RU2012114902A - Конъюгаты и ингибиторы протеинкиназы - Google Patents
Конъюгаты и ингибиторы протеинкиназы Download PDFInfo
- Publication number
- RU2012114902A RU2012114902A RU2012114902/04A RU2012114902A RU2012114902A RU 2012114902 A RU2012114902 A RU 2012114902A RU 2012114902/04 A RU2012114902/04 A RU 2012114902/04A RU 2012114902 A RU2012114902 A RU 2012114902A RU 2012114902 A RU2012114902 A RU 2012114902A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- halogen
- saturated
- oxo
- independently
- represents hydrogen
- Prior art date
Links
- 0 C*c1c[o]nc1[Re] Chemical compound C*c1c[o]nc1[Re] 0.000 description 6
- YPIINMAYDTYYSQ-UHFFFAOYSA-N C=Cc1n[nH]cc1 Chemical compound C=Cc1n[nH]cc1 YPIINMAYDTYYSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPBXLJFBVNLKFE-ZCFIWIBFSA-N CCC[C@@H](C)NC Chemical compound CCC[C@@H](C)NC IPBXLJFBVNLKFE-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- UCSNLIFJJLTPGO-UHFFFAOYSA-N CCSCCc1ncc(C)[s]1 Chemical compound CCSCCc1ncc(C)[s]1 UCSNLIFJJLTPGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRRVIHSULZWANF-SOFGYWHQSA-N CCc1nc(/C=C/SCC)ncc1 Chemical compound CCc1nc(/C=C/SCC)ncc1 VRRVIHSULZWANF-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/10—Transferases (2.)
- C12N9/12—Transferases (2.) transferring phosphorus containing groups, e.g. kinases (2.7)
- C12N9/1205—Phosphotransferases with an alcohol group as acceptor (2.7.1), e.g. protein kinases
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/96—Stabilising an enzyme by forming an adduct or a composition; Forming enzyme conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/545—Heterocyclic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
Abstract
1. Конъюгат протеинкиназы, который имеет формулуX-M-S-CH-Prot,где Prot представляет собой протеинкиназу или ее часть, которая содержит цистеиновый остаток, выбранный из группы, состоящей из CYS1, CYS5, CYS6, CYS7, CYS8, CYS9, CYS 10, CYS 11, CYS 12 и CYS 13;S-CHпредставляет собой атом серы и метиленовую группу из боковой цепи указанного цистеинового остатка;М представляет собой фрагмент модификатора, который образован путем ковалентного связывания активной группы с боковой цепью указанного цистеинового остатка; иХ представляет собой химический фрагмент, который связывается в АТФ-связывающем участке протеинкиназы или около него.2. Конъюгат по п.1, в котором активная группа представляет собой -L-Y, гдеL представляет собой ковалентную связь или двухвалентную Cнасыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, где одна, две или три метиленовые единицы L необязательно и независимо заменены на циклопропилен, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO-, -SON(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -C(=N)-;Y представляет собой водород, нитрил, Cалифатическую группу, необязательно замещенную одним или более OH, NRxRy, оксо, галогеном, NOили CN, или 3-10-членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо является замещенным 1-4 Rгруппами; иRx и Ry независимо представляют собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил.каждый Rнезависимо выбран из -Q-Z, OH, оксо, NO, галогена, CN, подходящей уходящей группы или Cалифатической группы, необязательно замещенной оксо, галогеном, NOили CN, гдеQ представляет собой к�
Claims (59)
1. Конъюгат протеинкиназы, который имеет формулу
X-M-S-CH2-Prot,
где Prot представляет собой протеинкиназу или ее часть, которая содержит цистеиновый остаток, выбранный из группы, состоящей из CYS1, CYS5, CYS6, CYS7, CYS8, CYS9, CYS 10, CYS 11, CYS 12 и CYS 13;
S-CH2 представляет собой атом серы и метиленовую группу из боковой цепи указанного цистеинового остатка;
М представляет собой фрагмент модификатора, который образован путем ковалентного связывания активной группы с боковой цепью указанного цистеинового остатка; и
Х представляет собой химический фрагмент, который связывается в АТФ-связывающем участке протеинкиназы или около него.
2. Конъюгат по п.1, в котором активная группа представляет собой -L-Y, где
L представляет собой ковалентную связь или двухвалентную C1-8 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, где одна, две или три метиленовые единицы L необязательно и независимо заменены на циклопропилен, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -C(=N2)-;
Y представляет собой водород, нитрил, C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную одним или более OH, NRxRy, оксо, галогеном, NO2 или CN, или 3-10-членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо является замещенным 1-4 Re группами; и
Rx и Ry независимо представляют собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил.
каждый Re независимо выбран из -Q-Z, OH, оксо, NO2, галогена, CN, подходящей уходящей группы или C1-6 алифатической группы, необязательно замещенной оксо, галогеном, NO2 или CN, где
Q представляет собой ковалентную связь или двухвалентную C1-6 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную, углеводородную цепь, где одна или две метиленовые единицы Q необязательно и независимо заменены на -N(R)-, -S-, -O-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -SO- или -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, или -SO2N(R)-; и
Z представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную оксо, галогеном, NO2, или CN.
3. Конъюгат по п.1, в котором активная группа представляет собой
где каждый Re независимо представляет собой подходящую уходящую группу, NO2, CN или оксо.
4. Конъюгат по п.1, в котором фрагмент модификатора, взятый вместе с атомом серы боковой цепи и метиленом цистеина, имеет формулу, выбранную из группы, состоящей из:
5. Конъюгат по любому п.1-4, в котором Prot представляет собой киназу или часть киназы, содержащую CYS1, и выбран из группы, состоящей из JAK3, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, CKIT, CSFR1, PDGFR-A, FAK2, FLT3, PER, FES, CDKL1, CDKL4, FLT4, KDR, FLT1, PDGFR-B, и части любой из перечисленных выше, которая содержит CYS1.
6. Конъюгат по п.5, где Prot содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из RC*VHRDL (SEQ ID NO:1), KC*IHRDL (SEQ ID NO:2), NC*IHRDL (SEQ ID NO:3), NC*IHRDV (SEQ ID NO:4), NC*VHRDL (SEQ ID NO:5), NC*VHRDI (SEQ ID NO:6), SC*VHRDL (SEQ ID NO:7), CC*IHRDL (SEQ ID NO:8) или NC*IHRDI (SEQ ID NO:9), где С* представляет собой CYS1.
7. Конъюгат по любому п.1-4, где Prot представляет собой киназу или часть киназы, содержащую CYS5, и выбран из группы, состоящей из PFTAIRE1, JNK1, JNK2, JNK3 BMPR2, и части любой из перечисленных выше, которая содержит CYS5.
8. Конъюгат по п.7, где Prot содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из DLC*QYMD (SEQ ID NO:26), NLC*QVIH (SEQ ID NO:27), NLC*QVIQ (SEQ ID NO:28) и SLC*KYLSL (SEQ ID NO:29), где С* представляет собой CYS5.
9. Конъюгат по любому п.1-4, где Prot представляет собой киназу или часть киназы, содержащую CYS6, и выбран из группы, состоящей из TNK1, YES, FGR, SRC, LIMK1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, и части любой из перечисленных выше, которая содержит CYS6.
10. Конъюгат по п.9, где Prot содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SGC*FGV (SEQ ID NO:30), QGC*FGE (SEQ ID NO:31), TGC*FGD (SEQ ID NO:32), KGC*FGQ (SEQ ID NO:33) и EGC*FGQ (SEQ ID NO:34), где С* представляет собой CYS6.
11. Конъюгат по любому п.1-4, где Prot представляет собой киназу или часть киназы, содержащую CYS7, и выбран из группы, состоящей из FAK, ALK1, ALK2, и части любой из перечисленных выше, которая содержит CYS7.
12. Конъюгат по п.11, где Prot содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из GRC*IGEGQFGD (SEQ ID NO:35), VEC*VGKGRYG (SEQ ID NO:36) и LEC*VGKGRYG (SEQ ID NO:37), где С* представляет собой CYS7.
13. Конъюгат по любому п.1-4, где Prot представляет собой киназу или часть киназы, содержащую CYS8, и выбран из группы, состоящей из ZAP70, CRIK, ERK3, CK1g1, CK1g2, CK1g3, и части любой из перечисленных выше, которая содержит CYS8.
14. Конъюгат по п.13, где Prot содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из GC*GNF (SEQ ID NO:38), GC*GHF (SEQ ID NO:39) и GC*GGN (SEQ ID NO:40), где С* представляет собой CYS8.
15. Конъюгат по любому п.1-4, где Prot представляет собой киназу или часть киназы, содержащую CYS9, и представляет собой ROR1 или ее часть, которая содержит CYS9.
16. Конъюгат по любому п.1-4, где Prot представляет собой киназу или часть киназы, содержащую CYS10, и представляет собой MELK или ее часть, которая содержит CYS10.
17. Конъюгат по любому п.1-4, где Prot представляет собой киназу или часть киназы, содержащую CYS11, и выбран из группы, состоящей из c-KIT, FMS, RON, FLT3, FGR, и части любой из перечисленных выше, которая содержит CYS11.
18. Конъюгат по п.17, где Prot содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из YCC*YG (SEQ ID NO:41), YMC*HG (SEQ ID NO:42) и FMC*HG (SEQ ID NO:43), где С* представляет собой CYS11.
19. Конъюгат по любому п.1-4, где Prot представляет собой киназу или часть киназы, содержащую CYS12, и представляет собой ALK или ее часть, которая содержит CYS 12.
20. Конъюгат по п.19, где Prot содержит аминокислотную последовательность AARNCLLTC*PGPGRVAKIGD (SEQ ID NO:44), где С* представляет собой CYS 12.
21. Конъюгат по любому п.1-4, где Prot представляет собой киназу или часть киназы, содержащую CYS 13, и представляет собой B-RAF или ее часть, которая содержит CYS 13.
22. Конъюгат по п.21, где Prot содержит аминокислотную последовательность TKPQLAIVTQWC*EGSSLYHH (SEQ ID NO:45), где С* представляет собой CYS13.
