CN108299419B - 一种新型egfr激酶抑制剂的几种新晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新型EGFR激酶抑制剂的几种新晶型。具体地说，本发明涉及N‑(2‑((2‑(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)‑4‑甲氧基‑5‑((4‑(6,7,8,9‑四氢吡啶并[1,2‑a]吲哚‑10‑基)‑嘧啶‑2‑基)氨基)苯基)烯丙酰胺的晶型与制备方法，所述晶型可用于制备治疗和/或预防具有抗药性肿瘤的药物。
Description
技术领域
本发明涉及一种新型EGFR激酶抑制剂的几种新晶型。具体地说，本发明涉及N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)-嘧啶-2-基)氨基)苯基)烯丙酰胺的几种新晶型及其制备方法与用途。
背景技术
表皮生长因子受体(EGFR)是erbB受体家族的跨膜蛋白酪氨酸激酶成员。erbB受体的同源二聚和/或异源二聚导致胞内域中关键酪氨酸残基的磷酸化，刺激参与细胞增殖和生存的许多细胞内信号传导通路。erbB家族信号传导的失调促进增殖、侵入、转移、血管生成和肿瘤细胞生存，并且已在许多癌症，例如肺癌、头颈部癌和乳腺癌等中得到描述。小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂与ATP竞争结合到EGFR胞内区磷酸化位点，抑制EGFR自磷酸过程并阻断下游信号通路，从而达到抑制肿瘤细胞的目的。
吉非替尼、厄洛替尼是EGFR的第一代可逆小分子抑制剂，主要用于治疗非小细胞肺癌。但是临床研究表明许多患者很快(12-14个月)就对这些EGFR小分子抑制剂产生抗药性。研究表明看门残基T790M突变是EGFR基因20号外显子一个突变点，是导致耐药产生的主要机制之一。第二代不可逆抑制剂，如阿法替尼对L858R以及T790M突变的EGFR具有很强的抑制作用，对吉非替尼或厄洛替尼已经产生抗药性的患者有显著的疗效。然而第二代EGFR突变体抑制剂对野生型EGFR也同样具有很强的抑制作用，从而导致临床治疗过程中大部分患者产生毒副作用，譬如皮疹、腹泻。
因此第三代EGFR抑制剂首先应保持对EGFRL858R激活突变体、Exon19缺失激活突变体以及T790M抗性突变体有较强的抑制作用，同时应克服第二代抑制剂的毒副作用，即减少对野生型EGFR的抑制作用。阿斯利康公司(AstraZeneca)研发的化合物AZD9291(又名N-(2-{2-二甲氨基乙基-甲氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺)是一种口服的、不可逆的EGFR抑制剂，该药对EGFR-T790M突变阳性非小细胞肺癌患者有较佳的治疗效果。但是它的代谢物AZ5104对野生型EGFR也有很强的抑制作用。因此仍需开发具有更好药效的新型EGFR抑制剂，本发明的发明人研究发现式(I)所示化合物[以下简称“式(I)化合物”]是一种不可逆的新型EGFR激酶抑制剂。
式(I)化合物的化学名称为N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)-嘧啶-2-基)氨基)苯基)烯丙酰胺。体外激酶活性检测发现式(I)化合物对突变型EGFR激酶，例如EGFRL858R/T790M激酶具有良好的抑制活性，IC50值小于1nM，对野生型EGFR激酶影响小，具有较好的选择性。体外细胞实验结果表明式(I)化合物对双突变型细胞的抑制作用较好，且对EGFR野生型细胞的抑制小，选择性好。这将有助于降低临床上的不良反应。
本领域技术人员知道，不同的重结晶方法得到的晶型不仅纯度差距较大，收率也难以预期，而且对其稳定性，水溶性等相关性质影响较大。药用活性化合物的晶型结构对合成工艺以及制剂工艺开发研究过程中的意义重大，需要深入研究寻找适合药用的晶型。
发明内容：
第一方面，本发明提供一种如以下式(I)所示的N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)-嘧啶-2-基)氨基)苯基)烯丙酰胺的命名为I型晶型的晶型及其制备方法，所述的I型晶型具有良好的稳定性，适合制剂开发：
在式(I)化合物的晶型研究中，本发明的发明人共发现了十几种晶型，其中I型晶型具有良好的稳定性，无转晶现象，杂质少，纯度高，适合制剂开发。
本发明提供的I型晶型的X-射线粉末衍射图谱，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示X-射线粉末衍射图，其中在约7.75°±0.2°、10.26°±0.2°处有特征峰。
进一步地，该晶型的X-射线粉末衍射图谱在约6.66°±0.2°、7.75°±0.2°、10.26°±0.2°、11.77°±0.2°、12.39°±0.2°处有特征峰。
再进一步地，该晶型的X-射线粉末衍射图谱在约6.66°±0.2°、7.75°±0.2°、10.26°±0.2°、11.77°±0.2°、12.39°±0.2°、15.47°±0.2°、16.37°±0.2°处有特征峰。
更进一步地，该晶型具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。
非限制性的，该晶型的DSC图谱(参见图6)显示有一个在130.6℃左右(起点温度)的吸收峰。
非限制性的，该晶型的热重分析(TGA)图谱(参见图7)显示在200℃之前无明显失重，分解温度约为300℃。
该晶型的稳定性良好，将该晶型加热至80℃，未发生转晶现象。室温条件下储存6个月，纯度没有明显下降。
本发明提供式(I)化合物I型晶型的制备方法，包括如下步骤：
(1)将N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)-嘧啶-2-基)氨基)苯基)烯丙酰胺溶于析晶溶剂中，析出结晶；和
(2)过滤、洗涤、干燥。
