CN114380806B - 2-氨基-4-吲哚基嘧啶类化合物及其制备方法与应用 - Google Patents

2-氨基-4-吲哚基嘧啶类化合物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种2‑氨基‑4‑吲哚基嘧啶类化合物及其制备方法和应用，属于药物合成技术领域。具体涉及一类嘧啶类化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、它们的制备方法以及在抗肿瘤药物中的应用。药理实验结果表明，该类化合物可抑制多种肿瘤细胞的增殖，所述癌症或肿瘤相关疾病包括脑胶质瘤、脑垂体瘤、神经胶质瘤、黑色素瘤、乳腺癌、肺癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌、***癌、睾丸癌、多发性骨髓瘤、白血病等多种实体瘤和血液瘤。本发明的化合物有望开发成新一代的抗癌药物。

Description

2-氨基-4-吲哚基嘧啶类化合物及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于化学医药领域，具体涉及2-氨基密啶类化合物及其制备方法与应用。
背景技术
EGFR（epidermal growth factor receptor，简称为EGFR、ErbB-1或HER1）是表皮生长因子受体（HER）家族成员之一，位于细胞膜表面的跨膜受体，分子量170KDa，通过与配体结合来激活，包括EGF和TGFα（transforming growth factor α）；进而，激活细胞内的激酶通路，包括Y992, Y1045, Y1068, Y1148 和 Y1173等位点，引导下游MAPK、Akt和JNK通路的磷酸化，诱导细胞增殖。EGFR的活化可分为3个步骤：(1)EGFR与配体结合后可导致受体形成同源二聚体，也可与其他EGFR家族形成异源二聚体；(2)二聚体的形成促使EGFR胞内区6个特异的受体酪氨酸残基磷酸化，分别依次将外界各种信号转导至胞内，主要通过两条途径将信号传递至细胞核，一条是Ras-Raf-MAPK途径；另一条是PI3K-Akt-mTOR途径；(3)当信号传导至细胞核后，引起核内基因转录水平的增加，使细胞增殖、转化，EGFR表达增加。
作为一种酪氨酸激酶I型受体，EGFR广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞、角质细胞等细胞表面。EGFR突变或过表达一般会引发肿瘤，其信号转导途径在肿瘤细胞的增殖、损伤修复、侵袭及新生血管形成等方面发挥重要调控作用，已成为肿瘤治疗的热点靶标之一。
EGFR抑制剂的研发成功，极大地提高了癌症患者（尤其是NSCLC患者）的生存期及生活质量。到目前为止，已有三代共11个EGFR抑制剂上市，包括吉非替尼为代表的第一代抑制剂，埃克替尼为代表的第二代共价抑制剂以及奥希替尼为代表的的第三代抑制剂。但是，最新的第三代抑制剂奥希替尼类药物，也已经在临床上出现了严重的耐药病例。奥希替尼耐药的最主要原因是EGFR蛋白第797位氨基酸残基由半胱氨酸突变为丝氨酸发生突变，奥希替尼的共价结合键无法与靶点结合，从而导致脱靶。解决其耐药性迫在眉睫，也成为提高非小细胞肺癌患者生存率的最直接手段。
发明内容
发明目的：为了解决现有技术中EGFR抑制剂奥希替尼因靶点突变导致的耐药性问题，本发明设计并合成了一系列针对EGFR基因突变靶点的化合物或其药学上可接受的盐。该化合物通过抑制EGFR基因突变靶点来解决临床上奥希替尼耐药问题，提高病人的生存率。
本发明还提供了该化合物的具体制备方法及其在抗肿瘤药物中的应用。药理实验结果表明，该类化合物可抑制多种肿瘤细胞的增殖，包括脑胶质瘤、脑垂体瘤、神经胶质瘤、黑色素瘤、乳腺癌、肺癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌、***癌、睾丸癌、多发性骨髓瘤、白血病等多种实体瘤和血液瘤。本发明的化合物有望开发成新一代的抗癌药物。
技术方案：本发明一种通式（Ⅰ）所示的化合物及其药学上可接受的盐。
Figure 774243DEST_PATH_IMAGE001
（Ⅰ）
其中，
X选自C、N、O或S；
R1选自氢、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、氘代C1-C3烷基、C3-C8环烷基、 -S(O)2R5；
R2选自氢、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤代C1-C3烷基、C3-C8环烷基；
R3选自氢、卤素、氨基、-NH-C(O)R6；
R4选自氢、-C1-C3-NR7R8、-C1-C3-C(O)NR9R10；
R5选自氢、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、C3-C8环烷基；
R6选自氢、C1-C8烷基、卤代C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基；
R7、 R8、R9和R10分别独立选自氢、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基；
R7和R8，R9和R10也可以成五元含氮杂环、六元含氮杂环。
优选地：
X选自C或N；
R1选自氢、C1-C3烷基、氘代C1-C3烷基、-S(O)2R5，其中R5选自C1-C3烷基、C3-C8环烷基；
R2选自氢、卤素、硝基、C1-C3烷氧基、卤代C1-C3烷基；
R3选自氢、卤素、氨基、-NH-C(O)R6，其中R6选自C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基；
R4选自-C1-C3-NR7R8、-C1-C3-C(O)NR9R10，其中R7、 R8、R9和R10分别独立选自C1-C3烷基，R7和R8，R9和R10也可以成饱和六元含氮杂环。
优选地：
X选自C或N；
R1选自氢、C1-C3烷基、氘代C1-C3烷基、-S(O)2R5，其中R5选自甲基、乙基、环丙基；
R2选自氢、卤素、硝基、甲氧基、卤代C1-C3烷基；
R3选自氢、卤素、氨基、-NH-C(O)R6，其中R6选自乙烯基、丙烯基、异丁烯基、甲基、乙基、异丙基、环丙基；
R4选自-C1-C3-NR7R8、-C1-C3-C(O)NR9R10，其中R7、R8、R9和R10分别独立选自甲基、乙基，R7和R8，R9和R10也可以成吗啉、哌啶、六氢哒嗪、六氢嘧啶、哌嗪、N-甲基六氢哒嗪、N-甲基六氢嘧啶、N-甲基哌嗪、N-乙基哌嗪、N-异丙基哌嗪。
优选地：
X选自C或N；
R1选自氢、甲基、氘代甲基、-S(O)2R5，其中R5选自甲基、乙基、环丙基；
R2选自氢、卤素、硝基、甲氧基、三氟甲基；
R3选自氢、卤素、氨基、-NH-C(O)R6，其中R6选自乙烯基、丙烯基、异丁烯基、甲基、乙基、异丙基、环丙基；
R4选自-CH2CH2-NR7R8、-CH2-C(O)NR9R10，其中R7、R8、R9和R10分别独立选自甲基、乙基，R7和R8也可以成吗啉、哌啶、哌嗪、N-甲基哌嗪、N-乙基哌嗪、N-异丙基哌嗪。
优选地：
X选自C或N；
R1选自氢、甲基、氘代甲基、-S(O)2R5，其中R5选自乙基；
R2选自氢、氯、硝基、甲氧基、三氟甲基；
R3选自氢、氯、氨基、-NH-C(O)R6，其中R6选自乙烯基、丙烯基、异丁烯基、甲基、乙基、异丙基、环丙基；
R4选自-CH2CH2-NR7R8、-CH2-C(O)NR9R10，其中R7和R8分别独立选自甲基、乙基，R7和R8也可以成吗啉，R9和R10选自甲基。
优选地，本申请所述的化合物选自I-1至I-47：
Figure 81596DEST_PATH_IMAGE002
Figure 972585DEST_PATH_IMAGE004
Figure 774319DEST_PATH_IMAGE005
Figure 978904DEST_PATH_IMAGE006
Figure 53564DEST_PATH_IMAGE007
Figure 241969DEST_PATH_IMAGE008
Figure 362240DEST_PATH_IMAGE009
Figure 890174DEST_PATH_IMAGE011
Figure 290062DEST_PATH_IMAGE013
上述药学上可接受的盐为通式（I）化合物的酸加成盐，其中用于成盐的酸包括无机酸及有机酸，所述无机酸包括：盐酸、硫酸、磷酸和甲磺酸，有机酸包括乙酸、三氯乙酸、丙酸、丁酸、马来酸、对甲苯磺酸、苹果酸、丙二酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、樟脑酸、二葡糖酸、天冬氨酸和酒石酸。
本发明还公开了一种药用组合物，包含上述通式（I）化合物或其药学上可接受的盐或其异构体或其前药分子或其活性代谢产物，以及药学上可接受的载体。
药学上可接受的载体指的是对有机体不引起明显的刺激性和不干扰所给予化合物的生物活性和性质的赋形剂或稀释剂。所述赋形剂包括黏合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、防腐剂、抗氧剂、矫味剂、芳香剂、助溶剂、乳化剂、增溶剂、渗透压调节剂、着色剂等，所述稀释剂包括生理盐水、淀粉、糊精、蔗糖、乳糖等。
本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备EGFR基因突变抑制剂药物中的应用。
所述EGFR抑制剂药物可用于治疗癌症或肿瘤相关疾病。
本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗癌症或肿瘤相关疾病的药物中的应用。癌症或肿瘤相关疾病包括脑胶质瘤、脑垂体瘤、神经胶质瘤、黑色素瘤、乳腺癌、肺癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌、***癌、睾丸癌、多发性骨髓瘤、白血病等多种实体瘤和血液瘤。
在其中一些实施例中，所述肿瘤为EGFR基因突变的恶性肿瘤。
在其中一些实施例中，所述肿瘤为EGFRL858R/T790M/C797S突变的恶性肿瘤。
本发明所述的通式（I）化合物或其药学上可接受的盐，具有EGFR激酶抑制活性，对恶性肿瘤具有治疗效果。
本发明中所用术语“烷基”表示饱和直链和支链烷基，C1-C8烷基是指具有1到8个碳原子的饱和直链和支链烷基，包括但不限于甲基，乙基，异丙基，异丁基等。卤代C1-C8烷基是指烷基链有一个及以上卤素取代的C1-C8烷基。氘代C1-C8烷基表示有一个及以上氘取代的C1-C8烷基。不饱和C1-C8烷基表示含有一个及多个不饱和键的烷基，不饱和键包括烯基，炔基。
术语“烷氧基”表示末端含有一个氧原子的烷基，包括但不限于甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基。
术语“环烷基”表示具有环状结构的烷基，包括但不限于环丙基，环丁基，环戊基等。
术语“卤素”表示氟，氯，溴，碘。
-S(O)2表示硫酰基。
-C(O)表示羰基。
术语“含氮杂环”包括饱和和不饱和的多元含氮杂环，包括但不限于环乙胺，环丙胺，吡咯，四氢吡咯，咪唑，吗啉，哌嗪，吡嗪，N-甲基哌嗪，N-乙基哌嗪等。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明的2-氨基密啶类化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或其前药分子或其活性代谢产物，可以对EGFR家族蛋白酶产生抑制作用，从而抑制多种肿瘤细胞的生长。本发明的化合物能够有效抑制EGFR蛋白激酶耐药突变体的活性，可以克服现有第三代选择性EGFRT790M小分子抑制剂Osimertinib, Olmutinib, Rociletinib等诱发的非小细胞肺癌等肿瘤病人的临床耐药。
附图说明
图1本发明2-氨基密啶类化合物的结构通式。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本申请作出详细说明。
一、实施例化合物的合成。
实施例1：N-(1-（2-(二甲氨基)乙基)-5-（（4-（1-甲基-1H-吲哚-3-基）嘧啶-2-基）氨基）-1H-吲唑-7-基）丙烯酰胺（I-1）
Figure 839466DEST_PATH_IMAGE014
合成路线如下：
Figure 497849DEST_PATH_IMAGE015
步骤1. 5,7-二硝基-1H-吲唑（2）的制备：
冰浴下，将5-硝基-1H-吲唑（1）（16.32g, 100mmol）溶于硫酸溶液，并在冰浴下滴加浓硝酸（40ml, 400mmol），待反应结束，将反应液缓慢倒入冰水中，充分搅拌后抽滤得5,7-二硝基-1H-吲唑（2）白色滤饼20.61g，产率99%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 14.57(s, 1H), 9.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H)。
步骤2. 2-（5,7-二硝基-1H-吲唑-1-基）-N,N-二甲基-1-乙胺（3）的制备：
