KR20200119243A - 비-소세포 폐암의 치료에 사용하기 위한 오시메르티닙 - Google Patents

비-소세포 폐암의 치료에 사용하기 위한 오시메르티닙 Download PDF

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Abstract

본 명세서는 국소 진행성 절제불가능 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 돌연변이-양성 비-소세포 폐암(III기)) 환자의 치료에 사용하기 위한 오시메르티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이고, 특히 질병이 근치적 백금-기반 화학방사선 요법 후에 진행된 적이 없는 환자의 치료에 관한 것이다.

Description

비-소세포 폐암의 치료에 사용하기 위한 오시메르티닙
본 명세서에는 국소 진행성 절제불가능 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 돌연변이-양성 비-소세포 폐암(III기) 환자의 치료에 사용하기 위한 오시메르티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 기술된다. 특히, 본 명세서에는 질병이 근치적 백금-기반 화학방사선 요법 후에 진행된 적이 없는 환자에서의 이러한 치료가 기술된다.
원발성 폐암은 비 멜라닌세포 피부암 다음으로 가장 흔한 형태의 암(전 세계적으로 모든 신규 암 발병의 12.9%)이며 여전히 전체 암 관련 사망의 주요 원인이다(암으로 인한 모든 사망의 19.4%)(Ann. Oncol. [2014], vol. 25 (Suppl. 3), 27-39). 비 소세포 폐암(NSCLC)은 모든 폐암의 대략 80% 내지 85%에 해당한다.
게피티닙, 에를로티닙, 라파티닙, 및 아파티닙과 같은 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 티로신 키나제 저해제(TKI)는 전형적으로 종양이 EGFR 유전자에서 활성화 돌연변이(들)를 나타내는 전이성 비-소세포 폐암(NSCLC) 환자의 무-진행 생존기간을 연장시킨다. 가장 흔한 EGFR 활성화 돌연변이는 L858R 치환 돌연변이 및 엑손 19 결실이다. 그러나, 이러한 환자의 절대다수는 치료 후, 일반적으로 9 내지 13개월 중에, 이들 EGFR-TKI에 대한 내성을 발생시킨다. 획득 내성의 하나의 중요한 메커니즘은 EGFR 유전자의 엑손 20에서의 T790M EGFR 돌연변이이다. 이러한 획득 내성은, 대안적인 EGFR-TKI 요법 시 또는 그 이후에 진행이 있었던, 전이성 EGFR T790M 돌연변이-양성 NSCLC 환자의 치료를 위해 승인된, 오시메르티닙(타그리소(TAGRISSO)TM)과 같은 추가 EGFR-TKI의 개발로 이어졌다.
그러나, EGFR-TKI가 전이성 환경에서 NSCLC 환자에 대한 예후를 유의미하게 개선시켰음에도 불구하고, 이들 약물은 III기 절제불가능 NSCLC 환자에 대한 표준 치료에 해당하지 않는다. III기 NSCLC는 2016년 G7 국가(미국, 프랑스, 독일, 이탈리아, 스페인, 영국 및 일본)에서 약 100,000명의 환자에게서 발생한 것으로 추정되며, 그 중 다수(약 70%)는 절제불가능 질병을 갖는다(Kantar Health Cancer MPact 2016). 1998년과 2006년 사이에 NSCLC로 진단받은 813,032명의 환자에 대한 미국 국립 암 데이터베이스 및 이용 가능한 병기 정보에 기반하여, III기 질병으로 진단받은 환자의 비율은 대략 27%였다(J. Thorac. Oncol. [2010], 29-33).
절제불가능 III기 NSCLC 환자에 대한 현재의 표준 치료는 화학방사선을 이용한 완치 목적의 치료이다. 동일한 표준 치료가 EGFR 돌연변이 양성 및 EGFR 야생형 환자 둘 모두에 적용된다. 동시 화학방사선(CCRT)은 우수한 수행 상태 및 최소 동반이환을 갖는 젊은 환자에 대한 표준 치료로 고려된다. 순차적 화학방사선(SCRT)은 일반적으로 덜 건강한 환자에게 제공된다. 그러나, 효능 수준의 차이는 작다.
EGFR 비선택 환자의 경우, (i) 종양 병기(병기 이동으로 이어짐); (ii) 방사선 요법, 예를 들어, 강도-조절된 방사선 요법(IMRT)의 계획 및 전달; 및 (iii) 화학방사선과 관련된 독성 관리의 개선이 절제불가능 질병이 있는 환자의 결과에서 다소의 개선으로 이어졌다. CCRT와 관련된 효능 결과는 전체 생존기간(OS) 중간값 20.6 내지 28.7개월의 범위였다(Lancet Oncol. [2015], vol. 16(2), 187-199, J. Clin. Oncol. [2016], vol. 34(9), 953-962, Ann. Oncol. [2017], vol. 28(4), 777-783, J. Clin. Oncol. [2015], vol. 33(24), 2660-2666, Ann. Oncol. [2015], vol. 26(6), 1134-1142).
절제불가능 III기 EGFR 돌연변이-양성 NSCLC 환자의 경우, 완치 목적의 동일한 화학방사선 표준 치료가 제공된다. EGFR 야생형 종양이 있는 환자와 비교하여, 화학방사선 후 무-진행 생존기간(PFS) 중간값이 유사하거나 더 낮다. 그러나 이 범위 안에서, 국소 영역 제어는 우수하고 원격 제어는 열등하다(J. Radiat. Res. [2016], vol. 57(5), 449-459). 전체 생존기간 중간값은 일반적으로 EGFR 돌연변이 양성 종양 환자에서 더 길고, 이는 부분적으로 질병 진행 시 EGFR-TKI의 투여로 인한 것일 가능성이 있다. 화학방사선 후, 표준 치료는 관찰이다. EGFR 돌연변이 양성 NSCLC 환자는 질병 진행 후에만 EGFR-TKI를 제공받을 것으로 예상될 것이다.
근치적 화학방사선 요법은 완치 목적의 치료로서 제공되지만, 불행히도 대다수의 환자는 재발한다. 따라서 절제불가능 III기 NSCLC 환자를 위한 충족되지 않은 높은 의료 요구가 여전히 남아있다.
다수의 이전 임상 시험은 III기 NSCLC의 치료를 위해 에를로티닙, 게피티닙 및 아파티닙과 같은 1세대 EGFR-TKI의 사용을 조사했지만, 결과는 매우 엇갈렸다. 이들 시험은 일반적으로 소규모이며 기준선에서의 질병 특성, 이전에 사용된 화학방사선 치료법, EGFR-TKI 치료의 시기, 및 수술과 같은 추가 치료 전략이 허용되는지 여부와 관련하여 현저한 이질성이 있다(J Clin Oncol [2008], vol. 26(15), 2450-2456; J Thorac Oncol [2010] vol. 5(9), 1382-1390; Int J Radiat Oncol Biol Phys [2015], vol. 92(2), 317-324; Int J Radiat Oncol Biol Phys [2016] vol. 96(2), E455; J Clin Oncol [2017], vol. 35(15 Suppl), 8531; and Cancer Res Treat [2017], vol. 49(4), 981-989).
EGFR 돌연변이-양성 NSCLC 환자의 화학방사선 결과를 조사하는 III상 시험은 보고된 바가 없다. 현재 국제 가이드라인은 EGFR-TKI가 III기 절제불가능 EGFR 돌연변이-양성 NSCLC의 관리에 있어 어떠한 역할을 하는 것은 아님을 명시하고 있다. 이들 환자에 대한 불량한 예후를 고려할 때, 이러한 환경에서 환자를 위한 대안적 치료 옵션에 대한 분명한 요구가 있다. 본 발명자들은 근치적 백금-기반 화학방사선 요법 후 이러한 환자에서의 오시메르티닙의 사용이, 개선된 예후, 예를 들어 무 진행 생존기간(PFS) 개선, 또는 반응 지속시간(DoR) 개선, 또는 전체 생존기간(OS) 개선 중 하나 이상의 개선으로 이어질 수 있음을 발견하였다.
본 명세서에는, 질병이 근치적 백금-기반 화학방사선 요법 후에 진행된 적이 없는 국소 진행성 절제불가능 EGFR 돌연변이-양성 NSCLC(III기) 환자의 치료에 사용하기 위한 오시메르티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 기술된다.
본 명세서에는 근치적 백금-기반 화학방사선 요법의 완료 후에만 오시메르티닙이 환자에게 투여되는 이러한 치료가 추가로 기술된다.
