CN105646454B - 含异羟肟酸片段的2-芳胺基嘧啶类衍生物及制备和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供两种如式Ⅰ、Ⅱ所示的含异羟肟酸片段的2‑芳胺基嘧啶类衍生物,主要是以含羧基片段的2‑芳胺基嘧啶为母核,通过与THP保护的羟胺一步缩合及相关的修饰得到目标化合物。实验证明,该系列化合物在细胞水平对与EGFR酪氨酸激酶活性相关的肿瘤细胞(过表达EGFR的人表皮癌细胞株A431、对Gefitinib耐药的人肺腺癌细胞株H1975)和对与HDAC组蛋白乙酰化酶活性相关的肿瘤细胞(人***细胞株Hela、人肝癌细胞株HepG2、人早幼粒急性白血病细胞株HL60、人口腔表皮样癌细胞株KB、人结肠癌细胞株SW620)具有增殖抑制作用,可制备相应抗肿瘤细胞药物。结构通式如下:
Description
技术领域
本发明属于制药领域,具体涉及一种含异羟肟酸片段的2-芳胺嘧啶衍生物、其制备方法、中间体、及其应用。
背景技术
蛋白酪氨酸激酶在信号转导过程中发挥着重要的作用,参与调控细胞的生长、增殖与凋亡等生物过程。其异常表达可导致细胞功能紊乱。表皮生长因子受体(EGFR)是典型的具有酪氨酸激酶活性的受体,是表皮生长因子(ErbB/HER)家族的一员。目前研究表明,EGFR的过高表达或突变存在于肺癌、成胶质细胞瘤(脑瘤)、乳腺癌、结肠直肠癌、胃癌、头颈癌和胰腺癌等多种实体肿瘤中。EGFR过表达可使下游信号通路信号增强。EGFR与肿瘤细胞的血管生成、肿瘤侵袭、转移及凋亡都有关系,已有大量文献报道,抑制EGFR酪氨酸激酶的活性可有效抑制肿瘤的生长。小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂与ATP竞争,结合到EGFR胞内区的磷酸化位点,能抑制EGFR自磷酸过程并阻断下游信号通路,达到抑制肿瘤细胞的目的。根据抑制剂与EGFR的结合机制,目前将小分子EGFR抑制剂可分为第一代可逆型EGFR酪氨酸激酶抑制剂、第二代非可逆型EGFR酪氨酸激酶抑制剂和第三代非可逆型突变选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂。
包括吉非替尼在内的第一代可逆型EGFR抑制剂对非小细胞肺癌患者有较好的疗效,然而,第一代EGFR抑制剂在临床使用中出现获得性耐药。EGFR的获得性突变是40%-45%非小细胞肺癌患者的恶性肿瘤发展的主要动力,而EGFRT790M突变是较常见的突变。不可逆EGFR抑制剂靶向EGFR T790M的治疗策略取得一定的成果。第二代不可逆EGFR抑制剂对EGFR高表达的人表皮癌细胞A431WT,overexpression、Gefitinib耐药的人非小细胞肺癌细胞株H1975L858R/T790M之间的增殖抑制作用选择性不强。因为第一代和第二代抑制剂对皮肤和肠道的野生型EGFR有较强的抑制作用,所以引发皮炎、腹泻等副作用,使接受治疗的患者生活质量下降。这促使研究者们研究在野生型EGFR与T790M突变型之间选择性更好的EGFR抑制剂。由阿斯利康公司(AstraZeneca)研发的第三代非可逆突变选择型EGFR抑制剂塔格瑞斯(Tagrisso)对已有EGFR-TKI抗性和T790M突变的NSCLC患者有很好的治疗效果。AZD9291对外显子19缺失的EGFR、EGFRT790M/L858R、EGFRWT的IC50分别为12.92nM、11.4nM和493.8nM,与野生型EGFR相比,其在突变EGFR细胞系中有很强的增殖抑制作用。体内研究中,AZD9291(5mg/kg,p.o.)能引起整个EGFRm+(PC90)与EGFRm+/T790M(H1975)肿瘤模型中的肿瘤显著消退,并能显著抑制体内的EGFR磷酸化和下游关键信号通路(AKT、ERK等)。其在临床阶段的治疗效果明显。[]美国FDA与于2015年11月已批准AZD9291上市。最近研究报道了NSCLC患者在使用第三代不可逆EGFR抑制剂治疗过程中EGFR外显子20中发现新的C797S突变。耐药问题已经成为必须解决的难题。
传统的化疗联合用药在临床上取得一定的成效,与单一靶点药物相比,在临床治疗上几个靶点的药物联合用药治疗效果更好。但是联合用药可能因为药物相互作用而引起药物不良反应。合理设计的多靶标药物能够提高疗效,同时降低药物耐药发生率,多靶标药物已成为抗耐药的对策之一。HDAC抑制剂能够影响细胞周期进程、细胞凋亡、分化和肿瘤血管发生,因此对多种肿瘤都具有抑制作用。处于临床HDAC抑制剂用于实体瘤与血液病的治疗,现在很多临床研究趋向于将HDACIs与其他的抗肿瘤药物联用,以获得更好的治疗效果。HDAC抑制剂直接作用与核小体,对多种肿瘤细胞都有着很强的增殖抑制能力。HDAC抑制剂与其他酪氨酸激酶抑制剂的联合使用也被广泛的研究。CUDC-101是进入临床Ⅰ期研究的EGFR/HER2/HDAC多靶点抑制剂,XiongCai等人使用适当的连接基将已上市的EGFR抑制剂厄洛替尼和HDAC抑制剂SAHA的异羟肟酸片段进行连接。他们合成了一系列化合物,并对其进行构效关系研究。体外实验中,该系列化合物对EGFR酶,HER2酶和HDAC酶的IC50值分别为2.4nM,15.7nM,4.4nM。CUDC-101对厄洛替尼敏感和耐药肿瘤细胞的增殖株抑制活性比SAHA、厄洛替尼、拉帕替尼、SAHA与厄洛替尼联合用药、SAHA与拉帕替尼联合用药强。临床研究结果表明,HDACIs能与其他酪氨酸激酶抑制剂产生相加或协同作用,增强药物的治疗效果,且有利于克服耐药。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种含异羟肟酸片段的2-芳胺嘧啶类衍生物,是一种与现有技术完全不同的嘧啶类衍生物,具有较佳的抗肿瘤活性,同时具有EGFR/HDAC抑制活性。
