JP2022526159A - 非小細胞肺がんの治療に使用するためのオシメルチニブ - Google Patents

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Abstract

本明細書は、局所進行性又は転移性ＥＧＦＲ変異陽性非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を患う上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）を未処置の患者の治療において使用するためのＥＧＦＲ ＴＫＩに関し、ここでＥＧＦＲ ＴＫＩは、ペメトレキセド及びプラチナ化学療法と組み合わせて投与される。

Description

本明細書は、局所進行性又は転移性ＥＧＦＲ変異陽性非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を患う上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）を未処置の患者の治療において使用するためのＥＧＦＲ ＴＫＩについて記載する。具体的には、本明細書は、第２世代又は第３世代いずれかのＥＧＦＲ ＴＫＩとペメトレキセド及びプラチナ化学療法との組み合わせについて記載する。
原発性肺がんは、全世界で最も一般的ながんの形態であり（２０１８年において全ての新規がん症例の約１３．５％）、世界的にがん関連死の主な原因となっている（全がん死亡数の２５．３％）。非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）は、全肺がんの約８０％～９０％を占める［非特許文献１］。
早期発見における最近の進歩にも関わらず、患者のうち７０％～８０％においては、肺がんは局所進行ステージ又は転移ステージで診断され、この時点では、外科的切除はもはや不可能である［非特許文献２、次で参照可能：ｈｔｔｐｓ：／／ｓｅｅｒ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ｓｔａｔｆａｃｔｓ／ｈｔｍｌ／ｌｕｎｇｂ．ｈｔｍｌ．アクセス日：２０１８年１１月８日］。進行性ＮＳＣＬＣは治癒不能な状態である。新規療法が開発されたにも関わらず、予後は不良であり、ＥＧＦＲの状態が不明なＮＳＣＬＣを患う患者における５年平均生存率は約５％である。
現行の臨床実践においては、進行性ＮＳＣＬＣを患う患者に対する治療決定は、腫瘍の分子サブタイプによって知らされる［非特許文献１］。進行性ＮＳＣＬＣを患う患者のバイオマーカーに対する分子プロファイリングは、国際的ガイドラインに基づく標準的臨床実践であり、ＮＳＣＬＣの予測及び予後バイオマーカーの存在を検出するために実施される［非特許文献１］。
多数の遺伝子変異又は遺伝子変化が、療法の選択に影響を与える分子治療標的として同定されている。これらの変異の中でも、ＥＧＦＲ活性化変異（その中でも最も一般的なものはＥｘ１９ｄｅｌ及びＬ８５８Ｒである）の存在は、ＥＧＦＲ ＴＫＩ療法（例えば、エルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、及びダコミチニブ）への反応性を伴う。ＮＳＣＬＣにおいて検出されるその他の遺伝子変化としては、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）融合遺伝子再構成（ＡＬＫ－ＴＫＩに対する反応性を伴う）；ＲＯＳプロトがん遺伝子１（ＲＯＳ１）遺伝子再構成（ＲＯＳ１－ＴＫＩに対する反応性を伴う）；Ｂ－Ｒａｆプロトがん遺伝子（ＢＲＡＦ）点変異（そのうちのいくつか（Ｖ６００Ｅ）は、ＢＲＡＦ及びＭＥＫの経口阻害剤との併用療法に反応する）；及びＫＲＡＳプロトがん遺伝子（ＫＲＡＳ）点変異（ＥＧＦＲ－ＴＫＩに対する低い生存率及び低減された反応を示す）が挙げられる。その他の進展バイオマーカーとしては、ヒト上皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ２）、ＭＥＴエクソン１４変異、並びにＲＥＴ及び神経向性トロポミオシン受容体キナーゼ１（ＮＴＲＫ１）を伴う融合遺伝子が挙げられる（非特許文献３）。
一次全身療法の前に発見された進行性ＮＳＣＬＣ及び活性化ＥＧＦＲ変異を有する腫瘍を患う患者における確立された一次療法は、以下のＥＧＦＲ－ＴＫＩのうちの１つである：オシメルチニブ（ＮＣＣＮパネルによって好ましいと分類される）、エルロチニブ、アファチニブ、ゲフィチニブ、又はダコミチニブ（非特許文献１）。ＥＧＦＲ－ＴＫＩを投与された進行性変異陽性ＥＧＦＲ ＮＳＣＬＣを患う患者は、２年間を超える全生存（ＯＳ）中央値を有し、これは、任意抽出されたプラチナ系化学療法を受けた患者の生存率とは対照的である（約１２ヶ月；非特許文献４）。活性化ＥＧＦＲ変異を患う患者においては、ＥＧＦＲ－ＴＫＩを用いた一次治療の進行後に一次療法又は二次療法としてプラチナ２剤併用化学療法を受けた患者における１５％～３４％と比較して、一次ＥＧＦＲ－ＴＫＩ治療に関して５０％～８０％の反応率（ＲＲ）が報告されている（非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７、非特許文献８、非特許文献９、非特許文献１０）。第三相試験では、第２世代ＥＧＦＲ ＴＫＩであるダコミチニブは、ＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣを患う患者の一次治療として与えられると、ゲフィチニブと比較して無進行生存期間（ＰＦＳ）を延長した（中央ＰＦＳ１４．７ヶ月（９５％信頼区間（ＣＩ）１１．１～１６．６）対９．２ヶ月（９．１～１１．０）（ハザード比（ＨＲ）０．５９、９５％ＣＩ：０．４７～０．７４；ｐ＜０．０００１））［非特許文献１１］。
進行性変異陽性ＥＧＦＲ（Ｅｘ１９ｄｅｌ又はＬ８５８Ｒ）ＮＳＣＬＣを患う患者に対する一次療法として投与されるオシメルチニブの有効性及び安全性をゲフィチニブ又はエルロチニブのいずれかと比較する第三相ＦＬＡＵＲＡ試験（非特許文献１２）は、オシメルチニブ治療群における著しく改善された中央無進行生存期間（ＰＦＳ）（１８．９ヶ月（９５％信頼区間（ＣＩ）：１５．２、２１．４））を、エルロチニブ又はゲフィチニブ（１０．２ヶ月（９５％ＣＩ：９．６、１１．１））と比較して示した（ハザード比（ＨＲ）０．４６（９５％ＣＩ；０．３７、０．５７；ｐ＜０．０００１））。ＦＬＡＵＲＡ試験の結果に基づき、オシメルチニブはＮＣＣＮパネルによりこれらの患者における好ましい一次療法として推奨されている。中でも、ＦＬＡＵＲＡ試験においては、治験組み入れ時における既知の又は治療済みの中枢神経系（ＣＮＳ）転移に関する状態にかかわらず、ＣＮＳ進行の事象は、オシメルチニブ群においては６％の患者で、また標準ＥＧＦＲ ＴＫＩ群においては１５％で観察されている。更に、ベースライン脳スキャン上でＣＮＳ転移を有する患者においては、オシメルチニブは、標準ＥＧＦＲ－ＴＫＩを上回る、名目上統計的に有意且つ臨床的に重要なＣＮＳ ＰＦＳの改善を示し、ＣＮＳ進行リスクが５２％減少した（ＨＲ：０．４８；９５％ＣＩ：０．２６～０．８６ ｐ＝０．０１４；中央ＣＮＳ ＰＦＳには達せず（９５％ＣＩ：１６．５、ＮＣ（すなわち、計算不可能））対１３．９ヶ月（９５％ＣＩ：８．３～ＮＣ）（非特許文献１３）。
化学療法及び第１世代ＥＧＦＲ ＴＫＩ
ＮＳＣＬＣに関するＮＣＣＮの２０１９年ガイドラインは、ＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣを患う患者に対する現行の化学療法にＥＧＦＲ－ＴＫＩを追加することを推奨していない。このガイドラインは、非喫煙者又は軽度喫煙経験者であった進行性ＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣを患う患者に対する一次治療としての、エルロチニブ単体と、カルボプラチン及びパクリタキセルによる化学療法と組み合わせたエルロチニブと、を比較した無作為化第二相試験のサブグループであるＣＡＬＧＢ３０４０６からのデータに基づく（非特許文献１４）。ＥＧＦＲ変異を患う患者のサブグループにおいては、ＰＦＳ及びＯＳは試験の両治療群で同様であり、エルロチニブの単剤療法と比較して、組み合わせはより多くの副作用を伴った。この試験における化学療法レジメンは、ペメトレキセドを含まなかった。
