CN110325191A - 以较少的副作用治疗egfr-驱动的癌症 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了通过将本文所述的选择性CDK4/6抑制剂与EGFR‑TKI组合或交替施用以延迟或逆转对先前施用的EGFR‑TKI的获得性抗性来治疗患者的EGFR突变的癌症的方法。此外，提供了通过将本文所述的选择性CDK4/6抑制剂与EGFR‑TKI组合或交替施用来治疗患者的EGFR突变的癌症的方法，其中EGFR‑TKI固有抗性的EGFR突变癌症对EGFR‑TKI的效用被敏化。

Description

以较少的副作用治疗EGFR-驱动的癌症
相关申请的说明
本申请要求于2017年2月22日提交的美国临时申请第62/462,094号的权益，该临时申请的全部内容出于所有目的结合于本文。
技术领域
本发明提供了治疗患有对表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)具有获得性或固有抗性的患者的表皮生长因子受体-突变的(EGFR突变的)癌症的方法。
背景技术
表皮生长因子受体(EGFR)在许多上皮恶性肿瘤中过表达、失调或突变，并且EGFR激活在肿瘤生长和进展中显得重要。EGFR的激活刺激肿瘤生长和进展，包括促进增殖、血管生成、侵袭、转移(metastasis)和抑制细胞凋亡。容易受EGFR失调影响的肿瘤包括膀胱癌、包括成胶质细胞瘤的胶质瘤、头颈癌、乳腺癌、***、子宫癌、结肠癌和结直肠癌、食管癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、胰腺癌、肾细胞癌、鳞状细胞癌和甲状腺癌。
近年来，EGFR突变的NSCLC已成为发病机理和肿瘤生物学方面的独特子集。这些细胞中的EGFR活性可能被致癌机制失调，致癌机制包括EGFR基因拷贝数增加、EGFR过表达和激活基因突变。这导致细胞质受体结构域的自身磷酸化并随后激活下游信号传导级联(signaling cascade)，包括丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)和Janus激酶信号转导子和转录激活因子(JAK-STAT)途径(Ciardiello et al.,“EGFRantagonists in cancer treatment.”N Eng J Med 2008；358:1160-1174)。这些EGFR激活的途径驱动肿瘤生长和复制，并可能最终抵消细胞凋亡和增强细胞代谢，以及有助于转移性扩散、血管生成和对抗肿瘤药物或放射疗法的抗性(Ang et al.,“Impact of epidermalgrowth factor receptor expression on survival and pattern of relapse inpatients with advanced head and neck carcinoma.”Cancer Res 2002；62:7350-7356；Milas et al.,“Epidermal growth factor receptor and tumor response toradiation:In vivo preclinical studies.”Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004；58:966-971)。
因为常规化疗方案的疗效有限，所以在患有EGFR突变的NSCLC的患者中广泛评估靶向治疗，如抑制EGFR信号传导途径的治疗(Pao et al.,Nat Rev Cancer 2010；10:760-774)。合并EGFR-TKI如吉非替尼(IRESSA)和厄洛替尼(TARCEVA)的一线治疗已证明在晚期NSCLC中有效，晚期NSCLC包含在编码EGFR激酶结构域的外显子中发生的复发性体细胞激活突变，即外显子19中的小多核苷酸框内缺失(ex19del)和外显子21中导致亮氨酸取代为858位的精氨酸(L858R)的点突变(Lynch et al.,N Eng J Med 2004；350:2129-39；Paez etal.,Science 2004；304:1497-500；Pao et al.,PNAS2004；101:13306-11)。EGFR中的这些体细胞突变导致EGFR信号传导和致癌转化的组成型激活(Ji et al.,Cancer Cell 2006；9:485-95)。
不幸的是，虽然合理数量的患有EGFR突变的NSCLC的患者最初对EGFR-TKI治疗有反应，但大多数对治疗有反应的患者由于对EGFR-TKI的获得性抗性，在治疗的约9-14个月后最终发展为疾病进展(Maemondo et al.,N Eng J Med 2010；362:2380-8)。在大约60％的这些患者中，获得性抗性的机制是另外的EGFR突变T790M的发展(Yu et al.,ClinCancer Res 2013；19:2240-7)。T790M取代导致对ATP的亲和力增强，从而降低ATP竞争性可逆EGFR酪氨酸激酶抑制剂如吉非替尼和厄洛替尼与EGFR的酪氨酸激酶结构域结合的能力(Yun et al.,PNAS 2008；105:2070-5)。导致EGFR-TKI获得性抗性的其他突变包括MET扩增、HER2扩增、上皮-间质转化(EMT)，以及NSCLC向小细胞组织学的转化(Takezawa et al.,Cancer Discov.2012；2(10):922-933；Uramoto et al.,Lung Cancer 2011；73(3):361-365)。第二代EGFR-TKIs如阿法替尼、来那替尼和达克替尼是不可逆的EGFR-TKI，其比吉非替尼和厄洛替尼具有更强的EGFR抑制作用。然而，这些第二代EGFR-TKI也易于发展成获得性抗性，其中T790M的获得是最普遍的原因(Wu et al.,Oncotarget 2016；7(11):12404-12413)。
第三代不可逆嘧啶EGFR-TKI，包括奥希替尼(塔格瑞莎(TAGRISSO))、罗西替尼(CO-1686)、奥莫替尼(OLITA；BI1482694；HM61713)、纳曲替尼(ASP8273)、纳扎尔替尼(EGF816)和PF-06747775，已经出现靶向EGFR突变的和EGFR突变的T790M-阳性NSCLC(Crosset al.,Cancer Discov.2014；4(9):1046-61；Walter et al.,Cancer Discov.2013；3(12):404-15；Park et al.,ASCO Meet Abstr.2015；33(15)8084；Wang et al.,J.Hemat.&Oncol.2016；9:34)。在迄今为止的I期研究中，使用奥希替尼或罗西替尼治疗已经导致EGFR突变的EGFR-T790M NSCLC患者的反应率>50％，这些患者对吉非替尼或厄洛替尼已产生抗性(Janne et al.,N Eng J Med 2015；372:1689-99；Sequist et al.,N Eng J Med 2015；372:1700-9)。然而，第三代EGFR-TKI也容易通过获得性抗性而最终无效。导致抗性的最常见突变包括C797突变C797S和C797G(Ercan et al.,Clin Can Res2015 21(17)3913-3923)。半胱氨酸797是罗西替尼和奥希替尼两者的共价结合位点(Zhou et al.,Nature2009；462:1070-4)。此外，在某些患者亚群中，即使没有C797S突变的发展，T790M突变也使得肿瘤对这些第三代EGFR-TKI具有抗性。与T790M突变的保持相比，用第三代EGFR-TKI治疗的患者中T790M突变的丧失与抗性的快速发作相关(Oxnard et al.,J.ThoracicOncology,Nov.2017Vol.12(11),Sup.2,p.S1767–S1768)。
重要的是，约有20-30％的EGFR突变的NSCLC患者对一线EGFR-TKI治疗几乎没有客观反应。这些患者代表被定义为对EGFR-TKI具有固有或原发抗性的亚组。(参见Wang etal,Oncotargets and Therapy 2016:9；3711-3726)。与EGFR-TKI固有抗性相关的EGFR激活突变包括外显子20***(除了EGFR的C-末端螺旋中的A763_Y764insFQEA)。临床研究表明，大多数具有外显子20***的患者对EGFR-TKI治疗无反应(Naidoo et al.,Cancer2015；121(18):3212-3220)。此外，HER2中的体细胞外显子20***导致HER2和EGFR的组成型磷酸化和激活，并赋予固有抗性(参见Wang et al.,Cancer Cell 2006；10(1):25-38)。PIK3CA的催化剂结构域中的体细胞PIK3CA突变已经与固有抗性相关(Engelman et al.,J.Clin.Invest.2006；116(10):2695-2706)。其他固有抗性机制包括初始的T790M突变，PTEN表达或功能丧失，MLH1V384D多态性，MET扩增的de novo存在，KRAS突变，以及BIM的种系缺失多态性，miR-21、miR-271和miR-218的微小RNA表达，HGF表达和CRIPTO1表达(参见Wang et al.2016)。
已经提出了许多策略来对抗NSCLC中对EGFR-TKI治疗的抗性。例如，已经研究了使用EGFR-TKI和细胞毒性化学疗法的组合疗法。然而，结果表明这种策略受限于其有效性(参见Wang et al.2016)。其他策略包括将EGFR-TKI分别与以下组合：EGFR单克隆抗体西妥昔单抗；MET抑制剂INC280；MET抑制剂替伐替尼；双重MET-VEGF抑制剂卡博替尼；PI3K/mTOR的双重抑制剂NVP-BEZ235；AKT抑制剂MK2206；VEGF抑制剂贝伐单抗；PD-1检查点抑制剂纳武单抗；PD-1抑制剂派姆单抗；PPAR-γ激动剂罗格列酮；和HDAC抑制剂伏立诺他。然而，这些策略已经得到了混合或有限的结果(参见Wang et al.2016)。
Liu等人报道，对发展为EGFR-TKI获得性抗性的NSCLC患者施用细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂-PD-0332991(帕博西尼，)与吉非替尼的组合，表明脑转移减少(Liu etal.,Oncotarget 2016,Vol.7(51)；84951-84964)。然而，Liu等人指出需要更多的研究来确定PD-0332991共同施用的功效和副作用。WO2017/037576描述了将CDK 4/6抑制剂瑞博西尼与EGFR-TKI厄洛替尼组合以治疗某些癌症，包括NSCLC。也在头颈癌患者群中临床试验了帕博西尼(Ibrance)和瑞博西尼(Kisqali)与西妥昔单抗(Erbitux)(EGFR的单克隆抗体)组合。
然而，某些CDK 4/6抑制剂(包括帕博西尼、瑞博西尼和阿贝西尼(abemaciclib))的使用与严重限制的毒性有关。例如，帕博西尼(IBRANCE/Pfizer)的使用通常会导致3/4级中性粒细胞减少症和白细胞减少症的发展。中性粒细胞减少症是研究1(PALOMA-2)中最常报告的不良反应，发生率为80％，研究2(PALOMA-3)中发生率为83％。据报道，在PALOMA-2和PALOMA-3中，66％的患者的中性粒细胞计数降低>3级。任何级别中性粒细胞减少症首次发作的中位时间为15天，>3级中性粒细胞减少症的中位持续时间为7天。这导致71％的患者需要剂量中断，36％的患者需要剂量减少，8％的患者导致完全停药(参见Finn,Abstract S1-6,SABCS 2012)。其他问题包括潜在的肝毒性。治疗的48％的患者发生天冬氨酸氨基转移酶(AST)增加，治疗的40％的患者发生丙氨酸转移酶增加。这些副作用可能是由于帕博西尼的不良药代动力学引起的，它具有约27小时的相对较长的T1/2，导致CDK4/6抑制剂累积浓度增加和造血干细胞复制持续静止(HPSC)。由于这些作用，经批准的帕博西尼给药方案需要在每天一次给药21天后休息7天，从而降低抗肿瘤治疗的有效性。
瑞博西尼(KISQALI/Novartis)的使用与许多不良反应相关，包括中性粒细胞减少症(75％)，疲劳(37％)，腹泻(35％)，脱发(33％)，白细胞减少症(33％)，呕吐(29％)，便秘(25％)，头痛(22％)和背痛(20％)。据报道，60％的接受瑞博西尼的患者的中性粒细胞计数降低3/4级(基于实验室结果)。已证明KISQALI以浓度依赖性方式延长QT间期。在MONALEESA-2研究中，3.3％的用瑞博西尼治疗的患者在基线后至少有一个平均QTcF间期超过480毫秒(参见Spring,L.M.et al.The Oncologist,2017,22:1-10)。肝毒性也是一个问题。据报道，在KISQALI治疗组中，ALT(10％)和AST(7％)的3级或4级增加。45％的接受瑞博西尼的患者因不良反应(AR)导致剂量减少。据报道，7％的接受瑞博西尼的患者由于AR引起永久性中断。导致治疗中断的最常见的AR是ALT增加(4％)、ALT增加(3％)和呕吐(2％)。这些副作用可能由瑞博西尼的不良药代动力学引起，其具有约32小时的相对长的T1/2，从而导致CDK4/6抑制剂的累积浓度增加和HPSC复制的持续静止。由于这些作用，经批准的瑞博西尼给药方案需要在每天一次给药21天后休息7天，从而降低了抗肿瘤治疗的有效性。
阿贝西尼(VERZENIO/Eli Lilly&Co.)的使用与显著的不良反应和毒性有关。腹泻和中性粒细胞减少症是最常见的不良反应。在MONARCH 2中接受VERZENIO加氟维司群的患者中有86％发生腹泻，在MONARCH 1中接受单独VERZENIO的患者中有90％发生腹泻。在MONARCH 2中接受VERZENIO加氟维司群的患者中有13％发生3级腹泻，在MONARCH 1中接受单独VERZENIO的患者中有20％发生腹泻。在MONARCH 2中接受VERZENIO加氟维司群的患者中有46％发生中性粒细胞减少症，在MONARCH 1中接受单独VERZENIO的患者中有37％发生中性粒细胞减少症。在MONARCH2接受VERZENIO加氟维司群的患者中有32％的中性粒细胞计数降低≥3级(基于实验室结果)，在MONARCH 1中接受阿贝西尼的患者中有27％的中性粒细胞计数降低≥3级。41％的患者的丙氨酸氨基转移酶(ALT)增加，37％的患者的天冬氨酸氨基转移酶(AST)增加。接受VERZENIO加氟维司群的患者中有43％因不良反应导致剂量减少。19％的患者因任何等级的腹泻导致剂量减少。10％的患者因任何等级的中性粒细胞减少症导致剂量减少。还需要支持性护理。9％的患者因不良事件导致永久性治疗中止。这些副作用可能由于阿贝西尼的不良药代动力学引起。
由于与使用EGFR-TKI相关的毒性，添加具有显着毒性的CDK4/6抑制剂引起了显著的安全性问题，因为可能存在加和毒性副作用叠加效应。例如，厄洛替尼(TARCEVA/Roche)的使用与显著的不良反应和毒性有关。TARCEVA治疗患者中最常见(≥30％)的不良反应为腹泻、虚弱、皮疹、咳嗽、呼吸困难和食欲下降。在TARCEVA治疗的患者中，皮疹发作的中位时间为15天，腹泻发作的中位时间为32天。TARCEVA治疗患者中最常见的3-4级不良反应为皮疹和腹泻。37％的TARCEVA治疗患者因不良反应引起剂量中断或减少，14.3％的TARCEVA治疗患者因不良反应导致中断治疗。在TARCEVA治疗的患者中，导致剂量改变的最常报告的不良反应是皮疹(13％)、腹泻(10％)和虚弱(3.6％)。据报道，TARCEVA治疗导致严重的间质性肺病(ILD)病例，包括致命病例。所有研究约32,000名TARCEVA治疗患者中，ILD的总发生率为约1.1％。在患有ILD的患者中，在开始TARCEVA治疗后症状的发作在5天至超过9个月(中位数39天)。在接受TARCEVA的患者中观察到2级和3级肝功能测试异常(包括升高的丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)和胆红素)。
吉非替尼(IRESSA/AstraZeneca)的使用与显著的不良反应和毒性有关。据报道，多于20％患者和更多安慰剂中，用IRESSA抗NSCLC的最常报道的不良反应是皮肤反应(47％)和腹泻(29％)。另外报道的用IRESSA的不良反应包括恶心(18％)、虚弱(17％)、发热(9％)、脱发(4.7％)、出血(包括鼻出血和血尿)(4.3％)、口干(2％)、脱水(1.8％)，过敏反应包括血管性水肿和荨麻疹(1.1％)、血肌酐升高(1.5％)和胰腺炎(0.1％)。2462名IRESSA患者中有1.3％发生间质性肺病(ILD)或ILD样反应(如，肺浸润、肺炎、急性呼吸窘迫综合征或肺纤维化)；其中，0.7％为≥3级，3例为致命性。IRESSA已被证明可增加肝毒性。在接受IRESSA的患者中，11.4％的患者的丙氨酸氨基转移酶(ALT)增加，7.9％的患者的天冬氨酸氨基转移酶(AST)增加，2.7％的患者的胆红素增加。患者的5.1％ALT、3.0％AST和0.7％胆红素中发生≥3级肝检查异常。致死性肝毒性的发生率为0.04％。2462名IRESSA患者中3％发生≥3级腹泻。
阿法替尼(GILOTRIF/Boehringer Ingelheim)的使用与显著的不良事件和毒性有关。在GILOTRIF治疗的患者(n＝229)中，最常见的不良反应(所有级别≥20％&vs培美曲塞/顺铂治疗的患者(n＝111))是腹泻(96％vs 23％)、皮疹/痤疮样皮炎(90％vs 11％)、口腔炎(71％vs 15％)、甲沟炎(58％vs 0％)、皮肤干燥(31％vs2％)和瘙痒症(21％vs 1％)。在用GILOTRIF治疗的患者中观察到的其他临床上重要的不良反应包括：食欲降低(29％)、恶心(25％)和呕吐(23％)。据报道，用GILOTRIF治疗的患者中有29％有严重的不良反应。报道在GILOTRIF治疗患者中最常见的严重不良反应是腹泻(6.6％)、呕吐(4.8％)，呼吸困难、疲劳和低钾血症(各1.7％)。GILOTRIF治疗的患者中的致命不良反应包括肺毒性/间质性肺病(ILD)样不良反应(1.3％)、败血症(0.43％)和肺炎(0.43％)。
与化疗治疗的患者(0.9％)相比，更多GILOTRIF治疗的患者(2.2％)经历了心室功能障碍(定义为舒张功能障碍、左心室功能障碍或心室扩张；所有都<3级)。在3865名患者中，10.1％有肝检查异常，其中0.18％是致命的。
奥希替尼(TAGRISSO/Astra Zeneca)的使用与显著的不良反应和毒性有关。用TAGRISSO的治疗患者中最常见的不良反应(≥20％)是腹泻(41％)、皮疹(34％)、皮肤干燥(23％)、指甲毒性(22％)和疲劳(22％)。在833例TAGRISSO治疗的患者中，3.5％的患者发生间质性肺病(ILD)/肺炎，0.6％的患者是致命的。在TAGRISSO治疗的患者中发生心率校正的QT(QTc)间期延长。在833例TAGRISSO治疗的患者中，0.7％的患者发现QTc>500毫秒，2.9％的患者从基线QTc>60毫秒增加。没有报道QTc相关的心律失常。在833例TAGRISSO治疗的患者中，1.9％发生心肌病，0.1％致死。在655例TAGRISSO治疗患者中，≥10％发生左心室射血分数(LVEF)下降，4％发生下降至<50％。在临床试验中，833名TAGRISSO治疗的患者中有0.7％报告了角膜炎。显著较不频繁，但可能更严重的奥希替尼相关的AE包括肺炎/间质性肺病、QTc延长、心肌病和角膜炎。用奥希替尼治疗也观察到中性粒细胞减少症，绝大多数为1级或2级，高达2.2％的患者出现3级中性粒细胞减少症。
固有的和获得性耐药性仍然是治疗EGFR突变的NSCLC的主要问题。本发明的一个目的是提供有效治疗EGFR突变的NSCLC而没有毒副作用叠加的方法和治疗，所述EGFR突变的NSCLC对EGFR-TKI治疗具有固有的抗性。另外，本发明的一个目的是用能够长期施用的治疗方案安全有效地减少或延迟EGFR突变的NSCLC中EGFR-TKI获得性抗性的发展。
发明内容
本发明提供了治疗患有驱动EGFR-突变(EGFR突变的癌症)的癌症患者的有利方法和组合物，包括以最小化患者潜在的停止治疗的副作用或以其他方式挑战的副作用的方式将有效量的选自下组的化合物或其药学上可接受的组合物、盐、同位素类似物或前药，与表皮生长因子-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)组合或交替施用：
化合物I-IV描述于例如美国专利号9,527,857中。为了说明性和示例性目的，在整个说明书中使用化合物IV表示上述CDK 4/6抑制剂。
众所周知，虽然EGFR-TKI是有需要的合适癌症患者的有益治疗，但它们会引起难以控制的显著副作用，包括胃肠道问题例如腹泻，肝脏毒性，以及在某些情况下，血液学缺陷和心肌并发症如Qt延长。这在组合治疗期间加剧，因为已经困难的EGFR-TKI副作用然后与第二抗肿瘤治疗的潜在副作用叠加，这可能导致加和的或甚至协同并发症-所谓的副作用叠加。
上述式I-IV的CDK 4/6抑制剂可以以允许患者在没有药物假期或没有严重副作用叠加问题的情况下每天治疗的方式与EGFR-TKI组合施用，诸如，例如严重剂量限制的胃肠道问题，例如患者人群中平均的剂量限制3级或更高级的腹泻或者4级或更高级的中性粒细胞减少症。本文所述的与EGFR-TKI组合使用的CDK 4/6抑制剂是短效的，具有短的半衰期(小于约16小时)和非限制性副作用，因此允许它们包含在长期时间治疗方案内而无需治疗假期。此外，通过使用这些特定的CDK 4/6抑制剂，可避免治疗限制性副作用，如中性粒细胞减少症和与其他CDK 4/6抑制剂相关的胃肠道并发症，并且可显著降低组合治疗中与CDK4/6抑制剂组合EGFR-TKI相关的潜在治疗限制性副作用叠加。本文所述的CDK 4/6抑制剂特别适用于需要如在例如NSCLC中的EGFR-TKI治疗所需的长期治疗的治疗方案，同时最小化CDK 4/6抑制性毒性对CDK 4/6复制依赖性健康细胞(例如造血干细胞和造血祖细胞(一起称为HSPC))的影响，并允许连续的每天给药。基于迄今为止例如化合物IV的广泛的非临床数据和临床数据，与其他CDK 4/6抑制剂不同，迄今为止，没有观察到化合物IV更严重的EGFR-TKI相关的AE(参见下面的
实施例6)。
可以使用本文描述的方法治疗的具有EGFR失调的癌症包括膀胱癌，包括成胶质细胞瘤的胶质瘤，头颈癌，乳腺癌，***，子宫癌，结肠和/或结肠直肠癌，胃食管癌，非小细胞肺癌(NSCLC)，***癌，卵巢癌，胰腺癌，肾细胞癌，鳞状细胞癌或甲状腺癌。
