CN105461695B - 嘧啶或三嗪衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

嘧啶或三嗪衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及芳胺嘧啶或三嗪衍生物及其制备方法、药物组合物和用途。具体地说，涉及式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中，R1‑R7，X、Y的定义如说明书和权利要求书中所述。本发明还涉及式I化合物的制备方法，包括它的药物组合物以及它们的制药用途。本发明的式I化合物是有效的酪氨酸激酶不可逆抑制剂，特别是对EGFR‑T790M耐药肿瘤具有较强的抑制作用。

Description

嘧啶或三嗪衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一类新的具有抗肿瘤活性的芳胺嘧啶或三嗪类衍生物及其制备方法，所述芳胺嘧啶或三嗪衍生物具有有效的酪氨酸激酶抑制作用，具有制备用于治疗或辅助治疗哺乳动物(包括人)的由受体酪氨酸激酶介导的肿瘤或受体酪氨酸激酶驱动的肿瘤细胞的增殖和迁移的药物方面的用途。
背景技术
WHO发布的全球癌症报告(2014)中指出，2012年全球死于癌症的人数达820万。由于生存环境和生活习性的改变，在不良环境和一些不利因素的作用下，肿瘤的发病率和死亡率呈上升趋势。据WHO的报告预测，全球癌症新增病例将由2012年的1400万人，逐年递增至2025年的1900万人，到2035年将达到2400万人。
以往对肿瘤的治疗是通过发现肿瘤并破坏来实现的，现在随着对细胞信号传导途径研究的不断深入，人们对肿瘤细胞内部的癌基因及抗癌基因的作用了解的越来越深入，针对肿瘤的特异性分子靶点设计新的抗肿瘤药物越来越受到关注，成为研究的热点领域，而靶向抗肿瘤药物作为一种新的治疗方法也已经应用于临床，并在短短几年内得到了显著的进展。现在已知，蛋白酪氨酸激酶(Protein tyrosine kinases，PTK)信号通路与肿瘤细胞的增殖、分化、迁移和凋亡有密切关系(Li Sun，et al.，Drug Discov Today，2000，5，344-353)，利用蛋白酪氨酸激酶抑制剂干扰或阻断蛋白酪氨酸激酶通路可以用于肿瘤治疗(Fabbro D.，et al.，Curr Opin Pharmacol，2002，2，374-381)；也可用于治疗白血病、多发性骨髓瘤或淋巴瘤等。
近年来，人们致力于抑制细胞信号转导途径以开发新型靶点抗肿瘤药物。信号转导抑制剂下调肿瘤的生存和增殖信号，促进细胞凋亡，而不是通过细胞毒作用，因此选择性较高、毒副作用较小。目前已有十几种信号转导抑制剂应用于肿瘤的临床治疗，主要为蛋白酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物，其中4-(取代苯氨基)喹唑啉结构类型的化合物开发的比较成熟，如针对EGFR酪氨酸激酶靶点的小分子抑制剂吉非替尼、埃罗替尼和拉帕替尼等。此外，专利申请WO96/33977、WO97/30035、WO98/13354、WO00/55141、WO02/41882、WO03/82290和EP837063等公开了在4-位上携带苯氨基取代和在6-和/或7-位上携带取代基的某些喹唑啉衍生物，它们具有受体酪氨酸激酶活性。
然而随着激酶变异以及肿瘤耐药性的出现，第二代针对EGFR家族靶点的不可逆抑制剂应运而生。不可逆抑制剂有许多优点，如与ATP结合位点共价键结合，因此结合牢固，不需要维持较高的细胞内药物浓度，可以降低用药量，延长给药时间，降低耐药性等。目前已经处于临床III期的不可逆抑制剂有HKI-272、Dacomitinib和afatinib。作为第二代针对EGFR靶点的不可逆抑制剂中的优良品种，afatinib目前已经上市。然而第二代不可逆抑制剂尽管临床前研究显示良好的抗耐药肿瘤效果，但临床对耐药肿瘤并没有显示明显疗效。究其原因在于对野生型EGFR的过强抑制引起的毒性反应限制了其临床用药剂量，达不到体内对耐药肿瘤的有效暴露量。第三代选择性不可逆抑制剂如CO-1686、AZD-9291等具有对突变激活EGFR及EGFR-T790M具有较高抑制活性，而对野生型EGFR较弱的特点，以良好的安全性在临床研究中表现突出，针对耐药非小细胞肺癌目前在后期临床研究中。
小分子酪氨酸激酶抑制剂作为新的靶向抗肿瘤药物，为肿瘤的治疗和预防打开了一扇新窗口，而且其副作用轻微，有良好的耐受性。虽然目前已有10多个小分子酪氨酸激酶抑制剂为临床肿瘤治疗作出了很大贡献，但仍然需要发现一些较之现有的酪氨酸激酶抑制剂具有更好的体内活性和/或改良的药理学特性的另外的化合物，或者发现一些强大的或针对变异激酶仍然有效的抑制剂如不可逆抑制剂等。因此开发新的改进的或更高效的酪氨酸激酶抑制剂，更深入地了解该类药物与已知靶蛋白之间的关系以及其发挥抗肿瘤作用的机理对肿瘤临床治疗具有重要的意义。
发明内容
本发明人通过深入研究意外地发现，具有式I结构的芳胺嘧啶或三嗪衍生物具有有效的酪氨酸激酶不可逆抑制作用和/或具有良好的体内药物动力学行为，且体外研究显示，本发明化合物对H1975肿瘤细胞(EGFR-T-790突变耐药肿瘤)具有显著的抑制作用，而对EGFR-wt抑制作用较弱，显示出较好的选择性。考虑到这类化合物可以降低因EGFR-wt靶点过度抑制而引起的毒副作用(如皮肤痤疮、腹泻等)，能够更适合于用于肿瘤治疗。本发明基于此发现而得以完成。
本发明第一方面提供式I所示化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物：
其中，R1选自氢、C1-4烷基、卤代的C1-4烷基、C1-4杂环烷基、卤素，优选氢、甲基、乙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、二氯甲基、三氯甲基、四氢呋喃-3-基、四氢呋喃-2-基、氟、氯、溴，更优选甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基，最优选甲基、乙基、二氟甲基；
R2选自氢、C1-3烷基、卤代的C1-3烷基、卤素，优选氢、甲基、乙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、二氯甲基、氟、氯、溴，更优选氢、甲基、氟、氯，最优选氢、氟；
R3选自四氢呋喃-3-基氧基、四氢呋喃-2-基氧基、-N(CH3)CH2CH2-NH-CH3、-N(CH3)CH2CH2-N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH2N(Boc)CH3、4-甲基哌嗪-1-基、4-(二甲胺基)哌啶-1-基、2-(环丙基(2-(二甲胺基)乙基)胺基、2-((2-(氮杂环乙基-1-基)乙基)(甲基)胺基，优选-N(CH3)CH2CH2-NH-CH3、-N(CH3)CH2CH2-N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH2N(Boc)CH3、4-甲基哌嗪-1-基，更优选-N(CH3)CH2CH2-NH-CH3、-N(CH3)CH2CH2-N(CH3)2；
X选自CH、C-CH3、N，优选CH、N，更优选CH；
Y选自N、CH、C-Cl、C-F、C-CF3、C-CHF2、C-CH3、C-CCl3，优选N、CH，C-Cl、C-CF3，更优选CH，C-Cl、C-CF3；
R7选自甲基、乙基、甲氧乙基，优选甲基、乙基，更优选甲基；
且当R1为甲基时，X不为CH，或者Y不为CH、C-Cl、C-CH3，或者R2不为氢；优选地，当R1为甲基时，X选自C-CH3、N，或者Y选自N、C-F、C-CF3、C-CHF2、C-CCl3，或者R2为氟。
在本发明的一个技术方案中，R1选自氢、甲基、乙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、二氯甲基、三氯甲基、四氢呋喃-3-基、四氢呋喃-2-基、氟、氯、溴，更优选甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基，最优选甲基、乙基、二氟甲基；
R2选自氢、甲基、乙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、二氯甲基、氟、氯、溴，更优选氢、甲基、氟、氯，最优选氢、氟；
R3选自-N(CH3)CH2CH2-NH-CH3、-N(CH3)CH2CH2-N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH2N(Boc)CH3、4-甲基哌嗪-1-基，更优选-N(CH3)CH2CH2-NH-CH3、-N(CH3)CH2CH2-N(CH3)2；
X选自CH、C-CH3、N，优选CH、N，更优选CH；
Y选自N、CH、C-Cl、C-F、C-CF3、C-CHF2、C-CH3、C-CCl3，优选N、CH、C-Cl、C-CF3，更优选CH、C-Cl、C-CF3；
R7选自甲基、乙基、甲氧乙基，优选甲基、乙基，更优选甲基；
且当R1为甲基时，X不为CH，或者Y不为CH、C-Cl、C-CH3，或者R2不为氢；优选地，当R1为甲基时，X选自C-CH3、N，或者Y选自N、C-F、C-CF3、C-CHF2、C-CCl3，或者R2为氟。
在本发明的另一个技术方案中，R1选自甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基，优选甲基、乙基、二氟甲基；
R2选自氢、甲基、氟、氯，最优选氢、氟；
R3选自-N(CH3)CH2CH2-NH-CH3、-N(CH3)CH2CH2-N(CH3)2、4-甲基哌嗪-1-基；
X选自CH、N，优选CH；
Y选自N、CH，C-Cl、C-CF3，优选CH、C-Cl、C-CF3；
R7选自甲基、乙基，优选甲基；
且当R1为甲基时，X不为CH，或者Y不为CH、C-Cl，或者R2不为氢；优选地，当R1为甲基时，X为N，或者Y选自N、C-CF3，或者R2为氟。
在本发明的一个更优选的技术方案中，R1选自甲基、乙基、二氟甲基；
R2选自氢、氟；
R3选自-N(CH3)CH2CH2-NH-CH3、-N(CH3)CH2CH2-N(CH3)2；
X选自CH、N，优选CH；
Y选自N、CH、C-Cl、C-CF3，优选CH、C-Cl、C-CF3；
R7选自甲基；
且当R1为甲基时，X为N，或者Y选自N、C-CF3，或者R2为氟。
在本发明的一个最优选的技术方案中，R1选自甲基、乙基、二氟甲基；
R2选自氢、氟；
R3选自-N(CH3)CH2CH2-NH-CH3、-N(CH3)CH2CH2-N(CH3)2；
X为CH；
Y选自CH、C-Cl、C-CF3；
R7选自甲基；
且当R1为甲基时，Y为C-CF3，或者R2为氟。
在本发明第一方面中，所述卤素或卤原子选自氟、氯或溴，在一个实施方案中优选氟；所述的烷基是指碳原子之间、以及碳原子与氢原子之间均以单键相连的烃基，其包括直链烷基、支链烷基、环烷基；优选C1-6或者C1-4的烷基，具体地，所述的直链或支链烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基；所述卤代烷烃是指被一个或多个卤原子取代的烷基，卤代烷基的实例包括三氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氯甲基；所述环烷基是指具有环状结构的烷基，优选C3-7、C4-6或C3-5的环烷基，环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基；所述杂环烷基是指环状碳架结构中的碳原子被1-2个杂原子取代的环烷基，其杂原子可以选自N、O、S，杂环烷基的实例包括氮杂环乙基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、六氢吡啶基、哌啶基；所述四氢呋喃-3-基包括(S)-四氢呋喃-3-基、(R)-四氢呋喃-3-基；所述四氢呋喃-3-基氧基包括(S)-四氢呋喃-3-基氧基、(R)-四氢呋喃-3-基氧基；所述“Boc”是指叔丁氧基羰基(英文全称为：t-Butyloxy carbonyl)。
根据本发明第一方面所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的药学上可接受的盐选自盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、富马酸盐、马来酸盐和苹果酸盐，或者这些盐的溶剂合物(例如水合物)。
根据本发明第一方面所述的式I化合物，其选自如下化合物：
N-(4-甲氧基-2-(甲基(2-(甲胺基)乙基)胺基)-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-乙氧基-2-(甲基(2-(甲胺基)乙基)胺基)-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺；
2-((2-丙烯酰胺基-5-二氟甲氧基-4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基胺基)苯基)(甲基)胺基)乙基(甲基)胺基甲酸叔丁酯；
N-(4-二氟甲氧基-2-(甲基(2-(甲胺基)乙基)胺基)-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺；
2-((2-丙烯酰胺基-5-二氟甲氧基-4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)-嘧啶-2-基胺基)苯基)(甲基)胺基)乙基(甲基)胺基甲酸叔丁酯；
N-(4-二氟甲氧基-2-(甲基(2-(甲胺基)乙基)胺基)-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)-嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺；
2-((2-丙烯酰胺基-5-乙氧基-4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)-嘧啶-2-基胺基)苯基)(甲基)胺基)乙基(甲基)胺基甲酸叔丁酯；
N-(4-乙氧基-2-(甲基(2-(甲胺基)乙基)胺基)-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)-嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺；
2-((2-丙烯酰胺基-5-甲氧基-4-(4-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)-嘧啶-2-基胺基)苯基)(甲基)胺基)乙基(甲基)胺基甲酸叔丁酯；