しかしながら、最近の第三相試験（ＮＥＪ００９）においては、未治療の進行性ＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣを患う患者の一次治療としてのゲフィチニブにカルボプラチン及びペメトレキセドを追加することにより、ゲフィチニブの単剤療法と比較して、許容可能な毒性プロファイルを有する患者の無進行生存期間（ＰＦＳ）及び全生存期間（ＯＳ）が改善された（非特許文献１５、非特許文献１６）。これらのデータは、進行性ＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣを患う患者の一次治療において、第１世代ＥＧＦＲ－ＴＫＩ療法に化学療法を追加する概念を裏付ける。その他のより小規模な臨床治験は、ＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣの一次治療としての、化学療法と組み合わせたゲフィチニブ及びエルロチニブなどの第１世代ＥＧＦＲ ＴＫＩの使用を調査し、これらは合わせて、化学療法と組み合わせた第１世代ＥＧＦＲ ＴＫＩ療法を裏付けるデータを提供する（非特許文献１７；非特許文献１８；非特許文献１９；非特許文献２０；非特許文献２１；非特許文献２２；非特許文献２３；非特許文献２４；非特許文献２５；非特許文献２６）。
第２又は第３世代ＥＧＦＲ ＴＫＩと組み合わせた化学療法
この設定において第２又は第３世代ＥＧＦＲ ＴＫＩ（例えばオシメルチニブ）との組み合わせで与えられる化学療法の役割が存在するか否かは、依然として不明である。
上述したように、ＮＥＪ００９第三相試験は、未治療の進行性ＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣを患う患者の一次治療としてのペメトレキセド及びプラチナ化学療法とゲフィチニブとの組み合わせが、ゲフィチニブの単剤療法と比較して患者のＰＦＳ及びＯＳを改善したことを示した。しかしながら、第１世代ＴＫＩの単剤療法の臨床的利点は、第２世代又は第３世代ＥＧＦＲ ＴＫＩの単剤療法のそれよりも著しく低いものとなり得る。これも上述したように、これは、ＦＬＡＵＲＡ第三相臨床治験で実証されており、オシメルチニブ治療群の中央ＰＦＳは、エルロチニブ／ゲフィチニブ治療群の１０．２ヶ月と比較して、１８．９ヶ月である。本開示以前には、ＮＥＪ００９第三相試験でゲフィチニブに関して観察された単剤療法に対するペメトレキセド及びプラチナ化学療法の組み合わせの追加的な利益が第２又は第３世代ＥＧＦＲ ＴＫＩで観察されるか否かに関する情報は存在しなかった。
その疾患が過去のＥＧＦＲ ＴＫＩ療法で進行し、その腫瘍が上皮増殖因子受容体遺伝子内にＴ７９０Ｍ変異を有する、局所進行又は転移ＮＳＣＬＣを患う患者に対するオシメルチニブ単体対オシメルチニブ及びカルボプラチン／ペメトレキセドの第二相非盲検無作為化試験が現在進行中である（ＵＭＩＮ００００２４４３８）が、その結果は未だ不明であり、一次設定（すなわち、ＥＧＦＲ ＴＫＩで未処置の患者）に直接適用することができない。更に、ＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣを患うＥＧＦＲ ＴＫＩで未処置の患者における、ペメトレキセド及びプラチナ化学療法との組み合わせでの第２世代又は第３世代いずれかのＥＧＦＲ ＴＫＩの成果を調査する報告された治験は存在しない。
根治目的の外科手術又は放射線療法が不可能な局所進行性がん、及び転移性ＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣは、治癒不能な状態である。そのため、これらの状態を患う患者に対する未だ満たされていない高い医学的必要性が依然として存在する。
本発明者らは、ペメトレキセド及びプラチナ化学療法との組み合わせでオシメルチニブを使用すると、予後の改善、例えば無進行生存期間（ＰＦＳ）の改善、又は反応期間（ＤｏＲ）の改善、又は全生存期間（ＯＳ）の改善のうち、１つ以上における改善がもたらされ得ることを発見した。
Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｎｅｔｗｏｒｋ（ＮＣＣＮ）ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ２０１９ ｆｏｒ ＮＳＣＬＣ ＮＣＩ Ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ，Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ，ａｎｄ Ｅｎｄ Ｒｅｓｕｌｔｓ Ｐｒｏｇｒａｍ．Ｃａｎｃｅｒ Ｓｔａｔ Ｆａｃｔｓ：ｌｕｎｇ ａｎｄ ｂｒｏｎｃｈｕｓ ｃａｎｃｅｒ Ａｎｎａｌｓ Ｏｎｃｏｌ．［２０１８］，ｖｏｌ．２９（ｓｕｐｐｌ＿４）：ｉｖ１９２－ｉｖ２３７ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．［２０１２］，ｖｏｌ．３０（２７），３４１７－２０ Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．［２０１０］，ｖｏｌ．３６２（２５），２３８０－８ Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．［２０１７］，ｖｏｌ．３７６（７），６２９－４０ Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．［２０１２］，ｖｏｌ．１３（３），２３９－４６ Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．［２０１３］，ｖｏｌ．３１（２７），３３２７－３４ Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．［２０１５］，ｖｏｌ．１６（８），９９０－８ Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．［２０１４］，ｖｏｌ．１５，２１３－２２ Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．［２０１７］，ｖｏｌ１８（１１），１４５４－１４６６ Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ Ｍｅｄ．［２０１８］，ｖｏｌ．３７８，１１３－２５ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．［２０１８］，ｖｏｌ．３６（３３），３２９０－７ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．［２０１２］，ｖｏｌ．３０（１７），２０６３－９ Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．［２０１８］，ｖｏｌ．３６（１５＿ｓｕｐｐｌ）：ａｂｓｔｒ９００５ Ａｎｎａｌｓ Ｏｎｃｏｌ．［２０１８］，ｖｏｌ．２９（ｓｕｐｐｌ＿８）：ｖｉｉｉ４９３－ｖｉｉｉ５４７．１０．１０９３／ａｎｎｏｎｃ／ｍｄｙ２９２ Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．［２０１８］，ｖｏｌ．３６（１５＿ｓｕｐｐｌ）：ａｂｓｔｒ ９００５ Ｄｏｉ：１０．１１３６／ｅｓｍｏｏｐｅｎ－２０１７－０００３１３ Ａｎｎａｌｓ Ｏｎｃｏｌ．［２０１５］，ｖｏｌ．２６（５），８８８－９４ Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ．［２０１７］，ｖｏｌ．１４１（６），１２４９－５６ Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．［２０１６］，ｖｏｌ．３４（２７），３２５８－６６ Ａｎｎａｌｓ Ｏｎｃｏｌ．［２０１８］，ｖｏｌ．２９（ｓｕｐｐｌ＿８）：１３８１ＰＤ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ，［２０１５］，ｖｏｌ．９０（１），６５－７０ Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．［２０１３］，ｖｏｌ．１４（８），７７７－８６ Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．［２０１４］，ｖｏｌ．３２（ｎｏ．１５＿ｓｕｐｐｌ）：ｅ１９０７６ "Ｉｓ ｕｐｆｒｏｎｔ ｃｏｍｂｏ ｔｈｅｒａｐｙ ｂｅｔｔｅｒ ｔｈａｎ ｔｈｅ ｓｕｍ ｏｆ ｉｔｓ ｐａｒｔｓ？"，Ｍｅｄｓｃａｐｅ，Ａｕｇ ０９，２０１８
