UA125317C2 - Удосконалений спосіб отримання похідних амінопіримідину - Google Patents
Удосконалений спосіб отримання похідних амінопіримідину Download PDFInfo
- Publication number
- UA125317C2 UA125317C2 UAA202001303A UAA202001303A UA125317C2 UA 125317 C2 UA125317 C2 UA 125317C2 UA A202001303 A UAA202001303 A UA A202001303A UA A202001303 A UAA202001303 A UA A202001303A UA 125317 C2 UA125317 C2 UA 125317C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- formula
- reaction
- phenyl
- methoxy
- sodium
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 10
- 150000005005 aminopyrimidines Chemical class 0.000 title abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 79
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 166
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 108
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 105
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 84
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 40
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 39
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 38
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 36
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 32
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 27
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- -1 Si-Alcohol Chemical compound 0.000 claims description 26
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=N1 LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 claims description 16
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 16
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 15
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 14
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 13
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 13
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 11
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 11
- NYZJOVYDUQTQEY-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)C1=NC=CC(=N1)N1N=C(C(=C1)C=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound CS(=O)(=O)C1=NC=CC(=N1)N1N=C(C(=C1)C=O)C1=CC=CC=C1 NYZJOVYDUQTQEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- SSPFYLFMLDFZIL-UHFFFAOYSA-N CSC1=NC=CC(=N1)N1N=C(C(=C1)C=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound CSC1=NC=CC(=N1)N1N=C(C(=C1)C=O)C1=CC=CC=C1 SSPFYLFMLDFZIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 9
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 claims description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims description 9
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 claims description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 8
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 8
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 8
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- YMIYWAWQAYMLPZ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-4-morpholin-4-yl-5-nitroaniline Chemical compound COC1=C(N)C=C(C(=C1)N1CCOCC1)[N+](=O)[O-] YMIYWAWQAYMLPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- DFOHHQRGDOQMKG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound CSC1=NC=CC(Cl)=N1 DFOHHQRGDOQMKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- BWVZLXTZQHILRC-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methylsulfonylpyrimidine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=NC=CC(Cl)=N1 BWVZLXTZQHILRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 7
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 claims description 7
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 claims description 7
- OCCFXKQCKSLEII-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1h-pyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound C1=NNC(C=2C=CC=CC=2)=C1C=O OCCFXKQCKSLEII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N dodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N undecane Chemical compound CCCCCCCCCCC RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- KPADFPAILITQBG-UHFFFAOYSA-N non-4-ene Chemical compound CCCCC=CCCC KPADFPAILITQBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 4
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 4
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 claims description 4
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 claims description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003350 kerosene Substances 0.000 claims description 3
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 3
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 238000003541 multi-stage reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 2
- FTTATHOUSOIFOQ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,6,7,8,8a-octahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1NCCN2CCCC21 FTTATHOUSOIFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JRKLRIAIMIKGHT-UHFFFAOYSA-N 8-bromoquinoline-4-carbaldehyde Chemical compound C1=CN=C2C(Br)=CC=CC2=C1C=O JRKLRIAIMIKGHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 150000004674 formic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 7
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 abstract description 4
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 abstract description 4
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 abstract description 2
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 abstract description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 41
- 239000002585 base Substances 0.000 description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 21
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 16
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 229940093916 potassium phosphate Drugs 0.000 description 11
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 9
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940111685 dibasic potassium phosphate Drugs 0.000 description 5
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 5
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229940045641 monobasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 5
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 5
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229940062627 tribasic potassium phosphate Drugs 0.000 description 5
- 229940001496 tribasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 5
- 239000012378 ammonium molybdate tetrahydrate Substances 0.000 description 4
- FIXLYHHVMHXSCP-UHFFFAOYSA-H azane;dihydroxy(dioxo)molybdenum;trioxomolybdenum;tetrahydrate Chemical compound N.N.N.N.N.N.O.O.O.O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O[Mo](O)(=O)=O.O[Mo](O)(=O)=O.O[Mo](O)(=O)=O FIXLYHHVMHXSCP-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 4
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYSIGSQCZXQTIH-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-methoxy-5-nitroaniline Chemical compound COC1=CC(F)=C([N+]([O-])=O)C=C1N FYSIGSQCZXQTIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 3
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940111688 monobasic potassium phosphate Drugs 0.000 description 3
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 2
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 2
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 2
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 2
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- GOZZBVSFYMEUEJ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2-methoxy-4-morpholin-4-yl-5-nitroanilino)pyrimidin-4-yl]-3-phenylpyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound COC1=C(C=C(C(=C1)N1CCOCC1)[N+](=O)[O-])NC1=NC=CC(=N1)N1N=C(C(=C1)C=O)C1=CC=CC=C1 GOZZBVSFYMEUEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- IHBVNSPHKMCPST-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCBr IHBVNSPHKMCPST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YXQDRIRSAHTJKM-IMJSIDKUSA-N Cys-Ser Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YXQDRIRSAHTJKM-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N n-ethylpropan-2-amine Chemical compound CCNC(C)C RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- YJBKVPRVZAQTPY-UHFFFAOYSA-J tetrachlorostannane;dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl YJBKVPRVZAQTPY-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
- C07F7/22—Tin compounds
- C07F7/2284—Compounds with one or more Sn-N linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Abstract
Цей винахід стосується вдосконаленого способу отримання похідного амінопіримідину або його фармацевтично прийнятної солі, що має селективну інгібіторну активність щодо протеїнкіназ, особливо проти протеїнкіназ мутантних рецепторів епідермального фактора росту. Крім того, цей винахід стосується нових проміжних сполук, корисних для вказаного способу, та способів їх отримання.
Description
Галузь техніки
Цей винахід стосується вдосконаленого способу отримання похідного амінопіримідину або його фармацевтично прийнятної солі. Крім того, цей винахід стосується нових проміжних сполук, корисних для вказаного способу, та способів їх отримання.
Рівень техніки
У патенті МО 2016/060443 розкривається інформація про похідне амінопіримідину або його фармацевтично прийнятну сіль, що має селективну інгібіторну активність щодо протеїнкіназ, особливо проти протеїнкіназ мутантних рецепторів епідермального фактора росту. Вказане похідне амінопіримідину або його фармацевтично прийнятна сіль можуть забезпечити ефективну та безпечну терапію пацієнтів з недрібноклітинними формами раку легенів. У патенті
УМО 2016/060443 розкривається інформація про похідне амінопіримідину, наприклад М-(5-(4-(4- ((диметиламіно)метил)-3-феніл-1Н-піразол-1-іл)піримідин-2-іламіно)-4-метокси-2- морфолінофеніл)акриламід, описане у формулі 1, та про спосіб його отримання. «Формула 1»
СХ щч М т (ФІ ше йХх о /
М
З х ше о о
У патенті УМО 2016/060443 також розкривається інформація про спосіб отримання похідного амінопіримідину, описаного у формулі (І), наприклад спосіб відповідно до наступної схеми реакції. У наступній схемі реакції Кі може бути метокси-групою, Кг» може бути воднем, Кз може бути морфолінілом, К. може бути воднем, К5 може бути фенілом, Кє може бути воднем, а К7 може бути диметиламіно-групою. «Схема реакції» нм о са че До С
Ке -й в ве досНо щу -х в в. й " ман в. ман в с, 5 дон хх ше МЕ чо хв хх сно
Во мо, У ВІ мо, то Мо,
Р Г-Я Ез а Ь с е аз у ЖК, Я ни м до хх в Акрилоілхлорид в Ко в с Бе/МНІСІ в - 5 в зві І що зо 2 ШИ зо в я; в Мн ! ще МО, во Мн, 7
Кз т. і р
І 9
Формула (І)
Зокрема, спосіб отримання сполуки за формулою (І) відповідно до зазначеної вище схеми реакції включає реакцію сполуки формули (а) зі сполукою формули (б) з використанням гідриду натрію для отримання сполуки формули (с); реакцію сполуки формули (с) зі сполукою формули (4) з використанням гідриду натрію для отримання сполуки формули (е); здійснення відновного амінування сполуки формули (е) для отримання сполуки формули (ї); відновлення сполуки формули (ї) шляхом використання заліза та хлориду амонію для отримання сполуки формули (9); та реакцію сполуки формули (9) з акрилоїілхлоридом з отриманням сполуки формули (1).
Зо Вказаний спосіб включає реакції з використанням гідриду натрію з метою отримання сполуки формули (с) та сполуки формули (е). Однак, оскільки гідрид натрію з високою ймовірністю може спричинити пожежу та вибух, існує проблема, яка полягає в тому, що його важко використовувати у масовому промисловому виробництві.
Окрім того, вказаний спосіб включає використання заліза на етапі відновлення нітрогрупи сполуки формули (Її) до його аміногрупи. Однак використання заліза може спричинити корозію та забруднення реактора, що ускладнює його застосування під час масового виробництва. В подальшому, під час відновлення з використанням заліза та хлориду амонію для одержання сполуки формули (9) утворюються невідомі смоли та продукти розкладання; і продукт (тобто сполука формули (9)) чорного кольору. Тому для отримання кінцевого продукту сполуки формули (І), що має відповідний ступінь чистоти, потрібно провести спосіб очищення за допомогою хроматографії на колонках, який важко застосувати під час масового виробництва.
Крім того, вихід на етапі отримання сполуки формули (д) становить лише близько 60 95.
Крім того, оскільки акрилоілхлорид, який використовується на останньому етапі отримання сполуки формули (І), має низьку стабільність, його важко обробляти на виробничій ділянці. А також, оскільки під час реакції сполуки формули (90) з акрилоїлхлоридом утворюються різні продукт розкладання, важко приготувати сполуку формули (І), яка б мала відповідний ступінь чистоти.
Розкриття винаходу
Технічна задача
Цей винахід стосується вдосконаленого способу, придатного для масового промислового виробництва /-М-(5-(4-(4-((диметиламіно)метил)-3-феніл-1Н-піразол-1-іл)піримідин-2-іламіно)-4- метокси-2-морфолінофеніллуакриламіду (сполуки формули 1) або його фармацевтично прийнятної солі з високою чистотою та виходом.
Крім того, цей винахід стосується нових проміжних сполук, корисних для вказаного способу, та способів їх отримання.
Вирішення задачі
Згідно з одним із аспектів цього винаходу пропонується спосіб отримання М-(5-(4-(4- ((диметиламіно)метил)-3-феніл-1Н-піразол-1-іл)піримідин-2-іламіно)-4-метокси-2- морфолінофеніл)уакриламіду (сполуки формули 1) або його фармацевтично прийнятної солі; цей спосіб включає: а) реакцію /М1-(4-(4-(диметиламіно)метил)-3-феніл-1Н-піразол-1- іл)упіримідин-2-іл)-б-метокси-4-морфолінобензол-1,3-діаміну (сполуки формули 3) зі сполукою
Зо формули 4 для отримання сполуки формули 2; та (б) реакцію сполуки формули 2 з основою з отриманням //- М-(5-(4-(4-((диметиламіно)метил)-3-феніл-1Н-піразол-1-іл)/піримідин-2-іламіно)-4- метокси-2-морфолінофеніл)акриламіду: «Формула 2» в я Мт тХ
Ге) ше йХх о /
М
М х
Н
Он (в) «Формула 4»
Ж де Х - галоген.
В одному з варіантів втілення винаходу М1-(4-(4-((диметиламіно)метил)-3-феніл-1Н-піразол- 1-іл)упіримідин-2-іл)-б-метокси-4-морфолінобензол-1,3-діамін (сполука формули 3), що використовується на етапі (а), може бути отриманий в результаті способу, що включає (Її) реакцію 4-(4-(диметиламіно)метил)-3-феніл-1Н-піразол-1-іл)-М-(2-метокси-4-морфоліно-5- нітрофеніл)піримідин-2-аміну (сполуки формули б) з хлоридом олова в присутності хлористоводневої кислоти для отримання комплексу за формулою 5 та (ії) реакцію комплексу за формулою 5 з основою для отримання М1-(4-(4-((диметиламіно)метил)-3-феніл-1Н-піразол-1- іл)упіримідин-2-іл)-б-метокси-4-морфолінобензол-1,3-діаміну: «Формула 5»
фе ра М нм М МОХ йЙУ-О ке /
М
Мн, х
М
С З - 2НнСїІ о - (Васі)з
В іншому варіанті втілення винаходу 4-(4-((диметиламіно)метил)-3-феніл-1Н-піразол-1-іл)-М- (2-метокси-4-морфоліно-5-нітрофеніл)піримідин-2-амін (сполука формули б), що використовується на етапі (), може бути отриманий шляхом реакції 1-(2-(2-метокси-4- морфоліно-5-нітрофеніл)аміно)піримідин-4-іл)-3-феніл-1Н-піразол-4-карбальдегід (сполуки формули 7) з диметиламіном або його сіллю.