上述反应步骤(1)中对原料N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)-嘧啶-2-基)氨基)苯基)烯丙酰胺的存在形态没有特别限定，可以使用任意晶体或无定型固体。
上述反应步骤(1)中的析晶溶剂为低级有机溶剂或它们的混合溶液，所述低级有机溶剂为碳原子数小于6的醇类等，所述低级有机溶剂优选为甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、正戊醇、正己醇、等，更优选为乙醇。
第二方面，本发明提供一种如以下式(I)所示的N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)-嘧啶-2-基)氨基)苯基)烯丙酰胺的命名为II型晶型的晶型及其制备方法。
本发明提供的II型晶型的X-射线粉末衍射图谱，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示X-射线粉末衍射图，其中在约6.68°±0.2°、7.79°±0.2°、8.41°±0.2°、9.79°±0.2°、10.29°±0.2°处有特征峰。
进一步地，该晶型的X-射线粉末衍射图谱在约6.33°±0.2°、6.68°±0.2°、7.79°±0.2°、8.41°±0.2°、9.79°±0.2°、10.29°±0.2°处有特征峰。
再进一步地，该晶型的X-射线粉末衍射图谱在约6.33°±0.2°、6.68°±0.2°、7.79°±0.2°、8.41°±0.2°、9.79°±0.2°、10.29°±0.2°、11.81°±0.2°、13.37°±0.2°、13.86°±0.2°、15.47°±0.2°、16.41°±0.2°处有特征峰。
更进一步地，该晶型具有如图2所示的X-射线粉末衍射图谱。
本发明提供式(I)化合物的II型晶型的制备方法，包括如下步骤：
(1)将N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)-嘧啶-2-基)氨基)苯基)烯丙酰胺溶于析晶溶剂中，析出结晶；和
(2)过滤、洗涤、干燥。
上述反应步骤(1)中对原料N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)-嘧啶-2-基)氨基)苯基)烯丙酰胺的存在形态没有特别限定，可以使用任意晶体或无定型固体。
上述反应步骤(1)中的析晶溶剂优选为乙醇与水的混合溶液。
第三方面，本发明提供一种如以下式(I)所示的N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)-嘧啶-2-基)氨基)苯基)烯丙酰胺的命名为III型晶型的晶型及其制备方法。
本发明提供的III型晶型的X-射线粉末衍射图谱，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示X-射线粉末衍射图，其中在5.72°±0.2°、9.03°±0.2°、9.40°±0.2°处有特征峰。
进一步地，该晶型的X-射线粉末衍射图谱在约5.72°±0.2°、9.03°±0.2°、9.40°±0.2°、18.19°±0.2°、18.92°±0.2°处有特征峰。
再进一步地，该晶型的X-射线粉末衍射图谱在约5.72°±0.2°、9.03°±0.2°、9.40°±0.2°、18.19°±0.2°、18.92°±0.2°、24.10°±0.2°、24.34°±0.2°处有特征峰。
更进一步地，该晶型具有如图3所示的X-射线粉末衍射图谱。
本发明提供式(I)化合物的III型晶型的制备方法，包括如下步骤：
(1)将N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)-嘧啶-2-基)氨基)苯基)烯丙酰胺溶于析晶溶剂中，析出结晶；和
(2)过滤、洗涤、干燥。
上述反应步骤(1)中对原料N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)-嘧啶-2-基)氨基)苯基)烯丙酰胺的存在形态没有特别限定，可以使用任意晶体或无定型固体。
上述反应步骤(1)中的析晶溶剂优选为丙酮与水的混合溶液。
第四方面，本发明提供一种如以下式(I)所示的N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)-嘧啶-2-基)氨基)苯基)烯丙酰胺的命名为IV型晶型的晶型及其制备方法。
本发明提供的IV型晶型的X-射线粉末衍射图谱，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示X-射线粉末衍射图，其中在6.67°±0.2°、6.94°±0.2°处有特征峰。
进一步地，该晶型的X-射线粉末衍射图谱在约6.67°±0.2°、6.94°±0.2°、9.68°±0.2°、10.92°±0.2°、11.20°±0.2°处有特征峰。
再进一步地，该晶型的X-射线粉末衍射图谱在约6.67°±0.2°、6.94°±0.2°、8.49°±0.2°、8.79°±0.2°、9.68°±0.2°、10.92°±0.2°、11.20°±0.2°、11.72°±0.2°、13.30°±0.2°、13.96°±0.2°、15.04°±0.2°、18.23°±0.2°、19.03°±0.2°、19.62°±0.2°、20.17°±0.2°、20.99°±0.2°、23.96°±0.2°、27.29°±0.2°、28.47°±0.2°处有特征峰。
更进一步地，该晶型具有如图4所示的X-射线粉末衍射图谱。
本发明提供式(I)化合物的IV型晶型的制备方法，包括如下步骤：
(1)将N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)-嘧啶-2-基)氨基)苯基)烯丙酰胺溶于析晶溶剂中，析出结晶；和
(2)过滤、洗涤、干燥。
