ES2654177T3 - Derivados de 2-(2,4,5-anilino sustituido)pirimidina como moduladores de EGFR útiles para tratar el cáncer - Google Patents

Derivados de 2-(2,4,5-anilino sustituido)pirimidina como moduladores de EGFR útiles para tratar el cáncer Download PDF

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Abstract

Un compuesto seleccionado de: N-(2-[2-dimetilaminoetil-metilamino]-5-{[4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-il]amino}-4-metoxifenil)-prop-2-enamida: **(Ver fórmula)** y N-(4-metoxi-5-{[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]amino}-2-[metil-(2-metilaminoetil)amino]fenil)prop-2-enamida: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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(I)
en la que:
G se selecciona de 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-3-ilo, 1H-indol-3-ilo, 1-metil-1H-indol-3-ilo y pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilo;
R1 se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, metilo y ciano;
R2 se selecciona de metoxi y metilo; y
R3 se selecciona de (3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-ilo, (3S)-3-(dimetil-amino)pirrolidin-1-ilo, 3(dimetilamino)azetidin-1-ilo, [2-(dimetilamino)etil]-(metil)amino, [2-(metilamino)etil](metil)amino, 5-metil-2,5diazaespiro[3.4]oct-2-ilo, (3aR,6aR)-5-metilhexa-hidro-pirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-ilo, 1-metil-1,2,3,6tetrahidropiridin-4-ilo, 4-metilpiperizin-1-ilo, 4-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]piperazin-1-ilo, metil[2-(4metilpiperazin-1-il)etil]amino, metil[2-(morfolin-4-il)etil]amino, 1-amino-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo y 4-[(2S)-2aminopropanoil]piperazin-1-ilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de Fórmula (I) es, por ejemplo, una sal de adición de ácidos. Por ejemplo, una sal de adición de ácidos se puede formar usando un ácido inorgánico u orgánico. Una sal de adición de ácidos se puede formar usando un ácido inorgánico seleccionado de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico. Una sal de adición de ácidos se puede formar usando un ácido orgánico seleccionado de ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido maleico, ácido oxálico, ácido acético, ácido fórmico, ácido benzoico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico y ácido p-toluenosulfónico.
En una realización se proporciona la sal mesilato de N-(2-{2-dimetilamino-etil-metilamino}-4-metoxi-5-{[4-(1-metilindol-3il)pirimidin-2-il]amino}fenil)-prop-2-enamida.
Se entenderá que el compuesto de Fórmula (I), y sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden existir en formas solvatadas o en formas no solvatadas. Por ejemplo, una forma solvatada puede ser una forma hidratada. Se entenderá que la presente invención engloba todas las citadas formas solvatadas y no solvatadas.
El compuesto de Fórmula (I) se puede administrar en forma de un profármaco, que se rompe en el cuerpo humano o animal para dar un compuesto de la Fórmula (I). Los ejemplos de profármacos incluyen ésteres hidrolizables in vivo de un compuesto de la Fórmula (I). Los ésteres hidrolizables in vivo se pueden formar mediante esterificación del grupo hidroxilo en el compuesto de Fórmula (I). En la técnica se conocen diversas formas de profármacos. Para ejemplos de tales derivados de profármacos, véanse:
a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) y Methods in Enzymology, vol. 42, p. 309396, editado por K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design y Development, editado por Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, capítulo 5 “Design and Application of Prodrugs”, by H. Bundgaard p. 113-191 (1991);
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); y N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984).
Los compuestos de Fórmula (I) que inhiben una o más mutaciones activantes o de resistencia de EGFR, por ejemplo el mutante activante L858R, el mutante activante de EGFR de la supresión Exon19 y el mutante de resistencia T790M. Ventajosamente, tales compuestos pueden ser útiles para el tratamiento de cáncer en un paciente que ha desarrollado
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En una realización adicional se proporciona un compuesto de Fórmula (II) (tal y como se ha mostrado anteriormente) donde:
G se selecciona entre 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-3-ilo, 1H-indol-3-ilo, 1-metil-1H-indol-3-ilo y pirazolo[1,5a]piridin-3-ilo;
R1 se selecciona de hidrógeno, cloro, metilo y ciano;
R2 es metoxi; y
R3 se selecciona de (3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-ilo, (3S)-3-(dimetil-amino)pirrolidin-1-ilo, 3-(dimetilamino)azetidin-1ilo, [2-(dimetilamino)etil]-(metil)amino, [2-(metilamino)etil](metil)amino, 5-metil-2,5-diazaspiro[3.4]oct-2-ilo, (3aR,6aR)-5metilhexa-hidro-pirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-ilo, 1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo, 4-metilpiperizin-1-ilo, 4-[2(dimetilamino)-2-oxoetil]piperazin-1-ilo, metil[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]amino, metil[2-(morfolin-4-il)etil]amino, 1-amino1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo y 4-[(2S)-2-aminopropanoil]piperazin-1-ilo;
o una sal del mismo.
En realizaciones adicionales se proporciona cualquiera de los compuestos intermedios (nombrados más adelante en la sección experimental de la presente en su forma de base libre).
Por lo tanto, a continuación se presentan solamente algunos Ejemplos de las realizaciones mencionadas anteriormente:
En una realización se proporciona un Intermedio 100 o una sal del mismo.
Por lo tanto, en este caso, se proporciona N1-(2-dimetilaminoetil)-5-metoxi-N1-metil-N4-[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2il]benceno-1,2,4-triamina o una sal de la misma.
En una realización se proporciona N1-(2-dimetilaminoetil)-5-metoxi-N1-metil-N4-[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2il]benceno-1,2,4-triamina.
En una realización se proporciona el Intermedio 168 o una sal del mismo.
Por lo tanto, en este caso se proporciona N1-(2-dimetilaminoetil)-N4-[4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-il]-5-metoxi-N1metilbenceno-1,2,4-triamina o una sal de la misma.
En una realización se proporciona N1-(2-dimetilaminoetil)-N4-[4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-il]-5-metoxi-N1-metilbenceno1,2,4-triamina.
Los compuestos amínicos de Fórmula (II) se pueden preparar mediante reducción de los nitrocompuestos correspondientes. Cuando G es indol-3-ilo, entonces el átomo de nitrógeno del grupo indol se puede proteger mediante un grupo protector de nitrógeno adecuado, por ejemplo un grupo protector fenilsulfonílico. Para ejemplos de grupos protectores, incluyendo grupos protectores adecuados para proteger átomos de nitrógeno (así como los medios para la formación y desprotección eventual), véase T.W. Greene y P.G.M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Segunda Edición, John Wiley & Sons, Nueva York, 1991.
Por lo tanto, en un aspecto adicional se describe un compuesto de Fórmula (III):
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(III)
en la que:
G se selecciona de 1H-indol-3-ilo, 1-metil-1H-indol-3-ilo, un 1-(N-grupo protector)-indol-3-ilo y pirazolo[1,5a]piridin-3-ilo; R1 se selecciona de hidrógeno, cloro, metilo y ciano;
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R2 es metoxi; y
R3 se selecciona de (3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-ilo, (3S)-3-(dimetilamino)-pirrolidin-1-ilo; 3(dimetilamino)azetidin-1-ilo, [2-(dimetilamino)etil]-(metil)amino, 5-metil-2,5-diazaespiro[3.4]oct-2-ilo, (3aR,6aR)-5metilhexa-hidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-ilo, 1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo, 4-metilpiperizin-1-ilo, 4-[2(dimetilamino)-2-oxoetil]piperazin-1-ilo, metil[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]amino, metil[2-(morfolin-4-il)etil]amino, 1amino-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo y 4-[(2S)-2-(terc-butoxicarbonil)amino-propanoil]piperazin-1-ilo;
o una sal del mismo. Un ejemplo del ‘N-grupo protector’ dentro de un ‘1-(N-grupo protector)-indol-3-ilo’ es un grupo fenilsulfonilo. En una realización se proporciona el Intermedio 101 o una sal del mismo. Por lo tanto, en este caso, se proporciona N'-(2-dimetilaminoetil)-2-metoxi-N'-metil-N-[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]-3
nitrobenceno-1,4-diamina o una sal de la misma.
En una realización se proporciona N'-(2-dimetilaminoetil)-2-metoxi-N'-metil-N-[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]-5nitrobenceno-1,4-diamina. En una realización se proporciona el Intermedio 169 o una sal del mismo. Por lo tanto, en este caso se proporciona N'-(2-dimetilaminoetil)-N-[4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-il]-2-metoxi-N'-metil-5
nitrobenceno-1,4-diamina o una sal de la misma.
En una realización se proporciona N'-(2-dimetilaminoetil)-N-[4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-il]-2-metoxi-N'-metil-5nitrobenceno-1,4-diamina. En una realización se proporciona el Intermedio 175 o una sal del mismo. Por lo tanto, en este caso se proporciona N4-(2-dimetilaminoetil)-2-metoxi-N4-metil-N1-[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]
3-nitro-benceno-1,4-diamina o una sal de la misma.
En una realización se proporciona N4-(2-dimetilaminoetil)-2-metoxi-N4-metil-N1-[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]-3-nitrobenceno-1,4-diamina. Algunos compuestos de Fórmula (III) tienen el grupo R3 unido al anillo fenilo de Fórmula (III) vía un átomo de nitrógeno
del grupo R3: Estos compuestos se pueden preparar haciendo reaccionar la amina apropiada con el fluorocompuesto apropiado. Por lo tanto, en un aspecto adicional se describe un compuesto de Fórmula (IV):
imagen5NO2
R imagen6 1 F
NN
H R2
(IV)
en la que: G se selecciona de 1H-indol-3-ilo, 1-metil-1H-indol-3-ilo y pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilo; R1 se selecciona de hidrógeno, cloro, metilo y ciano; y R2 es metoxi;
o una sal del mismo. En una realización se proporciona el Intermedio 68 o una sal del mismo.
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Por lo tanto, en este caso se proporciona N-(4-fluoro-2-metoxi-5-nitrofenil)4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-amina o una sal de la misma. En una realización se proporciona N-(4-fluoro-2-metoxi-5-nitrofenil)-4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-amina.
En una realización se proporciona el Intermedio 129 o una sal del mismo. Por lo tanto, en este caso se proporciona N-(4-fluoro-2-metoxi-5-nitrofenil)-4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-amina o una sal de la misma.
En una realización se proporciona N-(4-fluoro-2-metoxi-5-nitrofenil)-4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-amina. En una realización se proporciona el Intermedio 176 o una sal del mismo. Por lo tanto, en este caso se proporciona N-(4-fluoro-2-metoxi-5-nitro-fenil)-4-(1-metilindol-3-il)-pirimidin-2-amina o una
sal de la misma. En una realización se proporciona N-(4-fluoro-2-metoxi-5-nitro-fenil)-4-(1-metilindol-3-il)-pirimidin-2-amina. Algunos compuestos de Fórmula (III) tienen el grupo R3 unido al anillo fenilo de Fórmula (III) vía un átomo de carbono
del grupo R3. Estos compuestos se pueden preparar haciendo reaccionar el compuesto organoborado apropiado (por ejemplo un compuesto de éster de borato) con el compuesto de bromuro de arilo o cloruro de arilo apropiado. Por ejemplo, el compuesto organoborado puede ser (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-R3 .
Por lo tanto, en un aspecto adicional se describe un compuesto de Fórmula (V):
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(V)
en la que: X es bromo o cloro; G se selecciona de 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-3-ilo, 1H-indol-3-ilo, 1-metil-1H-indol-3-ilo y
pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilo; R1 se selecciona de hidrógeno, cloro, metilo y ciano; y R2 es metoxi;
o una sal del mismo. En una realización para el compuesto de Fórmula (V), X es bromo. En una realización para el compuesto de Fórmula (V), X es cloro. En una realización, se proporciona el Intermedio 145. Por lo tanto, en este caso se proporciona N-(4-bromo-2-metoxi-5-nitrofenil)-4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-amina o una
sal de la misma. En una realización se proporciona N-(4-bromo-2-metoxi-5-nitrofenil)-4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-amina. Convenientemente, los compuestos de la presente invención se pueden preparar por reacción de un compuesto de
Fórmula (II) con cloruro de 3-cloropropanoílo en presencia de una base (por ejemplo, una base de tipo carbonato de un metal alcalino, por ejemplo, carbonato de potasio) en un disolvente adecuado, por ejemplo, acetona. De este modo se forma un compuesto intermedio de Fórmula (VI), el cual se puede aislar como un sólido (en forma de base libre o como
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una sal), o se puede mantener en solución y tratar con una base (por ejemplo, un hidróxido de un metal alcalino, por ejemplo, NaOH) para convertir el compuesto de Fórmula (VI) en el compuesto correspondiente de Fórmula (I). Por lo tanto, los compuestos de Fórmula (VI) y sus sales son intermedios químicos útiles en la formación de los compuestos de Fórmula (I). Por lo tanto, en un aspecto adicional se describe un compuesto de Fórmula (VI):
(VI)
o una sal del mismo, en la que G, R1 , R2 y R3 son como se definen aquí.
En una realización adicional se proporciona el Intermedio 174 o una sal del mismo.
Por lo tanto, en este caso se proporciona 3-cloro-N-[2-[2-dimetilaminoetil-(metil)amino]-4-metoxi-5-[[4-(1-metilindol-3il)pirimidin-2-il]amino]fenil]-propanamida o una sal de la misma.
En una realización se proporciona 3-cloro-N-[2-[2-dimetilaminoetil-(metil)amino]-4-metoxi-5-[[4-(1-metilindol-3il)pirimidin-2-il]amino]fenil]-propanamida.
Otros intermedios son útiles en la preparación de algunos compuestos de Fórmula (I). Por lo tanto, por ejemplo, en una realización se proporciona el Intermedio 170 o una sal del mismo. En una realización adicional se proporciona el Intermedio 171 o una sal del mismo. En una realización adicional se proporciona el Intermedio 172 o una sal del mismo. En una realización se proporciona el Intermedio 144 o una sal del mismo.
Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí anteriormente, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones de la invención pueden estar en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo como comprimidos, tabletas, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, polvos o gránulos dispersables, jarabes o elixires), para uso tópico (por ejemplo como cremas, ungüentos, geles, o disoluciones o suspensiones acuosas u oleosas), para administración mediante inhalación (por ejemplo como un polvo finamente dividido o un aerosol líquido), para administración mediante insuflamiento (por ejemplo como un polvo finamente dividido) o para administración parenteral (por ejemplo como una disolución acuosa u oleosa estéril para dosificación intravenosa, subcutánea, intramuscular o intramuscular, o como un supositorio para dosificación rectal).
Las composiciones de la invención se pueden obtener mediante procedimientos convencionales usando excipientes farmacéuticos convencionales, bien conocidos en la técnica. De este modo, las composiciones destinadas para uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, saborizantes y/o conservantes.
El compuesto de la reivindicación 1 normalmente se administrará a un animal de sangre caliente a una dosis unitaria en el intervalo 5-5000 mg/m2 de área corporal del animal, es decir, aproximadamente 0,1-100 mg/kg, y esto proporciona normalmente una dosis terapéuticamente eficaz. Una forma de dosis unitaria tal como un comprimido o cápsula contendrá habitualmente, por ejemplo, 1-250 mg de ingrediente activo. La dosis diaria necesariamente se variará dependiendo del hospedante tratado, de la vía particular de administración, y de la gravedad de la enfermedad que se esté tratando. En consecuencia, el médico que trate cualquier paciente particular puede determinar la dosificación óptima.
En el contexto de la presente memoria descriptiva, el término “terapia” también incluye “profilaxis”, excepto que existan indicaciones específicas de lo contrario. Los términos “terapéutico” y “terapéuticamente” se deberían de interpretar en consecuencia.
Como se usa aquí, el término “tratamiento” pretende tener su significado normal cotidiano de manejo de una enfermedad a fin de aliviar total o parcialmente uno, algún o todos sus síntomas, o para corregir o compensar la
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En una realización, el cáncer es leucemia.
En una realización, el cáncer es linfoma.
En una realización, el cáncer es linfoma no de Hodgkins.
En una realización, el cáncer es cáncer gástrico.
En una realización, el cáncer es cáncer de pulmón.
En una realización, el cáncer es cáncer de pulmón no microcítico.
En una realización, el cáncer es cáncer hepatocelular.
En una realización, el cáncer es cáncer gástrico.
En una realización, el cáncer es tumor estrómico gastrointestinal (GIST).
En una realización, el cáncer es cáncer de tiroides.
En una realización, el cáncer es cáncer del conducto biliar.
En una realización, el cáncer es cáncer endometrial.
En una realización, el cáncer es cáncer renal.
En una realización, el cáncer es linfoma de células grandes anaplásico.
En una realización, el cáncer es leucemia mieloide aguda (AML).
En una realización, el cáncer es mieloma múltiple.
En una realización, el cáncer es melanoma.
En una realización, el cáncer es mesotelioma.
El tratamiento contra el cáncer descrito aquí anteriormente se puede aplicar como una terapia individual o puede implicar, además del compuesto de la invención, cirugía convencional o radioterapia o quimioterapia o inmunoterapia. Tal quimioterapia se podría administrar concurrentemente, simultáneamente, secuencialmente o separadamente al tratamiento con el compuesto de la invención, y puede incluir una o más de las siguientes categorías de agentes antitumorales:
(i)
fármacos antiproliferativos/antineoplásicos y combinaciones de los mismos, como se usan en oncología médica, tales como agentes alquilantes (por ejemplo cis-platino, oxaliplatino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza nitrogenada, melfalán, clorambucilo, busulfán, temozolamida y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo, gemcitabina y antifolatos tales como fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, arabinósido de citosina, e hidroxiurea); antibióticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo, alcaloides de la vinca como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorrelbina, y taxoides como taxol y taxotere e inhibidores de polocinasa); e inhibidores de topoisomerasas (por ejemplo, epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán y camptotecina);
(ii)
agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo tamoxifeno, fulvestrant, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno), antiandrógenos (por ejemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo goserelina, leuprorrelina y buserelina), progestágenos (por ejemplo acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo como anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de 5α-reductasa tales como finasterida;
(iii) agentes contra la invasión [por ejemplo inhibidores de la familia de c-Src cinasas como 4-(6-cloro-2,3metilendioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina [AZD0530; (saracatinib); documento WO01/94341], N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-{6-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]-2-metilpirimidin-4-ilamino}tiazol-5carboxamida (dasatinib, BMS-354825; J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661), y bosutinib (SKI-606), e inhibidores de metaloproteinasas, como marimastat, e inhibidores de la función del receptor del activador de plasminógeno urocinasa o anticuerpos para heparanasa];
(iv) inhibidores de la función del factor de crecimiento: por ejemplo, tales inhibidores incluyen anticuerpos contra el factor de crecimiento, anticuerpos contra el receptor del factor de crecimiento (por ejemplo, el anticuerpo anti-erbB2 trastuzumab [Herceptin™], el anticuerpo anti-EGFR panitumumab, y el anticuerpo anti-erbB1 Cetuximab [Erbitux, C225]), y cualesquiera anticuerpos contra el factor de crecimiento o el receptor del factor de crecimiento descritos por Stern et al. Critical reviews in oncology/haematology, 2005, Vol. 54, pp. 11-29); tales inhibidores también incluyen
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De acuerdo con la presente invención se proporciona la Forma polimórfica C del Compuesto X, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos un pico específico a 2-theta = 6,0o más o menos 0,2o 2-theta.
De acuerdo con la presente invención se proporciona la Forma polimórfica C del Compuesto X, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos un pico específico a 2-theta = 11,3o más o menos 0,2o 2-theta.
De acuerdo con la presente invención se proporciona la Forma polimórfica C del Compuesto X, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos un pico específico a 2-theta = 6,0o y 11,3o donde dichos valores pueden ser más o menos 0,2o 2-theta.
De acuerdo con la presente invención se proporciona la Forma polimórfica C del Compuesto X, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos específicos a 2-theta = 6,0, 11,3, 7,5, 10,3, 12,0, 24,9, 13,0, 14,5, 16,5 y 18,3o, donde dichos valores pueden ser más o menos 0,2o 2-theta.
Forma polimórfica D del Compuesto X
En un aspecto adicional de la invención se proporciona la Forma D del Compuesto X que se cree que es una forma cristalina monohidratada. Esta forma polimórfica se puede caracterizar por que proporciona al menos uno de los siguientes valores de 2θ medidos utilizando radiación CuKa: 9,3 y 10,5.
La Forma polimórfica D del Compuesto X se caracteriza por proporcionar un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como el que se muestra en la Figura 7.
