RU2012114902A - Конъюгаты и ингибиторы протеинкиназы - Google Patents

Конъюгаты и ингибиторы протеинкиназы Download PDF

Info

Publication number
RU2012114902A
RU2012114902A RU2012114902/04A RU2012114902A RU2012114902A RU 2012114902 A RU2012114902 A RU 2012114902A RU 2012114902/04 A RU2012114902/04 A RU 2012114902/04A RU 2012114902 A RU2012114902 A RU 2012114902A RU 2012114902 A RU2012114902 A RU 2012114902A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
halogen
saturated
oxo
independently
represents hydrogen
Prior art date
Application number
RU2012114902/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Жусвиндер СИНГХ
Рассел Колин ПЕТТЕР
Децян НЮ
Лисинь ЦЯО
Артур КЛЮГ
Рой Лобб
Шомир Гош
Чженьдун ЦЗУ
Original Assignee
Авила Терапьютикс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43759252&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2012114902(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Авила Терапьютикс, Инк. filed Critical Авила Терапьютикс, Инк.
Publication of RU2012114902A publication Critical patent/RU2012114902A/ru

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C12BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12NMICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/10Transferases (2.)
    • C12N9/12Transferases (2.) transferring phosphorus containing groups, e.g. kinases (2.7)
    • C12N9/1205Phosphotransferases with an alcohol group as acceptor (2.7.1), e.g. protein kinases
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04Ortho-condensed systems
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C12BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12NMICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/96Stabilising an enzyme by forming an adduct or a composition; Forming enzyme conjugates
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/545Heterocyclic compounds
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06Antiasthmatics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06Antipsoriatics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02Ophthalmic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02Immunomodulators
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72Nitrogen atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72Nitrogen atoms
    • C07D213/74Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81Amides; Imides
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81Amides; Imides
    • C07D213/82Amides; Imides in position 3
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20Oxygen atoms
    • C07D215/22Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42One nitrogen atom
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48Two nitrogen atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04Ortho-condensed systems
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10Spiro-condensed systems
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04Ortho-condensed systems
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04Ortho-condensed systems

Abstract

1. Конъюгат протеинкиназы, который имеет формулуX-M-S-CH-Prot,где Prot представляет собой протеинкиназу или ее часть, которая содержит цистеиновый остаток, выбранный из группы, состоящей из CYS1, CYS5, CYS6, CYS7, CYS8, CYS9, CYS 10, CYS 11, CYS 12 и CYS 13;S-CHпредставляет собой атом серы и метиленовую группу из боковой цепи указанного цистеинового остатка;М представляет собой фрагмент модификатора, который образован путем ковалентного связывания активной группы с боковой цепью указанного цистеинового остатка; иХ представляет собой химический фрагмент, который связывается в АТФ-связывающем участке протеинкиназы или около него.2. Конъюгат по п.1, в котором активная группа представляет собой -L-Y, гдеL представляет собой ковалентную связь или двухвалентную Cнасыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, где одна, две или три метиленовые единицы L необязательно и независимо заменены на циклопропилен, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO-, -SON(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -C(=N)-;Y представляет собой водород, нитрил, Cалифатическую группу, необязательно замещенную одним или более OH, NRxRy, оксо, галогеном, NOили CN, или 3-10-членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо является замещенным 1-4 Rгруппами; иRx и Ry независимо представляют собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил.каждый Rнезависимо выбран из -Q-Z, OH, оксо, NO, галогена, CN, подходящей уходящей группы или Cалифатической группы, необязательно замещенной оксо, галогеном, NOили CN, гдеQ представляет собой к�

Claims (59)