本明細書は、局所進行性又は転移性ＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣを患うＥＧＦＲ ＴＫＩで未処置の患者の治療に使用するためのＥＧＦＲ ＴＫＩであって、ＥＧＦＲ ＴＫＩは、ペメトレキセド及びプラチナ化学療法と組み合わせて投与され、ＥＧＦＲ ＴＫＩは、第２世代又は第３世代いずれかのＥＧＦＲ ＴＫＩである、ＥＧＦＲ ＴＫＩについて記載する。
本明細書は、治療により、無進行生存期間（ＰＦＳ）の改善、反応期間（ＤｏＲ）の改善、又は全生存期間（ＯＳ）の改善のうち、１つ以上における改善がもたらされる、治療について更に記載する。
第１の態様では、局所進行性又は転移性ＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣを患うＥＧＦＲ ＴＫＩで未処置の患者の治療に使用するためのＥＧＦＲ ＴＫＩであって、ＥＧＦＲ ＴＫＩは、ペメトレキセド及びプラチナ化学療法と組み合わせて投与され、ＥＧＦＲ ＴＫＩは、第２世代又は第３世代いずれかのＥＧＦＲ ＴＫＩである、ＥＧＦＲ ＴＫＩが提供される。
更なる態様では、ＥＧＦＲ ＴＫＩで未処置のヒト患者における局所進行性又は転移性ＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣを治療する方法であって、方法は患者にＥＧＦＲ ＴＫＩを投与することを含み、ＥＧＦＲ ＴＫＩは、ペメトレキセド及びプラチナ化学療法と組み合わせて投与され、ＥＧＦＲ ＴＫＩは、第２世代又は第３世代いずれかのＥＧＦＲ ＴＫＩである、方法が提供される。
更なる態様では、局所進行性又は転移性ＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣを患うＥＧＦＲ ＴＫＩで未処置の患者の治療のための薬剤の製造におけるＥＧＦＲ ＴＫＩの使用であって、ＥＧＦＲ ＴＫＩは、ペメトレキセド及びプラチナ化学療法と組み合わせて投与され、ＥＧＦＲ ＴＫＩは、第２世代又は第３世代いずれかのＥＧＦＲ ＴＫＩである、使用が提供される。
本明細書で使用する場合、任意の所与の数値に言及する場合の用語「約」は、その値の±１０％以内を意味する。
ＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣ及び診断方法
２００４年に、ＥＧＦＲのエクソン１８～２１における活性化変異が、ＮＳＣＬＣのＥＧＦＲ－ＴＫＩ療法に対する応答と相関することが報告された（Ｓｃｉｅｎｃｅ［２００４］，ｖｏｌ．３０４，１４９７－１５００；Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ［２００４］，ｖｏｌ．３５０，２１２９－２１３９）。これらの変異は、米国及び欧州ではＮＳＣＬＣ患者のおよそ１０～１６％に、アジアではＮＳＣＬＣ患者のおよそ３０～５０％に発生していると推定される。最も重要なＥＧＦＲ活性化変異のうちの２つは、エクソン１９の欠失及びエクソン２１のミスセンス変異である。エクソン１９の欠失は既知のＥＧＦＲ変異のおよそ４５％を占める。３～７アミノ酸の欠失をもたらす１１の異なる変異がエクソン１９で検出されており、全てが、均一に欠失したアミノ酸７４７～７４９に対応するコドンに集中している。最も重要なエクソン１９の欠失はＥ７４６～Ａ７５０である。エクソン２１のミスセンス変異は既知のＥＧＦＲ変異のおよそ３９～４５％を占め、そのうち置換変異Ｌ８５８Ｒは、エクソン２１の全ての変異のおよそ３９％を占める（Ｊ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｏｎｃｏｌ．［２０１０］，１５５１－１５５８）。当業者はＥＧＦＲ－ＴＫＩ療法に対する改善された応答に相関するＥＧＦＲにおける変異を承知している。
したがって、実施形態では、ＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣは、ＥＧＦＲにおける活性化変異を含む。更なる実施形態では、ＥＧＦＲにおける活性化変異は、エクソン１８～２１における活性化変異を含む。更なる実施形態では、ＥＧＦＲにおける活性化変異は、エクソン１９の欠失又はエクソン２１のミスセンス変異を含む。更なる実施形態では、ＥＧＦＲにおける活性化変異は、エクソン１９の欠失又はＬ８５８Ｒ置換変異を含む。
実施形態では、局所進行性又は転移性ＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣは、局所進行性ＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣである。
実施形態では、局所進行性又は転移性ＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣは、転移性ＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣである。
実施形態では、局所進行性又は転移性ＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣは、根治目的の外科手術又は放射線療法が不可能である。
ＥＧＦＲの活性化変異を検出する多くの方法があり、それについて当業者は承知している。これらの方法で用いるのに適した多くの試験が、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）により承認されている。これらの方法は、腫瘍組織及び血漿の両方に基づく各診断法を含む。一般に、ＥＧＦＲ変異状況は、最初に、患者に由来する腫瘍組織生検試料を使用して評価される。腫瘍試料が入手不可能である場合、又は腫瘍試料が陰性である場合、ＥＧＦＲ変異状況は、血漿試料を使用して評価される。ＥＧＦＲ活性化変異を検出するため、特にエクソン１９の欠失又はＬ８５８Ｒ置換変異を検出するために適した診断試験の特定の例は、Ｃｏｂａｓ（商標）ＥＧＦＲ Ｍｕｔａｔｉｏｎ Ｔｅｓｔ ｖ２（Ｒｏｃｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）である。
したがって、実施形態では、ＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣは、ＥＧＦＲにおける活性化変異（エクソン１８～２１における活性化変異、例えばエクソン１９の欠失又はエクソン２１のミスセンス変異、例えばエクソン１９の欠失又はＬ８５８Ｒ置換変異など）を含み、患者のＥＧＦＲ変異状況は、適切な診断試験を使用して判断されている。更なる実施形態では、ＥＧＦＲ変異状況は、腫瘍組織試料を使用して判断されている。更なる実施形態では、ＥＧＦＲ変異状況は、血漿試料を使用して判断されている。更なる実施形態では、診断法は、ＦＤＡにより承認された試験を使用する。更なる実施形態では、診断法は、Ｃｏｂａｓ（商標）ＥＧＦＲ Ｍｕｔａｔｉｏｎ Ｔｅｓｔ（ｖ１又はｖ２）を使用する。
ＥＧＦＲ ＴＫＩ及びＴ７９０Ｍ変異
ＥＧＦＲ ＴＫＩは、下記で説明する第１、第２、又は第３世代ＥＧＦＲ ＴＫＩのいずれかを特徴とする場合がある。