Ще в одному варіанті втілення 1-(2-(2-метокси-4-морфоліно-5-нітрофеніл)аміно)піримідин-4- іл)-З3-феніл-1Н-піразол-4-карбальдегід (сполука формули 7) може бути отриманий шляхом реакції 4-хлор-М-(2-метокси-4-морфоліно-5-нітрофеніл)піримідин-2-аміну (сполуки формули 9) з
З-феніл-1Н-піразол-4-карбальдегідом (сполукою формули 10). 4-хлор-М-(2-метокси-4- морфоліно-5-нітрофеніл)піримідин-2-амін (сполука формули 9) може бути отриманий шляхом реакції М-(2-метокси-4-морфоліно-5-нітрофеніл)уформаміду (сполуки формули 11) з 4-хлор-2- (метилсульфоніл)піримідином (сполукою формули 12). А також М-(2-метокси-4-морфоліно-5- нітрофеніл)уформамід (сполука формули 11) може бути отриманий шляхом формілування 2- метокси-4-морфоліно-5-нітроаніліну (сполуки формули 13). 4-хлор-2-(метилсульфоніл)піримідин (сполука формули 12) може бути отриманий шляхом окислення 4-хлор-2-(метилтіо)піримідину (сполуки формули 18). 2-метокси-4-морфоліно-5-нітроанілін (сполука формули 13) може бути отриманий шляхом реакції 4-фтор-2-метокси-5-нітроаніліну (сполуки формули 14) з морфоліном (сполукою формули 15).
Ще в одному варіанті втілення 1-(2-(2-метокси-4-морфоліно-5-нітрофеніл)аміно)піримідин-4- іл)-З3-феніл-1Н-піразол-4-карбальдегід (сполука формули 7) може бути отриманий шляхом реакції М-(2-метокси-4-морфоліно-5-нітрофеніл)уформаміду (сполуки формули 11) з 1-(2- (метилсульфоніл)піримідин-4-іл)-3-феніл-1 Н-піразол-4-карбальдегідом (сполукою формули 16). 1-(2-(метилсульфоніл)піримідин-4-іл)-3-феніл-1 Н-піразол-4-карбальдегід (сполука формули 16) може бути отриманий шляхом реакції 1-(2-(метилтіо)піримідин-4-іл)-3-феніл-1Н-піразол-4- карбальдегіду (сполуки формули 17) з окисником. 1-(2-(метилтіо)піримідин-4-іл)-3-феніл-1 Н- піразол-4-карбальдегід (сполука формули 17) може бути отриманий шляхом реакції 4-хлор-2- (метилтіо)піримідину (сполуки формули 18) з 3-феніл-1Н-піразол-4-карбальдегідом (сполукою формули 10).
Зо Згідно з іншим аспектом цього винаходу пропонується сполука формули 2 або її сіль: «Формула 2»
Ж ра
НМ М Мт хх
ІФ) ше р о / що і ц х н
М
(в) де Х - галоген.
Згідно зі ще одним аспектом цього винаходу пропонується комплекс за формулою 5: «Формула 5»
СХ що щ- ра Ше щ
МН, х
М й З -2НСІ (в) : (Впсідз
Згідно зі ще одним аспектом цього винаходу пропонується 1-(2-(метилсульфоніл)піримідин- 4-іл)-3-феніл-1Н-піразол-4-карбальдегід (сполука формули 16).
Згідно зі ще одним аспектом цього винаходу пропонується 1-(2-(метилтіо)піримідин-4-іл)-3- феніл-1Н-піразол-4-карбальдегід (сполука формули 17).
Корисні ефекти винаходу
Спосіб згідно з цим винаходом дозволяє уникнути використання акрилоілхлориду на етапі перетворення М1-(4-(4-(диметиламіно)метил)-3-феніл-1Н-піразол-1-іл)піримідин-2-іл)-6- метокси-4-морфолінобензол-1,3-діаміну (сполуки формули 3, яка відповідає сполуці формули (9) у УМО 2016/060443) у М-(5-(4-(4-((диметиламіно)метил)-3-феніл-1Н-піразол-1-іл)піримідин-2- іл)аміно)-4-метокси-2-морфолінофеніл)лакриламід (сполуку формули 1, що відповідає сполуці формули (І) у УМО 2016/060443). Тобто спосіб за цим винаходом включає реакцію сполуки формули З з З3-галогенопропіонілхлоридом з отриманням сполуки формули 2 (яка є новою проміжною сполукою) та реакцію сполуки формули 2 з основою для отримання сполуки формули 1; цей спосіб мінімізує одержання продуктів розкладання, тим самим даючи можливість отримати сполуку формули 1 з високим ступенем чистоти та виходом.
Крім того, покращений спосіб згідно з цим винаходом може дозволити уникнути використання заліза та амонію хлориду на етапі перетворення 4-(4-((диметиламіно)метил)-3- феніл-1Н-піразол-1-іл)-М-(2-метокси-4-морфоліно-5-нітрофеніл)піримідин-2-аміну (сполуки формули б, яка відповідає сполуці формули () у УМО 2016/060443) у М1-(4-(4- ((диметиламіно)метил)-3-феніл-1Н-піразол-1-іл)піримідин-2-іл)-6-метокси-4-морфолінобензол- 1,3-діамін (сполуку формули 3, що відповідає сполуці формули (9) у УМО 2016/060443). Тобто спосіб згідно з цим винаходом включає реакцію сполуки формули б з хлоридом олова в присутності кислоти для отримання комплексу сполуки формули 6 та хлориду олова; та реакцію комплексу з основою для отримання сполуки формули 3; спосіб дозволяє отримати сполуку формули З з високим виходом (наприклад, 75 95 або більше) та з високим ступенем чистоти.
Крім того, зазначений спосіб дозволяє вирішити проблеми корозії та забруднення реактора, спричинені використанням заліза. Крім того, зазначений спосіб дозволяє уникнути виробництва невідомих смол та продуктів розкладання; і тому він дозволяє уникати способу очищення
Зо шляхом хроматографії на колонках, непридатного для масового промислового виробництва.
Крім того, удосконалений спосіб за цим винаходом дозволяє виключити використання гідриду натрію, пов'язаного з високою імовірністю пожежі та вибуху, на етапах приготування ключових проміжних сполук, тобто 4-хлор-М-(2-метокси-4-морфоліно-5-нітрофеніл)піримідин-2- аміну (сполуки формули 9, яка відповідає сполуці формули (с) у УМО 2016/060443) та 1-(2-((2- метокси-4-морфоліно-5-нітрофеніл)аміно)піримідин-4-іл)-3-феніл-1Н-піразол-4-карбальдегіду (сполуки формули 7, яка відповідає сполуці формули (е) у УМО 2016/060443). Таким чином, спосіб згідно з цим винаходом підходить для промислового масового виробництва.
Найкращий спосіб втілення винаходу
Цей винахід пропонує вдосконалений спосіб отримання М-(5-(4-(4-((диметиламіно)метил)-3- феніл-1Н-піразол-1-іл)/піримідин-2-іл)аміно)-4-метокси-2-морфолінофеніл)акриламіду або його фармацевтично прийнятної солі. Загальні схеми реакцій способу за цим винаходом представлені у вигляді наступних схем реакцій 1 або 2. «Схема реакції 1»
мб ке Ач мн. С З о. г г ши 2 -о ве : о - 0-82 їх о. чо -- "а в їх Го ші Го шк Я зо й Ї "- и си до впсі, зн гд / я г д / / (снуьМН НС! шо вс; о що о що - Го. Кк І Й Гой ч ОИ2ш т Й Го нд т "Мо, осн, х мн; х
М М М. що що ної СА 6 8 (Впсід)» З й ГІ, щу
Ж но З Ж
ИН ач що вх - у Мо --- І А. х
Й х -й
С ШИ
«Схема реакції 2» них й ХХ
М" ---о
ЖАХ ох щ- 18 л-о 17 в о й хо КК
Мн, о "о. рак - йо. лот, й? 15 16 то -Щн--- мо, 75557 Мо, - 6 - - Я Я о мо
Е о о С 7 14 13 КИ
ДАХ Сх С ву р (снажнНї нм " З впс но пз них я них й т / або 5пСі, пт у ре Бе -- М ЩІ В--ННЦЮНЮНЮННЯЇ ЩІ мо, і: мн, х чн, х о
Ге) С гне ОО 6 5 (Бпсідз З
Е, СХ ро «Ж щей 7 сі 7 х ре о ст / р о -у / - ;х РмД4-- - - - -т ж М г х 25 у ще Сш о 2 о 1
Далі у цьому документі спосіб згідно з цим винаходом буде докладно описаний з посиланням на відповідні етапи схем реакцій 1 і 2.
Згідно з цим винаходом пропонується спосіб отримання М-(5-(4-(4-((диметиламіно)метил)-3- феніл-1Н-піразол-1-іл)/піримідин-2-іламіно)-4-метокси-2-морфолінофеніл)акриламіду (сполуки формули 1) або його фармацевтично прийнятної солі; цей спосіб включає: а) реакцію М1-(4-(4- ((диметиламіно)метил)-3-феніл-1Н-піразол-1-іл)піримідин-2-іл)-6-метокси-4-морфолінобензол- 1,3-діаміну (сполуки формули 3) зі сполукою формули 4 для отримання сполуки формули 2; та (Б) реакцію сполуки формули 2 з основою з отриманням М-(5-(4-(4-(диметиламіно)метил)-3-
феніл-1Н-піразол-1-іл)/піримідин-2-іламіно)-4-метокси-2-морфолінофеніл)акриламіду: «Формула 2» в я м ш-н- йуУт? о /
М г х
М
ОН
(9) «Формула 4»
Ж де Х - галоген.
У способі за цим винаходом Х переважно є хлором або бромом.
У способі, що пропонується в цьому винаході, реакція на етапі (а) може здійснюватися в присутності однієї або більше основ, вибраних із групи, що складається з трет-бутоксиду калію, гідроксиду натрію, гідроксиду калію, гідроксиду літію, гідриду натрію, карбонату натрію, бікарбонату натрію, карбонату калію, фосфату калію (включаючи одноосновний фосфат калію, двохосновний фосфат калію та трьеохосновний фосфат калію), фосфату натрію (включаючи одноосновний фосфат натрію, двохосновний фосфат натрію та трьохосновний фосфат натрію), 1,68-діазабіцикло|5.4.О0)ундец-7-ену (О0ОВШ), 1,4-діазабіцикло|2.2.2о0ктану (ОАВСО), 1,5- діазабіцикло|4.3.О|нон-5-ену (ОВМ), піридину, триетиламіну, дізопропіламіну та діізопропілетиламіну. Переважно основою може бути бікарбонат натрію. Основа може використовуватись у кількості, що становить від 1,0 до 5,0 еквівалентів, переважно від 1,0 до 3,0 еквівалентів, на 1 еквівалент сполуки формули 3. Реакція на етапі (а) може проходити в присутності розчинника, вибраного з групи, що складається з ацетонітрилу, метилетилкетону, ацетону, метилізобутилкетону, дихлорметану, дихлоретану, диметилформаміду, диметилацетаміду, диметилсульфоксиду, тетрагідрофурану, С1-Свспирту, толуолу, етилацетату, ізопропілацетату, діетилового ефіру, води та їх суміші. Переважно розчинник може бути вибраний із групи, що складається з ацетонітрилу, тетрагідрофурану, метилетилкетону, ацетону, дихлорметану, води та їх суміші. Більш переважно розчинник може бути сумішшю ацетонітрилу та води, сумішшю метилетилкетону та води або сумішшю тетрагідрофурану та води. Реакцію сполуки формули З зі сполукою формули 4 можна проводити за температури від
О С до 50 "С, переважно від 0 "С до 30 "С. Сполука формули 2 може бути виділена за допомогою звичайних методів, таких як концентрація (наприклад, концентрація за умови зниженого тиску тощо), фільтрація, сушка тощо.