将5,7-二硝基-1H-吲唑（2）（10.41g, 50mmol）溶于THF中，冰浴下，加入钠氢（1.44g, 60mmol），常温下搅拌0.5h, 加入N,N-二甲胺基溴乙烷氢溴酸盐（13.98g,60mmol）。反应过夜，淬灭后用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥后经柱层析得固体9.77g,产率70%。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.91 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 4.76 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 5.9 Hz,2H), 2.10 (s, 6H)。
步骤3. 1-（2-（二甲氨基）乙基）-5-硝基-1H-吲唑-7-胺（4）的制备：
将2-（5,7-二硝基-1H-吲唑-1-基）-N,N-二甲基-1-乙胺（3）（9.49g, 34mmol）溶于甲醇，加入硫化铵溶液（100ml, 204mmol），70℃下加热回流3h。反应结束后将溶剂旋干，加水抽滤，水溶液用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析得黄色固体2.54g，产率30%。1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.23 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J =2.1 Hz, 1H), 6.00 (s, 2H), 4.73 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 6.2 Hz,2H), 2.17 (s, 6H)。
步骤4. 3-（2-氯嘧啶-4-基）-1-甲基-1H-吲哚（7）的制备：
将2,4-二氯嘧啶（5）（1.49g, 10mmol）和氯化铝（4.00g, 30mmol）溶于乙二醇二甲醚，氩气保护下搅拌5min, 将1-甲基-1H-吲哚（6）（1.31g, 10mmol）加入反应体系中，80℃下反应过夜。将反应液加入冰水中淬灭，再用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析得白色固体1.71g, 产率70%。1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.41 (dd, J = 5.4, 1.2Hz, 1H), 8.35 – 8.28 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 5.5, 1.3 Hz, 1H),7.34 (tt, J = 8.0, 1.8 Hz, 3H), 3.85 (s, 3H)。
步骤5. N,N-二叔丁氧羰基-1-（2-（二甲氨基）乙基）-5-硝基-1H-吲唑-7-胺（8）的制备：
将1-（2-（二甲氨基）乙基）-5-硝基-1H-吲唑-7-胺（4）（2.50g, 10mmol），DMAP（0.25g, 2mmol）和三乙胺（2.02g, 20mmol）溶于二氯甲烷，冰浴下，将二碳酸二叔丁酯（6.55g, 30mmol）逐滴加入反应液中，8h后用饱和氯化铵溶液萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析得浅黄色固体4.7g，产率98%。
步骤6. 1-（2-（二甲氨基）乙基）-7-（N,N-二叔丁氧羰基-氨基）-1H-吲唑-5-胺（9）的制备：
将N,N-二叔丁氧羰基-1-（2-（二甲氨基）乙基）-5-硝基-1H-吲唑-7-胺（8）（4.8g,10mmol），锌粉（6.5g, 100mmol）和氯化铵（5.4g,100mmol）溶于70%乙醇溶液中，氩气保护下70℃回流3h，抽滤浓缩得固体4.4g，产率98%。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.69(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.53 – 4.49 (m,2H), 2.83 – 2.78 (m, 2H), 2.31 (s, 6H), 1.44 (s, 18H)。
步骤7. 1-（2-（二甲氨基）乙基）-N5-（4-（1-甲基-1H-吲哚-3-基）嘧啶-2-基）-1H-吲唑-5,7-二胺（10）的制备：
将1-（2-（二甲氨基）乙基）-7-（N,N-二叔丁氧羰基-氨基）-1H-吲唑-5-胺（9）（3.19g, 10mmol），3-（2-氯嘧啶-4-基）-1-甲基-1H-吲哚（7）（2.68g, 11mmol）和对甲苯磺酸一水合物（2.3g, 12mmol）溶于正丁醇，氩气保护下加热至110℃，反应8h, 抽滤将固体用乙腈处理得黄色固体3.8g, 产率90%。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.49 – 8.44(m, 1H), 8.27 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.78 – 7.74 (m, 2H), 7.54(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.40 – 7.27 (m, 3H), 7.23 (ddd, J = 8.2, 6.9, 1.3 Hz,1H), 7.13 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 1.8 Hz,1H), 4.85 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.13 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.42(d, J = 4.0 Hz, 6H)。
步骤8. N-(1-（2-(二甲氨基)乙基)-5-（（4-（1-甲基-1H-吲哚-3-基）嘧啶-2-基）氨基）-1H-吲唑-7-基）丙烯酰胺（I-1）的制备：
将1-（2-（二甲氨基）乙基）-N5-（4-（1-甲基-1H-吲哚-3-基）嘧啶-2-基）-1H-吲唑-5,7-二胺(10)（490mg, 1.15mmol）和DIPEA（446mg, 3.45mmol）溶于二氯甲烷，冰浴下逐滴加入丙烯酰氯（124.9mg, 1.38mmol），常温反应3h,反应液用饱和碳酸氢钠溶液萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析得固体220.91mg, 产率40%。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ8.46 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.16 – 8.03 (m, 3H), 7.93(d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.37 – 7.27 (m, 2H), 7.22 (ddd, J = 8.2,6.8, 1.4 Hz, 1H), 7.02 – 6.97 (m, 1H), 6.55 – 6.48 (m, 2H), 5.81 (dd, J =7.7, 4.4 Hz, 1H), 4.79 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.85 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 3.26(s, 2H), 2.42 (d, J = 1.4 Hz, 6H)。
实施例2：（E）-N-(1-（2-(二甲氨基)乙基)-5-（（4-（1-甲基-1H-吲哚-3-基）嘧啶-2-基）氨基）-1H-吲唑-7-基）-2-丁烯酰胺（I-2）
Figure 693338DEST_PATH_IMAGE016
参照（I-1）的合成方法，产率66%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.26 (s, 1H),8.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.19 – 7.99 (m, 3H), 7.93(s, 1H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33 – 7.27 (m, 1H), 7.24 – 7.21 (m, 1H),7.13 – 7.07 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.06 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.69 (dd, J =5.9, 3.6 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.92 (s, 2H), 2.24 (s, 6H), 1.95 (d, J = 6.9Hz, 3H)。
实施例3：N-(1-（2-(二甲氨基)乙基)-5-（（4-（1-甲基-1H-吲哚-3-基）嘧啶-2-基）氨基）-1H-吲唑-7-基）-3-甲基-2-丁烯酰胺（I-3）
Figure 906538DEST_PATH_IMAGE017
参照（I-1）的合成方法，产率57%。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 11.18(s, 1H), 8.41 (dt, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.12 –7.91 (m, 4H), 7.39 – 7.28 (m, 2H), 7.25 – 7.18 (m, 2H), 7.05 (d, J = 5.4 Hz,1H), 5.86 – 5.80 (m, 1H), 4.71 – 4.66 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.90 (s, 2H),2.29 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 2.24 (s, 6H), 1.94 (s, 3H)。
实施例4：N-(1-（2-(二甲氨基)乙基)-5-（（4-（1-甲基-1H-吲哚-3-基）嘧啶-2-基）氨基）-1H-吲唑-7-基）丙酰胺（I-4）
Figure 538377DEST_PATH_IMAGE018
参照（I-1）的合成方法，产率63%。1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 11.20(s, 1H), 8.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J =11.2 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz,1H), 7.34 – 7.27 (m, 2H), 7.25 – 7.21 (m, 1H), 7.07 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.71(d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.92 (s, 2H), 2.48 (q, J = 7.6 Hz, 2H),2.23 (s, 7H), 1.33 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
实施例5：N-(1-（2-(二甲氨基)乙基)-5-（（4-（1-甲基-1H-吲哚-3-基）嘧啶-2-基）氨基）-1H-吲唑-7-基）乙酰胺（I-5）
Figure 734872DEST_PATH_IMAGE019
参照（I-1）的合成方法，产率54%。1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 11.37(s, 1H), 8.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 1.9Hz, 1H), 8.05 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.41 – 7.36(m, 1H), 7.34 – 7.27 (m, 2H), 7.24 – 7.21 (m, 1H), 7.06 (d, J = 5.4 Hz, 1H),4.73 – 4.67 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.94 – 2.87 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.24(s, 6H)。
实施例6：N-(1-（2-(二甲氨基)乙基)-5-（（4-（1-甲基-1H-吲哚-3-基）嘧啶-2-基）氨基）-1H-吲唑-7-基）异丁酰胺（I-6）
Figure 50447DEST_PATH_IMAGE020