본 명세서에는 치료가 무 진행 생존기간(PFS) 개선; 반응 지속시간(DoR) 개선; 또는 전체 생존기간(OS) 개선 중 하나 이상으로 이어지는 이러한 치료가 추가로 기술된다.
제1 구현예에서, 질병이 근치적 백금-기반 화학방사선 요법 후에 진행된 적이 없는 국소 진행성 절제불가능 EGFR 돌연변이-양성 NSCLC(III기) 환자의 치료에 사용하기 위한 오시메르티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
추가의 구현예에서, 환자에게 오시메르티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 인간 환자의 국소 진행성 절제불가능 EGFR 돌연변이-양성 NSCLC(III기)를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 질병은 근치적 백금-기반 화학방사선 요법 후에 진행된 적이 없다.
추가의 구현예에서, 질병이 근치적 백금-기반 화학방사선 요법 후에 진행된 적이 없는 국소 진행성 절제불가능 EGFR 돌연변이-양성 NSCLC(III기) 환자의 치료를 위한 의약 제조에서의 오시메르티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
임의의 주어진 수치를 지칭할 때 본원에 사용된 용어 "약"은 그 값의 ±10% 이내를 의미한다.
국소 진행성(III기) 절제불가능 NSCLC
국소 진행성(III기) NSCLC는 광범위한 예후를 갖는 이질적 환자 그룹을 나타낸다(예를 들어 국소 진행성 III기 비-소세포 폐암에 대한 유럽 종양학회(European Society of Medical Oncology)의 지침(Annals of Oncology [2015], vol. 26, 1573-1588, 2015), 및 국제 폐암 연구 협회(International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC)/국제 암 억제 연합(Union for International Cancer Control)의 종양/결절/전이(TNM) 병기 분류 제8판(J. Thorac. Oncol. [2016], vol. 11, 39-51) 참고). 이 같은 환자 범위의 한쪽 끝에 있는 T3 및 N1 질병을 가진 환자는 일반적으로 절제가능한 것으로 고려된다(즉, 가시적인 종양을 수술로 제거할 수 있다). 다른 쪽 끝에 있는 T4 질병을 가진 환자, 즉 생명 유지에 필수적인 중심 구조(횡격막, 종격, 심장, 대혈관, 기도, 반회 신경, 식도, 척추체, 및 용골)를 침범하는 질병이 있는 환자 및/또는 동측 종격 결절 침범(N2), 동측 원격 결절 질병, 또는 반측 결절 침범(N3)이 있는 환자는 일반적으로 절제불가능한 것으로 고려된다. T 병기와 결절 상태의 다양한 조합은 질병이 IIIA, IIIB 또는 IIIC 기로 분류되는지 여부를 결정하며, 이는 순차적으로 더 불량한 결과와 관련된다. 주어진 환자의 국소 진행성 NSCLC를 IIIA 기, IIIB 기 또는 IIIC 기로서 분류하는 방법, 및 주어진 환자의 국소 진행성 NSCLC를 절제가능 또는 절제불가능으로 평가하는 방법은 당업자에게 공지되어 있을 것이다.
따라서, 일 구현예에서, 국소 진행성 절제불가능 NSCLC는 화학방사선 요법에 의해 치료 가능한 것으로 고려되는 절제불가능 NSCLC를 포함한다.
추가의 구현예에서, 국소 진행성 절제불가능 NSCLC는 국소 진행성, 비-전이성 NSCLC를 포함한다.
추가의 구현예에서, 국소 진행성 절제불가능 NSCLC는 IIIC 기 절제불가능 NSCLC를 포함한다.
추가의 구현예에서, 국소 진행성 절제불가능 NSCLC는 IIIB 기 절제불가능 NSCLC를 포함한다.
추가의 구현예에서, 국소 진행성 절제불가능 NSCLC는 IIIA 기 절제불가능 NSCLC를 포함한다.
추가의 구현예에서, 국소 진행성 절제불가능 NSCLC는 IIIB 기 및 IIIC 기 절제불가능 NSCLC를 포함한다.
EGFR 돌연변이 양성 NSCLC 및 진단 방법
2004년에 EGFR의 엑손 18 내지 21에서의 활성화 돌연변이가 NSCLC에서의 EGFR-TKI 요법에 대한 반응과 상관 관계가 있는 것으로 보고되었다(Science [2004], vol. 304, 1497-1500; New England Journal of Medicine [2004], vol. 350, 2129-2139). 이들 돌연변이는 미국 및 유럽의 NSCLC 환자의 대략 10 내지 16%, 및 아시아의 NSCLC 환자의 대략 30 내지 50%에 만연한 것으로 추정된다. 가장 유의미한 EGFR 활성화 돌연변이 중 2개는 엑손 19 결실, 및 엑손 21에서의 미스센스 돌연변이이다. 엑손 19 결실은 공지된 EGFR 돌연변이의 대략 45%를 차지한다. 3개 내지 7개 아미노산의 결실을 초래하는 11개의 상이한 돌연변이가 엑손 19에서 검출되었고, 모두 아미노산 747 내지 749에 대해 균일하게 결실된 코돈에 집중되어 있다. 가장 유의미한 엑손 19 결실은 E746-A750이다. 엑손 21에서의 미스센스 돌연변이는 공지된 EGFR 돌연변이의 대략 39 내지 45%를 차지하며, 이 중 치환 돌연변이 L858R은 엑손 21에서의 총 돌연변이의 대략 39%를 차지한다(J. Thorac. Oncol. [2010], 1551-1558). 당업자는 EGFR-TKI 요법에 대한 개선된 반응과 상관 관계가 있는 EGFR의 돌연변이를 알고 있을 것이다.
따라서, 일 구현예에서, EGFR 돌연변이-양성 NSCLC는 EGFR에서의 활성화 돌연변이를 포함한다. 추가의 구현예에서, EGFR에서의 활성화 돌연변이는 엑손 18 내지 21에서의 활성화 돌연변이를 포함한다. 추가의 구현예에서, EGFR에서의 활성화 돌연변이는 엑손 19 결실, 또는 엑손 21에서의 미스센스 돌연변이를 포함한다. 추가의 구현예에서, EGFR에서의 활성화 돌연변이는 엑손 19 결실 또는 L858R 치환 돌연변이를 포함한다.
EGFR 활성화 돌연변이를 검출하는 수많은 방법이 있으며, 이에 대해 당업자는 알고 있을 것이다. 이들 방법에는 종양 조직 및 혈장 기반 진단 방법 둘 모두가 포함된다. 일반적으로, EGFR 돌연변이 상태는 환자로부터 유래된 종양 조직 생검 샘플을 사용하여 먼저 평가된다. 종양 샘플이 이용 가능하지 않거나, 종양 샘플이 음성인 경우, EGFR 돌연변이 상태는 혈장 샘플을 사용하여 평가될 수 있다. EGFR 활성화 돌연변이를 검출하고, 특히 엑손 19 결실 또는 L858R 치환 돌연변이를 검출하기에 적합한 진단 방법의 구체적인 예는, 코바스(Cobas)TM EGFR 돌연변이 테스트 v2(Roche Molecular System)이다.
따라서, 일 구현예에서, EGFR 돌연변이-양성 NSCLC는 EGFR에서의 활성화 돌연변이(예컨대, 엑손 18 내지 21에서의 활성화 돌연변이, 예를 들어 엑손 19 결실, 또는 엑손 21에서의 미스센스 돌연변이, 예를 들어 엑손 19 결실 또는 L858R 치환 돌연변이)를 포함하며, 여기서 환자의 EGFR 돌연변이 상태는 적절한 진단 방법을 사용하여 결정되었다. 추가의 구현예에서, EGFR 돌연변이 상태는 종양 조직 샘플을 사용하여 결정되었다. 추가의 구현예에서, EGFR 돌연변이 상태는 혈장 샘플을 사용하여 결정되었다. 추가의 구현예에서, 진단 방법은 코바스TM EGFR 돌연변이 테스트(v1 또는 v2)를 사용한다.
근치적 백금-기반 화학방사선 요법
국소 진행성 절제불가능 NSCLC(III기) 환자에 대한 현재의 표준 치료는 근치적 화학방사선 요법(CRT), 즉 완화 목적보다는 완치 목적을 갖는 CRT의 사용, 특히 근치적 백금-기반 화학방사선 요법이다.
