CN107540661A - 作为egfr抑制剂的苯胺嘧啶化合物的结晶 - Google Patents

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Abstract

本申请属于医药化学领域，涉及作为EGFR抑制剂的苯胺嘧啶化合物的结晶，具体而言，本申请涉及N‑(2‑((2‑(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)‑4‑甲氧基‑5‑(4‑(3‑甲基‑2‑氧代‑2,3‑二氢‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)嘧啶‑2‑基氨基)苯基)丙烯酰胺(式I)盐酸盐的结晶，还涉及结晶的制备方法、包含该结晶的结晶组合物、包含该结晶或其结晶组合物的药物组合物以及它们的医药用途。本申请的结晶具有纯度高、结晶度高、稳定性好等优点。

Description

作为EGFR抑制剂的苯胺嘧啶化合物的结晶
技术领域
本申请属于医药化学领域，具体而言，本申请涉及作为EGFR抑制剂的苯胺嘧啶化合物N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-(4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)苯基)丙烯酰胺(I)盐酸盐的结晶。
背景技术
EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor)是上皮生长因子(EGF)细胞增殖和信号传导的受体，也被称作HER1、ErbB1。EGFR属于ErbB受体家族的一种，该家族包括EGFR(ErbB-1)，HER2/c-neu(ErbB-2)，HER3(ErbB-3)和HER4(ErbB-4)。EGFR是一种糖蛋白，属于酪氨酸激酶型受体，细胞膜贯通，分子量170KDa。
EGFR位于细胞膜表面，靠与配体结合来激活，包括EGF和TGFα，激活后，EGFR由单体转化为二聚体。所述二聚体既包括两个同种受体分子的结合(同源性二聚作用)，也包括人类EGF相关性受体(HER)酪氨酸激酶家族中的不同成员的结合(异源性二聚作用)。EGFR二聚后可以激活它位于细胞内的激酶通路，包括胞内域中关键酪氨酸残基的磷酸化，并且导致对参与细胞增殖和生存的许多细胞内信号传导通路的刺激。
在许多实体肿瘤中存在EGFR的高表达或异常表达。EGFR与肿瘤细胞的增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移及细胞凋亡的抑制有关。其可能机制有：EGFR的高表达引起下游信号传导的增强；突变型EGFR受体或配体表达的增加导致EGFR的持续活化；自分泌环的作用增强；受体下调机制的破坏；异常信号传导通路的激活等。EGFR的过表达在恶性肿瘤的演进中起重要作用，胶质细胞、肾癌、肺癌、***癌、胰腺癌、乳腺癌等组织中都已发现有EGFR的过表达。
其中EGFR和Erb-B2的异常表达在肿瘤的转化与增长中起着关键性的作用。以肺癌为例，EGFR在50％的非小细胞肺癌(NSCLC)病例中有表达，而且其表达与愈后不佳相关。这两个因素使得EGFR及其家族成员成为开展靶向治疗的主要候选者。两种靶向EGFR的小分子抑制剂，吉非替尼和厄洛替尼，得到了美国FDA的快速批准用于治疗晚期NSCLC患者，所述患者对常规化疗失去了反应。
早期的临床数据表明，10％的NSCLC患者对吉非替尼和厄洛替尼有反应。分子生物学分析表明，在多数情况下，对药物有反应的患者在编码EGFR基因上带有特定的突变：第19外显子的第747～750位氨基酸的缺失占突变的45％，还有10％的突变发生在第18和第20外显子。最常见的EGFR激活突变(L858R和delE746_A750)导致相对于野生型(WT)EGFR而言，对小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的亲和力增加、以及对三磷酸腺苷(ATP)亲和力下降。T790M突变是EGFR第20外显子中的一个点突变，其产生对吉非替尼或厄洛替尼治疗的获得性抗性。最新研究显示，L858R合并T790M突变对ATP的亲和力比单纯L858R强，而TKI是ATP竞争性激酶抑制剂，故导致TKI与激酶区结合率降低。
因为上述突变在靶向EGFR治疗的耐药性机制中有着重要的作用，所以有必要提供EGFR-L858R/T790M双突变型抑制剂供临床治疗使用。同时，因为抑制EGFR-WT会导致临床上多种毒副作用，所以也有必要提供相对EGFR-WT的能够对激活突变体形式的EGFR(例如EGFR-L858R突变体、delE746_A750突变体或Exon19缺失EGFR突变体)和/或抗性突变体形式的EGFR(例如EGFR-T790M突变体)表现出选择性的抑制剂供临床治疗使用。
