BR112021011894A2 - Composição farmacêutica - Google Patents
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Abstract
composição farmacêutica. a presente invenção refere-se ao seguinte: uma composição farmacêutica distinguida por um conjugado anticorpo-fármaco, no qual um anticorpo e um conector de fármaco representado pela fórmula indicada abaixo (na fórmula, a representa a posição de ligação com o anticorpo) são ligados por uma ligação tioéter, é combinado com um inibidor de quinase (pelo menos um inibidor selecionado a partir do grupo que consiste em um inibidor de cdk4/6, um inibidor de mtor, um inibidor de pi3k, um inibidor de akt, um inibidor de erk, um inibidor de mek, um inibidor de raf, um inibidor de cdk1, um inibidor de cdk2, um inibidor de chk1, um inibidor de wee1, um inibidor de plk1, um inibidor de aurora quinase, um inibidor de bcr-abl, um inibidor de src, um inibidor de eph, um inibidor de vegfr, um inibidor de kit, um inibidor de ret, um inibidor de pdgfr, um inibidor de fgfr, um inibidor de btk, um inibidor de flt3, um inibidor de alk, um inibidor de jak, um inibidor de met, um inibidor de csf-1r, um inibidor de ntrk, um inibidor de egfr e um inibidor de her2) e o resultado é administrado; e/ou um método terapêutico distinguido pelo conjugado anticorpo-fármaco e um inibidor de quinase são combinados e administrados a um indivíduo.
Description
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COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA Campo técnico da invenção
[001] A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica, em que um conjugado anticorpo específico-fármaco e um inibidor de quinase são administrados em combinação, e/ou um método de tratamento em que um conjugado anticorpo específico-fármaco e um inibidor de quinase são administrados em combinação a um indivíduo. Fundamentos da invenção
[002] A ativação anormal da sinalização intracelular está associada com a proliferação de células cancerosas e angiogênese tumoral. Os inibidores de quinases são agentes que inibem quinases envolvidas na sinalização intracelular ativada anormalmente para exercer um efeito antitumoral. Os exemplos de tais inibidores de quinases incluem um inibidor de CDK4/6, um inibidor de mTOR, um inibidor de PI3K, um inibidor de AKT, um inibidor de ERK, um inibidor de MEK, um inibidor de RAF, um inibidor de CDK1, um inibidor de CDK2, um inibidor de CHK1, um inibidor de WEE1, um inibidor de PLK1, um inibidor de Aurora quinase, um inibidor de Bcr-Abl, um inibidor de Src, um inibidor de EPH, um inibidor de VEGFR, um inibidor de KIT, um inibidor de RET, um inibidor de PDGFR, um inibidor de FGFR, um inibidor de BTK, um inibidor de FLT3, um inibidor de ALK, um inibidor de JAK, um inibidor de MET, um inibidor de CSF-1R e um inibidor de NTRK (Referências Não de Patentes 1 a 11).
[003] Assim, prevê-se que um conjugado anticorpo-fármaco (ADC) tendo um fármaco com citotoxicidade conjugado a um anticorpo, cujo antígeno é expresso na superfície de células cancerosas e que também se liga a um antígeno capaz de internalização celular, portanto, capaz de entregar o fármaco seletivamente às células cancerosas, faça com que o fármaco se acumule dentro das células cancerosas e elimine as células do câncer (Referências Não de Patentes 12 a 16).
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[004] Como um de tais conjugados anticorpo-fármaco, é conhecido um conjugado anticorpo-fármaco que compreende um anticorpo e um derivado de exatecano, que é um inibidor da topoisomerase I, como seus componentes (Referências de Patentes 1 a 8, Referências Não de Patentes 17 a 21).
[005] As Referências de Patentes 1 a 8 descrevem que o conjugado anticorpo-fármaco pode ser administrado junto com vários agentes para o tratamento de câncer.
[006] No entanto, nenhuma das referências descreve qualquer resultado de teste que mostrem um efeito combinado excelente quando o conjugado anticorpo-fármaco e o inibidor de quinase citados acima são usados em combinação, ou qualquer base científica sugerindo tal resultado de teste. Lista de citações
[007] Literatura de patente Referência de Patente 1: Publicação Internacional No 2014/057687 Referência de Patente 2: Publicação Internacional No 2014/061277 Referência de Patente 3: Publicação Internacional No 2015/098099 Referência de Patente 4: Publicação Internacional No 2015/115091 Referência de Patente 5: Publicação Internacional No 2015/146132 Referência de Patente 6: Publicação Internacional No 2015/155976 Referência de Patente 7: Publicação Internacional No 2015/155998
3 / 241 Referência de Patente 8: Publicação Internacional No 2018/212136 Literatura não de patente
[008] Referência Não de Patente 1: Otto T., et al., Nat. Rev. Cancer (2017) 17(2): 93-115.
[009] Referência Não de Patente 2: Zhang YJ., et al., Drug Discov. Today (2011) 16(7-8): 325-331.
[0010] Referência Não de Patente 3: Zaytseva YY., et al., Cancer Lett. (2012) 319(1): 1-7.
[0011] Referência Não de Patente 4: Janku F., et al., Nat. Rev. Clin. Oncol. (2018) 15(5): 273-291.
[0012] Referência Não de Patente 5: Bergholz JS., et al., J. Clin. Oncol. (2018) 36(13): 1339-1342
[0013] Referência Não de Patente 6: Zhao Y., et al., Nat. Rev. Clin. Oncol. (2014) 11(7): 385-400.
[0014] Referência Não de Patente 7: Caunt CJ., et al., Nat. Rev. Cancer (2015) 15(10): 577-592.
[0015] Referência Não de Patente 8: Ryan MB., et al., Nat. Rev. Clin. Oncol. (2018) 15(11): 709-720.
[0016] Referência Não de Patente 9: Ferquson FM., et al., Nat. Rev. Drug Discov. (2018) 17(5): 353-377.
[0017] Referência Não de Patente 10: Konig H., et al., Current Cancer Drug Targets (2015) 15, 803-821.
[0018] Referência Não de Patente 11: Kheder ES., et al., Clinical Cancer Research (2018) 24(23), 5807-5814.
[0019] Referência Não de Patente 12: Ducry, L., et al., Bioconjugate Chem. (2010) 21, 5-13.
[0020] Referência Não de Patente 13: Alley, S. C., et al., Current Opinion in Chemical Biology (2010) 14, 529-537.
4 / 241
[0021] Referência Não de Patente 14: Damle N. K. Expert Opin. Biol. Ther. (2004) 4, 1445-1452.
[0022] Referência Não de Patente 15: Senter P. D., et al., Nature Biotechnology (2012) 30, 631-637.
[0023] Referência Não de Patente 16: Burris HA., et al., J. Clin. Oncol. (2011) 29(4): 398-405.
[0024] Referência Não de Patente 17: Ogitani Y. et al., Clinical Cancer Research (2016) 22(20), 5097-5108.
[0025] Referência Não de Patente 18: Ogitani Y. et al., Cancer Science (2016) 107, 1039-1046.
[0026] Referência Não de Patente 19: Doi T, et al., Lancet Oncol. (2017) 18, 1512-22.
[0027] Referência Não de Patente 20: Takegawa N, et al., Int. J. Cancer (2017) 141, 1682-1689.
[0028] Referência Não de Patente 21: Yonesaka K, et al., Int. Oncogene (2018) 141, 1682-1689 (2017). Sumário da invenção Problema técnico
[0029] Foi confirmado que um conjugado anticorpo-fármaco utilizado na presente invenção (um conjugado anticorpo-fármaco incluindo um derivado de exatecano como um componente) exerce um efeito antitumoral superior mesmo como um agente único. No entanto, tem havido necessidade de obter um método de tratamento que possa suprimir o crescimento de células cancerosas de múltiplas maneiras e exercer um efeito antitumoral superior adicional com o uso do conjugado anticorpo-fármaco em combinação com outro agente antineoplásicos tendo um mecanismo de ação diferente.
[0030] A presente invenção tem por objeto prover uma composição farmacêutica, em que um conjugado anticorpo específico-fármaco e um
5 / 241 inibidor de quinase são administrados em combinação, e/ou um método de tratamento em que um conjugado anticorpo específico-fármaco e um inibidor de quinase são administrados em combinação a um indivíduo. Solução para o problema
[0031] Como resultado de estudos diligentes visando solucionar os problemas acima, os presentes inventores verificaram que a administração combinada de um conjugado anticorpo específico-fármaco e um inibidor de quinase exibe um efeito combinado superior, e concluíram a presente invenção.
[0032] Deste modo, a presente invenção prove os seguintes [1] a
[1072].
[1] Uma composição farmacêutica em que um conjugado anticorpo-fármaco e um inibidor de quinase são administrados em combinação, e o conjugado anticorpo-fármaco é um conjugado anticorpo- fármaco no qual um ligante de fármaco representado pela fórmula a seguir: [Fórmula 1] em que A representa uma posição de conexão a um anticorpo, é conjugado ao anticorpo por meio de uma ligação tioéter e o inibidor de quinase é pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em um inibidor de CDK4/6, um inibidor de mTOR, um inibidor de PI3K, um inibidor de AKT, um inibidor de ERK, um inibidor de
6 / 241 MEK, um inibidor de RAF, um inibidor de CDK1, um inibidor de CDK2, um inibidor de CHK1, um inibidor de WEE1, um inibidor de PLK1, um inibidor de Aurora quinase, um inibidor de Bcr-Abl, um inibidor de Src, um inibidor de EPH, um inibidor de VEGFR, um inibidor de KIT, um inibidor de RET, um inibidor de PDGFR, um inibidor de FGFR, um inibidor de BTK, um inibidor de FLT3, um inibidor de ALK, um inibidor de JAK, um inibidor de MET, um inibidor de CSF-1R, um inibidor de NTRK, um inibidor de EGFR e um inibidor de HER2.
[0033] [2] A composição farmacêutica de acordo com [1], em que o inibidor de quinase é pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em um inibidor de CDK4/6, um inibidor de mTOR, um inibidor de PI3K, um inibidor de RAF, um inibidor de VEGFR, um inibidor de KIT, um inibidor de RET, um inibidor de PDGFR, um inibidor de FGFR, um inibidor de FLT3, um inibidor de ALK, um inibidor de CSF-1R, um inibidor de EGFR e um inibidor de HER2.
[0034] [3] A composição farmacêutica de acordo com [2], em que o inibidor de quinase é um inibidor de CDK4/6.
[0035] [4] A composição farmacêutica de acordo com [3], em que o inibidor de CDK4/6 é abemaciclibe, palbociclibe, ribociclibe, trilaciclibe, G1T38, PF-06873600, TP-1287, FN-1501 ou KRX-0601, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[0036] [5] A composição farmacêutica de acordo com [2], em que o inibidor de quinase é um inibidor de mTOR.
[0037] [6] A composição farmacêutica de acordo com [5], em que o inibidor de mTOR é everolimo, sirolimo, tensirolimo, TAK-228, CC-223, AZD8055, dactolisibe, apitolisibe, gedatolisibe, LY3023414, PF-04691502, NVP-BGT226 ou PQR309, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
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[0038] [7] A composição farmacêutica de acordo com [2], em que o inibidor de quinase é um inibidor de PI3K.
[0039] [8] A composição farmacêutica de acordo com [7], em que o inibidor de PI3K é taselisibe, alpelisibe, TAK-117, GSK2636771, AZD8186, IPI-549, idelalisibe, duvelisibe, AMG319, buparlisibe, pictilisibe, pilaralisibe, copanlisibe, sonolisibe, CH5132799, ZSTK474, GDC-0077, dactolisibe, apitolisibe, gedatolisibe, LY3023414, PF-04691502, NVP-BGT226, PQR309, KRX-0601 ou rigosertibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[0040] [9] A composição farmacêutica de acordo com [2], em que o inibidor de quinase é um inibidor de RAF.
[0041] [10] A composição farmacêutica de acordo com [9], em que o inibidor de RAF é regorafenibe, sorafenibe, vemurafenibe, dabrafenibe, encorafenibe, RAF265, GDC-5573, LY3009120 ou RO5126766, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[0042] [11] A composição farmacêutica de acordo com [2], em que o inibidor de quinase é um inibidor de VEGFR.
[0043] [12] A composição farmacêutica de acordo com [11], em que o inibidor de VEGFR é regorafenibe, sorafenibe, vandetanibe, sunitinibe, axitinibe, pazopanibe, lenvatinibe, nintedanibe, cabozantinibe, tivozanibe, brivanibe, linifanibe, lucitanibe, ilorasertibe ou ENMD-2076, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[0044] [13] A composição farmacêutica de acordo com [2], em que o inibidor de quinase é um inibidor de KIT.
[0045] [14] A composição farmacêutica de acordo com [13], em que o inibidor de KIT é regorafenibe, sorafenibe, imatinibe, ilorasertibe, sunitinibe, pazopanibe, lenvatinibe ou dasatinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
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[0046] [15] A composição farmacêutica de acordo com [2], em que o inibidor de quinase é um inibidor de RET.
[0047] [16] A composição farmacêutica de acordo com [15], em que o inibidor de RET é regorafenibe, sorafenibe, vandetanibe, lenvatinibe ou sunitinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[0048] [17] A composição farmacêutica de acordo com [2], em que o inibidor de quinase é um inibidor de PDGFR.
[0049] [18] A composição farmacêutica de acordo com [17], em que o inibidor de PDGFR é regorafenibe, sorafenibe, sunitinibe, axitinibe, pazopanibe, lenvatinibe, nintedanibe, ilorasertibe, imatinibe, nilotinibe ou dasatinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[0050] [19] A composição farmacêutica de acordo com [2], em que o inibidor de quinase é um inibidor de FGFR.
[0051] [20] A composição farmacêutica de acordo com [19], em que o inibidor de FGFR é regorafenibe, sorafenibe, lenvatinibe, nintedanibe, axitinibe ou pazopanibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[0052] [21] A composição farmacêutica de acordo com [2], em que o inibidor de quinase é um inibidor de FLT3.
[0053] [22] A composição farmacêutica de acordo com [21], em que o inibidor de FLT3 é gilteritinibe, quizartinibe, midostaurina, sorafenibe, ilorasertibe, ENMD-2076 ou sunitinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[0054] [23] A composição farmacêutica de acordo com [2], em que o inibidor de quinase é um inibidor de ALK.
[0055] [24] A composição farmacêutica de acordo com [23], em que o inibidor de ALK é brigatinibe, crizotinibe, ceritinibe, alectinibe ou lorlatinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
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[0056] [25] A composição farmacêutica de acordo com [2], em que o inibidor de quinase é um inibidor de CSF-1R.
[0057] [26] A composição farmacêutica de acordo com [25], em que o inibidor de CSF-1R é pexidartinibe, BLZ-945, JNJ-40346527, JNJ-28312141, ilorasertibe, imatinibe, sunitinibe ou axitinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[0058] [27] A composição farmacêutica de acordo com [2], em que o inibidor de quinase é um inibidor de EGFR.
[0059] [28] A composição farmacêutica de acordo com [27], em que o inibidor de EGFR é gefitinibe, erlotinibe, afatinibe, osimertinibe, dacomitinibe, lapatinibe, neratinibe, pirotinibe ou poziotinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[0060] [29] A composição farmacêutica de acordo com [2], em que o inibidor de quinase é um inibidor de HER2.
[0061] [30] A composição farmacêutica de acordo com [29], em que o inibidor de HER2 é tucatinibe, neratinibe, mubritinibe, lapatinibe, pirotinibe ou poziotinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[0062] [31] A composição farmacêutica de acordo com qualquer um de [1] a [30], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-HER2, um anticorpo anti-HER3, um anticorpo anti-TROP2, um anticorpo anti-B7-H3 ou um anticorpo anti-CDH6.
[0063] [32] A composição farmacêutica de acordo com [31], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-HER2.
[0064] [33] A composição farmacêutica de acordo com [32], em que o anticorpo anti-HER2 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada compreendendo CDRH1 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 26 a 33 de SEQ ID NO: 1, CDRH2 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 51 a 58 de SEQ ID NO: 1 e CDRH3 que consiste em uma
10 / 241 sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 97 a 109 de SEQ ID NO: 1, e uma cadeia leve compreendendo CDRL1 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 27 a 32 de SEQ ID NO: 2, CDRL2 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 50 a 52 de SEQ ID NO: 2 e CDRL3 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 89 a 97 de SEQ ID NO: 2.
[0065] [34] A composição farmacêutica de acordo com [32], em que o anticorpo anti-HER2 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada compreendendo uma região variável da cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 1 a 120 de SEQ ID NO: 1 e uma cadeia leve compreendendo uma região variável da cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 1 a 107 de SEQ ID NO: 2.
[0066] [35] A composição farmacêutica de acordo com [32], em que o anticorpo anti-HER2 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos representada por SEQ ID NO: 1 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos representada por SEQ ID NO: 2.
[0067] [36] A composição farmacêutica de acordo com [32], em que o anticorpo anti-HER2 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 1 a 449 de SEQ ID NO: 1 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 1 a 214 de SEQ ID NO: 2.
[0068] [37] A composição farmacêutica de acordo com qualquer um de [32] a [36], em que o número médio de unidades do ligante de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco está na faixa de 7 a 8.
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[0069] [38] A composição farmacêutica de acordo com [31], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-HER3.
[0070] [39] A composição farmacêutica de acordo com [38], em que o anticorpo anti-HER3 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste na sequência de aminoácidos representada por SEQ ID NO: 3 e uma cadeia leve que consiste na sequência de aminoácidos representada por SEQ ID NO: 4.
[0071] [40] A composição farmacêutica de acordo com [39], em que o anticorpo anti-HER3 não tem um resíduo de lisina no terminal carboxila da cadeia pesada.
[0072] [41] A composição farmacêutica de acordo com qualquer um de [38] a [40], em que o número médio de unidades do ligante de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco está na faixa de 7 a 8.
[0073] [42] A composição farmacêutica de acordo com [31], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-TROP2.
[0074] [43] A composição farmacêutica de acordo com [42], em que o anticorpo anti-TROP2 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 20 a 470 de SEQ ID NO: 5 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 21 a 234 de SEQ ID NO: 6.
[0075] [44] A composição farmacêutica de acordo com [43], em que o anticorpo anti-TROP2 não tem um resíduo de lisina no terminal carboxila da cadeia pesada.
[0076] [45] A composição farmacêutica de acordo com qualquer um de [42] a [44], em que o número médio de unidades do ligante de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco está na faixa de 3,5 a 4,5.
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[0077] [46] A composição farmacêutica de acordo com [31], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-B7-H3.
[0078] [47] a composição farmacêutica de acordo com [46], em que o anticorpo anti-B7-H3 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 20 a 471 de SEQ ID NO: 7 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 21 a 233 de SEQ ID NO: 8.
[0079] [48] A composição farmacêutica de acordo com [47], em que o anticorpo anti-B7-H3 não tem um resíduo de lisina no terminal carboxila da cadeia pesada.
[0080] [49] A composição farmacêutica de acordo com qualquer um de [46] a [48], em que o número médio de unidades do ligante de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco está na faixa de 3,5 a 4,5.
[0081] [50] A composição farmacêutica de acordo com [31], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-CDH6.
[0082] [51] A composição farmacêutica de acordo com [50], em que o anticorpo anti-CDH6 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 20 a 471 de SEQ ID NO: 9 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 21 a 233 de SEQ ID NO: 10.
[0083] [52] A composição farmacêutica de acordo com [51], em que o anticorpo anti-CDH6 não tem um resíduo de lisina no terminal carboxila da cadeia pesada.
[0084] [53] A composição farmacêutica de acordo com qualquer um de [50] a [52], em que o número médio de unidades do ligante de fármaco
13 / 241 conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco está na faixa de 7 a 8.
[0085] [54] A composição farmacêutica de acordo com qualquer um de [1] a [53], em que o conjugado anticorpo-fármaco e o inibidor de quinase estão contidos separadamente como componentes ativos em formulações diferentes, e são administrados simultaneamente ou em momentos diferentes.
[0086] [55] A composição farmacêutica de acordo com qualquer um de [1] a [54], em que a composição farmacêutica é para uso no tratamento de pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em câncer de mama, câncer gástrico, câncer colorretal, câncer de pulmão, câncer de esôfago, câncer da cabeça e pescoço, adenocarcinoma da junção gastroesofágica, câncer do trato biliar, doença de Paget, câncer de pâncreas, câncer de útero, carcinossarcoma uterino, câncer urotelial, câncer de próstata, câncer de bexiga, tumor estromal gastrointestinal, câncer de colo de útero, carcinoma de células escamosas, câncer peritoneal, câncer de fígado, câncer hepatocelular, câncer do endométrio, câncer de rim, câncer de vulva, câncer de tireoide, câncer de pênis, leucemia, linfoma maligno, plasmocitoma, mieloma, glioblastoma multiforme, osteossarcoma, sarcoma e melanoma.
[0087] [56] A composição farmacêutica de acordo com [55], em que a composição farmacêutica é para uso no tratamento de câncer de mama.
[0088] [57] A composição farmacêutica de acordo com [55], em que a composição farmacêutica é para uso no tratamento de câncer colorretal.
[0089] [58] A composição farmacêutica de acordo com [55], em que a composição farmacêutica é para uso no tratamento de câncer gástrico.
[0090] [59] A composição farmacêutica de acordo com [55], em que a composição farmacêutica é para uso no tratamento de câncer de pulmão.
[0091] [60] A composição farmacêutica de acordo com [55], em que a composição farmacêutica é para uso no tratamento de câncer de pâncreas.
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[0092] [61] A composição farmacêutica de acordo com [55], em que a composição farmacêutica é para uso no tratamento de câncer de rim.
[0093] [62] A composição farmacêutica de acordo com [55], em que a composição farmacêutica é para uso no tratamento de câncer de útero.
[0094] [63] Uma composição farmacêutica em que um conjugado anticorpo-fármaco e um inibidor de quinase são administrados em combinação, e o conjugado anticorpo-fármaco é um conjugado anticorpo- fármaco representado pela fórmula a seguir: [Fórmula 2] Anticorpo n em que um ligante de fármaco é conjugado a um anticorpo por meio de uma ligação tioéter e n é o número médio de unidades do ligante de fármaco conjugado por molécula de anticorpo, e o inibidor de quinase é pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em um inibidor de CDK4/6, um inibidor de mTOR, um inibidor de PI3K, um inibidor de AKT, um inibidor de ERK, um inibidor de MEK, um inibidor de RAF, um inibidor de CDK1, um inibidor de CDK2, um inibidor de CHK1, um inibidor de WEE1, um inibidor de PLK1, um inibidor de Aurora quinase, um inibidor de Bcr-Abl, um inibidor de Src, um inibidor de EPH, um inibidor de VEGFR, um inibidor de KIT, um inibidor de RET, um inibidor de PDGFR, um inibidor de FGFR, um inibidor de BTK, um inibidor de FLT3, um inibidor de ALK, um inibidor de JAK, um inibidor de MET, um inibidor de CSF-1R, um inibidor de NTRK, um inibidor de EGFR e um inibidor de HER2.
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[0095] [64] A composição farmacêutica de acordo com [63], em que o inibidor de quinase é pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em um inibidor de CDK4/6, um inibidor de mTOR, um inibidor de PI3K, um inibidor de RAF, um inibidor de VEGFR, um inibidor de KIT, um inibidor de RET, um inibidor de PDGFR, um inibidor de FGFR, um inibidor de FLT3, um inibidor de ALK, um inibidor de CSF-1R, um inibidor de EGFR e um inibidor de HER2.
[0096] [65] A composição farmacêutica de acordo com [64], em que o inibidor de quinase é um inibidor de CDK4/6.
[0097] [66] A composição farmacêutica de acordo com [65], em que o inibidor de CDK4/6 é abemaciclibe, palbociclibe, ribociclibe, trilaciclibe, G1T38, PF-06873600, TP-1287, FN-1501 ou KRX-0601, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[0098] [67] A composição farmacêutica de acordo com [64], em que o inibidor de quinase é um inibidor de mTOR.
[0099] [68] A composição farmacêutica de acordo com [67], em que o inibidor de mTOR é everolimo, sirolimo, tensirolimo, TAK-228, CC-223, AZD8055, dactolisibe, apitolisibe, gedatolisibe, LY3023414, PF-04691502, NVP-BGT226 ou PQR309, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00100] [69] A composição farmacêutica de acordo com [64], em que o inibidor de quinase é um inibidor de PI3K.
[00101] [70] A composição farmacêutica de acordo com [69], em que o inibidor de PI3K é taselisibe, alpelisibe, TAK-117, GSK2636771, AZD8186, IPI-549, idelalisibe, duvelisibe, AMG319, buparlisibe, pictilisibe, pilaralisibe, copanlisibe, sonolisibe, CH5132799, ZSTK474, GDC-0077, dactolisibe, apitolisibe, gedatolisibe, LY3023414, PF-04691502, NVP-BGT226, PQR309, KRX-0601 ou rigosertibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
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[00102] [71] A composição farmacêutica de acordo com [64], em que o inibidor de quinase é um inibidor de RAF.
[00103] [72] A composição farmacêutica de acordo com [71], em que o inibidor de RAF é regorafenibe, sorafenibe, vemurafenibe, dabrafenibe, encorafenibe, RAF265, GDC-5573, LY3009120 ou RO5126766, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00104] [73] A composição farmacêutica de acordo com [64], em que o inibidor de quinase é um inibidor de VEGFR.
[00105] [74] A composição farmacêutica de acordo com [73], em que o inibidor de VEGFR é regorafenibe, sorafenibe, vandetanibe, sunitinibe, axitinibe, pazopanibe, lenvatinibe, nintedanibe, cabozantinibe, tivozanibe, brivanibe, linifanibe, lucitanibe, ilorasertibe ou ENMD-2076, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00106] [75] A composição farmacêutica de acordo com [64], em que o inibidor de quinase é um inibidor de KIT.
[00107] [76] A composição farmacêutica de acordo com [75], em que o inibidor de KIT é regorafenibe, sorafenibe, imatinibe, ilorasertibe, sunitinibe, pazopanibe, lenvatinibe ou dasatinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00108] [77] A composição farmacêutica de acordo com [64], em que o inibidor de quinase é um inibidor de RET.
[00109] [78] A composição farmacêutica de acordo com [77], em que o inibidor de RET é regorafenibe, sorafenibe, vandetanibe, lenvatinibe ou sunitinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00110] [79] A composição farmacêutica de acordo com [64], em que o inibidor de quinase é um inibidor de PDGFR.
[00111] [80] A composição farmacêutica de acordo com [79], em que o inibidor de PDGFR é regorafenibe, sorafenibe, sunitinibe, axitinibe,
17 / 241 pazopanibe, lenvatinibe, nintedanibe, ilorasertibe, imatinibe, nilotinibe ou dasatinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00112] [81] A composição farmacêutica de acordo com [64], em que o inibidor de quinase é um inibidor de FGFR.
[00113] [82] A composição farmacêutica de acordo com [81], em que o inibidor de FGFR é regorafenibe, sorafenibe, lenvatinibe, nintedanibe, axitinibe ou pazopanibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00114] [83] A composição farmacêutica de acordo com [64], em que o inibidor de quinase é um inibidor de FLT3.
[00115] [84] A composição farmacêutica de acordo com [83], em que o inibidor de FLT3 é gilteritinibe, quizartinibe, midostaurina, sorafenibe, ilorasertibe, ENMD-2076 ou sunitinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00116] [85] A composição farmacêutica de acordo com [64], em que o inibidor de quinase é um inibidor de ALK.
[00117] [86] A composição farmacêutica de acordo com [85], em que o inibidor de ALK é brigatinibe, crizotinibe, ceritinibe, alectinibe ou lorlatinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00118] [87] A composição farmacêutica de acordo com [64], em que o inibidor de quinase é um inibidor de CSF-1R.
[00119] [88] A composição farmacêutica de acordo com [87], em que o inibidor de CSF-1R é pexidartinibe, BLZ-945, JNJ-40346527, JNJ-28312141, ilorasertibe, imatinibe, sunitinibe ou axitinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00120] [89] A composição farmacêutica de acordo com [64], em que o inibidor de quinase é um inibidor de EGFR.
[00121] [90] A composição farmacêutica de acordo com [89], em que o inibidor de EGFR é gefitinibe, erlotinibe, afatinibe, osimertinibe,
18 / 241 dacomitinibe, lapatinibe, neratinibe, pirotinibe ou poziotinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00122] [91] A composição farmacêutica de acordo com [64], em que o inibidor de quinase é um inibidor de HER2.
[00123] [92] A composição farmacêutica de acordo com [91], em que o inibidor de HER2 é tucatinibe, neratinibe, mubritinibe, lapatinibe, pirotinibe ou poziotinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00124] [93] A composição farmacêutica de acordo com qualquer um de [63] a [92], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-HER2, um anticorpo anti-HER3, um anticorpo anti-TROP2, um anticorpo anti-B7-H3 ou um anticorpo anti-CDH6.
[00125] [94] A composição farmacêutica de acordo com [93], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-HER2.
[00126] [95] A composição farmacêutica de acordo com [94], em que o anticorpo anti-HER2 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada compreendendo CDRH1 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 26 a 33 de SEQ ID NO: 1, CDRH2 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 51 a 58 de SEQ ID NO: 1 e CDRH3 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 97 a 109 de SEQ ID NO: 1, e uma cadeia leve compreendendo CDRL1 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 27 a 32 de SEQ ID NO: 2, CDRL2 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 50 a 52 de SEQ ID NO: 2 e CDRL3 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 89 a 97 de SEQ ID NO: 2.
[00127] [96] A composição farmacêutica de acordo com [94], em que o anticorpo anti-HER2 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada compreendendo uma região variável da cadeia pesada que consiste em uma
19 / 241 sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 1 a 120 de SEQ ID NO: 1 e uma cadeia leve compreendendo uma região variável da cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 1 a 107 de SEQ ID NO: 2.
[00128] [97] A composição farmacêutica de acordo com [94], em que o anticorpo anti-HER2 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos representada por SEQ ID NO: 1 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos representada por SEQ ID NO: 2.
[00129] [98] A composição farmacêutica de acordo com [94], em que o anticorpo anti-HER2 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 1 a 449 de SEQ ID NO: 1 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 1 a 214 de SEQ ID NO: 2.
[00130] [99] A composição farmacêutica de acordo com qualquer um de [94] a [98], em que o número médio de unidades do ligante de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco está na faixa de 7 a 8.
[00131] [100] A composição farmacêutica de acordo com [93], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-HER3.
[00132] [101] A composição farmacêutica de acordo com [100], em que o anticorpo anti-HER3 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste na sequência de aminoácidos representada por SEQ ID NO: 3 e uma cadeia leve que consiste na sequência de aminoácidos representada por SEQ ID NO: 4.
[00133] [102] A composição farmacêutica de acordo com [101], em que o anticorpo anti-HER3 não tem um resíduo de lisina no terminal carboxila da cadeia pesada.
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[00134] [103] A composição farmacêutica de acordo com qualquer um de [100] a [102], em que o número médio de unidades do ligante de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco está na faixa de 7 a 8.
[00135] [104] A composição farmacêutica de acordo com [93], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-TROP2.
[00136] [105] A composição farmacêutica de acordo com [104], em que o anticorpo anti-TROP2 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 20 a 470 de SEQ ID NO: 5 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 21 a 234 de SEQ ID NO: 6.
[00137] [106] A composição farmacêutica de acordo com [105], em que o anticorpo anti-TROP2 não tem um resíduo de lisina no terminal carboxila da cadeia pesada.
[00138] [107] A composição farmacêutica de acordo com qualquer um de [104] a [106], em que o número médio de unidades do ligante de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco está na faixa de 3,5 a 4,5.
[00139] [108] A composição farmacêutica de acordo com [93], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-B7-H3.
[00140] [109] A composição farmacêutica de acordo com [108], em que o anticorpo anti-B7-H3 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 20 a 471 de SEQ ID NO: 7 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 21 a 233 de SEQ ID NO: 8.
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[00141] [110] A composição farmacêutica de acordo com [109], em que o anticorpo anti-B7-H3 não tem um resíduo de lisina no terminal carboxila da cadeia pesada.
[00142] [111] A composição farmacêutica de acordo com qualquer um de [108] a [110], em que o número médio de unidades do ligante de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco está na faixa de 3,5 a 4,5.
[00143] [112] A composição farmacêutica de acordo com [93], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-CDH6.
[00144] [113] A composição farmacêutica de acordo com [112], em que o anticorpo anti-CDH6 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 20 a 471 de SEQ ID NO: 9 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 21 a 233 de SEQ ID NO: 10.
[00145] [114] A composição farmacêutica de acordo com [113], em que o anticorpo anti-CDH6 não tem um resíduo de lisina no terminal carboxila da cadeia pesada.
[00146] [115] A composição farmacêutica de acordo com qualquer um de [112] a [114], em que o número médio de unidades do ligante de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco está na faixa de 7 a 8.
[00147] [116] A composição farmacêutica de acordo com qualquer um de [63] a [115], em que o conjugado anticorpo-fármaco e o inibidor de quinase estão contidos separadamente como componentes ativos em formulações diferentes, e são administrados simultaneamente ou em momentos diferentes.
[00148] [117] A composição farmacêutica de acordo com qualquer um de [63] a [116], em que a composição farmacêutica é para uso no tratamento
22 / 241 de pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em câncer de mama, câncer gástrico, câncer colorretal, câncer de pulmão, câncer de esôfago, câncer da cabeça e pescoço, adenocarcinoma da junção gastroesofágica, câncer do trato biliar, doença de Paget, câncer de pâncreas, câncer de útero, carcinossarcoma uterino, câncer urotelial, câncer de próstata, câncer de bexiga, tumor estromal gastrointestinal, câncer de colo de útero, carcinoma de células escamosas, câncer peritoneal, câncer de fígado, câncer hepatocelular, câncer do endométrio, câncer de rim, câncer de vulva, câncer de tireoide, câncer de pênis, leucemia, linfoma maligno, plasmocitoma, mieloma, glioblastoma multiforme, osteossarcoma, sarcoma e melanoma.
[00149] [118] A composição farmacêutica de acordo com [117], em que a composição farmacêutica é para uso no tratamento de câncer de mama.
[00150] [119] A composição farmacêutica de acordo com [117], em que a composição farmacêutica é para uso no tratamento de câncer colorretal.
[00151] [120] A composição farmacêutica de acordo com [117], em que a composição farmacêutica é para uso no tratamento de câncer gástrico.
[00152] [121] A composição farmacêutica de acordo com [117], em que a composição farmacêutica é para uso no tratamento de câncer de pulmão.
[00153] [122] A composição farmacêutica de acordo com [117], em que a composição farmacêutica é para uso no tratamento de câncer de pâncreas.
[00154] [123] A composição farmacêutica de acordo com [117], em que a composição farmacêutica é para uso no tratamento de câncer de rim.
[00155] [124] A composição farmacêutica de acordo com [117], em que a composição farmacêutica é para uso no tratamento de câncer de útero.
[00156] [125] Um método de tratamento compreendendo administrar um conjugado anticorpo-fármaco e um inibidor de quinase em combinação a um indivíduo com necessidade de tratamento, em que o conjugado anticorpo-
23 / 241 fármaco é um conjugado anticorpo-fármaco no qual um ligante de fármaco representado pela fórmula a seguir: [Fórmula 3] em que A representa uma posição de conexão a um anticorpo, é conjugado ao anticorpo por meio de uma ligação tioéter e o inibidor de quinase é pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em um inibidor de CDK4/6, um inibidor de mTOR, um inibidor de PI3K, um inibidor de AKT, um inibidor de ERK, um inibidor de MEK, um inibidor de RAF, um inibidor de CDK1, um inibidor de CDK2, um inibidor de CHK1, um inibidor de WEE1, um inibidor de PLK1, um inibidor de Aurora quinase, um inibidor de Bcr-Abl, um inibidor de Src, um inibidor de EPH, um inibidor de VEGFR, um inibidor de KIT, um inibidor de RET, um inibidor de PDGFR, um inibidor de FGFR, um inibidor de BTK, um inibidor de FLT3, um inibidor de ALK, um inibidor de JAK, um inibidor de MET, um inibidor de CSF-1R, um inibidor de NTRK, um inibidor de EGFR e um inibidor de HER2.
[00157] [126] O método de tratamento de acordo com [125], em que o inibidor de quinase é pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em um inibidor de CDK4/6, um inibidor de mTOR, um inibidor de PI3K, um inibidor de RAF, um inibidor de VEGFR, um inibidor de KIT, um inibidor de RET, um inibidor de PDGFR, um inibidor de FGFR, um inibidor
24 / 241 de FLT3, um inibidor de ALK, um inibidor de CSF-1R, um inibidor de EGFR e um inibidor de HER2.
[00158] [127] O método de tratamento de acordo com [126], em que o inibidor de quinase é um inibidor de CDK4/6.
[00159] [128] O método de tratamento de acordo com [127], em que o inibidor de CDK4/6 é abemaciclibe, palbociclibe, ribociclibe, trilaciclibe, G1T38, PF-06873600, TP-1287, FN-1501 ou KRX-0601, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00160] [129] O método de tratamento de acordo com [126], em que o inibidor de quinase é um inibidor de mTOR.
[00161] [130] O método de tratamento de acordo com [129], em que o inibidor de mTOR é everolimo, sirolimo, tensirolimo, TAK-228, CC-223, AZD8055, dactolisibe, apitolisibe, gedatolisibe, LY3023414, PF-04691502, NVP-BGT226 ou PQR309, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00162] [131] O método de tratamento de acordo com [126], em que o inibidor de quinase é um inibidor de PI3K.
[00163] [132] O método de tratamento de acordo com [131], em que o inibidor de PI3K é taselisibe, alpelisibe, TAK-117, GSK2636771, AZD8186, IPI-549, idelalisibe, duvelisibe, AMG319, buparlisibe, pictilisibe, pilaralisibe, copanlisibe, sonolisibe, CH5132799, ZSTK474, GDC-0077, dactolisibe, apitolisibe, gedatolisibe, LY3023414, PF-04691502, NVP-BGT226, PQR309, KRX-0601 ou rigosertibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00164] [133] O método de tratamento de acordo com [126], em que o inibidor de quinase é um inibidor de RAF.
[00165] [134] O método de tratamento de acordo com [133], em que o inibidor de RAF é regorafenibe, sorafenibe, vemurafenibe, dabrafenibe,
25 / 241 encorafenibe, RAF265, GDC-5573, LY3009120 ou RO5126766, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00166] [135] O método de tratamento de acordo com [126], em que o inibidor de quinase é um inibidor de VEGFR.
[00167] [136] O método de tratamento de acordo com [135], em que o inibidor de VEGFR é regorafenibe, sorafenibe, vandetanibe, sunitinibe, axitinibe, pazopanibe, lenvatinibe, nintedanibe, cabozantinibe, tivozanibe, brivanibe, linifanibe, lucitanibe, ilorasertibe ou ENMD-2076, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00168] [137] O método de tratamento de acordo com [126], em que o inibidor de quinase é um inibidor de KIT.
[00169] [138] O método de tratamento de acordo com [137], em que o inibidor de KIT é regorafenibe, sorafenibe, imatinibe, ilorasertibe, sunitinibe, pazopanibe, lenvatinibe ou dasatinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00170] [139] O método de tratamento de acordo com [126], em que o inibidor de quinase é um inibidor de RET.
[00171] [140] O método de tratamento de acordo com [139], em que o inibidor de RET é regorafenibe, sorafenibe, vandetanibe, lenvatinibe ou sunitinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00172] [141] O método de tratamento de acordo com [126], em que o inibidor de quinase é um inibidor de PDGFR.
[00173] [142] O método de tratamento de acordo com [141], em que o inibidor de PDGFR é regorafenibe, sorafenibe, sunitinibe, axitinibe, pazopanibe, lenvatinibe, nintedanibe, ilorasertibe, imatinibe, nilotinibe ou dasatinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00174] [143] O método de tratamento de acordo com [126], em que o inibidor de quinase é um inibidor de FGFR.
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[00175] [144] O método de tratamento de acordo com [143], em que o inibidor de FGFR é regorafenibe, sorafenibe, lenvatinibe, nintedanibe, axitinibe ou pazopanibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00176] [145] O método de tratamento de acordo com [126], em que o inibidor de quinase é um inibidor de FLT3.
[00177] [146] O método de tratamento de acordo com [145], em que o inibidor de FLT3 é gilteritinibe, quizartinibe, midostaurina, sorafenibe, ilorasertibe, ENMD-2076 ou sunitinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00178] [147] O método de tratamento de acordo com [126], em que o inibidor de quinase é um inibidor de ALK.
[00179] [148] O método de tratamento de acordo com [147], em que o inibidor de ALK é brigatinibe, crizotinibe, ceritinibe, alectinibe ou lorlatinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00180] [149] O método de tratamento de acordo com [126], em que o inibidor de quinase é um inibidor de CSF-1R.
[00181] [150] O método de tratamento de acordo com [149], em que o inibidor de CSF-1R é pexidartinibe, BLZ-945, JNJ-40346527, JNJ-28312141, ilorasertibe, imatinibe, sunitinibe ou axitinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00182] [151] O método de tratamento de acordo com [126], em que o inibidor de quinase é um inibidor de EGFR.
[00183] [152] O método de tratamento de acordo com [151], em que o inibidor de EGFR é gefitinibe, erlotinibe, afatinibe, osimertinibe, dacomitinibe, lapatinibe, neratinibe, pirotinibe ou poziotinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00184] [153] O método de tratamento de acordo com [126], em que o inibidor de quinase é um inibidor de HER2.
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[00185] [154] O método de tratamento de acordo com [153], em que o inibidor de HER2 é tucatinibe, neratinibe, mubritinibe, lapatinibe, pirotinibe ou poziotinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00186] [155] O método de tratamento de acordo com qualquer um de
[125] a [154], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-HER2, um anticorpo anti-HER3, um anticorpo anti-TROP2, um anticorpo anti-B7-H3 ou um anticorpo anti-CDH6.
[00187] [156] O método de tratamento de acordo com [155], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-HER2.
[00188] [157] O método de tratamento de acordo com [156], em que o anticorpo anti-HER2 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada compreendendo CDRH1 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 26 a 33 de SEQ ID NO: 1, CDRH2 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 51 a 58 de SEQ ID NO: 1 e CDRH3 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 97 a 109 de SEQ ID NO: 1, e uma cadeia leve compreendendo CDRL1 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 27 a 32 de SEQ ID NO: 2, CDRL2 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 50 a 52 de SEQ ID NO: 2 e CDRL3 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 89 a 97 de SEQ ID NO: 2.
[00189] [158] O método de tratamento de acordo com [156], em que o anticorpo anti-HER2 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada compreendendo uma região variável da cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 1 a 120 de SEQ ID NO: 1 e uma cadeia leve compreendendo uma região variável da cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 1 a 107 de SEQ ID NO: 2.
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[00190] [159] O método de tratamento de acordo com [156], em que o anticorpo anti-HER2 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos representada por SEQ ID NO: 1 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos representada por SEQ ID NO: 2.
[00191] [160] O método de tratamento de acordo com [156], em que o anticorpo anti-HER2 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 1 a 449 de SEQ ID NO: 1 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 1 a 214 de SEQ ID NO: 2.
[00192] [161] O método de tratamento de acordo com qualquer um de
[156] a [160], em que o número médio de unidades do ligante de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco está na faixa de 7 a 8.
[00193] [162] O método de tratamento de acordo com [155], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-HER3.
[00194] [163] O método de tratamento de acordo com [162], em que o anticorpo anti-HER3 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste na sequência de aminoácidos representada por SEQ ID NO: 3 e uma cadeia leve que consiste na sequência de aminoácidos representada por SEQ ID NO: 4.
[00195] [164] O método de tratamento de acordo com [163], em que o anticorpo anti-HER3 não tem um resíduo de lisina no terminal carboxila da cadeia pesada.
[00196] [165] O método de tratamento de acordo com qualquer um de
[162] a [164], em que o número médio de unidades do ligante de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco está na faixa de 7 a 8.
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[00197] [166] O método de tratamento de acordo com [155], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-TROP2.
[00198] [167] O método de tratamento de acordo com [166], em que o anticorpo anti-TROP2 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 20 a 470 de SEQ ID NO: 5 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 21 a 234 de SEQ ID NO: 6.
[00199] [168] O método de tratamento de acordo com [167], em que o anticorpo anti-TROP2 não tem um resíduo de lisina no terminal carboxila da cadeia pesada.
[00200] [169] O método de tratamento de acordo com qualquer um de
[166] a [168], em que o número médio de unidades do ligante de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco está na faixa de 3,5 a 4,5.
[00201] [170] O método de tratamento de acordo com [155], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-B7-H3.
[00202] [171] O método de tratamento de acordo com [170], em que o anticorpo anti-B7-H3 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 20 a 471 de SEQ ID NO: 7 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 21 a 233 de SEQ ID NO: 8.
[00203] [172] O método de tratamento de acordo com [171], em que o anticorpo anti-B7-H3 não tem um resíduo de lisina no terminal carboxila da cadeia pesada.
[00204] [173] O método de tratamento de acordo com qualquer um de
[170] a [172], em que o número médio de unidades do ligante de fármaco
30 / 241 conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco está na faixa de 3,5 a 4,5.
[00205] [174] O método de tratamento de acordo com [155], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-CDH6.
[00206] [175] O método de tratamento de acordo com [174], em que o anticorpo anti-CDH6 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 20 a 471 de SEQ ID NO: 9 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 21 a 233 de SEQ ID NO: 10.
[00207] [176] O método de tratamento de acordo com [175], em que o anticorpo anti-CDH6 não tem um resíduo de lisina no terminal carboxila da cadeia pesada.
[00208] [177] O método de tratamento de acordo com qualquer um de
[174] a [176], em que o número médio de unidades do ligante de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco está na faixa de 7 a 8.
[00209] [178] O método de tratamento de acordo com qualquer um de
[125] a [177], em que o conjugado anticorpo-fármaco e o inibidor de quinase estão contidos separadamente como componentes ativos em formulações diferentes, e são administrados simultaneamente ou em momentos diferentes.
[00210] [179] O método de tratamento de acordo com qualquer um de
[125] a [178], em que o método de tratamento é para o tratamento de pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em câncer de mama, câncer gástrico, câncer colorretal, câncer de pulmão, câncer de esôfago, câncer da cabeça e pescoço, adenocarcinoma da junção gastroesofágica, câncer do trato biliar, doença de Paget, câncer de pâncreas, câncer de útero, carcinossarcoma uterino, câncer urotelial, câncer de próstata, câncer de bexiga, tumor estromal gastrointestinal, câncer de colo de útero, carcinoma de
31 / 241 células escamosas, câncer peritoneal, câncer de fígado, câncer hepatocelular, câncer do endométrio, câncer de rim, câncer de vulva, câncer de tireoide, câncer de pênis, leucemia, linfoma maligno, plasmocitoma, mieloma, glioblastoma multiforme, osteossarcoma, sarcoma e melanoma.
[00211] [180] O método de tratamento de acordo com [179], em que o método de tratamento é para tratar câncer de mama.
[00212] [181] O método de tratamento de acordo com [179], em que o método de tratamento é para tratar câncer colorretal.
[00213] [182] O método de tratamento de acordo com [179], em que o método de tratamento é para tratar câncer gástrico.
[00214] [183] O método de tratamento de acordo com [179], em que o método de tratamento é para tratar câncer de pulmão.
[00215] [184] O método de tratamento de acordo com [179], em que o método de tratamento é para tratar câncer de pâncreas.
[00216] [185] O método de tratamento de acordo com [179], em que o método de tratamento é para tratar câncer de rim.
[00217] [186] O método de tratamento de acordo com [179], em que o método de tratamento é para tratar câncer de útero.
[00218] [187] Um método de tratamento compreendendo administrar um conjugado anticorpo-fármaco e um inibidor de quinase em combinação a um indivíduo com necessidade de tratamento, em que o conjugado anticorpo- fármaco é um conjugado anticorpo-fármaco representado pela fórmula a seguir: [Fórmula 4] Anticorpo n
32 / 241 em que um ligante de fármaco é conjugado a um anticorpo por meio de uma ligação tioéter e n é o número médio de unidades do ligante de fármaco conjugado por molécula de anticorpo, e o inibidor de quinase é pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em um inibidor de CDK4/6, um inibidor de mTOR, um inibidor de PI3K, um inibidor de AKT, um inibidor de ERK, um inibidor de MEK, um inibidor de RAF, um inibidor de CDK1, um inibidor de CDK2, um inibidor de CHK1, um inibidor de WEE1, um inibidor de PLK1, um inibidor de Aurora quinase, um inibidor de Bcr-Abl, um inibidor de Src, um inibidor de EPH, um inibidor de VEGFR, um inibidor de KIT, um inibidor de RET, um inibidor de PDGFR, um inibidor de FGFR, um inibidor de BTK, um inibidor de FLT3, um inibidor de ALK, um inibidor de JAK, um inibidor de MET, um inibidor de CSF-1R, um inibidor de NTRK, um inibidor de EGFR e um inibidor de HER2.
[00219] [188] O método de tratamento de acordo com [187], em que o inibidor de quinase é pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em um inibidor de CDK4/6, um inibidor de mTOR, um inibidor de PI3K, um inibidor de RAF, um inibidor de VEGFR, um inibidor de KIT, um inibidor de RET, um inibidor de PDGFR, um inibidor de FGFR, um inibidor de FLT3, um inibidor de ALK, um inibidor de CSF-1R, um inibidor de EGFR e um inibidor de HER2.
[00220] [189] O método de tratamento de acordo com [188], em que o inibidor de quinase é um inibidor de CDK4/6.
[00221] [190] O método de tratamento de acordo com [189], em que o inibidor de CDK4/6 é abemaciclibe, palbociclibe, ribociclibe, trilaciclibe, G1T38, PF-06873600, TP-1287, FN-1501 ou KRX-0601, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00222] [191] O método de tratamento de acordo com [188], em que o inibidor de quinase é um inibidor de mTOR.