参照（I-1）的合成方法，产率71%。1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 11.08(s, 1H), 8.36 (dd, J = 8.1, 6.3 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.06 –8.01 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.41 – 7.34 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 6.9, 1.3 Hz,1H), 7.22 (dd, J = 6.9, 1.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.73 – 4.67(m, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.91 (dd, J = 6.4, 3.5 Hz, 2H), 2.61 (p, J = 6.9 Hz,1H), 2.19 (s, 6H), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
实施例7：1-（2-（二甲氨基）乙基）-N-（4-（1-甲基-1H-吲哚-3-基）嘧啶-2-基）-1H-吲唑-5-胺（I-7）
Figure 41405DEST_PATH_IMAGE021
合成路线如下：
Figure 553683DEST_PATH_IMAGE022
。
步骤1. N,N-二甲基-2-（5-硝基-1H-吲唑-1-基）乙胺（11）的制备：
将5-硝基吲唑（1）（1.63g, 10mmol）溶于四氢呋喃，冰浴下加入钠氢（0.288g,12mmol），常温搅拌0.5h后加入N,N-二甲胺基溴乙烷氢溴酸盐（2.56g,11mmol）。反应过夜，淬灭后用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥后经柱层析得固体1.64g,产率70%。1H NMR(400 MHz, Chloroform-d) δ 8.73 (dd, J = 2.1, 0.7 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 9.2,2.1 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.50 (dt, J = 9.2, 0.8 Hz, 1H), 4.53(t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.30 (s, 6H)。
步骤2. 1-（2-（二甲氨基）乙基）-1H-吲唑-5-胺（12）的制备：
将N,N-二甲基-2-（5-硝基-1H-吲唑-1-基）乙胺（11）（1.6g, 6.8mmol），锌粉（4.4g, 68mmol）和氯化铵（3.6g, 68mmol）溶于70%乙醇，氩气保护，70℃下加热回流3h, 抽滤浓缩得固体1.4g, 产率100%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.84 (s, 1H), 7.50 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.1 Hz, 1H),4.71 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.78 (s, 6H)。
步骤3. 1-（2-（二甲氨基）乙基）-N-（4-（1-甲基-1H-吲哚-3-基）嘧啶-2-基）-1H-吲唑-5-胺（I-7）的制备：
将1-（2-（二甲氨基）乙基）-1H-吲唑-5-胺（12）（204mg, 1mmol），3-（2-氯嘧啶-4-基）-1-甲基-1H-吲哚（7）（243.7mg, 1mmol）和对甲苯磺酸一水合物（228mg, 1.2mmol）溶于异丙醇，氩气保护，100℃加热回流8h。冷却抽滤，固体用乙腈打浆得化合物205.6mg, 产率50%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.37 (s, 1H), 8.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.32(d, J = 14.3 Hz, 3H), 7.98 (s, 1H), 7.70 – 7.48 (m, 3H), 7.21 (dt, J = 43.7,8.2 Hz, 3H), 4.47 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.72 (t, J = 6.6 Hz,2H), 2.18 (s, 6H)。
实施例8：N-（4-（1-甲基-1H-吲哚-3-基）嘧啶-2-基）-1-（2-吗啉乙基）-1H-吲唑-5-胺（I-8）
Figure 881765DEST_PATH_IMAGE023
合成路线如下：
Figure 38464DEST_PATH_IMAGE024
。
（13）的制备参照（11）的合成方法，产率68%。 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d)δ 8.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 9.2, 2.1 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 0.9Hz, 1H), 7.50 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 4.7Hz, 4H), 2.90 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.50 (t, J = 4.6 Hz, 4H)。
（14）的制备参照（12）的合成方法，产率99%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.70(d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.9, 1.0 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.9, 2.0Hz, 1H), 6.74 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.54 – 3.47 (m,4H), 2.72 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.42 (dd, J = 4.3, 2.4 Hz, 4H)。
（I-14）的制备参照（I-13）的合成方法，产率71%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ10.57 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.24 (s, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.93(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38(d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.99(t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.83 – 3.75 (m, 2H), 3.70(t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.21 (s, 2H)。
实施例9：7-氯-1-（2-（二甲氨基）乙基）-N-（4-（1-甲基-1H-吲哚-3-基）嘧啶-2-基）-1H-吲唑-5-胺（I-9）
Figure 482215DEST_PATH_IMAGE025
合成路线如下：
Figure 150962DEST_PATH_IMAGE026
。
步骤1. 7-氯-5-硝基-1H-吲唑（16）的制备：
冰浴下，将亚硝酸钠（0.83g, 12mmol）的水溶液逐滴加入2-氯-6-甲基-4-硝基苯胺（1.87g, 10mmol）的冰醋酸溶液中，室温反应过夜，浓缩加水洗去杂质得棕黄色固体193g, 产率98%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 14.32 (s, 1H), 8.85 (d, J = 1.9 Hz,1H), 8.53 (s, 1H), 8.33 – 8.26 (m, 1H)。
（17）的制备参照（11）的合成方法，产率65%。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ8.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 4.91 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.88 – 2.83 (m, 2H), 2.33 (s, 6H)。
（18）的制备参照（12）的合成方法，产率100%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.92(s, 1H), 6.96 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.99 (t, J = 6.9Hz, 2H), 3.46 (s, 2H), 2.76 (s, 6H)。
（I-9）的制备参照（I-7）的合成方法，产率67%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ9.53 (s, 1H), 8.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.38 – 8.30 (m, 2H), 8.22 (d, J = 1.8Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.94 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H),7.31 – 7.15 (m, 3H), 4.76 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.72 (t, J = 7.0Hz, 2H), 2.21 (s, 6H)。
实施例10：7-氯-N-（4-（1-甲基-1H-吲哚-3-基）嘧啶-2-基）-1-（2-吗啉乙基）-1H-吲唑-5-胺（I-10）
Figure 257635DEST_PATH_IMAGE027
合成路线如下：
Figure 16643DEST_PATH_IMAGE028
。
（19）的制备参照（11）的合成方法，产率55%。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ8.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 4.93 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 3.67 – 3.63 (m, 4H), 2.92 – 2.86 (m, 2H), 2.55 – 2.51 (m, 4H)。
（20）的制备参照（12）的合成方法，产率100%。
（I-10）的制备参照（I-7）的合成方法，产率51%。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ9.55 (s, 1H), 8.61 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.41 – 8.31 (m, 2H), 8.23 (s, 1H),8.12 (s, 1H), 7.94 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 (tt, J= 15.9, 7.3 Hz, 3H), 4.79 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.53 (t, J = 4.6Hz, 4H), 2.77 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.47 – 2.39 (m, 4H)。
实施例11：1-（2-（二甲氨基）乙基）-N-（4-（1-（乙磺酰基）-1H-吲哚-3-基）嘧啶-2-基）-1H-吲唑-5-胺（I-11）
Figure 801934DEST_PATH_IMAGE029
合成路线如下：
Figure 492066DEST_PATH_IMAGE030
。
（22）的制备参照（7）的合成方法，产率35%。
步骤2. 3-（2-氯嘧啶-4-基）-1-（乙磺酰基）-1H-吲哚（23）的制备：
