KR102128675B1 - 스피로-락탐 nmda 수용체 조정제 및 그의 용도 - Google Patents

스피로-락탐 nmda 수용체 조정제 및 그의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR102128675B1
KR102128675B1 KR1020187036821A KR20187036821A KR102128675B1 KR 102128675 B1 KR102128675 B1 KR 102128675B1 KR 1020187036821 A KR1020187036821 A KR 1020187036821A KR 20187036821 A KR20187036821 A KR 20187036821A KR 102128675 B1 KR102128675 B1 KR 102128675B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
mol
stirred
compounds
reaction mixture
Prior art date
Application number
KR1020187036821A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20190010613A (ko
Inventor
엠. 아민 칸
Original Assignee
앱티닉스 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 앱티닉스 인크. filed Critical 앱티닉스 인크.
Publication of KR20190010613A publication Critical patent/KR20190010613A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102128675B1 publication Critical patent/KR102128675B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies

Abstract

NMDA 수용체 활성의 조정에서의 효능이 증진된 화합물을 개시한다. 상기 화합물은 병태, 예컨대, 우울증 및 관련 장애의 치료에 사용될 수 있다. 상기 화합물의, 경구적으로 이용가능한 제제, 및 정맥내 제제를 비롯한, 다른 제약상 허용되는 전달 형태 또한 개시한다.

Description

스피로-락탐 NMDA 수용체 조정제 및 그의 용도
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2016년 5월 19일 출원된 미국 가특허 출원 번호 62/338,767의 우선권 및 이점을 주장하며; 상기 출원은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
N-메틸-d-아스파테이트 ("NMDA") 수용체는, 그 중에서도 흥분성 아미노산인 글루타메이트 및 글리신 및 합성 화합물 NMDA에 반응성인 시냅스후 이온통로성 수용체이다. NMDA 수용체는 수용체 연관 채널을 통해서 시냅스후 신경 세포 내로 2가 이온 및 1가 이온, 이 둘 모두의 유동을 제어한다 (Foster et al., Nature 1987, 329:395-396; Mayer et al., Trends in Pharmacol. Sci. 1990, 11:254-260). NMDA 수용체는 특정 뉴런 구성 및 시냅스 연결의 발생 동안 연루되어 왔으며, 경험-의존적 시냅스 변형에 관여할 수 있다. 추가로, NMDA 수용체는 또한 장기 강화 및 중추 신경계 장애에 관여하는 것으로 간주된다.
NMDA 수용체는 기억 획득, 유지 및 학습과 같은 많은 고도의 인지 기능의 기저를 이루는 시냅스 가소성에서 뿐만 아니라, 특정 인지 경로에서 및 통증의 자각에서 주된 역할을 한다 (Collingridge et al., The NMDA Receptor, Oxford University Press, 1994). 추가로, NMDA 수용체의 특정 특성은 NMDA 수용체가 의식 자체의 기저를 이루는 뇌에서의 정보-처리에 관여할 수 있는 것을 제안한다.
NMDA 수용체는 그가 광범위한 CNS 장애에 관여하는 것으로 보여지는 바, 이에 특히 관심을 끌고 있다. 예를 들어, 뇌졸중 또는 외상성 손상에 의해 유발된 뇌 허혈 동안, 과도한 양의 흥분성 아미노산인 글루타메이트가 손상된 또는 산소 부족 뉴런으로부터 방출된다. 이러한 과량의 글루타메이트는 리간드-개폐식 이온 채널을 개방하는 NMDA 수용체에 결합하고; 이어서, 칼슘 유입으로 높은 수준의 세포내 칼슘이 생성되고, 이는 단백질 분해 및 세포 사멸을 초래하는 생화학적 캐스케이드를 활성화시킨다. 흥분독성으로 알려진 이 현상은 또한 저혈당증 및 심장 정지에서부터 뇌전증에 이르는 다른 장애와 연관된 신경 손상의 원인이 되는 것으로 간주된다. 추가로, 헌팅톤병, 파킨슨병 및 파킨슨병 관련 병태, 예컨대, 운동 장애 및 L-도파 유발 운동 장애 및 알츠하이머병의 만성 신경퇴행에도 유사하게 관여한다고 밝힌 예비 보고가 있다. NMDA 수용체의 활성화는 뇌졸중 후 경련의 원인이 되는 것으로 밝혀졌고, 특정의 뇌전증 모델에서, NMDA 수용체의 활성화는 발작의 발생에 필요한 것으로 밝혀졌다. 동물 마취제인 PCP (펜사이클리딘)에 의한 NMDA 수용체 Ca++ 채널의 차단이 정신분열증과 유사한 인간의 정신병적 상태를 일으키는 바, 이에 NMDA 수용체가 신경정신병에 관여한다는 것 또한 인정받고 있다 (문헌 [Johnson, K. and Jones, S., 1990]에서 리뷰). 추가로, NMDA 수용체는 또한 특정 유형의 공간 학습에 연루되어 왔다.
NMDA 수용체는 시냅스후 막에 매립된 수개의 단백질 쇄로 이루어진 것으로 간주된다. 지금까지 발견된 서브유니트 중 처음의 두 유형은, 알로스테릭 결합 부위 대부분을 함유할 가능성이 있는 큰 세포외 영역, Ca++이 투과가능한 포어 또는 채널을 형성하기 위해 루프화되고, 폴딩된 수개의 막관통 영역, 및 카르복실 말단 영역을 형성한다. 채널의 개폐는 세포외 표면 상에 상주하는 단백질의 도메인 (알로스테릭 부위)에의 각종 리간드의 결합에 의해 조절된다. 리간드의 결합이 궁극적으로 채널 개방, 부분 개방, 부분 폐쇄 또는 폐쇄에 반영되는 단백질의 전체적인 구조의 입체구조적 변화에 영향을 미치는 것으로 간주된다.
NMDA 수용체 화합물은 알로스테릭 부위를 통해 NMDA 수용체에 대하여 이중 (효능제/길항제) 효과를 발휘할 수 있다. 이들 화합물은 전형적으로 "기능성 부분 효능제"로 명명된다. 주요 부위 리간드의 존재하에서, 부분 효능제는 리간드의 일부를 대체할 것이고, 따라서, 수용체를 통한 Ca++ 유동을 감소시킬 것이다. 주요 부위 리간드의 부재 또는 낮아진 수준에서, 부분 효능제는 수용체 채널을 통한 Ca++ 유동을 증가시키는 작용을 한다.
NMDA 수용체의 글리신 결합 부위와 결합할 수 있고, 제약상 이익을 제공하는 신규하고, 더욱 특이적이고/강력한 화합물이 관련 기술분야에서 계속적으로 요구되고 있다. 추가로, 상기 화합물의 경구적으로 전달가능한 형태도 의학 분야에서 계속적으로 요구되고 있다.
본 개시내용은 NMDA 조정제, 예를 들어, NMDA의 부분 효능제일 수 있는 화합물을 제공한다. 더욱 구체적으로, 본 개시내용은 하기 화학식 I을 갖는 화합물, 또는 그의 입체이성질체, N-옥시드 및/또는 제약상 허용되는 염을 제공한다.
Figure 112018127616286-pct00001
여기서, Rb는 수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1은 수소, 할로겐, 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2는 수소, 할로겐, 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에서는 또한 개시된 화합물; 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물도 제공한다. 상기 조성물은 환자에게로의 경구 또는 정맥내 투여에 적합할 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 조성물은 환자에게로의 정맥내, 비강내, 피하 및/또는 설하 투여에 적합할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물은 NMDA 수용체 하위유형에 결합한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물은 한 하위유형에는 결합하고, 또 다른 하위유형에는 결합하지 않는다.
또 다른 측면에서, 자폐증, 불안, 우울증, 양극성 장애, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉 행동 장애 (ADHD), 정신분열증, 정신병적 장애, 정신병적 증상, 사회적 위축, 강박 장애, 공포증, 외상후 스트레스 증후군, 행동 장애, 충동 조절 장애, 물질 남용 장애, 수면 장애, 기억 장애, 학습 장애, 요실금, 다계통 위축증, 진행성 핵상마비, 프리드리히 운동실조, 다운 증후군, 취약 X 증후군, 결절성 경화증, 올리브교소뇌위축증, 뇌성마비, 약물 유발 시신경염, 허혈성 망막병증, 당뇨병성 망막병증, 녹내장, 치매, AIDS 치매, 알츠하이머병, 헌팅톤 무도병, 경직, 근육간대경련, 근육 경련, 투렛 증후군, 뇌전증, 대뇌 허혈, 뇌졸중, 뇌종양, 외상성 뇌 손상, 심장 정지, 척수병증, 척수 손상, 말초 신경병증, 섬유근육통, 급성 신경병성 통증, 및 만성 신경병성 통증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 병태의 치료를 필요로 하는 환자에서 상기 병태를 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 환자에게 제약상 유효량의 개시된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, N-옥시드 및/또는 수화물을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 방법은 우울증을 치료하는 것을 포함한다. 예를 들어, 우울증은 주요 우울 장애, 기분저하 장애, 정신병적 우울증, 산후 우울증, 계절성 정서 장애, 양극성 장애, 기분 장애, 또는 만성 의학적 병태에 의해 유발되는 우울증 중 하나 이상의 것을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 방법은 정신분열증을 치료하는 것을 포함할 수 있다. 상기 정신분열증은 편집증형 정신분열증, 해리형 정신분열증, 긴장형 정신분열증, 미분화형 정신분열증, 잔재형 정신분열증, 정신분열병 후 우울증, 또는 단순 정신분열증일 수 있다.
도 1은 긍정적 정서 학습 (PEL) 모델에서의 화합물 A에 대한 평균 50-kHz USV 데이터를 도시한 것이다.
도 2는 화합물 A의, 야생형 NMDAR2 하위유형에 대한 [3H]MK-801 결합의 강화작용을 도시한 것이다.
도 3은 수컷 스프라그 돌리(Sprague Dawley) 래트에서의 단일 정맥내 (2 mg/kg) 및 경구 (10 mg/kg) 용량 투여 이후의, 화합물 A의 평균 혈장 농도-시간 프로파일을 도시한 것이다.
도 4는 수컷 스프라그 돌리 래트에서의 단일 경구 (10 mg/kg) 용량 투여 이후의, 화합물 A의 평균 혈장, 뇌, 및 CSF 농도-시간 프로파일을 도시한 것이다.
도 5는 PEL 모델에서의 화합물 B에 대한 평균 50-kHz USV 데이터를 도시한 것이다.
도 6은 화합물 B의, 야생형 NMDAR2 하위유형에 대한 [3H]MK-801 결합의 강화작용을 도시한 것이다.
도 7은 수컷 스프라그 돌리 래트에서의 단일 정맥내 (2 mg/kg) 및 경구 (10 mg/kg) 용량 투여 이후의, 화합물 B의 평균 혈장 농도-시간 프로파일을 도시한 것이다.
도 8은 수컷 스프라그 돌리 래트에서의 단일 경구 (10 mg/kg) 용량 투여 이후의, 화합물 B의 평균 혈장, 뇌, 및 CSF 농도-시간 프로파일을 도시한 것이다.
도 9는 화합물 A에 대한 시험관내 MN, 에임스(Ames), 및 hERG 검정법으로부터 얻은 결과를 도시한 것이다.
도 10은 화합물 B에 대한 시험관내 MN, 에임스, 및 hERG 검정법으로부터 얻은 결과를 도시한 것이다.
도 11은 화합물 A에 대하여 PEL에 의해 측정된 바와 같은, 역전된 폭발 유발 인지 결함(reversed blast-induced cognitive deficit)을 도시한 것이다.
도 12는 화합물 B에 대하여 PEL에 의해 측정된 바와 같은, 역전된 폭발 유발 인지 결함을 도시한 것이다.
도 13은 화합물 A에 대한, 래트에서의 신규환경 유발 식욕부진 (NIH: novelty-induced hypophagia) 시험 결과를 도시한 것이다.
도 14는 화합물 B에 대한, 래트에서의 신규환경 유발 식욕부진 (NIH) 시험 결과를 도시한 것이다.
도 15는 화합물 A의 진통 효과를 도시한 것이다.
도 16은 화합물 B의 진통 효과를 도시한 것이다.
도 17은 화합물 A에 대한, 포솔트(Porsolt) 강제 수영 시험으로부터 얻은 결과를 도시한 것이다.
도 18은 화합물 B에 대한, 포솔트 강제 수영 시험으로부터 얻은 결과를 도시한 것이다.
본 개시내용은 일반적으로 NMDA를 조절할 수 있는 화합물, 예를 들어, NMDA 길항제 또는 부분 효능제, 및 상기 개시된 화합물을 이용하는 조성물 및/또는 방법에 관한 것이다. 개시된 화합물은 다른 단백질 표적 및/또는 NMDA 수용체 하위유형도 조절할 수 있다는 것을 이해하여야 한다.
본원에서 사용되는 바, "알킬"이라는 용어는 포화된 직쇄 또는 분지형 탄화수소, 예컨대, 본원에서 각각 C1-C6 알킬, C1-C4 알킬, 및 C1-C3 알킬로 지칭되는, 1-6, 1-4, 또는 1-3개의 탄소 원자로 이루어진 직쇄 또는 분지형 기를 지칭한다. 예를 들어, "C1-C6 알킬"이란, 1-6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지형 포화된 탄화수소를 지칭한다. C1-C6 알킬 기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소펜틸, 및 네오펜틸을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 예시적인 알킬 기로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-1-부틸, 3-메틸-2-부틸, 2,2-디메틸-1-프로필, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-디메틸-1-부틸, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 및 헥실을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바, "시아노"라는 용어는 라디칼 -CN을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바, "할로" 또는 "할로겐"이라는 용어는 플루오로 (F), 클로로 (Cl), 브로모 (Br), 및/또는 아이오도 (I)를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바, "히드록시" 및 "히드록실"이라는 용어는 라디칼 -OH를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바, "화합물"이라는 용어는 본 기술내용의 문맥으로부터 달리 이해되거나, 또는 한 특정 형태의 화합물로 명백하게 제한되지 않는 한, 화합물 그 자체, 및 그의 다양한 입체이성질체 및 그의 동위원소 표지된 형태를 비롯한, 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 에스테르 및 N-옥시드, 즉, 화합물 그 자체, 그의 특정 입체이성질체 및/또는 동위원소 표지된 화합물, 또는 제약상 허용되는 염, 수화물, 에스테르, 또는 N-옥시드를 지칭한다. 화합물은 화합물 및/또는 동위원소 표지된 화합물의 입체이성질체의 제약상 허용되는 염, 또는 수화물, 에스테르 또는 N-옥시드를 지칭할 수 있다는 것을 이해하여야 한다.
본원에서 사용되는 바, "모이어티"라는 용어는 화합물 또는 분자의 일부분을 지칭한다.
본 개시내용의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심 및/또는 이중 결합을 포함할 수 있으며, 따라서, 입체이성질체, 예컨대, 입체이성질체, 예컨대, 기하 이성질체, 및 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 본원에서 사용될 때, "입체이성질체"라는 용어는 화합물의 모든 기하 이성질체, 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체로 구성된다. 예를 들어, 화합물이 특정 키랄 중심(들)과 함께 제시될 때, 본 화합물의 상기 키랄 중심 및 다른 키랄 중심에서의 상기와 같은 키랄성 없이 도시된 화합물, 즉, 3차원 대신 2차원으로 "플랫" 또는 직쇄" 결합으로, 예를 들어, 실선 또는 점선 웨지 결합으로 도시된 화합물도 본 개시내용의 범주 내에 포함된다. 입체특이적 화합물은 입체이성질체 생성(stereogenic) 탄소 원자 주위의 치환기들의 입체형태에 따라서, 기호 "R" 또는 "S"로 표기될 수 있다. 본 개시내용은 이들 화합물 및 그의 혼합물의 다양한 입체이성질체를 모두 포함한다. 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물은 명명법에서 "(±)"로 표기될 수 있지만, 통상의 기술자는 구조가 키랄 중심을 함축적으로 의미하고 있음을 인지할 것이다. 화학 구조식, 예를 들어, 일반 화학 구조식을 그래픽으로 표시하는 것은 달리 명시되지 않는 한, 언급된 화합물의 모든 입체이성질체 형태를 포함하는 것으로 이해된다.
본원에서 논의되는 바, 본 개시내용의 화합물은 복수 개의 키랄 중심을 가질 수 있다. 각 키랄 중심은 독립적으로 R, S, R 및 S의 임의의 혼합물일 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 키랄 중심의 R:S 비는 약 100:0 내지 약 50:50 ("라세메이트"), 약 100:0 내지 약 75:25, 약 100:0 내지 약 85:15, 약 100:0 내지 약 90:10, 약 100:0 내지 약 95:5, 약 100:0 내지 약 98:2, 약 100:0 내지 약 99:1, 약 0:100 내지 50:50, 약 0:100 내지 약 25:75, 약 0:100 내지 약 15:85, 약 0:100 내지 약 10:90, 약 0:100 내지 약 5:95, 약 0:100 내지 약 2:98, 약 0:100 내지 약 1:99, 약 75:25 및 25:75, 또는 약 50:50일 수 있다. 더욱 큰 비로 하나 이상의 이성질체 (즉, R 및/또는 S)를 포함하는 개시된 화합물의 제제는 개시된 화합물 또는 화합물의 혼합물의 라세믹 제제 대비 증진된 치료적 특징을 가질 수 있다.
본 개시내용의 화합물의 개별 거울상이성질체 및 부분입체이성질체는 비대칭 또는 입체이성질체 생성 중심을 함유하는 상업적으로 이용가능한 출발 물질로부터, 또는 라세믹 혼합물 제조 후, 이어서, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 분할 방법에 의해 합성 방식으로 제조될 수 있다. 이들 분할 방법은 (1) 거울상이성질체의 혼합물의 키랄 보조제에의 부착, 재결정화 또는 크로마토그래피에 의한 부분입체이성질체의 생성된 혼합물의 분리 및 상기 보조제로부터 광학적으로 순수한 생성물의 유리, (2) 광학적으로 활성인 분할제를 사용하는 염 형성, (3) 키랄 액체 크로마토그래피 칼럼 상에서의 광학적 거울상이성질체의 혼합물의 직접적인 분리, 또는 (4) 입체선택적 화학적 또는 효소적 시약을 사용한 반응속도론적 분할로 예시된다. 라세믹 혼합물은 널리 공지된 방법에 의해, 예컨대, 키랄-상 기체 크로마토그래피에 의해, 또는 키랄 용매 중에서 화합물을 결정화함으로써 그의 성분 거울상이성질체로 분할될 수 있다. 새 입체중심이 형성되는 동안 또는 기존 입체중심이 변환되는 동안 단일 반응물질이 입체이성질체의 다른 혼합물을 형성하는 입체선택적 합성법, 화학적 또는 효소적 반응은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 입체선택적 합성법은 거울상선택적 및 부분입체 선택적 변환, 둘 모두를 포함한다. 예를 들어, 문헌 [Carreira and Kvaerno, Classics in Stereoselective Synthesis, Wiley-VCH: Weinheim, 2009]를 참조한다.
탄소-탄소 이중 결합 주위의 치환기의 배치 또는 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리 주위의 치환기의 배치로부터 생성되는 기하 이성질체 또한 본 개시내용의 화합물에 존재할 수 있다. 기호
Figure 112018127616286-pct00002
는 본원에 기술된 바와 같은 단일, 이중 또는 삼중 결합일 수 있는 결합을 나타낸다. 탄소-탄소 이중 결합 주위의 치환기는 "Z" 또는 "E" 입체형태인 것으로 표기되며, 여기서, "Z" 및 "E"라는 용어는 IUPAC 표준에 따라 사용된다. 달리 언급되지 않는 한, 이중 결합을 표시하는 구조는 "Z" 및 "E" 이성질체 둘 모두를 포함한다.
탄소-탄소 이중 결합 주위의 치환기는 대안적으로 "시스" 또는 "트랜스"로서 지칭될 수 있으며, 여기서 "시스"는 이중 결합의 같은 쪽 상에 있는 치환기를 나타내고, "트랜스"는 이중 결합의 반대쪽 상에 있는 치환기를 나타낸다. 카르보시클릭 고리 주위의 치환기의 배치 또한 "시스" 또는 "트랜스"로서 지칭될 수 있다. "시스"라는 용어는 고리의 평면의 같은 쪽 상에 있는 치환기를 나타내고, "트랜스라는 용어는 고리의 평면의 반대쪽 상에 있는 치환기를 나타낸다. 치환기가 고리의 같은 쪽과 반대쪽 둘 모두에 배치된 화합물의 혼합물은 "시스/트랜스"로 지칭된다.
본 개시내용은 또한, 하나 이상의 원자가 자연상에서 일반적으로 발견되는 해 대체되는 것을 제외하고, 본원에서 언급된 화합물과 동일한 동위원소로 표지된 화합물을 포함한다. 본원에 기술된 화합물 내로 도입될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대, 각각 2H ("D"), 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 및 36Cl을 포함한다. 예를 들어, 본원에 기술된 화합물은 중수소로 대체된 하나 이상의 H 원자를 가질 수 있다.