1. Конъюгат протеинкиназы, который имеет формулу
X-M-S-CH2-Prot,
где Prot представляет собой протеинкиназу или ее часть, которая содержит цистеиновый остаток, выбранный из группы, состоящей из CYS1, CYS5, CYS6, CYS7, CYS8, CYS9, CYS 10, CYS 11, CYS 12 и CYS 13;
S-CH2 представляет собой атом серы и метиленовую группу из боковой цепи указанного цистеинового остатка;
М представляет собой фрагмент модификатора, который образован путем ковалентного связывания активной группы с боковой цепью указанного цистеинового остатка; и
Х представляет собой химический фрагмент, который связывается в АТФ-связывающем участке протеинкиназы или около него.
2. Конъюгат по п.1, в котором активная группа представляет собой -L-Y, где
L представляет собой ковалентную связь или двухвалентную C1-8 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, где одна, две или три метиленовые единицы L необязательно и независимо заменены на циклопропилен, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -C(=N2)-;
Y представляет собой водород, нитрил, C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную одним или более OH, NRxRy, оксо, галогеном, NO2 или CN, или 3-10-членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо является замещенным 1-4 Re группами; и
Rx и Ry независимо представляют собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил.
каждый Re независимо выбран из -Q-Z, OH, оксо, NO2, галогена, CN, подходящей уходящей группы или C1-6 алифатической группы, необязательно замещенной оксо, галогеном, NO2 или CN, где
Q представляет собой ковалентную связь или двухвалентную C1-6 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную, углеводородную цепь, где одна или две метиленовые единицы Q необязательно и независимо заменены на -N(R)-, -S-, -O-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -SO- или -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, или -SO2N(R)-; и
Z представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную оксо, галогеном, NO2, или CN.
3. Конъюгат по п.1, в котором активная группа представляет собой
Figure 00000001
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
a b c d
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
e f g h i
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
j k l m n o
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000020
p q r s t
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
u v w x y
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
z aa bb cc dd ee
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
ff gg hh ii jj kk
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
ll mm nn oo pp qq
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
rr ss tt uu vv ww
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
xx yy zz aaa
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000056
Figure 00000057
bbb ccc ddd eee
Figure 00000058
Figure 00000059
Figure 00000060
Figure 00000061
fff ggg hhh iii
Figure 00000062
Figure 00000063
Figure 00000064
Figure 00000065
jjj kkk lll mmm
Figure 00000066
Figure 00000067
Figure 00000068
Figure 00000069
Figure 00000070
nnn ooo ppp qqq
Figure 00000071
Figure 00000072
Figure 00000073
Figure 00000074
Figure 00000075
rrr sss ttt uuu vvv
Figure 00000076
Figure 00000077
Figure 00000078
Figure 00000079
Figure 00000080
www xxx yyy zzz aaaa
Figure 00000081
Figure 00000082
Figure 00000083
Figure 00000084
Figure 00000085
bbbb cccc dddd eeee ffff
Figure 00000086
Figure 00000087
Figure 00000088
Figure 00000089
Figure 00000090
gggg hhhh iiii jjjj kkkk
Figure 00000091
Figure 00000092
Figure 00000093
Figure 00000094
Figure 00000095
llll mmmm nnnn oooo pppp
Figure 00000096
Figure 00000097
Figure 00000098
Figure 00000099
Figure 00000100
qqqq rrrr ssss tttt uuuu
Figure 00000101
Figure 00000102
Figure 00000103
Figure 00000104
Figure 00000105
Figure 00000106
Figure 00000107
vvvv wwww xxxx yyyy zzzz aaaaa bbbbb
Figure 00000108
Figure 00000109
Figure 00000110
Figure 00000111
Figure 00000112
Figure 00000113
Figure 00000114
ccccc ddddd eeeee fffff ggggg hhhhh iiiii
Figure 00000115
Figure 00000116
Figure 00000117
jjjjj kkkkk lllll
Figure 00000118
Figure 00000119
Figure 00000120
Figure 00000121
Figure 00000122
mmmmm nnnnn ooooo ppppp qqqqq
Figure 00000123
Figure 00000124
Figure 00000125
Figure 00000126
rrrrr sssss ttttt uuuuu
Figure 00000127
Figure 00000128
Figure 00000129
Figure 00000130
Figure 00000131
vvvvv wwwww xxxxx yyyyy zzzzz
Figure 00000132
Figure 00000133
aaaaaa bbbbbb
Figure 00000134
Figure 00000135
Figure 00000136
Figure 00000137
Figure 00000138
Figure 00000139
cccccc dddddd eeeeee ffffff gggggg hhhhhh
Figure 00000140
Figure 00000141
Figure 00000142
Figure 00000143
Figure 00000144
Figure 00000145
iiiiii jjjjjj kkkkkk llllll mmmmmm nnnnnn
Figure 00000146
Figure 00000147
Figure 00000148
Figure 00000149
Figure 00000150
oooooo pppppp qqqqqq rrrrrr ssssss
Figure 00000151
Figure 00000152
Figure 00000153
Figure 00000154
Figure 00000155
tttttt uuuuuu vvvvvv wwwwww or xxxxxx
где каждый Re независимо представляет собой подходящую уходящую группу, NO2, CN или оксо.
4. Конъюгат по п.1, в котором фрагмент модификатора, взятый вместе с атомом серы боковой цепи и метиленом цистеина, имеет формулу, выбранную из группы, состоящей из:
Figure 00000156
Figure 00000157
Figure 00000158
Figure 00000159
a b c d
Figure 00000160
Figure 00000161
Figure 00000162
Figure 00000163
Figure 00000164
e f g h i
Figure 00000165
Figure 00000166
Figure 00000167
Figure 00000168
j k l m
Figure 00000169
Figure 00000170
Figure 00000171
Figure 00000172
Figure 00000173
n o p q r
Figure 00000174
Figure 00000175
Figure 00000176
Figure 00000177
s t u v
Figure 00000178
Figure 00000179
Figure 00000180
Figure 00000181
Figure 00000182
w x y z aa
Figure 00000183
Figure 00000184
Figure 00000185
Figure 00000186
bb cc dd ee
Figure 00000187
Figure 00000188
Figure 00000189
Figure 00000190
Figure 00000191
Figure 00000192
ff gg hh ii jj kk
Figure 00000193
Figure 00000194
Figure 00000195
Figure 00000196
Figure 00000197
ll mm nn oo pp
Figure 00000198
Figure 00000199
Figure 00000200
Figure 00000201
Figure 00000202
qq rr ss tt uu
Figure 00000203
Figure 00000204
Figure 00000205
Figure 00000206
Figure 00000207
Figure 00000208
vv ww xx yy zz aaa
Figure 00000209
Figure 00000210
Figure 00000211
Figure 00000212
Figure 00000213
Figure 00000214
bbb ccc ddd eee fff ggg
Figure 00000215
Figure 00000216
Figure 00000217
Figure 00000218
Figure 00000219
Figure 00000220
hhh iii jjj kkk lll mmm
Figure 00000221
Figure 00000222
Figure 00000223
Figure 00000224
Figure 00000225
nnn ooo ppp qqq rrr
Figure 00000226
Figure 00000227
Figure 00000228
Figure 00000229
Figure 00000230
sss ttt uuu vvv www
Figure 00000231
Figure 00000232
Figure 00000233
Figure 00000234
Figure 00000235
xxx yyy zzz aaaa bbbb
Figure 00000236
Figure 00000237
Figure 00000238
Figure 00000239
Figure 00000240
cccc dddd eeee ffff gggg
Figure 00000241
Figure 00000242
Figure 00000243
Figure 00000244
Figure 00000245
hhhh iiii jjjj kkkk llll
Figure 00000246
Figure 00000247
Figure 00000248
Figure 00000249
Figure 00000250
mmmm nnnn oooo pppp qqqq
Figure 00000251
Figure 00000252
Figure 00000253
Figure 00000254
Figure 00000255
rrrr ssss tttt uuuu vvvv
Figure 00000256
Figure 00000257
Figure 00000258
Figure 00000259
Figure 00000260
wwww xxxx yyyy zzzz aaaaa
Figure 00000261
Figure 00000262
Figure 00000263
Figure 00000264
bbbbb ccccc ddddd и eeeee.
5. Конъюгат по любому п.1-4, в котором Prot представляет собой киназу или часть киназы, содержащую CYS1, и выбран из группы, состоящей из JAK3, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, CKIT, CSFR1, PDGFR-A, FAK2, FLT3, PER, FES, CDKL1, CDKL4, FLT4, KDR, FLT1, PDGFR-B, и части любой из перечисленных выше, которая содержит CYS1.
6. Конъюгат по п.5, где Prot содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из RC*VHRDL (SEQ ID NO:1), KC*IHRDL (SEQ ID NO:2), NC*IHRDL (SEQ ID NO:3), NC*IHRDV (SEQ ID NO:4), NC*VHRDL (SEQ ID NO:5), NC*VHRDI (SEQ ID NO:6), SC*VHRDL (SEQ ID NO:7), CC*IHRDL (SEQ ID NO:8) или NC*IHRDI (SEQ ID NO:9), где С* представляет собой CYS1.
7. Конъюгат по любому п.1-4, где Prot представляет собой киназу или часть киназы, содержащую CYS5, и выбран из группы, состоящей из PFTAIRE1, JNK1, JNK2, JNK3 BMPR2, и части любой из перечисленных выше, которая содержит CYS5.
8. Конъюгат по п.7, где Prot содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из DLC*QYMD (SEQ ID NO:26), NLC*QVIH (SEQ ID NO:27), NLC*QVIQ (SEQ ID NO:28) и SLC*KYLSL (SEQ ID NO:29), где С* представляет собой CYS5.
9. Конъюгат по любому п.1-4, где Prot представляет собой киназу или часть киназы, содержащую CYS6, и выбран из группы, состоящей из TNK1, YES, FGR, SRC, LIMK1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, и части любой из перечисленных выше, которая содержит CYS6.
10. Конъюгат по п.9, где Prot содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SGC*FGV (SEQ ID NO:30), QGC*FGE (SEQ ID NO:31), TGC*FGD (SEQ ID NO:32), KGC*FGQ (SEQ ID NO:33) и EGC*FGQ (SEQ ID NO:34), где С* представляет собой CYS6.
11. Конъюгат по любому п.1-4, где Prot представляет собой киназу или часть киназы, содержащую CYS7, и выбран из группы, состоящей из FAK, ALK1, ALK2, и части любой из перечисленных выше, которая содержит CYS7.
12. Конъюгат по п.11, где Prot содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из GRC*IGEGQFGD (SEQ ID NO:35), VEC*VGKGRYG (SEQ ID NO:36) и LEC*VGKGRYG (SEQ ID NO:37), где С* представляет собой CYS7.
13. Конъюгат по любому п.1-4, где Prot представляет собой киназу или часть киназы, содержащую CYS8, и выбран из группы, состоящей из ZAP70, CRIK, ERK3, CK1g1, CK1g2, CK1g3, и части любой из перечисленных выше, которая содержит CYS8.
14. Конъюгат по п.13, где Prot содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из GC*GNF (SEQ ID NO:38), GC*GHF (SEQ ID NO:39) и GC*GGN (SEQ ID NO:40), где С* представляет собой CYS8.
15. Конъюгат по любому п.1-4, где Prot представляет собой киназу или часть киназы, содержащую CYS9, и представляет собой ROR1 или ее часть, которая содержит CYS9.
16. Конъюгат по любому п.1-4, где Prot представляет собой киназу или часть киназы, содержащую CYS10, и представляет собой MELK или ее часть, которая содержит CYS10.
17. Конъюгат по любому п.1-4, где Prot представляет собой киназу или часть киназы, содержащую CYS11, и выбран из группы, состоящей из c-KIT, FMS, RON, FLT3, FGR, и части любой из перечисленных выше, которая содержит CYS11.
18. Конъюгат по п.17, где Prot содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из YCC*YG (SEQ ID NO:41), YMC*HG (SEQ ID NO:42) и FMC*HG (SEQ ID NO:43), где С* представляет собой CYS11.
19. Конъюгат по любому п.1-4, где Prot представляет собой киназу или часть киназы, содержащую CYS12, и представляет собой ALK или ее часть, которая содержит CYS 12.
20. Конъюгат по п.19, где Prot содержит аминокислотную последовательность AARNCLLTC*PGPGRVAKIGD (SEQ ID NO:44), где С* представляет собой CYS 12.
21. Конъюгат по любому п.1-4, где Prot представляет собой киназу или часть киназы, содержащую CYS 13, и представляет собой B-RAF или ее часть, которая содержит CYS 13.
22. Конъюгат по п.21, где Prot содержит аминокислотную последовательность TKPQLAIVTQWC*EGSSLYHH (SEQ ID NO:45), где С* представляет собой CYS13.
23. Конъюгат протеинкиназы, содержащий C-KIT или ее часть, содержащую CYS1 (Cys788), и соединение формулы XVIII, XIX, XIX-a, XIX-b, XDC-c, XX или ХХ-а, которое ковалентно и необратимо связано с CYS1.
24. Конъюгат протеинкиназы, содержащий KDR или ее часть, содержащую CYS2 (Cys1045), и соединение формулы XVIII, XIX, XIX-a, XIX-b, XIX-c, XX или ХХ-а, которое ковалентно и необратимо связано с CYS2.
25. Конъюгат протеинкиназы, содержащий B-RAF или ее часть, содержащую CYS13 (Cys532), и соединение формулы XVIII, XIX, XIX-a, XIX-b, XIX-c, XX или XX-а, которое ковалентно и необратимо связано с CYS13.
26. Конъюгат протеинкиназы, содержащий FLT3 или ее часть, содержащую CYS2 (Cys828), и соединение формулы II-а, II-b, II-c или II-d, которое ковалентно и необратимо связано с CYS2.
27. Конъюгат протеинкиназы, содержащий МЕК1 или ее часть, содержащую CYS2 (Cys207), и соединение формулы II-a, II-b, II-c или II-d, которое ковалентно и необратимо связано с CYS2.
28. Конъюгат протеинкиназы, содержащий JAK3 или ее часть, содержащую CYS3 (Cys909), и соединение формулы V, которое ковалентно и необратимо связано с CYS3.
29. Конъюгат протеинкиназы, содержащий PLK1 или ее часть, содержащую CYS4 (Cys67), и соединение формулы III, которое ковалентно и необратимо связано с CYS4.
30. Конъюгат протеинкиназы, содержащий FAK или ее часть, содержащую CYS7 (Cys427), и соединение формулы IV, IVa или IVb, которое ковалентно и необратимо связано с CYS7.
31. Конъюгат протеинкиназы, содержащий JNK1 или ее часть, содержащую CYS5 (Cys116), и соединение формулы V1, VII, VIII, IX, IX-а, X, Х-а, XI, XII или XII, которое ковалентно и необратимо связано с CYS5.
32. Конъюгат протеинкиназы, содержащий ZAP70 или ее часть, содержащую CYS8 (Cys346), и соединение формулы I-a, I-b, I-c, I-d, I-е, и I-f, которое ковалентно и необратимо связано с CYS8.
33. Конъюгат протеинкиназы, содержащий RON или ее часть, содержащую CYS11 (Cys1165), и соединение формулы XIII-a, XIII-b, XIII-c, XIII-d, XIV, XV, XVI, или XVII, которое ковалентно и необратимо связано с CYS11.
34. Соединение формулы I-a, I-b или I-c
Figure 00000265
Figure 00000266
Figure 00000267
или его фармацевтически приемлемая соль, где
каждый из Ra Rb, Rc, Rd, Rf независимо выбран из R, OR, галогена, -CF3, -CN, -C≡C-R или -C(O)NHRz;
Rg выбран из R, OR, галогена, -CF3 и 5-10-членного моноциклического или бициклического, насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, содержащего 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, которые являются необязательно замещенными R, OR, галогеном или -CF3;
каждый R независимо представляет собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый R′ независимо представляет собой водород, алифатическую группу или арил;
X1 представляет собой -NH-C(O)- или -С(O)-NH-;
Кольцо А представляет собой 4-10-членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы; и
R1 представляет собой -L-Y, где:
L представляет собой ковалентную связь или двухвалентую C1-8 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна, две или три метиленовые единицы L необязательно и независимо заменены на циклопропилен, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -C(=N2)-;
Y представляет собой водород, нитрил, C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную одним или более ОН, NRxRy, оксо, галогеном, NO2, или CN, или 3-10-членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо является замещенным 1-4 Re группами; и
Rx и Ry независимо представляют собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Re независимо выбран из -Q-Z, ОН, оксо, NO2, галогена, CN, подходящей уходящей группы, или C1-6 алифатической группы, необязательно замещенной оксо, галогеном, NO2, или CN, где
Q представляет собой ковалентную связь или двухвалентную C1-6 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, при этом одна или две метиленовые единицы Q необязательно и независимо заменены на -N(R)-, -S-, -O-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -SO-, or -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2- или -SO2N(R)-; и
Z представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN.
35. Соединение формулы II-a, II-b, II-c или II-d
Figure 00000268