따라서, 일 구현예에서, 환자는 그의 질병이 화학방사선 요법에 의해 치료 가능한 것으로 고려되는 절제불가능 NSCLC 환자를 포함한다.
CRT에 투여될 수 있는 최대 방사선량은, 종양 부피를 표적화하고 건강한 조직에 대한 노출, 특히 정상적인 건강한 기관에 대한 노출을 최소화하는 능력에 의해 좌우된다. 3-차원 입체조형 계획, 4-차원 계획 CT 스캔, 강도 조절된 방사선 요법(IMRT) 및 영상-유도 방사선 요법(IGRT) 기술의 도입과 같은 방사선 치료의 개선은 종양 부피의 표적화를 개선함으로써 더 높은 방사선량을 허용한다. 현재 약 100 Gy 이하의 총 방사선량을 안전하게 투여하는 것이 가능하다(Curr. Opin. Oncol. [2011], vol. 23, 140-149). 당업자는 임의의 주어진 NSCLC 환자에 대한 적절한 총 방사선량 및 적절한 투여 빈도를 알고 있을 것이다.
다수의 상이한 화학 요법 제제는 백금-기반 CRT 사용에 적합하다. 표준 치료는 백금-기반 이중 화학 요법을 제공하는 것이며, 여기서 백금-기반 제제(예컨대, 시스플라틴 또는 카르보플라틴)는 제2 또는 추가의 화학 요법 제제와 조합되어 투여된다. 제2 또는 추가의 화학 요법 제제는 비-백금 기반(예컨대, 에토포시드, 비노렐빈, 페메트렉시드, 탁산(예컨대, 파클리탁셀 또는 도세탁셀), 빈블라스틴, 독소루비신 또는 젬시타빈)일 수 있다. 당업자는 임의의 주어진 III기 절제불가능 NSCLC 환자에 대한 적절한 화학 요법 치료법을 알고 있을 것이다.
CRT에서 방사선 및 화학 요법 치료의 시퀀싱을 위한 다수의 옵션이 있다. 치료는 순차적일 수 있으며, 여기서 CRT는 화학 요법이 시행되는 제1 단계, 이어서 방사선 요법이 시행되는 제2 단계라는 2개의 분리된 단계의 과정에 걸쳐 전달된다(순차적 화학방사선 요법 또는 SCRT). 치료는 또한 동시에 이루어질 수 있으며, 여기서 방사선 요법 및 화학 요법 둘 모두는 단일 단계 동안 동시에(예를 들어, 동시(같은 날) 시행에 의해) 시행된다(동시 화학방사선 요법 또는 CCRT). 이러한 동시 치료는 (i) 동시 단계 전에(여기서 화학 요법은 유도 단계에서 추가로 시행됨), 또는 (ii) 동시 단계 후에(여기서 화학 요법은 강화(consolidation) 단계에서 추가로 시행됨), 또는 (iii) 동시 단계 전과 후 둘 모두에(여기서 화학 요법은 유도 단계 및 강화 단계 둘 모두에서 추가로 시행됨), 추가적 단계를 또한 포함할 수 있다. CCRT는 우수한 수행 상태 및 최소 동반이환을 갖는 젊은 환자에 대한 표준 치료로 고려된다. SCRT는 일반적으로 덜 건강한 환자에게 제공된다. 상술한 바와 같이 각각의 치료 단계는, 하기에 추가로 기술되는, 더 많은 개별 치료 주기 중 하나를 포함할 수 있다.
화학 요법 치료 및 방사선 치료의 유형, 및 화학 요법 치료 및 방사선 치료의 시퀀싱 순서는, 주어진 환자가 EGFR-TKI 치료에 어떻게 반응하는지에 있어서 중요한 인자일 수 있다.
따라서, 일 구현예에서, 화학방사선 요법은 동시 화학방사선 요법(CCRT)을 포함한다.
추가의 구현예에서, 화학방사선 요법은 순차적 화학방사선 요법(SCRT)을 포함한다.
추가의 구현예에서, 최종 화학 요법 주기는 최종 방사선량 전에, 또는 이와 동시에 종료된다.
추가의 구현예에서, 화학방사선 요법은 유도 단계를 포함한다.
추가의 구현예에서, 화학방사선 요법은 강화 단계를 포함한다.
추가의 구현예에서, 동시 화학방사선 요법은 (i) 화학 요법이 방사선과 동시에 시행되는(예컨대, 동시(같은 날) 시행) 적어도 2회의 치료 주기를 포함하는 치료 기간, 또는 (ii) 화학 요법이 방사선과 동시에 시행되는(예컨대, 동시(같은 날) 시행) 적어도 5회의 주 1회 용량의 화학방사선 요법을 포함하는 치료 기간을 포함한다.
추가의 구현예에서, 순차적 화학방사선 요법은 방사선 치료 전에 적어도 2회의 화학 요법 치료의 치료 주기를 포함한다.
추가의 구현예에서, 화학방사선 요법의 일환으로 환자에게 투여되는 총 방사선량은 약 100 Gy 이하다. 추가의 구현예에서, 환자에게 투여되는 총 방사선량은 약 90 Gy 이하다. 추가의 구현예에서, 환자에게 투여되는 총 방사선량은 약 80 Gy이하다. 추가의 구현예에서, 환자에게 투여되는 총 방사선량은 약 70 Gy 이하다. 추가의 구현예에서, 환자에게 투여되는 총 방사선량은 약 60 Gy 이하다.
일 구현예에서, 환자에게 시행되는 백금-기반 화학 요법은 단일 백금-기반 제제(예컨대, 시스플라틴 또는 카르보플라틴)를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 백금-기반 화학 요법은 백금-기반 이중 화학 요법을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 이중 화학 요법은 시스플라틴, 및 에토포시드, 비노렐빈, 빈블라스틴, 페메트렉시드, 탁산(예컨대, 파클리탁셀 또는 도세탁셀), 또는 젬시타빈으로부터 선택되는 제2 화학 요법을 포함한다. 추가의 구현예에서, 이중 화학 요법은 시스플라틴, 및 에토포시드, 비노렐빈, 빈블라스틴, 페메트렉시드, 또는 탁산(예컨대, 파클리탁셀 또는 도세탁셀)으로부터 선택되는 제2 화학 요법을 포함한다. 추가의 구현예에서, 이중 화학 요법은 시스플라틴 + 에토포시드, 또는 시스플라틴 + 비노렐빈, 또는 시스플라틴 + 빈블라스틴, 또는 시스플라틴 + 페메트렉시드, 또는 시스플라틴 + 탁산(예컨대, 시스플라틴 + 파클리탁셀, 또는 시스플라틴 + 도세탁셀), 또는 시스플라틴 + 젬시타빈을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 이중 화학 요법은 카르보플라틴, 및 에토포시드, 비노렐빈, 빈블라스틴, 페메트렉시드, 탁산(예컨대, 파클리탁셀 또는 도세탁셀), 또는 젬시타빈으로부터 선택되는 제2 화학 요법을 포함한다. 추가의 구현예에서, 이중 화학 요법은 카르보플라틴, 및 에토포시드, 비노렐빈, 빈블라스틴, 페메트렉시드, 또는 탁산(예컨대, 파클리탁셀 또는 도세탁셀)으로부터 선택되는 제2 화학 요법을 포함한다. 추가의 구현예에서, 이중 화학 요법은 카르보플라틴 + 에토포시드, 또는 카르보플라틴 + 비노렐빈, 또는 카르보플라틴 + 빈블라스틴, 또는 카르보플라틴 + 페메트렉시드, 또는 카르보플라틴 + 탁산(예컨대, 카르보플라틴 + 파클리탁셀, 또는 카르보플라틴 + 도세탁셀), 또는 카르보플라틴 + 젬시타빈을 포함한다.
시스플라틴의 총 1일 용량은 일반적으로 신체 표면적(BSA)을 참조하여 계산되고, 1일 용량은 전형적으로 약 50 mg/m2 내지 약 100 mg/m2의 범위이다. 따라서, 일 구현예에서, 시스플라틴의 최대 1일 용량은 약 150 mg/m2 이하, 예컨대 약 120 mg/m2 이하, 예컨대 약 100 mg/m2 이하, 예컨대 약 90 mg/m2 이하, 예컨대 약 80 mg/m2 이하, 예컨대 약 70 mg/m2 이하, 예컨대 약 60 mg/m2 이하, 예컨대 약 50 mg/m2 이하다.