用于本发明中与本文所述的CDK 4/6抑制剂组合的EGFR-TKI可选自厄洛替尼(Tarceva)，吉非替尼(Iressa)，阿法替尼(Gilotrif)，罗西替尼(CO-1686)，奥希替尼(Tagrisso)，奥莫替尼(Olita)，纳曲替尼(naquotinib，ASP8273)，纳扎尔替尼(EGF816)，PF-06747775(Pfizer)，埃克替尼(icotinib，BPI-2009)，来那替尼(HKI-272；PB272)；阿维替尼(avitinib，AC0010)，EAI045，tarloxotinib(TH-4000；PR-610)，PF-06459988(Pfizer)，特西伐替尼(tesevatinib，XL647；EXEL-7647；KD-019)，transtinib，WZ-3146，WZ8040，CNX-2006，拉帕替尼(lapatinib，Tykerb；GlaxoSmithKline)，布加替尼(brigatinib，布吉他滨(Alunbrig)；Ariad Pharmaceuticals)，本文所述的化合物V，本文所述的化合物VI，本文所述的化合物VII，沙必替尼(sapitinib)，CUDC-101，PD153035，培利替尼(pelitinib)，AEE788(NVP-AEE788)，AST-1306，AZ5104，利非拉芬尼(lifirafenib，BGB-283)，卡奈替尼(canertinib)，CL-387785(EKI-785)，去甲斑蝥素(norcantharadin),凡德他尼(vandetanib，Caprelsa)，和达克替尼(dacomitinib，PF-00299804；Pfizer)，或者它们的组合。
在一个实施方案中，选自化合物I-IV的CDK 4/6抑制剂以固体剂型施用，例如但不限于丸剂、片剂或凝胶帽(gel cap)。在另一个实施方案中，选自化合物I-IV的CDK 4/6抑制剂和EGFR-TKI一起以一种固体剂型施用。在另一个实施方案中，选自化合物I-IV的CDK 4/6抑制剂和EGFR-TKI以两种单独的剂型提供，但以协调的剂量方式给予。在另一个实施方案中，CDK 4/6抑制剂和EGFR-TKI中的一种或两种以以下方式施用，其中至少一种胃肠外提供例如通过静脉内递送。通常，选自化合物I-IV的CDK 4/6抑制剂和EGFR-TKI以使得它们同时以有效的Ctrough存在于患者血浆中的方式使用组合或交替剂型施用。
在一个具体方面中，本发明提供了治疗患有EGFR突变的癌症的患者而没有限制治疗的副作用的方法，所述EGFR突变的癌症对EGFR-TKI治疗具有固有的抗性或产生了对EGFR-TKI治疗的获得性抗性，其中在连续治疗方案中给患者联合施用有效量的本文所述的选择性CDK 4/6抑制剂与有效量的EGFR-TKI。特别地，令人惊讶地发现，本文所述的短效选择性CDK 4/6抑制剂与EGFR-TKI组合使用可有效地使固有抗性EGFR突变的癌症对EGFR-TKI的抑制作用敏感。此外，已发现本文所述的CDK 4/6抑制剂与EGFR-TKI组合施用延迟了对施用的EGFR-TKI的抗性的发作。最后，已经发现将本文所述的CDK 4/6抑制剂与EGFR-TKI组合-其中EGFR突变的癌症先前具有对EGFR-TKI的获得性抗性-重新表明EGFR突变的癌症对EGFR-TKI的抑制作用敏感性。因此，本文所述的方法可以极大地扩展响应于初始EGFR-TKI抑制的EGFR突变的癌症患者群体，并通过延迟获得性抗性和重新致敏先前对EGFR-TKI的抑制作用抗性的肿瘤来扩展当前EGFR-TKI治疗针对EGFR突变的癌症的功效。
在本发明的一个方面中，本文提供了通过联合施用治疗有效量的本文所述的选择性CDK 4/6抑制剂与有效量的EGFR-TKI来治疗患有EGFR突变的癌症的患者的方法，其中患者未经历EGFR-TKI治疗。在一个实施方案中，选择性CDK 4/6抑制剂是化合物IV。在一个实施方案中，EGFR-TKI选自厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、拉帕替尼、布加替尼和奥希替尼。在一个实施方案中，EGFR-TKI是奥希替尼。在一个实施方案中，EGFR突变的癌症是NSCLC。在一个实施方案中，EGFR突变的癌症是乳腺癌。在一个实施方案中，EGFR突变的癌症是头颈癌。在一个实施方案中，EGFR突变的癌症是食管癌。
在本发明的一个替代方面中，本文提供了通过联合施用治疗有效量的本文所述的选择性CDK 4/6抑制剂与有效量的EGFR-TKI来治疗患有EGFR突变的癌症的患者的方法，其中患者未经历EGFR-TKI治疗，并且癌症具有使其对EGFR-TKI治疗具有抗性的EGFR突变。在一个实施方案中，癌症是NSCLC。在一个实施方案中，EGFR突变的癌症是乳腺癌。在一个实施方案中，EGFR突变的癌症是头颈癌。在一个实施方案中，EGFR突变的癌症是食管癌。在一个实施方案中，EGFR突变的癌症具有EGFR外显子20***突变。在一个实施方案中，外显子20***发生在氨基酸767至774之间。在一个实施方案中，外显子20***是D770_N771insNPG。在一个实施方案中，EGFR突变是G719X或L861X突变，其中X代表不同的氨基酸，例如但不限于丙氨酸、半胱氨酸或丝氨酸。在一个实施方案中，EGFR突变选自V843I、L747S、D761Y、V769M、T854A和A871E。在一个实施方案中，施用的选择性CDK 4/6抑制剂是化合物IV。在一个实施方案中，EGFR-TKI选自厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、拉帕替尼、布加替尼和奥希替尼。在一个实施方案中，EGFR-TKI是奥希替尼。
在本发明的一个替代方面中，本文提供了通过联合施用治疗有效量的本文所述的选择性CDK 4/6抑制剂与有效量的EGFR-TKI奥希替尼来治疗患有EGFR突变的癌症的患者的方法，其中患者未经历EGFR-TKI治疗，并且EGFR突变的癌症具有T790M EGFR突变。在一个实施方案中，施用的选择性CDK 4/6抑制剂是化合物IV。在一个实施方案中，EGFR突变的癌症是NSCLC。在一个实施方案中，EGFR突变的癌症是乳腺癌。在一个实施方案中，EGFR突变的癌症是头颈癌。在一个实施方案中，EGFR突变的癌症是食管癌。
在本发明的一个替代方面中，本文提供了通过联合施用治疗有效量的本文所述的选择性CDK 4/6抑制剂与有效量的EGFR-TKI来治疗患有EGFR突变的癌症的患者的方法，其中患者未经历EGFR-TKI治疗，并且癌症具有使其对EGFR-TKI治疗具有抗性的非EGFR突变。在一个实施方案中，非EGFR突变选自：BRAF突变；PIK3CA突变；MAPK1扩增；MET扩增；HER2扩增；；KDM5、FGF2、FGFR1、AXL、ROR1、Notch-1中表达增加；NFκB、Wnt-tnkyrase-β-连环蛋白、JAK2或VEGFR中激活增加；ADAM17的上调；DAPK或NF-1的下调；IGF结合蛋白的表达丧失；PTEN表达或功能丧失；MLH1V384D多态性；KRAS突变；BIM的种系缺失多态性；miR-21、miR-271和miR-218的微小RNA表达；HGF表达增加；CRIPTO1表达；和SCLC转化。在一个实施方案中，施用的选择性CDK 4/6抑制剂是化合物IV。在一个实施方案中，EGFR-TKI选自厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、拉帕替尼、布加替尼和奥希替尼。在一个实施方案中，EGFR-TKI是奥希替尼。在一个实施方案中，EGFR突变的癌症是NSCLC。在一个实施方案中，EGFR突变的癌症是乳腺癌。在一个实施方案中，EGFR突变的癌症是头颈癌。在一个实施方案中，EGFR突变的癌症是食管癌。
在一个替代方面中，本文提供了治疗患有EGFR突变的癌症的患者的方法，其包括：
a)给患者施用EGFR-TKI；
b)监测患者的EGFR-突变的状态；和，
c)在检测到赋予癌症对EGFR-TKI的抑制作用的抗性的EGFR突变或非EGFR突变时，给患者联合施用本文所述的选择性CDK 4/6抑制剂与EGFR-TKI。在一个实施方案中，施用的选择性CDK 4/6抑制剂是化合物IV。在一个实施方案中，EGFR-TKI选自厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、拉帕替尼、布加替尼和奥希替尼。在一个实施方案中，EGFR-TKI是奥希替尼。在一个实施方案中，EGFR突变的癌症是NSCLC。在一个实施方案中，EGFR突变的癌症是乳腺癌。在一个实施方案中，EGFR突变的癌症是头颈癌。在一个实施方案中，EGFR突变的癌症是食管癌。
在一个替代方面中，本文提供了治疗患有EGFR突变的NSCLC的患者的方法，其包括：
a)给患者施用EGFR-TKI奥希替尼；
b)监测患者的NSCLC EGFR-突变的状态；和，
c)在检测到赋予NSCLC对奥希替尼的抑制作用的抗性的EGFR突变或非EGFR突变时给患者联合施用本文所述的选择性CDK 4/6抑制剂与奥希替尼。在一个实施方案中，施用的选择性CDK 4/6抑制剂是化合物IV。在一个实施方案中，突变是EGFR C797突变，例如C797S或C797G，EGFR G796D突变，EGFR L718V突变，或EGFR T790M突变的丧失。在一个实施方案中，非EGFR突变是MET扩增或SCLC转化。在一个实施方案中，非EGFR突变是BRAF，PIK3CA突变，KRAS突变，CCDC6-RET融合或FGFR3-TACC融合。在一个实施方案中，BRAF突变是V600E。在一个实施方案中，KRAS突变是Q61K。在一个实施方案中，PIK3CA突变是E545K、R88Q或N345K。
在一个替代方面中，本文提供了治疗患有EGFR突变的癌症的患者的方法，其包括：
a)给患者施用EGFR-TKI；
b)监测患者癌症对EGFR-TKI的反应；
c)在检测到患者的癌症变得对EGFR-TKI无反应时，给患者联合施用本文所述的选择性CDK 4/6抑制剂与EGFR-TKI。在一个实施方案中，施用的选择性CDK 4/6抑制剂是化合物IV。在一个实施方案中，EGFR-TKI选自厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、拉帕替尼、布加替尼和奥希替尼。在一个实施方案中，EGFR-TKI是奥希替尼。在一个实施方案中，EGFR突变的癌症是NSCLC。在一个实施方案中，EGFR突变的癌症是乳腺癌。在一个实施方案中，EGFR突变的癌症是头颈癌。在一个实施方案中，EGFR突变的癌症是食管癌。在一个实施方案中，无反应性是疾病进展。
在一个替代方面中，本文提供了治疗患有EGFR突变的NSCLC的患者的方法，其包括：
a)给患者施用EGFR-TKI奥希替尼；
b)监测患者的NSCLC对奥希替尼的反应；
c)在检测到患者的NSCLC变得对奥希替尼无反应时，给患者联合施用本文所述的选择性CDK 4/6抑制剂与奥希替尼。在一个实施方案中，施用的选择性CDK 4/6抑制剂是化合物IV。在一个实施方案中，无反应性是NSCLC疾病进展。
在本发明的一个替代方面中，本文提供了通过在患有EGFR突变的癌症的患者中联合施用治疗有效量的本文所述的选择性CDK4/6抑制剂和EGFR-TKI来治疗患有EGFR突变的癌症的患者的方法，EGFR突变的癌症具有赋予对EGFR-TKI获得性抗性的突变，其中患者先前已接受EGFR-TKI治疗。在一个实施方案中，突变选自EGFR T790M取代，EGFR T854A取代，EGFR D761Y取代和EGFR L747S取代。在一个实施方案中，患者先前已经施用选自以下的EGFR-TKI：厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、来那替尼、布加替尼、拉帕替尼和达克替尼，其中EGFR突变的癌症具有对厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、来那替尼、拉帕替尼、布加替尼或达克替尼的抑制作用的获得性抗性。在一个实施方案中，与CDK 4/6抑制剂联合施用的EGFR-TKI是奥希替尼、罗西替尼、奥莫替尼、纳曲替尼、纳扎尔替尼、PF-06747775、埃克替尼、阿维替尼、EAI045、tarloxotinib、PF-06459988、特西伐替尼、transtinib、WZ-3146、WZ8040或CNX-2006。在一个实施方案中，施用的CDK 4/6是化合物IV。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是奥希替尼。在一个实施方案中，EGFR突变的癌症是NSCLC。在一个实施方案中，EGFR突变的癌症是乳腺癌。在一个实施方案中，EGFR突变的癌症是头颈癌。在一个实施方案中，EGFR突变的癌症是食管癌。
在本发明的一个替代方面中，本文提供了通过联合施用治疗有效量的本文所述的CDK4/6抑制剂与EGFR-TKI而治疗患有EGFR-突变的癌症的患者的方法，EGFR-突变的癌症具有对同一EGFR-TKI的抑制作用的获得性抗性，其中CDK 4/6抑制剂的施用起到使癌症对先前施用的EGFR-TKI再次敏感的作用。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是阿法替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是厄洛替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是吉非替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是来那替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是达克替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是奥希替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是布加替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是拉帕替尼。在一个实施方案中，施用的CDK 4/6抑制剂是化合物IV。在一个实施方案中，EGFR-TKI是奥希替尼。在一个实施方案中，EGFR突变的癌症是NSCLC。在一个实施方案中，EGFR突变的癌症是乳腺癌。在一个实施方案中，EGFR突变的癌症是头颈癌。在一个实施方案中，EGFR突变的癌症是食管癌。
在本发明的一个替代方面中，本文提供了通过向患有具有EGFR T790M/C797S或T790M/C797G突变的EGFR突变的NSCLC的患者联合施用治疗有效量的本文所述的CDK 4/6抑制剂与EGFR-TKI来治疗患有EGFR突变的NSCLC的患者的方法，其中施用的EGFR-TKI是奥希替尼。在一个实施方案中，CDK 4/6抑制剂是化合物IV。
用于本发明的施用方案可包括每天给予EGFR-TKI和CDK 4/6抑制剂。例如，EGFR-TKI可以一天至少一次与CDK 4/6抑制剂一起施用。或者，EGFR-TKI抑制剂可以每天施用一次，而CDK 4/6抑制剂一天至少给药一次，例如一天一次、一天两次或一天三次。因为本文所述的CDK 4/6抑制剂是高度可耐受的，所以治疗方案可以连续给药而不需要休药期，进一步扩展了组合的有益效果。因此，本文提供了通过联合施用本文所述的CDK 4/6抑制剂与EGFR-TKI的治疗的方法，其中所述组合连续给药，例如至少28天、至少35天、至少56天、至少70天、至少102天、至少204天或更长时间，而无需预定的休药期。
在本发明的一个替代方面中，本文提供药学上可接受的组合物，其包含选自化合物I、化合物II、化合物III或化合物IV或者其药学上可接受的盐的CDK 4/6抑制剂，和选自以下的EGFR-TKI：厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、罗西替尼、奥希替尼、奥莫替尼、纳曲替尼、纳扎尔替尼、PF-06747775、埃克替尼、来那替尼、阿维替尼、EAI045、tarloxotinib、PF-06459988、特西伐替尼、transtinib、WZ-3146、WZ8040、CNX-2006、拉帕替尼、布加替尼、本文所述的化合物V、本文所述的化合物VI、本文所述的化合物VII、沙必替尼、CUDC-101、PD153035、培利替尼、AEE788、AST-1306、AZ5104、利非拉芬尼、卡奈替尼、CL-387785，去甲斑蝥素、凡德他尼和达克替尼。在一个实施方案中，CDK 4/6抑制剂是化合物IV。在一个实施方案中，EGFR-TKI是奥希替尼。
在本发明的一个替代方面中，本文提供了如本文所述的、可用于治疗或预防EGFR突变的NSCLC的药学上可接受的组合物，其包含任选地在一种或多种药学上可接受的载体中的选自化合物I、化合物II、化合物III和化合物IV或者其药学上可接受的盐的CDK 4/6抑制剂，和选自以下的EGFR-TKI：厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、罗西替尼、奥希替尼、奥莫替尼、纳曲替尼、纳扎尔替尼、PF-06747775、埃克替尼、来那替尼、阿维替尼、EAI045、tarloxotinib、PF-06459988、特西伐替尼、transtinib、WZ-3146、WZ8040、CNX-2006、拉帕替尼、布加替尼、本文所述的化合物V、本文所述的化合物VI、本文所述的化合物VII、沙必替尼、CUDC-101、PD153035、培利替尼、AEE788、AST-1306、AZ5104、利非拉芬尼、卡奈替尼、CL-387785，去甲斑蝥素、凡德他尼和达克替尼。在一个实施方案中，CDK 4/6抑制剂是化合物IV。在一个实施方案中，EGFR-TKI是奥希替尼。
在本发明的一个替代方面中，本文提供了如本文所述的药学上可接受的组合物在制备用于治疗或预防患者中EGFR突变的NSCLC的药物中的用途。
在本发明的一个替代方面中，本文提供了制备用于治疗用途以治疗或预防患者(例如人)的EGFR突变的NSCLC的药物的方法，其特征在于如本文所述的药学上可接受的组合物用于制备所述药物。
一种制备含有有效量的如本文所述的药学上可接受的组合物的治疗产品的工艺，所述组合物包含选自化合物、化合物II、化合物III和化合物IV的CDK 4/6抑制剂或者其药学上可接受的盐，和选自以下的EGFR-TKI：厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、罗西替尼、奥希替尼、奥莫替尼、纳曲替尼、纳扎尔替尼、PF-06747775、埃克替尼、来那替尼、阿维替尼、EAI045、tarloxotinib、PF-06459988、特西伐替尼、transtinib、WZ-3146、WZ8040、CNX-2006、拉帕替尼、布加替尼、本文所述的化合物V、本文所述的化合物VI、本文所述的化合物VII、沙必替尼、CUDC-101、PD153035、培利替尼、AEE788、AST-1306、AZ5104、利非拉芬尼、卡奈替尼、CL-387785，去甲斑蝥素、凡德他尼和达克替尼。
在本发明中，除非特别说明，否则术语EGFR-TKI不包括对EGFR的抗体。一般而言，本发明涉及以不引起剂量限制毒性例如但不限于预定的休药期的方式在协同疗法中使用两种小分子药物，CDK 4/6抑制剂(化合物I-IV)和EGFR-TKI。在另一个实施方案中，治疗患者EGFR突变的癌症的方法不会导致严重的治疗限制作用，例如，对于治疗的患者群体的平均3级或更高的腹泻或者4级或更高的中性粒细胞减少症。在一个实施方案中，CDK 4/6抑制剂与EGFR-TKI组合的治疗方案不需要预定的休药期。在一个实施方案中，CDK 4/6抑制剂与EGFR-TKI组合的治疗方案在接受治疗的患者群体中平均不引起III级或更大的中性粒细胞减少症。在一个实施方案中，CDK 4/6抑制剂与EGFR-TKI组合的治疗方案在接受治疗的患者群体中平均不引起4级或更大的中性粒细胞减少症。在一个实施方案中，CDK 4/6抑制剂与EGFR-TKI组合的治疗方案在接受治疗的患者群体中平均不引起3级或更大的腹泻。在一个实施方案中，CDK4/6抑制剂与EGFR-TKI组合的治疗方案在接受治疗的患者群体中平均不引起4级腹泻。
在另一个实施方案中，提供了治疗患有EGFR突变的癌症的患者的方法，其中本文所述的CDK 4/6抑制剂与共价结合的EGFR-TKI联合施用。
在另一个实施方案中，提供了治疗患有EGFR突变的癌症的患者的方法，其中本文所述的CDK 4/6抑制剂与EGFR-TKI联合施用，其中所述给药方案不包括施用第三抗肿瘤剂，所述第三抗肿瘤剂包括例如另一种激酶抑制剂。在另一个实施方案中，提供了用于治疗患有EGFR突变的癌症的患者的方法，其中本文所述的CDK 4/6抑制剂与EGFR-TKI联合施用，其中所述给药方案不包括施用检查点抑制剂。
在另一个实施方案中，提供了治疗患有EGFR-突变性癌症的患者的方法，其中本文所述的CDK 4/6抑制剂与EGFR-TKI联合施用，其中所述癌症是膀胱癌，包括成胶质细胞瘤的胶质瘤，头颈癌，乳腺癌，***，子宫癌，结肠癌和/或结肠直肠癌，胃食管癌，非小细胞肺癌(NSCLC)，***癌，卵巢癌，胰腺癌，肾细胞癌，鳞状细胞癌或甲状腺癌。
附图说明
图1是示出如实施例1中所述，在EGFRL858R/T790M NSCLC模型(H1975)中CDK 4/6抑制剂(化合物IV)与EGFR-TKI(阿法替尼)的组合与单独的EGFR-TKI相比增加EGFR-TKI功效并延长发展成抗性的时间的图。x轴是以时间测量的治疗天数，y轴是以mm3测量的肿瘤体积。
图2是示出如实施例2中所述，在EGFR L858R/T790M NSCLC模型中添加CDK 4/6抑制剂(化合物IV)逆转对EGFR-TKI化合物阿法替尼的EGFR-TKI获得性抗性的图。x轴是以时间测量的治疗天数，y轴是以mm3测量的肿瘤体积。
图3是示出添加CDK 4/6抑制剂(化合物IV)逆转对阿法替尼的获得性抗性的图。用每天口服媒介物或阿法替尼(20mg/kg)剂量治疗EGFRL858R/T790M NSCLC模型(H1975)荷瘤小鼠。一旦肿瘤变得对阿法替尼(～D18)产生抗性，就将化合物IV(100mg/kg)加入到治疗方案中。测量两次肿瘤，持续40天。绘制数据以比较治疗期间每个群组中的肿瘤生长。x轴是以时间测量的治疗天数，y轴是以mm3测量的肿瘤体积。
图4是示出EGFRex19del/T790M患者衍生的肿瘤模型(TM00219，Jackson Labs)中，CDK 4/6抑制剂(化合物IV)与EGFR-TKI(奥希替尼)的组合延迟肿瘤生长的图。给小鼠提供媒介物、奥希替尼(2.5mg/kg)、化合物IV(100mg/kg)，或奥希替尼(2.5mg/kg)+化合物IV(100mg/kg)的组合，每天口服一次，持续28天。x轴是以时间测量的从起始的天数，y轴是以mm3测量的平均肿瘤体积。