上述反应步骤(1)中对原料N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)-嘧啶-2-基)氨基)苯基)烯丙酰胺的存在形态没有特别限定，可以使用任意晶体或无定型固体。
上述反应步骤(1)中的析晶溶剂优选为异丙醇。
第五方面，本发明提供一种如以下式(I)所示的N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)-嘧啶-2-基)氨基)苯基)烯丙酰胺的命名为V型晶型的晶型及其制备方法。
本发明提供的V型晶型的X-射线粉末衍射图谱，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示X-射线粉末衍射图，其中在约7.70°±0.2°、8.33°±0.2°、10.21°±0.2°处有特征峰。
进一步地，该晶型的X-射线粉末衍射图谱在约7.70°±0.2°、8.33°±0.2°、10.21°±0.2°、15.47°±0.2°处有特征峰。
再进一步地，该晶型具有如图5所示的X-射线粉末衍射图谱。
本发明提供式(I)化合物的V型晶型的制备方法，包括如下步骤：
(1)将N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)-嘧啶-2-基)氨基)苯基)烯丙酰胺溶于析晶溶剂中，析出结晶；和
(2)过滤、洗涤、干燥。
上述反应步骤(1)中对原料N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)-嘧啶-2-基)氨基)苯基)烯丙酰胺的存在形态没有特别限定，可以使用任意晶体或无定型固体。
上述反应步骤(1)中的析晶溶剂优选为腈类溶剂，所述的腈类溶剂更优选为乙腈。
在本发明中，重结晶的方法没有特别限定，可以采用常规的重结晶操作方法进行。例如，可以将N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)-嘧啶-2-基)氨基)苯基)烯丙酰胺溶于析晶溶剂中，析晶、过滤、干燥即可得到本发明的I型或II型或III型或IV型或V型晶型。也可以将任意晶型或者无定型的式(I)化合物在析晶溶剂中加热溶解，冷却、析晶，也可采取搅拌析晶，然后过滤干燥即可得到本发明所述晶型。过滤得到的结晶通常采用在20℃～100℃左右，优选25℃～60℃条件下真空干燥，就能达到去除重结晶溶剂的目的。
按照本发明的方法制备得到的晶型不含有或者含有较低含量的残留溶剂，符合国家药典规定的有关医药产品残留溶剂的限量要求，可以较好的作为医药活性成分使用。
按照本发明制备方法得到的I、II、III、IV、V型晶型的纯度提高，符合药典标准，且收率很高，适合工艺大规模纯化合成。
第六方面，本发明提供含有本发明的晶型与至少一种药学上可接受的载体形成的药用组合物。所述晶型选自I型晶型、II型晶型、III型晶型、IV型晶型、V型晶型中的一种或多种。
本发明提供的药物组合物，其包含本发明的晶型以及药学上可接受的载体。例如，式(I)化合物的晶型和药学上可接受的载体组成的药物组合物，将式(I)化合物的晶型与药学上可接受的载体混合制备成药物制剂，以适合于经口或胃肠外给药。给药方法包括，但不限于皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内和经口途径。所述制剂可以通过任何途径施用，例如通过口服，通过输注或推注，通过经上皮或皮肤粘膜(例如口腔粘膜或直肠等)吸收的途径施用。给药可以是全身的或局部的。经口施用制剂的实例包括固体或液体剂型，具体而言，包括片剂、丸剂、粒剂、粉剂、胶囊剂、糖浆、乳剂、混悬剂等。所述制剂可通过本领域已知的方法制备，且包含药物制剂领域常规使用的载体。
第七方面，本发明提供本发明的晶型或包含上述晶型与至少一种药学上可接受的载体形成的药用组合物用于治疗和/或预防肿瘤的方法以及在制备预防和/或***的药物中的应用。尤其是在制备治疗和/或预防具有抗药性的肿瘤的药物中的应用。所述具有抗药性的肿瘤可以是对多种药物具有抗药性的肿瘤，优选对EGFR抑制剂抗药的肿瘤，例如对第一、第二、第三代EGFR抑制剂，例如对吉非替尼、厄洛替尼和拉帕替尼具有抗药性的肿瘤。所述肿瘤包括但不限于实体瘤，优选为肺癌、头颈部肿瘤、结直肠癌、膀胱癌、胰腺癌、乳腺癌、***癌、胃癌、口腔癌、肝癌、卵巢癌。更优选地，所述肿瘤为非小细胞肺癌。在一些实施方案中，本发明提供式(I)化合物的晶型治疗具有抗药性的肿瘤的方法，其中所述肿瘤携带EGFR突变基因。在一个实施方案中，所述肿瘤携带的EGFR突变基因是第20号外显子存在T790M突变。在另一个实施方案中，所述肿瘤携带的EGFR突变基因是第21号外显子存在L858R突变和/或缺失/***突变。在另一个实施方案中，所述肿瘤携带的EGFR突变基因是T790M和L858R双重突变。在另一些实施方案中，本发明提供用于***的本发明的式(I)化合物的晶型或本发明的药物组合物，其中***作用表现在突出的疗效，高度的选择性和/或较少的副作用。在再一些实施方案中，本发明提供本发明的式(I)化合物的晶型或本发明的药物组合物***的方法，所述方法包括给予需要其的患者治疗有效量的本发明的式(I)化合物的晶型或本发明的药物组合物，所产生的***方面的作用表现在突出的疗效，高度的选择性和/或较少的副作用。
在这里需要特别说明的是，X-射线粉末衍射图谱对于特定的晶型具有特征性。判断是否与已知晶型相同时，应该注意的是峰的相对位置(即2θ)而不是它们的相对强度。这是由于谱图(尤其在低角度)的相对强度会因为晶体条件、粒径或其它测定条件的差异产生的优势取向效果而变化，衍射峰的相对强度对于晶型的确定并非是特征性的。另外，同一个晶型的2θ值可能存在轻微误差，约为±0.2°。因此，在确定每种结晶结构时，应该将此误差考虑在内。在XRPD图谱中通常用2θ角或晶面距d值表示峰位置，两者之间具有简单的换算关系：d＝λ/2sinθ，其中d值代表晶面间距，λ代表X射线的波长，θ为衍射角。还应特别指出的是，在混合物的鉴定中，由于含量下降等因素会造成部分衍射线缺失，此时，无需依赖高纯试样中观察到的全部谱带，一条谱带也可能对给定的晶体是特征性的。