23. Конъюгат протеинкиназы, содержащий C-KIT или ее часть, содержащую CYS1 (Cys788), и соединение формулы XVIII, XIX, XIX-a, XIX-b, XDC-c, XX или ХХ-а, которое ковалентно и необратимо связано с CYS1.
24. Конъюгат протеинкиназы, содержащий KDR или ее часть, содержащую CYS2 (Cys1045), и соединение формулы XVIII, XIX, XIX-a, XIX-b, XIX-c, XX или ХХ-а, которое ковалентно и необратимо связано с CYS2.
25. Конъюгат протеинкиназы, содержащий B-RAF или ее часть, содержащую CYS13 (Cys532), и соединение формулы XVIII, XIX, XIX-a, XIX-b, XIX-c, XX или XX-а, которое ковалентно и необратимо связано с CYS13.
26. Конъюгат протеинкиназы, содержащий FLT3 или ее часть, содержащую CYS2 (Cys828), и соединение формулы II-а, II-b, II-c или II-d, которое ковалентно и необратимо связано с CYS2.
27. Конъюгат протеинкиназы, содержащий МЕК1 или ее часть, содержащую CYS2 (Cys207), и соединение формулы II-a, II-b, II-c или II-d, которое ковалентно и необратимо связано с CYS2.
28. Конъюгат протеинкиназы, содержащий JAK3 или ее часть, содержащую CYS3 (Cys909), и соединение формулы V, которое ковалентно и необратимо связано с CYS3.
29. Конъюгат протеинкиназы, содержащий PLK1 или ее часть, содержащую CYS4 (Cys67), и соединение формулы III, которое ковалентно и необратимо связано с CYS4.
30. Конъюгат протеинкиназы, содержащий FAK или ее часть, содержащую CYS7 (Cys427), и соединение формулы IV, IVa или IVb, которое ковалентно и необратимо связано с CYS7.
31. Конъюгат протеинкиназы, содержащий JNK1 или ее часть, содержащую CYS5 (Cys116), и соединение формулы V1, VII, VIII, IX, IX-а, X, Х-а, XI, XII или XII, которое ковалентно и необратимо связано с CYS5.
32. Конъюгат протеинкиназы, содержащий ZAP70 или ее часть, содержащую CYS8 (Cys346), и соединение формулы I-a, I-b, I-c, I-d, I-е, и I-f, которое ковалентно и необратимо связано с CYS8.
33. Конъюгат протеинкиназы, содержащий RON или ее часть, содержащую CYS11 (Cys1165), и соединение формулы XIII-a, XIII-b, XIII-c, XIII-d, XIV, XV, XVI, или XVII, которое ковалентно и необратимо связано с CYS11.
34. Соединение формулы I-a, I-b или I-c
или его фармацевтически приемлемая соль, где
каждый из Ra Rb, Rc, Rd, Rf независимо выбран из R, OR, галогена, -CF3, -CN, -C≡C-R или -C(O)NHRz;
Rg выбран из R, OR, галогена, -CF3 и 5-10-членного моноциклического или бициклического, насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, содержащего 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, которые являются необязательно замещенными R, OR, галогеном или -CF3;
каждый R независимо представляет собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый R′ независимо представляет собой водород, алифатическую группу или арил;
X1 представляет собой -NH-C(O)- или -С(O)-NH-;
Кольцо А представляет собой 4-10-членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы; и
R1 представляет собой -L-Y, где:
L представляет собой ковалентную связь или двухвалентую C1-8 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна, две или три метиленовые единицы L необязательно и независимо заменены на циклопропилен, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -C(=N2)-;
Y представляет собой водород, нитрил, C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную одним или более ОН, NRxRy, оксо, галогеном, NO2, или CN, или 3-10-членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо является замещенным 1-4 Re группами; и
Rx и Ry независимо представляют собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Re независимо выбран из -Q-Z, ОН, оксо, NO2, галогена, CN, подходящей уходящей группы, или C1-6 алифатической группы, необязательно замещенной оксо, галогеном, NO2, или CN, где
Q представляет собой ковалентную связь или двухвалентную C1-6 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, при этом одна или две метиленовые единицы Q необязательно и независимо заменены на -N(R)-, -S-, -O-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -SO-, or -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2- или -SO2N(R)-; и
Z представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN.
35. Соединение формулы II-a, II-b, II-c или II-d
или его фармацевтически приемлемая соль, где
Wy представляет собой N или C-Rb;
W представляет собой N или СН;
Х представляет собой NH, CH2, О или S;
каждый из Ra Rb и Rc независимо выбран из R, OR, галогена, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy или -C(O)NHRz;
каждый R, Rx и Ry независимо представляет собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Rz независимо представляет собой водород, алифатическую группу или арил;
Z представляет собой водород или солюбилизирующую группу;
Кольцо А представляет собой 4-10-членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы;
R1 или R1′ представляет собой -L-Y, при условии, что когда R1 представляет собой -L-Y, R1′ представляет собой R, OR, галоген, -CF3, -CN, -C≡C-R или -C(O)NHR′, и когда R1′ представляет собой -L-Y, R1 представляет собой R, OR, галоген, -CF3, -CN, -C≡C-R или -C(O)NHR′;
L представляет собой ковалентную связь или двухвалентную C1-8 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна, две или три метиленовые единицы L необязательно и независимо заменены на циклопропилен, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -C(=N2)-;
Y представляет собой водород, нитрил, C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную одним или более OH, NRxRy, оксо, галогеном, NO2 или CN, или 3-10-членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-3 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо является замещенным 1-4 Re группами; и
Rx и Ry независимо представляют собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Re независимо выбран из -Q-Z, OH, оксо, NO2, галогена, CN, подходящей уходящей группы, или C1-6 алифатической группы, необязательно замещенной оксо, галогеном NO2 или CN, где:
Q представляет собой ковалентную связь или двухвалентную C1-6 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, где одна или две метиленовые единицы Q необязательно и независимо заменены на -N(R)-, -S-, -O-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -SO- или -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2- или -SO2N(R)-; и
Z представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN.
36. Соединение формулы III:
или его фармацевтически приемлемая соль, где
Ra и Rb независимо выбраны из водорода, R, OR, галогена, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy или -C(O)NRxRz;
каждый R, Rx и Ry независимо представляет собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Rz независимо представляет собой водород, алифатическую группу или арил;
Х представляет собой двухвалентную C1-8 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, при этом одна, две или три метиленовые единицы L необязательно и независимо заменены на циклопропилен, - NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -C(=N2)-;
Z представляет собой водород, низший алкил или 5- или 6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое кольцо, которое содержит 0-3 гетероатомов, выбранных из N, S и О, и содержит 0-3 заместителя, выбранных из группы, состоящей из оксо, низшего алкила, O-низшего алкила, галогена и -CF3;
W и W1 независимо представляют собой N или СН;
Wy представляет собой N или C-Rc;
Rc представляет собой R, OR, галоген, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy, -C(O)Rx или -C(O)NRxRz;
R1 представляет собой -L-Y;
или Rc и R1, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членное частично ненасыщенное или ароматическое кольцо, которое содержит 0-3 гетероатомов, выбранных из N, S и О, и являются замещенными -L-Y и двумя другими заместителями, выбранными из группы, состоящей из оксо, низшего алкила, -O-низшего алкила, галогена и -CF3;
L представляет собой ковалентную связь или двухвалентную C1-8 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна, две или три метиленовые единицы L необязательно и независимо заменены на циклопропилен, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -C(=N2)-;
Y представляет собой водород, нитрил, C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную одним или более ОН, NRxRy, оксо, галогеном, NO2 или CN, или 3-10-членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных их азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо является замещенным 1-4 Re группами; и
Rx и Ry независимо представляют собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Re независимо выбран из -Q-Z, ОН, оксо, NO2, галогена, CN, подходящей уходящей группы, или C1-6 алифатической группы, необязательно замещенной оксо, галогеном, NO2 или CN, где:
Q представляет собой ковалентную связь или двухвалентную C1-6 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна или две метиленовые единицы Q независимо и необязательно заменены на -N(R)-, -S-, -O-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -SO- или -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2- или -SO2N(R)-; и
Z представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN.
37. Соединение формулы V:
или его физиологически приемлемая соль, где
Ra, Rb, Rc Rd и Rf независимо выбраны из водорода, R, OR, галогена и -CF3;
каждый R независимо представляет собой водород, С1-С6 алкил, С1-С6 алкенил, С1-С6 алкинил или низший галоалкил;
R1 или R1′ представляет собой -L-Y при условии, что когда R1 представляет собой -L-Y, R1′ представляет собой водород или низший алкил, и когда R1′ представляет собой -L-Y, R1 представляет собой водород или низший алкил;
L представляет собой ковалентную связь или двухвалентную C1-8 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна, две или три метиленовые единицы L необязательно и независимо заменены на циклопропилен, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -C(=N2)-;
Y представляет собой водород, нитрил, C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную одним или более ОН, NRxRy, оксо, галогеном, NO2 или CN, или 3-10 членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо замещено 1-4 Re группами; и
Rx и Ry независимо представляют собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Re независимо выбран из -Q-Z, ОН, оксо, NO2, галогена, CN, подходящей уходящей группы или C1-6 алифатической группы, необязательно замещенной оксо, галогеном, NO2 или CN, где:
Q представляет собой ковалентную связь или двухвалентную C1-6 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, где одна или две метиленовые единицы Q необязательно и независимо заменены на -N(R)-, -S-, -O-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -SO- или -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2- или -SO2N(R)-; и
Z представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN.
38. Соединение формулы VI:
или его фармацевтически приемлемая соль, где
Ra, Rb, Rc, Rd и Rf независимо выбраны из R, OR, галогена, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy и -C(O)NHRz;
каждый R, Rx и Ry независимо представляет собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Rz независимо представляет собой водород, алифатическую группу или арил;
кольцо А представляет собой 3-10 членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы;
Х представляет собой связь или двухвалентную C1-C6 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой необязательно одна, две или три метиленовые единицы углеводородной цепи независимо заменены на -NR-, -O-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -С(=N2)-;
X1 представляет собой связь или двухвалентное 3-10 членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы;
R1 представляет собой -L-Y;
L представляет собой ковалентную связь или двухвалентную C1-8 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна, две или три метиленовые единицы L необязательно и независимо заменены на циклопропилен, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -C(=N2)-;
Y представляет собой водород, нитрил, C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную одним или более ОН, NRxRy, оксо, галогеном, NO2 или CN, или 3-10 членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо замещено 1-4 Re группами; и
Rx и Ry независимо представляют собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Re независимо выбран из -Q-Z, ОН, оксо, NO2, галогена, CN, подходящей уходящей группы или C1-6 алифатической группы, необязательно замещенной оксо, галогеном, NO2, или CN, где:
Q представляет собой ковалентную связь или двухвалентную C1-6 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна или две метиленовые единицы Q необязательно и независимо заменены на -N(R)-, -S-, -O-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -SO- или -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2- или -SO2N(R)-; и
Z представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN.