将3-（2-氯嘧啶-4-基）-1H-吲哚（22）（4.58g, 20mmol）溶于THF溶液中，冰浴下，在反应液中加入钠氢（0.58g, 24mmol）。0.5h后将乙基磺酰氯（3.86g, 30mmol）加入反应液，反应过夜淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥浓缩柱层析得3.85g，产率60%。1H NMR (300MHz, Chloroform-d) δ 8.58 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.51 – 8.43 (m, 1H), 8.18 (s,1H), 7.96 – 7.88 (m, 1H), 7.57 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.48 – 7.41 (m, 2H), 3.42(q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.28 (d, J = 7.4 Hz, 3H)。
（I-11）的制备参照（I-7）的合成方法，产率78%。1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4)δ 8.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.17 (dd,J = 1.9, 0.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.90 (dt, J = 8.4, 0.9 Hz,1H), 7.59 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.55 – 7.51 (m, 1H), 7.37 (ddd, J = 8.4,7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.24 (ddd, J = 8.1, 7.2, 1.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 5.3 Hz,1H), 4.62 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.50 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 6.5 Hz,2H), 2.57 (s, 6H), 1.17 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
实施例12：N-（4-（1-（乙磺酰基）-1H-吲哚-3-基）嘧啶-2-基）-1-（2-吗啉乙基）-1H-吲唑-5-胺（I-12）
Figure 37317DEST_PATH_IMAGE031
（I-12）的制备参照（I-11）的合成方法，产率80%。1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4)δ 8.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.19 –8.14 (m, 1H), 7.95 – 7.89 (m, 2H), 7.61 – 7.52 (m, 2H), 7.38 (ddd, J = 8.4,7.1, 1.2 Hz, 1H), 7.27 – 7.19 (m, 2H), 4.57 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.64 (t, J =4.7 Hz, 4H), 3.54 – 3.48 (m, 2H), 2.99 – 2.93 (m, 2H), 2.59 (t, J = 4.6 Hz,4H), 1.19 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
实施例13：7-氯-1-（2-（二甲氨基）乙基）-N-（4-（1-（乙磺酰基）-1H-吲哚-3-基）嘧啶-2-基）-1H-吲唑-5-胺（I-13）
Figure 447570DEST_PATH_IMAGE032
（I-13）的制备参照（I-11）的合成方法，产率88%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ9.75 (s, 1H), 8.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.3 Hz,1H), 8.18 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.52 (d, J = 5.3Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.80 (t, J = 7.0Hz, 2H), 3.76 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.77 (t, J = 7.0Hz, 2H), 2.45 (d, J = 4.9 Hz, 4H), 1.13 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
实施例14：N-(1-（2-(二甲氨基)乙基)-5-（（4-（1-（乙磺酰基）-1H-吲哚-3-基）嘧啶-2-基）氨基）-1H-吲唑-7-基）丙烯酰胺（I-14）
合成路线如下：
Figure 124801DEST_PATH_IMAGE033
。
参照（I-1）的合成方法，产率35%。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.39 (s, 1H),9.71 (s, 1H), 8.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.2 Hz,1H), 8.24 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.65(s, 1H), 7.51 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.6Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 17.1, 10.2 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H),5.92 – 5.83 (m, 1H), 4.59 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.76 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.34(s, 6H), 2.43 (s, 2H), 1.13 (s, 3H)。
实施例15：（E）-N-(1-（2-(二甲氨基)乙基)-5-（（4-（1-（乙磺酰基）-1H-吲哚-3-基）嘧啶-2-基）氨基）-1H-吲唑-7-基）-2-丁烯酰胺（I-15）
Figure 722136DEST_PATH_IMAGE034
参照（I-1）的合成方法，产率75%。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.21 (s, 1H),9.67 (s, 1H), 8.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.60 – 8.43 (m, 2H), 8.21 (s, 1H),8.02 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 12.2, 6.3Hz, 2H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 15.1, 7.5 Hz, 1H), 6.21 (d,J = 15.4 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.76 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.59(t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.14 (s, 6H), 1.90 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.13 (t, J = 7.3Hz, 3H)。
实施例16：N-(1-（2-(二甲氨基)乙基)-5-（（4-（1-（乙磺酰基）-1H-吲哚-3-基）嘧啶-2-基）氨基）-1H-吲唑-7-基）-3-甲基-2-丁烯酰胺（I-16）
Figure 602236DEST_PATH_IMAGE035
参照（I-1）的合成方法，产率80%。1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 8.54 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.96 –7.88 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.37 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.6 Hz,1H), 7.20 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.59 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.50(q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.34 (s, 5H), 2.22 (s, 3H),1.96 (s, 3H), 1.18 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
实施例17：N-(1-（2-(二甲氨基)乙基)-5-（（4-（1-（乙磺酰基）-1H-吲哚-3-基）嘧啶-2-基）氨基）-1H-吲唑-7-基）丙酰胺（I-17）
Figure 588034DEST_PATH_IMAGE036
参照（I-1）的合成方法，产率90%。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.15 (s, 1H),9.65 (s, 1H), 8.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz,1H), 8.19 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.9Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 9.2, 6.5 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.52 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 3.76 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.43 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 2.16 (s, 6H), 1.17 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 7.2 Hz,3H)。
实施例18：N-(1-（2-(二甲氨基)乙基)-5-（（4-（1-（乙磺酰基）-1H-吲哚-3-基）嘧啶-2-基）氨基）-1H-吲唑-7-基）乙酰胺（I-18）
Figure 590494DEST_PATH_IMAGE037
参照（I-1）的合成方法，产率88%。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.23 (s, 1H),9.66 (s, 1H), 8.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.3 Hz,1H), 8.17 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.62(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51 – 7.44 (m, 2H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.53 (t,J = 7.0 Hz, 2H), 3.76 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.18 (s,6H), 2.14 (s, 3H), 1.13 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
实施例19：N-(1-（2-(二甲氨基)乙基)-5-（（4-（1-（乙磺酰基）-1H-吲哚-3-基）嘧啶-2-基）氨基）-1H-吲唑-7-基）异丁酰胺（I-19）
Figure 862075DEST_PATH_IMAGE038