DSC测定当晶体由于其晶体结构发生变化或晶体熔融而吸收或释放热时的转变温度。对于同种化合物的同种晶型，在连续的分析中，热转变温度和熔点误差典型的在约5℃之内。当我们说一个化合物具有一给定的DSC峰或熔点时，这是指该DSC峰或熔点±5℃。需要指出的是对于混合物而言，其DSC峰或熔点可能会在更大的范围内变动。此外，由于在物质熔化的过程中伴有分解，因此熔化温度与升温速率相关。
附图说明：
图1：N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)-嘧啶-2-基)氨基)苯基)烯丙酰胺盐I型晶型的X-射线粉末衍射谱图。
图2：N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)-嘧啶-2-基)氨基)苯基)烯丙酰胺盐II型晶型的X-射线粉末衍射谱图。
图3：N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)-嘧啶-2-基)氨基)苯基)烯丙酰胺III型晶型的X-射线粉末衍射谱图。
图4：N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)-嘧啶-2-基)氨基)苯基)烯丙酰胺IV型晶型的X-射线粉末衍射谱图。
图5：N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)-嘧啶-2-基)氨基)苯基)烯丙酰胺V型晶型的X-射线粉末衍射谱图。
图6：N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)-嘧啶-2-基)氨基)苯基)烯丙酰胺盐I型晶型的DSC图。。
图7：N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)-嘧啶-2-基)氨基)苯基)烯丙酰胺盐I型晶型的TGA图。
图8：N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)-嘧啶-2-基)氨基)苯基)烯丙酰胺盐I型晶型加热至80℃后的X-射线粉末衍射谱图。
图9：N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)-嘧啶-2-基)氨基)苯基)烯丙酰胺盐I型晶型加热至80℃后的DSC图。
图10：N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)-嘧啶-2-基)氨基)苯基)烯丙酰胺盐I型晶型加热至80℃后的TGA图。
具体实施方式
实验所用的测试仪器
1.X-射线粉末衍射
仪器型号：D8Advance X-ray Diffract
射线：单色铜射线，波长为1.54nm
扫描方式：θ-2θ
扫描范围：3-40°2θ
步长：0.02°
电压：40Kv
电流：40Ma
狭缝:1.0/1.0/Ni/0.2
2.DSC
仪器型号：NETZSCH DSC 204型差热分析仪
升温速率：10℃/min
温度范围：40℃-250℃
3.TGA
仪器型号：NETZSCH TG 209型热重分析仪
温度范围：30-350℃
升温速率：10℃/min
实施例1：N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)-嘧啶-2-基)氨基)苯基)烯丙酰胺
步骤a 1-(4-溴丁基)-1H-吲哚的合成
在100mL反应瓶中，依次加入NaH(60％含量,1.23g,30.73mmol)，DMF(10mL)，室温搅拌5min后冷却至0-4℃，缓慢加入10mL溶解有吲哚(3g,25.61mmol)的DMF溶液，加毕，升至室温反应20min制得吲哚活化溶液。
另取250mL反应瓶，加入1,4-二溴丁烷(16.59g,76.82mmol)，DMF(50mL)。0-4℃下缓慢滴加上述制得的吲哚活化溶液，滴毕，室温下反应0.5h。反应结束后，加入水(100mL)淬灭，乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得标题化合物。
ESI-Ms m/z:252.1[M+H]+。
步骤b 1-(4-碘丁基)-1H-吲哚的合成
在250mL反应瓶中，依次加入步骤a所得物1-(4-溴丁基)-1H-吲哚(5g,19.83mmol)，碘化钠(13.39g,89.93mmol)，乙腈(100mL)，回流过夜。反应结束后，加水，乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩干燥得标题物，直接用于下一步。
ESI-Ms m/z:300.0[M+H]+。
步骤c 6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚的合成
在250mL三颈瓶中，依次加入步骤b所得物1-(4-碘丁基)-1H-吲哚(5.93g,按19.83mmol)，磷酸钾(8.4g，39.67mmol)，四三苯基磷钯(2.3g,1.98mmol)，1,4-二氧六环(80mL)，氩气保护，回流过夜反应。反应结束后，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得标题化合物。
ESI-Ms m/z:172.1[M+H]+。
步骤d 10-(2-氯嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚的合成
在100mL反应瓶中，依次加入三氯化铝(2.18g,16.35mmol)，乙二醇二甲醚(50mL)，2,4-二氯嘧啶(2.44g,16.35mmol)，步骤c所得物6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚(2.8g,16.35mmol)，回流反应2h。反应结束后，反应液冷却至室温，过滤，滤饼水洗，干燥后得标题物。
ESI-Ms m/z:284.1[M+H]+。
