WO2023011505A1 - 嘧啶或吡啶衍生物及其制备方法和在药学上的应用 - Google Patents

嘧啶或吡啶衍生物及其制备方法和在药学上的应用 Download PDF

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WO2023011505A1
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cycloalkyl
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冯桃
赵保卫
张鸣鸣
杨舒群
喻红平
陈椎
徐耀昌
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上海和誉生物医药科技有限公司
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    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the invention belongs to the field of medicine synthesis, and specifically relates to pyrimidine or pyridine derivatives, a preparation method thereof and a pharmaceutical application.
  • Lung cancer is the leading cause of cancer death worldwide, with non-small cell lung cancer (NSCLC) accounting for 85%.
  • Targets epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations, anaplastic lymphoma kinase (ALK) translocation, ROS1 proto-oncogene receptor tyrosine kinase (ROS1) rearrangement and B-raf proto-oncogene, serine/threonine Multi-targeted therapeutics against kinases (BRAFs) have been successfully developed and clinically validated.
  • Inhibitors targeting EGFR can significantly improve the progression-free survival of adenocarcinoma in NSCLC, and its acquired resistance mutations can be targeted by third-generation EGFR inhibitors.
  • Exon 20 Although classical EGFR activating mutations (exons 19 and 21) and drug resistance mutations (T790M) can be suppressed by existing drugs, insertion mutations in exon 20 (Exon 20) also lead to constitutive EGFR signaling Activation and is not sensitive to existing EGFR inhibitors. Exon 20 mutations are heterogeneous, including insertions or duplications of 1-7 amino acids between amino acids 762-774 of the EGFR protein. In NSCLC, the mutation frequency of EGFR exon 20 accounts for 4-10% of all EGFR mutations.
  • EGFR exon 20 insertion mutations are also found in a rare head and neck cancer, nasal squamous cell carcinoma (SNSCC).
  • SNSCC nasal squamous cell carcinoma
  • a structurally similar exon 20 insertion mutation was also found in another member of the EGFR family, HER2.
  • the object of the present invention is to provide a kind of pyrimidine or pyridine derivatives and its preparation method and application in pharmacy.
  • the series of compounds of the present invention have strong inhibitory effect on EGFR exon 20 insertion, deletion or other mutant cytological activity. And it has high selectivity to EGFR wild type, and can be widely used in the preparation of medicines for the treatment and/or prevention of at least some cancers, tumors or metastatic diseases related to EGFR exon 20 insertions, deletions or other mutations, especially overtreatment Drugs for proliferative diseases and cell death-inducing disorders are expected to develop a new generation of EGFR inhibitors.
  • the first aspect of the present invention provides a compound of formula (I), its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • X is CH or N; Y 1 and Y 2 are each independently CH or N; Z is CR 11 or N;
  • R 2a and R 2b are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, nitro, azido, C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, C 2-10 alkynyl, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclic group, C 6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl, or, R 2a and R 2b form a C 3-6 ring together with the carbon atoms directly connected to it Alkyl or 3-6 membered heterocyclic group, the above group is optionally further replaced by one or more selected from deuterium, halogen, cyano, nitro, azido, C 1-10 alkyl, C 2-10 chain Alkenyl, C 2-10 alkynyl, halogen substituted C 1-10 alkyl, deuterium substituted C 1-10 alkyl, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl radical, 5-10 membered heteroaryl,
  • R 3a and R 3b are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, nitro, azido, C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, C 2-10 alkynyl, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclic group, C 6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl;
  • R is selected from hydrogen, deuterium, hydroxyl, C 1-10 alkyl, halogen substituted C 1-10 alkyl, deuterium substituted C 1-10 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 3-6 cycloalkyl and 3-6 membered heterocyclyl;
  • R 8 and R 9 are each independently selected from hydrogen, deuterium, hydroxyl, C 1-10 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 3-6 cycloalkyl and 3-6 membered heterocyclyl, or, R 8 and R 9 form a 3-12 membered heterocyclic group together with their directly connected nitrogen atoms, and the above-mentioned groups are optionally further replaced by one or more selected from deuterium, halogen, hydroxyl, C 1-10 alkyl, C 2-10 Alkenyl, C 2-10 alkynyl, halogen substituted C 1-10 alkyl, deuterium substituted C 1-10 alkyl, C 1-10 alkoxy, C 3-12 cycloalkyl, C 3-12 Cycloalkoxy, 3-12 membered heterocyclic group, 3-12 membered heterocyclic oxy group, C 6-10 aryl group, C 6-10 aryloxy group, 5-10 membered heteroaryl group, 5-10 membered heterocyclic group Substituted by
  • one of R 6 , R 7 or R 9 and R 5 and its directly connected part together form a 4-6 membered heterocyclic group, and the other two of R 6 , R 7 or R 9 are as defined above, and the
  • R 8 is as previously defined
  • Each R 12 is independently selected from hydrogen, deuterium, hydroxyl, C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6-10 Aryl, 5-10 membered heteroaryl and -C 0-8 alkyl-NR 15 R 16 , the above groups are optionally further selected from one or more of deuterium, halogen, hydroxyl, oxo, C 1-10 Alkyl group, C 1-10 alkoxy group, C 3-12 cycloalkyl group, C 3-12 cycloalkoxy group, 3-12 membered heterocyclic group, 3-12 membered heterocyclic group, C 6-10 aromatic group Substituents of base, C 6-10 aryloxy, 5-10 membered heteroaryl, 5-10 membered heteroaryloxy and -C 0-8 alkyl-NR 15 R 16 ;
  • Each R 13 is independently selected from hydrogen, deuterium, C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl, the above-mentioned groups are optionally further replaced by one or more selected from deuterium, halogen, hydroxyl, oxo, cyano, C 1-10 alkyl, C 1-10 alkoxy, C 3-12 cycloalkyl group, C 3-12 cycloalkoxy group, 3-12 membered heterocyclic group, 3-12 membered heterocyclic epoxy group, C 6-10 aryl group, C 6-10 aryloxy group, 5- Substituents of 10-membered heteroaryl, 5-10-membered heteroaryloxy and -C 0-8 alkyl-NR 15 R 16 ;
  • Each R 14 is independently selected from hydrogen, deuterium, hydroxyl, C 1-10 alkyl, C 1-10 alkoxy, C 2-10 alkenyl, C 2-10 alkynyl, C 3-12 Cycloalkyl, C 3-12 cycloalkoxy, 3-12 membered heterocyclic group, 3-12 membered heterocyclic epoxy group, C 6-10 aryl group, C 6-10 aryloxy group, 5-10 membered heterocyclic group Aryl, 5-10 membered heteroaryloxy and -C 0-8 alkyl-NR 15 R 16 , the above groups are optionally further selected from deuterium, halogen, hydroxyl, cyano, C 1- 10 alkyl, C 1-10 alkoxy, C 3-12 cycloalkyl, C 3-12 cycloalkoxy, 3-12 heterocyclic, 3-12 heterocyclic, C 6-10 Substituents of aryl, C 6-10 aryloxy, 5-10 membered heteroaryl, 5-10 membered heteroaryloxy
  • Each R 15 and R 16 are each independently selected from hydrogen, deuterium, hydroxyl, C 1-10 alkoxy, C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, C 2-10 alkynyl, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, sulfinyl, sulfonyl, methylsulfonyl, isopropylsulfonyl, cyclopropylsulfonyl Acyl, p-toluenesulfonyl, aminosulfonyl, dimethylaminosulfonyl, amino, single C 1-10 alkylamino, two C 1-10 alkylamino and C 1-10 alkanoyl, the above groups are optionally further By one or more selected from deuterium, halogen, hydroxyl, C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, C 2-10 alkynyl,
  • R 15 and R 16 form a 5-10 membered heterocyclic group or a 5-10 membered heteroaryl group together with their directly connected nitrogen atoms, and the above groups are optionally further selected from one or more of deuterium, halogen, hydroxyl, C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, C 2-10 alkynyl, halogen substituted C 1-10 alkyl, deuterium substituted C 1-10 alkyl, C 1-10 alkoxy, C 3-12 cycloalkyl group, C 3-12 cycloalkoxy group, 3-12 membered heterocyclic group, 3-12 membered heterocyclic epoxy group, C 6-10 aryl group, C 6-10 aryloxy group, 5- Substituents of 10-membered heteroaryl, 5-10-membered heteroaryloxy, amino, single C 1-10 alkylamino, di-C 1-10 alkylamino and C 1-10 alkanoyl;
  • n 0, 1 or 2;
  • n 0, 1 or 2;
  • Each r is independently 0, 1 or 2.
  • Z is CR 11 or N;
  • R 2a and R 2b are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, nitro, azido, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclic group, C 6-8 aryl and 5-8 membered heteroaryl, or, R 2a and R 2b form a C 3-6 ring together with the carbon atoms directly connected to them Alkyl or 3-6 membered heterocyclic group, the above group is optionally further replaced by one or more selected from deuterium, halogen, cyano, nitro, azido, C 1-4 alkyl, C 2-4 chain Alkenyl, C 2-4 alkynyl, halogen substituted C 1-4 alkyl, deuterium substituted C 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, C 6-8 aryl radical, 5-8 membered heteroaryl,
  • R 3a and R 3b are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, nitro, azido, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclic group, C 6-8 aryl and 5-8 membered heteroaryl;
  • R is selected from hydrogen, deuterium, hydroxyl, C 1-4 alkyl, halogen substituted C 1-4 alkyl, deuterium substituted C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 3-6 cycloalkyl and 3-6 membered heterocyclyl;
  • R 8 and R 9 are each independently selected from hydrogen, deuterium, hydroxyl, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 3-6 cycloalkyl and 3-6 membered heterocyclyl, or, R 8 and R 9 form a 3-6 membered heterocyclic group together with the nitrogen atom directly connected to it, and the above-mentioned group is optionally further replaced by one or more selected from deuterium, halogen, hydroxyl, C 1-4 alkyl, C 2-4 Alkenyl, C 2-4 alkynyl, halogen substituted C 1-4 alkyl, deuterium substituted C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 Cycloalkoxy, 3-6 membered heterocyclic group, 3-6 membered heterocyclic oxy group, C 6-8 aryl group, C 6-8 aryloxy group, 5-8 membered heteroaryl group, 5-8 membered heterocyclic group Substituent
  • R 8 is as previously defined
  • R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 , m, n and r are as described in the compound of formula (I).
  • each R 12 is independently selected from hydrogen, deuterium, hydroxyl, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, C 6-8 aryl, 5-8 membered heteroaryl and -C 0-4 alkyl-NR 15 R 16 , the above group is optionally further replaced by one or more selected from deuterium, halogen, hydroxyl, oxo, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 Cycloalkoxy, 3-6 membered heterocyclic group, 3-6 membered heterocyclic oxy group, C 6-8 aryl group, C 6-8 aryloxy group, 5-8 membered heteroaryl group, 5-8 membered heterocyclic group Substituents of aryloxy and -C 0-4 alkyl-NR
  • Each R 13 is independently selected from hydrogen, deuterium, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, C 6-8 aryl and 5-8 membered heteroaryl, the above-mentioned groups are optionally further replaced by one or more selected from deuterium, halogen, hydroxyl, oxo, cyano, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl group, C 3-6 cycloalkoxy group, 3-6 membered heterocyclic group, 3-6 membered heterocyclic epoxy group, C 6-8 aryl group, C 6-8 aryloxy group, 5- Substituents of 8-membered heteroaryl, 5-8-membered heteroaryloxy and -C 0-4 alkyl-NR 15 R 16 ;
  • Each R 14 is independently selected from hydrogen, deuterium, hydroxyl, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3-6 Cycloalkyl, C 3-6 cycloalkoxy, 3-6 membered heterocyclic group, 3-6 membered heterocyclic epoxy group, C 6-8 aryl group, C 6-8 aryloxy group, 5-8 membered heterocyclic group Aryl, 5-8 membered heteroaryloxy and -C 0-4 alkyl-NR 15 R 16 , the above groups are optionally further replaced by one or more selected from deuterium, halogen, hydroxyl, cyano, C 1- 4 Alkyl, C 1-4 Alkoxy, C 3-6 Cycloalkyl, C 3-6 Cycloalkoxy, 3-6 Heterocyclic, 3-6 Heterocyclic, C 6-8 Substituents of aryl, C 6-8 aryloxy, 5-8 membered heteroaryl, 5-8
  • Each R 15 and R 16 are each independently selected from hydrogen, deuterium, hydroxyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, C 6-8 aryl, 5-8 membered heteroaryl, sulfinyl, sulfonyl, methylsulfonyl, isopropylsulfonyl, cyclopropylsulfonyl Acyl, p-toluenesulfonyl, aminosulfonyl, dimethylaminosulfonyl, amino, single C 1-4 alkylamino, two C 1-4 alkylamino and C 1-4 alkanoyl, the above groups are optionally further By one or more selected from deuterium, halogen, hydroxyl, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl,
  • R 15 and R 16 form a 5-8 membered heterocyclic group or a 5-8 membered heteroaryl group together with their directly connected nitrogen atoms, and the above groups are optionally further selected from one or more of deuterium, halogen, hydroxyl, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, halogen substituted C 1-4 alkyl, deuterium substituted C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl group, C 3-6 cycloalkoxy group, 3-6 membered heterocyclic group, 3-6 membered heterocyclic epoxy group, C 6-8 aryl group, C 6-8 aryloxy group, 5- Substituents of 8-membered heteroaryl, 5-8-membered heteroaryloxy, amino, mono-C 1-4 alkylamino, di-C 1-4 alkylamino and C 1-4 alkanoyl.
  • the compound of formula (I) is the compound of formula (II):
  • Y 1 is CH or N;
  • Z is CH or N;
  • R 3a and R 3b are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl and 3-6 membered heterocyclic group;
  • R is selected from hydrogen, deuterium, hydroxyl, C 1-4 alkyl, halogen substituted C 1-4 alkyl, deuterium substituted C 1-4 alkyl and C 3-6 cycloalkyl;
  • R 8 and R 9 are each independently selected from hydrogen, deuterium, hydroxyl, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 3-6 cycloalkyl or 3-6 membered heterocyclyl, or, R 8 and R 9 form a 3-6 membered heterocyclic group together with the nitrogen atom directly connected to it, and the above-mentioned group is optionally further replaced by one or more selected from deuterium, halogen, hydroxyl, C 1-4 alkyl, C 2-4 Alkenyl, C 2-4 alkynyl, halogen substituted C 1-4 alkyl, deuterium substituted C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 Cycloalkoxy, 3-6 membered heterocyclic group, 3-6 membered heterocyclic oxy group, C 6-8 aryl group, C 6-8 aryloxy group, 5-8 membered heteroaryl group, 5-8 membered heterocyclic group Substituent
  • one of R 6 , R 7 or R 9 and R 5 and its directly connected part together form a 4-6 membered heterocyclic group, and the other two of R 6 , R 7 or R 9 are as defined above, and the
  • R 8 is as previously defined
  • R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 , n and r are as described in the compound of formula (I).
  • R is selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, C 1-4 alkyl, C 2 -4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, C 6-8 aryl, 5-8 membered heteroaryl, -SF 5 , - OR 13 , -OC(O)R 14 and -NR 15 R 16 , or, R 1 and R 10 together with their directly connected parts form a C 4-6 cycloalkyl group or a 4-6 membered heterocyclic group, the above groups Optionally further replaced by one or more selected from deuterium, halogen, cyano, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, halogen substituted C 1-4 alkyl, deuterium Substituted C 1-4 alkyl, C 3-6 cycl
  • R 2a and R 2b are each independently selected from hydrogen, deuterium, C 1-4 alkyl and C 3-6 cycloalkyl, or, R 2a and R 2b together form a C 3-6 cycloalkane with the carbon atom directly connected to it A group or a 3-6 membered heterocyclic group, the above group is optionally further replaced by one or more selected from deuterium, halogen, cyano, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 chain Substituents of alkynyl, halogen substituted C 1-4 alkyl, deuterium substituted C 1-4 alkyl and C 3-6 cycloalkyl;
  • R 3a and R 3b are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, C 1-4 alkyl and C 3-6 cycloalkyl;
  • R is selected from hydrogen, deuterium, hydroxyl, C 1-4 alkyl, halogen substituted C 1-4 alkyl, deuterium substituted C 1-4 alkyl and C 3-6 cycloalkyl;
  • R is selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, C 1-4 alkyl, halogen substituted C 1-4 alkyl, deuterium substituted C 1-4 alkyl and C 3-6 cycloalkyl;
  • R is selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, C 1-4 alkyl, halogen substituted C 1-4 alkyl, deuterium substituted C 1-4 alkyl and C 3-6 cycloalkyl;
  • R 8 and R 9 are each independently selected from hydrogen, deuterium, hydroxyl, C 1-4 alkyl and C 3-6 cycloalkyl, or, R 8 and R 9 together form a 3-6 membered Heterocyclic group, the above group is optionally further substituted by one or more selected from deuterium, halogen, hydroxyl, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, halogen substituted C 1 -4 alkyl, deuterium substituted C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl and -NR 15 R 16 substituents;
  • one of R 6 , R 7 or R 9 and R 5 and its directly connected part together form a 4-6 membered heterocyclic group, and the other two of R 6 , R 7 or R 9 are as defined above, and the
  • the 4-6 membered heterocyclic group is optionally further selected from one or more of deuterium, halogen, cyano, C 1-4 alkyl, halogen substituted C 1-4 alkyl, deuterium substituted C 1-4 alkyl, C Substituents of 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl and C 3-6 cycloalkyl,
  • R 7 and R 8 form a 4-6 membered heterocyclic group together with their directly connected parts, and the 4-6 membered heterocyclic group is optionally further replaced by one or more selected from deuterium, halogen, cyano, C 1 Substituents of -4 alkyl, halogen substituted C 1-4 alkyl, deuterium substituted C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl and C 3-6 cycloalkyl replace,
  • R 8 is as previously defined
  • R 10 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, C 1-4 alkyl, halogen substituted C 1-4 alkyl, deuterium substituted C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 Alkynyl and C 3-6 cycloalkyl;
  • R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 , n and r are as described in the compound of formula (II).
  • R1 is each independently selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, bromine, cyano, methyl , ethyl, isopropyl, vinyl, ethynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, oxetanyl, azetidinyl, pyrazole, imidazole, oxazole, triazole, methoxy, Amino, dimethylamino and methylamino, or, R1 and R10 form a cyclopentyl group together with their directly connected parts, and the above-mentioned groups are optionally further selected from deuterium, fluorine, chlorine, bromine, cyano by one or more , methyl, ethyl, isopropyl, vinyl, ethynyl, trifluoromethyl, difluoromethyl, trideuteromethyl, did
  • R is selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, bromine, cyano, methyl, ethyl, isopropyl, trifluoromethyl, difluoromethyl, trideuteromethyl, dideuteriomethyl, vinyl, Ethynyl, cyclopropyl and cyclobutyl.
  • R is selected from hydrogen, deuterium, methyl, ethyl, isopropyl, cyclopropyl and Cyclobutyl, the above group is optionally further substituted by one or more substituents selected from deuterium, fluorine, C 1-4 alkyl and C 3-6 cycloalkyl.
  • R 2a and R 2b are each independently selected from hydrogen, deuterium, methyl, ethyl, isopropyl group, cyclopropyl and cyclobutyl, or, R 2a and R 2b form cyclopropyl, cyclobutyl or cyclopentyl together with the carbon atoms directly connected to them, and the above-mentioned groups are optionally further selected from one or more Deuterium, fluorine, chlorine, bromine, cyano, methyl, ethyl, isopropyl, trifluoromethyl, difluoromethyl, trideuteromethyl, dideuteriomethyl, cyclopropyl and cyclobutyl substitution base replaced.
  • R 3a and R 3b are each independently selected from hydrogen, deuterium, methyl, ethyl, isopropyl group, cyclopropyl and cyclobutyl.
  • R is selected from hydrogen, deuterium, methyl, ethyl, isopropyl, trifluoromethyl , difluoromethyl, trideuteromethyl, dideuteriomethyl, cyclopropyl and cyclobutyl;
  • R is selected from hydrogen, deuterium, methyl, ethyl, isopropyl, trifluoromethyl, difluoromethyl, trideuteromethyl, dideuteriomethyl, cyclopropyl and cyclobutyl;
  • R is selected from hydrogen, deuterium, methyl, ethyl, isopropyl, trifluoromethyl, difluoromethyl, trideuteromethyl, dideuteriomethyl, cyclopropyl and cyclobutyl;
  • R8 and R9 are each independently selected from hydrogen, deuterium, methyl, ethyl, isopropyl, trifluoromethyl, difluoromethyl, trideuteromethyl, dideuteriomethyl, cyclopropyl and cyclobutyl group, or, R 8 and R 9 form a 4-6 membered heterocyclic group together with the nitrogen atom directly connected to it;
  • R 7 and R 8 form a 4-6 membered heterocyclic group together with their directly connected parts, and the 4-6 membered heterocyclic group is optionally further replaced by one or more selected from deuterium, halogen, cyano, C 1 Substituents of -4 alkyl, halogen substituted C 1-4 alkyl, deuterium substituted C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl and C 3-6 cycloalkyl replace,
  • each R is independently selected from hydrogen, deuterium, methyl, ethyl, trideuteromethyl and dideuteriomethyl;
  • Each R is independently selected from hydrogen, deuterium, methyl, ethyl, isopropyl, trifluoromethyl, difluoromethyl, trideuteromethyl, dideuteriomethyl, cyclopropyl and cyclobutyl ;
  • R is selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, C 1-4 alkyl, halogen substituted C 1-4 alkyl, deuterium substituted C 1-4 alkyl and C 3-6 cycloalkyl,
  • Each R and R is independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, methyl, ethyl, isopropyl, trifluoromethyl, difluoromethyl, trideuteromethyl, dideuteriomethyl, cyclopropyl and Cyclobutyl, or, R 8 and R 9 form a 4-6 membered heterocyclic group together with the nitrogen atom directly connected to it;
  • R is selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, C 1-4 alkyl, halogen substituted C 1-4 alkyl, deuterium substituted C 1-4 alkyl and C 3-6 cycloalkyl;
  • R b is selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, C 1-4 alkyl, halogen substituted C 1-4 alkyl, deuterium substituted C 1-4 alkyl and C 3-6 cycloalkyl.
  • the compound of formula (I), its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt includes but not limited to the following compounds:
  • the second aspect of the present invention provides a method for preparing a compound of formula (I), its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising the following steps:
  • X, Y 1 , Y 2 , Z, R 1 , R 2a , R 2b , R 3a , R 3b , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , m and n is as described for the compound of formula (I).
  • the third aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition, which comprises the compound of formula (I), its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention also relates to the preparation of the compound of formula (I), its stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof for the treatment and/or prevention of cancers and tumors at least partially related to EGFR exon 20 insertions, deletions or other mutations or use in medicines for metastatic disease.
  • the present invention also relates to the use of compounds of formula (I), their stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof in the preparation of drugs for the prevention and/or treatment of tumors, cancers and/or metastatic diseases caused by excessive proliferation and induction of cell death disorders use in .
  • the present invention also relates to the use of the aforementioned compound of formula (I), its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the prevention and/or treatment of lung cancer and colon cancer at least partially related to EGFR exon 20 insertion, deletion or other mutations , pancreatic cancer, head and neck cancer, breast cancer, ovarian cancer, uterine cancer, gastric cancer, non-small cell lung cancer, leukemia, myelodysplastic syndrome, malignant lymphoma, head and neck cancer, chest cavity tumor, gastrointestinal tumor, endocrine tumor , breast and other gynecological tumors, urological tumors, skin tumors, sarcoma, sinonasal inverted papilloma, or sinonasal squamous cell carcinoma associated with nasal sinus inverted papilloma.
  • the present invention also relates to the compound of the formula (I), its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a drug thereof.
  • the present invention also relates to the compound of formula (I), its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is used for treating and/or preventing at least some cancers related to EGFR exon 20 insertion, deletion or other mutations , tumor or metastatic disease.
  • the present invention also relates to said compound of formula (I), its stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof, for the prevention and/or treatment of tumors, cancers and/or metastasis caused by excessive proliferation and induction of cell death disorders disease use.
  • the present invention also relates to the compound of formula (I), its stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof, which is used for treating and/or preventing lung cancer at least partially related to EGFR exon 20 insertion, deletion or other mutations , colon cancer, pancreatic cancer, head and neck cancer, breast cancer, ovarian cancer, uterine cancer, gastric cancer, non-small cell lung cancer, leukemia, myelodysplastic syndrome, malignant lymphoma, head and neck cancer, chest cavity tumor, gastrointestinal tumor , endocrine tumors, breast and other gynecologic tumors, urologic tumors, skin tumors, sarcomas, sinonasal inverted papilloma, or sinonasal squamous cell carcinoma associated with sinonasal inverted papilloma.
  • the present invention also relates to a method of treating and/or preventing cancer, tumor or metastatic disease at least partially related to EGFR exon 20 insertion, deletion or other mutations, which comprises administering a therapeutically effective amount of the A compound of formula (I), its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention also relates to a method of preventing and/or treating tumors, cancers and/or metastatic diseases caused by hyperproliferative and induced cell death disorders, which comprises administering a therapeutically effective amount of said formula (I) to a patient in need thereof Compounds, stereoisomers thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • the present invention also relates to a method for treating and/or preventing lung cancer, colon cancer, pancreatic cancer, head and neck cancer, breast cancer, ovarian cancer, uterine cancer, gastric cancer, non Small cell lung cancer, leukemia, myelodysplastic syndrome, malignant lymphoma, head and neck tumors, thoracic cavity tumors, gastrointestinal tumors, endocrine tumors, breast and other gynecological tumors, urological tumors, skin tumors, sarcoma, nasal cavity and sinuses
  • a method for sinonasal squamous cell carcinoma associated with inverted papilloma or sinonasal inverted papilloma comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of formula (I), a stereoisomer thereof, or Its pharmaceutically acceptable salt.
  • the series of compounds of the present invention can be widely used in the preparation of treatment and/or prevention of at least part of the EGFR-related Drugs for cancers, tumors or metastatic diseases related to exon 20 insertions, deletions or other mutations, especially drugs for the treatment of hyperproliferative diseases and inducing cell death disorders, are expected to be developed into a new generation of EGFR inhibitors. On this basis, the present invention has been accomplished.
  • Alkyl refers to a straight-chain or branched saturated aliphatic hydrocarbon group, preferably a straight-chain alkyl group and a branched-chain alkyl group comprising 1 to 10 or 1 to 6 carbon atoms or 1 to 4 carbon atoms, Including but not limited to methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1, 2-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2-methyl propyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3- Dimethylbutyl, 2-ethyl
  • C 1-10 alkyl refers to straight chain alkyl and branched chain alkyl including 1 to 10 carbon atoms
  • C 1-4 alkyl refers to straight chain alkyl and branched chain including 1 to 4 carbon atoms Containing branched chain alkyl
  • C 0-8 alkyl refers to straight chain alkyl and branched chain containing 0 to 8 carbon atoms
  • C 0-4 alkyl refers to containing 0 to 4 carbon atoms straight-chain and branched-chain alkyl groups.
  • Cycloalkyl or “carbocycle” refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent, and the partially unsaturated cyclic hydrocarbon means that the cyclic hydrocarbon may contain one or more (preferably 1, 2 or 3) double bonds, but none of the rings has a fully conjugated ⁇ -electron system, cycloalkyl is divided into monocyclic cycloalkyl, polycyclic cycloalkyl, preferably including 3 to 12 or 3 to 8 or 3 A cycloalkyl group of up to 6 carbon atoms, for example, "C 3-12 cycloalkyl” refers to a cycloalkyl group containing 3 to 12 carbon atoms, and "C 3-6 cycloalkyl” refers to a cycloalkyl group containing 3 to 6 carbon atoms Atomic cycloalkyl, wherein:
  • Monocyclic cycloalkyls include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cycloheptatrienyl, Cyclooctyl et al.