Diez picos de la difracción de rayos X en polvo para esta forma polimórfica [Ángulo 2-theta (2θ), Intensidad (%)] son 9,3 (100%), 10,5 (90,6%), 16,1 (75,8%), 26,1 (75,2%), 21,0 (70,9%), 20,6 (56,9%), 16,8 (56,5%), 17,7 (53,3%), 14,7 (41,3%) y 9,7 (38,3%).
De acuerdo con la presente invención se proporciona la Forma polimórfica D del Compuesto X, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos un pico específico a aproximadamente 2-theta = 9,3o.
De acuerdo con la presente invención se proporciona la Forma polimórfica D del Compuesto X, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos un pico específico a aproximadamente 2-theta = 10,5o.
De acuerdo con la presente invención se proporciona la Forma polimórfica D del Compuesto X, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos dos picos específicos a aproximadamente 2-theta = 9,3o y 10,5o.
De acuerdo con la presente invención se proporciona la Forma polimórfica D del Compuesto X, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos específicos a aproximadamente 2-theta = 9,3, 10,5, 16,1, 26,1, 21,0, 20,6, 16,8, 17,7, 14,7 y 9,7o.
De acuerdo con la presente invención se proporciona la Forma polimórfica D del Compuesto X, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente idéntico al patrón de difracción de rayos X que se muestra en la Figura
7.
De acuerdo con la presente invención se proporciona la Forma polimórfica D del Compuesto X, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos un pico específico a 2-theta = 9,3o más o menos 0,2o 2-theta.
De acuerdo con la presente invención se proporciona la Forma polimórfica D del Compuesto X, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos un pico específico a 2-theta = 10,5o más o menos 0,2o 2-theta.
De acuerdo con la presente invención se proporciona la Forma polimórfica D del Compuesto X, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos dos picos específicos a 2-theta = 9,3o y 10,5o, donde dichos valores pueden ser más o menos 0,2o 2-theta.
De acuerdo con la presente invención se proporciona la Forma polimórfica D del Compuesto X, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos específicos a 2-theta = 9,3, 10,5, 16,1, 26,1, 21,0, 20,6, 16,8, 17,7, 14,7 y 9,7o, donde dichos valores pueden ser más o menos 0,2o 2-theta.
Forma polimórfica E del Compuesto X
En un aspecto adicional de la invención se proporciona la Forma polimórfica E del Compuesto X que se cree que es una forma hidratada con estequiometría 1,25 del Compuesto X. Esta forma polimórfica se puede caracterizar porque proporciona al menos uno de los siguientes valores de 2θ medidos utilizando radiación CuKa: 9,2 y 22,9.
La forma polimórfica E del Compuesto X se caracteriza por proporcionar un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como el que se muestra en la Figura 10.
Diez picos de la difracción de rayos X en polvo para esta forma polimórfica [Ángulo 2-theta (2θ), Intensidad (%)] son 9,2 (100%), 22,9 (84,0%), 14,6 (80,3%), 12,7 (77,8%), 16,5 (66,4%), 26,9 (60,3%), 9,7 (95,6%), 14,0 (52,3%), 10,4 (49,9%)
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cabo utilizando un instrumento Bruker D4. El difractograma de rayos X en polvo se determinó colocando la muestra del material cristalino en un soporte para obleas de silicio monocristalino (SMC) Bruker y esparciendo la muestra para formar una capa delgada con la ayuda de un portaobjetos de microscopio. La muestra se rotó a 30 revoluciones por minuto (para mejorar la estadística de conteo) y se irradió con rayos X generados por un tupo de cobre de foco fino y largo que operaba a 40kV y 40mA con una longitud de onda de 1,5418 angstroms (radicación CuKa). La Fuente de rayos X colimados se hizo pasar a través de un conjunto de rendijas de divergencia variable automáticas a V20 y la radiación reflejada se dirigió a través de una rendija antidispersión de 5,89 mm y una rendija de detector de 9,55 mm. La muestra se expuso durante 0,03 segundos por incremento de 2-theta de 0,00570° (modo de barrido continuo) a lo largo del rango de 2 grados a 40 grados 2-theta en modo theta-theta. El tiempo de análisis fue de 3 minutos y 36 segundos. El instrumentos estaba equipado son un detector sensible a la posición (Lynxeye). El control y la adquisición de datos se realizaron con una estación de trabajo Dell Optiplex 686 NT 4,0 que operaba con el software Diffrac+. La calorimetría diferencial de barrido (CDB) se llevó a cabo utilizando un calorímetro diferencial de barrido r.t. Instruments Q1000. Normalmente menos de 5 mg del material contenido en una cápsula de aluminio estándar dotada de una tapa
se calentó a lo largo del rango de temperatura de 25 °C a 300 °C con una velocidad de calentamiento constante de 10
°C por minuto. Se empleó un gas de purga utilizando nitrógeno – flujo de 50mL por minuto. Toda forma cristalina que proporcione un difractograma de DRXP o un termograma de CDB sustancialmente idéntico a los descritos aquí queda contemplada por el alcance de las presentes invenciones. Un experto en la técnica será capaz de determinar identidades sustanciales entre difractogramas y termogramas.
Ensayo 1: Ensayo de fosforilación celular de EGFR de la supresión Exon19 (mutante individual activante)
Las estirpes celulares de pulmón humano PC9 (EGFR de la supresión Exon19) se obtuvieron de la American Type Culture Collection. PC9 se mantuvieron en RPMI 1640, que contiene 10% de suero fetal de ternera y 2 mM de glutamina. Las células se hicieron crecer en una incubadora humidificada, a 37ºC con 5% de CO2. Los ensayos para medir la fosforilación celular de p-EGFR endógeno en lisados celulares se llevaron a cabo según el protocolo descrito en R&D Systems DuoSet IC Human Phospho-EGF R ELISA (número de catálogo de R&D Systems #DYC1095).
Se sembraron 40 µl de células (10000 células/pocillo) en medio de crecimiento en placas negras de fondo transparente de 384 pocillos de Corning, y se incubaron a 37ºC con 5% de CO2 durante toda la noche. Las células se dosificaron acústicamente usando un Echo 555, con compuestos diluidos en serie en DMSO al 100%. Las placas se incubaron durante otras 2 h, y después, tras la aspiración del medio, se añadieron a cada pocillo 40 µl de tampón de lisis 1x. Placas negras de 384 pocillos de unión elevada de Greiner se revistieron con anticuerpo de captura y después se bloquearon con 3% de BSA. Tras la eliminación del bloque, se transfirieron 15 µl del lisado a las placas negras de 384 pocillos de unión elevada de Greiner, y se incubaron durante 2 horas. Tras la aspiración y el lavado de las placas con PBS, se añadieron 20 µl de anticuerpo de detección y se incubó durante 2 horas. Tras la aspiración y el lavado de las placas con PBS, se añadieron 20 µl de sustrato de peroxidasa fluorogénico QuantaBlu (número de catálogo de Thermo Fisher Scientific 15169) y se incubó durante 1 hora. A las placas se añadieron 20 µl de disolución de parada de QuantaBlu, y la fluorescencia se leyó en un lector de placas Envision usando una longitud de onda de excitación de 352 nm y una longitud de onda de emisión de 460 nm. Los datos obtenidos con cada compuesto se exportaron a un paquete de software adecuado (tal como Origin) para llevar a cabo el análisis del ajuste de curvas. A partir de este dato se determinó un valor de IC50 mediante el cálculo de la concentración de compuesto que se necesita para dar un efecto del 50%.
Ensayo 2: Ensayo de fosforilación celular de EGFR L858R/T790M (mutante doble)
Las estirpes celulares de pulmón humano NCI-H1975 se obtuvieron de la American Type Culture Collection. NCI-H1975 se mantuvieron en RPMI 1640, que contiene 10% de suero fetal de ternera y 2 mM de glutamina. Las células se hicieron crecer en una incubadora humidificada, a 37ºC con 5% de CO2. Los ensayos para medir la fosforilación celular de p-EGFR endógeno en lisados celulares se llevaron a cabo según el protocolo descrito en R&D Systems DuoSet IC Human Phospho-EGF R ELISA (número de catálogo de R&D Systems #DYC1095).
Se sembraron 40 µl de células (10000 células/pocillo) en medio de crecimiento en placas negras de fondo transparente de 384 pocillos de Corning, y se incubaron a 37ºC con 5% de CO2 durante toda la noche. Las células se dosificaron acústicamente usando un Echo 555, con compuestos diluidos en serie en DMSO al 100%. Las placas se incubaron durante otras 2 h, y después, tras la aspiración del medio, se añadieron a cada pocillo 40 µl de tampón de lisis 1x. Placas negras de 384 pocillos de unión elevada de Greiner se revistieron con anticuerpo de captura y después se bloquearon con 3% de BSA. Tras la eliminación del bloque, se transfirieron 15 µl del lisado a las placas negras de 384 pocillos de unión elevada de Greiner, y se incubaron durante 2 horas. Tras la aspiración y el lavado de las placas con PBS, se añadieron 20 µl de anticuerpo de detección y se incubó durante 2 horas. Tras la aspiración y el lavado de las placas con PBS, se añadieron 20 µl de sustrato de peroxidasa fluorogénico QuantaBlu (número de catálogo de Thermo Fisher Scientific 15169) y se incubó durante 1 hora. A las placas se añadieron 20 µl de disolución de parada de QuantaBlu, y la fluorescencia se leyó en un lector de placas Envision usando una longitud de onda de excitación de 352 nm y una longitud de onda de emisión de 460 nm. Los datos obtenidos con cada compuesto se exportaron a un paquete de software adecuado (tal como Origin) para llevar a cabo el análisis del ajuste de curvas. A partir de este dato se determinó un valor de IC50 mediante el cálculo de la concentración de compuesto que se necesita para dar un efecto del
50%.
Ensayo 3: Ensayo de fosforilación celular de EGFR de tipo salvaje
Las estirpes celulares de colon humano LoVo se obtuvieron de la American Type Culture Collection. LoVo se mantuvieron en RPMI 1640, que contiene 3% de suero fetal de ternera purificado y 2 mM de glutamina. Las células se
5 hicieron crecer en una incubadora humidificada, a 37ºC con 5% de CO2. Los ensayos para medir la fosforilación celular de p-EGFR endógeno en lisados celulares se llevaron a cabo según el protocolo descrito en R&D Systems DuoSet IC Human Phospho-EGF R ELISA (número de catálogo de R&D Systems #DYC1095).
Se sembraron 40 µl de células (15000 células/pocillo) en medio de crecimiento en placas negras de fondo transparente de 384 pocillos de Corning, y se incubaron a 37ºC con 5% de CO2 durante toda la noche. Las células se dosificaron 10 acústicamente usando un Echo 555, con compuestos diluidos en serie en DMSO al 100%. Las placas se incubaron durante otras 2 h, después se estimularon con 100 ng/ml durante 10 minutos y, tras la aspiración del medio, se añadieron a cada pocillo 40 µl de tampón de lisis 1x. Placas negras de 384 pocillos de unión elevada de Greiner se revistieron con anticuerpo de captura y después se bloquearon con 3% de BSA. Tras la eliminación del bloque, se transfirieron 15 µl del lisado a las placas negras de 384 pocillos de unión elevada de Greiner, y se incubaron durante 2 15 horas. Tras la aspiración y el lavado de las placas con PBS, se añadieron 20 µl de anticuerpo de detección y se incubó durante 2 horas. Tras la aspiración y el lavado de las placas con PBS, se añadieron 20 µl de sustrato de peroxidasa fluorogénico QuantaBlu (número de catálogo de Thermo Fisher Scientific 15169) y se incubó durante 1 hora. A las placas se añadieron 20 µl de disolución de parada de QuantaBlu, y la fluorescencia se leyó en un lector de placas Envision usando una longitud de onda de excitación de 352 nm y una longitud de onda de emisión de 460 nm. Los datos
20 obtenidos con cada compuesto se exportaron a un paquete de software adecuado (tal como Origin) para llevar a cabo el análisis del ajuste de curvas. A partir de este dato se determinó un valor de IC50 mediante el cálculo de la concentración de compuesto que se necesita para dar un efecto del 50%.
Los datos (µM) de los ensayos para los Ejemplos de esta solicitud se muestran en la tabla a continuación. Aunque los datos del ensayo se presentan con un cierto número de cifras significativas, no debe sobreentenderse que en esta
25 representación se ha determinado que los datos son exactos hasta ese número de cifras significativas.
Ej. nº
Ensayo 1 Ensayo 2 Ensayo 3
1
0,007614 0,004956 0,4744
2
0,001291 0,001504 0,04122
3
0,01054 0,01549 0,5222
4
0,01273 0,0016 0,5099
5
0,02059 0,003402 0,8225
6
0,002183 0,0006695 0,1959
7
0,003262 0,0006825 0,1606
8
0,02239 0,005481 1,17
9
0,009959 0,002818 0,8744
10
0,07377 0,03998 8,427
11
0,02854 0,01871 1,599
12
0,03613 0,005821 1,393
13
0,1388 0,01926 11,91
14
0,05328 0,01912 12,48
15
0,01399 0,05524 1,067
16
0,1437 0,07052 >18,92
17
0,02344 0,005644 0,772
18
0,06644 0,03138 2,696
Ej. nº
Ensayo 1 Ensayo 2 Ensayo 3
19
0,002149 0,001463 0,07081
20
0,007487 0,005276 0,1929
21
0,002948 0,002339 0,1283
22
0,002137 0,001524 0,07336
23
0,01694 0,01759 3,018
24
0,001327 0,0008856 0,03567
25
0,0005811 0,000238 0,01092
26
0,002289 0,001925 0,05831
27
0,00561 0,01142 0,3177
28
0,01292 0,01144 0,4938
28A
0,01975 0,01271 1,443
29
0,001228 0,0008846 0,04652
30
0,07375 0,05211 1,613
31
0,03746 0,00734 2,506
32
0,138 0,02378 10,53
33
0,8916 1,158 11,86
34
0,009044 0,003767 0,1526
35
0,008571 0,006772 0,2623
36
0,04329 0,03272 1,051
37
0,002112 0,001814 0,04859
38
0,005092 0,004405 0,5384
39
0,002336 0,001005 0,2484
40
0,0124 0,01477 >30
41
0,02863 0,0295 1,841
42
0,005192 0,005161 0,4542
43
0,01817 0,01055 1,34
44
0,03329 0,0256 3,64
45
0,1102 0,041 7,396
46
0,1289 0,09293 7,091
47
0,1939 0,1192 15,45
48
0,03988 0,03098 1,579
49
0,0742 0,05097 3,093
50
0,1145 0,1297 7,626
51
0,01296 0,007713 0,4622
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espuma amarilla; RMN 1H: 1,70 (2H, dd), 1,98-2,11 (2H, m), 2,37 (3H, s), 2,62 (2H, t), 3,65 (2H, d), 3,76 (3H, s), 3,95 (2H, d), 5,67 (1H, d), 6,09-6,27 (2H, m), 6,43 (1H, dd), 7,10 (1H, t), 7,30 (1H, s), 7,34-7,45 (1H, m), 8,35 (2H, s), 8,44 (1H, s), 8,81 (1H, d), 8,92 (1H, s), 9,20 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 545,5.
Ejemplo 9: N-{5-[(5-Cloro-4-pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilpirimidin-2-il)amino]-4-metoxi-2-[1-metil-3,6-dihidro-2Hpiridin-4-il]fenil}prop-2-enamida
Una disolución de cloruro de acriloilo (0,026 ml, 0,32 mmoles) en CH2Cl2 (1 ml) se añadió gota a gota a una mezcla de N’-(5-cloro-4-pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilpirimidin-2-il)-4-metoxi-6-(1-metil-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il)benceno-1,3-diamina (Intermedio 55, 150 mg, 0,32 mmoles) y DIPEA (0,062 ml, 0,36 mmoles) en CH2Cl2 (5 ml), que se enfrió en un baño de hielo/agua. La mezcla se agitó durante 3 h, y después se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío. La purificación mediante FCC, eluyendo con 2,5% de amoníaco metanólico 7N en CH2Cl2, dio el compuesto del título (120 mg, 72%) como una espuma amarilla; RMN 1H: 2,28 (3H, s), 2,38 (2H, s), 2,54 (2H, t), 2,98 (2H, d), 3,81 (3H, s), 5,62-5,73 (2H, m), 6,14 (1H, dd), 6,43 (1H, dd), 6,88 (1H, s), 7,12 (1H, dt), 7,39-7,47 (1H, m), 7,83 (1H, s), 8,41-8,50 (2H, m), 8,63 (1H, s), 8,85 (1H, d), 8,95 (1H, s), 9,36 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 516,25.
Ejemplo 10: N-{5-[(5-Cloro-4-pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilpirimidin-2-il)amino]-2-[4-(2-dimetilamino-2oxoetil)piperazin-1-il]-4-metoxifenil}prop-2-enamida
Una disolución de cloruro de acriloilo (0,030 ml, 0,37 mmoles) en CH2Cl2 (1 ml) se añadió gota a gota a una disolución agitada de 2-(4-{2-amino-4-[(5-cloro-4-pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilpirimidin-2-il)amino]-5-metoxifenil}piperazin-1-il)-N,Ndimetilacetamida (Intermedio 57, 0,19 g, 0,35 mmoles) y DIPEA (0,067 ml, 0,39 mmoles) en CH2Cl2 (5 ml). La mezcla se agitó durante 0,5 h, después se diluyó con CH2Cl2 (20 ml), y se lavó con salmuera sat. (2 × 25 ml). La disolución orgánica se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. La purificación mediante FCC, eluyendo con 5% de CH3OH en CH2Cl2, dio el compuesto del título (0,157 g, 75%) como un sólido amarillo; RMN 1H: (CDCl3) 2,76 (4H, s), 2,90-2,96 (4H, m), 2,98 (3H, s), 3,12 (3H, s), 3,30 (2H, s), 3,87 (3H, s), 5,65-5,77 (1H, m), 6,18-6,37 (2H, m), 6,80 (1H, s), 6,90 (1H, t), 7,28 (1H, d), 7,42 (1H, s), 8,44 (1H, s), 8,46-8,59 (3H, m), 8,93 (1H, s), 9,33 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 590,52.
Ejemplo 11: (S)-N-{2-[4-(2-Aminopropanoil)piperazin-1-il]-5-[(5-cloro-4-pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilpirimidin-2il)amino]-4-metoxifenil}prop-2-enamida
Una disolución de cloruro de acriloilo (10,2 µl, 0,13 mmoles) en CH2Cl2 (3 ml) se añadió gota a gota a una disolución agitada de (S)-N-[1-(4-{2-amino-4-[(5-cloro-4-pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilpirimidin-2-il)amino]-5-metoxifenil}piperazin-1-il)-1oxopropan-2-il]carbamato de terc-butilo (Intermedio 59, 65 mg) y DIPEA (0,75 ml) en CH2Cl2 (10 ml), que se enfrió en un baño de hielo/agua. La mezcla se agitó durante 0,75 h, y después se paralizó con agua (10 ml) y Na2CO3 2M (5 ml). Las fases se separaron, y la disolución orgánica se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo resultante se disolvió en CH2Cl2 (3 ml) y después se trató con TFA (0,1 ml). Después de dejar reposar durante 0,25 h, se añadió una segunda porción de TFA (0,2 ml). Tras 0,25 h adicionales, la disolución se concentró a vacío y se purificó mediante HPLC preparativa (columna Waters SunFire, sílice 5µ, 19 mm de diámetro, 100 mm de longitud), eluyendo con mezclas cada vez menos polares de agua (que contiene 0,1% de ácido fórmico) y CH3CN. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a vacío para dar el compuesto del título (17 mg, 6% de 5-cloro-N-(4-fluoro-2metoxi-5-nitrofenil)-4-pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilpirimidin-2-amina) como un sólido blanco; RMN 1H: 1,25 (3H, s), 2,83-2,96 (4H, m), 3,65-3,82 (7H, m), 4,14-4,23 (1H, m), 5,73 (1H, d), 61,9 (1H, d), 6,64-6,70 (1H, m), 6,69 (1H, s), 7,08-7,12 (1H, m) 7,30-7,37 (1H, m), 8,20-8,28 (2H, m), 8,35-8,41 (2H, m), 8,68 (1H, s), 8,80-8,84 (1H, m), 8,95 (1H, s), 9,11-9,15 (1H, m); m/z: ES+ MH+ 576,60.