N-(4-甲氧基-2-(甲基(2-(甲胺基)乙基)胺基)-5-(4-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)-嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺；
2-((2-丙烯酰胺基-4-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基胺基)-5-甲氧基)苯基)(甲基)胺基)乙基(甲基)胺基甲酸叔丁酯；
N-(5-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-(甲胺基)乙基)胺基)-苯基)丙烯酰胺；
2-((2-丙烯酰胺基-4-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基胺基)-5-乙氧基)苯基)(甲基)胺基)乙基(甲基)胺基甲酸叔丁酯；
N-(5-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基胺基)-4-乙氧基-2-(甲基(2-(甲胺基)乙基)胺基)-苯基)丙烯酰胺；
2-((2-丙烯酰胺基-4-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基胺基)-5-(二氟甲氧基)苯基)(甲基)胺基)乙基(甲基)胺基甲酸叔丁酯；
N-(4-(二氟甲氧基)-5-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基胺基)-2-(甲基(2-(甲胺基)乙基)胺基)-苯基)丙烯酰胺；
2-((2-丙烯酰胺基-5-乙氧基-4-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-苯基)(甲基)胺基)乙基(甲基)胺基甲酸叔丁酯；
N-(4-乙氧基-5-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基)-2-(甲基(2-(甲胺基)乙基)胺基)-苯基)丙烯酰胺；
2-((2-丙烯酰胺基-5-甲氧基-4-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-苯基)(甲基)胺基)乙基(甲基)胺基甲酸叔丁酯；
N-(4-甲氧基-5-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基)-2-(甲基(2-(甲胺基)乙基)胺基)-苯基)丙烯酰胺；
N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基-4-甲氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺；
N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-乙氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(二氟甲氧基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺；
N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-异丙氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺；
N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺；
N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基-4-乙氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺；
N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基-4-乙氧基-5-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺；
N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基-4-甲氧基-5-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺；
N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基-4-乙氧基-5-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺；
N-(5-(5-氯-4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基-4-乙氧基苯基)-丙烯酰胺；
N-(5-(5-氯-4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基-4-甲氧基苯基)-丙烯酰胺；
N-(4-甲氧基)-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)-2-(四氢呋喃-3-基氧基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(二氟甲氧基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺；
N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(二氟甲氧基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺；
N-(2-(4-(二甲胺基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基苯基)丙烯酰胺；
N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)-4-乙氧基苯基)丙烯酰胺；
N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)-4-(四氢呋喃-3-基氧基)苯基)丙烯酰胺；
N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧乙氧基苯基)丙烯酰胺；
N-(2-(环丙基(2-(二甲胺基)乙基)胺基)-4-甲氧基-5-(4-(1-(2-甲氧乙基)-1H-吲哚-3-yl)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺；
N-(2-((2-(氮杂环乙基-1-基)乙基)(甲基)胺基)-5-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(二氟甲氧基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-甲基-嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺；
(S)-N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)-4-(四氢呋喃-3-基氧基)苯基)丙烯酰胺；
N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基-4-甲氧基-5-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺；
N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基-4-乙氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-氯嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺；
N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-乙氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺；
N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-乙氧基-5-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺；
N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺；
或其药学上可接受的盐、溶剂合物。
本发明第二方面提供了本发明第一方面所述式I化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其包括以下步骤：
(1)在路易斯酸存在下，由式II所示化合物与式III所示化合物在高沸点无水溶剂中反应得到中间体IV：
或者，由式II所示化合物与式III’所示化合物在催化剂作用下反应制备得到中间体IV：
(2)中间体IV在适宜酸存在下与化合物V得到中间体VI，中间体VI在适宜碱作用下反应，再经还原剂还原得中间体VII：
(3)中间体VII与丙烯酰氯或丙烯酸酐反应得到式I化合物：
或者中间体VII与3-氯丙酰氯反应，再经消除得式I化合物：
以及任选地，
(4)式I化合物与相应的酸反应得到式I化合物的药学上可接受的盐，或者经过调碱得到相应式I的碱基；
其中，R1-R3及R7、X、Y具有本发明第一方面相同的含义，Z为硼酸基团、硼酸酯基团或三甲基锡基团。
步骤(1)中，所述高沸点无水溶剂选自乙二醇二甲醚、二甲苯；所述路易斯酸选自无水AlCl3、FeCl3；所述催化剂为钯催化剂，优选Pd/C、四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)，[1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(Pd(dppf)Cl2)；
步骤(2)中，所述的适宜酸选自对甲苯磺酸、盐酸、氢溴酸，优选对甲苯磺酸；所述的适宜碱选自有机碱或无机碱，优选三乙胺、二异丙基乙基胺、氢化钠、氢化钾和氢化钙；所述还原剂选自SnCl2浓盐酸、Zn粉醋酸、Fe粉醋酸、铁粉氯化铵、Pd/C催化加氢；优选Pd/C催化加氢、Fe粉氯化铵。
对于本发明第二方面所述的制备方法，在必要情况下，为防止有些基团(如氨基、羟基等)发生不希望的反应，需要对相应基团予以保护，同时，在适当的时候予以去除保护基。这些实例不胜枚举，没有具体提及的保护基的使用和脱保护的方法也属于本发明的范围之内。
在本发明第二方面所述的制备方法中，反应所用的各种原材料是本领域技术人员根据已有知识可以制备得到的，或者是可以通过文献公知的方法制得的，或者是可以通过商业购得的。以上反应方案中所用的中间体、原材料、试剂、反应条件等均可以根据本领域技术人员已有知识可以作适当改变的。或者，本领域技术人员也可以根据本发明的制备方法方法合成本发明未具体列举的其它式I化合物。
本发明中，式II所示的起始原料2，4-二氯嘧啶或三嗪以及式III所述的吲哚或吲唑可以从上海赢瑞化学科技有限公司、天津希恩思生化科技有限公司购买或如实施例中所述方法制备，如5-(三氟甲基)嘧啶-2,2-(1H,3H)-二酮购自天津希恩思生化科技有限公司，经进一步反应获得5-(三氟甲基)-2，4-二氯嘧啶。起始原料(S)-3-羟基四氢呋喃可以从上海瀚鸿化工科技有限公司购买得到，六甲基二锡购自上海泰坦科技股份有限公司。
本发明中，式V所示的起始原料取代芳胺可以根据常规方法制备得到，或市场购买得到如5-氟-2-硝基苯酚购买自天津希恩思生化科技有限公司，经文中制备方法得到相应取代芳胺，2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺购自上海瀚鸿化工科技有限公司。其它常用试剂或溶剂如非特别说明，均直接购买，未经处理直接使用。如N，N，N’-三甲基乙二胺盐酸盐或单Boc保护的N，N’-二甲基乙二胺购自九鼎化学(上海)科技有限公司；丙烯酸酐、丙烯酰氯或3-氯丙酰氯购自常州清源化学有限公司。
本发明第三方面涉及一种药物组合物，其包含本发明第一方面所述的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及任选的一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明第四方面提供本发明第一方面式I所示的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物在用于治疗或/和预防哺乳动物(包括人)与受体酪氨酸激酶相关的疾病或病症的药物中的用途。
本发明第五方面提供本发明第三方面所述药物组合物在用于治疗或/和预防哺乳动物(包括人)与受体酪氨酸激酶相关的疾病或病症的药物中的用途。
本发明第六方面提供一种用于在有需要的哺乳动物(包括人)中治疗和/或预防与受体酪氨酸激酶相关的疾病或病症的方法，该方法包括给有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本发明式I所示化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、或者有效剂量的本发明第三方面所述的药物组合物。
本发明人通过生物学试验表明，本发明第一方面所述的式I所示的化合物对EGFR突变(EGFR-delE746-A750)细胞株(HCC827)和EGFR-T790M耐药突变细胞株H1975都显示了强大的抑制活性，而对野生型EGFR高表达细胞株A431抑制作用较弱，因此可以预期本发明化合物及其药物组合物可用于EGFR突变和EGFR-T790M耐药受体酪氨酸激酶单独或部分介导的疾病的治疗，且避免了或降低了因为对EGFR野生型激酶过度抑制而产生的较大毒副作用(如皮肤痤疮、腹泻、呕吐等)。本发明化合物主要通过抑制一种或多种EGFR家族酪氨酸激酶突变，或通过抑制突变激酶的活性产生抗肿瘤细胞增殖、迁移或促肿瘤细胞凋亡的作用。
本发明中，特别是在本发明第四、五方面所述的用途和第六方面所述的方法中，所述“与受体酪氨酸激酶相关的疾病或病症”优选“由受体酪氨酸激酶介导的肿瘤”、“由受体酪氨酸激酶驱动的肿瘤细胞的增殖和迁移”、或者“EGFR受体酪氨酸激酶敏感肿瘤。其中，所述“EGFR受体酪氨酸激酶敏感癌症”优选EGFR家族高表达及EGF驱动的肿瘤，包括但不限于由EGFR L858R突变体和/或EGFR-T790M突变体和/或Exon19缺失激活突变体和/或EGFR-delE746-A750突变体介导的肿瘤、或者对EGFR抑制剂如吉非替尼(Gefitinib)或厄罗替尼(Erlotinib)等耐药的肿瘤，具体包括实体肿瘤，如胆管、骨、膀胱、中枢神经***(如脑)、***、结直肠、胃、头和颈、肝、肺(尤其是非小细胞肺癌)、神经元、食道、卵巢、胰腺、***、肾脏、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫(如子宫内膜癌)和外阴等的癌症，和非实体肿瘤，如白血病、多发性骨髓瘤或淋巴瘤等。