  • Multicyclic cycloalkyls include spiro, fused and bridged cycloalkyls.
  • “Spirocycloalkyl” refers to polycyclic groups in which single rings share one carbon atom (called a spiro atom), these may contain one or more (preferably 1, 2 or 3) double bonds, but none of the rings has A fully conjugated ⁇ -electron system. According to the number of spiro atoms shared between rings, spirocycloalkyl groups are divided into single spirocycloalkyl, double spirocycloalkyl or polyspirocycloalkyl, spirocycloalkyl includes but not limited to:
  • fused cycloalkyl means an all-carbon polycyclic group in which each ring of the system shares an adjacent pair of carbon atoms with other rings in the system, wherein one or more rings may contain one or more (preferably 1, 2 or 3) double bonds, but none of the rings have a fully conjugated ⁇ -electron system. According to the number of constituent rings, it can be divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic fused cycloalkyl groups, fused cycloalkyl groups include but are not limited to:
  • Bridged cycloalkyl means an all-carbon polycyclic group in which any two rings share two carbon atoms not directly attached, these may contain one or more (preferably 1, 2 or 3) double bonds, but none The ring has a fully conjugated ⁇ -electron system. According to the number of rings, it can be divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged cycloalkyl groups. Bridged cycloalkyl groups include but are not limited to:
  • the cycloalkyl ring can be fused to an aryl, heteroaryl or heterocycloalkyl ring, wherein the ring attached to the parent structure is a cycloalkyl group, including but not limited to indanyl, tetrahydronaphthyl , Benzocycloheptyl, etc.
  • 3-6 membered heterocyclyl refers to a ring group comprising 3 to 6 ring atoms
  • 3-12 membered heterocyclic group refers to a ring group containing 3 to 12 ring atoms
  • 5-membered heterocyclic group refers to a ring group containing 5 ring atoms
  • 5-8 membered heterocyclic group refers to a ring group containing A cyclic group having 5 to 8 ring atoms
  • 5-10 membered heterocyclyl refers to a cyclic group containing 5 to 10 ring atoms.
  • Monocyclic heterocyclyl groups include, but are not limited to, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, homopiperazinyl, and the like.
  • Polycyclic heterocyclyls include spiro, fused and bridged heterocyclyls.
  • spiroheterocyclyls are classified as single spiroheterocyclyls, double spiroheterocyclyls or polyspiroheterocyclyls.
  • Spiroheterocyclyls include, but are not limited to:
  • the fused heterocyclyl groups include but are not limited to:
  • the heterocyclyl ring may be fused to an aryl, heteroaryl, or cycloalkyl ring where the ring attached to the parent structure is a heterocyclyl, including but not limited to:
  • Aryl or "aromatic ring” means an all-carbon monocyclic or fused polycyclic (that is, rings that share adjacent pairs of For ring) groups of carbon atoms, preferably a full-carbon aryl group containing 6-10 or 6-8 or 6 carbons, for example, “C 6-10 aryl” refers to a full-carbon aryl group containing 6-10 carbons Aryl, “C 6-8 aryl” refers to a full-carbon aryl group containing 6-8 carbons, including but not limited to phenyl and naphthyl.
  • the aryl ring may be fused to a heteroaryl, heterocyclyl or cycloalkyl ring, where the ring bonded to the parent structure is an aryl ring, including but not limited to:
  • Heteroaryl means a heteroaromatic system containing one or more (preferably 1, 2, 3 or 4) heteroatoms including nitrogen, oxygen and S(O)r (where r is the integer 0 , 1, 2) heteroatoms, preferably heteroaromatic systems containing 5-10 or 5-8 or 5-6 ring atoms, for example, "5-8 membered heteroaryl” means containing 5-8 A heteroaromatic system of ring atoms, "5-10 membered heteroaryl” refers to a heteroaromatic system containing 5-10 ring atoms, including but not limited to furyl, thienyl, pyridyl, pyrrolyl, N-alkane Basepyrrolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, imidazolyl, tetrazolyl, etc.
  • the heteroaryl ring may be fused to an aryl, heterocyclyl or cycloalkyl ring, where the ring bonded to the parent structure is a heteroary
  • Alkenyl means an alkyl group as defined above consisting of at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon double bond, preferably a straight chain or branched alkenyl group containing 2-10 or 2-4 carbons
  • C 2-10 alkenyl refers to a straight-chain or branched alkenyl group containing 2-10 carbons
  • C 2-4 alkenyl refers to a straight-chain or branched alkenyl group containing 2-4 carbons.
  • branched alkenyl Including but not limited to vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-, 2- or 3-butenyl, etc.
  • Alkynyl means an alkyl group as defined above consisting of at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon triple bond, preferably a straight-chain or branched-chain alkynyl group containing 2-10 or 2-4 carbons,
  • C 2-10 alkynyl refers to a straight-chain or branched alkynyl group containing 2-10 carbons
  • C 2-4 alkynyl refers to a straight-chain or branched alkynyl group containing 2-4 carbons.
  • Alkynyl Including but not limited to ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-, 2- or 3-butynyl, etc.
  • Alkoxy refers to -O-alkyl, wherein the definition of alkyl is as above, for example, “C 1-10 alkoxy” refers to an alkyloxy group containing 1-10 carbons, “C 1-4 "Alkoxy” refers to an alkyloxy group containing 1-4 carbons, including but not limited to methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy and the like.
  • Cycloalkoxy refers to -O-cycloalkyl, wherein the definition of cycloalkyl is as above, for example, “C 3-12 cycloalkoxy” refers to cycloalkyloxy containing 3-12 carbons, “C 3-8 cycloalkoxy” refers to a cycloalkyloxy group containing 3-8 carbons, including but not limited to cyclopropoxy, cyclobutoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy and the like.
  • Heterocyclyloxy refers to -O-heterocyclyl, wherein the definition of heterocyclyl is as above, heterocyclyloxy, including but not limited to azetidinyloxy, oxetanyloxy, nitrogen Heterocyclopentyloxy, nitrogen, oxanyloxy and the like.
  • C 1-10 alkanoyl refers to the monovalent atomic group left after C 1-10 alkanoic acid removes the hydroxyl group, and is usually expressed as "C 0-9 alkyl-C(O)-", for example, “C 1 Alkyl-C(O)-” refers to acetyl; “C 2 alkyl-C(O)-” refers to propionyl; “C 3 alkyl-C(O)-” refers to butyryl or isobutyl Acyl.
  • C 1-4 means “C 1-4 alkyl”
  • C 0-4 means “C 0-4 alkyl”
  • C 1-8 means C 1-8 alkyl,
  • C 0-8 refers to C 0-8 alkyl, as defined above.
  • Halogen substituted C 1-10 alkyl refers to 1-10 carbon alkyl groups whose hydrogen on the alkyl is optionally substituted by fluorine, chlorine, bromine, iodine atoms, including but not limited to difluoromethyl (-CHF 2 ), Dichloromethyl (-CHCl 2 ), Dibromomethyl (-CHBr 2 ), Trifluoromethyl (-CF 3 ), Trichloromethyl (-CCl 3 ), Tribromomethyl (-CBr 3 ) etc.
  • Halogen substituted C 1-10 alkoxy refers to a 1-10 carbon alkoxy group in which the hydrogen on the alkyl group is optionally replaced by fluorine, chlorine, bromine, or iodine atoms. Including but not limited to difluoromethoxy, dichloromethoxy, dibromomethoxy, trifluoromethoxy, trichloromethoxy, tribromomethoxy and the like.
  • Deuterium-substituted C 1-10 alkyl refers to a 1-10 carbon alkyl group in which the hydrogen on the alkyl is optionally replaced by a deuterium atom. Including but not limited to mono-deuteromethyl (-CH 2 D), dide-deuteromethyl (-CHD 2 ), tri-deuteromethyl (-CD 3 ) and the like.
  • Deuterium-substituted C 1-10 alkoxy refers to a 1-10 carbon alkyl group in which the hydrogen on the alkyl group is optionally replaced by a deuterium atom. Including, but not limited to, one-deuteromethoxy, dide-deuteromethoxy, three-deuteriomethoxy and the like.
  • Halogen means fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • EtOAc means ethyl acetate.
  • PE means petroleum ether.
  • DMF means dimethylformamide.
  • Optional or “optionally” means that the subsequently described event or circumstance may but need not occur, and the description includes the occasion where the event or circumstance occurs or does not occur, that is, includes two situations of substitution or non-substitution .
  • a heterocyclic group optionally substituted with an alkyl group means that an alkyl group may but need not be present, and the description includes cases where the heterocycle group is substituted with an alkyl group and cases where the heterocycle group is not substituted with an alkyl group .
  • Substituted means that one or more "hydrogen atoms" in a group are independently substituted with the corresponding number of substituents. It goes without saying that the substituents are only in their possible chemical positions, consistent with the valence bond theory in chemistry, and a person skilled in the art can determine (by experiment or theory) that it is possible or impossible without undue effort of the replacement. For example, an amino or hydroxyl group with free hydrogen may be unstable when bonded to a carbon atom with an unsaturated bond such as an alkene.
  • Stepoisomer its English name is stereoisomer, refers to the isomer produced by the different arrangement of atoms in the molecule in space, it can be divided into two kinds of cis-trans isomers and enantiomers, It can also be divided into two categories: enantiomers and diastereomers.
  • Stereoisomers due to the rotation of a single bond are called conformational stereo-isomers, sometimes also called rotamers.
  • Stereoisomers caused by bond length, bond angle, double bonds in the molecule, rings, etc. are called configuration isomers (configuration stereo-isomers), and configuration isomers are divided into two categories.
  • geometric isomers also known as cis-trans isomers (cis-trans isomers), which are divided into Z, E two configurations.
  • cis-2-butene and trans-2-butene are a pair of geometric isomers.
  • the compound of the present invention contains a double bond, if not specified, it can be understood as including E and/or Z type.
  • Stereoisomers with different optical properties due to the lack of anti-axis symmetry in the molecule are called optical isomers, which are divided into R and S configurations.
  • the "stereoisomer" mentioned in the present invention can be understood as including one or more of the above-mentioned enantiomers, configuration isomers and conformational isomers unless otherwise specified.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” in the present invention refers to pharmaceutically acceptable acid addition salts or base addition salts, including inorganic acid salts and organic acid salts, which can be prepared by methods known in the art.
  • “Pharmaceutical composition” means a mixture containing one or more compounds described herein, or a physiologically/pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, and other chemical components, and other components such as a physiologically/pharmaceutically acceptable carrier and excipients.
  • the purpose of the pharmaceutical composition is to promote the administration to the organism, facilitate the absorption of the active ingredient and thus exert biological activity.
  • the structures of the compounds of the present invention are determined by nuclear magnetic resonance (NMR) or/and liquid chromatography-mass chromatography (LC-MS). NMR chemical shifts ( ⁇ ) are given in parts per million (ppm).
  • the determination of NMR is to use Bruker AVANCE-400/500 nuclear magnetic apparatus, and the determination solvent is deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d 6 ), deuterated methanol (MeOH-d 4 ) and deuterated chloroform (CDCl 3 ). Labeled tetramethylsilane (TMS).
  • Agilent 6120 mass spectrometer was used for the determination of liquid chromatography-mass chromatography LC-MS.
  • the determination of HPLC uses Agilent 1200DAD high-pressure liquid chromatography (Sunfire C18 150 ⁇ 4.6mm chromatographic column) and Waters 2695-2996 high-pressure liquid chromatograph (Gimini C18 150 ⁇ 4.6mm chromatographic column).
  • Yantai Huanghai HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plates are used for thin-layer chromatography silica gel plates.
  • the specifications used for TLC are 0.15mm-0.20mm, and the specifications used for thin-layer chromatography separation and purification products are 0.4mm-0.5mm.
  • Column chromatography generally uses Yantai Huanghai silica gel 200-300 mesh silica gel as the carrier.
  • the starting materials in the examples of the present invention are known and commercially available, or can be synthesized using or following methods known in the art.
  • the first step Synthesis of tert-butyl N-(2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)ethyl)carbamate
  • the second step Synthesis of tert-butyl (2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)ethyl)(methyl-d 3 ) carbamate
  • the third step the synthesis of 2-((methyl-d 3 )amino)ethane-1-ol hydrochloric acid
  • N 1 , N 1- dimethylethane-1,2-diamine (10 g, 113.4 mmol) and 4-methoxybenzene (form) aldehyde (18.5 g, 136.1 mmol) were dissolved in dichloromethane (10 mL )middle.
  • acetic acid (0.65 mL, 11.6 mmol
  • sodium acetylborohydride 35 g, 170.1 mmol
  • Step 1 Synthesis of 1-(tert-butyl)2-methyl(2R,4S)-4-fluoropyrrolidine-1,2-dicarboxylate
  • the second step the synthesis of (2R,4S)-1-(tert-butoxycarbonyl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxylic acid
  • Step 3 Synthesis of tert-butyl (2R,4S)-4-fluoro-2-(hydroxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate
  • Step 4 Synthesis of tert-butyl (2R,4S)-2-(((ethylsulfonyl)oxy)methyl)-4-fluoropyrrolidine-1-carboxylate
  • Step 5 Synthesis of tert-butyl (2R,4S)-2-((dimethylamino)methyl)-4-fluoropyrrolidine-1-carboxylate
  • the first step the synthesis of 2-(difluoromethoxy)-4-fluoro-1-nitrobenzene
  • the second step the synthesis of 2-(difluoromethoxy)-4-fluoroaniline
  • the third step the synthesis of 2-(difluoromethoxy)-4-fluoro-5-nitroaniline
  • Step 4 Synthesis of 5-(difluoromethoxy)-N 1 -(2-(dimethylamino)ethyl)-N 1 -methyl-2-nitrobenzene-1,4-diamine
  • Intermediates B4-B5 were prepared by referring to the preparation method of intermediate B3: replacing sodium 2-chloro-2,2-difluoroacetate in the first step with methyl iodide, ethyl iodide or isopropyl iodide, The reaction conditions were changed to 37°C and stirred for 18 hours, and the rest of the steps were the same.
  • B6 is prepared by referring to the first step to the third step of the preparation method of intermediate B3.
  • the first step the synthesis of tert-butyl (4-fluoro-2-methoxy-5-nitrophenyl) carbamate
  • the third step the synthesis of 2-((4-((tert-butoxycarbonyl) amino)-5-methoxy-2-nitrophenyl) (methyl) amino) ethyl methanesulfonate
  • the fifth step N 1 -(2-(di(methyl-d 3 )amino)ethyl)-5-methoxy- N 1 -methyl-2-nitrobenzene-1,4-diamine synthesis
  • the first step the synthesis of 2-amino-5-fluoro-4-nitrophenol
  • 2-Amino-5-fluorophenol (5.08g, 39.96mmol) was dissolved in dichloromethane, cooled to -10°C, 63% mass fraction of concentrated nitric acid (4.44g, 47.96mmol) and 98% mass fraction of concentrated sulfuric acid (10mL , 179.85mmol) the mixture was added dropwise to the solution. After the dropwise addition was completed, the reaction solution was stirred at -10°C for 2 hours.
  • the second step the synthesis of N-(4-fluoro-2-hydroxy-5-nitrophenyl)acetamide
  • Step 5 Synthesis of N 1 -(2-(dimethylamino)ethyl)-5-((4-methoxybenzyl)oxy)-2-nitrobenzene-1,4-diamine
  • N-(4-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-2-((4-methoxybenzyl)oxy)-5-nitrophenyl)acetamide ( 620mg, 1.49mmol) was dissolved in ethanol (20mL) and water (5mL), sodium hydroxide (297.73mg, 7.44mmol) was added, and the reaction solution was stirred at 50°C for 2 hours.
  • the first step the synthesis of 6-bromo-2-methoxy-3-nitropyridine
  • the second step the synthesis of 6-bromo-2-methoxypyridin-3-amine
  • the third step the synthesis of N-(6-bromo-2-methoxypyridin-3-yl)acetamide
  • the fourth step the synthesis of N-(6-bromo-2-methoxy-5-nitropyridin-3-yl)acetamide
  • N-(6-bromo-2-methoxy-5-nitropyridin-3-yl)acetamide 1.0 g, 3.4 mmol
  • acetonitrile 20 mL
  • N 1 , N 1 , N 2 - Trimethylethane-1,2-diamine 520 mg, 5.1 mmol
  • Step 6 Synthesis of N 2 -(2-(dimethylamino)ethyl)-6-methoxy-N 2 -methyl-3-nitropyridine-2,5-diamine
  • the first step the synthesis of 2-cyclopropoxy-4-fluoroaniline
  • the second step the synthesis of N-(2-cyclopropoxy-4-fluorophenyl)acetamide
  • the third step the synthesis of N-(2-cyclopropoxy-4-fluoro-5-nitrophenyl)acetamide
  • the fourth step the synthesis of 2-cyclopropoxy-4-fluoro-5-nitroaniline
  • the first step the synthesis of 1-(tert-butyl) 3-ethyl 2-(3-nitropyridin-2-yl) malonate
  • tert-Butyl ethyl malonate (44.52 g, 236.5 mmol) was slowly dropped into a suspension of sodium hydride (9.46 g, 236.5 mmol) in tetrahydrofuran (200 mL) at 0°C.
  • the mixture was stirred at room temperature for 0.5 hours, and 2-chloro-3-nitropyridine (25.0 g, 157.7 mmol) was added to the mixture.
  • the reaction solution was stirred at 60° C. for 1.5 hours. After the reaction was completed, it was cooled to 0° C., and saturated ammonium chloride solution was slowly added to quench the reaction.
  • the second step the synthesis of ethyl 2-(3-nitropyridin-2-yl) acetate
  • the third step the synthesis of ethyl 2-methyl-2-(3-nitropyridin-2-yl) propionate
  • the first step the synthesis of ethyl 1-(3-nitropyridin-2-yl)cyclopropane-1-carboxylate
  • reaction solution was stirred at room temperature for 0.5 hours, washed with water, extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous sodium sulfate, removed the solvent, and the residue was separated by column chromatography to obtain ethyl 1-(3-nitropyridin-2-yl)cyclopropane-1 -Carboxylate (2.05 g, yield: 82.79%), ESI-MS: 236.9 [M+1] + .
  • the second step the synthesis of ethyl 1-(3-aminopyridin-2-yl)cyclopropane-1-carboxylate
  • Step 3 Synthesis of spiro(cyclopropane-1,3'-pyrrolo[3,2-b]pyridine)-2'(1'H)-one
  • reaction solution is neutralized with sodium hydroxide solution, washed with water, extracted with dichloromethane, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, the filtrate is concentrated, and the residue is separated by column chromatography to obtain spiro(cyclopropane-1,3'-pyrrolo [3,2-b]pyridin)-2'(1'H)-one (0.4 g, yield: 28.8%), ESI-MS: 160.9 [M+1] + .
  • Step 4 Synthesis of 1',2'-dihydrospiro(cyclopropane-1,3'-pyrrolo[3,2-b]pyridine)
  • Step 1 Synthesis of spiro(cyclobutane-1,3'-pyrrolo[3,2-b]pyridine)-2'(1'H)-one
  • the first step Synthesis of 5'-bromo-1',2'-dihydrospiro(cyclobutane-1,3'-pyrrolo[3,2-b]pyridine)
  • the first step the synthesis of 2-iodo-6-methyl-N-(2-methallyl)pyridin-3-amine
  • the second step the synthesis of 3,3,5-trimethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine
  • the first step the synthesis of 6-chloro-2-iodopyridin-3-amine
  • the second step the synthesis of 6-chloro-2-iodo-N-(2-methallyl)pyridin-3-amine
  • the third step the synthesis of 5-chloro-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine
  • the first step the synthesis of 6-bromo-2-iodopyridin-3-amine
  • reaction solution was washed with water, extracted with ethyl acetate, the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure to remove the solvent, and the residue was separated by flash silica gel column chromatography [eluent: ethyl acetate/petroleum ether: 0-20 %] to obtain 6-bromo-2-iodopyridin-3-amine (2.1 g, yield: 66.4%).
  • ESI-MS 298.8,300.8[M+1] + .
  • the second step the synthesis of 6-bromo-2-iodo-N-(2-methallyl)pyridin-3-amine
  • the third step Synthesis of 5-bromo-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine
  • the first step the synthesis of 2-iodo-N-(2-methallyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-amine
  • the second step the synthesis of 3,3-dimethyl-5-(trifluoromethyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine
  • the first step the synthesis of 2-bromo-6-fluoro-N-(2-methallyl)pyridin-3-amine
  • the second step Synthesis of 5-fluoro-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine
  • the second step the synthesis of 2-chloro-3-nitro-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridine
  • the third step the synthesis of diethyl 2-(3-nitro-6,7-dihydro-5H-cyclopentadien[b]pyridin-2-yl)malonate
  • the fourth step the synthesis of ethyl 2-(3-nitro-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridin-2-yl) acetate
  • Step 5 Synthesis of ethyl 2-methyl-2-(3-nitro-6,7-dihydro-5H-cyclopentadien[b]pyridin-2-yl)propionate
  • Step 6 Synthesis of 3,3-dimethyl-3,5,6,7-tetrahydrocyclopentadieno[b]pyrrolo[2,3-e]pyridin-2(1H)-one
  • Step 7 Synthesis of 3,3-dimethyl-1,2,3,5,6,7-hexahydrocyclopentadieno[b]pyrrolo[2,3-e]pyridine
  • the first step Synthesis of 1-(tert-butyl) 3-ethyl 2-(6-methyl-3-nitropyridin-2-yl) malonate
  • the second step the synthesis of ethyl 2-(6-methyl-3-nitropyridin-2-yl) acetate
  • Trifluoroacetic acid 100 mL was added to 1-(tert-butyl) 3-ethyl 2-(6-methyl-3-nitropyridin-2-yl)malonate (41 g, 106.2 mmol), and the mixture Stir at 60°C for 2 hours.
  • the reaction solution was distilled under reduced pressure, and the crude product was diluted with dichloromethane and washed with saturated sodium bicarbonate.
  • the third step the synthesis of ethyl 2-(3-amino-6-methylpyridin-2-yl) acetate
  • the first step the synthesis of ethyl 2-methyl-2-(6-methyl-3-nitropyridin-2-yl) propionate
  • the second step the synthesis of 3,3,5-trimethyl-1,3-dihydro-2H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-one
  • Step 3 Synthesis of 3,3,5-trimethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2,2- d2
  • the first step Synthesis of ethyl 2-(methyl-d 3 )-2-(6-methyl-3-nitropyridin-2-yl)propionate-3,3,3-d 3
  • the second step the synthesis of 5-methyl-3,3-di(methyl-d 3 )-1,3-dihydro-2H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-one
  • the first step the synthesis of ethyl 1-(6-methyl-3-nitropyridin-2-yl)cyclopropane-1-carboxylate
  • the third step Synthesis of 5'-methyl-1',2'-dihydrospiro(cyclopropane-1,3'-pyrrolo[3,2-b]pyridine)
  • ESI-MS 161.0 [M+1] + .
  • the second step the synthesis of N-(2-bromo-6-methylpyridin-3-yl)-3,3-difluoro-N-(4-methoxybenzyl)cyclobutane-1-carboxamide
  • Step 4 Synthesis of 3,3-difluoro-5'-methylspiro(cyclobutane-1,3'-pyrrolo[3,2-b]pyridine)-2'(1'H)-one
  • Step 5 Synthesis of 3,3-difluoro-5'-methyl-1',2'-dihydrospiro(cyclobutane-1,3'-pyrrolo[3,2-b]pyridine)
  • the first step Synthesis of 5,6-difluoro-3,3-dimethylindolin-2-one
  • the second step the synthesis of 5,6-difluoro-3,3-dimethylindoline
  • isopropyl 2,4-dichloropyrimidine-5-carboxylate (147.8 mg, 0.63 mmol) was dissolved in isopropanol (5 mL), and 3,3,5-trimethyl-2 , 3-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine (85.0 mg, 0.52 mmol) and N,N-diisopropylethylamine (101.6 mg, 0.77 mmol).
  • the reaction solution was stirred under microwave at 100° C. for 16 hours.
  • intermediate E90 is prepared according to the preparation method of intermediate E89:
  • Example 1 Isopropyl 2-((5-acryloylamino-4-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-2-methoxyphenyl)amino)-4- Preparation of (3,3,5-trimethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-1-yl)pyrimidine-5-carboxylate
  • the first step ethyl 4-(5-bromo-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-1-yl)-2-(methyl Synthesis of Thio)pyrimidine-5-carboxylate
  • the third step isopropyl 4-(5-bromo-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-1-yl)-2-( Synthesis of Methylthio)pyrimidine-5-carboxylate
  • the fourth step isopropyl 4-(5-bromo-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-1-yl)-2-( Synthesis of Methylsulfonyl)pyrimidine-5-carboxylate
  • the fifth step isopropyl 4-(5-bromo-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-1-yl)-2-( Synthesis of (4-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-2-methoxy-5-nitrophenyl)amino)pyrimidine-5-carboxylate
  • the sixth step isopropyl 4-(3,3-dimethyl-5-((trimethylsilyl)ethynyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-b ]pyridin-1-yl)-2-((4-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-2-methoxy-5-nitrophenyl)amino)pyrimidine- Synthesis of 5-carboxylates
  • the seventh step isopropyl 2-((5-amino-4-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-2-methoxyphenyl)amino)-4-(3 ,3-Dimethyl-5-((trimethylsilyl)ethynyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-1-yl)pyrimidine-5- Synthesis of Carboxylate
  • Step 8 Isopropyl 2-((5-acryloylamino-4-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-2-methoxyphenyl)amino)-4- Synthesis of (5-ethynyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-1-yl)pyrimidine-5-carboxylate
  • the cells were placed in a 96-well plate filled with drugs at a temperature of 37° C., 5% CO 2 and 95% humidity, and continued to culture for 72 hours, and then CTG analysis was performed.
  • Cell survival rate (%) (Lum test drug-Lum culture solution control)/(Lum cell control-Lum culture solution control) ⁇ 100%.
  • the series of compounds of the present invention have a strong inhibitory effect on EGFR exon 20 insertion, deletion or other mutations at the cellular level, and the selectivity to EGFR WT is more than 10 times, Some of the compounds in the examples even obtained a selectivity of more than 20 times. Compared with the selectivity of the positive compounds less than 5 times, the series of compounds of the present invention obtained higher selectivity and had better development prospects.

Abstract

一种具有式(I)结构的嘧啶或吡啶衍生物、其制备方法、含有其的药物组合物，以及其作为EGFR抑制剂的用途和其在制备治疗和/或预防至少部分与EGFR外显子20***、缺失或其他突变相关的癌症、肿瘤或转移性疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/或预防过度增殖性疾病和诱导细胞死亡障碍疾病的药物中的用途。

Description

嘧啶或吡啶衍生物及其制备方法和在药学上的应用 技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及嘧啶或吡啶衍生物及其制备方法和在药学上的应用。
背景技术
肺癌是全世界癌症死亡的主要原因，其中非小细胞肺癌(NSCLC)占85％。针对表皮生长因子受体(EGFR)突变、间变性淋巴瘤激酶(ALK)易位、ROS1原癌基因受体酪氨酸激酶(ROS1)重排和B-raf原癌基因、丝氨酸/苏氨酸激酶(BRAF)的多靶点治疗已经成功开发并在临床上得到验证。针对EGFR的抑制剂能显著提高NSCLC中腺癌的无进展生存期，而其获得性耐药突变能够被第三代EGFR抑制剂所靶向。
尽管经典的EGFR激活突变(外显子19和21)和耐药突变(T790M)能够被现有的药物所抑制，但外显子20(Exon 20)的***突变也导致了EGFR信号的结构性激活，并且对现有的EGFR抑制剂都不敏感。外显子20突变是异质性的，包括1-7个氨基酸在EGFR蛋白的762-774位氨基酸之间的***或重复。在NSCLC中，EGFR外显子20的突变频率占EGFR所有突变的4-10％。这些突变与其他已知的致癌基因驱动突变相互排斥，并且在女性、非吸烟者、亚洲人群和非小细胞肺癌患者的腺癌中富集。除NSCLC外，EGFR外显子20***突变还见于一种罕见的头颈部癌，即鼻腔鳞状细胞癌(SNSCC)。此外，在EGFR家族的另一成员HER2中也发现了结构类似的外显子20***突变。
多个回顾性分析研究表明，目前可用的第1代、第2代和第3代EGFR抑制剂对外显子20***突变的疗效有限，但A763-Y764insFQEA突变除外。不可逆抑制剂波齐替尼(Poziotinib)和EGFR/MET双特异性抗体Amivantamab正在临床试验中。几种小分子抑制剂包括TAK-788和TAS-6417，在EGFR外显子20非小细胞肺癌患者中显示出临床上有意义的功效。但是，由于它们对EGFR野生型的选择性有限，在临床使用中的不良反应是不可避免的，并可能导致剂量限制性毒性。同时，临床上显示现有化合物可能存在暴露量不足的问题。因此，对于这些患者而言，迫切需要针对EGFR外显子20***突变具有更高暴露量和/或高选择性的小分子抑制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种嘧啶或吡啶衍生物及其制备方法和在药学上的应 用，本发明系列化合物对EGFR外显子20***、缺失或其他突变细胞学活性具有很强的抑制作用，并对EGFR野生型具有高选择性，可广泛应用于制备治疗和/或预防至少部分与EGFR外显子20***、缺失或其他突变相关的癌症、肿瘤或转移性疾病的药物，特别是治疗过度增殖性疾病和诱导细胞死亡障碍疾病的药物，从而有望开发出新一代EGFR抑制剂。
本发明第一方面提供一种式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure PCTCN2022109819-appb-000001
其中，X为CH或N；Y 1和Y 2各自独立地为CH或N；Z为CR 11或N；
R 1选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O) rR 12、-C 0-8烷基-O-R 13、-C 0-8烷基-C(O)OR 13、-C 0-8烷基-C(O)R 14、-C 0-8烷基-O-C(O)R 14、-C 0-8烷基-NR 15R 16、-C 0-8烷基-C(＝NR 15)R 14、-C 0-8烷基-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C 0-8烷基-C(O)NR 15R 16和-C 0-8烷基-N(R 15)-C(O)R 14，或者，R 1和相邻的R 10与其直接相连的部分一起形成C 3-12环烷基或3-12元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O) rR 12、-C 0-8烷基-O-R 13、-C 0-8烷基-C(O)OR 13、-C 0-8烷基-C(O)R 14、-C 0-8烷基-O-C(O)R 14、-C 0-8烷基-NR 15R 16、-C 0-8烷基-C(＝NR 15)R 14、-C 0-8烷基-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C 0-8烷基-C(O)NR 15R 16和-C 0-8烷基-N(R 15)-C(O)R 14的取代基所取代；
R 2a和R 2b各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，或者，R 2a和R 2b与其直接相连的碳原子一起形成C 3-6环烷基或3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O) rR 12、-C 0-8烷基-O-R 13、-C 0-8烷基-C(O)OR 13、-C 0-8烷基-C(O)R 14、-C 0-8烷基-O-C(O)R 14、-C 0-8烷基-NR 15R 16、-C 0-8烷基-C(＝NR 15)R 14、-C 0-8烷基-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C 0-8烷基-C(O)NR 15R 16和-C 0-8烷基-N(R 15)-C(O)R 14的取代基所取代；
R 3a和R 3b各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基；
R 4选自氢、氘、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、氰基、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-12环烷基、C 3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C 6-10芳基、C 6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-C 0-8烷基-NR 15R 16的取代基所取代；
R 5选自氢、氘、羟基、C 1-10烷基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 2-4链烯基、C 3-6环烷基和3-6元杂环基；
R 6选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O) rR 12、-C 0-8烷基-O-R 13、-C 0-8烷基-C(O)OR 13、-C 0-8烷基-C(O)R 14、-C 0-8烷基-O-C(O)R 14、-C 0-8烷基-NR 15R 16、-C 0-8烷基-C(＝NR 15)R 14、-C 0-8烷基-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C 0-8烷基-C(O)NR 15R 16和-C 0-8烷基-N(R 15)-C(O)R 14；
R 7选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O) rR 12、-C 0-8烷基-O-R 13、-C 0-8烷基-C(O)OR 13、-C 0-8烷基-C(O)R 14、-C 0-8烷基-O-C(O)R 14、-C 0-8烷基-NR 15R 16、-C 0-8烷基-C(＝NR 15)R 14、-C 0-8烷基-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C 0-8烷基-C(O)NR 15R 16和-C 0-8烷基-N(R 15)-C(O)R 14；
R 8和R 9各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-10烷基、C 2-4链烯基、C 3-6环烷基和3-6元杂环基，或者，R 8和R 9与其直接相连的氮原子一起形成3-12元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-12环烷基、C 3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C 6-10芳基、C 6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-C 0-8烷基-NR 15R 16的取代基所取代；
或者，R 6、R 7或R 9其中之一和R 5与其直接相连的部分一起形成4-6元杂环基，R 6、R 7或R 9其中另两个如前所定义，所述4-6元杂环基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O) rR 12、-C 0-8烷基-O-R 13、-C 0-8烷基-C(O)OR 13、-C 0-8烷基-C(O)R 14、-C 0-8烷基-O-C(O)R 14、-C 0-8烷基-NR 15R 16、-C 0-8烷基-C(＝NR 15)R 14、-C 0-8烷基-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C 0-8烷基-C(O)NR 15R 16和-C 0-8烷基-N(R 15)-C(O)R 14的取代基所取代，
或者，R 7和R 8与其直接相连的部分一起形成4-6元杂环基，所述4-6元杂环基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O) rR 12、-C 0-8烷基-O-R 13、-C 0-8烷基-C(O)OR 13、-C 0-8烷基-C(O)R 14、-C 0-8烷基-O-C(O)R 14、-C 0-8烷基-NR 15R 16、-C 0-8烷基-C(＝NR 15)R 14、-C 0-8烷基-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C 0-8烷基-C(O)NR 15R 16和-C 0-8烷基-N(R 15)-C(O)R 14的取代基所取代，
或者，
Figure PCTCN2022109819-appb-000002
为如下结构：
Figure PCTCN2022109819-appb-000003
其中R 8如前所定义；
每个R 10各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O) rR 12、-C 0-8烷基-O-R 13、-C 0-8烷基-C(O)OR 13、-C 0-8烷基-C(O)R 14、-C 0-8烷基-O-C(O)R 14、-C 0-8烷基-NR 15R 16、-C 0-8烷基-C(＝NR 15)R 14、-C 0-8烷基-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C 0-8烷基-C(O)NR 15R 16和-C 0-8烷基-N(R 15)-C(O)R 14，或者，当m＝2时，两个R 10与其直接相连的部分一起形成C 3-12环烷基或3-12元杂环基；
R 11选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O) rR 12、-C 0-8烷基-O-R 13、-C 0-8烷基-C(O)OR 13、-C 0-8烷基-C(O)R 14、-C 0-8烷基-O-C(O)R 14、-C 0-8烷基-NR 15R 16、-C 0-8烷基-C(＝NR 15)R 14、-C 0-8烷基-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C 0-8烷基-C(O)NR 15R 16和-C 0-8烷基-N(R 15)-C(O)R 14；
每个R 12各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基和-C 0-8烷基-NR 15R 16，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氧代、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-12环烷基、C 3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C 6-10芳基、C 6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-C 0-8烷基-NR 15R 16的取代基所取代；
每个R 13各自独立地选自氢、氘、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氧代、氰基、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-12环烷基、C 3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C 6-10芳基、C 6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-C 0-8烷基-NR 15R 16的取代基所取代；
每个R 14各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、C 3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C 6-10芳基、C 6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-C 0-8烷基-NR 15R 16，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氰基、C 1-10烷基、C 1-10烷氧 基、C 3-12环烷基、C 3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C 6-10芳基、C 6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-C 0-8烷基-NR 15R 16的取代基所取代；
每个R 15和R 16各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-10烷氧基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、亚磺酰基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、环丙基磺酰基、对甲苯磺酰基、氨基磺酰基、二甲氨基磺酰基、氨基、单C 1-10烷基氨基、二C 1-10烷基氨基和C 1-10烷酰基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-12环烷基、C 3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C 6-10芳基、C 6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、单C 1-10烷基氨基、二C 1-10烷基氨基和C 1-10烷酰基的取代基所取代，
或者，R 15和R 16与其直接相连的氮原子一起形成5-10元杂环基或5-10元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-12环烷基、C 3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C 6-10芳基、C 6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、单C 1-10烷基氨基、二C 1-10烷基氨基和C 1-10烷酰基的取代基所取代；
m为0、1或2；
n为0、1或2；且
每个r各自独立地为0、1或2。
作为优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，Z为CR 11或N；
R 1选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4烷基-SF 5、-C 0-4烷基-S(O) rR 12、-C 0-4烷基-O-R 13、-C 0-4烷基-C(O)OR 13、-C 0-4烷基-C(O)R 14、-C 0-4烷基-O-C(O)R 14、-C 0-4烷基-NR 15R 16、-C 0-4烷基-C(＝NR 15)R 14、-C 0-4烷基-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C 0-4烷基-C(O)NR 15R 16和-C 0-4烷基-N(R 15)-C(O)R 14，或者，R 1和相邻的R 10与其直接相连的部分一起形成C 3-6环烷基或3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C 0-4烷基-SF 5、-C 0-4烷基-S(O) rR 12、-C 0-4烷基-O-R 13、-C 0-4烷基-C(O)OR 13、-C 0-4烷基-C(O)R 14、-C 0-4烷基-O-C(O)R 14、-C 0-4烷基-NR 15R 16、-C 0-4烷基-C(＝NR 15)R 14、-C 0-4烷基-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C 0-4烷基-C(O)NR 15R 16和-C 0-4烷基-N(R 15)-C(O)R 14的取代基所取代；
R 2a和R 2b各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、 C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基和5-8元杂芳基，或者，R 2a和R 2b与其直接相连的碳原子一起形成C 3-6环烷基或3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C 0-4烷基-SF 5、-C 0-4烷基-S(O) rR 12、-C 0-4烷基-O-R 13、-C 0-4烷基-C(O)OR 13、-C 0-4烷基-C(O)R 14、-C 0-4烷基-O-C(O)R 14、-C 0-4烷基-NR 15R 16、-C 0-4烷基-C(＝NR 15)R 14、-C 0-4烷基-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C 0-4烷基-C(O)NR 15R 16和-C 0-4烷基-N(R 15)-C(O)R 14的取代基所取代；
R 3a和R 3b各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基和5-8元杂芳基；
R 4选自氢、氘、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基和5-8元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 6-8芳基、C 6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-C 0-4烷基-NR 15R 16的取代基所取代；
R 5选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 3-6环烷基和3-6元杂环基；
R 6选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4烷基-SF 5、-C 0-4烷基-S(O) rR 12、-C 0-4烷基-O-R 13、-C 0-4烷基-C(O)OR 13、-C 0-4烷基-C(O)R 14、-C 0-4烷基-O-C(O)R 14、-C 0-4烷基-NR 15R 16、-C 0-4烷基-C(＝NR 15)R 14、-C 0-4烷基-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C 0-4烷基-C(O)NR 15R 16和-C 0-4烷基-N(R 15)-C(O)R 14；
R 7选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4烷基-SF 5、-C 0-4烷基-S(O) rR 12、-C 0-4烷基-O-R 13、-C 0-4烷基-C(O)OR 13、-C 0-4烷基-C(O)R 14、-C 0-4烷基-O-C(O)R 14、-C 0-4烷基-NR 15R 16、-C 0-4烷基-C(＝NR 15)R 14、-C 0-4烷基-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C 0-4烷基-C(O)NR 15R 16和-C 0-4烷基-N(R 15)-C(O)R 14；
R 8和R 9各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 3-6环烷基和3-6元杂环基，或者，R 8和R 9与其直接相连的氮原子一起形成3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 6-8芳基、C 6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-C 0-4烷基-NR 15R 16的取代基所取代；
或者，R 6、R 7或R 9其中之一和R 5与其直接相连的部分一起形成4-6元杂环基， R 6、R 7或R 9其中另两个如前所定义，所述4-6元杂环基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C 0-4烷基-SF 5、-C 0-4烷基-S(O) rR 12、-C 0-4烷基-O-R 13、-C 0-4烷基-C(O)OR 13、-C 0-4烷基-C(O)R 14、-C 0-4烷基-O-C(O)R 14、-C 0-4烷基-NR 15R 16、-C 0-4烷基-C(＝NR 15)R 14、-C 0-4烷基-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C 0-4烷基-C(O)NR 15R 16和-C 0-4烷基-N(R 15)-C(O)R 14的取代基所取代，
或者，R 7和R 8与其直接相连的部分一起形成4-6元杂环基，所述4-6元杂环基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C 0-4烷基-SF 5、-C 0-4烷基-S(O) rR 12、-C 0-4烷基-O-R 13、-C 0-4烷基-C(O)OR 13、-C 0-4烷基-C(O)R 14、-C 0-4烷基-O-C(O)R 14、-C 0-4烷基-NR 15R 16、-C 0-4烷基-C(＝NR 15)R 14、-C 0-4烷基-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C 0-4烷基-C(O)NR 15R 16和-C 0-4烷基-N(R 15)-C(O)R 14的取代基所取代，
或者，
Figure PCTCN2022109819-appb-000004
为如下结构：
Figure PCTCN2022109819-appb-000005
其中R 8如前所定义；
每个R 10各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4烷基-SF 5、-C 0-4烷基-S(O) rR 12、-C 0-4烷基-O-R 13、-C 0-4烷基-C(O)OR 13、-C 0-4烷基-C(O)R 14、-C 0-4烷基-O-C(O)R 14、-C 0-4烷基-NR 15R 16、-C 0-4烷基-C(＝NR 15)R 14、-C 0-4烷基-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C 0-4烷基-C(O)NR 15R 16和-C 0-4烷基-N(R 15)-C(O)R 14，或者，当m＝2时，两个R 10与其直接相连的部分一起形成C 3-6环烷基或3-6元杂环基；
R 11选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4烷基-SF 5、-C 0-4烷基-S(O) rR 12、-C 0-4烷基-O-R 13、-C 0-4烷基-C(O)OR 13、-C 0-4烷基-C(O)R 14、-C 0-4烷基-O-C(O)R 14、-C 0-4烷基-NR 15R 16、-C 0-4烷基-C(＝NR 15)R 14、-C 0-4烷基-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C 0-4烷基-C(O)NR 15R 16和-C 0-4烷基-N(R 15)-C(O)R 14；且
其中，R 12、R 13、R 14、R 15、R 16、m、n和r如式(I)化合物所述。
作为优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，每个R 12各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基和-C 0-4烷基-NR 15R 16，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氧代、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 6-8芳基、C 6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-C 0-4烷基-NR 15R 16的取代基所取代；
每个R 13各自独立地选自氢、氘、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基和5-8元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氧代、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 6-8芳基、C 6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-C 0-4烷基-NR 15R 16的取代基所取代；
每个R 14各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 6-8芳基、C 6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-C 0-4烷基-NR 15R 16，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 6-8芳基、C 6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-C 0-4烷基-NR 15R 16的取代基所取代；
每个R 15和R 16各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、亚磺酰基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、环丙基磺酰基、对甲苯磺酰基、氨基磺酰基、二甲氨基磺酰基、氨基、单C 1-4烷基氨基、二C 1-4烷基氨基和C 1-4烷酰基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 6-8芳基、C 6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基、氨基、单C 1-4烷基氨基、二C 1-4烷基氨基和C 1-4烷酰基的取代基所取代，
或者，R 15和R 16与其直接相连的氮原子一起形成5-8元杂环基或5-8元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 6-8芳基、C 6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基、氨基、单C 1-4烷基氨基、二C 1-4烷基氨基和C 1-4烷酰基的取代基所取代。
作为优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，式(I)化合物为如下式(Ⅱ)化合物：
Figure PCTCN2022109819-appb-000006
其中，Y 1为CH或N；Z为CH或N；
R 1选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF 5、-S(O) rR 12、-O-R 13、-C(O)OR 13、-C(O)R 14、-O-C(O)R 14、-NR 15R 16、-C(＝NR 15)R 14、-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C(O)NR 15R 16和-N(R 15)-C(O)R 14，或者，R 1和R 10与其直接相连的部分一起形成C 3-6环烷基或3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-SF 5、-S(O) rR 12、-O-R 13、-C(O)OR 13、-C(O)R 14、-O-C(O)R 14、-NR 15R 16、-C(＝NR 15)R 14、-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C(O)NR 15R 16和-N(R 15)-C(O)R 14的取代基所取代；
R 2a和R 2b各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基和3-6元杂环基，或者，R 2a和R 2b与其直接相连的碳原子一起形成C 3-6环烷基或3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-SF 5、-S(O) rR 12、-O-R 13、-C(O)OR 13、-C(O)R 14、-O-C(O)R 14、-NR 15R 16、-C(＝NR 15)R 14、-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C(O)NR 15R 16和-N(R 15)-C(O)R 14的取代基所取代；
R 3a和R 3b各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基和3-6元杂环基；
R 4选自氢、氘、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 3-6环烷基和3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 6-8芳基、C 6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR 15R 16的取代基所取代；
R 5选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基和C 3-6环烷基；
R 6选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF 5、-S(O) rR 12、-O-R 13、-C(O)OR 13、-C(O)R 14、-O-C(O)R 14、-NR 15R 16、-C(＝NR 15)R 14、-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C(O)NR 15R 16和-N(R 15)-C(O)R 14；
R 7选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF 5、-S(O) rR 12、-O-R 13、-C(O)OR 13、-C(O)R 14、-O-C(O)R 14、-NR 15R 16、-C(＝NR 15)R 14、-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C(O)NR 15R 16和-N(R 15)-C(O)R 14；
R 8和R 9各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 3-6环烷基或3-6元杂环基，或者，R 8和R 9与其直接相连的氮原子一起形成3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷 氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 6-8芳基、C 6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-C 0-4烷基-NR 15R 16的取代基所取代；
或者，R 6、R 7或R 9其中之一和R 5与其直接相连的部分一起形成4-6元杂环基，R 6、R 7或R 9其中另两个如前所定义，所述4-6元杂环基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-SF 5、-S(O) rR 12、-O-R 13、-C(O)OR 13、-C(O)R 14、-O-C(O)R 14、-NR 15R 16、-C(＝NR 15)R 14、-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C(O)NR 15R 16和-N(R 15)-C(O)R 14的取代基所取代，
或者，R 7和R 8与其直接相连的部分一起形成4-6元杂环基，所述4-6元杂环基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-SF 5、-S(O) rR 12、-O-R 13、-C(O)OR 13、-C(O)R 14、-O-C(O)R 14、-NR 15R 16、-C(＝NR 15)R 14、-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C(O)NR 15R 16和-N(R 15)-C(O)R 14的取代基所取代，
或者，
Figure PCTCN2022109819-appb-000007
为如下结构：
Figure PCTCN2022109819-appb-000008
其中R 8如前所定义；
R 10选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF 5、-S(O) rR 12、-O-R 13、-C(O)OR 13、-C(O)R 14、-O-C(O)R 14、-NR 15R 16、-C(＝NR 15)R 14、-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C(O)NR 15R 16和-N(R 15)-C(O)R 14；
其中，R 12、R 13、R 14、R 15、R 16、n和r如式(I)化合物所述。
作为进一步优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，R 1选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF 5、-O-R 13、-O-C(O)R 14和-NR 15R 16，或者，R 1和R 10与其直接相连的部分一起形成C 4-6环烷基或4-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-SF 5、-S(O) rR 12、-O-R 13、-C(O)OR 13、-C(O)R 14、-O-C(O)R 14、-NR 15R 16、-C(＝NR 15)R 14、-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C(O)NR 15R 16和-N(R 15)-C(O)R 14的取代基所取代；
R 2a和R 2b各自独立地选自氢、氘、C 1-4烷基和C 3-6环烷基，或者，R 2a和R 2b与其直接相连的碳原子一起形成C 3-6环烷基或3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基和C 3-6环烷基的取代基所取代；
R 3a和R 3b各自独立地选自氢、氘、卤素、C 1-4烷基和C 3-6环烷基；
R 4选自氢、氘、C 1-4烷基和C 3-6环烷基，上述基团任选进一步被一个或多个选 自氘、卤素、羟基、＝O、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 6-8芳基、C 6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR 15R 16的取代基所取代；
R 5选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基和C 3-6环烷基；
R 6选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基和C 3-6环烷基；
R 7选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基和C 3-6环烷基；
R 8和R 9各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基和C 3-6环烷基，或者，R 8和R 9与其直接相连的氮原子一起形成3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基和-NR 15R 16的取代基所取代；
或者，R 6、R 7或R 9其中之一和R 5与其直接相连的部分一起形成4-6元杂环基，R 6、R 7或R 9其中另两个如前所定义，所述4-6元杂环基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基和C 3-6环烷基的取代基所取代，
或者，R 7和R 8与其直接相连的部分一起形成4-6元杂环基，所述4-6元杂环基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基和C 3-6环烷基的取代基所取代，
或者，
Figure PCTCN2022109819-appb-000009
为如下结构：
Figure PCTCN2022109819-appb-000010
其中R 8如前所定义；
R 10选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基和C 3-6环烷基；
其中，R 12、R 13、R 14、R 15、R 16、n和r如式(Ⅱ)化合物所述。
作为进一步优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，R 1各自独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡唑、咪唑、噁唑、三氮唑、甲氧基、氨基、二甲氨基和甲氨基，或者，R 1和R 10与其直接相连的部分一起形成环戊基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、乙炔基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、环丙基和环丁基的取代基所取代；
R 10选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、乙烯基、乙炔基、环丙基和环丁基。
作为进一步优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，R 4选自氢、氘、甲基、乙基、异丙基、环丙基和环丁基，上述基团任选进 一步被一个或多个选自氘、氟、C 1-4烷基和C 3-6环烷基的取代基所取代。
作为进一步优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，R 2a和R 2b各自独立地选自氢、氘、甲基、乙基、异丙基、环丙基和环丁基，或者，R 2a和R 2b与其直接相连的碳原子一起形成环丙基、环丁基或环戊基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、环丙基和环丁基的取代基所取代。
作为进一步优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，R 3a和R 3b各自独立地选自氢、氘、甲基、乙基、异丙基、环丙基和环丁基。
作为进一步优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，R 5选自氢、氘、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、环丙基和环丁基；
R 6选自氢、氘、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、环丙基和环丁基；
R 7选自氢、氘、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、环丙基和环丁基；
R 8和R 9各自独立地选自氢、氘、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、环丙基和环丁基，或者，R 8和R 9与其直接相连的氮原子一起形成4-6元杂环基；
或者，R 6、R 7或R 9其中之一和R 5与其直接相连的部分一起形成4-6元杂环基杂环基，R 6、R 7或R 9其中另两个如前所定义，所述4-6元杂环基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基和C 3-6环烷基的取代基所取代，
或者，R 7和R 8与其直接相连的部分一起形成4-6元杂环基，所述4-6元杂环基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基和C 3-6环烷基的取代基所取代，
或者，
Figure PCTCN2022109819-appb-000011
为如下结构：
Figure PCTCN2022109819-appb-000012
其中R 8如前所定义。
作为更进一步优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，
Figure PCTCN2022109819-appb-000013
为如下结构：
Figure PCTCN2022109819-appb-000014
其中，每个R 5各自独立地选自氢、氘、甲基、乙基、三氘甲基和二氘甲基；
每个R 6各自独立地选自氢、氘、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、环丙基和环丁基；
R 7选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基和C 3-6环烷基，
每个R 8和R 9各自独立地选自氢、氘、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、环丙基和环丁基，或者，R 8和R 9与其直接相连的氮原子一起形成4-6元杂环基；
R a选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基和C 3-6环烷基；
R b选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基和C 3-6环烷基。
作为最优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐包括但不限于如下化合物：
Figure PCTCN2022109819-appb-000015
Figure PCTCN2022109819-appb-000016
Figure PCTCN2022109819-appb-000017
Figure PCTCN2022109819-appb-000018
Figure PCTCN2022109819-appb-000019
Figure PCTCN2022109819-appb-000020
Figure PCTCN2022109819-appb-000021
Figure PCTCN2022109819-appb-000022
Figure PCTCN2022109819-appb-000023
Figure PCTCN2022109819-appb-000024
本发明第二方面提供式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，包括如下步骤：
Figure PCTCN2022109819-appb-000025
其中，X、Y 1、Y 2、Z、R 1、R 2a、R 2b、R 3a、R 3b、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、m和n如式(I)化合物所述。
本发明第三方面提供一种药物组合物，其包括式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐及可药用的载体。
本发明还涉及所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐在制备治疗和/或预防至少部分与EGFR外显子20***、缺失或其他突变相关的癌症、肿瘤或转移性疾病的药物中的用途。
本发明还涉及式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐在制备预防和/或治疗由过度增殖和诱导细胞死亡障碍引起的肿瘤、癌症和/或转移性疾病的药物中的用途。
本发明还涉及前述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐在制备预防和/或治疗至少部分与EGFR外显子20***、缺失或其他突变相关的肺癌、结肠癌、胰腺癌、头颈癌、乳腺癌，卵巢癌，子宫癌、胃癌、非小细胞肺癌、白血病、骨髓增生异常综合症、恶性淋巴瘤、头颈部肿瘤、胸腔肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺和其他妇科肿瘤、泌尿科肿瘤、皮肤肿瘤、肉瘤、鼻腔鼻窦内翻性***状瘤或鼻腔鼻窦内翻性***状瘤相关的鼻腔鼻窦鳞状细胞癌药物中的用途。
本发明还涉及所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其作用药物。
本发明还涉及所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其用于治疗和/或预防至少部分与EGFR外显子20***、缺失或其他突变相关的癌症、肿瘤或转移性疾病的用途。
本发明还涉及所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其用于预防和/或治疗由过度增殖和诱导细胞死亡障碍引起的肿瘤、癌症和/或转移性疾病的用途。
本发明还涉及所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其用于治疗和/或预防至少部分与EGFR外显子20***、缺失或其他突变相关的肺癌、结肠癌、胰腺癌、头颈癌、乳腺癌，卵巢癌，子宫癌、胃癌、非小细胞肺癌、白血病、骨髓增生异常综合症、恶性淋巴瘤、头颈部肿瘤、胸腔肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺和其他妇科肿瘤、泌尿科肿瘤、皮肤肿瘤、肉瘤、鼻腔鼻窦内翻性***状瘤或鼻腔鼻窦内翻性***状瘤相关的鼻腔鼻窦鳞状细胞癌的用途。
本发明还涉及一种治疗和/或预防至少部分与EGFR外显子20***、缺失或其他突变相关的癌症、肿瘤或转移性疾病的方法，其包括向所需患者施用治疗有效量的所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐。
本发明还涉及一种预防和/或治疗由过度增殖和诱导细胞死亡障碍引起的肿瘤、癌症和/或转移性疾病的方法，其包括向所需患者施用治疗有效量的所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐。
本发明还涉及一种治疗和/或预防至少部分与EGFR外显子20***、缺失或其他突变相关的肺癌、结肠癌、胰腺癌、头颈癌、乳腺癌，卵巢癌，子宫癌、胃癌、非小细胞肺癌、白血病、骨髓增生异常综合症、恶性淋巴瘤、头颈部肿瘤、胸腔肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺和其他妇科肿瘤、泌尿科肿瘤、皮肤肿瘤、肉瘤、鼻腔鼻窦内翻性***状瘤或鼻腔鼻窦内翻性***状瘤相关的鼻腔鼻窦鳞状细胞癌的方法，其包括向所需患者施用治疗有效量的所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐。
具体实施方式
本申请的发明人经过广泛而深入地研究，首次研发出一种具有如下式(I)结构的嘧啶或吡啶衍生物，本发明系列化合物可广泛应用于制备治疗和/或预防至少部分与EGFR外显子20***、缺失或其他突变相关的癌症、肿瘤或转移性疾病的药物，特别是治疗过度增殖性疾病和诱导细胞死亡障碍疾病的药物，有望开发成新一代EGFR抑制剂。在此基础上，完成了本发明。
详细说明：除非有相反陈述或特别说明，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“烷基”指直链或含支链的饱和脂族烃基团，优选包括1至10个或1至6个碳原子或1至4个碳原子的直链烷基和含支链烷基，包括但不限于甲基、乙基、正 丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基或其各种支链异构体等。“C 1-10烷基”指包括1至10个碳原子的直链烷基和含支链烷基，“C 1-4烷基”指包括1至4个碳原子的直链烷基和含支链烷基，“C 0-8烷基”指包括0至8个碳原子的直链烷基和含支链烷基，“C 0-4烷基”指包括0至4个碳原子的直链烷基和含支链烷基。
烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O) rR 12、-C 0-8烷基-O-R 13、-C 0-8烷基-C(O)OR 13、-C 0-8烷基-C(O)R 14、-C 0-8烷基-O-C(O)R 14、-C 0-8烷基-NR 15R 16、-C 0-8烷基-C(＝NR 15)R 14、-C 0-8烷基-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C 0-8烷基-C(O)NR 15R 16和-C 0-8烷基-N(R 15)-C(O)R 14的取代基所取代。
“环烷基”或“碳环”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，所述部分不饱和环状烃是指环状烃可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***，环烷基分为单环环烷基、多环环烷基，优选包括3至12个或3至8个或3至6个碳原子的环烷基，例如，“C 3-12环烷基”指包括3至12个碳原子的环烷基，“C 3-6环烷基”指包括3至6个碳原子的环烷基，其中：
单环环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等。
多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。“螺环烷基”指单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，这些可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，螺环烷基包括但不限于：
Figure PCTCN2022109819-appb-000026
“稠环烷基”指***中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。根据组成环的数目可以分为双环、三环、 四环或多环稠环烷基，稠环烷基包括但不限于：
Figure PCTCN2022109819-appb-000027
“桥环烷基”指任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，这些可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，桥环烷基包括但不限于：
Figure PCTCN2022109819-appb-000028
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，包括但不限于茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。
环烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O) rR 12、-C 0-8烷基-O-R 13、-C 0-8烷基-C(O)OR 13、-C 0-8烷基-C(O)R 14、-C 0-8烷基-O-C(O)R 14、-C 0-8烷基-NR 15R 16、-C 0-8烷基-C(＝NR 15)R 14、-C 0-8烷基-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C 0-8烷基-C(O)NR 15R 16和-C 0-8烷基-N(R 15)-C(O)R 14的取代基所取代。
“杂环基”或“杂环”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，所述部分不饱和环状烃是指环状烃可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***，杂环基其中一个或多个(优选1、2、3或4个)环原子选自氮、氧、S(O)(＝NH)或S(O) r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳，优选包括3至12个或3至8个或3至6个或5至6个环原子的杂环基，例如，“3-6元杂环基”指包含3至6个环原子的环基，“3-12元杂环基”指包含3至12个环原子的环基，“5元杂环基”指包含5个环原子的环基，“5-8元杂环基”指包含5至8个环原子的环基，“5-10元杂环基”指包含5至10个环原子的环基。
单环杂环基包括但不限于吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。
多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。“螺杂环基”指单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个(优选1、2、3或4个)环原子选 自氮、氧、S(O)(＝NH)或S(O) r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。这些可以含有一个或多个双键(优选1、2或3个)，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基。螺杂环基包括但不限于：
Figure PCTCN2022109819-appb-000029
“稠杂环基”指***中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个(优选1、2、3或4个)环可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***，其中一个或多个(优选1、2、3或4个)环原子选自氮、氧、S(O)(＝NH)或S(O) r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环烷基，稠杂环基包括但不限于：
Figure PCTCN2022109819-appb-000030
“桥杂环基”指任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，这些可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***，其中一个或多个(优选1、2、3或4个)环原子选自氮、氧、S(O)(＝NH)或S(O) r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，桥杂环基包括但不限于：
Figure PCTCN2022109819-appb-000031
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，包括但不限于：
Figure PCTCN2022109819-appb-000032
杂环基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O) rR 12、-C 0-8烷基-O-R 13、-C 0-8烷基-C(O)OR 13、-C 0-8烷基-C(O)R 14、-C 0-8烷基-O-C(O)R 14、-C 0-8烷基-NR 15R 16、-C 0-8烷基-C(＝NR 15)R 14、-C 0-8烷基-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C 0-8烷基-C(O)NR 15R 16和-C 0-8烷基-N(R 15)-C(O)R 14的取代基所取代。
“芳基”或“芳环”指全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，具有共轭的π电子体系的多环(即其带有相邻对碳原子的环)基团，优选含有6-10个或6-8个或6个碳的全碳芳基，例如，“C 6-10芳基”指含有6-10个碳的全碳芳基，“C 6-8芳基”指含有6-8个碳的全碳芳基，包括但不限于苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，包括但不限于：
Figure PCTCN2022109819-appb-000033
“芳基”可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O) rR 12、-C 0-8烷基-O-R 13、-C 0-8烷基-C(O)OR 13、-C 0-8烷基-C(O)R 14、-C 0-8烷基-O-C(O)R 14、-C 0-8烷基-NR 15R 16、-C 0-8烷基-C(＝NR 15)R 14、-C 0-8烷基-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C 0-8烷基-C(O)NR 15R 16和-C 0-8烷基-N(R 15)-C(O)R 14的取代基所取代。
“杂芳基”指包含一个或多个(优选1、2、3或4个)杂原子的杂芳族体系，所述杂原子包括氮、氧和S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，优选含有5-10个或5-8个或5-6个环原子的杂芳族体系，例如，“5-8元杂芳基”指含有5-8个环原子的杂芳族体 系，“5-10元杂芳基”指含有5-10个环原子的杂芳族体系，包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，包括但不限于：
Figure PCTCN2022109819-appb-000034
“杂芳基”可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O) rR 12、-C 0-8烷基-O-R 13、-C 0-8烷基-C(O)OR 13、-C 0-8烷基-C(O)R 14、-C 0-8烷基-O-C(O)R 14、-C 0-8烷基-NR 15R 16、-C 0-8烷基-C(＝NR 15)R 14、-C 0-8烷基-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C 0-8烷基-C(O)NR 15R 16和-C 0-8烷基-N(R 15)-C(O)R 14的取代基所取代。
“链烯基”指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上述定义的烷基，优选含有2-10个或2-4个碳的直链或含支链烯基，例如，“C 2-10链烯基”指含有2-10个碳的直链或含支链烯基，“C 2-4链烯基”指含有2-4个碳的直链或含支链烯基。包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。
“链烯基”可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O) rR 12、-C 0-8烷基-O-R 13、-C 0-8烷基-C(O)OR 13、-C 0-8烷基-C(O)R 14、-C 0-8烷基-O-C(O)R 14、-C 0-8烷基-NR 15R 16、-C 0-8烷基-C(＝NR 15)R 14、-C 0-8烷基-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C 0-8烷基-C(O)NR 15R 16和-C 0-8烷基-N(R 15)-C(O)R 14取代基所取代。
“链炔基”指至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的烷基，优选含有2-10个或2-4个碳的直链或含支链炔基，例如，“C 2-10链炔基”指含有2-10个碳的直链或含支链炔基，“C 2-4链炔基”指含有2-4个碳的直链或含支链炔基。包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-，2-或3-丁炔基等。
“链炔基”可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O) rR 12、 -C 0-8烷基-O-R 13、-C 0-8烷基-C(O)OR 13、-C 0-8烷基-C(O)R 14、-C 0-8烷基-O-C(O)R 14、-C 0-8烷基-NR 15R 16、-C 0-8烷基-C(＝NR 15)R 14、-C 0-8烷基-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C 0-8烷基-C(O)NR 15R 16和-C 0-8烷基-N(R 15)-C(O)R 14的取代基所取代。
“烷氧基”指-O-烷基，其中烷基的定义如上所述，例如，“C 1-10烷氧基”指含1-10个碳的烷基氧基，“C 1-4烷氧基”指含1-4个碳的烷基氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
“烷氧基”可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基，优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O) rR 12、-C 0-8烷基-O-R 13、-C 0-8烷基-C(O)OR 13、-C 0-8烷基-C(O)R 14、-C 0-8烷基-O-C(O)R 14、-C 0-8烷基-NR 15R 16、-C 0-8烷基-C(＝NR 15)R 14、-C 0-8烷基-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C 0-8烷基-C(O)NR 15R 16和-C 0-8烷基-N(R 15)-C(O)R 14的取代基所取代。
“环烷氧基”指-O-环烷基，其中环烷基的定义如上所述，例如，“C 3-12环烷氧基”指含3-12个碳的环烷基氧基，“C 3-8环烷氧基”指含3-8个碳的环烷基氧基，包括但不限于环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
“环烷氧基”可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O) rR 12、-C 0-8烷基-O-R 13、-C 0-8烷基-C(O)OR 13、-C 0-8烷基-C(O)R 14、-C 0-8烷基-O-C(O)R 14、-C 0-8烷基-NR 15R 16、-C 0-8烷基-C(＝NR 15)R 14、-C 0-8烷基-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C 0-8烷基-C(O)NR 15R 16和-C 0-8烷基-N(R 15)-C(O)R 14的取代基所取代。
“杂环氧基”指-O-杂环基，其中杂环基的定义如上所述，杂环基氧基，包括但不限于氮杂环丁基氧基、氧杂环丁氧基、氮杂环戊基氧基、氮、氧杂环己基氧基等。
“杂环氧基”可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O) rR 12、-C 0-8烷基-O-R 13、-C 0-8烷基-C(O)OR 13、-C 0-8烷基-C(O)R 14、-C 0-8烷基-O-C(O)R 14、-C 0-8烷基-NR 15R 16、-C 0-8烷基-C(＝NR 15)R 14、-C 0-8烷基-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C 0-8烷基-C(O)NR 15R 16和-C 0-8烷基-N(R 15)-C(O)R 14的取代基所取代。
“C 1-10烷酰基”指C 1-10烷基酸去掉羟基后剩下的一价原子团，通常也表示为“C 0-9烷基-C(O)-”，例如，“C 1烷基-C(O)-”是指乙酰基；“C 2烷基-C(O)-”是指丙酰基；“C 3烷基-C(O)-”是指丁酰基或异丁酰基。
“C 1-4”是指“C 1-4烷基”，“C 0-4”是指“C 0-4烷基”，“C 1-8”是指C 1-8烷基，“C 0-8”是指C 0-8烷基，定义如前所述。
“-C 0-8烷基-S(O) rR 12”指-S(O) rR 12中的硫原子连接在C 0-8烷基上，C 0-8烷基的定义如上所述。
“-C 0-8烷基-O-R 13”指-O-R 13中的氧原子连接在C 0-8烷基上，C 0-8烷基的定义如上所述。
“-C 0-8烷基-C(O)OR 13”指-C(O)OR 13中的羰基连接在C 0-8烷基上，C 0-8烷基的定义如上所述。
“-C 0-8烷基-C(O)R 14”指-C(O)R 14中的羰基连接在C 0-8烷基上，C 0-8烷基的定义如上所述。
“-C 0-8烷基-O-C(O)R 14”指-O-C(O)R 14中的氧原子连接在C 0-8烷基上，C 0-8烷基的定义如上所述。
“-C 0-8烷基-NR 15R 16”指-NR 15R 16中的氮原子连接在C 0-8烷基上，C 0-8烷基的定义如上所述。
“-C 0-8烷基-C(＝NR 15)R 14”指-C(＝NR 15)R 14中的碳原子连接在C 0-8烷基上，C 0-8烷基的定义如上所述。
“-C 0-8烷基-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14”指-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14中的氮原子连接在C 0-8烷基上，C 0-8烷基的定义如上所述。
“-C 0-8烷基-C(O)NR 15R 16”指-C(O)NR 15R 16中的羰基连接在C 0-8烷基上，C 0-8烷基的定义如上所述。
“-C 0-8烷基-N(R 15)-C(O)R 14”指-N(R 15)-C(O)R 14中的氮原子连接在C 0-8烷基上，C 0-8烷基的定义如上所述。
“卤取代C 1-10烷基”指烷基上的氢任选的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-10个碳烷基团，包括但不限于二氟甲基(-CHF 2)、二氯甲基(-CHCl 2)、二溴甲基(-CHBr 2)、三氟甲基(-CF 3)、三氯甲基(-CCl 3)、三溴甲基(-CBr 3)等。
“卤取代C 1-10烷氧基”指烷基上的氢任选的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-10个碳烷氧基团。包括但不限于二氟甲氧基、二氯甲氧基、二溴甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、三溴甲氧基等。
“氘取代C 1-10烷基”指烷基上的氢任选的被氘原子取代的1-10个碳烷基团。包括但不限于一氘甲基(-CH 2D)、二氘甲基(-CHD 2)、三氘甲基(-CD 3)等。
“氘取代C 1-10烷氧基”指烷基上的氢任选的被氘原子取代的1-10个碳烷基团。包括但不限于一氘甲氧基、二氘甲氧基、三氘甲氧基等。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。“EtOAc”指乙酸乙酯。“PE”指石油醚。“DMF”指二 甲基甲酰胺。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合，也即包括取代的或未取代的两种情形。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个“氢原子”彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，符合化学上的价键理论，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和键的碳原子(如烯烃)结合时可能是不稳定的。
“立体异构体”，其英文名称为stereoisomer，是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，它可分为顺反异构体、对映异构体两种，也可分为对映异构体和非对映异构体两大类。由于单键的旋转而引起的立体异构体称为构象异构体(conformational stereo-isomer)，有时也称为旋转异构体(rotamer)。因键长、键角、分子内有双键、有环等原因引起的立体异构体称为构型异构体(configuration stereo-isomer)，构型异构体又分为两类。其中因双键或成环碳原子的单键不能自由旋转而引起的异构体成为几何异构体(geometric isomer)，也称为顺反异构体(cis-trans isomer)，分为Z、E两种构型。例如：顺-2-丁烯和反-2-丁烯是一对几何异构体，本发明化合物如果包含双键，如未特别指明，可理解为包含E和/或Z型。因分子中没有反轴对称性而引起的具有不同旋光性能的立体异构体称为旋光异构体(optical isomer)，分为R、S构型。在本发明中所述“立体异构体”如未特别指明，可理解为包含上述对映异构体、构型异构体和构象异构体中的一种或几种。
“药学上可接受盐”在本发明中是指药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐，包括无机酸盐和有机酸盐，这些盐可通过本专业已知的方法制备。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明，但决非限制本发明，本发明也并非仅局限于实施例的内容。
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400/500核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d 6)，氘代甲醇(MeOH-d 4)和氘代氯仿(CDCl 3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 6120质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996 高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度(℃)。
一、中间体的制备
中间体A1：N 1,N 1-二甲基-N 2-(甲基-d 3)乙烷-1,2-二胺的制备
Figure PCTCN2022109819-appb-000035
向圆底烧瓶中加入氘代甲胺盐酸盐(4.9g，69.43mmol)和水(5mL)，溶液冷却至-12℃。将氢氧化钠(2.78g，0.07mmol)溶于水(4mL)中，滴入圆底烧瓶。混合物在-12℃搅拌15分钟。再将2-氯-N,N-二甲基乙烷-1-胺盐酸盐(1g，6.94mmol)的水溶液(4m)滴入其中。反应液室温搅拌4小时。冷却至0℃。将氢氧化钠(2.9g，0.07mmol)溶于水(10mL)中，滴入圆底烧瓶。混合物用二氯甲烷萃取(3*7mL)，有机相无水硫酸钠干燥，低温减压蒸馏得到N 1,N 1-二甲基-N 2-(甲基-d 3)乙烷-1,2-二胺，直接用于下一步反应。
中间体A2：2-((甲基-d 3)氨基)乙烷-1-醇盐酸的制备
Figure PCTCN2022109819-appb-000036
第一步：叔丁基N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)氨基甲酸酯的合成
Figure PCTCN2022109819-appb-000037
在室温下向叔丁基N-(2-羟基乙基)氨基甲酸酯(5.3g，32.87mmol)的二氯甲烷(80mL)溶液中加入咪唑(3.36g，49.31mmol)和4-(二甲氨基)吡啶(0.6g，4.91mmol)。混合物室温下搅拌5分钟。再将氯二甲基(2-甲基丙-2-基)硅烷(5.45g，36.16mmol)的二氯甲烷缓(20mL)溶液慢滴加至混合物中。反应液在室温下搅拌过夜。反应完毕，加入水和二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸馏，粗品通过快速硅胶柱层析分离[洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚：0-25％]得到叔丁基N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)氨基甲酸酯(7.5g，收率：82％)。
1H NMR(CDCl 3)δ4.78(s,1H),3.60(t,J＝5.2Hz,2H),3.16(q,J＝5.4Hz,2H),1.39(s,9H),0.84(s,9H),0.00(s,6H)。
第二步：叔丁基(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)(甲基-d 3)氨基甲酸酯的合成
Figure PCTCN2022109819-appb-000038
在0℃下，把钠氢(1.57g，39.20mmol)缓慢加入叔丁基N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)氨基甲酸酯(7.2g，26.13mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(100mL)溶液中。搅拌30分钟后，滴加氘代碘甲烷(1.8mL，28.75mmol)，在0℃搅拌30分钟。加入水和二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸馏，粗品通过快速硅胶柱层析分离[洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚：0-25％]得到叔丁基(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)(甲基-d 3)氨基甲酸酯(5.5g，收率：71％)。
1H NMR(CDCl 3)δ3.65(d,J＝10.3Hz,2H),3.24(d,J＝7.4Hz,2H),1.40(s,9H),0.84(s,9H),0.00(s,6H)。
第三步：2-((甲基-d 3)氨基)乙烷-1-醇盐酸的合成
Figure PCTCN2022109819-appb-000039
在室温下，向叔丁基(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)(甲基-d 3)氨基甲酸酯(5.5g，18.80mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中加入4N的盐酸二氧六环(14mL)。混合物室温下搅拌3小时。反应液减压蒸馏得到2-((甲基-d 3)氨基)乙烷-1-醇盐酸(1.5g)。
中间体A3：N 1-(4-甲氧苄基)-N 2,N 2-二甲基乙烷-1,2-二胺的制备
Figure PCTCN2022109819-appb-000040
将N 1,N 1-二甲基乙烷-1,2-二胺(10g，113.4mmol)和4-甲氧基苯(甲)醛(18.5g，136.1mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。向上述溶液中加入乙酸(0.65mL，11.6mmol)和乙酰基硼氢化钠(35g，170.1mmol)。反应在室温下搅拌18小时。用乙酸乙酯和水分层，有机相依次用水和饱和氯化钠洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱层析分离[石油醚：乙酸乙酯＝4:1]得到N 1-(4-甲氧苄基)-N 2,N 2-二甲基乙烷-1,2-二胺(16g，收率：67％)。ESI-MS:209.0[M+1] +。
中间体A4：1-((2R,4S)-4-氟吡咯烷-2-基)-N,N-二甲基甲胺的制备
Figure PCTCN2022109819-appb-000041
第一步：1-(叔丁基)2-甲基(2R,4S)-4-氟吡咯烷-1,2-二羧酸酯的合成
Figure PCTCN2022109819-appb-000042
在冰浴下，向1-(叔丁基)2-甲基(2R,4R)-4-羟基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(15.0g，61.1mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入N,N-二乙基-1,1,1-三氟-l4-硫烷胺(19.7 g，122.3mmol)。混合物在冰浴下搅拌30分钟，然后30℃下搅拌2小时。反应完毕后，将反应液缓慢倒入饱和碳酸氢钠溶液中，淬灭后，用二氯甲烷萃取分层。有机相浓缩后通过快速硅胶柱层析分离[洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚：0-30％]得到1-(叔丁基)2-甲基(2R,4S)-4-氟吡咯烷-1,2-二羧酸酯(8.20g，收率：54.23％)。
1H NMR(DMSO-d 6)δ5.31(dt,J＝52.6,3.5Hz,1H),4.34–4.21(m,1H),3.72–3.61(m,4H),3.58–3.42(m,1H),2.61–2.52(m,1H),2.22–2.00(m,1H),1.37(d,J＝24.0Hz,9H)。
第二步：(2R,4S)-1-(叔-丁氧基羰基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸的合成
Figure PCTCN2022109819-appb-000043
在室温下，向1-(叔丁基)2-甲基(2R,4S)-4-氟吡咯烷-1,2-二羧酸酯(8.2g，33.1mmol)的甲醇/四氢呋喃/水(20mL/20mL/20mL)的溶液中加入氢氧化锂(6.9g，165.8mmol)。混合物在室温下搅拌2小时。反应完毕后加水，用浓盐酸将pH值调到4-5，然后用二氯甲烷萃取分层。有机相浓缩后得到(2R,4S)-1-(叔-丁氧基羰基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸(8.0g，收率：103.4％)。ESI-MS:232.0[M-1] +。
第三步：叔丁基(2R,4S)-4-氟-2-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸酯的合成
Figure PCTCN2022109819-appb-000044
在冰浴下向(2R,4S)-1-(叔-丁氧基羰基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸(6.5g，27.8mmol)的四氢呋喃(80mL)溶液中加入硼烷-四氢呋喃溶液(55.7g，55.7mmol，1M)。混合物在冰浴下搅拌30分钟，然后75℃下搅拌1小时。反应完毕后，将反应液缓慢倒入饱和冰水中，淬灭后，用二氯甲烷萃取分层。有机相浓缩后通过快速硅胶柱层析分离[洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚：0-70％]得到叔丁基(2R,4S)-4-氟-2-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸酯(5.1g，收率：83.4％)。ESI-MS:164.2[M+1-56] +。
第四步：叔丁基(2R,4S)-2-(((乙基磺酰)氧基)甲基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯的合成
Figure PCTCN2022109819-appb-000045
在冰浴下，向叔丁基(2R,4S)-4-氟-2-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸酯(4.6g，20.9mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(8.1g，62.9mmol)和乙基磺酰氯(4.0g，31.5mmol)。混合物在冰浴下搅拌30分钟。反应完毕后用二氯甲烷和水分层萃取。有机相浓缩后通过快速硅胶柱层析分离[洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚：0-50％]得到叔丁基(2R,4S)-2-(((乙基磺酰)氧基)甲基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯(5.2g，收率：79.6％)。ESI-MS:212.2[M+1-100] +。
第五步：叔丁基(2R,4S)-2-((二甲氨基)甲基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯的合成
Figure PCTCN2022109819-appb-000046
在封管中，将叔丁基(2R,4S)-2-(((乙基磺酰)氧基)甲基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯(5.2g，16.7mmol)和二甲胺四氢呋喃(50mL，100.0mmol，2M)溶液在80℃下搅拌3小时。反应完毕后浓缩，通过快速硅胶柱层析分离[洗脱剂：二氯甲醇/甲醇：0-10％]得到叔丁基(2R,4S)-2-((二甲氨基)甲基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯(3.0g，收率：72.9％)。ESI-MS:247.3[M+1] +。
1H NMR(DMSO-d 6)δ5.20(dt,J＝53.4,3.7Hz,1H),3.91(s,1H),3.76–3.67(m,1H),3.32–3.21(s,1H),2.49–2.39(m,1H),2.33–2.19(m,2H),2.15(s,6H),2.10–1.97(m,1H),1.41(s,9H)。
第六步：1-((2R,4S)-4-氟吡咯烷-2-基)-N,N-二甲基甲胺的合成
Figure PCTCN2022109819-appb-000047
将叔丁基(2R,4S)-2-((二甲氨基)甲基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯(3.0g，12.2mmol)和盐酸/1,4-二氧六环(50mL，200.0mmol，4M)溶液在室温下搅拌3小时。反应完毕后浓缩后得到1-((2R,4S)-4-氟吡咯烷-2-基)-N,N-二甲基甲胺的盐酸盐(3.0g，收率：77.3％)。ESI-MS:147.3[M+1] +。
中间体B1：N 1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N 1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺的制备
Figure PCTCN2022109819-appb-000048
将4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(1.86g，10.0mmol)溶于10mL N,N-二甲基甲酰胺中。室温下往溶液中加入N 1,N 1,N 2-三甲基乙烷-1,2-二胺(1.53g，15.0mmol)和碳酸钾(2.76g，20.0mmol)。反应在85℃下搅拌3小时。向溶液中加入水，用二氯甲烷萃取三次。合并有机相后，用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。除去溶剂后，硅胶柱层析分离[二氯甲烷：甲醇＝10:1]得到N 1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N 1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺(2.5g，收率：93％)。ESI-MS:269.0[M+1] +。
中间体B2：N-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)甲酰胺的制备
Figure PCTCN2022109819-appb-000049
将N 1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N 1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺(2.68g，10mmol)和甲酸(20mL)加入反应瓶中，反应液100℃搅拌2小时。减压蒸馏除去甲酸，剩余物硅胶柱层析分离[二氯甲烷：甲醇＝10:1]得到N-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)甲酰胺(2.89g，收率：93％)。ESI-MS:296.0[M+1] +。
中间体B3：5-(二氟甲氧基)-N 1-(2-(二甲氨基)乙基)-N 1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺的制备
Figure PCTCN2022109819-appb-000050
第一步：2-(二氟甲氧基)-4-氟-1-硝基苯的合成
Figure PCTCN2022109819-appb-000051
在5-氟-2-硝基苯酚(10g，63.6mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(100mL)溶液中加入碳酸钠(20.2g，190.9mmol)。反应液加热至90℃，分批加入2-氯-2,2-二氟乙酸钠(34.0g，222.8mmol)，再搅拌3小时。将反应液倒入冰水中，加入乙酸乙酯萃取。合并有机相，加入饱和食盐水洗涤，有机相浓缩后柱层析分离[洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯：0-10％]得到2-(二氟甲氧基)-4-氟-1-硝基苯(10.3g，收率：78％)。
1H NMR(CDCl 3)δ7.96(dd,J＝9.1,5.6Hz,1H),7.11–6.97(m,2H),6.57(t,J＝72.4Hz,1H)。
第二步：2-(二氟甲氧基)-4-氟苯胺的合成
Figure PCTCN2022109819-appb-000052
在2-(二氟甲氧基)-4-氟-1-硝基苯(10.3g，49.7mmol)的乙醇溶液中，加入10％钯碳(1.0g)。混合物在氢气下搅拌室温过夜，反应完毕，过滤减压蒸馏得到2-(二氟甲氧基)-4-氟苯胺(8.1g，收率：86％)。ESI-MS:178.1[M+1] +。
第三步：2-(二氟甲氧基)-4-氟-5-硝基苯胺的合成
Figure PCTCN2022109819-appb-000053
冰浴下，在2-(二氟甲氧基)-4-氟苯胺(8.1g，45.7mmol)的硫酸(40mL)溶液中，分批加入硝酸钾(5.1g，50.3mmol)。反应在冰浴下搅拌0.5小时，再回到室温搅拌2小时。反应液缓慢倒入冰水(500mL)中，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸馏，粗品通过快速硅胶柱层析分离[洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯：0-15％]得到2-(二氟甲氧基)-4-氟-5-硝基苯胺(8.0g，收率：77％)。
1H NMR(CDCl 3)δ7.49(d,J＝7.1Hz,1H),7.03(d,J＝10.9Hz,1H),6.61(t,J＝72.1Hz,1H),4.06(s,2H)。
第四步：5-(二氟甲氧基)-N 1-(2-(二甲氨基)乙基)-N 1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺的合成
Figure PCTCN2022109819-appb-000054
在2-(二氟甲氧基)-4-氟-5-硝基苯胺(1.0g，4.5mmol)的乙腈(30mL)溶液中，加入N 1,N 1,N 2-三甲基乙烷-1,2-二胺(690mg，6.7mmol)和碳酸钾(1.2g，9.0mmol)。反应液在80℃下搅拌3小时。除去溶剂后，硅胶柱层析分离[二氯甲烷：甲醇＝10:1]得到5-(二氟甲氧基)-N 1-(2-(二甲氨基)乙基)-N 1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺(1.25g，收率：83％)。ESI-MS:305.2[M+1] +。
中间体B4～B5的制备参照中间体B3的制备方法制备得到：将第一步中2-氯-2,2-二氟乙酸钠替换为氘代碘甲烷，碘乙烷或异丙碘烷，反应条件变更为37℃搅拌18小时，其余步骤一致。B6制备参照中间体B3的制备方法第一步至第三步制备得到。
Figure PCTCN2022109819-appb-000055
Figure PCTCN2022109819-appb-000056
中间体B7：N 1-(2-(二(甲基-d 3)氨基)乙基)-5-甲氧基-N 1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺的制备
Figure PCTCN2022109819-appb-000057
第一步：叔丁基(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯)氨基甲酸酯的合成
Figure PCTCN2022109819-appb-000058
将4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(1g，5.4mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)，加入二-叔丁基二碳酸酯(2.2g，10.8mmol)，混合物120℃搅拌过夜，除去溶剂，剩余物柱层析得到叔丁基(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯)氨基甲酸酯(1.3g，收率：84.4％)。ESI-MS:287.2[M+1] +。
第二步：叔丁基(4-((2-羟基乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯)氨基甲酸酯的合成
Figure PCTCN2022109819-appb-000059
在叔丁基(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯)氨基甲酸酯(328mg，1.15mmol)的1,4-二氧六环(10mL)溶液中，加入2-(甲基氨基)乙烷-1-醇(129mg，1.72mmol)和N，N-二异丙基乙胺(296mg，2.3mmol)。反应液在120℃下搅拌1小时。除去溶剂后，硅胶柱层析分离[二氯甲烷：甲醇＝10:1]得到叔丁基(4-((2-羟基乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯)氨基甲酸酯(390mg，收率：90.7％)。ESI-MS:342.0[M+1] +。
第三步：2-((4-((叔-丁氧基羰基)氨基)-5-甲氧基-2-硝基苯基)(甲基)氨基)乙基甲 磺酸酯的合成
Figure PCTCN2022109819-appb-000060
将叔丁基(4-((2-羟基乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯)氨基甲酸酯(390mg，1.14mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液冷却至0℃，加入N，N-二异丙基乙胺(443mg，3.4mmol)和甲磺酰氯(157mg，1.37mmol)。反应液在0℃下搅拌0.5小时。除去溶剂后，硅胶柱层析分离[二氯甲烷：甲醇＝10:1]得到2-((4-((叔-丁氧基羰基)氨基)-5-甲氧基-2-硝基苯基)(甲基)氨基)乙基甲磺酸酯(480mg，收率：100％)。ESI-MS:420.0[M+1] +。
第四步：叔丁基(4-((2-(二(甲基-d 3)胺)乙基)(甲基)氨)-2-甲氧基-5-硝基苯)氨基甲酸酯的合成
Figure PCTCN2022109819-appb-000061
向封管中加入2-((4-((叔-丁氧基羰基)氨基)-5-甲氧基-2-硝基苯基)(甲基)氨基)乙基甲磺酸酯(480mg，1.14mmol)，乙腈(8mL)，碳酸钾(474.5mg，3.4mmol)和二(甲基-d 3)胺盐酸盐(501mg，5.72mmol)。反应液在60℃下搅拌5小时。除去溶剂后，硅胶柱层析分离[二氯甲烷：甲醇＝10:1]得到叔丁基(4-((2-(二(甲基-d 3)胺)乙基)(甲基)氨)-2-甲氧基-5-硝基苯)氨基甲酸酯(293mg，收率：68.1％)。ESI-MS:375.2[M+1] +。
第五步：N 1-(2-(二(甲基-d 3)氨基)乙基)-5-甲氧基-N 1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺的合成
Figure PCTCN2022109819-appb-000062
在叔丁基(4-((2-(二(甲基-d 3)胺)乙基)(甲基)氨)-2-甲氧基-5-硝基苯)氨基甲酸酯(293mg，0.78mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中，加入三氟乙酸(1mL)。反应液室温搅拌1小时。除去溶剂后得到N 1-(2-(二(甲基-d 3)氨基)乙基)-5-甲氧基-N 1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺(180mg，收率：83.8％)。ESI-MS:275.1[M+1] +。
中间体B8：N 1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-((4-甲氧苄基)氧基)-2-硝基苯-1,4-二胺的制备
Figure PCTCN2022109819-appb-000063
第一步：2-氨基-5-氟-4-硝基苯酚的合成
Figure PCTCN2022109819-appb-000064
将2-氨基-5-氟苯酚(5.08g，39.96mmol)溶于二氯甲烷，冷却至-10℃，63％质量分数浓硝酸(4.44g，47.96mmol)和98％质量分数浓硫酸(10mL，179.85mmol)混合液滴加至溶液中。滴加完毕，反应液-10℃搅拌2小时。加入饱和硫酸钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯稀释，分层，有机相依次用水洗两次，饱和食盐水洗一次，有机相干燥，减压蒸馏除去溶剂，剩余物过柱分离得到2-氨基-5-氟-4-硝基苯酚(1.4g，收率：18.93％)。ESI-MS:190.0[M+NH 4] +。
第二步：N-(4-氟-2-羟基-5-硝基苯基)乙酰胺的合成
Figure PCTCN2022109819-appb-000065
向圆底烧瓶中加入2-氨基-5-氟-4-硝基苯酚(500mg，2.91mmol)和乙酸酐(20mL)，反应液室温搅拌1小时。反应完毕，加水淬灭反应，过滤收集固体并干燥得到N-(4-氟-2-羟基-5-硝基苯基)乙酰胺(580mg，收率：88.57％)。ESI-MS:232.0[M+NH 4] +。
第三步：N-(4-氟-2-((4-甲氧苄基)氧基)-5-硝基苯基)乙酰胺的合成
Figure PCTCN2022109819-appb-000066
将N-(4-氟-2-羟基-5-硝基苯基)乙酰胺(580mg，2.71mmol)溶于乙腈(20mL)，向其中加入碳酸钾(748.6mg，5.42mmol)和对甲氧基苄氯(0.55mL，4.06mmol)。反应液50℃搅拌2小时，反应完毕。反应液用饱和食盐水洗，乙酸乙酯萃取，有机层无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂得到N-(4-氟-2-((4-甲氧苄基)氧基)-5-硝基苯基)乙酰胺(720mg，收率：43.74％)。ESI-MS:352.0[M+NH 4] +。
第四步：N-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-((4-甲氧苄基)氧基)-5-硝基苯基)乙酰胺的合成
Figure PCTCN2022109819-appb-000067
在N-(4-氟-2-((4-甲氧苄基)氧基)-5-硝基苯基)乙酰胺(720mg，2.15mmol)的1,4-二氧六环(30mL)溶液中，加入N 1,N 1,N 2-三甲基乙烷-1,2-二胺(0.65mL，4.31mmol)和二异丙基乙胺(0.65mL，4.31mmol)。反应液在50℃下搅拌2小时。除去溶剂后，硅胶柱层析分离[二氯甲烷：甲醇＝10:1]得到N-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-((4-甲氧苄基)氧基)-5-硝基苯基)乙酰胺(620mg，收率：53％)。ESI-MS:417.2[M+1] +。
第五步：N 1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-((4-甲氧苄基)氧基)-2-硝基苯-1,4-二胺的合成
Figure PCTCN2022109819-appb-000068
将N-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-((4-甲氧苄基)氧基)-5-硝基苯基)乙酰胺(620mg，1.49mmol)溶于乙醇(20mL)和水(5mL)，加入氢氧化钠(297.73mg，7.44mmol)，反应液在50℃下搅拌2小时。反应完毕，用饱和食盐水洗，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，剩余物柱层析得到N 1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-((4-甲氧苄基)氧基)-2-硝基苯-1,4-二胺(150mg，收率：24.9％)。ESI-MS:361.2[M+1] +。
中间体B9：N 2-(2-(二甲氨基)乙基)-6-甲氧基-N 2-甲基-3-硝基吡啶-2,5-二胺的制备
Figure PCTCN2022109819-appb-000069
第一步：6-溴-2-甲氧基-3-硝基吡啶的合成
Figure PCTCN2022109819-appb-000070
冰浴下，在2,6-二溴-3-硝基吡啶(20g，70.9mmol)的四氢呋喃(300mL)溶液中加入甲醇钠(5.3g，78.0mmol)。反应在室温下搅拌3小时。将反应液倒入冰水中，加入乙酸乙酯萃取。合并有机相，加入饱和食盐水洗涤，有机相浓缩后柱层析分离[石油醚：乙酸乙酯＝5:1]得到6-溴-2-甲氧基-3-硝基吡啶(13.9g，收率：85％)。ESI-MS:217.1[M-15] +。
第二步：6-溴-2-甲氧基吡啶-3-胺的合成
Figure PCTCN2022109819-appb-000071
在6-溴-2-甲氧基-3-硝基吡啶(13.9g，60.1mmol)的[乙醇/水＝2:1]溶液中，加入铁粉(26.9g，480.8mmol)及氯化铵(25.9g，480.8mmol)。反应在约90℃下搅拌3小时。用二氯甲烷和水分层。有机相浓缩后柱层析分离[石油醚：乙酸乙酯＝3:1]得到6-溴-2-甲氧基吡啶-3-胺(9.1g，收率：75％)。ESI-MS:203.1[M+1] +。
1H NMR(DMSO-d 6)δ6.89(d,J＝7.9Hz,1H),6.83(d,J＝7.9Hz,1H),5.10(s,2H),3.84(s,3H)。
第三步：N-(6-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)乙酰胺的合成
Figure PCTCN2022109819-appb-000072
冰浴下，在6-溴-2-甲氧基吡啶-3-胺(9.1g，44.8mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中，加入三乙胺(6.7g，67.2mmol)和乙酰氯(3.8g，49.2mmol)。反应在冰浴下搅拌1小时。用二氯甲烷和水分层，有机相浓缩后柱层析分离[石油醚：乙酸乙酯＝5:1]得到N-(6-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)乙酰胺(9.5g，收率：86％)。直接用于下一步。
第四步：N-(6-溴-2-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)乙酰胺的合成
Figure PCTCN2022109819-appb-000073
冰浴下，在N-(6-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)乙酰胺(9.5g，38.9mmol)的三氟乙酸酐(80mL)溶液中，加入浓硝酸(65％，46.6mmol)。反应在冰浴下搅拌1小时。反应液缓慢倒入冰水中，搅拌1小时，析出固体，抽滤，滤饼干燥得到N-(6-溴-2-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)乙酰胺(11.5g，收率：100％)。ESI-MS:290.1[M+1] +。
1H NMR(DMSO-d 6)δ9.90(s,1H),9.12(s,1H),4.06(s,3H),2.16(s,3H)。
第五步(中间体B9-1)：N-(6-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)乙酰胺的合成
Figure PCTCN2022109819-appb-000074
在N-(6-溴-2-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)乙酰胺(1.0g，3.4mmol)的乙腈(20mL)溶液中，加入N 1,N 1,N 2-三甲基乙烷-1,2-二胺(520mg，5.1mmol)。反应液在80℃下搅拌1小时。除去溶剂后，硅胶柱层析分离[二氯甲烷：甲醇＝10:1]得到N-(6-((2-(二 甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)乙酰胺(756mg，收率：71％)。ESI-MS:312.3[M+1] +。
第六步：N 2-(2-(二甲氨基)乙基)-6-甲氧基-N 2-甲基-3-硝基吡啶-2,5-二胺的合成
Figure PCTCN2022109819-appb-000075
在N-(6-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)乙酰胺(756mg，2.4mmol)的甲醇(10mL)溶液中，加入浓盐酸(37％，1.5mL，18mmol)。反应在60℃下搅拌5小时。用饱和碳酸氢钠溶液和二氯甲烷分层。有机相浓缩后得到N 2-(2-(二甲氨基)乙基)-6-甲氧基-N 2-甲基-3-硝基吡啶-2,5-二胺(645mg，收率：100％)。ESI-MS:270.3[M+1] +。
中间体B10-1～B14-1的制备参照中间体B9-1的制备方法制备得到：
Figure PCTCN2022109819-appb-000076
中间体B10～B14的制备参照中间体B9的制备方法制备得到：
Figure PCTCN2022109819-appb-000077
中间体B15：2-环丙氧基-4-氟-5-硝基苯胺的制备
Figure PCTCN2022109819-appb-000078
第一步：2-环丙氧基-4-氟苯胺的合成
Figure PCTCN2022109819-appb-000079
向2,4-二氟-1-硝基苯(4.0g，25.14mmol)的四氢呋喃(80mL)溶液中加入环丙醇(1.46g，25.14mmol)，碳酸铯(8.19g，25.14mmol)。反应液在40℃下搅拌16小时。反应结束后，加水稀释，用乙酸乙酯(100mL)萃取三次。合并有机相，经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后得到2-环丙氧基-4-氟-1-硝基苯。将所得粗品溶于甲醇(120mL)中，加入水(30mL)、铁粉(7.0g，125.70mmol)、氯化铵(10.86g，201.12mmol)。反应液在80℃下搅拌2小时。反应结束后，硅藻土过滤，所得溶液用乙酸乙酯和水分层，有机相依次用水和饱和氯化钠洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得到2-环丙氧基-4-氟苯胺(2.68g，收率：64％)。ESI-MS:168.0[M+1] +。
第二步：N-(2-环丙氧基-4-氟苯基)乙酰胺的合成
Figure PCTCN2022109819-appb-000080
0℃下，向2-环丙氧基-4-氟苯胺(1.3g，7.77mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(1.93mL，11.66mmol)、乙酰氯(0.61mL，8.55mmol)。反应液在0℃下搅拌30分钟。反应结束后，用二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液稀释，分层后得到的有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后除去溶剂得到N-(2-环丙氧基-4-氟苯基)乙酰胺(1.55g，收率：95％)。ESI-MS:210.0[M+1] +。
第三步：N-(2-环丙氧基-4-氟-5-硝基苯基)乙酰胺的合成
Figure PCTCN2022109819-appb-000081
250mL单口瓶中加入N-(2-环丙氧基-4-氟苯基)乙酰胺(1.55g，7.38mmol)及三氟醋酸酐(16mL)，冰盐浴下冷却至-10℃，滴加浓硝酸(0.8mL，11.8mmol)，控制温度低于-5℃，滴加完毕，继续-10℃搅拌反应1.5小时。将反应液缓慢倒入到90mL冰水中，析出固体，过滤，滤饼干燥得到粗品。粗品经柱层析分离得到N-(2-环丙氧基-4-氟-5-硝基苯基)乙酰胺(621mg，收率：33％)。ESI-MS:255.0[M+1] +。
第四步：2-环丙氧基-4-氟-5-硝基苯胺的合成
Figure PCTCN2022109819-appb-000082
向N-(2-环丙氧基-4-氟-5-硝基苯基)乙酰胺(138mg，0.54mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入浓盐酸(1mL)。反应液在60℃下搅拌3小时。反应结束后，除去溶剂，加入二氯甲烷(10mL)，再用饱和碳酸氢钠溶液将pH调制碱性。所得溶液经二氯甲烷萃取，合并有机相。所得有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，除去溶剂得到2-环丙氧基-4-氟-5-硝基苯胺(85mg，收率：73％)。ESI-MS:213.0[M+1] +。
中间体C1：3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶的制备
Figure PCTCN2022109819-appb-000083
第一步：1-(叔丁基)3-乙基2-(3-硝基吡啶-2-基)丙二酸酯的合成
Figure PCTCN2022109819-appb-000084
在0℃将叔丁基乙基丙二酸酯(44.52g，236.5mmol)缓慢滴入氢化钠(9.46g，236.5mmol)的四氢呋喃(200mL)的悬浮溶液中。混合物在室温下搅拌0.5小时，再将2-氯-3-硝基吡啶(25.0g，157.7mmol)加入到混合物中。反应液在60℃搅拌1.5小时，反应完毕，冷却至0℃，缓慢加入饱和氯化铵溶液将反应淬灭。混合物水洗，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸馏，粗品通过快速硅胶柱分离[洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚：0-50％]得到1-(叔丁基)3-乙基2-(3-硝基吡啶-2-基)丙二酸酯(32.7g，收率：66.8％)。ESI-MS:255.0[M-55] +。
第二步：乙基2-(3-硝基吡啶-2-基)乙酸酯的合成
Figure PCTCN2022109819-appb-000085
向1-(叔丁基)3-乙基2-(3-硝基吡啶-2-基)丙二酸酯(32.7g，84.3mmol)中加三氟乙酸(18.8ml，252.9mmol)。混合物在60℃搅拌1小时。反应液冷却至室温，减压蒸馏除去三氟乙酸。剩余物加入饱和碳酸氢钠溶液，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸馏后得到乙基2-(3-硝基吡啶-2-基)乙酸酯(17.7g，收率：91.9％)。ESI-MS:211.0[M+1] +。
第三步：乙基2-甲基-2-(3-硝基吡啶-2-基)丙酸酯的合成
Figure PCTCN2022109819-appb-000086
在0℃向乙基2-(3-硝基吡啶-2-基)乙酸酯(3.1g，14.7mmol)的N,N二甲基甲酰胺(30mL)溶液中加入碘甲烷(6.25g，44mmol)，18-冠醚-6(0.39g，1.47mmol)，再将氢化钠(1.2g，29.4mmol)缓慢加入，混合物在0℃搅拌1小时，反应完毕，冰水淬灭反应，水洗，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸馏，粗品通过快速硅胶柱层析分离[洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚：0-25％]得到乙基2-甲基-2-(3-硝基吡啶-2-基)丙酸酯(3.2g，收率：91％)。ESI-MS:239.0[M+1] +。
第四步：3,3-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮的合成
Figure PCTCN2022109819-appb-000087
向乙基2-甲基-2-(3-硝基吡啶-2-基)丙酸酯(3.2g，13.4mmol)的乙醇(20mL)的溶液中加入甲酸铵(3.4g，53.7mmol)，10％钯碳(300mg)，混合物在90℃搅拌反应2小时。反应完毕，过滤反应液，滤液浓缩，剩余物用水洗，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸馏，得到粗品3,3-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮(1.72g，收率：79％)，直接用于下一步反应。ESI-MS:163.0[M+1] +。
第五步：3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶的合成
Figure PCTCN2022109819-appb-000088
将3,3-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮(1.22g，7.53mmol)溶于四氢呋喃(20mL)，冷却至0℃，向溶液中滴加四氢铝锂的四氢呋喃溶液(4mL，2.5M)。混合物在50℃搅拌3小时。反应完毕，反应液用十水硫酸钠淬灭至无气泡产生。混合物过滤，滤液减压蒸馏得到3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(1.2g，收率：100％)。ESI-MS:149.0[M+1] +。
中间体C2：1',2'-二氢螺(环丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶)的制备
Figure PCTCN2022109819-appb-000089
第一步：乙基1-(3-硝基吡啶-2-基)环丙烷-1-羧酸酯的合成
Figure PCTCN2022109819-appb-000090
将2-(3-硝基吡啶-2-基)乙酸酯(2.18g，9.85mmol)溶于二甲亚砜(50mL)中，再将二苯基(乙烯基)锍三氟甲磺酸盐(4.28g，11.82mmol)加入其中，室温搅拌2分钟， 滴加2,3,4,6,7,8,9,10-八氢嘧啶并[1,2-a]氮杂卓(4.42mL，29.56mmol)。反应液室温搅拌0.5小时，用水洗，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，剩余物柱层析分离得到乙基1-(3-硝基吡啶-2-基)环丙烷-1-羧酸酯(2.05g，收率：82.79％)，ESI-MS:236.9[M+1] +。
第二步：乙基1-(3-氨基吡啶-2-基)环丙烷-1-羧酸酯的合成
Figure PCTCN2022109819-appb-000091
向乙基1-(3-硝基吡啶-2-基)环丙烷-1-羧酸酯(2.05g，8.24mmol)的乙醇(20mL)的溶液中加入10％钯碳(100mg)，混合物氢气氛围中室温搅拌反应2小时。反应完毕，过滤反应液，滤液浓缩，得到乙基1-(3-氨基吡啶-2-基)环丙烷-1-羧酸酯(1.70g，收率：100％)，直接用于下一步反应。ESI-MS:206.9[M+1] +。
第三步：螺(环丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶)-2'(1'H)-酮的合成
Figure PCTCN2022109819-appb-000092
向乙基1-(3-氨基吡啶-2-基)环丙烷-1-羧酸酯(1.7g，8.24mmol)的乙醇(20mL)的溶液中加入36％质量分数浓盐酸(0.5mL)，混合物在60℃搅拌反应18小时。反应完毕，反应液用氢氧化钠溶液中和，水洗，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，剩余物柱层析分离得到螺(环丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶)-2'(1'H)-酮(0.4g，收率：28.8％)，ESI-MS:160.9[M+1] +。
第四步：1',2'-二氢螺(环丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶)的合成
Figure PCTCN2022109819-appb-000093
将螺(环丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶)-2'(1'H)-酮(0.4g，2.48mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，冷却至0℃，向溶液中滴加四氢铝锂的四氢呋喃溶液(3mL，2.5M)。混合物在50℃搅拌3小时。反应完毕，反应液用十水硫酸钠淬灭至无气泡产生。混合物过滤，滤液减压蒸馏得到1',2'-二氢螺(环丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶)(327mg，收率：89.6％)。ESI-MS:147.0[M+1] +。
中间体C3：1',2'-二氢螺(环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶)的制备
Figure PCTCN2022109819-appb-000094
第一步：螺(环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶)-2'(1'H)-酮的合成
Figure PCTCN2022109819-appb-000095
将氢化钠(3.0g，74.5mmol)，六甲基磷酰三胺(12mL)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(60mL)，反应液加入1,3-二氢-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮(4.0g，29.8mmol)，1,3-二碘丙烷(8.8g，29.8mmol)。反应液在氮气保护0℃下搅拌1小时，反应结束，反应液用乙酸乙酯(100mL)饱和食盐水(100mL)分层，有机相用饱和食盐水(50mL)洗。所得有机相浓缩，剩余物通过快速硅胶柱层析分离[石油醚/乙酸乙酯＝3:1]得到螺(环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶)-2'(1'H)-酮(1.2g，23％)。ESI-MS:175.0[M+1] +。
第二步：1',2'-二氢螺(环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶)的合成
Figure PCTCN2022109819-appb-000096
将螺(环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶)-2'(1'H)-酮(240mg，1.38mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，反应液加入硼烷二甲硫醚溶液(1.4mL，14mmol)，反应液在氮气保护下25℃搅拌16小时，反应结束。反应液用乙酸乙酯(50mL)饱和食盐水(50mL)分层，有机相用饱和食盐水(50mL)洗。所得有机相浓缩，剩余物通过快速硅胶柱层析分离[石油醚/乙酸乙酯＝2:1]得到1',2'-二氢螺(环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶)(210mg，95％)。ESI-MS:161.0[M+1] +。
中间体C4：5'-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1',2'-二氢螺(环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶)的制备
Figure PCTCN2022109819-appb-000097
第一步：5'-溴-1',2'-二氢螺(环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶)的合成
Figure PCTCN2022109819-appb-000098
将1',2'-二氢螺(环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶)(170mg，1.06mmol)溶于乙腈(10mL)，反应液加入N-溴代丁二酰亚胺(188.8mg，1.06mmol)。反应液室温下搅拌2小时。反应完毕，减压蒸馏除去溶剂，剩余物通过快速硅胶柱层析分离得到5'-溴-1',2'-二氢螺(环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶)(161mg，62.8％)。ESI-MS:239.1,241.1[M+1] +。
第二步：5'-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1',2'-二氢螺(环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶)的合成
Figure PCTCN2022109819-appb-000099
向反应瓶中加入5'-溴-1',2'-二氢螺(环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶)(161mg，0.67mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-1H-吡唑(280.2mg，1.35mmol)，磷酸钾(428.8mg，2.02mmol)，三环己基膦(75.5mg，0.27mmol)，醋酸钯(30.2mg，0.14mmol)，甲苯(30mL)。混合物氮气置换三次，在氮气保护下，加热到110℃搅拌16小时。反应液过滤，滤液水洗，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸馏，粗品通过快速硅胶柱层析分离[洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚：0-50％]得到5'-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1',2'-二氢螺(环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶)(70mg，收率：40.2％)。ESI-MS:241.0[M+1] +。
中间体C5：3,3,5-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶的制备
Figure PCTCN2022109819-appb-000100
第一步：2-碘-6-甲基-N-(2-甲代烯丙基)吡啶-3-胺的合成
Figure PCTCN2022109819-appb-000101
在室温下向2-碘-6-甲基吡啶-3-胺(2g，8.5mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液中加入叔丁醇钾(1.14g，10.2mmol)。混合物室温下搅拌15分钟。再将3-溴-2-甲基丙-1-烯(1.27g，9.4mmol)缓慢滴加至混合物中。反应液在室温下搅拌2小时，反应完毕，减压浓缩除去溶剂，剩余物通过快速硅胶柱层析分离[洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚：0-20％]得到2-碘-6-甲基-N-(2-甲代烯丙基)吡啶-3-胺(1.46g，收率：59％)。ESI-MS:288.9[M+1] +。
第二步：3,3,5-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶的合成
Figure PCTCN2022109819-appb-000102
向反应瓶中加入2-碘-6-甲基-N-(2-甲代烯丙基)吡啶-3-胺(1.46g，5mmol)，甲酸钠(413mg，6mmol)，四丁基氯化铵(1.67g，6mmol)，三乙胺(1.5g，15mmol)，醋酸钯(224mg，1mmol)，二甲基亚砜(40mL)和水(1.5mL)。混合物氮气置换三次，在氮气保护下，加热到120℃搅拌1小时。反应液过滤，滤液水洗，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸馏，粗品通过快速硅胶柱层析分离[洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚：0-30％]得到3,3,5-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(660mg，收 率：81％)。ESI-MS:163.0[M+1] +。
中间体C6：5-环丙基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶的制备
Figure PCTCN2022109819-appb-000103
第一步：6-氯-2-碘吡啶-3-胺的合成
Figure PCTCN2022109819-appb-000104
在室温下向6-氯吡啶-3-胺(10g，77.8mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(150mL)溶液中加入N-碘代丁二酰亚胺(19.3g，85.6mmol)。混合物室温下搅拌过夜。反应完毕，反应液水洗，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩除去溶剂，剩余物通过快速硅胶柱层析分离[洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚：0-20％]得到6-氯-2-碘吡啶-3-胺(15.5g，收率：78.3％)。ESI-MS:254.8[M+1] +。
第二步：6-氯-2-碘-N-(2-甲代烯丙基)吡啶-3-胺的合成
Figure PCTCN2022109819-appb-000105
在室温下向6-氯-2-碘吡啶-3-胺(15.5g，60.9mmol)的四氢呋喃(200mL)溶液中加入叔丁醇钾(8.2g，73.1mmol)。混合物室温下搅拌15分钟。再将3-溴-2-甲基丙-1-烯(9.9g，73.1mmol)缓慢滴加至混合物中。反应液在室温下搅拌2小时，反应完毕，减压浓缩除去溶剂，剩余物通过快速硅胶柱层析分离[洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚：0-20％]得到6-氯-2-碘-N-(2-甲代烯丙基)吡啶-3-胺(15.5g，收率：82.5％)。ESI-MS:308.8[M+1] +。
第三步：5-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶的合成
Figure PCTCN2022109819-appb-000106
向反应瓶中加入6-氯-2-碘-N-(2-甲代烯丙基)吡啶-3-胺(15.5g，50.2mmol)，甲酸钠(4.2g，60.3mmol)，四丁基氯化铵(16.8g，60.3mmol)，三乙胺(15.3g，150.7mmol)，醋酸钯(1.69g，7.5mmol)，二甲基亚砜(200mL)和水(6.7mL)。混合物氮气置换三次，在氮气保护下，加热到120℃搅拌1小时。反应液过滤，滤液水洗，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸馏，粗品通过快速硅胶柱层析分离[洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚：0-30％]得到5-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(6.6g，收率：70.8％)。ESI-MS:183.1[M+1] +。
第四步：5-环丙基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶的合成
Figure PCTCN2022109819-appb-000107
向反应瓶中加入5-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(450mg，2.5mmol)，环丙基硼酸(1.1g，12.4mmol)，磷酸钾(1.94g，9.1mmol)，三环己基膦(138mg，0.5mmol)，醋酸钯(55mg，0.3mmol)，甲苯(30mL)。混合物氮气置换三次，在氮气保护下，加热到110℃搅拌6小时。反应液过滤，滤液水洗，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸馏，粗品通过快速硅胶柱层析分离[洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚：0-30％]得到5-环丙基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(152mg，收率：33.0％)。ESI-MS:189.0[M+1] +。
中间体C7：3,3-二甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶的制备
Figure PCTCN2022109819-appb-000108
向反应瓶中加入5-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(274mg，1.5mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-1H-吡唑(623.3mg，3.0mmol)，磷酸钾(955.3mg，4.5mmol)，三环己基膦(168.3mg，0.6mmol)，醋酸钯(67mg，0.3mmol)，甲苯(50mL)。混合物氮气置换三次，在氮气保护下，加热到110℃搅拌16小时。反应液过滤，滤液水洗，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸馏，粗品通过快速硅胶柱层析分离[洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚：0-50％]得到3,3-二甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(125mg，收率：35.8％)。ESI-MS:229.0[M+1] +。
中间体C8：5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶的制备
Figure PCTCN2022109819-appb-000109
第一步：6-溴-2-碘吡啶-3-胺的合成
Figure PCTCN2022109819-appb-000110
在室温下向6-溴吡啶-3-胺(1.73g，10mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液中加入N-碘代丁二酰亚胺(2.70g，12.0mmol)。混合物室温下搅拌过夜。反应完毕，反应液水洗，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩除去溶剂，剩余物通过快速硅胶柱层析分离[洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚：0-20％]得到6-溴-2- 碘吡啶-3-胺(2.1g，收率：66.4％)。ESI-MS:298.8,300.8[M+1] +。
第二步：6-溴-2-碘-N-(2-甲代烯丙基)吡啶-3-胺的合成
Figure PCTCN2022109819-appb-000111
在室温下向6-溴-2-碘吡啶-3-胺(2.09g，7.0mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中加入叔丁醇钾(8.4mL，8.4mmol，1M/mL)。混合物室温下搅拌15分钟。再将3-溴-2-甲基丙-1-烯(1.04g，7.7mmol)缓慢滴加至混合物中。反应液在室温下搅拌2小时，反应完毕，减压浓缩除去溶剂，剩余物通过快速硅胶柱层析分离[洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚：0-20％]得到6-溴-2-碘-N-(2-甲代烯丙基)吡啶-3-胺(2.1g，收率：69.8％)。ESI-MS:352.8,354.8[M+1] +。
第三步：5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶的合成
Figure PCTCN2022109819-appb-000112
向反应瓶中加入6-溴-2-碘-N-(2-甲代烯丙基)吡啶-3-胺(2.1g，5.9mmol)，甲酸钠(0.49g，7.1mmol)，四丁基氯化铵(1.98g，7.1mmol)，三乙胺(1.8g，17.8mmol)，醋酸钯(0.2g，0.9mmol)，二甲基亚砜(20mL)和水(2mL)。混合物氮气置换三次，在氮气保护下，加热到120℃搅拌1小时。反应液过滤，滤液水洗，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸馏，粗品通过快速硅胶柱层析分离[洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚：0-30％]得到5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(0.6g，收率：38.6％)。ESI-MS:226.9,228.9[M+1] +。
中间体C9：3,3-二甲基-5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶的制备
Figure PCTCN2022109819-appb-000113
第一步：2-碘-N-(2-甲代烯丙基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺的合成
Figure PCTCN2022109819-appb-000114
在室温下向2-碘-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(2g，6.94mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中加入叔丁醇钾(933mg，8.33mmol)。混合物室温下搅拌15分钟。再将3-溴-2-甲基丙-1-烯(1.17g，8.33mmol)缓慢滴加至混合物中。反应液在室温下搅拌2小时，反应完毕，减压浓缩除去溶剂，剩余物通过快速硅胶柱层析分离[洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚：0-20％]得到2-碘-N-(2-甲代烯丙基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(888mg，收率：37％)。ESI-MS:342.9[M+1] +。
第二步：3,3-二甲基-5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶的合成
Figure PCTCN2022109819-appb-000115
向反应瓶中加入2-碘-N-(2-甲代烯丙基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(888mg，2.6mmol)，甲酸钠(212mg，3.1mmol)，四丁基氯化铵(862mg，3.1mmol)，三乙胺(788mg，7.8mmol)，醋酸钯(116mg，0.52mmol)，二甲基亚砜(10mL)和水(1mL)。混合物氮气置换三次，在氮气保护下，加热到100℃搅拌1小时。反应液过滤，滤液水洗，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸馏，粗品通过快速硅胶柱层析分离[洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚：0-30％]得到3,3-二甲基-5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(430mg，收率：76％)。ESI-MS:217.0[M+1] +。
中间体C10：5-氟-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶的制备
Figure PCTCN2022109819-appb-000116
第一步：2-溴-6-氟-N-(2-甲代烯丙基)吡啶-3-胺的合成
Figure PCTCN2022109819-appb-000117
在室温下向2-溴-6-氟吡啶-3-胺(1.91g，10.0mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中加入叔丁醇钾(12mL，12.0mmol，1M/mL)。混合物室温下搅拌15分钟。再将3-溴-2-甲基丙-1-烯(1.48g，11.0mmol)缓慢滴加至混合物中。反应液在室温下搅拌1小时，反应完毕，加入水和乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸馏，粗品通过快速硅胶柱层析分离[洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚：0-10％]得到2-溴-6-氟-N-(2-甲代烯丙基)吡啶-3-胺(1.7g，收率：69％)。ESI-MS:244.8[M+1] +。
第二步：5-氟-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶的合成
Figure PCTCN2022109819-appb-000118
向反应瓶中加入2-溴-6-氟-N-(2-甲代烯丙基)吡啶-3-胺(1.55g，6.3mmol)，甲酸钠(0.52g，7.6mmol)，四丁基氯化铵(2.11g，7.6mmol)，三乙胺(1.92g，19.0mmol)，醋酸钯(0.14g，0.6mmol)，二氧六环(80mL)。混合物氮气置换三次，在氮气保护下，加热到100℃搅拌5小时。反应液过滤，滤液水洗，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸馏，粗品通过快速硅胶柱层析分离[洗脱剂：乙酸 乙酯/石油醚：0-15％]得到5-氟-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(0.54g，收率：51％)。ESI-MS:167.0[M+1] +。
中间体C11：3,3-二甲基-1,2,3,5,6,7-六氢环戊二烯并[b]吡咯并[2,3-e]吡啶的制备
Figure PCTCN2022109819-appb-000119
第一步：3-硝基-1,5,6,7-四氢-2H-环戊二烯并[b]吡啶-2-酮的合成
Figure PCTCN2022109819-appb-000120
在0℃下，向1,5,6,7-四氢-2H-环戊二烯并[b]吡啶-2-酮(450mg，2.5mmol)的浓硫酸溶液中(98％质量分数，30mL)中缓慢滴加硝酸(65％质量分数，5.4g，55.6mmol)，混合物在0℃搅拌1小时，缓慢倒入冰水中，搅拌1小时，过滤，干燥滤饼得到3-硝基-1,5,6,7-四氢-2H-环戊二烯并[b]吡啶-2-酮(3.5g，收率：52.5％)。ESI-MS:181.0[M+1] +。
第二步：2-氯-3-硝基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶的合成
Figure PCTCN2022109819-appb-000121
向3-硝基-1,5,6,7-四氢-2H-环戊二烯并[b]吡啶-2-酮(2.5g，13.9mmol)的乙腈(50mL)溶液中加入三氯氧磷(6.4g，41.6mmol)，三乙基苄基氯化铵(1.9g，7.0mmol)，混合物在80℃搅拌1小时，减压浓缩除去溶剂，剩余物缓慢倒入冰水中，搅拌30分钟。用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸馏，粗品通过快速硅胶柱层析分离[洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚：0-50％]得到2-氯-3-硝基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶(985mg，收率：36.0％)。ESI-MS:198.9[M+1] +。
第三步：二乙基2-(3-硝基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-2-基)丙二酸酯的合成
Figure PCTCN2022109819-appb-000122
在0℃下，向2-氯-3-硝基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶(814mg，5.1mmol)的二甲基亚砜(10mL)溶液中加入氢化钠(220mg，5.5mmol)，混合物在0℃搅拌0.5小时，将丙二酸二乙酯(840mg，4.2mmol)加入混合物中，反应物在100℃下搅拌1小时，冷却至室温，用饱和氯化铵溶液淬灭反应，水洗反应液，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸馏，粗品通过快速硅胶柱层析分离[洗脱剂：乙酸 乙酯/石油醚：0-30％]得到二乙基2-(3-硝基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-2-基)丙二酸酯(409mg，收率：30.0％)。ESI-MS:323.0[M+1] +。
第四步：乙基2-(3-硝基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-2-基)乙酸酯的合成
Figure PCTCN2022109819-appb-000123
向二乙基2-(3-硝基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-2-基)丙二酸酯(409mg，1.3mmol)的二甲基亚砜(5mL)的溶液中加入水(0.91ml，5.1mmol)，氯化锂(267mg，6.4mmol)。混合物在100℃搅拌24小时。反应液冷却至室温，水洗，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸馏，粗品通过快速硅胶柱层析分离[洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚：0-50％]得到乙基2-(3-硝基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-2-基)乙酸酯(240mg，收率：76.0％)。ESI-MS:251.0[M+1] +。
第五步：乙基2-甲基-2-(3-硝基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-2-基)丙酸酯的合成
Figure PCTCN2022109819-appb-000124
在0℃向乙基2-(3-硝基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-2-基)乙酸酯(240mg，0.96mmol)的N,N二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入碘甲烷(300mg，2.1mmol)，18-冠醚-6(26mg，0.1mmol)，再将氢化钠(88mg，2.2mmol)缓慢加入，混合物在0℃搅拌1小时，反应完毕，冰水淬灭反应，水洗，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸馏，粗品通过快速硅胶柱层析分离[洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚：0-25％]得到乙基2-甲基-2-(3-硝基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-2-基)丙酸酯(150mg，收率：56.0％)。ESI-MS:279.0[M+1] +。
第六步：3,3-二甲基-3,5,6,7-四氢环戊二烯并[b]吡咯并[2,3-e]吡啶-2(1H)-酮的合成
Figure PCTCN2022109819-appb-000125
向2-甲基-2-(3-硝基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-2-基)丙酸酯(150mg，0.54mmol)的乙醇(5mL)的溶液中加入甲酸铵(272mg，4.3mmol)，10％钯碳(50mg)，混合物在90℃搅拌反应16小时。反应完毕，过滤反应液，滤液浓缩，剩余物用水洗，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸馏，得到粗品3,3-二甲基-3,5,6,7-四氢环戊二烯并[b]吡咯并[2,3-e]吡啶-2(1H)-酮，直接用于下一步反应。ESI-MS:203.0[M+1] +。
第七步：3,3-二甲基-1,2,3,5,6,7-六氢环戊二烯并[b]吡咯并[2,3-e]吡啶的合成
Figure PCTCN2022109819-appb-000126
将3,3-二甲基-3,5,6,7-四氢环戊二烯并[b]吡咯并[2,3-e]吡啶-2(1H)-酮粗品溶于四氢呋喃(5mL)，冷却至0℃，向溶液中滴加四氢铝锂的四氢呋喃溶液(2mL，2.5M)。混合物在室温搅拌4小时。反应完毕，反应液用十水硫酸钠淬灭至无气泡产生。混合物过滤，滤液减压蒸馏得到3,3-二甲基-1,2,3,5,6,7-六氢环戊二烯并[b]吡咯并[2,3-e]吡啶粗品。ESI-MS:189.0[M+1] +。
中间体C12：5'-甲基-1',2'-二氢螺(环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶)的制备
Figure PCTCN2022109819-appb-000127
第一步：1-(叔丁基)3-乙基2-(6-甲基-3-硝基吡啶-2-基)丙二酸酯的合成
Figure PCTCN2022109819-appb-000128
在0℃将1-叔丁基3-乙基丙二酸酯(35.45g，188.3mmol)缓慢滴入氢化钠(6.95g，173.8mmol)的四氢呋喃(200mL)的悬浮溶液中。混合物在冰浴下搅拌0.5小时，再将2-氯-6-甲基-3-硝基吡啶(25g，144.8mmol)加入到混合物中。反应液在60℃搅拌18小时，反应完毕，冷却至0℃，缓慢加入冰水将反应淬灭。混合物水洗，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸馏，粗品通过快速硅胶柱层析分离[洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚：0-20％]得到1-(叔丁基)3-乙基2-(6-甲基-3-硝基吡啶-2-基)丙二酸酯(41g，收率：73.3％)。ESI-MS:325.0[M+1] +。
第二步：乙基2-(6-甲基-3-硝基吡啶-2-基)乙酸酯的合成
Figure PCTCN2022109819-appb-000129
将三氟乙酸(100mL)加入1-(叔丁基)3-乙基2-(6-甲基-3-硝基吡啶-2-基)丙二酸酯(41g，106.2mmol)中，混合物在60℃搅拌2小时。反应液减压蒸馏，粗品用二氯甲烷稀释，饱和碳酸氢钠洗涤。无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸馏，粗品通过快速硅胶柱层析分离[洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚：0-15％]得到乙基2-(6-甲基-3-硝基吡啶-2-基)乙酸酯(22g，收率：89％)。ESI-MS:225.0[M+1] +。
第三步：乙基2-(3-氨基-6-甲基吡啶-2-基)乙酸酯的合成
Figure PCTCN2022109819-appb-000130
向乙基2-(6-甲基-3-硝基吡啶-2-基)乙酸酯(22g，95.4mmol)的甲醇(150mL) 溶液中加入10％钯碳(3.0g)。混合物在氢气下搅拌室温过夜，反应完毕，过滤减压蒸馏得到乙基2-(3-氨基-6-甲基吡啶-2-基)乙酸酯(17.5g，收率：82％)。ESI-MS:195.0[M+1] +。
第四步：5-甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮的合成
Figure PCTCN2022109819-appb-000131
将乙基2-(3-氨基-6-甲基吡啶-2-基)乙酸酯(17.5g，78.4mmol)加入到盐酸(1M，100mL)的溶液中，混合物在55℃搅拌反应5小时。反应完毕，饱和碳酸氢钠调至碱性，用二氯甲烷:甲醇＝10:1溶剂多次萃取。无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸馏，粗品通过快速硅胶柱层析分离[洗脱剂：二氯甲烷/甲醇：0-10％]得到5-甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮(7.8g，收率：67％)。ESI-MS:149.0[M+1] +。
第五步：5'-甲基螺(环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶)-2'(1'H)-酮的合成
Figure PCTCN2022109819-appb-000132
将氢化钠(674.9mg，16.8mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)和六甲基磷酰三胺(2mL)，冷却至0℃，向溶液中滴加5-甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮(1.0g，6.7mmol)和1,3-二碘丙烷(0.78mL，6.7mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液。混合物在0℃搅拌1小时。反应完毕，反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸馏，粗品通过快速硅胶柱层析分离[洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯：0-30％]得到5'-甲基螺(环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶)-2'(1'H)-酮(260mg，收率：20％)。ESI-MS:189.0[M+1] +。
第六步：5'-甲基-1',2'-二氢螺(环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶)的合成
Figure PCTCN2022109819-appb-000133
将5'-甲基螺(环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶)-2'(1'H)-酮(263mg，1.4mmol)溶于四氢呋喃(20mL)，冷却至0℃，向溶液中滴加四氢铝锂的四氢呋喃溶液(1.7mL，2.5M)。混合物在50℃搅拌2小时。反应完毕，反应液用十水硫酸钠淬灭至无气泡产生。混合物过滤，滤液减压蒸馏得到5'-甲基-1',2'-二氢螺(环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶)(260mg，收率：76％)。ESI-MS:175.0[M+1] +。
中间体C13：3,3,5-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2,2-d 2的制备
Figure PCTCN2022109819-appb-000134
第一步：乙基2-甲基-2-(6-甲基-3-硝基吡啶-2-基)丙酸酯的合成
Figure PCTCN2022109819-appb-000135
在0℃向乙基2-(6-甲基-3-硝基吡啶-2-基)乙酸酯(23g，102.58mmol)的N,N二甲基甲酰胺(250mL)溶液中加入碘甲烷(43.68g，307.7mmol)，18-冠醚-6(0.39g，1.47mmol)，再将氢化钠(10.3g，256.4mmol)缓慢加入，混合物在0℃搅拌1小时，反应完毕，冰水淬灭反应，水洗，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸馏，粗品通过快速硅胶柱层析分离[洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚：0-25％]得到乙基2-甲基-2-(6-甲基-3-硝基吡啶-2-基)丙酸酯(13g，收率：49.2％)。ESI-MS:253.0[M+1] +。
第二步：3,3,5-三甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮的合成
Figure PCTCN2022109819-appb-000136
向乙基2-甲基-2-(6-甲基-3-硝基吡啶-2-基)丙酸酯(5.9g，23.4mmol)的乙醇(100mL)的溶液中加入10％钯碳(300mg)，混合物在氢气氛围中搅拌反应2小时。反应完毕，过滤反应液，滤液浓缩，剩余物用乙酸(50mL)溶解，90℃反应过夜。反应完毕，减压蒸馏，得到3,3,5-三甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮(4.0g，收率：97％)，直接用于下一步反应。ESI-MS:163.0[M+1] +。
第三步：3,3,5-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2,2-d 2的合成
Figure PCTCN2022109819-appb-000137
将3,3,5-三甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮(0.6g，3.4mmol)溶于四氢呋喃(25mL)，冷却至0℃，向溶液中加入氘代四氢铝锂(0.43g，10.2mmol)。混合物在50℃搅拌2小时。反应完毕，反应液用十水硫酸钠淬灭至无气泡产生。混合物过滤，滤液减压蒸馏得到粗品，通过快速硅胶柱层析分离[洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚：0-25％]得到3,3,5-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2,2-d 2(0.49g，收率：87％)。ESI-MS:165.0[M+1] +。
中间体C14：5-甲基-3,3-二(甲基-d 3)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶的制备
Figure PCTCN2022109819-appb-000138
第一步：乙基2-(甲基-d 3)-2-(6-甲基-3-硝基吡啶-2-基)丙酸酯-3,3,3-d 3的合成
Figure PCTCN2022109819-appb-000139
在0℃向乙基2-(6-甲基-3-硝基吡啶-2-基)乙酸酯(4g，17.84mmol)的N,N二甲基甲酰胺(30mL)溶液中加入氘代碘甲烷(19.16mL，307.73mmol)，18-冠醚-6(0.47g，1.78mmol)，再将氢化钠(1.78g，44.60mmol)缓慢加入，混合物在0℃搅拌1小时，反应完毕，冰水淬灭反应，水洗，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸馏，粗品通过快速硅胶柱层析分离[洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚：0-25％]得到乙基2-(甲基-d 3)-2-(6-甲基-3-硝基吡啶-2-基)丙酸酯-3,3,3-d 3(3.2g，收率：91％)。ESI-MS:259.0[M+1] +。
第二步:5-甲基-3,3-二(甲基-d 3)-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮的合成
Figure PCTCN2022109819-appb-000140
向乙基2-(甲基-d 3)-2-(6-甲基-3-硝基吡啶-2-基)丙酸酯-3,3,3-d 3(1.2g，4.64mmol)的乙醇(20mL)的溶液中加入甲酸铵(3.4g，53.7mmol)，10％钯碳(300mg)，混合物在90℃搅拌反应2小时。反应完毕，过滤反应液，滤液浓缩，剩余物用水洗，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸馏，得到5-甲基-3,3-二(甲基-d 3)-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮(0.75g，收率：88.6％)，直接用于下一步反应。ESI-MS:183.0[M+1] +。
第三步：5-甲基-3,3-二(甲基-d 3)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶
Figure PCTCN2022109819-appb-000141
将5-甲基-3,3-二(甲基-d 3)-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮(750mg，4.12mmol)溶于四氢呋喃(20mL)，冷却至0℃，向溶液中滴加四氢铝锂的四氢呋喃溶液(2mL，2.5M)。混合物在50℃搅拌3小时。反应完毕，反应液用十水硫酸钠淬灭至无气泡产生。混合物过滤，滤液减压蒸馏得到5-甲基-3,3-二(甲基-d 3)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(692mg，收率：89.9％)。ESI-MS:169.0[M+1] +。
中间体C15：5'-甲基-1',2'-二氢螺(环丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶)的制备
Figure PCTCN2022109819-appb-000142
第一步：乙基1-(6-甲基-3-硝基吡啶-2-基)环丙烷-1-羧酸酯的合成
Figure PCTCN2022109819-appb-000143
将乙基2-(6-甲基-3-硝基吡啶-2-基)乙酸酯(4.9g，21.8mmol)溶于二甲亚砜(30mL)，再加人二苯基(乙烯基)锍三氟甲磺酸盐(7.92g，21.8mmol)，室温搅拌10分钟，加入2,3,4,6,7,8,9,10-八氢嘧啶并[1,2-a]氮杂
Figure PCTCN2022109819-appb-000144
(9.8mL，65.6mmol)。反应液在室温下搅拌1小时。反应液用乙酸乙酯(100mL)，饱和食盐水(100mL)分层。有机相浓缩，剩余物通过快速硅胶柱层析分离[石油醚/乙酸乙酯＝3/1]得到乙基1-(6-甲基-3-硝基吡啶-2-基)环丙烷-1-羧酸酯(5.2g，95％)。ESI-MS:251.0[M+1] +。
第二步：5'-甲基螺(环丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶)-2'(1'H)-酮的合成
Figure PCTCN2022109819-appb-000145
将乙基1-(6-甲基-3-硝基吡啶-2-基)环丙烷-1-羧酸酯(5.2g，20.8mmol)溶于乙醇(100mL)，加入钯/碳(500mg)，反应液在氢气氛围下室温搅拌3小时，之后，反应加入浓盐酸(1mL)，并加热搅拌18小时，反应结束。反应液用硅藻土过滤浓缩，剩余物用乙酸乙酯(50mL)饱和食盐水(50mL)分层，有机相用饱和食盐水(50mL)洗。所得有机相浓缩，剩余物通过快速硅胶柱层析分离[石油醚/乙酸乙酯＝1/1]得到5'-甲基螺(环丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶)-2'(1'H)-酮(3.5g，96％)。ESI-MS:175.0[M+1] +。
第三步：5'-甲基-1',2'-二氢螺(环丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶)的合成
Figure PCTCN2022109819-appb-000146
将5'-甲基螺(环丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶)-2'(1'H)-酮(3.0g，17.2mmol)溶于四氢呋喃(100mL)，反应液加入四氢铝锂的四氢呋喃溶液(17.0mL，42.5mmol)，反应液在氮气保护下60℃搅拌2小时，反应结束。反应液用十水硫酸钠缓慢淬灭，混合物过滤，滤液浓缩，剩余物通过快速硅胶柱层析分离[石油醚/乙酸乙酯＝3/1]得到5'-甲基-1',2'-二氢螺(环丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶)(1.0g，36％)。ESI-MS:161.0[M+1] +。
中间体C16：3,3-二氟-5'-甲基-1',2'-二氢螺(环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶)的制备
Figure PCTCN2022109819-appb-000147
第一步：N-(2-溴-6-甲基吡啶-3-基)-3,3-二氟环丁烷-1-甲酰胺的合成
Figure PCTCN2022109819-appb-000148
将2-溴-6-甲基吡啶-3-胺(5.0g，26.73mmol)，3,3-二氟环丁烷-1-羧酸(4.37g，32.08mmol)，1-甲基咪唑(6.58g，80.2mmol)溶于乙腈(150mL)，加入N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(9.00g，32.08mmol)，混合物在室温搅拌3小时。反应完毕，反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取。无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸馏，粗品通过快速硅胶柱层析分离[洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯：0-30％]得到N-(2-溴-6-甲基吡啶-3-基)-3,3-二氟环丁烷-1-甲酰胺(7.8g，收率：95％)。ESI-MS:304.8[M+1] +。
第二步：N-(2-溴-6-甲基吡啶-3-基)-3,3-二氟-N-(4-甲氧苄基)环丁烷-1-甲酰胺的合成
Figure PCTCN2022109819-appb-000149
向N-(2-溴-6-甲基吡啶-3-基)-3,3-二氟环丁烷-1-甲酰胺(3.0g，9.8mmol)的乙腈(50mL)溶液中加入1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(2.01mL，14.75mmol)和碳酸钾(4.08g，29.5mmol)。混合物在90℃搅拌反应18小时，反应完毕，过滤减压蒸馏，粗品通过快速硅胶柱层析分离[洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯：0-25％]得到N-(2-溴-6-甲基吡啶-3-基)-3,3-二氟-N-(4-甲氧苄基)环丁烷-1-甲酰胺(3.8g，收率：90％)。ESI-MS:425.0[M+1] +。
第三步：3,3-二氟-1'-(4-甲氧苄基)-5'-甲基螺(环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶)-2'(1'H)-酮的合成
Figure PCTCN2022109819-appb-000150
向N-(2-溴-6-甲基吡啶-3-基)-3,3-二氟-N-(4-甲氧苄基)环丁烷-1-甲酰胺(3.2g，7.5mmol)的二氧六环(50mL)溶液中加入[1,3-双(2,6-二异丙基苯)咪唑-2-叉](3-氯吡啶)二氯化钯(512mg，0.7mmol)，叔丁醇钠(1.45g，15.0mmol)，混合物在氮气保护下于100℃搅拌反应5小时。反应完毕，反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取。无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸馏，粗品通过快速硅胶柱层析分离[洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯：0-30％]得到3,3-二氟-1'-(4-甲氧苄基)-5'-甲基螺(环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶)-2'(1'H)-酮(2.0g，收率：77％)。ESI-MS:345.0[M+1] +。
第四步：3,3-二氟-5'-甲基螺(环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶)-2'(1'H)-酮的合成
Figure PCTCN2022109819-appb-000151
将3,3-二氟-1'-(4-甲氧苄基)-5'-甲基螺(环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶)-2'(1'H)-酮(1.8g，5.2mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，向溶液中加入三氟甲磺酸(3.5mL)。混合物在室温搅拌过夜。反应完毕，粗品用二氯甲烷稀释，饱和碳酸氢钠洗涤。无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸馏，粗品通过快速硅胶柱层析分离[洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚：0-50％]得到3,3-二氟-5'-甲基螺(环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶)-2'(1'H)-酮(1.1g，收率：93％)。ESI-MS:225.0[M+1] +。
第五步：3,3-二氟-5'-甲基-1',2'-二氢螺(环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶)的合成
Figure PCTCN2022109819-appb-000152
将3,3-二氟-5'-甲基螺(环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶)-2'(1'H)-酮(250mg，1.1mmol)溶于四氢呋喃(20mL)，冷却至0℃，向溶液中滴加四氢铝锂的四氢呋喃溶液(1.3mL，2.5M)。混合物在50℃搅拌2小时。反应完毕，反应液用十水硫酸钠淬灭至无气泡产生。混合物过滤，滤液减压蒸馏得到3,3-二氟-5'-甲基-1',2'-二氢螺(环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶)(250mg，收率：100％)。ESI-MS:211.0[M+1] +。
中间体C17：5,6-二氟-3,3-二甲基二氢吲哚的制备
Figure PCTCN2022109819-appb-000153
第一步：5,6-二氟-3,3-二甲基二氢吲哚-2-酮的合成
Figure PCTCN2022109819-appb-000154
-78℃下，在5,6-二氟二氢吲哚-2-酮(5.0g，29.5mmol)和氯化锂(6.2g，148mmol)的四氢呋喃(100mL)悬浊液中，慢慢滴入2.5M的正丁基锂溶液(59.2mL，148mmol)。反应在-78℃下搅拌30分钟，然后加入碘甲烷(21.0g，148mmol)。反应在-78℃下继续搅拌30分钟，然后室温搅拌2小时。用乙酸乙酯和水分层。有机相依次用水和饱和氯化钠洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析分离[石油醚/乙酸乙酯＝5:1]得到5,6-二氟-3,3-二甲基二氢吲哚-2-酮(3.6g，收率：61％)。ESI-MS:198.0[M+1] +。
第二步：5,6-二氟-3,3-二甲基二氢吲哚的合成
Figure PCTCN2022109819-appb-000155
在5,6-二氟-3,3-二甲基二氢吲哚-2-酮(3.6g，18mmol)的四氢呋喃(80mL)溶液中，加入2.5M的四氢锂铝的四氢呋喃溶液(28.8mL，72mmol)。在50℃下搅拌3小时。加入十水合硫酸钠淬灭，过滤。有机相浓缩后柱层析分离[石油醚/乙酸乙酯＝3:1]得到5,6-二氟-3,3-二甲基二氢吲哚(1.8g，收率：54％)。ESI-MS:184.0[M+1] +。
1H NMR(DMSO-d 6)δ7.03(dd,J＝10.4,8.3Hz,1H),6.40(dd,J＝11.8,6.7Hz,1H),5.58(s,1H),3.19(s,2H),1.20(s,6H)。
中间体D1：异丙基2-氯-4-(3,3,5-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-5-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2022109819-appb-000156
室温下，将异丙基2,4-二氯嘧啶-5-羧酸酯(147.8mg，0.63mmol)溶解在异丙醇(5mL)中，依次加入3,3,5-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(85.0mg，0.52mmol)及N,N-二异丙基乙胺(101.6mg，0.77mmol)。反应液微波100℃下搅拌16小时。反应结束后，除去溶剂，经硅胶柱层析分离[石油醚：乙酸乙酯＝4:1]得到异丙基2-氯-4-(3,3,5-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-5-羧酸酯(100mg，收率：49.2％)。ESI-MS:361.0[M+1] +。
中间体D2～D19的制备参照中间体D1的制备方法制备得到：
Figure PCTCN2022109819-appb-000157
Figure PCTCN2022109819-appb-000158
Figure PCTCN2022109819-appb-000159
Figure PCTCN2022109819-appb-000160
中间体E1：异丙基2-((4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-4-(3,3,5-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-5-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2022109819-appb-000161
将异丙基2-氯-4-(3,3,5-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-5-羧酸酯(100mg，0.26mmol)，N 1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N 1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺(70mg，0.26mmol)，1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(51mg，0.08mmol)，醋酸钯(9.3mg，0.04mmol)和碳酸铯(135.3mg，0.4mmol)溶于二氧六环(25mL)，反应液在氮气保护下120℃搅拌2小时，反应结束。反应液用硅藻土过滤。所得滤液浓缩，剩余物通过快速硅胶柱分离[二氯甲烷:甲醇＝10:1]得到异丙基2-((4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-4-(3,3,5-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-5-羧酸酯(72mg，收率：43％)。ESI-MS:593.4[M+1] +。
中间体E2～E20的制备参照中间体E1的制备方法制备得到：
Figure PCTCN2022109819-appb-000162
Figure PCTCN2022109819-appb-000163
Figure PCTCN2022109819-appb-000164
Figure PCTCN2022109819-appb-000165
中间体E21-1：异丙基2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-4-(3,3,5-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-5-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2022109819-appb-000166
在4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(103mg，0.55mmol)的1,4-二氧六环(20mL)溶液中加入异丙基2-氯-4-(3,3,5-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-5-羧酸酯(200mg，0.55mmol)和一水合对甲苯磺酸(95.4mg，0.55mmol)。反应在120℃下搅拌5小时。用二氯甲烷和水分层。有机相依次用水和饱和氯化钠洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后剩余物硅胶柱层析分离得到异丙基2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-4-(3,3,5-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-5-羧酸酯(212mg，收率：73.4％)。ESI-MS:511.2[M+1] +。
中间体E23-1～E37-1的制备参照中间体E21-1的制备方法制备得到：
Figure PCTCN2022109819-appb-000167
Figure PCTCN2022109819-appb-000168
Figure PCTCN2022109819-appb-000169
中间体E21：异丙基(R)-2-((4-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-4-(3,3,5-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-5-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2022109819-appb-000170
在异丙基2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-4-(3,3,5-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-5-羧酸酯(100mg，0.20mmol)的1,4-二氧六环(30mL)溶液中加入(R)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺(33.6mg，0.29mmol)和二异丙基乙胺(50.6mg，0.40mmol)。反应在120℃下搅拌18小时。用二氯甲烷和水分层。有机相依次用水和饱和氯化钠洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析分离[二氯甲烷：甲醇＝10:1]得到异丙基(R)-2-((4-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-4-(3,3,5-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-5-羧酸酯(120mg，收率：95％)。ESI-MS:605.3[M+1] +。
中间体E22～E77的制备参照中间体E21的制备方法制备得到：
Figure PCTCN2022109819-appb-000171
Figure PCTCN2022109819-appb-000172
Figure PCTCN2022109819-appb-000173
Figure PCTCN2022109819-appb-000174
Figure PCTCN2022109819-appb-000175
Figure PCTCN2022109819-appb-000176
Figure PCTCN2022109819-appb-000177
Figure PCTCN2022109819-appb-000178
Figure PCTCN2022109819-appb-000179
中间体E78:异丙基4-(3,3-二甲基-5-(丙-1-炔-1-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-((4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-5-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2022109819-appb-000180
将异丙基4-(5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-((4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-5-羧酸酯(300mg，0.45mmol)，丙炔(9mL，1M，9mmol)，四(三苯基膦)钯(103mg，0.09mmol)和CuI(17mg，0.09mmol)溶于10mL的三乙胺和四氢呋喃(5:1)混合溶液里。反应液在氮气保护下室温搅拌18小时，反应结束。反应液用硅藻土过滤。所得滤液浓缩，剩余物通过快速硅胶柱层析分离[二氯甲烷:甲醇＝10:1]得到异丙基4-(3,3-二甲基-5-(丙-1-炔-1-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-((4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-5-羧酸酯(220mg，收率：79.5％)。ESI-MS:617.3[M+1] +。
中间体E79～E88的制备参照中间体E78的制备方法制备得到：
Figure PCTCN2022109819-appb-000181
Figure PCTCN2022109819-appb-000182
中间体E89:异丙基4-(3,3-二甲基-5-乙烯基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-((4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-5-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2022109819-appb-000183
将异丙基4-(5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-((4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-5-羧酸酯(100mg，0.15mmol)，2-乙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环(46.8mg，0.3mmol)，碳酸钠(48mg，0.45mmol)，醋酸钯(4mg，0.02mmol)和三苯基膦(8mg，0.3mmol)溶于乙二醇二甲醚(5mL)和水(1mL)中，反应液在氮气保护下90℃搅拌18小时，反应结束。反应液用硅藻土过滤。所得滤液浓缩，剩余物通过快速硅胶柱层析分离[二氯甲烷:甲醇＝10:1]得到异丙基4-(3,3-二甲基-5-乙烯基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-((4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝 基苯基)氨基)嘧啶-5-羧酸酯(66mg，收率：73.3％)。ESI-MS:605.3[M+1] +。
中间体E90的制备参照中间体E89的制备方法制备得到：
Figure PCTCN2022109819-appb-000184
中间体E91:异丙基4-(5-氰基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-((4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-5-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2022109819-appb-000185
将异丙基4-(5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-((4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-5-羧酸酯(100mg，0.15mmol)，氰化锌(35.7mg，0.3mmol)和四(三苯基膦)钯(17.6mg，0.015mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)和水(1mL)中，反应液在氮气保护下90℃搅拌2小时，反应结束。反应液用硅藻土过滤。所得滤液浓缩，剩余物通过快速硅胶柱层析分离[二氯甲烷:甲醇＝10:1]得到异丙基4-(5-氰基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-((4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-5-羧酸酯(82mg，收率：89.3％)。ESI-MS:604.2[M+1] +。
中间体E92:异丙基4-(5-(吖丁啶-1-基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-((4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-5-羧酸酯
Figure PCTCN2022109819-appb-000186
将异丙基4-(5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-((4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-5-羧酸酯(100mg，0.15mmol)，杂氮环丁烷(100mg，1.7mmol)，1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(37.8mg，0.06mmol)，醋酸钯(6.8mg，0.03mmol)和碳酸铯(99mg，0.3mmol)溶于二氧六环(12mL)，反应液在氮气保护下120℃搅拌2小时，反应结束。反应液用硅藻土过滤。所得滤液浓缩，剩余物通过快速硅胶柱层析分离[二氯甲烷:甲醇＝10:1]得到异丙基4-(5-(吖丁啶-1-基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-((4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-5-羧酸酯(52mg，收率：53.9％)。ESI-MS:634.5[M+1] +。
中间体E93-1：异丙基2-((4-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-4-(3,3,5-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-5-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2022109819-appb-000187
在异丙基2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-4-(3,3,5-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-5-羧酸酯(400mg，0.78mmol)的1,4-二氧六环(30mL)溶液中加入2-(甲基氨基)乙烷-1-醇(0.10mL，1.18mmol)和二异丙基乙胺(0.26mL，1.57mmol)。反应在120℃下搅拌18小时。用二氯甲烷和水分层。有机相依次用水和饱和氯化钠洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析分离[二氯甲烷：甲醇＝10:1]得到异丙基2-((4-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-4-(3,3,5-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-5-羧酸酯(120mg，收率：95％)。ESI-MS:566.3[M+1] +。
中间体E95-1～E97-1，E99-1的制备参照中间体E93-1的制备方法制备得到：
Figure PCTCN2022109819-appb-000188
Figure PCTCN2022109819-appb-000189
中间体E93-2：异丙基2-((2-甲氧基-4-(甲基(2-((甲磺酰)氧基)乙基)氨基)-5-硝基苯基)氨基)-4-(3,3,5-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-5-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2022109819-appb-000190
将异丙基2-((4-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-4-(3,3,5-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-5-羧酸酯(410mg，0.73mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，冷却至0℃，加入N,N-二异丙基乙胺(0.36mL，2.18mmol)和甲磺酰氯(0.07mL，0.87mmol)。反应液在0℃下搅拌0.5小时。除去溶剂后，硅胶柱层析分离[二氯甲烷：甲醇＝10:1]得到异丙基2-((2-甲氧基-4-(甲基(2-((甲磺酰)氧基)乙基)氨基)-5-硝基苯基)氨基)-4-(3,3,5-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-5-羧酸酯(470mg，收率：89％)。ESI-MS:644.3[M+1] +。
中间体E95-2～E97-2，E99-2的制备参照中间体E93-2的制备方法制备得到：
Figure PCTCN2022109819-appb-000191
Figure PCTCN2022109819-appb-000192
中间体E93：异丙基2-((2-甲氧基-4-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)-5-硝基苯基)氨基)-4-(3,3,5-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-5-羧酸酯
Figure PCTCN2022109819-appb-000193
在异丙基2-((2-甲氧基-4-(甲基(2-((甲磺酰)氧基)乙基)氨基)-5-硝基苯基)氨基)-4-(3,3,5-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-5-羧酸酯(1.0g，4.5mmol)的乙腈(30mL)溶液中，加入吡咯烷(0.03mL，0.37mmol)和碳酸钾(1.2g，9.0mmol)。反应液在50℃下搅拌18小时。除去溶剂后，硅胶柱层析分离[二氯甲烷：甲醇＝10:1]得到异丙基2-((2-甲氧基-4-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)-5-硝基苯基)氨基)-4-(3,3,5-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-5-羧酸酯(40mg，收率：31.7％)。ESI-MS:310.3[M/2+1] +。
中间体E94～E100的制备参照中间体E93的制备方法制备得到：
Figure PCTCN2022109819-appb-000194
中间体F1：异丙基2-((5-氨基-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧苯基)氨基)-4-(3,3,5-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-5-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2022109819-appb-000195
在异丙基2-((4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-4-(3,3,5-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-5-羧酸酯(72mg，0.11mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入10％钯碳(10mg)。反应在室温搅拌0.5小时，过滤，浓缩后得到异丙基2-((5-氨基-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧苯基)氨基)-4-(3,3,5-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-5-羧酸酯(65mg，收率：86.3％)。ESI-MS:563.3[M+1] +。
中间体F2：异丙基2-((5-氨基-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-异丙氧基苯基)氨基)-4-(3,3,5-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-5-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2022109819-appb-000196
在异丙基2-((4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-异丙氧基-5-硝基苯基)氨基)-4-(3,3,5-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-5-羧酸酯(129mg，0.21mmol)的甲醇/水混合溶液[甲醇：水(v/v)＝2:1](30mL)中加入铁粉(104mg，1.87mmol)及氯化铵(101mg，1.87mmol)。反应液在100℃下搅拌1小时，过滤。所得溶液用乙酸乙酯和水分层，有机相依次用水和饱和氯化钠洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得到异丙基2-((5-氨基-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-异丙氧基苯基)氨基)-4-(3,3,5-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-5-羧酸酯(92mg，收率：74.6％)。ESI-MS:591.4[M+1] +。
中间体F3～F93的制备参照中间体F1或F2的制备方法制备得到：
Figure PCTCN2022109819-appb-000197
Figure PCTCN2022109819-appb-000198
Figure PCTCN2022109819-appb-000199
Figure PCTCN2022109819-appb-000200
Figure PCTCN2022109819-appb-000201
Figure PCTCN2022109819-appb-000202
Figure PCTCN2022109819-appb-000203
Figure PCTCN2022109819-appb-000204
Figure PCTCN2022109819-appb-000205
Figure PCTCN2022109819-appb-000206
Figure PCTCN2022109819-appb-000207
Figure PCTCN2022109819-appb-000208
Figure PCTCN2022109819-appb-000209
Figure PCTCN2022109819-appb-000210
中间体G1：异丙基2-((5-丙烯酰氨基-4-((2-((叔-丁氧基羰基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧苯基)氨基)-4-(3,3,5-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-5-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2022109819-appb-000211
将异丙基2-((5-氨基-4-((2-((叔-丁氧基羰基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧苯基)氨基)-4-(3,3,5-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-5-羧酸酯(120mg，0.19mmol)溶于无水乙腈/水(3mL/1mL)中。向溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(71.7mg，0.56mmol)。反应液于0℃下加入丙烯酰氯(33.5mg，0.37mmol)。搅拌30分钟后，用二氯甲烷和水分层，有机相依次用水和饱和氯化钠洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后反相柱层析分离[40-50％乙腈/水]得到异丙基2-((5-丙烯酰氨基-4-((2-((叔-丁氧基羰基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧苯基) 氨基)-4-(3,3,5-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-5-羧酸酯(110mg，收率：64.3％)。ESI-MS:703.4[M+1] +。
中间体G2～G5的制备参照中间体G1的制备方法制备得到：
Figure PCTCN2022109819-appb-000212
二、具体实施例的制备
实施例1：异丙基2-((5-丙烯酰氨基-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧苯基)氨基)-4-(3,3,5-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-5-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2022109819-appb-000213
将异丙基2-((5-氨基-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧苯基)氨 基)-4-(3,3,5-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-5-羧酸酯(65mg，0.1mmol，1eq.)溶于乙腈/水(3mL/1mL)中。向溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(20mg，0.15mmol，1.5eq.)。反应液于0℃下加入丙烯酰氯(12mg，0.13mmol，1.3eq.)。反应液在0℃下搅拌10分钟。浓缩后反相柱层析分离[40-50％乙腈/水]得到异丙基2-((5-丙烯酰氨基-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧苯基)氨基)-4-(3,3,5-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-5-羧酸酯(7.2mg，收率：11.2％)。ESI-MS:617.4[M+1] +。
1HNMR(MeOH-d 4)δ8.97(s,1H),8.55(s,1H),7.11(d,J＝8.2Hz,1H),6.92–6.79(m,2H),6.53–6.39(m,1H),6.26(dd,J＝17.0,1.9Hz,1H),5.70(dd,J＝10.1,1.9Hz,1H),4.98–4.81(m,1H),3.94(s,2H),3.83(s,3H),2.95(t,J＝6.0Hz,2H),2.59(s,3H),2.37(d,J＝6.0Hz,5H),2.20(s,6H),1.31(s,6H),1.05(d,J＝6.2Hz,6H)。
以下实施例的制备参照实施例1的制备方法制备得到。其中实施例60～62由手性拆分分离得到。拆分条件：手性柱：IC柱，柱温：40℃，流动相：正己烷(0.1％二乙胺)：乙醇(0.1％二乙胺)＝50:50或60:40，流速：1毫升每分钟。
Figure PCTCN2022109819-appb-000214
Figure PCTCN2022109819-appb-000215
Figure PCTCN2022109819-appb-000216
Figure PCTCN2022109819-appb-000217
Figure PCTCN2022109819-appb-000218
Figure PCTCN2022109819-appb-000219
Figure PCTCN2022109819-appb-000220
Figure PCTCN2022109819-appb-000221
Figure PCTCN2022109819-appb-000222
Figure PCTCN2022109819-appb-000223
Figure PCTCN2022109819-appb-000224
Figure PCTCN2022109819-appb-000225
Figure PCTCN2022109819-appb-000226
上述实施例制备得到的化合物核磁数据如下：
Figure PCTCN2022109819-appb-000227
Figure PCTCN2022109819-appb-000228
Figure PCTCN2022109819-appb-000229
Figure PCTCN2022109819-appb-000230
Figure PCTCN2022109819-appb-000231
Figure PCTCN2022109819-appb-000232
Figure PCTCN2022109819-appb-000233
Figure PCTCN2022109819-appb-000234
Figure PCTCN2022109819-appb-000235
Figure PCTCN2022109819-appb-000236
Figure PCTCN2022109819-appb-000237
Figure PCTCN2022109819-appb-000238
Figure PCTCN2022109819-appb-000239
实施例9：异丙基2-((5-丙烯酰氨基-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧苯基)氨基)-4-(5-乙炔基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-5-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2022109819-appb-000240
第一步：乙基4-(5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸酯的合成
Figure PCTCN2022109819-appb-000241
将5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(800mg，3.5mmol，1eq.)和乙基4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸酯(819mg，3.5mmol，1eq.)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中。反应液于0℃下加入氢化钠(253.66mg，10.6mmol，3eq.)。反应在室温下搅拌1小时。用乙酸乙酯和水分层，有机相依次用水和饱和氯化钠洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱层析分离[石油醚：乙酸乙酯＝4:1]得到乙基4-(5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸酯(660mg，收率：44％)。ESI-MS:423.0,425.0[M+1] +。
第二步：4-(5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸的合成
Figure PCTCN2022109819-appb-000242
将乙基4-(5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-(甲硫基)嘧 啶-5-羧酸酯(660mg，1.6mmol，1eq.)和氢氧化锂(382mg，7.8mmol，5eq.)溶于甲醇/水/四氢呋喃(3mL/3mL/6mL)中。反应液在室温下搅拌过夜。将反应液用1N的盐酸溶液调至酸性后用二氯甲烷萃取，有机相依次用水和饱和氯化钠洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得到4-(5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸(440mg，收率：71％)。ESI-MS:395.1,397.1[M+1] +。
第三步：异丙基4-(5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸酯的合成
Figure PCTCN2022109819-appb-000243
向4-(5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸(440mg，1.1mmol)的二氯甲烷(15mL)中加入N,N-二甲基甲酰胺(0.05mL，0.68mmol)和草酰氯(0.20mL，2.28mmol)。反应液在室温下搅拌1小时后，向上述反应液中加入异丙醇(6mL)，加热至60℃搅拌1个小时。用乙酸乙酯和水分层，有机相依次用水和饱和氯化钠洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱层析分离[石油醚：乙酸乙酯＝3:1]得到异丙基4-(5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸酯(200mg，收率：40％)。ESI-MS:437.0,439.0[M+1] +。
第四步：异丙基4-(5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-(甲磺酰)嘧啶-5-羧酸酯的合成
Figure PCTCN2022109819-appb-000244
将异丙基4-(5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸酯(200mg，0.46mmol，1eq.)在四氢呋喃/水(6mL/0.6mL)的溶液中加入过硫酸氢钾(562mg，0.92mmol，2eq.)，反应液在室温下搅拌3小时。用乙酸乙酯和水分层，有机相依次用水和饱和氯化钠洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱层析分离[石油醚：乙酸乙酯＝5:1]得到异丙基4-(5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-(甲磺酰)嘧啶-5-羧酸酯(42mg，收率：20％)。ESI-MS:469.1,471.1[M+1] +。
第五步：异丙基4-(5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1- 基)-2-((4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-5-羧酸酯的合成
Figure PCTCN2022109819-appb-000245
将异丙基4-(5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-(甲磺酰)嘧啶-5-羧酸酯(42mg，0.09mmol，1eq.)和N-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)甲酰胺(32mg，0.11mmol，1.2eq.)溶于N,N-二甲基乙酰胺(5mL)中。反应液于0℃下加入氢化钠(25mg，0.61mmol，3eq.)。反应在室温下搅拌1小时。加水，继续搅拌0.5小时。用乙酸乙酯和水分层，有机相依次用水和饱和氯化钠洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱层析分离[石油醚：乙酸乙酯＝4:1]得到异丙基4-(5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-((4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-5-羧酸酯(46mg，收率：78％)。ESI-MS:657.3,659.3[M+1] +。
第六步：异丙基4-(3,3-二甲基-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-((4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-5-羧酸酯的合成
Figure PCTCN2022109819-appb-000246
将异丙基4-(5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-((4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-5-羧酸酯(46mg，0.07mmol，1eq.)，三甲基乙炔基硅(21mg，0.21mmol，3eq.)，三乙胺(21mg，0.21mmol，3eq.)，双(三苯基膦)二氯化钯(21mg，0.28mmol，0.4eq.)和碘化亚铜(5mg，0.28mmol，0.4eq.)溶于四氢呋喃(6mL)，反应液在氮气保护下室温搅拌3小时，反应结束。反应液用硅藻土过滤。所得滤液浓缩，剩余物通过快速硅胶柱层析分离[二氯甲烷:甲醇＝10:1]得到异丙基4-(3,3-二甲基-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-((4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-5-羧酸酯(36mg，收率：76.21％)。ESI-MS: 675.3[M+1] +。
第七步：异丙基2-((5-氨基-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧苯基)氨基)-4-(3,3-二甲基-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-5-羧酸酯的合成
Figure PCTCN2022109819-appb-000247
在4-(3,3-二甲基-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-((4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-5-羧酸酯(36mg，0.05mmol，1eq.)的乙醇/水(3mL/3ml)的悬浊液中加入铁粉(30mg，0.53mmol，10eq.)和氯化铵(29mg，0.53mmol，10eq.)。反应在95℃搅拌回流2小时。用二氯甲烷和水分层，有机相依次用水和饱和氯化钠洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得到异丙基2-((5-氨基-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧苯基)氨基)-4-(3,3-二甲基-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-5-羧酸酯(30mg，收率：73.17％)。ESI-MS:645.4[M+1] +。
第八步：异丙基2-((5-丙烯酰氨基-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧苯基)氨基)-4-(5-乙炔基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-5-羧酸酯的合成
Figure PCTCN2022109819-appb-000248
将异丙基2-((5-氨基-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧苯基)氨基)-4-(3,3-二甲基-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-5-羧酸酯(30mg，0.05mmol，1eq.)溶于无水乙腈/水(3mL/3mL)中。向溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(31mg，0.25mmol，5eq.)。反应液于0℃下加入丙烯酰氯(9mg，0.1mmol，2eq.)。搅拌30分钟后，向反应液中加入碳酸钾(35mg，0.25mmol，5eq.)和乙醇(3mL)，上述反应液在室温下搅拌30分钟。用二氯甲烷和水分层，有机相依次用水和饱和氯化钠洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后反相柱层析分离[40-50％乙腈/水]得到异丙基2-((5-丙烯酰氨基-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧苯基)氨基)-4-(5-乙炔基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并 [3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-5-羧酸酯(7.6mg，收率：24％)。ESI-MS:627.3[M+1] +。
1HNMR(DMSO-d 6)δ10.08(s,1H),8.83–8.57(m,3H),7.19(t,J＝14.6Hz,2H),7.01(s,1H),6.41(dd,J＝16.9,10.1Hz,1H),6.23(dd,J＝16.9,2.2Hz,1H),5.75(dd,J＝10.1,2.2Hz,1H),4.93(p,J＝6.2Hz,1H),4.16(s,1H),3.93(s,2H),3.81(s,3H),2.88(t,J＝5.8Hz,2H),2.72(s,3H),2.30(d,J＝5.8Hz,2H),2.20(s,6H),1.28(s,6H),1.12(d,J＝6.2Hz,6H)。
实施例15：异丙基2-((5-丙烯酰氨基-2-甲氧基-4-(甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-4-(3,3,5-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-5-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2022109819-appb-000249
将异丙基2-((5-丙烯酰氨基-4-((2-((叔-丁氧基羰基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧苯基)氨基)-4-(3,3,5-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-5-羧酸酯(110mg，0.16mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)中。向溶液中加入三氟乙酸(1mL)。反应液室温搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂，剩余物反相柱层析分离得到异丙基2-((5-丙烯酰氨基-2-甲氧基-4-(甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-4-(3,3,5-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-5-羧酸酯(19.1mg，收率：19.0％)。ESI-MS:603.4[M+1] +。
1HNMR(DMSO-d 6)δ10.33(s,1H),8.81(s,1H),8.55(d,J＝10.6Hz,2H),7.20(s,1H),6.94(s,1H),6.82(d,J＝8.3Hz,1H),6.55(dd,J＝16.9,10.1Hz,1H),6.22(dd,J＝17.0,2.2Hz,1H),5.72(dd,J＝10.1,2.2Hz,1H),4.92(p,J＝6.2Hz,1H),3.86(s,2H),3.80(s,3H),2.88–2.81(m,2H),2.70(s,3H),2.59(t,J＝5.4Hz,2H),2.36(d,J＝17.4Hz,6H),1.26(s,6H),1.12(d,J＝6.3Hz,6H)。
以下实施例的制备参照实施例15的制备方法制备得到：
Figure PCTCN2022109819-appb-000250
Figure PCTCN2022109819-appb-000251
上述实施例制备得到的化合物核磁数据如下：
Figure PCTCN2022109819-appb-000252
生物学测试评价
(细胞增殖实验)
(一)试剂和耗材
胎牛血清FBS(GBICO,Cat#10099-141)；
Figure PCTCN2022109819-appb-000253
发光法细胞活力检测试剂盒(Promega,Cat#G7572)；
黑色透明平底96孔板(
Figure PCTCN2022109819-appb-000254
Cat#3603)。
(二)仪器
SpectraMax多标记微孔板检测仪MD,2104-0010A；
二氧化碳培养箱，Thermo Scientific 3100系列；
生物安全柜，Thermo Scientific，1300系列A2型；
倒置显微镜，Olympus,CKX41SF；
西门子冰箱KK25E76TI。
(三)细胞系和培养条件
Figure PCTCN2022109819-appb-000255
(四)实验步骤
1、细胞培养和接种：
(1)收获处于对数生长期的细胞，并使用血小板计数器对细胞进行计数。通过台盼蓝排除法检测细胞活力，以确保细胞活力在90％以上。
(2)调整细胞浓度以达到所需的最终密度；将90μL细胞悬液添加到96孔板中。
(3)将细胞在96孔板中于37℃，5％CO 2和95％湿度下孵育过夜。
2、T0基准数据：
(1)在装有细胞的T0平板的每个孔中加入10μL PBS。
(2)解冻CTG试剂，并将细胞板平衡至室温30分钟。
(3)向每个孔中添加等体积的CTG溶液。
(4)在定轨摇床上振动5分钟以裂解细胞。
(5)将细胞板在室温下放置20分钟以稳定发光信号。
(6)读取T0荧光信号值。
3、化合物稀释和添加
(1)根据化合物信息表，将相应体积的DMSO加入相应的化合物粉末中，以制备10mM储备液。
(2)准备1000倍，3.16倍稀释的化合物溶液。
(3)用PBS将1000×稀释的化合物溶液稀释100倍，以制备10倍的化合物溶液，最高浓度为10μM，9种浓度，稀释3.16倍，在接种有96孔板的每个孔中加 入10μL药物溶液，接种细胞。每个化合物的浓度设置三个重复孔，DMSO的最终浓度为0.1％。
(4)将细胞置于装有药物的96孔板中，温度为37℃，5％CO 2和95％湿度，继续培养72小时，然后进行CTG分析。
4、荧光信号读取
(1)解冻CTG试剂，并将细胞板平衡至室温30分钟。
(2)向每个孔中添加等体积的CTG溶液。
(3)在定轨摇床上振动5分钟以裂解细胞。
(4)将细胞板在室温放置20分钟以稳定荧光信号。
(5)读取荧光值。
5、数据处理
使用GraphPad Prism 7.0软件分析数据，并使用非线性S曲线回归拟合数据以获得剂量效应曲线，并据此计算IC 50值(单位：nM)，具体实验结果见表1：
细胞存活率(％)＝(Lum试验药物-Lum培养液对照)/(Lum细胞对照-Lum培养液对照)×100％。
表1：生物学测试结果
Figure PCTCN2022109819-appb-000256
Figure PCTCN2022109819-appb-000257
从具体实施例化合物生物活性数据来看，本发明系列化合物在细胞水平上对EGFR外显子20***、缺失或其它突变具有很强的抑制作用，且对EGFR WT的选择性达到10倍以上，部分实施例化合物甚至获得了20倍以上的选择性，相对于阳性化合物不足5倍的选择性，本发明系列化合物获得的选择性更高，具有更好的开发前景。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述公开内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (18)

  1. 式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
    Figure PCTCN2022109819-appb-100001
    其中，X为CH或N；Y 1和Y 2各自独立地为CH或N；Z为CR 11或N；
    R 1选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O) rR 12、-C 0-8烷基-O-R 13、-C 0-8烷基-C(O)OR 13、-C 0-8烷基-C(O)R 14、-C 0-8烷基-O-C(O)R 14、-C 0-8烷基-NR 15R 16、-C 0-8烷基-C(＝NR 15)R 14、-C 0-8烷基-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C 0-8烷基-C(O)NR 15R 16和-C 0-8烷基-N(R 15)-C(O)R 14，或者，R 1和相邻的R 10与其直接相连的部分一起形成C 3-12环烷基或3-12元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O) rR 12、-C 0-8烷基-O-R 13、-C 0-8烷基-C(O)OR 13、-C 0-8烷基-C(O)R 14、-C 0-8烷基-O-C(O)R 14、-C 0-8烷基-NR 15R 16、-C 0-8烷基-C(＝NR 15)R 14、-C 0-8烷基-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C 0-8烷基-C(O)NR 15R 16和-C 0-8烷基-N(R 15)-C(O)R 14的取代基所取代；
    R 2a和R 2b各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，或者，R 2a和R 2b与其直接相连的碳原子一起形成C 3-6环烷基或3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O) rR 12、-C 0-8烷基-O-R 13、-C 0-8烷基-C(O)OR 13、-C 0-8烷基-C(O)R 14、-C 0-8烷基-O-C(O)R 14、-C 0-8烷基-NR 15R 16、-C 0-8烷基-C(＝NR 15)R 14、-C 0-8烷基-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C 0-8烷基-C(O)NR 15R 16和-C 0-8烷基-N(R 15)-C(O)R 14的取代基所取代；
    R 3a和R 3b各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基；
    R 4选自氢、氘、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、氰基、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-12环烷基、C 3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C 6-10芳基、C 6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-C 0-8烷基-NR 15R 16的取代基所取代；
    R 5选自氢、氘、羟基、C 1-10烷基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 2-4链烯基、C 3-6环烷基和3-6元杂环基；
    R 6选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O) rR 12、-C 0-8烷基-O-R 13、-C 0-8烷基-C(O)OR 13、-C 0-8烷基-C(O)R 14、-C 0-8烷基-O-C(O)R 14、-C 0-8烷基-NR 15R 16、-C 0-8烷基-C(＝NR 15)R 14、-C 0-8烷基-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C 0-8烷基-C(O)NR 15R 16和-C 0-8烷基-N(R 15)-C(O)R 14；
    R 7选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O) rR 12、-C 0-8烷基-O-R 13、-C 0-8烷基-C(O)OR 13、-C 0-8烷基-C(O)R 14、-C 0-8烷基-O-C(O)R 14、-C 0-8烷基-NR 15R 16、-C 0-8烷基-C(＝NR 15)R 14、-C 0-8烷基-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C 0-8烷基-C(O)NR 15R 16和-C 0-8烷基-N(R 15)-C(O)R 14；
    R 8和R 9各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-10烷基、C 2-4链烯基、C 3-6环烷基和3-6元杂环基，或者，R 8和R 9与其直接相连的氮原子一起形成3-12元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-12环烷基、C 3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C 6-10芳基、C 6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-C 0-8烷基-NR 15R 16的取代基所取代；
    或者，R 6、R 7或R 9其中之一和R 5与其直接相连的部分一起形成4-6元杂环基，R 6、R 7或R 9其中另两个如前所定义，所述4-6元杂环基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O) rR 12、-C 0-8烷基-O-R 13、-C 0-8烷基-C(O)OR 13、-C 0-8烷基-C(O)R 14、-C 0-8烷基-O-C(O)R 14、-C 0-8烷基-NR 15R 16、-C 0-8烷基-C(＝NR 15)R 14、-C 0-8烷基-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C 0-8烷基-C(O)NR 15R 16和-C 0-8烷基-N(R 15)-C(O)R 14的取代基所取代，
    或者，R 7和R 8与其直接相连的部分一起形成4-6元杂环基，所述4-6元杂环基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12 元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O) rR 12、-C 0-8烷基-O-R 13、-C 0-8烷基-C(O)OR 13、-C 0-8烷基-C(O)R 14、-C 0-8烷基-O-C(O)R 14、-C 0-8烷基-NR 15R 16、-C 0-8烷基-C(＝NR 15)R 14、-C 0-8烷基-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C 0-8烷基-C(O)NR 15R 16和-C 0-8烷基-N(R 15)-C(O)R 14的取代基所取代，
    或者，
    Figure PCTCN2022109819-appb-100002
    为如下结构：
    Figure PCTCN2022109819-appb-100003
    其中R 8如前所定义；
    每个R 10各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O) rR 12、-C 0-8烷基-O-R 13、-C 0-8烷基-C(O)OR 13、-C 0-8烷基-C(O)R 14、-C 0-8烷基-O-C(O)R 14、-C 0-8烷基-NR 15R 16、-C 0-8烷基-C(＝NR 15)R 14、-C 0-8烷基-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C 0-8烷基-C(O)NR 15R 16和-C 0-8烷基-N(R 15)-C(O)R 14，或者，当m＝2时，两个R 10与其直接相连的部分一起形成C 3-12环烷基或3-12元杂环基；
    R 11选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O) rR 12、-C 0-8烷基-O-R 13、-C 0-8烷基-C(O)OR 13、-C 0-8烷基-C(O)R 14、-C 0-8烷基-O-C(O)R 14、-C 0-8烷基-NR 15R 16、-C 0-8烷基-C(＝NR 15)R 14、-C 0-8烷基-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C 0-8烷基-C(O)NR 15R 16和-C 0-8烷基-N(R 15)-C(O)R 14；
    每个R 12各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基和-C 0-8烷基-NR 15R 16，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氧代、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-12环烷基、C 3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C 6-10芳基、C 6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-C 0-8烷基-NR 15R 16的取代基所取代；
    每个R 13各自独立地选自氢、氘、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氧代、氰基、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-12环烷基、C 3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C 6-10芳基、C 6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-C 0-8烷基-NR 15R 16的取代基所取代；
    每个R 14各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、C 3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C 6-10芳基、C 6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-C 0-8烷基-NR 15R 16，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氰基、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-12环烷基、C 3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C 6-10芳基、C 6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-C 0-8烷基-NR 15R 16的取代基所取代；
    每个R 15和R 16各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-10烷氧基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、亚磺酰基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、环丙基磺酰基、对甲苯磺酰基、氨基磺酰基、二甲氨基磺酰基、氨基、单C 1-10烷基氨基、二C 1-10烷基氨基和C 1-10烷酰基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-12环烷基、C 3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C 6-10芳基、C 6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、单C 1-10烷基氨基、二C 1-10烷基氨基和C 1-10烷酰基的取代基所取代，
    或者，R 15和R 16与其直接相连的氮原子一起形成5-10元杂环基或5-10元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-12环烷基、C 3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C 6-10芳基、C 6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、单C 1-10烷基氨基、二C 1-10烷基氨基和C 1-10烷酰基的取代基所取代；
    m为0、1或2；
    n为0、1或2；且
    每个r各自独立地为0、1或2。
  2. 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，Z为CR 11或N；
    R 1选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4烷基-SF 5、-C 0-4烷基-S(O) rR 12、-C 0-4烷基-O-R 13、-C 0-4烷基-C(O)OR 13、-C 0-4烷基-C(O)R 14、-C 0-4烷基-O-C(O)R 14、-C 0-4烷基-NR 15R 16、-C 0-4烷基-C(＝NR 15)R 14、-C 0-4烷基-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C 0-4烷基-C(O)NR 15R 16和-C 0-4烷基-N(R 15)-C(O)R 14，或者，R 1和相邻的R 10与其直接相连的部分一起形成C 3-6环烷基或3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C 0-4烷基-SF 5、-C 0-4烷基-S(O) rR 12、-C 0-4烷基-O-R 13、-C 0-4烷基-C(O)OR 13、-C 0-4烷基-C(O)R 14、-C 0-4烷基-O-C(O)R 14、-C 0-4烷基-NR 15R 16、-C 0-4烷基-C(＝NR 15)R 14、-C 0-4烷基-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C 0-4烷基-C(O)NR 15R 16和-C 0-4烷基-N(R 15)-C(O)R 14的取代基所取代；
    R 2a和R 2b各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基和5-8元杂芳基，或者，R 2a和R 2b与其直接相连的碳原子一起形成C 3-6环烷基或3-6元杂环基，上 述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C 0-4烷基-SF 5、-C 0-4烷基-S(O) rR 12、-C 0-4烷基-O-R 13、-C 0-4烷基-C(O)OR 13、-C 0-4烷基-C(O)R 14、-C 0-4烷基-O-C(O)R 14、-C 0-4烷基-NR 15R 16、-C 0-4烷基-C(＝NR 15)R 14、-C 0-4烷基-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C 0-4烷基-C(O)NR 15R 16和-C 0-4烷基-N(R 15)-C(O)R 14的取代基所取代；
    R 3a和R 3b各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基和5-8元杂芳基；
    R 4选自氢、氘、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基和5-8元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 6-8芳基、C 6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-C 0-4烷基-NR 15R 16的取代基所取代；
    R 5选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 3-6环烷基和3-6元杂环基；
    R 6选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4烷基-SF 5、-C 0-4烷基-S(O) rR 12、-C 0-4烷基-O-R 13、-C 0-4烷基-C(O)OR 13、-C 0-4烷基-C(O)R 14、-C 0-4烷基-O-C(O)R 14、-C 0-4烷基-NR 15R 16、-C 0-4烷基-C(＝NR 15)R 14、-C 0-4烷基-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C 0-4烷基-C(O)NR 15R 16和-C 0-4烷基-N(R 15)-C(O)R 14；
    R 7选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4烷基-SF 5、-C 0-4烷基-S(O) rR 12、-C 0-4烷基-O-R 13、-C 0-4烷基-C(O)OR 13、-C 0-4烷基-C(O)R 14、-C 0-4烷基-O-C(O)R 14、-C 0-4烷基-NR 15R 16、-C 0-4烷基-C(＝NR 15)R 14、-C 0-4烷基-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C 0-4烷基-C(O)NR 15R 16和-C 0-4烷基-N(R 15)-C(O)R 14；
    R 8和R 9各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 3-6环烷基和3-6元杂环基，或者，R 8和R 9与其直接相连的氮原子一起形成3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 6-8芳基、C 6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-C 0-4烷基-NR 15R 16的取代基所取代；
    或者，R 6、R 7或R 9其中之一和R 5与其直接相连的部分一起形成4-6元杂环基，R 6、R 7或R 9其中另两个如前所定义，所述4-6元杂环基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷 基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C 0-4烷基-SF 5、-C 0-4烷基-S(O) rR 12、-C 0-4烷基-O-R 13、-C 0-4烷基-C(O)OR 13、-C 0-4烷基-C(O)R 14、-C 0-4烷基-O-C(O)R 14、-C 0-4烷基-NR 15R 16、-C 0-4烷基-C(＝NR 15)R 14、-C 0-4烷基-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C 0-4烷基-C(O)NR 15R 16和-C 0-4烷基-N(R 15)-C(O)R 14的取代基所取代，
    或者，R 7和R 8与其直接相连的部分一起形成4-6元杂环基，所述4-6元杂环基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C 0-4烷基-SF 5、-C 0-4烷基-S(O) rR 12、-C 0-4烷基-O-R 13、-C 0-4烷基-C(O)OR 13、-C 0-4烷基-C(O)R 14、-C 0-4烷基-O-C(O)R 14、-C 0-4烷基-NR 15R 16、-C 0-4烷基-C(＝NR 15)R 14、-C 0-4烷基-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C 0-4烷基-C(O)NR 15R 16和-C 0-4烷基-N(R 15)-C(O)R 14的取代基所取代，
    或者，
    Figure PCTCN2022109819-appb-100004
    为如下结构：
    Figure PCTCN2022109819-appb-100005
    其中R 8如前所定义；
    每个R 10各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4烷基-SF 5、-C 0-4烷基-S(O) rR 12、-C 0-4烷基-O-R 13、-C 0-4烷基-C(O)OR 13、-C 0-4烷基-C(O)R 14、-C 0-4烷基-O-C(O)R 14、-C 0-4烷基-NR 15R 16、-C 0-4烷基-C(＝NR 15)R 14、-C 0-4烷基-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C 0-4烷基-C(O)NR 15R 16和-C 0-4烷基-N(R 15)-C(O)R 14，或者，当m＝2时，两个R 10与其直接相连的部分一起形成C 3-6环烷基或3-6元杂环基；
    R 11选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4烷基-SF 5、-C 0-4烷基-S(O) rR 12、-C 0-4烷基-O-R 13、-C 0-4烷基-C(O)OR 13、-C 0-4烷基-C(O)R 14、-C 0-4烷基-O-C(O)R 14、-C 0-4烷基-NR 15R 16、-C 0-4烷基-C(＝NR 15)R 14、-C 0-4烷基-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C 0-4烷基-C(O)NR 15R 16和-C 0-4烷基-N(R 15)-C(O)R 14；且
    其中，R 12、R 13、R 14、R 15、R 16、m、n和r如权利要求1中所定义。
  3. 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，每个R 12各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基和-C 0-4烷基-NR 15R 16，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氧代、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 6-8芳基、C 6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-C 0-4烷基-NR 15R 16的取代基所取代；
    每个R 13各自独立地选自氢、氘、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 3-6环烷基、3-6元杂 环基、C 6-8芳基和5-8元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氧代、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 6-8芳基、C 6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-C 0-4烷基-NR 15R 16的取代基所取代；
    每个R 14各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 6-8芳基、C 6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-C 0-4烷基-NR 15R 16，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 6-8芳基、C 6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-C 0-4烷基-NR 15R 16的取代基所取代；
    每个R 15和R 16各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、亚磺酰基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、环丙基磺酰基、对甲苯磺酰基、氨基磺酰基、二甲氨基磺酰基、氨基、单C 1-4烷基氨基、二C 1-4烷基氨基和C 1-4烷酰基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 6-8芳基、C 6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基、氨基、单C 1-4烷基氨基、二C 1-4烷基氨基和C 1-4烷酰基的取代基所取代，
    或者，R 15和R 16与其直接相连的氮原子一起形成5-8元杂环基或5-8元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 6-8芳基、C 6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基、氨基、单C 1-4烷基氨基、二C 1-4烷基氨基和C 1-4烷酰基的取代基所取代。
  4. 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，式(I)化合物为如下式(Ⅱ)化合物：
    Figure PCTCN2022109819-appb-100006
    其中，Y 1为CH或N；Z为CH或N；
    R 1选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF 5、-S(O) rR 12、-O-R 13、-C(O)OR 13、-C(O)R 14、-O-C(O)R 14、-NR 15R 16、-C(＝NR 15)R 14、-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C(O)NR 15R 16和-N(R 15)-C(O)R 14，或者，R 1和R 10与其直接相连的部分一起形成C 3-6环烷基或3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-SF 5、-S(O) rR 12、-O-R 13、-C(O)OR 13、-C(O)R 14、-O-C(O)R 14、-NR 15R 16、-C(＝NR 15)R 14、-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C(O)NR 15R 16和-N(R 15)-C(O)R 14的取代基所取代；
    R 2a和R 2b各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基和3-6元杂环基，或者，R 2a和R 2b与其直接相连的碳原子一起形成C 3-6环烷基或3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-SF 5、-S(O) rR 12、-O-R 13、-C(O)OR 13、-C(O)R 14、-O-C(O)R 14、-NR 15R 16、-C(＝NR 15)R 14、-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C(O)NR 15R 16和-N(R 15)-C(O)R 14的取代基所取代；
    R 3a和R 3b各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基和3-6元杂环基；
    R 4选自氢、氘、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 3-6环烷基和3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 6-8芳基、C 6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR 15R 16的取代基所取代；
    R 5选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基和C 3-6环烷基；
    R 6选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF 5、-S(O) rR 12、-O-R 13、-C(O)OR 13、-C(O)R 14、-O-C(O)R 14、-NR 15R 16、-C(＝NR 15)R 14、-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C(O)NR 15R 16和-N(R 15)-C(O)R 14；
    R 7选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF 5、-S(O) rR 12、-O-R 13、-C(O)OR 13、-C(O)R 14、-O-C(O)R 14、-NR 15R 16、-C(＝NR 15)R 14、-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C(O)NR 15R 16和-N(R 15)-C(O)R 14；
    R 8和R 9各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 3-6环烷基或3-6元杂环基，或者，R 8和R 9与其直接相连的氮原子一起形成3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷 氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 6-8芳基、C 6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-C 0-4烷基-NR 15R 16的取代基所取代；
    或者，R 6、R 7或R 9其中之一和R 5与其直接相连的部分一起形成4-6元杂环基，R 6、R 7或R 9其中另两个如前所定义，所述4-6元杂环基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-SF 5、-S(O) rR 12、-O-R 13、-C(O)OR 13、-C(O)R 14、-O-C(O)R 14、-NR 15R 16、-C(＝NR 15)R 14、-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C(O)NR 15R 16和-N(R 15)-C(O)R 14的取代基所取代，
    或者，R 7和R 8与其直接相连的部分一起形成4-6元杂环基，所述4-6元杂环基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-SF 5、-S(O) rR 12、-O-R 13、-C(O)OR 13、-C(O)R 14、-O-C(O)R 14、-NR 15R 16、-C(＝NR 15)R 14、-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C(O)NR 15R 16和-N(R 15)-C(O)R 14的取代基所取代，
    或者，
    Figure PCTCN2022109819-appb-100007
    为如下结构：
    Figure PCTCN2022109819-appb-100008
    其中R 8如前所定义；
    R 10选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF 5、-S(O) rR 12、-O-R 13、-C(O)OR 13、-C(O)R 14、-O-C(O)R 14、-NR 15R 16、-C(＝NR 15)R 14、-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C(O)NR 15R 16和-N(R 15)-C(O)R 14；
    其中，R 12、R 13、R 14、R 15、R 16、n和r如权利要求1中所定义。
  5. 根据权利要求4所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R 1选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF 5、-O-R 13、-O-C(O)R 14和-NR 15R 16，或者，R 1和R 10与其直接相连的部分一起形成C 4-6环烷基或4-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-SF 5、-S(O) rR 12、-O-R 13、-C(O)OR 13、-C(O)R 14、-O-C(O)R 14、-NR 15R 16、-C(＝NR 15)R 14、-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C(O)NR 15R 16和-N(R 15)-C(O)R 14的取代基所取代；
    R 2a和R 2b各自独立地选自氢、氘、C 1-4烷基和C 3-6环烷基，或者，R 2a和R 2b与其直接相连的碳原子一起形成C 3-6环烷基或3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基和C 3-6环烷基的取代基所取代；
    R 3a和R 3b各自独立地选自氢、氘、卤素、C 1-4烷基和C 3-6环烷基；
    R 4选自氢、氘、C 1-4烷基和C 3-6环烷基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 6-8芳基、C 6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR 15R 16的取代基所取代；
    R 5选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基和C 3-6环烷基；
    R 6选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基和C 3-6环烷基；
    R 7选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基和C 3-6环烷基；
    R 8和R 9各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基和C 3-6环烷基，或者，R 8和R 9与其直接相连的氮原子一起形成3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基和-NR 15R 16的取代基所取代；
    或者，R 6、R 7或R 9其中之一和R 5与其直接相连的部分一起形成4-6元杂环基，R 6、R 7或R 9其中另两个如前所定义，所述4-6元杂环基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基和C 3-6环烷基的取代基所取代，
    或者，R 7和R 8与其直接相连的部分一起形成4-6元杂环基，所述4-6元杂环基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基和C 3-6环烷基的取代基所取代，
    或者，
    Figure PCTCN2022109819-appb-100009
    为如下结构：
    Figure PCTCN2022109819-appb-100010
    其中R 8如前所定义；
    R 10选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基和C 3-6环烷基；
    其中，R 12、R 13、R 14、R 15、R 16、n和r如权利要求4中所定义。
  6. 根据权利要求4所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R 1各自独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡唑、咪唑、噁唑、三氮唑、甲氧基、氨基、二甲氨基和甲氨基，或者，R 1和R 10与其直接相连的部分一起形成环戊基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、乙炔基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、环丙基和环丁基的取代基所取代；
    R 10选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、乙烯基、乙炔基、环丙基和环丁基。
  7. 根据权利要求4所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R 4选自氢、氘、甲基、乙基、异丙基、环丙基和环丁基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、C 1-4烷基和C 3-6环烷基的取代基所取代。
  8. 根据权利要求4所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R 2a和R 2b各自独立地选自氢、氘、甲基、乙基、异丙基、环丙基和环丁基，或者，R 2a和R 2b与其直接相连的碳原子一起形成环丙基、环丁基或环戊基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、环丙基和环丁基的取代基所取代。
  9. 根据权利要求4所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R 3a和R 3b各自独立地选自氢、氘、甲基、乙基、异丙基、环丙基和环丁基。
  10. 根据权利要求4所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R 5选自氢、氘、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、环丙基和环丁基；
    R 6选自氢、氘、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、环丙基和环丁基；
    R 7选自氢、氘、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、环丙基和环丁基；
    R 8和R 9各自独立地选自氢、氘、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、环丙基和环丁基，或者，R 8和R 9与其直接相连的氮原子一起形成4-6元杂环基；
    或者，R 6、R 7或R 9其中之一和R 5与其直接相连的部分一起形成4-6元杂环基杂环基，R 6、R 7或R 9其中另两个如前所定义，所述4-6元杂环基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基和C 3-6环烷基的取代基所取代，
    或者，R 7和R 8与其直接相连的部分一起形成4-6元杂环基，所述4-6元杂环基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基和C 3-6环烷基的取代基所取代，
    或者，
    Figure PCTCN2022109819-appb-100011
    为如下结构：
    Figure PCTCN2022109819-appb-100012
    其中R 8如前所定义。
  11. 根据权利要求4所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，
    Figure PCTCN2022109819-appb-100013
    为如下结构：
    Figure PCTCN2022109819-appb-100014
    其中，每个R 5各自独立地选自氢、氘、甲基、乙基、三氘甲基和二氘甲基；
    每个R 6各自独立地选自氢、氘、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、环丙基和环丁基；
    R 7选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基和C 3-6环烷基，
    每个R 8和R 9各自独立地选自氢、氘、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、环丙基和环丁基，或者，R 8和R 9与其直接相连的氮原子一起形成4-6元杂环基；
    R a选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基和C 3-6环烷基；
    R b选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基和C 3-6环烷基。
  12. 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自如下化合物：
    Figure PCTCN2022109819-appb-100015
    Figure PCTCN2022109819-appb-100016
    Figure PCTCN2022109819-appb-100017
    Figure PCTCN2022109819-appb-100018
    Figure PCTCN2022109819-appb-100019
    Figure PCTCN2022109819-appb-100020
    Figure PCTCN2022109819-appb-100021
    Figure PCTCN2022109819-appb-100022
    Figure PCTCN2022109819-appb-100023
  13. 一种根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
    Figure PCTCN2022109819-appb-100024
    其中，X、Y 1、Y 2、Z、R 1、R 2a、R 2b、R 3a、R 3b、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、m和n如权利要求1中所定义。
  14. 一种药物组合物，其包含根据权利要求1-12中任一项所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐及可药用的载体。
  15. 根据权利要求1-12中任一项所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐在制备治疗和/或预防至少部分与EGFR外显子20***、缺失或其他突变相关的癌症、肿瘤或转移性疾病的药物中的用途。
  16. 根据权利要求1-12中任一项所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐在制备预防和/或治疗由过度增殖和诱导细胞死亡障碍引起的肿瘤、癌症和/或转移性疾病的药物中的用途。
  17. 根据权利要求1-12中任一项所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐在制备预防和/或治疗至少部分与EGFR外显子20***、缺失或其他突变相关的肺癌、结肠癌、胰腺癌、头颈癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫癌、胃癌、非小细胞肺癌、白血病、骨髓增生异常综合症、恶性淋巴瘤、头颈部肿瘤、胸腔肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺和其他妇科肿瘤、泌尿科肿瘤、皮肤肿瘤、肉瘤、鼻腔鼻窦内翻性***状瘤或鼻腔鼻窦内翻性***状瘤相关的鼻腔鼻窦鳞状细胞癌的药物中的用途。
  18. 根据权利要求1-12中任一项所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其用于治疗和/或预防至少部分与EGFR外显子20***、缺失或其他突变相关的肺癌、结肠癌、胰腺癌、头颈癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫癌、胃癌、非小细胞肺癌、白血病、骨髓增生异常综合症、恶性淋巴瘤、头颈部肿瘤、胸腔肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺和其他妇科肿瘤、泌尿科肿瘤、皮肤肿瘤、肉瘤、鼻腔鼻窦内翻性***状瘤或鼻腔鼻窦内翻性***状瘤相关的鼻腔鼻窦鳞状细胞癌的用途。
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