Ejemplo 12: N-{5-[(5-Cloro-4-pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilpirimidin-2-il)amino]-2-[(3S)-3-dimetilaminopirrolidin-1-il]-4metoxifenil}prop-2-enamida
Una disolución de cloruro de acriloilo (0,042 ml, 0,52 mmoles) en CH2Cl2 (1 ml) se añadió gota a gota a una mezcla de (S)-N1-[5-cloro-4-(pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)pirimidin-2-il]-4-[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]-6-metoxibenceno-1,3-diamina (Intermedio 61, 250 mg, 0,52 mmoles) y DIPEA (0,099 ml, 0,57 mmoles) en CH2Cl2 (5 ml), que se enfrió en un baño de hielo/agua. La mezcla se agitó durante 3 h, y después se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío. La purificación mediante FCC, eluyendo con 2% de amoníaco metanólico 7N en CH2Cl2, dio el compuesto del título (194 mg, 70%) como un sólido amarillo; RMN 1H: 1,69-1,83 (1H, m), 2,05-2,16 (1H, m), 2,19 (6H, s), 2,65-2,78 (1H, m), 3,183,29 (3H, m), 3,35-3,46 (1H, m), 3,77 (3H, s), 5,67 (1H, dd), 6,16 (1H, dd), 6,48 (1H, dd), 6,54 (1H, s), 7,12 (1H, t), 7,37 (1H, t), 7,43 (1H, s), 8,3-8,46 (2H, m), 8,55 (1H, s), 8,83 (1H, d), 8,94 (1H, s), 9,37 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 533,5.
Ejemplo 13: N-{5-[(5-Cloro-4-pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilpirimidin-2-il)amino]-4-metoxi-2-[4-metilpiperazin-1il]fenil}prop-2-enamida
Una disolución de cloruro de acriloilo (0,092 ml, 1,14 mmoles) en CH2Cl2 (1 ml) se añadió gota a gota a una mezcla de N’-(5-cloro-4-pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilpirimidin-2-il)-4-metoxi-6-(4-metilpiperazin-1-il)benceno-1,3-diamina (Intermedio 63, 480 mg, 1,03 mmoles) y DIPEA (0,214 ml, 1,24 mmoles) en CH2Cl2 (18 ml) a r.t. Después de 0,25 h, se añadió cloruro de acriloilo adicional (15 mg en 0,15 ml de CH2Cl2). La mezcla se agitó durante 0,5 h, y después se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío. La purificación mediante FCC, eluyendo con 2,5% de amoníaco metanólico 7N en CH2Cl2, dio el compuesto del título (390 mg, 73%) como un sólido amarillo, tras la trituración con CH3OH; RMN 1H: 2,27 (3H, s), 2,53-2,61 (4H, m), 2,84-2,97 (4H, m), 3,77 (3H, s), 5,70 (1H, d), 6,17 (1H, d), 6,61 (1H,
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(3H, s), 5,67 (1H, d), 6,25-6,44 (2H, m), 6,79 (1H, s), 7,20-7,37 (3H, m), 7,57 (1H, s), 8,36-8,45 (3H, m), 9,54 (1H, s), 10,11 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 534, 536.
Ejemplo 27: N-(5-{[5-Ciano-4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-il]amino}-4-metoxi-2-{4-metilpiperazin-1-il}fenil)prop-2enamida
Se añadió gota a gota cloruro de acriloilo (0,100 ml, 1M en THF, 0,1 mmoles) a una suspensión fina de 2-{[5-amino-2metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-4-(1H-indol-3-il)pirimidina-5-carbonitrilo (Intermedio 99, 47 mg, 0,10 mmoles) y DIPEA (0,027 ml, 0,16 mmoles) en THF (2 ml) a -10ºC durante un período de 2 minutos en N2. La mezcla se agitó entonces a 0ºC durante 10 minutos, y después se dejó calentar hasta r.t. durante 20 minutos. La mezcla se enfrió después nuevamente hasta -10ºC, y se añadió gota a gota cloruro de acriloilo adicional (0,06 ml, 1M en THF, 0,06 mmoles). La mezcla se agitó a 0ºC durante otros 10 minutos, y después se dejó calentar hasta r.t. durante 20 minutos. La mezcla se concentró entonces a vacío, y el residuo resultante se disolvió en CH2Cl2 (2 ml). Esta disolución se lavó con NaHCO3 sat. (1 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. La purificación mediante FCC, eluyendo con 1,5-7% de amoníaco metanólico 7N en CH2Cl2, dio un residuo que se lavó con CH3OH (0,1 ml) y se secó en aire para dar el compuesto del título (11 mg, 20%) como un sólido cristalino de color crema; RMN 1H: 2,28 (3H, s), 2,54-2,65 (4H, m), 2,93 (4H, s), 3,75 (3H, s), 5,71 (1H, d), 6,18 (1H, d), 6,64 (1H, dd), 6,91 (2H, m), 7,18 (1H, s), 7,47 (1H, d), 8,02 (1H, s), 8,52 (1H, s), 8,67 (1H, s), 9,04 (1H, s), 9,40 (1H, s), 11,99 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 509.
Ejemplo 28: N-(2-{2-Dimetilaminoetil-metilamino}-4-metoxi-5-{[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]amino}fenil)prop2-enamida
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N NNimagen24 imagen25N imagen26N Nimagen27H Himagen28O O
Una disolución de cloruro de acriloilo (34,5 mg, 0,38 mmoles) en CH2Cl2 (1 ml) se añadió gota a gota a una mezcla agitada de N1-(2-dimetilaminoetil)-5-metoxi-N1-metil-N4-[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]benceno-1,2,4-triamina (Intermedio 100, 170 mg, 0,38 mmoles) y DIPEA (0,073 ml, 0,42 mmoles) en CH2Cl2 (5 ml), que se enfrió en un baño de hielo/agua. La mezcla se agitó durante 1,5 h, y después se diluyó con CH2Cl2 (25 ml), y se lavó con NaHCO3 sat. (50 ml). Los lavados acuosos se extrajeron con CH2Cl2 (2 × 25 ml). Las disoluciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío. La purificación mediante FCC, eluyendo con 0-4% de amoníaco metanólico 7N en CH2Cl2, dio el compuesto del título (75 mg, 39%) como un sólido de color crema tras la trituración con éter dietílico; RMN 1H: 2,21 (6H, s), 2,29 (2H, t), 2,72 (3H, s), 2,89 (2H, t), 3,86 (3H, s), 3,92 (3H, s), 5,77 (1H, dd), 6,27 (1H, dd), 6,43 (1H, dd), 7,04 (1H, s), 7,15 (1H, t), 7,20-7,27 (2H, m), 7,53 (1H, d), 7,91 (1H, s), 8,24 (1H, d), 8,33 (1H, d), 8,68 (1H, s), 9,14 (1H, s), 10,22 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 500,42.
Ejemplo 28 (Síntesis alternativa 1): N-(2-{2-Dimetilaminoetil-metilamino}-4-metoxi-5-{[4-(1-metilindol-3il)pirimidin-2-il]amino}fenil)prop-2-enamida
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Se añadió trietilamina (17,84 g, 176,28 mmol) a r,t, a una solución agitada de 3-cloro-N-[2-[2dimetilaminoetil(metil)amino]-4-metoxi-5-[[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]amino]fenil]propanamida (Intermedio 174, 31,5 g, 58,76 mmol) en acetonitrilo (310 mL). La mezcla resultante se calentó hasta 80 °C durante 6 h y después se enfrió hasta r.t. A continuación, se añadió agua (130 mL) y la mezcla se agitó durante 12 h. Después, la mezcla se filtró, se lavó con una mezcla de agua y acetonitrilo (160 mL, 1:1), y se secó a 50 °C durante la noche para obtener el compuesto del título (19,2 g, 94%) como una forma sólida identificada aquí como la Forma polimórfica D. RMN 1H: 2,69
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(3H, s), 2,83 (6H, d), 3,35 (4H, s), 3,84 (3H, s), 3,91 (3H, s), 5,75 (1H, d), 6,28 (1H, d), 6,67 (1H, dd), 7,05-7,23 (2H, m), 7,29 (1H, t), 7,43 (1H, d), 7,56 (1H, d), 8,21 (2H, s), 8,81 (1H, s), 9,47 (1H, s), 9,52 (1H, s), m/z: ES+ MH+ 500,26.
Ejemplo 28 (Síntesis alternativa 2): N-(2-{2-Dimetilaminoetil-metilamino}-4-metoxi-5-{[4-(1-metilindol-3il)pirimidin-2-il]amino}fenil)prop-2-enamida
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Se añadió cloruro de 3-cloropropanoílo (3,28 g, 25,59 mmol) a una solución agitada de N1-(2-dimetilaminoetil)-5-metoxiN1-metil-N4-[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]benceno-1,2,4-triamina (Intermedio 100, 10 g, 21,32 mmol) en THF (95 mL) y agua (9,5 mL) a 0 °C . La mezcla se agitó a r.t. durante 15 minutos y se añadió NaOH (3,48 g, 85,28 mmol). La mezcla resultante se calentó hasta 65 °C durante 10 h. La mezcla se enfrió hasta r.t., y se añadieron CH3OH (40 mL) y agua (70 mL). La mezcla resultante se agitó durante la noche. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con agua (25 mL) y se secó a 50 °C durante 12 h para obtener el compuesto del título (7,0 g, 94%) como una forma sólida identificada aquí como la Forma polimórfica D. RMN 1H: 2,69 (3H, s) 2,83 (6H, d) 3,35 (4H, s) 3,84 (3H, s) 3,91 (3H, s) 5,75 (1H, d) 6,28 (1H, d) 6,67 (1H, dd) 7,05-7,23 (2H, m) 7,29 (1H, t) 7,43 (1H, d) 7,56 (1H, d) 8,21 (2H, s) 8,81 (1H, s) 9,47 (1H, s) 9,52 (1H, s) ES+ MH+ 500,26.
Ejemplo 28A: Sal mesilato de N-(2-{2-dimetilaminoetil-metilamino}-4-metoxi-5-{[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2il]amino}fenil)prop-2-enamida
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Procedimiento 1: Se añadió ácido metanosulfónico (3,59 g, 36,63 mmol) como una solución en EtOAc (40 mL) a una solución agitada de N-[2-[2-dimetilaminoetil(metil)amino]-4-metoxi-5-[[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]amino]fenil]prop-2enamida (Ejemplo 28, 20 g, 36,63 mmol) en etanol (120 mL) y EtOAc (80 mL) a 70 °C . La mezcla resultante se agitó durante 1,5 h. El sólido resultante se recogió por filtración y se secó a 80 °C al vacío durante la noche para obtener la sal del título (20,5 g, 94%) en una forma sólida definida aquí como la Forma polimórfica B para esta sal.
Procedimiento 2: Se añadió ácido metanosulfónico (0,893 g, 9,11 mmol) como una solución en acetona (4,55 mL) a una solución agitada de N-[2-[2-dimetilaminoetil(metil)amino]-4-metoxi-5-[[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2il]amino]fenil]prop-2-enamida (Ejemplo 28, 5 g, 9,11 mmol) en acetona (45,5 mL) y agua (4,55 mL) a 50 °C . La mezcla resultante se agitó durante 1,5 h. El sólido resultante se recogió por filtración y se secó a 80 °C al vacío durante la noche para obtener la sal del título (4,9 g, 94%) en una forma sólida definida aquí como la Forma polimórfica B para esta sal; RMN 1H (acetona-d6): 2,72 (3H, s), 2,96 (3H, s), 3,01 (6H, s), 3,58 (3H, t), 3,87-3,90 (7H, m), 5,76 (1H, dd), 6,38-6,53 (2H, m), 7,12 (1H, t), 7,20 (1H, t), 7,29 (1H, s), 7,40 (2H, t), 8,07-8,16 (3H, m), 8,56 (1H, s), 9,30 (1H, s), 9,60 (1H, s), 9,66 (1H, s ); m/z: ES+ MH+ 500,26.
Procedimiento 3: La Forma polimórfica A de la sal mesilato de N-(2-{2-dimetilaminoetil-metilamino}-4-metoxi-5-{[4-(1metilindol-3-il)pirimidin-2-il]amino}fenil)prop-2-enamida se preparó de una forma similar a la descrita anteriormente en una escala de ~50 mg, salvo que se utilizó acetonitrilo como disolvente. Específicamente, se disolvieron ~9.6 mg de ácido metanosulfónico en un volumen mínimo de acetonitrilo. También se disolvieron ~50 mg de N-(2-{2dimetilaminoetil-metilamino}-4-metoxi-5-{[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]amino}fenil)prop-2-enamida en un volumen mínimo de acetonitrilo y a continuación la solución resultante se añadió a la solución de ácido metanosulfónico. Tras la adición tuvo lugar la formación de un sólido. Este sólido se recogió por filtración y se secó con aire y a continuación se analizó. La forma sólida particular producida en este experimento se denominó Fórmula Polimórfica A para esta sal.
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dd), 6,84 (1H, s), 7,07 (1H, d), 7,84 (1H, s), 8,10 (1H, s), 8,32-8,37 (2H, m), 9,33 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 486,73.
Ejemplo 46: N-(2-{3-Dimetilaminoazetidin-1-il}-4-metoxi-5-{[4-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-3il)pirimidin-2-il]amino}fenil)prop-2-enamida
Una disolución de cloruro de acriloilo (22,5 mg, 0,25 mmoles) en CH2Cl2 (1 ml) se añadió gota a gota a una disolución agitada de 4-(3-dimetilaminoazetidin-1-il)-6-metoxi-N-[4-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-3-il)pirimidin-2il]benceno-1,3-diamina (Intermedio 139, 108 mg, 0,25 mmoles) en CH2Cl2 (12 ml), que se enfrió en un baño de hielo/agua. La disolución se agitó durante 10 minutos mientras se enfriaba mediante el baño, después se dejó calentar hasta r.t., y después se agitó durante 1 h. Después, la mezcla se diluyó con CH2Cl2 y se lavó con NaHCO3 sat., con salmuera, y después se secó (MgSO4). La purificación mediante FCC, eluyendo con 0-5% de amoníaco metanólico 7N en CH2Cl2, dio el compuesto del título (56 mg, 46%) como un sólido marrón tras la trituración con éter dietílico; RMN 1H: 1,75-1,82 (2H, m), 1,90-1,97 (2H, m), 2,08 (6H, s), 2,98-3,09 (3H, m), 3,54 (2H, t), 3,85 (3H, s), 3,93 (2H, t), 4,09 (2H, t), 5,69 (1H, dd), 6,18-6,25 (2H, m), 6,49 (1H, dd), 6,95 (1H, d), 7,70 (1H, s), 7,89 (1H, s), 8,03 (1H, s), 8,26 (1H, d), 9,24 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 489,63.
Ejemplo 47: N-(4-Metoxi-2-{8-metil-2,8-diazaespiro[3,4]octan-2-il}-5-{[4-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-3il)pirimidin-2-il]amino}fenil)prop-2-enamida
Una disolución de cloruro de acriloilo (42 µl, 0,52 mmoles) en CH2Cl2 (1 ml) se añadió gota a gota a 4-metoxi-6-(8-metil2,8-diazaespiro[3,4]octan-2-il)-N’-[4-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-3-il)pirimidin-2-il]benceno-1,3-diamina (Intermedio 141, 240 mg, 0,52 mmoles) y DIPEA (0,099 ml, 0,57 mmoles) en CH2Cl2 (10 ml), que se enfrió en un baño de hielo/agua. La mezcla se agitó durante 1 h, y después se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío. La purificación mediante FCC, eluyendo con 2% de amoníaco metanólico 7N en CH2Cl2, dio el compuesto del título (135 mg, 50%) como un sólido amarillo tras la trituración con CH3CN; RMN 1H: 1,61-1,74 (2H, m), 1,73-1,85 (2H, m), 1,87-1,99 (2H, m), 2,03 (2H, t), 2,35 (3H, s), 2,61 (2H, t), 3,01 (2H, t), 3,60 (2H, d), 3,84 (3H, s), 3,89 (2H, d), 4,09 (2H, t), 5,70 (1H, d), 6,14-6,30 (2H, m), 6,47 (1H, dd), 6,95 (1H, d), 7,73 (1H, s), 7,83 (1H, s), 8,05 (1H, s), 8,26 (1H, d), 9,26 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 515,7.
Ejemplo 48: N-(4-Metoxi-2-{1-metil-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il}-5-{[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2il]amino}fenil)prop-2-enamida
Una disolución de cloruro de acriloilo (37 µl, 0,45 mmoles) en CH2Cl2 (2,32 ml) se añadió gota a gota durante 5 minutos a 4-metoxi-6-(1-metil-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il)-N’-[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]benceno-1,3-diamina (Intermedio 143, 189 mg, 0,43 mmoles) en CH2Cl2 (5,8 ml), que se enfrió en un baño de hielo/CH3OH. La mezcla se agitó durante 0,5 h, y después se diluyó con 10% de CH3OH/CH2Cl2. La disolución resultante se lavó con NaHCO3 sat., se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. La purificación mediante FCC, eluyendo con 0-20% de CH3OH en CH2Cl2, dio el compuesto del título (67 mg, 32%) como un sólido amarillo pálido tras la trituración con éter dietílico; RMN 1H: 2,29 (3H, s), 2,36-2,41 (2H, m), 2,53-2,58 (2H, m), 2,98-3,02 (2H, m), 3,90 (3H, s), 3,91 (3H, s), 5,69-5,73 (2H, m), 6,22 (1H, dd), 6,52 (1H, dd), 6,86 (1H, s), 7,20-7,28 (3H, m), 7,52-7,55 (1H, m), 7,88 (1H, s), 8,33-8,37 (2H, m), 8,43 (1H, s), 8,45 (1H, s), 9,34 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 495,70.
Ejemplo 49: N-(4-Metoxi-2-{8-metil-2,8-diazaespiro[3,4]octan-2-il}-5-{[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2il]amino}fenil)prop-2-enamida
Una disolución de cloruro de acriloilo (24 µl, 0,30 mmoles) en CH2Cl2 (1 ml) se añadió gota a gota a 4-metoxi-6-(8-metil2,8-diazaespiro[3,4]octan-2-il)-N’-[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]benceno-1,3-diamina (Intermedio 146, 140 mg, 0,30 mmoles) y DIPEA (57 µl, 0,33 mmoles) en CH2Cl2 (10 ml), que se enfrió en un baño de hielo/agua. La mezcla se agitó durante 1 h, y después se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío. La purificación mediante FCC, eluyendo con 2% de amoníaco metanólico 7N en CH2Cl2, dio el compuesto del título (43 mg, 28%) como un sólido beige tras la trituración con CH3CN; RMN 1H: 1,63-1,76 (2H, m), 2,00-2,10 (2H, m), 2,38 (3H, s), 2,63 (2H, t), 3,64 (2H, d), 3,86 (3H, s), 3,89 (3H, s), 3,93 (2H, d), 5,70 (1H, dd), 6,21 (1H, dd), 6,26 (1H, s), 6,50 (1H, dd), 7,13 (1H, d), 7,16-7,29 (2H, m), 7,51 (1H, d), 7,73 (1H, s), 7,93 (1H, s), 8,26 (1H, d), 8,31-8,39 (2H, m), 9,24 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 524,7.
Ejemplo 50: N-(2-{(3S)-3-Dimetilaminopirrolidin-1-il}-4-metoxi-5-{[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2il]amino}fenil)prop-2-enamida
Una disolución de cloruro de acriloilo (1M en CH2Cl2, 0,36 ml, 0,36 mmoles) se añadió gota a gota a una disolución de 4-[(3S)-3-dimetilaminopirrolidin-1-il]-6-metoxi-N-[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]benceno-1,3-diamina (Intermedio 148, 183 mg, 0,40 mmoles) en CH2Cl2 (5 ml) a -10ºC durante un período de 2 minutos en una atmósfera de N2. La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 10 minutos, y después se dejó calentar hasta r.t. durante 20 minutos. La mezcla se lavó entonces con NaHCO3 sat. (2 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. La purificación mediante FCC, eluyendo con 3-25% de CH3OH en CH2Cl2, dio un aceite que cristalizó más tarde. Este sólido se trituró y se lavó con EtOAc (3 ml) para dar el compuesto del título (67 mg, 33%) como un sólido amarillo pálido; RMN 1H: 1,77 (1H, m), 2,08 (1H, s), 2,18 (6H, s), 2,72 (1H, m), 3,17 (1H, s), 3,21 (2H, d), 3,32-3,45 (1H, m), 3,87 (3H, s), 3,89 (3H, s), 5,70 (1H, d), 6,22 (1H, d), 6,48-6,58 (1H, m), 6,59 (1H, s), 7,20 (3H, m), 7,51 (1H, d), 7,76 (1H, s), 8,17 (1H, s), 8,28 (1H, d), 8,32 (1H,
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7N en CH2Cl2, proporcionó algo del compuesto del título. La purificación adicional mediante FCC, eluyendo con 0-1,5% de amoníaco metanólico 7N en CH2Cl2, dio el compuesto del título (33 mg, 49%) como un sólido amarillo; RMN 1H: 1,77 (1H, s), 1,94-2,15 (1H, m), 2,10 (3H, s), 2,29 (1H, d), 2,39-2,48 (1H, m), 2,87 (1H, s), 3,11-3,20 (1H, m), 3,33-3,42 (2H, m), 3,81 (3H, s), 4,26-4,34 (1H, m), 5,68 (1H, dd), 6,18 (1H, dd), 6,53 (1H, dd), 6,67 (1H, s), 7,04 (1H, td), 7,21 (1H, d), 7,36-7,43 (1H, m), 8,03 (1H, s), 8,08 (1H, s), 8,30 (1H, d), 8,42 (1H, d), 8,73-8,79 (2H, m), 9,41 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 511,16.