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[00223] [192] O método de tratamento de acordo com [191], em que o inibidor de mTOR é everolimo, sirolimo, tensirolimo, TAK-228, CC-223, AZD8055, dactolisibe, apitolisibe, gedatolisibe, LY3023414, PF-04691502, NVP-BGT226 ou PQR309, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00224] [193] O método de tratamento de acordo com [188], em que o inibidor de quinase é um inibidor de PI3K.
[00225] [194] O método de tratamento de acordo com [193], em que o inibidor de PI3K é taselisibe, alpelisibe, TAK-117, GSK2636771, AZD8186, IPI-549, idelalisibe, duvelisibe, AMG319, buparlisibe, pictilisibe, pilaralisibe, copanlisibe, sonolisibe, CH5132799, ZSTK474, GDC-0077, dactolisibe, apitolisibe, gedatolisibe, LY3023414, PF-04691502, NVP-BGT226, PQR309, KRX-0601 ou rigosertibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00226] [195] O método de tratamento de acordo com [188], em que o inibidor de quinase é um inibidor de RAF.
[00227] [196] O método de tratamento de acordo com [195], em que o inibidor de RAF é regorafenibe, sorafenibe, vemurafenibe, dabrafenibe, encorafenibe, RAF265, GDC-5573, LY3009120 ou RO5126766, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00228] [197] O método de tratamento de acordo com [188], em que o inibidor de quinase é um inibidor de VEGFR.
[00229] [198] O método de tratamento de acordo com [197], em que o inibidor de VEGFR é regorafenibe, sorafenibe, vandetanibe, sunitinibe, axitinibe, pazopanibe, lenvatinibe, nintedanibe, cabozantinibe, tivozanibe, brivanibe, linifanibe, lucitanibe, ilorasertibe ou ENMD-2076, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00230] [199] O método de tratamento de acordo com [188], em que o inibidor de quinase é um inibidor de KIT.
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[00231] [200] O método de tratamento de acordo com [199], em que o inibidor de KIT é regorafenibe, sorafenibe, imatinibe, ilorasertibe, sunitinibe, pazopanibe, lenvatinibe ou dasatinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00232] [201] O método de tratamento de acordo com [188], em que o inibidor de quinase é um inibidor de RET.
[00233] [202] O método de tratamento de acordo com [201], em que o inibidor de RET é regorafenibe, sorafenibe, vandetanibe, lenvatinibe ou sunitinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00234] [203] O método de tratamento de acordo com [188], em que o inibidor de quinase é um inibidor de PDGFR.
[00235] [204] O método de tratamento de acordo com [203], em que o inibidor de PDGFR é regorafenibe, sorafenibe, sunitinibe, axitinibe, pazopanibe, lenvatinibe, nintedanibe, ilorasertibe, imatinibe, nilotinibe ou dasatinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00236] [205] O método de tratamento de acordo com [188], em que o inibidor de quinase é um inibidor de FGFR.
[00237] [206] O método de tratamento de acordo com [205], em que o inibidor de FGFR é regorafenibe, sorafenibe, lenvatinibe, nintedanibe, axitinibe ou pazopanibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00238] [207] O método de tratamento de acordo com [188], em que o inibidor de quinase é um inibidor de FLT3.
[00239] [208] O método de tratamento de acordo com [207], em que o inibidor de FLT3 é gilteritinibe, quizartinibe, midostaurina, sorafenibe, ilorasertibe, ENMD-2076 ou sunitinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00240] [209] O método de tratamento de acordo com [188], em que o inibidor de quinase é um inibidor de ALK.
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[00241] [210] O método de tratamento de acordo com [209], em que o inibidor de ALK é brigatinibe, crizotinibe, ceritinibe, alectinibe ou lorlatinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00242] [211] O método de tratamento de acordo com [188], em que o inibidor de quinase é um inibidor de CSF-1R.
[00243] [212] O método de tratamento de acordo com [211], em que o inibidor de CSF-1R é pexidartinibe, BLZ-945, JNJ-40346527, JNJ-28312141, ilorasertibe, imatinibe, sunitinibe ou axitinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00244] [213] O método de tratamento de acordo com [188], em que o inibidor de quinase é um inibidor de EGFR.
[00245] [214] O método de tratamento de acordo com [213], em que o inibidor de EGFR é gefitinibe, erlotinibe, afatinibe, osimertinibe, dacomitinibe, lapatinibe, neratinibe, pirotinibe ou poziotinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00246] [215] O método de tratamento de acordo com [188], em que o inibidor de quinase é um inibidor de HER2.
[00247] [216] O método de tratamento de acordo com [215], em que o inibidor de HER2 é tucatinibe, neratinibe, mubritinibe, lapatinibe, pirotinibe ou poziotinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00248] [217] O método de tratamento de acordo com qualquer um de
[187] a [216], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-HER2, um anticorpo anti-HER3, um anticorpo anti-TROP2, um anticorpo anti-B7-H3 ou um anticorpo anti-CDH6.
[00249] [218] O método de tratamento de acordo com [217], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-HER2.
[00250] [219] O método de tratamento de acordo com [218], em que o anticorpo anti-HER2 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada compreendendo CDRH1 que consiste em uma sequência de aminoácidos
36 / 241 constituída pelos resíduos de aminoácidos 26 a 33 de SEQ ID NO: 1, CDRH2 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 51 a 58 de SEQ ID NO: 1 e CDRH3 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 97 a 109 de SEQ ID NO: 1, e uma cadeia leve compreendendo CDRL1 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 27 a 32 de SEQ ID NO: 2, CDRL2 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 50 a 52 de SEQ ID NO: 2 e CDRL3 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 89 a 97 de SEQ ID NO: 2.
[00251] [220] O método de tratamento de acordo com [218], em que o anticorpo anti-HER2 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada compreendendo uma região variável da cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 1 a 120 de SEQ ID NO: 1 e uma cadeia leve compreendendo uma região variável da cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 1 a 107 de SEQ ID NO: 2.
[00252] [221] O método de tratamento de acordo com [218], em que o anticorpo anti-HER2 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos representada por SEQ ID NO: 1 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos representada por SEQ ID NO: 2.
[00253] [222] O método de tratamento de acordo com [218], em que o anticorpo anti-HER2 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 1 a 449 de SEQ ID NO: 1 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 1 a 214 de SEQ ID NO: 2.
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[00254] [223] O método de tratamento de acordo com qualquer um de
[218] a [222], em que o número médio de unidades do ligante de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco está na faixa de 7 a 8.
[00255] [224] O método de tratamento de acordo com [217], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-HER3.
[00256] [225] O método de tratamento de acordo com [224], em que o anticorpo anti-HER3 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste na sequência de aminoácidos representada por SEQ ID NO: 3 e uma cadeia leve que consiste na sequência de aminoácidos representada por SEQ ID NO: 4.
[00257] [226] O método de tratamento de acordo com [225], em que o anticorpo anti-HER3 não tem um resíduo de lisina no terminal carboxila da cadeia pesada.
[00258] [227] O método de tratamento de acordo com qualquer um de
[224] a [226], em que o número médio de unidades do ligante de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco está na faixa de 7 a 8.
[00259] [228] O método de tratamento de acordo com [217], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-TROP2.
[00260] [229] O método de tratamento de acordo com [228], em que o anticorpo anti-TROP2 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 20 a 470 de SEQ ID NO: 5 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 21 a 234 de SEQ ID NO: 6.
[00261] [230] O método de tratamento de acordo com [229], em que o anticorpo anti-TROP2 não tem um resíduo de lisina no terminal carboxila da cadeia pesada.
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[00262] [231] O método de tratamento de acordo com qualquer um de
[228] a [230], em que o número médio de unidades do ligante de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco está na faixa de 3,5 a 4,5.
[00263] [232] O método de tratamento de acordo com [217], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-B7-H3.
[00264] [233] O método de tratamento de acordo com [232], em que o anticorpo anti-B7-H3 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 20 a 471 de SEQ ID NO: 7 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 21 a 233 de SEQ ID NO: 8.
[00265] [234] O método de tratamento de acordo com [233], em que o anticorpo anti-B7-H3 não tem um resíduo de lisina no terminal carboxila da cadeia pesada.
[00266] [235] O método de tratamento de acordo com qualquer um de
[232] a [234], em que o número médio de unidades do ligante de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco está na faixa de 3,5 a 4,5.
[00267] [236] O método de tratamento de acordo com [217], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-CDH6.
[00268] [237] O método de tratamento de acordo com [236], em que o anticorpo anti-CDH6 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 20 a 471 de SEQ ID NO: 9 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 21 a 233 de SEQ ID NO: 10.
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[00269] [238] O método de tratamento de acordo com [237], em que o anticorpo anti-CDH6 não tem um resíduo de lisina no terminal carboxila da cadeia pesada.
[00270] [239] O método de tratamento de acordo com qualquer um de
[236] a [238], em que o número médio de unidades do ligante de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco está na faixa de 7 a 8.
[00271] [240] O método de tratamento de acordo com qualquer um de
[187] a [231], em que o conjugado anticorpo-fármaco e o inibidor de quinase estão contidos separadamente como componentes ativos em formulações diferentes, e são administrados simultaneamente ou em momentos diferentes.
[00272] [241] O método de tratamento de acordo com qualquer um de
[187] a [240], em que o método de tratamento é para o tratamento de pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em câncer de mama, câncer gástrico, câncer colorretal, câncer de pulmão, câncer de esôfago, câncer da cabeça e pescoço, adenocarcinoma da junção gastroesofágica, câncer do trato biliar, doença de Paget, câncer de pâncreas, câncer de útero, carcinossarcoma uterino, câncer urotelial, câncer de próstata, câncer de bexiga, tumor estromal gastrointestinal, câncer de colo de útero, carcinoma de células escamosas, câncer peritoneal, câncer de fígado, câncer hepatocelular, câncer do endométrio, câncer de rim, câncer de vulva, câncer de tireoide, câncer de pênis, leucemia, linfoma maligno, plasmocitoma, mieloma, glioblastoma multiforme, osteossarcoma, sarcoma e melanoma.
[00273] [242] O método de tratamento de acordo com [241], em que o método de tratamento é para tratar câncer de mama.
[00274] [243] O método de tratamento de acordo com [241], em que o método de tratamento é para tratar câncer colorretal.
[00275] [244] O método de tratamento de acordo com [241], em que o método de tratamento é para tratar câncer gástrico.
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[00276] [245] O método de tratamento de acordo com [241], em que o método de tratamento é para tratar câncer de pulmão.
[00277] [246] O método de tratamento de acordo com [241], em que o método de tratamento é para tratar câncer de pâncreas.
[00278] [247] O método de tratamento de acordo com [241], em que o método de tratamento é para tratar câncer de rim.
[00279] [248] O método de tratamento de acordo com [241], em que o método de tratamento é para tratar câncer de útero.
[00280] [249] Um conjugado anticorpo-fármaco para uso no tratamento de uma doença por sua administração em combinação com um inibidor de quinase, em que um ligante de fármaco representado pela fórmula a seguir: [Fórmula 5] em que A representa uma posição de conexão a um anticorpo, é conjugado ao anticorpo por meio de uma ligação tioéter no conjugado anticorpo-fármaco e o inibidor de quinase é pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em um inibidor de CDK4/6, um inibidor de mTOR, um inibidor de PI3K, um inibidor de AKT, um inibidor de ERK, um inibidor de MEK, um inibidor de RAF, um inibidor de CDK1, um inibidor de CDK2, um inibidor de CHK1, um inibidor de WEE1, um inibidor de PLK1, um inibidor
41 / 241 de Aurora quinase, um inibidor de Bcr-Abl, um inibidor de Src, um inibidor de EPH, um inibidor de VEGFR, um inibidor de KIT, um inibidor de RET, um inibidor de PDGFR, um inibidor de FGFR, um inibidor de BTK, um inibidor de FLT3, um inibidor de ALK, um inibidor de JAK, um inibidor de MET, um inibidor de CSF-1R, um inibidor de NTRK, um inibidor de EGFR e um inibidor de HER2.
[00281] [250] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [249], em que o inibidor de quinase é pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em um inibidor de CDK4/6, um inibidor de mTOR, um inibidor de PI3K, um inibidor de RAF, um inibidor de VEGFR, um inibidor de KIT, um inibidor de RET, um inibidor de PDGFR, um inibidor de FGFR, um inibidor de FLT3, um inibidor de ALK, um inibidor de CSF-1R, um inibidor de EGFR e um inibidor de HER2.
[00282] [251] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [250], em que o inibidor de quinase é um inibidor de CDK4/6.
[00283] [252] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [251], em que o inibidor de CDK4/6 é abemaciclibe, palbociclibe, ribociclibe, trilaciclibe, G1T38, PF-06873600, TP-1287, FN-1501 ou KRX-0601, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00284] [253] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [250], em que o inibidor de quinase é um inibidor de mTOR.
[00285] [254] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [253], em que o inibidor de mTOR é everolimo, sirolimo, tensirolimo, TAK-228, CC-223, AZD8055, dactolisibe, apitolisibe, gedatolisibe, LY3023414, PF- 04691502, NVP-BGT226 ou PQR309, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00286] [255] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [250], em que o inibidor de quinase é um inibidor de PI3K.
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[00287] [256] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [255], em que o inibidor de PI3K é taselisibe, alpelisibe, TAK-117, GSK2636771, AZD8186, IPI-549, idelalisibe, duvelisibe, AMG319, buparlisibe, pictilisibe, pilaralisibe, copanlisibe, sonolisibe, CH5132799, ZSTK474, GDC-0077, dactolisibe, apitolisibe, gedatolisibe, LY3023414, PF-04691502, NVP- BGT226, PQR309, KRX-0601 ou rigosertibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00288] [257] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [250], em que o inibidor de quinase é um inibidor de RAF.
[00289] [258] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [257], em que o inibidor de RAF é regorafenibe, sorafenibe, vemurafenibe, dabrafenibe, encorafenibe, RAF265, GDC-5573, LY3009120 ou RO5126766, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00290] [259] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [250], em que o inibidor de quinase é um inibidor de VEGFR.
[00291] [260] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [259], em que o inibidor de VEGFR é regorafenibe, sorafenibe, vandetanibe, sunitinibe, axitinibe, pazopanibe, lenvatinibe, nintedanibe, cabozantinibe, tivozanibe, brivanibe, linifanibe, lucitanibe, ilorasertibe ou ENMD-2076, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00292] [261] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [250], em que o inibidor de quinase é um inibidor de KIT.
[00293] [262] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [261], em que o inibidor de KIT é regorafenibe, sorafenibe, imatinibe, ilorasertibe, sunitinibe, pazopanibe, lenvatinibe ou dasatinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00294] [263] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [250], em que o inibidor de quinase é um inibidor de RET.
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[00295] [264] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [263], em que o inibidor de RET é regorafenibe, sorafenibe, vandetanibe, lenvatinibe ou sunitinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00296] [265] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [250], em que o inibidor de quinase é um inibidor de PDGFR.
[00297] [266] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [265], em que o inibidor de PDGFR é regorafenibe, sorafenibe, sunitinibe, axitinibe, pazopanibe, lenvatinibe, nintedanibe, ilorasertibe, imatinibe, nilotinibe ou dasatinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00298] [267] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [250], em que o inibidor de quinase é um inibidor de FGFR.
[00299] [268] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [267], em que o inibidor de FGFR é regorafenibe, sorafenibe, lenvatinibe, nintedanibe, axitinibe ou pazopanibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00300] [269] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [250], em que o inibidor de quinase é um inibidor de FLT3.
[00301] [270] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [269], em que o inibidor de FLT3 é gilteritinibe, quizartinibe, midostaurina, sorafenibe, ilorasertibe, ENMD-2076 ou sunitinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00302] [271] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [250], em que o inibidor de quinase é um inibidor de ALK.
[00303] [272] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [271], em que o inibidor de ALK é brigatinibe, crizotinibe, ceritinibe, alectinibe ou lorlatinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00304] [273] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [250], em que o inibidor de quinase é um inibidor de CSF-1R.
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[00305] [274] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [273], em que o inibidor de CSF-1R é pexidartinibe, BLZ-945, JNJ-40346527, JNJ- 28312141, ilorasertibe, imatinibe, sunitinibe ou axitinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00306] [275] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [250], em que o inibidor de quinase é um inibidor de EGFR.
[00307] [276] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [275], em que o inibidor de EGFR é gefitinibe, erlotinibe, afatinibe, osimertinibe, dacomitinibe, lapatinibe, neratinibe, pirotinibe ou poziotinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00308] [277] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [250], em que o inibidor de quinase é um inibidor de HER2.
[00309] [278] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [277], em que o inibidor de HER2 é tucatinibe, neratinibe, mubritinibe, lapatinibe, pirotinibe ou poziotinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00310] [279] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com qualquer um de [249] a [278], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-HER2, um anticorpo anti-HER3, um anticorpo anti- TROP2, um anticorpo anti-B7-H3 ou um anticorpo anti-CDH6.
[00311] [280] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [279], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti- HER2.
[00312] [281] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [280], em que o anticorpo anti-HER2 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada compreendendo CDRH1 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 26 a 33 de SEQ ID NO: 1, CDRH2 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 51 a 58 de SEQ ID NO: 1 e CDRH3 que
45 / 241 consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 97 a 109 de SEQ ID NO: 1, e uma cadeia leve compreendendo CDRL1 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 27 a 32 de SEQ ID NO: 2, CDRL2 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 50 a 52 de SEQ ID NO: 2 e CDRL3 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 89 a 97 de SEQ ID NO: 2.
[00313] [282] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [280], em que o anticorpo anti-HER2 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada compreendendo uma região variável da cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 1 a 120 de SEQ ID NO: 1 e uma cadeia leve compreendendo uma região variável da cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 1 a 107 de SEQ ID NO: 2.
[00314] [283] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [280], em que o anticorpo anti-HER2 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos representada por SEQ ID NO: 1 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos representada por SEQ ID NO: 2.
[00315] [284] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [280], em que o anticorpo anti-HER2 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 1 a 449 de SEQ ID NO: 1 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 1 a 214 de SEQ ID NO: 2.
[00316] [285] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com qualquer um de [280] a [284], em que o número médio de unidades do ligante de
46 / 241 fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo- fármaco está na faixa de 7 a 8.
[00317] [286] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [279], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti- HER3.
[00318] [287] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [286], em que o anticorpo anti-HER3 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste na sequência de aminoácidos representada por SEQ ID NO: 3 e uma cadeia leve que consiste na sequência de aminoácidos representada por SEQ ID NO: 4.
[00319] [288] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [287], em que o anticorpo anti-HER3 não tem um resíduo de lisina no terminal carboxila da cadeia pesada.
[00320] [289] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com qualquer um de [286] a [288], em que o número médio de unidades do ligante de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo- fármaco está na faixa de 7 a 8.
[00321] [290] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [279], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti- TROP2.
[00322] [291] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [290], em que o anticorpo anti-TROP2 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 20 a 470 de SEQ ID NO: 5 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 21 a 234 de SEQ ID NO: 6.
[00323] [292] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [291], em que o anticorpo anti-TROP2 não tem um resíduo de lisina no terminal carboxila da cadeia pesada.
47 / 241
[00324] [293] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com qualquer um de [290] a [292], em que o número médio de unidades do ligante de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo- fármaco está na faixa de 3,5 a 4,5.
[00325] [294] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [279], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-B7- H3.
[00326] [295] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [294], em que o anticorpo anti-B7-H3 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 20 a 471 de SEQ ID NO: 7 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 21 a 233 de SEQ ID NO: 8.
[00327] [296] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [295], em que o anticorpo anti-B7-H3 não tem um resíduo de lisina no terminal carboxila da cadeia pesada.
[00328] [297] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com qualquer um de [294] a [296], em que o número médio de unidades do ligante de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo- fármaco está na faixa de 3,5 a 4,5.
[00329] [298] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [279], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti- CDH6.
[00330] [299] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [298], em que o anticorpo anti-CDH6 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 20 a 471 de SEQ ID NO: 9 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 21 a 233 de SEQ ID NO: 10.
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[00331] [300] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [299], em que o anticorpo anti-CDH6 não tem um resíduo de lisina no terminal carboxila da cadeia pesada.
[00332] [301] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com qualquer um de [298] a [300], em que o número médio de unidades do ligante de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo- fármaco está na faixa de 7 a 8.
[00333] [302] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com qualquer um de [249] a [301], em que o conjugado anticorpo-fármaco e o inibidor de quinase estão contidos separadamente como componentes ativos em formulações diferentes, e são administrados simultaneamente ou em momentos diferentes.
[00334] [303] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com qualquer um de [249] a [302], em que o conjugado anticorpo-fármaco é para uso no tratamento de pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em câncer de mama, câncer gástrico, câncer colorretal, câncer de pulmão, câncer de esôfago, câncer da cabeça e pescoço, adenocarcinoma da junção gastroesofágica, câncer do trato biliar, doença de Paget, câncer de pâncreas, câncer de útero, carcinossarcoma uterino, câncer urotelial, câncer de próstata, câncer de bexiga, tumor estromal gastrointestinal, câncer de colo de útero, carcinoma de células escamosas, câncer peritoneal, câncer de fígado, câncer hepatocelular, câncer do endométrio, câncer de rim, câncer de vulva, câncer de tireoide, câncer de pênis, leucemia, linfoma maligno, plasmocitoma, mieloma, glioblastoma multiforme, osteossarcoma, sarcoma e melanoma.
[00335] [304] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [303], em que o conjugado anticorpo-fármaco é para uso no tratamento de câncer de mama.
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[00336] [305] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [303], em que o conjugado anticorpo-fármaco é para uso no tratamento de câncer colorretal.
[00337] [306] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [303], em que o conjugado anticorpo-fármaco é para uso no tratamento de câncer gástrico.
[00338] [307] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [303], em que o conjugado anticorpo-fármaco é para uso no tratamento de câncer de pulmão.
[00339] [308] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [303], em que o conjugado anticorpo-fármaco é para uso no tratamento de câncer de pâncreas.
[00340] [309] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [303], em que o conjugado anticorpo-fármaco é para uso no tratamento de câncer de rim.
[00341] [310] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [303], em que o conjugado anticorpo-fármaco é para uso no tratamento de câncer de útero.
[00342] [311] Um conjugado anticorpo-fármaco para uso no tratamento de uma doença por sua administração em combinação com um inibidor de quinase, em que o conjugado anticorpo-fármaco é um conjugado anticorpo-fármaco representado pela fórmula a seguir: [Fórmula 6] Anticorpo n
50 / 241 em que um ligante de fármaco é conjugado a um anticorpo por meio de uma ligação tioéter e n é o número médio de unidades do ligante de fármaco conjugado por molécula de anticorpo, e o inibidor de quinase é pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em um inibidor de CDK4/6, um inibidor de mTOR, um inibidor de PI3K, um inibidor de AKT, um inibidor de ERK, um inibidor de MEK, um inibidor de RAF, um inibidor de CDK1, um inibidor de CDK2, um inibidor de CHK1, um inibidor de WEE1, um inibidor de PLK1, um inibidor de Aurora quinase, um inibidor de Bcr-Abl, um inibidor de Src, um inibidor de EPH, um inibidor de VEGFR, um inibidor de KIT, um inibidor de RET, um inibidor de PDGFR, um inibidor de FGFR, um inibidor de BTK, um inibidor de FLT3, um inibidor de ALK, um inibidor de JAK, um inibidor de MET, um inibidor de CSF-1R, um inibidor de NTRK, um inibidor de EGFR e um inibidor de HER2.
[00343] [312] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [311], em que o inibidor de quinase é pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em um inibidor de CDK4/6, um inibidor de mTOR, um inibidor de PI3K, um inibidor de RAF, um inibidor de VEGFR, um inibidor de KIT, um inibidor de RET, um inibidor de PDGFR, um inibidor de FGFR, um inibidor de FLT3, um inibidor de ALK, um inibidor de CSF-1R, um inibidor de EGFR e um inibidor de HER2.
[00344] [313] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [312], em que o inibidor de quinase é um inibidor de CDK4/6.
[00345] [314] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [313], em que o inibidor de CDK4/6 é abemaciclibe, palbociclibe, ribociclibe, trilaciclibe, G1T38, PF-06873600, TP-1287, FN-1501 ou KRX-0601, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00346] [315] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [312], em que o inibidor de quinase é um inibidor de mTOR.
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[00347] [316] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [315], em que o inibidor de mTOR é everolimo, sirolimo, tensirolimo, TAK-228, CC-223, AZD8055, dactolisibe, apitolisibe, gedatolisibe, LY3023414, PF- 04691502, NVP-BGT226 ou PQR309, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00348] [317] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [312], em que o inibidor de quinase é um inibidor de PI3K.
[00349] [318] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [317], em que o inibidor de PI3K é taselisibe, alpelisibe, TAK-117, GSK2636771, AZD8186, IPI-549, idelalisibe, duvelisibe, AMG319, buparlisibe, pictilisibe, pilaralisibe, copanlisibe, sonolisibe, CH5132799, ZSTK474, GDC-0077, dactolisibe, apitolisibe, gedatolisibe, LY3023414, PF-04691502, NVP- BGT226, PQR309, KRX-0601 ou rigosertibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00350] [319] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [312], em que o inibidor de quinase é um inibidor de RAF.
[00351] [320] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [319], em que o inibidor de RAF é regorafenibe, sorafenibe, vemurafenibe, dabrafenibe, encorafenibe, RAF265, GDC-5573, LY3009120 ou RO5126766, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00352] [321] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [312], em que o inibidor de quinase é um inibidor de VEGFR.
[00353] [322] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [321], em que o inibidor de VEGFR é regorafenibe, sorafenibe, vandetanibe, sunitinibe, axitinibe, pazopanibe, lenvatinibe, nintedanibe, cabozantinibe, tivozanibe, brivanibe, linifanibe, lucitanibe, ilorasertibe ou ENMD-2076, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00354] [323] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [312], em que o inibidor de quinase é um inibidor de KIT.
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[00355] [324] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [323], em que o inibidor de KIT é regorafenibe, sorafenibe, imatinibe, ilorasertibe, sunitinibe, pazopanibe, lenvatinibe ou dasatinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00356] [325] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [312], em que o inibidor de quinase é um inibidor de RET.
[00357] [326] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [325], em que o inibidor de RET é regorafenibe, sorafenibe, vandetanibe, lenvatinibe ou sunitinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00358] [327] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [312], em que o inibidor de quinase é um inibidor de PDGFR.
[00359] [328] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [327], em que o inibidor de PDGFR é regorafenibe, sorafenibe, sunitinibe, axitinibe, pazopanibe, lenvatinibe, nintedanibe, ilorasertibe, imatinibe, nilotinibe ou dasatinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00360] [329] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [312], em que o inibidor de quinase é um inibidor de FGFR.
[00361] [330] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [329], em que o inibidor de FGFR é regorafenibe, sorafenibe, lenvatinibe, nintedanibe, axitinibe ou pazopanibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00362] [331] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [312], em que o inibidor de quinase é um inibidor de FLT3.
[00363] [332] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [331], em que o inibidor de FLT3 é gilteritinibe, quizartinibe, midostaurina, sorafenibe, ilorasertibe, ENMD-2076 ou sunitinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00364] [333] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [312], em que o inibidor de quinase é um inibidor de ALK.
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[00365] [334] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [333], em que o inibidor de ALK é brigatinibe, crizotinibe, ceritinibe, alectinibe ou lorlatinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00366] [335] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [312], em que o inibidor de quinase é um inibidor de CSF-1R.
[00367] [336] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [335], em que o inibidor de CSF-1R é pexidartinibe, BLZ-945, JNJ-40346527, JNJ- 28312141, ilorasertibe, imatinibe, sunitinibe ou axitinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00368] [337] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [312], em que o inibidor de quinase é um inibidor de EGFR.
[00369] [338] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [337], em que o inibidor de EGFR é gefitinibe, erlotinibe, afatinibe, osimertinibe, dacomitinibe, lapatinibe, neratinibe, pirotinibe ou poziotinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00370] [339] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [312], em que o inibidor de quinase é um inibidor de HER2.
[00371] [340] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [339], em que o inibidor de HER2 é tucatinibe, neratinibe, mubritinibe, lapatinibe, pirotinibe ou poziotinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00372] [341] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com qualquer um de [311] a [340], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-HER2, um anticorpo anti-HER3, um anticorpo anti- TROP2, um anticorpo anti-B7-H3 ou um anticorpo anti-CDH6.
[00373] [342] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [341], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti- HER2.
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[00374] [343] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [342], em que o anticorpo anti-HER2 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada compreendendo CDRH1 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 26 a 33 de SEQ ID NO: 1, CDRH2 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 51 a 58 de SEQ ID NO: 1 e CDRH3 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 97 a 109 de SEQ ID NO: 1, e uma cadeia leve compreendendo CDRL1 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 27 a 32 de SEQ ID NO: 2, CDRL2 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 50 a 52 de SEQ ID NO: 2 e CDRL3 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 89 a 97 de SEQ ID NO: 2.
[00375] [344] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [342], em que o anticorpo anti-HER2 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada compreendendo uma região variável da cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 1 a 120 de SEQ ID NO: 1 e uma cadeia leve compreendendo uma região variável da cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 1 a 107 de SEQ ID NO: 2.
[00376] [345] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [342], em que o anticorpo anti-HER2 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos representada por SEQ ID NO: 1 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos representada por SEQ ID NO: 2.
[00377] [346] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [342], em que o anticorpo anti-HER2 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos
55 / 241 resíduos de aminoácidos 1 a 449 de SEQ ID NO: 1 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 1 a 214 de SEQ ID NO: 2.
[00378] [347] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com qualquer um de [342] a [346], em que o número médio de unidades do ligante de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo- fármaco está na faixa de 7 a 8.
[00379] [348] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [341], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti- HER3.
[00380] [349] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [348], em que o anticorpo anti-HER3 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste na sequência de aminoácidos representada por SEQ ID NO: 3 e uma cadeia leve que consiste na sequência de aminoácidos representada por SEQ ID NO: 4.
[00381] [350] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [349], em que o anticorpo anti-HER3 não tem um resíduo de lisina no terminal carboxila da cadeia pesada.
[00382] [351] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com qualquer um de [348] a [350], em que o número médio de unidades do ligante de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo- fármaco está na faixa de 7 a 8.
[00383] [352] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [341], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti- TROP2.
[00384] [353] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [352], em que o anticorpo anti-TROP2 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 20 a 470 de SEQ ID NO: 5 e uma cadeia leve que
56 / 241 consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 21 a 234 de SEQ ID NO: 6.
[00385] [354] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [353], em que o anticorpo anti-TROP2 não tem um resíduo de lisina no terminal carboxila da cadeia pesada.
[00386] [355] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com qualquer um de [352] a [354], em que o número médio de unidades do ligante de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo- fármaco está na faixa de 3,5 a 4,5.
[00387] [356] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [341], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-B7- H3.
[00388] [357] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [356], em que o anticorpo anti-B7-H3 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 20 a 471 de SEQ ID NO: 7 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 21 a 233 de SEQ ID NO: 8.
[00389] [358] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [357], em que o anticorpo anti-B7-H3 não tem um resíduo de lisina no terminal carboxila da cadeia pesada.
[00390] [359] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com qualquer um de [356] a [358], em que o número médio de unidades do ligante de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo- fármaco está na faixa de 3,5 a 4,5.
[00391] [360] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [341], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti- CDH6.
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[00392] [361] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [360], em que o anticorpo anti-CDH6 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 20 a 471 de SEQ ID NO: 9 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 21 a 233 de SEQ ID NO: 10.
[00393] [362] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [361], em que o anticorpo anti-CDH6 não tem um resíduo de lisina no terminal carboxila da cadeia pesada.
[00394] [363] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com qualquer um de [360] a [362], em que o número médio de unidades do ligante de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo- fármaco está na faixa de 7 a 8.
[00395] [364] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com qualquer um de [311] a [363], em que o conjugado anticorpo-fármaco e o inibidor de quinase estão contidos separadamente como componentes ativos em formulações diferentes, e são administrados simultaneamente ou em momentos diferentes.
[00396] [365] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com qualquer um de [311] a [364], em que o conjugado anticorpo-fármaco é para uso no tratamento de pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em câncer de mama, câncer gástrico, câncer colorretal, câncer de pulmão, câncer de esôfago, câncer da cabeça e pescoço, adenocarcinoma da junção gastroesofágica, câncer do trato biliar, doença de Paget, câncer de pâncreas, câncer de útero, carcinossarcoma uterino, câncer urotelial, câncer de próstata, câncer de bexiga, tumor estromal gastrointestinal, câncer de colo de útero, carcinoma de células escamosas, câncer peritoneal, câncer de fígado, câncer hepatocelular, câncer do endométrio, câncer de rim, câncer de vulva, câncer
58 / 241 de tireoide, câncer de pênis, leucemia, linfoma maligno, plasmocitoma, mieloma, glioblastoma multiforme, osteossarcoma, sarcoma e melanoma.
[00397] [366] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [365], em que o conjugado anticorpo-fármaco é para uso no tratamento de câncer de mama.
[00398] [367] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [365], em que o conjugado anticorpo-fármaco é para uso no tratamento de câncer colorretal.
[00399] [368] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [365], em que o conjugado anticorpo-fármaco é para uso no tratamento de câncer gástrico.
[00400] [369] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [365], em que o conjugado anticorpo-fármaco é para uso no tratamento de câncer de pulmão.
[00401] [370] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [365], em que o conjugado anticorpo-fármaco é para uso no tratamento de câncer de pâncreas.
[00402] [371] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [365], em que o conjugado anticorpo-fármaco é para uso no tratamento de câncer de rim.
[00403] [372] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [365], em que o conjugado anticorpo-fármaco é para uso no tratamento de câncer de útero.
[00404] [373] Uso de um conjugado anticorpo-fármaco na produção de um medicamento para o tratamento de uma doença por sua administração em combinação com um inibidor de quinase, em que um ligante de fármaco representado pela fórmula a seguir: [Fórmula 7]
59 / 241 em que A representa uma posição de conexão a um anticorpo, é conjugado ao anticorpo por meio de uma ligação tioéter no conjugado anticorpo-fármaco e o inibidor de quinase é pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em um inibidor de CDK4/6, um inibidor de mTOR, um inibidor de PI3K, um inibidor de AKT, um inibidor de ERK, um inibidor de MEK, um inibidor de RAF, um inibidor de CDK1, um inibidor de CDK2, um inibidor de CHK1, um inibidor de WEE1, um inibidor de PLK1, um inibidor de Aurora quinase, um inibidor de Bcr-Abl, um inibidor de Src, um inibidor de EPH, um inibidor de VEGFR, um inibidor de KIT, um inibidor de RET, um inibidor de PDGFR, um inibidor de FGFR, um inibidor de BTK, um inibidor de FLT3, um inibidor de ALK, um inibidor de JAK, um inibidor de MET, um inibidor de CSF-1R, um inibidor de NTRK, um inibidor de EGFR e um inibidor de HER2.
[00405] [374] O uso de acordo com [373], em que o inibidor de quinase é pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em um inibidor de CDK4/6, um inibidor de mTOR, um inibidor de PI3K, um inibidor de RAF, um inibidor de VEGFR, um inibidor de KIT, um inibidor de RET, um inibidor de PDGFR, um inibidor de FGFR, um inibidor de FLT3, um inibidor de ALK, um inibidor de CSF-1R, um inibidor de EGFR e um inibidor de HER2.
60 / 241
[00406] [375] O uso de acordo com [374], em que o inibidor de quinase é um inibidor de CDK4/6.
[00407] [376] O uso de acordo com [375], em que o inibidor de CDK4/6 é abemaciclibe, palbociclibe, ribociclibe, trilaciclibe, G1T38, PF- 06873600, TP-1287, FN-1501 ou KRX-0601, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00408] [377] O uso de acordo com [374], em que o inibidor de quinase é um inibidor de mTOR.
[00409] [378] O uso de acordo com [377], em que o inibidor de mTOR é everolimo, sirolimo, tensirolimo, TAK-228, CC-223, AZD8055, dactolisibe, apitolisibe, gedatolisibe, LY3023414, PF-04691502, NVP-BGT226 ou PQR309, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00410] [379] O uso de acordo com [374], em que o inibidor de quinase é um inibidor de PI3K.
[00411] [380] O uso de acordo com [379], em que o inibidor de PI3K é taselisibe, alpelisibe, TAK-117, GSK2636771, AZD8186, IPI-549, idelalisibe, duvelisibe, AMG319, buparlisibe, pictilisibe, pilaralisibe, copanlisibe, sonolisibe, CH5132799, ZSTK474, GDC-0077, dactolisibe, apitolisibe, gedatolisibe, LY3023414, PF-04691502, NVP-BGT226, PQR309, KRX-0601 ou rigosertibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00412] [381] O uso de acordo com [374], em que o inibidor de quinase é um inibidor de RAF.
[00413] [382] O uso de acordo com [381], em que o inibidor de RAF é regorafenibe, sorafenibe, vemurafenibe, dabrafenibe, encorafenibe, RAF265, GDC-5573, LY3009120 ou RO5126766, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00414] [383] O uso de acordo com [374], em que o inibidor de quinase é um inibidor de VEGFR.
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[00415] [384] O uso de acordo com [383], em que o inibidor de VEGFR é regorafenibe, sorafenibe, vandetanibe, axitinibe, pazopanibe, lenvatinibe, nintedanibe, cabozantinibe, tivozanibe, brivanibe, linifanibe, lucitanibe, ilorasertibe ou ENMD-2076, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00416] [385] O uso de acordo com [374], em que o inibidor de quinase é um inibidor de KIT.
[00417] [386] O uso de acordo com [385], em que o inibidor de KIT é regorafenibe, sorafenibe, imatinibe, ilorasertibe, sunitinibe, pazopanibe, lenvatinibe ou dasatinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00418] [387] O uso de acordo com [374], em que o inibidor de quinase é um inibidor de RET.
[00419] [388] O uso de acordo com [387], em que o inibidor de RET é regorafenibe, sorafenibe, vandetanibe, lenvatinibe ou sunitinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00420] [389] O uso de acordo com [374], em que o inibidor de quinase é um inibidor de PDGFR.
[00421] [390] O uso de acordo com [389], em que o inibidor de PDGFR é regorafenibe, sorafenibe, sunitinibe, axitinibe, pazopanibe, lenvatinibe, nintedanibe, ilorasertibe, imatinibe, nilotinibe ou dasatinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00422] [391] O uso de acordo com [374], em que o inibidor de quinase é um inibidor de FGFR.
[00423] [392] O uso de acordo com [391], em que o inibidor de FGFR é regorafenibe, sorafenibe, lenvatinibe, nintedanibe, axitinibe ou pazopanibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00424] [393] O uso de acordo com [374], em que o inibidor de quinase é um inibidor de FLT3.
62 / 241
[00425] [394] O uso de acordo com [393], em que o inibidor de FLT3 é gilteritinibe, quizartinibe, midostaurina, sorafenibe, ilorasertibe, ENMD- 2076 ou sunitinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00426] [395] O uso de acordo com [374], em que o inibidor de quinase é um inibidor de ALK.
[00427] [396] O uso de acordo com [395], em que o inibidor de ALK é brigatinibe, crizotinibe, ceritinibe, alectinibe ou lorlatinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00428] [397] O uso de acordo com [374], em que o inibidor de quinase é um inibidor de CSF-1R.
[00429] [398] O uso de acordo com [397], em que o inibidor de CSF- 1R é pexidartinibe, BLZ-945, JNJ-40346527, JNJ-28312141, ilorasertibe, imatinibe, sunitinibe ou axitinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00430] [399] O uso de acordo com [374], em que o inibidor de quinase é um inibidor de EGFR.
[00431] [400] O uso de acordo com [399], em que o inibidor de EGFR é gefitinibe, erlotinibe, afatinibe, osimertinibe, dacomitinibe, lapatinibe, neratinibe, pirotinibe ou poziotinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00432] [401] O uso de acordo com [374], em que o inibidor de quinase é um inibidor de HER2.
[00433] [402] O uso de acordo com [401], em que o inibidor de HER2 é tucatinibe, neratinibe, mubritinibe, lapatinibe, pirotinibe ou poziotinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00434] [403] O uso de acordo com qualquer um de [373] a [402], em que o anticorpo em uso é um anticorpo anti-HER2, um anticorpo anti-HER3, um anticorpo anti-TROP2, um anticorpo anti-B7-H3 ou um anticorpo anti- CDH6.
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[00435] [404] O uso de acordo com [403], em que o anticorpo em uso é um anticorpo anti-HER2.
[00436] [405] O uso de acordo com [404], em que o anticorpo anti- HER2 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada compreendendo CDRH1 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 26 a 33 de SEQ ID NO: 1, CDRH2 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 51 a 58 de SEQ ID NO: 1 e CDRH3 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 97 a 109 de SEQ ID NO: 1, e uma cadeia leve compreendendo CDRL1 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 27 a 32 de SEQ ID NO: 2, CDRL2 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 50 a 52 de SEQ ID NO: 2 e CDRL3 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 89 a 97 de SEQ ID NO: 2.
[00437] [406] O uso de acordo com [404], em que o anticorpo anti- HER2 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada compreendendo uma região variável da cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 1 a 120 de SEQ ID NO: 1 e uma cadeia leve compreendendo uma região variável da cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 1 a 107 de SEQ ID NO: 2.
[00438] [407] O uso de acordo com [404], em que o anticorpo anti- HER2 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos representada por SEQ ID NO: 1 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos representada por SEQ ID NO: 2.
[00439] [408] O uso de acordo com [404], em que o anticorpo anti- HER2 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste em
64 / 241 uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 1 a 449 de SEQ ID NO: 1 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 1 a 214 de SEQ ID NO: 2.
[00440] [409] O uso de acordo com qualquer um de [404] a [408], em que o número médio de unidades do ligante de fármaco conjugado por molécula de anticorpo em uso está na faixa de 7 a 8.
[00441] [410] O uso de acordo com [403], em que o anticorpo em uso é um anticorpo anti-HER3.
[00442] [411] O uso de acordo com [410], em que o anticorpo anti- HER3 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste na sequência de aminoácidos representada por SEQ ID NO: 3 e uma cadeia leve que consiste na sequência de aminoácidos representada por SEQ ID NO: 4.
[00443] [412] O uso de acordo com [411], em que o anticorpo anti- HER3 não tem um resíduo de lisina no terminal carboxila da cadeia pesada.
[00444] [413] O uso de acordo com qualquer um de [410] a [412], em que o número médio de unidades do ligante de fármaco conjugado por molécula de anticorpo em uso está na faixa de 7 a 8.
[00445] [414] O uso de acordo com [403], em que o anticorpo em uso é um anticorpo anti-TROP2.
[00446] [415] O uso de acordo com [414], em que o anticorpo anti- TROP2 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 20 a 470 de SEQ ID NO: 5 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 21 a 234 de SEQ ID NO: 6.
[00447] [416] O uso de acordo com [415], em que o anticorpo anti- TROP2 não tem um resíduo de lisina no terminal carboxila da cadeia pesada.
65 / 241
[00448] [417] O uso de acordo com qualquer um de [414] a [416], em que o número médio de unidades do ligante de fármaco conjugado por molécula de anticorpo em uso está na faixa de 3,5 a 4,5.
[00449] [418] O uso de acordo com [403], em que o anticorpo em uso é um anticorpo anti-B7-H3.
[00450] [419] O uso de acordo com [418], em que o anticorpo anti-B7- H3 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 20 a 471 de SEQ ID NO: 7 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 21 a 233 de SEQ ID NO: 8.
[00451] [420] O uso de acordo com [419], em que o anticorpo anti-B7- H3 não tem um resíduo de lisina no terminal carboxila da cadeia pesada.
[00452] [421] O uso de acordo com qualquer um de [418] a [420], em que o número médio de unidades do ligante de fármaco conjugado por molécula de anticorpo em uso está na faixa de 3,5 a 4,5.
[00453] [422] O uso de acordo com [403], em que o anticorpo em uso é um anticorpo anti-CDH6.
[00454] [423] O uso de acordo com [422], em que o anticorpo anti- CDH6 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 20 a 471 de SEQ ID NO: 9 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 21 a 233 de SEQ ID NO: 10.
[00455] [424] O uso de acordo com [423], em que o anticorpo anti- CDH6 não tem um resíduo de lisina no terminal carboxila da cadeia pesada.
[00456] [425] O uso de acordo com qualquer um de [422] a [424], em que o número médio de unidades do ligante de fármaco conjugado por molécula de anticorpo em uso está na faixa de 7 a 8.
66 / 241
[00457] [426] O uso de acordo com qualquer um de [373] a [425], em que o conjugado anticorpo-fármaco e o inibidor de quinase estão contidos separadamente como componentes ativos em formulações diferentes, e são administrados simultaneamente ou em momentos diferentes.
[00458] [427] O uso de acordo com qualquer um de [373] a [426], em que o uso é para o tratamento de pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em câncer de mama, câncer gástrico, câncer colorretal, câncer de pulmão, câncer de esôfago, câncer da cabeça e pescoço, adenocarcinoma na junção gastroesofágica, câncer do trato biliar, doença de Paget, câncer de pâncreas, câncer de útero, carcinossarcoma uterino, câncer urotelial, câncer de próstata, câncer de bexiga, tumor estromal gastrointestinal, câncer de colo de útero, carcinoma de células escamosas, câncer peritoneal, câncer de fígado, câncer hepatocelular, câncer do endométrio, câncer de rim, câncer de vulva, câncer de tireoide, câncer de pênis, leucemia, linfoma maligno, plasmocitoma, mieloma, glioblastoma multiforme, osteossarcoma, sarcoma e melanoma.
[00459] [428] O uso de acordo com [427], em que o uso é para tratar câncer de mama.
[00460] [429] O uso de acordo com [427], em que o uso é para tratar câncer colorretal.
[00461] [430] O uso de acordo com [427], em que o uso é para tratar câncer gástrico.
[00462] [431] O uso de acordo com [427], em que o uso é para tratar câncer de pulmão.
[00463] [432] O uso de acordo com [427], em que o uso é para tratar câncer de pâncreas.
[00464] [433] O uso de acordo com [427], em que o uso é para tratar câncer de rim.
[00465] [434] O uso de acordo com [427], em que o uso é para tratar câncer de útero.
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[00466] [435] Uso de um conjugado anticorpo-fármaco na produção de um medicamento para o tratamento de uma doença por sua administração em combinação com um inibidor de quinase, em que o conjugado anticorpo- fármaco é um conjugado anticorpo-fármaco representado pela fórmula a seguir: [Fórmula 8] Anticorpo n em que um ligante de fármaco é conjugado a um anticorpo por meio de uma ligação tioéter e n é o número médio de unidades do ligante de fármaco conjugado por molécula de anticorpo, e o inibidor de quinase é pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em um inibidor de CDK4/6, um inibidor de mTOR, um inibidor de PI3K, um inibidor de AKT, um inibidor de ERK, um inibidor de MEK, um inibidor de RAF, um inibidor de CDK1, um inibidor de CDK2, um inibidor de CHK1, um inibidor de WEE1, um inibidor de PLK1, um inibidor de Aurora quinase, um inibidor de Bcr-Abl, um inibidor de Src, um inibidor de EPH, um inibidor de VEGFR, um inibidor de KIT, um inibidor de RET, um inibidor de PDGFR, um inibidor de FGFR, um inibidor de BTK, um inibidor de FLT3, um inibidor de ALK, um inibidor de JAK, um inibidor de MET, um inibidor de CSF-1R, um inibidor de NTRK, um inibidor de EGFR e um inibidor de HER2.
[00467] [436] O uso de acordo com [435], em que o inibidor de quinase é pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em um inibidor de CDK4/6, um inibidor de mTOR, um inibidor de PI3K, um inibidor
68 / 241 de RAF, um inibidor de VEGFR, um inibidor de KIT, um inibidor de RET, um inibidor de PDGFR, um inibidor de FGFR, um inibidor de FLT3, um inibidor de ALK, um inibidor de CSF-1R, um inibidor de EGFR e um inibidor de HER2.
[00468] [437] O uso de acordo com [436], em que o inibidor de quinase é um inibidor de CDK4/6.
[00469] [438] O uso de acordo com [437], em que o inibidor de CDK4/6 é abemaciclibe, palbociclibe, ribociclibe, trilaciclibe, G1T38, PF- 06873600, TP-1287, FN-1501 ou KRX-0601, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00470] [439] O uso de acordo com [436], em que o inibidor de quinase é um inibidor de mTOR.
[00471] [440] O uso de acordo com [439], em que o inibidor de mTOR é everolimo, sirolimo, tensirolimo, TAK-228, CC-223, AZD8055, dactolisibe, apitolisibe, gedatolisibe, LY3023414, PF-04691502, NVP-BGT226 ou PQR309, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00472] [441] O uso de acordo com [436], em que o inibidor de quinase é um inibidor de PI3K.
[00473] [442] O uso de acordo com [441], em que o inibidor de PI3K é taselisibe, alpelisibe, TAK-117, GSK2636771, AZD8186, IPI-549, idelalisibe, duvelisibe, AMG319, buparlisibe, pictilisibe, pilaralisibe, copanlisibe, sonolisibe, CH5132799, ZSTK474, GDC-0077, dactolisibe, apitolisibe, gedatolisibe, LY3023414, PF-04691502, NVP-BGT226, PQR309, KRX-0601 ou rigosertibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00474] [443] O uso de acordo com [436], em que o inibidor de quinase é um inibidor de RAF.
[00475] [444] O uso de acordo com [443], em que o inibidor de RAF é regorafenibe, sorafenibe, vemurafenibe, dabrafenibe, encorafenibe, RAF265,
69 / 241 GDC-5573, LY3009120 ou RO5126766, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00476] [445] O uso de acordo com [436], em que o inibidor de quinase é um inibidor de VEGFR.
[00477] [446] O uso de acordo com [445], em que o inibidor de VEGFR é regorafenibe, sorafenibe, vandetanibe, axitinibe, pazopanibe, lenvatinibe, nintedanibe, cabozantinibe, tivozanibe, brivanibe, linifanibe, lucitanibe, ilorasertibe ou ENMD-2076, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00478] [447] O uso de acordo com [436], em que o inibidor de quinase é um inibidor de KIT.