本发明提供的一种含异羟肟酸片段的2-芳胺嘧啶类衍生物结构式如式Ⅰ所示:
其中:
R1为氢原子或氯原子,
R2为氢原子、氟原子或N,N-二甲基。
本发明提供的一种含异羟肟酸片段的2-芳胺嘧啶类衍生物结构式如式Ⅱ所示:
其中:R1为氢原子或氯原子。
所述的式Ⅰ化合物为如下任一化合物:
N1-2-氟-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基)氨基)苯基)-N4-羟基马来酰胺盐酸盐(化合物1);
N1-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基)氨基)苯基)-N4-羟基马来酰胺盐酸盐(化合物2);
N1-(2-(二甲氨基)-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基)氨基)苯基)-N4-羟基马来酰胺盐酸盐(化合物3);
N1-5-((5-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基)氨基)-2-(二甲氨基)苯基)-N4-羟基马来酰胺盐酸盐(化合物4);
N1-2-氟-5-((5-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基)氨基)苯基)-N4-羟基马来酰胺盐酸盐(化合物5)。
所述的式Ⅱ化合物为如下任一化合物:
4-(4-(2-丙烯酰基-氨基-4-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶基-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-N-羟基丁酰胺盐酸盐(化合物6);
4-(4-(2-丙烯酰基-氨基-4-((5-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶基-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-N-羟基丁酰胺盐酸盐(化合物7)。
本发明的另一个目的是提供所述的式Ⅰ化合物的制备方法,通过以下步骤实现:
以2,4-二氯嘧啶A和1-甲基吲哚为起始原料,在1,2-二氯乙烷、80℃条件下反应生成3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1-H-吲哚B,中间体B与4-氟-3-硝基苯胺在仲丁醇,1N HCl催化条件下反应得到2-(3-硝基苯基)-4-(N-甲基吲哚)-2-氨基嘧啶C,中间体C在还原条件下硝基还原生成2-(3-氨基苯基)-4-(N-甲基吲哚)-2-氨基嘧啶D,中间体D与顺丁烯二酸酐在二氯甲烷条件下生成4-氧代-2-丁烯酸E,中间体E与O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟基胺缩合生成化合物F,最后F在酸性条件下脱掉保护基生成目标化合物Ⅰ;试剂和反应条件:a)无水氯化铝,二氯乙烷,80℃,2小时;b)仲丁醇,回流,4小时;c)硼氢化钠,六水合氯化镍,二氯甲烷:甲醇=4:1,0℃-室温,30分钟;d)二氯甲烷,室温,3-5小时;e)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐,1-羟基苯并三氮唑,二氯甲烷:N,N-二甲基甲酰胺=2:1,45℃,5小时;f)1M盐酸***溶液,30分钟;反应式为:
其中取代基R1和R2的定义同前所述。
本发明的再一个目的是提供所述的化合物Ⅱ的制备方法,通过以下步骤实现:
以2,4-二氯嘧啶a和1-甲基吲哚为起始原料,在1,2-二氯乙烷、80℃条件下反应生成3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1-H-吲哚b,中间体b与4-氟-3-硝基苯胺在仲丁醇,1N盐酸催化条件下反应得到2-(4-氟-3-硝基苯基)-4-(N-甲基吲哚)-2-氨基嘧啶c,中间体c与N-Boc哌嗪在碱性条件下反应得到d,d在酸性条件下脱掉保护基得到中间体e,e与溴丁酸乙酯在丙酮回流条件下反应得到f,中间体f在还原条件下硝基还原生成g,中间体g与丙烯酰氯反应得到h。中间体h在碱性条件下水解生成i,i与O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟基胺(THP)缩合生成化合物j,最后j在酸性条件下脱掉保护基生成目标化合物Ⅱ。试剂和反应条件:1)无水氯化铝,二氯乙烷,80℃,2小时;2)仲丁醇,回流,4小时;3)二甲基亚砜,碳酸钾,90℃,3小时;4)三氟乙酸,二氯甲烷,30分钟;5)丙酮,碳酸钾,回流,5小时;6)硼氢化钠,六水合氯化镍,二氯甲烷:甲醇=4:1,0℃至室温,30分钟;7)二氯甲烷,三乙胺,-5℃,30分钟;8)氢氧化铝,四氢呋喃:水=1:1,室温,3小时;9)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐,1-羟基苯并三氮唑,N,N-二甲基甲酰胺:二氯甲烷=1:2,45℃,5小时;10)1M盐酸***溶液,0℃,30分钟至1小时。其中,各基团的定义均同前所述。反应式如下:
本发明所涉及的原料与中间体,可直接购买或按照实施例部分提及的文献方法制备。
本发明制备方法中所述的式Ⅰ和式Ⅱ化合物,可用有机合成和药物化学领域或技术人员熟知的多种方法制备,可使用上面所描述的方法来制备本发明的化合物,可使用典型的或优选的工艺操作条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比和溶剂等等),还可以使用其他工艺操作条件,除非另有说明。最佳反应条件可随所用的具体反应物或溶剂而变化,但这些条件应由本领域技术人员通过常规最佳化过程加以确定。通常,可使用上述的反应路线及工艺制备本发明化合物,但并不限于反应条件中的试剂和溶剂。
本发明的第四个目的是提供所述的一种含异羟肟酸片段的2-芳胺嘧啶类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用,所述肿瘤细胞是指过表达EGFR的人表皮癌细胞株A431、对Gefitinib耐药的人肺腺癌细胞株H1975、对与组蛋白乙酰化酶(HDAC)活性相关的肿瘤细胞(人***细胞株Hela、人口腔表皮样癌细胞株KB、人早幼粒急性白血病细胞株HL60、人肝癌细胞株HepG2、人结肠癌细胞株SW620)。其药效学实施例实验数据显示,其在细胞水平对与EGFR、HDAC活性相关的肿瘤细胞具有显著的增殖抑制作用,可制备相应的抗肿瘤药物。
本发明提供了一类全新的2-芳胺嘧啶类衍生物,其中的异羟肟酸片段可作为HDAC的锌离子螯合基团。其药效学实施例实验数据显示,在细胞水平对与EGFR相关的肿瘤细胞(过表达EGFR的人表皮癌细胞株A431、对Gefitinib耐药的人肺腺癌细胞株H1975)和对与组蛋白乙酰化酶(HDAC)活性相关的肿瘤细胞(人***细胞株Hela、人口腔表皮样癌细胞株KB、人早幼粒急性白血病细胞株HL60、人肝癌细胞株HepG2、人结肠癌细胞株SW620)具有显著的增殖抑制作用。特别是对耐药细胞株H1975有较好的抑制效果,可以为设计新型克服Gefitinib耐药的EGFR/HDAC双靶点抑制剂提供可能。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明,但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中,下列实施例中未注明具体条件的实验方法,按照常规方法和条件,或按照商品说明书选择。
实施例1 N1-2-氟-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基)氨基)苯基)-N4-羟基马来酰胺盐酸盐(化合物1)
试剂和反应条件:1)二氯甲烷,室温,3-5小时;2)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐,1-羟基苯并三氮唑,二氯甲烷:N,N-二甲基甲酰胺=2:1,45℃,5小时;3)1M盐酸***溶液,30分钟。
步骤1:(Z)-4-((2-氟-5-((4-(N-甲基-3-吲哚基)-2-嘧啶)氨基)苯基)氨基)-4-氧代-2-丁烯酸的制备原料1:2-(4-氟-3-氨基苯基)-4-(N-甲基吲哚)-2-氨基嘧啶按照J.Med.Chem.2014,57,8249-8267的方法制备。
将2-(4-氟-3-氨基苯基)-4-(N-甲基吲哚)-2-氨基嘧啶(1mmol)与顺丁烯二酸酐(1.2mmol)溶解于15mL二氯乙烷中,反应3-5小时。反应结束后,减压旋干。以丙酮重结晶可得棕色固体。
Yellow solid;m.p.:236.1–236.7℃;1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.28(s,1H),9.60(s,1H),8.56–8.40(m,3H),8.33(s,1H),7.263-7.52(m,4H)7.29–7.20(m,4H),6.59(d,J=12.2Hz,1H),6.38(d,J=12.2Hz,1H),6.26(s,3H),3.88(s,3H),2.09(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C23H19FN5O3[M+H]+=432.1466,found 432.1468。
步骤2:N1-2-氟-5-((4-(N-甲基-3-吲哚基)-2-嘧啶基)氨基)苯基)-N4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧代)马来酸二胺的制备
将Z)-4-((2-氟-5-((4-(N-甲基-3-吲哚基)-2-嘧啶)氨基)苯基)氨基)-4-氧代-2-丁烯酸(1mmol)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(1.2mmol)溶解到溶解于12mL二氯乙烷和4mL N,N-二甲基甲酰胺混合溶液中,向反应液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.32mmol),1-羟基苯并三氮唑(1.32mmol),置于40℃搅拌反应4小时。反应结束后,向反应液中加30mL水,用20mL二氯甲烷萃取三次,合并有机相,有机相旋干,经柱层析纯化(流动相为乙酸乙酯:石油醚=10:1)得黄色的固体。
