TW202222795A - 一種含吲哚類衍生物的鹽、晶型及其製備方法和應用 - Google Patents

一種含吲哚類衍生物的鹽、晶型及其製備方法和應用 Download PDF

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Abstract

本發明係關於一種含吲哚類衍生物的鹽、晶型及其製備方法和應用。具體係關於一種通式(I)所示化合物鹽及晶型、製備方法和含有治療有效量的該化合物或其晶型的醫藥組成物以及其作為激酶抑制劑，尤其是作為受體酪胺酸激酶抑制劑(TKI)，更具體地，作為EGFR或HER2抑制劑在治療癌症、炎症、慢性肝病、糖尿病、心血管疾病和AIDS等相關疾病的用途，本發明化合物在EGFR以及HER2 20外顯子突變中展現良好的抑制活性。

Description

一種含吲哚類衍生物的鹽、晶型及其製備方法和應用
本發明屬於生物醫藥領域，具體係關於一種含吲哚類衍生物的鹽、晶型及其製備方法和應用。
細胞中存在多種信號通路互相作用控制著細胞的增殖、生長、遷移以及凋亡。信號通路的異常激活會導致腫瘤的發生。受體酪胺酸激酶在細胞的調控中發揮重要作用。表皮生長因子受體(EGFR)為跨膜蛋白酪胺酸激酶ErbB受體家族(包括ErbB1，ErbB2，ErbB3，ErbB4)的一員，藉由與其配體表皮生長因子(EGF)的結合，可以在膜上形成同源二聚體，或者與ErbB家族中其他的受體(如ErbB2,ErbB3,ErbB4)形成異源二聚體，導致EGFR酪胺酸激酶活性的激活。激活的EGFR可以磷酸化不同的受質，從而激活下游的PI3K-AKT通路以及RAS-MAPK通路等，在細胞存活、增殖以及凋亡等多個過程中發揮作用。
EGFR信號通路的失調包括配體以及受體的表達升高，EGFR基因擴增以及突變等等，可促進細胞向惡性轉化，從而導致多種腫瘤的發生。中國的非小細胞肺癌(NSCLC)患者中約35%左右為EGFR突變，其中最常見的突變類型為19外顯子缺失突變(Del19)以及21外顯子L858R激活突變，二者佔據EGFR突變 的約80%左右。EGFR 20外顯子***突變為EGFR突變的另一大突變，占NSCLC中EGFR突變的4%~10%，突變類型多達幾十種，常見的突變類型為Ex20Ins D770_N771InsSVD，Ex20Ins V769_D770InsASV等。
多年來針對NSCLC中EGFR突變研發出了大量的靶向藥，比如針對經典De119突變以及L858R突變的一代可逆性的酪胺酸酶抑制劑(TKI)吉非替尼和厄洛替尼，二代不可逆共價結合抑制劑阿法替尼，以及針對耐藥突變EGFR T790M的三代抑制劑奧希替尼，均有非常好的臨床效果。但是目前市場上的EGFR抑制劑對於EGFR 20外顯子***突變的作用很差，病人生存期很短，該靶點需要特異性更強的抑制劑，存在較大的臨床需求。
HER2作為ErbB家族的另一成員，其擴增以及突變在多種癌症中均有發生。其中在NSCLC中HER2的突變占4%左右，而HER2突變90%左右為20外顯子***突變，其中最常見的突變類型為p.A775_G776insYVMA，目前上市的EGFR抑制劑對其效果一般。
目前已有多家國內外藥企針對EGFR&HER2 20外顯子***突變展開了積極的研究，其中Spectrum公司的Poziotinib、Takeda的TAK-788以及Rain Therapeutics的Tarloxotinib均已進入臨床研究，另外Cullinan & Taiho公司的化合物TAS-6417也在臨床前實驗中展現了較好的活性。由於很多EGFR抑制劑對EGFR野生型抑制作用較強，導致臨床上出現皮疹等副作用，而對於EGFR 20外顯子***突變以及HER2 20外顯子***突變靶點的抑制活性也有待提高，因此對EGFR以及HER2 20外顯子突變效果明顯且對野生型EGFR選擇性高的化合物仍存在極大需求，具有很好的市場前景。
專利PCT/CN2020/091558中公開了一系列含吲哚類衍生物抑制劑 的結構，在後續的研發中，為了改善產物的溶解度及固體穩定性，降低儲存成本，延長產品週期，同時提高產物生物利用度，本發明對上述化合物的鹽型及鹽的晶型進行了全面的研究。
專利PCT/CN2020/091558中所涉及的所有內容均以引證的方式添加到本發明中。
本發明的目的在於提供一種通式(I)所示化合物的酸式鹽，
Figure 110143207-A0202-12-0003-4
其中，
R1選自氫、氰基、噁唑基、吡唑基、
Figure 110143207-A0202-12-0003-5
、
Figure 110143207-A0202-12-0003-6
、
Figure 110143207-A0202-12-0003-7
或
Figure 110143207-A0202-12-0003-8
；
R2選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；
R3選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；。
在本發明較佳方案中，其中R2選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥 基、氰基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C3-8環烷基或3-8員雜環基；
R2較佳氫、氘、鹵素、氰基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C3-6環烷基或3-6員雜環基；
R2更佳氫、氘、甲基、乙基、丙基、環丙基或氧雜環丁基；
R2最佳氫、甲基、環丙基或氧雜環丁基。
在本發明較佳方案中，R3選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基或C1-6鹵烷氧基；
R3較佳氫、氘、鹵素、氰基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基或C1-3鹵烷氧基；
R3更佳氫、氘、氟、氯、溴、甲氧基或乙氧基；
R3最佳氫、氟或甲氧基。
在本發明較佳方案中，具體化合物結構如下：
Figure 110143207-A0202-12-0004-9
在本發明進一步佳的實施方式中，化合物為N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺、N-(5-((5-氰基-4-(6-甲氧基-1-(氧雜環丁-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺、N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-5-氟-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺、N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(噁唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺。
在本發明進一步佳的實施方式中，所述酸的個數為0.2-3；較佳0.2、0.5、1、1.5、2、2.5或3；更佳0.5、1、2或3；進一步佳1。
在本發明進一步佳的實施方式中，酸式鹽為
Figure 110143207-A0202-12-0005-10
Figure 110143207-A0202-12-0006-11
在本發明進一步佳的實施方式中，所述的酸式鹽為水合物或無水物；當酸式鹽為水合物時，水的個數為0.2-3；較佳0.2、0.5、1、1.5、2、2.5或3；更佳0.5、1、2或3。
在本發明進一步佳的實施方式中，酸式鹽為晶型或無定形。
在本發明進一步佳的實施方式中，所述化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺的酸式鹽為晶型，較佳N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺的鹽酸鹽晶型、氫溴酸鹽晶型、對甲苯磺酸鹽晶型、硫酸鹽晶型、富馬酸鹽晶型、草酸鹽晶型、苯甲醯甘胺酸鹽晶型、磷酸鹽晶型、馬來酸鹽晶型、蘋果酸鹽晶型、甲磺酸鹽晶型、苯磺酸鹽晶型、丙二酸鹽晶型、己二酸鹽晶型或丁二酸鹽晶型；更佳N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺的鹽酸鹽晶型、氫溴酸鹽晶型、對甲苯 磺酸鹽晶型、硫酸鹽晶型、富馬酸鹽晶型、草酸鹽晶型、苯甲醯甘胺酸鹽晶型、磷酸鹽晶型、馬來酸鹽晶型、甲磺酸鹽晶型、苯磺酸鹽晶型、丙二酸鹽晶型或丁二酸鹽晶型；進一步佳N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺的鹽酸鹽晶型、氫溴酸鹽晶型、對甲苯磺酸鹽晶型或苯甲醯甘胺酸鹽晶型。
在本發明進一步佳的實施方案中，化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺的酸式鹽晶型為鹽酸鹽晶型A、氫溴酸鹽晶型A、對甲苯磺酸鹽晶型A、硫酸鹽晶型A、富馬酸鹽晶型A、草酸鹽晶型A、苯甲醯甘胺酸鹽晶型A、苯甲醯甘胺酸鹽晶型B、苯甲醯甘胺酸鹽晶型C、苯甲醯甘胺酸鹽晶型D、苯甲醯甘胺酸鹽晶型E、苯甲醯甘胺酸鹽晶型F、磷酸鹽晶型A、馬來酸鹽晶型A、馬來酸鹽晶型B、馬來酸鹽晶型C、馬來酸鹽晶型D、甲磺酸鹽晶型A、苯磺酸鹽晶型A、丙二酸鹽晶型A、丙二酸鹽晶型B、丁二酸鹽晶型A或丁二酸鹽晶型B其中，
鹽酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在26.4±0.2°處具有衍射峰；或者在10.8±0.2°處具有衍射峰；或者在20.9±0.2°處具有衍射峰；或者在14.2±0.2°處具有衍射峰；或者在12.5±0.2°處具有衍射峰；或者在6.3±0.2°處具有衍射峰；或者在25.0±0.2°處具有衍射峰；或者在21.0±0.2°處具有衍射峰；或者在22.1±0.2°處具有衍射峰；或者在24.9±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射峰中的任意2-5處，或者3-5處，或者3-6處，或者3-8處，或者5-8處，或者6-8處，更佳包含其中任意6處、7處或8處；
氫溴酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為24.9±0.2°處具有衍射峰；或者在26.3±0.2°處具有衍射峰；或者在6.2±0.2°處具有衍射峰；或者在20.4 ±0.2°處具有衍射峰；或者在15.6±0.2°處具有衍射峰；或者在10.5±0.2°處具有衍射峰；或者在22.6±0.2°處具有衍射峰；或者在14.0±0.2°處具有衍射峰；或者在21.0±0.2°處具有衍射峰；或者在25.8±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射衍射峰中的任意2-5處，或者3-5處，或者3-6處，或者3-8處，或者5-8處，或者6-8處；更佳包含其中任意6處、7處或8處；
對甲苯磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為5.5±0.2°處具有衍射峰；或者在14.1±0.2°處具有衍射峰；或者在21.7±0.2°處具有衍射峰；或者在15.6±0.2°處具有衍射峰；或者在22.2±0.2°處具有衍射峰；或者在24.3±0.2°處具有衍射峰；或者在26.8±0.2°處具有衍射峰；或者在21.1±0.2°處具有衍射峰；或者在9.9±0.2°處具有衍射峰；或者在23.9±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射衍射峰中的任意2-5處，或者3-5處，或者3-6處，或者3-8處，或者5-8處，或者6-8處，更佳包含其中任意6處、7處或8處；
硫酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為12.0±0.2°處具有衍射峰；或者在11.9±0.2°處具有衍射峰；或者在6.1±0.2°處具有衍射峰；或者在14.1±0.2°處具有衍射峰；或者在21.3±0.2°處具有衍射峰；或者在22.1±0.2°處具有衍射峰；或者在22.3±0.2°處具有衍射峰；或者在9.6±0.2°處具有衍射峰；或者在10.4±0.2°處具有衍射峰；或者在22.4±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射衍射峰中的任意2-5處，或者3-5處，或者3-6處，或者3-8處，或者5-8處，或者6-8處，更佳包含其中任意6處、7處或8處；
富馬酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為24.0±0.2°處具有衍射峰；或者在15.2±0.2°處具有衍射峰；或者在9.4±0.2°處具有衍射峰；或者在20.9±0.2°處具有衍射峰；或者在25.7±0.2°處具有衍射峰；或者在13.8±0.2°處具有衍 射峰；或者在22.1±0.2°處具有衍射峰；或者在9.7±0.2°處具有衍射峰；或者在17.6±0.2°處具有衍射峰；或者在18.7±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射衍射峰中的任意2-5處，或者3-5處，或者3-6處，或者3-8處，或者5-8處，或者6-8處，更佳包含其中任意6處、7處或8處；
草酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為5.8±0.2°處具有衍射峰；或者在11.6±0.2°處具有衍射峰；或者在21.4±0.2°處具有衍射峰；或者在20.6±0.2°處具有衍射峰；或者在14.3±0.2°處具有衍射峰；或者在18.4±0.2°處具有衍射峰；或者在19.6±0.2°處具有衍射峰；或者在23.8±0.2°處具有衍射峰；或者在9.7±0.2°處具有衍射峰；或者在27.7±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射衍射峰中的任意2-5處，或者3-5處，或者3-6處，或者3-8處，或者5-8處，或者6-8處；更佳包含其中任意6處、7處或8處；
苯甲醯甘胺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為5.4±0.2°處具有衍射峰；或者在25.1±0.2°處具有衍射峰；或者在10.6±0.2°處具有衍射峰；或者在21.3±0.2°處具有衍射峰；或者在18.3±0.2°處具有衍射峰；或者在14.6±0.2°處具有衍射峰；或者在19.4±0.2°處具有衍射峰；或者在19.0±0.2°處具有衍射峰；或者在25.9±0.2°處具有衍射峰；或者在16.6±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射衍射峰中的任意2-5處，或者3-5處，或者3-6處，或者3-8處，或者5-8處，或者6-8處；更佳包含其中任意6處、7處或8處；
苯甲醯甘胺酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為5.4±0.2°處具有衍射峰；或者在24.7±0.2°處具有衍射峰；或者在19.1±0.2°處具有衍射峰；或者在18.9±0.2°處具有衍射峰；或者在10.5±0.2°處具有衍射峰；或者在23.1±0.2°處具有衍射峰；或者在20.9±0.2°處具有衍射峰；或者在14.4±0.2°處具有衍射峰；或者在 10.8±0.2°處具有衍射峰；或者在22.8±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射衍射峰中的任意2-5處，或者3-5處，或者3-6處，或者3-8處，或者5-8處，或者6-8處；更佳包含其中任意6處、7處或8處；
苯甲醯甘胺酸鹽晶型C的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為5.7±0.2°處具有衍射峰；或者在20.4±0.2°處具有衍射峰；或者在26.4±0.2°處具有衍射峰；或者在14.5±0.2°處具有衍射峰；或者在15.5±0.2°處具有衍射峰；或者在11.1±0.2°處具有衍射峰；或者在18.5±0.2°處具有衍射峰；或者在16.8±0.2°處具有衍射峰；或者在19.4±0.2°處具有衍射峰；或者在17.5±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射衍射峰中的任意2-5處，或者3-5處，或者3-6處，或者3-8處，或者5-8處，或者6-8處；更佳包含其中任意6處、7處或8處；
苯甲醯甘胺酸鹽晶型D的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為17.6±0.2°處具有衍射峰；或者在21.0±0.2°處具有衍射峰；或者在5.8±0.2°處具有衍射峰；或者在25.2±0.2°處具有衍射峰；或者在16.6±0.2°處具有衍射峰；或者在15.0±0.2°處具有衍射峰；或者在9.7±0.2°處具有衍射峰；或者在10.2±0.2°處具有衍射峰；或者在14.8±0.2°處具有衍射峰；或者在19.9±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射衍射峰中的任意2-5處，或者3-5處，或者3-6處，或者3-8處，或者5-8處，或者6-8處；更佳包含其中任意6處、7處或8處；
苯甲醯甘胺酸鹽晶型E的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為5.4±0.2°處具有衍射峰；或者在5.3±0.2°處具有衍射峰；或者在5.6±0.2°處具有衍射峰；或者在10.7±0.2°處具有衍射峰；或者在20.8±0.2°處具有衍射峰；或者在24.7±0.2°處具有衍射峰；或者在16.5±0.2°處具有衍射峰；或者在21.5±0.2°處具有衍射峰；或者在14.5±0.2°處具有衍射峰；或者在18.4±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射衍射 峰中的任意2-5處，或者3-5處，或者3-6處，或者3-8處，或者5-8處，或者6-8處；更佳包含其中任意6處、7處或8處；
苯甲醯甘胺酸鹽晶型F的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為6.1±0.2°處具有衍射峰；或者在6.3±0.2°處具有衍射峰；或者在10.3±0.2°處具有衍射峰；或者在12.3±0.2°處具有衍射峰；或者在9.3±0.2°處具有衍射峰；或者在9.8±0.2°處具有衍射峰；或者在11.6±0.2°處具有衍射峰；或者在5.5±0.2°處具有衍射峰；或者在11.1±0.2°處具有衍射峰；或者在13.8±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射衍射峰中的任意2-5處，或者3-5處，或者3-6處，或者3-8處，或者5-8處，或者6-8處；更佳包含其中任意6處、7處或8處；
磷酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為10.6±0.2°處具有衍射峰；或者在12.3±0.2°處具有衍射峰；或者在9.2±0.2°處具有衍射峰；或者在21.4±0.2°處具有衍射峰；或者在13.5±0.2°處具有衍射峰；或者在6.3±0.2°處具有衍射峰；或者在10.9±0.2°處具有衍射峰；或者在25.3±0.2°處具有衍射峰；或者在11.7±0.2°處具有衍射峰；或者在12.1±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射衍射峰中的任意2-5處，或者3-5處，或者3-6處，或者3-8處，或者5-8處，或者6-8處；更佳包含其中任意6處、7處或8處；
馬來酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為6.0±0.2°處具有衍射峰；或者在22.3±0.2°處具有衍射峰；或者在8.2±0.2°處具有衍射峰；或者在16.3±0.2°處具有衍射峰；或者在23.5±0.2°處具有衍射峰；或者在19.5±0.2°處具有衍射峰；或者在19.2±0.2°處具有衍射峰；或者在11.8±0.2°處具有衍射峰；或者在7.1±0.2°處具有衍射峰；或者在21.7±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射衍射峰中的任意2-5處，或者3-5處，或者3-6處，或者3-8處，或者5-8處，或者6-8處；更佳包含 其中任意6處、7處或8處；
馬來酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為7.7±0.2°處具有衍射峰；或者在16.1±0.2°處具有衍射峰；或者在23.6±0.2°處具有衍射峰；或者在22.2±0.2°處具有衍射峰；或者在19.2±0.2°處具有衍射峰；或者在21.7±0.2°處具有衍射峰；或者在6.5±0.2°處具有衍射峰；或者在19.8±0.2°處具有衍射峰；或者在6.0±0.2°處具有衍射峰；或者在8.2±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射衍射峰中的任意2-5處，或者3-5處，或者3-6處，或者3-8處，或者5-8處，或者6-8處；更佳包含其中任意6處、7處或8處；
馬來酸鹽晶型C的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為17.1±0.2°處具有衍射峰；或者在10.3±0.2°處具有衍射峰；或者在23.8±0.2°處具有衍射峰；或者在14.3±0.2°處具有衍射峰；或者在13.3±0.2°處具有衍射峰；或者在24.5±0.2°處具有衍射峰；或者在25.5±0.2°處具有衍射峰；或者在23.5±0.2°處具有衍射峰；或者在13.1±0.2°處具有衍射峰；或者在22.9±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射衍射峰中的任意2-5處，或者3-5處，或者3-6處，或者3-8處，或者5-8處，或者6-8處；更佳包含其中任意6處、7處或8處；
馬來酸鹽晶型D的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為20.4±0.2°處具有衍射峰；或者在8.2±0.2°處具有衍射峰；或者在14.6±0.2°處具有衍射峰；或者在25.9±0.2°處具有衍射峰；或者在18.4±0.2°處具有衍射峰；或者在8.9±0.2°處具有衍射峰；或者在24.1±0.2°處具有衍射峰；或者在24.5±0.2°處具有衍射峰；或者在16.1±0.2°處具有衍射峰；或者在21.8±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射衍射峰中的任意2-5處，或者3-5處，或者3-6處，或者3-8處，或者5-8處，或者6-8處；更佳包含其中任意6處、7處或8處；
甲磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為5.9±0.2°處具有衍射峰；或者在21.7±0.2°處具有衍射峰；或者在10.2±0.2°處具有衍射峰；或者在14.2±0.2°處具有衍射峰；或者在20.8±0.2°處具有衍射峰；或者在25.7±0.2°處具有衍射峰；或者在22.2±0.2°處具有衍射峰；或者在17.4±0.2°處具有衍射峰；或者在11.7±0.2°處具有衍射峰；或者在18.0±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射衍射峰中的任意2-5處，或者3-5處，或者3-6處，或者3-8處，或者5-8處，或者6-8處；更佳包含其中任意6處、7處或8處；
苯磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為5.6±0.2°處具有衍射峰；或者在21.2±0.2°處具有衍射峰；或者在13.4±0.2°處具有衍射峰；或者在18.9±0.2°處具有衍射峰；或者在26.6±0.2°處具有衍射峰；或者在23.7±0.2°處具有衍射峰；或者在19.5±0.2°處具有衍射峰；或者在26.4±0.2°處具有衍射峰；或者在10.0±0.2°處具有衍射峰；或者在10.6±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射衍射峰中的任意2-5處，或者3-5處，或者3-6處，或者3-8處，或者5-8處，或者6-8處；更佳包含其中任意6處、7處或8處；
丙二酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為7.5±0.2°處具有衍射峰；或者在5.5±0.2°處具有衍射峰；或者在23.6±0.2°處具有衍射峰；或者在20.3±0.2°處具有衍射峰；或者在9.7±0.2°處具有衍射峰；或者在11.7±0.2°處具有衍射峰；或者在23.0±0.2°處具有衍射峰；或者在21.0±0.2°處具有衍射峰；或者在14.3±0.2°處具有衍射峰；或者在25.6±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射衍射峰中的任意2-5處，或者3-5處，或者3-6處，或者3-8處，或者5-8處，或者6-8處；更佳包含其中任意6處、7處或8處；
丙二酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為21.4±0.2°處具有衍 射峰；或者在5.9±0.2°處具有衍射峰；或者在20.5±0.2°處具有衍射峰；或者在11.4±0.2°處具有衍射峰；或者在19.1±0.2°處具有衍射峰；或者在20.8±0.2°處具有衍射峰；或者在16.1±0.2°處具有衍射峰；或者在27.4±0.2°處具有衍射峰；或者在18.4±0.2°處具有衍射峰；或者在13.9±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射衍射峰中的任意2-5處，或者3-5處，或者3-6處，或者3-8處，或者5-8處，或者6-8處；更佳包含其中任意6處、7處或8處；
丁二酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為21.4±0.2°處具有衍射峰；或者在10.7±0.2°處具有衍射峰；或者在16.6±0.2°處具有衍射峰；或者在19.6±0.2°處具有衍射峰；或者在26.2±0.2°處具有衍射峰；或者在19.3±0.2°處具有衍射峰；或者在21.6±0.2°處具有衍射峰；或者在21.0±0.2°處具有衍射峰；或者在16.0±0.2°處具有衍射峰；或者在14.4±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射衍射峰中的任意2-5處，或者3-5處，或者3-6處，或者3-8處，或者5-8處，或者6-8處；更佳包含其中任意6處、7處或8處；
丁二酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為19.2±0.2°處具有衍射峰；或者在21.3±0.2°處具有衍射峰；或者在20.7±0.2°處具有衍射峰；或者在14.1±0.2°處具有衍射峰；或者在20.4±0.2°處具有衍射峰；或者在18.5±0.2°處具有衍射峰；或者在11.4±0.2°處具有衍射峰；或者在23.7±0.2°處具有衍射峰；或者在27.3±0.2°處具有衍射峰；或者在20.8±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射衍射峰中的任意2-5處，或者3-5處，或者3-6處，或者3-8處，或者5-8處，或者6-8處；更佳包含其中任意6處、7處或8處。
在本發明進一步佳的實施方案中，提供化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲 氧基苯基)丙烯醯胺(實施例1)的鹽酸鹽晶型A，酸的個數為1，其X-射線粉末衍射圖譜至少包含位於2 θ為26.4±0.2°、10.8±0.2°、20.9±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中2處，更佳包含3處；視需要的，進一步還可以包含2 θ為14.2±0.2°、12.5±0.2°、6.3±0.2°、25.0±0.2°、21.0±0.2中的至少一處，較佳包含其中2處、3處、4處或5處；
例如，該鹽酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：26.4±0.2°、10.8±0.2°、20.9±0.2°、14.2±0.2°、12.5±0.2°和6.3±0.2°處。
鹽酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜視需要還包含位於2 θ為22.1±0.2°、24.9±0.2°、18.9±0.2°、8.8±0.2°、26.6±0.2°、15.7±0.2°、26.1±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處，或者4-5處，或者6-7處；進一步佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、7處；
例如，該鹽酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：26.4±0.2°、10.8±0.2°、14.2±0.2°、12.5±0.2°、6.3±0.2°、25.0±0.2°、22.1±0.2°、24.9±0.2°和8.8±0.2°處。
鹽酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2 θ為26.4±0.2°、10.8±0.2°、20.9±0.2°、14.2±0.2°、12.5±0.2°、6.3±0.2°、25.0±0.2°、21.0±0.2、22.1±0.2°、24.9±0.2°、18.9±0.2°、8.8±0.2°、26.6±0.2°、15.7±0.2°、26.1±0.2°中的一處或多處具有衍射峰；較佳的，包含其中視需要的4處、5處、6處、8處、10處有衍射峰；
例如，該鹽酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：26.4±0.2°、10.8±0.2°、20.9±0.2°和14.2±0.2°處；
或者，26.4±0.2°、10.8±0.2°、20.9±0.2°、14.2±0.2°、6.3±0.2°和22.1±0.2°處；
或者，26.4±0.2°、10.8±0.2°、20.9±0.2°、14.2±0.2°、12.5±0.2°、6.3±0.2°、22.1±0.2°和18.9±0.2°處；
或者，26.4±0.2°、10.8±0.2°、20.9±0.2°、14.2±0.2°、12.5±0.2°、6.3±0.2°、25.0±0.2°、21.0±0.2、22.1±0.2°和18.9±0.2°處。
鹽酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2 θ為26.4±0.2°、10.8±0.2°、20.9±0.2°、14.2±0.2°、12.5±0.2°、6.3±0.2°、25.0±0.2°、21.0±0.2、22.1±0.2°、24.9±0.2°、18.9±0.2°、8.8±0.2°、26.6±0.2°、15.7±0.2°、26.1±0.2°、20.6±0.2°、22.9±0.2°、23.1±0.2°、10.4±0.2°、22.6±0.2°中的一處或多處具有衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處，或者4-5處，或者7-8處，或者10-12處，或者15-18處；進一步佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、8處、10處、12處、16處、18處有衍射峰；
例如，該鹽酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：26.4±0.2°、10.8±0.2°、20.9±0.2°、14.2±0.2°、12.5±0.2°、6.3±0.2°、22.1±0.2°、20.6±0.2°、22.9±0.2°和18.9±0.2°處。
最佳地，使用Cu-K α輻射，以2 θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵衍射峰如表1所示。
表1
Figure 110143207-A0202-12-0017-12
進一步佳地，實施例1所示化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺的鹽酸鹽晶型A，其X-射線粉末衍射圖譜基本如圖1所示；其DSC圖譜基本如圖2所示；其TGA圖譜基本如圖3所示。
在本發明進一步佳的實施方案中，提供化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺(實施例1)的氫溴酸鹽晶型A，酸的個數為1，其X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為24.9±0.2°、26.3±0.2°、6.2±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中兩條，更佳包含三條；視需要的，進一步還可以包含20.4±0.2°、15.6±0.2°、10.5±0.2°、22.6±0.2°、14.0±0.2°中的至少一條；較佳包含其中2條、3條、4條或5條；
例如，該氫溴酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：24.9±0.2°、26.3±0.2°、6.2±0.2°、20.4±0.2°、15.6±0.2°和10.5±0.2°處。
氫溴酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜視需要還包含位於2 θ為21.0±0.2°、25.8±0.2°、18.9±0.2°、26.5±0.2°、20.8±0.2°、12.4±0.2°、28.1±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處，或者4-5處，或者6-7處；進一步佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、7處；
例如，該氫溴酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：24.9±0.2°、26.3±0.2°、6.2±0.2°、20.4±0.2°、15.6±0.2°、10.5±0.2°、21.0±0.2°和25.8±0.2°處；
或者，24.9±0.2°、26.3±0.2°、20.4±0.2°、15.6±0.2°、10.5±0.2°、22.6±0.2°、21.0±0.2°、25.8±0.2°和18.9±0.2°處；
或者，24.9±0.2°、6.2±0.2°、20.4±0.2°、15.6±0.2°、10.5±0.2°、22.6±0.2°、 21.0±0.2°、25.8±0.2°、18.9±0.2°和26.5±0.2°處。
氫溴酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2 θ為24.9±0.2°、26.3±0.2°、6.2±0.2°、20.4±0.2°、15.6±0.2°、10.5±0.2°、22.6±0.2°、14.0±0.2°、21.0±0.2°、25.8±0.2°、18.9±0.2°、26.5±0.2°、20.8±0.2°、12.4±0.2°、28.1±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳的，包含其中視需要的4處、5處、6處、8處或10處有衍射峰；
例如，該氫溴酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：24.9±0.2°、26.3±0.2°、6.2±0.2°和20.4±0.2°處；
或者，24.9±0.2°、26.3±0.2°、6.2±0.2°、20.4±0.2°、15.6±0.2°和21.0±0.2°處；
或者，24.9±0.2°、26.3±0.2°、6.2±0.2°、20.4±0.2°、15.6±0.2°、10.5±0.2°、22.6±0.2°、14.0±0.2°、21.0±0.2°和25.8±0.2°處。
氫溴酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2 θ為24.9±0.2°、26.3±0.2°、6.2±0.2°、20.4±0.2°、15.6±0.2°、10.5±0.2°、22.6±0.2°、14.0±0.2°、21.0±0.2°、25.8±0.2°、18.9±0.2°、26.5±0.2°、20.8±0.2°、12.4±0.2°、28.1±0.2°、19.5±0.2°、22.1±0.2°、18.5±0.2°、32.5±0.2°、8.7±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處，或者4-5處，或者7-8處，或者10-12處，或者15-18處；進一步佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、8處、10處、12處、16處、18處有衍射峰；
例如，該氫溴酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：24.9±0.2°、26.3±0.2°、6.2±0.2°、20.4±0.2°、15.6±0.2°、10.5±0.2°、21.0±0.2°、19.5±0.2°、22.1±0.2°和18.9±0.2°處。
最佳地，使用Cu-K α輻射，以2 θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵衍射峰如表2所示。
表2
Figure 110143207-A0202-12-0020-13
進一步佳地，實施例1所示化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺的氫溴酸鹽晶型A，其X-射線粉末衍射圖譜基本如圖4所示；其DSC圖譜基本如圖5所示；其TGA圖譜基本如圖6所示。
在本發明進一步佳的實施方案中，提供化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺(實施例1)的對甲苯磺酸鹽晶型A，酸的個數為1，其X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為5.5±0.2°、14.1±0.2°、21.7±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中兩條，更佳包含三條；視需要的，進一步還可以包含15.6±0.2°、22.2±0.2°、24.3±0.2°、26.8±0.2°、21.1±0.2°中的至少一條；較佳包含其中2條、3條、4條或5條；
例如，該對甲苯磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：5.5±0.2°、14.1±0.2°、21.7±0.2°、15.6±0.2°、22.2±0.2°和24.3±0.2°處。
對甲苯磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜視需要還包含位於2 θ為9.9±0.2°、23.9±0.2°、18.0±0.2°、8.5±0.2°、12.1±0.2°、22.0±0.2°、8.0±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處，或者4-5處，或者6-7處；進一步佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、7處；
例如，該對甲苯磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：5.5±0.2°、14.1±0.2°、21.7±0.2°、15.6±0.2°、22.2±0.2°、24.3±0.2°、9.9±0.2°和23.9±0.2°處；
或者，5.5±0.2°、14.1±0.2°、15.6±0.2°、22.2±0.2°、24.3±0.2°、26.8±0.2°、9.9±0.2°、23.9±0.2°和18.0±0.2°處；
或者，5.5±0.2°、21.7±0.2°、15.6±0.2°、22.2±0.2°、24.3±0.2°、26.8±0.2°、 9.9±0.2°、23.9±0.2°、18.0±0.2°和8.5±0.2°處。
對甲苯磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2 θ為5.5±0.2°、14.1±0.2°、21.7±0.2°、15.6±0.2°、22.2±0.2°、24.3±0.2°、26.8±0.2°、21.1±0.2°、9.9±0.2°、23.9±0.2°、18.0±0.2°、8.5±0.2°、12.1±0.2°、22.0±0.2°、8.0±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳的，包含其中視需要的4處、5處、6處、8處或10處有衍射峰；
例如，該對甲苯磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：5.5±0.2°、14.1±0.2°、21.7±0.2°和15.6±0.2°處；
或者，5.5±0.2°、14.1±0.2°、21.7±0.2°、15.6±0.2°、24.3±0.2°和9.9±0.2°處；
或者，5.5±0.2°、14.1±0.2°、21.7±0.2°、15.6±0.2°、22.2±0.2°、24.3±0.2°、9.9±0.2°和18.0±0.2處；
或者，5.5±0.2°、14.1±0.2°、21.7±0.2°、15.6±0.2°、22.2±0.2°、24.3±0.2°、26.8±0.2°、21.1±0.2°、9.9±0.2°和23.9±0.2°處。
對甲苯磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2 θ為5.5±0.2°、14.1±0.2°、21.7±0.2°、15.6±0.2°、22.2±0.2°、24.3±0.2°、26.8±0.2°、21.1±0.2°、9.9±0.2°、23.9±0.2°、18.0±0.2°、8.5±0.2°、12.1±0.2°、22.0±0.2°、8.0±0.2°、19.7±0.2°、20.3±0.2°、18.5±0.2°、10.8±0.2°、21.5±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處，或者4-5處，或者7-8處，或者10-12處，或者15-18處；進一步佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、8處、10處、12處、16處、18處有衍射峰；
例如，該對甲苯磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：或者，5.5±0.2°、14.1±0.2°、21.7±0.2°、15.6±0.2°、22.2±0.2°、24.3±0.2°、9.9±0.2°、19.7±0.2°、20.3±0.2°和18.0±0.2處。
最佳地，使用Cu-K α輻射，以2 θ角和晶面間距d值表示的X-射線 特徵衍射峰如表3所示。
表3
Figure 110143207-A0202-12-0023-14
進一步佳地，實施例1所示化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺的對甲苯磺酸鹽晶型A，其X-射線粉末衍射圖譜基本如圖7所示；其DSC圖譜基本如圖8所示；其TGA圖譜基本如圖9所示。
在本發明進一步佳的實施方案中，提供化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺(實施例1)的硫酸鹽晶型A，酸的個數為1，其X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為12.0±0.2°、11.9±0.2°、6.1±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中兩條，更佳包含三條；視需要的，進一步還可以包含14.1±0.2°、21.3±0.2°、22.1±0.2°、22.3±0.2°、9.6±0.2°中的至少一條；較佳包含其中2條、3條、4條或5條；
例如，該硫酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：12.0±0.2°、11.9±0.2°、6.1±0.2°、14.1±0.2°、21.3±0.2°和22.1±0.2°處。
硫酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜視需要還包含位於2 θ為10.4±0.2°、22.4±0.2°、17.9±0.2°、18.1±0.2°、18.2±0.2°、21.0±0.2°、22.0±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處，或者4-5處，或者6-7處；進一步佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、7處；
例如，該硫酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：12.0±0.2°、11.9±0.2°、14.1±0.2°、21.3±0.2°、22.1±0.2°、22.3±0.2°、10.4±0.2°、22.4±0.2°和17.9±0.2°處。
硫酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2 θ為12.0±0.2°、11.9±0.2°、6.1±0.2°、14.1±0.2°、21.3±0.2°、22.1±0.2°、22.3±0.2°、9.6±0.2°、10.4±0.2°、22.4±0.2°、17.9±0.2°、18.1±0.2°、18.2±0.2°、21.0±0.2°、22.0±0.2°中的一處或多處衍射峰； 較佳的，包含其中視需要的4處、5處、6處、8處或10處有衍射峰；
例如，該硫酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：12.0±0.2°、11.9±0.2°、6.1±0.2°和14.1±0.2°處；
或者，12.0±0.2°、11.9±0.2°、6.1±0.2°、14.1±0.2°、21.3±0.2°和10.4±0.2°處；
或者，12.0±0.2°、11.9±0.2°、6.1±0.2°、14.1±0.2°、21.3±0.2°、22.1±0.2°、10.4±0.2°和17.9±0.2°處；
或者，12.0±0.2°、11.9±0.2°、6.1±0.2°、14.1±0.2°、21.3±0.2°、22.1±0.2°、22.3±0.2°、9.6±0.2°、10.4±0.2°和17.9±0.2°處。
硫酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2 θ為12.0±0.2°、11.9±0.2°、6.1±0.2°、14.1±0.2°、21.3±0.2°、22.1±0.2°、22.3±0.2°、9.6±0.2°、10.4±0.2°、22.4±0.2°、17.9±0.2°、18.1±0.2°、18.2±0.2°、21.0±0.2°、22.0±0.2°、16.5±0.2°、25.9±0.2°、19.9±0.2°、20.0±0.2°、23.5±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處，或者4-5處，或者7-8處，或者10-12處，或者15-18處；進一步佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、8處、10處、12處、16處、18處有衍射峰；
例如，該硫酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：12.0±0.2°、11.9±0.2°、6.1±0.2°、14.1±0.2°、21.3±0.2°、22.1±0.2°、10.4±0.2°、16.5±0.2°、25.9±0.2°和17.9±0.2°處。
