JP5977779B2 - ２−（２，４，５−置換−アニリノ）ピリミジン化合物 - Google Patents

２−（２，４，５−置換−アニリノ）ピリミジン化合物 Download PDF

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Description

本発明は、上皮細胞増殖因子受容体の特定の変異型（例えば、Ｌ８５８Ｒ活性化変異体、Ｅｘｏｎ１９欠失活性化変異体及びＴ７９０Ｍ耐性変異体）が介在する疾患又は病状の治療又は予防に有用であり得る、特定の２−（２，４，５−置換−アニリノ）ピリミジン化合物及びその薬学的な塩に関する。このような化合物及びその塩は、様々な癌の治療又は予防に有用な場合がある。本発明は、前記化合物及びその塩、これらの化合物及び塩の特に有用な多様な多形、前記化合物の製造に有用な中間体、及び前記化合物及びその塩を用いた、種々の形態のＥＧＦＲが介在する疾患の治療方法にも関する。
ＥＧＦＲは、ｅｒｂＢ受容体ファミリーの膜貫通タンパク質チロシンキナーゼのメンバーである。上皮細胞増殖因子受容体（ＥＧＦ）などの増殖因子リガンドの結合により、受容体は、他のＥＧＦＲ分子と同種二量体化し、又はｅｒｂＢ２（ＨＥＲ２）、ｅｒｂＢ３（ＨＥＲ３）若しくはｅｒｂＢ４（ＨＥＲ４）などの他のファミリーのメンバーと異種二量体化することができる。
ｅｒｂＢ受容体の同種及び／又は異種二量体化は、細胞内ドメインにおける重要なチロシン残基のリン酸化をもたらし、細胞増殖及び生存に関与する多数の細胞内シグナル変換経路の刺激を引き起こす。ｅｒｂＢファミリー情報伝達の脱制御により、増殖、浸潤、転移、血管形成及び腫瘍細胞生存が促進され、これらは、肺癌、頭頸部癌及び乳癌を含む多くのヒトの癌で説明されてきた。
従って、ｅｒｂＢファミリーが抗癌剤開発の合理的標的となることを意味し、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（商標））、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（商標））及びラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（商標））を含む、ＥＧＦＲ又はｅｒｂＢ２を標的とする多数の薬剤が、現在臨床的に利用可能である。ｅｒｂＢ受容体シグナル伝達及びその腫瘍形成における関与についての詳細な総説は、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２００８）Ｖｏｌ．３５８，１１６０-７４及びＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ
ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（２００４）Ｖｏｌ．３１９，１-１１に示されている。
２００４年に、ＥＧＦＲにおける活性化変異体が、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）のゲフィチニブ療法に対する反応と関連することが報告された（Ｓｃｉｅｎｃｅ［２００４］Ｖｏｌ．３０４，１４９７-５００及びＮｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ
Ｍｅｄｉｃｉｎｅ［２００４］Ｖｏｌ．３５０，２１２９-３９）。最も一般的なＥＧＦ
Ｒ活性化変異体、Ｌ８５８Ｒ及びｄｅｌＥ７４６＿Ａ７５０は、ゲフィチニブ及びエルロチニブなどの小分子のチロシンキナーゼ阻害剤に対する親和性の上昇をもたらし、野生型（ＷＴ）ＥＧＦＲと比べ、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）に対する親和性の低下をもたらす。最終的に、ゲフィチニブ又はエルロチニブを用いた治療に対する獲得耐性は、例えば、ゲートキーパー残基Ｔ７９０Ｍの変異により発生し、伝えられるところによれば、臨床的耐性患者の５０％において検出される。この変異は、単に、ＡＴＰに対する親和性を、野生型ＥＧＦＲに匹敵するレベルに変化させるだけであり、ゲフィチニブ又はエルロチニブのＥＧＦＲへの結合を阻害するものとは考えられない。
ＥＧＦＲを標的とする従来の治療法に対する耐性における、この変異の重要性を考慮し、我々は、ゲートキーパー変異を有するＥＧＦＲを阻害することのできる薬剤が、癌の治療において特に有用であると考えている。
ＥＧＦＲの活性化変異型（例えば、Ｌ８５８Ｒ ＥＧＦＲ変異体、又はｄｅｌＥ７４６＿Ａ７５０変異体、又はＥｘｏｎ１９欠失ＥＧＦＲ変異体）及び／又はＥＧＦＲの耐性変異型（例えばＴ７９０Ｍ ＥＧＦＲ変異体）と比べ、ＥＧＦＲに対する有利な効力プロフィール、及び／又は特に治療薬としての開発を期待させる化合物を製造し得る他の酵素受容体にわたる選択性を示し得る化合物に対する要求がいまだにある。この点において、ＥＧＦＲの特定の活性化又は耐性変異型に対して高い阻害を示すが、同時に野生型のＥＧＦＲに対して相対的に低い阻害を示す化合物に対する必要性がいまだにある。このような化合物は、野生型のＥＧＦＲ阻害と関連する毒性が低下するため、治療薬、特に癌の治療のための治療薬として、より適していると期待される。このような毒性は、ヒトにおいて皮膚発疹及び／又は下痢として現れることが知られている。本出願人は、意外にも、１種以上の２−（２，４，５−置換−アニリノ）ピリミジン化合物が、ＥＧＦＲのいくつかの変異型に対して高い効力を有するが、同時に野生型ＥＧＦＲに対し相対的に低い阻害を示すことを見いだした。
本発明の化合物は、他の公知のＥＧＦＲ／ＥＧＦＲ−変異体阻害剤と比較し、有利な物理的性質（例えば、高い水溶性、高い浸透性、及び／又は低い血漿タンパク質結合性）及び／又は有利な毒性プロフィール（例えば、ｈＥＲＧの阻害傾向（ｂｌｏｃｋｉｎｇ ｌｉａｂｉｌｉｔｙ）の減少）及び／又は有利な代謝プロフィールをも示し得る。従って、このような化合物は、ＥＧＦＲ及び／又はＥＧＦＲの活性化変異体及び／又はＥＧＦＲの耐性変異体が関与する病状の治療、例えば、癌の治療に特に有用であろう。
本発明の第一の側面においては、式（Ｉ）：
Figure 0005977779
（式中、Ｇは、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル、及びピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルから選択され；
Ｒ１は、水素、フルオロ、クロロ、メチル及びシアノから選択され；
Ｒ２は、メトキシ及びメチルから選択され；
Ｒ３は、（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル、（３Ｓ）−３−（ジメチル−アミノ）ピロリジン−１−イル、３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル、［２−（ジメチルアミノ）エチル］−（メチル）アミノ、［２−（メチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ、５−メチル−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタ−２−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサ−ヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル、１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、４
−メチルピペリジン−１−イル、４−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］ピペラジン−１−イル、メチル［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アミノ、メチル［２−（モルホリン−４−イル）エチル］アミノ、１−アミノ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル及び４−［（２Ｓ）−２−アミノプロパノイル］ピペラジン−１−イルから選択される）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
一態様においては、
Ｇが、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル及びピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルから選択され；
Ｒ１が、水素、フルオロ、クロロ、メチル及びシアノから選択され；
Ｒ２が、メトキシ及びメチルから選択され；
Ｒ３が、（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル、（３Ｓ）−３−（ジメチル−アミノ）ピロリジン−１−イル、３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル、［２−（ジメチルアミノ）エチル］−（メチル）アミノ、５−メチル−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタ−２−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサ−ヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル、１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、４−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］ピペラジン−１−イル、メチル［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アミノ、メチル［２−（モルホリン−４−イル）エチル］アミノ、１−アミノ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル及び４−［（２Ｓ）−２−アミノプロパノイル］ピペラジン−１−イルから選択される、上記に示す式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
一態様においては、
Ｇが、１Ｈ−インドール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル及びピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルから選択され；
Ｒ１が、水素、フルオロ、クロロ、メチル及びシアノから選択され；
Ｒ２が、メトキシ及びメチルから選択され；
Ｒ３が、（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル、（３Ｓ）−３−（ジメチル−アミノ）ピロリジン−１−イル、３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル、［２−（ジメチルアミノ）エチル］−（メチル）アミノ、５−メチル−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタ−２−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサ−ヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル、１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、４−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］ピペラジン−１−イル、メチル［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アミノ、メチル［２−（モルホリン−４−イル）エチル］アミノ、１−アミノ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル及び４−［（２Ｓ）−２−アミノプロパノイル］ピペラジン−１−イルから選択される、上記に示す式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
式（Ｉ）の化合物の適切な薬学的に許容される塩は、例えば、酸付加塩である。例えば、酸付加塩は、無機又は有機酸を用いて形成することができる。酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸から選択される無機酸を用いて形成することができる。酸付加塩は、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、シュウ酸、酢酸、ギ酸、安息香酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸から選択される有機酸を用いて形成することができる。
一態様においては、Ｎ−（２−｛２−ジメチルアミノ−エチル−メチルアミノ｝−４−メトキシ−５−｛［４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパ−２−エンアミドのメシル酸塩が提供される。
当然のことだが、式（Ｉ）の化合物、及びその薬学的に許容される塩は、溶媒和の形態及び非溶媒和の形態で存在し得る。例えば、溶媒和の形態は水和物の形態である。本発明は、このような全ての溶媒和及び非溶媒和の形態を包含するものである。
式（Ｉ）の化合物は、ヒト又は動物の体内で分解し、式（Ｉ）の化合物が得られるプロドラッグの形態で投与することができる。プロドラッグの例には、式（Ｉ）の化合物のインビボで加水分解し得るエステルが含まれる。インビボで加水分解し得るエステルは、式（Ｉ）の化合物中のヒドロキシル基のエステル化により生成することができる。プロドラッグの種々の形態は当該技術分野で公知である。このようなプロドラッグの例については、以下を参照されたい：
ａ）Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）、及びＭｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９−３９６，Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒら編（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；
ｂ）Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ及びＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，第５章“Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ ｐ．１１３−１９１（１９９１）；
ｃ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，８，１−３８（１９９２）；
ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７，２８５（１９８８）；及びＮ．Ｋａｋｅｙａら，Ｃｈｅｍ
Ｐｈａｒｍ Ｂｕｌｌ，３２，６９２（１９８４）
本発明の一側面は、１種以上のＥＧＦＲの活性化又は耐性変異体、例えば、Ｌ８５８Ｒ活性化変異体、Ｅｘｏｎ１９欠失ＥＧＦＲ活性化変異体及びＴ７９０Ｍ耐性変異体を阻害する、式（Ｉ）の化合物を提供する。好都合なことに、このような化合物は、発症しているか、又はＥＧＦＲ阻害剤に基づく従来の治療法に対する一定の耐性を生じる恐れのある患者における癌の治療に有用であり得る。
本発明の一側面においては、野生型のＥＧＦＲよりも、ＥＧＦＲの活性化又は耐性変異体において、より高い阻害を示す式（Ｉ）の化合物が提供される。このような化合物は、野生型のＥＧＦＲ阻害に付随する毒性が低く、特に癌の治療のための治療薬としてより適していると期待される。このような毒性は、ヒトでは皮膚発疹及び／又は下痢として現れることが知られている。
一態様においては、上述したように、
Ｇが１Ｈ−インドール−３−イルから選択され；
Ｒ１が、水素、クロロ、メチル及びシアノから選択され；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３が、（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル、（３Ｓ）−３−（ジメチル−アミノ）ピロリジン−１−イル、３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル、［２−（ジメチルアミノ）エチル］−（メチル）アミノ、５−メチル−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタ−２−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル、１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、４−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］ピペラジン−１−イル、メチル［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アミノ、メチル［２−（モルホリン−４−イル）エチル］アミノ、１−アミノ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル及び４−［（２Ｓ）−２−アミノプロパノイル］ピペラジン−１−イルから選択される、式（Ｉ）の化合物、又
はその薬学的に許容される塩が提供される。
更なる態様においては、上述したように、
Ｇが１Ｈ−インドール−３−イルから選択され；
Ｒ１が、水素、クロロ、メチル及びシアノから選択され；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３が、（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル、３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル、［２−（ジメチルアミノ）エチル］−（メチル）アミノ、１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル及び４−メチルピペリジン−１−イルから選択される、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
更なる態様においては、上述したように、
Ｇが１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルであり；
Ｒ１が、水素、クロロ、メチル及びシアノから選択され；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３が、（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル、（３Ｓ）−３−（ジメチル−アミノ）ピロリジン−１−イル、３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル、［２−（ジメチルアミノ）エチル］−（メチル）アミノ、５−メチル−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタ−２−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル、１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、４−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］ピペラジン−１−イル、メチル［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アミノ、メチル［２−（モルホリン−４−イル）エチル］アミノ、１−アミノ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル及び４−［（２Ｓ）−２−アミノプロパノイル］ピペラジン−１−イルから選択される、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
更なる態様においては、上述したように、
Ｇが１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルであり；
Ｒ１が、水素、クロロ、メチル及びシアノから選択され；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３が、（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル、３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル、［２−（ジメチルアミノ）エチル］−（メチル）アミノ及び４−メチルピペリジン−１−イルから選択される、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
更なる態様においては、上述したように、
Ｇがピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルであり；
Ｒ１が、水素、クロロ、メチル及びシアノから選択され；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３が、（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル、（３Ｓ）−３−（ジメチル−アミノ）ピロリジン−１−イル、３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル、［２−（ジメチルアミノ）エチル］−（メチル）アミノ、５−メチル−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタ−２−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル、１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、４−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］ピペラジン−１−イル、メチル［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アミノ、メチル［２−（モルホリン−４−イル）エチル］アミノ、１−アミノ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル及び４−［（２Ｓ）
−２−アミノプロパノイル］ピペラジン−１−イルから選択される、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
更なる態様においては、上述したように、
Ｇがピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルであり；
Ｒ１が、水素、クロロ、メチル及びシアノから選択され；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３が、（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル、（３Ｓ）−３−（ジメチル−アミノ）ピロリジン−１−イル、３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル、［２−（ジメチルアミノ）エチル］−（メチル）アミノ、５−メチル−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタ−２−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル、１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、４−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］ピペラジン−１−イル、メチル［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アミノ、メチル［２−（モルホリン−４−イル）エチル］アミノ、１−アミノ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル及び４−［（２Ｓ）−２−アミノプロパノイル］ピペラジン−１−イルから選択される、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
更なる態様においては、上述したように、
Ｇが４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルであり；
Ｒ１が、水素、クロロ、メチル及びシアノから選択され；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３が、［２−（ジメチルアミノ）エチル］−（メチル）アミノ、（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル、（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル、１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル、５−メチル−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタ−２−イルから選択される、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
更なる態様においては、上述したように、
Ｇが４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルであり；
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３が、［２−（ジメチルアミノ）−エチル］−（メチル）アミノ、（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル、（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル、１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル、５−メチル−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタ−２−イルから選択される、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
一態様においては、上述したように、
Ｇが、１Ｈ−インドール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルであり；
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３が、［２−（ジメチルアミノ）エチル］−（メチル）アミノ又は［２−（メチルアミノ）エチル］（メチル）アミノである、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
種々の置換基の意味は以下の通りである。このような意味は、本発明の更なる態様を提
供するために本明細書において規定される定義、請求項、側面又は態様のいずれかと組み合わせて用いることができる：
Ｇは１Ｈ−インドール−３−イルである。
Ｇは１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルである。
Ｇはピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルである。
Ｇは４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルである。
Ｒ１は水素である。
Ｒ１はクロロである。
Ｒ１はメチルである。
Ｒ１はシアノである。
Ｒ２はメトキシである。
Ｒ３は（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イルである。
Ｒ３は（３Ｓ）−３−（ジメチル−アミノ）ピロリジン−１−イルである。
Ｒ３は３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イルである。
Ｒ３は［２−（ジメチルアミノ）エチル］−（メチル）アミノである。
Ｒ３は［２−（メチルアミノ）エチル］（メチル）アミノである。
Ｒ３は５−メチル−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタ−２−イルである。
Ｒ３は（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イルである。
Ｒ３は１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルである。
Ｒ３は４−メチルピペリジン−１−イルである。
Ｒ３は４−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］ピペラジン−１−イルである。
Ｒ３はメチル［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アミノである。
Ｒ３はメチル［２−（モルホリン−４−イル）エチル］アミノである。
Ｒ３は１−アミノ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルである。
Ｒ３は４−［（２Ｓ）−２−アミノプロパノイル］ピペラジン−１−イルである。
本明細書に開示され、又は導き出せる、式（Ｉ）の請求項若しくは態様、又はその薬学
的に許容される塩に関する本発明の更なる態様においては、本出願の具体的な化合物の１つが放棄されるような請求項又は態様が提供される。疑いを回避するため、本明細書の実験の項において実施例１、実施例２等として、具体的な化合物を記載する。
従って、例えば、一態様においては、上述したように、
Ｇが、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル及びピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルから選択され；
Ｒ１が、水素、フルオロ、クロロ、メチル及びシアノから選択され；
Ｒ２が、メトキシ及びメチルから選択され；
Ｒ３が、（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル、（３Ｓ）−３−（ジメチル−アミノ）ピロリジン−１−イル、３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル、［２−（ジメチルアミノ）エチル］−（メチル）アミノ、［２−（メチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ、５−メチル−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタ−２−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサ−ヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル、１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、４−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］ピペラジン−１−イル、メチル［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アミノ、メチル［２−（モルホリン−４−イル）エチル］アミノ、１−アミノ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル及び４−［（２Ｓ）−２−アミノプロパノイル］ピペラジン−１−イルから選択される、式（Ｉ）の化合物（式（Ｉ）の化合物はＮ−（２−｛２−ジメチルアミノエチル−メチルアミノ｝−４−メトキシ−５−｛［４−（１−メチル−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパ−２−エンアミド以外である）、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
従って、一態様においては、上述したように、
Ｇが、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル及びピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルから選択され；
Ｒ１が、水素、フルオロ、クロロ、メチル及びシアノから選択され；
Ｒ２が、メトキシ及びメチルから選択され；
Ｒ３が、（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル、（３Ｓ）−３−（ジメチル−アミノ）ピロリジン−１−イル、３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル、［２−（ジメチルアミノ）エチル］−（メチル）アミノ、５−メチル−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタ−２−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサ−ヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル、１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、４−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］ピペラジン−１−イル、メチル［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アミノ、メチル［２−（モルホリン−４−イル）エチル］アミノ、１−アミノ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル及び４−［（２Ｓ）−２−アミノプロパノイル］ピペラジン−１−イルから選択される、式（Ｉ）の化合物（式（Ｉ）の化合物はＮ−（２−｛２−ジメチルアミノエチル−メチルアミノ｝−４−メトキシ−５−｛［４−（１−メチル−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパ−２−エンアミド以外である）、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
従って、更なる態様においては、上述したように、
Ｇが、１Ｈ−インドール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル及びピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルから選択され；
Ｒ１が、水素、フルオロ、クロロ、メチル及びシアノから選択され；
Ｒ２が、メトキシ及びメチルから選択され；
Ｒ３が、（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル、（３Ｓ）−３−（ジメチル−アミノ）ピロリジン−１−イル、３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル、［２−（ジメチルアミノ）エチル］−（メチル）アミノ、５−メチル−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタ−２−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサ−ヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル、１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、４−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］ピペラジン−１−イル、メチル［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アミノ、メチル［２−（モルホリン−４−イル）エチル］アミノ、１−アミノ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル及び４−［（２Ｓ）−２−アミノプロパノイル］ピペラジン−１−イルから選択される、式（Ｉ）の化合物（式（Ｉ）の化合物はＮ−（２−｛２−ジメチルアミノエチル−メチルアミノ｝−４−メトキシ−５−｛［４−（１−メチル−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパ−２−エンアミド以外である）、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
本発明の更なる態様においては、実施例の化合物の任意の１種（実施例の項において、以下に遊離塩基の形態で命名）が提供される。
本発明の更なる態様においては、実施例の化合物、又はその薬学的に許容される塩の任意の１種（実施例の項において、以下に遊離塩基の形態で命名）が提供される。
従って、前記態様のほんのいくつかの例を以下に示す：
一態様においては、Ｎ−（５−｛［５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−２−｛（３Ｒ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル｝−４−メトキシフェニル）プロパ−２−エンアミドが提供される。
一態様においては、Ｎ−（５−｛［５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−２−｛２−ジメチル−アミノエチル−メチルアミノ｝−４−メトキシフェニル）プロパ−２−エンアミド、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−２−｛２−ジメチル−アミノエチル−メチルアミノ｝−４−メトキシフェニル）プロパ−２−エンアミド、又はその薬学的に許容される塩。
一態様においては、Ｎ−（５−｛［５−クロロ−４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−２−｛２−ジメチルアミノエチル−メチルアミノ｝−４−メトキシフェニル）−プロパ−２−エンアミドが提供される。
一態様においては、Ｎ−（５−｛［５−シアノ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−４−メトキシ−２−｛４−メチルピペラジン−１−イル｝フェニル）プロパ−２−エンアミド、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
一態様においては、Ｎ−（５−｛［５−シアノ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−４−メトキシ−２−｛４−メチルピペラジン−１−イル｝フェニル）プロパ−２−エンアミドが提供される。
一態様においては、Ｎ−（２−｛２−ジメチルアミノエチル−メチルアミノ｝−４−メトキシ−５−｛［４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミ
ノ｝フェニル）プロパ−２−エンアミド、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
一態様においては、Ｎ−（２−｛２−ジメチルアミノエチル−メチルアミノ｝−４−メトキシ−５−｛［４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパ−２−エンアミドが提供される。
一態様においては、Ｎ−（５−｛［５−シアノ−４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−２−｛２−ジメチルアミノエチル−メチルアミノ｝−４−メトキシフェニル）プロパ−２−エンアミド、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
一態様においては、Ｎ−（５−｛［５−シアノ−４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−２−｛２−ジメチルアミノエチル−メチルアミノ｝−４−メトキシフェニル）プロパ−２−エンアミドが提供される。
一態様においては、Ｎ−｛５−［（５−シアノ−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］−２−［２−ジメチルアミノエチル−メチルアミノ］−４−メトキシフェニル｝プロパ−２−エンアミド、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
一態様においては、Ｎ−｛５−［（５−シアノ−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］−２−［２−ジメチルアミノエチル−メチルアミノ］−４−メトキシフェニル｝プロパ−２−エンアミドが提供される。
一態様においては、Ｎ−｛５−［（５−シアノ−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］−２−［３−ジメチルアミノアゼチジン−１−イル］−４−メトキシフェニル｝プロパ−２−エンアミド、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
一態様においては、Ｎ−｛５−［（５−シアノ−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］−２−［３−ジメチルアミノアゼチジン−１−イル］−４−メトキシフェニル｝プロパ−２−エンアミドが提供される。
一態様においては、Ｎ−（２−｛２−ジメチルアミノエチル−メチルアミノ｝−４−メトキシ−５−｛［４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパ−２−エンアミドが提供される。
一態様においては、Ｎ−（２−｛２−ジメチルアミノエチル−メチルアミノ｝−４−メトキシ−５−｛［４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパ−２−エンアミド、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
一態様においては、Ｎ−｛２−［２−ジメチルアミノエチル−メチルアミノ］−４−メトキシ−５−［（４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝プロパ−２−エンアミドが提供される。
一態様においては、Ｎ−｛２−［２−ジメチルアミノエチル−メチルアミノ］−４−メトキシ−５−［（４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝プロパ−２−エンアミド、又はその薬学的に許容される塩が提供さ
れる。
一態様においては、Ｎ−（２−［２−ジメチルアミノエチル−メチルアミノ］−５−｛［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−４−メトキシフェニル）プロパ−２−エンアミドが提供される。
一態様においては、Ｎ−（２−［２−ジメチルアミノエチル−メチルアミノ］−５−｛［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−４−メトキシフェニル）プロパ−２−エンアミド、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
一態様においては、Ｎ−（４−メトキシ−５−｛［４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−２−［メチル−（２−メチルアミノエチル）アミノ］フェニル）プロパ−２−エンアミド、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
一態様においては、Ｎ−（４−メトキシ−５−｛［４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−２−［メチル−（２−メチルアミノエチル）アミノ］フェニル）プロパ−２−エンアミドが提供される。
式（Ｉ）の化合物は、ＣＨ２Ｃｌ２、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの溶媒中、式（ＩＩ）：
Figure 0005977779
（式中、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記に定義した通りである）の中間体化合物又はその塩を、活性化アクリル酸誘導体（例えば、塩化アクロリル又は対応する活性化エステル）と反応させることにより製造することができる。従って、本発明の更なる側面は、式（ＩＩ）の中間体化合物を提供する。
従って、本発明の更なる側面においては（上述したように）、
Ｇが、１Ｈ−インドール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル及びピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルから選択され；
Ｒ１が、水素、クロロ、メチル及びシアノから選択され；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３が、（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル、（３Ｓ）−３−（ジメチル−アミノ）ピロリジン−１−イル、３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル、［２−（ジメチルアミノ）エチル］−（メチル）アミノ、５−メチル−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタ−２−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサ−ヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル、１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、４−［２−（ジメチル
アミノ）−２−オキソエチル］ピペラジン−１−イル、メチル［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アミノ、メチル［２−（モルホリン−４−イル）エチル］アミノ、１−アミノ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル及び４−［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノプロパノイル］ピペラジン−１−イルから選択される、式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
一態様においては（上述したように）、
Ｇが、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル及びピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルから選択され；
Ｒ１が、水素、クロロ、メチル及びシアノから選択され；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３が、（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル、（３Ｓ）−３−（ジメチル−アミノ）ピロリジン−１−イル、３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル、［２−（ジメチルアミノ）エチル］−（メチル）アミノ、５−メチル−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタ−２−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサ−ヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル、１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、４−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］ピペラジン−１−イル、メチル［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アミノ、メチル［２−（モルホリン−４−イル）エチル］アミノ、１−アミノ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル及び４−［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノプロパノイル］ピペラジン−１−イルから選択される、式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
更なる態様においては（上述したように）、
Ｇが、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル及びピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルから選択され；
Ｒ１が、水素、クロロ、メチル及びシアノから選択され；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３が、（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル、（３Ｓ）−３−（ジメチル−アミノ）ピロリジン−１−イル、３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル、［２−（ジメチルアミノ）エチル］−（メチル）アミノ、［２−（メチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ、５−メチル−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタ−２−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサ−ヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル、１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、４−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］ピペラジン−１−イル、メチル［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アミノ、メチル［２−（モルホリン−４−イル）エチル］アミノ、１−アミノ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル及び４−［（２Ｓ）−２−アミノプロパノイル］ピペラジン−１−イルから選択される、式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
本発明の更なる態様においては、中間体化合物の任意の１種（実施例の項において、以下に遊離塩基の形態で命名）が提供される（実施例の項において、以下に遊離塩基の形態で命名）。
本発明の更なる態様においては、中間体化合物の任意の１種（実施例の項において、以下に遊離塩基の形態で命名）、又はその薬学的に許容される塩が提供される（実施例の項において、以下に遊離塩基の形態で命名）。
従って、前記態様のほんのいくつかの例を以下に示す：
一態様においては、中間体１００、又はその塩が提供される。
従って、このケースにおいては、Ｎ１−（２−ジメチルアミノエチル）−５−メトキシ−Ｎ１−メチル−Ｎ４−［４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］ベンゼン−１，２，４−トリアミン、又はその塩が提供される。
一態様においては、Ｎ１−（２−ジメチルアミノエチル）−５−メトキシ−Ｎ１−メチル−Ｎ４−［４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］ベンゼン−１，２，４−トリアミンが提供される。
一態様においては、中間体１６８、又はその塩が提供される。
従って、このケースにおいては、Ｎ１−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ４−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］−５−メトキシ−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２，４−トリアミン、又はその塩が提供される。
一態様においては、Ｎ１−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ４−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］−５−メトキシ−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２，４−トリアミンが提供される。
式（ＩＩ）のアミン化合物は、対応するニトロ化合物を還元することにより製造することができる。Ｇがインドール３−イルである場合、インドール基の窒素原子は適切な窒素保護基、例えばフェニルスルホニル保護基により保護することができる。保護基の例については、窒素原子を保護するのに適した保護基が含まれる（構成及び最終的な脱保護の手段と同様に）。Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，第二版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９１を参照されたい。
これらの更なる中間体は、本発明の更なる側面を提供する。従って、本発明の更なる側面は、式（ＩＩＩ）：
Figure 0005977779
（式中、Ｇは、１Ｈ−インドール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル、１−（Ｎ−保護基）−インドール−３−イル及びピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルから選択され；
Ｒ１は、水素、クロロ、メチル及びシアノから選択され；
Ｒ２は、メトキシであり；
Ｒ３は、（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル、（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル、３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル、［２−（ジメチルアミノ）エチル］−（メチル）アミノ、５−メチル−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタ−２−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサ−ヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル、１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、４−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］ピペラジン−１−イル、メチル［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アミノ、メチル［２−（モルホリン−４−イル）エチル］アミノ、１−アミノ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル及び４−［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノプロパノイル］ピペラジン−１−イルから選択される）の化合物、又はその塩を提供する。
本発明のこの側面の一態様においては、上述したように、
Ｇが、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル、１−（Ｎ−保護基）−インドール−３−イル及びピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルから選択され；
Ｒ１が、水素、クロロ、メチル及びシアノから選択され；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３が、（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル、（３Ｓ）−３−（ジメチル−アミノ）ピロリジン−１−イル、３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル、［２−（ジメチルアミノ）エチル］−（メチル）アミノ、５−メチル−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタ−２−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサ−ヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル、１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、４−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］ピペラジン−１−イル、メチル［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アミノ、メチル［２−（モルホリン−４−イル）エチル］アミノ、１−アミノ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル及び４−［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−プロパノイル］ピペラジン−１−イルから選択される、式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩が提供される。
本発明の側面の更なる態様においては、上述したように、
Ｇが、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル、１−（Ｎ−保護基）−インドール−３−イル及びピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルから選択され；
Ｒ１が、水素、クロロ、メチル及びシアノから選択され；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３が、（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル、（３Ｓ）−３−（ジメチル−アミノ）ピロリジン−１−イル、３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル、［２−（ジメチルアミノ）エチル］−（メチル）アミノ、［２−（メチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ、５−メチル−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタ−２−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサ−ヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル、１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、４−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］ピペラジン−１−イル、メチル［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アミノ、メチル［２−（モルホリン−４−イル）エチル］アミノ、１−アミノ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル及び４−［（２Ｓ）−２−アミノプロパノイル］ピペラジン−１−イルから選択される、式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩が提供される。
「１−（Ｎ−保護基）−インドール−３−イル」内の「Ｎ−保護基」の一例は、フェニルスルホニル基である。
一態様においては、中間体１０１、又はその塩が提供される。
従って、このケースにおいては、Ｎ’−（２−ジメチルアミノエチル）−２−メトキシ−Ｎ’−メチル−Ｎ−［４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］−５−ニトロベンゼン−１，４−ジアミン、又はその塩が提供される。
一態様においては、Ｎ’−（２−ジメチルアミノエチル）−２−メトキシ−Ｎ’−メチル−Ｎ−［４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］−５−ニトロベンゼン−１，４−ジアミンが提供される。
一態様においては、中間体１６９、又はその塩が提供される。
従って、このケースにおいては、Ｎ’−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］−２−メトキシ−Ｎ’−メチル−５−ニトロベンゼン−１，４−ジアミン、又はその塩が提供される。
一態様においては、Ｎ’−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］−２−メトキシ−Ｎ’−メチル−５−ニトロベンゼン−１，４−ジアミンが提供される。
一態様においては、中間体１７５、又はその塩が提供される。
従って、このケースにおいては、Ｎ４−（２−ジメチルアミノエチル）−２−メトキシ−Ｎ４−メチル−Ｎ１−［４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］−５−ニトロ−ベンゼン−１，４−ジアミン、又はその塩が提供される。
一態様においては、Ｎ４−（２−ジメチルアミノエチル）−２−メトキシ−Ｎ４−メチル−Ｎ１−［４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］−５−ニトロ−ベンゼン−１，４−ジアミンが提供される。
式（ＩＩＩ）の化合物の一部は、Ｒ３基の窒素原子により式（ＩＩＩ）のフェニル環と結合するＲ３基を有している。これらの化合物は、適切なアミンを適切なフルオロ化合物と反応させることにより製造し得る。このような中間体は、本発明の更なる側面を提供する。
従って、本発明の更なる態様においては、式（ＩＶ）：
Figure 0005977779
（式中、Ｇは、１Ｈ−インドール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル及びピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルから選択され；
Ｒ１は、水素、クロロ、メチル及びシアノから選択され；
Ｒ２は、メトキシである）の化合物、又はその塩が提供される。
本発明のこの側面の一態様においては、上述したように、
Ｇが、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル及びピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルから選択され；
Ｒ１が、水素、クロロ、メチル及びシアノから選択され；
Ｒ２がメトキシである、式（ＩＶ）の化合物、又はその塩が提供される。
一態様においては、中間体６８、又はその塩が提供される。
従って、このケースにおいては、Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン、又はその塩が提供される。
一態様においては、Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミンが提供される。
一態様においては、中間体１２９、又はその塩が提供される。
従って、このケースにおいては、Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン、又はその塩が提供される。
一態様においては、Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−アミンが提供される。
一態様においては、中間体１７６、又はその塩が提供される。
従って、このケースにおいては、Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−４−（１−メチルインドール−３−イル）−ピリミジン−２−アミン、又はその塩が提供される。
一態様においては、Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−４−（１−メチルインドール−３−イル）−ピリミジン−２−アミンが提供される。
式（ＩＩＩ）の化合物の一部は、Ｒ３基の炭素原子により式（ＩＩＩ）のフェニル環と結合するＲ３基を有している。これらの化合物は、適切な有機ホウ素化合物（ボロン酸エステル化合物）を、適切な臭化アリール又は塩化アリール化合物と反応させることにより製造してもよい。例えば、有機ホウ素化合物は、（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｒ３であってもよい。これらの中間体は、本発明の更なる側面を提供する。
従って、本発明の更なる側面においては、式（Ｖ）：
Figure 0005977779
（式中、Ｘはブロモ又はクロロであり；
Ｇは、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル及びピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルから選択され；
Ｒ１は、水素、クロロ、メチル及びシアノから選択され；
Ｒ２はメトキシである）の化合物、又はその塩が提供される。
式（Ｖ）の化合物についての一態様においては、Ｘはブロモである。
式（Ｖ）の化合物についての一態様においては、Ｘはクロロである。
一態様においては、中間体１４５が提供される。
従って、このケースにおいては、Ｎ−（４−ブロモ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン、又はその塩が提供される。
一態様においては、Ｎ−（４−ブロモ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−アミンが提供される。
好都合なことに、本発明の化合物は、適切な溶媒、例えばアセトン中、塩基（例えば、アルカリ金属炭酸塩塩基、例えば、炭酸カリウム）の存在下で、式（ＩＩ）の化合物を、３−クロロプロパノイルクロライドと反応させることにより製造してもよい。従って、式（ＶＩ）の中間体化合物が生成され、これは固形物として分離され（遊離塩基の形態で、又は塩として）、又は溶液中に維持され、塩基（例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、ＮａＯＨ）と処理されて、式（Ｉ）の化合物に対応する式（ＶＩ）の化合物に転換される。従って、式（ＶＩ）の化合物、及びその塩は、式（Ｉ）の化合物の生成における有用な化学的中間体である。従って、本発明の更なる側面においては、式（ＶＩ）：
Figure 0005977779
（式中、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は本明細書において定義された通りである）の化合物、又はその塩が提供される。
一態様においては、上述したように、
Ｇが、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル及びピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルから選択され；
Ｒ１が、水素、フルオロ、クロロ、メチル及びシアノから選択され；
Ｒ２が、メトキシ及びメチルから選択され；
Ｒ３が、（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル、（３Ｓ）−３−（ジメチル−アミノ）ピロリジン−１−イル、３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル、［２−（ジメチルアミノ）エチル］−（メチル）アミノ、［２−（メチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ、５−メチル−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタ−２−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサ−ヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル、１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、４−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］ピペラジン−１−イル、メチル［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アミノ、メチル［２−（モルホリン−４−イル）エチル］アミノ、１−アミノ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル及び４−［（２Ｓ）−２−アミノプロパノイル］ピペラジン−１−イルから選択される、式（ＶＩ）の化合物、又はその塩が提供される。
更なる態様においては、上述したように、
Ｇが、１Ｈ−インドール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル及びピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルから選択され；
Ｒ１が、水素、フルオロ、クロロ、メチル及びシアノから選択され；
Ｒ２が、メトキシ及びメチルから選択され；
Ｒ３が、（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル、（３Ｓ）−３−（ジメチル−アミノ）ピロリジン−１−イル、３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル、［２−（ジメチルアミノ）エチル］−（メチル）アミノ、５−メチル−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタ−２−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサ−ヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル、１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、４−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］ピペラジン−１−イル、メチル［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アミノ、メチル［２−（モルホリン−４−イル）エチル］アミノ、１−アミノ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル及び４−［（２Ｓ
）−２−アミノプロパノイル］ピペラジン−１−イルから選択される、式（ＶＩ）の化合物、又はその塩が提供される。
更なる態様においては、中間体１７４、又はその塩が提供される。
従って、このケースにおいては、３−クロロ−Ｎ−［２−［２−ジメチルアミノエチル−（メチル）アミノ］−４−メトキシ−５−［［４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］フェニル］−プロパンアミド、又はその塩が提供される。
一態様においては、３−クロロ−Ｎ−［２−［２−ジメチルアミノエチル−（メチル）アミノ］−４−メトキシ−５−［［４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］フェニル］−プロパンアミドが提供される。
他の中間体は、式（Ｉ）の一部の化合物の製造に有用である。従って、例えば、一態様においては、中間体１７０、又はその塩が提供される。更なる態様においては、中間体１７１、又はその塩が提供される。更なる態様においては、中間体１７２、又はその塩が提供される。一態様においては、中間体１４４、又はその塩が提供される。
本発明の更なる側面によれば、前記に定義されたような、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される希釈剤又は担体と共に含む、医薬組成物が提供される。
本発明の組成物は、経口使用（例えば、錠剤、トローチ剤、硬又は軟カプセル、水性又は油性懸濁剤、エマルション、分散性粉末剤又は顆粒、シロップ又はエリキシル剤）、局所使用（例えば、クリーム、軟膏、ゲル剤、又は水性若しくは油性溶液若しくは懸濁剤）、吸入による投与（例えば、微粉又は液体エアロゾル）、吹送による投与（例えば、微粉）、又は非経口投与（例えば、静脈内、皮下、筋肉内若しくは筋肉内投与用の無菌の水性若しくは油性溶液として、又は直腸投与用座薬として）に適した形態であってもよい。
本発明の組成物は、当該技術分野で周知の従来の医薬品賦形剤を用い、従来の手段により得ることができる。従って、経口使用を意図する組成物は、例えば、１種以上の着色料、甘味料、香味料及び／又は防腐剤を含んでいてもよい。
式（Ｉ）の化合物は、通常は、５〜５０００ｍｇ／動物の体面積１ｍ２、すなわち、約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ（これは、通常、治療効果を与える投与量をもたらす）の範囲の単位服用量で温血動物に投与されるであろう。錠剤又はカプセルなどの単位剤形は、通常は、例えば、１〜２５０ｍｇの活性成分を含むであろう。１日の用量は、治療される宿主、特定の投与経路、及び治療すべき疾病の重症度に依存して、必ずしも変わるものではない。従って、任意の特定の患者を治療する医師は、最適な用量を決定することができる。
本癌明細書との関連で、「治療」という用語は、それに対する明確な指摘がない限り、「予防」も含む。従って、「治療の」及び「治療的に」という用語は、それに応じて解釈すべきである。
本明細書で用いられる場合、「治療」という用語は、１つ、一部若しくは全ての症状を完全に若しくは部分的に軽減し、又は潜在的な症状を直すか安定させるために、疾患を扱うという日常的な意味を有するものとする。
本明細書で用いられる場合、「予防」という用語は、疾患の発症を予防する一次予防、及び疾患が既に発症している二次予防を含み、患者が一時的又は恒久的に、疾患の増悪若しくは悪化、又は該疾患に関連する新しい症状の発症から保護されるという、日常的な意味を有するものとする。
Ｌ８５８Ｒ ＥＧＦＲ変異体、Ｔ７９０Ｍ ＥＧＦＲ変異体及びＥｘｏｎ１９欠失活性化変異体に対する阻害活性の結果として、式（Ｉ）の化合物、及びその薬学的に許容される塩は、ＥＧＦＲ変異体活性により、単独又は部分的に介在される疾患又は病状、例えば癌の治療に有用であることが期待される。式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を用いる治療に感受性のある可能性のある癌の種類には、卵巣癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、乳癌、膵臓癌、神経膠腫、膠芽細胞腫、黒色腫、前立腺癌、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、胃癌、肺癌、肝細胞癌、胃癌、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、甲状腺癌、胆管癌、子宮内膜癌、腎臓癌、未分化大細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、多発性骨髄症、黒色腫及び中皮腫が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書に言及される癌の治療法のために、式（Ｉ）の化合物が、哺乳動物、特にヒトに投与されるであろうことが認識される。同様に、本明細書に言及される癌の治療に式（Ｉ）の化合物を使用するために、式（Ｉ）の化合物が、哺乳動物、特にヒトに投与されるであろうことが想定される。
本発明の他の側面によれば、薬剤として使用するための、前述した、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
本発明の更なる側面によれば、Ｌ８５８Ｒ ＥＧＦＲ変異体、及び／又はＴ７９０Ｍ ＥＧＦＲ、及び／又はＥｘｏｎ１９欠失活性化変異体が介在する疾患の治療に使用するための、前述した、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。本発明の一態様においては、Ｌ８５８Ｒ ＥＧＦＲ変異体、及び／又はＴ７９０Ｍ ＥＧＦＲ変異体、及び／又はＥｘｏｎ１９欠失活性化変異体が介在する前記疾患は癌である。
本発明の更なる側面によれば、Ｌ８５８Ｒ ＥＧＦＲ変異体、及び／又はＴ７９０Ｍ ＥＧＦＲ変異体、及び／又はＥｘｏｎ１９欠失活性化変異体が介在する疾患の治療のための薬剤の製造のための、前述した、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。本発明の一態様においては、Ｌ８５８Ｒ ＥＧＦＲ変異体、及び／又はＴ７９０Ｍ ＥＧＦＲ変異体、及び／又はＥｘｏｎ１９欠失活性化変異体が介在する前記疾患は癌である。
本発明の更なる側面によれば、癌の治療用薬剤の製造のための、前述した、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
本発明の更なる側面によれば、癌の治療のための、前述した、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用法が提供される。
本発明のこの側面によれば、治療を必要とする、ヒトなどの温血動物において抗癌効果を引き起こす方法であって、本明細書で定義される、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の有効量を前記動物に投与することを含む方法が提供される。
本発明の更なる側面によれば、Ｌ８５８Ｒ ＥＧＦＲ変異体、及び／又はＴ７９０Ｍ ＥＧＦＲ変異体、及び／又はＥｘｏｎ１９欠失活性化変異体の阻害が有益である疾患を患っているヒトの治療法であって、治療を必要とするヒトに、前述した、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の治療的有効量を投与する工程を含む方法が提供される。本発明の一態様においては、Ｌ８５８Ｒ ＥＧＦＲ変異体、及び／又はＴ７９０Ｍ Ｅ
ＧＦＲ変異体、及び／又はＥｘｏｎ１９欠失活性化変異体が有益である疾患は癌である。
一般的な意味で癌について述べる本明細書において言及される任意の側面又は態様において、前記癌は、卵巣癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、乳癌、膵臓癌、神経膠腫、膠芽細胞腫、黒色腫、前立腺癌、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、胃癌、肺癌、肝細胞癌、胃癌、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、甲状腺癌、胆管癌、子宮内膜癌、腎臓癌、未分化大細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、多発性骨髄症、黒色腫及び中皮腫から選択され得る。
一般的な意味で癌について述べる本発明の任意の側面又は態様においては、以下の態様が提供され得る：
一態様においては、癌は卵巣癌である。
一態様においては、癌は子宮頸癌である。
一態様においては、癌は結腸直腸癌である。
一態様においては、癌は乳癌である。
一態様においては、癌は膵臓癌である。
一態様においては、癌は神経膠腫である。
一態様においては、癌は膠芽細胞腫である。
一態様においては、癌は黒色腫である。
一態様においては、癌は前立腺癌である。
一態様においては、癌は白血病である。
一態様においては、癌はリンパ腫である。
一態様においては、癌は非ホジキンリンパ腫である。
一態様においては、癌は胃癌である。
一態様においては、癌は肺癌である。
一態様においては、癌は非小細胞肺癌である。
一態様においては、癌は肝細胞癌である。
一態様においては、癌は胃癌である。
一態様においては、癌は消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）である。
一態様においては、癌は甲状腺癌である。
一態様においては、癌は胆管癌である。
一態様においては、癌は子宮内膜癌である。
一態様においては、癌は腎臓癌である。
一態様においては、癌は未分化大細胞リンパ腫である。
一態様においては、癌は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。
一態様においては、癌は多発性骨髄症でる。
一態様においては、癌は黒色腫である。
一態様においては、癌は中皮腫である。
後述する抗癌療法は、単独の療法として適用され、又は本発明の化合物に加え、従来の手術又は放射線療法、又は化学療法、又は免疫療法を伴ってもよい。このような化学療法は、本発明の化合物を用いた治療と共に、同時に、逐次的に、又は別個に投与することができる、１種以上の下記カテゴリーの抗腫瘍剤の１種以上を含んでもよい。
（ｉ）アルキル化剤（例えば、シス−プラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾラミド及びニトロソウレア）；代謝拮抗剤（例えば、ゲムシタビン、並びに抗葉酸剤、例えば、５−フルオロウラシル及びテガフール、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド及びヒドロキシウレアなどのフルオロピリミジン類）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン及びミトラマイシンなどのアントラサイクリン類）；有糸***阻害剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンなどのビンカアルカロイド、タキソール及びタキソテールなどのタキソイド類、及びポロキナーゼ阻害剤）；及びトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド及びテニポシドなどのエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン及びカンプトテシン）などの、内科腫瘍学において用いられる抗増殖剤／抗腫瘍剤及びそれらの組み合わせ；