目前，已有多种选择性EGFR的抑制剂报道，其中申请日为2015年07月16日的申请号为201510419018.X中国专利申请中公开了多个EGFR抑制剂(在此全文引入作为参考)，包括如下式I所示的N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-(4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)苯基)丙烯酰胺的盐酸盐：
除了治疗效力外，药物研发者试图提供具有作为药物的性质的活性分子的适合形式。因此，发现具有所需性质的形式对药物研发至关重要。
发明概述
本申请一方面提供式I化合物的盐酸盐结晶A，以及该结晶A的制备方法，包含该结晶A的结晶组合物，包含该结晶A或其结晶组合物的药物组合物，以及它们的医药用途。
本申请一方面提供式I化合物的盐酸盐结晶B，以及该结晶B的制备方法，包含该结晶B的结晶组合物，包含该结晶B或其结晶组合物的药物组合物，以及它们的医药用途。
本申请一方面提供式I化合物的盐酸盐结晶C，以及该结晶C的制备方法，包含该结晶C的结晶组合物，包含该结晶C或其结晶组合物的药物组合物，以及它们的医药用途。
发明内容
本申请一方面提供了式I化合物的盐酸盐结晶A：
其特征在于，在X-射线衍射(XRD)图谱中，具有2θ＝8.96°、14.11°、14.87°、16.52°、18.67°、21.93°、27.09°±0.2°的衍射峰；典型地具有2θ＝8.33°、8.96°、12.16°、14.11°、14.87°、16.52°、17.66°、18.67°、21.93°、27.09°±0.2°的衍射峰；更典型地具有2θ＝8.33°、8.96°、11.74°、12.16°、14.11°、14.87°、16.52°、17.66°、18.23°、18.67°、21.93°、22.65°、27.09°±0.2°的衍射峰；进一步典型地具有2θ＝8.33°、8.96°、11.74°、12.16°、14.11°、14.87°、16.52°、17.66°、18.23°、18.67°、19.48°、19.92°、21.93°、22.65°、24.95°、27.09°、27.55°±0.2°的衍射峰。
在本申请的部分实施方式中，本申请所述结晶A的X-射线衍射峰具有如下特征：
序号 2θ±0.2(°) 相对强度(％) 序号 2θ±0.2(°) 相对强度(％)
1 8.33 14.3 12 19.92 23.0
2 8.96 59.7 13 21.93 100.0
3 11.74 18.5 14 22.65 31.1
4 12.16 23.1 15 23.05 17.2
5 14.11 70.6 16 24.04 17.3
6 14.87 61.7 17 24.95 25.4
7 16.52 90.1 18 26.18 17.3
8 17.66 35.8 19 27.09 65.3
9 18.23 31.5 20 27.55 24.0
10 18.67 54.6 21 28.74 16.4
11 19.48 27.2 22 29.11 13.2
在本申请的部分实施方式中，本申请所述结晶A的X-射线衍射图谱如图1所示。
在本申请的部分实施方式中，本申请所述结晶A的DSC图谱在约271℃处有峰。
在本申请的部分实施方式中，本申请所述结晶A的DSC图谱如图2所示。
本申请另一方面提供结晶A的制备方法，该方法包括以下步骤：
1)使式I化合物与盐酸接触；
2)从结晶溶剂中析晶、过滤；
其中所述结晶溶剂选自乙腈、甲醇、异丙醇或乙醇/水混合物。
在本申请的部分实施方式中，制备所述结晶A的结晶溶剂选自乙醇/水混合物时，乙醇与水比例(以体积计算)为9:1～1:9，优选9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8或1:9，更优选3:1。
本申请另一方面提供所述结晶A的结晶组合物。在本申请的部分实施方式中，所述结晶A占结晶组合物重量50％以上，较好的是80％以上，更好的是90％以上，最好的是95％以上。
本申请的另一方面提供所述结晶A的药物组合物，该药物组合物中包括治疗有效量的所述结晶A、或者所述结晶A的结晶组合物，此外，该药物组合物还可以含有或不含有药学上可接受的载体、赋形剂和/或介质。
本申请的另一方面提供所述结晶A或其结晶组合物或其药物组合物在制备治疗EGFR介导的疾病的药物中的用途。
本申请一方面提供了式I化合物的盐酸盐结晶B：
其特征在于，在X-射线衍射(XRD)图谱中，具有2θ＝9.17°、9.93°、14.07°、20.31°、21.44°、26.10°±0.2°的衍射峰；典型地具有2θ＝9.17°、9.93°、10.65°、13.46°、14.07°、20.31°、21.44°、22.33°、24.93°、26.10°±0.2°的衍射峰；更典型地具有2θ＝6.71°、9.17°、9.93°、10.65°、11.44°、13.46°、14.07°、18.94°、20.31°、21.44°、21.66°、22.33°、24.93°、25.73°、26.10°±0.2°的衍射峰。