最佳地，使用Cu-K α輻射，以2 θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵衍射峰如表4所示。
表4
Figure 110143207-A0202-12-0026-15
進一步佳地，化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺的硫酸鹽晶型A，其X-射線粉末衍射圖譜基本如圖10所示。
在本發明進一步佳的實施方案中，提供化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺(實施例1)的富馬酸鹽晶型A，酸的個數為1，其X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為24.0±0.2°、15.2±0.2°、9.4±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中兩條，更佳包含三條；視需要的，進一步還可以包含20.9±0.2°、25.7±0.2°、13.8±0.2°、22.1±0.2°、9.7±0.2°中的至少一條；較佳包含其中2條、3條、4條或5條；
例如，該富馬酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：24.0±0.2°、15.2±0.2°、9.4±0.2°、20.9±0.2°、25.7±0.2°和13.8±0.2°處。
富馬酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜視需要還包含位於2 θ為17.6±0.2°、18.7±0.2°、18.9±0.2°、8.9±0.2°、7.4±0.2°、23.1±0.2°、12.2±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處，或者4-5處，或者6-7處；進一步佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、7處；
例如，該富馬酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：24.0±0.2°、15.2±0.2°、9.4±0.2°、20.9±0.2°、25.7±0.2°、13.8±0.2°、17.6±0.2°和18.7±0.2°處；
或者，24.0±0.2°、15.2±0.2°、20.9±0.2°、25.7±0.2°、13.8±0.2°、22.1±0.2°、17.6±0.2°、18.7±0.2°和18.9±0.2°處；
或者，24.0±0.2°、9.4±0.2°、20.9±0.2°、25.7±0.2°、13.8±0.2°、22.1±0.2°、17.6±0.2°、18.7±0.2°、18.9±0.2°和8.9±0.2°處。
富馬酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2 θ為24.0±0.2°、15.2±0.2°、9.4±0.2°、20.9±0.2°、25.7±0.2°、13.8±0.2°、22.1±0.2°、9.7±0.2°、17.6±0.2°、18.7±0.2°、18.9±0.2°、8.9±0.2°、7.4±0.2°、23.1±0.2°、12.2±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳的，包含其中視需要的4處、5處、6處、8處或10處有衍射峰；
例如，該富馬酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：24.0±0.2°、15.2±0.2°、9.4±0.2°和20.9±0.2°處；
或者，24.0±0.2°、15.2±0.2°、9.4±0.2°、20.9±0.2°、25.7±0.2°和17.6±0.2°處；
或者，24.0±0.2°、15.2±0.2°、9.4±0.2°、20.9±0.2°、25.7±0.2°、13.8±0.2°、17.6±0.2°和18.9±0.2°處；
或者，24.0±0.2°、15.2±0.2°、9.4±0.2°、20.9±0.2°、25.7±0.2°、13.8±0.2°、22.1±0.2°、9.7±0.2°、17.6±0.2°和18.7±0.2°處。
富馬酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2 θ為24.0±0.2°、15.2±0.2°、9.4±0.2°、20.9±0.2°、25.7±0.2°、13.8±0.2°、22.1±0.2°、9.7±0.2°、17.6±0.2°、18.7±0.2°、18.9±0.2°、8.9±0.2°、7.4±0.2°、23.1±0.2°、12.2±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、22.7±0.2°、14.7±0.2°、23.5±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處，或者4-5處，或者7-8處，或者10-12處，或者15-18處；進一步佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、8處、10處、12處、16處、18處有衍射峰；
例如，該富馬酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：24.0±0.2°、15.2±0.2°、9.4±0.2°、20.9±0.2°、25.7±0.2°、13.8±0.2°、17.6±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°和18.9±0.2°處。
最佳地，使用Cu-K α輻射，以2 θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵衍射峰如表5所示。
表5
Figure 110143207-A0202-12-0029-16
進一步佳地，化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺的富馬酸鹽晶型A，其X-射線粉末衍射圖譜基本如圖11所示。
在本發明進一步佳的實施方案中，提供化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺(實施例1)的草酸鹽晶型A，酸的個數為1，其X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為5.8±0.2°、11.6±0.2°、21.4±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中兩條，更佳包含三條；視需要的，進一步還可以包含20.6±0.2°、14.3±0.2°、18.4±0.2°、19.6±0.2°、23.8±0.2°中的至少一條；較佳包含其中2條、3條、4條或5條；
例如，該草酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：5.8±0.2°、11.6±0.2°、21.4±0.2°、20.6±0.2°、14.3±0.2°和18.4±0.2°處。
草酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜視需要還包含位於2 θ為9.7±0.2°、27.7±0.2°、8.6±0.2°、17.4±0.2°、21.2±0.2°、20.8±0.2°、18.6±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處，或者4-5處，或者6-7處；進一步佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、7處；
例如，該草酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：5.8±0.2°、11.6±0.2°、21.4±0.2°、20.6±0.2°、14.3±0.2°、18.4±0.2°、9.7±0.2°和27.7±0.2°處；
或者，5.8±0.2°、11.6±0.2°、20.6±0.2°、14.3±0.2°、18.4±0.2°、19.6±0.2°、9.7±0.2°、27.7±0.2°和8.6±0.2°處；
或者，5.8±0.2°、21.4±0.2°、20.6±0.2°、14.3±0.2°、18.4±0.2°、19.6±0.2°、9.7±0.2°、27.7±0.2°、8.6±0.2°和17.4±0.2°處。
草酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2 θ為5.8±0.2°、11.6±0.2°、21.4±0.2°、20.6±0.2°、14.3±0.2°、18.4±0.2°、19.6±0.2°、23.8±0.2°、9.7±0.2°、27.7±0.2°、8.6±0.2°、17.4±0.2°、21.2±0.2°、20.8±0.2°、18.6±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳的，包含其中視需要的4處、5處、6處、8處或10處有衍射峰；
例如，該草酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：5.8±0.2°、11.6±0.2°、21.4±0.2°和20.6±0.2°處；
或者，5.8±0.2°、11.6±0.2°、21.4±0.2°、20.6±0.2°、14.3±0.2°和9.7±0.2°處；
或者，5.8±0.2°、11.6±0.2°、21.4±0.2°、20.6±0.2°、14.3±0.2°、18.4±0.2°、27.7±0.2°和8.6±0.2°處；
或者，5.8±0.2°、11.6±0.2°、21.4±0.2°、20.6±0.2°、14.3±0.2°、18.4±0.2°、19.6±0.2°、23.8±0.2°、9.7±0.2°和27.7±0.2°處。
草酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2 θ為5.8±0.2°、11.6±0.2°、21.4±0.2°、20.6±0.2°、14.3±0.2°、18.4±0.2°、19.6±0.2°、23.8±0.2°、9.7±0.2°、27.7±0.2°、8.6±0.2°、17.4±0.2°、21.2±0.2°、20.8±0.2°、18.6±0.2°、20.5±0.2°、16.4±0.2°、15.7±0.2°、23.4±0.2°、22.3±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處，或者4-5處，或者7-8處，或者10-12處，或者15-18處；進一步佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、8處、10處、12處、16處、18處有衍射峰；
例如，該草酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：5.8±0.2°、11.6±0.2°、21.4±0.2°、20.6±0.2°、14.3±0.2°、18.4±0.2°、9.7±0.2°、20.5±0.2°、16.4±0.2°和8.6±0.2°處。
最佳地，使用Cu-K α輻射，以2 θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵衍射峰如表6所示。
表6
Figure 110143207-A0202-12-0032-17
進一步佳地，化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺的草酸鹽晶型A，其X-射線粉末衍射圖譜基本如圖12所示。
在本發明進一步佳的實施方案中，提供化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺(實施例1)的苯甲醯甘胺酸鹽晶型A，酸的個數為1，其X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為5.4±0.2°、25.1±0.2°、10.6±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中兩條，更佳包含三條；視需要的，進一步還可以包含21.3±0.2°、18.3±0.2°、14.6±0.2°、19.4±0.2°、19.0±0.2°中的至少一條；較佳包含其中2條、3條、4條或5條；
例如，該苯甲醯甘胺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：5.4±0.2°、25.1±0.2°、10.6±0.2°、21.3±0.2°、18.3±0.2°和14.6±0.2°處。
苯甲醯甘胺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜視需要還包含位於2 θ為25.9±0.2°、16.6±0.2°、23.3±0.2°、9.8±0.2°、22.8±0.2°、22.7±0.2°、17.2±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處，或者4-5處，或者6-7處；進一步佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、7處；
例如，該苯甲醯甘胺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：5.4±0.2°、25.1±0.2°、10.6±0.2°、21.3±0.2°、18.3±0.2°、14.6±0.2°、25.9±0.2°和16.6±0.2°處；
或者，5.4±0.2°、25.1±0.2°、21.3±0.2°、18.3±0.2°、14.6±0.2°、19.4±0.2°、25.9±0.2°、16.6±0.2°和23.3±0.2°處；
或者，5.4±0.2°、10.6±0.2°、21.3±0.2°、18.3±0.2°、14.6±0.2°、19.4±0.2°、25.9±0.2°、16.6±0.2°、23.3±0.2°和9.8±0.2°處。
苯甲醯甘胺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2 θ為5.4±0.2°、25.1±0.2°、10.6±0.2°、21.3±0.2°、18.3±0.2°、14.6±0.2°、19.4±0.2°、19.0±0.2°、25.9±0.2°、16.6±0.2°、23.3±0.2°、9.8±0.2°、22.8±0.2°、22.7±0.2°、17.2±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳的，包含其中視需要的4處、5處、6處、8處或10處有衍射峰；
例如，該苯甲醯甘胺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：5.4±0.2°、25.1±0.2°、10.6±0.2°和21.3±0.2°處；
或者，5.4±0.2°、25.1±0.2°、10.6±0.2°、21.3±0.2°、18.3±0.2°和25.9±0.2°處；
或者，5.4±0.2°、25.1±0.2°、10.6±0.2°、21.3±0.2°、18.3±0.2°、14.6±0.2°、25.9±0.2°和23.3±0.2°處；
或者，5.4±0.2°、25.1±0.2°、10.6±0.2°、21.3±0.2°、18.3±0.2°、14.6±0.2°、19.4±0.2°、19.0±0.2°、25.9±0.2°和16.6±0.2°處。
苯甲醯甘胺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2 θ為5.4±0.2°、25.1±0.2°、10.6±0.2°、21.3±0.2°、18.3±0.2°、14.6±0.2°、19.4±0.2°、19.0±0.2°、25.9±0.2°、16.6±0.2°、23.3±0.2°、9.8±0.2°、22.8±0.2°、22.7±0.2°、17.2±0.2°、24.5±0.2°、19.2±0.2°、14.4±0.2°、23.6±0.2°、20.5±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處，或者4-5處，或者7-8處，或者10-12處，或者15-18處；進一步佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、8處、10處、12處、16處、18處有衍射峰；
例如，該苯甲醯甘胺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：5.4±0.2°、25.1±0.2°、10.6±0.2°、21.3±0.2°、18.3±0.2°、14.6±0.2°、25.9±0.2°、24.5±0.2°、19.2±0.2°和23.3±0.2°處。
最佳地，使用Cu-K α輻射，以2 θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵衍射峰如表7所示。
表7
Figure 110143207-A0202-12-0035-18
進一步較佳地，化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺的苯甲醯甘胺酸鹽晶型A，其X-射線粉末衍射圖譜基本如圖13所示。
在本發明進一步佳的實施方案中，提供化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺(實施例1)的苯甲醯甘胺酸鹽晶型B，酸的個數為1，其X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為5.4±0.2°、24.7±0.2°、19.1±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中兩條，更佳包含三條；視需要的，進一步還可以包含18.9±0.2°、10.5±0.2°、23.1±0.2°、20.9±0.2°、14.4±0.2°中的至少一條；較佳包含其中2條、3條、4條或5條；
例如，該苯甲醯甘胺酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：5.4±0.2°、24.7±0.2°、19.1±0.2°、18.9±0.2°、10.5±0.2°和23.1±0.2°處。
苯甲醯甘胺酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜視需要還包含位於2 θ為10.8±0.2°、22.8±0.2°、17.3±0.2°、25.7±0.2°、9.9±0.2°、24.2±0.2°、14.3±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處，或者4-5處，或者6-7處；進一步佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、7處；
例如，該苯甲醯甘胺酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：5.4±0.2°、24.7±0.2°、19.1±0.2°、18.9±0.2°、10.5±0.2°、23.1±0.2°、10.8±0.2°和22.8±0.2°處；
或者，5.4±0.2°、24.7±0.2°、18.9±0.2°、10.5±0.2°、23.1±0.2°、20.9±0.2°、10.8±0.2°、22.8±0.2°和17.3±0.2°處；
或者，5.4±0.2°、19.1±0.2°、18.9±0.2°、10.5±0.2°、23.1±0.2°、20.9±0.2°、 10.8±0.2°、22.8±0.2°、17.3±0.2°和25.7±0.2°處。
苯甲醯甘胺酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2 θ為5.4±0.2°、24.7±0.2°、19.1±0.2°、18.9±0.2°、10.5±0.2°、23.1±0.2°、20.9±0.2°、14.4±0.2°、10.8±0.2°、22.8±0.2°、17.3±0.2°、25.7±0.2°、9.9±0.2°、24.2±0.2°、14.3±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳的，包含其中視需要的4處、5處、6處、8處或10處有衍射峰；
例如，該苯甲醯甘胺酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：5.4±0.2°、24.7±0.2°、19.1±0.2°和18.9±0.2°處；
或者，5.4±0.2°、24.7±0.2°、19.1±0.2°、18.9±0.2°、10.5±0.2°和10.8±0.2°處；
或者，5.4±0.2°、24.7±0.2°、19.1±0.2°、18.9±0.2°、10.5±0.2°、23.1±0.2°、10.8±0.2°和17.3±0.2°處；
或者，5.4±0.2°、24.7±0.2°、19.1±0.2°、18.9±0.2°、10.5±0.2°、23.1±0.2°、20.9±0.2°、14.4±0.2°、10.8±0.2°和22.8±0.2°處。
苯甲醯甘胺酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2 θ為5.4±0.2°、24.7±0.2°、19.1±0.2°、18.9±0.2°、10.5±0.2°、23.1±0.2°、20.9±0.2°、14.4±0.2°、10.8±0.2°、22.8±0.2°、17.3±0.2°、25.7±0.2°、9.9±0.2°、24.2±0.2°、14.3±0.2°、29.0±0.2°、14.8±0.2°、16.6±0.2°、18.0±0.2°、13.4±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處，或者4-5處，或者7-8處，或者10-12處，或者15-18處；進一步佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、8處、10處、12處、16處、18處有衍射峰；
例如，該苯甲醯甘胺酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：5.4±0.2°、24.7±0.2°、19.1±0.2°、18.9±0.2°、10.5±0.2°、23.1±0.2°、10.8±0.2°、29.0±0.2°、14.8±0.2°和17.3±0.2°處。
最佳地，使用Cu-K α輻射，以2 θ角和晶面間距d值表示的X-射線 特徵衍射峰如表8所示。
表8
Figure 110143207-A0202-12-0038-19
進一步佳地，化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺的苯甲醯甘胺酸鹽晶型B，其X-射線粉末衍射圖譜基本如圖14所示。
在本發明進一步佳的實施方案中，提供化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺(實施例1)的苯甲醯甘胺酸鹽晶型C，酸的個數為1，其X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為5.7±0.2°、20.4±0.2°、26.4±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中兩條，更佳包含三條；視需要的，進一步還可以包含14.5±0.2°、15.5±0.2°、11.1±0.2°、18.5±0.2°、16.8±0.2°中的至少一條；較佳包含其中2條、3條、4條或5條；
例如，該苯甲醯甘胺酸鹽晶型C的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：5.7±0.2°、20.4±0.2°、26.4±0.2°、14.5±0.2°、15.5±0.2°和11.1±0.2°處。
苯甲醯甘胺酸鹽晶型C的X-射線粉末衍射圖譜視需要還包含位於2 θ為19.4±0.2°、17.5±0.2°、18.9±0.2°、10.5±0.2°、13.8±0.2°、9.9±0.2°、21.6±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處，或者4-5處，或者6-7處；進一步佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、7處；
例如，該苯甲醯甘胺酸鹽晶型C的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：5.7±0.2°、20.4±0.2°、26.4±0.2°、14.5±0.2°、15.5±0.2°、11.1±0.2°、19.4±0.2°和17.5±0.2°處；
或者，5.7±0.2°、20.4±0.2°、14.5±0.2°、15.5±0.2°、11.1±0.2°、18.5±0.2°、19.4±0.2°、17.5±0.2°和18.9±0.2°處；
或者，5.7±0.2°、26.4±0.2°、14.5±0.2°、15.5±0.2°、11.1±0.2°、18.5±0.2°、 19.4±0.2°、17.5±0.2°、18.9±0.2°和10.5±0.2°處。
苯甲醯甘胺酸鹽晶型C的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2 θ為5.7±0.2°、20.4±0.2°、26.4±0.2°、14.5±0.2°、15.5±0.2°、11.1±0.2°、18.5±0.2°、16.8±0.2°、19.4±0.2°、17.5±0.2°、18.9±0.2°、10.5±0.2°、13.8±0.2°、9.9±0.2°、21.6±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳的，包含其中視需要的4處、5處、6處、8處或10處有衍射峰；
例如，該苯甲醯甘胺酸鹽晶型C的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：5.7±0.2°、20.4±0.2°、26.4±0.2°和14.5±0.2°處；
或者，5.7±0.2°、20.4±0.2°、26.4±0.2°、14.5±0.2°、15.5±0.2°和19.4±0.2°處；
或者，5.7±0.2°、20.4±0.2°、26.4±0.2°、14.5±0.2°、15.5±0.2°、11.1±0.2°、19.4±0.2°和18.9±0.2°處；
或者，5.7±0.2°、20.4±0.2°、26.4±0.2°、14.5±0.2°、15.5±0.2°、11.1±0.2°、18.5±0.2°、16.8±0.2°、19.4±0.2°和17.5±0.2°處。
苯甲醯甘胺酸鹽晶型C的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2 θ為5.7±0.2°、20.4±0.2°、26.4±0.2°、14.5±0.2°、15.5±0.2°、11.1±0.2°、18.5±0.2°、16.8±0.2°、19.4±0.2°、17.5±0.2°、18.9±0.2°、10.5±0.2°、13.8±0.2°、9.9±0.2°、21.6±0.2°、23.4±0.2°、25.0±0.2°、20.8±0.2°、25.7±0.2°、24.7±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處，或者4-5處，或者7-8處，或者10-12處，或者15-18處；進一步佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、8處、10處、12處、16處、18處有衍射峰；
例如，該苯甲醯甘胺酸鹽晶型C的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：5.7±0.2°、20.4±0.2°、26.4±0.2°、14.5±0.2°、15.5±0.2°、11.1±0.2°、19.4±0.2°、23.4±0.2°、25.0±0.2°和18.9±0.2°處。
最佳地，使用Cu-K α輻射，以2 θ角和晶面間距d值表示的X-射線 特徵衍射峰如表9所示。
表9
Figure 110143207-A0202-12-0041-20
進一步佳地，化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺的苯甲醯甘胺酸鹽晶型C，其X-射線粉末衍射圖譜基本如圖15所示。
在本發明進一步佳的實施方案中，提供化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺(實施例1)的苯甲醯甘胺酸鹽晶型D，酸的個數為1，其X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為17.6±0.2°、21.0±0.2°、5.8±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中兩條，更佳包含三條；視需要的，進一步還可以包含25.2±0.2°、16.6±0.2°、15.0±0.2°、9.7±0.2°、10.2±0.2°中的至少一條；較佳包含其中2條、3條、4條或5條；
例如，該苯甲醯甘胺酸鹽晶型D的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：17.6±0.2°和21.0±0.2°處；或者，21.0±0.2°和5.8±0.2°處；
或者，17.6±0.2°、21.0±0.2°和5.8±0.2°處；
或者，17.6±0.2°、5.8±0.2°、16.6±0.2°和25.2±0.2°處；
或者，17.6±0.2°、5.8±0.2°、16.6±0.2°和15.0±0.2°處；
或者，17.6±0.2°、21.0±0.2°、5.8±0.2°、25.2±0.2°和16.6±0.2°處；
或者，17.6±0.2°、21.0±0.2°、5.8±0.2°、25.2±0.2°、16.6±0.2°、15.0±0.2°、9.7±0.2°和10.2±0.2°處；
或者，17.6±0.2°、25.2±0.2°、16.6±0.2°、15.0±0.2°、9.7±0.2°和10.2±0.2°處；
或者，17.6±0.2°、21.0±0.2°、5.8±0.2°、25.2±0.2°、15.0±0.2°和9.7±0.2°處。
苯甲醯甘胺酸鹽晶型D的X-射線粉末衍射圖譜視需要還包含位於2 θ為14.8±0.2°、19.9±0.2°、14.1±0.2°、22.8±0.2°、18.2±0.2°、10.5±0.2°、18.8±0.2°中 的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處，或者4-5處，或者6-7處；進一步佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、7處；
例如，該苯甲醯甘胺酸鹽晶型D的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：17.6±0.2°、21.0±0.2°、5.8±0.2°、25.2±0.2°、15.0±0.2°、10.2±0.2°、19.9±0.2°和14.8±0.2°處；
或者，17.6±0.2°、21.0±0.2°、5.8±0.2°、25.2±0.2°、16.6±0.2°、15.0±0.2°、9.7±0.2°、10.2±0.2°、14.8±0.2°和19.9±0.2°處。
苯甲醯甘胺酸鹽晶型D的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2 θ為17.6±0.2°、21.0±0.2°、5.8±0.2°、25.2±0.2°、16.6±0.2°、15.0±0.2°、9.7±0.2°、10.2±0.2°、14.8±0.2°、19.9±0.2°、14.1±0.2°、22.8±0.2°、18.2±0.2°、10.5±0.2°、18.8±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳的，包含其中視需要的4處、5處、6處、8處或10處有衍射峰；
例如，該苯甲醯甘胺酸鹽晶型D的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：5.8±0.2°、9.7±0.2°、14.8±0.2°、25.2±0.2°處；
或者，17.6±0.2°、21.0±0.2°、5.8±0.2°和25.2±0.2°處；
或者，17.6±0.2°、21.0±0.2°、5.8±0.2°、25.2±0.2°、16.6±0.2°和15.0±0.2°處；
或者，17.6±0.2°、21.0±0.2°、5.8±0.2°、25.2±0.2°、16.6±0.2°和9.7±0.2°處；
或者，5.8±0.2°、9.7±0.2°、14.1±0.2°、15.0±0.2°、16.6±0.2°、17.6±0.2°、21.0±0.2°、25.2±0.2°處；
或者，17.6±0.2°、21.0±0.2°、5.8±0.2°、25.2±0.2°、16.6±0.2°、15.0±0.2°、9.7±0.2°和19.9±0.2°處；
或者，5.8±0.2°、9.7±0.2°、10.2±0.2°、15.0±0.2°、16.6±0.2°、17.6±0.2°、18.8±0.2°、19.9±0.2°、21.0±0.2°、25.2±0.2°處；
或者，17.6±0.2°、21.0±0.2°、5.8±0.2°、25.2±0.2°、16.6±0.2°、15.0±0.2°、9.7±0.2°、10.2±0.2°、14.8±0.2°和19.9±0.2°處。
苯甲醯甘胺酸鹽晶型D的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2 θ為17.6±0.2°、21.0±0.2°、5.8±0.2°、25.2±0.2°、16.6±0.2°、15.0±0.2°、9.7±0.2°、10.2±0.2°、14.8±0.2°、19.9±0.2°、14.1±0.2°、22.8±0.2°、18.2±0.2°、10.5±0.2°、18.8±0.2°、22.4±0.2°、17.9±0.2°、18.9±0.2°、25.8±0.2°、19.8±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處，或者4-5處，或者7-8處，或者10-12處，或者15-18處；進一步佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、8處、10處、12處、16處、18處有衍射峰；
例如，該苯甲醯甘胺酸鹽晶型D的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：17.6±0.2°、21.0±0.2°、5.8±0.2°、22.4±0.2°、17.9±0.2°和25.2±0.2°處；
或者，17.6±0.2°、21.0±0.2°、5.8±0.2°、25.2±0.2°、16.6±0.2°、15.0±0.2°、9.7±0.2°、22.4±0.2°、17.9±0.2°和14.8±0.2°處；
或者，17.6±0.2°、21.0±0.2°、5.8±0.2°、25.2±0.2°、16.6±0.2°、15.0±0.2°、9.7±0.2°、10.2±0.2°、19.9±0.2°、22.8±0.2°、18.8±0.2°和14.1±0.2°處；
或者，17.6±0.2°、21.0±0.2°、5.8±0.2°、25.2±0.2°、16.6±0.2°、15.0±0.2°、9.7±0.2°、10.2±0.2°、14.8±0.2°、22.4±0.2°、17.9±0.2°和19.9±0.2°處；
或者，17.6±0.2°、21.0±0.2°、5.8±0.2°、25.2±0.2°、16.6±0.2°、15.0±0.2°、9.7±0.2°、10.2±0.2°、19.9±0.2°、22.4±0.2°、17.9±0.2°和14.1±0.2°處。
最佳地，使用Cu-K α輻射，以2 θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵衍射峰如表10所示。
表10
Figure 110143207-A0202-12-0045-21
進一步佳地，化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺的苯甲醯甘胺酸鹽晶型D，其X-射線粉末衍射圖譜基本如圖16所示；其DSC圖譜基本如圖17所示；其TGA圖譜基本如圖18所示。
在本發明進一步佳的實施方案中，提供化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺(實施例1)的苯甲醯甘胺酸鹽晶型E，酸的個數為1，其X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為5.4±0.2°、5.3±0.2°、5.6±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中兩條，更佳包含三條；視需要的，進一步還可以包含10.7±0.2°、20.8±0.2°、24.7±0.2°、16.5±0.2°、21.5±0.2°中的至少一條；較佳包含其中2條、3條、4條或5條；
例如，該苯甲醯甘胺酸鹽晶型E的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：5.4±0.2°、5.3±0.2°、5.6±0.2°、10.7±0.2°、20.8±0.2°和24.7±0.2°處。
苯甲醯甘胺酸鹽晶型E的X-射線粉末衍射圖譜視需要還包含位於2 θ為14.5±0.2°、18.4±0.2°、12.3±0.2°、21.1±0.2°、20.4±0.2°、16.9±0.2°、26.3±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處，或者4-5處，或者6-7處；進一步佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、7處；
例如，該苯甲醯甘胺酸鹽晶型E的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：5.4±0.2°、5.3±0.2°、5.6±0.2°、10.7±0.2°、20.8±0.2°、24.7±0.2°、14.5±0.2°和18.4±0.2°處；
或者，5.4±0.2°、5.3±0.2°、10.7±0.2°、20.8±0.2°、24.7±0.2°、16.5±0.2°、14.5±0.2°、18.4±0.2°和12.3±0.2°處；
或者，5.4±0.2°、5.6±0.2°、10.7±0.2°、20.8±0.2°、24.7±0.2°、16.5±0.2°、 14.5±0.2°、18.4±0.2°、12.3±0.2°和21.1±0.2°處。
苯甲醯甘胺酸鹽晶型E的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2 θ為5.4±0.2°、5.3±0.2°、5.6±0.2°、10.7±0.2°、20.8±0.2°、24.7±0.2°、16.5±0.2°、21.5±0.2°、14.5±0.2°、18.4±0.2°、12.3±0.2°、21.1±0.2°、20.4±0.2°、16.9±0.2°、26.3±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳的，包含其中視需要的4處、5處、6處、8處或10處有衍射峰；
例如，該苯甲醯甘胺酸鹽晶型E的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：5.4±0.2°、5.3±0.2°、5.6±0.2°和10.7±0.2°處；
或者，5.4±0.2°、5.3±0.2°、5.6±0.2°、10.7±0.2°、20.8±0.2°和14.5±0.2°處；
或者，5.4±0.2°、5.3±0.2°、5.6±0.2°、10.7±0.2°、20.8±0.2°、24.7±0.2°和14.5±0.2°處；
或者，5.4±0.2°、5.3±0.2°、5.6±0.2°、10.7±0.2°、20.8±0.2°、24.7±0.2°、16.5±0.2°、21.5±0.2°、14.5±0.2°和18.4±0.2°處。
苯甲醯甘胺酸鹽晶型E的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2 θ為5.4±0.2°、5.3±0.2°、5.6±0.2°、10.7±0.2°、20.8±0.2°、24.7±0.2°、16.5±0.2°、21.5±0.2°、14.5±0.2°、18.4±0.2°、12.3±0.2°、21.1±0.2°、20.4±0.2°、16.9±0.2°、26.3±0.2°、18.5±0.2°、15.5±0.2°、8.3±0.2°、26.1±0.2°、11.0±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處，或者4-5處，或者7-8處，或者10-12處，或者15-18處；進一步佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、8處、10處、12處、16處、18處有衍射峰；
例如，該苯甲醯甘胺酸鹽晶型E的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：5.4±0.2°、5.3±0.2°、5.6±0.2°、18.5±0.2°、15.5±0.2°和10.7±0.2°處；
或者，5.4±0.2°、5.3±0.2°、5.6±0.2°、10.7±0.2°、20.8±0.2°、18.5±0.2°、15.5±0.2°和14.5±0.2°處；
或者，5.4±0.2°、5.3±0.2°、5.6±0.2°、10.7±0.2°、20.8±0.2°、24.7±0.2°、18.5±0.2°、15.5±0.2°和14.5±0.2°處。
最佳地，使用Cu-K α輻射，以2 θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵衍射峰如表11所示。
表11
Figure 110143207-A0202-12-0048-22
進一步佳地，化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺的苯甲醯甘胺酸鹽晶型E，其X-射線粉末衍射圖譜基本如圖19所示。
在本發明進一步佳的實施方案中，提供化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺(實施例1)的苯甲醯甘胺酸鹽晶型F，酸的個數為1，其X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為6.1±0.2°、6.3±0.2°、10.3±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中兩條，更佳包含三條；視需要的，進一步還可以包含12.3±0.2°、9.3±0.2°、9.8±0.2°、11.6±0.2°、5.5±0.2°中的至少一條；較佳包含其中2條、3條、4條或5條；
例如，該苯甲醯甘胺酸鹽晶型F的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：6.1±0.2°、6.3±0.2°、10.3±0.2°、12.3±0.2°、9.3±0.2°和9.8±0.2°處。
苯甲醯甘胺酸鹽晶型F的X-射線粉末衍射圖譜視需要還包含位於2 θ為11.1±0.2°、13.8±0.2°、26.1±0.2°、18.9±0.2°、18.2±0.2°、20.2±0.2°、22.1±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處，或者4-5處，或者6-7處；進一步佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、7處；
例如，該苯甲醯甘胺酸鹽晶型F的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：6.1±0.2°、6.3±0.2°、10.3±0.2°、12.3±0.2°、9.3±0.2°、9.8±0.2°、11.1±0.2°和13.8±0.2°處；
或者，6.1±0.2°、10.3±0.2°、12.3±0.2°、9.3±0.2°、9.8±0.2°、11.6±0.2°、11.1±0.2°、13.8±0.2°、26.1±0.2°和18.9±0.2°處。
苯甲醯甘胺酸鹽晶型F的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2 θ為6.1±0.2°、6.3±0.2°、10.3±0.2°、12.3±0.2°、9.3±0.2°、9.8±0.2°、11.6±0.2°、5.5±0.2°、11.1± 0.2°、13.8±0.2°、26.1±0.2°、18.9±0.2°、18.2±0.2°、20.2±0.2°、22.1±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳的，包含其中視需要的4處、5處、6處、8處或10處有衍射峰；
例如，該苯甲醯甘胺酸鹽晶型F的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：6.1±0.2°、6.3±0.2°、10.3±0.2°和12.3±0.2°處；
或者，6.1±0.2°、6.3±0.2°、10.3±0.2°、12.3±0.2°、9.3±0.2°和11.1±0.2°處；
或者，6.1±0.2°、6.3±0.2°、10.3±0.2°、12.3±0.2°、9.3±0.2°、9.8±0.2°、11.1±0.2°和26.1±0.2°處；
或者，6.1±0.2°、6.3±0.2°、10.3±0.2°、12.3±0.2°、9.3±0.2°、9.8±0.2°、11.6±0.2°、5.5±0.2°、11.1±0.2°和13.8±0.2°處。
苯甲醯甘胺酸鹽晶型F的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2 θ為6.1±0.2°、6.3±0.2°、10.3±0.2°、12.3±0.2°、9.3±0.2°、9.8±0.2°、11.6±0.2°、5.5±0.2°、11.1±0.2°、13.8±0.2°、26.1±0.2°、18.9±0.2°、18.2±0.2°、20.2±0.2°、22.1±0.2°、19.6±0.2°、19.2±0.2°、25.8±0.2°、23.9±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處，或者4-5處，或者7-8處，或者10-12處，或者15-18處；進一步佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、8處、10處、12處、16處、18處有衍射峰；
例如，該苯甲醯甘胺酸鹽晶型F的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：6.1±0.2°、6.3±0.2°、10.3±0.2°、19.6±0.2°、19.2±0.2°和12.3±0.2°處；
或者，6.1±0.2°、6.3±0.2°、10.3±0.2°、12.3±0.2°、9.3±0.2°、19.6±0.2°、19.2±0.2°和11.1±0.2°處；
或者，6.1±0.2°、6.3±0.2°、10.3±0.2°、12.3±0.2°、9.3±0.2°、9.8±0.2°、 11.1±0.2°、19.6±0.2°、19.2±0.2°和26.1±0.2°處。
最佳地，使用Cu-K α輻射，以2 θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵衍射峰如表12所示。
表12
Figure 110143207-A0202-12-0051-23
進一步佳地，化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺的苯甲醯甘胺酸鹽晶型F，其X-射線粉末衍射圖譜基本如圖20所示。