Figure 00000269
Figure 00000270
Figure 00000271
или его фармацевтически приемлемая соль, где
Wy представляет собой N или C-Rb;
W представляет собой N или СН;
Х представляет собой NH, CH2, О или S;
каждый из Ra Rb и Rc независимо выбран из R, OR, галогена, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy или -C(O)NHRz;
каждый R, Rx и Ry независимо представляет собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Rz независимо представляет собой водород, алифатическую группу или арил;
Z представляет собой водород или солюбилизирующую группу;
Кольцо А представляет собой 4-10-членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы;
R1 или R1′ представляет собой -L-Y, при условии, что когда R1 представляет собой -L-Y, R1′ представляет собой R, OR, галоген, -CF3, -CN, -C≡C-R или -C(O)NHR′, и когда R1′ представляет собой -L-Y, R1 представляет собой R, OR, галоген, -CF3, -CN, -C≡C-R или -C(O)NHR′;
L представляет собой ковалентную связь или двухвалентную C1-8 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна, две или три метиленовые единицы L необязательно и независимо заменены на циклопропилен, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -C(=N2)-;
Y представляет собой водород, нитрил, C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную одним или более OH, NRxRy, оксо, галогеном, NO2 или CN, или 3-10-членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-3 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо является замещенным 1-4 Re группами; и
Rx и Ry независимо представляют собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Re независимо выбран из -Q-Z, OH, оксо, NO2, галогена, CN, подходящей уходящей группы, или C1-6 алифатической группы, необязательно замещенной оксо, галогеном NO2 или CN, где:
Q представляет собой ковалентную связь или двухвалентную C1-6 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, где одна или две метиленовые единицы Q необязательно и независимо заменены на -N(R)-, -S-, -O-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -SO- или -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2- или -SO2N(R)-; и
Z представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN.
36. Соединение формулы III:
Figure 00000272
или его фармацевтически приемлемая соль, где
Ra и Rb независимо выбраны из водорода, R, OR, галогена, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy или -C(O)NRxRz;
каждый R, Rx и Ry независимо представляет собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Rz независимо представляет собой водород, алифатическую группу или арил;
Х представляет собой двухвалентную C1-8 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, при этом одна, две или три метиленовые единицы L необязательно и независимо заменены на циклопропилен, - NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -C(=N2)-;
Z представляет собой водород, низший алкил или 5- или 6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое кольцо, которое содержит 0-3 гетероатомов, выбранных из N, S и О, и содержит 0-3 заместителя, выбранных из группы, состоящей из оксо, низшего алкила, O-низшего алкила, галогена и -CF3;
W и W1 независимо представляют собой N или СН;
Wy представляет собой N или C-Rc;
Rc представляет собой R, OR, галоген, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy, -C(O)Rx или -C(O)NRxRz;
R1 представляет собой -L-Y;
или Rc и R1, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членное частично ненасыщенное или ароматическое кольцо, которое содержит 0-3 гетероатомов, выбранных из N, S и О, и являются замещенными -L-Y и двумя другими заместителями, выбранными из группы, состоящей из оксо, низшего алкила, -O-низшего алкила, галогена и -CF3;
L представляет собой ковалентную связь или двухвалентную C1-8 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна, две или три метиленовые единицы L необязательно и независимо заменены на циклопропилен, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -C(=N2)-;
Y представляет собой водород, нитрил, C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную одним или более ОН, NRxRy, оксо, галогеном, NO2 или CN, или 3-10-членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных их азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо является замещенным 1-4 Re группами; и
Rx и Ry независимо представляют собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Re независимо выбран из -Q-Z, ОН, оксо, NO2, галогена, CN, подходящей уходящей группы, или C1-6 алифатической группы, необязательно замещенной оксо, галогеном, NO2 или CN, где:
Q представляет собой ковалентную связь или двухвалентную C1-6 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна или две метиленовые единицы Q независимо и необязательно заменены на -N(R)-, -S-, -O-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -SO- или -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2- или -SO2N(R)-; и
Z представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN.
37. Соединение формулы V:
Figure 00000273
или его физиологически приемлемая соль, где
Ra, Rb, Rc Rd и Rf независимо выбраны из водорода, R, OR, галогена и -CF3;
каждый R независимо представляет собой водород, С1-С6 алкил, С1-С6 алкенил, С1-С6 алкинил или низший галоалкил;
R1 или R1′ представляет собой -L-Y при условии, что когда R1 представляет собой -L-Y, R1′ представляет собой водород или низший алкил, и когда R1′ представляет собой -L-Y, R1 представляет собой водород или низший алкил;
L представляет собой ковалентную связь или двухвалентную C1-8 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна, две или три метиленовые единицы L необязательно и независимо заменены на циклопропилен, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -C(=N2)-;
Y представляет собой водород, нитрил, C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную одним или более ОН, NRxRy, оксо, галогеном, NO2 или CN, или 3-10 членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо замещено 1-4 Re группами; и
Rx и Ry независимо представляют собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Re независимо выбран из -Q-Z, ОН, оксо, NO2, галогена, CN, подходящей уходящей группы или C1-6 алифатической группы, необязательно замещенной оксо, галогеном, NO2 или CN, где:
Q представляет собой ковалентную связь или двухвалентную C1-6 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, где одна или две метиленовые единицы Q необязательно и независимо заменены на -N(R)-, -S-, -O-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -SO- или -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2- или -SO2N(R)-; и
Z представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN.
38. Соединение формулы VI:
Figure 00000274
или его фармацевтически приемлемая соль, где
Ra, Rb, Rc, Rd и Rf независимо выбраны из R, OR, галогена, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy и -C(O)NHRz;
каждый R, Rx и Ry независимо представляет собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Rz независимо представляет собой водород, алифатическую группу или арил;
кольцо А представляет собой 3-10 членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы;
Х представляет собой связь или двухвалентную C1-C6 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой необязательно одна, две или три метиленовые единицы углеводородной цепи независимо заменены на -NR-, -O-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -С(=N2)-;
X1 представляет собой связь или двухвалентное 3-10 членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы;
R1 представляет собой -L-Y;
L представляет собой ковалентную связь или двухвалентную C1-8 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна, две или три метиленовые единицы L необязательно и независимо заменены на циклопропилен, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -C(=N2)-;
Y представляет собой водород, нитрил, C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную одним или более ОН, NRxRy, оксо, галогеном, NO2 или CN, или 3-10 членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо замещено 1-4 Re группами; и
Rx и Ry независимо представляют собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Re независимо выбран из -Q-Z, ОН, оксо, NO2, галогена, CN, подходящей уходящей группы или C1-6 алифатической группы, необязательно замещенной оксо, галогеном, NO2, или CN, где:
Q представляет собой ковалентную связь или двухвалентную C1-6 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна или две метиленовые единицы Q необязательно и независимо заменены на -N(R)-, -S-, -O-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -SO- или -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2- или -SO2N(R)-; и
Z представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN.
39. Соединение формулы VII
Figure 00000275
или его фармацевтически приемлемая соль, где
n равно одному, двум или трем;
Ra, Rb и Rc независимо выбраны из R, OR, галогена, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy и -C(O)NHRz;
каждый R, Rx и Ry независимо представляет собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Rz независимо представляет собой водород, алифатическую группу или арил;
R′ и R″ независимо представляют собой водород или галоген;
Х представляет собой связь или выбран из группы, состоящей из
Figure 00000276
,
Figure 00000277
,
Figure 00000278
и
Figure 00000279
;
X1 представляет собой О, NH или S;
W представляет собой СН2 или NH;
R1 представляет собой -L-Y;
L представляет собой собой ковалентную связь или двухвалентную C1-8 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна, две или три метиленовые единицы L необязательно и независимо заменены на циклопропилен, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -C(=N2)-;
Y представляет собой водород, нитрил, C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную одним или более ОН, NRxRy, оксо, галогеном, NO2 или CN, или 3-10 членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо замещено 1-4 Re группами; и
Rx и Ry независимо представляют собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Re независимо выбран из -Q-Z, ОН, оксо, NO2, галогена, CN, подходящей уходящей группы или C1-6 алифатической группы, необязательно замещенной оксо, галогеном, NO2, или CN, где:
Q представляет собой ковалентную связь или двухвалентную C1-6 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна или две метиленовые единицы Q необязательно и независимо заменены на -N(R)-, -S-, -O-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -SO- или -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2- или -SO2N(R)-; и
Z представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN.
40. Соединение формулы VIII:
Figure 00000280
или его фармацевтически приемлемая соль, где
n и n1 независимо равны нулю, одному, двум, трем или четырем;
Ra, Rb и Rc независимо выбраны из R, OR, галогена, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy и -C(O)NHRz;
каждый R, Rx и Ry независимо представляет собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Rz независимо представляет собой водород, алифатическую группу или арил;
R′ независимо представляет собой галоген;
X1 и Z1 независимо представляют собой -N(Ry)-C(O)-, -C(O)-N(Ry)-;
Z2 представляет собой связь или 4-10 членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
R1 представляет собой -L-Y;
L представляет собой собой ковалентную связь или двухвалентную C1-8 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна, две или три метиленовые единицы L необязательно и независимо заменены на циклопропилен, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -C(=N2)-;
Y представляет собой водород, нитрил, C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную одним или более ОН, NRxRy, оксо, галогеном, NO2 или CN, или 3-10 членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо замещено 1-4 Re группами; и
Rx и Ry независимо представляют собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Re независимо выбран из -Q-Z, ОН, оксо, NO2, галогена, CN, подходящей уходящей группы или C1-6 алифатической группы, необязательно замещенной оксо, галогеном, NO2 или CN, где:
Q представляет собой ковалентную связь или двухвалентную C1-6 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна или две метиленовые единицы Q необязательно и независимо заменены на -N(R)-, -S-, -O-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -SO- или -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, или -SO2N(R)-; и
Z представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN.
41. Соединение формулы IX или IX-а:
Figure 00000281
Figure 00000282
или его фармацевтически приемлемая соль, где
Ra, Rb, Rc, Rd, Rf и Rg независимо выбраны из R, OR, галогена, -CF3, -CN, -С≡С-R, -NRxRy и -C(O)NHRz;
каждый R, Rx и Ry независимо представляет собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Rz независимо представляет собой водород, алифатическую группу или арил;
R′ представляет собой галоген;
кольцо А представляет собой 3-10-членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы;
R1 представляет собой -L-Y;
L представляет собой ковалентную связь или двухвалентную C1-8 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна, две или три метиленовые единицы L необязательно и независимо заменены на циклопропилен, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -С(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -C(=N2)-;
Y представляет собой водород, нитрил, C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную одной или более ОН, NRxRy, оксо, галогеном, NO2 или CN, или 3-10-членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо замещено 1-4 Re группами; и
Rx и Ry независимо представляют собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Re независимо выбран из -Q-Z, ОН, оксо, NO2, галогена, CN, подходящей уходящей группы или C1-6 алифатической группы, необязательно замещенной оксо, галогеном, NO2 или CN, где:
Q представляет собой ковалентную связь или двухвалентную C1-6 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна или две метиленовые единицы Q необязательно и независимо заменены на -N(R)-, -S-, -O-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -SO-, or -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2- или -SO2N(R)-; и
Z представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN.
42. Соединение формулы Х или Х-а:
Figure 00000283
Figure 00000284
или его фармацевтически приемлемая соль, где
n равно одному, двум или трем;
Ra, Rb, Rc, Rd и Rf независимо выбраны из R, OR, галогена, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy и -C(O)NHRz;
каждый R, Rx и Ry независимо представляет собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Rz независимо представляет собой водород, алифатическую группу или арил;
R′ представляет собой галоген;
Х представляет собой -C(O)NRx- или -NRx-C(O)-″
кольцо А представляет собой 4-10-членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы;
R1 представляет собой -L-Y;
L представляет собой собой ковалентную связь или бивалентную C1-8 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна, две или три метиленовых единицы L необязательно и независимо заменены на циклопропилен, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -C(=N2)-;
Y представляет собой водород, нитрил, C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную одним или более ОН, NRxRy, оксо, галогеном, NO2 или CN, или 3-10 членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо замещено 1-4 Re группами; и
