KR101126736B1 - 티로신 키나아제 저해 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

티로신 키나아제 저해 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 포함하는 약학적 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR101126736B1
KR101126736B1 KR1020080118850A KR20080118850A KR101126736B1 KR 101126736 B1 KR101126736 B1 KR 101126736B1 KR 1020080118850 A KR1020080118850 A KR 1020080118850A KR 20080118850 A KR20080118850 A KR 20080118850A KR 101126736 B1 KR101126736 B1 KR 101126736B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
thieno
pyrimidin
phenol
phenyl
ylamino
Prior art date
Application number
KR1020080118850A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20100060300A (ko
Inventor
양범석
김선영
조종운
이향숙
우성호
박태교
김용주
김승태
이홍범
Original Assignee
주식회사 레고켐 바이오사이언스
한국과학기술연구원
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 레고켐 바이오사이언스, 한국과학기술연구원 filed Critical 주식회사 레고켐 바이오사이언스
Priority to KR1020080118850A priority Critical patent/KR101126736B1/ko
Priority to PCT/KR2009/006050 priority patent/WO2010062038A2/ko
Publication of KR20100060300A publication Critical patent/KR20100060300A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101126736B1 publication Critical patent/KR101126736B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D497/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D497/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D497/04—Ortho-condensed systems

Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 화학식 1의 화합물은 디스코이딘 도메인 리셉터 1 (DDR1)과 디스코이딘 도메인 리셉터 2(DDR2) 의 티로신 키나아제 활성을 억제할 수 있어, 폐 혹은 간 등 조직 섬유화증, 암, 동맥경화, 류마티스 관절염, 골 관절염등 디스코이딘 도메인 리셉터1, 혹은 디스코이딘 도메인 리셉터2 의 과다 활성화가 주요 원인으로 알려진 질환을 예방 또는 치료하는데 유용하게 사용될 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112008081896138-pat00001
싸이에노피리미딘, 싸이에노피리딘, 싸이아졸로피리미딘, 티로신 키나아제