특정의 동위원소로 표지된 화합물 (예컨대, 3H 및 14C로 표지된 화합물)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 검정법에서 유용할 수 있다. 삼중수소화 (즉, 3H) 및 탄소-14 (즉, 14C) 동위원소는 그의 제조 용이성 및 검출가능성에 있어 특히 바람직할 수 있다. 추가로, 더 무거운 동위원소, 예컨대, 중수소 (즉, 2H)에 의한 치환은 더욱 큰 대사 안정성에 기인하여 형성되는 특정의 치료적 이점 (예컨대, 생체내 반감기 증가 또는 투여량 요건 감소)을 제공할 수 있으며, 따라서, 일부 상황에서는 바람직할 수 있다. 동위원소로 표지된 화합물은 일반적으로 비-동위원소로 표지된 시약을 동위원소로 표지된 시약으로 치환함으로써 예를 들어, 실시예 섹션에서와 같이 본원에 개시된 방법과 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.
본원에서 사용되는 바, "제약상 허용되는" 또는 "약리학상 허용되는"이라는 어구는 화합물, 분자 엔티티, 조성물, 물질 및/또는 투여 형태가 적절하게 동물 또는 인간에게 투여되었을 때, 유해 반응, 알레르기 반응 또는 다른 부반응을 일으키지 않는다는 것을 지칭한다. 인간에게 투여하기 위해서는, 제제는 FDA 사무국(FDA Office)의 생물제제 표준(Biologics standards)이 요구하는 바와 같은 무균도, 발열성, 일반적인 안전성 및 순도 표준을 충족시켜야 한다.
본원에서 사용되는 바, "제약상 허용되는 담체" 및 "제약상 허용되는 부형제"라는 어구는 제약 투여와 화합성을 띠는 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 등장제 및 흡수 지연제 등을 지칭한다. 제약상 허용되는 담체는 포스페이트 완충처리된 염수 용액, 물, 에멀젼 (예컨대, 예컨대, 유/수 또는 수/유 에멀젼), 및 다양한 유형의 습윤화제를 포함할 수 있다. 조성물은 또한 안정제 및 보존제도 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 바, "제약 조성물"이라는 어구는 하나 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께 제조된 본원에 개시된 바와 같은 적어도 하나의 화합물을 포함하는 조성물을 지칭한다. 제약 조성물은 또한 보충적인, 추가적인, 또는 증진된 치료 작용을 제공하는 다른 활성 화합물 또한 함유할 수 있다.
본원에서 사용되는 바, "개체", "환자" 또는 "대상체"라는 용어는 상호교환적으로 사용되며, 포유동물, 바람직하게는, 마우스, 래트, 다른 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말 또는 영장류, 및 더욱 바람직하게는 인간을 비롯한, 임의의 동물을 포함한다. 본 개시내용에 기술된 화합물은 예컨대, 인간과 같은 포유동물에게 투여될 수 있지만, 다른 포유동물, 예컨대, 수의학적 치료를 필요로 하는 동물, 예를 들어, 가축 (예컨대, 개, 고양이 등), 농장 동물 (예컨대, 소, 양, 돼지, 말 등) 및 실험실 동물 (예컨대, 래트, 마우스, 기니아 피그 등)에게도 투여될 수 있다. 본 개시내용에 기술된 방법으로 치료되는 포유동물은 예를 들어, 통증 또는 우울증의 치료가 요망되는 포유동물이 바람직하다.
본원에서 사용되는 바, "치료하는"이라는 용어는 병태, 질환, 장애 등 (그의 하나 이상의 증상 포함)의 개선을 초래하는 임의의 효과, 예컨대, 완화, 감소, 조정, 호전 또는 제거하는 것을 포함한다. 치료하는 것은 장애를 치유하거나, 개선시키거나, 또는 적어도 부분적으로 호전시키는 것일 수 있다.
"장애"라는 용어는 달리 명시되지 않는 한, "질환", "병태" 또는 "질병"이라는 용어를 지칭하며, 상기 용어들과 상호교환적으로 사용된다.
본원에서 사용되는 바, "조정"이라는 용어는 길항작용 (예컨대, 억제), 효능작용, 부분적 길항작용 및/또는 부분적 효능작용을 지칭하고, 그를 포함한다.
본원에서 사용되는 바, "제약상 유효량" 및 "치료학상 유효량"이라는 어구는 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 추구되고 있는 조직, 계통, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 유발하는 화합물 (예컨대, 개시된 화합물)의 양을 지칭한다. 본 개시내용에 기술된 화합물은 질환을 치료하는 치료학상 유효량으로 투여될 수 있다. 화합물의 치료학상 유효량은 질환, 또는 장애, 예컨대, 우울증의 증상을 완화시키는 결과를 초래하는 양과 같이, 원하는 치료적 및/또는 예방적 효과를 달성하는 데 요구되는 양이다.
본원에서 사용되는 바, "제약상 허용되는 염(들)"이라는 어구는 본 개시내용의 화합물에 존재할 수 있고/거나, 본 개시내용의 조성물에서 사용될 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염(들)을 지칭한다. 본 개시내용의 화합물의 제약상 허용되는 염 (예컨대, 산성 또는 염기성)은 환자에게 투여되었을 때, 본 발명의 화합물 또는 그의 활성 대사산물 또는 잔류물을 제공할 수 있다.
본래 염기성인 본 조성물 내에 포함되는 화합물은 다양한 무기산 및 유기산과 매우 다양한 염을 형성할 수 있다. 상기 염기성 화합물의 제약상 허용되는 산 부가염을 제조하기 위해 사용될 수 있는 산은 말레이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 니트레이트, 술페이트, 비술페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 올레에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 퓨마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 및 파모에이트(즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)) 염을 포함하나, 이에 제한되지 않는, 비독성 산 부가염, 즉, 약리학상 허용되는 음이온을 함유하는 염을 형성하는 것이다. 본래 산성인 본 조성물 내에 포함되는 화합물은 다양한 약리학상 허용되는 양이온과 염기 염을 형성할 수 있다. 상기 염의 예로는 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속 염, 및 특히, 칼슘, 마그네슘, 나트륨, 리튬, 아연, 칼륨 및 철 염을 포함한다. 염기성 또는 산성 모이어티를 포함하는 본 발명의 조성물 내에 포함되는 화합물은 또한 다양한 아미노산과 제약상 허용되는 염을 형성할 수 있다. 본 개시내용의 화합물은 산성 및 염기성 기; 예를 들어, 1개의 아미노 기 및 1개의 카르복실산 기, 이 둘 모두를 포함할 수 있다. 상기 경우, 화합물은 산 부가 염, 양쪽성 이온 또는 염기 염으로서 존재할 수 있다.
본원에 개시된 화합물은 제약상 허용되는 용매, 예컨대, 물, 에탄올 등으로 용매화된 형태 뿐만 아니라, 용매화되지 않은 형태로 존재할 수 있으며, 본 개시내용은 용매화된 형태 및 용매화되지 않은 형태, 둘 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 일부 실시양태에서, 화합물은 비정질이다. 특정 실시양태에서, 화합물은 단일 다형체이다. 다양한 실시양태에서, 화합물은 다형체의 혼합물이다. 특정 실시양태에서, 화합물은 결정질 형태이다.
본원에서 사용되는 바, "전구약물"이라는 용어는 개시된 화합물을 생성하기 위해 생체내에서 변환되는 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 지칭한다. 변환은 다양한 위치에서 (예컨대, 장 내강 내에서, 또는 창자, 혈액 또는 간의 통과시에) 다양한 기전에 의해 (예컨대, 에스터라제, 아미다제, 포스파타제, 산화적 및 또는 환원적 대사에 의해) 일어날 수 있다. 전구약물은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다 (예컨대, 문헌 [Rautio, Kumpulainen, et al., Nature Reviews Drug Discovery 2008, 7, 255] 참조). 예를 들어, 본원에 기술된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 카르복실산 작용기를 함유한다면, 전구약물은 카르복실산 기의 수소 원자를 예컨대, (C1-C8)알킬, (C2-C12)알카노일옥시메틸, 4 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 1-(알카노일옥시)에틸, 5 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 1-메틸-1-(알카노일옥시)-에틸, 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐옥시메틸, 4 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 1-(알콕시카르보닐옥시)에틸, 5 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 1-메틸-1-(알콕시카르보닐옥시)에틸, 3 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 N-(알콕시카르보닐)아미노메틸, 4 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 1-(N-(알콕시카르보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토노락토닐, 감마-부티로락톤-4-일, 디-N,N-(C1-C2)알킬아미노(C2-C3)알킬 (예컨대, β-디메틸아미노에틸), 카르바모일-(C1-C2)알킬, N,N-디(C1-C2)알킬카르바모일-(C1-C2)알킬, 피페리디노-(C2-C3)알킬, 피롤리디노-(C2-C3)알킬, 또는 모르폴리노-(C2-C3)알킬과 같은 기로 대체함으로써 형성되는 에스테르일 수 있다.
유사하게, 본원에 기술된 화합물이 알콜 작용기를 함유한다면, 전구약물은 알콜 기의 수소 원자를 예컨대, (C1-C6)알카노일옥시메틸, 1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸 (C1-C6)알콕시카르보닐옥시메틸, N-(C1-C6)알콕시카르보닐아미노메틸, 숙시노일, (C1-C6)알카노일, α-아미노(C1-C4)알카노일, 아릴아실 및 α-아미노아실, 또는 α-아미노아실-α-아미노아실 (여기서, 각 α-아미노아실 기는 독립적으로 자연적으로 발생된 L-아미노산, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-C6)알킬)2 또는 글리코실 (탄수화물의 헤미아세탈 형태의 히드록실 기의 제거로부터 생성된 라디칼)로부터 선택된다)과 같은 기로 대체함으로써 형성될 수 있다.
본원에 기술된 화합물이 아민 작용기를 도입한다면, 전구약물은 예를 들어, 아미드 또는 카바메이트, N-아실옥시알킬 유도체, (옥소디옥솔레닐) 메틸 유도체, N-만니히(Mannich) 염기, 이민 또는 엔아민의 생성에 의해 형성될 수 있다. 추가로, 2차 아민은 생체활성 1차 아민을 생성하기 위해 대사적으로 절단될 수 있거나, 또는 3차 아민은 생체활성 1차 또는 2차 아민을 생성하기 위해 대사적으로 절단될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Simplicio, et al., Molecules 2008, 13, 519] 및 상기 문헌에서 인용된 참고문헌을 참조한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 개시내용과 관련된 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상 이해되는 바와 같은 의미를 갖는다.
본 기술내용 전역에 걸쳐, 조성물 및 키트가 특정 성분을 가지거나, 포함하거나(including), 또는 포함하는(comprising) 것으로 기술되는 경우, 또는 프로세스 및 방법인 특정 단계를 가지거나, 포함하거나, 또는 포함하는 것으로 기술되는 경우, 추가로, 본 개시내용의 조성물 및 키트는 본질적으로 언급된 성분으로 구성되거나, 또는 언급된 성분으로 구성되고, 본 개시내용에 따른 프로세스 및 방법은 본질적으로 언급된 프로세싱 단계로 구성되거나, 또는 언급된 프로세싱 단계로 구성되는 것으로 고려된다.
본 출원에서, 요소 또는 성분이 언급된 요소들 또는 성분들 목록에 포함되고/거나, 그로부터 선택되는 것으로 언급되는 경우, 이는 요소 또는 성분이 언급된 요소들 또는 성분들 중의 어느 하나일 수 있거나, 또는 요소 또는 성분이 언급된 요소들 또는 성분들 중의 2개 이상의 것으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다는 것으로 이해되어야 한다.
추가로, 본원에 기술된 조성물 또는 방법의 요소 및/또는 특징은 명백하게 제시되어 있는지 또는 내포되어 있는지와는 상관없이, 본 개시내용의 정신 및 범주로부터 벗어남 없이 다양한 방식으로 조합될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 예를 들어, 특정 화합물이 언급되는 경우, 맥락상 달리 이해되지 않는 한, 상기 화합물은 본 개시내용의 조성물 및/또는 본 개시내용의 방법의 다양한 실시양태에서 사용될 수 있다. 다시 말해, 본 출원 내에서 실시양태는 명백하고, 정확한 출원이 기재 및 도면 작성될 수 있도록 하는 방식으로 기술되고, 도시되지만, 실시양태는 본 교시 및 개시내용(들)로부터 벗어남 없이 다양하게 조합 또는 분리될 수 있는 것으로 의도되고, 이해될 것이다. 예를 들어, 본원에 기술되고, 도시된 모든 특징들은 본원에 기술되고, 도시된 본 개시내용(들)의 모든 측면에 적용가능할 것이라는 것이 이해될 것이다.
본 개시내용에서 사용되는 "하나"("a" 및 "an")라는 관사는 맥락상 부적절하지 않는 한, 하나 또는 하나 초과의 (즉, 적어도 하나의) 관사의 문법상 객체를 지칭한다. 예로서, "한 요소"란, 하나의 요소, 또는 하나 초과의 요소를 의미한다.
본 개시내용에서 사용되는 "및/또는"이라는 용어는 달리 명시되지 않는 한, "및" 또는 "또는"을 의미한다.
"~ 중 적어도 하나"라는 표현은 맥락상 및 사용으로부터 달리 이해되지 않는 한, 상기 표현 다음에 오는 언급된 객체들 및 언급된 객체들 중 둘 이상의 것의 다양한 조합을 각각 개별적으로 포함한다는 것으로 이해되어야 한다. 3개 이상의 언급된 객체와 함께 연결된 "및/또는"이라는 표현은 맥락상 달리 이해되지 않는 한, 동일한 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다.
"포함하다(include)", "포함한다(includes)", "포함하는", "갖다(have)", "갖는다(has)", "갖는", "함유하다(contain)", "함유한다(contains)" 또는 "함유하는"이라는 용어 (그의 문법상 등가 용어 포함)의 사용은 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 또는 맥락상 달리 이해되지 않는 한, 일반적으로 개방형이고 비제한적인 것으로, 예를 들어, 언급되지 않은 추가의 요소 또는 단계를 배제시키지 않는 것으로 이해되어야 한다.
정량 값 앞에 "약"이라는 용어가 사용되는 경우, 본 개시내용은 또한 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 특정의 정량 값 그 자체를 포함한다. 본원에서 사용되는 바, "약"이라는 용어는 달리 명시 또는 추정되지 않는 한, 명목 값으로부터의 ±10% 편차를 지칭한다.
조성물 중의 성분 또는 물질의 양과 관련하여 백분율(%)로 제공되는 경우, 백분율(%)은 달리 언급되지 않는 한, 또는 맥락으로부터 달리 이해되지 않는 한, 중량%인 것으로 이해되어야 한다.
예를 들어, 중합체의, 절대값이 아닌, 분자량이 제공되는 경우, 이때 분자량은 달리 언급되지 않는 한, 또는 맥락으로부터 달리 이해되지 않는 한, 평균 분자량인 것으로 이해되어야 한다.
본 개시내용이 작동가능한 상태 그대로 유지되는 한, 단계 순서 또는 특정 작업을 수행하는 순서는 중요하지 않다는 점을 이해하여야 한다. 또한 2개 이상의 단계 또는 작업이 동시에 수행될 수 있다.
본 명세서 다양한 부분에서, 치환기가 군으로 또는 범위로 개시된다. 기술내용은 구체적으로 상기 군 및 범위의 구성원들로 이루어진 각각의 모든 개별 하위조합을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C1-6 알킬"이라는 용어는 구체적으로 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-C6, C1-C5, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5, 및 C5-C6 알킬을 개별적으로 개시하는 것으로 의도된다. 다른 예로서, 0 내지 40 범위의 정수는 구체적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 및 40을 개별적으로 개시하는 것으로 의도되고, 1 내지 20 범위의 정수는 구체적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 및 20을 개별적으로 개시하는 것으로 의도된다. 추가 예로는 "임의적으로 1-5개의 치환기로 치환된"이라는 어구는 구체적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 0-5, 0-4, 0-3, 0-2, 0-1, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 2-5, 2-4, 2-3, 3-5, 3-4, 및 4-5개의 치환기를 포함할 수 있는 화학 기를 개별적으로 개시하는 것으로 의도된다는 것을 포함한다.
본원의 임의의 모든 예, 또는 예시적인 표현, 예를 들어, "예컨대" 또는 "~비롯한"이라는 표현의 사용은 단지 본 개시내용을 더욱 잘 예시하기 위한 것으로 의도되며, 청구되지 않는 한, 본 개시내용의 범주를 제한하는 것이 아니다. 본 명세서에서는 어떤 표현도 비청구 요소가 본 개시내용을 실시하는 데 필수적인 것을 나타내는 것으로서 해석되지 않아야 한다.
추가로, 변수가 정의에 의해 수반되지 않는다면, 이때 변수는 맥락상 상이한 것으로 이해되지 않는 한, 본 개시내용 다른 부분에서도 발견되는 바와 같이 정의된다. 추가로, 예를 들어, C1-C6 알킬, R2, Rb, w 등과 같은, 각 변수 및/또는 치환기가 임의의 구조 또는 화합물에 1회 초과로 존재할 때, 그의 정의는 동일 구조 또는 화합물 부분에서의 그의 정의와는 독립적일 수 있다.
본원의 화학식 및/또는 화합물 중의 변수 및/또는 치환기의 정의는 다중의 화학 기를 포함한다. 본 개시내용은 예를 들어, i) 변수 및/또는 치환기의 정의가 본원에 기술된 상기 화학 기로부터 선택되는 단일의 화학 기인 실시양태, ii) 상기 정의가 본원에 기술된 것으로부터 선택되는 화학 기 중 2개 이상의 것으로 이루어진 콜렉션인 실시양태, 및 iii) 화합물이 변수 및/또는 치환기의 조합에 의해 정의되고, 여기서, 변수 및/또는 치환기는 (i) 또는 (ii)에 의해 정의되는 것인 실시양태를 포함한다.
본 개시내용의 다양한 측면은 본원에서 명확성을 위해 표제하에 및/또는 섹션에 기술되어 있지만; 한 특정 섹션에 기술되어 있는 본 개시내용의 모든 측면, 실시양태, 또는 특징은 상기 특정 섹션으로 제한되는 것이 아니며, 오히려 이는 본 개시내용의 임의의 측면, 실시양태, 또는 특징에 적용될 수 있는 것으로 이해된다.
화합물
개시된 화합물은 하기 화학식 (I)을 갖는 화합물, 또는 그의 입체이성질체, N-옥시드 및/또는 제약상 허용되는 염을 포함한다.
Figure 112018127616286-pct00003
여기서, Rb는 수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1은 수소, 할로겐, 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2는 수소, 할로겐, 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R1은 수소이다. 특정 실시양태에서, R1은 C1-C6 알킬, 예를 들어, 메틸 (CH3)이다.
일부 실시양태에서, R2는 수소이다. 특정 실시양태에서, R2는 C1-C6 알킬, 예를 들어, 메틸 (CH3)이다.
(본원에 기술된 실시양태 중 임의의 것을 포함하는) 일부 실시양태에서, Rb는 수소이다. 일부 실시양태에서, Rb는 C1-C6 알킬, 예를 들어, 메틸 (CH3)이다.
다양한 실시양태에서, 개시된 화합물은 하기 화학식, 또는 그의 입체이성질체, N-옥시드 및/또는 제약상 허용되는 염을 갖는다.
Figure 112018127616286-pct00004
일부 실시양태에서, 화합물은 실시예에 상세하게 기술된 화합물로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 개시된 화합물은 하기 화학식, 또는 그의 N-옥시드 및/또는 제약상 허용되는 염을 갖는다.
Figure 112018127616286-pct00005
특정 실시양태에서, 개시된 화합물은 하기 화학식, 또는 N-옥시드 및/또는 제약상 허용되는 염을 갖는다.
Figure 112018127616286-pct00006
개시된 화합물은 NMDA 수용체에서 유효한 양이온 채널 개방을 제공할 수 있고, 예컨대, 양이온 채널의 개방을 돕기 위하여 NMDA 수용체의 글루타메이트 부위와 결합 혹은 회합할 수 있다. 개시된 화합물은 효능제로서의 작용을 통해서 NMDA 수용체를 조절 (작동 상태로 전환 혹은 비작동 상태로 전환)하는 데 이용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물은 특이적인 NMDA 수용체 하위유형에 결합한다. 예를 들어, 개시된 화합물은 한 NMDA 하위유형에는 결합하지만, 또 다른 하위유형에는 결합하지 않을 수 있다. 특정 실시양태에서, 개시된 화합물은 1종 또는 1종 초과의 NMDA 하위유형에 결합할 수 있고/거나, 예컨대, 특정의 다른 NMDA 하위유형에 대해 실질적으로 더 적은 결합 활성을 가질 수 있다 (또는 실질적으로 어떤 결합 활성을 가지지 않을 수도 있다). 예를 들어, 일부 실시양태에서, 개시된 화합물 (예컨대, 화합물 A)은 NR2A에는 결합하지만, NR2D에는 실질적으로 결합하지 않는다. 일부 실시양태에서, 개시된 화합물 (예컨대, 화합물 B)은 NR2B 및 NR2D에 결합하고, NR2A 및 NR2C에는 실질적으로 더 낮은 결합을 보인다.