Rx и Ry независимо представляют собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Re независимо выбран из -Q-Z, ОН, оксо, NO2, галогена, CN, подходящей уходящей группы или C1-6 алифатической группы, необязательно замещенной оксо, галогеном, NO2 или CN, где:
Q представляет собой ковалентную связь или бивалентную C1-6 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна или две метиленовые единицы Q необязательно и независимо заменены на -N(R)-, -S-, -O-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -SO- или -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, или -SO2N(R)-; и
Z представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN.
43. Соединение формулы XI:
Figure 00000285
или его физиологически приемлемая соль, где
Ra, Rb, Rc и Rd независимо выбраны из R, OR, галогена, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy и -C(O)NHRz;
каждый R, Rx и Ry независимо представляет собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Rz независимо представляет собой водород, алифатическую группу или арил;
Х представляет собой -C(O)NRx- или -NRx-C(O)-;
R1 предстваляет собой -L-Y;
L представляет собой собой ковалентную связь или бивалентную C1-6 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна, две или три метиленовые единицы L необязательно и независимо заменены на циклопропилен, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -C(=N2)-;
Y представляет собой водород, нитрил, С1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную одним или более ОН, NRxRy, оксо, галогеном, NO2 или CN, или 3-10 членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо замещено 1-4 Re группами; и
Rx и Ry независимо представляют собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Re независимо выбран из -Q-Z, ОН, оксо, NO2, галогена, CN, подходящей уходящей группы или C1-6 алифатической группы, необязательно замещенной оксо, галогеном, NO2 или CN, где:
Q представляет собой ковалентную связь или двухвалентную C1-6 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна или две метиленовые единицы Q необязательно и независимо заменены на -N(R)-, -S-, -O-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -SO- или -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, или -SO2N(R)-; и
Z представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN.
44. Соединение формулы XII или XII-а:
Figure 00000286
Figure 00000287
или его фармацевтически приемлемая соль, где
Ra, Rb и Rc независимо выбраны из R, OR, галогена, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy и -C(O)NHRz;
каждый R, Rx и Ry независимо представляет собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Rz независимо представляет собой водород, алифатическую группу или арил;
R′ представляет собой галоген;
Х представляет собой -C(O)NRx- или -NRx-C(O)-;
кольцо А представляет собой 4-10-членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы;
R1 представляет собой -L-Y;
L представляет собой собой ковалентную связь или двухвалентную C1-8 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна, две или три метиленовые единицы L необязательно и независимо заменены на циклопропилен, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -C(=N2)-;
Y представляет собой водород, нитрил, C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную одним или более ОН, NRxRy, оксо, галогеном, NO2 или CN, или 3-10 членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо замещено 1-4 Re группами; и
Rx и Ry независимо представляют собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Re независимо выбран из -Q-Z, ОН, оксо, NO2, галогена, CN, подходящей уходящей группы или C1-6 алифатической группы, необязательно замещенной оксо, галогеном, NO2 или CN, где:
Q представляет собой ковалентную связь или двухвалентную C1-6 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна или две метиленовые единицы Q необязательно и независимо заменены на -N(R)-, -S-, -O-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -SO- или -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, или -SO2N(R)-; и
Z представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN.
45. Соединение формулы XIII-а или XIII-b:
Figure 00000288
Figure 00000289
или его фармацевтически приемлемая соль, где
Ra, Rb, Rc и Rd независимо выбраны из водорода, R, OR, галогена, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy и -C(O)NHRz;
каждый R, Rx и Ry независимо представляет собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Rz независимо представляет собой водород, алифатическую группу или арил;
R2 представляет собой водород, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
Х представляет собой связь или двухвалентную C1-C6 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой необязательно одна, две или три метиленовые единицы углеводородной цепи независимо заменены на -NR-, -O-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -C(=N2)-;
кольцо А представляет собой 4-10-членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы;
R1 представляет собой -L-Y;
L представляет собой собой ковалентную связь или двухвалентную C1-8 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна, две или три метиленовые единицы L необязательно и независимо заменены на циклопропилен, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -C(=N2)-;
Y представляет собой водород, нитрил, C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную одним или более ОН, NRxRy, оксо, галогеном, NO2 или CN, или 3-10 членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо замещено 1-4 Re группами; и
Rx и Ry независимо представляют собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Re независимо выбран из -Q-Z, ОН, оксо, NO2, галогена, CN, подходящей уходящей группы или C1-6 алифатической группы, необязательно замещенной оксо, галогеном, NO2 или CN, где:
Q представляет собой ковалентную связь или двухвалентную C1-6 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна или две метиленовые единицы Q необязательно и независимо заменены на -N(R)-, -S-, -O-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -SO- или -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, или -SO2N(R)-; и
Z представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN.
46. Соединение формулы XIV:
Figure 00000290
или его фармацевтически приемлемая соль, где
Ra и Rb независимо выбраны из водорода, R, OR, галогена, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy и -C(O)NHRz;
каждый R, Rx и Ry независимо представляет собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Rz независимо представляет собой водород, алифатическую группу или арил;
R2 представляет собой водород, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
Х представляет собой связь или двухвалентную C1-C6 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой необязательно одна, две или три метиленовые единицы углеводородной цепи независимо заменены на -NR-, -O-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -C(=N2)-;
R1 представляет собой -L-Y;
L представляет собой собой ковалентную связь или двухвалентную C1-8 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна, две или три метиленовые единицы L необязательно и независимо заменены на циклопропилен, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -C(=N2)-;
Y представляет собой водород, нитрил, C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную одним или более ОН, NRxRy, оксо, галогеном, NO2 или CN, или 3-10 членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо замещено 1-4 Re группами; и
Rx и Ry независимо представляют собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Re независимо выбран из -Q-Z, ОН, оксо, NO2, галогена, CN, подходящей уходящей группы или C1-6 алифатической группы, необязательно замещенной оксо, галогеном, NO2 или CN, где:
Q представляет собой ковалентную связь или двухвалентную C1-6 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна или две метиленовые единицы Q необязательно и независимо заменены на -N(R)-, -S-, -O-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -SO- или -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, или -SO2N(R)-; и
Z представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN.
47. Соединение формулы XV:
Figure 00000291
или его фармацевтически приемлемая соль, где
Ra, Rb и Rc независимо выбраны из водорода, R, OR, галогена, -CF3, -CN, -С≡С-R, -NRxRy и -C(O)NHRz;
каждый R, Rx и Ry независимо представляет собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Rz независимо представляет собой водород, алифатическую группу или арил;
R2 представляет собой водород, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
R3 и R4 независимо представляют собой водород, R, OR, -ОН или галоген;
R′ представляют собой галоген;
Х представляет собой связь или двухвалентную C1-C6 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой необязательно одна, две или три метиленовые единицы углеводородной цепи независимо заменены на -NR-, -O-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -C(=N2)-;
R1 представляет собой -L-Y;
L представляет собой собой ковалентную связь или двухвалентную C1-8 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна, две или три метиленовые единицы L необязательно и независимо заменены на циклопропилен, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -C(=N2)-;
Y представляет собой водород, нитрил, C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную одним или более ОН, NRxRy, оксо, галогеном, NO2 или CN, или 3-10 членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо замещено 1-4 Re группами; и
Rx и Ry независимо представляют собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Re независимо выбран из -Q-Z, ОН, оксо, NO2, галогена, CN, подходящей уходящей группы или C1-6 алифатической группы, необязательно замещенной оксо, галогеном, NO2 или CN, где:
Q представляет собой ковалентную связь или двухвалентную C1-6 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна или две метиленовые единицы Q необязательно и независимо заменены на -N(R)-, -S-, -O-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -SO- или -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, или -SO2N(R)-; и
Z представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN.
48. Соединение формулы XVI или XVI-a:
Figure 00000292
Figure 00000293
или его фармацевтически приемлемая соль, где
Ra и Rb независимо выбраны из водорода, R, OR, галогена, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy и -C(O)NHRz;
каждый R, Rx и Ry независимо представляет собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Rz независимо представляет собой водород, алифатическую группу или арил;
R2 представляет собой водород, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
R3 и R4 независимо представляют собой водород, R, OR, -ОН или галоген;
R′ представляют собой галоген;
R″ и R′″ независимо выбраны из R, OR, галогена, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy и -C(O)NHRz;
X представляет собой связь или двухвалентную C1-C6 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой необязательно одна, две или три метиленовые единицы углеводородной цепи независимо заменены на -NR-, -O-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -C(=N2)-;
R1 представляет собой -L-Y;
L представляет собой собой ковалентную связь или двухвалентную C1-8 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна, две или три метиленовые единицы L необязательно и независимо заменены на циклопропилен, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -C(=N2)-;
Y представляет собой водород, нитрил, C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную одним или более ОН, NRxRy, оксо, галогеном, NO2 или CN, или 3-10 членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо замещено 1-4 Re группами; и
Rx и Ry независимо представляют собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Re независимо выбран из -Q-Z, ОН, оксо, NO2, галогена, CN, подходящей уходящей группы или C1-6 алифатической группы, необязательно замещенной оксо, галогеном, NO2 или CN, где:
Q представляет собой ковалентную связь или двухвалентную C1-6 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна или две метиленовые единицы Q необязательно и независимо заменены на -N(R)-, -S-, -O-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -SO- или -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, или -SO2N(R)-; и
Z представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN.
49. Соединение формулы XVII:
Figure 00000294
или его фармацевтически приемлемая соль, где
Ra, Rb, и Rc независимо выбраны из водорода, R, OR, галогена, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy и -C(O)NHRz;
каждый R, Rx и Ry независимо представляет собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Rz независимо представляет собой водород, алифатическую группу или арил;
R2 представляет собой водород, низший алкил, низший галоалкил, низший циклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
R′ и R″ независимо представляют собой водород или низший алкил;
Х представляет собой связь или двухвалентную C1-C6 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой необязательно одна, две или три метиленовые единицы углеводородной цепи независимо заменены на -NR-, -O-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -C(=N2)-;
R1 представляет собой -L-Y;
L представляет собой собой ковалентную связь или двухвалентную C1-8 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна, две или три метиленовые единицы L необязательно и независимо заменены на циклопропилен, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -C(=N2)-;
Y представляет собой водород, нитрил, C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную одним или более ОН, NRxRy, оксо, галогеном, NO2 или CN, или 3-10 членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо замещено 1-4 Re группами; и
Rx и Ry независимо представляют собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Re независимо выбран из -Q-Z, ОН, оксо, NO2, галогена, CN, подходящей уходящей группы или C1-6 алифатической группы, необязательно замещенной оксо, галогеном, NO2 или CN, где:
Q представляет собой ковалентную связь или двухвалентную C1-6 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна или две метиленовые единицы Q необязательно и независимо заменены на -N(R)-, -S-, -O-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -SO- или -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, или -SO2N(R)-; и
Z представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN.
50. Соединение формулы XVIII:
Figure 00000295
или его фармацевтически приемлемая соль, где
Ra, Rb, и Rc независимо выбраны из водорода, R, OR, галогена, CF3, -О-CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy, -C(O)NHRz и 3-10-членного моноциклического или бициклического, насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, имеющего 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо является замещенным 1-4R;
каждый R, Rx и Ry независимо представляет собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Rz независимо представляет собой водород, алифатическую группу или арил;
Х представляет собой -C(O)-NRxRy- или -NRxRy-C(O)-Rz;