Yellow solid;m.p.:181.3–181.6℃;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.65(s,1H),10.99(s,1H),9.51(d,J=10.8Hz,1H),8.68–8.48(m,2H),8.43(s,1H),8.33(d,J=5.3Hz,1H),7.65–7.51(m,3H),7.29–7.18(m,4H),6.48(d,J=12.6Hz,1H),6.27(d,J=12.6Hz,1H),5.77(s,2H),4.91(s,1H),3.88(s,5H),1.65(s,3H),1.50(s,3H).HRMS(ESI)calcd.forC28H28FN6O4[M+H]+=513.2245,found 513.2245。
步骤3:N1-2-氟-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基)氨基)苯基)-N4-羟基马来酰胺盐酸盐的制备
将N1-2-氟-5-((4-(N-甲基-3-吲哚基)-2-嘧啶基)氨基)苯基)-N4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧代)马来酸二胺(1mmol)加入到25mL三口烧瓶中,并加入8mL的二氯乙烷。冰浴条件下滴入1M盐酸的***(3.4mL)溶液,低温反应1小时。反应完成后有固体析出,减压抽滤,得到黄色固体。
Yellow solid;m.p.:181.3–181.6℃;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.65(s,1H),10.99(s,1H),9.51(d,J=10.8Hz,1H),8.68–8.48(m,2H),8.43(s,1H),8.33(d,J=5.3Hz,1H),7.65–7.51(m,2H),7.29–7.18(m,4H),6.48(d,J=12.6Hz,1H),6.27(d,J=12.6Hz,1H),5.77(s,2H),4.91(s,1H),3.88(s,5H),1.65(s,3H),1.50(s,3H).HRMS(ESI)calcd.forC28H28FN6O4[M+H]+=531.2151,found 531.2158。
按照实施例1相同方法,采用不同原料,制备以下化合物。
实施例2 N1-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基)氨基)苯基)-N4-羟基马来酰胺盐酸盐
其结构式为:
Yellow solid;m.p.:181.0-181.4℃;1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.73(s,1H),10.98(s,1H),10.36(s,1H),8.85(s,1H),8.30(d,J=6.6Hz,2H),8.07(s,1H),7.61(d,J=8.3Hz,1H),7.51(d,J=8.0Hz,1H),7.48–7.45(m,2H),7.39–7.23(m,3H),7.17(t,J=7.4Hz,1H),6.38(d,J=12.1Hz,1H),6.24(d,J=12.1Hz,1H),3.93(s,3H)。
13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ169.1,167.0,158.1,157.6,157.3,156.4,137.1,136.6,135.3,135.2,131.9,130.0,126.5,123.3,122.7,121.2,116.0,115.8,115.4,110.2,109.6,33.2.HRMS(ESI)calcd.for C23H21N6O3[M+H]+=429.1670,found 429.1670。
实施例3 N1-(2-(二甲氨基)-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基)氨基)苯基)-N4-羟基马来酰胺盐酸盐
其结构式为:
Yellow solid;m.p.:217.9–218.3℃;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.31(s,3H),7.65(d,J=7.8Hz,1H),7.47–7.39(m,6H),7.24–7.18(m,3H),6.99(s,1H),6.78(d,J=12.1Hz,1H),6.28(d,J=12.1Hz,1H),3.81(s,3H),3.80(s,1H),2.08–2.01(m,6H),1.91(s,1H).HRMS(ESI)calcd.for C25H26N7O3[M+H]+=472.2092,found 472.2095。
实施例4 N1-5-((5-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基)氨基)-2-(二甲氨基)苯基)-N4-羟基马来酰胺盐酸盐
其结构式为:
Yellow solid;m.p.:180.4–180.7℃;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.30(s,3H),7.47–7.40(m,6H),7.24–7.19(m,3H),6.99(s,1H),6.78(d,J=12.0Hz,1H),6.28(d,J=12.0Hz,1H),3.81(s,3H),3.80(s,1H),2.08–2.01(m,6H),1.91(s,1H).HRMS(ESI)calcd.for C25H25ClN7O3[M+H]+=506.1702,found 506.1709。