第１世代ＥＧＦＲ ＴＫＩは、Ｔ７９０Ｍ変異を有するＥＧＦＲを有意には阻害しない、活性化変異を有するＥＧＦＲの可逆的阻害剤である。第１世代ＴＫＩの例としては、ゲフィチニブ及びエルロチニブが挙げられる。
第２世代ＥＧＦＲ ＴＫＩは、Ｔ７９０Ｍ変異を有するＥＧＦＲを有意には阻害しない、活性化変異を有するＥＧＦＲの不可逆的阻害剤である。第２世代ＴＫＩの例としては、アファチニブ及びダコミチニブが挙げられる。
第３世代ＥＧＦＲ ＴＫＩは、同様にＴ７９０Ｍ変異を有するＥＧＦＲを有意に阻害し、且つ野生型ＥＧＦＲを有意に阻害しない活性化変異を有するＥＧＦＲの阻害剤である。第３世代ＴＫＩの例としては、オシメルチニブ、ＡＺＤ３７５９、ラゼルチニブ、ナザルチニブ、ＣＯ１６８６（ロシレチニブ）、ＨＭ６１７１３、ＡＳＰ８２７３、ＥＧＦ８１６、及びＰＦ－０６７４７７７５（マベレルチニブ）が挙げられる。
実施形態では、ＥＧＦＲ ＴＫＩは第２世代ＥＧＦＲ ＴＫＩである。更なる実施形態では、第２世代ＥＧＦＲ ＴＫＩは、ダコミチニブ、又はその薬学的に許容される塩である。
実施形態では、ＥＧＦＲ ＴＫＩは第３世代ＥＧＦＲ ＴＫＩである。更なる実施形態では、第３世代ＥＧＦＲ ＴＫＩは、オシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩、ＡＺＤ３７５９又はその薬学的に許容される塩、及びラゼルチニブ又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。更なる実施形態では、第３世代ＥＧＦＲ ＴＫＩは、オシメルチニブ、又はその薬学的に許容される塩である。
オシメルチニブ及びその医薬組成物
オシメルチニブは次の化学構造を有する。
Figure 2022526159000001
オシメルチニブの遊離塩基は、化学名：Ｎ－（２－｛２－ジメチルアミノエチル－メチルアミノ｝－４－メトキシ－５－｛［４－（１－メチルインドール－３－イル）ピリミジン－２－イル］アミノ｝フェニル）プロパ－２－エンアミドで知られる。オシメルチニブは、国際公開第２０１３／０１４４４８号パンフレットに記載されている。オシメルチニブは、別名ＡＺＤ９２９１である。
オシメルチニブは、メシル酸塩：Ｎ－（２－｛２－ジメチルアミノエチル－メチルアミノ｝－４－メトキシ－５－｛［４－（１－メチルインドール－３－イル）ピリミジン－２－イル］アミノ｝フェニル）プロパ－２－エンアミドメシル酸塩の形態で見いだされ得る。オシメルチニブメシル酸塩は、別名ＴＡＧＲＩＳＳＯ（商標）である。
オシメルチニブメシル酸塩は、経口１日１回錠剤製剤として、８０ｍｇ（遊離塩基として表示、オシメルチニブメシル酸塩９５．４ｍｇに等しい）の用量で、転移性ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ変異陽性ＮＳＣＬＣの患者の治療用に、現在承認されている。用量変更が必要であれば、４０ｍｇ経口１日１回錠剤製剤（遊離塩基として表示、オシメルチニブメシル酸塩４７．７ｍｇに等しい）が利用可能である。錠剤のコアは、医薬用希釈剤（マンニトール及び微結晶セルロースなど）、崩壊剤（低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなど）及び滑沢剤（フマル酸ステアリルナトリウムなど）を含む。錠剤製剤は、国際公開第２０１５／１０１７９１号パンフレットに記載されている。
したがって、実施形態では、オシメルチニブ、又はその薬学的に許容される塩は、メシル酸塩、すなわちＮ－（２－｛２－ジメチルアミノエチル－メチルアミノ｝－４－メトキシ－５－｛［４－（１－メチルインドール－３－イル）ピリミジン－２－イル］アミノ｝フェニル）プロパ－２－エンアミドメシル酸塩の形態である。
実施形態では、オシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩が、１日１回投与される。更なる実施形態では、オシメルチニブメシル酸塩は１日１回投与される。
実施形態では、オシメルチニブの１日総量は約８０ｍｇである。更なる実施形態では、オシメルチニブメシル酸塩の１日総量は約９５．４ｍｇである。
実施形態では、オシメルチニブの１日総量は約４０ｍｇである。更なる実施形態では、オシメルチニブメシル酸塩の１日総量は約４７．７ｍｇである。
実施形態では、オシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩は、錠剤形態である。
実施形態では、オシメルチニブ、又はその薬学的に許容される塩は、１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物の形態で投与される。更なる実施形態では、組成物は、１種以上の医薬用希釈剤（マンニトール及び微結晶セルロースなど）、１種以上の医薬用崩壊剤（低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなど）、又は１種以上の医薬用滑沢剤（フマル酸ステアリルナトリウムなど）を含む。
実施形態では、組成物は錠剤の形態であり、錠剤のコアは、（ａ）２～７０部のオシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩、（ｂ）５～９６部の２種以上の医薬用希釈剤、（ｃ）２～１５部の１種以上の医薬用崩壊剤、及び（ｄ）０．５～３部の１種以上の医薬用滑沢剤を含み、全ての部は重量基準であり、部の合計は（ａ）＋（ｂ）＋（ｃ）＋（ｄ）＝１００である。
実施形態では、組成物は錠剤の形態であり、錠剤のコアは、（ａ）７～２５部のオシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩、（ｂ）微結晶セルロース及びマンニトールを含む、５５～８５部の２種以上の医薬用希釈剤、（ｃ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含む、２～８部の医薬用崩壊剤、（ｄ）フマル酸ステアリルナトリウムを含む１．５～２．５部の医薬用滑沢剤を含み、全ての部は重量基準であり、部の合計は（ａ）＋（ｂ）＋（ｃ）＋（ｄ）＝１００である。
実施形態では、組成物は錠剤の形態であり、錠剤のコアは、（ａ）約１９部のオシメルチニブメシル酸塩、（ｂ）約５９部のマンニトール、（ｃ）約１５部の微結晶セルロース、（ｄ）約５部の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、及び（ｅ）約２部のフマル酸ステアリルナトリウムを含み、全ての部は重量基準であり、部の合計は（ａ）＋（ｂ）＋（ｃ）＋（ｄ）＋（ｅ）＝１００である。
ＡＺＤ３７５９
ＡＺＤ３７５９は以下の化学構造を有する。
Figure 2022526159000002
ＡＺＤ３７５９の遊離塩基は、化学名：４－［（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ］－７－メトキシ－６－キナゾリニル（２Ｒ）－２，４－ジメチル－１－ピペラジンカルボキシレートで知られる。ＡＺＤ３７５９は、国際公開第２０１４／１３５８７６号パンフレットに記載されている。
実施形態では、ＡＺＤ３７５９又はその薬学的に許容される塩は、１日２回投与される。更なる実施形態では、ＡＺＤ３７５９は、１日２回投与される。
実施形態では、ＡＺＤ３７５９の１日総量は約４００ｍｇである。更なる実施形態では、約２００ｍｇのＡＺＤ３７５９が１日２回投与される。
ラゼルチニブ
ラゼルチニブは、以下の化学構造を有する。
Figure 2022526159000003
ラゼルチニブの遊離塩基は、化学名：Ｎ－｛５－［（４－｛４－［（ジメチルアミノ）メチル］－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝－２－ピリミジニル）アミノ］－４－メトキシ－２－（４－モルホリニル）フェニル｝アクリルアミドで知られる。ラゼルチニブは、国際公開第２０１６／０６０４４３号パンフレットに記載されている。ラゼルチニブは、別名ＹＨ２５４４８及びＧＮＳ－１４８０である。
実施形態では、ラゼルチニブ又はその薬学的に許容される塩が、１日１回投与される。更なる実施形態では、ラゼルチニブは、１日１回投与される。