在本發明進一步佳的實施方案中，提供化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺(實施例1)的磷酸鹽晶型A，酸的個數為1，其X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為10.6±0.2°、12.3±0.2°、9.2±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中兩條，更佳包含三條；視需要的，進一步還可以包含21.4±0.2°、13.5±0.2°、6.3±0.2°、10.9±0.2°、25.3±0.2°中的至少一條；較佳包含其中2條、3條、4條或5條；
例如，該磷酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：10.6±0.2°、12.3±0.2°、9.2±0.2°、21.4±0.2°、13.5±0.2°和6.3±0.2°處。
磷酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜視需要還包含位於2 θ為11.7±0.2°、12.1±0.2°、12.6±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處；進一步佳，包含其中任意2處、3處；
例如，該磷酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：10.6±0.2°、12.3±0.2°、9.2±0.2°、21.4±0.2°、13.5±0.2°、6.3±0.2°、11.7±0.2°和12.1±0.2°處；
或者，10.6±0.2°、12.3±0.2°、21.4±0.2°、13.5±0.2°、6.3±0.2°、10.9±0.2°、11.7±0.2°和12.1±0.2°處；
或者，10.6±0.2°、9.2±0.2°、21.4±0.2°、13.5±0.2°、6.3±0.2°、10.9±0.2°、11.7±0.2°、12.1±0.2°和12.6±0.2°處。
磷酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2 θ為10.6±0.2°、12.3 ±0.2°、9.2±0.2°、21.4±0.2°、13.5±0.2°、6.3±0.2°、10.9±0.2°、25.3±0.2°、11.7±0.2°、12.1±0.2°、12.6±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳的，包含其中視需要的4處、5處、6處、8處或10處有衍射峰；
例如，該磷酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：10.6±0.2°、12.3±0.2°、9.2±0.2°和21.4±0.2°處；
或者，10.6±0.2°、12.3±0.2°、9.2±0.2°、21.4±0.2°、13.5±0.2°和11.7±0.2°處；
或者，10.6±0.2°、12.3±0.2°、9.2±0.2°、21.4±0.2°、13.5±0.2°、6.3±0.2°、11.7±0.2°和12.6±0.2°處；
或者，10.6±0.2°、12.3±0.2°、9.2±0.2°、21.4±0.2°、13.5±0.2°、6.3±0.2°、10.9±0.2°、25.3±0.2°、11.7±0.2°和12.6±0.2°處。
最佳地，使用Cu-K α輻射，以2 θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵衍射峰如表13所示。
表13
Figure 110143207-A0202-12-0053-24
進一步佳地，化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺的磷酸鹽晶型A，其X-射線粉末衍射圖譜基本如圖21所示。
在本發明進一步佳的實施方案中，提供化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺(實施例1)的馬來酸鹽晶型A，酸的個數為1，其X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為6.0±0.2°、22.3±0.2°、8.2±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中兩條，更佳包含三條；視需要的，進一步還可以包含16.3±0.2°、23.5±0.2°、19.5±0.2°、19.2±0.2°、11.8±0.2°中的至少一條；較佳包含其中2條、3條、4條或5條；
例如，該馬來酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：6.0±0.2°、22.3±0.2°、8.2±0.2°、16.3±0.2°、23.5±0.2°和19.5±0.2°處。
馬來酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜視需要還包含位於2 θ為7.1±0.2°、21.7±0.2°、19.8±0.2°、16.6±0.2°、15.3±0.2°、21.1±0.2°、7.7±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處，或者4-5處，或者6-7處；進一步佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、7處；
例如，該馬來酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：6.0±0.2°、22.3±0.2°、8.2±0.2°、16.3±0.2°、23.5±0.2°、19.5±0.2°、7.1±0.2°和21.7±0.2°處；
或者，6.0±0.2°、22.3±0.2°、16.3±0.2°、23.5±0.2°、19.5±0.2°、19.2±0.2°、7.1±0.2°、21.7±0.2°和19.8±0.2°處；
或者，6.0±0.2°、8.2±0.2°、16.3±0.2°、23.5±0.2°、19.5±0.2°、19.2±0.2°、7.1±0.2°、21.7±0.2°、19.8±0.2°和16.6±0.2°處。
馬來酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2 θ為6.0±0.2°、22.3±0.2°、8.2±0.2°、16.3±0.2°、23.5±0.2°、19.5±0.2°、19.2±0.2°、11.8±0.2°、7.1±0.2°、21.7±0.2°、19.8±0.2°、16.6±0.2°、15.3±0.2°、21.1±0.2°、7.7±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳的，包含其中視需要的4處、5處、6處、8處或10處有衍射峰；
例如，該馬來酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：6.0±0.2°、22.3±0.2°、8.2±0.2°和16.3±0.2°處；
或者，6.0±0.2°、22.3±0.2°、8.2±0.2°、16.3±0.2°、23.5±0.2°和7.1±0.2°處；
或者，6.0±0.2°、22.3±0.2°、8.2±0.2°、16.3±0.2°、23.5±0.2°、19.5±0.2°、7.1±0.2°和19.8±0.2°處；
或者，6.0±0.2°、22.3±0.2°、8.2±0.2°、16.3±0.2°、23.5±0.2°、19.5±0.2°、19.2±0.2°、11.8±0.2°、7.1±0.2°和21.7±0.2°處。
馬來酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2 θ為6.0±0.2°、22.3±0.2°、8.2±0.2°、16.3±0.2°、23.5±0.2°、19.5±0.2°、19.2±0.2°、11.8±0.2°、7.1±0.2°、21.7±0.2°、19.8±0.2°、16.6±0.2°、15.3±0.2°、21.1±0.2°、7.7±0.2°、24.2±0.2°、25.9±0.2°、13.8±0.2°、25.3±0.2°、11.2±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處，或者4-5處，或者7-8處，或者10-12處，或者15-18處；進一步佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、8處、10處、12處、16處、18處有衍射峰；
例如，該馬來酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：6.0±0.2°、22.3±0.2°、8.2±0.2°、24.2±0.2°、25.9±0.2°和16.3±0.2°處；
或者，6.0±0.2°、22.3±0.2°、8.2±0.2°、16.3±0.2°、23.5±0.2°、24.2±0.2°、25.9±0.2°和7.1±0.2°處；
或者，6.0±0.2°、22.3±0.2°、8.2±0.2°、16.3±0.2°、23.5±0.2°、19.5±0.2°、 7.1±0.2°、24.2±0.2°、25.9±0.2°和19.8±0.2°處。
最佳地，使用Cu-K α輻射，以2 θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵衍射峰如表14所示。
表14
Figure 110143207-A0202-12-0056-25
進一步佳地，化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺的馬來酸鹽晶型A，其X-射線粉末衍射圖譜基本如圖22所示。
在本發明進一步佳的實施方案中，提供化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺(實施例1)的馬來酸鹽晶型B，酸的個數為1，其X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為7.7±0.2°、16.1±0.2°、23.6±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中兩條，更佳包含三條；視需要的，進一步還可以包含22.2±0.2°、19.2±0.2°、21.7±0.2°、6.5±0.2°、19.8±0.2°中的至少一條；較佳包含其中2條、3條、4條或5條；
例如，該馬來酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：7.7±0.2°、16.1±0.2°、23.6±0.2°、22.2±0.2°、19.2±0.2°和21.7±0.2°處。
馬來酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜視需要還包含位於2 θ為6.0±0.2°、8.2±0.2°、20.9±0.2°、15.3±0.2°、11.7±0.2°、11.0±0.2°、24.5±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處，或者4-5處，或者6-7處；進一步佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、7處；
例如，該馬來酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：7.7±0.2°、16.1±0.2°、23.6±0.2°、22.2±0.2°、19.2±0.2°、21.7±0.2°、6.0±0.2°和8.2±0.2°處；
或者，7.7±0.2°、16.1±0.2°、22.2±0.2°、19.2±0.2°、21.7±0.2°、6.5±0.2°、6.0±0.2°、8.2±0.2°和20.9±0.2°處；
或者，7.7±0.2°、23.6±0.2°、22.2±0.2°、19.2±0.2°、21.7±0.2°、6.5±0.2°、6.0±0.2°、8.2±0.2°、20.9±0.2°和15.3±0.2°處。
馬來酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2 θ為7.7±0.2°、16.1±0.2°、23.6±0.2°、22.2±0.2°、19.2±0.2°、21.7±0.2°、6.5±0.2°、19.8±0.2°、6.0±0.2°、8.2±0.2°、20.9±0.2°、15.3±0.2°、11.7±0.2°、11.0±0.2°、24.5±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳的，包含其中視需要的4處、5處、6處、8處或10處有衍射峰；
例如，該馬來酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：7.7±0.2°、16.1±0.2°、23.6±0.2°和22.2±0.2°處；
或者，7.7±0.2°、16.1±0.2°、23.6±0.2°、22.2±0.2°、19.2±0.2°和6.0±0.2°處；
或者，7.7±0.2°、16.1±0.2°、23.6±0.2°、22.2±0.2°、19.2±0.2°、21.7±0.2°、6.0±0.2°和20.9±0.2°處；
或者，7.7±0.2°、16.1±0.2°、23.6±0.2°、22.2±0.2°、19.2±0.2°、21.7±0.2°、6.5±0.2°、19.8±0.2°、6.0±0.2°和8.2±0.2°處。
馬來酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2 θ為7.7±0.2°、16.1±0.2°、23.6±0.2°、22.2±0.2°、19.2±0.2°、21.7±0.2°、6.5±0.2°、19.8±0.2°、6.0±0.2°、8.2±0.2°、20.9±0.2°、15.3±0.2°、11.7±0.2°、11.0±0.2°、24.5±0.2°、13.8±0.2°、13.3±0.2°、17.9±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處，或者4-5處，或者7-8處，或者10-12處，或者15-18處；進一步佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、8處、10處、12處、16處、18處有衍射峰；例如，該馬來酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：7.7±0.2°、16.1±0.2°、23.6±0.2°、13.8±0.2°、13.3±0.2°和22.2±0.2°處；
或者，7.7±0.2°、16.1±0.2°、23.6±0.2°、22.2±0.2°、19.2±0.2°、13.8±0.2°、13.3±0.2°和6.0±0.2°處；
或者，7.7±0.2°、16.1±0.2°、23.6±0.2°、22.2±0.2°、19.2±0.2°、21.7±0.2°、6.0±0.2°、13.8±0.2°、13.3±0.2°和20.9±0.2°處。
最佳地，使用Cu-K α輻射，以2 θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵衍射峰如表15所示。
表15
Figure 110143207-A0202-12-0059-26
進一步佳地，化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺的馬來酸鹽晶型B，其X-射線粉末衍射圖譜基本如圖23所示。
在本發明進一步佳的實施方案中，提供化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺(實施例1)的馬來酸鹽晶型C，酸的個數為1，其X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為17.1±0.2°、10.3±0.2°、23.8±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中兩條，更佳包含三條；視需要的，進一步還可以包含14.3±0.2°、13.3±0.2°、24.5±0.2°、25.5±0.2°、23.5±0.2°中的至少一條；較佳包含其中2條、3條、4條或5條；
例如，該馬來酸鹽晶型C的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：17.1±0.2°、10.3±0.2°、23.8±0.2°、14.3±0.2°、13.3±0.2°和24.5±0.2°處。
馬來酸鹽晶型C的X-射線粉末衍射圖譜視需要還包含位於2 θ為13.1±0.2°、22.9±0.2°、21.3±0.2°、13.5±0.2°、20.8±0.2°、14.9±0.2°、16.0±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處，或者4-5處，或者6-7處；進一步佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、7處；
例如，該馬來酸鹽晶型C的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：
17.1±0.2°、10.3±0.2°、23.8±0.2°、14.3±0.2°、13.3±0.2°、24.5±0.2°、13.1±0.2°和22.9±0.2°處；
或者，17.1±0.2°、10.3±0.2°、14.3±0.2°、13.3±0.2°、24.5±0.2°、25.5±0.2°、13.1±0.2°、22.9±0.2°和21.3±0.2°處；
或者，17.1±0.2°、23.8±0.2°、14.3±0.2°、13.3±0.2°、24.5±0.2°、25.5±0.2°、 13.1±0.2°、22.9±0.2°、21.3±0.2°和13.5±0.2°處。
馬來酸鹽晶型C的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2 θ為17.1±0.2°、10.3±0.2°、23.8±0.2°、14.3±0.2°、13.3±0.2°、24.5±0.2°、25.5±0.2°、23.5±0.2°、13.1±0.2°、22.9±0.2°、21.3±0.2°、13.5±0.2°、20.8±0.2°、14.9±0.2°、16.0±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳的，包含其中視需要的4處、5處、6處、8處或10處有衍射峰；
例如，該馬來酸鹽晶型C的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：17.1±0.2°、10.3±0.2°、23.8±0.2°和14.3±0.2°處；
或者，17.1±0.2°、10.3±0.2°、23.8±0.2°、14.3±0.2°、13.3±0.2°和13.1±0.2°處；
或者，17.1±0.2°、10.3±0.2°、23.8±0.2°、14.3±0.2°、13.3±0.2°、24.5±0.2°、13.1±0.2°和21.3±0.2°處；
或者，17.1±0.2°、10.3±0.2°、23.8±0.2°、14.3±0.2°、13.3±0.2°、24.5±0.2°、25.5±0.2°、23.5±0.2°、13.1±0.2°和22.9±0.2°處。
馬來酸鹽晶型C的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2 θ為17.1±0.2°、10.3±0.2°、23.8±0.2°、14.3±0.2°、13.3±0.2°、24.5±0.2°、25.5±0.2°、23.5±0.2°、13.1±0.2°、22.9±0.2°、21.3±0.2°、13.5±0.2°、20.8±0.2°、14.9±0.2°、16.0±0.2°、5.4±0.2°、25.3±0.2°、17.7±0.2°、14.1±0.2°、30.0±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處，或者4-5處，或者7-8處，或者10-12處，或者15-18處；進一步佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、8處、10處、12處、16處、18處有衍射峰；
例如，該馬來酸鹽晶型C的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：17.1±0.2°、10.3±0.2°、23.8±0.2°、5.4±0.2°、25.3±0.2°和14.3±0.2°處；
或者，17.1±0.2°、10.3±0.2°、23.8±0.2°、14.3±0.2°、13.3±0.2°、5.4±0.2 °、25.3±0.2°和13.1±0.2°處；
或者，17.1±0.2°、10.3±0.2°、23.8±0.2°、14.3±0.2°、13.3±0.2°、24.5±0.2°、13.1±0.2°、5.4±0.2°、25.3±0.2°和21.3±0.2°處。
最佳地，使用Cu-K α輻射，以2 θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵衍射峰如表16所示。
表16
Figure 110143207-A0202-12-0062-27
進一步佳地，化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺的馬來酸鹽晶型C，其X-射線粉末衍射圖譜基本如圖24所示。
在本發明進一步佳的實施方案中，提供化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺(實施例1)的馬來酸鹽晶型D，酸的個數為1，其X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為20.4±0.2°、8.2±0.2°、14.6±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中兩條，更佳包含三條；視需要的，進一步還可以包含25.9±0.2°、18.4±0.2°、8.9±0.2°、24.1±0.2°、24.5±0.2°中的至少一條；較佳包含其中2條、3條、4條或5條；
例如，該馬來酸鹽晶型D的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：20.4±0.2°、8.2±0.2°、14.6±0.2°、25.9±0.2°、18.4±0.2°和8.9±0.2°處。
馬來酸鹽晶型D的X-射線粉末衍射圖譜視需要還包含位於2 θ為16.1±0.2°、21.8±0.2°、17.0±0.2°、28.4±0.2°、22.3±0.2°、12.6±0.2°、28.8±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處，或者4-5處，或者6-7處；進一步佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、7處；
例如，該馬來酸鹽晶型D的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：20.4±0.2°、8.2±0.2°、14.6±0.2°、25.9±0.2°、18.4±0.2°、8.9±0.2°、16.1±0.2°和21.8±0.2°處；
或者，20.4±0.2°、8.2±0.2°、25.9±0.2°、18.4±0.2°、8.9±0.2°、24.1±0.2°、16.1±0.2°、21.8±0.2°和17.0±0.2°處；
或者，20.4±0.2°、14.6±0.2°、25.9±0.2°、18.4±0.2°、8.9±0.2°、24.1±0.2°、16.1±0.2°、21.8±0.2°、17.0±0.2°和28.4±0.2°處。
馬來酸鹽晶型D的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2 θ為20.4±0.2°、8.2±0.2°、14.6±0.2°、25.9±0.2°、18.4±0.2°、8.9±0.2°、24.1±0.2°、24.5±0.2°、16.1±0.2°、21.8±0.2°、17.0±0.2°、28.4±0.2°、22.3±0.2°、12.6±0.2°、28.8±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳的，包含其中視需要的4處、5處、6處、8處或10處有衍射峰；
例如，該馬來酸鹽晶型D的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：20.4±0.2°、8.2±0.2°、14.6±0.2°和25.9±0.2°處；
或者，20.4±0.2°、8.2±0.2°、14.6±0.2°、25.9±0.2°、18.4±0.2°和16.1±0.2°處；
或者，20.4±0.2°、8.2±0.2°、14.6±0.2°、25.9±0.2°、18.4±0.2°、8.9±0.2°、16.1±0.2°和17.0±0.2°處；
或者，20.4±0.2°、8.2±0.2°、14.6±0.2°、25.9±0.2°、18.4±0.2°、8.9±0.2°、24.1±0.2°、24.5±0.2°、16.1±0.2°和21.8±0.2°處。
馬來酸鹽晶型D的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2 θ為20.4±0.2°、8.2±0.2°、14.6±0.2°、25.9±0.2°、18.4±0.2°、8.9±0.2°、24.1±0.2°、24.5±0.2°、16.1±0.2°、21.8±0.2°、17.0±0.2°、28.4±0.2°、22.3±0.2°、12.6±0.2°、28.8±0.2°、21.5±0.2°、10.8±0.2°、23.2±0.2°、10.4±0.2°、17.5±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處，或者4-5處，或者7-8處，或者10-12處，或者15-18處；進一步佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、8處、10處、12處、16處、18處有衍射峰；
例如，該馬來酸鹽晶型D的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：20.4±0.2°、8.2±0.2°、14.6±0.2°、21.5±0.2°、10.8±0.2°和25.9±0.2°處；
或者，20.4±0.2°、8.2±0.2°、14.6±0.2°、25.9±0.2°、18.4±0.2°、21.5±0.2°、10.8±0.2°和16.1±0.2°處；
或者，20.4±0.2°、8.2±0.2°、14.6±0.2°、25.9±0.2°、18.4±0.2°、8.9±0.2°、 16.1±0.2°、21.5±0.2°、10.8±0.2°和17.0±0.2°處。
最佳地，使用Cu-K α輻射，以2 θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵衍射峰如表17所示。
表17
Figure 110143207-A0202-12-0065-28
進一步佳地，化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺的馬來酸鹽晶型D，其X-射線粉末衍射圖譜基本如圖25所示。
在本發明進一步佳的實施方案中，提供化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺(實施例1)的甲磺酸鹽晶型A，酸的個數為1，其X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為5.9±0.2°、21.7±0.2°、10.2±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中兩條，更佳包含三條；視需要的，進一步還可以包含14.2±0.2°、20.8±0.2°、25.7±0.2°、22.2±0.2°、17.4±0.2°中的至少一條；較佳包含其中2條、3條、4條或5條；
例如，該甲磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：5.9±0.2°、21.7±0.2°、10.2±0.2°、14.2±0.2°、20.8±0.2°和25.7±0.2°處。
甲磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜視需要還包含位於2 θ為11.7±0.2°、18.0±0.2°、23.6±0.2°、7.1±0.2°、19.6±0.2°、20.3±0.2°、9.5±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處，或者4-5處，或者6-7處；進一步佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、7處；
例如，該甲磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：5.9±0.2°、21.7±0.2°、10.2±0.2°、14.2±0.2°、20.8±0.2°、25.7±0.2°、11.7±0.2°和18.0±0.2°處；
或者，5.9±0.2°、21.7±0.2°、14.2±0.2°、20.8±0.2°、25.7±0.2°、22.2±0.2°、11.7±0.2°、18.0±0.2°和23.6±0.2°處；
或者，5.9±0.2°、10.2±0.2°、14.2±0.2°、20.8±0.2°、25.7±0.2°、22.2±0.2°、11.7±0.2°、18.0±0.2°、23.6±0.2°和7.1±0.2°處。
甲磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2 θ為5.9±0.2°、21.7±0.2°、10.2±0.2°、14.2±0.2°、20.8±0.2°、25.7±0.2°、22.2±0.2°、17.4±0.2°、11.7±0.2°、18.0±0.2°、23.6±0.2°、7.1±0.2°、19.6±0.2°、20.3±0.2°、9.5±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳的，包含其中視需要的4處、5處、6處、8處或10處有衍射峰；
例如，該甲磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：5.9±0.2°、21.7±0.2°、10.2±0.2°和14.2±0.2°處；
或者，5.9±0.2°、21.7±0.2°、10.2±0.2°、14.2±0.2°、20.8±0.2°和11.7±0.2°處；
或者，5.9±0.2°、21.7±0.2°、10.2±0.2°、14.2±0.2°、20.8±0.2°、25.7±0.2°、11.7±0.2°和23.6±0.2°處；
或者，5.9±0.2°、21.7±0.2°、10.2±0.2°、14.2±0.2°、20.8±0.2°、25.7±0.2°、22.2±0.2°、17.4±0.2°、11.7±0.2°和18.0±0.2°處。
甲磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2 θ為5.9±0.2°、21.7±0.2°、10.2±0.2°、14.2±0.2°、20.8±0.2°、25.7±0.2°、22.2±0.2°、17.4±0.2°、11.7±0.2°、18.0±0.2°、23.6±0.2°、7.1±0.2°、19.6±0.2°、20.3±0.2°、9.5±0.2°、16.6±0.2°、16.2±0.2°、18.9±0.2°、23.0±0.2°、17.8±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處，或者4-5處，或者7-8處，或者10-12處，或者15-18處；進一步佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、8處、10處、12處、16處、18處有衍射峰；
例如，該甲磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：5.9±0.2°、21.7±0.2°、10.2±0.2°、16.6±0.2°、16.2±0.2°和14.2±0.2°處；
或者，5.9±0.2°、21.7±0.2°、10.2±0.2°、14.2±0.2°、20.8±0.2°、16.6±0.2°、16.2±0.2°和11.7±0.2°處；
或者，5.9±0.2°、21.7±0.2°、10.2±0.2°、14.2±0.2°、20.8±0.2°、25.7±0.2°、 11.7±0.2°、16.6±0.2°、16.2±0.2°和23.6±0.2°處。
最佳地，使用Cu-K α輻射，以2 θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵衍射峰如表18所示。
表18
Figure 110143207-A0202-12-0068-29
進一步佳地，化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺的甲磺酸鹽晶型A，其X-射線粉末衍射圖譜基本如圖26所示。
在本發明進一步佳的實施方案中，提供化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺(實施例1)的苯磺酸鹽晶型A，酸的個數為1，其X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為5.6±0.2°、21.2±0.2°、13.4±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中兩條，更佳包含三條；視需要的，進一步還可以包含18.9±0.2°、26.6±0.2°、23.7±0.2°、19.5±0.2°、26.4±0.2°中的至少一條；較佳包含其中2條、3條、4條或5條；
例如，該苯磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：5.6±0.2°、21.2±0.2°、13.4±0.2°、18.9±0.2°、26.6±0.2°和23.7±0.2°處。
苯磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜視需要還包含位於2 θ為10.0±0.2°、10.6±0.2°、24.5±0.2°、14.9±0.2°、24.9±0.2°、14.6±0.2°、22.4±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處，或者4-5處，或者6-7處；進一步佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、7處；
例如，該苯磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：5.6±0.2°、21.2±0.2°、13.4±0.2°、18.9±0.2°、26.6±0.2°、23.7±0.2°、10.0±0.2°和10.6±0.2°處；
或者，5.6±0.2°、21.2±0.2°、18.9±0.2°、26.6±0.2°、23.7±0.2°、19.5±0.2°、10.0±0.2°、10.6±0.2°和24.5±0.2°處；
或者，5.6±0.2°、13.4±0.2°、18.9±0.2°、26.6±0.2°、23.7±0.2°、19.5±0.2°、10.0±0.2°、10.6±0.2°、24.5±0.2°和14.9±0.2°處。
苯磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2 θ為5.6±0.2°、21.2±0.2°、13.4±0.2°、18.9±0.2°、26.6±0.2°、23.7±0.2°、19.5±0.2°、26.4±0.2°、10.0±0.2°、10.6±0.2°、24.5±0.2°、14.9±0.2°、24.9±0.2°、14.6±0.2°、22.4±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳的，包含其中視需要的4處、5處、6處、8處或10處有衍射峰；
例如，該苯磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：5.6±0.2°、21.2±0.2°、13.4±0.2°和18.9±0.2°處；
或者，5.6±0.2°、21.2±0.2°、13.4±0.2°、18.9±0.2°、26.6±0.2°和10.0±0.2°處；
或者，5.6±0.2°、21.2±0.2°、13.4±0.2°、18.9±0.2°、26.6±0.2°、23.7±0.2°、10.0±0.2°和24.5±0.2°處；
或者，5.6±0.2°、21.2±0.2°、13.4±0.2°、18.9±0.2°、26.6±0.2°、23.7±0.2°、19.5±0.2°、26.4±0.2°、10.0±0.2°和10.6±0.2°處。
苯磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2 θ為5.6±0.2°、21.2±0.2°、13.4±0.2°、18.9±0.2°、26.6±0.2°、23.7±0.2°、19.5±0.2°、26.4±0.2°、10.0±0.2°、10.6±0.2°、24.5±0.2°、14.9±0.2°、24.9±0.2°、14.6±0.2°、22.4±0.2°、28.7±0.2°、22.7±0.2°、15.7±0.2°、17.4±0.2°、26.9±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處，或者4-5處，或者7-8處，或者10-12處，或者15-18處；進一步佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、8處、10處、12處、16處、18處有衍射峰；
例如，該苯磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：5.6±0.2°、21.2±0.2°、13.4±0.2°、28.7±0.2°、22.7±0.2°和18.9±0.2°處
或者，5.6±0.2°、21.2±0.2°、13.4±0.2°、18.9±0.2°、26.6±0.2°、28.7±0.2°、22.7±0.2°和10.0±0.2°處；
或者，5.6±0.2°、21.2±0.2°、13.4±0.2°、18.9±0.2°、26.6±0.2°、23.7±0.2°、 10.0±0.2°、28.7±0.2°、22.7±0.2°和24.5±0.2°處。
最佳地，使用Cu-K α輻射，以2 θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵衍射峰如表19所示。
表19
Figure 110143207-A0202-12-0071-30
進一步佳地，化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺的苯磺酸鹽晶型A，其X-射線粉末衍射圖譜基本如圖27所示。
在本發明進一步佳的實施方案中，提供化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺(實施例1)的丙二酸鹽晶型A，酸的個數為1，其X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為7.5±0.2°、5.5±0.2°、23.6±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中兩條，更佳包含三條；視需要的，進一步還可以包含20.3±0.2°、9.7±0.2°、11.7±0.2°、23.0±0.2°、21.0±0.2°中的至少一條；較佳包含其中2條、3條、4條或5條；
例如，該丙二酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：7.5±0.2°、5.5±0.2°、23.6±0.2°、20.3±0.2°、9.7±0.2°和11.7±0.2°處。
丙二酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜視需要還包含位於2 θ為14.3±0.2°、25.6±0.2°、19.4±0.2°、19.7±0.2°、20.7±0.2°、18.2±0.2°、22.0±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處，或者4-5處，或者6-7處；進一步佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、7處；
例如，該丙二酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：7.5±0.2°、5.5±0.2°、23.6±0.2°、20.3±0.2°、9.7±0.2°、11.7±0.2°、14.3±0.2°和25.6±0.2°處；
或者，7.5±0.2°、5.5±0.2°、20.3±0.2°、9.7±0.2°、11.7±0.2°、23.0±0.2°、14.3±0.2°、25.6±0.2°和19.4±0.2°處；
或者，7.5±0.2°、23.6±0.2°、20.3±0.2°、9.7±0.2°、11.7±0.2°、23.0±0.2°、14.3±0.2°、25.6±0.2°、19.4±0.2°和19.7±0.2°處。
丙二酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2 θ為7.5±0.2°、5.5±0.2°、23.6±0.2°、20.3±0.2°、9.7±0.2°、11.7±0.2°、23.0±0.2°、21.0±0.2°、14.3±0.2°、25.6±0.2°、19.4±0.2°、19.7±0.2°、20.7±0.2°、18.2±0.2°、22.0±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳的，包含其中視需要的4處、5處、6處、8處或10處有衍射峰；
例如，該丙二酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：7.5±0.2°、5.5±0.2°、23.6±0.2°和20.3±0.2°處；
或者，7.5±0.2°、5.5±0.2°、23.6±0.2°、20.3±0.2°、9.7±0.2°和14.3±0.2處；
或者，7.5±0.2°、5.5±0.2°、23.6±0.2°、20.3±0.2°、9.7±0.2°、11.7±0.2°、14.3±0.2°和19.4±0.2°處；
或者，7.5±0.2°、5.5±0.2°、23.6±0.2°、20.3±0.2°、9.7±0.2°、11.7±0.2°、23.0±0.2°、21.0±0.2°、14.3±0.2°和25.6±0.2°處。
丙二酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2 θ為7.5±0.2°、5.5±0.2°、23.6±0.2°、20.3±0.2°、9.7±0.2°、11.7±0.2°、23.0±0.2°、21.0±0.2°、14.3±0.2°、25.6±0.2°、19.4±0.2°、19.7±0.2°、20.7±0.2°、18.2±0.2°、22.0±0.2°、15.2±0.2°、22.8±0.2°、27.2±0.2°、18.7±0.2°、16.6±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處，或者4-5處，或者7-8處，或者10-12處，或者15-18處；進一步佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、8處、10處、12處、16處、18處有衍射峰；
例如，該丙二酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：7.5±0.2°、5.5±0.2°、23.6±0.2°、15.2±0.2°、22.8±0.2°和20.3±0.2°處；
或者，7.5±0.2°、5.5±0.2°、23.6±0.2°、20.3±0.2°、9.7±0.2°、15.2±0.2°、22.8±0.2°和14.3±0.2處；
或者，7.5±0.2°、5.5±0.2°、23.6±0.2°、20.3±0.2°、9.7±0.2°、11.7±0.2°、 14.3±0.2°、15.2±0.2°、22.8±0.2°和19.4±0.2°處。
最佳地，使用Cu-K α輻射，以2 θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵衍射峰如表20所示。
表20
Figure 110143207-A0202-12-0074-31
進一步佳地，化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺的丙二酸鹽晶型A，其X-射線粉末衍射圖譜基本如圖28所示。
在本發明進一步佳的實施方案中，提供化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺(實施例1)的丙二酸鹽晶型B，酸的個數為1，其X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為21.4±0.2°、5.9±0.2°、20.5±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中兩條，更佳包含三條；視需要的，進一步還可以包含11.4±0.2°、19.1±0.2°、20.8±0.2°、16.1±0.2°、27.4±0.2°中的至少一條；較佳包含其中2條、3條、4條或5條；
例如，該丙二酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：21.4±0.2°、5.9±0.2°、20.5±0.2°、11.4±0.2°、19.1±0.2°和20.8±0.2°處。
丙二酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜視需要還包含位於2 θ為18.4±0.2°、13.9±0.2°、15.2±0.2°、18.8±0.2°、23.6±0.2°、21.8±0.2°、27.0±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處，或者4-5處，或者6-7處；進一步佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、7處；
例如，該丙二酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：21.4±0.2°、5.9±0.2°、20.5±0.2°、11.4±0.2°、19.1±0.2°、20.8±0.2°、18.4±0.2°和13.9±0.2°處；
或者，21.4±0.2°、5.9±0.2°、11.4±0.2°、19.1±0.2°、20.8±0.2°、16.1±0.2°、18.4±0.2°、13.9±0.2°和15.2±0.2°處；
或者，21.4±0.2°、20.5±0.2°、11.4±0.2°、19.1±0.2°、20.8±0.2°、16.1±0.2°、18.4±0.2°、13.9±0.2°、15.2±0.2°和18.8±0.2°處。
丙二酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2 θ為21.4±0.2°、5.9±0.2°、20.5±0.2°、11.4±0.2°、19.1±0.2°、20.8±0.2°、16.1±0.2°、27.4±0.2°、18.4±0.2°、13.9±0.2°、15.2±0.2°、18.8±0.2°、23.6±0.2°、21.8±0.2°、27.0±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳的，包含其中視需要的4處、5處、6處、8處或10處有衍射峰；
