JP2013528787A - Ｐｉ３ｋ／ａｋｔキナーゼ経路インヒビターの効果の予測バイオマーカーとしてのｆｏｘ０３ａ - Google Patents

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Abstract

ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴキナーゼ経路インヒビターによる阻害に対する腫瘍細胞増殖の感受性を予測する方法であって、腫瘍細胞においてＦＯＸＯ３ａの局在プロファイルを決定することを含んでなり、ここでＦＯＸＯ３ａの細胞質局在プロファイルが、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴキナーゼインヒビターによる阻害に対する感受性と相関し、ＦＯＸＯ３ａの細核局在プロファイルが、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴキナーゼインヒビターによる阻害に対する耐性と相関する方法。

Description

(関連出願の相互参照)
本非仮出願は、２０１０年４月１６日に出願された米国仮出願第６１／３２５，１９０号の優先権を３５ＵＳＣ§１１９(ｅ)に基づき主張するものであり、出典明記によりその全体を援用する。
(発明の分野)
本発明は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路キナーゼインヒビターの効果の予測としてのＦＯＸＯ３ａ局在、ＦＯＸＯ３ａの局在に基づく患者の層別化方法、及びＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路キナーゼインヒビターの投与に関する。
タンパク質キナーゼは２つのクラス；タンパク質チロシンキナーゼ(ＰＴＫ)及びセリンスレオニンキナーゼ(ＳＴＫ)を含む。タンパク質キナーゼＢ／ＡＫＴ酵素は、様々なヒト腫瘍において過剰発現されるセリン／スレオニンキナーゼのグループである。ＰＩ３Ｋ脂質産物の最も特徴付けられた標的の内の一つは、シグナル伝達経路においてＰＩ３Ｋの下流にある５７ＫＤのセリン／スレオニンタンパク質キナーゼＡＫＴである(Hemmings, B.A. (1997) Science 275:628; Hay N. (2005) Cancer Cell 8:179-183)。
ホスホイノシチド３キナーゼ(ＰＩ３Ｋ)は、イノシトール環の３-ヒドロキシル残基で脂質をリン酸化する脂質キナーゼである(Whitman et al (1988) Nature, 332:664)。ＰＩ３キナーゼによって生成される３-リン酸化リン脂質(ＰＩＰ３)は、脂質結合ドメイン(プレクストリン相同(ＰＨ)領域)を有するキナーゼ、例えばＡＫＴ及びホスホイノシチド依存性キナーゼ１(ＰＤＫ１)を動員するセカンドメッセンジャーとして作用する。膜ＰＩＰ３へのＡＫＴの結合は、細胞膜へのＡＫＴのトランスロケーションを引き起こし、ＡＫＴをＰＤＫ１に接触させ、これはＡＫＴを活性化するのに関与する。腫瘍抑制ホスファターゼ、ＰＴＥＮは、ＰＩＰ３を脱リン酸化し、従って、ＡＫＴ活性化の負の制御因子として作用する。ＰＩ３キナーゼＡＫＴ及びＰＤＫ１は、細胞周期制御、増殖、生存、アポトーシス及び運動性を含む多くの細胞プロセスの制御において重要であり、癌、糖尿病及び免疫性炎症などの疾患の分子メカニズムの重要な要素である(Vivanco et al (2002) Nature Rev. Cancer 2:489; Phillips et al (1998) Cancer 83:41)。ＡＫＴは、アポトーシスを抑制し、血管新生及び増殖の双方を増強することにより癌に対してその効果を行使すると信じられている(Toker et al (2006) Cancer Res. 66(8):3963-3966)。癌における主要なＰＩ３キナーゼアイソフォームは、クラスＩ ＰＩ３キナーゼ、ｐ１１０α(アルファ)である。ＡＫＴの３つのアイソフォームは、ＦＯＸＯ３ａ、ＴＳＣ１／２、ＧＳＫ３ベータ、及びＢＡＤを含む下流標的のセットのリン酸化により細胞プロセスを制御する。ＡＫＴによるＦＯＸＯ３ａのリン酸化は、ＦＯＸＯ３ａの細胞質局在及び負の調節を導き、これは、ＦＯＸＯ３ａがプロアポトーシス及び細胞周期阻害遺伝子の転写を制御するのを隔絶するからである。他のアイソフォームは心血管及び免疫-炎症疾患に関わる。
ＰＩ３キナーゼ／ＡＫＴ経路は、癌細胞において増殖を阻害し、アポトーシスの抑制を抑制を逆転し、細胞傷害性薬剤への耐性を克服するための抗癌剤の開発の魅力的な標的である。
一態様は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴキナーゼ経路インヒビターによる阻害に対する腫瘍細胞増殖の感受性を予測する方法であって：腫瘍細胞におけるＦＯＸＯ３ａの局在プロファイルを決定することを含んでなり、ここでＦＯＸＯ３ａの細胞質局在プロファイルは、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴキナーゼインヒビターによる阻害への感受性と相関し、ＦＯＸＯ３ａの核局在プロファイルは、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴキナーゼインヒビターによる阻害への耐性と相関する。
一態様は、患者において腫瘍を治療する方法であって、治療的に有効な量のＰＩ３Ｋ／ＡＫＴキナーゼ経路インヒビター、その立体異性体又は塩を患者に投与することを含んでなり、ここで、治療が、細胞質ＦＯＸＯ３ａ局在プロファイルを有する患者の腫瘍に基づく方法を含む。
一態様は、患者において腫瘍を治療する方法であって、治療的に有効な量のＰＩ３Ｋ／ＡＫＴキナーゼ経路インヒビター、その立体異性体又は塩を患者に投与することを含んでなり、ここで、腫瘍におけるＦＯＸＯ３ａの局在プロファイルが実質的に細胞質である方法を含む。
一態様は、患者において腫瘍を治療する方法であって、細胞質局在プロファイルを有する腫瘍を持つ患者を選択すること、及び治療的に有効な量のＰＩ３Ｋ／ＡＫＴキナーゼ経路インヒビターの化合物、その立体異性体又は塩を患者に投与することを含んでなる方法。
図１はどのようにＦＯＸＯタンパク質がＰＩ３Ｋ／ＡＫＴシグナル伝達の直接の標的であるかを図示する。ＡＫＴはリン酸化を通してＦＯＸＯ３ａを負に調節し、次いでそれを細胞質に局在化させる。ＡＫＴが不活性化された場合、ＦＯＸＯ３ａは脱リン酸化され、核へ移動し、そこで、細胞周期停止及びアポトーシスを誘導する遺伝子を活性化する。 図２Ａ−Ｂは、未処理及び式Ｉの化合物ＧＤＣ-００６８を用いた処理におけるＢＴ４７４細胞を示す蛍光顕微鏡画像である。図２Ａでは、ＦＯＸＯ３ａは細胞質に集中している。図２Ｂでは、ＢＴ４７４細胞は式Ｉの化合物での処理後を示し、ここではＡＫＴは不活性化されており、ＦＯＸＯ３ａは脱リン酸化され核への移動が示されている。 図３Ａ−Ｂは蛍光顕微鏡画像であり、ベースラインＦＯＸＯ３ａが、ＡＫＴインヒビター、ＧＤＣ-００６８に感受性な細胞株では細胞質であり、耐性株では核であることを示す。画像は、Ｈｏｅｃｈｓｔ核染色(下)、ＦＯＸＯ３ａ染色(中)及び混合(オーバーレイ)画像(上)を表す。図３Ａは、ＡＫＴインヒビター処置に感受性であると過去に決定された乳癌細胞株のセットにおけるＦＯＸＯ３ａのベースライン局在を示す。感受性株では、ＦＯＸＯ３ａが細胞質であることが示され、これはＡＫＴが活性であることと一致する。図３Ｂは、ＡＫＴインヒビター処置に耐性であると過去に決定された乳癌細胞株のセットにおけるＦＯＸＯ３ａのベースライン局在を示す。耐性株では、ＦＯＸＯ３ａが主に核であることが示されている。ＭＤＡ-ＭＢ-４６８はＰＴＥＮ欠失である細胞株であり、従って活性化されたＡＫＴ経路を有すると予期される。しかしながら、この細胞株は少なくとも一つの式Ｉの化合物、ＧＤＣ-００６８に耐性である。この細胞株では、ＦＯＸＯ３ａの分散された細胞質及び核染色が観察された。 図４は、Cellomics プラットフォームにおいて核トランスロケーションアルゴリズムを用いたＦＯＸＯ３ａ局在の定量化を示す。ＦＯＸＯ３ａの核対細胞質局在を、Cellomics HCS Arrayscanを使用し、細胞質から核へのトランスロケーションアルゴリズムを使用して定量化した。データは、核及び細胞質の染色強度の差異としてグラフに示される。ＡＫＴインヒビターＧＤＣ-００６８感受性株におけるＦＯＸＯ３ａ染色は、この分析では主に細胞質であり(負の数)、ＡＫＴインヒビターＧＤＣ-００６８耐性株は核シグナル(正の数)を示す。各細胞株におけるＧＤＣ-００６８のＩＣ５０値が与えられており(マイクロモル)、これはＡＫＴインヒビターに対する細胞株の感受性を示す。各細胞株のＰＴＥＮ状態が与えられている(ＰＴＥＮヌル株を「−」)で示す)。 図５は、ＦＯＸＯ３ａ細胞質局在が、式ＩのＡＫＴインヒビター、ＧＤＣ-００６８に対する感受性を予測することを示す更なる細胞株データを示す。少なくとも一つの式ＩのＡＫＴインヒビター、ＧＤＣ-００６８に耐性である(約２０マイクロモルより大きいＩＣ５０)と過去に決定されたが、ＰＴＥＮヌルステータスを有する細胞株が示されている。このＰＴＥＮヌルステータスから、これらの細胞株は通常式ＩのＡＫＴインヒビター、例えばＧＤＣ-００６８に応答性であることが予測される。細胞質染色を示した、ＰＴＥＮ欠失に感受性であると過去に決定された細胞株(ＥＶＳＡＴ，ＨＣＣ７０)と比較して、ＰＴＥＮ欠失を有する４つの耐性細胞株の内３つが、その耐性表現型と一致して、ＦＯＸＯ３ａについて優勢的な核染色を示した。全体の細胞株を比較すると、ＦＯＸＯ３ａ局在は、ＡＫＴインヒビターに耐性であるＰＴＥＮ(−)胸株では、細胞質より核において強度となる傾向がある。このデータは、ＦＯＸＯ３ａ局在アッセイが、ＡＫＴインヒビターに耐性な腫瘍を識別するために使用でき、ＡＫＴインヒビター感受性のより正確な予測因子でありうることを示す。局在化アッセイは、遺伝子変化、例えばＡＫＢ経路が活性であることのマーカーであるＰＴＥＮに加えて、使用されることができる。更に、このデータは、ＦＯＸＯ３ａ局在プロファイルが、ＡＫＴインヒビターの効果を予測するためにＰＴＥＮ状態と組み合わせて使用された場合、ＰＴＥＮ状態単独と比較して優位性を持つことを示す。 図６は、ＡＫＴインヒビター、ＧＤＣ-００６８に耐性、感受性である様々な細胞株における、ＦＯＸＯ３ａに関する局在アッセイ感受性と、リン酸化ＡＫＴに関するルミネックス感受性アッセイを比較する散布図を示す。示されるように、ＦＯＸＯ３ａアッセイについては耐性及び感受性細胞株間に明らかな差異がある。リン酸化ＡＫＴについてのルミネックスアッセイ結果は大きなオーバーラップ、すなわち耐性及び感受性細胞株間の低減された感受性を有する。従って、ＦＯＸＯ３ａ局在は、ＡＫＴ活性のよく記述されたマーカーであるリン酸化ＡＫＴより、ＡＫＴインヒビター感受性及び耐性株間を効果的に区別できる。 図７は、ＧＤＣ-０９４１、ＰＩ３Ｋインヒビター及びＧＤＣ-００６８、式ＩのＡＫＴインヒビターを用いた処理の前及び後の様々な細胞株の蛍光画像を示す。これらの画像は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴインヒビターに感受性な細胞株において、ＰＩ３Ｋ及びＡＫＴインヒビター双方を用いた処理により、ＦＯＸＯ３ａが細胞質から核に移動することを示す。 図８は、ＧＤＣ-０９４１、ＰＩ３Ｋインヒビター及びＧＤＣ-００６８、式ＩのＡＫＴインヒビターを用いた処理の前及び後の様々な細胞株の蛍光画像を示す。ＦＯＸＯ３ａは、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴインヒビター耐性株におけるベースラインで核であり、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴインヒビターを用いた処理の際にも核のままである。ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ活性化を有する耐性株では(すなわち、ＰＴＥＮ欠失を有するＭＢ-４６８)、ＦＯＸＯ３ａは核及び細胞室双方であり、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴインヒビターを用いた処理は、核へのより完全な再局在化をもたらす。 図９は、式ＩのＡＫＴインヒビター、ＧＤＣ-００６８を用いた処理によるＦＯＸＯ３ａ局在についての図７及び８からのデータの定量化を伴う棒グラフを示す。図の下の表は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路を活性化する遺伝子変化(ＰＩ３Ｋ変異又はＰＴＥＮ)が試験した細胞株に存在するかどうかを示す。更に、式ＩのＡＫＴインヒビターのＩＣ５０値が様々な細胞の各々に示されている。様々な細胞は、測定したＩＣ５０値に基づき感受性(Ｓ)又は耐性グループ(Ｒ)として分類されている。 図１０Ａ−Ｃは、ＧＤＣ-０９４１を用いた細胞株の処理の前及び後の局在アッセイ結果を示す。図１０Ａでは、ＦＯＸＯ３ａは、ＧＤＣ-０９４１に感受性な細胞株において、ＧＤＣ-０９４１を用いた処理により細胞質から核へ再局在化する。１０Ｂでは、ＧＤＣ-０９４１に耐性な細胞株において、ＦＯＸＯ３ａはベースラインでは核であり、処理後も核のままである。１０Ｃは、１０Ａ−Ｂにおけるデータの定量化示し、ＦＯＸＯ３ａがＧＤＣ-０９４１での処理により核に局在することを示す。ＦＯＸＯ３ａ局在は、ＧＤＣ-０９４１及び式ＩのＡＫＴインヒビターに応じて常に変化するため、このデータは、ＦＯＸＯ３ａ局在がＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路によって制御され、この経路を標的にするインヒビターに感受性であることを示唆する。 図１１Ａ−Ｃは、ＰＤ-９０１、既知のＭＥＫインヒビターでの細胞株の処理の前及び後の局在アッセイ結果を示す。図１１Ａ−Ｃでは、ＦＯＸＯ３ａ局在は、ＰＤ９０１、ＭＥＫ１／２インヒビターでの処理により変化せず、ＦＯＸＯ３ａ局在が、これらの細胞株では、ＭＡＰＫ経路によって調節されないことを示す。使用した濃度でのＰＤ９０１は、このパネルの乳癌細胞株において活性であることが示された(Hoeflich KP et al, Clin Cancer Res 15(14):4649-64, 2009)。 図１２Ａ−Ｂは、式ＩのＡＫＴインヒビター、ＧＤＣ-００６８に感受性か又は耐性である前立腺細胞株についての局在アッセイ結果を示す。図１２Ａでは、式ＩのＡＫＴインヒビター、ＧＤＣ-００６８に感受性である細胞株は細胞質局在プロファイルを有すが、耐性細胞は核局在プロファイルを有する。図１２Ｂは図１２Ａにおけるデータの定量化を示し、局在プロファイルが前立腺癌細胞株における式ＩのＡＫＴインヒビターの効果を予測するために使用できることを示す。
(発明の詳細な説明)
定義
「アシル」とは、式-Ｃ(Ｏ)-Ｒによって表される置換基を有するカルボニルを意味し、Ｒは水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル-置換アルキル又はヘテロシクリル-置換アルキルであり、ここでアルキル、アルコキシ、シクロアルキル及びヘテロシクリルはここに定義されている。アシル基はアルカノイル(例えばアセチル)、アロイル(例えばベンゾイル)、及びヘテロアロイル(例えばピリジノイル)を含む。
「アルキル」なる用語は、飽和した直鎖状もしくは分枝鎖一価炭化水素基を意味し、ここで、アルキル基は場合によってはここに記載の一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよい。一実施態様では、アルキル基は１から１８の炭素原子(Ｃ１−Ｃ１８)である。他の実施態様では、アルキル基はＣ０-Ｃ６、Ｃ０-Ｃ５、Ｃ０-Ｃ３、Ｃ１-Ｃ１２、Ｃ１-Ｃ１０、Ｃ１-Ｃ８、Ｃ１-Ｃ６、Ｃ１-Ｃ５、Ｃ１-Ｃ４、又はＣ１-Ｃ３である。アルキル基の例は、メチル(Ｍｅ、-ＣＨ３)、エチル(Ｅｔ、-ＣＨ２ＣＨ３)、１-プロピル(ｎ-Ｐｒ、ｎ-プロピル、-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、２-プロピル(ｉ-Ｐｒ、ｉ-プロピル、-ＣＨ(ＣＨ３)２)、１-ブチル(ｎ-Ｂｕ、ｎ-ブチル、-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、２-メチル-１-プロピル(ｉ-Ｂｕ、ｉ-ブチル、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)、２-ブチル(ｓ-Ｂｕ、ｓ-ブチル、-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３)、２-メチル-２-プロピル(ｔ-Ｂｕ、ｔ-ブチル、-Ｃ(ＣＨ３)３)、１-ペンチル(ｎ-ペンチル、-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、２-ペンチル(-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、３-ペンチル(-ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)２)、２-メチル-２-ブチル(-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＣＨ３)、３-メチル-２-ブチル(-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)２)、３-メチル-１-ブチル(-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)、２-メチル-１-ブチル(-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３)、１-ヘキシル(-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、２-ヘキシル(-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、３-ヘキシル(-ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３))、２-メチル-２-ペンチル(-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、３-メチル-２-ペンチル(-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３)、４-メチル-２-ペンチル(-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)、３-メチル-３-ペンチル(-Ｃ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ３)２)、２-メチル-３-ペンチル(-ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)２)、２，３-ジメチル-２-ブチル(-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ(ＣＨ３)２)、３,３-ジメチル-２-ブチル(-ＣＨ(ＣＨ３)Ｃ(ＣＨ３)３、１-ヘプチル及び１-オクチルを含む。
「アルケニル」なる用語は、少なくとも一の不飽和部位、すなわち、炭素-炭素の二重結合を有する直鎖状もしくは分枝鎖の一価炭化水素基を意味し、ここでアルケニル基は、場合によってはここに記載の一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよく、「シス」及び「トランス」配向、あるいは「Ｅ」及び「Ｚ」配向を有する基を含む。一実施例では、アルケニル基は２〜１８の炭素原子(Ｃ２−Ｃ１８)である。他の実施例では、アルケニル基はＣ２−Ｃ１２、Ｃ２−Ｃ１０、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ６又はＣ２−Ｃ３である。例は、限定するものではないが、エテニル又はビニル(-ＣＨ＝ＣＨ２)、プロパ-１-エニル(-ＣＨ＝ＣＨＣＨ３)、プロパ-２-エニル(-ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２)、２-メチルプロパ-１-エニル、ブタ-１-エニル、ブタ-２-エニル、ブタ-３-エニル、ブタ-１,３-ジエニル、２-メチルブタ-１,３-ジエン、ヘキサ-１-エニル、ヘキサ-２-エニル、ヘキサ-３-エニル、ヘキサ-４-エニル及びヘキサ-１,３-ジエニルを含む。
「アルコキシ」なる用語は、式-ＯＲによって表される直鎖状もしくは分枝鎖の一価の基であってＲはアルキル、アルケニル、アルキニル又はシクロアルキルであり、ここに定義されるように更に置換されていてもよい。アルコキシ基はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、モノ-、ジ-及びトリ-フルオロメトキシ及びシクロプロポキシを含む。
「アルキニル」なる用語は、少なくとも一つの不飽和部位、すなわち炭素-炭素三重結合を有する直鎖状又は分枝状一価炭化水素基を意味し、ここでアルキニル基は場合によってはここに記載の一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよい。一つの例では、アルキニル基は２〜１８の炭素原子(Ｃ２−Ｃ１８)である。他の例では、アルキニル基はＣ２−Ｃ１２、Ｃ２−Ｃ１０、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ６又はＣ２−Ｃ３である。例は、限定するものではないが、エチニル(-Ｃ≡ＣＨ)、プロパ-１-イニル(-Ｃ≡ＣＣＨ３)、プロパ-２-イニル(プロパルギル，-ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ)、ブタ-１-イニル、ブタ-２-イニル及びブタ-３-イニルを含む。
「アミノ」とは、一級(すなわち-ＮＨ２)、二級(すなわち-ＮＲＨ)及び三級(すなわち-ＮＲＲ)アミンを意味し、置換されていてもよく、ここでＲはアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル置換アルキル又はヘテロシクリル置換アルキルであり、ここでアルキル、アルコキシ、シクロアルキル及びヘテロシクリルはここに定義されている。特定の二級及び三級アミンは、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、アラルキルアミン及びジアラルキルアミンであり、ここでアルキルはここに定義される通りであり、置換されていてもよい。特定の二級及び三級アミンはメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、フェニルアミン、ベンジルアミン ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン及びジイソプロピルアミンである。
ここで使用される「アミノ保護基」とは、アミノ基をブロック又は保護するのに通常用いられる基の誘導体を意味し、反応は化合物上の他の官能基において行われる。このような保護基の例には、カルバメート類、アミド類、アルキル及びアリール基、イミン類、並びに多くのＮ-ヘテロ原子誘導体(所望のアミン基を再生するのに除去可能)が含まる。特定のアミノ保護基はＰｍｂ(ｐ-メトキシベンジル)、Ｂｏｃ(ｔｅｒｔ-ブチルオキシカルボニル)、Ｆｍｏｃ(９-フルオレニルメチルオキシカルボニル)及びＣｂｚ(カルボベンジルオキシ)である。これらの基の更なる例は、T. W. Greene及びP. G. M. Wuts, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, 第2版, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, 第7章; E. Haslam,「Protective Groups in Organic Chemistry」, J. G. W. McOmie編, Plenum Press, New York, NY, 1973, 第5章, 及びT.W. Greene, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, John Wiley and Sons, New York, NY, 1981に見出される。「保護されたアミノ」なる用語は、上述のアミノ保護基の一つで置換されたアミノ基を意味する。
「アリール」とは、単独で又は他の用語の一部として使用される場合、示された炭素原子数を有するか、又は数が示されていない場合は１４までの炭素原子を有する、一又は複数の基に融合又は非融合の炭素環式芳香族基を意味する。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフタセニル１,２,３,４-テトラヒドロナフタレニル、１Ｈ-インデニル、２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インデニル等(Lang's Handbook of Chemistry (Dean, J.A.編)13版, 表7-2[1985]を参照)を含む。特定のアリールはフェニルである。置換フェニル又は置換アリールとは、ここで特定された基から選択される１、２、３、４又は５、例えば１−２、１−３又は１−４の置換基で置換されたフェニル基又はアリール基を意味する。一実施例では、アリールに対する任意置換基は、ハロゲン(Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ)、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル(例えばＣ１−Ｃ６アルキル)、アルコキシ(例えばＣ１−Ｃ６アルコキシ)、ベンジルオキシ、カルボキシ、保護されたカルボキシ、カルボキシメチル、保護されたカルボキシメチル、ヒドロキシメチル、保護されたヒドロキシメチル、アミノメチル、保護されたアミノメチル、トリフルオロメチル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアミノアルキル、アリールスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノアルキル、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又は他の特定された基から選択される。これらの置換基における一又は複数のメチン(ＣＨ)及び／又はメチレン(ＣＨ２)基は、ついで上述したようなものと同様の基で置換され得る。「置換フェニル」なる用語の例には、モノ-又はジ(ハロ)フェニル基、例えば２-クロロフェニル、２-ブロモフェニル、４-クロロフェニル、２,６-ジクロロフェニル、２,５-ジクロロフェニル、３,４-ジクロロフェニル、３-クロロフェニル、３-ブロモフェニル、４-ブロモフェニル、３,４-ジブロモフェニル、３-クロロ-４-フルオロフェニル、２-フルオロフェニル等；モノ-又はジ(ヒドロキシ)フェニル基、例えば４-ヒドロキシフェニル、３-ヒドロキシフェニル、２,４-ジヒドロキシフェニル、それらの保護されたヒドロキシ誘導体等；ニトロフェニル基、例えば３-又は４-ニトロフェニル；シアノフェニル基、例えば４-シアノフェニル；モノ-又はジ(低級アルキル)フェニル基、例えば、４-メチルフェニル、２,４-ジメチルフェニル、２-メチルフェニル、４-(イソ-プロピル)フェニル、４-エチルフェニル、３-(ｎ-プロピル)フェニル等；モノ又はジ(アルコキシ)フェニル基、例えば３,４-ジメトキシフェニル、３-メトキシ-４-ベンジルオキシフェニル、３-エトキシフェニル、４-(イソプロポキシ)フェニル、４-(ｔ-ブトキシ)フェニル、３-エトキシ-４-メトキシフェニル等；３-又は４-トリフルオロメチルフェニル；モノ-又はジカルボキシフェニル又は(保護されたカルボキシ)フェニル基、例えば４-カルボキシフェニル；モノ-又はジ(ヒドロキシメチル)フェニル又は(保護されたヒドロキシメチル)フェニル、例えば３-(保護されたヒドロキシメチル)フェニル又は３,４-ジ(ヒドロキシメチル)フェニル；モノ-又はジ(アミノメチル)フェニル又は(保護されたアミノメチル)フェニル、例えば２-(アミノメチル)フェニル又は２,４-(保護されたアミノメチル)フェニル；あるいはモノ-又はジ(Ｎ-(メチルスルホニルアミノ))フェニル、例えば３-(Ｎ-メチルスルホニルアミノ))フェニルが含まれる。また、「置換フェニル」なる用語は、その置換基が異なっている二置換フェニル基、例えば３-メチル-４-ヒドロキシフェニル、３-クロロ-４-ヒドロキシフェニル、２-メトキシ-４-ブロモフェニル、４-エチル-２-ヒドロキシフェニル、３-ヒドロキシ-４-ニトロフェニル、２-ヒドロキシ-４-クロロフェニル等、並びにその置換基が異なっている三置換フェニル基、例えば３-メトキシ-４-ベンジルオキシ-６-メチルスルホニルアミノ、３-メトキシ-４-ベンジルオキシ-６-フェニルスルホニルアミノ、及びその置換基が異なっている四置換フェニル基、例えば３-メトキシ-４-ベンジルオキシ-５-メチル-６-フェニルスルホニルアミノを表す。特定の置換フェニル基には、２-クロロフェニル、２-アミノフェニル、２-ブロモフェニル、３-メトキシフェニル、３-エトキシ-フェニル、４-ベンジルオキシフェニル、４-メトキシフェニル、３-エトキシ-４-ベンジルオキシフェニル、３,４-ジエトキシフェニル、３-メトキシ-４-ベンジルオキシフェニル、３-メトキシ-４-(１-クロロメチル)ベンジルオキシ-６-メチルスルホニルアミノフェニル基が含まれる。縮合アリール環はまた、置換アルキル基と同様の方式において、ここで特定した任意の、例えば１、２又は３の置換基で置換されていてもよい。
「癌」及び「癌性」、「新生物」、「腫瘍」なる用語は、未制御の細胞増殖により典型的には特徴付けられる哺乳類における生理学的状態を指すか又は述べる。「腫瘍」は一又は複数の癌性細胞を含む。腫瘍は固形及び非固形腫瘍を含む。
「化学療法剤」は、任意の疾患、例えば癌又は炎症性疾患の治療に有用な薬剤である。化学療法剤の例は、ＮＳＡＩＤ；ホルモン、例えばグルココルチコイド；コルチコステロイド、例えばヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、ピバル酸チキソコルトール、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン・アセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ハルシノニド、ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン-１７-ブチラート、ヒドロコルチゾン-１７-バレレート、プロピオン酸アクロメタゾン(aclometasone dipropionate)、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、プレドニカルベート、クロベタゾン-１７-ブチラート、クロベタゾール-１７-プロピオネート、フルオコルトロンカプロン酸、ピバリン酸フルオコルトロン及び酢酸フルプレドニデン；免疫選択抗炎症性ペプチド(ImSAIDs) 、例えばフェニルアラニン-グルタミン-グリシン(ＦＥＧ)及びそのＤ-異性体(ｆｅＧ) (IMULAN BioTherapeutics, LLC)；抗リウマチ剤、例えばアザチオプリン、シクロスポリン(シクロスポリンＡ)、Ｄ-ペニシラミン、金塩、ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、メトトレキサート(ＭＴＸ)、ミノサイクリン、スルファサラジン、シクロホスファミド、腫瘍壊死因子α(ＴＮＦα)遮断剤 、例えばエタネルセプト(Enbrel)、インフリキシマブ(Remicade)、アダリムマブ (Humira)、セルトリズマブペゴル (Cimzia)、ゴリムマブ (Simponi)、インターロイキン１(ＩＬ-１)遮断剤 、例えばアナキンラ (Kineret)、Ｂ細胞に対するモノクローナル抗体 、例えばリツキシマブ(ＲＩＴＵＸＡＮ(登録商標))、Ｔ細胞共刺激遮断剤 、例えばアバタセプト (Orencia)、インターロイキン６(ＩＬ-６)遮断剤、例えばトシリズマブ；ホルモンアンタゴニスト、例えばタモキシフェン、フィナステリド又はＬＨＲＨアンタゴニスト；放射性同位体(例えばＡｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２及びＬｕの放射性同位体)；種々治験薬、例えばチオプラチン、ＰＳ-３４１、フェニルブチラート、ＥＴ-１８-ＯＣＨ３、又はファルネシルトランスフェラーゼインヒビター(Ｌ-７３９７４９，Ｌ-７４４８３２)；ポリフェノール、例えばケルセチン、レスベラトロール、ピセタノール，没食子酸エピガロカテキン、テアフラビン、フラバノール、プロシアニジン、ベツリン酸及びその誘導体；オートファジーインヒビター、例えばクロロキン；アルキル化剤、例えばチオテパ及びシクロホスファミド(ＣＹＴＯＸＡＮ(登録商標))；スルホン酸アルキル、例えばブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン；アジリジン、例えばベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、及びウレドーパ；アルトレートアミン(altretamine)、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド(triethiylenethiophosphoramide)及びトリメチローロメラミン(trimethylolomelamine)を含むエチレンイミン類及びメチラメラミン類；アセトゲニン(特にブラタシン及びブラタシノン)；デルタ-９-テトラヒドロカンナビノール(ドロナビロール、ＭＡＲＩＮＯＬ(登録商標))；β-ラパコン；ラパコール；コルヒチン；ベツリン酸；カンプトテシン(合成アナログトポテカン(ＨＹＣＡＭＴＩＮ(登録商標)、ＣＰＴ-１１(イリノテカン、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ(登録商標))、アセチルカンプトテシン、スコポレチン、及び９-アミノカンプトテシンを含む)；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ-１０６５(そのアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシン合成アナログを含む)；ポドフィロトキシン；ポドフィリン酸；テニポシド；クリプトフィシン(特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８)；ドラスタチン；ドゥオカルマイシン(合成アナログ、ＫＷ-２１８９及びＣＢ１-ＴＭ１を含む)；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチン；スポンジスタチン；クロランブシル、クロルナファジン(chlornaphazine)、チョロホスファミド(cholophosphamide)、エストラムスチン、イフォスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシドヒドロクロリド、メルファラン、ノベンビチン(novembichin)、フェネステリン(phenesterine)、プレドニムスチン(prednimustine)、トロフォスファミド(trofosfamide)、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン(chlorozotocin)、フォテムスチン(fotemustine)、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなどのニトロスレアス(nitrosureas)；抗生物質、例えばエネジイン抗生物質(例えば、カリケアマイシン(calicheamicin)、特にカリケアマイシンγ１Ｉ及びカリケアマイシンωＩ１(例えばNicolaou et al., Angew. Chem Intl. Ed. Engl., 33: 183-186 (1994)参照)；ＣＤＰ３２３、経口α-４インテグリンインヒビター；ダイネマイシン(dynemicin)Ａを含むダイネマイシン；エスペラマイシン；並びにネオカルチノスタチン発色団及び関連する色素タンパクエネジイン抗生物質発色団)、アクラシノマイシン類(aclacinomysins)、アクチノマイシン、オースラマイシン(authramycin)、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン(cactinomycin)、カラビシン(carabicin)、カルミノマイシン、カルジノフィリン(carzinophilin)、クロモマイシン類、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン(detorbicin)、６-ジアゾ-５-オキソ-Ｌ-ノルロイシン、ドキソルビシン(ADRIAMYCIN(登録商標)、モルホリノ-ドキソルビシン、シアノモルホリノ-ドキソルビシン、２-ピロリノ-ドキソルビシン、ドキソルビシンＨＣｌリポソーム注射(ＤＯＸＩＬ(登録商標))、リポソームドキソルビシンＴＬＣ Ｄ-９９(ＭＹＯＣＥＴ(登録商標))、ペグ化リポソームドキソルビシン(ＣＡＥＬＹＸ(登録商標))及びデオキシドキソルビシンを含む)、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マーセロマイシン(marcellomycin)、マイトマイシンＣのようなマイトマイシン、マイコフェノール酸(mycophenolic