Description

티로신 키나아제 저해 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 포함하는 약학적 조성물{TYROSINE KINASE INHIBITORY COMPOUNDS, ISOMERS THEREOF OR PHARMACEUTICAL ACCEPTABLE SALTS THEREOF, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING THE SAME}
본 발명은 디스코이딘 도메인 리셉터 1(DDR1)과 디스코이딘 도메인 리셉터 2(DDR2)의 티로신 키나아제 활성을 억제할 수 있는 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
외부의 자극을 세포가 인지하는 방법 중의 하나는 세포막에 있는 수용체인 티로신 키나아제(tyrosine kinase)류를 통한 인지이다. 수용체 티로신 키나아제는 세포 밖에 노출된 세포 외 부분, 세포 내 사이토졸에 노출된 세포 내 부분 및 그 중간에 위치하는 원형질막을 통과하는 막 통과 부분으로 구성되어 있다. 수용체의 세포 외 부분은 특정 리간드가 결합하는 부분이며, 세포 내 부분은 리간드에 의해 활성화된 수용체의 활성 신호를 세포 내로 전달하는 기능을 수행한다. 티로신 키나아제 수용체는 세포 내 사이토졸에 노출된 C-말단 부위에 티로신 키나아제 활성을 가지는 도메인이 존재하여, 세포 외 부분에 특정 리간드가 부착되면 이 C-말단 도메인의 키나아제 효소가 활성화되어 자가 인산화 작용에 의해 C-말단의 티로신기를 인산화 시키는데, 이러한 티로신의 인산화 과정은 세포 외의 자극에 대한 신호를 세포 내로 전달하는 가장 중요한 과정이 된다. 이러한 기작을 가지고 세포 외 자극을 세포 내로 전달하는 티로신 키나아제 활성을 가지는 수용체는 많이 알려져 있다. 대표적인 것으로는 EGFR, PDGFR, IR, IGFR, c-fms, KDR, VEGFR등이 여기에 속한다.
DDR(Discoidin Domain Receptor) 티로신 키나아제 수용체류 단백질도 이러한 티로신 키나아제 활성을 갖는 수용체들 중 하나이다. DDR은 세포 외 부위가 미생물에서 발견되는 렉틴에 부착하는 단백질인 디스코이딘과 유사성이 있는 관계로 이와 같이 명명되었다. 인간 등의 동물의 경우, DDR1 형과 DDR2 형의 아미노산 서열상 서로 유사성을 가진 단백질이 각각 서로 다른 유전자에 의해 코딩되면서 존재하는 것으로 알려져 있다. 인간의 경우 현재 5종의 DDR1 형이 알려져 있는데 이들은 같은 유전자에서 발현될 때 디퍼렌샬 스프라이싱(Differential splicing)에 의해 형성되지만 이들의 C-말단의 티로신 키나아제 도메인은 거의 동일하다. DDR2는 현재까지 한 가지 형태만 알려져 있다. 인간 DDR1과 DDR2의 C-말단 티로신 키나아제 도메인은 아미노산 서열에서 89% 이상 동일하다 (Vogel W, et al, Cellular Signalling 2006;18:11081). 인간에 있어서, DDR 티로신 키나아제 유전자의 존재는 1990년대 초에 알려져 있었지만, 상기 키나아제의 기능에 대한 연구는 1997년에 여기에 부착하는 리간드가 파이버 콜라젠이라는 사실이 처음 밝혀지며 본격적으로 시 작되었다.
일반적으로, 유전적 변형이나 환경적 영향으로 특정 티로신 키나아제 수용체가 과다하게 발현되거나, 구조적 변화로 해당 리간드 존재 여부와 관계없이 지속적인 활성을 유지하거나, 해당 리간드의 과다 생성 등으로 그 활성 조절 기작이 손상되어 그 활성이 크게 증가되거나 또는 그 반대 경우로 활성이 감소하는 경우, 질병의 원인이 되는 경우가 많다. 가장 대표적으로는, EGFR 또는 VEGFR등과 같은 과잉 활성이 암의 중요한 요인 중 하나라는 것이 밝혀져 있으며, VEGFR의 활성 증가는 암 전이 및 악성화에 깊이 관련되어 있다. 최근에 여러 제약 회사에서 EGFR 특이적 저해 화합물이나 VEGFR 특이적 저해 화합물을 개발하여 항암제로 개발한 예가 있다. 이들 EGFR 및 VEGFR 특이적 저해제는 모두 이들 수용체 단백질의 C-말단에 있는 키나아제 활성을 저해하는 화합물들이며, 특히 이들의 키나아제 효소의 ATP 부착 부위에 대해서 ATP와 경쟁적으로 부착함으로써, 효소와 ATP의 결합을 방해하여 효소 활성을 저해한다.
DDR1, 혹은 DDR2 수용체의 이상성이 난치성 인간 질병인 동맥경화, 폐경화, 간 경화증 및 류마티즘, 골관절염, 암 등과 연관이 있음이 증명되었다. 먼저 이전의 연구에서 DDR1과 DDR2 단백질의 과잉발현이 여러 암 세포주나 조직에서 관찰되었다 (Alves F, et al, Oncogene 1995;10:6091). DDR1과 DDR2의 세포내 작용중 하나로 밝혀진 것이 세포의 이동을 촉진하고 MMP 단백질의 발현을 촉진하는 것으로 미루어 암에서 과잉발현된 DDR1과 DDR2는 암세포 성장과 이동 전이를 촉진하는 것으로 제안되었다 (Olaso E et al, J Biol Chem 2002;277:3606-1; Vogel W et al, Cellular Signalling 2006, 18:11081). DDR1 유전자를 결손시킨 생쥐는 동맥경화나 레스테노시스(restenosis : 혈관재협착)의 진행이 현저히 저해됨이 확인되어 DDR1의 저해를 통해서 이들 질환을 치료 할 수 있음이 검증되었다 (Franco C et al, Circ Res. 2008 102(10):1202-11; Hou G et al, J Clin Invest. 2001, 107(6):727-3 ). 또한 DDR1과 DDR2의 비 이상적 과잉발현이 동맥경화증에서 크롯 (clot)의 평활근 세포에서 나타남이 확인 되어 이것이 동맥경화의 주 원인 중 하나임이 제안되었다 (Ferri N et al Am J Pathol. 2004. 164:1575-85). 또한 DDR1 유전자 결손 생쥐는 고혈압의 부작용으로 나타나는 신장손상에 안전함이 확인되어 DDR1 저해를 통해 고협압으로 인해 나타나는 신장병을 치료 할 수 있음을 보여 주었다 (Flamant M et al, J Am Soc Nephrol. 2006, 17(12):3374-81). DDR1 결손 생쥐는 폐 섬유화 생쥐 모델에서 섬유화 진행이나 염증 반응이 현저히 감소함이 보고되어 DDR1 저해 물질이 폐 섬유화 치료제로 쓰일 수 있음이 검증되었다 (Avivi-Green C et al, Am J Respir Crit Care Med. 2006, 174(4):420-7). 간 섬유화증은 간 조직에서 파이버 콜라겐이 과잉 생산되어 간에 축적되면서 질병이 야기되는 병변이다. 최근 들어, 현재 간 섬유화증 증상 유발의 주원인으로 지목되는 간 조직내의 간 성상 세포가 활성화되는 과정에서 DDR2의 발현과 그 키나아제 활성이 증가한다는 실험결과가 발표되었다 (Olaso E et al. J Clin Invest 2001,108:1369-78). 이는 DDR2의 발현증가가 간 성상 세포의 활성화에 중요한 역할을 하며, 간 섬유화증의 주요 발병 인자임을 의미하는 것이다. 류마티즘은 지속적으로 연골 부위에 면역 세포가 활성화되어 TNF-α와 같은 사이토카인(cytokine)의 분비량이 증가하면서, 콜라겐 분해 효소 인 매트릭스 메탈로 프로티아제 (Matrix metallo proteiase -1, MMP-1)의 활성이 매우 증가하여, 연골 조직이 크게 파괴되는 질병으로 알려져 있다. MMP-1 단백질을 주로 발현하는 연골 조직 내의 세포는 연골을 감싸고 있는 활막에 존재하는 활막 섬유아세포 (synovial fibroblast)이다. 일반적으로, 이러한 활막 섬유아세포는 정상적인 상황에서 증식과 활성이 잘 통제되어 있다. 최근 류마티스 환자의 연골 조직의 활막 섬유아세포에서 DDR2의 증가된 발현이 관찰되었고 이는 DDR2의 활성 증가에 의하여 MMP-1 유전자 발현이 증가함이 발표되어 졌다 (Wang J et al. J Autoimmun 2002;19:161-8). 이러한 사실은 DDR2의 활성 증가가 류마티즘 병변을 일으키는 주 원인임을 반증한다고 볼 수 있다. 골관절염을 유전적으로 일으키는 생쥐모델의 연골조직을 관찰한 결과 DDR2 발현이 현저히 증가되어 있고 이것이 직접적으로 MMP-13의 발현을 촉진하여 연골 파쇄를 촉진함이 보고되었다 (Xu L et al. J Biol Chem 2005;280:548-55).
조직의 섬유화증의 진행은 대부분 과도한 염증 반응과 함께 진행되어 병변현상을 더욱 심화 시킨다. DDR1의 활성이 대식세포의 부착과 활성화에 중요한 역할을 한다는 보고 (Matsuyama W et al, J Immunol. 2004, 172(4):2332-40)와 실제로 DDR1 활성을 유전자 결손이나 siRNA 기술을 이용하여 저해한 경우 동맥경화나 폐 섬유화증에서 대식세포의 활성이 크게 감소하였음이 관찰된 것에 미루어 DDR1의 저해는 병변의 주요 원인이 되는 과도한 염증반응을 억제 할 수 있음이 유추된다 (Matsuyama W et al, J Immunol. 2006, 176(3):1928-36). DDR2의 활성이 면역반응에 관여하는 세포인 덴드로사이트(Dendrocyte)의 활성화에 관여함이 보고된 적이 있다 (Lee JE et al, Biochem Biophys Res Commun. 2007, 352(1):244-5).
결론적으로 동맥경화, 페 섬유화증, 간섬유화증, 류마티즘 병변 발전의 주요한 원인이 병변 부위의 섬유아세포 형태의 파이브로틱 세포 (Fibrotic cell)의 비이상적 성장이며, 여기에는 또한 염증 반응이 수반되는 바 이러한 섬유아세포 계열 세포의 성장과 염증 반응 증가에 DDR 패밀리 단백질의 발현 및 활성화가 관여한다는 사실과 이 경우 DDR 패밀리 단백질의 키나아제 활성이 중심적으로 작용한다는 사실로부터 DDR1, DDR2 단백질의 티로신 키나아제 활성을 저해하는 물질이 동맥경화, 폐섬유화증, 간경화증이나 류마티즘, 골관절염, 암등의 DDR1 혹은 DDR2 활성이 증가함으로써 생기는 질환에 대한 치료제 표적이 됨이 확인되었다.
본 발명의 목적은 디스코이딘 도메인 리셉터 1(DDR1)과 디스코이딘 도메인 리셉터 2(DDR2)의 티로신 키나아제 활성을 억제할 수 있는 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또한 본 발명은 상기 화합물의 제조방법을 제공한다.
나아가, 본 발명은 상기 화합물, 이의 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 디스코이딘 도메인 리셉터1, 혹은 디스코이딘 도메인 리셉터2 의 과다 활성화가 주요 원인으로 알려진 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은, DDR1과 DDR2 활성, 특히 이들의 티로신 키나제 활성 저해 물질을 발굴 후 이들의 생리 활성 기능을 확인함으로써 이 물질이 DDR1 이나 DDR2의 과잉 활성으로 초래되는 질환에 대한 치료제로 활용될 수 있다.
특히, 유전공학적으로 생산한 인간 DDR1 과 DDR2 유전자중 키나아제 활성을 가지는 세포질 노출부위의 C-말단 부위 단백질에 대하여 본 발명의 화합물의 DDR1, 혹은 DDR2 키나아제 활성 저해능을 측정되었으며, 본 발명의 화합물이 전장 DDR1 혹은 전장 DDR2 발현 벡터를 HEK293 세포에 트랜스펙션하여 이를 영구적으로 발현하는 세포주를 만든 후 이들 세포주를 제1형 콜라겐과 접촉시켜 DDR1 혹은 DDR2의 자가 인산화가 촉진되는 것을 저해한다.
또한, DDR1과 DDR2의 C-말단 티로신 키나아제 활성을 특이적으로 저해하는 화합물의 섬유화 병변에 대한 약리적 효과가 검증되었으며, 이는 간경화 병변 진행에 주요 원인으로 알려진 간 성상 세포 성장 억제능 및 콜라겐 생성 억제능, 류마티즘 병변에서 주요 역할을 하는 것으로 알려진 연골조직내 활막 섬유아세포 (Synovial fibroblast)의 성장 억제 및 MMP-1 발현 저해능, 동맥경화나 레스테노시스(restenosis)에서 주요 역할을 하는 혈관 평활근 세포 성장 억제 및 알파 스무쓰 머슬 액틴 (alpha smooth muscle actin) 단백질 발현 저해 효과를 검증하는 것으로 확인되었다.
나아가, 대표적 전이성을 가지는 암 세포주인 MDA-MB-231 세포의 이동과 전이 억제능, 포칼 어드히젼 콤퓨렉스 (Focal adhesion) 형성 저해, 암세포 성장 억제, 루이스 렁 칼시노마 (Lewis lung carcinoma, LLC) 암세포를 이식한 생쥐 암 모델에서 종양의 성장을 억제하는 약리 효과가 검증되었는바, 본 발명의 화합물은 항암 약리기전이 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112008081896138-pat00002
상기 화학식 1에서 X1 과 Y는 독립적으로 N 또는 CH이고;
R1은 -OH, -OCH3, -CF2H 또는 -CF3이고;
R2는 -H, -OH, 할로겐, 나이트릴, 나이트로, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시이고;
Z는 R3로 치환된 C6-10아릴, R3로 치환된 C5-10헤테로아릴 또는 N-메틸피페라지닐이고;
R3는 -(CH2)n-R4, -(CH2)n-C(O)-R4, 또는 -O(CH2)n-R4이고;
R4는 -H, -CN, 할로겐, C1-3알킬, C1-3알콕시, 페닐, 피리디닐, 아미노 또는 -NR5R6 이고;
R5 및 R6는 각각 독립적으로 -H, C1-3알킬, 하이드록시C1-3알킬, 카르복시C1-3알킬 또는 C3-6사이클로알킬C1-3알킬이거나,
또는 R5및 R6는 이들이 결합된 질소와 함께 추가적으로 N 또는 O를 m개 포함하는 5각 또는 6각 헤테로고리를 형성하고; 상기 5각 또는 6각 헤테로고리는 비치환되거나 하이드록시, 하이드록시C1-3알킬, 카르복시, C1-3알킬, 디C1-3알킬 또는 C1-4알콕시로 치환된 5각 또는 6각 헤테로고리이고;
n은 0 내지 3의 정수이고;
m은 0 또는 1이다.
바람직하게는, 상기 X1 과 Y는 독립적으로 N 또는 CH이고;
상기 R1은 -OH, -OCH3, -CF2H 또는 -CF3이고;
상기 R2는 -H, -OH, 할로겐, 나이트릴, 나이트로, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시이고;
상기 Z는 R3로 치환된 C6-10아릴, R3로 치환된 C5-10헤테로아릴 또는 N-메틸피페라지닐이고;
상기 R3는 -(CH2)n-R4, -(CH2)n-C(O)-R4, 또는 -O(CH2)n-R4이고;
상기 R4는 -H, -CN, 할로겐, C1-3알킬, C1-3알콕시, 페닐, 피리디닐, 아미노, C1-3알킬아미노, 디C1-3알킬아미노, 하이드록시C1-3알킬아미노, 카르복시C1-3알킬아미노, C3-6사이클로알킬C1-3알킬아미노, 피롤리디닐, 하이드록시피롤리디닐, 하이드록시C1-3알킬피롤리디닐, 카르복시피롤리디닐, 피페리디닐, C1-3알킬피페리디닐, 디C1-3알킬피페리디닐, 피페라지닐, C1-3알킬피페라지닐, C1-4알콕시카르보닐피페라지닐, 또는 모르포닐린이고;
상기 n은 0 내지 3의 정수이다.
바람직하게는, 상기 R2는 -H, -OH 또는 할로겐인 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
바람직하게는, 상기 Z는,
Figure 112008081896138-pat00003
,
Figure 112008081896138-pat00004
,
Figure 112008081896138-pat00005
또는 N-메틸피페라지닐인 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
바람직하게는, 상기 R4는 -H, -CN, 할로겐, C1-3알킬, C1-3알콕시, 페닐, 피리디닐, 아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르포닐린 또는 하기 구조식으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
Figure 112008081896138-pat00006
,
Figure 112008081896138-pat00007
,
Figure 112008081896138-pat00008
,
Figure 112008081896138-pat00009
,
Figure 112008081896138-pat00010
,
Figure 112008081896138-pat00011
,
Figure 112008081896138-pat00012
,
Figure 112008081896138-pat00013
,
Figure 112008081896138-pat00014
,
Figure 112008081896138-pat00015
,
Figure 112008081896138-pat00016
,
Figure 112008081896138-pat00017
및
Figure 112008081896138-pat00018
.
또한 본 발명의 화학식 1의 화합물은 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있으며, 이러한 약학적으로 허용가능한 염에는 약학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성산부가염을 형성하는산, 예를 들면 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산등과 같은 무기산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트라이클로로아세트산, 트라이플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산등과 같은 유기카본산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 나프탈렌설폰산등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염이 포함된다. 바람직하게는 염산 또는 트라이플루오로아세트산과 약학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다.
화학식 1로 표시되는 화합물 중 대표적인 화합물로는 다음과 같은 것을 들 수 있다. 괄호안의 명칭은 코드네임으로서 본 발명에서 화합물의 구분을 위하여 사용한다.
N-(3-메톡시페닐)-6-페닐싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (LCB03-0006),
(6-브로모-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-닐)-(3-메톡시-페닐)-아민 (LCB03-0007),
3-(6-(페닐싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 (LCB03-0008),
4-(4-(3-메톡시페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-6-일)벤조나이트릴 (LCB03-0009),
4-(4-(3-하이드록시페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-6-일)벤조나이트릴 (LCB03-0013),
3-(6-브로모-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-닐아미노)-페놀 (LCB03-0015),
4-(4-(3-메톡시페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페놀 (LCB03-0016),
3-[6-(4-메톡시페닐)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-닐아미노]-페놀 (LCB03-0017),
N-(3-메톡시페닐)-6-(4-(2-모폴리노에톡시)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (LCB03-0018),
3-(6-(4-클로로페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 (LCB03-0019),
3-(6-(4-(2-모폴리노에톡시)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 (LCB03-0020),
N-(3-메톡시페닐)-6-(4-페네톡시페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (LCB03-0021),
N-(3-메톡시페닐)-6-(4-(2-(피리딘-2-일)에톡시)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (LCB03-0022),
(6-퓨란-2-일-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-(3-메톡시페놀)-아민 (LCB03-0023),
(6-퓨란-3-일-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-(3-메톡시페놀)-아민 (LCB03-0024),
터트-부틸 4-(2-(4-(3-메톡시페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페녹시)에틸)피페라진-1-카복실레이트 (LCB03-0025),
N-(3-메톡시페닐)-6-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (LCB03-0026),
N-(3-메톡시페닐)-6-(싸이오펜-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (LCB03-0027),
(3-메톡시페닐)-(6-싸이오펜-3-일-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민 (LCB03-0028),
N-(3-메톡시페닐)-6-(4-(2-(피페라진-1-일)에톡시)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (LCB03-0029),
(3-메톡시페닐)-(6-싸이오펜-2-일-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민 (LCB03-0030),
3-(6-싸이오펜-3-일-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-페놀 (LCB03-0031),
3-(6-(4-(모폴리노메틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 (LCB03-0032),
3-(6-(4-(피페라진-1-일메틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 (LCB03-0033),
3-(6-(4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 (LCB03-0034),
3-(6-(4-(피페리딘-1-일메틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 (LCB03-0035),
3-(6-(4-(4-메틸피페라진-1-일-메틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 (LCB03-0036),
3-(6-(4-((다이에틸아미노)메틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 (LCB03-0037),
3-(6-(퓨란-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 (LCB03-0038),
3-(6-(퓨란-3-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 (LCB03-0039),
3-(6-(4-((사이클로프로필메틸아미노)메틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 (LCB03-0040),
3-(6-(4-((아이소부틸아미노)메틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 (LCB03-0041),
3-(6-(4-((에틸아미노)메틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 (LCB03-0042),
3-(6-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 (LCB03-0043),
3-(6-(4-(2-(피페리딘-1-일)에틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 (LCB03-0044),
3-(6-(4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 (LCB03-0045),
3-(6-(4-(2-모폴리노에틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 (LCB03-0046),
2-(4-(4-(3-하이드록시페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐)-1-(4-메틸피페라진-1-일)에타논 (LCB03-0047),
삭제
2-(4-(4-(3-하이드록시페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐)-1-(피롤리딘-1-일)에타논 (LCB03-0049),
N,N-다이에틸-2-(4-(4-(3-하이드록시페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐)아세트아마이드 (LCB03-0050),
3-(4-(3-하이드록시페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-6-일)벤조산 (LCB03-0051),
(4-(4-(3-하이드록시페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메타논 (LCB03-0052),
(3-(4-(3-하이드록시페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐(피롤리딘-1-일)메타논 (LCB03-0053),
N,N-다이에틸-3-(4-(3-하이드록시페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-6-일)벤즈아마이드 (LCB03-0054),
(3-(4-(3-하이드록시페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐(4-메틸피페라진-1-일)메타논 (LCB03-0055),
메틸 1-(4-(4-(3-하이드록시페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-6-일)벤질)피롤리딘-2-카복실레이트 (LCB03-0056),
3-(6-(4-((2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)메틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 (LCB03-0057),
3-(6-(4-((4-메틸피페리딘-1-일)메틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 (LCB03-0058),
3-(6-(4-(((2R,6S)-2,6-다이메틸피페리딘-1-일)메틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 (LCB03-0059),
3-(6-(3-(피페리딘-1-일메틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 (LCB03-0060),
3-(6-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 (LCB03-0061),
3-(6-(3-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 (LCB03-0062),
3-(6-(3-((다이에틸아미노)메틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 (LCB03-0063),
3-(6-(3-(피페라진-1-일메틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 (LCB03-0064),
3-(6-(3-((에틸아미노)메틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 (LCB03-0065),
3-(6-(3-(모폴리노메틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 (LCB03-0066),
3-(6-(3-((아이소부틸아미노)메틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 (LCB03-0067),
1-(4-(4-(3-하이드록시페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-6-일)벤질)피롤리딘-2-카복사마이드 (LCB03-0068),
1-(4-(4-(3-하이드록시페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-6-일)벤질)피롤리딘-2-카복실산 (LCB03-0069),
3-(6-(4-((2-하이드록시에틸아미노)메틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 (LCB03-0070),
메틸 2-(3-(4-(3-하이드록시페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-6-일)벤즈아미도)프로파노에이트 (LCB03-0071),
1-(4-(4-(3-하이드록시페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-6-일)벤질)피롤리딘-3-올 (LCB03-0072),
3-(6-(4-(에톡시메틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 (LCB03-0073),
4-(4-(3-하이드록시페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-N-(1-하이드록시프로판-2-일)벤즈아마이드 (LCB03-0074),
2-(4-(4-(3-하이드록시페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-6-일)벤즈아미도)프로판산 (LCB03-0075),
3-(6-(3-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 (LCB03-0076),
6-(4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)-N-(3-(트라이플로로메틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (LCB03-0077),
N-(3-(다이플로로메틸)페닐)-6-(4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (LCB03-0078),
3-(6-(3-(2-(피페라진-1-일)에틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 (LCB03-0079),
3-(2-(4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일아미노)페놀 (LCB03-0080),
4-클로로-5-(6-(4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 (LCB03-0081),
3-(6-(4-모폴리노페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 (LCB03-0082),
3-(2-(4-(모폴리노메틸)페닐)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일아미노)페놀 (LCB03-0083),
3-(2-(4-((4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일아미노)페놀 (LCB03-0084),
3-(6-(5-(피롤리딘-1-일메틸)싸이오펜-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 (LCB03-0085),
3-(6-(5-(피롤리딘-1-일메틸)퓨란-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 (LCB03-0086),
3-(6-(5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)퓨란-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 (LCB03-0087),
3-(6-(5-(피페리딘-1-일메틸)퓨란-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 (LCB03-0088),
3-(6-(5-(모폴리노메틸)퓨란-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 (LCB03-0089),
3-(6-(5-(피페라진-1-일메틸)퓨란-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 (LCB03-0090),
3-(6-(5-((에틸아미노)메틸)퓨란-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 (LCB03-0091),
3-(6-(5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)싸이오펜-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 (LCB03-0092),
3-(6-(5-(피페리딘-1-일메틸)싸이오펜-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 (LCB03-0093),
3-(6-(5-(피페라진-1-일메틸)싸이오펜-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 (LCB03-0094),
3-(6-(5-((에틸아미노)메틸)싸이오펜-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 (LCB03-0095),
3-(6-(5-(모폴리노메틸)싸이오펜-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 (LCB03-0096),
3-(2-(4-(피페리딘-1-일메틸)페닐)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일아미노)페놀 (LCB03-0097),
3-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)페닐)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일아미노)페놀 (LCB03-0098),
3-(2-(4-((에틸아미노)메틸)페닐)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일아미노)페놀 (LCB03-0099),
3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)싸이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일아미노)페놀 (LCB03-0100),
3-(6-(4-(피롤리딘-1-일메틸)싸이오펜-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 (LCB03-0101),
3-(6-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)싸이오펜-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 (LCB03-0102),
3-(6-(4-(피페리딘-1-일메틸)싸이오펜-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 (LCB03-0103),
3-(6-(4-(모폴리노메틸)싸이오펜-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 (LCB03-0104),
3-(6-(4-(피페라진-1-일메틸)싸이오펜-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 (LCB03-0105),
3-(6-(4-((에틸아미노메틸)싸이오펜-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 (LCB03-0106),
3-(2-(3-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일아미노)페놀 (LCB03-0107),
3-(2-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일아미노)페놀 (LCB03-0108),
3-(2-(3-(피페리딘-1-일메틸)페닐)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일아미노)페놀 (LCB03-0109),
3-(2-(3-(모폴리노메틸)페닐)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일아미노)페놀 (LCB03-0110),
3-(2-(3-(피페라진-1-일메틸)페닐)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일아미노)페놀 (LCB03-0111),
3-(2-(3-((에틸아미노)메틸)페닐)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일아미노)페놀 (LCB03-0112),
3-(6-(4-(피롤리딘-1-일메틸)퓨란-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 (LCB03-0113),
3-(6-(4-((4-메틸피페라진-1-일)퓨란-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 (LCB03-0114), 및
3-(6-(4-(피페리딘-1-일메틸)퓨란-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 (LCB03-0115).
또한 본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 항암용 약학적 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 동맥경화, 폐섬유화증 또는 간경화증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 류마티즘 또는 골관절염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 혈관재협착의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 신장병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물을 의약품으로 사용하는 경우, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 임상투여 시에 다양한 하기의 경구 또는 비경구 투여 형태로 제제화되어 투여될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/ 또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/ 또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효 성분으로 하는 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다.
이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물의 인체에 대한 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 ㎏인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.1 ~ 1,000 ㎎/일이며, 바람직하게는 1 ~ 500 ㎎/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
본 발명의 화학식 1의 화합물의 제조방법을 도식화하여 나타내면 하기 반응식 1과 같다. 다만, 하기의 제조방법이 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 방법을 한정하는 것은 아니며, 하기의 제조방법의 변형은 당업자에게 자명할 것이며, 달리 언급이 없는한 하기 반응식의 치환체의 정의는 상기 화학식 1에서의 정의와 동일하다.
화학식 1의 화합물은 싸이에노피리미디논, 싸이에노피리디논 또는 싸이아졸로피리미디논의 골격을 가지는 (I)의 화합물을 클로리네이션하여 7-클로로싸이에노피리미딘 또는 싸이에노피리딘 유도체 (II)를 합성하고, 브로미네이션하여 2-브로로-7-클로로싸이에노피리미딘 또는 싸이에토피리딘 유도체(III)을 합성한 다음, 아닐린 유도체 (IV)와 치환반응을 통해 (V)의 화합물을 합성 할 수 있다. 화합물 (V)는 스즈키 커플링(Suzuki coupling)을 통하여 각각의 화학식 1-1, 1-2, 1-3의 싸이에노피리미딘, 싸이에노피리딘 및 싸이아졸로피리미딘 골격을 갖는 화합물을 제조할 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112008081896138-pat00019
상기 제조방법을 보다 구체화하여 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 반응식을 도식화하면 하기 반응식 2와 같다. 하기 반응식 2에 기재되어 있는 화합물은 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 출발물질로 사용될 수 있다. 다만, 하기 제조방법의 변형은 당업자에게 자명할 것이며, 달리 언급이 없는 한 하기 반응식의 치환체의 정의는 상기 화학식 1에서의 정의와 동일하다.
[반응식 2]
Figure 112008081896138-pat00020
이하, 본 발명을 더욱 상세하게 설명하기 위한 제조예 및 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 제조예 및 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 설명하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 이에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
각 화합물의 제조예를 다음에서 기술 하였다.
[제조예 1]
Figure 112008081896138-pat00021
[제조예 1-1] 1-(4-(메톡시벤질옥시)-3-나이트로벤젠 (1-(4-methoxybenzyloxy)-3-nitrobenzene) 의 제조
0 ℃ 에서 10 ml 탈기체화된 다이메틸포름아마이드에 소디움하이드라이드 (0.54g, 13.36 mmol)을 넣고 3-나이트로페놀 (1.69 g, 12.14 mmol)을 7 ml의 다이메틸포름아마이드에 녹여서 천천히 적가한 뒤, 파라-메톡시벤질클로라이드 (1.81 ml, 13.36 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응온도를 실온으로 올려서 2시간 교반 후 포화된 염화암모늄 100ml와 에틸아세테이트 100ml로 추출하였다. 유기층은 물 100 ml로 2회 반복하여 씻어준 후 무수 황산나트륨으로 건조한 뒤 감압농축하여 생긴 고체는 n-헥세인을 이용, 고체화하여 1-(4-methoxybenzyloxy)-3-nitrobenzene (2.85 g, 90 %)을 옅은 노란색 고체로 얻었다.
1H-NMR (600 MHz, CDCl3); δ 7.83-7.81 (m, 2H), 7.42 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28 (dd, J, 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.06 (s, 2H), 3.82 (s, 3H)
[제조예 1-2] 3-(4-메톡시벤질옥시)아닐린 (3-(4-methoxybenzyloxy)aniline) 의 제조
철 (5.6g, 100.28 mmol)을 메탄올 : 물 (15 ml : 3 ml)와 혼합 후 30분간 환 류 교반하였다. 온도를 실온으로 낮춘 후 6ml의 메탄올 : 물 (5:1)에 녹인 1-(4-methoxybenzyloxy)-3-nitrobenzene (1.3 g, 5.01 mmol)을 첨가하고 15시간 환규교반하였다. 셀라이트를 이용하여 철을 제거하고 메탄올을 사용하여 씻어준 후 감압농축하에 용매를 제거하였다. 포화된 염화암모늄 100 ml에 다이클로로메테인 150 ml 를 넣고 추출한 뒤 유기층을 물로 다시 씻어주었다. 유기용매는 감압농축하고 표제 화합물 (1.14 g, 99 %)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ 7.34 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.05-7.04 (m, 1H), 6.91-6.90 (m, 2H), 6.40-6.31 (m, 3H), 4.94 (s, 2H), 3.81 (s, 3H)
[제조예 2] 3-(터트-부틸다이메틸실릴옥시)아닐린 3-(tert-butyldimethylsilyloxy)aniline) 의 제조
Figure 112008081896138-pat00022
다이클로로메테인 200 ml에 3-아미노페놀 (6.64 g, 60.81 mmol), 아미다졸 (5.38 g, 79.10 mmol)을 넣고 클로로 터트-부틸다이메틸실란 (11 g, 72.98 mmol)을 첨가한 다음 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 포화된 염화암모늄 200 ml와 다이클로로메테인 200 ml를 이용하여 추출하고 유기층은 다시 물 200 ml를 2회 반복하여 씻어주었다. 감압농축하여 표제화합물 (13.5 g, 99 %)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ 6.95 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.27-6.18 (m, 2H), 6.16-6.15 (m, 1H), 3.56 (brs, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.11 (s, 6H); LC-MS 224 (MH+)
[제조예 3]
Figure 112008081896138-pat00023
[제조예 3-1] 메틸 3-포름아미도사이오펜-2-카르복실레이트 (methyl 3-formamidothiophene-2-carboxylate) 의 제조
메틸 3-아미노-2-사이오펜 카르복실레이트 (25 g, 159.04 mmol)에 포름산 125 ml와 암모늄 아세테이트 (15.9 g, 207 mmol)을 넣고 4시간 동안 환류교반한 뒤, 실온으로 온도를 내리고 이때 생성된 고체를 필터하여 물로 씻어주어 표제화합물 (29 g, 98%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ 10.10 (br, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.10 (d, J =5.6Hz, 1H), 7.49 (d, J =5.2Hz, 1H), 3.90 (s, 3H); LC-MS 186.20 (MH+)
[제조예 3-2] 3H-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-온 (3H-Thieno[3,2-d]pyrimidin-4-one) 의 제조
제조예 3-1에서 합성한 화합물 (29 g, 156.6 mmol)와 암모늄 포메이트 (29.7 g, 469.8 mmol), 포름아마이드 (38 ml, 939.5 mmol)를 섞은 뒤 140 ℃에서 20시간 가열하였다. 반응액을 실온으로 내리고 생성된 고체를 물로 씻어주어 표제 화합물 (15.7 g, 66 %)을 황토색의 고체로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ 8.18 (d, J =5.2Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.40 (d, J =5.2Hz, 1H); LC-MS 153.0 (MH+)
[제조예 3-3] 4-클로로-싸이에노[3,2-d]피리미딘 (4-chloro-thieno[3,2-d]pyrimidine) 의 제조
다이클로로에테인 150 ml에 다이메틸포름아마이드 (15.4 ml, 197.13 mmol)를 넣고 0 ℃로 온도를 낮춘 후, 옥살릴 클로라이드 (25. 4 ml, 295.70 mmol)을 천천히 넣으면 흰색 젤형태가 생기기 시작할 때 3H-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-온 (15 g, 98.57 mmol)을 넣었다. 반응액을 2.5 시간 동안 환류교반한 뒤, 실온으로 온도를 내리고 물을 부은 다음 다이클로로메테인 (3×300 ml)로 추출하고 무수 황산 마그네슘을 이용하여 건조하고 감압농축 후 헥세인 200 ml로 트리터레이션(trituration)하여 표제화합물 (16.7 g, 99 %)을 황토색 고체로 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6); δ 9.06 (s, 1H), 8.61 (d, J =5.2Hz, 1H), 7.78 (d, J =5.2Hz, 1H); LC-MS 173.2 (MH+)
[제조예 3-4] 6-브로모-4-클로로-싸이에노[3,2-d]피리미딘 (6-bromo-4-chloro-thieno[3,2-d]pyrimidine) 의 제조
테트라하이드로퓨란 200 ml 에 리튬 다이아이소프로필아민 (25 ml, 61.54 mmol)을 넣고 -78 ℃로 온도를 낮춘 후, 50 ml의 테트라하이드로퓨란에 녹인 4-클로로-싸이에노[3,2-d]피리미딘 (5 g, 39.30 mmol)을 천천히 적가하였다. 20분 후에 1,2-다이브로로-1,1,2,2-테트라플루오로에테인 (11.45 g, 35.17 mmol)을 천천히 넣었다. -78 ℃에서 20분간 교반 후 실온으로 온도를 올려 2시간 동안 더 교반하고 반응액에 물을 부었다. 클로로포름 (3×300 ml)로 추출하고 무수 황산 마그네슘을 이용하여 건조하고 감압농축 후 n-헥세인 200 ml로 트리터레이션(trituration)하여 표제화합물 (6.5 g, 89.2 %)을 황토색 고체로 얻었다
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ 8.94 (s, 1H), 7.62 (s, 1H); LC-MS: 249, 251(MH+)
[제조예 4] 6-브로모-N-(3-(4-메톡시벤질옥시)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (6-bromo-N-(3-(4-methoxybenzyloxy)phenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine) 의 제조
Figure 112008081896138-pat00024
제조예 3-4에서 얻은 화합물 (0.18 g, 0.80 mmol)을 다이클로에테인 3 ml와 t-부탄올 3 ml에 녹여 sealed tube에 넣고 85 ℃에서 3일간 교반하였다. 실온으로 냉각 후 생성된 옅은 갈색 고체를 다이에틸 에테르를 이용하여 씻어주어 표제화합물 (0.25 g, 80%)을 잿빛의 고체로 수득하였다.
1H-NMR (600MHz, DMSO-d6); δ 10.52 (brs, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.44-7.27 (m, 5H),6.95-6.88 (m, 3H), 5.04 (s, 2H), 3.75 (s, 3H); LC-MS: 443 (MH+)
위와 유사한 방법으로 하기화합물을 합성하였다.
[제조예 5] 6-브로로-N-(3-(터트-부틸다이메틸실릴옥시)페닐)싸이에토[3,2-d]피리미딘-4-아민 (6-bromo-N-(3-(tert-butyldimethylsilyloxy)phenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine) 의 제조
Figure 112008081896138-pat00025
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ 8.62(s, 1H), 7.40(s, 1H), 7.30-7.26(m, 1H), 7.06-7.02(m, 2H), 6.87-6.82(m, 2H), 1.00(s, 9H), 0.23(s, 6H); LC-MS 439 (MH+)
[제조예 6] 4-(4-(3-(터트-부틸다이메틸실릴옥시)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-6-일)벤즈알데하이드 (4-(4-(3-(tert-butyldimethylsilyloxy)phenylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)benzaldehyde) 의 제조
Figure 112008081896138-pat00026
제조예 5에서 합성한 화합물 (3.5 g, 8.02 mmol), 4-포밀페닐 보론산 (1.44 g, 9.62 mmol), 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀 (1.85 g, 1.60 mmol), 2N 탄산나트륨 (8 ml, 16.04 mmol)을 1,4-다이옥산 30 ml 에 넣고 3시간 동안 환류교반 시켰다. 반응액에 포화된 탄산수소나트륨 50 ml와 다이클로로메테인 150 ml를 이용하여 추출하고 유기층을 포화된 탄산수소나타륨 150 ml로 2회 더 추출한 후 무수 황산나트륨을 이용하여 건조하고 감압농축 후 관크로마토그래피 (에틸아세테이트/n-헥세인, 1/3)를 이용하여 표제 화합물 (2.1 g, 56.7 %)을 갈색 고체로 얻었다.
1H-NMR (600MHz, CDCl3); δ 10.06 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.4 HZ, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.16-7.14 (m, 1H), 6.93 (brs, 1H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 0.96 (s, 9H), 0.21 (s, 6H); LC-MS: 462(MH+)
[제조예 7]
Figure 112008081896138-pat00027
[제조예 7-1] 1-(다이플루오로메틸)-3-나이트로벤젠 (1-(difluoromethyl)-3-nitrobenzene)의 제조
3-나이트로벤즈알데히드 (1 g, 6.61 mmol)을 20 ml의 다이클로로메테인에 녹인 후 -78 ℃하에서 5 ml의 다이클로로메테인에 희석된 다이에텔아미노설퍼 트리플루오라이드 (DAST, 20 ml, 13.23 mmol)을 천천히 적가한 후 15시간 실온에서 교반하였다. 물 100 ml를 넣고 100 ml의 다이클로로메테인으로 추출하여 유기층을 감압증류 후 관컬럼크로마토그래피 (에틸아세테이트/n-헥세인, 1/15)로 표제 화합물 (1.11 g, 97.3 %)을 갈색 오일로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ 8.40 (s, 1H), 8.37-8.35 (m, 1H), 7.87 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 56.0 Hz, 1H)
[제조예 7-2] 3-(다이플루오로메틸)아닐린 (3-(difluoromethyl)aniline) 의 제조
철 100 mg을 아세트산 3 ml에 넣고 15분동안 환류교반 후 실온으로 온도를 낮추고, 1-(difluoromethyl)-3-nitrobenzene (0.2 g, 1.15 mmol)을 넣고 다시 1시간 환류교반하였다. 에틸 아세테이트 20 ml를 첨가한 후 셀라이트로 부생성물들을 제거하고 유기층을 감압농축한 뒤 관크로마토그래피 (에틸아세테이트/n-헥세인, 1/15)를 이용하여 표제화합물 (0.16 g, 50 %)을 얻었다.
1H-NMR (600 MHz, CDCl3); δ 7.22 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.77-6.75 (m, 1H), 6.54 (t, J = 56 Hz, 1H), 3.91 (brs, 2H)
[제조예 8] 6-브로모-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (6-bromo-N-(3-(trifluoromethyl)phenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine) 의 제조
Figure 112008081896138-pat00028
제조예 3-4에서 합성한 화합물 (0.1 g, 0.40 mmol)을 2 ml 다이클로로에테인과 2 ml t-부탄올 에 녹인 후 3-클루오로메틸 아닐린 (55 ㎕, 0.44 mmol)을 첨가한 후 20시간 환류교반하였다. 반응액을 감압농축 후 생성된 노란색 고체를 다이에틸 에테르를 사용하여 씻어주어 표제 화합물 (0.12 g, 100 %)을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6); δ 10.83 (brs, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.09 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H); LC-MS: 323 (MH+)
위와 유사한 방법으로 하기의 화합물들을 합성하였다.
[제조예 9] N-(3-(6-브로모싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페닐)2,2,2-트라이플루오로마아세트아마이드 (N-(3-(6-bromothieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)phenyl)-2,2,2-trifluoroacetamide) 의 제조
Figure 112008081896138-pat00029
1H-NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 11.40 (brs, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.62-7.60 (m, 2H), 7.49-7.44 (m, 2H); LC-MS: 419 (MH+2)
[제조예 10] 6-브로모-N-(3-(다이플루오로메틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (6-bromo-N-(3-(difluoromethyl)phenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine) 의 제조
Figure 112008081896138-pat00030
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ 10.75 (brs, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.94-7.92 (m, 1H), 7.77 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 8.0 HZ, 1H), 7.40 (d, J 8.0 HZ, 1H), 7.09 (t, J = 56 HZ, 1H)
[제조예 11] 4-(4-(3-(트라이플루오로메틸)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-6-일)벤즈알데하이드 (4-(4-(3-(trifluoromethyl)phenylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)benzaldehyde) 의 제조
Figure 112008081896138-pat00031
제조예 8에서 합성한 화합물 (60 mg, 0.18 mmol)을 제조예 6과 유사한 방법으로 표제 화합물 (64 mg, 86 %)을 얻었다.
1H-NMR (600 MHz, CDCl3); δ 10.07 (s, 1H), 8.00-7.98 (m, 3H), 7.89-7.87 (m, 3H), 7.79 (s, 1H), 7.58-7.47 (m, 2H), 6.87 (brs, 1H)
[제조예 12] 4-(4-(3-(다이플루오로메틸)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-6-일)벤즈알데하이드 (4-(4-(3-(difluoromethyl)phenylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)benzaldehyde) 의 제조
Figure 112008081896138-pat00032
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ 10.07 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.99 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.99-7.78 (m, 2H), 7.53 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.84 (brs, 1H), 6.71 (t, J = 56 Hz, 1H)
[제조예 13]
Figure 112008081896138-pat00033
1H NMR (600Hz, CDCl3); δ 10.06 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.96 (d J = 8.47 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.47 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.30-7.28 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.16-7.14 (m, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.93 (brs,1H), 5.03 (s, 2H), 3.82 (s, 3H); LC-MS 346 (MH+)
[제조예 14] 4-클로로-3-(4-메톡시벤질옥시)아닐린 (4-chloro-3-(4-methoxybenzyloxy)aniline) 의 제조
Figure 112008081896138-pat00034
1-아미노-5-나이트로페놀 (2 g, 12.97 mmol), 소디움나이트리트 (0.9 g, 12.97 mol)에 물 10 ml와 30 ml 48 % HBF4를 넣고 실온에서 30분 교반한 후 염화구리(I) (642 mg, 6.48 mmol)를 첨가하고 80 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 0 ℃하에서 얼음물을 첨가한 뒤 포화된 탄산수소나트륨 200 ml와 에틸아세테이트 200 ml로 추출, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후 감압 농축하고 관크로마토그래피(n-헥세인/에틸아세테이트, 15/1)를 시행하여 2-클로로-5-나이트로페놀 (0.46 g, 23 %)을 수득하였다. 2-클로로-5-나이트로페놀 (0.36 g, 2.29 mmol)을 제조예 9와 유사한 방법으로 표제화합물 (0.167 g, 94 %)을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3); δ 7.37 (d, J =8.8 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J =10.8 Hz, 2H), 6.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.23 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.81 (s, 3H); LC-MS: 248 (MH+)
[제조예 15] 6-브로로-N-(4-클로로-3-(4-메톡시벤질옥시)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (6-bromo-N-(4-chloro-3-(4-methoxybenzyloxy)phenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine) 의 제조
Figure 112008081896138-pat00035
제조예 8과 유사한 방법으로 표제화합물을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6); δ 10.58 (brs, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.75-7.73 (m, 2H), 7.43-7.38 (m, 4H), 6.97 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.76 (s, 3H); LC-MS: 477 (MH+)
[제조예 16] 4-(4-(4-클로로-3-(4-메톡시벤질옥시)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-6-일)벤즈알데하이드 (4-(4-(4-chloro-3-(4-methoxybenzyloxy)phenylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)benzaldehyde) 의 제조
Figure 112008081896138-pat00036
제조예 6과 유사한 방법으로 표제화합물을 얻었다.
1H NMR (600MHz, CDCl3); δ 10.05 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.49-7.48 (m, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.16 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 6.94-6.90 (m, 4H), 5.13 (s, 2H), 3.79 (s, 3H); LC-MS 502 (MH+)
[제조예 17] 3-(4-(3-(4-메톡시벤질옥시)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-6-일)벤즈알데하이드 (3-(4-(3-(4-methoxybenzyloxy)phenylamino)thieno[3,2- d]pyrimidin-6-yl)benzaldehyde) 의 제조
Figure 112008081896138-pat00037
실시예 1에서 합성한 화합물 (500 mg, 0.89 mmol)과 3-포밀페닐보론산 (160 mg, 1.06 mmol), 팔라디움테트라키스트리페닐포스핀 (21.7 mg, 0.02 mmol)을 탈기체화된 다이메틸포름아마이드 5 ml에 순차적으로 넣고 2N 탄산나트륨 1.33 ml을 넣었다. 80 ℃에서 15시간 교반한 후 반응액에 다이클로로메테인 50 ml와 포화된 염화암모늄 50 ml을 넣고 추출하였다. 유기층을 포화된 염화암모늄 50 ml로 2회 더 추출한 후 황산나트륨을 이용하여 건조하고 감압농축 후 다이에틸에테르 10 ml로 트리터레이션(trituration)하여 표제화합물 (320 mg, 77 %)을 갈색 고체로 얻었다.
1H NMR (600MHz, CDCl3); δ 10.09 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.94 (t, J = 9.0Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.65 (t, J = 7.8Hz, 1H), 7.37 (m, 3H), 7.33 (t, J = 7.8Hz , 3H), 7.11 (d, J = 5.4Hz, 1H), 6.90 (m, 3H), 6.79 (br, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.80 (s, 3H); LC-MS 468(MH+)
[제조예 18]
Figure 112008081896138-pat00038
[제조예 18-1] 2-(5-브로모사이오펜-2-일)-1,3-다이옥솔레인 (2-(5-bromothiophen-2-yl)-1,3-dioxolane) 의 제조