在本申请的部分实施方式中，本申请所述结晶B的X-射线衍射峰具有如下特征：
序号 2θ±0.2(°) 相对强度(％) 序号 2θ±0.2(°) 相对强度(％)
1 6.71 12.2 10 20.31 48.5
2 9.17 35.9 11 20.72 14.4
3 9.93 100.0 12 21.44 58.3
4 10.65 23.9 13 21.66 52.9
5 11.44 13.0 14 22.33 26.6
6 13.46 23.6 15 23.77 10.7
7 14.07 79.8 16 24.93 38.7
8 18.38 10.1 17 25.73 39.5
9 18.94 18.5 18 26.10 57.2
在本申请的部分实施方式中，本申请所述结晶B的X-射线衍射图谱如图3所示。
在本申请的部分实施方式中，本申请所述结晶B的DSC图谱在约259℃处有峰。
在本申请的部分实施方式中，本申请所述结晶B的DSC图谱如图4所示。
本申请另一方面提供结晶B的制备方法，该方法包括以下步骤：
1)使式I化合物与盐酸接触；
2)从结晶溶剂中析晶、过滤；
其中所述结晶溶剂选自乙醇。
本申请另一方面提供所述结晶B的结晶组合物。在本申请的部分实施方式中，所述结晶B占结晶组合物重量50％以上，较好的是80％以上，更好的是90％以上，最好的是95％以上。
本申请的另一方面提供所述结晶B的药物组合物，该药物组合物中包括治疗有效量的所述结晶B、或者所述结晶B的结晶组合物，此外，该药物组合物还可以含有或不含有药学上可接受的载体、赋形剂和/或介质。
本申请的另一方面提供所述结晶B或其结晶组合物或其药物组合物在制备治疗EGFR介导的疾病的药物中的用途。
本申请一方面提供了式I化合物的盐酸盐结晶C：
其特征在于，在X-射线衍射(XRD)图谱中，具有2θ＝7.68°、8.21°、10.89°、15.95°、19.10°、20.52°、21.54°±0.2°的衍射峰；典型地具有2θ＝7.68°、8.21°、9.55°、10.89°、15.95°、19.10°、20.52°、21.08°、21.54°、28.22°±0.2°的衍射峰；更典型地具有2θ＝7.68°、8.21°、9.55°、10.89°、14.22°、14.95°、15.95°、19.10°、20.52°、21.08°、21.54°、23.05°、26.23°、28.22°±0.2°的衍射峰。
在本申请的部分实施方式中，本申请所述结晶C的X-射线衍射峰具有如下特征：
在本申请的部分实施方式中，本申请所述结晶C的X-射线衍射图谱如图5所示。
在本申请的部分实施方式中，本申请所述结晶C的DSC图谱在约175℃和262℃处有峰。
在本申请的部分实施方式中，本申请所述结晶C的DSC图谱如图6所示。
本申请另一方面提供结晶C的制备方法，该方法包括以下步骤：
1)使式I化合物与盐酸接触；
2)从结晶溶剂中析晶、过滤；
其中所述结晶溶剂选自四氢呋喃、丙酮或二氧六环。
本申请另一方面提供所述结晶C的结晶组合物。在本申请的部分实施方式中，所述结晶C占结晶组合物重量50％以上，较好的是80％以上，更好的是90％以上，最好的是95％以上。
本申请的另一方面提供所述结晶C的药物组合物，该药物组合物中包括治疗有效量所述结晶C、或者所述结晶C的结晶组合物，此外，该药物组合物还可以含有或不含有药学上可接受的载体、赋形剂和/或介质。
本申请的另一方面提供所述结晶C或其结晶组合物或其药物组合物在制备治疗EGFR介导的疾病的药物中的用途。
本申请中，X-射线衍射图谱采用下述方法测定：仪器：Bruker D2X-射线衍射仪；方法：靶:Cu；管压Voltage:30kV；管流Current：10mA；扫描范围：4～40°；扫描速度：每步0.1秒，每步0.02°。
本申请中，差示扫描量热分析(DSC)采用下述方法测定：仪器：梅特勒DSC-1差示扫描量热仪；方法：取样品(～5mg)置于DSC铝锅内进行测试，方法为：30℃-300℃，升温速率10℃/min。
需要说明的是，在X-射线衍射光谱中，由结晶化合物得到的衍射谱图对于特定的晶型往往是特征性的，其中谱带(尤其是在低角度)的相对强度可能会因为结晶条件、粒径和其它测定条件的差异而产生的优势取向效果而变化。因此，衍射峰的相对强度对所针对的晶型并非是特征性的，判断是否与已知的晶型相同时，更应该注意的是峰的相对位置而不是它们的相对强度。此外，对任何给定的晶型而言，峰的位置可能存在轻微误差，这在晶体学领域中也是公知的。例如，由于分析样品时温度的变化、样品移动、或仪器的标定等，峰的位置可以移动，2θ值的测定误差有时约为±0.2°。因此，在确定每种晶型结构时，应该将此误差考虑在内。在XRD图谱中通常用2θ角或晶面距d表示峰位置，两者之间具有简单的换算关系：d＝λ/2sinθ，其中d代表晶面距，λ代表入射X射线的波长，θ为衍射角。对于同种化合物的同种晶型，其XRD谱的峰位置在整体上具有相似性，相对强度误差可能较大。还应指出的是，在混合物的鉴定中，由于含量下降等因素会造成部分衍射线的缺失，此时，无需依赖高纯试样中观察到的全部谱带，甚至一条谱带也可能对给定的晶体是特征性的。