（ｉｉ）抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びヨードキシフェン）、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、及び酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニスト又はＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロレリン、及びブセレリン）、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、及びエキセメスタン）、並びにフィナステリドなどの５α−レダクターゼの阻害剤などの細胞増殖抑制剤；
（ｉｉｉ）抗浸潤剤［例えば、４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０（サラカチニブ）；ＷＯ０１／９４３４１）、Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ｝チアゾール−５−カルボキシアミド（ダサチニブ、ＢＭＳ−３５４８２５；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００４，４７，６６５８−６６６１）及びボスチニブ（ＳＫＩ−６０６）、及びマリマスタトなどのメタロプロテイナーゼ阻害剤、ウロキナーゼプラスミノゲンアクチベータ受容体機能の阻害剤、又はヘパラナーゼに対する抗体］；
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤：例えば、このような阻害剤には、増殖因子抗体及び増
殖因子受容体抗体（例えば、抗−ｅｒｂＢ２抗体のトラスツズマブ［Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標）］、抗ＥＧＦＲ抗体のパニツムマブ、抗−ｅｒｂＢ１抗体のセツキシマブ［Ｅｒｂｉｔｕｘ、Ｃ２２５］、及びＳｔｅｒｎら、Ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ
ｏｎｃｏｌｏｇｙ／ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ，２００５ Ｖｏｌ．５４，ｐｐ１１−２９に開示されている、任意の増殖因子又は増殖因子受容体抗体）が含まれ；また、このような阻害剤には、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、表皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）−キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）及び６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−キナゾリン−４−アミン（ＣＩ
１０３３）などのＥＧＦＲファミリーのチロキシンキナーゼ阻害剤、ラパチニブなどのｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤）；肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；インスリン増殖因子ファミリーの阻害剤、イマチニブ及び／又はニロチニブ（ＡＭＮ１０７）などの血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤；セリン／スレオニンキナーゼ（例えば、Ｒａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害剤、例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、ソラフェニブ（ＢＡＹ ４３−９００６）、チピファルニブ（Ｒ１１５７７７）及びロナファルニブ（ＳＣＨ６６３３６））、ＭＥＫ及び／又はＡＫＴキナーゼを介した細胞シグナル伝達の阻害剤、ｃ−ｋｉｔ阻害剤、ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐｌｔ３キナーゼ阻害剤、ＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤、ＩＧＦ受容体（インスリン様増殖因子）キナーゼ阻害剤；オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＡＺＤ１１５２、ＰＨ７３９３５８、ＶＸ−６８０、ＭＬＮ８０５４、Ｒ７６３、ＭＰ２３５、ＭＰ５２９、ＶＸ−５２８及びＡＸ３９４５９）並びにＣＤＫ２などのサイクリン依存キナーゼ阻害剤、及び／又はＣＤＫ４阻害剤も含まれる；
（ｖ）血管内皮増殖因子の効果を阻害するような抗血管新生剤［例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体のベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、及び例えば、バンデタニブ（ＺＤ６４７４）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、アキシチニブ（ＡＧ−０１３７３６）、パゾパニブ（ＧＷ７８６０３４）、及び４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１；ＷＯ００／４７２１２における実施例２４０）などのＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６及びＷＯ９８／１３３５４に開示されているような化合物、及び他のメカニズムにより作用する化合物（例えば、リノマイド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、及びアンジオスタチン）］；
（ｖｉ）コンブレタスタチンＡ４、並びにＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４、及びＷＯ０２／０８２１３に開示されている化合物などの血管損傷剤；
（ｖｉｉ）エンドセリン受容体アンタゴニスト、例えば、ジボテンタン（ＺＤ４０５４）又はアトラセンタン；
（ｖｉｉｉ）アンチセンス療法、例えば、ＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンスなどの、上記に列挙される標的へ指向されるもの；
（ｉｘ）例えば、異常なｐ５３又は異常なＢＲＣＡ１若しくはＢＲＣＡ２などの異常な遺伝子を置換する手法、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ又は細菌のニトロレダクターゼ酵素を用いるようなＧＤＥＰＴ（遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法）手法、並びに多剤耐性遺伝子療法などの、化学療法又は放射線療法に対する患者の耐性を増強する手法を含む遺伝子治療方法；
（ｘ）例えば、インターロイキン２、インターロイキン４、又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインを用いるトランスフェクションなどの患者の腫瘍細胞の免疫原性を増強させるためのエクスビボ及びインビボ手法、Ｔ細胞アネルギーを減少させる手法、サイトカインにトランスフェクトされた樹状細胞などのトランスフェクトさ
れた免疫細胞を用いる手法、サイトカインにトランスフェクトされた腫瘍細胞系を用いる手法、抗イディオタイプ抗体を使用する手法、調節性Ｔ細胞、骨髄由来サプレッサー細胞又はＩＤＯ（インドールアミン２，３−デオキシゲナーゼ）を発現する樹状細胞などの免疫抑制細胞の機能を低下させる手法、並びにＮＹ−ＥＳＯ−１、ＭＡＧＥ−３、ＷＴ１又はＨｅｒ２／ｎｅｕなどの、腫瘍関連抗原に由来するタンパク質又はペプチドからなる癌ワクチンを用いる手法を含む免疫治療方法。
従って、本発明の更なる側面においては、合同(conjoint)療法のための、本明細書において前記で定義した式（Ｉ）の化合物と、前記で定義したような追加の抗腫瘍物質とを含む医薬製品が提供される。
本発明のこのような側面においては、癌の合同療法のための、前記で定義した式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、前記で定義したような追加の抗腫瘍物質とを含む医薬製品が提供される。
本明細書において、「合同療法」という用語は、併用療法と関連して用いられ、これは、同時、別個又は逐次的投与と関連する場合があると理解すべきである。「合同投与」に関する記述も同様に解釈すべきである。本発明の一側面においては、「合同療法」は同時投与を意味する。本発明の更なる側面においては、「合同療法」は別個の投与を意味する。本発明の他の側面においては、「合同療法」は逐次的投与を意味する。投与が逐次的又は別個である場合、第二の成分の投与を遅らせることが併用から生じる効果により受ける利益を失わせるようなものであってはならない。従って、一態様においては、逐次的療法は、組み合わせによる各成分の１１日間以内の投与を必要とする。他の態様においては、この期間は１０日である。他の態様においては、この期間は９日である。他の態様においては、この期間は８日である。他の態様においては、この期間は７日である。他の態様においては、この期間は６日以内である。他の態様においては、この期間は５日以内である。他の態様においては、この期間は４日以内である。他の態様においては、この期間は３日以内である。他の態様においては、この期間は２日以内である。他の態様においては、この期間は２４時間以内である。他の態様においては、この期間は１２時間以内である。
従って、本発明の一態様においては、合同療法のための、前記に定義された、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、追加の抗腫瘍物質との使用が提供される。
本発明の一態様においては、癌の同時、別個又は逐次的療法のための、前記に定義された、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、追加の抗腫瘍物質との使用が提供される。
一態様においては、治療を必要とする、ヒトなどの温血動物において抗癌効果を引き起こす方法であって、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を前記哺乳動物に投与し、追加の抗腫瘍物質を前記哺乳動物に一緒に投与し、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、並びに追加の抗腫瘍物質の量が、抗癌効果を引き起こすのに共同して効果的である方法が提供される。
一態様においては、治療を必要とする、ヒトなどの温血動物において抗癌効果を引き起こす方法であって、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を前記哺乳動物に投与し、追加の抗腫瘍物質を前記哺乳動物に、同時に、別個に又は逐次的に投与し、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、並びに追加の抗腫瘍物質の量が、抗癌効果を引き起こすのに共同して効果的である方法が提供される。
薬剤組成物の製剤においては、便利に取り扱い、処理することのできる形態にすること
は製剤原料にとって重要である。これは、商業的に実行可能な製造方法を得るという観点からだけでなく、それに続く、活性化合物を含む製剤処方（例えば、錠剤などの経口投与剤形）の製造の観点からも重要である。
結晶形態がお互いに対し、また非結晶状態に対して物理的性質が異なると、特に化合物が工業的規模で製造され、又は使用される場合には、化合物の化学的及び薬学的処理に顕著な影響を及ぼす可能性がある。
更に、経口薬剤組成物の製造において、患者に投与後に、確実かつ再現性のある、薬剤の結晶濃度プロフィールがもたらされることが重要である。胃、腸又は血流中での薬剤の吸収プロフィールにおける患者間の変動は、薬剤の安全性及び効果において影響を及ぼす場合がある。
活性成分の化学的安定性、固体状態の安定性及び「貯蔵安定性」も非常に重要な因子である。薬剤及びそれを含む組成物は、活性成分の物理化学的性質（例えば、その化学組成、密度、吸湿性及び溶解度）に有意な変化を示さずに、かなりの期間、有効に貯蔵することができなければならない。
更に、可能な限り化学的に純粋な形態で薬剤を提供することができることも重要である。
非晶質材料は、この点に関して問題を提示する可能性がある。例えば、このような材料は、通常、取り扱い及び製剤化が困難であり、溶解性は確実でなく、不安定であり、しばしば化学的に不純であることがわかっている。
当業者には、薬剤を安定な結晶形態で容易に得ることができるなら、前記問題は解決することができることが分かっている。
従って、商業的に実行可能な、薬学的に許容される薬剤組成物の製造においては、可能な限り、薬剤を、結晶形態で、かつ安定な形態で提供することが重要である。
ただし、この目標は必ずしも達成可能であるとは限らないことに留意すべきである。実際、通常は、次のような、又は塩の形態のいずれかにおいて、分子構造だけで化合物の結晶化の挙動がどうなるかを予測することは不可能である。これは、経験によってのみ決定することができる。
本発明の更なる側面においては、特定の化合物及びその塩は結晶形態で製造することができる。これらの結晶形態は、多様な形態であるとして特徴づけられる場合がある。本発明が、結晶形態に関すると示される場合、結晶化度は、好都合には、約６０％を超え、更に好都合には約８０％を超え、好ましくは約９０％を超え、より好ましくは約９５％を超える。最も好ましくは、結晶化度は約９８％を超える。
本明細書に開示される、特定の固体形状は、図に示すＸ線粉末回折パターンと実質的に同一のＸ線粉末回折パターンを提供し、本明細書に含まれる表に示すような、種々の２θ値を有している。Ｘ線粉末回折パターンの２θ値は、機械により、また試料によりわずかに変化する場合があり、引用された値を絶対的なものとして解釈すべきでない。
測定条件（例えば、用いる装置又は機械）に依存し、１以上の測定誤差を有するＸ線回折パターンを得ることができることが知られている。特に、Ｘ線粉末回折パターンにおける強度は、測定条件に依存して変動する場合があることが一般的に知られている。従って
、本発明の固体形状は、図に示すＸ線粉末回折パターンと同一のＸ線粉末回折パターンを与える結晶に限定されず、図に示すものと実質的に同一のＸ線粉末回折パターンを与えるいかなる結晶も本発明の範囲内に含まれると理解すべきである。Ｘ線粉末回折の技術分野における当業者はＸ線粉末回折パターンの実質的同一性を判断することができる。
Ｘ線粉末回折の技術分野における当業者は、ピークの相対強度が例えば、３０μｍより大きいサイズの粒子及び一つでないアスペクト比(non-unitary aspect ratios)によって
影響される場合があり、それが、試料の分析に影響するかもしれないということが分かっている。当業者は、反射の位置が回折計中の試料が位置する正確な高さ及び回折計のゼロ校正によって影響され得ることが分かっている。試料表面の平面状態もわずかに影響を及ぼす場合がある。従って、示される回折パターンデータを絶対値として解釈すべきではない。（Ｊｅｎｋｉｎｓ，Ｒ ＆ Ｓｎｙｄｅｒ，Ｒ．Ｌ．‘Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｘ−Ｒａｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｒｙ’Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ １９９６；Ｂｕｎｎ，Ｃ．Ｗ．（１９４８），Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ，Ｃｌａｒｅｎｄｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ；Ｋｌｕｇ，Ｈ．Ｐ．＆ Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｌ．Ｅ．（１９７４），Ｘ−Ｒａｙ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ）。
一般に、Ｘ線粉末回折における回折角の測定誤差は、約±０．２°２θであり、このような程度の測定誤差は、図のＸ線粉末回折パターンを考える場合や表に含まれるデータを読み取る場合に考慮されるべきである。更に、強度は実験条件および試料調製（好ましい配向）に依存して変動する場合があることを理解すべきである。
本明細書において、Ｎ−（２−｛２−ジメチルアミノエチル−メチルアミノ｝−４−メトキシ−５−｛［４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパ−２−エンアミドを「化合物Ｘ」と呼ぶ。最初に製造された化合物Ｘは非晶質個体であることが分かった。次いで、いくつかの有用な結晶性多形が、以下の実験の項に記載される条件を用いて製造された。本明細書に示す個体形状に関連する全ての態様において、Ｘ線回折パターンのピークはＣｕＫα照射を用いて測定する。
化合物Ｘの多形Ａ
従って、本発明の更なる側面においては、化合物Ｘの多形Ａが提供される。この多形は、ＣｕＫα照射を用いて測定した次の２θ値、すなわち７．８及び２１．８のうちの少なくとも１つを与えることを特徴とする。
化合物Ｘの多形Ａは、実質的に図１に示すＸ線粉末回折パターンを与えることを特徴とする。
この多形についての１０個のＸ線粉末回折ピークは、７．８（１００％）、２１．８（７３．４％）、１３．３（５９．４％）、６．６（４９．５％）、２３．９（４０．５％）、９．６（３８．１％）、１４．５（３５．３％）、１５．６（３３．２％）、２２．７（３１．２％）及び１９．１（２９．８％）［角度２θ］である。
本発明によれば、約２θ＝７．８°に少なくとも１個の特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する化合物Ｘの多形Ａが提供される。
本発明によれば、約２θ＝２１．８°に少なくとも１個の特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する化合物Ｘの多形Ａが提供される。
本発明によれば、約２θ＝７．８°及び２１．８°に少なくとも２個の特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する化合物Ｘの多形Ａが提供される。
本発明によれば、約２θ＝７．８、２１．８、１３．３、６．６、２３．９、９．６、１４．５、１５．６、２２．７及び１９．１°に特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する化合物Ｘの多形Ａが提供される。
本発明によれば、図１に示すＸ線粉末解析パターンと実質的に同一のＸ線粉末回折パターンを有する化合物Ｘの多形Ａが提供される。
本発明によれば、２θ＝７．８°±０．２°の２θに少なくとも１個の特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する化合物Ｘの多形Ａが提供される。
本発明によれば、２θ＝２１．８°±０．２°の２θに少なくとも１個の特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する化合物Ｘの多形Ａが提供される。
本発明によれば、２θ＝７．８°及び２１．８°に少なくとも２個の特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有し、前記値が±０．２°の２θであってもよい化合物Ｘの多形Ａが提供される。
本発明によれば、２θ＝７．８、２１．８、１３．３、６．６、２３．９、９．６、１４．５、１５．６、２２．７及び１９．１°に特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有し、前記値が±０．２°の２θであってもよい化合物Ｘの多形Ａが提供される。
化合物Ｘの多形Ｂ
本発明の更なる側面においては、化合物Ｘの多形Ｂが提供される。この多形は、ＣｕＫα照射を用いて測定した次の２θ値、すなわち９．３及び２３．４のうちの少なくとも１つを与えることを特徴とする。
化合物Ｘの多形Ｂは、実質的に図３に示す、Ｘ線粉末回折パターンを与えることを特徴とする。
この多形についての１０個のＸ線粉末回折ピークは、９．３（１００％）、２３．４（７５．０％）、１０．５（６３．６％）、１７．７（５４．３％）、２１．０（４８．１％）、１６．１（４６．４％）、２６．１（４４．２％）、１８．６（４１．８％）、２６．７（３２．２％）及び２０．６（３０．９％）［角度２θ］である。
本発明によれば、約２θ＝９．３°に少なくとも１個の特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する化合物Ｘの多形Ｂが提供される。
本発明によれば、約２θ＝２３．４°に少なくとも１個の特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する化合物Ｘの多形Ｂが提供される。
本発明によれば、約２θ＝９．３°及び２３．４°に少なくとも２個の特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する化合物Ｘの多形Ｂが提供される。
本発明によれば、約２θ＝９．３、２３．４、１０．５、１７．７、２１．０、１６．１、２６．１、１８．６、２６．７及び２０．６に特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する化合物Ｘの多形Ｂが提供される。
本発明によれば、図３に示すＸ線粉末解析パターンと実質的に同一のＸ線粉末回折パターンを有する化合物Ｘの多形Ｂが提供される。
本発明によれば、２θ＝９．３°±０．２°の２θに少なくとも１個の特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する化合物Ｘの多形Ｂが提供される。
本発明によれば、２θ＝２３．４°±０．２°の２θに少なくとも１個の特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する化合物Ｘの多形Ｂが提供される。
本発明によれば、２θ＝９．３°及び２３．４°に少なくとも２個の特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有し、前記値が±０．２°の２θであってもよい化合物Ｘの多形Ｂが提供される。
本発明によれば、２θ＝９．３、２３．４、１０．５、１７．７、２１．０、１６．１、２６．１、１８．６、２６．７及び２０．６°に特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有し、前記値が±０．２°の２θであってもよい化合物Ｘの多形Ｂが提供される。
化合物Ｘの多形Ｃ
本発明の更なる側面においては、化合物Ｘの多形Ｃが提供される。この多形は、ＣｕＫα照射を用いて測定した次の２θ値、すなわち６．０及び１１．３のうちの少なくとも１つを与えることを特徴とする。
化合物Ｘの多形Ｃは、実質的に図５に示す、Ｘ線粉末回折パターンを与えることを特徴とする。
この多形についての１０個のＸ線粉末回折ピークは、６．０（１００％）、１１．３（５８．２％）、７．５（４０．５％）、１０．３（２１．９％）、１２．０（２０．１％）、２４．９（１９．４％）、１３．０（１６．９％）、１４．５（１３．５％）、１６．５（１３．５％）及び１８．３（１１．８％）［角度２θ］である。
本発明によれば、約２θ＝６．０°に少なくとも１個の特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する化合物Ｘの多形Ｃが提供される。
本発明によれば、約２θ＝１１．３°に少なくとも１個の特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する化合物Ｘの多形Ｃが提供される。
本発明によれば、約２θ＝６．０°及び１１．３°に少なくとも２個の特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する化合物Ｘの多形Ｃが提供される。
本発明によれば、約２θ＝６．０、１１．３、７．５、１０．３、１２．０、２４．９、１３．０、１４．５、１６．５及び１８．３°に特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する化合物Ｘの多形Ｃが提供される。
本発明によれば、図５に示すＸ線粉末解析パターンと実質的に同一のＸ線粉末回折パターンを有する化合物Ｘの多形Ｃが提供される。
本発明によれば、２θ＝６．０°±０．２°の２θに少なくとも１個の特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する化合物Ｘの多形Ｃが提供される。
本発明によれば、２θ＝１１．３°±０．２°の２θに少なくとも１個の特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する化合物Ｘの多形Ｃが提供される。
本発明によれば、２θ＝６．０°及び１１．３°に少なくとも２個の特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有し、前記値が±０．２°の２θであってもよい化合物Ｘの多
形Ｃが提供される。
本発明によれば、２θ＝６．０、１１．３、７．５、１０．３、１２．０、２４．９、１３．０、１４．５、１６．５及び１８．３°に特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有し、前記値が±０．２°の２θであってもよい化合物Ｘの多形Ｃが提供される。
化合物Ｘの多形Ｄ
本発明の更なる側面においては、一水和物の結晶形態であると考えられる化合物Ｘの多形Ｄが提供される。この多形は、ＣｕＫα照射を用いて測定した次の２θ値、すなわち９．３及び１０．５のうちの少なくとも１つを与えることを特徴とする。
化合物Ｘの多形Ｄは、実質的に図７に示す、Ｘ線粉末回折パターンを与えることを特徴とする。
この多形についての１０個のＸ線粉末回折ピークは、９．３（１００％）、１０．５（９０．６％）、１６．１（７５．８％）、２６．１（７５．２％）、２１．０（７０．９％）、２０．６（５６．９％）、１６．８（５６．５％）、１７．７（５３．３％）、１４．７（４１．３％）及び９．７（３８．３％）［角度２θ］である。
本発明によれば、約２θ＝９．３°に少なくとも１個の特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する化合物Ｘの多形Ｄが提供される。
本発明によれば、約２θ＝１０．５°に少なくとも１個の特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する化合物Ｘの多形Ｄが提供される。
本発明によれば、約２θ＝９．３°及び１０．５°に少なくとも２個の特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する化合物Ｘの多形Ｄが提供される。
本発明によれば、約２θ＝９．３、１０．５、１６．１、２６．１、２１．０、２０．６、１６．８、１７．７、１４．７及び９．７°に特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する化合物Ｘの多形Ｄが提供される。
本発明によれば、図７に示すＸ線粉末解析パターンと実質的に同一のＸ線粉末回折パターンを有する化合物Ｘの多形Ｄが提供される。
本発明によれば、２θ＝９．３°±０．２°の２θに少なくとも１個の特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する化合物Ｘの多形Ｄが提供される。
本発明によれば、２θ＝１０．５°±０．２°の２θに少なくとも１個の特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する化合物Ｘの多形Ｄが提供される。
本発明によれば、２θ＝９．３°及び１０．５°に少なくとも２個の特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有し、前記値が±０．２°の２θであってもよい化合物Ｘの多形Ｄが提供される。
本発明によれば、２θ＝９．３、１０．５、１６．１、２６．１、２１．０、２０．６、１６．８、１７．７、１４．７及び９．７°に特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有し、前記値が±０．２°の２θであってもよい化合物Ｘの多形Ｄが提供される。
化合物Ｘの多形Ｅ
本発明の更なる側面においては、化合物Ｘの１．２５化学量論的水和形態であると考え
られる、化合物Ｘの多形Ｅが提供される。この多形は、ＣｕＫα照射を用いて測定した次の２θ値、すなわち９．２及び２２．９のうちの少なくとも１つを与えることを特徴とする。
化合物Ｘの多形Ｅは、実質的に図１０に示す、Ｘ線粉末回折パターンを与えることを特徴とする。
この多形についての１０個のＸ線粉末回折ピークは、９．２（１００％）、２２．９（８４．０％）、１４．６（８０．３％）、１２．７（７７．８％）、１６．５（６６．４％）、２６．９（６０．３％）、９．７（９５．６％）、１４．０（５２．３％）、１０．４（４９．９％）及び１９．５（４８．３％）［角度２θ］である。
本発明によれば、約２θ＝９．２°に少なくとも１個の特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する化合物Ｘの多形Ｅが提供される。
本発明によれば、約２θ＝２２．９°に少なくとも１個の特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する化合物Ｘの多形Ｅが提供される。
本発明によれば、約２θ＝９．２°及び２２．９°に少なくとも２個の特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する化合物Ｘの多形Ｅが提供される。
本発明によれば、約２θ＝９．２、２２．９、１４．６、１２．７、１６．５、２６．９、９．７、１４．０、１０．４及び１９．５°に特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する化合物Ｘの多形Ｅが提供される。
本発明によれば、図１０に示すＸ線粉末解析パターンと実質的に同一のＸ線粉末回折パターンを有する化合物Ｘの多形Ｅが提供される。
本発明によれば、２θ＝９．２°±０．２°の２θに少なくとも１個の特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する化合物Ｘの多形Ｅが提供される。
本発明によれば、２θ＝２２．９°±０．２°の２θに少なくとも１個の特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する化合物Ｘの多形Ｅが提供される。
本発明によれば、２θ＝９．２°及び２２．９°に少なくとも２個の特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有し、前記値が±０．２°の２θであってもよい化合物Ｘの多形Ｅが提供される。
本発明によれば、２θ＝９．２、２２．９、１４．６、１２．７、１６．５、２６．９、９．７、１４．０、１０．４及び１９．５°に特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有し、前記値が±０．２°の２θであってもよい化合物Ｘの多形Ｅが提供される。
化合物Ｘの多形Ｆ
本発明の更なる側面においては、化合物Ｘの０．２５化学量論的水和形態であると考えられる、化合物Ｘの多形Ｆが提供される。この多形は、ＣｕＫα照射を用いて測定した次の２θ値、すなわち１８．７及び８．９のうちの少なくとも１つを与えることを特徴とする。
化合物Ｘの多形Ｆは、実質的に図１３に示す、Ｘ線粉末回折パターンを与えることを特徴とする。
この多形についての１０個のＸ線粉末回折ピークは、１８．７（１００％）、８．９（８
７．７％）、１５．１（８０．３％）、２５．４（７４．６％）、１４．５（７２．３％）、２２．９（６９．６％）、９．９（５１．１％）、２８．２（４２．０％）、８．２（２４．２％）及び１１．９（２２．３％）［角度２θ］である。
本発明によれば、約２θ＝１８．７°に少なくとも１個の特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する化合物Ｘの多形Ｆが提供される。
本発明によれば、約２θ＝８．９°に少なくとも１個の特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する化合物Ｘの多形Ｆが提供される。
本発明によれば、約２θ＝１８．７°及び８．９°に少なくとも２個の特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する化合物Ｘの多形Ｆが提供される。
本発明によれば、約２θ＝１８．７、８．９、１５．１、２５．４、１４．５、２２．９、９．９、２８．２、８．２及び１１．９°に特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する化合物Ｘの多形Ｆが提供される。
本発明によれば、図１３に示すＸ線粉末解析パターンと実質的に同一のＸ線粉末回折パターンを有する化合物Ｘの多形Ｆが提供される。
本発明によれば、２θ＝１８．７°±０．２°の２θに少なくとも１個の特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する化合物Ｘの多形Ｆが提供される。
本発明によれば、２θ＝８．９°±０．２°の２θに少なくとも１個の特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する化合物Ｘの多形Ｆが提供される。
本発明によれば、２θ＝１８．７°及び８．９°に少なくとも２個の特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有し、前記値が±０．２°の２θであってもよい化合物Ｘの多形Ｆが提供される。
本発明によれば、２θ＝１８．７、８．９、１５．１、２５．４、１４．５、２２．９、９．９、２８．２、８．２及び１１．９°に特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有し、前記値が±０．２°の２θであってもよい化合物Ｘの多形Ｆが提供される。
化合物Ｘの多形Ｋ
本発明の更なる側面においては、化合物Ｘの多形Ｋが提供される。この多形は、ＣｕＫα照射を用いて測定した次の２θ値、すなわち８．４及び９．７のうちの少なくとも１つを与えることを特徴とする。
化合物Ｘの多形Ｆは、実質的に図１６に示す、Ｘ線粉末回折パターンを与えることを特徴とする。
この多形についての１０個のＸ線粉末回折ピークは、８．４（１００％）、９．７（３７．７％）、１２．２（３２．４％）、１５．１（２５．２％）、２４．７（２０．７％）、９．０（１６．８％）、２１．９（１３．９％）、１９．５（１３．９％）、２４．２（１３．８％）及び１８．３（１１．８％）．［角度２θ］である。
本発明によれば、約２θ＝８．４°に少なくとも１個の特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する化合物Ｘの多形Ｋが提供される。
本発明によれば、約２θ＝９．７°に少なくとも１個の特異的ピークを含むＸ線粉末回
折パターンを有する化合物Ｘの多形Ｋが提供される。
本発明によれば、約２θ＝８．４°及び９．７°に少なくとも２個の特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する化合物Ｘの多形Ｋが提供される。
本発明によれば、約２θ＝８．４、９．７、１２．２、１５．１、２４．７、９．０、２１．９、１９．５、２４．２及び１８．３°に特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する化合物Ｘの多形Ｋが提供される。
本発明によれば、図１６に示すＸ線粉末解析パターンと実質的に同一のＸ線粉末回折パターンを有する化合物Ｘの多形Ｋが提供される。
本発明によれば、２θ＝８．４°±０．２°の２θに少なくとも１個の特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する化合物Ｘの多形Ｋが提供される。
本発明によれば、２θ＝９．７°±０．２°の２θに少なくとも１個の特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する化合物Ｘの多形Ｋが提供される。
本発明によれば、２θ＝８．４°及び９．７°に少なくとも２個の特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有し、前記値が±０．２°の２θであってもよい化合物Ｘの多形Ｋが提供される。
本発明によれば、２θ＝８．４、９．７、１２．２、１５．１、２４．７、９．０、２１．９、１９．５、２４．２及び１８．３°に特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有し、前記値が±０．２°の２θであってもよい化合物Ｘの多形Ｋが提供される。
本明細書においては、Ｎ−（２−｛２−ジメチルアミノエチル−メチルアミノ｝−４−メトキシ−５−｛［４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパ−２−エンアミドのメシル酸塩を、「メシル酸塩Ｙ」と呼ぶ。
メシル酸塩Ｙの多形Ａ
本発明の更なる側面においては、メシル酸塩Ｙの多形Ａが提供される。この多形は、ＣｕＫα照射を用いて測定した次の２θ値、すなわち５．６及び６．５のうちの少なくとも１つを与えることを特徴とする。
メシル酸塩Ｙの多形Ａは、実質的に図１８に示す、Ｘ線粉末回折パターンを与えることを特徴とする。
この多形についての１０個のＸ線粉末回折ピークは、５．６（１００％）、６．５（６６．７％）、１０．２（９７．２％）、２１．０（９６．２％）、１３．５（９１．７％）、２２．７（８９．６％）、１９．３（８０．６％）、２７．３（７５．７％）、１５．７（７１．２％）及び１９．９（６６．７％）［角度２θ］である。
本発明によれば、約２θ＝５．６°に少なくとも１個の特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有するメシル酸塩Ｙの多形Ａが提供される。
本発明によれば、約２θ＝６．５°に少なくとも１個の特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有するメシル酸塩Ｙの多形Ａが提供される。
本発明によれば、約２θ＝５．６°及び６．５°に少なくとも２個の特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有するメシル酸塩Ｙの多形Ａが提供される。
本発明によれば、約２θ＝５．６、６．５、１０．２、２１．０、１３．５、２２．７、１９．３、２７．３、１５．７及び１９．９°に特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有するメシル酸塩Ｙの多形Ａが提供される。
本発明によれば、図１８に示すＸ線粉末解析パターンと実質的に同一のＸ線粉末回折パターンを有するメシル酸塩Ｙの多形Ａが提供される。
本発明によれば、２θ＝５．６°±０．２°の２θに少なくとも１個の特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有するメシル酸塩Ｙの多形Ａが提供される。
本発明によれば、２θ＝６．５°±０．２°の２θに少なくとも１個の特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有するメシル酸塩Ｙの多形Ａが提供される。
本発明によれば、２θ＝５．６°及び６．５°に少なくとも２個の特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有し、前記値が±０．２°の２θであってもよいメシル酸塩Ｙの多形Ａが提供される。
本発明によれば、２θ＝５．６、６．５、１０．２、２１．０、１３．５、２２．７、１９．３、２７．３、１５．７及び１９．９°に特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有し、前記値が±０．２°の２θであってもよいメシル酸塩Ｙの多形Ａが提供される。
メシル酸塩Ｙの多形Ｂ
本発明の更なる側面においては、メシル酸塩Ｙの多形Ｂが提供される。この多形は、ＣｕＫα照射を用いて測定した次の２θ値、すなわち７．２及び８．６のうちの少なくとも１つを与えることを特徴とする。
メシル酸塩Ｙの多形Ｂは、実質的に図２０に示す、Ｘ線粉末回折パターンを与えることを特徴とする。
この多形についての１０個のＸ線粉末回折ピークは、７．２（５０．２％）、８．６（５５．２％）、１５．３（１００％）、１０．４（９２．６％）、２５．７（７４．０％）、２６．１（６３．９％）、１６．４（５５．２％）、９．５（４７．５％）、２２．１（４６．９％）及び１８．８（４７．７％）［角度２θ］である。
本発明によれば、約２θ＝７．２°に少なくとも１個の特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有するメシル酸塩Ｙの多形Ｂが提供される。
本発明によれば、約２θ＝８．６°に少なくとも１個の特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有するメシル酸塩Ｙの多形Ｂが提供される。
本発明によれば、約２θ＝７．２°及び８．６°に少なくとも２個の特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有するメシル酸塩Ｙの多形Ｂが提供される。
本発明によれば、約２θ＝７．２、８．６、１５．３、１０．４、２５．７、２６．１、１６．４、９．５、２２．１及び１８．８°に特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有するメシル酸塩Ｙの多形Ｂが提供される。
本発明によれば、図２０に示すＸ線粉末解析パターンと実質的に同一のＸ線粉末回折パターンを有するメシル酸塩Ｙの多形Ｂが提供される。
本発明によれば、２θ＝７．２°±０．２°の２θに少なくとも１個の特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有するメシル酸塩Ｙの多形Ｂが提供される。
本発明によれば、２θ＝８．６°±０．２°の２θに少なくとも１個の特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有するメシル酸塩Ｙの多形Ｂが提供される。
本発明によれば、２θ＝７．２°及び８．６°に少なくとも２個の特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有し、前記値が±０．２°の２θであってもよいメシル酸塩Ｙの多形Ｂが提供される。
本発明によれば、２θ＝７．２、８．６、１５．３、１０．４、２５．７、２６．１、１６．４、９．５、２２．１及び１８．８°に特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有し、前記値が±０．２°の２θであってもよいメシル酸塩Ｙの多形Ｂが提供される。
全ての図面は、化合物：Ｎ−（２−｛２−ジメチルアミノエチル−メチルアミノ｝−４−メトキシ−５−｛［４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパ−２−エンアミド（「化合物Ｘ」）、又は（「メシル酸塩Ｙ」）と示す、そのメシル酸塩の固体状態に関する。
Ｘ線粉末回折パターン−多形Ａ ＤＳＣサーモグラム−多形Ａ Ｘ線粉末回折パターン−多形Ｂ ＤＳＣサーモグラム−多形Ｂ Ｘ線粉末回折パターン−多形Ｃ ＤＳＣサーモグラム−多形Ｃ Ｘ線粉末回折パターン−多形Ｄ（一水和物） ＤＳＣサーモグラム−多形Ｄ一水和物 ＴＧＡサーモグラム−多形Ｄ一水和物 Ｘ線粉末回折パターン−多形Ｅ（水和形態） ＤＳＣサーモグラム−多形Ｅ（水和形態） ＴＧＡサーモグラム−多形Ｅ（水和形態） Ｘ線粉末回折パターン−多形Ｆ（水和形態） ＤＳＣサーモグラム−多形Ｆ（水和形態） ＴＧＡサーモグラム−多形Ｆ（水和形態） Ｘ線粉末回折パターン−多形Ｋ ＤＳＣサーモグラム−多形Ｋ Ｘ線粉末回折パターン−メシル酸塩多形Ａ ＤＳＣサーモグラム−メシル酸塩多形Ａ Ｘ線粉末回折パターン−メシル酸塩多形Ｂ ＤＳＣサーモグラム−メシル酸塩多形Ｂ
化学的合成及び生物学的アッセイ手順
以下の略語を用いた：略語：ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン；ｓａｔ．＝飽和水溶液；ＦＣＣ＝シリカを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ｒ．ｔ．＝室温；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ｈ．＝時間；プロトンＮＭＲ：特に示さない限り、（１Ｈ ＮＭＲ）は、約２０〜３０°で、４００又は５００ＭＨｚで重水素化ジメチルスルホ
キシドを用いて測定した。標準的なＮＭＲの略語（ｓ＝一重項；ｄ＝二重項；ｄｄ＝複二重項；ｔ＝三重項；ｑ＝四重項；ｐ＝五重項；ｍ＝多重項；ｂｒ＝幅広；等）を用いた。鉄を試薬として述べる場合は３２５メッシュで水素還元された鉄粉である。所与の実施例についての引用されたアッセイ値（μｍ）はＩＣ５０値である。Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）は、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ４装置を用いて実施した。Ｘ線粉末回折曲線は、結晶性材料の試料を、Ｂｒｕｋｅｒ単シリコン結晶（ＳＳＣ）ウェファー固定台に載せ、顕微鏡スライドによってその試料を薄層に広げることによって測定した。その試料を、３０回転／分で回転させ（計数統計を改善する）、４０ｋＶ及び４０ｍＡにおいて１．５４１８オングストロームの波長で操作される銅長高精度焦点管によって発生したＸ線を照射した（ＣｕＫα照射）。平行Ｘ線源を、Ｖ２０で設定された自動可変発散スリットを経て通過させ、反射した放射線を、５．８９ｍｍ散乱防止スリット及び９．５５ｍｍ検出器スリットを介して方向づけた。試料を、θ−θモードで、２°から４０°の２θの範囲にわたって０．００５７０°の２θ増加分（連続操作モード）あたり０．０３秒間暴露した。運転時間は３分３６秒であった。装置に、光位置センサー（Ｌｙｎｘｅｙｅ）を装備した。対照及びデータ捕捉は、Ｄｉｆｆｒａｃｔ＋ソフトウェアで操作する Ｄｅｌｌ Ｏｐｔｉｐｌｅｘ ６８６ＮＴ４．０ Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎにより実施した。示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ１０００ 示差操作熱量計を用いて実施した。典型的には、蓋を備えた標準的なアルミニウム製の浅い皿に含まれる５ｍｇ未満の材料を、１分あたり１０℃の一定の加熱速度で２５℃から３００℃の範囲の温度まで加熱した。５０ｍＬ／分の流速で、窒素パージガスを用いた。本明細書に開示されるものと実質的に同一のＸＲＰＤ回折曲線又はＤＳＣサーモグラムを与えるあらゆる結晶形態は、本発明の範囲内である。当業者は、回折曲線及びサーモグラムの実質的同一性を判断する能力を有するであろう。
アッセイ1：Ｅｘｏｎ１９欠失ＥＧＦＲ（活性化単一変異体）細胞性リン酸化アッセイ
米国培養細胞系統保存機関（Ａｍｅｒｉｃａｎ ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）から、ヒトの肺細胞系ＰＣ９（Ｅｘｏｎ１９欠失ＥＧＦＲ）を入手した。ＰＣ９は、１０％ウシ胎児血清及び２ｍＭグルタミンを含むＲＰＭＩ１６４０内で維持した。細胞を、３７℃で５％ＣＯ２を用いて加湿インキュベーター内で増殖させた。細胞溶解物中の内在性ｐ−ＥＧＦＲの細胞性リン酸化を測定するためのアッセイは、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ ＤｕｏＳｅｔ ＩＣ Ｈｕｍａｎ Ｐｈｏｓｐｈｏ−ＥＧＦ Ｒ ＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ カタログ番号＃ＤＹＣ１０９５）に開示されたプロトコールに従って実施した。Ｃｏｒｎｉｎｇ ｂｌａｃｋの底が透明な３８４ウェルプレート中の培地に、４０μＬの細胞を播種し（１００００細胞／ウェル）、３７℃で５％ＣＯ２を用いて一晩インキュベートした。１００％ＤＭＳＯで連続的に希釈した化合物を、Ｅｃｈｏ５５５を用い、細胞に音響的に投与した。プレートを更に2時間インキュベートし、
次いで培地を吸引した後、各ウェルに４０μＬの１×溶解緩衝液を加えた。Ｇｒｅｉｎｅｒ ｂｌａｃｋ ｈｉｇｈ ｂｉｎｄ３８４ウェルプレートを捕捉抗体でコーティングし、次いで３％ＢＳＡでブロッキングした。ブロックを取り除いた後、１５μＬの溶解物をＧｒｅｉｎｅｒ ｂｌａｃｋ ｈｉｇｈ ｂｉｎｄ３８４ウェルプレートに移し、２時間インキュベートした。吸引し、プレートをＰＢＳで洗浄した後、２０μＬの検出抗体を加え、２時間インキュベートした。吸引し、プレートをＰＢＳで洗浄した後、２０μＬのＱｕａｎｔａＢｌｕ蛍光性ペルオキシダーゼ基質（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃカタログ番号１５１６９）を加え、１時間インキュベートした。２０μＬのＱｕａｎｔａＢｌｕ停止溶液をプレートに加え、３５２ｎｍの励起波長及び４６０ｎｍの発光波長を用い、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーにより、蛍光を読み取った。各化合物を用いて得たデータを適切なソフトウェアパッケージ（例えば、Ｏｒｉｇｉｎ）に出力し、曲線適合分析を実施した。このデータから、５０％の効果を与えるのに必要な化合物の濃度を計算することにより、ＩＣ５０値を決定した。
アッセイ２：Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ ＥＧＦＲ（二重変異体）細胞性リン酸化アッセイ
米国培養細胞系統保存機関から、ヒトの肺細胞系ＮＣＩ−Ｈ１９７５を入手した。ＮＣＩ−Ｈ１９７５は、１０％ウシ胎児血清及び２ｍＭグルタミンを含むＲＰＭＩ１６４０内で維持した。細胞を、３７℃で５％ＣＯ２を用いて加湿インキュベーター中で増殖させた。
細胞溶解物中の内在性ｐ−ＥＧＦＲの細胞性リン酸化を測定するためのアッセイは、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ ＤｕｏＳｅｔ ＩＣ Ｈｕｍａｎ Ｐｈｏｓｐｈｏ−ＥＧＦ Ｒ
ＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ カタログ番号＃ＤＹＣ１０９５）に開示されたプロトコールに従って実施した。Ｃｏｒｎｉｎｇ ｂｌａｃｋの底が透明な３８４ウェルプレート中の培地に、４０μＬの細胞を播種し（１００００細胞／ウェル）、３７℃で５％ＣＯ２を用いて一晩インキュベートした。１００％ＤＭＳＯで連続的に希釈した化合物を、Ｅｃｈｏ５５５を用い、細胞に音響的に投与した。プレートを更に２時間インキュベートし、次いで培地を吸引した後、各ウェルに４０μＬの１×溶解緩衝液を加えた。Ｇｒｅｉｎｅｒ ｂｌａｃｋ ｈｉｇｈ ｂｉｎｄ３８４ウェルプレートを捕捉抗体でコーティングし、次いで３％ＢＳＡでブロッキングした。ブロックを取り除いた後、１５μＬの溶解物をＧｒｅｉｎｅｒ ｂｌａｃｋ ｈｉｇｈ ｂｉｎｄ３８４ウェルプレートに移し、２時間インキュベートした。吸引し、プレートをＰＢＳで洗浄した後、２０μＬの検出抗体を加え、２時間インキュベートした。吸引し、プレートをＰＢＳで洗浄した後、２０μＬのＱｕａｎｔａＢｌｕ蛍光性ペルオキシダーゼ基質（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃカタログ番号１５１６９）を加え、１時間インキュベートした。２０μＬのＱｕａｎｔａＢｌｕ停止溶液をプレートに加え、３５２ｎｍの励起波長及び４６０ｎｍの発光波長を用い、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーにより、蛍光を読み取った。各化合物を用いて得たデータを適切なソフトウェアパッケージ（例えば、Ｏｒｉｇｉｎ）に出力し、曲線適合分析を実施した。このデータから５０％の効果を与えるのに必要な化合物の濃度を計算してＩＣ５０値を決定した。
アッセイ３：野生型ＥＧＦＲ細胞性リン酸化アッセイ
米国培養細胞系統保存機関から、ヒトの大腸細胞系ＬｏＶｏを入手した。ＬｏＶｏは、３％の活性炭処理をした(stripped)ウシ胎児血清及び２ｍＭグルタミンを含むＲＰＭＩ１６４０内で維持した。細胞を、３７℃で５％ＣＯ２を用いて加湿インキュベーター中で増殖させた。
細胞溶解物中の内在性ｐ−ＥＧＦＲの細胞性リン酸化を測定するためのアッセイは、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ ＤｕｏＳｅｔ ＩＣ Ｈｕｍａｎ Ｐｈｏｓｐｈｏ−ＥＧＦ Ｒ
ＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ カタログ番号＃ＤＹＣ１０９５）に開示されたプロトコールに従って実施した。Ｃｏｒｎｉｎｇ ｂｌａｃｋの底が透明な３８４ウェルプレート中の培地に、４０μＬの細胞を播種し（１５０００細胞／ウェル）、３７℃で５％ＣＯ２を用いて一晩インキュベートした。１００％ＤＭＳＯで連続的に希釈した化合物を、Ｅｃｈｏ５５５を用い、細胞に音響的に投与した。プレートを更に２時間インキュベートし、次いで、１００ｎｇ／ｍＬで１０分間刺激し、次いで培地を吸引した後、各ウェルに４０μＬの１×溶解緩衝液を加えた。Ｇｒｅｉｎｅｒ ｂｌａｃｋ ｈｉｇｈ ｂｉｎｄ３８４ウェルプレートを捕捉抗体でコーティングし、次いで３％ＢＳＡでブロッキングした。ブロックを取り除いた後、１５μＬの溶解物をＧｒｅｉｎｅｒ ｂｌａｃｋ ｈｉｇｈ ｂｉｎｄ３８４ウェルプレートに移し、２時間インキュベートした。吸引し、プレートをＰＢＳで洗浄した後、２０μＬの検出抗体を加え、２時間インキュベートした。吸引し、プレートをＰＢＳで洗浄した後、２０μＬのＱｕａｎｔａＢｌｕ蛍光性ペルオキシダーゼ基質（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃカタログ番号１５１６９）を加え、１時間インキュベートした。２０μＬのＱｕａｎｔａＢｌｕ停止溶液をプ
レートに加え、３５２ｎｍの励起波長及び４６０ｎｍの発光波長を用い、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーにより蛍光を読み取った。各化合物を用いて得たデータを適切なソフトウェアパッケージ（例えば、Ｏｒｉｇｉｎ）に出力し、曲線適合分析を実施した。このデータから、５０％の効果を与えるのに必要な化合物の濃度を計算してＩＣ５０値を決定した。
本出願の実施例についてのアッセイデータ（μＭ）を下記表に示す。アッセイデータは、一定の有効数字を用いて示されているが、これは、データが有効数字の数に正確であると判断されたことを示していると解釈すべきではない。
Figure 0005977779
Figure 0005977779
実施例１：Ｎ−｛４−メトキシ−２−［１−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル］−５−［（５−メチル−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝プロパ−２−エンアミド
−１０℃で、Ｎ２雰囲気下、塩化アクリロイル（０．３３１ｍＬ、１Ｍ、ＴＨＦ溶液、０．３３ｍｍｏｌ）を、６−メトキシ−４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−Ｎ１−［５−メチル−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］ベンゼン−１，３−ジアミン（中間体１、１４６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．０８６ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、１分間かけて滴下して加えた。得られた混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで減圧濃縮した。残留物を、少量のＣＨ３ＯＨを加えたＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解した。次いで、この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで減圧下に濃縮した。５〜２５％ＣＨ３ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、適切な画分を減圧下に濃縮して物質を得、これをＣＨ２Ｃｌ２：７Ｎメタノール性アンモニア１００：８（１ｍＬ）に溶解し、１グラムのシリカプラグによりろ過した。得られた溶液を濃縮し、標題の化合物（７０ｍｇ、３８％）を、薄いオレンジ色の泡状生成物として得た。1H NMR: 2.27 (3H, s), 2.37 (2H, m), 2.42 (3H, s), 2.53-2.57 (2H, m), 2.97 (2H, m), 3.87 (3H, d), 5.66 (2H, d), 6.14 (1H, d), 6.39 (1H, d), 6.86 (1H, s), 7.07 (1H, t), 7.42 (1H, m), 7.98 (1H, s), 8.17 (1H, s), 8.32 (1H, s), 8.48 (1H, d), 8.58 (1H, s), 8.81 (1H, d), 9.29 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 496。
実施例２：Ｎ−（５−｛［５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−４−メトキシ−２−［１−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル］フェニル）プロパ−２−エンアミド
−５℃、Ｎ２雰囲気下で、塩化アクリロイル（０．２１７ｍＬ、ＴＨＦ溶液、１Ｍ、０．２２ｍｍｏｌ）を、Ｎ’−［５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミ
ジン−２−イル］−４−メトキシ−６−（１−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（中間体７、１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．０５７ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）スラリーに、１分間かけて滴下して加えた。得られた混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで減圧下に濃縮した。残留物を、数滴のＣＨ３ＯＨを加えたＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下にシリカに装填した。５〜２５％ＣＨ３ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、適切な画分を減圧下に濃縮して残留物を得、これをＣＨ３ＯＨ（０．３ｍＬ）で洗浄し、空気中で乾燥し、標題の化合物（３７ｍｇ、３１％）を、ベージュ色の結晶性固形物として得た。1H NMR: 2.28 (3H, s), 2.38 (2H, m), 2.55 (2H, m), 2.98 (2H, d), 3.85 (3H, s), 5.6-5.72 (2H, m), 6.15 (1H, m), 6.41 (1H, m), 6.88 (1H, s), 7.10 (1H, t), 7.18 (1H, t), 7.47 (1H, d), 7.98 (1H, s), 8.33 (1H, s), 8.36 (1H, d), 8.42 (1H, s), 8.49 (1H, s), 9.29 (1H, s), 11.86 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 515。
実施例３：Ｎ−（５−｛［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−メチルピリミジン−２−イル］アミノ｝−４−メトキシ−２−［４−メチルピペラジン−１−イル］フェニル）プロパ−２−エンアミド
０℃、Ｎ２雰囲気下で、塩化アクリロイル（０．０２５ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を、Ｎ’−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−メチルピリミジン−２−イル］−４−メトキシ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（中間体１２、１３５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．０９０ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）とＤＭＦ（２ｍＬ）混合溶媒に懸濁したものに滴下して加えた。得られた懸濁液を０℃で２時間撹拌し、次いで室温まで加温した。次いで、混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）で抽出した。得られた有機溶液を飽和Ｎａ２ＣＯ３（２０ｍＬ）、次いで飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。次いで、溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。１〜５％の７Ｍメタノール性アンモニア／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、粗生成物を得た。徐々に極性を低下させながら水（０．１％ギ酸をを含む）とＣＨ３ＣＮの混合物で溶出する調製用ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅカラム、５μシリカ、１９ｍｍ径、１００ｍｍ長）、次いで徐々に極性を低下させながら水（１％ＮＨ３を含む）とＣＨ３ＣＮの混合物で溶出するＨＰＬＣ（（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μシリカ、１９ｍｍ直径、１００ｍｍ長）により精製し、標題の化合物（２３ｍｇ、１５％）を白色の固形物として得た。1H NMR: 2.26 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.48-2.57 (4H,
m), 2.87 (4H, t), 3.84 (3H, s), 5.70 (1H, d), 6.18 (1H, dd), 6.59 (1H, dd), 6.87 (1H, s), 7.05 (1H, dd), 7.15 (1H, t), 7.44 (1H, d), 7.83 (1H, s), 7.98 (1H, d), 8.22 (1H, s), 8.34 (1H, d), 8.49 (1H, s), 8.97 (1H, s), 11.68 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 498.60。
実施例４：Ｎ−｛５−［（５−クロロ−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］−２−［（３Ｒ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル］−４−メトキシフェニル｝プロパ−２−エンアミド
塩化アクリロイル（０．０４２ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液を、Ｎ−（５−クロロ−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）−４−［（３Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−６−メトキシベンゼン−１，３−ジアミン（中間体１８、２４５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．０９７ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）の混合物のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に滴下して加え、これを氷／水浴中で冷却した。混合物を２時間撹拌し、次いで食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。２％の７Ｎメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、減圧下に濃縮し、泡状生成物を得た。この泡状生成物をＣＨ２Ｃｌ２及びジエチルエーテルを用いて粉砕し、得られた固形
物をろ過により集め、乾燥し、標題の化合物（１５７ｍｇ、５８％）を、黄色の固形物として得た。1H NMR: 1.68-1.83 (1H, m), 2.05-2.16 (1H, m), 2.18 (6H, s), 2.64-2.76 (1H, m), 3.18-3.29 (3H, m), 3.36-3.47 (1H, m), 3.77 (3H, s), 5.67 (1H, dd), 6.16
(1H, dd), 6.48 (1H, dd), 6.54 (1H, s), 7.12 (1H, t), 7.37 (1H, t), 7.43 (1H, s), 8.28-8.46 (2H, m), 8.55 (1H, s), 8.83 (1H, d), 8.94 (1H, s), 9.37 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 533.5。
実施例５：Ｎ−｛５−［（５−クロロ−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］−２−［３−ジメチルアミノアゼチジン−１−イル］−４−メトキシフェニル｝プロパ−２−エンアミド
塩化アクリロイル（０．０３８ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液を、Ｎ−（５−クロロ−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）−４−（３−ジメチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−６−メトキシベンゼン−１，３−ジアミン（中間体２４、２２０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．０９０ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）撹拌溶液に滴下して加え、これを氷／水浴中で冷却した。混合物を３時間撹拌し、次いで、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。０〜５％の７Ｎメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、標題の化合物（２２１ｍｇ、９０％）を黄色の固形物として得た。1H NMR: 2.09 (6H, s), 3.08 (1H, p), 3.55-3.62 (2H, m), 3.76 (3H, s), 3.97 (2H, t), 5.66 (1H, dd), 6.16 (1H, dd), 6.25 (1H, s), 6.45 (1H, dd), 7.10 (1H, dd), 7.35 (1H, s), 7.39 (1H, dd), 8.25-8.40 (1H, m), 8.35 (1H, s), 8.45 (1H, s), 8.81 (1H, d), 8.92 (1H, s), 9.24 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 519.56。
実施例６：Ｎ−｛５−［（５−クロロ−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］−２−［２−ジメチルアミノエチル−メチルアミノ］−４−メトキシフェニル｝プロパ−２−エンアミド
塩化アクリロイル（１．２４８ｍＬ、ＴＨＦ溶液、１Ｍ、１．２５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解したＮ４−［５−クロロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−メトキシ−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２，４−トリアミン（中間体３３、５３０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．２４４ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）に滴下して加え、０℃に冷却した。混合物を０℃で２時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下に濃縮した。得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）、及び飽和食塩水（２５ｍＬ）で連続して洗浄した。有機溶液を減圧下に濃縮した。０〜２０％の２Ｍメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、０〜２０％ＣＨ３ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより更に精製し、褐色のゴム状生成物を得た。ＬＣＭＳ分析は、不純物がまだ存在することが示した。０〜２０％ＣＨ３ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより、更に精製することを試みた。適切な画分を濃縮し、標題の化合物を含む褐色のゴム状生成物を得た。粉砕してこのゴム状生成物を固形物にしようとしたが失敗した。ＣＨ３ＣＮ／水からの凍結乾燥も失敗したが、ＣＨ３ＯＨ／水からの凍結乾燥により褐色の半固形物が得られた。ジエチルエーテルをによる半固形物の粉砕、それに続くエーテルの蒸発により標題の化合物（１９１ｍｇ、３２％）を、淡黄色のさらさらした固形物として得た。1H NMR: (CDCl3) 2.28 (6H, s), 2.32 (2H, t), 2.71 (3H, s), 2.84-2.92 (2H, m), 3.87 (3H,
s), 5.67 (1H, dd), 6.29 (1H, dd), 6.37 (1H, dd), 6.80 (1H, s), 6.89 (1H, td), 7.23-7.33 (1H, m), 7.46 (1H, s), 8.45 (1H, s), 8.52 (1H, d), 8.56 (1H, d), 8.94 (1H, s), 9.39 (1H, s), 10.09 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 521.29。
実施例７：Ｎ−｛２−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピロール−１−イル］−５−［（５−クロロ−４
−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］−４−メトキシフェニル｝プロパ−２−エンアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解した塩化アクリロイル（ＴＨＦ溶液、１Ｍ、０．２２５ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を、４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピロール−１−イル］−Ｎ−（５−クロロ−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）−６−メトキシベンゼン−１，３−ジアミン（中間体３５、１０５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．０４１ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液に滴下して加え、これを氷／水浴中で冷却した。混合物を０．５時間撹拌し、食塩水で洗浄し、次いで減圧下に濃縮した。０〜２．５％の７Ｎメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、標題の化合物（６０ｍｇ、５２％）を淡黄色の固形物として得た。1H NMR: 1.77-1.81 (1H, m), 1.95-2.16 (5H, m), 2.24-2.35 (1H, m), 2.38-2.48 (1H, m), 2.86-2.90 (1H, m), 3.18-3.22 (1H, m), 3.37-3.45 (1H, m), 3.76 (3H, s), 4.33-4.37 (1H, m), 5.68 (1H, dd), 6.18 (1H, dd), 6.51 (1H, dd), 6.66 (1H, s), 7.10 (1H, dt), 7.33-7.41 (1H, m), 7.65 (1H, s), 8.3-8.4 (2H, m), 8.56
(1H, s), 8.81 (1H, d), 8.94 (1H, s), 9.38 (1H, s); m/z: ES+, MH+ 545.57。
実施例８：Ｎ−｛５−［（５−クロロ−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］−４−メトキシ−２−［５−メチル−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル］フェニル｝プロパ−２−エンアミド
塩化アクリロイル（５．７１ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解したＮ’−（５−ックロロ−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）−４−メトキシ−６−（５−メチル−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（中間体４５、３１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物に滴下して加え、氷／水浴中で冷却した。混合物を３時間撹拌し、次いで、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。０〜２％の７Ｎメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、標題の化合物（２１ｍｇ、６１％）を黄色の泡状生成物として得た。1H
NMR: 1.70 (2H, dd), 1.98-2.11 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.62 (2H, t), 3.65 (2H, d), 3.76 (3H, s), 3.95 (2H, d), 5.67 (1H, d), 6.09-6.27 (2H, m), 6.43 (1H, dd), 7.10 (1H, t), 7.30 (1H, s), 7.34-7.45 (1H, m), 8.35 (2H, s), 8.44 (1H, s), 8.81 (1H, d), 8.92 (1H, s), 9.20 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 545.5。
実施例９：Ｎ−｛５−［（５−クロロ−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］−４−メトキシ−２−［１−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル］フェニル｝プロパ−２−エンアミド
塩化アクリロイル（０．０２６ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液を、Ｎ’−（５−クロロ−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）−４−メトキシ−６−（１−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（中間体５５、１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．０６２ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に滴下して加え、氷／水浴中で冷却した。混合物を３時間撹拌し、次いで食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。２．５％の７Ｎメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、標題の化合物（１２０ｍｇ、７２％）を、黄色の泡状生成物として得た。1H NMR: 2.28 (3H, s), 2.38 (2H, s), 2.54 (2H, t), 2.98 (2H, d), 3.81 (3H, s), 5.62-5.73 (2H, m), 6.14 (1H, dd), 6.43 (1H, dd), 6.88 (1H, s), 7.12 (1H, dt), 7.39-7.47 (1H, m), 7.83 (1H, s), 8.41-8.50 (2H, m), 8.63 (1H, s), 8.85 (1H, d), 8.95 (1H, s), 9.36 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 516.25。
実施例１０：Ｎ−｛５−［（５−クロロ−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］−２−［４−（２−ジメチルアミノ−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル］−４−メトキシフェニル｝プロパ−２−エンアミド
塩化アクリロイル（０．０３０ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液を、２−（４−｛２−アミノ−４−［（５−クロロ−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メトキシフェニル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（中間体５７，０．１９ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．０６７ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）撹拌溶液に滴下して加えた。混合物を０．５時間撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水（２×２５ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。５％ＣＨ３ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、標題の化合物（０．１５７ｇ、７５％）を黄色の固形物として得た。1H NMR: (CDCl3) 2.76
(4H, s), 2.90-2.96 (4H, m), 2.98 (3H, s), 3.12 (3H, s), 3.30 (2H, s), 3.87 (3H,
s), 5.65-5.77 (1H, m), 6.18-6.37 (2H, m), 6.80 (1H, s), 6.90 (1H, t), 7.28 (1H,
d), 7.42 (1H, s), 8.44 (1H, s), 8.46-8.59 (3H, m), 8.93 (1H, s), 9.33 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 590.52。
実施例１１：（Ｓ）−Ｎ−｛２−［４−（２−アミノプロパノイル）ピペラジン−１−イル］−５−［（５−クロロ−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］−４−メトキシフェニル｝プロパ−２−エンアミド
塩化アクリロイル（１０．２μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液を、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（４−｛２−アミノ−４−［（５−クロロ−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メトキシフェニル｝ピペラジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］カルバメート（中間体５９、６５ｍｇ）とＤＩＰＥＡ（０．７５ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）撹拌溶液に滴下して加え、氷／水浴中で冷却した。混合物を０．７５時間撹拌し、次いで水（１０ｍＬ）及び２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（５ｍＬ）で反応を停止させた。層を分離し、有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解し、次いでＴＦＡ（０．１ｍＬ）で処理した。０．２５時間静置した後、ＴＦＡの第二の部分（０．２ｍＬ）を加えた。更に０．２５時間後、減圧下に溶液を濃縮し、極性を徐々に低下させながら水（０．１％ギ酸を含む）とＣＨ３ＣＮで溶出するＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅカラム、５μシリカ、１９ｍｍ径、１００ｍｍ長）により精製した。所望の化合物を含む画分を減圧下に濃縮し、標題の化合物（１７ｍｇ、５−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−アミンから６％）を白色固形物として得た。1H NMR: 1.25 (3H, s), 2.83-2.96 (4H, m), 3.65-3.82 (7H, m), 4.14-4.23 (1H,
m), 5.73 (1H, d), 61.9 (1H, d), 6.64-6.70 (1H, m), 6.69 (1H, s), 7.08-7.12 (1H,