acid)、ノガラマイシン(nogalamycin)、オリボマイシン(olivomycins)、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン(potfiromycin)、ピューロマイシン、ケラマイシン(quelamycin)、ロドルビシン(rodorubicin)、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン(tubercidin)、ウベニメクス、ジノスタチン(zinostatin)、ゾルビシン(zorubicin)；代謝拮抗剤、例えばメトトレキセート、ゲムシタビン(ＧＥＭＺＡＲ(登録商標))、テガフール(ＵＦＴＯＲＡＬ(登録商標))、カペシタビン(ＸＥＬＯＤＡ(登録商標))、エポチロン及び５-フルオロウラシル(５-ＦＵ)；葉酸アナログ、例えばデノプテリン(denopterin)、メトトレキセート、プテロプテリン(pteropterin)、トリメトレキセート(trimetrexate)；プリンアナログ、例えばフルダラビン(fludarabine)、６-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジンアナログ、例えばアンシタビン、アザシチジン(azacitidine)、６-アザウリジン(azauridine)、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン(enocitabine)、フロキシウリジン(floxuridine)；アンドロゲン類、例えばカルステロン(calusterone)、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン(testolactone)；抗副腎剤、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸リプレニッシャー(replenisher)、例えばフロリン酸(frolinic acid)；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン(amsacrine)；ベストラブシル(bestrabucil)；ビサントレン(bisantrene)；エダトラキセート(edatraxate)；デフォファミン(defofamine)；デメコルシン(demecolcine)；ジアジコン(diaziquone)；エルフォルニチン(elfornithine)；酢酸エリプチニウム(elliptinium)；エポチロン(epothilone)；エトグルシド(etoglucid)；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン(lonidainine)；メイタンシノイド(maytansinoid)類、例えばメイタンシン(maytansine)及びアンサミトシン(ansamitocine)；ミトグアゾン(mitoguazone)；ミトキサントロン；モピダモール(mopidanmol)；ニトラクリン(nitracrine)；ペントスタチン；フェナメット(phenamet)；ピラルビシン；ロソキサントロン；２-エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ(登録商標)多糖複合体(JHS Natural Products, Eugene, OR)；ラゾキサン(razoxane)；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム(spirogermanium)；テニュアゾン酸(tenuazonic acid)；トリアジコン(triaziquone)；２,２',２''-トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン類(特にＴ-２毒素、ベラクリン(verracurin)Ａ、ロリジン(roridine)Ａ及びアングイジン(anguidine))；ウレタン；ビンデシン(ＥＬＩＤＩＳＩＮＥ(登録商標)、ＦＩＬＤＥＳＩＮ(登録商標))；ダカルバジン；マンノムスチン(mannomustine)；ミトブロニトール；ミトラクトール(mitolactol)；ピポブロマン(pipobroman)；ガシトシン(gacytosine)；アラビノシド(「Ａｒａ-Ｃ」)；チオテパ；タキソイド、例えばパクリタキセル(ＴＡＸＯＬ(登録商標))、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤(ＡＢＲＡＸＡＮＥＴＭ)およびドセタキセル(ＴＡＸＯＴＥＲＥ(登録商標))；クロランブシル；６-チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；プラチナ薬剤、例えばシスプラチン、オキサリプラチン(例えばＥＬＯＸＡＴＩＮ(登録商標))及びカルボプラチン；チューブリン重合が微小管を形成するのを妨げるビンカ、例えばビンブラスチン(ＶＥＬＢＡＮ(登録商標))、ビンクリスチン(ＯＮＣＯＶＩＮ(登録商標))、ビンデシン(ＥＬＤＩＳＩＮＥ(登録商標)、ＦＩＬＤＥＳＩＮ(登録商標))およびビノレルビン(ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ(登録商標))；エトポシド(ＶＰ-１６)；イホスファミド；マイトキサントロン；ロイコボリン；ノバントロン(novantrone)；エダトレキセート；ダウノマイシン；アミノプテリン；イバンドロナート(ibandronate)；トポイソメラーゼインヒビターＲＦＳ２０００；ジフルオロメチロールニチン(ＤＭＦＯ)；フェンレチニド、レチノイン酸などのレチノイド、例えばベキサロテン(ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ(登録商標))；ビスホスホネート、例えばクロドロネート(例えばＢＯＮＥＦＯＳ(登録商標)又はＯＳＴＡＣ(登録商標))、エチドロン酸(ＤＩＤＲＯＣＡＬ(登録商標))、ＮＥ-５８０９５、ゾレドロン酸／ゾレドロネート(ＺＯＭＥＴＡ(登録商標))、アレンドロネート(ＦＯＳＡＭＡＸ(登録商標))、パミドロン酸(ＡＲＥＤＩＡ(登録商標))、チルドロネート(ＳＫＥＬＩＤ(登録商標))、又はリセドロネート(ＡＣＴＯＮＥＬ(登録商標))；トロキサシタビン(１,３-ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体)；アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に異常な細胞増殖に関係するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの、例えばＰＫＣ-α、Ｒａｆ、Ｈ-Ｒａｓおよび上皮増殖因子レセプター(ＥＧＦ-Ｒ)；ワクチン、例えばＴＨＥＲＡＴＯＰＥ(登録商標)ワクチンおよび遺伝子治療ワクチン、例えばＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ(登録商標)ワクチン、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ(登録商標)ワクチンおよびＶＡＸＩＤ(登録商標)ワクチン；トポイソメラーゼ１インヒビター(例えばＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ(登録商標))；ｒｍＲＨ(例えばＡＢＡＲＥＬＩＸ(登録商標))；ＢＡＹ４３９００６(ソラフェニブ；Bayer)；ＳＵ-１１２４８(スニチニブ、ＳＵＴＥＮＴ(登録商標)、Pfizer)；ペリホシン、ＣＯＸ-２インヒビター(例えばセレコキシブ又はエトリコキシブ)、プロテオゾームインヒビター(例えばＰＳ３４１)；ボルテゾミブ(ＶＥＬＣＡＤＥ(登録商標))；ＣＣＩ-７７９；ティピファニブ(Ｒ１１５７７)；オラフェニブ(orafenib)、ＡＢＴ５１０；ＢＣＬ-２インヒビター、例えばオブリメルセン
ナトリウム(ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ(登録商標))；ピクサントロン；ＥＧＦＲインヒビター(下の定義を参照)；ファルネシルトランスフェラーゼインヒビター、例えばロナファーニブ(ＳＣＨ６６３６、ＳＡＲＡＳＡＲＴＭ)；及び上述したものの薬学的に許容可能な塩類、酸類又は誘導体、並びに、上記のうちの２つ以上の組み合わせ、例えば、ＣＨＯＰ(シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾロンの併用療法の略称)、及びＦＯＬＦＯＸ(５-ＦＵ及びロイコボリンと組み合わせたオキサリプラチン(ＥＬＯＸＡＴＩＮＴＭ)を用いる治療計画の略称)、が含まれる。
ここに定義される更なる化学療法剤には、癌の成長を促しうるホルモンの作用を調節、低減、遮断又は阻害するように働く、「抗ホルモン剤」又は「内分泌治療剤」が含まれる。それらはそれ自体がホルモンであってよく、限定するものではないが、混合アゴニスト／アンタゴニストプロファイルを有する抗エストロゲン、例えばタモキシフェン(ＮＯＬＶＡＤＥＸ(登録商標))、４-ヒドロキシタモキシフェン、トレミフェン(ＦＡＲＥＳＴＯＮ(登録商標))、イドキシフェン、ドロロキシフェン、ラロキシフェン(ＥＶＩＳＴＡ(登録商標))、トリオキシフェン、ケオキシフェン、及び選択的エストロゲン受容体調節物質(ＳＥＲＭ)、例えばＳＥＲＭ３；アゴニスト特性を持たない純粋抗エストロゲン、例えばフルベストラント(ＦＡＳＬＯＤＥＸ(登録商標))、及びＥＭ８００(このような薬剤はエストロゲン受容体(ＥＲ)二量体化を阻止し、ＤＮＡ結合を阻害し、ＥＲターンオーバーを増加し、及び／又はＥＲレベルを抑制しうる)；アロマターゼ阻害薬、例えばステロイド性アロマターゼインヒビター、例えばホルメスタン及びエキセメスタン(ＡＲＯＭＡＳＩＮ(登録商標))、及び非ステロイド性アロマターゼインヒビター、例えばアナストラゾール(ＡＲＩＭＩＤＥＸ(登録商標))、レトロゾール(ＦＥＭＡＲＡ(登録商標))及びアミノグルテチミド、及び他のアロマターゼ阻害薬、例えばボロゾール(ＲＩＶＩＳＯＲ(登録商標))、酢酸メゲストロール(ＭＥＧＡＳＥ(登録商標))、ファドロゾール、及び４(５)-イミダゾール；黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト、例えばロイプロリド(ＬＵＰＲＯＮ(登録商標)及びＥＬＩＧＡＲＤ(登録商標))、ゴセレリン、ブセレリン、及びトリプテレリン；性ステロイド、例えば、プロゲスチン、例えば酢酸メゲストロール及び酢酸メドロキシプロゲステロン、エストロゲン、例えばジエチルスチルベストロール及びプレマリン、及びアンドロゲン／レチノイド、例えばフルオキシメステロン、全てのｔｒａｎｓｒｅｔｉｏｎｉｃ酸及びフェンレチニド；オナプリストン；抗プロゲステロン；エストロゲン受容体ダウンレギュレーター(ＥＲＤ)；抗アンドロゲン、例えばフルタミド、ニルタミド及びビカルタミドを含む。
更なる化学療法剤に含まれるものは、治療用抗体、例えばアレムツズマブ(Ｃａｍｐａｔｈ)、ベバシズマブ(ＡＶＡＳＴＩＮ(登録商標)，Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ)；セツキシマブ(ＥＲＢＩＴＵＸ(登録商標)，Ｉｍｃｌｏｎｅ)；パニツムマブ(ＶＥＣＴＩＢＩＸ(登録商標)，Ａｍｇｅｎ)、リツキシマブ(ＲＩＴＵＸＡＮ(登録商標)，Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／バイオジェン社)、ペルツズマブ(ＯＭＮＩＴＡＲＧ(登録商標)、２Ｃ４，ジェネンテック)、トラスツズマブ(ハーセプチン、ジェネンテック)、トシツモマブ(Ｂｅｘｘａｒ、Ｃｏｒｉｘｉａ)、及び抗体薬剤コンジュゲート、ゲムツズマブオゾガマイシン(ＭＹＬＯＴＡＲＧＲ，Ｗｙｅｔｈ)である。本発明の化合物と併用される薬剤として治療上の潜在性を有する更なるヒト化モノクローナル抗体は、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピネオズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セルトリズマブペゴール、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガミシン、イノツズマブオゾガミシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌバビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクツズマブ、ペキセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レシビズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、ツコツズマブセルモロイキン、トクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ビシリズマブ、及びインターロイキン-１２ ｐ４０タンパク質を認識するように遺伝的に修飾されている組換え専らヒト配列の完全長ＩｇＧ１λ抗体である抗インターロイキン-１２(ＡＢＴ-８７４／Ｊ６９５, Wyeth Research and Abbott Laboratories)を含む。
化学療法剤は「ＥＧＦＲインヒビター」も含み、これはＥＧＦＲに結合するか、そうでなければＥＧＦＲと直接相互作用し、そのシグナル伝達活性を防止又は低減し、「ＥＧＦＲアンタゴニスト」とも呼ばれる化合物を指す。このような薬剤の例は、ＥＧＦＲに結合する抗体及び小分子を含む。ＥＧＦＲに結合する抗体の例は、ＭＡｂ ５７９(ＡＴＣＣ ＣＲＬ ＨＢ ８５０６)、ＭＡｂ ４５５(ＡＴＣＣ ＣＲＬ ＨＢ８５０７)、ＭＡｂ ２２５(ＡＴＣＣ ＣＲＬ ８５０８)、ＭＡｂ ５２８(ＡＴＣＣ ＣＲＬ ８５０９)(米国特許第４，９４３，５３３号, Mendelsohn et al.を参照)及びその変異体、例えばキメラ化２２５(Ｃ２２５又はセツキシマブ；ＥＲＢＵＴＩＸ(登録商標))及び 再形成ヒト２２５(Ｈ２２５)(ＷＯ９６／４０２１０, Imclone Systems Inc.を参照)；ＩＭＣ-１１Ｆ８、完全ヒト、ＥＧＦＲ標的化抗体(Imclone)；ＩＩ型変異ＥＧＦＲに結合する抗体(米国特許第５，２１２，２９０号)；米国特許第５，８９１，９９６号に記載されるＥＧＦＲに結合するヒト化及びキメラ抗体；及びＥＧＦＲに結合するヒト抗体、例えばＡＢＸ-ＥＧＦ又はパニツムマブ(ＷＯ９８／５０４３３, Abgenix/Amgenを参照)；ＥＭＤ５５９００(Stragliotto et al. Eur. J. Cancer 32A:636-640 (1996))；ＥＭＤ７２００(マツズマブ)ＥＧＦＲ結合についてＥＧＦ及びＴＧＦ-アルファ双方と競合するＥＧＦＲに対するヒト化ＥＧＦＲ抗体(ＥＭＤ／Ｍｅｒｃｋ)；ヒトＥＧＦＲ抗体、ＨｕＭａｘ-ＥＧＦＲ(GenMab)；Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３及びＥ７．６．３として知られＵＳ６，２３５，８８３に記載されている完全ヒト抗体；ＭＤＸ-４４７(Medarex Inc)；及びｍＡｂ ８０６又はヒト化ｍＡｂ ８０６(Johns et al., J. Biol. Chem. 279(29):30375-30384 (2004))を含む。抗ＥＧＦＲ抗体は細胞傷害剤とコンジュゲートされ、イムノコンジュゲートを生成しうる(例えば、ＥＰ６５９，４３９Ａ２, Merck Patent GmbHを参照)。ＥＧＦＲアンタゴニストは、米国特許第５，６１６，５８２号、同第５，４５７，１０５号、同第５，４７５，００１号、同第５，６５４，３０７号、同第５，６７９，６８３号、同第６，０８４，０９５号、同第６，２６５，４１０号、同第６，４５５，５３４号、同第６，５２１，６２０号、同第６，５９６，７２６号、同第６，７１３，４８４号、同第５，７７０，５９９号、同第６，１４０，３３２号、同第５，８６６，５７２号、同第６，３９９，６０２号、同第６，３４４，４５９号、同第６，６０２，８６３号、同第６，３９１，８７４号、同第６，３４４，４５５号、同第５，７６０，０４１号、同第６，００２，００８号、及び同第５，７４７，４９８号、並びに次ぎのＰＣＴ公開：ＷＯ９８／１４４５１、ＷＯ９８／５００３８、ＷＯ９９／０９０１６、及びＷＯ９９／２４０３７に記載される化合物などの小分子を含む。特定の小分子ＥＧＦＲアンタゴニストは、ＯＳＩ-７７４(ＣＰ-３５８７７４，エルロチニブ，ＴＡＲＣＥＶＡ(登録商標)Genentech/OSI Pharmaceuticals)；ＰＤ １８３８０５(ＣＩ １０３３，２-プロペンアミド、Ｎ-[４-[(３-クロロ-４-フルオロフェニル)アミノ]-７-[３-(４-モルホリニル)プロポキシ]-６-キナゾリニル]-, ジヒドロクロリド, Pfizer Inc.)；ＺＤ１８３９，ゲフィチニブ(IRESSAJ) ４-(３’-クロロ-４’-フルオロアニリノ)-７-メトキシ-６-(３-モルホリノプロポキシ)キナゾリン, AstraZeneca)；ＺＭ １０５１８０((６-アミノ-４-(３-メチルフェニル-アミノ)-キナゾリン, Zeneca)；ＢＩＢＸ-１３８２(Ｎ８-(３-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-Ｎ２-(１-メチル-ピペリジン-４-イル)-ピリミド[５,４-ｄ]ピリミジン-２,８-ジアミン, Boehringer Ingelheim)；ＰＫＩ-１６６((Ｒ)-４-[４-[(１-フェニルエチル)アミノ]-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｄ]ピリミジン-６-イル]-フェノール)；(Ｒ)-６-(４-ヒドロキシフェニル)-４-[(１-フェニルエチル)アミノ]-７Ｈ-ピロロ[２,３-ｄ]ピリミジン)；ＣＬ-３８７７８５(Ｎ-[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]-２-ブチンアミド)；ＥＫＢ-５６９(Ｎ-[４-[(３-クロロ-４-フルオロフェニル)アミノ]-３-シアノ-７-エトキシ-６-キノリニル]-４-(ジメチルアミノ)-２-ブテンアミド) (Wyeth)；ＡＧ１４７８(Pfizer)；ＡＧ１５７１(ＳＵ ５２７１; Pfizer)；二重ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２チロシンキナーゼインヒビター、例えばラパチニブ(ＴＹＫＥＲＢ(登録商標)、ＧＳＫ５７２０１６又はＮ-[３-クロロ-４-[(３フルオロフェニル)メトキシ]フェニル]-６[５[[[２メチルスルホニル)エチル]アミノ]メチル]-２-フラニル]-４-キナゾリンアミン)を含む。
化学療法剤は「チロシンキナーゼインヒビター」も含み、先行段落に記載されるＥＧＦＲ標的薬剤；小分子ＨＥＲ２チロシンキナーゼインヒビター 、例えばTakedaから入手可能なＴＡＫ１６５；ＣＰ-７２４、７１４、ＥｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの経口選択インヒビター(Ｐｆｉｚｅｒ及びＯＳＩ)；二重ＨＥＲインヒビター、例えばＥＧＦＲに優先的に結合するがＨＥＲ２及びＥＧＦＲ過剰発現細胞双方を阻害するＥＫＢ-５６９(Wyethから入手可能)；ラパチニブ(ＧＳＫ５７２０１６； Glaxo-SmithKlineから入手可能)、経口ＨＥＲ２及びＥＧＦＲチロシンキナーゼインヒビター；ＰＫＩ-１６６(Novartisから入手可能)；ｐａｎ-ＨＥＲインヒビター、例えばカネルチニブ(ＣＩ-１０３３; Pharmacia)；Ｒａｆ-１インヒビター、例えばシグナル伝達を阻害するISIS Pharmaceuticals から入手可能なアンチセンス剤ＩＳＩＳ-５１３２；非ＨＥＲ標的ＴＫインヒビター、例えばメシル酸イマチニブ(ＧＬＥＥＶＥＣＪ，Glaxo SmithKlineから入手可能)；多標的チロシンキナーゼインヒビター、例えばスニチニブ(ＳＵＴＥＮＴＲ，Pfizerから入手可能)；ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼインヒビター、例えばバタラニブ(ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４，Novartis/Schering AGから入手可能)；ＭＡＰＫ細胞外調節キナーゼＩインヒビターＣＩ-１０４０(Pharmaciaから入手可能)；キナゾリン、例えばＰＤ１５３０３５，４-(３-クロロアニリノ) キナゾリン；ピリドピリミジン；ピリミドピリミジン；ピロロピリミジン、例えばＣＧＰ ５９３２６，ＣＧＰ ６０２６１及びＣＧＰ ６２７０６；ピラゾロピリミジン，４-(フェニルアミノ)-７Ｈ-ピロロ[２,３-ｄ] ピリミジン;クルクミン (ジフェルロイルメタン, 4,5-ビス (4-フルオロアニリノ)フタルイミド); ニトロチオフェン部分を有するチルホスチン; PD-0183805 (Warner-Lamber); アンチセンス分子 (例えばHERをコードする核酸に結合するもの)；キノキサリン (米国特許第5,804,396号); トリホスチン(米国特許第5,804,396号); ZD6474 (Astra Zeneca); PTK-787 (Novartis/Schering AG)；ｐａｎ-ＨＥＲインヒビター 、例えばＣＩ-１０３３ (Pfizer)；Ａｆｆｉｎｉｔａｃ(ＩＳＩＳ ３５２１；Isis/Lilly)；メシル酸イマチニブ (GLEEVECJ)；ＰＫＩ １６６(Novartis)；ＧＷ２０１６(Glaxo SmithKline)；ＣＩ-１０３３(Pfizer)；ＥＫＢ-５６９(Wyeth)；セマキシニブ(Pfizer)；ＺＤ６４７４ (AstraZeneca)；ＰＴＫ-７８７(Novartis/Schering AG)；ＩＮＣ-１Ｃ１１(Imclone)、ラパマイシン(シロリムス, RAPAMUNER)；又は次の特許公開の何れかに記載されるもの：米国特許第５，８０４，３９６号；ＷＯ１９９９／０９０１６(American Cyanamid)；ＷＯ１９９８／４３９６０(American Cyanamid)；ＷＯ１９９７／３８９８３(Warner Lambert)；ＷＯ１９９９／０６３７８(Warner Lambert)；ＷＯ１９９９／０６３９６(Warner Lambert)；ＷＯ１９９６／３０３４７(Pfizer, Inc)；ＷＯ１９９６／３３９７８(Zeneca)；ＷＯ１９９６／３３９７(Zeneca)及びＷＯ１９９６／３３９８０(Zeneca)を含む。
更に化学療法剤は、ここに記載される化学療法剤の何れかの薬学的に許容可能な塩、酸又は誘導体、並びにそれらの２つ以上の組合せを含む。
「シクロアルキル」とは、非芳香族の、飽和又は部分的に不飽和な炭化水素環基を指し、ここでシクロアルキル基はここに記載の一又は複数の置換基で独立的に置換されていてもよい。一実施例では、シクロアルキル基は３〜１２の炭素原子である(Ｃ３-Ｃ１２)。他の実施例では、シクロアルキルはＣ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ１０又はＣ５−Ｃ１０である。他の実施例では、シクロアルキル基は単環としてＣ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６又はＣ５−Ｃ６である。別の実施例では、シクロアルキル基は二環としてＣ７−Ｃ１２である。別の実施例では、シクロアルキル基はスピロ系としてＣ５−Ｃ１２である。単環系シクロアルキルの例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１-シクロペンタ-１-エニル、１-シクロペンタ-２-エニル、１-シクロペンタ-３-エニル、シクロヘキシル、１-シクロヘキサ-１-エニル、１-シクロヘキサ-２-エニル、１-シクロヘキサ-３-エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル及びシクロドデシルを含む。７〜１２の環原子を有する二環系シクロアルキルの例示的配置は、限定するものではないが、［４，４］、４，５］、［５，５］、［５，６］又は［６，６］環系を含む。例示的な架橋二環系クロアルキルは、限定するものではないが、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン及びビシクロ［３．２．２］ノナンを含む。スピロシクロアルキルの例は、スピロ［２．２］ペンタン、スピロ［２．３］ヘキサン、スピロ［２．４］ヘプタン、スピロ［２．５］オクタン及びスピロ［４．５］デカンを含む。
「カルボキシ-保護基」とは、ここで使用される場合、分子の他の位置での後続する反応の条件に対して安定であるそれらの基を指し、それは適切な時点で、残りの分子を乱すことなく除去され非保護カルボキシ基が生成されうる。カルボキシ保護基の例は、エステル基及びヘテロシクリル基を含む。カルボン酸基のエステル誘導体が、カルボン酸基をブロック又は保護するために用いられ得、反応は化合物の他の官能基において行われる。このようなエステル基の例は置換アリールアルキルを含み、置換ベンジル、例えば４-ニトロベンジル、４-メトキシベンジル、３,４-ジメトキシベンジル、２,４-ジメトキシベンジル、２,４,６-トリメトキシベンジル、２,４,６-トリメチルベンジル、ペンタメチルベンジル、３,４-メチレンジオキシベンジル、ベンズヒドリル、４,４’-ジメトキシベンズヒドリル、２,２’,４,４’-テトラメトキシベンズヒドリル、アルキル又は置換アルキルエステル、例えばメチル、エチル、ｔ-ブチルアリル又はｔ-アミル、トリフェニルメチル(トリチル)、４-メトキシトリチル、４,４’-ジメトキシトリチル、４,４’,４”-トリメトキシトリチル、２-フェニルプロパ-２-イル、チオエステル、例えばｔ-ブチルチオエステル、シリルエステル、例えばトリメチルシリル、ｔ-ブチルジメチルシリルエステル、フェナシル、２,２,２-トリクロロエチル、ベータ-(トリメチルシリル)エチル、ベータ-(ジ(ｎ-ブチル)メチルシリル)エチル、ｐ-トルエンスルホニルエチル、４-ニトロベンジルスルホニルエチル、アリル、シンナミル、１-(トリメチルシリルメチル)プロパ-１-エン-３-イル、及び同様な部分を含む。カルボキシ-保護基の別の例は、１,３-オキサゾリニル等のヘテロシクリル基である。これらの基の更なる例は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, N.Y., 1991, chapter 5; E. Haslam, “Protective Groups in Organic Chemistry”, J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y., 1973, Chapter 5, and T.W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, New York, NY, 1981, Chapter 5に見出される。「保護カルボキシ」なる用語は、上のカルボキシ-保護基の一つで置換されたカルボキシ基を指す。
ここで使用される「ヒドロキシ-保護基」とは、化合物上の他の官能基に対して反応が行われている間、ヒドロキシ基をブロック又は保護するのに通常用いられるヒドロキシ基の誘導体を意味する。このような保護基の例には、テトラヒドロピラニルオキシ、ベンゾイル、アセトキシ、カルバモイルオキシ、ベンジル、及びシリルエーテル(例えば、ＴＢＳ、ＴＢＤＰＳ)基が含まれる。これらの基の更なる例は、T.W. Greene及びP.G.M. Wuts,「Protective Groups in Organic Synthesis」、第2版, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, 第2-3章；E. Haslam, 「Protective Groups in Organic Chemistry」，J.G.W. McOmie編, Plenum Press, New York, NY, 1973, 第5章、及びT.W. Greene, 「Protective Groups in Organic Synthesis」，John Wiley & Sons, New York, NY, 1981に見出される。「保護されたヒドロキシ」なる用語は、上述したヒドロキシ-保護基の一つで置換されたヒドロキシ基を意味する。
「複素環基」、「複素環式」、「複素環」、「ヘテロシクリル」又は「ヘテロシクロ」は、単独で及びヘテロシクリルアルキル基のような複合基中の一部として使用される場合には、交換可能に使用され、３から２０の環原子を有する任意の単環式、二環式、三環式又はスピロの飽和又は不飽和の芳香族(ヘテロアリール)又は非芳香族環を意味し、ここで環原子は炭素であり、環又は環系における少なくとも一つの原子は窒素、硫黄又は酸素から選択されるヘテロ原子である。一実施例では、ヘテロシクリルは１〜４のヘテロ原子を含む。別の実施例では、ヘテロシクリルは、窒素、硫黄又は酸素から選択される一又は複数のヘテロ原子を有する３-〜７-員の単環を含む。別の実施例では、ヘテロシクリルは、窒素、硫黄又は酸素から選択される一又は複数のヘテロ原子を有する４-〜６-員の単環を含む。別の実施例では、ヘテロシクリルは３-員の単環を含む。別の実施例では、ヘテロシクリルは４-員の単環を含む。別の実施例では、ヘテロシクリルは５−６-員の単環を含む。ヘテロシクリル基は０〜３の二重結合を含み、何れかの窒素又は硫黄ヘテロ原子が酸化されていてもよく(例えばＮＯ、ＳＯ、ＳＯ２)、何れかの窒素ヘテロ原子が四級化されていてもよい(例えば［ＮＲ４］＋Ｃｌ−、［ＮＨ４］＋ＯＨ−)。例示的な複素環は、オキシラニル、アジリジニルチイラニル、アゼチジニル、オキセタニルチエタニル、１,２-ジチエタニル、１,３ジチエタニル、ピロリジニル、ジヒドロ-１Ｈ-ピロリル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１,１-ジオキ-チオモルホリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、オキサジナニル、チアジナニル、チオキサニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、１,４-ジアゼパニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、チアゼパニル、テトラヒドロチオピラニル、１-ピロリニル、２-ピロリニル、３-ピロリニル、インドリニル、２Ｈ-ピラニル、４Ｈ-ピラニル、ジオキサニル、１,３-ジオキソラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチアニル、ジチオラニル、ピリミジノニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、３-ａｚａｂｉｃｙｃｏ［３．１．０］ヘキサニル、３,６-ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６-アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３-アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３-アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、２-アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８-アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２-アザビシクロ［２．２．２］オクタニル及び８-アザビシクロ［２．２．２］オクタニルである。硫黄又は酸原子及び１〜３つの窒素を有する５-員の複素環の例はチアゾリル、例えばチアゾール-２-イル及びチアゾール-２-イルＮ-オキサイド、チアジアゾリル、例えば１,３,４-チアジアゾール-５-イル及び１,２,４-チアジアゾール-５-イル、オキサゾリル、例えばオキサゾール-２-イル、及びオキサジアゾリル、例えば１,３,４-オキサジアゾール-５-イル、及び１,２,４-オキサジアゾール-５-イルである。２〜４の窒素原子を有する５-員複素環の例は、イミダゾリル、例えばイミダゾール-２-イル；トリアゾリル、例えば１,３,４-トリアゾール-５-イル；１,２,３-トリアゾール-５-イル、１,２,４-トリアゾール-５-イル、及びテトラゾリル、例えば１Ｈ-テトラゾール-５-イルを含む。ベンゾ融合５-員複素環の例はベンゾオキサゾール-２-イル、ベンズチアゾール-２-イル及びベンズイミダゾール-２-イルである。１〜３の窒素原子及び場合によっては硫黄又は酸素を有する例示的な６-員の複素環は、例えばピリジル、ピリジル、例えばピリド-２-イル、ピリド-３-イル、及びピリド-４-イル；ピリミジル、例えばピリミド-２-イル及びピリミド-４-イル；トリアジニル、例えば１,３,４-トリアジン-２-イル及び１,３,５-トリアジン-４-イル；ピリダジニル、特にピリダジン-３-イル、及びピラジニルである。ピリジン Ｎ-オキサイド及びピリダジン Ｎ-オキサイド及びピリジル、ピリミド-２-イル、ピリミド-４-イル、ピリダジニル及び１,３,４-トリアジン-２-イル基は、他の例示的な複素環基である。「置換されていてもよい複素環」の置換基は、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アシル、ハロゲン、メルカプト、オキソ、カルボキシル、アシル、ハロ-置換アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、アミジノ、グアニジノを含む。
「ヘテロアリール」とは、単独で及びヘテロアラルキル基等の複合基中の一部として使用される場合、任意の単環系、二環系又は三環式の環系を意味し、ここで少なくとも一の環は、窒素、酸素及び硫黄の群から選択される１〜４のヘテロ原子を有する５員、又は６員の芳香環であり、ある実施態様では、少なくとも一のヘテロ原子は窒素である。例えばLang’s Handbook of Chemistry, 上掲を参照のこと。定義に含まれるものは、上記ヘテロアリール環の何れかがアリール環に融合されている何れかの二環系基である。一実施態様では、ヘテロアリールは、一又は複数の環原子が窒素、硫黄又は酸素である４−６員の単環系芳香族基を含む。別の実施態様では、ヘテロアリールは、一又は複数の環原子が窒素、硫黄又は酸素である５−６員の単環系芳香族基を含む。ヘテロアリール基(置換された又は未置換の)の例は、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアジニル、オキサジニル、トリアジニル、チアジアジニル、オキサジアジニル、ジチアジニル、ジオキサジニル、オキサチアジニル、テトラジニル、チアトリアジニル、オキサトリアジニル、ジチアジアジニル、イミダゾリニル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、テトラゾロ[１,５-ｂ]ピリダジニル及びプリニル、並びにベンゾ-縮合誘導体、例えばベンゾオキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル及びインドリルを含む。「ヘテロアリール」基の更なる例は；１,３-チアゾール-２-イル、４-(カルボキシメチル)-５-メチル-１,３-チアゾール-２-イル、４-(カルボキシメチル)-５-メチル-１,３-チアゾール-２-イルのナトリウム塩、１,２,４-チアジアゾール-５-イル、３-メチル-１,２,４-チアジアゾール-５-イル、１,３,４-トリアゾール-５-イル、２-メチル-１,３,４-トリアゾール-５-イル、２-ヒドロキシ-１,３,４-トリアゾール-５-イル、２-カルボキシ-４-メチル-１,３,４-トリアゾール-５-イルのナトリウム塩、２-カルボキシ-４-メチル-１,３,４-トリアゾール-５イル、１,３-オキサゾール-２-イル、１,３,４-オキサジアゾール-５-イル、２-メチル-１,３,４-オキサジアゾール-５-イル、２-(ヒドロキシメチル)-１,３,４-オキサジアゾール-５-イル、１,２,４-オキサジアゾール-５-イル、１,３,４-チアジアゾール-５-イル、２-チオール-１,３,４-チアジアゾール-５-イル、２-(メチルチオ)-１,３,４-チアジアゾール-５-イル、２-アミノ-１,３,４-チアジアゾール-５-イル、１Ｈ-テトラゾール-５-イル、１-メチル-１Ｈ-テトラゾール-５-イル、１-(１-(ジメチルアミノ)エト-２-イル)-１Ｈ-テトラゾール-５-イル、１-(カルボキシメチル)-１Ｈ-テトラゾール-５-イル、１-(カルボキシメチル)-１Ｈ-テトラゾール-５-イルのナトリウム塩、１-(メチルスルホン酸)-１Ｈ-テトラゾール-５-イル、１-(メチルスルホン酸)-１Ｈ-テトラゾール-５-イルのナトリウム塩、２-メチル-１Ｈ-テトラゾール-５-イル、１,２,３-トリアゾール-５-イル、１-メチル-１,２,３-トリアゾール-５-イル、２-メチル-１,２,３-トリアゾール-５-イル、４-メチル-１,２,３-トリアゾール-５-イル、ピリド-２-イル-Ｎ-オキシド、６-メトキシ-２-(ｎ-オキシド)-ピリダズ-３-イル、６-ヒドロキシピリダズ-３-イル、１-メチルピリド-２-イル、１-メチルピリド-４-イル、２-ヒドロキシピリミド-４-イル、１,４,５,６-テトラヒドロ-５,６-ジオキソ-４-メチル-アス-トリアジン-３イル、１,４,５,６-テトラヒドロ-４-(ホルミルメチル)-５,６-ジオキソ-アス-トリアジン-３-イル、２,５-ジヒドロ-５-オキソ-６-ヒドロキシ-アストリアジン-３-イル、２,５-ジヒドロ-５-オキソ-６-ヒドロキシ-アス-トリアジン-３-イルのナトリウム塩、２,５-ジヒドロ-５-オキソ-６-ヒドロキシ-２-メチル-アストリアジン-３-イルのナトリウム塩、２,５-ジヒドロ-５-オキソ-６-ヒドロキシ-２-メチル-アス-トリアジン-３-イル、２,５-ジヒドロ-５-オキソ-６-メトキシ-２-メチル-アス-トリアジン-３-イル、２,５-ジヒドロ-５-オキソ-アス-トリアジン-３-イル、２,５-ジヒドロ-５-オキソ-２-メチル-アス-トリアジン-３-イル、２,５-ジヒドロ-５-オキソ-２,６-ジメチル-アス-トリアジン-３-イル、テトラゾロ[１,５-ｂ]ピリダジン-６-イル及び８-アミノテトラゾロ[１,５-ｂ]-ピリダジン-６-イルである。ヘテロアリール基は、ヘテロ環で記載したように場合によっては置換されていてもよい。
特定の実施態様では、ヘテロシクリル基は、該ヘテロシクリル基の炭素原子で結合されている。例として、炭素結合ヘテロシクリル基は、ピリジン環の位置２、３、４、５、又は６、ピリダジンの位置３、４、５、又は６、ピリミジン環の位置２、４、５、又は６、ピラジン環の位置２、３、５、又は６、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール又はテトラヒドロピロール環の位置２、３、４、又は５、オキサゾール、イミダゾール又はチアゾール環の位置２、４、又は５、イソキサゾール、ピラゾール、又はイソチアゾール環の位置３、４、又は５、アジリジン環の位置２又は３、アゼチジン環の位置２、３、又は４、キノリン環の位置２、３、４、５、６、７、又は８又はイソキノリン環の位置１、３、４、５、６、７、又は８での結合配置を含む。
