CN108218839A - 一种抗肿瘤药物azd9291的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种抗肿瘤药物AZD9291的制备方法，以2‑溴‑4‑甲氧基苯胺为起始原料，通过硝化反应、格式反应、酰化反应、还原反应、格式反应和消去反应，得到AZD9291游离碱。本发明的有益效果是：具有原料来源广、成本低、操作简单、溶剂可回收套用、废液排放量小、产品回收率高等优点，易于实现产业化。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，涉及一种抗肿瘤药物AZD9291的制备方法。
背景技术
目前，肺癌是全世界范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌(non-small cell lungcancer，NSCLC)占全部肺癌的80％左右，而NSCLC患者中有很大一部分在确诊时已经处于晚期。
上个世纪90年代初，肺癌经组织学分型，早期可以通过手术和放疗联合治疗或放化疗。但是由于大部分肺癌患者被确诊时肿瘤已是晚期，失去了手术机会，只能进行化疗。然而，化疗毒性较大，对患者身体造成的伤害也相当严重，且中位生存期仅为12个月。因此，对于晚期NSCLC的治疗也越来越受到人们的重视。虽然晚期NSCLC的标准治疗为含铂双药联合化疗，但是化疗药物对改善晚期NSCLC患者的生存期方面作用十分有限，因此寻求新的治疗方式迫在眉睫。
针对T790M突变的第三代靶向试验药物AZD-9291目前已进入Ⅱ/Ⅲ期研究，这个试验药物都是口服药，其针对第一代EGFR靶向药物的缺点进行了改进，因此诸如腹泻、皮疹等副作用都比第一代EGFR靶向药物少。ASCO大会报道的经第一代EGFR靶向药物治疗后病情进展的T790M突变人群接受AZD-9291治疗的疗效分别是66％。接受AZD-9291的突变阳性患者总体疾病控制率为94％。AZD-9291已被美国食品药品管理局(FDA)授予“突破性治疗药物”资格(突破性治疗药物被定义为一种治疗某种严重疾病的新产品，初步的临床证据表明其在一个或更多临床重要终点上与现有治疗药物相比有相当的优势)。获得这一资格的新药，药物的审批流程将显著缩短.与会者期待这些创新药物能尽快上市，为晚期非小细胞肺癌患者带来希望。
AZD9291其分子式为C28 H33 N7 O2，分子量为499.61，其结构式为：
本发明以2-溴-4-甲氧基苯胺为起始原料制备化合物AZD9291及其关键中间体，合成路线如下：
本发明依据文献合成路线对AZD-9291的合成方法进行优化和改造，以期发现原料易得、路线简便、环境友好的新方案，为AZD9291的工业化开发奠定一定的技术基础。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：基于上述问题，本发明提供一种抗肿瘤药物AZD9291的制备方法。
本发明解决其技术问题所采用的一个技术方案是：一种抗肿瘤药物AZD9291的制备方法，包括以下步骤：
(1)浓硫酸中加入2-溴-4-甲氧基苯胺，分批加入硝酸钾，硝化反应，后处理得到化合物1；(2)化合物1溶于四氢呋喃中制备格式试剂Ⅰ，加入三甲基乙二胺，格式反应得到化合物2；(3)化合物2溶于溶剂Ⅰ中，滴加3-氯丙酰氯，酰化反应得到化合物3；(4)化合物3溶于溶剂Ⅱ中，还原反应得到化合物4；(5)将化合物5溶于四氢呋喃中制备格式试剂Ⅱ，加入化合物4，格式反应得到化合物6；(6)化合物6在催化剂作用下，消去反应得到化合物7；