본원에 기술된 바와 같은 화합물은 글리신 부위 NMDA 수용체 부분 효능제일 수 있다. 이러한 맥락에서 사용되는 바, 부분 효능제는 저농도에서 유사체가 효능제로서 작용하고, 고농도에서 유사체가 길항제로서 작용하는 것을 의미하는 것으로 이해될 것이다. 글리신 결합은 글루타메이트에 의해 또는 글루타메이트의 경쟁적 억제제에 의해 억제되지 않고, 또한 NMDA 수용체 상의 글루타메이트와 동일한 부위에서 결합하지 않는다. 글리신을 위한 제2의 별도의 결합 부위는 NMDA 수용체에 존재한다. 따라서, NMDA 수용체의 리간드-개폐식 이온 채널은 적어도 이들 2개의 상이한 알로스테릭 부위의 제어하에 있다. 개시된 화합물은 NMDA 수용체의 글리신 결합 부위와 결합 또는 회합할 수 있다. 일부 실시양태에서, 개시된 화합물은 기존의 NMDA 수용체 글리신 부위 부분 효능제의 활성보다 10배 이상 더 큰 효능을 가질 수 있다.
개시된 화합물은 높은 치료 지수를 나타낼 수 있다. 본원에서 사용되는 바, 치료 지수란, 집단의 50%에서 독성을 일으키는 용량 (즉, TD50) 대 집단의 50%에 대한 최소 유효 용량 (즉, ED50)의 비를 지칭한다. 따라서, 치료 지수 = (TD50):(ED50)이다. 일부 실시양태에서, 개시된 화합물은 적어도 약 10:1, 적어도 약 50:1, 적어도 약 100:1, 적어도 약 200:1, 적어도 약 500:1, 또는 적어도 약 1000:1인 치료 지수를 가질 수 있다.
조성물
다른 측면에서, 개시된 화합물 및 임의적으로 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제제 및 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 제제는 개시된 화합물 중 하나 이상의 것의 라세미 혼합물을 포함한다.
제제는 다양한 사용 형태들 중 임의의 것으로 제조될 수 있다. 예로서 및 제한 없이, 화합물은, 경구, 투여, 피하 주사, 또는 제약 분야에서 공지된 바와 같은, 해당 활성제 투여를 필요로 할 수 있는 환자에게 활성제를 투여하는 다른 방법에 적합한 제제로 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용의 제약 조성물은 눈으로의 전달에 적합할 수 있다. 관련된 방법은 제약상 유효량의, 개시된 화합물 또는 개시된 화합물을 포함하는 제약 조성물을 그를 필요로 하는 환자에게, 예를 들어, 환자의 눈에 투여하는 것을 포함할 수 있고, 여기서, 투여는 국소적으로, 결막하로, 테논낭하로, 유리체로, 안구후부로, 안구 주위로, 전안방내로, 및/또는 전신으로 이루어질 수 있다.
제제 중의 본원에 기술된 바와 같은 개시된 화합물의 양은 예컨대, 개체의 질환 상태, 연령, 성별 및 체중과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 투여 요법은 최적의 치료 반응을 제공하도록 조정될 수 있다. 예를 들어, 단일 볼루스가 투여될 수 있거나, 수회의 분할 용량이 시간 경과에 따라 투여될 수 있거나, 또는 용량은 치료 상황의 긴급성으로 나타나는 바와 같이 비례적으로 감량 또는 증량될 수 있다. 투여 용이 및 투여량 균일을 위해 비경구적 조성물을 투여 단위 형태로 제제화하는 것이 특히 이롭다. 본원에서 사용되는 바, 투여 단위 형태란, 치료하고자 하는 포유동물 대상체를 위하여 단위 투여량으로 적합화된 물리적으로 분리된 단위를 지칭하며; 각 단위는 필요한 제약 담체와 함께 회합하여, 원하는 치료 효과를 일으키도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 화합물을 함유한다.
투여 단위 형태에 대한 위한 사양은 (a) 선택된 화합물의 독특한 특징 및 달성하고자 하는 특정 치료 효과, 및 (b) 개체에서의 감수성 치료를 위하여 상기 활성 화합물을 배합하는 분야에서 고유한 제약에 의해 지배되고, 그에 직접적으로 의존한다.
치료적 조성물은 전형적으로 제조 및 보관 조건하에서 멸균성이고, 안정적이어야 한다. 조성물은 액제, 마이크로에멀젼, 리포솜, 또는 고농도 약물에 적합한 다른 정렬된 구조로서 제제화될 수 있다. 담체는, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등) 및 그의 적절한 혼합물을 함유하는 용매 혹은 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅제 사용에 의해, 분산제의 경우, 필요로 되는 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면활성제 사용에 의해 유지될 수 있다. 많은 경우에서, 조성물 중에 등장제, 예를 들어, 당, 폴리알콜, 예컨대, 만닛톨, 소르비톨 또는 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사가능한 조성물의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어, 모노스테아레이트 염 및 젤라틴을 조성물 중에 포함시킴으로써 이루어질 수 있다.
화합물은 경시적 방출 제제로, 예를 들어, 지효성 중합체를 포함하는 조성물로 투여될 수 있다. 화합물은 임플란트 및 마이크로캡슐화된 전달 시스템을 비롯한 방출 조절형 제제와 같이, 신속 방출로부터 화합물을 보호하는 담체와 함께 제조될 수 있다. 생체분해성, 생체적합성 중합체, 예컨대, 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리안히드라이드, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르, 폴리락트산 및 폴리락트산, 폴리글리콜산 공중합체 (PLG)가 사용될 수 있다. 상기 제제의 제조를 위한 많은 방법들은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다.
멸균 주사용 액제는 적절한 용매 중 필요한 양의 화합물을 상기 열거된 성분들 중 하나 또는 그의 조합과 함께 도입한 후, 이어서, 필요에 따라, 여과 멸균시킴으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산제는 기본 분산 매질, 및 상기 열거된 것으로부터의 필요한 다른 성분을 함유하는 멸균성 비히클 내로 활성 화합물을 도입시킴으로써 제조된다. 멸균 주사용 액제의 제조를 위한 멸균 분제의 경우, 바람직한 제조 방법은 진공 건조 및 동결 건조이며, 이를 통해 그의 미리 멸균 여과된 액제로부터 임의의 추가의 원하는 성분과 함께 활성 성분의 분말을 수득하게 된다.
대안적 측면에 따라, 화합물은 화합물의 용해도를 증진시키는 하나 이상의 추가 화합물과 함께 제제화될 수 있다.
방법
치료적 유효량 또는 유효 용량의, 본원에 기술된 화합물을 투여함으로써 병태의 치료를 필요로 하는 환자에서 병태를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 병태는 정신적 병태일 수 있다. 예를 들어, 정신 질환이 치료될 수 있다. 또 다른 측면에서, 신경계 병태가 치료될 수 있다. 예를 들어, 중추신경계, 말초신경계 및/또는 안구에 영향을 미치는 병태가 치료될 수 있다. 일부 실시양태에서, 신경변성 질환이 치료될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 방법은 자폐증, 불안, 우울증, 양극성 장애, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉 행동 장애 (ADHD), 정신분열증, 정신병적 장애, 정신병적 증상, 사회적 위축, 강박 장애 (OCD), 공포증, 외상후 스트레스 증후군, 행동 장애, 충동 조절 장애, 물질 남용 장애 (예컨대, 금단 증상, 아편 중독, 니코틴 중독, 및 에탄올 중독), 수면 장애, 기억 장애 (예컨대, 새로운 기억을 만드는 능력의 결핍, 상실 또는 감소), 학습 장애, 요실금, 다계통 위축증, 진행성 핵상마비, 프리드리히 운동실조, 다운 증후군, 취약 X 증후군, 결절성 경화증, 올리브교소뇌위축증, 뇌성마비, 약물 유발 시신경염, 허혈성 망막병증, 당뇨병성 망막병증, 녹내장, 치매, AIDS 치매, 알츠하이머병, 헌팅톤 무도병, 경직, 근육간대경련, 근육 경련, 영아 연축, 투렛 증후군, 뇌전증, 대뇌 허혈, 뇌졸중, 뇌종양, 외상성 뇌 손상, 심장 정지, 척수병증, 척수 손상, 말초 신경병증, 급성 신경병성 통증, 및 만성 신경병성 통증을 앓고 있는 환자를 치료하기 위하여 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 노화 연관 기억 장애, 정신분열증, 특별한 학습 장애, 발작, 뇌졸중 후 경련, 뇌 허혈, 저혈당증, 심장 정지, 뇌전증, 루이체 치매, 편두통, AIDS 치매, 헌팅톤 무도병, 파킨슨병, 초기 알츠하이머병, 및 알츠하이머병을 치료하는 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 정신분열증을 치료하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 편집증형 정신분열증, 해리형 정신분열증 (즉, 파과형 정신분열증), 긴장형 정신분열증, 미분화형 정신분열증, 잔재형 정신분열증, 정신분열병 후 우울증, 및 단순 정신분열증은 본원에 기술된 방법 및 조성물을 사용하여 치료될 수 있다. 정신병적 장애, 예컨대, 분열정동 장애, 망상 장애, 단기 정신병적 장애, 공유 정신병적 장애, 및 망상 또는 환각을 동반한 정신병적 장애 또한 본원에 기술된 방법 및 조성물을 사용하여 치료될 수 있다.
편집증형 정신분열증은 망상 또는 환청이 존재하지만, 사고 장애, 행동 와해 또는 정서적 둔마는 없는 것을 특징으로 할 수 있다. 망상은 피해망상 및/또는 과대망상일 수 있지만, 이들에 부가적으로, 예컨대, 질투, 종교성 또는 신체화 등과 같은 다른 테마도 존재할 수 있다. 해리형 정신분열증은 사고 장애 및 정동 둔마가 함께 존재하는 것을 특징으로 할 수 있다. 긴장형 정신분열증은 환자가 거의 움직이지 못을 수 있거나, 또는 불안해하는 무목적 움직임을 나타낼 수 있는 것을 특징으로 할 수 있다. 증상은 긴장성 혼미 및 납굴증을 포함할 수 있다. 미분화 형 정신분열증은 정신병적 증상이 존재하지만, 편집증, 혼란형 또는 긴장형에 대한 기준에 부응하지 않았던 것을 특징으로 할 수 있다. 잔재형 정신분열증은 양성 증상들이 낮은 강도로만 존재하는 것을 특징으로 할 수 있다. 정신분열병 후 우울증은 일부 낮은 수준의 정신분열적 증상이 여전히 존재할 수 있는 정신분열적 질환의 후유증에서 우울증 에피소드가 일어나는 것을 특징으로 할 수 있다. 단순 정신분열증은 정신병적 에피소드의 이력이 없이, 뚜렷한 음성적 증상의 서서히 점진적인 발생을 특징으로 할 수 있다.
일부 실시양태에서, 양극성 장애, 경계성 인격 장애, 약물 중독 및 약물 유발 정신병을 포함하나, 이에 제한되지 않는, 다른 정신적 장애에서 존재할 수 있는 정신병적 증상을 치료하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 예를 들어, 망상 장애에서 존재할 수 있는 망상 (예컨대, "비-특이"(non-bizarre))을 치료하는 방법을 제공한다.
다양한 실시양태에서, 사회적 불안 장애, 회피성 인격 장애 및 분열형 성격 장애를 포함하나, 이에 제한되지 않는 병태에서 사회적 위축을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 일반적으로 시냅스 기능 장애와 관련된 신경발달 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학상 유효량의, 개시된 화합물, 또는 개시된 화합물을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 상기 시냅스 기능 장애와 관련된 신경발달 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 시냅스 기능 장애와 관련된 신경발달 장애는 대뇌 위축성 과암모니아혈증로도 또한 공지되어 있는 레트 증후군(Rett syndrome), MECP2 중복 증후군 (예컨대, MECP2 장애), CDKL5 증후군, 취약 X 증후군 (예컨대, FMR1 장애), 결절성 경화증 (예컨대, TSC1 장애 및/또는 TSC2 장애), 신경섬유종증 (예컨대, NF1 장애), 엔젤만 증후군(Angelman syndrome) (예컨대, UBE3A 장애), PTEN 과오종 증후군, 펠란-맥더미드 증후군(Phelan-McDermid syndrome) (예컨대, SHANK3 장애), 또는 영아 연축일 수 있다. 특정 실시양태에서, 신경발달 장애는 뉴로리긴 (예컨대, NLGN3 장애 및/또는NLGN2 장애) 및/또는 뉴렉신 (예컨대, NRXN1 장애)에서의 돌연변이에 의해 유발될 수 있다.
일부 실시양태에서, 신경병성 통증을 치료하는 방법을 제공한다. 신경병성 통증은 급성 또는 만성일 수 있다. 일부 경우에서, 신경병성 통증은 예컨대, 포진, HIV, 외상성 신경 손상, 뇌졸중, 허혈 후, 만성 요통, 대상포진 후 신경통, 섬유근육통, 반사성 교감신경병성 이영양증, 복합 부위 통증 증후군, 척수 손상, 좌골신경통, 환상지통, 당뇨병성 신경병증, 예컨대, 당뇨병성 말초 신경병증 (DPN), 암 화학요법 유발 신경병성 통증과 같은 병태와 연관이 있을 수 있다. 환자에게 통증 완화를 증대시키는 방법 및 무통각을 제공하는 방법을 또한 제공한다.
다양한 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 자폐증 및/또는 자폐증 스펙트럼 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 개시된 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 자폐증 및/또는 자폐증 스펙트럼 장애를 치료하는 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 자폐증 증상 감소를 필요로 하는 환자에게 유효량의 개시된 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 자폐증 증상을 감소시키는 방법을 제공한다. 예를 들어, 투여시, 본 화합물은 예컨대, 눈맞춤 회피, 사회화 실패, 주의력 결핍, 나쁜 기분, 과다활동, 비정상 소리 감지, 부적절한 언어 사용, 수면 교란 및 보속증과 같은 하나 이상의 자폐증 증상의 발생률을 감소시킬 수 있다. 이러한 발생률 감소는 비치료 개체 또는 비치료 개체(들)에서의 발생률 대비로 측정될 수 있다.
본원에서는 또한 세포를 유효량의 본원에 기술된 화합물을 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서의 자폐증 표적 유전자 발현을 조정하는 방법을 제공한다. 자폐증 유전자 발현은 예를 들어, ABAT, APOE, CHRNA4, GABRA5,GFAP, GRIN2A, PDYN, 및 PENK로부터 선택될 수 있다. 특정 실시양태에서, 시냅스 가소성 관련 장애를 앓는 환자에게 유효량의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 시냅스 가소성을 조정하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 본 치료를 필요로 하는 환자에서 알츠하이머병을 치료하는 방법, 또는 예컨대, 초기 알츠하이머병에 동반되는 기억 상실의 치료 방법을 제공한다. 본원에서는 또한 알츠하이머의 아밀로이드 단백질을 유효량의 개시된 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 시험관내에서 또는 생체내에서 (예컨대, 세포내에서) 알츠하이머의 아밀로이드 단백질 (예컨대, 베타 아밀로이드 펩티드, 예컨대, 이소폼 Aβ1 - 42)을 조정하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 화합물은 아폽토시스성 신경 세포 사멸 뿐만 아니라, 해마 슬라이스에서의 장기 강화작용을 억제시킬 수 있는 상기 아밀로이드 단백질의 능력을 차단할 수 있다. 일부 실시양태에서, 개시된 화합물은 예를 들어, 말기 알츠하이머 관련 신경 세포 사멸에 미치는 치료 효과와 같은, 신경보호 특성을 필요로 하는 알츠하이머 환자에게 신경보호 특성을 제공할 수 있다.
특정 실시양태에서, 개시된 방법은 또 다른 병태, 예컨대, 뇌졸중, 근위축성 측삭 경화증 (ALS 또는 루게릭병), 다발성 경화증, 외상성 뇌 손상, 알츠하이머병, 치매, 및/또는 파킨슨병에 의해 유발되는 정신병 또는 가성 감정표현 ("PBA")을 치료하는 것을 포함할 수 있다. 상기 방법은 본 개시내용의 다른 방법과 같이, 그를 필요로 하는 환자에게 제약상 유효량의 개시된 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 우울증을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 치료는 행동 혹은 운동 협응에 영향을 미치지 않으면서, 및 발작 활동을 유도하거나 촉진시키지 않으면서, 우울증 또는 우울증 증상을 완화시킬 수 있다. 본 측면에 따라 치료될 것으로 기대되는 예시적인 우울증 병태로는 주요 우울 장애, 기분저하 장애, 정신병적 우울증, 산후 우울증, 월경전 증후군, 월경전 불쾌 장애, 계절성 정서 장애 (SAD), 양극성 장애 (또는 조울증 장애), 기분 장애, 및 만성 의학적 병태, 예컨대, 암 또는 만성 통증, 화학요법, 만성 스트레스에 의해 유발되는 우울증, 및 외상 후 스트레스 장애를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 추가로, 임의 형태의 우울증을 앓는 환자는 종종 불안을 경험한다. 불안과 연관된 다양한 증상으로는 그 중에서도 공포, 공황, 심계 항진, 숨가쁨, 피로, 구역 및 두통을 포함한다. 불안 또는 그의 증상들 중 임의의 것은 본원에 기술된 바와 같은 화합물을 투여함으로써 치료될 수 있다.
본원에서는 또한 치료-저항성 환자, 예컨대, 적어도 1종 또는 적어도 2종의 다른 화합물 또는 치료제의 적절한 과정에 반응하지 않고/거나, 반응하지 않았던 정신과적 병태 또는 중추신경계 병태를 앓는 환자에서 병태를 치료하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 본원에서는 a) 임의적으로 환자를 치료 저항성인 것으로 확인하고, b) 상기 환자에게 유효 용량의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 치료 저항성 환자에서 우울증을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물은 급성 환자 치료에 사용될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 본원에 기술된 병태의 특정 에피소드 (예컨대, 중증 에피소드)를 치료하기 위하여 환자에게 투여될 수 있다.
본원에서는 또한 개시된 화합물을 하나 이상의 다른 활성제와 함께 조합하여 포함하는 조합 요법도 포함한다. 예를 들어, 개시된 화합물은 하나 이상의 항우울제, 예컨대, 트리시클릭 항우울제, MAO-I, SSRI, 및 2중 및 3중 흡수 억제제 및/또는 항불안 약물과 함께 조합될 수 있다. 화합물과 함께 조합하여 사용될 수 있는 예시적인 약물로는 아나프라닐(Anafranil), 아다핀(Adapin), 아벤틸(Aventyl), 엘라빌(Elavil), 노르프라민(Norpramin), 파멜로르(Pamelor), 페르토프레인(Pertofrane), 시니콴(Sinequan), 서몬틸(Surmontil), 토프라닐(Tofranil), 비박틸(Vivactil), 파르네이트(Parnate), 나르딜(Nardil), 마플란(Marplan), 렉사프로(Lexapro), 루복스(Luvox), 팍실(Paxil), 프로작(Prozac), 졸로프트(Zoloft), 웰부트린(Wellbutrin), 에펙소르(Effexor), 레메론(Remeron), 심발타(Cymbalta), 데실렐(Desyrel) (트라조돈) 및 루디오밀(Ludiomill)을 포함한다. 다른 예로서, 화합물은 항정신병적 약물과 함께 조합될 수 있다. 항정신병약의 비제한적 예로는 부티로페논, 페노티아진, 티오크산텐, 클로자핀, 올란자핀, 리스페리돈, 쿠에티아핀, 지프라시돈, 아미술프라이드, 아세나핀, 팔리페리돈, 일로페리돈, 조테핀, 세르틴돌, 루라시돈 및 아리피프라졸을 포함한다. 화합물 및 상기 치료제들 중 하나 이상의 것의 조합이 임의의 적합한 병태 치료에 사용될 수 있고, 항우울제 또는 항정신병약으로서 사용하도록 제한되지 않음을 이해하여야 한다.