[00479] [448] O uso de acordo com [447], em que o inibidor de KIT é regorafenibe, sorafenibe, imatinibe, ilorasertibe, sunitinibe, pazopanibe, lenvatinibe ou dasatinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00480] [449] O uso de acordo com [436], em que o inibidor de quinase é um inibidor de RET.
[00481] [450] O uso de acordo com [449], em que o inibidor de RET é regorafenibe, sorafenibe, vandetanibe, lenvatinibe ou sunitinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00482] [451] O uso de acordo com [436], em que o inibidor de quinase é um inibidor de PDGFR.
[00483] [452] O uso de acordo com [451], em que o inibidor de PDGFR é regorafenibe, sorafenibe, sunitinibe, axitinibe, pazopanibe, lenvatinibe, nintedanibe, ilorasertibe, imatinibe, nilotinibe ou dasatinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00484] [453] O uso de acordo com [436], em que o inibidor de quinase é um inibidor de FGFR.
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[00485] [454] O uso de acordo com [453], em que o inibidor de FGFR é regorafenibe, sorafenibe, lenvatinibe, nintedanibe, axitinibe ou pazopanibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00486] [455] O uso de acordo com [436], em que o inibidor de quinase é um inibidor de FLT3.
[00487] [456] O uso de acordo com [455], em que o inibidor de FLT3 é gilteritinibe, quizartinibe, midostaurina, sorafenibe, ilorasertibe, ENMD- 2076 ou sunitinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00488] [457] O uso de acordo com [436], em que o inibidor de quinase é um inibidor de ALK.
[00489] [458] O uso de acordo com [457], em que o inibidor de ALK é brigatinibe, crizotinibe, ceritinibe, alectinibe ou lorlatinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00490] [459] O uso de acordo com [436], em que o inibidor de quinase é um inibidor de CSF-1R.
[00491] [460] O uso de acordo com [459], em que o inibidor de CSF- 1R é pexidartinibe, BLZ-945, JNJ-40346527, JNJ-28312141, ilorasertibe, imatinibe, sunitinibe ou axitinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00492] [461] O uso de acordo com [436], em que o inibidor de quinase é um inibidor de EGFR.
[00493] [462] O uso de acordo com [461], em que o inibidor de EGFR é gefitinibe, erlotinibe, afatinibe, osimertinibe, dacomitinibe, lapatinibe, neratinibe, pirotinibe ou poziotinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00494] [463] O uso de acordo com [436], em que o inibidor de quinase é um inibidor de HER2.
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[00495] [464] O uso de acordo com [463], em que o inibidor de HER2 é tucatinibe, neratinibe, mubritinibe, lapatinibe, pirotinibe ou poziotinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00496] [465] O uso de acordo com qualquer um de [435] a [464], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-HER2, um anticorpo anti-HER3, um anticorpo anti-TROP2, um anticorpo anti-B7- H3 ou um anticorpo anti-CDH6.
[00497] [466] O uso de acordo com [465], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-HER2.
[00498] [467] O uso de acordo com [466], em que o anticorpo anti- HER2 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada compreendendo CDRH1 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 26 a 33 de SEQ ID NO: 1, CDRH2 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 51 a 58 de SEQ ID NO: 1 e CDRH3 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 97 a 109 de SEQ ID NO: 1, e uma cadeia leve compreendendo CDRL1 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 27 a 32 de SEQ ID NO: 2, CDRL2 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 50 a 52 de SEQ ID NO: 2 e CDRL3 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 89 a 97 de SEQ ID NO: 2.
[00499] [468] O suo de acordo com [466], em que o anticorpo anti- HER2 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada compreendendo uma região variável da cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 1 a 120 de SEQ ID NO: 1 e uma cadeia leve compreendendo uma região variável da cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 1 a 107 de SEQ ID NO: 2.
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[00500] [469] O uso de acordo com [466], em que o anticorpo anti- HER2 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos representada por SEQ ID NO: 1 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos representada por SEQ ID NO: 2.
[00501] [470] O uso de acordo com [466], em que o anticorpo anti- HER2 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 1 a 449 de SEQ ID NO: 1 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 1 a 214 de SEQ ID NO: 2.
[00502] [471] O uso de acordo com qualquer um de [466] a [470], em que o número médio de unidades do ligante de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco está na faixa de 7 a 8.
[00503] [472] O uso de acordo com [465], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-HER3.
[00504] [473] O uso de acordo com [472], em que o anticorpo anti- HER3 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste na sequência de aminoácidos representada por SEQ ID NO: 3 e uma cadeia leve que consiste na sequência de aminoácidos representada por SEQ ID NO: 4.
[00505] [474] O uso de acordo com [473], em que o anticorpo anti- HER3 não tem um resíduo de lisina no terminal carboxila da cadeia pesada.
[00506] [475] O uso de acordo com qualquer um de [472] a [474], em que o número médio de unidades do ligante de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco está na faixa de 7 a 8.
[00507] [476] O uso de acordo com [465], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-TROP2.
[00508] [477] O uso de acordo com [476], em que o anticorpo anti- TROP2 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste em
73 / 241 uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 20 a 470 de SEQ ID NO: 5 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 21 a 234 de SEQ ID NO: 6.
[00509] [478] O uso de acordo com [477], em que o anticorpo anti- TROP2 não tem um resíduo de lisina no terminal carboxila da cadeia pesada.
[00510] [479] O uso de acordo com qualquer um de [476] a [478], em que o número médio de unidades do ligante de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco está na faixa de 3,5 a 4,5.
[00511] [480] O uso de acordo com [465], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-B7-H3.
[00512] [481] O uso de acordo com [480], em que o anticorpo anti-B7- H3 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 20 a 471 de SEQ ID NO: 7 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 21 a 233 de SEQ ID NO: 8.
[00513] [482] O uso de acordo com [481], em que o anticorpo anti-B7- H3 não tem um resíduo de lisina no terminal carboxila da cadeia pesada.
[00514] [483] O uso de acordo com qualquer um de [480] a [482], em que o número médio de unidades do ligante de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco está na faixa de 3,5 a 4,5.
[00515] [484] O uso de acordo com [465], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-CDH6.
[00516] [485] O uso de acordo com [484], em que o anticorpo anti- CDH6 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 20
74 / 241 a 471 de SEQ ID NO: 9 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 21 a 233 de SEQ ID NO: 10.
[00517] [486] O uso de acordo com [485], em que o anticorpo anti- CDH6 não tem um resíduo de lisina no terminal carboxila da cadeia pesada.
[00518] [487] O uso de acordo com qualquer um de [484] a [486], em que o número médio de unidades do ligante de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco está na faixa de 7 a 8.
[00519] [488] O uso de acordo com qualquer um de [435] a [487], em que o conjugado anticorpo-fármaco e o inibidor de quinase estão contidos separadamente como componentes ativos em formulações diferentes, e são administrados simultaneamente ou em momentos diferentes.
[00520] [489] O uso de acordo com qualquer um de [435] a [488], em que o uso é para o tratamento de pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em câncer de mama, câncer gástrico, câncer colorretal, câncer de pulmão, câncer de esôfago, câncer da cabeça e pescoço, adenocarcinoma da junção gastroesofágica, câncer do trato biliar, doença de Paget, câncer de pâncreas, câncer de útero, carcinossarcoma uterino, câncer urotelial, câncer de próstata, câncer de bexiga, tumor estromal gastrointestinal, câncer de colo de útero, carcinoma de células escamosas, câncer peritoneal, câncer de fígado, câncer hepatocelular, câncer do endométrio, câncer de rim, câncer de vulva, câncer de tireoide, câncer de pênis, leucemia, linfoma maligno, plasmocitoma, mieloma, glioblastoma multiforme, osteossarcoma, sarcoma e melanoma.
[00521] [490] O uso de acordo com [489], em que o uso é para tratar câncer de mama.
[00522] [491] O uso de acordo com [489], em que o uso é para tratar câncer colorretal.
[00523] [492] O uso de acordo com [489], em que o uso é para tratar câncer gástrico.
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[00524] [493] O uso de acordo com [489], em que o uso é para tratar câncer de pulmão.
[00525] [494] O uso de acordo com [489], em que o uso é para tratar câncer de pâncreas.
[00526] [495] O uso de acordo com [489], em que o uso é para tratar câncer de rim.
[00527] [496] O uso de acordo com [489], em que o uso é para tratar câncer de útero.
[00528] [497] Uma composição farmacêutica em que um conjugado anticorpo-fármaco e um inibidor de quinase são administrados em combinação, e o conjugado anticorpo-fármaco é um conjugado anticorpo- fármaco no qual um ligante de fármaco representado pela fórmula a seguir: [Fórmula 9] em que A representa uma posição de conexão a um anticorpo, é conjugado ao anticorpo por meio de uma ligação tio éter e o inibidor de quinase é pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em abemaciclibe, palbociclibe, ribociclibe, trilaciclibe, G1T38, PF-06873600, TP-1287, FN-1501, KRX-0601, everolimo, sirolimo, tensirolimo, TAK-228, CC-223, AZD8055, dactolisibe, apitolisibe, gedatolisibe, LY3023414, PF-04691502, NVP-BGT226, PQR309, taselisibe, alpelisibe, TAK-117, GSK2636771, AZD8186, IPI-549, idelalisibe,
76 / 241 duvelisibe, AMG319, buparlisibe, pictilisibe, pilaralisibe, copanlisibe, sonolisibe, CH5132799, ZSTK474, GDC-0077, rigosertibe, ipatasertibe, uprosertibe, MK-2206, BAY1125976, AZD5363, TAS-117, ONC201, BVD- 523, CC-90003, GDC-0994, LY3214996, MK-8353, trametinibe, binimetinibe, selumetinibe, refametinibe, pimasertibe, cobimetinibe, E6201, PD-0325901, RO5126766, GDC-0623, regorafenibe, sorafenibe, vemurafenibe, dabrafenibe, encorafenibe, RAF265, GDC-5573, LY3009120, dinaciclibe, milciclibe, seliciclibe, alvocidibe, roniciclibe, voruciclibe, AT7519, PHA-793887, CYC-065, MK-8776, LY2606368, LY2603618, CBP501, GDC-0425, CCT245737, AZD1775, volasertibe, alisertibe, ilorasertibe, ENMD-2076, AMG900, imatinibe, dasatinibe, bosutinibe, nilotinibe, ponatinibe, vandetanibe, sunitinibe, axitinibe, pazopanibe, lenvatinibe, nintedanibe, cabozantinibe, tivozanibe, brivanibe, linifanibe, lucitanibe, ibrutinibe, acalabrutinibe, tirabrutinibe, gilteritinibe, quizartinibe, midostaurina, brigatinibe, crizotinibe, ceritinibe, alectinibe, lorlatinibe, ruxolitinibe, tofacitinibe, baricitinibe, pacritinibe, capmatinibe, tepotinibe, pexidartinibe, BLZ-945, JNJ-40346527, JNJ-28312141, entrectinibe, GR- 389988, gefitinibe, erlotinibe, afatinibe, osimertinibe, dacomitinibe, lapatinibe, neratinibe, pirotinibe, poziotinibe, tucatinibe e mubritinibe, e sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos.
[00529] [498] A composição farmacêutica de acordo com [497], em que o inibidor de quinase é abemaciclibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00530] [499] A composição farmacêutica de acordo com [497], em que o inibidor de quinase é palbociclibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00531] [500] A composição farmacêutica de acordo com [497], em que o inibidor de quinase é everolimo ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
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[00532] [501] A composição farmacêutica de acordo com [497], em que o inibidor de quinase é taselisibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00533] [502] A composição farmacêutica de acordo com [497], em que o inibidor de quinase é alpelisibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00534] [503] A composição farmacêutica de acordo com [497], em que o inibidor de quinase é regorafenibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00535] [504] A composição farmacêutica de acordo com [497], em que o inibidor de quinase é cabozantinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00536] [505] A composição farmacêutica de acordo com [497], em que o inibidor de quinase é sunitinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00537] [506] A composição farmacêutica de acordo com [497], em que o inibidor de quinase é nintedanibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00538] [507] A composição farmacêutica de acordo com [497], em que o inibidor de quinase é brigatinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00539] [508] A composição farmacêutica de acordo com [497], em que o inibidor de quinase é erlotinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00540] [509] A composição farmacêutica de acordo com [497], em que o inibidor de quinase é neratinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
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[00541] [510] A composição farmacêutica de acordo com [497], em que o inibidor de quinase é poziotinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00542] [511] A composição farmacêutica de acordo com [497], em que o inibidor de quinase é tucatinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00543] [512] A composição farmacêutica de acordo com [497], em que o inibidor de quinase é mubritinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00544] [513] A composição farmacêutica de acordo com qualquer um de [497] a [512], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-HER2, um anticorpo anti-HER3, um anticorpo anti-TROP2, um anticorpo anti-B7-H3 ou um anticorpo anti-CDH6.
[00545] [514] A composição farmacêutica de acordo com [513], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-HER2.
[00546] [515] A composição farmacêutica de acordo com [514], em que o anticorpo anti-HER2 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada compreendendo CDRH1 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 26 a 33 de SEQ ID NO: 1, CDRH2 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 51 a 58 de SEQ ID NO: 1 e CDRH3 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 97 a 109 de SEQ ID NO: 1, e uma cadeia leve compreendendo CDRL1 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 27 a 32 de SEQ ID NO: 2, CDRL2 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 50 a 52 de SEQ ID NO: 2 e CDRL3 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 89 a 97 de SEQ ID NO: 2.
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[00547] [516] A composição farmacêutica de acordo com [514], em que o anticorpo anti-HER2 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada compreendendo uma região variável da cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 1 a 120 de SEQ ID NO: 1 e uma cadeia leve compreendendo uma região variável da cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 1 a 107 de SEQ ID NO: 2.
[00548] [517] A composição farmacêutica de acordo com [514], em que o anticorpo anti-HER2 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos representada por SEQ ID NO: 1 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos representada por SEQ ID NO: 2.
[00549] [518] A composição farmacêutica de acordo com [514], em que o anticorpo anti-HER2 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 1 a 449 de SEQ ID NO: 1 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 1 a 214 de SEQ ID NO: 2.
[00550] [519] A composição farmacêutica de acordo com qualquer um de [514] a [518], em que o número médio de unidades do ligante de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco está na faixa de 7 a 8.
[00551] [520] A composição farmacêutica de acordo com [513], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-HER3.
[00552] [521] A composição farmacêutica de acordo com [520], em que o anticorpo anti-HER3 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste na sequência de aminoácidos representada por SEQ ID NO: 3 e uma cadeia leve que consiste na sequência de aminoácidos representada por SEQ ID NO: 4.
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[00553] [522] A composição farmacêutica de acordo com [521], em que o anticorpo anti-HER3 não tem um resíduo de lisina no terminal carboxila da cadeia pesada.
[00554] [523] A composição farmacêutica de acordo com qualquer um de [520] a [522], em que o número médio de unidades do ligante de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco está na faixa de 7 a 8.
[00555] [524] A composição farmacêutica de acordo com [513], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-TROP2.
[00556] [525] A composição farmacêutica de acordo com [524], em que o anticorpo anti-TROP2 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 20 a 470 de SEQ ID NO: 5 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 21 a 234 de SEQ ID NO: 6.
[00557] [526] A composição farmacêutica de acordo com [525], em que o anticorpo anti-TROP2 não tem um resíduo de lisina no terminal carboxila da cadeia pesada.
[00558] [527] A composição farmacêutica de acordo com qualquer um de [524] a [526], em que o número médio de unidades do ligante de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco está na faixa de 3,5 a 4,5.
[00559] [528] A composição farmacêutica de acordo com [513], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-B7-H3.
[00560] [529] A composição farmacêutica de acordo com [528], em que o anticorpo anti-B7-H3 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 20 a 471 de SEQ ID NO: 7 e uma cadeia leve que
81 / 241 consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 21 a 233 de SEQ ID NO: 8.
[00561] [530] A composição farmacêutica de acordo com [529], em que o anticorpo anti-B7-H3 não tem um resíduo de lisina no terminal carboxila da cadeia pesada.
[00562] [531] A composição farmacêutica de acordo com qualquer um de [528] a [530], em que o número médio de unidades do ligante de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco está na faixa de 3,5 a 4,5.
[00563] [532] A composição farmacêutica de acordo com [513], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-CDH6.
[00564] [533] A composição farmacêutica de acordo com [532], em que o anticorpo anti-CDH6 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 20 a 471 de SEQ ID NO: 9 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 21 a 233 de SEQ ID NO: 10.
[00565] [534] A composição farmacêutica de acordo com [533], em que o anticorpo anti-CDH6 não tem um resíduo de lisina no terminal carboxila da cadeia pesada.
[00566] [535] A composição farmacêutica de acordo com qualquer um de [532] a [534], em que o número médio de unidades do ligante de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco está na faixa de 7 a 8.
[00567] [536] A composição farmacêutica de acordo com qualquer um de [497] a [535], em que o conjugado anticorpo-fármaco e o inibidor de quinase estão contidos separadamente como componentes ativos em formulações diferentes, e são administrados simultaneamente ou em momentos diferentes.
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[00568] [537] A composição farmacêutica de acordo com qualquer um de [497] a [536], em que a composição farmacêutica é para uso no tratamento de pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em câncer de mama, câncer gástrico, câncer colorretal, câncer de pulmão, câncer de esôfago, câncer da cabeça e pescoço, adenocarcinoma da junção gastroesofágica, câncer do trato biliar, doença de Paget, câncer de pâncreas, câncer de útero, carcinossarcoma uterino, câncer urotelial, câncer de próstata, câncer de bexiga, tumor estromal gastrointestinal, câncer de colo de útero, carcinoma de células escamosas, câncer peritoneal, câncer de fígado, câncer hepatocelular, câncer do endométrio, câncer de rim, câncer de vulva, câncer de tireoide, câncer de pênis, leucemia, linfoma maligno, plasmocitoma, mieloma, glioblastoma multiforme, osteossarcoma, sarcoma e melanoma.
[00569] [538] A composição farmacêutica de acordo com [537], em que a composição farmacêutica é para uso no tratamento de câncer de mama.
[00570] [539] A composição farmacêutica de acordo com [537], em que a composição farmacêutica é para uso no tratamento de câncer colorretal.
[00571] [540] A composição farmacêutica de acordo com [537], em que a composição farmacêutica é para uso no tratamento de câncer gástrico.
[00572] [541] A composição farmacêutica de acordo com [537], em que a composição farmacêutica é para uso no tratamento de câncer de pulmão.
[00573] [542] A composição farmacêutica de acordo com [537], em que a composição farmacêutica é para uso no tratamento de câncer de pâncreas.
[00574] [543] A composição farmacêutica de acordo com [537], em que a composição farmacêutica é para uso no tratamento de câncer de rim.
[00575] [544] A composição farmacêutica de acordo com [537], em que a composição farmacêutica é para uso no tratamento de câncer de útero.
83 / 241
[00576] [545] Uma composição farmacêutica em que um conjugado anticorpo-fármaco e um inibidor de quinase são administrados em combinação, e o conjugado anticorpo-fármaco é um conjugado anticorpo- fármaco representado pela fórmula a seguir: [Fórmula 10] Anticorpo n em que um ligante de fármaco é conjugado a um anticorpo por meio de uma ligação tioéter e n é o número médio de unidades do ligante de fármaco conjugado por molécula de anticorpo, e o inibidor de quinase é pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em abemaciclibe, palbociclibe, ribociclibe, trilaciclibe, G1T38, PF-06873600, TP-1287, FN-1501, KRX-0601, everolimo, sirolimo, tensirolimo, TAK-228, CC-223, AZD8055, dactolisibe, apitolisibe, gedatolisibe, LY3023414, PF-04691502, NVP-BGT226, PQR309, taselisibe, alpelisibe, TAK-117, GSK2636771, AZD8186, IPI-549, idelalisibe, duvelisibe, AMG319, buparlisibe, pictilisibe, pilaralisibe, copanlisibe, sonolisibe, CH5132799, ZSTK474, GDC-0077, rigosertibe, ipatasertibe, uprosertibe, MK-2206, BAY1125976, AZD5363, TAS-117, ONC201, BVD- 523, CC-90003, GDC-0994, LY3214996, MK-8353, trametinibe, binimetinibe, selumetinibe, refametinibe, pimasertibe, cobimetinibe, E6201, PD-0325901, RO5126766, GDC-0623, regorafenibe, sorafenibe, vemurafenibe, dabrafenibe, encorafenibe, RAF265, GDC-5573, LY3009120, dinaciclibe, milciclibe, seliciclibe, alvocidibe, roniciclibe, voruciclibe, AT7519, PHA-793887, CYC-065, MK-8776, LY2606368, LY2603618, CBP501, GDC-0425, CCT245737, AZD1775, volasertibe, alisertibe,
84 / 241 ilorasertibe, ENMD-2076, AMG900, imatinibe, dasatinibe, bosutinibe, nilotinibe, ponatinibe, vandetanibe, sunitinibe, axitinibe, pazopanibe, lenvatinibe, nintedanibe, cabozantinibe, tivozanibe, brivanibe, linifanibe, lucitanibe, ibrutinibe, acalabrutinibe, tirabrutinibe, gilteritinibe, quizartinibe, midostaurina, brigatinibe, crizotinibe, ceritinibe, alectinibe, lorlatinibe, ruxolitinibe, tofacitinibe, baricitinibe, pacritinibe, capmatinibe, tepotinibe, pexidartinibe, BLZ-945, JNJ-40346527, JNJ-28312141, entrectinibe, GR- 389988, gefitinibe, erlotinibe, afatinibe, osimertinibe, dacomitinibe, lapatinibe, neratinibe, pirotinibe, poziotinibe, tucatinibe e mubritinibe, e sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos.
[00577] [546] A composição farmacêutica de acordo com [545], em que o inibidor de quinase é abemaciclibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00578] [547] A composição farmacêutica de acordo com [545], em que o inibidor de quinase é palbociclibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00579] [548] A composição farmacêutica de acordo com [545], em que o inibidor de quinase é everolimo ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00580] [549] A composição farmacêutica de acordo com [545], em que o inibidor de quinase é taselisibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00581] [550] A composição farmacêutica de acordo com [545], em que o inibidor de quinase é alpelisibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00582] [551] A composição farmacêutica de acordo com [545], em que o inibidor de quinase é regorafenibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
85 / 241
[00583] [552] A composição farmacêutica de acordo com [545], em que o inibidor de quinase é cabozantinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00584] [553] A composição farmacêutica de acordo com [545], em que o inibidor de quinase é sunitinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00585] [554] A composição farmacêutica de acordo com [545], em que o inibidor de quinase é nintedanibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00586] [555] A composição farmacêutica de acordo com [545], em que o inibidor de quinase é brigatinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00587] [556] A composição farmacêutica de acordo com [545], em que o inibidor de quinase é erlotinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00588] [557] A composição farmacêutica de acordo com [545], em que o inibidor de quinase é neratinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00589] [558] A composição farmacêutica de acordo com [545], em que o inibidor de quinase é poziotinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00590] [559] A composição farmacêutica de acordo com [545], em que o inibidor de quinase é tucatinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00591] [560] A composição farmacêutica de acordo com [545], em que o inibidor de quinase é mubritinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00592] [561] A composição farmacêutica de acordo com qualquer um de [545] a [560], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um
86 / 241 anticorpo anti-HER2, um anticorpo anti-HER3, um anticorpo anti-TROP2, um anticorpo anti-B7-H3 ou um anticorpo anti-CDH6.
[00593] [562] A composição farmacêutica de acordo com [561], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-HER2.
[00594] [563] A composição farmacêutica de acordo com [562], em que o anticorpo anti-HER2 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada compreendendo CDRH1 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 26 a 33 de SEQ ID NO: 1, CDRH2 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 51 a 58 de SEQ ID NO: 1 e CDRH3 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 97 a 109 de SEQ ID NO: 1, e uma cadeia leve compreendendo CDRL1 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 27 a 32 de SEQ ID NO: 2, CDRL2 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 50 a 52 de SEQ ID NO: 2 e CDRL3 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 89 a 97 de SEQ ID NO: 2.
[00595] [564] A composição farmacêutica de acordo com [562], em que o anticorpo anti-HER2 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada compreendendo uma região variável da cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 1 a 120 de SEQ ID NO: 1 e uma cadeia leve compreendendo uma região variável da cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 1 a 107 de SEQ ID NO: 2.
[00596] [565] A composição farmacêutica de acordo com [562], em que o anticorpo anti-HER2 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos representada por SEQ
87 / 241 ID NO: 1 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos representada por SEQ ID NO: 2.
[00597] [566] A composição farmacêutica de acordo com [562], em que o anticorpo anti-HER2 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 1 a 449 de SEQ ID NO: 1 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 1 a 214 de SEQ ID NO: 2.
[00598] [567] A composição farmacêutica de acordo com qualquer um de [562] a [566], em que o número médio de unidades do ligante de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco está na faixa de 7 a 8.
[00599] [568] A composição farmacêutica de acordo com [561], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-HER3.
[00600] [569] A composição farmacêutica de acordo com [568], em que o anticorpo anti-HER3 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste na sequência de aminoácidos representada por SEQ ID NO: 3 e uma cadeia leve que consiste na sequência de aminoácidos representada por SEQ ID NO: 4.
[00601] [570] A composição farmacêutica de acordo com [569], em que o anticorpo anti-HER3 não tem um resíduo de lisina no terminal carboxila da cadeia pesada.
[00602] [571] A composição farmacêutica de acordo com qualquer um de [568] a [570], em que o número médio de unidades do ligante de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco está na faixa de 7 a 8.
[00603] [572] A composição farmacêutica de acordo com [561], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-TROP2.
88 / 241
[00604] [573] A composição farmacêutica de acordo com [572], em que o anticorpo anti-TROP2 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 20 a 470 de SEQ ID NO: 5 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 21 a 234 de SEQ ID NO: 6.
[00605] [574] A composição farmacêutica de acordo com [573], em que o anticorpo anti-TROP2 não tem um resíduo de lisina no terminal carboxila da cadeia pesada.
[00606] [575] A composição farmacêutica de acordo com qualquer um de [572] a [574], em que o número médio de unidades do ligante de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco está na faixa de 3,5 a 4,5.
[00607] [576] A composição farmacêutica de acordo com [561], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-B7-H3.
[00608] [577] A composição farmacêutica de acordo com [576], em que o anticorpo anti-B7-H3 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 20 a 471 de SEQ ID NO: 7 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 21 a 233 de SEQ ID NO: 8.
[00609] [578] A composição farmacêutica de acordo com [577], em que o anticorpo anti-B7-H3 não tem um resíduo de lisina no terminal carboxila da cadeia pesada.
[00610] [579] A composição farmacêutica de acordo com qualquer um de [576] a [578], em que o número médio de unidades do ligante de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco está na faixa de 3,5 a 4,5.
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[00611] [580] A composição farmacêutica de acordo com [561], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-CDH6.
[00612] [581] A composição farmacêutica de acordo com [580], em que o anticorpo anti-CDH6 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 20 a 471 de SEQ ID NO: 9 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 21 a 233 de SEQ ID NO: 10.
[00613] [582] A composição farmacêutica de acordo com [581], em que o anticorpo anti-CDH6 não tem um resíduo de lisina no terminal carboxila da cadeia pesada.
[00614] [583] A composição farmacêutica de acordo com qualquer um de [580] a [582], em que o número médio de unidades do ligante de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco está na faixa de 7 a 8.
[00615] [584] A composição farmacêutica de acordo com qualquer um de [545] a [583], em que o conjugado anticorpo-fármaco e o inibidor de quinase estão contidos separadamente como componentes ativos em formulações diferentes, e são administrados simultaneamente ou em momentos diferentes.
[00616] [585] A composição farmacêutica de acordo com qualquer um de [545] a [584], em que a composição farmacêutica é para uso no tratamento de pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em câncer de mama, câncer gástrico, câncer colorretal, câncer de pulmão, câncer de esôfago, câncer da cabeça e pescoço, adenocarcinoma da junção gastroesofágica, câncer do trato biliar, doença de Paget, câncer de pâncreas, câncer de útero, carcinossarcoma uterino, câncer urotelial, câncer de próstata, câncer de bexiga, tumor estromal gastrointestinal, câncer de colo de útero, carcinoma de células escamosas, câncer peritoneal, câncer de fígado, câncer
90 / 241 hepatocelular, câncer do endométrio, câncer de rim, câncer de vulva, câncer de tireoide, câncer de pênis, leucemia, linfoma maligno, plasmocitoma, mieloma, glioblastoma multiforme, osteossarcoma, sarcoma e melanoma.
[00617] [586] A composição farmacêutica de acordo com [585], em que a composição farmacêutica é para uso no tratamento de câncer de mama.
[00618] [587] A composição farmacêutica de acordo com [585], em que a composição farmacêutica é para uso no tratamento de câncer colorretal.
[00619] [588] A composição farmacêutica de acordo com [585], em que a composição farmacêutica é para uso no tratamento de câncer gástrico.
[00620] [589] A composição farmacêutica de acordo com [585], em que a composição farmacêutica é para uso no tratamento de câncer de pulmão.
[00621] [590] A composição farmacêutica de acordo com [585], em que a composição farmacêutica é para uso no tratamento de câncer de pâncreas.
[00622] [591] A composição farmacêutica de acordo com [585], em que a composição farmacêutica é para uso no tratamento de câncer de rim.
[00623] [592] A composição farmacêutica de acordo com [585], em que a composição farmacêutica é para uso no tratamento de câncer de útero.
[00624] [593] Um método de tratamento compreendendo administrar um conjugado anticorpo-fármaco e um inibidor de quinase em combinação a um indivíduo com necessidade de tratamento, em que o conjugado anticorpo- fármaco é um conjugado anticorpo-fármaco no qual um ligante de fármaco representado pela fórmula a seguir: [Fórmula 11]
91 / 241 em que A representa uma posição de conexão a um anticorpo, é conjugado ao anticorpo por meio de uma ligação tio éter e o inibidor de quinase é pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em abemaciclibe, palbociclibe, ribociclibe, trilaciclibe, G1T38, PF-06873600, TP-1287, FN-1501, KRX-0601, everolimo, sirolimo, tensirolimo, TAK-228, CC-223, AZD8055, dactolisibe, apitolisibe, gedatolisibe, LY3023414, PF-04691502, NVP-BGT226, PQR309, taselisibe, alpelisibe, TAK-117, GSK2636771, AZD8186, IPI-549, idelalisibe, duvelisibe, AMG319, buparlisibe, pictilisibe, pilaralisibe, copanlisibe, sonolisibe, CH5132799, ZSTK474, GDC-0077, rigosertibe, ipatasertibe, uprosertibe, MK-2206, BAY1125976, AZD5363, TAS-117, ONC201, BVD- 523, CC-90003, GDC-0994, LY3214996, MK-8353, trametinibe, binimetinibe, selumetinibe, refametinibe, pimasertibe, cobimetinibe, E6201, PD-0325901, RO5126766, GDC-0623, regorafenibe, sorafenibe, vemurafenibe, dabrafenibe, encorafenibe, RAF265, GDC-5573, LY3009120, dinaciclibe, milciclibe, seliciclibe, alvocidibe, roniciclibe, voruciclibe, AT7519, PHA-793887, CYC-065, MK-8776, LY2606368, LY2603618, CBP501, GDC-0425, CCT245737, AZD1775, volasertibe, alisertibe, ilorasertibe, ENMD-2076, AMG900, imatinibe, dasatinibe, bosutinibe, nilotinibe, ponatinibe, vandetanibe, sunitinibe, axitinibe, pazopanibe, lenvatinibe, nintedanibe, cabozantinibe, tivozanibe, brivanibe, linifanibe, lucitanibe, ibrutinibe, acalabrutinibe, tirabrutinibe, gilteritinibe, quizartinibe,
92 / 241 midostaurina, brigatinibe, crizotinibe, ceritinibe, alectinibe, lorlatinibe, ruxolitinibe, tofacitinibe, baricitinibe, pacritinibe, capmatinibe, tepotinibe, pexidartinibe, BLZ-945, JNJ-40346527, JNJ-28312141, entrectinibe, GR- 389988, gefitinibe, erlotinibe, afatinibe, osimertinibe, dacomitinibe, lapatinibe, neratinibe, pirotinibe, poziotinibe, tucatinibe e mubritinibe, e sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos.
[00625] [594] O método de tratamento de acordo com [593], em que o inibidor de quinase é abemaciclibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00626] [595] O método de tratamento de acordo com [593], em que o inibidor de quinase é palbociclibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00627] [596] O método de tratamento de acordo com [593], em que o inibidor de quinase é everolimo ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00628] [597] O método de tratamento de acordo com [593], em que o inibidor de quinase é taselisibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00629] [598] O método de tratamento de acordo com [593], em que o inibidor de quinase é alpelisibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00630] [599] O método de tratamento de acordo com [593], em que o inibidor de quinase é regorafenibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00631] [600] O método de tratamento de acordo com [593], em que o inibidor de quinase é cabozantinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
93 / 241
[00632] [601] O método de tratamento de acordo com [593], em que o inibidor de quinase é sunitinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00633] [602] O método de tratamento de acordo com [593], em que o inibidor de quinase é nintedanibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00634] [603] O método de tratamento de acordo com [593], em que o inibidor de quinase é brigatinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00635] [604] O método de tratamento de acordo com [593], em que o inibidor de quinase é erlotinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00636] [605] O método de tratamento de acordo com [593], em que o inibidor de quinase é neratinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00637] [606] O método de tratamento de acordo com [593], em que o inibidor de quinase é poziotinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00638] [607] O método de tratamento de acordo com [593], em que o inibidor de quinase é tucatinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00639] [608] O método de tratamento de acordo com [593], em que o inibidor de quinase é mubritinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00640] [609] O método de tratamento de acordo com qualquer um de
[593] a [608], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-HER2, um anticorpo anti-HER3, um anticorpo anti-TROP2, um anticorpo anti-B7-H3 ou um anticorpo anti-CDH6.
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[00641] [610] O método de tratamento de acordo com [609], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-HER2.
[00642] [611] O método de tratamento de acordo com [610], em que o anticorpo anti-HER2 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada compreendendo CDRH1 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 26 a 33 de SEQ ID NO: 1, CDRH2 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 51 a 58 de SEQ ID NO: 1 e CDRH3 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 97 a 109 de SEQ ID NO: 1, e uma cadeia leve compreendendo CDRL1 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 27 a 32 de SEQ ID NO: 2, CDRL2 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 50 a 52 de SEQ ID NO: 2 e CDRL3 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 89 a 97 de SEQ ID NO: 2.
[00643] [612] O método de tratamento de acordo com [610], em que o anticorpo anti-HER2 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada compreendendo uma região variável da cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 1 a 120 de SEQ ID NO: 1 e uma cadeia leve compreendendo uma região variável da cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 1 a 107 de SEQ ID NO: 2.
[00644] [613] O método de tratamento de acordo com [610], em que o anticorpo anti-HER2 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos representada por SEQ ID NO: 1 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos representada por SEQ ID NO: 2.
[00645] [614] O método de tratamento de acordo com [610], em que o anticorpo anti-HER2 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que
95 / 241 consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 1 a 449 de SEQ ID NO: 1 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 1 a 214 de SEQ ID NO: 2.
[00646] [615] O método de tratamento de acordo com qualquer um de
[610] a [614], em que o número médio de unidades do ligante de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco está na faixa de 7 a 8.
[00647] [616] O método de tratamento de acordo com [609], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-HER3.
[00648] [617] O método de tratamento de acordo com [616], em que o anticorpo anti-HER3 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste na sequência de aminoácidos representada por SEQ ID NO: 3 e uma cadeia leve que consiste na sequência de aminoácidos representada por SEQ ID NO: 4.
[00649] [618] O método de tratamento de acordo com [617], em que o anticorpo anti-HER3 não tem um resíduo de lisina no terminal carboxila da cadeia pesada.
[00650] [619] O método de tratamento de acordo com qualquer um de
[616] a [618], em que o número médio de unidades do ligante de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco está na faixa de 7 a 8.
[00651] [620] O método de tratamento de acordo com [609], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-TROP2.
[00652] [621] O método de tratamento de acordo com [620], em que o anticorpo anti-TROP2 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 20 a 470 de SEQ ID NO: 5 e uma cadeia leve que consiste em
96 / 241 uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 21 a 234 de SEQ ID NO: 6.
[00653] [622] O método de tratamento de acordo com [621], em que o anticorpo anti-TROP2 não tem um resíduo de lisina no terminal carboxila da cadeia pesada.
[00654] [623] O método de tratamento de acordo com qualquer um de
[620] a [622], em que o número médio de unidades do ligante de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco está na faixa de 3,5 a 4,5.
[00655] [624] O método de tratamento de acordo com [609], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-B7-H3.
[00656] [625] O método de tratamento de acordo com [624], em que o anticorpo anti-B7-H3 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 20 a 471 de SEQ ID NO: 7 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 21 a 233 de SEQ ID NO: 8.
[00657] [626] O método de tratamento de acordo com [625], em que o anticorpo anti-B7-H3 não tem um resíduo de lisina no terminal carboxila da cadeia pesada.
[00658] [627] O método de tratamento de acordo com qualquer um de
[624] a [626], em que o número médio de unidades do ligante de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco está na faixa de 3,5 a 4,5.
[00659] [628] O método de tratamento de acordo com [609], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-CDH6.
[00660] [629] O método de tratamento de acordo com [628], em que o anticorpo anti-CDH6 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de
97 / 241 aminoácidos 20 a 471 de SEQ ID NO: 9 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 21 a 233 de SEQ ID NO: 10.
[00661] [630] O método de tratamento de acordo com [629], em que o anticorpo anti-CDH6 não tem um resíduo de lisina no terminal carboxila da cadeia pesada.
[00662] [631] O método de tratamento de acordo com qualquer um de
[628] a [630], em que o número médio de unidades do ligante de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco está na faixa de 7 a 8.
[00663] [632] O método de tratamento de acordo com qualquer um de
[593] a [631], em que o conjugado anticorpo-fármaco e o inibidor de quinase estão contidos separadamente como componentes ativos em formulações diferentes, e são administrados simultaneamente ou em momentos diferentes.
[00664] [633] A composição farmacêutica de acordo com qualquer um de [593] a [632], em que a composição farmacêutica é para uso no tratamento de pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em câncer de mama, câncer gástrico, câncer colorretal, câncer de pulmão, câncer de esôfago, câncer da cabeça e pescoço, adenocarcinoma da junção gastroesofágica, câncer do trato biliar, doença de Paget, câncer de pâncreas, câncer de útero, carcinossarcoma uterino, câncer urotelial, câncer de próstata, câncer de bexiga, tumor estromal gastrointestinal, câncer de colo de útero, carcinoma de células escamosas, câncer peritoneal, câncer de fígado, câncer hepatocelular, câncer do endométrio, câncer de rim, câncer de vulva, câncer de tireoide, câncer de pênis, leucemia, linfoma maligno, plasmocitoma, mieloma, glioblastoma multiforme, osteossarcoma, sarcoma e melanoma.
[00665] [634] O método de tratamento de acordo com [633], em que o método de tratamento é para tratar câncer de mama.
98 / 241
[00666] [635] O método de tratamento de acordo com [633], em que o método de tratamento é para tratar câncer colorretal.
[00667] [636] O método de tratamento de acordo com [633], em que o método de tratamento é para tratar câncer gástrico.
[00668] [637] O método de tratamento de acordo com [633], em que o método de tratamento é para tratar câncer de pulmão.
[00669] [638] O método de tratamento de acordo com [633], em que o método de tratamento é para tratar câncer de pâncreas.
[00670] [639] O método de tratamento de acordo com [633], em que o método de tratamento é para tratar câncer de rim.
[00671] [640] O método de tratamento de acordo com [633], em que o método de tratamento é para tratar câncer de útero.
[00672] [641] Um método de tratamento compreendendo administrar um conjugado anticorpo-fármaco e um inibidor de quinase em combinação a um indivíduo com necessidade de tratamento, em que o conjugado anticorpo- fármaco é um conjugado anticorpo-fármaco representado pela fórmula a seguir: [Fórmula 12] Anticorpo n em que um ligante de fármaco é conjugado a um anticorpo por meio de uma ligação tioéter e n é o número médio de unidades do ligante de fármaco conjugado por molécula de anticorpo, e o inibidor de quinase é pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em abemaciclibe, palbociclibe, ribociclibe, trilaciclibe,
99 / 241 G1T38, PF-06873600, TP-1287, FN-1501, KRX-0601, everolimo, sirolimo, tensirolimo, TAK-228, CC-223, AZD8055, dactolisibe, apitolisibe, gedatolisibe, LY3023414, PF-04691502, NVP-BGT226, PQR309, taselisibe, alpelisibe, TAK-117, GSK2636771, AZD8186, IPI-549, idelalisibe, duvelisibe, AMG319, buparlisibe, pictilisibe, pilaralisibe, copanlisibe, sonolisibe, CH5132799, ZSTK474, GDC-0077, rigosertibe, ipatasertibe, uprosertibe, MK-2206, BAY1125976, AZD5363, TAS-117, ONC201, BVD- 523, CC-90003, GDC-0994, LY3214996, MK-8353, trametinibe, binimetinibe, selumetinibe, refametinibe, pimasertibe, cobimetinibe, E6201, PD-0325901, RO5126766, GDC-0623, regorafenibe, sorafenibe, vemurafenibe, dabrafenibe, encorafenibe, RAF265, GDC-5573, LY3009120, dinaciclibe, milciclibe, seliciclibe, alvocidibe, roniciclibe, voruciclibe, AT7519, PHA-793887, CYC-065, MK-8776, LY2606368, LY2603618, CBP501, GDC-0425, CCT245737, AZD1775, volasertibe, alisertibe, ilorasertibe, ENMD-2076, AMG900, imatinibe, dasatinibe, bosutinibe, nilotinibe, ponatinibe, vandetanibe, sunitinibe, axitinibe, pazopanibe, lenvatinibe, nintedanibe, cabozantinibe, tivozanibe, brivanibe, linifanibe, lucitanibe, ibrutinibe, acalabrutinibe, tirabrutinibe, gilteritinibe, quizartinibe, midostaurina, brigatinibe, crizotinibe, ceritinibe, alectinibe, lorlatinibe, ruxolitinibe, tofacitinibe, baricitinibe, pacritinibe, capmatinibe, tepotinibe, pexidartinibe, BLZ-945, JNJ-40346527, JNJ-28312141, entrectinibe, GR- 389988, gefitinibe, erlotinibe, afatinibe, osimertinibe, dacomitinibe, lapatinibe, neratinibe, pirotinibe, poziotinibe, tucatinibe e mubritinibe, e sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos.
[00673] [642] O método de tratamento de acordo com [641], em que o inibidor de quinase é abemaciclibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
100 / 241
[00674] [643] O método de tratamento de acordo com [641], em que o inibidor de quinase é palbociclibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00675] [644] O método de tratamento de acordo com [641], em que o inibidor de quinase é everolimo ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00676] [645] O método de tratamento de acordo com [641], em que o inibidor de quinase é taselisibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00677] [646] O método de tratamento de acordo com [641], em que o inibidor de quinase é alpelisibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00678] [647] O método de tratamento de acordo com [641], em que o inibidor de quinase é regorafenibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00679] [648] O método de tratamento de acordo com [641], em que o inibidor de quinase é cabozantinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00680] [649] O método de tratamento de acordo com [641], em que o inibidor de quinase é sunitinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00681] [650] O método de tratamento de acordo com [641], em que o inibidor de quinase é nintedanibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00682] [651] O método de tratamento de acordo com [641], em que o inibidor de quinase é brigatinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
101 / 241
[00683] [652] O método de tratamento de acordo com [641], em que o inibidor de quinase é erlotinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00684] [653] O método de tratamento de acordo com [641], em que o inibidor de quinase é neratinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00685] [654] O método de tratamento de acordo com [641], em que o inibidor de quinase é poziotinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00686] [655] O método de tratamento de acordo com [641], em que o inibidor de quinase é tucatinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00687] [656] O método de tratamento de acordo com [641], em que o inibidor de quinase é mubritinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00688] [657] O método de tratamento de acordo com qualquer um de
[641] a [656], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-HER2, um anticorpo anti-HER3, um anticorpo anti-TROP2, um anticorpo anti-B7-H3 ou um anticorpo anti-CDH6.
[00689] [658] O método de tratamento de acordo com [657], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-HER2.
[00690] [659] O método de tratamento de acordo com [658], em que o anticorpo anti-HER2 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada compreendendo CDRH1 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 26 a 33 de SEQ ID NO: 1, CDRH2 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 51 a 58 de SEQ ID NO: 1 e CDRH3 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 97 a 109 de SEQ ID NO: 1, e uma cadeia leve compreendendo CDRL1 que consiste
102 / 241 em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 27 a 32 de SEQ ID NO: 2, CDRL2 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 50 a 52 de SEQ ID NO: 2 e CDRL3 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 89 a 97 de SEQ ID NO: 2.
[00691] [660] O método de tratamento de acordo com [658], em que o anticorpo anti-HER2 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada compreendendo uma região variável da cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 1 a 120 de SEQ ID NO: 1 e uma cadeia leve compreendendo uma região variável da cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 1 a 107 de SEQ ID NO: 2.
[00692] [661] O método de tratamento de acordo com [658], em que o anticorpo anti-HER2 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos representada por SEQ ID NO: 1 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos representada por SEQ ID NO: 2.
[00693] [662] O método de tratamento de acordo com [658], em que o anticorpo anti-HER2 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 1 a 449 de SEQ ID NO: 1 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 1 a 214 de SEQ ID NO: 2.
[00694] [663] O método de tratamento de acordo com qualquer um de
[658] a [662], em que o número médio de unidades do ligante de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco está na faixa de 7 a 8.
[00695] [664] O método de tratamento de acordo com [657], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-HER3.
103 / 241
[00696] [665] O método de tratamento de acordo com [664], em que o anticorpo anti-HER3 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste na sequência de aminoácidos representada por SEQ ID NO: 3 e uma cadeia leve que consiste na sequência de aminoácidos representada por SEQ ID NO: 4.
[00697] [666] O método de tratamento de acordo com [665], em que o anticorpo anti-HER3 não tem um resíduo de lisina no terminal carboxila da cadeia pesada.
[00698] [667] O método de tratamento de acordo com qualquer um de
[664] a [666], em que o número médio de unidades do ligante de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco está na faixa de 7 a 8.
[00699] [668] O método de tratamento de acordo com [657], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-TROP2.
[00700] [669] O método de tratamento de acordo com [668], em que o anticorpo anti-TROP2 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 20 a 470 de SEQ ID NO: 5 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 21 a 234 de SEQ ID NO: 6.
[00701] [670] O método de tratamento de acordo com [669], em que o anticorpo anti-TROP2 não tem um resíduo de lisina no terminal carboxila da cadeia pesada.
[00702] [671] O método de tratamento de acordo com qualquer um de
[668] a [670], em que o número médio de unidades do ligante de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco está na faixa de 3,5 a 4,5.
[00703] [672] O método de tratamento de acordo com [657], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-B7-H3.
104 / 241
[00704] [673] O método de tratamento de acordo com [672], em que o anticorpo anti-B7-H3 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 20 a 471 de SEQ ID NO: 7 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 21 a 233 de SEQ ID NO: 8.
[00705] [674] O método de tratamento de acordo com [673], em que o anticorpo anti-B7-H3 não tem um resíduo de lisina no terminal carboxila da cadeia pesada.
[00706] [675] O método de tratamento de acordo com qualquer um de
[672] a [674], em que o número médio de unidades do ligante de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco está na faixa de 3,5 a 4,5.
[00707] [676] O método de tratamento de acordo com [657], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-CDH6.
[00708] [677] O método de tratamento de acordo com [676], em que o anticorpo anti-CDH6 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 20 a 471 de SEQ ID NO: 9 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 21 a 233 de SEQ ID NO: 10.
[00709] [678] O método de tratamento de acordo com [677], em que o anticorpo anti-CDH6 não tem um resíduo de lisina no terminal carboxila da cadeia pesada.
[00710] [679] O método de tratamento de acordo com qualquer um de
[676] a [678], em que o número médio de unidades do ligante de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco está na faixa de 7 a 8.
105 / 241
[00711] [680] O método de tratamento de acordo com qualquer um de
[641] a [679], em que o conjugado anticorpo-fármaco e o inibidor de quinase estão contidos separadamente como componentes ativos em formulações diferentes, e são administrados simultaneamente ou em momentos diferentes.
[00712] [681] O método de tratamento de acordo com qualquer um de
[641] a [680], em que o método de tratamento é para o tratamento de pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em câncer de mama, câncer gástrico, câncer colorretal, câncer de pulmão, câncer de esôfago, câncer da cabeça e pescoço, adenocarcinoma da junção gastroesofágica, câncer do trato biliar, doença de Paget, câncer de pâncreas, câncer de útero, carcinossarcoma uterino, câncer urotelial, câncer de próstata, câncer de bexiga, tumor estromal gastrointestinal, câncer de colo de útero, carcinoma de células escamosas, câncer peritoneal, câncer de fígado, câncer hepatocelular, câncer do endométrio, câncer de rim, câncer de vulva, câncer de tireoide, câncer de pênis, leucemia, linfoma maligno, plasmocitoma, mieloma, glioblastoma multiforme, osteossarcoma, sarcoma e melanoma.
[00713] [682] O método de tratamento de acordo com [681], em que o método de tratamento é para tratar câncer de mama.
[00714] [683] O método de tratamento de acordo com [681], em que o método de tratamento é para tratar câncer colorretal.
[00715] [684] O método de tratamento de acordo com [681], em que o método de tratamento é para tratar câncer gástrico.
[00716] [685] O método de tratamento de acordo com [681], em que o método de tratamento é para tratar câncer de pulmão.
[00717] [686] O método de tratamento de acordo com [681], em que o método de tratamento é para tratar câncer de pâncreas.
[00718] [687] O método de tratamento de acordo com [681], em que o método de tratamento é para tratar câncer de rim.
106 / 241
[00719] [688] O método de tratamento de acordo com [681], em que o método de tratamento é para tratar câncer de útero.
[00720] [689] Um conjugado anticorpo-fármaco para uso no tratamento de uma doença por sua administração em combinação com um inibidor de quinase, em que um ligante de fármaco representado pela fórmula a seguir: [Fórmula 13] em que A representa uma posição de conexão a um anticorpo, é conjugado ao anticorpo por meio de uma ligação tioéter no conjugado anticorpo-fármaco, e o inibidor de quinase é pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em abemaciclibe, palbociclibe, ribociclibe, trilaciclibe, G1T38, PF-06873600, TP-1287, FN-1501, KRX-0601, everolimo, sirolimo, tensirolimo, TAK-228, CC-223, AZD8055, dactolisibe, apitolisibe, gedatolisibe, LY3023414, PF-04691502, NVP-BGT226, PQR309, taselisibe, alpelisibe, TAK-117, GSK2636771, AZD8186, IPI-549, idelalisibe, duvelisibe, AMG319, buparlisibe, pictilisibe, pilaralisibe, copanlisibe, sonolisibe, CH5132799, ZSTK474, GDC-0077, rigosertibe, ipatasertibe, uprosertibe, MK-2206, BAY1125976, AZD5363, TAS-117, ONC201, BVD- 523, CC-90003, GDC-0994, LY3214996, MK-8353, trametinibe, binimetinibe, selumetinibe, refametinibe, pimasertibe, cobimetinibe, E6201,
107 / 241 PD-0325901, RO5126766, GDC-0623, regorafenibe, sorafenibe, vemurafenibe, dabrafenibe, encorafenibe, RAF265, GDC-5573, LY3009120, dinaciclibe, milciclibe, seliciclibe, alvocidibe, roniciclibe, voruciclibe, AT7519, PHA-793887, CYC-065, MK-8776, LY2606368, LY2603618, CBP501, GDC-0425, CCT245737, AZD1775, volasertibe, alisertibe, ilorasertibe, ENMD-2076, AMG900, imatinibe, dasatinibe, bosutinibe, nilotinibe, ponatinibe, vandetanibe, sunitinibe, axitinibe, pazopanibe, lenvatinibe, nintedanibe, cabozantinibe, tivozanibe, brivanibe, linifanibe, lucitanibe, ibrutinibe, acalabrutinibe, tirabrutinibe, gilteritinibe, quizartinibe, midostaurina, brigatinibe, crizotinibe, ceritinibe, alectinibe, lorlatinibe, ruxolitinibe, tofacitinibe, baricitinibe, pacritinibe, capmatinibe, tepotinibe, pexidartinibe, BLZ-945, JNJ-40346527, JNJ-28312141, entrectinibe, GR- 389988, gefitinibe, erlotinibe, afatinibe, osimertinibe, dacomitinibe, lapatinibe, neratinibe, pirotinibe, poziotinibe, tucatinibe e mubritinibe, e sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos.
[00721] [690] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [689], em que o inibidor de quinase é abemaciclibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00722] [691] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [689], em que o inibidor de quinase é palbociclibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00723] [692] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [689], em que o inibidor de quinase é everolimo ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00724] [693] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [689], em que o inibidor de quinase é taselisibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
108 / 241
[00725] [694] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [689], em que o inibidor de quinase é alpelisibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00726] [695] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [689], em que o inibidor de quinase é regorafenibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00727] [696] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [689], em que o inibidor de quinase é cabozantinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00728] [697] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [689], em que o inibidor de quinase é sunitinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00729] [698] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [689], em que o inibidor de quinase é nintedanibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00730] [699] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [689], em que o inibidor de quinase é brigatinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00731] [700] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [689], em que o inibidor de quinase é erlotinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00732] [701] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [689], em que o inibidor de quinase é neratinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00733] [702] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [689], em que o inibidor de quinase é poziotinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
109 / 241
[00734] [703] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [689], em que o inibidor de quinase é tucatinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00735] [704] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [689], em que o inibidor de quinase é mubritinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00736] [705] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com qualquer um de [689] a [704], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-HER2, um anticorpo anti-HER3, um anticorpo anti- TROP2, um anticorpo anti-B7-H3 ou um anticorpo anti-CDH6.
[00737] [706] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [705], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti- HER2.
[00738] [707] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [706], em que o anticorpo anti-HER2 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada compreendendo CDRH1 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 26 a 33 de SEQ ID NO: 1, CDRH2 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 51 a 58 de SEQ ID NO: 1 e CDRH3 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 97 a 109 de SEQ ID NO: 1, e uma cadeia leve compreendendo CDRL1 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 27 a 32 de SEQ ID NO: 2, CDRL2 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 50 a 52 de SEQ ID NO: 2 e CDRL3 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 89 a 97 de SEQ ID NO: 2.
[00739] [708] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [706], em que o anticorpo anti-HER2 é um anticorpo que compreende uma cadeia
110 / 241 pesada compreendendo uma região variável da cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 1 a 120 de SEQ ID NO: 1 e uma cadeia leve compreendendo uma região variável da cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 1 a 107 de SEQ ID NO: 2.
[00740] [709] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [706], em que o anticorpo anti-HER2 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos representada por SEQ ID NO: 1 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos representada por SEQ ID NO: 2.
[00741] [710] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [706], em que o anticorpo anti-HER2 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 1 a 449 de SEQ ID NO: 1 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 1 a 214 de SEQ ID NO: 2.
[00742] [711] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com qualquer um de [706] a [710], em que o número médio de unidades do ligante de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo- fármaco está na faixa de 7 a 8.
[00743] [712] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [705], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti- HER3.
[00744] [713] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [712], em que o anticorpo anti-HER3 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste na sequência de aminoácidos representada por SEQ ID NO: 3 e uma cadeia leve que consiste na sequência de aminoácidos representada por SEQ ID NO: 4.
111 / 241
[00745] [714] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [713], em que o anticorpo anti-HER3 não tem um resíduo de lisina no terminal carboxila da cadeia pesada.
[00746] [715] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com qualquer um de [712] a [714], em que o número médio de unidades do ligante de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo- fármaco está na faixa de 7 a 8.
[00747] [716] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [705], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti- TROP2.
[00748] [717] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [716], em que o anticorpo anti-TROP2 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 20 a 470 de SEQ ID NO: 5 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 21 a 234 de SEQ ID NO: 6.
[00749] [718] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [717], em que o anticorpo anti-TROP2 não tem um resíduo de lisina no terminal carboxila da cadeia pesada.
[00750] [719] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com qualquer um de [716] a [718], em que o número médio de unidades do ligante de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo- fármaco está na faixa de 3,5 a 4,5.
[00751] [720] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [705], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-B7- H3.
[00752] [721] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [720], em que o anticorpo anti-B7-H3 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos
112 / 241 resíduos de aminoácidos 20 a 471 de SEQ ID NO: 7 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 21 a 233 de SEQ ID NO: 8.
[00753] [722] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [721], em que o anticorpo anti-B7-H3 não tem um resíduo de lisina no terminal carboxila da cadeia pesada.
[00754] [723] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com qualquer um de [720] a [722], em que o número médio de unidades do ligante de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo- fármaco está na faixa de 3,5 a 4,5.
[00755] [724] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [705], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti- CDH6.
[00756] [725] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [724], em que o anticorpo anti-CDH6 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 20 a 471 de SEQ ID NO: 9 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 21 a 233 de SEQ ID NO: 10.
[00757] [726] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [725], em que o anticorpo anti-CDH6 não tem um resíduo de lisina no terminal carboxila da cadeia pesada.
[00758] [727] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com qualquer um de [724] a [726], em que o número médio de unidades do ligante de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo- fármaco está na faixa de 7 a 8.
[00759] [728] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com qualquer um de [689] a [727], em que o conjugado anticorpo-fármaco e o inibidor de quinase estão contidos separadamente como componentes ativos em
113 / 241 formulações diferentes, e são administrados simultaneamente ou em momentos diferentes.
[00760] [729] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com qualquer um de [689] a [728], em que o conjugado anticorpo-fármaco é para uso no tratamento de pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em câncer de mama, câncer gástrico, câncer colorretal, câncer de pulmão, câncer de esôfago, câncer da cabeça e pescoço, adenocarcinoma da junção gastroesofágica, câncer do trato biliar, doença de Paget, câncer de pâncreas, câncer de útero, carcinossarcoma uterino, câncer urotelial, câncer de próstata, câncer de bexiga, tumor estromal gastrointestinal, câncer de colo de útero, carcinoma de células escamosas, câncer peritoneal, câncer de fígado, câncer hepatocelular, câncer do endométrio, câncer de rim, câncer de vulva, câncer de tireoide, câncer de pênis, leucemia, linfoma maligno, plasmocitoma, mieloma, glioblastoma multiforme, osteossarcoma, sarcoma e melanoma.
[00761] [730] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [729], em que o conjugado anticorpo-fármaco é para uso no tratamento de câncer de mama.
[00762] [731] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [729], em que o conjugado anticorpo-fármaco é para uso no tratamento de câncer colorretal.
[00763] [732] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [729], em que o conjugado anticorpo-fármaco é para uso no tratamento de câncer gástrico.
[00764] [733] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [729], em que o conjugado anticorpo-fármaco é para uso no tratamento de câncer de pulmão.
[00765] [734] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [729], em que o conjugado anticorpo-fármaco é para uso no tratamento de câncer de pâncreas.
114 / 241
[00766] [735] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [729], em que o conjugado anticorpo-fármaco é para uso no tratamento de câncer de rim.
[00767] [736] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [729], em que o conjugado anticorpo-fármaco é para uso no tratamento de câncer de útero.
[00768] [737] Um conjugado anticorpo-fármaco para uso no tratamento de uma doença por sua administração em combinação com um inibidor de quinase, em que o conjugado anticorpo-fármaco é um conjugado anticorpo-fármaco representado pela fórmula a seguir: [Fórmula 14] Anticorpo n em que um ligante de fármaco é conjugado a um anticorpo por meio de uma ligação tioéter e n é o número médio de unidades do ligante de fármaco conjugado por molécula de anticorpo, e o inibidor de quinase é pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em abemaciclibe, palbociclibe, ribociclibe, trilaciclibe, G1T38, PF-06873600, TP-1287, FN-1501, KRX-0601, everolimo, sirolimo, tensirolimo, TAK-228, CC-223, AZD8055, dactolisibe, apitolisibe, gedatolisibe, LY3023414, PF-04691502, NVP-BGT226, PQR309, taselisibe, alpelisibe, TAK-117, GSK2636771, AZD8186, IPI-549, idelalisibe, duvelisibe, AMG319, buparlisibe, pictilisibe, pilaralisibe, copanlisibe, sonolisibe, CH5132799, ZSTK474, GDC-0077, rigosertibe, ipatasertibe, uprosertibe, MK-2206, BAY1125976, AZD5363, TAS-117, ONC201, BVD- 523, CC-90003, GDC-0994, LY3214996, MK-8353, trametinibe,
115 / 241 binimetinibe, selumetinibe, refametinibe, pimasertibe, cobimetinibe, E6201, PD-0325901, RO5126766, GDC-0623, regorafenibe, sorafenibe, vemurafenibe, dabrafenibe, encorafenibe, RAF265, GDC-5573, LY3009120, dinaciclibe, milciclibe, seliciclibe, alvocidibe, roniciclibe, voruciclibe, AT7519, PHA-793887, CYC-065, MK-8776, LY2606368, LY2603618, CBP501, GDC-0425, CCT245737, AZD1775, volasertibe, alisertibe, ilorasertibe, ENMD-2076, AMG900, imatinibe, dasatinibe, bosutinibe, nilotinibe, ponatinibe, vandetanibe, sunitinibe, axitinibe, pazopanibe, lenvatinibe, nintedanibe, cabozantinibe, tivozanibe, brivanibe, linifanibe, lucitanibe, ibrutinibe, acalabrutinibe, tirabrutinibe, gilteritinibe, quizartinibe, midostaurina, brigatinibe, crizotinibe, ceritinibe, alectinibe, lorlatinibe, ruxolitinibe, tofacitinibe, baricitinibe, pacritinibe, capmatinibe, tepotinibe, pexidartinibe, BLZ-945, JNJ-40346527, JNJ-28312141, entrectinibe, GR- 389988, gefitinibe, erlotinibe, afatinibe, osimertinibe, dacomitinibe, lapatinibe, neratinibe, pirotinibe, poziotinibe, tucatinibe e mubritinibe, e sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos.
[00769] [738] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [737], em que o inibidor de quinase é abemaciclibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00770] [739] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [737], em que o inibidor de quinase é palbociclibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00771] [740] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [737], em que o inibidor de quinase é everolimo ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00772] [741] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [737], em que o inibidor de quinase é taselisibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
116 / 241
[00773] [742] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [737], em que o inibidor de quinase é alpelisibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00774] [743] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [737], em que o inibidor de quinase é regorafenibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00775] [744] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [737], em que o inibidor de quinase é cabozantinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00776] [745] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [737], em que o inibidor de quinase é sunitinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00777] [746] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [737], em que o inibidor de quinase é nintedanibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00778] [747] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [737], em que o inibidor de quinase é brigatinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00779] [748] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [737], em que o inibidor de quinase é erlotinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00780] [749] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [737], em que o inibidor de quinase é neratinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00781] [750] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [737], em que o inibidor de quinase é poziotinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
117 / 241
[00782] [751] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [737], em que o inibidor de quinase é tucatinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00783] [752] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [737], em que o inibidor de quinase é mubritinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00784] [753] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com qualquer um de [737] a [752], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-HER2, um anticorpo anti-HER3, um anticorpo anti- TROP2, um anticorpo anti-B7-H3 ou um anticorpo anti-CDH6.
[00785] [754] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [753], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti- HER2.
[00786] [755] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [754], em que o anticorpo anti-HER2 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada compreendendo CDRH1 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 26 a 33 de SEQ ID NO: 1, CDRH2 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 51 a 58 de SEQ ID NO: 1 e CDRH3 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 97 a 109 de SEQ ID NO: 1, e uma cadeia leve compreendendo CDRL1 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 27 a 32 de SEQ ID NO: 2, CDRL2 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 50 a 52 de SEQ ID NO: 2 e CDRL3 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 89 a 97 de SEQ ID NO: 2.
[00787] [756] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [754], em que o anticorpo anti-HER2 é um anticorpo que compreende uma cadeia
118 / 241 pesada compreendendo uma região variável da cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 1 a 120 de SEQ ID NO: 1 e uma cadeia leve compreendendo uma região variável da cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 1 a 107 de SEQ ID NO: 2.
[00788] [757] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [754], em que o anticorpo anti-HER2 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos representada por SEQ ID NO: 1 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos representada por SEQ ID NO: 2.
[00789] [758] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [754], em que o anticorpo anti-HER2 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 1 a 449 de SEQ ID NO: 1 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 1 a 214 de SEQ ID NO: 2.
[00790] [759] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com qualquer um de [754] a [758], em que o número médio de unidades do ligante de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo- fármaco está na faixa de 7 a 8.
[00791] [760] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [753], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti- HER3.
[00792] [761] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [760], em que o anticorpo anti-HER3 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste na sequência de aminoácidos representada por SEQ ID NO: 3 e uma cadeia leve que consiste na sequência de aminoácidos representada por SEQ ID NO: 4.
119 / 241
[00793] [762] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [761], em que o anticorpo anti-HER3 não tem um resíduo de lisina no terminal carboxila da cadeia pesada.
[00794] [763] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com qualquer um de [760] a [762], em que o número médio de unidades do ligante de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo- fármaco está na faixa de 7 a 8.
[00795] [764] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [753], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti- TROP2.
[00796] [765] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [764], em que o anticorpo anti-TROP2 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 20 a 470 de SEQ ID NO: 5 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 21 a 234 de SEQ ID NO: 6.
[00797] [766] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [765], em que o anticorpo anti-TROP2 não tem um resíduo de lisina no terminal carboxila da cadeia pesada.
[00798] [767] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com qualquer um de [764] a [766], em que o número médio de unidades do ligante de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo- fármaco está na faixa de 3,5 a 4,5.
[00799] [768] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [753], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-B7- H3.
[00800] [769] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [768], em que o anticorpo anti-B7-H3 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos
120 / 241 resíduos de aminoácidos 20 a 471 de SEQ ID NO: 7 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 21 a 233 de SEQ ID NO: 8.
[00801] [770] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [769], em que o anticorpo anti-B7-H3 não tem um resíduo de lisina no terminal carboxila da cadeia pesada.
[00802] [771] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com qualquer um de [768] a [770], em que o número médio de unidades do ligante de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo- fármaco está na faixa de 3,5 a 4,5.
[00803] [772] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [753], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti- CDH6.
[00804] [773] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [772], em que o anticorpo anti-CDH6 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 20 a 471 de SEQ ID NO: 9 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 21 a 233 de SEQ ID NO: 10.
[00805] [774] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [773], em que o anticorpo anti-CDH6 não tem um resíduo de lisina no terminal carboxila da cadeia pesada.
[00806] [775] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com qualquer um de [772] a [774], em que o número médio de unidades do ligante de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo- fármaco está na faixa de 7 a 8.
[00807] [776] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com qualquer um de [737] a [775], em que o conjugado anticorpo-fármaco e o inibidor de quinase estão contidos separadamente como componentes ativos em
121 / 241 formulações diferentes, e são administrados simultaneamente ou em momentos diferentes.
[00808] [777] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com qualquer um de [737] a [776], em que o conjugado anticorpo-fármaco é para uso no tratamento de pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em câncer de mama, câncer gástrico, câncer colorretal, câncer de pulmão, câncer de esôfago, câncer da cabeça e pescoço, adenocarcinoma da junção gastroesofágica, câncer do trato biliar, doença de Paget, câncer de pâncreas, câncer de útero, carcinossarcoma uterino, câncer urotelial, câncer de próstata, câncer de bexiga, tumor estromal gastrointestinal, câncer de colo de útero, carcinoma de células escamosas, câncer peritoneal, câncer de fígado, câncer hepatocelular, câncer do endométrio, câncer de rim, câncer de vulva, câncer de tireoide, câncer de pênis, leucemia, linfoma maligno, plasmocitoma, mieloma, glioblastoma multiforme, osteossarcoma, sarcoma e melanoma.
[00809] [778] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [777], em que o conjugado anticorpo-fármaco é para uso no tratamento de câncer de mama.
[00810] [779] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [777], em que o conjugado anticorpo-fármaco é para uso no tratamento de câncer colorretal.
[00811] [780] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [777], em que o conjugado anticorpo-fármaco é para uso no tratamento de câncer gástrico.
[00812] [781] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [777], em que o conjugado anticorpo-fármaco é para uso no tratamento de câncer de pulmão.
[00813] [782] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [777], em que o conjugado anticorpo-fármaco é para uso no tratamento de câncer de pâncreas.
122 / 241
[00814] [783] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [777], em que o conjugado anticorpo-fármaco é para uso no tratamento de câncer de rim.
[00815] [784] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com [777], em que o conjugado anticorpo-fármaco é para uso no tratamento de câncer de útero.
[00816] [785] Uso de um conjugado anticorpo-fármaco na produção de um medicamento para o tratamento de uma doença por sua administração em combinação com um inibidor de quinase, em que um ligante de fármaco representado pela fórmula a seguir: [Fórmula 15] em que A representa uma posição de conexão a um anticorpo, é conjugado ao anticorpo por meio de uma ligação tioéter no conjugado anticorpo-fármaco, e o inibidor de quinase é pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em abemaciclibe, palbociclibe, ribociclibe, trilaciclibe, G1T38, PF-06873600, TP-1287, FN-1501, KRX-0601, everolimo, sirolimo, tensirolimo, TAK-228, CC-223, AZD8055, dactolisibe, apitolisibe, gedatolisibe, LY3023414, PF-04691502, NVP-BGT226, PQR309, taselisibe, alpelisibe, TAK-117, GSK2636771, AZD8186, IPI-549, idelalisibe, duvelisibe, AMG319, buparlisibe, pictilisibe, pilaralisibe, copanlisibe,
123 / 241 sonolisibe, CH5132799, ZSTK474, GDC-0077, rigosertibe, ipatasertibe, uprosertibe, MK-2206, BAY1125976, AZD5363, TAS-117, ONC201, BVD- 523, CC-90003, GDC-0994, LY3214996, MK-8353, trametinibe, binimetinibe, selumetinibe, refametinibe, pimasertibe, cobimetinibe, E6201, PD-0325901, RO5126766, GDC-0623, regorafenibe, sorafenibe, vemurafenibe, dabrafenibe, encorafenibe, RAF265, GDC-5573, LY3009120, dinaciclibe, milciclibe, seliciclibe, alvocidibe, roniciclibe, voruciclibe, AT7519, PHA-793887, CYC-065, MK-8776, LY2606368, LY2603618, CBP501, GDC-0425, CCT245737, AZD1775, volasertibe, alisertibe, ilorasertibe, ENMD-2076, AMG900, imatinibe, dasatinibe, bosutinibe, nilotinibe, ponatinibe, vandetanibe, sunitinibe, axitinibe, pazopanibe, lenvatinibe, nintedanibe, cabozantinibe, tivozanibe, brivanibe, linifanibe, lucitanibe, ibrutinibe, acalabrutinibe, tirabrutinibe, gilteritinibe, quizartinibe, midostaurina, brigatinibe, crizotinibe, ceritinibe, alectinibe, lorlatinibe, ruxolitinibe, tofacitinibe, baricitinibe, pacritinibe, capmatinibe, tepotinibe, pexidartinibe, BLZ-945, JNJ-40346527, JNJ-28312141, entrectinibe, GR- 389988, gefitinibe, erlotinibe, afatinibe, osimertinibe, dacomitinibe, lapatinibe, neratinibe, pirotinibe, poziotinibe, tucatinibe e mubritinibe, e sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos.
[00817] [786] O uso de acordo com [785], em que o inibidor de quinase é abemaciclibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00818] [787] O uso de acordo com [785], em que o inibidor de quinase é palbociclibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00819] [788] O uso de acordo com [785], em que o inibidor de quinase é everolimo ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00820] [789] O uso de acordo com [785], em que o inibidor de quinase é taselisibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00821] [790] O uso de acordo com [785], em que o inibidor de quinase é alpelisibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
124 / 241
[00822] [791] O uso de acordo com [785], em que o inibidor de quinase é regorafenibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00823] [792] O uso de acordo com [785], em que o inibidor de quinase é cabozantinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00824] [793] O uso de acordo com [785], em que o inibidor de quinase é sunitinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00825] [794] O uso de acordo com [785], em que o inibidor de quinase é nintedanibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00826] [795] O uso de acordo com [785], em que o inibidor de quinase é brigatinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00827] [796] O uso de acordo com [785], em que o inibidor de quinase é erlotinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00828] [797] O uso de acordo com [785], em que o inibidor de quinase é neratinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00829] [798] O uso de acordo com [785], em que o inibidor de quinase é poziotinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00830] [799] O uso de acordo com [785], em que o inibidor de quinase é tucatinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00831] [800] O uso de acordo com [785], em que o inibidor de quinase é mubritinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00832] [801] O uso de acordo com qualquer um de [785] a [800], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-HER2, um anticorpo anti-HER3, um anticorpo anti-TROP2, um anticorpo anti-B7- H3 ou um anticorpo anti-CDH6.
[00833] [802] O uso de acordo com [801], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-HER2.
[00834] [803] O uso de acordo com [802], em que o anticorpo anti- HER2 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada compreendendo CDRH1 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos
125 / 241 resíduos de aminoácidos 26 a 33 de SEQ ID NO: 1, CDRH2 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 51 a 58 de SEQ ID NO: 1 e CDRH3 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 97 a 109 de SEQ ID NO: 1, e uma cadeia leve compreendendo CDRL1 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 27 a 32 de SEQ ID NO: 2, CDRL2 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 50 a 52 de SEQ ID NO: 2 e CDRL3 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 89 a 97 de SEQ ID NO: 2.
[00835] [804] A composição farmacêutica de acordo com [802], em que o anticorpo anti-HER2 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada compreendendo uma região variável da cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 1 a 120 de SEQ ID NO: 1 e uma cadeia leve compreendendo uma região variável da cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 1 a 107 de SEQ ID NO: 2.
[00836] [805] O uso de acordo com [802], em que o anticorpo anti- HER2 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste na sequência de aminoácidos representada por SEQ ID NO: 1 e uma cadeia leve que consiste na sequência de aminoácidos representada por SEQ ID NO: 2.
[00837] [806] O uso de acordo com [802], em que o anticorpo anti- HER2 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 1 a 449 de SEQ ID NO: 1 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 1 a 214 de SEQ ID NO: 2.
126 / 241
[00838] [807] O uso de acordo com qualquer um de [802] a [806], em que o número médio de unidades do ligante de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco está na faixa de 7 a 8.
[00839] [808] O uso de acordo com [801], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-HER3.
[00840] [809] O uso de acordo com [808], em que o anticorpo anti- HER3 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste na sequência de aminoácidos representada por SEQ ID NO: 3 e uma cadeia leve que consiste na sequência de aminoácidos representada por SEQ ID NO: 4.
[00841] [810] O uso de acordo com [809], em que o anticorpo anti- HER3 não tem um resíduo de lisina no terminal carboxila da cadeia pesada.
[00842] [811] O uso de acordo com qualquer um de [808] a [810], em que o número médio de unidades do ligante de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco está na faixa de 7 a 8.
[00843] [812] O uso de acordo com [801], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-TROP2.
[00844] [813] O uso de acordo com [812], em que o anticorpo anti- TROP2 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 20 a 470 de SEQ ID NO: 5 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 21 a 234 de SEQ ID NO: 6.
[00845] [814] O uso de acordo com [813], em que o anticorpo anti- TROP2 não tem um resíduo de lisina no terminal carboxila da cadeia pesada.
[00846] [815] O uso de acordo com qualquer um de [812] a [814], em que o número médio de unidades do ligante de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco está na faixa de 3,5 a 4,5.
127 / 241
[00847] [816] O uso de acordo com [801], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-B7-H3.
[00848] [817] O uso de acordo com [816], em que o anticorpo anti-B7- H3 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 20 a 471 de SEQ ID NO: 7 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 21 a 233 de SEQ ID NO: 8.
[00849] [818] O uso de acordo com [817], em que o anticorpo anti-B7- H3 não tem um resíduo de lisina no terminal carboxila da cadeia pesada.
[00850] [819] O uso de acordo com qualquer um de [816] a [818], em que o número médio de unidades do ligante de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco está na faixa de 3,5 a 4,5.
[00851] [820] O uso de acordo com [801], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-CDH6.
[00852] [821] O uso de acordo com [820], em que o anticorpo anti- CDH6 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 20 a 471 de SEQ ID NO: 9 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 21 a 233 de SEQ ID NO: 10.
[00853] [822] O uso de acordo com [821], em que o anticorpo anti- CDH6 não tem um resíduo de lisina no terminal carboxila da cadeia pesada.
[00854] [823] O uso de acordo com qualquer um de [820] a [822], em que o número médio de unidades do ligante de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco está na faixa de 7 a 8.
[00855] [824] O uso de acordo com qualquer um de [785] a [823], em que o conjugado anticorpo-fármaco e o inibidor de quinase estão contidos
128 / 241 separadamente como componentes ativos em formulações diferentes, e são administrados simultaneamente ou em momentos diferentes.
[00856] [825] O uso de acordo com qualquer um de [785] a [824], em que o uso é para o tratamento de pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em câncer de mama, câncer gástrico, câncer colorretal, câncer de pulmão, câncer de esôfago, câncer da cabeça e pescoço, adenocarcinoma da junção gastroesofágica, câncer do trato biliar, doença de Paget, câncer de pâncreas, câncer de útero, carcinossarcoma uterino, câncer urotelial, câncer de próstata, câncer de bexiga, tumor estromal gastrointestinal, câncer de colo de útero, carcinoma de células escamosas, câncer peritoneal, câncer de fígado, câncer hepatocelular, câncer do endométrio, câncer de rim, câncer de vulva, câncer de tireoide, câncer de pênis, leucemia, linfoma maligno, plasmocitoma, mieloma, glioblastoma multiforme, osteossarcoma, sarcoma e melanoma.
[00857] [826] O uso de acordo com [825], em que o uso é para tratar câncer de mama.
[00858] [827] O uso de acordo com [825], em que o uso é para tratar câncer colorretal.
[00859] [828] O uso de acordo com [825], em que o uso é para tratar câncer gástrico.
[00860] [829] O uso de acordo com [825], em que o uso é para tratar câncer de pulmão.
[00861] [830] O uso de acordo com [825], em que o uso é para tratar câncer de pâncreas.
[00862] [831] O uso de acordo com [825], em que o uso é para tratar câncer de rim.
[00863] [832] O uso de acordo com [825], em que o uso é para tratar câncer de útero.
[00864] [833] Uso de um conjugado anticorpo-fármaco na produção de um medicamento para o tratamento de uma doença por sua administração em
129 / 241 combinação com um inibidor de quinase, em que o conjugado anticorpo- fármaco é um conjugado anticorpo-fármaco representado pela fórmula a seguir: [Fórmula 16]
Anticorpo n em que um ligante de fármaco é conjugado a um anticorpo por meio de uma ligação tioéter e n é o número médio de unidades do ligante de fármaco conjugado por molécula de anticorpo, e o inibidor de quinase é pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em abemaciclibe, palbociclibe, ribociclibe, trilaciclibe, G1T38, PF-06873600, TP-1287, FN-1501, KRX-0601, everolimo, sirolimo, tensirolimo, TAK-228, CC-223, AZD8055, dactolisibe, apitolisibe, gedatolisibe, LY3023414, PF-04691502, NVP-BGT226, PQR309, taselisibe, alpelisibe, TAK-117, GSK2636771, AZD8186, IPI-549, idelalisibe, duvelisibe, AMG319, buparlisibe, pictilisibe, pilaralisibe, copanlisibe, sonolisibe, CH5132799, ZSTK474, GDC-0077, rigosertibe, ipatasertibe, uprosertibe, MK-2206, BAY1125976, AZD5363, TAS-117, ONC201, BVD- 523, CC-90003, GDC-0994, LY3214996, MK-8353, trametinibe, binimetinibe, selumetinibe, refametinibe, pimasertibe, cobimetinibe, E6201, PD-0325901, RO5126766, GDC-0623, regorafenibe, sorafenibe, vemurafenibe, dabrafenibe, encorafenibe, RAF265, GDC-5573, LY3009120, dinaciclibe, milciclibe, seliciclibe, alvocidibe, roniciclibe, voruciclibe, AT7519, PHA-793887, CYC-065, MK-8776, LY2606368, LY2603618, CBP501, GDC-0425, CCT245737, AZD1775, volasertibe, alisertibe,
130 / 241 ilorasertibe, ENMD-2076, AMG900, imatinibe, dasatinibe, bosutinibe, nilotinibe, ponatinibe, vandetanibe, sunitinibe, axitinibe, pazopanibe, lenvatinibe, nintedanibe, cabozantinibe, tivozanibe, brivanibe, linifanibe, lucitanibe, ibrutinibe, acalabrutinibe, tirabrutinibe, gilteritinibe, quizartinibe, midostaurina, brigatinibe, crizotinibe, ceritinibe, alectinibe, lorlatinibe, ruxolitinibe, tofacitinibe, baricitinibe, pacritinibe, capmatinibe, tepotinibe, pexidartinibe, BLZ-945, JNJ-40346527, JNJ-28312141, entrectinibe, GR- 389988, gefitinibe, erlotinibe, afatinibe, osimertinibe, dacomitinibe, lapatinibe, neratinibe, pirotinibe, poziotinibe, tucatinibe e mubritinibe, e sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos.
[00865] [834] O uso de acordo com [833], em que o inibidor de quinase é abemaciclibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00866] [835] O uso de acordo com [833], em que o inibidor de quinase é palbociclibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00867] [836] O uso de acordo com [833], em que o inibidor de quinase é everolimo ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00868] [837] O uso de acordo com [833], em que o inibidor de quinase é taselisibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00869] [838] O uso de acordo com [833], em que o inibidor de quinase é alpelisibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00870] [839] O uso de acordo com [833], em que o inibidor de quinase é regorafenibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00871] [840] O uso de acordo com [833], em que o inibidor de quinase é cabozantinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00872] [841] O uso de acordo com [833], em que o inibidor de quinase é sunitinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00873] [842] O uso de acordo com [833], em que o inibidor de quinase é nintedanibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
131 / 241
[00874] [843] O uso de acordo com [833], em que o inibidor de quinase é brigatinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00875] [844] O uso de acordo com [833], em que o inibidor de quinase é erlotinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00876] [845] O uso de acordo com [833], em que o inibidor de quinase é neratinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00877] [846] O uso de acordo com [833], em que o inibidor de quinase é poziotinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00878] [847] O uso de acordo com [833], em que o inibidor de quinase é tucatinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00879] [848] O uso de acordo com [833], em que o inibidor de quinase é mubritinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00880] [849] O uso de acordo com qualquer um de [833] a [848], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-HER2, um anticorpo anti-HER3, um anticorpo anti-TROP2, um anticorpo anti-B7- H3 ou um anticorpo anti-CDH6.
[00881] [850] O uso de acordo com [849], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-HER2.
[00882] [851] O uso de acordo com [850], em que o anticorpo anti- HER2 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada compreendendo CDRH1 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 26 a 33 de SEQ ID NO: 1, CDRH2 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 51 a 58 de SEQ ID NO: 1 e CDRH3 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 97 a 109 de SEQ ID NO: 1, e uma cadeia leve compreendendo CDRL1 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 27 a 32 de SEQ ID NO: 2, CDRL2 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 50 a 52 de SEQ ID NO: 2 e
132 / 241 CDRL3 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 89 a 97 de SEQ ID NO: 2.
[00883] [852] O uso de acordo com [850], em que o anticorpo anti- HER2 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada compreendendo uma região variável da cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 1 a 120 de SEQ ID NO: 1 e uma cadeia leve compreendendo uma região variável da cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 1 a 107 de SEQ ID NO: 2.
[00884] [853] O uso de acordo com [850], em que o anticorpo anti- HER2 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos representada por SEQ ID NO: 1 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos representada por SEQ ID NO: 2.
[00885] [854] O uso de acordo com [850], em que o anticorpo anti- HER2 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 1 a 449 de SEQ ID NO: 1 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 1 a 214 de SEQ ID NO: 2.
[00886] [855] O uso de acordo com qualquer um de [850] a [854], em que o número médio de unidades do ligante de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco está na faixa de 7 a 8.
[00887] [856] O uso de acordo com [849], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-HER3.
[00888] [857] O uso de acordo com [856], em que o anticorpo anti- HER3 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste na sequência de aminoácidos representada por SEQ ID NO: 3 e uma cadeia leve que consiste na sequência de aminoácidos representada por SEQ ID NO: 4.
133 / 241
[00889] [858] O uso de acordo com [857], em que o anticorpo anti- HER3 não tem um resíduo de lisina no terminal carboxila da cadeia pesada.
[00890] [859] O uso de acordo com qualquer um de [856] a [858], em que o número médio de unidades do ligante de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco está na faixa de 7 a 8.
[00891] [860] O uso de acordo com [849], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-TROP2.
[00892] [861] O uso de acordo com [860], em que o anticorpo anti- TROP2 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 20 a 470 de SEQ ID NO: 5 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 21 a 234 de SEQ ID NO: 6.
[00893] [862] O uso de acordo com [861], em que o anticorpo anti- TROP2 não tem um resíduo de lisina no terminal carboxila da cadeia pesada.
[00894] [863] O uso de acordo com qualquer um de [860] a [862], em que o número médio de unidades do ligante de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco está na faixa de 3,5 a 4,5.
[00895] [864] O uso de acordo com [849], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-B7-H3.
[00896] [865] O uso de acordo com [864], em que o anticorpo anti-B7- H3 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 20 a 471 de SEQ ID NO: 7 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 21 a 233 de SEQ ID NO: 8.
[00897] [866] O uso de acordo com [865], em que o anticorpo anti-B7- H3 não tem um resíduo de lisina no terminal carboxila da cadeia pesada.
134 / 241
[00898] [867] O uso de acordo com qualquer um de [864] a [866], em que o número médio de unidades do ligante de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco está na faixa de 3,5 a 4,5.
[00899] [868] O uso de acordo com [849], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-CDH6.
[00900] [869] O uso de acordo com [868], em que o anticorpo anti- CDH6 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 20 a 471 de SEQ ID NO: 9 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 21 a 233 de SEQ ID NO: 10.
[00901] [870] O uso de acordo com [869], em que o anticorpo anti- CDH6 não tem um resíduo de lisina no terminal carboxila da cadeia pesada.
[00902] [871] O uso de acordo com qualquer um de [868] a [870], em que o número médio de unidades do ligante de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco está na faixa de 7 a 8.
[00903] [872] O uso de acordo com qualquer um de [833] a [871], em que o conjugado anticorpo-fármaco e o inibidor de quinase estão contidos separadamente como componentes ativos em formulações diferentes, e são administrados simultaneamente ou em momentos diferentes.
[00904] [873] O uso de acordo com qualquer um de [833] a [872], em que o uso é para o tratamento de pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em câncer de mama, câncer gástrico, câncer colorretal, câncer de pulmão, câncer de esôfago, câncer da cabeça e pescoço, adenocarcinoma da junção gastroesofágica, câncer do trato biliar, doença de Paget, câncer de pâncreas, câncer de útero, carcinossarcoma uterino, câncer urotelial, câncer de próstata, câncer de bexiga, tumor estromal gastrointestinal, câncer de colo de útero, carcinoma de células escamosas, câncer peritoneal, câncer de fígado,
135 / 241 câncer hepatocelular, câncer do endométrio, câncer de rim, câncer de vulva, câncer de tireoide, câncer de pênis, leucemia, linfoma maligno, plasmocitoma, mieloma, glioblastoma multiforme, osteossarcoma, sarcoma e melanoma.
[00905] [874] O uso de acordo com [873], em que o uso é para tratar câncer de mama.
[00906] [875] O uso de acordo com [873], em que o uso é para tratar câncer colorretal.
[00907] [876] O uso de acordo com [873], em que o uso é para tratar câncer gástrico.
[00908] [877] O uso de acordo com [873], em que o uso é para tratar câncer de pulmão.
[00909] [878] O uso de acordo com [873], em que o uso é para tratar câncer de pâncreas.
[00910] [879] O uso de acordo com [873], em que o uso é para tratar câncer de rim.
[00911] [880] O uso de acordo com [873], em que o uso é para tratar câncer de útero.
[00912] [881] Uma composição farmacêutica em que um agente anticâncer e um inibidor de quinase são administrados em combinação, e o agente anticâncer libera um fármaco representado pela fórmula a seguir: [Fórmula 17] em um tumor, e
136 / 241 o inibidor de quinase é pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em um inibidor de CDK4/6, um inibidor de mTOR, um inibidor de PI3K, um inibidor de AKT, um inibidor de ERK, um inibidor de MEK, um inibidor de RAF, um inibidor de CDK1, um inibidor de CDK2, um inibidor de CHK1, um inibidor de WEE1, um inibidor de PLK1, um inibidor de Aurora quinase, um inibidor de Bcr-Abl, um inibidor de Src, um inibidor de EPH, um inibidor de VEGFR, um inibidor de KIT, um inibidor de RET, um inibidor de PDGFR, um inibidor de FGFR, um inibidor de BTK, um inibidor de FLT3, um inibidor de ALK, um inibidor de JAK, um inibidor de MET, um inibidor de CSF-1R, um inibidor de NTRK, um inibidor de EGFR e um inibidor de HER2.
[00913] [882] A composição farmacêutica de acordo com [881], em que o inibidor de quinase é pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em um inibidor de CDK4/6, um inibidor de mTOR, um inibidor de PI3K, um inibidor de RAF, um inibidor de VEGFR, um inibidor de KIT, um inibidor de RET, um inibidor de PDGFR, um inibidor de FGFR, um inibidor de FLT3, um inibidor de ALK, um inibidor de CSF-1R, um inibidor de EGFR e um inibidor de HER2.
[00914] [883] A composição farmacêutica de acordo com [882], em que o inibidor de quinase é um inibidor de CDK4/6.
[00915] [884] A composição farmacêutica de acordo com [883], em que o inibidor de CDK4/6 é abemaciclibe, palbociclibe, ribociclibe, trilaciclibe, G1T38, PF-06873600, TP-1287, FN-1501 ou KRX-0601, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00916] [885] A composição farmacêutica de acordo com [882], em que o inibidor de quinase é um inibidor de mTOR.
[00917] [886] A composição farmacêutica de acordo com [885], em que o inibidor de mTOR é everolimo, sirolimo, tensirolimo, TAK-228, CC- 223, AZD8055, dactolisibe, apitolisibe, gedatolisibe, LY3023414, PF-
137 / 241 04691502, NVP-BGT226 ou PQR309, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00918] [887] A composição farmacêutica de acordo com [882], em que o inibidor de quinase é um inibidor de PI3K.
[00919] [888] A composição farmacêutica de acordo com [887], em que o inibidor de PI3K é taselisibe, alpelisibe, TAK-117, GSK2636771, AZD8186, IPI-549, idelalisibe, duvelisibe, AMG319, buparlisibe, pictilisibe, pilaralisibe, copanlisibe, sonolisibe, CH5132799, ZSTK474, GDC-0077, dactolisibe, apitolisibe, gedatolisibe, LY3023414, PF-04691502, NVP- BGT226, PQR309, KRX-0601 ou rigosertibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00920] [889] A composição farmacêutica de acordo com [882], em que o inibidor de quinase é um inibidor de RAF.
[00921] [890] A composição farmacêutica de acordo com [889], em que o inibidor de RAF é regorafenibe, sorafenibe, vemurafenibe, dabrafenibe, encorafenibe, RAF265, GDC-5573, LY3009120 ou RO5126766, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00922] [891] A composição farmacêutica de acordo com [882], em que o inibidor de quinase é um inibidor de VEGFR.
[00923] [892] A composição farmacêutica de acordo com [891], em que o inibidor de VEGFR é regorafenibe, sorafenibe, vandetanibe, sunitinibe, axitinibe, pazopanibe, lenvatinibe, nintedanibe, cabozantinibe, tivozanibe, brivanibe, linifanibe, lucitanibe, ilorasertibe ou ENMD-2076, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00924] [893] A composição farmacêutica de acordo com [882], em que o inibidor de quinase é um inibidor de KIT.
[00925] [894] A composição farmacêutica de acordo com [893], em que o inibidor de KIT é regorafenibe, sorafenibe, imatinibe, ilorasertibe,
138 / 241 sunitinibe, pazopanibe, lenvatinibe ou dasatinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00926] [895] A composição farmacêutica de acordo com [882], em que o inibidor de quinase é um inibidor de RET.
[00927] [896] A composição farmacêutica de acordo com [895], em que o inibidor de RET é regorafenibe, sorafenibe, vandetanibe, lenvatinibe ou sunitinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00928] [897] A composição farmacêutica de acordo com [882], em que o inibidor de quinase é um inibidor de PDGFR.
[00929] [898] A composição farmacêutica de acordo com [897], em que o inibidor de PDGFR é regorafenibe, sorafenibe, sunitinibe, axitinibe, pazopanibe, lenvatinibe, nintedanibe, ilorasertibe, imatinibe, nilotinibe ou dasatinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00930] [899] A composição farmacêutica de acordo com [882], em que o inibidor de quinase é um inibidor de FGFR.
[00931] [900] A composição farmacêutica de acordo com [899], em que o inibidor de FGFR é regorafenibe, sorafenibe, lenvatinibe, nintedanibe, axitinibe ou pazopanibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00932] [901] A composição farmacêutica de acordo com [882], em que o inibidor de quinase é um inibidor de FLT3.
[00933] [902] A composição farmacêutica de acordo com [901], em que o inibidor de FLT3 é gilteritinibe, quizartinibe, midostaurina, sorafenibe, ilorasertibe, ENMD-2076 ou sunitinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00934] [903] A composição farmacêutica de acordo com [882], em que o inibidor de quinase é um inibidor de ALK.
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[00935] [904] The composição farmacêutica de acordo com [903], em que o inibidor de ALK é brigatinibe, crizotinibe, ceritinibe, alectinibe ou lorlatinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00936] [905] A composição farmacêutica de acordo com [882], em que o inibidor de quinase é um inibidor de CSF-1R.
[00937] [906] A composição farmacêutica de acordo com [905], em que o inibidor de CSF-1R é pexidartinibe, BLZ-945, JNJ-40346527, JNJ- 28312141, ilorasertibe, imatinibe, sunitinibe ou axitinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00938] [907] A composição farmacêutica de acordo com [882], em que o inibidor de quinase é um inibidor de EGFR.
[00939] [908] A composição farmacêutica de acordo com [907], em que o inibidor de EGFR é gefitinibe, erlotinibe, afatinibe, osimertinibe, dacomitinibe, lapatinibe, neratinibe, pirotinibe ou poziotinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00940] [909] A composição farmacêutica de acordo com [882], em que o inibidor de quinase é um inibidor de HER2.
[00941] [910] A composição farmacêutica de acordo com [909], em que o inibidor de HER2 é tucatinibe, neratinibe, mubritinibe, lapatinibe, pirotinibe ou poziotinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00942] [911] A composição farmacêutica de acordo com qualquer um de [881] a [910], em que a composição farmacêutica é para uso no tratamento de pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em câncer de mama, câncer gástrico, câncer colorretal, câncer de pulmão, câncer de esôfago, câncer da cabeça e pescoço, adenocarcinoma da junção gastroesofágica, câncer do trato biliar, doença de Paget, câncer de pâncreas, câncer de útero, carcinossarcoma uterino, câncer urotelial, câncer de próstata, câncer de bexiga, tumor estromal gastrointestinal, câncer de colo de útero,
140 / 241 carcinoma de células escamosas, câncer peritoneal, câncer de fígado, câncer hepatocelular, câncer do endométrio, câncer de rim, câncer de vulva, câncer de tireoide, câncer de pênis, leucemia, linfoma maligno, plasmocitoma, mieloma, glioblastoma multiforme, osteossarcoma, sarcoma e melanoma.
[00943] [912] Um método de tratamento que compreende administrar um agente anticâncer e um inibidor de quinase em combinação a um indivíduo com necessidade de tratamento, em que o agente anticâncer libera um fármaco representado pela fórmula a seguir: [Fórmula 18] em um tumor, e o inibidor de quinase é pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em um inibidor de CDK4/6, um inibidor de mTOR, um inibidor de PI3K, um inibidor de AKT, um inibidor de ERK, um inibidor de MEK, um inibidor de RAF, um inibidor de CDK1, um inibidor de CDK2, um inibidor de CHK1, um inibidor de WEE1, um inibidor de PLK1, um inibidor de Aurora quinase, um inibidor de Bcr-Abl, um inibidor de Src, um inibidor de EPH, um inibidor de VEGFR, um inibidor de KIT, um inibidor de RET, um inibidor de PDGFR, um inibidor de FGFR, um inibidor de BTK, um inibidor de FLT3, um inibidor de ALK, um inibidor de JAK, um inibidor de MET, um inibidor de CSF-1R, um inibidor de NTRK, um inibidor de EGFR e um inibidor de HER2.
[00944] [913] O método de tratamento de acordo com [912], em que o inibidor de quinase é pelo menos um selecionado a partir do grupo que
141 / 241 consiste em um inibidor de CDK4/6, um inibidor de mTOR, um inibidor de PI3K, um inibidor de RAF, um inibidor de VEGFR, um inibidor de KIT, um inibidor de RET, um inibidor de PDGFR, um inibidor de FGFR, um inibidor de FLT3, um inibidor de ALK, um inibidor de CSF-1R, um inibidor de EGFR e um inibidor de HER2.
[00945] [914] O método de tratamento de acordo com [913], em que o inibidor de quinase é um inibidor de CDK4/6.
[00946] [915] O método de tratamento de acordo com [914], em que o inibidor de CDK4/6 é abemaciclibe, palbociclibe, ribociclibe, trilaciclibe, G1T38, PF-06873600, TP-1287, FN-1501 ou KRX-0601, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00947] [916] O método de tratamento de acordo com [913], em que o inibidor de quinase é um inibidor de mTOR.
[00948] [917] O método de tratamento de acordo com [916], em que o inibidor de mTOR é everolimo, sirolimo, tensirolimo, TAK-228, CC-223, AZD8055, dactolisibe, apitolisibe, gedatolisibe, LY3023414, PF-04691502, NVP-BGT226 ou PQR309, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00949] [918] O método de tratamento de acordo com [913], em que o inibidor de quinase é um inibidor de PI3K.
[00950] [919] O método de tratamento de acordo com [918], em que o inibidor de PI3K é taselisibe, alpelisibe, TAK-117, GSK2636771, AZD8186, IPI-549, idelalisibe, duvelisibe, AMG319, buparlisibe, pictilisibe, pilaralisibe, copanlisibe, sonolisibe, CH5132799, ZSTK474, GDC-0077, dactolisibe, apitolisibe, gedatolisibe, LY3023414, PF-04691502, NVP-BGT226, PQR309, KRX-0601 ou rigosertibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00951] [920] O método de tratamento de acordo com [913], em que o inibidor de quinase é um inibidor de RAF.
142 / 241
[00952] [921] O método de tratamento de acordo com [920], em que o inibidor de RAF é regorafenibe, sorafenibe, vemurafenibe, dabrafenibe, encorafenibe, RAF265, GDC-5573, LY3009120 ou RO5126766, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00953] [922] O método de tratamento de acordo com [913], em que o inibidor de quinase é um inibidor de VEGFR.
[00954] [923] O método de tratamento de acordo com [922], em que o inibidor de VEGFR é regorafenibe, sorafenibe, vandetanibe, sunitinibe, axitinibe, pazopanibe, lenvatinibe, nintedanibe, cabozantinibe, tivozanibe, brivanibe, linifanibe, lucitanibe, ilorasertibe ou ENMD-2076, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00955] [924] O método de tratamento de acordo com [913], em que o inibidor de quinase é um inibidor de KIT.