39. Соединение формулы VII
или его фармацевтически приемлемая соль, где
n равно одному, двум или трем;
Ra, Rb и Rc независимо выбраны из R, OR, галогена, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy и -C(O)NHRz;
каждый R, Rx и Ry независимо представляет собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Rz независимо представляет собой водород, алифатическую группу или арил;
R′ и R″ независимо представляют собой водород или галоген;
Х представляет собой связь или выбран из группы, состоящей из
X1 представляет собой О, NH или S;
W представляет собой СН2 или NH;
R1 представляет собой -L-Y;
L представляет собой собой ковалентную связь или двухвалентную C1-8 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна, две или три метиленовые единицы L необязательно и независимо заменены на циклопропилен, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -C(=N2)-;
Y представляет собой водород, нитрил, C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную одним или более ОН, NRxRy, оксо, галогеном, NO2 или CN, или 3-10 членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо замещено 1-4 Re группами; и
Rx и Ry независимо представляют собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Re независимо выбран из -Q-Z, ОН, оксо, NO2, галогена, CN, подходящей уходящей группы или C1-6 алифатической группы, необязательно замещенной оксо, галогеном, NO2, или CN, где:
Q представляет собой ковалентную связь или двухвалентную C1-6 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна или две метиленовые единицы Q необязательно и независимо заменены на -N(R)-, -S-, -O-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -SO- или -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2- или -SO2N(R)-; и
Z представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN.
40. Соединение формулы VIII:
или его фармацевтически приемлемая соль, где
n и n1 независимо равны нулю, одному, двум, трем или четырем;
Ra, Rb и Rc независимо выбраны из R, OR, галогена, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy и -C(O)NHRz;
каждый R, Rx и Ry независимо представляет собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Rz независимо представляет собой водород, алифатическую группу или арил;
R′ независимо представляет собой галоген;
X1 и Z1 независимо представляют собой -N(Ry)-C(O)-, -C(O)-N(Ry)-;
Z2 представляет собой связь или 4-10 членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
R1 представляет собой -L-Y;
L представляет собой собой ковалентную связь или двухвалентную C1-8 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна, две или три метиленовые единицы L необязательно и независимо заменены на циклопропилен, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -C(=N2)-;
Y представляет собой водород, нитрил, C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную одним или более ОН, NRxRy, оксо, галогеном, NO2 или CN, или 3-10 членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо замещено 1-4 Re группами; и
Rx и Ry независимо представляют собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Re независимо выбран из -Q-Z, ОН, оксо, NO2, галогена, CN, подходящей уходящей группы или C1-6 алифатической группы, необязательно замещенной оксо, галогеном, NO2 или CN, где:
Q представляет собой ковалентную связь или двухвалентную C1-6 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна или две метиленовые единицы Q необязательно и независимо заменены на -N(R)-, -S-, -O-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -SO- или -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, или -SO2N(R)-; и
Z представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN.
41. Соединение формулы IX или IX-а:
или его фармацевтически приемлемая соль, где
Ra, Rb, Rc, Rd, Rf и Rg независимо выбраны из R, OR, галогена, -CF3, -CN, -С≡С-R, -NRxRy и -C(O)NHRz;
каждый R, Rx и Ry независимо представляет собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Rz независимо представляет собой водород, алифатическую группу или арил;
R′ представляет собой галоген;
кольцо А представляет собой 3-10-членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы;
R1 представляет собой -L-Y;
L представляет собой ковалентную связь или двухвалентную C1-8 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна, две или три метиленовые единицы L необязательно и независимо заменены на циклопропилен, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -С(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -C(=N2)-;
Y представляет собой водород, нитрил, C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную одной или более ОН, NRxRy, оксо, галогеном, NO2 или CN, или 3-10-членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо замещено 1-4 Re группами; и
Rx и Ry независимо представляют собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Re независимо выбран из -Q-Z, ОН, оксо, NO2, галогена, CN, подходящей уходящей группы или C1-6 алифатической группы, необязательно замещенной оксо, галогеном, NO2 или CN, где:
Q представляет собой ковалентную связь или двухвалентную C1-6 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна или две метиленовые единицы Q необязательно и независимо заменены на -N(R)-, -S-, -O-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -SO-, or -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2- или -SO2N(R)-; и
Z представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN.
42. Соединение формулы Х или Х-а:
или его фармацевтически приемлемая соль, где
n равно одному, двум или трем;
Ra, Rb, Rc, Rd и Rf независимо выбраны из R, OR, галогена, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy и -C(O)NHRz;
каждый R, Rx и Ry независимо представляет собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Rz независимо представляет собой водород, алифатическую группу или арил;
R′ представляет собой галоген;
Х представляет собой -C(O)NRx- или -NRx-C(O)-″
кольцо А представляет собой 4-10-членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы;
R1 представляет собой -L-Y;
L представляет собой собой ковалентную связь или бивалентную C1-8 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна, две или три метиленовых единицы L необязательно и независимо заменены на циклопропилен, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -C(=N2)-;
Y представляет собой водород, нитрил, C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную одним или более ОН, NRxRy, оксо, галогеном, NO2 или CN, или 3-10 членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо замещено 1-4 Re группами; и
Rx и Ry независимо представляют собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Re независимо выбран из -Q-Z, ОН, оксо, NO2, галогена, CN, подходящей уходящей группы или C1-6 алифатической группы, необязательно замещенной оксо, галогеном, NO2 или CN, где:
Q представляет собой ковалентную связь или бивалентную C1-6 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна или две метиленовые единицы Q необязательно и независимо заменены на -N(R)-, -S-, -O-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -SO- или -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, или -SO2N(R)-; и
Z представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN.
43. Соединение формулы XI:
или его физиологически приемлемая соль, где
Ra, Rb, Rc и Rd независимо выбраны из R, OR, галогена, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy и -C(O)NHRz;
каждый R, Rx и Ry независимо представляет собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Rz независимо представляет собой водород, алифатическую группу или арил;
Х представляет собой -C(O)NRx- или -NRx-C(O)-;
R1 предстваляет собой -L-Y;
L представляет собой собой ковалентную связь или бивалентную C1-6 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна, две или три метиленовые единицы L необязательно и независимо заменены на циклопропилен, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -C(=N2)-;
Y представляет собой водород, нитрил, С1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную одним или более ОН, NRxRy, оксо, галогеном, NO2 или CN, или 3-10 членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо замещено 1-4 Re группами; и
Rx и Ry независимо представляют собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Re независимо выбран из -Q-Z, ОН, оксо, NO2, галогена, CN, подходящей уходящей группы или C1-6 алифатической группы, необязательно замещенной оксо, галогеном, NO2 или CN, где:
Q представляет собой ковалентную связь или двухвалентную C1-6 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна или две метиленовые единицы Q необязательно и независимо заменены на -N(R)-, -S-, -O-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -SO- или -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, или -SO2N(R)-; и
Z представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN.
44. Соединение формулы XII или XII-а:
или его фармацевтически приемлемая соль, где
Ra, Rb и Rc независимо выбраны из R, OR, галогена, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy и -C(O)NHRz;
каждый R, Rx и Ry независимо представляет собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Rz независимо представляет собой водород, алифатическую группу или арил;
R′ представляет собой галоген;
Х представляет собой -C(O)NRx- или -NRx-C(O)-;
кольцо А представляет собой 4-10-членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы;
R1 представляет собой -L-Y;
L представляет собой собой ковалентную связь или двухвалентную C1-8 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна, две или три метиленовые единицы L необязательно и независимо заменены на циклопропилен, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -C(=N2)-;
Y представляет собой водород, нитрил, C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную одним или более ОН, NRxRy, оксо, галогеном, NO2 или CN, или 3-10 членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо замещено 1-4 Re группами; и
Rx и Ry независимо представляют собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Re независимо выбран из -Q-Z, ОН, оксо, NO2, галогена, CN, подходящей уходящей группы или C1-6 алифатической группы, необязательно замещенной оксо, галогеном, NO2 или CN, где:
Q представляет собой ковалентную связь или двухвалентную C1-6 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна или две метиленовые единицы Q необязательно и независимо заменены на -N(R)-, -S-, -O-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -SO- или -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, или -SO2N(R)-; и
Z представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN.
45. Соединение формулы XIII-а или XIII-b:
или его фармацевтически приемлемая соль, где
Ra, Rb, Rc и Rd независимо выбраны из водорода, R, OR, галогена, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy и -C(O)NHRz;
каждый R, Rx и Ry независимо представляет собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Rz независимо представляет собой водород, алифатическую группу или арил;
R2 представляет собой водород, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
Х представляет собой связь или двухвалентную C1-C6 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой необязательно одна, две или три метиленовые единицы углеводородной цепи независимо заменены на -NR-, -O-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -C(=N2)-;
кольцо А представляет собой 4-10-членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы;
R1 представляет собой -L-Y;
L представляет собой собой ковалентную связь или двухвалентную C1-8 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна, две или три метиленовые единицы L необязательно и независимо заменены на циклопропилен, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -C(=N2)-;
Y представляет собой водород, нитрил, C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную одним или более ОН, NRxRy, оксо, галогеном, NO2 или CN, или 3-10 членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо замещено 1-4 Re группами; и
Rx и Ry независимо представляют собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Re независимо выбран из -Q-Z, ОН, оксо, NO2, галогена, CN, подходящей уходящей группы или C1-6 алифатической группы, необязательно замещенной оксо, галогеном, NO2 или CN, где:
Q представляет собой ковалентную связь или двухвалентную C1-6 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна или две метиленовые единицы Q необязательно и независимо заменены на -N(R)-, -S-, -O-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -SO- или -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, или -SO2N(R)-; и
Z представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN.