图5是示出EGFRex19del/T790M患者衍生的肿瘤模型(TM00219，Jackson Labs)中，CDK 4/6抑制剂(化合物IV)与EGFR-TKI(奥希替尼)的组合延迟肿瘤生长的图。给小鼠提供媒介物、奥希替尼(2.5mg/kg)、化合物IV(100mg/kg)，或奥希替尼(2.5mg/kg)+化合物IV(100mg/kg)的组合，每天口服一次，持续28天。x轴是以时间测量的从起始的天数，y轴是以mm3测量的中值肿瘤体积。
图6是示出在EGFR中具有Exon20***的NSCLC肿瘤模型(LU0387)中，CDK 4/6抑制剂(化合物IV)与EGFR-TKI(奥希替尼)的组合延迟肿瘤生长的图，在EGFR中***Exon20使EGFR对EGFR-TKI治疗更不敏感。给小鼠提供媒介物、奥希替尼(10mg/kg)、化合物IV(100mg/kg)，或奥希替尼(10mg/kg)+化合物IV(100mg/kg)的组合，每天口服一次。x轴是以时间测量的从起始的天数，y轴是以mm3测量的平均肿瘤体积。
具体实施方式
术语
术语“一(a)”和“一个/种(an)”不表示数量的限制，而是表示存在至少一个所引用的项目。术语“或”表示“和/或”。除非本文另有说明，否则对数值范围的描述仅旨在用作单独提及落入该范围内的每个单独值的速记方法，并且每个单独的值并入本说明书中，如同其在本文中单独引用一样。所有范围的端点都包括在该范围内并且可独立组合。除非本文另有说明或上下文明显矛盾，否则本文所述的所有方法均可以合适的顺序进行。除非另外声明，否则示例或示例性语言(例如，“诸如”)的使用仅旨在更好地说明本发明，而不是对本发明的范围进行限制。除非另外定义，否则本文使用的技术和科学术语具有与本发明所属领域的技术人员通常理解的含义相同的含义。
如本文所用，“获得性抗性”是指这样的病症，即其中对至少一种EGFR-TKI的抑制作用敏感的EGFR突变的癌症随着时间的推移变得对EGFR-TKI的作用无反应或反应性较低。不希望受任何一种理论的束缚，据信EGFR突变的癌症中对EGFR-TKI的获得性抗性是由于在开始EGFR-TKI治疗方案之后发展的旁路信号传导中的EGFR或非EGFR遗传改变的一个或多个额外突变而发生。例如，NSCLC中的非限制性示例性获得性抗性EGFR突变体包括但不限于，EGFR T790M取代，C797S取代和C797G取代。旁路信号传导中非EGFR遗传改变的非限制性实例包括但不限于，Her2扩增或突变，Met扩增，HGF过表达，IGF-1R激活，PTEN功能丧失突变，BIM突变，CRIPTO1表达，和/或P13k激活。
如本文所用，“固有抗性”，也称为初级抗性，是指其中具有EGFR突变的癌症对初始EGFR-TKI治疗的抑制作用不反应的病症。与EGFR-TKI固有抗性相关的EGFR激活突变包括但不限于，外显子20***，PIK3CA催化结构域中的体细胞PIK3CA突变，初始的T790M突变，PTEN表达或功能丧失，MLH1V384D多态性，MET扩增的de novo存在，KRAS突变和BIM的种系缺失多态性，miR-21、miR-271和miR-218的微小RNA表达，高HGF表达，和CRIPTO1表达。
所治疗的患者通常是人类患者，但应理解，本文所述的方法对于其他动物如哺乳动物是有效的。更具体地，术语患者可以包括用于测定的动物，例如用于临床前测试的那些，包括但不限于小鼠、大鼠、猴子、狗、猪和兔子；以及驯养的生猪(猪和阉猪)，反刍动物，马，家禽，猫科动物，牛，鼠科动物，犬科动物等。
使用标准命名法描述化合物。除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的技术人员通常理解的含义相同的含义。
本发明化合物可与溶剂(包括水)形成溶剂化物。因此，在一个非限制性实施方案中，本发明包括化合物的溶剂化形式。术语“溶剂化物”是指本发明化合物(包括其盐)与一种或多种溶剂分子的分子复合物。溶剂的非限制性实例是水、乙醇、二甲基亚砜、丙酮和其他常见的有机溶剂。术语“水合物”是指包含本发明化合物和水的分子复合物。根据本发明的药学上可接受的溶剂化物包括其中溶剂可以被同位素取代的那些，例如，D2O，d6-丙酮，d6-DMSO。溶剂化物可以是液体或固体形式。
在整个说明书和权利要求书中，除非另有说明，否则给定的化学式或名称应包括所有光学和立体异构体，以及存在这些异构体和混合物的外消旋混合物。
EGFR突变的癌症
总体而言，本文提供了用于治疗患有EGFR突变的癌症的患者的方法，其中本文所述的CDK 4/6抑制剂与EGFR-TKI联合施用。容易受EGFR失调影响的肿瘤包括膀胱癌、包括成胶质细胞瘤的胶质瘤、头颈癌、乳腺癌、***、子宫癌、结肠癌和结肠直肠癌、胃食管癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、***癌、卵巢癌、胰腺癌、肾细胞癌、鳞状细胞癌和甲状腺癌，并且是本文所述方法的靶标。
在一个实施方案中，所治疗的EGFR突变的癌症是乳腺癌。乳腺癌可以是***受体阳性乳腺癌。在一个实施方案中，癌症是***受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌。或者，癌症可以是***受体阴性乳腺癌。癌症可以是晚期转移性乳腺癌。癌症可以是管腔A型乳腺癌。癌症可以是管腔B型乳腺癌。癌症可以是Her2阴性乳腺癌或HER2阳性乳腺癌。在一个实施方案中，癌症可以是男性乳腺癌。在一个实施方案中，癌症是孕酮受体阴性乳腺癌。癌症可以是孕酮受体阳性的乳腺癌。癌症可以是复发性乳腺癌。在一个实施方案中，癌症是IV期乳腺癌。在一个实施方案中，癌症是晚期HER2阳性乳腺癌。在一个实施方案中，癌症是视网膜母细胞瘤阳性乳腺癌。在一个实施方案中，***受体阳性乳腺癌对内分泌治疗具有抗性。在一个实施方案中，***受体阳性乳腺癌对他莫昔芬具有抗性。
在一个实施方案中，所治疗的癌症是EGFR突变的NSCLC。非小细胞肺癌(NSCLC)不是单一实体，而是具有独特分子特征的多种病理。NSCLC的主要亚型是肺腺癌、鳞状细胞癌(SCC)和大细胞癌。通常用预测性和/或预后性生物标志物筛选NSCLC肿瘤，所述预测和/或预后生物标志物分别有助于预测对靶向治疗的敏感性和估计预后。
NSCLC中的一种预测性生物标志物是表皮生长因子受体(EGFR)-突变状态。表皮生长因子受体(EGFR或ErbB1或HER1)属于受体酪氨酸激酶家族，其可以触发大量导致细胞生长、增殖和存活信号传导途径。这些途径包括RAS-RAF-MEK-ERK或MAPK途径和PI3K-AKT-mTOR途径(参见Chan et al.,Transl Lung Cancer Res2015；4(1):36-54)。导致EGFR激活的主要机制有三种：EGFR在恶性细胞上的表达增加；恶性细胞增强配体产生；和激活恶性细胞内EGFR的突变。激活突变是EGFR-TKI的主要靶标。
NSCLC中两种最常见的EGFR激活突变是外显子19缺失(60％)和858位(35％)的L858R错义取代，在858位亮氨酸被精氨酸取代，导致受体的组成性激活而没有配体结合(Yarden et al.,Nat Rev Mol Cell Biol 2001；2:127-37；Jackman et al.,Clin Cancerres2006；12:3908-14；Rosell et al.,N Engl J Med 2009；361:958-67)。已显示其他突变发生在L861Q，其中亮氨酸被谷氨酰胺取代。提供EGFR-TKI敏感性的NSCLC中的其他EGFR突变包括外显子18中的G719突变和外显子20中的V765A、T783A、V774A和S784P突变(Stewartet al.,Transl Lung Can Res 2015；4(1):67-81)。
获得性抗性的发展在暴露于EGFR-TKI的EGFR突变的NSCLC中是常见的。通过继发性EGFR突变或EGFR非依赖性途径的激活发生获得性抗性。最常见的获得性抗性突变是获得EGFR的、编码T790M的外显子20中的突变，其中苏氨酸被甲硫氨酸取代，从而改变激酶结构域的构型和增强其对野生型ATP的亲和力，相应地对第一代可逆TKI的亲和力降低(Yun etal.,PNAS 2008；105；2070-5)。已经报道了导致对EGFR-TKI的获得性抗性的其他继发性突变，包括T854A、D761Y和L747S(Balek et al,Clin Cancer Res2006；12:6494-501；Bean etal.,Clin Cancer Res 2008；14:7519-25；Costa et al.,PLoS Med 2007；4:1669-79)。
获得性抗性也发展成具有T790M取代的EGFR-TKI定向的EGFR突变的NSCLC，T790M取代在用EGFR-TKI治疗后已进展。例如，已经将获得性C797S和C797G突变鉴定为对奥希替尼的抗性机制，奥希替尼是靶向T790M突变的NSCLC的第三代不可逆EGFR-TKI。与对这些T790M定向的EGFR-TKI具有获得性抗性相关的主要突变是Cys797突变，包括C797S和C797G。最近，已开发出靶向C797G和C797S突变的***EGFR-TKI(EAI045)。
基因中除EGFR及其相关ErbB家族成员之外的遗传改变可以在激活EGFR突变时发生，并且可能导致EGFR突变的癌症对EGFR-TKI治疗的敏感性降低。这些改变包括EGFR信号相关的和非EGFR信号相关的突变。非EGFR突变包括Her2扩增和/或突变，例如，导致Her2的组成型磷酸化和激活并赋予对EGFR-TKI的抗性的体细胞外显子20***(参见Wang et al.,Cancer Cell.2006；10(1):25-38，通过引用并入本文)。PIK3CA催化结构域中的体细胞PIK3CA突变已经在TKI治疗后的NSCLC肿瘤中被鉴定，这是与通过激活PI3K而对EGFR-TKI的获得性抗性有关的一种机制(参见Sequist et al.,Sci Transl Med.2011；3(75):75ra26，通过引用并入本文)。PTEN突变，例如PTEN功能丧失突变或PTEN表达水平降低，也与EGFR-TKI获得性抗性有关(参见Bidkhori et al.,PLoS One.2012；7(10):e48004，通过引用并入本文)。无论EGFR状态如何，MET过表达、磷酸化和激活都与对EGFR-TKI治疗的不良反应相关(Benedettini et al.,Am J Pathol.2010；177(1):415–423，通过引用并入本文)。作为MET受体的配体，HGF可通过MET的磷酸化和PI3K/Akt途径的激活来赋予对带有激活EGFR突变的NSCLC细胞的抗性(参见Gusenbauer et al.,Oncogene.2013；32(33):3846–3856，通过引用并入本文)。高HGF表达可能比具有原发性抗性的肿瘤中的其他突变更常见，并且可通过激活MET信号传导途径促进对EGFR TKI的固有抗性(参见Yano et al.,J ThoracOncol.2011；6(12):2011–2017，通过引用并入本文)。此外，HGF负责降低具有EGFR T790M突变的NSCLC中对不可逆EGFR TKI的易感性(Yamada et al.,Clin Cancer Res.2010；16(1):174–183，通过引用并入本文)。Park等人最近的研究表明，在具有突变EGFR的NSCLC中CRIPTO1表达可能是导致对EGFR TKI的固有抗性的主要机制。对厄洛替尼具有抗性的所有EGFR突变的NSCLC肿瘤表达更高水平的CRIPTO1，而仅有30％的对厄洛替尼敏感的EGFR突变的NSCLC肿瘤显示CRIPTO1表达。进一步的体外研究表明，CRIPTO1诱导的厄洛替尼抗性通过下调miR-205表达而与SRC信号传导路径的激活相关(参见Park et al.,J ClinInvest.2014；124(7):3003–3015 29，通过引用并入本文)。作为Bcl-2家族的促凋亡分子，BIM负责由多种分子(包括EGFR TKI)触发的细胞凋亡(Gong et al.,PLoS Med.2007；4(10):e294，通过引用并入本文)。BIM缺失可代表用于用EGFR TKI治疗的NSCLC患者中肿瘤应答的阴性预测性生物标志物(参见Ma et al.,J Cancer Res Ther.2015；11(2):397–402，通过引用并入本文)。Wang et al.,Oncotargets and Therapy 2016:9；3711-3726(其通过引用并入本文)中提供了可以赋予对EGFR-TKI的抗性的非EGFR突变的综述。
确定EGFR突变的癌症的突变状态是本领域熟知的，并且FDA已经批准了许多诊断程序。例如，鉴定编码EGFR和非EGFR基因的基因中的突变的直接DNA测序是众所周知的。其他有用的突变分析技术包括但不限于，dHPLC分析，DNA核酸内切酶(SURVEYOR)和HPLC，HRMA，大规模平行测序，TaqMan PCR，cycleave PCR，片段分析，突变特异性PCR，突变体富集的PCR，ARMS，突变体富集的ARMS TaqMan PCR，PCR-侵入物，PCR-RFLP，外显子19缺失的长度分析，具有ARMS的原位LAMP，焦磷酸测序，PCR-PNA钳，基于PCR/CCP的FRET，SmartAmp，PNA-钳，SmartAmp2和IHC(参见Ellison et al.,“EGFR mutation testing in lung cancer:areview of available methods and their use for analysis of tumor tissue andcytology samples,”J.Clin.Pathol.2013；66:79-89，通过引用整体并入本文)。
来自液体活组织检查的无血浆细胞肿瘤DNA或循环肿瘤DNA(ctDNA)是在没有组织活检的情况下用于EGFR突变测试的肿瘤遗传物质的潜在来源。等位基因特异性PCR，蝎形探针扩增阻滞突变***(ARMS)PCR，微滴数字PCR(ddPCR)和下一代测序(NGS)是ctDNA中最常用的突变检测技术，并且通常是本领域已知的。参见Veldore et al.,Lung Cancer(Auckl).2018；9:1–11；Bordi et al.,Transl Lung Cancer Res.2015；4(5):584-597；Fenizia et al.,FutureOncol.2015；11(11):1611-1623；Mao et al.,Medicine.2015；94(21):e775.doi:10.1097/MD.0000000000000775；Marchetti et al.,J ThoracOncol.2015；10(10):1437-1443；Sholl et al..Arch Pathol Lab Med.doi:10.5858/arpa.2016-0163-SA；Sorber et al.,Lung Cancer.2016May4.pii:S0169-5002(16)30312-9.doi:10.1016/j.lungcan.2016.04.026；Westwood et al.,Health TechnolAssess.2014；18(32):1-166；Lindeman et al.,.J Thorac Oncol.2013；8(7):823-859；Socinski et al.,Clin Lung Cancer.2010；11(3):149-159，所有这些通过引用并入本文。
选择性CDK 4/6抑制剂
本发明涉及CDK 4/6特异性抑制剂与EGFR-TKI抑制剂组合或交替用于治疗患有EGFR突变的NSCLC的患者中的用途。特别地，如本文所考虑的，CDK 4/6抑制剂选自化合物I、化合物II、化合物III、化合物IV或其药学上可接受的组合物、盐、同位素类似物或前药。
化合物I、II、III和IV可如先前在WO2014/144326中所述制备，该专利的全部内容并入本文。
同位素替换
本发明包括化合物I、化合物II、化合物III和化合物IV的化合物，其具有一个原子的至少一个的所需同位素取代，其量高于同位素的天然丰度，即富集的。同位素是具有相同原子数但质量数不同的原子，即相同数量的质子但具有不同数量的中子。
作为一般实例而非限制，氢的同位素，例如氘(2H)和氚(3H)可用于所述结构中的任何地方。或者或另外，可以使用碳的同位素，例如13C和14C。优选的同位素取代是氘取代分子上一个或多个位置的氢，以改善药物的性能。氘可以结合在代谢期间的键断裂位置(α-氘动力学同位素效应)或者挨着键断裂位点或该位点附近(β-氘动力学同位素效应)。
用同位素例如氘取代可以提供某些治疗优势，这是因为代谢稳定性更高，例如体内半衰期延长或剂量需求减少。在代谢分解位点用氘代替氢可以降低该键处的代谢速率或消除该代谢。在化合物的可能存在氢原子的任何位置，氢原子可以是氢的任何同位素，包括氕(1H)、氘(2H)和氚(3H)。因此，除非上下文另有明确规定，否则本文提及的化合物包括所有潜在的同位素形式。
术语“同位素标记的”类似物是指这样的类似物，即“氘代类似物”、“13C-标记的类似物”或“氘代/13C-标记的类似物”。术语“氘代类似物”是指本文所述的化合物，其中H-同位素，即氢/氕(1H)，被H-同位素即氘(2H)取代。氘取代可以是部分或完全的。部分氘取代是指至少一个氢被至少一个氘取代。在某些实施方案中，同位素在任何感兴趣的位置富含90、95或99％或更多的同位素。在一些实施方案中，氘在所需位置以90％、95％或99％富含。
可掺入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36CI和125I。在一个非限制性实施方案中，同位素标记的化合物可用于代谢研究(14C)、反应动力学研究(例如用2H或3H)，检测或成像技术，例如包括药物或底物组织分布测定的正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机化断层扫描(SPECT)，或者用于患者的放射性治疗中。特别地，18F标记的化合物对于PET或SPECT研究可能是特别理想的。同位素标记的本发明化合物及其前药通常可以通过用容易获得的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂，通过下述方案或实施例和制备中公开的方法制备。
在一个非限制性实施方案中，可以在化合物I、化合物II、化合物III或化合物IV中的任一个中提供氢原子用氘原子取代。在一个非限制性实施方案中，氢原子用氘原子取代发生在选自R、R20、R21或R22的基团内。例如，当任何基团是或含有例如甲基、乙基或甲氧基取代时，烷基残基可以是氘代的(在非限制性实施方案中，CDH2、CD2H、CD3、CH2CD3、CD2CD3、CHDCH2D、CH2CD3、CHDCHD2、OCDH2，OCD2H或OCD3等)。在某些其他实施方案中，当两个取代基组合形成循环时，未取代的碳可以是氘代的。
表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)
如本文所考虑的，本发明提供了通过与本文所述的EGFR-TKI组合或交替施用选择性CDK 4/6抑制剂来治疗患有EGFR突变的癌症的患者的方法。用于本发明的EGFR-TKI包括但不限于厄洛替尼(Tarceva)，吉非替尼(Iressa)，阿法替尼(Gilotrif)，罗西替尼(CO-1686)，奥希替尼(Tagrisso)，奥莫替尼(Olita)，纳曲替尼(ASP8273)，纳扎尔替尼(EGF816)，PF-06747775(Pfizer)，埃克替尼(BPI-2009)，来那替尼(HKI-272；PB272)；阿维替尼(AC0010)，EAI045，tarloxotinib(TH-4000；PR-610)，PF-06459988(Pfizer)，特西伐替尼(XL647；EXEL-7647；KD-019)，transtinib，WZ-3146，WZ8040，CNX-2006，拉帕替尼(Tykerb；GlaxoSmithKline)，布加替尼(布吉他滨；Ariad Pharmaceuticals)，本文所述的化合物V，本文所述的化合物VI，本文所述的化合物VII，沙必替尼，CUDC-101，PD153035，培利替尼，AEE788(NVP-AEE788)，AST-1306，AZ5104，利非拉芬尼(BGB-283)，卡奈替尼，CL-387785(EKI-785)，去甲斑蝥素，凡德他尼(Caprelsa)和达克替尼(PF-00299804；Pfizer)，这些在下面进一步描述。
厄洛替尼(Tarceva)是第一代EGFR抑制剂，以可逆的方式结合到EGFR受体的三磷酸腺苷(ATP)结合位点，并具有以下化学结构：
吉非替尼(Iressa)是第一代EGFR-TKI，结合到EGFR的三磷酸腺苷(ATP)结合位点。吉非替尼具有以下化学结构：
阿法替尼(Gilotrif)是第二代EGFR-TKI，其不可逆地结合到并抑制人表皮生长因子受体1和2(EGFR-1；HER2)，具有以下化学结构：
来那替尼(HKI-272或PB272)是EGFR的第二代口服有效、6,7-二取代-4-苯胺基喹啉-3-腈抑制剂，具有以下化学结构：
达克替尼(PF-299和PF-00299804)是具有潜在抗肿瘤活性的、酪氨酸激酶(ErbB家族)泛表皮生长因子受体(EGFR)家族的口服生物可利用的、高选择性的第二代小分子抑制剂。达克替尼特异性且不可逆地结合到并抑制人EGFR亚型，从而抑制表达EGFR的肿瘤细胞中的增殖和诱导细胞凋亡。达克替尼具有以下化学结构：
埃克替尼(BPI-2009；Conmana)是第三代EGFR-TKI喹唑啉基的EGFR抑制剂。埃克替尼选择性地抑制野生型和几种突变形式的EGFR酪氨酸激酶，并具有以下化学结构：
奥希替尼(AZD9291；Tagrisso)是用于T790M突变的EGFR NSCLC的第三代表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，具有以下化学结构：
奥莫替尼(Olita)是第三代EGFR-TKI，通过不可逆地阻断表皮生长因子受体(EGFR)起作用，具有以下化学结构：
纳曲替尼(ASP8273)是第三代突变选择性EGFR抑制剂，它共价结合到EGFR的突变体形式并抑制EGFR的突变体形式(包括T790M EGFR突变体)的活性，从而阻止EGFR介导的信号传导，并具有以下化学结构：
纳扎尔替尼(EGF816)是第三代不可逆的突变选择性EGFR抑制剂，其共价结合到EGFR的突变体形式并抑制EGFR的突变形式(包括T790M EGFR突变体)的活性，从而阻止EGFR介导的信号传导。纳扎尔替尼具有以下化学结构：