시스플라틴을 사용하여 CRT를 제공받는 환자는 일반적으로 매일 시스플라틴을 제공받지는 않으며, 시스플라틴은 일반적으로 치료 주기에 따라 투여된다. 일 구현예에서, 치료 주기는 최대 42일, 예컨대 최대 35일, 예컨대 최대 28일, 예컨대 최대 21일이다. 일 구현예에서, 시스플라틴은 각 치료 주기의 1일차에 투여된다. 일 구현예에서, 시스플라틴은 21일 동안 지속되는 치료 주기의 1일차에만 투여된다. 일 구현예에서, 시스플라틴은 28일 동안 지속되는 치료 주기의 1일차에만 투여된다. 일 구현예에서, 시스플라틴은 28일 동안 지속되는 치료 주기의 1일차 및 8일차에 투여된다. 일 구현예에서, 시스플라틴은 35일 동안 지속되는 치료 주기의 1일차 및 29일차에 투여된다. 일 구현예에서, 시스플라틴은 42일 동안 지속되는 치료 주기의 1일차, 8일차, 29일차 및 36일차에 투여된다.
카르보플라틴의 총 1일 용량은 일반적으로 당업자에게 공지된 공식(예컨대, 칼베르트(Calvert) 공식)을 사용하여 주어진 환자에 대한 곡선 하 면적(AUC)을 참조하여 계산된다. 전형적인 1일 용량은 AUC 2 내지 AUC 6의 범위이다. 일 구현예에서, 카르보플라틴의 최대 1일 용량은 AUC 6 이하, 예컨대 AUC 5 이하, 예컨대 AUC 4 이하, 예컨대 AUC 3 이하, 예컨대 AUC 2 이하다.
카르보플라틴을 사용하여 CRT를 제공받는 환자는 일반적으로 매일 카르보플라틴을 제공받지는 않으며, 카르보플라틴은 일반적으로 치료 주기에 따라 투여된다. 일 구현예에서, 치료 주기는 최대 21일, 예컨대 최대 14일, 예컨대 최대 7일이다. 일 구현예에서, 시스플라틴은 각 치료 주기의 1일차에 투여된다. 일 구현예에서, 시스플라틴은 7일 동안 지속되는 치료 주기의 1일차에만 투여된다. 일 구현예에서, 시스플라틴은 21일 동안 지속되는 치료 주기의 1일차에만 투여된다.
비-백금 기반 화학 요법 제제의 총 1일 용량은 일반적으로 신체 표면적(BSA)을 참조하여 계산된다.
일 구현예에서, 에토포시드의 총 1일 용량은 약 50 mg/m2 내지 약 100 mg/m2, 예컨대 약 100 mg/m2 이하, 예컨대 약 90 mg/m2 이하, 예컨대 약 80 mg/m2 이하, 예컨대 약 70 mg/m2 이하, 예컨대 약 60 mg/m2 이하, 예컨대 약 50 mg/m2 이하다. 추가의 구현예에서, 에토포시드는 21일 동안 지속되는 치료 주기의 1일차, 2일차 및 3일차에 투여된다. 추가의 구현예에서, 에토포시드는 42일 동안 지속되는 치료 주기의 1일차, 2일차, 3일차, 4일차, 5일차, 29일차, 20일차, 31일차, 32일차 및 33일차에 투여된다.
일 구현예에서, 빈블라스틴의 총 1일 용량은 약 3 mg/m2 내지 약 20 mg/m2, 예컨대 약 20 mg/m2 이하, 예컨대 약 15 mg/m2 이하, 예컨대 약 10 mg/m2 이하, 예컨대 약 5 mg/m2 이하, 예컨대 약 4 mg/m2 이하, 예컨대 약 3 mg/m2 이하다. 추가의 구현예에서, 빈블라스틴은 5주 동안 지속되는 치료 주기에서 주 1회, 예컨대 주당 1회 투여된다.
일 구현예에서, 페메트렉시드의 총 1일 용량은 약 500 mg/m2 이하, 예컨대 약 500 mg/m2이다. 추가의 구현예에서, 페메트렉시드는 21일 동안 지속되는 치료 주기의 1일차에 투여된다.
일 구현예에서, 파클리탁셀의 총 1일 용량은 약 45 mg/m2 내지 약 200 mg/m2, 예컨대 약 200 mg/m2 이하, 예컨대 약 150 mg/m2 이하, 예컨대 약 100 mg/m2 이하, 예컨대 약 50 mg/m2 이하, 예컨대 약 45 mg/m2 이하다. 추가의 구현예에서, 파클리탁셀은 21일 동안 지속되는 치료 주기에서 주 1회, 예컨대 주당 1회 투여된다. 추가의 구현예에서, 파클리탁셀은 21일 동안 지속되는 치료 주기의 1일차에만 투여된다.
일 구현예에서, 비노렐빈의 총 1일 용량은 약 25 mg/m2 내지 약 30 mg/m2, 예컨대 약 30 mg/m2 이하, 예컨대 약 25 mg/m2 이하다. 추가의 구현예에서, 비노렐빈은 각 치료 주기의 1일차에 투여된다. 추가의 구현예에서, 비노렐빈은 21일 동안 지속되는 치료 주기의 1일차 및 8일차에 투여된다. 추가의 구현예에서, 비노렐빈은 28일 동안 지속되는 치료 주기의 1일차, 8일차, 15일차 및 22일차에 투여된다.
일 구현예에서, 젬시타빈의 총 1일 용량은 약 1000 mg/m2 내지 약 1500 mg/m2, 예컨대 약 1500 mg/m2 이하, 예컨대 약 1250 mg/m2 이하, 예컨대 약 1000 mg/m2 이하다. 추가의 구현예에서, 젬시타빈은 각 치료 주기의 1일차에 투여된다. 추가의 구현예에서, 젬시타빈은 21일 동안 지속되는 치료 주기의 1일차 및 8일차에 투여된다.
일 구현예에서, 도세탁셀의 총 1일 용량은 약 75 mg/m2 이하, 예컨대 약 75 mg/m2이다. 추가의 구현예에서, 도세탁셀은 각 치료 주기의 1일차에 투여된다. 추가의 구현예에서, 도세탁셀은 21일 동안 지속되는 치료 주기의 1일차에 투여된다.
CRT 대상인 환자는 하나 이상의 치료 주기를 거칠 수 있다. 따라서, 일 구현예에서, 백금-기반 화학 요법은 최대 6회의 치료 주기, 또는 최대 5회의 치료 주기, 또는 최대 4회의 치료 주기, 또는 최대 3회의 치료 주기, 또는 최대 2회의 치료 주기, 또는 단일 치료 주기로 시행될 수 있다.
일 구현예에서, CCRT 치료법은 다음으로부터 선택될 수 있다:
a) 1일차, 8일차, 29일차 및 36일차에 시스플라틴의 총 1일 용량 약 50 mg/m2; 1일차, 2일차, 3일차, 4일차, 5일차, 29일차, 30일차, 31일차, 32일차 및 33일차에 에토포시드의 총 1일 용량 약 50 mg/m2; 및 동시 방사선 요법을 이용한 42일 치료 주기;
b) 1일차 및 29일차에 시스플라틴의 총 1일 용량 약 100 mg/m2; 주 1회 빈블라스틴의 총 1일 용량 약 5 mg/m2; 및 동시 방사선 요법을 이용한 35일 치료 주기;
c) 1일차에 카르보플라틴의 총 1일 용량 AUC 5; 1일차에 페메트렉시드의 총 1일 용량 약 500 mg/m2; 및 동시 방사선 요법을 이용한 21일 치료 주기; 그리고 치료 주기의 총 횟수는 최대 4회 주기일 수 있음;
d) 1일차에 시스플라틴의 총 1일 용량 약 75 mg/m2; 1일차에 페메트렉시드의 총 1일 용량 약 500 mg/m2; 및 동시 방사선 요법을 이용한 21일 치료 주기; 치료 주기의 총 횟수는 최대 3회 주기일 수 있으며; 페메트렉시드 단독이 추가의 4회 주기 동안 약 500 mg/m2로 선택적으로 투여될 수 있음;
e) 카르보플라틴의 총 1주 용량 AUC 2; 파클리탁셀의 총 1주 약 45 내지 50 mg/m2; 및 동시 방사선 요법을 이용한 7일 치료 주기; 및 선택적으로 카르보플라틴의 총 1주 용량 AUC 6 및 파클리탁셀의 총 1주 약 200 mg/m2를 이용한 추가의 2회 주기.