m) 7.30-7.37 (1H, m), 8.20-8.28 (2H, m), 8.35-8.41 (2H, m), 8.68 (1H, s), 8.80-8.84 (1H, m), 8.95 (1H, s), 9.11-9.15 (1H, m); m/z: ES+ MH+ 576.60。
実施例１２：Ｎ−｛５−［（５−クロロ−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］−２−［（３Ｓ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル］−４−メトキシフェニル｝プロパ−２−エンアミド
塩化アクリロイル（０．０４２ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液を、（Ｓ）−Ｎ１−［５−クロロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］−４−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６−メトキシベンゼン−１，３−ジアミン（中間体６１、２５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．０９９ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）の混合物のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に滴下して加え、氷／水浴中で冷却した。混合物を３時間撹拌し、次いで食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。２％の７Ｎメタノール性アンモニア
を含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、標題の化合物（１９４ｍｇ、７０％）を黄色の固形物として得た。1H NMR: 1.69-1.83 (1H, m), 2.05-2.16 (1H, m), 2.19 (6H, s), 2.65-2.78 (1H, m), 3.18-3.29 (3H, m), 3.35-3.46 (1H, m), 3.77 (3H, s), 5.67 (1H, dd), 6.16 (1H, dd), 6.48 (1H, dd), 6.54 (1H, s), 7.12 (1H, t), 7.37 (1H, t), 7.43 (1H, s), 8.3-8.46 (2H, m), 8.55 (1H, s), 8.83 (1H, d), 8.94 (1H, s), 9.37 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 533.5。
実施例１３：Ｎ−｛５−［（５−クロロ−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］−４−メトキシ−２−［４−メチルピペラジン−１−イル］フェニル｝プロパ−２−エンアミド
室温で、塩化アクリロイル（０．０９２ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液を、Ｎ’−（５−クロロ−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）−４−メトキシ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（中間体６３、４８０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．２１４ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）の混合物のＣＨ２Ｃｌ２（１８ｍＬ）溶液に滴下して加えた。０．２５時間後、追加の塩化アクリロイル（０．１５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に１５ｍｇ）を加えた。混合物を０．５時間撹拌し、次いで食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。２．５％の７Ｎメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、ＣＨ３ＯＨで粉砕した後、標題の化合物（３９０ｍｇ、７３％）を黄色の固形物として得た。1H NMR: 2.27 (3H, s), 2.53-2.61 (4H, m), 2.84-2.97 (4H, m), 3.77 (3H, s), 5.70 (1H, d), 6.17 (1H, d), 6.61 (1H, dd), 6.89 (1H,
s), 7.11 (1H, t), 7.3-7.42 (1H, m), 8.10 (1H, s), 8.26-8.47 (2H, m), 8.70 (1H, s), 8.83 (1H, d), 8.96 (1H, s), 9.02 (1H, s); m/z: ES+ MH+519。
実施例１４：Ｎ−｛５−［（５−シアノ−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］−４−メトキシ−２−［４−メチルピペラジン−１−イル］フェニル｝プロパ−２−エンアミド
０℃で、塩化アクリロイル（０．０１７ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．６ｍＬ）溶液を、２−｛［５−アミノ−２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−５−カルボニトリル（中間体６５、８７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．０６３ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物のＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）溶液に加えた。次いで、混合物を０℃で４時間撹拌した（この間に、更に０．５当量の塩化アクリロイルを加えた）。次いで、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で２回、次いで水で洗浄し、次いで乾燥した（ＭｇＳＯ４）。０〜６％メタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、標題の化合物（６７ｍｇ、６９％）を黄色の固形物として得た。1H NMR: (102°C) 2.30 (3H, s), 2.56-2.59 (4H, m), 2.93-2.96 (4H, m), 3.78 (3H, s), 5.67-5.7 (1H, m), 6.16 (1H, d), 6.44-6.51 (1H, m), 6.95
(1H, s), 7.11 (1H, t), 7.35 (1H, t), 8.20 (1H, s), 8.32 (1H, d), 8.66 (1H, s), 8.72 (1H, br s), 8.76 (1H, d), 8.91 (1H, s), 8.96 (1H, br s); m/z: ES+ MH+ 510.5。
実施例１５：Ｎ−（５−｛［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−４−メトキシ−２−｛４−メチルピペラジン−１−イル｝フェニル）プロパ−２−エンアミド
２℃で、Ｎ’−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］−４−メトキシ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（中間体６６、９６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０３９ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）と塩化アクリロイル（０．０１８ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を２℃で０．２５時間撹拌し、次いで室温まで加
温し、更に３．５時間撹拌した。次いで、混合物をＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、シリカに直接装填した。０〜１０％ＣＨ３ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２（１％濃アンモニア（水溶液）を含む）で溶出するＦＣＣによる精製により、灰色がかった白色の固形物を得た。これは、ＮＭＲ分析によりＤＩＰＥＡ．ＨＣｌ塩を含んでいると推測された。次いで、この固形物をＣＨ２Ｃｌ２／２−メチルテトラヒドロフランの１：１混合物（３０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液をＮａＯＨ溶液（２Ｍ、２×３０ｍＬ）、水（２×３０ｍＬ）、次いで飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮し、ジエチルエーテルで粉砕した後、標題の化合物（２ｍｇ、２％）を白色固形物として得た。粉砕から得られた溶液を減圧下に濃縮し、標題の化合物の第二の試料（１０ｍｇ、９％）を白色固形物として得た。1H NMR: 2.27 (3H, s), 2.55 (4H, s), 2.82-2.95 (4H, m), 3.84 (3H, d), 5.73 (1H, d), 6.24 (1H, dd), 6.62 (1H, dd), 6.89 (1H, s), 7.07-7.21 (2H, m), 7.25 (1H, d), 7.46 (1H, d), 7.89 (1H, s), 8.29 (1H, d), 8.32 (1H, d), 8.42 (1H, s), 8.69 (1H, s), 9.01 (1H, s); m/z: ES+MH+ 484.62。
実施例１６：Ｎ−［４−メトキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−［（４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル］プロパ−２−エンアミド
室温で、Ｎ２雰囲気下、（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）＝プロパ−２−エノアート（０．０３０ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を、４−メトキシ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ’−（４−ピラゾロ［１，５−ａ］−ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（中間体６９、６７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．６ｍＬ）溶液に滴下して加えた。得られた溶液を室温で１．５時間撹拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（９ｍＬ）で希釈した。この溶液を、乾燥充填したカートリッジ中をＣＨ２Ｃｌ２で湿らせた１．５ｇのフラッシュシリカに加え、ＣＨ２Ｃｌ２を用いてシリカから粗生成物を溶出させた。２〜７％の２Ｎメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより更に精製し、物質を得、これを、５〜２０％ＣＨ３ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより更に精製した。減圧下に適切な画分を濃縮し、粉砕し、結晶性固形物を得、これをＴＨＦ（０．１ｍＬ）で洗浄し、標題の化合物（２３ｍｇ、２８％）をベージュ色の結晶性固形物として得た。 1H NMR: 2.33-2.43 (3H, m), 2.62-2.81 (4H, m), 2.94 (4H, s), 3.85 (3H, s), 5.72 (1H, d), 6.18 (1H, m), 6.55-6.69 (1H, m), 6.89 (1H, s), 7.05 (1H, m), 7.26 (1H, d), 7.35-7.43 (1H, m), 8.15 (1H, s), 8.34 (1H, d), 8.44 (1H, d), 8.49 (1H, s), 8.79 (1H, d), 8.80 (1H, s), 9.03 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 485。
実施例１７：Ｎ−（５−｛［５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−４−メトキシ−２−｛４−メチルピペラジン−１−イル｝フェニル）プロパ−２−エンアミド
０℃で、Ｎ２雰囲気下、塩化アクリロイル（０．６２１ｍＬ、ＴＨＦ溶液、１Ｍ、０．６２ｍｍｏｌ）を、Ｎ’−［５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］−４−メトキシ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（中間体７４、２８８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．１１９ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）懸濁液に滴下して加えた。得られた懸濁液を０℃で１時間撹拌し、次いで室温まで加温した。次いで、混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）とＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）の混合物に溶解し、得られた溶液を水及び飽和食塩水で洗浄した。有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。１〜８％の７Ｍメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、粗生成物を薄茶色の乾燥フィルム状生成物として得た。この物質をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、溶液からベージュ色の固形物を沈殿させた。溶液をジエチルエーテルで希釈し、次いで混合物をろ過した。集めた固形物を追加のジエチルエーテルで洗浄し、乾燥し、標題の化合物（１３４ｍｇ、４２％）をベージ
ュ色の固形物として得た。1H NMR: 2.27 (3H, s), 2.53-2.59 (4H, m), 2.87-2.94 (4H, m), 3.79 (3H, s), 5.70 (1H, d), 6.17 (1H, dd), 6.60 (1H, dd), 6.89 (1H, s), 7.01
(1H, t), 7.16 (1H, t), 7.45 (1H, d), 8.20 (1H, s), 8.27 (1H, d), 8.35 (1H, s), 8.43 (1H, s), 8.49 (1H, d), 8.96 (1H, s), 11.81 (1H, s); m/z: ES+MH+ 518.51。
実施例１８：Ｎ−（４−メトキシ−５−｛［５−メチル−４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−２−｛４−メチルピペラジン−１−イル｝フェニル）プロパ−２−エンアミド
０℃で、Ｎ２雰囲気下、塩化アクリロイル（０．３５８ｍＬ、ＴＨＦ溶液、１Ｍ、０．３６ｍｍｏｌ）を、４−メトキシ−Ｎ’−［５−メチル−４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（中間体７７、１６４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．０６９ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）の混合物のＴＨＦ（１５ｍＬ）懸濁液に滴下して加えた。得られた懸濁液を０℃で１時間撹拌し、次いで室温まで加温した。次いで、混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、減圧下に濃縮した。得られた物質を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）及びＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）の混合物に溶解した。得られた溶液を水及び飽和食塩水で洗浄した。次いで、有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。１〜８％の７Ｍメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、適切な画分を減圧下に濃縮し、淡黄色の乾燥フィルム状生成物を得た。この物質をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、得られた溶液をジエチルエーテルで希釈し、この溶液からベージュ色の固形物を沈殿させた。この固形物をろ過で集めジエチルエーテルで洗浄し、次いで乾燥して標題の化合物（９６ｍｇ、５２％）を得た。1H NMR: 2.26 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.51 (4H, s), 2.87 (4H, s), 3.83 (3H, s), 3.89 (3H, s), 5.70 (1H, d), 6.17 (1H, d), 6.60 (1H, dd), 6.86 (1H, s), 7.09 (1H, t), 7.22 (1H, t), 7.48 (1H, d), 7.87 (1H, s), 8.05 (1H, s), 8.21 (1H, s), 8.37 (1H, d), 8.46 (1H, s), 9.00 (1H, s); m/z: ES+MH+ 512.46。
実施例１９：Ｎ−（２−｛２−ジメチルアミノエチル−メチルアミノ｝−４−メトキシ−５−｛［５−メチル−４−（１−メチルインド−ル−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパ−２−エンアミド
０℃で、Ｎ２雰囲気下、塩化アクリロイル（０．０２６ｍＬ、ＴＨＦ溶液、１Ｍ、０．３２ｍｍｏｌ）を、Ｎ１−（２−ジメチルアミノエチル）−５−メトキシ−Ｎ１−メチル−Ｎ４−［５−メチル−４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］ベンゼン−１，２，４−トリアミン（中間体８１、１４７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．０６１ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物のＴＨＦ（１５ｍＬ）懸濁液に滴下して加えた。得られた懸濁液を、０℃で１時間撹拌し、次いで室温まで加温した。次いで、混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、減圧下に濃縮した。得られた物質を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）とＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）の混合物に溶解した。得られた溶液を、水及び飽和食塩水で洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。１〜８％の７Ｍメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、減圧下に適切な画分を濃縮した後、黄色の乾燥フィルム状生成物を得た。この物質をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、得られた溶液をジエチルエーテルで希釈した。これを、減圧下に濃縮して乾燥し、標題の化合物（９３ｍｇ、５７％）をベージュ色の固形物として得た。1H NMR: 2.21
(6H, s), 2.28-2.34 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.73 (3H, s), 2.89 (2H, t), 3.81 (3H,
s), 3.89 (3H, s), 5.72 (1H, dd), 6.19 (1H, dd), 6.38 (1H, dd), 7.02 (1H, d), 7.06 (1H, d), 7.18-7.23 (1H, m), 7.48 (1H, d), 7.91 (1H, s), 8.06 (1H, s), 8.22 (1H, s), 8.36 (1H, d), 8.75 (1H, s), 10.11 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 514.36。
実施例２０：Ｎ−（２−｛（３Ｒ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル｝−４−メトキシ−５−｛［５−メチル−４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン
−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパ−２−エンアミド
０℃で、Ｎ２雰囲気下、塩化アクリロイル（０．０４３ｍＬ、ＴＨＦ溶液、１Ｍ、０．５３ｍｍｏｌ）を、４−［（３Ｒ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル］−６−メトキシ−Ｎ−［５−メチル−４−（１−メチルインドール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］ベンゼン−１，３−ジアミン（中間体８３，２５２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．１０３ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）の混合物のＴＨＦ（１５ｍＬ）懸濁液に滴下して加えた。得られた懸濁液を０℃で１時間撹拌し、次いで室温まで加温した。次いで、混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、減圧下に濃縮した。得られた物質を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）とＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）の混合物に溶解した。得られた溶液を水及び飽和食塩水で洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２を用いて、水性洗浄物を３回再抽出した。一緒にした有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。１〜８％のＣＨ３ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、減圧下に適切な画分を濃縮した後黄色の乾燥フィルム状生成物を得た。この物質をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、得られた溶液をジエチルエーテルで希釈した。得られた混合物を３０分間撹拌し、次いで減圧下に濃縮し、標題の化合物（１３３ｍｇ、４７％）を黄色の固形物として得た。1H NMR: 1.67-1.81 (1H, m), 2.09 (1H, s), 2.19 (6H, s), 2.35 (3H, s), 2.72 (1H, s), 3.20 (3H, t), 3.30-3.43 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.89 (3H, s), 5.66 (1H, d), 6.16 (1H, d), 6.49 (1H, dd), 6.55 (1H, s), 7.12 (1H, t), 7.22 (1H, t), 7.48 (1H, d), 7.75 (1H, s), 7.92 (1H, s), 8.02 (1H, s), 8.18 (1H, s), 8.40 (1H, d), 9.32 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 526.66。
実施例２１：Ｎ−（５−｛［５−クロロ−４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−２−｛（３Ｒ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル｝−４−メトキシフェニル）プロパ−２−エンアミド
０℃で、Ｎ２雰囲気下、塩化アクリロイル（０．４５９ｍＬ、ＴＨＦ溶液、１Ｍ、０．４６ｍｍｏｌ）を、Ｎ−［５−クロロ−４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］−４−［（３Ｒ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル］−６−メトキシベンゼン−１，３−ジアミン（中間体８５、２２６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．０８８ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）の混合物のＴＨＦ（１５ｍＬ）懸濁液に滴下して加えた。得られた懸濁液を０℃で１時間撹拌し、次いで室温まで加温した。次いで、混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、減圧下に濃縮した。得られた物質を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）とＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）の混合物に溶解した。得られた溶液を、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。１〜８％の７Ｍメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、減圧下に適切な画分を濃縮した後、黄色の乾燥フィルム状生成物を得た。この物質をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、得られた溶液をジエチルエーテルで希釈した。この溶液から、黄色のゲル状の固形沈殿物が得られた。この混合物を減圧下に濃縮し、標題の化合物（１４２ｍｇ、５７％）を、黄色の固形物として得た。1H NMR: 1.68-1.81 (1H, m), 2.04-2.14 (1H, m), 2.18 (6H, s), 2.64-2.75 (1H, m), 3.22 (3H, dd), 3.32-3.44 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.90 (3H, s), 5.66 (1H, dd), 6.16 (1H, dd), 6.49 (1H, dd), 6.54 (1H, s), 7.08
(1H, t), 7.23 (1H, t), 7.49 (1H, d), 7.54 (1H, s), 8.29-8.39 (3H, m), 8.53 (1H,
s), 9.35 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 546.57。
実施例２２：Ｎ−（５−｛［５−シアノ−４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−２−｛（３Ｒ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル｝−４−メトキシフェニル）プロパ−２−エンアミド
０℃で、Ｎ２雰囲気下、塩化アクリロイル（０．３７３ｍＬ、ＴＨＦ溶液、１Ｍ、０．３７ｍｍｏｌ）を、２−（｛５−アミノ−４−［（３Ｒ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル（中間体８９、１８０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．０７２ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）の混合物のＴＨＦ（１５ｍＬ）懸濁
液に滴下して加えた。得られた懸濁液を０℃で１時間撹拌し、次いで室温まで加温した。混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、次いで減圧下に濃縮した。得られた物質を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）とＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）の混合物に溶解した。得られた溶液を水及び飽和食塩水で洗浄した。有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。１〜８％の７Ｍメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、減圧下に適切な画分を濃縮した後、黄色の乾燥フィルム状生成物を得た。この物質をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、得られた溶液をジエチルエーテルで希釈した。次いで、この溶液から、黄色のゲル状固形物が沈殿した。この混合物を減圧下に濃縮し、標題の化合物（９１ｍｇ、４６％）を黄色の固形物として得た。1H NMR: (100°C) 1.82 (1H, dq), 2.04-2.11 (1H, m), 2.22 (6H, d), 2.85 (1H, dd), 3.20-3.39 (4H, m), 3.79 (3H, s), 3.90 (3H, s), 5.62 (1H, d), 6.16 (1H, dd), 6.45 (1H, dd), 6.62 (1H, s), 7.10 (1H, t), 7.25 (1H,
t), 7.49 (1H, d), 7.65 (1H, s), 8.26 (1H, d), 8.42 (1H, s), 8.59 (1H, s), 8.72 (1H, s), 8.93 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 537.61。
実施例２３：Ｎ−（５−｛［５−シアノ−４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−４−メトキシ−２−｛４−メチルピペラジン−１−イル｝フェニル）プロパ−２−エンアミド
塩化アクリロイル（３９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液を、２−｛［５−アミノ−２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル（中間体９０、２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．０８１ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）撹拌溶液に滴下して加え、氷／水浴中で冷却した。混合物を１．５時間撹拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で希釈した。次いで、この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。水性洗浄物を、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で更に抽出した。一緒にした有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。５％の７Ｎメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、微量の残留出発材料を一緒に含む標題の化合物を得た。０〜５％ＣＨ３ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより更に精製し、減圧下に適切な画分を濃縮した後、残留物を得た。この残留物を少量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ジエチルエーテルで粉砕し、固形物を得、これをろ過により集め、減圧下に乾燥し、標題の化合物（１０６ｍｇ、４８％）をクリーム色の固形物として得た。1H NMR: 2.27 (3H, s), 2.57 (4H, br s), 2.92 (4H, br s), 3.74 (3H, s), 3.91 (3H, s), 5.70 (1H, d), 6.17 (1H, d), 6.63
(1H, dd), 6.90 (1H, s), 7.01 (1H, br s), 7.25 (1H, s), 7.52 (1H, d), 7.88 (1H, br s), 8.02 (1H, s), 8.48 (1H, s), 8.67 (1H, s), 9.03 (1H, s), 9.40 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 523.27。
実施例２４：Ｎ−（５−｛［５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−２−｛（３Ｒ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル｝−４−メトキシフェニル）プロパ−２−エンアミド
塩化アクリロイル（０．０４４ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液を、Ｎ−［５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］−４−［（３Ｒ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル］−６−メトキシベンゼン−１，３−ジアミン（中間体９３、２５８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．１０３ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）の混合物のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に滴下して加え、氷／水浴中で冷却した。混合物を３時間撹拌し、次いで食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。得られた残留物をＣＨ３ＯＨに懸濁し、ろ過し、いくらかの標題の化合物（６７ｍｇ）を得た。次いで、ろ液を減圧下に濃縮し、２％の７Ｎメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製した。適切な画分を混合し、減圧下に濃縮して固形物を得、ＣＨ３ＯＨに懸濁し、ろ過により集め、更に標題の化合物（６４ｍｇ）を得た。２バッチの生成物を混合し、標題の化合物（１３１ｍｇ、
４６％）を、黄色の固形物として得た。1H NMR: 1.68-1.83 (1H, m), 2.04-2.16 (1H, m), 2.18 (6H, s), 2.63-2.77 (1H, m), 3.15-3.29 (3H, m), 3.35-3.46 (1H, m), 3.78 (3H, s), 5.66 (1H, dd), 6.16 (1H, dd), 6.49 (1H, dd), 6.54 (1H, s), 7.04 (1H, t), 7.16 (1H, t), 7.45 (1H, d), 7.53 (1H, s), 8.23-8.4 (3H, m), 8.48 (1H, d), 9.34 (1H, s), 11.84 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 532.5。
実施例２５：Ｎ−（５−｛［５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−２−｛２−ジメチル−アミノエチル−メチルアミノ｝−４−メトキシフェニル）プロパ−２−エンアミド
塩化アクリロイル（０．０２７ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液を、Ｎ４−［５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ１−（２−ジメチルアミノエチル）−５−メトキシ−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２，４−トリアミン（中間体９５、１５５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．０６３ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）の混合物のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に滴下して加え、氷／水浴中で冷却した。混合物を１時間撹拌し、次いで食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。２％の７Ｎメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、ジエチルエーテルで粉砕した後、標題の化合物（１２０ｍｇ、６９％）を、白色の固形物として得た。1H NMR: 2.22 (6H, s), 2.34 (2H, br t),
2.75 (3H, s), 2.91 (2H, br t), 3.76 (3H, s), 5.73 (1H, dd), 6.19 (1H, dd), 6.39
(1H, dd), 6.96 (1H, t), 7.05 (1H, s), 7.14 (1H, t), 7.44 (1H, d), 8.26 (1H, d),
8.35 (1H, s), 8.48 (1H, s), 8.50 (1H, d), 8.54 (1H, s), 10.10 (1H, s), 11.85 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 520.6。
実施例２６：Ｎ−（５−｛［５−クロロ−４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−２−｛２−ジメチルアミノエチル−メチルアミノ｝−４−メトキシフェニル）プロパ−２−エンアミノ
０℃で、塩化アクリロイル（０．０２６ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液を、Ｎ４−［５−クロロ−４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−５−メトキシ−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２，４−トリアミン（中間体９７、１３０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．０９０ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）の混合物のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に加えた。混合物を０℃で２．５時間撹拌した（この間、更に０．２当量の塩化アクリロイルを加えた）。次いで、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で２回、次いで水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。０〜５％のメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、標題の化合物（１１１ｍｇ、７７％）を黄色の固形物として得た。1H NMR: (CDCl3) 2.26 (6H, s), 2.23-2.33 (2H, m), 2.70 (3H, s), 2.86-2.89 (2H, m), 3.88 (3H, s), 3.91 (3H, s), 5.67 (1H, d), 6.25-6.44 (2H, m), 6.79 (1H, s), 7.20-7.37 (3H, m), 7.57 (1H, s), 8.36-8.45 (3H, m), 9.54 (1H, s), 10.11 (1H, s); m/z: ES+ MH+534, 536。
実施例２７：Ｎ−（５−｛［５−シアノ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−４−メトキシ−２−｛４−メチルピペラジン−１−イル｝フェニル）プロパ−２−エンアミド
−１０℃で、Ｎ２雰囲気下、塩化アクリロイル（０．１００ｍＬ、ＴＨＦ溶液、１Ｍ、０．１ｍｍｏｌ）を、２−｛［５−アミノ−２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル（中間体９９、４７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．０２７ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）微粒子スラリー液に、２分間かけて滴下して加えた。次いで、混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで２０分間かけて室温まで加温した。次いで、混合物を再度−１０℃に冷却し、追加の塩化アクリロイル（０．０６ｍ
Ｌ、ＴＨＦ溶液、１Ｍ０．０６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を、０℃で更に１０分間撹拌し、次いで、２０分間かけて室温まで加温した。次いで、減圧下に混合物を濃縮し、得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。１．５〜７％の７Ｎメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、残留物を得、これをＣＨ３ＯＨ（０．１ｍＬ）で洗浄し、空気中で乾燥し、標題の化合物（１１ｍｇ、２０％）をクリーム色の結晶性固形物として得た。1H NMR: 2.28 (3H, s), 2.54-2.65 (4H, m), 2.93 (4H, s), 3.75 (3H, s), 5.71 (1H, d), 6.18 (1H, d), 6.64 (1H, dd), 6.91 (2H, m), 7.18 (1H, s), 7.47 (1H, d), 8.02 (1H, s), 8.52 (1H, s), 8.67 (1H, s), 9.04 (1H, s), 9.40 (1H, s), 11.99 (1H, s); m/z: ES+ MH+509。
実施例２８：Ｎ−（２−｛２−ジメチルアミノエチル−メチルアミノ｝−４−メトキシ−５−｛［４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパ−２−エンアミド
Figure 0005977779
塩化アクリロイル（３４．５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液を、Ｎ１−（２−ジメチルアミノエチル）−５−メトキシ−Ｎ１−メチル−Ｎ４−［４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］ベンゼン−１，２，４−トリアミン（中間体１００、１７０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．０７３ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）撹拌混合液に滴下して加え、氷／水浴中で冷却した。混合物を１．５時間撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄した。水性洗浄物をＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。０〜４％の７Ｎメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、ジエチルエーテルで粉砕した後、標題の化合物（７５ｍｇ、３９％）をクリーム色の固形物として得た。1H NMR: 2.21 (6H, s), 2.29 (2H, t), 2.72 (3H, s), 2.89 (2H, t), 3.86 (3H, s), 3.92 (3H, s), 5.77 (1H, dd), 6.27 (1H, dd), 6.43 (1H, dd), 7.04 (1H, s),
7.15 (1H, t), 7.20-7.27 (2H, m), 7.53 (1H, d), 7.91 (1H, s), 8.24 (1H, d), 8.33
(1H, d), 8.68 (1H, s), 9.14 (1H, s), 10.22 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 500.42。
実施例２８：（別の合成１）：Ｎ−（２−｛２−ジメチルアミノエチル−メチルアミノ｝−４−メトキシ−５−｛［４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパ−２−エンアミド
Figure 0005977779
室温で、３−クロロ−Ｎ−［２−［２−ジメチルアミノエチル（メチル）アミノ］−４−メトキシ−５−［［４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］フェニル］プロパンアミド（中間体１７４、３１．５ｇ、５８．７６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３１０ｍＬ）撹拌溶液に、トリエチルアミン（１７．８４ｇ、１７６．２８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で６時間加熱し、次いで室温まで冷却した。次いで、水（１３０ｍＬ）を加え、混合物を１２時間撹拌した。次いで、混合物をろ過し、水とアセトニトリルの混合物（１６０ｍＬ、１：１）で洗浄し、５０℃で一晩乾燥し、標題の化合物（１９．２ｇ、９４％）を、本明細書で多形Ｄとして定義する固形物形状として得た。1H NMR: 2.69 (3H, s), 2.83 (6H, d), 3.35 (4H, s), 3.84 (3H, s), 3.91 (3H, s), 5.75 (1H, d), 6.28 (1H, d), 6.67 (1H, dd), 7.05-7.23 (2H, m), 7.29 (1H, t), 7.43 (1H, d), 7.56 (1H, d), 8.21 (2H, s), 8.81 (1H, s), 9.47 (1H, s), 9.52 (1H, s), m/z: ES+ MH+ 500.26。
実施例２８：（別の合成２）：Ｎ−（２−｛２−ジメチルアミノエチル−メチルアミノ｝−４−メトキシ−５−｛［４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパ−２−エンアミド
Figure 0005977779
０℃で、Ｎ１−（２−ジメチルアミノエチル）−５−メトキシ−Ｎ１−メチル−Ｎ４−［４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］ベンゼン−１，２，４−トリアミン（中間体１００、１０ｇ、２１．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９５ｍＬ）と水（９．５ｍＬ）中の撹拌溶液に、３−クロロプロパノイルクロライド（３．２８ｇ、２５．５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで、ＮａＯＨ（３．４８ｇ、８５．２８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６５℃で１０時間加熱した。次いで、混合物を室温まで冷却し、ＣＨ３ＯＨ（４０ｍＬ）及び水（７０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を一晩撹拌した。得られた固形物を、ろ過により集め、水（２５ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１２時間乾燥し、標題の化合物（７．０ｇ、９４％）を、本明細書において多形Ｄとして定義する固体形状として得た。1H NMR: 2.69 (3H, s) 2.83 (6H, d)
3.35 (4H, s) 3.84 (3H, s) 3.91 (3H, s) 5.75 (1H, d) 6.28 (1H, d) 6.67 (1H, dd) 7.05-7.23 (2H, m) 7.29 (1H, t) 7.43 (1H, d) 7.56 (1H, d) 8.21 (2H, s) 8.81 (1H, s) 9.47 (1H, s) 9.52 (1H, s) ES+MH+ 500.26。
実施例２８Ａ：Ｎ−（２−｛２−ジメチルアミノエチル−メチルアミノ｝−４−メトキシ−５−｛［４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパ−２−エンアミドメシル酸塩
Figure 0005977779
手順１：７０℃で、Ｎ−［２−［２−ジメチルアミノエチル（メチル）アミノ］−４−メトキシ−５−［［４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］フェニル］プロパ−２−エンアミド（実施例２８、２０ｇ、３６．６３ｍｍｏｌ）のエタノール（１２０ｍＬ）と酢酸エチル（８０ｍＬ）中の撹拌溶液に、メタンスルホン酸（３．５９ｇ、３６．６３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（４０ｍＬ）溶液として加えた。得られた混合物を1.5時間撹拌した。得られた固形物を、ろ過により集め、減圧下、８０℃
で一晩乾燥し、標題の塩（２０．５ｇ、９４％）を、この塩について本明細書において多形Ｂとして定義する固体形状で得た。
手順２:５０℃で、Ｎ−［２−［２−ジメチルアミノエチル（メチル）アミノ］−４−
メトキシ−５−［［４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］フェニル］プロパ−２−エンアミド（実施例２８、５ｇ、９．１１ｍｍｏｌ）のアセトン（４５．５ｍＬ）と水（４．５５ｍＬ）中の撹拌溶液に、メタンスルホン酸（０．８９３ｇ、９．１１ｍｍｏｌ）をアセトン（４．５５ｍＬ）溶液として加えた。得られた混合物を1.5時間撹拌した。得られた固形物をろ過により集め、減圧下、８０℃で一晩乾
燥し、標題の塩（４．９ｇ、９４％）を、この塩について本明細書において多形Ｂとして定義する固体形状で得た。1H NMR (acetone-d6): 2.72 (3H, s), 2.96 (3H, s), 3.01 (6H, s), 3.58 (3H, t), 3.87-3.90 (7H, m), 5.76 (1H, dd), 6.38-6.53 (2H, m), 7.12 (1H, t), 7.20 (1H, t), 7.29 (1H, s), 7.40 (2H, t), 8.07-8.16 (3H, m), 8.56 (1H, s), 9.30 (1H, s), 9.60 (1H, s), 9.66 (1H, s ); m/z: ES+ MH+ 500.26。
手順３：Ｎ−（２−｛２−ジメチルアミノエチル−メチルアミノ｝−４−メトキシ−５−｛［４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパ−２−エンアミドメシル酸塩の多形Ａを、約５０ｍｇのスケールで、溶媒としてアセトニトリルを用いた以外は前述したのと類似の方法で調製した。具体的には、約９．６ｍｇのメタンスルホン酸を最小量のアセトニトリルに溶解した。また、約５０ｍｇのＮ−（２−｛２−ジメチルアミノ−エチル−メチルアミノ｝−４−メトキシ−５−｛［４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−プロパ−２−エンアミドを最小量のアセトニトリルに溶解し、次いで、得られた溶液を、前記メタンスルホン酸溶液に加えた。添加により、固形物が形成した。この固形物をろ過により集め、空気乾燥し、次いで分析した。本実験で生成した特定の固形物形状を、この塩についての多形Ａと命名した。
実施例２９：Ｎ−（５−｛［５−シアノ−４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−２−｛２−ジメチルアミノエチル−メチルアミノ｝−４
−メトキシフェニル）プロパ−２−エンアミド
０℃で、塩化アクリロイル（０．０３５ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液を、２−｛［５−アミノ−４−（２−ジメチルアミノエチル−メチルアミノ）−２−メトキシフェニル］−アミノ｝−４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル（中間体１０２、１７１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．１２０ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）の混合物のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液に加え、次いで、混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で２回、次いで、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。０〜５％のメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、標題の化合物（６８ｍｇ、３６％）を黄色の固形物として得た。1H NMR: (100°C) 2.22 (6H, s), 2.40 (2H, t), 2.76 (3H, s), 2.98 (2H, t), 3.77 (3H, s), 3.90 (3H, s),
5.69 (1H, dd), 6.17 (1H, dd), 6.40 (1H, dd), 7.02-7.06 (2H, m), 7.21-7.25 (1H, m), 7.49 (1H, d), 8.23 (1H, d), 8.45 (1H, s), 8.47 (1H, s), 8.63 (1H, s), 8.86 (1H, s), 9.59 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 525.32。
実施例３０：Ｎ−（２−｛（３Ｒ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル｝−４−メトキシ−５−｛［４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパ−２−エンアミド
塩化アクリロイル（５３．４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液を、４−［（３Ｒ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル］−６−メトキシ−Ｎ−［４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］ベンゼン−１，３−ジアミン（中間体１０３、２７０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．１１２ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の撹拌混合物に滴下して加え、氷／水浴中で冷却した。混合物を１．５時間撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄した。水性洗浄物をＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で抽出した。次いで、一緒にした有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。０〜４％の７Ｎメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、ジアシル化物が一緒に含まれる標題の化合物を得た。この物質をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ジエチルエーテルで粉砕した。得られた沈殿をろ過により集め、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥し、純粋でない生成物（１２０ｍｇ）を黄色の固形物として得た。この固形物を、ＣＨ３ＣＮからの結晶化により精製し、標題の化合物（４７ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、１６％）を黄色の固形物として得た。全ての残留物を混合し、減圧下に濃縮し、ＣＨ３ＣＮから結晶化し、標題の化合物の第二の収穫物（２６ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、９％）を、黄色の個体として得た。標題の化合物の総収量＝７３ｍｇ、２４％。1H NMR: (CDCl3) 1.87-1.99 (1H, m), 2.11-2.24 (1H, m), 2.30 (6H, s), 2.83-2.95 (1H, m), 3-3.19 (4H, m), 3.88 (3H, s), 3.99 (3H, s), 5.75 (1H, dd), 6.34 (1H, dd), 6.44 (1H, dd), 6.79 (1H, s), 7.20 (1H, d), 7.23-7.32 (2H, m) partially obscured by CDCl3peak, 7.37-7.42 (1H, m), 7.67 (1H, s), 8.08 (1H, d), 8.38
(1H, d), 8.46 (1H, s), 9.00 (1H, s), 9.71 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 512.26。
実施例３１：Ｎ−｛５−［（５−クロロ−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］−４−メトキシ−２−［メチル−（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］フェニル｝プロパ−２−エンアミド
−１０℃で、Ｎ２雰囲気下、塩化アクリロイル（０．４１３ｍＬ、ＴＨＦ溶液、１Ｍ０．４１ｍｍｏｌ）を、Ｎ４−（５−クロロ−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）−５−メトキシ−Ｎ１−メチル−Ｎ１−（２−モルホリン−４−イルエチル）ベンゼン−１，２，４−トリアミン（中間体１０５、２９８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．１５３ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）スラリー溶液に、２分間かけて滴下して加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで２０分間かけて室温まで加温した。混合物を再度−１０℃まで冷却し、更に塩化アクリロ
イル（０．１０３ｍＬ、ＴＨＦ溶液、１Ｍ、０．１０３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。スラリーを０℃で更に１０分間撹拌し、次いで２０分間かけて室温まで加温した。次いで、減圧下に混合物を濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。１．５〜７％の７Ｎメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、ゴム状生成物を得た。このゴム状生成物を酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解し、ちょうどオイルアウトするまで、ジエチルエーテル（約１ｍＬ）を加えた。次いで、混合物を３日間撹拌し、ろ過し、集めた固形物を吸引によって直接乾燥し、標題の化合物を（１９３ｍｇ、５９％）をクリーム色の結晶性固形物として得た。1H NMR: 2.29-2.38 (4H, m), 2.41 (2H, t), 2.74 (3H, s), 3.03 (2H, t), 3.49-3.61 (4H, m), 3.78 (3H, s), 5.72 (1H, d), 6.18 (1H, m), 6.60 (1H, m), 7.00 (1H, s), 7.10 (1H, m), 7.27-7.38 (1H, m), 8.25 (1H, s), 8.40 (2H, m), 8.65 (1H, s), 8.82 (1H, d), 8.95 (1H, s), 9.28 (1H, s);
m/z: ES+ MH+ 563。
実施例３２：Ｎ−（５−｛［５−クロロ−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル］アミノ｝−４−メトキシ−２−｛メチル−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アミノ｝フェニル）プロパ−２−エンアミド
Ｎ２雰囲気下、塩化アクリロイル（０．０２８ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液を、Ｎ４−（５−クロロ−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）−５−メトキシ−Ｎ１−メチル−Ｎ１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ベンゼン−１，２，４−トリアミン（中間体１０７、０．１７４ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）撹拌混合液に滴下して加えた。次いで、混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で希釈した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）で洗浄し、水性洗浄溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。０〜８％ＣＨ３ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、標題の化合物（０．１２ｇ、６３％）をベージュ色の泡状生成物として得た。1H NMR: (CDCl3) 2.31
(3H, s), 2.35-2.6 (10H, m), 2.67 (3H, s), 3.00 (2H, t), 3.88 (3H, s), 5.64-5.82
(1H, m), 6.31-6.50 (2H, m), 6.79 (1H, s), 6.91 (1H, t), 7.29 (1H, t), 7.48 (1H,
s), 8.47 (1H, s), 8.54 (2H, t), 8.94 (1H, s), 9.15 (1H, s), 9.38 (1H, s); m/z: ES+MH+ 576.59。
実施例３３：Ｎ−（４−メトキシ−５−｛［４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−２−｛４−メチルピペラジン−１−イル｝フェニル）プロパ−２−エンアミド
塩化アクリロイル（５８．４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液を、４−メトキシ−Ｎ’−［４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（中間体１１０、２８６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．１３４ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）の混合物のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に滴下して加え、氷／水浴中で冷却した。混合物を０℃で１．５時間撹拌した。追加のＤＩＰＥＡを加え（３０μＬ）、次いで追加の塩化アクリロイル（２０ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液として滴下して加えた。この混合物を２時間撹拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×２５ｍＬ）で洗浄し、次いで一緒にした水性洗浄物をＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機溶液を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。得られたゴム状生成物をジエチルエーテルで粉砕し、固形物を得、これをろ過により集め、減圧下に濃縮した。０〜８％の７Ｎメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、ジエチルエーテル（数滴のＣＨ３ＯＨ含む）で粉砕した後、標題の化合物（５５ｍｇ、１７％）を薄い灰色の固形物として得た。1H NMR: 2.27 (3H, s), 2.53-2.59 (4H, m), 2.85-2.91 (4H, m), 3.87 (3H
, s), 3.91 (3H, s), 5.75 (1H, d), 6.24 (1H, d), 6.67 (1H, dd), 6.89 (1H, s), 7.15-7.28 (3H, m), 7.53 (1H, d), 7.89 (1H, s), 8.28 (1H, d), 8.32 (1H, d), 8.58 (1H, s), 8.81 (1H, s), 9.07 (1H, s); m/z: ES+ MH+498.58。
実施例３４：Ｎ−（５−｛［５−クロロ−４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−２−｛３−ジメチルアミノアゼチジン−１−イル｝−４−メトキシフェニル）プロパ−２−エンアミド
塩化アクリロイル（０．０４９ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）溶液を、Ｎ−［５−クロロ−４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］−４−（３−ジメチルアミノアゼチジン−１−イル）−６−メトキシベンゼン−１，３−ジアミン（中間体１１２、２６０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（９ｍＬ）混合液に滴下して加えた。混合物を1時間撹拌し、次いでＳＣＸカラムに載せた。カ
ラムをＣＨ３ＯＨで洗浄し、次いで、所望の生成物を、２Ｍメタノール性アンモニアを用いてカラムから溶出させた。減圧下に適切な画分を濃縮し、褐色のゴム状生成物を得た。１〜１０％ＣＨ３ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２（１％の濃アンモニア水溶液を含む）で溶出するＦＣＣにより精製し、超音波洗浄機を用いて、２分間、ＣＨ３ＯＨ（０．５ｍＬ）で粉砕した後、標題の化合物（２１４ｍｇ、７４％）を黄色の固形物として得た。1H NMR: 2.10 (6H, s), 3.03-3.14 (1H, m), 3.59 (2H, t), 3.77 (3H, s), 3.90 (3H, s), 3.97 (2H, t), 5.66 (1H, dd), 6.16 (1H, dd), 6.23 (1H, s), 6.46 (1H, dd), 7.12 (1H, t), 7.23 (1H, t), 7.44-7.54 (2H, m), 8.20-8.38 (3H, m), 8.51 (1H, s), 9.21 (1H, s); m/z: ES+ MH+532。
実施例３５：Ｎ−（２−｛３−ジメチルアミノアゼチジン−１−イル｝−４−メトキシ−５−｛［５−メチル−４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパ−２−エンアミド
塩化アクリロイル（０．０２４ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液を、４−（３−ジメチルアミノアゼチジン−１−イル）−６−メトキシ−Ｎ−［５−メチル−４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］ベンゼン−１，３−ジアミン（中間体１１４、１３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）撹拌溶液に滴下して加え、氷／食塩水浴中で約０℃まで冷却した。混合物を１時間撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）及びＣＨ３ＯＨ（形成される懸濁液を十分に溶解するため）で希釈した。次いで、この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で洗浄し、水（１０ｍＬ）で希釈した。次いで、水性洗浄溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。０〜５％の７Ｎメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、暗褐色の固形物を得た。この固形物をＣＨ３ＣＮ中で加熱し、真空ろ過により分離し、標題の化合物（４５ｍｇ、３１％）を薄茶色の固形物として得た。減圧下に母液を濃縮し、標題の化合物の第二のバッチとして（３０ｍｇ、２１％）、暗褐色の固形物として保持した。標題の化合物の総収量＝７５ｍｇ、５２％。1H NMR: 2.08 (6H, s), 2.34 (3H, s), 3-3.1 (1H, m), 3.55 (2H, t), 3.83 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.93 (2H, t), 5.65 (1H, dd), 6.15 (1H, dd), 6.24 (1H, s), 6.44 (1H, dd), 7.13 (1H, t), 7.21 (1H, t), 7.47 (1H, d), 7.66 (1H, s), 7.81 (1H, s), 7.99 (1H, s), 8.17 (1H, s), 8.37 (1H, d), 9.19 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 512.14。
実施例３６：Ｎ−（２−｛３−ジメチルアミノアゼチジン−１−イル｝−４−メトキシ−５−｛［４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパ−２−エンアミド
塩化アクリロイル（０．０４４ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液を、４−（３−ジメチルアミノアゼチジン−１−イル）−６−メトキシ−Ｎ−［４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］ベンゼン−１，３−ジアミン
（中間体１１６、２４０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．１０４ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）の混合物のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に滴下して加え、氷／水浴中で冷却した。混合物を１時間撹拌し、次いで食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。０〜２％の７Ｎメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、ジエチルエーテルで粉砕し、得られた固形物を少量のＣＨ３ＯＨで洗浄した後、標題の化合物（３８ｍｇ、１４％）を黄色の固形物として得た。1H NMR: 2.10
(6H, s), 3.08 (1H, t), 3.56 (2H, t), 3.86 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.96 (2H, t), 5.69 (1H, dd), 6.18-6.29 (2H, m), 6.52 (1H, dd), 7.14 (1H, d), 7.17-7.28 (2H, m), 7.51 (1H, d), 7.75 (1H, s), 7.98 (1H, s), 8.26 (1H, d), 8.34 (2H, d), 9.29 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 498.44。
実施例３７：Ｎ−（５−｛［５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−２−｛３−ジメチルアミノアゼチジン−１−イル｝−４−メトキシフェニル）プロパ−２−エンアミド
塩化アクリロイル（０．０５７ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液を、Ｎ−［５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］−４−（３−ジメチルアミノアゼチジン−１−イル）−６−メトキシベンゼン−１，３−ジアミン（中間体１１８、３１０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．１２７ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）撹拌溶液に滴下して加え、氷／水浴中で０℃まで冷却した。混合物を氷／水浴中で１時間撹拌し、次いで室温まで加温した。次いで、混合物を室温に１８時間維持し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈した。次いで、この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）で洗浄し、水性洗浄溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。０〜５％の７Ｎメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、混入物を含む標題の化合物（１７２ｍｇ、５０％）を黄色の固形物として得た。この物質１２０ｍｇを、ＣＨ３ＣＮからの結晶化により精製し、ＮＭＲ分析による不純物の痕跡なしで、標題の化合物（８５ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）を黄色の固形物として得た。結晶化由来の母液及びＦＣＣ由来の更なる不純物画分（生成物：出発材料の７５：２５混合物を含む）を混合し、減圧下に濃縮し、ＣＨ３ＣＮからの結晶化により精製し、更に標題の化合物（４０ｍｇ、１２％）を黄褐色の固形物として得た。1H NMR: 2.09 (6H, s), 3.03-3.12 (1H, m), 3.58 (2H, t), 3.78 (3H, s), 3.96 (2H, t), 5.66 (1H, dd), 6.16 (1H, dd), 6.25 (1H, s), 6.46 (1H, dd), 7.07 (1H, t), 7.16 (1H, t), 7.45 (1H, d), 7.48 (1H, s), 8.24 (1H, s), 8.27-8.31 (1H, br s), 8.31 (1H, s), 8.46 (1H, d), 9.22 (1H, s), 11.79 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 518.23。
実施例３８：Ｎ−｛５−［（５−シアノ−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］−２−［（３Ｒ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル］−４−メトキシフェニル｝プロパ−２−エンアミド
塩化アクリロイル（０．０２７ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液を、２−（｛５−アミノ−４−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミン）ピロリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル（中間体１２０、１５５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．０６３ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に滴下して加え、氷／水浴中で冷却した。混合物を２時間撹拌し、次いで食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。２％の７Ｎメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、泡状生成物を得た。ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の混合物から濃縮し、固形物を得、ジエチルエーテル中で粉砕し、ろ過により集め、標題の化合物（９５ｍｇ、５５％）を、黄色の固形物として得た。1H NMR: (100°C) 1.82 (1H, dq), 2.08 (1H, ddd), 2.22 (6H, s), 2.8-2.89 (1H, m), 3.19-3.45 (4H, m), 3.78 (3H, s), 5.63 (1H, dd), 6.16 (1H, dd), 6.44 (1H, dd), 6.61 (1H,
s), 7.12 (1H, td), 7.34-7.46 (1H, m), 7.54 (1H, s), 8.33 (1H, d), 8.64 (1H, s), 8.77 (1H, d), 8.90 (2H, s), 8.96 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 524.57。
実施例３９：Ｎ−｛５−［（５−シアノ−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］−２−［２−ジメチルアミノエチル−メチルアミノ］−４−メトキシフェニル｝プロパ−２−エンアミド
塩化アクリロイル（０．０８７ｍＬ、１Ｍ、ＨＦ溶液、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液を、２−｛［５−アミノ−４−（２−ジメチルアミノエチル−メチルアミノ）−２−メトキシフェニル］−アミノ｝−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−５−カルボニトリル（中間体１２１、０．０３６ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．０１７ｍＬ、０．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）混合物に滴下して加え、０℃まで冷却した。混合物を０℃で３時間撹拌し、次いで減圧下に濃縮した。０〜２０％ＣＨ３ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、ＤＩＰＥＡの塩酸塩を含むと思われる粗生成物を得た。この物質をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）と一緒に撹拌した。層を分離し、減圧下に有機溶液を濃縮し、標題の化合物（２４ｍｇ、６０％）を黄色のゴム状生成物として得た。1H NMR: (CDCl3) 2.22 (6H, s), 2.26 (2H, dd), 2.67 (3H, d), 2.77-2.86 (2H, m), 3.81 (3H, s), 5.61 (1H, dd), 6.16-6.35 (2H, m), 6.76 (1H, s), 6.88 (1H, d), 7.23 (1H, s), 7.65 (1H, s), 8.50 (2H, dd), 8.59 (1H, s), 9.02 (1H, s), 9.28 (1H, s), 10.08 (1H, s); m/z: ES+MH+ 512.29。
実施例４０：Ｎ−｛５−［（５−シアノ−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］−２−［３−ジメチルアミノアゼチジン−１−イル］−４−メトキシフェニル｝プロパ−２−エンアミド
塩化アクリロイル（０．０２５ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液を、２−｛［５−アミノ−４−（３−ジメチルアミノアゼチジン−１−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ｝−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−５−カルボニトリル（中間体１２２、１３６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）撹拌溶液に滴下して加え、氷浴中で約０℃まで冷却した。混合物を１時間撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）及びメタノール（懸濁液を十分に溶解するため）で希釈した。次いで、この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で洗浄し、水（１０ｍＬ）で希釈した。次いで、水性洗浄溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機溶液を乾燥し（（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。０〜５％の７Ｎメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、標題の化合物（１３６ｍｇ、８９％）を黄色の固形物として得た。1H NMR: 2.10 (6H, s), 3.05-3.13 (1H, m), 3.62 (2H, t), 3.74 (3H, s), 4.00 (2H, s), 5.67 (1H, d), 6.17 (1H, d), 6.27 (1H, s), 6.45 (1H, dd), 7.16 (1H, br s), 7.25 (1H, s), 7.42 (1H, br s), 7.95 (1H, br s), 8.68 (1H, s), 8.87 (1H, br s), 8.91 (1H, s), 9.28 (1H, s), 9.32 (1H, br s); m/z: ES+ MH+ 510.18。