例如，該丙二酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：21.4±0.2°、5.9±0.2°、20.5±0.2°和11.4±0.2°處；
或者，21.4±0.2°、5.9±0.2°、20.5±0.2°、11.4±0.2°、19.1±0.2°和18.4±0.2°處；
或者，21.4±0.2°、5.9±0.2°、20.5±0.2°、11.4±0.2°、19.1±0.2°、20.8±0.2°、18.4±0.2°和15.2±0.2°處；
或者，21.4±0.2°、5.9±0.2°、20.5±0.2°、11.4±0.2°、19.1±0.2°、20.8±0.2°、16.1±0.2°、27.4±0.2°、18.4±0.2°和13.9±0.2°處。
丙二酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2 θ為21.4±0.2°、5.9±0.2°、20.5±0.2°、11.4±0.2°、19.1±0.2°、20.8±0.2°、16.1±0.2°、27.4±0.2°、18.4±0.2°、13.9±0.2°、15.2±0.2°、18.8±0.2°、23.6±0.2°、21.8±0.2°、27.0±0.2°、24.7±0.2°、17.7±0.2°、14.1±0.2°、28.4±0.2°、11.0±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處，或者4-5處，或者7-8處，或者10-12處，或者15-18處；進一步佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、8處、10處、12處、16處、18處有衍射峰；
例如，該丙二酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：21.4±0.2°、5.9±0.2°、20.5±0.2°、24.7±0.2°、17.7±0.2°和11.4±0.2°處；
或者，21.4±0.2°、5.9±0.2°、20.5±0.2°、11.4±0.2°、19.1±0.2°、24.7±0.2°、17.7±0.2°和18.4±0.2°處；
或者，21.4±0.2°、5.9±0.2°、20.5±0.2°、11.4±0.2°、19.1±0.2°、20.8±0.2°、 18.4±0.2°、24.7±0.2°、17.7±0.2°和15.2±0.2°處。
最佳地，使用Cu-K α輻射，以2 θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵衍射峰如表21所示。
表21
Figure 110143207-A0202-12-0077-32
進一步佳地，化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺的丙二酸鹽晶型B，其X-射線粉末衍射圖譜基本如圖29所示。
在本發明進一步佳的實施方案中，提供化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺(實施例1)的丁二酸鹽晶型A，酸的個數為1，其X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為21.4±0.2°、10.7±0.2°、16.6±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中兩條，更佳包含三條；視需要的，進一步還可以包含19.6±0.2°、26.2±0.2°、19.3±0.2°、21.6±0.2°、21.0±0.2°中的至少一條；較佳包含其中2條、3條、4條或5條；
例如，該丁二酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：21.4±0.2°、10.7±0.2°、16.6±0.2°、19.6±0.2°、26.2±0.2°和19.3±0.2°處；。
丁二酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜視需要還包含位於2 θ為16.0±0.2°、14.4±0.2°、10.2±0.2°、23.7±0.2°、6.5±0.2°、22.3±0.2°、15.7±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處，或者4-5處，或者6-7處；進一步佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、7處；
例如，該丁二酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：21.4±0.2°、10.7±0.2°、16.6±0.2°、19.6±0.2°、26.2±0.2°、19.3±0.2°、16.0±0.2°和14.4±0.2°處；
或者，21.4±0.2°、10.7±0.2°、19.6±0.2°、26.2±0.2°、19.3±0.2°、21.6±0.2°、16.0±0.2°、14.4±0.2°和10.2±0.2°處；
或者，21.4±0.2°、16.6±0.2°、19.6±0.2°、26.2±0.2°、19.3±0.2°、21.6±0.2°、16.0±0.2°、14.4±0.2°、10.2±0.2°和23.7±0.2°處。
丁二酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2 θ為21.4±0.2°、10.7±0.2°、16.6±0.2°、19.6±0.2°、26.2±0.2°、19.3±0.2°、21.6±0.2°、21.0±0.2°、16.0±0.2°、14.4±0.2°、10.2±0.2°、23.7±0.2°、6.5±0.2°、22.3±0.2°、15.7±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳的，包含其中視需要的4處、5處、6處、8處或10處有衍射峰；
例如，該丁二酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：21.4±0.2°、10.7±0.2°、16.6±0.2°和19.6±0.2°處；
或者，21.4±0.2°、10.7±0.2°、16.6±0.2°、19.6±0.2°、26.2±0.2°和16.0±0.2°處；
或者，21.4±0.2°、10.7±0.2°、16.6±0.2°、19.6±0.2°、26.2±0.2°、19.3±0.2°、16.0±0.2°和10.2±0.2°處；
或者，21.4±0.2°、10.7±0.2°、16.6±0.2°、19.6±0.2°、26.2±0.2°、19.3±0.2°、21.6±0.2°、21.0±0.2°、16.0±0.2°和14.4±0.2°處。
丁二酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2 θ為21.4±0.2°、10.7±0.2°、16.6±0.2°、19.6±0.2°、26.2±0.2°、19.3±0.2°、21.6±0.2°、21.0±0.2°、16.0±0.2°、14.4±0.2°、10.2±0.2°、23.7±0.2°、6.5±0.2°、22.3±0.2°、15.7±0.2°、25.5±0.2°、12.9±0.2°、8.0±0.2°、29.9±0.2°、25.1±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處，或者4-5處，或者7-8處，或者10-12處，或者15-18處；進一步佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、8處、10處、12處、16處、18處有衍射峰；
例如，該丁二酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：21.4±0.2°、10.7±0.2°、16.6±0.2°、25.5±0.2°、12.9±0.2°和19.6±0.2°處；
或者，21.4±0.2°、10.7±0.2°、16.6±0.2°、19.6±0.2°、26.2±0.2°、25.5±0.2°、12.9±0.2°和16.0±0.2°處；
或者，21.4±0.2°、10.7±0.2°、16.6±0.2°、19.6±0.2°、26.2±0.2°、19.3±0.2°、16.0±0.2°、25.5±0.2°、12.9±0.2°和10.2±0.2°處。
最佳地，使用Cu-K α輻射，以2 θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵衍射峰如表22所示。
表22
Figure 110143207-A0202-12-0080-33
進一步佳地，化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺的丁二酸鹽晶型A，其X-射線粉末衍射圖譜基本如圖30所示。
在本發明進一步佳的實施方案中，提供化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺(實施例1)的丁二酸鹽晶型B，酸的個數為1，其X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為19.2±0.2°、21.3±0.2°、20.7±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中兩條，更佳包含三條；視需要的，進一步還可以包含14.1±0.2°、20.4±0.2°、18.5±0.2°、11.4±0.2°、23.7±0.2°中的至少一條；較佳包含其中2條、3條、4條或5條；
例如，該丁二酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：19.2±0.2°、21.3±0.2°、20.7±0.2°、14.1±0.2°、20.4±0.2°和18.5±0.2°處。
丁二酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜視需要還包含位於2 θ為27.3±0.2°、20.8±0.2°、22.0±0.2°、16.2±0.2°、5.8±0.2°、25.5±0.2°、18.7±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處，或者4-5處，或者6-7處；進一步佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、7處；
例如，該丁二酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：19.2±0.2°、21.3±0.2°、20.7±0.2°、14.1±0.2°、20.4±0.2°、18.5±0.2°、27.3±0.2°和20.8±0.2°處；
或者，19.2±0.2°、21.3±0.2°、14.1±0.2°、20.4±0.2°、18.5±0.2°、11.4±0.2°、27.3±0.2°、20.8±0.2°和22.0±0.2°處；
或者，19.2±0.2°、20.7±0.2°、14.1±0.2°、20.4±0.2°、18.5±0.2°、11.4±0.2°、27.3±0.2°、20.8±0.2°、22.0±0.2°和16.2±0.2°處。
丁二酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2 θ為19.2±0.2°、21.3±0.2°、20.7±0.2°、14.1±0.2°、20.4±0.2°、18.5±0.2°、11.4±0.2°、23.7±0.2°、27.3±0.2°、20.8±0.2°、22.0±0.2°、16.2±0.2°、5.8±0.2°、25.5±0.2°、18.7±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳的，包含其中視需要的4處、5處、6處、8處或10處有衍射峰；
例如，該丁二酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：19.2±0.2°、21.3±0.2°、20.7±0.2°和14.1±0.2°處；
或者，19.2±0.2°、21.3±0.2°、20.7±0.2°、14.1±0.2°、20.4±0.2°和27.3±0.2°處；
或者，19.2±0.2°、21.3±0.2°、20.7±0.2°、14.1±0.2°、20.4±0.2°、18.5±0.2°、27.3±0.2°和22.0±0.2°處；
或者，19.2±0.2°、21.3±0.2°、20.7±0.2°、14.1±0.2°、20.4±0.2°、18.5±0.2°、11.4±0.2°、23.7±0.2°、27.3±0.2°和20.8±0.2°處。
丁二酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2 θ為19.2±0.2°、21.3±0.2°、20.7±0.2°、14.1±0.2°、20.4±0.2°、18.5±0.2°、11.4±0.2°、23.7±0.2°、27.3±0.2°、20.8±0.2°、22.0±0.2°、16.2±0.2°、5.8±0.2°、25.5±0.2°、18.7±0.2°、17.8±0.2°、7.1±0.2°、15.3±0.2°、9.3±0.2°、24.8±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處，或者4-5處，或者7-8處，或者10-12處，或者15-18處；進一步佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、8處、10處、12處、16處、18處有衍射峰；
例如，該丁二酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：19.2±0.2°、21.3±0.2°、20.7±0.2°、17.8±0.2°、7.1±0.2°和14.1±0.2°處；
或者，19.2±0.2°、21.3±0.2°、20.7±0.2°、14.1±0.2°、20.4±0.2°、17.8±0.2°、7.1±0.2°和27.3±0.2°處；
或者，19.2±0.2°、21.3±0.2°、20.7±0.2°、14.1±0.2°、20.4±0.2°、18.5±0.2°、27.3±0.2°、17.8±0.2°、7.1±0.2°和22.0±0.2°處。
最佳地，使用Cu-K α輻射，以2 θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵衍射峰如表23所示。
表23
Figure 110143207-A0202-12-0083-34
進一步佳地，化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺的丁二酸鹽晶型B，其X-射線粉末衍射圖譜基本如圖31所示。
在本發明進一步佳的實施方式中，化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺的鹽酸鹽晶型A、氫溴酸鹽晶型A、對甲苯磺酸鹽晶型A、硫酸鹽晶型A、富馬酸鹽晶型A、草酸鹽晶型A、苯甲醯甘胺酸鹽晶型A、苯甲醯甘胺酸鹽晶型B、苯甲醯甘胺酸鹽晶型C、苯甲醯甘胺酸鹽晶型D、苯甲醯甘胺酸鹽晶型E、苯甲醯甘胺酸鹽晶型F、磷酸鹽晶型A、馬來酸鹽晶型A、馬來酸鹽晶型B、馬來酸鹽晶型C、馬來酸鹽晶型D、甲磺酸鹽晶型A、苯磺酸鹽晶型A、丙二酸鹽晶型A、丙二酸鹽晶型B、丁二酸鹽晶型A、丁二酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜中相對峰強度為前十強的衍射峰位置分別與圖1、圖4、圖7、圖10、圖11、圖12、圖13、圖14、圖15、圖16、圖19、圖20、圖21、圖22、圖23、圖24、圖25、圖26、圖27、圖28、圖29、圖30和圖31對應位置衍射峰的2 θ誤差為±0.2°~±0.5°，較佳±0.2°~±0.3°，最佳±0.2°。
在本發明較佳的實施方案中，通式(I)所述任一化合物的酸式鹽晶型為水合物或無水物；當酸式鹽晶型為水合物時，水的個數為0.2-3，較佳0.2、0.5、1、1.5、2、2.5或3，更佳0.5、1、2或3；進一步的，水合物中的水為管道水或結晶水或兩者的結合。
所屬技術領域具有通常知識者所熟知的是，XRPD可能會因檢測方法、條件和儀器的原因產生一定的位移和強度偏差。作為本發明晶型的一個具體示例，其XRPD如圖譜X所示，但所屬技術領域具有通常知識者瞭解的是，當關 鍵特徵峰位移2 θ偏差在±0.5，尤其在±0.2左右時，均可以被認定為同一晶型。
本發明還提供一種製備通式(I)所示化合物酸式鹽的方法，包括如下步驟：
1)稱取適量的游離鹼，用良性溶劑溶解；
2)稱取適量的酸，用有機溶劑溶解；酸的量較佳1.0~1.5當量；
3)把上述兩種溶液合併，攪拌析出或滴加不良溶劑後攪拌析出；
4)快速離心或靜置乾燥得目標產物；
其中，
該良性溶劑選自丙酮、甲苯、乙腈、甲醇、二氯甲烷、四氫呋喃、甲酸乙酯、乙酸乙酯、2-甲基-四氫呋喃、2-丁酮、正丁醇、1,4-二噁烷、異丁醇、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、正丙醇或第三丁醇；較佳甲苯、乙酸乙酯、丙酮、甲醇或乙腈；
該有機溶劑選自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、正己烷、石油醚、苯、甲苯、氯仿、乙腈、四氯化碳、二氯乙烷、四氫呋喃、2-甲基-四氫呋喃、2-丁酮、3-戊酮、庚烷、甲基第三丁基醚、異丙醚、1,4-二噁烷、第三丁醇或N,N-二甲基甲醯胺；較佳甲醇、乙醇或乙腈；上述良性溶劑和有機溶液使用時需互溶；
該不良溶劑選自庚烷、水、甲基第三丁基醚、環己烷、甲苯、異丙醚、乙酸乙酯、丙酮或乙腈；較佳水、甲基第三丁基醚或異丙醚；
該酸選自鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、氫氟酸、氫碘酸、磷酸、2,5-二羥基苯甲酸、1-羥基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙醯氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、4-胺基苯甲酸、癸 酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環己烷胺基磺酸、樟腦磺酸、天門冬胺酸、樟腦酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷胺酸、異抗壞血酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、焦谷胺酸、酒石酸、十二烷基硫酸、二苯甲醯酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、蟻酸、富馬酸、半乳糖酸、龍膽酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、苯甲醯甘胺酸、羥乙基磺酸、乳糖酸、抗壞血酸、天冬胺酸、月桂酸、樟腦酸、馬來酸、丙二酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、煙酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、丙酸、水楊酸、4-胺基水楊酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、帕莫酸、甲酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、苯磺酸、對甲苯磺酸或L-蘋果酸；較佳鹽酸、氫溴酸、對甲苯磺酸、硫酸、富馬酸、草酸、苯甲醯甘胺酸、磷酸、馬來酸、甲磺酸、苯磺酸、丙二酸、丁二酸、羥乙基磺酸、1,5-萘二磺酸、酒石酸、己二酸、甲酸、月桂酸或硬脂酸；更較佳鹽酸、氫溴酸、對甲苯磺酸、硫酸、富馬酸、草酸、苯甲醯甘胺酸、磷酸、馬來酸、甲磺酸、苯磺酸、丙二酸或丁二酸；最較佳苯甲醯甘胺酸。
本發明還提供一種製備通式(I)所示化合物酸式鹽的方法，包括如下步驟：
1)稱取適量的游離鹼，用不良性溶劑混懸；
2)稱取適量的酸，用有機溶劑溶解；酸的量較佳1.0~1.5當量；
3)將上述溶液加入上述混懸液中，攪拌，較佳攪拌2小時；
4)快速離心或靜置乾燥得到目標產物；
其中，
該不良性溶劑選自乙醇、丙酮、乙酸乙酯、甲酸乙酯、異丙醇、醋酸異丙酯、甲基第三丁基醚、甲醇、1,4-二噁烷、2-丁酮、2-甲基-四氫呋喃、 苯甲醚、乙腈、氯苯、苯、甲苯、正丁醇、異丁醇或3-戊酮；較佳乙醇、2-甲基-四氫呋喃、苯甲醚或乙酸乙酯；
該有機溶劑選自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、正己烷、石油醚、苯、甲苯、氯仿、乙腈、四氯化碳、二氯乙烷、四氫呋喃、2-甲基-四氫呋喃、2-丁酮、3-戊酮、庚烷、甲基第三丁基醚、異丙醚、1,4-二噁烷、第三丁醇或N,N-二甲基甲醯胺；較佳甲醇、乙醇或乙腈；上述良性溶劑和有機溶液使用時需互溶；
該酸選自鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、氫氟酸、氫碘酸、磷酸、2,5-二羥基苯甲酸、1-羥基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙醯氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、4-胺基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環己烷胺基磺酸、樟腦磺酸、天門冬胺酸、樟腦酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷胺酸、異抗壞血酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、焦谷胺酸、酒石酸、十二烷基硫酸、二苯甲醯酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、蟻酸、富馬酸、半乳糖酸、龍膽酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、苯甲醯甘胺酸、羥乙基磺酸、乳糖酸、抗壞血酸、天冬胺酸、月桂酸、樟腦酸、馬來酸、丙二酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、煙酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、丙酸、水楊酸、4-胺基水楊酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、帕莫酸、甲酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、苯磺酸、對甲苯磺酸或L-蘋果酸；較佳鹽酸、氫溴酸、對甲苯磺酸、硫酸、富馬酸、草酸、苯甲醯甘胺酸、磷酸、馬來酸、甲磺酸、苯磺酸、丙二酸或丁二酸；更較佳苯甲醯甘胺酸。
本發明還提供一種製備通式(I)所示化合物酸式鹽的晶型方法，包括如下步驟：
1)稱取適量的化合物鹽，用不良溶劑混懸，懸浮密度較佳為50~200mg/mL；
2)以上所得混懸液在一定溫度下振搖一定時間，溫度較佳25~50℃，時間較佳1天~15天；
3)將以上混懸液快速離心，去除上清液，剩餘固體乾燥至恆重得到目標產物，較佳放入50℃真空乾燥箱中烘乾至恆重得到目標產物；
其中，
該不良性溶劑選自甲醇、乙醇、二氯甲烷、1,4-二噁烷、乙腈、二氯甲烷、氯苯、苯、甲苯、丙酮、乙酸乙酯、水、88%丙酮、醋酸異丙酯、3-戊酮、甲酸乙酯、四氫呋喃、2-甲基-四氫呋喃、異丙醇、正丁醇、異丁醇、正丙醇、甲基第三丁基醚、正庚烷、第三丁醇或2-丁酮。
本發明的目的還在於提供了一種醫藥組成物，其含有治療有效量的該式(I)所示通式化合物的酸式鹽及其晶型，以及一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。
本發明的目的還在於提供了該式(I)所示通式化合物酸式鹽及其晶型以及醫藥組成物在製備激酶抑制劑藥物中的應用。
本發明的目的還在於提供了化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺的酸式鹽及其晶型，以及醫藥組成物在製備激酶抑制劑藥物中的應用。
該激酶抑制劑為受體酪胺酸激酶抑制劑，較佳HER2抑制劑、EGFR抑制劑和EGFR單抗及其聯用相關藥物，更佳HER2 20外顯子突變體抑制劑、EGFR20外顯子突變體抑制劑和EGFR20外顯子突變體單抗及其聯用相關藥物。
本發明的目的在於提供了該通式(I)所示化合物的酸式鹽及其晶型以及該醫藥組成物在治療癌症、炎症、慢性肝病、糖尿病、心血管疾病和AIDS相關疾病藥物中的應用，較佳地，該癌症、炎症、慢性肝病、糖尿病、心血管疾病和AIDS相關疾病是由HER2 20外顯子突變和/或EGFR20外顯子突變介導的疾病。
本發明的目的還在於提供了化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺的酸式鹽及其晶型以及該醫藥組成物在治療癌症、炎症、慢性肝病、糖尿病、心血管疾病和AIDS相關疾病藥物中的應用，較佳地，該癌症、炎症、慢性肝病、糖尿病、心血管疾病和AIDS相關疾病是由HER2 20外顯子突變和/或EGFR20外顯子突變介導的疾病。
該癌症選自乳腺癌、宮頸癌、結腸癌、肺癌、胃癌、直腸癌、胰腺癌、腦癌、肝癌、實體瘤、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和非小細胞肺癌。
第三代EGFR抑制劑主要是針對EGFR激活突變體和T790M耐藥性突變體抑制性高，本發明的化合物在EGFR和/或HER2 20外顯子***突變靶點方面較第三代EGFR抑制劑表現出以下顯著優勢：
1、顯著提高Ba/F3 EGFR突變細胞株抑制活性，較佳化合物的活性高10倍以上，甚至20倍；
2、提高在Ba/F3 EGFR突變細胞株和A431細胞株增殖抑制活性的選擇性，較佳化合物高3倍以上，甚至10倍；
3、在小鼠原B細胞Ba/F3 EGFR-D770-N771ins_SVD移植瘤模型上的 體內藥效腫瘤抑瘤率上也表現出顯著性優勢。
發明的詳細說明
除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。
術語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至8個碳原子的烷基，更佳1至6個碳原子的烷基，最更佳1至3個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更佳的是含有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基 戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基，本發明較佳甲基、乙基、異丙基、第三丁基、鹵烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羥基取代的烷基。
術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳包含3至12個碳原子，更佳包含3至8個碳原子，最佳包含3至6個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基，較佳環丙基、環丁基、環己基、環戊基和環庚基。
術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包含3至12個環原子，其中1~4個是雜原子；更佳包含3至8個環原子；最較佳包含3至6個環原子。單環雜環基的非限制性實例包括氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基、吡喃基等，較佳氧雜環丁烷基、吡咯烷酮基、四氫呋喃基、吡唑烷基、嗎啉基、哌嗪基和吡喃基。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基；其中涉及到的螺環、稠環和橋環的雜環基視需要與其他基團藉由單鍵相連接，或者藉由 環上的任意兩個或者兩個以上的原子與其他環烷基、雜環基、芳基和雜芳基進一步并環連接。
雜環基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。
術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共享毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至10員，例如苯基和萘基。更佳苯基。該芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，包括苯并3-8員環烷基、苯并3-8員雜烷基，較佳苯并3-6員環烷基、苯并3-6員雜烷基，其中雜環基為含1-3氮原子、氧原子、硫原子的雜環基；或者還包含含苯環的三員含氮稠環，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環。
芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為5至10員，更佳為5員或6員，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、***基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，較佳為***基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、嘧啶基或噻唑基；更佳吡唑基和噁唑基。該雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環。
術語“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的環烷基)，其中烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。烷氧基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“鹵烷基”指被一個或多個鹵素取代的烷基，其中烷基如上所定義。
“鹵烷氧基”指被一個或多個鹵素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定義。
“烯基”指鏈烯基，又稱烯烴基，其中該烯基可以進一步被其他相關基團取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“炔基”指(CH≡C-)，其中該炔基可以進一步被其他相關基團取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“羥基”指-OH基團。
“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
“胺基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“羧基”指-C(O)OH。
“THF”指四氫呋喃。
“EtOAc”指乙酸乙酯。
“MeOH”指甲醇。
“DMF”指N、N-二甲基甲醯胺。
“DIPEA”指二異丙基乙胺。
“TFA”指三氟乙酸。
“MeCN”指乙腈。
“DMA”指N,N-二甲基乙醯胺。
“Et2O”指***。
“DCE”指1,2二氯乙烷。
“DIPEA”指N,N-二異丙基乙胺。
“NBS”指N-溴琥珀醯亞胺。
“NIS”指N-碘丁二醯亞胺。
“Cbz-Cl”指氯甲酸苄酯。
“Pd2(dba)3”指三(二亞苄基丙酮)二鈀。
“Dppf”指1,1’-雙二苯基膦二茂鐵。
“HATU”指2-(7-氧化苯并***)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽。
“KHMDS”指六甲基二矽基胺基鉀。
“LiHMDS”指雙三甲基矽基胺基鋰。
“MeLi”指甲基鋰。
“n-BuLi”指正丁基鋰。
“NaBH(OAc)3”指三乙醯氧基硼氫化鈉。
“DMAP”指4-二甲胺基吡啶。
“SEM-Cl”指氯甲基三甲基矽乙基醚。
“Xantphos”指4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽。
“DCM”指二氯甲烷。
“X選自A、B、或C”、“X選自A、B和C”、“X為A、B或C”、“X為A、B和C”等不同用語均表達了相同的意義，即表示X可以是A、B、C中的任意一種或幾種。
本發明所述的氫原子均可被其同位素氘所取代，本發明涉及的實施例化合物中的任一氫原子也均可被氘原子取代。
“視需要”或“視需要地”意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。例如，“視需要被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，所屬技術領域具有通常知識者能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。可選的取代基 包括包括氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、側氧基、硫代基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、烷硫基、鹵烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代，較佳氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、側氧基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6鹵烷氧基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
“藥用鹽”是指本發明化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。
同一晶型的相同樣品通常具有同樣的主要XRPD特徵峰，但可能存在一定操作誤差，當由所屬技術領域具有通常知識者採用相應方法得到的同晶型樣品採用相同的儀器和檢測方法進行檢測時，特徵峰誤差通常在±0.2°以內(然不同技術人員使用不同儀器可能偶然出現少數特徵峰的誤差超出該範圍，如誤差在±0.5°或±0.3°內均應認為屬於相同晶型的XRPD特徵峰)，因此特徵峰誤差在±0.5°、±0.3°或±0.2°以內的峰都可被解釋為本發明保護範圍之內。
圖1為N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺鹽酸鹽晶型A的XRPD 圖。
圖2為N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺鹽酸鹽晶型A的DSC圖。
圖3為N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺鹽酸鹽晶型A的TGA圖。
圖4為N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺氫溴酸鹽晶型A的XRPD圖。
圖5為N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺氫溴酸鹽晶型A的DSC圖。
圖6為N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺氫溴酸鹽晶型A的TGA圖。
圖7為N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺對甲苯磺酸鹽晶型A的XRPD圖。
圖8為N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺對甲苯磺酸鹽晶型A的DSC圖。
圖9為N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺對甲苯磺酸鹽晶型A的TGA圖。
圖10為N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺硫酸鹽晶型A的XRPD圖。
圖11為N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺富馬酸鹽晶型A的XRPD圖。
圖12為N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺草酸鹽晶型A的XRPD圖。
圖13為N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺苯甲醯甘胺酸鹽晶型A的XRPD圖。
圖14為N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺苯甲醯甘胺酸鹽晶型B的XRPD圖。
圖15為N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺苯甲醯甘胺酸鹽晶型C的XRPD圖。
圖16為N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2- ((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺苯甲醯甘胺酸鹽晶型D的XRPD圖。
圖17為N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺苯甲醯甘胺酸鹽晶型D的DSC圖。
圖18為N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺苯甲醯甘胺酸鹽晶型D的TGA圖。
圖19為N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺苯甲醯甘胺酸鹽晶型E的XRPD圖。
圖20為N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺苯甲醯甘胺酸鹽晶型F的XRPD圖。
圖21為N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺磷酸鹽晶型A的XRPD圖。
圖22為N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺馬來酸鹽晶型A的XRPD圖。
圖23為N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺馬來酸鹽晶型B的 XRPD圖。
圖24為N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺馬來酸鹽晶型C的XRPD圖。
圖25為N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺馬來酸鹽晶型D的XRPD圖。
圖26為N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺甲磺酸鹽晶型A的XRPD圖。
圖27為N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺苯磺酸鹽晶型A的XRPD圖。
圖28為N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺丙二酸鹽晶型A的XRPD圖。
圖29為N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺丙二酸鹽晶型B的XRPD圖。
圖30為N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺丁二酸晶型A的XRPD圖。
圖31為N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺丁二酸晶型B的XRPD圖。
圖32為N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺游離鹼晶型A的XRPD圖。
以下結合實施例進一步描述本發明，但這些實施例並非限制著本發明的範圍。
一、化合物的製備
實施例
本發明的化合物結構是藉由核磁共振(NMR)或/和液質聯用色譜(LC-MS)來確定的。NMR化學位移(δ)以百萬分之一(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6 )，氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
液質聯用色譜LC-MS的測定用Agilent 1200 Infinity Series質譜儀。HPLC的測定使用安捷倫1200DAD高壓液相色譜儀(Sunfire C18 150×4.6mm色譜管柱)和Waters 2695-2996高壓液相色譜儀(Gimini C18 150×4.6mm色譜管柱)。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，TLC採用的規格是0.15mm~0.20mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。管柱層析一般使用200~300目煙臺黃海矽膠為載體。
本發明實施例中的起始原料是已知的並且可以在市場上買到，或者可以採用按照本領域已知的方法來合成。
在無特殊說明的情況下，本發明的所有反應均在連續的磁力攪拌下，在乾燥氮氣或氬氣氛下進行，溶劑為乾燥溶劑，反應溫度單位為攝氏度。
實施例1
N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺
Figure 110143207-A0202-12-0102-144
Figure 110143207-A0202-12-0102-145
第一步：2-氯-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈的製備
Figure 110143207-A0202-12-0102-143
將2,4-二氯嘧啶-5-甲腈(2g,12mmol)溶於二氯乙烷(30mL)，冷卻至0℃，加入三氯化鐵(3.9g,24mmol)，反應在室溫下攪拌半小時，加入1-環丙基-1H-吲哚(2.17g,14mmol)，反應在60℃下攪拌2小時。加入水(30mL)，過濾，濾液用二氯甲烷(30mL x 2)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，粗品用管柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯：100/1~3/1)純化得到2-氯-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈(1.6g，產率：47%)褐色固體。
第二步：4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-5-甲腈的製備
Figure 110143207-A0202-12-0103-146
將2-氯-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈(1g,3.4mmol)，4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(0.7g,3.7mmol)和對甲苯磺酸(0.7g,3.7mmol)溶於2-戊醇(40mL)，反應在100℃下攪拌過夜。冷卻至室溫，加入水(50mL)，用二氯甲烷(50mL x 2)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，粗品用管柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯：100/1~1/1~二氯甲烷/乙酸乙酯：100/1~10/1)純化得到4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-5-甲腈(1g,67%)褐色固體。
第三步：4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-2-((4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-5-甲腈的製備
Figure 110143207-A0202-12-0104-147
將4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-5-甲腈(0.4g,0.9mmol)溶於乙腈(20mL)，加入碳酸鉀(0.37g,2.7mmol)和N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(0.11g,1.1mmol)，反應在80℃下攪拌1小時。冷卻至室溫，反應液過濾，濾液旋乾，得到粗品4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-2-((4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-5-甲腈(0.48g，產率：100% crude)黃色固體。
第四步：2-((5-胺基-4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基)胺基)-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈的製備
Figure 110143207-A0202-12-0104-148
將4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-2-((4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-5-甲腈(0.48g,0.97mmol)溶於乙醇(20mL)，加入飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)和鐵粉(0.54g,9.7mmol)，反應在80℃下攪拌2小時。冷卻至室溫，反應液過濾，濾液用二氯甲烷(20mL x 2)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，得到2-((5-胺基-4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基)胺基)-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈(0.4g，產率：88%)黃色固體。
第五步：N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺的製備
Figure 110143207-A0202-12-0105-149
將2-((5-胺基-4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基)胺基)-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈(0.4g,0.8mmol)溶於四氫呋喃(10mL)，冷卻至0℃，加入三乙胺(0.12g,1.2mmol)，再加入3-氯丙醯氯化(0.12g,0.97mmol)，反應在0℃下攪拌1小時。加入3M氫氧化鈉溶液(3mL)，反應在室溫下攪拌1小時。加入水(30mL)，用二氯甲烷(30mL x 2)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，粗品用prep-TLC分離(二氯甲烷/MeOH：20/1)純化得到N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺(0.15g，產率：34%)黃色固體。
MS m/z(ESI)：551.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.08(s,1H),9.42(s,1H),8.68(s,1H),8.49-8.47(m,2H),7.76(s,1H),7.61(d,J=8.0Hz,1H),7.30-7.26(m,2H),6.81(s,1H),6.39(s,2H),5.69-5.67(m,1H),3.89(s,3H),3.48-3.44(m,1H),2.93-2.91(m,2H),2.73(s,3H),2.35-2.30(m,8H),1.17-1.11(m,4H).