일 구현예에서, SCRT 치료법은 다음으로부터 선택될 수 있다:
a) 1일차 및 8일차에 시스플라틴의 총 1일 용량 약 50 mg/m2; 1일차, 8일차, 15일차 및 22일차에 비노렐빈의 총 1일 용량 약 25 mg/m2를 이용한 28일 치료 주기; 치료 주기의 총 횟수는 최대 4회 주기일 수 있고; 방사선 요법이 뒤따름;
b) 1일차에 시스플라틴의 총 1일 용량 약 100 mg/m2; 1일차, 8일차, 15일차 및 22일차에 비노렐빈의 총 1일 용량 약 30 mg/m2를 이용한 28일 치료 주기; 치료 주기의 총 횟수는 최대 4회 주기일 수 있고; 방사선 요법이 뒤따름;
c) 1일차에 시스플라틴의 총 1일 용량 약 75 내지 80 mg/m2; 1일차 및 8일차에 비노렐빈의 총 1일 용량 약 25 내지 30 mg/m2를 이용한 21일 치료 주기; 치료 주기의 총 횟수는 최대 4회 주기일 수 있고; 방사선 요법이 뒤따름;
d) 1일차에 시스플라틴의 총 1일 용량 약 100 mg/m2; 1일차, 2일차 및 3일차에 에토포시드의 총 1일 용량 약 100 mg/m2를 이용한 28일 치료 주기; 치료 주기의 총 횟수는 최대 4회 주기일 수 있고; 방사선 요법이 뒤따름;
e) 1일차에 시스플라틴의 총 1일 용량 약 75 mg/m2; 1일차 및 8일차에 젬시타빈의 총 1일 용량 약 1250 mg/m2를 이용한 21일 치료 주기; 치료 주기의 총 횟수는 최대 4회 주기일 수 있고; 방사선 요법이 뒤따름;
f) 1일차에 시스플라틴의 총 1일 용량 약 75 mg/m2; 1일차에 도세탁셀의 총 1일 용량 약 75 mg/m2를 이용한 21일 치료 주기; 치료 주기의 총 횟수는 최대 4회 주기일 수 있고; 방사선 요법이 뒤따름;
g) 1일차에 시스플라틴의 총 1일 용량 약 75 mg/m2; 1일차에 페메트렉시드의 총 1일 용량 약 500 mg/m2를 이용한 21일 치료 주기; 치료 주기의 총 횟수는 최대 4회 주기일 수 있고; 방사선 요법이 뒤따름;
h) 1일차에 카르보플라틴의 총 1일 용량 AUC 6; 1일차에 파클리탁셀의 총 1일 용량 약 200 mg/m2를 이용한 21일 치료 주기; 치료 주기의 총 횟수는 최대 4회 주기일 수 있고; 방사선 요법이 뒤따름;
i) 1일차에 카르보플라틴의 총 1일 용량 AUC 5; 1일차 및 8일차에 젬시타빈의 총 1일 용량 약 1000 mg/m2를 이용한 21일 치료 주기; 치료 주기의 총 횟수는 최대 4회 주기일 수 있고; 방사선 요법이 뒤따름; 및
j) 1일차에 카르보플라틴의 총 1일 용량 AUC 5; 1일차에 페메트렉시드의 총 1일 용량 약 500 mg/m2를 이용한 21일 치료 주기; 치료 주기의 총 횟수는 최대 4회 주기일 수 있고; 방사선 요법이 뒤따름.
오시메르티닙 및 이의 약학적 조성물
오시메르티닙은 다음의 화학 구조를 갖는다:
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.
오시메르티닙의 유리 염기는 다음의 화학명으로 알려져 있다: N-(2-{2-디메틸아미노 에틸-메틸아미노}-4-메톡시-5-{[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)프로프-2-엔아미드. 오시메르티닙은 WO 2013/014448에 기재되어 있다. 오시메르티닙은 AZD9291로도 알려져 있다.
오시메르티닙은 다음과 같은 메실레이트 염의 형태로 발견될 수 있다: N-(2-{2-디메틸아미노 에틸-메틸아미노}-4-메톡시-5-{[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)프로프-2-엔아미드 메실레이트 염. 오시메르티닙 메실레이트는 타그리소TM로도 알려져 있다.
오시메르티닙 메실레이트는 현재 전이성 EGFR T790M 돌연변이 양성 NSCLC 환자의 치료를 위해 80 mg(유리 염기인 경우의 용량으로서, 이는 95.4 mg 오시메르티닙 메실레이트에 상당함)의 용량으로, 경구 1일 1회 정제 제형으로 승인되어 있다. 용량 변경이 필요한 경우 40 mg 경구 1일 1회 정제 제형(유리 염기인 경우의 용량으로서, 이는 47.7 mg 오시메르티닙 메실레이트에 상당함)이 이용 가능하다. 정제 코어는 약학적 희석제(예컨대, 만니톨 및 미정질 셀룰로스), 붕해제(예컨대, 저-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스) 및 활택제(예컨대, 소듐 스테아릴 푸마레이트)를 포함한다. 정제 제형은 WO 2015/101791에 기재되어 있다.
따라서, 일 구현예에서, 오시메르티닙은 메실레이트 염, N-(2-{2-디메틸아미노 에틸-메틸아미노}-4-메톡시-5-{[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)프로프-2-엔아미드 메실레이트 염의 형태이다.
추가의 구현예에서, 오시메르티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 1일 1회 투여된다. 추가의 구현예에서, 오시메르티닙 메실레이트는 1일 1회 투여된다.
추가의 구현예에서, 오시메르티닙의 총 1일 용량은 약 80 mg이다. 추가의 구현예에서, 오시메르티닙 메실레이트의 총 1일 용량은 약 95.4 mg이다
또 다른 구현예에서, 오시메르티닙의 총 1일 용량은 약 40 mg이다. 추가의 구현예에서, 오시메르티닙 메실레이트의 총 1일 용량은 약 47.7 mg이다.
추가의 구현예에서, 오시메르티닙은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물의 형태로 투여된다. 추가의 구현예에서, 조성물은 하나 이상의 약학적 희석제(예컨대, 만니톨 및 미정질 셀룰로스), 하나 이상의 약학적 붕해제(예컨대, 저-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스) 또는 하나 이상의 약학적 활택제(예컨대, 소듐 스테아릴 푸마레이트)를 포함한다.
추가의 구현예에서, 조성물은 정제의 형태이며, 여기서 정제 코어는 (a) 오시메르티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 2 내지 70부(part); (b) 둘 이상의 약학적 희석제 5 내지 96부; (c) 하나 이상의 약학적 붕해제 2 내지 15부; 및 (d) 하나 이상의 약학적 활택제 0.5 내지 3부를 포함하며; 여기서 모든 부는 중량 기준이고 부들의 총합인 (a)+(b)+(c)+(d)는 100이다.
추가의 구현예에서, 조성물은 정제의 형태이며, 여기서 정제 코어는 (a) 오시메르티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 7 내지 25부; (b) 둘 이상의 약학적 희석제 55 내지 85부(여기서 약학적 희석제는 미정질 셀룰로스 및 만니톨을 포함함); (c) 약학적 붕해제 2 내지 8부(여기서 약학적 붕해제는 저-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스를 포함함); (d) 약학적 활택제 1.5 내지 2.5부(여기서 약학적 활택제는 소듐 스테아릴 푸마레이트를 포함함)를 포함하며; 여기서 모든 부는 중량 기준이고 부들의 총합인 (a)+(b)+(c)+(d)는 100이다.
추가의 구현예에서, 조성물은 정제의 형태이며, 여기서 정제 코어는 (a) 오시메르티닙 메실레이트 약 19부; (b) 만니톨 약 59부; (c) 미정질 셀룰로스 약 15부; (d) 저-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스 약 5부; 및 (e) 소듐 스테아릴 푸마레이트 약 2부를 포함하며; 여기서 모든 부는 중량 기준이고 부들의 총합인 (a)+(b)+(c)+(d)+(e)는 100이다.
투약 치료법
오시메르티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은, 질병이 근치적 백금-기반 화학방사선 요법 후에 진행된 적이 없는 국소 진행성 절제불가능 EGFR 돌연변이-양성 NSCLC(III기) 환자에게 투여될 것이다. 진행은 RECIST 기준에 따라 평가될 수 있다. 당업자는 RECIST 기준, 및 화학방사선 요법 후에 질병 진행의 증거를 평가하는 적합한 방법을 알고 있을 것이다(Eur. J. Cancer [2009], vol. 45(2), 228-247).