需要说明的是，DSC测定当晶体由于其晶体结构发生变化或晶体熔融而吸收或释放热时的转变温度。对于同种化合物的同种晶型，在连续的分析中，热转变温度和熔点误差典型的在约5℃之内，当我们说一个化合物具有某一给定的DSC峰或熔点时，这是指该DSC峰或熔点±5℃。DSC提供了一种辨别不同晶型的辅助方法。不同的晶体形态可根据其不同的转变温度特征而加以识别。
本申请中，术语“药物组合物”是指一种或多种本申请的化合物与在本领域中通常接受的用于将生物活性化合物输送至有机体，例如人，的载体、赋形剂和/或介质的制剂。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本申请的化合物。
在本申请的部分实施方式中，所述EGFR介导的疾病选自EGFR-L858R激活突变介导的疾病。在本申请的部分实施方式中，所述EGFR介导的疾病选自EGFR-T790M激活突变介导的疾病。在本申请的部分实施方式中，所述EGFR介导的疾病选自EGFR-L858R合并EGFR-T790M双突变激活介导的疾病。在本申请的部分实施方式中，所述EGFR介导的疾病是癌症；所述癌症选自卵巢癌、***、结肠直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤、黑色素瘤、***癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、肺癌、肝细胞癌、胃癌、胃肠道间质瘤、甲状腺癌、胆管癌、子宫内膜癌、肾癌、间变性大细胞淋巴瘤、急性髓细胞白血病、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、间皮瘤；所述肺癌可以选自非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌。
在检测本申请所述的结晶的稳定性时，可以将结晶置于高温、高湿、或者光照条件下进行。所述高温条件可选择40～60℃，所述高湿条件可选择相对湿度75％～92.5％RH，光照条件可选自5000Lux。评价结晶稳定性时，可以考察样品中含量、总杂、含水量等多个数据，并且根据产品性质综合对上述参数进行评价。
本申请所使用的所有溶剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。反应一般是在惰性氮气下、无水溶剂中进行的。
本申请化合物经手工或者软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
在本申请中，质子核磁共振数据记录在BRUKER AVANCEⅢHD 500M分光仪上，化学位移以四甲基硅烷低场处的(ppm)表示；质谱是在Waters ACQUITY UPLC+XEVO G2QTof测定。质谱仪配备有一个正或负模式下操作的电喷雾离子源(ESI)。
本申请提供的式I所示化合物的盐酸盐结晶具有纯度高、结晶度高、稳定性好等优点；同时，本申请提供的式I所示化合物盐酸盐结晶的制备方法简单，溶剂价廉易得，结晶条件温和，适合工业化生产。
附图说明
图1式I化合物的盐酸盐结晶A(实施例3方法1)的XRD图谱。
图2式I化合物的盐酸盐结晶A(实施例3方法1)的DSC图谱。
图3式I化合物的盐酸盐结晶B(实施例4方法5)的XRD图谱。
图4式I化合物的盐酸盐结晶B(实施例4方法5)的DSC图谱。
图5式I化合物的盐酸盐结晶C(实施例5方法6)的XRD图谱。
图6式I化合物的盐酸盐结晶C(实施例5方法6)的DSC图谱。
具体实施方式
以下实施例对本申请技术方案作进一步非限制性的详细说明。它们不应该被认为是对本申请范围的限制，而只是本申请的示例性说明和典型代表。本申请中使用的溶剂、试剂和原料等均为市售化学纯或分析纯产品。
实施例1N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-(4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)苯基)丙烯酰胺(I)的盐酸盐
步骤1：N1-(2-氯嘧啶-4-基)苯-1,2-二胺
将邻苯二胺(3.24g,30mmol)和2,4-二氯嘧啶(4.47g,30mmol)分散于无水乙醇(60mL)中，加入二异丙基乙基胺(7.74g,60mmol)，加热回流3小时。真空浓缩去除溶剂，残余物溶于二氯甲烷(100mL)中，水洗，饱和食盐水洗，真空浓缩去除溶剂。残余物经柱层析(EA:PE＝1:2)分离得标题所示化合物(5.32g,80％)。