ある実施態様では、ヘテロシクリル基はＮ-結合されている。例として、窒素結合ヘテロシクリル又はヘテロアリール基は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２-ピロリン、３-ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２-イミダゾリン、３-イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２-ピラゾリン、３-ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ-インダゾールの位置１、イソインドール、又はイソインドリンの位置２、モルホリンの位置４、及びカルバゾール、又はβ-カルボリンの位置９での結合配置を含む。
特定しない限りは、「置換されていてもよい」とは、基が、未置換であるか、又はその基について列挙された一又は複数(例えば０、１、２、３又は４)の置換基で置換されていてもよいことを意味し、該置換基は同一でも異なっていてもよい。ある実施態様では、置換されていてもよい基は１の置換基を有している。他の実施態様では、置換されていてもよい基は２の置換基を有している。他の実施態様では、置換されていてもよい基は３の置換基を有している。
ある実施態様では、二価基は、例えば基-ＣＨ２Ｃ(Ｏ)-において、特定の結合配置なしで一般的に記載されている。一般的な記載は、別段の定めがある場合を除き両方の結合配置を含むことを意味することが理解される。例えば、基Ｒ１-Ｒ２-Ｒ３において、基Ｒ２が-ＣＨ２Ｃ(Ｏ)-として記載されている場合、この基は、別段の定めがある場合を除きＲ１-ＣＨ２Ｃ(Ｏ)-Ｒ３、及びＲ１-Ｃ(Ｏ)ＣＨ２-Ｒ３双方として結合できる。
「パッケージ挿入物」なる用語は、効能、用法、用量、投与方法、禁忌及び／又はかかる治療製品の使用に関する警告についての情報を含む、治療製品の市販用パッケージに通常含まれる指示書を意味するために使用される。
「薬学的に許容可能な塩」には、酸及び塩基との付加塩の双方が含まれる。「薬学的に許容可能な酸付加塩」は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸等、及びギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、サリチル酸等の有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族(araliphatic)、ヘテロ環、カルボキシル及びスルホンクラスのものから選択され得る有機酸を用いて形成され、遊離塩基の生物学的効能と性質とを保持し、生物学的に又は他の形で所望されないものではない塩を意味する。
「薬学的に許容可能な塩基付加塩」には、無機塩基、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩等から誘導されるものが含まれる。特定の塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウムの塩である。薬学的に許容可能な無毒の有機塩基から誘導される塩には、第１級、第２級及び第３級アミン、自然に生じる置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２-ジエチルアミノエタノール、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン(piperizine)、ピペリジン(ピペリジン)、Ｎ-エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等が含まれる。特定の無毒の有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン及びカフェインである。
「滅菌」製剤は無菌的であるか又はあらゆる生きている微生物及びその胞子を含まない。
「立体異性体」は、同一の化学的構成を有しているが、空間における原子又は基の配置に関しては異なっている化合物を意味する。立体異性体は、ジアステレオマー、エナンチオマー、配座異性体などを含む。
「キラル」なる用語は、鏡像対に重ね合わせできない特性を有する分子を意味する一方、「アキラル」なる用語は、その鏡像対に重ね合わせ可能である分子を意味する。
「ジアステレオマー」は、二以上のキラル中心を有し、その分子が互いの鏡像ではない立体異性体を意味する。ジアステレオマーは、異なった物理的特性、例えば融点、沸点、スペクトル特性、又は生物学的活性を有している。ジアステレオマーの混合物は、例えば電気泳動及びクロマトグラフィー、例えばＨＰＬＣのような高分解能分析手順下で分離しうる。
「エナンチオマー」は互いに重ねることができない鏡像である化合物の二つの立体異性体を意味する。
ここで使用される立体化学の定義及び慣習は一般にS. P. Parker編, McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York；及びEliel, E.及びWilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994), John Wiley & Sons, Inc., New Yorkに従う。多くの有機化合物は光学的に活性な形態で存在する、つまり、それらは直線偏光の面を回転させる能力を有している。光学的に活性な化合物を記述する場合、接頭辞Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳは、そのキラル中心の回りの分子の絶対配置を示すために使用される。接頭辞ｄ及びｌ又は(＋)及び(−)は化合物による直線偏光の回転の符号を示すために使用され、(−)又はｌは化合物が左旋性であることを意味する。(＋)又はｄの接頭辞の化合物は右旋性である。所定の化学構造に対して、これらの立体異性体は、それらが互いに鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体は、エナンチオマーとも称されることがあり、そのような異性体の混合物はしばしばエナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物はラセミ混合物又はラセミ体と呼ばれ、化学反応又はプロセスに立体選択又は立体特異性がなかった場合に生じうる。「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」なる用語は、光学活性を欠いている２つのエナンチオマー種の等モル混合物を意味する。
「互変異性体」又は「互変異性形態」なる用語は、低エネルギー障壁を介して相互転換可能な異なったエネルギーの構造異性体を意味する。例えば、プロトン互変異性体(プロトトロピー互変異性体としても知られる)は、ケト-エノール及びイミン-エナミン異性化のようなプロトンの移動を介する相互変換を含む。原子価互変異性体は結合電子の幾らかの再構築による相互変換を含む。
「溶媒和物」は一又は複数の溶媒分子と本発明の化合物の会合体又は複合体を意味する。溶媒和物を形成する溶媒の例には、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンが含まれる。「水和物」なる用語は、溶媒分子が水である複合体を指す。
「被験体」、「固体」、又は「患者」は脊椎動物である。ある実施態様では、脊椎動物は哺乳類である。哺乳類は、限定するものではないが、家畜動物(例えばウシ)、スポーツ動物、ペット(例えばネコ、イヌ、及びウマ)、霊長類、マウス及びラットを含む。ある実施態様では哺乳類はヒトである。
「治療的に有効な量」とは、(ｉ)特定の疾病、症状、又は疾患を治療し又は予防する、又は(ｉｉ)特定の疾病、症状、又は疾患の一又は複数の徴候を減弱にし、寛解させ、又は除く、又は(ｉｉｉ)ここに記載された特定の疾病、症状、又は疾患の一又は複数の徴候の発症を予防し又は遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。癌の場合、薬剤の治療的に有効な量は、癌細胞の数を減少させ；腫瘍サイズを減少させ；周辺器官への癌細胞の浸潤を阻害し(つまり、ある程度まで遅くさせ、好ましくは停止させ)；腫瘍転移を阻害し(つまり、ある程度まで遅くさせ、好ましくは停止させ)；腫瘍増殖をある程度まで阻害し；及び／又は癌に伴う徴候の一又は複数をある程度軽減しうる。薬剤が増殖を防止し、及び／又は存在する癌細胞を死滅させうる程度まで、それは細胞***阻害性及び／又は細胞毒性でありうる。癌治療では、効能は、例えば無増悪期間(ＴＴＰ)を評価し、及び／又は奏功率(ＲＲ)を決定することにより測定することができる。
「治療」(及び「治療する」又は「治療している」のような変形語)とは、治療される個体又は細胞の自然の経過を変化させる試みにおける臨床的介入を意味し、予防のため、又は臨床病理経過中に実施することができる。治療の所望する効果には、疾患の発症又は再発の予防、症状の緩和、疾病の何れかの直接的又は間接的な病理学的結果の減少、疾患の安定(すなわち非悪化)状態、転移の防止、疾病の進行速度の低減、病状の回復又は緩和、治療を受けなかった場合の予測生存と比較して延長した生存及び寛解又は予後の改善が含まれる。ある実施態様では、本発明の化合物は、疾病又は疾患の発症を遅延させるため、又は疾病又は疾患の進行を遅延化させるために使用される。治療を必要としているものは、状態又は疾患を既に有しているもの、並びに状態又は疾患になり易い傾向があるもの(例えば遺伝子変異を通して)又は状態又は疾患が予防されるべきものを含む。
「ＦＯＸＯ３ａ」とは、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴキナーゼシグナル伝達経路の下流標的であるフォークヘッド／ウィングドヘリックスボックスクラスＯタンパク質を指す。活性化されたＡＫＴキナーゼはリン酸化によりＦＯＸＯ３ａの活性を直接制御し、そのトランスロケーションを細胞質に導き、ここでそれは１４-３-３シャペロンタンパク質によって隔離される。ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴキナーゼの阻害はＦＯＸＯ３ａの脱リン酸化及び核局在を導き、その活性化をもたらす。ＦＯＸＯ３ａの核局在は、それを転写因子として作用させ、ｐ２７Ｋｉｐ１及びＢｉｍ等の主要標的のアップレギュレーションを通して細胞周期停止及び／又はアポトーシスを導く。
「局在プロファイル」とは、第二の位置における量と比較した、一位置における任意分子の量を指す。一実施例では、ＦＯＸＯ３ａ局在プロファイルは、細胞細胞質における量と比較した細胞核におけるＦＯＸＯ３ａの量を指す。局在プロファイルは、比(例えば核におけるＦＯＸＯ３ａの量／細胞質におけるＦＯＸＯ３ａの量)又は減算(例えば核におけるＦＯＸＯ３ａの量−細胞質におけるＦＯＸＯ３ａの量)において表されることができる。「核局在プロファイル」とは、細胞質より核において実質的により高いＦＯＸＯ３ａレベルを有すると決定される局在プロファイルを指す。一実施例では、核局在プロファイルは、細胞質より核において約５０％より大きいＦＯＸＯ３ａを有する。他の実施例では、核局在プロファイルは、細胞質より核において約７０％より大きい、あるいは約８０％より大きい、あるいは約９０％より大きいＦＯＸＯ３ａを有する。「細胞質局在プロファイル」とは、核より細胞質において実質的により高いＦＯＸＯ３ａレベルを有すると決定される局在プロファイルを指す。一実施例では、細胞質局在プロファイルは、核より細胞質において約５０％より大きいＦＯＸＯ３ａを有する。他の実施例では、細胞質局在プロファイルは、核より細胞質において約７０％より大きい、あるいは約８０％より大きい、あるいは約９０％より大きいＦＯＸＯ３ａを有する。
「ｐＡＫＴプロファイル」とは、任意のサンプルにおける、非活性化又は非リン酸化ＡＫＴのレベルと比較した、ＡＫＴの活性化又はリン酸化(「ｐＡＫＴ」)のレベルを指す。一実施例では、サンプルは腫瘍細胞である。ｐＡＫＴプロファイルは、比(例えば腫瘍細胞におけるｐＡＫＴの量／該細胞又は同じタイプの非腫瘍細胞における非リン酸化ＡＫＴの量)又は減算(例えば腫瘍細胞におけるｐＡＫＴの量−該細胞又は同じタイプの非腫瘍細胞における非リン酸化ＡＫＴの量)において表されることができる。ｐＡＫＴプロファイルは、ＡＫＴのリン酸化下流標的(例えばｐＧＳＫ又はＰＲＡＳ４０)の量を測定することによって、経路の活性化のレベルにおいて表されることができる。「高ｐＡＫＴプロファイル」とは、ベースライン値より高い、サンプルにおける全体ＡＫＴの活性化又はリン酸化レベルを指す。一実施例では、ベースライン値は、任意の細胞タイプのｐＡＫＴの基礎レベルである。別の実施例では、ベースライン値は、任意のサンプル細胞集団におけるｐＡＫＴのアベレージ又は平均である。別の実施例では、「高ｐＡＫＴプロファイル」とは、細胞において増幅されたリン酸化又は活性化ＡＫＴを過剰発現する又は有する腫瘍細胞を指し、同じ哺乳類又は患者集団からの同じタイプの正常で健康な(例えば非腫瘍性)細胞のアベレージと比較される。ｐＡＫＴプロファイルはまた、特定のＰＩ３ｋ／ＡＫＴキナーゼ経路インヒビターの効果を予測するために他のマーカー(例えばＦＯＸＯ３ａ局在プロファイル)との組合せにおいて使用されてもよい。
「この発明の化合物(一又は複数)」及び「本発明の化合物(一又は複数)」なる用語は、別段の定めがある場合を除き、式Ｉ-ＶＩＩの化合物及びその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、塩 (例えば、 薬学的に許容可能な塩)、及びプロドラッグを含む。別段の定めがある場合を除き、ここに示す構造は、一又は複数の同位体濃縮原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことも意味する。例えば、一又は複数の水素原子がデューテリウム又はトリチウムで置換されているか、又は一又は複数の炭素原子が１３Ｃ-又は１４Ｃ-濃縮炭素で置換されている式Ｉ−ＶＩＩの化合物は、この発明の範囲内である。
局在アッセイ方法
本発明は、ＦＯＸＯ３ａ局在が、癌患者の治療におけるＰＩ３Ｋ／ＡＫＴキナーゼ経路インヒビターの効果を予測するための診断マーカーとして使用できるという発見に起因する。
更に、本発明は、ＦＯＸＯ３ａ局在が薬力学バイオマーカーとして使用できるという発見に起因する。薬力学バイオマーカーとしてのＦＯＸＯ３ａ局在は、とりわけ、患者腫瘍に対するＰＩ３Ｋ／ＡＫＴキナーゼ経路インヒビターの治療効果を測定するために、インヒビターの最大耐性用量を特定することを含む患者のための投与量選択のガイドのために使用されでき、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴキナーゼ経路インヒビター活性の程度を臨床転帰と相関させることができ、局在アッセイの結果に基づく薬物投与の個別選択を含む。
ＦＯＸＯ３ａは、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴキナーゼ経路インヒビターによる治療ための、患者の選択又は層別化のための単一マーカーとして使用されてもよい。
あるいは、ＦＯＸＯ３ａは、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴキナーゼ経路インヒビターによる治療のための患者の選択又は層別化のために他のマーカー(例えばＰＴＥＮ)との組合せにおいて使用されてもよい。患者の選択又は層別化のために、又はＰＩ３Ｋ／ＡＫＴキナーゼ経路インヒビターに対する腫瘍細胞増殖の感受性を決定するためにＦＯＸＯ３ａ局在プロファイルが使用されうるマーカーの例は、限定するものではないが、ＰＴＥＮステータス、ＰＩ３ｋ及びＡＫＴ変異の存在、及びＡＫＴ、ＰＩ３ｋ又はＨＥＲ２の発現又は活性のレベルを含む。
一態様は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路インヒビターでの癌治療のための患者の層別化方法を含み、ここで、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路インヒビターに感受性であるそれらの患者は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路インヒビターでの治療に含まれる。
一態様は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴキナーゼ経路インヒビターによる阻害に対する腫瘍細胞増殖の感受性を予測する方法を含む。方法は、腫瘍細胞におけるＦＯＸＯ３ａの局在プロファイルを決定することを含み、ここでＦＯＸＯ３ａの細胞質局在プロファイルがＰＩ３Ｋ／ＡＫＴキナーゼインヒビターによる阻害に対する感受性と相関する。
別の態様では、腫瘍細胞におけるＦＯＸＯ３ａの核局在プロファイルは、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴキナーゼインヒビターによる阻害に対する耐性と相関する。
別の態様では、方法はまた、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴキナーゼ経路インヒビターによる阻害に対する腫瘍細胞増殖の感受性を予測することを含む。
別の態様では、方法は、腫瘍細胞のサンプルを提供することを含む。
別の態様では、方法は、腫瘍細胞がＰＴＥＮヌルであるか否か決定することを含む。
別の態様では、局在プロファイルは、腫瘍細胞がＰＴＥＮヌルであるか否か決定した後に決定される。
ＰＴＥＮヌルステータスは、当分野で知られている任意の適切な手段によって測定されうる。一実施例では、ＩＨＣが使用される。あるいは、ウエスタンブロット分析が使用されてもよい。ＰＴＥＮに対する抗体は市販されている(Cell Signaling Technology, Beverly, MA, Cascade Biosciences, Winchester, MA)。ＰＴＥＮステータスのためのＩＨＣ及びウエスタンブロット分析の例示的な手順は、Neshat, M. S. et al. Enhanced sensitivity of PTEN-deficient tumors to inhibition of FRAP/mTOR, Proc. Natl Acad. Sci. USA 98, 10314 10319 (2001) and Perren, A., et. al. Immunohistochemical Evidence of Loss of PTEN Expression in Primary Ductal Adenocarcinomas of the Breast, American Journal of Pathology, Vol. 155, No. 4, October 1999に記載されている。
ＰＩ３Ｋ変異の存在を決定する方法は当分野で知られている。例えば、リアルタイムＰＣＲを使用する、ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子における特定変異(エクソン９及び２０上、及びＨ１０４７Ｒ又はＨ１０４７Ｌ変異)の検出のためのアッセイが知られている(Qiagen, Valencia, CAから入手可能)。
サンプルにおけるＡＫＴ活性化のレベル及びｐＡＫＴの量を測定する方法は、当分野で知られている。例えば、AKT Activity Assay Kit (abcamR, San Francisco, CAから入手可能)等の免疫沈降アッセイが使用され得る。別の実施例では、AKT Western Blot Assay Kit (available from Cell Signaling Technology, Danvers, MA)等のウエスタンブロットアッセイが使用され得る。ｐＡＫＴレベル測定のための知られているほかのアッセイフォーマットは、ケミルミネッセンス結合免疫吸着法を含み、Cicenas, J, et. al., “Increased level of phosphorylated akt measured by chemiluminescence-linked immunosorbent assay is a predictor of poor prognosis in primary breast cancer overexpressing ErbB-2,” Breast Can. Res., 7(4), R394, 2005を参照のこと。使用されうる他のアッセイも利用可能であり、例えばAlphaScreen SureFire Akt 1 (p-Thr308) Assay Kit (Perkin Elmer, Waltham, MAから入手可能)である。
別の態様では、方法は、患者の腫瘍細胞が、ＰＴＥＮヌルであるか、高ｐＡＫＴプロファイルを有するか、ＡＫＴを過剰発現するか又はＰＩ３ｋ変異を有するか否かを最初に決定することを含む。患者の腫瘍が、ＰＴＥＮヌルであるか、高ｐＡＫＴプロファイルを有するか、ＡＫＴを過剰発現するか又はＰＩ３ｋ変異を有する場合、患者はＰＩ３Ｋ／ＡＫＴインヒビターでの治療に応答する可能性が高い。方法は更に、ＰＴＥＮヌルであるか、高ｐＡＫＴプロファイルを有するか、ＡＫＴを過剰発現するか又はＰＩ３ｋ変異を有する腫瘍細胞においてＦＯＸＯ３ａの局在プロファイルを決定することを含み、ここで、ＦＯＸＯ３ａの細胞質局在プロファイルはＰＩ３Ｋ／ＡＫＴキナーゼインヒビターによる阻害に対する感受性と相関し、ＰＴＥＮヌル細胞におけるＦＯＸＯ３ａの核局在プロファイルはＰＩ３Ｋ／ＡＫＴインヒビターによる阻害への耐性と相関する。一実施例では、腫瘍細胞は***腫瘍細胞である。別の実施例では、腫瘍細胞は前立腺腫瘍細胞である。別の実施例では、腫瘍細胞は膵腫瘍細胞である。別の実施例では、腫瘍細胞は卵巣腫瘍細胞である。別の実施例では、腫瘍細胞は胃腫瘍細胞である。別の実施例では、腫瘍細胞は去勢抵抗性前立腺腫瘍細胞である。別の実施例では、腫瘍細胞は頭頸部腫瘍細胞である。別の実施例では、腫瘍細胞は子宮内膜腫瘍細胞である。別の実施例では、腫瘍細胞は中皮腫細胞である。
別の態様では、方法は、患者の腫瘍細胞が、ＰＴＥＮヌルであるか否かを最初に決定することを含む。患者の腫瘍がＰＴＥＮヌルである場合、患者はＰＩ３Ｋ／ＡＫＴインヒビターでの治療に応答する可能性が高い。方法は更に、ＰＴＥＮヌル腫瘍細胞におけるＦＯＸＯ３ａの局在プロファイルを決定することを含み、ここで、ＦＯＸＯ３ａの細胞質局在プロファイルはＰＩ３Ｋ／ＡＫＴキナーゼインヒビターによる阻害に対する感受性と相関し、ＰＴＥＮヌル細胞におけるＦＯＸＯ３ａの核局在プロファイルはＰＩ３Ｋ／ＡＫＴインヒビターによる阻害への耐性と相関する。従って、細胞質局在プロファイルを有するＰＴＥＮヌル腫瘍細胞を抱えるそれらの患者は治療に応答する可能性が高く、従ってＰＩ３Ｋ／ＡＫＴインヒビターで治療される。しかしながら、核局在プロファイルを有するＰＴＥＮヌル腫瘍細胞を抱えるそれらの患者は治療に応答する可能性が低く、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴインヒビターで治療されない。
別の態様は従って、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴキナーゼ経路インヒビターに対するＰＴＥＮヌル腫瘍細胞の感受性を予測する方法であって、ＰＴＥＮヌル腫瘍細胞におけるＦＯＸＯ３ａの局在プロファイルを決定することを含んでなり、ここでＦＯＸＯ３ａの細胞質局在プロファイルがＰＩ３Ｋ／ＡＫＴキナーゼインヒビターによる阻害に対する感受性と相関する方法を含む。
一態様では、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴインヒビターはＰＩ３ｋインヒビターである。一実施例では、ＰＩ３ｋインヒビターは２-(１Ｈ-インダゾール-４-イル)-６-(４-メタンスルホニル-ピペラジン-１-イルメチル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ[３,２-ｄ]ピリミジンである。
一態様では、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴインヒビターはＡＫＴインヒビターである。一実施例では、ＡＫＴインヒビターは(Ｓ)-２-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(イソプロピルアミノ)プロパン-１-オンである。
ＦＯＸＯ３ａの相対局在を決定する任意の適切な方法が使用されうる。一実施態様では、サンプルにおけるＦＯＸＯ３ａの核及び細胞質レベルが具体的に決定され、決定された細胞質に対する核のレベル(「核対細胞質比」)の比が、相対局在を決定するために算出される。
一態様では、患者サンプル又は患者サンプルの集団におけるＦＯＸＯ３ａの相対局在が決定される。
別の態様では、患者サンプルにおけるＦＯＸＯ３ａの相対局在は基準サンプルと比較される。基準サンプルは、知られている患者から、又は特徴付けられた腫瘍サンプル又は細胞株から決定されるパラメーターからでありうる。基準は、実験的に決定されるか、又は既に存在するデータセットからの予め決定された値でありうる。
一実施例では、基準サンプルは既知の特性(例えば任意ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路インヒビターに対する既知の感受性であり、例えばＩＣ５０、Ｋｉ又はＥＣ５０値によって測定される)を有する細胞の集団(又は固形腫瘍サンプル)である。乳癌のための特定の実施例では、基準サンプルは、ＥＶＳＡＴ、ＨＣＣ７０、Ｔ４７Ｄ、ＢＴ４７４、ＣＡＬ１２０、ＭＢ２３１、ＭＢ４６８、ＢＴ５４９、ＨＣＣ３８及びＨＣＣ１９３７を含む一又は複数の細胞株からの細胞のサンプルである。
患者サンプルにおけるＦＯＸＯ３ａが核区画より細胞質区画により局在していると決定される場合(単独で又は基準に対して)、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路は活性であり、患者はＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路インヒビター治療のために選択される。組織サンプルにおけるＦＯＸＯ３ａが、細胞質区画より核区画により局在していると決定される場合(単独で又は基準に対して)、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路はオフであり、患者はＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路インヒビター治療から除外される。
ＦＯＸＯ３ａレベルは、当分野で知られている何れかの適切な手段によって測定されうる。
患者組織サンプルは体から得られ、細胞及び細胞外物質を含む。組織サンプルはヒト又は非ヒト動物からでありうる。組織サンプルは何れかの臓器(このような臓器の疾患状態を含む)、血液循環系及び何れかの循環腫瘍細胞からでありうる。腫瘍生検などの組織サンプルは、針生検などの知られている方法を使用して得られることができる(Kim, C. H. et al. J. Virol. 66:3879-3882 (1992)); Biswas, B. et al. Annals NY Acad. Sci. 590:582-583 (1990)); Biswas, B. et al. J. Clin. Microbiol. 29:2228-2233 (1991)を参照。組織は、ＦＯＸＯ３ａの正確な検出及び定量化を可能にする方法において処理される。組織サンプルは、組織マイクロアレイフォーマットにおいて調製され切片化されるか、又は全組織切片を含みうる。切片は典型的には顕微鏡スライド上で調製される。例えばパラフィン包埋ホルマリン固定標本が調製され得、標本の別々の領域からコアが採られ、各コアはレシピエントブロックに配列され、切片は切断され、前述のように処理される(例えばKonenen, J. et al., Tissue microarrays for high- throughput molecular profiling of tumor specimens, (1987) Nat. Med. 4:844-7に記載される)。個体からの組織サンプルを分析する場合、何れかの変化、生理的プロセシング又は分解、特に組織又は細胞が被験体から除去された後のタンパク質発現、を防止することが重要でありうる。発現レベルにおける変化は、撹乱、例えば熱ショック又はリポ多糖(ＬＰＳ)又は他の試薬による活性化により急速に変化することが知られている。更に、組織及び細胞におけるＲＮＡ及びタンパク質はすぐに分解されうる。従って、被験体から得られる組織は直ちに固定又は凍結されることが理想的である。組織標本はまた、異種移植腫瘍サンプル、特に薬物投与量決定又は毒物学研究における動物からのものを含みうる。
ＦＯＸＯ３ａ局在を定量化する任意の適切な方法が本方法において使用されうる。一態様では、免疫組織化学(ＩＨＣ)がＦＯＸＯ３ａの局在プロファイルを決定するために使用される。ＩＨＣは、細胞又は組織抗原などの特定タンパク質を検出するために、モノクローナル又はポリクローナル抗体を使用して免疫酵素反応に基づき染色する方法を指す。典型的には、免疫組織化学プロトコルは、次の工程の少なくとも幾つかを含む：１)抗原回復(例えば、圧力クッキング、プロテアーゼ処理、マイクロ波処理、適切なバッファー中における加熱などによって)；２)一次抗体の適用及び洗浄；３)一次抗体に結合する標識された二次抗体(しばしば工程５における検出を可能にする二次抗体コンジュゲート)の適用及び洗浄；４)増幅工程が含まれうる；５)検出試薬の適用(例えば、ｃｈｒｏｍａｇｅｎ、蛍光タグ分子又はアッセイに必要なレベル又は感受性を得るための適切なダイナミックレンジを有する何れかの分子)；６)対比染色が使用されうる及び７)定性又は定量分析のために、タンパク質の存在を可視化する(ヒトの眼又は自動分析システム何れかに対して)検出システムを使用した検出。様々な免疫酵素染色方法が、ＦＯＸＯ３ａの検出に対し当分野で知られている。例えば免疫酵素相互作用は、異なる酵素、例えばペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、又は異なる色素原、例えばＤＡＢ、ＡＥＣ、又はＦａｓｔ Ｒｅｄ；又は蛍光標識、例えばＦＩＴＣ、Ｃｙ３、Ｃｙ５、Ｃｙ７、Ａｌｅｘａｆｌｕｏｒ等を使用して可視化される。対比染色は、Ｈ＆Ｅ、ＤＡＰＩ、Ｈｏｅｃｈｓｔを含み得、ただし、このような染色が使用する他の検出試薬及び可視化ストラテジーと適合するとする。当分野で知られるように、増幅試薬が染色シグナルを増強するために使用されうる。例えばチラミド試薬が使用されうる。本発明の染色方法は、当業者に明らかであろう任意の適切な方法又はシステムを使用して為され得、自動、半自動又は手動システムを含む。
ＦＯＸＯ３ａのレベルは、当業者に理解される適切な特異的抗体を使用して分析される。全タンパク質レベル又は特異的リン酸化タンパク質レベルが決定されうる。本発明の方法は、当業者に明らかであろう免疫組織化学の適切な方法又はシステムを使用して為され得、自動システム、定量ＩＨＣ、半定量ＩＨＣ及び手動方法を含む。ここで使用される場合、「定量」免疫組織化学とは、抗原又は他のタンパク質などの特異的バイオマーカーの存在を同定し定量化するための、ＩＨＣ染色組織の自動スキャニング及びスコアリングでありうる方法を指す。サンプルに与えられたスコアは、サンプルの免疫組織化学染色の強度又は光学密度(ＯＤ)の数値表現であり得、サンプルに存在する標的バイオマーカーの量を表す。定量測定は相対又は絶対でありうる。例えばＩＨＣアッセイにおけるコントロール標本は、同じコントロール標本について得られたＥＬＩＳＡ結果と相関し得、それによって組織標本におけるＦＯＸＯ３ａの絶対濃度を決定する標準曲線が生成される。スコアは、染色強度又はＯＤを単位面積で割ったもの又は染色された細胞のパーセンテージを表しうる。ここで使用される場合、半定量免疫組織化学とは、例えば、訓練されたオペレーターが結果を数的にランク付けする(例えば０、１＋、２＋又は３＋)ヒトの眼による免疫組織化学結果のスコアリングを指す。
免疫組織化学での使用に適した様々な自動化されたサンプルプロセシング、スキャニング及び分析システムが当分野で知られている。このようなシステムは、自動染色及び顕微鏡スキャニング、コンピュータ処理画像分析、連続的な切片比較(サンプルの方向及びサイズにおける変動の管理のため)、デジタルレポートの生成、及びサンプル(組織切片が置かれているスライドなど)のアーカイブ及び追跡を含む。細胞イメージングシステムは市販されており、一般的な光、蛍光又は共焦点顕微鏡をデジタル画像処理システムと組合せ、免疫染色されたサンプルを含む細胞及び組織に対する定量分析を実施する。例えば、CAS-200 system (Becton, Dickinson & Co.); BLISS and IHCscore of Bacus Laboratories, Inc. (Lombard, 111); ACIS of Clarient, Inc. (San Juan Capistrano, Calif); iVision and GenoMx of BioGenex (San Ramon, Calif); ScanScope of Aperio Technologies (Vista, Calif); Ariol SL-50 of Applied Imaging Corporation (San Jose, Calif); LSC Laser Scanning Cytometer of CompuCyte Corporation (Cambridge, Mass); and AQUAR of HistoRx Inc. (New Haven, Conn)を参照のこと。
ある態様では、染色された組織切片におけるＦＯＸＯ３ａのレベルは、ＡＱＵＡ(登録商標)テクノロジーを使用して決定され、これはサブ細胞区画内のタンパク質発現の定量測定を可能にし、例えば単位面積あたりに発現される分子の数に正比例する数を出す(Camp, R. L., Chung, G. G. & Rimm, D. L. Automated subcellular localization and quantification of protein expression in tissue microarrays. Nat Med 8, 1323-7 (2002)を参照)。サブ細胞区画は、形態学的に決定された区画又は分子的に決定された区画を含みうる。サブ細胞区画は、細胞膜、細胞質、核、リソソーム、ＥＲ、ゴルジ等でありうる。
核及び細胞質におけるＦＯＸＯ３ａの局在定量化は、適切な抗体を使用して分析されうる。ＦＯＸＯ３ａに対する抗体は市販されている(例えばMilipore and Cell Signaling Technology)。更なる抗体はCalbiochem(登録商標)(Calbiochem General Catalog, 2006-2007)から入手可能である。適切な抗体の他の商業的供給源は当分野で知られている。
ある態様では、ＦＯＸＯ３ａの局在の定量化は、Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓプラットフォームにおいて核トランスロケーションアルゴリズムによって決定される。
他の態様では、ＦＯＸＯ３ａの局在の定量化は、例えばＡＱＵＡ(登録商標)テクノロジー自動病理システムを使用して、ＦＯＸＯ３ａのＡＱＵＡ(登録商標)テクノロジースコアによって決定されてもよい。ＡＱＵＡ(登録商標)テクノロジー(自動定量分析のため)は、インサイツでのタンパク質発現の絶対測定の分析方法である。この方法は、単位面積当たりに発現される分子の数に正比例する数をとなるサブ細胞区画内のタンパク質発現の測定を可能にする。
ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴキナーゼインヒビター
数百のキナーゼがあるが、全てのキナーゼインヒビターがＦＯＸＯ３ａのトランスロケーションを誘発するわけではない。例えばＭＥＫキナーゼのインヒビターはＦＯＸＯ３ａのトランスロケーションを誘発しない。ここに記載されるのは、キナーゼインヒビターがＦＯＸＯ３ａのトランスロケーションも誘発するか否かを決定するためのアッセイである。ＦＯＸＯ３ａのトランスロケーションを誘発するキナーゼのインヒビターは、ＡＫＴ(例えばＡＫＴ-１、ＡＫＴ-２及びＡＫＴ-３)及びＰＩ３Ｋ(例えばＰＩ３Ｋアルファ)のインヒビターを含む。ＡＫＴキナーゼインヒビターは、ｐａｎ-ＡＫＴインヒビター、アロステリックＡＫＴインヒビター又はＡＫＴ-１、ＡＫＴ-２又はＡＫＴ-３の選択的インヒビターでありうる。ＰＩ３Ｋインヒビターはｐａｎ-ＰＩ３Ｋインヒビターであってもよく、又はＰＩ３Ｋアルファ、ベータ、デルタ又は２つ以上の組合せの選択的インヒビターであってもよい。
一実施態様では、ＡＫＴキナーゼインヒビターは式Ｉの化合物：
Figure 2013528787
及びその互変異性体、分割エナンチオマー、分割ジアステレオマー、溶媒和物、及び塩であって、ここで
Ｒ１はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ及びＣＦ３であり、
Ｒ２はＨ又はＭｅであり、Ｒ５はＨ又はＭｅであり、
Ａは
Figure 2013528787
であり、
ここでＧは１〜４のＲ９基で置換されていてもよいフェニル又はハロゲンで置換されていてもよい５-６員のヘテロアリールであり、