PF-06747775是EGFR突变体形式T790M的第三代抑制剂。PF-06747775特异性结合到EGFR T790M(这是一种继发性获得性抗性突变)并抑制EGFR T790M，并可阻止EGFR介导的信号传导并导致表达EGFR T790M的肿瘤细胞中的细胞死亡。PF-06747775具有以下化学结构：
阿维替尼是第三代EGFR-TKI，其共价结合到EGFR的突变体形式并抑制EGFR的突变体形式(包括耐药的T790M EGFR突变体)的活性，并且具有以下化学结构：
Tarloxotinib是第三代不可逆的EGFR-酪氨酸激酶抑制剂，具有以下化学结构：
PF-06459988是一种口服有效的第三代不可逆EGFR抑制剂，其特异性结合到EGFR的突变体形式(包括继发性获得性抗性突变T790M)并对其抑制，可阻止EGFR介导的信号传导并导致表达EGFR突变体的肿瘤细胞中的细胞死亡。PF-06459988具有以下化学结构：
特西伐替尼(XL647，EXEL-7647和KD-019)是一种口服生物可利用的EGFR抑制剂，具有以下化学结构：
Transtinib是第三代不可逆EGFR-TKI，具有针对L858R/T790M突变的NSCLC细胞系和异种移植物的活性。Transtinib具有以下化学结构：
WZ-3146是第三代不可逆嘧啶基T790M EGFR-TKI，具有以下化学结构：
WZ8040是第三代不可逆T790M EGFR突变体抑制剂，具有以下化学结构：
CNX-2006是第三代突变体选择性EGFR抑制剂，其选择性地靶向T790M取代。CNX-2006具有以下化学结构：
EAI045是***EGFR-TKI，其抑制L858R/T790M EGFR突变的NSCLC，以及C797S和C797G EGFR突变的NSCLC，并具有以下化学结构：
布加替尼是一种双重ALK和EGFR抑制剂，已被证明可成功抑制T790M/C797S/del19EGFR突变体，特别是与抗EGFR抗体如西妥昔单抗或帕尼单抗联合使用(参见Uchibori,K.et al.Nat.Commun.2017,8:14768)。布加替尼具有以下结构：
已经描述了基于p38抑制剂结构的一系列7-氮杂吲哚基咪唑EGFR抑制剂，其抑制治疗抗性L858R/T790M/C797S突变体。在该系列中，3-(4-(4-氟苯基)-5-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-咪唑-2-基)丙-1醇(化合物VI)显示针对突变体EGFR的IC50为21nM。化合物VI的合成细节可以在Gunther,M.et al.Angew.Chem.Int.Ed.2016,55:10890-4中找到。化合物VI具有以下结构：
已经描述了一系列吡啶基咪唑EGFR抑制剂，其成功抑制L858R/T790M/C797S EGFR突变体。特别是，N-(3-((4-(4-(4-氟苯基)-2-(3-羟基丙基)-1H-咪唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物VII)和N-(3-((4-(4-(4-氟苯基)-2-(3-羟丙基)-1H-咪唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙酰胺(化合物VIII)显示针对L858R/T790M/C797S突变体的IC50值分别为8nM和7nM。化合物VII和化合物VIII的详细合成在Gunther,M.et al.J.Med.Chem.2017,60:5613-37。化合物VI和化合物VII具有以下结构：
凡德他尼(Caprelsa)是EGFR、VEGFR和RET-酪氨酸激酶的抑制剂，具有以下化学结构：
去甲斑蝥素是EGFR和c-Met的抑制剂，具有以下化学结构：
CL-387785(EKI-785)是一种选择性、不可逆的EGFR抑制剂，具有以下化学结构：
卡奈替尼是EGFR、Her-2和ErbB4的不可逆抑制剂，具有以下化学结构：
利非拉芬尼(BGB-283)是一种EGFR和RAF的有效抑制剂，具有以下化学结构：
AZ5104是野生型和突变的(L858R/T790M，L858R，L861Q)EGFR的有效抑制剂，具有以下化学结构：
AST-1306是EGFR(包括T790M/L858R突变)和ErbB2的不可逆抑制剂，具有化学结构：
AEE788(NVP-AEE788)是EGFR和HER2/ErbB2的有效抑制剂，具有以下化学结构：
培利替尼是EGFR的有效的、不可逆抑制剂，具有以下化学结构：
PD153035是EGFR的有效的、特异性抑制剂，具有以下化学结构：
CUDC-101是EGFR、HDAC和HER2的有效抑制剂，具有以下化学结构：
沙必替尼(AZD8931)是EGFR、ErbB2和ErbB3的可逆抑制剂，具有以下化学结构：
拉帕替尼(Tykerb)可逆地阻断表皮生长因子受体(EGFR)、ErbB2和Erk-1和Erk-2以及AKT激酶的磷酸化；它还抑制人肿瘤细胞系和异种移植物中的细胞周期蛋白D蛋白水平。EGFR和ErbB2参与了的各种肿瘤类型的生长，具有以下结构：
药物组合物和剂型
在其他方面，本发明是药物组合物，其包含治疗有效量的选自化合物I、化合物II、化合物III和化合物IV的选择性CDK 4/6抑制剂，和EGFR-TKI和一种或多种药学上可接受的稀释剂、防腐剂、增溶剂、乳化剂、佐剂、赋形剂或载体。这些赋形剂包括液体，如水、盐水、甘油、聚乙二醇、透明质酸、乙醇等。
术语“药学上可接受的载体”是指与本发明化合物一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或载体。术语“有效量”或“药学有效量”是指无毒但足够量的药剂以提供所需的生物学结果。该结果可以是减少和/或减轻疾病的体征、症状或原因，或生物***的任何其他期望的改变。在任何个例中，适当的“有效”量可由本领域普通技术人员使用常规实验确定。用于治疗用途的“药学上可接受的载体”在制药领域中是公知的，并且描述于例如Remington'sPharmaceutical Sciences，第18版(Easton,Pennsylvania:Mack Publishing Company,1990)中。例如，可以使用生理pH下的无菌盐水和磷酸盐缓冲盐水。可以在药物组合物中提供防腐剂、稳定剂、染料甚至调味剂。例如，可以加入苯甲酸钠、山梨酸和对羟基苯甲酸的酯作为防腐剂。Id.1449。另外，可以使用抗氧化剂和悬浮剂。Id。
用于非液体制剂的合适赋形剂也是本领域技术人员已知的。关于药学上可接受的赋形剂和盐的详尽讨论可参见Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版(Easton,Pennsylvania:Mack Publishing Company,1990)。
另外，在这些载体中可以存在辅助物质，例如润湿剂或乳化剂、生物缓冲物质、表面活性剂等。生物缓冲液可以是药理学上可接受的任何溶液，其为制剂提供所需的pH，即生理学上可接受的pH范围。缓冲溶液的实例包括盐水、磷酸盐缓冲盐水、Tris缓冲盐水、Hank缓冲盐水等。
取决于预期的施用方式，该药物组合物可以是固体、半固体或液体剂型的形式，例如片剂、栓剂、丸剂、胶囊、散剂、液体、悬浮液、乳膏、软膏、洗剂等，优选适合单次施用精确剂量的单位剂型。该组合物包括有效量的所选药物与药学上可接受的载体的组合，此外，该组合物还可包括其他药剂、佐剂、稀释剂、缓冲剂等。
一般而言，本发明的组合物将通过任何可接受的施用方式以治疗有效量施用。合适的剂量范围取决于许多因素，例如待治疗疾病的严重程度、患者的年龄和相对健康状况、所用化合物的效力，施用的途径和形式、施用所针对的适应症以及所涉医务人员的喜好和经验。治疗此类疾病的本领域普通技术人员无需过度实验并且依赖于个人知识和本申请的公开内容，就能够确定本发明组合物对于给定疾病的治疗有效量。
因此，本发明的组合物可以作为药物制剂或以适于通过吸入或吹入施用的形式施用，所述药物制剂包括适合口服(包括口腔和舌下)、直肠、鼻、局部，肺，***或肠胃外(包括肌肉内，动脉内，鞘内，皮下和静脉内)施用的那些。优选的施用方式是静脉内或口服，使用可根据痛苦程度进行调整的方便的日剂量方案。
对于固体组合物，常规的无毒固体载体包括，例如，药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。液体药物上可施用的组合物可以例如通过将如本文所述的活性化合物和任选的药物佐剂溶解、分散等在赋形剂中以由此形成溶液或悬浮液来制备，所述赋形剂例如水、盐水、葡萄糖水溶液、甘油、乙醇等。如果需要，待施用的药物组合物还可含有少量无毒辅助物质，例如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂等，例如乙酸钠、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺、乙酸钠、油酸三乙醇胺等。制备这种剂型的实际方法对于本领域技术人员来说是已知的，或者是显而易见的；例如，参见上面引用的Remington's Pharmaceutical Sciences。
在另一个实施方案中，使用渗透增强剂赋形剂，包括：聚合物例如：聚阳离子(壳聚糖及其季铵衍生物，聚-L-精氨酸，胺化明胶)；聚阴离子(N-羧甲基壳聚糖，聚丙烯酸)；和硫醇化聚合物(羧甲基纤维素-半胱氨酸，聚卡波非-半胱氨酸，壳聚糖-硫代丁基脒，壳聚糖-巯基乙酸，壳聚糖-谷胱甘肽轭合物)。
对于口服施用，该组合物通常采取片剂、胶囊、软胶囊的形式，或者可以是水性或非水性溶液、悬浮液或糖浆。片剂和胶囊是优选的口服施用形式。用于口服使用的片剂和胶囊可包括一种或多种常用的载体，例如乳糖和玉米淀粉。通常还添加润滑剂，例如硬脂酸镁。通常，
本发明的组合物可与口服、无毒、药学上可接受的惰性载体组合，所述惰性载体例如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露醇、山梨糖醇等。此外，当需要或必要时，也可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入混合物中。合适的粘合剂包括淀粉，明胶，天然糖如葡萄糖或β-乳糖，玉米甜味剂，天然和合成树胶如***树胶、黄蓍胶或海藻酸钠，羧甲基纤维素，聚乙二醇，蜡等。这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
当使用液体悬浮液时，活性剂可以与任何口服、无毒、药学上可接受的惰性载体如乙醇、甘油、水等以及乳化剂和悬浮剂组合。如果需要，也可加入调味剂、着色剂和/或甜味剂。用于掺入本文口服制剂中的其他任选组分包括但不限于防腐剂、悬浮剂、增稠剂等。
肠胃外制剂可以以常规形式制备，可以是液体溶液或悬浮液，适于在注射前溶解或悬浮在液体中的固体形式，或者是乳液。优选地，使用合适的载体、分散剂或湿润剂和悬浮剂根据本领域已知的技术配制无菌可注射悬浮液。无菌可注射制剂还可以是无菌可注射溶液或可接受的无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的悬浮液。可以使用的可接受的载体和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的固定油、脂肪酯或多元醇通常用作溶剂或悬浮介质。此外，肠胃外施用可以包括使用缓释或持续释放***，以保持恒定的剂量水平。
肠胃外施用包括关节内、静脉内、肌肉内、皮内、腹膜内和皮下途径，并包括：水性和非水性等渗无菌注射液，其可含有使制剂与预期接收者的血液等渗的抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质；以及水性和非水性无菌悬浮液，其可包括悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂。通过某些肠胃外途径施用可以包括通过针或导管将本发明的制剂引入患者体内，通过无菌喷射器或一些其他机械装置例如连续输注***推进。本发明提供的制剂可以使用喷射器、注射器、泵或本领域公认的用于肠胃外施用的任何其他装置来施用。
优选地，使用合适的载体、分散剂或湿润剂和悬浮剂根据本领域已知的技术配制无菌可注射悬浮液。无菌可注射制剂还可以是无菌可注射溶液或无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的悬浮液。可以使用的可接受的载体和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的固定油、脂肪酯或多元醇通常用作溶剂或悬浮介质。此外，肠胃外施用可以包括使用缓释或持续释放***，以保持恒定的剂量水平。
根据本发明的用于肠胃外施用的制剂包括无菌水性或非水性溶液、悬浮液或乳液。非水溶剂或载体的实例是丙二醇，聚乙二醇，植物油如橄榄油和玉米油，明胶，和可注射的有机酯如油酸乙酯。这些剂型还可含有佐剂，如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。它们可以通过例如通过细菌截留过滤器过滤，通过将灭菌剂掺入组合物中，通过照射组合物或通过加热组合物来灭菌。它们也可以在使用前直接使用无菌水或一些其他无菌注射介质制造。
通过以所需量将一种或多种本发明化合物掺入到具有上面列举的各种其它成分(如果需要)的适当溶剂混合，然后过滤灭菌，来制备无菌可注射溶液。通常，通过将各种灭菌的活性成分掺入无菌载体中来制备分散体，所述无菌载体含有基础分散介质和来自上面列举的成分的所需其他成分。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，其从先前无菌过滤的溶液中产生活性成分和任何其他所需成分的粉末。因此，例如，通过将1.5重量％的活性成分搅拌在10体积％丙二醇和水中来制备适于注射施用的肠胃外组合物。溶液用氯化钠进行等渗并灭菌。
或者，本发明的药物组合物可以以用于直肠施用栓剂的形式施用。这些可以通过将活性剂与合适的无刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温下是固体但在直肠温度下是液体，因此会在直肠中融化以释放药物。这些材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的药物组合物还可以通过鼻气雾剂或吸入施用。这类组合物根据药物制剂领域熟知的技术制备，并且可以被制备成盐水溶液，使用苯甲醇或其他合适的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂、推进剂如碳氟化合物或氮、和/或其他常规的增溶剂或分散剂。
用于局部药物递送的优选制剂是软膏和乳膏。软膏是半固体制剂，其通常基于凡士林或其他石油衍生物。如本领域已知的，含有所选活性剂的乳膏是粘性液体或半固体乳液，可以是水包油或油包水。乳膏基质是可水洗的，并含有油相、乳化剂和水相。油相，有时也称为“内部”相，通常由凡士林和脂肪醇如十六烷醇或十八烷醇组成。水相通常但不一定超过油相的体积，通常含有保湿剂。乳膏制剂中的乳化剂通常是非离子、阴离子、阳离子或两性表面活性剂。如本领域技术人员所理解的，待使用的特定软膏或乳膏基质是提供最佳药物递送的软膏或乳膏基质。与其他载体或媒介物(vehicle)一样，软膏基质应该是惰性的、稳定的、无刺激性的和非致敏性的。
用于口腔施用的制剂包括片剂、锭剂、凝胶等。或者，口腔施用可以使用本领域技术人员已知的经粘膜递送***进行。本发明的化合物还可以使用常规的透皮药物递送***，即透皮“贴剂”通过皮肤或肌肉组织递送，其中活性剂剂通常包含在用作要附着于体表的药物递送装置的层压结构内。在这种结构中，药物组合物通常包含在上背衬层下面的层或“储器”中。层压装置可以包含单个储器，或者它可以包含多个储器。在一个实施方案中，储器包含药学上可接受的接触粘合剂材料的聚合物基质，其用于在药物递送期间将***固定到皮肤上。合适的皮肤接触粘合剂材料的实例包括但不限于：聚乙烯，聚硅氧烷，聚异丁烯，聚丙烯酸酯，聚氨酯等。或者，含药物的储器和皮肤接触粘合剂作为单独且不同的层存在，其中粘合剂位于储器下面，在这种情况下，储器可以是如上所述的聚合物基质，或者它可以是液体或凝胶储器，或者可以采取其他形式。这些层压制品中的背衬层是装置的上表面，用作层压结构的主要结构元件，并为装置提供大部分的柔韧性。选择用于背衬层的材料应该对活性剂和存在的任何其他材料基本上不可渗透。
本发明的组合物可以配制用于气溶胶施用，特别是呼吸道施用，包括鼻内施用。该化合物可以例如通常具有小的粒径，例如约5微米或更小。这种粒径可通过本领域已知的方法获得，例如通过微粉化。活性成分与合适的推进剂设置在加压包装中，所述推进剂例如氯氟烃(CFC)，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，二氧化碳或其他合适的气体。气溶胶还可以方便地含有表面活性剂，例如卵磷脂。药物的剂量可以通过计量阀控制。或者，活性成分可以以干粉形式提供，例如化合物在合适的粉末基质中的粉末混合物，所述粉末基质例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。粉末载体会在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂量形式存在，例如在如明胶或泡罩包装的胶囊或药筒中，粉末可以通过吸入器从胶囊或药筒中施用。
将药学或治疗有效量的组合物递送给患者。精确的有效量将因患者的不同而异，并且取决于物种，年龄，患者的体型和健康状况，所治疗病症的性质和程度，治疗医师的建议以及所选择的用于施用的治疗或治疗组合。可以通过常规实验确定给定情况的有效量。为了本发明，治疗量可以例如在至少一次给药中约0.01mg/kg体重至约250mg/kg体重的范围内，更优选约0.1mg/kg至约10mg/kg。在较大的哺乳动物中，指示的日剂量可以是约1mg至1500mg，每天一次或多次，更优选约10mg至600mg。可以给患者施用尽可能多的剂量以减少和/或减轻相关疾病的体征、症状或病因，或实现生物***的任何其他所需的改变。当需要时，可以制备具有肠溶包衣的制剂，所述肠溶包衣适于活性成分的持续或控制释放施用。
本文所述的任何活性化合物的治疗有效剂量将由保健医生根据患者的状况、体型和年龄以及递送途径来确定。在一个非限制性实施方案中，约0.1至约200mg/kg的剂量具有治疗功效，其中所有重量均基于活性化合物的重量计算，包括使用盐的情况。在一些实施方案中，剂量可以是提供高达约10nM、50nM、100nM、200nM、300nM、400nM、500nM、600nM、700nM、800nM、900nM、1μM、5μM、10μM、20μM、30μM或40μM的活性化合物血清浓度所需的化合物的量。
在某些实施方案中，该药物组合物是单位剂型中含有约0.1mg至约2000mg、约10mg至约1000mg、约100mg至约800mg、或约200mg至约600mg的活性化合物，和任选地约0.1mg至约2000mg、约10mg至约1000mg、约100mg至约800mg、或约200mg至约600mg的剂量的另外的活性剂。剂型的实例是具有至少5、10、15、20、25、50、100、200、250、300、400、500、600、700或750mg活性化合物或其盐。该药物组合物还可以包括一定摩尔比的活性化合物和另外的活性剂，其摩尔比达到所需的结果。
药物制剂优选为单位剂型。在这种形式中，制剂细分为含有适量活性成分的单位剂量。单位剂型可以是包装的制剂，该包装含有离散量的制剂，例如包装的片剂、胶囊和小瓶或安瓿中的粉末。此外，单位剂型可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者它可以是适当数量的这些中的任何的包装形式。
治疗方法
本文提供了治疗患有EGFR突变的癌症的患者(例如人)的方法。
在本发明的一个方面中，本文提供了通过联合施用治疗有效量的本文所述的选择性CDK 4/6抑制剂与有效量的EGFR-TKI来治疗患有EGFR突变的癌症的患者的方法，其中患者未经历EGFR-TKI治疗，即患者未曾暴露于EGFR-TKI。EGFR突变的癌症可以是任何癌症，其中癌症的发展至少部分归因于驱动EGFR突变。可能由EGFR突变驱动的癌症包括膀胱癌、包括成胶质细胞瘤的胶质瘤、头颈癌、乳腺癌、***、子宫癌、结肠癌和结肠直肠癌、胃食管癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、***癌、卵巢癌、胰腺癌、肾细胞癌、鳞状细胞癌和甲状腺癌。在一个实施方案中，癌症是NSCLC。在一个实施方案中，癌症是乳腺癌。在一个实施方案中，癌症是胃食管癌。在一个实施方案中，癌症是头颈癌。在一个实施方案中，EGFR-TKI选自厄洛替尼(Tarceva)、吉非替尼(Iressa)、阿法替尼(Gilotrif)、罗西替尼(CO-1686)、奥希替尼(Tagrisso)、奥莫替尼(Olita)、纳曲替尼(ASP8273)、纳扎尔替尼(EGF816)、PF-06747775(Pfizer)、埃克替尼(BPI-2009)、来那替尼(HKI-272；PB272)；阿维替尼(AC0010)、EAI045、tarloxotinib(TH-4000；PR-610)、PF-06459988(Pfizer)、特西伐替尼(XL647；EXEL-7647；KD-019)、transtinib、WZ-3146、WZ8040、CNX-2006、拉帕替尼(Tykerb；GlaxoSmithKline)、布加替尼(布吉他滨；Ariad Pharmaceuticals)、本文所述的化合物V、本文所述的化合物VI、本文所述的化合物VII、沙必替尼、CUDC-101、PD153035、培利替尼、AEE788(NVP-AEE788)、AST-1306、AZ5104、利非拉芬尼(BGB-283)、卡奈替尼、CL-387785(EKI-785)、去甲斑蝥素、凡德他尼(Caprelsa)和达克替尼(PF-00299804；Pfizer)，或其组合。在一个实施方案中，CDK 4/6抑制剂选自化合物I、II、III或IV。在一个具体实施方案中，癌症是NSCLC，CDK4/6抑制剂是化合物IV，EGFR-TKI是奥希替尼。
在本发明的一个备选方面中，本文提供了通过施用治疗有效量的本文所述的选择性CDK 4/6抑制剂与有效量的EGFR-TKI组合来治疗患有EGFR突变的癌症的患者的方法，其中患者未经历EGFR-TKI治疗，并且癌症具有使其对EGFR-TKI治疗具有抗性的EGFR突变。赋予癌症EGFR-TKI固有抗性或原发抗性的EGFR突变是本领域已知的并在本文中描述。在一个实施方案中，患者的癌症带有EGFR外显子20***突变。在一个实施方案中，外显子20***发生在氨基酸767至774之间。在一个实施方案中，外显子20***是D770_N771insNPG。在一个实施方案中，EGFR突变是G719X或L861X突变，其中X代表不同的氨基酸，例如但不限于丙氨酸、半胱氨酸或丝氨酸。在一个实施方案中，EGFR突变选自V843I、L747S、D761Y、V769M、T854A和A871E。在一个实施方案中，施用的选择性CDK 4/6抑制剂是化合物IV。在一个实施方案中，EGFR-TKI选自厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、布加替尼、拉帕替尼和奥希替尼。在一个实施方案中，EGFR-TKI是奥希替尼。