Ejemplo 56: N-{4-Metoxi-2-[8-metil-2,8-diazaespiro[3,4]octan-2-il]-5-[(4-pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilpirimidin-2il)amino]fenil}prop-2-enamida
Una disolución de cloruro de acriloilo (0,766 ml, 0,77 mmoles, 1,0 M en CH2Cl2) se añadió gota a gota durante 10 minutos a 4-metoxi-6-(8-metil-2,8-diazaespiro[3,4]octan-2-il)-N’-(4-pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilpirimidin-2-il)benceno-1,3diamina (Intermedio 162, 333 mg, 0,73 mmoles) en CH2Cl2 (6 ml), que se enfrió en un baño de hielo/CH3OH. La mezcla se agitó entonces durante 0,5 h, y después se diluyó con 10% de CH3OH en CH2Cl2. La disolución resultante se lavó con NaHCO3 sat., se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. La purificación mediante FCC, eluyendo con 1-10% de amoníaco metanólico en CH2Cl2, dio el compuesto del título (193 mg, 52%)como un sólido beige tras la trituración con éter dietílico; RMN 1H: 1,69 (2H, dt), 2,03-2,08 (2H, m), 2,38 (3H, s), 2,63 (2H, t), 3,65 (2H, d), 3,83 (3H, s), 3,94 (2H, d), 5,68 (1H, dd), 6,19 (1H, dd), 6,25 (1H, s), 6,47 (1H, dd), 7,06 (1H, td), 7,19 (1H, d), 7,44 (1H, dd), 7,67 (1H, s), 7,98 (1H, s), 8,29 (1H, d), 8,47 (1H, d), 8,75 (1H, s), 8,78 (1H, d), 9,25 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 511,34.
Ejemplo 57: N-(2-{(3R)-3-Dimetilaminopirrolidin-1-il}-5-{[4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-il]amino}-4-metoxifenil)prop2-enamida
Una disolución de cloruro de acriloilo (0,604 ml, 1M en CH2Cl2, 0,60 mmoles) se añadió gota a gota a 4-[(3R)-3dimetilaminopirrolidin-1-il]-N-[4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-il]-6-metoxibenceno-1,3-diamina (Intermedio 164, 268 mg, 0,60 mmoles) en CH2Cl2 (10 ml) y 10 ml DMA, que se enfrió hasta -5ºC. La mezcla resultante se agitó a -5ºC durante 1 h, y después se diluyó con CH2Cl2 (100 ml). La disolución resultante se lavó con NaHCO3 sat. (25 ml), con agua (25 ml), y después con salmuera sat. (4 × 25 ml), y después se concentró a vacío. La purificación mediante FCC, eluyendo con 030% de CH3OH en CH2Cl2, dio el compuesto del título (135 mg, 45%) como un sólido beige; RMN 1H (CDCl3) 1,98 (1H, s), 2,18 (1H, d), 2,94 (1H, s), 3,11 (4H, d), 3,88 (3H, s), 5,73 (1H, d), 6,40 (2H, d), 6,76 (1H, s), 7,17 (1H, d), 7,22-7,24 (1H, m), 7,41-7,46 (1H, m), 7,62 (1H, s), 8,16 (1H, s), 8,39 (1H, d), 8,45 (1H, s), 8,75 (1H, s), 8,86 (1H, s), 9,56 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 498.
Ejemplo 58: N-(2-[3-Dimetilaminoazetidin-1-il]-5-{[4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-il]amino}-4-metoxifenil)prop-2enamida
Una disolución de cloruro de acriloilo (0,522 ml, 1M en CH2Cl2, 0,52 mmoles) se añadió gota a gota a 4-(3dimetilaminoazetidin-1-il)-N-[4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-il]-6-metoxi-benceno-1,3-diamina (Intermedio 166, 224 mg, 0,52 mmoles) en CH2Cl2 (10 ml), y la mezcla se agitó entonces a -5ºC durante 1 h. Después, la mezcla se diluyó con CH2Cl2 (100 ml), y la disolución resultante se lavó con NaHCO3 sat. (25 ml), con agua (25 ml), y después con salmuera sat. (25 ml), y después se concentró a vacío. La purificación mediante FCC, eluyendo con 0-30% de CH3OH en CH2Cl2, dio el compuesto del título (46 mg, 18%) como un sólido beige; RMN 1H: 2,09 (6H, d), 3,09 (1H, s), 3,56 (2H, t), 3,85 (3H, s), 3,96 (2H, t), 5,68 (1H, dd), 6,20 (1H, dd), 6,26 (1H, s), 6,50 (1H, dd), 7,14 (2H, dt), 7,18 (1H, t), 7,40-7,46 (1H, m), 7,82 (1H, s), 7,90 (1H, s), 8,23 (1H, d), 8,31 (1H, d), 8,38 (1H, d), 9,34 (1H, s), 11,76 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 484.
Ejemplo 59: N-(2-[2-Dimetilaminoetil-metilamino]-5-{[4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-il]amino}-4-metoxifenil)prop-2enamida
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Una disolución de cloruro de acriloilo (0,584 ml, 1M en CH2Cl2, 0,58 mmoles) se añadió gota a gota a N1-(2dimetilaminoetil)-N4-[4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-il]-5-metoxi-N1-metilbenceno-1,2,4-triamina (Intermedio 168, 252 mg, 0,58 mmoles) en CH2Cl2 (10 ml), y la mezcla se agitó entonces a -5ºC durante 1 h. Después, la mezcla se diluyó con CH2Cl2 (100 ml), y la disolución resultante se lavó con NaHCO3 sat. (25 ml), con agua (25 ml), y después con salmuera sat. (25 ml), y después se concentró a vacío. La purificación mediante FCC, eluyendo con 0-30% de CH3OH en CH2Cl2, dio el compuesto del título (76 mg, 27%) como un sólido blanco; RMN 1H (CDCl3) 2,25 (6H, s), 2,27-2,34 (3H, m), 2,69 (3H, s), 2,84-2,94 (2H, m), 3,87 (3H, s), 5,68 (1H, dd), 6,40 (1H, d), 6,48 (1H, dd), 6,78 (1H, s), 7,03 (1H, d), 7,08-7,20 (2H, m), 7,33 (1H, dd), 7,65 (1H, s), 8,12 (1H, d), 8,26 (1H, d), 8,59 (1H, s), 9,74 (1H, s), 9,97 (1H, s), 10,24 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 486.
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Ejemplo 60: N-(4-Metoxi-5-{[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]amino}-2-[metil-(2-metilaminoetil)amino]fenil)prop2-enamida
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Una solución de N-[2-[[5-metoxi-4-[[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]amino]-2-(prop-2-enoilamino)fenil]-metilamino]etil]-Nmetilcarbamato de terc-butilo (Intermedio 170, 321 mg, 0,55 mmol) en CH2Cl2 (10 mL) y TFA (2 mL) se agitó a r.t. durante 0,5 h y después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en CH3OH/CH2Cl2 al 10% . La solución resultante se lavó con NaHCO3 sat., se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. Tras purificar por FCC, eluyendo con un 0-20% de CH3OH en CH2Cl2 se obtuvo el compuesto del título (110 mg, 41%) como un sólido de color amarillo pálido después de añadir éter dietílico; RMN 1H: 2,35 (3H, s), 2,58-2,62 (2H, m), 2,71 (3H, s), 2,85-2,89 (2H, m), 3,86 (3H, s), 3,92 (3H, s), 5,74 (1H, dd), 6,28 (1H, dd), 6,59 (1H, dd), 6,99 (1H, s), 7,15 (1H, t), 7,21-7,27 (2H, m), 7,53 (1H, d), 7,87 (1H, s), 8,24 (1H, d), 8,32 (1H, d), 8,66 (1H, s), 9,16 (1H, s), 10,33 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 486,55.
Intermedio 1: 4-Metoxi-6-(1-metil-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il)-N’-(5-metil-4-pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilpirimidin-2il)benceno-1,3-diamina
Una mezcla de N-[2-metoxi-4-(1-metil-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il)-5-nitrofenil]-5-metil-4-pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilpirimidin2-amina (Intermedio 2, 279 mg, 0,59 mmoles), hierro (198 mg, 3,55 mmoles) y NH4Cl (22,16 mg, 0,41 mmoles) en etanol (10,5 ml) y agua (3,50 ml) se calentó a reflujo durante 0,75 h. Después se añadieron más NH4Cl (22,16 mg, 0,41 mmoles) y hierro (198 mg, 3,55 mmoles), y la mezcla se calentó a reflujo durante 1,5 h adicionales. Después, la mezcla se enfrió, se filtró, y el filtrado se concentró a vacío. La purificación mediante FCC, eluyendo con 2-10% de amoníaco metanólico 7N en CH2Cl2, dio el compuesto del título (150 mg, 57%) como un sólido cristalino beige tras la trituración con THF, y lavando el sólido resultante con éter dietílico; RMN 1H: 2,30 (3H, s), 2,40 (5H, m), 2,59 (2H, t), 3,01 (2H, d), 3,73 (3H, s), 4,27 (2H, s), 5,71 (1H, s), 6,63 (1H, s), 7,10 (1H, m), 7,35-7,49 (2H, m), 7,83 (1H, s), 8,27 (1H, s), 8,50-8,63 (2H, m), 8,81 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 442.
Intermedio 2: N-[2-Metoxi-4-(1-metil-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il)-5-nitro-fenil]-5-metil-4-pirazolo[1,5-a]piridin-3ilpirimidin-2-amina
Una disolución de 3-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)pirazolo[1,5-a]piridina (Intermedio 5, 271 mg, 1,00 mmoles), ácido ptoluenosulfónico monohidratado (271 mg, 1,43 mmoles) y 2-metoxi-4-(1-metil-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il)-5-nitroanilina (Intermedio 3, 250 mg, 0,95 mmoles) se calentaron en 2-pentanol (12 ml) a reflujo en N2 durante 30 h. La mezcla se concentró entonces a vacío, y el residuo se disolvió en CH3OH. La purificación mediante cromatografía de intercambio iónico (columna SCX), eluyendo con 7M amoníaco metanólico, dio el compuesto del título (283 mg, 63%) como un polvo naranja tras la trituración con CH3CN. RMN 1H: 2,28-2,36 (5H, m), 2,44 (3H, s), 2,60 (2H, t), 3,00 (2H, d), 4,00 (3H, d), 5,64 (1H, s), 6,97 (1H, s), 7,13 (1H, m), 7,40 (1H, m), 8,27 (1H, s), 8,39 (1H, s), 8,53 (1H, d), 8,61 (1H, s), 8,83 (1H, d), 8,87 (1H, s); m/z: ES-MH-470.
Intermedio 3: 2-Metoxi-4-(1-metil-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il)-5-nitroanilina
Una mezcla de 4-bromo-2-metoxi-5-nitroanilina (Intermedio 4, 1,112 g, 4,5 mmoles), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridina (1,004 g, 4,50 mmoles) y K2CO3 (2,488 g, 18,00 mmoles) se agitó en 1,4dioxano (20 ml) y agua (5 ml). La mezcla se purgó con N2 durante 0,25 h. Después se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,052 g, 0,05 mmoles), y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. Después, la mezcla se enfrió, se filtró, y el filtrado se concentró a vacío para dar una mezcla acuosa. Esta mezcla se disolvió en EtOAc y agua, y las fases se separaron. La disolución acuosa se extrajo con EtOAc. Después, las disoluciones orgánicas combinadas se extrajeron dos veces con HCl 2M (40 ml). Las disoluciones acuosas se basificaron con Na2CO3 2M (50 ml), y se extrajeron con EtOAc (3 × 40 ml). Las disoluciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío. El residuo se disolvió en una mezcla de CH2Cl2 y amoníaco metanólico 2N (10:1, 10 ml), y la disolución se filtró a través de un tapón de sílice. El filtrado se concentró a vacío para dar un aceite que cristalizó subsiguientemente. La trituración con isohexano y éter dietílico (1:1, 5 ml) y la recolección del sólido resultante mediante filtración dio el compuesto del título (1,093 g, 92%) como un sólido cristalino amarillo; RMN 1H: 2,23 (2H, dd), 2,27 (3H, s), 2,53 (2H, t), 2,93 (2H, d), 3,87 (3H, s), 5,27 (2H, s), 5,42-5,53 (1H, m), 6,65 (1H, s), 7,23 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 264.
Intermedio 4: 4-Bromo-2-metoxi-5-nitroanilina
El ácido sulfúrico al 85% se preparó añadiendo con precaución ácido sulfúrico al 98% (13 ml) a hielo (2 g). Se añadió
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(1H, d), 8,64 (2H, d), 8,70 (1H, s), 8,97 (1H, s); (el espectro parece mostrar una mezcla de rotámeros, que surgen debido a rotación restringida de los enlaces en la molécula) m/z: ES+ MH+ 631.
Intermedio 10: 1-(Bencenosulfonil)-3-(2,5-dicloropirimidin-4-il)indol
Se añadió terc-butóxido de sodio (529 mg, 5,50 mmoles) en porciones, durante un período de 2 minutos, a una mezcla de 3-(2,5-dicloro-pirimidin-4-il)-1H-indol (Intermedio 11, 1,321 g, 5,0 mmoles) y cloruro de bencenosulfonilo (0,645 ml, 5,00 mmoles) en DMF (30 ml) a r.t. en N2. La disolución resultante se agitó a r.t. durante 1 h. Se añadieron más cloruro de bencenosulfonilo (0,064 ml, 0,50 mmoles) y terc-butóxido de sodio (0,053 g, 0,055 mmoles), y la mezcla se agitó a
r.t. durante 0,25 h adicionales. La reacción se paralizó mediante la adición de CH3OH (6 ml), y se neutralizó mediante la adición de peletes de CO2 sólido hasta alcanzar pH = 7. Después, el disolvente se eliminó a vacío, y el residuo resultante se disolvió en CH2Cl2 (100 ml). Esta disolución se filtró a través de una almohadilla de sílice de 20 g, y la disolución eluida se diluyó con isohexano (50 ml). Esta disolución se concentró a vacío para dar un volumen de 70 ml, y después se enfrió. El precipitado cristalino resultante se recogió mediante filtración, se lavó con isohexano/CH2Cl2 (4:1, 50 ml) y se secó mediante succión para dar el compuesto del título (923 mg, 46%) como un sólido cristalino blancuzco, que se usó sin purificación adicional; RMN 1H: 7,39-7,53 (2H, m), 7,64 (2H, t), 7,75 (1H, t), 8,04 (1H, d), 8,11-8,17 (2H, m), 8,28 (1H, d), 8,79 (1H, s), 9,00 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 404.
Intermedio 11: 3-(2,5-Dicloropirimidin-4-il)-1H-indol
Se añadió gota a gota durante 10 minutos CH3MgBr (3,2M en 2-metiltetrahidrofurano, 3,37 ml, 10,79 mmoles) a una disolución de indol (1,28 g, 10,79 mmoles) en THF (6 ml) a 0ºC. La disolución se agitó entonces a 0-2ºC durante 0,5 h. Después se añadió gota a gota 2,4,5-tricloropirimidina (1 g, 5,40 mmoles), dando como resultado una disolución amarilla. El baño de hielo se retiró, y después la disolución se agitó a r.t. durante 1 h, dando como resultado una disolución roja. La mezcla se calentó hasta 60ºC, y después se agitó a 60ºC durante 1,5 h. Después, la mezcla se enfrió hasta r.t. y se añadió gota a gota ácido acético (634 µl, 11,06 mmoles). Se añadieron agua (9,90 ml) y THF (2 ml), y después la mezcla se agitó durante 20 minutos a 60ºC, dando como resultado una disolución bifásica. Las capas se separaron, y se añadió heptano (11 ml) a la disolución orgánica, dando como resultado la cristalización de un sólido. El sólido se recogió mediante filtración, se lavó con heptano (2 ml), y se secó en un horno de vacío para dar el compuesto del título (1,015 g, 66%) como un sólido amarillo; RMN 1H: 7,24-7,32 (2H, m), 7,55-7,58 (1H, m), 8,52-8,55 (1H, m), 8,71-8,73 (2H, m), 12,24 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 264, 266.
Intermedio 12: N’-[4-(1H-Indol-3-il)-5-metilpirimidin-2-il]-4-metoxi-6-(4-metilpiperazin-1-il)benceno-1,3-diamina
Una mezcla de 4-(1H-indol-3-il)-N-[2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)-5-nitrofenil]-5-metilpirimidin-2-amina (Intermedio 13, 157 mg, 0,33 mmoles), hierro (111 mg, 1,99 mmoles) y NH4Cl (12,41 mg, 0,23 mmoles) se calentó en etanol (6 ml) y agua (2 ml) a reflujo durante 2 h. Después, la mezcla se enfrió y se concentró a vacío para dar una suspensión espesa. Después se añadieron CH2Cl2 (100 ml) y CH3OH (10 ml), y la mezcla se agitó durante 0,25 h, y después se filtró. La torta del filtro se lavó con CH2Cl2 (50 ml) y CH3OH (5 ml), y las disoluciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío. La purificación mediante FCC, eluyendo con 1-5% de amoníaco metanólico en CH2Cl2, dio el compuesto del título (113 mg, 77%) como una película seca amarilla pálida; m/z: ES+ MH+ 444,53.
Intermedio 13: 4-(1H-Indol-3-il)-N-[2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)-5-nitrofenil]-5-metilpirimidin-2-amina
Una mezcla de 2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)-5-nitroanilina (Intermedio 14, 204 mg, 0,77 mmoles), ácido ptoluenosulfónico monohidratado (291 mg, 1,53 mmoles) y 3-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-1H-indol (Intermedio 17, 192 mg, 0,77 mmoles) se calentaron a 120ºC en 2-pentanol (15 ml) durante 24 h, dando como resultado una suspensión marrón oscura. La mezcla se concentró entonces a vacío, y el residuo resultante se disolvió en una mezcla de CH2Cl2 y CH3OH (50 ml y 5 ml), y esta disolución se concentró sobre sílice a vacío. La purificación mediante FCC, eluyendo con 1-5% de amoníaco metanólico en CH2Cl2, dio el compuesto del título (157 mg, 43%) como una goma naranja; m/z: ES+ MH+ 474,24.
Intermedio 14: 2-Metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)-5-nitroanilina
Se disolvió N-[2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)-5-nitrofenil]carbamato de terc-butilo (Intermedio 15, 1,4 g, 3,82 mmoles) en CH2Cl2 (20 ml), y después se añadió TFA (5 ml). La mezcla se agitó durante 2 h a r.t., y después se concentró a vacío. El residuo resultante se disolvió en CH3OH, se absorbió sobre una columna SCX, se lavó con CH3OH, y se eluyó con amoníaco metanólico. Las fracciones que contenían producto se combinaron y se concentraron. La purificación mediante FCC, eluyendo con 1,5% de amoníaco metanólico 7N en CH2Cl2, dio el compuesto del título (0,6 g, 59%) como un aceite naranja que cristalizó al dejar reposar; RMN 1H: 2,22 (3H, s), 2,39-2,47 (4H, m), 2,87-2,97 (4H, m), 3,88 (3H, s), 4,99 (2H, s), 6,72 (1H, s), 7,20 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 267,5.
Intermedio 15: N-[2-Metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)-5-nitrofenil]carbamato de terc-butilo
Se suspendió ácido 2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)-5-nitrobenzoico (Intermedio 16, 1,5 g, 5,08 mmoles) en una mezcla de t-butanol (20 ml) y DIPEA (1,318 ml, 7,62 mmoles), y después se añadió azida difenilfosforílica (1,642 ml, 7,62 mmoles). Después, la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. Después, la mezcla se enfrió y se concentró a vacío. El residuo resultante se disolvió en EtOAc, se lavó con NaHCO3 sat., se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío. La
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Se añadió en porciones KOH machacado (1417 g, 25,3 moles) a una disolución de N-(2,2-dimetoxietil)carbamato de etilo (Intermedio 43, 1123 g, 6,3 moles) en tolueno (5 l). Después se añadieron a r.t. cloruro de benciltrietil-amonio (14,0 g, 0,06 moles) y bromuro de alilo (532 g, 4,4 moles). La mezcla se agitó entonces a r.t. toda la noche. Después, la mezcla se filtró, y la mezcla de reacción se lavó con salmuera (2 l), se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío para dar el compuesto del título (1218 g, 89%) como un aceite amarillo; RMN 1H: (CDCl3) 1,23 (3H, s), 3,28 (2H, s), 3,36 (6H, s), 3,92 (2H, d), 4,12 (2H, s), 4,47 (1H, d), 5,08 (2H, d), 5,73 (1H, s).