화학방사선 요법의 시퀀싱 순서, 및 오시메르티닙을 이용한 치료는 주어진 환자가 어떻게 반응하는지에 있어서 중요한 인자일 수 있다. 특히, 화학방사선 요법이 완료된 후 환자에게 오시메르티닙을 투여하고, 이러한 화학방사선 요법 전에, 또는 이와 동시에 오시메르티닙의 사용을 피하는 것이 중요할 수 있다.
따라서, 일 구현예에서, 오시메르티닙은 근치적 백금-기반 화학방사선 요법의 완료 후에 환자에게 투여된다. 또 다른 구현예에서, 오시메르티닙은 근치적 백금-기반 화학방사선 요법의 완료 전에 환자에게 투여되지 않는다. 또 다른 구현예에서, 오시메르티닙은 근치적 백금-기반 화학방사선 요법과 동시에 환자에게 투여되지 않는다. 또 다른 구현예에서, 오시메르티닙은 근치적 백금-기반 화학방사선 요법 전에, 또는 이와 동시에 환자에게 투여되지 않는다.
추가의 구현예에서, 환자는 근치적 백금-기반 화학방사선 요법 후에 완전한 반응을 보일 것이다. 추가의 구현예에서, 환자는 근치적 백금-기반 화학방사선 요법 후에 부분 반응을 보일 것이다. 추가의 구현예에서, 환자는 근치적 백금-기반 화학방사선 요법 후에 안정된 질병을 가질 것이다.
화학방사선 요법의 완료와 오시메르티닙의 최초 투여 사이에 유의미한 기간을 갖지 않는 것이 바람직할 수 있다.
따라서, 일 구현예에서, 제1 용량의 오시메르티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 화학방사선 요법의 완료 후 12주 이내, 예컨대 10주 이내, 예컨대 8주 이내, 예컨대 6주 이내, 예컨대 4주 이내, 예컨대 2주 이내, 예컨대 1주 이내에 투여된다.
추가의 구현예에서, 오시메르티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 질병 진행 시까지 환자에게 투여된다. 또 다른 구현예에서, 오시메르티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 화학방사선 요법의 완료 후 최대 5년의 기간, 예컨대 최대 4년, 예컨대 최대 3년, 예컨대 최대 30개월, 예컨대 최대 24개월, 예컨대 최대 18개월, 예컨대 최대 12개월의 기간 환자에게 투여된다.
본 명세서에 따라 오시메르티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공받는 국소 진행성 절제불가능 NSCLC(III기) 환자는 기존의 표준 치료에 비해 개선된 예후로부터 이익을 얻을 수 있다. 특히, 이러한 환자는 무 진행 생존기간(PFS) 개선; 객관적 반응률 증가; 반응 지속시간(DoR) 개선; 또는 전체 생존기간(OS) 개선 중 하나 이상의 이익을 얻을 수 있다.
따라서, 일 구현예에서, 환자는 적어도 12개월, 예컨대 적어도 14개월, 예컨대 적어도 16개월, 예컨대 적어도 18개월, 예컨대 적어도 20개월, 예컨대 적어도 22개월, 예컨대 적어도 24개월, 예컨대 적어도 26개월, 예컨대 적어도 28개월, 예컨대 적어도 30개월, 예컨대 적어도 32개월, 예컨대 적어도 34개월, 예컨대 적어도 36개월의 무 진행 생존기간으로부터 이익을 얻는다. 추가의 구현예에서, 환자는 적어도 15개월, 예컨대 적어도 20개월, 예컨대 적어도 25개월, 예컨대 적어도 30개월, 예컨대 적어도 35개월의 반응 지속시간으로부터 이익을 얻는다. 추가의 구현예에서, 환자는 적어도 30개월, 예컨대 적어도 35개월, 예컨대 적어도 40개월, 예컨대 적어도 45개월, 예컨대 적어도 50개월, 예컨대 적어도 55개월, 예컨대 적어도 60개월의 전체 생존기간으로부터 이익을 얻는다.
본 명세서에 따라 오시메르티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공받는 국소 진행성 절제불가능 NSCLC(III기) 환자는 중추 신경계 전이, 특히 뇌 전이의 발생 및/또는 진행에서 기존의 표준 치료에 비해 개선된 예후로부터 특히 이익을 얻을 수 있다.
따라서, 일 구현예에서, 본 명세서에 따른 오시메르티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이용한 치료를 위해 선택되는 환자에게는 뇌 전이와 같은 중추 신경계 전이가 발생할 위험이 있다.
추가의 구현예에서, 오시메르티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 환자의 뇌 전이와 같은 중추 신경계 전이의 발생을 감소시키는 데 사용하기 위해 제공된다.
추가의 구현예에서, 오시메르티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 뇌 전이와 같은 중추 신경계 전이가 발생할 위험이 있는 환자의 무 진행 생존기간(PFS); 반응 지속시간(DoR); 또는 전체 생존기간(OS) 중 하나 이상을 개선하는 데 사용하기 위해 제공된다.
추가의 구현예에서, 오시메르티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 뇌 전이와 같은 중추 신경계 전이가 발생한 환자의 무 진행 생존기간(PFS); 반응 지속시간(DoR); 또는 전체 생존기간(OS) 중 하나 이상을 개선하는 데 사용하기 위해 제공된다.
추가의 구현예에서, 환자는 적어도 12개월, 예컨대 적어도 14개월, 예컨대 적어도 16개월, 예컨대 적어도 18개월, 예컨대 적어도 20개월, 예컨대 적어도 22개월, 예컨대 적어도 24개월, 예컨대 적어도 26개월, 예컨대 적어도 28개월, 예컨대 적어도 30개월, 예컨대 적어도 32개월, 예컨대 적어도 34개월, 예컨대 적어도 36개월의 중추 신경계 무 진행 생존기간으로부터 이익을 얻는다.
추가의 구현예
일 구현예에서, 질병이 근치적 백금-기반 화학방사선 요법 후에 진행된 적이 없는 국소 진행성 절제불가능 EGFR 돌연변이-양성 NSCLC(III기) 환자의 치료에 사용하기 위한 오시메르티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 오시메르티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 1일 1회 투여된다.
추가의 구현예에서, 환자에게 오시메르티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 1일 1회 투여하는 것을 포함하는, 인간 환자의 국소 진행성 절제불가능 EGFR 돌연변이-양성 NSCLC(III기)를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 질병은 근치적 백금-기반 화학방사선 요법 후에 진행된 적이 없다.
추가의 구현예에서, 질병이 근치적 백금-기반 화학방사선 요법 후에 진행된 적이 없는 국소 진행성 절제불가능 EGFR 돌연변이-양성 NSCLC(III기) 환자의 치료를 위한 의약 제조에서의 오시메르티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공되며, 여기서 오시메르티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 1일 1회 투여된다.
일 구현예에서, 질병이 근치적 백금-기반 화학방사선 요법 후에 진행된 적이 없는 국소 진행성 절제불가능 EGFR 돌연변이-양성 NSCLC(III기) 환자의 치료에 사용하기 위한 오시메르티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되고, 여기서 오시메르티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 1일 1회 투여되며, 백금-기반 화학방사선 요법은 백금-기반 이중 화학 요법을 포함한다.
추가의 구현예에서, 환자에게 오시메르티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 1일 1회 투여하는 것을 포함하는, 인간 환자의 국소 진행성 절제불가능 EGFR 돌연변이-양성 NSCLC(III기)를 치료하는 방법이 제공되고, 여기서 질병은 근치적 백금-기반 화학방사선 요법 후에 진행된 적이 없으며, 백금-기반 화학방사선 요법은 백금-기반 이중 화학 요법을 포함한다.
추가의 구현예에서, 질병이 근치적 백금-기반 화학방사선 요법 후에 진행된 적이 없는 국소 진행성 절제불가능 EGFR 돌연변이-양성 NSCLC(III기) 환자의 치료를 위한 의약 제조에서의 오시메르티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공되고, 여기서 오시메르티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 1일 1회 투여되며, 백금-기반 화학방사선 요법은 백금-기반 이중 화학 요법을 포함한다.
일 구현예에서, 질병이 근치적 백금-기반 화학방사선 요법 후에 진행된 적이 없는 국소 진행성 절제불가능 EGFR 돌연변이-양성 NSCLC(III기) 환자의 치료에 사용하기 위한 오시메르티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되고, 여기서 오시메르티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 1일 1회 투여되며, 화학방사선 요법의 일환으로 환자에게 투여되는 총 방사선량은 약 100 Gy 이하다.