5-브로모사이오펜-2-카복시알데하이드 (2 g, 10.46 mmol)을 톨루엔 30 ml에 녹이고 파라-톨루엔설폰산 (60 mg, 0.31 mmol)과 에틸렌글라이콜 (0.75 ml, 13.61 mmol)을 투입한 후 dean stock 장치에서 130 ℃로 15시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각하고 물 20 ml을 가하고 포화된 탄산수소나트륨수용액으로 중화 후 다이에틸에테르 100 ml로 추출하였다. 유기층을 물 50 ml와 소금물 50 ml로 씻은 후 황산마그네슘을 이용해 건조, 여과후 감압 농축하여 표제화합물 (1.8 g, 73.1 %)을 갈색 오일로 얻었다.
1H NMR (600MHz, CDCl3); δ 9.78 (s, 1H), 7.52 (d, J = 3.6 Hz, 1H)
[제조예 18-2] 6-(5-(1,3-다이옥솔레인-2-일)사이오펜-2-일)-N-(3-(4-메톡시벨질옥시)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (6-(5-(1,3-dioxolan-2-yl)thiophen-2-yl)-N-(3-(4-methoxybenzyloxy)phenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine) 의 제조
제조예 18-1에서 얻은 화합물 (0.1 g, 0.35 mmol)와 제조예 7에서 얻은 화합 물 (0.1 g, 0.22 mmol), PdCl2(dppf)2 (5 mg, 0.006 mmol)을 반응 용기에 넣고 질소로 충진 후, 탈기체화된 다이메틸포름아마이드 5 ml와 2N 탄산나트륨 (0.3 ml, 0.66 mmol)을 넣고 80 ℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응액에 다이클로로메테인 50 ml와 포화된 염화암모늄 수용액 50 ml을 넣고 추출하였다. 유기층을 포화된 염화암모늄 수용액 50 ml로 2회 더 추출한 후 황산나트륨을 이용하여 건조하고 감압농축 후 감압농축 후 관크로마토그래피 (에틸아세테이트/n-헥세인, 1/15)로 표제화합물 (39 mg, 34 %)의 갈색 고체로 얻었다.
1H NMR (600MHz, CDCl3); δ 8.68 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.32-7.31 (m, 2H), 7.23-7.22 (m, 1H), 7.12 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.88-6.87 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.17-4.15 (m, 2), 4.06-4.04 (m, 2H), 3.08 (s, 3H); LC-MS 518 (MH+)
[제조예 18-3] 5-(4-(3-(4-메톡시벤질옥시)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-6-일)사이오펜-2-카브알데하이드 (5-(4-(3-(4-methoxybenzyloxy)phenylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)thiophene-2-carbaldehyde) 의 제조
제조예 18-2에서 얻은 화합물 (0.27 g, 0.52 mmol)을 Acetone 10 ml에 녹이고 파라-톨루엔설폰산 (49 mg, 0.26 mmol)을 가하고 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 포화된 탄산수로나트륨 50 ml을 가하여 중화하여 감압농축하였다. 잔여물에 물 10 ml을 가하고 30분간 교반 후 여과하고 여과물을 다이클로로메테인 5 ml와 메탄올 1 ml에서 고체화하여 표제화합물 (240 mg, 85 %)을 노란색 고체로 얻었다.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6); δ 9.97 (brs, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.23 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.86 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.59-7.58 (m, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 7.8 HZ, 1H), 7.27 (t, J = 8.4 HZ, 1H), 6.95 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.78 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.75 (s, 3H); LC-MS 474 (MH+)
위와 유사한 방법으로 하기의 화합물을 합성하였다.
[제조예 19] 5-(4-(3-(4-메톡시벤질옥시)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-6-일)퓨란-2-카브알데하이드 (5-(4-(3-(4-methoxybenzyloxy)phenylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)furan-2-carbaldehyde) 의 제조
Figure 112008081896138-pat00039
[제조예 19-1] 2-(5-브로로퓨란-2-일)-1,3-다이옥솔레인 (2-(5-bromofuran-2-yl)-1,3-dioxolane) 의 제조
1H NMR (600MHz, CDCl3); δ 6.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.15-4.10 (m, 2H), 4.03-4.00 (m, 2H)
[제조예 19-2] 6-(5-(1,3-다이옥솔레인-2-일)퓨란-2-일)-N-(3-(4-메톡시벤질옥시)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (6-(5-(1,3-dioxolan-2-yl)furan-2-yl)-N-(3-(4-methoxybenzyloxy)phenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine) 의 제조
1H NMR (600MHz, CDCl3); δ 8.69 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.34-7.33 (m, 1H), 7.31 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08-7.07 (m, 1H), 6.91 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 6.87-6.86 (m, 1H), 6.74 (brs, 1H), 6.71 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.17-4.15 (m, 2H), 4.07-4.04 (m, 3H), 3.80 (s, 4H); LC-MS 502 (MH+)
[제조예 19-3] 5-(4-(3-(4-메톡시벤질옥시)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-6-일)퓨란-2-카브알데하이드 (5-(4-(3-(4-methoxybenzyloxy)phenylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)furan-2-carbaldehyde) 의 제조
1H NMR (400MHz, DMSO-d6); δ 9.80 (brs, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.74 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.51 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.38-7.36 (m, 1H), 7.28 (t, J = 8.0 HZ, 1H), 6.95 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.79-6.78 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.75 (s, 3H); LC-MS 458 (MH+)
[제조예 20]
Figure 112008081896138-pat00040
[제조예 20-1] 2-(5-브로모사이오펜-3-일)-1,3-다이옥솔레인 (2-(5-bromothiophen-3-yl)-1,3-dioxolane) 의 제조
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ 7.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.07-4.06 (m, 2H), 4.01-3.99 (m, 2H)
[제조예 20-2] 6-(4-(1,3-다이옥솔레인-2-일)사이오펜-2-일)-N-(3-(4-메톡시벤질옥시)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (6-(4-(1,3-dioxolan-2-yl)thiophen-2-yl)-N-(3-(4-methoxybenzyloxy)phenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine) 의 제조
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ 8.68 (s, 1H), 7.45 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.38 (m, 3H), 7.32 (s, 2H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.87 (m, 4H); LC-MS 518 (MH+)
[제조예 20-3] 5-(4-(3-(4-메톡시벤질옥시)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-6-일)사이오펜-3-카브알데하이드 (5-(4-(3-(4-methoxybenzyloxy)phenylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)thiophene-3-carbaldehyde) 의 제조
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ 9.97 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.12 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.86 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.41 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.80 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.79 (s, 3H); LC-MS 474 (M+H+)
[제조예 21]
Figure 112008081896138-pat00041
[제조예 21-1] 2-(5-브로모퓨란-3-일)-1,3-다이옥솔레인 (2-(5-bromofuran-3-yl)-1,3-dioxolane) 의 제조
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ 7.52(s, 1H), 6.39(s, 1H), 5.79(s, 1H), 4.11-4.04(m, 2H), 3.93-3.86(m, 2H)
[제조예 21-2] 6-(4-(1,3-다이옥솔레인-2-일)퓨란-2-일)-N-(3-(4-메톡시벤질옥시)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (6-(4-(1,3-dioxolan-2-yl)furan-2-yl)-N-(3-(4-methoxybenzyloxy)phenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine) 의 제조
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ 8.66 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.37-7.26 (m, 6H), 7.08(d, J = 7.2Hz, 1H), 6.88 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.12-3.98 (m, 4H), 3.76 (s, 1H); LC-MS 502(MH+)
[제조예 21-3] 5-(4-(3-(4-메톡시벤질옥시)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-6-일)퓨란-3-카브알데하이드 (5-(4-(3-(4-methoxybenzyloxy)phenylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)furan-3-carbaldehyde) 의 제조
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ 9.97 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.38-7.26 (m, 4H), 7.08 (m, 2H), 6.91 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 3.80 (s, 3H); LC MS 458 (MH+)
[제조예 22]
Figure 112008081896138-pat00042
[제조예 22-1] 사이오펜-3-아민 (thiophen-3-amine) 의 제조
메틸 3-아미노-2-사이오펜카르복실레이트 10 g (63.61mmol)을 60 ml 2N-소디움히드록사이드에 녹여 2시간 동안 환류교반 하였다. 반응용액을 0 ℃로 낮춘 다음 염산을 사용하여 pH 5로 맞추었다. 이때 생성된 베이지색 고체를 물로 씻어주고 acetone 40 ml에 녹인 후 황산 마그네슘으로 건조하였다. 여과후 감압 농축하고 50 ml 아이소프로필알코올과 옥살산 (6.3 g, 69.28 mmol)을 넣고 38 ℃에서 45분간 교반하였다. 반응혼합물을 0 ℃로 내리고 다이에틸에테르를 첨가한 뒤 생성된 침전물을 여과한 뒤 다이에틸에테르를 이용하여 씻어 주어 표제화합물 (2.54 g, 40.3 %)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ 7.13-7.11 (m, 1H), 6.65-6.63 (m,1H), 6.17-6.16 (m, 1H), 3.60 (brs, 2H)
[제조예 22-2] 4H-싸이에노[3,2-b]피리딘-7-온 (4H-Thieno[3,2-b]pyridine-7-one) 의 제조
다이메틸-[1,3]다이옥산-4,6-다이온 (4.61 g, 32.01 mmol)에 트리메틸올소포메이트 (14 ml, 128.07 mmol)을 넣고 30 ℃에서 1시간 정도 교반하였다. 반응물에 사이오펜-3-아민 (2.54 g, 25.61 mmol)을 실온에서 소량씩 첨가하면 백색의 침전물 이 생긴다. 이 반응혼합물을 85 ℃에서 15시간 교반 후, 실온으로 온도를 내리고 25 ml의 이소프르필 에테르를 첨가 한 뒤 실온에서 1시간 교반하였다. 이때 생성된 자주색 고체(중간체)는 아이소프로필 에테르를 이용하여 씻어주었다. 중간체를 다이클로로메테인과 탄산칼륨에 녹이고 30분간 교반시켰다. 고체는 여과하여 제거하고 용액을 농축하여 2,2-다이메틸-5-(사이오펜-3-일아미노에틸렌)-[1,3]다이오산-4,6-다이온을 얻었다. 259 ℃의 다이페닐 에테르 5 ml에 2,2-다이메틸-5-(사이오펜-3-일아미노에틸렌)-[1,3]다이오산-4,6-다이온을 소량씩 넣은 후 30분간 환류교반 하였다. 반응액을 실온으로 낮춘 후, 아이소프로필 에테르를 첨가한 뒤 1시간 교반하여 표제화합물을 옅은 갈색 고체 (2 g, 53 %)로 수득하였다.
1H-NMR (600MHz, DMSO-d6); δ 12.15 (brs, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 10.8 Hz, 1H); LC-MS: 152 (MH+)
[제조예 22-3] 7-클로로-싸이에노[3,2-b]피리딘 (7-chloro-thieno[3,2-b]pyridine) 의 제조
250 ml 둥근 플라스트에 30 ml의 다클로로메테인과 20 ml의 디클로로에테인, 디메틸포름아미드(1.8 ml, 23.28 mmol)을 넣고 0 ℃ 에서 옥살릴클로라이드 (2.9 ml, 33.86 mmol)를 서서히 적가한 뒤, 4H-싸이에노[3,2-b]피리딘-7-온 (1.6 g, 10.58 mmol)을 첨가하고 6시간 동안 환류교반 하였다. 실온으로 온도를 내리면서 표제 화합물을 노란색 고체 (1.7 g, 90 %)로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ 8.61 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 4.8 Hz, 1H)
[제조예 22-4] 2-브로모-7-클로로싸이에노[3,2-b]피리딘 (2-bromo-7-chlorothieno[3,2-b]pyridine) 의 제조
20 ml의 테트라히드로퓨란과 정제된 다이아이소프로필아민 (0.93 ml, 6.63 mmol)을 250 ml 둥근 플라스트에 넣은 후, 질소로 충전하고, -78 ℃ 에서 n-부틸리튬 (2.45 ml, 6.12 mmol)을 적가한 뒤 10분간 0 ℃에서 교반하고 이를 다시 -78 ℃로 내린 후, 10 ml 테트라히드로퓨란에 녹인 7-클로로-싸이에노[3,2-b]피리딘 (0.87 g, 5.1 mmol)을 캐뉼러(cannular)를 이용하여 첨가하였다. 반응혼합물을 10분간 교반 후 1,2-다이브로로-1,1,2,2-테트라플루오로메테인(2 g, 6.12 mmol)을 첨가하고 30분간 교반 후, 실온으로 서서히 온도를 올려준다. 1시간 후 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하고 (30 ml x 2)로 추출하였다. 황산 마그네슘으로 건조하고 여과후 감압 농축하고, 관크로마토그래피 (n-헥세인/에틸아세테이트, 1/40) 를 시행하여 표제화합물 (1.12mg, 88 %)을 수득하였다.
1H-NMR (600MHz, DMSO-d6); δ 8.64 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.61 (d, J = 5.2 Hz, 1H)
[제조예 23] 2-브로로-N-(3-(4-메톡시벤질옥시)페닐)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-아민 (2-bromo-N-(3-(4-methoxybenzyloxy)phenyl)thieno[3,2-b]pyridin-7-amine) 의 제조
Figure 112008081896138-pat00043
제조예 1에서 얻은 화합물 (0.18 g, 0.80 mmol)에 다이클로에테인 3 ml와 t-부탄올 3 ml에 녹여 sealed tube에 넣고 제조예 22-4에서 합성한 화합물 (198 mg, 0.80 mmol)을 첨가한 다음 85 ℃에서 3일간 교반하였다. 실온으로 냉각 후 생성된 옅은 갈색 고체를 다이에틸에테르를 이용하여 씻어주어 표제화합물 (0.25 g, 80%)을 잿빛의 고체로 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ 8.32 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.83-6.80 (m, 4H), 5.00 (s, 2H), 3.82 (s, 3H)
[제조예 24] 4-(7-(3-(4-메톡시벤질옥시)페닐아미노)싸이에노[3,2-b]피리딘-2-일)벤즈알데하이드 (4-(7-(3-(4-methoxybenzyloxy)phenylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl)benzaldehyde) 의 제조
Figure 112008081896138-pat00044
제조예 22에서 얻은 화합물 (0.5 g, 0.89 mmol)와 4-포밀페닐보론산 (0.16 g, 1.06 mmol), PdCl2(dppf)2 (21 mg, 0.03 mmol)을 반응 용기에 넣고 질소로 충진 후, 탈기체화된 다이메틸포름아마이드 5 ml와 2N 탄산나트륨 (0.9 ml, 1.78 mmol)을 넣고 80 ℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응액에 다이클로로메테인 50 ml와 포화된 염화암모늄 수용액 50 ml을 넣고 추출하였다. 유기층을 포화된 염화암모늄 수용액 50mL로 2회 더 추출한 후 무수 황산나트륨을 이용하여 건조하고 감압농축 후 다이에틸에테르 10 ml로 트리터레이션(trituration)하여 표제화합물을 320mg (0.69mmol, 77%)의 갈색 고체로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ 10.06 (s, 1H), 8.39 (d, J =3.6Hz, 1H), 7.96 (d, J =5.2Hz, 2H), 7.89-7.7.86 (m, 3H), 7.35 (d, J =5.6Hz, 2H), 7.31 (t, J =5.2Hz, 1H), 6.94-6.90 (m, 4H), 6.86 (d, J =5.2Hz, 1H), 6.82 (d, J =5.2Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.82 (s, 3H); LC-MS 467.0 (MH+)
[제조예 25] 3-(7-(3-(4-메톡시벤질옥시)페닐아미노)싸이에노[3,2-b]피리딘-2-일)벤즈알데하이드 (3-(7-(3-(4-methoxybenzyloxy)phenylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl)benzaldehyde) 의 제조
Figure 112008081896138-pat00045
제조예 23에서 얻은 화합물 (6.69 g, 15.63 mmol)와 3-포밀페닐보론산 (2.7 g, 18.76 mmol), PdCl2(dppf)2 (388 mg, 0.46 mmol)을 반응 용기에 넣고 질소로 충진 후, 탈기체화된 다이메틸포름아마이드 70 ml와 2N 탄산나트륨 (23 ml, 46.89 mmol)을 넣고 80 ℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응액에 다이클로로메테인 250 ml와 포화된 염화암모늄 수용액 250 ml을 넣고 추출하였다. 유기층을 포화된 염화암모늄 수용액 150mL로 2회 더 추출한 후 무수 황산나트륨을 이용하여 건조하고 감압농축 후 다이에틸에테르 10 ml로 트리터레이션(trituration)하여 표제화합물 (2.5 g, 36 %)을 갈색 고체로 얻었다.
1H-NMR (600MHz, DMSO-d6); δ 10.11 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.32-8.31 (m, 2H), 8.19 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.76 (d, J =7.8Hz, 1H), 7.75 (t, J =7.8Hz, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.38 (d, J =8.4Hz, 2H), 6.95 (d, J =8.4Hz, 2H), 6.90-6.87 (m, 2H), 6.77 (dd, J =1.8Hz, 7.8Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.76 (s, 3H); LC-MS 467 (MH+)
[제조예 26]
Figure 112008081896138-pat00046
[제조예 26-1] 메틸 2-(4-브로모페닐)아세테이트 (methyl 2-(4-bromophenyl)acetate) 의 제조
4-브로모페닐아세트산 (2g, 9.3 mmol)에 아세토나이트릴 20 ml를 넣고 0 ℃하에서 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운덱-2-엔 (1.7 g, 11.2 mmol)을 넣었다. 반응액에 아이오도 메테인 (1.98 g, 14.0 mmol)을 천천히 적가한 뒤 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응완료 후 물(100 ml×2)과 다이클로로메테인 (100 ml)을 이용하여 추출하고 관크로마토그래피 (에틸아세테이트/n-헥세인, 1/15)를 이용하여 표제화합물 (1.7 g, 75 %)을 얻었다.
1H-NMR (600MHz, CDCl3); δ 7.45 (d, J =12.6Hz, 2H), 7.15 (d, J =12.6Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.58 (2H),
[제조예 26-2] 메틸 2-(4-(4-(3-하이드록시페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐)아세테이트 (methyl 2-(4-(4-(3-hydroxyphenylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)phenyl)acetate) 의 제조
비스(피나콜레이토)다이보레인 (1.95g, 7.68 mmol), PdCl2dppf (171 mg, 0.21 mmol), 포타슘아세테이트 (2.06 g, 7.68 mmol)을 반응용기에 넣고 진공건조하였다. 탈기체화된 다이메틸포름아마이드 5 ml에 제조예 18-1에서 합성한 화합물 (1.6 g, 7.0 mmol)을 녹여 반응용기에 옮긴 후 85 ℃에서 15시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각 하고 에틸아세테이트 50 ml와 포화된 염화암모늄 50 ml을 넣고 추출하였다. 유기층을 염화암모늄 50 ml로 2회 더 씻어준 후 무수 황산마그네슘을 이용하여 건조하고 감압농축하여 짙은 갈색 오일형태의 메틸 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인-2-일)페닐)아세테이트 (methyl 2-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)acetate)을 얻었다. 이 화합물과 제조예 5-2에서 합성한 화합물(1.8 g, 4.23 mmol), PdCl2dppf (80 mg, 0.10 mmol)을 탈기체화된 다이메틸포름아마이드 20 ml에 순차적으로 투입하고 2N 탄산나트륨 수용액 (2 ml, 6.52 mmol)을 투입하였다. 80 ℃에서 15시간 동안 교반 한 후 실온으로 냉각하고 에틸아세테이트 100 ml와 포화된 염화암모늄 100 ml로 추출하였다. 유기층을 포화된 염화암모늄 100 ml로 2회 더 씻어준 후 무수 황산 마그네슘을 이용해 건조하고 감압농축 후 관크로마토그래피(에틸아세테이트/헥세인, 1/2) 표제화합물(A) (0.51 g, 40 %)을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6); δ 9.61(brs, 1H), 9.43 (brs, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.20-7.12 (m, 2H), 6.54-6.52 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.64 (s, 3H); LC-MS: 392 (MH+)
[제조예 27] methyl 2-(4-(4-(3-(터트-부틸다이메틸실릴옥시)페닐아미노)싸이에 노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐)아세테이트 (methyl 2-(4-(4-(3-(tert-butyldimethylsilyloxy)phenylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)phenyl)acetate) 의 제조
Figure 112008081896138-pat00047
상시 제조예 26-2 에서 합성한 화합물 (0.51 g, 1.30 mmol)을 10 ml 다이클로로메테인과 5 ml 다이메틸포름아마이드에 녹인 후 이미다졸 (0.11 g, 1.69 mmol)과 tert-부틸클로로다이메틸실레인 (0.24 mg, 1.56 mmol)을 넣고 실온에서 10시간 교반하였다. 포화 암모늄 클로라이드 용액 (100 ml)에 반응 용액을 부은 후 에틸 아세테이트 (100 ml × 2)로 추출 한 후 유기층을 물 (100 ml × 2)로 씻어 주고 무수 황산 나트륨으로 건조하였다. 감압 농축 후 관크로마토그래피 (에틸아세테이트/n-헥세인, 1:2)로 분리하여 표제화합물 (0.49 g, 74.4 %)을 노란색 고체로 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ 8.69 (s, 1H), 7.64 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.36 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.28-7.24 (m, 1H), 6.76 (brs, 1H), 7.19 (t, J= 2.2 Hz, 1H), 7.16-7.16 (m, 1H), 6.76 (brs, 1H), 6.75-6.74 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 1.00 (s, H), 0.24 (s, 6H) ; LC-MS: 506 (MH+)
[제조예 28] 4-(4-(3-(터트-부틸다이메틸실릴옥시)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리 미딘-6-일)벤조산 (4-(4-(3-(tert-butyldimethylsilyloxy)phenylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)benzoic acid) 의 제조
Figure 112008081896138-pat00048
제조예 6에서 합성한 화합물 (0.2 g, 0.46 mmol)을 2 ml 아세톤에 녹인 후 물 0.4 ml와 아세톤2.5 ml에 녹인 포타슘 퍼망가네이트 (130 mg, 0.82 mmol)를 첨가한 다음 실온에서 3시간 교반하였다. 2N 염산 20 ml와 에틸 아세테이트 30 ml로 추출하고 물 30 ml로 두 번 더 씻었다. 황산나트륨으로 건조, 여과 후 감압농축하여 표제화합물 (0.2 g, 96 %)을 노란색 고체로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ 10.44 (brs, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.12 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.69-7.59 (m, 3H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.33 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 1.01 (s, 9H), 0.28 (s, 6H); LC-MS: 478 (MH+)
[제조예 29] 2-(4-(4-(3-(터트-부틸다이메틸실릴옥시)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐)아세트산 (2-(4-(4-(3-(tert-butyldimethylsilyloxy)phenylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)phenyl)acetic acid) 의 제조
Figure 112008081896138-pat00049
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ 10.44 (br, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.12 (t, J =7.6Hz, 1H), 8.05 (d, J =8.0Hz, 2H), 7.69-7.59 (m, 2H), 7.48 (d, J =8.0Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.33 (t, J =8.0Hz, 1H), 6.74 (d, J =8.4Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 1.01 (s, 9H), 0.28 (s, 6H); LC-MS 478 (MH+)
[제조예 30] 1-브로모-4-(에톡시메틸)벤젠 (1-bromo-4-(ethoxymethyl)benzene) 의 제조
Figure 112008081896138-pat00050
소디움하이드라이드 (0.1 g, 2.4 mmol)을 2 ml 탈기체화된 다이메틸포름아마이드에 넣고 4-브로모벨질알콜 (0.3 g, 1.6 mmol)을 서서히 넣었다. 실온에서 아이오도에테인 (0.14 ml, 1.76 mmol)을 첨가하고 2시간 교반한 후 2N 염산 50 ml를 가한 뒤, 에틸아세테이트 50 ml 로 추출한 뒤 물 50 ml로 2회 반복하여 유기층을 씻어주었다. 감압증류 후에 관크로마토그래피 (에틸아세테이트/n-헥세인, 1/10)로 표제 화합물 (0.17 g, 48 %)을 노란색 오일로 얻었다.
1H-NMR (600MHz, CDCl3); δ 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.21 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.55-3.51 (m, 2H), 1.28-1.23 (m, 3H)
[제조예 31] 에틸 4-아미노-2-(메틸사이오)사이아졸-5-카복실레이트 (ethyl 4-amino-2-(methylthio)thiazole-5-carboxylate) 의 제조
Figure 112008081896138-pat00051
에틸 2-머켑토아세테이트 (50 g, 0.416 mol)를 다이메틸포름아마이드 500 ml에 녹이고 다이메틸 N-시아노다이사이오이미노 카보네이트 (67 g, 0.416 mol)과 다이아이소프로필아민 (112 ml, 0.624 mol)을 넣고 100 ℃에서 5시간 가열하고 포화된 염화암모늄 500 ml와 에틸아세테이트 500 ml를 사용하여 추출한 다음, 황산나트륨으로 건조, 여과하고 감압농축하여 생긴 고체를 n-헥세인으로 씻어주어 표제화합물 (90 g, 99 %)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ 5.84 (brs, 2H), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LC-MS 219 (MH+)
[제조예 32]
Figure 112008081896138-pat00052
[제조예 32-1] 에틸 4-포름아미도-2-(메틸사이오)사이아졸-5-카복실레이트 (ethyl 4-formamido-2-(methylthio)thiazole-5-carboxylate) 의 제조
제조예 31에서 합성한 화합물 (30 g, 138.05 mol)와 암모늄아세테이트(13.8 g, 179.03 mol)을 200 ml의 포름산 (formic acid) 과 섞은 후 46시간 환류교반하였다. 감압농축하여 폼산을 제거하고 포화된 탄산수소나트륨 300 ml를 넣고 에틸아세테이트로 추출하고 황산나트륨으로 건조, 여과 후 유기층을 감압농축하여 표제화합물 (29.5 g, 87.3 %)를 노란색 고체로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ 9.38 (s, 1H), 5.81 (brs, 1H), 4.32 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.35 (t, J = 6.8 Hz, 3H); LC-MS 246 (MH+)
[제조예 32-2] 2-(메틸사이오)사이아졸로[4,5,-d]피리미딘-7(6H)-온 (2-(methylthio)thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7(6H)-one) 의 제조
제조예 32-1에서 합성한 화합물 (29.5 g, 0.12 mol), 암모늄 포메이트 (22.7 g, 0.36 mol), 포름아마이드 (28.7 ml, 0.72 mol)를 섞은 후 140 ℃에서 48 시간 가열한 후 100 ml의 물을 첨가하였다. 다이에틸에테르를 200 ml 첨가하여 실온에서 30분 정도 교반 후 생성된 고체를 n-헥세인을 이용하여 씻어주어 표제 화합물 (20.5 g, 85 %)을 옅은 노란색 고체로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6); δ 8.83 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 3.38 (s, 3H); LC-MS 202 (MH+)
[제조예 32-3] 7-클로로-2-(메틸사이오)사이아졸로[4,5-d]피리미딘 (7-chloro-2-(methylthio)thiazolo[4,5-d]pyrimidine) 의 제조
제조예 32-2에서 합성한 화합물 (2 g, 9.93 mmol)과 포스포릴클로라이드 4 ml를 130 ℃에서 15시간 가열하였다. 감압농축하여 포스포릴클로라이드를 제거하고, 얼음물 100 ml를 넣고 20분간 교반하여 생성된 고체를 물 100 ml와 n-헥세인을 이용하여 씻어주어 표제 화합물 (0.88 g, 40.4 %)을 노란색 고체로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ 8.95 (s, 1H), 2.90 (s, 3H); LC-MS 220 (MH+)
[제조예 33] N-(3-(4-메톡시벤질옥시)페닐)-2-(메틸사이오)사이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민 (N-(3-(4-methoxybenzyloxy)phenyl)-2-(methylthio)thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-amine) 의 제조
Figure 112008081896138-pat00053
제조예 32-3에서 합성한 화합물 (0.2 g, 0.91 mmol)와 제조예 1에서 합성한 화합물 (0.23 g, 1.00 mmol), 다이아이소프로필아민 (0.2 ml, 1.09 mmol)을 2 ml 아이소프로필알코올과 혼합한 후 80 ℃에서 20시간 동안 가열하였다. 감압농축하여 아이소프로필알코올을 제거한 다음 다이클로로메테인 20 ml와 메탄올 2 ml를 넣고 다시 감압농축하여 유기용매를 제거한 후 n-헥세인과 다이에틸에테르를 이용 트리터레이션(trituration)하여 표제 화합물 (260 mg, 70 %)을 베이지색 고체로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ 8.65 (s, 1H), 7.36-7.30 (m, 3H), 7.07 (brs, 1H), 7.05-7.04 (m, 1H), 6.96-6.90 (m, 4H), 5.30 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.79 (s, 3H); LC-MS 412 (MH+)
상기 제조예에서 제조된 화합물을 이용하여 하기와 같이 실시예를 제시한다.
[실시예 1] (6-브로모-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-닐)-(3-메톡시-페닐)-아민 ((6-Bromo-thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-(3-methoxy-phenyl)-amine) (LCB03-0007) 의 제조
Figure 112008081896138-pat00054
제조예 3-4에서 합성한 화합물 (1 g, 4.00 mmol)과 다이아이소프로필에틸아민 0.9 ml, 메타아니시딘 0.56 ml을, 아이소프로필알콜 5 ml에 넣은 후 12시간 환류교반 한 후 감압 농축하였다. 반응물에 에틸아세테이트80 ml을 넣고 증류수 20 ml씩 2회 씻어주고 감압 농축 한 후 n-헥세인으로 3회 씻어주고 농축하여 표제화합 물 (1.05 g, 78 %)을 연한노란색 고체로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ 7.41(s, 1H), 7.34 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H); LC-MS 336, 338(M+, MH+2)
[실시예 2] 3-(6-브로모-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-닐아미노)-페놀 (3-(6-Bromo-thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)-phenol) (LCB03-0015) 의 제조
Figure 112008081896138-pat00055
실시예 1에서 합성한 화합물 (150 mg, 0.45 mmol)을 다이클로로메테인 5 ml에 녹인 후 0 ℃에서 1M 보론트라이브로마이드 0.89 ml을 서서히 넣어준 후 상온에서 12시간 교반 후 다이클로로메테인 30 ml, 탄산수소나트륨 수용액 20 ml로 추출하였다. 감압 농축 후 관크로마토그래피 (다이클로로메테인/메탄올, 20/1)를 이용하여 표제화합물 (90 mg, 63 %)을 연한 노란색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 8.60 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.19-7.15 (m, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H); LC-MS 322, 324 (M+, MH+2)
[실시예 3] 3-[6-(4-메톡시페닐)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-닐아미노]-페놀 (3-[6-(4-Methoxy-phenyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino]-phenol) (LCB03-0017) 의 제조
Figure 112011022887812-pat00056
실시예 2에서 합성한 화합물 (45 mg, 0.14 mmol)과 4-메톡시페닐보론산 (22 mg, 0.15 mmol), 2M 탄산칼륨 (0.14 ml, 0.28 mmol), 팔라디움테트라키스트라이페닐포스핀 10 mg을 1,4-다이옥산 1 ml 에 넣은 후 3시간 환류교반 한 후 에틸아세테이트 20 ml을 넣고 탄산수소나트륨수용액 10 ml로 2회 씻어주고 감압 농축 한 후 관크로마토그래피 (다이클로로메테인/메탄올, 40/1)를 이용하여 표제화합물 (27 mg, 57 %)을 노란색고체로 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ 9.55 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H); LC-MS 350 (MH+)
[실시예 4] (3-메톡시페닐)-(6-싸이오펜-2-일-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민 ((3-Methoxyphenyl)-(6-thiophen-2-yl-thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-amine) (LCB03-0030) 의 제조
Figure 112008081896138-pat00057
실시예 1에서 합성한 화합물 (70 mg, 0.21 mmol)과 2-싸이오펜보론산 (20 mg, 0.23 mmol), 2M 탄산칼륨 (0.46 ml, 0.42 mmol), 팔라디움테트라키스트라이닐포스핀 10 mg을 1,4-다이옥산 1 ml 에 넣은 후 12시간 환류교반 한 후 에틸아세테이트 20 ml을 넣고 탄산수소나트륨수용액 10 ml로 2회 씻어주고 감압농축 한 후 관크로마토그래피 (에틸아세테이트/n-헥세인, 1/1)을 이용하여 표제화합물 (51 mg, 71 %)을 연한노란색의 고체로 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ 8.69 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 4.8, 0.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 4.8, 0.8 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.25 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.11-7.08 (m, 2H), 6.83-6.80 (m, 2H), 3.85 (s, 3H); LC-MS 340 (MH+)
실시예 4와 유사한 방법으로 하기화합물을 합성하였다.
[실시예 5] (3-메톡시페닐)-(6-싸이오펜-3-일-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민 ((3-Methoxyphenyl)-(6-thiophen-3-yl-thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-amine) (LCB03-0028)의 제조
Figure 112008081896138-pat00058
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ 8.70 (s, 1H), 7.61-7.60 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.33 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26-7.25 (m, 1H), 7.12-7.10 (m, 1H), 6.83-6.80 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.86 (s, 3H); LC-MS 340 (MH+)
[실시예 6] (6-퓨란-2-일-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-(3-메톡시페놀)-아민 ((6-Furan-2-yl-thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-(3-methoxyphenyl)-amine) (LCB03-0023)의 제조
Figure 112008081896138-pat00059
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ 8.70 (s, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.40 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.25 (t, J = 2.4Hz, 1H), 7.11-7.08 (m, 1H), 6.84-6.81 (m, 1H), 6.78 (d, J = 7.6Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.53 (dd, J = 3.6, 2.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H); LC-MS 324 (MH+)
[실시예 7] (6-퓨란-3-일-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-(3-메톡시페놀)-아민 ((6-Furan-3-yl-thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-(3-methoxyphenyl)-amine) (LCB03-0024)의 제조
Figure 112008081896138-pat00060
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ 8.71 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.50 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 1.6Hz, 1H), 7.10-7.08 (m, 1H), 6.83-6.80 (m, 1H), 6.68 (dd, J = 1.6, 0.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H); LC-MS 324 (MH+)
[실시예 8] N-(3-메톡시페닐)-6-페닐싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (N-(3-methoxyphenyl)-6-phenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine) (LCB03-0006)의 제조
Figure 112008081896138-pat00061
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ 8.71 (s, 1H), 7.68 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 5.46-7.41 (m, 4H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.13-7.11 (m, 1H), 7.03 (brs, 1H), 6.82-6.80 (m, 1H), 3.48 (s, 3H); LC-MS: 334 (MH+)
[실시예 9] 4-(4-(3-메톡시페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페놀 (4-(4-(3-methoxyphenylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)phenol) (LCB03-0016)의 제조
Figure 112008081896138-pat00062
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ 8.44 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2), 7.42 (s, 1H), 7.32 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.25-7.19 (m, 2H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.74-6.71 (m, 1H), 3.79 (s, 3H); LC-MS 350 (MH+)
[실시예 10] 4-(4-(3-메톡시페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-6-일)벤조나이트릴 (4-(4-(3-methoxyphenylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)benzonitrile) (LCB03-0009)의 제조
Figure 112008081896138-pat00063
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ 8.78 (s, 1H), 7.79-7.73 (m,4H), 7.70 (s, 1H), 7.35 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24-7.21 (m, 1H), 7.11-7.10 (m, 1H), 6.86-6.84 (m, 1H), 6.82 (brs, 1H), 3.86 (s, 3H); LC-MS 359 (MH+)
[실시예 11] N-(3-메톡시페닐)-6-(싸이오펜-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (N-(3-methoxyphenyl)-6-(thiophen-2-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine) (LCB03-0027) 의 제조
Figure 112008081896138-pat00064
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ 8.69 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 4.8, 0.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 4.8, 0.8 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.11-7.08 (m, 2H), 6.83-6.80 (m, 2H), 3.85 (s, 3H); LC-MS 340(MH+)
[실시예 12] 3-(6-싸이오펜-2-일-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-페놀 (3-(6-Thiophen-2-yl-thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)-phenol) 의 제조
Figure 112008081896138-pat00065
실시예 4에서 합성한 화합물 (40 mg, 0.12 mmol)을 다이클로로메테인 2 ml에 녹인 후 0 ℃에서 1M 보론 트라이브로마이드 0.3 ml을 서서히 넣은 후 상온에서 12시간 교반 후 증류수 20 ml, 에틸아세테이트 50 ml로 추출하고 감압농축한 다음 관크로마토그래피 (다이클로로메테인/메탄올, 20/1) 이용하여 표제화합물 (15 mg, 39 %)을 노란색고체로 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz,DMSO-d6); δ 9.53 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.71 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.61 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.19-7.07 (m, 3H), 6.48-6.47 (m, 1H); LC-MS 326 (MH+)
실시예 12와 유사한 방법으로 하기의 화합물을 합성하였다.
[실시예 13] 3-(6-싸이오펜-3-일-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-페놀 (3-(6-Thiophen-3-yl-thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)-phenol) (LCB03-0031)의 제조
Figure 112008081896138-pat00066
1H-NMR (400 MHz,DMSO-d6); δ 10.89 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.21 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 4.8, 2.4 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.61 (d, J = 4.8Hz, 1H), 7.21 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.0Hz, 1H); LC-MS 326 (MH+)
[실시예 14] 3-(6-(페닐싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 (3-(6- phenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)phenol) (LCB03-0008)의 제조
Figure 112008081896138-pat00067
1H-NMR (400 MHz,DMSO-d6); δ 8.82 (s, 1H), 7.89-7.87 (m, 3H), 7.58-7.54 (m, 3H), 7.24 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.16-7.11 (m, 2H), 6.71-6.69 (m, 1H); LC-MS 320 (MH+)
[실시예 15] 4-(4-(3-하이드록시페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-6-일)벤조나이트릴 (4-(4-(3-hydroxyphenylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)benzonitrile) (LCB03-0013)의 제조
Figure 112008081896138-pat00068
1H-NMR (400 MHz, MeOH-d4); δ 8.43 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.16 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.11 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.01-6.99 (m, 1H), 6.57-6.55 (m, 1H); LC-MS 345 (MH+)
[실시예 16] 3-(6-(4-클로로페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 (3-(6- (4-chlorophenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)phenol) (LCB03-0019)의 제조
Figure 112008081896138-pat00069
1H-NMR (400 MHz,DMSO-d6); δ 9.59 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.93 (s. 1H), 7.84 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.26 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.14-7.07 (m, 2H), 6.50-6.47 (m, 1H); LC-MS 354 (MH+)
[실시예 17] N-(3-메톡시페닐)-6-(4-(2-모폴리노에톡시)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (N-(3-methoxyphenyl)-6-(4-(2-morpholinoethoxy)phenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine) (LCB03-0018)의 제조
Figure 112008081896138-pat00070
N-(3-메톡시페닐)-6-(4-브로모페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (0.26 g, 0.76 mmol)을 5 ml의 탈기체화된 다이메틸폼아마이드에 녹이고 4-(2-하이드록시에틸)모폴린 (0.12 ml, 0.92 mmol)과 트라이페닐포스핀 (241 mg, 0.92 mmol)을 넣고 0 ℃에서 DIAD (0.18 ml, 0.92 mmol)를 첨가한 다음 실온에서 15시간 교반하였다. 포화된 탄산수소나트륨 50 ml와 에틸아세테이트 50 ml로 추출하고 유기층을 물 50 ml를 사용하여 2번 씻어준 후, 황산마그네슘을 이용하여 건조, 여과하였다. 감 압농축 후 관크로마토그래피 (다이클로로메테인/메탄올, 15/1)을 시행하여 표제 화합물 (100 mg, 29 %)을 상아색의 고체로 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ 8.69 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.12-7.10 (m, 1H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.86 (brs, 1H), 6.81-6.78 (m, 1H), 4.16 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.76-3.73 (m, 4H), 2.83 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.60-2.58 (m, 4H); LC-MS 463 (MH+)
실시예 17과 유사한 방법으로 하기의 화합물을 합성하였다.
[실시예 18] N-(3-메톡시페닐)-6-(4-(2-(피페라진-1-일)에톡시)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (N-(3-methoxyphenyl)-6-(4-(2-(piperazin-1-yl)ethoxy)phenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine) (LCB03-0029)의 제조
Figure 112008081896138-pat00071
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 9.64 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.82-7.79 (m, 3H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.27 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.70-6.82 (m, 1H), 4.16 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.95-2.92 (m, 4H), 2.76 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.59-2.51 (m, 4H); LC-MS 463 (MH+)
[실시예 19] 터트-부틸 4-(2-(4-(3-메톡시페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페녹시)에틸)피페라진-1-카복실레이트 (tert-butyl 4-(2-(4-(4-(3-methoxyphenylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)phenoxy)ethyl)piperazine-1-carboxylate) (LCB03-0025)의 제조
Figure 112008081896138-pat00072
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ 8.70 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.12-7.0 (m, 1H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.81-6.78 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.16 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.47-3.45 (m, 4H), 2.84 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.55-2.50 (m, 4H), 1.55 (s, 9H); LC-MS 562 (MH+)
[실시예 20] N-(3-메톡시페닐)-6-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (N-(3-methoxyphenyl)-6-(4-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)phenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine) (LCB03-0026)의 제조
Figure 112008081896138-pat00073
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ 8.69 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.34-7.28 (m, 2H), 7.12-7.10 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.81-6.78 (m, 1H), 6.71 (brs 1H), 4.17 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.96-2.95 (m, 3H), 2.67-2.66 (m, 2H), 2.07-2.02 (m, 1H), 1.83-1.80 (m, 2H), 1.65-1.63 (m, 2H); LC-MS 447 (MH+)
[실시예 21] N-(3-메톡시페닐)-6-(4-페네톡시페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (N-(3-methoxyphenyl)-6-(4-phenethoxyphenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine) (LCB03-0021)의 제조
Figure 112008081896138-pat00074
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ 8.69 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.35-7.30 (m, 8H), 7.12 7.10 (m, 1H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.81-6.95 (m, 1H), 6.71 (brs, 1H), 4.23 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.13 (t, J = 6.8 Hz, 2H); LC-MS 454 (MH+)
[실시예 22] N-(3-메톡시페닐)-6-(4-(2-(피리딘-2-일)에톡시)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (N-(3-methoxyphenyl)-6-(4-(2-(pyridin-2- yl)ethoxy)phenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine) (LCB03-0022)의 제조
Figure 112008081896138-pat00075
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ 10.07 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.72-7.70 (m, 4H), 7.48 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.45-7.44 (m, 1H), 7.30-7.29 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.72-3.71 (m, 2H), 3.20-3.17 (m, 2H); LC-MS 454 (MH+)
[실시예 23] 3-(6-(4-(2-모폴리노에톡시)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 (3-(6-(4-(2-morpholinoethoxy)phenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)phenol) (LCB03-0020) 의 제조
Figure 112008081896138-pat00076
실시예 17에서 합성한 화합물 (75 mg, 0.16mmol)을 다이클로로메테인 1 ml에 녹인 후 0 ℃에서 1M 보론트라이브로마이드 (0.73 ml, 0.64 mmol)을 서서히 넣어준 후 상온에서 12시간 교반 한 후 다이클로로메테인 30 ml, 탄산수소나트륨수용액 20 ml로 추출한 뒤, 감압 농축하고 관크로마토그래피 (다이클로로메테인/메탄올, 15/1)을 시행하여 표제 화합물 (22 mg, 30 %)을 연한 노란색고체로 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 9.49 (brs, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.73 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.12-7.03 (m, 4H), 6.46 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.13-4.11 (m, 2H), 3.53 (m, 4H), 3.12-3.10 (m, 4H), 2.67-2.66 (m, 2H); LC-MS449 (MH+)
[실시예 24] 3-(6-(4-(모폴리노메틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 (3-(6-(4-(morpholinomethyl)phenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)phenol) (LCB03-0032)의 제조
Figure 112008081896138-pat00077