实施例5 N1-2-氟-5-((5-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基)氨基)苯基)-N4-羟基马来酰胺盐酸盐
其结构式为:
Yellow solid;m.p.:128.2–128.5℃;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.55(s,1H),10.98(s,1H),10.37(s,1H),8.85(s,1H),8.27(t,J=17.1Hz,2H),7.61–7.59(m,1H),7.47–7.42(m,2H),7.39–7.27(m,3H),7.16(t,J=7.4Hz,1H),6.31(d,J=7.4Hz,2H),3.92(s,3H).HRMS(ESI)calcd.for C23H19ClFN6O3[M+H]+=481.1186,found 481.1188。
实施例6 4-(4-(2-丙烯酰基-氨基-4-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶基-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-N-羟基丁酰胺盐酸盐
反应式:
试剂和反应条件:1)丙酮,碳酸钾,回流,5小时;2)硼氢化钠,六水合氯化镍,二氯甲烷:甲醇=4:1,0℃至室温,30分钟;3)二氯甲烷,三乙胺,-5℃,30分钟;4)氢氧化铝,四氢呋喃:水=1:1,室温,3小时;5)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐,1-羟基苯并三氮唑,N,N-二甲基甲酰胺:二氯甲烷=1:2,45℃,5小时;6)1M盐酸***溶液,0℃,30分钟至1小时。
步骤1:乙基4-(4-(4-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-硝基苯基)哌嗪-1-基)丙酸乙酯的制备:
原料1:4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(3-硝基-4-(哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-2-胺按照Bioorg.Med.Chem.Lett.,2008,18(12),3513-3516.所述方法制备。
将4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(3-硝基-4-(哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-2-胺(1.0mmol)和溴丙酸乙酯(1.0mmol)加到50mL三口烧瓶中,并加入10mL的丙酮,加热回流,使混合物搅拌反应5小时。反应结束后冷却到室温,向反应液中加20mL水,用20mL二氯甲烷萃取三次,合并有机相,有机相旋干,得到黄色固体。
Yellow solid;m.p.:106.1–106.5℃;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.28(s,1H),9.60(s,1H),8.56–8.40(m,3H),8.33(s,1H),7.26–7.52(m,3H),7.29–7.20(m,1H),3.92(s,3H),3.37–3.30(m,4H),3,15–3.10(m,4H),2.48(t,J=8.2Hz,4H),1.69–1.64(m,2H).HRMS(ESI)calcd.for C29H34N7O4[M+H]+=544.2667,found 544.2668。
步骤2:乙基4-(4-(2-氨基-4-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)丙酸乙酯的制备
将乙基4-(4-(4-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-硝基苯基)哌嗪-1-基)丙酸乙酯(0.5mmol)溶解于5mL甲醇和20mL二氯甲烷混合溶液中,加入六水氯化镍(1.0mmol),体系混合均匀后,在冰浴条件下分批加入硼氢化钠(2.0mmol),反应30min,转移至室温,继续搅拌反应30分钟。反应结束后,向体系中加入10mL水,搅拌15分钟,抽滤,用乙酸乙酯洗涤滤饼3–4次,收集滤液,并用乙酸乙酯萃取滤液,收集乙酸乙酯层。将乙酸乙酯层减压旋干,得棕色固体。
Yellow solid;m.p.:117.3–117.5℃;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.28(s,1H),9.60(s,1H),8.56–8.40(m,3H),8.33(s,1H),7.26–7.52(m,3H),7.29–7.20(m,1H),5.02(s,1H),4.94(s,2H),3.92(s,3H),3.37–3.34(m,4H),3.15–3.10(m,4H),2.48(t,J=8.2Hz,4H),1.69–1.62(m,2H).HRMS(ESI)calcd.for C29H36N7O2[M+H]+=514.2925,found514.2925。