参照（I-1）的合成方法，产率85%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.09 (s, 1H),9.65 (s, 1H), 8.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.3 Hz,1H), 8.25 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.54 – 7.44 (m,3H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.76 (q, J = 7.2 Hz,2H), 2.73 – 2.66 (m, 1H), 2.60 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.18 (d, J= 6.8 Hz, 6H), 1.12 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
实施例20：N-(1-（2-(二甲氨基)乙基)-5-（（4-（1-（乙磺酰基）-1H-吲哚-3-基）嘧啶-2-基）氨基）-1H-吲唑-7-基）环丙甲酰胺（I-20）
Figure 373015DEST_PATH_IMAGE039
参照（I-1）的合成方法，产率91%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.38 (s, 1H),9.64 (s, 1H), 8.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz,1H), 8.20 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.9Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 11.1, 6.4 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.52 (t,J = 7.1 Hz, 2H), 3.76 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.19 (s,6H), 1.92 – 1.79 (m, 1H), 1.13 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.0 Hz, 4H)。
实施例21：N-(1-（2-(二甲氨基)乙基)-5-（（4-（1-（三氘代甲基）-1H-吲哚-3-基）嘧啶-2-基）氨基）-1H-吲唑-7-基）丙烯酰胺（I-21）
Figure 226701DEST_PATH_IMAGE040
合成路线如下：
Figure 337746DEST_PATH_IMAGE041
。
参照（I-1）的合成方法，产率41%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.42 (s, 1H),9.46 (s, 1H), 8.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.37 – 8.30 (m, 2H), 8.20 (d, J = 1.9Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.73 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H),7.29 – 7.23 (m, 1H), 7.21 – 7.15 (m, 2H), 6.54 (dd, J = 17.1, 10.2 Hz, 1H),6.33 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.85 (dd, J = 10.1, 1.9 Hz, 1H), 4.49 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.13 (s, 6H)。
实施例22：（E）-N-(1-（2-(二甲氨基)乙基)-5-（（4-（1-（三氘代甲基）-1H-吲哚-3-基）嘧啶-2-基）氨基）-1H-吲唑-7-基）-2-丁烯酰胺（I-22）
Figure 158940DEST_PATH_IMAGE042
参照（I-1）的合成方法，产率56%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.22 (d, J =11.8 Hz, 1H), 9.46 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.34 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 8.19 (s, 1H), 8.01 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 9.7 Hz,1H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.29 – 7.23 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 10.3, 6.3Hz, 2H), 6.88 (dq, J = 14.0, 6.8 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.54 –4.45 (m, 2H), 3.24 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 2.57 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.14 (d, J= 9.0 Hz, 6H), 1.90 (d, J = 6.8 Hz, 2H)。
实施例23：N-(1-（2-(二甲氨基)乙基)-5-（（4-（1-（三氘代甲基）-1H-吲哚-3-基）嘧啶-2-基）氨基）-1H-吲唑-7-基）-3-甲基-2-丁烯酰胺（I-23）
Figure 397154DEST_PATH_IMAGE043
参照（I-1）的合成方法，产率67%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.08 (s, 1H),9.45 (s, 1H), 8.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.37 – 8.31 (m, 2H), 8.24 – 8.16 (m,1H), 8.01 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz,1H), 7.30 – 7.23 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 9.7, 6.2 Hz, 2H), 5.98 (s, 1H), 4.50(t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.22 – 2.16 (m, 3H), 2.14 (s,6H), 1.90 (s, 3H)。
实施例24：N-(1-（2-(二甲氨基)乙基)-5-（（4-（1-（三氘代甲基）-1H-吲哚-3-基）嘧啶-2-基）氨基）-1H-吲唑-7-基）丙酰胺（I-24）
Figure 557877DEST_PATH_IMAGE044
参照（I-1）的合成方法，产率70%。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.12 (s, 1H),9.43 (s, 1H), 8.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 8.17 (s,1H), 8.00 (s, 1H), 7.66 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 – 7.12 (m, 2H), 4.52 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.59 (t,J = 7.0 Hz, 2H), 2.43 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.16 (s, 6H), 1.16 (t, J = 7.6 Hz,3H)。
实施例25：N-(1-（2-(二甲氨基)乙基)-5-（（4-（1-（三氘代甲基）-1H-吲哚-3-基）嘧啶-2-基）氨基）-1H-吲唑-7-基）乙酰胺（I-25）
Figure 780436DEST_PATH_IMAGE045
参照（I-1）的合成方法，产率69%。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.22 (s, 1H),9.45 (s, 1H), 8.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.17 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.70 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz,1H), 7.33 – 7.24 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 6.2, 2.8 Hz, 2H), 4.53 (t, J = 7.0Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.18 (s, 6H), 2.14 (s, 3H)。
实施例26：N-(1-（2-(二甲氨基)乙基)-5-（（4-（1-（三氘代甲基）-1H-吲哚-3-基）嘧啶-2-基）氨基）-1H-吲唑-7-基）异丁酰胺（I-26）
Figure 557768DEST_PATH_IMAGE046
参照（I-1）的合成方法，产率45%。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.05 (s, 1H),9.42 (s, 1H), 8.61 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.38 – 8.29 (m, 2H), 8.21 (s, 1H),8.00 (s, 1H), 7.60 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.21 – 7.14 (m, 2H), 4.51 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.76 – 2.64 (m,1H), 2.60 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
实施例27：N-(1-（2-(二甲氨基)乙基)-5-（（4-（1-（三氘代甲基）-1H-吲哚-3-基）嘧啶-2-基）氨基）-1H-吲唑-7-基）环丙甲酰胺（I-27）
Figure 114520DEST_PATH_IMAGE047
参照（I-1）的合成方法，产率73%。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.37 (s, 1H),9.42 (s, 1H), 8.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.37 – 8.30 (m, 2H), 8.19 (s, 1H),8.00 (s, 1H), 7.62 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.21 – 7.14 (m, 2H), 4.52 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.60 (t, J =7.1 Hz, 2H), 2.19 (s, 6H), 1.88 (s, 1H), 0.85 (d, J = 5.4 Hz, 4H)。
实施例28：1-（2-（二甲氨基）乙基）-N-（4-（1-（乙磺酰基）-1H-吲哚-3-基）嘧啶-2-基）-1H-吲唑-5-胺（I-28）
Figure 395328DEST_PATH_IMAGE048
合成路线如下：
Figure 788788DEST_PATH_IMAGE049
参照（I-1）的合成方法，产率70%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.57 (s, 1H),8.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.24 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.96 – 7.90 (m, 1H), 7.63 (d, J = 1.3 Hz, 2H),7.50 – 7.43 (m, 2H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.76(q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.52 – 2.50 (m, 4H), 1.13 (t,J = 7.3 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7.1 Hz, 6H)。