R1 или R1′ представляет собой -L-Y; при условии, что когда R1 представляет собой -L-Y, R1′ выбран из водорода, R, OR, галогена, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy, -C(O)NHRz и 3-10 членного моноциклического или бициклического, насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, имеющего 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо является замещенным 1-4 R, и когда R1′ представляет собой -L-Y, R1 выбран из водорода, R, OR, галогена, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy, -C(O)NHRz и 3-10 членного моноциклического или бициклического, насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, имеющего 0-3 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо является замещенным 1-4 R;
L представляет собой собой ковалентную связь или двухвалентную C1-8 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна, две или три метиленовые единицы L необязательно и независимо заменены на циклопропилен, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -С(=N2)-;
Y представляет собой водород, нитрил, C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную одним или более ОН, NRxRy, оксо, галогеном, NO2 или CN, или 3-10 членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо замещено 1-4 Re группами; и
Rx и Ry независимо представляют собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Re независимо выбран из -Q-Z, ОН, оксо, NO2, галогена, CN, подходящей уходящей группы или C1-6 алифатической группы, необязательно замещенной оксо, галогеном, NO2 или CN, где:
Q представляет собой ковалентную связь или двухвалентную C1-6 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна или две метиленовые единицы Q необязательно и независимо заменены на -N(R)-, -S-, -O-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -SO- или -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, или -SO2N(R)-; и
Z представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN.
51. Соединение формулы XIX:
Figure 00000296
или его фармацевтически приемлемая соль, где
Ra и Rb независимо выбраны из водорода, R, OR, галогена, CF3, -O-CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy, -C(O)NHRz и 3-10-членного моноциклического или бициклического, насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, имеющего 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы и при этом указанное кольцо является замещенным 1-4R;
каждый R, Rx и Ry независимо представляет собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Rz независимо представляет собой водород, алифатическую группу или арил;
Х представляет собой -C(O)-NRxRy- или -NRxRy-C(O)-Rz;
W представляет собой О, NH или N-Rc;
Rc представляет собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
R1 или R1′ представляет собой -L-Y; при условии, что когда R1 представляет собой -L-Y, R1′ выбран из водорода, R, OR, галогена, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy, -C(O)NHRz и 3-10 членного моноциклического или бициклического, насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, имеющего 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо является замещенным 1-4 R, и когда R1′ представляет собой -L-Y, R1 выбран из водорода, R, OR, галогена, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy, -C(O)NHRz и 3-10 членного моноциклического или бициклического, насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, имеющего 0-3 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо является замещенным 1-4 R;
L представляет собой собой ковалентную связь или двухвалентную C1-8 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна, две или три метиленовые единицы L необязательно и независимо заменены на циклопропилен, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -C(=N2)-;
Y представляет собой водород, нитрил, C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную одним или более ОН, NRxRy, оксо, галогеном, NO2 или CN, или 3-10 членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо замещено 1-4 Re группами; и
Rx и Ry независимо представляют собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Re независимо выбран из -Q-Z, ОН, оксо, NO2, галогена, CN, подходящей уходящей группы или C1-6 алифатической группы, необязательно замещенной оксо, галогеном, NO2 или CN, где:
Q представляет собой ковалентную связь или двухвалентную C1-6 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна или две метиленовые единицы Q необязательно и независимо заменены на -N(R)-, -S-, -O-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -SO- или -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, или -SO2N(R)-; и
Z представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN.
52. Соединение формулы XX:
Figure 00000297
или его фармацевтически приемлемая соль, где
Ra, Rb, Rc и Rd независимо выбраны из водорода, R, OR, галогена, CF3, -О-CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy, -C(O)NHRz и 3-10-членного моноциклического или бициклического, насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, имеющего 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы и при этом указанное кольцо является необязательно замещенным 1-4 заместителями, выбранными из низшего алкила, низшего галоалкила, низшего циклоалкила, низшего алкокси, низшего галоалкокси, низшего циклоалкокси, -CF3, -О-CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy и -C(O)NHRz;
каждый R, Rx и Ry независимо представляет собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Rz независимо представляет собой водород, алифатическую группу или арил;
Х представляет собой -C(O)-NRxRy- или -NRxRy-C(O)-Rz;
или Ra и X, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют бензо кольцо, которое является необязательно замещенным одним или более из Rf, Rf1. Rf2 и Rf3;
Rf, Rf1, Rf2 и Rf3 независимо выбраны из низшего алкила, низшего галоалкила, низшего циклоалкила, низшего алкокси, низшего галоалкокси, низшего циклоалкокси, -CF3, -О-CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy и -C(O)NHRz;
R1 или R1′ представляет собой -L-Y; при условии, что когда R1 представляет собой -L-Y, R1′ выбран из водорода, R, OR, галогена, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy, -C(O)NHRz и 3-10 членного моноциклического или бициклического, насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, имеющего 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо является замещенным 1-4 R, и когда R1′ представляет собой -L-Y, R1 выбран из водорода, R, OR, галогена, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy, -C(O)NHRz и 3-10 членного моноциклического или бициклического, насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, имеющего 0-3 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо является замещенным 1-4 R;
L представляет собой собой ковалентную связь или двухвалентную C1-8 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна, две или три метиленовые единицы L необязательно и независимо заменены на циклопропилен, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(-S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -C(=N2)-;
Y представляет собой водород, нитрил, C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную одним или более ОН, NRxRy, оксо, галогеном, NO2 или CN, или 3-10 членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо замещено 1-4 Re группами; и
Rx и Ry независимо представляют собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Re независимо выбран из -Q-Z, ОН, оксо, NO2, галогена, CN, подходящей уходящей группы или C1-6 алифатической группы, необязательно замещенной оксо, галогеном, NO2 или CN, где:
Q представляет собой ковалентную связь или двухвалентную C1-6 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна или две метиленовые единицы Q необязательно и независимо заменены на -N(R)-, -S-, -O-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -SO- или -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, или -SO2N(R)-; и
Z представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN.
53. Соединение формулы IV:
Figure 00000298
или его физиологически приемлемая соль, где
Ra, Rb и Rc независимо выбраны из R, OR, галогена, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy или -C(O)NRxRz;
R′ представляет собой
Figure 00000299
W представляет собой СН или N;
Rd представляет собой водород, низший алкил, -O-низший алкил, -CF3 или галоген;
Rv представляет собой -C(O)NRxRy, -N(Rx)C(O)Rz; -S(O)2NRxRy или -N(Rx)S(O)2Rz;
R1 представляет собой -T-L-Y; или
Ra и R1, взятые вместе с промежуточными атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5 или 6-членное частично ненасыщенное или ароматическое кольцо, которое содержит 0-3 гетероатомов, выбранных из N, S и О, и является замещенным -L-Y и вплоть до двух заместителями, выбранными из группы, состоящей из оксо, низшего алкила, -O-низшего алкила, галогена и -CF3.
Т является отсутствующим или представляет собой 3-10-членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и при этом указанное кольцо необязательно является замещенным 1-4 Re группами;
L представляет собой собой ковалентную связь или двухвалентную C1-8 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна, две или три метиленовые единицы L необязательно и независимо заменены на циклопропилен, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -C(=N2)-;
Y представляет собой водород, нитрил, C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную одним или более ОН, NRxRy, оксо, галогеном, NO2 или CN, или 3-10 членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо замещено 1-4 Re группами; и
каждый R, Rx и Ry независимо представляет собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Rz независимо представляет собой водород, алифатическую группу или арил;
каждый Re независимо выбран из -Q-Z, ОН, оксо, NO2, галогена, CN, подходящей уходящей группы или C1-6 алифатической группы, необязательно замещенной оксо, галогеном, NO2 или CN, где:
Q представляет собой ковалентную связь или двухвалентную C1-6 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна или две метиленовые единицы Q необязательно и независимо заменены на -N(R)-, -S-, -O-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -SO- или -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, или -SO2N(R)-; и
Z представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN.
54. Соединение формулы IVa:
Figure 00000300
или его физиологически приемлемая соль, где
Ra, Rb и Rc независимо выбраны из водорода, R, OR, галогена, -CF3, -CN, -С≡С-R, -NRxRy или -C(O)NRxRz;
кольцо А представляет собой 5 или 6-членное частично ненасыщенное или ароматическое кольцо, которое содержит 0-3 гетероатомов, выбранных из N, S и О;
R1 представляет собой -L-Y;
L представляет собой собой ковалентную связь или двухвалентную C1-8 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна, две или три метиленовые единицы L необязательно и независимо заменены на циклопропилен, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -C(=N2)-;
Y представляет собой водород, нитрил, C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную одним или более ОН, NRxRy, оксо, галогеном, NO2 или CN, или 3-10 членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо замещено 1-4 Re группами; и
каждый Re независимо выбран из -Q-Z, ОН, оксо, NO2, галогена, CN, подходящей уходящей группы или C1-6 алифатической группы, необязательно замещенной оксо, галогеном, NO2 или CN, где:
Q представляет собой ковалентную связь или двухвалентную C1-6 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна или две метиленовые единицы Q необязательно и независимо заменены на -N(R)-, -S-, -O-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -SO- или -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, или -SO2N(R)-; и
Z представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN;
R′ представляет собой
Figure 00000299
W представляет собой СН или N;
Rd представляет собой водород, низший алкил, -O-низший алкил, -CF3 или галоген; и
Rv представляет собой -C(O)NRxRy, -N(Rx)C(O)Rz; -S(O)2NRxRy или -N(Rx)S(O)2Rz;
каждый R, Rx и Ry независимо представляет собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил; и
каждый Rz независимо представляет собой водород, алифатическую группу или арил.
55. Соединение формулы IVb
Figure 00000301
или его физиологически приемлемая соль, где
Ra, Rb и Rc независимо выбраны из водорода, R, OR, галогена, -CF3, -CN, -С≡С-R, -NRxRy или -C(O)NRxRz;
L2 представляет собой отсутствующую ковалентную связь, двухвалентную C1-8 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна, две или три метиленовые единицы L необязательно и независимо заменены на циклопропилен, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -C(=N2)-, при условии, что когда L2 отсутствует, кольцо А и кольцо В являются конденсированными и соединенными через спиро атом;
кольцо А и кольцо В независимо представляют собой 5 или 6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое кольцо, которое содержит 0-3 гетероатомов, выбранных из N, S и О;
R1 представляет собой -L-Y;
L представляет собой ковалентную связь, двухвалентную C1-8 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна, две или три метиленовые единицы L необязательно и независимо заменены на циклопропилен, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -C(=N2)-;
Y представляет собой водород, нитрил, C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную одной или более ОН, NRxRy, оксо, галогеном, NO2 или CN, или 3-10 членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо замещено 1-4 Re группами; и
каждый Re независимо выбран из -Q-Z, ОН, оксо, NO2, галогена, CN, подходящей уходящей группы или C1-6 алифатической группы, необязательно замещенной оксо, галогеном, NO2 или CN, где:
Q представляет собой ковалентную связь или двухвалентную C1-6 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь,, в которой одна или две метиленовые единицы Q необязательно и независимо заменены на -N(R)-, -S-, -O-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -SO- или -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, или -SO2N(R)-; и
Z представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN;
R′ представляет собой
Figure 00000299
W представляет собой СН или N;
Rd представляет собой водород, низший алкил, -O-низший алкил, -CF3 или галоген; и
Rv представляет собой -C(O)NRxRy, -N(Rx)C(O)Rz; -S(O)2NRxRy или -N(Rx)S(O)2Rz;
каждый R, Rx и Ry независимо представляет собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил; и
каждый Rz независимо представляет собой водород, алифатическую группу или арил.
56. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому пункту 34-55, и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель.
57. Способ лечения связанного к ангиогенезом заболевания, включающий местное введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества необратимого ингибитора мишени ангиогенеза.
58. Способ по п.57, в котором ассоциированное с ангиогенезом заболевание представляет собой заболевание глаз, протекающее с ангиогенезом, и необратимый ингибитор вводится посредством местного введения в глаза.
59. Способ по п.57 или 58, в котором мишень ангиогенеза выбрана из группы, состоящей из VEGF рецептора 2/KDR, PDGFR, SRC, FAK, PI3K, MEK, FGFR, Eph рецепторов, метионин аминопептида-2 и Hsp90.
RU2012114902/04A 2009-09-16 2010-09-15 Конъюгаты и ингибиторы протеинкиназы RU2012114902A (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24298809P 2009-09-16 2009-09-16
US61/242,988 2009-09-16
PCT/US2010/048916 WO2011034907A2 (en) 2009-09-16 2010-09-15 Protein kinase conjugates and inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2012114902A true RU2012114902A (ru) 2013-10-27