Intermedio 43: N-(2,2-Dimetoxietil)carbamato de etilo
Una disolución de NaOH (578,4 g, 14,46 moles) en H2O (2 l) se añadió a una disolución de 2,2-dimetoxietanamina (800 g, 7,6 moles) en tolueno (2 l), y la mezcla resultante se enfrió hasta 0ºC usando un baño de hielo. Se añadió gota a gota cloroformiato de etilo (825 g, 7,6 moles) mientras se mantenía la temperatura próxima a 10ºC. La mezcla se agitó entonces a r.t. toda la noche. Después, las fases se separaron y la disolución acuosa se saturó con NaCl sólido. Después, esta disolución se extrajo con tolueno (1,25 l × 3). Las disoluciones orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título (1,123 kg, 83%) como un aceite incoloro; RMN 1H: (CDCl3) 1,17 (3H, t), 3,14 (2H, s), 3,32 (6H, s), 4,02-4,07 (2H, m), 4,30 (1H, t).
Intermedio 43A: Ácido 2-{[(1R)-1-feniletil]amino}acético
Se puso a reflujo toda la noche 2-{[(1R)-1-feniletil]amino}acetato de metilo (Intermedio 44, 587,0 g, 3,0 moles) en KOH acuoso (3,36 g, 0,06 moles disueltos en 2,5 l de agua). Después, las fases se separaron, y la disolución acuosa se lavó con EtOAc (3 × 1 l). Las disoluciones orgánicas combinadas se concentraron a vacío para dar el compuesto del título (490 g, 90%) como un sólido blanco; RMN 1H: 1,48 (3H, d), 2,89 (1H, d), 3,00 (1H, d), 4,20 (1H, m), 7,37-7,43 (5H, m).
Intermedio 44: 2-{[(1R)-1-Feniletil]amino}acetato de metilo
Se añadió gota a gota 2-bromoacetato de metilo (621 g, 4,1 moles) a una mezcla de (1R)-1-feniletanamina (410 g, 3,4 moles) y trietilamina (377 g, 3,7 moles) en EtOAc (4,5 l) a r.t. La mezcla se agitó entonces a 50-60ºC toda la noche, y después se enfrió hasta r.t. La mezcla se lavó entonces con agua (800 ml) y salmuera (100 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío para dar el compuesto del título (587 g, 90%) como un aceite amarillo; RMN 1H: (CDCl3) 1,29 (3H, d), 3,13-3,24 (2H, m), 3,60 (3H, s), 3,68-3,71 (1H, m), 7,13-7,26 (5H, m).
Intermedio 45: N’-(5-Cloro-4-pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilpirimidin-2-il)-4-metoxi-6-(5-metil-2,5-diazaespiro[3,4]octan2-il)benceno-1,3-diamina
Una mezcla de 5-cloro-N-[2-metoxi-4-(5-metil-2,5-diazaespiro[3,4]octan-2-il)-5-nitrofenil]-4-pirazolo[1,5-a]piridin-3ilpirimidin-2-amina (Intermedio 46, 95 mg, 0,18 mmoles), hierro (61 mg, 1,09 mmoles) y NH4Cl (7,32 mg, 0,14 mmoles) se calentó a reflujo en etanol (10,5 ml) y agua (3,5 ml) durante 2 h. La mezcla se enfrió y se filtró a través de tierra de diatomeas (CeliteTM). El filtrado se concentró a vacío, y el residuo se disolvió en CH2Cl2. Esta disolución se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío. La purificación mediante FCC, eluyendo con 2-6% de amoníaco metanólico 7N en CH2Cl2, dio el compuesto del título (30 mg, 34%) como una goma marrón; m/z: ES+ MH+ 491,5.
Intermedio 46: 5-Cloro-N-[2-metoxi-4-(5-metil-2,5-diazaespiro[3,4]octan-2-il)-5-nitrofenil]-4-pirazolo[1,5-a]piridin3-ilpirimidin-2-amina
Una mezcla de sal del dihidrocloruro de 5-metil-2,5-diazaespiro[3,4]octano (Intermedio 47, 400 mg) en CH3OH/agua se absorbió sobre una columna SCX. La columna se lavó con CH3OH, y se eluyó con amoníaco metanólico. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y se concentraron (precaución: el producto es volátil). Una mezcla de 5-cloroN-(4-fluoro-2-metoxi-5-nitrofenil)-4-pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilpirimidin-2-amina (Intermedio 20, 250 mg, 0,60 mmoles), 5metil-2,5-diazaespiro[3,4]octano (91 mg, 0,72 mmoles) y DIPEA (0,365 ml, 2,11 mmoles) en DMA (3 ml) se calentó a 140ºC durante 0,5 h en un microondas. Después, la mezcla se diluyó con CH3OH y se absorbió sobre una columna SCX. La columna se lavó con CH3OH y se eluyó con amoníaco metanólico 1:1 en CH2Cl2. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y se concentraron para proporcionar un sólido. Este sólido se suspendió en CH3OH, se filtró, se lavó con éter dietílico, y se secó para dar el compuesto del título (267 mg, 85%) como un sólido rojo; RMN 1H: 1,631,78 (2H, m), 2-2,12 (2H, m), 2,41 (3H, s), 2,69 (2H, t), 3,77 (2H, d), 3,90 (3H, s), 4,13 (2H, d), 6,30 (1H, s), 7,14 (1H, td), 7,34 (1H, t), 8,12 (1H, s), 8,41-8,46 (2H, m), 8,74 (1H, s), 8,86 (1H, d), 8,96 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 521,46.
Intermedio 47: Sal del dihidrocloruro de 5-metil-2,5-diazaespiro[3,4]octano
Una disolución 4M de HCl en EtOAc (120 ml) se preparó mediante adición de cloruro de acetilo (34 ml) a una disolución de etanol (28 ml) y EtOAc (58 ml). Después, esta disolución se añadió a una mezcla de 2-bencil-5-metil-2,5diazaespiro[3,4]octano (Intermedio 48, 48 g, 221,89 mmoles) y Pd(OH)2 (34 g, 20% sobre carbón) en 1,5 l de CH3OH. La mezcla se agitó entonces a 30ºC a 55 psi de H2 durante 24 h. Después, la mezcla se filtró, y el filtrado se concentró a vacío para dar la sal del título (42,7 g, 96%) como un aceite amarillo; RMN 1H: (d4-metanol) 1,98-2,11 (2H, m), 2,53 (2H, t), 3,02 (3H, s), 3,38 (2H, t), 4,17 (2H, d), 4,68 (2H, d).
Intermedio 48: 2-Bencil-5-metil-2,5-diazaespiro[3,4]octano
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Intermedio 66: N’-[4-(1H-Indol-3-il)pirimidin-2-il]-4-metoxi-6-(4-metilpiperazin-1-il)benceno-1,3-diamina
Una disolución de NH4Cl (0,021 g, 0,38 mmoles) en agua (3 ml) se añadió en una porción a una suspensión agitada de 4-(1H-indol-3-il)-N-[2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)-5-nitrofenil]pirimidin-2-amina (Intermedio 67, 0,235 g, 0,51 mmoles) y hierro (0,171 g, 3,07 mmoles) en etanol (9 ml), y la mezcla se agitó a 105ºC durante 18 h. La mezcla se concentró entonces a vacío, y el residuo resultante se disolvió en DMF (20 ml). La purificación mediante cromatografía de intercambio iónico, usando una columna SCX, eluyendo con amoníaco metanólico 0,35M en CH2Cl2, y la concentración de las fracciones apropiadas dio el compuesto del título (0,206 g, 94%) como un sólido amarillo; m/z: ES+ MH+ 430,51.
Intermedio 67: 4-(1H-Indol-3-il)-N-[2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)-5-nitrofenil]pirimidin-2-amina
Una mezcla de 1-metilpiperazina (148 mg, 1,48 mmoles), N-(4-fluoro-2-metoxi-5-nitrofenil)-4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2amina (Intermedio 68, 224 mg, 0,59 mmoles) y trifluoroetanol (5 ml) se cerró herméticamente en un tubo de microondas, y se calentó hasta 120ºC durante 1 h en un reactor de microondas, y después se enfrió hasta r.t. La mezcla se concentró entonces a vacío. La trituración de la goma marrón resultante con etanol, y después con éter dietílico, dio un sólido que se recogió mediante filtración y se secó a vacío para dar el compuesto del título (89 mg, 33%) como un sólido marrón pálido; RMN 1H: 3,02-3,13 (4H, m), 4,00 (3H, s), 6,86 (1H, s), 7,08 (1H, t), 7,18 (1H, t), 7,31 (1H, d), 7,45 (1H, d), 8,08 (1H, s), 8,33 (2H, dd), 8,82 (1H, d), 11,81 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 460,5.
Intermedio 68: N-(4-Fluoro-2-metoxi-5-nitrofenil)-4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-amina
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Se añadió ácido p-toluenosulfónico hidratado (225 mg, 1,18 mmoles) en una porción a una mezcla de 4-fluoro-2-metoxi5-nitroanilina (Intermedio 23, 200 mg, 1,07 mmoles) y 3-(2-cloropirimidin-4-il)-1H-indol (247 mg, 1,07 mmoles) en 2pentanol (10 ml). La mezcla resultante se agitó entonces a 120ºC durante 18 h. El precipitado resultante se recogió mediante filtración, se lavó con 2-pentanol (5 ml), y se secó a vacío para dar un sólido amarillo. El sólido se trituró con CH3CN para dar un sólido que se recogió mediante filtración, y se secó a vacío para dar el compuesto del título (224 mg, 55%) como un sólido amarillo; m/z: ES+ MH+ 380,21.
Intermedio 69: 4-Metoxi-6-(4-metilpiperazin-1-il)-N’-(4-pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilpirimidin-2-il)benceno-1,3-diamina
Una disolución de hexafluorofosfato de [(Z)-3-(dimetilamino)-3-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il-prop-2-eniliden]-dimetil-amonio (Intermedio 70, 116 mg, 0,3 mmoles) en 2-metoxietanol (2 ml) se añadió gota a gota a una disolución agitada de 1-(5amino-2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)guanidina (Intermedio 72, 84 mg, 0,30 mmoles) y 1,1,3,3tetrametilguanidina (0,056 ml, 0,45 mmoles) en 2-metoxietanol (2 ml) a r.t. en N2. La disolución resultante se cerró herméticamente en un tubo de microondas y se calentó hasta 120ºC durante 0,25 h, y después se enfrió hasta r.t. Después se añadió más 1,1,3,3-tetrametilguanidina (0,056 ml, 0,45 mmoles), y la mezcla se agitó a 120ºC durante 0,25 h, y después a 140ºC durante 0,25 h. La mezcla se enfrió, se diluyó con EtOAc (10 ml), y se lavó con agua (2 × 5 ml). La disolución acuosa se extrajo con EtOAc (5 ml), y la disolución orgánica se lavó con agua (2 × 3 ml). Las disoluciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío. La purificación mediante FCC, eluyendo con 1,55% de amoníaco metanólico 7N en CH2Cl2, dio el compuesto del título (69 mg, 53%) como una espuma amarilla; RMN 1H: 2,25 (3H, d), 2,51 (4H, m), 2,87 (4H, t), 3,73 (3H, s), 4,37 (2H, s), 6,72 (1H, s), 7,07 (1H, m), 7,22 (1H, d), 7,33 (1H, s), 7,40 (1H, m), 7,98 (1H, s), 8,31 (1H, d), 8,52 (1H, d), 8,76 (1H, s), 8,79 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 431.
Intermedio 70: Hexafluorofosfato de [(Z)-3-(dimetilamino)-3-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il-prop-2-eniliden]-dimetilamonio
Se añadió dimetilamina (24,0 ml, 48,0 mmoles, 2M en THF) en una porción a una suspensión de hexafluorofosfato de (Z)-N-(3-cloro-3-(pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)aliliden)-N-metilmetanaminio (Intermedio 71, 6,07 g, 16 mmoles) en CH3OH (40 ml) a r.t. en N2. La disolución resultante se agitó a r.t. durante 0,25 h, y después se almacenó en un congelador toda la noche. Se produjeron cristales, y estos se recogieron, se lavaron con CH3OH a -50ºC y THF, y después se secaron mediante succión en una corriente de N2. Se recogieron dos cosechas de cristales, para dar el compuesto del título (5,29 g, 85%) como un sólido cristalino beige; m/z: ES+ M+ 244.
Intermedio 71: Hexafluorofosfato de (Z)-N-(3-cloro-3-(pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)aliliden)-N-metilmetanaminio
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Se añadió POCl3 (0,951 ml, 10,20 mmoles) a una disolución de (E)-3-(dimetilamino)-1-(pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)prop-2en-1-ona (2,153 g, 10 mmoles) en CH2Cl2 (15 ml) a 20ºC (usando enfriamiento con hielo/agua) durante un período de 3 minutos en N2. La disolución resultante se agitó a r.t. durante 0,5 h, y después se concentró a vacío. El residuo se disolvió en una cantidad mínima de CH3OH (100 ml). Esta disolución se añadió durante un período de 2 minutos a una disolución de hexafluorofosfato(V) de sodio (3,36 g, 20,00 mmoles) en CH3OH (40 ml). Después de 5 minutos, el precipitado se recogió mediante filtración, se lavó bien con CH3OH enfriado hasta -50ºC, y se secó mediante succión en una corriente de N2 para dar el compuesto del título (3,40 g, 90%) como un polvo amarillo, que se usó sin purificación adicional; RMN 1H: 3,63 (6H, d), 7,36 (2H, m), 7,71-7,90 (1H, m), 8,45 (1H, d), 8,81 (1H, d), 9,05 (2H, d); m/z: ES+ M+
234.
Intermedio 72: 1-[5-Amino-2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]guanidina
Una mezcla de 1-[2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)-5-nitrofenil]guanidina (Intermedio 73, 1,47 g, 4,58 mmoles) y Pd al 10% sobre carbón (0,146 g, 0,14 mmoles) en etanol (30 ml) se agitó en una atmósfera de H2 a r.t. durante 18 h. La mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas (CeliteTM), y el filtrado se concentró a vacío. El residuo, junto con Pd al 10% sobre carbón (0,146 g, 0,14 mmoles), en CH3OH (60 ml), se agitó en una atmósfera de H2 a r.t. durante 2 h. Después, la mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas (CeliteTM), y el filtrado se concentró a vacío para dar el compuesto del título (1,253 g, 94%) como una espuma marrón; RMN 1H: 2,24 (3H, s), 2,51 (4H, m), 2,86 (4H, m), 3,72 (3H, s), 4,47 (2H, s), 6,54 (1H, s), 6,69 (1H, s), 7,30 (3H, s); m/z: ES+ MH+ 279.
Intermedio 73: 1-[2-Metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)-5-nitrofenil]guanidina
Se añadió ácido metanosulfónico (0,508 ml, 7,83 mmoles) a una suspensión de 2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)-5nitroanilina (Intermedio 14, 1,39 g, 5,22 mmoles) en butan-1-ol (10 ml) y agua (0,5 ml) a r.t. La suspensión resultante se calentó hasta 90ºC, y, a esa temperatura, se añadió gota a gota una disolución de cianamida (0,439 g, 10,44 mmoles) en agua (0,22 ml) durante un período de 1 minuto. La mezcla se calentó a 90ºC durante 0,5 h, y después se añadió gota a gota ácido metanosulfónico (0,339 ml, 5,22 mmoles). Se añadió sucesivamente, a intervalos de 10 minutos, más cianamida (0,219 g, 5,22 mmoles), más ácido metanosulfónico (0,339 ml, 5,22 mmoles) y más cianamida (0,329 g, 7,83 mmoles) y más ácido metanosulfónico (0,339 ml, 5,22 mmoles). La mezcla se dejó enfriar, y se diluyó con 2metiltetrahidrofurano (75 ml) y éter dietílico (75 ml). Esta disolución se basificó después usando NaOH 5M hasta ~pH
13. Las fases resultantes se separaron, y la disolución acuosa se extrajo con 2-metiltetrahidrofurano (3 × 50 ml). Las disoluciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera sat. y se secaron (MgSO4). El producto precipitó sobre el agente secante y, tras la filtración, el MgSO4 se lavó con CH2Cl2/CH3OH 5:1 caliente (5 × 100 ml), y el filtrado combinado se concentró a vacío. El residuo se disolvió en 2-propanol caliente (80 ml), se filtró mientras estaba caliente, y después se concentró a vacío. El residuo se disolvió en CH2Cl2 (50 ml), se filtró, y el filtrado se concentró a vacío para dar el compuesto del título (1,49 g, 89%) como una espuma naranja. El producto sólo se pudo depositar de forma amorfa a partir del filtrado de 2-propanol, pero una muestra de 38 mg del producto final cristalizó en etanol (~100 µl) y se recogió mediante filtración, se lavó con etanol a -70ºC y éter dietílico, y se secó a vacío para dar el compuesto del título (11 mg, 28%) como un polvo amarillo; RMN 1H: 2,25 (3H, s), 2,44-2,49 (4H, m), 2,99-3,16 (4H, m), 3,91 (3H, s), 6,73 (1H, s), 7,38 (3H, s), 7,67 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 309.
Intermedio 74: N’-[5-Cloro-4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-il]-4-metoxi-6-(4-metilpiperazin-1-il)benceno-1,3-diamina
Una mezcla de 5-cloro-4-(1H-indol-3-il)-N-[2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)-5-nitrofenil]pirimidin-2-amina (Intermedio 75, 350 mg, 0,71 mmoles), hierro (237 mg, 4,25 mmoles) y NH4Cl (26,5 mg, 0,50 mmoles) se calentó a reflujo en etanol (24 ml) y agua (8 ml) durante 2 h. Después, la mezcla se enfrió y se concentró a vacío para dar una suspensión espesa. Se añadieron CH2Cl2 (100 ml) y CH3OH (10 ml), y la mezcla se agitó durante 0,25 h, y después se filtró. La torta del filtro se lavó con más CH2Cl2 y CH3OH, y los orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío. La purificación mediante FCC, eluyendo con 1-5% de amoníaco metanólico en CH2Cl2, dio el compuesto del título (288 mg, 88%) como una película seca amarilla; RMN 1H: 2,26 (3H, s), 2,47-2,56 (4H, m), 2,88 (4H, t), 3,70 (3H, s), 4,29 (2H, d), 6,72 (1H, s), 7,04 (1H, t), 7,14 (1H, s), 7,15-7,22 (1H, m), 7,46 (1H, d), 8,18 (1H, s), 8,35 (2H, d), 8,48 (1H, d), 11,81 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 464,49.
Intermedio 75: 5-Cloro-4-(1H-indol-3-il)-N-[2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)-5-nitrofenil]pirimidin-2-amina
Se añadió 1-metilpiperazina (492 µl, 4,44 mmoles) a una suspensión de 5-cloro-N-(4-fluoro-2-metoxi-5-nitrofenil)-4-(1Hindol-3-il)pirimidin-2-amina (Intermedio 76, 612 mg, 1,48 mmoles). La mezcla se calentó a 120ºC durante 1 h, y después se concentró a vacío. El residuo se disolvió en CH2Cl2 (25 ml) y se lavó con agua (2 × 25 ml) y salmuera sat. (25 ml), después se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. La purificación mediante FCC, eluyendo con 1-10% de CH3OH en CH2Cl2, dio el compuesto del título como una goma naranja. Esta goma se disolvió en etanol (25 ml), y precipitó un sólido. Este sólido se recogió mediante filtración y se lavó con etanol y éter dietílico para dar el compuesto del título (365 mg, 50%) como un sólido amarillo/naranja; RMN 1H: 2,26 (3H, s), 2,47-2,55 (4H, m), 3,07-3,13 (4H, m), 3,93 (3H, s), 6,85 (1H, s), 6,99 (1H, t), 7,16-7,22 (1H, m), 7,48 (1H, d), 8,26 (1H, d), 8,36 (1H, s), 8,42 (1H, d), 8,51 (1H, s), 8,54 (1H, s), 11,88 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 494,46.