実施形態では、ラゼルチニブの１日総量は約２４０ｍｇである。
ダコミチニブ
ダコミチニブは、以下の化学構造を有する。
Figure 2022526159000004
ダコミチニブの遊離形態は、化学名：（２Ｅ）－Ｎ－｛４－［（３－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ］－７－メトキシキナゾリン－６－イル｝－４－（ピペリジン－１－イル）ブト－２－エナミドで知られる。ダコミチニブは、国際公開第２００５／１０７７５８号パンフレットに記載されている。ダコミチニブは、別名ＰＦ－００２９９８０４である。
ダコミチニブは、ダコミチニブ一水和物、即ち（２Ｅ）－Ｎ－｛４－［（３－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ］－７－メトキシキナゾリン－６－イル｝－４－（ピペリジン－１－イル）ブト－２－エナミド一水和物の形態で見いだされ得る。
実施形態では、ダコミチニブ又はその薬学的に許容される塩が、１日１回投与される。更なる実施形態では、ダコミチニブ一水和物は、１日１回投与される。
実施形態では、ダコミチニブ一水和物の１日総量は約４５ｍｇである。
実施形態では、ダコミチニブ又はその薬学的に許容される塩は、錠剤形態である。
実施形態では、ダコミチニブ、又はその薬学的に許容される塩は、１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物の形態で投与される。更なる実施形態では、１種以上の薬学的に許容される賦形剤は、ラクトース一水和物、微結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムを含む。
プラチナ系化学療法
実施形態では、プラチナ化学療法は、シスプラチンの投与を含む。
実施形態では、プラチナ化学療法は、シスプラチンの投与からなる。
シスプラチンの１日総量は、一般に、体表面積（ＢＳＡ）を基準に計算され、１日量は、通常、約５０ｍｇ／ｍ～約１２０ｍｇ／ｍ２の範囲である。したがって、実施形態では、シスプラチンの最大１日量は、約１５０ｍｇ／ｍ２以下、例えば約１２０ｍｇ／ｍ２以下、例えば約１００ｍｇ／ｍ２以下、例えば約９０ｍｇ／ｍ２以下、例えば約８０ｍｇ／ｍ２以下、例えば約７０ｍｇ／ｍ２以下、例えば約６０ｍｇ／ｍ２以下、例えば約５０ｍｇ／ｍ２以下である。実施形態では、シスプラチンの１日総量は約７５ｍｇ／ｍ２である。
シスプラチンを用いる化学療法を受ける患者は、一般に、シスプラチンを毎日投与されるわけではなく、シスプラチンは、一般に、治療サイクルで投与される。実施形態では、治療サイクルは、４２日以下、例えば３５日以下、例えば２８日以下、例えば２１日以下である。実施形態では、シスプラチンは、各治療サイクルの１日目に投与される。実施形態では、シスプラチンは、２１日間続く治療サイクルの１日目にのみ投与される。
或いは、患者は、シスプラチンを５日間にわたり投与され得る。これらの患者は、通常、約１５ｍｇ／ｍ２～約２０ｍｇ／ｍ２の最大１日量を連続５日間にわたり投与される。実施形態では、治療サイクルは、４２日以下、例えば３５日以下、例えば２８日以下、例えば２１日以下である。実施形態では、シスプラチンは、各治療サイクルの１日目から５日目にのみ投与される。実施形態では、シスプラチンは、２１日間続く治療サイクルの１日目から５日目にのみ投与される。
実施形態では、プラチナ化学療法は、カルボプラチンの投与を含む。
実施形態では、プラチナ化学療法は、カルボプラチンの投与からなる。
カルボプラチンの１日総量は、一般に、所与の患者に対して、当業者に知られている式（カルバート式など）を使用して、曲線下面積（ＡＵＣ）を基準に計算される。典型的な１日量は、ＡＵＣ２～ＡＵＣ７の範囲である。実施形態では、カルボプラチンの最大１日量は、ＡＵＣ７以下、例えばＡＵＣ６以下、例えばＡＵＣ５以下、例えばＡＵＣ４以下、例えばＡＵＣ３以下、例えばＡＵＣ２以下である。実施形態では、カルボプラチンの総量は約ＡＵＣ５である。
カルボプラチンを用いる化学療法を受ける患者は、一般に、カルボプラチンを毎日投与されるわけではなく、カルボプラチンは、一般に、治療サイクルで投与される。実施形態では、治療サイクルは、２１日以下、例えば１４日以下、例えば７日以下である。実施形態では、カルボプラチンは、各治療サイクルの１日目に投与される。実施形態では、カルボプラチンは、２１日間続く治療サイクルの１日目にのみ投与される。
ペメトレキセド
実施形態では、ペメトレキセドの１日総量は、約５００ｍｇ／ｍ２以下、例えば約５００ｍｇ／ｍ２である。更なる実施形態では、ペメトレキセドは、２１日間続く治療サイクルの１日目に投与される。
実施形態では、ペメトレキセドはビタミン補充、例えばビタミンＢ１２及び葉酸の補充と共に投与される。
実施形態では、２１日間のサイクルが存在し、ここではペメトレキセド（１日総量が約５００ｍｇ／ｍ２であり、任意選択的にビタミン補充を伴う）、及びこれに加えて、シスプラチン（１日総量が約７５ｍｇ／ｍ２である）又はカルボプラチン（１日総量が約ＡＵＣ５又は約ＡＵＣ６である）のいずれかが、２１日サイクルの１日目にのみ投与される。更なる実施形態では、４回の連続した２１日サイクルが存在する。なお更なる実施形態では、４回の連続した２１日サイクルに続いて、ペメトレキセド維持療法が存在し、ペメトレキセド維持療法は、疾患の進行又は許容不可能な毒性に達するまで、２１日毎に１回のペメトレキセドの投与（１日総量は約５００ｍｇ／ｍ２であり、任意選択的にビタミン補充を伴う）を含む。
臨床転帰
本明細書のＥＧＦＲ ＴＫＩを投与される局所進行性又は転移性ＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣを患う患者は、現行の標準治療と比較しての予後の改善から利益を得る場合がある。特に、こうした患者は、無進行生存期間（ＰＦＳ）の改善、客観的反応率の増加、反応期間（ＤｏＲ）の改善、又は全生存期間（ＯＳ）の改善のうち１つ以上から利益を得る場合がある。
したがって、実施形態では、患者は、少なくとも１６ヶ月、例えば少なくとも１８ヶ月、例えば少なくとも２０ヶ月、例えば少なくとも２２ヶ月、例えば少なくとも２４ヶ月、例えば少なくとも２６ヶ月、例えば少なくとも２８ヶ月、例えば少なくとも３０ヶ月、例えば少なくとも３２ヶ月、例えば少なくとも３４ヶ月、例えば少なくとも３６ヶ月の無進行生存期間から利益を得る。更なる実施形態では、患者は、少なくとも１４ヶ月、例えば少なくとも１６ヶ月、例えば少なくとも１８ヶ月、例えば少なくとも２０ヶ月、例えば少なくとも２５ヶ月、例えば少なくとも３０ヶ月、例えば少なくとも３５ヶ月の反応期間から利益を得る。更なる実施形態では、患者は、少なくとも３０ヶ月、例えば少なくとも３５ヶ月、例えば少なくとも４０ヶ月、例えば少なくとも４５ヶ月、例えば少なくとも５０ヶ月、例えば少なくとも５５ヶ月、例えば少なくとも６０ヶ月、例えば少なくとも６５ヶ月、例えば少なくとも７０ヶ月の全生存期間から利益を得る。
本明細書のＥＧＦＲ ＴＫＩを投与される、ベースライン脳スキャン上でＣＮＳ転移を有する進行性又は転移性ＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣを患う患者は、現行の標準治療と比較して改善された予後から特に利益を得る場合がある。
したがって、実施形態では、ベースライン脳スキャン上でＣＮＳ転移を有する患者は、少なくとも１２カ月、例えば少なくとも１４カ月、例えば少なくとも１６カ月、例えば少なくとも１８カ月、例えば少なくとも２０カ月、例えば少なくとも２２カ月、例えば少なくとも２４カ月、例えば少なくとも２６カ月、例えば少なくとも２８カ月、例えば少なくとも３０カ月、例えば少なくとも３２カ月、例えば少なくとも３４カ月、例えば少なくとも３６カ月の無進行生存期間から利益を得る。
本開示内では、中枢神経系無進行生存期間（ＣＮＳ ＰＦＳ）とは、試験治療の開始から、既存のＣＮＳ病変の進行、及び／若しくは新規ＣＮＳ病変、又はＣＮＳ進行がない状態での死に至るまでの時間を意味する。