步骤e N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)-嘧啶-2-胺的合成
在100mL反应瓶中，加入步骤d所得物10-(2-氯嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚(1.05g,3.52mmol)、4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(655mg,3.52mmol)和对甲苯磺酸(605mg,3.52mmol)，用15mL仲丁醇溶解，110℃下反应5h，反应结束后，冷却至室温，过滤，干燥，得标题化合物。
ESI-Ms m/z:434.2[M+H]+。
步骤f N-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)-嘧啶-2-胺的合成
在50mL单口瓶中，依次加入步骤e所得物N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-9-基)-嘧啶-2-胺(1.65g,3.70mmol)、N,N,N’-三甲基乙二胺(37 3mg,3.70mmol)、二异丙基乙胺(1.41g,11.1mmol)和30mL 1,4-二氧六环，溶解，110℃反应3h，停止反应，浓缩，柱层析纯化得标题化合物。ESI-Ms m/z:516.3[M+H]+。
步骤g N-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-氨基苯基)-4-(6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)-嘧啶-2-胺的合成
在50mL单口瓶中，依次加入步骤f所得物N-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)-嘧啶-2-胺(1.7g,3.20mmol)、10％钯碳(50mg)和30mL甲醇，在1个标准大气压下，氢气还原1h，停止反应，过滤，浓缩得标题化合物，直接用于下一步。
ESI-Ms m/z：486.3[M+H]+。
步骤h N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)烯丙酰胺的合成
在100mL单口瓶中，加入步骤g所得物N-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-氨基苯基)-4-(6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)-嘧啶-2-胺(1.14g,2.27mmol)、二异丙基乙胺(878mg,6.8mmol)、30mL无水二氯甲烷，溶解，滴入烯丙基酰氯(204mg，2.27mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液，反应30min，浓缩，柱层析纯化得标题化合物，纯度98.5％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.20(s,1H),8.65(s,1H),8.34(d,1H),8.11(s,1H),8.06(d,1H),7.43(d,1H),7.19-7.03(m,3H),6.98(s,1H),6.57-6.41(m,1H),6.28-6.15(m,1H),5.82-5.71(m,1H),4.09(t,2H),3.84(s,3H),3.18(t,2H),3.06-2.92(m,2H),2.66(s,3H),2.47-2.40(m,2H),2.27(s,6H),2.08-1.96(m,2H),1.87-1.74(m,2H)。
ESI-Ms m/z:540.3[M+H]+。
实施例2：N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)-嘧啶-2-基)氨基)苯基)烯丙酰胺I型晶型的制备
称取50mg式(I)化合物溶于30mL无水乙醇中，加热溶清，冷却，静置析晶，抽滤，洗涤，真空60℃干燥得到式(I)化合物的I型晶型，收率86.7％，纯度99.5％。
该I型晶型的X-射线衍射谱图参见图1，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示X-射线粉末衍射图，在约3.25、6.66、7.75、10.26、11.77、12.39、13.31、14.43、15.47、16.37、16.91、17.67、18.23、19.59、20.46、21.01、21.78、22.05、23.67、24.39、25.60、26.05、30.83处有特征峰。将图1中的2θ、晶面间距d值以及峰的相对强度列于表1。峰值强度取决于样品形态及粒度，且有所变化，其中低强度峰值(强度小于20％)在某些情况下可能不存在。
表1：I型晶型的XRD图谱详情
实施例3N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)-嘧啶-2-基)氨基)苯基)烯丙酰胺II型晶型的制备
称取5 0mg式(I)化合物溶于5 0mL体积比为1:1的乙醇水溶液，加热溶清，冷却，静置析晶，抽滤，洗涤，真空60℃干燥得到式(I)化合物的II型晶型，收率63.0％，纯度99.1％。。
该II型晶型的X-射线衍射谱图参见图2，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示X-射线粉末衍射图，在约6.33、6.68、7.79、8.41、9.79、10.29、11.41、11.81、12.43、12.68、13.37、13.86、14.48、15.47、16.41、16.89、17.73、18.84、19.15、19.69、20.51、21.05、21.50、22.10、22.68、23.72、25.72、30.84处有特征峰。将图2中的2θ、晶面间距d值以及峰的相对强度列于表2。峰值强度取决于样品形态及粒度，且有所变化，其中低强度峰值(强度小于20％)在某些情况下可能不存在。
