CN104817541B

CN104817541B - 一种抗肿瘤药物的合成方法

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Publication number: CN104817541B
Application number: CN201510236812.0A
Authority: CN
Inventors: 吉民; 李元; 刘海东; 李锐; 蔡进; 胡海燕
Original assignee: SUZHOU SOUTHEAST PHARMACEUTICALS CO Ltd
Current assignee: SUZHOU SOUTHEAST PHARMACEUTICALS CO Ltd
Priority date: 2015-05-11
Filing date: 2015-05-11
Publication date: 2017-06-16
Anticipated expiration: 2035-05-11
Also published as: CN104817541A

Abstract

本发明涉及一种抗肿瘤药物N‑[2‑[[2‑(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]‑4‑甲氧基‑5‑[[4‑(1‑甲基‑1H‑吲哚‑3‑基)‑2‑嘧啶基]氨基]苯基]‑2‑丙烯酰胺(AZD9291)的合成方法及其关键中间体，将4‑氟‑2‑甲氧基‑5‑硝基苯胺经Boc酸酐保护得到4‑氟‑2‑甲氧基‑5‑硝基苯胺基甲酸叔丁酯,再与N,N,N’‑三甲基乙二胺反应得到4‑(N,N,N’‑三甲基乙二胺基)‑2‑甲氧基‑5‑硝基苯胺基甲酸叔丁酯，随后经过还原得到2‑(N,N,N’‑三甲基乙二胺基)‑4‑甲氧基‑5‑氨基甲酸叔丁酯苯胺，之后与丙烯酰氯反应完并直接脱Boc保护基得到2‑甲氧基‑4‑N,N,N’‑三甲基乙二胺基‑5‑丙烯酰胺基苯胺,最后与3‑(2‑氯嘧啶‑4‑基)‑1‑甲基吲哚反应得到AZD9291。该工艺步骤简单，收率较高，反应条件温和，易于工业化生产。

Description

一种抗肿瘤药物的合成方法

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种肺癌晚期药N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺(AZD9291)的制备方法。

背景技术

肺癌是一直以来比较难以攻克的肿瘤之一。按基本病理分类，肺癌分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌两大类。肺癌多为非小细胞肺癌，相对生长较慢，又可细分为鳞癌(squamouscell lung cancer)、腺癌(adenocarcinoma)与大细胞癌(large cell lungcancer)。近年来，针对致癌的基因突变，有许多所谓靶向性新药(targetedtherapy)不断涌现。与通常的化学疗法相比，靶向性药物由于主要影响带有相应突变的癌细胞，毒副性较低，同时有效率升高。文献研究表明，非小细胞肺癌中有一类是由于表皮细胞生长素受体(EGFR)突变所导致。与众多同样针对EGFR突变的竞争药相比，AZD9291具有一个突出的优势：它不仅能抑制致癌的EGFR突变，同时也能持续抑制抗药性的EGFR突变。其它的EGFR抑制剂，诸如gefitinib(阿斯利康)以及erlotinib(基因泰克Genentech和罗氏制药Roche)，也能够靶向性的抑制具有EGFR突变的肺癌细胞生长。但不幸的是，这些药物都只能短暂见效，癌细胞通常会相应发展出抗药性的突变。在多于60％的病例中，EGFR突变型非小细胞肺癌的抗药突变发生在EGFR序列中第790位点，由原来的苏氨酸变成甲氨酸(T790M)。这一突变可以有效阻挠一般的EGFR抑制剂与EGFR发生作用，从而达到癌细胞抗药的目的。但AZD9291不会受EGFR T790M抗药突变的干扰，仍然能持续抑制癌细胞的生长，因此特别适用于其它EGFR抑制治疗失败的中后期病人。

《Preparation of 2-(2,4,5-substituted-anilino)pyrimidine derivativesas EGFR modulators useful for treating cancer》(WO201301444408)一文公开了AZD9291的合成方法，以4-氟-2-甲氧基苯胺为原料，首先硝化得到4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺，再与3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚在对甲苯磺酸一水化合物的催化下反应得到N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺，之后N,N,N’-三甲基乙二胺亲核取代氟原子，再用铁铵还原硝基，随后与3-氯丙酰氯反应再消除反应得到AZD9291，反应的总收率为17.5％。反应方程式如下：