Intermedio 76: 5-Cloro-N-(4-fluoro-2-metoxi-5-nitrofenil)-4-(1H-indol-3-il)-pirimidin-2-amina
Una mezcla de 3-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-1H-indol (Intermedio 11, 391 mg, 1,48 mmoles), 4-fluoro-2-metoxi-5
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Una mezcla de N-[5-cloro-4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]-N’-(2-dimetilamino-etil)-2-metoxi-N’-metil-5-nitrobenceno-1,4diamina (Intermedio 98, 553 mg, 1,08 mmoles), hierro (363 mg, 6,51 mmoles) y NH4Cl (43,5 mg, 0,81 mmoles) en etanol (23 ml) y agua (7,67 ml) se calentó a reflujo durante 1,5 h. Después, la mezcla se enfrió y se concentró a vacío. El residuo resultante se disolvió en CH2Cl2 (100 ml) y CH3OH (10 ml), y esta mezcla se agitó durante 0,25 h, y después se filtró. La torta del filtro se lavó con más CH2Cl2 y CH3OH, y los orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío. La purificación mediante FCC, eluyendo con 0-5% de amoníaco metanólico en CH2Cl2, proporcionó un sólido. Este sólido se disolvió en éter dietílico y se eliminó una pequeña cantidad de precipitado marrón mediante filtración. El filtrado se concentró a vacío para dar el compuesto del título (409 mg, 79%) como un vidrio marrón; RMN 1H: (CDCl3) 2,26 (6H, s), 2,38-2,43 (2H, m), 2,68 (3H, s), 2,94-2,98 (2H, m), 3,84 (3H, s), 3,91 (3H, s), 6,71 (1H, s), 7,26-7,36 (2H, m), 7,40 (1H, d), 7,63 (1H, s), 8,09 (1H, s), 8,21 (1H, s), 8,33 (1H, s), 8,67 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 480,32.
Intermedio 98: N-[5-Cloro-4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]-N’-(2-dimetilaminoetil)-2-metoxi-N’-metil-5nitrobenceno-1,4-diamina
Se añadió N1 ,N1 ,N2-trimetiletano-1,2-diamina (0,189 ml, 1,49 mmoles) a una suspensión de 5-cloro-N-(4-fluoro-2-metoxi5-nitrofenil)-4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-amina (Intermedio 87, 700 mg, 1,24 mmoles) y DIPEA (0,431 ml, 2,48 mmoles) en DMA (5 ml). Después, la mezcla se calentó en un microondas a 140ºC durante 0,5 h. La mezcla se diluyó con CH3OH, y se absorbió sobre una columna SCX. La columna se lavó con CH3OH y se eluyó con amoníaco metanólico ~1M. Las fracciones apropiadas se concentraron, y la purificación adicional mediante FCC, eluyendo con 05% de amoníaco metanólico en CH2Cl2, dio el compuesto del título (561 mg, 89%) como un aceite naranja; RMN 1H: (CDCl3) 2,26 (6H, s), 2,53-2,58 (2H, m), 2,88 (3H, s), 3,24-3,28 (2H, m), 3,91 (3H, s), 3,98 (3H, s), 6,68 (1H, s), 7,26-7,3 (1H, m), 7,31-7,4 (2H, m), 7,50 (1H, s), 8,23 (1H, s), 8,39 (1H, s), 8,47 (1H, d), 9,07 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 510,27.
Intermedio 99: 2-{[5-Amino-2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-4-(1H-indol-3-il)pirimidina-5-carbonitrilo
Se colocaron en un matraz N’-[5-Cloro-4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-il]-4-metoxi-6-(4-metilpiperazin-1-il)benceno-1,3diamina (Intermedio 74, 268 mg, 0,58 mmoles), polvo de cinc (3,78 mg, 0,06 mmoles), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (52,9 mg, 0,06 mmoles), diciclo-hexil(2’,4’,6’-triisopropilbifenil-2-il)fosfina (“XPhos”, 55,1 mg, 0,12 mmoles) y dicianocinc (40,7 mg, 0,35 mmoles) en N2, y después se añadió DMA desgasificada (3 ml). La suspensión resultante se agitó durante 3 h a 95ºC. Después, la mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó 5 veces con agua y después con salmuera. La disolución se secó entonces (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo resultante se trituró con éter dietílico, y el sólido resultante se recogió mediante filtración y se lavó con éter dietílico para dar producto bruto. Este material bruto se disolvió en CH2Cl2/CH3OH y se concentró a vacío sobre sílice. La purificación mediante FCC, eluyendo con 1,5-8% de amoníaco metanólico 7N en CH2Cl2, proporcionó un sólido que se lavó con CH3OH (0,2 ml) para dar el compuesto del título (48 mg, 18%) como un sólido cristalino beige; RMN 1H: 2,26 (3H, s), 2,53 (4H, m), 2,91 (4H, s), 3,65 (3H, s), 4,38 (2H, d), 6,74 (1H, s), 6,85 (1H, s), 6,99 (1H, s), 7,19 (1H, s), 7,48 (1H, d), 8,01 (1H, s), 8,52 (1H, s), 8,65 (1H, s), 9,21 (1H, s), 11,97 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 455.
Intermedio 100: N1-(2-Dimetilaminoetil)-5-metoxi-N1-metil-N4-[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]benceno-1,2,4triamina
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Una mezcla de N’-(2-dimetilaminoetil)-2-metoxi-N’-metil-N-[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]-5-nitrobenceno-1,4-diamina (Intermedio 101, 220 mg, 0,46 mmoles), hierro (155 mg, 2,78 mmoles) y NH4Cl (17,32 mg, 0,32 mmoles) en etanol (12 ml) y agua (4 ml) se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía de intercambio iónico, usando una columna SCX. El producto deseado se eluyó de la columna usando amoníaco metanólico 7M, y las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron a vacío sobre sílice. La purificación mediante FCC, eluyendo con 0-5% de amoníaco metanólico 7N en CH2Cl2, dio el compuesto del título (175 mg, 85%) como una espuma beige; RMN 1H: 2,17 (6H, s), 2,36 (2H, t), 2,63 (3H, s), 2,88 (2H, t), 3,74 (3H, s), 3,88 (3H, s), 4,58 (2H, br s), 6,76 (1H, s), 7,127,19 (2H, m), 7,21-7,27 (1H, m), 7,48 (1H, s), 7,51 (1H, d), 7,78 (1H, s), 8,27 (1H, d), 8,30 (1H, s), 8,42 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 446,32.
Intermedio 101: N’-(2-Dimetilaminoetil)-2-metoxi-N’-metil-N-[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]-5-nitrobenceno-1,4diamina
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Se añadió N1 ,N1 ,N2-trimetiletano-1,2-diamina (80 mg, 0,79 mmoles) a una suspensión de N-(4-fluoro-2-metoxi-5nitrofenil)-4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-amina (Intermedio 129, (que se puede preparar mediante el método descrito para el Intermedio 87); 350 mg, 0,79 mmoles) y DIPEA (0,342 ml, 1,97 mmoles) en 2,2,2-trifluoroetanol (5 ml). La mezcla se calentó en un microondas a 140ºC durante 1 h. La mezcla de reacción enfriada se purificó mediante cromatografía de intercambio iónico, usando una columna SCX. El producto deseado se eluyó de la columna usando amoníaco metanólico 7M, y las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron a vacío sobre sílice. La purificación mediante FCC, eluyendo con 0-4% de amoníaco metanólico 7N en CH2Cl2, dio el compuesto del título (230 mg, 62%) como un sólido naranja; RMN 1H: 2,16 (6H, s), 2,45-2,49 (2H, t, oscurecido por el pico de DMSO), 2,86 (3H, s), 3,26 (2H, t), 3,87 (3H, s), 3,95 (3H, s), 6,85 (1H, s), 7,11 (1H, t), 7,21 (1H, d), 7,25 (1H, t), 7,52 (1H, d), 8,10 (1H, s), 8,31 (1H, d), 8,33 (1H, s), 8,36 (1H, d), 8,62 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 476,40.
Intermedio 102: 2-{[5-Amino-4-(2-dimetilaminoetil-metilamino)-2-metoxifenil]amino}-4-(1-metilindol-3il)pirimidina-5-carbonitrilo
Se colocaron en un tubo de reacción N4-[5-cloro-4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]-N1-(2-dimetilaminoetil)-5-metoxi-N1metilbenceno-1,2,4-triamina (Intermedio 97, 250 mg, 0,52 mmoles), cinc (3,41 mg, 0,05 mmoles), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (47,7 mg, 0,05 mmoles), diciclohexil(2’,4’,6’-triisopropilbifenil-2-il)fosfina (“XPhos”, 49,7 mg, 0,10 mmoles) y dicianocinc (36,7 mg, 0,31 mmoles) en N2, y después se añadió DMA desgasificada (1,38 ml). La suspensión resultante se agitó durante 3,5 h a 95ºC. Después, la mezcla se diluyó con EtOAc, y se lavó 5 veces con agua y después con salmuera. La disolución se secó entonces (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en CH3OH/CH2Cl2, y la disolución se dejó pasar a través de un cartucho de SPE de Stratospheres PL-Thiol MP SPE (disponible de Polymer Laboratories) bajo gravedad. La disolución resultante se concentró a vacío, y el residuo se trituró con éter dietílico. El sólido resultante se recogió mediante filtración y se lavó con éter dietílico para dar el compuesto del título (80 mg) como un sólido amarillo. Las disoluciones de tratamiento acuosas se purificaron mediante cromatografía de intercambio iónico, usando una columna SCX. El producto deseado se eluyó de la columna usando amoníaco metanólico 7M, y las fracciones puras se concentraron a vacío para dar un aceite marrón (126 mg). La purificación mediante FCC, eluyendo con 0-5% de amoníaco metanólico en CH2Cl2, dio el compuesto del título (94 mg) como un sólido amarillo. Ambos lotes de producto se combinaron para dar (174 mg, 71%) como un sólido amarillo; m/z: ES+ MH+ 471,33.
Intermedio 103: 4-[(3R)-3-Dimetilaminopirrolidin-1-il]-6-metoxi-N-[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]benceno-1,3diamina
Una mezcla de (N-{4-[(3R)-3-dimetilaminopirrolidin-1-il]-2-metoxi-5-nitrofenil}-4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-amina (Intermedio 104, 360 mg, 0,74 mmoles), hierro (247 mg, 4,43 mmoles) y NH4Cl (27,6 mg, 0,52 mmoles) en etanol (12 ml) y agua (4 ml) se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía de intercambio iónico, usando una columna SCX. El producto deseado se eluyó de la columna usando amoníaco metanólico 7M, y las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron a vacío sobre sílice. La purificación mediante FCC, eluyendo con 0-5% de amoníaco metanólico 7N en CH2Cl2, dio el compuesto del título (280 mg, 83%) como una espuma beige; RMN 1H: 1,69-1,83 (1H, m), 1,97-2,10 (1H, m), 2,18 (6H, s), 2,78-2,87 (1H, m), 2,88-2,98 (2H, m), 3,11 (1H, dd), 3,153,22 (1H, m), 3,74 (3H, s), 3,87 (3H, s), 4,29 (2H, br s), 6,70 (1H, s), 7,1-7,19 (2H, m), 7,21-7,28 (1H, m), 7,46 (1H, s), 7,51 (1H, d), 7,78 (1H, s), 8,25 (1H, d), 8,29 (1H, s), 8,43 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 458,35.
Intermedio 104: N-[4-[(3R)-3-Dimetilaminopirrolidin-1-il]-2-metoxi-5-nitrofenil]-4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2amina
Se añadió (3R)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina (107 mg, 0,94 mmoles) a una suspensión de N-(4-fluoro-2-metoxi-5nitrofenil)-4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-amina (Intermedio 129; (que se puede preparar mediante el método descrito para el Intermedio 87, 0,372 ml, 2,13 mmoles) en 2,2,2-trifluoroetanol (5 ml), y la mezcla se calentó en un microondas a 140ºC durante 1 h. La mezcla enfriada se purificó mediante cromatografía de intercambio iónico, usando una columna SCX. El producto deseado se eluyó de la columna usando amoníaco metanólico 7M, y las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron a vacío sobre sílice. La purificación mediante FCC, eluyendo con 0-4% de amoníaco metanólico 7N en CH2Cl2, dio el compuesto del título (364 mg, 87%) como un sólido naranja; RMN 1H: 1,74-1,87 (1H, m), 2,11-2,22 (1H, m), 2,21 (6H, s), 2,70-2,81 (1H, m), 3,10-3,21 (2H, m), 3,21-3,28 (1H, m), 3,47 (1H, td), 3,87 (3H, s), 3,95 (3H, s), 6,56 (1H, s), 7,10 (1H, t), 7,18 (1H, d), 7,21-7,27 (1H, m), 7,51 (1H, d), 8,07 (1H, s), 8,29 (1H, d), 8,32 (1H, s), 8,36 (1H, d), 8,54 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 488,31.
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y la mezcla se calentó a 95ºC durante 2 h. La mezcla enfriada se absorbió después sobre una columna SCX, se lavó con CH3OH y se eluyó con disolución 7M de amoníaco metanólico. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron a vacío. El residuo resultante se suspendió en CH3OH, y después la mezcla se filtró. El sólido recogido se secó en el filtro para dar el compuesto del título (160 mg, 65%) como un polvo bronceado; RMN 1H: (100ºC) 1,78-1,92 (1H, m), 2,00-2,15 (1H, m), 2,26 (6H, s), 2,95-3,02 (1H, m), 3,02-3,07 (1H, m), 3,07-3,13 (1H, m), 3,16-3,27 (2H, m), 3,68 (3H, s), 6,74 (1H, s), 6,95 (1H, s), 7,13 (1H, td), 7,33-7,43 (1H, m), 8,37 (1H, d), 8,64 (1H, s), 8,77 (1H, dt), 8,84 (1H, s), 8,91 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 470,60.
Intermedio 121: 2-{[5-Amino-4-(2-dimetilaminoetil-metilamino)-2-metoxifenil]amino}-4-pirazolo[1,5-a]piridin-3ilpirimidina-5-carbonitrilo
Se suspendieron N4-(5-cloro-4-pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilpirimidin-2-il)-N1-(2-dimetilaminoetil)-5-metoxi-N1-metilbenceno1,2,4-triamina (Intermedio 33, 120 mg, 0,26 mmoles), dicianocinc (18,11 mg, 0,15 mmoles), diciclohexil(2’,4’,6’triisopropilbifenil-2-il)fosfina (24,50 mg, 0,05 mmoles), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (23,5 mg, 0,03 mmoles) y polvo de cinc (1,681 mg, 0,03 mmoles) en DMA desgasificada (1,1 ml), y se cerraron herméticamente en un tubo de microondas. Después, la mezcla se calentó hasta 95ºC durante 1 h en un microondas. La mezcla enfriada se diluyó entonces con EtOAc (50 ml), y se lavó con NaHCO3 sat. (20 ml), con agua (20 ml) y con salmuera sat. (10 ml). La disolución orgánica se concentró entonces a vacío. La purificación mediante FCC, eluyendo con 0-20% de CH3OH en CH2Cl2, dio el compuesto del título (36 mg, 31%) como una goma amarilla; RMN 1H: (CDCl3) 2,41 (6H, s), 2,60 (2H, s), 2,72 (3H, s), 3,07 (2H, t), 3,86 (3H, s), 6,72 (1H, s), 7,02 (1H, t), 7,41-7,53 (1H, m), 7,80 (2H, d), 8,60 (2H, d), 8,70 (1H, d), 9,09 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 458,30.
Intermedio 122: 2-{[5-Amino-4-(3-dimetilaminoazetidin-1-il)-2-metoxi-fenil]amino}-4-pirazolo[1,5-a]piridin-3ilpirimidina-5-carbonitrilo
Se colocaron en un tubo de microondas N-(5-cloro-4-pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilpirimidin-2-il)-4-(3-dimetilaminoazetidin-1il)-6-metoxibenceno-1,3-diamina (Intermedio 24, 297 mg, 0,64 mmoles), tris(dibenciliden-acetona)dipaladio(0) (14,62 mg, 0,02 mmoles), 2-(diciclohexilfosfino)-2’,4’,6’-tri-i-propil-1,1’-bifenilo (“XPhos”, 30,5 mg, 0,06 mmoles), y dicianocinc (45,0 mg, 0,38 mmoles) en N2. Después, se añadió poli(metilhidrosiloxano) (12 mg, 0,06 mmoles) en DMA desgasificada (1,92 ml). Después, la mezcla resultante se calentó a 120ºC durante 2 h en un microondas. La mezcla bruta se cargó sobre una columna SCX. La columna se inundó con agua, seguido de CH3OH/CH2Cl2. El producto deseado se eluyó de la columna usando amoníaco metanólico 7M en CH2Cl2, y las fracciones puras se combinaron y se concentraron a vacío. El residuo se disolvió en CH3OH/CH2Cl2 y se dejó pasar a través de un cartucho de SPE de Stratospheres PL-Thiol MP SPE (disponible de Polymer Laboratories) bajo gravedad. La disolución resultante se concentró a vacío. La purificación mediante FCC, eluyendo con 0-5% de CH3OH en CH2Cl2, dio el compuesto del título (139 mg, 48%) como un sólido marrón tras la trituración con éter dietílico; RMN 1H: (100ºC) 2,18 (6H, s), 3,17 (1H, t), 3,60 (2H, t), 3,69 (3H, s), 3,87 (2H, br s), 4,00 (2H, t), 6,32 (1H, s), 6,86 (1H, s), 7,11 (1H, t), 7,34-7,46 (1H, m), 8,34 (1H, d), 8,61 (1H, s), 8,72 (1H, br s), 8,76 (1H, d), 8,90 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 456,23.
Intermedio 123: 4-[(3aR,6aR)-5-Metil-2,3,3a,4,6,6a-hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1-il]-6-metoxi-N-[4-(1-metilindol-3il)pirimidin-2-il]benceno-1,3-diamina
Una mezcla de N-[4-[(3aR,6aR)-5-metil-2,3,3a,4,6,6a-hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1-il]-2-metoxi-5-nitrofenil]-4-(1metilindol-3-il)pirimidin-2-amina (Intermedio 124, 256 mg, 0,51 mmoles), hierro en polvo (172 mg, 3,07 mmoles) y NH4Cl (19,19 mg, 0,36 mmoles) se calentaron en etanol (3 ml) y agua (1 ml) a reflujo durante 18 h. La mezcla bruta se purificó después mediante cromatografía de intercambio iónico, usando una columna SCX. El producto deseado se eluyó de la columna usando amoníaco metanólico 7M, y se concentró a vacío. La purificación adicional mediante FCC, eluyendo con 0-5% de amoníaco metanólico 7N en CH2Cl2, dio el compuesto del título (198 mg, 82%) como una espuma amarilla; RMN 1H (CDCl3) 1,78 (1H, td), 2,07-2,13 (1H, m), 2,15 (1H, dd), 2,29 (3H, s), 2,47 (1H, dd), 2,57-2,65 (2H, m), 2,82-2,95 (2H, m), 3,45 (1H, dt), 3,85 (3H, s), 3,88 (3H, s), 4,07 (1H, ddd), 6,74 (1H, s), 7,01 (1H, d), 7,27-7,35 (2H, m), 7,38 (1H, dd), 7,55 (1H, s), 7,79 (1H, s), 8,14 (1H, s), 8,33 (1H, d), 8,45-8,52 (1H, m); m/z: ES+ MH+ 470,29.
Intermedio 124: N-[4-[(3aR,6aR)-5-Metil-2,3,3a,4,6,6a-hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1-il]-2-metoxi-5-nitrofenil]-4-(1metilindol-3-il)pirimidin-2-amina
Se añadió DIPEA (0,411 ml, 2,36 mmoles) a una suspensión de N-(4-fluoro-2-metoxi-5-nitrofenil)-4-(1-metilindol-3il)pirimidin-2-amina (Intermedio 129, 425 mg, 0,94 mmoles) y (3aR,6aR)-5-metil-2,3,3a,4,6,6a-hexahidro-1H-pirrolo[3,4b]pirrol (Intermedio 37, 250 mg, 1,98 mmoles) en 2,2,2-trifluoroetanol (4 ml). La mezcla se calentó en un microondas a 140ºC durante 1 h. La mezcla enfriada se purificó después mediante cromatografía de intercambio iónico, usando una columna SCX. El producto deseado se eluyó de la columna usando amoníaco metanólico 7M, y se concentró a vacío. La purificación adicional mediante FCC, eluyendo con 0-5% de amoníaco metanólico 7N en CH2Cl2, dio compuesto del título impuro (396 mg, 84%) como un sólido naranja/rojo. Este sólido se disolvió en la cantidad mínima de CH2Cl2, y la disolución resultante se trituró con metanol. El sólido resultante se recogió mediante filtración para dar el compuesto del título (272 mg, 58%) como un sólido rojo que se usó sin purificación adicional; RMN 1H: 1,86 (1H, dd), 1,94-2,06 (1H, m), 2,12 (3H, s), 2,23 (1H, dd), 2,36-2,45 (2H, m), 2,52-2,58 (1H, m) parcialmente oscurecido mediante el pico de DMSO, 2,91-3,04 (1H, m), 3,18 (1H, t), 3,49 (1H, td), 3,87 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,40 (1H, t), 6,61 (1H, s), 7,11 (1H, t), 7,18 (1H, d), 7,24 (1H, t), 7,51 (1H, d), 8,02 (1H, s), 8,27-8,31 (2H, m), 8,34 (1H, d), 8,51 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 500,17.