실시예
하기 실시예는 단지 예시적인 목적을 위하여 제공되는 것이며, 본 개시내용의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
본원에서 하기 약어가 사용될 수 있고, 명시된 정의를 갖는다: Ac는 아세틸 (-C(O)CH3)이고, AIDS는 후천성 면역 결핍 증후군이고, Boc 및 BOC는 tert-부톡시카르보닐이고, Boc2O는 디-tert-부틸 디카르보네이트이고, Bn이 벤질이고, BOM-Cl은 벤질옥시메틸 클로라이드이고, CAN은 세륨암모늄질산이고, Cbz는 카르복시벤질이고, DCM은 디클로로메탄이고, DIAD는 디이소프로필 아조디카르복실레이트이고, DIPEA는 N,N-디이소프로필에틸아민이고, DMAP는 4-디메틸아미노피리딘이고, DMF는 N,N-디메틸포름아미드이고, DMSO는 디메틸 술폭시드이고, EDC 및 EDCI는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드이고, ESI는 전자분무 이온화이고, EtOAc는 에틸 아세테이트이고, Gly는 글리신이고, h는 시간이고, HATU는 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트이고, HIV는 인간 면역결핍 바이러스이고, HOBt는 히드록시벤조트리아졸이고, HPLC는 고성능 액체 크로마토그래피이고, LCMS는 액체 크로마토그래피/질량 분석법이고, LDA는 리튬 디이소프로필아미드이고, LiHMDS는 리튬 헥사메틸디실라잔이고, MTBE는 메틸 tert-부틸 에테르이고, NMDAR은 N-메틸-d-아스파르테이트 수용체이고, NMP는 N-메틸-2-피롤리돈이고, NMR은 핵 자기 공명이고, Pd/C는 탄소상 팔라듐이고, PMB는 파라-메톡시벤질이고, RT는 실온 (예컨대, 약 20℃ 내지 약 25℃)이고, TBS 및 TBDMS는 tert-부틸디메틸실릴이고, TEA는 트리에틸아민이고, TLC는 박층 크로마토그래피이고, TFA는 트리플루오로아세트산이고, THF는 테트라히드로푸란이고, TMS는 트리메틸실릴이고, TMSCN은 트리메틸실릴 시아나이드이고, TPP는 트리페닐포스핀이다.
실시예 1 - 화합물 A 및 화합물 A 말레산 염의 합성
Figure 112018127616286-pct00007
( 3R,7aS )-3-( 트리클로로메틸 ) 테트라히드로 - 1H,3H - 피롤로[1,2-c]옥사졸 -1-온 (1)의 합성:
RT에서 클로로포름 (50 L) 중의 L-프롤린 (2.0 kg, 0.017 mol)의 현탁액에 클로랄 수화물 (5.7 kg, 0.034 mol)을 첨가하였다. 리버스 딘-스탁(Dean-Stark) 장치하에서 반응 혼합물을 60℃로 가열하고, 수득된 물을 수집하였다. 16시간 후, 휘발성 물질을 감압하에서 증발시켰다. 조 고체를 냉 에탄올로 세척하고, 여과하고, 건조시켜 백색 고체로서 화합물 1 (2.2 kg, 57%)을 수득하였다. 1H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6): δ 5.82 (s, 1H), 4.11-4.08 (m, 1H), 3.33-3.27 (m, 2H), 3.19-3.14 (m, 1H), 2.15-2.10 (m, 1H), 1.96-1.91 (m, 1H), 1.80-1.74 (m, 1H), 1.65-1.58 (m, 1H).
( 3R,7aR )-7a-(( 벤질옥시 ) 메틸 )-3-( 트리클로로메틸 ) 테트라히드로 - 1H,3H - 피롤 로[1,2-c]옥사졸-1-온 ( 2)의 합성:
질소 대기하에 -78℃에서 THF (870 mL) 중의 디이소프로필아민 (221.2 mL, 1.533 mol)의 용액에 n-BuLi (헥산 중 1.6 M) (958.5 mL, 1.533 mol)를 적가하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물의 온도를 -20℃로 승온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 다시 -78℃로 냉각시키고, THF (1 L) 중의 화합물 1 (250 g, 1.022 mol)을 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 이어서, 벤질클로로메틸 에테르 (208 mL, 1.329 mol)를 적가하고, 1시간 동안 계속 교반하였다. (TLC에 의한) 출발 물질의 소모 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (100 mL)로 퀀칭하고, Et2O (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였고, 이를 10% EtOAc/n-헥산으로 용출시켜 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 갈색의 걸쭉한 시럽으로서 화합물 2 (220 g, 조 물질)를 수득하였다. 1H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.42-7.26 (m, 5H), 5.60 (s, 1H), 4.59-4.53 (d, 2H), 3.67-3.61 (m, 2H), 3.37-3.33 (m, 1H), 3.31-3.10 (m, 1H), 2.12-1.99 (m, 2H), 1.87-1.75 (m, 2H); LCMS (ESI): m/z 363.9[M++1].
메틸 (R)-2-(( 벤질옥시 ) 메틸 ) 피롤리딘 -2- 카르복실레이트 히드로클로라이드 (3)의 합성:
RT에서 메탄올 (1 L) 중의 화합물 2 (400 g, 1.096 mol)의 용액에 MeOH (1.64 L, 3.29 mol) 중의 2 N HCl을 첨가하고, 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. (TLC에 의한) 출발 물질의 소모 후, 휘발성 물질을 감압하에서 증발시켰다. 수득된 조 물질을 헥산 (3x750 mL)으로 세척하고, 감압하에서 건조시켜 적색을 띤 걸쭉한 시럽으로서 화합물 3 (358 g, 조 물질)을 수득하였다. 1H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.40 (br s, 1H), 7.40-7.21 (m, 5H), 4.64-4.50(d, 2H), 4.49-4.3 (d, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.33-3.22 (m, 2H), 2.22-2.15 (s, 1H), 2.02-1.9 (m, 2H), 1.95-1.83 (m, 1H).
1-( tert -부틸) 2- 메틸 (R)-2-(( 벤질옥시 ) 메틸 ) 피롤리딘 -1,2- 디카르복실레이 트 (4)의 합성:
질소 대기하에 0℃에서 DCM (2.19 L) 중의 화합물 3 (313 g, 조 물질 1.096 mol)의 교반된 현탁액에 Et3N (458.4 mL, 3.288 mol)을 적가하고, 10분 동안 교반하였다. 이어서, 0℃에서 Boc 무수물 (358.4 g, 1.644 mol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 RT가 되게 만들고, 16시간 동안 교반하였다. (TLC에 의한) 출발 물질의 소모 후, 반응물을 물 (2x1 L)로 희석시키고, CH2Cl2 (2 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 10% 시트르산 (pH ~7) 및 염수 용액 (1 L)으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였고, 이를 20% EtOAc/n-헥산으로 용출시켜 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색의 걸쭉한 시럽으로서 화합물 4 (215 g, 56%)를 수득하였다. 1H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.37-7.26 (m, 5H), 4.56-4.48 (m, 2H), 4.03-3.87 (dd, 1H), 3.69-3.67 (d, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.53-3.47 (m, 1H), 3.33-3.30 (m, 1H), 2.27-2.20 (m, 1H), 2.03-1.89 (m, 2H), 1.88-1.79 (m, 1H), 1.46-1.24 (2s, 9H); LCMS (ESI): m/z 250.1 [(M++1)-Boc].
(R)-2-(( 벤질옥시 ) 메틸 )-1-( tert - 부톡시카르보닐 ) 피롤리딘 -2- 카르복실산 ( 5) 의 합성:
MeOH: THF: H2O (3 L, 5:5:3) 중의 화합물 4 (215 g, 0.616 mol)의 용액에 NaOH (73.9 g, 1.848 mol)를 첨가하고, RT에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. (TLC에 의한) 출발 물질의 소모 후, 반응 혼합물을 RT가 되게 만들고, 휘발성 물질을 증발시켰다. 조 물질을 물 (1 L)로 희석시키고, Et2O (2 x 500 mL)로 추출하였다. 분리된 수성층을 2 N HCl 용액 (pH ~3)을 사용하여 산성화시키고, DCM (2 x 750 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 회백색 고체로서 화합물 5 (170 g, 82.4%)를 수득하였다. 1H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6): δ 12.66 (br s, 1H), 7.36-7.26 (m, 5H), 4.54-4.47 (m, 2H), 4.05-3.90 (dd, 1H), 3.88-3.63 (d, 1H), 3.63-3.44 (m, 1H), 3.34-3.27 (m, 1H), 2.27-2.01(m, 1H), 2.02-1.8 (m, 2H), 1.79-1.76 (m, 1H), 1.17-1.14 (2s, 9H); LCMS (ESI): m/z 235.1[(M++1)-Boc].
(R)-1-( tert - 부톡시카르보닐 )-2-( 히드록시메틸 ) 피롤리딘 -2- 카르복실산 ( 6) 의 합성:
RT에서 CH3OH (1 L) 중 화합물 5 (170 g, 0.507 mol)의 교반 용액에 50% 습윤 10% Pd-C (68 g)를 첨가하고, H2 대기하에 16시간 동안 교반하였다. (TLC에 의한) 출발 물질의 소모 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 패드를 CH3OH (1 L)로 세척하였다. 수득된 여액을 감압하에 농축시켜 백색 고체로서 화합물 6 (110 g, 88%)을 수득하였다. 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.66 (br s, 1H), 3.96-3.83 (dd, 1H), 3.63-3.60 (m, 1H), 3.49-3.46 (m, 1H), 3.34-3.25 (m, 2H), 2.30-2.15 (m, 1H), 1.95-1.72 (m, 3H), 1.38-1.33 (2s, 9H); LCMS (ESI): m/z 244 [M+-1]; 키랄 HPLC: 95.88%.
tert -부틸 (R)-2-((( 2S,3R )-1,3- 비스 ( 벤질옥시 )-1- 옥소부탄 -2-일) 카르바모 일)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 ( 7)의 합성
N2 대기하에 0℃로 냉각된 DCM (20 mL) 중 화합물 6 (110 g, 0.448 mol)의 교반 용액에 디이소프로필에틸아민 (206 mL, 1.12 mol), 중간체 D1 (150 g, 0.448 mol) 및 HATU (204 g, 0.537 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT가 되게 만들고, 4시간 동안 교반하였다. (TLC에 의한) 출발 물질의 소모 후, 반응 혼합물을 DCM (1 L)으로 희석시키고, 물 (2x500 mL), 10% 시트르산 용액 (500 mL) 및 염수 용액 (500 mL)으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였고, 이를 30% EtOAc/n-헥산으로 용출시켜 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색의 걸쭉한 시럽으로서 화합물 7 (143 g, 60%)을 수득하였다. 1H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.20-8.12 (d, 1H), 7.29-7.18 (m, 10H), 5.83-5.59 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.50-4.44 (m, 2H), 4.30-4.26 (m, 1H), 4.08-4.00 (m, 2H), 3.42-3.40 (m, 2H), 3.39-3.29 (m, 1H), 2.19-2.08 (m, 1H), 1.96-1.87 (m, 1H), 1.68-1.63 (m, 2H), 1.23-1.15 (2s, 9H), 1.14-1.13 (d, 3H); LCMS (m/z): 525.2 [M+-1]; HPLC: 76.2%; 키랄 HPLC: 69.47%.
tert -부틸 (R)-2-(( 2S,3R )-1,3- 비스 ( 벤질옥시 )-1- 옥소부탄 -2-일)-1-옥소-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-5-카르복실레이트 (8)의 합성:
질소 대기하에 RT에서 THF (430 mL) 중의 트리페닐포스핀 (161.4 g, 0.612 mol)의 용액에 DIAD (123.8 g, 0.612 mol)를 적가하고, 15분 동안 교반하였다. 여기에 THF (860 mL) 용액 중 화합물 7 (215 g, 0.408 mol)을 적가하고, 4시간 동안 RT에서 교반시켰다. (TLC에 의한) 출발 물질의 소모 후, 휘발성 물질을 감압하에서 증발시켰다. 수득된 조 물질을 20% EtOAc/헥산으로 용출시켜 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 황색 시럽으로서 화합물 8 (180 g, 생성물에 의해 DIAD와의 혼합물)을 수득하였다. 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.31-7.18 (m, 10H), 5.18-5.10 (m, 2H), 4.61-4.54 (m, 2H), 4.27-4.18 (m, 2H), 3.78-3.77 (d, 1H), 3.45-3.43 (d, 1H), 3.35-3.31 (d, 1H), 3.27-3.23 (m, 1H), 2.03-1.98 (m, 2H), 1.78-1.76 (m, 2H), 1.39-1.31 (2s, 9H), 1.23-1.22 (d, 3H) (생성물 피크에 의해 DIAD는 포착되지 않았다); LCMS (ESI): m/z 509.4 [M++1].
( 2S,3R )-2-((R)-5-( tert - 부톡시카르보닐 )-1-옥소-2,5- 디아자스피로[3.4]옥 탄-2-일)-3-히드록시부탄산 ( 9)의 합성:
N2 대기하에서 메탄올 (850 mL) 중의 화합물 8 (85 g, 0.167 mol)의 용액을 탈기시켰다. 이어서, RT에서 50% 습윤 10% Pd-C (40 g)를 첨가하고, H2 대기하에서 24시간 동안 교반하였다. (TLC에 의한) 출발 물질의 소모 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 여액을 감압하에서 농축시켰다. 수득된 조 고체를 Et2O (1 L)로 희석시키고, RT에서 1시간 동안 활발하게 교반하였다. 생성된 고체 물질을 여과하고, 건조시켜 백색 고체로서 화합물 9 (75 g, 68%)를 수득하였다. 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.86 (br s, 1H), 5.24 (br s 1H), 4.06-4.00 (m, 2H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.51-3.50 (m, 1H), 3.43-3.34 (m, 1H), 3.31-3.23 (m, 1H), 2.15-2.09 (m, 2H), 1.82-1.78 (m, 2H), 1.39-1.31 (2s, 9H), 1.10-1.08 (d, 3H); LCMS (m/z): 329.1 [M++1]; HPLC: 93.97%.
tert -부틸 (R)-2-(( 2S,3R )-1-아미노-3-히드록시-1- 옥소부탄 -2-일)-1-옥소-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-5-카르복실레이트 (A4)의 합성
질소 대기하에 0℃에서 CH2Cl2 (2 L) 중의 화합물 9 (150g, 0.457 mol)의 교반 용액에 디이소프로필에틸아민 (176.85g, 1.37 mol), NH4Cl (48.8 g, 0.914 mol) 및 HATU (208.3 g 0.548 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT가 되게 만들고, 12시간 동안 교반하였다. (TLC에 의한) 출발 물질의 소모 후, 반응 혼합물을 물 (2x750 mL)로 희석시키고, CH2Cl2 (2 x 1 L)로 추출하였다. 합한 유기층을 2 N HCl 용액 및 염화나트륨 포화 용액 (750 mL)으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조 화합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 순수한 화합물을 3% MeOH/CH2Cl2로 용출시켰다. 수득된 물질을 DCM (2 L)으로 희석시키고, 포화된 시트르산 (5 x 500 mL)으로 세척하고, 포화된 비카르보네이트로 세척한 후, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 물질을 에테르 (2 x 500 mL)로 분쇄하여 백색 고체로서 화합물 A4 (80 g, 53%)를 수득하였다. 1H-NMR: (400 MHz, D2O):δ 4.36-4.21 (m, 2H), 4.03-3.98 (m, 1H), 3.76-3.67 (m, 1H), 3.56-.3.37 (m, 2H), 2.32-2.23 (m, 2H), 1.97-1.93 (m, 2H), 1.49-1.47 (2s, 9H), 1.33-1.32 (d, 3H); LCMS (ESI): m/z 328.3 [M++1]; HPLC: 99.30%; 키랄 HPLC: 98.97%; SOR (c=1, CH3OH): -11.08.
( 2S,3R )-3-히드록시-2-((R)-1-옥소-2,5- 디아자스피로[3.4]옥탄 -2-일) 부탄아 미드 (10)의 합성
질소 대기하에 0℃에서 CH2Cl2 (50 mL) 중의 화합물 A4 (10 g, 0.030 mol)의 교반 용액에 TFA (24 mL, 0.3058 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT가 되게 만들고, 4시간 동안 교반하였다. (TLC에 의한) 출발 물질의 소모 후, 휘발성 물질을 감압하에서 증발시켰다. 수득된 걸쭉한 시럽 물질을 에테르 (2 x 100 mL) 및 헥산 (1 x 100 mL)로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 걸쭉한 시럽으로서 화합물 10 (3.5 g, TFA 염)을 수득하였고, 다음 단계를 취하였다. 보통 상기와 정제 없이 후속하여 조 RM이 진행되었다. LCMS (ESI): m/z 228.1 [M++1].
( 2S,3R )-3-히드록시-2-((R)-5-이소부틸-1-옥소-2,5- 디아자스피로[3.4]옥탄 -2-일)부탄아미드 (화합물 A)의 합성
질소 대기하에 RT에서 메탄올 (50 mL) 중의 화합물 10 (10 g, TFA 염 0.028 mol)의 교반 용액에 이소부티르알데히드 (10 mL, 0.115 mmol)를 첨가한 후, AcOH (12 mL)를 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 이어서, NaCNBH3 (7.2 g, 11.5 mmol)을 소량씩 첨가하고, 16시간 동안 계속하여 교반하였다. (TLC에 의한) 출발 물질의 소모 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2 (10 mL)로 희석시키고, 감압하에 농축시켰다. 5 g 배치를 이용하여 유사한 반응을 수행하였다. 두 로트를 합하고, 수득된 조 물질을 4% MeOH/DCM으로 용출시켜 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 (2S,3R)-3-히드록시-2-((R)-5-이소부틸-1-옥소-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)부탄아미드의 혼합물을 수득하였다. 수득된 혼합물에 대해 추가로 칼럼 크로마토그래피를 수행하였고, 순수한 화합물을 100% 에틸 아세테이트 중에서 용출시켜 걸쭉한 시럽으로서 (2S,3R)-3-히드록시-2-((R)-5-이소부틸-1-옥소-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)부탄아미드 (8 g)를 수득하였다. 1H-NMR: (500 MHz, CD3OD): δ 4.16-4.12 (m, 1H), 4.09 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.97-2.93 (m, 1H), 2.75 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 2.47-2.45 (m, 2H), 2.22-2.18 (m, 1H), 2.16- 2.10 (m, 1H), 1.92-1.83 (m, 2H), 1.76-1.73 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.92-0.89 (m, 6H); LCMS (ESI): m/z 284.1 [M++1]; HPLC: 97.65%; 키랄 HPLC: 98.25%; SOR (c=1, CH3OH): 1.6.
(4R)-2-(( 2S,3R )-1-아미노-3-히드록시-1- 옥소부탄 -2-일)-5-이소부틸-1-옥소-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-5-이움 (Z)-3- 카르복시아크릴레이트 (화합물 A 말레산 염)의 합성
실온에서 H2O (4 mL) 중의 (2S,3R)-3-히드록시-2-((R)-5-이소부틸-1-옥소-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)부탄아미드 (400 mg, 1.41 mmol)의 용액에 말레산 (148 mg, 1.27 mmol)을 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. (TLC에 의한) 출발 물질의 소모 후, 감압하에 물을 제거하였다. 수득된 조 물질을 펜탄 및 헥산으로 분쇄하고, 진공하에서 건조시켜 백색 고체로서 (4R)-2-((2S,3R)-1-아미노-3-히드록시-1-옥소부탄-2-일)-5-이소부틸-1-옥소-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-5-이움 (Z)-3-카르복시아크릴레이트 (530 mg, 94%)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 6.29 (s, 2H), 4.21 - 4.12 (m, 2H), 3.91-3.85 (m, 1H), 3.83-3.79 (m, 1H), 3.61-3.51 (m, 1H), 3.29-3.19 (m, 1H), 3.04 (dd, J = 9.0, 12.5 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 5.8, 12.2 Hz, 1H), 2.52-2.43 (m, 1H), 2.40-2.31 (m, 1H), 2.25-1.97 (m, 3H), 1.28 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 1.04 (dd, J = 6.4, 9.9 Hz, 6H); LCMS (ESI): m/z 284.3 [M++1-말레산]; HPLC: 96.83%; 융점: 113.4℃-117.5℃.
Int -D 제조:
( tert - 부톡시카르보닐 )-L-트레오닌 (A1)의 합성:
RT에서 1,4-디옥산:물 (500 mL, 1:1) 중의 SM-2 (50 g, 0.420 mol)의 용액에 NaHCO3 (133 g, 1.255 mol)을 소량씩 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 이어서, Boc-무수물 (144 mL, 0.629 mol)을 반응 혼합물에 적가하고, RT에서 16시간 동안 계속하여 교반하였다. (TLC에 의한) 출발 물질의 소모 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 물 (200 mL)로 희석시키고, 1 N HCl (pH ~2)을 사용하여 산성화시켰다. 수성층을 EtOAc (2 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (1 x 200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 무색 시럽으로서 A1 (80 g, 87%)을 수득하였다. 1H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6): δ 12.5 (br s, 1H), 6.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.50 (br s, 1H), 4.05-4.02 (m, 1H), 3.88-3.86 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.08 (d, J = 6.0 Hz, 3H);
LCMS (m/z): 218.1 [M+-1].
O- 벤질 -N-( tert - 부톡시카르보닐 )-L-트레오닌 (B1)의 합성:
N2 대기하에 -20℃에서 DMF (800 mL) 중의 화합물 A1 (80 g, 0.365 mol)의 교반 용액에 60% NaH (22 g, 0.913 mol)를 소량씩 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 여기에 벤질 브로마이드 (52 mL, 0.438 mol)를 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. (TLC에 의한) 출발 물질의 소모 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 퀀칭하고, 디에틸 에테르 (2 x 500 mL)로 추출하였다. 1 N HCl (pH ~2)을 사용하여 수성층을 산성화시켰다. 수성층을 EtOAc (2 x 1 L)로 추출하였다. 분리된 유기층을 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 걸쭉한 시럽으로서 화합물 B1 (84 g, 조 물질)을 수득하였다.