實施例2
N-(5-((5-氰基-4-(1-(氧雜環丁-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺
Figure 110143207-A0202-12-0106-150
Figure 110143207-A0202-12-0106-151
第一步：3-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚的製備
Figure 110143207-A0202-12-0106-152
冰浴下，將吲哚(5.0g,54.86mmol)溶解於2-甲基四氫呋喃(50mL)，然後滴加甲基溴化鎂(3.0M 2-甲基四氫呋喃溶液，18.3mL,54.86mmol)，維持內溫在30℃以內，滴加結束後，室溫攪拌30分鐘。然後滴加2,4-二氯-5-溴嘧啶的2-甲基四氫呋喃溶液(5.0g,21.94mmol,10mL溶劑)，滴加結束後，反應在室溫下攪拌半小時，然後加熱至70℃，反應14小時。冷卻至室溫，將反應液倒入到飽和氯化銨水溶液中，有固體析出，過濾得到固體。將得到的固體重新懸浮於水中，超聲，過濾得到固體，乾燥得到產物3-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚(4.0g，產率： 59%，黃色固體)。
MS m/z(ESI)：308.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.21(s,1H),8.86(s,1H),8.80(s,1H),8.46(d,J=7.2Hz,1H),7.55(d,J=7.2Hz,1H),7.30-7.23(m,2H).
第二步：5-溴-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺的製備
Figure 110143207-A0202-12-0107-153
將3-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚(0.50g,1.62mmol)，4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(0.33g,1.78mmol)和對甲苯磺酸(0.34g,1.78mmol)溶於2-戊醇(25mL)，100℃下反應14小時。冷卻至室溫，反應液用飽和碳酸氫鈉溶液中和，室溫下攪拌20分鐘，過濾，濾餅用2-戊醇洗滌，最後用石油醚洗滌，濾餅乾燥得到5-溴-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(0.40g,54%，土黃色固體)。
MS m/z(ESI)：458.0，460.0[M+H]+.
第三步：N1-(5-溴-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲胺基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺的製備
Figure 110143207-A0202-12-0107-154
將5-溴-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(0.40g,0.87mmol)溶於乙腈(20mL)，加入碳酸鉀(0.36g,2.61mmol)和N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(0.10g,0.96mmol)，反應在80℃下攪拌兩小時。冷卻至室溫，反應液用乙酸乙酯稀釋，飽和食鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾得到N1-(5-溴-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲胺基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(0.40g，產率：87%，紅色固體)。
MS m/z(ESI)：540.2，542.2[M+H]+.
第四步：N1-(5-溴-4-(1-(氧雜環丁-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲胺基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺的製備
Figure 110143207-A0202-12-0108-155
室溫下，將N1-(5-溴-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲胺基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(0.30g,0.56mmol)，碳酸銫(0.13g,0.72mmol)和3-碘-氧雜環丁環(0.36g,1.11mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(8mL)，微波110℃反應1.5小時，冷卻至室溫。反應液用乙酸乙酯稀釋，過濾，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，粗產物用矽膠製備板分離(二氯甲烷：甲醇：20：1)得到N1-(5-溴-4-(1-(氧雜環丁-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲胺基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(0.12g，產率：36%，紅色固體)。
MS m/z(ESI)：596.0[M+H]+.
第五步：2-((4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯 基)胺基)-4-(1-(氧雜環丁-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈的製備
Figure 110143207-A0202-12-0109-156
室溫下，將N1-(5-溴-4-(1-(氧雜環丁-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲胺基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(0.12g,0.20mmol)，Pd2(dba)3(18.4mg，0.02mmol)，X-Phos(19mg,0.04mmol)，氰化鋅(23.5mg，0.20mmol)和鋅粉(13mg，0.20mmol)溶解於N,N-二甲基乙醯胺(3mL)，置換氮氣，微波110℃反應1.5小時。冷卻至室溫，過濾，固體用乙酸乙酯洗滌，有機相減壓濃縮，粗產物用製備板分離(二氯甲烷：甲醇：20：1)得到2-((4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)-4-(1-(氧雜環丁-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈(0.096g，產率：88%，黃色固體)。
MS m/z(ESI)：543.1[M+H]+.
第六步：2-((5-胺基-4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基)胺基)-4-(1-(氧雜環丁-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈的製備
Figure 110143207-A0202-12-0109-157
將2-((4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)-4-(1-(氧雜環丁-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈(0.12g,0.22mmol)溶於乙醇(10mL)，然後加入氯化銨水溶液(0.06g,1.1mmol，水，2mL)和鐵粉(0.12g,2.2mmol)，反應在80℃下攪拌2小時。冷卻至室溫，反應液過濾，濾餅用二氯甲烷洗滌，減壓去除有機溶劑，殘留物用二氯甲烷和水溶解，分層，水相再用二氯甲烷(20mL x 2)萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，得到2-((5-胺基-4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基)胺基)-4-(1-(氧雜環丁-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈(0.095g，產率：83.8%，黃色油狀物)。
MS m/z(ESI)：513.2[M+H]+.
第七步：N-(5-((5-氰基-4-(1-(氧雜環丁-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺的製備
Figure 110143207-A0202-12-0110-158
將2-((5-胺基-4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基)胺基)-4-(1-(氧雜環丁-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈(0.075g,0.146mmol)溶於二氯甲烷(5mL)，冷卻至0℃，加入三乙胺(0.03g,0.292mmol)，再加入3-氯丙醯氯化(0.024g,0.19mmol)，反應在0℃下攪拌1小時。反應結束，旋乾，粗產物用二氯甲烷溶解，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，飽和食鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾。粗產物用乙腈(5mL)溶解，然後加入氫氧化鈉水溶液(0.058g,1.46mmol，水，0.5mL)，40℃反應兩小時。冷卻至室溫，反應液用乙酸乙酯稀釋，飽和食鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，粗品用製備色譜純化得到N-(5-((5-氰基-4-(1-(氧雜環丁-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺(0.04g，產率：48%，黃色固體)。
MS m/z(ESI)：567.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.15-9.82(br,1H),9.45(s,1H),8.69(s, 2H),8.55-8.38(br,1H)7.80(s,1H),7.61(d,J=8.0Hz,1H),7.33-7.29(m,2H),6.78(s,1H),6.42-6.38(m,1H),5.72-5.66(m,2H),5.28-5.13(m,5H),3.90(s,3H),3.13-2.95(br,2H),2.74(s,3H),2.61-2.24(br,6H),1.85-1.53(m,2H).
實施例3
N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺
Figure 110143207-A0202-12-0111-159
實施例3的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：581.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.04(s,1H),9.38(s,1H),8.66(s,1H),8.40-8.38(m,2H),7.71(s,1H),7.06(s,1H),6.92(s,1H),6.77(s,1H),6.42-6.38(m,1H),5.71-5.68(m,1H),3.91-3.89(m,6H),3.41-3.40(m,1H),3.10-2.90(m,3H),2.74(s,3H),2.70-2.30(m,8H),1.16-1.10(m,4H).
實施例4
N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-6-氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺
Figure 110143207-A0202-12-0112-160
實施例4的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：569.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.03-9.64(m,1H),9.48-9.26(m,1H),8.66(s,1H),8.54-8.33(m,2H),7.73(s,1H),7.12-6.92(m,1H),6.76(s,1H),6.38(d,J=17.0Hz,1H),5.70(d,J=11.4Hz,1H),3.90(s,3H),3.48-3.35(m,1H),3.18-2.98(m,2H),2.74(s,3H),2.71-2.31(m,6H),2.12-1.47(m,4H),1.22-1.02(m,4H).
實施例5
N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯醯胺
Figure 110143207-A0202-12-0112-161
Figure 110143207-A0202-12-0113-162
第一步：6-氯-2-甲氧基吡啶-3-胺的製備
Figure 110143207-A0202-12-0113-163
將6-氯-2-甲氧基-3-硝基吡啶(5g,26.6mmol)溶於乙醇(100mL)和水(30mL)，加入氯化銨(7.0g,133mmol)，分批加入鐵粉(7.5g,133mmol)，反應在85℃下攪拌2小時。反應液冷卻至室溫，藉由矽藻土過濾，濾液加入乙酸乙酯(150mL)和飽和食鹽水(120mL)，分出有機層，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，得到6-氯-2-甲氧基吡啶-3-胺(4g，產率：95%)褐色固體。
MS m/z(ESI)：159.1[M+H]+.
第二步：N-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)乙醯胺的製備
Figure 110143207-A0202-12-0113-164
將6-氯-2-甲氧基吡啶-3-胺(4.0g,25.0mmol)溶於二氯甲烷(100mL)，加入二異丙基乙基胺(4.8g,37.5mmol)，冷卻至0℃，加入乙醯氯(2.4g,30.0mmol)， 繼續攪拌2小時。反應液依次用80mL水、80mL 1N鹽酸及80mL飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，得到N-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)乙醯胺(4.0g，產率：79%)褐色固體。
MS m/z(ESI)：201.1[M+H]+.
第三步：N-(6-氯-2-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)乙醯胺的製備
Figure 110143207-A0202-12-0114-165
將6-氯-2-甲氧基吡啶-3-胺(2.0g,10.0mmol)溶於三氟乙酸酐(20mL)，冷卻至-10℃，滴加發煙硝酸(0.5mL,10mmol)，繼續攪拌2小時。向反應液加入碎冰，用二氯甲烷(50mL)萃取，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，得到N-(6-氯-2-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)乙醯胺(1.6g，產率：65%)褐色固體。
MS m/z(ESI)：244.1[M-H]+.
第四步：N-(6-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)乙醯胺的製備
Figure 110143207-A0202-12-0114-166
將N-(6-氯-2-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)乙醯胺(1.6g,6.5mmol)溶於乙腈(30mL)，加入N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(1g,9.8mmol)，反應在80℃下攪拌3小時。溶劑旋乾，粗品用管柱層析分離(二氯甲烷/甲醇：100/1~10/1)純化得到N-(6-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)乙醯胺(0.9g， 產率：45%)褐色固體。
MS m/z(ESI)：312.1[M+H]+.
第五步：N2-(2-(二甲胺基)乙基)-6-甲氧基-N2-甲基-3-硝基吡啶-2,5-二胺的製備
Figure 110143207-A0202-12-0115-167
將N-(6-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)乙醯胺(0.9g,2.9mmol)溶於甲醇(30mL)，濃鹽酸(5mL)，反應在60℃下攪拌3小時。溶劑旋乾，加入二氯甲烷(50mL)和飽和碳酸氫鈉(50mL)，攪拌至無氣泡析出，分出有機層，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，粗品用管柱層析分離(二氯甲烷/甲醇：100/1~10/1)純化得到N2-(2-(二甲胺基)乙基)-6-甲氧基-N2-甲基-3-硝基吡啶-2,5-二胺(0.15g，產率：19%)褐色固體。
MS m/z(ESI)：270.1[M+H]+.
第六步：4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-2-((6-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)胺基)嘧啶-5-甲腈的製備
Figure 110143207-A0202-12-0115-168
將N2-(2-(二甲胺基)乙基)-6-甲氧基-N2-甲基-3-硝基吡啶-2,5-二胺(0.11g,0.41mmol)，2-氯-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈(0.12g,0.41mmol)， 三(二亞苄基丙酮)二鈀(0.18g,0.2mmol)，x-phos(0.2g,0.41mmol)，第三丁醇鈉(0.12g,1.2mmol)溶於二噁烷(5mL)，置換氮氣，反應在140℃微波下攪拌1小時。冷卻至室溫，反應液過濾，濾液旋乾，粗品用prep-TLC(二氯甲烷/甲醇：20/1)分離，得到4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-2-((4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-5-甲腈(0.1g，產率：47%)黃色固體。
MS m/z(ESI)：528.1[M+H]+.
第七步：2-((5-胺基-6-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基吡啶-3-基)胺基)-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈的製備
Figure 110143207-A0202-12-0116-169
將4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-2-((4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-5-甲腈(80mg,0.15mmol)溶於甲醇(10mL)，0℃下加入雷尼鎳(80mg)和85%水合肼(90mg,1.5mmol)，反應在室溫攪拌2小時。反應液過濾，濾液旋乾，加入水(15mL)，用二氯甲烷(15mL x 2)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，得到2-((5-胺基-6-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基吡啶-3-基)胺基)-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈(80mg，產率：100% crude)褐色固體。
MS m/z(ESI)：498.1[M+H]+.
第八步：N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯醯胺的製備
Figure 110143207-A0202-12-0117-170
將2-((5-胺基-6-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基吡啶-3-基)胺基)-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈(80mg,0.16mmol)溶於二氯甲烷(10mL)，冷卻至0℃，加入三乙胺(24mg,0.24mmol)，再加入3-氯丙醯氯(25mg,0.19mmol)，反應在0℃下攪拌1小時。加入水(10mL)，用二氯甲烷(10mL x 2)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，加入四氫呋喃(5mL)，加入氫氧化鈉(64mg,1.6mmol)的水(0.5mL)溶液，反應在40℃下攪拌過夜。加入水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL x 2)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，粗品用prep-HPLC分離得到N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯醯胺(0.9mg，產率：0.7%)黃色固體。
MS m/z(ESI)：552.1[M+H]+.
實施例6
N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺
Figure 110143207-A0202-12-0118-171
實施例6的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：581.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.08-9.55(m,1H),9.42(s,1H),8.68(s,1H),8.44(s,1H),8.03(s,1H),7.76(s,1H),7.51(d,J=8.6Hz,1H),6.97(d,J=8.6Hz,1H),6.77(s,1H),6.39(d,J=15.7Hz,1H),5.69(d,J=10.5Hz,1H),3.89(s,6H),3.51-3.38(m,1H),3.03(s,2H),2.73(s,3H),2.65-2.18(m,6H),1.89-1.54(m,3H),1.23-1.04(m,4H).
實施例7
N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺
Figure 110143207-A0202-12-0118-172
實施例7的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：581.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 10.32-9.79(m,1H),9.56-9.18(m,1H),8.80-8.55(m,1H),8.47-8.27(m,1H),8.24-7.97(m,1H),7.88-7.61(m,1H),7.22-7.04(m,1H),6.89-6.68(m,2H),6.56-6.21(m,2H),5.83-5.55(m,1H),4.20-3.77(m,7H),3.16-2.81(m,2H),2.73(s,3H),2.59-2.15(m,8H),1.19-1.02(m,4H).
實施例8
N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-4-氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺
Figure 110143207-A0202-12-0119-173
實施例8的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：569.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.22(s,1H),8.90(s,1H),8.75(s,1H),8.69(s,1H),8.27(s,1H),7.48(d,J=7.6Hz,1H),7.28-7.23(m,1H),7.09(s,1H),6.92-6.87(m,1H),6.46-6.39(m,1H),6.30-6.26(m,1H),5.78(d,J=9.6Hz,1H),3.84(s,3H),3.61-3.52(m,1H),2.96-2.92(m,2H),2.75(s,3H),2.37-2.29(m,2H),2.22(s,6H),1.16-1.04(m,4H).
實施例9
N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-5-氟-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基) 胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺
Figure 110143207-A0202-12-0120-174
實施例9的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：599.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.06(s,1H),9.54(s,1H),8.66(s,1H),8.38(s,1H),8.32(s,1H),7.75-7.55(m,1H),7.27-7.25(m,1H),7.05(s,1H),6.41-6.34(m,1H),6.17(d,J=16.9Hz,1H),5.72(d,J=10.3Hz,1H),3.91(s,3H),3.72(s,3H),3.63-3.54(m,1H),2.90-2.88(m,2H),2.75(s,3H),2.63-2.56(m,1H),2.37-2.35(m,2H),2.21(s,5H),1.18-1.16(m,2H),1.04-0.93(m,2H).
實施例10
N-(5-((5-氰基-4-(6-甲氧基-1-(氧雜環丁-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺
Figure 110143207-A0202-12-0120-175
實施例10的製備方法參照實施例2。
MS m/z(ESI)：597.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.29-10.22(br,1H),9.42(s,1H),8.67(s,1H),8.59(m,1H),8.34(s,1H),7.77(s,1H),7.08(s,1H),6.97-6.88(br,1H),6.79(s,1H),6.39(d,J=14.4Hz,1H),5.72-5.69(m,1H),5.61-5.58(m,1H),5.20(d,J=6.4Hz,4H),3.90(s,6H),3.06-2.84(br,3H),2.74(s,3H),2.50-2.16(br,6H),1.69-1.50(br,2H).