表2：II型晶型的XRPD图谱
实施例4N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)-嘧啶-2-基)氨基)苯基)烯丙酰胺III型晶型的制备
称取50mg式(I)化合物溶于8mL体积比为1:1的丙酮水溶液，加热溶清，冷却，静置析晶，抽滤，洗涤，真空60℃干燥得到式(I)化合物的III型晶型，收率62％，纯度99.1％。
该III型晶型的X-射线衍射谱图参见图3，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示X-射线粉末衍射图，在约5.72、9.03、9.40、9.95、10.24、11.05、11.48、12.06、12.95、15.61、16.06、17.74、18.19、18.92、19.91、20.65、23.58、24.10、24.34、26.00、26.37、33.32处有特征峰。将图3中的2θ、晶面间距d值以及峰的相对强度列于表3。峰值强度取决于样品形态及粒度，且有所变化，其中低强度峰值(强度小于20％)在某些情况下可能不存在。
表3：III型晶型的XRPD图谱
实施例5N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)-嘧啶-2-基)氨基)苯基)烯丙酰胺IV型晶型的制备
称取50mg式(I)化合物溶于10mL异丙醇，加热溶清，冷却，静置析晶，抽滤，洗涤，真空60℃干燥得到式(I)化合物的IV型晶型，收率60％，纯度98.5％。
该IV型晶型的X-射线衍射谱图参见图4，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示X-射线粉末衍射图，在约6.67、6.94、8.49、8.79、9.68、10.92、11.20、11.72、12.39、13.30、13.96、15.04、18.23、19.03、19.62、20.17、20.99、23.96、27.29、28.47处有特征峰。将图4中的2θ、晶面间距d值以及峰的相对强度列于表4。峰值强度取决于样品形态及粒度，且有所变化，其中低强度峰值(强度小于20％)在某些情况下可能不存在。
表4：IV型晶型的XRPD图谱
| 峰序号 | 2θ | d值 | 计数 | 相对强度 |
| 1 | 6.67 | 13.25 | 653.0 | 100.0 |
| 2 | 6.94 | 12.73 | 648.0 | 99.4 |
| 3 | 8.49 | 10.41 | 130.0 | 19.9 |
| 4 | 8.79 | 10.05 | 161.0 | 24.7 |
| 5 | 9.68 | 9.13 | 273.0 | 41.8 |
| 6 | 10.92 | 8.09 | 264.0 | 40.5 |
| 7 | 11.20 | 7.90 | 260.0 | 39.8 |
| 8 | 11.72 | 7.54 | 149.0 | 22.8 |
| 9 | 12.39 | 7.14 | 105.0 | 16.1 |
| 10 | 13.30 | 6.65 | 196.0 | 30.0 |
| 11 | 13.96 | 6.34 | 200.0 | 30.7 |
| 12 | 15.04 | 5.89 | 266.0 | 40.7 |
| 13 | 18.23 | 4.86 | 202.0 | 30.9 |
| 14 | 19.03 | 4.66 | 420.0 | 64.3 |
| 15 | 19.62 | 4.52 | 329.0 | 50.4 |
| 16 | 20.17 | 4.40 | 217.0 | 33.2 |
| 17 | 20.99 | 4.23 | 277.0 | 42.5 |
| 18 | 23.96 | 3.71 | 227.0 | 34.8 |
| 19 | 27.29 | 3.27 | 126.0 | 19.4 |
| 20 | 28.47 | 3.13 | 175.0 | 26.8 |
实施例6N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)-嘧啶-2-基)氨基)苯基)烯丙酰胺V型晶型的制备
称取50mg式(I)化合物溶于10mL乙腈，加热溶清，冷却，静置析晶，抽滤，洗涤，真空60℃干燥得到式(I)化合物的V型晶型，收率63％，纯度98.5％。
该V型晶型的X-射线衍射谱图参见图5，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示X-射线粉末衍射图，在约6.26、6.60、6.94、7.70、8.33、9.72、10.21、11.31、11.73、12.41、12.80、13.29、13.80、14.39、15.47、16.34、16.83、17.68、18.25、19.07、19.59、20.45、21.04、21.41、21.72、22.04、22.66、22.93、23.67、24.35、24.75、25.36、25.63、26.15、28.68、30.85、39.30处有特征峰。将图5中的2θ、晶面间距d值以及峰的相对强度列于表5。峰值强度取决于样品形态及粒度，且有所变化，其中低强度峰值(强度小于20％)在某些情况下可能不存在。
表5：V型晶型的XRPD图谱
实验例1：式(I)化合物的体外激酶活性评价
1实验材料
1.1酶
EGFRWT激酶，购于Carna公司；
EGFRT790M/L858R激酶，购于Invitrogen公司。
1.2试剂
三磷酸腺苷(ATP)，购于Sigma公司；
缩氨酸(Peptide FAM-P22)，购于GL Biochem公司；
乙二胺四乙酸(EDTA)，购于Sigma公司。
1.3仪器
Caliper EZ reader微流控芯片仪器，购于Caliper Life Sciences,Inc.