1H NMR(CDCl3):δ8.08(1H,d,J＝5.6Hz),7.20-7.12(2H,m),6.85-6.78(2H,m),6.74(1H,s),6.24(1H,d,J＝5.6Hz),3.82(2H,br)。
步骤2：1-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
将N1-(2-氯嘧啶-4-基)苯基-1,2-二胺(2.21g,10mmol)溶于DMF(15mL)中，加入羰基二咪唑(2.43g,15mmol)，室温搅拌1小时，倾入水(50mL)中，继续搅拌10分钟。抽滤，水洗(30mL*3)，干燥得标题所示化合物(2.23g,90％)。
1H NMR(DMSO-d6):δ11.64(1H,br),8.78(1H,d,J＝5.6Hz),8.43(1H,d,J＝5.6Hz),8.26(1H,d,J＝7.6Hz),7.22-7.10(3H,m)。
步骤3：1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
将1-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(600mg,2.43mmol)分散于无水DMF(10mL)中，冰水浴冷却。加入氢化钠(116mg,60％,2.90mmol)，搅拌1小时，滴加碘甲烷(345mg,2.43mmol)，继续搅拌1小时。将反应液倾入水(50mL)中，搅拌30分钟，抽滤，水洗(30mL*3)，干燥得标题所示化合物(459mg,72％)。
1H NMR(DMSO-d6):δ8.79(1H,d,J＝5.6Hz),8.44(1H,d,J＝6.0Hz),8.29(1H,d,J＝8.0Hz),7.30-7.28(2H,m),7.24-7.19(1H,m),3.39(3H,s)。
步骤4：1-(2-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮对甲苯磺酸盐
1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(459mg,1.76mmol)，4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(360mg,1.93mmol)和对甲苯磺酸一水合物(551mg,2.89mmol)分散于2-戊醇(10mL)中，反应在105℃下搅拌过夜。冷却后抽滤，滤饼用少量2-戊醇洗三次，干燥得标题所示化合物(440mg,43％)。
1H NMR(CDCl3):δ10.95(1H,br),8.49(1H,d,J＝7.6Hz),8.39(1H,d,J＝7.2Hz),8.21(1H,d,J＝7.2Hz),7.87(2H,d,J＝8.4Hz),7.68(1H,d,J＝8.4Hz),7.28-7.23(2H,m),7.04(2H,d,J＝7.6Hz),6.91-6.85(2H,m),3.92(3H,s),3.46(3H,s),2.38(3H,s)。
步骤5：1-(2-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
将1-(2-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮对甲苯磺酸盐(440mg,0.76mmol)溶于NMP(5mL)中，加入二异丙基乙基胺(206mg,1.59mmol)和N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(116mg,1.14mmol)，反应在85℃下搅拌过夜。反应液冷却后倾入水(50mL)中，抽滤，少量甲醇冲洗，干燥得标题所示化合物(326mg,88％)。
1H NMR(CDCl3):δ8.92(1H,s),8.51(1H,d,J＝5.6Hz),8.27(1H,d,J＝7.6Hz),7.82(1H,d,J＝5.6Hz),7.47(1H,s),7.29-7.19(1H,m),7.17-7.13(1H,m),7.04(1H,d,J＝7.6Hz),6.69(1H,s),3.98(3H,s),3.47(3H,s),3.27(2H,t,J＝7.2Hz),2.89(3H,s),2.88(2H,t,J＝7.2Hz),2.26(6H,s)。
步骤6：1-(2-(5-氨基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
将1-(2-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(326mg,0.66mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入Pd/C(10％,30mg)，氢气置换三次，体系在氢气氛下搅拌过夜，抽滤，产品易于氧化，所得滤液快速真空浓缩，直接投入下步反应。