二、生物學測試評價
以下結合測試例進一步描述解釋本發明，但這些實施例並非意味著限制本發明的範圍。
1.測試酶學實驗
測試例1、本發明化合物對EGFR 20外顯子***突變激酶活性抑制作用的測定
實驗目的：該測試例的目的是測量化合物對EGFR 20外顯子***突變激酶活性的抑制能力。
實驗儀器：離心機(Eppendorf 5810R)，酶標儀(BioTek Synergy H1)，移液器(Eppendorf & Rainin)
實驗方法：本實驗採用TR-FRET(時間分辨螢光共振能量轉移)方法研究化合物對EGFR 20外顯子***突變激酶的抑制活性。本實驗在384孔板中展開，配製實驗緩衝液(50mM HEPES，1mM EGTA，10mM MgCl2，2mM DTT，0.01% Tween-20)，使用實驗緩衝液將化合物梯度稀釋為不同的濃度，每孔2.5μL加入到384孔板中，再加入2.5μL稀釋好的EGFR激酶溶液(0.001-0.5nM)，室溫孵育10分鐘，加入5μL ULight-poly GT/ATP混合溶液，室溫孵育30分鐘到60分鐘，加入5μL EDTA終止反應和5μL Eu標記抗體檢測液，室溫孵育1小時，酶標儀測 定各板孔的665nm螢光信號值。
實驗數據處理方法：
使用665nm處的螢光信號值計算抑制率((陽性對照孔值-樣品孔值)/(陽性對照孔值-陰性對照孔值))*100%，並將濃度以及抑制率使用Graphpad Prism軟件進行非線性回歸曲線擬合，得到IC50值，具體數據如下表2.1所示：
表2.1 化合物對EGFR 20外顯子***突變激酶抑制活性IC50
Figure 110143207-A0202-12-0122-176
實驗結論：
藉由以上方案得出本發明的實施例化合物在EGFR 20外顯子***突變激酶活性抑制實驗中具有較好的抑制作用。
測試例2、本發明化合物對EGFR野生型激酶活性抑制作用的測定
實驗目的：該測試例的目的是測量化合物對EGFR野生型激酶活性 的抑制能力。
實驗儀器：離心機(Eppendorf 5810R)，酶標儀(BioTek Synergy H1)，移液器(Eppendorf & Rainin)
實驗方法：本實驗採用TR-FRET(時間分辨螢光共振能量轉移)方法研究化合物對EGFR野生型激酶的抑制活性。本實驗在384孔板中展開，配製實驗緩衝液(50mM HEPES，1mM EGTA，10mM MgCl2，2mM DTT，0.01% Tween-20)，使用實驗緩衝液將化合物梯度稀釋為不同的濃度，每孔2μL加入到384孔板中，再加入4μL稀釋好的EGFR激酶溶液(0.001-0.5nM)，室溫孵育10分鐘，加入4μL ULight-poly GT/ATP混合溶液，室溫孵育30分鐘到60分鐘，加入5μL EDTA終止反應和5μL Eu標記抗體檢測液，室溫孵育1小時，酶標儀測定各板孔的665nm螢光信號值。
實驗數據處理方法：
使用665nm處的螢光信號值計算抑制率((陽性對照孔值-樣品孔值)/(陽性對照孔值-陰性對照孔值))*100%，並將濃度以及抑制率使用Graphpad Prism軟件進行非線性回歸曲線擬合，得到IC50值，具體數據如下表2.2所示：
表2.2 化合物對EGFR野生型激酶抑制活性IC50
Figure 110143207-A0202-12-0123-177
實驗結論：
藉由以上方案得出本發明的實施例化合物在EGFR野生型激酶抑制試驗中抑制作用較小。
測試例3、本發明化合物對Ba/F3 EGFR突變細胞株和A431細胞株增殖抑制作用的測定
實驗目的：該測試例的目的是測量化合物對Ba/F3 EGFR突變細胞株和A431細胞株增殖活性的抑制作用。
實驗儀器：酶標儀(BioTek Synergy H1)，移液器(Eppendorf & Rainin)
實驗方法：
培養Ba/F3 EGFR突變細胞至合適的密度時，收集細胞，使用完全培養基將細胞調整為合適的細胞濃度，將細胞懸液鋪於96孔板，每孔90μL，放入37℃，5%CO2培養箱貼壁過夜，使用DMSO以及培養基配製不同濃度的化合物溶液，設置溶媒對照，將化合物溶液加入到96孔板中，每孔10μL，放入37℃，5%CO2培養箱中繼續培養72h~144h後，加入CellTiter-Glo溶液，振盪混合均勻後，避光孵育10分鐘，用BioTek Synergy H1酶標儀進行讀數。
實驗方法：
培養A431細胞至合適的密度時，收集細胞，使用完全培養基將細胞調整為合適的細胞濃度，將細胞懸液鋪於96孔板，每孔90μL，放入37℃，5%CO2培養箱貼壁過夜，使用DMSO以及培養基配製不同濃度的化合物溶液，設置溶媒對照，將化合物溶液加入到96孔板中，每孔10μL，放入37℃，5%CO2培養箱中繼 續培養72h後，加入CellTiter-Glo溶液，振盪混合均勻後，避光孵育10分鐘，用BioTek Synergy H1酶標儀進行讀數。
實驗數據處理方法：
使用發光信號值計算抑制率，將濃度以及抑制率使用Graphpad Prism軟件進行非線性回歸曲線擬合，得到IC50值，具體數據如下表2.3所示：
表2.3 化合物對Ba/F3 EGFR突變細胞株和A431細胞株增殖抑制活性IC50
Figure 110143207-A0202-12-0125-178
實驗結論：
藉由以上方案得出本發明的實施例化合物在Ba/F3 EGFR突變細胞增殖活性的抑制試驗中具有良好的抑制作用，對A431細胞具有較差的抑制作用，對比數據可知，本發明系列實施例對Ba/F3 EGFR突變細胞增殖活性的抑制具有高選擇性。
測試例4、本發明化合物在小鼠原B細胞Ba/F3 EGFR-D770-N771ins_SVD移植瘤模型上的體內藥效學研究
4.1 實驗目的：
評價化合物在小鼠原B細胞Ba/F3 EGFR-D770-N771ins_SVD移植瘤模型上的體內藥效。
4.2 實驗儀器與試劑：
4.2.1 儀器：
1、生物安全櫃(BSC-1300II A2，上海博訊實業有限公司醫療設備廠)
2、超淨工作臺(CJ-2F，蘇州市馮氏實驗動物設備有限公司)
3、CO2培養箱(Thermo-311，Thermo)
4、離心機(Centrifuge 5720R，Eppendorf)
5、全自動細胞計數儀(Countess II，Life Technologies)
6、遊標卡尺(CD-6’’AX，日本三豐)
7、細胞培養瓶(T75/T225，Corning)
8、電子天平(CPA2202S，賽多利斯)
9、電子天平(BSA2202S-CW，賽多利斯)
4.2.2 試劑：
1、RPMI-1640培養基(22400-089，Gibco)
2、胎牛血清(FBS)(10099-141C，Gibco)
3、磷酸鹽緩衝液(PBS)(10010-023，Gibco)
4、吐溫80(30189828，國藥試劑)
5、羧甲基纖維素鈉(30036365，國藥試劑)
4.3 實驗操作及數據處理：
4.3.1 動物
BALB/c裸小鼠，6-8週，♀，購自上海西普爾-必凱實驗動物有限公司。
4.3.2 細胞培養及細胞懸液製備
a，從細胞庫中取出一株Ba/F3 EGFR-D770-N771ins_SVD細胞，用RPMI-1640培養基(RPMI-1640+10% FBS)復蘇細胞，復蘇後的細胞置細胞培養瓶中(在瓶壁標記好細胞種類、日期、培養人名字等)置於CO2培養箱中培養(培養箱溫度為37℃，CO2濃度為5%)。
b，每三天傳代一次，傳代後細胞繼續置於CO2培養箱中培養。重複該過程直到細胞數滿足體內藥效需求。
c，收集培養好的細胞，用全自動細胞計數儀計數，根據計數結果用PBS重新懸浮細胞，製成細胞懸液(密度2×107/mL)，置於冰盒中待用。
4.3.3 細胞接種
a，接種前用一次性大小鼠通用耳標標記裸鼠
b，接種時混勻細胞懸液，用1mL注射器抽取0.1-1mL細胞懸液、排除氣泡，然後將注射器置於冰袋上待用。
c，左手保定好裸鼠，用75%酒精消毒裸鼠右側背部靠右肩位置(接種部位)，30秒後開始接種。
d，依次給試驗裸鼠接種(每隻小鼠接種0.1mL細胞懸液)。
4.3.4 荷瘤鼠量瘤、分組、給藥
a，根據腫瘤生長情況，在接種後第8-14天量瘤、並計算腫瘤大小。
腫瘤體積計算：腫瘤體積(mm3)=長(mm)×寬(mm)×寬(mm)/2
b，根據荷瘤鼠體重和腫瘤大小，採用隨機分組的方法進行分組，每組5隻。
c，根據分組結果，開始給予測試藥物(給藥方式：口服給藥；給藥頻次：1次/天；給藥週期：14天；溶媒：0.5%CMC/1%吐溫80)。
d，開始給予測試藥物後每週兩次量瘤、稱重。
e，實驗結束後安樂死動物。
f，用Excel等軟件處理數據。
化合物抑瘤率TGI(%)的計算：
TGI(%)=[(1-某處理組給藥結束時平均瘤體積)/溶劑對照組治療結束時平均瘤體積]×100%。
TGI
Figure 110143207-A0202-12-0128-142
60%，化合物在該模型中有效；
TGI<60%，化合物在該模型中無效。
4.4 試驗結果如下表2.4：
表2.4 化合物的移植瘤小鼠藥效參數
Figure 110143207-A0202-12-0128-179
4.5、實驗結果
以上數據顯示：口服連續給藥14天後，AZD9291 40mpk在Ba/F3 EGFR-D770-N771ins_SVD藥效模型中無效，而實施例1在同等劑量40mpk下有效。
測試例5、血漿穩定性試驗方案
5.1實驗目的
本實驗的目的是檢測實施例化合物在小鼠、大鼠和人血漿中的穩定性情況。
5.2實驗步驟
5.2.1溶液配製
1、血漿製備：動物或人全血採集後，裝入含有抗凝劑的試管中，3500rpm離心10min，收集上層淡黃色血漿。
2、1mM受試化合物(m/M/V=C)，稱量化合物，儲備液用DMSO配置。
5.2.2實驗流程：
1、在96孔板中，依次加入398μL血漿、2μL 1mM化合物(受試化合物)，37℃孵育。
2、在0、15、30、60、120min時分別取出50μL，加入400μL含有內標的甲醇終止液。
3、離心(3220g，30min)後取50μL上清液，加入50μL DDH2O稀釋後LC-MS/MS進樣。
5.3色譜條件
儀器：島津Shimadzu LC-30AD(Nexera X2)
色譜管柱：XSelect HSS T3 C18(50*2.1mm，2.5μm粒徑)；
流動相：
A：0.1%甲酸溶液，
B：含0.1%甲酸的乙腈，
0~0.3min：95% A→95% A；
0.3~0.8min：95%A→5% A；
流速：0.5mL/min；
運行時間：2.0min；
進樣體積：3μL。
5.4質譜條件
儀器：
API4000型液相色譜質譜聯用儀，美國AB公司；
離子源為電噴霧離子化源(ESI)；
乾燥氣體(N2)溫度500℃；
電噴霧電壓為5500V；
檢測方式為正離子檢測；
掃描方式為選擇反應監測(MRM)方式；
表2.5 實施例化合物1血漿穩定性結果
Figure 110143207-A0202-12-0130-180
5.5實驗結論：
以上數據顯示，本發明實施例化合物1的血漿穩定性高，種屬差異小。
三、化合物的鹽及其晶型研究
所屬技術領域具有通常知識者所熟知的是，上述實施例化合物被證明具有顯著抑制EGFR和/或HER2 20外顯子***突變體的藥理藥效活性時，其藥學上可接受的鹽往往會具有同樣的藥理藥效活性。在此基礎上，發明人進一步研究了相應化合物的鹽型及晶型理化性質，但下述具體鹽型或晶型的製備與表徵並不代表對本發明保護範圍範圍的限定，所屬技術領域具有通常知識者可以以本發明為基礎，藉由常規的成鹽或析晶手段獲得本發明化合物更多的鹽型和晶體，這些鹽型和晶體均為本發明所保護的方案。具體如下：
1.實驗儀器
1.1物理化學檢測儀器的一些參數
Figure 110143207-A0202-12-0131-181
Figure 110143207-A0202-12-0132-182
2.化合物鹽型的研究
2.1實驗目的：
篩選化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺的鹽型。
2.2實驗步驟：
(1)儀器和設備
Figure 110143207-A0202-12-0133-183
(2)成鹽步驟
1)以乙酸乙酯為溶劑進行溶析或混懸成鹽結晶
稱取N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺游離鹼晶型A 10mg，加乙酸乙酯200μL，分別加入不同的反離子酸溶液(鹼：酸=1：1.2的莫耳反應比)50℃進行反應，結果如下：
Figure 110143207-A0202-12-0133-184
Figure 110143207-A0202-12-0134-185
備註：關於N/A表示未檢測
2)以甲苯為溶劑進行溶析或混懸成鹽
稱取N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺游離鹼晶型A 10mg，加甲苯200μL，分別加入不同的反離子酸溶液(鹼：酸=1：1.2的莫耳反應比)50℃進行反應，結果如下：
Figure 110143207-A0202-12-0134-186
Figure 110143207-A0202-12-0135-187
如上所述，所屬技術領域具有通常知識者在本發明的基礎上，運用常規的方法可以獲得更多的可藥用鹽。
另外，所屬技術領域具有通常知識者可參考上述製備N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺鹽的方法，製備獲得其他包括N-(5-((5-氰基-4-(6-甲氧基-1-(氧雜環丁-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺、N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-5-氟-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺、N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(噁唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺在內的本發明其他化合物的藥用鹽。
3.化合物鹽的晶型研究
3.1化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺的鹽的晶型研究
3.1.1實驗目的：
篩選化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺成晶型的鹽。
3.1.2實驗步驟：
1)儀器和設備
Figure 110143207-A0202-12-0136-188
2)鹽的晶型研究
①以丙酮和乙腈為溶劑進行溶析或混懸成鹽結晶
稱取N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺游離鹼晶型A 10mg，加丙酮或乙腈200μL，分別加入不同的反離子酸溶液(鹼：酸=1：1.2的莫耳反應比)50℃進行反應，結果如下：
Figure 110143207-A0202-12-0137-189
②以甲醇為溶劑進行溶析或混懸成鹽結晶
稱取N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺游離鹼晶型A 10mg，加甲醇200μL，分別加入不同的反離子酸溶液(鹼：酸=1：1.2的莫耳反應比)50℃進行反應，結果如下：
Figure 110143207-A0202-12-0138-190
③以2-甲基-四氫呋喃等其它溶劑進行溶析或混懸成鹽結晶
稱取N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺游離鹼晶型A 10mg，分 別加入200μL 2-甲基-四氫呋喃、乙醇和苯甲醚為反應溶劑，按莫耳比加入不同反離子酸液體或固體(鹼：酸=1：1.2的莫耳反應比)50℃進行反應，結果如下：
Figure 110143207-A0202-12-0139-191
3.1.3 實驗結果
藉由鹽的晶型篩選實驗，同時根據鹽型結晶度以及結晶工藝的難 易程度，鹽酸鹽、氫溴酸鹽、對甲苯磺酸鹽和苯甲醯甘胺酸鹽最有優勢。
3.2化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺的鹽的晶型篩選
3.2.1實驗目的：
篩選化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺的鹽的晶型。
3.2.2實驗步驟：
(1)儀器和設備
Figure 110143207-A0202-12-0140-192
(2)操作程序
I、化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺游離鹼晶型A的製備
Figure 110143207-A0202-12-0140-193
將4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-2-((4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-5-甲腈66.0g、四氫呋喃660mL加入到2L的三口瓶中；加入鈀炭(6.6g)，N2液面下鼓泡半小時；氫氣置換3次，加熱到35~40 ℃反應20h-24h，過濾，濾餅用四氫呋喃洗滌(100mL)，過濾完成N2保護濾液，降溫至0-5℃，加入三乙胺(12.6g)；控溫0-5℃，滴加3-氯丙醯氯(23.7g)的四氫呋喃(120mL)溶液，約45分鐘滴加完畢；保持0-5℃溫度下反應2~3小時，過濾，濾餅用四氫呋喃(100mL)洗滌，隨後再用100ml正庚烷淋洗，得到N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)3-氯丙醯胺鹽酸鹽(98.9g，產率100%)。
將N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)3-氯丙醯胺鹽酸鹽50.0g、THF 420mL加入2L三口瓶，攪拌；滴加氫氧化鉀42.0g水溶液42mL，約10min滴加完畢，保持室溫攪拌30min；升溫至35~40℃反應1h，原料反應完全；冷卻到室溫，加入水500mL，攪拌10分鐘後靜置分層，保留有機相，水相再用2-甲基四氫呋喃300mL萃取；合併有機相，依次用水200mL和飽和食鹽水200mL洗滌；有機相中加入活性炭2.5g以及無水硫酸鈉25g，室溫(20±5℃)攪拌1h；過濾，濾液濃縮得黃色固體約70g，加入2-甲基四氫呋喃150mL，加熱到80℃回流，加熱攪拌1小時，自然冷卻到室溫；冰浴(0~5℃)冷卻，繼續攪拌1小時，過濾，濾餅用2-甲基四氫呋喃(50ml)洗滌，得到目標產物N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺晶型A(24.0g，產率69.7%)，經檢測分析，具有如圖32所示XRPD圖譜。
1)鹽酸鹽晶型A的製備
稱取10mg N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺游離鹼晶型A，加入200μL乙腈，50℃加熱攪拌，向體系中緩慢加入22μL1.0M鹽酸的甲醇溶液， 溶清後析出大量固體，離心後真空乾燥，得到鹽酸鹽晶型A。經檢測分析，其具有如圖1所示的XRPD圖、如圖2所示的DSC圖及如圖3所示的TGA圖。
2)氫溴酸鹽晶型A的製備
稱取10mg N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺游離鹼晶型A，加入200μL丙酮，50℃加熱攪拌，向體系中緩慢加入22μL1.0M氫溴酸的甲醇溶液，溶清後析出大量固體，離心後真空乾燥，得到氫溴酸鹽晶型A。經檢測分析，其具有如圖4所示的XRPD圖、如圖5所示的DSC圖及如圖6所示的TGA圖。
3)對甲苯磺酸鹽晶型A的製備
稱取10mg N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺游離鹼晶型A，加入200μL乙酸乙酯，50℃加熱攪拌，向體系中緩慢加入22μL1.0M對甲苯磺酸的甲醇溶液，溶清後析出大量固體，離心後真空乾燥，得到對甲苯磺酸鹽晶型A。經檢測分析，其具有如圖7所示的XRPD圖、如圖8所示的DSC圖及如圖9所示的TGA圖。
4)硫酸鹽晶型A的製備
稱取10mg N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺游離鹼晶型A，加入200μL乙酸乙酯，50℃加熱攪拌，向體系中緩慢加入22μL1.0M硫酸的甲醇溶液，成油後析出大量固體，離心後真空乾燥，得到硫酸鹽晶型A。經檢測分析，其具有如圖10所示的XRPD圖。
5)富馬酸鹽晶型A的製備
稱取10mg N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺游離鹼晶型A，加入200μL甲醇，50℃加熱攪拌，向體系中緩慢加入88μL0.25M富馬酸的乙醇溶液，溶清後析出大量固體，離心後真空乾燥，得到富馬酸鹽晶型A。經檢測分析，其具有如圖11所示的XRPD圖。
6)草酸鹽晶型A的製備
稱取10mg N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺游離鹼晶型A，加入200μL甲苯，50℃加熱攪拌，向體系中緩慢加入22μL1.0M草酸的甲醇溶液，溶清後析出大量固體，離心後真空乾燥，得到草酸鹽晶型A。經檢測分析，其具有如圖12所示的XRPD圖。
7)苯甲醯甘胺酸鹽晶型A的製備
稱取10mg N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺游離鹼晶型A，加入200μL甲苯，50℃加熱攪拌，向體系中緩慢加入110μL0.2M苯甲醯甘胺酸的乙醇溶液，溶清後析出大量固體，離心後真空乾燥，得到苯甲醯甘胺酸鹽晶型A。經檢測分析，其具有如圖13所示的XRPD圖。
8)苯甲醯甘胺酸鹽晶型B的製備
稱取10mg N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺游離鹼晶型A，加入200μL 2-甲基-四氫呋喃，50℃加熱攪拌，向體系中緩慢加入110μL0.2M苯甲醯甘胺酸的乙醇溶液，溶清後析出大量固體，離心後真空乾燥，得到苯甲醯甘 胺酸鹽晶型B。經檢測分析，其具有如圖14所示的XRPD圖。
9)苯甲醯甘胺酸鹽晶型C的製備
稱取10mg N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺游離鹼晶型A，向體系中緩慢加入200μL 0.11M苯甲醯甘胺酸的2-甲基-四氫呋喃溶液，50℃加熱攪拌，混懸液由黃色變為白色，離心後真空乾燥，得到苯甲醯甘胺酸鹽晶型C。經檢測分析，其具有如圖15所示的XRPD圖。
10)苯甲醯甘胺酸鹽晶型D的製備
稱取10mg苯甲醯甘胺酸鹽晶型C，向體系中加入100μL甲醇，50℃打漿1週，離心後真空乾燥，得到苯甲醯甘胺酸鹽晶型D。經檢測分析，其具有如圖16所示的XRPD圖、如圖2917所示的DSC圖及如圖3018所示的TGA圖。
11)苯甲醯甘胺酸鹽晶型E的製備
稱取10mg苯甲醯甘胺酸鹽晶型C，向體系中加入100μL丙酮，25℃打漿1週，離心後真空乾燥，得到苯甲醯甘胺酸鹽晶型E。經檢測分析，其具有如圖19所示的XRPD圖。
12)苯甲醯甘胺酸鹽晶型F的製備
稱取10mg苯甲醯甘胺酸鹽晶型C，向體系中加入100μL二氯甲烷，25℃打漿1週，離心後真空乾燥，得到苯甲醯甘胺酸鹽晶型F。經檢測分析，其具有如圖20所示的XRPD圖。
13)磷酸鹽晶型A的製備
稱取10mg N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺游離鹼晶型A， 加入200μL乙酸乙酯，50℃加熱攪拌，向體系中緩慢加入22μL1.0M磷酸的甲醇溶液，成油後析出少量固體，離心後真空乾燥，得到磷酸鹽晶型A。經檢測分析，其具有如圖21所示的XRPD圖。
14)馬來酸鹽晶型A的製備
稱取10mg N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺游離鹼晶型A，加入200μL乙酸乙酯，50℃加熱攪拌，向體系中緩慢加入22μL1.0M馬來酸的甲醇溶液，混懸，攪拌過夜，離心後真空乾燥，得到馬來酸鹽晶型A。經檢測分析，其具有如圖22所示的XRPD圖。
15)馬來酸鹽晶型B的製備
稱取10mg N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺游離鹼晶型A，加入200μL甲苯，50℃加熱攪拌，向體系中緩慢加入22μL1.0M馬來酸的甲醇溶液，溶清後析出大量固體，離心後真空乾燥，得到馬來酸鹽晶型B。經檢測分析，其具有如圖23所示的XRPD圖。
16)馬來酸鹽晶型C的製備
稱取20mg N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺游離鹼晶型A，加入200μL甲苯，50℃加熱攪拌，向體系中緩慢加入44μL1.0M馬來酸的甲醇溶液，溶清後析出大量固體，離心後真空乾燥，得到馬來酸鹽晶型C。經檢測分析，其具有如圖24所示的XRPD圖。
17)馬來酸鹽晶型D的製備
稱取10mg N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺游離鹼晶型A，向體系中緩慢加入200μL 0.11M馬來酸的甲苯溶液，混懸，攪拌過夜，離心後真空乾燥，得到馬來酸鹽晶型D。經檢測分析，其具有如圖25所示的XRPD圖。
18)甲磺酸鹽晶型A的製備
稱取10mg N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺游離鹼晶型A，向體系中緩慢加入200μL 0.11M甲磺酸的2-甲基-四氫呋喃溶液，50℃加熱攪拌，成油後析出固體，離心後真空乾燥，得到甲磺酸鹽晶型A。經檢測分析，其具有如圖26所示的XRPD圖。
19)苯磺酸鹽晶型A的製備
稱取10mg N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺游離鹼晶型A，向體系中緩慢加入200μL 0.11M苯磺酸的2-甲基-四氫呋喃溶液，50℃加熱攪拌，成油後析出固體，離心後真空乾燥，得到苯磺酸鹽晶型A。經檢測分析，其具有如圖27所示的XRPD圖。
20)丙二酸鹽晶型A的製備
稱取10mg N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺游離鹼晶型A，向體系中緩慢加入200μL 0.11M丙二酸的2-甲基-四氫呋喃溶液，50℃加熱攪拌，成油後析出固體，離心後真空乾燥，得到丙二酸鹽晶型A。經檢測分析，其具有如圖28所示的XRPD圖。
21)丙二酸鹽晶型B的製備
稱取10mg N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺游離鹼晶型A，加入200μL甲苯，50℃加熱攪拌，向體系中緩慢加入22μL1.0M丙二酸的甲醇溶液，溶清後析出少量固體，離心後真空乾燥，得到丙二酸鹽晶型B。經檢測分析，其具有如圖29所示的XRPD圖。
22)丁二酸鹽晶型A的製備
稱取10mg N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺游離鹼晶型A，向體系中緩慢加入200μL 0.11M丁二酸的2-甲基-四氫呋喃溶液，50℃加熱攪拌，混懸，攪拌過夜，離心後真空乾燥，得到丁二酸鹽晶型A。經檢測分析，其具有如圖30所示的XRPD圖。
23)丁二酸鹽晶型B的製備
稱取10mg N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺游離鹼晶型A，加入200μL甲苯，50℃加熱攪拌，向體系中緩慢加入22μL1.0M丁二酸的甲醇溶液，溶清後析出少量固體，離心後真空乾燥，得到丁二酸鹽晶型B。經檢測分析，其具有如圖31所示的XRPD圖。
4.化合物鹽的定量研究
4.1化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺的鹽酸鹽的定量研究
4.1.1實驗目的：
藉由HPLC-ELSD試驗，對化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺的鹽酸鹽中結合酸的個數進行定量。
4.1.2 實驗步驟：
稱取適量NaCl，用稀釋劑乙腈-水(50：50)分別配製成不同濃度的系列線性溶液；稱取不同批次鹽酸鹽適量，用稀釋劑乙腈-水(50：50)分別配製成含鹽酸鹽2mg/mL的溶液。
取上述溶液過濾線性溶液及鹽酸鹽樣品，過濾後進HPLC-ELSD。具體HPLC-ELSD分析方法：
Figure 110143207-A0202-12-0148-194
4.1.3實驗結果：
表3.1 鹽酸鹽的定量研究結果
Figure 110143207-A0202-12-0148-195
4.1.4 實驗結論：
根據計算不同批次鹽酸鹽中Cl-百分含量，確認化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺的鹽酸鹽晶型A結合鹽酸個數為1。
4.2化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺的苯甲醯甘胺酸鹽定量
4.2.1實驗目的：
藉由HPLC-ELSD試驗，對化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺的苯甲醯甘胺酸鹽中結合酸的個數進行定量。
4.2.2 實驗步驟：
稱取適量苯甲醯甘胺酸，用稀釋劑乙腈-水(50：50)分別配製成不同濃度的系列線性溶液；稱取不同批次鹽酸鹽適量，用稀釋劑乙腈-水(50：50)分別配製成含苯甲醯甘胺酸鹽2mg/mL的溶液。
取上述溶液過濾線性溶液及苯甲醯甘胺酸鹽樣品，過濾後進HPLC-ELSD。具體HPLC-ELSD分析方法：
Figure 110143207-A0202-12-0149-196
4.2.3 實驗結果：
表3.2 苯甲醯甘胺酸鹽的定量研究結果
Figure 110143207-A0202-12-0150-197
4.2.4 實驗結論：
根據計算不同批次中苯甲醯甘胺酸鹽中苯甲醯甘胺酸的百分含量，確認化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺的苯甲醯甘胺酸鹽晶型C和晶型D結合苯甲醯甘胺酸的個數均為1。
5.固體穩定性實驗
5.1實驗目的：
考察化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺鹽的晶型在光照5000lx、高溫60℃、高濕92.5%RH、高溫高濕50℃ 75%RH條件下，化合物的物理化學穩定性，為化合物貯存提供依據。
5.2 儀器和液相分析條件
5.2.1 儀器與設備：
Figure 110143207-A0202-12-0151-198
5.2.2 色譜條件：
Figure 110143207-A0202-12-0151-199
5.3實驗方案：
取化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯不同鹽晶型各約1mg，於光照5000lx、高溫60℃、高濕92.5%RH、高溫高濕50℃ 75%RH條件下，考察5天、10天，用HPLC，外標法測定含量，並採用色譜峰面積歸一化法計算有關物質的變化。
5.4實驗結果：
表3.3 穩定性結果
Figure 110143207-A0202-12-0152-200
5.5實驗結論：
以上數據表明，化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺的苯甲醯甘胺酸鹽晶型D和鹽酸鹽晶型A在光照、高溫、高濕條件下均穩定。
6.動態引濕性實驗
6.1實驗目的：
考察化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺鹽的晶型在不同相對濕度條件下的引濕性，為化合物鹽的晶型篩選與貯存提供依據。
6.2實驗方案：
分別將化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺鹽酸鹽晶型A、苯甲醯甘胺酸鹽晶型D、對甲苯磺酸鹽晶型A和氫溴酸鹽晶型A置於不同相對濕度的飽和水蒸氣中，使化合物與水蒸氣達到動態平衡，並計算平衡後化合物吸濕增重的百分數。
6.3實驗結果：
化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺鹽酸鹽晶型A在RH80%條件下吸濕增重0.3608%；經0-95%相對濕度條件下吸濕與解吸濕循環2次，鹽酸鹽晶型A的XRPD譜圖未發生改變，即晶型未轉變。
化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺甘胺酸鹽晶型D在RH80%條件下吸濕增重0.2218%；經0-95%相對濕度條件下吸濕與解吸濕循環2次，苯甲醯甘胺酸鹽晶型D的XRPD譜圖未發生改變，即晶型未轉變。
化合N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺對甲苯磺酸鹽晶型A在RH80%條件下吸濕增重1.443%；經0-95%相對濕度條件下吸濕與解吸濕循環2次， 鹽酸鹽晶型A的XRPD譜圖未發生改變，即晶型未轉變。
化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺氫溴酸鹽晶型A在RH80%條件下吸濕增重0.577%；經0-95%相對濕度條件下吸濕與解吸濕循環2次，鹽酸鹽晶型A的XRPD譜圖未發生改變，即晶型未轉變。
6.4實驗結論：
化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺鹽酸鹽晶型A、苯甲醯甘胺酸鹽晶型D、對甲苯磺酸鹽晶型A和氫溴酸鹽晶型A在潮濕環境下晶型穩定。
7.不同介質中溶解度實驗
7.1實驗目的：
比較化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺鹽酸鹽晶型A、苯甲醯甘胺酸鹽晶型C、苯甲醯甘胺酸鹽晶型D在模擬人工胃腸液中溶解度大小，為鹽可成藥性評估提供依據。
7.2實驗方案：
稱量約2mg化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺鹽酸鹽晶型A、苯甲醯甘胺酸鹽晶型C、苯甲醯甘胺酸鹽晶型D分別混懸到1mL非禁食人工模擬結腸液(FeSSCoF)和純水中4小時，用HPLC檢測，外標法測定化合物在37℃下的熱力學溶解度。
7.3實驗結果：
表3.4 溶解度結果
Figure 110143207-A0202-12-0155-201
7.4實驗結論：
對比以上數據，可知化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺成鹽後由於環境pH值改變，對其在水和FeSSCoF中的溶解度有明顯提高。
8.熱力學穩定實驗
8.1實驗目的：
藉由多晶篩選及晶型競爭性試驗，獲得熱力學穩定的晶型。
8.2實驗方案：
(1)多晶篩選試驗：
選擇有一定溶解度的有機溶劑，將化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺苯甲醯甘胺酸鹽晶型D懸浮於溶劑體系中，50℃攪拌打漿1週後，離心，棄掉上清液，固體在50℃條件真空乾燥(-0.1Mpa)16小時後，測定固體的XRPD，並與原料化合物鹽的XRPD比較。
(2)晶型競爭性試驗
稱取適量化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺苯甲醯甘胺酸鹽晶型A、苯甲醯甘胺酸鹽晶型B、苯甲醯甘胺酸鹽晶型C、苯甲醯甘胺酸鹽晶型E和苯甲醯甘胺酸鹽晶型F，分別與苯甲醯甘胺酸鹽晶型D混合，進行晶型競爭性試驗，加入100μL甲基第三丁基醚，50℃打漿1週後測定XRPD，確定最穩定晶型。
8.3實驗結果：
(1)多晶篩選試驗結果如下：
表3.5 多晶篩選試驗結果
Figure 110143207-A0202-12-0156-202
(2)晶型競爭性試驗結果如下：
表3.6 晶型競爭性試驗結果
Figure 110143207-A0202-12-0157-203
8.4實驗結論：
藉由打漿，改變結晶溶劑、結晶方式共得到苯甲醯甘胺酸鹽6種晶型，分別為苯甲醯甘胺酸鹽晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E和晶型F。藉由對比不同晶型的DSC圖譜以及晶型競爭性試驗結果，可以判斷出苯甲醯甘胺酸鹽晶型D為這些晶型中熱力學最穩定晶型，為無水物。
9.大鼠藥物代謝動力學研究
9.1 實驗目的：
藉由動物PK研究，比較化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚- 3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺鹽酸鹽晶型A和苯甲醯甘胺酸鹽晶型D的大鼠藥物代謝參數。
9.2 實驗儀器和試劑：
9.2.1 儀器：
Figure 110143207-A0202-12-0158-204
9.2.2 試劑：
Figure 110143207-A0202-12-0159-205
9.3 實驗動物：
Figure 110143207-A0202-12-0159-206
9.4 受試化合物：
化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺鹽酸鹽晶型A和苯甲醯甘胺酸鹽晶型D。
9.5 實驗方案：
將化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺鹽酸鹽晶型A和苯甲 醯甘胺酸鹽晶型D，用含0.5%的HPMC(羥丙基甲基纖維素)K4M(1%Tween80)的水溶液混懸均勻後，灌胃，大鼠給藥，平行三隻大鼠，給藥劑量為30mg/kg，化合物的量全部折算成相同游離鹼的量。
9.6 實驗結果：
表3.7 大鼠藥物代謝實驗結果
Figure 110143207-A0202-12-0160-207
9.7 實驗結論：
從表中大鼠藥物代謝實驗結果可以看出，30mg/kg劑量下，本發明化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺鹽酸鹽晶型A和苯甲醯甘胺酸鹽晶型D表現出良好的代謝性質。
Figure 110143207-A0202-11-0002-3

Claims (19)

  1. 一種通式(I)所示化合物的酸式鹽，
    Figure 110143207-A0202-13-0001-208
    其中，
    R1選自氫、氰基、噁唑基、吡唑基、
    Figure 110143207-A0202-13-0001-209
    、
    Figure 110143207-A0202-13-0001-210
    、
    Figure 110143207-A0202-13-0001-211
    或
    Figure 110143207-A0202-13-0001-212
    ；
    R2選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；
    R3選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基。
  2. 如請求項1所述的化合物的酸式鹽，其中，R2選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C3-8環烷基或3-8員雜環基；
    較佳氫、氘、鹵素、氰基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C3-6環烷基或3-6員雜環基；
    更佳氫、氘、甲基、乙基、丙基、環丙基或氧雜環丁基；
    最佳氫、甲基、環丙基或氧雜環丁基。
  3. 如請求項1所述的化合物的酸式鹽，其中，R3選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基或C1-6鹵烷氧基；
    較佳氫、氘、鹵素、氰基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基或C1-3鹵烷氧基；
    更佳氫、氘、氟、氯、溴、甲氧基或乙氧基；
    最佳氫、氟或甲氧基。
  4. 如請求項1所述的化合物的酸式鹽，其中，具體化合物結構如下：
    Figure 110143207-A0202-13-0002-213
  5. 如請求項1至4中任一項所述的化合物的酸式鹽，其中，酸式鹽中的酸選自無機酸或有機酸，其中該無機酸選自鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、氫氟酸、氫碘酸或磷酸；有機酸選自2,5-二羥基苯甲酸、1-羥基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙醯氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、4-胺基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環己烷胺基磺酸、樟腦磺酸、天門冬胺酸、樟腦酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷胺酸、異抗壞血酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、焦谷胺酸、酒石 酸、十二烷基硫酸、二苯甲醯酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、蟻酸、富馬酸、半乳糖酸、龍膽酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、苯甲醯甘胺酸、羥乙基磺酸、乳糖酸、抗壞血酸、天冬胺酸、月桂酸、樟腦酸、馬來酸、丙二酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、煙酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、丙酸、水楊酸、4-胺基水楊酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、帕莫酸、甲酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、苯磺酸、對甲苯磺酸或L-蘋果酸；
    較佳地，酸選自鹽酸、氫溴酸、對甲苯磺酸、硫酸、富馬酸、草酸、苯甲醯甘胺酸、磷酸、馬來酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸、丙二酸、己二酸或丁二酸；
    更佳地，酸選自鹽酸、氫溴酸、對甲苯磺酸、硫酸、富馬酸、草酸、苯甲醯甘胺酸、磷酸、馬來酸、甲磺酸、苯磺酸、丙二酸或丁二酸；
    進一步佳地，酸選自鹽酸、氫溴酸、對甲苯磺酸或苯甲醯甘胺酸。
  6. 如請求項1至5中任一項所述的化合物的酸式鹽，其中，酸的個數為0.2-3；較佳0.2、0.5、1、1.5、2、2.5或3；更佳0.5、1、2或3；進一步佳1。
  7. 如請求項1所述的化合物的酸式鹽，其中，酸式鹽為
    Figure 110143207-A0202-13-0003-214
    Figure 110143207-A0202-13-0004-215
  8. 如請求項1至7中任一項所述的化合物的酸式鹽，其中，酸式鹽為水合物或無水物；當酸式鹽為水合物時，水的個數為0.2-3；較佳0.2、0.5、1、1.5、2、2.5或3；更佳0.5、1、2或3。
  9. 如請求項1至8中任一項所述的化合物的酸式鹽，其中，酸式鹽為晶型或無定形；較佳地，為化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺的酸式鹽晶型；
    更佳地，為N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺的鹽酸鹽晶型、氫溴酸鹽晶型、對甲苯磺酸鹽晶型、硫酸鹽晶型、富馬酸鹽晶型、草酸鹽晶型、苯甲醯甘胺酸鹽晶型、磷酸鹽晶型、馬來酸鹽晶型、蘋果酸鹽晶型、甲磺酸鹽晶型、苯磺酸鹽晶型、丙二酸鹽晶型、己二酸鹽晶型或丁二酸鹽晶型；
    進一步佳地，為N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺的鹽酸鹽晶型、氫溴酸鹽晶型、對甲苯磺酸鹽晶型、硫酸鹽晶型、富馬酸鹽晶型、草酸鹽晶型、苯甲醯甘胺酸鹽晶型、磷酸鹽晶型、馬來酸鹽晶型、甲磺酸鹽晶型、苯磺酸鹽晶型、丙二酸鹽晶型或丁二酸鹽晶型；
    更進一步佳地，為N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺的鹽酸鹽晶型、氫溴酸鹽晶型、對甲苯磺酸鹽晶型或苯甲醯甘胺酸鹽晶型。
  10. 如請求項9所述的化合物的酸式鹽，其中，化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺的酸式鹽晶型為鹽酸鹽晶型A、氫溴酸鹽晶型A、對甲苯磺酸鹽晶型A、硫酸鹽晶型A、富馬酸鹽晶型A、草酸鹽晶型A、苯甲醯甘胺酸鹽晶型A、苯甲醯甘胺酸鹽晶型B、苯甲醯甘胺酸鹽晶型C、苯甲醯甘胺酸鹽晶型D、苯甲醯甘胺酸鹽晶型E、苯甲醯甘胺酸鹽晶型F、磷酸鹽晶型A、馬來酸鹽晶型A、馬來酸鹽晶型B、馬來酸鹽晶型C、馬來酸鹽晶型D、甲磺酸鹽晶型A、苯磺酸鹽晶型A、丙二酸鹽晶型A、丙二酸鹽晶型B、丁二酸鹽晶型A或丁二酸鹽晶型B，其中，
    鹽酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在26.4±0.2°處具有衍射峰；或者在10.8±0.2°處具有衍射峰；或者在20.9±0.2°處具有衍射峰；或者在14.2±0.2°處具有衍射峰；或者在12.5±0.2°處具有衍射峰；或者在6.3±0.2°處具有衍射峰；或者在25.0±0.2°處具有衍射峰；或者在21.0±0.2°處具有衍射峰；或者在22.1±0.2°處具有衍射峰；或者在24.9±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射峰中的任意2-5 處，或者3-5處，或者3-6處，或者3-8處，或者5-8處，或者6-8處，更佳包含其中任意6處、7處或8處；
    氫溴酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為24.9±0.2°處具有衍射峰；或者在26.3±0.2°處具有衍射峰；或者在6.2±0.2°處具有衍射峰；或者在20.4±0.2°處具有衍射峰；或者在15.6±0.2°處具有衍射峰；或者在10.5±0.2°處具有衍射峰；或者在22.6±0.2°處具有衍射峰；或者在14.0±0.2°處具有衍射峰；或者在21.0±0.2°處具有衍射峰；或者在25.8±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射衍射峰中的任意2-5處，或者3-5處，或者3-6處，或者3-8處，或者5-8處，或者6-8處；更佳包含其中任意6處、7處或8處；