1H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6): δ 12.64 (br s, 1H), 7.34-7.25 (m, 5H), 6.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.00-3.98 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.15 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
벤질 O- 벤질 -N-( tert - 부톡시카르보닐 )-L- 트레오니네이트 (C1)의 합성
N2 대기하에 RT에서 DMF (780 mL) 중의 화합물 B1 (78 g, 0.252 mol)의 교반 용액에 K2CO3 (87 g, 0.631 mol)을 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. RT에서 여기에 벤질 브로마이드 (45 mL, 0.378 mol)를 적가하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (2 L)로 퀀칭하고, 디에틸 에테르 (2 x 1 L)로 추출하였다. 분리된 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 10% EtOAc/n-헥산으로 용출시켜 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 황색 시럽으로서 화합물 C1 (68 g, 68%)을 수득하였다. 1H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.37-7.18 (m, 10H), 6.81 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.49 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.25-4.22 (m, 1H), 4.01-3.98 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.15 (d, J = 6.0 Hz, 3H); 질량 (ESI): m/z 399.4 [M+].
벤질 O- 벤질 -L- 트레오니네이트 히드로클로라이드 (D1)의 합성:
디에틸 에테르 (500 mL) 중의 화합물 C1 (68 g, 0.170 mol)의 용액에 1,4-디옥산 (130 mL, 0.511 mol) 중의 4 N HCl을 첨가하고, RT에서 16시간 동안 교반하였다. (TLC에 의한) 출발 물질의 소모 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 디에틸에테르 (1 L) 중에 용해시키고, RT에서 1시간 동안 활발하게 교반하였다. 수득된 고체를 여과하고, 감압하에서 건조시켜 백색 고체로서 화합물 D1 (50 g, 87%) (HCl 염)을 수득하였다. 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.59 (s, 2H), 7.50-7.25 (m, 10H), 5.23 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.12-4.09 (m, 1H), 4.09-3.99 (m, 1H), 1.29 (d, J = 6.5 Hz, 3H); 질량 (ESI): m/z 336.4 [M++1].
실시예 2- 화합물 B 및 화합물 B 말레산 염의 합성
Figure 112018127616286-pct00008
( 3S,7aR )-3-( 트리클로로메틸 ) 테트라히드로 - 1H,3H - 피롤로[1,2-c]옥사졸 -1-온 (1)의 합성:
RT에서 클로로포름 (60 L) 중의 D-프롤린 (3 kg, 26.057 mol)의 현탁액에 클로랄 수화물 (8.62 kg, 52.115 mol)을 첨가하였다. 리버스 딘-스탁 장치하에서 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 수득된 물을 수집하였다. 24시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 염수 용액 (25 L)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 30분 동안 침강시켰다. 분리된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 휘발성 물질을 감압하에서 증발시켰다. 수득된 조 고체를 냉 에탄올 (5 L)을 이용하여 슬러리로 만들고, 여과하고, 건조시켜 회백색 고체로서 화합물 1 (4.7 kg, 74%)을 수득하였다. 1H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6): δ 5.82 (s, 1H), 4.11-4.09 (m, 1H), 3.33-3.28 (m, 1H), 3.19-3.14 (m, 1H), 2.17-2.10 (m, 1H), 1.97-1.91 (m, 1H), 1.80-1.74 (m, 1H), 1.65-1.58 (m, 1H).
( 3S,7aS )-7a-(( 벤질옥시 ) 메틸 )-3-( 트리클로로메틸 ) 테트라히드로 - 1H,3H - 피롤 로[1,2-c]옥사졸-1-온 (2)의 합성:
질소 대기하에 -78℃에서 THF (1 L) 중의 디이소프로필아민 (442 mL, 3.067 mol)의 용액에 n-BuLi (헥산 중 1.6 M) (1.91 L, 3.067 mol)를 적가하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물의 온도를 -20℃로 승온시키고, 45분 동안 교반하였다. 다시 -78℃로 냉각시키고, THF (2 L) 중 화합물 1 (500 g, 2.044 mol)을 적가하고, 45분 동안 교반하였다. 이어서, 벤질클로로메틸 에테르 (425 mL, 3.067 mol)를 적가하고, 2시간 동안 계속 교반하였다. (TLC에 의한) 출발 물질의 소모 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (2 L)로 퀀칭하고, Et2O (2 x 1 L)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (3 L)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였고, 이를 10% EtOAc/n-헥산으로 용출시켜 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 액체로서 화합물 2 (425 g, 57%)를 수득하였다. 1H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.35-7.26 (m, 5H), 5.60 (s, 1H), 4.59-4.53 (d, 2H), 3.67-3.62 (m, 2H), 3.71-3.31 (m, 1H), 3.16-3.11 (m, 1H), 2.12-1.99 (m, 2H), 1.86-1.72 (m, 2H); LCMS (ESI): m/z 363.8 [M+-1].
메틸 (S)-2-(( 벤질옥시 ) 메틸 ) 피롤리딘 -2- 카르복실레이트 히드로클로라이드 (3)의 합성:
RT에서 메탄올 (2 L) 중의 화합물 2 (1 kg, 2.742 mol)의 용액체 메탄올 (4.1 L, 8.227 mol) 중의 2 N HCl을 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. (TLC에 의한) 출발 물질의 소모 후, 휘발성 물질을 감압하에서 증발시켰다. 수득된 조 시럽을 DM 물 (3 L)로 희석시키고, EtOAc (2x1 L)로 세척하였다. 수성층 pH (8-9)를 NaHCO3 용액으로 조정하였다. 수성층을 5% MeOH/ DCM (2x2 L)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 갈색 시럽으로서 화합물 3 (600 g, 88%)을 수득하였다. 또 다른 1 kg 배치에 대해 반복 수행하고, 600 g의 화합물 3을 수득하였다. 1H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.54 (br s, 1H), 9.44 (br s, 1H), 7.40-7.30 (m, 5H), 4.68-4.62 (d, 1H), 4.51-4.46 (d, 1H), 4.00-3.90 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.33-3.16 (m, 2H), 2.20-2.14 (s, 1H), 2.01-1.85 (m, 3H).
1-( tert -부틸) 2- 메틸 (S)-2-(( 벤질옥시 ) 메틸 ) 피롤리딘 -1,2- 디카르복실레이 트 ( 4)의 합성:
질소 대기하에 0℃에서 DCM (6 L) 중의 화합물 3 (1.2 kg, 4.819 mol)의 교반된 현탁액에 Et3N (1.35 L, 9.638 mol)을 적가하고, 20분 동안 교반하였다. 이어서, 0℃에서 Boc-무수물 (1.65 L, 7.228 mol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 RT가 되게 만들고, 8시간 동안 교반하였다. (TLC에 의한) 출발 물질의 소모 후, 반응물을 DM 물 (3 L)로 희석시키고, DCM (2 L)으로 추출하였다. 합한 유기층을 10% 시트르산 (2 L) 용액 및 염수 용액 (2 L)으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 갈색 시럽으로서 화합물 4 (2 kg, 조 물질)를 수득하였다. 1H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.37-7.28 (m, 5H), 4.57-4.50 (m, 2H), 4.03-3.88 (dd, 1H), 3.71-3.69 (d, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.52-3.47 (m, 1H), 3.36-3.31 (m, 1H), 2.32-2.23 (m, 1H), 2.05-1.88 (m, 2H), 1.82-1.77 (m, 1H), 1.38-1.26 (s, 9H); LCMS (ESI): m/z 350.2 [(M++1)].
(S)-2-(( 벤질옥시 ) 메틸 )-1-( tert - 부톡시카르보닐 ) 피롤리딘 -2- 카르복실산 ( 5) 의 합성:
RT에서 MeOH:THF (3 L, 1:1) 중의 화합물 4 (1 kg, 2.865 mol)의 용액에 H2O (1.5 L) 중의 NaOH (343.84 g, 8.595 mol)를 첨가하고, 70℃에서 6시간 동안 교반하였다. (TLC에 의한) 출발 물질의 소모 후, 반응 혼합물을 RT가 되게 만들고, 휘발성 물질을 감압하에서 증발시켰다. 조 물질을 물 (5 L)로 희석시키고, EtOAc (2 x 2 L)로 추출하였다. 6 N HCl 용액 (pH ~2)을 사용하여 분리된 수성층을 산성화시키고, DCM (3 x 2 L)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 갈색 시럽으로서 화합물 5 (550 g, 58%)를 수득하였다. 또 다른 1 kg 배치에 대해 반복 수행하고, 550 g의 화합물 5를 수득하였다. 1H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6): δ 12.68 (br s, 1H), 7.36-7.28 (m, 5H), 4.56-4.49 (m, 2H), 4.07-3.90 (dd, 1H), 3.66-3.64 (d, 1H), 3.50-3.44 (m, 1H), 2.29-2.20 (m, 1H), 2.03-1.75 (m, 3H), 1.39-1.28 (2s, 9H). LCMS (ESI): m/z 236.0 [M++1-Boc]; HPLC: 76.79%; 키랄 HPLC: 96.26%.
(S)-1-( tert - 부톡시카르보닐 )-2-( 히드록시메틸 ) 피롤리딘 -2- 카르복실산 ( 6) 의 합성:
RT에서 메탄올 (10 L) 중의 화합물 5 (1.1 kg, 32.835 mol)의 교반 용액에 50% 습윤 10% Pd-C (500 g)를 첨가하고, H2 대기 (3 kg)하에 8시간 동안 교반하였다. (TLC에 의한) 출발 물질의 소모 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 패드를 메탄올 (50 mL)로 세척하였다. 수득된 여액을 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하였고, 이를 Et2O로 분쇄하여 회백색 고체로서 화합물 6 (650 g, 81%)을 수득하였다. 1H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6): δ 3.92-3.80 (dd, 1H), 3.64-3.61 (m, 1H), 3.49-3.34 (m, 1H), 3.32-3.26 (m, 1H), 2.29-2.16 (m, 1H), 1.95-1.71 (m, 3H), 1.38-1.33 (s, 9H); LCMS (ESI): m/z 243.8 [M+-1].
tert -부틸 (S)-2-((( 2S,3R )-1,3- 비스 ( 벤질옥시 )-1- 옥소부탄 -2-일) 카르바모 일)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (7)의 합성:
질소 대기하에 0-5℃에서 DCM (4.5 L) 중의 화합물 6 (450 g, 0.836 mol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (846 mL, 4.591 mol)을 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 중간체 D1 (615 g, 1.836 mol)을 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, HATU (701 g, 2.204 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT가 되게 만들고, 6시간 동안 교반하였다. (TLC에 의한) 출발 물질의 소모 후, 반응 혼합물을 DCM (1 L)으로 희석시키고, 물 (2x2 L), 10% 시트르산 용액 (2 L) 및 염수 용액 (2L)으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였고, 이를 40% EtOAc/n-헥산으로 용출시켜 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 7을 수득하였고, 이를 Et2O (1.5 L) 중에 용해시키고, 1시간 동안 교반하였다. 수득된 침전물을 여과하고, 진공하에서 건조시켜 백색 고체로서 화합물 7 (630 g, 65%)을 수득하였다. 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.91-7.89 (d, 0.5H), 7.53-7.51 (d, 0.5H), 7.32-7.19 (m, 10H), 5.64 (br s, 1H), 5.16-5.04 (m, 2H), 4.62-4.49 (m, 2H), 4.31-4.28 (m, 1H), 4.09-4.02 (m, 1.5H), 3.87 (br s, 1H), 3.57-3.56 (m, 0.5H), 3.43-3.37 (m, 1H), 3.29-3.25 (m, 1H), 2.32-2.14 (m, 1H), 1.98-1.90 (m, 1H), 1.75-1.69 (m, 2H), 1.33-1.26 (2s, 9H), 1.14-1.12 (d, 3H); LCMS (m/z): 527.6 [M++1]; HPLC: 96.60%.
tert -부틸 (S)-2-(( 2S,3R )-1,3- 비스 ( 벤질옥시 )-1- 옥소부탄 -2-일)-1-옥소-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-5-카르복실레이트 (8)의 합성:
질소 대기하에 RT에서 THF (846 mL) 중의 트리페닐포스핀 (295 g, 1.125 mol)의 용액에 DIAD (227 g, 1.125 mol)를 적가하고, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 15℃로 냉각시키고, THF (1.2 L) 용액 중 화합물 7 (423 g, 0.804 mol)을 적가하고, RT에서 4시간 동안 교반시켰다. 수득된 조 물질을 헥산으로 세척한 후, 이어서, 30분 동안 50% Et2O/헥산과 함께 교반하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 여액을 감압하에서 농축시켰다. 수득된 조 물질을 40% EtOAc/헥산으로 용출시켜 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 갈색 시럽으로서 화합물 8 (425 g, 조 물질)을 수득하였다. 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.38-7.21 (m, 10H), 5.17-5.10 (m, 2H), 4.56-4.50 (m, 2H), 4.31-4.28 (d, 1H), 4.06-3.99 (m, 2H), 3.89-3.88 (d, 0.5H), 3.48-3.47 (d, 0.5H), 3.36-3.34 (m, 1H), 3.25-3.19 (m, 1H), 2.10-2.02 (m, 2H), 1.79-1.77 (m, 2H), 1.40-1.25 (s, 9H), 1.15-1.12 (d, 3H). LCMS (ESI): m/z 509.4 [M++1]; HPLC: 92.31%; 키랄 HPLC: 86.47%.
( 2S,3R )-2-((S)-5-( tert - 부톡시카르보닐 )-1-옥소-2,5- 디아자스피로[3.4]옥 탄-2-일)-3-히드록시부탄산 (9)의 합성:
N2 대기하에서 메탄올 (1.2 L) 중의 화합물 8 (283 g, 0.557 mol)의 용액을 탈기시켰다. 이어서, RT에서 50% 습윤 10% Pd-C (140 g)를 첨가하고, H2 대기하에서 24시간 동안 교반하였다. (TLC에 의한) 출발 물질의 소모 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 여액을 감압하에서 농축시켰다. 수득된 조 고체를 Et2O (500 mL)로 희석시키고, 0℃에서 1시간 동안 활발하게 교반하였다. 생성된 고체 물질을 여과하고, 건조시켜 백색 고체로서 화합물 9 (140 g, 76%)를 수득하였다. 1H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6): δ 12.86 (br s, 1H), 5.24 (br s 1H), 4.06-4.00 (m, 2H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.51-3.50 (m, 1H), 3.43-3.34 (m, 1H), 3.31-3.23 (m, 1H), 2.15-2.09 (m, 2H), 1.82-1.78 (m, 2H), 1.39-1.31 (2s, 9H), 1.10-1.08 (d, 3H); LCMS (m/z): 327.1 [M+-1]; HPLC: 95.44%; 키랄 HPLC: 100.00%.
tert -부틸 (S)-2-(( 2S,3R )-1-아미노-3-히드록시-1- 옥소부탄 -2-일)-1-옥소-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-5-카르복실레이트 (B4)의 합성:
질소 대기하에 0℃에서 CH2Cl2 (4.2 L) 중의 화합물 9 (420 g, 1.28 mol)의 교반 용액에 HATU (584 g, 1.536 mol), NH4Cl (137 g, 2.56 mol) 및 디이소프로필에틸아민 (708 mL, 3.841 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT가 되게 만들고, 8시간 동안 교반하였다. (TLC에 의한) 출발 물질의 소모 후, 반응 혼합물을 물 (2 L)과 CH2Cl2 (2 L) 사이에 분배하고, 15분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 2 N HCl 용액 (2x1 L) 및 NaHCO3 포화 용액 (2 L) 및 염수 용액 (2 L)으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 조 물질을 5% MeOH/CH2Cl2로 용출시켜 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 회백색 고체로서 화합물 B4 (320 g, 혼합물)를 수득하였다. 혼합물 화합물 B4 (87 g)를 DCM 중에 용해시키고, RT에서 1시간 동안 활발하게 교반하면서, Et2O로 재침전시켰다. 생성물을 여과하고, 진공하에서 건조시켜 백색 고체로서 화합물 B4 (82 g)를 수득하였다. 1H-NMR: (400 MHz, D2O):δ 4.53-4.10 (m, 2H), 4.08-3.96 (m, 1H), 3.80-3.72 (m, 1H), 3.60-3.39 (m, 2H), 2.53-2.31 (m, 2H), 2.02-1.93 (m, 2H), 1.51-1.45 (s, 9H), 1.31-1.29 (d, 3H); LCMS (ESI): m/z 326.1 [M+-1]; HPLC: 99.66%; 키랄 HPLC: 99.76%; SOR (c=1, MeOH): -49.61.
( 2S,3R )-3-히드록시-2-((S)-1-옥소-2,5- 디아자스피로[3.4]옥탄 -2-일) 부탄아 미드 (10)의 합성:
질소 대기하에 0℃에서 CH2Cl2 (40 mL) 중의 화합물 B4 (10 g, 0.031 mol)의 교반 용액에 TFA (23 mL, 0.305 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT가 되게 만들고, 3시간 동안 교반하였다. (TLC에 의한) 출발 물질의 소모 후, 휘발성 물질을 감압하에서 증발시켰다. 수득된 걸쭉한 시럽 물질을 에테르 (2 x 50 mL)로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 걸쭉한 시럽으로서 화합물 10 (10 g, TFA 염, 조 물질)을 수득하고, 다음 단계를 취하였다. 1H-NMR: (400 MHz, D2O):δ 4.38-4.10 (m, 2H), 4.11-3.94 (m, 2H), 3.56-3.44 (m, 2H), 2.52-2.38 (m, 2H), 2.24-2.16 (m, 2H), 1.39-1.27 (d, 3H); LCMS (ESI): m/z 228.2 [M++1].
( 2S,3R )-3-히드록시-2-((S)-5-이소부틸-1-옥소-2,5- 디아자스피로[3.4]옥탄 -2-일)부탄아미드 (화합물 B)의 합성:
질소 대기하에 RT에서 메탄올 (50 mL) 중의 조 화합물 10 (10 g, TFA 염, 0.029 mol)의 교반 용액에 이소부티르알데히드 (6.5 mL, 0.073 mol)를 첨가한 후, AcOH (2.5 mL)를 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 이어서, NaCNBH3 (5.4 g, 0.087 mol)을 소량씩 첨가하고, 16시간 동안 계속하여 교반하였다. (TLC에 의한) 출발 물질의 소모는 완료되지 않았다. 다시, 이소부티르알데히드 (3.2 mL, 0.036 mol) 및 AcOH (1 mL)를 첨가하고, 2시간 동안 계속하여 교반하였다. (TLC에 의한) 출발 물질의 소모 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2 (20 mL)로 희석시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 조 물질을 4% MeOH/DCM으로 용출시켜 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 걸쭉한 시럽으로서 (2S,3R)-3-히드록시-2-((S)-5-이소부틸-1-옥소-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)부탄아미드 (6 g)를 수득하였다. 1H-NMR: (500 MHz, CD3OD): δ 4.10-4.07 (m, 2H), 3.63 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.97-2.93 (m, 1H), 2.74 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 2.41-2.34 (m, 2H), 2.26-2.20 (m, 1H), 2.17- 2.11 (m, 1H), 1.94-1.81 (m, 2H), 1.73-1.69 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.91-0.89 (m, 6H); LCMS (ESI): m/z 284.1 [M++1]; HPLC: 99.53%; 키랄 HPLC: 100.00%; SOR (c= 0.5, MeOH): -60.25.
(4S)-2-(( 2S,3R )-1-아미노-3-히드록시-1- 옥소부탄 -2-일)-5-이소부틸-1-옥소-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-5-이움 (Z)-3- 카르복시아크릴레이트 (화합물 B 말레산 염)의 합성:
실온에서 H2O (2 mL) 중의 (2S,3R)-3-히드록시-2-((S)-5-이소부틸-1-옥소-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)부탄아미드 (180 mg, 0.636 mmol)의 용액에 말레산 (59 mg, 0.508 mmol)을 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. (TLC에 의한) 출발 물질의 소모 후, 감압하에 물을 제거하였다. 수득된 조 물질을 펜탄 및 헥산으로 분쇄하고, 진공하에서 건조시켜 연한 황색 고체로서 (4S)-2-((2S,3R)-1-아미노-3-히드록시-1-옥소부탄-2-일)-5-이소부틸-1-옥소-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-5-이움 (Z)-3-카르복시아크릴레이트 (210 mg, 86%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.28 (s, 2H), 4.21-4.11 (m, 2H), 3.90 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.47-3.36 (m, 1H), 3.20-3.09 (m, 1H), 2.92-2.82 (m, 1H), 2.81-2.71 (m, 1H), 2.48-2.38 (m, 1H), 2.36-2.26 (m, 1H), 2.20-1.88 (m, 3H), 1.24 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.00 (t, J = 7.0 Hz, 6H); LCMS (ESI): m/z 284.2 [M++1-말레산]; HPLC: 97.98%; 융점: 114.8℃-118.3℃.