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 11.67 (br, 1H), 10.99 (br, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.97-7.94 (m, 3H), 7.83 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.24 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (brs, 1H), 7.12 (d, J =8.0 Hz, 1H), 6.72 ( d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.95-3.92 (m, 2H), 3.87-3.81 (m, 2H), 3.25-3.23 (m, 2H), 3.14-3.12 (m, 2H); LC-MS 419 (MH+)
[실시예 25] 3-(6-(4-(피페라진-1-일메틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 (3-(6-(4-(piperazin-1-ylmethyl)phenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)phenol) (LCB03-0033)의 제조
Figure 112008081896138-pat00078
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 9.59 (br, 2H), 8.80 (s, 1H), 7.97-7.95 (m, 3H), 7.83-7.81 (m, 2H), 7.23 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.14-7.12 (m, 1H), 6.70 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.57-3.37 (m, 4H), 3.36-3.30 (M, 2H), 2.53-2.50 (m, 2H); LC-MS 418 (MH+)
[실시예 26] 3-(6-(4-(피페리딘-1-일메틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 (3-(6-(4-(piperidin-1-ylmethyl)phenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)phenol) (LCB03-0035)의 제조
i i
Figure 112011022887812-pat00079
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 10.99 (brs, 1H), 10.82 (brs, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (brs, 1H), 7.13 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.71-3.67 (m, 1H), 3.50-3.28 (m, 5H), 2.87-2.85 (m, 1H), 1.79-1.68 (m, 3H); LC-MS 417 (MH+)
[실시예 27] 3-(6-(4-(4-메틸피페라진-1-일-메틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 (3-(6-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)methyl)phenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)phenol) (LCB03-0036)의 제조
Figure 112008081896138-pat00080
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 11.03 (brs, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.83-7.81 (m, 2H), 7.25 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.73-3.34 (m, 6H), 3.26-3.24 (m, 2H), 2.89 (s, 3H); LC-MS 432 (MH+)
[실시예 28] 3-(6-(4-((다이에틸아미노)메틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 (3-(6-(4-((diethylamino)methyl)phenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)phenol) (LCB03-0037)의 제조
Figure 112008081896138-pat00081
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 10.86 (brs, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8. Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.36 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 3.07-3.04 (m, 4H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 6H); LC-MS 405 (MH+)
[실시예 29] 3-(6-(4-((사이클로프로필메틸아미노)메틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 (3-(6-(4-((cyclopropylmethylamino)methyl)phenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylㅁ)methyl)pheamino)phenol) (LCB03-0040)의 제조
Figure 112008081896138-pat00082
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 9.50-9.48 (m, 2H), 8.77 (s, 1H), 7.95-7.93 (m, 3H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.24-7.13 (m, 3 H), 6.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.70-3.67 (m, 1H), 0.91-0.75 (m, 2H), 0.59-0.54 (m, 2H); LC-MS 389 (MH+)
[실시예 30] 3-(6-(4-((아이소부틸아미노)메틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 (3-(6-(4-((isobutylamino)methyl)phenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)phenol) (LCB03-0041)의 제조
Figure 112008081896138-pat00083
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 9.20 (brs, 2H), 8.78 (s, 1H), 7.95-7.93 (m, 3H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.24-7.12 (m, 3H), 6.68 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 2.75-2.74 (m, 2H), 2.08-2.02 (m, 1H), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 6H); LC-MS 405 (MH+)
[실시예 31] 3-(6-(4-((에틸아미노)메틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 3-(6-(4-((ethylamino)methyl)phenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)phenol) (LCB03-0042)의 제조
i i
Figure 112011022887812-pat00084
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 9.11 (brs, 2H), 8.73 (s, 1H), 7.95-7.94 (m, 3H), 7.70 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.22-7.13 (m, 3H), 6.64 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.01-3.98 (m, 2H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LC-MS 377 (MH+)
[실시예 32] (3-(4-(3-하이드록시페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐(피롤리딘-1-일)메타논 ((3-(4-(3-hydroxyphenylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)phenyl)(pyrrolidin-1-yl)methanone)) (LCB03-0053)의 제조
Figure 112008081896138-pat00085
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6); δ 11.09 (brs, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.99-7.97 (m, 2H), 7.93 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 8.4 Hz, 1), 7.17 (s, 1H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.52-3.49 (m, 2H), 3.44-3.42 (m, 2H), 1.91-1.82 (m, 4H); LC-MS 417 (MH+)
[실시예 33] N,N-다이에틸-3-(4-(3-하이드록시페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-6-일)벤즈아마이드 (N,N-diethyl-3-(4-(3-hydroxyphenylamino)thieno[3,2- d]pyrimidin-6-yl)benzamide)) (LCB03-0054)의 제조
Figure 112008081896138-pat00086
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6); δ 8.82 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.63 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 3.47-3.45 (m, 2H), 3.22-3.21 (m, 2H), 1.19-1.18 (m, 3H), 1.10-1.07 (m, 3H); LC-MS 419 (MH+)
[실시예 34] (3-(4-(3-하이드록시페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐(4-메틸피페라진-1-일)메타논 ((3-(4-(3-hydroxyphenylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)phenyl)(4-methylpiperazin-1-yl)methanone)) (LCB03-0055)의 제조
Figure 112008081896138-pat00087
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6); δ 9.70 (brs, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.03-7.95 (m, 3H), 7.66-7.59 (m, 2H), 7.23-7.15 (m, 4H), 6.68 (s, 1H), 3.71-3.66 (m, 2H), 3.46-3.39 (m, 2H), 3.16-3.12 (m, 4H), 2.81 (s, 3H); LC-MS 482 (MH+)
[실시예 35] 3-(6-(4-모폴리노페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 (3-(6-(4-morpholinophenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)phenol) (LCB03-0082)의 제조
Figure 112008081896138-pat00088
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6); δ 9.50(s, 1H), 8.53(s, 1H), 7.71(m, 3H), 7.32(s, 1H), 7.15(m, 2H), 7.06(d, J = 8.82 Hz, 1H), 6.52(d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.76(t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.23(t, J= 4.8 Hz, 4H); LC-MS 405 (MH+)
[실시예 36]
[단계 1] N-(3-(tert-부틸다이메틸실릴옥시)페닐)-6-(4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (N-(3-(tert-butyldimethylsilyloxy)phenyl)-6-(4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine) 의 제조
Figure 112008081896138-pat00089
제조예 6에서 합성한 화합물 (1.7 g, 3.68 mmol)과 피롤리딘 (0.46 ml, 5.52 mmol)을 다이클로로에탄 1 ml에 순차적으로 넣고 20분간 교반한 후 초산 나트륨 (0.44 g, 5.52 mmol)과 소디움트라이아세톡시보로하이드라이드 (1.56 g, 7.36 mmol)을 넣고 7시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응완료 후 다이클로로메테인 130 ml와 포화된 염화암모늄 수용액 130 ml를 이용하여 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 감압농축 후, 관크로마토그래피 (다이클로로메테인/메탄올, 1/15)를 시행하여 표제화합물 (1.4 g, 73.7 %)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ 8.68 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.41 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.17-7.14 (m, 1H), 7.20-7.19 (m, 1H), 6.99 (brs, 1H), 6.76-6.74 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 2.56 (m, 4H), 1.85-1.78 (m, 4H), 1.00 (s, 9H), 0.23 (s, 6H); LC-MS 517 (MH+)
[단계 2] 3-(6-(4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 염산염 (3-(6-(4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)phenol. HCl) (LCB03-0034)의 제조
Figure 112011022887812-pat00240
상기 단계 1에서 얻은 화합물 (15 mg, 0.03 mmol)을 디클로로메테인 1 ml에 녹인 후 4 M 염산/1,4-다이옥산 1 ml을 넣고 실온에서 15시간 동안 교반한 뒤 감압 농축하였다. 이를 다시 디클로로메테인과 메탄올, 디에틸에테르등을 이용하여 공비농축하고 진공건조하여 옅은 노란색고체의 표제화합물 (12 mg, 94 %)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 11.29 (brs, 1H), 11.03 (brs, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.42 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.39-3.36 (m, 2H), 3.08-3.04 (m, 2H), 2.02-1.89 (m, 4H); LC-MS: 403 (MH+)
상기 실시예 36과 유사한 방법으로 하기의 화합물을 합성하였다.
[실시예 37]
[단계 1] 메틸 1-(4-(4-(3-(tert-부틸다이메틸실릴옥시)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-6-일)벤질)피롤리딘-2-카복실레이트 (methyl 1-(4-(4-(3-(tert-butyldimethylsilyloxy)phenylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)benzyl)pyrrolidine-2-carboxylate) 의 제조
Figure 112008081896138-pat00091
1H-NMR (600 MHz, CDCl3); δ 8.67 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.39 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.24-7.23 (m, 2H), 7.17 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.13-7.12 (m, 1H), 6.74-6.72 (m, 1H), 3.94 ( d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.28-3.25 (m, 1H), 3.05-3.02 (m, 1H), 2.37 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 2.15-2.12 (m, 1H), 1.98-1.76 (m, 3H), 1.04 (s, 9H), 0.23 (s, 6H); LC-MS 575 (MH+)
[단계 2] 메틸 1-(4-(4-(3-하이드록시페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-6-일)벤질)피롤리딘-2-카복실레이트 염산염 (methyl 1-(4-(4-(3-hydroxyphenylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)benzyl)pyrrolidine-2-carboxylate, HCl) (LCB03-0056)의 제조
Figure 112011022887812-pat00241
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6); δ 10.75 (brs, 1H), 9.72 (brs, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.57-4.40 (m, 3H), 3.46-3.44 (m, 2H), 3.28-3.27 (m, 1H), 2.03-2.02 (m, 2H), 1.89-1.88 (m, 1H); LC-MS: 461 (MH+)
[실시예 38]
[단계 1] N-(3-(tert-부틸다이메틸실릴옥시)페닐)-6-(4-((4-메틸피페리딘-1-일)메틸)페닐싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (N-(3-(tert-butyldimethylsilyloxy)phenyl)-6-(4-((4-methylpiperidin-1-yl)methyl)phenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine) 의 제조
Figure 112008081896138-pat00093
1H-NMR (600 MHz, CDCl3); δ 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20-7.19 (m, 2H), 7.16-7.15 (m, 1H), 6.75 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.73 (brs, 1H), 3.52 (s, 2H), 2.86-2.84 (m, 2H), 2.10-1.94 (m, 3H), 1.62-1.60 (m, 4H), 1.00 (s, 9H), 0.93 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.09 (s, 6H); LC-MS 545 (MH+)
[단계 2] 3-(6-(4-((4-메틸피페리딘-1-일)메틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 염산염 (3-(6-(4-((4-methylpiperidin-1-yl)methyl)phenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)phenol. HCl) (LCB03-0058)의 제조
Figure 112008081896138-pat00094
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6); δ 8.79 (s, 1H), 8.00-7.95 (m, 3H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H),6.70-6.69 (m, 1H), 4.32 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.32-3.31 (m, 1H), 2.93-2.88 (m, 1H), 1.80-1.76 (m, 2H), 1.49-1.43 (m, 2H), 1.10-1.09 (m, 1H), 0.91 (d, J = 6.0 Hz, 3H); LC-MS: 431 (MH+)
[실시예 39]
[단계 1] N-(3-(tert-부틸다이메틸실릴옥시)페닐)-6-(4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (N-(3-(tert-butyldimethylsilyloxy)phenyl)-6-(4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine) 의 제조
Figure 112008081896138-pat00095
1H-NMR (600 MHz, CDCl3); δ 8.67 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.20-7.19 (m, 1H), 7.18-7.17 (m, 1H), 7.15-7.13 (m, 1H), 6.76-6.75 (m, 1H), 3.83 (s, 2H), 2.51-2.50 (m, 2H), 2.04-2.02 (m, 1H), 1.67-1.65 (m, 1H), 1.60-1.58 (m, 2H), 1.35- 1.32 (m, 2H), 1.07 (d. J = 6.6 Hz, 6H), 1.00 (s, 9H), 0.23 (s, 6H); LC-MS 559 (MH+)
[단계 2] 3-(6-(4-(((2R,6S)-2,6-다이메틸피페리딘-1-일)메틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 염산염 (3-(6-(4-(((2R,6S)-2,6-dimethylpiperidin-1-yl)methyl)phenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)phenol. HCl) (LCB03-0059)의 제조
Figure 112008081896138-pat00096
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6); δ 8.78 (s, 1H), 7.99-7.93 (m, 3H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.24-7.21 (m, 2H), 7.14-7.13 (m, 1H), 6.89-6.88 (m, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.38-3.36 (m, 2H), 3.09-3.08 (m, 1H), 1.85-1.82 (m, 1H), 1.76-1.70 (m, 3H), 1.68-1.60 (m, 1H), 1.56 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H); LC-MS: 445 (MH+)
[실시예 40]
[단계 1] 1-(4-(4-(3-(tert-부틸다이메틸실릴옥시)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-6-일)벤질)피롤리딘-2-카복사마이드 (1-(4-(4-(3-(tert- butyldimethylsilyloxy)phenylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)benzyl)pyrrolidine-2-carboxamide) 의 제조
Figure 112008081896138-pat00097
1H-NMR (600 MHz, CDCl3); δ 8.72 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.20-7.15 (m, 2H), 6.87 (brs, 1H), 6.76 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 5.40 (s, 1H), 3.98 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 5.4, 10.2 Hz, 1H), 3.08-3.00 (m, 1H), 2.40-2.35 (m, 1H), 2.29-2.24 (m, 1H), 2.08-1.94 (m, 2H), 1.84-1.76 (m, 2H), 1.00 (s, 9H), 0.25 (s, 6H); LC-MS 560 (MH+)
[단계 2] 1-(4-(4-(3-하이드록시페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-6-일)벤질)피롤리딘-2-카복사마이드 염산염 (1-(4-(4-(3-hydroxyphenylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)benzyl)pyrrolidine-2-carboxamide. HCl) (LCB03-0068)의 제조
Figure 112011022887812-pat00242
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 9.78 (brs, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.46 (brs, 1H), 7.25-7.10 (m, 3H), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.49-4.40 (m, 3H), 4.17 (br, 2H), 3.35-3.32 (m, 2H), 2.08-2.07 (m, 2H), 1.91-1.84 (m, 2H); LC-MS: 446 (MH+)
[실시예 41]
[단계 1] 2-(4-(4-(3-(tert-부틸다이메틸실릴옥시)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-6-일)벨질아미노)에탄올 (2-(4-(4-(3-(tert-butyldimethylsilyloxy)phenylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)benzylamino)ethanol) 의 제조
Figure 112008081896138-pat00099
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ 8.67 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.39 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.26 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.19-7.14 (m, 2H), 6.77-6.74 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.66-3.64 (m, 2H), 2.04-2.01 (m, 2H), 1.00 (s, 9H), 0.23 (s, 6H); LC-MS 507 (MH+)
[단계 2] 3-(6-(4-((2-하이드록시에틸아미노)메틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘- 4-일아미노)페놀 염산염 (3-(6-(4-((2-hydroxyethylamino)methyl)phenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)phenol. HCl) (LCB03-0070)의 제조
Figure 112008081896138-pat00100
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6); δ 9.23 (brs, 2H), 8.77 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.72 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.23-7.20 (m, 2H), 7.14-7.13 (m, 1H), 6.67 -6.66 (m, 1H), 4.23 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.72-3.67 (m, 2H), 2.99-2.98 (m, 2H); LC-MS 393 (MH+)
[실시예 42] 6-(4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)-N-(3-(트라이플로로메틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (6-(4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl)-N-(3-(trifluoromethyl)phenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine) (LCB03-0077)의 제조
Figure 112008081896138-pat00101
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ 8.76 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.89 (d, J =8Hz, 1H), 7.66-7.63 (m, 3H), 7.53 (t, J=8Hz, 1H), 7.44 (m, 3H), 7.05 (br, 1H), 3.68 (s, 2H), 2.55 (s, 4H), 1.81 (s, 4H); LC-MS 454 (MH+)
[실시예 43] N-(3-(다이플로로메틸)페닐)-6-(4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (N-(3-(difluoromethyl)phenyl)-6-(4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine) (LCB03-0078)의 제조
Figure 112008081896138-pat00102
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ 8.75 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.79 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.69-7.63 (m, 3H), 7.51 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90(brs, 1H), 6.70 (t, J = 56.4 Hz, 1H), 3.79 (s, 2H), 2.69 (s, 4H), 1.88 (s, 4H); LC-MS 436 (MH+)
[실시예 44]
[단계 1] 1-(4-(4-(3-(터트-부틸다이메틸실릴옥시)페닐아미노)사이에토[3,2-d]피리미딘-6-일)벤질)피롤리딘-3-올 (1-(4-(4-(3-(tert-butyldimethylsilyloxy)phenylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)benzyl)pyrrolidin-3-ol) 의 제조
Figure 112008081896138-pat00103
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ 8.69 (s, 1H), 7.63 (d, J =5.2 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.41 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.19 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.18 (br, 1H), 6.75 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.36-4.35 (m, 1H), 3.69 (s, 2H), 2.93-2.89 (m, 1H), 2.72 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.59-2.56 (m, 1H), 2.36-2.33 (m, 1H), 2.25-2.19 (m, 1H), 2.04-2.02 (m, 1H), 1.80-1.76 (m, 1H), 1.00 (s, 9H), 0.24 (s, 6H); LC-MS 533.2 (MH+)
[단계 2] 1-(4-(4-(3-하이드록시페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-6-일)벤질)피롤리딘-3-올 염산염 (1-(4-(4-(3-hydroxyphenylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)benzyl)pyrrolidin-3-ol. HCl) (LCB03-0072)의 제조
Figure 112008081896138-pat00104
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 10.82 (br, 1H), 9.71 (br, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.96 (m, 3H), 7.76 (m, 2H), 7.20 (m, 3H), 6.65 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.45 (m, 4H), 3.71-3.43 (m, 3H), 2.40 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 2.02 (m, 1H) ); LC-MS 419.2 (MH+)
[실시예 45] 3-(6-(4-((2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)메틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 염산염 (3-(6-(4-((2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)phenol, HCl) (LCB03-0057)의 제조
Figure 112008081896138-pat00105
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 8.89 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.17-7.98 (m, 2H), 7.77-7.76 (m, 2H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 4.4, 8.8 HZ, 1H), 3.75-3.64 (m, 3H), 3.32-3.31 (m, 1H), 3.21-3.17 (m, 1H), 2.18-2.13 (m, 1H), 2.02-2.00 (m, 1H), 1.91-1.80 (m, 2H); LC-MS: 433 (MH+)
[실시예 46] 1-(4-(4-(3-하이드록시페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-6-일)벤질)피롤리딘-2-카복실산 염산염 (1-(4-(4-(3-hydroxyphenylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)benzyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid. HCl) (LCB03-0069)의 제 조
Figure 112011022887812-pat00243
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 8.65 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.96 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.18-7.17 (m, 2H), 6.59-6.58 (m, 1H), 4.55-4.39 (m, 2H), 3.45-3.40 (m, 3H), 2.51-2.49 (m, 2H); LC-MS: 447 (MH+)
[실시예 47] 4-(4-(3-하이드록시페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-N-(1-하이드록시프로판-2-일)벤즈아마이드 염산염 (4-(4-(3-hydroxyphenylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-N-(1-hydroxypropan-2-yl)benzamide. HCl)) (LCB03-0074)의 제조
Figure 112008081896138-pat00107
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 10.65 (brs, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.29 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.04-7.95 (m, 4H),7.24 ( d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.07-4.02 (m, 1H), 3.52- 3.49 (m, 2H), 1.10 (d, J = 8.0 Hz, 3H); LC-MS 421 (MH+)
[실시예 48]
[단계 1] N-(3-(터트-부틸다이메틸실릴옥시)페닐)-6-(3-(피페리딘-1-일메틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (N-(3-(tert-butyldimethylsilyloxy)phenyl)-6-(3-(piperidin-1-ylmethyl)phenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine) 의 제조
Figure 112008081896138-pat00108
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ 8.70 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.57-7.56 (m, 1H), 7.39-7.38 (m, 2H), 7.27-7.25 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.17-7.16 (m, 1H), 6.76-6.73 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.41-2.39 (m, 4H), 1.62-1.58 (m, 4H), 1.45-1.44 (m, 2H), 1.00 (s, 9H), 0.24 (s, 6H);LC-MS 531 (MH+)
[단계 2] 3-(6-(3-(피페리딘-1-일메틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 염산염 (3-(6-(3-(piperidin-1-ylmethyl)phenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)phenol. HCl) (LCB03-0060)의 제조
Figure 112008081896138-pat00109
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 10.54 (br, 1H), 9.65 (br, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.95 (s,1H), 7.89 (m, 1H), 7.70-7.69 (m, 1H), 7.66-7.63 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.14 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.65 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.40-3.32 (m, 4H), 1.79 (m, 4H), 1.37 (m, 2H); LC-MS 417 (MH+)
[실시예 49]
[단계 1] N-(3-(터트-부틸다이메틸실릴옥시)페닐)-6-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (N-(3-(tert-butyldimethylsilyloxy)phenyl)-6-(3-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)phenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine) 의 제조
Figure 112008081896138-pat00110
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ 8.70 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.59-7.57 (m,1H), 7.40-7.37 (m, 2H), 7.27-7.25 (m, 1H), 7.22-7.21 (m, 1H), 7.18-7.16 (m, 1H), 6.78 (br, 1H), 6.76-6.73 (m, 1H), 3.64 (s, 2H), 2.65-2.64 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 1.47-1.45 (m, 4H), 1.00 (s, 9H), 0.24 (s, 6H);LC-MS 546.2 (MH+)
[단계 2] 3-(6-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 염산염 (3-(6-(3-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)phenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)phenol. HCl) (LCB03-0061)의 제조
Figure 112008081896138-pat00111
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 10.54 (br, 1H), 9.65 (brs, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.64 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.26-7.23 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.14-7.12 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 3.76 (s, 2H), 2.81-2.80 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 1.41 (m, 4H); LC-MS 432 (MH+)
[실시예 50]
[단계 1] N-(3-(터트-부틸다이메틸실릴옥시)페닐)-6-(3-(피롤리딘-1-일메틸)페닐 (사이에토[3,2-d]피리미딘-4-아민 (N-(3-(tert-butyldimethylsilyloxy)phenyl)-6- (3-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine) 의 제조
Figure 112008081896138-pat00112
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ 8.70 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.62-7.60 (m, 2H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.18-7.17 (m, 1H), 6.88 (br, 1H), 6.75-6.73 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 2.68-2.65 (m, 4H), 1.87-1.85 (m, 4H), 1.00 (s, 9H), 0.24 (s, 6H); LC-MS 518 (MH+)
[단계 2] 3-(6-(3-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 염산염 (3-(6-(3-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)phenol. HCl) (LCB03-0062)의 제조
Figure 112008081896138-pat00113
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 11.22 (br, 1H), 9.65 (br, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.75-7.73 (m, 1H), 7.64 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.25-7.22 (m, 2H), 7.14-7.12 (m, 1H), 6.69 (m, 1H), 4.45 (d J = 4.0 Hz, 2H), 3.51-3.46 (m, 2H), 3.38-3.37 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.91 (m, 2H); LC-MS 403 (MH+)
[실시예 51]
[단계 1] N-(3-(터트-부틸다이메틸실릴옥시)페닐)-6-(3-((다이에틸아미노)메틸)페닐싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (N-(3-(tert-butyldimethylsilyloxy)phenyl)-6-(3-((diethylamino)methyl)phenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine) 의 제조
Figure 112008081896138-pat00114
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ 8.68 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.47-7.39 (m, 2H), 7.28-7.24 (m,1H), 7.20-7.16 (m, 2H), 6.76-6.73 (m, 1H), 3.76 (s, 2H), 2.70-2.68 (m, 4H), 1.15 (t, J= 7.2 Hz, 6H), 0.99 (s, 9H), 0.24 (s, 6H); LC-MS 519.2 (MH+)
[단계 2] 3-(6-(3-((다이에틸아미노)메틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 염산염 (3-(6-(3-((diethylamino)methyl)phenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)phenol. HCl) (LCB03-0063)의 제조
Figure 112008081896138-pat00115
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 10.86 (brs 1H), 9.79 (m, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.14 (s, 1H),6.68 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.08 (m, 4H), 1.28 (s, 6H); LC-MS 405 (MH+)
[실시예 52]
[단계 1] 터트-부틸 4-(3-(4-(3-(터트-부틸다이메틸실릴옥시)페닐아미노)사이에토[3,2-d]피페라진-1-카복실레이트 (tert-butyl 4-(3-(4-(3-(tert-butyldimethylsilyloxy)phenylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)benzyl)piperazine-1-carboxylate) 의 제조
Figure 112008081896138-pat00116
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ 8.70 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.62-7.60 (m, 2H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.18-7.16 (m, 1H), 6.84 (br, 1H), 6.76-6.73 (m, 1H), 3.56 (d, J =3.6Hz, 2H), 3.45 (m, 4H), 2.42 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.00 (s, 9H), 0.24 (s, 6H); LC-MS 632.5 (MH+)
[단계 2] 3-(6-(3-(피페라진-1-일메틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 염산염 (3-(6-(3-(piperazin-1-ylmethyl)phenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)phenol. HCl) (LCB03-0064)의 제조
Figure 112008081896138-pat00117
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 10.75 (br, 1H), 9.44 (br, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.89 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.23 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.13 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 2.81-2.80 (m, 4H), 2.47 (m, 4H); LC-MS 418 (MH+)
[실시예 53]
[단계 1] N-(3-(터트-부틸다이메틸실릴옥시)페닐)-6-(3-((에틸아미노)메틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (N-(3-(tert-butyldimethylsilyloxy)phenyl)-6-(3-((ethylamino)methyl)phenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine) 의 제조
Figure 112008081896138-pat00118
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ 8.70 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.62 (s,1H), 7.57-7.55 (m, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.21 (t, J =1.2 Hz, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.75-6.73 (m, 2H), 3.87 (s, 2H), 2.74 (q, J =4.8Hz, 2H), 1.18 (t, J=4.8Hz, 3H), 1.00 (s, 9H), 0.24 (s, 6H); LC-MS 491.2 (MH+)
[단계 2] 3-(6-(3-((에틸아미노)메틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 염산염 (3-(6-(3-((ethylamino)methyl)phenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)phenol. HCl) (LCB03-0065)의 제조
Figure 112008081896138-pat00119
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 9.68 (br, 1H), 9.24 (br, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 4.23 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 1.25 (t, J = 4.8 Hz, 3H); LC-MS 377 (MH+)
[실시예 54]
[단계 1] N-(3-(터트-부틸다이메틸실릴옥시)페닐)-6-(3-(모폴리노메틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (N-(3-(tert-butyldimethylsilyloxy)phenyl)-6-(3-(morpholinomethyl)phenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine) 의 제조
Figure 112008081896138-pat00120
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ 8.69 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.62-7.60 (m, 2H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.25-7.24 (m, 2H), 7.21-7.19 (m, 1H), 6.73-6.71 (m, 1H), 3.73 (t, J =2.8 Hz, 4H), 3.55 (s, 2H), 2.48 (br, 4H), 0.99 (s, 9H), 0.24 (s, 6H); LC-MS 533.5 (MH+)
[단계 2] 3-(6-(3-(모폴리노메틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 염산염 (3-(6-(3-(morpholinomethyl)phenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)phenol. HCl) (LCB03-0066)의 제조
Figure 112008081896138-pat00121
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 10.86 (br, 1H), 9.80 (br, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.28 (s,1H), 7.95 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25-7.19 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.93-3.85 (m, 3H), 3.82 (t, J = 12 Hz, 1H), 2.48 (br, 4H); LC-MS 419 (MH+)
[실시예 55]
[단계 1] N-(3-(터트-부틸다이메티실릴옥시)페닐)-6-(3-((아이소부틸아미노)메틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (N-(3-(tert-butyldimethylsilyloxy)phenyl)-6-(3-((isobutylamino)methyl)phenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine) 의 제조
Figure 112008081896138-pat00122
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ 8.69 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.55 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.40-7.38 (m, 2H), 7.26 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J =1.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.08 (br, 1H), 6.75 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.85 (s, 2H), 2.47 (d, J =4.8 Hz, 2H), 1.79 (m, 1H), 0.99 (s, 9H), 0.94 (d, J = 4.4 Hz, 6H), 0.24 (s, 6H); LC-MS 519 (MH+)
[단계 2] 3-(6-(3-((아이소부틸아미노)메틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 염산염 (3-(6-(3-((isobutylamino)methyl)phenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)phenol. HCl) (LCB03-0067)의 제조
Figure 112008081896138-pat00123
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 10.82 (br, 1H), 9.71 (br, 1H), 9.27 (br, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.25-7.19 (m, 2H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 2.77-2.75 (m, 2H), 2.06-2.05(m, 1H), 0.96 (d, J = 6.4 Hz, 6H); LC-MS 405 (MH+)
[실시예 56]
[단계 1] N-(3-(터트-부틸다이메틸실릴옥시)페닐)-6-(퓨란-2-일)싸이에노[3,2-d]피 리미딘-4-아민 (N-(3-(tert-butyldimethylsilyloxy)phenyl)-6-(furan-2-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine) 의 제조
Figure 112008081896138-pat00124
제조예 5에서 합성한 화합물 (0.1 mg, 0.23 mmol), 2-퓨란보론산 (2-furanboronic acid) (33 mg, 0.27 mmol), 팔라듐 테트라키스트라이페닐포스핀 (53 mg, 0.04 mmol), 2N 탄산나트륨 (0.23 ml, 0.46 mmol)을 1,4-다이옥산 2 ml 에 넣고 2시간동안 환류교반 시켰다. 반응액에 포화된 탄산수소나트륨 50 ml와 다이클로로메테인 50 ml를 이용하여 추출하고 유기층을 포화된 탄산수소나타륨 50 ml로 2회 더 추출한 후 무수 황산나트륨을 이용하여 건조하고 감압농축 후 관크로마토그래피 (에틸아세테이트/n-헥세인, 1/3)를 이용하여 표제화합물 (76.3 mg, 78.9 %)을 노란색 고체로 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ 8.68 (s, 1H), 7.51-7.50 (m, 2H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.61-7.12 (m, 2H), 6.81 (brs, 1H), 6.78-6.75 (m, 2H), 6.52-6.51 (m, 1H), 1.00 (s, 9H), 0.23 (s, 6H); LC-MS 422 (MH+)
[단계 2] 3-(6-(퓨란-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 염산염 (3-(6-(furan-2-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)phenol. HCl) (LCB03-0038)의 제조
Figure 112008081896138-pat00125
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 11.10 (brs, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.92 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.24 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.10-7.08 (m, 2H), 6.73 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H); LC-MS 310 (MH+)
상기 실시예 56과 유사한 방법으로 하기 화합물들을 합성하였다
[실시예 57]
[단계 1] N-(3-(터트-부틸다이메틸실릴옥시)페닐)-6-(퓨란-3-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (N-(3-(tert-butyldimethylsilyloxy)phenyl)-6-(furan-3-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine) 의 제조
Figure 112008081896138-pat00126
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ 8.67 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.50 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.37 (s. 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.15-7.11 (m, 2H), 6.79 (brs, 1H), 6.77-6.74 (m, 1H), 6.69-6.68 (m, 1H); LC-MS 422 (MH+)
[단계 2] 3-(6-(퓨란-3-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 염산염 (3-(6-(furan-3-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)phenol. HCl) (LCB03-0039)의 제조
Figure 112008081896138-pat00127
상기 단계 1에서 합성한 화합물 (63 mg, 0.15 mmol)을 다이클로로메테인 1 ml에 녹인 후 4M 염산/1,4-다이옥산 1mL과 메탄올 0.2 ml를 넣은 후, 실온에서 15시간 동안 교반 후 반응액을 감압농축하였다. 다이클로로메테인 2 ml, 메탄올 2 ml, 다이클로로메테인 2 ml과 다이에틸에테르 2 ml로 공비농축하고 진공건조하여 표제화합물 (42 mg, 90%)을 노란색의 고체로 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 11.03 (brs, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.39 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.78-6.74 (m, 2H); LC-MS 310 (MH+)
[실시예 58]
[단계 1] N-(3-(4-메톡시벤질옥시)페닐)-6-(5-(피롤리딘-1-일메틸)싸이오펜-2-일) 싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (N-(3-(4-methoxybenzyloxy)phenyl)-6-(5-pyrrolidin-1-ylmethyl)thiophen-2-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine) 의 제조
Figure 112008081896138-pat00128
제조예 18에서 얻은 화합물 (24 mg, 0.05 mmol), 피롤리딘 (6.3 ㎕, 0.07 mmol)을 다이클로로에탄 1 ml에 순차적으로 넣고 20분간 교반한 후 초산 나트륨 (13 mg, 0.15 mmol)과 소디움트라이아세톡시보로하이드라이드 (64 mg, 0.30 mmol)을 넣고 7시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응완료 후 다이클로로메테인 10 ml와 포화된 염화암모늄 수용액 10 ml를 이용하여 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 감압농축 후, 관크로마토그래피 (다이클로로메테인/메탄올, 40/1)를 시행하여 표제화합물 (21 mg, 78.6 %)을 노란색 고체로 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ 8.64 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.38-7.35 (m, 3H), 7.17 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.8 HZ, 2H), 6.84-6.83 (m, 3H), 5.02 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.78-2.70 (m, 4H), 1.87-1.85 (m, 4H); LC-MS 529 (MH+)
[단계 2] 3-(6-(5-(피롤리딘-1-일메틸)싸이오펜-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 트라이플루오로아세트산 (3-(6-(5-(pyrrolidin-1- ylmethyl)thiophen-2-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)phenol. TFA) (LCB03-0085)의 제조
Figure 112008081896138-pat00129
1H-NMR (400 MHz, Acetone-d6); δ 8.59 (s, 1H), 7.26-7.21 (m, 5H), 7.01 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.75 (dd, J= 1.6, 8.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 2H), 2.69-2.65(m, 4H), 2.04-2.02 (m, 4H); LC-MS 409 (MH+)
상기 실시예 58과 유사한 방법으로 하기화합물을 합성하였다.
[실시예 59]
[단계 1] N-(3-(4-메톡시벤질옥시)페닐)-6-(5-((4-메틸피페라진-1일)메틸)싸이오펜-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (N-(3-(4-methoxybenzyloxy)phenyl)-6-(5-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)thiophen-2-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine) 의 제조
Figure 112008081896138-pat00130
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ 8.67 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.34-7.29 (m, 2H), 7.18 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.09-7.07 (m, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.88 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.73 (brs, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 2.50 (m, 4H), 2.20(s, 3H), 1.62 (m, 4H); LC-MS 558 (MH+)
[단계 2] 3-(6-(5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)싸이오펜-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 트라이플루오로아세트산 (3-(6-(5-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)thiophen-2-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)phenol. TFA) (LCB03-0092)의 제조
Figure 112008081896138-pat00131
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6); δ 9.90 (brs, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.53 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.18-7.09 (m, 3H), 6.58 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.47-3.46 (m, 4H), 3.05-3.03 (m, 4H), 2.80 (s, 3H); LC-MS 438 (MH+)