本发明所用的术语“组合物”意指包括包含指定量的各指定成分的产品，以及直接或间接从指定量的各指定成分的组合产生的任何产品。本领域技术人员可以通过改变本发明药物组合物中各活性成分的实际剂量水平，以便所得的活性化合物量能有效针对具体患者、组合物和给药方式得到所需的治疗反应。剂量水平需根据具体化合物的活性、给药途径、所治疗病况的严重程度以及待治疗患者的病况和既往病史来选定。但是，本领域的做法是，化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。在本发明中，所述药物组合物可特别专门配制成以固体或液体形式供口服给药、供胃肠外注射或供直肠给药。
术语“治疗和/或预防有效量”的本发明所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐指以适用于任何医学治疗和/或预防的合理效果/风险比治疗障碍的足够量的化合物。但应认识到，本发明式I所示化合物或其药学上可接受的盐和组合物的总日用量须由主诊医师在可靠的医学判断范围内作出决定。对于任何具体的患者，具体的治疗有效剂量水平须根据多种因素而定，所述因素包括所治疗的障碍和该障碍的严重程度；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的具体化合物的给药时间、给药途径和***率；治疗持续时间；与所采用的具体化合物组合使用或同时使用的药物；及医疗领域公知的类似因素。例如，本领域的做法是，化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。一般说来，本发明式I所示化合物或其药学上可接受的盐用于哺乳动物特别是人的剂量可以介于0.001～1000mg/kg体重/天，例如介于0.01～100mg/kg体重/天，例如介于0.01～10mg/kg体重/天。
本发明的式I所示的化合物可以与其它药物活性成分组合使用，只要它不产生其他不利作用，例如过敏反应。
本发明式I所示的化合物可以单独作为抗癌药物使用，或者可以与一种或多种其他抗肿瘤药物联合使用。联合治疗通过将各个治疗组分同时、顺序或隔开给药来实现。
本发明的化合物可以以衍生自无机酸或有机酸的药学上可接受的盐的形式使用。术语“药学上可接受的盐”指在可靠的医学判断范围内，适合用于与人类和低等动物的组织接触而不出现过度的毒性、刺激、过敏反应等，且与合理的效果/风险比相称的盐。药学上可接受的盐是本领域公知的。所述盐可通过使本发明化合物的游离碱官能度与合适的有机酸反应，在本发明化合物的最终分离和纯化过程中原位制备或者单独制备。
本发明式I化合物还包括其异构体、消旋体、对映体、非对映体、对映体富集物、溶剂合物和酯，本发明式I化合物以及它的异构体、消旋体、对映体、非对映体、对映体富集物、溶剂合物和酯还可以形成溶剂合物，例如水合物、醇合物等。上述化合物还可以是前药或可在体内代谢变化后释放出所述活性成分的形式。选择和制备适当的前药衍生物是本领域技术人员公知技术。一般来说，对于本发明的目的，与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂合物形式与非溶剂合物形式相当。
具体实施方式
下面通过具体的制备实施例和生物学实验进一步详细说明本发明，但是，应当理解，这些实施例和生物学实验仅仅是用于具体地说明之用，而不应将其理解为用于以任何形式限制本发明。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，所用的材料和操作方法是本领域公知的。除非另外说明，其中：(i)温度以摄氏度(℃)表示，操作在室温下进行，所述室温一般指15-35℃，优选20-30℃，更优选20-25℃；(ii)有机溶剂用无水硫酸钠干燥，溶剂的去除采用旋转蒸发仪减压蒸发，浴温不高于60℃；(iii)反应过程用薄层色谱(TLC)跟踪；(iv)终产物具有满意的氢核磁共振光谱(1H-NMR)、碳核磁共振光谱(13C-NMR)和质谱(MS)数据。
实施例1：2-((2-丙烯酰胺基-5-甲氧基-4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟 甲基)嘧啶-2-基胺基)苯基)(甲基)胺基)乙基(甲基)胺基甲酸叔丁酯(化合物1)的合成:
a.3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚的合成
将5-(三氟甲基)嘧啶-2,2-(1H,3H)-二酮(18g，0.1mol)加入到250ml的三颈瓶中，加入三氯氧磷(45.8ml,5eq)，氮气保护下加入磷酸(0.1eq)，油浴中加热，85℃～90℃之间缓慢滴加二异丙基乙基胺(16ml)，滴毕升温至100℃反应回流36h，减压蒸干溶剂，柱层析即得油状液体2，4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(3.8g，收率17.7％)。
将2，4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(2.16g，10mmol)加入到150ml的单口瓶中，加入30ml无水乙二醇二甲醚，氮气保护下，升温至60℃时快速加入1-甲基吲哚(1.31g，10mmol)和无水三氯化铁(2g)，继续维持60℃反应，TLC检测反应完成后，加水/甲醇(V水：V甲醇＝5:2)混合溶剂30ml，室温搅拌，过滤，滤饼用无水甲醇洗涤，干燥，得到3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚(收率24.8％)。
b.N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧 啶-2-胺的合成:
将3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚(1.07g，1.0eq)、2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺(639mg，1.0eq)加入到250ml的单口瓶中，加入正丁醇75ml，室温搅拌下加入对甲苯磺酸(709mg，1.2eq)，通入氮气保护，加热至105℃搅拌反应，TLC检测反应完成后，自然降温，有固体析出，过滤，滤饼用正丁醇洗涤，干燥即得N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(805mg，收率50.8％)。
c.2-((5-甲氧基-4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)- 2-硝基苯基)(甲基)胺基)乙基(甲基)胺基甲酸叔丁酯的合成：
将N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(922mg，1.0eq)、单Boc保护的-N，N’-二甲基乙二胺(500mg)、二异丙基乙基胺(2ml)、三氟乙醇20ml加入到微波管中，100℃微波反应2h，减压蒸干溶剂，快速柱层析得2-((5-甲氧基-4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-2-硝基苯基)(甲基)胺基)乙基(甲基)胺基甲酸叔丁酯(1.13g，收率90％)。
d.2-((2-丙烯酰胺基-5-甲氧基-4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧 啶-2-基胺基)苯基)(甲基)胺基)乙基(甲基)胺基甲酸叔丁酯(化合物1)的合成：
取2-((5-甲氧基-4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-2-硝基苯基)(甲基)胺基)乙基(甲基)胺基甲酸叔丁酯(1.1g)加入到500ml的单口瓶中，加入无水甲醇(250ml)，先氮气置换，加入10％Pd/C(100mg)，氢气置换数次，室温搅拌反应4h，TLC检测反应完成后，抽滤，滤液减压浓缩移除溶剂得到胺。将所得胺溶于20ml二氯甲烷中，向其中加入三乙胺(900mg)，降温至0℃以下，向其中缓慢滴加丙烯酸酐(910mg)，滴毕后自然升至室温反应1h，TLC检测反应完全，加入100ml水，等量二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩快速柱层析得目标产物2-((2-丙烯酰胺基-5-甲氧基-4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)苯基)(甲基)胺基)乙基(甲基)胺基甲酸叔丁酯(化合物1)(354mg，收率31％)；ESI-MS(m/z):[M+H]+654.3。
实施例2：N-(4-甲氧基-2-(甲基(2-(甲胺基)乙基)胺基)-5-(4-(1-甲基-1H-吲 哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺(化合物2)的合成:
将实施例1中所得化合物1(354mg)溶于5ml二氯甲烷中，加入三氟乙酸3ml，室温搅拌2h，TLC检测原料反应完全，降温至0℃以下，加入50ml饱和碳酸氢钠和50ml二氯甲烷，搅拌30min，分液，水相用等量二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得目标产物(化合物2)(246mg，收率82％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δppm)：9.48(s,1H),9.10(s,1H),8.64(s,3H),8.25(s,1H),8.13(m,1H),7.88(s,1H),7.48(d,1H，J＝7.2Hz),7.22(s,1H),7.05(s,1H),6.98(s,1H),6.78(m,1H)，6.24(d,1H，J＝17.2Hz),5.75(m,1H),3.89(s,3H),3.80(s,3H),3.24(s,2H),3.10(s,2H),2.60(s,3H)2.59(s,3H),；
13C-NMR(100MHz,DMSO-d6,δppm)：163.8,162.4,160.9,158.9,158.6,157.43，157.37,151.0，142.3，137.2,133.6,133.5，132.6,127.2,127.0,126.9,126.0,124.4,123.6,123.0,122.9,121.4,119.2,116.2,110.7，110.5，109.0,108.7，105.6，56.4,51.4,46.2,42.9,33.5,33.0；
ESI-MS(m/z):[M+H]+554.5。
实施例3：2-((2-丙烯酰胺基-5-乙氧基-4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2- 基胺基)苯基)(甲基)胺基)乙基(甲基)胺基甲酸叔丁酯(化合物3)的合成:
a.2-乙氧基-4-氟-5-硝基苯胺的合成：
将5-氟-2-硝基苯酚(6g，1eq)，碳酸钾(15.8g，3eq)混悬于150ml N,N-二甲基甲酰胺中，滴入溴乙烷(8.3g，2eq)，升温至37℃搅拌反应，TLC检测反应完毕后，将体系倒入冰水中，产物析出，过滤水洗得5-氟-2-硝基苯***(6.8g，收率97％)。
将5-氟-2-硝基苯***(6.8g)溶于150ml甲醇中，加入10％Pd/C(680mg)后，氢气置换，室温搅拌加氢，TLC检测反应完毕后，过滤，滤液减压蒸出溶剂得4-氟-2-乙氧基苯胺(5.2g，产率92％)。
0℃以下，将4-氟-2-乙氧基苯胺(3g)溶于5ml浓硫酸中，将硝酸钾(2.2g)分批加入体系，然后自然升至室温搅拌，LC-MS检测反应完毕后处理反应，将体系缓慢倒入100ml冰水中，滴入浓氨水调pH值至7-8，加入二氯甲烷萃取数次，有机相采用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析得2-乙氧基-4-氟-5-硝基苯胺(1.4g，收率36％)。
b.2-((2-丙烯酰胺基-5-乙氧基-4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基胺基) 苯基)(甲基)胺基)乙基(甲基)胺基甲酸叔丁酯(化合物3)的合成：
与实施例1类似的方法，以2-乙氧基-4-氟-5-硝基苯胺为原料可以得到2-((2-丙烯酰胺基-5-乙氧基-4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基胺基)苯基)(甲基)胺基)乙基(甲基)胺基甲酸叔丁酯(化合物3)，收率22％。ESI-MS(m/z):[M+H]+600.2。
实施例4：N-(4-乙氧基-2-(甲基(2-(甲胺基)乙基)胺基)-5-(4-(1-甲基-1H-吲 哚-3-基)-嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺(化合物4)的合成:
将实施例3中所得化合物3(1.2g)溶于10ml二氯甲烷中，加入三氟乙酸5ml，室温搅拌2h，TLC检测原料反应完全，降温至0℃以下，加入100ml饱和碳酸氢钠和100ml二氯甲烷，搅拌30min，分液，水相用等量二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得目标产物(化合物4)(0.96mg，收率96％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δppm)：9.38(s,1H),8.99(s,1H),8.62(s,3H),8.34(d,1H，J＝4.8Hz),8.27(d,1H，J＝7.2Hz),7.87(s,1H),7.54(d,1H，J＝8.0Hz),7.25(m,2H),7.17(m,1H),6.98(s,1H),6.74(m,1H),6.31(d,1H，J＝16.8Hz)，5.80(d,1H，J＝10.4Hz),4.15(m,1H),3.91(s,3H),3.21(broad s,2H),3.12(broad s,2H),2.63(s,3H),2.59(s,3H),1.38(m,3H)；
13C-NMR(100MHz,DMSO-d6,δppm)：163.8,162.2,160.2,158.1,146.0,138.5,138.2,134.2,132.8,127.0,126.2,125.8,122.5,121.8,121.4,115.5,112.9,110.0,107.8,106.2，64.9,51.3,46.2,43.3,33.5,32.9,15.2.