步骤3:乙基4-(4-(2-丙烯酰胺-4-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)丙酸乙酯的制备
将乙基4-(4-(2-氨基-4-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)丙酸乙酯(1.0mmol)加入到25mL三口烧瓶中,并加入三乙胺(4.0mmol)和10mL的二氯甲烷,将反应瓶置于-5℃至-10℃的冰浴中。待内温控制在-5℃至-10℃,再缓慢加入丙烯酰氯(1.0mmol),使混合物搅拌反应30分钟。反应结束后,向反应液中加20mL水,用20mL二氯甲烷萃取三次,合并有机相,有机相旋干,得到黄色固体。
Yellow solid;m.p.:117.3–117.5℃;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.28(s,1H),10.08(s,1H),9.60(s,1H),8.56–8.40(m,3H),8.33(s,1H),7.26–7.52(m,3H),7.29–7.20(m,1H),6.59(d,J=2.4Hz,1H),6.48(d,J=2.4Hz,1H),6.26(s,1H)5.02(s,1H),3.92(s,3H),3.37–3.34(m,4H),3.15–3.11(m,4H),2.48(t,J=8.2Hz,4H),1.69–1.62(m,2H).HRMS(ESI)calcd.for C32H38N7O3[M+H]+=568.3031,found 568.3031。
步骤4:乙基4-(4-(2-丙烯酰胺-4-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)丁酸的制备
将乙基4-(4-(2-丙烯酰胺-4-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)丙酸乙酯(1.0mmol)和氢氧化锂(10mmol)加入到25mL三口烧瓶中,并加入8mL的四氢呋喃和8mL的水,反应1小时。反应完全后,用盐酸将反应体系PH调至7左右,析出淡黄色黄色固体。
Yellow solid;m.p.:117.3–117.5℃;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.28(s,1H),10.08(s,1H),10.01(s,1H),9.60(s,1H),8.56–8.40(m,3H),8.33(s,1H),7.52–7.26(m,3H),7.29–7.20(m,1H),6.59(d,J=2.4Hz,1H),6.48(d,J=2.4Hz,1H),6.26(s,1H),5.02(s,1H),3.37–3.29(m,4H),3.15–3.09(m,4H),2.48(t,J=8.2Hz,4H).HRMS(ESI)calcd.forC30H34N7O3[M+H]+=540.2718,found 540.2719。
步骤5:4-(4-(2-丙烯酰胺-4-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧代)丁酰胺的制备
将乙基4-(4-(2-丙烯酰胺-4-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)丁酸(1mmol)和O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(1.2mmol)溶解到溶解于12mL二氯乙烷和4mLN,N-二甲基甲酰胺混合溶液中,向反应液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.32mmol),1-羟基苯并三氮唑(1.32mmol),置于40℃搅拌反应4小时。反应结束后,向反应液中加30mL水,用20mL二氯甲烷萃取三次,合并有机相,有机相旋干,经柱层析纯化(流动相为二氯甲烷:甲醇=90:1)得黄色的固体。
Yellow solid;m.p.:117.3–117.5℃;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.28(s,1H),10.08(s,1H),9.60(s,1H),8.56–8.40(m,3H),8.33(s,1H),7.26–7.52(m,3H),7.29–7.20(m,1H),6.59(d,J=2.4Hz,1H),6.48(d,J=2.4Hz,1H),6.26(s,1H),5.71–5.62(m,1H),5.02(s,1H),3.67–3.62(m,2H),3.37–3.26(m,4H),3.15–3.09(m,4H),2.48(t,J=8.2Hz,4H)1.75(m,6H).HRMS(ESI)calcd.for C35H43N8O4[M+H]+=639.3402,found 639.3404。
步骤5:4-(4-(2-丙烯酰基-氨基-4-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶基-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-N-羟基丁酰胺盐酸盐的制备