本明細書のＥＧＦＲ ＴＫＩを投与される、ベースライン脳スキャン上でＣＮＳ転移を有する進行性又は転移性ＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣを患う患者は、（ｉ）新規の中枢神経系転移、特に脳転移の発生を防止する／遅延させること、及び／又は、（ｉｉ）既存のＣＮＳ転移、特に脳転移の進行を防止する／遅延させること、及び／又は、（ｉｉｉ）ＣＮＳ進行がない状態での死を防止する／遅延させることによるＣＮＳ無進行生存期間の改善に基づいて現行の標準治療と比較して改善された予後から特に利益を得る場合がある。
したがって、実施形態では、ベースライン脳スキャン上でＣＮＳ転移を有する患者は、例えば少なくとも１４カ月、例えば少なくとも１６カ月、例えば少なくとも１８カ月、例えば少なくとも２０カ月、例えば少なくとも２２カ月、例えば少なくとも２４カ月、例えば少なくとも２６カ月、例えば少なくとも２８カ月、例えば少なくとも３０カ月、例えば少なくとも３２カ月、例えば少なくとも３４カ月、例えば少なくとも３６カ月のＣＮＳ無進行生存期間から利益を得る。
したがって、実施形態では、本明細書に従って提供されるＥＧＦＲ ＴＫＩは、ベースライン脳スキャン上でＣＮＳ転移を有する患者における反応期間（ＤｏＲ）又は全生存期間（ＯＳ）のうち一方又は両方を改善させることに使用するためのものである。
局所進行性又は転移性ＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣを患う患者の一次治療としての、化学療法と組み合わせた、オシメルチニブの第三相無作為化二重盲検プラセボ対照多施設国際共同試験。
試験の標題は「Ａ Ｐｈａｓｅ ＩＩＩ，Ｏｐｅｎ－ｌａｂｅｌ，Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂ ｗｉｔｈ ｏｒ ｗｉｔｈｏｕｔ Ｐｌａｔｉｎｕｍ Ｐｌｕｓ Ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，ａｓ Ｆｉｒｓｔ－ｌｉｎｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＥＧＦＲ）Ｍｕｔａｔｉｏｎ－Ｐｏｓｉｔｉｖｅ，Ｌｏｃａｌｌｙ Ａｄｖａｎｃｅｄ ｏｒ Ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ Ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ Ｃｅｌｌ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ」である。
以下の試験は、局所進行性又は転移性ＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣを患う患者の治療におけるオシメルチニブ、ペメトレキセド、及びプラチナ化学療法の組み合わせの利益を確認するために実施される。
試験デザインの概要
これは、過去に任意の進行性疾患向け療法を受けたことがなく、且つ世界保健機関（Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ、ＷＨＯ）一般状態（ＰＳ）０又は１を有する、局所進行性又は転移性ＥＧＦＲ変異陽性（Ｅｘ１９ｄｅｌ及び／又はＬ８５８Ｒ）ＮＳＣＬＣを患う患者において実施される第三相非盲検無作為化国際共同試験となる。約２４ヶ国で約５５６人の患者が登録する。試験には、約６０％のアジア人患者及び４０％の非アジア人患者が登録される。
試験の第三相無作為化部分を開始する前に、オシメルチニブとプラチナ化学療法（カルボプラチン又はシスプラチン）及びペメトレキセドとの組み合わせの安全性及び耐容性を評価するために、非無作為化安全ランイン（ｒｕｎ－ｉｎ）相に最大３０人の患者が登録される。
提案される試験は、以下のいずれかを有するＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣを患う患者のみの登録を許可する：（１）Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ Ａｍｅｎｄｍｅｎｔｓ（ＣＬＩＡ）により認定された地域の検査室（米国内の場所の場合）、若しくは認定された地域の検査室（米国外の場所の場合）から得られた既存の陽性（Ｅｘ１９ｄｅｌ又はＬ８５８Ｒ）組織検定、又は（２）中央検査室で予め実施されたＣＯＢＡＳ（商標）ＥＧＦＲ Ｍｕｔａｔｉｏｎ Ｔｅｓｔ ｖ２に基づいて、陽性組織Ｅｘ１９ｄｅｌ若しくはＬ８５８Ｒ ＥＧＦＲ変異原性試験。
試験の安全ランイン部分では、患者のうち２つのコホート（オシメルチニブに加えてシスプラチン／ペメトレキセド、及びオシメルチニブに加えてカルボプラチン／ペメトレキセド）が、非無作為化様式で研究される。１コホートあたり最大１５人の患者が、どちらもＱ３Ｗで４サイクル投与されるシスプラチン（７５ｍｇ／ｍ２）又はカルボプラチン（ＡＵＣ５）のいずれか及びペメトレキセド（５００ｍｇ／ｍ２）、続いて１日１回のオシメルチニブ８０ｍｇ、加えてペメトレキセド維持（５００ｍｇ／ｍ２）Ｑ３Ｗと組み合わせて、１日１回８０ｍｇのオシメルチニブを、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１で定められた進行又は別の中断基準が満たされるまで投与される。
安全ランインの各コホートに対して、少なくとも３サイクルのオシメルチニブ組み合わせプラチナ／ペメトレキセド２剤併用療法を完了した少なくとも１２人の評価可能患者からの安全性データが、安全性審査委員会（Ｓａｆｅｔｙ Ｒｅｖｉｅｗ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ、ＳＭＣ）により評価される。ＳＲＣは、このデータが試験の無作為化部分の開始を支持するか否かを推奨する。
安全ランインに登録した患者は、プロトコルあたりに割り当てられた治療を継続する。オシメルチニブを少なくとも１用量投与して化学療法のサイクルを開始した全ての患者における試験の安全ランイン部分からの安全性及び耐容性データが審査される。データはＳＲＣによって評価される。試験の安全ランインコンポーネントに含まれる患者は、第三相無作為化コンポーネントの分析から除外される。
安全ランインの完了後、ＳＲＣとの議論を経て、新規の患者が１：１の比で無作為抽出され、オシメルチニブを単独で、又はペメトレキセドとシスプラチン若しくはカルボプラチンのいずれかとの組み合わせで投与される。患者は、無作為抽出前に、人種（中国人／アジア人対非中国人／アジア人対非アジア人、合計でおよそアジア人６０％及び非アジア人４０％）、世界保健機関（Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ、ＷＨＯ）一般状態（ＰＳ）（０又は１）、及び組織検査の方法（中枢対局所）に基づき階層化される。調査者は、患者がオシメルチニブ＋化学療法治療群に割り当てられた場合は、無作為抽出前にどの化学療法レジメン（カルボプラチン／ペメトレキセド又はシスプラチン／ペメトレキセド）を患者に投与するかを判断する。
２種類の治療レジメンは以下の通りである：
ａ）１日１回のオシメルチニブ８０ｍｇ；又は
ｂ）全てが４サイクルにわたる２１日間サイクルの１日目に投与されるペメトレキセド（５００ｍｇ／ｍ２）（ビタミン補充と共に）、加えてシスプラチン（７５ｍｇ／ｍ２）若しくはカルボプラチン（ＡＵＣ５）のいずれか、続いてペメトレキセド維持（５００ｍｇ／ｍ２）Ｑ３Ｗと組み合わせた、１日１回のオシメルチニブ８０ｍｇ。
無作為化治療は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１で定められた進行又は別の中断基準が満たされるまで継続される。
治療の中断に続いて、後続の療法は調査者の判断による。患者は、地域の慣行に従って定められた後続治療上で二次進行に関して、及び生存に関して追跡調査される。