[실시예 60]
[단계 1] N-(3-(4-메톡시벤질옥시)페닐)-6-(5-(피페리딘-1-일메틸)싸이오펜-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (N-(3-(4-methoxybenzyloxy)phenyl)-6-(5-(piperidin-1-ylmethyl)thiophen-2-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine) 의 제조
Figure 112008081896138-pat00132
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ 8.67 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.34-7.29 (m, 2H), 7.19 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.09-7.07 (m, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.88-6.86 (m, 2H),6.77 (brs, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 2.46 (m, 4H), 1.62-1.60 (m, 4H), 1.47-1.45 (m, 2H); LC-MS 543 (MH+)
[단계 2] 3-(6-(5-(피페리딘-1-일메틸)싸이오펜-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 트라이플루오로아세트산 (3-(6-(5-(piperidin-1-ylmethyl)thiophen-2-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)phenol. TFA) (LCB03-0093)의 제조
Figure 112008081896138-pat00133
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6); δ 9.97 (brs, 1H), 9.98 (brs, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.66 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 30 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.18-7.14 (m, 2H), 6.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.73-3.70 (m, 2H), 2.93-2.91 (m, 2H), 1.86-1.84 (m, 2H), 1.70-1.62 (m, 3H), 1.38-1.36 (m, 1H); LC-MS 438 (MH+)
[실시예 61]
[단계 1] N-(3-(4-메톡시벤질옥시)페닐)-6-(5-(모폴리노메틸)싸이오펜-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (N-(3-(4-methoxybenzyloxy)phenyl)-6-(5-(morpholinomethyl)thiophen-2-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine) 의 제조
Figure 112008081896138-pat00134
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ 8.68 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.38-7.31 (m, 4H), 7.08 (dd, J= 1.6, 7.6 Hz, 1H), 6.92 (brs, 1H), 6.90-6.85 (m, 3H), 6.70 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.74-3.72 (m, 4H), 3.62 (s, 2H), 2.56-2.53 (m, 4H); LC-MS 545 (MH+)
[단계 2] 3-(6-(5-(모폴리노메틸)싸이오펜-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 트라이플루오로아세트산 (3-(6-(5-(morpholinomethyl)thiophen-2-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)phenol. TFA) (LCB03-0096)의 제조
Figure 112008081896138-pat00135
1H-NMR (400 MHz, Acetone-d6); δ 8.74 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H), 7.42-7.41 (m, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 7.27 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20-7.18 (m, 1H), 6.83-6.82 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.96-3.94 (m, 4H), 3.35-3.33 (m, 4H); LC-MS 425 (MH+)
[실시예 62]
[단계 1] 터트-부틸 4-((5-(4-(3-(4-메톡시벤질옥시)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-6-일)싸이오펜-2-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트 (tert-butyl 4-((5-(4-(3-(4-methoxybenzyloxy)phenylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)thiophen-2-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate) 의 제조
Figure 112008081896138-pat00136
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ 8.68 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.38 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.34-7.33 (m, 1H), 7.31 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 3.6 Hz, 1H),6.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.88-6.86 (m, 3H), 6.77 (brs, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.44-3.42 (m, 4H), 2.47-2.46 (m, 4H), 1.48 (s, 9H); LC-MS 644 (MH+)
[단계 2] 3-(6-(5-(피페라진-1-일메틸)싸이오펜-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 트라이플루오로아세트산 (3-(6-(5-(piperazin-1-ylmethyl)thiophen-2-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)phenol. TFA) (LCB03-0094)의 제조
Figure 112008081896138-pat00137
1H-NMR (400 MHz, Acetone-d6); δ 8.71 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.46 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.29-7.20 (m, 2H), 7.16-7.10(m, 1H), 6.84-6.78 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.51-3.43 (m, 4H), 3.05-3.04 (m, 4H); LC-MS 538 (MH+)
[실시예 63]
[단계 1] 6-(5-((에틸아미노)메틸)싸이오펜-2-일)-N-(3-(4-메톡시벤질옥시)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (6-(5-((ethylamino)methyl)thiophen-2-yl)-N-(3-(4-methoxybenzyloxy)phenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine) 의 제조
Figure 112008081896138-pat00138
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ 8.67 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.37 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.34-7.29 (m, 2H), 7.20 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.75 (brs, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.74 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H; LC-MS 503 (MH+)
[단계 2] 3-(6-(5-((에틸아미노)메틸)싸이오펜-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 트라이플루오로아세트산 (3-(6-(5-((ethylamino)methyl)thiophen-2-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)phenol. TFA) (LCB03-0095)의 제조
Figure 112008081896138-pat00139
1H-NMR (600 MHz, Acetone-d6); δ 8.65 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.47-7.42 (m, 3H), 7.23-7.21 (m, 3H), 6.74-6.73 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.32-3.30 (m, 2H), 1.39 (t, J = 6.4 Hz, 3H); LC-MS 383 (MH+)
[실시예 64]
[단계 1] N-(3-(4-메톡시벤질옥시)페닐)-6-(5-(피롤리딘-1-일메틸)퓨란-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (N-(3-(4-methoxybenzyloxy)phenyl)-6-(5-(pyrrolidin-1-ylmethyl)furan-2-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine) 의 제조
Figure 112008081896138-pat00140
1H-NMR (600 MHz, Acetone-d6); δ 8.74 (brs, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.43 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.80-6.78 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.59-3.57 (m, 3H), 2.65 (brm 5H); LC-MS 513 (MH+)
[단계 2] 3-(6-(5-(피롤리딘-1-일메틸)퓨란-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 트라이플루오로아세트산 (3-(6-(5-(pyrrolidin-1-ylmethyl)furan-2- yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)phenol. TFA) (LCB03-0086)의 제조
Figure 112008081896138-pat00141
1H-NMR (600 MHz, CDCl3); δ 8.60 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.27-7.26 (m, 1H), 7.22 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.82 (brs, 1H), 6.69 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.31 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 2.78-2.77 (m, 4H), 1.88-1.86 (m, 4H); LC-MS 330 (MH+)
[실시예 65]
[단계 1] N-(3-(4-메톡시벤질옥시)페닐)-6-(5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)퓨란-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (N-(3-(4-methoxybenzyloxy)phenyl)-6-(5-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)furan-2-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine) 의 제조
Figure 112008081896138-pat00142
1H-NMR (400 MHz, Acetone-d6); δ 8.72 (brs, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.74 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.44-7.40 (m, 3H), 7.27 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.79 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 2.51-2.21 (m, 8H), 2.20 (s, 3H); LC-MS 542 (MH+)
[단계 2] 3-(6-(5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)퓨란-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 트라이플루오로아세트산 (3-(6-(5-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)furan-2-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)phenol. TFA) (LCB03-0087)의 제조
Figure 112008081896138-pat00143
1H-NMR (600 MHz, Acetone-d6); δ 8.70 (brs, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.58-7.53 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.21 (t, J = 8.4 H, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 3.72 (s, 2H), 2.88-2.86 (m, 4H), 2.60-2.58 (m, 4H), 2.27 (s, 3H); LC-MS 422 (MH+)
[실시예 66]
[단계 1] N-(3-(4-메톡시벤질옥시)페닐)-6-(5-(피페리딘-1-일메틸)퓨란-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (N-(3-(4-methoxybenzyloxy)phenyl)-6-(5-(piperidin- 1-ylmethyl)furan-2-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine) 의 제조
Figure 112008081896138-pat00144
1H-NMR (400 MHz, Acetone-d6); δ 8.71 (brs, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.74 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.44-7.39 (m, 4H), 7.28 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.80-6.77 (m, 1H), 6.45 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 2.46-2.45 (m, 4H), 1.59-1.53 (m, 4H), 1.42-1.41 (m, 2H); LC-MS 527 (MH+)
[단계 2] 3-(6-(5-(피페리딘-1-일메틸)퓨란-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 트라이플루오로아세트산 (3-(6-(5-(piperidin-1-ylmethyl)furan-2-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)phenol. TFA) (LCB03-0088)의 제조
Figure 112008081896138-pat00145
1H-NMR (400 MHz, Acetone-d6); δ 8.66 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.23-7.22 (m, 2H), 7.11 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.72-6.70 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.61 (brm, 6H), 1.93-1.91 (m, 4H); LC-MS 407 (MH+)
[실시예 67]
[단계 1] N-(3-(4-메톡시벤질옥시)페닐)-6-(5-(모폴리노메틸)퓨란-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (N-(3-(4-methoxybenzyloxy)phenyl)-6-(5-(morpholinomethyl)furan-2-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine) 의 제조
Figure 112008081896138-pat00146
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ 8.68 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.38-7.31 (m, 4H), 7.08 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 6.92 (brs, 1H), 6.90-6.85 (m, 3H), 6.70 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.74-3.72 (m, 4H), 3.62 (s, 2H), 2.56-2.53 (m, 4H); LC-MS 529 (MH+)
[단계 2] 3-(6-(5-(모폴리노메틸)퓨란-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 트라이플루오로아세트산 (3-(6-(5-(morpholinomethyl)furan-2-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)phenol. TFA) (LCB03-0089)의 제조
Figure 112008081896138-pat00147
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ 8.69 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.23 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 3.2 H, 1H), 6.90 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.76-6.71 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.94-3.93 (m, 4H), 3.34-3.31 (m, 4H); LC-MS 409 (MH+)
[실시예 68]
[단계 1] 터트-부틸 4-((5-(4-(3-(4-메톡시벤질옥시)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-6-일)퓨란-2-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트 (tert-butyl 4-((5-(4-(3-(4-methoxybenzyloxy)phenylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)furan-2-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate) 의 제조
Figure 112008081896138-pat00148
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ 8.67 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.37-7.34 (m, 4H), 7.28 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10-7.08 (m, 1H), 6.91-6.85 (m, 3H), 6.90 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.48-3.44 (m, 4H), 2.49-2.47 (m, 4H), 1.45 (s, 9H); LC-MS 628 (MH+)
[단계 2] 3-(6-(5-(피페라진-1-일메틸)퓨란-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 트라이플루오로아세트산 (3-(6-(5-(piperazin-1-ylmethyl)furan-2-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)phenol. TFA) (LCB03-0090)의 제조
Figure 112008081896138-pat00149
1H-NMR (400 MHz,Acetone-d6); δ 8.76 (brs, 1H), 7.74 (s, 1H),7.37-7.36 (m, 1H), 7.28 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20-7.28 (m, 1H), 7.12-7.10 (m, 2H), 6.84-6.82 (m, 2H), 6.67 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.53 (m, 4H), 3.14 (m, 4H); LC-MS 408 (MH+)
[실시예 69]
[단계 1] 6-(5-((에틸아미노)메틸)퓨란-2-일)-N-(3-(4-메톡시벤질옥시)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (6-(5-((ethylamino)methyl)furan-2-yl)-N-(3-(4-methoxybenzyloxy)phenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine) 의 제조
Figure 112008081896138-pat00150
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ 8.67 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.38-7.28 (m, 4H), 7.08 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.86 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 6.68 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.48 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.74 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LC-MS 487 (MH+)
[단계 2] 3-(6-(5-((에틸아미노)메틸)퓨란-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 트라이플루오로아세트산 (3-(6-(5-((ethylamino)methyl)furan-2-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)phenol. TFA) (LCB03-0091)의 제조
Figure 112008081896138-pat00151
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ 8.67 (brs, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.26-7.19 (m, 3H), 7.01 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 6.75-6.73 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.34 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LC-MS 367 (MH+)
[실시예 70]
[단계 1] N-(3-(4-메톡시벤질옥시)페닐)-6-(4-(모폴리노메틸)싸이오펜-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (N-(3-(4-methoxybenzyloxy)phenyl)-6-(4-(morpholinomethyl)thiophen-2-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine) 의 제조
Figure 112008081896138-pat00152
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ 8.68 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.32 (m, 3H), 7.19 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.89 (m, 1H), 6.83 (br, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.68 (m, 2H), 3.47-3.44 (m, 4H), 2.48 (m, 4H); LC-MS 423 (MH+)
[단계 2] 3-(6-(4-(모폴리노메틸)싸이오펜-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 트라이플루오로아세트산 (3-(6-(4-(morpholinomethyl)thiophen-2-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)phenol. TFA) (LCB03-0104)의 제조
Figure 112008081896138-pat00153
1H-NMR (400 MHz, Acetone-d6); δ 8.89 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.51 (m, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 1.15 (m, 4H); LC-MS 425 (MH+)
[실시예 71]
[단계 1] 터트-부틸 4-((5-(4-(3-(4-메톡시벤질옥시)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-6-일)싸이오펜-3-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트 (tert-butyl 4-((5-(4-(3-(4-methoxybenzyloxy)phenylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)thiophen-3-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate) 의 제조
Figure 112008081896138-pat00154
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ 8.68 (s, 1H),7.42 (s, 1H), 7.36 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.33-7.31 (m, 3H), 7.19 (s,1H), 7.11 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.68-6.66 (m, 3H), 5.02 (s,s 2H), 3.70 (s, 3H), 3.47-3.44 (m, 4H), 3.43 (s, 2H), 2.44-2.42 (m, 4H), 1.46 (s, 9H); LC-MS 524 (MH+)
[단계 2] 3-(6-(4-(피페라진-1-일메틸)싸이오펜-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4- 일아미노)페놀 트라이플루오로아세트산 (3-(6-(4-(piperazin-1-ylmethyl)thiophen-2-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)phenol. TFA) (LCB03-0105)의 제조
Figure 112008081896138-pat00155
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 8.95 (s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.40-7.37 (m, 2H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.13-7.11 (m, 2H), 6.93 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.75 (brm, 4H), 1.98-1.97 (m, 4H); LC-MS 422 (MH+)
[실시예 72]
[단계 1] N-(3-(4-메톡시벤질옥시)페닐)-6-(4-(피롤리딘-1-일메틸)싸이오펜-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (N-(3-(4-methoxybenzyloxy)phenyl)-6-(4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)thiophen-2-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine) 의 제조
Figure 112008081896138-pat00156
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ 8.66 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.-7.36 (m, 3H), 7.66 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.10 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.68 (s , 2H), 2.64 (m, 4H), 1.85 (m, 4H); LC-MS 409 (M+H+)
[단계 2] 3-(6-(4-(피롤리딘-1-일메틸)싸이오펜-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 트라이플루오로아세트산 (3-(6-(4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)thiophen-2-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)phenol. TFA) (LCB03-0101)의 제조
Figure 112008081896138-pat00157
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ 8.59 (s, 1H), 7.26-7.21 (m, 1H), 7.14-7.11 (m, 2H), 7.01 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.75 (dd, J= 1.6, 8.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 2H), 2.69 (brm, 4H), 2.04-2.02 (m, 4H); LC-MS 409 (MH+)
[실시예 73]
[단계 1] 6-(4-((에틸아미노)메틸)싸이오펜-2-일)-N-(3-(4-메톡시벤질옥시)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (6-(4-((ethylamino)methyl)thiophen-2-yl)-N-(3-(4-methoxybenzyloxy)phenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine) 의 제조
Figure 112008081896138-pat00158
1H-NMR (600 MHz, CDCl3); δ 8.68 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.38 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.33 (m, 3H), 7.19 (s, 1H), 7.09 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.68 (m, 3H), 3.80 (s, 2H), 2.71 (m, 2H), 1.06 (m, 3H); LC-MS 383 (MH+)
[단계 2] 3-(6-(4-((에틸아미노메틸)싸이오펜-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 트라이플루오로아세트산 (3-(6-(4-((ethylamino)methyl)thiophen-2-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)phenol. TFA) (LCB03-0106)의 제조
Figure 112008081896138-pat00159
1H-NMR (600 MHz, Acetone-d6); δ 8.65 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.47-7.42 (m, 3H), 7.23-7.21 (m, 3H), 6.74-6.73 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.32-3.30 (m, 2H), 1.39 (t, J = 6.4 Hz, 3H); LC-MS 383 (MH+)
[실시예 74]
[단계 1] N-(3-(4-메톡시벤질옥시)페닐)-6-(4-(피롤리딘-1-일메틸)퓨란-2-일)싸이 에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (N-(3-(4-methoxybenzyloxy)phenyl)-6-(4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)furan-2-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine) 의 제조
Figure 112008081896138-pat00160
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ 8.96 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.14-7.10 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.85 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.57 (m, 4H), 1.95 (m, 4H); LC-MS 393 (MH+)
[단계 2] 3-(6-(4-(피롤리딘-1-일메틸)퓨란-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 트라이플루오로아세트산 (3-(6-(4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)furan-2-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)phenol. TFA) (LCB03-0113)의 제조
Figure 112008081896138-pat00161
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 8.76 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.14-7.11(m, 2H), 6.93 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.48 (m, 4H), 1.72 (m, 4H); LC-MS 393 (MH+)
[실시예 75]
[단계 1] N-(3-(4-메톡시벤질옥시)페닐)-6-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)퓨란-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (N-(3-(4-methoxybenzyloxy)phenyl)-6-(4-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)furan-2-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine) 의 제조
Figure 112008081896138-pat00162
1H-NMR (600 MHz, CDCl3); δ 8.95 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.37-7.29 (m, 3H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.92-6.86 (m, 3H), 6.79 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 3.57 (m, 4H), 1.95 (m, 4H), 2.27 (s, 3H); LC-MS 542 (MH+)
[단계 2] 3-(6-(4-((4-메틸피페라진-1-일)퓨란-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 트라이플루오로아세트산 (3-(6-(4-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)furan-2-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)phenol. TFA) (LCB03-0114)의 제조
Figure 112008081896138-pat00163
1H-NMR (400 MHz DMSO-d6); δ 8.95 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.40-7.37 (m, 2H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.13-7.11 (m, 2H), 6.93 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 2.65-2.63 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 1.47-1.45 (m, 4H); LC-MS 422 (MH+)
[실시예 76]
[단계 1] N-(3-(4-메톡시벤질옥시)페닐)-6-(4-(피페리딘-1-일메틸)퓨란-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (N-(3-(4-methoxybenzyloxy)phenyl)-6-(4-(piperidin-1-ylmethyl)furan-2-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine) 의 제조
Figure 112008081896138-pat00164
1H-NMR (600 MHz, CDCl3); δ 8.92 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.39-7.36 (m, 3H), 7.30 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz,1H), 6.80 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.43 (m, 4H) 1.64 (m, 6H); LC-MS 527 (MH+)
[단계 2] 3-(6-(4-(피페리딘-1-일메틸)퓨란-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 (3-(6-(4-(piperidin-1-ylmethyl)furan-2-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)phenol) (LCB03-0115) 의 제조
Figure 112008081896138-pat00165
1H-NMR (400MHz, Acetone-d6); δ 8.79 (brs, 1H), 7.74(s, 1H), 7.37-7.36(m, 1H), 7.28(t, J =7.6Hz, 1H), 7.20-7.18(m, 1H), 7.12-7.10(m, 2H), 6.84-6.82(m, 2H), 6.67(d, J=3.2Hz, 1H), 4.50(s, 2H), 2.48(m, 4H), 1.72(m, 4H), 1.37(m, 2H); LC-MS 407.0 (MH+)
[실시예 77] 3-(6-(4-(피페리딘-1-일메틸)싸이오펜-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 트라이플루오로아세트산 (3-(6-(4-(piperidin-1-ylmethyl)thiophen-2-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)phenol. TFA) (LCB03-0103)의 제조
Figure 112008081896138-pat00166
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 8.76 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.14-7.11 (m, 2H), 6.93 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.48 (m, 4H), 1.72 (m, 4H)1.56-1.54 (m, 2H); LC-MS 393 (MH+)
[실시예 78] 3-(6-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)싸이오펜-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 (3-(6-(4-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)thiophen-2-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)phenol) (LCB03-0102)의 제조
Figure 112008081896138-pat00167
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6); δ 8.95 (s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.40-7.37 (m, 2H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.13-7.11 (m, 2H), 6.93-6.92 (m, 1H), 6.86-6.85 (m, 1H), 2.81-2.80 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 1.41-1.39 (m, 4H); LC-MS 438 (MH+)
[실시예 79]
[단계 1] N-(3-(4-메톡시벤질옥시)페닐)-2-(4-(피페리딘-1-일메틸)페닐)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-아민 (N-(3-(4-methoxybenzyloxy)phenyl)-2-(4-(piperidin-1-ylmethyl)phenyl)thieno[3,2-b]pyridin-7-amine) 의 제조
Figure 112008081896138-pat00168
제조예 24에서 얻은 화합물 (50 mg, 0.10 mmol)과 피페리딘 (92 mg, 1.07 mmol)을 다이클로로에테인 1 ml에 순차적으로 넣고 20분간 교반 후 초산나트륨 (26 mg, 0.32 mmol)과 소디움트라이아세톡시보로하이드라이드 (136 mg, 0.64 mmol)을 넣고 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응완료 후 다이클로로메테인 30 ml와 포화된 염화암모늄 수용액 30 ml를 이용하여 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 감압농축 후, 관크로마토그래피 (다이클로로메테인/메탄올, 1/25)를 시행하여 표제화합물 (42mg, 73 %)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ 8.35 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.74-7.72 (m, 1H), 7.62 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.39-7.29 (m, 4H), 6.91-6.78 (m, 6H), 6.16 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 2.44 (m, 4H), 2.12 (m, 2H), 1.61 (m, 4H); LC-MS: 536 (MH+)
[단계 2] 3-(2-(4-(피페리딘-1-일메틸)페닐)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일아미노)페놀 트라이플루오로아세트산 (3-(2-(4-(piperidin-1-ylmethyl)phenyl)thieno[3,2-b]pyridin-7-ylamino)phenol. TFA) (LCB03-0097)의 제조
Figure 112008081896138-pat00169
상기 단계 1에서 얻은 화합물 (15 mg, 0.03 mmol)을 다이클로로메테인 1 ml에 녹인 후 트라이플로로아세트산 1 ml와 아니솔 (40 mg, 0.38 mmol)을 넣고 실온에서 15시간 동안 교반한 뒤, 감압농축하였다. 이를 다시 다이클로로메테인과 메탄올, 다이에틸에테르등을 이용하여 공비농축하고 진공건조하여 옅은 노란색고체의 표제화합물 (14 mg, 99%)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ 8.41-8.40 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.74 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 8.4 Hzm 1H), 7.08-7.06 (m, 1H), 7.01-6.99 (m, 2H), 6.96-6.90 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.83-3.80 (m, 4H), 2.95-2.93 (m, 2H), 1.90-1.88 (m, 4H); LC-MS 416 (MH+)
상기 실시예 79와 유사한 방법으로 하기화합물을 합성하였다.
[실시예 80]
[단계 1] N-(3-(4-메톡시벤질옥시)페닐)-2-(4-((4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-아민 (N-(3-(4-methoxybenzyloxy)phenyl)-2-(4-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)phenyl)thieno[3,2-b]pyridin-7-amine) 의 제조
Figure 112008081896138-pat00170
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ 8.36 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.70-7.68 (m, 3H), 7.41 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.89-6.84 (m, 3H), 6.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 2.52 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.76 (m, 4H); LC-MS: 538 (MH+)
[단계 2] 3-(2-(4-((4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일아미노)페놀 트라이플루오로아세트산 (3-(2-(4-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)phenyl)thieno[3,2-b]pyridin-7-ylamino)phenol. TFA) (LCB03-0084)의 제조
Figure 112008081896138-pat00171
1H-NMR (600 MHz, Acetone-d6); δ 9.98 (brs, 1H), 8.41 (brs, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.92-6.91 (m, 1H), 6.82 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.75-3.74 (m, 4H), 3.66-3.65 (m, 4H), 3.00 (s, 3H); LC-MS: 431 (MH+)
[실시예 81]
[단계 1] N-(3-(4-메톡시벤질옥시)페닐)-2-(4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-아민 (N-(3-(4-methoxybenzyloxy)phenyl)-2-(4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl)thieno[3,2-b]pyridin-7-amine) 의 제조
Figure 112008081896138-pat00172
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ 8.36 (s, 1H), 7.75-7.73 (m, 1H), 7.66-7.65 (m, 1H), 7.41-7.29 (m, 5H), 6.93-6.79 (m, 6H), 6.14 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 2.62 (m, 4H), 1.83 (m, 4H); LC-MS: 523 (MH+)
[단계 2] 3-(2-(4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일아미노)페놀 트라이플루오로아세트산 (3-(2-(4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl)thieno[3,2-b]pyridin-7-ylamino)phenol. TFA) (LCB03-0080)의 제조
Figure 112008081896138-pat00173
1H-NMR (400 MHz, Acetone-d6); δ 8.41-8.40 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08-7.06 (m, 1H), 7.01-6.99 (m, 2H), 6.96-6.90 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.83-3.80 (m, 4H), 1.90-1.88 (m, 4H); LC-MS 402 (MH+)
[실시예 82]
[단계 1] N-(3-(4-메톡시벤질옥시)페닐)-2-(4-(모폴리노메틸)페닐)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-아민 (N-(3-(4-methoxybenzyloxy)phenyl)-2-(4-(morpholinomethyl)phenyl)thieno[3,2-b]pyridin-7-amine) 의 제조
Figure 112008081896138-pat00174
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ 8.38 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.72-7.70 (m, 3H), 7.44 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.32-7.29 (m, 1H), 6.94 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.90-6.81 (m, 4H), 6.02 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.74-3.73 (m, 4H), 2.50-2.49 (m, 4H); LC-MS: 551 (MH+)
[단계 2] 3-(2-(4-(모폴리노메틸)페닐)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일아미노)페놀 트라이플루오로아세트산 (3-(2-(4-(morpholinomethyl)phenyl)thieno[3,2-b]pyridin-7-ylamino)phenol. TFA) (LCB03-0083)의 제조
Figure 112008081896138-pat00175
상기 단계 1에서 얻은 화합물 (15 mg, 0.03 mmol)을 다이클로로메테인 1 ml에 녹인 후 트라이플로로아세트산 1 ml와 아니솔 (40 mg, 0.38 mmol)을 넣고 실온에서 15시간 동안 교반한 뒤, 감압농축하였다. 이를 다시 다이클로로메테인과 메탄올, 다이에틸에테르등을 이용하여 공비농축하고 진공건조하여 옅은 노란색고체의 표제화합물 (14 mg, 99%)을 수득하였다.
1H-NMR (600 MHz, Acetone-d6); δ 10.61 (brs, 1H), 8.34 (brs, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.77-7.70 (m, 3H), 7.33 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.96-3.93 (m, 4H), 3.28-3.26 (m, 4H); LC-MS: 418 (MH+)
[실시예 83]
[단계 1] N-(3-(4-메톡시벤질옥시)페닐)-2-(4-(피페라진-1-일메틸)페닐)싸이에 노[3,2-b]피리딘-7-아민 (N-(3-(4-methoxybenzyloxy)phenyl)-2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)phenyl)thieno[3,2-b]pyridin-7-amine) 의 제조
Figure 112008081896138-pat00176
1H-NMR (400 MHz, Acetone-d6); δ 8.44 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.01 (m, 2H), 6.94 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.54-3.52 (m, 4H), 3.12-3.10 (m, 4H); LC-MS 537 (MH+)
[단계 2] 3-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)페닐)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일아미노)페놀 트라이플루오로아세트산 (3-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)phenyl)thieno[3,2-b]pyridin-7-ylamino)phenol. TFA) (LCB03-0098)의 제조
Figure 112008081896138-pat00177
1H-NMR (400 MHz, Acetone-d6); δ 8.44 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.01 (m, 2H), 6.94 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.54-3.52 (m, 4H), 3.12-3.10 (m, 4H); LC-MS 418 (MH+)
[실시예 84]
[단계 1] 2-(4-((에틸아미노)메틸)페닐)-N-(3-(4-메톡시벤질옥시)페닐)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-아민 (2-(4-((ethylamino)methyl)phenyl)-N-(3-(4-methoxybenzyloxy)phenyl)thieno[3,2-b]pyridin-7-amine) 의 제조
Figure 112008081896138-pat00178
1H-NMR (400 MHz, Acetone-d6); δ 9.99 (brs, 1H), 8.36 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.64 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (m, 2H), 6.91 (m, 2H), 6.86-6.83 (m, 2H), 4.99 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 3.28 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 6.8 Hz, 3H); LC-MS 496 (MH+)
[단계 2] 3-(2-(4-((에틸아미노)메틸)페닐)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일아미노)페놀 트라이플루오로아세트산 (3-(2-(4-((ethylamino)methyl)phenyl)thieno[3,2-b]pyridin-7-ylamino)phenol. TFA) (LCB03-0099)의 제조
Figure 112008081896138-pat00179
1H-NMR (400 MHz, Acetone-d6); δ 8.36 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (m, 2H), 6.91 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.28 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 6.8 Hz, 3H); LC-MS 376 (MH+)
[실시예 85]
[단계 1] N-(4-클로로-3-(4-메톡시벤질옥시)페닐)-6-(4-피롤리딘-1-일메틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (N-(4-chloro-3-(4-methoxybenzyloxy)phenyl)-6-(4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine) 의 제조
Figure 112008081896138-pat00180
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ 8.69 (s, 1H), 7.63-7.59 (m, 3H), 7.53 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.43-7.36 (m, 6H), 7.03 (dd, J =2.0, 8.4 Hz 1H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 2.55 (m, 4H), 1.80 (m, 4H); LC-MS 558 (MH+)
[단계 2] 4-클로로-5-(6-(4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 트라이플로로메탄술폰산 (2-chloro-5-(6-(4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)phenol. TFA) (LCB03-0081)의 제조
Figure 112008081896138-pat00181
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ 8.51 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.01 (s, 4H), 1.97 (s, 4H); LC-MS 437 (MH+)
[실시예 86]
[단계 1] N-(3-(4-메톡시벤질옥시)페닐)-2-(3-(피페리딘-1-일메틸)페닐)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-아민 (N-(3-(4-methoxybenzyloxy)phenyl)-2-(3-(piperidin-1-ylmethyl)phenyl)thieno[3,2-b]pyridin-7-amine) 의 제조
Figure 112008081896138-pat00182
제조예 25에서 얻은 화합물 (30 mg, 0.06 mmol)과 피페리딘 (64 ㎕, 0.61 mmol)을 DCE 1 ml에 순차적으로 넣고 20분간 교반한 후 초산나트륨 (16 mg, 0.19 mmol)과 소디움트리아세톡시보로하이드라이드 (82 mg, 0.38 mmol)을 넣고 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응완료 후 다이클로로메테인 30 ml와 포화된 염화암모늄 수용액 30 ml를 이용하여 추출하였다. 유기층을 무기 황산나트륨으로 건조하고 감압농축 후, 관크로마토그래피 (디클로로메테인/메탄올, 1/25)를 시행하여 표제화합물 (17 mg, 48 %)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ 8.35 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.72-7.70 (m, 1H), 7.62 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.40-7.29 (m, 5H), 6.93-6.78 (m, 6H), 6.16 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 2.44 (m, 4H), 2.12 (m, 2H), 1.61 (m, 4H); LC-MS: 536 (MH+)
[단계 2] 3-(2-(3-(피페리딘-1-일메틸)페닐)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일아미노)페놀 트라이플루오로아세트산 (3-(2-(3-(piperidin-1-ylmethyl)phenyl)thieno[3,2-b]pyridin-7-ylamino)phenol.TFA) (LCB03-0109)의 제조
Figure 112008081896138-pat00183
1H-NMR (600 MHz, Acetone-d6); δ 8.32 (brs, 1H), 8.02 (brs, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.71 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 7.53 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.31-7.26 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.98 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 6.92-6.88 (m, 3H), 4.43 (s, 2H), 3.59-3.56 (m, 2H), 3.56-3.54 (m, 2H), 2.06-2.04 (m, 2H), 1.90-1.89 (m, 4H); LC-MS 416 (MH+)
상기 실시예 86과 유사한 방법으로 하기 화합물들을 합성하였다.
[실시예 87]
[단계 1] N-(3-(4-메톡시벤질옥시)페닐)-2-(3-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-아민 (N-(3-(4-methoxybenzyloxy)phenyl)-2-(3-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl)thieno[3,2-b]pyridin-7-amine) 의 제조
Figure 112008081896138-pat00184
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ 8.36 (s, 1H), 7.73-7.72 (m, 1H), 7.64-7.63 (m, 1H), 7.41-7.29 (m, 5H), 6.93-6.79 (m, 6H), 6.14 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 2.62 (m, 4H), 1.83 (m, 4H); LC-MS: 523 (MH+)
[단계 2] 3-(2-(3-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일아미노)페놀 트라이플루오로아세트산 (3-(2-(3-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl)thieno[3,2-b]pyridin-7-ylamino)phenol. TFA) (LCB03-0107)의 제조
Figure 112008081896138-pat00185
1H-NMR (600 MHz, Acetone-d6); δ 10.07 (brs, 1H), 8.35-8.33 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.73 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.01 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.92-6.89 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.66-3.64 (m, 2H), 3.29-3.28 (m, 2H), 2.16-2.14 (m, 4H); LC-MS: 402 (MH+)
[실시예 88]
[단계 1] N-(3-(4-메톡시벤질옥시)페닐)-6-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-아민 (N-(3-(4-methoxybenzyloxy)phenyl)-6-(3-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)phenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine) 의 제조
Figure 112008081896138-pat00186
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ 8.35 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.72-7.71 (m, 2H), 7.62 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.41-7.30 (m, 5H), 6.93-6.79 (m, 6H), 6.19 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.47-3.46 (m,2H), 2.63 (m, 4H), 2.09 (m, 4H); LC-MS: 523 (MH+)
[단계 2] 3-(2-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일아미노)페놀 트라이플루오로아세트산 (3-(2-(3-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)phenyl)thieno[3,2-b]pyridin-7-ylamino)phenol. TFA) (LCB03-0108)의 제조
Figure 112011022887812-pat00244
1H-NMR (600 MHz, Acetone-d6); δ 9.99 (brs, 1H), 8.39 (brs, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.13-7.12 (m, 1H), 7.12- 7.10 (m, 2H), 6.96-6.92 (m, 2H), 6.83-6.82 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.86-3.85 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.62-3.61 (m, 3H), 3.19-3.18 (m, 3H), 2.09 (s, 3H); LC-MS: 431 (MH+)