步骤7：N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-(4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)苯基)丙烯酰胺盐酸盐
将上步反应所得1-(2-(5-氨基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮溶于无水二氯甲烷(10mL)中，加入二异丙基乙基胺(129mg,1.00mmol)，冰水浴冷却。将溶有丙烯酰氯(60mg,0.66mmol)的无水二氯甲烷(2mL)溶液缓慢滴加入体系中，用时15分钟。继续搅拌15分钟后，将反应液倾入石油醚(50mL)中，搅拌10分钟。抽滤，石油醚冲洗滤饼。所得粗品经柱层析(DCM:MeOH＝20:1)分离得标题所示化合物(164mg,两步合并收率45％)。
1H NMR(DMSO-d6):δ10.15(1H,br),9.72(1H,br),8.70(1H,s),8.41(1H,d,J＝5.6Hz),8.16-8.12(2H,m),7.67(1H,d,J＝5.6Hz),7.22-712(2H,m),6.99-6.92(3H,m),6.19(1H,dd,J＝2.0Hz,17.2Hz),5.68(1H,dd,J＝2.0Hz,10.4Hz),3.77(3H,s),3.34(3H,s),3.28(4H,br),2.72(6H,s),2.60(3H,s)。
实施例2：N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-(4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)苯基)丙烯酰胺(I)
将实施例1步骤6所得1-(2-(5-氨基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(82g)加入THF(800mL)和水(80mL)中，搅拌溶解，滴加3-氯丙酰氯(24.8g)。TLC显示原料消失后，加入三乙胺(358.2g)，升温至65℃反应。反应结束后，将反应液浓缩至干，加入1L二氯甲烷溶解，水(500mL)分液两次，收集有机相浓缩得到88g粗品。所得粗品经柱层析(DCM:MeOH＝20:1)分离得标题所示化合物62.5g。
ESI-MS[M+H]+:517.2677。
1H NMR(DMSO-d6):δ10.05(1H,s),8.67(1H,s),8.5(1H,s),8.44(1H,d,J＝5.6Hz),8.12(1H,d,J＝7.6Hz),7.13(2H,m),6.9(1H,t,J＝6.4Hz),7.7(1H,d,J＝5.6Hz),7.05(1H,s),6.4(1H,dd,J＝10.15Hz,16.9Hz),6.21(1H,dd,J＝1.6Hz,16.9Hz),5.72(1H,brd,J＝11.50Hz),3.77(3H,s),3.35(3H,s),2.91(2H,t,J＝5.65Hz),2.75(3H,s),2.34(2H,t,J＝5.7Hz),2.21(6H,s)。
实施例3：式I化合物的盐酸盐结晶A
方法1
取实施例2得到的化合物10g加入到500mL反应釜，加入150mL乙醇，搅拌均匀，缓慢加入10mL 2N盐酸，溶清后搅拌2h，过滤。滤饼用45-50℃真空干燥。将收集到的固体(8.3g)溶解在49.8mL乙醇/水(乙醇：水＝3：1)溶液中，80℃搅拌溶清后降温至25-30℃，过滤。滤饼于45-50℃真空干燥，得到相应的结晶。
方法2
取实施例2得到的化合物1g加入到25mL反应釜，加入10mL乙腈，搅拌均匀，缓慢加入1mL 2N盐酸，固体渐渐溶清。继续搅拌10min后有固体析出。充分搅拌12h后，过滤，滤饼用2mL乙腈冲洗，于45℃真空干燥，得到相应的结晶。
方法3
取实施例2得到的化合物1g加入到25mL反应釜，加入5mL甲醇，搅拌均匀，缓慢加入1mL 2N盐酸，固体渐渐溶清。继续搅拌10min后有固体析出。充分搅拌12h后，过滤，滤饼用2mL甲醇冲洗，于45℃真空干燥，得到相应的结晶。
方法4
取实施例2得到的化合物1g加入到25mL反应釜，加入5mL异丙醇，搅拌均匀，缓慢加入1mL 2N盐酸，固体渐渐溶清，很快有固体析出。充分搅拌12h后，过滤，滤饼用2mL异丙醇冲洗，于45℃真空干燥，得到相应的结晶。
实施例4：式I化合物的盐酸盐结晶B
方法5
取实施例2得到的化合物10g加入到500mL反应釜，加入150mL乙醇，25℃搅拌，此时反应体系未溶清。缓慢加入2N盐酸，搅拌2h，过滤。滤饼用45-50℃真空干燥，得到所需要的晶型。
实施例5式I化合物的盐酸盐结晶C
方法6