该路线采用铁铵还原法还原硝基，反应后处理首先要用离子交换树脂进行预处理，使AZD9291工业化生产变得非常困难。

发明内容

本发明目的是寻找一条替代现有路线的，具有操作简单，收率较高，成本较低，适宜于工业化生产特点的AZD9291新的合成路线。

本发明具体技术方案如下：

一种N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺的合成方法，包括如下步骤：

(1)4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺经Boc酸酐保护后得到4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺基甲酸叔丁酯：

由于4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺的亲核性较弱，优选使用催化剂4-二甲氨基吡啶或者吡啶先与二碳酸二叔丁酯(Boc酸酐)形成活性中间体，然后再与4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺发生亲核取代反应得到单Boc保护的4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺基甲酸叔丁酯。

步骤(1)中反应溶剂优选使用二氯甲烷、乙腈、1,2-二氯乙烷、甲苯中的一种或几种，优选反应温度为30～60℃，反应时间为4～10h。优选4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺与Boc酸酐的摩尔比为1.0:1.0～1.5。

(2)将步骤(1)中得到的4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺基甲酸叔丁酯与N,N,N’-三甲基乙二胺反应得到化合物4-(N,N,N’-三甲基乙二胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺基甲酸叔丁酯：

上述反应为亲核取代反应，反应溶剂必须拥有足够的溶剂化能力，才能使反应发生，所以优选非质子极性溶剂，更优选为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰三胺、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮中的一种或几种。

由于反应有氢氟酸生成，加入适量的碱(缚酸剂)可以促进反应的进行，优选无机碱或有机碱，所述无机碱或者有机碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺中的一种或几种。优选4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺基甲酸叔丁酯、N,N,N’-三甲基乙二胺、碱的摩尔比为1:1～1.2:1.2～1.8。

上述反应优选温度为40～70℃，反应时间为1.5～8h。

(3)将步骤(2)得到的化合物4-(N,N,N’-三甲基乙二胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺基甲酸叔丁酯经还原反应后得到化合物2-(N,N,N’-三甲基乙二胺基)-4-甲氧基-5-氨基甲酸叔丁酯苯胺：

上述还原反应优选钯碳催化加氢还原，优选温度为15～30℃，反应时间为1～3h。优选钯碳的用量为4-(N,N,N’-三甲基乙二胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺基甲酸叔丁酯重量的2％～10％。

考虑到溶解性的因素，优选反应在醇类溶剂中进行，更优选甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种或几种。

(4)将步骤(3)得到的化合物2-(N,N,N’-三甲基乙二胺基)-4-甲氧基-5-氨基甲酸叔丁酯苯胺与丙烯酰氯反应后脱去Boc保护基后得到化合物2-甲氧基-4-N,N,N’-三甲基乙二胺基-5-丙烯酰胺基苯胺：

上述反应中化合物2-(N,N,N’-三甲基乙二胺基)-4-甲氧基-5-氨基甲酸叔丁酯苯胺先与丙烯酰氯反应，之后在过量酸性条件下脱去Boc保护基，优选2-(N,N,N’-三甲基乙二胺基)-4-甲氧基-5-氨基甲酸叔丁酯苯胺与丙烯酰氯的摩尔量比为1:1.0～1.5。

优选在冰浴下将2-(N,N,N’-三甲基乙二胺基)-4-甲氧基-5-氨基甲酸叔丁酯苯胺溶解于环醚类溶剂，滴加入丙烯酰氯，由于滴加丙烯酰氯的时候反应放热比较快，为减少迈克尔加成反应的发生，优选滴加温度为0～10℃。滴加完毕后反应5～30min，然后加入4NHCl(aq)，15～35℃下反应2～12h，经碱中和萃取后得到化合物2-甲氧基-4-N,N,N’-三甲基乙二胺基-5-丙烯酰胺基苯胺。

上述环醚类溶剂优选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、2-甲基呋喃、1,3-二氧戊烷中的一种或几种。

(5)化合物2-甲氧基-4-N,N,N’-三甲基乙二胺基-5-丙烯酰胺基苯胺与3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚反应得到N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺：

由于嘧啶环中2-位的氯反应活性较低，因此优选使用酸作为催化剂活化嘧啶环，从而使苯胺的亲核取代反应能够进行，优选酸为甲磺酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸一水合物中的一种或几种。优选反应温度为50～65℃，反应时间为3～8h。

反应溶剂优选醇类溶剂，更优选自2-戊醇、正丁醇、正丙醇、异丁醇中的一种或几种。

上述总反应路线如下所示:

本发明还公开了AZD9291合成过程中三个重要的中间体，4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺基甲酸叔丁酯、4-(N,N,N’-三甲基乙二胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺基甲酸叔丁酯和2-甲氧基-4-N,N,N’-三甲基乙二胺基-5-丙烯酰胺基苯胺，结构如下：

本发明方法优点：

(1)本条路线每步收率较高，总收率65.4％。相比较原路线收率有大幅提高，而且新合成方法的反应条件温和，后处理简单，对环境友好；步骤(5)反应温度为50～65℃，相对于原有路线类似步骤反应的100～115℃，降低了反应所需的温度，节约了成本。

(2)本发明步骤(3)中采用在常温下钯碳催化加氢还原的方法还原硝基，避免了原路线中使用铁铵还原的方法，避开了用离子交换树脂后处理的繁杂操作，增加了收率，同时降低了反应的高温要求，节省了成本，有利于工业化生产。

具体实施方式

下述实施实例用于进一步解释本发明，但不限制本发明的范围。

实施例1：化合物4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺基甲酸叔丁酯的制备

将500mg(2.69mmol)4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺，586.24mg(2.69mmol Boc酸酐和10ml乙腈加入到单口瓶中，升温至55℃反应6h，减压旋蒸掉乙腈，加入5ml乙酸乙酯溶解体系，搅拌下缓慢加入1ml石油醚析出固体，过滤，得到黄色固体639mg，收率84％。

实施例2：化合物4-(N,N,N’-三甲基乙二胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺基甲酸叔丁酯的制备

氮气/氩气保护下，将200mg(0.698mmol)4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺基甲酸叔丁酯，78.47mg(0.768mmol)N,N,N’-三甲基乙二胺，117.27mg(0.907mmol)N,N-二异丙基乙胺和10mlN,N-甲基乙酰胺加入到50ml单口烧瓶中，升温至45℃，搅拌反应2h，降至室温，加入40ml水，用20ml二氯甲烷萃取两次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，干燥，抽滤，旋干二氯甲烷得到252mg亮橙色固体，收率98％。

实施例3：化合物2-(N,N,N’-三甲基乙二胺基)-4-甲氧基-5-氨基甲酸叔丁酯苯胺的制备

氮气/氩气保护下，将500mg(1.3mmol)4-(N,N,N’-三甲基乙二胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺基甲酸叔丁酯，2.5mg钯碳，50ml甲醇加入到100ml的单口烧瓶中，体系用氢气置换三次，室温下搅拌反应2h，在滤纸上加垫一层硅藻土，体系过滤，旋干母液，得到棕褐色油状物422.4mg，收率96％。

实施例4:化合物2-甲氧基-4-N,N,N’-三甲基乙二胺基-5-丙烯酰胺基苯胺的制备

氮气/氩气保护下，将500mg(1.48mmol)2-(N,N,N’-三甲基乙二胺基)-4-甲氧基-5-氨基甲酸叔丁酯苯胺冰浴下溶解于15ml 1,4-二氧六环中，缓慢滴加147.08mg(1.63mmol)丙烯酰氯和5ml 1,4-二氧六环的混合溶液，控制温度在0～10℃，滴加完毕后继续搅拌10min，之后将温度升至室温，向体系中加入4ml 4N盐酸水溶液，搅拌10h反应完毕后用碳酸氢钠饱和水溶液调pH 7～9，用20ml二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤有机层，干燥，抽滤，减压旋蒸掉二氯甲烷，得到泡沫状灰白固体384.5mg，收率89％。¹H NMR(CDCl₃-d₆,400MHz)，2.29(br s,8H)，2.67(s,1H)，2.89(t,2H,J＝4.0Hz,-CH2-)，3.78(s,2H)，3.83(s,3H)，2.89(t,1H,J＝16.0Hz,-CH＝)，6.39(d,J＝2.4Hz,2H,＝CH₂)，6.68(s,1H)，7.98(s,1H)，10.03(s,1H)； ¹³CNMR(100MHz，CDCl₃)δ(ppm)：44.15,45.15,55.82,57.21,105.15,107.14,125.86,129.96,132.31,132.36,133.89,143.59,163.39.MS(ES+)m/e(M⁺)293.2。

实施例5：N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺的制备方法

氮气/氩气保护下，向单口烧瓶中加入100mg(0.41mmol)3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚，125.98mg(0.43mmol)2-甲氧基-4-N,N,N’-三甲基乙二胺基-5-丙烯酰胺基苯胺，76.32mg(0.44mmol)对甲苯磺酸和5ml异丁醇，反应温度在55℃，搅拌反应5h，有固体析出，降至室温后抽滤，收集滤饼，将滤饼溶于30ml水，用饱和碳酸氢钠水溶液调至中性，用10ml二氯甲烷萃取两次，合并有机层，干燥，抽滤，减压旋蒸掉二氯甲烷得到淡黄色固体190.5mg，收率93％。¹H NMR(CDCl₃-d₆,400MHz)，2.30(br s,8H)，2.72(s,1H),2.92(t,2H,J＝5.2Hz),3.90(s,3H)，4.02(s,3H),5.73(t,1H,J＝6.0Hz),6.47(d,2H,J＝14.0Hz),6.81(s,1H)，7.22(d,2H,J＝5.2Hz)，7.27-7.32(m,2H)，7.41-7.43(m,1H)，7.75(s,1H)，8.08(d,1H,J＝8.8Hz),，8.40(d,1H,J＝5.2Hz)，9.12(s,1H)，9.87(s,1H)，10.19(s,1H)。MS(ES+)m/e(M+)500.3。

Claims

1.一种抗肿瘤药物N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺的合成方法，其特征在于包括如下步骤：

（1）4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺经Boc酸酐保护后得到4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺基甲酸叔丁酯；

（2）步骤（1）所得到的4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺基甲酸叔丁酯与N,N,N’-三甲基乙二胺反应得到化合物4-（N,N,N’-三甲基乙二胺基）-2-甲氧基-5-硝基苯胺基甲酸叔丁酯；

（3）步骤（2）所得到的4-（N,N,N’-三甲基乙二胺基）-2-甲氧基-5-硝基苯胺基甲酸叔丁酯经还原反应得到化合物2-（N,N,N’-三甲基乙二胺基）-4-甲氧基-5-氨基甲酸叔丁酯苯胺；

（4）步骤（3）所得到的2-（N,N,N’-三甲基乙二胺基）-4-甲氧基-5-氨基甲酸叔丁酯苯胺与丙烯酰氯反应后脱Boc保护基得到化合物2-甲氧基-4- N,N,N’-三甲基乙二胺基-5-丙烯酰胺基苯胺；

（5）步骤（4）所得到的2-甲氧基-4- N,N,N’-三甲基乙二胺基-5-丙烯酰胺基苯胺与3-（2-氯嘧啶-4-基）-1-甲基吲哚反应得到N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺。

2.根据权利要求1所述N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺的合成方法，其特征在于步骤（1）使用催化剂催化反应的进行，所述催化剂为4-二甲氨基吡啶或吡啶。

3.根据权利要求1所述N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺的合成方法，其特征在于步骤（1）中反应溶剂为二氯甲烷、乙腈、1,2-二氯乙烷、甲苯中的一种或几种。

4.根据权利要求1所述N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺的合成方法，其特征在于步骤（2）中4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺基甲酸叔丁酯与N,N,N’-三甲基乙二胺在碱性条件下进行反应。

5.根据权利要求1所述N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺的合成方法，其特征在于步骤（2）中反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰三胺、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮中的一种或几种。

6.根据权利要求1所述N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺的合成方法，其特征在于步骤（3）中所述还原反应为使用钯碳催化加氢还原，所述钯碳的用量为4-（N,N,N’-三甲基乙二胺基）-2-甲氧基-5-硝基苯胺基甲酸叔丁酯重量的2%~10%。

7.根据权利要求1所述N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺的合成方法，其特征在于步骤（4）中2-（N,N,N’-三甲基乙二胺基）-4-甲氧基-5-氨基甲酸叔丁酯苯胺与丙烯酰氯反应是在溶剂四氢呋喃、1,4-二氧六环、2-甲基呋喃、1,3-二氧戊烷中的一种或几种中进行，脱Boc保护基是在酸性条件下进行。

8.根据权利要求1所述N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺的合成方法，其特征在于步骤（5）使用催化剂催化反应，所述催化剂为对甲苯磺酸、对甲苯磺酸一水合物或者甲磺酸。

9.根据权利要求1所述N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺的合成方法，其特征在于步骤（5）的反应溶剂为2-戊醇、正丁醇、异丁醇中的一种或几种。