在本发明的一个替代方面中，本文提供了通过联合施用治疗有效量的本文所述的选择性CDK 4/6抑制剂与有效量的EGFR-TKI奥希替尼治疗患有EGFR突变的NSCLC的患者的方法，其中患者未经历EGFR-TKI治疗，并且NSCLC具有T790M EGFR突变。在一个实施方案中，施用的选择性CDK 4/6抑制剂是化合物IV。
在本发明的一个替代方面中，本文提供了通过联合施用治疗有效量的本文所述的选择性CDK 4/6抑制剂与有效量的EGFR-TKI来治疗患有EGFR突变的癌症的患者的方法，其中患者未经历EGFR-TKI治疗，并且NSCLC具有使其对EGFR-TKI治疗具有抗性的非EGFR突变。使EGFR突变的癌症具有固有或原发抗性的非EGFR突变在本领域中通常是已知的。在一个实施方案中，癌症是NSCLC，并且非EGFR突变选自：BRAF突变；PIK3CA突变；MAPK1扩增；MET扩增；HER2扩增；KDM5、FGF2、FGFR1、AXL、ROR1、Notch-1表达增加；NFκB、Wnt-tnkyrase-β-连环蛋白、JAK2或VEGFR激活增加；ADAM17的上调；DAPK或NF-1的下调；IGF结合蛋白的表达缺失；PTEN表达或功能丧失；MLH1V384D多态性；KRAS突变；BIM的种系缺失多态性；miR-21、miR-271和miR-218的微小RNA表达；HGF表达增加；CRIPTO1表达；和SCLC转化。在一个实施方案中，施用的选择性CDK 4/6抑制剂是化合物IV。在一个实施方案中，EGFR-TKI选自厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、布加替尼、拉帕替尼和奥希替尼。在一个实施方案中，EGFR-TKI是奥希替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是阿法替尼。在一个实施方案中，EGFR突变的癌症是NSCLC。在一个实施方案中，EGFR突变的癌症是乳腺癌。在一个实施方案中，EGFR突变的癌症是头颈癌。在一个实施方案中，EGFR突变的癌症是食道癌。
在本发明的一个替代方面中，本文提供了通过联合施用治疗有效量的本文所述的选择性CDK 4/6抑制剂与有效量的EGFR-TKI来治疗患有EGFR突变的癌症的患者的方法，其中患者未经历EGFR-TKI治疗且癌症具有使其对EGFR-TKI治疗具有抗性的EGFR突变和非EGFR突变。在一个实施方案中，EGFR突变的癌症是NSCLC。在一个实施方案中，EGFR突变的癌症是乳腺癌。在一个实施方案中，EGFR突变的癌症是头颈癌。在一个实施方案中，EGFR突变的癌症是食道癌。
在一个替代方面中，本文提供了治疗患有EGFR突变的癌症的患者的方法，其包括：
a)给患者施用EGFR-TKI；
b)监测患者的EGFR突变的状态；和，
c)一旦检测到赋予癌症对EGFR-TKI的抑制作用的抗性的EGFR突变或非EGFR突变，给患者联合施用本文所述的选择性CDK 4/6抑制剂与EGFR-TKI。可以使用已知的任何标准或常规测定进行在治疗期间监测EGFR突变的状态。例如，可以使用实体肿瘤活组织检查测定或基于血浆的测定(例如ctDNA测定)监测突变的状态。在一个实施方案中，EGFR-TKI选自吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼或奥希替尼。在一个实施方案中，CDK 4/6抑制剂是化合物IV。在一个实施方案中，EGFR突变的癌症是NSCLC。在一个实施方案中，EGFR突变的癌症是乳腺癌。在一个实施方案中，EGFR突变的癌症是头颈癌。在一个实施方案中，EGFR突变的癌症是食道癌。
在一个替代方面中，本文提供了治疗患有EGFR突变的NSCLC的患者的方法，其包括：
a)给患者施用EGFR-TKI奥希替尼；
b)监测患者的NSCLC EGFR突变的状态；和
c)一旦检测到赋予NSCLC对奥希替尼的抑制作用的抗性的EGFR突变或非EGFR突变，给患者联合施用本文所述的选择性CDK4/6抑制剂与奥希替尼。在一个实施方案中，施用的选择性CDK 4/6抑制剂是化合物IV。在一个实施方案中，突变是EGFR C797突变，例如C797S或C797G，EGFR G796D突变，EGFR L718V突变，或EGFR T790M突变的丧失。在一个实施方案中，非EGFR突变是MET扩增或SCLC转化。在一个实施方案中，非EGFR突变是BRAF，PIK3CA突变，KRAS突变，CCDC6-RET融合或FGFR3-TACC融合。在一个实施方案中，BRAF突变是V600E。在一个实施方案中，KRAS突变是Q61K。在一个实施方案中，PIK3CA突变是E545K、R88Q或N345K。
在一个替代方面中，本文提供了治疗患有EGFR突变的NSCLC患者的方法，其包括：
a)给患者施用EGFR-TKI奥希替尼；
b)监测患者的NSCLC对奥希替尼的反应；
c)当检测到患者的NSCLC变得对奥希替尼无反应时，给患者联合施用本文所述的选择性CDK 4/6抑制剂与奥希替尼。在一个实施方案中，施用的选择性CDK 4/6抑制剂是化合物IV。在一个实施方案中，无反应性是NSCLC疾病进展。
在某些方面中，患者具有EGFR突变的癌症，例如但不限于T790M、T790M/C797S或T790M/C797G EGFR-突变的癌症，其治疗方法包括组合或交替施用EGFR-TKI和选自化合物I、化合物II、化合物III和化合物IV的选择性CDK 4/6抑制剂。选择性CDK 4/6抑制剂与EGFR-TKI的组合或交替使用已被证明可减少或延迟EGFR突变的NSCLS中EGFR-TKI获得性抗性的发展。此外，已显示CDK4/6抑制剂与EGFR-TKI的组合或交替使用重新建立EGFR突变的NSCLC的敏感性，该EGFR突变的NSCLC已对EGFR-TKI、对EGFR-TKI的抑制作用产生获得性抗性。在另一个实施方案中，选择性CDK 4/6抑制剂与EGFR-TKI的组合或交替使用延长了EGFR-TKI有效使用的时间。在一个实施方案中，癌症是NSCLC。
在一个实施方案中，CDK 4/6抑制剂和EGFR-TKI施用于患有具有EGFR突变外显子21L858R取代的NSCLC的患者。在一个实施方案中，CDK 4/6抑制剂和EGFR-TKI施用于患有具有EGFR-突变外显子21L858R取代的NSCLC的患者，其中，在第一次施用时，患者未经历EGFR-TKI。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是厄洛替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是吉非替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是阿法替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是来那替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是达克替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是罗西替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是奥希替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是奥莫替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是纳曲替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是纳扎尔替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是PF-06747775。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是埃克替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是来那替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是阿维替尼。在一个实施方案中，EGFR-TKI是EAI045。在一个实施方案中，EGFR-TKI是tarloxotinib。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是PF-06459988。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是特西伐替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是transtinib。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是WZ-3146。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是WZ8040。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是CNX-2006。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是布加替尼。在一个实施方案中，施用的CDK 4/6抑制剂是化合物IV。在任何一个前述实施方案中，患者是人。
在一个实施方案中，CDK 4/6抑制剂和EGFR-TKI施用于患有带有EGFR突变外显子19LREA缺失的NSCLC的患者，例如人。在一个实施方案中，CDK 4/6抑制剂和EGFR-TKI施用于患有具有EGFR突变外显子19LREA缺失的NSCLC的患者，其中，在第一次施用时，患者未经历EGFR-TKI。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是厄洛替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是吉非替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是阿法替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是来那替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是达克替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是罗西替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是奥希替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是奥莫替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是纳曲替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是纳扎尔替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是PF-06747775。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是埃克替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是来那替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是阿维替尼。在一个实施方案中，EGFR-TKI是EAI045。在一个实施方案中，EGFR-TKI是tarloxotinib。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是PF-06459988。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是特西伐替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是transtinib。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是WZ-3146。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是WZ8040。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是CNX-2006。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是布加替尼。在一个实施方案中，施用的CDK 4/6抑制剂是化合物IV。在任何一个前述实施方案中，患者是人。
在一个实施方案中，CDK 4/6抑制剂和EGFR-TKI施用于患有带有EGFR突变外显子19VAIKEL***的NSCLC的患者，例如人。在一个实施方案中，CDK 4/6抑制剂和EGFR-TKI施用于患有带有EGFR突变外显子19VAIKEL***的NSCLC的患者，其中，在第一次施用时，患者未经历EGFR-TKI。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是厄洛替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是吉非替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是阿法替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是来那替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是达克替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是罗西替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是奥希替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是奥莫替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是纳曲替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是纳扎尔替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是PF-06747775。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是埃克替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是来那替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是阿维替尼。在一个实施方案中，EGFR-TKI是EAI045。在一个实施方案中，EGFR-TKI是tarloxotinib。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是PF-06459988。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是特西伐替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是transtinib。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是WZ-3146。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是WZ8040。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是CNX-2006。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是布加替尼。在一个实施方案中，施用的CDK 4/6抑制剂是化合物IV。在任何一个前述实施方案中，患者是人。
在一个实施方案中，CDK 4/6抑制剂和EGFR-TKI施用于患有带有EGFR突变G719X取代的NSCLC的患者，例如人，其中X是选自丙氨酸、半胱氨酸或丝氨酸的氨基酸。在一个实施方案中，CDK 4/6抑制剂和EGFR-TKI施用于患有带有EGFR突变G719X取代的NSCLC的患者，其中X是选自丙氨酸、半胱氨酸或丝氨酸的氨基酸，其中，在第一次施用时，患者未经历EGFR-TKI。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是厄洛替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是吉非替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是阿法替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是来那替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是达克替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是罗西替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是奥希替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是奥莫替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是纳曲替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是纳扎尔替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是PF-06747775。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是埃克替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是来那替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是阿维替尼。在一个实施方案中，EGFR-TKI是EAI045。在一个实施方案中，EGFR-TKI是tarloxotinib。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是PF-06459988。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是特西伐替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是transtinib。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是WZ-3146。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是WZ8040。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是CNX-2006。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是布加替尼。在一个实施方案中，施用的CDK 4/6抑制剂是化合物IV。在任何一个前述实施方案中，患者是人。
在一个实施方案中，CDK4/6抑制剂和EGFR-TKI施用于患有带有EGFR突变L861X取代的NSCLC的患者，例如人，其中X是选自丙氨酸、半胱氨酸或丝氨酸的氨基酸。在一个实施方案中，CDK 4/6抑制剂和EGFR-TKI施用于患有带有EGFR突变L861X取代的NSCLC的患者，其中X是选自丙氨酸、半胱氨酸或丝氨酸的氨基酸，其中，在第一次施用时，患者未经历EGFR-TKI。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是厄洛替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是吉非替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是阿法替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是来那替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是达克替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是罗西替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是奥希替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是奥莫替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是纳曲替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是纳扎尔替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是PF-06747775。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是埃克替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是来那替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是阿维替尼。在一个实施方案中，EGFR-TKI是EAI045。在一个实施方案中，EGFR-TKI是tarloxotinib。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是PF-06459988。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是特西伐替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是transtinib。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是WZ-3146。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是WZ8040。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是CNX-2006。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是布加替尼。在一个实施方案中，施用的CDK 4/6抑制剂是化合物IV。在任何一个前述实施方案中，患者是人。