[실시예 89]
[단계 1] N-(3-(4-메톡시벤질옥시)페닐)-6-(3-(모폴리노메틸)페닐)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-아민 (N-(3-(4-methoxybenzyloxy)phenyl)-6-(3-(morpholinomethyl)phenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine) 의 제조
Figure 112008081896138-pat00188
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ 8.20 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.37-7.28 (m, 4H), 6.94-6.83 (m, 6H), 6.19 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.74-3.73 (m, 3H), 3.52-3.50 (m, 4H), 2.49-2.48 (m, 3H); LC-MS: 538 (MH+)
[단계 2] 3-(2-(3-(모폴리노메틸)페닐)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일아미노)페놀 트라이플루오로아세트산 (3-(2-(3-(morpholinomethyl)phenyl)thieno[3,2-b]pyridin-7-ylamino)phenol. TFA) (LCB03-0110)의 제조
Figure 112011022887812-pat00245
1H-NMR (600 MHz, Acetone-d6); δ 8.37 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.08 (brs, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.77-7.73 (m, 2H), 7.57 t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.02-7.01 (m, 1H), 6.93-6.91 (m, 3H), 4.52 (s, 2H), 4.07-4.03 (m, 4H), 3.59-3.55 (m, 4H); LC-MS: 418 (MH+)
[실시예 90]
[단계 1] 터트-부틸 4-(3-(7-(3-(4-메톡시벤질옥시)페닐아미노)싸이에노[3,2-b]피리딘-2-일)벤질)피페라진-1-카복실레이트 (tert-butyl 4-(3-(7-(3-(4-methoxybenzyloxy)phenylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl)benzyl)piperazine-1-carboxylate) 의 제조
Figure 112008081896138-pat00190
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ 8.34 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.72-7.63 (m, 3H), 7.56-7.53 (m, 1H), 7.48-7.46 (m, 1H), 7.41-7.27 (m, 4H), 6.93-6.85 (m, 4H), 6.80-6.78 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.40-3.38 (m, 2H), 2.47 (m, 4H), 2.20 (m, 4H), 1.49 (s, 9H); LC-MS 637 (MH+)
[단계 2] 3-(2-(3-(피페라진-1-일메틸)페닐)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일아미노)페놀 트라이플루오로아세트산 (3-(2-(3-(piperazin-1-ylmethyl)phenyl)thieno[3,2-b]pyridin-7-ylamino)phenol. TFA) (LCB03-0111)의 제조
Figure 112008081896138-pat00191
1H-NMR (600 MHz, Acetone-d6); δ 8.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.12 (brs, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.12 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 6.98-6.95 (m, 1H), 6.92-6.60 (m, 3H), 4.61 (s, 2H), 3.94-3.87 (m, 4H), 3.72-3.52 (m, 4H); LC-MS: 417 (MH+)
[실시예 91]
[단계 1] 2-(3-((에틸아미노)메틸)페닐)-N-(3-(4-메톡시벤질옥시페닐)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-아민 (2-(3-((ethylamino)methyl)phenyl)-N-(3-(4-methoxybenzyloxy)phenyl)thieno[3,2-b]pyridin-7-amine) 의 제조
Figure 112008081896138-pat00192
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ 8.31 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.75-7.74 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.62-7.61 (m, 1H), 7.46-7.29 (m, 5H), 6.93-6.87 (m, 5H), 6.81-6.79 (m, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.80 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.24-1.22 (m, 3H); LC-MS 496 (MH+)
[단계 2] 3-(2-(3-((에틸아미노)메틸)페닐)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일아미노)페놀 트라이플루오로아세트산 (3-(2-(3-((ethylamino)methyl)phenyl)thieno[3,2-b]pyridin-7-ylamino)phenol. TFA) (LCB03-0112)의 제조
Figure 112008081896138-pat00193
1H-NMR (600 MHz, Acetone-d6); δ 8.35 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.09 (brs, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.70 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.05-6.94 (m, 2H), 6.92-6.89 (m, 3H), 4.43 (s, 2H), 3.41-3.40 (m, 2H), 1.40 (t, J= 7.2 Hz, 3H); LC-MS 376 (MH+)
[실시예 92]
[단계 1] 2-(4-(4-(3-(터트-부틸다이메틸실릴옥시)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐)에탄올 (2-(4-(4-(3-(tert-butyldimethylsilyloxy)phenylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)phenyl)ethanol) 의 제조
Figure 112008081896138-pat00194
리튬알루미늄하이드라이드 (44 mg, 1.16 mmol)을 3 ml의 건조된 다이메틸포름아마이드에 넣고 질소로 충진된 상태에서 제조예 28에서 수득한 화합물 (0.49 mg, 0.96 mmol)을 건조된 테트라하이드로퓨란 7 ml에 녹여서 0 ℃하에서 천천히 적가하고 2시간동안 교반하였다.
물 44 ㎕와 15 % 수산화나트륨 44 ㎕, 132 ㎕의 물을 0 ℃하에서 천천히 순차적으로 넣어 준 후 무수 황산나트륨을 소량 넣고 건조한 다음 필터하여 다이클로로메테인으로 씻어주었다. 감압 농축 후 n-헥세인을 이용하여 트리터레이션(trituration)하여 표제화합물 (0.34 g, 76 %)을 옅은 노란색 고체로 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 9.64 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.44 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.60-6.58 (m, 1H), 4.70 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.65 (q, J = 6.8 HZ, 2H), 2.79 (t, J= 7.2 HZ, 2H), 0.98 (s, 9H), 0.22 (s, 6H); LC-MS: 478 (MH+)
[단계 2] 4-(4-(3-(터트-부틸다이메틸실릴옥시)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페네틸메탄설포네이트 (4-(4-(3-(tert-butyldimethylsilyloxy)phenylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)phenethyl methanesulfonate) 의 제조
Figure 112008081896138-pat00195
상기 단계 1에서 제조된 화합물 (0.33 g, 0.69 mmol)을 5 ml의 다이클로로메테인에 녹인 후 0 ℃에서 트라이에틸아민 (116 ㎕, 0.83 mmol), 클로로 메탄술폰산 (56 ㎕, 0.72 mmol)을 천천히 적가하였다. 30분간 0 ℃에서 교반 후, 실온에서 2시간 정도 더 교반하였다. 2 N 염산 (50 mL)를 반응 용액에 부은 후 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출한 후 유기층을 물 (100 mL x 2)로 씻어 주고 무수 황산 나트륨으로 건조하였다. 감압 농축 후 관크로마토그래피 (에틸아세테이트/n-헥세인, 1:2)로 분리하여 표제화합물 (0.22 g, 57 %)을 노란색 고체로 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ 8.53 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.32-7.14 (m, 5H), 6.89 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.43 (brm, 2H), 3.08 (brm, 2H), 2.91 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.02 (s, 6H); LC-MS 556 (MH+)
[단계 3] N-(3-(터트-부틸다이메틸실릴옥시)페닐)-6-(4-(2-모폴리노에틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (N-(3-(tert-butyldimethylsilyloxy)phenyl)-6-(4-(2-morpholinoethyl)phenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine) 의 제조
Figure 112008081896138-pat00196
상기 단계 2에서 제조된 화합물 (50 mg, 0.089 mmol)을 1 ml 톨루엔에 녹인 후 다이아이소프로필아민 (24 ㎕, 0.13 mmol), 모폴린 (12 ㎕, 0.13 mmol)을 반응액에 넣고 환류교반하였다. 감압 농축 후 관크로마토그래피 (에틸아세테이트/n-헥세인, 1:1)로 분리하여 표제화합물 (15 mg, 31 %)을 노란색 고체로 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ 8.69 (s, 1H), 7.61-7.57 (m, 3H), 7.30-7.24 (m, 3H), 7.19 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.16-7.13 (m, 1H), 6.84 (br, 1H), 6.76-6.74 (m, 1H), 3.75 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 2.87-2.83 (m, 2H), 2.64-2.60 (m, 4H), 2.55-2.54 (m, 4H), 0.99 (s, 9H), 0.24 (s, 6H); LC-MS: 547 (MH+)
[단계 4] 3-(6-(4-(2-모폴리노에틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 염산염 (3-(6-(4-(2-morpholinoethyl)phenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4- ylamino)phenol. HCl) (LCB03-0046)의 제조
Figure 112008081896138-pat00197
상기 단계 3에서 제조된 화합물 (15 mg, 0.02 mmol)을 실시예 9와 유사한 방법으로 표제화합물 (12 mg, 93%)을 노란색의 고체로 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 11.25 (brs, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25-7.11 (m, 3H), 6.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.01-3.99 (m, 2H), 3.83-3.78 (m, 2H), 3.51-3.46 (m, 2H), 3.40-3.35 (m, 2H), 3.17-3.10 (m, 4H); LC-MS 433 (MH+)
상기 실시예 92와 유사한 방법으로 하기 화합물을 합성하였다.
[실시예 93] 3-(6-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 (3-((6-(4-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl)phenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)methyl)phenol) (LCB03-0043)의 제조
Figure 112008081896138-pat00198
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 7.87-7.85 (m, 3H), 7.49-7.47 (m, 2H), 7.22-7.15 (m, 4H), 6.66-6.65 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.17-3.11 (m, 4H), 2.34-2.32 (m, 2H), 2.01-1.89 (m, 4H); LC-MS 417 (MH+)
[실시예 94] 3-(6-(4-(2-(피페리딘-1-일)에틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 (3-((6-(4-(2-(piperidin-1-yl)ethyl)phenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)methyl)phenol) (LCB03-0044)의 제조
Figure 112008081896138-pat00199
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 10.44 (brs, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.89-7.84 (m, 3H), 7.48-7.46 (m, 2H), 7.20-7.14 (m, 3H), 6.70-6.69 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.39-3.37 (m, 2H), 3.37-3.27 (m, 2H), 3.20-3.18 (m, 2H), 2.90-2.89 (m, 2H), 1.90-1.87 (m, 3H), 1.38-1.35 (m, 3H); LC-MS 431 (MH+)
[실시예 95] 3-(6-(4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 (3-(6-(4-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethyl)phenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)phenol) (LCB03-0045)의 제조
Figure 112008081896138-pat00200
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 8.75 (s, 1H), 7.88 (S, 1H), 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.23-7.12 (m, 3H), 6.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.72-3.68 (m, 2H), 3.51-3.47 (m, 2H), 3.44-3.37 (m, 4H), 3.16-3.12 (m, 4H), 2.83 (s, 3H); LC-MS 446 (MH+)
[실시예 96] 3-(6-(3-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 염산염 (3-(6-(3-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl)phenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)phenol. HCl) (LCB03-0076)의 제조
Figure 112008081896138-pat00201
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ 8.53 (s, 1H), 7.72 (br, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.34-7.26 (m, 3H), 7.22-7.12 (m, 3H), 6.88 (d, J =7.6Hz, 1H), 6.69 (d, J =8Hz, 1H), 2.89-2.87(m, 4H), 2.74-2.72 (m, 4H), 1.86 (s, 4H); LC-MS 417.2 (MH+)
[실시예 97] 3-(6-(3-(2-(피페라진-1-일)에틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 (3-(6-(3-(2-(piperazin-1-yl)ethyl)phenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)phenol) (LCB03-0079)의 제조
Figure 112008081896138-pat00202
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 9.83 (brs, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.83-7.73 (m, 2H), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.23-7.13 (m, 3H), 6.73 (s, 1H), 3.75-3.71 (m, 2H), 3.66-3.64 (m, 2H), 3.33-3.31 (m, 4H), 3.17-3.15 (m, 4H); LC-MS 432 (MH+)
[실시예 98]
[단계 1] 2-(4-(4-(3-하이드록시페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐아세트산 (2-(4-(4-(3-hydroxyphenylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)phenyl)acetic acid) 의 제조
Figure 112008081896138-pat00203
제조예 27에서 합성한 화합물 (0.2 g, 0.39 mmol)을 테트라하이드로퓨란 1 ml와 메탄올 1 ml에 녹인 후 1 ml의 물에 녹인 리튬하이드록사이드 (166 mg, 3.95 mmol)을 0 ℃에서 적가하였다. 실온에서 15시간동안 교반한후 2N 염산을 이용하여 pH를 4로 맞추고 감압 증류하여 반응용매를 제거한 후 에틸아세테이트 (50 ml)와 물 (50 ml)을 이용하여 추출하였다. 유기용매를 감압증류하여 제거 한 후 표제 화합물 (0.13 mg, 87.2 %)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ 10.78 (brs, 1H), 9.69 (brs, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.14-7.12 (m, 1H), 6.71-6.68 (m, 1H), 3.68 (s, 2H; LC-MS 378 (MH+)
[단계 2] 2-(4-(4-(3-하이드록시페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐)-1-(4-메틸피페라진-1-일)에타논 (2-(4-(4-(3-hydroxyphenylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)phenyl)-1-(4-methylpiperazin-1-yl)ethanone)) (LCB03-0047)의 제조
Figure 112008081896138-pat00204
상기 단계 1에서 제조된 화합물 (30 mg, 0.08 mmol)을 탈기체화된 다이메틸폼아마이드 2 ml에 녹인 후 (벤조트라이아졸-1-일옥시)트라이피롤리디노포스포니움 헥사플로로포스페이트 (62 mg, 0.12 mmol)을 첨가하고 N-메틸피페라진 (44 ㎕, 0.40 mmol)을 넣고 15시간 실온에서 교반하였다. 포화된 염화암모늄 50 ml 와 에틸 아세테이트 50 ml를 이용하여 추출하고 유기층을 물 50 ml로 두번 더 씻어준 후에 감압 증류하였다. 생성된 고체를 n-헥세인을 이용하여 고체화하여 표제화합물 (20 mg, 54.8 %)을 베이지색 고체로 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 8.87 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76-6.74 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.49-3.39 (m, 6H), 2.77-2.76 (m, 2H); LC-MS: 460 (MH+)
상기 실시예 98과 유사한 방법으로 하기 화합물들을 합성하였다.
[실시예 99] 2-(4-(4-(3-하이드록시페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐)-1-(피롤리딘-1-일)에타논 (2-(4-(4-(3-hydroxyphenylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)phenyl)-1-(pyrrolidin-1-yl)ethanone)) (LCB03-0049)의 제조
Figure 112008081896138-pat00205
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 9.61 (brs, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.20-7.12 (m, 2H), 6.53-6.51 (m, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.50 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.40-3.29 (m, 2H), 1.89 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.78 (p, J = 7.0 Hz, 2H); LC-MS: 431 (MH+)
[실시예 100] N,N-다이에틸-2-(4-(4-(3-하이드록시페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐)아세트아마이드 (N,N-diethyl-2-(4-(4-(3-hydroxyphenylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)phenyl)acetamide)) (LCB03-0050) 의 제조
Figure 112008081896138-pat00206
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.72 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.31-7.28 (m, 3H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.76 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.42 (q, J = 7.2 HZ, 2H), 3.34 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.13-1.10 (m, 6H); LC-MS 433 (MH+)
[실시예 101]
[단계 1] (4-(4-(3-(터트-부틸다이메틸실릴옥시)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메타논 ((4-(4-(3-(tert-butyldimethylsilyloxy)phenylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)phenyl)(4- methylpiperazin-1-yl)methanone) 의 제조
Figure 112008081896138-pat00207
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ 7.71 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.49 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.19-7.15 (m, 2H), 6.85 (brs, 1H), 6.77 (dd, J = 2.4, 8.0 Hz, 1H), 3.82 (brm, 2H), 3.48 (brm, 2H), 3.44-3.33 (m, 1H), 2.50 (brm, 2H), 2.38-2.37 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.00 (s, 9H), 0.24 (s, 6H); LC-MS 560 (MH+)
[단계 2] (4-(4-(3-하이드록시페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메타논 염산염 ((4-(4-(3-hydroxyphenylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)phenyl)(4-methylpiperazin-1-yl)methanone. HCl)) (LCB03-0052)의 제조
Figure 112008081896138-pat00208
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 10.65 (brs, 1H), 9.68 (brs, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.24-7.13 (m, 4H), 6.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.50-3.39 (m, 4H), 3.33-3.32 (m, 2H), 3.11-3.08 (m, 2H), 2.78 (s, 3H); LC-MS 446 (MH+)
[실시예 102]
[단계 1] 메틸 2-(4-(4-(3-(터트-부틸다이메틸실릴옥시)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-6-일)벤즈아미도)프로파노에이트 (methyl 2-(4-(4-(3-(tert-butyldimethylsilyloxy)phenylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)benzamido)propanoate) 의 제조
Figure 112008081896138-pat00209
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ 8.69 (s, 1H), 7.68-7.63 (m, 3H), 7.47-7.44 (m, 2H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.17-7.14 (m, 2H), 6.92 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 4.81 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.55 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 0.99 (s, 9H), 0.23 (s, 6H); LC-MS 563 (MH+)
[단계 2] 메틸 2-(3-(4-(3-하이드록시페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-6-일)벤즈아미도)프로파노에이트 (methyl 2-(3-(4-(3-hydroxyphenylamino)thieno[3,2- d]pyrimidin-6-yl)benzamido)propanoate)) (LCB03-0071)의 제조
Figure 112008081896138-pat00210
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6); δ 9.64 (brs, 1H), 8.91 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.00-7.99 (m, 3H), 7.95 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.29 (brs, 1H), 7.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.48-4.46 (1H), 3.61 (s, 3H), 1.38 (d, J = 7.2 Ha, 3H); LC-MS 449 (MH+)
[실시예 103] 3-(4-(3-하이드록시페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-6-일)벤조산 (3-(4-(3-hydroxyphenylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)benzoic acid)) (LCB03-0051) 의 제조
Figure 112008081896138-pat00211
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 9.70 (brs, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.04-8.01 (m, 2H), 7.68 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.24 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H); LC-MS 364 (MH+)
[실시예 104] 3-(6-(4-(에톡시메틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀 (3-(6-(4-(ethoxymethyl)phenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)phenol)) (LCB03-0073)의 제조
Figure 112008081896138-pat00212
비스(피나콜레이토)다이보레인 (0.16 g, 0.63 mmol), PdCl2dppf (13 mg, 0.015 mmol), 포타슘아세테이트 (0.15 g, 1.57 mmol)을 반응용기에 넣고 진공건조하였다. N2 로 탈기체화된 다이메틸포름아마이드 3 ml에 제조예 30에서 합성한 화합물 (0.11 g, 0.52 mmol)을 녹여 반응용기에 옮긴 후 85℃에서 15시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각 하고 에틸아세테이트 50 ml와 포화된 염화암모늄 50 ml을 넣고 추출하였다. 유기층을 염화암모늄 50 ml로 2회 더 씻어준 후 무수 황산나트륨을 이용하여 건조하고 감압농축하여 짙은 갈색 오일형태의 2-(4-(에톡시메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인을 수득하였다. 이 화합물과 제조예 6 (50 mg, 0.11 mmol), PdCl2dppf (3 mg, 0.003 mmol)을 탈기체화된 다이메틸폼아마이드 20 ml에 순차적으로 투입하고 2N 탄산나트륨 수용액 (0.12 ml, 0.23 mmol)을 투입하였다. 80 ℃에서 5시간 동안 교반 한 후 실온으로 냉각하고 에틸아세테이트 100 ml와 포화된 염화암모늄 100 ml로 추출하였다. 유기층을 포화된 염화암모늄 100 ml로 2회 더 씻어준 후 황산나트륨을 이용해 건조하고 감압농축 후 관 크로마토그래피 (다이클로로메테인/메탄올, 20/1)로 표제화합물 (20 mg, 64 %)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 9.60 (brs, 1H), 9.44 (brs, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.52 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.18 (t, J= 6.8 Hz, 3H); LC-MS 378 (MH+)
[실시예 105] 2-(4-(4-(3-하이드록시페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-6-일)벤즈아미도)프로판산 (2-(4-(4-(3-hydroxyphenylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)benzamido)propanoic acid)) (LCB03-0075)의 제조
Figure 112008081896138-pat00213
실시예 102의 단계 1에서 제조된 화합물 (40 mg, 0.07 mmol)을 실시예 31과 유사한 방법으로 표제화합물 (18 mg, 60 %)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ 10.07 (brs, 1H), 9.53 (brs, 1H), 8.82 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.05-7.97 (m, 4H), 7.28 (s, 1H), 7.18 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.59-6.58 (m, 1H), 4.44 (p, J = 10.8 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 10.8 Hz, 3H); LC-MS 435 (MH+)
[실시예 106]
[단계 1] N-(3-(4-메톡시벤질옥시)페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)싸이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민 (N-(3-(4-methoxybenzyloxy)phenyl)-2-(4-methylpiperazin-1-yl)thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-amine) 의 제조
제조예 33에서 합성한 화합물 (100 mg, 0.24 mmol)을 2 ml의 N-메틸피롤리딘에 녹이고 N-메틸피페라진 (0.57 ml, 4.87 mmol)을 첨가하여 18시간동안 환류교반하였다. 물 40 ml와 에틸아세테이트 40 ml를 사용하여 추출하고 황산나트륨으로 건조, 여과후 감압농축한 다음 관크로마토그래피 (다이클로로메테인/메탄올, 20/1 → 15/1)를 이용하여 표제 화합물 (111 mg, 99 %)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ 8.52 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.00-6.99 (m, 1H), 6.91-6.86 (m, 4H), 5.01 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.66 (m, 4H), 2.50-2.47 (m, 4H), 2.33 (s, 3H); LC-MS 463 (MH+)
[단계 2] 3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)싸이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일아미노)페놀 트리플루오로아세트산 (3-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-ylamino)phenol. TFA)) (LCB03-0100)의 제조
Figure 112008081896138-pat00214
상기 단계 1에서 제조된 화합물 (50 mg, 0.108 mmol)을 2 ml의 다이클로로메테인에 녹인 후크리플루오로아세트산 2 ml와 아니솔 (59 ㎕, 0.54 mmol)를 넣고 실온에서 10시간 교반하였다. 감압농축 후 다시 다이클로로메테인과 메탄올, 다이에틸에테르등을 이용하여 공비농축하여 표제화합물 (48 mg, 99 %)을 얻었다.
1H-NMR (600 MHz, Acetone-d6); δ 8.69 (s, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.15-7.13 (m, 1H), 7.02-6.98 (m, 1H), 6.87-6.84 (m, 1H), 4.13-4.10 (m, 4H), 3.59-3.58 (m, 4H), 3.02 (s, 3H); LC-MS 343 (MH+)
[실험예 1] LCB 화합물의 in vitro DDR1과 DDR2 타이로신 카이네이즈 활성 저해능 측정
하기 표 1은, 상기 합성된 LCB 시리즈 화합물의 in vitro에서의 DDR1 및 DDR2 티로신 키나이제의 활성 저해능을 IC50 값 (50% 저해를 위해 필요한 각 화합물 농도값)으로 나타낸 것이다. in vitro상에서 DDR1이나 DDR2의 티로신 키나아제의 활성화를 측정하기 위해 sf21 세포로부터 발현 한 후 정제된 100 ng의 글루타치온 S 트랜스퍼레이즈에 융합한 재조합 DDR1이나 DDR2의 키아나제 도메인 단백질을 사용하여 20 mM Tris-HCl (pH 8.0), 5 mM MgCl2, 0.5 mM dithiothreitol, 0.01 mM ATP, 0.2 μCi of 32P-ATP 그리고 펩티드 기질로서 4 μg of 히스톤 H2B (Sigma)이 포함된 20 ul의 반응화합물에서 반응을 실행하였다. 30 ℃에서 15분간 반응한 후 30% phosphoric acid을 부피의 절반을 넣어서 반응을 중지시키고 혼합물을 p81 paper (Millipore)에서 스포팅하였다. 스포팅된 paper는 0.1 M Tris-HCl (pH 8.0)에서 5번 세척하였고, BAS image analyzer(Fuji)를 사용하여서 스폿 각각의 방사능을 시각화하고 수치화하였다.
화합물 IC50 (μM) : DDR1 kinase IC50 (μM) : DDR2 kinase
LCB030006 2.19 1.28
LCB030007 17.4 22.1
LCB030008 0.033 0.23
LCB030009 10.5 8.1
LCB030013 0.58 0.77
LCB030015 3.14 2.69
LCB030016 2.98 2.73
LCB030017 0.19 0.21
LCB030018 0.39 0.48
LCB030019 0.47 0.32
LCB030020 0.78 0.69
LCB030021 29.9 33.1
LCB030022 5.89 8.46
LCB030023 0.27 0.57
LCB030024 0.78 0.38
LCB030025 N/D N/D
LCB030026 N/D N/D
LCB030027 0.39 0.37
LCB030028 0.89 0.95
LCB030029 N/D N/D
LCB030030 0.25 0.18
LCB030031 0.18 0.14
LCB030032 0.057 0.08
LCB030033 0.036 0.039
LCB030034 0.037 0.037
LCB030035 0.082 0.041
LCB030036 0.088 0.044
LCB030037 0.079 0.041
LCB030038 0.49 0.32
LCB030039 0.55 0.24
LCB030040 0.076 0.087
LCB030041 0.045 0.032
LCB030042 0.031 0.019
LCB030043 0.048 0.075
LCB030044 0.043 0.038
LCB030045 0.055 0.03
LCB030046 0.059 0.06
LCB030047 0.47 0.45
LCB030048 >100 >100
LCB030049 0.057 0.066
LCB030050 0.026 0.052
LCB030051 0.12 0.067
LCB030052 0.048 0.035
LCB030053 0.076 0.089
LCB030054 0.048 0.075
LCB030055 0.089 0.092
LCB030056 0.078 0.094
LCB030057 0.058 0.045
LCB030058 0.051 0.052
LCB030059 0.077 0.069
LCB030060 0.035 0.041
LCB030061 0.038 0.024
LCB030062 0.062 0.069
LCB030063 0.079 0.071
LCB030064 0.048 0.075
LCB030065 0.099 0.14
LCB030066 0.017 0.028
LCB030067 0.092 0.088
LCB030068 0.072 0.075
LCB030069 0.57 0.89
LCB030070 0.072 0.082
LCB030071 0.13 0.15
LCB030072 0.071 0.062
LCB030073 0.069 0.081
LCB030074 0.055 0.078
LCB030075 0.071 0.093
LCB030076 0.041 0.046
LCB030077 0.059 0.055
LCB030078 0.067 0.079
LCB030079 0.039 0.038
LCB030080 0.018 0.021
LCB030081 N/D N/D
LCB030082 N/D N/D
LCB030083 0.011 0.013
LCB030084 0.031 0.025
LCB030085 0.067 0.075
LCB030086 0.099 0.097
LCB030087 0.14 0.13
LCB030088 0.071 0.088
LCB030089 0.16 0.11
LCB030090 0.086 0.12
LCB030091 0.068 0.11
LCB030092 0.092 0.076
LCB030093 0.079 0.084
LCB030094 0.061 0.074
LCB030095 0.064 0.078
LCB030096 0.022 0.037
LCB030097 0.082 0.057
LCB030098 0.021 0.018
LCB030099 0.033 0.039
LCB030100 0.097 0.11
LCB030101 0.24 0.19
LCB030102 0.26 0.17
LCB030103 0.17 0.15
LCB030104 0.094 0.092
LCB030105 0.12 0.11
LCB030106 0.14 0.17
LCB030107 0.034 0.064
LCB030108 0.028 0.037
LCB030109 0.085 0.095
LCB030110 0.009 0.008
LCB030111 0.009 0.009
LCB030112 0.045 0.074
LCB030113 0.13 0.17
LCB030114 0.18 0.21
LCB030115 0.15 0.19
[실험예 2] LCB 화합물의 세포내 DDR1, DDR2 의 콜라겐 처리에 의한 자가 인산화 활성 저해능 측정
표 2는, 합성된 LCB 화합물의 세포 내에서 발현된 DDR1 및 DDR2가 제1형 콜라겐 단백질에 의해 활성화 될 때 증가하는 자가 인산화 활성에 대한 저해능을 IC50 값 (50% 저해를 위해 필요한 각 화합물 농도값)으로 나타낸 것이다. 즉 제 1형 콜라겐(200 μg/ml)이 코팅된 12 웰 배양접시에서 HA 꼬리표가 있는 DDR1이나 DDR2 유전자를 안정적으로 발현하는 5×105 HEK293 세포를 각각 다른 농도의 화합물이 혼합된 혈청이 첨가되지 않은 DMEM 배지 1 ml에서 37℃, 5% 이산화탄소대기 상태에서 4시간 동안 배양한다. 배양 후에 세포를 150 ul 램리 버퍼를 넣어 용해하고 용해물을 5분 동안 끓인다. 자가 인산화 정도는 인산화된 티로신에 특이적으로 부착되는 p-Tyr-100 (Cell Signaling) 항체를 이용하여 웨스턴 브로팅 실험을 하여 나타나는 밴드를 덴시토메터를 사용하여 정량화 하였다. 대표적인 실험 예로 LCB030110을 처리시 보여준 DDR2 자가 인산화 활성 억제능 실험 결과를 도 1과 같이 나타내었다.
화합물 IC50 (μM) : DDR1 kinase IC50 (μM) : DDR2 kinase
LCB030034 2.9 3.5
LCB030040 13 15
LCB030041 2.1 2
LCB030042 0.09 1.1
LCB030043 >15 >15
LCB030044 >15 >15
LCB030045 >15 >15
LCB030046 >15 >15
LCB030047 2.8 3.6
LCB030048 >15 >15
LCB030049 >15 15
LCB030050 >15 >15
LCB030051 >15 >15
LCB030052 3.7 1.2
LCB030053 13 15
LCB030054 14 15
LCB030055 >15 >15
LCB030056 >15 >15
LCB030057 2.9 3.6
LCB030058 2.8 2.3
LCB030059 5.3 3.6
LCB030060 1.4 1.1
LCB030061 0.91 0.84
LCB030062 4.5 3.9
LCB030063 9.1 10
LCB030064 0.77 0.86
LCB030065 8.4 10
LCB030066 0.94 0.84
LCB030067 13 10
LCB030068 0.81 0.97
LCB030069 >15 >15
LCB030070 0.72 0.99
LCB030071 >15 >15
LCB030072 3.1 2.8
LCB030073 >15 >15
LCB030074 >15 >15
LCB030075 >15 >15
LCB030076 2.1 2.3
LCB030077 >15 >15
LCB030078 >15 >15
LCB030079 4.6 2.8
LCB030080 0.52 0.75
LCB030081 N/D N/D
LCB030082 N/D N/D
LCB030083 0.33 0.35
LCB030084 0.49 0.55
LCB030085 10 10
LCB030086 >20 >20
LCB030087 >20 >20
LCB030088 13.1 16
LCB030089 13.3 10
LCB030090 16.2 10
LCB030091 9.6 10
LCB030092 2.6 3.2
LCB030093 5.2 8.1
LCB030094 1.5 1.9
LCB030095 3.3 4.2
LCB030096 2.9 2.2
LCB030097 0.95 0.91
LCB030098 0.33 0.55
LCB030099 0.76 0.91
LCB030100 >10 >10
LCB030101 >10 >10
LCB030102 >10 >10
LCB030103 >10 >10
LCB030104 >10 >10
LCB030105 >10 >10
LCB030106 >10 >10
LCB030107 3.9 4.3
LCB030108 1.5 1.9
LCB030109 6.7 8.3
LCB030110 0.19 0.29
LCB030111 0.28 0.35
LCB030112 2.8 3.4
LCB030113 >10 >10
LCB030114 >10 >10
LCB030115 >10 >10
하기 표 3에서, 합성된 LCB 화합물의 DDR1 및 DDR2 자가 인산화 활성 억제에 대한 특이성을 확인하기 위하여 세포내에서 다른 수용체 티로신 카나아제인 EGFR (epidermal growth factor receptor)과 IR (insulin receptor)를 발현하도록 조작된 HEK293 세포를 12웰 배양접시에서 키운 후 각 화합물을 여러 농도로 처리하고 30분 후에 EGF (1 ng/ml)을 10분 처리하거나 인슐린 (10 ng/ml)을 1분간 처리하였다. 처리 후 세포는 즉시 150 ul 램리 버퍼를 넣어 용해시키고 5분간 끓였다. 마지막으로 p-Tyr-100 (Cell Signaling) 항체를 사용하여서 immunoblot법을 수행하였다. 이를 덴시토미터로 정량화 한 후 각 수용체의 자가 인산화 억제능을 측정하여 IC50 값으로 나타내었다.
화합물 IC50 : 세포내 DDR2 IC50 : 세포내 EGFR IC50 : 세포내 IR 선택성 (DDR2 vs EGFR) 선택성 (DDR2 vs IR)
LCB030034 3.5 μM 100 nM 9 μM 0.03 2.6
LCB030042 1.1 μM 100 nM 9 μM 0.09 8.2
LCB030052 1.2 μM 300 nM 43 μM 0.25 36
LCB030060 1.1 μM N/D N/D N/D N/D
LCB030061 840 nM 300 nM >50 μM 2.8 >59
LCB030066 840 nM 100 nM >50 μM 8.4 >59
LCB030080 550 nM 10 μM 22 μM 18 40
LCB030088 350 nM 2 μM 6 μM 5.7 17
LCB030110 290 nM 2 μM 7 μM 6.8 24
LCB030111 350 nM N/D 10 μM N/D 28
[실험예 3] LCB 화합물에 의한 MDA-MB-231, SK-N-SH, Synovial fibroblast, HSC-T6 세포 성장 저해능 측정
암 세포주이며 DDR2를 높게 발현하는 MDA-MB-231와 SK-N-SH와 류마티즘 환자에서 추출된 활성화된 연골조직의 파이브로틱 세포인 활막 섬유 아세포와 쥐의 동맥에서 추출한 혈관조직의 파이브로틱 세포인 평활근 세포, 그리고 간조직의 파이브로틱 세포인 HSC T6의 성장을 LCB03-0110 화합물이 억제하는 정도를 SRB 세포 성장 에세이를 통해 확인 후 이를 GI50 값 (50% 성장을 억제하는데 필요한 농도값) 으로 표 4에서 나타내었다. 간략하게, 3000개의 세포를 96 well plate에 깔고 밤새도록 배양하였다. 화합물 처리 전의 세포수를 측정하기 위해, 3개의 well을 4% 포르말린으로 고정하였다. 남은 well은 저해제 화합물을 다양한 농도로 처리하였고, 48시간동안 배양 후에 포르말린으로 고정하였다. 단지 살아있는 세포는 배양접시에 고정되는 반면에 죽은 세포는 분쇄되었거나 떠다닌다. 각 well을 물로 세척 후에, 1% acetic acid용액에 용해시킨 0.1% sulforhodamine B (SRB) (Sigma) 용액을 사용하여서 30분 동안 SRB 염색을 하였다. 1% acetic acid용액으로 염색된 세포를 세척하고 well당 0.1 M Tris-HCl (pH 8.0) 100 uL에서 10 분 동안 흔들어서 분리하였다. Microplate reader (Molecular Devices)를 사용하여서 520 nm에서 흡광도를 측정하였다. 모든 측정은 n=3 으로 행해졌다. 화합물 처리 없이 48 시간 동안 배양된 세포의 흡광도 값를 100% 하고, 화합물 처리를 시작한 시점의 세포들의 흡광도 값은 0%로서 할당하였다. GI50 값은 화합물 처리 후 48시간 동안에 성장을 50% 억제할 때의 처리한 화합물의 농도값으로하였다.
세포주 GI50 (μM)
MDA-MB-231 2.1
SK-N-SH 1.5
Lewis Lung Carcinoma 1.1
Synovial fibroblast 0.9
Vascular smooth muscle cell 1.5
HSC T6 0.7
[실험예 4] LCB 화합물에 의한 세포 이동 억제능 분석
DDR1 과 DDR2 활성은 파이브로틱 세포나 암세포의 이동과 관계가 있음이 제안되었다 (Hou et al, Circ Res. 2002 Jun 14;90(11):1147-9; Olaso E et al, J Biol Chem 2002;277:3606-1). 이에 본 발명자들은 합성된 DDR1과 DDR2 키나아제 저해제인 화합물 LCB03-0110 이 세포의 이동을 억제하는지를 확인하고자 하였다. MDA-MB-231 유방암 세포주는 전이성이 강하고 또한 DDR2를 다른 암 세포주에 비해 증가된 형태로 발현한다. MDA-MB-231세포를 제 1형 콜라겐이 배양접시 표면에 코딩되어있거나 있지 않은 12 웰 배양접시에 50% 정도 찰 만큼 플레이팅 한다. 하룻밤 동안 배양 후 단일 막으로 자란 세포층에 피펫 팁을 이용하여 일직선 상체를 내고 난 후 무혈청의 DMEM배지로 갈아주었다. 24시간 후에 광학현미경으로 세포사진을 찍었다. 이 때 MDA-MB-231 암세포는 제 1형 콜라겐이 코팅된 표면에서 세포 이동이 더욱 촉진됨을 도 2에서 확인하였다. 이 때 LCB 화합물 03-0110이 MDA-MB-231 유방암 세포주의 이동을 억제하는지를 측정하고자 LCB 화합물 03-0110을 5 μM 처리 시 이러한 콜라겐에 의해 촉진되는 세포 이동이 거의 모두 저해됨을 도 2에서 보여 주었다. 이는 LCB 화합물 03-0110이 MDA-MB-231 유방암 세포주에 많이 발현되는 DDR2 의 활성을 억제함으로써 콜라겐 표면에서 DDR2 활성화로 촉진된 세포이동을 억제함을 보여준다.
[실험예 5] LCB 화합물의 암세포의 침윤성 세포 억제 분석
SK-N-SH 뇌암 세포는 대표적인 전이성 암세포주로서 본 발명자들이 확인한 바로는 DDR2를 많이 발현한다. 이 세포의 매트리젤 (Matrigel) 침윤성이 본 발명의 화합물로 억제 되는지를 확인 하고자 하였다. 매트리젤 (Matrigel) 침윤 에세이는 BD biosciences에서 구입한 Matrigel invasion chamber를 이용하여 실험하였다. 간략하게 0.5 ml 무혈청 DMEM 배지에 있는 5×104 개의 MDA-MB-231세포를 chamber 위쪽에 넣고 다양한 농도의 화합물을 처리하였다. 이 chamber를 10% Fetal bovine serum이 들어있는 DMEM 0.75ml이 포함된 배양접시에 위에 장치한다. 22시간 동안 세포배양기에서 배양 후에 침윤이 되지 않은 세포는 매트리젤 멤브레인의 위쪽표면에서부터 면봉을 사용하여 조심스럽게 제거하였다. chamber 바닥 표면에 부착된 침윤된 세포는 100% 메탄올로 고정하고, 0.5% crystal violet으로 염색하고 건조하였다. 침윤된 세포는 광현미경 아래서 계수하였다. 도 3에서 보여준 바와 같이 LCB03-0110 화합물이 존재할 때 화합물 농도 양에 비례하여 SK-N-SH 뇌암 세포의 매트리젤 침윤성을 크게 억제한다.
[실험예 6] LCB 화합물에 의한 MMP-1과 MMP-2 억제능 분석
DDR1이나 DDR2가 활성화 되면 그 세포 내 신호전달의 결과로 MMP-1 혹은 MMP-2 발현을 촉진하는 기능을 가진 것으로 알려져 있으며 이것은 파이브로틱 세포 혹은 암세포의 성장과 침윤에 중요한 역할을 한다 (Olaso E et al, J Biol Chem 2002;277:3606-1;Vogel W et al, Mol Cell. 1997 Dec;1(1):13-23). MMP-1의 발현정도를 측정하기 위해서 활막 섬유아세포를 12 well 배양접시에서 꽉 찰 때까지 배양하였다. 각 well의 배지를 혈청이 없는 배지로 갈아주고 화합물 처리 후 37℃에서 16시간 동안 배양하였다. 각 well로 부터 배양배지를 수집하고 MMP-1 단백질의 정도를 R&D System에서 구입한 인간 MMP-1 ELISA 키트를 매뉴얼에 따라 실험하였다. MMP-2의 발현억제를 측정하기 위해서 MH7A 세포 대신 SK-N-SH 세포를 R&D system에서 구입한 MMP-2 ELISA 키트로 확인하였다. 본 발명의 LCB화합물을 이들 세포 배양에 처리 시 이들 화합물들이 MMP-1 혹은 MMP-2 생성을 억제하는 정도를 측정 후 EC50 (50% 저해 효과를 내는데 필요한 농도) 값이나 % 저해 정도로 하기 표 5와 표 6 에서 각각 나타내었다.
화합물 MMP-1 생성 저해 EC50 (μM)
LCB030034 4.6
LCB030042 3.25
LCB030052 8.7
LCB030057 >10
LCB030061 6.2
LCB030064 4.3
LCB030066 2.2
LCB030076 5.65
LCB030079 13.6
LCB030080 >10
LCB030083 >10
LCB030084 2.2
LCB030094 7.6
LCB030095 5.5
LCB030097 >10
LCB030098 >10
LCB030099 >10
LCB030110 6.5
화합물 10μM에서의 MMP-2 생성 저해 (%)
LCB030042 50.3
LCB030083 90
LCB030098 48
LCB030107 48.9
LCB030109 68.2
LCB030110 94.4
LCB030111 75.1
LCB030112 53.7
[실험예 7] LCB 화합물에 의한 alpha-smooth muscle actin 발현 억제능 분석
DDR1 이나 DDR2 발현은 파이브로틱 세포 (Fibrotic cell)의 활성화와 관련이 있음이 알려져 있다. 파이브로틱 세포가 활성화 될 때 보이는 바이오 마커중 하나는 alpha smooth muscle actin (alpha-SMA)의 발현의 증가이다. LCB 화합물을 쥐의 동맥 혈관에서 추출하여 배양한 혈관조직의 파이브로틱 세포인 혈관 평활근 세포에 처리 시 처리 농도에 따라 alpha smooth muscle actin 발현이 유의성 있게 감소함을 alpha smooth muscle actin 에 특이적인 항체를 이용한 웨스턴 브로팅을 통해 확인하여 도 4에서 보여주었다.
[실험예 8] LCB 화합물에 의한 세포내 FAK 활성 저해 및 focal adhesion complex 형성 억제능 분석
세포의 이동과 전이에는 포칼 어드히젼 키나아제 (focal adhesion kinase, FAK)의 활성이 중요하며 포칼 어드히젼 복합체 (focal adhesion complex)의 형성이 필요하다. LCB03-0110화합물이 세포의 이동과 전이를 억제하는바 이 화합물을 MDA-MB-231 세포에 처리 시 포칼 어드히젼 키나아제에 미치는 영향을 포칼 어드히젼 키나아제에 특이적인 항체를 이용하여 웨스턴 브로팅으로 측정한 결과 처리 후 16시간 후에 포칼 어드히젼 키나아제 단백질이 손상을 입음을 확인하여 도 5에 나타내었다. 또한 LCB03-0110화합물이 포칼 어드히젼 복합체의 형성 정도를 억제하는지를 확인하기 위해 포칼 어드히젼 복합체를 염색하는 빈큐린 (vinculin) 항체와 이에 부착된 형광 물질 FITC를 이용하여 포칼 어드히젼 복합체를 영상화 한 결과 화합물 처리 후 24시간 후에 포칼 어드히젼 복합체가 거의 사라짐을 확인 하여 도 6에 나타내었다.
[실험예 9] LCB 화합물에 의한 간성상 세포의 콜라겐 합성 억제능 분석
DDR1과 DDR2는 파이브로틱 세포의 기능을 활성화 하는 것으로 알려져 있다. 간 조직내의 파이브로틱 세포로 간성상 세포 (hepatic stellate cell)이 존재하며 이 세포는 활성화 되면 DDR2 활성이 증가하며 다량의 콜라겐을 생성한다. LCB03-0110 화합물이 활성화된 간성상 세포의 일종인 HSC T6 세포에 처리 후 이 세포에 의한 콜라겐 생성이 억제되는 지를 콜라겐 정량 실험을 통해 분석하였다. 즉 HSC-T6세포를 24 웰 배양접시에 5×104 개를 깔고 24시간동안 성장시켰다. 그리고 나서 신선한 배지로 갈아주고 각 웰에 ascorbic acid 50 ug/ml, 1uCi of [3H] proline 그리고 80 ug/ml amino propionitrile를 억제화합물과 같이 처리하고 24시간 동안 배양하였다. 배지를 수확한 후 0.33 M Tris-HCl (pH 7.5), 0.5 M CaCl2와 50 mM NEM을 포함하는 10 × collagenase 반응 버퍼를 넣었다. 다시 배지는 동량의 부피로 나누고 나서 하나는 2 U/ul collagenase (Sigma)를 넣었고 다른 하나는 같은 양의 물을 넣은 후 세 시간 동안 37 ℃에서 배양하였다. 반응물은 10% BSA가 들어있는 50% TCA를 만들어 침전하였고 단백질을 펠렛으로 만들기 위해 원심기로 분리했다. 단백질 펠렛은 얼음에서 차게 한 10% TCA로 세척하였고 1N NaOH에서 용해시켰다. beta counter를 이용하여서 [3H]의 방사능을 측정하였다. 마지막으로, % 콜라겐 합성은 다음 방정식에 의해 계산되었다 : [( collagenase처리 안한 배지 샘플의 cpm + collagenase처리한 배지 샘플의 cpm )/(collagenase처리 안한 배지 샘플의 cpm)] × 100. LCB03-0110 화합물 처리 농도에 비례하여 콜라겐 생성이 억제됨을 도 7에서 나타내었다.
[실험예 10] LLC 암세포 이식 생쥐 모델에서의 종양 성장 억제능 분석
암세포를 이식한 마우스 모델에서 종양 성장억제를 측정하기위해 3백만개의 MDA-MB-231 세포주를 C57 BL/6 마우스의 오른쪽 엉덩이피하에 접종하였다. 종양이 보이기 시작하면, LCB03-0110과 대조 약물로 현재 임상적으로 사용되는 항암제이며 DNA 합성을 방해하는 항 대사 활성으로 인한 항암 활성을 보이는 5 FU (5-Fluorourasil)를 carrier 용액 (1:4:5 mixture of DMSO:PBS:PEG400)에 용해해서 동물 복강에 3주 동안 매일 ip 주사한다. 종양 부피는 몸무게와 함께 캘리퍼를 이용하여 매 2 ~ 3일마다 측정하였다. LCB03-0110을 ip로 매일 20 mpk 도즈로 주사하였을 때 몸무게 감소를 주지 않았지만 22일 후 약 35% 정도 종양 성장을 억제하였다 (도 8). 대조 약물로 쓴 항암제인 5 FU (5-Fluorourasil)는 20 mpk 도즈에서 몸무게 감소를 주지 않았고 약 70% 정도 종양 성장을 억제하였다 .
이상의 실험 결과들로부터 본 발명에서 제시한 LCB 화합물은 세포 내 DDR1과 DDR2의 티로신 키나아제 활성을 저해함이 분명하다. 이러한 활성으로 첫째, DDR1 혹은 DDR2의 과잉발현이 관찰되는 암에서 암의 성장과 이동 및 전이, 포칼 어드히젼 키나아제 억제, MMP-1, MMP-2 등의 생성을 억제하여 항암 활성을 보이고 둘째로 합성된 LCB 화합물은 조직 내의 파이브로틱 세포로 알려진 활막 섬유 아세포, 혈관 평활근 세포, 간 성상 세포 등에 대한 실험에서 이들 세포의 성장을 억제하고 동시에 이들 세포의 활성화시의 특징인 alpha SMA, fiber collagen, MMP-1과 MMP-2 등의 증가된 발현을 억제함을 확인하여 LCB 화합물은 동맥경화, 간경화, 류마티즘의 주 원인인 조직 내의 파이브로틱 세포의 활성을 억제하여 이들 질환에 대해 약리 작용이 있음을 확인 하였다.
위에 언급되었듯이 동맥경화에서 대식세포의 과다 활성화가 병리 현상에서 중요한 역할을 하고 DDR1의 결손이 이를 억제함이 보고되어 확인된 바 본 합성 화합물이 동맥경화나 레스테노시스에 대해 약리 효과를 보임은 더욱 분명하다(Franco C et al, Circ Res. 2008 102(10):1202-11; Hou G et al, J Clin Invest. 2001, 107(6):727-3). 비슷한 이유로 폐 조직의 경우 DDR1 발현 억제가 폐 섬유화를 억제함이 보고되어 확인 되었는바, 본 합성 화합물이 폐경화에 대해서도 약리 효과를 보임이 분명하다. 고혈압의 부작용으로 나타나는 신장경화에도 DDR1이 주요 원인임이 보고되었다 (Flamant M et al, J Am Soc Nephrol. 2006, 17(12):3374-81). 따라서 본 화합물은 파이브로틱 세포의 활성화로 야기되는 조직 섬유화 병변, 즉 폐, 혈관, 신장, 간 등의 경화증에 약리 효과를 줄 것으로 유추되며 마찬가지 이유로 피부의 켈로이드 증에 대한 치료제로 쓰일 수 있다 (Chin GS et al, Plast Reconstr Surg. 2000 Dec;106(7):1532-40).
앞에서 언급되었듯이 골관절염의 경우 DDR2의 증가된 발현이 발견되며 이것은 MMP-13의 증가에 직접적인 원인이 됨이 알려진 바 본 발명의 화합물은 골관절염에서 DDR2 활성 저해를 통해 MMP-13의 발현을 억제하여 연골조직의 손상을 막는 약리 기전을 가질 수 있다 (Xu L et al. J Biol Chem 2005;280:548-55).
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 하기는 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
<제제예 1> 정제(직접 가압)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 14.1 ㎎, 크로스포비돈 USNF 0.8 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 ㎎을 혼합하고 가압하여 정제로 제조하였다.
<제제예 2> 정제(습식 조립)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 16.0 ㎎과 녹말 4.0 ㎎을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3 ㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 디옥사이드 2.7 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 제조하였다.
<제제예 3> 분말과 캡슐제
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후에, 락토스 14.8 ㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 ㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎와 함께 혼합하였다. 상기 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
<제제예 4> 주사제
활성성분으로서 100 mg을 함유시키고, 그 밖에도 만니톨 180 mg, Na2HPO412H2O 26 mg 및 증류수 2974 mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.
도 1은 DDR2를 발현하도록 조작된 HEK293 세포를 제 1형 콜라겐에 접촉시키면서 동시에 합성된 화합물을 처리시 DDR2의 세포내 자가 인산화 활성 억제 정도를 인산화 티로신을 특이적으로 인식하는 항체를 이용한 웨스턴 브로팅 실험을 통해 알아본 결과의 예를 대표적으로 보여주는 것이다.
도 2는 정상적인 배양 접시 표면이나 혹은 파이브로넥틴이나 제 1형 콜라겐이 코팅된 배양접시 표면에서 혹은 제 1형 콜라겐이 코팅된 배양접시 표면에서 LCB03-0110 화합물 5 uM을 처리 할 때 MDA-MB-231 세포의 이동성을 관찰한 것이다.
도 3은 MDA-MB-231 세포의 매트리젤 침윤된 세포수가 LCB30066 혹은 LCB03-0110이 존재할 때 감소함을 보여준 것이고 각 처리 농도에서 침윤된 세포의 수를 정량하여 그래프로 나타낸 것이다.
도 4는 혈관 평활근 세포 배양에 LCB03-0110을 농도별로 처리시 알파-스무쓰 머슬액틴 단백질의 발현이 감소함을 웨스턴 브로팅으로 보인 것이다.
도 5는 LCB03-0110을 MDA-MB-231 세포에 10 uM 농도로 처리 후 시간별로 Focal adhesion kinase 양 및 그 티로신 인산화 정도를 웨스턴 브로팅으로 보인 것이다.
도 6은 LCB03-0110을 MDA-MB-231 세포에 10 uM 농도로 처리 후 시간별로 세포내 빈큐린 단백질을 면역형광 이미지로 관찰하여 Focal adhesion complex의 변화를 관찰한 것이다.
도 7은 LCB03-0110을 HSC T6 세포에 여러 농도로 24시간이 처리시 세포내 콜라겐 생성이 저해됨을 보여준 것이다.
도 8은 LLC 암을 생쥐의 피하에 이식 후 LCB03-0110, 혹은 5FU을 20 mpk로 매일 ip 주사 할 때 LLC 종양의 크기와 동물의 몸무게 변화를 정량하여 보여준 것이다.