실시예 3 - 화합물 C의 합성
Figure 112018127616286-pct00009
( 3R,7aS )-3-( 트리클로로메틸 ) 테트라히드로 - 1H,3H - 피롤로[1,2-c]옥사졸 -1-온 (1)의 합성:
RT에서 클로로포름 (50 L) 중의 L-프롤린 (2.0 kg, 0.017mol)의 현탁액에 클로랄 수화물 (5.7 kg, 0.034 mol)을 첨가하였다. 리버스 딘-스탁 장치하에서 반응 혼합물을 60℃로 가열하고, 수득된 물을 수집하였다. 16시간 후, 휘발성 물질을 감압하에 농축시켰다. 조 고체를 냉 에탄올로 세척하고, 여과하고, 건조시켜 백색 고체로서 화합물 1 (2.2 kg, 57%)을 수득하였다. 1H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6): δ 5.82 (s, 1H), 4.11-4.08 (m, 1H), 3.33-3.27 (m, 2H), 3.19-3.14 (m, 1H), 2.15-2.10 (m, 1H), 1.96-1.91 (m, 1H), 1.80-1.74 (m, 1H), 1.65-1.58 (m, 1H).
( 3R,7aR )-7a-(( 벤질옥시 ) 메틸 )-3-( 트리클로로메틸 ) 테트라히드로 - 1H,3H - 피롤 로[1,2-c]옥사졸-1-온 (2)의 합성:
질소 대기하에 -78℃에서 THF (870 mL) 중의 디이소프로필아민 (221.2 mL, 1.533 mol)의 용액에 n-BuLi (헥산 중 1.6 M) (958.5 mL, 1.533 mol)를 적가하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물의 온도를 -20℃로 승온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 다시 -78℃로 냉각시키고, THF (1 L) 중의 화합물 1 (250 g, 1.022 mol)을 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 이어서, 벤질클로로메틸 에테르 (208 mL, 1.329 mol)를 적가하고, 1시간 동안 계속 교반하였다. (TLC에 의한) 출발 물질의 소모 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (100 mL)로 퀀칭하고, Et2O (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 이를 10% EtOAC/n-헥산으로 용출시켜 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 갈색의 걸쭉한 시럽으로서 화합물 2 (220 g, 조 물질)를 수득하였다. 1H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.42-7.26 (m, 5H), 5.60 (s, 1H), 4.59-4.53 (d, 2H), 3.67-3.61 (m, 2H), 3.37-3.33 (m, 1H), 3.31-3.10 (m, 1H), 2.12-1.99 (m, 2H), 1.87-1.75 (m, 2H); LCMS (ESI): m/z 363.9[M++1].
메틸 (R)-2-(( 벤질옥시 ) 메틸 ) 피롤리딘 -2- 카르복실레이트 히드로클로라이드 (3)의 합성:
RT에서 메탄올 (1 L) 중의 화합물 2 (400 g, 1.096 mol)의 용액에 MeOH (1.64 L, 3.29 mol) 중의 2 N HCl을 첨가하고, 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. (TLC에 의한) 출발 물질의 소모 후, 휘발성 물질을 감압하에서 증발시켰다. 수득된 조 물질을 헥산 (3x750 mL)으로 세척한 후, 감압하에서 건조시켜 적색을 띤 걸쭉한 시럽으로서 화합물 3 (358 g, 조 물질)을 수득하였다. 1H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.40 (br s, 1H), 7.40-7.21 (m, 5H), 4.64-4.50(d, 2H), 4.49-4.3 (d, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.33-3.22 (m, 2H), 2.22-2.15 (s, 1H), 2.02-1.9 (m, 2H), 1.95-1.83 (m, 1H).
1-( tert -부틸) 2- 메틸 (R)-2-(( 벤질옥시 ) 메틸 ) 피롤리딘 -1,2- 디카르복실레이 트 (4)의 합성:
질소 대기하에 0℃에서 DCM (2.19 L) 중의 화합물 3 (313 g, 조 물질 1.096 mol)의 교반된 현탁액에 Et3N (458.4 mL, 3.288 mol)을 적가하고, 10분 동안 교반하였다. 이어서, 0℃에서 Boc-무수물 (358.4 g, 1.644 mol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 RT가 되게 만들고, 16시간 동안 교반하였다. (TLC에 의한) 출발 물질의 소모 후, 반응물을 물 (2x1 L)로 희석시키고, CH2Cl2 (2 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 10% 시트르산 (pH ~7) 및 염수 용액 (1 L)으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였고, 이를 20% EtOAC/n-헥산으로 용출시켜 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색의 걸쭉한 시럽으로서 화합물 4 (215 g, 56%)를 수득하였다. 1H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.37-7.26 (m, 5H), 4.56-4.48 (m, 2H), 4.03-3.87 (dd, 1H), 3.69-3.67 (d, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.53-3.47 (m, 1H), 3.33-3.30 (m, 1H), 2.27-2.20 (m, 1H), 2.03-1.89 (m, 2H), 1.88-1.79 (m, 1H), 1.46-1.24 (2s, 9H); LCMS (ESI): m/z 250.1 [(M++1)-Boc].
(R)-2-(( 벤질옥시 ) 메틸 )-1-( tert - 부톡시카르보닐 ) 피롤리딘 -2- 카르복실산 ( 5) 의 합성:
MeOH:THF:H2O (3 L, 5:5:3) 중의 화합물 4 (215 g, 0.616 mol)의 용액에 NaOH (73.9 g, 1.848 mol)를 첨가하고, RT에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. (TLC에 의한) 출발 물질의 소모 후, 반응 혼합물을 RT가 되게 만들고, 휘발성 물질을 증발시켰다. 조 물질을 물 (1 L)로 희석시키고, Et2O (2 x 500 mL)로 추출하였다. 분리된 수성층을 2 N HCl 용액 (pH ~3)을 사용하여 산성화시키고, DCM (2 x 750 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 회백색 고체로서 화합물 5 (170 g, 82.4%)를 수득하였다. 1H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6): δ 12.66 (br s, 1H), 7.36-7.26 (m, 5H), 4.54-4.47 (m, 2H), 4.05-3.90 (dd, 1H), 3.88-3.63 (d, 1H), 3.63-3.44 (m, 1H), 3.34-3.27 (m, 1H), 2.27-2.01(m, 1H), 2.02-1.8 (m, 2H), 1.79-1.76 (m, 1H), 1.17-1.14 (2s, 9H); LCMS (ESI): m/z 235.1[(M++1)-Boc].
(R)-1-( tert - 부톡시카르보닐 )-2-( 히드록시메틸 ) 피롤리딘 -2- 카르복실산 ( 6) 의 합성:
RT에서 CH3OH (1 L) 중의 화합물 5 (170 g, 0.507 mol)의 교반 용액에 50% 습윤 10% Pd-C (68 g)를 첨가하고, H2 대기하에 16시간 동안 교반하였다. (TLC에 의한) 출발 물질의 소모 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 패드를 CH3OH (1 L)로 세척하였다. 수득된 여액을 감압하에 농축시켜 백색 고체로서 화합물 6 (110 g, 88%)을 수득하였다. 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.66 (br s, 1H), 3.96-3.83 (dd, 1H), 3.63-3.60 (m, 1H), 3.49-3.46 (m, 1H), 3.34-3.25 (m, 2H), 2.30-2.15 (m, 1H), 1.95-1.72 (m, 3H), 1.38-1.33 (2s, 9H); LCMS (ESI): m/z 244 [M+-1]; 키랄 HPLC: 95.88%.
tert -부틸 (R)-2-((( 2S,3R )-1,3- 비스 ( 벤질옥시 )-1- 옥소부탄 -2-일) 카르바모 일)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (7)의 합성:
DCM (20 mL) 중의 화합물 6 (110 g, 0.448 mol)의 교반 용액에 N2 대기하에 0℃로 냉각된 반응 혼합물에 질소 대기하에 디이소프로필에틸아민 (206 mL, 1.12 mol), 중간체 D1 (150 g, 0.448 mol), HATU (204 g, 0.537 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT가 되게 만들고, 4시간 동안 교반하였다. (TLC에 의한) 출발 물질의 소모 후, 반응 혼합물을 DCM (1 L)으로 희석시키고, 물 (2x500 mL), 10% 시트르산 용액 (500 mL) 및 염수 용액 (500 mL)으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였고, 이를 30% EtOAc/n-헥산으로 용출시켜 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색의 걸쭉한 시럽으로서 화합물 7 (143 g, 60%)을 수득하였다. 1H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.20-8.12 (d, 1H), 7.29-7.18 (m, 10H), 5.83-5.59 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.50-4.44 (m, 2H), 4.30-4.26 (m, 1H), 4.08-4.00 (m, 2H), 3.42-3.40 (m, 2H), 3.39-3.29 (m, 1H), 2.19-2.08 (m, 1H), 1.96-1.87 (m, 1H), 1.68-1.63 (m, 2H), 1.23-1.15 (2s, 9H), 1.14-1.13 (d, 3H); LCMS (m/z): 525.2 [M+-1]; HPLC: 76.2%; 키랄 HPLC: 69.47%.
tert -부틸 (R)-2-(( 2S,3R )-1,3- 비스 ( 벤질옥시 )-1- 옥소부탄 -2-일)-1-옥소-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-5-카르복실레이트 ( 8)의 합성:
질소 대기하에 RT에서 THF (430 mL) 중의 트리페닐포스핀 (161.4 g, 0.612 mol)의 용액에 DIAD (123.8 g, 0.612 mol)를 적가하고, 15분 동안 교반하였다. 여기에 THF (860 mL) 용액 중의 화합물 7 (215 g, 0.408 mol)을 적가하고, RT에서 4시간 동안 교반시켰다. (TLC에 의한) 출발 물질의 소모 후, 휘발성 물질을 감압하에서 증발시켰다. 수득된 조 물질을 20% EtOAc/헥산으로 용출시켜 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 황색 시럽으로서 화합물 8 (180 g, 생성물에 의해 DIAD와의 혼합물)을 수득하였다. 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.31-7.18 (m, 10H), 5.18-5.10 (m, 2H), 4.61-4.54 (m, 2H), 4.27-4.18 (m, 2H), 3.78-3.77 (d, 1H), 3.45-3.43 (d, 1H), 3.35-3.31 (d, 1H), 3.27-3.23 (m, 1H), 2.03-1.98 (m, 2H), 1.78-1.76 (m, 2H), 1.39-1.31 (2s, 9H), 1.23-1.22 (d, 3H) (생성물 피크에 의해 DIAD는 포착되지 않았다); LCMS (ESI): m/z 509.4 [M++1].
( 2S,3R )-2-((R)-5-( tert - 부톡시카르보닐 )-1-옥소-2,5- 디아자스피로[3.4]옥 탄-2-일)-3-히드록시부탄산 (9)의 합성:
N2 대기하에서 메탄올 (850 mL) 중의 화합물 8 (85 g, 0.167 mol)의 용액을 탈기시켰다. 이어서, RT에서 50% 습윤 10% Pd-C (40 g)를 첨가하고, H2 대기하에서 24시간 동안 교반하였다. (TLC에 의한) 출발 물질의 소모 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 여액을 감압하에서 농축시켰다. 수득된 조 고체를 Et2O (1 L)로 희석시키고, RT에서 1시간 동안 활발하게 교반하였다. 생성된 고체 물질을 여과하고, 건조시켜 백색 고체로서 화합물 9 (75 g, 68%)를 수득하였다. 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.86 (br s, 1H), 5.24 (br s 1H), 4.06-4.00 (m, 2H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.51-3.50 (m, 1H), 3.43-3.34 (m, 1H), 3.31-3.23 (m, 1H), 2.15-2.09 (m, 2H), 1.82-1.78 (m, 2H), 1.39-1.31 (2s, 9H), 1.10-1.08 (d, 3H); LCMS (m/z): 329.1 [M++1]; HPLC: 93.97%.
tert -부틸 (R)-2-(( 2S,3R )-1-아미노-3-히드록시-1- 옥소부탄 -2-일)-1-옥소-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-5-카르복실레이트 (A4)의 합성:
CH2Cl2 (2 L) 중의 화합물 9 (150 g, 0.457 mol)의 교반 용액에 0℃로 냉각된 반응 혼합물에 질소 대기하에 디이소프로필에틸아민 (176.85g, 1.37 mol), NH4Cl (48.8 g, 0.914 mol) 및 HATU (208.3 g 0.548 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT가 되게 만들고, 12시간 동안 교반하였다. (TLC에 의한) 출발 물질의 소모 후, 반응 혼합물을 물 (2x750 mL)로 희석시키고, CH2Cl2 (2 x 1 L)로 추출하였다. 합한 유기층을 2 N HCl 용액 및 염화나트륨 포화 용액 (750 mL)으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조 화합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 순수한 화합물을 3% MeOH/CH2Cl2로 용출시켰다. 수득된 물질을 DCM (2 L)으로 희석시키고, 포화된 시트르산 (5 x 500 mL)으로 세척하고, 포화된 비카르보네이트로 세척한 후, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 물질을 에테르 (2 x 500 mL)로 분쇄하여 백색 고체로서 화합물 A4 (80 g, 53%)를 수득하였다. 1H-NMR: (400 MHz, D2O):δ 4.36-4.21 (m, 2H), 4.03-3.98 (m, 1H), 3.76-3.67 (m, 1H), 3.56-.3.37 (m, 2H), 2.32-2.23 (m, 2H), 1.97-1.93 (m, 2H), 1.49-1.47 (2s, 9H), 1.33-1.32 (d, 3H); LCMS (ESI): m/z 328.3 [M++1]; HPLC: 99.30%; 키랄 HPLC: 98.97%; SOR (c=1, CH3OH): -11.08.
( 2S,3R )-3-히드록시-2-((R)-1-옥소-2,5- 디아자스피로[3.4]옥탄 -2-일) 부탄아미드 (10)의 합성:
질소 대기하에 0℃에서 CH2Cl2 (10 mL) 중의 화합물 A4 (2 g, 6.16 mmol)의 교반 용액에 TFA (1.0 mL, 12.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT가 되게 만들고, 2시간 동안 교반하였다. (TLC에 의한) 출발 물질의 소모 후, 휘발성 물질을 감압하에서 증발시켰다. 수득된 걸쭉한 시럽 물질을 에테르 (2 x 50 mL)로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 걸쭉한 시럽으로서 조 화합물 10 (2.5 g, TFA 염)을 수득하였고, 다음 단계를 취하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 4.24-4.17 (m, 2H), 3.99-3.89 (m, 2H), 3.52-3.39 (m, 2H), 2.46-2.32 (m, 2H), 2.26-2.10 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.1 Hz, 3H); LCMS (ESI): m/z 228.1 [M++1].
( 2S,3R )-3-히드록시-2-((R)-5-((S)-2-히드록시프로필)-1-옥소-2,5- 디아자스피로[3.4]옥탄 -2-일)부탄아미드 (화합물 C)의 합성:
질소 대기하에 RT에서 메탄올 (10 mL) 중의 화합물 10 (TFA 염, 2 g, 5.86 mmol)의 교반 용액에 NaOMe (630 mg, 11.7 mmol)를 첨가한 후, (S)-2-메틸옥시란 (510 mg, 8.79 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 24시간 동안 교반하였다. (TLC에 의한) 출발 물질의 소모 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2 (10 mL)로 희석시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 조 물질을 5% MeOH/DCM으로 용출시켜 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 걸쭉한 시럽으로서 (2S,3R)-3-히드록시-2-((R)-5-((S)-2-히드록시프로필)-1-옥소-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)부탄아미드 (185 mg, 12%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 4.18-4.07 (m, 2H), 3.90-3.81 (m, 1H), 3.63 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.11 (dt, J = 4.2, 8.2 Hz, 1H), 2.83-2.67 (m, 2H), 2.62-2.54 (m, 1H), 2.26-2.12 (m, 2H), 1.98-1.83 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.3 Hz, 3H); LCMS (ESI): m/z 285.9 [M++1]; HPLC: 97.20%.
실시예 4
본 실시예는 긍정적 정서 학습 (PEL) 시험을 입증하는 것이다. 실험은 문헌 [Burgdorf et al., "The effect of selective breeding for differential rates of 50-kHz ultrasonic vocalizations on emotional behavior in rats," Devel. Psychobiol., 51:34-46 (2009)]에 기술되어 있는 바와 같이 수행하였다. 래트의 50-kHz 초음파 발성 (기호(hedonic) USV)은 긍정적 정서 상태 연구용으로서 입증된 모델이고, 거친 신체 놀이(rough-and-tumble play)에 의해 가장 잘 유발된다. 50-kHz 초음파 발성은 앞서 래트에서 보상 및 욕구 사회적 행동과 양의 상관관계가 있고, 긍정적 정서 상태를 반영하는 것으로 밝혀졌다.
PEL 검정법은 이종특이적 거친 신체 놀이 자극인 사회적 자극에 대한 긍정적 (기호) 50-kHz 초음파 발성 (USV) 획득을 측정한다. 이종특이적 거친 신체 놀이 자극을 실험자의 오른손으로 가하였다. 동물은 교대하는 15초의 이종특이적 놀이 블록 및 15초의 무자극으로 이루어진, 3분의 이종특이적 거친 신체 놀이를 받았다. 앞서 [Burgdorf et al., "Positive emotional learning is regulated in the medial prefrontal cortex by GluN2B-containing NMDA receptors," Neuroscience, 192:515-523, 2011]에 의해 기술된 바와 같이, 고주파 초음파 발성 (USV)을 기록하고, 아바소프트 SAS랩 프로(Avasoft SASlab Pro: 독일)를 이용하여 소노그램에 의해 분석하였다. 매회의 무자극 기간 동안 발생된 주파수 변조 50-kHz USV를 정량화하여 PEL을 측정하였다. 동물은 시험 이전에는 놀이 자극에 익숙하지 않았다. 간지럽힘 무조건 자극 (UCS) 시험에 선행하여 수행된 조건부 자극 (CS) 시험 동안 긍정적 정서 학습을 측정하였다. 동물은 각각 6회의 CS 시험 및 6회의 UCS 시험으로 구성된 15초 시험 (총 3분)을 받았다. 3분의 세션 종료시 자기가 간지럽힘을 수행한 동물에 대한 달리기 속도 또한 측정하였다.
도 1은 래트 PEL 시험 결과를 보여주는 것이다. 본 결과는 PEL 시험 1시간 전에 투여되었을 때, 상기 화합물 A는 래트 USV에 의해 측정되는 바와 같이, 긍정적 정서 학습을 증가시킨다는 것을 입증하며, 이로써, 항우울제 효과가 있다는 것을 시사한다.
실시예 5
화합물 A의 마이크로솜 및 혈장 안정성을 조사하였다. 하기 표에는 60분 경과 후 남아있는 화합물 A의 비율(%)이 제시되어 있다.
Figure 112018127616286-pct00010
뇌 중의 비결합 약물 농도 또한 조사하였고, 혈장 단백질 결합 검정법을 수행하였다. 하기 표에는 화합물 A에 대한 결과 (결합률(%))가 제시되어 있다.
Figure 112018127616286-pct00011
PO 투여 후, 화합물 A의 생체이용률을 조사하였다. 화합물 A (10 mg/kg)를 투여한 후, CSF, 뇌 및 혈장 샘플을 분석하였다. 하기 표에는 생체이용률 및 CSF/혈장 비 및 뇌/혈장 비가 제시되어 있다.
Figure 112018127616286-pct00012
실시예 6
문헌 [Moskal et al., "GLYX-13: a monoclonal antibody-derived peptide that acts as an N-methyl-D-aspartate receptor modulator," Neuropharmacology, 49, 1077-87, 2005]에 의해 기술된 바와 같이 검정법을 수행하였다. 화합물 A의 농도를 증가시켜 가면서 그의 존재하에 비평형 조건 (15분 @ 25℃)하에서 잘 세척된 래트 대뇌 피질 막 (200 ㎍)에의 [3H]MK-801 결합 (5 nM; 22.5 Ci /mmol)의 강화작용에 대해 측정하였다.
도 2에는 A의, 야생형 NMDAR2 하위유형에 대한 [3H]MK-801 결합의 강화작용이 도시되어 있다. 도 2에 제시되어 있는 바와 같이, 화합물 A는 NR2A를 고도로 선호하고, NR2D에는 결합하지 않는다.
실시예 7
스프라그 돌리 래트에 2 mg/kg의 화합물 A를 정맥내로 투여하였다. 제2 스프라그 돌리 래트 군에는 10 mg/kg의 화합물 A를 경구로 투여하였다. 혈장 샘플을 24시간 기간에 걸쳐 채취하고, 화합물 A에 대해 분석하였다.
도 3에는 24시간 동안의 기간에 걸친, 수컷 스프라그 돌리 래트에서의 단일 정맥내 (2 mg/kg) 및 경구 (10 mg/kg) 용량 투여 이후의 화합물 A의 평균 혈장 농도-시간 프로파일이 제시되어 있다.
또 다른 실험에서, 스프라그 돌리 래트에 10 mg/kg의 화합물 A를 경구로 투여하였다. 혈장, 뇌, 및 CSF 샘플을 24시간 동안의 기간에 걸쳐 다양한 시점에 분석하였다.