実施例４１：Ｎ−（２−｛（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル｝−４−メトキシ−５−｛［４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパ−２−エンアミド
塩化アクリロイル（４１．３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を、４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル］−６−メトキシ−Ｎ−［４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］ベンゼン−１，３−ジアミン（中間体１２３、１９５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）撹拌溶液に滴下して加え、氷／メタノール浴中で約−１５℃まで冷却した。塩化アクリロイルをゆっくりと加えることにより
、ただちに沈殿が形成された。混合物を、ゆっくりと０℃まで加温しながら１時間撹拌した。次いで、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄した。得られた水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、シリカ上で濃縮した。０〜５％の７Ｎメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、減圧下に適切な画分を濃縮した後、粗固形生成物を得た。この固形物を最小量の熱ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ジエチルエーテルで粉砕し、標題の化合物（１１５ｍｇ、５３％）を白色の固形物として得た。1H
NMR (CDCl3) 1.77-1.96 (2H, m), 2.15-2.26 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.26-2.37 (1H, m), 2.73 (1H, d), 2.80 (1H, d), 2.83-2.90 (1H, m), 2.95 (1H, td), 3.21 (1H, t), 3.57-3.68 (1H, m), 3.88 (3H, s), 4.00 (3H, s), 5.68-5.74 (1H, m), 6.45 (2H, d), 6.81 (1H, s), 7.20 (1H, d), 7.23-7.31 (2H, m) partially obscured under CDCl3 signal, 7.37-7.43 (1H, m), 7.71 (1H, s), 8.02-8.10 (1H, m), 8.38 (1H, d), 9.09 (1H,
s), 9.46 (1H, s), 9.85 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 524.25。
実施例４２：Ｎ−（２−｛２−ジメチルアミノエチル−メチルアミノ｝−４−メトキシ−５−｛［４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパ−２−エンアミド
塩化アクリロイル（０．３５４ｍＬ、４．３５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を、Ｎ１−（２−ジメチルアミノエチル）−５−メトキシ−Ｎ１−メチル−Ｎ４−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］ベンゼン−１，２，４−トリアミン（中間体１２５、１．９ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に加え、氷／水浴中で冷却した。得られた混合物を１時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。得られた有機溶液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。１．５％の７Ｎメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、標題の化合物（１．０６９ｇ、５０％）を、油状生成物として得、これは静置することにより結晶化し、クリーム色の結晶性固形物が得られた。ＦＣＣから少し遅れて溶出する褐色を有する画分を濃縮し、再クロマトグラフ分析することにより、更に標題の化合物（３３４ｍｇ、１６％）を薄茶色の油状生成物として得、これは静置することにより結晶化し、黄褐色の結晶性固形物が得られた。総収量：１．４０３ｇ、６６％。1H NMR: 1.69-1.77 (2H, m), 1.88-1.97 (2H, m), 2.21 (6H, s), 2.29 (2H, t), 2.71 (3H, s), 2.88 (2H, t), 3.02 (2H, t), 3.84 (3H, s), 4.09
(2H, t), 5.74 (1H, dd), 6.24 (1H, dd), 6.40 (1H, dd), 6.97-7.02 (2H, m), 7.87 (1H, s), 8.13 (1H, s), 8.31 (1H, d), 8.85 (1H, s), 10.08 (1H, s); m/z: ES+MH+ 491.34。
実施例４３：Ｎ−（２−｛（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル｝−４−メトキシ−５−｛［４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパ−２−エンアミド
塩化アクリロイル（２６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を、４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル］−６−メトキシ−Ｎ−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］ベンゼン−１，３−ジアミン（中間体１３２、１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）撹拌溶液に滴下して加え、氷／メタノール浴中で約−１５℃まで冷却した。混合物を１時間撹拌し、ゆっくりと０℃まで加温した。次いで、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄した。得られた水性洗浄溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で更に抽出し、一緒にした有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、シリカ上で減圧下に濃縮した。０〜５％の７Ｎメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより部分的に精製し、純粋でない生成物を含む画分を混合し、減圧下
に濃縮した。０〜２％の７Ｎメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出し、次いで０〜３％ＣＨ３ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、標題の化合物（１９ｍｇ、１４％）をクリーム色の泡状生成物として得た。1H NMR (CDCl3): 1.82-1.97 (4H, m), 2.00-2.06 (2H, m), 2.13-2.24 (1H, s), 2.25-2.39 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.67-2.98 (4H, m), 3.17-3.26 (3H, m), 3.66 (1H, br s), 3.86 (3H, s), 4.18 (2H,
t), 5.64-5.71 (1H, m), 6.30-6.47 (2H, m), 6.78 (1H, s), 6.81 (1H, d), 7.44 (1H,
s), 8.06 (1H, s), 8.34 (1H, d), 9.24 (1H, s), 9.40 (1H, s); m/z: ES+MH+ 515.15
。
実施例４４：Ｎ−（２−｛（３Ｒ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル｝−４−メトキシ−５−｛［４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパ−２−エンアミド
塩化アクリロイル（３２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液を、４−［（３Ｒ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル］−６−メトキシ−Ｎ−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］ベンゼン−１，３−ジアミン（中間体１３４、１５２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）撹拌溶液に滴下して加え、氷／水浴で冷却した。氷浴で冷却しながら溶液を１０分間撹拌し、次いで室温まで加温し、１時間撹拌した。次いで、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３及び食塩水で洗浄した。次いで、有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。０〜５％の７Ｎメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、ジエチルエーテルで粉砕した後、粗生成物（１００ｍｇ）をベージュ色の固形物として得た。次いで、ＣＨ３ＣＮ（約３ｍＬ）を、粗生成物に加え、得られたスラリーを５０℃で４時間撹拌した。室温まで冷却した後、懸濁した固形物をろ過により集め、ＣＨ３ＣＮで洗浄し、４５℃で一晩乾燥し、標題の化合物（７２ｍｇ、４２％）を黄色の固形物として得た。1H NMR: 1.68-1.81 (3H, m), 1.89-1.98 (2H, m), 2.03-2.11 (1H, m), 2.17 (6H, s), 2.66-2.74 (1H, m), 3.00-3.05 (2H, m), 3.13-3.21 (3H, m), 3.31-3.38 (1H, m), 3.86 (3H, s), 4.09 (2H, t), 5.70 (1H, dd), 6.21 (1H, dd), 6.48-6.56 (2H, m), 6.96 (1H, d), 7.72 (1H, s), 8.03
(2H, d), 8.27 (1H, d), 9.30 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 503.67。
実施例４５：Ｎ−（４−メトキシ−２−｛１−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル｝−５−｛［４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパ−２−エンアミド
塩化アクリロイル（３０μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解した４−メトキシ−６−（１−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル）−Ｎ’−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］ベンゼン−１，３−ジアミン（中間体１３６、１５４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）に、５分間かけて滴下して加え、氷／ＣＨ３ＯＨ浴中で冷却した。次いで、混合物を０．５時間撹拌した。次いで、混合物を、１０％ＣＨ３ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで減圧濃縮した。０〜１０％メタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、ジエチルエーテル／ヘプタンで粉砕した後、標題の化合物（１０４ｍｇ、６０％）を淡黄色の固形物として得た。1H NMR: 1.76-1.84 (2H, m), 1.91-1.98 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.32-2.39 (2H, m), 2.48-2.56 (2H, m), 2.96-2.99 (2H, m), 3.08 (2H, t), 3.90 (3H, s), 4.11 (2H, t), 5.65-5.76 (2H, m), 6.21 (1H, d), 6.49 (1H, dd), 6.84 (1H, s), 7.07 (1H, d), 7.84 (1H, s), 8.10 (1H, s), 8.32-8.37 (2H, m), 9.33 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 486.73。
実施例４６：Ｎ−（２−｛３−ジメチルアミノアゼチジン−１−イル｝−４−メトキシ
−５−｛［４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパ−２−エンアミド
塩化アクリロイル（２２．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液を、４−（３−ジメチルアミノアゼチジン−１−イル）−６−メトキシ−Ｎ−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］ベンゼン−１，３−ジアミン（中間体１３９、１０８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）撹拌溶液に滴下して加え、氷／水浴中で冷却した。前記浴で冷却しながら溶液を１０分間撹拌し、室温まで加温し、次いで１時間撹拌した。次いで、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、次いで乾燥した（ＭｇＳＯ４）。０〜５％の７Ｎメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、ジエチルエーテルで粉砕した後、標題の化合物（５６ｍｇ、４６％）を褐色の固形物として得た。1H NMR: 1.75-1.82 (2H, m), 1.90-1.97 (2H, m), 2.08 (6H, s), 2.98-3.09 (3H, m), 3.54 (2H, t), 3.85 (3H, s), 3.93 (2H, t), 4.09 (2H, t), 5.69 (1H, dd), 6.18-6.25 (2H, m), 6.49 (1H, dd), 6.95 (1H, d), 7.70 (1H, s), 7.89 (1H, s), 8.03 (1H, s), 8.26 (1H, d), 9.24 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 489.63。
実施例４７：Ｎ−（４−メトキシ−２−｛８−メチル−２，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル｝−５−｛［４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパ−２−エンアミド
塩化アクリロイル（４２μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解した４−メトキシ−６−（８−メチル−２，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−Ｎ’−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］ベンゼン−１，３−ジアミン（中間体１４１、２４０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．０９９ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）に滴下して加え、氷／水浴中で冷却した。混合物を１時間撹拌し、次いで食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。２％の７Ｎメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、ＣＨ３ＣＮで粉砕した後、標題の化合物（１３５ｍｇ、５０％）を黄色の固形物として得た。1H NMR: 1.61-1.74 (2H, m), 1.73-1.85 (2H, m), 1.87-1.99 (2H, m), 2.03 (2H, t), 2.35 (3H, s),
2.61 (2H, t), 3.01 (2H, t), 3.60 (2H, d), 3.84 (3H, s), 3.89 (2H, d), 4.09 (2H,
t), 5.70 (1H, d), 6.14-6.30 (2H, m), 6.47 (1H, dd), 6.95 (1H, d), 7.73 (1H, s),
7.83 (1H, s), 8.05 (1H, s), 8.26 (1H, d), 9.26 (1H, s); m/z: ES+ MH+515.7。
実施例４８：Ｎ−（４−メトキシ−２−｛１−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル｝−５−｛［４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパ−２−エンアミド
塩化アクリロイル（３７μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．３２ｍＬ）溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（５．８ｍＬ）に溶解した４−メトキシ−６−（１−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル）−Ｎ’−［４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］ベンゼン−１，３−ジアミン（中間体１４３、１８９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）に、５分間かけて滴下して加え、氷／ＣＨ３ＯＨ浴中で冷却した。混合物を０．５時間撹拌し、次いで１０％ＣＨ３ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。０〜２０％ＣＨ３ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、ジエチルエーテルで粉砕した後、標題の化合物（６７ｍｇ、３２％）を、淡黄色の固形物として得た。1H NMR: 2.29 (3H, s), 2.36-2.41 (2H, m), 2.53-2.58 (2H, m), 2.98-3.02 (2H, m), 3.90 (3H, s), 3.91 (3H, s), 5.69-5.73 (2H, m), 6.22 (1H, dd), 6.52 (1H, dd), 6.86 (1H, s), 7.20-7.28 (3H, m), 7.52-7.55 (1H, m), 7.88 (1H, s), 8.33-8.37 (2H, m), 8.43 (1H, s), 8.45 (1H, s), 9.34 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 495.70。
実施例４９：Ｎ−（４−メトキシ−２−｛８−メチル−２，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル｝−５−｛［４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパ−２−エンアミド
塩化アクリロイル（２４μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解した４−メトキシ−６−（８−メチル−２，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−Ｎ’−［４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］ベンゼン−１，３−ジアミン（中間体１４６、１４０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（５７μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）に滴下して加え、氷／水浴中で冷却した。混合物を１時間撹拌し、次いで食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。２％の７Ｎメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、ＣＨ３ＣＮで粉砕した後、標題の化合物（４３ｍｇ、２８％）をベージュ色の固形物として得た。1H NMR: 1.63-1.76 (2H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.63 (2H, t), 3.64 (2H, d), 3.86 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.93 (2H, d), 5.70 (1H, dd), 6.21 (1H, dd), 6.26 (1H, s), 6.50 (1H, dd), 7.13 (1H, d), 7.16-7.29
(2H, m), 7.51 (1H, d), 7.73 (1H, s), 7.93 (1H, s), 8.26 (1H, d), 8.31-8.39 (2H,
m), 9.24 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 524.7。
実施例５０：Ｎ−（２−｛（３Ｓ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル｝−４−メトキシ−５−｛［４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパ−２−エンアミド
−１０℃、Ｎ２雰囲気下で、塩化アクリロイル（ＣＨ２Ｃｌ２溶液、１Ｍ、０．３６ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を、４−［（３Ｓ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル］−６−メトキシ−Ｎ−［４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］ベンゼン−１，３−ジアミン（中間体１４８、１８３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、２分間かけて滴下して加えた。得られた混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで２０分間かけて室温まで加温した。次いで、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。３〜２５％ＣＨ３ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、油状生成物を得、これは後で結晶化した。この固形物を粉砕し、酢酸エチル（３ｍＬ）で洗浄し標題の化合物（６７ｍｇ、３３％）を淡黄色の固形物として得た。1H NMR: 1.77 (1H, m), 2.08 (1H, s), 2.18 (6H, s), 2.72 (1H, m), 3.17 (1H, s), 3.21 (2H, d), 3.32-3.45 (1H, m), 3.87 (3H, s), 3.89 (3H, s), 5.70 (1H, d), 6.22 (1H, d), 6.48-6.58 (1H, m), 6.59 (1H, s), 7.20 (3H, m), 7.51 (1H, d), 7.76 (1H, s), 8.17 (1H, s), 8.28 (1H, d), 8.32 (1H, d), 8.39 (1H, s), 9.33 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 512.7。
実施例５１：Ｎ−｛４−メトキシ−２−［１−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル］−５−［（４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝プロパ−２−エンアミド
−５℃、Ｎ２雰囲気下で、塩化アクリロイルの溶液（２０μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解した４−メトキシ−６−（１−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（中間体１５０、１８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（７３μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）に、１分間かけて滴下して加えた。得られた混合物を０℃で０．２５時間撹拌した。反応が不完全であると判断されたので、更に塩化アクリロイル（１０μＬ、０．１２５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を０℃で更に１５分間撹拌した。次いで、混合物を減圧濃縮し、得られた残留物を、数滴のＣＨ３ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、１ｇのシリカパッドに通してろ過し、４：１のＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨで溶出した。所望の生成物を含む溶離液を減圧濃縮し
た。５〜２０％ＣＨ３ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、標題の化合物（３１ｍｇ、１４％）をクリーム色の結晶性固形物として得た。1H NMR: 2.33 (3H, s), 2.40 (2H, s), 2.57 (2H, d), 3.03 (2H, s), 3.89 (3H, s), 5.70 (2H, m), 6.17 (1H, m), 6.46 (1H, m), 6.88 (1H, s), 7.09 (1H, t), 7.32 (1H, d), 7.47 (1H, t), 8.12 (1H, s), 8.21 (1H, s), 8.39 (1H, d), 8.51 (1H, d), 8.81 (2H, m), 9.36 (1H, s); m/z: ES+MH+ 482。
実施例５２：Ｎ−｛２−［（３Ｒ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル］−４−メトキシ−５−［（４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝プロパ−２−エンアミド
塩化アクリロイル（６４μＬ、０．７９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（１１ｍＬ）に溶解した４−［（３Ｒ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル］−６−メトキシ−Ｎ−（４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（中間体１５３、３３６ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）に、１０分間かけて滴下して加え、氷／ＣＨ３ＯＨ浴中で冷却した。混合物を０．５時間撹拌し、次いで１０％ＣＨ３ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。０〜５％メタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、ジエチルエーテルで粉砕した後、標題の化合物（２９６ｍｇ、７９％）をオレンジ色の固形物として得た。1H NMR: 1.70-1.81 (1H, m), 2.05-2.13 (1H, m), 2.18 (6H, s), 2.68-2.76 (1H, m), 3.17-3.27 (3H, m), 3.35-3.42 (1H, m), 3.84 (3H, s), 5.67 (1H, dd), 6.17 (1H, dd),
6.51 (1H, dd), 6.56 (1H, s), 7.05 (1H, dd), 7.21 (1H, d), 7.40-7.45 (1H, m), 7.84 (1H, s), 8.02 (1H, s), 8.30 (1H, d), 8.46 (1H, d), 8.76 (1H, s), 8.78 (1H, d), 9.35 (1H, s); m/z: ES+MH+ 499.69。
実施例５３：Ｎ−｛２−（３−ジメチルアミノアゼチジン−１−イル）−４−メトキシ−５−［（４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝プロパ−２−エンアミド
塩化アクリロイル（４９μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．７７ｍＬ）溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（８．３ｍＬ）に溶解した４−（３−ジメチルアミノアゼチジン−１−イル）−６−メトキシ−Ｎ−（４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（中間体１５６、２４６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）に、５分間かけて滴下して加え、氷／ＣＨ３ＯＨ浴中で冷却した。混合物を０．５時間撹拌し、次いで１０％ＣＨ３ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。０〜５％メタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、ジエチルエーテルで粉砕した後、標題の化合物（１８２ｍｇ、６６％）を黄色の固形物として得た。1H NMR: 2.09 (6H, s), 3.04-3.12 (1H, m), 3.55-3.60 (2H, m), 3.83 (3H, s), 3.96 (2H, t), 5.67 (1H, dd), 6.18 (1H, dd), 6.26 (1H, s), 6.48 (1H, dd), 7.05 (1H, td), 7.20 (1H, d), 7.41-7.46 (1H, m), 7.71 (1H, s), 8.00 (1H, s), 8.29 (1H, d), 8.43 (1H, br d), 8.75 (1H, s), 8.77 (1H, d), 9.29 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 485.69。
実施例５４：Ｎ−｛２−［２−ジメチルアミノエチル−メチルアミノ］−４−メトキシ−５−［（４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝プロパ−２−エンアミド
塩化アクリロイル（６３μＬ、０．７８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３．６０ｍＬ）溶液を、Ｎ１−（２−ジメチルアミノエチル）−５−メトキシ−Ｎ１−メチル−Ｎ４−（４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，２，４−トリアミン（中間体１５８、３２０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０．８ｍＬ）溶液に、５分間かけて滴下して加え、氷／ＣＨ３ＯＨ浴中で冷却した。混合
物を０．５時間撹拌し、次いで１０％ＣＨ３ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。０〜５％メタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、ジエチルエーテルで粉砕した後、標題の化合物（２２８ｍｇ、６３％）を淡いピンク色の固形物として得た。1H NMR: 2.22 (6H, s), 2.33 (2H, t), 2.74 (3H, s), 2.91 (2H, t), 3.82 (3H, s), 5.73 (1H, dd), 6.19 (1H, dd), 6.41 (1H, dd), 7.02-7.06 (2H, m), 7.25 (1H, d), 7.29-7.34 (1H, m), 8.17 (1H, s), 8.34 (1H, d), 8.44 (1H, d), 8.75-8.79 (2H, m), 8.82 (1H, s), 10.06 (1H, br s); m/z: ES+ MH+ 487.72。
実施例５５：Ｎ−［２−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル］−４−メトキシ−５−［（４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル］プロパ−２−エンアミド
塩化アクリロイル（１３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を、４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル］−６−メトキシ−Ｎ−（４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（中間体１６０、１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）撹拌溶液に滴下して加え、氷／ＣＨ３ＯＨ浴中で約−１５℃まで冷却した。混合物を１時間撹拌し、−０℃まで加温した。次いで、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄した。水溶液を、更にＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、シリカ表面に減圧濃縮した。０〜３．５％の７Ｎメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより部分的に精製し、いくらかの標題の化合物を得た。０〜１．５％の７Ｎメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより更に精製し、標題の化合物（３３ｍｇ、４９％）を黄色の固形物として得た。1H NMR: 1.77 (1H, s), 1.94-2.15 (1H, m), 2.10 (3H, s), 2.29 (1H, d), 2.39-2.48 (1H, m), 2.87 (1H, s), 3.11-3.20 (1H, m), 3.33-3.42 (2H, m), 3.81 (3H, s), 4.26-4.34 (1H, m),5.68 (1H, dd), 6.18 (1H, dd), 6.53 (1H, dd), 6.67 (1H, s), 7.04 (1H, td), 7.21 (1H, d), 7.36-7.43 (1H, m), 8.03 (1H, s), 8.08 (1H, s), 8.30 (1H, d), 8.42 (1H, d), 8.73-8.79 (2H, m), 9.41 (1H, s); m/z: ES+ MH+
511.16。
実施例５６：Ｎ−｛４−メトキシ−２−［８−メチル−２，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル］−５−［（４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝プロパ−２−エンアミド
塩化アクリロイルの溶液（０．７６６ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ、ＣＨ２Ｃｌ２中、１．０Ｍ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）に溶解した４−メトキシ−６−（８−メチル−２，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−Ｎ’−（４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（中間体１６２、３３３ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）に、１０分間かけて滴下して加え、氷／ＣＨ３ＯＨ浴中で冷却した。次いで、混合物を０．５時間撹拌し、１０％ＣＨ３ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。１〜１０％メタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、ジエチルエーテルで粉砕した後、標題の化合物（１９３ｍｇ、５２％）をベージュ色の固形物として得た。1H NMR: 1.69 (2H, dt), 2.03-2.08 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.63 (2H, t), 3.65 (2H, d), 3.83 (3H, s), 3.94 (2H, d), 5.68 (1H, dd), 6.19 (1H, dd), 6.25 (1H, s), 6.47 (1H, dd), 7.06 (1H, td), 7.19 (1H, d), 7.44 (1H, dd),
7.67 (1H, s), 7.98 (1H, s), 8.29 (1H, d), 8.47 (1H, d), 8.75 (1H, s), 8.78 (1H,
d), 9.25 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 511.34。
実施例５７：Ｎ−（２−｛（３Ｒ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル｝−５−｛［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−４−メトキシフェニル）プロパ−２−エンアミド
塩化アクリロイルの溶液（０．６０４ｍＬ、ＣＨ２Ｃｌ２溶液、１Ｍ、０．６０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）及び１０ｍＬのＤＭＡに溶解した４−［（３Ｒ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル］−Ｎ−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］−６−メトキシベンゼン−１，３−ジアミン（中間体１６４、２６８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）に、滴下して加え、−５℃に冷却した。得られた混合物を−５℃で１時間撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）、次いで飽和食塩水（４×２５ｍＬ）で洗浄し、減圧濃縮した。０〜３０％ＣＨ３ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、標題の化合物（１３５ｍｇ、４５％）をベージュ色の固形物として得た。1H NMR (CDCl3) 1.98 (1H, s), 2.18 (1H, d), 2.94 (1H, s), 3.11 (4H, d), 3.88 (3H, s),
5.73 (1H, d), 6.40 (2H, d), 6.76 (1H, s), 7.17 (1H, d), 7.22-7.24 (1H, m), 7.41-7.46 (1H, m), 7.62 (1H, s), 8.16 (1H, s), 8.39 (1H, d), 8.45 (1H, s), 8.75 (1H,
s), 8.86 (1H, s), 9.56 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 498。
実施例５８：Ｎ−（２−［３−ジメチルアミノアゼチジン−１−イル］−５−｛［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−４−メトキシフェニル）プロパ−２−エンアミド
塩化アクリロイルの溶液（０．５２２ｍＬ、ＣＨ２Ｃｌ２溶液、１Ｍ、０．５２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解した４−（３−ジメチルアミノアゼチジン−１−イル）−Ｎ−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］−６−メトキシ−ベンゼン−１，３−ジアミン（中間体１６６、２２４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）に滴下して加え、次いで、混合物を−５℃で１時間撹拌した。次いで、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、得られた溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）、次いで飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧濃縮した。０〜３０％ＣＨ３ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、標題の化合物（４６ｍｇ、１８％）をベージュ色の固形物として得た。1H NMR: 2.09 (6H, d), 3.09 (1H, s), 3.56
(2H, t), 3.85 (3H, s), 3.96 (2H, t), 5.68 (1H, dd), 6.20 (1H, dd), 6.26 (1H, s), 6.50 (1H, dd), 7.14 (2H, dt), 7.18 (1H, t), 7.40-7.46 (1H, m), 7.82 (1H, s), 7.90 (1H, s), 8.23 (1H, d), 8.31 (1H, d), 8.38 (1H, d), 9.34 (1H, s), 11.76 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 484。
実施例５９：Ｎ−（２−［２−ジメチルアミノエチル−メチルアミノ］−５−｛［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−４−メトキシフェニル）プロパ−２−エンアミド
Figure 0005977779
塩化アクリロイルの溶液（０．５８４ｍＬ、ＣＨ２Ｃｌ２中、１Ｍ、０．５８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解したＮ１−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ４−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］−５−メトキシ−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２，４−トリアミン（中間体１６８、２５２ｍｇ、０．５８ｍｍ
ｏｌ）に滴下して加え、次いで、混合物を−５℃で１時間撹拌した。次いで、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、得られた溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）、次いで飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧濃縮した。０〜３０％ＣＨ３ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、標題の化合物（７６ｍｇ、２７％）を白色の固形物として得た。1H NMR (CDCl3) 2.25 (6H, s), 2.27-2.34 (3H, m), 2.69 (3H, s), 2.84-2.94 (2H, m), 3.87 (3H, s), 5.68 (1H, dd), 6.40 (1H, d), 6.48 (1H, dd), 6.78 (1H, s), 7.03 (1H, d), 7.08-7.20 (2H, m), 7.33 (1H, dd),
7.65 (1H, s), 8.12 (1H, d), 8.26 (1H, d), 8.59 (1H, s), 9.74 (1H, s), 9.97 (1H,
s), 10.24 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 486。
実施例６０：Ｎ−（４−メトキシ−５−｛［４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−２−［メチル−（２−メチルアミノエチル）アミノ］フェニル）プロパ−２−エンアミド
Figure 0005977779
Ｎ−［２−［［５−メトキシ−４−［［４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−２−（プロパ−２−エノイルアミノ）フェニル］−メチルアミノ］エチル］−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１７０、３２１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）溶液を、室温で０．５時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。残留物を、１０％ＣＨ３ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。得られた溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。０〜２０％ＣＨ３ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、ジエチルエーテルで粉砕した後、標題の化合物（１１０ｍｇ、４１％）を淡黄色の固形物として得た。1H NMR: 2.35 (3H, s), 2.58-2.62 (2H, m), 2.71 (3H, s), 2.85-2.89 (2H, m), 3.86 (3H, s), 3.92 (3H, s), 5.74 (1H, dd), 6.28 (1H, dd), 6.59 (1H, dd),
6.99 (1H, s), 7.15 (1H, t), 7.21-7.27 (2H, m), 7.53 (1H, d), 7.87 (1H, s), 8.24
(1H, d), 8.32 (1H, d), 8.66 (1H, s), 9.16 (1H, s), 10.33 (1H, s); m/z: ES+ MH+486.55。
中間体１：４−メトキシ−６−（１−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル）−Ｎ’−（５−メチル−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン
Ｎ−［２−メトキシ−４−（１−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル）−５−ニトロフェニル］−５−メチル−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−アミン（中間体２、２７９ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）と、鉄（１９８ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）と、ＮＨ４Ｃｌ（２２．１６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の混合物を、エタノール（１０．５ｍＬ）及び水（３．５０ｍＬ）中で、０．７５時間還流して加熱した。次いで、更にＮＨ４Ｃｌ（２２．１６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及び鉄（１９８ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を更に１．５時間還流して加熱した。次いで、混合物を冷却・ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。２〜１０％の７Ｎメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、ＴＨＦで粉砕し、得られた固形
物をジエチルエーテルで洗浄した後、標題の化合物（１５０ｍｇ、５７％）を、ベージュ色の結晶性固形物として得た。1H NMR: 2.30 (3H, s), 2.40 (5H, m), 2.59 (2H, t), 3.01 (2H, d), 3.73 (3H, s), 4.27 (2H, s), 5.71 (1H, s), 6.63 (1H, s), 7.10 (1H, m), 7.35-7.49 (2H, m), 7.83 (1H, s), 8.27 (1H, s), 8.50-8.63 (2H, m), 8.81 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 442。
中間体２：Ｎ−［２−メトキシ−４−（１−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル）−５−ニトロ−フェニル］−５−メチル−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−アミン
３−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体５、２７１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２７１ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）及び２−メトキシ−４−（１−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル）−５−ニトロアニリン（中間体３、２５０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の溶液を、２−ペンタノール（１２ｍＬ）中、Ｎ２雰囲気下に、３０時間還流して加熱した。次いで、混合物を減圧濃縮し、残留物をＣＨ３ＯＨに溶解した。７Ｍメタノール性アンモニアで溶出するイオン交換クロマトグラフィー（ＳＣＸカラム）により精製し、ＣＨ３ＣＮで粉砕した後、標題の化合物（２８３ｍｇ、６３％）を、オレンジ色の粉末として得た。1H NMR: 2.28-2.36 (5H, m), 2.44 (3H, s), 2.60 (2H, t), 3.00 (2H,
d), 4.00 (3H, d), 5.64 (1H, s), 6.97 (1H, s), 7.13 (1H, m), 7.40 (1H, m), 8.27 (1H, s), 8.39 (1H, s), 8.53 (1H, d), 8.61 (1H, s), 8.83 (1H, d), 8.87 (1H, s); m/z: ES- MH- 470。
中間体３：２−メトキシ−４−（１−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル）−５−ニトロアニリン
４−ブロモ−２−メトキシ−５−ニトロアニリン（中間体４、１．１１２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン（１．００４ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．４８８ｇ、１８．００ｍｍｏｌ）の混合物を、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中で撹拌した。混合物をＮ２で０．２５時間パージした。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（０．０５２ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、２時間還流して加熱した。次いで、混合物を冷却し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して水性混合物を得た。この混合物を酢酸エチル及び水に溶解し、層を分離した。水溶液を酢酸エチルで抽出した。次いで、一緒にした有機溶液を２Ｍ濃度のＨＣｌ（４０ｍＬ）で２回抽出した。２Ｍ濃度のＮａ２ＣＯ３（５０ｍＬ）を用いて水溶液を塩基性にし、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２及び２Ｎメタノール性アンモニアの混合物（１０：１、１０ｍＬ）に溶解し、溶液をシリカプラグに通してろ過した。ろ液を減圧濃縮し、油状生成物を得、次いで結晶化させた。イソヘキサンとジエチルエーテル（１：１、５ｍＬ）で粉砕し、得られた固形物をろ過により集め、標題の化合物（１．０９３ｇ、９２％）を黄色の結晶性固形物として得た。1H NMR: 2.23 (2H, dd), 2.27 (3H, s), 2.53 (2H, t), 2.93 (2H, d), 3.87 (3H, s), 5.27 (2H, s), 5.42-5.53 (1H, m), 6.65 (1H, s), 7.23 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 264。
中間体４：４−ブロモ−２−メトキシ−５−ニトロアニリン
９８％硫酸（１３ｍＬ）を慎重に氷（２ｇ）に加えるて８５％硫酸を調製した。硝酸グアニジン（１．２２１ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−２−メトキシアニリン（２．０２０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を８５％硫酸（１５．６８ｍＬ、２５０．００ｍｍｏｌ）に懸濁した冷却（０〜５℃）混合液に、１０分間かけて少しずつ加えた。得られた紺青色の混合物を０〜５℃で０．７５時間撹拌し、次いで５０％ＮａＯＨ水溶液（４０ｍＬ）及び氷（１２０ｇ）の十分に撹拌した混合物に非常にゆっくりと注ぎ入れた。オレンジ色
の沈殿をろ過により集め、水（４×５０ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥した。この物質をジエチルエーテル（１００ｍＬ）に溶解し、シリカプラグに通してろ過した。得られた溶液をイソヘキサンで希釈し、ジエチルエーテル／イソヘキサンからの蒸発結晶化により精製し、標題の化合物(1.821 g, 74%)をオレンジ色の結晶性固形物として得た。1H NMR: 3.90 (3H, s), 5.52 (2H, s), 7.14 (1H, s), 7.32 (1H, s)。
中間体５：３−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
室温で、Ｋ２ＣＯ３（１０．６０ｇ、７６．６８ｍｍｏｌ）を、４−［（Ｅ）−２−ブトキシエテニル］−２−クロロ−５−メチルピリミジン（中間体６、６．９５ｇ、３０．６７ｍｍｏｌ）と１−アミノピリジニウムヨージド（９．１９ｇ、４１．４０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に混合したものに加えた。得られた紺青色の懸濁液を室温で３日間撹拌し（深紅色になった）、次いで１１０℃で３時間加熱した。次いで、混合物を冷却し、少量のＣＨ２Ｃｌ２を含む酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。この溶液を水（１００ｍＬ）で洗浄し、水性洗浄溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機溶液を水（４×１００ｍＬ）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。残留物をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、３０ｇのシリカパッドに通してろ過した。溶出した溶液を減圧濃縮し、残留物を−７０℃のＣＨ３ＯＨで洗浄し、標題の化合物（２．２２３ｇ、３０％）をベージュ色の結晶性固形物として得た。1H NMR: 2.53 (3H, s), 7.22 (1H, m), 7.64 (1H, m), 8.53-8.59 (2H, m), 8.70 (1H, s), 8.90 (1H, d); m/z: ES+ MH+245。
中間体６：４−［（Ｅ）−２−ブトキシエテニル］−２−クロロ−５−メチルピリミジン
Ｎ２雰囲気下、ジアセトキシパラジウム（０．４８２ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を１−（ビニルオキシ）ブタン（１１．９１ｍＬ、９２．０２ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジン（５ｇ、３０．６７ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（４．５１ｍＬ、３２．２１ｍｍｏｌ）を脱気ポリエチレングリコール２００（２５ｍＬ）と混合したものに一度に加えた。得られた混合物を８０℃で１８時間撹拌した。次いで、混合物を冷却し、ジエチルエーテル（３×７５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ヘプタン（１１５ｍＬ）で希釈し、７５ｇのシリカプラグに通してろ過し、２：１のジエチルエーテル／ヘプタンで溶出し、標題の化合物（８．６２ｇ、１２４％）を黄色の油状生成物として得、これは更に精製することなく用いた。1H NMR: 0.92 (3H, t), 1.35-1.43 (2H, m), 1.60-1.71 (2H, m), 2.17 (3H, d), 4.06 (2H, t), 5.93 (1H, d), 7.90 (1H, d), 8.33 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 226。
中間体７：Ｎ’−［５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］−４−メトキシ−６−（１−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン
Ｎ２雰囲気下、室温で、ＮａＯＨ（２Ｍ、１．４８８ｍＬ、２．９８ｍｍｏｌ）を、Ｎ’−｛４−［１−（ベンゼンスルホニル）インドール−３−イル］−５−クロロピリミジン−２−イル｝−４−メトキシ−６−（１−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（中間体８、２８３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（６ｍＬ）混合液に一度に加えた。得られた溶液を０．５時間、還流して撹拌した。次いで、ドライアイスを加え、得られた混合物を減圧濃縮した。得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（４：１、２０ｍＬ）で粉砕し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して残留物を得た。２〜１０％メタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、標題の化合物（１０２ｍｇ、４７％）を、淡黄色の粉末として得た。1H
NMR: 2.30 (3H, s), 2.41 (2H, s), 2.60 (2H, t), 3.02 (2H, d), 3.70 (3H, s), 4.27
(2H, s), 5.73 (1H, s), 6.65 (1H, s), 7.08 (1H, t), 7.17-7.23 (1H, m), 7.26 (1H,
s), 7.48 (1H, d), 8.18 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.41 (1H, d), 8.49 (1H, s), 11.85
(1H, s); m/z: ES+ MH+460。
中間体８：Ｎ’−｛４−［１−（ベンゼンスルホニル）インドール−３−イル］−５−クロロピリミジン−２−イル｝−４−メトキシ−６−（１−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン
４−［１−（ベンゼンスルホニル）インドール−３−イル］−５−クロロ−Ｎ−［２−メトキシ−４−（１−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル）−５−ニトロフェニル］ピリミジン−２−アミン（中間体９、３４９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、鉄（１５７ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）、及びＮＨ４Ｃｌ（１７．６０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をエタノール（９ｍＬ）と水（３ｍＬ）に混合したものを、１．５時間、還流して加熱した。混合物を冷却し、減圧濃縮した。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）及びＣＨ３ＯＨ（２ｍＬ）を加え、混合物を５分間撹拌し、次いでろ過した。有機溶液を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮し、標題の化合物（３９６ｍｇ、１４０％）を緑色の泡状生成物として得、これは更に精製することなく用いた。m/z: ES+ MH+ 601。
中間体９：４−［１−（ベンゼンスルホニル）インドール−３−イル］−５−クロロ−Ｎ−［２−メトキシ−４−（１−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル）−５−ニトロフェニル］ピリミジン−２−アミン
１−（ベンゼンスルホニル）−３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）インドール（中間体１０、３８４ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）と、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２７１ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）と、２−メトキシ−４−（１−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル）−５−ニトロアニリン（中間体３、２５０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の混合物の２−ペンタノール（１２ｍＬ）溶液を、Ｎ２雰囲気下、２４時間還流した。次いで、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０９０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を更に加え、混合物を、更に６時間、還流して加熱した。次いで、混合物を減圧濃縮し、得られた残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨ３ＯＨ及びＥｔＯＡｃの混合液（１０ｍＬ、３ｍＬ及び３ｍＬ）に溶解した。溶液をシリカ表面に減圧濃縮した。４〜１０％ＣＨ３ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、標題の化合物（４１５ｍｇ、５６％）を黄色の泡状生成物として得た。1H NMR: 2.29 (1.95H, s), 2.52 (0.7H, m), 2.73 (2.6H, s), 3.18 (1.4H, m), 3.57 (2H, s), 3.96 (3H, s), 5.68 (1H, s), 7.00 (1H,
s), 7.11 (1.3H, d), 7.26 (1H, m), 7.44 (1H, m), 7.49 (1.3H, d), 7.64 (2H, t), 7.73 (1H, m), 8.01 (1H, d), 8.07-8.15 (2H, m), 8.19 (1H, d), 8.64 (2H, d), 8.70 (1H, s), 8.97 (1H, s)(スペクトルは、分子内の結合の回転の制限により発生する回転異
性体の混合物を示すように思われる)。m/z: ES+ MH+ 631。
中間体１０：１−（ベンゼンスルホニル）−３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）インドール
Ｎ２雰囲気下、室温で、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５２９ｍｇ、５．５０ｍｍｏｌ）を、３−（２，５−ジクロロ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（中間体１１、１．３２１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）と塩化ベンゼンスルホニル（０．６４５ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、２分間かけて少しずつ加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。更に、塩化ベンゼンスルホニル（０．０６４ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）とナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０５３ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で更に０．２５時間撹拌した。ＣＨ３ＯＨ（６ｍＬ）を加えて反応を停止し、固形物のＣＯ２ペレットを加えて、ｐＨ＝７に達するまで中和した。次いで、溶媒を減圧除去し、得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解した。この溶液を２０ｇのシリカパッドに通してろ過し、溶出した溶液をイソヘキサン（５０ｍＬ）で希釈した。この溶液を７０ｍＬ容量まで減圧濃縮し、次いで冷却した。得られた結晶沈殿ををろ過により集め、イソヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２（４：１、５０ｍＬ）で洗浄
し、吸引により乾燥し、標題の化合物（９２３ｍｇ、４６％）を、灰色がかった白色の結晶性固形物として得、これは更に精製することなく用いた。1H NMR: 7.39-7.53 (2H, m),
7.64 (2H, t), 7.75 (1H, t), 8.04 (1H, d), 8.11-8.17 (2H, m), 8.28 (1H, d), 8.79
(1H, s), 9.00 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 404。
中間体１１：３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール
０℃で、ＣＨ３ＭｇＢｒ（３．２Ｍ、２−メチルテトラヒドロフラン溶液、３．３７ｍＬ、１０．７９ｍｍｏｌ）を、インドール（１．２８ｇ、１０．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、１０分間かけて滴下して加えた。次いで、溶液を０〜２℃で０．５時間撹拌した。次いで、２，４，５−トリクロロピリミジン（１ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、黄色の溶液を得た。氷浴を取り除き、次いで、溶液を室温で１時間撹拌し、赤い溶液を得た。混合物を６０℃まで加熱し、次いで６０℃で１．５時間撹拌した。次いで、混合物を室温まで冷却し、酢酸（６３４μＬ、１１．０６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。水（９．９０ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）を加え、次いで混合物を６０℃で２０分間撹拌し、二相溶液を得た。相を分離し、ヘプタン（１１ｍＬ）を有機溶液に加え、固形物を結晶化させた。固形物をろ過により集め、ヘプタン（２ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン中で乾燥し、標題の化合物（１．０１５ｇ、６６％）を黄色の固形物として得た。1H NMR: 7.24-7.32 (2H, m), 7.55-7.58 (1H, m), 8.52-8.55 (1H, m), 8.71-8.73 (2H, m), 12.24 (1H, s); m/z: ES+MH+ 264, 266。
中間体１２：Ｎ’−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−メチルピリミジン−２−イル］−４−メトキシ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン
４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−ニトロフェニル］−５−メチルピリミジン−２−アミン（中間体１３、１５７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、鉄（１１１ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、およびＮＨ４Ｃｌ（１２．４１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物を、エタノール（６ｍＬ）と水（２ｍＬ）中で、２時間還流して加熱した。次いで、混合物を冷却し、減圧濃縮して粘度の高いスラリーを得た。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）及びＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）を加え、混合物を０．２５時間撹拌し、次いでろ過した。ろ過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）及びＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）で洗浄し、一緒にした有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。１〜５％メタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、標題の化合物（１１３ｍｇ、７７％）を淡黄色のフィルム状生成物として得た。m/z: ES+ MH+ 444.53。
中間体１３：４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−ニトロフェニル］−５−メチルピリミジン−２−アミン
２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−ニトロアニリン（中間体１４、２０４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）と、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２９１ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）と、３−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（中間体１７、１９２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の混合物を、２−ペンタノール（１５ｍＬ）中、１２０℃で２４時間加熱し、暗褐色の懸濁液を得た。次いで、混合物を減圧濃縮し、得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２及びＣＨ３ＯＨ（５０ｍＬ及び５ｍＬ）の混合液に溶解し、この溶液をシリカ表面に減圧濃縮した。１〜５％メタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、標題の化合物（１５７ｍｇ、４３％）をオレンジ色のゴム状生成物として得た。m/z: ES+ MH+ 474.24。
中間体１４：２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−ニトロアニリン
Ｎ−［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−ニトロフェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１５、１．４ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解し、次いでＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。得られた残留物をＣＨ３ＯＨに溶解し、ＳＣＸカラムに吸収させ、ＣＨ３ＯＨで洗浄し、メタノール性アンモニアで溶出させた。生成物を含む画分を混合し、濃縮した。１．５％の７Ｎメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２でで溶出するＦＣＣにより精製し、標題の化合物（０．６ｇ、５９％）をオレンジ色の油状生成物として得、これは静置することにより結晶化した。1H NMR: 2.22 (3H, s), 2.39-2.47 (4H, m), 2.87-2.97 (4H, m), 3.88 (3H, s), 4.99 (2H, s), 6.72 (1H, s), 7.20 (1H, s); m/z: ES+MH+ 267.5。
中間体１５：Ｎ−［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−ニトロフェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−ニトロ安息香酸（中間体１６、１．５ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）を、ｔ−ブタノール（２０ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（１．３１８ｍＬ、７．６２ｍｍｏｌ）の混合物に懸濁し、ジフェニルホスホリルアジド（１．６４２ｍＬ、７．６２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を２時間還流して加熱した。次いで、混合物を冷却し、減圧濃縮した。得られた残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。２％の７Ｎメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、標題の化合物（１．４５ｇ、７８％）をオレンジ色の油状生成物として得、これは静置することにより結晶化した。1H NMR: 1.45 (9H, s), 2.23 (3H, s), 2.41-2.49 (4H, m), 2.99-3.07 (4H, m), 3.92 (3H, s), 6.74 (1H, s), 8.24-8.32 (2H, m); m/z: ES+MH+ 367.3。
中間体１６：２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−ニトロ安息香酸
１−メチルピペラジン（０．９６２ｍＬ、８．６７ｍｍｏｌ）を、２−メトキシ−４，５−ジニトロ安息香酸（２．０ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）懸濁液に加えた。混合物を５０℃で１．５時間、次いで７５℃で３時間加熱した。更に０．５当量の１−メチルピペラジンを加え、混合物を一晩加熱した。次いで、混合物を冷却し、静置した。結晶性固形物が形成し、これをろ過により集め、水で洗浄し、次いでフィルター上で乾燥し、標題の化合物（１．８７ｇ、７７％）を黄色の結晶性固形物として得た。1H NMR: 2.25
(3H, s), 2.45-2.49 (4H, m), 3.13-3.21 (4H, m), 3.93 (3H, s), 6.63 (1H, s), 8.32
(1H, s); m/z: ES+ MH+296.5。
中間体１７：３−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール
０℃で、ＣＨ３ＭｇＢｒ（３．２Ｍ、２−メチルテトラヒドロフラン溶液、３．７６ｍＬ、１２．０２ｍｍｏｌ）を、インドール（１．４２ｇ、１２．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．９ｍＬ）溶液に、１０分間かけて滴下して加えた。次いで、溶液を０〜２℃で０．５時間撹拌した。次いで、前記溶液に、２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジン（１ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を滴下して加えた。次いで、氷浴を取り除き、溶液を室温で１時間、次いで６０℃で２１時間撹拌した。６０℃である間に、酢酸（７０８μＬ、１２．３２ｍｍｏｌｅｓ）、次いで水（１０ｍＬ）を滴下して加えた。得られた二相懸濁液を６０℃で０．５時間撹拌した。得られた固形物をろ過により集め、水（５ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン中で乾燥し、標題の化合物（８０５ｍｇ、５０％）を白色の固形物として得た。1H NMR: 2.49 (3H, s), 7.20-7.28 (2H, m), 7.52-7.55 (1H, m), 8.20 (1H, d), 8.48 (1H, d), 8.51-8.54 (1H, m), 12.10 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 244。
中間体１８：Ｎ−（５−クロロ−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）−４−［（３Ｒ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル］−６−メトキシベンゼン−１，３−ジアミン
５−クロロ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル］−２−メトキシ−５−ニトロフェニル｝−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−アミン（中間体１９、１４５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）と、鉄（９５ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）と、ＮＨ４Ｃｌ（１１．４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物を、エタノール（６ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中で１．５時間、還流して加熱した。次いで、混合物を冷却し、減圧濃縮した。得られた残留物を、１０％ＣＨ３ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）を用いて１５分間粉砕し、次いで、混合物をろ過した。１０％ＣＨ３ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）を用いて、残留物を再度粉砕し、混合物をろ過した。一緒にしたろ液を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。２％の７Ｎメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、標題の化合物（１１２ｍｇ、８２％）を黄色のゴム状生成物として得た。1H NMR: (CDCl3) 1.83-1.96 (1H, m), 2.08-2.23 (1H, m), 2.30 (6H, s), 2.82-2.92 (1H, m), 2.99-3.13 (2H, m), 3.17-3.28 (2H, m), 3.65 (2H, s), 3.84 (3H, s), 6.72 (1H, s), 6.96 (1H, td), 7.38 (1H, ddd), 7.52 (1H, s), 7.90 (1H, s), 8.36 (1H, s), 8.55-8.60 (1H, m), 8.65 (1H,
dd), 8.94 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 479.5。
中間体１９：５−クロロ−Ｎ−［４−［（３Ｒ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル］−２−メトキシ−５−ニトロフェニル］−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−アミン
（３Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン二塩酸塩（９０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、５−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−アミン（中間体２０、２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２５０ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３ｍＬ）懸濁液に加えた。混合物をマイクロ波にて１４０℃で０．５時間加熱した。次いで、混合物をＣＨ３ＯＨで希釈し、ＳＣＸカラムに吸収させ、ＣＨ３ＯＨで洗浄し、１：１メタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出した。生成物を含む画分を混合し、減圧濃縮した。１．５％の７Ｎメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、標題の化合物（１４９ｍｇ、６１％）をオレンジ色の泡状生成物として得た。1H NMR: 1.76-1.89 (1H, m), 2.14-2.25 (7H, m), 2.69-2.84 (1H, m), 3.12-3.27 (3H, m), 3.41-3.53 (1H, m), 3.89 (3H, s), 6.56 (1H, s), 7.13 (1H, td), 7.26-7.38 (1H, m), 8.06 (1H, s), 8.40-8.43 (2H, m), 8.73 (1H, s), 8.85 (1H, d), 8.95 (1H, s); m/z: ES+ MH+509.5。