46. Соединение формулы XIV:
или его фармацевтически приемлемая соль, где
Ra и Rb независимо выбраны из водорода, R, OR, галогена, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy и -C(O)NHRz;
каждый R, Rx и Ry независимо представляет собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Rz независимо представляет собой водород, алифатическую группу или арил;
R2 представляет собой водород, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
Х представляет собой связь или двухвалентную C1-C6 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой необязательно одна, две или три метиленовые единицы углеводородной цепи независимо заменены на -NR-, -O-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -C(=N2)-;
R1 представляет собой -L-Y;
L представляет собой собой ковалентную связь или двухвалентную C1-8 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна, две или три метиленовые единицы L необязательно и независимо заменены на циклопропилен, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -C(=N2)-;
Y представляет собой водород, нитрил, C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную одним или более ОН, NRxRy, оксо, галогеном, NO2 или CN, или 3-10 членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо замещено 1-4 Re группами; и
Rx и Ry независимо представляют собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Re независимо выбран из -Q-Z, ОН, оксо, NO2, галогена, CN, подходящей уходящей группы или C1-6 алифатической группы, необязательно замещенной оксо, галогеном, NO2 или CN, где:
Q представляет собой ковалентную связь или двухвалентную C1-6 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна или две метиленовые единицы Q необязательно и независимо заменены на -N(R)-, -S-, -O-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -SO- или -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, или -SO2N(R)-; и
Z представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN.
47. Соединение формулы XV:
или его фармацевтически приемлемая соль, где
Ra, Rb и Rc независимо выбраны из водорода, R, OR, галогена, -CF3, -CN, -С≡С-R, -NRxRy и -C(O)NHRz;
каждый R, Rx и Ry независимо представляет собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Rz независимо представляет собой водород, алифатическую группу или арил;
R2 представляет собой водород, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
R3 и R4 независимо представляют собой водород, R, OR, -ОН или галоген;
R′ представляют собой галоген;
Х представляет собой связь или двухвалентную C1-C6 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой необязательно одна, две или три метиленовые единицы углеводородной цепи независимо заменены на -NR-, -O-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -C(=N2)-;
R1 представляет собой -L-Y;
L представляет собой собой ковалентную связь или двухвалентную C1-8 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна, две или три метиленовые единицы L необязательно и независимо заменены на циклопропилен, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -C(=N2)-;
Y представляет собой водород, нитрил, C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную одним или более ОН, NRxRy, оксо, галогеном, NO2 или CN, или 3-10 членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо замещено 1-4 Re группами; и
Rx и Ry независимо представляют собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Re независимо выбран из -Q-Z, ОН, оксо, NO2, галогена, CN, подходящей уходящей группы или C1-6 алифатической группы, необязательно замещенной оксо, галогеном, NO2 или CN, где:
Q представляет собой ковалентную связь или двухвалентную C1-6 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна или две метиленовые единицы Q необязательно и независимо заменены на -N(R)-, -S-, -O-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -SO- или -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, или -SO2N(R)-; и
Z представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN.
48. Соединение формулы XVI или XVI-a:
или его фармацевтически приемлемая соль, где
Ra и Rb независимо выбраны из водорода, R, OR, галогена, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy и -C(O)NHRz;
каждый R, Rx и Ry независимо представляет собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Rz независимо представляет собой водород, алифатическую группу или арил;
R2 представляет собой водород, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
R3 и R4 независимо представляют собой водород, R, OR, -ОН или галоген;
R′ представляют собой галоген;
R″ и R′″ независимо выбраны из R, OR, галогена, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy и -C(O)NHRz;
X представляет собой связь или двухвалентную C1-C6 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой необязательно одна, две или три метиленовые единицы углеводородной цепи независимо заменены на -NR-, -O-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -C(=N2)-;
R1 представляет собой -L-Y;
L представляет собой собой ковалентную связь или двухвалентную C1-8 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна, две или три метиленовые единицы L необязательно и независимо заменены на циклопропилен, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -C(=N2)-;
Y представляет собой водород, нитрил, C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную одним или более ОН, NRxRy, оксо, галогеном, NO2 или CN, или 3-10 членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо замещено 1-4 Re группами; и
Rx и Ry независимо представляют собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Re независимо выбран из -Q-Z, ОН, оксо, NO2, галогена, CN, подходящей уходящей группы или C1-6 алифатической группы, необязательно замещенной оксо, галогеном, NO2 или CN, где:
Q представляет собой ковалентную связь или двухвалентную C1-6 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна или две метиленовые единицы Q необязательно и независимо заменены на -N(R)-, -S-, -O-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -SO- или -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, или -SO2N(R)-; и
Z представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN.
49. Соединение формулы XVII:
или его фармацевтически приемлемая соль, где
Ra, Rb, и Rc независимо выбраны из водорода, R, OR, галогена, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy и -C(O)NHRz;
каждый R, Rx и Ry независимо представляет собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Rz независимо представляет собой водород, алифатическую группу или арил;
R2 представляет собой водород, низший алкил, низший галоалкил, низший циклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
R′ и R″ независимо представляют собой водород или низший алкил;
Х представляет собой связь или двухвалентную C1-C6 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой необязательно одна, две или три метиленовые единицы углеводородной цепи независимо заменены на -NR-, -O-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -C(=N2)-;
R1 представляет собой -L-Y;
L представляет собой собой ковалентную связь или двухвалентную C1-8 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна, две или три метиленовые единицы L необязательно и независимо заменены на циклопропилен, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -C(=N2)-;
Y представляет собой водород, нитрил, C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную одним или более ОН, NRxRy, оксо, галогеном, NO2 или CN, или 3-10 членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо замещено 1-4 Re группами; и
Rx и Ry независимо представляют собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Re независимо выбран из -Q-Z, ОН, оксо, NO2, галогена, CN, подходящей уходящей группы или C1-6 алифатической группы, необязательно замещенной оксо, галогеном, NO2 или CN, где:
Q представляет собой ковалентную связь или двухвалентную C1-6 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна или две метиленовые единицы Q необязательно и независимо заменены на -N(R)-, -S-, -O-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -SO- или -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, или -SO2N(R)-; и
Z представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN.
50. Соединение формулы XVIII:
или его фармацевтически приемлемая соль, где
Ra, Rb, и Rc независимо выбраны из водорода, R, OR, галогена, CF3, -О-CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy, -C(O)NHRz и 3-10-членного моноциклического или бициклического, насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, имеющего 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо является замещенным 1-4R;
каждый R, Rx и Ry независимо представляет собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Rz независимо представляет собой водород, алифатическую группу или арил;
Х представляет собой -C(O)-NRxRy- или -NRxRy-C(O)-Rz;
R1 или R1′ представляет собой -L-Y; при условии, что когда R1 представляет собой -L-Y, R1′ выбран из водорода, R, OR, галогена, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy, -C(O)NHRz и 3-10 членного моноциклического или бициклического, насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, имеющего 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо является замещенным 1-4 R, и когда R1′ представляет собой -L-Y, R1 выбран из водорода, R, OR, галогена, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy, -C(O)NHRz и 3-10 членного моноциклического или бициклического, насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, имеющего 0-3 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо является замещенным 1-4 R;
L представляет собой собой ковалентную связь или двухвалентную C1-8 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна, две или три метиленовые единицы L необязательно и независимо заменены на циклопропилен, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -С(=N2)-;
Y представляет собой водород, нитрил, C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную одним или более ОН, NRxRy, оксо, галогеном, NO2 или CN, или 3-10 членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо замещено 1-4 Re группами; и
Rx и Ry независимо представляют собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Re независимо выбран из -Q-Z, ОН, оксо, NO2, галогена, CN, подходящей уходящей группы или C1-6 алифатической группы, необязательно замещенной оксо, галогеном, NO2 или CN, где:
Q представляет собой ковалентную связь или двухвалентную C1-6 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна или две метиленовые единицы Q необязательно и независимо заменены на -N(R)-, -S-, -O-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -SO- или -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, или -SO2N(R)-; и
Z представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN.
51. Соединение формулы XIX:
или его фармацевтически приемлемая соль, где
Ra и Rb независимо выбраны из водорода, R, OR, галогена, CF3, -O-CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy, -C(O)NHRz и 3-10-членного моноциклического или бициклического, насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, имеющего 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы и при этом указанное кольцо является замещенным 1-4R;
каждый R, Rx и Ry независимо представляет собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Rz независимо представляет собой водород, алифатическую группу или арил;
Х представляет собой -C(O)-NRxRy- или -NRxRy-C(O)-Rz;
W представляет собой О, NH или N-Rc;
Rc представляет собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
R1 или R1′ представляет собой -L-Y; при условии, что когда R1 представляет собой -L-Y, R1′ выбран из водорода, R, OR, галогена, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy, -C(O)NHRz и 3-10 членного моноциклического или бициклического, насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, имеющего 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо является замещенным 1-4 R, и когда R1′ представляет собой -L-Y, R1 выбран из водорода, R, OR, галогена, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy, -C(O)NHRz и 3-10 членного моноциклического или бициклического, насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, имеющего 0-3 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо является замещенным 1-4 R;
L представляет собой собой ковалентную связь или двухвалентную C1-8 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна, две или три метиленовые единицы L необязательно и независимо заменены на циклопропилен, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -C(=N2)-;
Y представляет собой водород, нитрил, C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную одним или более ОН, NRxRy, оксо, галогеном, NO2 или CN, или 3-10 членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо замещено 1-4 Re группами; и
Rx и Ry независимо представляют собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Re независимо выбран из -Q-Z, ОН, оксо, NO2, галогена, CN, подходящей уходящей группы или C1-6 алифатической группы, необязательно замещенной оксо, галогеном, NO2 или CN, где:
Q представляет собой ковалентную связь или двухвалентную C1-6 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна или две метиленовые единицы Q необязательно и независимо заменены на -N(R)-, -S-, -O-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -SO- или -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, или -SO2N(R)-; и
Z представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN.