实施例29：7-氯-1-（2-（二甲氨基）乙基）-N-（4-（1-（乙磺酰基）-1H-吲哚-3-基）嘧啶-2-基）-1H-吲唑-5-胺（I-29）
Figure 53416DEST_PATH_IMAGE050
合成路线如下：
Figure 633433DEST_PATH_IMAGE051
参照（I-7）的合成方法，产率75%。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.73 (s, 1H),8.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.17 (s,1H), 8.11 (s, 1H), 7.98 – 7.87 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 18.7, 6.6 Hz, 2H), 7.37(t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.72 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.76 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.83(t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7.1 Hz, 6H)。
实施例30：N-(1-（2-(二乙氨基)乙基)-5-（（4-（1-（乙磺酰基）-1H-吲哚-3-基）嘧啶-2-基）氨基）-1H-吲唑-7-基）丙烯酰胺（I-30）
Figure 299907DEST_PATH_IMAGE052
合成路线如下：
Figure 923655DEST_PATH_IMAGE053
（32）的制备参照（3）的合成方法，产率72%。 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ8.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 4.74 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.33 (t, J = 7.1 Hz, 4H), 0.68 (t, J= 7.1 Hz, 6H)。
（33）的制备参照（4）的合成方法，产率50%。 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ8.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.76 – 4.70(m, 2H), 2.95 – 2.91 (m, 2H), 2.46 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 0.84 (t, J = 7.1 Hz,6H)。
（34）的制备参照（8）的合成方法，产率98%。 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ8.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.49 – 4.44(m, 2H), 2.97 – 2.93 (m, 2H), 2.59 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 1.44 (s, 18H), 1.02(t, J = 7.1 Hz, 6H)。
（I-36）的制备参照（I-7）的合成方法，产率33%。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ10.35 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.49 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.64(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.51 – 7.43 (m, 2H), 7.36 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.53 (dd,J = 17.1, 10.1 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 16.9, 2.0 Hz, 1H), 5.90 – 5.81 (m, 1H),4.44 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.76 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.2 Hz, 2H),2.43 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 1.13 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7.1 Hz, 6H)。
实施例31：（E）-N-(1-（2-(二乙氨基)乙基)-5-（（4-（1-（乙磺酰基）-1H-吲哚-3-基）嘧啶-2-基）氨基）-1H-吲唑-7-基）-2-丁烯酰胺（I-31）
Figure 193356DEST_PATH_IMAGE054
参照（I-1）的合成方法，产率67%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.15 (d, J =6.4 Hz, 1H), 9.66 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.55 (d, J = 1.0 Hz,1H), 8.48 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 5.3, 1.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J =2.0 Hz, 1H), 7.97 – 7.89 (m, 1H), 7.63 – 7.56 (m, 1H), 7.51 – 7.43 (m, 2H),7.36 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.93 – 6.81 (m, 1H), 6.21 (d, J = 15.3 Hz, 1H),4.45 (dt, J = 14.2, 7.1 Hz, 2H), 3.79 – 3.73 (m, 2H), 3.23 (dt, J = 6.8, 1.5Hz, 1H), 2.71 (dt, J = 11.7, 7.2 Hz, 2H), 2.48 – 2.41 (m, 4H), 1.90 (d, J =6.8 Hz, 2H), 1.13 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 7.1 Hz, 6H)。
实施例32：N-(1-（2-(二乙氨基)乙基)-5-（（4-（1-（乙磺酰基）-1H-吲哚-3-基）嘧啶-2-基）氨基）-1H-吲唑-7-基）-3-甲基-2-丁烯酰胺（I-32）
Figure 967277DEST_PATH_IMAGE055
参照（I-1）的合成方法，产率76%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.08 (d, J =50.4 Hz, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 1.9 Hz,1H), 8.48 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.1 Hz,1H), 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 16.7, 1.9 Hz, 1H), 7.50 – 7.43(m, 2H), 7.37 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.47 (q, J = 7.2, 6.1 Hz,2H), 3.79 – 3.72 (m, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.46 (d, J = 7.3 Hz, 4H), 2.17 (d, J= 1.2 Hz, 2H), 1.90 (s, 2H), 1.84 (s, 1H), 1.13 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.89 (t,J = 7.2 Hz, 6H)。
实施例33：N-(1-（2-(二乙氨基)乙基)-5-（（4-（1-（乙磺酰基）-1H-吲哚-3-基）嘧啶-2-基）氨基）-1H-吲唑-7-基）丙酰胺（I-33）
Figure 541785DEST_PATH_IMAGE056
参照（I-1）的合成方法，产率83%。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 10.81(s, 1H), 8.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H),8.11 (s, 1H), 7.98 – 7.93 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.43 (ddd, J = 8.4, 7.2, 1.3Hz, 1H), 7.38 – 7.33 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.08 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.68(s, 2H), 3.42 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.97 (s, 2H), 2.49 (q, J = 7.5 Hz, 6H),1.29 (d, J = 7.3 Hz, 6H), 0.89 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。
实施例34：N-(1-（2-(二乙氨基)乙基)-5-（（4-（1-（乙磺酰基）-1H-吲哚-3-基）嘧啶-2-基）氨基）-1H-吲唑-7-基）乙酰胺（I-34）
Figure 602013DEST_PATH_IMAGE057
参照（I-1）的合成方法，产率76%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.15 (s, 1H),9.66 (s, 1H), 8.81 – 8.71 (m, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.3 Hz, 1H),8.17 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.97 – 7.91 (m, 1H), 7.61 (d, J = 1.9Hz, 1H), 7.52 – 7.44 (m, 2H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 7.0 Hz,2H), 3.76 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.47 (t, J = 7.1 Hz,4H), 2.14 (s, 3H), 1.13 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7.1 Hz, 6H)。
实施例35：N-(1-（2-(二乙氨基)乙基)-5-（（4-（1-（乙磺酰基）-1H-吲哚-3-基）嘧啶-2-基）氨基）-1H-吲唑-7-基）异丁酰胺（I-35）
Figure 575655DEST_PATH_IMAGE058
参照（I-1）的合成方法，产率65%。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 10.70(s, 1H), 8.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H),8.10 (s, 1H), 7.97 – 7.92 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.42 (ddd, J = 8.4, 7.2, 1.3Hz, 1H), 7.38 – 7.32 (m, 2H), 7.07 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.68 (t, J = 4.7 Hz,2H), 3.41 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.97 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.62 (s, 1H), 2.46(q, J = 7.1 Hz, 4H), 1.31 (d, J = 6.7 Hz, 4H), 1.28 (t, J = 7.4 Hz, 6H), 0.89(t, J = 7.1 Hz, 6H)。
实施例36：N-(1-（2-(二乙氨基)乙基)-5-（（4-（1-（乙磺酰基）-1H-吲哚-3-基）嘧啶-2-基）氨基）-1H-吲唑-7-基）环丙甲酰胺（I-36）
Figure 952934DEST_PATH_IMAGE059
参照（I-1）的合成方法，产率78%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.35 (s, 1H),9.64 (s, 1H), 8.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.3 Hz,1H), 8.19 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.56(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.51 – 7.44 (m, 2H), 7.37 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.47 (t,J = 7.1 Hz, 2H), 3.76 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.86 (d,J = 6.3 Hz, 1H), 1.13 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 0.85 (d,J = 5.9 Hz, 4H)。
实施例37：2-（5-（（4-（1-（乙磺酰基）-1H-吲哚-3-基）嘧啶-2-基）氨基）-1H-吲唑-1-基）-N,N-二甲基乙酰胺（I-37）
Figure 610311DEST_PATH_IMAGE060
合成路线如下：
Figure 44704DEST_PATH_IMAGE061
参照（I-7）的合成方法，产率76%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.59 (s, 1H),8.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.26 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.95 – 7.90 (m, 1H), 7.61 (dd, J =9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.49 – 7.43 (m, 2H), 7.36 (t, J =7.6 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.76 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.87 (s,3H), 1.13 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
实施例38：N-(5-氯-4-（1-甲基-1H-吲哚-3-基）嘧啶-2-基)-1-（2-（二甲氨基）乙基）-1H-吲唑-5-胺（I-38）
Figure 771220DEST_PATH_IMAGE062
参照（I-7）的合成方法，产率79%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.61 (s, 1H),8.57 (s, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.21 – 8.19 (m, 1H), 7.93 (d, J = 0.8 Hz, 1H),7.67 – 7.58 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 7.28 (ddd, J = 8.2, 7.0,1.2 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.93 (s,3H), 2.72 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.18 (s, 6H)。
实施例39：N-(5-氯-4-（1-甲基-1H-吲哚-3-基）嘧啶-2-基)-1-（2-（二甲氨基）乙基）-1H-吲唑-5-胺（I-39）
Figure 888210DEST_PATH_IMAGE063
参照（I-7）的合成方法，产率80%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.16 (s, 1H),8.87 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.29 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 8.25 (s,1H), 7.93 (s, 1H), 7.61 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 7.55 – 7.51 (m, 1H), 7.27 (ddd,J = 8.2, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.12 (ddd, J = 8.1, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 4.47 (t, J =6.6 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.73 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.20 (s,6H)。
实施例40：N-（5-氯-4-（1-（乙磺酰基）-1H-吲哚-3-基）嘧啶-2-基）-1-（2-（二甲氨基）乙基）-1H-吲唑-5-胺（I-40）
Figure 118203DEST_PATH_IMAGE064
参照（I-7）的合成方法，产率80%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.86 (s, 1H),8.63 (s, 1H), 8.47 (s, 2H), 8.16 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 9.1 Hz,2H), 7.66 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 9.0, 1.9 Hz, 1H), 7.48 (ddd, J =8.4, 7.2, 1.3 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.48 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.80 (q, J =7.3 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.19 (s, 6H), 1.13 (t, J = 7.3 Hz,3H)。
实施例41：7-氯-1-（2-（二甲氨基）乙基）-N-（4-（1-甲基-1H-吲哚-3-基）-5-硝基嘧啶-2-基）-1H-吲唑-5-胺（I-41）
Figure 5388DEST_PATH_IMAGE065
参照（I-7）的合成方法，产率56%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.53 (s, 1H),9.05 (s, 1H), 8.18 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.88 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.34 – 7.04 (m, 3H), 4.77 (t, J =7.0 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.71 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H)。
实施例42：1-（2-（二甲氨基）乙基）-N-（4-（1-（乙磺酰基）-1H-吲哚-3-基）嘧啶-2-基）-1H-吲哚-5-胺（I-42）
Figure 219200DEST_PATH_IMAGE066
参照（I-7）的合成方法，产率82%。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.40 (s, 1H),8.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 7.48 – 7.44 (m, 1H), 7.44 –7.40 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.36(dd, J = 3.0, 0.7 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.75 (q, J = 7.3 Hz,2H), 2.63 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.12 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
实施例43：N-（5-氯-4-（1-（乙磺酰基）-1H-吲哚-3-基）嘧啶-2-基）-1-（2-（二甲氨基）乙基）-1H-吲哚-5-胺（I-43）
Figure 997669DEST_PATH_IMAGE067
参照（I-7）的合成方法，产率85%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.64 (s, 1H),8.57 (s, 1H), 8.46 (s, 2H), 7.96 – 7.89 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 13.1, 8.2 Hz,2H), 7.38 – 7.32 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 6.33 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.25 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.79 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.20 (s,6H), 1.13 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
实施例44：7-氯-1-（2-（二甲氨基）乙基）-N-（4-（1-甲基-1H-吲哚-3-基）-5-（三氟甲基）嘧啶-2-基）-1H-吲唑-5-胺（I-44）
Figure 364060DEST_PATH_IMAGE068
参照（I-7）的合成方法，产率75%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.20 (s, 1H),8.78 (s, 1H), 8.19 (s, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.94 – 7.87 (m, 2H), 7.56 (d, J =8.2 Hz, 1H), 7.32 – 7.27 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.76 (t, J = 7.0 Hz, 2H),3.93 (s, 3H), 2.71 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H)。
实施例45：1-（2-（二甲氨基）乙基）-N-（4-（1-（乙磺酰基）-1H-吲哚-3-基）-5-（三氟甲基）嘧啶-2-基）-1H-吲哚-5-胺（I-45）
Figure 939922DEST_PATH_IMAGE069
参照（I-7）的合成方法，产率87%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.17 (s, 1H),8.84 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.96 – 7.93 (m, 1H), 7.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H),7.89 (s, 1H), 7.51 – 7.34 (m, 5H), 6.32 (s, 1H), 4.23 (t, J = 6.6 Hz, 2H),3.75 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.18 (s, 6H), 1.07 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。
实施例46：1-（2-（二甲氨基）乙基）-N-（4-（1-甲基-1H-吲哚-3-基）-5-硝基嘧啶-2-基）-1H-吲哚-5-胺（I-46）
Figure 578714DEST_PATH_IMAGE070
参照（I-7）的合成方法，产率56%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.30 (s, 1H),9.00 (s, 1H), 8.00 (d, J = 12.4 Hz, 3H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.44 – 7.37 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.39 (s, 1H),4.28 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.66 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.23 (s,6H)。
实施例47：N5-(4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-1-（2-（二甲氨基）乙基）-1H-吲唑-5,7-二胺（I-47）
Figure 754349DEST_PATH_IMAGE071
参照（I-7）的合成方法，产率50%。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.77 (s,1H), 8.49 (dd, J = 7.1, 1.8 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.88 – 7.85(m, 2H), 7.51 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.43 – 7.39 (m, 1H), 7.29 – 7.27 (m, 1H),7.25 – 7.21 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.03 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 1.8Hz, 1H), 4.73 – 4.70 (m, 2H), 2.84 – 2.81 (m, 2H), 2.23 (s, 6H)。
二、生物学评价
（1）EGFRL858R/T790M/C797S激酶活性分析测试方法
将化合物用100% DMSO溶解并配制成10 mM溶液。配制 1×Kinase buffer。化合物浓度梯度的配制：化合物测试起始浓度为5 μM，3倍稀释，10个浓度，单孔检测。用1×Kinasebuffer配制2.5倍终浓度的激酶溶液。在化合物孔和阳性对照孔分别加 10 μL的 2.5 倍终浓度的激酶液；在阴性对照孔中加 10 μL的 1×Kinase buffer。用1000rpm离心30秒，反应板振荡混匀后室温孵育10分钟。用1×Kinase buffer 配制 25/15 倍终浓度的 ATP 和Kinase substrate 22 混合溶液。加入 15 μL 的 25/15 倍终浓度的 ATP 和底物的混合溶液，起始反应。将 384 孔板 1000 rpm 离心 30 秒，振荡混匀后室温孵育 60 分钟。停止激酶反应后， 1000 rpm 离心 30 秒， 振荡混匀。用 Caliper EZ Reader 读取转化率。采用分析软件 GraphPad Prism 5的 log(inhibitor) vs. response -Variable slope 拟合量效曲线，从而得出各个化合物对酶活性的 IC50 值。
所得IC50值如表1所示，从结果可以看出，本发明实施例化合物具有很强的EGFRL858R/T790M/C797S激酶抑制活性。
表1 实施例化合物对EGFRL858R/T790M/C797S激酶活性的IC50测量值
Figure 961864DEST_PATH_IMAGE072
（2）细胞增殖抑制测试方法
化合物对BaF3 (EGFRL858R/T790M/C797S) 细胞增殖抑制活性通过CTG方法进行测试：
实验步骤：
将化合物用100%DMSO溶解并配制成1mM溶液，把2μL溶液溶于98μL培养基中稀释至20μM /L，将悬浮细胞离心，换培养液然后计数。用培养基将化合物稀释至所需浓度。在96孔板中加入95μL细胞悬浮液，并在每个孔中依次加入5μL相应浓度化合物，吹打均匀。将96孔板放置于细胞培养箱中培养72h。三天后，在96孔板每个孔中加入50μLCellTiter-Glo®试剂，将孔板放置在震动器上震动两分钟使细胞裂解释放细胞中ATP，室温孵育10分钟，使发光信号稳定，用酶标仪读取荧光值。采用分析软件 GraphPad Prism 7的 inhibitor vs.response -Variable slope (four parameters) 拟合量效曲线，从而得出各个化合物对酶活性的 IC50 值。
所得IC50值如表2所示，从结果可以看出，本发明实施例化合物具有很强的BaF3(EGFRL858R/T790M/C797S) 细胞增殖抑制活性。
表2 实施例化合物对BaF3 (EGFRL858R/T790M/C797S) 细胞增殖抑制IC50
Figure 377802DEST_PATH_IMAGE073
。
化合物对H-1975 (EGFRL858R/T790M/C797S)细胞系，H-1975细胞系，PC-9细胞系，A-549细胞系细胞增殖抑制活性通过CCK8方法进行测试。
实验步骤：
将细胞计数之后在96孔板中接种100μL细胞悬浮液。在培养箱培养一天，等细胞贴壁后加入相应浓度化合物，将化合物用100%DMSO溶解并配制成1mM溶液，然后用培养基将化合物稀释至所需浓度。在96孔板中加入100μL化合物溶液，吹打均匀。将96孔板放置于细胞培养箱中培养72h。三天后，在96孔板每个孔中加入10μL Cell Count Kit 8试剂，将96孔板放置于细胞培养箱中培养4h，用酶标仪读取荧光值。采用分析软件 GraphPad Prism 7的inhibitor vs. response -Variable slope (four parameters) 拟合量效曲线，从而得出各个化合物对酶活性的 IC50 值。
表3 实施例化合物对H-1975 (EGFRL858R/T790M/C797S)细胞增殖抑制IC50
Figure 300627DEST_PATH_IMAGE074
表4 实施例化合物对H-1975细胞增殖抑制IC50
Figure 155320DEST_PATH_IMAGE075
表5实施例化合物对PC-9细胞增殖抑制IC50
Figure DEST_PATH_IMAGE076
表6 实施例化合物对A-549细胞增殖抑制IC50
Figure DEST_PATH_IMAGE077

Claims (10)

1.一种通式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
Figure 829174DEST_PATH_IMAGE001
（I）
其中，
X选自C、N、O或S；
R1选自氢、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、氘代C1-C3烷基、C3-C8环烷基、-S(O)2R5；
R2选自氢、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤代C1-C3烷基、C3-C8环烷基；
R3选自氢、卤素、氨基、-NH-C(O)R6；
R4选自氢、-C1-C3-NR7R8、-C1-C3-C(O)NR9R10；
R5选自氢、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、C3-C8环烷基；
R6选自氢、C1-C8烷基、卤代C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基；
R7、 R8、R9和R10分别独立选自氢、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基，
或者，R7和R8，R9和R10成五元含氮杂环、六元含氮杂环。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
X选自C或N；
R1选自氢、C1-C3烷基、氘代C1-C3烷基、-S(O)2R5，其中R5选自C1-C3烷基、C3-C8环烷基；
R2选自氢、卤素、硝基、C1-C3烷氧基、卤代C1-C3烷基；
R3选自氢、卤素、氨基、-NH-C(O)R6，其中R6选自C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基；
R4选自-C1-C3-NR7R8、-C1-C3-C(O)NR9R10，其中R7、 R8、R9和R10分别独立选自C1-C3烷基，或者R7和R8，R9和R10成饱和六元含氮杂环。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
X选自C或N；
R1选自氢、C1-C3烷基、氘代C1-C3烷基、-S(O)2R5，其中R5选自甲基、乙基、环丙基；
R2选自氢、卤素、硝基、甲氧基、卤代C1-C3烷基；
R3选自氢、卤素、氨基、-NH-C(O)R6，其中R6选自乙烯基、丙烯基、异丁烯基、甲基、乙基、异丙基、环丙基；
R4选自-C1-C3-NR7R8、-C1-C3-C(O)NR9R10，其中R7、R8、R9和R10分别独立选自甲基、乙基，或者，R7和R8，R9和R10成吗啉、哌啶、六氢哒嗪、六氢嘧啶、哌嗪、N-甲基六氢哒嗪、N-甲基六氢嘧啶、N-甲基哌嗪、N-乙基哌嗪、N-异丙基哌嗪。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
X选自C或N；
R1选自氢、甲基、氘代甲基、-S(O)2R5，其中R5选自甲基、乙基、环丙基；
R2选自氢、卤素、硝基、甲氧基、三氟甲基；
R3选自氢、卤素、氨基、-NH-C(O)R6，其中R6选自乙烯基、丙烯基、异丁烯基、甲基、乙基、异丙基、环丙基；
R4选自-CH2CH2-NR7R8、-CH2-C(O)NR9R10，其中R7、R8、R9和R10分别独立选自甲基、乙基，或者，R7和R8成吗啉、哌啶、哌嗪、N-甲基哌嗪、N-乙基哌嗪、N-异丙基哌嗪。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
X选自C或N；
R1选自氢、甲基、氘代甲基、-S(O)2R5，其中R5选自乙基；
R2选自氢、氯、硝基、甲氧基、三氟甲基；
R3选自氢、氯、氨基、-NH-C(O)R6，其中R6选自乙烯基、丙烯基、异丁烯基、甲基、乙基、异丙基、环丙基；
R4选自-CH2CH2-NR7R8、-CH2-C(O)NR9R10，其中R7和R8分别独立选自甲基、乙基，或者，R7和R8成吗啉，R9和R10选自甲基。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述化合物选自结构式如式（I -1）至式（I -47）所示化合物 ：
Figure 700309DEST_PATH_IMAGE002
Figure 745626DEST_PATH_IMAGE003
Figure 354550DEST_PATH_IMAGE004
Figure 795021DEST_PATH_IMAGE005
Figure 742117DEST_PATH_IMAGE006
Figure 900828DEST_PATH_IMAGE007
Figure 224362DEST_PATH_IMAGE008
Figure 519339DEST_PATH_IMAGE009
Figure 840599DEST_PATH_IMAGE010
Figure 480747DEST_PATH_IMAGE011
Figure 342393DEST_PATH_IMAGE012
Figure 491877DEST_PATH_IMAGE013
。
7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述药学上可接受的盐为通式（I）化合物的酸加成盐，其中用于成盐的酸包括无机酸及有机酸，所述无机酸包括盐酸、硫酸、磷酸和甲磺酸，所述有机酸包括乙酸、三氯乙酸、丙酸、丁酸、马来酸、对甲苯磺酸、苹果酸、丙二酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、樟脑酸、二葡糖酸、天冬氨酸和酒石酸。
8.一种药用组合物，其特征在于：包含权利要求1的通式（I）化合物或其药学上可接受的盐或其异构体或其前药分子或其活性代谢产物，以及药学上可接受的载体。
9.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗癌症或肿瘤相关疾病的药物中的应用，所述癌症或肿瘤相关疾病包括脑胶质瘤、脑垂体瘤、神经胶质瘤、黑色素瘤、乳腺癌、肺癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌、***癌、睾丸癌、多发性骨髓瘤、白血病多种实体瘤和血液瘤。
10.根据权利要求9所述的应用，所述肿瘤为EGFR基因突变的恶性肿瘤。
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