在一个实施方案中，CDK 4/6抑制剂和EGFR-TKI施用于患有带有EGFR突变V765A取代的NSCLC的患者，例如人。在一个实施方案中，CDK 4/6抑制剂和EGFR-TKI施用于患有带有EGFR突变V765A取代的NSCLC的患者，其中，在第一次施用时，患者未经历EGFR-TKI。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是厄洛替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是吉非替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是阿法替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是来那替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是达克替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是罗西替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是奥希替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是奥莫替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是纳曲替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是纳扎尔替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是PF-06747775。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是埃克替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是来那替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是阿维替尼。在一个实施方案中，EGFR-TKI是EAI045。在一个实施方案中，EGFR-TKI是tarloxotinib。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是PF-06459988。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是特西伐替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是transtinib。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是WZ-3146。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是WZ8040。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是CNX-2006。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是布加替尼。在一个实施方案中，施用的CDK 4/6抑制剂是化合物IV。在任何一个前述实施方案中，患者是人。
在一个实施方案中，CDK4/6抑制剂和EGFR-TKI施用于患有带有EGFR突变T783A取代的NSCLC的患者，例如人。在一个实施方案中，在一个实施方案中，CDK4/6抑制剂和EGFR-TKI施用于患有带有EGFR突变T783A取代的NSCLC的患者，其中，在第一次施用时，患者未经历EGFR-TKI。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是厄洛替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是吉非替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是阿法替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是来那替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是达克替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是罗西替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是奥希替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是奥莫替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是纳曲替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是纳扎尔替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是PF-06747775。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是埃克替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是来那替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是阿维替尼。在一个实施方案中，EGFR-TKI是EAI045。在一个实施方案中，EGFR-TKI是tarloxotinib。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是PF-06459988。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是特西伐替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是transtinib。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是WZ-3146。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是WZ8040。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是CNX-2006。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是布加替尼。在一个实施方案中，施用的CDK 4/6抑制剂是化合物IV。在任何一个前述实施方案中，患者是人。
在一个实施方案中，CDK 4/6抑制剂和EGFR-TKI施用于患有带有EGFR突变S784P取代的NSCLC的患者，例如人。在一个实施方案中，CDK 4/6抑制剂和EGFR-TKI施用于患有带有EGFR突变S784P取代的NSCLC的患者，其中，在第一次施用时，患者未经历EGFR-TKI。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是厄洛替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是吉非替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是阿法替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是来那替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是达克替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是罗西替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是奥希替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是奥莫替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是纳曲替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是纳扎尔替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是PF-06747775。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是埃克替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是来那替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是阿维替尼。在一个实施方案中，EGFR-TKI是EAI045。在一个实施方案中，EGFR-TKI是tarloxotinib。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是PF-06459988。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是特西伐替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是transtinib。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是WZ-3146。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是WZ8040。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是CNX-2006。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是布加替尼。在一个实施方案中，施用的CDK 4/6抑制剂是化合物IV。在任何一个前述实施方案中，患者是人。
在一个实施方案中，CDK 4/6抑制剂和EGFR-TKI施用于患有带有EGFR突变T790M取代的NSCLC的患者，例如人。在一个实施方案中，CDK 4/6抑制剂和EGFR-TKI施用于患有带有EGFR突变T790M取代的NSCLC的患者，其中，在第一次施用时，患者未经历EGFR-TKI。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是厄洛替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是吉非替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是阿法替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是来那替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是达克替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是罗西替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是奥希替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是奥莫替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是纳曲替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是纳扎尔替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是PF-06747775。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是埃克替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是来那替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是阿维替尼。在一个实施方案中，EGFR-TKI是EAI045。在一个实施方案中，EGFR-TKI是tarloxotinib。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是PF-06459988。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是特西伐替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是transtinib。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是WZ-3146。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是WZ8040。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是CNX-2006。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是布加替尼。在一个实施方案中，施用的CDK 4/6抑制剂是化合物IV。在任何一个前述实施方案中，患者是人。
在一个实施方案中，CDK 4/6抑制剂和EGFR-TKI施用于患有带有EGFR突变T854A取代的NSCLC的患者，例如人。在一个实施方案中，CDK 4/6抑制剂和EGFR-TKI施用于患有带有EGFR突变T854A取代的NSCLC的患者，其中，在第一次施用时，患者已发展为对一种或多种EGFR-TKI具有获得性抗性。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是厄洛替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是吉非替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是阿法替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是来那替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是达克替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是罗西替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是奥希替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是奥莫替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是纳曲替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是纳扎尔替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是PF-06747775。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是埃克替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是来那替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是阿维替尼。在一个实施方案中，EGFR-TKI是EAI045。在一个实施方案中，EGFR-TKI是tarloxotinib。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是PF-06459988。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是特西伐替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是transtinib。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是WZ-3146。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是WZ8040。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是CNX-2006。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是布加替尼。在一个实施方案中，施用的CDK 4/6抑制剂是化合物IV。在任何一个前述实施方案中，患者是人。
在一个实施方案中，CDK 4/6抑制剂和EGFR-TKI施用于患有带有EGFR突变D761Y取代的NSCLC的患者，例如人。在一个实施方案中，CDK 4/6抑制剂和EGFR-TKI施用于患有带有EGFR突变D761Y取代的NSCLC的患者，其中，在第一次施用时，患者已发展为对一种或多种EGFR-TKI具有获得性抗性。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是厄洛替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是吉非替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是阿法替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是来那替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是达克替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是罗西替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是奥希替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是奥莫替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是纳曲替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是纳扎尔替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是PF-06747775。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是埃克替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是来那替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是阿维替尼。在一个实施方案中，EGFR-TKI是EAI045。在一个实施方案中，EGFR-TKI是tarloxotinib。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是PF-06459988。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是特西伐替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是transtinib。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是WZ-3146。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是WZ8040。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是CNX-2006。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是布加替尼。在一个实施方案中，施用的CDK 4/6抑制剂是化合物IV。在任何一个前述实施方案中，患者是人。