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Intermedio 125: N1-(2-Dimetilaminoetil)-5-metoxi-N1-metil-N4-[4-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-3il)pirimidin-2-il]benceno-1,2,4-triamina
Una mezcla de N’-(2-dimetilaminoetil)-2-metoxi-N’-metil-5-nitro-N-[4-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-3-il)pirimidin2-il]benceno-1,4-diamina (Intermedio 126, 3,7 g, 7,93 mmoles), hierro (2,66 g, 47,58 mmoles) y NH4Cl (0,318 g, 5,95 mmoles) se calentó en etanol (120 ml) y agua (40 ml) a reflujo durante 2,5 h. Después, la mezcla se enfrió, se filtró y se concentró. Los sólidos se trituraron en 5% de CH3OH/CH2Cl2 (100 ml) durante 15 minutos, y después se filtraron. El filtrado se combinó con la mezcla de reacción filtrada concentrada, se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío. La purificación mediante FCC, eluyendo con 0-2,5% de amoníaco metanólico 7N en CH2Cl2, dio el compuesto del título (2,50 g, 72%) como una goma marrón; RMN 1H (CDCl3): 1,90-1,99 (2H, m), 2,04-2,13 (2H, m), 2,25 (6H, s), 2,37-2,42 (2H, m), 2,67 (3H, s), 2,92-2,98 (2H, m), 3,25 (2H, t), 3,83 (3H, s), 4,00 (2H, s), 4,21 (2H, t), 6,70 (1H, s), 6,79 (1H, d), 7,48 (1H, s), 7,97 (2H, d), 8,30 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 437,39.
Intermedio 126: N’-(2-Dimetilaminoetil)-2-metoxi-N’-metil-5-nitro-N-[4-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-3il)pirimidin-2-il]benceno-1,4-diamina
Una mezcla de N-(4-fluoro-2-metoxi-5-nitrofenil)-4-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-3-il)pirimidin-2-amina (Intermedio 127, 3,0 g, 7,81 mmoles), N,N’,N’-trimetiletano-1,2-diamina (1,190 ml, 9,37 mmoles) y DIPEA (1,620 ml, 9,37 mmoles) en DMA (45 ml) se calentó a 100ºC durante 1,5 h. Después, la mezcla se enfrió y se absorbió en una columna SCX, se lavó con MeOH y se eluyó con amoníaco metanólico. Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron a vacío, y el residuo resultante se disolvió en EtOAc. Esta disolución se lavó dos veces con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío para dar el compuesto del título (3,70 g, 102%) como un aceite naranja; RMN 1H (CDCl3): 1,90-1,98 (2H, m), 2,04-2,12 (2H, m), 2,26 (6H, s), 2,51-2,60 (2H, m), 2,87 (3H, s), 3,21-3,30 (4H, m), 3,96 (3H, s), 4,20 (2H, t), 6,67 (1H, s), 6,88 (1H, d), 7,43 (1H, s), 7,95 (1H, s), 8,31 (1H, d), 9,00 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 467,63.
Intermedio
127: N-(4-Fluoro-2-metoxi-5-nitrofenil)-4-(4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)pirimidin-2
amina
Una
mezcla de 3-(2-cloropirimidin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridina (Intermedio 128, 3,6857 g, 15,70
mmoles), 4-fluoro-2-metoxi-5-nitroanilina (Intermedio 23, 2,92 g, 15,70 mmoles) y ácido p-toluenosulfónico hidratado (3,29 g, 17,28 mmoles) en 2-pentanol (100 ml) se agitó a 85ºC en una atmósfera de N2 durante 1,5 h. La mezcla se concentró entonces a vacío, y el residuo resultante se disolvió en CH2Cl2 (250 ml). Esta disolución se lavó con NaHCO3 sat. (2 × 100 ml), con agua (100 ml) y con salmuera sat. (100 ml). La disolución orgánica se concentró a vacío para dar un producto bruto. La purificación mediante FCC, eluyendo con 0-10% de CH3OH en CH2Cl2, proporcionó un sólido naranja. Este material se trituró con CH3OH para dar un sólido, que se recogió mediante filtración y se secó a vacío para dar el compuesto del título (2,26 g, 37%) como un sólido amarillo; RMN 1H: 1,75-1,86 (2H, m), 1,92-2,04 (2H, m), 3,09 (2H, t), 4,02 (3H, s), 4,12 (2H, t), 7,13 (1H, d), 7,35 (1H, d), 8,14 (1H, s), 8,25 (1H, s), 8,42 (1H, d), 9,02 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 385.
Intermedio 128: 3-(2-Cloropirimidin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridina
Se añadió en una porción bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio(II) (1,284 g, 1,81 mmoles) a 3(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridina (9 g, 36,27 mmoles), 2,4dicloropirimidina (5,40 g, 36,27 mmoles) y disolución 2M de Na2CO3 (39,9 ml, 79,80 mmoles) en dimetoxietano (250 ml) en una atmósfera de N2. La mezcla resultante se agitó a 85ºC durante 4 h, y después se dejó enfriar hasta r.t. La mezcla se concentró entonces a vacío, y el residuo se disolvió en CH2Cl2 (500 ml). Esta disolución se lavó con agua (200 ml) y después con salmuera sat. (200 ml). La disolución orgánica se concentró a vacío. La purificación mediante FCC, eluyendo con 0-10% de CH3OH en CH2Cl2, dio el compuesto del título (7,91 g, 93%) como un aceite naranja, que solidificó al dejar reposar; RMN 1H: 1,86 (2H, dt), 1,93–2,00 (2H, m), 3,11 (2H, t), 4,13 (2H, t), 7,68 (1H, d), 8,18 (1H, s), 8,57 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 235.
Intermedio 129: N-(4-Fluoro-2-metoxi-5-nitrofenil)-4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-amina
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Se añadió en una porción ácido p-toluenosulfónico hidratado (22,73 g, 119,5 mmoles) a una mezcla de 3-(2
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3,01-3,04 (2H, m), 3,76 (3H, s), 3,89 (3H, s), 4,37 (2H, br s), 5,70-5,73 (1H, m), 6,63 (1H, s), 7,18-7,22 (2H, m), 7,257,29 (1H, m), 7,54 (1H, d), 7,63 (1H, s), 7,81 (1H, s), 8,31 (1H, d), 8,34 (1H, s), 8,46 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 441,57.
Intermedio 144: 4-Bromo-6-metoxi-N-[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]-benceno-1,3-diamina
Se calentaron a reflujo N-(4-bromo-2-metoxi-5-nitrofenil)-4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-amina (Intermedio 145, 1,074 g, 2,36 mmoles), hierro (0,792 g, 14,19 mmoles) y NH4Cl (95 mg, 1,77 mmoles) en etanol (39 ml) y agua (13 ml) durante 1,5 h. Después, la mezcla se enfrió y se concentró a vacío. El residuo resultante se trituró en 10% de CH3OH en CH2Cl2 (30 ml) durante 15 minutos, y después la mezcla se filtró. Los residuos se trituraron de nuevo con 10% de CH3OH en CH2Cl2 (30 ml), y después la mezcla se filtró. Los filtrados combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío. La purificación mediante FCC, eluyendo con CH2Cl2, dio el compuesto del título (0,937 g, 93%) como una espuma de color crema; RMN 1H: 3,79 (3H, s), 3,89 (3H, s), 4,86 (2H, s), 7,06 (1H, s), 7,18-7,30 (3H, m), 7,54 (1H, d), 7,83 (1H, s), 7,87 (1H, s), 8,33 (1H, d), 8,35 (1H, s), 8,43 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 424/426.
Intermedio 145: N-(4-Bromo-2-metoxi-5-nitrofenil)-4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-amina
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Una disolución de 3-(2-cloropirimidin-4-il)-1-metilindol (Intermedio 130, 0,829 g, 3,40 mmoles), ácido p-toluenosulfónico monohidratado (0,924 g, 4,86 mmoles) y 4-bromo-2-metoxi-5-nitroanilina (Intermedio 4, 0,8 g, 3,24 mmoles) se calentó a reflujo en 2-pentanol (32 ml) en una atmósfera de N2 durante 18 h. Después, la mezcla se dejó enfriar, y después se concentró a vacío. El residuo resultante se trituró con CH3CN hasta que se formó un precipitado amarillo. Este sólido se recogió mediante filtración y se lavó con éter dietílico. El sólido se suspendió en 10% de CH3OH en CH2Cl2, y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (2×) seguido de agua. La disolución orgánica se concentró entonces a vacío, y el residuo resultante se trituró en CH3CN/agua. Después, la mezcla se filtró, y el sólido recogido se lavó con CH3CN seguido de éter dietílico y después se secó al aire para dar el compuesto del título (1,082 g, 74%) como un sólido amarillo; RMN 1H: 3,90 (3H, s), 4,05 (3H, s), 7,15-7,21 (1H, m), 7,26-7,31 (1H, m), 7,36 (1H, d), 7,52 (1H, s), 7,56 (1H, d), 8,34 (1H, s), 8,39 (1H, s), 8,40-8,45 (2H, m), 9,20 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 454/456.
Intermedio 146: 4-Metoxi-6-(8-metil-2,8-diazaespiro[3,4]octan-2-il)-N’-[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]benceno1,3-diamina
Una mezcla de N-[2-Metoxi-4-(8-metil-2,8-diazaespiro[3,4]octan-2-il)-5-nitrofenil]-4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-amina (Intermedio 147, 200 mg, 0,40 mmoles), hierro (134 mg, 2,40 mmoles) y NH4Cl (16 mg, 0,30 mmoles), etanol (18 ml) y agua (6 ml) se calentó a reflujo durante 1 h, y después la mezcla se dejó enfriar. Después, la mezcla se filtró y se concentró a vacío. El residuo resultante se trituró en 10% de CH3OH en CH2Cl2 (15 ml) durante 15 minutos, y después la mezcla se filtró. Los residuos se trituraron de nuevo con 10% de CH3OH en CH2Cl2 (15 ml), y después la mezcla se filtró. Los filtrados combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron a vacío. La purificación mediante FCC, eluyendo con 2% de amoníaco metanólico 7N en CH2Cl2, dio el compuesto del título (144 mg, 77%) como una espuma verde oscura; RMN 1H: 1,66-1,80 (2H, m), 2,06-2,16 (2H, m), 2,42 (3H, s), 2,66 (2H, t), 3,59 (2H, d), 3,75 (3H, s), 3,83-3,91 (5H, m), 4,01 (2H, s), 6,30 (1H, s), 7,09 (1H, d), 7,16 (1H, t), 7,21-7,28 (1H, m), 7,31 (1H, s), 7,51 (1H, d), 7,70 (1H, s), 8,23 (1H, d), 8,26 (1H, s), 8,43 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 470,7.
Intermedio 147: N-[2-Metoxi-4-(8-metil-2,8-diazaespiro[3,4]octan-2-il)-5-nitrofenil]-4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2amina
Una mezcla de N-(4-fluoro-2-metoxi-5-nitrofenil)-4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-amina (Intermedio 129, 300 mg, 0,76 mmoles), 8-metil-2,8-diazaespiro[3,4]octano (Intermedio 47, 115 mg, 0,92 mmoles), DIPEA (0,158 ml, 0,92 mmoles) y DMA (4 ml) se calentó a 100ºC durante 1 h. Después, la mezcla se absorbió sobre una columna SCX, y la columna se lavó con CH3OH. Después, la columna se eluyó con amoníaco metanólico 1:1 en CH2Cl2, y las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron a vacío. La purificación mediante FCC, eluyendo con 1,5% de CH3OH en CH2Cl2, dio el compuesto del título (209 mg, 55%) como un sólido naranja; RMN 1H: 1,71 (2H, dt), 2,00-2,10 (2H, m), 2,40 (3H, s), 2,67 (2H, t), 3,74 (2H, d), 3,88 (3H, s), 3,96 (3H, s), 4,11 (2H, d), 6,31 (1H, s), 7,12 (1H, t), 7,20 (1H, d), 7,25 (1H, dd), 7,52 (1H, d), 8,02 (1H, s), 8,28-8,34 (2H, m), 8,36 (1H, d), 8,63 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 500,6.
Intermedio 148: 4-[(3S)-3-Dimetilaminopirrolidin-1-il]-6-metoxi-N-[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]benceno-1,3diamina
Una mezcla de N-[4-[(3S)-3-dimetilaminopirrolidin-1-il]-2-metoxi-5-nitrofenil]-4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-amina (Intermedio 149, 230 mg, 0,47 mmoles), hierro (158 mg, 2,83 mmoles), NH4Cl (17,7 mg, 0,33 mmoles), etanol (9 ml) y
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(1H, td), 7,28 (1H, d), 7,35-7,41 (1H, m), 8,25 (1H, s), 8,36 (1H, d), 8,47 (1H, s), 8,50 (1H, d), 8,79 (1H, s), 8,79-8,82 (1H, m); m/z: ES+ MH+ 487,30.
Intermedio 164: 4-[(3R)-3-Dimetilaminopirrolidin-1-il]-N-[4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-il]-6-metoxibenceno-1,3diamina
Se añadió agua (4 ml) a una mezcla agitada de N-{4-[(3R)-3-dimetilaminopirrolidin-1-il]-2-metoxi-5-nitrofenil}-4-(1H-indol3-il)pirimidin-2-amina (Intermedio 165, 286 mg, 0,60 mmoles), hierro (202 mg, 3,62 mmoles), NH4Cl (22,6 mg, 0,42 mmoles) y etanol (24 ml). La mezcla resultante se agitó a 105ºC durante 3 h, y después se filtró a través de tierra de diatomeas (CeliteTM) y se concentró a vacío. La purificación parcial mediante cromatografía de intercambio iónico, usando una columna SCX y eluyendo con amoníaco metanólico 0,35M, dio el compuesto del título (312 mg, 116%) como una goma marrón, que se usó sin purificación adicional; RMN 1H: 2,13 (2H, d), 2,32 (2H, d), 2,80 (6H, d), 2,872,98 (2H, m), 3,19 (2H, d), 3,77 (3H, s), 6,74 (1H, s), 7,17 (4H, ddd), 7,46 (1H, d), 7,56 (1H, s), 7,77 (1H, s), 8,28 (2H, dd), 8,43 (1H, d), 11,76 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 444.
Intermedio 165: N-{4-[(3R)-3-dimetilaminopirrolidin-1-il]-2-metoxi-5-nitrofenil}-4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-amina
Se añadió (3R)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina (92 mg, 0,81 mmoles) a una mezcla de N-(4-fluoro-2-metoxi-5-nitrofenil)-4(1H-indol-3-il)pirimidin-2-amina (Intermedio 68, 404 mg, 0,73 mmoles) y DIPEA (0,256 ml, 1,46 mmoles) en 3 ml de DMA. Después, la mezcla se calentó en un microondas a 140ºC durante 0,5 h. La purificación parcial se logró mediante cromatografía de intercambio iónico, usando una columna SCX (20 g) y eluyendo con amoníaco metanólico 0,35M. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron a vacío para proporcionar una goma naranja/marrón. Esta goma se trituró con etanol (15 ml) para dar un sólido que se recogió mediante filtración, y se secó a vacío para dar el compuesto del título (291 mg, 84%) como un sólido naranja; RMN 1H: 1,82 (1H, dt), 2,12-2,20 (1H, m), 2,22 (6H, s), 2,73-2,83 (1H, m), 3,12-3,22 (2H, m), 3,22-3,27 (1H, m), 3,41-3,51 (1H, m), 3,97 (3H, s), 6,58 (1H, s), 7,07 (1H, t), 7,18 (1H, t), 7,26 (1H, d), 7,45 (1H, d), 8,00 (1H, s), 8,28-8,31 (2H, m), 8,35 (1H, d), 8,57 (1H, s), 11,78 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 474,30.
Intermedio 166: 4-(3-Dimetilaminoazetidin-1-il)-N-[4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-il]-6-metoxibenceno-1,3-diamina
Se añadió agua (4 ml) a una mezcla de N-[4-(3-dimetilaminoazetidin-1-il)-2-metoxi-5-nitrofenil]-4-(1H-indol-3-il)pirimidin2-amina (Intermedio 167, 240 mg, 0,52 mmoles), hierro (175 mg, 3,13 mmoles), NH4Cl (19,56 mg, 0,37 mmoles) y etanol (24 ml). La mezcla resultante se agitó a 105ºC durante 3 h, y después se filtró a través de tierra de diatomeas (CeliteTM). El filtrado se concentró a vacío, y se purificó parcialmente mediante cromatografía de intercambio iónico, usando una columna SCX y eluyendo con amoníaco metanólico 0,35M. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título (241 mg, 107%) como una goma marrón que se usó sin purificación adicional; m/z: ES+ MH+ 430.
Intermedio 167: N-[4-(3-Dimetilaminoazetidin-1-il)-2-metoxi-5-nitrofenil]-4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-amina
Se añadió dihidrocloruro de N,N-dimetilazetidin-3-amina (Intermedio 26, 140 mg, 0,81 mmoles) a una suspensión de N(4-fluoro-2-metoxi-5-nitrofenil)-4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-amina (Intermedio 68, 406 mg, 0,74 mmoles) y DIPEA (0,514 ml, 2,94 mmoles) en DMA (3 ml). La mezcla se calentó en un microondas a 140ºC durante 0,5 h. Después, la mezcla se purificó parcialmente mediante cromatografía de intercambio iónico, usando una columna SCX (20 g) y eluyendo con amoníaco metanólico 0,35M. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron a vacío para proporcionar una goma naranja/marrón. Esta goma se trituró con etanol (15 ml) para dar un sólido que se recogió mediante filtración, y se secó a vacío para dar el compuesto del título (245 mg, 72%) como un sólido naranja; RMN 1H: 2,15 (6H, s), 3,17 (1H, dd), 3,76 (2H, dd), 3,97 (3H, s), 4,03-4,10 (2H, m), 6,29 (1H, s), 7,08 (1H, t), 7,14-7,21 (1H, m), 7,27 (1H, d), 7,45 (1H, d), 8,01 (1H, s), 8,28-8,37 (3H, m), 8,64 (1H, s), 11,79 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 460,32.
Intermedio 168: N1-(2-Dimetilaminoetil)-N4-[4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-il]-5-metoxi-N1-metilbenceno-1,2,4triamina
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Se añadió agua (4 ml) en una porción a una mezcla de N’-(2-dimetilaminoetil)-N-[4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-il]-2-metoxiN’-metil-5-nitrobenceno-1,4-diamina (Intermedio 169, 270 mg, 0,59 mmoles), hierro (196 mg, 3,51 mmoles), NH4Cl (21,9 mg, 0,41 mmoles) y etanol (24 ml). La mezcla resultante se calentó a 105ºC durante 3 h, y después se filtró a través de tierra de diatomeas (CeliteTM). El filtrado se concentró a vacío, y después se purificó parcialmente mediante
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cromatografía de intercambio iónico, usando una columna SCX y eluyendo con amoníaco metanólico 0,35M. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título (244 mg, 97%) como un sólido marrón, que se usó sin purificación adicional; RMN 1H: 2,18 (6H, s), 2,37 (2H, s), 2,64 (3H, s), 2,90 (2H, s), 3,76 (3H, s), 6,77 (1H, s), 7,03-7,26 (3H, m), 7,46 (1H, d), 7,52 (1H, s), 7,74 (1H, s), 8,18-8,35 (2H, m), 8,42 (1H, d), 11,72 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 432.