取实施例2得到的化合物1g加入到25mL反应釜，加入5mL四氢呋喃，搅拌均匀，缓慢加入1mL 2N盐酸，固体渐渐溶清，很快出现浑浊。充分搅拌12h后，过滤，滤饼用2mL四氢呋喃冲洗，于45℃真空干燥，得到相应的结晶。
方法7
取实施例2得到的化合物1g加入到25mL反应釜，加入5mL丙酮，搅拌均匀，缓慢加入1mL 2N盐酸，固体渐渐溶清。继续搅拌10min后有固体析出。充分搅拌12h后，过滤，滤饼用2mL丙酮冲洗，于45℃真空干燥，得到相应的结晶。
方法8
取实施例2得到的化合物1g加入到25mL反应釜，加入5mL1,4-二氧六环，搅拌均匀，缓慢加入1mL 2N盐酸，固体渐渐溶清。继续搅拌10min后有固体析出。充分搅拌12h后，过滤，滤饼用2mL 1,4-二氧六环冲洗，于45℃真空干燥，得到相应的结晶。
实施例6：稳定性实验
将实施例3方法1得到的结晶A、置于室温、避光下放置，分别于第1.5月、2月、5月和6月取样检测，检测结果与第0天的初始检测结果进行比较，试验结果见下表所示：
将实施例4方法5得到的结晶B分别置于高温60℃、高湿75％RH和高湿92.5％RH、光照5000Lux环境下，分别于第5、10和30天取样检测，检测结果与第0天的初始检测结果进行比较，试验结果见下表所示：
实施例7：体外活性试验
1.体外酶学检测方法
EGFR,EGFR(T790M,L858R)激酶通过昆虫表达***表达纯化得到或购买市售产品得到。
采取Cisbio公司的匀相时间分辨荧光(HTRF)方法建立了EGFR,EGFR(T790M,L858R)的激酶活性检测平台，进行化合物活性的测定。将化合物从1μM开始用100％DMSO进行10倍梯度稀释，每个浓度取4μl加入到96μl的反应缓冲液中(50mM HEPES(pH 7.0),0.02％NaN3,0.01％BSA,0.1mM Orthovanadate，5mM MgCl2,50nM SEB，1mM DTT)，取2.5μl加入到384孔板(OptiPlate-384,PerkinElmer)，然后加入2.5μl的激酶，离心混匀，再加入5μl的ATP和TK Substrate-biotin启动反应。将384孔板放于孵育箱中23℃反应一定时间后，加入5μl的Eu3+-Cryptate标记的TK-Antibody，5μl的streptavidin-XL665终止反应。在孵育箱中孵育1小时后，在Envision(PerkinElmer)上读取荧光值。化合物的IC50值使用GraphPadPrism 5.0软件计算得到。
2.细胞增殖试验
人非小细胞肺癌NCI-H1975在细胞培养箱(37℃，5％CO2)中用RPMI-1640培养基(加入10％胎牛血清和1％青链霉素)进行培养。按照每孔2000个细胞(体积：195ul)接种96孔板培养过夜。第二天加入化合物，化合物从10mM进行3倍梯度稀释，每个浓度取4μl加入到96μl的培养基中，然后取5μl加入到细胞培养液中(DMSO终浓度为0.1％，v/v)，处理72小时后，吸去培养基并加入30μl(Promega)试剂，在Envison(Perkin Elmer)上读取荧光信号，使用GraphPad Prism 5.0计算化合物对细胞增殖抑制的IC50值。
人皮肤鳞癌细胞系A431在细胞培养箱(37℃，5％CO2)中用DMEM加10％胎牛血清和1％的青链霉素进行培养。在化合物的检测中，底层基质浓度为0.6％,细胞用0.3％的低熔点琼脂重选后，2000个细胞每孔(100μl)铺于96孔板中。化合物从10mM进行3倍梯度稀释，每个浓度取2μl加入到98μl的培养基中，然后取5.3μl加入到细胞培养液中(DMSO终浓度为0.1％，v/v)，处理一周(7天)后，加入20μl(Promega)试剂，37℃孵育4个小时，在Envison(Perkin Elmer)上读取荧光信号，使用GraphPad Prism 5.0计算化合物对细胞增殖抑制的IC50值。
生物活性列表
AZD9291根据WO2013014448实施例28制得。
实施例8：药代动力学评价
受试化合物使用健康成年雄性大鼠，单剂量灌胃给药，辅剂为20％的磺丁基醚-β-环糊精，剂量为10mg/kg。灌胃给药的动物在实验前禁食过夜，禁食时间从给药前10小时至给药后4小时，在灌胃给药后0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小时采血。通过眼眶静脉丛采集约0.3mL全血，放于肝素抗凝管中，样品于4℃、4000rpm离心5min，血浆转移至离心管中，并放于-80℃保存直到分析。血浆样品中受试品浓度分析使用非确证的液相色谱-串联质谱联用方法(LC-MS/MS)。个体动物的血浆浓度-时间数据用WinNonlin(专业版，版本6.3；Pharsight公司)软件进行分析。非房室模型被用于浓度分析。计算受试化合物的药代动力学参数。

Claims (18)

1.式I化合物的盐酸盐结晶A：