在一个实施方案中，CDK 4/6抑制剂和EGFR-TKI施用于患有带有EGFR突变L747S取代的NSCLC的患者，例如人。在一个实施方案中，CDK 4/6抑制剂和EGFR-TKI施用于患有带有EGFR突变L747S取代的NSCLC的患者，其中，在第一次施用时，患者已发展为对一种或多种EGFR-TKI具有获得性抗性。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是厄洛替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是吉非替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是阿法替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是来那替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是达克替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是罗西替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是奥希替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是奥莫替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是纳曲替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是纳扎尔替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是PF-06747775。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是埃克替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是来那替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是阿维替尼。在一个实施方案中，EGFR-TKI是EAI045。在一个实施方案中，EGFR-TKI是tarloxotinib。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是PF-06459988。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是特西伐替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是transtinib。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是WZ-3146。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是WZ8040。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是CNX-2006。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是布加替尼。在一个实施方案中，施用的CDK 4/6抑制剂是化合物IV。在任何一个前述实施方案中，患者是人。
在一个实施方案中，CDK 4/6抑制剂和EGFR-TKI施用于患有带有EGFR突变C797S取代的NSCLC的患者，例如人。在一个实施方案中，CDK 4/6抑制剂和EGFR-TKI施用于患有带有EGFR突变C797S取代的NSCLC的患者，其中，在第一次施用时，患者已发展为对一种或多种EGFR-TKI具有获得性抗性。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是厄洛替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是吉非替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是阿法替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是来那替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是达克替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是罗西替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是奥希替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是奥莫替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是纳曲替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是纳扎尔替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是PF-06747775。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是埃克替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是来那替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是阿维替尼。在一个实施方案中，EGFR-TKI是EAI045。在一个实施方案中，EGFR-TKI是tarloxotinib。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是PF-06459988。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是特西伐替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是transtinib。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是WZ-3146。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是WZ8040。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是CNX-2006。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是布加替尼。在一个实施方案中，施用的CDK 4/6抑制剂是化合物IV。在任何一个前述实施方案中，患者是人。
在一个实施方案中，CDK 4/6抑制剂和EGFR-TKI施用于患有带有EGFR突变C797G取代的NSCLC的患者，例如人。在一个实施方案中，CDK 4/6抑制剂和EGFR-TKI施用于患有带有EGFR突变C797G取代的NSCLC的患者，其中，在第一次施用时，患者已发展为对一种或多种EGFR-TKI具有获得性抗性。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是厄洛替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是吉非替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是阿法替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是来那替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是达克替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是罗西替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是奥希替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是奥莫替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是纳曲替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是纳扎尔替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是PF-06747775。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是埃克替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是来那替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是阿维替尼。在一个实施方案中，EGFR-TKI是EAI045。在一个实施方案中，EGFR-TKI是tarloxotinib。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是PF-06459988。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是特西伐替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是transtinib。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是WZ-3146。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是WZ8040。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是CNX-2006。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是布加替尼。在一个实施方案中，施用的CDK 4/6抑制剂是化合物IV。在任何一个前述实施方案中，患者是人。
在一个实施方案中，CDK 4/6抑制剂和EGFR-TKI施用于患有带有EGFR突变的NSCLC的患者，例如人。在一个实施方案中，CDK4/6抑制剂和EGFR-TKI施用于患有带有EGFR突变的NSCLC的患者，其中，NSCLC对选自厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、来那替尼和达克替尼的EGFR-TKI具有获得性抗性。在一个实施方案中，CDK 4/6抑制剂和EGFR-TKI施用于患有带有EGFR突变的NSCLC的患者，其中，NSCLC对选自奥希替尼、奥莫替尼、纳曲替尼、纳扎尔替尼、PF-06747775、埃克替尼、来那替尼、阿维替尼、EAI045、tarloxotinib、PF-06459988特西伐替尼、transtinib、WZ-3146、WZ8040、布加替尼和CNX-2006的EGFR-TKI具有获得性抗性。在一个实施方案中，CDK 4/6抑制剂和EGFR-TKI施用于患有带有EGFR突变的NSCLC的患者，其中，NSCLC对选自奥希替尼、奥莫替尼、纳曲替尼、纳扎尔替尼、PF-06747775、埃克替尼、来那替尼、阿维替尼、EAI045、tarloxotinib、PF-06459988特西伐替尼、transtinib、WZ-3146、WZ8040、布加替尼和CNX-2006的EGFR-TKI具有获得性抗性，并被施用选自厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、来那替尼和达克替尼的EGFR-TKI。
在一个实施方案中，CDK 4/6抑制剂和EGFR-TKI施用于患有EGFR突变的NSCLC的患者，EGFR突变的NSCLC由于非EGFR突变而对EGFR-TKI具有获得性抗性。在一个实施方案中，CDK 4/6抑制剂和EGFR-TKI施用于患有EGFR突变的NSCLC的患者，EGFR突变的NSCLC由于Her2扩增或突变、Met扩增、HGF过表达、IGF-1R激活、PTEN功能丧失突变、BIM突变、CRIPTO 1表达和/或P13k激活而对EGFR-TKI具有获得性抗性，其中，在第一次施用时，患者已发展为对一种或多种EGFR-TKI具有获得性抗性。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是厄洛替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是吉非替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是阿法替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是来那替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是达克替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是罗西替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是奥希替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是奥莫替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是纳曲替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是纳扎尔替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是PF-06747775。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是埃克替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是来那替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是阿维替尼。在一个实施方案中，EGFR-TKI是EAI045。在一个实施方案中，EGFR-TKI是tarloxotinib。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是PF-06459988。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是特西伐替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是transtinib。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是WZ-3146。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是WZ8040。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是CNX-2006。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是布加替尼。在一个实施方案中，施用的CDK 4/6抑制剂是化合物IV。在任何一个前述实施方案中，患者是人。
在一个实施方案中，CDK 4/6抑制剂和EGFR-TKI施用于患有T790M EGFR突变的NSCLC的患者，T790M EGFR突变的NSCLC由于非EGFR突变而对EGFR-TKI具有获得性抗性。在一个实施方案中，CDK 4/6抑制剂和EGFR-TKI施用于患有T790M EGFR突变的NSCLC的患者，T790M EGFR突变的NSCLC由于Her2扩增或突变、Met扩增、HGF过表达、IGF-1R激活、PTEN功能丧失突变、BIM突变、CRIPTO 1表达和/或P13k激活而对EGFR-TKI具有获得性抗性，其中，在第一次施用时，患者已发展为对一种或多种EGFR-TKI具有获得性抗性。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是罗西替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是奥希替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是纳曲替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是纳扎尔替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是PF-06747775。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是埃克替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是来那替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是阿维替尼。在一个实施方案中，EGFR-TKI是EAI045。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是PF-06459988。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是特西伐替尼。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是transtinib。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是WZ-3146。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是WZ8040。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是CNX-2006。在一个实施方案中，施用的EGFR-TKI是布加替尼。在一个实施方案中，施用的CDK 4/6抑制剂是化合物IV。在任何一个前述实施方案中，患者是人。
选择性CDK 4/6抑制剂的合成
本发明的CDK 4/6抑制剂可以通过本领域普通技术人员已知的任何方法合成，包括例如，根据下面的通用方案。
一般合成方案1：
化合物I
如美国专利8,598,197所述，使用合成方案1合成化合物I。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)ppm 1.27-1.64(m,6H)1.71(br.s.,2H)1.91(br.s.,2H)2.80(br.s.,1H)3.17-3.24(m,2H)3.41(br.s.,4H)3.65(br.s.,4H)7.26(br.s.,1H)7.63(br.s.,1H)7.94(br.s.,1H)8.13(br.s.,1H)8.40(br.s.,1H)9.09(br.s.,1H)9.62(br.s.,1H)11.71(br.s.,1H)。LCMS(ESI)433(M+H)。
化合物II
如美国专利8,598,197所述，使用合成方案1合成化合物II。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)ppm 1.27-1.44(br.m.,9H)1.79-1.87(br.m.,5H)2.62-2.69(br.m.,2H)3.16-3.36(br.m.,4H)3.63-3.73(m.,5H)3.85-3.89(br.m.,2H)7.11(s,1H)7.31and 7.28(d.,1H)7.69and7.70(d.,1H)7.86,7.86,7.88,7.89(dd.,1H)8.81(s.,1H)LCMS(ESI)447(M+H)。
化合物III
如美国专利8,598,197所述，使用合成方案1合成化合物III。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.84(t,J＝7.61Hz,2H)1.13-1.39(m,4H)1.46(d,J＝14.05Hz,2H)1.64-1.99(m,6H)2.21(br.s.,1H)2.66-2.89(m,2H)3.06(br.s.,1H)3.24-3.36(m,1H)3.37-3.50(m,2H)3.56-3.72(m,2H)3.77-4.00(m,4H)4.02-4.19(m,2H)7.25(s,1H)7.50-7.75(m,2H)7.89(d,J＝2.93Hz,1H)8.14(d,J＝7.32Hz,1H)8.38(br.s.,1H)9.06(s,1H)11.53(br.s.,1H)。LCMS ESI(M+H)517。
化合物VI
如美国专利8,598,197所述，使用合成方案1合成化合物IV。1H NMR(400MHz,D2O)ppm 1.47(br.s.,6H)1.72(br.s.,2H)1.92(br.s.,2H)2.77(br.s.,3H)3.18(br.s.,2H)3.46(br.s.,2H)3.63(br.s.,2H)3.66(d,J＝6.15Hz,2H)3.80(br.s.,2H)7.25(s,1H)7.63(br.s.,2H)7.94(br.s.,1H)8.10(br.s.,1H)8.39(br.s.,1H)9.08(br.s.,1H)11.59(br.s.,1H)。LCMS(ESI)447(M+H)。
实施例1
化合物IV与阿法替尼的组合在EGFRL858R/T790M NSCLC模型中的效果。
在EGFRL858R/T790M NSCLC模型中测试化合物IV与EGFR-TKI阿法替尼的组合。测试剂量为50mg/kg和100mg/kg的化合物IV+阿法替尼的组合，并与仅由化合物IV(剂量为50mg/kg或100mg/kg)或阿法替尼(20mg/kg)组成的治疗方案进行比较。每天治疗H1975(EGFRL858R /T790M NSCLC模型)荷瘤小鼠。每周测量肿瘤两次直至媒介物治疗的小鼠肿瘤达到约1000mm3(18天)。绘制数据以比较在治疗的18天期间每个群组中的肿瘤生长。
当以50mg/kg或100mg/kg的剂量与阿法替尼组合施用时，化合物IV增加在EGFRL858R/T790M NSCLC模型中阿法替尼的效力并延长发展成抗性时间。组合治疗在减少肿瘤体积方面比由单独化合物IV和单独阿法替尼组成的治疗更有效。结果如图1所示。
实施例2
化合物IV与厄洛替尼的组合在EGFRL858R/T790M NSCLC模型中的效果。
在EGFRL858R/T790M NSCLC模型中测试化合物IV与EGFR-TKI厄洛替尼的组合。测试剂量为50mg/kg和100mg/kg的化合物IV+厄洛替尼的组合，并与仅由化合物IV(剂量为50mg/kg或100mg/kg)或厄洛替尼(70mg/kg)组成的治疗方案进行比较。每天治疗H1975(EGFRL858R /T790M NSCLC模型)荷瘤小鼠。每周测量肿瘤两次直至媒介物治疗的小鼠肿瘤达到约1000mm3(18天)。绘制数据以比较在治疗的18天期间每个群组中的肿瘤生长。
当以50mg/kg或100mg/kg的剂量与厄洛替尼组合施用时，化合物IV在EGFRL858R/T790MNSCLC模型中逆转厄洛替尼的抗性。结果如图2所示。
实施例3.