Family

ID=43759252

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012114902/04A RU2012114902A (ru) 2009-09-16 2010-09-15 Конъюгаты и ингибиторы протеинкиназы

Country Status (15)

Country Link
US (2) US9556426B2 (ru)
EP (1) EP2478361A4 (ru)
JP (4) JP5806670B2 (ru)
KR (1) KR20120093220A (ru)
CN (2) CN105063001A (ru)
AU (2) AU2010295690B2 (ru)
BR (1) BR112012005962A8 (ru)
CA (1) CA2773985A1 (ru)
IL (1) IL218678A0 (ru)
IN (1) IN2012DN02534A (ru)
MX (1) MX339811B (ru)
NZ (2) NZ620174A (ru)
RU (1) RU2012114902A (ru)
SG (1) SG179172A1 (ru)
WO (1) WO2011034907A2 (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2661197C2 (ru) * 2011-11-29 2018-07-13 Дженентек, Инк. Производные 2-фениламинопиримидина в качестве модуляторов богатой лейцином повторной киназы 2 (lrrk2) для лечения болезни паркинсона
RU2704112C2 (ru) * 2013-10-25 2019-10-24 Блюпринт Медсинс Корпорейшн Ингибиторы рецептора фактора роста фибробластов

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX347525B (es) 2006-09-22 2017-04-27 Pharmacyclics Llc Inhibidores de tirosina cinasa de bruton.
US20120101113A1 (en) 2007-03-28 2012-04-26 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
KR101860057B1 (ko) 2008-05-21 2018-05-21 어리어드 파마슈티칼스, 인코포레이티드 키나아제 억제제로서 포스포러스 유도체
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
MX2011000661A (es) 2008-07-16 2011-05-25 Pharmacyclics Inc Inhibidores de tirosina cinasa de bruton para el tratamiento de tumores solidos.
BRPI0918970A2 (pt) * 2008-09-05 2019-09-24 Avila Therapeutics Inc algoritmo para projeto de inibidores irreversíveis
JP5806670B2 (ja) 2009-09-16 2015-11-10 セルジーン アビロミクス リサーチ, インコーポレイテッド プロテインキナーゼコンジュゲート及びインヒビター
WO2011060321A1 (en) 2009-11-16 2011-05-19 Chdi, Inc. Transglutaminase tg2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
MX2012007684A (es) 2009-12-30 2012-10-05 Avila Therapeutics Inc Modificacion covalente ligando dirigida de proteina.
AU2011261185A1 (en) 2010-06-03 2013-01-10 Pharmacyclics, Inc. The use of inhibitors of Bruton's tyrosine kinase (Btk)
MA34299B1 (fr) 2010-06-04 2013-06-01 Hoffmann La Roche Dérivés d'aminopyrimidine au titre de modulateurs de lrrk2
NO2638031T3 (ru) 2010-11-10 2018-03-10
EA201391626A1 (ru) 2011-05-04 2014-03-31 Ариад Фармасьютикалз, Инк. Соединения для ингибирования клеточной пролиферации в egfr-стимулированных типах рака
US8889716B2 (en) 2011-05-10 2014-11-18 Chdi Foundation, Inc. Transglutaminase TG2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
WO2013009827A1 (en) * 2011-07-13 2013-01-17 Tempero Pharmaceuticals, Inc. Methods of treatment
WO2013009810A1 (en) * 2011-07-13 2013-01-17 Tempero Pharmaceuticals, Inc. Methods of treatment
WO2013009812A1 (en) * 2011-07-13 2013-01-17 Tempero Pharmaceuticals, Inc Methods of treatment
WO2013009830A1 (en) * 2011-07-13 2013-01-17 Tempero Pharmaceuticals, Inc. Methods of treatment
HUE056365T2 (hu) 2011-07-27 2022-02-28 Astrazeneca Ab 2-(2,4,5-Helyettesített-anilino)pirimidin származékok
AU2012340200B2 (en) 2011-11-17 2017-10-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of c-Jun-N-Terminal Kinase (JNK)
PT2840080T (pt) * 2012-04-17 2018-02-06 Fujifilm Corp Composto heterocíclico que contém azoto ou sal do mesmo
WO2013169401A1 (en) 2012-05-05 2013-11-14 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers
UA126959C2 (uk) 2012-06-04 2023-03-01 Фармасайклікс Ллс Фармацевтична композиція, що містить інгібітор тирозинкінази брутона
RS62233B1 (sr) 2012-07-11 2021-09-30 Blueprint Medicines Corp Inhibitori receptora fibroblast faktora rasta
CN104704129A (zh) 2012-07-24 2015-06-10 药品循环公司 与对布鲁顿酪氨酸激酶(btk)抑制剂的抗性相关的突变
CA2890934A1 (en) 2012-11-15 2014-05-22 Pharmacyclics, Inc. Pyrrolopyrimidine compounds as kinase inhibitors
MX2015012062A (es) 2013-03-14 2016-05-05 Tolero Pharmaceuticals Inc Inhibidores de jak2 y alk2 y metodos para su uso.
AU2014228746B2 (en) * 2013-03-15 2018-08-30 Celgene Car Llc Heteroaryl compounds and uses thereof
KR102350704B1 (ko) 2013-03-15 2022-01-13 셀젠 카르 엘엘씨 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
US9321786B2 (en) 2013-03-15 2016-04-26 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
WO2015017812A1 (en) 2013-08-02 2015-02-05 Pharmacyclics, Inc. Methods for the treatment of solid tumors
CA2920534A1 (en) 2013-08-12 2015-02-19 Pharmacyclics Llc Methods for the treatment of her2 amplified cancer
CA3206628A1 (en) 2013-09-12 2015-03-19 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods for evaluating and treating waldenstrom's macroglobulinemia
US9695165B2 (en) 2014-01-15 2017-07-04 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
EP3119910A4 (en) 2014-03-20 2018-02-21 Pharmacyclics LLC Phospholipase c gamma 2 and resistance associated mutations
HUE042753T2 (hu) * 2014-04-04 2019-07-29 Syros Pharmaceuticals Inc A ciklin-dependens kináz 7 enzim (CDK 7) inhibitorai
CA2959602A1 (en) 2014-08-01 2016-02-04 Pharmacyclics Llc Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
AU2015300798A1 (en) 2014-08-07 2017-02-02 Pharmacyclics Llc Novel formulations of a Bruton's tyrosine kinase inhibitor
MA41643A (fr) 2015-03-03 2018-01-09 Pharmacyclics Llc Formulations pharmaceutiques d'inhibiteur de la tyrosine kinase de bruton
TWI810582B (zh) 2015-06-03 2023-08-01 美商普林斯匹亞生物製藥公司 酪胺酸激酶抑制劑
PL3386500T3 (pl) 2015-12-09 2023-03-13 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Selektywne antagonisty receptora estrogenowego na bazie benzotiofenu
CN109562107A (zh) 2016-05-10 2019-04-02 C4医药公司 用于靶蛋白降解的杂环降解决定子体
EP3454862A4 (en) 2016-05-10 2020-02-12 C4 Therapeutics, Inc. SPIROCYCLIC DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION
CA3025806C (en) 2016-06-23 2023-04-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degradation of bromodomain-containing protein 9 (brd9) by conjugation of brd9 inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
EP3858835A1 (en) 2016-07-01 2021-08-04 G1 Therapeutics, Inc. Pyrimidine-based antiproliferative agents
CN110022900A (zh) 2016-09-08 2019-07-16 蓝图药品公司 成纤维细胞生长因子受体4抑制剂与细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的组合
WO2018187294A1 (en) * 2017-04-03 2018-10-11 Asana Biosciences, Llc Pyrimido-pyridazinone compound combinations, methods, kits and formulations thereof
CA3067873A1 (en) 2017-06-29 2019-01-03 G1 Therapeutics, Inc. Morphic forms of git38 and methods of manufacture thereof
US11312701B2 (en) * 2017-08-04 2022-04-26 Abbisko Therapeutics Co., Ltd Formylpyridine derivative having FGFR4 inhibitory activity, preparation method therefor and use thereof
CN111902141A (zh) 2018-03-26 2020-11-06 C4医药公司 用于ikaros降解的羟脑苷脂结合剂
JP2021530554A (ja) 2018-07-26 2021-11-11 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー, インコーポレイテッド 異常なacvr1発現を伴う疾患を処置するための方法およびそこで使用するためのacvr1阻害剤
WO2020045941A1 (ko) * 2018-08-27 2020-03-05 주식회사 대웅제약 신규한 헤테로사이클릭아민 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물
KR102328682B1 (ko) * 2018-08-27 2021-11-18 주식회사 대웅제약 신규한 헤테로사이클릭아민 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물
WO2020051235A1 (en) 2018-09-04 2020-03-12 C4 Therapeutics, Inc. Compounds for the degradation of brd9 or mth1
EP3897631A4 (en) 2018-12-20 2022-11-23 C4 Therapeutics, Inc. TARGETED PROTEIN DEGRADATION
AU2020316011A1 (en) * 2019-07-19 2022-03-03 Bridgene Biosciences, Inc. Inhibitors of tyrosine kinase
WO2021226261A1 (en) 2020-05-06 2021-11-11 Ajax Therapeutics, Inc. 6-heteroaryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as jak2 inhibitors
WO2024030968A1 (en) 2022-08-03 2024-02-08 Brystol-Myers Squibb Company Compounds for modulating ret protein