2实验方法
2.1准备1×激酶基础缓冲液和终止缓冲液
1×激酶基础缓冲液(对于EGFRWT)：50mM HEPES，pH7.5，0.0015％Brij-35，10mMMgCl2，10mM MnCl2，2mM DTT；
1×激酶基础缓冲液(对于EGFR T790M/L858R)：50mM HEPES，pH7.5，0.0015％Brij-35，10mM MgCl2，2mM DTT；
终止缓冲液：100mM HEPES，pH7.5，0.0015％Brij-35，0.2％Coating Reagent#3，50mM EDTA。
2.2准备化合物
用100％DMSO将式(I)化合物分别溶解至10mM，再用完全培养基稀释至50μM，然后用含0.1％DMSO的完全培养基稀释至5μM后，依次3倍稀释，共10个浓度(对于EGFRWT)；
用100％DMSO将式(I)化合物分别溶解至10mM，再用完全培养基稀释至50μM，然后用含0.1％DMSO的完全培养基稀释至1μM后，依次3倍稀释，共10个浓度(对于EGFRT790M/L858R)；
在空的孔中加入100μl 100％DMSO用于配制有激酶无化合物对照组和无激酶无化合物对照组；
标记以上所用96孔板为来源板。
2.3准备中间板
从来源板中转移10μl溶液到新的96孔板中，作为中间板，在中间板每孔中加入90μl 1×激酶缓冲液，振荡混匀10min。
2.4准备实验板
从96孔中间板中，每孔转移5μl溶液到384孔板中。
2.5激酶反应
2.5.1.准备2.5×激酶溶液：将EGFRWT激酶和EGFRT790M/L858R激酶原液分别加入1×基础缓冲液中，配制成2.5×激酶溶液；
2.5.2.准备2.5×缩氨酸溶液：将FAM标记的缩氨酸和ATP加到1×基础缓冲液中，配制成2.5×缩氨酸溶液；
2.5.3.转移10μl 2.5×激酶溶液到384孔实验板中，室温孵育10min；
2.5.4.转移10μl 2.5×缩氨酸溶液到384孔实验板中，在28℃条件下孵育一段时间，加入25μl终止缓冲液终止反应。
同时设置无激酶无化合物对照组(包含DMSO、1×基础缓冲液和2.5×缩氨酸溶液和有激酶无化合物对照组(包括DMSO、2.5×激酶溶液和2.5×缩氨酸溶液)。
2.5.5.Caliper仪器读数、拟合曲线，计算抑制率
在Caliper仪器上读取数据，并从Caliper程序中获得conversion数据，根据以下公式计算抑制率：
抑制率％＝(max-com)/(max-min)×100计算抑制率，其中“max”代表有激酶无化合物对照组，“com”代表受试化合物组，“min”代表无激酶无化合物对照组。
2.5.6.采用Graphpad 5.0数据处理软件计算IC50值。结果见表6。
表6
从以上结果可以看出，式(I)化合物对突变型EGFR激酶，例如EGFRL858R/T790M激酶具有良好的抑制活性，IC50值小于1nM。由此可见，式(I)化合物对突变型EGFR激酶抑制作用好，相对于EGFR野生型激酶具有较好的选择性。
实验例2：式(I)化合物的体外细胞活性评价
1实验材料
1.1细胞
实验用细胞株NCI-H1975(EGFR双突变细胞，具有L858R和T790M突变)
和A431(EGFR野生型细胞)，购自于ATCC。
1.2试剂
Cell Titer-Glo luminescent cell viability assay，购自于Promega公司；
RPMI1640medium，购自于Invitrogen公司；
DMEM medium，购自于Invitrogen公司；
胎牛血清，购自于Invitrogen公司；
DMSO，购自于Sigma公司；
NCI-H1975细胞培养于含10％灭活的胎牛血清(GIBCO)的RPMI1640培
养基中，含青霉素100IU/mL和链霉素100μg/mL；
A431细胞培养于含10％灭活的胎牛血清(GIBCO)的DMEM培养基中，
含青霉素100IU/mL和链霉素100μg/mL。
2实验方法
2.1实验过程(CTG assay)
将对数生长期的NCI-H1975细胞和A431细胞消化后，吹打成单细胞悬液，接种于96孔培养板，每孔培养基100μL，每个细胞株各种3块96孔板，其中NCI-H1975细胞每孔接种3X103个细胞，A431细胞每孔接种4X 103个细胞。将接种后的NCI-H1975细胞和A431细胞在5％CO2培养箱中培养16-24小时，待细胞贴壁后，按以下浓度要求加入化合物(化合物在NCI-H1975细胞上的最高测试浓度为4μM，3倍稀释，共9个浓度；在A431细胞上的最高测试浓度为10μM，3倍稀释，共9个浓度)，在培养箱中再培养72小时。同时设置空白对照组(只有培养基，不加细胞和DMSO溶液)和DMSO对照组(培养基中加入细胞和0.5％的DMSO溶液)。加入100μL的CTG溶液，避光振荡2min，孵育10min。
2.2读数，计算IC50值
将培养板放入
多模式微孔板检测仪读板，记录luminescence读值结果，并按照以下公式计算抑制率：
抑制剂(％)＝(1-(RLUcom-RLUblank)/(RLUDMSO–RLUblank))×100％，
其中RLUcom表示受试化合物组的吸光值，RLUblank表示空白对照组的吸光值，RLUDMSO表示DMSO对照组的吸光值，
利用XLFit曲线拟合软件绘制药效抑制率曲线并计算IC50值，结果见表7。
表7