[00956] [925] O método de tratamento de acordo com [924], em que o inibidor de KIT é regorafenibe, sorafenibe, imatinibe, ilorasertibe, sunitinibe, pazopanibe, lenvatinibe ou dasatinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00957] [926] O método de tratamento de acordo com [913], em que o inibidor de quinase é um inibidor de RET.
[00958] [927] O método de tratamento de acordo com [926], em que o inibidor de RET é regorafenibe, sorafenibe, vandetanibe, lenvatinibe ou sunitinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00959] [928] O método de tratamento de acordo com [913], em que o inibidor de quinase é um inibidor de PDGFR.
[00960] [929] O método de tratamento de acordo com [928], em que o inibidor de PDGFR é regorafenibe, sorafenibe, sunitinibe, axitinibe, pazopanibe, lenvatinibe, nintedanibe, ilorasertibe, imatinibe, nilotinibe ou dasatinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
143 / 241
[00961] [930] O método de tratamento de acordo com [913], em que o inibidor de quinase é um inibidor de FGFR.
[00962] [931] O método de tratamento de acordo com [930], em que o inibidor de FGFR é regorafenibe, sorafenibe, lenvatinibe, nintedanibe, axitinibe ou pazopanibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00963] [932] O método de tratamento de acordo com [913], em que o inibidor de quinase é um inibidor de FLT3.
[00964] [933] O método de tratamento de acordo com [932], em que o inibidor de FLT3 é gilteritinibe, quizartinibe, midostaurina, sorafenibe, ilorasertibe, ENMD-2076 ou sunitinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00965] [934] O método de tratamento de acordo com [913], em que o inibidor de quinase é um inibidor de ALK.
[00966] [935] O método de tratamento de acordo com [934], em que o inibidor de ALK é brigatinibe, crizotinibe, ceritinibe, alectinibe ou lorlatinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00967] [936] O método de tratamento de acordo com [913], em que o inibidor de quinase é um inibidor de CSF-1R.
[00968] [937] O método de tratamento de acordo com [936], em que o inibidor de CSF-1R é pexidartinibe, BLZ-945, JNJ-40346527, JNJ-28312141, ilorasertibe, imatinibe, sunitinibe ou axitinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00969] [938] O método de tratamento de acordo com [913], em que o inibidor de quinase é um inibidor de EGFR.
[00970] [939] O método de tratamento de acordo com [938], em que o inibidor de EGFR é gefitinibe, erlotinibe, afatinibe, osimertinibe, dacomitinibe, lapatinibe, neratinibe, pirotinibe ou poziotinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
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[00971] [940] O método de tratamento de acordo com [913], em que o inibidor de quinase é um inibidor de HER2.
[00972] [941] O método de tratamento de acordo com [940], em que o inibidor de HER2 é tucatinibe, neratinibe, mubritinibe, lapatinibe, pirotinibe ou poziotinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00973] [942] O método de tratamento de acordo com qualquer um de
[912] a [941], em que o método de tratamento é para o tratamento de pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em câncer de mama, câncer gástrico, câncer colorretal, câncer de pulmão, câncer de esôfago, câncer da cabeça e pescoço, adenocarcinoma da junção gastroesofágica, câncer do trato biliar, doença de Paget, câncer de pâncreas, câncer de útero, carcinossarcoma uterino, câncer urotelial, câncer de próstata, câncer de bexiga, tumor estromal gastrointestinal, câncer de colo de útero, carcinoma de células escamosas, câncer peritoneal, câncer de fígado, câncer hepatocelular, câncer do endométrio, câncer de rim, câncer de vulva, câncer de tireoide, câncer de pênis, leucemia, linfoma maligno, plasmocitoma, mieloma, glioblastoma multiforme, osteossarcoma, sarcoma e melanoma.
[00974] [943] Um agente anticâncer para uso no tratamento de uma doença por sua administração em combinação com um inibidor de quinase, em que o agente anticâncer libera um fármaco representado pela fórmula a seguir: [Fórmula 19] em um tumor, e
145 / 241 o inibidor de quinase é pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em um inibidor de CDK4/6, um inibidor de mTOR, um inibidor de PI3K, um inibidor de AKT, um inibidor de ERK, um inibidor de MEK, um inibidor de RAF, um inibidor de CDK1, um inibidor de CDK2, um inibidor de CHK1, um inibidor de WEE1, um inibidor de PLK1, um inibidor de Aurora quinase, um inibidor de Bcr-Abl, um inibidor de Src, um inibidor de EPH, um inibidor de VEGFR, um inibidor de KIT, um inibidor de RET, um inibidor de PDGFR, um inibidor de FGFR, um inibidor de BTK, um inibidor de FLT3, um inibidor de ALK, um inibidor de JAK, um inibidor de MET, um inibidor de CSF-1R, um inibidor de NTRK, um inibidor de EGFR e um inibidor de HER2.
[00975] [944] O agente anticâncer de acordo com [943], em que o inibidor de quinase é pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em um inibidor de CDK4/6, um inibidor de mTOR, um inibidor de PI3K, um inibidor de RAF, um inibidor de VEGFR, um inibidor de KIT, um inibidor de RET, um inibidor de PDGFR, um inibidor de FGFR, um inibidor de FLT3, um inibidor de ALK, um inibidor de CSF-1R, um inibidor de EGFR e um inibidor de HER2.
[00976] [945] O agente anticâncer de acordo com [944], em que o inibidor de quinase é um inibidor de CDK4/6.
[00977] [946] O agente anticâncer de acordo com [945], em que o inibidor de CDK4/6 é abemaciclibe, palbociclibe, ribociclibe, trilaciclibe, G1T38, PF-06873600, TP-1287, FN-1501 ou KRX-0601, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00978] [947] O agente anticâncer de acordo com [944], em que o inibidor de quinase é um inibidor de mTOR.
[00979] [948] O agente anticâncer de acordo com [947], em que o inibidor de mTOR é everolimo, sirolimo, tensirolimo, TAK-228, CC-223, AZD8055, dactolisibe, apitolisibe, gedatolisibe, LY3023414, PF-04691502,
146 / 241 NVP-BGT226 ou PQR309, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00980] [949] O agente anticâncer de acordo com [944], em que o inibidor de quinase é um inibidor de PI3K.
[00981] [950] O agente anticâncer de acordo com [949], em que o inibidor de PI3K é taselisibe, alpelisibe, TAK-117, GSK2636771, AZD8186, IPI-549, idelalisibe, duvelisibe, AMG319, buparlisibe, pictilisibe, pilaralisibe, copanlisibe, sonolisibe, CH5132799, ZSTK474, GDC-0077, dactolisibe, apitolisibe, gedatolisibe, LY3023414, PF-04691502, NVP-BGT226, PQR309, KRX-0601 ou rigosertibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00982] [951] O agente anticâncer de acordo com [944], em que o inibidor de quinase é um inibidor de RAF.
[00983] [952] O agente anticâncer de acordo com [951], em que o inibidor de RAF é regorafenibe, sorafenibe, vemurafenibe, dabrafenibe, encorafenibe, RAF265, GDC-5573, LY3009120 ou RO5126766, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00984] [953] O agente anticâncer de acordo com [944], em que o inibidor de quinase é um inibidor de VEGFR.
[00985] [954] O agente anticâncer de acordo com [953], em que o inibidor de VEGFR é regorafenibe, sorafenibe, vandetanibe, sunitinibe, axitinibe, pazopanibe, lenvatinibe, nintedanibe, cabozantinibe, tivozanibe, brivanibe, linifanibe, lucitanibe, ilorasertibe ou ENMD-2076, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00986] [955] O agente anticâncer de acordo com [944], em que o inibidor de quinase é um inibidor de KIT.
[00987] [956] O agente anticâncer de acordo com [955], em que o inibidor de KIT é regorafenibe, sorafenibe, imatinibe, ilorasertibe, sunitinibe,
147 / 241 pazopanibe, lenvatinibe ou dasatinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00988] [957] O agente anticâncer de acordo com [944], em que o inibidor de quinase é um inibidor de RET.
[00989] [958] O agente anticâncer de acordo com [957], em que o inibidor de RET é regorafenibe, sorafenibe, vandetanibe, lenvatinibe ou sunitinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00990] [959] O agente anticâncer de acordo com [944], em que o inibidor de quinase é um inibidor de PDGFR.
[00991] [960] O agente anticâncer de acordo com [959], em que o inibidor de PDGFR é regorafenibe, sorafenibe, sunitinibe, axitinibe, pazopanibe, lenvatinibe, nintedanibe, ilorasertibe, imatinibe, nilotinibe ou dasatinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00992] [961] O agente anticâncer de acordo com [944], em que o inibidor de quinase é um inibidor de FGFR.
[00993] [962] O agente anticâncer de acordo com [961], em que o inibidor de FGFR é regorafenibe, sorafenibe, lenvatinibe, nintedanibe, axitinibe ou pazopanibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00994] [963] O agente anticâncer de acordo com [944], em que o inibidor de quinase é um inibidor de FLT3.
[00995] [964] O agente anticâncer de acordo com [963], em que o inibidor de FLT3 é gilteritinibe, quizartinibe, midostaurina, sorafenibe, ilorasertibe, ENMD-2076 ou sunitinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00996] [965] O agente anticâncer de acordo com [944], em que o inibidor de quinase é um inibidor de ALK.
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[00997] [966] O agente anticâncer de acordo com [965], em que o inibidor de ALK é brigatinibe, crizotinibe, ceritinibe, alectinibe ou lorlatinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00998] [967] O agente anticâncer de acordo com [944], em que o inibidor de quinase é um inibidor de CSF-1R.
[00999] [968] O agente anticâncer de acordo com [967], em que o inibidor de CSF-1R é pexidartinibe, BLZ-945, JNJ-40346527, JNJ-28312141, ilorasertibe, imatinibe, sunitinibe ou axitinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[001000] [969] O agente anticâncer de acordo com [944], em que o inibidor de quinase é um inibidor de EGFR.
[001001] [970] O agente anticâncer de acordo com [969], em que o inibidor de EGFR é gefitinibe, erlotinibe, afatinibe, osimertinibe, dacomitinibe, lapatinibe, neratinibe, pirotinibe ou poziotinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[001002] [971] O agente anticâncer de acordo com [944], em que o inibidor de quinase é um inibidor de HER2.
[001003] [972] O agente anticâncer de acordo com [971], em que o inibidor de HER2 é tucatinibe, neratinibe, mubritinibe, lapatinibe, pirotinibe ou poziotinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[001004] [973] O agente anticâncer de acordo com qualquer um de
[943] a [972], em que o agente anticâncer é para uso no tratamento de pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em câncer de mama, câncer gástrico, câncer colorretal, câncer de pulmão, câncer de esôfago, câncer da cabeça e pescoço, adenocarcinoma da junção gastroesofágica, câncer do trato biliar, doença de Paget, câncer de pâncreas, câncer de útero, carcinossarcoma uterino, câncer urotelial, câncer de próstata, câncer de bexiga, tumor estromal gastrointestinal, câncer de colo de útero, carcinoma de células escamosas, câncer peritoneal, câncer de fígado, câncer hepatocelular,
149 / 241 câncer do endométrio, câncer de rim, câncer de vulva, câncer de tireoide, câncer de pênis, leucemia, linfoma maligno, plasmocitoma, mieloma, glioblastoma multiforme, osteossarcoma, sarcoma e melanoma.
[001005] [974] Uso de um agente anticâncer na produção de um medicamento para o tratamento de uma doença por sua administração em combinação com um inibidor de quinase, em que o agente anticâncer libera um fármaco representado pela fórmula a seguir: [Fórmula 20] em um tumor, e o inibidor de quinase é pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em um inibidor de CDK4/6, um inibidor de mTOR, um inibidor de PI3K, um inibidor de AKT, um inibidor de ERK, um inibidor de MEK, um inibidor de RAF, um inibidor de CDK1, um inibidor de CDK2, um inibidor de CHK1, um inibidor de WEE1, um inibidor de PLK1, um inibidor de Aurora quinase, um inibidor de Bcr-Abl, um inibidor de Src, um inibidor de EPH, um inibidor de VEGFR, um inibidor de KIT, um inibidor de RET, um inibidor de PDGFR, um inibidor de FGFR, um inibidor de BTK, um inibidor de FLT3, um inibidor de ALK, um inibidor de JAK, um inibidor de MET, um inibidor de CSF-1R, um inibidor de NTRK, um inibidor de EGFR e um inibidor de HER2.
[001006] [975] O uso de acordo com [974], em que o inibidor de quinase é pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em um inibidor de CDK4/6, um inibidor de mTOR, um inibidor de PI3K, um inibidor
150 / 241 de RAF, um inibidor de VEGFR, um inibidor de KIT, um inibidor de RET, um inibidor de PDGFR, um inibidor de FGFR, um inibidor de FLT3, um inibidor de ALK, um inibidor de CSF-1R, um inibidor de EGFR e um inibidor de HER2.
[001007] [976] O uso de acordo com [975], em que o inibidor de quinase é um inibidor de CDK4/6.
[001008] [977] O uso de acordo com [976], em que o inibidor de CDK4/6 é abemaciclibe, palbociclibe, ribociclibe, trilaciclibe, G1T38, PF- 06873600, TP-1287, FN-1501 ou KRX-0601, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[001009] [978] O uso de acordo com [975], em que o inibidor de quinase é um inibidor de mTOR.
[001010] [979] O uso de acordo com [978], em que o inibidor de mTOR é everolimo, sirolimo, tensirolimo, TAK-228, CC-223, AZD8055, dactolisibe, apitolisibe, gedatolisibe, LY3023414, PF-04691502, NVP-BGT226 ou PQR309, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[001011] [980] O uso de acordo com [975], em que o inibidor de quinase é um inibidor de PI3K.
[001012] [981] O uso de acordo com [980], em que o inibidor de PI3K é taselisibe, alpelisibe, TAK-117, GSK2636771, AZD8186, IPI-549, idelalisibe, duvelisibe, AMG319, buparlisibe, pictilisibe, pilaralisibe, copanlisibe, sonolisibe, CH5132799, ZSTK474, GDC-0077, dactolisibe, apitolisibe, gedatolisibe, LY3023414, PF-04691502, NVP-BGT226, PQR309, KRX-0601 ou rigosertibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[001013] [982] O uso de acordo com [975], em que o inibidor de quinase é um inibidor de RAF.
[001014] [983] O uso de acordo com [982], em que o inibidor de RAF é regorafenibe, sorafenibe, vemurafenibe, dabrafenibe, encorafenibe, RAF265,
151 / 241 GDC-5573, LY3009120 ou RO5126766, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[001015] [984] O uso de acordo com [975], em que o inibidor de quinase é um inibidor de VEGFR.
[001016] [985] O uso de acordo com [984], em que o inibidor de VEGFR é regorafenibe, sorafenibe, vandetanibe, sunitinibe, axitinibe, pazopanibe, lenvatinibe, nintedanibe, cabozantinibe, tivozanibe, brivanibe, linifanibe, lucitanibe, ilorasertibe ou ENMD-2076, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[001017] [986] O uso de acordo com [975], em que o inibidor de quinase é um inibidor de KIT.
[001018] [987] O uso de acordo com [986], em que o inibidor de KIT é regorafenibe, sorafenibe, imatinibe, ilorasertibe, sunitinibe, pazopanibe, lenvatinibe ou dasatinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[001019] [988] O uso de acordo com [975], em que o inibidor de quinase é um inibidor de RET.
[001020] [989] O uso de acordo com [988], em que o inibidor de RET é regorafenibe, sorafenibe, vandetanibe, lenvatinibe ou sunitinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[001021] [990] O uso de acordo com [975], em que o inibidor de quinase é um inibidor de PDGFR.
[001022] [991] O uso de acordo com [990], em que o inibidor de PDGFR é regorafenibe, sorafenibe, sunitinibe, axitinibe, pazopanibe, lenvatinibe, nintedanibe, ilorasertibe, imatinibe, nilotinibe ou dasatinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[001023] [992] O uso de acordo com [975], em que o inibidor de quinase é um inibidor de FGFR.
152 / 241
[001024] [993] O uso de acordo com [992], em que o inibidor de FGFR é regorafenibe, sorafenibe, lenvatinibe, nintedanibe, axitinibe ou pazopanibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[001025] [994] O uso de acordo com [975], em que o inibidor de quinase é um inibidor de FLT3.
[001026] [995] O uso de acordo com [994], em que o inibidor de FLT3 é gilteritinibe, quizartinibe, midostaurina, sorafenibe, ilorasertibe, ENMD- 2076 ou sunitinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[001027] [996] O uso de acordo com [975], em que o inibidor de quinase é um inibidor de ALK.
[001028] [997] O uso de acordo com [996], em que o inibidor de ALK é brigatinibe, crizotinibe, ceritinibe, alectinibe ou lorlatinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[001029] [998] O uso de acordo com [975], em que o inibidor de quinase é um inibidor de CSF-1R.
[001030] [999] O uso de acordo com [998], em que o inibidor de CSF- 1R é pexidartinibe, BLZ-945, JNJ-40346527, JNJ-28312141, ilorasertibe, imatinibe, sunitinibe ou axitinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[001031] [1000] O uso de acordo com [975], em que o inibidor de quinase é um inibidor de EGFR.
[001032] [1001] O uso de acordo com [1000], em que o inibidor de EGFR é gefitinibe, erlotinibe, afatinibe, osimertinibe, dacomitinibe, lapatinibe, neratinibe, pirotinibe ou poziotinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[001033] [1002] O uso de acordo com [975], em que o inibidor de quinase é um inibidor de HER2.
153 / 241
[001034] [1003] O uso de acordo com [1002], em que o inibidor de HER2 é tucatinibe, neratinibe, mubritinibe, lapatinibe, pirotinibe ou poziotinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[001035] [1004] O uso de acordo com qualquer um de [974] a [1003], em que o uso é para o tratamento de pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em câncer de mama, câncer gástrico, câncer colorretal, câncer de pulmão, câncer de esôfago, câncer da cabeça e pescoço, adenocarcinoma da junção gastroesofágica, câncer do trato biliar, doença de Paget, câncer de pâncreas, câncer de útero, carcinossarcoma uterino, câncer urotelial, câncer de próstata, câncer de bexiga, tumor estromal gastrointestinal, câncer de colo de útero, carcinoma de células escamosas, câncer peritoneal, câncer de fígado, câncer hepatocelular, câncer do endométrio, câncer de rim, câncer de vulva, câncer de tireoide, câncer de pênis, leucemia, linfoma maligno, plasmocitoma, mieloma, glioblastoma multiforme, osteossarcoma, sarcoma e melanoma.
[001036] [1005] Uma composição farmacêutica em que um agente anticâncer e um inibidor de quinase são administrados em combinação, e o agente anticâncer libera um fármaco representado pela fórmula a seguir: [Fórmula 21] em um tumor, e o inibidor de quinase é pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em abemaciclibe, palbociclibe, ribociclibe, trilaciclibe, G1T38, PF-06873600, TP-1287, FN-1501, KRX-0601, everolimo, sirolimo,
154 / 241 tensirolimo, TAK-228, CC-223, AZD8055, dactolisibe, apitolisibe, gedatolisibe, LY3023414, PF-04691502, NVP-BGT226, PQR309, taselisibe, alpelisibe, TAK-117, GSK2636771, AZD8186, IPI-549, idelalisibe, duvelisibe, AMG319, buparlisibe, pictilisibe, pilaralisibe, copanlisibe, sonolisibe, CH5132799, ZSTK474, GDC-0077, rigosertibe, ipatasertibe, uprosertibe, MK-2206, BAY1125976, AZD5363, TAS-117, ONC201, BVD- 523, CC-90003, GDC-0994, LY3214996, MK-8353, trametinibe, binimetinibe, selumetinibe, refametinibe, pimasertibe, cobimetinibe, E6201, PD-0325901, RO5126766, GDC-0623, regorafenibe, sorafenibe, vemurafenibe, dabrafenibe, encorafenibe, RAF265, GDC-5573, LY3009120, dinaciclibe, milciclibe, seliciclibe, alvocidibe, roniciclibe, voruciclibe, AT7519, PHA-793887, CYC-065, MK-8776, LY2606368, LY2603618, CBP501, GDC-0425, CCT245737, AZD1775, volasertibe, alisertibe, ilorasertibe, ENMD-2076, AMG900, imatinibe, dasatinibe, bosutinibe, nilotinibe, ponatinibe, vandetanibe, sunitinibe, axitinibe, pazopanibe, lenvatinibe, nintedanibe, cabozantinibe, tivozanibe, brivanibe, linifanibe, lucitanibe, ibrutinibe, acalabrutinibe, tirabrutinibe, gilteritinibe, quizartinibe, midostaurina, brigatinibe, crizotinibe, ceritinibe, alectinibe, lorlatinibe, ruxolitinibe, tofacitinibe, baricitinibe, pacritinibe, capmatinibe, tepotinibe, pexidartinibe, BLZ-945, JNJ-40346527, JNJ-28312141, entrectinibe, GR- 389988, gefitinibe, erlotinibe, afatinibe, osimertinibe, dacomitinibe, lapatinibe, neratinibe, pirotinibe, poziotinibe, tucatinibe e mubritinibe, e sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos.
[001037] [1006] A composição farmacêutica de acordo com [1005], em que o inibidor de quinase é abemaciclibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[001038] [1007] A composição farmacêutica de acordo com [1005], em que o inibidor de quinase é palbociclibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
155 / 241
[001039] [1008] A composição farmacêutica de acordo com [1005], em que o inibidor de quinase é everolimo ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[001040] [1009] A composição farmacêutica de acordo com [1005], em que o inibidor de quinase é taselisibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[001041] [1010] A composição farmacêutica de acordo com [1005], em que o inibidor de quinase é alpelisibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[001042] [1011] A composição farmacêutica de acordo com [1005], em que o inibidor de quinase é regorafenibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[001043] [1012] A composição farmacêutica de acordo com [1005], em que o inibidor de quinase é cabozantinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[001044] [1013] A composição farmacêutica de acordo com [1005], em que o inibidor de quinase é sunitinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[001045] [1014] A composição farmacêutica de acordo com [1005], em que o inibidor de quinase é nintedanibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[001046] [1015] A composição farmacêutica de acordo com [1005], em que o inibidor de quinase é brigatinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[001047] [1016] A composição farmacêutica de acordo com [1005], em que o inibidor de quinase é erlotinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
156 / 241
[001048] [1017] A composição farmacêutica de acordo com [1005], em que o inibidor de quinase é neratinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[001049] [1018] A composição farmacêutica de acordo com [1005], em que o inibidor de quinase é poziotinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[001050] [1019] A composição farmacêutica de acordo com [1005], em que o inibidor de quinase é tucatinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[001051] [1020] A composição farmacêutica de acordo com [1005], em que o inibidor de quinase é mubritinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[001052] [1021] A composição farmacêutica de acordo com qualquer um de [1005] a [1020], em que a composição farmacêutica é para uso no tratamento de pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em câncer de mama, câncer gástrico, câncer colorretal, câncer de pulmão, câncer de esôfago, câncer da cabeça e pescoço, adenocarcinoma da junção gastroesofágica, câncer do trato biliar, doença de Paget, câncer de pâncreas, câncer de útero, carcinossarcoma uterino, câncer urotelial, câncer de próstata, câncer de bexiga, tumor estromal gastrointestinal, câncer de colo de útero, carcinoma de células escamosas, câncer peritoneal, câncer de fígado, câncer hepatocelular, câncer do endométrio, câncer de rim, câncer de vulva, câncer de tireoide, câncer de pênis, leucemia, linfoma maligno, plasmocitoma, mieloma, glioblastoma multiforme, osteossarcoma, sarcoma e melanoma.
[001053] [1022] Um método de tratamento que compreende administrar um agente anticâncer e um inibidor de quinase em combinação a um indivíduo com necessidade de tratamento, em que o agente anticâncer libera um fármaco representado pela fórmula a seguir: [Fórmula 22]
157 / 241 em um tumor, e o inibidor de quinase é pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em abemaciclibe, palbociclibe, ribociclibe, trilaciclibe, G1T38, PF-06873600, TP-1287, FN-1501, KRX-0601, everolimo, sirolimo, tensirolimo, TAK-228, CC-223, AZD8055, dactolisibe, apitolisibe, gedatolisibe, LY3023414, PF-04691502, NVP-BGT226, PQR309, taselisibe, alpelisibe, TAK-117, GSK2636771, AZD8186, IPI-549, idelalisibe, duvelisibe, AMG319, buparlisibe, pictilisibe, pilaralisibe, copanlisibe, sonolisibe, CH5132799, ZSTK474, GDC-0077, rigosertibe, ipatasertibe, uprosertibe, MK-2206, BAY1125976, AZD5363, TAS-117, ONC201, BVD- 523, CC-90003, GDC-0994, LY3214996, MK-8353, trametinibe, binimetinibe, selumetinibe, refametinibe, pimasertibe, cobimetinibe, E6201, PD-0325901, RO5126766, GDC-0623, regorafenibe, sorafenibe, vemurafenibe, dabrafenibe, encorafenibe, RAF265, GDC-5573, LY3009120, dinaciclibe, milciclibe, seliciclibe, alvocidibe, roniciclibe, voruciclibe, AT7519, PHA-793887, CYC-065, MK-8776, LY2606368, LY2603618, CBP501, GDC-0425, CCT245737, AZD1775, volasertibe, alisertibe, ilorasertibe, ENMD-2076, AMG900, imatinibe, dasatinibe, bosutinibe, nilotinibe, ponatinibe, vandetanibe, sunitinibe, axitinibe, pazopanibe, lenvatinibe, nintedanibe, cabozantinibe, tivozanibe, brivanibe, linifanibe, lucitanibe, ibrutinibe, acalabrutinibe, tirabrutinibe, gilteritinibe, quizartinibe, midostaurina, brigatinibe, crizotinibe, ceritinibe, alectinibe, lorlatinibe, ruxolitinibe, tofacitinibe, baricitinibe, pacritinibe, capmatinibe, tepotinibe, pexidartinibe, BLZ-945, JNJ-40346527, JNJ-28312141, entrectinibe, GR-
158 / 241 389988, gefitinibe, erlotinibe, afatinibe, osimertinibe, dacomitinibe, lapatinibe, neratinibe, pirotinibe, poziotinibe, tucatinibe e mubritinibe, e sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos.
[001054] [1023] O método de tratamento de acordo com [1022], em que o inibidor de quinase é abemaciclibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[001055] [1024] O método de tratamento de acordo com [1022], em que o inibidor de quinase é palbociclibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[001056] [1025] O método de tratamento de acordo com [1022], em que o inibidor de quinase é everolimo ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[001057] [1026] O método de tratamento de acordo com [1022], em que o inibidor de quinase é taselisibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[001058] [1027] O método de tratamento de acordo com [1022], em que o inibidor de quinase é alpelisibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[001059] [1028] O método de tratamento de acordo com [1022], em que o inibidor de quinase é regorafenibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[001060] [1029] O método de tratamento de acordo com [1022], em que o inibidor de quinase é cabozantinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[001061] [1030] O método de tratamento de acordo com [1022], em que o inibidor de quinase é sunitinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
159 / 241
[001062] [1031] O método de tratamento de acordo com [1022], em que o inibidor de quinase é nintedanibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[001063] [1032] O método de tratamento de acordo com [1022], em que o inibidor de quinase é brigatinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[001064] [1033] O método de tratamento de acordo com [1022], em que o inibidor de quinase é erlotinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[001065] [1034] O método de tratamento de acordo com [1022], em que o inibidor de quinase é neratinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[001066] [1035] O método de tratamento de acordo com [1022], em que o inibidor de quinase é poziotinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[001067] [1036] O método de tratamento de acordo com [1022], em que o inibidor de quinase é tucatinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[001068] [1037] O método de tratamento de acordo com [1022], em que o inibidor de quinase é mubritinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[001069] [1038] A composição farmacêutica de acordo com qualquer um de [1022] a [1037], em que a composição farmacêutica é para uso no tratamento de pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em câncer de mama, câncer gástrico, câncer colorretal, câncer de pulmão, câncer de esôfago, câncer da cabeça e pescoço, adenocarcinoma da junção gastroesofágica, câncer do trato biliar, doença de Paget, câncer de pâncreas, câncer de útero, carcinossarcoma uterino, câncer urotelial, câncer de próstata, câncer de bexiga, tumor estromal gastrointestinal, câncer de colo de útero,
160 / 241 carcinoma de células escamosas, câncer peritoneal, câncer de fígado, câncer hepatocelular, câncer do endométrio, câncer de rim, câncer de vulva, câncer de tireoide, câncer de pênis, leucemia, linfoma maligno, plasmocitoma, mieloma, glioblastoma multiforme, osteossarcoma, sarcoma e melanoma.
[001070] [1039] Um agente anticâncer para uso no tratamento de uma doença por sua administração em combinação com um inibidor de quinase, em que o agente anticâncer libera um fármaco representado pela fórmula a seguir: [Fórmula 23] em um tumor, e o inibidor de quinase é pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em abemaciclibe, palbociclibe, ribociclibe, trilaciclibe, G1T38, PF-06873600, TP-1287, FN-1501, KRX-0601, everolimo, sirolimo, tensirolimo, TAK-228, CC-223, AZD8055, dactolisibe, apitolisibe, gedatolisibe, LY3023414, PF-04691502, NVP-BGT226, PQR309, taselisibe, alpelisibe, TAK-117, GSK2636771, AZD8186, IPI-549, idelalisibe, duvelisibe, AMG319, buparlisibe, pictilisibe, pilaralisibe, copanlisibe, sonolisibe, CH5132799, ZSTK474, GDC-0077, rigosertibe, ipatasertibe, uprosertibe, MK-2206, BAY1125976, AZD5363, TAS-117, ONC201, BVD- 523, CC-90003, GDC-0994, LY3214996, MK-8353, trametinibe, binimetinibe, selumetinibe, refametinibe, pimasertibe, cobimetinibe, E6201, PD-0325901, RO5126766, GDC-0623, regorafenibe, sorafenibe, vemurafenibe, dabrafenibe, encorafenibe, RAF265, GDC-5573, LY3009120,
161 / 241 dinaciclibe, milciclibe, seliciclibe, alvocidibe, roniciclibe, voruciclibe, AT7519, PHA-793887, CYC-065, MK-8776, LY2606368, LY2603618, CBP501, GDC-0425, CCT245737, AZD1775, volasertibe, alisertibe, ilorasertibe, ENMD-2076, AMG900, imatinibe, dasatinibe, bosutinibe, nilotinibe, ponatinibe, vandetanibe, sunitinibe, axitinibe, pazopanibe, lenvatinibe, nintedanibe, cabozantinibe, tivozanibe, brivanibe, linifanibe, lucitanibe, ibrutinibe, acalabrutinibe, tirabrutinibe, gilteritinibe, quizartinibe, midostaurina, brigatinibe, crizotinibe, ceritinibe, alectinibe, lorlatinibe, ruxolitinibe, tofacitinibe, baricitinibe, pacritinibe, capmatinibe, tepotinibe, pexidartinibe, BLZ-945, JNJ-40346527, JNJ-28312141, entrectinibe, GR- 389988, gefitinibe, erlotinibe, afatinibe, osimertinibe, dacomitinibe, lapatinibe, neratinibe, pirotinibe, poziotinibe, tucatinibe e mubritinibe, e sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos.
[001071] [1040] O agente anticâncer de acordo com [1039], em que o inibidor de quinase é abemaciclibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[001072] [1041] O agente anticâncer de acordo com [1039], em que o inibidor de quinase é palbociclibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[001073] [1042] O agente anticâncer de acordo com [1039], em que o inibidor de quinase é everolimo ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[001074] [1043] O agente anticâncer de acordo com [1039], em que o inibidor de quinase é taselisibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[001075] [1044] O agente anticâncer de acordo com [1039], em que o inibidor de quinase é alpelisibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
162 / 241
[001076] [1045] O agente anticâncer de acordo com [1039], em que o inibidor de quinase é regorafenibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[001077] [1046] O agente anticâncer de acordo com [1039], em que o inibidor de quinase é cabozantinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[001078] [1047] O agente anticâncer de acordo com [1039], em que o inibidor de quinase é sunitinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[001079] [1048] O agente anticâncer de acordo com [1039], em que o inibidor de quinase é nintedanibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[001080] [1049] O agente anticâncer de acordo com [1039], em que o inibidor de quinase é brigatinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[001081] [1050] O agente anticâncer de acordo com [1039], em que o inibidor de quinase é erlotinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[001082] [1051] O agente anticâncer de acordo com [1039], em que o inibidor de quinase é neratinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[001083] [1052] O agente anticâncer de acordo com [1039], em que o inibidor de quinase é poziotinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[001084] [1053] O agente anticâncer de acordo com [1039], em que o inibidor de quinase é tucatinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
163 / 241
[001085] [1054] O agente anticâncer de acordo com [1039], em que o inibidor de quinase é mubritinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[001086] [1055] O agente anticâncer de acordo com qualquer um de
[1039] a [1054], em que o agente anticâncer é para uso no tratamento de pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em câncer de mama, câncer gástrico, câncer colorretal, câncer de pulmão, câncer de esôfago, câncer da cabeça e pescoço, adenocarcinoma da junção gastroesofágica, câncer do trato biliar, doença de Paget, câncer de pâncreas, câncer de útero, carcinossarcoma uterino, câncer urotelial, câncer de próstata, câncer de bexiga, tumor estromal gastrointestinal, câncer de colo de útero, carcinoma de células escamosas, câncer peritoneal, câncer de fígado, câncer hepatocelular, câncer do endométrio, câncer de rim, câncer de vulva, câncer de tireoide, câncer de pênis, leucemia, linfoma maligno, plasmocitoma, mieloma, glioblastoma multiforme, osteossarcoma e melanoma.
[001087] [1056] Uso de um agente anticâncer na produção de um medicamento para o tratamento de uma doença por sua administração em combinação com um inibidor de quinase, em que o agente anticâncer libera um fármaco representado pela fórmula a seguir: [Fórmula 24] em um tumor, e o inibidor de quinase é pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em abemaciclibe, palbociclibe, ribociclibe, trilaciclibe,
164 / 241 G1T38, PF-06873600, TP-1287, FN-1501, KRX-0601, everolimo, sirolimo, tensirolimo, TAK-228, CC-223, AZD8055, dactolisibe, apitolisibe, gedatolisibe, LY3023414, PF-04691502, NVP-BGT226, PQR309, taselisibe, alpelisibe, TAK-117, GSK2636771, AZD8186, IPI-549, idelalisibe, duvelisibe, AMG319, buparlisibe, pictilisibe, pilaralisibe, copanlisibe, sonolisibe, CH5132799, ZSTK474, GDC-0077, rigosertibe, ipatasertibe, uprosertibe, MK-2206, BAY1125976, AZD5363, TAS-117, ONC201, BVD- 523, CC-90003, GDC-0994, LY3214996, MK-8353, trametinibe, binimetinibe, selumetinibe, refametinibe, pimasertibe, cobimetinibe, E6201, PD-0325901, RO5126766, GDC-0623, regorafenibe, sorafenibe, vemurafenibe, dabrafenibe, encorafenibe, RAF265, GDC-5573, LY3009120, dinaciclibe, milciclibe, seliciclibe, alvocidibe, roniciclibe, voruciclibe, AT7519, PHA-793887, CYC-065, MK-8776, LY2606368, LY2603618, CBP501, GDC-0425, CCT245737, AZD1775, volasertibe, alisertibe, ilorasertibe, ENMD-2076, AMG900, imatinibe, dasatinibe, bosutinibe, nilotinibe, ponatinibe, vandetanibe, sunitinibe, axitinibe, pazopanibe, lenvatinibe, nintedanibe, cabozantinibe, tivozanibe, brivanibe, linifanibe, lucitanibe, ibrutinibe, acalabrutinibe, tirabrutinibe, gilteritinibe, quizartinibe, midostaurina, brigatinibe, crizotinibe, ceritinibe, alectinibe, lorlatinibe, ruxolitinibe, tofacitinibe, baricitinibe, pacritinibe, capmatinibe, tepotinibe, pexidartinibe, BLZ-945, JNJ-40346527, JNJ-28312141, entrectinibe, GR- 389988, gefitinibe, erlotinibe, afatinibe, osimertinibe, dacomitinibe, lapatinibe, neratinibe, pirotinibe, poziotinibe, tucatinibe e mubritinibe, e sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos.
[001088] [1057] O uso de acordo com [1056], em que o inibidor de quinase é abemaciclibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[001089] [1058] O uso de acordo com [1056], em que o inibidor de quinase é palbociclibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
165 / 241
[001090] [1059] O uso de acordo com [1056], em que o inibidor de quinase é everolimo ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[001091] [1060] O uso de acordo com [1056], em que o inibidor de quinase é taselisibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[001092] [1061] O uso de acordo com [1056], em que o inibidor de quinase é alpelisibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[001093] [1062] O uso de acordo com [1056], em que o inibidor de quinase é regorafenibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[001094] [1063] O uso de acordo com [1056], em que o inibidor de quinase é cabozantinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[001095] [1064] O uso de acordo com [1056], em que o inibidor de quinase é sunitinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[001096] [1065] O uso de acordo com [1056], em que o inibidor de quinase é nintedanibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[001097] [1066] O uso de acordo com [1056], em que o inibidor de quinase é brigatinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[001098] [1067] O uso de acordo com [1056], em que o inibidor de quinase é erlotinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[001099] [1068] O uso de acordo com [1056], em que o inibidor de quinase é neratinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[001100] [1069] O uso de acordo com [1056], em que o inibidor de quinase é poziotinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[001101] [1070] O uso de acordo com [1056], em que o inibidor de quinase é tucatinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[001102] [1071] O uso de acordo com [1056], em que o inibidor de quinase é mubritinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[001103] [1072] O uso de acordo com qualquer um de [1056] a [1071], em que o uso é para o tratamento de pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em câncer de mama, câncer gástrico, câncer colorretal,
166 / 241 câncer de pulmão, câncer de esôfago, câncer da cabeça e pescoço, adenocarcinoma da junção gastroesofágica, câncer do trato biliar, doença de Paget, câncer de pâncreas, câncer de útero, carcinossarcoma uterino, câncer urotelial, câncer de próstata, câncer de bexiga, tumor estromal gastrointestinal, câncer de colo de útero, carcinoma de células escamosas, câncer peritoneal, câncer de fígado, câncer hepatocelular, câncer do endométrio, câncer de rim, câncer de vulva, câncer de tireoide, câncer de pênis, leucemia, linfoma maligno, plasmocitoma, mieloma, glioblastoma multiforme, osteossarcoma, sarcoma e melanoma. Efeitos vantajosos da invenção
[001104] A presente invenção pode prover uma composição farmacêutica, em que um conjugado anticorpo específico-fármaco e um inibidor de quinase são administrados em combinação, e/ou um método de tratamento em que um conjugado anticorpo específico-fármaco e um inibidor de quinase são administrados em combinação a um indivíduo. Breve descrição dos desenhos
[001105] A Figura 1 é um diagrama mostrando a sequência de aminoácidos de uma cadeia pesada de um anticorpo anti-HER2 (SEQ ID NO: 1).
[001106] A Figura 2 é um diagrama mostrando a sequência de aminoácidos de uma cadeia leve de um anticorpo anti-HER2 (SEQ ID NO: 2).
[001107] A Figura 3 é um diagrama mostrando a sequência de aminoácidos de uma cadeia pesada de um anticorpo anti-HER3 (SEQ ID NO: 3).
[001108] A Figura 4 é um diagrama mostrando a sequência de aminoácidos de uma cadeia leve de um anticorpo anti-HER3 (SEQ ID NO: 4).
[001109] A Figura 5 é um diagrama mostrando a sequência de aminoácidos de uma cadeia pesada de um anticorpo anti-TROP2 (SEQ ID NO: 5).
167 / 241
[001110] A Figura 6 é um diagrama mostrando a sequência de aminoácidos de uma cadeia leve de um anticorpo anti-TROP2 (SEQ ID NO: 6).
[001111] A Figura 7 é um diagrama mostrando a sequência de aminoácidos de uma cadeia pesada de um anticorpo anti-B7-H3 (SEQ ID NO: 7).
[001112] A Figura 8 é um diagrama mostrando a sequência de aminoácidos de uma cadeia leve de um anticorpo anti-B7-H3 (SEQ ID NO: 8).
[001113] A Figura 9 é um diagrama mostrando a sequência de aminoácidos de uma cadeia pesada de um anticorpo anti-CDH6 (SEQ ID NO: 9).
[001114] A Figura 10 é um diagrama mostrando a sequência de aminoácidos de uma cadeia leve de um anticorpo anti-CDH6 (SEQ ID NO: 10).
[001115] A Figura 11 é um diagrama mostrando os efeitos inibitórios sobre o crescimento tumoral em camundongos com células MDA-MB-453 transplantadas por via subcutânea para um grupo de administração única com um conjugado anticorpo-fármaco (1) e aquele com everolimo, e para um grupo de administração combinada com o conjugado anticorpo-fármaco (1) e everolimo.
[001116] A Figura 12 é um diagrama mostrando os efeitos inibitórios sobre o crescimento tumoral em camundongos com células MDA-MB-453 transplantadas por via subcutânea para um grupo de administração única com um conjugado anticorpo-fármaco (1) e aquele com taselisibe, e para um grupo de administração combinada com o conjugado anticorpo-fármaco (1) e taselisibe.
[001117] A Figura 13 é um diagrama mostrando os efeitos inibitórios sobre o crescimento tumoral em camundongos com células MDA-MB-453
168 / 241 transplantadas por via subcutânea para um grupo de administração única com um conjugado anticorpo-fármaco (1) e aquele com abemaciclibe, e para um grupo de administração combinada com o conjugado anticorpo-fármaco (1) e abemaciclibe.
[001118] A Figura 14 é um diagrama mostrando os efeitos inibitórios sobre o crescimento tumoral em camundongos com células JIMT-1 transplantadas por via subcutânea para um grupo de administração única com um conjugado anticorpo-fármaco (1) e aquele com everolimo, e para um grupo de administração combinada com o conjugado anticorpo-fármaco (1) e everolimo.
[001119] A Figura 15 é um diagrama mostrando os efeitos inibitórios sobre o crescimento tumoral em camundongos com células COLO201 transplantadas por via subcutânea para um grupo de administração única com um conjugado anticorpo-fármaco (1) e aquele com regorafenibe, e para um grupo de administração combinada com o conjugado anticorpo-fármaco (1) e regorafenibe.
[001120] A Figura 16 é um diagrama mostrando os efeitos inibitórios sobre o crescimento tumoral em camundongos com células KPL-4 transplantadas por via subcutânea para um grupo de administração única com um conjugado anticorpo-fármaco (1) e aquele com tucatinibe, e para um grupo de administração combinada com o conjugado anticorpo-fármaco (1) e tucatinibe.
[001121] A Figura 17 é um diagrama mostrando os efeitos inibitórios sobre o crescimento tumoral em camundongos com células MDA-MB-453 transplantadas por via subcutânea para um grupo de administração única com um conjugado anticorpo-fármaco (1) e aquele com tucatinibe, e para um grupo de administração combinada com o conjugado anticorpo-fármaco (1) e tucatinibe.
169 / 241
[001122] A Figura 18 é um diagrama mostrando os efeitos inibitórios sobre o crescimento tumoral em camundongos com células NCI-N87 transplantadas por via subcutânea para um grupo de administração única com um conjugado anticorpo-fármaco (1) e aquele com tucatinibe, e para um grupo de administração combinada com o conjugado anticorpo-fármaco (1) e tucatinibe.
[001123] A Figura 19 é um diagrama mostrando os efeitos inibitórios sobre o crescimento tumoral em camundongos com células KPL-4 transplantadas por via subcutânea para um grupo de administração única com um conjugado anticorpo-fármaco (2) e aquele com neratinibe, e para um grupo de administração combinada com o conjugado anticorpo-fármaco (2) e neratinibe.
[001124] A Figura 20 é um diagrama mostrando os efeitos inibitórios sobre o crescimento tumoral em camundongos com células 786-O transplantadas por via subcutânea para um grupo de administração única com um conjugado anticorpo-fármaco (3) e aquele com cabozantinibe, e para um grupo de administração combinada com o conjugado anticorpo-fármaco (3) e cabozantinibe.
[001125] A Figura 21 é um diagrama mostrando os efeitos inibitórios sobre o crescimento tumoral em camundongos com células MDA-MB-453 transplantadas por via subcutânea para um grupo de administração única com um conjugado anticorpo-fármaco (2) e aquele com palbociclibe, e para um grupo de administração combinada com o conjugado anticorpo-fármaco (2) e palbociclibe.
[001126] A Figura 22 é um diagrama mostrando os efeitos inibitórios sobre o crescimento tumoral em camundongos com células MDA-MB-453 transplantadas por via subcutânea para um grupo de administração única com um conjugado anticorpo-fármaco (2) e aquele com alpelisibe, e para um grupo
170 / 241 de administração combinada com o conjugado anticorpo-fármaco (2) e alpelisibe. Descrição de modalidades
[001127] A seguir, são descritos modos preferidos para realizar a presente invenção. As modalidades descritas abaixo são fornecidas simplesmente para ilustrar um exemplo de uma modalidade típica da presente invenção e não se destinam a limitar o âmbito da presente invenção.
1. Conjugado anticorpo-fármaco
[001128] O conjugado anticorpo-fármaco utilizado na presente invenção é um conjugado anticorpo-fármaco no qual um ligante de fármaco representado pela fórmula a seguir: [Fórmula 25] em que A representa a posição de conexão a um anticorpo, é conjugado ao anticorpo por meio de uma ligação tioéter.
[001129] Na presente invenção, a estrutura parcial que consiste em um ligante e um fármaco no conjugado anticorpo-fármaco é referida como um “ligante de fármaco”. O ligante de fármaco é conectado a um grupo tiol (em outras palavras, o átomo de enxofre de um resíduo de cisteína) formado em um sítio intercadeia com ligação dissulfeto (dois sítios entre cadeias pesadas, e dois sítios entre uma cadeia pesada e uma cadeia leve) no anticorpo.
171 / 241
[001130] O ligante de fármaco da presente invenção inclui exatecano (nome IUPAC: (1S,9S)-1-amino-9-etil-5-fluoro-1,2,3,9,12,15-hexahidro-9- hidroxi-4-metil-10H,13H-benzo[de]pirano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin- 10,13-diona, (também expresso em nome químico: (1S,9S)-1-amino-9-etil-5- fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1H,12H- benzo[de]pirano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-10,13(9H,15H)-diona)), o qual é um inibidor da topoisomerase I, como um componente. Exatecano é um derivado da camptotecina com efeito antitumoral, representado pela fórmula a seguir: [Fórmula 26]
[001131] O conjugado anticorpo-fármaco utilizado na presente invenção pode ser também representado pela fórmula a seguir: [Fórmula 27] Anticorpo n em que, o ligante de fármaco é conjugado a um anticorpo por meio de uma ligação tioéter. O significado de n é igual àquele que é denominado o número médio de moléculas do fármaco conjugado (Razão DAR; Razão Fármaco/Anticorpo), e indica o número médio de unidades do ligante de fármaco conjugado por molécula de anticorpo.
172 / 241
[001132] Depois de migrar para as células cancerosas, o conjugado anticorpo-fármaco utilizado na presente invenção é clivado na porção do ligante para liberar o composto representado pela fórmula a seguir. [Fórmula 28]
[001133] O composto mencionado acima é inferido como a fonte original da atividade antitumoral do conjugado anticorpo-fármaco utilizado na presente invenção, e confirmou-se que tem um efeito inibidor sobre a topoisomerase I (Ogitani Y. et al., Clinical Cancer Research, 2016, Oct 15;22(20):5097-5108, Epub 2016 Mar 29).
[001134] O conjugado anticorpo-fármaco utilizado na presente invenção é conhecido por ter um efeito de espectador (Ogitani Y. et al., Cancer Science (2016) 107, 1039-1046).
[001135] O efeito de espectador é exercido através de um processo em que o conjugado anticorpo-fármaco utilizado na presente invenção é internalizado nas células do câncer que expressam um alvo e o composto mencionado acima é liberado, exercendo, então, um efeito antitumoral igualmente nas células do câncer que estão em volta e não expressam o alvo.
[001136] Esse efeito de espectador é exercido como um excelente efeito antitumoral mesmo quando o conjugado anticorpo-fármaco é usado em combinação com um inibidor de quinase de acordo com a presente invenção.
2. Anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco
[001137] O anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco utilizado na presente invenção pode ser derivado de qualquer espécie, e é preferivelmente um anticorpo derivado de um humano, um rato, um camundongo ou um
173 / 241 coelho. Em casos quando é derivado de espécies que não a espécie humana, o anticorpo é preferivelmente quimerizado ou humanizado utilizando uma técnica bem conhecida. O anticorpo da presente invenção pode ser um anticorpo policlonal ou um anticorpo monoclonal e é preferivelmente um anticorpo monoclonal.
[001138] O anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco utilizado na presente invenção é um anticorpo que, preferivelmente, tem como característica ser capaz de atingir células cancerosa e é, de preferência, um anticorpo que possui, por exemplo, uma propriedade de reconhecer uma célula cancerosa, uma propriedade de se ligar a uma célula cancerosa, uma propriedade de internalizar em uma célula cancerosa e/ou atividade citocida contra células cancerosas.
[001139] A atividade de ligação do anticorpo contra células cancerosas pode ser confirmada por citometria de fluxo. A internalização do anticorpo em células cancerosas pode ser confirmada usando (1) um ensaio em que um anticorpo incorporado nas células é visualizado sob um microscópio de fluorescência usando um anticorpo (marcado por fluorescência) sob um microscópio de fluorescência usando um anticorpo secundário (marcado por fluorescência) que se liga ao anticorpo terapêutico (Cell Death and Differentiation (2008) 15, 751-761), (2) um ensaio em que a intensidade de fluorescência incorporada nas células é medida usando um anticorpo secundário (marcado por fluorescência) que se liga ao anticorpo terapêutico (Molecular Biology of the Cell, Vol. 15, 5268-5282, December 2004), ou (3) um ensaio de Mab-ZAP usando uma imunotoxina que se liga ao anticorpo terapêutico, em que a toxina é liberada quando da incorporação em células e inibe o crescimento celular (Bio Techniques 28: 162-165, January 2000). Como a imunotoxina, pode ser utilizada uma proteína recombinante complexa formada por um domínio catalítico da toxina diftérica e proteína G.