中間体２０：５−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−ピラゾロ［１，５−ａ］−ピリジン−３−イルピリミジン−２−アミン
３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体２１、１．４ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）と、４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロアニリン（中間体２３、１．０３２ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）と、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．１０５ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）の混合物を、２−ペンタノール（４０ｍＬ）中、１２５℃で１８時間加熱した。次いで、混合物を冷却し、ろ過により固形物を集めた。固形物をＣＨ３ＯＨ及びジエチルエーテルで洗浄し、次いでフィルター上で乾燥し、標題の化合物（１．７３ｇ、７９％）を黄色の粉末として得た。1H NMR: 3.98 (3H, s), 7.16 (1H, td), 7.33-7.48 (2H, m), 8.49 (1H, d), 8.53 (1H, d), 8.66 (1H, d), 8.86
(1H, d), 8.90 (1H, s), 8.96 (1H, s)。
中間体２１：３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
室温で、Ｋ２ＣＯ３（２０．８２ｇ、１５０．６５ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（１６．９１ｇ、３０１．３１ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−４−（２−ブトキシビニル）−２，５−ジクロロピリミジン（中間体２２、７４．４６ｇ、３０１．３１ｍｍｏｌ）と１−アミノピリジニウムヨージド（６６．９ｇ、３０１．３１ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＳＯ（１．４１５Ｌ）溶液に一度に加えた。混合物を室温で１．５時間、次いで９０℃で４時間撹拌した。冷却した後、混合物を水（５Ｌ）で希釈し、０．５時間撹拌した。得られた固形物をろ過により集め、水（５Ｌ）で洗浄した。０〜２０％酢酸エチルを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、ジエチルエーテルで粉砕した後、標題の化合物（１６．２ｇ、２０％）をクリーム色の固形物として得た。1H NMR: 7.29 (1H, td), 7.74 (1H, ddd), 8.58 (1H, dt), 8.82 (1H, s), 8.98 (1H, dt), 9.10 (1H, s). m/z: ES+, MH+ 264.89。
中間体２２：４−［（Ｅ）−２−ブトキシエテニル］−２，５−ジクロロピリミジン
Ｎ２雰囲気下、脱気した１，４−ジオキサン（６００ｍＬ）を、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４．８０ｇ、２１．３７ｍｍｏｌ）に加えた。次いで、ｎ−ブチルビニルエーテル（２７５ｍＬ、２．１３７ｍｏｌ）、２，４，５−トリクロロピリミジン（２００ｇ、１．０６９ｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１９４ｍＬ、１．１２２ｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２２．５時間加熱し、次いで３０℃まで冷却した。次いで、酢酸パラジウム（２．４０ｇ、１０．６８ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルビニルエーテル（１３８ｍＬ、１．０６８ｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（９７ｍＬ、５６１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を８０℃で４時間加熱し、次いで、室温で一晩冷却した。次いで、混合物を水（２Ｌ）に加え、次いで飽和食塩水（２Ｌ）を加えた。相を分離し、水溶液をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２×１Ｌ）で抽出した。一緒にした有機溶液を水で洗浄し、分離しないエマルションを得た。全てをろ過し、次いで２相を分離した。有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、褐色の油状生成物（２４０ｇ）を得た。この物質を２バッチに分割し、それぞれを、０〜１００％ヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、標題の化合物（１３０ｇ、４９％）を、黄色の油状生成物として得た。1H NMR: 0.89-0.97 (3H, t),
1.33-1.45 (2H, m), 1.62-1.72 (2H, m), 4.13 (2H, t), 6.08 (1H, d), 8.06 (1H, d),
8.64 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 247.41。
中間体２３：４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロアニリン
氷／水浴中で冷却し、添加の間ずっと、１５℃未満に温度を維持しながら、４−フルオロ−２−メトキシアニリン（２．４ｇ、１７．００ｍｍｏｌ）を濃Ｈ２ＳＯ４（１５ｍＬ）に少しずつ加えた。形成された全ての固形物が溶解するまで、混合物を撹拌した。温度を１０℃未満に維持しながら、ＫＮＯ３（０．８１５ｍＬ、１７．００ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を一晩撹拌し、次いで氷／水に注ぎ入れた。濃ＮＨ４ＯＨを用いて、混合物を塩基性にした。得られた固形物をろ過し、次いでＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカ表面に濃縮した。５０〜０％ヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、標題の化合物（２．４５０ｇ、７７％）を黄色の結晶性固形物として得た。1H NMR: 3.91 (3H, s), 5.21 (2H, s), 7.03 (1H, d), 7.35 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 187.4。
中間体２４：Ｎ−（５−クロロ−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）−４−（３−ジメチルアミノアゼチジン−１−イル）−６−メトキシベンゼン−１，３−ジアミン
５−クロロ−Ｎ−［４−（３−ジメチルアミノアゼチジン−１−イル）−２−メトキシ−５−ニトロフェニル］−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−アミン（中間体２５、２６５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）と、鉄（１７９ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）とＮＨ４Ｃｌ（２０．０５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の混合物を、エタノール（６ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中で、１時間、還流して加熱した。粗生成物を、ＳＣＸカラムを用いたイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。７Ｍメタノール性アンモニ
アを用いたカラムから所望の生成物を溶出し、適切な画分を減圧濃縮し、標題の化合物（２３５ｍｇ、９４％）を黄色の固形物として得、これは更に精製することなく用いた。1H
NMR: 2.13 (6H, s), 3.07 (1H, s), 3.50 (2H, t), 3.66 (3H, s), 4.00 (3H, t), 4.05
(2H, s), 6.28 (1H, s), 6.79 (1H, s), 7.10 (1H, t), 7.3-7.39 (1H, m), 8.33 (1H, s), 8.37 (1H, s), 8.80 (1H, d), 8.93 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 465.25。
中間体２５：５−クロロ−Ｎ−［４−（３−ジメチルアミノアゼチジン−１−イル）−２−メトキシ−５−ニトロフェニル］−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−アミン
ＤＩＰＥＡ（０．３４１ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ）を、５−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体２０、２５４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−３−アミン二塩酸塩（中間体２６、１０６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＡ（４ｍＬ）溶液に加え、混合物を１００℃で０．５時間加熱した。次いで、更にＮ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−３−アミン（３５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で更に２時間加熱し、次いで室温に一晩静置した。ＳＣＸカラムを用いたイオン交換クロマトグラフィーにより混合物を直接精製した。７Ｍメタノール性アンモニアを用い、カラムから所望の生成物を溶出し、シリカ表面に減圧濃縮した。０〜４％の７Ｎメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、標題の化合物（３１０ｍｇ、１０２％）をオンレジ色の固形物として得、これは更に精製することなく用いた1H NMR: 2.14 (6H, s), 3.08-3.18 (1H, m), 3.76 (2H, dd), 3.89 (3H, s), 4.02-4.11 (2H, m), 6.28 (1H, s), 7.12 (1H, td), 7.30-7.39 (1H, m), 8.12 (1H, s), 8.37 (1H, br s), 8.42 (1H, s), 8.68 (1H, s), 8.83 (1H, d), 8.94 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 495.56。
中間体２６：Ｎ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−３−アミン−塩酸塩
ＨＣｌのジエチルエーテル（２００ｍＬ）溶液を、３−ジメチル−アミノアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２７、６２ｇ、０．３１ｍｏｌ）のジエチルエーテル（１００ｍＬ）溶液にゆっくりと加え、混合物を室温で４０分間撹拌した。次いで、混合物を減圧濃縮し、得られた固形物をジエチルエーテルで洗浄し、標題の塩（５０ｇ、１１９％）を白色の固形物として得、これは更に精製することなく用いた。1H NMR: 2.66 (6H, s), 4.00-4.05 (2H, m), 4.24-4.28 (m, 1H), 4.34-4.38 (m, 2H)。
中間体２７：３−ジメチルアミノアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
０℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−３−アミン（中間体２８、１００ｇ、１．０ｍｏｌ）とトリエチルアミン（４８７ｍＬ、３．５ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）溶液に、炭酸ｔｅｒｔ−ブチル（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル（３２６ｇ，１．５ｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を室温で５時間撹拌した。次いで、混合物を水（４×５００ｍＬ）で洗浄し、有機溶液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。ＦＣＣにより精製し、標題の化合物を得た（６２ｇ、３１％）。
中間体２８：Ｎ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−３−アミン
１−クロロエチルカルボノクロリジン酸（１１８ｇ、０．８３ｍｏｌ）を、１−ベンズヒドリル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−３−アミン（中間体２９、２００ｇ、０．７５ｍｏｌ）のジクロロエタン（１Ｌ）溶液に加え、混合物を、１００℃で２時間還流した。次いで混合物を減圧濃縮し、得られた残留物をＣＨ３ＯＨ（１Ｌ）に溶解し、この混合物を、９０℃で2時間還流した。次いで、混合物を濃縮し、標題の化合物を得、これは更に
精製することなく次の工程で用いた。
中間体２９：１−ベンズヒドリル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−３−アミン
水性ジメチルアミン（１Ｌ、３３％）を、メタンスルホン酸（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）（中間体３０、２６０ｇ、０．８２ｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１Ｌ）溶液に加え、混合物を１００℃で一晩還流した。次いで、混合物を冷却し、溶媒を減圧除去した。混合物を、水（３００ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）で分配し、相を分離した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×５００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機溶液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。ＦＣＣにより精製し、標題の化合物（２００ｇ、９２％）を褐色の固形物として得た。
中間体３０：（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）メタンスルホン酸塩
０℃で、塩化メタンスルホニル（１１５ｇ、１．０１ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）溶液を、１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オール（中間体３１、２００ｇ、０．８４ｍｏｌ）とトリエチルアミン（１１９ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２Ｌ）溶液に滴下して加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液を添加して反応を停止した。相を分離し、水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３×５００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機溶液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮し、標題の化合物（２６０ｇ、９８％）を白色の固形物として得た。
中間体３１：１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オール
０℃で、ＤＩＰＥＡ（１２９ｇ、１ｍｏｌ）を、１−（ベンズヒドリルアミノ）−３−クロロプロパン−２−オール（中間体３２、２７６ｇ、１ｍｏｌ）のエタノール（２Ｌ）溶液に加え、次いで、混合物を９０℃で一晩還流した。次いで、混合物を減圧濃縮し、標題の化合物（１７９ｇ、７５％）を得、これは、アセトン及び石油エーテルから再結晶することができた。
中間体３２：１−（ベンズヒドリルアミノ）−３−クロロプロパン−２−オール
０℃で、２−（クロロメチル）オキシラン（９２ｇ、１ｍｏｌ）を、ジフェニル−メタンアミン（１８３ｇ、１ｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（１Ｌ）溶液に滴下して加え、次いで混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を減圧濃縮し、標題の化合物（２０１ｇ、７３％）を得、これは更に精製することなく次の工程で用いた。
中間体３３：Ｎ ４ −（５−クロロ−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）−Ｎ １ −（２−ジメチルアミノエチル）−５−メトキシ−Ｎ １ −メチルベンゼン−１，２，４−トリアミン
ＮＨ４Ｃｌ（４５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍＬ）を、Ｎ−（５−クロロ−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）−Ｎ’−（２−ジメチルアミノエチル）−２−メトキシ−Ｎ’−メチル−５−ニトロベンゼン−１，４−ジアミン（中間体３４、６００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）と鉄（４０５ｍｇ、７．２４ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）に撹拌混合したものに一度に加えた。得られた混合物を１０５℃で３時間撹拌した。次いで、混合物を減圧濃縮し、得られた残留物をＤＭＦ（１０ｍＬ）と混合し、ＳＣＸカラムを用いたイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物は、０．３５Ｍメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２を用いるカラムから溶出し、純粋な画分を減圧濃縮し、標題の化合物（５３０ｍｇ、９４％）を褐色のゴム状生成物として得た。1H NMR: 2.16 (6H, d), 2.38 (2H, t), 2.66 (3H, d), 2.92 (2H, t), 3.66 (3H, s), 4.60 (2H, s), 6.78 (1H, s), 6.92 (1H, s), 7.12 (1H, t), 7.27-7.4 (1H, m), 8.38 (1H, s), 8.43 (1H, d), 8.49 (1H, s), 8.83 (1H, d), 8.95 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 467。
中間体３４：Ｎ−（５−クロロ−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）−Ｎ’−（２−ジメチルアミノエチル）−２−メトキシ−Ｎ’−メチル−５−ニトロベンゼン−１，４−ジアミン
Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン（０．１８８ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）を、５−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−アミン（中間体２０、５００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．２５０ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（５ｍＬ）に混合したものに加え、混合物をマイクロ波にて１４０℃で０．５時間加熱した。次いで、混合物をＣＨ３ＯＨで希釈し、ＳＣＸカラムに吸収させた。カラムをＣＨ３ＯＨで洗浄し、１：１のメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出した。適切な画分を減圧濃縮し、標題の化合物（６２４ｍｇ、１０４％）をオレンジ色の固形物として得、これは更に精製することなく用いた。1H NMR: 2.17 (6H, d), 2.89 (3H, d), 3.87-3.93 (3H, m), 6.84 (1H, s), 7.14 (1H, td), 7.31-7.38 (1H, m), 8.15 (1H, s), 8.39 (1H,
d), 8.44 (1H, d), 8.69 (1H, s), 8.85 (1H, d), 8.95 (1H, s); m/z: ES+ MH+497。
中間体３５：４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピロール−１−イル］−Ｎ−（５−クロロ−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）−６−メトキシベンゼン−１，３−ジアミン
Ｎ−［４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピロール−１−イル］−２−メトキシ−５−ニトロフェニル］−５−クロロ−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−アミン（中間体３６、１５５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、鉄（１００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、及びＮＨ４Ｃｌ（１１．２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をエタノール（１２ｍＬ）と水（４ｍＬ）に混合したものを、２時間還流して加熱した。次いで、混合物を冷却し、デカライト（特定の珪藻土）に通してろ過し、ろ液を減圧濃縮し、褐色のゴム状生成物を得た。０〜５％の７Ｎメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、標題の化合物（１０５ｍｇ、７２％）をゴム状生成物として得た。1H NMR: (CDCl3) 1.76-1.80 (1H, m), 2.03-2.20 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.48 (1H, dd), 2.59-2.63 (2H, m), 2.76-2.98 (2H, m), 3.46 (1H, dt), 3.78 (2H, s), 3.84 (3H, s), 4.07-4.10 (1H, m), 6.73 (1H, s), 6.94 (1H, td), 7.36 (1H, ddd), 7.51 (1H, s), 7.86 (1H, s), 8.35 (1H, s), 8.54 (1H, d), 8.65 (1H, d), 8.93 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 491.29。
中間体３６：Ｎ−｛４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，２−ｃ］−ピロール−１−イル］−２−メトキシ−５−ニトロフェニル｝−５−クロロ−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−アミン
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピロール（中間体３７、９１ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を、５−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−アミン（中間体２０、２５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．３３４ｍＬ、１．９３ｍｍｏｌ）の混合物の２，２，２−トリフルオロエタノール（３ｍＬ）溶液に加え、混合物を１４０℃で０．５時間マイクロ波加熱した。次いで、混合物をシリカに吸収させた。２％の７Ｎメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、物質を得、これを減圧濃縮し、ＣＨ３ＯＨに溶解した。得られた溶液をＳＣＸカラムに吸収させ、カラムをＣＨ３ＯＨで洗浄し、次いで７Ｎメタノール性アンモニアで溶出した。適切な画分を減圧濃縮し、標題の化合物（１５５ｍｇ、４９％）を、オレンジ色／赤色の粘着性固形物として得た。1H NMR: (CDCl3) 1.89 (1H, dd), 2.04-2.19 (1H, m), 2.24 (3H, s), 2.30-2.39 (1H, m), 2.40-2.57 (2H, m), 2.68 (1H, t), 2.98-3.11 (1H, m), 3.23 (1H, t), 3.51-3.63 (1H, m), 3.97 (3H, s), 4.36-4.48 (1H, m), 6.46 (1H, s), 6.90-7.02 (1H, m), 7.31-7.43 (2H, m), 8.38 (1H, s), 8.48 (1H, dd), 8.53-8.57 (1H, m), 8.82 (1H, s), 8.93 (1H,
s); m/z: ES+ MH+ 521.45。
中間体３７：（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］−ピロール
Ｎ２雰囲気下、パラジウム担持炭素（１０ｇ）を、（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピロール（中間体３８、２０ｇ、０．０８７ｍｏｌ）のエタノール（５００ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を、７０℃／４５ｐｓｉで、２４時間水素添加した。次いで、混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、標題の化合物（１０．９ｇ、９９％）を固形物として得た。1H NMR: 1.59-1.66 (1H, m), 1.86-1.95 (1H, m), 2.18 (s, 3H), 2.28-2.34 (2H, m), 2.46-2.47 (1H, m), 2.73 (2H, d), 3.00 (2H, m), 3.90 (2H, m)。
中間体３８：（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピロール
室温で、３７％ホルムアルデヒド水溶液（１．６Ｌ）を、（３ａＲ，６ａＲ）−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピロール（中間体３９、１０８ｇ、０．５ｍｏｌ）のＨＣＯＯＨ（８００ｍＬ）溶液に加え、混合物を７０〜８０℃で２時間撹拌した。次いで、混合物を０℃まで冷却し、固形のＮａＯＨを用いて、約ｐＨ１３まで塩基性にした。次いで、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×２Ｌ）で抽出した。一緒にした有機溶液を減圧濃縮した。２：１〜１：１０のヘキサン／酢酸エチルで溶出するＦＣＣにより精製し、標題の化合物（８０ｇ、７０％）を赤色の油状生成物として得た。1H NMR: (CDCl3) 1.36 (3H, d), 1.65 (1H, m), 1.85 (1H, m), 2.22 (3H, m), 2.32 (3H, s), 2.54 (1H, m), 2.68 (2H, m), 2.83 (1H, m), 3.10 (1H, m), 3.40 (1H, m), 7.21-7.33 (5H, m)。
中間体３９：（３ａＲ，６ａＲ）−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピロール
（３ａＲ，６ａＲ）−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，２−ｃ］−ピロール−５−カルボン酸エチル（中間体４０、３００ｇ、１．０４ｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（４Ｌ、３７％）溶液を一晩還流した。次いで、混合物を０℃まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ×２）で抽出した。ＮａＯＨ（固形物）を用いて、水性溶液をｐＨ＝１２〜１３に調整した。一緒にした有機溶液を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮して標題の化合物（１５０ｇ、６７％）を、黒っぽい油状生成物として得、これは、更に精製することなく次の工程で用いた。
中間体４０：（３ａＲ，６ａＲ）−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピロール−５−カルボン酸エチル
Ｎ−（２−オキソエチル）−Ｎ−プロパ−２−エニルカルバミン酸エチル（中間体４１、４６６ｇ、２．７ｍｏｌ）と２−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝酢酸（中間体４３Ａ、４９０ｇ、２．７ｍｏｌ）をトルエン（４Ｌ）に混合したものを一晩還流した。得られた混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。１０：１のガソリン−酢酸エチルで溶出するＦＣＣにより精製し、標題の化合物（３００ｇ、３８％）を赤色の油状物質として得た。1H NMR: (CDCl3) 1.10-1.40 (8H, m), 1.55 (1H, m), 1.90 (1H, m), 2.45 (1H, m), 2.77 (1H, m), 3.20-3.65 (5H, m), 4.10-4.20 (2H, m), 7.25-7.38 (5H, m)。
中間体４１：Ｎ−（２−オキソエチル）−Ｎ−プロパ−２−エニルカルバミン酸エチル
Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ−プロパ−２−エニルカルバミン酸エチル（中間体４２、１２１８ｇ、２．７９ｍｏｌ）のＨＣＯＯＨ（４．２Ｌ）溶液を、０．５時間還流した。次いで、粉砕した氷を加え、反応を停止し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２Ｌ×３
）で抽出した。一緒にした有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（３Ｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮して標題の化合物（４８０ｇ、５０％）を黄色の油状生成物として得た。1H NMR: (CDCl3) 1.15-1.32 (3H, m), 3.89-4.00 (4H, m), 4.07-4.16 (2H, m), 5.10 (2H, m), 5.73 (1H, m), 9.53 (1H, s)。
中間体４２：Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ−プロパ−２−エニルカルバミン酸エチル
粉砕したＫＯＨ（１４１７ｇ、２５．３ｍｏｌ）を、Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）カルバミン酸エチル（中間体４３、１１２３ｇ、６．３ｍｏｌ）のトルエン（５Ｌ）溶液に分けて加えた。次いで、室温で、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（１４．０ｇ、０．０６ｍｏｌ）及び臭化アリル（５３２ｇ、４．４ｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物をろ過し、反応混合物を食塩水（２Ｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮し、標題の化合物（１２１８ｇ、８９％）を黄色の油状生成物として得た。1H NMR: (CDCl3) 1.23 (3H, s), 3.28 (2H, s), 3.36 (6H, s), 3.92 (2H, d), 4.12 (2H, s), 4.47 (1H, d), 5.08 (2H, d), 5.73 (1H, s)。
中間体４３：Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）カルバミン酸エチル
ＮａＯＨ（５７８．４ｇ、１４．４６ｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２Ｌ）溶液を、２，２−ジメトキシエタンアミン（８００ｇ、７．６ｍｏｌ）のトルエン（２Ｌ）溶液に加え、氷浴を用いて、得られた混合物を０℃まで冷却した。温度を約１０℃に維持しながら、クロロギ酸エチル（８２５ｇ、７．６ｍｏｌ）を滴下して加えた。次いで、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、相を分離し、水性溶液を固形のＮａＣｌで飽和した。次いで、この溶液をトルエン（１．２５Ｌ×３）で抽出した。一緒にした有機溶液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮し、標題の化合物（１．１２３ｋｇ、８３％）を無色の油状生成物として得た。1H NMR: (CDCl3) 1.17 (3H, t), 3.14 (2H, s), 3.32 (6H, s), 4.02-4.07 (2H, m),
4.30 (1H, t)。
中間体４３Ａ：２−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝酢酸
２−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝酢酸メチル（中間体４４、５８７．０ｇ、３．０ｍｏｌ）を、ＫＯＨ水溶液（３．３６ｇ、０．０６ｍｏｌ、２．５Ｌの水溶液）中で一晩還流した。次いで、相を分離し、水性溶液を酢酸エチル（３×１Ｌ）で洗浄した。一緒にした有機溶液を減圧濃縮し、標題の化合物（４９０ｇ、９０％）を白色の固形物として得た。1H NMR: 1.48 (3H, d), 2.89 (1H, d), 3.00 (1H, d), 4.20 (1H, m), 7.37-7.43 (5H, m)。
中間体４４：２−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝酢酸メチル
室温で、２−ブロモ酢酸メチル（６２１ｇ、４．１ｍｏｌ）を、（１Ｒ）−１−フェニルエタンアミン（４１０ｇ、３．４ｍｏｌ）とトリエチルアミン（３７７ｇ、３．７ｍｏｌ）を酢酸エチル（４．５Ｌ）に混合したものに滴下して加えた。次いで、混合物を５０〜６０℃で一晩撹拌し、次いで室温まで冷却した。次いで、混合物を水（８００ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮し、標題の化合物（５８７ｇ、９０％）を黄色の油状生成物として得た。1H NMR: (CDCl3) 1.29 (3H, d), 3.13-3.24 (2H, m), 3.60 (3H, s), 3.68-3.71 (1H, m), 7.13-7.26 (5H, m)。
中間体４５：Ｎ’−（５−クロロ−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）−４−メトキシ−６−（５−メチル−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン
５−クロロ−Ｎ−［２−メトキシ−４−（５−メチル−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−５−ニトロフェニル］−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−アミン（中間体４６、９５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、鉄（
６１ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（７．３２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、エタノール（１０．５ｍＬ）と水（３．５ｍＬ）に混合したものを２時間還流して加熱した。混合物を冷却し、珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（商標））を通してろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。この溶液を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。２〜６％の７Ｎメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、標題の化合物（３０ｍｇ、３４％）を、褐色のゴム状生成物として得た。m/z: ES+ MH+ 491.5。
中間体４６：５−クロロ−Ｎ−［２−メトキシ−４−（５−メチル−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−５−ニトロフェニル］−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−アミン
５−メチル−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン二塩酸塩（中間体４７、４００ｍｇ）の混合物のＣＨ３ＯＨ／水溶液を、ＳＣＸカラムに吸収させた。カラムをＣＨ３ＯＨで洗浄し、メタノール性アンモニアで溶出した。生成物を含む画分を混合し、濃縮した（注意：生成物は揮発性である）。５−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−アミン（中間体２０、２５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）と、５−メチル−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン（９１ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．３６５ｍＬ、２．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３ｍＬ）との混合物を、マイクロ波にて１４０℃で０．５時間加熱した。次いで、混合物をＣＨ３ＯＨで希釈し、ＳＣＸカラムに吸収させた。カラムをＣＨ３ＯＨで洗浄し、１：１のメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出した。生成物を含む画分を混合し、濃縮して固形物を得た。固形物をＣＨ３ＯＨに懸濁し、ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥し、標題の化合物（２６７ｍｇ、８５％）を赤色の固形物として得た。1H NMR: 1.63-1.78 (2H, m), 2-2.12 (2H, m), 2.41 (3H, s), 2.69 (2H, t), 3.77 (2H, d), 3.90 (3H, s), 4.13 (2H, d), 6.30 (1H, s), 7.14 (1H, td), 7.34 (1H, t), 8.12 (1H, s), 8.41-8.46 (2H, m), 8.74 (1H, s), 8.86 (1H, d), 8.96 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 521.46。
中間体４７：５−メチル−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン二塩酸塩
塩化アセチル（３４ｍＬ）をエタノール（２８ｍＬ）及び酢酸エチル（５８ｍＬ）の溶液に加えることにより、４Ｍ濃度のＨＣｌの酢酸エチル（１２０ｍＬ）溶液を調製した。次いで、この溶液を、２−ベンジル−５−メチル−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン（中間体４８、４８ｇ、２２１．８９ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＯＨ）２（３４ｇ、炭素に２０％担持）の混合物のＣＨ３ＯＨ（１．５Ｌ）溶液に加えた。次いで、混合物を５５ｐｓｉのＨ２雰囲気下、３０℃で２４時間撹拌した。次いで、混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、標題の塩（４２．７ｇ，９６％）を黄色の油状生成物として得た。1H NMR: (d4-methanol) 1.98-2.11 (2H, m), 2.53 (2H, t), 3.02 (3H, s), 3.38 (2H, t), 4.17 (2H,
d), 4.68 (2H, d)。
中間体４８：２−ベンジル−５−メチル−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン
パラホルムアルデヒド（７０．９１ｇ、７８７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１１９．５ｇ、１．１８ｍｏｌ）を、２−ベンジル−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン二塩酸塩（中間体４９、６５ｇ、２３６．２ｍｍｏｌ）と１，２−ジクロロエタン（７００ｍＬ）の混合物に加え、混合物を１０℃で１時間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１１０．８ｇ、１．１８ｍｏｌ）を加え、混合物を１５℃で１２時間撹拌した。次いで、混合物をろ過し、ろ過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２（３×５００ｍＬ）で洗浄した。一緒にした有機溶液を食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮し、標題の化合物（５１．１ｇ、９４％）を黄色の油状生成物として得た。1H NMR: (300 MHz, CDCl3) 1.75 (2H, m), 2.16 (2H, m), 2.49 (3H, s), 2.64 (2H, d),
3.10 (2H, d), 3.28 (2H, d), 3.66 (2H, s), 7.22-7.62 (5H, m)。
中間体４９：２−ベンジル−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン二塩酸塩
４Ｍ濃度のＨＣｌの酢酸エチル（２Ｌ）溶液を、２−ベンジル−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体５０、１９５ｇ、６４４．８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（０．５Ｌ）溶液に加え、混合物を１２時間撹拌した。得られた固形物をろ過により集め、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２Ｌ）で洗浄し、標題の塩（１７０ｇ、９６％）を白色の固形物として得た。1H NMR: (d4-methanol) 2.04-2.11 (2H, m), 2.41 (2H, t), 3.39 (2H, t), 4.33 (2H, s), 4.81-4.88 (2H, m), 7.49-7.58 (5H, m)。
中間体５０：２−ベンジル−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
０℃で、ＣＢｒ４（３６９．５ｇ、１．１１５ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）溶液を、２−［（ベンジルアミノ）メチル］−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体５１、１７８．５ｇ、５５５ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（２９２ｇ、１．１１５ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．８Ｌ）溶液に滴下して加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。残留物を、ＣＨ３ＣＮ（２Ｌ）及びトリエチルアミン（５６３．５ｇ、５．５７ｍｏｌ）の混合物に懸濁し、８０℃で２４時間還流した。次いで、混合物を減圧濃縮した。１：１のガソリン−酢酸エチルで溶出するＦＣＣにより精製し、標的化合物（９７．５ｇ、５８％）を黄色の油状生成物として得た。1H NMR: (300 MHz, CDCl3) 1.47-1.72 (11H, m), 2.30 (2H, m), 3.19 (2H, d), 3.31-3.47 (2H, m), 3.82-4.12 (4H, m), 7.22-7.28 (5H, m)。
中間体５１：２−［（ベンジルアミノ）メチル］−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸塩
ボラン−ジメチルスルフィド（１７０ｍＬ、１．７ｍｏｌ）を、２−ベンジル−３−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体５２、１７９ｇ、５６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．８Ｌ）溶液に加え、混合物を８０℃で１２時間還流した。次いで、ＣＨ３ＯＨ（１Ｌ）及び水（１．５Ｌ）を加えて反応を停止した。次いで、相を分離し、水性溶液を酢酸エチル（３×１Ｌ）で抽出し、次いで一緒にした有機溶液を食塩水（３×１Ｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮し、標題の化合物（１１９ｇ、６６％）を黄色の油状生成物として得た。1H NMR: (CDCl3) 1.47 (10H, m), 1.55-1.78 (3H, m), 2.06 (1H, m), 2.57 (2H, d), 3.17 (1H, m), 3.35 (2H, m), 3.37 (1H, m), 3.75-3.87 (3H, m), 7.23-7.40 (5H,m)
中間体５２：２−ベンジル−３−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
−７０℃、Ｎ２雰囲気下で、ｎ−ブチルリチウム（２６８．７ｍＬ、０．６７２ｍｍｏｌ、２．５Ｍ濃度のヘキサン溶液）を、ジイソプロピルアミン（７０ｇ、６９１．７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１．５Ｌ）溶液に加え、次いで混合物を−７０℃で１時間撹拌した。次いで、−７０℃で、２−メチルピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体５３、１４０ｇ、６１０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３６０ｍＬ）溶液を滴下して加えた。−７０℃で１時間撹拌した後、２−（ベンジルアミノ）−アセトニトリル（中間体５４、４５．９ｇ、３０５．７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３６０ｍＬ）溶液を−７０℃で１時間かけて滴下して加えた。次いで、得られた混合物を室温まで加温し、次いで１２時間撹拌した。次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１．５Ｌ）を加え、得られた相を分離した。水相を、酢酸エチル（３×１Ｌ）で抽出した。一緒にした水性溶液を酢酸（３×１Ｌ）で抽出した。一緒にした有機溶液を食塩水（３×１Ｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。２：１の石油エーテル／酢酸エチルで溶出するＦＣＣにより精製し、標題の化合物（７５．５ｇ、７６％）を黄色の油状生成物として得た。1H NMR: (CDCl3) 1.44 (9H, m), 1.77 (1H, m), 1.93 (1H, m), 2.04 (1H, m), 2.37 (1H, m), 3.00 (1H, m)
, 3.40-3.67 (3H, m), 3.95 (1H, m), 4.25-4.89 (1H, m), 7.21-7.36 (5H, m)。
中間体５３：２−メチルピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル
室温で、Ｋ２ＣＯ３（１．１ｋｇ、８．０ｍｏｌ）とＣＨ３Ｉ（６５９ｇ、４．６５ｍｏｌ）を、１−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピロリジン−２−カルボン酸（５００ｇ、２．３２ｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５Ｌ）溶液に加え、混合物を１２時間撹拌し、次いで、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル（２Ｌ）に溶解し、水（２×１Ｌ）、食塩水（１Ｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮し、標題の化合物（４１７．８ｇ、９６％）を黄色の油状生成物として得た。1H NMR: (CDCl3) 1.37 (9H, m), 1.72-1.84 (3H, m), 2.15 (1H, m), 3.26-3.51 (2H, m), 3.65 (3H, s), 4.17 (1H, m)。
中間体５４：２−（ベンジルアミノ）アセトニトリル
ＣｌＣＨ２ＣＮ（３１６ｇ、４．１９ｍｏｌ）の酢酸エチル（２００ｍＬ）溶液を、混合物を激しく撹拌しながら、ベンジルアミン（９００ｇ、８．４０ｍｏｌ）に滴下して加えた。混合物を０．５時間かけて徐々に４５℃まで加温し、ろ過により白色の沈殿を除去した。ろ液を減圧濃縮し、標題の化合物（６０６ｇ、９９％）を黄色の油状生成物として得た。1H NMR: (CDCl3) 3.56 (2H, s), 3.94 (2H, s), 7.28-7.40 (5H, m)。
中間体５５：Ｎ’−（５−クロロ−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）−４−メトキシ−６−（１−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン
５−クロロ−Ｎ−［２−メトキシ−４−（１−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル）−５−ニトロフェニル］−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−アミン（中間体５６、４７０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、鉄（３２０ｍｇ、５．７３ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（３５．８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をエタノール（１９ｍＬ）と水（６．３３ｍＬ）に混合したものを４時間還流して加熱した。次いで、混合物を冷却し、減圧濃縮し、粘度の高いスラリーを得、これを、１０％ＣＨ３ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で１５分間粉砕した。次いで、混合物をろ過し、少量の飽和ＮａＨＣＯ３をろ液に加えた。得られた相を分離し、水性溶液を、１０％ＣＨ３ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機溶液を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。２．５％の７Ｎメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、標題の化合物（３８７ｍｇ、８８％）を黄色の泡状生成物として得た。1H NMR: 2.31 (3H, s), 2.38-2.44 (2H, m), 2.61 (2H, t),
3.02 (2H, dd), 3.68 (3H, s), 4.33 (2H, d), 5.72-5.76 (1H, m), 6.66 (1H, s), 7.08 (1H, s), 7.14 (1H, td), 7.35-7.43 (1H, m), 8.41 (1H, s), 8.44 (1H, s), 8.49 (1H, d), 8.84 (1H, d), 8.96 (1H, s); m/z: ES+ MH+462.5。
中間体５６：５−クロロ−Ｎ−［２−メトキシ−４−（１−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル）−５−ニトロフェニル］−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−アミン
３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体２１、５７５ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）と２−メトキシ−４−（１−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル）−５−ニトロアニリン（中間体３、４９０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中で撹拌し、氷／水浴中で冷却した。次いで、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（４．１０ｍＬ、４．１０ｍｍｏｌ，１Ｍ濃度のＴＨＦ溶液）を滴下して加え、混合物を１時間撹拌した。ＣＨ３ＯＨを加え、混合物を減圧濃縮した。粗製物質をＣＨ３ＯＨに懸濁し、混合物をろ過した。集めた固形物をＣＨ３ＯＨ及びジエチルエーテルで洗浄し、フィルター上で乾燥し、標題の化合物（６６０ｍｇ、７２％）を黄色の粉末として得た。1H NMR: 2.29 (3H, s), 2.30-2.38
(2H, m), 2.58 (2H, t), 2.97 (2H, dd), 3.96 (3H, s), 5.60-5.68 (1H, m), 7.00 (1H,
s), 7.16 (1H, td), 7.36-7.45 (1H, m), 8.49-8.56 (3H, m), 8.87 (1H, d), 8.90 (1H, s), 8.97 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 492.4。
中間体５７：２−（４−｛２−アミノ−４−［（５−クロロ−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メトキシフェニル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
２−（４−｛４−［（５−クロロ−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メトキシ−２−ニトロフェニル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（中間体５８、０．２３４ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、鉄（０．１３９ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（０．０１５ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）と水（３．３３ｍＬ）に混合したものを、４時間還流して加熱した。次いで、混合物を室温まで冷却し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。ＳＣＸカラムを用い、１Ｍメタノール性アンモニアで溶出するイオン交換クロマトグラフィーにより精製し、適切な画分を濃縮した後褐色のゴム状生成物を得た。０〜５％ＣＨ３ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより更に精製し、標題の化合物（０．１９ｇ、８６％）を、黄色の泡状生成物として得た。1H NMR: (CDCl3) 2.72 (4H, s), 2.93-3.01 (7H,
m), 3.13 (3H, s), 3.27 (2H, s), 3.65-3.83 (2H, m), 3.84 (3H, s), 6.71 (1H, s), 6.96 (1H, td), 7.38 (1H, ddd), 7.55 (1H, s), 7.92 (1H, s), 8.36 (1H, s), 8.57 (1H, dt), 8.61-8.68 (1H, m), 8.94 (1H, s); m/z: ES+ MH+536.53。
中間体５８：２−（４−｛４−［（５−クロロ−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メトキシ−２−ニトロフェニル｝ピペラジン−１−ｙｌ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＩＰＥＡ（０．１０５ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を、５−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−アミン（中間体２０、２０７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチル−２−ピペラジン−１−イルアセトアミド（８６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を２，２，２−トリフルオロエタノール（２．５ｍＬ）に混合したものに加えた。混合物を、マイクロ波にて１４０℃で１時間加熱し、次いで室温まで冷却した。ＳＣＸカラムを用い、７Ｍメタノール性アンモニアで溶出するイオン交換クロマトグラフィーにより、混合物を直接精製し、適切な画分を濃縮した後、粗生成物を得た。０〜５％ＣＨ３ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより更に精製し、標題の化合物（２３４ｍｇ、８３％）をオレンジ色の泡状生成物として得た。1H NMR: (CDCl3) 2.71-2.78 (4H, m), 2.97 (3H, s),
3.09 (3H, s), 3.11-3.18 (4H, m), 3.26 (2H, s), 3.99 (3H, s), 6.66 (1H, s), 6.97
(1H, td), 7.35-7.42 (1H, m), 7.52 (1H, s), 8.41 (1H, s), 8.49 (1H, d), 8.56 (1H, d), 8.92 (1H, s), 9.02 (1H, s); m/z: ES+ MH+566.52。
中間体５９：（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−｛２−アミノ−４−［（５−クロロ−４−ピラゾロ［１，５−ａ］−ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メトキシフェニル｝ピペラジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ−（Ｓ）−［１−（４−｛４−［（５−クロロ−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メトキシ−２−ニトロフェニル｝ピペラジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体６０、１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、鉄（５１．４ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（５．７４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）と水（１ｍＬ）に混合したものを１時間還流して加熱した。
ＳＣＸカラムを用い、７Ｍメタノール性アンモニアで溶出するイオン交換クロマトグラ
フィーにより精製して物質を得、これを、０〜５％ＣＨ３ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより更に精製し、標題の化合物（６５ｍｇ、６８％）を黄色の固形物として得た。m/z: ES+ MH+ 622.58。
中間体６０：（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−｛４−［（５−クロロ−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルイル−ピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メトキシ−２−ニトロフェニル｝ピペラジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＩＰＥＡ（０．１０５ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を、５−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−アミン（中間体２０、２０７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−１−オキソ−１−（ピペラジン−１−イル）プロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を２，２，２−トリフルオロエタノール（２．５ｍＬ）に混合したものに加えた。混合物を、マイクロ波にて１４０℃で１時間加熱し、次いで室温まで冷却した。SCXカラムを用い、７Ｍメタノール性アンモニアで溶出するイオ
ン交換クロマトグラフィーにより、混合物を直接精製し、粗製物質を得た。０〜５％ＣＨ３ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより更に精製し、標題の化合物（１１０ｍｇ、３４％）を固形物／ゴム状生成物として得た。m/z: ES+ MH+ 552.59。
中間体６１：Ｎ−（５−クロロ−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）−４−［（３Ｓ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル］−６−メトキシベンゼン−１，３−ジアミン
５−クロロ−Ｎ−［４−［（３Ｓ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル］−２−メトキシ−５−ニトロフェニル］−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−アミン（中間体６２、２９５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、鉄（１９４ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（２３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をエタノール（１２ｍＬ）と水（４ｍＬ）に混合したものを、１．５時間、還流して加熱した。次いで、混合物を冷却し、減圧濃縮した。残留物を、１０％ＣＨ３ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中で１５分間粉砕し、次いでろ過した。残留物を、再度１０％ＣＨ３ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中で粉砕し、ろ過した。一緒にしたろ液を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。２％の７Ｎメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、標題の化合物（２６０ｍｇ、９４％）を、黄色のゴム状生成物として得た。1H NMR: 1.73-1.86 (1H, m), 2.01-2.12 (1H, m), 2.20 (6H, s), 2.81-2.91 (1H, m), 2.92-3.05 (2H, m), 3.16 (1H, dd), 3.2-3.27 (1H, m), 3.67 (3H,
s), 4.25 (2H, d), 6.71 (1H, s), 6.93 (1H, s), 7.12 (1H, td), 7.3-7.37 (1H, m), 8.36 (1H, s), 8.38-8.46 (2H, m), 8.82 (1H, dt), 8.94 (1H, s); m/z: ES+MH+ 479.5
。
中間体６２：５−クロロ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル］−２−メトキシ−５−ニトロフェニル｝−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−アミン
（３Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（０．０９２ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を、５−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−アミン（中間体２０、２５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．１２５ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３ｍＬ）懸濁液に加え、混合物をマイクロ波にて１４０℃で０．５時間加熱した。次いで、混合物をＣＨ３ＯＨで希釈し、ＳＣＸカラムに吸収させた。カラムをＣＨ３ＯＨで洗浄し、１：１の７Ｎメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出した。適切な画分を濃縮し、２％の７Ｎメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより更に精製し、標題の化合物（３００ｍｇ、９８％）をオレンジ色の泡状生成物とし
て得た。1H NMR: 1.75-1.95 (1H, m), 2.09-2.30 (7H, m), 2.72-2.87 (1H, m), 3.11-3.27 (3H, m), 3.42-3.56 (1H, m), 3.90 (3H, s), 6.57 (1H, s), 7.13 (1H, t), 7.26-7.41 (1H, m), 8.09 (1H, s), 8.28-8.50 (2H, m), 8.67 (1H, s), 8.84 (1H, d), 8.95 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 509.5。
中間体６３：Ｎ’−（５−クロロ−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）−４−メトキシ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン
５−クロロ−Ｎ−［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−ニトロフェニル］−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−アミン（中間体６４、７７５ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、鉄（５２５ｍｇ、９．４０ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（６２．８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）をエタノール（２１ｍＬ）と水（７ｍＬ）に混合したものを、２時間、還流して加熱した。次いで、混合物を冷却し、珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（商標））を通してろ過した。ろ液を減圧濃縮し、次いでＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。この溶液を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。２〜６％の７Ｎメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、標題の化合物（４８０ｍｇ、６６％）を褐色のゴム状生成物として得た。1H NMR: 2.26 (3H, s), 2.52 (4H+DMSO, m), 2.89 (4H, t), 3.68 (3H, s), 4.35 (2H, d), 6.73 (1H, s),
6.99 (1H, d), 7.13 (1H, td), 7.28-7.39 (1H, m), 8.38 (1H, d), 8.39-8.46 (2H, m), 8.82 (1H, d), 8.95 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 465.5。
中間体６４：５−クロロ−Ｎ−［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−ニトロフェニル］−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−アミン
１−メチルピペラジン（０．２６７ｍＬ、２．４１ｍｍｏｌ）を、５−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−アミン（中間体２０、５００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の２，２，２−トリフルオロエタノール（６ｍＬ）懸濁液に加えた。混合物を、マイクロ波にて１４０℃で１時間加熱した。次いで、混合物をＳＣＸカラムに載せ、カラムをＣＨ３ＯＨで洗浄した。次いで、カラムを２Ｍメタノール性アンモニアで溶出し、適切な画分を混合し、減圧濃縮した。０〜１０％ＣＨ３ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより更に精製し、標題の化合物（５９６ｍｇ、１００％）をオレンジ色の泡状生成物として得た。1H NMR: (CDCl3) 2.37 (3H, s), 2.57-2.68 (4H, m), 3.08-3.14 (4H, m), 4.00
(3H, s), 6.64 (1H, s), 6.98 (1H, t), 7.34-7.43 (1H, m), 7.53 (1H, s), 8.41 (1H,
s), 8.49 (1H, d), 8.53-8.6 (1H, m), 8.93 (1H, s), 9.04 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 495。
中間体６５：２−｛［５−アミノ−２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−５−カルボニトリル
Ｎ２雰囲気下、Ｎ’−（５−クロロ−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）−４−メトキシ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（中間体６３、１５７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、亜鉛（２．２０９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３０．９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（「ＸＰｈｏｓ」、３２．２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、及びジシアノ亜鉛（２３．８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物を反応試験管に入れ、次いで、脱気したＤＭＡ（０．９ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を９５℃で１．５時間撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で５回、次いで食塩水で洗浄した。次いで、溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。残留物をジエチルエー
テルで粉砕し、得られた固形物をろ過して集め、ジエチルエーテルで洗浄した。次いで、固形物をＣＨ２Ｃｌ２とＣＨ３ＯＨの混合液に溶解し、溶液を重力によりストラトスフェアＳＰＥカートリッジＰＬ−Ｔｈｉｏｌ ＭＰ ＳＰＥ（Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手可能）に通過させた。得られた溶液を減圧濃縮し、標題の化合物（８７ｍｇ、５７％）を黄色の固形物として得た。1H NMR: (100°C) 2.28 (3H, s), 2.49-2.58 (4H, m), 2.90-2.98 (4H, m), 3.70 (3H, s), 4.28 (2H, br s), 6.77 (1H, s), 6.99 (1H, s), 7.14 (1H, t), 7.37 (1H, t), 8.37 (1H, d), 8.55 (1H, s), 8.78 (1H, d), 8.85 (1H, s), 8.92 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 456.4。
中間体６６：Ｎ’−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］−４−メトキシ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン
ＮＨ４Ｃｌ（０．０２１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の水溶液（３ｍＬ）を、４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−ニトロフェニル］ピリミジン−２−アミン（中間体６７、０．２３５ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）と鉄（０．１７１ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）のエタノール（９ｍＬ）撹拌懸濁液に一度に加え、混合物を１０５℃で１８時間撹拌した。次いで、混合物を減圧濃縮し、得られた残留物をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した。ＳＣＸカラムを用い、０．３５Ｍメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するイオン交換クロマトグラフィーにより精製し、適切な画分を濃縮し、標題の化合物（０．２０６ｇ、９４％）を黄色の固形物として得た。m/z: ES+ MH+ 430.51。
中間体６７：４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−ニトロフェニル］ピリミジン−２−アミン
１−メチルピペラジン（１４８ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体６８、２２４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及びトリフルオロエタノール（５ｍＬ）の混合物をマイクロ波管内に密封し、マイクロ波反応装置内で、１２０℃で１時間加熱し、次いで室温まで冷却した。次いで、混合物を減圧濃縮した。得られた褐色のゴム状生成物を、エタノール、次いでジエチルエーテルで粉砕し、固形物を得、これをろ過により集め、減圧乾燥し、標題の化合物（８９ｍｇ、３３％）を薄茶色の固形物として得た。1H NMR: 3.02-3.13 (4H, m), 4.00 (3H, s), 6.86 (1H, s), 7.08 (1H, t), 7.18 (1H, t), 7.31 (1H, d), 7.45 (1H, d), 8.08 (1H, s), 8.33 (2H, dd), 8.82 (1H, d), 11.81 (1H, s); m/z: ES+ MH+460.5。
中間体６８：Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン
Figure 0005977779
ｐ−トルエンスルホン酸 水和物（２２５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を、４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロアニリン（中間体２３、２００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）と３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（２４７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を２−ペンタノール（１０ｍＬ）に混合したものに一度に加えた。次いで、得られた混合物を１２０℃で１８時間撹拌した。得られた沈殿をろ過により集め、２−ペンタ
ノール（５ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥して黄色の固形物を得た。固形物をＣＨ３ＣＮで粉砕し、固形物を得、これをろ過により集め、減圧乾燥し、標題の化合物（２２４ｍｇ、５５％）を黄色の固形物として得た。m/z: ES+ MH+ 380.21。
中間体６９：４−メトキシ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ’−（４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン
Ｎ２雰囲気下、室温で、［（Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−３−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−プロパ−２−エニリデン］−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロリン酸塩（中間体７０、１１６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（２ｍＬ）溶液を、１−（５−アミノ−２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）グアニジン（中間体７２、８４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）と１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（０．０５６ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（２ｍＬ）撹拌溶液に滴下して加えた。得られた溶液をマイクロ波管内に密封し、１２０℃で０．２５時間加熱し、次いで室温まで冷却した。更に１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（０．０５６ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２０℃で０．２５時間、次いで１４０℃で０．２５時間撹拌した。混合物を冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水（２×５ｍＬ）で洗浄した。水溶液を酢酸エチル（５ｍＬ）で抽出し、有機溶液を水（２×３ｍＬ）で洗浄した。一緒にした有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。１．５〜５％の７Ｎメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、標題の化合物（６９ｍｇ、５３％）を、黄色の泡状生成物として得た。1H NMR: 2.25 (3H, d), 2.51 (4H, m), 2.87 (4H, t), 3.73 (3H, s), 4.37 (2H, s), 6.72 (1H, s), 7.07 (1H, m), 7.22 (1H, d), 7.33 (1H, s), 7.40 (1H, m), 7.98 (1H, s), 8.31 (1H, d), 8.52 (1H, d), 8.76 (1H, s), 8.79 (1H, d); m/z: ES+
MH+ 431。
中間体７０：ヘキサフルオロリン酸［（Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−３−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−プロパ−２−エニリデン］−ジメチル−アンモニウム
Ｎ２雰囲気下、室温で、ジメチルアミン（２４．０ｍＬ、４８．０ｍｍｏｌ、２ＭのＴＨＦ溶液）を、ヘキサフルオロリン酸（Ｚ）−Ｎ−（３−クロロ−３−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）アリリデン）−Ｎ−メチルメタンアミニウム（中間体７１、６．０７ｇ、１６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（４０ｍＬ）懸濁液に一度に加えた。得られた溶液を室温で０．２５時間撹拌し、次いで冷凍庫内に一晩保管した。結晶が生成し、それを集め、−５０℃でＣＨ３ＯＨ及びＴＨＦで洗浄し、次いでＮ２流雰囲気下で吸引により乾燥した。２個の結晶収穫物を集め、標題の化合物（５．２９ｇ、８５％）をベージュ色の結晶性固形物として得た。m/z: ES+ M+ 244。