Ｒ６及びＲ７は独立して、Ｈ、ＯＣＨ３、(Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル)-(ＣＨ２)、(Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル)-(ＣＨ２ＣＨ２)、Ｖ-(ＣＨ２)０-１であり、ここでＶは５-６員のヘテロアリール、Ｗ-(ＣＨ２)１-２であり、ここでＷはフェニル(Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｅ、ＣＦ３又はＭｅで置換されていてもよい)、Ｃ３-Ｃ６-シクロアルキル(Ｃ１-Ｃ３アルキル又はＯ(Ｃ１-Ｃ３アルキル)で置換されていてもよい)、ヒドロキシ-(Ｃ３-Ｃ６-シクロアルキル)、フルオロ-(Ｃ３-Ｃ６-シクロアルキル)、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＯＨ)フェニル、４-６員の複素環(Ｆ、ＯＨ、Ｃ１-Ｃ３アルキル、シクロプロピルメチル又はＣ(＝Ｏ)(Ｃ１-Ｃ３アルキル)で置換されていてもよい)、又はＣ１-Ｃ６-アルキル(ＯＨ、オキソ、Ｏ(Ｃ１-Ｃ６-アルキル)、ＣＮ、Ｆ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６-アルキル)、Ｎ(Ｃ１-Ｃ６-アルキル)２、シクロプロピル、フェニル、イミダゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル又はテトラヒドロピラニルから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよい)であり、又はＲ６及びＲ７はそれらが結合する窒素と共に、ＯＨ、ハロゲン、オキソ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｏ(Ｃ１-Ｃ３アルキル)、Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、Ｎ(Ｍｅ)２、Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、シクロプロピルメチル及びＣ１-Ｃ３アルキルから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよい４-７員の複素環を形成し、
Ｒａ及びＲｂはＨであるか、又はＲａはＨであり、Ｒｂ及びＲ６はそれらが結合する原子と共に、１又は２つの環窒素原子を有する５-６員の複素環し、
Ｒｃ及びＲｄはＨ又はＭｅであるか、又はＲｃ及びＲｄはそれらが結合する原子と共にシクロプロピル環を形成し、
Ｒ８はＨ、Ｍｅ、Ｆ又はＯＨであるか、又はＲ８及びＲ６はそれらが結合する原子と共に、１又は２つの環窒素原子を有する５-６員の複素環を形成し、
各Ｒ９は独立してハロゲン、Ｃ１-Ｃ６-アルキル、Ｃ３-Ｃ６-シクロアルキル、Ｏ-(Ｃ１-Ｃ６-アルキル)、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓ(Ｃ１-Ｃ６-アルキル)、ＣＮ、ＯＣＨ２-フェニル、ＣＨ２Ｏ-フェニル、ＮＨ２、ＮＨ-(Ｃ１-Ｃ６-アルキル)、Ｎ-(Ｃ１-Ｃ６-アルキル)２、ピペリジン、ピロリジン、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＨ、ＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６-アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６-アルキル)、及びＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６-アルキル)２であり、
Ｒ１０はＨ又はＭｅであり、
ｍ、ｎ及びｐは独立して０又は１である。
別の実施態様は、式ＩのＡＫＴインヒビターを含み、ここでＲ１はメチルであり、Ｒ２、Ｒ５及びＲ１０はＨであり、Ｇは１−３のＲ９で置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ９はハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３ＯＣＨ３又はＯＣＨ２フェニルであり、Ｒｃ及びＲｄはＨ又はメチルであり、ｍ、ｎ及びｐは０又は１であり、Ｒ８はＨ又はメチルであるＡＫＴインヒビターを含む。
別の実施態様は、次から選択される式ＩのＡＫＴインヒビター含む：
２-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(イソプロピルアミノ)プロパン-１-オン ジヒドロクロリド；
(Ｒ)-２-アミノ-３-(４-クロロフェニル)-１-((Ｓ)-４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)-３-メチルピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン ジヒドロクロリド；
(Ｒ)-２-アミノ-３-(４-クロロ-３-フルオロフェニル)-１-((Ｓ)-４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)-３-メチルピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン ジヒドロクロリド；
(Ｒ)-２-アミノ-３-(４-クロロ-３-フルオロフェニル)-１-((Ｓ)-４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-メトキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)-３-メチルピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン ジヒドロクロリド；
(Ｓ)-３-アミノ-２-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン ジヒドロクロリド；
(Ｒ)-２-アミノ-３-(４-クロロフェニル)-１-((Ｓ)-４-((Ｓ)-７-ヒドロキシ-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)-３-メチルピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｒ)-２-アミノ-３-(４-クロロ-３-フルオロフェニル)-１-((Ｓ)-４-((Ｓ)-７-ヒドロキシ-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)-３-メチルピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(２Ｒ)-２-アミノ-３-(４-クロロ-３-フルオロフェニル)-１-((３Ｓ)-４-((５Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)-３-メチルピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(２Ｒ)-２-アミノ-３-(４-クロロフェニル)-１-(４-(７-ヒドロキシ-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｒ)-２-アミノ-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(４-メトキシフェニル)プロパン-１-オン；
２-(４-クロロフェニル)-１-((Ｓ)-４-((Ｒ)-７-ヒドロキシ-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)-３-メチルピペラジン-１-イル)-３-(イソプロピルアミノ)プロパン-１-オン；
２-(４-クロロフェニル)-１-(４-(７-ヒドロキシ-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(イソプロピルアミノ)プロパン-１-オン ジヒドロクロリド；
２-(４-クロロフェニル)-３-(イソプロピルアミノ)-１-(４-(７-メトキシ-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(イソプロピルアミノ)プロパン-１-オン；
２-(４-フルオロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(イソプロピルアミノ)プロパン-１-オン；
２-(３,４-ジフルオロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(イソプロピルアミノ)プロパン-１-オン；
２-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(ピリジン-３-イルメチルアミノ)プロパン-１-オン；
２-(２,４-ジクロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(イソプロピルアミノ)プロパン-１-オン；
２-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(ペンタン-３-イルアミノ)プロパン-１-オン；
２-(４-クロロフェニル)-３-((１Ｓ,２Ｒ)-１-ヒドロキシ-１-フェニルプロパン-２-イルアミノ)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
２-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-((１Ｒ,４Ｒ)-４-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)プロパン-１-オン；
((３Ｓ,４Ｒ)-４-(３,４-ジクロロフェニル)ピロリジン-３-イル)(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)メタノン；
((３Ｒ,４Ｓ)-４-(３,４-ジクロロフェニル)ピロリジン-３-イル)(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)メタノン；
２-(４-クロロフェニル)-２-ヒドロキシ-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(イソプロピルアミノ)プロパン-１-オン；
４-アミノ-２-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-４-メチルペンタン-１-オン；
４-アミノ-２-(３,４-ジフルオロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-４-メチルペンタン-１-オン；
(４-(４-クロロ-３-フルオロフェニル)ピペリジン-４-イル)(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)メタノン；
(３-(４-クロロフェニル)ピロリジン-３-イル)(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)メタノン；
１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(イソプロピルアミノ)-２-ｐ-トリルプロパン-１-オン；
１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(イソプロピルアミノ)-２-(４-メトキシフェニル)プロパン-１-オン；
３-(エチルアミノ)-２-(４-フルオロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
２-(４-フルオロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(メチルアミノ)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-３-アミノ-２-(３,４-ジクロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
２-(４-クロロフェニル)-３-(シクロプロピルメチルアミノ)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
２-(４-クロロ-３-フルオロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(イソプロピルアミノ)プロパン-１-オン；
２-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(ピロリジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｒ)-２-アミノ-３-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
２-(４-クロロフェニル)-１-((Ｓ)-４-((Ｓ)-７-ヒドロキシ-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)-３-メチルピペラジン-１-イル)-３-(イソプロピルアミノ)プロパン-１-オン；
(Ｒ)-２-アミノ-３-(４-クロロフェニル)-１-((Ｓ)-４-((Ｒ)-７-ヒドロキシ-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)-３-メチルピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｒ)-２-アミノ-３-(４-クロロ-３-フルオロフェニル)-１-((Ｓ)-４-((Ｒ)-７-ヒドロキシ-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)-３-メチルピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
２-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ)-７-ヒドロキシ-５,７-ジメチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(イソプロピルアミノ)プロパン-１-オン；
(Ｒ)-２-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(イソプロピルアミノ)プロパン-１-オン；
(４-(３,４-ジクロロフェニル)ピペリジン-４-イル)(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)メタノン ジヒドロクロリド；
４-(３,４-ジクロロフェニル)ピロリジン-３-イル)(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)メタノン ジヒドロクロリド；
１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-２-(４-メトキシフェニル)-３-(ピロリジン-１-イル)プロパン-１-オン；
２-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(２,２,２-トリフルオロエチルアミノ)プロパン-１-オン；
３-(ｔｅｒｔ-ブチルアミノ)-２-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(メチル(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル)アミノ)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(４-クロロフェニル)-３-(シクロプロピルメチルアミノ)-１-(４-((５Ｒ,７Ｓ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(５-クロロチオフェン-２-イル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(イソプロピルアミノ)プロパン-１-オン；
(Ｒ)-２-アミノ-３-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｓ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(イソプロピルアミノ)-２-(４-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン-１-オン；
４-(１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(イソプロピルアミノ)-１-オキソプロパン-２-イル)ベンゾニトリル；
(Ｓ)-２-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｓ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(イソプロピルアミノ)プロパン-１-オン；
３-(アゼチジン-１-イル)-２-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
２-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(３-ヒドロキシアゼチジン-１-イル)プロパン-１-オン；
２-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(ネオペンチルアミノ)プロパン-１-オン；
２-(４-ブロモフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(イソプロピルアミノ)プロパン-１-オン；
２-(４-クロロフェニル)-３-(４-フルオロピペリジン-１-イル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
２-(４-クロロフェニル)-３-((Ｓ)-３-フルオロピロリジン-１-イル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
２-(４-クロロフェニル)-３-(エチルアミノ)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
２-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(イソプロピル(メチル)アミノ)プロパン-１-オン；
２-(４-クロロフェニル)-３-(４,４-ジフルオロピペリジン-１-イル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
２-(４-クロロフェニル)-３-(３,３-ジフルオロピロリジン-１-イル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
２-(４-ブロモ-３-フルオロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(イソプロピルアミノ)プロパン-１-オン；
(Ｒ)-２-アミノ-３-(４-フルオロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｓ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｒ)-２-アミノ-３-(３,４-ジクロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｓ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｒ)-２-アミノ-３-(３,４-ジフルオロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｓ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｒ)-２-(４-クロロフェニル)-３-(シクロプロピルメチルアミノ)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(４-クロロフェニル)-３-(シクロプロピルメチルアミノ)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
２-(４-クロロフェニル)-３-((Ｒ)-３-フルオロピロリジン-１-イル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(イソプロピルアミノ)-２-(４-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(４-クロロフェニル)-３-(シクロプロピルアミノ)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｒ)-２-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(３-ヒドロキシアゼチジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(３-ヒドロキシアゼチジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｒ)-４-アミノ-２-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-４-メチルペンタン-１-オン；
(Ｓ)-４-アミノ-２-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-４-メチルペンタン-１-オン；
(Ｓ)-２-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-((Ｒ)-ピロリジン-３-イルアミノ)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-((Ｓ)-ピロリジン-３-イルアミノ)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-３-((Ｒ)-１-アセチルピロリジン-３-イルアミノ)-２-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-３-((Ｓ)-１-アセチルピロリジン-３-イルアミノ)-２-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(４-ブロモフェニル)-３-(シクロプロピルメチルアミノ)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(ピペリジン-４-イルアミノ)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-３-(１-アセチルピペリジン-４-イルアミノ)-２-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(２-メトキシエチルアミノ)プロパン-１-オン；
(Ｒ)-２-(４-クロロフェニル)-４-(ジメチルアミノ)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)ブタン-１-オン；
(Ｓ)-２-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イルアミノ)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-((１ｒ,４Ｓ)-４-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-３-(アゼチジン-１-イル)-２-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｒ)-３-(アゼチジン-１-イル)-２-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
２-((Ｓ)-２-(４-クロロフェニル)-３-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-オキソプロピルアミノ)アセトアミド；
２-((Ｓ)-２-(４-クロロフェニル)-３-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-オキソプロピルアミノ)-Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド；
２-((Ｓ)-２-(４-クロロフェニル)-３-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-オキソプロピルアミノ)-Ｎ-メチルアセトアミド；
(Ｒ)-２-(４-ブロモフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-４-(イソプロピルアミノ)ブタン-１-オン；
(Ｒ)-２-(４-ブロモフェニル)-４-(ジメチルアミノ)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)ブタン-１-オン；
(Ｒ)-２-(４-ブロモフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-４-(イソブチルアミノ)ブタン-１-オン；
(Ｒ)-２-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-４-((２-メトキシエチル)(メチル)アミノ)ブタン-１-オン；
(Ｒ)-２-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-４-(イソプロピルアミノ)ブタン-１-オン；
(Ｒ)-２-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-４-(３-ヒドロキシアゼチジン-１-イル)ブタン-１-オン；
２-((Ｒ)-３-(４-ブロモフェニル)-４-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-４-オキソブチルアミノ)-Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド；
(Ｒ)-２-(４-ブロモフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-４-(２-ヒドロキシエチルアミノ)ブタン-１-オン；
(２Ｒ)-２-(４-ブロモフェニル)-４-(２-ヒドロキシ-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル)エチルアミノ)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)ブタン-１-オン；
(Ｒ)-２-アミノ-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(４-ヨードフェニル)プロパン-１-オン；
４-((Ｒ)-２-アミノ-３-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-オキソプロピル)ベンゾニトリル；
(Ｒ)-２-アミノ-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(４-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-３-(４-アセチルピペラジン-１-イル)-２-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｒ)-３-(４-アセチルピペラジン-１-イル)-２-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｒ)-３-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-２-(メチルアミノ)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(４-(２-ヒドロキシエチル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｒ)-２-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(４-(２-ヒドロキシエチル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
２-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(３-メトキシアゼチジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｒ)-２-(４-クロロフェニル)-４-(シクロヘキシルアミノ)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)ブタン-１-オン；
(Ｒ)-２-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-４-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イルアミノ)ブタン-１-オン；
(２Ｒ)-２-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-４-(２-ヒドロキシプロピルアミノ)ブタン-１-オン；
(２Ｒ)-２-(４-クロロフェニル)-４-(２-ヒドロキシ-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル)エチルアミノ)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)ブタン-１-オン；
(２Ｒ)-２-(４-クロロフェニル)-４-(２-ヒドロキシ-１-フェニルエチルアミノ)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)ブタン-１-オン；
(Ｓ)-２-(４-クロロフェニル)-３-(エチル(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル)アミノ)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｒ)-２-(４-ブロモフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-４-(２-メトキシエチルアミノ)ブタン-１-オン；
(２Ｒ)-２-(４-ブロモフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-４-(３,３,３-トリフルオロ-２-ヒドロキシプロピルアミノ)ブタン-１-オン；
(Ｒ)-２-(４-ブロモフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-４-((１-ヒドロキシシクロプロピル)メチルアミノ)ブタン-１-オン；
２-((Ｒ)-３-(４-ブロモフェニル)-４-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-４-オキソブチルアミノ)アセトアミド；
(Ｒ)-２-(４-ブロモフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-４-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イルアミノ)ブタン-１-オン；
(Ｒ)-４-(３-(１Ｈ-イミダゾール-１-イル)プロピルアミノ)-２-(４-ブロモフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)ブタン-１-オン；
(Ｓ)-２-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-モルフォリノプロパン-１-オン；
(Ｒ)-２-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-モルフォリノプロパン-１-オン；
(Ｒ)-２-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(４-メチルピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(４-メチルピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-３-(３-アミノアゼチジン-１-イル)-２-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｒ)-３-(３-アミノアゼチジン-１-イル)-２-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-チオモルホリノプロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｒ)-２-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｒ)-２-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-チオモルホリノプロパン-１-オン；
(Ｒ)-２-(４-クロロフェニル)-３-(４-フルオロピペリジン-１-イル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(４-クロロフェニル)-３-(４-フルオロピペリジン-１-イル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｒ)-２-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(３-メトキシアゼチジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(３-メトキシアゼチジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(３,４-ジクロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(イソプロピルアミノ)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(４-クロロフェニル)-３-(ジメチルアミノ)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(４-フルオロ-３-(トリフルオロメチル)フェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(イソプロピルアミノ)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(３-フルオロ-４-(トリフルオロメチル)フェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(イソプロピルアミノ)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(メトキシアミノ)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(４-メトキシピペリジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｒ)-２-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(４-メトキシピペリジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(４-ヒドロキシピペリジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｒ)-２-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(４-ヒドロキシピペリジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-３-(４-アミノピペリジン-１-イル)-２-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｒ)-３-(４-アミノピペリジン-１-イル)-２-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｓ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イルアミノ)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｓ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(メチル(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル)アミノ)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(イソプロピル(メチル)アミノ)プロパン-１-オン；
(Ｒ)-２-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(４-(メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(４-(メチルアミノ)ピペリジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｒ)-２-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(４-(メチルアミノ)ピペリジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(４-クロロ-３-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(イソプロピルアミノ)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(３-フルオロ-４-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(イソプロピルアミノ)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(４-クロロ-３-(トリフルオロメチル)フェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(イソプロピルアミノ)プロパン-１-オン；