174 / 241
[001140] A atividade antitumoral do anticorpo pode ser confirmada in vitro determinando-se a atividade inibitória contra o crescimento celular. Por exemplo, uma linhagem de células cancerosas com superexpressão de uma proteína alvo para o anticorpo é cultivada, e o anticorpo é adicionado em concentrações variáveis no sistema de cultura para determinar a atividade inibitória contra formação de focos, formação de colônias e crescimento esferoide. A atividade antitumoral pode ser confirmada in vivo, por exemplo, administrando o anticorpo a um camundongo nude com uma linhagem de células cancerosas transplantadas com alta expressão da proteína alvo, e determinando a mudança na célula cancerosa.
[001141] Considerando que o composto conjugado no conjugado anticorpo-fármaco exerce um efeito antitumoral, prefere-se, mas não é essencial que o próprio anticorpo deva ter um efeito antitumoral. Com o intuito de que a atividade citotóxica do composto antitumoral seja exercida específica e seletivamente contra células cancerosas, é importante e igualmente preferido que o anticorpo deva ter a propriedade de internalização para que migre para as células cancerosas.
[001142] O anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco utilizado na presente invenção pode ser obtido por um procedimento conhecido na técnica. Por exemplo, o anticorpo da presente invenção pode ser obtido usando um método normalmente realizado na técnica, o qual envolve imunizar animais com um polipeptídeo antigênico e coletar e purificar os anticorpos produzidos in vivo. A origem do antígeno não está limitada a humanos, e os animais podem ser imunizados com um antígeno derivado de um animal não humano, como um camundongo, um rato e semelhantes. Nesse caso, a reatividade cruzada de anticorpos que se ligam ao antígeno heterólogo obtido com antígenos humanos pode ser testada para rastrear um anticorpo aplicável a uma doença humana.
175 / 241
[001143] Alternativamente, células produtoras de anticorpos que produzem anticorpos contra o antígeno são fundidas com células de mieloma de acordo com um método conhecido na técnica (por exemplo, Kohler e Milstein, Nature (1975) 256, p. 495-497; e Kennet, R. ed., Monoclonal Antibodies, p. 365-367, Plenum Press, N.Y. (1980)) para estabelecer hibridomas, a partir dos quais, anticorpos monoclonais podem, por sua vez, ser obtidos.
[001144] O antígeno pode ser obtido modificando geneticamente células hospedeiras para que produzam um gene que codifique a proteína antigênica. Especificamente, vetores que permitem a expressão do gene do antígeno são preparados e transferidos para células hospedeiras de modo que o gene seja expresso. O antígeno assim expresso pode ser purificado. O anticorpo pode igualmente ser obtido por um método em que animais são imunizados com as células geneticamente modificadas descritas acima que expressam o antígeno ou uma linhagem celular que expressa o antígeno.
[001145] O anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco utilizado na presente invenção é preferivelmente um anticorpo recombinante obtido por modificação artificial com a finalidade de diminuir a antigenicidade heteróloga frente humanos, tal como um anticorpo quimérico ou um anticorpo humanizado, ou é preferivelmente um anticorpo que tenha somente a sequência gênica de um anticorpo derivado de um humano, ou seja, um anticorpo humano. Esses anticorpos podem ser produzidos usando um método conhecido.
[001146] Como o anticorpo quimérico, pode ser exemplificado um anticorpo no qual regiões variáveis e constantes são derivados de espécies diferentes, por exemplo, um anticorpo quimérico no qual uma região variável do anticorpo, derivada de camundongo ou rato, é conectada a uma região constante do anticorpo derivado de humano (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81, 6851-6855, (1984)).
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[001147] Como o anticorpo humanizado, podem ser exemplificados um anticorpo obtido integrando somente a região determinante de complementaridade (CDR) de um anticorpo heterólogo em um anticorpo derivado de humano (Nature (1986) 321, pp. 522-525), e um anticorpo obtido enxertando uma parte dos resíduos de aminoácidos do arcabouço de um anticorpo heterólogo, bem como a sequência de CDR do anticorpo heterólogo a um anticorpo humano por um método de enxertia de CDR (Publicação Internacional No WO 90/07861), e um anticorpo humanizado usando uma estratégia de mutagênese por conversão do gene (Patente U.S. No 5821337).
[001148] Como o anticorpo humano, pode ser exemplificado um anticorpo gerado usando um camundongo produtor de anticorpo humano que tem um fragmento de cromossomo humano incluindo genes de uma cadeia pesada e cadeia leve de um anticorpo humano (ver Tomizuka, K. et al., Nature Genetics (1997) 16, p.133-143; Kuroiwa, Y. et al., Nucl. Acids Res. (1998) 26, p.3447-3448; Yoshida, H. et al., Animal Cell Technology: Basic and Applied Aspects, vol.10, p.69-73 (Kitagawa, Y., Matsuda, T. e Iijima, S. eds.), Kluwer Academic Publishers, 1999; Tomizuka, K. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2000) 97, p.722-727, etc.). Como alternativa, pode ser exemplificado um anticorpo obido por expressão em fago, e o anticorpo é selecionado a partir de uma biblioteca de anticorpos humanos (ver Wormstone, I. M. et al, Investigative Ophthalmology & Visual Science. (2002)43 (7), p.2301-2308; Carmen, S. et al., Briefings in Functional Genomics and Proteomics (2002), 1(2), p.189-203; Siriwardena, D. et al., Ophthalmology (2002) 109(3), p.427-431, etc.).
[001149] No anticorpo do conjugado anticorpo-fármaco utilizado na presente invenção, variantes modificadas do anticorpo estão também incluídas. A variante modificada refere-se a uma variante obtida submetendo o anticorpo de acordo com a presente invenção à modificação química ou biológica. Os exemplos da variante modificada quimicamente incluem
177 / 241 variantes que incluem uma ligação de uma porção química a um esqueleto de aminoácidos, variantes que incluem uma ligação de uma porção química a uma cadeia de carboidrato N-ligada ou O-ligada etc. Os exemplos da variante modificada biologicamente incluem variantes obtidas por modificação pós- traducional (como glicosilação N-ligada ou O-ligada, processamento no N- ou C-terminal, desamidação, isomerização de ácido aspártico ou oxidação de metionina), e variantes nas quais um resíduo de metionina foi adicionado ao N-terminal que são expressas em uma célula hospedeira procariótica. Adicionalmente, um anticorpo marcado de modo a permitir a detecção ou isolamento do anticorpo ou um antígeno de acordo com a presente invenção, por exemplo, um anticorpo marcado por uma enzima, um anticorpo marcado por fluorescência e um anticorpo marcado por afinidade estão incluídos no significado da variante modificada. Tal variante modificada do anticorpo de acordo com a presente invenção é útil para melhorar a estabilidade e a retenção do anticorpo no sangue, reduzir a antigenicidade do mesmo, detectar ou isolar um anticorpo ou um antígeno e assim por diante.
[001150] Adicionalmente, ao se regular a modificação de um glicano ao qual é ligado o anticorpo de acordo com a presente invenção (glicosilação, defucosilação etc.), é possível aprimorar a atividade citotóxica celular dependente de anticorpo. Como a técnica para regular a modificação de um glicano de anticorpos, a Publicação Internacional No WO 99/54342, Publicação Internacional No WO 00/61739, Publicação Internacional No WO 02/31140, Publicação Internacional No WO 2007/133855, Publicação Internacional No WO 2013/120066 etc. são conhecidas. No entanto, a técnica não está limitada às mesmas. No anticorpo de acordo com a presente invenção, anticorpos nos quais a modificação de um glicano é regulado estão igualmente incluídos.
[001151] É sabido que um resíduo de lisina no terminal carboxila da cadeia pesada de um anticorpo produzido em uma célula de mamífero
178 / 241 cultivada é deletado (Journal of Chromatography A, 705: 129-134 (1995)), e sabe-se igualmente que dois resíduos de aminoácido (glicina e lisina) no terminal carboxila da cadeia pesada de um anticorpo produzido em uma célula de mamífero cultivada são deletados e um resíduo de prolina recém- localizado no terminal carboxila é amidado (Analytical Biochemistry, 360: 75-83 (2007)). No entanto, tal deleção e modificação na sequência da cadeia pesada não afetam a afinidade de ligação ao antígeno e a função efetora (a ativação do complemento, a citotoxicidade celular dependente de anticorpo etc.) do anticorpo.
Portanto, no anticorpo de acordo com a presente invenção, anticorpos submetidos a tal modificação e fragmentos funcionais do anticorpo estão igualmente incluídos, e variantes por deleção nas quais um ou dois aminoácidos tenham sido deletados no terminal carboxila da cadeia pesada, variantes obtidas por amidação de variantes por deleção (por exemplo, uma cadeia pesada na qual o resíduo de prolina no terminal carboxila tenha sido amidado) e semelhantes estão igualmente incluídas.
O tipo de variante por deleção tendo uma deleção no terminal carboxila da cadeia pesada do anticorpo de acordo com a presente invenção não se limite às variantes acima desde que a afinidade de ligação ao antígeno e a função efetora sejam conservadas.
As duas cadeias pesadas que constituem o anticorpo de acordo com a presente invenção podem ser de um tipo selecionado a partir do grupo que consiste em uma cadeia pesada completa e a variante por deleção descrita acima, ou podem ser de dois tipos combinados selecionados a partir das mesmas.
A razão da quantidade de cada variante por deleção pode ser afetada pelo tipo de células de mamíferos em cultura que produzem o anticorpo de acordo com a presente invenção e as condições da cultura.
No entanto, um anticorpo no qual um resíduo de aminoácido no terminal carboxila tenha sido deletado em ambas as cadeias pesadas no anticorpo de acordo com a presente invenção pode ser preferivelmente exemplificado.
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[001152] Como isotipos do anticorpo de acordo com a presente invenção, por exemplo, IgG (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4) podem ser exemplificados. De preferência, IgG1 ou IgG2 pode ser exemplificado.
[001153] Os exemplos de anticorpos no conjugado anticorpo-fármaco utilizado na presente invenção incluem, entre outros, um anticorpo anti- HER2, um anticorpo anti-HER3, um anticorpo anti-TROP2, um anticorpo anti-B7-H3, um anticorpo anti-CDH6, um anticorpo anti-CD3, um anticorpo anti-CD30, um anticorpo anti-CD33, um anticorpo anti-CD37, um anticorpo anti-CD56, um anticorpo anti-CD98, um anticorpo anti-DR5, um anticorpo anti-EGFR, um anticorpo anti-EPHA2, um anticorpo anti-FGFR2, um anticorpo anti-FGFR4, um anticorpo anti-FOLR1, um anticorpo anti-VEGF, um anticorpo anti-CD20, um anticorpo anti-CD22, um anticorpo anti-CD70, um anticorpo anti-PSMA, um anticorpo anti-CEA, um anticorpo anti- Mesothelin, um anticorpo anti-A33, um anticorpo anti-CanAg, um anticorpo anti-Cripto, um anticorpo anti-G250, um anticorpo anti-MUC1, um anticorpo anti-GPNMB, um anticorpo anti-Integrina, um anticorpo anti-Tenascina-C e um anticorpo anti-SLC44A4. Adicionalmente, um anticorpo anti-HER2, um anticorpo anti-HER3, um anticorpo anti-TROP2, um anticorpo anti-B7-H3 e um anticorpo anti-CDH6 podem ser preferivelmente exemplificados.
[001154] Na presente invenção, o termo “anticorpo anti-HER2” refere- se a um anticorpo que se liga especificamente a HER2 (Receptor Tipo 2 do Fator de Crescimento Epidérmico Humano; ErbB-2), e preferivelmente tem atividade de internalização em células que expressam HER2 ao se ligar a HER2.
[001155] Os exemplos do anticorpo anti-HER2 incluem trastuzumabe (Patente U.S. No 5821337) e pertuzumabe (Publicação Internacional No WO 01/00245). Preferivelmente, trastuzumabe pode ser exemplificado.
[001156] Na presente invenção, o termo “anticorpo anti-HER3” refere- se a um anticorpo que se liga especificamente a HER3 (Receptor Tipo 3 do
180 / 241 Fator de Crescimento Epidérmico Humano; ErbB-3), e preferivelmente tem atividade de internalização em células que expressam HER3 ao se ligar a HER3.
[001157] Os exemplos do anticorpo anti-HER3 incluem patritumabe (U3-1287), U1-59 (Publicação Internacional No WO 2007/077028), MM-121 (seribantumabe), um anticorpo anti-ERBB3 descrito na Publicação Internacional No WO 2008/100624, RG-7116 (lunretuzumabe) e LJM-716 (elgentumabe). Preferivelmente, patritumabe e U1-59 podem ser exemplificados.
[001158] Na presente invenção, o termo “anticorpo anti-TROP2” refere- se a um anticorpo que se liga especificamente a TROP2 (TACSTD2: Transdutor de sinal de cálcio associado ao tumor 2; EGP-1), e preferivelmente tem atividade de internalização em células que expressam TROP2 ao se ligar a TROP2.
[001159] Os exemplos do anticorpo anti-TROP2 incluem hTINA1- H1L1 (Publicação Internacional No WO 2015/098099).
[001160] Na presente invenção, o termo “anticorpo anti-B7-H3” refere- se a um anticorpo que se liga especificamente a B7-H3 (Homólogo 3 do antígeno no 7 de células B; PD-L3; CD276), e preferivelmente tem atividade de internalização em células que expressam B7-H3 ao se ligar a B7-H3.
[001161] Os exemplos do anticorpo anti-B7-H3 incluem M30-H1-L4 (Publicação Internacional No WO 2014/057687).
[001162] Na presente invenção, o termo “anticorpo anti-CDH6” refere- se a um anticorpo que se liga especificamente a CDH6 (Caderina-6), e preferivelmente tem atividade de internalização em células que expressam CDH6 ao se ligar a CDH6.
[001163] Os exemplos do anticorpo anti-CDH6 incluem H01L02 (Publicação Internacional No WO 2018/212136).
3. Produção do conjugado anticorpo-fármaco
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[001164] Um intermediário do ligante de fármaco para uso na produção do conjugado anticorpo-fármaco de acordo com a presente invenção é representado pela fórmula a seguir. [Fórmula 29]
[001165] O intermediário do ligante de fármaco pode ser expresso no nome químico N-[6-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1- il)hexanoil]glicilglicil-L-fenilalanil-N-[(2-{[(1S,9S)-9-etil-5-fluoro-9-hidroxi- 4-metil-10,13-dioxo-2,3,9,10,13,15-hexahidro-1H,12H- benzo[de]pirano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-1-il]amino}-2- oxoetoxi)metil]glicinamida, e pode ser produzido tendo como referência as descrições na Publicação Internacional No WO 2014/057687, Publicação Internacional No WO 2015/098099, Publicação Internacional No WO 2015/115091, Publicação Internacional No WO 2015/155998, Publicação Internacional No WO 2019/044947 e assim por diante.
[001166] O conjugado anticorpo-fármaco utilizado na presente invenção pode ser produzido reagindo o intermediário do ligante de fármaco descrito acima e um anticorpo que tenha um grupo tiol (alternativamente, referido como um grupo sulfidrila).
[001167] O anticorpo com um grupo sulfidrila pode ser obtido por um método bem conhecido na técnica (Hermanson, G. T, Bioconjugate Techniques, pp. 56-136, pp. 456-493, Academic Press (1996)). Por exemplo,
182 / 241 usando 0,3 a 3 equivalentes molares de um agente redutor, como cloridrato de tris(2-carboxietil)fosfina (TCEP), por dissulfeto intercadeia no anticorpo e reagindo com o anticorpo em uma solução tampão contendo um agente quelante, como ácido etilenodiaminotetracético (EDTA), é possível obter um anticorpo que tem um grupo sulfidrila com dissulfetos intercadeia parciais ou completamente reduzidos no anticorpo.
[001168] Adicionalmente, usando 2 a 20 equivalentes molares do intermediário do ligante de fármaco por anticorpo com um grupo sulfidrila, é possível produzir um conjugado anticorpo-fármaco no qual 2 a 8 moléculas do fármaco são conjugadas por molécula de anticorpo.
[001169] O número médio de moléculas de fármaco conjugado por molécula de anticorpo do conjugado anticorpo-fármaco produzido pode ser determinado, por exemplo, por um método de cálculo com base na medição de absorbância UV do conjugado anticorpo-fármaco e do precursor de conjugação do mesmo em dois comprimentos de onda, 280 nm e 370 nm (método UV), ou um método de cálculo com base na quantificação através da medição por HPLC de fragmentos obtidos pelo tratamento do conjugado anticorpo-fármaco com um agente redutor (método HPLC).
[001170] A conjugação entre o anticorpo e o intermediário do ligante de fármaco e o cálculo do número médio de moléculas de fármaco conjugado por molécula de anticorpo do conjugado anticorpo-fármaco podem ser realizados tendo como referência as descrições na Publicação Internacional No WO 2014/057687, Publicação Internacional No WO 2015/098099, Publicação Internacional No WO 2015/115091, Publicação Internacional No WO 2015/155998, Publicação Internacional No WO 2017/002776, Publicação Internacional No WO 2018/212136 e assim por diante.
[001171] Na presente invenção, o termo “conjugado anticorpo anti- HER2-fármaco” refere-se a um conjugado anticorpo-fármaco de modo que o
183 / 241 anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco de acordo com a presente invenção seja um anticorpo anti-HER2.
[001172] O anticorpo anti-HER2 é preferivelmente um anticorpo que compreende uma cadeia pesada compreendendo CDRH1 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 26 a 33 de SEQ ID NO: 1, CDRH2 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 51 a 58 de SEQ ID NO: 1 e CDRH3 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 97 a 109 de SEQ ID NO: 1, e uma cadeia leve compreendendo CDRL1 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 27 a 32 de SEQ ID NO: 2, CDRL2 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 50 a 52 de SEQ ID NO: 2 e CDRL3 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 89 a 97 de SEQ ID NO: 2; mais preferivelmente um anticorpo que compreende uma cadeia pesada compreendendo uma região variável da cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 1 a 120 de SEQ ID NO: 1 e uma cadeia leve compreendendo uma região variável da cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 1 a 107 de SEQ ID NO: 2; e ainda mais preferivelmente um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos representada por SEQ ID NO: 1 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos representada por SEQ ID NO: 2, ou um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 1 a 449 de SEQ ID
184 / 241 NO: 1 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 1 a 214 de SEQ ID NO: 2.
[001173] O número médio de unidades do ligante de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo anti-HER2-fármaco é preferivelmente 2 a 8, mais preferivelmente 3 a 8, ainda mais preferivelmente 7 a 8, ainda mais preferivelmente 7,5 a 8 e ainda mais preferivelmente próximo de 8.
[001174] O conjugado anticorpo anti-HER2-fármaco utilizado na presente invenção pode ser produzido tendo como referência as descrições na Publicação Internacional No WO 2015/115091 e assim por diante.
[001175] Na presente invenção, o termo “conjugado anticorpo anti- HER3-fármaco” refere-se a um conjugado anticorpo-fármaco de modo que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco de acordo com a presente invenção seja um anticorpo anti-HER3.
[001176] O anticorpo anti-HER3 é preferivelmente um anticorpo que compreende uma cadeia pesada compreendendo CDRH1 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 26 a 35 de SEQ ID NO: 3, CDRH2 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 50 a 65 de SEQ ID NO: 3 e CDRH3 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 98 a 106 de SEQ ID NO: 3, e uma cadeia leve compreendendo CDRL1 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 24 a 39 de SEQ ID NO: 4, CDRL2 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 56 a 62 de SEQ ID NO: 4 e CDRL3 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 95 a 103 de SEQ ID NO: 4; mais preferivelmente um anticorpo que compreende uma cadeia pesada compreendendo uma região variável da cadeia pesada que
185 / 241 consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 1 a 117 de SEQ ID NO: 3 e uma cadeia leve compreendendo uma região variável da cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 1 a 113 de SEQ ID NO: 4; e ainda mais preferivelmente um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos representada por SEQ ID NO: 3 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos representada por SEQ ID NO: 4, ou uma variante do anticorpo na qual o resíduo de lisina no terminal carboxila da cadeia pesada é deletado.
[001177] O número médio de unidades do ligante de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo anti-HER3-fármaco é preferivelmente 2 a 8, mais preferivelmente 3 a 8, ainda mais preferivelmente 7 a 8, ainda mais preferivelmente 7,5 a 8 e ainda mais preferivelmente próximo de 8.
[001178] O conjugado anticorpo anti-HER3-fármaco pode ser produzido tendo como referência as descrições na Publicação Internacional No WO 2015/155998 e assim por diante.
[001179] Na presente invenção, o termo “conjugado anticorpo anti- TROP2-fármaco” refere-se a um conjugado anticorpo-fármaco de modo que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco seja um anticorpo anti-TROP2.
[001180] O anticorpo anti-TROP2 é preferivelmente um anticorpo que compreende uma cadeia pesada compreendendo CDRH1 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 50 a 54 de SEQ ID NO: 5, CDRH2 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 69 a 85 de SEQ ID NO: 5 e CDRH3 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 118 a 129 de SEQ ID NO: 5, e uma cadeia leve compreendendo CDRL1 que consiste em uma sequência de aminoácidos
186 / 241 constituída pelos resíduos de aminoácidos 44 a 54 de SEQ ID NO: 6, CDRL2 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 70 a 76 de SEQ ID NO: 6 e CDRL3 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 109 a 117 de SEQ ID NO: 6; mais preferivelmente um anticorpo que compreende uma cadeia pesada compreendendo uma região variável da cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 20 a 140 de SEQ ID NO: 5 e uma cadeia leve compreendendo uma região variável da cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 21 a 129 de SEQ ID NO: 6; e ainda mais preferivelmente um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 20 a 470 de SEQ ID NO: 5 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 21 a 234 de SEQ ID NO: 6, ou uma variante do anticorpo na qual o resíduo de lisina no terminal carboxila da cadeia pesada é deletado.
[001181] O número médio de unidades do ligante de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo anti-TROP2-fármaco utilizado na presente invenção é preferivelmente 2 a 8, mais preferivelmente 3 a 5, ainda mais preferivelmente 3,5 a 4,5 e ainda mais preferivelmente próximo de 4.
[001182] O conjugado anticorpo anti-TROP2-fármaco pode ser produzido tendo como referência as descrições na Publicação Internacional No WO 2015/098099, Publicação Internacional No WO 2017/002776 e assim por diante.
[001183] Na presente invenção, o termo “conjugado anticorpo anti-B7- H3-fármaco” refere-se a um conjugado anticorpo-fármaco de modo que o
187 / 241 anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco de acordo com a presente invenção seja um anticorpo anti-B7-H3.
[001184] O anticorpo anti-B7-H3 é preferivelmente um anticorpo que compreende uma cadeia pesada compreendendo CDRH1 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 50 a 54 de SEQ ID NO: 7, CDRH2 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 69 a 85 de SEQ ID NO: 7 e CDRH3 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 118 a 130 de SEQ ID NO: 7, e uma cadeia leve compreendendo CDRL1 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 44 a 53 de SEQ ID NO: 8, CDRL2 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 69 a 75 de SEQ ID NO: 8 e CDRL3 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 108 a 116 de SEQ ID NO: 8; mais preferivelmente um anticorpo que compreende uma cadeia pesada compreendendo uma região variável da cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 20 a 141 de SEQ ID NO: 7 e uma cadeia leve compreendendo uma região variável da cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 21 a 128 de SEQ ID NO: 8; e ainda mais preferivelmente um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 20 a 471 de SEQ ID NO: 7 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 21 a 233 de SEQ ID NO: 8, ou uma variante do anticorpo na qual o resíduo de lisina no terminal carboxila da cadeia pesada é deletado.
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[001185] O número médio de unidades do ligante de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo anti-B7-H3-fármaco é preferivelmente 2 a 8, mais preferivelmente 3 a 5, ainda mais preferivelmente 3,5 a 4,5 e ainda mais preferivelmente próximo de 4.
[001186] O conjugado anticorpo anti-B7-H3-fármaco utilizado na presente invenção pode ser produzido tendo como referência as descrições na Publicação Internacional No WO 2014/057687, Publicação Internacional No WO 2017/002776 e assim por diante.
[001187] Na presente invenção, o termo “conjugado anticorpo anti- CDH6-fármaco” refere-se a um conjugado anticorpo-fármaco de modo que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco seja um anticorpo anti-CDH6.
[001188] O anticorpo anti-CDH6 é preferivelmente um anticorpo que compreende uma cadeia pesada compreendendo CDRH1 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 45 a 54 de SEQ ID NO: 9, CDRH2 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 69 a 78 de SEQ ID NO: 9 e CDRH3 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 118 a 130 de SEQ ID NO: 9, e uma cadeia leve compreendendo CDRL1 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 44 a 54 de SEQ ID NO: 10, CDRL2 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 70 a 76 de SEQ ID NO: 10 e CDRL3 que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 109 a 116 de SEQ ID NO: 10; mais preferivelmente um anticorpo que compreende uma cadeia pesada compreendendo uma região variável da cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 20 a 141 de SEQ ID NO: 9 e uma cadeia leve compreendendo uma região variável da cadeia leve que consiste em uma sequência de
189 / 241 aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 21 a 128 de SEQ ID NO: 10; e ainda mais preferivelmente um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 20 a 471 de SEQ ID NO: 9 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 21 a 233 de SEQ ID NO: 10, ou uma variante do anticorpo na qual o resíduo de lisina no terminal carboxila da cadeia pesada é deletado.
[001189] O número médio de unidades do ligante de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo anti-CDH6-fármaco utilizado na presente invenção é preferivelmente 2 a 8, mais preferivelmente 3 a 8, ainda mais preferivelmente 7,5 a 8 e ainda mais preferivelmente próximo de 8.
[001190] O conjugado anticorpo anti-CDH6-fármaco utilizado na presente invenção pode ser produzido tendo como referência as descrições na Publicação Internacional No WO 2018/212136 e assim por diante.
4. Inibidor de quinase
[001191] Na presente invenção, o termo “inibidor de quinase” refere-se a um agente que inibe uma quinase envolvida no crescimento de células cancerosas e angiogênese tumoral. Como o inibidor de quinase na presente invenção, pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em um inibidor de CDK4/6, um inibidor de mTOR, um inibidor de PI3K, um inibidor de AKT, um inibidor de ERK, um inibidor de MEK, um inibidor de RAF, um inibidor de CDK1, um inibidor de CDK2, um inibidor de CHK1, um inibidor de WEE1, um inibidor de PLK1, um inibidor de Aurora quinase, um inibidor de Bcr-Abl, um inibidor de Src, um inibidor de EPH, um inibidor de VEGFR, um inibidor de KIT, um inibidor de RET, um inibidor de PDGFR, um inibidor de FGFR, um inibidor de BTK, um inibidor de FLT3, um inibidor de ALK, um inibidor de JAK, um inibidor de MET, um inibidor de CSF-1R, um
190 / 241 inibidor de NTRK, um inibidor de EGFR e um inibidor de HER2 podem ser exemplificados.
[001192] O termo “sal farmacologicamente aceitável” do inibidor de quinase utilizado na presente invenção pode ser um sal da adição de ácidos ou um sal da adição de bases. Os exemplos do sal da adição de ácidos podem incluir alcanossulfonatos inferiores, como cansilato (canfossulfonato), mesilano (metanossulfonato), trifluorometanossulfonato e etanossulfonato; arilsulfonatos como tosilato (p-toluenossulfonato) e benzenossulfonato; sais de ácidos inorgânicos como fosfato, nitrato, perclorato e sulfato; sais de haletos de hidrogênio como cloridrato, bromidrato, iodidrato e fluoridrato; sais de ácidos orgânicos como acetato, malato, fumarato, succinato, citrato, tartarato, oxalato e maleato; e sais de aminoácidos como ornitinato, glutamato e aspartato. Os exemplos do sal da adição de bases podem incluir sais de metais alcalinos como sal de sódio, sal de potássio e sal de lítio; sais de metais alcalinos terrosos como sal de cálcio e sal de magnésio; sais inorgânicos como sal de amônio; sais de aminas orgânicas como sal de dibenzilamina, sal de morfolina, sal de alquil éster de fenilglicina, sal de etilenodiamina, sal de N-metilglucamina, sal de dietilamina, sal de trietilamina, sal de ciclo-hexilamina, sal de diciclo-hexilamina, sal de N,N'- dibenziletilenodiamina, sal de dietanolamina, sal de N-benzil-N-(2- feniletoxi)amina, sal de piperazina, sal de tetrametilamônio e sal de tris(hidroximetil)aminometano; e sais de aminoácidos como alginato.
[001193] O inibidor de quinase e sais farmacologicamente aceitáveis do mesmo utilizados na presente invenção podem existir como solvato, e os seus solvatos estão incluídos no significado do inibidor de quinase e sais farmacologicamente aceitáveis do mesmo utilizados na presente invenção.
[001194] Na presente invenção, o termo “inibidor de CDK4/6” refere-se a um agente que inibe quinase dependente de ciclina 4 (CDK4) e inibe quinase dependente de ciclina 6 (CDK6). O inibidor de CDK4/6 na presente
191 / 241 invenção pode ter um efeito de inibir outra quinase que não seja CDK4/6. O inibidor de CDK4/6 na presente invenção não é particularmente limitado desde que seja uma agente que tenha as características descritas, e exemplos preferidos do mesmo podem incluir abemaciclibe (Patente U.S. No 7855211), palbociclibe (Patente U.S. No 6936612), ribociclibe (Patente U.S. No 9193732), trilaciclibe (Publicação Internacional No WO 2012/061156), G1T38 (Oncotarget 2017, 8(26): 42343-42358), PF-06873600 (Publicação Internacional No WO 2018/033815), TP-1287 (Publicação Internacional No WO 2016/187316), FN-1501 (J Med Chem 2018, 61(4): 1499-1518) e KRX- 0601 (Publicação Internacional No WO 1989/007105), e sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos.
[001195] PF-06873600 e FN-1501 e sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos são conhecidos, cada um, como inibidor de CDK2. TP-1287 e sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos são também conhecidos, cada um, como inibidor de CDK1 e inibidor de CDK2. KRX-0601 e sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos são também conhecidos, cada um, como inibidor de PI3K, inibidor de CDK1, inibidor de CDK2 e inibidor de CHK1.
[001196] Na presente invenção, o termo “inibidor de mTOR” refere-se a um agente que inibe mTOR (Alvo mamífero da rapamicina), uma das serina/treonina quinases. O inibidor de mTOR na presente invenção pode ter um efeito de inibir uma quinase que não seja mTOR. O inibidor de mTOR na presente invenção não é particularmente limitado desde que seja um agente que tenha as características descritas, e exemplos preferidos do mesmo podem incluir everolimo (Patente U.S. No 5665772), sirolimo (Patente U.S. No 5989591), tensirolimo (Patente U.S. No 5362718), TAK-228 (Cancer Chemother Pharmacol 2017, 80(2): 261-273), CC-223 (J Med Chem 2015, 58(13): 5323-5333), AZD8055 (Cancer Res 2010, 70(1): 288-98), dactolisibe (Invest New Drugs 2015, 33(2): 463-71), apitolisibe (Publicação Internacional
192 / 241 No WO 2008/070740), gedatolisibe (Publicação Internacional No WO 2009/143313), LY3023414 (Mol Cancer Ther 2016, 15(10): 2344-2356), PF- 04691502 (Mol Cancer Ther 2011, 10(11): 2189-99), NVP-BGT226 (Ann Oncol 2012, 23(9): 2399-408) e PQR309 (J Med Chem 2017, 60(17): 7524- 7538), e sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos.
[001197] Dactolisibe, apitolisibe, gedatolisibe, LY3023414, PF- 04691502, NVP-BGT226 e PQR309, e sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos, são também conhecidos, cada um, como inibidor de PI3K.
[001198] Na presente invenção, o termo “inibidor de PI3K” refere-se a um agente que inibe PI3K (Fosfoinositídeo 3-quinase), uma enzima que fosforila o grupo hidroxila na posição 3 do anel inositol do fosfolipídio de inositol. O inibidor de PI3K na presente invenção pode ter um efeito de inibir uma quinase que não seja PI3K. O inibidor de PI3K na presente invenção não é particularmente limitado desde que seja um agente que tenha as características descritas, e exemplos preferidos do mesmo podem incluir taselisibe (Publicação Internacional No WO 2014/140073), alpelisibe (Publicação Internacional No WO 2010/029082), TAK-117 (Org Process Res Dev 2017, 21(4): 669-673), GSK2636771 (Clin Cancer Res 2017, 23(19): 5981-92), AZD8186 (J Med Chem 2015, 58(2): 943-962), IPI-549 (ACS Med Chem Lett 2016, 7(9): 862-867), idelalisibe (Patente U.S. No 9469643), duvelisibe (Patente U.S. No 8193182), AMG319 (J Med Chem 2015, 58(1): 480-511), buparlisibe (Publicação Internacional No WO 2007/084786), pictilisibe (Publicação Internacional No WO 2007/129161), pilaralisibe (Publicação Internacional No WO 2007/044729), copanlisibe (Patente U.S. No 7511041), sonolisibe (Publicação Internacional No WO 2003/024183), CH5132799 (Bioorg Med Chem Lett 2011, 21(6): 1767-1772), ZSTK474 (J Natl Cancer Inst 2006, 98(8): 545-56), GDC-0077 (Publicação Internacional No WO 2017/001645), dactolisibe, apitolisibe, gedatolisibe, LY3023414, PF- 04691502, NVP-BGT226, PQR309, KRX-0601 e rigosertibe (Publicação
193 / 241 Internacional No WO 2006/010152), e sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos.
[001199] Rigosertibe e sais farmacologicamente aceitáveis do mesmo são também conhecidos, cada um, como inibidor de CDK1 e inibidor de PLK1.
[001200] O sal farmacologicamente aceitável de copanlisibe é preferivelmente um cloridrato (cloridrato de copanlisibe). O sal farmacologicamente aceitável de rigosertibe é preferivelmente um sal de sódio (rigosertibe sódico).
[001201] Na presente invenção, o termo “inibidor de AKT” refere-se a um agente que inibe AKT (também denominada proteína quinase B), uma serina/treonina quinase. O inibidor de AKT na presente invenção pode ter um efeito de inibir uma quinase que não seja AKT. O inibidor de AKT na presente invenção não é particularmente limitado desde que seja um agente que tenha as características descritas, e exemplos preferidos do mesmo podem incluir ipatasertibe (Publicação Internacional No WO 2008/006040), uprosertibe (Publicação Internacional No WO 2008/098104), MK-2206 (Mol Cancer Ther 2010, 9(7): 1956-67), BAY1125976 (Int J Cancer 2017, 140(2): 449-454), AZD5363 (Mol Cancer Ther 2012, 11(4): 873-87) e TAS-117 (Cancer Res 2014, 74(16): 4458-69), e sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos.
[001202] O sal farmacologicamente aceitável de ipatasertibe é preferivelmente um cloridrato (cloridrato de ipatasertibe).
[001203] Na presente invenção, o termo “inibidor de ERK” refere-se a um agente que inibe a quinase regulada por sinal extracelular (ERK). O inibidor de ERK na presente invenção pode ter um efeito de inibir uma quinase que não seja ERK. O inibidor de ERK na presente invenção não é particularmente limitado desde que seja um agente que tenha as características descritas, e exemplos preferidos do mesmo podem incluir ONC201
194 / 241 (Oncotarget 2014, 5(24): 12728-37), BVD-523 (Mol Cancer Ther 2017, 16(11): 2351-2363), CC-90003 (Publicação Internacional No WO 2014/124230), GDC-0994 (J Med Chem 2016, 59(12): 5650-5660), LY3214996 (Publicação Internacional No WO 2016/106029) e MK-8353 (ACS Med Chem Lett 2018, 9(7): 761-767), e sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos.
[001204] Na presente invenção, o termo “inibidor de MEK” refere-se a um agente que inibe a quinase regulada por sinal extracelular ativada por mitógeno (MEK). O inibidor de MEK na presente invenção pode ter um efeito de inibir uma quinase que não seja MEK. O inibidor de MEK na presente invenção não é particularmente limitado desde que seja um agente que tenha as características descritas, e exemplos preferidos do mesmo podem incluir trametinibe (Patente U.S. No 7378423), binimetinibe (Patente U.S. No 7777050), selumetinibe (Publicação Internacional No WO 2005/023251), refametinibe (Publicação Internacional No WO 2007/014011), pimasertibe (Publicação Internacional No WO 2006/045514), cobimetinibe (Patente U.S. No 7803839), E6201 (J Pharmacol Exp Ther 2009, 331(2): 485-95), PD- 0325901 (Clin Cancer Res 2010, 16(8): 2450-7), RO5126766 (ACS Med Chem Lett 2014, 5(4): 309-14) e GDC-0623 (Bioorg Med Chem Lett 2014, 24(19): 4714-4723), e sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos.
[001205] Trametinibe é preferivelmente um aduto de dimetilsulfóxido (trametinibe-dimetilsulfóxido).
[001206] Na presente invenção, o termo “inibidor de RAF” refere-se a um agente que inibe a atividade quinase de RAF (preferivelmente, BRAF). O inibidor de RAF na presente invenção pode ter um efeito de inibir uma quinase que não seja RAF. O inibidor de RAF na presente invenção não é particularmente limitado desde que seja um agente que tenha as características descritas, e exemplos preferidos do mesmo podem incluir regorafenibe (Patente U.S. No 7351834), sorafenibe (Patente U.S. No 7235576),
195 / 241 vemurafenibe (Patente U.S. No 7504509), dabrafenibe (Patente U.S. No 7994185), encorafenibe (Patente U.S. No 8501758), RAF265 (ACS Med Chem Lett 2015, 6(9): 961-5), GDC-5573 (Publicação Internacional No WO 2013/100632), LY3009120 (J Med Chem 2015, 58(10): 4165-4179) e RO5126766, e sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos.
[001207] Regorafenibe e sais farmacologicamente aceitáveis do mesmo são também conhecidos, cada um, como inibidor de VEGFR, inibidor de KIT, inibidor de RET, inibidor de PDGFR e inibidor de FGFR. Sorafenibe e sais farmacologicamente aceitáveis do mesmo são também conhecidos, cada um, como inibidor de VEGFR, inibidor de KIT, inibidor de RET, inibidor de PDGFR, inibidor de FGFR e inibidor de FLT3.
[001208] Regorafenibe é preferivelmente um hidrato (regorafenibe hidratado). O sal farmacologicamente aceitável de sorafenibe é preferivelmente um tosilato (tosilato de sorafenibe). O sal farmacologicamente aceitável de dabrafenibe é preferivelmente um mesilato (mesilato de dabrafenibe).
[001209] Na presente invenção, o termo “inibidor de CDK1” refere-se a um agente que inibe quinase dependente de ciclina 1 (CDK1). O inibidor de CDK1 na presente invenção pode ter um efeito de inibir uma quinase que não seja CDK1. O inibidor de CDK1 na presente invenção não é particularmente limitado desde que seja um agente que tenha as características descritas, e exemplos preferidos do mesmo podem incluir dinaciclibe (Publicação Internacional No WO 2005/077954), milciclibe (J Med Chem 2009, 52(16): 5152-63), seliciclibe (Publicação Internacional No WO 1997/020842), alvocidibe (Publicação Internacional No WO 2001/053293), roniciclibe (Publicação Internacional No WO 2005/037800), voruciclibe (Publicação Internacional No WO 2007/148158), AT7519 (J Med Chem 2008, 51(16): 4986-4999), TP-1287, PHA-793887 (Bioorg Chem 2010, 18(5): 1844-53), KRX-0601 e rigosertibe, e sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos.
196 / 241
[001210] Dinaciclibe, seliciclibe, alvocidibe, voruciclibe, AT7519 e PHA-793887, e sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos, são também conhecidos, cada um, como inibidor de CDK2. Milciclibe e sais farmacologicamente aceitáveis do mesmo são também conhecidos, cada um, como inibidor de CDK2 e inibidor de WEE1. Roniciclibe e sais farmacologicamente aceitáveis do mesmo são também conhecidos, cada um, como inibidor de CDK2 e inibidor de Aurora quinase.
[001211] Na presente invenção, o termo “inibidor de CDK2” refere-se a um agente que inibe quinase dependente de ciclina 2 (CDK2). O inibidor de CDK2 na presente invenção pode ter um efeito de inibir uma quinase que não seja CDK2. O inibidor de CDK2 na presente invenção não é particularmente limitado desde que seja um agente que tenha as características descritas, e exemplos preferidos do mesmo podem incluir CYC-065, PF-06873600, FN- 1501, KRX-0601, dinaciclibe, seliciclibe, alvocidibe, voruciclibe, AT7519, PHA-793887 e roniciclibe, e sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos.
[001212] Na presente invenção, o termo “inibidor de CHK1” refere-se a um agente que inibe checkpoint quinase 1 (CHK1). O inibidor de CHK1 na presente invenção pode ter um efeito de inibir uma quinase que não seja CHK1. O inibidor de CHK1 na presente invenção não é particularmente limitado desde que seja um agente que tenha as características descritas, e exemplos preferidos do mesmo podem incluir MK-8776 (Bioorg Med Chem Lett 2011, 21(1): 471-4), LY2606368 (Mol Cancer Ther 2015, 14(9): 2004- 13), LY2603618 (Invest New Drugs 2013, 31(1): 136-44), CBP501 (Mol Cancer Ther 2007, 6(1): 147-53), GDC-0425 (Org Process Res Dev 2015, 19(6): 661-672), CCT245737 (Oncotarget 2016, 7(3): 2329-42) e KRX-0601, e sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos.
[001213] Na presente invenção, o termo “inibidor de WEE1” refere-se a um agente que inibe a proteína quinase Wee1-like. O inibidor de WEE1 na presente invenção pode ter um efeito de inibir uma quinase que não seja
197 / 241 WEE1. O inibidor de WEE1 na presente invenção não é particularmente limitado desde que seja um agente que tenha as características descritas, e exemplos preferidos do mesmo podem incluir milciclibe e MK-1775 (Mol Cancer Ther 2009, 8(11): 2992-3000), e sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos.
[001214] Na presente invenção, o termo “inibidor de PLK1” refere-se a um agente que inibe Polo-like quinase 1 (PLK1). O inibidor de PLK1 na presente invenção pode ter um efeito de inibir uma quinase que não seja PLK1. O inibidor de PLK1 na presente invenção não é particularmente limitado desde que seja um agente que tenha as características descritas, e exemplos preferidos do mesmo podem incluir rigosertibe e volasertibe (Publicação Internacional No WO 2012/049153), e sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos.
[001215] Na presente invenção, o termo “inibidor de Aurora quinase” refere-se a um agente que inibe Aurora quinase. O inibidor de Aurora quinase na presente invenção pode ter um efeito de inibir uma quinase que não seja Aurora quinase. O inibidor de Aurora quinase na presente invenção não é particularmente limitado desde que seja um agente que tenha as características descritas, e exemplos preferidos do mesmo podem incluir alisertibe (Publicação Internacional No WO 2005/111039), ilorasertibe (Publicação Internacional No WO 2010/065825), ENMD-2076 (Clin Cancer Res 2011, 17(4): 849-60), AMG900 (Cancer Res 2010, 70(23): 9846-54) e roniciclibe, e sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos.
[001216] Ilorasertibe e sais farmacologicamente aceitáveis do mesmo são também conhecidos, cada um, como inibidor de VEGFR, inibidor de KIT, inibidor de PDGFR, inibidor de FLT3 e inibidor de CSF-1R. ENMD-2076 é também conhecido como inibidor de VEGFR e inibidor de FLT3.
[001217] Na presente invenção, o termo “inibidor de Bcr-Abl” refere-se a um agente que inibe a tirosina quinase Bcr-Abl. O inibidor de Bcr-Abl na
198 / 241 presente invenção pode ter um efeito de inibir uma quinase que não seja Bcr- Abl. O inibidor de Bcr-Abl na presente invenção não é particularmente limitado desde que seja um agente que tenha as características descritas, e exemplos preferidos do mesmo podem incluir imatinibe (Patente U.S. No 6894051), dasatinibe (Patente U.S. No 6596746), bosutinibe (Patente U.S. No 6002008), nilotinibe (Patente U.S. No 7169791) e ponatinibe (Patente U.S. No 8114874), e sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos.
[001218] Imatinibe e nilotinibe e sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos são também conhecidos, cada um, como inibidor de KIT e inibidor de PDGFR. Dasatinibe e sais farmacologicamente aceitáveis do mesmo são também conhecidos, cada um, como inibidor de Src, inibidor de KIT e inibidor de PDGFR. Bosutinibe e sais farmacologicamente aceitáveis do mesmo são também conhecidos, cada um, como inibidor de Src. Ponatinibe e sais farmacologicamente aceitáveis do mesmo são também conhecidos, cada um, como inibidor de EPH, inibidor de VEGFR, inibidor de KIT, inibidor de RET, inibidor de PDGFR, inibidor de FGFR e inibidor de FLT3.
[001219] O sal farmacologicamente aceitável de imatinibe é preferivelmente mesilato (mesilato de imatinibe). Dasatinibe é preferivelmente um hidrato (dasatinibe hidratado). Bosutinibe é preferivelmente um hidrato (bosutinibe hidratado). O sal farmacologicamente aceitável de nilotinibe é preferivelmente um cloridrato hidratado (cloridrato de nilotinibe hidratado). O sal farmacologicamente aceitável de ponatinibe é preferivelmente um cloridrato (cloridrato de ponatinibe).
[001220] Na presente invenção, o termo “inibidor de Src” refere-se a um agente que inibe o proto-oncogene da proteína tirosina quinase Src. O inibidor de Src na presente invenção não é particularmente limitado desde que seja um agente que tenha as características descritas, e exemplos preferidos do mesmo podem incluir dasatinibe e bosutinibe, e sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos.
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[001221] Na presente invenção, o termo “inibidor de EPH” refere-se a um agente que inibe a tirosina quinase de um receptor hepatocelular produtor de eritropoietina (EPH). O inibidor de EPH na presente invenção não é particularmente limitado desde que seja um agente que tenha as características descritas, e exemplos preferidos do mesmo podem incluir dasatinibe e ponatinibe, e sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos.
[001222] Na presente invenção, o termo “inibidor de VEGFR” refere-se a um agente que inibe a tirosina quinase de um receptor do fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR). O inibidor de VEGFR na presente invenção pode ter um efeito de inibir uma quinase que não seja a tirosina quinase de VEGFR. O inibidor de VEGFR na presente invenção não é particularmente limitado desde que seja um agente que tenha as características descritas, e exemplos preferidos do mesmo podem incluir regorafenibe, sorafenibe, vandetanibe (Patente U.S. No 7173038), sunitinibe (Patente U.S. No 6573293), axitinibe (Patente U.S. No 6534524), pazopanibe (Patente U.S. No 7105530), lenvatinibe (Patente U.S. No 7253286), nintedanibe (a seguir, também referido como “BIBF1120”) (Patente U.S. No 6762180), cabozantinibe (Patente U.S. No 7579473), tivozanibe (Publicação Internacional No WO 2002/088110), brivanibe (Publicação Internacional No WO 2004/009784), linifanibe (Publicação Internacional No WO 2014/022975), lucitanibe (Publicação Internacional No WO 2008/112408), ilorasertibe e ENMD-2076, e sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos.
[001223] Vandetanibe e sais farmacologicamente aceitáveis do mesmo são também conhecidos, cada um, como inibidor de RET. Sunitinibe e sais farmacologicamente aceitáveis do mesmo são também conhecidos, cada um, como inibidor de KIT, inibidor de RET, inibidor de PDGFR, inibidor de FLT3 e inibidor de CSF-1R. Axitinibe e sais farmacologicamente aceitáveis do mesmo são também conhecidos, cada um, como inibidor de PDGFR,
200 / 241 inibidor de FGFR e inibidor de CSF-1R. Pazopanibe e sais farmacologicamente aceitáveis do mesmo são também conhecidos, cada um, como inibidor de KIT, inibidor de PDGFR e inibidor de FGFR. Lenvatinibe e sais farmacologicamente aceitáveis do mesmo são também conhecidos, cada um, como inibidor de KIT, inibidor de RET, inibidor de PDGFR e inibidor de FGFR. Nintedanibe e sais farmacologicamente aceitáveis do mesmo são também conhecidos, cada um, como inibidor de PDGFR e inibidor de FGFR.
[001224] O sal farmacologicamente aceitável de sunitinibe é preferivelmente um malato (malato de sunitinibe). O sal farmacologicamente aceitável de pazopanibe é preferivelmente um cloridrato (cloridrato de pazopanibe). O sal farmacologicamente aceitável de lenvatinibe é preferivelmente um mesilato (mesilato de lenvatinibe). O sal farmacologicamente aceitável de nintedanibe é preferivelmente um etanossulfonato (etanossulfonato de nintedanibe). O sal farmacologicamente aceitável de cabozantinibe é preferivelmente um malato (malato de cabozantinibe). O sal farmacologicamente aceitável de tivozanibe é preferivelmente um cloridrato hidratado (cloridrato de tivozanibe hidratado).
[001225] Na presente invenção, o termo “inibidor de KIT” refere-se a um agente que inibe tirosina quinase da citocina receptor KIT (c-kit, ou também denominado CD117). O inibidor de KIT na presente invenção pode ter um efeito de inibir uma quinase que não seja a tirosina quinase de KIT. O inibidor de KIT na presente invenção não é particularmente limitado desde que seja um agente que tenha as características descritas, e exemplos preferidos do mesmo podem incluir regorafenibe, sorafenibe, imatinibe, ilorasertibe, sunitinibe, pazopanibe, lenvatinibe e dasatinibe, e sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos.