Family Cites Families (104)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3710795A (en) 1970-09-29 1973-01-16 Alza Corp Drug-delivery device with stretched, rate-controlling membrane
US5516931A (en) 1982-02-01 1996-05-14 Northeastern University Release tag compounds producing ketone signal groups
US5650270A (en) 1982-02-01 1997-07-22 Northeastern University Molecular analytical release tags and their use in chemical analysis
US4650750A (en) 1982-02-01 1987-03-17 Giese Roger W Method of chemical analysis employing molecular release tag compounds
US4709016A (en) 1982-02-01 1987-11-24 Northeastern University Molecular analytical release tags and their use in chemical analysis
US5262564A (en) 1992-10-30 1993-11-16 Octamer, Inc. Sulfinic acid adducts of organo nitroso compounds useful as retroviral inactivating agents anti-retroviral agents and anti-tumor agents
US5756466A (en) 1994-06-17 1998-05-26 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5856116A (en) 1994-06-17 1999-01-05 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Crystal structure and mutants of interleukin-1 beta converting enzyme
US5760041A (en) 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
CA2249446C (en) 1996-04-12 2008-06-17 Warner-Lambert Company Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
US6686350B1 (en) 1996-07-25 2004-02-03 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
ATE363658T1 (de) 1996-07-25 2007-06-15 Biogen Idec Inc Molekülmodell für vla-4-inhibitoren
JP4274584B2 (ja) 1996-12-06 2009-06-10 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド インターロイキン−1β変換酵素のインヒビター
US6002008A (en) 1997-04-03 1999-12-14 American Cyanamid Company Substituted 3-cyano quinolines
ZA986732B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases
US6251912B1 (en) 1997-08-01 2001-06-26 American Cyanamid Company Substituted quinazoline derivatives
US6162613A (en) 1998-02-18 2000-12-19 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Methods for designing inhibitors of serine/threonine-kinases and tyrosine kinases
US7383135B1 (en) 1998-05-04 2008-06-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of designing inhibitors for JNK kinases
US6919178B2 (en) 2000-11-21 2005-07-19 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Extended tethering approach for rapid identification of ligands
US6335155B1 (en) 1998-06-26 2002-01-01 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Methods for rapidly identifying small organic molecule ligands for binding to biological target molecules
WO2000018895A1 (en) * 1998-09-25 2000-04-06 The Children's Medical Center Corporation Short peptides which selectively modulate the activity of protein kinases
US6288082B1 (en) 1998-09-29 2001-09-11 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
CA2349721A1 (en) 1998-11-19 2000-06-02 Warner-Lambert Company N-¬4-(3-chloro-4-fluoro-phenylamino)-7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-quinazolin-6-yl|-acrylamide, an irreversible inhibitor of tyrosine kinases
AU5625900A (en) 1999-06-17 2001-01-09 Cortech, Inc. Method and compounds for inhibiting activity of serine elastases
US6420364B1 (en) 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
CA2369502A1 (en) 2000-02-05 2001-08-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of erk
US6384051B1 (en) 2000-03-13 2002-05-07 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps
US6667300B2 (en) 2000-04-25 2003-12-23 Icos Corporation Inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
US7427689B2 (en) 2000-07-28 2008-09-23 Georgetown University ErbB-2 selective small molecule kinase inhibitors
CA2418389A1 (en) 2000-08-11 2002-02-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyridine derivatives as inhibitors of p38
EP1345925B1 (en) 2000-12-21 2006-05-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US7235576B1 (en) 2001-01-12 2007-06-26 Bayer Pharmaceuticals Corporation Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
IL144583A0 (en) * 2001-07-26 2002-05-23 Peptor Ltd Chimeric protein kinase inhibitors
RU2295518C2 (ru) 2001-11-21 2007-03-20 Сьюнесис Фармасьютикалс, Инк. Способ нахождения лигандов
ATE387002T1 (de) 2001-12-07 2008-03-15 Res Investment Network Inc Aus festkörper gebildetes mikrooptisches elektromechanisches system (moems) zur wiedergabe eines photonischen diffraktiven speichers
EP1472536A4 (en) 2002-01-07 2007-02-14 Sequoia Pharmaceuticals VERSATILE INHIBITORS
WO2003081210A2 (en) 2002-03-21 2003-10-02 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Identification of kinase inhibitors
GB0213186D0 (en) 2002-06-08 2002-07-17 Univ Dundee Methods
MY141867A (en) 2002-06-20 2010-07-16 Vertex Pharma Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors
EP1375517A1 (en) 2002-06-21 2004-01-02 Smithkline Beecham Corporation Structure of a glucocorticoid receptor ligand binding domain comprising an expanded binding pocket and methods employing same
GB0221169D0 (en) 2002-09-12 2002-10-23 Univ Bath Crystal
NZ539823A (en) 2002-11-28 2008-04-30 Schering Aktiengessellschaft Chk-, Pdk- and Akt-inhibitory pyrimidines, their production and use as pharmaceutical agents
PE20040945A1 (es) 2003-02-05 2004-12-14 Warner Lambert Co Preparacion de quinazolinas substituidas
JP2006519594A (ja) * 2003-02-11 2006-08-31 イミューソル インコーポレイテッド 所定のタンパク質ファミリー用に最適化したsiRNAライブラリー
JP4594925B2 (ja) 2003-02-28 2010-12-08 ニッポネックス インコーポレイテッド 増殖亢進性、血管新生性及び炎症性疾患の治療に有用な2−オキソ−1,3,5−パーヒドロトリアザピン誘導体
WO2004078128A2 (en) 2003-02-28 2004-09-16 Bayer Pharmaceuticals Corporation Substituted pyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
US7557129B2 (en) 2003-02-28 2009-07-07 Bayer Healthcare Llc Cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
EP1610808A4 (en) 2003-03-26 2011-04-06 Sudhir Paul COVALENT BINDING OF LIGANDS TO NUCLEOPHILIC PROTEINS UNDER GUIDANCE BY NONCOVALENT BINDING
WO2005000197A2 (en) 2003-04-11 2005-01-06 The Regents Of The University Of California Selective serine/threonine kinase inhibitors
WO2007038613A2 (en) 2005-09-26 2007-04-05 The Regents Of The University Of California Selective serine/threonine kinase inhibitors
CA2526636C (en) 2003-05-20 2012-10-02 Bayer Pharmaceuticals Corporation Diaryl ureas for diseases mediated by pdgfr
US20050026933A1 (en) 2003-08-01 2005-02-03 Wyeth Holdings Corporation Use of a combination of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor and cytotoxic agents for treatment and inhibition of cancer
GB0321710D0 (en) 2003-09-16 2003-10-15 Novartis Ag Organic compounds
EP1670422A4 (en) 2003-09-17 2007-08-01 Sunesis Pharmaceuticals Inc IDENTIFICATION OF KINASE INHIBITORS
US8187874B2 (en) 2003-10-27 2012-05-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Drug discovery method
BRPI0506883A (pt) 2004-01-16 2007-05-29 Univ Michigan miméticos de smac conformacionalmente comprimidos e seus usos
EP1730111A2 (en) * 2004-01-30 2006-12-13 MERCK PATENT GmbH Substituted bisarylurea derivatives as kinase inhibitors
US20070299092A1 (en) 2004-05-20 2007-12-27 Wyeth Quinone Substituted Quinazoline and Quinoline Kinase Inhibitors
US20080268460A1 (en) 2004-05-20 2008-10-30 Wyeth Assays to Identify Irreversibly Binding Inhibitors of Receptor Tyrosine Kinases
US7521457B2 (en) 2004-08-20 2009-04-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidines as PLK inhibitors
JP2008514635A (ja) 2004-09-27 2008-05-08 コーザン バイオサイエンシス インコーポレイテッド 特異的キナーゼ阻害剤
BRPI0515991A (pt) 2004-10-13 2008-08-19 Merck Patent Gmbh derivados de bisariluréia substituìda heterocìclica como inibidores de cinase
SI1848414T1 (sl) 2005-02-03 2011-08-31 Gen Hospital Corp Postopek za zdravljenje raka, odpornega na gefitinib
MX2007012662A (es) 2005-04-14 2008-04-04 Wyeth Corp Uso de un inhibidor de la cinasa del receptor del factor de crecimiento epidermico (egfr) en pacientes resistentes al gefitinib.
TW200716132A (en) 2005-05-03 2007-05-01 Smithkline Beecham Corp Novel chemical compounds
PL1877098T3 (pl) 2005-05-05 2013-09-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Koniugaty estru alfa-aminokwasu z lekiem ulegające hydrolizie z udziałem karboksyloesterazy
GB0509224D0 (en) 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Inhibitors of intracellular enzymatic activity
CA2609387A1 (en) 2005-05-27 2006-11-30 Bayer Healthcare Ag Combination therapy comprising diaryl ureas for treating diseases
RU2448959C2 (ru) 2005-11-01 2012-04-27 Таргеджен, Инк. Би-арил-мета-пиримидиновые ингибиторы киназы
US7767672B2 (en) 2005-11-03 2010-08-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
WO2007062459A1 (en) 2005-11-29 2007-06-07 Cytopia Research Pty Ltd Selective kinase inhibitors based on pyridine scaffold
JP2009520038A (ja) 2005-12-19 2009-05-21 ジェネンテック・インコーポレーテッド ピリミジンキナーゼインヒビター
TW200736232A (en) 2006-01-26 2007-10-01 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
WO2007117215A1 (en) * 2006-04-07 2007-10-18 Modpro Ab Binder for c-reactive protein
CN101054380B (zh) * 2006-04-13 2011-07-20 沈阳药科大学 用作细胞周期依赖性蛋白激酶抑制剂的吡唑并嘧啶类衍生物
US7601852B2 (en) 2006-05-11 2009-10-13 Kosan Biosciences Incorporated Macrocyclic kinase inhibitors
CA2651732C (en) * 2006-05-18 2014-10-14 Mannkind Corporation Intracellular kinase inhibitors
US8198448B2 (en) * 2006-07-14 2012-06-12 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
US8217177B2 (en) * 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
PE20121506A1 (es) * 2006-07-14 2012-11-26 Amgen Inc Compuestos triazolopiridinas como inhibidores de c-met
MX347525B (es) * 2006-09-22 2017-04-27 Pharmacyclics Llc Inhibidores de tirosina cinasa de bruton.
EP2089369B1 (en) 2006-10-19 2011-02-02 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4 -pyrimidinediamine derivatives as inhibitors of jak kinases for the treatment of autoimmune diseases
AU2007333394C1 (en) 2006-12-08 2011-08-18 Novartis Ag Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
AU2007337088A1 (en) 2006-12-19 2008-07-03 Genentech, Inc. Pyrimidine kinase inhibitors
JP5539734B2 (ja) 2007-01-31 2014-07-02 ワイエム・バイオサイエンシズ・オーストラリア・ピーティーワイ・リミテッド チオピリミジンベースの化合物およびその使用
PE20090717A1 (es) 2007-05-18 2009-07-18 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinolina como inhibidores de la pi3 quinasa
US8242271B2 (en) 2007-06-04 2012-08-14 Avila Therapeutics, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2009030890A1 (en) 2007-09-03 2009-03-12 University Court Of The University Of Dundee Pyrimidine compounds for the treatment of cancer, septic shock and/or primary open angle glaucoma
US7989465B2 (en) 2007-10-19 2011-08-02 Avila Therapeutics, Inc. 4,6-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
CA2702674C (en) 2007-10-19 2016-05-03 Avila Therapeutics, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
US8293705B2 (en) 2007-12-21 2012-10-23 Avila Therapeutics, Inc. HCV protease inhibitors and uses thereof
US8309685B2 (en) 2007-12-21 2012-11-13 Celgene Avilomics Research, Inc. HCV protease inhibitors and uses thereof
EP2237666A4 (en) 2007-12-21 2012-05-16 Avila Therapeutics Inc HCV PROTEASE INHIBITORS AND USES THEREOF
NZ586231A (en) 2007-12-21 2012-12-21 Avila Therapeutics Inc HCV protease inhibitors comprising a functionalised proline derivative
US8859572B2 (en) 2008-01-14 2014-10-14 Bayer Intellectual Property Gmbh Sulfone substituted 2,3-dihydroimidazo [1,2-C] quinazoline derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders and diseases with angiogenesis
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
RU2536584C2 (ru) 2008-06-27 2014-12-27 Авила Терапьютикс, Инк. Гетероарильные соединения и их применение
US8188137B2 (en) 2008-08-15 2012-05-29 Avila Therapeutics, Inc. HCV protease inhibitors and uses thereof
BRPI0918970A2 (pt) 2008-09-05 2019-09-24 Avila Therapeutics Inc algoritmo para projeto de inibidores irreversíveis
US8603737B2 (en) 2008-09-19 2013-12-10 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods for identifying HCV protease inhibitors
US20110230476A1 (en) 2009-09-09 2011-09-22 Avila Therapeutics, Inc. Pi3 kinase inhibitors and uses thereof
JP5806670B2 (ja) 2009-09-16 2015-11-10 セルジーン アビロミクス リサーチ, インコーポレイテッド プロテインキナーゼコンジュゲート及びインヒビター
MX2012007684A (es) 2009-12-30 2012-10-05 Avila Therapeutics Inc Modificacion covalente ligando dirigida de proteina.
SG187796A1 (en) 2010-08-10 2013-03-28 Celgene Avilomics Res Inc Besylate salt of a btk inhibitor