추가의 구현예에서, 환자에게 오시메르티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 1일 1회 투여하는 것을 포함하는, 인간 환자의 국소 진행성 절제불가능 EGFR 돌연변이-양성 NSCLC(III기)를 치료하는 방법이 제공되고, 여기서 질병은 근치적 백금-기반 화학방사선 요법 후에 진행된 적이 없으며, 화학방사선 요법의 일환으로 환자에게 투여되는 총 방사선량은 약 100 Gy 이하다.
추가의 구현예에서, 질병이 근치적 백금-기반 화학방사선 요법 후에 진행된 적이 없는 국소 진행성 절제불가능 EGFR 돌연변이-양성 NSCLC(III기) 환자의 치료를 위한 의약 제조에서의 오시메르티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공되고, 여기서 오시메르티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 1일 1회 투여되며, 화학방사선 요법의 일환으로 환자에게 투여되는 총 방사선량은 약 100 Gy 이하다.
일 구현예에서, 질병이 근치적 백금-기반 화학방사선 요법 후에 진행된 적이 없는 국소 진행성 절제불가능 EGFR 돌연변이-양성 NSCLC(III기) 환자의 치료에 사용하기 위한 오시메르티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되고, 여기서 오시메르티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 1일 1회 투여되며, EGFR 돌연변이-양성 NSCLC는 엑손 19 결실 또는 L858R 치환 돌연변이로부터 선택되는 EGFR에서의 활성화 돌연변이를 포함한다.
추가의 구현예에서, 환자에게 오시메르티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 1일 1회 투여하는 것을 포함하는, 인간 환자의 국소 진행성 절제불가능 EGFR 돌연변이-양성 NSCLC(III기)를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 질병은 근치적 백금-기반 화학방사선 요법 후에 진행된 적이 없고, EGFR 돌연변이-양성 NSCLC는 엑손 19 결실 또는 L858R 치환 돌연변이로부터 선택되는 EGFR에서의 활성화 돌연변이를 포함한다.
추가의 구현예에서, 질병이 근치적 백금-기반 화학방사선 요법 후에 진행된 적이 없는 국소 진행성 절제불가능 EGFR 돌연변이-양성 NSCLC(III기) 환자의 치료를 위한 의약 제조에서의 오시메르티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공되고, 여기서 오시메르티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 1일 1회 투여되며, EGFR 돌연변이-양성 NSCLC는 엑손 19 결실 또는 L858R 치환 돌연변이로부터 선택되는 EGFR에서의 활성화 돌연변이를 포함한다.
실시예
질병이 근치적 백금 기반 화학방사선 요법 후에 진행된 적이 없는 국소 진행성 절제불가능 EGFR 돌연변이-양성 NSCLC(III기) 환자의 유지 요법으로서의 오시메르티닙에 대한 III 상, 무작위 배정, 이중-맹검, 위약-대조, 다기관, 국제 연구.
질병이 근치적 백금 기반 화학방사선 요법 후에 진행된 적이 없는 국소 진행성 절제불가능 EGFR 돌연변이-양성 NSCLC(III기) 환자에서의 오시메르티닙의 이익을 확인하기 위해 다음의 연구를 수행하였다.
연구 지역(study site)(들) 및 계획된 환자 수
약 70개의 연구 지역. 대략 200명의 환자를 무작위 배정할 것이다(환자는 근치적 백금-기반 화학방사선 요법에 따라 완전 반응[CR], 부분 반응[PR]하거나 안정된 질병[SD]을 가질 것이다).
연구 설계
질병이 근치적 백금 기반 화학방사선 요법 후에 진행된 적이 없는 국소 진행성 절제불가능 표피 성장 인자 수용체 돌연변이 양성 비-소세포 폐암(III기) 환자에서 유지 요법으로서의, 위약과 비교한 오시메르티닙의 효능 및 안전성을 평가하는 III상, 무작위 배정, 이중-맹검, 위약-대조, 다기관 국제 연구.
조사 제품, 투여량 및 투여 방식
오시메르티닙 80 mg 또는 대조 위약을 1일 1회, 경구 투여할 것이다.
연구 목표
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스크리닝
본 연구는 2-파트 스크리닝 프로세스를 포함할 것이다. 파트 I에서, 파트 I 스크리닝 동의 양식에 서명한 후, 환자의 보관 종양 샘플을 EGFR 돌연변이 상태에 대해 중앙 실험실에서 테스트하여 환자의 적격성을 결정할 것이다. 또한 후향적 테스트를 위해 EGFR 돌연변이의 평가를 위한 혈장 샘플을 수집할 것이다. 파트 I 동안에는 다른 스크리닝 평가를 수행하지 않을 것이다. 화학방사선 전, 그 도중, 또는 그 후에 파트 1 스크리닝이 진행될 수 있다. 조직 EGFR 돌연변이 테스트가 Ex19Del 또는 L858R 돌연변이에 대해 양성인 경우, 환자는 화학방사선의 완료 후 및 주요 동의 양식에 서명한 후, 스크리닝의 파트 II에 들어갈 것이고, 고려 대상으로서 적격인 것으로 확인되면 방문 1 평가 완료에 착수할 것이다.
미국 실험실 표준 인증(Clinical Laboratory Improvement Amendments, CLIA)-인증된(미국 지역에 대해) 또는 공인된 실험실(미국 외)에서 수행된 코바스® EGFR 돌연변이 테스트 v2를 사용한 기존의 EGFR 돌연변이 양성 테스트 결과를 갖는 환자는 즉시 파트 II 스크리닝에 들어갈 수 있다.
표적 환자 집단
핵심 포함 기준
남녀 환자는 적어도 18세여야 한다. 일본 환자는 적어도 20세.
국소 진행성 절제불가능 NSCLC(III기)를 나타내고 대부분 비-편평 병리의 조직학적으로 기록된 NSCLC가 있는 환자(국제 폐암 연구 협회[IASLC] 흉부 종양학에서의 병기 매뉴얼(Staging Manual in Thoracic Oncology) 2016의 8판에 따름), 그의 종양은 단독으로 또는 다른 EGFR 돌연변이와 조합되어, 조직의 코바스® EGFR 돌연변이 테스트 v2(Roche Diagnostics)에 의해 검출되는, EGFR 엑손 19 결실 또는 엑손 21(L858R) 치환 돌연변이를 가짐.
명시적인 cT4 질병을 제외하고, 결절 상태 N2 또는 N3은 기관지내 초음파, 종격내시경 또는 흉강경검사를 통한 생검에 의해 입증되었어야 한다. 생검이 없는 경우, 결절 상태는 전신 18F-플루오로-데옥시글루코스 양전자 방출 단층 촬영(PET) + PET 외의, 또는 이와 조합한 조영-증강 컴퓨터 단층 촬영(CT)으로 확인되었어야 한다.
환자는 근치적 백금-기반 화학방사선 요법 동안 또는 그 후에 질병 진행이 없었어야 한다. 동시 화학방사선(CCRT) 치료법 및 순차적 화학방사선(SCRT) 둘 모두는 하기 정의된 바와 같이 허용된다:
CCRT - 환자는 방사선 요법과 동시에 적어도 2회 주기의 백금-기반 화학 요법(또는 주 1회 백금-기반 이중 치료법 5회 용량)을 제공받았어야 하며, 이는 연구에서 첫 번째 IP 투여 전 6주 이내에 완료되어야 한다. CCRT 전의 화학 요법의 시행이 허용된다. 최종 화학 요법 주기는 최종 방사선 투여 전에, 또는 이와 동시에 종료되어야 한다. 방사선 후의 강화 화학 요법은 허용되지 않으나 CCRT 전의 화학 요법의 시행은 허용된다.
SCRT - SCRT는 화학 요법 이후 방사선 요법으로 정의되고, 방사선 요법 이후 화학 요법이 아니다. 환자는 방사선 치료 전에 적어도 2회 주기의 백금-기반 화학 요법(또는 주 1회 백금-기반 이중 치료법 5회 용량)을 제공받았어야 하며, 이는 연구에서 첫 번째 IP 투여 전 6주 이내에 완료되어야 한다. 방사선 후의 강화 화학 요법은 허용되지 않는다.