中間体７１：ヘキサフルオロリン酸（Ｚ）−Ｎ−（３−クロロ−３−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）アリリデン）−Ｎ−メチルメタンアミニウム
２０℃（氷／水冷却を用い）、Ｎ２雰囲気下で、ＰＯＣｌ３（０．９５１ｍＬ，１０．２０ｍｍｏｌ）を（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）プロパ−２−エン−１−オン（２．１５３ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液に、３分間かけて加えた。得られた溶液を室温で０．５時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。残留物を最小量のＣＨ３ＯＨ（１００ｍＬ）に溶解した。この溶液を、ヘキサフルオロリン酸ナトリウム（Ｖ）（３．３６ｇ、２０．００ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（４０ｍＬ）溶液に、２分間かけて加えた。５分後、ろ過により沈殿を集め、−５０℃に冷却したＣＨ３ＯＨで十分に洗浄し、Ｎ２流雰囲気下に吸引により乾燥し、標題の化合物（３．４０ｇ、９０％）を黄色の粉末として得、これは更に精製することなく用いた。1H NMR: 3.63 (6H, d), 7.36 (2H, m), 7.71-7.90 (1H, m), 8.45 (1H, d), 8.8
1 (1H, d), 9.05 (2H, d); m/z: ES+ M+234。
中間体７２：１−［５−アミノ−２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］グアニジン
１−［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−ニトロフェニル］グアニジン（中間体７３、１．４７ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ担持炭素（０．１４６ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物のエタノール（３０ｍＬ）溶液を、Ｈ２雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。混合物を珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（商標））に通してろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物を、１０％Ｐｄ担持炭素（０．１４６ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と一緒に、ＣＨ３ＯＨ（６０ｍＬ）中で、Ｈ２雰囲気下、室温で２時間撹拌した。次いで、混合物を、珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（商標））に通してろ過し、ろ液を減圧濃縮し、標題の化合物（１．２５３ｇ、９４％）を褐色の泡状生成物として得た。1H NMR: 2.24 (3H, s), 2.51 (4H, m), 2.86 (4H, m), 3.72 (3H, s), 4.47 (2H, s), 6.54 (1H, s), 6.69 (1H, s), 7.30 (3H, s); m/z: ES+MH+ 279。
中間体７３：１−［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−ニトロフェニル］グアニジン
室温で、メタンスルホン酸（０．５０８ｍＬ、７．８３ｍｍｏｌ）を、２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−ニトロアニリン（中間体１４、１．３９ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）を含むブタン−１−オール（１０ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）のスラリーに加えた。得られたスラリーを９０℃まで加熱し、この温度でシアナミド（０．４３９ｇ、１０．４４ｍｍｏｌ）の水溶液（０．２２ｍＬ）を１分間かけて滴下して加えた。混合物を９０℃で０．５時間加熱し、次いでメタンスルホン酸（０．３３９ｍＬ、５．２２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。１０分間隔で、追加のシアナミド（０．２１９ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）、追加のメタンスルホン酸（０．３３９ｍＬ、５．２２ｍｍｏｌ）、追加のシアナミド（０．３２９ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）、及び追加のメタンスルホン酸（０．３３９ｍＬ、５．２２ｍｍｏｌ）を連続して加えた。混合物を冷却し、２−メチルテトラヒドロフラン（７５ｍＬ）及びジエチルエーテル（７５ｍＬ）で希釈した。次いで、この溶液を、５Ｍ濃度のＮａＯＨを用いて、約ｐＨ１３まで塩基性にした。得られた相を分離し、水溶液を２−メチルテトラヒドロフラン（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機溶液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。生成物は乾燥剤表面に沈殿したので、ＭｇＳＯ４をろ過した後、熱ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（５：１）（５×１００ｍＬ）で洗浄し、一緒にしたろ液を減圧濃縮した。残留物を熱２−プロパノール（８０ｍＬ）に溶解し、熱いうちにろ過し、次いで減圧濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、標題の化合物（１．４９ｇ、８９％）をオレンジ色の泡状生成物として得た。生成物は、２−プロパノールろ液から無定形で沈殿するだけであるが、最終生成物の３８ｍｇの試料をエタノール（約１００μＬ）から結晶化し、ろ過により集め、−７０℃のエタノール及びジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥し、標題の化合物（１１ｍｇ、２８％）を黄色の粉末として得た。1H NMR: 2.25 (3H, s), 2.44-2.49 (4H, m), 2.99-3.16 (4H, m), 3.91 (3H, s), 6.73 (1H, s), 7.38 (3H, s), 7.67 (1H, s); m/z: ES+MH+ 309。
中間体７４：Ｎ’−［５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］−４−メトキシ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン
５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−ニトロフェニル］ピリミジン−２−アミン（中間体７５、３５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、鉄（２３７ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（２６．５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をエタノール（２４ｍＬ）と水（８ｍＬ）に混合したものを、２時間、還流して加熱した。次いで、混合物を冷却し、減圧濃縮して粘
度が高いスラリーを得た。ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）及びＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）を加え、混合物を０．２５時間撹拌した後ろ過した。ろ過ケーキを追加のＣＨ２Ｃｌ２及びＣＨ３ＯＨで洗浄し、一緒にした有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。１〜５％メタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、標題の化合物（２８８ｍｇ、８８％）を、黄色の乾燥フィルム状生成物として得た。1H NMR: 2.26 (3H, s), 2.47-2.56 (4H, m), 2.88 (4H, t), 3.70 (3H, s), 4.29 (2H, d), 6.72 (1H, s), 7.04 (1H, t), 7.14 (1H, s), 7.15-7.22 (1H, m), 7.46 (1H, d), 8.18 (1H, s), 8.35 (2H, d), 8.48 (1H, d), 11.81 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 464.49。
中間体７５：５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−ニトロフェニル］ピリミジン−２−アミン
１−メチルピペラジン（４９２μＬ、４．４４ｍｍｏｌ）を、５−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体７６、６１２ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。混合物を１２０℃で１時間加熱し、次いで減圧濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に溶解し、水（２×２５ｍＬ）及び飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。１〜１０％ＣＨ３ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、標題の化合物をオレンジ色のゴム状生成物として得た。このゴム状生成物をエタノール（２５ｍＬ）に溶解し、固形物を沈殿させた。この固形物をろ過により集め、エタノール及びジエチルエーテルで洗浄し、標題の化合物（３６５ｍｇ、５０％）を黄色／オレンジ色の固形物として得た。1H NMR: 2.26 (3H, s), 2.47-2.55 (4H, m), 3.07-3.13 (4H, m), 3.93 (3H, s), 6.85 (1H, s), 6.99 (1H, t), 7.16-7.22 (1H, m), 7.48 (1H, d), 8.26 (1H, d), 8.36 (1H, s), 8.42 (1H, d), 8.51 (1H, s), 8.54 (1H, s), 11.88 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 494.46。
中間体７６：５−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−２−アミン
３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（中間体１１、３９１ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロアニリン（中間体２３、２８９ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３１０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の混合物を２−ペンタノール（２５ｍＬ）中で、１２５℃で１８時間加熱した。混合物を冷却し、更に精製することなく次の工程で用いた。m/z: ES+
MH+ 414.12。
中間体７７：４−メトキシ−Ｎ’−［５−メチル−４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン
Ｎ−［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−ニトロフェニル］−５−メチル−４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体７８、４０８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、鉄（２８０ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（３１．３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をエタノール（２４ｍＬ）と水（８．００ｍＬ）に混合したものを、３時間、還流して加熱した。混合物を冷却し、減圧濃縮し、粘度が高いスラリーを得た。ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）及びＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）を加え、混合物を０．２５時間撹拌し、次いでろ過した。ろ過ケーキを追加のＣＨ２Ｃｌ２及びＣＨ３ＯＨで洗浄し、一緒にした有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。１〜７％メタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、標題の化合物（１６３ｍｇ、４３％）を黄色のゴム状生成物として得、これは静置により結晶化した。1H NMR: (CDCl3) 2.36 (6H, s), 2.53 (3H, dd), 2.94 (4H, t), 3.69-3.79 (2H, m), 3.83 (3H, s), 3.86 (3H, s), 6.69 (1H, s), 7.24-7.27 (1H, m), 7.29 (1H, dd)
, 7.33 (1H, dd), 7.36-7.40 (1H, m), 7.49 (1H, s), 7.58 (1H, s), 8.23 (1H, d), 8.26 (1H, s), 8.56 (1H, d); m/z: ES+MH+ 458.37。
中間体７８：Ｎ−［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−ニトロフェニル］−５−メチル−４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン
１−メチルピペラジン（０．４５３ｍＬ、４．０８ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−５−メチル−４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体７９、５５４ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の２，２，２−トリフルオロエタノール（１０ｍＬ）懸濁液に加えた。混合物を１２０℃で１時間マイクロ波加熱した。次いで混合物を減圧濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解した。この溶液を、水（２×５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。１〜１０％ＣＨ３ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、オレンジ色のゴム状生成物を得た。このゴム状生成物をエタノール（２５ｍＬ）に溶解し、固形物を沈殿させた。この固形物をろ過により集め、エタノールで洗浄し、標題の化合物（４１３ｍｇ、６２％）を黄色／オレンジ色の固形物として得た。1H NMR: 2.25 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.45-2.54 (4H, m), 3.03-3.10 (4H, m), 3.91 (3H, s), 3.98 (3H, s), 6.86 (1H, s), 7.06 (1H, dd), 7.22-7.28 (1H, m), 7.51
(1H, d), 8.02 (1H, s), 8.07 (1H, s), 8.26-8.30 (1H, m), 8.38 (1H, d), 8.69 (1H,
s); m/z: ES+ MH+ 488.29。
中間体７９：Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−５−メチル−４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン
３−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール（中間体８０、３５０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロアニリン（中間体２３、２６５ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（２８４ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の混合物を２−ペンタノール（２５ｍＬ）中で、１２５℃で２４時間加熱した。次いで、混合物を冷却し、減圧濃縮した。得られたゴム状生成物は更に精製することなく用いた。m/z: ES+ MH+ 240.13。
中間体８０：3-(2-クロロ-5-メチルピリミジン-4-イル)-1H-インドール
０℃で、Ｎ２雰囲気下、ＮａＨ（０．８６２ｇ、２１．５４ｍｍｏｌ、３０％鉱油懸濁液）を、３−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（中間体１７、５．０ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に加えた。得られた溶液を０℃で０．２５時間撹拌した。次いで、ＣＨ３Ｉ（１．３４７ｍＬ、２１．５４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温まで加温し、２時間撹拌した。混合物を、氷浴中で再度冷却し、追加のＮａＨ（０．８６２ｇ、２１．５４ｍｍｏｌ、３０％鉱油懸濁液）を加えた。得られた懸濁液を０℃で１０分間撹拌した。次いで、ＣＨ３Ｉ（１．３４７ｍＬ、２１．５４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を更に１時間撹拌した。次いで、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機溶液を水（７５ｍL)で洗浄し、溶媒の界面でいくらかの固形物が形成した。ろ過により固形物を集め、水と酢酸エチルで洗浄し、次いで乾燥し、標題の化合物を白色の固形物として得た。相を分離し、有機溶液を、更に水で洗浄し、更に固形物が形成されたので、これもろ過により集め、水と酢酸エチルで洗浄し、乾燥し、追加の標題の化合物を白色の固形物として得た。（ここまでの総量：３．８２ｇ、７２％）。次いで、有機溶液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。残留物をジエチルエーテルで粉砕し、固形物を得、これをろ過により集め、減圧乾燥し、標題の化合物（０．８８３ｇ、１７％）をベージュ色の固形物として得た。 (全体で4.71 g, 89%); 1H NMR: 2.48 (3H, s), 3.94 (3H, s), 7.24-7.36 (2H, m), 7.58 (1H, d), 8.25 (1H, s), 8.48 (1H, s), 8.57 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 258.12
中間体８１：Ｎ １ −（２−ジメチルアミノエチル）−５−メトキシ−Ｎ １ −メチル−Ｎ ４ −［５−メチル−４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］ベンゼン−１，２，４−トリアミン
Ｎ’−（２−ジメチルアミノエチル）−２−メトキシ−Ｎ’−メチル−Ｎ−［５−メチル−４−（１−メチル−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］−５−ニトロベンゼン−１，４−ジアミン（中間体８２、２０２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、鉄（１３８ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１５．４５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をエタノール（１６ｍＬ）と水（５．３３ｍＬ）に混合したものを、３時間、還流して加熱した。次いで、混合物を冷却し、減圧濃縮し、粘度が高いスラリーを得た。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）とＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）を加え、混合物を０．２５時間撹拌し、次いでろ過した。ろ過ケーキを、ＣＨ２Ｃｌ２及びＣＨ３ＯＨで更に洗浄し、一緒にした有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。１〜８％メタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、標題の化合物（１４７ｍｇ、７８％）を黄色の乾燥フィルム状生成物として得た。m/z: ES+ MH+ 460.36。
中間体８２：Ｎ’−（２−ジメチルアミノエチル）−２−メトキシ−Ｎ’−メチル−Ｎ−［５−メチル−４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］−５−ニトロベンゼン−１，４−ジアミン
Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリメチルエタン−１，２−ジアミン（２２１ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−５−メチル−４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体７９、４００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（４ｍＬ）懸濁液に加えた。混合物を１４０℃で０．５時間マイクロ波加熱した。次いで、混合物を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解した。この溶液を、水（２×１００ｍＬ）及び飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。１〜８％メタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、標題の化合物（２０２ｍｇ、４２％）をオレンジ色の乾燥フィルム状生成物として得た。m/z: ES+ MH+ 444.55。
中間体８３：４−［（３Ｒ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル］−６−メトキシ−Ｎ−［５−メチル−４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］ベンゼン−１，３−ジアミン
Ｎ−｛４−［（３Ｒ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル］−２−メトキシ−５−ニトロフェニル｝−５−メチル−４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体８４、３２５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、鉄（２１７ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（２４．２６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をエタノール（１６ｍＬ）と水（５．３３ｍＬ）に混合したものを、３時間、還流して加熱した。次いで、混合物を冷却し、減圧濃縮し、粘度が高いスラリーを得た。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）とＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）を加え、混合物を０．２５時間撹拌し、次いでろ過した。ろ過ケーキを、追加のＣＨ２Ｃｌ２及びＣＨ３ＯＨで洗浄し、一緒にした有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。１〜８％メタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、標題の化合物（２５７ｍｇ、８４％）を黄色の乾燥フィルム状生成物として得た。1H NMR: 1.76 (1H, td), 2.03 (1H, dt), 2.18 (6H, s), 2.37 (3H, s), 2.79-2.87 (1H, m), 2.88-2.97 (2H, m), 3.08-3.14 (1H, m), 3.18 (1H, dd), 3.73 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.19 (2H, s), 6.70 (1H, s), 7.13 (1H, t), 7.25 (1H, t), 7.44 (1H, s), 7.51 (1H, d), 7.65 (1H, s), 8.04 (1H, s), 8.19 (1H, s), 8.46 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 472.35。
中間体８４：Ｎ−｛４−［（３Ｒ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル］−２−メトキシ−５−ニトロフェニル｝−５−メチル−４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン
（３Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（２５５ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−５−メチル−４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体７９、４１４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（４ｍＬ）懸濁液に加え、混合物を１４０℃で０．５時間マイクロ波加熱した。次いで、混合物を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解した。ＳＣＸカラムを用い、０．３５Ｍメタノール性アンモニアで溶出するイオン交換クロマトグラフィーにより精製し、適切な画分を減圧濃縮した後、半精製物質を得た。１〜８％ＣＨ３ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、標題の化合物（３３０ｍｇ、６５％）を、オレンジ色の乾燥フィルム状生成物として得た。1H NMR: 1.75-1.86 (1H, m), 2.13-2.19 (1H, m), 2.21 (6H, s), 2.37 (3H, s), 2.75 (1H, s), 3.10-3.20 (2H, m), 3.21-3.27 (1H, m), 3.46 (1H, td), 3.90 (3H, s), 3.94 (3H, s), 6.56 (1H, s), 7.03 (1H, t), 7.21-7.26 (1H, m), 7.49 (1H, d), 7.94 (1H, s), 8.05 (1H, s), 8.23 (1H, s), 8.37 (1H, d), 8.39 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 502.33。
中間体８５：Ｎ−［５−クロロ−４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］−４−［（３Ｒ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル］−６−メトキシベンゼン−１，３−ジアミン
５−クロロ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル］−２−メトキシ−５−ニトロフェニル｝−４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体８６、７４７ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、鉄（４７９ｍｇ、８．５９ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（５３．６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をエタノール（４８ｍＬ）と水（１６ｍＬ）に混合したものを、３時間、還流した加熱した。次いで、混合物を冷却し、減圧濃縮し、粘度が高いスラリーを得た。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）とＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）を加え、混合物を０．２５時間撹拌し、次いでろ過した。ろ過ケーキを、追加のＣＨ２Ｃｌ２及びＭｅＯＨで洗浄し、一緒にした有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。１〜９％メタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し（２バッチに分割）、標題の化合物（２３０ｍｇ、３３％）を黄色のゴム状生成物として得、これは静置により結晶化し、また、（第２のバッチ）の更なる標題の化合物（３２９ｍｇ、４７％）を黄色のゴム状生成物として得た。1H NMR: (CDCl3) 1.87 (1H, ddt), 2.13 (1H, dtd), 2.29 (6H, s), 2.86 (1H, dq), 2.98-3.09 (2H, m), 3.20 (2H, dd), 3.66 (2H, s), 3.84 (3H, s), 3.88 (3H, s), 6.70 (1H, s), 7.25-7.35 (2H, m), 7.38 (1H, dd), 7.61 (1H, s), 8.10 (1H, s), 8.19 (1H, d), 8.32 (1H,
s), 8.66 (1H, dd); m/z: ES+MH+ 492.27。
中間体８６：５−クロロ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル］−２−メトキシ−５−ニトロフェニル｝−４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン
（３Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（１２６ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を、５−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体８７、２１５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５ｍＬ）懸濁液に加え、混合物を１４０℃で０．５時間マイクロ波加熱した。次いで、混合物を減圧濃縮し、精密分析のための以下の反応からの物質と一緒にした。（３Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（２７６ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を、５−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体８７、４７０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１０ｍＬ）懸濁液に加え、混合物を１４０℃で０．５時間マイクロ波加熱した。混合物を減圧濃縮し、精密分析のために、上記の最初の手順由来の物質と一緒にした。一緒にした残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を水（２×１００ｍＬ）及び飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、１〜１０％ＣＨ３ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより
精製し、標題の化合物（７４７ｍｇ、８９％）をオンレジ色のゴム状生成物として得た。m/z: ES+ M+ 522.30。
中間体８７：５−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン
３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１−メチルインドール（中間体８８、１２８１ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（９６４ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ）及び４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロアニリン（中間体２３、９００ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）の混合物を、２−ペンタノール（５０ｍＬ）中で、１２５℃で１８時間加熱した。冷却により、溶液から沈殿が形成した。沈殿をろ過により集め、ＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）及びジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、フィルター上で乾燥し、標題の化合物（１．４２ｇ、７２％）を、黄褐色の固形物として得、これは更に精製することなく用いた。1H NMR: 3.91 (3H, s), 3.96 (3H, s), 7.05 (1H, t), 7.23-7.3 (1H, m), 7.39 (1H, d), 7.53 (1H, d), 8.33 (1H, d), 8.47 (1H, s), 8.58 (1H, s), 8.65 (1H, d), 8.76 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 428.10。
中間体８８：3-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-1-メチルインドール
０℃で、Ｎ２雰囲気下、ＮａＨ（０．７９５ｇ、１９．８８ｍｍｏｌ）を、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（中間体１１、５．０ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に加え、混合物を０℃で０．２５時間撹拌した。次いで、ＣＨ３Ｉ（１．２４３ｍＬ、１９．８８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温まで加温し、１時間撹拌した。混合物を、氷浴中で再度冷却し、追加のＮａＨ（０．７９５ｇ、１９．８８ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を０℃で１０分間撹拌し、次いでＣＨ３Ｉ（１．２４３ｍＬ、１９．８８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間撹拌した。次いで、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、いくらかの固形物を形成させた。固形物をろ過により集め、水及び酢酸エチルで洗浄し、次いで乾燥し、標題の化合物（３．６７ｇ、７０％）を、ベージュ色の固形物として得た。有機溶液を更に水及び飽和食塩水で洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。残留物をジエチルエーテルで粉砕し、固形物を得、これをろ過により集め、減圧乾燥し、標題の化合物（４７７ｍｇ、９％）を褐色の固形物として得た。この物質はわずか７１％の純度であったので、これより前のバッチとは別にした。1H NMR: 3.97 (3H, s), 7.34 (2H, dtd), 7.59-7.65 (1H, m), 8.56 (1H, dd), 8.73 (1H, s), 8.79 (1H, s); m/z: ES+ MH+278.06。
中間体８９：２−（｛５−アミノ−４−［（３Ｒ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル
Ｎ２雰囲気下、Ｎ−［５−クロロ−４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］−４−［（３Ｒ）−３−ジメチル−アミノピロリジン−１−イル］−６−メトキシベンゼン−１，３−ジアミン（中間体８５、３２４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（４．３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、トリル（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（６０．３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（「ＸＰｈｏｓ」、６２．８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びジシアノ亜鉛（４６．４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を反応管に入れ、次いで、脱気したＤＭＡ（１．７５ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を９５℃まで加熱し、２時間撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で５回、次いで食塩水で洗浄した。次いで、溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。残留物をＣＨ３ＯＨに溶解し、重力によりストラスフェアＳＰＥカートリッジＰＬ−Ｔｈｉｏｌ ＭＰ
ＳＰＥ（Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手可能）に通過させた。得られた溶液を減圧濃縮し、得られた残留物をジエチルエーテルで粉砕した。得られた固形物をろ過により集め、ジエチルエーテルで洗浄し、標題の化合物（１８４ｍｇ、５８％）
を黄色の固形物として得た。1H NMR: (100°C) 1.8-1.88 (1H, m), 2.03-2.11 (1H, m), 2.24 (6H, s), 2.92-2.99 (1H, m), 3.01-3.05 (1H, m), 3.06-3.11 (1H, m), 3.20 (2H,
ddd), 3.69 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.17 (2H, br s), 6.73 (1H, s), 7.04 (1H, s), 7.10 (1H, t), 7.26 (1H, t), 7.50 (1H, d), 8.31 (1H, d), 8.42 (1H, s), 8.60 (1H, s), 8.62 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 483.31。
中間体９０：２−｛［５−アミノ−２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル
Ｎ２雰囲気下、Ｎ’−［５−クロロ−４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］−４−メトキシ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（中間体９１、３４４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（４．７１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６５．９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（「ＸＰｈｏｓ」、６８．６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及びジシアノ亜鉛（５０．７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を反応管に入れ、次いで、脱気したＤＭＡ（１．９１ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を９５℃で２時間撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で５回、次いで食塩水で洗浄した。次いで、溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。残留物をＣＨ３ＯＨに溶解し、重力により、ストラスフェアＳＰＥカートリッジＰＬ−Ｔｈｉｏｌ ＭＰ ＳＰＥ（Ｐｏｌｙｍｅｒ
Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手可能）を通した。得られた溶液を減圧濃縮し、得られた残留物をジエチルエーテルで粉砕した。得られた固形物をろ過により集め、ジエチルエーテルで洗浄し、標題の化合物（２０８ｍｇ、６２％）を黄色の固形物として得た。1H
NMR: 2.28 (3H, s), 2.51-2.58 (4H, m), 2.89-2.95 (4H, m), 3.69 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.23 (2H, br s), 6.75 (1H, s), 7.08 (1H, s), 7.09-7.12 (1H, m), 7.26 (1H, ddd), 7.50 (1H, d), 8.31 (1H, d), 8.43 (1H, s), 8.61 (1H, s), 8.64 (1H, s); m/z:
ES+ MH+ 469.33。
中間体９１：Ｎ’−［５−クロロ−４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］−４−メトキシ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン
５−クロロ−Ｎ−［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−ニトロフェニル］−４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体９２、７５０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、鉄（４９５ｍｇ、８．８６ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（５５．３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の混合物をエタノール（１２ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中で、４時間、還流して加熱した。ＳＣＸカラムを用い、７Ｍメタノール性アンモニアで溶出するイオン交換クロマトグラフィーにより精製し、一部精製された物質を得、これをシリカ表面で減圧濃縮した。０〜４％の７Ｎメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、標題の化合物（３６７ｍｇ、５２％）を黄色の固形物として得た。所望の生成物を含む、純粋でない画分を減圧濃縮し、得られた残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ジエチルエーテルで粉砕し、更に標題の化合物（２３０ｍｇ、３３％）を黄色の固形物として得た。全体で: 597 mg, 85%。1H NMR: (CDCl3) 2.37 (3H, s), 2.56 (4H, br s), 2.95 (4H, br t), 3.75 (2H, br s), 3.84 (3H, s), 3.90 (3H, s), 6.70 (1H, s), 7.27-7.36 (2H, m), 7.38-7.42 (1H, m), 7.63 (1H, s), 8.13 (1H, s), 8.21 (1H, s), 8.33 (1H, s), 8.63-8.69 (1H, m); m/z: ES+ MH+ 478.55。
中間体９２：５−クロロ−Ｎ−［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−ニトロフェニル］−４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン
１−メチルピペラジン（０．５０ｍＬ、４．５１ｍｍｏｌ）を、５−クロロ−Ｎ−（４
−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体８７、７５０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の２，２，２−トリフルオロエタノール（１５ｍＬ）懸濁液に加え、混合物を１２０℃で１時間、次いで１４０℃で０．５時間マイクロ波加熱した。次いで、混合物を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解した。この有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、水（２×１００ｍＬ）、次いで食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。次いで、溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、シリカ表面で減圧濃縮した。０〜４％ＣＨ３ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、標題の化合物（７７２ｍｇ、８７％）をオレンジ色の固形物として得た。1H NMR: (CDCl3) 2.37 (3H, s), 2.59-2.65 (4H, m), 3.07-3.14 (4H, m), 3.90 (3H, s), 3.99 (3H, s), 6.63 (1H, s), 7.25-7.3 (1H, m)クロロホルムピークにより一部不鮮明, 7.31-7.36 (1H, m), 7.39 (1H, d), 7.56 (1H, s), 8.22 (1H, s),
8.39 (1H, s), 8.47 (1H, d), 9.18 (1H, s); m/z: ES+MH+ 508.19。
中間体９３：Ｎ−［５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］−４−［（３Ｒ）−３−ジメチル−アミノピロリジン−１−イル］−６−メトキシベンゼン−１，３−ジアミン
５−クロロ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル］−２−メトキシ−５−ニトロ−フェニル｝−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体９４、３５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、鉄（２３１ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（２７．６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の混合物を、エタノール（１５ｍＬ）及び（５ｍＬ）中で１．５時間、還流して加熱した。次いで混合物を冷却し、減圧濃縮した。残留物を、１０％ＣＨ３ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中、０．２５時間粉砕し、次いでろ過した。残留物を、１０％ＣＨ３ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で再度粉砕し、次いでろ過した。一緒にしたろ液を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。３％ＣＨ３ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２で、次いで２〜５％の７Ｎメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、標題の化合物（２６１ｍｇ、７９％）を黄色の泡状生成物として得た。1H NMR: 1.73-1.86 (1H, m), 1.99-2.12 (1H, m), 2.20 (6H, s), 2.81-2.91 (1H, m), 2.97 (2H, ddd), 3.12-3.26 (2H, m), 3.69 (3H, s), 4.20 (2H, d), 6.71 (1H, s), 7.03 (1H, t), 7.07 (1H, s), 7.14-7.22 (1H, m), 7.46 (1H, d), 8.18 (1H, s), 8.3-8.39 (2H, m), 8.48 (1H, s), 11.81 (1H, s); m/z: ES+MH+ 478.5。
中間体９４：５−クロロ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル］−２−メトキシ−５−ニトロフェニル｝−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン
（Ｒ）−（＋）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン（０．１１１ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を、５−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体７６、３００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．１５１ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３ｍＬ）懸濁液に加え、混合物を１４０℃で０．５時間マイクロ波加熱した。次いで、混合物をＣＨ３ＯＨで希釈し、ＳＣＸカラムに吸収させた。カラムをＣＨ３ＯＨで希釈し、１：１のメタノールアンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出した。適切な画分を濃縮し、１．５％の７Ｎメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより更に精製し、標題の化合物（３５３ｍｇ、９６％）をオレンジ色の泡状生成物として得た。1H NMR: 1.78-1.91 (1H, m), 2.16-2.27 (7H, m), 2.70-2.85 (1H, m), 3.12-3.29 (3H, m), 3.41-3.55 (1H, m), 3.89 (3H, s), 6.57 (1H, s), 6.95 (1H, t), 7.17 (1H, t), 7.46 (1H,
d), 8.09 (1H, s), 8.24 (1H, br s), 8.37 (1H, s), 8.50 (1H, d), 8.54 (1H, s), 11.88 (1H, s); m/z: ES+MH+ 508.5。
中間体９５：Ｎ ４ −［５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−
２−イル］−Ｎ １ −（２−ジメチルアミノ−エチル）−５−メトキシ−Ｎ １ −メチルベンゼン−１，２，４−トリアミン
Ｎ−［５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ’−（２−ジメチルアミノエチル）−２−メトキシ−Ｎ’−メチル−５−ニトロベンゼン−１，４−ジアミン（中間体９６、３５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、鉄（２３６ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（２８．３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の混合物を、エタノール（１５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中で１．５時間、還流して加熱した。次いで、混合物を冷却し、減圧濃縮した。残留物を、１０％ＣＨ３ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で０．２５時間粉砕し、次いでろ過した。残留物を、１０％ＣＨ３ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で再度粉砕し、次いでろ過した。一緒にしたろ液を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。５％ＣＨ３ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２で、次いで２〜５％の７Ｎメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、標題の化合物を（１５９ｍｇ、４８％）を黄色の泡状生成物として得た。1H NMR: 2.18 (6H, s), 2.38 (2H, t), 2.66 (3H, s), 2.91 (2H, t), 3.68 (3H, s), 4.54 (2H, s), 6.77 (1H, s), 6.99-7.10 (2H, m), 7.12-7.22 (1H, m), 7.46 (1H, d), 8.25 (1H, s), 8.30-8.40 (2H, m), 8.49 (1H, d), 11.85 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 466.6。
中間体９６：Ｎ−［５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ’−（２−ジメチル−アミノエチル）−２−メトキシ−Ｎ’−メチル−５−ニトロベンゼン−１，４−ジアミン
Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン（０．１１３ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を、５−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体７６、３００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．１５１ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３ｍＬ）懸濁液に加え、混合物を１４０℃で０．５時間マイクロ波加熱した。次いで、混合物をＣＨ３ＯＨで希釈し、ＳＣＸカラムに吸収させた。カラムをＣＨ３ＯＨで洗浄し１：１のメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出した。適切な画分を濃縮し、２％の７Ｎメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、標題の化合物（３５４ｍｇ、９８％）をオンレジ色の泡状生成物として得た。1H NMR: 2.16 (6H, s), 2.52 (2H+DMSO, m), 2.87 (3H, s), 3.30 (2H, t), 3.89 (3H, s), 6.84 (1H, s), 6.97 (1H, t), 7.13-7.23 (1H, m), 7.46 (1H, d), 8.16 (1H, s), 8.23 (1H, br d), 8.40 (1H,
s), 8.51 (1H, d), 8.55 (1H, s), 11.89 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 469.5。
中間体９７：Ｎ ４ −［５−クロロ−４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ １ −（２−ジメチルアミノエチル）−５−メトキシ−Ｎ １ −メチルベンゼン−１，２，４−トリアミン
Ｎ−［５−クロロ−４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ’−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−メトキシ−Ｎ'−メチル−５−ニトロベ
ンゼン−１，４−ジアミン（中間体９８、５５３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、鉄（３６３ｍｇ、６．５１ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（４３．５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の混合物を、エタノール（２３ｍＬ）及び水（７．６７ｍＬ）中で、１．５時間、還流して加熱した。次いで、混合物を冷却し、減圧濃縮した。得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）とＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、この混合物を０．２５時間撹拌し、次いでろ過した。ろ過ケーキを追加のＣＨ２Ｃｌ２及びＣＨ３ＯＨで洗浄し、一緒にした有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。０〜５％メタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、固形物を得た。この固形物をジエチルエーテルに溶解し、ろ過により少量の褐色の沈殿を取り除いた。ろ液を減圧濃縮し、標題の化合物（４０９ｍｇ、７９％）を褐色のガラス状生成物として得た。1H NMR: (CDCl3) 2.26 (6H, s), 2.38-2.43 (2H, m), 2.68 (3H, s), 2.94-2.98 (2H, m), 3.84 (3H, s), 3.91 (3H, s), 6.71 (1H, s), 7.26-7.36 (2H, m), 7.40 (1H, d), 7.63 (1H, s), 8.09 (1H, s), 8.21
(1H, s), 8.33 (1H, s), 8.67 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 480.32。
中間体９８：Ｎ−［５−クロロ−４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ’−（２−ジメチルアミノエチル）−２−メトキシ−Ｎ’−メチル−５−ニトロベンゼン−１，４−ジアミン
Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリメチルエタン−１，２−ジアミン（０．１８９ｍＬ、１．４９ｍｍｏｌ）を、５−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体８７、７００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．４３１ｍＬ、２．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５ｍＬ）懸濁液に加えた。次いで、混合物を、１４０℃で０．５時間マイクロ波加熱した。混合物をＣＨ３ＯＨで希釈し、ＳＣＸカラムに吸収させた。カラムをＣＨ３ＯＨで洗浄し、約１Ｍのメタノール性アンモニアで溶出した。適切な画分を濃縮し、０〜５％のメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣで更に精製し、標題の化合物（５６１ｍｇ、８９％）を、オレンジ色の油状生成物として得た。1H NMR: (CDCl3) 2.26 (6H, s), 2.53-2.58 (2H, m), 2.88 (3H, s), 3.24-3.28 (2H, m), 3.91 (3H, s), 3.98 (3H, s), 6.68 (1H, s), 7.26-7.3 (1H, m), 7.31-7.4 (2H, m), 7.50 (1H, s), 8.23
(1H, s), 8.39 (1H, s), 8.47 (1H, d), 9.07 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 510.27。
中間体９９：２−｛［５−アミノ−２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル
Ｎ２雰囲気下、Ｎ’−［５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］−４−メトキシ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（中間体７４、２６８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（３．７８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５２．９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ジシクロ−ヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（「ＸＰｈｏｓ」、５５．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びジシアノ亜鉛（４０．７ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を、フラスコに入れ、次いで、脱気したＤＭＡ（３ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を９５℃で３時間撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び食塩水で５回、次いで食塩水で洗浄した。次いで溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテルで粉砕し、得られた固形物をろ過により集め、ジエチルエーテルで洗浄し、粗製の生成物を得た。この粗製の生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２を含むＣＨ３ＯＨに溶解し、シリカ表面で減圧濃縮した。１．５〜８％の７Ｎメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、固形物を得、これをＣＨ３ＯＨ（０．２ｍＬ）で洗浄し、標題の化合物（４８ｍｇ、１８％）をベージュ色の結晶性固形物として得た。1H NMR: 2.26 (3H, s), 2.53 (4H, m), 2.91 (4H, s), 3.65 (3H, s), 4.38 (2H, d), 6.74 (1H, s), 6.85 (1H, s), 6.99 (1H, s), 7.19 (1H, s), 7.48 (1H, d), 8.01 (1H, s), 8.52 (1H, s), 8.65 (1H, s), 9.21 (1H, s), 11.97 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 455。
中間体１００：Ｎ １ −（２−ジメチルアミノエチル）−５−メトキシ−Ｎ １ −メチル−Ｎ ４ −［４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］ベンゼン−１，２，４−トリアミン
Figure 0005977779
Ｎ’−（２−ジメチルアミノエチル）−２−メトキシ−Ｎ’−メチル−Ｎ−［４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］−５−ニトロベンゼン−１，４−ジアミン（中間体１０１、２２０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、鉄（１５５ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１７．３２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物を、エタノール（１２ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中で２時間還流して加熱した。粗製の混合物を、ＳＣＸカラムを用いるイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、７Ｍメタノール性アンモニアを用いて溶出し、適切な画分を混合し、シリカ表面で減圧濃縮した。０〜５％の７Ｎメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し標題の化合物（１７５ｍｇ、８５％）をベージュ色の泡状生成物として得た。1H NMR: 2.17 (6H, s), 2.36 (2H, t), 2.63 (3H, s), 2.88 (2H, t), 3.74 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.58 (2H, br s), 6.76 (1H, s), 7.12-7.19 (2H, m), 7.21-7.27 (1H, m), 7.48 (1H, s), 7.51 (1H, d), 7.78 (1H, s), 8.27 (1H, d), 8.30 (1H, s), 8.42 (1H, d);
m/z: ES+ MH+446.32。
中間体１０１：Ｎ’−（２−ジメチルアミノエチル）−２−メトキシ−Ｎ’−メチル−Ｎ−［４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］−５−ニトロベンゼン−１，４−ジアミン
Figure 0005977779
Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリメチルエタン−１，２−ジアミン（８０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体１２９、（中間体８７について開示された方法によって製造することができる）、３５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．３４２ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）の２，２，２−トリフルオロエタノール（５ｍＬ）懸濁液に加えた。混合物を、１４０℃で１時間マイクロ波加熱した。冷却した反応混合物を、ＳＣＸカラムを用いたイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、７Ｍメタノール性アンモニアを用いてカラムから溶出し、適切な画分を混合し、シリカ表面で濃縮した。０〜４％の７Ｎメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、標題の化合物（２３０ｍｇ、６２％）をオレンジ色の固形物として得た。1H NMR: 2.16 (6H, s), 2.45-2.49 (2H, t, obscured by DMSO peak), 2.86 (3H, s), 3.26 (2H, t), 3.87 (3H, s), 3.95 (3H, s), 6.85 (1H, s), 7.11 (1H, t), 7.21 (1H, d), 7.25 (1H, t), 7.52 (1H, d), 8.10 (1H, s), 8.31 (1H, d), 8.33
(1H, s), 8.36 (1H, d), 8.62 (1H, s); m/z: ES+ MH+476.40。
中間体１０２：２−｛［５−アミノ−４−（２−ジメチルアミノエチル−メチルアミノ）−２−メトキシフェニル］アミノ｝−４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル
Ｎ２雰囲気下、Ｎ４−［５−クロロ−４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ１−（２−ジメチルアミノエチル）−５−メトキシ−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２，４−トリアミン（中間体９７、２５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、亜鉛（３．４１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４７．７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（「ＸＰｈｏｓ」、４９．７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びジシアノ亜鉛（３６．７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、反応管に入れ、次いで脱気したＤＭＡ（１．３８ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を９５℃で３．５時間撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で５回、次いで食塩水で洗浄した。次いで、溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。残留物をＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、溶液を、重力によりストラストフェアＳＰＥカートリッジＰＬ−Ｔｈｉｏｌ ＭＰ ＳＰＥ（Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手可能）を通した。得られた溶液を減圧濃縮し、残留物をジエチルエーテルで粉砕した。得られた固形物をろ過により集め、ジエチルエーテルで洗浄し、標題の化合物（８０ｍｇ）を黄色の固形物として得た。水性の作業溶液を、ＳＣＸカラムを用いたイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、７Ｍメタノール性アンモニアを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を減圧濃縮し、褐色の油状生成物（１２６ｍｇ）を得た。０〜５％メタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、標題の化合物（９４ｍｇ）を黄色の固形物として得た。生成物の両バッチを一緒にし、黄色の固形物として得た（１７４ｍｇ、７１％）。m/z: ES+ MH+ 471.33。
中間体１０３：４−［（３Ｒ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル］−６−メトキシ−Ｎ−［４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］ベンゼン−１，３−ジアミン
（Ｎ−｛４−［（３Ｒ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル］−２−メトキシ−５−ニトロフェニル｝−４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体１０４、３６０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、鉄（２４７ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（２７．６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、エタノール（１２ｍＬ）と水（４ｍＬ）に混合したものを、２時間還流して加熱した。粗製の混合物を、ＳＣＸカラムを用いたイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、７Ｍメタノール性アンモニアを用いてカラムから溶出し、適切な画分を一緒にし、シリカ表面で減圧濃縮した。０〜５％の７Ｎメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、標題の化合物（２８０ｍｇ、８３％）をベージュ色の泡状生成物として得た。1H NMR: 1.69-1.83 (1H, m), 1.97-2.10 (1H, m), 2.18 (6H, s), 2.78-2.87 (1H,
m), 2.88-2.98 (2H, m), 3.11 (1H, dd), 3.15-3.22 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.29 (2H, br s), 6.70 (1H, s), 7.1-7.19 (2H, m), 7.21-7.28 (1H, m), 7.46 (1H, s), 7.51 (1H, d), 7.78 (1H, s), 8.25 (1H, d), 8.29 (1H, s), 8.43 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 458.35。
中間体１０４：Ｎ−［４−［（３Ｒ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル］−２−メトキシ−５−ニトロフェニル］−４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン
（３Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（１０７ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体１２９（中間体８７について開示された方法により製造することができる）、０．３７２ｍＬ、２．１３ｍｍｏｌ）の２，２，２−トリフルオロエタノール（５ｍＬ）懸濁液に加え、混合物を１４０℃で１時間マ
イクロ波加熱した。冷却した混合物を、ＳＣＸカラムを用いたイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、７Ｍメタノール性アンモニアを用いてカラムから溶出し、適切な画分を一緒にし、シリカ表面に減圧濃縮した。０〜４％の７Ｎメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、標題の化合物（３６４ｍｇ、８７％）をオレンジ色の固形物として得た。1H NMR: 1.74-1.87 (1H, m), 2.11-2.22 (1H, m), 2.21 (6H, s), 2.70-2.81 (1H, m), 3.10-3.21 (2H, m), 3.21-3.28 (1H, m), 3.47 (1H, td), 3.87 (3H, s), 3.95 (3H, s), 6.56 (1H, s), 7.10 (1H, t), 7.18 (1H, d), 7.21-7.27 (1H, m), 7.51 (1H, d), 8.07 (1H, s), 8.29 (1H, d), 8.32 (1H, s), 8.36 (1H, d), 8.54 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 488.31。
中間体１０５：Ｎ ４ −（５−クロロ−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）−５−メトキシ−Ｎ １ −メチル−Ｎ １ −（２−モルホリン−４−イルエチル）ベンゼン−１，２，４−トリアミン
ＮＨ４Ｃｌ（２８．１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）水溶液（１３．００ｍＬ）を、Ｎ−（５−クロロ−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）−２−メトキシ−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（２−モルホリン−４−イルエチル）−５−ニトロベンゼン−１，４−ジアミン（中間体１０６、４２６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）と鉄（２５１ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）のエタノール（３９ｍＬ）撹拌溶液に一度に加えた。得られた混合物を２時間、還流して撹拌した。追加の鉄（２５１ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）とＮＨ４Ｃｌ（２８．１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、更に０．５時間、還流して撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残留物をＤＭＦ（５ｍＬ）と混合し、次いで、ＳＣＸを用いたイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、７Ｍメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２を用いてカラムから溶出し、適切な画分を混合し、減圧濃縮した。１．５〜７％の２Ｍメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、標題の化合物（３０４ｍｇ、８０％）を黄色の泡状生成物として得た。1H NMR: 2.43 (4H, m), 2.45 (2H, t), 2.68 (3H, s), 2.93 (2H, t), 3.51-3.61 (4H, m), 3.66 (3H, s), 4.73 (2H, s), 6.77 (1H, s), 6.90 (1H, s), 7.12 (1H, m),
7.34 (1H, m), 8.37 (1H, s), 8.43 (1H, d), 8.49 (1H, s), 8.84 (1H, d), 8.95 (1H,
s); m/z: ES+ MH+ 509。
中間体１０６：Ｎ−（５−クロロ−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）−２−メトキシ−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（２−モルホリン−４−イルエチル）−５−ニトロベンゼン−１，４−ジアミン
５−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−アミン（中間体２０、３１１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−２−モルホリノエタンアミン（１３０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１５７ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（３ｍＬ）に溶解し、マイクロ波管内に密封した。混合物を、１４０℃で０．７５時間マイクロ波加熱し、次いで室温まで冷却した。次いで混合物をＣＨ３ＯＨで希釈し、ＳＣＸカラムを用い、１：１の７Ｎメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を一緒にし、減圧濃縮し、標題の化合物（４２９ｍｇ、１０６％）を、オレンジ色の固形物として得、これは更に精製することなく用いた。1H NMR: 2.36 (4H, s), 2.54 (2H, m), 2.89 (3H, s), 3.34 (2H, m), 3.49 (4H, m), 3.91 (3H, s), 6.81 (1H, s), 7.15 (1H, m), 7.35 (1H, t), 8.16 (1H, s), 8.45 (2H, m), 8.76 (1H, s), 8.86 (1H, d), 8.96 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 539。
中間体１０７：Ｎ ４ −（５−クロロ−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）−５−メトキシ−Ｎ １ −メチル−Ｎ １ −［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ベンゼン−１，２，４−トリアミン
Ｎ−（５−クロロ−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−
イル）−２−メトキシ−Ｎ’−メチル−Ｎ’−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−５−ニトロベンゼン−１，４−ジアミン（０．１８２ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、鉄（０．１１０ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（０．０１２ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）と水（３．３３ｍＬ）に混合したものを、１．５時間還流して加熱した。次いで、混合物を室温まで冷却し、ろ過し、減圧濃縮した。ＳＣＸカラムを用い、１Ｍメタノール性アンモニアで溶出するイオン交換クロマトグラフィーにより精製し、適切な画分を濃縮した後、褐色のゴム状生成物（１６２ｍｇ）を得た。２〜７％の１Ｍメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより更に精製し、標題の化合物（０．１４８ｇ、８６％）を黄色のゴム状生成物として得た。1H NMR: (CDCl3) 2.28 (3H, s), 2.32-2.63 (10H, m), 2.70 (3H, s), 2.98 (2H, t), 3.84 (3H, s), 4.05 (2H, d), 6.71 (1H, s), 6.95 (1H, td), 7.38 (1H, ddd), 7.52 (1H, d), 7.88 (1H, s), 8.36 (1H, s), 8.57 (1H, d), 8.65 (1H, d), 8.93 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 522.57。