    對甲苯磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為5.5±0.2°處具有衍射峰；或者在14.1±0.2°處具有衍射峰；或者在21.7±0.2°處具有衍射峰；或者在15.6±0.2°處具有衍射峰；或者在22.2±0.2°處具有衍射峰；或者在24.3±0.2°處具有衍射峰；或者在26.8±0.2°處具有衍射峰；或者在21.1±0.2°處具有衍射峰；或者在9.9±0.2°處具有衍射峰；或者在23.9±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射衍射峰中的任意2-5處，或者3-5處，或者3-6處，或者3-8處，或者5-8處，或者6-8處，更佳包含其中任意6處、7處或8處；
    硫酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為12.0±0.2°處具有衍射峰；或者在11.9±0.2°處具有衍射峰；或者在6.1±0.2°處具有衍射峰；或者在14.1±0.2°處具有衍射峰；或者在21.3±0.2°處具有衍射峰；或者在22.1±0.2°處具有衍射峰；或者在22.3±0.2°處具有衍射峰；或者在9.6±0.2°處具有衍射峰；或者在10.4±0.2°處具有衍射峰；或者在22.4±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射衍射峰中的任意2-5處，或者3-5處，或者3-6處，或者3-8處，或者5-8處，或者6-8處，更佳包含其中任意6處、7處或8處；
    富馬酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為24.0±0.2°處具有衍射峰；或者在15.2±0.2°處具有衍射峰；或者在9.4±0.2°處具有衍射峰；或者在20.9±0.2°處具有衍射峰；或者在25.7±0.2°處具有衍射峰；或者在13.8±0.2°處具有衍射峰；或者在22.1±0.2°處具有衍射峰；或者在9.7±0.2°處具有衍射峰；或者在17.6±0.2°處具有衍射峰；或者在18.7±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射衍射峰中的任意2-5處，或者3-5處，或者3-6處，或者3-8處，或者5-8處，或者6-8處，更佳包含其中任意6處、7處或8處；
    草酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為5.8±0.2°處具有衍射峰；或者在11.6±0.2°處具有衍射峰；或者在21.4±0.2°處具有衍射峰；或者在20.6±0.2°處具有衍射峰；或者在14.3±0.2°處具有衍射峰；或者在18.4±0.2°處具有衍射峰；或者在19.6±0.2°處具有衍射峰；或者在23.8±0.2°處具有衍射峰；或者在9.7±0.2°處具有衍射峰；或者在27.7±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射衍射峰中的任意2-5處，或者3-5處，或者3-6處，或者3-8處，或者5-8處，或者6-8處；更佳包含其中任意6處、7處或8處；
    苯甲醯甘胺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為5.4±0.2°處具有衍射峰；或者在25.1±0.2°處具有衍射峰；或者在10.6±0.2°處具有衍射峰；或者在21.3±0.2°處具有衍射峰；或者在18.3±0.2°處具有衍射峰；或者在14.6±0.2°處具有衍射峰；或者在19.4±0.2°處具有衍射峰；或者在19.0±0.2°處具有衍射峰；或者在25.9±0.2°處具有衍射峰；或者在16.6±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射衍射峰中的任意2-5處，或者3-5處，或者3-6處，或者3-8處，或者5-8處，或者6-8處；更佳包含其中任意6處、7處或8處；
    苯甲醯甘胺酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為5.4±0.2°處具有衍射峰；或者在24.7±0.2°處具有衍射峰；或者在19.1±0.2°處具有衍射峰；或者在18.9±0.2°處具有衍射峰；或者在10.5±0.2°處具有衍射峰；或者在23.1±0.2°處具有 衍射峰；或者在20.9±0.2°處具有衍射峰；或者在14.4±0.2°處具有衍射峰；或者在10.8±0.2°處具有衍射峰；或者在22.8±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射衍射峰中的任意2-5處，或者3-5處，或者3-6處，或者3-8處，或者5-8處，或者6-8處；更佳包含其中任意6處、7處或8處；
    苯甲醯甘胺酸鹽晶型C的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為5.7±0.2°處具有衍射峰；或者在20.4±0.2°處具有衍射峰；或者在26.4±0.2°處具有衍射峰；或者在14.5±0.2°處具有衍射峰；或者在15.5±0.2°處具有衍射峰；或者在11.1±0.2°處具有衍射峰；或者在18.5±0.2°處具有衍射峰；或者在16.8±0.2°處具有衍射峰；或者在19.4±0.2°處具有衍射峰；或者在17.5±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射衍射峰中的任意2-5處，或者3-5處，或者3-6處，或者3-8處，或者5-8處，或者6-8處；更佳包含其中任意6處、7處或8處；
    苯甲醯甘胺酸鹽晶型D的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為17.6±0.2°處具有衍射峰；或者在21.0±0.2°處具有衍射峰；或者在5.8±0.2°處具有衍射峰；或者在25.2±0.2°處具有衍射峰；或者在16.6±0.2°處具有衍射峰；或者在15.0±0.2°處具有衍射峰；或者在9.7±0.2°處具有衍射峰；或者在10.2±0.2°處具有衍射峰；或者在14.8±0.2°處具有衍射峰；或者在19.9±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射衍射峰中的任意2-5處，或者3-5處，或者3-6處，或者3-8處，或者5-8處，或者6-8處；更佳包含其中任意6處、7處或8處；
    苯甲醯甘胺酸鹽晶型E的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為5.4±0.2°處具有衍射峰；或者在5.3±0.2°處具有衍射峰；或者在5.6±0.2°處具有衍射峰；或者在10.7±0.2°處具有衍射峰；或者在20.8±0.2°處具有衍射峰；或者在24.7±0.2°處具有衍射峰；或者在16.5±0.2°處具有衍射峰；或者在21.5±0.2°處具有衍射峰；或者在14.5±0.2°處具有衍射峰；或者在18.4±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射 衍射峰中的任意2-5處，或者3-5處，或者3-6處，或者3-8處，或者5-8處，或者6-8處；更佳包含其中任意6處、7處或8處；
    苯甲醯甘胺酸鹽晶型F的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為6.1±0.2°處具有衍射峰；或者在6.3±0.2°處具有衍射峰；或者在10.3±0.2°處具有衍射峰；或者在12.3±0.2°處具有衍射峰；或者在9.3±0.2°處具有衍射峰；或者在9.8±0.2°處具有衍射峰；或者在11.6±0.2°處具有衍射峰；或者在5.5±0.2°處具有衍射峰；或者在11.1±0.2°處具有衍射峰；或者在13.8±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射衍射峰中的任意2-5處，或者3-5處，或者3-6處，或者3-8處，或者5-8處，或者6-8處；更佳包含其中任意6處、7處或8處；
    磷酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為10.6±0.2°處具有衍射峰；或者在12.3±0.2°處具有衍射峰；或者在9.2±0.2°處具有衍射峰；或者在21.4±0.2°處具有衍射峰；或者在13.5±0.2°處具有衍射峰；或者在6.3±0.2°處具有衍射峰；或者在10.9±0.2°處具有衍射峰；或者在25.3±0.2°處具有衍射峰；或者在11.7±0.2°處具有衍射峰；或者在12.1±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射衍射峰中的任意2-5處，或者3-5處，或者3-6處，或者3-8處，或者5-8處，或者6-8處；更佳包含其中任意6處、7處或8處；
    馬來酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為6.0±0.2°處具有衍射峰；或者在22.3±0.2°處具有衍射峰；或者在8.2±0.2°處具有衍射峰；或者在16.3±0.2°處具有衍射峰；或者在23.5±0.2°處具有衍射峰；或者在19.5±0.2°處具有衍射峰；或者在19.2±0.2°處具有衍射峰；或者在11.8±0.2°處具有衍射峰；或者在7.1±0.2°處具有衍射峰；或者在21.7±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射衍射峰中的任意2-5處，或者3-5處，或者3-6處，或者3-8處，或者5-8處，或者6-8處；更佳包含其中任意6處、7處或8處；
    馬來酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為7.7±0.2°處具有衍射峰；或者在16.1±0.2°處具有衍射峰；或者在23.6±0.2°處具有衍射峰；或者在22.2±0.2°處具有衍射峰；或者在19.2±0.2°處具有衍射峰；或者在21.7±0.2°處具有衍射峰；或者在6.5±0.2°處具有衍射峰；或者在19.8±0.2°處具有衍射峰；或者在6.0±0.2°處具有衍射峰；或者在8.2±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射衍射峰中的任意2-5處，或者3-5處，或者3-6處，或者3-8處，或者5-8處，或者6-8處；更佳包含其中任意6處、7處或8處；
    馬來酸鹽晶型C的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為17.1±0.2°處具有衍射峰；或者在10.3±0.2°處具有衍射峰；或者在23.8±0.2°處具有衍射峰；或者在14.3±0.2°處具有衍射峰；或者在13.3±0.2°處具有衍射峰；或者在24.5±0.2°處具有衍射峰；或者在25.5±0.2°處具有衍射峰；或者在23.5±0.2°處具有衍射峰；或者在13.1±0.2°處具有衍射峰；或者在22.9±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射衍射峰中的任意2-5處，或者3-5處，或者3-6處，或者3-8處，或者5-8處，或者6-8處；更佳包含其中任意6處、7處或8處；
    馬來酸鹽晶型D的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為20.4±0.2°處具有衍射峰；或者在8.2±0.2°處具有衍射峰；或者在14.6±0.2°處具有衍射峰；或者在25.9±0.2°處具有衍射峰；或者在18.4±0.2°處具有衍射峰；或者在8.9±0.2°處具有衍射峰；或者在24.1±0.2°處具有衍射峰；或者在24.5±0.2°處具有衍射峰；或者在16.1±0.2°處具有衍射峰；或者在21.8±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射衍射峰中的任意2-5處，或者3-5處，或者3-6處，或者3-8處，或者5-8處，或者6-8處；更佳包含其中任意6處、7處或8處；
    甲磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為5.9±0.2°處具有衍射峰；或者在21.7±0.2°處具有衍射峰；或者在10.2±0.2°處具有衍射峰；或者在14.2±0.2°處具有衍射峰；或者在20.8±0.2°處具有衍射峰；或者在25.7±0.2°處具有衍射 峰；或者在22.2±0.2°處具有衍射峰；或者在17.4±0.2°處具有衍射峰；或者在11.7±0.2°處具有衍射峰；或者在18.0±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射衍射峰中的任意2-5處，或者3-5處，或者3-6處，或者3-8處，或者5-8處，或者6-8處；更佳包含其中任意6處、7處或8處；
    苯磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為5.6±0.2°處具有衍射峰；或者在21.2±0.2°處具有衍射峰；或者在13.4±0.2°處具有衍射峰；或者在18.9±0.2°處具有衍射峰；或者在26.6±0.2°處具有衍射峰；或者在23.7±0.2°處具有衍射峰；或者在19.5±0.2°處具有衍射峰；或者在26.4±0.2°處具有衍射峰；或者在10.0±0.2°處具有衍射峰；或者在10.6±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射衍射峰中的任意2-5處，或者3-5處，或者3-6處，或者3-8處，或者5-8處，或者6-8處；更佳包含其中任意6處、7處或8處；
    丙二酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為7.5±0.2°處具有衍射峰；或者在5.5±0.2°處具有衍射峰；或者在23.6±0.2°處具有衍射峰；或者在20.3±0.2°處具有衍射峰；或者在9.7±0.2°處具有衍射峰；或者在11.7±0.2°處具有衍射峰；或者在23.0±0.2°處具有衍射峰；或者在21.0±0.2°處具有衍射峰；或者在14.3±0.2°處具有衍射峰；或者在25.6±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射衍射峰中的任意2-5處，或者3-5處，或者3-6處，或者3-8處，或者5-8處，或者6-8處；更佳包含其中任意6處、7處或8處；
    丙二酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為21.4±0.2°處具有衍射峰；或者在5.9±0.2°處具有衍射峰；或者在20.5±0.2°處具有衍射峰；或者在11.4±0.2°處具有衍射峰；或者在19.1±0.2°處具有衍射峰；或者在20.8±0.2°處具有衍射峰；或者在16.1±0.2°處具有衍射峰；或者在27.4±0.2°處具有衍射峰；或者在18.4±0.2°處具有衍射峰；或者在13.9±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射衍射 峰中的任意2-5處，或者3-5處，或者3-6處，或者3-8處，或者5-8處，或者6-8處；更佳包含其中任意6處、7處或8處；
    丁二酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為21.4±0.2°處具有衍射峰；或者在10.7±0.2°處具有衍射峰；或者在16.6±0.2°處具有衍射峰；或者在19.6±0.2°處具有衍射峰；或者在26.2±0.2°處具有衍射峰；或者在19.3±0.2°處具有衍射峰；或者在21.6±0.2°處具有衍射峰；或者在21.0±0.2°處具有衍射峰；或者在16.0±0.2°處具有衍射峰；或者在14.4±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射衍射峰中的任意2-5處，或者3-5處，或者3-6處，或者3-8處，或者5-8處，或者6-8處；更佳包含其中任意6處、7處或8處；
    丁二酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為19.2±0.2°處具有衍射峰；或者在21.3±0.2°處具有衍射峰；或者在20.7±0.2°處具有衍射峰；或者在14.1±0.2°處具有衍射峰；或者在20.4±0.2°處具有衍射峰；或者在18.5±0.2°處具有衍射峰；或者在11.4±0.2°處具有衍射峰；或者在23.7±0.2°處具有衍射峰；或者在27.3±0.2°處具有衍射峰；或者在20.8±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射衍射峰中的任意2-5處，或者3-5處，或者3-6處，或者3-8處，或者5-8處，或者6-8處；更佳包含其中任意6處、7處或8處。
  11. 如請求項10所述的化合物的酸式鹽，其中，鹽酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜至少包含位於2 θ為26.4±0.2°、10.8±0.2°、20.9±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中2處，更佳包含3處；視需要的，進一步還可以包含2 θ為14.2±0.2°、12.5±0.2°、6.3±0.2°、25.0±0.2°、21.0±0.2中的至少一處，較佳包含其中2處、3處、4處或5處；
    例如，鹽酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：
    26.4±0.2°、10.8±0.2°、20.9±0.2°、14.2±0.2°、12.5±0.2°和6.3±0.2°處；
    氫溴酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜至少包含位於2 θ為24.9±0.2°、26.3±0.2°、6.2±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中兩條，更佳包含三條；視需要的，進一步還可以包含20.4±0.2°、15.6±0.2°、10.5±0.2°、22.6±0.2°、14.0±0.2°中的至少一條；較佳包含其中2條、3條、4條或5條；
    例如，氫溴酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：24.9±0.2°、26.3±0.2°、6.2±0.2°、20.4±0.2°、15.6±0.2°和10.5±0.2°處
    對甲苯磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜至少包含位於2 θ為5.5±0.2°、14.1±0.2°、21.7±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中兩條，更佳包含三條；視需要的，進一步還可以包含15.6±0.2°、22.2±0.2°、24.3±0.2°、26.8±0.2°、21.1±0.2°中的至少一條；較佳包含其中2條、3條、4條或5條；
    例如，對甲苯磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：5.5±0.2°、14.1±0.2°、21.7±0.2°、15.6±0.2°、22.2±0.2°和24.3±0.2°處；
    硫酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜至少包含位於2 θ為12.0±0.2°、11.9±0.2°、6.1±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中兩條，更佳包含三條；視需要的，進一步還可以包含14.1±0.2°、21.3±0.2°、22.1±0.2°、22.3±0.2°、9.6±0.2°中的至少一條；較佳包含其中2條、3條、4條或5條；
    例如，硫酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：
    12.0±0.2°、11.9±0.2°、6.1±0.2°、14.1±0.2°、21.3±0.2°和22.1±0.2°處；
    富馬酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜至少包含位於2 θ為24.0±0.2°、15.2±0.2°、9.4±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中兩條，更佳包含三 條；視需要的，進一步還可以包含20.9±0.2°、25.7±0.2°、13.8±0.2°、22.1±0.2°、9.7±0.2°中的至少一條；較佳包含其中2條、3條、4條或5條；
    例如，富馬酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：24.0±0.2°、15.2±0.2°、9.4±0.2°、20.9±0.2°、25.7±0.2°和13.8±0.2°處；
    草酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜至少包含位於2 θ為5.8±0.2°、11.6±0.2°、21.4±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中兩條，更佳包含三條；視需要的，進一步還可以包含20.6±0.2°、14.3±0.2°、18.4±0.2°、19.6±0.2°、23.8±0.2°中的至少一條；較佳包含其中2條、3條、4條或5條；
    例如，草酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：
    5.8±0.2°、11.6±0.2°、21.4±0.2°、20.6±0.2°、14.3±0.2°和18.4±0.2°處；
    苯甲醯甘胺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜至少包含位於2 θ為5.4±0.2°、25.1±0.2°、10.6±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中兩條，更佳包含三條；視需要的，進一步還可以包含21.3±0.2°、18.3±0.2°、14.6±0.2°、19.4±0.2°、19.0±0.2°中的至少一條；較佳包含其中2條、3條、4條或5條；
    例如，苯甲醯甘胺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：5.4±0.2°、25.1±0.2°、10.6±0.2°、21.3±0.2°、18.3±0.2°和14.6±0.2°處；
    苯甲醯甘胺酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜至少包含位於2 θ為5.4±0.2°、24.7±0.2°、19.1±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中兩條，更佳包含三條；視需要的，進一步還可以包含18.9±0.2°、10.5±0.2°、23.1±0.2°、20.9±0.2°、14.4±0.2°中的至少一條；較佳包含其中2條、3條、4條或5條；
    例如，苯甲醯甘胺酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：5.4±0.2°、24.7±0.2°、19.1±0.2°、18.9±0.2°、10.5±0.2°和23.1±0.2°處；
    苯甲醯甘胺酸鹽晶型C的X-射線粉末衍射圖譜至少包含位於2 θ為5.7±0.2°、20.4±0.2°、26.4±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中兩條，更佳包含三條；視需要的，進一步還可以包含14.5±0.2°、15.5±0.2°、11.1±0.2°、18.5±0.2°、16.8±0.2°中的至少一條；較佳包含其中2條、3條、4條或5條；
    例如，苯甲醯甘胺酸鹽晶型C的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：5.7±0.2°、20.4±0.2°、26.4±0.2°、14.5±0.2°、15.5±0.2°和11.1±0.2°處；
    苯甲醯甘胺酸鹽晶型D的X-射線粉末衍射圖譜至少包含位於2 θ為17.6±0.2°、21.0±0.2°、5.8±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中兩條，更佳包含三條；視需要的，進一步還可以包含25.2±0.2°、16.6±0.2°、15.0±0.2°、9.7±0.2°、10.2±0.2°中的至少一條；較佳包含其中2條、3條、4條或5條；
    例如，苯甲醯甘胺酸鹽晶型D的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：17.6±0.2°、21.0±0.2°、5.8±0.2°、25.2±0.2°、15.0±0.2°和9.7±0.2°處；或者17.6±0.2°、25.2±0.2°、16.6±0.2°、15.0±0.2°、9.7±0.2°和10.2±0.2°處；或者，17.6±0.2°、21.0±0.2°、5.8±0.2°、25.2±0.2°、15.0±0.2°和9.7±0.2°處；
    苯甲醯甘胺酸鹽晶型E的X-射線粉末衍射圖譜至少包含位於2 θ為5.4±0.2°、5.3±0.2°、5.6±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中兩條，更佳包含三條；視需要的，進一步還可以包含10.7±0.2°、20.8±0.2°、24.7±0.2°、16.5±0.2°、21.5±0.2°中的至少一條；較佳包含其中2條、3條、4條或5條；
    例如，苯甲醯甘胺酸鹽晶型E的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：5.4±0.2°、5.3±0.2°、5.6±0.2°、10.7±0.2°、20.8±0.2°和24.7±0.2°處；
    苯甲醯甘胺酸鹽晶型F的X-射線粉末衍射圖譜至少包含位於2 θ為6.1±0.2°、6.3±0.2°、10.3±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中兩條，更佳包含三條；視需要的，進一步還可以包含12.3±0.2°、9.3±0.2°、9.8±0.2°、11.6±0.2°、5.5±0.2°中的至少一條；較佳包含其中2條、3條、4條或5條；
    例如，苯甲醯甘胺酸鹽晶型F的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：6.1±0.2°、6.3±0.2°、10.3±0.2°、12.3±0.2°、9.3±0.2°和9.8±0.2°處；
    磷酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜至少包含位於2 θ為10.6±0.2°、12.3±0.2°、9.2±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中兩條，更佳包含三條；視需要的，進一步還可以包含21.4±0.2°、13.5±0.2°、6.3±0.2°、10.9±0.2°、25.3±0.2°中的至少一條；較佳包含其中2條、3條、4條或5條；
    例如，磷酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：
    10.6±0.2°、12.3±0.2°、9.2±0.2°、21.4±0.2°、13.5±0.2°和6.3±0.2°處；
    馬來酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜至少包含位於2 θ為6.0±0.2°、22.3±0.2°、8.2±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中兩條，更佳包含三條；視需要的，進一步還可以包含16.3±0.2°、23.5±0.2°、19.5±0.2°、19.2±0.2°、11.8±0.2°中的至少一條；較佳包含其中2條、3條、4條或5條；
    例如，馬來酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：6.0±0.2°、22.3±0.2°、8.2±0.2°、16.3±0.2°、23.5±0.2°和19.5±0.2°處；
    馬來酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜至少包含位於2 θ為7.7±0.2°、16.1±0.2°、23.6±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中兩條，更佳包含三條；
    視需要的，進一步還可以包含22.2±0.2°、19.2±0.2°、21.7±0.2°、6.5±0.2°、19.8±0.2°中的至少一條；較佳包含其中2條、3條、4條或5條；
    例如，馬來酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：7.7±0.2°、16.1±0.2°、23.6±0.2°、22.2±0.2°、19.2±0.2°和21.7±0.2°處；
    馬來酸鹽晶型C的X-射線粉末衍射圖譜至少包含位於2 θ為17.1±0.2°、10.3±0.2°、23.8±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中兩條，更佳包含三條；視需要的，進一步還可以包含14.3±0.2°、13.3±0.2°、24.5±0.2°、25.5±0.2°、23.5±0.2°中的至少一條；較佳包含其中2條、3條、4條或5條；
    例如，馬來酸鹽晶型C的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：17.1±0.2°、10.3±0.2°、23.8±0.2°、14.3±0.2°、13.3±0.2°和24.5±0.2°處；
    馬來酸鹽晶型D的X-射線粉末衍射圖譜至少包含位於2 θ為20.4±0.2°、8.2±0.2°、14.6±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中兩條，更佳包含三條；視需要的，進一步還可以包含25.9±0.2°、18.4±0.2°、8.9±0.2°、24.1±0.2°、24.5±0.2°中的至少一條；較佳包含其中2條、3條、4條或5條；
    例如，馬來酸鹽晶型D的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：20.4±0.2°、8.2±0.2°、14.6±0.2°、25.9±0.2°、18.4±0.2°和8.9±0.2°處；
    甲磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜至少包含位於2 θ為5.9±0.2°、21.7±0.2°、10.2±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中兩條，更佳包含三條；視需要的，進一步還可以包含14.2±0.2°、20.8±0.2°、25.7±0.2°、22.2±0.2°、17.4±0.2°中的至少一條；較佳包含其中2條、3條、4條或5條；
    例如，甲磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：5.9±0.2°、21.7±0.2°、10.2±0.2°、14.2±0.2°、20.8±0.2°和25.7±0.2°處；
    苯磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜至少包含位於2 θ為5.6±0.2°、21.2±0.2°、13.4±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中兩條，更佳包含三條；視需要的，進一步還可以包含18.9±0.2°、26.6±0.2°、23.7±0.2°、19.5±0.2°、26.4±0.2°中的至少一條；較佳包含其中2條、3條、4條或5條；
    例如，苯磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：5.6±0.2°、21.2±0.2°、13.4±0.2°、18.9±0.2°、26.6±0.2°和23.7±0.2°處；
    丙二酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜至少包含位於2 θ為7.5±0.2°、5.5±0.2°、23.6±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中兩條，更佳包含三條；視需要的，進一步還可以包含20.3±0.2°、9.7±0.2°、11.7±0.2°、23.0±0.2°、21.0±0.2°中的至少一條；較佳包含其中2條、3條、4條或5條；
    例如，丙二酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：7.5±0.2°、5.5±0.2°、23.6±0.2°、20.3±0.2°、9.7±0.2°和11.7±0.2°處；
    丙二酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜至少包含位於2 θ為21.4±0.2°、5.9±0.2°、20.5±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中兩條，更佳包含三條；視需要的，進一步還可以包含11.4±0.2°、19.1±0.2°、20.8±0.2°、16.1±0.2°、27.4±0.2°中的至少一條；較佳包含其中2條、3條、4條或5條；
    例如，丙二酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：21.4±0.2°、5.9±0.2°、20.5±0.2°、11.4±0.2°、19.1±0.2°和20.8±0.2°處；
    丁二酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜至少包含位於2 θ為21.4±0.2°、10.7±0.2°、16.6±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中兩條，更佳包含三條；視需要的，進一步還可以包含19.6±0.2°、26.2±0.2°、19.3±0.2°、21.6±0.2°、21.0±0.2°中的至少一條；較佳包含其中2條、3條、4條或5條；
    例如，丁二酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：21.4±0.2°、10.7±0.2°、16.6±0.2°、19.6±0.2°、26.2±0.2°和19.3±0.2°處；
    丁二酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜至少包含位於2 θ為19.2±0.2°、21.3±0.2°、20.7±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中兩條，更佳包含三條；視需要的，進一步還可以包含14.1±0.2°、20.4±0.2°、18.5±0.2°、11.4±0.2°、23.7±0.2°中的至少一條；較佳包含其中2條、3條、4條或5條；
    例如，丁二酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：19.2±0.2°、21.3±0.2°、20.7±0.2°、14.1±0.2°、20.4±0.2°和18.5±0.2°處。
  12. 如請求項10或11所述的化合物的酸式鹽，其中，鹽酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜視需要還包含位於2 θ為22.1±0.2°、24.9±0.2°、18.9±0.2°、8.8±0.2°、26.6±0.2°、15.7±0.2°、26.1±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處，或者4-5處，或者6-7處；進一步佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、7處；
    例如，鹽酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：
    26.4±0.2°、10.8±0.2°、20.9±0.2°、14.2±0.2°、12.5±0.2°、6.3±0.2°、22.1±0.2°和24.9±0.2°處；
    氫溴酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜視需要還包含位於2 θ為21.0±0.2°、25.8±0.2°、18.9±0.2°、26.5±0.2°、20.8±0.2°、12.4±0.2°、28.1±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處，或者4-5處，或者6-7處；進一步佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、7處；
    例如，氫溴酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：24.9±0.2°、26.3±0.2°、6.2±0.2°、20.4±0.2°、15.6±0.2°、10.5±0.2°、21.0±0.2°和25.8±0.2°處；
    對甲苯磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜視需要還包含位於2 θ為9.9±0.2°、23.9±0.2°、18.0±0.2°、8.5±0.2°、12.1±0.2°、22.0±0.2°、8.0±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處，或者4-5處，或者6-7處；進一步佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、7處；
    例如，對甲苯磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：5.5±0.2°、14.1±0.2°、21.7±0.2°、15.6±0.2°、22.2±0.2°、24.3±0.2°、9.9±0.2°和23.9±0.2°處；
    硫酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜視需要還包含位於2 θ為10.4±0.2°、22.4±0.2°、17.9±0.2°、18.1±0.2°、18.2±0.2°、21.0±0.2°、22.0±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處，或者4-5處，或者6-7處；進一步佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、7處；
    例如，硫酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：
    12.0±0.2°、11.9±0.2°、14.1±0.2°、21.3±0.2°、22.1±0.2°、22.3±0.2°、10.4±0.2°、22.4±0.2°和17.9±0.2°處；
    富馬酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜視需要還包含位於2 θ為17.6±0.2°、18.7±0.2°、18.9±0.2°、8.9±0.2°、7.4±0.2°、23.1±0.2°、12.2±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處，或者4-5處，或者6-7處；進一步佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、7處；
    例如，富馬酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：24.0±0.2°、15.2±0.2°、20.9±0.2°、25.7±0.2°、13.8±0.2°、22.1±0.2°、17.6±0.2°、18.7±0.2°和18.9±0.2°處；
    草酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜視需要還包含位於2 θ為9.7±0.2°、27.7±0.2°、8.6±0.2°、17.4±0.2°、21.2±0.2°、20.8±0.2°、18.6±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處，或者4-5處，或者6-7處；進一步佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、7處；
    例如，草酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：
    5.8±0.2°、11.6±0.2°、20.6±0.2°、14.3±0.2°、18.4±0.2°、19.6±0.2°、9.7±0.2°、27.7±0.2°和8.6±0.2°處；
    苯甲醯甘胺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜視需要還包含位於2 θ為25.9±0.2°、16.6±0.2°、23.3±0.2°、9.8±0.2°、22.8±0.2°、22.7±0.2°、17.2±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處，或者4-5處，或者6-7處；進一步佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、7處；
    例如，苯甲醯甘胺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：5.4±0.2°、25.1±0.2°、21.3±0.2°、18.3±0.2°、14.6±0.2°、19.4±0.2°、25.9±0.2°、16.6±0.2°和23.3±0.2°處；
    苯甲醯甘胺酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜視需要還包含位於2 θ為10.8±0.2°、22.8±0.2°、17.3±0.2°、25.7±0.2°、9.9±0.2°、24.2±0.2°、14.3±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處，或者4-5處，或者6-7處；進一步佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、7處；
    例如，苯甲醯甘胺酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：5.4±0.2°、24.7±0.2°、18.9±0.2°、10.5±0.2°、23.1±0.2°、20.9±0.2°、10.8±0.2°、22.8±0.2°和17.3±0.2°處；
    苯甲醯甘胺酸鹽晶型C的X-射線粉末衍射圖譜視需要還包含位於2 θ為19.4±0.2°、17.5±0.2°、18.9±0.2°、10.5±0.2°、13.8±0.2°、9.9±0.2°、21.6±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處，或者4-5處，或者6-7處；進一步佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、7處；
    例如，苯甲醯甘胺酸鹽晶型C的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：5.7±0.2°、20.4±0.2°、14.5±0.2°、15.5±0.2°、11.1±0.2°、18.5±0.2°、19.4±0.2°、17.5±0.2°和18.9±0.2°處；
    苯甲醯甘胺酸鹽晶型D的X-射線粉末衍射圖譜視需要還包含位於2 θ為14.8±0.2°、19.9±0.2°、14.1±0.2°、22.8±0.2°、18.2±0.2°、10.5±0.2°、18.8±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處，或者4-5處，或者6-7處；進一步佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、7處；
    例如，苯甲醯甘胺酸鹽晶型D的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：17.6±0.2°、21.0±0.2°、5.8±0.2°、25.2±0.2°、16.6±0.2°、15.0±0.2°、9.7±0.2°、10.2±0.2°和14.8±0.2°處；苯甲醯甘胺酸鹽晶型E的X-射線粉末衍射圖譜視需要還包含位於2 θ為14.5±0.2°、18.4±0.2°、12.3±0.2°、21.1±0.2°、20.4±0.2°、16.9±0.2°、26.3±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處，或者4-5處，或者6-7處；進一步佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、7處；