(Ｒ)-２-(４-クロロフェニル)-３-(４-エチルピペラジン-１-イル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(４-クロロフェニル)-３-(４-エチルピペラジン-１-イル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(４-イソプロピルピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｒ)-２-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(４-イソプロピルピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｒ)-２-(４-クロロフェニル)-３-((Ｓ)-３-(ジメチルアミノ)ピロリジン-１-イル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(４-クロロフェニル)-３-((Ｓ)-３-(ジメチルアミノ)ピロリジン-１-イル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-((Ｒ)-テトラヒドロフラン-３-イルアミノ)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｓ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-((Ｒ)-テトラヒドロフラン-３-イルアミノ)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(４-クロロフェニル)-３-(２-フルオロエチルアミノ)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(４-フルオロ-３-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(イソプロピルアミノ)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(３,５-ｂｉｓ(トリフルオロメチル)フェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｓ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(イソプロピルアミノ)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(３-フルオロ-４-メトキシフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(イソプロピルアミノ)プロパン-１-オン；
４-((Ｒ)-２-(４-クロロフェニル)-３-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-オキソプロピル)ピペラジン-２-オン；
(Ｒ)-２-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-((Ｒ)-３-ヒドロキシピロリジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(４-クロロフェニル)-３-(４-(ジメチルアミノ)ピペリジン-１-イル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｒ)-２-(４-クロロフェニル)-３-(４-(ジメチルアミノ)ピペリジン-１-イル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(３-クロロ-５-フルオロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(イソプロピルアミノ)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(３-ブロモ-４-メトキシフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(イソプロピルアミノ)プロパン-１-オン；
(Ｒ)-３-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-２-(ピペリジン-４-イルアミノ)プロパン-１-オン；
(Ｒ)-２-(１-アセチルピペリジン-４-イルアミノ)-３-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
２-((Ｒ)-３-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-１-オキソプロパン-２-イルアミノ)-Ｎ-イソプロピルアセトアミド；
(Ｒ)-３-(４-クロロフェニル)-２-(ジメチルアミノ)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｒ)-３-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-２-(２-モルホリノエチルアミノ)プロパン-１-オン；
(Ｒ)-３-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-２-(イソプロピルアミノ)プロパン-１-オン；
(Ｒ)-３-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-２-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イルアミノ)プロパン-１-オン；
(Ｒ)-３-(４-クロロフェニル)-１-((Ｓ)-４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)-３-メチルピペラジン-１-イル)-２-(イソプロピルアミノ)プロパン-１-オン；
２-((Ｒ)-３-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-１-オキソプロパン-２-イルアミノ)-Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド；
(Ｓ)-２-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(１,４-オキサゼパン-４-イル)プロパン-１-オン；
(Ｒ)-２-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(１,４-オキサゼパン-４-イル)プロパン-１-オン；
(Ｒ)-２-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(イソプロピルアミノ)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(イソプロピルアミノ)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(２-フルオロ-４-(トリフルオロメチル)フェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(イソプロピルアミノ)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(４-クロロフェニル)-３-(シクロヘキシルアミノ)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(４-クロロフェニル)-３-(シクロヘキシルアミノ)-１-(４-((５Ｒ,７Ｓ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(４-メトキシシクロヘキシルアミノ)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(３-フルオロ-４-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イルアミノ)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(３-フルオロ-４-(トリフルオロメチル)フェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イルアミノ)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-((Ｓ)-テトラヒドロフラン-３-イルアミノ)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(４-メチルテトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イルアミノ)プロパン-１-オン；
(Ｒ)-３-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-２-(２-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル)エチルアミノ)プロパン-１-オン；
(Ｒ)-３-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-２-(３,３,３-トリフルオロプロピルアミノ)プロパン-１-オン；
(Ｒ)-３-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-２-((テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル)メチルアミノ)プロパン-１-オン；
(Ｒ)-３-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-２-(イソプロピル(メチル)アミノ)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-３-(ｔｅｒｔ-ブチルアミノ)-２-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｒ)-３-(ｔｅｒｔ-ブチルアミノ)-２-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(４-クロロ-３-フルオロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(４-メチルピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｒ)-２-(４-クロロ-３-フルオロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(４-メチルピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(４-クロロ-３-フルオロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(４-ヒドロキシピペリジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｒ)-２-(４-クロロ-３-フルオロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-モルフォリノプロパン-１-オン；
(Ｒ)-２-(４-クロロ-３-フルオロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(４-ヒドロキシピペリジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(３-フルオロ-４-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(４-メチルピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｒ)-２-(３-フルオロ-４-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(４-メチルピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-３-(シクロプロピルメチルアミノ)-２-(３-フルオロ-４-(トリフルオロメチル)フェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-３-(シクロプロピルメチルアミノ)-２-(３-フルオロ-４-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(イソプロピルアミノ)-２-(４-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-３-アミノ-２-(４-ブロモフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｓ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-３-アミノ-２-(４-クロロ-３-フルオロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｓ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(４-ブロモフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イルアミノ)プロパン-１-オン；
３-((Ｓ)-２-(４-クロロフェニル)-３-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-オキソプロピルアミノ)プロパンアミド；
３-((Ｓ)-２-(４-クロロフェニル)-３-(４-((５Ｒ,７Ｓ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-オキソプロピルアミノ)プロパンアミド；
(４-(４-クロロフェニル)ピペリジン-４-イル)(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)メタノン；
(Ｓ)-２-(４-ブロモフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(イソプロピルアミノ)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-３-アミノ-２-(４-クロロ-３-フルオロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-３-アミノ-２-(４-ブロモフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(４-ブロモフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｓ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イルアミノ)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(４-クロロ-３-フルオロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｓ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イルアミノ)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(３,４-ジクロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イルアミノ)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-３-アミノ-２-(３,４-ジクロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｓ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｒ)-２-(３,４-ジクロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(４-ヒドロキシピペリジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(３,４-ジクロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(４-イソプロピルピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(３-フルオロ-４-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(４-ヒドロキシピペリジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｒ)-２-(３-フルオロ-４-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(４-ヒドロキシピペリジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(３-フルオロ-４-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(４-イソプロピルピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(３,５-ジフルオロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(イソプロピルアミノ)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-３-((Ｒ)-３-アミノピロリジン-１-イル)-２-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｒ)-３-((Ｒ)-３-アミノピロリジン-１-イル)-２-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(４-クロロ-３-フルオロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(４-イソプロピルピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(３-フルオロ-４-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-モルフォリノプロパン-１-オン；
(Ｒ)-２-(３-フルオロ-４-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-モルフォリノプロパン-１-オン；
(Ｓ)-３-(４-エチルピペラジン-１-イル)-２-(３-フルオロ-４-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｒ)-３-(４-エチルピペラジン-１-イル)-２-(３-フルオロ-４-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-３-(４-アセチルピペラジン-１-イル)-２-(３-フルオロ-４-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｒ)-３-(４-アセチルピペラジン-１-イル)-２-(３-フルオロ-４-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(３,４-ジクロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｓ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イルアミノ)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(４-ブロモフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｓ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(イソプロピルアミノ)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(４-クロロ-３-フルオロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｓ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(イソプロピルアミノ)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(４-クロロ-３-フルオロフェニル)-３-(シクロプロピルメチルアミノ)-１-(４-((５Ｒ,７Ｓ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-３-(ビス(シクロプロピルメチル)アミノ)-２-(４-クロロ-３-フルオロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｓ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(４-ブロモフェニル)-３-(シクロプロピルメチルアミノ)-１-(４-((５Ｒ,７Ｓ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(４-クロロ-３-フルオロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イルアミノ)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(４-クロロ-３-フルオロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(イソプロピルアミノ)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(４-ブロモフェニル)-３-((シクロプロピルメチル)(メチル)アミノ)-１-(４-((５Ｒ,７Ｓ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(４-クロロ-３-フルオロフェニル)-３-(シクロプロピルメチルアミノ)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-３-(シクロプロピルメチルアミノ)-２-(３,４-ジクロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イルアミノ)-２-(４-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン-１-オン；
(Ｒ)-２-(４-クロロフェニル)-３-((３Ｓ,５Ｒ)-３,５-ジメチルピペラジン-１-イル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｒ)-２-(４-クロロフェニル)-３-((２Ｓ,６Ｒ)-２,６-ジメチルモルホリノ)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(４-クロロフェニル)-３-((２Ｓ,６Ｒ)-２,６-ジメチルモルホリノ)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(４-クロロフェニル)-３-((３Ｓ,５Ｒ)-３,５-ジメチルピペラジン-１-イル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(３-フルオロ-４-(トリフルオロメチル)フェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(４-ヒドロキシピペリジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｒ)-２-(３-フルオロ-４-(トリフルオロメチル)フェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(４-ヒドロキシピペリジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(３-フルオロ-４-(トリフルオロメチル)フェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(４-メチルピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｒ)-２-(３-フルオロ-４-(トリフルオロメチル)フェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(４-メチルピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(３-フルオロ-４-(トリフルオロメチル)フェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(４-イソプロピルピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｒ)-２-(３-フルオロ-４-(トリフルオロメチル)フェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(４-イソプロピルピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-３-(シクロプロピルメチルアミノ)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-２-(４-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-３-アミノ-２-(４-ブロモ-３-フルオロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-３-アミノ-２-(４-ブロモ-３-フルオロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｓ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(３,４-ジクロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｓ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(イソプロピルアミノ)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(４-ブロモ-３-フルオロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(イソプロピルアミノ)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(４-ブロモ-３-フルオロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｓ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(イソプロピルアミノ)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(４-ブロモ-３-フルオロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イルアミノ)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(４-ブロモ-３-フルオロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｓ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イルアミノ)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(４-ブロモ-３-フルオロフェニル)-３-(シクロプロピルメチルアミノ)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(４-ブロモ-３-フルオロフェニル)-３-(シクロプロピルメチルアミノ)-１-(４-((５Ｒ,７Ｓ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(３-フルオロ-４-(トリフルオロメチル)フェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｓ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(イソプロピルアミノ)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(４-ブロモフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(４-イソプロピルピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(４-ブロモフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(４-ヒドロキシピペリジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-３-(シクロプロピルメチルアミノ)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-２-(４-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イルアミノ)-２-(４-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-３-(シクロプロピルメチルアミノ)-２-(２-フルオロ-４-(トリフルオロメチル)フェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｒ)-２-(４-ブロモ-３-フルオロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(４-ヒドロキシピペリジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(４-ブロモフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｓ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(イソプロピル(メチル)アミノ)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-３-アミノ-２-(４-ブロモ-２-フルオロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-３-アミノ-２-(４-ブロモ-２-フルオロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｓ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(４-ブロモフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(イソプロピル(メチル)アミノ)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(４-ブロモ-２-フルオロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(イソプロピルアミノ)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(４-ブロモ-２-フルオロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｓ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(イソプロピルアミノ)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-３-アミノ-２-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
２-(４-クロロフェニル)-３-((３Ｓ,４Ｒ)-４-(ジメチルアミノ)-３-フルオロピペリジン-１-イル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(４-ブロモ-２-フルオロフェニル)-３-(シクロプロピルメチルアミノ)-１-(４-((５Ｒ,７Ｓ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-３-(ｔｅｒｔ-ブチルアミノ)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-２-(４-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(３-フルオロ-４-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｓ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イルアミノ)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(３-フルオロ-４-(トリフルオロメチル)フェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｓ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イルアミノ)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-３-(シクロプロピルメチルアミノ)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(４-ブロモ-２-フルオロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イルアミノ)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｓ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イルアミノ)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イルアミノ)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-１-(４-((５Ｒ,７Ｓ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イルアミノ)-２-(４-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-３-(シクロプロピルメチルアミノ)-１-(４-((５Ｒ,７Ｓ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-２-(４-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(４-ブロモフェニル)-３-(ｔｅｒｔ-ブチルアミノ)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(４-クロロ-３-フルオロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(イソブチルアミノ)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(４-クロロ-３-フルオロフェニル)-３-(シクロペンチルメチルアミノ)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(４-クロロ-３-フルオロフェニル)-３-(シクロペンチルアミノ)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(２-フルオロ-４-(トリフルオロメチル)フェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(イソプロピル(メチル)アミノ)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-((２-ヒドロキシエチル)(イソプロピル)アミノ)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(２-フルオロ-４-(トリフルオロメチル)フェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｓ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(イソプロピルアミノ)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(２-フルオロ-４-(トリフルオロメチル)フェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｓ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イルアミノ)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-３-アミノ-２-(２-フルオロ-４-(トリフルオロメチル)フェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-３-(シクロプロピルメチルアミノ)-２-(３-フルオロ-４-(トリフルオロメチル)フェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｓ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-３-(シクロプロピルメチルアミノ)-２-(３-フルオロ-４-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｓ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(４-ブロモフェニル)-３-(４,４-ジメチルシクロヘキシルアミノ)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(４-ブロモフェニル)-３-(３,３-ジメチルシクロヘキシルアミノ)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(４-クロロフェニル)-３-(４,４-ジメチルシクロヘキシルアミノ)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(４-クロロフェニル)-３-(３,３-ジメチルシクロヘキシルアミノ)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(イソプロピルアミノ)-２-(チオフェン-２-イル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(５-ブロモチオフェン-２-イル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(イソプロピルアミノ)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(５-ブロモチオフェン-２-イル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｓ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(イソプロピルアミノ)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(５-ブロモチオフェン-２-イル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イルアミノ)プロパン-１-オン；