52. Соединение формулы XX:
или его фармацевтически приемлемая соль, где
Ra, Rb, Rc и Rd независимо выбраны из водорода, R, OR, галогена, CF3, -О-CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy, -C(O)NHRz и 3-10-членного моноциклического или бициклического, насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, имеющего 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы и при этом указанное кольцо является необязательно замещенным 1-4 заместителями, выбранными из низшего алкила, низшего галоалкила, низшего циклоалкила, низшего алкокси, низшего галоалкокси, низшего циклоалкокси, -CF3, -О-CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy и -C(O)NHRz;
каждый R, Rx и Ry независимо представляет собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Rz независимо представляет собой водород, алифатическую группу или арил;
Х представляет собой -C(O)-NRxRy- или -NRxRy-C(O)-Rz;
или Ra и X, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют бензо кольцо, которое является необязательно замещенным одним или более из Rf, Rf1. Rf2 и Rf3;
Rf, Rf1, Rf2 и Rf3 независимо выбраны из низшего алкила, низшего галоалкила, низшего циклоалкила, низшего алкокси, низшего галоалкокси, низшего циклоалкокси, -CF3, -О-CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy и -C(O)NHRz;
R1 или R1′ представляет собой -L-Y; при условии, что когда R1 представляет собой -L-Y, R1′ выбран из водорода, R, OR, галогена, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy, -C(O)NHRz и 3-10 членного моноциклического или бициклического, насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, имеющего 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо является замещенным 1-4 R, и когда R1′ представляет собой -L-Y, R1 выбран из водорода, R, OR, галогена, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy, -C(O)NHRz и 3-10 членного моноциклического или бициклического, насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, имеющего 0-3 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо является замещенным 1-4 R;
L представляет собой собой ковалентную связь или двухвалентную C1-8 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна, две или три метиленовые единицы L необязательно и независимо заменены на циклопропилен, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(-S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -C(=N2)-;
Y представляет собой водород, нитрил, C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную одним или более ОН, NRxRy, оксо, галогеном, NO2 или CN, или 3-10 членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо замещено 1-4 Re группами; и
Rx и Ry независимо представляют собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Re независимо выбран из -Q-Z, ОН, оксо, NO2, галогена, CN, подходящей уходящей группы или C1-6 алифатической группы, необязательно замещенной оксо, галогеном, NO2 или CN, где:
Q представляет собой ковалентную связь или двухвалентную C1-6 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна или две метиленовые единицы Q необязательно и независимо заменены на -N(R)-, -S-, -O-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -SO- или -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, или -SO2N(R)-; и
Z представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN.
53. Соединение формулы IV:
или его физиологически приемлемая соль, где
Ra, Rb и Rc независимо выбраны из R, OR, галогена, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy или -C(O)NRxRz;
R′ представляет собой
W представляет собой СН или N;
Rd представляет собой водород, низший алкил, -O-низший алкил, -CF3 или галоген;
Rv представляет собой -C(O)NRxRy, -N(Rx)C(O)Rz; -S(O)2NRxRy или -N(Rx)S(O)2Rz;
R1 представляет собой -T-L-Y; или
Ra и R1, взятые вместе с промежуточными атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5 или 6-членное частично ненасыщенное или ароматическое кольцо, которое содержит 0-3 гетероатомов, выбранных из N, S и О, и является замещенным -L-Y и вплоть до двух заместителями, выбранными из группы, состоящей из оксо, низшего алкила, -O-низшего алкила, галогена и -CF3.
Т является отсутствующим или представляет собой 3-10-членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и при этом указанное кольцо необязательно является замещенным 1-4 Re группами;
L представляет собой собой ковалентную связь или двухвалентную C1-8 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна, две или три метиленовые единицы L необязательно и независимо заменены на циклопропилен, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -C(=N2)-;
Y представляет собой водород, нитрил, C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную одним или более ОН, NRxRy, оксо, галогеном, NO2 или CN, или 3-10 членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо замещено 1-4 Re группами; и
каждый R, Rx и Ry независимо представляет собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Rz независимо представляет собой водород, алифатическую группу или арил;
каждый Re независимо выбран из -Q-Z, ОН, оксо, NO2, галогена, CN, подходящей уходящей группы или C1-6 алифатической группы, необязательно замещенной оксо, галогеном, NO2 или CN, где:
Q представляет собой ковалентную связь или двухвалентную C1-6 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна или две метиленовые единицы Q необязательно и независимо заменены на -N(R)-, -S-, -O-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -SO- или -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, или -SO2N(R)-; и
Z представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN.
54. Соединение формулы IVa:
или его физиологически приемлемая соль, где
Ra, Rb и Rc независимо выбраны из водорода, R, OR, галогена, -CF3, -CN, -С≡С-R, -NRxRy или -C(O)NRxRz;
кольцо А представляет собой 5 или 6-членное частично ненасыщенное или ароматическое кольцо, которое содержит 0-3 гетероатомов, выбранных из N, S и О;
R1 представляет собой -L-Y;
L представляет собой собой ковалентную связь или двухвалентную C1-8 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна, две или три метиленовые единицы L необязательно и независимо заменены на циклопропилен, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -C(=N2)-;
Y представляет собой водород, нитрил, C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную одним или более ОН, NRxRy, оксо, галогеном, NO2 или CN, или 3-10 членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо замещено 1-4 Re группами; и
каждый Re независимо выбран из -Q-Z, ОН, оксо, NO2, галогена, CN, подходящей уходящей группы или C1-6 алифатической группы, необязательно замещенной оксо, галогеном, NO2 или CN, где:
Q представляет собой ковалентную связь или двухвалентную C1-6 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна или две метиленовые единицы Q необязательно и независимо заменены на -N(R)-, -S-, -O-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -SO- или -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, или -SO2N(R)-; и
Z представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN;
R′ представляет собой
W представляет собой СН или N;
Rd представляет собой водород, низший алкил, -O-низший алкил, -CF3 или галоген; и
Rv представляет собой -C(O)NRxRy, -N(Rx)C(O)Rz; -S(O)2NRxRy или -N(Rx)S(O)2Rz;
каждый R, Rx и Ry независимо представляет собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил; и
каждый Rz независимо представляет собой водород, алифатическую группу или арил.
55. Соединение формулы IVb
или его физиологически приемлемая соль, где
Ra, Rb и Rc независимо выбраны из водорода, R, OR, галогена, -CF3, -CN, -С≡С-R, -NRxRy или -C(O)NRxRz;
L2 представляет собой отсутствующую ковалентную связь, двухвалентную C1-8 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна, две или три метиленовые единицы L необязательно и независимо заменены на циклопропилен, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -C(=N2)-, при условии, что когда L2 отсутствует, кольцо А и кольцо В являются конденсированными и соединенными через спиро атом;
кольцо А и кольцо В независимо представляют собой 5 или 6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое кольцо, которое содержит 0-3 гетероатомов, выбранных из N, S и О;
R1 представляет собой -L-Y;
L представляет собой ковалентную связь, двухвалентную C1-8 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна, две или три метиленовые единицы L необязательно и независимо заменены на циклопропилен, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -C(=N2)-;
Y представляет собой водород, нитрил, C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную одной или более ОН, NRxRy, оксо, галогеном, NO2 или CN, или 3-10 членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо замещено 1-4 Re группами; и
каждый Re независимо выбран из -Q-Z, ОН, оксо, NO2, галогена, CN, подходящей уходящей группы или C1-6 алифатической группы, необязательно замещенной оксо, галогеном, NO2 или CN, где:
Q представляет собой ковалентную связь или двухвалентную C1-6 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь,, в которой одна или две метиленовые единицы Q необязательно и независимо заменены на -N(R)-, -S-, -O-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -SO- или -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, или -SO2N(R)-; и
Z представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN;
R′ представляет собой
W представляет собой СН или N;
Rd представляет собой водород, низший алкил, -O-низший алкил, -CF3 или галоген; и
Rv представляет собой -C(O)NRxRy, -N(Rx)C(O)Rz; -S(O)2NRxRy или -N(Rx)S(O)2Rz;
каждый R, Rx и Ry независимо представляет собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил; и
каждый Rz независимо представляет собой водород, алифатическую группу или арил.
56. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому пункту 34-55, и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель.
57. Способ лечения связанного к ангиогенезом заболевания, включающий местное введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества необратимого ингибитора мишени ангиогенеза.
58. Способ по п.57, в котором ассоциированное с ангиогенезом заболевание представляет собой заболевание глаз, протекающее с ангиогенезом, и необратимый ингибитор вводится посредством местного введения в глаза.