将4-(4-(2-丙烯酰胺-4-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧代)丁酰胺(1mmol)加入到25mL三口烧瓶中,并加入8mL的二氯乙烷。冰浴条件下滴入1M盐酸的***(3.4mL)溶液,低温反应1小时。反应完成后有固体析出,减压抽滤,得到黄色固体。
Yellow solid;m.p.:165.3–166.1℃;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.07(s,1H),8.93(s,1H),8.45(s,1H),8.34(d,J=5.3Hz,1H),8.22(d,J=7.6Hz,1H),7.38(d,J=7.6Hz,1H),7.32–7.26(m,5H),7.15–7.09(m,2H),6.42(dd,J=16.9,1.3Hz,1H),6.32(dd,J=16.9,1.1Hz,1H),5.79(dd,J=10.1,1.2Hz,1H),3.93(s,3H),3.74–3.67(m,4H),2.90(t,J=4.4Hz,4H),2.63(s,1H),2.46(d,J=7.4Hz,2H),2.40(t,J=7.3Hz,2H),1.89–1.86(m,2H).HRMS(ESI)calcd.for C30H35N8O3[M+H]+=555.2827,found 555.2829。
按照实施例5相同方法,采用不同原料,制备以下化合物。
实施例7:4-(4-(2-丙烯酰基-氨基-4-((5-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶基-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-N-羟基丁酰胺盐酸盐
其结构式为:
Yellow solid;m.p.:114.3–114.9℃;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.19(s,1H),8.92(s,1H),8.55(s,1H),8.12(d,J=7.7Hz,1H),7.38(d,J=7.6Hz,1H),7.30–7.22(m,5H),7.15–7.12(m,2H),6.42(dd,J=16.9,1.3Hz,1H),6.32(dd,J=16.1,1.3Hz,1H),5.81(dd,J=16.1,1.2Hz,1H),3.91(s,3H),3.74–3.67(m,4H),2.90(t,J=4.4Hz,4H),2.634(s,1H),2.46(d,J=7.4Hz,2H),2.42(t,J=7.3Hz,2H),1.89–1.86(m,2H).HRMS(ESI)calcd.for C30H34ClN8O3[M+H]+=589.2437,found 589.2440.
实施例8:化合物对A431、H1975、HeLa细胞增殖抑制活性测定
本例用于测定本发明化合物对于EGFR野生型高表达细胞株A431、T790M点突变细胞株H1975、人***细胞株Hela的增殖抑制活性,化合物对细胞增殖的抑制活性用半数抑制浓度IC50来表示。试验方案如下:EGFR野生型高表达细胞株A431、T790M点突变细胞株H1975细胞及人***细胞株Hela均购于ATCC,以适宜的细胞浓度(A431:20000个细胞/ml培养基;H1975:15000个细胞/ml培养基)将细胞接种于白色透明的96孔培养板上;之后将细胞放置于37℃,5%CO2的环境中进行培养,24小时后,向培养的细胞培养基中加入一系列浓度梯度的药物,一般选择10个浓度,之后将细胞放回原培养环境中继续培养48小时,之后按照CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay的方法,测定受试化合物对A431及H1975、HeLa细胞增殖的影响,并计算不同浓度的化合物对细胞增殖的抑制活性,CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay检测试剂购自Promega。之后对不同浓度的化合物下A431、H1975、HeLa细胞增殖抑制活性进行四参数拟合,本发明受试化合物的IC50数据见表1。
表1
实施例9:部分化合物对SW620、KB、HepG2、HL60细胞增殖抑制活性测定
本例用于测定本发明化合物10对于人肝癌细胞株HepG2、人结肠癌细胞株SW620、人口腔表皮样癌细胞株KB、人早幼粒白血病细胞株HL60的增殖抑制活性,化合物对细胞增殖的抑制活性用半数抑制浓度IC50来表示。试验方案如实施例8。本发明部分受试化合物的IC50数据如下表2。
表2
结论:本发明化合物结构上具有新颖性,首次将SAHA的药效团片段异羟肟酸引入到第三代EGFR抑制剂AZD9291的2-芳胺基嘧啶母核上,合成含异羟肟酸片段的2-芳胺嘧啶类化合物。同时体外生物活性评价结果显示,本发明的化合物对过表达EGFR的人表皮癌细胞株A431、对Gefitinib耐药的人肺腺癌细胞株H1975及人***细胞株HeLa具有明显的抑制增殖活性,部分化合物与阳性WZ4002和SAHA相当。为设计新型克服Gefitinib耐药EGFR/HDAC双靶点抑制剂提供了设计思路。
Claims (8)
1.一种如式Ⅰ所示的含异羟肟酸片段的2-芳胺基嘧啶类衍生物,其结构通式为:
其中:
R1为氢原子或氯原子。
R2为氢原子、氟原子或N,N-二甲基。
2.一种如式Ⅱ所示的含异羟肟酸片段的2-芳胺基嘧啶类衍生物,其结构通式为:
其中:R1为氢原子或氯原子。