已有研究表明，已上市的EGFR抑制剂的主要副作用之一为皮疹、腹泻等，这些都与野生型的EGFR被抑制有关。以上实验结果表明，式(I)化合物对双突变型细胞(NCI-H1975)的抑制作用较好，且对EGFR野生型细胞(A431)的抑制小，选择性好。有望成为对抗EGFR突变导致耐药的肿瘤具有特异疗效且副作用较小的药物。
实验例3：式(I)化合物的I型、II型、III型、IV型、V型晶型的稳定性研究。
将实施例2、3、4、5、6得到的I型、II型、III型、IV型、V型晶型分别在80℃下真空干燥24h，然后将得到的样品进行X-射线粉末衍射测试、DSC测试以及TGA测试。
实验结果显示，经以上高温处理过的I型晶型的XPRD图谱(参见图8)、DSC图谱(参见图9)、TGA图谱(参见图10)与起始样品一致，表明高温处理过的I型晶型未发生转晶现象，稳定性高，适合工艺制剂研究。
将实施例2、3、4、5、6得到的I型、II型、III型、IV型、V型晶型样品分别置于高温(60℃)，高湿(RH75％)条件下平摊放置，考察时间为1个月、3个月、6个月，HPLC检测纯度。
结果表明，式(I)化合物的I型晶型在高温和高湿条件下放置1个月、3个月、6个月后纯度没有发生明显变化，高温高湿对其影响不大。
Claims (7)
1.式(I)化合物的I型晶型，其特征是X-射线粉末衍射光谱用2θ角度表示在6.66°±0.2°、7.75°±0.2°、10.26°±0.2°、11.77°±0.2°、12.39°±0.2°处有特征峰：
2.根据权利要求1所述的晶型，其特征是X-射线粉末衍射光谱用2θ角度表示在6.66°±0.2°、7.75°±0.2°、10.26°±0.2°、11.77°±0.2°、12.39°±0.2°、15.47°±0.2°、16.37°±0.2°处有特征峰。
3.一种制备如权利要求1或2所述的I型晶型的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)将式(I)化合物溶于析晶溶剂中，冷却析出晶体，和
(2)过滤、洗涤、干燥，
所述的析晶溶剂为无水乙醇。
4.一种药物组合物，其含有如权利要求1或2所述的晶型及药学上可接受的载体。
5.如权利要求1或2所述的晶型或如权利要求4所述的药物组合物在制备治疗和/或预防肿瘤药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其中所述肿瘤为具有抗药性的肿瘤。
7.根据权利要求6所述的应用，其中所述肿瘤为对EGFR抑制剂具有抗药性的肿瘤。
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Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103702990A (zh) * | 2011-07-27 | 2014-04-02 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 2-(2,4,5-取代苯胺)嘧啶衍生物作为egfr调谐子用于治疗癌症 |
| CN103748096A (zh) * | 2012-08-06 | 2014-04-23 | 美国艾森生物科学公司 | 作为蛋白激酶抑制剂的新型吡咯并嘧啶化合物 |
| CN104302178A (zh) * | 2012-03-15 | 2015-01-21 | 西建阿维拉米斯研究公司 | 表皮生长因子受体激酶抑制剂的固体形式 |
| CN105377835A (zh) * | 2013-07-11 | 2016-03-02 | 贝达药业股份有限公司 | 酪氨酸蛋白激酶调节剂及其应用方法 |
| WO2016183278A1 (en) * | 2015-05-13 | 2016-11-17 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Heteroaryl compounds for kinase inhibition |
-
2018
- 2018-01-10 CN CN201810021796.7A patent/CN108299419B/zh active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103702990A (zh) * | 2011-07-27 | 2014-04-02 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 2-(2,4,5-取代苯胺)嘧啶衍生物作为egfr调谐子用于治疗癌症 |
| CN104302178A (zh) * | 2012-03-15 | 2015-01-21 | 西建阿维拉米斯研究公司 | 表皮生长因子受体激酶抑制剂的固体形式 |
| CN103748096A (zh) * | 2012-08-06 | 2014-04-23 | 美国艾森生物科学公司 | 作为蛋白激酶抑制剂的新型吡咯并嘧啶化合物 |
| CN105377835A (zh) * | 2013-07-11 | 2016-03-02 | 贝达药业股份有限公司 | 酪氨酸蛋白激酶调节剂及其应用方法 |
| WO2016183278A1 (en) * | 2015-05-13 | 2016-11-17 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Heteroaryl compounds for kinase inhibition |
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