其特征在于，在X-射线衍射图谱中，具有2θ＝8.96°、14.11°、14.87°、16.52°、18.67°、21.93°、27.09°±0.2°的衍射峰；典型地具有2θ＝8.33°、8.96°、12.16°、14.11°、14.87°、16.52°、17.66°、18.67°、21.93°、27.09°±0.2°的衍射峰；更典型地具有2θ＝8.33°、8.96°、11.74°、12.16°、14.11°、14.87°、16.52°、17.66°、18.23°、18.67°、21.93°、22.65°、27.09°±0.2°的衍射峰；进一步典型地具有2θ＝8.33°、8.96°、11.74°、12.16°、14.11°、14.87°、16.52°、17.66°、18.23°、18.67°、19.48°、19.92°、21.93°、22.65°、24.95°、27.09°、27.55°±0.2°的衍射峰。
2.如权利要求1所述的式I化合物的盐酸盐结晶A，其特征在于，其DSC图谱在271℃处有峰。
3.如权利要求1所述的式I化合物的盐酸盐结晶A的制备方法，包括以下步骤：
1)使式I化合物与盐酸接触；
2)从结晶溶剂中析晶、过滤；
其中所述结晶溶剂选自乙腈、甲醇、异丙醇或乙醇/水混合物。
4.结晶组合物，其中权利要求1或2所述的式I化合物的盐酸盐结晶A占结晶组合物重量50％以上，较好的是80％以上，更好的是90％以上，最好的是95％以上。
5.一种药物组合物，包括治疗有效量的如权利要求1或2所述的式I所示化合物的盐酸盐结晶A或者如权利要求4所述的结晶组合物。
6.如权利要求1或2所述的式I所示化合物的盐酸盐结晶A、或者如权利要求4所述的结晶组合物、或者如权利要求5所述的药物组合物在制备治疗EGFR介导的疾病的药物中的用途。
7.式I化合物的盐酸盐结晶B：
其特征在于，在X-射线衍射图谱中，具有2θ＝9.17°、9.93°、14.07°、20.31°、21.44°、26.10°±0.2°的衍射峰；典型地具有2θ＝9.17°、9.93°、10.65°、13.46°、14.07°、20.31°、21.44°、22.33°、24.93°、26.10°±0.2°的衍射峰；更典型地具有2θ＝6.71°、9.17°、9.93°、10.65°、11.44°、13.46°、14.07°、18.94°、20.31°、21.44°、21.66°、22.33°、24.93°、25.73°、26.10°±0.2°的衍射峰。
8.根据权利要求7所述的式I化合物的盐酸盐结晶B，其特征在于，其DSC图谱在259℃处有峰。
9.如权利要求7所述的式I化合物的盐酸盐结晶B的制备方法，包括以下步骤：
1)使式I化合物与盐酸接触；
2)从结晶溶剂中析晶、过滤；
其中所述结晶溶剂选自乙醇。
10.一种结晶组合物，其中权利要求7或8所述的式I化合物的盐酸盐结晶B占结晶组合物重量50％以上，较好的是80％以上，更好的是90％以上，最好的是95％以上。
11.一种药物组合物，包括治疗有效量的如权利要求7或8所述的式I所示化合物的盐酸盐结晶B或者如权利要求10所述的结晶组合物。
12.如权利要求7或8所述的式I所示化合物的盐酸盐结晶B、或者如权利要求10所述的结晶组合物、或者如权利要求11所述的药物组合物在制备治疗EGFR介导的疾病的药物中的用途。
13.式I化合物的盐酸盐结晶C：
其特征在于，在X-射线衍射图谱中，具有2θ＝7.68°、8.21°、10.89°、15.95°、19.10°、20.52°、21.54°±0.2°的衍射峰；典型地具有2θ＝7.68°、8.21°、9.55°、10.89°、15.95°、19.10°、20.52°、21.08°、21.54°、28.22°±0.2°的衍射峰；更典型地具有2θ＝7.68°、8.21°、9.55°、10.89°、14.22°、14.95°、15.95°、19.10°、20.52°、21.08°、21.54°、23.05°、26.23°、28.22°±0.2°的衍射峰。
14.根据权利要求13所述的式I化合物的盐酸盐结晶C，其特征在于，其DSC图谱在175℃和262℃处有峰。
15.如权利要求13所述的式I化合物的盐酸盐结晶C的制备方法，包括以下步骤：
1)使式I化合物与盐酸接触；
2)从结晶溶剂中析晶、过滤；
其中所述结晶溶剂选自四氢呋喃、丙酮或二氧六环。
16.一种结晶组合物，其中权利要求13或14所述的式I化合物的盐酸盐结晶C占结晶组合物重量50％以上，较好的是80％以上，更好的是90％以上，最好的是95％以上。
17.一种药物组合物，包括治疗有效量的如权利要求13或14所述的式I所示化合物的盐酸盐结晶C或者如权利要求16所述的结晶组合物。
18.如权利要求13或14所述的式I所示化合物的盐酸盐结晶C、或者如权利要求16所述的结晶组合物、或者如权利要求17所述的药物组合物在制备治疗EGFR介导的疾病的药物中的用途。
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