59. Способ по п.57 или 58, в котором мишень ангиогенеза выбрана из группы, состоящей из VEGF рецептора 2/KDR, PDGFR, SRC, FAK, PI3K, MEK, FGFR, Eph рецепторов, метионин аминопептида-2 и Hsp90.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US24298809P | 2009-09-16 | 2009-09-16 | |
US61/242,988 | 2009-09-16 | ||
PCT/US2010/048916 WO2011034907A2 (en) | 2009-09-16 | 2010-09-15 | Protein kinase conjugates and inhibitors |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2012114902A true RU2012114902A (ru) | 2013-10-27 |
Family
ID=43759252
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2012114902/04A RU2012114902A (ru) | 2009-09-16 | 2010-09-15 | Конъюгаты и ингибиторы протеинкиназы |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9556426B2 (ru) |
EP (1) | EP2478361A4 (ru) |
JP (4) | JP5806670B2 (ru) |
KR (1) | KR20120093220A (ru) |
CN (2) | CN105063001A (ru) |
AU (2) | AU2010295690B2 (ru) |
BR (1) | BR112012005962A8 (ru) |
CA (1) | CA2773985A1 (ru) |
IL (1) | IL218678A0 (ru) |
IN (1) | IN2012DN02534A (ru) |
MX (1) | MX339811B (ru) |
NZ (2) | NZ620174A (ru) |
RU (1) | RU2012114902A (ru) |
SG (1) | SG179172A1 (ru) |
WO (1) | WO2011034907A2 (ru) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2661197C2 (ru) * | 2011-11-29 | 2018-07-13 | Дженентек, Инк. | Производные 2-фениламинопиримидина в качестве модуляторов богатой лейцином повторной киназы 2 (lrrk2) для лечения болезни паркинсона |
RU2704112C2 (ru) * | 2013-10-25 | 2019-10-24 | Блюпринт Медсинс Корпорейшн | Ингибиторы рецептора фактора роста фибробластов |
Families Citing this family (59)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MX347525B (es) | 2006-09-22 | 2017-04-27 | Pharmacyclics Llc | Inhibidores de tirosina cinasa de bruton. |
US20120101113A1 (en) | 2007-03-28 | 2012-04-26 | Pharmacyclics, Inc. | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
KR101860057B1 (ko) | 2008-05-21 | 2018-05-21 | 어리어드 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 키나아제 억제제로서 포스포러스 유도체 |
US9273077B2 (en) | 2008-05-21 | 2016-03-01 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Phosphorus derivatives as kinase inhibitors |
MX2011000661A (es) | 2008-07-16 | 2011-05-25 | Pharmacyclics Inc | Inhibidores de tirosina cinasa de bruton para el tratamiento de tumores solidos. |
BRPI0918970A2 (pt) * | 2008-09-05 | 2019-09-24 | Avila Therapeutics Inc | algoritmo para projeto de inibidores irreversíveis |
JP5806670B2 (ja) | 2009-09-16 | 2015-11-10 | セルジーン アビロミクス リサーチ, インコーポレイテッド | プロテインキナーゼコンジュゲート及びインヒビター |
WO2011060321A1 (en) | 2009-11-16 | 2011-05-19 | Chdi, Inc. | Transglutaminase tg2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof |
MX2012007684A (es) | 2009-12-30 | 2012-10-05 | Avila Therapeutics Inc | Modificacion covalente ligando dirigida de proteina. |
AU2011261185A1 (en) | 2010-06-03 | 2013-01-10 | Pharmacyclics, Inc. | The use of inhibitors of Bruton's tyrosine kinase (Btk) |
MA34299B1 (fr) | 2010-06-04 | 2013-06-01 | Hoffmann La Roche | Dérivés d'aminopyrimidine au titre de modulateurs de lrrk2 |
NO2638031T3 (ru) | 2010-11-10 | 2018-03-10 | ||
EA201391626A1 (ru) | 2011-05-04 | 2014-03-31 | Ариад Фармасьютикалз, Инк. | Соединения для ингибирования клеточной пролиферации в egfr-стимулированных типах рака |
US8889716B2 (en) | 2011-05-10 | 2014-11-18 | Chdi Foundation, Inc. | Transglutaminase TG2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof |
WO2013009827A1 (en) * | 2011-07-13 | 2013-01-17 | Tempero Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treatment |
WO2013009810A1 (en) * | 2011-07-13 | 2013-01-17 | Tempero Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treatment |
WO2013009812A1 (en) * | 2011-07-13 | 2013-01-17 | Tempero Pharmaceuticals, Inc | Methods of treatment |
WO2013009830A1 (en) * | 2011-07-13 | 2013-01-17 | Tempero Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treatment |
HUE056365T2 (hu) | 2011-07-27 | 2022-02-28 | Astrazeneca Ab | 2-(2,4,5-Helyettesített-anilino)pirimidin származékok |
AU2012340200B2 (en) | 2011-11-17 | 2017-10-12 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of c-Jun-N-Terminal Kinase (JNK) |
PT2840080T (pt) * | 2012-04-17 | 2018-02-06 | Fujifilm Corp | Composto heterocíclico que contém azoto ou sal do mesmo |
WO2013169401A1 (en) | 2012-05-05 | 2013-11-14 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Compounds for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers |
UA126959C2 (uk) | 2012-06-04 | 2023-03-01 | Фармасайклікс Ллс | Фармацевтична композиція, що містить інгібітор тирозинкінази брутона |
RS62233B1 (sr) | 2012-07-11 | 2021-09-30 | Blueprint Medicines Corp | Inhibitori receptora fibroblast faktora rasta |
CN104704129A (zh) | 2012-07-24 | 2015-06-10 | 药品循环公司 | 与对布鲁顿酪氨酸激酶(btk)抑制剂的抗性相关的突变 |
CA2890934A1 (en) | 2012-11-15 | 2014-05-22 | Pharmacyclics, Inc. | Pyrrolopyrimidine compounds as kinase inhibitors |
MX2015012062A (es) | 2013-03-14 | 2016-05-05 | Tolero Pharmaceuticals Inc | Inhibidores de jak2 y alk2 y metodos para su uso. |
AU2014228746B2 (en) * | 2013-03-15 | 2018-08-30 | Celgene Car Llc | Heteroaryl compounds and uses thereof |
KR102350704B1 (ko) | 2013-03-15 | 2022-01-13 | 셀젠 카르 엘엘씨 | 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도 |
US9321786B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-04-26 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Heteroaryl compounds and uses thereof |
US9611283B1 (en) | 2013-04-10 | 2017-04-04 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers |
WO2015017812A1 (en) | 2013-08-02 | 2015-02-05 | Pharmacyclics, Inc. | Methods for the treatment of solid tumors |
CA2920534A1 (en) | 2013-08-12 | 2015-02-19 | Pharmacyclics Llc | Methods for the treatment of her2 amplified cancer |
CA3206628A1 (en) | 2013-09-12 | 2015-03-19 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods for evaluating and treating waldenstrom's macroglobulinemia |
US9695165B2 (en) | 2014-01-15 | 2017-07-04 | Blueprint Medicines Corporation | Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor |
EP3119910A4 (en) | 2014-03-20 | 2018-02-21 | Pharmacyclics LLC | Phospholipase c gamma 2 and resistance associated mutations |
HUE042753T2 (hu) * | 2014-04-04 | 2019-07-29 | Syros Pharmaceuticals Inc | A ciklin-dependens kináz 7 enzim (CDK 7) inhibitorai |
CA2959602A1 (en) | 2014-08-01 | 2016-02-04 | Pharmacyclics Llc | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
AU2015300798A1 (en) | 2014-08-07 | 2017-02-02 | Pharmacyclics Llc | Novel formulations of a Bruton's tyrosine kinase inhibitor |
MA41643A (fr) | 2015-03-03 | 2018-01-09 | Pharmacyclics Llc | Formulations pharmaceutiques d'inhibiteur de la tyrosine kinase de bruton |
TWI810582B (zh) | 2015-06-03 | 2023-08-01 | 美商普林斯匹亞生物製藥公司 | 酪胺酸激酶抑制劑 |
PL3386500T3 (pl) | 2015-12-09 | 2023-03-13 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Selektywne antagonisty receptora estrogenowego na bazie benzotiofenu |
CN109562107A (zh) | 2016-05-10 | 2019-04-02 | C4医药公司 | 用于靶蛋白降解的杂环降解决定子体 |
EP3454862A4 (en) | 2016-05-10 | 2020-02-12 | C4 Therapeutics, Inc. | SPIROCYCLIC DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION |
CA3025806C (en) | 2016-06-23 | 2023-04-04 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Degradation of bromodomain-containing protein 9 (brd9) by conjugation of brd9 inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use |
EP3858835A1 (en) | 2016-07-01 | 2021-08-04 | G1 Therapeutics, Inc. | Pyrimidine-based antiproliferative agents |
CN110022900A (zh) | 2016-09-08 | 2019-07-16 | 蓝图药品公司 | 成纤维细胞生长因子受体4抑制剂与细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的组合 |
WO2018187294A1 (en) * | 2017-04-03 | 2018-10-11 | Asana Biosciences, Llc | Pyrimido-pyridazinone compound combinations, methods, kits and formulations thereof |
CA3067873A1 (en) | 2017-06-29 | 2019-01-03 | G1 Therapeutics, Inc. | Morphic forms of git38 and methods of manufacture thereof |
US11312701B2 (en) * | 2017-08-04 | 2022-04-26 | Abbisko Therapeutics Co., Ltd | Formylpyridine derivative having FGFR4 inhibitory activity, preparation method therefor and use thereof |
CN111902141A (zh) | 2018-03-26 | 2020-11-06 | C4医药公司 | 用于ikaros降解的羟脑苷脂结合剂 |
JP2021530554A (ja) | 2018-07-26 | 2021-11-11 | スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー, インコーポレイテッド | 異常なacvr1発現を伴う疾患を処置するための方法およびそこで使用するためのacvr1阻害剤 |
WO2020045941A1 (ko) * | 2018-08-27 | 2020-03-05 | 주식회사 대웅제약 | 신규한 헤테로사이클릭아민 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물 |
KR102328682B1 (ko) * | 2018-08-27 | 2021-11-18 | 주식회사 대웅제약 | 신규한 헤테로사이클릭아민 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물 |
WO2020051235A1 (en) | 2018-09-04 | 2020-03-12 | C4 Therapeutics, Inc. | Compounds for the degradation of brd9 or mth1 |
EP3897631A4 (en) | 2018-12-20 | 2022-11-23 | C4 Therapeutics, Inc. | TARGETED PROTEIN DEGRADATION |
AU2020316011A1 (en) * | 2019-07-19 | 2022-03-03 | Bridgene Biosciences, Inc. | Inhibitors of tyrosine kinase |
WO2021226261A1 (en) | 2020-05-06 | 2021-11-11 | Ajax Therapeutics, Inc. | 6-heteroaryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as jak2 inhibitors |