Intermedio 169: N’-(2-Dimetilaminoetil)-N-[4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-il]-2-metoxi-N’-metil-5-nitrobenceno-1,4diamina
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Se añadió N1 ,N1 ,N2-trimetiletano-1,2-diamina (83 mg, 0,82 mmoles) a una mezcla de N-(4-fluoro-2-metoxi-5-nitrofenil)-4(1H-indol-3-il)pirimidin-2-amina (Intermedio 68, 409 mg, 0,74 mmoles), DIPEA (0,259 ml, 1,48 mmoles) y DMA (3 ml). La mezcla resultante se calentó en un microondas a 140ºC durante 0,5 h. La purificación parcial se logró mediante cromatografía de intercambio iónico, usando una columna SCX (20 g) y eluyendo con amoníaco metanólico 0,35 M. Las fracciones apropiadas se concentraron a vacío para proporcionar una goma naranja/marrón. Esta goma se trituró con etanol (15 ml) para dar un sólido que se recogió mediante filtración, y se secó a vacío para dar el compuesto del título (275 mg, 80%) como un sólido naranja; RMN 1H: 2,18 (6H, s), 2,45-2,55 (2H, m), 2,87 (3H, s), 3,25-3,30 (2H, m), 3,97 (3H, s), 6,87 (1H, s), 7,08 (1H, t), 7,18 (1H, t), 7,29 (1H, d), 7,46 (1H, d), 8,03 (1H, s), 8,33 (3H, dd), 8,66 (1H, s), 11,80 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 462,34.
Intermedio 170: N-[2-[[5-Metoxi-4-[[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]amino]-2-(prop-2-enoilamino)fenil]metilamino]etil]-N-metilcarbamato de terc-butilo
Se añadió cloruro de acriloílo (0,069 mL, 0,85 mmol) en CH2Cl2 (2,5 mL) gota a gota en 5 minutos as una solución de N[2-[[2-amino-5-metoxi-4-[[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]amino]fenil]-metilamino]etil]-N-metilcarbamato de terc-butilo (Intermedio 171, 377 mg, 0,71 mmol) y DIPEA (0,234 mL, 1,42 mmol) en CH2Cl2 (8 mL) enfriada en un baño de hielo/metanol. La mezcla se agitó durante 0,5 h. A continuación, la mezcla se diluyó con CH3OH al 10% en CH2Cl2. La solución resultante se lavó con NaHCO3 sat., se secó (MgSO4) y después se concentró al vacío. Tras purificar por FCC, eluyendo con un 0-3% de CH3OH en CH2Cl2, se obtuvo el compuesto del título (325 mg, 78%) como una espuma amarilla; RMN 1H: 1,38 (9H, s), 2,71 (3H, s), 2,77 (3H, s), 3,00 (2H, t), 3,34 (2H, t), 3,88 (3H, s), 3,91 (3H, s), 5,73-5,78 (1H, m), 6,27 (1H, dd), 6,67 (1H, dd), 6,99 (1H, s), 7,17 (1H, t), 7,21-7,27 (2H, m), 7,53 (1H, d), 7,87 (1H, s), 8,26 (1H, d), 8,33 (1H, d), 8,62 (1H, s), 8,99 (1H, s), 9,10 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 584,73.
Intermedio 171: N-[2-[[2-Amino-5-metoxi-4-[[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]amino]fenil]-metilamino]etil]-Nmetilcarbamato de terc-butilo
Se calentaron N-[2-[[5-metoxi-4-[[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]amino]-2-nitrofenil]-metilamino]etil]-N-metilcarbamato de terc-butilo (Intermedio 172, 428 mg, 0,76 mmol), hierro (255 mg, 4,57 mmol) y NH4Cl (30,6 mg, 0,57 mmol) en etanol (16 mL) y agua (5,33 mL) a reflujo durante 1,5 h (calentador a 100 oC) y después la mezcla se enfrió y concentró al vacío. Se añadió un 10% de CH3OH/CH2Cl2 (30 mL) al residuo resultante y se filtró. De nuevo se añadió un 10% de CH3OH/CH2Cl2 a los residuos (30 mL) y se filtró. Los filtrados combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. Tras purificar por FCC, eluyendo con un 0-5% de CH3OH en CH2Cl2, se obtuvo el compuesto del título (380 mg, 94%) como una espuma de color marrón claro; RMN 1H: 1,41 (9H, s), 2,64 (3H, s), 2,80 (3H, s), 2,95 (2H, t), 3,34 (2H, t), 3,77 (3H, s), 3,89 (3H, s), 4,40 (2H, s), 6,78 (1H, s), 7,14-7,20 (2H, m), 7,23-7,27 (1H, m), 7,52 (1H, d), 7,55 (1H, s), 7,75 (1H, s), 8,28 (1H, d), 8,29 (1H, s), 8,42 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 532,37.
Intermedio 172: N-[2-[[5-Metoxi-4-[[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]amino]-2-nitrofenil]-metilamino]etil]-Nmetilcarbamato de terc-butilo
Se añadió N-metil-N-(2-metilaminoetil)carbamato de terc-butilo (Intermedio 173, 300 mg, 1,59 mmol) a una suspensión de N-(4-fluoro-2-metoxi-5-nitrofenil)-4-(1-metil-indol-3-il)pirimidin-2-amina (Intermedio 129, 522 mg, 1,33 mmol) y DIPEA (0,462 mL, 2,65 mmol) en DMA (5 mL). La mezcla se calentó en un microondas a 100 °C durante 4 h. A continuación la mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua (5×) y salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. Tras purificar por FCC, eluyendo con un 0-2% de CH3OH en CH2Cl2, se obtuvo el compuesto del título (431 mg, 58%) como un sólido naranja después de añadir éter dietílico; RMN 1H: 1,37 (9H, s), 2,79 (3H, s), 2,88 (3H, s), 3,29-3,36 (2H, m), 3,39-3,44 (2H, m), 3,89 (3H, s), 3,99 (3H, s), 6,85 (1H, d), 7,14 (1H, t), 7,21-7,28 (2H, m), 7,53 (1H, br d), 8,04 (1H, s), 8,31-8,38 (3H, m), 8,72 (1H, br s); m/z: ES+ MH+ 562,35.
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Intermedio 173: N-metil-N-(2-metilaminoetil)carbamato de terc-butilo
Se añadió una solución de dicarbonato de di-terc-butilo (4,95 g, 22,69 mmol) en CH2Cl2 (240 mL) gota a gota a una solución agitada de N,N'-dimetiletano-1,2-diamina (4 g, 45,38 mmol) en CH2Cl2 (80 mL) durante un periodo de 20 h. La mezcla resultante se agitó a r.t. durante 3 h. A continuación la mezcla se lavó secuencialmente con Na2CO3 sat. (2 × 100 mL), agua (50 mL) y salmuera sat. (50 mL). La solución orgánica se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. Tras purificar por FCC, eluyendo con un 0-10% de CH3OH en CH2Cl2, se obtuvo el compuesto del título (2,177 g, 51%) como un aceite de color amarillo pálido; RMN 1H: 1,40 (9H, s), 2,28 (3H, s), 2,57 (2H, t), 2,79 (3H, s), 3,20 (2H, t).
Intermedio 174: 3-Cloro-N-[2-[2-dimetilaminoetil(metil)amino]-4-metoxi-5-[[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2il]amino]fenil]propanamida
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añadió cloruro de 3-cloropropanoílo (9,78 g, 74,74 mmol) a -50 °C a una suspensión agitada de N1-(2-dimetilaminoetil)5-metoxi-N1-metil-N4-[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]benceno-1,2,4-triamina (Intermedio 175, 33 g, 62,29 mmol) y K2CO3 (6,09 g, 43,6 mmol) en acetona (300 mL). La mezcla resultante se calentó hasta -20 °C y se agitó durante 0,5 h. Se añadieron CH3OH (27,75 mL) y solución de NaOH (2,24 g, 56,06 mmol en 300 mL de agua). La mezcla resultante se agitó durante 3-4 h a r.t. El sólido se recogió por filtración y se secó a 50 °C para obtener el compuesto del título (32,5 g, 95%). RMN 1H: (CDCl3) 2,95 (2H, t), 3,04 (6H, d), 3,50 (3H, s), 3,63 (2H, s), 3,81 (2H, t), 4,01 (6H, s), 4,33-4,37 (2H, m), 7,33-7,42 (3H, m), 7,47 (1H, t), 7,51-7,55 (1H, m), 8,11-8,21 (3H, m), 8,48 (1H, s), 8,87 (1H, s), 9,17 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 536,24.
Intermedio 175: N4-(2-Dimetilaminoetil)-2-metoxi-N4-metil-N1-[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]-5-nitro-benceno1,4-diamina
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Se añadió N-etil-N-isopropil-propan-2-amina (26,93 g, 208,4 mmol) a r.t. a una solución agitada de N-(4-fluoro-2-metoxi5-nitro-fenil)-4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-amina (Intermedio 176, 65 g, 160,28 mmol) y N,N',N'-trimetil-etano-1,2diamina (19,65 g, 192,3 mmol) en DMA (630 mL). La mezcla resultante se agitó a 85 °C durante 5-6 h y después se enfrió hasta r.t. Posteriormente, se añadió agua (630 mL) y la mezcla se agitó durante 3-4 h. El material sólido se recogió por filtración, se lavó con agua (315 mL) y se secó a 50 °C durante 12 h para obtener el compuesto del título (79,4 g, 96%) como un sólido naranja; RMN 1H (CDCl3): 2,29 (6H, s) 2,60 (2H, t), 2,93 (3H, s), 3,31 (2H, t), 3,96 (3H, s), 4,00 (3H, s), 6,69 (1H, s), 7,21 (1H, d), 7,30-7,38 (2H, m), 7,43 (1H, d), 7,56 (1H, s), 8,18 (1H, d), 8,30 (1H, s), 8,41 (1H, d), 9,59 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 476,23.
Intermedio 176: N-(4-Fluoro-2-metoxi-5-nitro-fenil)-4-(1-metilindol-3-il)-pirimidin-2-amina
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Se añadió 1,4-dioxano (585 mL) a una mezcla de 3-(2-cloropirimidin-4-il)-1-metil-indol (Intermedio 177, 50 g, 160,04 mmol), 4-fluoro-2-metoxi-5-nitro-anilina (38,03 g, 192,04 mmol) y ácido p-toluenosulfónico monohidratado (37,09 g, 192,04 mmol) a r.t. La mezcla resultante se agitó a 85 °C durante 3 h. Después de enfriar hasta r.t., la mezcla se desactivó con amoniaco acuoso al 23% (39,59 mL, 480,1 mmol) y agua (195 mL, 510,1 mmol), y precipitó un sólido. La suspensión resultante se agitó a r.t. durante 3-4 h. El sólido se recogió por filtración y se secó a 50 °C al vacío durante 12 h para obtener el compuesto del título (74,6 g, 85%) como un sólido amarillo; RMN 1H (CDCl3): 4,01 (6H, s), 6,90 (1H, d), 7,37-7,48 (4H, m), 8,05-8,12 (2H, m), 8,43 (1H, s), 8,90 (1H, s), 9,34 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 394,12.
Intermedio 177: 3-(2-Cloropirimidin-4-il)-1-metil-indol
Se añadieron FeCl3 (77,16 g, 459,12 mmol) y 1-metilindol (68,28 g) a 60 °C a una solución agitada de 2, 4dicloropirimidina (70,5 g, 463,76 mmol) en dimetoxietano (900 mL). La mezcla resultante se agitó durante la noche a 60 °C. Después de enfriar, precipitó un sólido al añadir metanol (345 mL) y agua (900 mL). La suspensión resultante se agitó durante 3h. El sólido se recogió por filtración, se lavó con CH3OH (1,38 L) y se secó a 50 °C durante la noche para obtener el compuesto del título (138,7 g, 81,5%) como un sólido púrpura; RMN 1H (CDCl3) 3,89 (3H, s), 7,36-7,41 (3H, m), 7,49 (1H, s), 7,96 (1H, s), 8,34 (1H, s), 8,45 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 244,05.
Formas polimórficas cristalinas útiles de N-(2-{2-dimetilaminoetil-metilamino}-4-metoxi-5-{[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2il]amino}fenil)prop-2-enamida (denominadas aquí “Compuesto X”) y su sal mesilato (denominada aquí “Sal mesilato Y”)
Forma polimórfica A del Compuesto X
El Compuesto X producido inicialmente resultó ser un sólido amorfo. A continuación, la Forma polimórfica cristalina A del Compuesto X se preparó tomando parte de este Compuesto X amorfo (~20 mg) y suspendiéndolo en ciclohexano (~2 mL) a 50 °C mientras se agitaba con un imán durante ~4 días. La muestra se dejó enfriar, se retiró el tapón del vial y la muestra se dejó secar en condiciones ambientales para obtener la Forma A del Compuesto X. El patrón de difracción de rayos X en polvo de la Forma A del Compuesto X se muestra en la Figura 1. El termograma de CDB de la Forma A del Compuesto X se muestra en la Figura 2, la cual muestra un evento inicial que comienza a 35,1 °C y es máximo a 50,1 °C seguido de una endoterma de fusión posterior que comienza a 80,2 °C y es máxima a 88,3 °C.
Forma polimórfica B del Compuesto X
El Compuesto X producido inicialmente resultó ser un sólido amorfo. A continuación, la Forma polimórfica cristalina B del Compuesto X se preparó tomando parte de este Compuesto X amorfo (~20 mg) y disolviéndolo en la cantidad mínima requerida de EtOAc para conseguir que se disolviera completamente. A continuación, se dejó que esta solución se evaporar a sequedad en condiciones ambientales para obtener la Forma B del Compuesto X. El patrón de difracción de rayos X en polvo de la Forma B del Compuesto X se muestra en la Figura 3. El termograma de CDB de la Forma B del Compuesto X se muestra en la Figura 4, la cual muestra una endoterma de fusión que comienza a 94,1 °C y es máxima a 113,6 °C.
Forma polimórfica C del Compuesto X
El Compuesto X producido inicialmente resultó ser un sólido amorfo. A continuación, la Forma polimórfica cristalina C del Compuesto X se preparó tomando parte de este Compuesto X amorfo (~20 mg) y disolviéndolo en la cantidad mínima requerida de éter dietílico para conseguir que se disolviera completamente. A continuación, se dejó que esta solución se evaporar a sequedad en condiciones ambientales para obtener la Forma C del Compuesto X. El patrón de difracción de rayos X en polvo de la Forma C del Compuesto X se muestra en la Figura 5. El termograma de CDB de la Forma C del Compuesto X se muestra en la Figura 6, la cual muestra una endoterma de fusión que comienza a 91,1 °C y es máxima a 103,8 °C.
Forma polimórfica D del Compuesto X
La Forma polimórfica D del Compuesto X, que se cree que es una forma monohidratada cristalina del Compuesto X, se produjo mediante el método descrito anteriormente para el Ejemplo 28 – Síntesis alternativas 1 y 2.
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El patrón de difracción de rayos X en polvo de la Forma D del Compuesto X se muestra en la Figura 7. El termograma de CDB de la Forma C del Compuesto X se muestra en la Figura 8, la cual muestra una endoterma de fusión que comienza a 108,8 °C y es máxima a 117,7 °C. Los análisis termogravimétricos indicaron que existía una pérdida de peso de aproximadamente un 3,3%, lo cual sugiere que se trata de una forma monohidratada (monohidrato teórico = 3,5%). El termograma de ATG se muestra en la Figura 9.
Forma polimórfica E del Compuesto X
La Forma polimórfica E del Compuesto X, que se cree que es una forma hidratada con estequiometría 1,25 del Compuesto X, se produjo suspendiendo el Compuesto X [154 g, preparado como se describe en el Ejemplo 28 (utilizando cloruro de acriloílo)] en una mezcla de metanol (150 mL) y agua (600 mL). Se añadieron 10 g del Compuesto X (Forma D) y la suspensión se agitó a r.t. durante 4 días. A continuación, el sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y después se dejó secar. El patrón de difracción de rayos X en polvo de la Forma E del Compuesto X se muestra en la Figura 10. El termograma de CDB de la Forma E del Compuesto X se muestra en la Figura 11 que muestra un evento inicial que comienza a 66,1 °C y es máximo a 77,2 °C, seguido de un evento posterior que comienza a 93,6 °C y es máximo a 101,5 °C, seguido de una endoterma de fusión posterior que comienza a 130,9 °C y es máxima a 135,3 °C. El análisis termogravimétrico indicó que existía una pérdida de peso de aproximadamente un 4,7% lo cual sugiere que se trata de una forma hidratada equivalente a un hidrato con estequiometría 1,25. (hidrato 1,25 teórico = 4,3%). El termograma de ATG se muestra en la Figura 12.
Forma polimórfica F del Compuesto X
La Forma polimórfica F del Compuesto X, que se cree que es una forma hidratada con estequiometría 0,25 del Compuesto X, se produjo tomando parte de la Forma E del Compuesto X y secándolo al vacío, a r.t., hasta alcanzar un peso constante. El patrón de difracción de rayos X en polvo de la Forma F del Compuesto X se muestra en la Figura
13. El termograma de CDB de la Forma F del Compuesto X se muestra en la Figura 14, la cual muestra un evento inicial que comienza a 80,9 °C y es máximo a 92,8 °C, seguido de una endoterma de fusión posterior que comienza a 130,7 °C y es máxima a 135,7 °C. El análisis termogravimétrico indicó que existía una pérdida de peso de aproximadamente un 0,7% lo cual sugiere que se trata de una forma parcialmente hidratada equivalente a un hidrato con estequiometría 0,25. (hidrato 0,25 teórico= 0,89%). El termograma de ATG se muestra en la Figura 15.
Forma polimórfica K del Compuesto X
Esta forma polimórfica del Compuesto X se produjo de acuerdo con el siguiente método:
Se añadió una solución de cloruro de acriloílo (0,026 L, 318,48 mmol) en CH2Cl2 (290 mL) gota a gota en 25 minutos a una suspensión agitada de N1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoxi-N1-metil-N4-(4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)benceno1,2,4-triamina (129 g, 289,52 mmol) en CH2Cl2 (2,9 L) que se enfrió hasta -5 °C. La adición es exotérmica pero no se permitió que la mezcla se calentara hasta más de 1 °C durante la adición. La mezcla resultante se agitó a -5 °C durante 2 h. Después, se añadió solución de NaHCO3 (1L) gota a gota, manteniendo la temperatura por debajo de -2 °C. A continuación, la mezcla se dejó calentar hasta r.t. Las fases se separaron y la solución orgánica resultante se lavó con agua (100 mL) y salmuera saturada (100 mL). Posteriormente, la solución se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en un 5% de CH3OH en CH2Cl2 (60 mL) y después se filtró. La solución filtrada se purificó por FCC, eluyendo con un 5% de CH3OH en CH2Cl2 y las fracciones puras se combinaron y concentraron para obtener el Compuesto X impuro como una goma marrón (96 g). Tras purificar además con HPLC preparativa quiral se obtuvo una muestra del Compuesto X que se suspendió en CH3OH (50 mL). No todo el material del Compuesto X se disolvió. A continuación, se añadió agua (250 mL) y la mezcla resultante se suspendió durante la noche con agitación magnética. Después, el sólido resultante se recogió por filtración y se secó en un horno de vacío durante un fin de semana para obtener 16,2 g del Compuesto X en la forma polimórfica definida aquí como Forma K. RMN 1H: 2,20 (6H, s), 2,28 (2H, m), 2,71 (3H, s), 2,88 (2H, m), 3,85 (3H, s), 3,90 (3H, s), 5,76 (1H, d), 6,27 (1H, d), 6,43 (1H, m), 7,03 (1H, s), 7,15 (1H, m), 7,22 (2H, m), 7,51 (1H, d), 7,87 (1H, s), 8,23 (1H, m), 8,33 (1H, m), 8,68 (1H, s), 9,18 (1H, s), 10,16 (1H, s).
El patrón de difracción de rayos X en polvo de la Forma K del Compuesto X se muestra en la Figura 16. El termograma de CDB de la Forma K del Compuesto X se muestra en la Figura 17, la cual muestra una endoterma de fusión que comienza a 129,3 °C y es máxima a 133,4 °C.
Forma polimórfica A de la Sal mesilato Y
La Forma polimórfica A de la Sal mesilato Y se preparó mediante el método descrito previamente (Ejemplo 28A, Procedimiento 3). El patrón de difracción de rayos X de la Forma A de la Sal mesilato Y se muestra en la Figura 18. El termograma de CDB de la Forma A de la Sal mesilato Y se muestra en la Figura 19 que muestra un evento inicial que comienza a 28,1 °C y es máximo a 62,2 °C seguido de una endoterma de fusión posterior que comienza a 258,8 °C y es máxima a 262,0 °C.
Forma polimórfica B de la Sal mesilato Y
La Forma polimórfica B de la Sal mesilato Y se preparó mediante el método descrito previamente (Ejemplo 28A, Procedimientos 1 y 2). El patrón de difracción de rayos X en polvo de la Forma A de la Sal mesilato Y se muestra en la Figura 20. El termograma de CDB de la Forma A de la sal mesilato Y se muestra en la Figura 21 que muestra una endoterma de fusión que comienza a 245,0 °C y es máxima a 246,5 °C.

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