Claims (12)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. N-(3-메톡시페닐)-6-페닐싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-아민,
    (6-브로모-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-닐)-(3-메톡시-페닐)-아민,
    3-(6-(페닐싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀,
    4-(4-(3-메톡시페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-6-일)벤조나이트릴,
    4-(4-(3-하이드록시페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-6-일)벤조나이트릴,
    3-(6-브로모-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-닐아미노)-페놀,
    4-(4-(3-메톡시페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페놀,
    3-[6-(4-메톡시페닐)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-닐아미노]-페놀,
    N-(3-메톡시페닐)-6-(4-(2-모폴리노에톡시)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-아민,
    3-(6-(4-클로로페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀,
    3-(6-(4-(2-모폴리노에톡시)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀,
    N-(3-메톡시페닐)-6-(4-페네톡시페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-아민,
    N-(3-메톡시페닐)-6-(4-(2-(피리딘-2-일)에톡시)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-아민,
    (6-퓨란-2-일-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-(3-메톡시페놀)-아민,
    (6-퓨란-3-일-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-(3-메톡시페놀)-아민,
    터트-부틸 4-(2-(4-(3-메톡시페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페녹시)에틸)피페라진-1-카복실레이트,
    N-(3-메톡시페닐)-6-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-아민,
    N-(3-메톡시페닐)-6-(싸이오펜-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-아민,
    (3-메톡시페닐)-(6-싸이오펜-3-일-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민,
    N-(3-메톡시페닐)-6-(4-(2-(피페라진-1-일)에톡시)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-아민,
    (3-메톡시페닐)-(6-싸이오펜-2-일-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민,
    3-(6-싸이오펜-3-일-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-페놀,
    3-(6-(4-(모폴리노메틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀,
    3-(6-(4-(피페라진-1-일메틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀,
    3-(6-(4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀,
    3-(6-(4-(피페리딘-1-일메틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀,
    3-(6-(4-(4-메틸피페라진-1-일-메틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀,
    3-(6-(4-((다이에틸아미노)메틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀,
    3-(6-(퓨란-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀,
    3-(6-(퓨란-3-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀,
    3-(6-(4-((사이클로프로필메틸아미노)메틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀,
    3-(6-(4-((아이소부틸아미노)메틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀,
    3-(6-(4-((에틸아미노)메틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀,
    3-(6-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀,
    3-(6-(4-(2-(피페리딘-1-일)에틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀,
    3-(6-(4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀,
    3-(6-(4-(2-모폴리노에틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀,
    2-(4-(4-(3-하이드록시페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐)-1-(4-메틸피페라진-1-일)에타논,
    2-(4-(4-(3-하이드록시페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐)-1-(피롤리딘-1-일)에타논,
    N,N-다이에틸-2-(4-(4-(3-하이드록시페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐)아세트아마이드,
    3-(4-(3-하이드록시페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-6-일)벤조산,
    (4-(4-(3-하이드록시페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메타논,
    (3-(4-(3-하이드록시페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐(피롤리딘-1-일)메타논,
    N,N-다이에틸-3-(4-(3-하이드록시페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-6-일)벤즈아마이드,
    (3-(4-(3-하이드록시페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐(4-메틸피페라진-1-일)메타논,
    메틸 1-(4-(4-(3-하이드록시페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-6-일)벤질)피롤리딘-2-카복실레이트,
    3-(6-(4-((2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)메틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀,
    3-(6-(4-((4-메틸피페리딘-1-일)메틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀,
    3-(6-(4-(((2R,6S)-2,6-다이메틸피페리딘-1-일)메틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀,
    3-(6-(3-(피페리딘-1-일메틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀,
    3-(6-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀,
    3-(6-(3-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀,
    3-(6-(3-((다이에틸아미노)메틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀,
    3-(6-(3-(피페라진-1-일메틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀,
    3-(6-(3-((에틸아미노)메틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀,
    3-(6-(3-(모폴리노메틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀,
    3-(6-(3-((아이소부틸아미노)메틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀,
    1-(4-(4-(3-하이드록시페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-6-일)벤질)피롤리딘-2-카복사마이드,
    1-(4-(4-(3-하이드록시페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-6-일)벤질)피롤리딘-2-카복실산,
    3-(6-(4-((2-하이드록시에틸아미노)메틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀,
    메틸 2-(3-(4-(3-하이드록시페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-6-일)벤즈아미도)프로파노에이트,
    1-(4-(4-(3-하이드록시페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-6-일)벤질)피롤리딘-3-올,
    3-(6-(4-(에톡시메틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀,
    4-(4-(3-하이드록시페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-N-(1-하이드록시프로판-2-일)벤즈아마이드,
    2-(4-(4-(3-하이드록시페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-6-일)벤즈아미도)프로판산,
    3-(6-(3-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀,
    6-(4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)-N-(3-(트라이플로로메틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-아민,
    N-(3-(다이플로로메틸)페닐)-6-(4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-아민,
    3-(6-(3-(2-(피페라진-1-일)에틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀,
    3-(2-(4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일아미노)페놀,
    2-클로로-5-(6-(4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀,
    3-(6-(4-모폴리노페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀,
    3-(2-(4-(모폴리노메틸)페닐)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일아미노)페놀,
    3-(2-(4-((4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일아미노)페놀,
    3-(6-(5-(피롤리딘-1-일메틸)싸이오펜-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀,
    3-(6-(5-(피롤리딘-1-일메틸)퓨란-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀,
    3-(6-(5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)퓨란-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀,
    3-(6-(5-(피페리딘-1-일메틸)퓨란-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀,
    3-(6-(5-(모폴리노메틸)퓨란-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀,
    3-(6-(5-(피페라진-1-일메틸)퓨란-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀,
    3-(6-(5-((에틸아미노)메틸)퓨란-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀,
    3-(6-(5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)싸이오펜-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀,
    3-(6-(5-(피페리딘-1-일메틸)싸이오펜-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀,
    3-(6-(5-(피페라진-1-일메틸)싸이오펜-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀,
    3-(6-(5-((에틸아미노)메틸)싸이오펜-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀,
    3-(6-(5-(모폴리노메틸)싸이오펜-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀,
    3-(2-(4-(피페리딘-1-일메틸)페닐)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일아미노)페놀,
    3-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)페닐)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일아미노)페놀,
    3-(2-(4-((에틸아미노)메틸)페닐)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일아미노)페놀,
    3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)싸이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일아미노)페놀,
    3-(6-(4-(피롤리딘-1-일메틸)싸이오펜-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀,
    3-(6-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)싸이오펜-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀,
    3-(6-(4-(피페리딘-1-일메틸)싸이오펜-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀,
    3-(6-(4-(모폴리노메틸)싸이오펜-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀,
    3-(6-(4-(피페라진-1-일메틸)싸이오펜-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀,
    3-(6-(4-((에틸아미노메틸)싸이오펜-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀,
    3-(2-(3-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일아미노)페놀,
    3-(2-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일아미노)페놀,
    3-(2-(3-(피페리딘-1-일메틸)페닐)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일아미노)페놀,
    3-(2-(3-(모폴리노메틸)페닐)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일아미노)페놀,
    3-(2-(3-(피페라진-1-일메틸)페닐)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일아미노)페놀,
    3-(2-(3-((에틸아미노)메틸)페닐)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일아미노)페놀,
    3-(6-(4-(피롤리딘-1-일메틸)퓨란-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀,
    3-(6-(4-((4-메틸피페라진-1-일)퓨란-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀, 및
    3-(6-(4-(피페리딘-1-일메틸)퓨란-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페놀로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 화합물, 이의 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 3-(2-(3-(모폴리노메틸)페닐)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일아미노)페놀, 이의 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 항암용 약학적 조성물,
  9. 3-(2-(3-(모폴리노메틸)페닐)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일아미노)페놀, 이의 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 동맥경화, 폐섬유화증 또는 간경화증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  10. 3-(2-(3-(모폴리노메틸)페닐)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일아미노)페놀, 이의 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 류마티즘 또는 골관절염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  11. 3-(2-(3-(모폴리노메틸)페닐)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일아미노)페놀, 이의 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 혈관재협착의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  12. 3-(2-(3-(모폴리노메틸)페닐)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일아미노)페놀, 이의 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 신장병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
KR1020080118850A 2008-11-27 2008-11-27 티로신 키나아제 저해 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 포함하는 약학적 조성물 KR101126736B1 (ko)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020080118850A KR101126736B1 (ko) 2008-11-27 2008-11-27 티로신 키나아제 저해 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 포함하는 약학적 조성물
PCT/KR2009/006050 WO2010062038A2 (ko) 2008-11-27 2009-10-20 티로신 키나아제 저해 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 포함하는 약학적 조성물