ESI-MS(m/z):[M+H]+500.1。
实施例5：2-((2-丙烯酰胺基-5-二氟甲氧基-4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧 啶-2-基胺基)苯基)(甲基)胺基)乙基(甲基)胺基甲酸叔丁酯(化合物5)的合成:
a.2-二氟甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺的合成：
将5-氟-2-硝基苯酚(5g，1eq)，碳酸钾(6.6g，1.5eq)和一氯二氟乙酸钠(7.2g)混悬于150ml DMF中，90℃搅拌反应，TLC检测反应完毕后，减压蒸出溶剂，加入200ml水，等量二氯甲烷萃取3次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析得4-氟-2-二氟甲氧基硝基苯(3.1g，收率45％)。
将4-氟-2-二氟甲氧基硝基苯(3.1g)溶于100ml甲醇中，加入10％Pd/C(350mg)后进行氢气置换，室温搅拌加氢，TLC检测反应完毕后，过滤，滤液减压浓缩至干得4-氟-2-二氟甲氧基苯胺(2.6g)。
0℃下，将4-氟-2-二氟甲氧基苯胺(2.6g)溶于5ml浓硫酸中，分批加入硝酸钾(2.0g)，室温搅拌反应，LC-MS检测反应完毕后，将体系缓慢倒入100ml饱和NaHCO3冰水中，有固体析出，抽滤，滤液加入100ml二氯甲烷萃取3次，滤饼溶于二氯甲烷萃取液后再次过滤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析得2-二氟甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺(2.1g，收率65％)。
b.2-((5-二氟甲氧基-4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基胺基)-2-硝基苯 基)(甲基)胺基)乙基(甲基)胺基甲酸叔丁酯的合成：
与实施例1类似的方法，以2-二氟甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺为原料可以得到2-((5-二氟甲氧基-4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基胺基)-2-硝基苯基)(甲基)胺基)乙基(甲基)胺基甲酸叔丁酯，总收率61％。
c.2-((2-丙烯酰胺基-5-二氟甲氧基-4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基 胺基)苯基)(甲基)胺基)乙基(甲基)胺基甲酸叔丁酯(化合物5)的合成:
取2-((5-二氟甲氧基-4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基胺基)-2-硝基苯基)(甲基)胺基)乙基(甲基)胺基甲酸叔丁酯(2.4g)加入到1000ml的单口瓶中，加入无水甲醇(400ml)，先氮气置换，加入10％Pd/C(200mg)，氢气置换数次，室温搅拌反应4h，TLC检测反应完成后，抽滤，滤液减压浓缩移除溶剂得到胺(1.70g)。
将上述所得胺(1.70g)溶于50ml丙酮中，向其中加入碳酸钾(620mg，1.5eq)，降温至-10℃以下，向其中缓慢滴加3-氯丙酰氯(1.5eq)，滴毕后自然升至室温反应1h，TLC检测反应完全。室温减压浓缩，加入20ml乙腈溶解，加入三乙胺(3.0eq)，83℃回流8h，LC-MS显示原料完全转化。加入50ml水，有大量固体析出，抽滤得目标产物2-((2-丙烯酰胺基-5-二氟甲氧基-4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基胺基)苯基)(甲基)胺基)乙基(甲基)胺基甲酸叔丁酯(化合物5)(1.47g，收率79％)。ESI-MS(m/z):[M+H]+622.3。
实施例6：N-(4-二氟甲氧基-2-(甲基(2-(甲胺基)乙基)胺基)-5-(4-(1-甲基-1H- 吲哚-3-基)-嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺(化合物6)的合成:
将实施例5中所得化合物5(1.47g)溶于10ml二氯甲烷中，加入三氟乙酸4ml，室温搅拌2h，TLC检测原料反应完全，降温至0℃以下，加入50ml饱和碳酸氢钠溶液，等量二氯甲烷萃取3次，有机层无水硫酸钠干燥，减压浓缩得目标产物(化合物6)(1.11g，收率90％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δppm)：9.39(s,1H),8.90(s,1H),8.87(s,1H),8.76(s,2H),8.55(s,1H),8.30(d,1H，J＝4.8Hz),8.23(m,1H),7.54(d,1H，J＝7.6Hz),7.26(m,2H),7.23(s,1H),7.13(m,1H),6.76(m,1H),6.29(d,1H，J＝16.8Hz)，5.80(d,1H，J＝10.4Hz),3.89(s,3H),3.20(s,4H),2.64(s,3H),2.61(s,3H)；
13C-NMR(100MHz,DMSO-d6,δppm)：164.0,159.3,140.2,157.9,138.3,135.1,132.5,131.0,127.6,125.9,122.8,122.3,121.7,119.9,119.0,117.3,114.8,113.7,112.7,111.1,107.7,51.4，46.0,42.7,33.6,33.0；
ESI-MS(m/z):[M+H]+522.1。
实施例7：2-((2-丙烯酰胺基-5-二氟甲氧基-4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5- (三氟甲基)-嘧啶-2-基胺基)苯基)(甲基)胺基)乙基(甲基)胺基甲酸叔丁酯(化合物7)的 合成:
a.2-((5-二氟甲氧基-4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺 基)-2-硝基苯基)(甲基)胺基)乙基(甲基)胺基甲酸叔丁酯的合成：
与实施例1类似的方法，以2-二氟甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺(合成方法如实施例5中所述)为原料可以得到2-((5-二氟甲氧基-4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-2-硝基苯基)(甲基)胺基)乙基(甲基)胺基甲酸叔丁酯，收率47％。ESI-MS(m/z):[M+H]+498.1。
b.2-((2-丙烯酰胺基-5-二氟甲氧基-4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲 基)-嘧啶-2-基胺基)苯基)(甲基)胺基)乙基(甲基)胺基甲酸叔丁酯(化合物7)的合成:
与实施例5中化合物5类似的合成方法，可以得到2-((2-丙烯酰胺基-5-二氟甲氧基-4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)-嘧啶-2-基胺基)苯基)(甲基)胺基)乙基(甲基)胺基甲酸叔丁酯(化合物7)，总收率55％。ESI-MS(m/z):[M+H]+690.3。
实施例8：N-(4-二氟甲氧基-2-(甲基(2-(甲胺基)乙基)胺基)-5-(4-(1-甲基-1H- 吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)-嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺(化合物8)的合成:
与实施例2中类似的方法，将实施例7中化合物7脱去Boc，得到N-(4-二氟甲氧基-2-(甲基(2-(甲胺基)乙基)胺基)-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)-嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺(化合物8)，收率81％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δppm)：9.95(s,1H),9.51(s,1H),9.35(s,2H),8.65(s,1H),8.30(s,1H),8.12(s,1H),7.89(s,1H),7.49(d,1H，J＝7.6Hz),7.32(m,1H),7.28(s,1H),7.23(m,1H),7.06(m,2H),7.03(m,1H),6.24(d,1H，J＝16.8Hz)，5.72(d,1H，J＝10.0Hz),3.90(s,3H),3.25(s,2H),3.10(s,2H),2.61(s,3H),2.53(s,3H)；
13C-NMR(100MHz,DMSO-d6,δppm)：164.2,162.5，161.0，157.6,143.0,142.8,137.2,133.7,133.0，130.8,127.1,126.9,126.1,124.3,123.0,122.9,122.7，121.5，119.9,117.4,114.8,112.8,110.6,109.3,109.0，51.1，45.8,42.6,33.6,32.8；
ESI-MS(m/z):[M+H]+590.1。
实施例9：2-((2-丙烯酰胺基-5-乙氧基-4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟 甲基)-嘧啶-2-基胺基)苯基)(甲基)胺基)乙基(甲基)胺基甲酸叔丁酯(化合物9)的合成:
a.2-((5-乙氧基-4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)- 2-硝基苯基)(甲基)胺基)乙基(甲基)胺基甲酸叔丁酯的合成：
与实施例1类似的方法，以2-乙氧基-4-氟-5-硝基苯胺(合成方法如实施例3中所述)为原料可以得到2-((5-乙氧基-4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-2-硝基苯基)(甲基)胺基)乙基(甲基)胺基甲酸叔丁酯，收率68％。MS(m/z):[M+H]+476.3。
b.2-((2-丙烯酰胺基-5-乙氧基-4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)- 嘧啶-2-基胺基)苯基)(甲基)胺基)乙基(甲基)胺基甲酸叔丁酯(化合物9)的合成:
与实施例5中化合物5类似的合成方法，可以得到2-((2-丙烯酰胺基-5-乙氧基-4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)-嘧啶-2-基胺基)苯基)(甲基)胺基)乙基(甲基)胺基甲酸叔丁酯(化合物9)，总收率73％。ESI-MS(m/z):[M+H]+668.4。
实施例10：N-(4-乙氧基-2-(甲基(2-(甲胺基)乙基)胺基)-5-(4-(1-甲基-1H-吲 哚-3-基)-5-(三氟甲基)-嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺(化合物10)的合成:
与实施例2中类似的方法，将实施例9中化合物9脱去Boc，得到N-(4-乙氧基-2-(甲基(2-(甲胺基)乙基)胺基)-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)-嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺(化合物10)，收率86％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δppm)：9.48(s,1H),9.01(s,1H),8.65(s,2H),8.24(s,1H),8.12(s,1H),7.88(s,1H),7.49(d,1H，J＝8.0Hz),7.21(m,1H),7.04(s,1H),6.95(s,1H),6.79(dd,1H),6.24(d,1H，J＝16.8Hz)，5.74(d,1H，J＝11.6Hz),4.05(m,2H)，3.89(s,3H),3.23(s,2H),3.10(s,2H),2.59(s,6H),1.22(m,3H)；
13C-NMR(100MHz,DMSO-d6,δppm)：163.9,162.3，160.9，157.3,150.0,142.1,137.2,133.6,132.6，127.1,126.9,125.9,124.3,124.0,122.9,121.4，121.2，110.7,110.6,108.8,106.7,64.6，51.1，46.1,43.0,33.6,32.9，15.1；
ESI-MS(m/z):[M+H]+568.3。
实施例11：2-((2-丙烯酰胺基-5-甲氧基-4-(4-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)-嘧啶-2- 基胺基)苯基)(甲基)胺基)乙基(甲基)胺基甲酸叔丁酯(化合物11)的合成:
a.3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑的合成
将3-碘-1-甲基-1H吲唑(11.6g，45mmol)，双联频哪醇硼酸酯(22.8g，89.8mmol)，醋酸钾(13.2g，3eq)混悬于150ml无水1，4-二氧六环中，氮气置换后，加入四(三苯基膦)钯(5.2g,10％eq)，氮气保护下升温至90℃反应10h，TLC检测反应完毕后。降温至室温，抽滤，滤饼用乙酸乙酯超生洗涤数次，合并有机相减压浓缩后快速柱层析得1-甲基-1H-吲唑-3-基硼酸频哪醇酯粗产物(15g)，未经进一步纯化直接进行下一步反应。
将1-甲基-1H-吲唑-3-基硼酸频哪醇酯粗产物(12g)，2，4-二氯嘧啶(9g，60.4mmol)和碳酸铯(30g，92mmol)混悬于1，4-二氧六环(100ml)和水(20ml)混合溶剂中，氮气置换后，加入保护下Pd(dppf)Cl2(3.4g,10％eq)，氮气保护下98℃反应8h，TLC检测反应完毕后，降温至室温，过滤，滤饼用二氯甲烷超生洗涤数次，合并滤液减压浓缩后柱层析得得3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑(3.7g)。
b.2-((2-丙烯酰胺基-5-甲氧基-4-(4-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)-嘧啶-2-基胺基) 苯基)(甲基)胺基)乙基(甲基)胺基甲酸叔丁酯(化合物11)的合成：
与实施例1类似的方法，以3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑为原料可以得到2-((2-丙烯酰胺基-5-甲氧基-4-(4-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)-嘧啶-2-基胺基)苯基)(甲基)胺基)乙基(甲基)胺基甲酸叔丁酯(化合物11)，收率85％。ESI-MS(m/z):[M+H]+587.2。
实施例12：N-(4-甲氧基-2-(甲基(2-(甲胺基)乙基)胺基)-5-(4-(1-甲基-1H-吲 唑-3-基)-嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺(化合物12)的合成:
与实施例2类似的方法，将实施例11中所得化合物11用三氟乙酸脱去Boc得到化合物12，收率94％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δppm)：9.50(s,1H),8.45(m,5H),7.71(d,1H，J＝8.0Hz),7.44(m,2H),7.17(m,1H),7.00(s,1H),6.68(m,1H),6.24(d,1H,J＝16.8Hz)，5.76(m,1H),4.15(s,3H),3.84(s,3H),3.25(m,2H),3.12(m,2H),2.63(m,6H)；
13C-NMR(100MHz,DMSO-d6,δppm)：163.9,161.2,160.7,158.7,149.4,141.7,140.7,140.2,132.5,127.1,126.9,125.8,125.0,123.7,122.5,122.2,119.4,110.6,107.6,105.4,56.5，51.3,46.3,43.2,36.5,33.1；ESI-MS(m/z):[M+H]+487.1。
实施例13：2-((2-丙烯酰胺基-4-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基胺 基)-5-甲氧基)苯基)(甲基)胺基)乙基(甲基)胺基甲酸叔丁酯(化合物13)的合成:
a.3-(2-氯嘧啶-4-基)-5-氟-1-甲基-1H-吲哚的合成