(Ｒ)-２-(５-ブロモピリジン-２-イル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(イソプロピルアミノ)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(５-ブロモピリジン-２-イル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(イソプロピルアミノ)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(５-ブロモチオフェン-２-イル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｓ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イルアミノ)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(５-ブロモチオフェン-２-イル)-３-(シクロプロピルメチルアミノ)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(５-クロロチオフェン-２-イル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｓ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イルアミノ)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(５-クロロチオフェン-２-イル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｓ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(イソプロピルアミノ)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(５-クロロチオフェン-２-イル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イルアミノ)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(５-クロロチオフェン-２-イル)-３-(シクロプロピルメチルアミノ)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-(５-クロロチオフェン-２-イル)-３-(シクロプロピルメチルアミノ)-１-(４-((５Ｒ,７Ｓ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；及び
その塩。
別の実施態様は、式ＩのＡＫＴインヒビターを含み、次の化合物をふくむ：
Figure 2013528787
Figure 2013528787
Figure 2013528787
Figure 2013528787
Figure 2013528787
Figure 2013528787
及びその塩。
式Ｉの化合物の調製
式Ｉの化合物は、米国特許公開第２００８／００５１３９９号(米国特許出願第１１／７７３，９４９号、２００７年７月５日出願、名称“Hydroxylated and Methoxylated Pyrimidyl Cyclopentanes as AKT Protein Kinase Inhibitors”)に記載される方法に従って調製され得、出典明記によりそれを全ての目的に対して援用する。
式Ｉの化合物は単一的に、又は少なくとも２、例えば５〜１，０００の化合物、又は１０〜１００の化合物を含んでなる化合物ライブラリーとして調製されうる。式Ｉの化合物のライブラリーは、コンビナトリアルな「スプリット及びミックス」アプローチによって、又は溶液相もしくは固相化学の何れかを使用する複数のパラレル合成によって調製されうる。
説明目的のために、スキーム１−４は式Ｉの化合物並びに主要中間体を調製するための一般的な方法を示す。当業者は、他の合成経路が使用されうることが理解できるだろう。特定の開始材料及び試薬がスキームに示され、下で検討されるが、他の開始材料及び試薬が、様々な誘導体及び／又は反応条件をもたらすために容易に代用されうる。更に、下に記載の方法によって調製される多くの化合物は、本開示を考慮のもと、当業者に良く知られる一般的な化学を使用して更に修飾されてもよい。
Figure 2013528787
スキーム１は式Ｉの化合物１０を調製する方法を示し、ここでＲ１はＨであり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ５はＨである。ピリミジン２の形成は、エタノールなどの適切な溶媒中においてＫＯＨ等の塩基の存在下、チオ尿素とのケトエステル１の反応によって達成されうる。標準的な還元条件下(例えばラネーニッケル及びＮＨ４ＯＨ)において化合物２のメルカプト基の還元により化合物３を得た後、ヒドロキシピリミジン３は標準的な条件下(例えばＤＩＥＡ／ＤＣＥ中におけるＰＯＣｌ３)において塩素化され、化合物４が得られる。化合物４は次いで、標準的な条件下(例えばＣＨＣｌ３などの適切な溶媒中におけるＭＣＰＢＡ)において酸化され、ピリミジン-オキサイド５が得られる。無水酢酸でのピリミジン-オキサイドの処理は、転位生成物６を生成する。化合物７は、化合物６を標準的なＳＮＡｒ反応条件下で適切に置換されたピペリジンと反応させることによって化合物７が得られる。化合物７は化合物８を得るために加水分解され、次いで中間体９を生成するために脱保護される。ＨＢＴＵなどのカップリング試薬の存在下における適切なアミノ酸を用いたピペラジニルシクロペンタ[ｄ]ピリミジン９のアシル化と、必要であればその後の脱保護は、式Ｉの化合物１０を生成する。
Figure 2013528787
スキーム２は式Ｉの化合物２２、２５及び２７の調製方法を示し、ここでＲ１、Ｒ２及びＲ５はメチルである。スキーム２によると、臭素による(＋)-プレゴン１１のブロム化は、ジブロミド１２を生成する。ナトリウムエトキシド等の塩基によるジブロミド１２の処理は、プレゲネート１３を生成する。プレゲネート１３のオゾン分解はケトエステル１４を生成する。エタノール中におけるＫＯＨ等の塩基の存在下におけるチオ尿素によるケトエステル１４の処理と、その後の標準的な条件下(例えばアンモニア中におけるラネーニッケル触媒)におけるメルカプト基の還元はヒドロキシピリミジン１６を生成する。標準的な条件下(例えば、ＰＯＣｌ３)におけるヒドロキシピリミジン１６の塩素化は、４-クロロピリミジン１７を生成する。ＭＣＰＢＡ又は過酸化水素などの酸化剤による４-クロロピリミジン１７の酸化は、Ｎ-オキサイド１８を生成する。無水酢酸によるＮ-オキサイド１８の転位は中間体１９を生成する。化合物１９はスキーム１に記載の手順に従い所望のピペラジンと反応され、化合物２０(Ｒ５がＨ)及び２３(Ｒ５がＭｅ)が得られる。化合物２０及び２３は、キラル固定を有するＨＰＬＣを使用してキラル分離処理され、次いで水酸化リチウム等の塩基による処理によって加水分解され、化合物２１及び２４がそれぞれ得られる。脱保護後、化合物２１及び２４は次いで適切なアミノ酸と反応され、化合物２２及び２５がそれぞれ得られる。
あるいは、化合物２４の７-ヒドロキシ基は、ＮａＨ又はＫＯＨ等の塩基の存在下においてハロゲン化アルキル等のアルキル化試薬によりアルキル化され、化合物２６(Ｒ２がＭｅ)が得られうる。脱保護後、化合物２６は次いで適切なアミノ酸と反応され、化合物２７が得られる。
Figure 2013528787
スキーム３は、化合物７３及び７４の他の調製方法を示す。スキーム３によると、アンモニアシントンを使用する１４のアミノ化は６３を生成する。５０℃−２５０℃及び／又は高圧での、ホルムアミドの存在下における、例えばギ酸アンモニウムの使用によるピリミジン形成は、二環系ユニット６４を生成する。例えばＰＯＣｌ３又はＳＯＣｌ２を用いる６４の活性化は、活性化ピリミジン６５を生成する。０℃〜１５０℃での適切な保護／置換ピペリジンを使用したこの脱離基の置換は、ピペリジン６６を生成する。−２０℃〜５０℃での、例えばｍ-クロロ過安息香酸(「ＭＣＰＢＡ」又は「ｍ-ＣＰＢＡ」)又はＯｘｏｎｅ(登録商標)を使用した酸化は、Ｎ-オキサイド６７を生成する。アシル化剤(例えば無水酢酸)による処理と、その後の加熱(４０℃〜２００℃)は転位を引き起こし、６８が得られる。０℃〜５０℃での、例えばＬｉＯＨ又はＮａＯＨを使用した加水分解は、アルコール６９を生成する。適切な温度での、例えばＳｗｅｒｎ条件、ＭｎＯ４又はピリジン-ＳＯ３複合体を使用した酸化は、ケトン７０を生成する。キラルリガンドの存在下、水素、ＣＢＳ触媒又は水素化ホウ素還元剤の存在下における、例えば触媒活性キラル触媒を使用した不斉還元は、アルコール７１又は７２で(Ｒ)又は(Ｓ)立体化学を生じる。あるいは、非-キラル還元剤が使用され得(例えばＨ２，Ｐｄ／Ｃ)、シクロペンタンユニットにおけるメチル基に、面選択性及び最終的にはジアステレオ選択性を提供させる。還元から低ジアステレオ選択性が得られたら、ジアステレオマーは(例えば)クロマトグラフィー、結晶化又は誘導体化によって分離されうる。最後に、０℃〜５０℃での、例えば酸を使用したＢｏｃ-基の脱保護、適切に機能化されたアミノ酸を使用したアシル化、及びこのアミノ酸のアミンの最終的な機能化(例えば、何れかの保護基の除去、アルキル化、還元的アミノ化又はアシル化による新しい置換基の導入)は、最終化合物７３及び７４を生じる。
Figure 2013528787
化合物(１)へのキラル補助基(例えばＥｖａｎｓ オキサゾリジノン等)の導入は、標準的なアシル化手順によって達成され、コンジュゲート(２)が得られうる。例えば、−２０℃〜１００℃での、アミン塩基の存在下における、活性化剤(例えばＣＯＣｌ２)又は混合無水物組成(例えば２,２-ジメチルプロパノイルクロライド)による酸の処理と、その後の適切なキラル補助基(Ｘ)による処理は、化合物(２)を生成する。立体化学及びキラル補助基の選択は、新しく生成されたキラル中心の立体化学及びジアステレオ選択性を決定しうる。低温度(例えば−２０℃〜−１００℃)でのルイス酸(例えばＴｉＣｌ４)、及びアミン塩基(例えばＨｕｎｉｇ塩基)による化合物(２)の処理と、低温度での適切に置換されたイミニウムイオン前駆体(３)の使用は、化合物(４)を生じる。温度、ルイス酸及びキラル補助基は全て、添加付加物のジアステレオ選択性に影響することが予想されうる。最後に、穏やかな条件下(例えば−１０℃〜３０℃でのＬｉＯＨ／Ｈ２Ｏ)におけるけん化は、所望の酸(５)を生じる。
別の実施態様では、ＡＫＴキナーゼインヒビターは式ＩＩ：
Figure 2013528787
その立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容可能な塩であって、ここで
Ｇは、１〜３のＲａ基で置換されていてもよいフェニル又はハロゲンによって置換されていてもよい５−６員のヘテロアリールであり、
Ｒ１及びＲ１ａは、Ｈ、Ｍｅ、ＣＦ３、ＣＨＦ２又はＣＨ２Ｆから独立して選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ又は-ＯＨであり、
Ｒ２ａは、Ｈであり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈ、又はＦ、-ＯＨ又は-Ｏ(Ｃ１-Ｃ３アルキル)で置換されていてもよいＣ１-Ｃ４アルキルであり、
Ｒ５及びＲ５ａはＨ及びＣ１-Ｃ４アルキルから独立して選択されるか、又はＲ５及びＲ５ａはそれらが結合する原子と共に、５-６員のシクロアルキル又は５-６員の複素環を形成し、ここで複素環は酸素ヘテロ原子を有し、
各Ｒａは独立してハロゲン、Ｃ１-Ｃ６-アルキル、Ｃ３-Ｃ６-シクロアルキル、-Ｏ-(Ｃ１-Ｃ６-アルキル)、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、Ｓ(Ｃ１-Ｃ６-アルキル)、ＣＮ、-ＯＣＨ２-フェニル、ＮＨ２、-ＮＯ２、-ＮＨ-(Ｃ１-Ｃ６-アルキル)、-Ｎ-(Ｃ１-Ｃ６-アルキル)２、ピペリジン、ピロリジン、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、-ＯＣＨＦ２、-ＯＨ、-ＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６-アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６-アルキル)、及びＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６-アルキル)２であり、
ｊは、１又は２である。
他の実施態様では、ＡＫＴインヒビター化合物を含み、
Figure 2013528787
Figure 2013528787
Figure 2013528787
Figure 2013528787
を含む。
一実施態様では、ＡＫＴインヒビターは、ＧＤＣ-００６８としても知られる、(Ｓ)-２-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(イソプロピルアミノ)プロパン-１-オンから選択される上式の化合物である。
式ＩＩの化合物はＷＯ２００９００６５６７に記載される方法に従って調製され得、出典明記により全ての目的に対し援用する。
一実施態様では、ＡＫＴインヒビターは式ＩＩＩの化合物であって：
Figure 2013528787
ここで、
Ｒ１及びＲ２は独立して水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−５アルコキシ又はアミンであり、ｐは１〜６の整数であり、Ａは５−１４の炭素環式、二環式又は三環式芳香族環又はヘテロ芳香族環であり、これはハロゲン、ＯＨ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６-アルキル又はフェニルで置換されていてもよく、これはハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル又はシクロプロピルメチルで置換されていてもよく；一実施態様ではＡは次の構造の内一つを有し、
Figure 2013528787
ここで、Ｄ及びＥは、独立して-ＣＨ又はＮであり、
ここで、Ｒ３及びＲ４は、各々独立して水素、ハロゲン、ＯＨ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ又はＣ１−Ｃ６-アルキルであり、これはハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル又はシクロプロピルメチルで置換されていてもよく、
Ｒ５は、ハロゲン、ＯＨ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ又はＣ１−Ｃ６-アルキルで置換されていてもよく、これはハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル又はシクロプロピルメチルで置換されていてもよい５又は６員の芳香族環又はヘテロ芳香族環であり、一実施態様ではＲ５はフェニルであり、
Ｂは次の式を有する芳香族の、ヘテロ芳香族のサイクリック又はヘテロサイクリック環であり、
Figure 2013528787
ここで、Ｑ、Ｔ、Ｘ及びＹは各々、-ＣＨ、-ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、Ｎ又はＯから成る群から独立して選択され、
Ｚは-ＣＨ、-ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、Ｎ、Ｏ又は-Ｃ＝Ｃ-であり、
Ｒ６及びＲ７は水素、ハロゲン、カルボニル及び５又は６員の芳香族又はヘテロ芳香族環(ハロゲン、ＯＨ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ又はＣ１−Ｃ６-アルキルで置換されていてもよく、これはハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル又はシクロプロピルメチルで置換されていてもよい)から成る群から独立して選択され、一実施態様ではＲ６又はＲ７はピリジニルであるか、又はＲ６及びＲ７は共に、５−６員の芳香族の、ヘテロ芳香族の、サイクリック又はヘテロサイクリック環を形成し、これはハロゲン、ＯＨ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ又はＣ１−Ｃ６-アルキルで置換されていてもよく、これはハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル又はシクロプロピルメチルで置換されていてもよく、一実施態様では、Ｂは次の構造の内一つを有し、
Figure 2013528787
ここでＸ、Ｙ、Ｑ、Ｒ６及びＲ７は上記の通りであり、Ｘ’、Ｑ’及びＴ’は-ＣＨ又はＮである。
別の実施態様では、 ＡＫＴインヒビターは次の式を有する化合物
Figure 2013528787
(上式中、
ａは０又は１であり、ｂは０又は１であり、ｍは０、１又は２であり、ｎは０、１又は２であり、ｐは０、１又は２であり、ｒは０又は１であり、ｓは０又は１であり、
Ｑは、-ＮＲ７Ｒ８、
Figure 2013528787
から選択され、
Ｒ１は、(Ｃ＝Ｏ)ａＯｂＣ１-Ｃ６アルキル、(Ｃ＝Ｏ)ａＯｂアリール、Ｃ２-Ｃ６アルケニル、Ｃ２-Ｃ６アルキニル、(Ｃ＝Ｏ)ａＯｂヘテロシクリル、(Ｃ＝Ｏ)ａＯｂＣ３-Ｃ６シクロアルキル、ＣＯ２Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＯｂＣ１-Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｏａ(Ｃ＝Ｏ)ｂＮＲ７Ｒ８、ＮＲｃ(Ｃ＝Ｏ)ＮＲ７Ｒ８、Ｓ(Ｏ)ｍＲａ、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲｃＳ(Ｏ)ｍＲａ、オキソ、ＣＨＯ、ＮＯ２、ＮＲｃ(Ｃ＝Ｏ)ＯｂＲａ、Ｏ(Ｃ＝Ｏ)ＯｂＣ１-Ｃ６アルキル、Ｏ(Ｃ＝Ｏ)ＯｂＣ３-Ｃ６シクロアルキル、Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｏｂアリール、及びＯ(Ｃ＝Ｏ)Ｏｂ-複素環から独立して選択され、ここで、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルは、Ｒｚから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｃ１-Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ及びＳ(Ｏ)２ＮＲ７Ｒ８から独立して選択され、ここで前記アルキル、アリール及びヘテロシクリルはＲｚから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、(Ｃ＝Ｏ)ＯｂＣ１-Ｃ１０アルキル、(Ｃ＝Ｏ)ＯｂＣ３-Ｃ８シクロアルキル、(Ｃ＝Ｏ)Ｏｂアリール、(Ｃ＝Ｏ)Ｏｂヘテロシクリル、Ｃ１-Ｃ１０アルキル、アリール、Ｃ２-Ｃ１０アルケニル、Ｃ２-Ｃ１０アルキニル、ヘテロシクリル、Ｃ３-Ｃ８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒａ及び(Ｃ＝Ｏ)ＮＲｂ ２から独立して選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシリル(ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ)、アルケニル、及びアルキニルはＲｚから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく、又は
Ｒ７及びＲ８はそれらが結合する窒素と共に、各環に５-７員を有する単環系又は二環系複素環を形成し、窒素の他に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２の更なるヘテロ原子を有していてもよく、前記単環系又は二環系複素環はＲｚから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒｚは、(Ｃ＝Ｏ)ｒＯｓ(Ｃ１-Ｃ１０)アルキル、Ｏｒ(Ｃ１-Ｃ３)ペルフルオロアルキル、(Ｃ０-Ｃ６)アルキレン-Ｓ(Ｏ)ｍＲａ、オキソ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、(Ｃ＝Ｏ)ｒＯｓ(Ｃ２-Ｃ１０)アルケニル、(Ｃ＝Ｏ)ｒＯｓ(Ｃ２-Ｃ１０)アルキニル、(Ｃ＝Ｏ)ｒＯｓ(Ｃ３-Ｃ６)シクロアルキル、(Ｃ＝Ｏ)ｒＯｓ(Ｃ０-Ｃ６)アルキレン-アリール、(Ｃ＝Ｏ)ｒＯｓ(Ｃ０-Ｃ６)アルキレン-ヘテロシクリル、(Ｃ＝Ｏ)ｒＯｓ(Ｃ０-Ｃ６)アルキレン-Ｎ(Ｒｂ)２、Ｃ(Ｏ)Ｒａ、(Ｃ０-Ｃ６)アルキレン-ＣＯ２Ｒａ、Ｃ(Ｏ)Ｈ、(Ｃ０-Ｃ６)アルキレン-ＣＯ２Ｈ、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)２、Ｓ(Ｏ)ｍＲａ、及びＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｒｂ)２ＮＲｃ(Ｃ＝Ｏ)ＯｂＲａ、Ｏ(Ｃ＝Ｏ)ＯｂＣ１-Ｃ１０アルキル、Ｏ(Ｃ＝Ｏ)ＯｂＣ３-Ｃ８シクロアルキル、Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｏｂアリール、及びＯ(Ｃ＝Ｏ)Ｏｂ-複素環から選択され、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｃ１-Ｃ６アルキル、オキソ、及びＮ(Ｒｂ)２から選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、
Ｒａは、(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、(Ｃ３-Ｃ６)シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルであり、
Ｒｂは、Ｈ、(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、アリール、ヘテロシクリル、(Ｃ３-Ｃ６)シクロアルキル、(Ｃ＝Ｏ)ＯＣ１-Ｃ６アルキル、(Ｃ＝Ｏ)Ｃ１-Ｃ６アルキル又はＳ(Ｏ)２Ｒａであり、
Ｒｃは、Ｈ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ２-Ｃ６アルケニル、Ｃ２-Ｃ６アルキニル、ヘテロシクリル、Ｃ３-Ｃ８シクロアルキル及びＣ１-Ｃ６ペルフルオロアルキルから選択され、ここで前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシリル(ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ)、アルケニル、及びアルキニルはＲｚから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよい)
又はその薬学的に許容可能な塩又は立体異性体を含む。
別の実施態様では、 ＡＫＴインヒビターは、
Figure 2013528787
(上式中、
ａは０又は１であり、ｂは０又は１であり、ｍは０、１又は２であり、ｎは０、１、２又は３であり、ｐは０、１又は２であり、ｒは０又は１であり、ｓは０又は１であり、ｕ、ｖ、ｗ及びｘはＣＨ及びＮから独立して選択され、ただし、ｕ、ｖ、ｗ及びｘの内一つのみがＮであり得、
Ｑは、-ＮＲ５Ｒ６、
Figure 2013528787
から選択され、
Ｒ１は、(Ｃ＝Ｏ)ａＯｂＣ１-Ｃ６アルキル、(Ｃ＝Ｏ)ａＯｂアリール、Ｃ２-Ｃ６アルケニル、Ｃ２-Ｃ６アルキニル、(Ｃ＝Ｏ)ａＯｂヘテロシクリル、(Ｃ＝Ｏ)ａＯｂＣ３-Ｃ６シクロアルキル、ＣＯ２Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＯｂＣ１-Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｏａ(Ｃ＝Ｏ)ｂＮＲ７Ｒ８、ＮＲｃ(Ｃ＝Ｏ)ＮＲ７Ｒ８、Ｓ(Ｏ)ｍＲａ、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲｃＳ(Ｏ)ｍＲａ、オキソ、ＣＨＯ、ＮＯ２、ＮＲｃ(Ｃ＝Ｏ)ＯｂＲａ、Ｏ(Ｃ＝Ｏ)ＯｂＣ１-Ｃ６アルキル、Ｏ(Ｃ＝Ｏ)ＯｂＣ３-Ｃ６シクロアルキル、Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｏｂアリール、及びＯ(Ｃ＝Ｏ)Ｏｂ-複素環から独立して選択され、ここで前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルは、Ｒｚから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｃ１-Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ及びＳ(Ｏ)２ＮＲ７Ｒ８から独立して選択され、ここで前記アルキル、アリール及びヘテロシクリルは、Ｒｚから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、(Ｃ＝Ｏ)ＯｂＣ１-Ｃ１０アルキル、(Ｃ＝Ｏ)ＯｂＣ３-Ｃ８シクロアルキル、(Ｃ＝Ｏ)Ｏｂアリール、(Ｃ＝Ｏ)Ｏｂヘテロシクリル、Ｃ１-Ｃ１０アルキル、アリール、Ｃ２-Ｃ１０アルケニル、Ｃ２-Ｃ１０アルキニル、ヘテロシクリル、Ｃ３-Ｃ８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒａ及び(Ｃ＝Ｏ)ＮＲｂ ２から独立して選択され、ここで前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシリル(ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ)、アルケニル、及びアルキニルは、Ｒｚから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく、又は
Ｒ７及びＲ８はそれらが結合する窒素と共に、各環に５−７員を有する単環系又は二環系複素環を形成し、窒素の他に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２の更なるヘテロ原子を有していてもよく、前記単環系又は二環系複素環はＲｚから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒｚは、(Ｃ＝Ｏ)ｒＯｓ(Ｃ１-Ｃ１０)アルキル、Ｏｒ(Ｃ１-Ｃ３)ペルフルオロアルキル、(Ｃ０-Ｃ６)アルキレン-Ｓ(Ｏ)ｍＲａ、オキソ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、(Ｃ＝Ｏ)ｒＯｓ(Ｃ２-Ｃ１０)アルケニル、(Ｃ＝Ｏ)ｒＯｓ(Ｃ２-Ｃ１０)アルキニル、(Ｃ＝Ｏ)ｒＯｓ(Ｃ３-Ｃ６)シクロアルキル、(Ｃ＝Ｏ)ｒＯｓ(Ｃ０-Ｃ６)アルキレン-アリール、(Ｃ＝Ｏ)ｒＯｓ(Ｃ０-Ｃ６)アルキレン-ヘテロシクリル、(Ｃ＝Ｏ)ｒＯｓ(Ｃ０-Ｃ６)アルキレン-Ｎ(Ｒｂ)２、Ｃ(Ｏ)Ｒａ、(Ｃ０-Ｃ６)アルキレン-ＣＯ２Ｒａ、Ｃ(Ｏ)Ｈ、(Ｃ０-Ｃ６)アルキレン-ＣＯ２Ｈ、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)２、Ｓ(Ｏ)ｍＲａ、及びＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｒｂ)２ＮＲｃ(Ｃ＝Ｏ)ＯｂＲａ、Ｏ(Ｃ＝Ｏ)ＯｂＣ１-Ｃ１０アルキル、Ｏ(Ｃ＝Ｏ)ＯｂＣ３-Ｃ８シクロアルキル、Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｏｂアリール、及びＯ(Ｃ＝Ｏ)Ｏｂ-複素環から選択され、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｃ１-Ｃ６アルキル、オキソ、及びＮ(Ｒｂ)２から選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、
Ｒａは、(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、(Ｃ３-Ｃ６)シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルであり、
Ｒｂは、Ｈ、(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、アリール、ヘテロシクリル、(Ｃ３-Ｃ６)シクロアルキル、(Ｃ＝Ｏ)ＯＣ１-Ｃ６アルキル、(Ｃ＝Ｏ)Ｃ１-Ｃ６アルキル又はＳ(Ｏ)２Ｒａであり
Ｒｃは、Ｈ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ２-Ｃ６アルケニル、Ｃ２-Ｃ６アルキニル、ヘテロシクリル、Ｃ３-Ｃ８シクロアルキル及びＣ１-Ｃ６ペルフルオロアルキルから選択され、ここで前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシリル(ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ)、アルケニル、及びアルキニルは、Ｒｚから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよい)
又はその薬学的に許容可能な塩又は立体異性体を含む。
別の実施態様では、 ＡＫＴインヒビターは、
Figure 2013528787
(上式中、
ａは０又は１であり、ｂは０又は１であり、ｍは０、１又は２であり、ｎは０、１、２又は３であり、ｐは０、１又は２であり、ｒは０又は１であり、ｓは０又は１であり、ｕ、ｖ、及びｘはＣＨ及びＮから独立して選択され、Ｗは結合、ＣＨ又はＮであり、
Ｑは−ＮＲ５Ｒ６、
Figure 2013528787
から選択され、
Ｒ１は、(Ｃ＝Ｏ)ａＯｂＣ１-Ｃ６アルキル、(Ｃ＝Ｏ)ａＯｂアリール、Ｃ２-Ｃ６アルケニル、Ｃ２-Ｃ６アルキニル、(Ｃ＝Ｏ)ａＯｂヘテロシクリル、(Ｃ＝Ｏ)ａＯｂＣ３-Ｃ６シクロアルキル、ＣＯ２Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＯｂＣ１-Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｏａ(Ｃ＝Ｏ)ｂＮＲ７Ｒ８、ＮＲｃ(Ｃ＝Ｏ)ＮＲ７Ｒ８、Ｓ(Ｏ)ｍＲａ、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲｃＳ(Ｏ)ｍＲａ、オキソ、ＣＨＯ、ＮＯ２、ＮＲｃ(Ｃ＝Ｏ)ＯｂＲａ、Ｏ(Ｃ＝Ｏ)ＯｂＣ１-Ｃ６アルキル、Ｏ(Ｃ＝Ｏ)ＯｂＣ３-Ｃ６シクロアルキル、Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｏｂアリール、及びＯ(Ｃ＝Ｏ)Ｏｂ-複素環から独立して選択され、ここで前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルは、Ｒｚから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｃ１-Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ及びＳ(Ｏ)２ＮＲ７Ｒ８から独立して選択され、ここで前記アルキル、アリール及びヘテロシクリルはＲｚから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、(Ｃ＝Ｏ)ＯｂＣ１-Ｃ１０アルキル、(Ｃ＝Ｏ)ＯｂＣ３-Ｃ８シクロアルキル、(Ｃ＝Ｏ)Ｏｂアリール、(Ｃ＝Ｏ)Ｏｂヘテロシクリル、Ｃ１-Ｃ１０アルキル、アリール、Ｃ２-Ｃ１０アルケニル、Ｃ２-Ｃ１０アルキニル、ヘテロシクリル、Ｃ３-Ｃ８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒａ及び(Ｃ＝Ｏ)ＮＲｂ ２から独立して選択され、ここで前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシリル(ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ)、アルケニル、及びアルキニルは、Ｒｚから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく、又は
Ｒ７及びＲ８はそれらが結合する窒素と共に、各環に５-７員を有する単環系又は二環系複素環を形成し、窒素の他に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２の更なるヘテロ原子を有していてもよく、前記単環系又は二環系複素環はＲｚから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒｚは、(Ｃ＝Ｏ)ｒＯｓ(Ｃ１-Ｃ１０)アルキル、Ｏｒ(Ｃ１-Ｃ３)ペルフルオロアルキル、(Ｃ０-Ｃ６)アルキレン-Ｓ(Ｏ)ｍＲａ、オキソ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、(Ｃ＝Ｏ)ｒＯｓ(Ｃ２-Ｃ１０)アルケニル、(Ｃ＝Ｏ)ｒＯｓ(Ｃ２-Ｃ１０)アルキニル、(Ｃ＝Ｏ)ｒＯｓ(Ｃ３-Ｃ６)シクロアルキル、(Ｃ＝Ｏ)ｒＯｓ(Ｃ０-Ｃ６)アルキレン-アリール、(Ｃ＝Ｏ)ｒＯｓ(Ｃ０-Ｃ６)アルキレン-ヘテロシクリル、(Ｃ＝Ｏ)ｒＯｓ(Ｃ０-Ｃ６)アルキレン-Ｎ(Ｒｂ)２、Ｃ(Ｏ)Ｒａ、(Ｃ０-Ｃ６)アルキレン-ＣＯ２Ｒａ、Ｃ(Ｏ)Ｈ、(Ｃ０-Ｃ６)アルキレン-ＣＯ２Ｈ、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)２、Ｓ(Ｏ)ｍＲａ、及びＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｒｂ)２ＮＲｃ(Ｃ＝Ｏ)ＯｂＲａ、Ｏ(Ｃ＝Ｏ)ＯｂＣ１-Ｃ１０アルキル、Ｏ(Ｃ＝Ｏ)ＯｂＣ３-Ｃ８シクロアルキル、Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｏｂアリール、及びＯ(Ｃ＝Ｏ)Ｏｂ-複素環から選択され、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｃ１-Ｃ６アルキル、オキソ、及びＮ(Ｒｂ)２から選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、
Ｒａは、(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、(Ｃ３-Ｃ６)シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルであり、
Ｒｂは、Ｈ、(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、アリール、ヘテロシクリル、(Ｃ３-Ｃ６)シクロアルキル、(Ｃ＝Ｏ)ＯＣ１-Ｃ６アルキル、(Ｃ＝Ｏ)Ｃ１-Ｃ６アルキル又はＳ(Ｏ)２Ｒａであり、
Ｒｃは、Ｈ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ２-Ｃ６アルケニル、Ｃ２-Ｃ６アルキニル、ヘテロシクリル、Ｃ３-Ｃ８シクロアルキル及びＣ１-Ｃ６ペルフルオロアルキルから選択され、ここで前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシリル(ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ)、アルケニル、及びアルキニルは、Ｒｚから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよい)
又はその薬学的に許容可能な塩又は立体異性体を含む。
例示的なＡＫＴインヒビターは
Figure 2013528787
及びその塩を含む。
一実施態様では、キナーゼインヒビターはＡＫＴ-１選択的インヒビターであり、式ＩＶの化合物
Figure 2013528787
及びその薬学的に許容可能な塩であり、ここで
Ａｒは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールから選択され、
Ｑは、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールから選択され、