WO2024030968A1 (en) | 2022-08-03 | 2024-02-08 | Brystol-Myers Squibb Company | Compounds for modulating ret protein |
Family Cites Families (104)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3710795A (en) | 1970-09-29 | 1973-01-16 | Alza Corp | Drug-delivery device with stretched, rate-controlling membrane |
US5516931A (en) | 1982-02-01 | 1996-05-14 | Northeastern University | Release tag compounds producing ketone signal groups |
US5650270A (en) | 1982-02-01 | 1997-07-22 | Northeastern University | Molecular analytical release tags and their use in chemical analysis |
US4650750A (en) | 1982-02-01 | 1987-03-17 | Giese Roger W | Method of chemical analysis employing molecular release tag compounds |
US4709016A (en) | 1982-02-01 | 1987-11-24 | Northeastern University | Molecular analytical release tags and their use in chemical analysis |
US5262564A (en) | 1992-10-30 | 1993-11-16 | Octamer, Inc. | Sulfinic acid adducts of organo nitroso compounds useful as retroviral inactivating agents anti-retroviral agents and anti-tumor agents |
US5756466A (en) | 1994-06-17 | 1998-05-26 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme |
US5856116A (en) | 1994-06-17 | 1999-01-05 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Crystal structure and mutants of interleukin-1 beta converting enzyme |
US5760041A (en) | 1996-02-05 | 1998-06-02 | American Cyanamid Company | 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors |
CA2249446C (en) | 1996-04-12 | 2008-06-17 | Warner-Lambert Company | Irreversible inhibitors of tyrosine kinases |
US6686350B1 (en) | 1996-07-25 | 2004-02-03 | Biogen, Inc. | Cell adhesion inhibitors |
ATE363658T1 (de) | 1996-07-25 | 2007-06-15 | Biogen Idec Inc | Molekülmodell für vla-4-inhibitoren |
JP4274584B2 (ja) | 1996-12-06 | 2009-06-10 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | インターロイキン−1β変換酵素のインヒビター |
US6002008A (en) | 1997-04-03 | 1999-12-14 | American Cyanamid Company | Substituted 3-cyano quinolines |
ZA986732B (en) | 1997-07-29 | 1999-02-02 | Warner Lambert Co | Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases |
US6251912B1 (en) | 1997-08-01 | 2001-06-26 | American Cyanamid Company | Substituted quinazoline derivatives |
US6162613A (en) | 1998-02-18 | 2000-12-19 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Methods for designing inhibitors of serine/threonine-kinases and tyrosine kinases |
US7383135B1 (en) | 1998-05-04 | 2008-06-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods of designing inhibitors for JNK kinases |
US6919178B2 (en) | 2000-11-21 | 2005-07-19 | Sunesis Pharmaceuticals, Inc. | Extended tethering approach for rapid identification of ligands |
US6335155B1 (en) | 1998-06-26 | 2002-01-01 | Sunesis Pharmaceuticals, Inc. | Methods for rapidly identifying small organic molecule ligands for binding to biological target molecules |
WO2000018895A1 (en) * | 1998-09-25 | 2000-04-06 | The Children's Medical Center Corporation | Short peptides which selectively modulate the activity of protein kinases |
US6288082B1 (en) | 1998-09-29 | 2001-09-11 | American Cyanamid Company | Substituted 3-cyanoquinolines |
CA2349721A1 (en) | 1998-11-19 | 2000-06-02 | Warner-Lambert Company | N-¬4-(3-chloro-4-fluoro-phenylamino)-7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-quinazolin-6-yl|-acrylamide, an irreversible inhibitor of tyrosine kinases |
AU5625900A (en) | 1999-06-17 | 2001-01-09 | Cortech, Inc. | Method and compounds for inhibiting activity of serine elastases |
US6420364B1 (en) | 1999-09-13 | 2002-07-16 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases |
CA2369502A1 (en) | 2000-02-05 | 2001-08-09 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compositions useful as inhibitors of erk |
US6384051B1 (en) | 2000-03-13 | 2002-05-07 | American Cyanamid Company | Method of treating or inhibiting colonic polyps |
US6667300B2 (en) | 2000-04-25 | 2003-12-23 | Icos Corporation | Inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta |
US7427689B2 (en) | 2000-07-28 | 2008-09-23 | Georgetown University | ErbB-2 selective small molecule kinase inhibitors |
CA2418389A1 (en) | 2000-08-11 | 2002-02-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyridine derivatives as inhibitors of p38 |
EP1345925B1 (en) | 2000-12-21 | 2006-05-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors |
US7235576B1 (en) | 2001-01-12 | 2007-06-26 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors |
IL144583A0 (en) * | 2001-07-26 | 2002-05-23 | Peptor Ltd | Chimeric protein kinase inhibitors |
RU2295518C2 (ru) | 2001-11-21 | 2007-03-20 | Сьюнесис Фармасьютикалс, Инк. | Способ нахождения лигандов |
ATE387002T1 (de) | 2001-12-07 | 2008-03-15 | Res Investment Network Inc | Aus festkörper gebildetes mikrooptisches elektromechanisches system (moems) zur wiedergabe eines photonischen diffraktiven speichers |
EP1472536A4 (en) | 2002-01-07 | 2007-02-14 | Sequoia Pharmaceuticals | VERSATILE INHIBITORS |
WO2003081210A2 (en) | 2002-03-21 | 2003-10-02 | Sunesis Pharmaceuticals, Inc. | Identification of kinase inhibitors |
GB0213186D0 (en) | 2002-06-08 | 2002-07-17 | Univ Dundee | Methods |
MY141867A (en) | 2002-06-20 | 2010-07-16 | Vertex Pharma | Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors |
EP1375517A1 (en) | 2002-06-21 | 2004-01-02 | Smithkline Beecham Corporation | Structure of a glucocorticoid receptor ligand binding domain comprising an expanded binding pocket and methods employing same |
GB0221169D0 (en) | 2002-09-12 | 2002-10-23 | Univ Bath | Crystal |
NZ539823A (en) | 2002-11-28 | 2008-04-30 | Schering Aktiengessellschaft | Chk-, Pdk- and Akt-inhibitory pyrimidines, their production and use as pharmaceutical agents |
PE20040945A1 (es) | 2003-02-05 | 2004-12-14 | Warner Lambert Co | Preparacion de quinazolinas substituidas |
JP2006519594A (ja) * | 2003-02-11 | 2006-08-31 | イミューソル インコーポレイテッド | 所定のタンパク質ファミリー用に最適化したsiRNAライブラリー |
JP4594925B2 (ja) | 2003-02-28 | 2010-12-08 | ニッポネックス インコーポレイテッド | 増殖亢進性、血管新生性及び炎症性疾患の治療に有用な2−オキソ−1,3,5−パーヒドロトリアザピン誘導体 |
WO2004078128A2 (en) | 2003-02-28 | 2004-09-16 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Substituted pyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders |
US7557129B2 (en) | 2003-02-28 | 2009-07-07 | Bayer Healthcare Llc | Cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders |
EP1610808A4 (en) | 2003-03-26 | 2011-04-06 | Sudhir Paul | COVALENT BINDING OF LIGANDS TO NUCLEOPHILIC PROTEINS UNDER GUIDANCE BY NONCOVALENT BINDING |
WO2005000197A2 (en) | 2003-04-11 | 2005-01-06 | The Regents Of The University Of California | Selective serine/threonine kinase inhibitors |
WO2007038613A2 (en) | 2005-09-26 | 2007-04-05 | The Regents Of The University Of California | Selective serine/threonine kinase inhibitors |
CA2526636C (en) | 2003-05-20 | 2012-10-02 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Diaryl ureas for diseases mediated by pdgfr |
US20050026933A1 (en) | 2003-08-01 | 2005-02-03 | Wyeth Holdings Corporation | Use of a combination of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor and cytotoxic agents for treatment and inhibition of cancer |
GB0321710D0 (en) | 2003-09-16 | 2003-10-15 | Novartis Ag | Organic compounds |
EP1670422A4 (en) | 2003-09-17 | 2007-08-01 | Sunesis Pharmaceuticals Inc | IDENTIFICATION OF KINASE INHIBITORS |
US8187874B2 (en) | 2003-10-27 | 2012-05-29 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Drug discovery method |
BRPI0506883A (pt) | 2004-01-16 | 2007-05-29 | Univ Michigan | miméticos de smac conformacionalmente comprimidos e seus usos |
EP1730111A2 (en) * | 2004-01-30 | 2006-12-13 | MERCK PATENT GmbH | Substituted bisarylurea derivatives as kinase inhibitors |
US20070299092A1 (en) | 2004-05-20 | 2007-12-27 | Wyeth | Quinone Substituted Quinazoline and Quinoline Kinase Inhibitors |
US20080268460A1 (en) | 2004-05-20 | 2008-10-30 | Wyeth | Assays to Identify Irreversibly Binding Inhibitors of Receptor Tyrosine Kinases |
US7521457B2 (en) | 2004-08-20 | 2009-04-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pyrimidines as PLK inhibitors |
JP2008514635A (ja) | 2004-09-27 | 2008-05-08 | コーザン バイオサイエンシス インコーポレイテッド | 特異的キナーゼ阻害剤 |
BRPI0515991A (pt) | 2004-10-13 | 2008-08-19 | Merck Patent Gmbh | derivados de bisariluréia substituìda heterocìclica como inibidores de cinase |
SI1848414T1 (sl) | 2005-02-03 | 2011-08-31 | Gen Hospital Corp | Postopek za zdravljenje raka, odpornega na gefitinib |
MX2007012662A (es) | 2005-04-14 | 2008-04-04 | Wyeth Corp | Uso de un inhibidor de la cinasa del receptor del factor de crecimiento epidermico (egfr) en pacientes resistentes al gefitinib. |
TW200716132A (en) | 2005-05-03 | 2007-05-01 | Smithkline Beecham Corp | Novel chemical compounds |
PL1877098T3 (pl) | 2005-05-05 | 2013-09-30 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Koniugaty estru alfa-aminokwasu z lekiem ulegające hydrolizie z udziałem karboksyloesterazy |
GB0509224D0 (en) | 2005-05-05 | 2005-06-15 | Chroma Therapeutics Ltd | Inhibitors of intracellular enzymatic activity |
CA2609387A1 (en) | 2005-05-27 | 2006-11-30 | Bayer Healthcare Ag | Combination therapy comprising diaryl ureas for treating diseases |