[001226] Na presente invenção, o termo “inibidor de RET” refere-se a um agente que inibe a tirosina quinase RET (Rearranjada durante a transfecção). O inibidor de RET na presente invenção pode ter um efeito de
201 / 241 inibir uma quinase que não seja a tirosina quinase RET. O inibidor de RET na presente invenção não é particularmente limitado desde que seja um agente que tenha as características descritas, e exemplos preferidos do mesmo podem incluir regorafenibe, sorafenibe, vandetanibe, lenvatinibe e sunitinibe, e sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos.
[001227] Na presente invenção, o termo “inibidor de PDGFR” refere-se a um agente que inibe a tirosina quinase de um receptor do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGFR). O inibidor de PDGFR na presente invenção pode ter um efeito de inibir uma quinase que não seja tirosina quinase de PDGFR. O inibidor de PDGFR na presente invenção não é particularmente limitado desde que seja um agente que tenha as características descritas, e exemplos preferidos do mesmo podem incluir regorafenibe, sorafenibe, sunitinibe, axitinibe, pazopanibe, lenvatinibe, nintedanibe, ilorasertibe, imatinibe, nilotinibe e dasatinibe, e sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos.
[001228] Na presente invenção, o termo “inibidor de FGFR” refere-se a um agente que inibe a tirosina quinase de um receptor do fator de crescimento de fibroblastos (FGFR). O inibidor de FGFR na presente invenção pode ter um efeito de inibir uma quinase que não seja tirosina quinase de FGFR. O inibidor de FGFR na presente invenção não é particularmente limitado desde que seja um agente que tenha as características descritas, e exemplos preferidos do mesmo podem incluir regorafenibe, sorafenibe, lenvatinibe, nintedanibe, axitinibe e pazopanibe, e sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos.
[001229] Na presente invenção, o termo “inibidor de BTK” refere-se a um agente que inibe tirosina quinase de Bruton (BTK). O inibidor de BTK na presente invenção pode ter um efeito de inibir uma quinase que não seja BTK. O inibidor de BTK na presente invenção não é particularmente limitado desde que seja um agente que tenha as características descritas, e exemplos
202 / 241 preferidos do mesmo podem incluir ibrutinibe (Patente U.S. No 7514444), acalabrutinibe (Patente U.S. No 9290504) e tirabrutinibe (Publicação Internacional No WO 2011/152351), e sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos.
[001230] Na presente invenção, o termo “inibidor de FLT3” refere-se a um agente que inibe tirosina quinase 3 FMS-like (FLT3). O inibidor de FLT3 na presente invenção pode ter um efeito de inibir uma quinase que não seja FLT3. O inibidor de FLT3 na presente invenção não é particularmente limitado desde que seja um agente que tenha as características descritas, e exemplos preferidos do mesmo podem incluir gilteritinibe (Patente U.S. No 7514444), quizartinibe (J Med Chem 2009, 52(23): 7808-7816), midostaurina (Publicação Internacional No WO 2003/037347), sorafenibe, ilorasertibe, ENMD-2076, e sunitinibe, e sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos.
[001231] O sal farmacologicamente aceitável de gilteritinibe é preferivelmente um fumarato (fumarato de gilteritinibe).
[001232] Na presente invenção, o termo “inibidor de ALK” refere-se a um agente que inibe quinase de linfoma anaplásico (ALK). O inibidor de ALK na presente invenção pode ter um efeito de inibir uma quinase que não seja ALK. O inibidor de ALK na presente invenção não é particularmente limitado desde que seja um agente que tenha as características descritas, e exemplos preferidos do mesmo podem incluir brigatinibe (Patente U.S. No 9012462), crizotinibe (Patente U.S. No 7858643), ceritinibe (Patente U.S. No 7153964), alectinibe (Patente U.S. No 9126931) e lorlatinibe (Patente U.S. No 8680111), e sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos.
[001233] O sal farmacologicamente aceitável de alectinibe é preferivelmente um cloridrato (cloridrato de alectinibe).
[001234] Na presente invenção, o termo “inibidor de JAK” refere-se a um agente que inibe Janus quinase (JAK). O inibidor de JAK na presente invenção pode ter um efeito de inibir uma quinase que não seja JAK. O
203 / 241 inibidor de JAK na presente invenção não é particularmente limitado desde que seja um agente que tenha as características descritas, e exemplos preferidos do mesmo podem incluir ruxolitinibe (Patente U.S. No 7598257), tofacitinibe (Patente U.S. No 7265221), baricitinibe (Patente U.S. No 8158616) e pacritinibe (Publicação Internacional No WO 2007/058627), e sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos.
[001235] O sal farmacologicamente aceitável de ruxolitinibe é preferivelmente um fosfato (fosfato de ruxolitinibe). O sal farmacologicamente aceitável de tofacitinibe é preferivelmente um citrato (citrato de tofacitinibe).
[001236] Na presente invenção, o termo “inibidor de MET” refere-se a um agente que inibe MET (também referida como “c-Met”), uma tirosina quinase do tipo receptor cujo ligando é um fator de crescimento de hepatócitos (HGF). O inibidor de MET na presente invenção pode ter um efeito de inibir uma quinase que não seja MET. O inibidor de MET na presente invenção não é particularmente limitado desde que seja um agente que tenha as características descritas, e exemplos preferidos do mesmo podem incluir capmatinibe (Publicação Internacional No WO 2008/064157) e tepotinibe (Publicação Internacional No WO 2009/006959), e sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos.
[001237] Na presente invenção, o termo “inibidor de CSF-1R” refere-se a um agente que inibe tirosina quinase de um receptor do fator estimulador de colônias-1 (CSF-1R). O inibidor de CSF-1R na presente invenção pode ter um efeito de inibir uma quinase que não seja tirosina quinase de CSF-1R. O inibidor de CSF-1R na presente invenção não é particularmente limitado desde que seja um agente que tenha as características descritas, e exemplos preferidos do mesmo podem incluir pexidartinibe (Clin Cancer Res 2014, 20(12): 3146-58), BLZ-945 (Publicação Internacional No WO 2007/121484), JNJ-40346527 (Publicação Internacional No WO 2009/052237), JNJ-
204 / 241 28312141 (J Med Chem 2011, 54(22): 7860-7883), ilorasertibe, imatinibe, sunitinibe e axitinibe, e sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos.
[001238] O sal farmacologicamente aceitável de pexidartinibe é preferivelmente um cloridrato (cloridrato de pexidartinibe).
[001239] Na presente invenção, o termo “inibidor de NTRK” refere-se a um agente que inibe quinase do receptor neurotrófico de tropomiosina (TRK). O inibidor de NTRK na presente invenção pode ter um efeito de inibir uma quinase que não seja TRK. O inibidor de NTRK na presente invenção não é particularmente limitado desde que seja um agente que tenha as características descritas, e exemplos preferidos do mesmo podem incluir entrectinibe (Publicação Internacional No WO 2009/013126) e GR-389988 (Publicação Internacional No WO 2015/089139), e sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos.
[001240] Na presente invenção, o termo “inibidor de EGFR” refere-se a um agente que inibe a tirosina quinase de um receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR). O inibidor de EGFR na presente invenção pode ter um efeito de inibir uma quinase que não seja tirosina quinase de EGFR. O inibidor de EGFR na presente invenção não é particularmente limitado desde que seja um agente que tenha as características descritas, e exemplos preferidos do mesmo podem incluir gefitinibe (Publicação Internacional No WO 1996/033980), erlotinibe (Publicação Internacional No WO 1996/030347), afatinibe (Publicação Internacional No WO 2002/050043), osimertinibe (Publicação Internacional No WO 2013/014448), dacomitinibe (Patente U.S. No 7772243), lapatinibe (Patente U.S. No 713485), neratinibe (J Med Chem 2005, 48(4): 1107-1131), pirotinibe (Publicação Internacional No WO 2011/029265) e poziotinibe (Publicação Internacional No WO 2014/116070), e sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos.
[001241] Na presente invenção, o termo “inibidor de HER2” refere-se a um agente que inibe a tirosina quinase de HER2 (receptor tipo 2 do fator de
205 / 241 crescimento epidérmico humano; ErbB-2). O inibidor de HER2 na presente invenção pode ter um efeito de inibir uma quinase que não seja tirosina quinase of HER2. O inibidor de HER2 na presente invenção não é particularmente limitado desde que seja um agente que tenha as características descritas, e exemplos preferidos do mesmo podem incluir tucatinibe (Publicação Internacional No WO 2013/056183), neratinibe, mubritinibe (Publicação Internacional No WO 2001/077107), lapatinibe, pirotinibe e poziotinibe, e sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos.
5. Medicamento
[001242] A seguir, são descritos uma composição farmacêutica e um método de tratamento em que o conjugado anticorpo-fármaco de acordo com a presente invenção e um inibidor de quinase são administrados em combinação.
[001243] A composição farmacêutica e o método de tratamento da presente invenção podem ser caracterizados pelo fato de que o conjugado anticorpo-fármaco e o inibidor de quinase estão contidos separadamente como componentes ativos em formulações diferentes, e são administrados simultaneamente ou em momentos diferentes, ou caracterizados pelo fato de que o conjugado anticorpo-fármaco e o inibidor de quinase estão contidos como componentes ativos em uma única formulação e administrados.
[001244] Na composição farmacêutica e método de tratamento da presente invenção, dois ou mais dos inibidores de quinases utilizados na presente invenção podem ser administrados em combinação.
[001245] A composição farmacêutica e o método de tratamento da presente invenção podem ser utilizados para o tratamento de câncer, e podem ser preferivelmente utilizados para tratar pelo menos um câncer selecionado a partir do grupo que consiste em câncer de mama (incluindo câncer de mama triplo-negativo e câncer de mama luminal), câncer gástrico (também denominado adenocarcinoma gástrico), câncer colorretal (também
206 / 241 denominado câncer de cólon e retal, e incluindo câncer de cólon e câncer retal), câncer de pulmão (incluindo câncer de pulmão de pequenas células e câncer de pulmão de não pequenas células), câncer de esôfago, câncer da cabeça e pescoço (incluindo câncer de glândula salivar e câncer de faringe), adenocarcinoma da junção gastroesofágica, câncer do trato biliar (incluindo câncer de ductos biliares), doença de Paget, câncer de pâncreas, câncer de útero, carcinossarcoma uterino, câncer urotelial, câncer de próstata, câncer de bexiga, tumor estromal gastrointestinal, câncer de colo de útero, carcinoma de células escamosas, câncer peritoneal, câncer de fígado, câncer hepatocelular, câncer do endométrio, câncer de rim, câncer de vulva, câncer de tireoide, câncer de pênis, leucemia, linfoma maligno, plasmocitoma, mieloma, glioblastoma multiforme, osteossarcoma, sarcoma e melanoma, e podem ser mais preferivelmente utilizados para tratar pelo menos um câncer selecionado a partir do grupo que consiste em câncer de mama, câncer gástrico, câncer colorretal, câncer de pulmão, câncer de pâncreas, câncer de rim e câncer de útero.
[001246] Entre os conjugados anticorpo-fármaco utilizados na presente invenção, o tipo de anticorpo preferivelmente utilizado no conjugado anticorpo-fármaco pode ser determinado examinando o tipo de câncer e os marcadores tumorais. Por exemplo, se a expressão de HER2 for verificada no câncer, um conjugado anticorpo anti-HER2-fármaco pode ser preferivelmente utilizado; se a expressão de HER3 for verificada no câncer, um conjugado anticorpo anti-HER3-fármaco pode ser preferivelmente utilizado; se a expressão de TROP2 for verificada no câncer, um conjugado anticorpo anti- TROP2-fármaco pode ser preferivelmente utilizado; se a expressão de B7-H3 for verificada no câncer, um conjugado anticorpo anti-B7-H3-fármaco pode ser preferivelmente utilizado; e se a expressão de CDH6 for verificada no câncer, um conjugado anticorpo anti-CDH6-fármaco pode ser preferivelmente utilizado.
207 / 241
[001247] A presença ou ausência de HER2, HER3, TROP2, B7-H3 e CDH6, e de outros marcadores tumorais, pode ser verificada, por exemplo, coletando tecido tumoral de um paciente com câncer e submetendo o espécime fixado com formalina e incluído em parafina (FFPE) a um exame em nível de produto gênico (proteína), tal como um método de imuno- histoquímica (IHC), citometria de fluxo um método de Western Blotting, ou um exame em nível de transcrição gênica, tal como em um método de hibridização in situ (ISH), um método de PCR quantitativa (q-PCR) ou uma análise de microarranjo; alternativamente, pode também ser verificada pela coleta de DNA tumoral circulante no sangue sem células (ctDNA) de um paciente com câncer e submetendo-o a um exame que faz uso de um método como sequenciamento de próxima geração (NGS).
[001248] A composição farmacêutica e o método de tratamento da presente invenção podem ser preferivelmente utilizados para um mamífero, e podem ser mais preferivelmente utilizados para um humano.
[001249] O efeito antitumoral da composição farmacêutica e método de tratamento da presente invenção pode ser confirmado, por exemplo, gerando um modelo no qual células cancerosas são transplantadas em um animal de teste, e medindo a redução no volume tumoral ou os efeitos de prolongamento da vida, resultantes da aplicação da composição farmacêutica e do método de tratamento da presente invenção. Além disso, a comparação com o efeito antitumoral de administrações únicas de cada um dentre o conjugado anticorpo-fármaco e o inibidor de quinase, utilizados na presente invenção, pode fornecer a confirmação do efeito combinado do conjugado anticorpo- fármaco com o inibidor de quinase utilizados na presente invenção.
[001250] Além disso, o efeito antitumoral da composição farmacêutica e método de tratamento da presente invenção pode ser confirmado, em um estudo clínico, com o método de avaliação pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST), o método de avaliação da OMS, o
208 / 241 método de avaliação de Macdonald, medição do peso corporal e outros métodos; e pode ser determinado por indicadores como Resposta completa (RC), Resposta parcial (RP), Doença progressiva (DP), Taxa de resposta objetiva (TRO), Duração de resposta (DoR), Sobrevida livre de progressão (SLP) e Sobrevida global (SG).
[001251] Os métodos anteriores podem proporcionar a confirmação da superioridade em termos do efeito antitumoral da composição farmacêutica e método de tratamento da presente invenção em comparação às composições farmacêuticas e aos métodos de tratamento existentes para terapia do câncer.
[001252] A composição farmacêutica e o método de tratamento da presente invenção podem retardar o crescimento de células cancerosas, suprimir a sua proliferação e, adicionalmente, eliminar as células do câncer. Esses efeitos podem permitir que os pacientes com câncer fiquem livres de sintomas causados pelo câncer ou pode alcançar uma melhoria na QOL de pacientes com câncer e atingir câncer um efeito terapêutico ao dar suporte às vidas dos pacientes com câncer. Mesmo que não realizem a eliminação das células cancerosas, a composição farmacêutica e o método de tratamento da presente invenção podem conseguir maior QOL para pacientes com câncer enquanto alcançado sobrevida em prazo mais longo, ao inibirem ou controlarem o crescimento das células cancerosas.
[001253] Pode-se prever que a composição farmacêutica da presente invenção exerça um efeito terapêutico pela aplicação como terapia sistêmica aos pacientes e, adicionalmente, pela aplicação local a tecidos com câncer.
[001254] A composição farmacêutica da presente invenção pode ser administrada como uma composição farmacêutica que contém pelo menos um ingrediente farmaceuticamente adequado. O ingrediente farmaceuticamente adequado pode ser adequadamente selecionado e aplicado a partir de aditivos de formulação ou semelhantes que são geralmente usados na técnica, em vista da dosagem, concentração da administração, ou semelhantes, do conjugado
209 / 241 anticorpo-fármaco e o inibidor de quinase utilizados na presente invenção. Por exemplo, o conjugado anticorpo-fármaco utilizado na presente invenção pode ser administrado como uma composição farmacêutica contendo um tampão, como tampão de histidina, um excipiente, como sacarose e trealose, e um tensoativo como Polissorbatos 80 e 20. A composição farmacêutica contendo o conjugado anticorpo-fármaco utilizado na presente invenção pode ser preferivelmente utilizada como uma injeção, pode ser mais preferivelmente utilizada como uma injeção aquosa ou uma injeção liofilizada e pode ser ainda mais preferivelmente utilizada como uma injeção liofilizada.
[001255] No caso em que a composição farmacêutica contendo o conjugado anticorpo-fármaco utilizada na presente invenção é uma injeção aquosa, a injeção aquosa pode ser preferivelmente diluída com um diluente adequado e, a seguir, fornecida como uma infusão intravenosa. Em relação ao diluente, podem ser exemplificadas uma solução dextrose, solução salina fisiológica e semelhantes, e uma solução dextrose pode ser preferivelmente exemplificada e uma solução de dextrose 5% pode ser mais preferivelmente exemplificada.
[001256] No caso em que a composição farmacêutica contendo o conjugado anticorpo-fármaco utilizada na presente invenção é uma injeção liofilizada, esta pode ser preferivelmente dissolvida em água para injeção, subsequentemente uma quantidade necessária pode ser diluída com um diluente adequado e, a seguir, fornecida como infusão intravenosa. Em relação ao diluente, podem ser exemplificadas uma solução dextrose, solução salina fisiológica e semelhantes, e uma solução dextrose pode ser preferivelmente exemplificada e uma solução de dextrose 5% pode ser mais preferivelmente exemplificada.
[001257] Os exemplos da via de administração que podem ser usadas para administrar a composição farmacêutica da presente invenção incluem as
210 / 241 vias intravenosa, intradérmica, subcutânea, intramuscular e intraperitoneal; e preferivelmente incluem uma via intravenosa.
[001258] O conjugado anticorpo-fármaco utilizado na presente invenção pode ser administrado a um humano uma vez em intervalos de 1 a 180 dias, e pode ser preferivelmente administrado uma vez por semana, uma vez a cada 2 semanas, uma vez a cada 3 semanas ou uma vez a cada 4 semanas, e pode ser ainda mais preferivelmente administrado uma vez a cada 3 semanas. Além disso, o conjugado anticorpo-fármaco utilizado na presente invenção pode ser administrado em uma dose entre aproximadamente 0,001 e 100 mg/kg, e pode ser preferivelmente administrado em uma dose entre 0,8 e 12,4 mg/kg. No caso em que o conjugado anticorpo-fármaco utilizado na presente invenção é um conjugado anticorpo anti-HER2-fármaco, este pode ser preferivelmente administrado uma vez a cada 3 semanas em uma dose de 0,8 mg/kg, 1,6 mg/kg, 3,2 mg/kg, 5,4 mg/kg, 6,4 mg/kg, 7,4 mg/kg ou 8 mg/kg. No caso em que o conjugado anticorpo-fármaco utilizado na presente invenção é um conjugado anticorpo anti-HER3-fármaco, este pode ser preferivelmente administrado uma vez a cada 3 semanas em uma dose de 1,6 mg/kg, 3,2 mg/kg, 4,8 mg/kg, 6,4 mg/kg, 8,0 mg/kg, 9,6 mg/kg ou 12,8 mg/kg. No caso em que o conjugado anticorpo-fármaco utilizado na presente invenção é um conjugado anticorpo anti-TROP2-fármaco, este pode ser preferivelmente administrado uma vez a cada 3 semanas em uma dose de 0,27 mg/kg, 0,5 mg/kg, 1,0 mg/kg, 2,0 mg/kg, 4,0 mg/kg, 6,0 mg/kg ou 8,0 mg/kg.
[001259] O inibidor de quinase de acordo com a presente invenção pode ser administrado oralmente a um humano, uma vez ou duas vezes em intervalos de 1 a 7 dias, e pode ser preferivelmente administrado oralmente uma vez ao dia ou duas vezes ao dia. Além disso, o inibidor de quinase utilizado na presente invenção pode ser administrado oralmente em uma dose de 0,1 mg a 3000 mg, e pode ser preferivelmente administrado em uma dose de 2,5 mg a 600 mg. Além disso, o inibidor de quinase utilizado na presente
211 / 241 invenção pode ser administrado a um humano em gotejamento intravenoso uma vez em intervalos de 1 a 180 dias, e pode ser preferivelmente administrado em gotejamento intravenoso uma vez a semana, uma vez a cada 2 semanas, uma vez a cada 3 semanas ou uma vez a cada 4 semanas. Além disso, o inibidor de quinase utilizado na presente invenção pode ser administrado em gotejamento intravenoso em uma dose de 0,1 mg a 3000 mg, e pode ser preferivelmente administrado em gotejamento intravenoso em uma dose de 10 mg a 100 mg.
[001260] No caso em que o inibidor de quinase utilizado na presente invenção é abemaciclibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, o inibidor de quinase pode ser preferivelmente administrado oralmente duas vezes ao dia em uma dose de 50 mg, 100 mg, 150 mg ou 200 mg.
[001261] No caso em que o inibidor de quinase utilizado na presente invenção é palbociclibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, o inibidor de quinase pode ser preferivelmente administrado oralmente uma vez ao dia em uma dose de 75 mg, 100 mg ou 125 mg.
[001262] No caso em que o inibidor de quinase utilizado na presente invenção é ribociclibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, o inibidor de quinase pode ser preferivelmente administrado oralmente uma vez ao dia em uma dose de 200 mg, 400 mg ou 600 mg.
[001263] No caso em que o inibidor de quinase utilizado na presente invenção é everolimo ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, o inibidor de quinase pode ser preferivelmente administrado oralmente uma vez ao dia em uma dose de 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg ou 20 mg.
[001264] No caso em que o inibidor de quinase utilizado na presente invenção é sirolimo ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, o inibidor de quinase pode ser preferivelmente administrado oralmente uma vez ao dia em uma dose de 0,5 mg, 1 mg, 1,5 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 8 mg, 10 mg, 12 mg ou 15 mg.
212 / 241
[001265] No caso em que o inibidor de quinase utilizado na presente invenção é tensirolimo ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, o inibidor de quinase pode ser preferivelmente administrado em gotejamento intravenoso uma vez a semana em uma dose de 25 mg.
[001266] No caso em que o inibidor de quinase utilizado na presente invenção é copanlisibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, o inibidor de quinase pode ser preferivelmente administrado em gotejamento intravenoso uma vez com intervalos de 1 a 3 semanas em uma dose de 60 mg.
[001267] No caso em que o inibidor de quinase utilizado na presente invenção é idelalisibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, o inibidor de quinase pode ser preferivelmente administrado oralmente duas vezes ao dia em uma dose de 100 mg ou 150 mg.
[001268] No caso em que o inibidor de quinase utilizado na presente invenção é duvelisibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, o inibidor de quinase pode ser preferivelmente administrado oralmente duas vezes ao dia em uma dose de 15 mg ou 25 mg.
[001269] No caso em que o inibidor de quinase utilizado na presente invenção é trametinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, o inibidor de quinase pode ser preferivelmente administrado oralmente uma vez ao dia em uma dose de 0,5 mg, 1 mg, 1,5 mg ou 2 mg.
[001270] No caso em que o inibidor de quinase utilizado na presente invenção é binimetinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, o inibidor de quinase pode ser preferivelmente administrado oralmente duas vezes ao dia em uma dose de 15 mg, 30 mg ou 45 mg.
[001271] No caso em que o inibidor de quinase utilizado na presente invenção é cobimetinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, o inibidor de quinase pode ser preferivelmente administrado oralmente uma vez ao dia em uma dose de 20 mg, 40 mg ou 60 mg.
213 / 241
[001272] No caso em que o inibidor de quinase utilizado na presente invenção é regorafenibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, o inibidor de quinase pode ser preferivelmente administrado oralmente uma vez ao dia em uma dose de 40 mg, 80 mg, 120 mg ou 160 mg.
[001273] No caso em que o inibidor de quinase utilizado na presente invenção é sorafenibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, o inibidor de quinase pode ser preferivelmente administrado oralmente duas vezes ao dia em uma dose de 200 mg ou 400 mg.
[001274] No caso em que o inibidor de quinase utilizado na presente invenção é vemurafenibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, o inibidor de quinase pode ser preferivelmente administrado oralmente duas vezes ao dia em uma dose de 240 mg, 480 mg, 720 mg ou 960 mg.
[001275] No caso em que o inibidor de quinase utilizado na presente invenção é dabrafenibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, o inibidor de quinase pode ser preferivelmente administrado oralmente uma vez ao dia em uma dose de 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg ou 150 mg.
[001276] No caso em que o inibidor de quinase utilizado na presente invenção é encorafenibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, o inibidor de quinase pode ser preferivelmente administrado oralmente uma vez ao dia em uma dose de 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg ou 450 mg.
[001277] No caso em que o inibidor de quinase utilizado na presente invenção é imatinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, o inibidor de quinase pode ser preferivelmente administrado oralmente uma vez ao dia em uma dose de 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg ou 600 mg, ou duas vezes ao dia em uma dose de 400 mg.
[001278] No caso em que o inibidor de quinase utilizado na presente invenção é dasatinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, o
214 / 241 inibidor de quinase pode ser preferivelmente administrado oralmente uma vez ao dia em uma dose de 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg ou 140 mg.
[001279] No caso em que o inibidor de quinase utilizado na presente invenção é bosutinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, o inibidor de quinase pode ser preferivelmente administrado oralmente uma vez ao dia em uma dose de 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg ou 600 mg.
[001280] No caso em que o inibidor de quinase utilizado na presente invenção é nilotinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, o inibidor de quinase pode ser preferivelmente administrado oralmente duas vezes ao dia em uma dose de 150 mg, 200 mg, 300 mg ou 400 mg.
[001281] No caso em que o inibidor de quinase utilizado na presente invenção é ponatinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, o inibidor de quinase pode ser preferivelmente administrado oralmente uma vez ao dia em uma dose de 15 mg, 30 mg ou 45 mg.
[001282] No caso em que o inibidor de quinase utilizado na presente invenção é vandetanibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, o inibidor de quinase pode ser preferivelmente administrado oralmente uma vez ao dia em uma dose de 100 mg, 200 mg ou 300 mg.
[001283] No caso em que o inibidor de quinase utilizado na presente invenção é axitinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, o inibidor de quinase pode ser preferivelmente administrado oralmente duas vezes ao dia em uma dose de 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg ou 5 mg.
[001284] No caso em que o inibidor de quinase utilizado na presente invenção é pazopanibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, o inibidor de quinase pode ser preferivelmente administrado oralmente uma vez ao dia em uma dose de 200 mg, 400 mg, 600 mg ou 800 mg.
[001285] No caso em que o inibidor de quinase utilizado na presente invenção é lenvatinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, o inibidor de quinase pode ser preferivelmente administrado oralmente uma vez
215 / 241 ao dia em uma dose de 4 mg, 8 mg, 10 mg, 12 mg, 14 mg, 16 mg, 18 mg, 20 mg ou 24 mg.
[001286] No caso em que o inibidor de quinase utilizado na presente invenção é nintedanibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, o inibidor de quinase pode ser preferivelmente administrado oralmente duas vezes ao dia em uma dose de 100 mg ou 150 mg.
[001287] No caso em que o inibidor de quinase utilizado na presente invenção é cabozantinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, o inibidor de quinase pode ser preferivelmente administrado oralmente uma vez ao dia em uma dose de 20 mg, 40 mg ou 60 mg.
[001288] No caso em que o inibidor de quinase utilizado na presente invenção é ibrutinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, o inibidor de quinase pode ser preferivelmente administrado oralmente uma vez ao dia em uma dose de 70 mg, 140 mg, 210 mg, 280 mg, 350 mg, 420 mg, 490 mg ou 560 mg.
[001289] No caso em que o inibidor de quinase utilizado na presente invenção é acalabrutinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, o inibidor de quinase pode ser preferivelmente administrado oralmente uma vez de 12 em 12 horas em uma dose de 100 mg.
[001290] No caso em que o inibidor de quinase utilizado na presente invenção é gilteritinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, o inibidor de quinase pode ser preferivelmente administrado oralmente uma vez ao dia em uma dose de 40 mg, 80 mg ou 120 mg.
[001291] No caso em que o inibidor de quinase utilizado na presente invenção é midostaurina ou um sal farmacologicamente aceitável da mesma, o inibidor de quinase pode ser preferivelmente administrado oralmente duas vezes ao dia em uma dose de 25 mg, 50 mg, 75 mg ou 100 mg.
[001292] No caso em que o inibidor de quinase utilizado na presente invenção é brigatinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, o
216 / 241 inibidor de quinase pode ser preferivelmente administrado oralmente uma vez ao dia em uma dose de 30 mg, 60 mg, 90 mg, 120 mg, 150 mg ou 180 mg.
[001293] No caso em que o inibidor de quinase utilizado na presente invenção é crizotinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, o inibidor de quinase pode ser preferivelmente administrado oralmente duas vezes ao dia em uma dose de 200 mg ou 250 mg.
[001294] No caso em que o inibidor de quinase utilizado na presente invenção é ceritinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, o inibidor de quinase pode ser preferivelmente administrado oralmente uma vez ao dia em uma dose de 150 mg, 300 mg, 450 mg, 600 mg ou 750 mg.
[001295] No caso em que o inibidor de quinase utilizado na presente invenção é alectinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, o inibidor de quinase pode ser preferivelmente administrado oralmente duas vezes ao dia em uma dose de 150 mg, 300 mg, 450 mg ou 600 mg.
[001296] No caso em que o inibidor de quinase utilizado na presente invenção é lorlatinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, o inibidor de quinase pode ser preferivelmente administrado oralmente uma vez ao dia em uma dose de 25 mg, 50 mg, 75 mg ou 100 mg.
[001297] No caso em que o inibidor de quinase utilizado na presente invenção é ruxolitinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, o inibidor de quinase pode ser preferivelmente administrado oralmente duas vezes ao dia em uma dose de 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg ou 25 mg.
[001298] No caso em que o inibidor de quinase utilizado na presente invenção é tofacitinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, o inibidor de quinase pode ser preferivelmente administrado oralmente duas vezes ao dia em uma dose de 5 mg ou 10 mg por administração e, se usado em uma formulação de liberação sustentado, preferivelmente administrado uma vez ao dia em uma dose de 11 mg.
217 / 241
[001299] No caso em que o inibidor de quinase utilizado na presente invenção é baricitinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, o inibidor de quinase pode ser preferivelmente administrado oralmente uma vez ao dia em uma dose de 2 mg.
[001300] No caso em que o inibidor de quinase utilizado na presente invenção é gefitinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, o inibidor de quinase pode ser preferivelmente administrado oralmente uma vez ao dia em uma dose de 250 mg.
[001301] No caso em que o inibidor de quinase utilizado na presente invenção é erlotinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, o inibidor de quinase pode ser preferivelmente administrado oralmente uma vez ao dia em uma dose de 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg ou 150 mg.
[001302] No caso em que o inibidor de quinase utilizado na presente invenção é afatinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, o inibidor de quinase pode ser preferivelmente administrado oralmente uma vez ao dia em uma dose de 20 mg, 30 mg ou 40 mg.
[001303] No caso em que o inibidor de quinase utilizado na presente invenção é osimertinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, o inibidor de quinase pode ser preferivelmente administrado oralmente uma vez ao dia em uma dose de 40 mg ou 80 mg.
[001304] No caso em que o inibidor de quinase utilizado na presente invenção é dacomitinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, o inibidor de quinase pode ser preferivelmente administrado oralmente uma vez ao dia em uma dose de 15 mg, 30 mg ou 45 mg.
[001305] No caso em que o inibidor de quinase utilizado na presente invenção é lapatinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, o inibidor de quinase pode ser preferivelmente administrado oralmente uma vez ao dia em uma dose de 250 mg, 500 mg, 750 mg, 1000 mg, 1250 mg ou 1500 mg.
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[001306] No caso em que o inibidor de quinase utilizado na presente invenção é neratinibe ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, o inibidor de quinase pode ser preferivelmente administrado oralmente uma vez ao dia em uma dose de 40 mg, 80 mg, 120 mg, 160 mg, 200 mg ou 240 mg.
[001307] A composição farmacêutica e o método de tratamento da presente invenção podem conter adicionalmente um agente terapêutico contra câncer além do conjugado anticorpo-fármaco e do inibidor de quinase de acordo com a presente invenção. A composição farmacêutica e o método de tratamento da presente invenção podem também ser administrados em combinação com outro agente terapêutico contra câncer, aprimorando, assim, o efeito antitumoral. Outros agentes terapêuticos contra câncer a serem utilizados com tal finalidade podem ser administrados a um indivíduo simultaneamente com, separadamente de ou subsequentemente com a composição farmacêutica da presente invenção, ou podem ser administrados enquanto variando o intervalo de administração para cada um. Tais agentes terapêuticos contra câncer não são limitados desde que sejam agentes com atividade antitumoral, e podem ser exemplificados selecionando pelo menos um a partir do grupo que consiste em irinotecano (CPT-11), cisplatina, carboplatina, oxaliplatina, fluorouracila (5-FU), gencitabina, capecitabina, paclitaxel, docetaxel, doxorrubicina, epirrubicina, ciclofosfamida, mitomicina C, um fármaco combinado tegafur-gimeracil-oteracil, cetuximabe, panitumumabe, bevacizumabe, ramucirumabe, um fármaco combinado trifluridina-tipiracil, metotrexato, pemetrexede, tamoxifeno, toremifeno, fulvestranto, leuprorelina, goserelina, letrozol, anastrozol, uma formulação de progesterona, trastuzumabe e pertuzumabe.
[001308] A composição farmacêutica e o método de tratamento da presente invenção podem também ser utilizados em combinação com radioterapia. Por exemplo, um paciente com câncer pode receber radioterapia
219 / 241 antes e/ou depois ou simultaneamente com o recebimento da terapia com a composição farmacêutica da presente invenção.
[001309] A composição farmacêutica e o método de tratamento da presente invenção podem também ser utilizados como quimioterapia adjuvante em combinação com um procedimento cirúrgico. A composição farmacêutica da presente invenção pode ser administrada com a finalidade de diminuir o tamanho de um tumor antes do procedimento cirúrgico (referido como quimioterapia adjuvante pré-operatória ou terapia neoadjuvante), ou pode ser administrada depois de um procedimento cirúrgico com o objetivo de impedir a recorrência de um tumor (referido como quimioterapia adjuvante pós-operatória ou terapia adjuvante). Exemplos
[001310] A presente invenção é especificamente descrita tendo em vista os exemplos mostrados abaixo. No entanto, a presente invenção não se limita a esses. Adicionalmente, não deverá ser interpretada de uma maneira limitada. Exemplo 1: Produção do conjugado anticorpo-fármaco (1)
[001311] De acordo com um método de produção descrito na Publicação Internacional No WO 2015/115091, com o uso de um anticorpo anti-HER2 (um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 1 a 449 de SEQ ID NO: 1 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 1 a 214 de SEQ ID NO: 2), foi produzido um conjugado anticorpo-fármaco no qual um ligante de fármaco representado pela fórmula a seguir: [Fórmula 30]
220 / 241 em que A representa uma posição de conexão a um anticorpo, é conjugado ao anticorpo anti-HER2 por meio de uma ligação tioéter (a seguir, referido como o “conjugado anticorpo-fármaco (1)”). A DAR do conjugado anticorpo-fármaco (1) é 7,7 ou 7,8. Exemplo 2: Teste antitumoral (1)
[001312] Camundongo: Camundongos nude BALB/c nude de 5 a 6 semanas de idade (Charles River Laboratories Japan, Inc.) foram submetidos ao experimento.
[001313] Ensaio e expressão do cálculo: Em todos os estudos, o eixo maior e o eixo menor de um tumor foram medidos duas vezes por semana usando um paquímetro digital eletrônico (CD15-CX, Mitutoyo Corp.), e o volume do tumor (mm3) foi calculado. A expressão do cálculo é como mostrada abaixo. Volume tumoral (mm3) = 1/2 × eixo maior (mm) × [eixo menor (mm)]2
[001314] O conjugado anticorpo-fármaco (1) foi diluído com tampão ABS (solução tampão de acetato 10 mM (pH 5,5), sorbitol 5%) e administrado por via intravenosa à veia da cauda em um volume líquido de 10 mL/kg. Everolimo foi suspenso em propilenoglicol 30% e Tween 80 5% e administrado oralmente em um volume líquido de 10 mL/kg. Taselisibe foi suspenso em metilcelulose 0,5% e Tween 80 0,2% e administrado oralmente em um volume líquido de 10 mL/kg. Abemaciclibe foi suspenso em
221 / 241 hidroxietilcelulose 1% e antiespumante 0,1%/tampão fosfato 25 mM, pH2, e administrado oralmente em um volume líquido de 10 mL/kg.
[001315] Células MDA-MB-453, uma linhagem celular de câncer de mama humano, adquiridas da ATCC (American Type Culture Collection) foram suspensas em matriz da membrana basal Matrigel, e 1 × 107 células foram transplantadas por via subcutânea no flanco direito de cada camundongo nude fêmea, e os camundongos foram agrupados aleatoriamente 7 dias depois do transplante (Dia 0). O conjugado anticorpo-fármaco (1) foi administrado por via intravenosa à veia da cauda de cada camundongo em uma dose de 0,5 mg/kg no Dia 0. Everolimo foi administrado uma vez ao dia, cinco vezes por semana, em uma dose de 5 mg/kg por 3 semanas. Taselisibe foi administrado uma vez ao dia, cinco vezes por semana, em uma dose de 5 mg/kg por 3 semanas. Abemaciclibe foi administrado uma vez ao dia, cinco vezes por semana, em uma dose de 30 mg/kg for 2 semanas. Foram estabelecidos grupos de administração isolada e um grupo de administração combinada com o conjugado anticorpo-fármaco (1) e cada inibidor de quinase e um grupo de administração do solvente como um grupo controle.
[001316] Os resultados do uso combinado do conjugado anticorpo- fármaco (1) e everolimo são mostrados na Figura 11. A inibição de crescimento do tumor (TGI) da administração isolada de everolimo no dia de determinação do efeito foi 64%. A TGI da administração isolada do conjugado anticorpo-fármaco (1) foi 75%. Em relação à administração combinada do conjugado anticorpo-fármaco (1) e everolimo, por outro lado, foi verificado efeito inibitório do crescimento tumoral significativamente superior àquele da administração isolada de everolimo (P = 0,0059 (calculado com o teste de Dunnett, o mesmo aplica-se a seguir)). A inibição de crescimento do tumor (TGI: 89%) foi maior do que aquelas da administração isolada deles, demonstrando forte efeito do seu uso combinado. Na figura, a abscissa representa os dias desde o início da administração, e a ordenada
222 / 241 representa volumes tumorais. Não foi observado achado significativo, como perda de peso, em qualquer um dos grupos de administração isolada e no grupo de administração combinada. Nos exemplos de avaliação abaixo para antitumorais em teste, os testes foram conduzidos com o procedimento utilizado nesse exemplo de avaliação, a menos que informado de outro modo.
[001317] Os resultados do uso combinado do conjugado anticorpo- fármaco (1) e taselisibe são mostrados na Figura 12. A TGI da administração isolada de taselisibe foi 67%. A TGI da administração isolada do conjugado anticorpo-fármaco (1) foi 75%. Em relação à administração combinada do conjugado anticorpo-fármaco (1) e taselisibe, por outro lado, foi verificado efeito inibitório do crescimento tumoral significativamente superior àqueles da administração isolada do conjugado anticorpo-fármaco (1) e da administração isolada de taselisibe (P = 0,0039 e P = 0,0043, respectivamente). A inibição de crescimento do tumor (TGI: 92%) foi maior do que aquelas da administração isolada deles, demonstrando forte efeito do seu uso combinado. Não foi observado achado significativo, como perda de peso, em qualquer um dos grupos de administração isolada e no grupo de administração combinada.
[001318] Os resultados do uso combinado do conjugado anticorpo- fármaco (1) e abemaciclibe são mostrados na Figura 13. A TGI da administração isolada de abemaciclibe foi 68%. A TGI da administração isolada do conjugado anticorpo-fármaco (1) foi 75%. Em relação à administração combinada do conjugado anticorpo-fármaco (1) e abemaciclibe, por outro lado, foi verificado efeito inibitório do crescimento tumoral significativamente superior àquele da administração isolada de abemaciclibe (P = 0,0429). A inibição de crescimento do tumor (TGI: 87%) foi maior do que aquelas da administração isolada deles, demonstrando forte efeito do seu uso combinado. Não foi observado achado significativo, como
223 / 241 perda de peso, em qualquer um dos grupos de administração isolada e no grupo de administração combinada. Exemplo 3: Teste antitumoral (2)
[001319] Células JIMT-1, uma linhagem celular de câncer de mama humano, adquiridas da DSMZ (Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH) foram suspensas em solução salina fisiológica, e 5 × 106 células foram transplantadas por via subcutânea no flanco direito de cada camundongo nude fêmea, e os camundongos foram agrupados aleatoriamente 15 dias depois do transplante (Dia 0). O conjugado anticorpo-fármaco (1) foi administrado por via intravenosa à veia da cauda de cada camundongo em uma dose de 10 mg/kg no Dia 0. Everolimo foi administrado uma vez ao dia, cinco vezes por semana e sete vezes no total, em uma dose de 5 mg/kg. Foram estabelecidos grupos de administração isolada e um grupo de administração combinada com o conjugado anticorpo-fármaco (1) e everolimo e um grupo de administração do solvente como um grupo controle.
[001320] Os resultados do uso combinado do conjugado anticorpo- fármaco (1) e everolimo são mostrados na Figura 14. A TGI da administração isolada de everolimo foi 52%. A TGI da administração isolada do conjugado anticorpo-fármaco (1) foi 53%. Em relação à administração combinada do conjugado anticorpo-fármaco (1) e everolimo, por outro lado, foi verificado efeito inibitório do crescimento tumoral significativamente superior àqueles da administração isolada do conjugado anticorpo-fármaco (1) e da administração isolada de everolimo (P = 0,0131 e P = 0,0054, respectivamente). A inibição de crescimento do tumor (TGI: 93%) foi maior do que aquelas da administração isolada deles, demonstrando forte efeito do seu uso combinado. Não foi observado achado significativo, como perda de peso, em qualquer um dos grupos de administração isolada e no grupo de administração combinada. Exemplo 4: Teste antitumoral (3)
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[001321] Células COLO201, uma linhagem celular de câncer colorretal humano, adquiridas da ATCC foram suspensas em solução de Matrigel 50%, e 5 × 106 células foram transplantadas por via subcutânea no flanco direito de cada camundongo nude fêmea, e os camundongos foram agrupados aleatoriamente 7 dias depois do transplante (Dia 0). O conjugado anticorpo- fármaco (1) foi administrado por via intravenosa à veia da cauda de cada camundongo em uma dose de 3 mg/kg no Dia 0. Regorafenibe foi dissolvido em Cremophor EL/etanol 95% e, então, diluído com água destilada e administrado oralmente em um volume líquido de 10 mL/kg. A administração foi realizada uma vez ao dia, cinco vezes por semana, em uma dose de 10 mg/kg por três semanas. Foram estabelecidos grupos de administração isolada e um grupo de administração combinada com o conjugado anticorpo-fármaco (1) e regorafenibe e um grupo de administração do solvente como um grupo controle.
[001322] Os resultados do uso combinado do conjugado anticorpo- fármaco (1) e regorafenibe são mostrados na Figura 15. A TGI da administração isolada de regorafenibe foi 81%. A TGI da administração isolada do conjugado anticorpo-fármaco (1) foi 67%. Em relação à administração combinada do conjugado anticorpo-fármaco (1) e regorafenibe, por outro lado, foi verificado efeito inibitório do crescimento tumoral significativamente superior àquele da administração isolada do conjugado anticorpo-fármaco (1) (P = 0,0476). A inibição de crescimento do tumor (TGI: 99%) foi maior do que aquelas da administração isolada deles, demonstrando forte efeito do seu uso combinado. Não foi observado achado significativo, como perda de peso, em qualquer um dos grupos de administração isolada e no grupo de administração combinada. Exemplo 5: Teste antitumoral (4)
[001323] Células KPL-4, uma linhagem celular de câncer de mama humano, obtidas do Dr. Junichi Kurebayashi, Faculdade de Medicina de
225 / 241 Kawasaki (British Journal of Cancer. (1999)79 (5/6). 707-717) foram suspensas em solução salina fisiológica, e 1,5 × 107 células foram transplantadas por via subcutânea no flanco direito de cada camundongo nude fêmea, e os camundongos foram agrupados aleatoriamente 17 dias depois do transplante (Dia 0). O conjugado anticorpo-fármaco (1) foi administrado por via intravenosa à veia da cauda de cada camundongo em uma dose de 7,5 mg/kg no Dia 0. Tucatinibe foi suspenso em metilcelulose 0,5%, e administrado oralmente em um volume líquido de 10 mL/kg. A administração foi realizada uma vez ao dia, cinco vezes por semana, em uma dose de 100 mg/kg por duas semanas. Foram estabelecidos grupos de administração isolada e um grupo de administração combinada com o conjugado anticorpo- fármaco (1) e tucatinibe e um grupo de administração do solvente como um grupo controle.
[001324] Os resultados do uso combinado do conjugado anticorpo- fármaco (1) e tucatinibe são mostrados na Figura 16. A TGI da administração isolada de tucatinibe foi 78%. A TGI da administração isolada do conjugado anticorpo-fármaco (1) foi 78%. Em relação à administração combinada do conjugado anticorpo-fármaco (1) e tucatinibe, por outro lado, a inibição de crescimento do tumor (TGI: 96%) foi maior do que aquelas da administração isolada deles, demonstrando forte efeito do seu uso combinado. Não foi observado achado significativo, como perda de peso, em qualquer um dos grupos de administração isolada e no grupo de administração combinada. Exemplo 6: Teste antitumoral (5)
[001325] Células MDA-MB-453, uma linhagem celular de câncer de mama humano, adquiridas da ATCC (American Type Culture Collection) foram suspensas em matriz da membrana basal Matrigel, e 1 × 107 células foram transplantadas por via subcutânea no flanco direito de cada camundongo nude fêmea, e os camundongos foram agrupados aleatoriamente 7 dias depois do transplante (Dia 0). O conjugado anticorpo-fármaco (1) foi
226 / 241 administrado por via intravenosa à veia da cauda de cada camundongo em uma dose de 0,5 mg/kg no Dia 0. Tucatinibe foi administrado uma vez ao dia, cinco vezes por semana, em uma dose de 100 mg/kg por três semanas. Foram estabelecidos grupos de administração isolada e um grupo de administração combinada com o conjugado anticorpo-fármaco (1) e tucatinibe e um grupo de administração do solvente como um grupo controle.
[001326] Os resultados do uso combinado do conjugado anticorpo- fármaco (1) e tucatinibe são mostrados na Figura 17. A TGI da administração isolada de tucatinibe foi 36%. A TGI da administração isolada do conjugado anticorpo-fármaco (1) foi 52%. Em relação à administração combinada do conjugado anticorpo-fármaco (1) e tucatinibe, por outro lado, foi verificado efeito inibitório do crescimento tumoral significativamente superior àqueles da administração isolada do conjugado anticorpo-fármaco (1) e da administração isolada de tucatinibe (P = 0,019 e P = 0,001, respectivamente). A inibição de crescimento do tumor (TGI: 85%) foi maior do que aquelas da administração isolada deles, demonstrando forte efeito do seu uso combinado. Não foi observado achado significativo, como perda de peso, em qualquer um dos grupos de administração isolada e no grupo de administração combinada. Exemplo 7: Teste antitumoral (6)
[001327] Células NCI-N87, uma linhagem celular de câncer gástrico humano, adquiridas da ATCC (American Type Culture Collection) foram suspensas em solução salina fisiológica, e 1 × 107 células foram transplantadas por via subcutânea no flanco direito de cada camundongo nude fêmea, e os camundongos foram agrupados aleatoriamente 6 dias depois do transplante (Dia 0). O conjugado anticorpo-fármaco (1) foi administrado por via intravenosa à veia da cauda de cada camundongo em uma dose de 2 mg/kg no Dia 0. Tucatinibe foi administrado uma vez ao dia, cinco vezes por semana, em uma dose de 100 mg/kg por duas semanas. Foram estabelecidos grupos de administração isolada e um grupo de administração combinada com
227 / 241 o conjugado anticorpo-fármaco (1) e tucatinibe e um grupo de administração do solvente como um grupo controle.
[001328] Os resultados do uso combinado do conjugado anticorpo- fármaco (1) e tucatinibe são mostrados na Figura 18. A TGI da administração isolada de tucatinibe foi 65%. A TGI da administração isolada do conjugado anticorpo-fármaco (1) foi 71%. Em relação à administração combinada do conjugado anticorpo-fármaco (1) e tucatinibe, por outro lado, foi verificado efeito inibitório do crescimento tumoral significativamente superior àqueles da administração isolada do conjugado anticorpo-fármaco (1) e da administração isolada de tucatinibe (P = 0,0199 e P = 0,0034, respectivamente). A inibição de crescimento do tumor (TGI: 92%) foi maior do que aquelas da administração isolada deles, demonstrando forte efeito do seu uso combinado. Não foi observado achado significativo, como perda de peso, em qualquer um dos grupos de administração isolada e no grupo de administração combinada. Exemplo 8: Produção do conjugado anticorpo-fármaco (2)
[001329] De acordo com um método de produção descrito na Publicação Internacional No WO 2015/155998, com o uso de um anticorpo anti-HER3 (um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste na sequência de aminoácidos representada por SEQ ID NO: 3 e uma cadeia leve que consiste na sequência de aminoácidos representada por SEQ ID NO: 4), foi produzido um conjugado anticorpo-fármaco no qual um ligante de fármaco representado pela fórmula a seguir: [Fórmula 31]
228 / 241 em que A representa uma posição de conexão a um anticorpo anti-HER3, é conjugado ao anticorpo anti-HER3 por meio de uma ligação tioéter (a seguir, referido como o “conjugado anticorpo-fármaco (2)”). A DAR do conjugado anticorpo-fármaco (2) é 7 a 8. Exemplo 9: Teste antitumoral (7)
[001330] Células KPL-4, uma linhagem celular de câncer de mama humano, obtidas do Dr. Junichi Kurebayashi, Faculdade de Medicina de Kawasaki (British Journal of Cancer. (1999)79 (5/6). 707-717) foram suspensas em solução salina fisiológica, e 1,5 × 107 células foram transplantadas por via subcutânea no flanco direito de cada camundongo nude fêmea e os camundongos foram agrupados aleatoriamente 17 dias depois do transplante (Dia 0). O conjugado anticorpo-fármaco (2) foi diluído com tampão ABS e administrado por via intravenosa à veia da cauda de cada camundongo uma vez a semana em uma dose de 10 mg/kg (um volume líquido de 10 mL/kg) por três semanas (Dias 0, 7, 14). Neratinibe foi suspenso em metilcelulose 0,5%, e administrado oralmente uma vez ao dia, cinco vezes por semana, em uma dose de 20 mg/kg (um volume líquido de 10 mL/kg) por duas semanas. Foram estabelecidos grupos de administração isolada e um grupo de administração combinada com o conjugado anticorpo- fármaco (2) e neratinibe e um grupo de administração de ABS como um grupo controle.