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2661197C2 (ru) * 2011-11-29 2018-07-13 Дженентек, Инк. Производные 2-фениламинопиримидина в качестве модуляторов богатой лейцином повторной киназы 2 (lrrk2) для лечения болезни паркинсона
RU2704112C2 (ru) * 2013-10-25 2019-10-24 Блюпринт Медсинс Корпорейшн Ингибиторы рецептора фактора роста фибробластов

Also Published As

Publication number Publication date
CA2773985A1 (en) 2011-03-24
US9556426B2 (en) 2017-01-31
MX2012003332A (es) 2012-08-03
US10662195B2 (en) 2020-05-26
IL218678A0 (en) 2012-05-31
AU2016250339A1 (en) 2016-11-10
BR112012005962A2 (pt) 2017-02-21
NZ620174A (en) 2016-08-26
BR112012005962A8 (pt) 2018-01-02
CN102713618A (zh) 2012-10-03
JP2013505245A (ja) 2013-02-14
NZ598705A (en) 2014-06-27
SG179172A1 (en) 2012-04-27
CN102713618B (zh) 2015-07-15
IN2012DN02534A (ru) 2015-08-28
JP5806670B2 (ja) 2015-11-10
KR20120093220A (ko) 2012-08-22
MX339811B (es) 2016-06-08
JP6397389B2 (ja) 2018-09-26
US20110117073A1 (en) 2011-05-19
US20170174691A1 (en) 2017-06-22
AU2010295690B2 (en) 2016-07-28
JP2019013227A (ja) 2019-01-31
WO2011034907A3 (en) 2011-05-12
AU2010295690A1 (en) 2012-04-05
WO2011034907A2 (en) 2011-03-24
JP6889689B2 (ja) 2021-06-18
JP2021121219A (ja) 2021-08-26
JP2016028580A (ja) 2016-03-03
AU2010295690A2 (en) 2012-04-12
CN105063001A (zh) 2015-11-18
EP2478361A2 (en) 2012-07-25
EP2478361A4 (en) 2014-05-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2012114902A (ru) Конъюгаты и ингибиторы протеинкиназы
JP2013505245A5 (ru)
KR101171488B1 (ko) 키나제 억제제로서의 2-헤테로아릴아미노-피리미딘 유도체
Blondel et al. CRISPR/Cas9 screens reveal requirements for host cell sulfation and fucosylation in bacterial type III secretion system-mediated cytotoxicity
ES2361412T3 (es) Derivados de 2,4 di (hetero)-arilamino-pirimidina como inhibidores de zap-70 y/o syk.
AR112774A1 (es) Análogos de 1,2-dihidro-3h-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona
CO6150192A2 (es) Anticuerpos monoclonales anti-il-6 y usos de los mismos
NO20064121L (no) Fremgangsmate og sammensetninger for behandling av gastrointestinale forstyrrelser
AR052580A1 (es) Antagonistas del receptor de pgd2 para el tratamiento de enfermedades inflamatorias
HRP20050944A2 (en) Novel heterocyclic compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
PE20081776A1 (es) Moduladores 2-aminopirimidina del receptor histamina h4
EA200800213A1 (ru) Присадки к топливу
PE20091093A1 (es) Compuesto heterociclico que contiene nitrogeno y su uso
NO20071579L (no) 4-Heteroarylmetylsubstituerte ftalazinonderivater
RS52998B (en) NEW PYRAZINOILGUANIDINE SODIUM CHANNEL BLOCKERS WITH PROTECTIVE "Caps"
MX2007011316A (es) Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa de proteina.
EA200700169A1 (ru) Конденсированные производные пиримидина и их композиции, применимые в качестве модуляторов cxcr3 рецепторов для профилактики и лечения воспалительных и иммунорегуляторных расстройств и заболеваний
US9676756B2 (en) Substituted pyrimidinyl kinase inhibitors
DE60336735D1 (de) Neue biologischaktive molekü le
EA201270111A1 (ru) Новые производные (6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)амида, их получение и их фармацевтическое применение в качестве ингибиторов фосфорилирования акт(ркв)
SA03230529B1 (ar) مركبات البيرازولون fused pyrazolone الملتحمة التى تثبط اطلاق السيتوكينات cytokines الالتهابية
Norcross et al. Trisubstituted pyrimidines as efficacious and fast-acting antimalarials
DE60214676D1 (de) Hochaffine antagonisten der elr-cxc chemokine
GB1230438A (ru)
CA2715272A1 (en) A high throughput protein interaction assay

Legal Events

Date Code Title Description
HZ9A Changing address for correspondence with an applicant
FA94 Acknowledgement of application withdrawn (non-payment of fees)

Effective date: 20170324