3.如权利要求1所述的含异羟肟酸片段的2-芳胺基嘧啶类衍生物,其特征在于,所述的式Ⅰ化合物为如下任一化合物:
N 1-2-氟-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基)氨基)苯基)-N 4-羟基马来酰胺盐酸盐;
N 1 -5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基)氨基)苯基)-N 4 -羟基马来酰胺盐酸盐;
N 1 -(2-(二甲氨基)-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基)氨基)苯基)-N 4 -羟基马来酰胺盐酸盐;
N 1 -5-((5-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基)氨基)-2-(二甲氨基)苯基)-N 4 -羟基马来酰胺盐酸盐;
N 1 -2-氟-5-((5-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基)氨基)苯基)-N 4 -羟基马来酰胺盐酸盐。
4.如权利要求2所述的含异羟肟酸片段的2-芳胺基嘧啶类衍生物,其特征在于,所述的式Ⅱ化合物为如下任一化合物:
4-(4-(2-丙烯酰基-氨基-4-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶基-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-N-羟基丁酰胺盐酸盐;
4-(4-(2-丙烯酰基-氨基-4-((5-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶基-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-N-羟基丁酰胺盐酸盐。
5.根据权利要求1或3所述的式Ⅰ化合物的制备方法,其特征在于,通过以下步骤实现:
以取代的2,4-二氯嘧啶A和1-甲基吲哚为起始原料,在1,2-二氯乙烷、80℃条件下反应生成中间体B,中间体B与4-位R2取代的3-硝基苯胺在仲丁醇,1N HCl催化条件下反应得到中间体C,中间体C在还原条件下硝基还原生成中间体D,中间体D与顺丁烯二酸酐在二氯甲烷条件下生成中间体E,中间体E与O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟基胺缩合生成化合物F,最后化合物F在酸性条件下脱掉保护基生成目标化合物Ⅰ;试剂和反应条件:a)无水氯化铝,二氯乙烷,80℃,2小时;b)仲丁醇,回流,4小时;c)硼氢化钠,六水合氯化镍,二氯甲烷:甲醇=4:1,0℃-室温,30分钟;d)二氯甲烷,室温,3-5小时;e)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐,1-羟基苯并三氮唑,二氯甲烷:N,N-二甲基甲酰胺=2:1,45℃,5小时;f)1M 盐酸***溶液,30分钟;反应式为:
其中取代基R1和R2的定义同权利要求1。
6.根据权利要求2或4所述的式Ⅱ化合物的制备方法,其特征在于,通过以下步骤实现:
以取代的2,4-二氯嘧啶a和1-甲基吲哚为起始原料,在1,2-二氯乙烷、80℃条件下反应生成中间体b,中间体b与4-氟-3-硝基苯胺在仲丁醇,1N HCl催化条件下反应得到中间体c,中间体c与N-Boc哌嗪在碱性条件下反应得到化合物d,化合物d在酸性条件下脱掉保护基得到中间体e,中间体e与溴丁酸乙酯在丙酮回流条件下反应得到中间体f,中间体f在还原条件下硝基还原生成中间体g, 中间体g与丙烯酰氯反应得到中间体h,中间体h在碱性条件下水解生成化合物i,化合物i与O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟基胺缩合生成化合物j,最后化合物j在酸性条件下脱掉保护基生成目标化合物Ⅱ;试剂和反应条件:1)无水氯化铝,二氯乙烷,80℃,2小时;2)仲丁醇,回流,4小时;3)二甲基亚砜,碳酸钾,90℃,3小时;4)三氟乙酸,二氯甲烷,30分钟;5)丙酮,碳酸钾,回流,5小时;6)硼氢化钠,六水合氯化镍,二氯甲烷:甲醇=4:1,0℃至室温,30分钟;7)二氯甲烷,三乙胺,-5℃,30分钟;8)氢氧化铝,四氢呋喃:水=1:1,室温,3小时;9)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐,1-羟基苯并三氮唑,N, N-二甲基甲酰胺:二氯甲烷=1:2,45℃,5小时; 10)1M 盐酸***溶液,0℃,30分钟至1小时;反应式为:
其中R1的定义同权利要求2。
7.根据权利要求1-4任一所述的式Ⅰ或式Ⅱ化合物在制备抗肿瘤细胞和靶向EGFR/HDAC药物中的应用,其特征在于,其中所述肿瘤细胞是指过表达EGFR的人表皮癌细胞株A431、对Gefitinib耐药的人肺腺癌细胞株H1975、与HDAC组蛋白乙酰化酶活性相关的肿瘤细胞。
8.根据权利要求7所述应用,其特征在于,所述与HDAC组蛋白乙酰化酶活性相关的肿瘤细胞为人***细胞株HeLa、人口腔表皮样癌细胞株KB、人早幼粒急性白血病细胞株HL60、人肝癌细胞株HepG2或人结肠癌细胞株SW620。
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