    例如，苯甲醯甘胺酸鹽晶型E的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：5.4±0.2°、5.3±0.2°、10.7±0.2°、20.8±0.2°、24.7±0.2°、16.5±0.2°、14.5±0.2°、18.4±0.2°和12.3±0.2°處；
    苯甲醯甘胺酸鹽晶型F的X-射線粉末衍射圖譜視需要還包含位於2 θ為11.1±0.2°、13.8±0.2°、26.1±0.2°、18.9±0.2°、18.2±0.2°、20.2±0.2°、22.1±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處，或者4-5處，或者6-7處；進一步佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、7處；
    例如，苯甲醯甘胺酸鹽晶型F的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：6.3±0.2°、12.3±0.2°、9.3±0.2°、9.8±0.2°、11.6±0.2°、11.1±0.2°、13.8±0.2°和26.1±0.2°處；
    磷酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜視需要還包含位於2 θ為11.7±0.2°、12.1±0.2°、12.6±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處；進一步佳，包含其中任意2處、3處；
    例如，磷酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：10.6±0.2°、12.3±0.2°、21.4±0.2°、13.5±0.2°、6.3±0.2°、10.9±0.2°、11.7±0.2°和12.1±0.2°處；
    馬來酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜視需要還包含位於2 θ為7.1±0.2°、21.7±0.2°、19.8±0.2°、16.6±0.2°、15.3±0.2°、21.1±0.2°、7.7±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處，或者4-5處，或者6-7處；進一步佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、7處；
    例如，馬來酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：6.0±0.2°、22.3±0.2°、16.3±0.2°、23.5±0.2°、19.5±0.2°、19.2±0.2°、7.1±0.2°、21.7±0.2°和19.8±0.2°處；
    馬來酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜視需要還包含位於2 θ為6.0±0.2°、8.2±0.2°、20.9±0.2°、15.3±0.2°、11.7±0.2°、11.0±0.2°、24.5±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處，或者4-5處，或者6-7處；進一步佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、7處；
    例如，馬來酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：7.7±0.2°、16.1±0.2°、22.2±0.2°、19.2±0.2°、21.7±0.2°、6.5±0.2°、6.0±0.2°、8.2±0.2°和20.9±0.2°處；
    馬來酸鹽晶型C的X-射線粉末衍射圖譜視需要還包含位於2 θ為13.1±0.2°、22.9±0.2°、21.3±0.2°、13.5±0.2°、20.8±0.2°、14.9±0.2°、16.0±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處，或者4-5處，或者6-7處；進一步佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、7處；
    例如，馬來酸鹽晶型C的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：17.1±0.2°、10.3±0.2°、14.3±0.2°、13.3±0.2°、24.5±0.2°、25.5±0.2°、13.1±0.2°、22.9±0.2°和21.3±0.2°處；
    馬來酸鹽晶型D的X-射線粉末衍射圖譜視需要還包含位於2 θ為16.1±0.2°、21.8±0.2°、17.0±0.2°、28.4±0.2°、22.3±0.2°、12.6±0.2°、28.8±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處，或者4-5處，或者6-7處；進一步佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、7處；
    例如，馬來酸鹽晶型D的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：20.4±0.2°、8.2±0.2°、25.9±0.2°、18.4±0.2°、8.9±0.2°、24.1±0.2°、16.1±0.2°、21.8±0.2°和17.0±0.2°處；
    甲磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜視需要還包含位於2 θ為11.7±0.2°、18.0±0.2°、23.6±0.2°、7.1±0.2°、19.6±0.2°、20.3±0.2°、9.5±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處，或者4-5處，或者6-7處；進一步佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、7處；
    例如，甲磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：5.9±0.2°、21.7±0.2°、14.2±0.2°、20.8±0.2°、25.7±0.2°、22.2±0.2°、11.7±0.2°、18.0±0.2°和23.6±0.2°處；
    苯磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜視需要還包含位於2 θ為10.0±0.2°、10.6±0.2°、24.5±0.2°、14.9±0.2°、24.9±0.2°、14.6±0.2°、22.4±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處，或者4-5處，或者6-7處；進一步佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、7處；
    例如，苯磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：5.6±0.2°、21.2±0.2°、18.9±0.2°、26.6±0.2°、23.7±0.2°、19.5±0.2°、10.0±0.2°、10.6±0.2°和24.5±0.2°處；
    丙二酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜視需要還包含位於2 θ為14.3±0.2°、25.6±0.2°、19.4±0.2°、19.7±0.2°、20.7±0.2°、18.2±0.2°、22.0±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處，或者4-5處，或者6-7處；進一步佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、7處；
    例如，丙二酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：7.5±0.2°、5.5±0.2°、20.3±0.2°、9.7±0.2°、11.7±0.2°、23.0±0.2°、14.3±0.2°、25.6±0.2°和19.4±0.2°處；
    丙二酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜視需要還包含位於2 θ為18.4±0.2°、13.9±0.2°、15.2±0.2°、18.8±0.2°、23.6±0.2°、21.8±0.2°、27.0±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處，或者4-5處，或者6-7處；進一步佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、7處；
    例如，丙二酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：21.4±0.2°、5.9±0.2°、11.4±0.2°、19.1±0.2°、20.8±0.2°、16.1±0.2°、18.4±0.2°、13.9±0.2°和15.2±0.2°處；
    丁二酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜視需要還包含位於2 θ為16.0±0.2°、14.4±0.2°、10.2±0.2°、23.7±0.2°、6.5±0.2°、22.3±0.2°、15.7±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處，或者4-5處，或者6-7處；進一步佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、7處；
    例如，丁二酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：21.4±0.2°、10.7±0.2°、19.6±0.2°、26.2±0.2°、19.3±0.2°、21.6±0.2°、16.0±0.2°、14.4±0.2°和10.2±0.2°處；
    丁二酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜視需要還包含位於2 θ為27.3±0.2°、20.8±0.2°、22.0±0.2°、16.2±0.2°、5.8±0.2°、25.5±0.2°、18.7±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處，或者4-5處，或者6-7處；進一步佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、7處；
    例如，丁二酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：19.2±0.2°、21.3±0.2°、14.1±0.2°、20.4±0.2°、18.5±0.2°、11.4±0.2°、27.3±0.2°、20.8±0.2°和22.0±0.2°處。
  13. 如請求項10所述的化合物的酸式鹽，其中，鹽酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2 θ為26.4±0.2°、10.8±0.2°、20.9±0.2°、14.2±0.2°、12.5±0.2°、6.3±0.2°、25.0±0.2°、21.0±0.2、22.1±0.2°、24.9±0.2°、18.9±0.2°、8.8±0.2°、26.6±0.2°、15.7±0.2°、26.1±0.2°中的一處或多處具有衍射峰；較佳的，包含其中視需要的4處、5處、6處、8處、10處有衍射峰；
    例如，鹽酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：
    26.4±0.2°、10.8±0.2°、20.9±0.2°、14.2±0.2°、12.5±0.2°、6.3±0.2°、25.0±0.2°、21.0±0.2、22.1±0.2°和18.9±0.2°處；
    氫溴酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2 θ為24.9±0.2°、26.3±0.2°、6.2±0.2°、20.4±0.2°、15.6±0.2°、10.5±0.2°、22.6±0.2°、14.0±0.2°、21.0±0.2°、25.8±0.2°、18.9±0.2°、26.5±0.2°、20.8±0.2°、12.4±0.2°、28.1±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳的，包含其中視需要的4處、5處、6處、8處或10處有衍射峰；
    例如，氫溴酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：24.9±0.2°、26.3±0.2°、6.2±0.2°、20.4±0.2°、15.6±0.2°、10.5±0.2°、22.6±0.2°、14.0±0.2°、21.0±0.2°和25.8±0.2°處；
    對甲苯磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2 θ為5.5±0.2°、14.1±0.2°、21.7±0.2°、15.6±0.2°、22.2±0.2°、24.3±0.2°、26.8±0.2°、21.1±0.2°、9.9±0.2°、23.9±0.2°、18.0±0.2°、8.5±0.2°、12.1±0.2°、22.0±0.2°、8.0±0.2°中的一處或多處 衍射峰；較佳的，包含其中視需要的4處、5處、6處、8處或10處有衍射峰；
    例如，對甲苯磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：5.5±0.2°、14.1±0.2°、21.7±0.2°、15.6±0.2°、22.2±0.2°、24.3±0.2°、26.8±0.2°、21.1±0.2°、9.9±0.2°和23.9±0.2°處；
    硫酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2 θ為12.0±0.2°、11.9±0.2°、6.1±0.2°、14.1±0.2°、21.3±0.2°、22.1±0.2°、22.3±0.2°、9.6±0.2°、10.4±0.2°、22.4±0.2°、17.9±0.2°、18.1±0.2°、18.2±0.2°、21.0±0.2°、22.0±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳的，包含其中視需要的4處、5處、6處、8處或10處有衍射峰；
    例如，硫酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：
    12.0±0.2°、11.9±0.2°、6.1±0.2°、14.1±0.2°、21.3±0.2°、22.1±0.2°、22.3±0.2°、9.6±0.2°、10.4±0.2°和17.9±0.2°處；
    富馬酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2 θ為24.0±0.2°、15.2±0.2°、9.4±0.2°、20.9±0.2°、25.7±0.2°、13.8±0.2°、22.1±0.2°、9.7±0.2°、17.6±0.2°、18.7±0.2°、18.9±0.2°、8.9±0.2°、7.4±0.2°、23.1±0.2°、12.2±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳的，包含其中視需要的4處、5處、6處、8處或10處有衍射峰；
    例如，富馬酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：24.0±0.2°、15.2±0.2°、9.4±0.2°、20.9±0.2°、25.7±0.2°、13.8±0.2°、18.7±0.2°和18.9±0.2°處；
    草酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2 θ為5.8±0.2°、11.6±0.2°、21.4±0.2°、20.6±0.2°、14.3±0.2°、18.4±0.2°、19.6±0.2°、23.8±0.2°、9.7±0.2°、27.7± 0.2°、8.6±0.2°、17.4±0.2°、21.2±0.2°、20.8±0.2°、18.6±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳的，包含其中視需要的4處、5處、6處、8處或10處有衍射峰；
    例如，草酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：
    5.8±0.2°、11.6±0.2°、21.4±0.2°、20.6±0.2°、14.3±0.2°、18.4±0.2°、19.6±0.2°、23.8±0.2°、9.7±0.2°和8.6±0.2°處；
    苯甲醯甘胺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2 θ為5.4±0.2°、25.1±0.2°、10.6±0.2°、21.3±0.2°、18.3±0.2°、14.6±0.2°、19.4±0.2°、19.0±0.2°、25.9±0.2°、16.6±0.2°、23.3±0.2°、9.8±0.2°、22.8±0.2°、22.7±0.2°、17.2±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳的，包含其中視需要的4處、5處、6處、8處或10處有衍射峰；
    例如，苯甲醯甘胺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：5.4±0.2°、25.1±0.2°、10.6±0.2°、21.3±0.2°、18.3±0.2°、14.6±0.2°、19.4±0.2°、19.0±0.2°、25.9±0.2°和16.6±0.2°處；
    苯甲醯甘胺酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2 θ為5.4±0.2°、24.7±0.2°、19.1±0.2°、18.9±0.2°、10.5±0.2°、23.1±0.2°、20.9±0.2°、14.4±0.2°、10.8±0.2°、22.8±0.2°、17.3±0.2°、25.7±0.2°、9.9±0.2°、24.2±0.2°、14.3±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳的，包含其中視需要的4處、5處、6處、8處或10處有衍射峰；
    例如，苯甲醯甘胺酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：5.4±0.2°、24.7±0.2°、19.1±0.2°、18.9±0.2°、10.5±0.2°、23.1±0.2°、20.9±0.2°、14.4±0.2°、10.8±0.2°和22.8±0.2°處；
    苯甲醯甘胺酸鹽晶型C的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2 θ為5.7±0.2°、20.4±0.2°、26.4±0.2°、14.5±0.2°、15.5±0.2°、11.1±0.2°、18.5±0.2°、16.8±0.2°、19.4±0.2°、17.5±0.2°、18.9±0.2°、10.5±0.2°、13.8±0.2°、9.9±0.2°、21.6±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳的，包含其中視需要的4處、5處、6處、8處或10處有衍射峰；
    例如，苯甲醯甘胺酸鹽晶型C的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：5.7±0.2°、20.4±0.2°、26.4±0.2°、14.5±0.2°、15.5±0.2°、11.1±0.2°、18.5±0.2°、16.8±0.2°、19.4±0.2°和17.5±0.2°處；
    該苯甲醯甘胺酸鹽晶型D的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2 θ為17.6±0.2°、21.0±0.2°、5.8±0.2°、25.2±0.2°、16.6±0.2°、15.0±0.2°、9.7±0.2°、10.2±0.2°、14.8±0.2°、19.9±0.2°、14.1±0.2°、22.8±0.2°、18.2±0.2°、10.5±0.2°、18.8±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳的，包含其中視需要的4處、5處、6處、8處或10處有衍射峰；
    例如，該苯甲醯甘胺酸鹽晶型D的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：17.6±0.2°、21.0±0.2°、5.8±0.2°和25.2±0.2°處；
    或者，17.6±0.2°、21.0±0.2°、5.8±0.2°、25.2±0.2°、16.6±0.2°和15.0±0.2°處；
    或者，17.6±0.2°、21.0±0.2°、5.8±0.2°、25.2±0.2°、16.6±0.2°、15.0±0.2°、9.7±0.2°、10.2±0.2°、19.9±0.2°和14.1±0.2°處；
    該苯甲醯甘胺酸鹽晶型E的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2 θ為5.4±0.2°、5.3±0.2°、5.6±0.2°、10.7±0.2°、20.8±0.2°、24.7±0.2°、16.5±0.2°、21.5±0.2°、14.5±0.2°、18.4±0.2°、12.3±0.2°、21.1±0.2°、20.4±0.2°、16.9±0.2°、26.3±0.2°中的一 處或多處衍射峰；較佳的，包含其中視需要的4處、5處、6處、8處或10處有衍射峰；
    例如，該苯甲醯甘胺酸鹽晶型E的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：5.4±0.2°、5.3±0.2°、5.6±0.2°、10.7±0.2°、20.8±0.2°、24.7±0.2°、16.5±0.2°、21.5±0.2°、14.5±0.2°和18.4±0.2°處；
    該苯甲醯甘胺酸鹽晶型F的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2 θ為6.1±0.2°、6.3±0.2°、10.3±0.2°、12.3±0.2°、9.3±0.2°、9.8±0.2°、11.6±0.2°、5.5±0.2°、11.1±0.2°、13.8±0.2°、26.1±0.2°、18.9±0.2°、18.2±0.2°、20.2±0.2°、22.1±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳的，包含其中視需要的4處、5處、6處、8處或10處有衍射峰；
    例如，該苯甲醯甘胺酸鹽晶型F的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：6.1±0.2°、6.3±0.2°、10.3±0.2°、12.3±0.2°、9.3±0.2°、9.8±0.2°、11.6±0.2°、5.5±0.2°、11.1±0.2°和13.8±0.2°處；
    該磷酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2 θ為10.6±0.2°、12.3±0.2°、9.2±0.2°、21.4±0.2°、13.5±0.2°、6.3±0.2°、10.9±0.2°、25.3±0.2°、11.7±0.2°、12.1±0.2°、12.6±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳的，包含其中視需要的4處、5處、6處、8處或10處有衍射峰；
    例如，該磷酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：10.6±0.2°、12.3±0.2°、9.2±0.2°、21.4±0.2°、13.5±0.2°、6.3±0.2°、10.9±0.2°、25.3±0.2°、11.7±0.2°和12.6±0.2°處；
    該馬來酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2 θ為6.0±0.2°、22.3±0.2°、8.2±0.2°、16.3±0.2°、23.5±0.2°、19.5±0.2°、19.2±0.2°、11.8±0.2°、7.1±0.2°、 21.7±0.2°、19.8±0.2°、16.6±0.2°、15.3±0.2°、21.1±0.2°、7.7±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳的，包含其中視需要的4處、5處、6處、8處或10處有衍射峰；
    例如，該馬來酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：6.0±0.2°、22.3±0.2°、8.2±0.2°、16.3±0.2°、23.5±0.2°、19.5±0.2°、19.2±0.2°、11.8±0.2°、7.1±0.2°和21.7±0.2°處；
    該馬來酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2 θ為7.7±0.2°、16.1±0.2°、23.6±0.2°、22.2±0.2°、19.2±0.2°、21.7±0.2°、6.5±0.2°、19.8±0.2°、6.0±0.2°、8.2±0.2°、20.9±0.2°、15.3±0.2°、11.7±0.2°、11.0±0.2°、24.5±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳的，包含其中視需要的4處、5處、6處、8處或10處有衍射峰；
    例如，該馬來酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：7.7±0.2°、16.1±0.2°、23.6±0.2°、22.2±0.2°、19.2±0.2°、21.7±0.2°、6.5±0.2°、19.8±0.2°、6.0±0.2°和8.2±0.2°處；
    該馬來酸鹽晶型C的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2 θ為17.1±0.2°、10.3±0.2°、23.8±0.2°、14.3±0.2°、13.3±0.2°、24.5±0.2°、25.5±0.2°、23.5±0.2°、13.1±0.2°、22.9±0.2°、21.3±0.2°、13.5±0.2°、20.8±0.2°、14.9±0.2°、16.0±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳的，包含其中視需要的4處、5處、6處、8處或10處有衍射峰；
    例如，該馬來酸鹽晶型C的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：17.1±0.2°、10.3±0.2°、23.8±0.2°、14.3±0.2°、13.3±0.2°、24.5±0.2°、25.5±0.2°、23.5±0.2°、13.1±0.2°和22.9±0.2°處；
    該馬來酸鹽晶型D的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2 θ為20.4±0.2°、8.2±0.2°、14.6±0.2°、25.9±0.2°、18.4±0.2°、8.9±0.2°、24.1±0.2°、24.5±0.2°、16.1±0.2°、 21.8±0.2°、17.0±0.2°、28.4±0.2°、22.3±0.2°、12.6±0.2°、28.8±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳的，包含其中視需要的4處、5處、6處、8處或10處有衍射峰；
    例如，該馬來酸鹽晶型D的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：20.4±0.2°、8.2±0.2°、14.6±0.2°、25.9±0.2°、18.4±0.2°、8.9±0.2°、24.1±0.2°、24.5±0.2°、16.1±0.2°和21.8±0.2°處；
    該甲磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2 θ為5.9±0.2°、21.7±0.2°、10.2±0.2°、14.2±0.2°、20.8±0.2°、25.7±0.2°、22.2±0.2°、17.4±0.2°、11.7±0.2°、18.0±0.2°、23.6±0.2°、7.1±0.2°、19.6±0.2°、20.3±0.2°、9.5±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳的，包含其中視需要的4處、5處、6處、8處或10處有衍射峰；
    例如，該甲磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：5.9±0.2°、21.7±0.2°、10.2±0.2°、14.2±0.2°、20.8±0.2°、25.7±0.2°、22.2±0.2°、17.4±0.2°、11.7±0.2°和18.0±0.2°處；
    該苯磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2 θ為5.6±0.2°、21.2±0.2°、13.4±0.2°、18.9±0.2°、26.6±0.2°、23.7±0.2°、19.5±0.2°、26.4±0.2°、10.0±0.2°、10.6±0.2°、24.5±0.2°、14.9±0.2°、24.9±0.2°、14.6±0.2°、22.4±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳的，包含其中視需要的4處、5處、6處、8處或10處有衍射峰；
    例如，該苯磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：5.6±0.2°、21.2±0.2°、13.4±0.2°、18.9±0.2°、26.6±0.2°、23.7±0.2°、19.5±0.2°、26.4±0.2°、10.0±0.2°和10.6±0.2°處；
    該丙二酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2 θ為7.5±0.2°、5.5±0.2°、23.6±0.2°、20.3±0.2°、9.7±0.2°、11.7±0.2°、23.0±0.2°、21.0±0.2°、14.3±0.2°、 25.6±0.2°、19.4±0.2°、19.7±0.2°、20.7±0.2°、18.2±0.2°、22.0±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳的，包含其中視需要的4處、5處、6處、8處或10處有衍射峰；
    例如，該丙二酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：7.5±0.2°、5.5±0.2°、23.6±0.2°、20.3±0.2°、9.7±0.2°、11.7±0.2°、23.0±0.2°、21.0±0.2°、14.3±0.2°和25.6±0.2°處；
    該丙二酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2 θ為21.4±0.2°、5.9±0.2°、20.5±0.2°、11.4±0.2°、19.1±0.2°、20.8±0.2°、16.1±0.2°、27.4±0.2°、18.4±0.2°、13.9±0.2°、15.2±0.2°、18.8±0.2°、23.6±0.2°、21.8±0.2°、27.0±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳的，包含其中視需要的4處、5處、6處、8處或10處有衍射峰；
    例如，該丙二酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：21.4±0.2°、5.9±0.2°、20.5±0.2°、11.4±0.2°、19.1±0.2°、20.8±0.2°、16.1±0.2°、27.4±0.2°、18.4±0.2°和13.9±0.2°處；
    該丁二酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2 θ為21.4±0.2°、10.7±0.2°、16.6±0.2°、19.6±0.2°、26.2±0.2°、19.3±0.2°、21.6±0.2°、21.0±0.2°、16.0±0.2°、14.4±0.2°、10.2±0.2°、23.7±0.2°、6.5±0.2°、22.3±0.2°、15.7±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳的，包含其中視需要的4處、5處、6處、8處或10處有衍射峰；
    例如，該丁二酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：21.4±0.2°、10.7±0.2°、16.6±0.2°、19.6±0.2°、26.2±0.2°、19.3±0.2°、21.6±0.2°、21.0±0.2°、16.0±0.2°和14.4±0.2°處；
    該丁二酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2 θ為19.2±0.2°、21.3±0.2°、20.7±0.2°、14.1±0.2°、20.4±0.2°、18.5±0.2°、11.4±0.2°、23.7±0.2°、27.3±0.2°、 20.8±0.2°、22.0±0.2°、16.2±0.2°、5.8±0.2°、25.5±0.2°、18.7±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳的，包含其中視需要的4處、5處、6處、8處或10處有衍射峰；
    例如，該丁二酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：19.2±0.2°、21.3±0.2°、20.7±0.2°、14.1±0.2°、20.4±0.2°、18.5±0.2°、11.4±0.2°、23.7±0.2°、27.3±0.2°和20.8±0.2°處。
  14. 如請求項10所述的化合物的酸式鹽，其中，該鹽酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜如圖1所示；該氫溴酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜如圖4所示；該對甲苯磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜如圖7所示；該硫酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜如圖10所示；該富馬酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜如圖11所示；該草酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜如圖12所示；該苯甲醯甘胺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜如圖13所示；該苯甲醯甘胺酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜如圖14所示；該苯甲醯甘胺酸鹽晶型C的X-射線粉末衍射圖譜如圖15所示；該苯甲醯甘胺酸鹽晶型D的X-射線粉末衍射圖譜如圖16所示；該苯甲醯甘胺酸鹽晶型E的X-射線粉末衍射圖譜如圖19所示；該苯甲醯甘胺酸鹽晶型F的X-射線粉末衍射圖譜如圖20所示；該磷酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜如圖21所示；該馬來酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜如圖22所示；該馬來酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜如圖23所示；該馬來酸鹽晶型C的X-射線粉末衍射圖譜如圖24所示；該馬來酸鹽晶型D的X-射線粉末衍射圖譜如圖25所示；該甲磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜如圖26所示；該苯磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜如圖27所示；該丙二酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜如圖28所示；該丙二酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜如圖29所示；該丁二酸鹽晶型A的X-射線粉末 衍射圖譜如圖30所示；該丁二酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜如圖31所示；
    或者，該鹽酸鹽晶型A、氫溴酸鹽晶型A、對甲苯磺酸鹽晶型A、硫酸鹽晶型A、富馬酸鹽晶型A、草酸鹽晶型A、苯甲醯甘胺酸鹽晶型A、苯甲醯甘胺酸鹽晶型B、苯甲醯甘胺酸鹽晶型C、苯甲醯甘胺酸鹽晶型D、苯甲醯甘胺酸鹽晶型E、苯甲醯甘胺酸鹽晶型F、磷酸鹽晶型A、馬來酸鹽晶型A、馬來酸鹽晶型B、馬來酸鹽晶型C、馬來酸鹽晶型D、甲磺酸鹽晶型A、苯磺酸鹽晶型A、丙二酸鹽晶型A、丙二酸鹽晶型B、丁二酸鹽晶型A、丁二酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜中相對峰強度為前十強的衍射峰位置分別與圖1、圖4、圖7、圖10、圖11、圖12、圖13、圖14、圖15、圖16、圖19、圖20、圖21、圖22、圖23、圖24、圖25、圖26、圖27、圖28、圖29、圖30和圖31對應位置衍射峰的2 θ誤差為±0.2°~±0.5°，較佳±0.2°~±0.3°，最較佳±0.2°；
    或者，該鹽酸鹽晶型A具有如圖2所示的DSC圖譜；或者具有如圖3所示的TGA圖譜；該氫溴酸鹽晶型A具有如圖5所示的DSC圖譜；或者具有如圖6所示的TGA圖譜；該對甲苯磺酸鹽晶型A具有如圖8所示的DSC圖譜；或者具有如圖9所示的TGA圖譜；該苯甲醯甘胺酸鹽晶型D具有如圖17所示的DSC圖譜；或者具有如圖18所示的TGA圖譜。
  15. 一種製備如請求項1至9中任一項所述的化合物的酸式鹽的方法，其中，具體包括如下步驟：
    1)稱取適量的游離鹼，用良性溶劑溶解；
    2)稱取適量的酸，視需要地，用有機溶劑溶解；酸的量較佳1.0~1.5當量；
    3)把上述兩種溶液合併，攪拌析出或滴加不良溶劑後攪拌析出；
    4)快速離心或靜置乾燥得目標產物；
    其中，
    該良性溶劑選自丙酮、甲苯、乙腈、甲醇、二氯甲烷、四氫呋喃、甲酸乙酯、乙酸乙酯、2-甲基-四氫呋喃、2-丁酮、正丁醇、1,4-二噁烷、異丁醇、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、正丙醇或第三丁醇；較佳甲苯、乙酸乙酯、丙酮、甲醇或乙腈；
    該有機溶劑選自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、正己烷、石油醚、苯、甲苯、氯仿、乙腈、四氯化碳、二氯乙烷、四氫呋喃、2-甲基-四氫呋喃、2-丁酮、3-戊酮、庚烷、甲基第三丁基醚、異丙醚、1,4-二噁烷、第三丁醇或N,N-二甲基甲醯胺；較佳甲醇、乙醇或乙腈；上述良性溶劑和有機溶液使用時需互溶；
    該不良溶劑選自庚烷、水、甲基第三丁基醚、環己烷、甲苯、異丙醚、乙酸乙酯、丙酮或乙腈；較佳水、甲基第三丁基醚或異丙醚；
    或者，具體包括如下步驟：
    1)稱取適量的游離鹼，用不良性溶劑混懸；
    2)稱取適量的酸，用有機溶劑溶解；酸的量較佳1.0~1.5當量；
    3)將上述步驟2)的溶液加入上述步驟1)的混懸液中，攪拌；
    4)快速離心或靜置乾燥得到目標產物；
    其中，
    該不良性溶劑選自乙醇、丙酮、乙酸乙酯、甲酸乙酯、異丙醇、醋酸異丙酯、甲基第三丁基醚、甲醇、1,4-二噁烷、2-丁酮、2-甲基-四氫呋喃、苯甲醚、 乙腈、氯苯、苯、甲苯、正丁醇、異丁醇或3-戊酮；較佳乙醇、2-甲基-四氫呋喃、苯甲醚或乙酸乙酯；
    該有機溶劑選自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、正己烷、石油醚、苯、甲苯、氯仿、乙腈、四氯化碳、二氯乙烷、四氫呋喃、2-甲基-四氫呋喃、2-丁酮、3-戊酮、庚烷、甲基第三丁基醚、異丙醚、1,4-二噁烷、第三丁醇或N,N-二甲基甲醯胺；較佳甲醇、乙醇或乙腈；上述良性溶劑和有機溶液使用時需互溶；
    酸選自鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、氫氟酸、氫碘酸、磷酸、2,5-二羥基苯甲酸、1-羥基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙醯氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、4-胺基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環己烷胺基磺酸、樟腦磺酸、天門冬胺酸、樟腦酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷胺酸、異抗壞血酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、焦谷胺酸、酒石酸、十二烷基硫酸、二苯甲醯酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、蟻酸、富馬酸、半乳糖酸、龍膽酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、苯甲醯甘胺酸、羥乙基磺酸、乳糖酸、抗壞血酸、天冬胺酸、月桂酸、樟腦酸、馬來酸、丙二酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、煙酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、丙酸、水楊酸、4-胺基水楊酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、帕莫酸、甲酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、苯磺酸、對甲苯磺酸或L-蘋果酸；較佳鹽酸、氫溴酸、對甲苯磺酸、硫酸、富馬酸、草酸、苯甲醯甘胺酸、磷酸、馬來酸、甲磺酸、苯磺酸、丙二酸、丁二酸、羥乙基磺酸、1,5-萘二磺酸、酒石酸、己二酸、甲酸、月桂酸或硬脂酸；更佳鹽酸、氫溴酸、對甲苯磺酸、硫酸、富馬酸、草酸、苯甲醯甘胺酸、磷酸、馬來酸、甲磺酸、苯磺酸、丙二酸或丁二酸；最佳苯甲醯甘胺酸。
  16. 一種製備如請求項10至14中任一項所述的化合物的酸式鹽的方法，其中，具體包括如下步驟：
    1)稱取適量的化合物鹽，用不良溶劑混懸；
    2)將步驟1)的混懸液在一定溫度下振搖一定時間；
    3)將步驟2)的混懸液快速離心，去除上清液，剩餘固體乾燥至恆重，得到目標產物；
    其中，
    該不良性溶劑選自甲醇、乙醇、二氯甲烷、1,4-二噁烷、乙腈、二氯甲烷、氯苯、苯、甲苯、丙酮、乙酸乙酯、水、88%丙酮、醋酸異丙酯、3-戊酮、甲酸乙酯、四氫呋喃、2-甲基-四氫呋喃、異丙醇、正丁醇、異丁醇、正丙醇、甲基第三丁基醚、正庚烷、第三丁醇或2-丁酮。
  17. 一種醫藥組成物，其含有治療有效量的如請求項1至14中任一項所述的化合物的酸式鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。
  18. 一種如請求項1至14中任一項所述的化合物的酸式鹽或如請求項17所述的醫藥組成物在製備激酶抑制劑藥物中的應用；較佳激酶抑制劑為受體酪胺酸激酶抑制劑，更佳HER2抑制劑、EGFR抑制劑和EGFR單抗及其聯用相關藥物，進一步佳HER2 20外顯子突變體抑制劑、EGFR20外顯子突變體抑制劑和EGFR20外顯子突變體單抗及其聯用相關藥物。
  19. 一種如請求項1至14中任一項所述的化合物的酸式鹽或如請求項17所述的醫藥組成物在製備治療癌症、炎症、慢性肝病、糖尿病、心血管疾病和AIDS相關疾病藥物中的應用，較佳地，該癌症、炎症、慢性肝病、糖尿病、心血管疾病和AIDS相關疾病是由HER2 20外顯子突變和/或EGFR20外顯子突變介導的疾病；更佳地，該癌症選自乳腺癌、宮頸癌、結腸 癌、肺癌、胃癌、直腸癌、胰腺癌、腦癌、肝癌、實體瘤、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和非小細胞肺癌。
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