取N,N-二甲基甲酰胺(DMF，400ml)加入到2L的三颈瓶中，分批加入60％NaH(59.2g)，室温搅拌10min后降温至0℃下，缓慢滴加5-氟-1-氢吲哚(50g)的DMF溶液(100ml)，滴毕，0℃下反应2h后，滴入碘甲烷(100ml)，TLC检测至原料完全反应。加水1000ml，等量乙酸乙酯萃取3次，有机层无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析得5-氟-1-甲基-1H-吲哚(49.8g，收率90.3％)。
将2，4-二氯嘧啶(17.8g，1.2eq)溶于无水乙二醇二甲醚(250ml)中，氮气保护下，升温至60℃，快速加入5-氟-1-甲基-1H-吲哚(14.9g，1eq)和无水三氯化铁(19.4g，1.2eq)，加毕，60℃反应，TLC检测至反应完成，加水/甲醇(V水：V甲醇＝5:2)的混合溶剂250ml，室温搅拌，过滤，滤饼用无水甲醇洗涤，干燥，得到3-(2-氯嘧啶-4-基)-5-氟-1-甲基-1H-吲哚(11.8g，收率45.3％)。
b.2-((5-甲氧基-4-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基胺基)-2-硝基 苯基)(甲基)胺基)乙基(甲基)胺基甲酸叔丁酯的合成：
与实施例1类似的方法，由3-(2-氯嘧啶-4-基)-5-氟-1-甲基-1H-吲哚可以得到2-((5-甲氧基-4-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基胺基)-2-硝基苯基)(甲基)胺基)乙基(甲基)胺基甲酸叔丁酯，总收率63％。
c.2-((2-丙烯酰胺基-4-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基胺基)-5- 甲氧基)苯基)(甲基)胺基)乙基(甲基)胺基甲酸叔丁酯(化合物13)的合成：
与实施例5中化合物5类似的合成方法，可以得到2-((2-丙烯酰胺基-4-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基胺基)-5-甲氧基)苯基)(甲基)胺基)乙基(甲基)胺基甲酸叔丁酯(化合物13)，总收率81％。ESI-MS(m/z):[M+H]+604.3。
实施例14：N-(5-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基- 2-(甲基(2-(甲胺基)乙基)胺基)-苯基)丙烯酰胺(化合物14)的合成:
与实施例2类似的方法，将实施例13中所得化合物13用三氟乙酸脱去Boc得到N-(5-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-(甲胺基)乙基)胺基)-苯基)丙烯酰胺(化合物14)，收率95％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δppm)：9.32(s,1H),8.72(s,3H),8.62(s,1H),8.52(s,1H),8.29(d,1H，J＝4.8Hz),8.05(m,1H),7.54(m,1H),7.22(d,1H，J＝4.8Hz),7.09(m,1H),7.02(s,1H),6.74(m,1H),6.26(d,1H，J＝16.8Hz),5.76(d,1H，J＝10.0Hz),3.90(s,3H),3.86(s,3H),3.24(s,2H),3.15(s,2H),2.63(s,3H),2.61(s,3H)；
13C-NMR(100MHz,DMSO-d6,δppm)：163.7,162.8,160.0,159.6,159.2,158.9,157.6，156.0,148.4,139.9,136.1,134.9,132.7,126.8,126.4,124.9,119.1,117.5,116.1,112.8,112.7,112.3,112.2,111.0,110.7，107.6,107.4，107.1,105.6，56.5,51.3,46.1,43.0,33.9,32.9；ESI-MS(m/z):[M+H]+504.3。
实施例15：2-((2-丙烯酰胺基-4-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基胺 基)-5-乙氧基)苯基)(甲基)胺基)乙基(甲基)胺基甲酸叔丁酯(化合物15)的合成:
与实施例13中化合物13类似的合成方法，以2-乙氧基-4-氟-5-硝基苯胺(合成方法如实施例3中所述)为原料可以得到2-((2-丙烯酰胺基-4-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基胺基)-5-乙氧基)苯基)(甲基)胺基)乙基(甲基)胺基甲酸叔丁酯(化合物15)，总收率21％。ESI-MS(m/z):[M+H]+618.4。
实施例16：N-(5-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基胺基)-4-乙氧基- 2-(甲基(2-(甲胺基)乙基)胺基)-苯基)丙烯酰胺(化合物16)的合成:
与实施例2类似的方法，将实施例15中所得化合物15用三氟乙酸脱去Boc得到N-(5-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基胺基)-4-乙氧基-2-(甲基(2-(甲胺基)乙基)胺基)-苯基)丙烯酰胺(化合物16)，收率89％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δppm)：9.30(s,1H),9.10(s,1H),8.72(s,3H),8.65(s,1H),8.29(d,1H，J＝4.8Hz),8.00(s,1H),7.58(m,1H),7.30(d,1H，J＝4.8Hz),7.12(m,1H),7.03(s,1H),6.75(m,1H),6.25(d,1H，J＝16.8Hz),5.76(d,1H，J＝10.0Hz),4.11(m,2H),3.92(s,3H),3.23(s,2H),3.16(s,2H),2.63(s,3H),2.61(s,3H),1.26(s,3H)；
13C-NMR(100MHz,DMSO-d6,δppm)：163.7,160.2,159.1,158.8,157.8148.1,140.6,137.4,135.0,132.7,126.9,126.5,126.4,126.3,117.9,115.8,112.5,111.3,111.0，107.8,107.5，106.9,64.7,51.3,46.1,42.9,34.0,32.9，15.1；
ESI-MS(m/z):[M+H]+518.3。
实施例17：2-((2-丙烯酰胺基-4-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基胺 基)-5-(二氟甲氧基)苯基)(甲基)胺基)乙基(甲基)胺基甲酸叔丁酯(化合物17)的合成:
与实施例13中化合物13类似的合成方法，以2-二氟甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺(合成方法如实施例5中所述)为原料可以得到2-((2-丙烯酰胺基-4-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基胺基)-5-(二氟甲氧基)苯基)(甲基)胺基)乙基(甲基)胺基甲酸叔丁酯(化合物17)，总收率14％。ESI-MS(m/z):[M+H]+640.2。
实施例18：N-(4-(二氟甲氧基)-5-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基 胺基)-2-(甲基(2-(甲胺基)乙基)胺基)-苯基)丙烯酰胺(化合物18)的合成:
与实施例2类似的方法，将实施例17中所得化合物17用三氟乙酸脱去Boc得到N-(4-(二氟甲氧基)-5-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基胺基)-2-(甲基(2-(甲胺基)乙基)胺基)-苯基)丙烯酰胺(化合物18)，收率86％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δppm)：9.34(s,1H),9.26(s,1H),8.73(s,2H),8.66(s,1H),8.60(s,1H),8.29(d,1H，J＝4.8Hz),7.96(d,1H，J＝8.8Hz),7.55(m,1H),7.29(m,1H),7.22(s,1H),7.09(m,1H),6.78(m,1H),6.26(d,1H，J＝16.8Hz)，5.78(d,1H，J＝10.0Hz),3.89(s,3H),3.20(s,4H),2.64(s,3H),2.61(s,3H)；
13C-NMR(100MHz,DMSO-d6,δppm)：164.0,162.2,160.1,159.2,158.8,158.5,157.7,141.0,136.8,135.0,132.5,131.3,127.5,127.2,126.5,126.3,119.8,119.6,118.5,117.3,115.6,114.7,113.8,112.5,112.4,112.3,111.2,110.9,107.9,107.7,107.2,51.4,45.9,42.6,34.0,32.9；
ESI-MS(m/z):[M+H]+540.3。
实施例19：2-((2-丙烯酰胺基-5-乙氧基-4-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5- (三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-苯基)(甲基)胺基)乙基(甲基)胺基甲酸叔丁酯(化合物19)的 合成:
a.3-(2-氯-5-(三氟甲基)-嘧啶-4-基)-5-氟-1-甲基-1H-吲哚的合成
将2，4-二氯-5-(三氟甲基)-嘧啶(10.8g，50mmol)溶于无水乙二醇二甲醚(150ml)中，氮气保护下，升温至60℃，快速加入5-氟-1-甲基-1H-吲哚(7.3g，49mmol)和无水三氯化铁(8.1g，50mmol)，继续搅拌反应，TLC检测至反应完成，加水/甲醇(V水：V甲醇＝5:2)的混合溶剂150ml，室温搅拌，过滤，滤饼用水/甲醇(V水：V甲醇＝5:2)的混合溶剂洗涤，干燥，得到3-(2-氯-5-(三氟甲基)-嘧啶-4-基)-5-氟-1-甲基-1H-吲哚(7.1g，收率43％)。
b.2-((2-丙烯酰胺基-5-乙氧基-4-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲 基)嘧啶-2-基胺基)-苯基)(甲基)胺基)乙基(甲基)胺基甲酸叔丁酯(化合物19)
与实施例13中化合物13类似的合成方法，以2-乙氧基-4-氟-5-硝基苯胺和3-(2-氯-5-(三氟甲基)-嘧啶-4-基)-5-氟-1-甲基-1H-吲哚为原料可以得到2-((2-丙烯酰胺基-5-乙氧基-4-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-苯基)(甲基)胺基)乙基(甲基)胺基甲酸叔丁酯(化合物19)，总收率17％。ESI-MS(m/z):[M+H]+686.3。
实施例20：N-(4-乙氧基-5-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-三氟甲基-嘧啶- 2-基胺基)-2-(甲基(2-(甲胺基)乙基)胺基)-苯基)丙烯酰胺(化合物20)的合成:
与实施例2类似的方法，将实施例19中所得化合物19用三氟乙酸脱去Boc得到N-(4-乙氧基-5-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基)-2-(甲基(2-(甲胺基)乙基)胺基)-苯基)丙烯酰胺(化合物20)，收率79％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δppm)：9.39(s,1H),9.18(s,1H),8.64(s,3H),8.20(s,1H),7.97(s,1H),7.89(m,1H),7.51(d,1H，J＝3.6Hz),7.07(m,1H),6.96(s,1H),6.77(m,1H),6.20(d,1H，J＝16.8Hz),5.72(d,1H，J＝10.0Hz),4.05(m,2H),3.90(s,3H),3.21(s,2H),3.11(s,2H),2.59(s,6H),1.18(s,3H)；
13C-NMR(100MHz,DMSO-d6,δppm)：163.7,162.4,160.4,159.9,158.6,158.3，157.6，157.3，150.3,142.2,135.31,135.25,133.9,132.7,127.7,127.6,127.0,126.8，126.2，124.4,123.9,121.7，121.3,116.3,111.9,111.8,111.3，111.0，110.5，108.5,108.3，108.0，107.0，64.5,51.3,46.1,42.8,33.9,32.9，15.1；
ESI-MS(m/z):[M+H]+586.2。
实施例21：2-((2-丙烯酰胺基-5-甲氧基-4-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5- (三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-苯基)(甲基)胺基)乙基(甲基)胺基甲酸叔丁酯(化合物21)的 合成:
与实施例13中化合物13类似的合成方法，以2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺和3-(2-氯-5-(三氟甲基)-嘧啶-4-基)-5-氟-1-甲基-1H-吲哚(合成方法如实施例19中所述)为原料可以得到2-((2-丙烯酰胺基-5-甲氧基-4-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-苯基)(甲基)胺基)乙基(甲基)胺基甲酸叔丁酯(化合物21)，总收率23％。ESI-MS(m/z):[M+H]+672.3。
实施例22：N-(4-甲氧基-5-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-三氟甲基-嘧啶- 2-基胺基)-2-(甲基(2-(甲胺基)乙基)胺基)-苯基)丙烯酰胺(化合物22)的合成:
与实施例2类似的方法，将实施例21中所得化合物21用三氟乙酸脱去Boc得到N-(4-甲氧基-5-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基)-2-(甲基(2-(甲胺基)乙基)胺基)-苯基)丙烯酰胺(化合物22)，收率85％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δppm)：9.30(s,1H),9.26(s,1H),8.67(s,3H),8.62(s,1H),8.16(s,1H),7.96(s,1H),7.51(d,1H，J＝4.0Hz),7.08(m,1H),7.00(s,1H),6.72(m,1H),6.21(d,1H，J＝16.4Hz),5.74(m,1H),3.90(s,3H),3.80(s,3H),3.24(s,2H),3.14(s,2H),2.60(s,6H)；
13C-NMR(100MHz,DMSO-d6,δppm)：163.7,162.5,160.4,159.9,158.9,158.6，157.6，157.5，157.4,151.4,142.4,135.3,133.9,132.5,127.7,127.6,127.0,126.1，124.4,123.6,121.7，119.2,111.9,111.8,111.3，111.0，110.5，108.2,108.0,105.9，56.3,51.1,46.0,42.8,33.9,32.8；
ESI-MS(m/z):[M+H]+572.4。
实施例23：N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基-4-甲氧基-5-(4-(1-甲基-1H- 吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺(化合物23)的合成:
a.N1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)- 5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯基-1,4-二胺的合成：
将N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(300mg，1.0eq)(合成方法如实施例1所示)，N，N，N’-三甲基乙二胺盐酸盐(500mg)，二异丙基乙基胺(1.2ml，10.0eq)，三氟乙醇15ml加入到微波管中，100℃微波反应30min，减压蒸干溶剂，快速柱层析得N1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯基-1,4-二胺(350mg)。
