1H), 8,02(m, 2), 7,51(m, 3H), 7,38(d, 1H), 6,94(s, 1H), 6,73(dd, 1H), 6,30(d, 1H), 5,80 (d, 1H), 3,90(s, 3H), 3,82(t, 4H), 2,86(t, 4H).
Exemplo 9. Preparação de N-(5-(4-(4-formil-3-fenil-1H-pirazol-1- il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida (Composto 2)
[0064] Uma mistura de (5-acrilamido-2-metoxi-4- morfolinofenil)carbamato de terc-butila (0,25 g, 0,662 mmol), 1-(2-
cloropirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldeído (0,20 g, 0,702 mmol), butanol (2 mL), e ácido clorídrico concentrado (0,08 mL, 0,066 mmol) foi agitada a cerca de 80ºC durante 16 horas. A mistura de reação foi resfriada para 50ºC e, então, acetato de etila (20,0 mL) foi lentamente adicionado à mesma. O sólido resultante foi filtrado e, então, seco sob vácuo para obter 0,2 g do composto do título. (Rendimento: 57,4%)
[0065] RMN-'H(400 MHz, DMSO) 5 10,15 (s, 1H), 9,95 (br, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,98 (br, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,02 (m, 2), 7,51(m, 3H), 7,38 (d, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,73 (dd, 1H), 6,30 (d, 1H), 5,80 (d, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,82 (t, 4H), 2,86 (t, 4H).
Exemplo 10. Preparação de N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil- 1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxi-2- morfolinofenil)acrilamida (Composto 1)
[0066] Uma mistira de N-(5-(4-(4-formil-3-fenil-1H-pirazol-1- i)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida (3,0 g, 0,006 mol), dimetilacetamida (30,0 ml), cloridrato de dimetilamina (0,9 g, 0,011 mol) e di-isopropiletilamina (3,7 g, 0,029 mol) foi agitada a de 20 ºC e 30ºC durante 1 hora. Triacetoxiboroidreto de sódio (3,6 g, 0,017 mol) foi adicionado à mistura de reação, que foi, então, agitada entre 20ºC e 30ºC durante 1 hora. Água purificada (30,0 ml) foi adicionada à mistura de reação, que foi, então, agitada durante 1 hora. O sólido resultante foi filtrado sob pressão reduzida e, então, seco sob vácuo para obter 2,9 g do composto do título. (Rendimento: 92,0%)
[0067] RMN-'H(400 MHz, DMSO) 5 9,15(s, 2H), 9,08(s, 1H), 8,54(d, 1H), 8,18(s, 1H), 8,05 (d, 2H), 7,48(m. 2H), 7,36(m, 1H), 7,34(d, 1H), 6,96(s, 1H), 6,74(q, 1H), 6,44(d, 1H), 5,85(d, 1H), 3,91(s, 3H), 3,82 (s, 4H), 3,46(1s, 1H), 2,86(s, 4H), 2,21(s, 6H).
Claims (27)
1. Processo para preparar N-(5-(4-(4-formil-3-fenil-1H- pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida, caracterizado — por compreender reagir (S5-acrilamido-2-metoxi-4- morfolinofenil)carbamato de terc-butla ou N-(5-amino-4-metoxi-2- morfolinofenil)acrilamida com um composto de Fórmula 13: Fórmula 13
A o em que Z é halogênio.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a N-(5-amino-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida ser obtida pela reação de (5-acrilamido-2-metoxi-4-morfolinofenil)carbamato de terc-butila com um ácido.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o ácido ser um ou mais selecionado do grupo que consiste em ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido acético, ácido fórmico, ácido sulfônico e ácido p- toluenossulfônico.
4. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a reação de (5-acrilamido-2-metoxi-4- morfolinofenil)carbamato de terc-butila com o composto de Fórmula 13 ser realizada na presença de um ácido.
5. Processo, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o ácido ser um ou mais selecionado do grupo que consiste em ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido acético, ácido fórmico, ácido sulfônico e ácido p- toluenossulfônico.
6. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a reação de N-(5-amino-4-metoxi-2- morfolinofenil)acrilamida com o composto de Fórmula 13 ser realizada na presença de um catalisador à base de metal, um ligante e uma base.
7. Processo, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por o catalisador à base de metal ser um ou mais selecionado do grupo que consiste em paládio, cobre, ferro, cádmio, zinco e níquel.
8. Processo, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por o catalisador à base de metal ser acetato de paládio, acetilacetonato “de paládio, bis(dibenzilidenoacetona)paládio, ou tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio.