Ｒ１及びＲ２は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールから独立して選択されるか、又はＲ１及びＲ２は、Ｒ１及びＲ２が結合される窒素と共にシクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールから選択される環を形成し、
ｐは、２、３、４、及び５から選択され、
ｑは、０又は１である。
式ＩＶの化合物は、
Figure 2013528787
及びその塩を含む。
別の実施態様は、次の式を有するペリホシン等のＡＫＴインヒビターを含む
Figure 2013528787
別の実施態様は、抗ＡＫＴ抗体及び抗ＡＫＴ ＤＮＡ又はＲＮＡ等のＡＫＴインヒビターを含む。
別の実施態様では、オリゴヌクレオチド等のＡＫＴインヒビターを含み、配列：５’ｃｃａｇｃｃｃｃｃａｃｃａｇｔｃｃａｃｔ３’、５’ｃｇｃｃａａｇｇａｇａｔｃａｔｇｃａｇｃ３’、５’ｇｃｔｇｃａｔｇａｔｃｔｃｃｔｔｇｇｃｇ３’、５’ａｇａｔａｇｃｔｇｇｔｇａｃａｇａｃａｇ３’、５’ｃｇｔｇｇａｇａｇａｔｃａｔｃｔｇａｇｇ３’、５’ｔｃｇａａａａｇｇｔｃａａｇｔｇｃｔａｃ３’、５’ｔｇｇｔｇｃａｇｃｇｇｃａｇｃｇｇｃａｇ３’及び５’ｇｇｃｇｃｇａｇｃｇｃｇｇｇｃｃｔａｇｃ３’を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む。
別の実施態様では、ＰＩ３-ｋインヒビターは式Ｖの化合物
Figure 2013528787
又はその薬学的に許容可能な塩であり、ここで
Ｒ１及びＲ２は水素、ハロゲン、Ｃ１-６アルキル、-ＮＲｄＲｅ、-ＳＲｄ、-ＯＲｄ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｄ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｄＲｅ、-Ｃ(Ｏ)Ｒｄ、-ＮＲｄＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｆ、-ＮＲｄＣ(Ｏ)ＮＲｄＲｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲｄＲｅ、-Ｃ(＝ＮＯＲｄ)ＮＲｄＲｅ、-ＮＲｄＣ(＝Ｎ-ＣＮ)ＮＲｄＲｅ、-ＮＲｄＳ(Ｏ)２ＮＲｄＲｅ、-Ｓ(Ｏ)２Ｒｄ、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲｄＲｅ、-Ｒｆ、-ＮＯ２、-Ｎ３、＝Ｏ、-ＣＮ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲｄＲｅ、-(ＣＨ２)１-４-ＳＲｄ、-(ＣＨ２)１-４-ＯＲｄ、-(ＣＨ２)１-４-Ｃ(Ｏ)ＯＲｄ、-(ＣＨ２)１-４-Ｃ(Ｏ)ＮＲｄＲｅ、-(ＣＨ２)１-４-Ｃ(Ｏ)Ｒｄ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲｄＣ(Ｏ)Ｒｅ、-(ＣＨ２)１-４-ＯＣ(Ｏ)Ｒｆ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲｄＣ(Ｏ)ＮＲｄＲｅ、-(ＣＨ２)１-４-ＯＣ(Ｏ)ＮＲｄＲｅ、-(ＣＨ２)１-４-Ｃ(＝ＮＯＲｄ)ＮＲｄＲｅ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲｄＣ(＝Ｎ-ＣＮ)ＮＲｄＲｅ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲｄＳ(Ｏ)２ＮＲｄＲｅ、-(ＣＨ２)１-４-Ｓ(Ｏ)２Ｒｄ、-(ＣＨ２)１-４-Ｓ(Ｏ)２ＮＲｄＲｅ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＯ２、-(ＣＨ２)１-４-Ｎ３ｏｒ-(ＣＨ２)１-４-ＣＮから独立して選択され、ここでＲｄ及びＲｅは各々、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ３-７ヘテロシクロアルキル、フェニル及び-(ＣＨ２)１-４-フェニルから独立して選択されるか、又はＲｄ及びＲｅは、同じ窒素に結合される場合、組み合わさって３-〜６-員の環を形成し、ＲｆはＣ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ３-７ヘテロシクロアルキル、フェニル及び-(ＣＨ２)１-４-フェニルから選択され、
又は、Ｒ１及びＲ２はそれらが結合する原子と共に、オキソ、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ３アルキル又はＣＦ３で置換されていてもよい融合された５-又は６-員のヘテロシクリル又はヘテロアリール環を形成する。
ＰＩ３-ｋインヒビターの例は次を含む
Figure 2013528787
Figure 2013528787
一実施態様では、ＰＩ３Ｋキナーゼインヒビターは式ＶＩ及びＶＩＩの化合物、
Figure 2013528787
その立体異性体及び薬学的に許容可能な塩であり、ここで
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｍＮＲ１０Ｒ１１、-Ｃ(Ｒ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ)Ｒ１０、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｍＯＲ１０、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)２Ｒ１０、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１、-Ｃ(ＯＲ１０)Ｒ１１Ｒ１４、-Ｃ(＝Ｙ)Ｒ１０、-Ｃ(＝Ｙ)ＯＲ１０、-Ｃ(＝Ｙ)ＮＲ１０Ｒ１１、-Ｃ(＝Ｙ)ＮＲ１２ＯＲ１０、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１２Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１２(ＣＲ１４Ｒ１５)ｍＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＯ２、-ＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ)Ｒ１１、-ＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ)ＯＲ１１、-ＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ)ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＲ１２Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、-ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、-ＳＲ１０、-Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１、-ＳＣ(＝Ｙ)Ｒ１０、-ＳＣ(＝Ｙ)ＯＲ１０、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、Ｃ３-Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６-Ｃ２０アリール、及びＣ１-Ｃ２０ヘテロアリールから選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、-ＮＯ２、-Ｃ(＝Ｙ)Ｒ１０、-Ｃ(＝Ｙ)ＯＲ１０、-Ｃ(＝Ｙ)ＮＲ１０Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｍＮＲ１０Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＲ１０、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｔ-ＮＲ１２Ｃ(＝Ｏ)(ＣＲ１４Ｒ１５)ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ)Ｒ１０、-ＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ)ＯＲ１０、-ＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ)ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１０、ＯＲ１０、-ＯＣ(＝Ｙ)Ｒ１０、-ＯＣ(＝Ｙ)ＯＲ１０、-ＯＣ(＝Ｙ)ＮＲ１０Ｒ１１、-ＯＳ(Ｏ)２(ＯＲ１０)、-ＯＰ(＝Ｙ)(ＯＲ１０)(ＯＲ１１)、-ＯＰ(ＯＲ１０)(ＯＲ１１)、ＳＲ１０、-Ｓ(Ｏ)Ｒ１０、-Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１、-Ｓ(Ｏ)(ＯＲ１０)、-Ｓ(Ｏ)２(ＯＲ１０)、-ＳＣ(＝Ｙ)Ｒ１０、-ＳＣ(＝Ｙ)ＯＲ１０、-ＳＣ(＝Ｙ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、Ｃ３-Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６-Ｃ２０アリール、及びＣ１-Ｃ２０ヘテロアリールから選択され、
Ｒ３は、炭素結合単環系ヘテロアリール、炭素結合融合二環系Ｃ３-Ｃ２０ヘテロシクリル、又は炭素結合融合二環系Ｃ１-Ｃ２０ヘテロアリールであり、ここで単環系ヘテロアリール、融合二環系Ｃ３-Ｃ２０ヘテロシクリル、及び融合二環系Ｃ１-Ｃ２０ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＮ、-ＮＲ１０Ｒ１１、-ＯＲ１０、-Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、-ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、-Ｎ(Ｃ(Ｏ)Ｒ１１)２、-ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＲ１２Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、-Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ１０、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１-Ｃ１２アルキル及び(Ｃ１-Ｃ１２アルキル)-ＯＲ１０から選択される一又は複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は独立してＨ、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、Ｃ３-Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６-Ｃ２０アリール、又はＣ１-Ｃ２０ヘテロアリールであり、
又はＲ１０及びＲ１１はそれらが結合する窒素と共に、オキソ、(ＣＨ２)ｍＯＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１２、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ)Ｒ１２、ＮＲ１２Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２、Ｃ(＝Ｙ)ＮＲ１２Ｒ１２、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、Ｃ３-Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６-Ｃ２０アリール及びＣ１-Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよいＣ２-Ｃ２０複素環を形成し、
Ｒ１４及びＲ１５はＨ、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、又は-(ＣＨ２)ｎ-アリールから独立して選択されるか、
又はＲ１４及びＲ１５はそれらが結合する原子と共に、飽和又は部分的に不飽和のＣ３-Ｃ１２炭素環を形成し、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、-ＮＯ２、オキソ、Ｒ１０、-Ｃ(＝Ｙ)Ｒ１０、-Ｃ(＝Ｙ)ＯＲ１０、-Ｃ(＝Ｙ)ＮＲ１０Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１０Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＲ１０、-ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ)Ｒ１０、-ＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ)ＯＲ１１、-ＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ)ＮＲ１０Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｍＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１０、＝ＮＲ１２、ＯＲ１０、-ＯＣ(＝Ｙ)Ｒ１０、-ＯＣ(＝Ｙ)ＯＲ１０、-ＯＣ(＝Ｙ)ＮＲ１０Ｒ１１、-ＯＳ(Ｏ)２(ＯＲ１０)、-ＯＰ(＝Ｙ)(ＯＲ１０)(ＯＲ１１)、-ＯＰ(ＯＲ１０)(ＯＲ１１)、-ＳＲ１０、-Ｓ(Ｏ)Ｒ１０、-Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１、-Ｓ(Ｏ)(ＯＲ１０)、-Ｓ(Ｏ)２(ＯＲ１０)、-ＳＣ(＝Ｙ)Ｒ１０、-ＳＣ(＝Ｙ)ＯＲ１０、-ＳＣ(＝Ｙ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、Ｃ３-Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６-Ｃ２０アリール、及びＣ１-Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく、
ＹはＯ、Ｓ、又はＮＲ１２であり、
ｍは０、１、２、３、４、５又は６であり、
ｎは１、２、３、４、５又は６である。
ＰＩ３ｋインヒビターの例は、次のもの
Figure 2013528787
及びその塩を含む。
別の実施態様は、抗ＰＩ３Ｋ抗体及び抗ＰＩ３Ｋ ＤＮＡ又はＲＮＡ等のＰＩ３ｋインヒビターを含む。
式ＶＩ及びＶＩＩの化合物の調製
式ＶＩ及びＶＩＩの化合物は、化学分野において良く知られるものに類似したプロセスを含む合成経路によって合成され得、ＷＯ２００６／０４６０３１を含み、全ての目的に対して出典明記によりその全体をここに援用する。開始材料はAldrich Chemicals (Milwaukee, WI)等の商業的供給源から一般的に入手可能であり、又は当業者に良く知られている方法を使用して容易に調製される(例えば、Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, N.Y. (1967-1999 ed.), or Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin, including supplements (Beilsteinオンライン・データベースからも入手可能)に一般的に記載されている方法によって調製される)。
式ＶＩ及びＶＩＩの化合物は、他のチオフェン、フラン、ピリミジン(ＵＳ６６０８０５３；ＵＳ６４９２３８３；ＵＳ６２３２３２０；ＵＳ６１８７７７７；ＵＳ３７６３１５６；ＵＳ３６６１９０８；ＵＳ３４７５４２９；ＵＳ５０７５３０５；ＵＳ２００３／２２０３６５；ＧＢ１３９３１６１；ＷＯ９３／１３６６４)；及び他の複素環(Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Editors Katritzky and Rees, Pergamon Press, 1984に記載)を調製するための手順を使用して調製されうる。
式ＶＩ及びＶＩＩの化合物は薬学的に許容可能な塩に転換され得、塩は一般的な方法によって遊離化合物に転換され得る。薬学的に許容可能な塩の例は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸及びリン酸；及び有機酸、例えばメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、エタンスルホン酸、アスパラギン酸及びグルタミン酸を有する塩を含む。塩はメシレート、ハイドロクロライド、ホスフェート、ベンゼンスルホナート又はサルフェートでありうる。塩は、モノ塩又はビス塩でありうる。例えば、メシレート塩はモノ-メシレート又はビス-メシレートでありうる。
式ＶＩ及びＶＩＩの化合物及び塩は、水和物又は溶媒和物としても存在しうる。
中間体の官能基(例えば一級又は二級アミン)の保護は、式ＶＩ及びＶＩＩ化合物の調製において必要でありうる。このような保護の必要性は、遠隔の官能性の性質及び調製方法の条件に依存して異なるであろう。適切なアミノ-保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ-ブトキシカルボニル(ＢＯＣ)、ベンジルオキシカルボニル(ＣＢｚ)及び９-フルオレニルメチレンオキシカルボニル(Ｆｍｏｃ)を含む。このような保護の必要性は、当業者によって容易に決定される。保護基の一般的な概要及びそれらの使用については、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991を参照のこと。
説明として、スキーム５−１１は本発明の化合物並びに主要中間体の一般的な調製方法を示す。個々の反応工程のより詳細な説明については、下の実施例セクションを参照のこと。当業者は、他の合成経路が発明的化合物を合成するために使用されうることを理解するだろう。特定の開始材料及び試薬がスキームに示され、下で検討されるが、他の開始材料及び試薬が、様々な誘導体及び／又は反応条件をもたらすために容易に代用されうる。更に、下に記載の方法によって調製される多くの化合物は、本開示を考慮のもと、当業者に良く知られる一般的な化学を使用して更に修飾されてもよい。
Figure 2013528787
スキーム５は、それぞれ５１及び５２の２-カルボキシエステル，３-アミノチオフェン、及び２-アミノ，３-カルボキシエステルチオフェン試薬からのチエノピリミジン中間体５５及び５６の一般的な調製方法を示し、ここでＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、又はＩであり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ１０は式ＶＩ及びＶＩＩの化合物について定義した通りであるか、又はそれに対する前駆体又はプロドラッグである。
Figure 2013528787
スキーム６は、有機溶媒中の塩基条件下において、ビス-ハロ チエノピリミジン中間体５７及び５８からの４-ハライドをモルホリンで選択的に置換し、それぞれ２-ハロ，４-モルホリノチエノピリミジン化合物５９及び６０を調製する一般的方法を示し、ここでＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、又はＩであり、Ｒ１及びＲ２は式ＶＩ及びＶＩＩ化合物について定義した通りであるか、又はそれに対する前駆体又はプロドラッグである。
Figure 2013528787
スキーム７は、２-ハロ，４-モルホリノ，６-水素チエノピリミジン化合物６１及び６２の６-位置を誘導体化する一般的な方法を示し、Ｒ１はＨである。６位置のプロトンを除去するためのリチウム化試薬による６１又は６２の処理と、その後のアシル化試薬Ｒ１０Ｃ(Ｏ)Ｚの添加(ここでＺは脱離基、例えばハライド、ＮＨＳエステル、カルボキシレート、又はジアルキルアミノである)は、２-ハロ，４-モルホリノ，６-アシルチエノピリミジン化合物６３及び６４を生成し、ここでＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、又はＩであり、Ｒ２及びＲ１０は式ＶＩ及びＶＩＩ化合物について定義した通りであるか、又はそれに対する前駆体又はプロドラッグである。６-ホルミル化合物(Ｒ１０＝Ｈ)を調製するためのＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｚの例は、Ｎ,Ｎ’-ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)である。
Figure 2013528787
スキーム８は、単環系ヘテロアリール、融合二環系ヘテロシクリル又は融合二環系ヘテロアリールボロン酸(Ｒ１５＝Ｈ)又はエステル(Ｒ１５＝アルキル)試薬６７を用いた２-ハロピリミジン中間体(６５及び６６)のＳｕｚｕｋｉ型カップリングにより、式ＶＩ及びＶＩＩの２-置換(Ｈｙ)，４-モルホリノチエノピリミジン化合物(６８及び６９)を調製する一般的な方法であり、ここでＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、又はＩであり、Ｒ１及びＲ２は式ＶＩ及びＶＩＩ化合物について定義した通りであるか、又はそれに対する前駆体又はプロドラッグである。Ｓｕｚｕｋｉ反応の総説については、Miyaura et al. (1995) Chem. Rev. 95:2457-2483; Suzuki, A. (1999) J. Organomet. Chem. 576:147-168; Suzuki, A. in Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, Diederich, F., Stang, P.J., Eds., VCH, Weinheim, DE (1998), pp 49-97を参照のこと。パラジウム触媒は、Ｓｕｚｕｋｉ型クロスカップリングに典型的に使用される何れかであり得、例えばＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４、Ｐｄ(ＯＡｃ)２、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)-ＤＣＭ、Ｐｄ２(ｄｂａ)３／Ｐｔ-Ｂｕ)３(Owens et al (2003) Bioorganic & Med. Chem. Letters 13:4143-4145; Molander et al (2002) Organic Letters 4(11):1867-1870; US 6448433)である。
Figure 2013528787
スキーム９は、アルキン７１の合成の一般的方法を示し、これは化合物７２及び７３のアルキニル化誘導体を調製するために使用される。プロパルギル酸アミン７１は、適切な塩基(Ｃｓ２ＣＯ３又は同様なもの)の存在下における式Ｒ１０Ｒ１１ＮＨ(ここで、Ｒ１０及びＲ１１はＨ、アルキル、アリール及びヘテロアリールから独立して選択されるか、又はＲ１０及びＲ１１はそれらが結合する窒素と共に複素環を形成する)のアミンとのプロパルギルブロマイド７０の反応によって調製されうる。アルキニルアミン及び関連する合成の総説については、Booker-Milburn, K.I., Comprehensive Organic Functional Group Transformations (1995), 2:1039-1074; and Viehe, H.G., (1967) Angew. Chem., Int. Ed. Eng., 6(9):767-778を参照のこと。アルキン７１はその後、中間体７２(Ｘ２＝ブロモ又はヨード)又は７３との反応から(薗頭カップリング)、それぞれ化合物７４及び７５を生成してもよく、ここでＲ２及びＲ３は式ＶＩ及びＶＩＩ化合物について定義した通りであるか、又はそれに対する前駆体又はプロドラッグである。
Figure 2013528787
スキーム１０は、アルキン７７の合成の一般的方法を示し、これは化合物７２及び７３のアルキニル化誘導体を調製するために使用される。Ｇｅｍ-ジアルキルプロパルギル酸アミン７７は、Zaragoza et al (2004) J. Med. Chem., 47:2833に記載される方法を使用して調製されうる。スキーム６によると、ｇｅｍ-ジアルキルクロライド７６(Ｒ１４及びＲ１５は独立してメチル、エチル又は他のアルキル基であり)は、ＣｕＣｌ及び適切な塩基(例えばＴＥＡ又は同様なもの)の存在下において、式Ｒ１０Ｒ１１ＮＨ(ここでＲ１０及びＲ１１はＨ、アルキル、アリール及びヘテロアリールから独立して選択されるか、又はＲ１０及びＲ１１はそれらが結合する窒素と共に複素環を形成する)のアミンと反応され、アルキン７７を生成する。アルキン７７は、中間体７２又は７３と反応され(薗頭カップリング)、それぞれ化合物７８及び７９を生成し、ここでＲ２及びＲ３は式ＶＩ及びＶＩＩ化合物について定義した通りであるか、又はそれに対する前駆体又はプロドラッグである。
Figure 2013528787
スキーム１１は、アルキン８１の合成のための一般的スキームを示し、これは化合物７２及び７３のアルキニル化誘導体を調製するために使用される。Ｂｕｔ-３-ｙｎ-１-アミン８１(ここでＲ１４及びＲ１５は独立的にＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリールであるか、又はＲ１４及びＲ１５はそれらが結合する炭素と共に炭素環又は複素環を形成する)は、Olomucki M. et al (1960) Ann. Chim. 5:845に記載されるプロトコルを使用して、式Ｒ１０Ｒ１１ＮＨ(ここでＲ１０及びＲ１１はＨ、アルキル、アリール及びヘテロアリールから独立して選択されるか、又はＲ１０及びＲ１１はそれらが結合する窒素と共に複素環を形成する)のアミンと、アルキン８０(ＬＧ＝トシレート又は他の脱離基)の反応から調製される。アルキン８１はその後、スキーム５及び６に提供される記述に従い、中間体７２又は７３と反応させ(薗頭カップリング)、それぞれ化合物８２及び８３を生成してもよく、ここでＲ２及びＲ３は式ＶＩ及びＶＩＩ化合物について定義した通りであるか、又はそれに対する前駆体又はプロドラッグである。
式ＶＩ〜ＶＩＩのチエノピリミジン化合物の薬学的に許容可能な塩は、一般的な技術を使用して調製されうる。典型的には、プロセスは、化合物を適切な溶媒において適切な酸によって処理することを含む。
上記の発明のプロセスでは、アミノ化工程及びＰｄ媒介クロスカップリング工程双方は、一般的な条件下で行われる。パラジウム触媒は、Ｓｕｚｕｋｉ型クロスカップリングに典型的に使用される何れかであり得、例えばＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２．である。還元剤は典型的には水素化ホウ素であり、例えばＮａＢＨ(ＯＡｃ)３、ＮａＢＨ４又はＮａＣＮＢＨ４である。
投与の方法
一実施態様は、哺乳類において癌を治療する方法であって、ＦＯＸＯ３ａの局在を評価することによってＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路キナーゼインヒビターに対する患者の予測応答性を診断すること；及び前記患者に治療的に有効な量のＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路キナーゼインヒビター又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる方法を含む。一実施態様では、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路キナーゼインヒビターは、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。別の実施態様では、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路キナーゼインヒビターは、２-(１Ｈ-インダゾール-４-イル)-６-(４-メタンスルホニル-ピペラジン-１-イルメチル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ[３,２-ｄ]ピリミジン(ＧＤＣ-０９４１)又はその薬学的に許容可能な塩である。別の実施態様では、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路キナーゼインヒビターは、(Ｓ)-２-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(イソプロピルアミノ)プロパン-１-オン(ＧＤＣ-００６８)又はその薬学的に許容可能な塩である。一実施例では、癌は中皮腫、子宮内膜癌、グリオーマ、膵癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、メラノーマ、胃癌、結腸癌、頭頸部癌である。一実施例では、癌は乳癌、前立腺癌又は卵巣癌である。別の実施例では、癌は乳癌である。
一実施態様は、哺乳類において癌を治療する方法であって、ＰＴＥＮステータス及びＦＯＸＯ３ａの局在を評価することによってＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路キナーゼインヒビターに対する患者の予測応答性を診断すること；及び前記患者に治療的に有効な量のＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路キナーゼインヒビター又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる方法を含む。一実施態様では、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路キナーゼインヒビターは、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。別の実施態様では、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路キナーゼインヒビターは、２-(１Ｈ-インダゾール-４-イル)-６-(４-メタンスルホニル-ピペラジン-１-イルメチル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ[３,２-ｄ]ピリミジン(ＧＤＣ-０９４１)又はその薬学的に許容可能な塩である。別の実施態様では、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路キナーゼインヒビターは、(Ｓ)-２-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(イソプロピルアミノ)プロパン-１-オン(ＧＤＣ-００６８)又はその薬学的に許容可能な塩である。一実施例では、癌は中皮腫、子宮内膜癌、グリオーマ、膵癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、メラノーマ、胃癌、結腸癌、頭頸部癌である。一実施例では、癌は乳癌、前立腺癌又は卵巣癌である。別の実施例では、癌は乳癌である。
別の実施態様は、患者において腫瘍を治療する方法であって、治療的に有効な量のＰＩ３Ｋ／ＡＫＴキナーゼ経路インヒビター、その立体異性体又は塩を患者に投与することを含んでなり、ここで治療が、細胞質ＦＯＸＯ３ａ局在プロファイルを有する患者の腫瘍に基づく方法を含む。一実施態様では、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴキナーゼ経路インヒビターはＧＤＣ-０９４１である。別の実施態様では、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴキナーゼ経路インヒビターは式Ｉの化合物である。一実施態様では、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴキナーゼ経路インヒビターはＧＤＣ-００６８である。
別の実施態様は、患者において腫瘍を治療する方法であって、治療的に有効な量のＰＩ３Ｋ／ＡＫＴキナーゼ経路インヒビター、その立体異性体又は塩を患者に投与することを含んでなり、ここで腫瘍におけるＦＯＸＯ３ａの局在プロファイルが実質的に細胞質である方法を含む。一実施態様では、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴキナーゼ経路インヒビターはＧＤＣ-０９４１である。別の実施態様では、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴキナーゼ経路インヒビターは式Ｉの化合物である。一実施態様では、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴキナーゼ経路インヒビターはＧＤＣ-００６８である。
別の実施態様は、患者において腫瘍を治療する方法であって、細胞質局在プロファイルを有する腫瘍を持つ患者を選択すること、及び治療的に有効な量のＰＩ３Ｋ／ＡＫＴキナーゼ経路インヒビター、その立体異性体又は塩を患者に投与することを含んでなる方法を含む。一実施態様では、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴキナーゼ経路インヒビターはＧＤＣ-０９４１である。別の実施態様では、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴキナーゼ経路インヒビターは式Ｉの化合物である。一実施態様では、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴキナーゼ経路インヒビターはＧＤＣ-００６８である。
一実施態様では、治療される癌又は腫瘍は次の分類を含む：(１)心臓：肉腫(血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫)、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫及び奇形腫；(２)肺：気管支原性肺癌(扁平細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌)、肺胞(細気管支)癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌；(３)胃腸：食道(扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫)、胃(癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫)、膵臓(導管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ)、小腸(腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫)、大腸(腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫)；(４)泌尿生殖器：腎臓(腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽腫］、リンパ腫、白血病)、膀胱及び尿道(扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌)、前立腺(腺癌、肉腫)、精巣(セミノーマ、奇形腫、胚性癌腫、奇形癌腫、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、アデノマトイド腫瘍、脂肪腫)；(５)肝臓：ヘパトーマ(肝細胞癌)、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；(６)骨：骨原性肉腫(骨肉腫)、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫(細網肉腫)、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、骨軟骨腫(osteochronfroma)(骨軟骨腫(osteocartilaginous exostoses))、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫及び巨細胞腫瘍；(７)神経系：頭蓋(骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎)、髄膜(髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症)、脳(星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、脳室上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性神経膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽腫、先天性腫瘍)、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫)；(８)婦人科医学的：子宮(子宮内膜癌)、頚部(頚癌(前腫瘍性子宮頚部形成異常))、卵巣(卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、分類されていない癌］、顆粒膜-莢膜細胞腫、セルトーリ-ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫)、外陰部(扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫)、膣(明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫(胎児性横紋筋肉腫)、卵管(癌)；(９)血液学的：血液(骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群)、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；(１０)皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、異形成性母斑(moles dysplastic nevi)、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；(１１)副腎：神経芽腫；(１２)***：転移性乳癌；乳腺癌；(１３)結腸；(１４)口腔；(１５)ヘアリーセル白血病；(１６)頭頸部；(１７)及び他、例えば過剰増殖疾患中でも難治性転移性疾患；カポジ肉腫；Ｂａｎｎａｙａｎ-Ｚｏｎａｎａ症候群；及びカウデン病又はレルミット・デュクロ病。