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020080118850A KR101126736B1 (ko) 2008-11-27 2008-11-27 티로신 키나아제 저해 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 포함하는 약학적 조성물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20100060300A KR20100060300A (ko) 2010-06-07
KR101126736B1 true KR101126736B1 (ko) 2012-04-12

Family

ID=42226201

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020080118850A KR101126736B1 (ko) 2008-11-27 2008-11-27 티로신 키나아제 저해 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 포함하는 약학적 조성물

Country Status (2)

Country Link
KR (1) KR101126736B1 (ko)
WO (1) WO2010062038A2 (ko)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2647586T3 (es) * 2010-05-26 2017-12-22 Korea Institute Of Science And Technology Compuesto antiinflamatorio que tiene actividad inhibidora contra múltiples tirosina cinasas, y composición farmacéutica que contiene el mismo
WO2012035039A1 (en) 2010-09-15 2012-03-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Azabenzothiazole compounds, compositions and methods of use
CN103087077B (zh) * 2011-11-03 2016-05-18 上海希迈医药科技有限公司 噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US20140286965A1 (en) 2011-11-07 2014-09-25 Inserm Ddr1 antagonist or an inhibitor of ddr1 gene expression for use in the prevention or treatment of crescentic glomerulonephritis
CN103360407B (zh) * 2012-04-10 2016-06-22 上海希迈医药科技有限公司 一种噻吩并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US10005739B2 (en) 2013-10-23 2018-06-26 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Quinazolinone and isoquinolinone derivative
KR101540051B1 (ko) * 2013-11-27 2015-07-28 한국과학기술연구원 피부 노화 방지 또는 피부 상태 개선용 조성물
TWI676482B (zh) * 2017-03-23 2019-11-11 高雄醫學大學 盤基蛋白結構域受體１的抑制劑及活化劑及其用途
EP4157447A1 (en) 2020-05-25 2023-04-05 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Benzylamine derivatives as ddrs inhibitors
EP4032896A1 (en) 2021-01-20 2022-07-27 Fundación del Sector Público Estatal Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas Carlos III (F.S.P. CNIO) Thiazolopyrimidones as inhibitors of ddr1/2 and therapeutic uses thereof
TW202400563A (zh) * 2022-04-25 2024-01-01 日商日本新藥股份有限公司 作為ddr1激酶抑制劑之化合物及醫藥

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996040142A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 Pfizer Inc. Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives
WO1997013771A1 (en) 1995-10-11 1997-04-17 Glaxo Group Limited Bicyclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
US20040019065A1 (en) * 2002-03-01 2004-01-29 Romines William Henry Indolyl-urea derivatives of thienopyridines useful as antiangiogenic agents, and methods for their use

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK6652000A3 (en) * 1997-11-11 2002-05-09 Pfizer Prod Inc Thienopyrimidine and thienopyridine derivatives useful as anticancer agents

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996040142A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 Pfizer Inc. Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives
WO1997013771A1 (en) 1995-10-11 1997-04-17 Glaxo Group Limited Bicyclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
US20040019065A1 (en) * 2002-03-01 2004-01-29 Romines William Henry Indolyl-urea derivatives of thienopyridines useful as antiangiogenic agents, and methods for their use

Also Published As

Publication number Publication date
KR20100060300A (ko) 2010-06-07
WO2010062038A2 (ko) 2010-06-03
WO2010062038A3 (ko) 2010-07-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101126736B1 (ko) 티로신 키나아제 저해 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 포함하는 약학적 조성물
JP6768857B2 (ja) リジン特異的なデメチラーゼ−１の阻害剤
RU2422449C2 (ru) Фармацевтические соединения
TWI457333B (zh) 嗒酮化合物
US7034049B1 (en) 3(5)-amino-pyrazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents
CN102026961B (zh) 酰胺化合物
CN103764655B (zh) 作为alk5和／或alk4抑制剂的经2‑吡啶基取代的咪唑
AU2009272033B2 (en) Nitrogenated heterocyclic compound
WO2002032872A1 (en) Nitrogenous aromatic ring compounds
KR20170027822A (ko) 리신 특이적 데메틸라제-1의 저해제
JP5613323B2 (ja) 複数のチロシンキナーゼに対する阻害活性を有する抗炎症化合物およびこれを含む薬学的組成物
JPWO2014077285A1 (ja) ピリジン誘導体
JP6283688B2 (ja) カゼインキナーゼ１ｄ／ｅ阻害剤としての新規なピラゾール置換のイミダゾピラジン
AU2009272034B2 (en) Nitrogenated bicyclic heterocyclic compound
CA2506799A1 (en) Mixed lineage kinase modulators
CN105722835A (zh) 3-芳基-5-取代的-异喹啉-1-酮化合物及它们的疗法应用
WO2013100672A1 (ko) 단백질 키나아제 저해활성을 가지는 3,6-이치환된 인다졸 유도체
EA018328B1 (ru) Новые гетероциклические соединения в качестве антагонистов метаботропных глутаматных рецепторов 5-го подтипа (мглу5)
WO2005012283A1 (en) Substituted benzothiophene compounds and uses thereof
JP2012211085A (ja) ヘッジホッグシグナル阻害剤
US20220387401A1 (en) Estrogen-related receptor alpha modulators
JP5760005B2 (ja) 新規（複素環／テトラヒドロピリジン）−（ピペラジニル）−１−アルカノンおよび（複素環／ジヒドロピロリジン）−（ピペラジニル）−１−アルカノン誘導体、並びにｐ７５阻害剤としてのこれらの使用
US7511065B2 (en) Mixed lineage kinase modulators

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
J201 Request for trial against refusal decision
AMND Amendment
B701 Decision to grant
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150303

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160302

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170302

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180305

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20181017

Year of fee payment: 8

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20200101

Year of fee payment: 9