試験の無作為化相の安全性及び耐容性の監視は、完全に独立したメンバーを有する独立データモニタリング委員会（Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｄａｔａ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ、ＩＤＭＣ）によってのみ提供される。
主要エンドポイントは、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１を用いた調査者の評価に基づくＰＦＳとなる。全ての無作為抽出された患者からの有効性データの盲検下独立中央審査（ｂｌｉｎｄｅｄ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｃｅｎｔｒａｌ ｒｅｖｉｅｗ、ＢＩＣＲ）に基づく感度分析も実施される。二次エンドポイントは、ＯＳ、ランドマークＯＳ、ＰＦＳ２、ＯＲＲ、反応期間（ＤｏＲ）、ＤＣＲ、安全性及び耐容性（ＡＥ、検査室検査（臨床化学、血液学、尿検査）、バイタルサイン（脈拍及び血圧）、身体検査、体重、心電図（ＥＣＧ）パラメータ、左室駆出分画に基づく）、薬物動態学、並びに患者報告アウトカムを含む。
重要な試験対象患者基準
ａ）病理学的に確認された非扁平上皮ＮＳＣＬＣ。
ｂ）根治目的の外科手術又は放射線療法が不可能な、新規に診断された局所進行性（臨床病期ＩＩＩＢ、ＩＩＩＣ）若しくは転移性ＮＳＣＬＣ（臨床病期ＩＶＡ又はＩＶＢ）又は再発性ＮＳＣＬＣ（国際肺癌学会（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ、ＩＡＳＬＣ）のＳｔａｇｉｎｇ Ｍａｎｕａｌ ｉｎ Ｔｈｏｒａｃｉｃ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｖｅｒｓｉｏｎ８に基づく）。
ｃ）ＣＬＩＡにより認定された（米国内の場所の場合）若しくは認定された地域の検査室（米国外の場所の場合）によって、又は中央の前向き検査によって評価されて、腫瘍が、ＥＧＦＲ－ＴＫＩ感受性と関連していることが既知の２種類の一般的な活性化ＥＧＦＲ変異（Ｅｘ１９ｄｅｌ又はＬ８５８Ｒ）のうちの１つを、単独で又は他のＥＧＦＲ変異との組み合わせのいずれかで有する。
ｄ）ＥＧＦＲ変異状況の中央検査による確認（ｃｅｎｔｒａｌ ｃｏｎｆｉｒｍａｔｉｏｎ）を可能にするのに十分な量での、ベースライン血漿試料及び無染色の保管用腫瘍組織試料の強制的な提供。詳細は研究室マニュアルを参照されたい。
ｅ）患者は根治目的の外科手術又は放射線療法が不可能な未治療の進行性ＮＳＣＬＣを有していなければならない。再発性疾患が発症する少なくとも１２ヶ月前に治療が完了している限り、事前のアジュバント及びネオアジュバント療法（化学療法、放射線療法、免疫療法、生物学的療法、治験薬）又は免疫療法、生物学的療法、治験薬を含むレジメンを含む若しくは含まない根治的放射線／化学放射線療法が許可される。
ｆ）スクリーニング時点でＷＨＯ ＰＳが０～１であり、過去２週間以内に臨床的に有意な悪化がないこと。
ｇ）ＣＴ又はＭＲＩで最長直径内で≧１０ｍｍとしてベースラインで正確に測定可能であり（≧１５ｍｍの短軸を有する必要があるリンパ節を除く）、正確な繰り返し測定に適している、過去に放射線を受けていない少なくとも１つの病変。１つのみの測定可能な病変が存在する場合は、これが過去に放射線を照射されたことがなく、病変の生検から１４日以内にベースライン腫瘍評価スキャンが実施されていない限り、その使用が許容可能である（標的病変として）。
重要な除外基準
ａ）脊髄圧迫；症候性且つ不安定な脳転移、ただし根治的療法を完了している、ステロイド剤を使用していない、根治的療法及びステロイド剤の完了から少なくとも２週間安定した神経学的状態を有している患者を除く。無症候性の脳転移を患う患者は、調査者の意見において即座の根治的治療が指示されない場合は登録されてもよい。
ｂ）ステロイド治療を要するＩＬＤ、薬物性ＩＬＤ、放射線性肺炎の病歴、又は臨床的に活性なＩＬＤの証拠。
ｃ）調査者の意見においてそのために患者が治験に参加することが望ましくない、若しくはそのためにプロトコルの遵守が危険に晒される制御不良な高血圧症及び活動性出血性素因、又はＢ型肝炎、Ｃ型肝炎、及びヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）を含む活動性感染症を含む重篤又は制御不良な全身性疾患の任意の証拠。慢性疾患のスクリーニングは必要とされない。
ｄ）以下の心臓判定基準のうちのいずれか：
・スクリーニング診療所のＥＣＧ機械により得られたＱＴｃＦ値を用いて３回の心電図（ＥＣＧ）から得られた平均安静時補正ＱＴ間隔（ＱＴｃ）が＞４７０ミリ秒である；
・安静時ＥＣＧのリズム、伝導、又は形態における任意の臨床的に重要な異常、例えば、完全な左脚ブロック、第３度心ブロック、第２度心ブロック；
・正常下限（ＬＬＮ）未満の血清／血漿カリウム＊、マグネシウム＊、及びカルシウム＊を含む電解質異常、心不全、先天性ＱＴ延長症候群、家族のＱＴ延長症候群病歴、若しくは一等親血縁者内で４０歳未満での原因不明の突然死又はＱＴ間隔を延長させトルサード・ド・ポワントを引き起こすことが知られている任意の併用薬などのＱＴｃ延長又は不整脈誘発のリスクを高める任意の要因。
＊電解質異常の正常範囲内への補正をスクリーニング中で実施してもよい。
ｅ）以下の検査室値のいずれかで示される不適切な骨髄予備能又は臓器機能：
・正常下限未満（＜ＬＬＮ）の絶対好中球数＊
・ＬＬＮ未満の血小板数＊
・ヘモグロビン＜９０ｇ／Ｌ＊
＊これらの基準を満たすために顆粒球コロニー刺激因子サポート、血小板輸血、及び輸血を使用することは許可されない。
・実証可能な肝臓転移が存在しない場合は＞２．５×正常上限（ＵＬＮ）、又は肝臓転移が存在する場合は＞５×ＵＬＮのＡＬＴ。
・実証可能な肝臓転移が存在しない場合は＞２．５×ＵＬＮ、又は肝臓転移が存在する場合は＞５×ＵＬＮのＡＳＴ。
・肝臓転移が存在しない場合は＞１．５×ＵＬＮ、又は実証可能なジルベール症候群（間接型高ビリルビン血症，）又は肝臓転移の存在下では＞３×ＵＬＮの総ビリルビン。
・コッククロフト・ゴールト式で計算して＜６０ｍＬ／分のクレアチニンクリアランス。
ｆ）化学療法、生物学的療法、免疫療法、又は任意の治験薬を含む根治目的の外科手術又は放射線が不可能な進行性ＮＳＣＬＣのための任意の全身性抗がん療法による過去の治療。再発性疾患が発症する少なくとも１２ヶ月前に治療が完了している限り、事前のアジュバント及びネオアジュバント療法（化学療法、放射線療法、免疫療法、生物学的療法、治験薬）又は免疫療法、生物学的療法、治験薬を含むレジメンを含む若しくは含まない根治的放射線／化学放射線療法が許可される。
ｇ）ＥＧＦＲ－ＴＫＩによる過去の治療。
分析
試験の第三相コンポーネントは、試験の安全ランインコンポーネントに含まれる最大３０人の患者からのデータを審査した後に初めて開始される。最大１５人の患者（最小では１２人の患者）が、２種類の化学療法レジメンのそれぞれと組み合わせたオシメルチニブで少なくとも３サイクルにわたり治療される。
オシメルチニブを少なくとも１用量投与して化学療法のサイクルを開始した全ての患者における試験の安全ランイン部分からの安全性及び耐容性データが審査される。データは、安全ランインのためにのみ就任するＳＲＣにより評価される。
試験の安全ランインコンポーネントに含まれる患者は、第三相無作為化コンポーネントの分析から除外される。
第三相コンポーネントでは、世界規模で約５５６人の患者が１：１比でこの試験に無作為抽出される。試験の主要エンドポイントは、調査者の評価（ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従う）に基づくＰＦＳである。
無進行生存期間は、無作為抽出から、患者が進行前に無作為化療法から脱落するか又は別の抗がん治療を受けるかに関わりなく、客観的疾患進行又は死（進行の不在下での任意の原因による）の日までの期間と定義される。分析の時点で進行しなかった又は死亡しなかった患者は、最後の評価日の時点でその最後の評価可能なＲＥＣＩＳＴ評価を打ち切られる。