中間体１０８：Ｎ−（５−クロロ−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）−２−メトキシ−Ｎ’−メチル−Ｎ’−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−５−ニトロベンゼン−１，４−ジアミン
ＤＩＰＥＡ（０．１０５ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を、５−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−アミン（中間体２０、０．２０７ｇ、０．５ｍｍｏｌ）とＮ−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタンアミン（中間体１０９、０．０７９ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（５ｍＬ）に混合したものに加えた。混合物を、１４０℃で３時間マイクロ波加熱した。追加分のＮ−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタンアミン（８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１４０℃で更に１時間マイクロ波加熱し、室温まで冷却した。次いで、混合物を減圧濃縮し、残留物をＣＨ３ＯＨに溶解した。ＳＣＸカラムを用い、１Ｍメタノール性アンモニアで溶出するイオン交換クロマトグラフィーにより精製し、適切な画分を減圧濃縮した後、未精製物質を得た。２〜８％ＣＨ３ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより更に精製し、標題の化合物（０．１８６ｇ、６７％）をオレンジ色の泡状生成物として得た。1H NMR: (CDCl3) 2.26 (3H, s), 2.32-2.45 (4H, m), 2.45-2.57 (4H, m), 2.61 (2H, t), 2.89 (3H, s), 3.29 (2H, t), 3.98 (3H, s), 6.65 (1H, s), 6.93-7.00 (1H, m), 7.38 (1H, ddd), 7.44 (1H, s), 8.40 (1H, s), 8.49 (1H, d), 8.55 (1H, d), 8.91 (2H, d); m/z: ES+ MH+552.59。
中間体１０９：Ｎ−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタンアミン
０℃で、Ｎ２雰囲気下、カルボノクロリド酸エチル（８．１４ｍＬ、８５．１４ｍｍｏｌ）を、Ｎ−メチル−２−ピペラジン−１−イルエタンアミン（５．０ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１２．９５ｍＬ、９２．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、１０分間かけて滴下して加えた。得られた混合物を室温まで加温し、２時間撹拌した。得られた白色の懸濁液をろ過し、THF（２×２０ｍL)に通して洗浄した。ろ液を
減圧濃縮し、得られた残留物を酢酸エチル（７５ｍＬ）に溶解した。この溶液を飽和Ｎａ２ＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、水性溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮し、粗製の中間体（１０．５５ｇ）を得た。これを、ＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。Ｎ２雰囲気下、ＬｉＡｌＨ４（１０１ｍＬ、１００．６ｍｍｏｌ、１Ｍ濃度のＴＨＦ溶液）を滴下して加えた。得られた混合物を、一晩還流して撹拌し、次いで０℃まで冷却し、水（３．８ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（３．８ｍＬ）及び水（１１．４ｍＬ）で急速に撹拌しながら連続的に（滴下して）処理した。珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（商標））及びＭｇＳＯ４を加え、混合物をろ過し、酢酸エチルで洗浄し、ろ液を減圧濃縮し、無色の油状生成物（３．３５ｇ）を得た。ろ過ケーキを酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄し、７０℃まで加熱し、
次いでろ過した。ろ液を減圧濃縮し、標題の化合物の追加のバッチ（１．０２３ｇ）を得た。全体で４．３７ｇ、７２％。1H NMR: (CDCl3) 2.28 (3H, s), 2.33-2.6 (13H, m), 2.67 (2H, t)。
中間体１１０：４−メトキシ−Ｎ’−［４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン
Ｎ−［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−ニトロフェニル］−４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体１１１、３２９ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、鉄（２３３ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（２６．０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をエタノール（１２ｍＬ）及び水（４ｍＬ）に混合したものを、３時間、還流して加熱した。混合物を室温まで冷却し、次いでろ過した。ろ液を減圧濃縮した。ＳＣＸカラムを用い、０．７Ｍメタノール性アンモニアで溶出するイオン交換クロマトグラフィーにより精製し、適切な画分を減圧濃縮した後、褐色のゴム状生成物を得た。０〜５％の７Ｎメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより更に精製し、標題の化合物（２８７ｍｇ、９３％）を薄茶色のゴム状生成物として得た。1H NMR: (CDCl3) 2.37 (3H, br s), 2.59 (4H, s), 2.92-2.99 (4H, m), 3.79-3.86 (5H, m), 3.87 (3H, s), 6.71 (1H, s), 7.01 (1H, d), 7.27-7.34 (2H, m), 7.35-7.40 (1H, m), 7.57 (1H, s), 7.78 (1H, s), 8.17 (1H, s), 8.32 (1H, d), 8.47-8.53
(1H, m); m/z: ES+ MH+444.54。
中間体１１１：Ｎ−［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−ニトロフェニル］−４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン
１−メチルピペラジン（８９ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体１２９（中間体８７について開示された方法によって製造することができる）、３５０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１８６ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（６ｍＬ）に懸濁し、マイクロ波管内に密封した。反応物を１４０℃で１時間マイクロ波加熱し、次いで室温まで冷却した。ＣＨ３ＯＨを加え、溶液からオレンジ色の固形物を沈殿させた。固形物をろ過により集め、ＣＨ３ＯＨ、次いでジエチルエーテルで洗浄した。次いで、固形物を乾燥し、標題の化合物（３３９ｍｇ、８０％）をオレンジ色の固形物として得た。1H NMR: 2.26 (3H, s), 3.06-3.11 (4H, m), 3.88 (3H, s), 3.99 (3H, s), 6.86 (1H, s), 7.13 (1H, t), 7.23-7.29 (2H, m), 7.53 (1H, d), 8.10 (1H, s), 8.32-8.38 (3H, m), 8.81 (1H, s); (４つのプロトンのシグナルは認められず、ＤＭＳＯピークに妨害されたらしい); m/z: ES+ MH+ 474.56。
中間体１１２：Ｎ−［５−クロロ−４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］−４−（３−ジメチルアミノアゼチジン−１−イル）−６−メトキシベンゼン−１，３−ジアミン
５−クロロ−Ｎ−［４−（３−ジメチルアミノアゼチジン−１−イル）−２−メトキシ−５−ニトロフェニル］−４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体１１３、２８５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、鉄（１８８ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（２２．５１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をエタノール（９ｍＬ）と水（３ｍＬ）に混合したものを、２時間、還流して加熱した。次いで、混合物を冷却し、珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（商標））に通してろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。この溶液を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。１〜２０％の７Ｎメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、標題の化合物（２６３ｍｇ、９８％）を褐色の乾燥フィルム状生成物として得た。1H NMR: (CDCl3) 2.21 (6H, s), 3.08-3.18 (1H, m), 3.30 (2H, br s), 3.58 (2H, t), 3.86 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.93 (2H, t), 6.38 (1H, s), 7.2-7.42 (3H
, m, クロロホルムのシグナルにより一部不鮮明), 7.50 (1H, s), 7.99 (1H, s), 8.20 (1H, s), 8.31 (1H, s), 8.63 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 478。
中間体１１３：５−クロロ−Ｎ−［４−（３−ジメチルアミノアゼチジン−１−イル）−２−メトキシ−５−ニトロフェニル］−４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン
ＤＩＰＥＡ（０．４０８ｍＬ、２．３３ｍｍｏｌ）を、５−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン．０．８トルエン−４−スルホン酸塩（中間体８７、３３０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（３ｍＬ）に混合したものに加えた。次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−３−アミン二塩酸塩（中間体２６、１２１ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を１００℃で０．５時間マイクロ波加熱し、次いで、混合物を冷却し、ＣＨ３ＯＨで希釈し、ＳＣＸカラムに吸収させた。カラムをＣＨ３ＯＨで洗浄し、１：１のメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出した。適切な画分を減圧濃縮した。１〜１０％ＣＨ３ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより更に精製し標題の化合物（２９５ｍｇ、１００％）を褐色のゴム状生成物として得た。1H NMR: (CDCl3) 2.18 (6H, s), 3.13-3.24 (1H, m), 3.67-3.75 (2H, m), 3.89 (3H, s), 3.96 (3H, s), 4.13 (2H, t), 6.04 (1H, s), 7.21-7.29 (1H, m,クロロホルムのシグナルにより一部不鮮
明), 7.29-7.41 (3H, m), 8.22 (1H, s), 8.37 (1H, s), 8.46 (1H, d), 9.05 (1H, s); m/z: ES+MH+ 508。
中間体１１４：４−（３−ジメチルアミノアゼチジン−１−イル）−６−メトキシ−Ｎ−［５−メチル−４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］ベンゼン−１，３−ジアミン
Ｎ−［４−（３−ジメチルアミノアゼチジン−１−イル）−２−メトキシ−５−ニトロフェニル］−５−メチル−４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体１１５、２１０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、鉄（１４４ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１６．１３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をエタノール（６ｍＬ）と水（２ｍＬ）に混合したものを、２時間還流して加熱した。ＳＣＸカラムを用い、７Ｍメタノール性アンモニアで溶出するイオン交換クロマトグラフィー−により、粗製の混合物を精製した。適切な画分を一緒にし、シリカ表面で減圧濃縮した。０〜５％の７Ｎメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより更に精製し、適切な画分を減圧濃縮した後、褐色の泡状生成物を得た。ＳＣＸカラムを用い、７Ｍメタノール性アンモニアで溶出するイオン交換クロマトグラフィーにより更に精製して物質を得、シリカ表面で減圧濃縮した。０〜４％ＣＨ３ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより更に精製し、標題の化合物（１３５ｍｇ、６９％）を褐色の泡状生成物として得た。1H NMR: 2.11 (6H, s), 2.35 (3H, s), 3.04 (1H, p), 3.44 (2H, t), 3.89 (3H, s), 3.92 (2H, s), 3.9-3.97 (2H, m), 6.28 (1H, s), 7.12 (1H, dd), 7.2-7.26 (1H, m), 7.28 (1H, s), 7.48 (1H, d), 7.55 (1H, s), 8.00 (1H, s), 8.15 (1H, s), 8.43 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 458.31。
中間体１１５：Ｎ−［４−（３−ジメチルアミノアゼチジン−１−イル）−２−メトキシ−５−ニトロフェニル］−５−メチル−４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン
Ｎ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−３−アミン（中間体２６、１１３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−５−メチル−４−（１−メチルインドール−３−イル）−ピリミジン−２−アミン（中間体７９、２５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．３７４ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）の２，２，２−トリフルオロエタノール（５ｍＬ）懸濁液に加えた。混合物を、１４０℃で1時間マ
イクロ波加熱した。冷却した混合物を、ＳＣＸカラムを用い、７Ｍメタノール性アンモニ
アで溶出するイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を一緒にし、シリカ表面で減圧濃縮した。０〜４％の７Ｎメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより更に精製し、標題の化合物（２１３ｍｇ、７１％）をオレンジ色の泡状生成物として得た。1H NMR: 2.13 (6H, s), 2.37 (3H, s), 3.09-3.16 (1H, m), 3.72 (2H, dd), 3.89 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4-4.08 (2H, m), 6.27 (1H, s), 7.04 (1H, t), 7.20-7.26 (1H, m), 7.49 (1H, d), 7.90 (1H, s), 8.03 (1H, s), 8.23 (1H, s), 8.35 (1H, d), 8.46 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 488.63。
中間体１１６：４−（３−ジメチルアミノアゼチジン−１−イル）−６−メトキシ−Ｎ−［４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］ベンゼン−１，３−ジアミン
Ｎ−［４−（３−ジメチルアミノアゼチジン−１−イル）−２−メトキシ−５−ニトロフェニル］−４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体１１７、１６０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、鉄（１１３ ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１３．５６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）と水（１．６７ｍＬ）に混合したものを、２時間、還流して加熱した。冷却した混合物を、ＳＣＸカラムを用い、１：１の７Ｍメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を一緒にし、減圧濃縮した。０〜５％の７Ｎメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより更に精製し、標題の化合物（１２０ｍｇ、８０％）を褐色のゴム状生成物として得た。m/z: ES+ MH+ 444.61。
中間体１１７：Ｎ−［４−（３−ジメチルアミノアゼチジン−１−イル）−２−メトキシ−５−ニトロフェニル］−４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン
Ｎ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−３−アミン二塩酸塩（中間体２６、７９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体１２９（中間体８７について開示された方法により製造することができる）、１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．２６４ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）の２，２，２−トリフルオロエタノール（３ｍＬ）懸濁液に加えた。混合物を、１４０℃で1時間マイクロ波加熱した。次いで
、混合物を、ＳＣＸカラム（５０ｇ）を用い、１：７の７Ｍメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するイオン交換クロマトグラフィーにより直接精製した。適切な画分を減圧濃縮し、赤れんが色の固形物を得た。この固形物をＣＨ３ＯＨに懸濁し、固形物をろ過により集め、ＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥し、標題の化合物（１６０ｍｇ、８９％）を赤色の固形物として得た。m/z: ES+ MH+ 474.61。
中間体１１８：Ｎ−［５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］−４−（３−ジメチルアミノアゼチジン−１−イル）−６−メトキシベンゼン−１，３−ジアミン
５−クロロ−Ｎ−［４−（３−ジメチルアミノアゼチジン−１−イル）−２−メトキシ−５−ニトロフェニル］−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体１１９、３４７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、鉄（２３５ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（２６．３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をエタノール（９ｍＬ）と水（３ｍＬ）に混合したものを、１時間還流して加熱した。次いで、混合物を、ＳＣＸカラムを用い、７Ｍメタノール性アンモニアで溶出するイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を一緒にし、シリカ表面で減圧濃縮した。０〜５％の７Ｍメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより更に精製し、標題の化合物（３２３ｍｇ、９９％）を黄褐色の固形物として得た。1H NMR: 2.12 (6H, s), 3.06 (1H, p), 3.48 (2H, t), 3.68 (3H, s), 3.92-4.02 (4H, m), 6.28 (1H, s), 6.91 (1H, s), 7.04
(1H, dd), 7.12-7.19 (1H, m), 7.44 (1H, d), 8.14 (1H, s), 8.28 (1H, s), 8.30 (1H,
d), 8.46 (1H, s), 11.77 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 464.21。
中間体１１９：５−クロロ−Ｎ−［４−（３−ジメチルアミノアゼチジン−１−イル）−２−メトキシ−５−ニトロフェニル］−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン
Ｎ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−３−アミン（中間体２６、１４４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を、５−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体７６、３１２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．４６０ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）の２，２，２−トリフルオロエタノール（５ｍＬ）懸濁液に加えた。混合物を、１４０℃で１時間マイクロ波加熱した。冷却した混合物を、ＳＣＸカラムを用い、７Ｍメタノール性アンモニアで溶出するイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を一緒にし、シリカ表面で減圧濃縮した。０〜４％の７Ｎメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより更に精製し、ジエチルエーテルで粉砕した後、標題の化合物（３４７ｍｇ、９３％）をオレンジ色の固形物として得た。1H NMR: 2.14 (6H, s), 3.09-3.18 (1H, m), 3.76 (2H, dd), 3.89 (3H, s), 4.01-4.11 (2H, m), 6.28 (1H, s), 6.98 (1H, t), 7.13-7.20 (1H, m), 7.46 (1H, d), 8.15 (1H, s), 8.23 (1H, d), 8.37 (1H, s), 8.47 (1H, s), 8.49 (1H, s), 11.84 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 494.16。
中間体１２０：２−（｛５−アミノ−４−［（３Ｒ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−５−カルボニトリル
Ｎ−（５−クロロ−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）−４−［（３Ｒ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル］−６−メトキシベンゼン−１，３−ジアミン（中間体１８、２５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（３６．８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（３．４１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（「ＸＰｈｏｓ」４９．８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＡ（２ｍＬ）中で撹拌し、Ｎ２で０．２５時間パージした。次いで、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４７．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９５℃で２時間加熱した。次いで、冷却した混合物をＳＣＸカラムに吸収させ、ＣＨ３ＯＨで洗浄し、７Ｍメタノール性アンモニア溶液で溶出した。適切な画分を一緒にし、減圧濃縮した。得られた残留物をＣＨ３ＯＨに懸濁し、次いで混合物をろ過した。集めた固形物をフィルター上で乾燥し、標題の化合物（１６０ｍｇ、６５％）を黄褐色の粉末として得た。1H NMR: (100°C) 1.78-1.92 (1H, m), 2.00-2.15 (1H, m), 2.26 (6H, s), 2.95-3.02 (1H, m), 3.02-3.07 (1H, m), 3.07-3.13 (1H, m), 3.16-3.27 (2H, m), 3.68 (3H, s), 6.74 (1H, s), 6.95 (1H, s), 7.13 (1H, td), 7.33-7.43 (1H, m), 8.37 (1H, d), 8.64 (1H, s), 8.77 (1H, dt), 8.84 (1H, s), 8.91 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 470.60
。
中間体１２１：２−｛［５−アミノ−４−（２−ジメチルアミノエチル−メチルアミノ）−２−メトキシフェニル］アミノ｝−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−５−カルボニトリル
Ｎ４−（５−クロロ−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）−Ｎ１−（２−ジメチルアミノエチル）−５−メトキシ−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２，４−トリアミン（中間体３３、１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ジシアノ亜鉛（１８．１１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（２４．５０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２３．５ｍｇ、０．０３ｍｍ
ｏｌ）及び亜鉛粉末（１．６８１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、脱気したＤＭＡ（１．１ｍＬ）に懸濁し、マイクロ波管内に密封した。次いで、混合物を、９５℃で１時間マイクロ波加熱した。次いで、冷却した混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）及び飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機溶液を減圧濃縮した。０〜２０％ＣＨ３ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、標題の化合物（３６ｍｇ、３１％）を黄色のゴム状生成物として得た。1H NMR: (CDCl3) 2.41 (6H, s), 2.60 (2H, s), 2.72 (3H, s), 3.07 (2H, t), 3.86 (3H, s), 6.72 (1H, s), 7.02 (1H, t), 7.41-7.53 (1H, m), 7.80 (2H, d), 8.60 (2H, d), 8.70 (1H, d), 9.09 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 458.30。
中間体１２２：２−｛［５−アミノ−４−（３−ジメチルアミノアゼチジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニル］アミノ｝−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−５−カルボニトリル
Ｎ２雰囲気下、Ｎ−（５−クロロ−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）−４−（３−ジメチルアミノアゼチジン−１−イル）−６−メトキシベンゼン−１，３−ジアミン（中間体２４、２９７ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１４．６２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（「ＸＰｈｏｓ」、３０．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びジシアノ亜鉛（４５．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をマイクロ波管に入れた。次いで、ポリ（メチルヒドロシロキサン）（１２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、脱気したＤＭＡ（１．９２ｍＬ）に加えた。次いで、得られた混合物を、１２０℃で２時間マイクロ波加熱した。粗製の混合物をＳＣＸカラムに載せた。カラムを水、次いでＣＨ３ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２で洗い流した。７Ｍメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２を用いて、カラムから所望の生成物を溶出し、純粋な画分を一緒にし、減圧濃縮した。残留物を、ＣＨ３ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、重力によりストラトスフェアＳＰＥカートリッジＰＬ−Ｔｈｉｏｌ
ＭＰ ＳＰＥ（Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手可能）を通した。得られた溶液を減圧濃縮した。０〜５％ＣＨ３ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、ジエチルエーテルで粉砕した後、標題の化合物（１３９ｍｇ、４８％）を褐色の固形物として得た。1H NMR: (100°C) 2.18 (6H, s), 3.17 (1H, t), 3.60 (2H, t), 3.69 (3H, s), 3.87 (2H, br s), 4.00 (2H, t), 6.32 (1H, s), 6.86 (1H, s), 7.11
(1H, t), 7.34-7.46 (1H, m), 8.34 (1H, d), 8.61 (1H, s), 8.72 (1H, br s), 8.76 (1H, d), 8.90 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 456.23。
中間体１２３：４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル］−６−メトキシ−Ｎ−［４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］ベンゼン−１，３−ジアミン
Ｎ−［４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル］−２−メトキシ−５−ニトロフェニル］−４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体１２４、２５６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、鉄粉（１７２ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１９．１９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、エタノール（３ｍＬ）と水（１ｍＬ）中で、１８時間、還流して加熱した。次いで、ＳＣＸカラムを用いたイオン交換クロマトグラフィーにより、粗製の混合物を精製した。７Ｍメタノール性アンモニアを用い、カラムから所望の生成物を溶出し、減圧濃縮した。０〜５％の７Ｎメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより更に精製し、標題の化合物（１９８ｍｇ、８２％）を黄色の泡状生成物として得た。1H NMR (CDCl3) 1.78 (1H, td), 2.07-2.13 (1H, m), 2.15 (1H, dd), 2.29 (3H, s), 2.47 (1H, dd), 2.57-2.65 (2H, m), 2.82-2.95 (2H, m), 3.45 (1H, dt), 3.85 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.07 (1H, ddd), 6.74 (1H, s)
, 7.01 (1H, d), 7.27-7.35 (2H, m), 7.38 (1H, dd), 7.55 (1H, s), 7.79 (1H, s), 8.14 (1H, s), 8.33 (1H, d), 8.45-8.52 (1H, m); m/z: ES+MH+ 470.29。
中間体１２４：Ｎ−［４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル］−２−メトキシ−５−ニトロフェニル］−４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン
ＤＩＰＥＡ（０．４１１ｍＬ、２．３６ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体１２９、４２５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）と（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール（中間体３７、２５０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の２，２，２−トリフルオロエタノール（４ｍＬ）懸濁液に加えた。混合物を、１４０℃で１時間マイクロ波加熱した。次いで、冷却した混合物を、ＳＣＸカラムを用いたイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。７Ｍメタノール性アンモニアを用いて、カラムから所望の生成物を溶出し、減圧濃縮した。０〜５％の７Ｎメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより更に精製し、不純物を含む標題の化合物（３９６ｍｇ、８４％）をオレンジ色／赤色の固形物として得た。この固形物を最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、得られた溶液をメタノールで粉砕した。得られた固形物をろ過により集め、標題の化合物（２７２ｍｇ、５８％）を赤色の固形物として得、これは更に精製することなく用いた。1H NMR: 1.86 (1H, dd), 1.94-2.06 (1H, m), 2.12 (3H, s), 2.23 (1H, dd), 2.36-2.45 (2H, m), 2.52-2.58 (1H, m) ＤＭＳＯピークにより一部不鮮明, 2.91-3.04 (1H, m), 3.18 (1H, t), 3.49 (1H, td), 3.87 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.40 (1H, t), 6.61 (1H, s), 7.11 (1H, t), 7.18 (1H, d), 7.24 (1H, t), 7.51 (1H, d), 8.02 (1H, s), 8.27-8.31 (2H, m), 8.34 (1H, d), 8.51 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 500.17。
中間体１２５：Ｎ １ −（２−ジメチルアミノエチル）−５−メトキシ−Ｎ １ −メチル−Ｎ ４ −［４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］ベンゼン−１，２，４−トリアミン
Ｎ’−（２−ジメチルアミノエチル）−２−メトキシ−Ｎ’−メチル−５−ニトロ−Ｎ−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］ベンゼン−１，４−ジアミン（中間体１２６、３．７ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）、鉄（２．６６ｇ、４７．５８ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（０．３１８ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）の混合物を、エタノール（１２０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）中で２．５時間還流して加熱した。次いで、混合物を冷却し、ろ過し、濃縮した。固形物を、５％ＣＨ３ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中で１５分間粉砕し、次いでろ過した。ろ液を、濃縮及びろ過した反応混合物と一緒にし、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。０〜２．５％の７Ｎメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、標題の化合物（２．５０ｇ、７２％）を褐色のゴム状生成物として得た。1H NMR (CDCl3): 1.90-1.99 (2H, m), 2.04-2.13 (2H, m), 2.25 (6H, s), 2.37-2.42 (2H, m), 2.67 (3H, s), 2.92-2.98 (2H, m), 3.25 (2H, t), 3.83 (3H, s), 4.00 (2H, s), 4.21 (2H, t), 6.70 (1H, s), 6.79 (1H, d), 7.48 (1H, s), 7.97 (2H, d), 8.30 (1H, d); m/z: ES+ MH+437.39。
中間体１２６：Ｎ’−（２−ジメチルアミノエチル）−２−メトキシ−Ｎ’−メチル−５−ニトロ−Ｎ−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］ベンゼン−１，４−ジアミン
Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体１２７、３．０ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタン−１，２−ジアミン（１．１９０ｍＬ、９．３７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．６２０ｍＬ、
９．３７ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（４５ｍＬ）に混合したものを、１００℃で１．５時間加熱した。次いで、混合物を冷却し、ＳＣＸカラムに吸収させ、ＭｅＯＨで洗浄し、メタノール性アンモニアで溶出した。所望の生成物を含む画分を減圧濃縮し、得られた残留物を酢酸エチルに溶解した。この溶液を食塩水で２回洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮し、標題の化合物（３．７０ｇ、１０２％）をオレンジ色の油状生成物として得た。1H
NMR (CDCl3): 1.90-1.98 (2H, m), 2.04-2.12 (2H, m), 2.26 (6H, s), 2.51-2.60 (2H,
m), 2.87 (3H, s), 3.21-3.30 (4H, m), 3.96 (3H, s), 4.20 (2H, t), 6.67 (1H, s), 6.88 (1H, d), 7.43 (1H, s), 7.95 (1H, s), 8.31 (1H, d), 9.00 (1H, s); m/z: ES+ MH+467.63。
中間体１２７：Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン
３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体１２８、３．６８５７ｇ、１５．７０ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロアニリン（中間体２３、２．９２ｇ、１５．７０ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸水和物（３．２９ｇ、１７．２８ｍｍｏｌ）を２−ペンタノール（１００ｍＬ）に混合したものを、Ｎ２雰囲気下、８５℃で１．５時間撹拌した。次いで、混合物を減圧濃縮し、得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）に溶解した。この溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３（２×１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）及び飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。オレンジ色の溶液を減圧濃縮し、粗生成物を得た。０〜１０％ＣＨ３ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、オレンジ色の固形物を得た。この物質をＣＨ３ＯＨで粉砕して固形物を得これをろ過により集め、減圧乾燥し、標題の化合物（２．２６ｇ、３７％）を黄色の固形物として得た。1H NMR: 1.75-1.86 (2H, m), 1.92-2.04 (2H, m), 3.09 (2H, t), 4.02 (3H, s), 4.12 (2H, t), 7.13 (1H, d), 7.35 (1H, d), 8.14 (1H, s), 8.25 (1H, s), 8.42 (1H, d), 9.02 (1H, d); m/z:
ES+ MH+385。
中間体１２８：３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］−ピリジン
Ｎ２雰囲気下、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．２８４ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（９ｇ、３６．２７ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロピリミジン（５．４０ｇ、３６．２７ｍｍｏｌ）及び２Ｍ濃度のＮａ２ＣＯ３溶液（３９．９ｍＬ、７９．８０ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（２５０ｍＬ）溶液に一度に加えた。得られた混合物を８５℃で４時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。次いで、混合物を減圧濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）に溶解した。この溶液を水（２００ｍＬ）及び飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を減圧濃縮した。０〜１０％ＣＨ３ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、標題の化合物（７．９１ｇ、９３％）をオレンジ色の油状生成物として得、これは静置により凝固した。1H NMR: 1.86 (2H, dt), 1.93-2.00 (2H, m), 3.11 (2H, t), 4.13 (2H, t), 7.68 (1H, d), 8.18 (1H, s), 8.57 (1H, d); m/z: ES+MH+ 235。
中間体１２９：Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン
Figure 0005977779
ｐ−トルエンスルホン酸水和物（２２．７３ｇ、１１９．５ｍｍｏｌ）を、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−メチルインドール（中間体１３０、２４．２７ｇ、９９．５８ｍｍｏｌ）と４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロアニリン（中間体２３、１８．５４ｇ、９９．５８ｍｍｏｌ）を２−ペンタノール（５００ｍＬ）に混合したものに、一度に加えた。得られた混合物を、１０５℃で２．５時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。得られた沈殿をろ過により集め、２−ペンタノール（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥し、いくらかの所望の生成物を黄色の固形物として得た。ろ液を冷却し、得られた沈殿をろ過により集め、２−ペンタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。生成物の２つの収穫物を一緒にし、ＣＨ３ＣＮで粉砕し、固形物を得、これをろ過により集め、減圧乾燥し、標題の化合物（３７．４ｇ、９５％）を黄色の固形物として得た。1H NMR: 3.92 (3H, s), 4.01 (3H, s), 7.13 (1H, dd), 7.27-7.36 (1H, m), 7.40-7.51 (2H, m), 7.59 (1H, d), 8.26 (1H, t), 8.35 (1H, d), 8.61 (1H, s), 8.85 (1H, d), 9.46 (1H, s); m/z: ES- M- 392。
中間体１３０：３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−メチルインドール
ＮａＨ（１．７０７ｇ、４２．６８ｍｍｏｌ、４０％鉱油懸濁液）を、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（中間体１３１、８．１６８ｇ、３５．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）冷却混合液（０℃）に少しずつ加えた。得られた混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次いでＣＨ３Ｉ（２．６７ｍＬ、４２．６８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で更に３時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）を加えて反応を停止した。次いで、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機用溶液を減圧濃縮した。０〜２０％ＣＨ３ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、標題の化合物（８．３５ｇ、９６％）を淡黄色の固形物として得た。1H NMR: 3.90 (3H, s), 7.30 (2H, pd), 7.54-7.60 (1H, m), 7.82 (1H, d), 8.38-8.44 (1H, m), 8.49 (1H, s), 8.53 (1H, d); m/z: ES+MH+ 244。
中間体１３０：３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−メチルインドール（別の合成）
温度を３０℃より低く維持しながら、ＡｌＣｌ３（１９７ｇ、１．４７７ｍｏｌ）を、２，４−ジクロロピリミジン（２００ｇ、１３４２ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（２Ｌ）溶液に少しずつ加え、混合物を１０分間撹拌した。次いで、１−メチルインドール（０．１７２Ｌ、１．３４２ｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で２時間撹拌し、次いで一晩かけて冷却した。次いで、混合物を撹拌水（２０Ｌ）に注ぎ入れ、次いで更に１時間撹拌した。次いで、混合物をろ過し、得られた固形物を水（３Ｌ）で洗浄した。次いで、固形物を１６時間空気乾燥し、ピンク色の固形物（３１５ｇ）を得た。次いで、この固形物を、還流ＣＨ３ＣＮ（６．３Ｌ）中で１．５時間撹拌し、この時点で水（６３０ｍＬ）を加えた。次いで、混合物を室温まで冷却し、１８時間撹拌した。次いで、混合物を５℃で０．５時間撹拌し、次いで、得られた固形物をろ過により集めた。次いで固形物を冷却した１０％ＣＨ３ＣＮ／水（２×１Ｌ）で洗浄し、次いで乾燥し、標題の化合物（２２０ｇ、６
７％）をクリーム色の固形物として得た。
中間体１３１：３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール
０℃で、Ｎ２雰囲気下、ＣＨ３ＭｇＢｒ（３Ｍ濃度のジエチルエーテル溶液、２２．６８ｍＬ、６８．０３ｍｍｏｌ）を、１Ｈ−インドール（７．９７ｇ、６８．０３ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２５０ｍＬ）撹拌溶液に、１０分間かけて滴下して加えた。得られた溶液を１５分間撹拌し、次いで２，４−ジクロロピリミジン（１５．００ｇ、１００．６９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた溶液を室温まで加温し、更に１６時間撹拌した。ＣＨ３ＯＨ（２５ｍＬ）を加えて反応を停止し、混合物を減圧濃縮し、シリカに吸収させた。０〜２０％ＣＨ３ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、標題の化合物（７．１７ｇ、４６％）を黄色の固形物として得た。1H NMR: 7.20-7.28 (2H, m), 7.49-7.53 (1H, m), 7.91 (1H, d), 8.42 (1H, dd), 8.50 (1H, d), 8.53 (1H,
d), 12.06 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 230。
中間体１３２：４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］−ピロール−１−イル］−６−メトキシ−Ｎ−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］ベンゼン−１，３−ジアミン
Ｎ−｛４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル］−２−メトキシ−５−ニトロフェニル｝−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体１３３、４００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、鉄（２７３ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（３０．５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をエタノール（１２ｍＬ）と水（４ｍＬ）に混合したものを、４時間、還流して加熱し、次いで室温で一晩撹拌した。ＳＣＸカラムを用い、７Ｍメタノール性アンモニアで溶出するイオン交換クロマトグラフィーにより部分精製し、粗製の物質を得、シリカ表面に減圧濃縮した。０〜５％の７Ｎメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、不純物を含む生成物を褐色のゴム状生成物を得た。０〜２％の７Ｎメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより更に精製し、標題の化合物（１２３ｍｇ、３３％）を褐色のゴム状生成物として得た。m/z: ES+ MH+ 461.26。
中間体１３３：Ｎ−｛４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］−ピロール−１−イル］−２−メトキシ−５−ニトロフェニル｝−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン
ＤＩＰＥＡ（０．５８３ｍＬ、３．３５ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体１２７、５１５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）と（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール（中間体３７、１８６ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の２，２，２−トリフルオロエタノール（５ｍＬ）懸濁液に加え、混合物を、１４０℃で１時間マイクロ波加熱した。冷却後、ＳＣＸカラムを用い、７Ｍメタノール性アンモニアで溶出するイオン交換クロマトグラフィーにより混合物を部分精製し、次いでシリカ表面に減圧濃縮した。０〜５％の７Ｎメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、標題の化合物（４００ｍｇ、６１％）をオレンジ色／赤色の泡状生成物として得た。1H NMR (CDCl3): 1.87 (1H, dd), 1.90-1.98 (2H, m), 2.03-2.14 (3H, m), 2.20 (3H, s), 2.28 (1H, dd), 2.45 (2H, ddd), 2.60-2.67 (1H, m), 2.97-3.07 (1H, m), 3.18-3.34 (3H, m), 3.48-3.58 (1H, m), 3.96 (3H, s), 4.20 (2H, t), 4.40 (1H, ddd), 6.43 (1H, s), 6.86 (1H, d), 7.35 (1H, s), 7.95 (1H, s), 8.30 (1H, d), 8.92 (1H, s); m/z: ES+MH+ 491.15。
中間体１３４：４−［（３Ｒ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル］−６−メトキシ−Ｎ−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］ベンゼン−１，３−ジアミン
Ｎ−｛４−［（３Ｒ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル］−２−メトキシ−５−ニトロフェニル｝−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体１３５、１９８．７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、鉄（１３９ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１５．６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）と水（５ｍＬ）に混合したものを、２．５時間還流して加熱した。次いで、混合物を室温まで冷却し、ろ過し、減圧濃縮した。ＳＣＸカラムを用い、０．７Ｍメタノール性アンモニアで溶出するイオン交換クロマトグラフィーにより部分精製し、粗製物質を黄色のゴム状生成物として得た。０〜５％の７Ｎメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより更に精製し、標題の化合物（１５９ｍｇ、８５％）を褐色の泡状生成物として得た。1H NMR (CDCl3): 1.83-1.97 (3H,
m), 2.05-2.17 (3H, m), 2.29 (6H, s), 2.83-2.91 (1H, m), 2.98-3.08 (2H, m), 3.15-3.20 (2H, m), 3.24 (2H, t), 3.69 (2H, s), 3.83 (3H, s), 4.20 (2H, t), 6.69 (1H,
s), 6.78 (1H, d), 7.45 (1H, s), 7.97 (2H, d), 8.29 (1H, d); m/z: ES+MH+ 449.65
。
中間体１３５：Ｎ−｛４−［（３Ｒ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル］−２−メトキシ−５−ニトロフェニル｝−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン
（３Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（６４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体１２７、２６７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１８６ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（２ｍＬ）に懸濁し、マイクロ波管内に密封し、次いでマイクロ波反応装置内で、１４０℃で１時間加熱した。室温まで冷却後、ＳＣＸカラムを用いたイオン交換クロマトグラフィーにより、混合物を部分精製した。カラムを、最初にＣＨ３ＯＨで洗浄し、次いで０．７Ｍメタノール性アンモニアで溶出した。不純物のない画分を減圧濃縮し、粗製物質をオレンジ色のゴム状生成物として得た。０〜５％の７Ｎメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、標題の化合物（２０１ｍｇ、７９％）をオンレジ色のゴム状生成物として得た。1H NMR (CDCl3): 1.89-1.98 (3H,
m), 2.05-2.12 (2H, m), 2.16-2.23 (1H, m), 2.30 (6H, s), 2.78-2.87 (1H, m), 3.14-3.37 (5H, m), 3.54 (1H, td), 3.96 (3H, s), 4.20 (2H, t), 6.34 (1H, s), 6.85 (1H, d), 7.33 (1H, s), 7.95 (1H, s), 8.30 (1H, d), 8.95 (1H, s); m/z: ES+MH+ 479.60。
中間体１３６：４−メトキシ−６−（１−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル）−Ｎ’−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］ベンゼン−１，３−ジアミン
１，１ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（１６．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１３９ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−６−メトキシ−Ｎ−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］ベンゼン−１，３−ジアミン（中間体１３７、２１５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（２２０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ、使用２０分前に脱気）の溶液に加えた。次いで、混合物を１００℃で１時間加熱し、次いで減圧濃縮した。得られた残留物を酢酸エチルに溶解し、この溶液を水で３
回、次いで食塩水で洗浄した。次いで、溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。０〜１０％メタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、ジエチルエーテルで粉砕した後に、標題の化合物（１６０ｍｇ、７２％）を黄褐色の固形物として得た。1H NMR: 1.79-1.87 (2H, m), 1.96-2.03 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.34-2.40 (2H, m), 2.58 (2H, t), 2.98-3.02 (2H, m), 3.15 (2H, t), 3.75 (3H, s), 4.12 (2H, t), 4.32 (2H, br s), 5.67-5.71 (1H, m), 6.60 (1H, s), 7.01 (1H, d), 7.58 (1H, s), 7.69 (1H, s), 8.09 (1H, s), 8.32 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 432.72。
中間体１３７：４−ブロモ−６−メトキシ−Ｎ−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］ベンゼン−１，３−ジアミン
Ｎ−（４−ブロモ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体１３８、９４４ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、鉄（７１０ｍｇ、１２．７ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（８５ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を、エタノール（４０ｍＬ）と水（１３ｍＬ）中で、１．５時間還流して加熱した。次いで混合物を冷却し、ろ過した。残留物を、１０％ＣＨ３ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中で１５分間粉砕し、次いでろ過した。残留物を、再度１０％ＣＨ３ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で粉砕し、ろ過した。一緒にしたろ液を食塩水で洗浄し乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。０〜５％ＣＨ３ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、ジエチルエーテルで粉砕した後、標題の化合物（８１４ｍｇ、９２％）を褐色の固形物として得た。1H NMR: 1.80-1.87 (2H, m), 1.96-2.03 (2H, m), 3.13 (2H, t), 3.77 (3H, s), 4.12 (2H, t), 4.82 (2H, s), 7.02 (1H, s), 7.05 (1H, d), 7.75 (1H, s), 7.77 (1H, s), 8.10 (1H, s), 8.34 (1H, d); m/z: ES+MH+ 415/417。
中間体１３８：Ｎ−（４−ブロモ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン
Ｎ２雰囲気下、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体１２８、０．８９３ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．０３４ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ−２−メトキシ−５−ニトロアニリン（中間体４、０．８９５ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）の２−ペンタノール（３５ｍＬ）溶液を、１６時間、還流して加熱した。次いで、混合物を冷却し、減圧濃縮した。得られた残留物を、黄色い沈殿が形成されるまでＣＨ３ＣＮで粉砕した。固形物をろ過により集め、ジエチルエーテルで洗浄した。次いで、固形物を、１０％ＣＨ３ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３、次いで水で洗浄した。次いで、溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。得られた残留物をＣＨ３ＣＮで粉砕し、得られた固形物をろ過により集め、ジエチルエーテルで洗浄し、次いで空気乾燥して標題の化合物（０．９４６ｇ、５９％）を黄色の固形物として得た。1H NMR: 1.80-1.87 (2H, m), 1.96-2.03 (2H, m), 3.11 (2H, t), 4.04 (3H, s), 4.13 (2H, t), 7.17 (1H, d), 7.50 (1H, s), 8.13 (1H, s), 8.21 (1H, s), 8.45 (1H, d), 9.10 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 445/447。
中間体１３９：４−（３−ジメチルアミノアゼチジン−１−イル）−６−メトキシ−Ｎ−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］ベンゼン−１，３−ジアミン
Ｎ−［４−（３−ジメチルアミノアゼチジン−１−イル）−２−メトキシ−５−ニトロフェニル］−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体１４０、１３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、鉄（９４ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１０．４８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）
をエタノール（１２ｍＬ）と水（４ｍＬ）に混合したものを、２．５時間、還流して加熱した。混合物を室温まで冷却し、ろ過し、減圧濃縮した。ＳＣＸカラムを用い、０．７Ｍメタノール性アンモニアで溶出するイオン交換クロマトグラフィーにより部分精製し、粗製物質を褐色のゴム状生成物として得た。０〜５％の７Ｎメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより更に精製し、標題の化合物（１１１ｍｇ、９１％）を褐色のゴム状生成物として得た。1H NMR (CDCl3): 1.90-1.98 (2H, m), 2.04-2.12 (2H, m), 2.20 (6H, s), 3.08-3.16 (1H, m), 3.23 (2H, t), 3.35 (1H, s), 3.56 (2H, t),
3.84 (3H, s), 3.93 (2H, dd), 4.20 (2H, t), 6.37 (1H, s), 6.76 (1H, d), 7.35 (1H, s), 7.87 (1H, s), 7.95 (1H, s), 8.28 (1H, d); m/z: ES+MH+ 435.58。
中間体１４０：Ｎ−［４−（３−ジメチルアミノアゼチジン−１−イル）−２−メトキシ−５−ニトロフェニル］−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン
Ｎ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−３−アミン二塩酸塩（中間体２６、１０９ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体１２７、３００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３８６ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡ（４ｍＬ）をマイクロ波管内に密封し、マイクロ波反応装置内で、１４０℃で１時間加熱した。室温まで冷却後、混合物を、ＳＣＸカラムを用いたイオン交換クロマトグラフィーにより部分精製した。カラムを、最初にＣＨ３ＯＨで洗浄し、次いで０．７Ｍメタノール性アンモニアを用いてカラムから所望の生成物を溶出した。不純物のない画分を減圧濃縮し、オレンジ色のゴム状生成物を得た。０〜５％の７Ｎメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより更に精製し、標題の化合物（１４０ｍｇ、５０％）をオレンジ色の固形物として得た。1H NMR (CDCl3): 1.90-1.98 (2H, m), 2.05-2.12 (2H, m), 2.20 (6H, s), 3.15-3.23 (1H, m), 3.28 (2H, t), 3.69 (2H, dd), 3.96 (3H, s), 4.18 (4H, dt), 6.03 (1H, s), 6.87 (1H, d), 7.35 (1H, s), 7.97 (1H, s), 8.31 (1H, d), 9.02 (1H, s); m/z: ES+ MH+465.61。
中間体１４１：４−メトキシ−６−（８−メチル−２，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−Ｎ’−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］ベンゼン−１，３−ジアミン
Ｎ−［２−メトキシ−４−（８−メチル−２，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−５−ニトロフェニル］−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体１４２、３２０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、鉄（２１９ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（２６．２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を、エタノール（１８ｍＬ）及び水（６ｍＬ）の溶液中で、４時間、還流して加熱した。次いで混合物を冷却し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残留物を、１０％ＣＨ３ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で１５分間粉砕し、次いで混合物をろ過した。残留物を、再度１０％ＣＨ３ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で粉砕し、次いで混合物をろ過した。一緒にしたろ液を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。２％の７Ｎメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、標題の化合物（２５１ｍｇ、８４％）を褐色のゴム状生成物として得、これは静置により結晶化した。1H NMR: 1.64-1.76 (2H, m), 1.75-1.87 (2H, m), 1.91-2.03 (2H, m), 2.08 (2H, dd), 2.39 (3H, s), 2.63 (2H, t), 3.06 (2H, t), 3.56 (2H, d), 3.72 (3H, s), 3.82 (2H, d), 4.01 (2H, s), 4.10 (2H, t), 6.25 (1H, s), 6.91 (1H, d), 7.21 (1H, s), 7.67 (1H, s), 8.04 (1H, s), 8.23 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 461.37。
中間体１４２：Ｎ−［２−メトキシ−４−（８−メチル−２，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−５−ニトロフェニル］−４−（４，５，６，７−テトラヒド
ロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン
Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体１２７、３００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、８−メチル−２，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン（中間体４７、１１８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１６２ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（４ｍＬ）中、１００℃で１．７５時間加熱した。次いで、混合物をＳＣＸカラムに吸収させ、次いで、カラムをＣＨ３ＯＨで洗浄し、次いで１：１の７Ｍメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出した。所望の生成物を含む画分を一緒にし、減圧濃縮した。２．５％の７Ｎメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、標題の化合物（３２１ｍｇ、８４％）をオレンジ色の泡状生成物として得た。1H NMR: 1.62-1.74 (2H, m), 1.74-1.85 (2H, m), 1.91-2.00 (2H, m), 2.00-2.06 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.65 (2H, t), 3.03 (2H, t), 3.71 (2H, d), 3.95 (3H, s), 4.04-4.15 (4H, m), 6.27 (1H, s), 7.01 (1H, d), 8.01 (1H, s), 8.09 (1H, s), 8.33 (1H, d), 8.54 (1H, s); m/z: ES+MH+ 491.6。
中間体１４３：４−メトキシ−６−（１−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル）−Ｎ’−［４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］ベンゼン−１，３−ジアミン
１，１ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（１６．７４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１３９ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−６−メトキシ−Ｎ−［４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］ベンゼン−１，３−ジアミン（中間体１４４、２２０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（２２０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（６ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ、使用２０分前に脱気）の溶液に加えた。混合物を１００℃で１時間加熱し、次いで減圧濃縮した。得られた残留物を酢酸エチルに溶解した。この溶液を水（×３）、食塩水で洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。０〜１０％メタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、ジエチルエーテルで粉砕した後、標題の化合物（１９１ｍｇ、８４％）を黄褐色の固形物として得た。1H NMR: 2.31 (3H, s), 2.37-2.43 (2H, m), 2.61 (2H, t), 3.01-3.04 (2H, m), 3.76 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.37 (2H, br s), 5.70-5.73 (1H, m), 6.63 (1H, s), 7.18-7.22 (2H, m), 7.25-7.29 (1H, m), 7.54 (1H, d), 7.63 (1H, s), 7.81 (1H, s), 8.31 (1H, d), 8.34 (1H, s), 8.46 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 441.57。
中間体１４４：４−ブロモ−６−メトキシ−Ｎ−［４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］−ベンゼン−１，３−ジアミン
Ｎ−（４−ブロモ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体１４５、１．０７４ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、鉄（０．７９２ｇ、１４．１９ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（９５ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を、エタノール（３９ｍＬ）及び水（１３ｍＬ）中で１．５時間還流して加熱した。次いで、混合物を冷却し、減圧濃縮した。得られた残留物を、１０％ＣＨ３ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中で１５分間粉砕し、次いで混合物をろ過した。残留物を、再度１０％ＣＨ３ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で粉砕し、次いで混合物をろ過した。一緒にしたろ液を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、標題の化合物（０．９３７ｇ、９３％）をクリーム色の泡状生成物として得た。1H NMR: 3.79 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.86 (2H, s), 7.06
(1H, s), 7.18-7.30 (3H, m), 7.54 (1H, d), 7.83 (1H, s), 7.87 (1H, s), 8.33 (1H,
d), 8.35 (1H, s), 8.43 (1H, d); m/z: ES+ MH+424/426。
中間体１４５：Ｎ−（４−ブロモ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン
Figure 0005977779
Ｎ２雰囲気下、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−メチルインドール（中間体１３０、０．８２９ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．９２４ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ−２−メトキシ−５−ニトロアニリン（中間体４、０．８ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）の２−ペンタノール（３２ｍＬ）溶液を、１８時間還流して加熱した。次いで，混合物を冷却し、次いで減圧濃縮した。得られた残留物を、黄色の沈殿が形成されるまでＣＨ３ＣＮで粉砕した。この固形物をろ過により集め、ジエチルエーテルで洗浄した。固形物を、１０％ＣＨ３ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２に懸濁し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２回）、次いで水で洗浄した。次いで、有機溶液を減圧濃縮し、得られた残留物をＣＨ３ＣＮ／水で粉砕した。次いで、混合物をろ過し、集めた固形物をＣＨ３ＣＮ、次いでジエチルエーテルで洗浄し、次いで空気乾燥し、標題の化合物（１．０８２ｇ、７４％）を黄色の固形物として得た。1H NMR: 3.90 (3H, s), 4.05 (3H, s), 7.15-7.21 (1H, m), 7.26-7.31 (1H, m), 7.36 (1H, d), 7.52 (1H, s), 7.56 (1H, d), 8.34 (1H, s), 8.39 (1H, s), 8.40-8.45 (2H, m), 9.20 (1H, s); m/z: ES+ MH+454/456。
中間体１４６：４−メトキシ−６−（８−メチル−２，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−Ｎ’−［４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］ベンゼン−１，３−ジアミン