其中，化合物1是2-溴-4-甲氧基-5-硝基苯胺，化合物2是N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-4-硝基苯-1，2-二胺，化合物3是3-氯-N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-硝苯基)丙胺，化合物4是N-(5-氨基-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)-3-氯丙胺，化合物5是3-(2-氯吡啶-4-基)-1-甲基-吲哚，化合物6是3-氯-N-(2-((2-(二甲氨基)-乙基)-甲基-氨基)-4-甲氧基-5-(4-(1-甲基吲哚)-2-吡啶基)-氨基-苯基-丙胺，化合物7是N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺。
进一步地，步骤(1)中反应温度为10～20℃。
进一步地，步骤(1)中浓硫酸与2-溴-4-甲氧基苯胺的体积质量比为5～10：1。
进一步地，步骤(2)中三甲基乙二胺与化合物1的摩尔比为1.15～2：1。
进一步地，步骤(3)中溶剂Ⅰ为乙酸乙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、DMF中的一种或者几种，溶剂Ⅰ与化合物2的体积质量比为5～10：1，3-氯丙酰氯与化合物2的摩尔比为1.1～1.5：1。
进一步地，步骤(4)溶剂Ⅱ为甲醇、乙醇、乙酸乙酯或甲苯中的一种或者几种。
进一步地，步骤(4)中还原反应为以钯碳或雷尼镍为催化剂加氢，催化剂质量为化合物3的质量的5～15％；或者还原反应为采用铁粉氯化铵还原，铁粉质量为化合物的3质量的10～20％，氯化铵与化合物3的的摩尔比为1.05～1.5：1。
进一步地，步骤(5)中化合物5与化合物4的摩尔比为1.05～1.5：1。
进一步地，步骤(6)中催化剂为二氮杂二环，催化剂与化合物6的摩尔比为0.1～0.4：1。
本发明的方法不针对特定的晶型，任何已报道的AZD9291晶型都能采用此方法获得合格的产品。
本发明的有益效果是：采用了全新的路线合成抗肿瘤药物AZD9291，本发明具有原料来源广、成本低、操作简单、溶剂可回收套用、废液排放量小、产品回收率高等优点，易于实现产业化。
具体实施方式
现在结合具体实施例对本发明作进一步说明，以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
实施例
在三口瓶(1L)中加入浓硫酸150ml，于10～20℃下搅拌，于该温度下滴加2-溴-4-甲氧基苯胺30g。分三批加入硝酸钾21.9g，保持温度不超过20℃。加完后搅拌5分钟后。将反应液倒入碎冰中，用稀的氢氧化钠溶液调pH至9～10，析出的固体过滤，滤饼用水洗涤，烘干得到化合物1，34.1g，摩尔收率93％，无需纯化直接用于下步反应。
在三口瓶(1L)中加入150ml四氢呋喃、20g镁屑，氮气保护下降温至0～5℃之间，降温毕，用60ml四氢呋喃溶解30g化合物1，控制温度在0～10℃滴加化合物1的四氢呋喃溶液，滴加毕，于0～10℃下保温搅拌2h。保温毕，控制温度在0～10℃，向反应体系内滴加18g三甲基乙二胺，滴加毕，保温搅拌2h。保温毕将反应液倒入300ml冰水溶液中，分相，取有机相，用100ml洗涤3次，浓缩至干即可，直接用于下一步反应。
向浓缩物中加入200ml乙酸乙酯，搅拌溶清，降温至10～20℃之间，滴加17g 3-氯丙酰氯，控制温度在10～20℃之间。滴加毕于10～20℃保温搅拌2h，保温毕，向反应体系内滴加20％的氢氧化钠溶液至pH＝9左右。静置分相，取有机相浓缩至干。加入150ml甲醇，滴加150ml水至大量固体析出，抽滤，得化合物3固体37.2g，摩尔收率85％，HPLC纯度大于99.5％。
向1L反应瓶内加入150ml甲醇，投入37.2g化合物3，搅拌至溶清，向反应体系内加入3.5g 10％的湿钯碳，常压下通入氢气，升温至35～40℃之间，中控制反应毕，过滤，除去钯碳，向滤液中滴加150ml水，此时析出大量固体，滴加毕搅拌1h，抽滤得淡黄色固体化合物4，32.4g，摩尔收率95％，HPLC纯度大于99.5％。
向1L反应瓶内加入150ml四氢呋喃，投入15g镁屑，降温至10～15℃之间，滴加50ml四氢呋喃+24.3g化合物5，滴加毕，于10～15℃之间搅拌1h。开始滴加32.4g化合物4+100ml四氢呋喃，滴加毕于10～15℃之间保温2h，保温毕，将反应液抽入150ml冰水中，搅拌10min，静置分相，取有机相，浓缩至干得化合物6浓缩物。