환자가 적어도 2회 주기의 백금-기반 화학 요법(또는 주 1회 백금-기반 화학 요법 5회 용량)을 제공받고, 후속하여 방사선 요법과 동시에 1회 주기의 백금-기반 화학 요법 또는 주 1회 백금-기반 화학 요법 5회 용량 미만을 제공받는 경우, 이는 SCRT가 고려될 것이다.
환자가 1회 주기의 백금-기반 화학 요법(또는 주 1회 백금-기반 화학 요법 5회 용량 미만)을 제공받고, 후속하여 방사선 요법과 동시에 1회 주기의 백금-기반 화학 요법 또는 주 1회 백금-기반 이중 치료법 5회 용량 미만을 제공받는 경우, 이는 CCRT 또는 SCRT가 고려되지 않을 것이며 환자는 적격하지 않을 것이다.
백금-기반 이중 화학 요법 치료법은 국소 표준 치료 요법에 따라 다음의 제제 중 하나를 함유해야 한다: 에토포시드, 빈블라스틴, 비노렐빈, 탁산(파클리탁셀 또는 도세탁셀), 또는 페메트렉시드. 젬시타빈은 방사선 전에 사용되는 경우 허용되지만, 방사선과 동시에는 허용되지 않는다.
환자 최종 화학 요법 주기는 최종 방사선 투여 전에, 또는 이와 동시에 종료되어야 한다.
환자는 화학방사선 요법의 일환으로 60 Gy±10%(54 내지 66 Gy)의 총 방사선량을 제공받았어야 한다. 무작위 배정에 적격인 환자는 다음을 갖는 것이 권장되나 필수는 아니다:
- 평균 폐 용량 < 20 Gy 및/또는 V20 < 35%
- 평균 식도 용량 < 34 Gy
- 심장 V50 ≤ 25%, V30 ≤ 50%, 및 V45 ≤ 35.
환자는 등록 및 무작위 배정 시 0 또는 1의 세계 보건 기구(World Health Organization, WHO) PS를 가져야 한다.
적절한 장기 기능
핵심 제외 기준
환자가 화학방사선 전에 증후성 ILD 병력이 있다.
환자가 화학방사선 후에 증후성 간질폐렴이 있다.
이전의 화학방사선 요법 이래로 유해 사례 표준 용어 기준(Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE)의 등급 2를 초과하는 임의의 미해결 독성이 있는 환자. 연구 약물에 의해 악화될 것으로 합리적으로 예상되지 않는 비가역적 독성(예를 들어, 청력 상실)이 있는 환자는 아스트라제네카(AstraZeneca) 의료 모니터와의 상담 후에 포함될 수 있다.
연구 평가 및 환자 후속 검사
무작위 배정은 방사선 완료 6주 이내에 이루어져야 하고 스크리닝 기간은 연구 치료 시작 28일 이내에 수행될 것이다. 무작위 배정 후 환자는 2주차, 4주차에 방문 및 24주차까지 4주마다, 48주차까지 8주마다, 이어서 연구 약물 중단까지 12주마다 방문할 것이다.
무작위 배정 일정에 따라, 오시메르티닙(80 mg 경구, 1일 1회) 또는 대조 위약을 1일 1회 경구 투여할 것이다.
모든 대상체는 BICR에 의해 평가된 객관적인 방사선학적 질병 진행 시까지, 또는 치료 중단 기준이 충족될 때까지 무작위 배정된 연구 치료를 계속 받아야 한다. 종양 평가는 (i) 흉부 및 복부(간 및 부신을 포함함)의 조영 증강 컴퓨터 단층 촬영(CT)을 사용하여 수행될 것이다. 그러나, 대상체에게 CT 조영제를 사용하는 것이 금지되어 있는 경우, 비-조영 CT 또는 MRI가 허용될 것이고 (ii) 뇌의 조영 증강 T1w 자기 공명 촬상(MRI)이 허용될 것이다. 그러나 가돌리늄-디에틸렌트리아민 펜타-아세트산(Gd-DTPA) 기반 조영제를 사용하는 것이 금지되어 있는 이들 대상체에서는 비-조영 MRI로 충분할 것이다. 흉부/복부의 CT 및 뇌의 MRI는 모든 종양 촬상 방문에서 수행될 것이다. 기준선 평가는 스크리닝 절차의 일부이다. 고형 종양에서의 반응 평가 기준(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) v1.1에 의해 정의되고 BICR에 의해 확인된 객관적인 방사선학적 질병 진행이 일어날 때까지, 객관적 종양 평가를 (무작위 배정 날짜 대비) 48주까지 8주마다, 이어서 이후 12주마다 (연구 약물 및/또는 후속 요법의 중단 이유에 관계없이) 수행할 것이다. 임상적으로 표시되는 경우, 즉, 질병 진행이 의심되는 경우, 추가 스캔을 수행해야 한다. 계획되지 않은 평가를 수행하였으나 환자의 질병이 진행된 적이 없는 경우, 그들의 계획된 방문에서 후속 평가를 수행하기 위해 모든 시도를 해야 한다.
안전성 모니터링은 모든 방문에서 유해 사례 수집, 신체 검사 평가, 생명 징후, 임상 화학, 혈액학, 소변 검사 및 ECG를 포함한다. (ECHO 또는 MUGA를 통해) 좌심실 박출률을 주기적으로 수행할 것이다.
환자-보고 결과
환자-보고 증상, 기능, 및 전반적 건강 상태/QoL은 연구 약물을 투여하는 동안 및 질병 진행 후에 주기적으로 평가될 것이다.
약물동력학적 평가
최저 PK 샘플은 4주차, 12주차 및 24주차에 채취할 것이다
치료 무작위 배정에 대한 지식이 환자의 적절한 관리에 요구되는 경우, 의료적 응급 상황을 제외하고는 치료 규정을 위반해서는 안 된다. 또한, 조사자의 요청에 따라, BICR 확인된 질병 진행에서 환자의 향후 관리에 필수적인 것으로 고려되는 경우 환자는 맹검해제될 수 있다. 위약 아암에 무작위 배정된 이들 환자의 경우, 오시메르티닙 군에 대한 공식적인 교차(cross-over)는 허용되지 않는다. 재발 후 환자가 받는 치료는 의사가 결정할 것이다. 재발 후 암 치료 및 절차는 기록될 것이다.
시험 요법의 중단 후, 사망, 또는 진행-후 결과(PFS2, TFST, TSST)의 평가 및 전체 생존기간의 평가에 대한 동의 철회까지 환자를 후속 검사할 것이다.

Claims (14)

  1. 질병이 근치적 백금-기반 화학방사선 요법 후에 진행된 적이 없는 국소 진행성 절제불가능 EGFR 돌연변이-양성 NSCLC 환자의 치료에 사용하기 위한 오시메르티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  2. 제1항에 있어서, 절제불가능 EGFR 돌연변이-양성 NSCLC는 화학방사선 요법에 의해 치료 가능한 것으로 고려되는, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학방사선 요법은 동시 화학방사선 요법을 포함하는, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학방사선 요법은 순차적 화학방사선 요법을 포함하는, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학방사선 요법은 백금-기반 이중 화학 요법을 포함하는, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화학방사선 요법은 시스플라틴 또는 카르보플라틴으로부터 선택되는 백금-기반 제제를 포함하는, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화학방사선 요법은 에토포시드, 비노렐빈, 빈블라스틴, 페메트렉시드, 파클리탁셀, 도세탁셀, 또는 젬시타빈으로부터 선택되는 비-백금 기반 제제를 포함하는, 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, EGFR 돌연변이-양성 NSCLC는 엑손 19 결실 또는 L858R 치환 돌연변이로부터 선택되는 EGFR에서의 활성화 돌연변이를 포함하는, 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 오시메르티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 1일 1회 투여되는, 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 오시메르티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 화학방사선 요법의 완료 전에 환자에게 투여되지 않는, 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 오시메르티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 정제 형태인, 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 오시메르티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 메실레이트 염의 형태인, 화합물.
  13. 환자에게 오시메르티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 인간 환자의 국소 진행성 III기 절제불가능 EGFR 돌연변이-양성 NSCLC를 치료하는 방법으로서, 질병은 근치적 백금-기반 화학방사선 요법 후에 진행된 적이 없는, 방법.
  14. 질병이 근치적 백금-기반 화학방사선 요법 후에 진행된 적이 없는 국소 진행성 절제불가능 EGFR 돌연변이-양성 NSCLC 환자의 치료를 위한 의약 제조에서의 오시메르티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
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