b.N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基-4-甲氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3- 基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)苯基)(化合物23)的合成：
取N1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯基-1,4-二胺(350mg)加入到100ml的单口瓶中，加入无水乙醇(15ml)和水(5ml)的混合溶剂，室温搅拌下加入铁粉(200mg，5.0eq)和氯化铵(178mg)，65℃搅拌反应，TLC检测反应完成后加入水100ml，乙酸乙酯等量萃取3次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得到胺(307mg)。将所得胺溶于15ml二氯甲烷中，向其中加入三乙胺(526mg)，降温至0℃以下，向其中缓慢滴加丙烯酸酐(262mg)，滴毕后自然升至室温反应1h，TLC检测反应完全，加入80ml水，等量二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩快速柱层析得目标产物N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基-4-甲氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺(193mg，收率56.9％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δppm)：10.67(s,1H),9.83(s,1H),9.11(s,1H),8.64(s,1H),8.24(s,1H),8.10(m,1H),7.87(s,1H),7.47(m,1H),7.21(m,1H),7.07(m,1H),6.96(m,1H),6.21(d,1H,J＝15.2Hz),5.68(d,1H，J＝10.0Hz),4.03(m,1H),3.88(s,3H),3.80(s,3H),3.30(m,4H),3.06(m,1H),2.70(s,6H),2.62(s,3H),1.99(s,1H),1.18(m,2H)；
13C-NMR(100MHz,DMSO-d6,δppm)：164.0,162.5,160.9,157.4,151.0,142.4,137.2,133.6,133.5,133.0,127.2,127.1,126.5,126.0,123.3,123.0,122.9,122.0,121.4,110.7,110.5,105.3,60.2,56.4,53.9,49.6,45.9,43.1,33.6,21.2,14.6,8.9；
MS(m/z):[M+H]+568.3。
实施例24：N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲 哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物24)的合成:
与实施例23类似的方法，由3-(2-氯嘧啶-4-基)-5-氟-1-甲基-1H-吲哚(合成方法如实施例13所示)可以得到N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物24)，收率15.3％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δppm)：10.12(s,1H),8.97(s,1H),8.63(s,1H),8.30(d,1H，J＝5.2Hz),8.09(m,1H),8.03(m,1H),7.53(m,1H),7.18(d,1H，J＝5.2Hz),7.10(m,1H),7.05(m,1H),6.47(m,1H),6.24(m,1H)，5.74(m,1H),3.90(s,3H),3.84(s,3H),2.94(m,2H),2.71(s,3H),2.43(m,2H),2.29(s,6H)；
13C-NMR(100MHz,DMSO-d6,δppm)：163.0,161.9,160.7,159.8,158.0,157.5，147.4,138.6,135.5,134.9,132.9,128.6,127.9,126.5,126.3,126.2,125.7,115.2,113.0,112.9,112.1,112.0,110.7，110.4，107.4,107.2，105.9，56.4,45.3,43.0,33.7；
MS(m/z):[M+H]+518.3。
实施例25：N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-乙氧基-5-(4-(1-甲基- 1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺(化合物25)的合成:
与实施例23类似的方法，以2-乙氧基-4-氟-5-硝基苯胺(合成方法如实施例3所示)和3-(2-氯-嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚为原料可以得到N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-乙氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺(化合物25)，收率30％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δppm)：10.21(s,1H),9.23(s,1H),8.74(s,1H),8.35(d,1H，J＝5.2Hz),8.22(d,1H，J＝8.0Hz),7.86(s,1H),7.53(d,1H，J＝8.4Hz),7.25(m,2H),7.18(m,1H),7.03(s,1H),6.47(m,1H),6.29(d,1H，J＝16.8Hz)，5.78(d,1H，J＝11.6Hz),4.13(m,1H),3.93(s,3H),2.90(m,2H),2.70(s,3H),2.33(m,2H),2.23(s,6H),1.36(m,3H)；
13C-NMR(100MHz,DMSO-d6,δppm)：162.9,162.0,160.2,158.3,145.3,138.2,137.6,134.5,132.9,128.2,126.5,126.3,125.8,122.4,121.6,121.4,113.4,112.9,110.0,107.7,106.9，64.8,57.2,55.9,45.5,43.2,33.4,15.2；
MS(m/z):[M+H]+514.2。
实施例26：N-(4-(二氟甲氧基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-(4-(1- 甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺(化合物26)的合成:
与实施例23类似的方法，以2-二氟甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺(合成方法如实施例5所示)和3-(2-氯-嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚为原料可以得到N-(4-(二氟甲氧基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺(化合物26)，收率30％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δppm)：10.29(s,1H),8.95(s,1H),8.51(s,1H),8.37(s,1H),8.30(d,1H，J＝5.6Hz),8.24(d,1H，J＝8.0Hz),7.51(d,1H，J＝8.0Hz),7.23(m,3H),7.10(m,1H),6.46(m,1H),6.26(m,1H)，5.79(m,1H),3.89(s,3H),2.88(m,2H),2.72(s,3H),2.36(m,2H),2.26(s,6H)；
13C-NMR(100MHz,DMSO-d6,δppm)：163.4,162.4,160.8,157.9,139.4,139.3,138.1,133.9,132.5,128.6,127.4,125.9,122.5,122.2,121.2,120.0,117.4,116.9,114.9,114.2,112.8,110.9,107.8,57.3，56.2,45.7,42.5,33.5；
MS(m/z):[M+H]+536.2。
实施例27：N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-异丙氧基-5-(4-(1-甲基- 1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺(化合物27)的合成:
与实施例23类似的方法，以2-异丙氧基-4-氟-5-硝基苯胺(合成方法类似施例3)和3-(2-氯-嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚为原料可以得到N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-异丙氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺(化合物27)，收率27％。MS(m/z):[M+H]+528.4。
实施例28：N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-(4-(1-甲基- 1H-吲唑-3-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺(化合物28)的合成:
a.3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑的合成
将3-碘-1-甲基-1H吲唑(5.16g，20mmol)，六甲基二锡(19g，3eq)，四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4，2.1g，10％eq)混悬于200ml无水1，4-二氧六环中，氮气保护下回流反应16h，TLC检测反应完毕后。降温至室温，向反应体系中加入60ml KF溶液(1M)和200ml乙酸乙酯并搅拌0.5h。过滤，滤液使用等量水洗涤2次，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩得灰白色固体1-甲基-3-三甲基锡基-1H-吲唑粗产物(4.04g，收率68％)，未经纯化直接进行下一步反应。
将1-甲基-3-三甲基锡基-1H-吲唑(2.96g，10mmol)，2，4-二氯嘧啶(1.48g，10mmol)和四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4，1.1g，10％eq)混悬于60ml甲苯中，氮气保护下回流反应14h，TLC检测反应完毕后，降温至室温，加入100ml饱和氯化铵溶液，等量乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并干燥，减压浓缩柱层析得1.2g 3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑。
b.N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吲唑- 3-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺(化合物28)的合成：
与实施例23类似的方法，以3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑为原料可以得到N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺(化合物28)，收率38％。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6,δppm)：10.16(s,1H),8.65(s,1H),8.49(s,1H),8.43(m,1H),8.40(m,1H),7.69(d,1H，J＝8.4Hz),7.41-7.44(m,2H),7.12(m,1H),7.05(s,1H),6.42(m,1H),6.17(d,1H,J＝16.8Hz)，5.72(d,1H,J＝10.2Hz),4.15(s,3H),3.80(s,3H),2.91(m,2H),2.75(s,3H),2.34(m,2H),2.22(s,6H)；
13C-NMR(125MHz,DMSO-d6,δppm)：162.9,161.4,160.6,158.6,149.2,141.6,132.6,127.7,126.9,126.6,124.8,123.8,122.2,121.1,118.0,110.5,107.2,105.9,57.4，56.2,45.7,42.8,36.4；MS(m/z):[M+H]+501.3。
实施例29：N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基-4-乙氧基-5-(4-(1-甲基-1H- 吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺(化合物29)的合成:
与实施例24类似的方法，可以得到N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基-4-乙氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺(化合物29)，收率28％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δppm)：10.02(s,1H),9.06(s,1H),8.65(s,1H),8.42(s,1H),8.10(s,1H),7.89(s,1H),7.47(m,1H),7.20(m,1H),6.99(m,2H),6.53(m,1H),6.21(m,1H)，5.72(m,1H),4.03(m,2H),3.88(s,3H),2.96(m,2H),2.70(s,3H),2.30(s,6H),1.20(m,3H)；
13C-NMR(100MHz,DMSO-d6,δppm)：167.8,163.2,162.5,160.8,157.3,149.8,141.7,137.2,133.6,132.7,130.7,130.4,128.7,127.5,127.2,126.7,124.4,124.0,123.0,122.8,121.2,120.0,110.8,110.5,107.4,64.5，56.7,55.0,45.2,42.6,33.5，1,5.1；MS(m/z):[M+H]+582.3。
实施例30：N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基-4-乙氧基-5-(4-(5-氟-1-甲 基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺(化合物30)的合成:
与实施例25类似的方法，可以得到N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基-4-乙氧基-5-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺(化合物30)，收率25％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δppm)：9.91(s,1H),9.20(s,1H),8.64(s,1H),8.34(s,1H),7.97(s,1H),7.50(m,1H),7.06(m,1H),6.98(m,1H),6.72(m,1H),6.20(m,1H),5.70(d,1H，J＝10.8Hz),3.90(s,3H),4.03(m,2H),3.04(s,3H),2.60-2.80(m,4H),2.44(s,6H),1.18(s,3H)；
13C-NMR(100MHz,DMSO-d6,δppm)：163.4,162.6,160.3,159.9,157.6,157.4，150.1,142.0,135.3,135.2,133.9,132.7,127.8,127.6,126.6,124.4,123.8,120.4,111.7,111.8,111.2,111.0，110.6，110.5,108.3,108.0，107.3，64.4,55.8,44.4,42.5,33.9,15.1；MS(m/z):[M+H]+600.3。
实施例31：N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基-4-甲氧基-5-(4-(5-氟-1-甲 基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺(化合物31)的合成:
与实施例24类似的方法，可以得到N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基-4-甲氧基-5-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺(化合物31)，收率35％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δppm)：10.78(s,1H),9.76(s,1H),9.29(s,1H),8.63(s,1H),8.19(s,1H),8.02(s,1H),7.50(m,1H),7.28(m,1H),7.06(m,1H),6.97(m,1H),6.18(d,1H，J＝16.8Hz),5.65(d,1H，J＝10.0Hz),3.90(s,3H),3.80(s,3H),3.32(s,3H),3.02(m,4H),2.72(s,6H)；
13C-NMR(100MHz,DMSO-d6,δppm)：164.0,162.6,160.4,159.9,157.6,157.4，151.3,142.6,135.3,135.2,133.9,133.1,127.8,127.6,126.5,126.3,126.1,124.4,123.1,122.1,111.9,111.8,111.2,111.0，110.6，110.5,108.3,108.0，105.5，56.2,53.7,45.8,42.9,33.9；MS(m/z):[M+H]+586.3。
实施例32：N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基-4-乙氧基-5-(4-(5-氟-1-甲 基-1H-吲唑-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺(化合物32)的合成:
与实施例28类似的方法，可以得到N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基-4-乙氧基-5-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺(化合物32)，收率23％。MS(m/z):[M+H]+601.3。
实施例33：N-(5-(5-氯-4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基胺基)-2- ((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基-4-乙氧基苯基)-丙烯酰胺(化合物33)的合成:
与实施例25类似的方法，可以得到N-(5-(5-氯-4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基-4-乙氧基苯基)-丙烯酰胺(化合物33)，收率28％。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6,δppm)：10.09(s,1H),8.65(s,1H),8.61(s,1H),8.48(s,1H),8.35(s,1H),8.00(m,1H),7.50(m,1H),6.97-7.08(m,2H),6.37(m,1H),6.16(d,1H，J＝16.4Hz)，5.71(d,1H，J＝11.4Hz),4.02(m,2H),3.90(s,3H),2.87(m,2H),2.72(s,3H),2.33(m,2H),2.20(s,6H),1.16(m,3H)；
13C-NMR(125MHz,DMSO-d6,δppm)：162.9,159.7,157.8,157.6,157.4,149.1,140.7,136.8,133.7,132.7,128.0,127.6,127.5,126.5,125.0,118.3,114.4,111.7,111.6,111.1,110.9,110.4,109.0,64.4，57.9,56.4,45.8,42.4,33.9，15.1；MS(m/z):[M+H]+566.2。
实施例34：N-(5-(5-氯-4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基胺基)-2- ((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基-4-甲氧基苯基)-丙烯酰胺(化合物34)的合成:
与实施例25类似的方法，可以得到N-(5-(5-氯-4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基-4-甲氧基苯基)-丙烯酰胺(化合物34)，收率20％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δppm)：10.07(s,1H),8.68(s,1H),8.64(s,1H),8.44(s,1H),8.34(s,1H),8.03(m,1H),7.50(m,1H),7.06(m,1H),7.03(s,1H),6.36(m,1H),6.16(d,1H，J＝16.8Hz)，5.71(d,1H，J＝10.4Hz),3.90(s,3H),3.75(s,3H),2.88(m,2H),2.74(s,3H),2.34(m,2H),2.21(s,6H)；
13C-NMR(100MHz,DMSO-d6,δppm)：160.8,157.7,155.7,155.5,155.4,148.1,138.9,134.7,131.6,130.5,125.8,125.5,125.4,124.4,122.4,116.8,112.3,109.5,109.4,109.0,108.8,108.3,106.9,106.6,104.3,55.3，54.3,54.0,43.7,40.2,31.7；MS(m/z):[M+H]+552.2。
实施例35：N-(4-甲氧基)-5-(4(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)-2-(四氢 呋喃-3-基氧基)苯基)丙烯酰胺(化合物35)的合成:
a.3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚的合成
将2，4-二氯嘧啶(2.84g，1.2eq)溶于无水乙二醇二甲醚(38ml)中，氮气保护下，升温至60℃，快速加入1-甲基-1H-吲哚(2.25g)和无水三氯化铁(3.09g，1.2eq)，加毕，60℃反应，TLC检测至反应完成，加水/甲醇(V水：V甲醇＝5:2)的混合溶剂30ml，室温搅拌，过滤，滤饼用无水甲醇洗涤，干燥，得到3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚(1.12g，收率27％)。
b.N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺的合 成:
与实施例23类似的方法，可以得到N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(收率52％)。
c.6-甲氧基-N1-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-4-(四氢呋喃-3-基氧 基)乙基)苯基-1,3-二胺的合成：
将3-羟基四氢呋喃4ml溶于50ml THF中，加入60％的NaH(1.1g)，室温反应0.5h，降温至10℃，将N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(2g)加入到反应体系中，自然升至室温反应5h，TLC检测至原料反应完全。30℃减压浓缩至干，加入500ml水，有大量橘红色固体析出，减压抽滤，滤饼用大量水洗涤干燥得N-(2-甲氧基-5硝基-4-(四氢呋喃-3-基氧基)苯基-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(1g)。
将N-(2-甲氧基-5硝基-4-(四氢呋喃-3-基氧基)苯基-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(1g)混悬于500ml乙醇/水(V水：V甲醇＝1:1)混合溶剂中，加入铁粉2g、NH4Cl(2g)，60℃反应6h，TLC检测原料反应完全，抽滤，滤饼用大量二氯甲烷洗涤，滤液60℃减压浓缩后用等量二氯甲烷萃取6次，至水层不再有产物。二氯甲烷层合并后无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干得6-甲氧基-N1-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-4-(四氢呋喃-3-基氧基)乙基)苯基-1,3-二胺(800mg)。
d.N-(4-甲氧基)-5-(4(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)-2-(四氢呋喃-3- 基氧基)苯基)丙烯酰胺(化合物35)的合成：
与实施例23类似的方法，可以得到N-(4-甲氧基)-5-(4(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)-2-(四氢呋喃-3-基氧基)苯基)丙烯酰胺(化合物35)，收率34％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δppm)：9.18(s,1H),8.66(s,1H),8.48(s,1H),8.28(d,1H，J＝4.0Hz),7.91(s,1H),7.51(d,1H，J＝8.0Hz),7.13-7.25(m,3H),6.82(s,1H),6.66(m,1H),6.22(d,1H，J＝16.8Hz)，5.72(d,1H，J＝10.4Hz),5.10(s,1H),3.86-3.94(m,10H),3.79(m,1H),2.19(m,1H),2.11(m,1H)；
13C-NMR(100MHz,DMSO-d6,δppm)：163.5,162.3,160.7,157.9,148.0,145.1,138.1,133.8,132.8,126.5,125.9,122.5,122.2,121.3,120.8,118.4,113.0,110.9,107.3,100.1,79.8,72.6,66.9,56.7,33.4,33.0；
MS(m/z):[M+H]+486.2。
实施例36：N-(4-(二氟甲氧基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-(4-(5- 氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺(化合物36)的合成:
与实施例25类似的方法，可以得到N-(4-(二氟甲氧基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺(化合物36，收率30％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δppm)：10.27(s,1H),8.84(s,1H),8.56(s,1H),8.50(s,1H),8.28(d,1H，J＝7.2Hz),8.01(m,1H),7.51(s,1H),6.87-7.20(m,4H),6.41(m,1H),6.24(d,1H，J＝16.4Hz)，5.78(d,1H，J＝9.2Hz),3.88(s,3H),2.86(m,2H),2.72(s,3H),2.36(m,2H),2.22(m,6H)；
13C-NMR(100MHz,DMSO-d6,δppm)：163.4,162.2,161.1,159.8,157.8,157.4,140.2,139.8,135.1,134.8,132.5,132.4,128.4,127.3,126.4,126.3,120.0,117.5,117.4,114.9,114.2,112.8,112.0,111.9,110.8,110.5,107.7,107.5,107.3,57.4,56.5,45.9,42.2,33.8；MS(m/z):[M+H]+554.1。
实施例37：N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-(4-(1-甲基- 1H-吲哚-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺(化合物37)的合成:
与实施例25类似的方法，可以得到N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺(化合物37)，收率12％。MS(m/z):[M+H]+501.3。
实施例38：N-(4-(二氟甲氧基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-(4-(1- 甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺(化合物38)的合成:
与实施例25类似的方法，可以得到N-(4-(二氟甲氧基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺(化合物38)，收率32％。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6,δppm)：10.24(s,1H),9.54(s,1H),8.66(s,1H),8.49(s,1H),7.89(s,1H),7.49(d,1H，J＝8.4Hz),7.22(m,2H),7.21(s,1H),6.45(m,1H),6.25(m,1H)，5.79(m,1H),3.89(s,3H),2.86(m,2H),2.72(s,3H),2.38(m,2H),2.22(s,6H)；
13C-NMR(125MHz,DMSO-d6,δppm)：163.5,162.5,160.9,157.5,142.6,142.1,137.2,133.7,132.2,127.6,127.1,126.5,124.7,122.8,121.2,120.7,119.0,117.3,115.6,114.0,110.6,57.2,56.2,45.8,41.8,33.5；MS(m/z):[M+H]+604.2。
实施例39：N-(2-(4-(二甲胺基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚- 3-基)嘧啶-2-基胺基苯基)丙烯酰胺(化合物39)的合成:
与实施例25类似的方法，可以得到N-(2-(4-(二甲胺基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基苯基)丙烯酰胺(化合物39)，收率37％。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6,δppm)：9.08(s,1H),8.84(s,1H),8.58(s,1H),8.30(d,1H，J＝5.4Hz),8.27(d,1H，J＝7.2Hz),7.89(s,1H),7.52(d,1H，J＝8.4Hz),7.16-7.26(m,3H),6.87(s,1H),6.72(m,1H),6.25(d,1H，J＝16.0Hz)，5.75(m,1H),3.90(s,3H),3.86(s,3H),3.05(m,2H),2.69(m,2H),2.29(m,6H),1.86(m,2H),1.72(m,2H)；
13C-NMR(125MHz,DMSO-d6,δppm)：163.3,162.1,160.4,158.0,147.0,139.8,138.1,134.1,132.9,126.6,125.8,125.0,124.7,122.4,121.9,121.4,116.4,112.9,110.9,107.5,103.6,62.0,56.4,51.7,41.8,33.4,28.6；MS(m/z):[M+H]+526.3。
实施例40：N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲 哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)-4-乙氧基苯基)丙烯酰胺(化合物40)的合成:
与实施例25类似的方法，可以得到N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)-4-乙氧基苯基)丙烯酰胺(化合物40)，收率31％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δppm)：10.64(s,1H),9.74(s,1H),8.86(s,1H),8.61(s,1H),8.31(s,1H),8.04(s,2H),7.54(m,1H),6.97-7.20(m,4H),6.22(d,1H，J＝16.0Hz),5.70(d,1H，J＝7.2Hz),4.13(m,2H),3.90(s,3H),3.27(m,2H),2.73(s,6H),2.60(m,2H),1.32(m,3H)；
13C-NMR(100MHz,DMSO-d6,δppm)：163.9,161.9,160.5,159.8,158.0,157.5,146.6,139.0,135.5,134.9,133.3,126.3,126.1,125.7,116.7,112.9,112.2,112.1,110.7,110.5,107.3,107.1,106.2,64.7,54.0,49.9,43.4,42.6,33.8,15.2；MS(m/z):[M+H]+532.3。
以下化合物也可以通过上述实施例中的类似合成方法获得：
生物学实验
1)癌细胞增殖抑制试验：
可以使用以下试验来测定本发明所述部分化合物对人鳞状表皮癌A431(EGFR-wt高表达)、人非小细胞肺癌NCI-H1975(EGFR T790M突变)和HCC827人非小细胞肺癌细胞(EGFR E746-A750del)的增殖抑制作用。
A)本发明化合物对EGFR-wt高表达A431细胞增殖抑制作用分析
本发明化合物对EGFR高表达人鳞状表皮癌A431(购自ATCC)的增殖抑制测定采用SRB方法，SRB(磺酰罗丹明B)是一种粉红色阴离子染料，在酸性条件下可特异性地与细胞内组成蛋白质的碱性氨基酸结合，在540nm波长下产生吸收峰，吸光值与细胞量成线性正相关。
A431细胞在含10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺和非必需氨基酸的高糖DMEM培养基中，37℃、5％CO2的条件下培养，应用胰蛋白酶/乙二胺四乙酸(EDTA)从细胞培养瓶中收获细胞。细胞以3000/孔(100μl培养基)加入96孔细胞培养板，在37℃、5％CO2细胞培养箱中贴壁培养过夜，加入不同浓度待测化合物的新鲜培养基(100μl)，DMSO的最终浓度为0.2％，将细胞培养板在37℃，5％的CO2条件下温育72h，去除培养液，然后加入4℃预冷的TCA(即三氯乙酸)溶液(10％，w/v)，静置5min移入4℃冰箱中固定1h，取出用去离子水冲洗5遍，室温晾干。待96孔板室温下晾干后，每孔加入0.4％(w/v)的SRB染液(1％的乙酸配制)50μL，染色30min后倒掉染液，用1％(v/v)乙酸冲洗5次，去除未结合的染料，室温晾干。
用100μL非缓冲Tris-base碱液(10mM，pH＝10.5)溶解与细胞蛋白结合的染料，水平摇床上振荡20min，采用酶标仪540nm处测定光吸收值，采用GraphPad Prism4分析数据，求IC50，结果如表1所示。
表1：本发明化合物对A431细胞增殖的抑制作用
注：阳性对照药物：AZD-9291。
B)本发明化合物对耐药细胞株NCI-H1975的增殖抑制作用分析
本发明化合物对耐药细胞株NCI-H1975(该细胞是EGFR T90M突变的非小细胞肺癌细胞，对吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼等EGFR酪氨酸激酶抑制剂耐药)(购自上海细胞所)的增殖抑制活性采用SRB方法进行测定。
NCI-H1975在含10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺和非必需氨基酸的RPMI1640培养基中，37℃、5％CO2的条件下培养，应用胰蛋白酶/乙二胺四乙酸(EDTA)从细胞培养瓶中收获细胞。细胞以5000/孔(100μl培养基)加入96孔细胞培养板，在37℃、5％CO2细胞培养箱中贴壁培养过夜，加入不同浓度待测化合物的新鲜培养基(100μl)，DMSO的最终浓度为0.25％，将细胞培养板在37℃，5％的CO2条件下温育72h，去除培养液，然后加入4℃预冷的TCA(即三氯乙酸)溶液(10％，w/v)，静置5min移入4℃冰箱中固定1h，取出用去离子水冲洗5遍，室温晾干。待96孔板室温下晾干后，每孔加入0.4％(w/v)的SRB染液(1％的乙酸配制)50μL，染色30min后倒掉染液，用1％(v/v)乙酸冲洗4次，去除未结合的染料，室温晾干。
用100μL非缓冲Tris-base碱液(10mM，pH＝10.5)溶解与细胞蛋白结合的染料，水平摇床上振荡20min，采用酶标仪540nm处测定光吸收值，采用GraphPad Prism4分析数据，求IC50，结果如表2所示。
表2：本发明化合物对NCI-H1975细胞的增殖抑制作用
注：a,Selectivity为化合物对EGFR-wt高表达A431细胞抑制活性(IC50)与对EGFR-T790M突变耐药NCI-H1975细胞抑制活性(IC50)的比值，该比值代表着对EGFR-T790M耐药突变的选择性，比值越大，选择性越好，针对耐药突变同等有效剂量下对EGFR-wt激酶抑制作用越弱，因此可以降低因EGFR-wt激酶过强抑制而引起的毒副作用；b,阳性对照药物：AZD-9291。
C)本发明化合物对HCC827细胞增殖抑制作用分析
本发明化合物对HCC827(EGFR E746-A750del)(中国科学院上海生命科学研究院细胞资源中心)的增殖抑制活性采用SRB方法进行测定。
HCC827在37℃，5％CO2的培养箱中培养，至生长对数期后，按5000个/孔接种于96孔板中。贴壁培养24h后，加入不同浓度的受试物(初始浓度1000nM，3倍稀释，共8个浓度)，每个浓度设2个复孔，同时设空白对照。继续培养细胞至72h。
细胞培养结束后，弃去培养基，每孔加入100μL预冷的10％(w/v)的TCA，4℃固定1h。然后用去离子水清洗5遍，室温晾干。晾干后每孔加入100μL的4mg/mL的SRB溶液，室温染色30min，然后用1％(v/v)的冰醋酸清洗5遍，室温晾干。晾干后每孔中加入150μL 10mM的Tris，充分混匀，酶标仪550nm波长下测定OD值，采用GraphPad Prism4分析数据，求IC50，结果如表3所示。
表3：本发明化合物对HCC-827细胞的增殖抑制作用
注：阳性对照药物：AZD-9291。
从上述实验结果中可以看到，本发明化合物对EGFRT790M突变耐药细胞株H1975或HCC827(EGFR E746-A750del)细胞的增殖具有较强的抑制活性，其在纳摩尔(nmol/L)浓度下就能有效抑制EGFR-T790M高表达H1975或HCC827细胞的增殖。本发明化合物对EGFR-wt高表达A431肿瘤细胞也有一定的抑制作用，但活性低于对EGFRT790M突变耐药细胞的抑制活性。此外，大部分本发明化合物如化合物2、6、8、10等针对EGFR-T790M耐药表现出比AZD-9291更高的选择性。
2)化合物在不同种属血浆中的稳定性测试
受试化合物在人、SD大鼠、Beagle犬和裸小鼠血浆中的稳定性测试：
配制总体积为300μL的含药血浆溶液，包括介质为285μL的空白血浆，15μL的标准品溶液，终浓度以各化合物计为100ng/mL。涡旋混匀后，分取90μL进入0.5mL的EP管，37℃孵育1.0h。反应结束后，加入400μL冰冷乙腈终止反应。取反应终止液，涡旋1min，12000rpm下离心10min；取上清液100μL，加入200μL乙腈-水(50/50，v/v)，涡旋1min，12000rpm下离心10min，取上清液2.0μL进样分析。采用LC/MS/MS方法检测待测药物的剩余含量，结果如表4。
表4：本发明化合物在不同种属血浆中的稳定性
注：阳性对照药物：AZD-9291。
从上述实验结果中可以看到，本发明大多数化合物如化合物2、4、10、16、20、22等在不同种属血浆中显示出比AZD-9291更稳定的特性。尤其是在人血浆中，所有测试化合物稳定性均显著优于AZD-9291。

Claims (18)

1.式I所示的化合物及其药学上可接受的盐：
其中，
R1选自甲基、乙基、二氟甲基；
R2选自氢、氟；
R3选自-N(CH3)CH2CH2-NH-CH3、-N(CH3)CH2CH2-N(CH3)2；
X选自CH、N；
Y选自N、CH、C-Cl、C-CF3；
R7选自甲基；
且当R1为甲基时，X为N，或者Y选自N、C-CF3，或者R2为氟。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
R1选自甲基、乙基、二氟甲基；
R2选自氢、氟；
R3选自-N(CH3)CH2CH2-NH-CH3、-N(CH3)CH2CH2-N(CH3)2；
X为CH；
Y选自CH、C-Cl、C-CF3；
R7选自甲基；
且当R1为甲基时，Y为C-CF3，或者R2为氟。
3.根据权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐，其选自下列化合物：
N-(4-甲氧基-2-(甲基(2-(甲胺基)乙基)胺基)-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-乙氧基-2-(甲基(2-(甲胺基)乙基)胺基)-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-二氟甲氧基-2-(甲基(2-(甲胺基)乙基)胺基)-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-二氟甲氧基-2-(甲基(2-(甲胺基)乙基)胺基)-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)-嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-乙氧基-2-(甲基(2-(甲胺基)乙基)胺基)-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)-嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-甲氧基-2-(甲基(2-(甲胺基)乙基)胺基)-5-(4-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)-嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺；
N-(5-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-(甲胺基)乙基)胺基)-苯基)丙烯酰胺；
N-(5-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基胺基)-4-乙氧基-2-(甲基(2-(甲胺基)乙基)胺基)-苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(二氟甲氧基)-5-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基胺基)-2-(甲基(2-(甲胺基)乙基)胺基)-苯基)丙烯酰胺；
N-(4-乙氧基-5-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基)-2-(甲基(2-(甲胺基)乙基)胺基)-苯基)丙烯酰胺；
N-(4-甲氧基-5-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基)-2-(甲基(2-(甲胺基)乙基)胺基)-苯基)丙烯酰胺；
N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基-4-甲氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺；
N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-乙氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(二氟甲氧基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺；
N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺；
N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基-4-乙氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺；
N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基-4-乙氧基-5-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺；
N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基-4-甲氧基-5-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(二氟甲氧基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺；
N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)-4-乙氧基苯基)丙烯酰胺；
或其药学上可接受的盐。
4.一种权利要求1-2任一项所述的式I化合物及其药学上可接受盐的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)在路易斯酸存在下，由式II所示化合物与式III所示化合物在高沸点无水溶剂中反应得到中间体IV：
或者，由式II所示化合物与式III’所示化合物在催化剂作用下反应制备得到中间体IV：
(2)中间体IV在适宜酸存在下与化合物V得到中间体VI，中间体VI在适宜碱作用下反应，再经还原剂还原得中间体VII：
(3)中间体VII与丙烯酰氯或丙烯酸酐反应得到式I化合物：
或者中间体VII与3-氯丙酰氯反应，再经消除得式I化合物：
以及任选地，
(4)式I化合物与相应的酸反应得到式I化合物药学上可接受的盐，或者经过调碱得到相应式I的碱基；
其中，Z为硼酸基团、硼酸酯基团或三甲基锡基团，所述高沸点无水溶剂选自乙二醇二甲醚、二甲苯。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述路易斯酸选自无水AlCl3、FeCl3；所述催化剂选自Pd/C，四(三苯基膦)钯，[1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯；
步骤(2)中，所述的适宜酸选自对甲苯磺酸、盐酸、氢溴酸；所述的适宜碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、氢化钠、氢化钾和氢化钙；所述还原剂选自SnCl2浓盐酸、Zn粉醋酸、Fe粉醋酸、铁粉氯化铵、Pd/C催化加氢。
6.一种药物组合物，其包含权利要求1-3任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，以及任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂。
7.权利要求1-3任一项所述的化合物及其药学上可接受的盐在制备用于治疗或/和预防哺乳动物与受体酪氨酸激酶相关的疾病或病症的药物中的用途。
8.权利要求6所述的药物组合物在制备用于治疗或/和预防哺乳动物与受体酪氨酸激酶相关的疾病或病症的药物的用途。
9.根据权利要求7-8任一项所述的用途，所述“与受体酪氨酸激酶相关的疾病或病症”选自“由受体酪氨酸激酶介导的肿瘤”、“由受体酪氨酸激酶驱动的肿瘤细胞的增殖和迁移”、或者“EGFR受体酪氨酸激酶敏感肿瘤”。
10.根据权利要求7-8任一项所述的用途，其特征在于，所述哺乳动物为人。
11.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述“EGFR受体酪氨酸激酶敏感癌症”为EGFR家族高表达及EGF驱动的肿瘤。
12.根据权利要求11所述的用途，其特征在于，所述EGFR家族高表达及EGF驱动的肿瘤选自由EGFR L858R突变体和/或EGFR-T790M突变体和/或Exon19缺失激活突变体和/或EGFR-delE746-A750突变体介导的肿瘤、或者对EGFR抑制剂耐药的肿瘤。
13.根据权利要求12所述的用途，其特征在于，所述EGFR抑制剂选自吉非替尼、厄洛替尼。
14.根据权利要求11所述的用途，其特征在于，所述EGFR家族高表达及EGF驱动的肿瘤为实体瘤。
15.根据权利要求14所述的用途，其特征在于，所述实体瘤选自胆管、骨、膀胱、中枢神经***、***、结直肠、胃、头和颈、肝、肺、神经元、食道、卵巢、胰腺、***、肾脏、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫和外阴的癌症。
16.根据权利要求15所述的用途，其特征在于，所述中枢神经***为脑；所述肺的癌症为非小细胞肺癌；所述子宫的癌症为子宫内膜癌。
17.根据权利要求11所述的用途，其特征在于，所述EGFR家族高表达及EGF驱动的肿瘤为非实体瘤。
18.根据权利要求17所述的用途，其特征在于，所述非实体瘤选自白血病、多发性骨髓瘤或淋巴瘤。
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