도 4에는 24시간 동안의 기간에 걸친, 수컷 스프라그 돌리 래트에서의 단일 경구 (10 mg/kg) 용량 투여 이후의 화합물 A의 평균 혈장, 뇌, 및 CSF 농도-시간 프로파일이 제시되어 있다.
실시예 8
본 실시예는 실시예 3. 래트 초음파 발성 (USV) 시험에서 언급된 바와 같은, PEL 실험에 관한 것이다.
간지럽힘 무조건 자극 (UCS) 시험에 선행하여 수행된 조건부 자극 (CS) 시험 동안 긍정적 정서 학습을 측정하였다. 동물은 각각 6회의 CS 시험 및 6회의 UCS 시험으로 구성된 15초 시험 (총 3분)을 받았다.
도 5는 래트 USV 시험 결과를 보여주는 것이다. 본 결과는 화합물 B가 래트 USV 시험에서 긍정적 정서 학습을 증가시킨다는 것을 입증하며, 이로써, 항우울제 효과가 있다는 것을 시사한다.
실시예 9
화합물 B의 마이크로솜 및 혈장 안정성을 조사하였다. 하기 표에는 60분 경과 후 남아있는 화합물 B의 비율(%)이 제시되어 있다.
Figure 112018127616286-pct00013
뇌 중의 비결합 약물 농도 또한 조사하였고, 혈장 단백질 결합 검정법을 수행하였다. 하기 표에는 화합물 B에 대한 결과 (결합률(%))가 제시되어 있다.
Figure 112018127616286-pct00014
화합물 B의 생체이용률을 조사하였다. 화합물 B를 투여한 후, CSF, 뇌 및 혈장 샘플을 분석하였다. 하기 표에는 생체이용률 및 CSF/혈장 비 및 뇌/혈장 비가 제시되어 있다.
Figure 112018127616286-pct00015
화합물 A 및 화합물 B, 둘 모두 경구 생체이용률이 더 낮았지만, CSF 및 뇌에서는 더 높은 비율의 생체이용률을 얻을 수 있다.
실시예 10
상기 실시예 5에서와 같이 문헌 [Moskal et al. (2005)]에 의해 기술된 바와 같이 검정법을 수행하였다. 화합물 B의 농도를 증가시켜 가면서 그의 존재하에 비평형 조건 (15분 @ 25℃)하에서 잘 세척된 래트 대뇌 피질 막 (200 ㎍)에의 [3H]MK-801 결합 (5 nM; 22.5 Ci/mmol)의 강화작용에 대해 측정하였다. 도 6에는 화합물 B의, 야생형 NMDAR2 하위유형에 대한 [3H]MK-801 결합의 강화작용이 도시되어 있다. 화합물 B는 NR2B 및 NR2D를 고도로 선호하고, NR2A 및 NR2C에서는 더 낮은 효능을 갖는다.
실시예 11
스프라그 돌리 래트에 2 mg/kg의 화합물 B를 정맥내로 투여하였다. 제2 스프라그 돌리 래트 군에는 10 mg/kg의 화합물 B를 경구로 투여하였다. 혈장 샘플을 24시간 기간에 걸쳐 채취하고, 화합물 B에 대해 분석하였다.
도 7에는 24시간 동안의 기간에 걸친, 수컷 스프라그 돌리 래트에서의 단일 정맥내 (2 mg/kg) 및 경구 (10 mg/kg) 용량 투여 이후의 화합물 B의 평균 혈장 농도-시간 프로파일이 제시되어 있다.
또 다른 실험에서, 스프라그 돌리 래트에 10 mg/kg의 화합물 B를 경구로 투여하였다. 혈장, 뇌, 및 CSF 샘플을 24시간 동안의 기간에 걸쳐 다양한 시점에 분석하였다.
도 8에는 24시간 동안의 기간에 걸친, 수컷 스프라그 돌리 래트에서의 단일 경구 (10 mg/kg) 용량 투여 이후의 화합물 B의 평균 혈장, 뇌, 및 CSF 농도-시간 프로파일이 제시되어 있다.
실시예 12
화합물 A에 대한 시험관내 MN (소핵) 검정법을 수행하였다. 상기 검정법을 화합물 B에 대해서도 또한 수행하였다. 세포독성은 대조군 성장 대비 비율(%)로 제시된다. 세포독성 값이 60% 미만인 것은 플래깅되고(flagged), 화합물은 각 농도에서 독성인 것으로 간주된다. 화합물 A에 대한 시험관내 MN 검정 결과는 도 9에 제시되어 있다. 화합물 B에 대한 시험관내 MN 검정 결과는 도 10에 제시되어 있다.
화합물 A 및 화합물 B 각각에 대한 에임스 검정법을 수행하였다. 에임스 검정 결과의 경우, 하이픈 표시 (-)는 음성 결과를 나타내고, p < 0.05인 경우, 약한 양성 결과는 "+"로 표시된다. p < 0.01인 경우, 강한 양성 결과는 "++"로 표시된다. p < 0.001인 경우, 매우 강한 양성 결과는 "+++"로 표시된다. 화합물 A에 대한 에임스 검정 결과는 도 9에 제시되어 있다. 화합물 B에 대한 에임스 검정 결과는 도 10에 제시되어 있다.
화합물 A를 사용하여 hERG 검정법을 수행함으로써 잠재적 hERG 채널 상호작용을 확인하였다. 또한, 화합물 B를 사용하여 hERG 검정법을 수행하였다. hERG의 경우, 50% 초과의 억제 또는 자극을 보인 결과는 시험 화합물에 대해 유의한 효과를 나타내는 것으로 간주된다. 화합물 A에 대한 hERG 검정 결과는 도 9에 제시되어 있고, 화합물 B에 대한 hERG 검정 결과는 도 10에 제시되어 있다.
실시예 13
문헌 [Goldstein et al., "Chronic traumatic encephalopathy in blast-exposed military veterans and a blast neurotrauma mouse model," Science Translational Medicine, Vol. 4, Issue 134, pp. 134ra60, 2012]의 프로토콜에 따라 래트에서의 사용을 위해 변형된, 단일 폭발 유발 외상성 뇌 손상/인지 결함을 유발하였다. 2-3개월령의 수컷 스프라그 돌리 래트를 사용하였다. 연구 전 기간 동안 래트를 사시나무 우드칩 잠자리가 있는 루사이트(Lucite) 케이지에서 계속 하우징하고, 12:12 명기:암기 사이클 (5 AM에 점등)로 유지시키고, 임의로 퓨리나 실험실용 먹이(Purina lab chow) (미국) 및 수돗물에 접근할 수 있도록 하였다. 래트를 먼저 3.5-4% 이소플루란을 사용하여 마취시킨 후, 이어서, 1.5 x 1.5 mm 폼 플로그 (퓨라-피트(Pura-Fit)®, 몰덱스-메트릭 인크.(Moldex-Metric Inc.: 미국 캘리포니아주 컬버 시티))로 귀를 보호하고, 머리는 자유롭게 움직일 수 있도록 허용하면서 신체부를 보호하기 위해 래트를 머리부터 들어가는 입구가 있는 설치류용 흉부 구속 장치 (스토엘팅(Stoelting: 미국)) 내에 배치시켰다. 래트 머리로부터 10 cm 떨어진 위치에 알루미늄 충격파관 (183 x 61 cm; L-3 어플라이드 테크놀로지스(L-3 Applied Technologies: 미국))을 배치하였다. 래트는 0.014 인치의 폴리에스테르 필름을 천공하여 생성된 단일의 ~42 PSI의 헬륨 폭발을 받았다. 모의 대조군은 폭발 반경 밖에 배치시켰다. 폭발후 1시간에, 동물에게 화합물 A (10 mg/kg PO), 화합물 B (10 mg/kg PO) 또는 0.9% 멸균 염수 비히클 중의 0.5% Na-CMC (1 ml/kg PO)을 투여하였다.
폭발후 48시간에, PEL (긍정적 정서 학습)을 수행하였다. 앞서 문헌 [Burgdorf et al., "The long-lasting antidepressant effects of rapastinel (GLYX-13) are associated with a metaplasticity process in the medial prefrontal cortex and hippocampus," Neuroscience 308:202-211, 2015]에 의해 기술된 바와 같이, 이종특이적 거친 신체 놀이를 수행하였다. 이종특이적 거친 신체 놀이 자극을 실험자의 오른손으로 가하였다. 동물은 교대하는 15초의 이종특이적 놀이 블록 및 15초의 무자극으로 이루어진, 3분의 이종특이적 거친 신체 놀이를 받았다. 앞서 [Burgdorf et al., "Positive emotional learning is regulated in the medial prefrontal cortex by GluN2B-containing NMDA receptors," Neuroscience, 192:515-523, 2011]에 의해 기술된 바와 같이, 고주파 초음파 발성 (USV)을 기록하고, 아바소프트 SAS랩 프로 (독일)를 이용하여 소노그램에 의해 분석하였다. 매회의 무자극 기간 동안 발생된 주파수 변조 50-kHz USV를 정량화하여 PEL을 측정하였다. 동물은 시험 이전에는 놀이 자극에 익숙하지 않았다.
화합물 A 및 B에 대한 PEL 연구 결과는 도 11 및 12에 기록되어 있다.
실시예 14
본 실시예는 스트레스 유도 불안 모델, 신규환경 유발 식욕부진에서의 치료의 항불안 효과의 평가에 관한 것이다. 본 검정법은 또한 신속 작용 항우울제 케타민 및 GLYX-13에 감수성을 띤다 ([Li et al., "mTOR-dependent synapse formation underlies the rapid antidepressant effects of NMDA antagonists," Science 329:959-964, 2010]; 및 [Burgdorf et al., 2013]). 또한, 문헌 [Bodnoff et al., "A comparison of the effects of diazepam versus several typical and atypical anti-depressant drugs in an animal model of anxiety," Psychopharmacology, 97:277-279, 1989]도 참조한다.
문헌 [Burgdorf et al., 2013]에 기술되어 있는 바와 같이 시험을 수행하였다. 앞서 케타민의 급성 항불안 유사 효과를 검출한 것으로 밝혀진 신규환경 유발 식욕부진 (NIH) 시험의 한 버전을 사용하였다 (Li et al., 2010). 시험 전에 밤새도록 동물에게 먹이를 공급하지 않았고, 어둑한 적색광 조명하에서 10분 동안 오픈 필드 (40x40x20 cm)의 중앙 챔버에 실험실용 먹이를 놓아 두었다. 각 동물 시험 사이에 장치로부터 대변 및 소변을 제거하였다. NIH 시험 후, 먹이 섭식에 미치는 효과가 새로운 환경에 특이적이라는 것을 확인하기 위해 대조군으로서 동물의 홈 케이지에서 섭식까지의 잠복기를 측정하였다. 동물을 비디오테이프에 녹화하고, 동물이 먹이를 처음 한입 섭취할 때까지 소요되는 잠복기 (초)를 수동으로 오프라인 방식으로 점수화하였다.
평균으로부터 표준 편차가 2 이상인, 각 투여군에 대한 단일 점은 이상치로 간주하였고, 데이터 분석으로부터 배제시켰다. ED50은 로그 (용량) 선형 (NIH 값) 플롯으로부터 반수 최대 효과 (비히클 및 최대 유효 용량의 평균)를 나타낸 용량 (또는 용량의 로그 선형 내삽)으로 정의되었다. 최대 유효 용량은, 비히클과는 통계적으로 상이하지만 더 높은 용량과는 통계적으로 등가인 (피셔(Fisher)의 PLSD에 따라; α는 0.05로 설정) 최저 용량으로 정의되었다.
결과는 도 13 및 14에 제시되어 있다. 도 13에 제시된 바와 같이, 화합물 A는 래트에서의 신규환경 유발 식욕부진 (NIH) 시험에서 항우울 효과를 일으킨다. 단일의 10분 시험 세션 1시간 전에 화합물 A (10-1,000 ㎍/kg PO; 청색 동그라미 표시) 또는 멸균 염수 + 0.5% Na-CMC 비히클 (1 ml/kg PO; 검은색 동그라미 표시)로 처리된, 2-3개월령의 수컷 SD 래트에서의 신규환경 유발 식욕부진 (NIH) 시험에서 섭식까지의 잠복기의 평균 ± SEM. 시험 전에 밤새도록 동물에게 먹이를 공급하지 않았고, 시험 동안 오픈 필드의 중앙 챔버에 실험실용 먹이를 놓아 두었다.
도 14에 제시된 바와 같이, 화합물 B는 래트에서의 신규환경 유발 식욕부진 (NIH) 시험에서 항우울 효과를 일으킨다. 단일의 10분 시험 세션 1시간 전에 화합물 B (0.0001-1 ㎍/kg PO; 청색 동그라미 표시) 또는 멸균 염수 + 0.5% Na-CMC 비히클 (1 ml/kg PO; 검은색 동그라미 표시)로 처리된, 2-3개월령의 수컷 SD 래트에서의 신규환경 유발 식욕부진 (NIH) 시험에서 섭식까지의 잠복기의 평균 ± SEM. 시험 전에 밤새도록 동물에게 먹이를 공급하지 않았고, 시험 동안 오픈 필드의 중앙 챔버에 실험실용 먹이를 놓아 두었다.
실시예 15
발 회피 역치에 의해 측정되는, 화합물의 진통 효과를 평가하기 위해 베넷(Bennett) 기계적 무통각 모델을 사용한다 (Bennett GJ, Xie YK, "A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man," Pain 33:87-107, 1988]. 동물에서 신경 손상 보존 수술을 수행하고, 여기서, 일단 동물이 수술에서 회복하고 나면, 진통 반응에 대해 시험하였지만, 이는 여전히 본 프라이(von frey) 필라멘트 적용 후에도 낮은 발 회피 역치를 보였다. 비히클 동물은 수술을 받은 후, 이어서, 시험 화합물 이외의 다른 비히클을 받았다. 동물을 시험 화합물 또는 비히클 투여 후 1시간, 24시간 및 1주에 시험하였다.
2-3개월령의 수컷 스프라그 돌리 래트를 사용하였다. 하를란(Harlan)이 모든 연구에 대한 공급처였다. 연구 전 기간 동안 래트를 사시나무 우드칩 잠자리가 있는 루사이트 케이지에서 계속 하우징하고, 12:12 명기:암기 사이클 (5 AM에 점등)로 유지시키고, 임의로 퓨리나 실험실용 먹이 (미국) 및 수돗물에 접근할 수 있도록 하였다.
래트를 흡입형 이소플루란 (2.5%)을 이용하여 마취시켰다. 앞서 기술된 바와 같이 신경 손상 보존 수술을 수행하였다 (Bennett and Xie, 1988). 스캘펄 블레이드를 사용하여, 대퇴골에 평행하고, 그 후부의 오른쪽 뒷다리 상의 피부를 통해 등쪽으로 절개하였다 (길이 ~1.5 cm). 작고 뾰족한 지혈기를 사용하여 대퇴 이두근 및 천둔근을 분리시켰다. 곡형 뭉툭한 핀셋을 사용하여, 총 좌골 신경을 단리시키고, 노출시켰다. 기계적 무통각 연구를 위해, 전체 좌골 신경을 라이게이션시켰다. 지혈기/핀셋 및 크로믹 거트(chromic gut) (5-0)를 사용하여, 신경을 스퀘어 노트로 느슨하게 라이게이션하였고; 신경 상에 1 mm 간격을 두고 3개의 리가춰(ligature)를 배치시켰다. 봉합부가 신경 위 또는 아래로 미끄러져 올라가거나 또는 내려가지 않을 정도로 리가춰를 꽉 조였다. 상기 프로토콜 결과로 신경의 부분적인 기능 상실이 일어났다. 열적 무통각 연구를 위해, 좌골 신경의 총 비골 및 경골 가지를 라이게이션하고, 비복 가지는 보존시켰다. 문헌 [Decosterd I, Woolf CJ, "Spared nerve injury: an animal model of persistent peripheral neuropathic pain," Pain 87:149-158, 2000]을 참조한다. 시험은 수술 후 1-2주에 수행하였다.
시험 동안, 래트를 매달려 있는 와이어 메시 그리드 (1 cm X 1 cm, 와이어 직경 0.3 cm)의 표면에 15-20분 동안 순응시켰다. 가장 작은 것을 시작으로 하여, 약간 굽힐 때까지 이환된 (동측) 뒷발 발바닥에 수직으로 각 본 프라이 필라멘트를 프레싱한 후, 이어서, 6초 동안 유지시켰다. 필라멘트 회수 후 즉시 뚜렷한 뒷발 회피 또는 움찔하는 행동이 관찰되지 않았다면, 그 다음으로 더 큰 필라멘트를 같은 방식으로 사용하였다. 반응을 보인 경우에는 더 작은 필라멘트를 사용하였다. 6개 반응을 수집할 때까지 이를 반복하였다.
화합물 A 및 화합물 B (0.1-10 mg/kg PO), 가바펜틴 (150 mg/kg PO) 또는 0.9% 멸균 염수 중 0.5% Na-CMC 투여 후 1시간 경과하였을 때, 시험을 수행하였다. 투여 후 24시간 및 1주 경과하였을 때, 동물을 재시험하였다. 화합물 A에 대한 결과는 도 15에 제시되어 있고, 화합물 B에 대한 결과는 도 16에 제시되어 있다. 두 화합물 모두, 10 mg/kg PO의 단일 용량이 투여 후 1시간, 24시간 및 1주 경과하였을 때, 베넷 모델에서 기계적 진통 효과를 일으킨 반면, 가바펜틴은 오직 투여 후 1시간 경과하였을 때에만 진통 효과를 일으켰다.
실시예 16
항우울제-유사 효과를 측정하기 위해 비-임상적 생체내 약리학적 연구 (포솔트 검정법)를 수행하였다. 음성 대조군 (0.9% 멸균 염수 비히클 중 0.5% sodium 카르복시메틸 셀룰로스) 및 양성 대조군 (화합물 D)을 사용하여 화합물 A 및 화합물 B와 비교하였다. 본 연구를 통해 5분 수영 시험 동안 래트의 반응 (부유 시간 단축)에 의해 평가되는, 각 화합물이 포솔트 강제 수영 시험에 미치는 효과에 관한 용량-반응 곡선을 작성할 수 있었다.
2-3개월령의 수컷 스프라그 돌리 래트를 사용하였다 (하를란: 미국 인디애나 인디애나폴리스). 연구 전 기간 동안 래트를 사시나무 우드칩 잠자리가 있는 루사이트 케이지에서 계속 하우징하고, 12:12 명기:암기 사이클 (5 AM에 점등)로 유지시키고, 임의로 퓨리나 실험실용 먹이 (미국) 및 수돗물에 접근할 수 있도록 하였다.
래트에서의 사용을 위해 그에 맞게 적합화된 포솔트 강제 수영 시험을 문헌 [Burgdorf et al., (The long-lasting antidepressant effects of rapastinel (GLYX-13) are associated with a metaplasticity process in the medial prefrontal cortex and hippocampus. Neuroscience 308:202-211, 2015]에 의해 기술된 바와 같이 수행하였다. 수돗물 (23 ± 1℃)로 30 cm까지 충전된, 높이 46 cm X 직경 20 cm 투명 유리관에 동물을 첫날 (습관화)에는 15분 동안, 및 후속 시험일에는 5분 동안 배치시켰다. 화합물 (화합물 A 및 화합물 B), 양성 대조군 (화합물 D, 10 ㎍/kg), 또는 비히클 (0.9% 멸균 염수 중 0.5% 소듐 카르복시메틸 셀룰로스 (Na-CMC)) 투여 후 1시간 경과하였을 때, 동물을 시험하였다. 모든 다른 동물 수행 후에는 물을 교체하였다. 동물을 비디오테이프에 녹화하고, 동물이 머리를 수면 위로 유지시키는 데 요구되는 최소한의 노력량으로서 정의되는 부유 시간을 평가자 간의 신뢰도가 높은 (피어슨(Pearson) r > .9) 맹검화된 실험자에 의해 오프라인 방식으로 점수화하였다.
EC50은 로그 (용량) 선형 플롯으로부터 반수 최대 효과 (비히클 및 최대 유효 용량의 평균)를 나타낸 용량 (또는 용량의 로그 선형 내삽)으로 정의되었다. 최대 유효 용량은, 비히클과는 통계적으로 상이하지만 더 높은 용량과는 통계적으로 등가인 (피셔의 PLSD에 따라) 최저 용량으로 정의되었다.
화합물 A에 대한 결과는 도 17에 제시되어 있다. 시험 1시간 전 화합물 A (10-1,000 ㎍/kg PO; 청색 동그라미 표시 또는 선으로 연결된 데이터 포인트), 양성 대조군 화합물 D (10 ㎍/kg PO; 10 ㎍/kg PO의 녹색 동그라미 표시 또는 데이터 포인트), 또는 0.9% 염수 중 Na-CMC (1 ml/kg PO; 1 ml/kg PO의 검은색 동그라미 표시 또는 데이터 포인트)를 수컷 스프라그 돌리 래트 성체에 투여하였다. 래트 포솔트 시험에서의 부유 시간 평균 ± SEM이 제시되어 있다. 동물은 5분 시험 1일 전에 15분 습관화 세션을 받았다. N = 군당 6-18마리. 제시된 바와 같이, 투여 후 1시간 경과하였을 때, 화합물 A는 비히클 군과 비교하여 포솔트 시험에서 부유 시간 단축으로 측정되는 바와 같이, 항우울제-유사 효과를 일으킨다.