一実施態様では、癌は卵巣癌、膵癌、乳癌、脳癌、肺癌、前立腺癌又は胃癌である。一実施態様では、癌は卵巣癌、膵癌、乳癌又は前立腺癌である。
一実施態様では、癌は中皮腫、子宮内膜癌、グリオーマ、膵癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、メラノーマ、胃癌、結腸癌、頭頸部癌である。
併用治療
本発明の化合物は、下記のような一又は複数の更なる薬物との組合せにおいて使用されてもよい。第二の薬物の用量は、臨床で用いられる用量に基づいて適切に選択されることができる。本発明の化合物及び第二の薬物の割合は、投与被験体、投与経路、標的疾患、臨床状態、組合せ、及び他の要因に従って適切に決定されることができる。投与被験体がヒトである場合、例えば、第二の薬物は、本発明の化合物の重量部あたり０．０１〜１００重量部の量において使用されうる。
薬学的組合せ製剤又は投与計画の第二の化合物は好ましくは、この発明の化合物に対して補助的活性を有し、互いに悪影響を与えない。このような薬物は、意図される目的に効果的な量の組合せにおいて適当に存在する。従って、本発明の他の態様は、ここに記載されるものなどの第二の薬物との組合せにおけるこの発明の化合物を含んでなる組成物を提供する。
この発明の化合物及び更なる薬学的に活性な薬物(一又は複数)は、単一薬学的組成物において共に、又は別々に投与され得、別々に投与される場合は、同時又は任意の順で逐次に投与されうる。このような逐次投与は時間にして近い場合もあれば遠い場合もある。本発明の化合物及び第二の薬物(一又は複数)の量及び投与の相対タイミングは、所望される併用療法効果を達成するために選択されるだろう。
併用療法により「相乗効果」が生じ得、「相乗的」、すなわち、活性成分が併せて使用された場合に達成される効果が別々に化合物を用いて生じる効果の合計よりも大きいことがありうる。活性成分が、(１)組合わされた単位用量製剤に同時に製剤化され、同時に投与されるか又は送達される場合、(２)別々の製剤として交互に又は平行して送達される場合、又は、(３)幾つかの他の投薬計画によってなされる場合に、相乗効果は達成されうる。交互療法で送達される場合、相乗効果は、化合物が、例えば別個のシリンジでの異なった注射によって逐次的に投与され又は送達されるときに達成されうる。一般に、交互療法の間、各活性成分の有効用量が逐次的、つまり連続的に投与される一方、併用療法では二又はそれ以上の活性成分の有効用量が併せて投与される。
投与の経路
本発明の化合物は、治療される症状に適した任意の経路によって投与されうる。適切な経路には、経口、非経口(皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、くも膜下腔内及び硬膜外を含む)、経皮、直腸、局所(頬側及び舌下を含む)、膣内、腹腔内、肺内及び鼻腔内が含まれる。好ましい経路は例えばレシピエントの状態と共に変わりうることは理解される。化合物が経口的に投与される場合、それは丸薬、カプセル剤、錠剤等として薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に製剤化されうる。化合物が非経口的に投与される場合、それは、以下に詳細に記載するように、薬学的に許容可能な非経口ビヒクルと共に単位投薬注射用形態で製剤化することができる。
薬学的製剤
ヒトを含む哺乳動物の治療的処置(予防的処置を含む)のために本発明の化合物を使用するためには、それを通常は標準的な製薬的実務に従って薬学的組成物として製剤化される。本発明のこの態様によれば、この発明の化合物を含む薬学的組成物が提供される。ある実施態様では、薬学的組成物は、薬学的に許容可能な希釈剤又は担体と共に式Ｉ−ＶＩＩの化合物を含む。
本発明の薬学的組成物は良好な医療行為に一致した形、つまり量、濃度、スケジュール、過程、ビヒクル及び投与経路で、処方され、用量が決められ、投与される。この点で考慮すべき要因には、治療中の特定の疾患、治療中の特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、疾患の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、並びに医師に知られている他の因子が含まれる。投与される化合物の治療的に有効な量はそのような考慮によって左右され、疾患を防止し、軽減し又は治療するのに必要な最少の量である。本発明の化合物は典型的には、容易に管理可能な薬物投薬量を提供するために、また患者が処方レジメンを順守できるように、医薬品剤形に製剤化される。
ここでの使用のための組成物は好ましくは無菌である。特に、インビボ投与に使用される製剤は無菌でなければならない。かかる滅菌は滅菌濾過膜を通した濾過によって容易に達成される。化合物は通常、固形組成物、凍結乾燥製剤又は水溶液として保存されうる。
本発明の化合物の薬学的製剤は、様々な経路及びタイプの投与に対して調製されうる。例えば、所望の純度を有するこの発明の化合物は、場合によっては薬学的に許容可能な希釈剤、担体、賦形剤又は安定剤と混合され(Remington's Pharmaceutical Sciences (1980) 16th edition, Osol, A. Ed.)、凍結乾燥製剤、破砕粉末、又は水溶液の形態にされうる。製剤は、周囲温度、適切なｐＨ、及び所望の純度で、薬学的に許容可能な担体、すなわち使用される用量及び濃度でレシピエントに非毒性な担体、と混合することによって実施されうる。製剤のｐＨは特定の使用及び化合物の濃度に主に依存するが、約３〜約８の範囲でありうる。ｐＨ５の酢酸バッファーにおける製剤は適切な実施態様である。製剤は一般的な溶解及び混合手順を使用して調製されうる。例えばバルク薬剤物質(すなわち、本発明の化合物又は該化合物の安定化形態(例えばシクロデキストリン誘導体又は他の知られている錯体形成剤との錯体)は、一又は複数の賦形剤の存在下において適切な溶媒に溶解される。
使用される特定の担体、希釈剤又は賦形剤は、本発明の化合物が使用される手段及び目的に依存するだろう。溶媒は一般的に、当業者によって哺乳類への投与に安全であるとして認識される(ＧＲＡＳ)溶媒に基づいて選択される。一般的に、安全な溶媒は、水などの非毒性水性溶媒、及び水中に可溶性又は混和性である他の非毒性溶媒である。適切な水性溶媒は水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール(例えばＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００)等及びその混合物を含む。許容可能な希釈剤、担体、賦形剤及び安定化剤は、用いられる用量及び濃度でレシピエントに非毒性であり、リン酸塩、クエン酸塩、及び他の有機酸などの緩衝液；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；保存料(例えば塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム；フェノール；ブチル又はベンジルアルコール；メチル又はプロピルパラベン等のアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３-ペンタノール；及びｍ-クレゾール)；低分子量(約１０残基未満)ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリン等のタンパク質；ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、又はリジン等のアミノ酸；グルコース、マンノース、又はデキストリンを含む単糖類、二糖類、及び他の炭水化物；ＥＤＴＡ等のキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロース又はソルビトールなどの糖；ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属錯体(例えばＺｎ-タンパク質錯体)及び／又はトゥイーン(ＴＷＥＥＮ)(商標)、プルロニクス(商標)又はポリエチレングリコール(ＰＥＧ)等の非イオン性界面活性剤を含む。製剤は、一又は複数の安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、平滑剤、乳化剤、懸濁剤、防腐剤、抗酸化剤、オペーキング剤、滑剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、着香剤、香味剤及び洗練された薬物(すなわち、本発明の化合物又はその薬学的組成物)を提供するか、又は薬学的製品(すなわち、医薬)の製造における援助をする他の既知の添加剤も含みうる。また、活性な薬学的成分は、例えばコアセルベーション技術により又は界面重合により調製されたマイクロカプセル、例えば、各々ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン-マイクロカプセル及びポリ(メタクリル酸メチル)マイクロカプセル中、コロイド状薬物送達系(例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフィア、マイクロエマルション、ナノ粒子及びナノカプセル)中、又はマイクロエマルション中に包括されていてもよい。このような技術は、Remington’s Pharmaceutical Sciences １６版, Osol, A.編(1980)に開示されている。「リポソーム」は、哺乳動物への薬剤(例えば式Ｉ−ＶＩＩの化合物、及び場合によっては更なる治療薬)のデリバリーに有用な様々なタイプの脂質、リン脂質及び／又は界面活性剤からなる小胞である。リポソームの成分は、一般に、生体膜の脂質配置と同様に二層構造で配されている。
この発明の化合物の徐放性製剤を調製することができる。徐放性製剤の好適な例は、式Ｉ−ＶＩＩの化合物を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリクスを含み、このマトリクスは成形品、例えば、フィルム、又はマイクロカプセルの形態である。徐放性マトリクスの例は、ポリエステル、ヒドロゲル(例えば、ポリ(２-ヒドロキシエチル-メタクリレート)又はポリ(ビニルアルコール))、ポリラクチド(米国特許第３，７７３，９１９号)、Ｌ-グルタミン酸とγ-エチル-Ｌ-グルタマートのコポリマー、非分解性エチレン-酢酸ビニル、ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴＴＭ(乳酸-グリコール酸コポリマーと酢酸リュープロリドからなる注射可能なミクロスフィア)等の分解性乳酸-グリコール酸コポリマー、ポリ-(Ｄ)-３-ヒドロキシブチル酸を含む。
この発明の化合物の薬学的組成物は滅菌された注射用製剤の形態、例えば滅菌注射用水性又は油性懸濁液であってもよい。この懸濁液は上に述べた好適な分散又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて公知技術に従って製剤化することができる。滅菌された注射用製剤はまた１,３-ブタン-ジオール溶液又は凍結乾燥粉末として調製したもののように、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液であってもよい。用いることができる許容可能なビヒクル及び溶媒は水、リンガー液及び等張塩化ナトリウム溶液である。また、滅菌固定化油を溶媒又は懸濁媒質として便宜的に用いることができる。この目的に対して、合成のモノ-又はジグリセリドを含む任意のブランドの固定化油を用いることができる。また、オレイン酸のような脂肪酸も同様に注射剤の調製に使用することができる。
非経口投与に適した製剤には、抗酸化剤、バッファー、静菌剤及び意図したレシピエントの血液と製剤を等張にする溶質を含みうる水性及び非水性滅菌注射用溶液；及び懸濁剤及び増粘剤を含みうる水性及び非水性滅菌懸濁液が含まれる。
発明の組成物はまた、経口使用(例えば錠剤、トローチ剤、硬又は軟カプセル剤、水性又は油性懸濁剤、乳剤、散性粉末又は顆粒剤、シロップ又はエリキシル剤として)、局所使用(例えばクリーム、軟膏、ゲル又は水性又は油性溶液又は懸濁液として)、吸入による投与(例えば微粉又は液体エアロゾルとして)、吹送による投与(例えば微粉として)に適した形態でありうる。
錠剤製剤に適した薬学的に許容可能な賦形剤は、例えば不活性希釈剤、例えばラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム又は炭酸カルシウム、顆粒化及び崩壊剤、例えばコーンスターチ又はアルゲン酸(algenic acid)；結合剤、例えばデンプン；平滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク；防腐剤、例えばエチル又はプロピルｐ-ヒドロキシベンゾアート、及び抗酸化剤、例えばアスコルビン酸を含む。錠剤製剤は非被覆でも、又はそれらの崩壊及び胃腸管中での活性成分のその後の吸収を変更するために又はそれらの安定性及び／又は外観を改善するために(何れの場合でも当分野で良く知られる一般的なコーティング剤及び手順を使用して)被覆されていてもよい。
経口使用のための組成物は硬ゼラチンカプセルの形態であり得、ここでは活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合され、又は軟ゼラチンカプセルとしてであり得、ここでは活性成分が水又は油、例えばピーナッツ油、流動パラフィン、又はオリーブ油と混合される。
水性懸濁液は一般に、一又は複数の懸濁化剤、例えばカルボキシルメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル-ピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴム；分散剤又は湿潤剤、例えばレシチン又は脂肪酸を伴うアルキレンオキシドの縮合生成物(例えばポリオキシエチレンステアレート)、又は長鎖脂肪族アルコールを伴うエチレンオキシドの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又は脂肪酸及びヘキシトール由来の部分エステルを伴うエチレンオキシドの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、又は脂肪酸及びヘキシトール由来の部分エステル無水物を伴うエチレンオキシドの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートと共に、微粉形態において活性成分を含む。水性懸濁液はまた、一又は複数の保存剤(例えばエチル又はプロピルｐ-ヒドロキシベンゾアート)、抗酸化剤(例えばアスコルビン酸)、着色剤、香味剤、及び／又は甘味剤(例えばスクロース、サッカリン又はアスパルテーム)を含みうる。
油性懸濁液は、活性成分を植物油(例えば、落花生油、オリーブオイル、ゴマ油、もしくはココナッツ油)、又はミネラルオイル(例えば液体パラフィン)に懸濁させることによって作製することもできる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜ろう、固形パラフィン又はセチルアルコールなどを含みうる。上記のような甘味剤、及び香味剤が、口当たりがいい経口調製物を提供するために加えられうる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって保存されうる。
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末及び顆粒は一般に、活性成分を、分散又は湿潤剤、懸濁剤及び一又は複数の保存剤と共に含む。適した分散又は湿潤剤及び懸濁剤は、既に上記したものによって例示される。更なる添加物、例えば、甘味剤、香味剤、及び着色剤が加えられうる。
発明の薬学的組成物はまた、水中油型エマルションの形態でありうる。油相は、植物油、例えばオリーブオイル又はラッカセイ油、又はミネラルオイル、例えば液体パラフィン、又はこれらの何れかの混合物でありうる。適した乳化剤は、例えば天然に存在するゴム、例えばアカシアゴム又はトラガカントゴム、天然に存在するフォスファチド、例えば大豆、レシチン、エステル又は脂肪酸及びヘキシトール無水物由来の部分エステル(例えばソルビタンモノオレエート)及びエチレンオキシドを有する前記部分エステルの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートでありうる。エマルジョンはまた、甘味剤、香味剤及び保存剤を含みうる。
シロップ及びエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテーム又はスクロースと共に製剤化され得、粘滑剤、保存剤、香味剤及び／又は着色剤も含みうる。
坐剤は、活性成分を、常温では固体だが直腸温度では液体であり、従って直腸では溶解して薬物を放出する適切な非刺激賦形剤と混合することによって調製されうる。適切な賦形剤は、例えばココアバター及びポリエチレングリコールを含む。膣内投与に適した製剤は、活性成分に加えて、当分野で適切であると知られている担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー製剤として提供されうる。
局所製剤、例えばクリーム、軟膏、ゲル及び水性又は油性溶液又は懸濁液は一般的に、当分野で良く知られている一般的な手順を使用して、活性成分を局所的に許容可能なビヒクル又は希釈剤と製剤化することによって得られうる。
経皮投与のための組成物は、当業者によく知られているそれらの経皮パッチの形態であり得る。
肺内又は経鼻投与に適した製剤は、例えば０．１から５００ミクロン(例えば０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロン等々のような増分ミクロンで０．１から５００ミクロンの範囲の粒子径を含む)の範囲の粒子径を有し、これが鼻経路を通る迅速な吸入又は肺胞嚢に達するように口からの吸入によって投与される。好適な製剤には、活性成分の水性又は油性溶液が含まれる。エアゾール又は乾燥粉末投与に適した製剤は常法によって調製することができ、以下に記載されるような疾患の治療又は予防にこれまで使用されている化合物のような他の治療剤と共に送達できる。
適用のための薬学的組成物(又は製剤)は、薬剤の投与に使用される方法に応じて様々な形で包装されうる。一般に、流通品は、薬学的組成物を適切な形態でそこに収容した容器を含む。適切な容器は当業者にはよく知られており、ビン(プラスチック及びガラス)、サシェ、アンプル、プラスチック袋、金属筒等のような材料を含む。容器はまたパッケージの内容物への無思慮なアクセスを防止するために不正開封防止集合物を含む。また、容器には、容器の内容物を記述するラベルがその上に付着される。ラベルはまた適切な注意事項を含みうる。製剤は、単位用量又は複数用量容器、例えば密封されたアンプル及びバイアルに包装することができ、使用直前に注射用の滅菌液体担体、例えば水の添加のみを必要とするフリーズドライ(凍結乾燥)条件で保存することができる。即時混合注射溶液及び懸濁液は既に記載された種類の滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製される。好適な単位投薬製剤は、活性成分の、上に記載されたような毎日の投薬又は毎日の部分用量単位、又はその適切な画分を含むものである。
本発明は更に獣医学的担体と共に上述の少なくとも一の活性成分を含有する獣医学的組成物を提供する。獣医学的担体は組成物を投与する目的に有用な物質であり、不活性な又は獣医学分野で許容され活性成分と相容性がある固形、液体又は気体物質でありうる。これらの獣医学的な組成物は非経口的、経口的又は任意の他の所望の経路によって投与することができる。
単回剤形を生成するための、一又は複数の賦形剤と組み合わせられる本発明の化合物の量は、治療される被験体、疾患又は状態の重症度、投与の割合、化合物の性質、化合物の体内処分、及び処方する医師の裁量に依存する。一実施態様では、適切な量のこの発明の化合物が、それを必要としている哺乳類に投与される。一実施態様における投与は、一日あたり体重の約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜体重の約６０ｍｇ／ｋｇの量で行われる。別の実施態様では、投与は、一日あたり体重の０．５ｍｇ／ｋｇ〜体重の約４０ｍｇ／ｋｇの量でおこわなれる。幾つかの例では、上記範囲の下限より低い投薬レベルが充分であり得、一方で、他の場合には、如何なる有害な副作用も引き起こすことなく、更に大きい用量が使用され得るが、但し、このようなより大きい用量は、１日にわたる投与のために、数個の小さい用量に最初に分割される。投与の経路及び投薬計画についての更なる情報は、Chapter 25.3 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990を参照のこと(出典明記によりここに援用する)。
製造品
本発明の他の実施態様では、上述の障害の治療に有効な物質を含む製造品、又は「キット」が提供される。キットは式Ｉの化合物を含む容器を含む。適切な容器には、例えば、ビン、バイアル、シリンジ、ブリスターパック等が含まれる。容器は、ガラス又はプラスチックなどの様々な材料から形成されうる。
一実施態様では、キットは、この発明の化合物を含んでなる容器を含む。
容器は、症状を治療するのに効果的なこの発明の化合物又はその製剤を収容し得、無菌のアクセスポートを有し得る(例えば、容器は皮下注射針で貫通可能なストリッパーを有する静脈内溶液バッグ又はバイアルであり得る)。
別の実施態様では、キットは、腫瘍細胞におけるＦＯＸＯ３ａの局在を評価するためのシステムを含んでなる容器を含む。一実施例では、システムは抗ＦＯＸＯ３ａ抗体を含む。別の実施例では、システムは細胞培養プレート、細胞培養培地及び抗ＦＯＸＯ３ａ抗体を含む。
キットは容器上に又は容器に付随してラベル又はパッケージ挿入物を更に含みうる。「パッケージ挿入物」なる用語は、診断製品の商業的パッケージに常套的に含まれる説明書であって、用法、用量、投与法、禁忌及び／又はこのような治療製品の使用に関する警告についての情報を含むものを指すために使用される。一実施態様では、ラベル又はパッケージ挿入物は、この発明の化合物を含んでなる組成物が例えばＡＫＴキナーゼによって媒介される疾患を治療するために使用できることを示す。ラベル又はパッケージ挿入物はまた、組成物が他の疾患を治療するために使用できることを示しうる。
ある実施態様では、キットは、錠剤又はカプセル剤等のこの発明の化合物の固形経口形態の送達に適している。このようなキットは、好ましくは多くの単位投薬量を含む。このようなキットは、それらの意図した使用の順に配された投薬量を有するカードを含みうる。このようなキットの一例は「ブリスターパック」である。ブリスターパックは、包装産業においてよく知られており、薬学的単位投薬形態の包装に広く使用されている。所望される場合、例えば数字、文字、又は他のマークの形態で、又は該用量が投与されうる治療スケジュールにおける日を指定するカレンダー挿入物を用いて、記憶補助を提供することができる。
他の実施態様によれば、キットは、(ａ)その中にこの発明の化合物を含む第一の容器と；(ｂ)その中に第二の薬学的製剤を含む第二の容器を含んでいてもよく、ここで、第二の薬学的製剤は、ＡＫＴキナーゼにより媒介される疾患を治療するのに有用な第二の化合物を含む。あるいは、又は加えて、キットは、注射用静菌水(ＢＷＦＩ)、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー溶液及びデキストロース溶液のような薬学的に許容可能なバッファーを含む第三の容器を更に含みうる。それは、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含む、商業的にかつ使用者の観点から望ましい他の材料を更に含みうる。
キットはこの発明の化合物、及びもし存在するなら第二の薬学的製剤の投与の指示を更に含みうる。例えば、キットがこの発明の化合物を含んでなる第一組成物、及び第二薬学的製剤を含む場合、キットはそれを必要としている患者への第一及び第二薬学的組成物の同時、逐次又は別々の投与のための指示を更に含みうる。
キットがこの発明の組成物と第二の治療剤を含む所定の他の実施態様では、キットは、別々の組成物を収容するための容器、例えば分割されたビン又は分割されたホイルパケット等を含みうるが、別々の組成物がまた単一の分割されていない容器に収容されてもよい。ある実施態様では、キットは、別個の成分の投与のための指示書を含む。別々の成分が異なる投薬形態(例えば、経口及び非経口)で好ましくは投与され、異なる投与間隔で投与される場合、又は組合せの個々の成分の用量設定が処方医師によって望まれる場合に、キット形態は特に有利である。
このように、この発明の更なる態様は、Ａｋｔキナーゼによって媒介される疾患又は疾病を治療するためのキットを提供し、ここで前記キットは、ａ)この発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含んでなる第一の薬学的組成物；及びｂ)使用のための指示を含む。
ある実施態様では、キットは更に(ｃ)第二の薬学的組成物を含み、ここで、第二の薬学的組成物は、Ａｋｔキナーゼによって媒介される疾患又は疾病の治療に適した第二の化合物を含む。第二の薬学的組成物を含んでなるある実施態様では、キットは更に、それを必要としている患者への前記第一及び第二薬学的組成物の同時、逐次又は別々の投与のための指示を含みうる。ある実施態様では、前記第一及び第二薬学的組成物は別々の容器に収容されている。別の実施態様では、前記第一及び第二薬学的組成物は同じ容器に収容されている。
式Ｉの化合物は、哺乳類における使用のための治療剤として主に価値を有するが、またそれらはＡＫＴタンパク質キナーゼ、チロシンキナーゼ、更なるセリン／スレオニンキナーゼ、及び／又は二重特異的キナーゼを制御する必要がある場合いつでも有用である。従ってそれらは、新規生物学的試験の開発、及び新規薬理学的物質の調査における使用のための薬理学的スタンダードとして有用である。
別の態様は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴキナーゼ経路インヒビターによる阻害に対する腫瘍細胞増殖の感受性を予測する方法であって、(ｉ)細胞におけるＦＯＸＯ３ａの局在プロファイル、及び(ｉｉ)ＨＥＲ２が細胞において増幅されているか否かを決定することを含んでなり、ここでＦＯＸＯ３ａの細胞質局在プロファイルが、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴキナーゼインヒビターによる阻害に対する感受性と相関する方法を含む。別の態様では、腫瘍は乳癌腫瘍である。
実施例
ＦＯＸＯ３ａ免疫蛍光染色プロトコル
組織培養細胞は、１０％(完全)血清を有する培養培地において９６ウェル培養プレートにプレーティングされる。２４時間後、細胞は１ｕＭの指示薬剤で６時間投薬され、この時点で細胞は無タンパク質リン酸緩衝食塩水(ＰＢＳ)中に４％ホルムアルデヒドにおいて２０分間３７℃で直接固定される。プレートは洗浄され、次いで細胞は氷冷メタノールにおいて１０分のインキュベーションにより透過処理される。プレートはメタノールを除去するために洗浄され、Ｈｏｅｃｈｓｔ核染色(１：１０，０００希釈)と共に、１：２０希釈の一次抗体で、抗体希釈バッファー(ＰＢＳ中に１％ＢＳＡ、０．３％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ-１００)中に、抗ＦＯＸＯ３ａ抗体(Cell Signaling Technology, catalog # 2497, clone 75D8)を用いてインキュベートされる。細胞は４℃で一晩インキュベートされる。プレートは一次抗体を除去するために洗浄され、次いでAlexa-flour 488 dye (Invitrogen)にコンジュゲートされたヤギ抗ウサギの二次抗体で１時間、周囲温度で暗所においてインキュベートされる。プレートはＰＢＳで洗浄され、ブラックプレートシーラーで密封され、Cytoplasm-to-Nucleus translocation bioapplication (Thermo Scientific)を用いてCellomics HCS ArrayScan Imagerにおいて分析される。

Claims (20)

  1. ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴキナーゼ経路インヒビターによる阻害に対する腫瘍細胞増殖の感受性を予測する用法であって、腫瘍におけるＦＯＸＯ３ａの局在プロファイルを決定することを含んでなり、ここでＦＯＸＯ３ａの細胞質局在プロファイルが、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴキナーゼインヒビターによる阻害に対する感受性と相関する方法。
  2. ＦＯＸＯ３ａの核局在プロファイルが、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴキナーゼインヒビターによる阻害に対する耐性と相関する請求項１に記載の方法。
  3. ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴキナーゼ経路インヒビターによる阻害に対する前記腫瘍細胞増殖の感受性を予測することを更に含んでなる請求項１−２の何れか一項に記載の方法。
  4. 前記腫瘍細胞のサンプルを提供することを更に含んでなる請求項１−３の何れか一項に記載の方法。
  5. 前記腫瘍細胞がＰＴＥＮヌルであるか、高ｐＡＫＴプロファイルを有するか、又はＰＩ３ｋ変異を有するか否か決定することを更に含んでなる請求項１−４の何れか一項に記載の方法。
  6. 前記腫瘍細胞がＰＴＥＮヌルであるか、高ｐＡＫＴプロファイルを有するか、又はＰＩ３ｋ変異を有するか否かを決定した後に、前記局在プロファイルが決定される請求項５に記載の方法。
  7. 前記局在プロファイルが、ＰＴＥＮヌル、高ｐＡＫＴプロファイル又はＰＩ３ｋ変異腫瘍細胞において決定される請求項６に記載の方法。
  8. ＰＴＥＮヌル、高ｐＡＫＴプロファイル又はＰＩ３ｋ変異細胞におけるＦＯＸＯ３ａの細胞質局在プロファイルが、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴインヒビターによる阻害に対する感受性と相関する請求項７に記載の方法。
  9. ＰＴＥＮヌル、高ｐＡＫＴプロファイル又はＰＩ３ｋ変異細胞におけるＦＯＸＯ３ａの核局在プロファイルが、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴインヒビターによる阻害に対する耐性と相関する請求項７に記載の方法。
  10. 前記腫瘍細胞がＰＴＥＮヌルであるか否かを決定することを含んでなる請求項５に記載の方法。
  11. 前記腫瘍細胞が高ｐＡＫＴプロファイルを有するか否かを決定することを含んでなる請求項５に記載の方法。
  12. 前記腫瘍細胞がＰＩ３ｋ変異を有するか否かを決定することを含んでなる請求項５に記載の方法。
  13. 前記ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴインヒビターが２-(１Ｈ-インダゾール-４-イル)-６-(４-メタンスルホニル-ピペラジン-１-イルメチル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ[３,２-ｄ]ピリミジンである請求項１−１２の何れか一項に記載の方法。
  14. 前記ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴインヒビターがＡＫＴインヒビターである請求項１−１２の何れか一項に記載の方法。
  15. 請求項１-１２及び１４の何れか一項に記載の方法であって、前記ＡＫＴインヒビターが式Ｉの化合物
    Figure 2013528787
    (上式中、
    Ｒ１はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ及びＣＦ３であり、
    Ｒ２はＨ又はＭｅであり、Ｒ５はＨ又はＭｅであり、
    Ａは
    Figure 2013528787
    であり、
    ここで、Ｇは１〜４のＲ９基で置換されていてもよいフェニル又はハロゲンで置換されていてもよい５−６員のヘテロアリールであり、
    Ｒ６及びＲ７は独立してＨ、ＯＣＨ３、(Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル)-(ＣＨ２)、(Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル)-(ＣＨ２ＣＨ２)、Ｖ-(ＣＨ２)０-１であり、ここでＶは５−６員のヘテロアリール、Ｗ-(ＣＨ２)１-２であり、ここでＷはフェニル(Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｅ、ＣＦ３又はＭｅで置換されていてもよい)、Ｃ３-Ｃ６-シクロアルキル(Ｃ１-Ｃ３アルキル又はＯ(Ｃ１-Ｃ３アルキル)で置換されていてもよい)、ヒドロキシ-(Ｃ３-Ｃ６-シクロアルキル)、フルオロ-(Ｃ３-Ｃ６-シクロアルキル)、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＯＨ)フェニル、４−６員の複素環(Ｆ、ＯＨ、Ｃ１-Ｃ３アルキル、シクロプロピルメチル又はＣ(＝Ｏ)(Ｃ１-Ｃ３アルキル)で置換されていてもよい)、又はＣ１-Ｃ６-アルキル(ＯＨ、オキソ、Ｏ(Ｃ１-Ｃ６-アルキル)、ＣＮ、Ｆ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６-アルキル)、Ｎ(Ｃ１-Ｃ６-アルキル)２、シクロプロピル、フェニル、イミダゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル又はテトラヒドロピラニルから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよい)であるか、又はＲ６及びＲ７はそれらが結合する窒素と共に、ＯＨ、ハロゲン、オキソ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｏ(Ｃ１-Ｃ３アルキル)、Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、Ｎ(Ｍｅ)２、Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、シクロプロピルメチル及びＣ１-Ｃ３アルキルから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよい４−７員の複素環を形成し、
    Ｒａ及びＲｂはＨであるか、又はＲａはＨであり、Ｒｂ及びＲ６はそれらが結合する原子と共に、１又は２の環窒素原子を有する５−６員の複素環を形成し、
    Ｒｃ及びＲｄはＨ又はＭｅであるか、又はＲｃ及びＲｄはそれらが結合する原子と共にシクロプロピル環を形成し、
    Ｒ８はＨ、Ｍｅ、Ｆ又はＯＨであるか、又はＲ８及びＲ６はそれらが結合する原子と共に、１又は２の環窒素原子を有する５-６員の複素環を形成し、
    各Ｒ９は独立してハロゲン、Ｃ１-Ｃ６-アルキル、Ｃ３-Ｃ６-シクロアルキル、Ｏ-(Ｃ１-Ｃ６-アルキル)、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓ(Ｃ１-Ｃ６-アルキル)、ＣＮ、ＯＣＨ２-フェニル、ＣＨ２Ｏ-フェニル、ＮＨ２、ＮＨ-(Ｃ１-Ｃ６-アルキル)、Ｎ-(Ｃ１-Ｃ６-アルキル)２、ピペリジン、ピロリジン、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＨ、ＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６-アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６-アルキル)、及びＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６-アルキル)２であり、
    Ｒ１０はＨ又はＭｅであり、
    ｍ、ｎ及びｐは独立して０又は１である)
    及びその互変異性体、分割エナンチオマー、分割ジアステレオマー及び塩である方法。
  16. ＡＫＴインヒビターが(Ｓ)-２-(４-クロロフェニル)-１-(４-((５Ｒ,７Ｒ)-７-ヒドロキシ-５-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｄ]ピリミジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)-３-(イソプロピルアミノ)プロパン-１-オン、又はその塩である請求項１−１２及び１４−１５の何れか一項に記載の方法。
  17. 腫瘍細胞におけるＦＯＸＯ３ａの局在プロファイルが免疫組織化学(ＩＨＣ)アッセイによって決定される請求項１−１６の何れか一項に記載の方法。
  18. 患者において腫瘍を治療する方法において、治療的に有効な量の式Ｉの化合物、その立体異性体又は塩を患者に投与することを含んでなり、ここで治療が、細胞質ＦＯＸＯ３ａ局在プロファイルを有する患者の腫瘍に基づく方法。
  19. 患者において腫瘍を治療する方法において、治療的に有効な量の式Ｉの化合物、その立体異性体又は塩を患者に投与することを含んでなり、ここで腫瘍におけるＦＯＸＯ３ａの局在プロファイルが実質的に細胞質である方法。
  20. 患者において腫瘍を治療する方法において、細胞質局在プロファイルを有する腫瘍を有する患者を選択すること、及び治療的に有効な量の式Ｉの化合物、その立体異性体又は塩を該患者に投与することを含んでなる方法。
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