向化合物6浓缩物中加入150ml甲醇，搅拌溶清，降温至0～5℃之间，加入15g三氟乙酸钠，搅拌30分钟，控制温度在0～5℃之间滴加2.5g二氮杂二环，滴加毕，搅拌3h，开始中控至化合物6反应毕，滴加9.5g甲烷磺酸，滴加毕升温至35～40℃之间搅拌2h，此时析出固体的目标化合物AZD9291，41.5g粗品。
以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。
Claims (9)
1.一种抗肿瘤药物AZD9291的制备方法，其特征是：包括以下步骤：
(1)浓硫酸中加入2-溴-4-甲氧基苯胺，分批加入硝酸钾，硝化反应，后处理得到化合物1；(2)化合物1溶于四氢呋喃中制备格式试剂Ⅰ，加入三甲基乙二胺，格式反应得到化合物2；(3)化合物2溶于溶剂Ⅰ中，滴加3-氯丙酰氯，酰化反应得到化合物3；(4)化合物3溶于溶剂Ⅱ中，还原反应得到化合物4；(5)将化合物5溶于四氢呋喃中制备格式试剂Ⅱ，加入化合物4，格式反应得到化合物6；(6)化合物6在催化剂作用下，消去反应得到化合物7；其中，化合物1是2-溴-4-甲氧基-5-硝基苯胺，化合物2是N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-4-硝基苯-1，2-二胺，化合物3是3-氯-N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-硝苯基)丙胺，化合物4是N-(5-氨基-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)-3-氯丙胺，化合物5是3-(2-氯吡啶-4-基)-1-甲基-吲哚，化合物6是3-氯-N-(2-((2-(二甲氨基)-乙基)-甲基-氨基)-4-甲氧基-5-(4-(1-甲基吲哚)-2-吡啶基)-氨基-苯基-丙胺，化合物7是N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺。
2.根据权利要求1所述的一种抗肿瘤药物AZD9291的制备方法，其特征是：所述的步骤(1)中反应温度为10～20℃。
3.根据权利要求1所述的一种抗肿瘤药物AZD9291的制备方法，其特征是：所述的步骤(1)中浓硫酸与2-溴-4-甲氧基苯胺的体积质量比为5～10：1。
4.根据权利要求1所述的一种抗肿瘤药物AZD9291的制备方法，其特征是：所述的步骤(2)中三甲基乙二胺与化合物1的摩尔比为1.15～2：1。
5.根据权利要求1所述的一种抗肿瘤药物AZD9291的制备方法，其特征是：所述的步骤(3)中溶剂Ⅰ为乙酸乙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、DMF中的一种或者几种，溶剂Ⅰ与化合物2的体积质量比为5～10：1，3-氯丙酰氯与化合物2的摩尔比为1.1～1.5：1。
6.根据权利要求1所述的一种抗肿瘤药物AZD9291的制备方法，其特征是：所述的步骤(4)溶剂Ⅱ为甲醇、乙醇、乙酸乙酯或甲苯中的一种或者几种。
7.根据权利要求1所述的一种抗肿瘤药物AZD9291的制备方法，其特征是：所述的步骤(4)中还原反应为以钯碳或雷尼镍为催化剂加氢，催化剂质量为化合物3的质量的5～15％；或者还原反应为采用铁粉氯化铵还原，铁粉质量为化合物的3质量的10～20％，氯化铵与化合物3的的摩尔比为1.05～1.5：1。
8.根据权利要求1所述的一种抗肿瘤药物AZD9291的制备方法，其特征是：所述的步骤(5)中化合物5与化合物4的摩尔比为1.05～1.5：1。
9.根据权利要求1所述的一种抗肿瘤药物AZD9291的制备方法，其特征是：所述的步骤(6)中催化剂为二氮杂二环，催化剂与化合物6的摩尔比为0.1～0.4：1。
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