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[001331] Os resultados do uso combinado do conjugado anticorpo- fármaco (2) e neratinibe são mostrados na Figura 19. A TGI da administração isolada de neratinibe no dia de determinação do efeito foi 84%. A TGI da administração isolada do conjugado anticorpo-fármaco (2) foi 67%. Em relação à administração combinada do conjugado anticorpo-fármaco (2) e neratinibe, por outro lado, foi verificado efeito inibitório do crescimento tumoral significativamente superior àqueles da administração isolada do conjugado anticorpo-fármaco (2) e da administração isolada de neratinibe (P < 0,0001 e P = 0,0098, respectivamente). A inibição de crescimento do tumor (TGI: 95%) foi maior do que aquelas da administração isolada deles, demonstrando forte efeito do seu uso combinado. Não foi observado achado significativo, como perda de peso, em qualquer um dos grupos de administração isolada e no grupo de administração combinada. Exemplo 10: Produção do conjugado anticorpo-fármaco (3)
[001332] De acordo com um método de produção descrito na Publicação Internacional No WO 2018/212136, com o uso de um anticorpo anti-CDH6 (um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 20 a 471 de SEQ ID NO: 9 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 21 a 233 de SEQ ID NO: 10), foi produzido um conjugado anticorpo-fármaco no qual um ligante de fármaco representado pela fórmula a seguir: [Fórmula 32]
230 / 241 em que A representa uma posição de conexão a um anticorpo anti-CDH6, é conjugado ao anticorpo anti-CDH6 por meio de uma ligação tioéter (a seguir, referido como o “conjugado anticorpo-fármaco (3)”). A DAR do conjugado anticorpo-fármaco (3) é 7 a 8. Exemplo 11: Teste antitumoral (8)
[001333] Células 786-O, uma linhagem celular de câncer de rim humano, adquiridas da ATCC, foram suspensas em Matrigel 100%, e 4 × 106 células foram transplantadas por via subcutânea no flanco direito de cada camundongo nude fêmea, e os camundongos foram agrupados aleatoriamente 19 dias depois do transplante (Dia 0). O conjugado anticorpo-fármaco (3) foi administrado por via intravenosa à veia da cauda de cada camundongo em uma dose de 10 mg/kg no Dia 0. Cabozantinibe foi administrado uma vez ao dia, cinco vezes por semana, 20 vezes no total, em uma dose de 40 mg/kg. Foram estabelecidos grupos de administração isolada e um grupo de administração combinada com o conjugado anticorpo-fármaco (3) e cabozantinibe e um grupo de administração do solvente como um grupo controle.
[001334] Os resultados do uso combinado do conjugado anticorpo- fármaco (3) e cabozantinibe são mostrados na Figura 20. A TGI da administração isolada de cabozantinibe foi 67%. A TGI da administração isolada do conjugado anticorpo-fármaco (3) foi 71%. Em relação à
231 / 241 administração combinada do conjugado anticorpo-fármaco (3) e cabozantinibe, por outro lado, foi verificado efeito inibitório do crescimento tumoral significativamente superior àqueles da administração isolada do conjugado anticorpo-fármaco (3) e da administração isolada de cabozantinibe (P = 0,0024 e P = 0,0004, respectivamente). A inibição de crescimento do tumor (TGI: 90%) foi maior do que aquelas da administração isolada deles, demonstrando forte efeito do seu uso combinado. Não foi observado achado significativo, como perda de peso, em qualquer um dos grupos de administração isolada e no grupo de administração combinada. Exemplo 12: Produção do conjugado anticorpo-fármaco (4)
[001335] De acordo com um método de produção descrito na Publicação Internacional No WO 2015/098099 e Publicação Internacional No WO 2017/002776, com o uso de um anticorpo anti-TROP2 (um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 20 a 470 de SEQ ID NO: 5 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos constituída pelos resíduos de aminoácidos 21 a 234 de SEQ ID NO: 6), foi produzido um conjugado anticorpo-fármaco no qual um ligante de fármaco representado pela fórmula a seguir: [Fórmula 33] em que A representa uma posição de conexão a um anticorpo anti-TROP2,
232 / 241 é conjugado ao anticorpo anti-TROP2 por meio de uma ligação tioéter (a seguir, referido como o “conjugado anticorpo-fármaco (4)”). A DAR do conjugado anticorpo-fármaco (4) é 3,5 ou 4,5. Exemplo 13: Produção do Composto (1)
[001336] De acordo com um método de produção descrito na Publicação Internacional No WO 2014/057687 e Publicação Internacional No WO 2015/115091, foi produzido um composto representado pela fórmula a seguir: [Fórmula 34] (a seguir, referido como o “Composto (1)”). Exemplo 14: Teste de inibição do crescimento celular (1)
[001337] A linhagem de células NCI-N87 de câncer gástrico humano, adquiridas da ATCC, foi usada para avaliação. A uma placa de cultura com 1536 poços, erlotinibe (cloridrato), poziotinibe, mubritinibe, brigatinibe ou BIBF1120, preparados com dimetilsulfóxido (DMSO) para concentrações de 2 mM, 400 µM, 80 µM, 16 µM, 3,2 µM e 640 nM, ou DMSO, foi adicionado a 25 nL/poço. Adicionalmente, o Composto (1), preparado com meio RPMI1640 (Thermo Fisher Scientific) contendo soro fetal bovino 10% (GE Healthcare) para concentrações de 60 nM, 24 nM, 9,6 nM, 3,8 nM, 1,5 nM e 0,61 nM, ou o conjugado anticorpo-fármaco (4), preparado para concentrações de 32 nM, 11 nM, 3,6 nM, 1,2 nM, 0,40 nM e 0,13 nM, ou o conjugado anticorpo-fármaco (1), preparado para concentrações de 8,0 nM, 2,7 nM, 0,89 nM, 0,30 nM, 0,10 nM e 0,033 nM, foi adicionado a 2,5 µL/poço. Subsequentemente, células, NCI-N87, suspensas com meio RPMI1640 contendo soro fetal bovino 10% para uma concentração de 4 × 104
233 / 241 células/mL, foram semeadas a 2,5 µL/poço e cultivadas a 37 ºC sob CO2 5% por 6 dias.
[001338] Depois da cultura, uma solução obtida diluindo CellTiter-Glo
2.0 Assay (Promega Corporation) com uma quantidade equivalente de tampão Glo Lysis, 1 × (Promega Corporation) foi adicionada em 2 µL/poço, a incubação foi realizada à temperatura ambiente por 1 hora e a intensidade da luminescência foi então medida de cada poço.
[001339] A taxa de inibição do crescimento celular (%) foi calculada usando a seguinte expressão para o cálculo. Taxa de inibição do crescimento celular (%) = 100 × (T - B) / (C - B) - 100 T: Intensidade média da luminescência de poços com o espécime B: Intensidade média da luminescência de poços com DMSO e meio C: Intensidade média da luminescência de poços com DMSO e células
[001340] O ajuste da sigmoide com Genedata Screener Analyzer Versão 14 (Genedata AG, a seguir referido como Screener) foi realizado para transição dependente da concentração de taxas de inibição do crescimento celular sob cada uma das condições do uso combinado.
[001341] Para o efeito do uso combinado, as diferenças entre os valores estimados de efeito aditivo por um modelo de Loewe (Greco WR. et al., Pharmacol. Rev. 1995 Jun; 47 (2): 331-85) e taxas de inibição do crescimento celular (%) com ajuste da sigmoide foram inseridas em uma matriz, e um Escore de Sinergia foi calculado a partir dos componentes da matriz usando um procedimento demonstrado na literatura (Lehar J. et al., Nat Biotechnol. 2009 Jul; 27 (7): 659-66). Escore de Sinergia = 0 indica ação aditiva, Escore de Sinergia > 0 indica ação sinérgica e Escore de Sinergia < 0 indica ação antagonista.
[001342] Escores de Sinergia para as combinações são mostrados na Tabela 1. No teste de inibição do crescimento celular para a linhagem de células NCI-N87, o Composto (1) exibiu ação sinérgica quando estava
234 / 241 combinado com erlotinibe (cloridrato) ou brigatinibe, o conjugado anticorpo- fármaco (1) exibiu ação sinérgica quando estava combinado com erlotinibe (cloridrato), poziotinibe, brigatinibe ou BIBF1120 e o conjugado anticorpo- fármaco (4) exibiu ação sinérgica quando estava combinado com erlotinibe (cloridrato), poziotinibe, mubritinibe, brigatinibe ou BIBF1120. Tabela 1. Escores de Sinergia para cada combinação na linhagem de células NCI-N87 Erlotinibe Poziotinibe Mubritinibe Brigatinibe BIBF1120 Composto (1) 0,48 -0,53 -0,45 0,11 -0,44 Conjugado anticorpo- 2,38 1,10 -0,06 1,55 1,73 fármaco (1) Conjugado anticorpo- 2,33 1,50 1,67 0,41 1,16 fármaco (4) Exemplo 15: Teste de inibição do crescimento celular (2)
[001343] A linhagem de células KPL-4 câncer de mama humano, obtidas do Dr. Junichi Kurebayashi, Faculdade de Medicina de Kawasaki (British Journal of Cancer. (1999)79 (5/6). 707-717), foi usada para avaliação. A uma placa de cultura com 1536 poços, erlotinibe (cloridrato), poziotinibe, mubritinibe, brigatinibe ou BIBF1120, preparados com DMSO para concentrações de 2 mM, 400 µM, 80 µM, 16 µM, 3,2 µM e 640 nM, ou DMSO foi adicionado a 25 nL/poço. Além disso, o Composto (1) preparado com meio RPMI1640 contendo soro fetal bovino 10% para concentrações de 36 nM, 20 nM, 11 nM, 6,2 nM, 3,4 nM e 1,9 nM, ou o conjugado anticorpo- fármaco (4), preparado para concentrações de 40 nM, 13 nM, 4,4 nM, 1,5 nM, 0,49 nM e 0,16 nM, ou o conjugado anticorpo-fármaco (1), preparado para concentrações de 3,7 nM, 1,3 nM, 0,48 nM, 0,17 nM, 0,061 nM e 0,022 nM, foi adicionado a 2,5 µL/poço. Subsequentemente, células KPL-4, suspensas com meio RPMI1640 contendo soro fetal bovino 10% para uma concentração de 1 × 104 células/mL, foram semeadas a 2,5 µL/poço e cultivadas a 37 ºC sob CO2 5% por 6 dias. Depois da cultura, uma solução obtida diluindo CellTiter-Glo 2.0 Assay com uma quantidade equivalente de tampão Glo Lysis, 1 × foi adicionada em 2 µL/poço, a incubação foi realizada à
235 / 241 temperatura ambiente por 1 hora e a intensidade da luminescência foi então medida de cada poço.
[001344] A análise das taxas de inibição do crescimento celular (%) e o efeito do uso combinado sob cada uma das condições foi realizado da mesma maneira que no Exemplo 14.
[001345] Escores de Sinergia para as combinações são mostrados na Tabela 2. No teste de inibição do crescimento celular para a linhagem de células KPL-4, o Composto (1) exibiu ação sinérgica quando estava combinado com erlotinibe (cloridrato), mubritinibe ou BIBF1120, o conjugado anticorpo-fármaco (1) exibiu ação sinérgica quando estava combinado com erlotinibe (cloridrato), poziotinibe, mubritinibe, brigatinibe ou BIBF1120 e o conjugado anticorpo-fármaco (4) exibiu ação sinérgica quando estava combinado com erlotinibe (cloridrato), mubritinibe, brigatinibe ou BIBF1120. Tabela 2. Escores de Sinergia para cada combinação na linhagem de células KPL-4 Erlotinibe Poziotinibe Mubritinibe Brigatinibe BIBF1120 Composto (1) 0,22 -0,38 0,57 -0,02 0,99 Conjugado anticorpo-fármaco (1) 0,77 0,03 0,28 1,58 2,26 Conjugado anticorpo-fármaco (4) 3,51 -0,29 1,35 1,15 1,24 Exemplo 16: Teste de inibição do crescimento celular (3)
[001346] A linhagem de células EBC-1 de câncer de pulmão humano, obtidas do Health Science Research Resources Bank (atualmente conhecido como Japanese Collection of Research Bioresources (JCRB) Cell Bank) foi usada para avaliação. A uma placa de cultura com 1536 poços, erlotinibe (cloridrato), poziotinibe, mubritinibe, brigatinibe ou BIBF1120, preparado com DMSO para concentrações de 2 mM, 400 µM, 80 µM, 16 µM, 3,2 µM e 640 nM, ou DMSO foi adicionado a 25 nL/poço. Além disso, o Composto (1), preparado com meio RPMI1640 contendo soro fetal bovino 10% para concentrações de 16 nM, 8,0 nM, 4,0 nM, 2,0 nM, 1,0 nM e 0,50 nM, ou o conjugado anticorpo-fármaco (4), preparado para concentrações de 40 nM, 13
236 / 241 nM, 4,4 nM, 1,5 nM, 0,49 nM e 0,16 nM, foi adicionado a 2,5 µL/poço. Subsequentemente, células EBC-1, suspensas com meio RPMI1640 contendo soro fetal bovino 10% para uma concentração de 2 × 104 células/mL, foram semeadas a 2,5 µL/poço e cultivadas a 37 ºC sob CO2 5% por 6 dias. Depois da cultura, uma solução obtida diluindo CellTiter-Glo 2.0 Assay com uma quantidade equivalente de tampão Glo Lysis, 1 × foi adicionada em 2 µL/poço, a incubação foi realizada à temperatura ambiente por 1 hora e a intensidade da luminescência foi então medida de cada poço. A análise das taxas de inibição do crescimento celular (%) e o efeito do uso combinado sob cada uma das condições foi realizado da mesma maneira que no Exemplo 14.
[001347] Escores de Sinergia para as combinações são mostrados na Tabela 3.
[001348] No teste de inibição do crescimento celular para a linhagem de células EBC-1, o Composto (1) exibiu ação sinérgica quando estava combinado com erlotinibe (cloridrato), poziotinibe, brigatinibe ou BIBF1120 e o conjugado anticorpo-fármaco (4) exibiu ação sinérgica quando estava combinado com erlotinibe (cloridrato), poziotinibe, mubritinibe, brigatinibe ou BIBF1120. Tabela 3. Escores de Sinergia para cada combinação na linhagem de células EBC-1 Erlotinibe Poziotinibe Mubritinibe Brigatinibe BIBF1120 Composto (1) 1,88 0,45 -0,60 0,35 0,50 Conjugado anticorpo-fármaco (4) 6,96 1,42 0,72 2,52 6,04 Exemplo 17: Teste de inibição do crescimento celular (4)
[001349] A linhagem de células HCC70 de câncer de mama humano, obtidas da ATCC, foi usada para avaliação. A uma placa de cultura com 1536 poços, erlotinibe (cloridrato), poziotinibe, mubritinibe, brigatinibe ou BIBF1120, preparado com DMSO para concentrações de 2 mM, 400 µM, 80 µM, 16 µM, 3,2 µM e 640 nM, ou DMSO foi adicionado a 25 nL/poço. Além disso, o Composto (1), preparado com meio RPMI1640 contendo soro fetal bovino 10% para concentrações de 800 nM, 200 nM, 50 nM, 13 nM, 3,1 nM e
237 / 241
0.78 nM, ou o conjugado anticorpo-fármaco (4), preparado para concentrações de 5,6 nM, 2,0 nM, 0,71 nM, 0,26 nM, 0,091 nM e 0,033 nM, foi adicionado a 2,5 µL/poço. Subsequentemente, células HCC70, suspensas com meio RPMI1640 contendo soro fetal bovino 10% para uma concentração de 4 × 104 células/mL, foram semeadas a 2,5 µL/poço e cultivadas a 37 ºC sob CO2 5% por 6 dias. Depois da cultura, uma solução obtida diluindo CellTiter-Glo 2.0 Assay com uma quantidade equivalente de tampão Glo Lysis, 1 × foi adicionada em 2 µL/poço, a incubação foi realizada à temperatura ambiente por 1 hora e a intensidade da luminescência foi então medida de cada poço.
[001350] A análise das taxas de inibição do crescimento celular (%) e o efeito do uso combinado sob cada uma das condições foi realizado da mesma maneira que no Exemplo 14.
[001351] Escores de Sinergia para as combinações são mostrados na Tabela 4.
[001352] No teste de inibição do crescimento celular para linhagem de células HCC70, o Composto (1) exibiu ação sinérgica quando estava combinado com erlotinibe (cloridrato), poziotinibe, mubritinibe, brigatinibe ou BIBF1120 e o conjugado anticorpo-fármaco (4) exibiu ação sinérgica quando estava combinado com erlotinibe (cloridrato), poziotinibe, mubritinibe, brigatinibe ou BIBF1120. Tabela 4. Escores de Sinergia para cada combinação na linhagem de células HCC70 Erlotinibe Poziotinibe Mubritinibe Brigatinibe BIBF1120 Composto (1) 0,93 0,95 3,41 4,11 1,65 Conjugado anticorpo-fármaco (4) 1,38 0,64 1,44 1,60 1,30 Exemplo 18: Teste de inibição do crescimento celular (5)
[001353] A linhagem de células BxPC-3 de câncer de pâncreas humano, obtidas da ATCC, foi usada para avaliação. A uma placa de cultura com 1536 poços, erlotinibe (cloridrato), poziotinibe, mubritinibe, brigatinibe ou BIBF1120, preparado com DMSO para concentrações de 2 mM, 400 µM, 80
238 / 241 µM, 16 µM, 3,2 µM e 640 nM, ou DMSO foi adicionado a 25 nL/poço. Além disso, o Composto (1), preparado com meio RPMI1640 contendo soro fetal bovino 10% para concentrações de 80 nM, 32 nM, 13 nM, 5,1 nM, 2,0 nM e 0,82 nM, ou o conjugado anticorpo-fármaco (4), preparado para concentrações de 16 nM, 5,3 nM, 1,8 nM, 0,59 nM, 0,20 nM e 0,066 nM, foi adicionado a 2,5 µL/poço. Subsequentemente, células BxPC-3, suspensas com meio RPMI1640 contendo soro fetal bovino 10% para uma concentração de 4 × 104 células/mL, foram semeadas a 2,5 µL/poço e cultivadas a 37 ºC sob CO2 5% por 6 dias. Depois da cultura, uma solução obtida diluindo CellTiter-Glo 2.0 Assay (Promega Corporation) com uma quantidade equivalente de tampão Glo Lysis, 1 × (Promega Corporation) foi adicionada em 2 µL/poço, a incubação foi realizada à temperatura ambiente por 1 hora e a intensidade da luminescência foi então medida de cada poço.
[001354] A análise das taxas de inibição do crescimento celular (%) e o efeito do uso combinado sob cada uma das condições foi realizado da mesma maneira que no Exemplo 14.
[001355] Escores de Sinergia para as combinações são mostrados na Tabela 5.
[001356] No teste de inibição do crescimento celular para linhagem de células BxPC-3, o Composto (1) exibiu ação sinérgica quando estava combinado com erlotinibe (cloridrato), poziotinibe, brigatinibe ou BIBF1120 e o conjugado anticorpo-fármaco (4) exibiu ação sinérgica quando estava combinado com erlotinibe (cloridrato), poziotinibe, brigatinibe ou BIBF1120. Tabela 5. Escores de Sinergia para cada combinação na linhagem de células BxPC-3 Erlotinibe Poziotinibe Mubritinibe Brigatinibe BIBF1120 Composto (1) 1,29 0,37 -0,40 0,93 0,28 Conjugado anticorpo-fármaco (4) 1,84 0,39 -0,30 1,67 1,28 Exemplo 19: Teste antitumoral (9)
[001357] Células MDA-MB-453, uma linhagem celular de câncer de mama humano, obtidas da ATCC, foram suspensas em matriz da membrana
239 / 241 basal Matrigel, e 1 × 107 células foram transplantadas por via subcutânea no flanco direito de cada camundongo nude fêmea e os camundongos foram agrupados aleatoriamente 11 dias depois do transplante (Dia 0). O conjugado anticorpo-fármaco (2) foi diluído com tampão ABS e administrado por via intravenosa à veia da cauda de cada camundongo uma vez a semana em uma dose de 1 mg/kg (um volume líquido de 10 mL/kg) por três semanas (Dias 0, 7, 14). Palbociclibe foi suspenso em metilcelulose 0,5% e administrado oralmente uma vez ao dia, cinco vezes por semana, em uma dose de 50 mg/kg (um volume líquido de 10 mL/kg) por três semanas a partir do Dia 0. Foram estabelecidos grupos de administração isolada e um grupo de administração combinada com o conjugado anticorpo-fármaco (2) e palbociclibe e um grupo de administração de ABS como um grupo controle.
[001358] Os resultados do uso combinado do conjugado anticorpo- fármaco (2) e palbociclibe são mostrados na Figura 21. A TGI da administração isolada de palbociclibe foi 72%. A TGI da administração isolada do conjugado anticorpo-fármaco (2) foi 54%. Em relação à administração combinada do conjugado anticorpo-fármaco (2) e palbociclibe, por outro lado, foi verificado efeito inibitório do crescimento tumoral significativamente superior àqueles da administração isolada do conjugado anticorpo-fármaco (2) e da administração isolada de palbociclibe (P < 0,0001 e P = 0,004, respectivamente). A inibição de crescimento do tumor (TGI: 93%) foi maior do que aquelas da administração isolada deles, demonstrando forte efeito do seu uso combinado. Não foi observado achado significativo, como perda de peso, em qualquer um dos grupos de administração isolada e no grupo de administração combinada. Exemplo 20: Teste antitumoral (10)
[001359] Células MDA-MB-453, uma linhagem celular de câncer de mama humano, obtidas da ATCC, foram suspensas em matriz da membrana basal Matrigel, e 1 × 107 células foram transplantadas por via subcutânea no
240 / 241 flanco direito de cada camundongo nude fêmea e os camundongos foram agrupados aleatoriamente 7 dias depois do transplante (Dia 0). O conjugado anticorpo-fármaco (2) foi diluído com tampão ABS e administrado por via intravenosa à veia da cauda de cada camundongo uma vez a semana em uma dose de 1 mg/kg (um volume líquido de 10 mL/kg) por três semanas (Dias 0, 7, 14). Alpelisibe foi suspenso em metilcelulose 0,5% e administrado oralmente uma vez ao dia, cinco vezes por semana, em uma dose de 25 mg/kg (um volume líquido de 10 mL/kg) por três semanas a partir do Dia 0. Foram estabelecidos grupos de administração isolada e um grupo de administração combinada com o conjugado anticorpo-fármaco (2) e alpelisibe e um grupo de administração de ABS como um grupo controle.
[001360] Os resultados do uso combinado do conjugado anticorpo- fármaco (2) e alpelisibe são mostrados na Figura 22. A TGI da administração isolada de alpelisibe foi 56%. A TGI da administração isolada do conjugado anticorpo-fármaco (2) foi 68%. Em relação à administração combinada do conjugado anticorpo-fármaco (2) e alpelisibe, por outro lado, foi verificado efeito inibitório do crescimento tumoral significativamente superior àqueles da administração isolada do conjugado anticorpo-fármaco (2) e da administração isolada de alpelisibe (P = 0,01 e P = 0,0001, respectivamente). A inibição de crescimento do tumor (TGI: 86%) foi maior do que aquelas da administração isolada deles, demonstrando forte efeito do seu uso combinado. Não foi observado achado significativo, como perda de peso, em qualquer um dos grupos de administração isolada e no grupo de administração combinada. Texto livre da Listagem de Sequências
[001361] SEQ ID NO: 1 - Sequência de aminoácidos de uma cadeia pesada do anticorpo anti-HER2 SEQ ID NO: 2 - Sequência de aminoácidos de uma cadeia leve do anticorpo anti-HER2
241 / 241
SEQ ID NO: 3 - Sequência de aminoácidos de uma cadeia pesada do anticorpo anti-HER3 SEQ ID NO: 4 - Sequência de aminoácidos de uma cadeia leve do anticorpo anti-HER3 SEQ ID NO: 5 - Sequência de aminoácidos de uma cadeia pesada do anticorpo anti-TROP2 SEQ ID NO: 6 - Sequência de aminoácidos de uma cadeia leve do anticorpo anti-TROP2 SEQ ID NO: 7 - Sequência de aminoácidos de uma cadeia pesada do anticorpo anti-B7-H3 SEQ ID NO: 8 - Sequência de aminoácidos de uma cadeia leve do anticorpo anti-B7-H3 SEQ ID NO: 9 - Sequência de aminoácidos de uma cadeia pesada do anticorpo anti-CDH6 SEQ ID NO: 10 - Sequência de aminoácidos de uma cadeia leve do anticorpo anti-CDH6
Claims (124)
1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que um conjugado anticorpo-fármaco e um inibidor de quinase são administrados em combinação, e o conjugado anticorpo-fármaco é um conjugado anticorpo- fármaco no qual um conector de fármaco representado pela fórmula a seguir: [Fórmula 1] , em que A representa uma posição de conexão a um anticorpo, é conjugado ao anticorpo por meio de uma ligação tioéter, e o inibidor de quinase é pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em um inibidor de CDK4/6, um inibidor de mTOR, um inibidor de PI3K, um inibidor de AKT, um inibidor de ERK, um inibidor de MEK, um inibidor de RAF, um inibidor de CDK1, um inibidor de CDK2, um inibidor de CHK1, um inibidor de WEE1, um inibidor de PLK1, um inibidor de Aurora quinase, um inibidor de Bcr-Abl, um inibidor de Src, um inibidor de EPH, um inibidor de VEGFR, um inibidor de KIT, um inibidor de RET, um inibidor de PDGFR, um inibidor de FGFR, um inibidor de BTK, um inibidor de FLT3, um inibidor de ALK, um inibidor de JAK, um inibidor de MET, um inibidor de CSF-1R, um inibidor de NTRK, um inibidor de EGFR e um inibidor de HER2.
2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o inibidor de quinase é pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em um inibidor de CDK4/6, um
2 / 20 inibidor de mTOR, um inibidor de PI3K, um inibidor de RAF, um inibidor de VEGFR, um inibidor de KIT, um inibidor de RET, um inibidor de PDGFR, um inibidor de FGFR, um inibidor de FLT3, um inibidor de ALK, um inibidor de CSF-1R, um inibidor de EGFR e um inibidor de HER2.
3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o inibidor de quinase é um inibidor de CDK4/6.
4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o inibidor de CDK4/6 é abemaciclibe, palbociclibe, ribociclibe, trilaciclibe, G1T38, PF-06873600, TP-1287, FN- 1501 ou KRX-0601, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o inibidor de quinase é um inibidor de mTOR.
6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o inibidor de mTOR é everolimo, sirolimo, tensirolimo, TAK-228, CC-223, AZD8055, dactolisibe, apitolisibe, gedatolisibe, LY3023414, PF-04691502, NVP-BGT226 ou PQR309, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o inibidor de quinase é um inibidor de PI3K.
8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o inibidor de PI3K é taselisibe, alpelisibe, TAK-117, GSK2636771, AZD8186, IPI-549, idelalisibe, duvelisibe, AMG319, buparlisibe, pictilisibe, pilaralisibe, copanlisibe, sonolisibe, CH5132799, ZSTK474, GDC-0077, dactolisibe, apitolisibe, gedatolisibe, LY3023414, PF-04691502, NVP-BGT226, PQR309, KRX-0601 ou rigosertibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
9. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o inibidor de quinase é um inibidor de RAF.
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10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o inibidor de RAF é regorafenibe, sorafenibe, vemurafenibe, dabrafenibe, encorafenibe, RAF265, GDC-5573, LY3009120 ou RO5126766, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
11. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o inibidor de quinase é um inibidor de VEGFR.
12. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que o inibidor de VEGFR é regorafenibe, sorafenibe, vandetanibe, sunitinibe, axitinibe, pazopanibe, lenvatinibe, nintedanibe, cabozantinibe, tivozanibe, brivanibe, linifanibe, lucitanibe, ilorasertibe ou ENMD-2076, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
13. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o inibidor de quinase é um inibidor de KIT.
14. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que o inibidor de KIT é regorafenibe, sorafenibe, imatinibe, ilorasertibe, sunitinibe, pazopanibe, lenvatinibe ou dasatinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
15. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o inibidor de quinase é um inibidor de RET.
16. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que o inibidor de RET é regorafenibe, sorafenibe, vandetanibe, lenvatinibe ou sunitinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
17. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o inibidor de quinase é um inibidor de PDGFR.
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18. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que o inibidor de PDGFR é regorafenibe, sorafenibe, sunitinibe, axitinibe, pazopanibe, lenvatinibe, nintedanibe, ilorasertibe, imatinibe, nilotinibe ou dasatinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
19. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o inibidor de quinase é um inibidor de FGFR.
20. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que o inibidor de FGFR é regorafenibe, sorafenibe, lenvatinibe, nintedanibe, axitinibe ou pazopanibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
21. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o inibidor de quinase é um inibidor de FLT3.
22. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que o inibidor de FLT3 é gilteritinibe, quizartinibe, midostaurina, sorafenibe, ilorasertibe, ENMD-2076 ou sunitinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
23. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o inibidor de quinase é um inibidor de ALK.
24. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 23, caracterizada pelo fato de que o inibidor de ALK é brigatinibe, crizotinibe, ceritinibe, alectinibe ou lorlatinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
25. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o inibidor de quinase é um inibidor de CSF- 1R.
26. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 25, caracterizada pelo fato de que o inibidor de CSF-1R é pexidartinibe, BLZ-
5 / 20 945, JNJ-40346527, JNJ-28312141, ilorasertibe, imatinibe, sunitinibe ou axitinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
27. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o inibidor de quinase é um inibidor de EGFR.
28. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 27, caracterizada pelo fato de que o inibidor de EGFR é gefitinibe, erlotinibe, afatinibe, osimertinibe, dacomitinibe, lapatinibe, neratinibe, pirotinibe ou poziotinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
29. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o inibidor de quinase é um inibidor de HER2.
30. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 29, caracterizada pelo fato de que o inibidor de HER2 é tucatinibe, neratinibe, mubritinibe, lapatinibe, pirotinibe ou poziotinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
31. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 30, caracterizada pelo fato de que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-HER2, um anticorpo anti- HER3, um anticorpo anti-TROP2, um anticorpo anti-B7-H3 ou um anticorpo anti-CDH6.
32. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 31, caracterizada pelo fato de que o anticorpo no conjugado anticorpo- fármaco é um anticorpo anti-HER2.
33. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 32, caracterizada pelo fato de que o anticorpo anti-HER2 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada compreendendo CDRH1 que consiste em uma sequência de aminoácidos consistindo em resíduos de aminoácidos 26 a 33 de SEQ ID NO: 1, CDRH2 que consiste em uma sequência de
6 / 20 aminoácidos consistindo em resíduos de aminoácidos 51 a 58 de SEQ ID NO: 1 e CDRH3 que consiste em uma sequência de aminoácidos consistindo em resíduos de aminoácidos 97 a 109 de SEQ ID NO: 1, e uma cadeia leve que compreende CDRL1 que consiste em uma sequência de aminoácidos consistindo em resíduos de aminoácidos 27 a 32 de SEQ ID NO: 2, CDRL2 que consiste em uma sequência de aminoácidos consistindo em resíduos de aminoácidos 50 a 52 de SEQ ID NO: 2 e CDRL3 que consiste em uma sequência de aminoácidos consistindo em resíduos de aminoácidos 89 a 97 de SEQ ID NO: 2.
34. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 32, caracterizada pelo fato de que o anticorpo anti-HER2 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada compreendendo uma região variável da cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos consistindo em resíduos de aminoácidos 1 a 120 de SEQ ID NO: 1 e uma cadeia leve que compreende uma região variável da cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos consistindo em resíduos de aminoácidos 1 a 107 de SEQ ID NO: 2.
35. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 32, caracterizada pelo fato de que o anticorpo anti-HER2 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos representada por SEQ ID NO: 1 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos representada por SEQ ID NO: 2.
36. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 32, caracterizada pelo fato de que o anticorpo anti-HER2 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos consistindo em resíduos de aminoácidos 1 a 449 de SEQ ID NO: 1 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos consistindo em resíduos de aminoácidos 1 a 214 de SEQ ID NO: 2.
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37. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 32 a 36, caracterizada pelo fato de que o número médio de unidades do conector de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco está na faixa de 7 a 8.
38. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 31, caracterizada pelo fato de que o anticorpo no conjugado anticorpo- fármaco é um anticorpo anti-HER3.
39. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 38, caracterizada pelo fato de que o anticorpo anti-HER3 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste na sequência de aminoácidos representada por SEQ ID NO: 3 e uma cadeia leve que consiste na sequência de aminoácidos representada por SEQ ID NO: 4.
40. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 39, caracterizada pelo fato de que o anticorpo anti-HER3 não contém um resíduo de lisina na terminação carboxila da cadeia pesada.
41. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 38 a 40, caracterizada pelo fato de que o número médio de unidades do conector de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco está na faixa de 7 a 8.
42. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 31, caracterizada pelo fato de que o anticorpo no conjugado anticorpo- fármaco é um anticorpo anti-TROP2.
43. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 42, caracterizada pelo fato de que o anticorpo anti-TROP2 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos consistindo em resíduos de aminoácidos 20 a 470 de SEQ ID NO: 5 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos consistindo em resíduos de aminoácidos 21 a 234 de SEQ ID NO: 6.
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44. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 43, caracterizada pelo fato de que o anticorpo anti-TROP2 não contém um resíduo de lisina na terminação carboxila da cadeia pesada.
45. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 42 a 44, caracterizada pelo fato de que o número médio de unidades do conector de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco está na faixa de 3,5 a 4,5.
46. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 31, caracterizada pelo fato de que o anticorpo no conjugado anticorpo- fármaco é um anticorpo anti-B7-H3.
47. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 46, caracterizada pelo fato de que o anticorpo anti-B7-H3 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos consistindo em resíduos de aminoácidos 20 a 471 de SEQ ID NO: 7 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos consistindo em resíduos de aminoácidos 21 a 233 de SEQ ID NO: 8.
48. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 47, caracterizada pelo fato de que o anticorpo anti-B7-H3 não contém um resíduo de lisina na terminação carboxila da cadeia pesada.
49. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 46 a 48, caracterizada pelo fato de que o número médio de unidades do conector de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco está na faixa de 3,5 a 4,5.
50. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 31, caracterizada pelo fato de que o anticorpo no conjugado anticorpo- fármaco é um anticorpo anti-CDH6.
51. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 50, caracterizada pelo fato de que o anticorpo anti-CDH6 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de
9 / 20 aminoácidos consistindo em resíduos de aminoácidos 20 a 471 de SEQ ID NO: 9 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos consistindo em resíduos de aminoácidos 21 a 233 de SEQ ID NO: 10.
52. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 51, caracterizada pelo fato de que o anticorpo anti-CDH6 não contém um resíduo de lisina na terminação carboxila da cadeia pesada.
53. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 50 a 52, caracterizada pelo fato de que o número médio de unidades do conector de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco está na faixa de 7 a 8.
54. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 53, caracterizada pelo fato de que o conjugado anticorpo-fármaco e o inibidor de quinase estão contidos separadamente como componentes ativos em formulações diferentes, e são administrados simultaneamente ou em momentos diferentes.
55. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 54, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é para uso no tratamento de pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em câncer de mama, câncer gástrico, câncer colorretal, câncer de pulmão, câncer de esôfago, câncer da cabeça e pescoço, adenocarcinoma da junção gastroesofágica, câncer do trato biliar, doença de Paget, câncer de pâncreas, câncer de ovário, carcinossarcoma uterino, câncer urotelial, câncer de próstata, câncer de bexiga, tumor estromal gastrointestinal, câncer de colo do útero, carcinoma de células escamosas, câncer de peritônio, câncer de fígado, câncer hepatocelular, câncer de endométrio, câncer de rim, câncer de vulva, câncer de tireoide, câncer de pênis, leucemia, linfoma maligno, plasmocitoma, mieloma, glioblastoma multiforme, osteossarcoma, sarcoma e melanoma.
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56. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 55, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é para uso no tratamento de câncer de mama.
57. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 55, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é para uso no tratamento de câncer colorretal.
58. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 55, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é para uso no tratamento de câncer gástrico.
59. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 55, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é para uso no tratamento de câncer de pulmão.
60. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 55, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é para uso no tratamento de câncer de pâncreas.
61. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 55, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é para uso no tratamento de câncer de rim.
62. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 55, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é para uso no tratamento de câncer de ovário.
63. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que um conjugado anticorpo-fármaco e um inibidor de quinase são administrados em combinação, e o conjugado anticorpo-fármaco é um conjugado anticorpo- fármaco representado pela fórmula a seguir: [Fórmula 2]
11 / 20 Anticorpo n em que um conector de fármaco é conjugado a um anticorpo por meio de uma ligação tioéter, e n indica o número médio de unidades do conector de fármaco conjugado por molécula de anticorpo, e o inibidor de quinase é pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em um inibidor de CDK4/6, um inibidor de mTOR, um inibidor de PI3K, um inibidor de AKT, um inibidor de ERK, um inibidor de MEK, um inibidor de RAF, um inibidor de CDK1, um inibidor de CDK2, um inibidor de CHK1, um inibidor de WEE1, um inibidor de PLK1, um inibidor de Aurora quinase, um inibidor de Bcr-Abl, um inibidor de Src, um inibidor de EPH, um inibidor de VEGFR, um inibidor de KIT, um inibidor de RET, um inibidor de PDGFR, um inibidor de FGFR, um inibidor de BTK, um inibidor de FLT3, um inibidor de ALK, um inibidor de JAK, um inibidor de MET, um inibidor de CSF-1R, um inibidor de NTRK, um inibidor de EGFR e um inibidor de HER2.
64. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 63, caracterizada pelo fato de que o inibidor de quinase é pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em um inibidor de CDK4/6, um inibidor de mTOR, um inibidor de PI3K, um inibidor de RAF, um inibidor de VEGFR, um inibidor de KIT, um inibidor de RET, um inibidor de PDGFR, um inibidor de FGFR, um inibidor de FLT3, um inibidor de ALK, um inibidor de CSF-1R, um inibidor de EGFR e um inibidor de HER2.
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65. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 64, caracterizada pelo fato de que o inibidor de quinase é um inibidor de CDK4/6.
66. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 65, caracterizada pelo fato de que o inibidor de CDK4/6 é abemaciclibe, palbociclibe, ribociclibe, trilaciclibe, G1T38, PF-06873600, TP-1287, FN- 1501 ou KRX-0601 ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
67. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 64, caracterizada pelo fato de que o inibidor de quinase é um inibidor de mTOR.
68. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 67, caracterizada pelo fato de que o inibidor de mTOR é everolimo, sirolimo, tensirolimo, TAK-228, CC-223, AZD8055, dactolisibe, apitolisibe, gedatolisibe, LY3023414, PF-04691502, NVP-BGT226 ou PQR309, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
69. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 64, caracterizada pelo fato de que o inibidor de quinase é um inibidor de PI3K.
70. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 69, caracterizada pelo fato de que o inibidor de PI3K é taselisibe, alpelisibe, TAK-117, GSK2636771, AZD8186, IPI-549, idelalisibe, duvelisibe, AMG319, buparlisibe, pictilisibe, pilaralisibe, copanlisibe, sonolisibe, CH5132799, ZSTK474, GDC-0077, dactolisibe, apitolisibe, gedatolisibe, LY3023414, PF-04691502, NVP-BGT226, PQR309, KRX-0601 ou rigosertibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
71. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 64, caracterizada pelo fato de que o inibidor de quinase é um inibidor de RAF.
72. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 71, caracterizada pelo fato de que o inibidor de RAF é regorafenibe,
13 / 20 sorafenibe, vemurafenibe, dabrafenibe, encorafenibe, RAF265, GDC-5573, LY3009120, ou RO5126766, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
73. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 64, caracterizada pelo fato de que o inibidor de quinase é um inibidor de VEGFR.
74. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 73, caracterizada pelo fato de que o inibidor de VEGFR é regorafenibe, sorafenibe, vandetanibe, sunitinibe, axitinibe, pazopanibe, lenvatinibe, nintedanibe, cabozantinibe, tivozanibe, brivanibe, linifanibe, lucitanibe, ilorasertibe ou ENMD-2076 ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
75. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 64, caracterizada pelo fato de que o inibidor de quinase é um inibidor de KIT.
76. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 75, caracterizada pelo fato de que o inibidor de KIT é regorafenibe, sorafenibe, imatinibe, ilorasertibe, sunitinibe, pazopanibe, lenvatinibe ou dasatinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
77. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 64, caracterizada pelo fato de que o inibidor de quinase é um inibidor de RET.
78. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 77, caracterizada pelo fato de que o inibidor de RET é regorafenibe, sorafenibe, vandetanibe, lenvatinibe ou sunitinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
79. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 64, caracterizada pelo fato de que o inibidor de quinase é um inibidor de PDGFR.
80. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 79, caracterizada pelo fato de que o inibidor de PDGFR é regorafenibe,
14 / 20 sorafenibe, sunitinibe, axitinibe, pazopanibe, lenvatinibe, nintedanibe, ilorasertibe, imatinibe, nilotinibe ou dasatinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
81. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 64, caracterizada pelo fato de que o inibidor de quinase é um inibidor de FGFR.
82. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 81, caracterizada pelo fato de que o inibidor de FGFR é regorafenibe, sorafenibe, lenvatinibe, nintedanibe, axitinibe ou pazopanibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
83. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 64, caracterizada pelo fato de que o inibidor de quinase é um inibidor de FLT3.
84. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 83, caracterizada pelo fato de que o inibidor de FLT3 é gilteritinibe, quizartinibe, midostaurina, sorafenibe, ilorasertibe, ENMD-2076 ou sunitinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
85. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 64, caracterizada pelo fato de que o inibidor de quinase é um inibidor de ALK.
86. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 85, caracterizada pelo fato de que o inibidor de ALK é brigatinibe, crizotinibe, ceritinibe, alectinibe ou lorlatinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
87. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 64, caracterizada pelo fato de que o inibidor de quinase é um inibidor de CSF- 1R.
88. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 87, caracterizada pelo fato de que o inibidor de CSF-1R é pexidartinibe, BLZ-
15 / 20 945, JNJ-40346527, JNJ-28312141, ilorasertibe, imatinibe, sunitinibe ou axitinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
89. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 64, caracterizada pelo fato de que o inibidor de quinase é um inibidor de EGFR.
90. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 89, caracterizada pelo fato de que o inibidor de EGFR é gefitinibe, erlotinibe, afatinibe, osimertinibe, dacomitinibe, lapatinibe, neratinibe, pirotinibe ou poziotinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
91. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 64, caracterizada pelo fato de que o inibidor de quinase é um inibidor de HER2.
92. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 91, caracterizada pelo fato de que o inibidor de HER2 é tucatinibe, neratinibe, mubritinibe, lapatinibe, pirotinibe ou poziotinibe, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
93. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 63 a 92, caracterizada pelo fato de que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-HER2, um anticorpo anti- HER3, um anticorpo anti-TROP2, um anticorpo anti-B7-H3 ou um anticorpo anti-CDH6.
94. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 93, caracterizada pelo fato de que o anticorpo no conjugado anticorpo- fármaco é um anticorpo anti-HER2.
95. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 94, caracterizada pelo fato de que o anticorpo anti-HER2 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada compreendendo CDRH1 que consiste em uma sequência de aminoácidos consistindo em resíduos de aminoácidos 26 a 33 de SEQ ID NO: 1, CDRH2 que consiste em uma sequência de
16 / 20 aminoácidos consistindo em resíduos de aminoácidos 51 a 58 de SEQ ID NO: 1 e CDRH3 que consiste em uma sequência de aminoácidos consistindo em resíduos de aminoácidos 97 a 109 de SEQ ID NO: 1, e uma cadeia leve que compreende CDRL1 que consiste em uma sequência de aminoácidos consistindo em resíduos de aminoácidos 27 a 32 de SEQ ID NO: 2, CDRL2 que consiste em uma sequência de aminoácidos consistindo em resíduos de aminoácidos 50 a 52 de SEQ ID NO: 2 e CDRL3 que consiste em uma sequência de aminoácidos consistindo em resíduos de aminoácidos 89 a 97 de SEQ ID NO: 2.
96. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 94, caracterizada pelo fato de que o anticorpo anti-HER2 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada compreendendo uma região variável da cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos consistindo em resíduos de aminoácidos 1 a 120 de SEQ ID NO: 1 e uma cadeia leve compreendendo uma região variável da cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos consistindo em resíduos de aminoácidos 1 a 107 de SEQ ID NO: 2.
97. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 94, caracterizada pelo fato de que o anticorpo anti-HER2 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos representada por SEQ ID NO: 1 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos representada por SEQ ID NO: 2.
98. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 94, caracterizada pelo fato de que o anticorpo anti-HER2 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos consistindo em resíduos de aminoácidos 1 a 449 de SEQ ID NO: 1 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos consistindo em resíduos de aminoácidos 1 a 214 de SEQ ID NO: 2.
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99. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 94 a 98, caracterizada pelo fato de que o número médio de unidades do conector de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco está na faixa de 7 a 8.
100. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 93, caracterizada pelo fato de que o anticorpo no conjugado anticorpo- fármaco é um anticorpo anti-HER3.
101. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 100, caracterizada pelo fato de que o anticorpo anti-HER3 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste na sequência de aminoácidos representada por SEQ ID NO: 3 e uma cadeia leve que consiste na sequência de aminoácidos representada por SEQ ID NO: 4.
102. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 101, caracterizada pelo fato de que o anticorpo anti-HER3 não contém um resíduo de lisina na terminação carboxila da cadeia pesada.
103. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 100 a 102, caracterizada pelo fato de que o número médio de unidades do conector de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco está na faixa de 7 a 8.
104. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 93, caracterizada pelo fato de que o anticorpo no conjugado anticorpo- fármaco é um anticorpo anti-TROP2.
105. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 104, caracterizada pelo fato de que o anticorpo anti-TROP2 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos consistindo em resíduos de aminoácidos 20 a 470 de SEQ ID NO: 5 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos consistindo em resíduos de aminoácidos 21 a 234 de SEQ ID NO: 6.
18 / 20
106. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 105, caracterizada pelo fato de que o anticorpo anti-TROP2 não contém um resíduo de lisina na terminação carboxila da cadeia pesada.
107. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 104 a 106, caracterizada pelo fato de que o número médio de unidades do conector de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco está na faixa de 3,5 a 4,5.
108. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 93, caracterizada pelo fato de que o anticorpo no conjugado anticorpo- fármaco é um anticorpo anti-B7-H3.
109. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 108, caracterizada pelo fato de que o anticorpo anti-B7-H3 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos consistindo em resíduos de aminoácidos 20 a 471 de SEQ ID NO: 7 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos consistindo em resíduos de aminoácidos 21 a 233 de SEQ ID NO: 8.
110. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 109, caracterizada pelo fato de que o anticorpo anti-B7-H3 não contém um resíduo de lisina na terminação carboxila da cadeia pesada.
111. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 108 a 110, caracterizada pelo fato de que o número médio de unidades do conector de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco está na faixa de 3,5 a 4,5.
112. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 93, caracterizada pelo fato de que o anticorpo no conjugado anticorpo- fármaco é um anticorpo anti-CDH6.
113. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 112, caracterizada pelo fato de que o anticorpo anti-CDH6 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de
19 / 20 aminoácidos consistindo em resíduos de aminoácidos 20 a 471 de SEQ ID NO: 9 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos consistindo em resíduos de aminoácidos 21 a 233 de SEQ ID NO: 10.
114. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 113, caracterizada pelo fato de que o anticorpo anti-CDH6 não contém um resíduo de lisina na terminação carboxila da cadeia pesada.
115. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 112 a 114, caracterizada pelo fato de que o número médio de unidades do conector de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco está na faixa de 7 a 8.
116. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 63 a 115, caracterizada pelo fato de que o conjugado anticorpo-fármaco e o inibidor de quinase estão contidos separadamente como componentes ativos em formulações diferentes, e são administrados simultaneamente ou em momentos diferentes.
117. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 63 a 116, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é para uso no tratamento de pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em câncer de mama, câncer gástrico, câncer colorretal, câncer de pulmão, câncer de esôfago, câncer da cabeça e pescoço, adenocarcinoma da junção gastroesofágica, câncer do trato biliar, doença de Paget, câncer de pâncreas, câncer de ovário, carcinossarcoma uterino, câncer urotelial, câncer de próstata, câncer de bexiga, tumor estromal gastrointestinal, câncer de colo do útero, carcinoma de células escamosas, câncer de peritônio, câncer de fígado, câncer hepatocelular, câncer de endométrio, câncer de rim, câncer de vulva, câncer de tireoide, câncer de pênis, leucemia, linfoma maligno, plasmocitoma, mieloma, glioblastoma multiforme, osteossarcoma, sarcoma e melanoma.
20 / 20
118. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 117, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é para uso no tratamento de câncer de mama.
119. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 117, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é para uso no tratamento de câncer colorretal.
120. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 117, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é para uso no tratamento de câncer gástrico.
121. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 117, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é para uso no tratamento de câncer de pulmão.
122. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 117, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é para uso no tratamento de câncer de pâncreas.
123. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 117, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é para uso no tratamento de câncer de rim.
124. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 117, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é para uso no tratamento de câncer de ovário.
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