RU2448959C2 (ru) | 2005-11-01 | 2012-04-27 | Таргеджен, Инк. | Би-арил-мета-пиримидиновые ингибиторы киназы |
US7767672B2 (en) | 2005-11-03 | 2010-08-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors |
WO2007062459A1 (en) | 2005-11-29 | 2007-06-07 | Cytopia Research Pty Ltd | Selective kinase inhibitors based on pyridine scaffold |
JP2009520038A (ja) | 2005-12-19 | 2009-05-21 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | ピリミジンキナーゼインヒビター |
TW200736232A (en) | 2006-01-26 | 2007-10-01 | Astrazeneca Ab | Pyrimidine derivatives |
WO2007117215A1 (en) * | 2006-04-07 | 2007-10-18 | Modpro Ab | Binder for c-reactive protein |
CN101054380B (zh) * | 2006-04-13 | 2011-07-20 | 沈阳药科大学 | 用作细胞周期依赖性蛋白激酶抑制剂的吡唑并嘧啶类衍生物 |
US7601852B2 (en) | 2006-05-11 | 2009-10-13 | Kosan Biosciences Incorporated | Macrocyclic kinase inhibitors |
CA2651732C (en) * | 2006-05-18 | 2014-10-14 | Mannkind Corporation | Intracellular kinase inhibitors |
US8198448B2 (en) * | 2006-07-14 | 2012-06-12 | Amgen Inc. | Fused heterocyclic derivatives and methods of use |
US8217177B2 (en) * | 2006-07-14 | 2012-07-10 | Amgen Inc. | Fused heterocyclic derivatives and methods of use |
PE20121506A1 (es) * | 2006-07-14 | 2012-11-26 | Amgen Inc | Compuestos triazolopiridinas como inhibidores de c-met |
MX347525B (es) * | 2006-09-22 | 2017-04-27 | Pharmacyclics Llc | Inhibidores de tirosina cinasa de bruton. |
EP2089369B1 (en) | 2006-10-19 | 2011-02-02 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | 2,4 -pyrimidinediamine derivatives as inhibitors of jak kinases for the treatment of autoimmune diseases |
AU2007333394C1 (en) | 2006-12-08 | 2011-08-18 | Novartis Ag | Compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
AU2007337088A1 (en) | 2006-12-19 | 2008-07-03 | Genentech, Inc. | Pyrimidine kinase inhibitors |
JP5539734B2 (ja) | 2007-01-31 | 2014-07-02 | ワイエム・バイオサイエンシズ・オーストラリア・ピーティーワイ・リミテッド | チオピリミジンベースの化合物およびその使用 |
PE20090717A1 (es) | 2007-05-18 | 2009-07-18 | Smithkline Beecham Corp | Derivados de quinolina como inhibidores de la pi3 quinasa |
US8242271B2 (en) | 2007-06-04 | 2012-08-14 | Avila Therapeutics, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
WO2009030890A1 (en) | 2007-09-03 | 2009-03-12 | University Court Of The University Of Dundee | Pyrimidine compounds for the treatment of cancer, septic shock and/or primary open angle glaucoma |
US7989465B2 (en) | 2007-10-19 | 2011-08-02 | Avila Therapeutics, Inc. | 4,6-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors |
CA2702674C (en) | 2007-10-19 | 2016-05-03 | Avila Therapeutics, Inc. | Heteroaryl compounds and uses thereof |
US8293705B2 (en) | 2007-12-21 | 2012-10-23 | Avila Therapeutics, Inc. | HCV protease inhibitors and uses thereof |
US8309685B2 (en) | 2007-12-21 | 2012-11-13 | Celgene Avilomics Research, Inc. | HCV protease inhibitors and uses thereof |
EP2237666A4 (en) | 2007-12-21 | 2012-05-16 | Avila Therapeutics Inc | HCV PROTEASE INHIBITORS AND USES THEREOF |
NZ586231A (en) | 2007-12-21 | 2012-12-21 | Avila Therapeutics Inc | HCV protease inhibitors comprising a functionalised proline derivative |
US8859572B2 (en) | 2008-01-14 | 2014-10-14 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Sulfone substituted 2,3-dihydroimidazo [1,2-C] quinazoline derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders and diseases with angiogenesis |
US8338439B2 (en) | 2008-06-27 | 2012-12-25 | Celgene Avilomics Research, Inc. | 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors |
RU2536584C2 (ru) | 2008-06-27 | 2014-12-27 | Авила Терапьютикс, Инк. | Гетероарильные соединения и их применение |
US8188137B2 (en) | 2008-08-15 | 2012-05-29 | Avila Therapeutics, Inc. | HCV protease inhibitors and uses thereof |
BRPI0918970A2 (pt) | 2008-09-05 | 2019-09-24 | Avila Therapeutics Inc | algoritmo para projeto de inibidores irreversíveis |
US8603737B2 (en) | 2008-09-19 | 2013-12-10 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Methods for identifying HCV protease inhibitors |
US20110230476A1 (en) | 2009-09-09 | 2011-09-22 | Avila Therapeutics, Inc. | Pi3 kinase inhibitors and uses thereof |
JP5806670B2 (ja) | 2009-09-16 | 2015-11-10 | セルジーン アビロミクス リサーチ, インコーポレイテッド | プロテインキナーゼコンジュゲート及びインヒビター |
MX2012007684A (es) | 2009-12-30 | 2012-10-05 | Avila Therapeutics Inc | Modificacion covalente ligando dirigida de proteina. |
SG187796A1 (en) | 2010-08-10 | 2013-03-28 | Celgene Avilomics Res Inc | Besylate salt of a btk inhibitor |
-
2010
- 2010-09-15 JP JP2012529871A patent/JP5806670B2/ja active Active
- 2010-09-15 KR KR1020127009760A patent/KR20120093220A/ko not_active Application Discontinuation
- 2010-09-15 CA CA2773985A patent/CA2773985A1/en not_active Abandoned
- 2010-09-15 RU RU2012114902/04A patent/RU2012114902A/ru not_active Application Discontinuation
- 2010-09-15 US US12/882,484 patent/US9556426B2/en active Active
- 2010-09-15 NZ NZ620174A patent/NZ620174A/en not_active IP Right Cessation
- 2010-09-15 NZ NZ598705A patent/NZ598705A/en not_active IP Right Cessation
- 2010-09-15 IN IN2534DEN2012 patent/IN2012DN02534A/en unknown
- 2010-09-15 AU AU2010295690A patent/AU2010295690B2/en not_active Ceased
- 2010-09-15 CN CN201510330338.8A patent/CN105063001A/zh active Pending
- 2010-09-15 BR BR112012005962A patent/BR112012005962A8/pt not_active IP Right Cessation
- 2010-09-15 SG SG2012018545A patent/SG179172A1/en unknown
- 2010-09-15 EP EP10817748.6A patent/EP2478361A4/en not_active Withdrawn
- 2010-09-15 MX MX2012003332A patent/MX339811B/es active IP Right Grant
- 2010-09-15 WO PCT/US2010/048916 patent/WO2011034907A2/en active Application Filing
- 2010-09-15 CN CN201080050753.3A patent/CN102713618B/zh not_active Expired - Fee Related
-
2012
- 2012-03-15 IL IL218678A patent/IL218678A0/en unknown
-
2015
- 2015-09-04 JP JP2015174949A patent/JP6397389B2/ja not_active Ceased
-
2016
- 2016-07-18 US US15/213,319 patent/US10662195B2/en active Active
- 2016-10-24 AU AU2016250339A patent/AU2016250339A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-08-31 JP JP2018163436A patent/JP6889689B2/ja active Active
-
2021
- 2021-05-21 JP JP2021086337A patent/JP2021121219A/ja active Pending
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2661197C2 (ru) * | 2011-11-29 | 2018-07-13 | Дженентек, Инк. | Производные 2-фениламинопиримидина в качестве модуляторов богатой лейцином повторной киназы 2 (lrrk2) для лечения болезни паркинсона |
RU2704112C2 (ru) * | 2013-10-25 | 2019-10-24 | Блюпринт Медсинс Корпорейшн | Ингибиторы рецептора фактора роста фибробластов |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2012114902A (ru) | Конъюгаты и ингибиторы протеинкиназы | |
JP2013505245A5 (ru) | ||
KR101171488B1 (ko) | 키나제 억제제로서의 2-헤테로아릴아미노-피리미딘 유도체 | |
Blondel et al. | CRISPR/Cas9 screens reveal requirements for host cell sulfation and fucosylation in bacterial type III secretion system-mediated cytotoxicity | |
ES2361412T3 (es) | Derivados de 2,4 di (hetero)-arilamino-pirimidina como inhibidores de zap-70 y/o syk. | |
AR112774A1 (es) | Análogos de 1,2-dihidro-3h-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona | |
CO6150192A2 (es) | Anticuerpos monoclonales anti-il-6 y usos de los mismos | |
NO20064121L (no) | Fremgangsmate og sammensetninger for behandling av gastrointestinale forstyrrelser | |
AR052580A1 (es) | Antagonistas del receptor de pgd2 para el tratamiento de enfermedades inflamatorias | |
HRP20050944A2 (en) | Novel heterocyclic compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
PE20081776A1 (es) | Moduladores 2-aminopirimidina del receptor histamina h4 | |
EA200800213A1 (ru) | Присадки к топливу | |
PE20091093A1 (es) | Compuesto heterociclico que contiene nitrogeno y su uso | |
NO20071579L (no) | 4-Heteroarylmetylsubstituerte ftalazinonderivater | |
RS52998B (en) | NEW PYRAZINOILGUANIDINE SODIUM CHANNEL BLOCKERS WITH PROTECTIVE "Caps" | |
MX2007011316A (es) | Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa de proteina. | |
EA200700169A1 (ru) | Конденсированные производные пиримидина и их композиции, применимые в качестве модуляторов cxcr3 рецепторов для профилактики и лечения воспалительных и иммунорегуляторных расстройств и заболеваний | |
US9676756B2 (en) | Substituted pyrimidinyl kinase inhibitors | |
DE60336735D1 (de) | Neue biologischaktive molekü le | |
EA201270111A1 (ru) | Новые производные (6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)амида, их получение и их фармацевтическое применение в качестве ингибиторов фосфорилирования акт(ркв) | |
SA03230529B1 (ar) | مركبات البيرازولون fused pyrazolone الملتحمة التى تثبط اطلاق السيتوكينات cytokines الالتهابية | |
Norcross et al. | Trisubstituted pyrimidines as efficacious and fast-acting antimalarials | |
DE60214676D1 (de) | Hochaffine antagonisten der elr-cxc chemokine | |
GB1230438A (ru) | ||
CA2715272A1 (en) | A high throughput protein interaction assay |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HZ9A | Changing address for correspondence with an applicant | ||
FA94 | Acknowledgement of application withdrawn (non-payment of fees) |
Effective date: 20170324 |