Ｎ−［２−メトキシ−４−（８−メチル−２，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−５−ニトロフェニル］−４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体１４７、２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、鉄（１３４ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、エタノール（１８ｍＬ）及び水（６ｍＬ）を混合したものを、１時間、還流して加熱し、次いで、混合物を冷却した。次いで、混合物をろ過し、減圧濃縮した。得られた残留物を、１０％ＣＨ３ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍL)中で１５分間粉砕し、次いで、混合物をろ過した。残留物を、再度１０％ＣＨ３ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中で粉砕し、次いで混合物をろ過した。一緒にしたろ液を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。２％の７Ｎメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、標題の化合物（１４４ｍｇ、７７％）を暗緑色の泡状生成物として得た。1H NMR: 1.66-1.80 (2H, m), 2.06-2.16 (2H, m), 2.42 (3H, s), 2.66 (2H, t), 3.59 (2H, d), 3.75 (3H, s), 3.83-3.91 (5H, m), 4.01 (2H, s), 6.30 (1H, s), 7.09 (1H, d), 7.16 (1H, t), 7.21-7.28 (1H, m), 7.31 (1H, s), 7.51 (1H, d), 7.70 (1H, s), 8.23 (1H, d), 8.26 (1H, s), 8.43 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 470.7。
中間体１４７：Ｎ−［２−メトキシ−４−（８−メチル−２，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−５−ニトロフェニル］−４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン
Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体１２９、３００ｍｇ、０．７６ｍｍｏ
ｌ）、８−メチル−２，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン（中間体４７、１１５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１５８ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡ（４ｍＬ）を混合したものを１００℃で１時間加熱した。次いで、混合物をＳＣＸカラムに吸収させ、カラムをＣＨ３ＯＨで洗浄した。次いで、カラムを１：１のメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出し、所望の生成物を含む画分を一緒にし、減圧濃縮した。１．５％ＣＨ３ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、標題の化合物（２０９ｍｇ、５５％）をオレンジ色の固形物として得た。1H NMR: 1.71 (2H, dt), 2.00-2.10 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.67 (2H, t), 3.74 (2H, d), 3.88 (3H, s), 3.96 (3H, s), 4.11 (2H, d), 6.31 (1H, s), 7.12 (1H, t), 7.20 (1H, d), 7.25 (1H, dd), 7.52 (1H, d), 8.02 (1H, s), 8.28-8.34 (2H, m), 8.36 (1H, d), 8.63 (1H, s); m/z: ES+MH+ 500.6。
中間体１４８：４−［（３Ｓ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル］−６−メトキシ−Ｎ−［４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］ベンゼン−１，３−ジアミン
Ｎ−［４−［（３Ｓ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル］−２−メトキシ−５−ニトロフェニル］−４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体１４９、２３０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、鉄（１５８ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（１７．７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、エタノール（９ｍＬ）及び水（３ｍＬ）を混合したものを、５０分間、還流して加熱した。反応が不完全であると判断されたので、追加の鉄（１５８ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）とＮＨ４Ｃｌ（１７．７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を更に０．５時間、還流して加熱した。冷却後、混合物をろ過し、減圧濃縮した。１．５〜７％の７Ｍメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、標題の化合物（１８７ｍｇ、８７％）を灰色の泡状生成物として得た。1H NMR: 1.78 (1H, m), 2.06 (1H, m), 2.20 (6H, s), 2.86 (1H, d), 2.90-3.01 (2H, m), 3.12 (1H, m), 3.15-3.23 (1H, m), 3.76 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.27 (2H, s), 6.72 (1H, s), 7.14 (1H, d), 7.15-7.21 (1H, m), 7.22-7.34 (1H, m), 7.50 (1H, s), 7.52 (1H, d), 7.74 (1H, s), 8.26 (1H, s), 8.28 (1H, s), 8.43 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 458.75。
中間体１４９：Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル］−２−メトキシ−５−ニトロフェニル｝−４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン
Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体１２９、２９５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（１０３ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１９６ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（３ｍＬ）に溶解し、マイクロ波チューブ内に密封した。マイクロ波反応装置内で、混合物を１００℃で４５分間加熱し、次いで室温まで冷却し、ＣＨ３ＯＨで希釈し、ＳＣＸカラムに吸収させた。カラムをＣＨ３ＯＨで洗浄し、次いで１：１のメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出した。所望の生成物を含む画分を一緒にし、減圧濃縮した。２〜７％メタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、標題の化合物（２３５ｍｇ、６４％）を赤色の固形物として得た。1H NMR: 1.83 (1H, m), 2.17 (1H, m), 2.22 (6H, s), 2.72-2.86 (1H, m), 3.17 (2H, m), 3.26 (1H, m), 3.47 (1H, m), 3.88 (3H, s), 3.97 (3H, s), 6.58 (1H, s), 7.12 (1H, t), 7.19 (1H, d), 7.21-7.31 (1H, m), 7.52 (1H, d), 8.01 (1H, s), 8.23-8.33 (2H, m), 8.36 (1H, d), 8.58 (1H, s); m/z: ES- MH+ 488.35。
中間体１５０：４−メトキシ−６−（１−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２
−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン
Ｎ−［２−メトキシ−４−（１−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル）−５−ニトロフェニル］−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−アミン（中間体１５１、２８５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、鉄（１８８ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（２１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、エタノール（１０．５ｍＬ）及び水（３．５ｍＬ）を混合したものを、１．５時間、還流して加熱した。反応が不完全であると判断されたので、追加のＮＨ４Ｃｌ（２１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）と鉄（１８８ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、更に１．５時間、還流して加熱した。冷却後、混合物をろ過し、減圧濃縮した。２〜１０％の７Ｎメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、標題の化合物（１８３ｍｇ、６９％）をオレンジ色のゴム状生成物として得、これは更に精製することなく用いた。1H NMR: 2.30 (3H, s), 2.36-2.45 (2H, m), 2.60 (2H, t), 2.98-3.06 (2H, m), 3.74 (3H, s), 4.34 (2H, s), 5.73 (1H, s), 6.64 (1H, s), 7.09 (1H, m), 7.26 (1H, d), 7.38-7.49 (2H, m), 8.00 (1H, s), 8.35 (1H, d), 8.58 (1H, d), 8.80 (2H, m); m/z: ES+ MH+ 427。
中間体１５１：Ｎ−［２−メトキシ−４−（１−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル）−５−ニトロフェニル］−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−アミン
Ｎ２雰囲気下、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体１５２、２５６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２７１ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）及び２−メトキシ−４−（１−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル）−５−ニトロアニリン（中間体３、２５０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の２−ペンタノール（１２ｍＬ）溶液を、４時間、還流して加熱した。次いで、混合物を減圧濃縮し、残留物をＣＨ３ＯＨに溶解した。この溶液を、ＳＣＸカラムを用い、７Ｍメタノール性アンモニアで溶出するイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含む画分を減圧濃縮し、残留物を得、これを熱ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した。この溶液をろ過し、減圧濃縮し、ゴム状生成物を得、これをＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）で粉砕し、標題の化合物（２８５ｍｇ、６６％）を黄色の粉末として得た。1H NMR: 2.36 (5H, s), 2.67 (2H, s), 3.07 (2H, s), 4.02 (3H, s), 5.66 (1H, s), 7.00 (1H, s), 7.12 (1H, t), 7.41 (1H, m), 7.45 (1H, m), 8.45 (2H, t), 8.59 (1H, d), 8.83 (2H, t), 8.90 (1H, s); m/z: ES- M-H- 456。
中間体１５２：３−（２−クロロピリミジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
２５℃で、Ｋ２ＣＯ３（５．１８ｇ、３７．５０ｍｍｏｌ）を、１−アミノピリジニウムヨージド（４．５０ｇ、２０．２５ｍｍｏｌ）と（Ｅ）−２−クロロ−４−（２−エトキシビニル）ピリミジン（中間体１５３、２．７７ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に加えた。得られた紺青色の懸濁液を２５℃で１５時間撹拌し（深い血の色になった）、次いで１１０℃で２時間撹拌した。冷却後、混合物を水（１００ｍL)に加え、得られた褐色の固形物をろ過して集め、水で洗浄し、吸引して乾燥した。水性ろ液を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機溶液を、水（１００ｍＬ×４）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。得られた残留物を、前に集めた褐色の固形物と一緒にし、ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した。この溶液を３０ｇのシリカパッドに通してろ過した。溶出液を濃縮し、得られた残留物を−７０℃のＣＨ３ＯＨで洗浄し、標題の化合物（１．２７４ｇ、３７％）をベージュ色の結晶性固形物として得た。1H NMR: 7.19 (1H, m), 7.65 (1H, m), 7.95 (1H, d), 8.49 (1H, m), 8.61 (1H, d), 8.85-8.91 (1H, m), 8.92 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 231。
中間体１５３：４−［（３Ｒ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル］−６−メ
トキシ−Ｎ−（４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン
Ｎ−［４−［（３Ｒ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル］−２−メトキシ−５−ニトロフェニル］−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−アミン（中間体１５４、４４０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、鉄（３１１ｍｇ、５．５６ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（３７．２ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、エタノール（１５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）を混合したものを、１．５時間、還流して加熱した。冷却後、混合物を減圧濃縮した。得られた残留物を、１０％ＣＨ３ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中で１５分間粉砕し、次いでろ過した。残留物を、再度１０％ＣＨ３ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で粉砕した後ろ過した。一緒にしたろ液を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。０〜１０％メタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、ジエチルエーテルで粉砕した後、標題の化合物（３３９ｍｇ、８２％）を黄色の固形物として得た。1H NMR: 1.73-1.83 (1H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.20 (6H, s), 2.81-2.90 (1H, m), 2.92-3.00 (2H, m), 3.11-3.16 (1H, m), 3.17-3.24
(1H, m), 3.73 (3H, s), 4.28 (2H, br s), 6.71 (1H, s), 7.07 (1H, td), 7.20 (1H, d), 7.27 (1H, s), 7.37-7.42 (1H, m), 7.97 (1H, s), 8.30 (1H, d), 8.53 (1H, d), 8.76 (1H, s), 8.79 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 445.33。
中間体１５４：Ｎ−［４−［（３Ｒ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル］−２−メトキシ−５−ニトロフェニル］−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−アミン
（３Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（０．１６６ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−アミン（中間体１５５、４１５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．２２７ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３．２ｍＬ）懸濁液に加え、混合物を８５℃で１時間加熱した。ＳＣＸカラムを用い、７Ｍメタノール性アンモニアで溶出するイオン交換クロマトグラフィーにより部分精製を実施した。不純物のない画分を一緒にし、濃縮した。０〜７％ＣＨ３ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより更に精製し、標題の化合物（４４３ｍｇ、８６％）をオレンジ色の固形物として得た。1H NMR: 1.77-1.88 (1H, m), 2.13-2.20 (1H, m), 2.23 (6H, s), 2.75-2.84 (1H, m), 3.14-3.26 (3H, m), 3.43-3.51 (1H, m), 3.96 (3H, s), 6.58 (1H, s), 7.08 (1H, td), 7.27 (1H, d), 7.34-7.39 (1H, m), 8.24 (1H, s), 8.35 (1H, d), 8.40 (1H, s), 8.49 (1H, d), 8.78 (1H, s), 8.80 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 475.31。
中間体１５５：Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−アミン
３−（２−クロロピリミジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体１５２、１．４７６ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロアニリン（中間体２３、１．３１０ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．３３９ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）及び２−ペンタノール（４５ｍＬ）を混合したものを１２５℃で２２時間加熱した。冷却後、混合物をろ過した。固形物をＣＨ３ＯＨ、ジエチルエーテルで洗浄し、次いでフィルター上で乾燥し、褐色の固形物を得た。固形物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（３回）、水及び食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。得られた残留物を、沸騰したＣＨ３ＣＮ中で粉砕し、次いで冷却した。得られた固形物をろ過により集め、空気乾燥し、標題の化合物（１．２９ｇ、５３％）を褐色の固形物として得た。1H NMR: 4.03 (3H, s), 7.11 (1H, td), 7.37 (1H, d), 7.41 (1H, d), 7.43-7.48 (1H, m), 8.45 (1H, d), 8.51 (1H, s), 8.58 (1H, d), 8.82-8.84 (2H, m), 9.00 (1H, d); m/z: ES+ MH+381.54。
中間体１５６：４−（３−ジメチルアミノアゼチジン−１−イル）−６−メトキシ−Ｎ
−（４−ピラゾロ［１，５−ａ］−ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン
Ｎ−［４−（３−ジメチルアミノアゼチジン−１−イル）−２−メトキシ−５−ニトロフェニル］−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−アミン（中間体１５７、３５５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、鉄（２５８ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（３０．９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、エタノール（１２．６ｍＬ）及び水（４．２ｍＬ）を混合したものを、１．５時間還流して加熱した。冷却後、混合物を減圧濃縮した。得られた残留物を、１０％ＣＨ３ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中で１５分間粉砕し、次いで混合物をろ過した。残留物を、再度１０％ＣＨ３ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で粉砕し、次いでろ過した。一緒にしたろ液を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。０〜１０％メタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、ジエチルエーテルで粉砕した後、標題の化合物（２４９ｍｇ、７５％）を褐色の固形物として得た。1H NMR: 2.12 (6H, s), 3.02-3.09 (1H, m), 3.47 (2H, t), 3.71 (3H, s), 3.98 (2H, t), 4.04 (2H, br s), 6.28 (1H, s), 7.05
(1H, td), 7.09 (1H, s), 7.16 (1H, d), 7.36-7.41 (1H, m), 7.93 (1H, s), 8.27 (1H, d), 8.48 (1H, d), 8.74 (1H, s), 8.77 (1H, d); m/z: ES+ MH+431.35。
中間体１５７：Ｎ−［４−（３−ジメチルアミノアゼチジン−１−イル）−２−メトキシ−５−ニトロフェニル］−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−アミン
Ｎ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−３−アミン二塩酸塩（中間体２６、２２７ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−ピラゾロ［１，５−ａ］−ピリジン−３−イルピリミジン−２−アミン（中間体１５５、４１５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．７５５ｍＬ、４．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３．２ｍＬ）懸濁液に加え、混合物を８５℃で１時間加熱した。
混合物を、ＳＣＸカラムを用い、７Ｍメタノール性アンモニアで溶出するイオン交換クロマトグラフィーにより部分精製した。不純物のない画分を一緒にし、減圧濃縮した。０〜７％ＣＨ３ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより更に精製し、標題の化合物（３６０ｍｇ、７２％）をオレンジ色の固形物として得た。1H NMR: 2.15 (6H, s), 3.12-3.19 (1H, m), 3.74-3.78 (2H, m), 3.95 (3H, s), 4.04-4.09 (2H, m), 6.29 (1H, s),
7.08 (1H, td), 7.28 (1H, d), 7.36-7.41 (1H, m), 8.26 (1H, s), 8.35 (1H, d), 8.45-8.49 (2H, m), 8.78 (1H, s), 8.80 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 461.33。
中間体１５８：Ｎ １ −（２−ジメチルアミノエチル）−５−メトキシ−Ｎ １ −メチル−Ｎ ４ −（４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，２，４−トリアミン
Ｎ’−（２−ジメチルアミノエチル）−２−メトキシ−Ｎ’−メチル−５−ニトロ−Ｎ−（４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，４−ジアミン（中間体１５９、４４０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、鉄（３１９ｍｇ、５．７１ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（３８．２ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）、エタノール（１５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）を混合したものを、１．５時間、還流して加熱した。冷却後、混合物を減圧濃縮した。得られた残留物を、１０％ＣＨ３ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中で１５分間粉砕し、次いで混合物をろ過した。残留物を、再度１０％ＣＨ３ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で粉砕し、次いでろ過した。一緒にしたろ液を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。０〜１０％メタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、ジエチルエーテルで粉砕した後、標題の化合物（３２１ｍｇ、７８％）を褐色のゴム状生成物として得た。1H NMR: 2.18 (6H, s), 2.37 (2H, t), 2.65 (3H, s), 2.91 (2H, t), 3.72 (3H, s), 4.57 (2H, br s), 6.77 (1H, s), 7.07 (1H, td), 7.22 (1H, d), 7.29 (1H, s), 7.37-7.42 (1H, m), 7.97 (1H,
s), 8.31 (1H, d), 8.52 (1H, d), 8.76 (1H, s), 8.77-8.80 (1H, m); m/z: ES+ MH+433.36。
中間体１５９：Ｎ’−（２−ジメチルアミノエチル）−２−メトキシ−Ｎ’−メチル−５−ニトロ−Ｎ−（４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，４−ジアミン
Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリメチルエタン−１，２−ジアミン（１３８ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−アミン（中間体１５５、４２８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．２３４ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３．３ｍＬ）懸濁液に加え、混合物を８５℃で１．５時間加熱した。ＳＣＸカラムを用い、７Ｍメタノール性アンモニアで溶出するイオン交換クロマトグラフィーにより部分精製を実施した。不純物のない画分を一緒にし、減圧濃縮した。０〜１０％ＣＨ３ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより更に精製し、標題の化合物（４４４ｍｇ、８５％）をオレンジ色の油状生成物として得た。1H NMR: 2.18 (6H, s), 2.50-2.53 (2H, m), 2.87 (3H, s), 3.26-3.30 (2H, m), 3.95 (3H, s), 6.86 (1H, s), 7.09 (1H, td), 7.30 (1H, d), 7.35-7.40 (1H, m), 8.27 (1H, s), 8.37 (1H, d), 8.47-8.51 (2H, m), 8.79 (1H, s), 8.79-8.82 (1H, m); m/z: ES+ MH+ 463.33。
中間体１６０：４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］−ピロール−１−イル］−６−メトキシ−Ｎ−（４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン
Ｎ−［４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル］−２−メトキシ−５−ニトロフェニル］−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−アミン（中間体１６１、１９０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、鉄（１３１ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（１４．６２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、エタノール（６ｍＬ）及び水（２ｍＬ）を混合したものを、４時間、還流して加熱し、次いで、室温で一晩撹拌した。ＳＣＸカラムを用い、７Ｎメタノール性アンモニアで溶出するイオン交換クロマトグラフィーにより部分精製を実施した。次いで、適切な画分を、シリカ表面で減圧濃縮した。０〜５％の７N
メタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、純粋でない物質を得た。所望の生成物を含む画分を一緒にし、０〜２．５％の７Ｎメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより更に精製し、標題の化合物（１００ｍｇ、５６％）を得た。m/z: ES+ MH+ 457.21。
中間体１６１：Ｎ−［４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］−ピロール−１−イル］−２−メトキシ−５−ニトロフェニル］−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−アミン
ＤＩＰＥＡ（０．３４３ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−アミン（中間体１５５、３００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）と（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール（中間体３７、１０９ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の２，２，２−トリフルオロエタノール（５ｍＬ）の懸濁液に加え、混合物を、１４０℃で１時間マイクロ波加熱した。冷却後、混合物を、ＳＣＸカラムを用い、７Ｍメタノール性アンモニアで溶出するイオン交換クロマトグラフィーにより、部分精製した。次いで、適切な画分をシリカ表面で減圧濃縮した。０〜４％の７Ｎメタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより更に精製し、標題の化合物（１９８ｍｇ、５２％）を、わずかに不純物を含むオ
レンジ色／赤色の固形物として得、これは更に精製することなく用いた。1H NMR (CDCl3): 1.89 (1H, dd), 2.06-2.18 (1H, m), 2.21 (3H, s), 2.31 (1H, dd), 2.47 (2H, ddd),
2.65 (1H, t), 2.99-3.10 (1H, m), 3.26 (1H, t), 3.51-3.60 (1H, m), 3.98 (3H, s),
4.39-4.46 (1H, m), 6.46 (1H, s), 6.93 (1H, td), 7.04 (1H, d), 7.38 (1H, s), 7.43 (1H, ddd), 8.36 (1H, d), 8.46 (1H, s), 8.52 (1H, m), 8.58 (1H, m), 8.98 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 487.15。
中間体１６２：４−メトキシ−６−（８−メチル−２，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−Ｎ’−（４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン
Ｎ−［２−メトキシ−４−（８−メチル−２，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−５−ニトロフェニル］−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−アミン（中間体１６３、４０４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、鉄（２７８ｍｇ、４．９８ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（３３．３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、エタノール（１５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）を混合したものを、１．５時間、還流して加熱した。冷却後、混合物をろ過し、残留物を１：１０ＣＨ３ＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で洗浄した。一緒にしたろ液を、シリカ表面で減圧濃縮した。１〜１０％メタノール性アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、標題の化合物（３３８ｍｇ、８９％）を黄色の固形物として得た。1H NMR: 1.72 (2H, dt), 2.11 (2H, dd), 2.42 (3H, s), 2.66 (2H, t), 3.63 (2H, d), 3.72 (3H, s), 3.87 (2H, d), 4.03 (2H, s), 6.29 (1H, s), 7.06 (1H, td), 7.10 (1H, s), 7.16 (1H, d), 7.35-7.42 (1H, m), 7.93 (1H, s), 8.27 (1H, d), 8.52 (1H, d), 8.74 (1H, s), 8.77 (1H, t); m/z: ES+MH+ 457.36。
中間体１６３：Ｎ−［２−メトキシ−４−（８−メチル−２，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−５−ニトロフェニル］−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−アミン
８−メチル−２，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン（中間体４７、１３３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−アミン（中間体１５５、２８０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．１５３ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３ｍＬ）懸濁液に加え、混合物を１００℃で１時間加熱した。次いで，混合物を、ＳＣＸカラムを用い、７Ｍメタノール性アンモニアで溶出するイオン交換クロマトグラフィーにより部分精製した。不純物のない画分を一緒にし、減圧濃縮した。１〜８％ＣＨ３ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより更に精製し、標題の化合物（３００ｍｇ）をオレンジ色の乾燥フィルム状生成物として得た。1H NMR: 1.71 (2H, dt), 2.05 (2H, dd), 2.40 (3H, s), 2.67 (2H, t), 3.75 (2H, d), 3.95 (3H, s), 4.11 (2H, d), 6.31 (1H, s), 7.09 (1H, td), 7.28 (1H, d), 7.35-7.41 (1H, m), 8.25 (1H, s), 8.36
(1H, d), 8.47 (1H, s), 8.50 (1H, d), 8.79 (1H, s), 8.79-8.82 (1H, m); m/z: ES+MH+ 487.30。
中間体１６４：４−［（３Ｒ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル］−Ｎ−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］−６−メトキシベンゼン−１，３−ジアミン
水（４ｍＬ）を、Ｎ−｛４−［（３Ｒ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル］−２−メトキシ−５−ニトロフェニル｝−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体１６５、２８６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、鉄（２０２ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（２２．６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びエタノール（２４ｍＬ）の撹拌混合液に加えた。得られた混合物を１０５℃で３時間加熱し、次いで、珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（商標））に通してろ過し、減圧濃縮した。ＳＣＸカラムを用い、０．３５Ｍメタノール性アンモニアで溶出するイオン交換クロマトグラフィーにより部分精
製し、標題の化合物（３１２ｍｇ、１１６％）を褐色のゴム状生成物として得、これは更に精製することなく用いた。1H NMR: 2.13 (2H, d), 2.32 (2H, d), 2.80 (6H, d), 2.87-2.98 (2H, m), 3.19 (2H, d), 3.77 (3H, s), 6.74 (1H, s), 7.17 (4H, ddd), 7.46 (1H, d), 7.56 (1H, s), 7.77 (1H, s), 8.28 (2H, dd), 8.43 (1H, d), 11.76 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 444。
中間体１６５：Ｎ−｛４−［（３Ｒ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル］−２−メトキシ−５−ニトロフェニル｝−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン
（３Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（９２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体６８、４０４ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．２５６ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）を３ｍLのＤＭＡに混合したものに
加えた。次いで、混合物を１４０℃で０．５時間マイクロ波加熱した。ＳＣＸカラム（２０ｇ）を用い、０．３５Ｍメタノール性アンモニアで溶出するイオン交換クロマトグラフィーにより部分精製を実施した。適切な画分を一緒にし、減圧濃縮し、オレンジ色／褐色のゴム状生成物を得た。このゴム状生成物をエタノール（１５ｍＬ）で粉砕し、固形物を得、これをろ過により集め、減圧乾燥し、標題の化合物（２９１ｍｇ、８４％）をオレンジ色の固形物として得た。1H NMR: 1.82 (1H, dt), 2.12-2.20 (1H, m), 2.22 (6H, s), 2.73-2.83 (1H, m), 3.12-3.22 (2H, m), 3.22-3.27 (1H, m), 3.41-3.51 (1H, m), 3.97
(3H, s), 6.58 (1H, s), 7.07 (1H, t), 7.18 (1H, t), 7.26 (1H, d), 7.45 (1H, d), 8.00 (1H, s), 8.28-8.31 (2H, m), 8.35 (1H, d), 8.57 (1H, s), 11.78 (1H, s); m/z:
ES+ MH+ 474.30。
中間体１６６：４−（３−ジメチルアミノアゼチジン−１−イル）−Ｎ−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］−６−メトキシベンゼン−１，３−ジアミン
水（４ｍＬ）を、Ｎ−［４−（３−ジメチルアミノアゼチジン−１−イル）−２−メトキシ−５−ニトロフェニル］−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体１６７、２４０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、鉄（１７５ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（１９．５６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びエタノール（２４ｍＬ）を混合したものに加えた。得られた混合物を１０５℃で３時間撹拌し、次いで珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（商標））に通してろ過した。ろ液を減圧濃縮し、ＳＣＸカラムを用い、０．３５Ｍメタノール性アンモニアで溶出するイオンクロマトグラフィーにより部分精製した。適切な画分を一緒にし、減圧濃縮し、標題の化合物（２４１ｍｇ、１０７％）を褐色のゴム状生成物として得、これは更に精製することなく用いた。m/z: ES+ MH+ 430。
中間体１６７：Ｎ−［４−（３−ジメチルアミノアゼチジン−１−イル）−２−メトキシ−５−ニトロフェニル］−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン
Ｎ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−３−アミン二塩酸塩（中間体２６、１４０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体６８、４０６ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．５１４ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３ｍＬ）懸濁液に加えた。混合物を、１４０℃で０．５時間マイクロ波加熱した。次いで、混合物を、ＳＣＸカラム（２０ｇ）を用い、０．３５Ｍメタノール性アンモニアで溶出するイオン交換クロマトグラフィーにより部分精製した。適切な画分を一緒にし、減圧濃縮し、オレンジ色／褐色のゴム状生成物を得た。このゴム状生成物をエタノール（１５ｍL)で粉砕し、固形物を得、これをろ過により集め、減圧乾燥し、標題の化合物（２４５ｍｇ、７２％）をオレンジ色の固形物として得た。1H NMR: 2.15 (6H, s), 3.17 (1H, dd), 3.76 (2H,
dd), 3.97 (3H, s), 4.03-4.10 (2H, m), 6.29 (1H, s), 7.08 (1H, t), 7.14-7.21 (1H, m), 7.27 (1H, d), 7.45 (1H, d), 8.01 (1H, s), 8.28-8.37 (3H, m), 8.64 (1H, s),
11.79 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 460.32。
中間体１６８：Ｎ １ −（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ ４ −［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］−５−メトキシ−Ｎ １ −メチルベンゼン−１，２，４−トリアミン
Figure 0005977779
水（４ｍＬ）を、Ｎ’−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］−２−メトキシ−Ｎ’−メチル−５−ニトロベンゼン−１，４−ジアミン（中間体１６９、２７０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、鉄（１９６ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（２１．９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びエタノール（２４ｍＬ）を混合したものに一度に加えた。得られた混合物を１０５℃で３時間加熱し、次いで珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（商標））に通してろ過した。ろ液を減圧濃縮し、次いで、ＳＣＸカラムを用い、０．３５Ｍメタノール性アンモニアで溶出するイオン交換クロマトグラフィーにより部分精製した。適切な画分を一緒にし、減圧濃縮し、標題の化合物（２４４ｍｇ、９７％）を褐色の固形物として得、これは更に精製することなく用いた。1H NMR: 2.18 (6H, s), 2.37 (2H, s), 2.64 (3H, s), 2.90 (2H, s), 3.76 (3H, s), 6.77 (1H, s), 7.03-7.26 (3H, m), 7.46 (1H, d), 7.52 (1H, s), 7.74 (1H, s), 8.18-8.35 (2H, m), 8.42 (1H, d), 11.72 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 432。
中間体１６９：Ｎ’−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］−２−メトキシ−Ｎ’−メチル−５−ニトロベンゼン−１，４−ジアミン
Figure 0005977779
Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリメチルエタン−１，２−ジアミン（８３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体６８、４０９ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２５９ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡ（３ｍＬ）を混合したものに加えた。得られた混合物を、１４０℃で０．５時間マイクロ波加熱した。ＳＣＸカラム（２０ｇ）を用い、０．３５Ｍメタノール性アンモニアで溶出するイオン交換クロマトグラフィーにより部分精製を実施した。適切な画分を減圧濃縮し、オレンジ色／褐色
のゴム状生成物を得た。このゴム状生成物をエタノール（１５ｍＬ）で粉砕し固形物を得、これをろ過により集め、減圧乾燥し、標題の化合物（２７５ｍｇ、８０％）をオンレジ色の固形物として得た。1H NMR: 2.18 (6H, s), 2.45-2.55 (2H, m), 2.87 (3H, s), 3.25-3.30 (2H, m), 3.97 (3H, s), 6.87 (1H, s), 7.08 (1H, t), 7.18 (1H, t), 7.29 (1H, d), 7.46 (1H, d), 8.03 (1H, s), 8.33 (3H, dd), 8.66 (1H, s), 11.80 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 462.34。
中間体１７０：Ｎ−［２−［［５−メトキシ−４−［［４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−２−（プロパ−２−エノイルアミノ）フェニル］−メチルアミノ］エチル］−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
塩化アクリロイル（０．０６９ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）溶液を、氷／メタノール浴で冷却したＮ−［２−［［２−アミノ−５−メトキシ−４−［［４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］フェニル］−メチルアミノ］エチル］−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１７１、３７７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．２３４ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）溶液に５分間かけて滴下して加えた。混合物を０．５時間撹拌した。次いで、混合物を、１０％ＣＨ３ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで減圧濃縮した。０〜３％ＣＨ３ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、標題の化合物（３２５ｍｇ、７８％）を黄色の泡状生成物として得た。1H NMR: 1.38 (9H, s), 2.71 (3H, s), 2.77 (3H, s), 3.00 (2H, t), 3.34 (2H, t), 3.88 (3H, s), 3.91 (3H, s), 5.73-5.78 (1H, m), 6.27 (1H, dd), 6.67 (1H, dd), 6.99 (1H, s), 7.17 (1H, t), 7.21-7.27 (2H, m), 7.53 (1H, d), 7.87 (1H, s), 8.26 (1H, d), 8.33 (1H, d), 8.62 (1H, s), 8.99 (1H, s), 9.10 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 584.73。
中間体１７１：Ｎ−［２−［［２−アミノ−５−メトキシ−４−［［４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］フェニル］−メチルアミノ］エチル］−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ−［２−［［５−メトキシ−４−［［４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−２−ニトロフェニル］−メチルアミノ］エチル］−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１７２、４２８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、鉄（２５５ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（３０．６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をエタノール（１６ｍＬ）と水（５．３３ｍＬ）に混合したものを、１．５時間還流して加熱し（１００℃の加熱ブロック）、次いで混合物を冷却し、減圧濃縮した。得られた残留物を１０％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中で粉砕し、ろ過した。残留物を１０％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で粉砕し、ろ過した。一緒にしたろ液を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。０〜５％ＣＨ３ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、標題の化合物（３８０ｍｇ、９４％）を薄茶色の泡状生成物として得た。1H NMR: 1.41 (9H, s), 2.64 (3H, s), 2.80 (3H, s), 2.95 (2H, t), 3.34 (2H, t), 3.77 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.40 (2H, s), 6.78 (1H, s), 7.14-7.20 (2H, m), 7.23-7.27 (1H, m), 7.52 (1H, d), 7.55 (1H, s), 7.75 (1H, s), 8.28
(1H, d), 8.29 (1H, s), 8.42 (1H, d); m/z: ES+MH+ 532.37。
中間体１７２：Ｎ−［２−［［５−メトキシ−４−［［４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−２−ニトロフェニル］−メチルアミノ］エチル］−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルアミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１７３、３００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−（１−メチル−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体１２９、５２２ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．４６２ｍＬ、２．
６５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５ｍＬ）懸濁液に加えた。混合物を１００℃で４時間マイクロ波加熱した。次いで、混合物を酢酸エチルで希釈し、水（５回）、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。０〜２％ＣＨ３ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、ジエチルエーテルで粉砕した後、標題の化合物（４３１ｍｇ、５８％）をオレンジ色の固形物として得た。1H NMR: 1.37 (9H, s), 2.79 (3H, s), 2.88 (3H, s), 3.29-3.36 (2H, m), 3.39-3.44 (2H, m), 3.89 (3H, s), 3.99 (3H, s), 6.85 (1H, d), 7.14 (1H, t), 7.21-7.28 (2H, m), 7.53 (1H, br d), 8.04 (1H, s), 8.31-8.38 (3H, m), 8.72 (1H, br s); m/z: ES+ MH+ 562.35。
中間体１７３：Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルアミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．９５ｇ、２２．６９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２４０ｍＬ）溶液を、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（４ｇ、４５．３８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）撹拌溶液に、２０時間かけて滴下して加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、混合物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３（２×１００ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。０〜１０％ＣＨ３ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、標題の化合物（２．１７７ｇ、５１％）を淡黄色の固形物として得た。1H NMR: 1.40 (9H, s), 2.28 (3H, s), 2.57 (2H, t), 2.79 (3H, s), 3.20 (2H, t)。
中間体１７４：３−クロロ−Ｎ−［２−［２−ジメチルアミノエチル（メチル）アミノ］−４−メトキシ−５−［［４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］フェニル］プロパンアミド
Figure 0005977779
−５０℃で、Ｎ１−（２−ジメチルアミノエチル）−５−メトキシ−Ｎ１−メチル−Ｎ４−［４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］ベンゼン−１，２，４−トリアミン（中間体１７５、３３ｇ、６２．２９ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（６．０９ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）のアセトン（３００ｍＬ）撹拌懸濁液に、３−クロロプロパノイルクロリド（９．７８ｇ、７４．７４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を−２０℃に加熱し、０．５時間撹拌した。ＣＨ３ＯＨ（２７．７５ｍＬ）とＮａＯＨ溶液（２．２４ｇ、５６．０６ｍｍｏｌ濃度の水溶液３００ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で３〜４時間撹拌した。ろ過により固形物を集め、５０℃で乾燥し、標題の化合物（３２．５ｇ、９５％）を得た。1H NMR: (CDCl3) 2.95 (2H, t), 3.04 (6H, d), 3.50 (3H, s), 3.63 (2H, s), 3.81 (2H, t), 4.01 (6H, s), 4.33-4.37 (2H, m), 7.33-7.42 (3H, m), 7.47 (1H, t), 7.51-7.55 (1H, m), 8.11-8.21 (3H, m), 8.48 (1H, s), 8.87 (1H, s), 9.17 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 536.24。
中間体１７５：Ｎ ４ −（２−ジメチルアミノエチル）−２−メトキシ−Ｎ ４ −メチル−Ｎ １ −［４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］−５−ニトロ
−ベンゼン−１，４−ジアミン
Figure 0005977779
室温で、Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体１７６、６５ｇ、１６０．２８ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−エタン−１，２−ジアミン（１９．６５ｇ、１９２．３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（６３０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−プロパン−２−アミン（２６．９３ｇ、２０８．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８５℃で５〜６時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。次いで、水（６３０ｍＬ）を加え、混合物を３〜４時間撹拌した。固形物質をろ過により集め、水（３１５ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１２時間撹拌し、標題の化合物（７９．４ｇ、９６％）をオレンジ色の固形物として得た。1H NMR (CDCl3): 2.29 (6H, s) 2.60 (2H, t), 2.93 (3H, s),
3.31 (2H, t), 3.96 (3H, s), 4.00 (3H, s), 6.69 (1H, s), 7.21 (1H, d), 7.30-7.38
(2H, m), 7.43 (1H, d), 7.56 (1H, s), 8.18 (1H, d), 8.30 (1H, s), 8.41 (1H, d), 9.59 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 476.23。
中間体１７６：Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−４−（１−メチルインドール−３−イル）−ピリミジン−２−アミン
Figure 0005977779
室温で、１，４−ジオキサン（５８５ｍＬ）を、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−メチル−インドール（中間体１７７、５０ｇ、１６０．０４ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロ−アニリン（３８．０３ｇ、１９２．０４ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３７．０９ｇ、１９２．０４ｍｍｏｌ）を混合したものに加えた。得られた混合物を８５℃で３時間撹拌した。室温まで冷却した後、２３％アンモニア水溶液（３９．５９ｍＬ、４８０．１ｍｍｏｌ）と水（１９５ｍＬ、５１０．１ｍｍｏｌ）を加えて混合物の反応を停止し、固形物を沈殿させた。得られたスラリーを室温で３〜４時間撹拌した。固形物をろ過により集め、５０℃で１２時間減圧乾燥し、標題の化合物（７４．６ｇ、８５％）を黄色の固形物として得た。1H NMR (CDCl3): 4.01 (6H, s), 6.90 (1H, d), 7.37-7.48 (4H, m), 8.05-8.12 (2H, m), 8.43 (1H, s), 8.90 (1H, s), 9.34 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 394.12。
中間体１７７：３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−メチル−インドール
６０℃で、２，４−ジクロロピリミジン（７０．５ｇ、４６３．７６ｍｍｏｌ）のジメ
トキシエタン（９００ｍＬ）撹拌溶液に、ＦｅＣｌ３（７７．１６ｇ、４５９．１２ｍｍｏｌ）と１−メチルインドール（６８．２８ｇ）を加えた。得られた混合物を６０℃で一晩撹拌した。冷却後、メタノール（３４５ｍＬ）と水（９００ｍＬ）を加えて固形物を沈殿させた。得られたスラリーを３時間撹拌した。固形物をろ過により集め、ＣＨ３ＯＨ（１．３８Ｌ）で洗浄し、５０℃で一晩乾燥し、標題の化合物（１３８．７ｇ、８１．５％）を紫色の固形物として得た。1H NMR (CDCl3) 3.89 (3H, s), 7.36-7.41 (3H, m), 7.49
(1H, s), 7.96 (1H, s), 8.34 (1H, s), 8.45 (1H, s); m/z: ES+MH+ 244.05。
Ｎ−（２−｛２−ジメチルアミノエチル−メチルアミノ｝−４−メトキシ−５−｛［４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパ−２−エンアミド（本明細書において「化合物Ｘ」と呼ぶ）及びそのメシル酸塩（本明細書において「メシル酸塩Ｙ」と呼ぶ）の有用な結晶多形
化合物Ｘの多形Ａ
最初に製造した化合物Ｘは非晶質固形物であることがわかった。そこで、この非晶質化合物Ｘの一部（約２０ｍｇ）を取り、磁気撹拌子で約４日間撹拌しながら、シクロヘキサン（約２ｍＬ）中、５０℃でスラリー状にすることによって化合物Ｘの結晶多形Ａを調製した。次いで、試料を冷却し、バイアル瓶から蓋を取り外し、試料を室温条件下で乾燥させ、化合物Ｘの多形Ａを得た。化合物Ｘの多形ＡのＸ線粉末回折パターンを図１に示す。化合物Ｘの多形ＡのＤＳＣサーモグラムを図２に示すが、３５．１℃で初期事象が始まり、ピークが５０．１℃にあり、その後８０．２℃で融解吸熱が始まり、ピークが８８．３℃にある。
化合物Ｘの多形Ｂ
最初に製造した化合物Ｘは非晶質固形物であることがわかった。そこで、この非晶質化合物Ｘの一部（約２０ｍｇ）を取り、最小要求量の酢酸エチルに溶解して完全に溶解することによって化合物Ｘの結晶多形Ｂを調製した。次いで、この溶液を室温条件下で蒸発乾燥させ、化合物Ｘの多形Ｂを得た。化合物Ｘの多形ＢのＸ線粉末回折パターンを図３に示す。化合物Ｘの多形ＢのＤＳＣサーモグラムを図４に示すが、９４．１℃で融解吸熱が始まり、ピークが１１３．６℃にある。
化合物Ｘの多形Ｃ
最初に製造した化合物Ｘは非晶質固形物であることがわかった。そこで、この非晶質化合物Ｘの一部（約２０ｍｇ）を取り、最小要求量のジエチルエーテルに溶解して完全に溶解することによって化合物Ｘの結晶多形Ｃを調製した。次いで、この溶液を室温条件下で蒸発乾燥させ、化合物Ｘの結晶多形Ｃを得た。化合物Ｘの多形ＣのＸ線粉末回折パターンを図５に示す。化合物Ｘの多形ＣのＤＳＣサーモグラムを図６にすが、９１．１℃で融解吸熱が始まり、ピークが１０３．８℃にある。
化合物Ｘの多形Ｄ
化合物Ｘの結晶性一水和物形態であると考えられる化合物Ｘの多形Ｄは、実施例２８−別の合成１及び２について前述した方法により製造した。化合物Ｘの多形ＤのＸ線粉末回折パターンを図７に示す。化合物Ｘの多形ＣのＤＳＣサーモグラムを図８に示すが、１０８．８℃で融解吸熱が始まり、ピークが１１７．７℃にある。熱重量分析は、約３．３％の重量の損失を示し、これは、一水和形態であることを示す（理論的な一水和物＝３．５％）。ＴＧＡサーモグラムを図９に示す。
化合物Ｘの多形Ｅ
化学量論的に化合物Ｘの１．２５水和形態であると考えられる化合物Ｘの多形Ｅを、メタノール（１５０ｍＬ）と水（６００ｍＬ）の混合物中で、化合物Ｘ［（塩化アクリロイルを用い）実施例２８について開示されたようにして調製したもの、１５４ｇ］をスラリ
ー状にすることにより製造した。１０ｇの化合物Ｘ（多形Ｄ）を加え、スラリーを室温で４日間撹拌した。次いで、得られた固形物をろ過により集め、水で洗浄し、乾燥した。化合物Ｘの多形ＥのＸ線粉末回折パターンを図１０に示す。化合物Ｘの多形ＥのＤＳＣサーモグラムを図１１に示すが、６６．１℃で初期事象が始まり、ピークが７７．２℃にあり、次いで９３．６℃で更なる事象が始まり、ピークが１０１．５℃にあり、その後１３０．９℃で融解吸熱が始まり、ピークが１３５．３℃にある。熱重量分析は、約４．７％の重量の損失を示し、これは、化学量論的に１．２５水和物に等しい水和形態であることを示す（理論的な１．２５水和物＝４．３％）。ＴＧＡサーモグラムを図１２に示す。
化合物Ｘの多形Ｆ
化学量論的に化合物Ｘの０．２５水和形態であると考えられる化合物Ｘの多形Ｆを、化合物Ｘの多形Ｅの一部を取り、真空オーブン中、室温で、一定重量になるまで乾燥することによって製造した。化合物Ｘの多形ＦのＸ線粉末回折パターンを図１３に示す。化合物Ｘの多形ＦのＤＳＣサーモグラムを図１４に示すが、８０．９℃で初期事象が始まり、ピークが９２．８℃にあり、その後１３０．７℃で融解吸熱が始まり、ピークが１３５．７℃にある。熱重量分析は、約０．７％の重量の損失を示し、これは、化学量論的に０．２５水和物に等しい部分的水和形態であることを示す（理論的な０．２５水和物＝０．８９％）。ＴＧＡサーモグラムを図１５に示す。
化合物Ｘの多形Ｋ
化合物Ｘのこの多形は、以下の方法によって製造した。
塩化アクリロイル（０．０２６Ｌ、３１８．４８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２９０ｍＬ）溶液を、Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−メトキシ−Ｎ１−メチル−Ｎ４−（４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，２，４−トリアミン（１２９ｇ、２８９．５２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．９Ｌ）撹拌溶液に２５分間かけて滴下して加え、−５℃に冷却した。添加により発熱するが、添加の間、混合物を１℃より熱くならないようにした。得られた混合物を−５℃で２時間撹拌した。次いで、温度を−２℃より低く維持しながら冷却した飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１Ｌ）を滴下して加えた。次いで、混合物を室温まで加温した。相を分離し、得られた有機溶液を水（１００ｍＬ）と飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。次いで、溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。残留物を、５％ＣＨ３ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）に溶解し、次いでろ過した。ろ過した溶液を、５％ＣＨ３ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＦＣＣにより精製し、不要なものが除去された画分を一緒にし、濃縮し、不純物を含まない化合物Ｘを褐色のゴム状生成物として得た（９６ｇ）。キラル調製用ＨＰＬＣにより更に精製し、化合物Ｘの試料を得、これをＣＨ３ＯＨ（５０ｍＬ）中でスラリー状にした。化合物Ｘの全てが溶解したわけではない。次いで、水（２５０ｍＬ）を加え、得られた混合物を、磁気的撹拌により一晩でスラリー状にした。次いで、得られた固形物をろ過により集め、週末の間真空オーブンで乾燥し、１６．２ｇの化合物Ｘを本明細書で多形Ｋと定義された多形で得た。1H NMR: 2.20 (6H, s), 2.28 (2H, m), 2.71 (3H, s), 2.88 (2H, m), 3.85 (3H, s), 3.90 (3H, s), 5.76 (1H, d), 6.27 (1H, d), 6.43
(1H, m), 7.03 (1H, s), 7.15 (1H, m), 7.22 (2H, m), 7.51 (1H, d), 7.87 (1H, s), 8.23 (1H, m), 8.33 (1H, m), 8.68 (1H, s), 9.18 (1H, s), 10.16 (1H, s)。
化合物Ｘの多形ＫのＸ線粉末回折パターンを図１６に示す。化合物Ｘの多形ＫのＤＳＣサーモグラムを図１７に示すが、１２９．３℃で融解吸熱が始まり、ピークが１３３．４℃にある。
メシル酸塩Ｙの多形Ａ
メシル酸塩Ｙの多形Ａは、既に記載した方法（実施例２８Ａ、手順３）により調整した
。メシル酸塩Ｙの多形ＡのＸ線粉末回折パターンを図１８に示す。メシル酸塩Ｙの多形ＡのＤＳＣサーモグラムを図１９に示すが、２８．１℃で初期事象が始まり、ピークが６２．２℃にあり、その後２５８．８℃で融解吸熱が始まり、ピークが２６２．０℃にある。
メシル酸塩Ｙの多形Ｂ
メシル酸塩Ｙの多形Ａは、既に記載した方法（実施例２８Ａ、手順１及び２）により調製した。メシル酸塩Ｙの多形ＡのＸ線粉末回折パターンを図２０に示す。メシル酸塩Ｙの多形ＡのＤＳＣサーモグラムを図２１に示すが、２４５．０℃で融解吸熱が始まり、ピークが２４６．５℃にある。
本明細書は以下の発明の開示を包含する。
［１］式（Ｉ）：
Figure 0005977779
 （式中、Ｇは、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル及びピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルから選択され；
Ｒ１は、水素、フルオロ、クロロ、メチル及びシアノから選択され；
Ｒ２は、メトキシ及びメチルから選択され；
Ｒ３は、（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル、（３Ｓ）−３−（ジメチル−アミノ）ピロリジン−１−イル、３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル、［２−（ジメチルアミノ）エチル］−（メチル）アミノ、［２−（メチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ、５−メチル−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタ−２−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサ−ヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル、１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］ピペラジン−１−イル、メチル［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アミノ、メチル［２−（モルホリン−４−イル）エチル］アミノ、１−アミノ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル及び４−［（２Ｓ）−２−アミノプロパノイル］ピペラジン−１−イルから選択される）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
［２］Ｇが、１Ｈ−インドール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル及びピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルから選択される、［１］に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［３］Ｒ１が水素である、［１］又は［２］に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［４］Ｒ２がメトキシである、［１］〜［３］のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［５］Ｇが１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルである、［１］〜［４］のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［６］Ｒ３が［２−（ジメチルアミノ）エチル］−（メチル）アミノである、［１］〜［５］のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［７］該化合物がＮ−（２−｛２−ジメチルアミノエチル−メチルアミノ｝−４−メトキシ−５−｛［４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパ−２−エンアミドである、［１］〜［６］のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［８］該薬学的に許容される塩が、Ｎ−（２−｛２−ジメチルアミノエチル−メチルアミノ｝−４−メトキシ−５−｛［４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパ−２−エンアミドのメシル酸塩である、［１］〜［７］のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩。
［９］該化合物がＮ−（４−メトキシ−５−｛［４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−２−［メチル−（２−メチルアミノエチル）アミノ］フェニル）プロパ−２−エンアミドである、［１］に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［１０］該化合物がＮ−（２−［２−ジメチルアミノエチル−メチルアミノ］−５−｛［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−４−メトキシフェニル）−プロパ−２−エンアミドである、［１］に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［１１］［１］〜［１０］のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される希釈剤又は担体と共に含む医薬組成物。
［１２］薬剤として用いるための、［１］〜［１０］のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［１３］癌治療用薬剤の製造のための、［１］〜［１０］のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
［１４］該癌が非小細胞性肺癌である、［１３］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
［１５］治療を必要とする、ヒトなどの温血動物において抗癌効果を引き起こす方法であって、［１］〜［１０］のいずれかに記載の、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を前記動物に投与することを含む方法。
［１６］癌の同時、別個又は連続的治療のための、［１］〜［１０］のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、追加の抗癌物質との使用。

Claims (15)

  1. 化合物：Ｎ−（２−［２−ジメチルアミノエチル−メチルアミノ］−５−｛［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−４−メトキシフェニル）−プロパ−２−エンアミド：
    Figure 0005977779
     又はその薬学的に許容される塩。
  2. 化合物：Ｎ−（４−メトキシ−５−｛［４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−２−［メチル−（２−メチルアミノエチル）アミノ］−フェニル）プロパ−２−エンアミド：
    Figure 0005977779
     又はその薬学的に許容される塩。
  3. 請求項１または２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される希釈剤又は担体と共に含む医薬組成物。
  4. 医薬として用いるための、請求項１または２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  5. 癌治療用医薬の製造のための、請求項１または２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
  6. 該癌が非小細胞性肺癌である、請求項５に記載の使用。
  7. 癌治療に用いられる、請求項３に記載の医薬組成物。
  8. 従来の手術、放射線療法、化学療法、又は免疫療法の実施を伴って投与される、請求項３に記載の医薬組成物。
  9. 化合物：Ｎ１−（２−ジメチルアミノエチル）−５−メトキシ−Ｎ１−メチル−Ｎ４−［４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］ベンゼン−１，２，４−トリアミン：
    Figure 0005977779
     又はその塩。
  10. 化合物：Ｎ１−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ４−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］−５−メトキシ−Ｎ１−メチル−ベンゼン−１，２，４−トリアミン：
    Figure 0005977779
     又はその塩。
  11. 化合物：Ｎ’−（２−ジメチルアミノエチル）−２−メトキシ−Ｎ’−メチル−Ｎ−［４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］−５−ニトロベンゼン−１，４−ジアミン：
    Figure 0005977779
     又はその塩。
  12. 化合物：Ｎ’−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］−２−メトキシ−Ｎ’−メチル−５−ニトロベンゼン−１，４−ジアミン：
    Figure 0005977779
     又はその塩。
  13. 化合物：Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン：
    Figure 0005977779
     又はその塩。
  14. 化合物：Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン：
    Figure 0005977779
     又はその塩。
  15. 化合物：３−クロロ−Ｎ−［２−［２−ジメチルアミノエチル−（メチル）アミノ］−４−メトキシ−５−［［４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］フェニル］−プロパンアミド：
    Figure 0005977779
     又はその塩。
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