化合物IV与阿法替尼的组合在EGFRL858R/T790M NSCLC模型中的效果。
在EGFRL858R/T790M NSCLC模型中测试化合物IV与EGFR-TKI阿法替尼的组合以确定该组合逆转阿法替尼抗性的能力。每天用20mg/kg的阿法替尼治疗H1975(EGFRL858R/T790M NSCLC模型)荷瘤小鼠。一旦肿瘤对阿法替尼产生抗性(约D18)，就将化合物IV(100mg/kg)加入到治疗方案中。每周测量肿瘤两次，持续40天。绘制数据以比较治疗期间每个群组中的肿瘤生长。
当以50mg/kg或100mg/kg的剂量与阿法替尼组合施用时，化合物IV在EGFRL858R/T790MNSCLC模型中增加阿法替尼效力并延长发展成抗性的时间。组合治疗在减少肿瘤体积方面比仅由单独化合物IV和单独阿法替尼组成的治疗更有效。结果如图1所示。
实施例4.
化合物IV与奥希替尼的组合在EGFRex19del/T790M PDX NSCLC模型中的效果。
为了研究化合物IV与EGFR-TKI奥希替尼的组合在EGFR T790M+NSCLC中的效果，向NSG小鼠植入EGFRex19del/T790M PDX NSCLC肿瘤片段(TM00219，Jackson Labs)，治疗小鼠并评估肿瘤。一旦肿瘤达到可接受的治疗大小(90-250mm3)，通过口服强饲法给予小鼠每天一次剂量的化合物IV(100mg/kg)，奥希替尼(2.5mg/kg)，或组合，持续28天，并且每3至4天测量肿瘤。28天后，继续测量肿瘤直至它们达到肿瘤负荷(>2000mm3)。用化合物IV+/-奥希替尼治疗后肿瘤大小的变化呈现于图4(平均值)和图5(中值)中。与媒介物治疗的小鼠相比，每天用化合物IV或奥希替尼的治疗在治疗的28天期间显示适度的肿瘤生长抑制，而组合治疗在给药期间引起肿瘤停滞，肿瘤停滞在治疗后持续，表明化合物IV和奥希替尼的组合增强在EGFRT790M+NSCLC中的疗效。
实施例5
化合物IV与奥希替尼的组合在EGFRex20ins PDX NSCLC模型中的效果。
为了研究化合物IV与奥希替尼的组合在对EGFR抑制剂具有de novo抗性的NSCLC模型中的效果，向BALB/c裸鼠植入EGFRex20ins PDX NSCLC肿瘤片段(LU0387，CrownBio)，然后治疗小鼠并评估肿瘤。一旦肿瘤达到可接受的治疗大小(150-200mm3)，通过口服强饲法给予小鼠每天一次剂量的化合物IV(100mg/kg)、奥希替尼(10mg/kg)，或组合，并且在治疗期间每3至4天测量肿瘤。继续测量肿瘤直至它们达到肿瘤负荷(>3000mm3)。用化合物IV+/-奥希替尼治疗后肿瘤大小的变化呈现于图6中。与媒介物治疗的小鼠相比，用化合物IV或奥希替尼作为单一药剂的每天治疗在治疗的17天治疗期间没有引起效果，然而组合群组显示出显著的肿瘤生长延迟，表明化合物IV和奥希替尼的组合在EGFR-TKI抗性NSCLC中增强了疗效。
实施例6
化合物IV在人类中的安全性和耐受性。
在研究G1T38-01中，每天一次或两次(每天总剂量分成2个相等剂量，每12小时服用一次)口服剂量的化合物IV(G1T38)，剂量范围为3至600mg/天，在一组健康的男性和女性受试者中似乎很好地中度耐受。在大多数具有中度耐受性的受试者中，胃肠道AE是最常见的中等强度治疗中出现的AE(TEAE)。在进食条件下给药似乎改善了胃肠耐受性。由于给药持续时间有限，未观察到对血液学参数的影响。报告的AE的概要如下：
AE＝不良事件；CTCAE＝不良事件的常用术语标准；TEAE＝治疗引起的不良事件
包括在首次给药研究药物当天或之后开始的AE。还包括具有未知/未报告发病日期的AE。研究者认为可能、也许或肯定相关的AE被归类为G1T38相关。具有相同类别中的多个事件的患者在该类别中仅计数一次，在最大观察到的CTCAE等级。具有超过1类的事件中的患者在每个类别中计数一次。具有AE的患者的数量(％)，按优选项目以频率的降序分类(按总计计)。如果频率相同，则应用字母顺序。包括截至2017年8月25日的累积数据。
实施例7
结合化合物IV(G1T38)和奥希替尼的I期临床试验。
一项关于G1T38(化合物IV)和奥希替尼组合在患有EGFR-T790M突变的NSCLC的患者(所述患者已对由2部分组成的一线EGFR-TKI治疗失败)中的开放标签研究正在进行中：第1部分将评估奥希替尼对G1T38的PK参数和升高剂量的G1T38与奥希替尼的组合的安全性和耐受性的影响，以用于确定推荐的2期剂量(RP2D)；第2部分将是随机部分，以进一步评估RP2D的安全性、耐受性和功效。研究的两个部分包括3个研究阶段：筛选阶段、治疗阶段和生存随访阶段。治疗阶段从第一次给药研究药物当天开始，并在治疗后访视时完成。
第1部分的目标是确定奥希替尼对G1T38的PK参数的影响，并通过评估递增剂量的G1T38与奥希替尼一起施用的安全性(包括DLT)、耐受性、PK和疗效来确定G1T38与奥希替尼组合的RP2D。
第1部分药代动力学相互作用和剂量递增群组
群组1：将6名患者招募在第1部分的第一组中，以评估奥希替尼对G1T38的PK参数的潜在影响。表1中列出了预计的剂量水平。患者将在第1周期第-16天接受单次口服剂量的G1T38 200mg，并且将在随后的48小时时段内收集血液样品用于G1T38PK评估。然后患者在第1周期第-14至-3天期间每天一次口服奥希替尼80mg，无G1T38，然后在第1周期第-2天接受G1T38和奥希替尼，之后将在随后的48小时时段内收集血液样品用于G1T38PK评估。奥希替尼每天一次给药将在第1周期第-1天继续直至治疗期结束。在第1周期第1天，患者将开始每天一次给药G1T38，这将持续到治疗期结束(注意：研究中没有第0天)。将从第1周期第-16天至第1周期第28天(DLT期间)评估DLT。此后，可以使用标准3+3设计招募额外的顺序剂量递增群组，并且将遵循与针对第一群组描述的相同的时间表。
G1T38剂量评估标准
群组 G1T38剂量(mg)
1 200
2 300
3 400
4 500
5 600
第2部分比较奥希替尼或G1T38+奥希替尼的随机试验
在第2部分中，符合条件的患者将被招募到研究的随机部分。患者将被随机分配(1：1)以接受奥希替尼或者G1T38(在RP2D)+奥希替尼。筛选后，患者将在第1周期第1天开始每天一次口服给药奥希替尼或者G1T38+奥希替尼。
最初随机接受接受单独奥希替尼的患者可在疾病进展时与G1T38+奥希替尼交叉，如通过盲法独立中心评价(BICR)所确定。患者应在交叉前不间断地继续使用奥希替尼单药治疗。交叉的日期定义为患者接受G1T38+奥希替尼的第一个日期。
施用的治疗
对于研究的第1部分中的每个群组，研究药物将按如下方式施用：
·第1周期第-16天：单次口服剂量的G1T38。
·第1周期第-15天：未施用研究药物。
·第1周期第天-14至-3天：口服每天一次剂量的奥希替尼。
·第1周期第-2天：单次口服剂量的奥希替尼和G1T38。
·第1周期第-1天：单次口服剂量的奥希替尼。
从第1周期第1天开始，将开始口服每天一次剂量的G1T38和奥希替尼。
研究中没有第0天。治疗周期定义为28天。
在第2部分中，符合条件的患者将被随机分配(1：1)以接受奥希替尼或G1T38(在RP2D)+奥希替尼。随机患者将在第1周期第1天开始每天一次口服给药奥希替尼或G1T38+奥希替尼。
已经参考本发明的实施例描述了本说明书。然而，本领域普通技术人员理解，在不脱离如下面的权利要求所阐述的本发明的范围的情况下，可以进行各种修改和改变。因此，本说明书应被视为说明性而非限制性意义，并且所有这些修改旨在包括在本发明的范围内。

Claims (29)

1.一种治疗患有带有EGFR T790M突变的非小细胞肺癌的人的方法，包括：
联合施用有效量的下式的CDK 4/6抑制剂或其药学上可接受的盐，与有效量的奥希替尼：
2.一种治疗患有EGFR突变的癌症的人的方法，所述EGFR突变的癌症已经发展为对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)治疗具有获得性抗性，所述方法包括：
给所述人联合施用有效量的选自下组的CDK 4/6抑制剂或其药学上可接受的盐，与有效量的EGFR-TKI：
3.根据权利要求3的方法，其中所述EGFR-TKI选自阿法替尼、厄洛替尼、吉非替尼、来那替尼和达克替尼。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述EGFR-TKI是奥希替尼。
5.根据权利要求3所述的方法，其中所述EGFR突变的癌症是非小细胞肺癌(NSCLC)。
6.根据权利要求3所述的方法，其中所述EGFR突变的癌症是乳腺癌。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述乳腺癌是***受体阳性乳腺癌、孕酮受体阳性乳腺癌或HER2阳性乳腺癌。
8.根据权利要求3所述的方法，其中所述EGFR突变的癌症是膀胱癌、成胶质细胞瘤、头颈癌、***、子宫癌、结肠直肠癌、胃食管癌、***癌、卵巢癌、胰腺癌、肾细胞癌、鳞状细胞癌或甲状腺癌。
9.根据权利要求3所述的方法，其中所述EGFR突变的癌症带有EGFR T790M突变。
10.一种治疗患有EGFR突变的癌症的人的方法，其中所述人未经历EGFR-TKI治疗，所述方法包括：
给所述人联合施用有效量的选自下组的CDK 4/6抑制剂或其药学上可接受的盐，与有效量的EGFR-TKI：
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述EGFR-TKI选自阿法替尼、厄洛替尼、吉非替尼、来那替尼和达克替尼。
12.根据权利要求10所述的方法，其中所述EGFR-TKI是奥希替尼。
13.根据权利要求10所述的方法，其中所述EGFR突变的癌症是非小细胞肺癌(NSCLC)。
14.根据权利要求10所述的方法，其中所述EGFR突变的癌症是乳腺癌。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述乳腺癌是***受体阳性乳腺癌、孕酮受体阳性乳腺癌或HER2阳性乳腺癌。
16.根据权利要求10所述的方法，其中所述EGFR突变的癌症是膀胱癌、成胶质细胞瘤、头颈癌、***、子宫癌、结肠直肠癌、胃食管癌、***癌、卵巢癌、胰腺癌、肾细胞癌、鳞状细胞癌或甲状腺癌。
17.根据权利要求10所述的方法，其中所述EGFR突变的癌症具有EGFR T790M突变。
18.一种治疗患有EGFR突变的癌症的人的方法，其中所述人先前已接受EGFR-TKI治疗，包括：
给所述人联合施用有效量的选自下组的CDK 4/6抑制剂或其药学上可接受的盐，与有效量的EGFR-TKI：
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述EGFR-TKI选自阿法替尼、厄洛替尼、吉非替尼、来那替尼和达克替尼。
20.根据权利要求18所述的方法，其中所述EGFR-TKI是奥希替尼。
21.根据权利要求18所述的方法，其中所述EGFR突变的癌症是非小细胞肺癌(NSCLC)。
22.根据权利要求18所述的方法，其中所述EGFR突变的癌症是乳腺癌。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述乳腺癌是***受体阳性乳腺癌、孕酮受体阳性乳腺癌或HER2阳性乳腺癌。
24.根据权利要求18所述的方法，其中所述EGFR突变的癌症是膀胱癌、成胶质细胞瘤、头颈癌、***、子宫癌、结肠直肠癌、胃食管癌、***癌、卵巢癌、胰腺癌、肾细胞癌、鳞状细胞癌或甲状腺癌。
25.根据权利要求18所述的方法，其中所述癌症带有EGFR T790M突变。
26.一种治疗患有EGFR突变的非小细胞肺癌(NSCLC)的人的方法，所述方法包括：
a.给所述人施用有效量的EGFR-TKI；
b.监测所述人的NSCLC EGFR突变的状态；和，
c.当检测到赋予NSCLC对奥希替尼的抑制作用的抗性的EGFR突变或非EGFR突变时，给所述人联合施用有效量的选自下组的CDK 4/6抑制剂或其药学上可接受的盐，与所述EGFR-TKI：
27.一种治疗患有EGFR突变的非小细胞肺癌(NSCLC)的人的方法，包括：
a.给所述人施用有效量的EGFR-TKI；
b.监测所述人的NSCLC对所述EGFR-TKI的反应；和，
c.当检测到所述人的NSCLC变得对所述EGFR-TKI无反应时，给所述人联合施用有效量的选自下组的CDK 4/6抑制剂或其药学上可接受的盐，与所述EGFR-TKI：
28.一种治疗患有EGFR突变的非小细胞肺癌(NSCLC)的人的方法，包括：
a.给所述人施用有效量的奥希替尼；
b.监测所述人的NSCLC EGFR突变的状态；和，
c.当检测到赋予NSCLC对奥希替尼的抑制作用的抗性的EGFR突变或非EGFR突变时，给所述人联合施用下式的选择性CDK 4/6抑制剂或其药学上可接受的盐，与奥希替尼：
29.一种治疗患有EGFR突变的非小细胞肺癌(NSCLC)的人的方法，包括：
a.给所述人施用有效量的奥希替尼；
b.监测所述人的NSCLC对奥希替尼的反应；和，
c.当检测到所述人的NSCLC变得对奥希替尼无反应时，给所述人联合施用下式的选择性CDK 4/6抑制剂或其药学上可接受的盐，与奥希替尼：
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