調査者の評価（ＲＥＣＩＳＴ １．１に従う）に基づくＰＦＳの一次分析は、５５６人の無作為抽出された患者で約２７８回のＰＦＳ事象が観察されたとき（約５０％成熟度）に行われる。これは、最初の患者が無作為抽出されてから約３３ヶ月後に行われることが予期される（仮定される１５ヶ月の指数関数的採用（ｅｘｐｏｎｅｎｔｉａｌ ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ）下で）。化学療法を伴うオシメルチニブ対オシメルチニブ単剤療法の比較における真のＰＦＳ ＨＲが０．６８である場合、２８０回の進行事象が、両側有意レベル５％でＰＦＳにおける統計的に優位な差を実証するために９０％の力を提供する。これは、中央ＰＦＳのおよそ１９ヶ月から２８ヶ月への改善に置き換えられ、これは指数分布及び比例ハザードを仮定する。最小臨界ＨＲは０．７９であり、これは、中央ＰＦＳのおよそ１９ヶ月から２４ヶ月への改善に置き換えられる。
無進行生存期間は、人種別（中国人系／アジア人対非中国人／アジア人対非アジア人）に階層化されるログランク検定、ＷＨＯ ＰＳ（０対１）、及びタイを取り扱うＢｒｅｓｌｏｗアプローチを用いたｐ値の世代に対する組織検査（中枢対局所）の方法を用いて分析される。比例関係の想定は評価される。ＰＦＳの感度分析は、全ての患者に関して盲検下独立中央審査（ｂｌｉｎｄｅｄ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｃｅｎｔｒａｌ ｒｅｖｉｅｗ、ＢＩＣＲ）により評価されたデータに基づき実施される。予め指定されたサブグループの分析は、試験に対する適格性のために用いられるか、又は適格性が地域で認定された試験に準拠する場合は遡及的に用いられる、ＣＯＢＡＳ（商標）組織又はＣＯＢＡＳ（商標）血漿検査によって中央で確認されたＥＧＦＲ変異状況を有する患者において実施される。
ＯＳの重要な二次エンドポイントは、ＰＦＳ分析の時点、及びＯＳデータが約６０％成熟している（両方の治療群で約３３４の死亡事象）一次ＰＦＳ分析の後で、階層的な手順で試験される。アルファは２つのＯＳ分析全体で、すなわち、一次ＰＦＳ分析の時点、及び最終ＯＳ分析において制御され、全体のタイプ１エラーが、ＯＳの試験に関してオブライエン－フレミングのスペンディングルールに基づいて５％（両側）で強く制御される。オシメルチニブ単剤療法及び化学療法を伴うオシメルチニブに関して、それぞれ４０ヶ月及び５２ヶ月の仮定中心値（ＨＲ＝０．７７）の下、一次ＰＦＳ分析の時点で１７０の観察事象（情報分数０．５１）が予測され、両側アルファは０．００３４であり、残りのアルファは最終ＯＳ分析に割り当てられる（０．０４９０）。
ＯＲＲ及び二次進行又は死に至るまでの時間（ＰＦＳ２）などの追加の有効性エンドポイントが含められる。
患者が無作為抽出の前に組み合わせ治療群へと無作為抽出される場合、調査者は、用いられる化学療法レジメンを特定する（シスプラチン／ペメトレキセド又はカルボプラチン／ペメトレキセド）。化学療法レジメンの選択は、患者レベルで行われる。進行後、後続療法の選択は、調査者の選択によるものとなる。
完全に独立したメンバーから成るＩＤＭＣが定期的に招集及び開催されて、安全性データを審査し、知見に基づいて試験を継続、修正、又は中断するように勧告を行う。
重篤ＡＥ、ＡＥ、及びその他の安全性データが審査され、個々の及び集合の安全性データがＩＤＭＣにより評価される。

Claims (16)

  1. 局所進行性又は転移性ＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣを患うＥＧＦＲ ＴＫＩで未処置の患者の治療に使用するためのＥＧＦＲ ＴＫＩであって、前記ＥＧＦＲ ＴＫＩは、ペメトレキセド及びプラチナ化学療法と組み合わせて投与され、前記ＥＧＦＲ ＴＫＩは、第２世代又は第３世代いずれかのＥＧＦＲ ＴＫＩである、ＥＧＦＲ ＴＫＩ。
  2. 前記プラチナ化学療法は、シスプラチン又はカルボプラチンから選択されるプラチナ系剤を含む、請求項１に記載される使用のためのＥＧＦＲ ＴＫＩ。
  3. 前記ペメトレキセド及びプラチナ化学療法は、２１日間続く治療サイクルの１日目のみに投与される、請求項１又は２に記載される使用のためのＥＧＦＲ ＴＫＩ。
  4. 前記ペメトレキセド及びプラチナ化学療法は、疾患の進行又は許容不可能な毒性に達するまで、４回の連続したサイクルでの２１日間続く治療サイクルの１日目のみに投与され、それに続いて２１日毎に１回ペメトレキセドが投与される、請求項１又は２に記載される使用のためのＥＧＦＲ ＴＫＩ。
  5. 前記ＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣが、エクソン１９の欠失又はＬ８５８Ｒ置換変異から選択されるＥＧＦＲにおける活性化変異を含む、請求項１～４のいずれか一項に記載される使用のためのＥＧＦＲ ＴＫＩ。
  6. 前記局所進行性又は転移性ＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣは、転移性ＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣである、請求項１～５のいずれか一項に記載される使用のためのＥＧＦＲ ＴＫＩ。
  7. 前記ＥＧＦＲ ＴＫＩは第２世代ＥＧＦＲ ＴＫＩである、請求項１～６のいずれか一項に記載される使用のためのＥＧＦＲ ＴＫＩ。
  8. 前記第２世代ＥＧＦＲ ＴＫＩは、ダコミチニブ又はその薬学的に許容される塩である、請求項７に記載される使用のためのＥＧＦＲ ＴＫＩ。
  9. 前記ＥＧＦＲ ＴＫＩは第３世代ＥＧＦＲ ＴＫＩである、請求項１～６のいずれか一項に記載される使用のためのＥＧＦＲ ＴＫＩ。
  10. 前記第３世代ＥＧＦＲ ＴＫＩは、オシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩、ＡＺＤ３７５９又はその薬学的に許容される塩、及びラゼルチニブ又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項９に記載される使用のためのＥＧＦＲ ＴＫＩ。
  11. 前記第３世代ＥＧＦＲ ＴＫＩは、オシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩である、請求項１０に記載される使用のためのＥＧＦＲ ＴＫＩ。
  12. 前記オシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩が、１日１回投与される、請求項１１に記載される使用のためのＥＧＦＲ ＴＫＩ。
  13. 前記オシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩が、錠剤形態で投与される、請求項１１又は１２に記載される使用のためのＥＧＦＲ ＴＫＩ。
  14. 前記オシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩は、オシメルチニブメシル酸塩である、請求項１１～１３のいずれか一項に記載される使用のためのＥＧＦＲ ＴＫＩ。
  15. ＥＧＦＲ ＴＫＩで未処置のヒト患者における局所進行性又は転移性ＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣを治療する方法であって、前記方法は前記患者にＥＧＦＲ ＴＫＩを投与することを含み、前記ＥＧＦＲ ＴＫＩは、ペメトレキセド及びプラチナ化学療法と組み合わせて投与され、前記ＥＧＦＲ ＴＫＩは、第２世代又は第３世代いずれかのＥＧＦＲ ＴＫＩである、方法。
  16. 局所進行性又は転移性ＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣを患うＥＧＦＲ ＴＫＩで未処置の患者の治療のための薬剤の製造におけるＥＧＦＲ ＴＫＩの使用であって、前記ＥＧＦＲ ＴＫＩは、ペメトレキセド及びプラチナ化学療法と組み合わせて投与され、前記ＥＧＦＲ ＴＫＩは、第２世代又は第３世代いずれかのＥＧＦＲ ＴＫＩである、使用。
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