Зо Основа, що використовується на етапі (б) може бути однією або більше основами, вибраними із групи, що складається з трет-бутоксиду калію, гідроксиду натрію, гідроксиду калію, гідроксиду літію, гідриду натрію, карбонату натрію, бікарбонату натрію, карбонату калію, фосфату калію (включаючи одноосновний фосфат калію, двохосновний фосфат калію та трьохосновний фосфат калію), фосфату натрію (включаючи одноосновний фосфат натрію, двохосновний фосфат натрію та трьеохосновний фосфат натрію), 1,8-діазабіцикло(|5.4.Фундец-7- ену (ОВУ), 1,4-діазабіцикло|2.2.2)октану (САВСО), 1,5-діазабіцикло|4.3.О|нон-о-ену (ОВМ), піридину, триетиламіну, діїізопропіламіну та діззопропілетиламіну. Переважно основа може бути однією або більше, вибраними з групи, що складається з гідроксиду натрію, триетиламіну та діізопропіламіну. Більш переважно основою може бути триетиламін. Основа може використовуватись у кількості, що становить від 1,0 до 20,0 еквівалентів, переважно від 5,0 до 10,0 еквівалентів, на 1 еквівалент сполуки формули 2. Реакція на етапі (Б) може проходити у присутності розчинника, вибраного із групи, що складається з ацетонітрилу, метилетилкетону, ацетону, метилізобутилкетону, дихлорметану, дихлоретану, диметилформаміду, диметилацетаміду, диметилсульфоксиду, тетрагідрофурану, С1-Свспирту, толуолу, етилацетату, ізопропілацетату, діетилового ефіру, води та їх суміші. Переважно розчинник може бути вибраний із групи, що складається з ацетонітрилу, тетрагідрофурану, метилетилкетону, ацетону, дихлорметану, води та їх суміші. Більш переважно розчинник може бути сумішшю ацетонітрилу та води, сумішшю метилетилкетону та води або сумішшю тетрагідрофурану та води. Реакцію сполуки формули 2 з основою можна проводити за температури від 40 "С до 150 С, переважно за температури від 60 "С до 100 С, більш переважно за температури кипіння розчинника, який використовується у реакції. Сполука формули 1, отримана в ході зазначеної реакції, може бути виділена у формі вільної основи або у формі органічної або неорганічної солі (наприклад, у формі мезилатної солі) з використанням звичайних способів.
Згідно з одним із варіантів втілення цього винаходу етап (а) та етап (б) можна проводити в межах багатостадійної реакції в одній реакційній ємності без виділення проміжної сполуки формули 2. Таким чином, спосіб згідно з цим винаходом підходить для промислового масового виробництва.
У способі, що пропонується у цьому винаході, М1-(4-(4-(диметиламіно)метил)-3-феніл-1 Н- піразол-1-іл)піримідин-2-іл)-б6-метокси-4-морфолінобензол-1,3-діамін (сполука формули 3), що використовується на етапі (а), може бути отриманий в результаті способу, що включає (Її) реакцію 4-(4-(диметиламіно)метил)-3-феніл-1Н-піразол-1-іл)-М-(2-метокси-4-морфоліно-5- нітрофеніл)піримідин-2-аміну (сполуки формули б) з хлоридом олова в присутності хлористоводневої кислоти для отримання комплексу за формулою 5 та (ії) реакцію комплексу формули 5 з основою для отримання М1-(4-(4-((диметиламіно)метил)-3-феніл-1Н-піразол-1- іл)упіримідин-2-іл)-б-метокси-4-морфолінобензол-1,3-діаміну: «Формула 5» в а м ран Ше /
М
МН, х
М й З -2НСІ (в) : (Впсідз
Під час етапу (ї) вказаний хлорид олова може бути використаний у вигляді ангідрату або гідрату (наприклад, дигідрату). Хлорид олова може використовуватись у кількості, що становить від 2,0 до 10,0 еквівалентів, переважно від 3,0 до 5,0 еквівалентів, на 1 еквівалент сполуки формули 6. Кислота може використовуватись у кількості, що становить від 2,0 до 10,0 еквівалентів на 1 еквівалент сполуки формули 6. Крім того, реакцію етапу (і) можна проводити за температури від 0 "С до 100 "С, переважно від 40 "С до 85 "С. Таким чином, реакцію можна проводити за помірних умов; тому вона придатна для промислового масового виробництва.
Реакцію можна проводити в присутності одного або більше розчинників, вибраних із групи, що складається з води, Сі-С1о спирту (наприклад, метанолу, етанолу, пропанолу, ізопропанолу, бутанолу тощо), дихлорметану, тетрагідрофурану, ацетонітрилу та етилацетату. В одному з
Зо варіантів втілення розчинником може бути етанол або суміш етанолу та дихлорметану.
Комплекс за формулою 5, отриманий на етапі (ї), може проходити наступний етап (тобто етап (і)), без попереднього виділення. Крім того, комплекс за формулою 5, отриманий на етапі (Її), може бути виділений з реакційної суміші сам по собі або шляхом кристалізації з антирозчинником. Антирозчинник може бути одним або більше, вибраними з групи, що складається з дихлорметану, етилацетату, Сі-Свспирту (наприклад, метанолу, етанолу, ізопропанолу, бутанолу тощо), ацетону, ацетонітрилу, метилетилкетону, тетрагідрофурану, гексаметилфосфораміду, диметилового ефіру, дієтилового ефіру, діїзопропілового ефіру, етилацетату, диметоксиєтану та толуолу. Переважно антирозчинником може бути дихлорметан. Хоча кількість антирозчинника, що використовується в реакції, не є особливо обмеженою, антирозчинник може використовуватись у ваговому співвідношенні, що у 2-20 разів, переважно у 3-10 разів, перевищує кількість комплексу за формулою 5. Крім того, кристалізацію можна проводити за температури від 0 "С до 40 "С, переважно від 0 "С до 25 "С.
Етап (ії) забезпечує отримання /М1-(4-(4-(диметиламіно)метил)-3-феніл-1Н-піразол-1- іл)упіримідин-2-іл)-б-метокси-4-морфолінобензол-1,3-діаміну (сполуки формули 3) шляхом реакції комплексу за формулою 5 з основою. Основа може бути однією або більше, вибраними з групи, що складається з гідроксиду натрію, гідроксиду калію, карбонату натрію, бікарбонату натрію, карбонату калію, фосфату калію (включаючи одноосновний фосфат калію, двохосновний фосфат калію і трьохосновний фосфат калію) та фосфату натрію (включаючи одноосновний фосфат натрію, двохосновний фосфат натрію та триосновний фосфат натрію).
Переважно основою може бути гідроксид натрію.
У способі, що описаний у цьому винаході, 4-(4-((диметиламіно)метил)-3-феніл-1Н-піразол-1- іл)-М-(2-метокси-4-морфоліно-5-нітрофеніл)піримідин-2-амін (сполука формули 6), що використовується на етапі (), може бути отриманий шляхом реакції 1-(2-(2-метокси-4- морфоліно-5-нітрофеніл)аміно)піримідин-4-іл)-3-феніл-1Н-піразол-4-карбальдегіду (сполуки за формулою 7) з диметиламіном або його сіллю. Реакція може відбуватись у присутності одного або більше відновних агентів, вибраних із групи, що складається з триацетоксиборогідриду натрію, ціаноборогідриду натрію та борогідриду натрію, переважно у присутності триацетоксиборогідриду натрію. Відновний агент може використовуватись у кількості, що становить від 1,0 до 5,0 еквівалентів, переважно від 1,0 до 2,0 еквівалентів, на 1 еквівалент сполуки формули 7, хоча ця кількість може змінюватися залежно від відновних агентів, що використовуються. Реакція може здійснюватися в присутності однієї або більше основ, вибраних із групи, що складається з діїізопропілетиламіну та триетиламіну. Крім того, реакцію можна проводити в присутності одного або більше розчинників, вибраних із групи, що складається з Сі-Сіоспирту (наприклад, метанолу, етанолу, пропанолу, ізопропанолу, бутанолу тощо), диметилацетаміду, диметилформаміду, дихлорметану, тетрагідрофурану, ацетонітрилу та етилацетату. Реакцію можна проводити за температури від 0 "С до 50 "С, переважно від 7С до 30 "С. Таким чином, реакцію можна проводити за помірних умов; тому вона придатна 20 для промислового масового виробництва. Сполука формули 6, отримана у ході описаної вище реакції, може бути виділена з реакційної суміші сама по собі або шляхом кристалізації з антирозчинником. Антирозчинником може бути Сі-Соспирт (наприклад, метанол, етанол, ізопропанол, бутанол тощо), вода або їх суміш, переважно вода. Хоча кількість антирозчинника, що використовується в реакції не є особливо обмеженою, антирозчинник може використовуватись у ваговому співвідношенні, що у 2-20 разів, переважно у 3-10 разів, перевищує кількість комплексу за формулою 7. Крім того, кристалізацію можна проводити за температури від 0 "С до 40 "С, переважно від 20 "С до 30 "С.
В одному з варіантів втілення 1-(2-(2-метокси-4-морфоліно-5-нітрофеніл)аміно)піримідин-4- іл)-З3-феніл-1Н-піразол-4-карбальдегід (сполука формули 7) може бути отриманий шляхом
Зо реакції 4-хлор-М-(2-метокси-4-морфоліно-5-нітрофеніл)піримідин-2-аміну (сполуки формули 9) з
З-феніл-1Н-піразол-4-карбальдегідом (сполукою формули 10) (див. схему реакції 1). Реакція сполуки формули 9 зі сполукою формули 10 може здійснюватися в присутності однієї або більше основ, вибраних із групи, що складається з трет-бутоксиду калію, гідроксиду натрію, гідроксиду калію, гідриду натрію, карбонату натрію, карбонату калію, фосфату калію (включаючи одноосновний фосфат калію, двохосновний фосфат калію та триосновний фосфат калію), фосфату натрію (включаючи одноосновний фосфат натрію, двохосновний фосфат натрію та триосновний фосфат натрію), 1,68-діазабіцикло(|5.4.Оундец-7-ену (08У), 1,4- діазабіцикло|2.2.2)октану (САВСО), 1,5-діазабіцикло|4.3.О|Інон-о-ену (ОВМ), піридину, триетиламіну, діїізопропіламіну та дііззопропілетиламіну. Переважно основа може бути однією або більше, вибраними з групи, що складається з карбонату натрію, карбонату калію та фосфату калію. Крім того, реакцію можна проводити у присутності одного або більше розчинників, вибраних із групи, що складається з дихлорметану, дихлоретану, диметилформаміду, диметилацетаміду, диметилсульфоксиду, тетрагідрофурану, С1-С5 спирту, етилацетату, ацетону, метилетилкетону, ацетонітрилу і толуолу. Переважно розчинник може бути вибраний із групи, що складається з дихлорметану, диметилформаміду та диметилацетаміду. Більш переважно розчинником може бути диметилформамід. Крім того, реакцію можна проводити за температури від 0 "С до 100 "С, переважно від 40 "С до 60 "с.
У способі за цим винаходом 4-хлор-М-(2-метокси-4-морфоліно-5-нітрофеніл)піримідин-2- амін (сполука формули 9) може бути отриманий шляхом взаємодії М-(2-метокси-4-морфоліно-5- нітрофенілуформаміду (сполуки формули 11) з 4-хлор-2-(метилсульфоніл)/піримідином (сполукою формули 12) (див. схему реакції 1). Реакцію сполуки формули 11 зі сполукою формули 12 можна проводити в присутності однієї або більше основ, вибраних із групи, що складається з Сі-Свє алкоксиду натрію, Сі-Свє алкоксиду калію, карбонату натрію, карбонату калію, карбонату літію, карбонату цезію, бікарбонату натрію, гідрокарбонату калію, фосфату калію, 1,8-діазабіцикло/5.4.0)ундец-7-ену (ОВ), 1,4-діазабіцикло/2.2.2|)октану (САВСО), 1,5- діазабіцикло|4.3.О|нон-5-ену (0ОВМ), піридину, диметиламінопіридину та триетиламіну.
Переважно основою може бути Сі-Сє алкоксид натрію або Сі-Сє алкоксид калію. Крім того, реакцію можна проводити у присутності інертного розчинника, наприклад у присутності одного або більше розчинників, вибраних із групи, що складається з диметилформаміду, бо диметилацетаміду, дихлорметану, диметилсульфоксиду, тетрагідрофурану,
гексаметилфосфораміду, С1і-Св спирту, діетилового ефіру, етилацетату, ацетонітрилу та ацетону. Переважно розчинником може бути диметилформамід, диметилацетамід, тетрагідрофуран або їх суміш. Крім того, реакцію можна проводити за температури від 0 "С до 50 "С, переважно від 0 "С до 10 С.
У способі, описаному в цьому винаході, М-(2-метокси-4-морфоліно-5-нітрофеніл/формамід (сполука формули 11) може бути отриманий шляхом формілування 2-метокси-4-морфоліно-5- нітроаніліну (сполуки формули 13) (див. схему реакції 1). Формілування може здійснюватися з використанням суміші оцтової кислоти (наприклад, безводної оцтової кислоти) та мурашиної кислоти. Кількості оцтової кислоти та мурашиної кислоти, що використовуються, можуть становити від 2 до 5 моль, переважно від 2,5 до 3,5 моль, на 1 моль сполуки формули 13. Крім того, формілування можна проводити у присутності інертного розчинника, наприклад у присутності одного або більше розчинників, вибраних із групи, що складається з диметилформаміду, диметилацетаміду, дихлорметану, диметилсульфоксиду, тетрагідрофурану, гексаметилфосфораміду, Сі-Св спирту, діетилового ефіру, етилацетату, ацетонітрилу та ацетону. Переважно розчинником може бути диметилформамід, диметилацетамід, тетрагідрофуран або їх суміш. Крім того, реакцію можна проводити за температури від 0 "С до 70 "С, переважно від 20 "С до 50 70.
У способі, описаному в цьому винаході, 4-хлор-2-(метилсульфоніл)піримідин (сполука формули 12) може бути отриманий шляхом окислення 4-хлор-2-(метилтіо)піримідину (сполуки формули 18). Окислення може здійснюватися з використанням одного або більше окисників, вибраних з групи, що складається з перманганату калію, хромової кислоти, кисню, перекису водню та З-хлорпербензойної кислоти. Переважно окисником може бути перекис водню.
Кількість окисника, що використовується в реакції, може становити від 1,8 до 10,0 моль, переважно від 2,0 до 5,0 моль, на 1 моль сполуки формули 18. Крім того, швидкість реакції може бути збільшена шляхом здійснення окислення в присутності каталізатора, такого як тетрагідрат молібдат амонію. Крім того, реакція може проводитись у присутності одного або більше розчинників, вибраних із групи, що складається з С1-С5 спирту, тетрахлориду вуглецю, хлороформу, дихлорметану, ацетону, метилетилкетону, метилізобутилкетону, циклогексанону, пентану, гексану, гептану, октану, нонану, декану, ундекану, додекану, циклогексану,
Зо петролейного ефіру, гасу, толуолу, ксилолу, мезитилену та бензолу. Переважно розчинником може бути Сі-С5 спирт.
У способі, описаному в цьому винаході, 2-метокси-4-морфоліно-5-нітроанілін (сполука формули 13) може бути отриманий шляхом взаємодії 4-фтор-2-метокси-5-нітроаніліну (сполуки формули 14) з морфоліном (сполукою формули 15). Реакцію можна проводити в присутності однієї або більше основ, вибраних із групи, що складається з Сі-Свє алкоксиду натрію, С1-Св алкоксиду калію, карбонату натрію, карбонату калію, карбонату літію, карбонату цезію, бікарбонату натрію, гідрокарбонату калію, фосфату калію, 1,8-діазабіциклої(5.4.ОІундец-7-ену (08), 1,4-діазабіцикло|2.2.2|октану (БАВСО), 1,5-діазабіцикло|4.3.О|нон-5-ену (ОВМ), піридину, диметиламінопіридину, триетиламіну та діїізопропілетиламіну. Переважно основою може бути триетиламін або діїзопропілетиламін. Реакцію можна проводити у присутності інертного розчинника, наприклад у присутності одного або більше розчинників, вибраних із групи, що складається з диметилформаміду, диметилацетаміду, дихлорметану, диметилсульфоксиду, тетрагідрофурану, гексаметилфосфораміду, С:і-Свспирту, діетилового ефіру, етилацетату, ацетонітрилу та ацетону. Переважно розчинник може бути вибраний із групи, що складається з ацетонітрилу, диметилформаміду та диметилацетаміду. Крім того, реакцію можна проводити за температури від 0 "С до 100 "С, переважно від 70 "С до 80 "С.
Ще в одному варіанті втілення 1-(2-(2-метокси-4-морфоліно-5-нітрофеніл)аміно)піримідин-4- іл)-З3-феніл-1Н-піразол-4-карбальдегід (сполука формули 7) може бути отриманий шляхом реакції М-(2-метокси-4-морфоліно-5-нітрофеніл)уформаміду (сполуки формули 11) з 1-(2- (метилсульфоніл)піримідин-4-іл)-3-феніл-1 Н-піразол-4-карбальдегідом (сполукою формули 16) (див. схему реакції 2). Реакцію сполуки формули 11 зі сполукою формули 16 можна проводити в присутності однієї або більше основ, вибраних із групи, що складається з Сі-Св алкоксиду натрію, Сі-Сє алкоксиду калію, карбонату натрію, карбонату калію, карбонату літію, карбонату цезію, бікарбонату натрію, гідрокарбонату калію, фосфату калію, 1,8-діазабіцикло/5.4.Ф)ундец-7- ену (ОВУ), 1,4-діазабіцикло|2.2.2)октану (ОАВСО), 1,5-діазабіцикло|4.3.О|нон-о-ену (ОВМ), піридину, диметиламінопіридину та триетиламіну. Переважно основа може бути однією або більше, вибраними з групи, що складається з Сі-Свє алкоксиду натрію, Сі-Сє алкоксиду калію, карбонату натрію, карбонату калію та фосфату калію. Якщо сполуку формули 7 отримують згідно зі схемою реакції 2, тоді можливо уникнути використання гідриду натрію. Крім того, бо реакцію можна проводити у присутності інертного розчинника, наприклад у присутності одного або більше розчинників, вибраних із групи, що складається з диметилформаміду, диметилацетаміду, дихлорметану, диметилсульфоксиду, тетрагідрофурану, гексаметилфосфораміду, Сі-Свсспирту, діетилового ефіру, етилацетату, ацетонітрилу та ацетону. Переважно розчинником може бути диметилформамід, диметилацетамід, тетрагідрофуран або їх суміш. Крім того, реакцію можна проводити за температури від 0 "С до 50 "С, переважно від 0 "С до 10 С.
У способі, описаному в цьому винаході, 1-(2-(метилсульфоніл)піримідин-4-іл)-3-феніл-1 Н- піразол-4-карбальдегід (сполука формули 16) може бути отриманий шляхом реакції 1-(2- (метилтіо)піримідин-4-іл)-3-феніл-1Н-піразол-4-карбальдегіду (сполуки формули 17) з окисником (див. схему реакції 2). Окислення може здійснюватися з використанням одного або більше окисників, вибраних з групи, що складається з перманганату калію, хромової кислоти, кисню, перекису водню та З3-хлорпербензойної кислоти. Переважно окисником може бути перекис водню. Кількість окисника, що використовується в реакції, може становити від 1,8 до 10,0 моль, переважно від 2,0 до 5,0 моль, на 1 моль сполуки формули 17. Крім того, швидкість реакції може бути збільшена шляхом здійснення окислення в присутності каталізатора, такого як тетрагідрат молібдат амонію. Крім того, реакція може проводитись у присутності одного або більше розчинників, вибраних із групи, що складається з Сі-Соспирту, тетрахлориду вуглецю, хлороформу, дихлорметану, ацетону, метилетилкетону, метилізобутилкетону, циклогексанону, пентану, гексану, гептану, октану, нонану, декану, ундекану, додекану, циклогексану, петролейного ефіру, гасу, толуолу, ксилолу, мезитилену та бензолу.
У способі, описаному в цьому винаході, 1-(2-(метилтіо)піримідин-4-іл)-3-феніл-1Н-піразол-4- карбальдегід (сполука формули 17) може бути отриманий шляхом взаємодії 4-хлор-2- (метилтіо)піримідину (сполуки формули 18) з 3-феніл-1Н-піразол-4-карбальдегідом (сполукою формули 10). Реакція сполуки формули 18 зі сполукою формули 10 може здійснюватися в присутності однієї або більше основ, вибраних із групи, що складається з трет-бутоксиду калію, гідроксиду натрію, гідроксиду калію, гідриду натрію, карбонату натрію, карбонату калію, фосфату калію (включаючи одноосновний фосфат калію, двохосновний фосфат калію та триосновний фосфат калію), фосфату натрію (включаючи одноосновний фосфат натрію, двохосновний фосфат натрію та триосновний фосфат натрію), 1,8-діазабіцикло/5.4.Ф)ундец-7-
Зо ену (ОВУ), 1,4-діазабіцикло|2.2.2)октану (САВСО), 1,5-діазабіцикло|4.3.О|нон-о-ену (ОВМ), піридину, триетиламіну, діїізопропіламіну та діззопропілетиламіну. Переважно основа може бути вибрана з групи, що складається з карбонату натрію, карбонату калію та фосфату калію.
Реакцію можна проводити у присутності одного або більше розчинників, вибраних із групи, що складається з дихлорметану, дихлоретану, диметилформаміду, диметилацетаміду, диметилсульфоксиду, тетрагідрофурану, Сі-Соспирту, етилацетату, ацетону, метилетилкетону, ацетонітрилу і толуолу. Переважно розчинник може бути вибраний із групи, що складається з дихлорметану, диметилформаміду та диметилацетаміду. Більш переважно розчинником може бути диметилформамід. Крім того, реакцію можна проводити за температури від 0 "С до 100 "С, переважно від 40 "С до 60 "с.
Цей винахід включає нові проміжні сполуки, корисні для вказаних удосконалених способів.
Згідно з цим винаходом пропонується отримання сполуки формули 2 або її солі: «Формула 2»
СХ м, 7 ТХ ня 8 о /
М г "
М
Я
(в) де Х - галоген.
Крім того, цей винахід передбачає отримання комплексу за формулою 5: «Формула 5»
С я Мт х ше й08-о /
М
Мн, х
М
С З "гне о) : (басідз
А також згідно з цим винаходом пропонується отримання 1-(2-(метилсульфоніл)піримідин-4- іл)-3-феніл-1Н-піразол-4-карбальдегіду (сполуки формули 16).
Крім того, згідно з цим винаходом, пропонується отримання 1-(2-(метилтіо)піримідин-4-іл)-3- феніл-1Н-піразол-4-карбальдегіду (сполуки формули 17).
Наступні приклади представлені виключно в цілях ілюстрації і не обмежують обсяг цього винаходу.
Приклад 1. Отримання 2-метокси-4-морфоліно-5-нітроаніліну (сполука 13)
Суміш 4-фтор-2-метокси-5-нітроаніліну (60,0 г, 0,322 моль), ацетонітрилу (600,0 мл), діізопропілетиламіну (83,3 г, 0,645 моль) та морфоліну (84,2 г, 0,967 моль) кип'ятили в ємності зі зворотним холодильником, перемішуючи, протягом 4 годин. До реакційної суміші додавали очищену воду (1,8 л). Отриману тверду речовину фільтрували й потім сушили у вакуумі, отримуючи 78,0 г зазначеної в заголовку сполуки. (Вихід: 95,5 Фо) "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 5 7,21 (с, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 5,03 (с, 2Н), 3,89 (с, ЗН), 3,69 (т, 4Н), 2,92 (т, 4Н)
Приклад 2. Отримання М-(2-метокси-4-морфоліно-5-нітрофеніл)/формаміду (сполука 11)
Суміш безводної оцтової кислоти (254,0 г, 2,487 моль) та мурашиної кислоти (137,4 г, 2,984 моль) перемішували за температури 50 "С протягом 30 хвилин. До реакційної суміші додавали 2-метокси-4-морфоліно-5-нітроанілін (210,0 г, 0,829 моль) і тетрагідрофуран (219,0 мл), а потім перемішували за температури 20-25"С протягом 1 години. До реакційної суміші додавали метил-трет-бутиловий ефір (2,1 л). Отриману тверду речовину фільтрували й потім сушили у вакуумі, отримуючи 211,0 г зазначеної в заголовку сполуки. (Вихід: 90,5 Фо) "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5ЗО) б 9,88 (с, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 8,29 (д, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 3,99 (с, 1Н),
З,72-3,14 (т, 4Н), 3,03-3,05 (т, 4Н)
Приклад 3. Отримання 4-хлор-2-(метилсульфоніл) піримідину (сполука 12)
До розчину 4-хлор-2-(метилтіо)піримідину (50,0 г, 0,311 моль) додавали 3595 розчин перекису водню (90,7 г, 0,933 моль) і тетрагідрат молібдат амонію (11,5 г, 0,01 моль) в етанолі (250,0 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 2 годин, потім екстрагували дихлорметаном (200,0 мл) ї очищеною водою (250,0 мл). Відокремлений органічний шар промивали 10 95
Зо розчином сульфіту натрію та очищеною водою, а потім концентрували за умови зниженого тиску. Отриманий залишок кристалізували додаванням до нього ізопропілового спирту.
Отриману тверду речовину фільтрували й потім сушили у вакуумі, отримуючи 51,2 г зазначеної в заголовку сполуки. (Вихід: 85,4 9о) "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О) б 9,05 (д, 1Н), 8,06 (д, 1Н), 3,42 (с, ЗН)
Приклад 4. Отримання 4-хлор-М-(2-метокси-4-морфоліно-5-нітрофеніл)піримідин-2-аміну (сполука 9)
Суміш //М-(2-метокси-4-морфоліно-5-нітрофеніл)уформаміду (15,0 Г, 0,05 моль), тетрагідрофурану (40,0 мл) та диметилацетаміду (60,0 мл) охолоджували до температури 0--
Б5Б"С. До суміші додавали трет-бутоксид натрію (5, г, 0,06 моль) та 4-хлор-2- (метилсульфоніл)піримідин (11,3 г, 0,06 моль), а потім перемішували за температури 0-10" протягом 1 години. До реакційної суміші додавали 2 Н розчин Маон (75,0 мл). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 години, після чого до неї додавали очищену воду (150,0 мл). Отриману тверду речовину фільтрували й потім сушили у вакуумі, отримуючи 16,1 г зазначеної в заголовку сполуки. (Вихід: 82,6 95) "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О) б 8,94 (с, 1Н), 8,38-8,40 (т, 2Н), 6,95 (д, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 6,95 (д,
1Н), 6,83 (с, 1Н), 3,94 (с, ЗН), 3,73-3,75 (т, 4Н), 3,06-3,08 (т, 4Н)
Приклад 5. Отримання 1-(2-(метилтіо)піримідин-4-іл)-3-феніл-1Н-піразол-4-карбальдегіду (сполука формули 17)
Суміш 4-хлор-2-(метилтіо)піримідину (102,6 г, 0,639 моль), З-феніл-1Н-піразол-4- карбальдегіду (100,0 г, 0,581 моль), карбонату калію (160,5 г, 1,162 моль) і диметилформаміду (700,0 мл) перемішували за температури 40-50 С протягом 2 годин. Очищену воду (1,6 л) повільно додавали до реакційної суміші, яку потім перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин. Отриману тверду речовину фільтрували й потім сушили у вакуумі, отримуючи 154,0 г зазначеної в заголовку сполуки. (Вихід: 81,4 о) "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 10,10 (с, 1Н), 9,20 (с, 1Н), 8,65 (д, 1Н), 7,84-7,86 (м, 2Н), 7,67- 7,71 (м, ЗН), 2,65 (с, ЗН)
Приклад 6. Отримання 1--2-- метилсульфоніл)піримідин-4-іл)-3-феніл-1Н-піразол-4- карбальдегіду (сполука формули 16)
До розчину 1-(2-(метилтіо)піримідин-4-іл)-3-феніл-1Н-піразол-4-карбальдегіду (3,0 г, 10,1 ммоль) додавали 3595 розчин перекису водню (3,4 г, 30,3 ммоль) та тетрагідрат молібдат амонію (0,4 г, 0,3 ммоль) у етанолі (21,0 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 2 годин, потім екстрагували дихлорметаном (30,0 мл) і очищеною водою (30,0 мл). Відокремлений органічний шар промивали 10 95 розчином сульфіту натрію (21,0 мл) та очищеною водою, а потім концентрували за умов зниженого тиску. Отриманий залишок кристалізували додаванням до нього ізопропілового спирту. Отриману тверду речовину фільтрували й потім сушили у вакуумі, отримуючи 2,8 г зазначеної в заголовку сполуки. (Вихід: 84,3 9Уо) "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 10,12 (с, 1Н), 9,30 (с, 1Н), 9,00 (д, 1Н), 8,27 (д, 2Н), 7,87-7,93 (м, 2Н), 7,48-7,54 (м, ЗН), 3,44 (с, ЗН)
Приклад 7. Отримання 1-(2-(2-метокси-4-морфоліно-5-нітрофеніл)аміно)піримідин-4-іл)-3- феніл-1Н-піразол-4-карбальдегіду (сполука формули 7)
Суміш 4-хлор-М-(2-метокси-4-морфоліно-5-нітрофеніл)піримідин-2-аміну (3,2 г, 0,009 моль), диметилформаміду (22,4 мл), карбонату калію (2,4 г, 0,017 моль) та 3-феніл-1Н-піразол-4- карбальдегіду (1,7 г, 0,010 моль) перемішували за температури 40-50 "С протягом 12 годин. До реакційної суміші додавали очищену воду (32,0 мл). Отриману тверду речовину фільтрували й
Зо потім сушили у вакуумі, отримуючи 4,3 г зазначеної в заголовку сполуки. (Вихід: 98,0 95) "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 8,94 (с, 1Н), 8,38 (д, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 3,94 (с, ЗН), 3,73-3,75 (т, 4Н), 3,06-3,09 (т, 4Н)
Приклад 8. Отримання 1-(2-(2-метокси-4-морфоліно-5-нітрофеніл)аміно)піримідин-4-іл)-3- феніл-1Н-піразол-4-карбальдегіду (сполука формули 7)
Суміш М-(2-метокси-4-морфоліно-5-нітрофеніл)/формаміду (0,4 Г, 1,4 ммоль), тетрагідрофурану (2,6 мл), диметилацетаміду (1,8 мл) та трет-бутоксиду натрію (0,2 г, 2,0 ммоль) перемішували за температури 10 "С протягом 2 годин. Після того як температуру реакційної суміші доводили до кімнатної температури, до неї додавали 1-(2- (метилсульфоніл)піримідин-4-іл)-3-феніл-1Н-піразол-4-карбальдегід (0,5 г, 1,5 ммоль).
Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 години. 2 Н розчин Маон (2,1 мл) повільно додавали до реакційної суміші, яку потім перемішували протягом 1 години.
Отриману тверду речовину фільтрували й потім сушили у вакуумі, отримуючи 0,67 г зазначеної в заголовку сполуки. (Вихід: 93,9 9Уо) "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 8,94 (с, 1Н), 8,38 (д, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 3,94 (с, ЗН), 3,73-3,75 (т, 4Н), 3,06-3,09 (т, 4Н)
Приклад 9. Отримання 4-(4-((диметиламіно)метил)-3-феніл-1Н-піразол-1-іл)-М-(2-метокси-4- морфоліно-5-нітрофеніл)піримідин-2-аміну (сполука формули 6)
До розчину /1-(2-(2-метокси-4-морфоліно-5-нітрофеніл)аміно)піримідин-4-іл)-3-феніл-1 Н- піразол-4-карбальдегіду (160,0 г, 0,319 моль) додавали диметиламіну гідрохлорид (39,0 г, 0,479 моль) і триетиламін (161,4 г, 1,595 моль) у диметилформаміді (1,120 мл). Отриману суміш перемішували за кімнатної температури протягом 30 хвилин. Триацетоксиборогідрид натрію (121,7 г, 0,574 моль) додавали до реакційної суміші, яку потім перемішували за кімнатної температури протягом З годин. Очищену воду (2240 мл) додавали до реакційної суміші, яку потім перемішували протягом 1 години. Отриману тверду речовину фільтрували за умови зниженого тиску й потім сушили у вакуумі, отримуючи 164,0 г зазначеної в заголовку сполуки. (Вихід: 96,9 95) "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О) б 8,92 (с, 1Н), 8,57-8,61 (к, ЗН), 7,98 (д, 2Н), 7,52 (д, 2Н), 7,50 (с, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 6,88 (с, 1Н), 4,01 (с, ЗН), 3,75-3,77 (т, АН), 3,41 (с, 2Н), 3,07-3,10 (т, АН), 2,24 (с, бН) бо Приклад 10. Отримання комплексу М1-(4-(4-((диметиламіно)метил)-3-феніл-1Н-піразол-1-
іл)упіримідин-2-іл)-б-метокси-4-морфолінобензол-1,3-діаміну з оловом (сполука 5)
Суміш 4-(4-(диметиламіно)метил)-3-феніл-1 Н-піразол-1-іл)-М-(2-метокси-4-морфоліно-5- нітрофеніл)піримідин-2-аміну (10 г, 0,019 моль), дигідрату хлориду олова (21,3 г, 0,094 моль), етанолу (200,0 мл) та 35 95 розчину соляної кислоти (13,1 мл, 0,151 моль) кип'ятили у ємності зі зворотним холодильником, перемішуючи, протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували до температури 20-30 "С. Дихлорметан (100,0 мл) повільно додавали до реакційної суміші, яку потім перемішували протягом 2 годин. Отриману тверду речовину фільтрували за умови зниженого тиску й потім сушили у вакуумі, отримуючи 21,6 г зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ509) 5 10,07 (шир., 1Н), 10,01 (шир., 1Н), 9,24 (с, 1Н), 8,62-8,63 (д, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,73-7,74 (д, 2Н), 7,51-7,58 (м, ЗН), 7,39-7,40 (д, 1Н), 7,13 (с, 1Н), 4,54 (с, 2Н), 3,92 (с, ЗН), 3,81 (с, АН), 2,91 (с, АН), 2,70 (с, 6Н)
Приклад 11. Отримання комплексу М1-(4-(4-((диметиламіно)метил)-3-феніл-1Н-піразол-1- іл)упіримідин-2-іл)-б-метокси-4-морфолінобензол-1,3-діаміну з оловом (сполука 5)
Суміш 4-(4-((диметиламіно)метил)-3-феніл-1Н-піразол-1-іл)-М-(2-метокси-4-морфоліно-5- нітрофеніл)піримідин-2-аміну (20 г, 0,038 моль), етанолу (400,0 мл), дихлорметану (200,0 мл) та 35 95 розчину соляної кислоти (26,2 мл, 0,302 моль) перемішували протягом 30 хвилин. Дигідрат хлористого олова (42,5 г, 0,189 моль) додавали до реакційної суміші, яку потім кип'ятили у ємності зі зворотним холодильником, перемішуючи, протягом 2 годин. Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури й продовжували перемішування протягом 2 годин.
Отриману тверду речовину фільтрували за умови зниженого тиску й потім сушили у вакуумі, отримуючи 40,6 г зазначеної в заголовку сполуки. (Вихід вмісту: 82,1 Фо) "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ509) 5 10,07 (шир., 1Н), 10,01 (шир., 1Н), 9,24 (с, 1Н), 8,62-8,63 (д, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,73-7,74 (д, 2Н), 7,51-7,58 (м, ЗН), 7,39-7,40 (д, 1Н), 7,13 (с, 1Н), 4,54 (с, 2Н), 3,92 (с, ЗН), 3,81 (с, АН), 2,91 (с, АН), 2,70 (с, 6Н)
Приклад 12. Отримання М1-(4-(4-((диметиламіно)метил)-3-феніл-1Н-піразол-1-іл)піримідин- 2-іл)-б6-метокси-4-морфолінобензол-1,3-діаміну (сполука 3)
Суміш комплексу М1-(4-(4-((диметиламіно)метил)-3-феніл-1 Н-піразол-1-іл)піримідин-2-іл)-6- метокси-4-морфолінобензол-1,3-діаміну з оловом (40,6 г), дихлорметану (200,0 мл) і 2 Н розчину Маон (200,0 мл) перемішували за кімнатної температури протягом 1 години й потім
Зо фільтрували. Після того як отриманий фільтрат залишали відстоювати, відокремлений органічний шар обробляли активованим вугіллям і потім концентрували за умови зниженого тиску. Етанол (100,0 мл) додавали до реакційної суміші, яку потім перемішували. Отриману тверду речовину фільтрували й потім сушили у вакуумі, отримуючи 14,2 г зазначеної в заголовку сполуки. (Вихід: 75,2 905) "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 5 8,57 (с, 1Н), 8,48 (д, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 7,95 (д, 2Н), 7,41-7,49 (м,
АН), 7,28 (с, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 4,53 (с, 2Н), 3,75-3,77 (т, 7Н), 3,42 (с, 2Н), 2,83 (т, ЗН), 2,22 (с, 6Н)
Приклад 13. Отримання З-хлор-М-(5-(4-(4-(диметиламіно)метил)-3-феніл-1Н-піразол-1- іл)упіримідин-2-іл)яаміно)-4-метокси-2-морфолінофеніл)пропанаміду (сполука 2, ХАСІ)
З-хлорпропіонілхлорид (0,16 г, 1,30 ммоль) додавали до суміші /М1-(4-(4- ((диметиламіно)метил)-3-феніл-1Н-піразол-1-іл)піримідин-2-іл)-6-метокси-4-морфолінобензол- 1,3-діаміну (0,5 г, 0,99 ммоль), бікарбонату натрію (0,25 г, 2,99 ммоль) та ацетонітрилу (5,0 мл).
Реакційну суміш перемішували за температури 20-30 "С протягом З годин. Очищену воду (5,0 мл) додавали до реакційної суміші, яку перемішували протягом 1 години, а потім фільтрували за умови зниженого тиску. Отриману тверду речовину сушили у вакуумі, отримуючи 0,50 г зазначеної в заголовку сполуки. (Вихід: 85,0 905) "Н-ЯМР (400 МГц, ЮОМ509) б 9,09 (с, 1Н), 9,06 (с, 1Н), 8,79 (с, 1Н), 8,50-8,51 (д, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 8,02 (д, 2Н), 7,45-7,48 (т, 2Н), 7,39-7,42 (т, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 3,98--3,99 (т, 2Н), 3,88 (с, ЗН), 3,78-3,80 (т, 4Н), 3,43 (с, 2Н), 2,85--2,86 (т, 4Н), 2,21 (с, 6Н)
Приклад 14. Отримання 3-бром-М-(5-(4-(4-((диметиламіно)метил)-3-феніл-1Н-піразол-1- іл)піримідин-2-іл)аміно)-4-метокси-2-морфолінофеніл)пропанаміду (сполука 2, Х-Вг)
З-бромопропіонілхлорид (0,13 г, 1,297 ммоль) повільно додавали до суміші Мт1-(4-(4- ((диметиламіно)метил)-3-феніл-1Н-піразол-1-іл)піримідин-2-іл)-6-метокси-4-морфолінобензол- 1,3-діаміну (0,5 г, 0,998 ммоль), бікарбонату натрію (0,25 г, 3,00 ммоль) та ацетонітрилу (5,0 мл).
Реакційну суміш перемішували за температури 20-30 "С протягом З годин. Очищену воду (5,0 мл) додавали до реакційної суміші, яку перемішували протягом 1 години, а потім фільтрували за умови зниженого тиску. Отриману тверду речовину сушили у вакуумі, отримуючи 0,52 г зазначеної в заголовку сполуки. (Вихід: 81,9 95) "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О) б 9,08 (с, 2Н), 8,80 (с, 1Н), 8,50 (д, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 8,02 (д, 2Н), 7,45-7 48 (т, 2Н), 7,39-7,42 (т, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 3,88 (с, ЗН), 3,83-3,85 (т, 2Н), 3,79-3,81 (т, 4Н), 60 3,43 (с, 2Н), 3,09-3,12 (т, 2Н), 2,85-2,87 (т, АН), 2,19 (с, 6Н)
Приклад 15. Отримання М-(5-(4-(4-((диметиламіно)метил)-3-феніл-1 Н-піразол-1-іл)піримідин- 2-іламіно)-4-метокси-2-морфолінофеніл)акриламіду (сполука 1)
Суміш 3-бром-М-(5-(4-(4-((диметиламіно)метил)-3-феніл-1Н-піразол-1-іл)піримідин-2- іл)аміно)-4-метокси-2-морфолінофеніл)пропанаміду (10,0 г, 16,9 ммоль), ацетонітрилу (200,0 мл) та триетиламіну (17,1 г, 169,2 ммоль) кип'ятили у ємності зі зворотним холодильником, перемішуючи, протягом 16 годин. Реакційну суміш охолоджували до температури 20-30 С і потім концентрували за умови зниженого тиску для видалення розчинника. До реакційної суміші додавали дихлорметан (100,0 мл) та очищену воду (100,0 мл), а потім перемішували.
Відокремлений органічний шар концентрували за умови зниженого тиску й потім до нього додавали п-пропанол (200,0 мл) та кип'ятили в ємності зі зворотним холодильником, перемішуючи. Реакційну суміш повільно охолоджували до температури 20-30" і перемішували протягом 2 годин. Отриману тверду речовину фільтрували за умови зниженого тиску й потім сушили у вакуумі, отримуючи 8,0 г зазначеної в заголовку сполуки. (Вихід: 85,0 95) "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 6 9,15 (с, 2Н), 9,08 (с, 1Н), 8,53-8,55 (д, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,04-8,06 (д, 2Н), 7,47-7,50 (м. 2Н), 7,34-7,36 (м, 1Н), 7,34 (д, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 6,71-6,78 (к, 1Н), 6,43-6,44 (д, 1Н), 5,84-5,85 (д, 1Н), 3,91 (с, ЗН), 3,82 (с, АН), 3,46 (1с, 1Н), 2,86 (с, АН), 2,21 (с, 6Н)
Приклад 16. Отримання М-(5-(4-(4-((диметиламіно)метил)-3-феніл-1 Н-піразол-1-іл)піримідин- 2-іламіно)-4-метокси-2-морфолінофеніл)акриламіду (сполука 1)
З-хлорпропіонілхлорид (0,3 г, 2,60 ммоль) додавали до суміші /-М1-(4-(4- ((диметиламіно)метил)-3-феніл-1Н-піразол-1-іл)піримідин-2-іл)-6-метокси-4-морфолінобензол- 1,3-діаміну (1,0 г, 1,99 ммоль), ацетонітрилу (20,0 мл) та бікарбонату натрію (0,5 г, 5,99 ммоль).
Реакційну суміш перемішували за температури 20-30 "С протягом 2 годин. Триєтиламін (2,0 г, 19,9 ммоль) додавали до реакційної суміші, яку потім кип'ятили у ємності зі зворотним холодильником, перемішуючи, протягом 16 годин. Реакційну суміш охолоджували до температури 20-30 С і потім концентрували за умови зниженого тиску для видалення розчинника. До реакційної суміші додавали дихлорметан (15,0 мл) та очищену воду (10,0 мл), а потім перемішували. Відокремлений органічний шар концентрували за умови зниженого тиску й потім до нього додавали п-пропанол (20,0 мл) та кип'ятили в ємності зі зворотним холодильником, перемішуючи. Реакційну суміш повільно охолоджували до температури 20-
Зо 30"С ї перемішували протягом 2 годин. Отриману тверду речовину фільтрували за умови зниженого тиску й потім сушили у вакуумі, отримуючи 0,83 г зазначеної в заголовку сполуки. (Вихід: 75,0 о) "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О) 5 9,15 (с, 2Н), 9,08 (с, 1Н), 8,53-8,55 (д, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,04-8,06 (д, 2Н), 7,47-7,50 (м. 2Н), 7,34-7,36 (м, 1Н), 7,34 (д, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 6,71-6,78 (к, 1Н),6,43-6,44 (д, 1Н), 5,84-5,85 (д, 1Н), 3,91 (с, ЗН), 3,82 (с, 4Н), 3,46 (1с, 1Н), 2,86 (с, 4Н), 2,21 (с, 6Н)
Приклад 17. Отримання М-(5-(4-(4-((диметиламіно)метил)-3-феніл-1 Н-піразол-1-іл)піримідин- 2-іламіно)-4-метокси-2-морфолінофеніл)акриламіду (сполука 1)
З-хлорпропіонілхлорид (0,3 г, 2,60 ммоль) додавали до суміші /-М1-(4-(4- ((диметиламіно)метил)-3-феніл-1Н-піразол-1-іл)піримідин-2-іл)-6-метокси-4-морфолінобензол- 1,3-діаміну (1,0 г, 1,99 ммоль), тетрагідрофурану (17,0 мл), очищеної води (1,7 мл) та бікарбонату натрію (1,1 г, 5,99 ммоль). Реакційну суміш перемішували за температури 20-30" протягом 2 годин. Триетиламін (2,0 г, 19,9 ммоль) додавали до реакційної суміші, яку потім кип'ятили у ємності зі зворотним холодильником, перемішуючи, протягом 16 годин. Реакційну суміш охолоджували до температури 20-30 "С і потім концентрували за умови зниженого тиску для видалення розчинника. До реакційної суміші додавали дихлорметан (10,0 мл) та очищену воду (10,0 мл), а потім перемішували. Відокремлений органічний шар концентрували за умови зниженого тиску й потім до нього додавали п-пропанол (20,0 мл) та кип'ятили в ємності зі зворотним холодильником, перемішуючи. Реакційну суміш повільно охолоджували до температури 20-30"С і перемішували протягом 2 годин. Отриману тверду речовину фільтрували за умови зниженого тиску й потім сушили у вакуумі, отримуючи 0,88 г зазначеної в заголовку сполуки. (Вихід: 79,5 905) "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О) б 9,15 (с, 2Н), 9,08 (с, 1Н), 8,53-8,55 (д, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,04-8,06 (д, 2Н), 7,47-7,50 (м. 2Н), 7,34-7,36 (м, 1Н), 7,34 (д, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 6,71-6,78 (к, 1Н),6,43-6,44 (д, 1Н), 5,84-5,85 (д, 1Н), 3,91 (с, ЗН), 3,82 (с, АН), 3,46 (1с, 1Н), 2,86 (с, АН), 2,21 (с, 6Н)
Приклад 18. Отримання М-(5-(4-(4-((диметиламіно)метил)-3-феніл-1 Н-піразол-1-іл)піримідин- 2-іламіно)-4-метокси-2-морфолінофеніл)акриламіду (сполука 1)
З-хлорпропіонілхлорид (6,6 г, 0,052 моль) додавали до суміші /М1-(4-(4- ((диметиламіно)метил)-3-феніл-1Н-піразол-1-іл)піримідин-2-іл)-6-метокси-4-морфолінобензол- 1,3-діаміну (20,0 г, 0,039 моль), метилетилкетону (160,0 мл) та бікарбонату натрію (10,1 г, 0,120 бо моль). Реакційну суміш перемішували за температури 20-30 "С протягом 2 годин. До реакційної суміші додавали дихлорметан (10,0 мл) та очищену воду (10,0 мл), а потім перемішували.
Відокремлений органічний шар концентрували за умови зниженого тиску, після чого додавали метилетилкетон (300,0 мл) і триетиламін (40,4 г, 0,400 моль) з подальшим кип'ятінням у ємності зі зворотним холодильником, перемішуючи, протягом 10 годин. Реакційну суміш охолоджували до температури 0-57 і перемішували протягом 2 годин. Отриману тверду речовину фільтрували за умови зниженого тиску й потім сушили у вакуумі, отримуючи 17,7 г зазначеної в заголовку сполуки. (Вихід: 79,9 905) "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О) б 9,15 (с, 2Н), 9,08 (с, 1Н), 8,53-8,55 (д, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,04-8,06 (д, 2Н), 7,47-7,50 (м. 2Н), 7,34-7,36 (м, 1Н), 7,34 (д, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 6,71-6,78 (к, 1Н),6,43-6,44 (д, 1Н), 5,84-5,85 (д, 1Н), 3,91 (с, ЗН), 3,82 (с, АН), 3,46 (1с, 1Н), 2,86 (с, АН), 2,21 (с, 6Н).
Claims (33)
1. Спосіб отримання М-(5-(4-(4-((диметиламіно)метил)-3-феніл-1Н-піразол-1-іл)/піримідин-2- іл)аміно)-4-метокси-2-морфолінофеніл)акриламіду або його фармацевтично прийнятної солі, причому спосіб включає: (а) реакцію М1-(4-(4-((диметиламіно)метил)-3-феніл-1 Н-піразол-1-іл)піримідин-2-іл)-б-метокси- 4-морфолінобензол-1,3-діаміну зі сполукою формули 4 для отримання сполуки формули 2; і (Б) реакцію сполуки формули 2 з основою з отриманням М-(5-(4-(4-(диметиламіно)метил)-3- феніл-1Н-піразол-1-іл)піримідин-2-іламіно)-4-метокси-2-морфолінофеніл)акриламіду: Фі я Мт х Гв) ше рай о / що " М х Н М о ; Формула 2 Хе, ; Формула 4 де Х - галоген.
2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що реакція на етапі (а) відбувається в присутності однієї або більше основ, вибраних із групи, що складається з трет-бутоксиду калію, гідроксиду натрію, гідроксиду калію, гідроксиду літію, гідриду натрію, карбонату натрію, бікарбонату натрію, карбонату калію, фосфату калію, фосфату натрію, 1,8-діазабіцикло(/5.4.Фундец-7-ену, 1,4-діазабіцикло|(2.2.2|октану, /1,5-діазабіцикло|4.3.О|нон-5-ену, піридину, триєтиламіну, Зо діізопропіламіну та діізопропілетиламіну.
3. Спосіб за п.1, який відрізняється тим, що реакція на етапі (а) відбувається у присутності розчинника, вибраного із групи, що складається з ацетонітрилу, метилетилкетону, ацетону, метилізобутилкетону, дихлорметану, дихлоретану, диметилформаміду, диметилацетаміду, диметилсульфоксиду, тетрагідрофурану, Сі-Свспирту, толуолу, етилацетату, ізопропілацетату, діетилового етеру, води та їхньої суміші.
4. Спосіб за п. 3, який відрізняється тим, що розчинник вибирають із групи, що складається з ацетонітрилу, тетрагідрофурану, метилетилкетону, ацетону, дихлорметану, води та їхньої суміші.
5. Спосіб за п.1, який відрізняється тим, що основа, що використовується в реакції на етапі (Б), є однією або більше основами, вибраними з групи, що складається з трет-бутоксиду калію, гідроксиду натрію, гідроксиду калію, гідроксиду літію, гідриду натрію, карбонату натрію, бікарбонату натрію, карбонату калію, фосфату калію, фосфату натрію, 1,8- діазабіцикло(/5.4.ОТундец-7-ену, 1,4-діазабіцикло|2.2.2|октану, 1,5-діазабіцикло|4.3.Ф|нон-5-ену, піридину, триетиламіну, діізопропіламіну та діізопропілетиламіну.
6. Спосіб за п. 5, який відрізняється тим, що основою є однією або більше основами, вибраними із групи, що складається з гідроксиду натрію, триетиламіну та діізопропіламіну.
7. Спосіб за п.1, який відрізняється тим, що реакція на етапі (Б) відбувається в присутності розчинника, вибраного з групи, що складається з ацетонітрилу, метилетилкетону, ацетону, метилізобутилкетону, дихлорметану, дихлоретану, диметилформаміду, диметилацетаміду, диметилсульфоксиду, тетрагідрофурану, Сі-Свспирту, толуолу, етилацетату, ізопропілацетату, діетилового етеру, води та їхньої суміші.
8. Спосіб за п. 7, який відрізняється тим, що розчинник вибирають із групи, що складається з ацетонітрилу, тетрагідрофурану, метилетилкетону, ацетону, дихлорметану, води та їх суміші.
9. Спосіб за п.1, який відрізняється тим, що етап(а) та етап(р) здійснюються в межах багатостадійної реакції в одній реакційній ємності.
10. Спосіб за будь-яким з пп. 1-9, який відрізняється тим, що М1-(4-(4-((диметиламіно)метил)-3- феніл-1Н-піразол-1-іл)упіримідин-2-іл)-б-метокси-4-морфолінобензол-1 З-діамін на етапі (а) отримують з використанням способу, що включає: () реакцію 4-(4-(диметиламіно)метил)-3-феніл-1Н-піразол-1-іл)-М-(2-метокси-4-морфоліно-5- нітрофеніл)піримідин-2-аміну з хлоридом олова в присутності соляної кислоти з отриманням комплексу за формулою 5 та (ї) реакцію комплексу за формулою 5 з основою з отриманням М1-(4-(4-(«диметиламіно)метил)-3- феніл-1Н-піразол-1-іл)упіримідин-2-іл)-б-метокси-4-морфолінобензол-1 З-діаміну: Фе я М х ше р о / М Мн, х М (С З «гне о) " (Васідз Формула 5.
11. Спосіб за п. 10, який відрізняється тим, що реакцію на етапі (ї) проводять у присутності одного або більше розчинників, вибраних із групи, що складається з води, Сі-Сіоспирту, дихлорметану, тетрагідрофурану, ацетонітрилу та етилацетату.
12. Спосіб за п. 10, який відрізняється тим, що основа, що використовується на етапі (ії), Є однією або більше основами, вибраними з групи, що складається з гідроксиду натрію, гідроксиду калію, карбонату натрію, бікарбонату натрію, карбонату калію, фосфату калію та фосфату натрію.
13. Спосіб за п.10, який відрізняється тим, що 4-(4-((диметиламіно)метил)-3-феніл-1Н- піразол-1-іл)-М-(2-метокси-4-морфоліно-5-нітрофеніл)піримідин-2-амін отримують шляхом Зо реакції 1-(2-(2-метокси-4-морфоліно-5-нітрофеніл)аміно)піримідин-4-іл)-3-феніл-1 Н-піразол-4- карбальдегіду з диметиламіном або його сіллю.
14. Спосіб за п. 13, який відрізняється тим, що реакцію проводять у присутності одного або більше відновних агентів, вибраних із групи, що складається з триацетоксиборогідриду натрію, ціаноборогідриду натрію та борогідриду натрію.
15. Спосіб за п.13, який відрізняється тим, що /-1-(2-((2-метокси-4-морфоліно-5- нітрофеніл)аміно)піримідин-4-іл)-3-феніл-1Н-піразол-4-карбальдегід отримують шляхом реакції 4- хлор-М-(2-метокси-4-морфоліно-5-нітрофеніл)піримідин-2-аміну З З-феніл-1Н-піразол-4- карбальдегідом.
16. Спосіб за п.15, який відрізняється тим, що 4-хлор-М-(2-метокси-4-морфоліно-5- нітрофеніл)піримідин-2-амін отримують шляхом реакції М-(2-метокси-4-морфоліно-5- нітрофеніл)/формаміду з 4-хлор-2-(метилсульфоніл)піримідином.
17. Спосіб за п.16, який відрізняється тим, що /М-(2-метокси-4-морфоліно-5- нітрофеніл)/формамід отримують шляхом формілування 2-метокси-4-морфоліно-5-нітроаніліну.
18. Спосіб за п. 17, який відрізняється тим, що формілування проводять з використанням суміші оцтової та мурашиної кислот.
19. Спосіб за п. 16, який відрізняється тим, що 4-хлор-2-(метилсульфоніл)піримідин отримують шляхом окислення 4-хлор-2-(метилтіо)піримідину.
20. Спосіб за п. 19, який відрізняється тим, що окислення здійснюється з використанням одного або більше окисників, вибраних з групи, що складається з перманганату калію, хромової кислоти, кисню, перекису водню та З-хлорпербензойної кислоти.
21. Спосіб за п.13, який відрізняється тим, що 1-(2-(2-метокси-4-морфоліно-5- нітрофеніл)аміно)піримідин-4-іл)-3-феніл-1Н-піразол-4-карбальдегід отримують шляхом реакції М-(2-метокси-4-морфоліно-5-нітрофеніл)формаміду з 1-(2-(метилсульфоніл)піримідин- 4-іл)-3-феніл-1Н-піразол-4-карбальдегідом.
22. Спосіб за п. 21, який відрізняється тим, що реакцію проводять у присутності однієї або більше основ, вибраних із групи, що складається з Сі-Свалкоксиду натрію, Сі-Свалкоксиду калію, карбонату натрію, карбонату калію та фосфату калію.
23. Спосіб за п. 21, який відрізняється тим, що реакцію проводять у присутності одного або більше розчинників, вибраних із групи, що складається з диметилформаміду, диметилацетаміду, дихлорметану, диметилсульфоксиду, тетрагідрофурану, гексаметилфосфораміду, С1-Свспирту, діетилового етеру, етилацетату, ацетонітрилу та ацетону.
24. Спосіб за п. 21, який відрізняється тим, що 1-(2-(метилсульфоніл)піримідин-4-іл)-3-феніл- 1Н-піразол-4-карбальдегід отримують шляхом реакції 1-(2-(метилтіо)піримідин-4-іл)-3-феніл- 1Н-піразол-4-карбальдегіду з окисником.
25. Спосіб за п. 24, який відрізняється тим, що окисник є однією або більше речовиною, вибраною з групи, що складається з перманганату калію, хромової кислоти, кисню, перекису водню та 3- хлорпербензойної кислоти.
26. Спосіб за п. 24, який відрізняється тим, що реакція проводиться у присутності одного або більше розчинників, вибраних із групи, що складається з С1-Свспирту, тетрахлориду вуглецю, хлороформу, дихлорметану, ацетону, метилетилкетону, метилізобутилкетону, циклогексанону, пентану, гексану, гептану, октану, нонану, декану, ундекану, додекану, циклогексану, петролейного етеру, гасу, толуолу, ксилолу, мезитилену та бензолу. Зо
27. Спосіб за п.24, який відрізняється тим, що 1-(2-(метилтіо)піримідин-4-іл)-3-феніл-1 Н- піразол-4-карбальдегід отримують шляхом реакції 4-хлор-2-(метилтіо)піримідину з 3-феніл-1Н- піразол-4-карбальдегідом.
28. Спосіб за п. 27, який відрізняється тим, що реакція відбувається в присутності однієї або більше основ, вибраних із групи, що складається з трет-бутоксиду калію, гідроксиду натрію, гідроксиду калію, гідриду натрію, карбонату натрію, карбонату калію, фосфату калію, фосфату натрію, 1,8-діазабіцикло/5.4.ФТундек-7-ену, 1,4-діазабіцикло(2.2.2|октану, 1,5-діазабіцикло|4.3.О|нон- Б-ену, піридину, триєтиламіну, діїзопропіламіну та діїзопропілетиламіну.
29. Спосіб за п. 27, який відрізняється тим, що реакція відбувається в присутності одного або більше розчинників, вибраних із групи, що складається з дихлорметану, дихлоретану, диметилформаміду, диметилацетаміду, диметилсульфоксиду, тетрагідрофурану, Сі-Св5спирту, етилацетату, ацетону, метилетилкетону, ацетонітрилу й толуолу.
30. Сполука формули 2 або її сіль: Фе я Мт х Гв) шНн- р о / що " М ХХ Н М о ; Формула 2 де Х - галоген.
31. Комплекс за формулою 5:
Фе А М НМ М Мох шн 08-х о / М Мн, Х М (С З "гне (в) "(ЗпСІ,)з Формула 5.
32. 1-(2-(Метилсульфоніл)піримідин-4-іл)-3-феніл-1Н-піразол-4-карбальдегід.
33. 1-(2-(Метилтіо)піримідин-4-іл)-3-феніл-1Н-піразол-4-карбальдегід.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR20170096212 | 2017-07-28 | ||
| PCT/KR2018/008379 WO2019022485A1 (en) | 2017-07-28 | 2018-07-25 | IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF AMINOPYRIMIDINE DERIVATIVES |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA125317C2 true UA125317C2 (uk) | 2022-02-16 |
Family
ID=65040211
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA202001303A UA125317C2 (uk) | 2017-07-28 | 2018-07-25 | Удосконалений спосіб отримання похідних амінопіримідину |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US10889578B2 (uk) |
| EP (1) | EP3658552B1 (uk) |
| JP (2) | JP7228562B2 (uk) |
| KR (1) | KR20190013553A (uk) |
| CN (2) | CN111315742B (uk) |
| AU (2) | AU2018308038B2 (uk) |
| BR (1) | BR112020001278A2 (uk) |
| CA (1) | CA3070069C (uk) |
| CO (1) | CO2020000374A2 (uk) |
| DK (1) | DK3658552T3 (uk) |
| EA (1) | EA202090383A1 (uk) |
| ES (1) | ES2962961T3 (uk) |
| FI (1) | FI3658552T3 (uk) |
| HR (1) | HRP20231191T1 (uk) |
| HU (1) | HUE063533T2 (uk) |
| IL (2) | IL271973B (uk) |
| LT (1) | LT3658552T (uk) |
| MA (1) | MA49700B1 (uk) |
| MD (1) | MD3658552T2 (uk) |
| MX (1) | MX2022008743A (uk) |
| NZ (1) | NZ761156A (uk) |
| PH (1) | PH12020500059A1 (uk) |
| PL (1) | PL3658552T3 (uk) |
| PT (1) | PT3658552T (uk) |
| RS (1) | RS64654B1 (uk) |
| SA (1) | SA520411112B1 (uk) |
| SG (1) | SG11201913517UA (uk) |
| SI (1) | SI3658552T1 (uk) |
| UA (1) | UA125317C2 (uk) |
| WO (1) | WO2019022485A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA202001250B (uk) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2019022485A1 (en) * | 2017-07-28 | 2019-01-31 | Yuhan Corporation | IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF AMINOPYRIMIDINE DERIVATIVES |
| US11879013B2 (en) | 2019-05-14 | 2024-01-23 | Janssen Biotech, Inc. | Combination therapies with bispecific anti-EGFR/c-Met antibodies and third generation EGFR tyrosine kinase inhibitors |
| US11850248B2 (en) * | 2019-05-14 | 2023-12-26 | Yuhan Corporation | Therapies with 3rd generation EGFR tyrosine kinase inhibitors |
| US11780824B2 (en) * | 2020-12-16 | 2023-10-10 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Process for preparing osimertinib or a salt thereof |
Family Cites Families (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5721237A (en) | 1991-05-10 | 1998-02-24 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties |
| ATE370123T1 (de) | 2001-11-27 | 2007-09-15 | Wyeth Corp | 3-cyanochinoline als inhibitoren von egf-r- und her2-kinasen |
| GB0305929D0 (en) | 2003-03-14 | 2003-04-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
| EP1885352A2 (en) | 2004-11-24 | 2008-02-13 | Novartis AG | Combinations comprising jak inhibitors and at least one of bcr-abl, flt-3, fak or raf kinase inhibitors |
| US20060270600A1 (en) | 2005-05-26 | 2006-11-30 | Eisuke Mekada | Anti-cancer agents |
| TW200736232A (en) | 2006-01-26 | 2007-10-01 | Astrazeneca Ab | Pyrimidine derivatives |
| US8148391B2 (en) | 2006-10-23 | 2012-04-03 | Cephalon, Inc. | Fused bicyclic derivatives of 2,4-diaminopyrimidine as ALK and c-Met inhibitors |
| TW200840581A (en) | 2007-02-28 | 2008-10-16 | Astrazeneca Ab | Novel pyrimidine derivatives |
| WO2008124085A2 (en) | 2007-04-03 | 2008-10-16 | Exelixis, Inc. | Methods of using combinations of mek and jak-2 inhibitors |
| JP2011526299A (ja) * | 2008-06-27 | 2011-10-06 | アビラ セラピューティクス， インコーポレイテッド | ヘテロアリール化合物およびそれらの使用 |
| CA2777762A1 (en) | 2009-10-12 | 2011-04-21 | Myrexis, Inc. | Amino - pyrimidine compounds as inhibitors of tbk1 and/or ikk epsilon |
| MX2012005332A (es) | 2009-11-13 | 2012-10-15 | Oscotec Inc | Inhibidores de cinasa. |
| RU2607453C2 (ru) | 2009-12-04 | 2017-01-10 | Сенхва Байосайенсиз, Инк. | Пиразолопиримидины и родственные гетероциклы как ск2 ингибиторы |
| MX337662B (es) | 2010-10-06 | 2016-03-14 | Glaxosmithkline Llc | Derivados de bencimidazol como inhibidores de cinasa pi3. |
| JP5956999B2 (ja) | 2010-11-01 | 2016-07-27 | セルジーン アヴィロミクス リサーチ， インコーポレイテッド | ヘテロアリール化合物およびその使用 |
| PT2651939E (pt) | 2010-12-13 | 2015-08-04 | Array Biopharma Inc | Compostos n-(1h-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida substituídos enquanto inibidores de tirosina quinase de receptores de tipo iii |
| CN104109161B (zh) | 2011-07-27 | 2016-08-17 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 2-(2,4,5-取代苯胺)嘧啶衍生物作为egfr调谐子用于治疗癌症 |
| US20130165464A1 (en) | 2011-12-23 | 2013-06-27 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Heteroaryls and uses thereof |
| RS59420B1 (sr) | 2011-12-30 | 2019-11-29 | Hanmi Pharmaceutical Co Ltd | Derivati tieno[3,2-d]pirimidina sa inhibitornom aktivnošću za proteinske kinaze |
| CN104860891B (zh) | 2014-02-25 | 2017-06-30 | 上海海雁医药科技有限公司 | 芳氨基嘧啶类化合物及其应用以及由其制备的药物组合物和药用组合物 |
| JP6468611B2 (ja) | 2014-05-13 | 2019-02-13 | アリアド ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | キナーゼ阻害のためのヘテロアリール化合物 |
| CN111875585B (zh) | 2014-06-12 | 2023-06-23 | 上海艾力斯医药科技股份有限公司 | 一类激酶抑制剂 |
| EP3604294B1 (en) | 2014-10-13 | 2021-05-05 | Yuhan Corporation | Compounds and compositions for modulating egfr mutant kinase activities |
| CN104788427B (zh) | 2015-02-05 | 2017-05-31 | 上海泓博智源医药股份有限公司 | 3‑(2‑嘧啶氨基)苯基丙烯酰胺类化合物及其应用 |
| AR102263A1 (es) | 2015-10-14 | 2017-02-15 | Yuhan Corp | Compuestos y composiciones para la modulación de las actividades quinasa del receptor de egf mutante |
| DE102017212159A1 (de) | 2017-07-14 | 2019-01-17 | Krones Aktiengesellschaft | Verfahren und Vorrichtung zur Handhabung von Stückgütern, Artikeln und/oder Gebinden |
| SI3658547T1 (sl) | 2017-07-28 | 2023-10-30 | Yuhan Corporation | Postopek za pripravo n-(5-(4-(4-formil-3-fenil-1h-pirazol-1-1l)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi -2-morfolinofenil)akrilamida |
| WO2019022485A1 (en) * | 2017-07-28 | 2019-01-31 | Yuhan Corporation | IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF AMINOPYRIMIDINE DERIVATIVES |
| CN108826170A (zh) | 2018-06-26 | 2018-11-16 | 深圳市远润欣电子有限公司 | 局部全般照明的模式、控制方法及台灯 |
-
2018
- 2018-07-25 WO PCT/KR2018/008379 patent/WO2019022485A1/en active Application Filing
- 2018-07-25 HR HRP20231191TT patent/HRP20231191T1/hr unknown
- 2018-07-25 CN CN201880048638.9A patent/CN111315742B/zh active Active
- 2018-07-25 SI SI201830998T patent/SI3658552T1/sl unknown
- 2018-07-25 BR BR112020001278-5A patent/BR112020001278A2/pt unknown
- 2018-07-25 SG SG11201913517UA patent/SG11201913517UA/en unknown
- 2018-07-25 HU HUE18837360A patent/HUE063533T2/hu unknown
- 2018-07-25 DK DK18837360.9T patent/DK3658552T3/da active
- 2018-07-25 PT PT188373609T patent/PT3658552T/pt unknown
- 2018-07-25 MD MDE20200593T patent/MD3658552T2/ro unknown
- 2018-07-25 IL IL271973A patent/IL271973B/en unknown
- 2018-07-25 EA EA202090383A patent/EA202090383A1/ru unknown
- 2018-07-25 NZ NZ761156A patent/NZ761156A/en unknown
- 2018-07-25 MX MX2022008743A patent/MX2022008743A/es unknown
- 2018-07-25 PL PL18837360.9T patent/PL3658552T3/pl unknown
- 2018-07-25 CA CA3070069A patent/CA3070069C/en active Active
- 2018-07-25 MA MA49700A patent/MA49700B1/fr unknown
- 2018-07-25 JP JP2020504203A patent/JP7228562B2/ja active Active
- 2018-07-25 CN CN202310702453.8A patent/CN116987112A/zh active Pending
- 2018-07-25 KR KR1020180086376A patent/KR20190013553A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-07-25 US US16/633,684 patent/US10889578B2/en active Active
- 2018-07-25 UA UAA202001303A patent/UA125317C2/uk unknown
- 2018-07-25 ES ES18837360T patent/ES2962961T3/es active Active
- 2018-07-25 RS RS20230834A patent/RS64654B1/sr unknown
- 2018-07-25 LT LTEPPCT/KR2018/008379T patent/LT3658552T/lt unknown
- 2018-07-25 FI FIEP18837360.9T patent/FI3658552T3/fi active
- 2018-07-25 EP EP18837360.9A patent/EP3658552B1/en active Active
- 2018-07-25 AU AU2018308038A patent/AU2018308038B2/en active Active
-
2020
- 2020-01-07 PH PH12020500059A patent/PH12020500059A1/en unknown
- 2020-01-15 CO CONC2020/0000374A patent/CO2020000374A2/es unknown
- 2020-01-21 SA SA520411112A patent/SA520411112B1/ar unknown
- 2020-02-27 ZA ZA2020/01250A patent/ZA202001250B/en unknown
- 2020-12-08 US US17/115,037 patent/US11286253B2/en active Active
-
2022
- 2022-03-25 US US17/704,718 patent/US11708362B2/en active Active
- 2022-04-24 IL IL292429A patent/IL292429B2/en unknown
- 2022-05-03 AU AU2022202936A patent/AU2022202936B2/en active Active
- 2022-11-18 JP JP2022184867A patent/JP2023027091A/ja active Pending
-
2023
- 2023-06-02 US US18/328,267 patent/US20230312545A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA125317C2 (uk) | Удосконалений спосіб отримання похідних амінопіримідину | |
| EP3398952B1 (en) | Synthesis process of ruxolitinib | |
| NO334383B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av av CF3-substituerte pyrimidiner | |
| WO2016110224A1 (zh) | 玻玛西尼的制备方法 | |
| AU2016280815A1 (en) | Processes and intermediates for the preparation of {1-(ethylsulfonyl)-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl]azetidin-3-yl}acetonitrile | |
| WO2016014324A1 (en) | Process for preparing chiral dipeptidyl peptidase-iv inhibitors | |
| UA125595C2 (uk) | Проміжні сполуки, корисні для синтезу селективного інгібітора щодо протеїнкінази, і способи їх отримання | |
| KR102477924B1 (ko) | 인돌 카르복스아미드 화합물을 제조하는 방법 | |
| US10858353B2 (en) | Intermediates useful for the synthesis of aminopyrimidine derivatives, process for preparing the same, and process for preparing aminopyrimidine derivatives using the same | |
| EA041485B1 (ru) | Усовершенствованный способ получения производных аминопиримидина | |
| WO2015162630A1 (en) | Novel processes for preparing triazolo [4,5-d]- pyrimidines, including ticagrelor, vianew intermediates and new route of synthesis. |