9. Processo, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por o ligante ser um ou mais selecionado do grupo que consiste em 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno, 1,1 bis(difenilfosfino)ferroceno, e 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno.
10. Processo, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por a base ser uma ou mais selecionada do grupo que consiste em terc-butóxido de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidreto de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, fosfato de potássio, fosfato de sódio, carbonato de césio, 1,8- diazabiciclo[5.4.0]Jundec-7-eno, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, 1,5- diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, piridina, trietilamina, di-isopropilamina e di- isopropiletilamina.
11. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a reação de N-(5-amino-4-metoxi-2- morfolinofenil)acrilamida com o composto de Fórmula 13 ser realizada na presença de um ácido.
12. Processo, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por o ácido ser um ou mais selecionado do grupo que consiste em ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido acético, ácido fórmico, ácido sulfônico, e ácido p- toluenossulfônico.
13. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado por o (5-acrilamido-2-metoxi-4- morfolinofenil)carbamato de terc-butila ser obtido por um processo que compreende: (i) reagir (5-amino-2-metoxi-4-morfolinofenil)carbamato de terc-butila-com um composto de Fórmula 11 para formar um composto de Fórmula 5; e (ii) reagir o composto de Fórmula 5 com uma base para obter (5-acrilamido-2-metoxi-4-morfolinofenil)carbamato de terc-butila: Fórmula 11 o A, Fórmula 5 o Le o
N
H ( | o em que X e Y são, independentemente um do outro, halogênio.
14. Processo, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por a Etapa (i) e a Etapa (ii) serem realizadas em uma reação em um único reator, sem isolamento do composto de Fórmula 5.
15. Processo, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por a reação da Etapa (i) ou a reação da Etapa (ii) serem realizadas na presença de uma ou mais base(s) selecionada(s) do grupo que consiste em terc-butóxido de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio, hidreto de sódio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, fosfato de potássio, fosfato de sódio, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]Jundec-7-eno, 1,4- diazabiciclo[2.2.2]octano, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, piridina, trietilamina, di-isopropilamina e di-isopropiletilamina.
16. Processo, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por o (5-amino-2-metoxi-4-morfolinofenil)carbamato de terc-butila ser obtido pela realização de uma redução de (2-metoxi-4-morfolino-5- nitrofenil)carbamato de terc-butila.
17. Processo, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por a redução ser realizada com um agente redutor selecionado do grupo que consiste em ácido fórmico e formiato de amônio.
18. Processo, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por a redução ser realizada na presença de um catalisador selecionado do grupo que consiste em paládio, paládio/carbono, zinco, cobre, magnésio e platina.
19. Processo, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por o (2-metoxi-4-morfolino-S5-nitrofenil)carbamato de terc-butla ser obtido pela reação de (4-fluoro-2-metoxi-5- nitrofenil)carbamato de terc-butila com morfolina.
20. Processo, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado por a reação ser realizada na presença de uma ou mais base(s) selecionada(s) do grupo que consiste em hidreto de sódio, alcóxido C1-Cs de sódio, alcóxido C;-Cs de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de lítio, carbonato de césio, bicarbonato de sódio,
bicarbonato de potássio, fosfato de potássio, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]Jundec- 7-eno, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, piridina, dimetilaminopiridina, trietilamina, e di-isopropiletilamina.
21. Processo, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado por o (4-fluoro-2-metoxi-5-nitrofenil)carbamato de terc- butila ser obtido pela reação de 4-fluoro-2-metoxi-5-nitroanilina com dicarbonato de dibutila.
22. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado por o composto de Fórmula 13 ser obtido pela reação de um composto de Fórmula 14 com 3-fenil-1H- pirazol-4-carbaldeído.
Fórmula 14
KO Às z em que Z e Z' são, independentemente um do outro, halogênio.
23. Composto, caracterizado por ser N-(5-amino-4-metoxi-2- morfolinofenil)acrilamida.
24. Composto, caracterizado por ser (5-acrilamido-2-metoxi-4- morfolinofenil)carbamato de terc-butila.
25. Composto ou sal do mesmo, caracterizado por apresentar a Fórmula 5: Fórmula 5 o ad ÃO b
A
DB Y
Ç em que Y é halogênio.
26. Composto, caracterizado por ser (5-amino-2-metoxi-4- morfolinofenil)carbamato de terc-butila.
27. Composto, caracterizado por ser (2-metoxi-4-morfolino-5- nitrofenil)carbamato de terc-butila.
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