화합물 B에 대한 결과는 도 18에 제시되어 있다. 시험 1시간 전 화합물 B (0.1-10 ㎍/kg PO; 청색 동그라미 표시; 청색 동그라미 표시 또는 선으로 연결된 데이터 포인트), 양성 대조군 화합물 D (10 ㎍/kg PO; 10 ㎍/kg PO의 녹색 동그라미 표시 또는 데이터 포인트), 또는 0.9% 염수 중 Na-CMC (1 ml/kg PO; 1 ml/kg PO의 검은색 동그라미 표시 또는 데이터 포인트)를 수컷 스프라그 돌리 래트 성체에 투여하였다. 래트 포솔트 시험에서의 부유 시간 평균 ± SEM이 제시되어 있다. 동물은 5분 시험 1일 전에 15분 습관화 세션을 받았다. N = 군당 6-18마리. 제시된 바와 같이, 투여 후 1시간 경과하였을 때, 화합물 B는 비히클 군과 비교하여 포솔트 시험에서 부유 시간 단축으로 측정되는 바와 같이, 항우울제-유사 효과를 일으킨다.
실시예 17
하기 표는 화합물 A, 화합물 B, tert-부틸 (R)-2-((2S,3R)-1-아미노-3-히드록시-1-옥소부탄-2-일)-1-옥소-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-5-카르복실레이트 (화합물 W), tert-부틸 (S)-2-((2S,3R)-1-아미노-3-히드록시-1-옥소부탄-2-일)-1-옥소-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-5-카르복실레이트 (화합물 X), (2S,3R)-3-히드록시-2-((R)-5-이소부티릴-1-옥소-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)부탄아미드 (화합물 Y), 또는 (2S,3R)-3-히드록시-2-((S)-5-이소부티릴-1-옥소-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)부탄아미드 (화합물 Z) 존재하에서의 야생형 NMDAR2 하위유형에 대한 비교 생체내 결합 데이터를 보여주는 것이다.
Figure 112018127616286-pct00016
Figure 112018127616286-pct00017
등가물
관련 기술분야의 통상의 기술자는 단지 통상의 실험을 사용한 경우라도, 본원에 기술된 본 발명의 구체적인 실시양태에 대한 다수의 등가물을 이해하게 되거나, 또는 그를 확인할 수 있게 될 것이다. 상기 등가물은 하기 특허청구범위에 포함되는 것으로 의도된다.
참조로 포함
본원에서 인용된 모든 특허, 공개된 특허 출원, 웹사이트 및 다른 참고문헌의 전체 내용은 그 전문이 본원에서 참조로 명확하게 포함된다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식을 갖는 화합물, 또는 그의 입체이성질체, N-옥시드 또는 제약상 허용되는 염.
    Figure 112019082174343-pct00019
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물, 또는 그의 N-옥시드 또는 제약상 허용되는 염.
    Figure 112019082174343-pct00020
  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물, 또는 그의 N-옥시드, 또는 제약상 허용되는 염.
    Figure 112018127774944-pct00021
  4. 제1항의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는, 불안, 우울증, 외상성 뇌 손상, 말초 신경병증, 급성 신경병성 통증, 및 만성 신경병성 통증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 병태를 치료하기 위한 제약 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 경구 투여를 위한 제약 조성물.
  6. 제4항에 있어서, 정맥내, 비강내, 피하 또는 설하 투여를 위한 제약 조성물.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
KR1020187036821A 2016-05-19 2017-05-18 스피로-락탐 nmda 수용체 조정제 및 그의 용도 KR102128675B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662338767P 2016-05-19 2016-05-19
US62/338,767 2016-05-19
PCT/US2017/033323 WO2017201283A1 (en) 2016-05-19 2017-05-18 Spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20190010613A KR20190010613A (ko) 2019-01-30
KR102128675B1 true KR102128675B1 (ko) 2020-06-30

Family

ID=58779357

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020187036821A KR102128675B1 (ko) 2016-05-19 2017-05-18 스피로-락탐 nmda 수용체 조정제 및 그의 용도

Country Status (18)

Country Link
US (2) US9932347B2 (ko)
EP (1) EP3458458B1 (ko)
JP (1) JP6823083B2 (ko)
KR (1) KR102128675B1 (ko)
CN (1) CN109415372B (ko)
AU (1) AU2017267708B2 (ko)
BR (1) BR112018073663A2 (ko)
CA (1) CA3024606C (ko)
CL (1) CL2018003265A1 (ko)
CO (1) CO2018013747A2 (ko)
EA (1) EA201892657A1 (ko)
IL (1) IL263045B (ko)
MX (1) MX2018014202A (ko)
PE (1) PE20190174A1 (ko)
PH (1) PH12018502438A1 (ko)
SG (1) SG11201810280YA (ko)
WO (1) WO2017201283A1 (ko)
ZA (1) ZA201807731B (ko)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101769999B1 (ko) 2008-09-18 2017-08-21 노오쓰웨스턴 유니버시티 Ｎｍｄａ 수용체 조절제 및 그의 용도
JP2016506958A (ja) 2013-01-29 2016-03-07 ノーレックス, インコーポレイテッドNaurex, Inc. スピロラクタム系ｎｍｄａ受容体モジュレーターおよびその使用
WO2017201285A1 (en) 2016-05-19 2017-11-23 Aptinyx Inc. Spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof
EA201892657A1 (ru) * 2016-05-19 2019-05-31 Аптиникс Инк. Спиролактамовые модуляторы nmda-рецептора и их применение
US11299495B2 (en) 2016-08-01 2022-04-12 Aptinyx Inc. Spiro-lactam NMDA receptor modulators and uses thereof
CN109890825B (zh) 2016-08-01 2022-03-11 阿普廷伊克斯股份有限公司 螺-内酰胺nmda受体调节剂及其用途
MX2019001318A (es) 2016-08-01 2019-07-01 Aptinyx Inc Moduladores del receptor nmda espiro-lactam y uso de los mismos.
CA3031563C (en) 2016-08-01 2023-12-05 Aptinyx Inc. Spiro-lactam nmda modulators and methods of using same
PE20190502A1 (es) 2016-08-01 2019-04-10 Aptinyx Inc Moduladores del receptor nmda spiro-lactam y bis-spiro-lactam y uso de los mismos
JP7210599B2 (ja) 2018-01-31 2023-01-23 アプティニックス インコーポレイテッド スピロラクタム系ｎｍｄａ受容体修飾因子およびその使用
WO2019152678A1 (en) * 2018-01-31 2019-08-08 Aptinyx Inc. Spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof
WO2019152696A1 (en) * 2018-01-31 2019-08-08 Aptinyx Inc. Spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof
WO2019152681A1 (en) * 2018-01-31 2019-08-08 Aptinyx Inc. Spiro-lactam and bis-spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof
EP3986399A4 (en) * 2019-06-24 2023-06-07 Naurex Inc. SOLID FORMS OF TERT-BUTYL (S)-2-((2S,3R)-1-AMINO-3-HYDROXY-1-OXOBU TAN-2-YL)-1-OXO -2, 5-DIAZASPIRO[3,4 ]OCTANE-5-CARBOXYLATE AND METHODS FOR THE PREPARATION THEREOF
WO2020263848A1 (en) 2019-06-24 2020-12-30 Naurex Inc. Processes and intermediates for producing diazaspiro lactam compounds

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014120783A1 (en) 2013-01-29 2014-08-07 Naurex, Inc. Spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof

Family Cites Families (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1305177C (en) 1987-06-30 1992-07-14 Yasufumi Ohfune Carboxycyclopropylglycine and process for producing the same
US4904681A (en) 1987-12-01 1990-02-27 G. D. Searle & Co. D-cycloserine and its prodrugs as cognitive enhancers
EP0360390A1 (en) 1988-07-25 1990-03-28 Glaxo Group Limited Spirolactam derivatives
US5061721A (en) 1989-03-15 1991-10-29 G. D. Searle & Co. Composition containing d-cycloserine and d-alanine for memory and learning enhancement or treatment of a cognitive or psychotic disorder
US5086072A (en) 1990-06-18 1992-02-04 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Treatment of mood disorders with functional antagonists of the glycine/nmda receptor complex
CA2058975C (en) 1990-10-30 2000-06-06 Shuichi Kasai Antiinflammatory gel preparation
US5168103A (en) 1991-01-22 1992-12-01 American Home Products Corporation [[2-(amino-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl) amino]alkyl]-acid derivatives
FR2692268B1 (fr) 1992-06-15 1994-08-19 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux polypeptides ayant une activité de récepteur NMDA, acides nucléiques codant pour ces polypeptides et utilisations.
SE9301667D0 (sv) 1993-05-14 1993-05-14 Kabi Pharmacia Ab New use
US5523323A (en) 1993-09-14 1996-06-04 Maccecchini; Maria-Luisa Use of partial agonists of the NMDA receptor to reduce opiate induced tolerance and dependence
US5605911A (en) 1995-01-31 1997-02-25 Washington University Use of alpha-2 adrenergic drugs to prevent adverse effects of NMDA receptor hypofunction (NRH)
US6335358B1 (en) 1995-04-12 2002-01-01 President And Fellows Of Harvard College Lactacystin analogs
US5741778A (en) 1996-03-19 1998-04-21 Amgen Inc. Method for treating Huntington's disease using glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) protein product
US5763393A (en) 1996-05-17 1998-06-09 Neurotherapeutics L.P. Neuroactive peptides
IL127332A0 (en) 1996-06-07 1999-09-22 Zeneca Ltd Peptide derivatives
AU3972797A (en) 1996-08-02 1998-02-25 Zymogenetics Inc. Testis-specific insulin homolog polypeptides
US5902815A (en) 1996-09-03 1999-05-11 Washington University Use of 5HT-2A serotonin agonists to prevent adverse effects of NMDA receptor hypofunction
JP3955345B2 (ja) 1996-09-27 2007-08-08 サントリー株式会社 新規アミノ酸ダイジハーベイン
AU1585999A (en) 1997-11-12 1999-05-31 Neurotherapeutics Methods for the detection and treatment of disease using a glycosyltransferase
US5952389A (en) 1998-01-13 1999-09-14 Synchroneuron Methods of treating tardive dyskinesia and other movement disorders
US6007841A (en) 1998-03-13 1999-12-28 Algos Pharmaceutical Corporation Analgesic composition and method for treating pain
US6274314B1 (en) 1998-04-02 2001-08-14 Nyxis Neurotherapies, Inc. Diagnostic assay for the modified nucleosides pseudouridine, 7-methyladenosine, or 1-methyladenosine
US6197820B1 (en) 1998-04-06 2001-03-06 Uab Research Foundation Use of phenylglycine derivatives to decrease neuronal death caused by brain tumors and brain lesions
US6025471A (en) 1998-06-03 2000-02-15 Deghenghi; Romano Diazaspiro, azepino and azabicyclo therapeutic peptides
WO2000028090A2 (en) 1998-11-12 2000-05-18 Nyxis, Inc. Diagnostic assay for cancer
US20030064921A1 (en) 1999-10-27 2003-04-03 The Regents Of The University Of California Methods and compounds for modulating melanocortin receptor ligand binding and activity
WO2001036685A2 (en) 1999-11-17 2001-05-25 Nyxis Neurotherapies, Inc. Differential gene expression in cancer
US6521414B2 (en) 2000-02-01 2003-02-18 Agy Therapeutics, Inc. Methods for identifying a modulator of the interaction of NMDA receptor with protein tyrosine phosphatase L1
WO2001096606A2 (en) 2000-06-14 2001-12-20 Nyxis Neurotherapies, Inc. Identification of genes and compounds for treatment of cancer
WO2001098367A2 (en) 2000-06-22 2001-12-27 Nyxis Neurotherapies, Inc. Neuroactive peptides for treatment of hypoxia and related conditions
GB0018272D0 (en) 2000-07-25 2000-09-13 Vernalis Research Limited Chemical compounds IV
EP1186303A3 (en) 2000-09-06 2003-12-10 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical combinations, for the treatment of stroke and traumatic brain injury, containing a neutrophil inhibiting factor and an selective NMDA-NR2B receptor antagonist
IL145209A0 (en) 2000-09-06 2002-06-30 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical combinations for the treatment of stroke and traumatic brain injury
UA73619C2 (en) 2000-12-13 2005-08-15 Pfizer Prod Inc Stable pharmaceutical compositions of nmda receptor agonist (variants) and method of treatment
WO2002047535A2 (en) 2000-12-14 2002-06-20 Nyxis Neurotherapies, Inc. High throughput assay to detect inhibitors of the map kinase pathway
WO2002072005A2 (en) 2001-03-07 2002-09-19 University Of Utah Research Foundation Linear y-carboxyglutamate rich conotoxins
AU2002255705A1 (en) 2001-03-12 2002-09-24 Nyxis Neurotherapies, Inc Neuroactive peptides for prevention and/or treatment of hypoxia and neuropathic pain
WO2003010540A1 (en) 2001-07-25 2003-02-06 Nyxis Neurotherapies, Inc. Method of identifying nmda-related agent
JP4749715B2 (ja) 2002-07-05 2011-08-17 ターガセプト，インコーポレイテッド Ｎ−アリールジアザスピロ環式化合物、並びにその製造及び使用方法
US7273889B2 (en) 2002-09-25 2007-09-25 Innovative Drug Delivery Systems, Inc. NMDA receptor antagonist formulation with reduced neurotoxicity
EP1660634A4 (en) 2003-08-08 2009-02-18 Burnham Inst P16-mediated regulation of NMDA receptors
WO2005020973A2 (en) 2003-08-29 2005-03-10 The University Of Houston System Compositions having antimycrobial activity including a hydroxamate or a hydroxamate and a hydroxylamine
GB0323204D0 (en) 2003-10-03 2003-11-05 Novartis Ag Organic compounds
US20050096311A1 (en) 2003-10-30 2005-05-05 Cns Response Compositions and methods for treatment of nervous system disorders
WO2006034196A1 (en) 2004-09-17 2006-03-30 Lifelike Biomatic Inc. Compositions for enhancing memory and methods therefor
AU2006226774B2 (en) 2005-03-24 2010-12-02 Emory University Methods for the treatment of central nervous system injury via a tapered administration of progesterone
US7631994B2 (en) 2005-07-11 2009-12-15 Lights Of America, Inc. Mounting system for a light fixture
US7951912B2 (en) 2005-08-26 2011-05-31 Wisconsin Alumni Research Foundation Poly-β-peptides from functionalized β-lactam monomers and antibacterial compositions containing same
AR059224A1 (es) 2006-01-31 2008-03-19 Jerini Ag Compuestos para la inhibicion de integrinas y uso de estas
WO2007103719A2 (en) 2006-03-03 2007-09-13 Incyte Corporation MODULATORS OF 11-β HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME
WO2008033464A2 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Schering Corporation Azetidinone derivatives for the treatment of disorders of the lipid metabolism
JP2008188285A (ja) 2007-02-06 2008-08-21 Bridgestone Corp バックパッド及び車両用シート
CN101066945B (zh) 2007-05-25 2010-05-19 中国科学院上海有机化学研究所 一种合成3-位取代内酰胺类化合物的方法
CN101125817B (zh) 2007-08-03 2011-09-14 中国科学院上海有机化学研究所 一种合成高对映选择性醛基取代小环胺类化合物和光学活性3-位取代内酰胺类化合物的方法
WO2009039390A2 (en) 2007-09-20 2009-03-26 Naurex Inc. The development of glycobiology-based therapeutics for the treatment of brain tumors
CA2716375C (en) 2008-02-20 2018-05-29 The Children's Hospital Of Philadelphia Genetic alterations associated with autism and the autistic phenotype and methods of use thereof for the diagnosis and treatmemt of autism
CN102112442B (zh) 2008-08-07 2014-12-10 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 制备大环的方法
KR101769999B1 (ko) * 2008-09-18 2017-08-21 노오쓰웨스턴 유니버시티 Ｎｍｄａ 수용체 조절제 및 그의 용도
WO2010065709A2 (en) 2008-12-03 2010-06-10 Amin Khan Hydroxamic acid derivatives, preparation and therapeutic uses thereof
DE102009001460B4 (de) 2009-03-11 2010-12-02 Zf Friedrichshafen Ag Ölbehälter
US20120178695A1 (en) 2009-07-02 2012-07-12 Joseph Moskal Methods of treating neuropathic pain
US8951968B2 (en) 2009-10-05 2015-02-10 Northwestern University Methods of treating depression and other related diseases
EP3488856A1 (en) 2009-10-05 2019-05-29 Northwestern University Methods of treating depression and other related diseases
JP5928828B2 (ja) 2010-02-11 2016-06-01 ノースウエスタン ユニバーシティ Ｎｍｄａ受容体モジュレータを安定化させる二次構造及びその使用
KR101692275B1 (ko) 2010-02-11 2017-01-04 노오쓰웨스턴 유니버시티 ２차 구조 안정화된 ｎｍｄａ 수용체 조절제 및 그의 용도
US9737531B2 (en) 2012-07-12 2017-08-22 Glytech, Llc Composition and method for treatment of depression and psychosis in humans
BR112013027554A2 (pt) 2011-04-27 2016-09-06 Univ Northwestern "usos de compostos no tratamento de mal de alzheimer, doença de huntington, autismo e outros distúrbios"
WO2013001448A1 (en) 2011-06-27 2013-01-03 Koninklijke Philips Electronics N.V. Ultrasound transducer assembly and method of manufacturing the same
CN105348266B (zh) 2011-07-27 2018-04-10 阿斯利康(瑞典)有限公司 取代的3‑氯‑n‑[3‑(嘧啶‑2‑基氨基)苯基]丙酰胺或其盐
SG11201505934XA (en) 2013-01-29 2015-09-29 Naurex Inc Spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof
JP2016506962A (ja) 2013-01-29 2016-03-07 ノーレックス, インコーポレイテッドNaurex, Inc. スピロラクタム系ｎｍｄａ受容体モジュレーターおよびその使用
CN105408336B (zh) * 2013-01-29 2018-06-26 阿普廷伊克斯股份有限公司 螺-内酰胺nmda受体调节剂及其用途
PE20151438A1 (es) 2013-01-29 2015-10-10 Naurex Inc Moduladores de receptores nmda de espiro-lactama y sus usos
EA201892657A1 (ru) * 2016-05-19 2019-05-31 Аптиникс Инк. Спиролактамовые модуляторы nmda-рецептора и их применение
WO2017201285A1 (en) 2016-05-19 2017-11-23 Aptinyx Inc. Spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014120783A1 (en) 2013-01-29 2014-08-07 Naurex, Inc. Spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
PH12018502438A1 (en) 2019-09-09
EA201892657A1 (ru) 2019-05-31
CN109415372A (zh) 2019-03-01
BR112018073663A2 (pt) 2019-04-30
CA3024606A1 (en) 2017-11-23
US10196401B2 (en) 2019-02-05
US20170334922A1 (en) 2017-11-23
IL263045B (en) 2021-07-29
WO2017201283A1 (en) 2017-11-23
EP3458458A1 (en) 2019-03-27
US20180093994A1 (en) 2018-04-05
SG11201810280YA (en) 2018-12-28
JP2019516735A (ja) 2019-06-20
PE20190174A1 (es) 2019-02-01
MX2018014202A (es) 2019-06-20
CN109415372B (zh) 2021-01-15
AU2017267708A1 (en) 2018-12-06
EP3458458B1 (en) 2020-11-04
KR20190010613A (ko) 2019-01-30
JP6823083B2 (ja) 2021-01-27
CL2018003265A1 (es) 2019-01-25
AU2017267708B2 (en) 2020-02-20
US9932347B2 (en) 2018-04-03
IL263045A (en) 2018-12-31
CA3024606C (en) 2019-09-03
CO2018013747A2 (es) 2019-01-18
ZA201807731B (en) 2019-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102128675B1 (ko) 스피로-락탐 nmda 수용체 조정제 및 그의 용도
US10195179B2 (en) Spiro-lactam NMDA receptor modulators and uses thereof
AU2014212487C1 (en) Spiro-lactam NMDA receptor modulators and uses thereof
AU2014212485C1 (en) Spiro-lactam NMDA receptor modulators and uses thereof
ES2935352T3 (es) Moduladores de receptores NMDA de espiro-lactama y sus usos
JP7032378B2 (ja) スピロ－ラクタムｎｍｄａ受容体修飾因子及びその使用
KR102462288B1 (ko) 스피로-락탐 및 비스-스피로-락탐 nmda 수용체 조정제 및 그의 용도
KR102503590B1 (ko) 스피로-락탐 nmda 수용체 조정제 및 그의 용도
KR20150110784A (ko) 스피로-락탐 nmda 수용체 조절인자 및 그의 용도
EA042012B1 (ru) Спиролактамовые модуляторы nmda-рецептора и их применение
NZ709872B2 (en) Spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
A302 Request for accelerated examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant