CN107912040B - 作为组蛋白脱甲基酶抑制剂的吡咯烷酰胺化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及可用作一种或多种组蛋白脱甲基酶诸如KDM5的抑制剂的化合物。本发明还提供了包含本发明化合物的药学上可接受的组合物和使用所述组合物治疗各种病症的方法。式(I):
或其盐，其中：A选自：
和
Description
本申请要求国际申请PCT/CN2014/088309的优先权权益，通过引用的方式将其整体并入。
技术领域
本申请提供可用作组蛋白去甲基酶诸如KDM5的抑制剂的化合物
背景技术
将人类基因组的30亿个核苷酸包装到细胞的细胞核中需要巨大的压缩。为了实现该壮举，我们的染色体中的DNA围绕称为组蛋白的蛋白质的线轴(spool)进行缠绕，以形成被称为染色质的致密重复蛋白/DNA聚合物。远非作为单纯的包装模块，染色质模板形成一套新理解的且根本重要的称为表观遗传调控的基因控制机制的基础。通过赋予组蛋白和DNA广泛的特异性化学修饰，表观遗传调控器调节我们的基因组的结构、功能和可访问性，从而对基因表达发挥巨大的影响。最近已鉴定了数以百计的表观遗传效应物，其中有许多是结合染色质或修饰染色质的酶。值得注意的是，这些酶的数量日益增多已经与各种相关病症诸如癌症相关。因此，针对新兴种类的基因调节酶的治疗剂带来了用于治疗人类疾病的新方法的希望。
此外，相对快速获得对癌症药物的抗性仍然是成功的癌症治疗的一个主要障碍。用于阐明这种药物抗性的分子基础的大量努力已经揭示了各种机制，包括药物外排、获得靶标的药物结合缺失突变体、替代存活途径和表观遗传改变的接合(engagement)。在药物治疗期间已经在所选肿瘤细胞群中发现罕见、随机、赋予抗性的基因改变。参见Sharma等人，Cell141(1):69-80(2010)。组蛋白脱甲基酶的KDM5/JARID1家族被发现在癌症抗性中发挥作用。人脱甲基酶的KDM5/JARID1家族包含四个成员，KDM5A、KDM5B、KDM5C和KDM5D。KDM5家族成员包含五个保守结构域：JmjN、ARID、JmjC、PHD和C5HC2锌指结构。KDM5A、KDM5B、KDM5C和KDM5D的氨基酸序列是已知的并且是公众可获得的，例如，参见UniProtKB/Swiss-Prot(参见例如，KDM5A(例如，P29375-1和P29375-2)、KDM5B(例如，Q9UGL1-1和Q9UGL1-2)、KDM5C(例如，P41229-1、P41229-2、P41229-3和P41229-4)和KDM5D(例如，Q9BY66-1、Q9BY66-2和Q9BY66-3)。目前需要这样的化合物：其抑制KDM5脱甲基酶，用于治疗过度增殖性疾病，用于防止药物抗性，和/或用于改善其它癌症治疗(例如靶向疗法、化学疗法和放射疗法)的功效。
发明内容
一个方面提供式(I)化合物或其盐：
其中：
A选自：
R1为卤素、-N(Rx)2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-8元碳环基、C1-6烷氧基、5-10元芳基、5-10元杂芳基或3-8元杂环基，其中所述C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、3-8元碳环基、C1-6烷氧基、5-10元芳基、5-10元杂芳基和3-8元杂环基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、羟基、卤素、C1-3烷氧基、3-8元碳环基、5-10元芳基、-N(Rx)2、-N(Rx)C(O)Rx和C1-3烷基；
每个Rx独立选自H和C1-6烷基，其任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：卤素、羟基和C1-3烷氧基；
R2为5-10元碳环、5-10元杂环基、5-10元芳基、5-10元杂芳基、-ORa、-C(O)N(Ra)2或NRaRb，其中每个5-10元碳环、5-10元杂环基、5-10元芳基和5-10元杂芳基任选取代有一个或多个基团Rd；
Ra和Rb各自独立选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-8元碳环基、3-8元杂环基、5-10元芳基、5-10元杂芳基-C(O)Rc、-CO2Rc、-C(O)N(Rc)2、-C(O)SRc和-C(O)C(O)Rc，其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-8元碳环基、3-8元杂环基、5-10元芳基和5-10元杂芳基任选取代有一个或多个基团独立选自卤素、硝基、氰基、氧代、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、3-8元碳环基、-ORc、-SRc、-N(Rc)2、-C(O)Rc、-CO2Rc、-C(O)N(Rc)2、-C(O)SRc、-C(O)C(O)Rc、-S(O)Rc、-SO2Rc、-SO2N(Rc)2、-N(Rc)C(O)Rc、-N(Rc)C(O)N(Rc)2、-N(Rc)SO2Rc、-N(Rc)SO2N(Rc)2、-N(Rc)N(Rc)2、-N(Rc)C(＝N(Rc))N(Rc)2、-C(＝N)N(Rc)2、-C＝NORc和-C(＝N(Rc))N(Rc)2；
每个Rc独立选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-8元碳环基、3-8元杂环基、5-10元芳基和5-10元杂芳基，其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-8元碳环基、3-8元杂环基、5-10元芳基和5-10元杂芳基任选取代有一个或多个基团Rh；
每个Rd独立选自卤素、硝基、氰基、氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-8元碳环基、3-8元杂环基、5-10元芳基、5-10元杂芳基、,-ORe、-SRe、-N(Re)2、-C(O)Re、-CO2Re、-C(O)N(Re)2、-C(O)SRe、-C(O)C(O)Re、-S(O)Re、-SO2Re、-SO2N(Re)2、-N(Re)C(O)Re、-N(Re)C(O)N(Re)2、-N(Re)SO2Re、-N(Re)SO2N(Re)2、-N(Re)N(Re)2、-N(Re)C(＝N(Re))N(Re)2、-C(＝N)N(Re)2、-C＝NORe和-C(＝N(Re))N(Re)2，其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-8元碳环基、3-8元杂环基、5-10元芳基和5-10元杂芳基任选取代有一个或多个独立选自Rf的基团；
每个Re独立选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-8元碳环基、3-8元杂环基、5-10元芳基和5-10元杂芳基，其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-8元碳环基、3-8元杂环基、5-10元芳基和5-10元杂芳基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、3-8元碳环基、3-8元杂环基、5-10元芳基和5-10元杂芳基；
每个Rf独立选自卤素、硝基、氰基、氧代、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、3-8元碳环基、-ORg、-SRg、-N(Rg)2、-C(O)Rg、-CO2Rg、-C(O)N(Rg)2、-C(O)SRg、-C(O)C(O)Rg、-S(O)Rg、-SO2Rg、-SO2N(Rg)2、-N(Rg)C(O)Rg、-N(Rg)C(O)N(Rg)2、-N(Rg)SO2Rg、-N(Rg)SO2N(Rg)2、-N(Rg)N(Rg)2、-N(Rg)C(＝N(Rg))N(Rg)2、-C(＝N)N(Rg)2和-C＝NORg、-C(＝N(Rg))N(Rg)2，其中每个C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基和3-8元碳环基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：卤素、氰基、氧代、3-8元碳环基、-ORg、-N(Rg)2、-C(O)Rg、-CO2Rg、-C(O)N(Rg)2、-SO2Rg、-SO2N(Rg)2和-N(Rg)C(O)Rg；
每个Rg独立选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-8元碳环基、3-8元杂环基、5-10元芳基和5-10元杂芳基，其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-8元碳环基、3-8元杂环基、5-10元芳基和5-10元杂芳基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、3-8元碳环基、3-8元杂环基、5-10元芳基和5-10元杂芳基；且
每个Rh独立选自卤素、硝基、氰基、氧代、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、3-8元碳环基、3-8元杂环基、5-10元芳基、5-10元杂芳基、-N(Rk)2和-ORk，其中每个C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、3-8元碳环基、3-8元杂环基、5-10元芳基和5-10元杂芳基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：卤素、羟基、C1-4烷氧基、氰基、氧代、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、3-8元碳环和5-10元芳基；
每个Rk独立选自H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、3-8元碳环和5-10元芳基，其中任意C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、3-8元碳环和5-10元芳基碳环基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：卤素、氰基、氧代羟基和3-8元碳环基；且
R3为H或C1-6烷基；
R4为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或3-8元碳环基、5-10元芳基、5-10元杂芳基，其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和3-8元碳环基、5-10元芳基、5-10元杂芳基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：卤素、羟基、氰基、C1-6烷氧基和3-8元碳环基；且
R5为H、卤素或C1-6烷基，且R6为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、羟基或3-8元碳环，其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和3-8元碳环任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：卤素、羟基、氰基、C1-6烷氧基和3-8元碳环基；或R5和R6与它们所连接的原子一起形成3-8元碳环基或3-8元杂环基，所述3-8元碳环基和3-8元杂环基任选取代有一个或多个选自以下的基团：卤素、羟基、氰基、C1-6烷氧基和3-8元碳环基。
另一方面包括一种组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的佐剂、载体或媒介物。
另一方面包括一种治疗与KDM5活性相关的疾病的方法，包括向有此需要的患者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐在疗法中的用途。
另一方面包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐在治疗与KDM5活性相关的疾病中的用途。
另一方面包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗与KDM5活性相关的疾病的药物中的用途。
另一方面包括提高包括癌症治疗剂的癌症治疗的功效的方法，包括向患者施用(a)有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和(b)有效量的癌症治疗剂。
另一方面包括治疗具有癌症的个体的方法，包括向所述个体施用(a)有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和(b)有效量的癌症治疗剂，所述个体具有增加的对癌症治疗剂发展抗性的可能性。
另一方面包括可用于制备式(I)化合物或其盐的方法和合成中间体。
另一方面包括化合物，其用于研究组蛋白脱甲基酶诸如KDM5，研究由上述组蛋白脱甲基酶介导的细胞内信号转导途径，并且对比评价这些脱甲基酶的调节剂。
具体实施方式
定义
特定官能团和化学术语的定义在下文中更详细地描述。化学元素根据Handbookof Chemistry and Physics第75版内封面的元素周期表(CAS版本)鉴定，并且特定官能团通常如其中所述定义。另外，有机化学的一般原则以及特定官能部分和反应性述于OrganicChemistry,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito,1999；Smith和MarchMarch’s Advanced Organic Chemistry,5th Edition,John Wiley&Sons,Inc.,New York,2001；Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,Inc.,NewYork,1989；Carruthers,Some Modern Methods of Organic Synthesis,3rd Edition,Cambridge University Press,Cambridge,1987；通过引用的方式将其各自的全部内容并入本文。
除非另有说明，否则本文描述的结构还意在包括所述结构的所有异构(例如，对映异构、非对映异构和几何异构(或构象))形式；举例而言，包括针对每个不对称中心的R和S构型、Z和E双键异构体及Z和E构象异构体。因此，包括本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构、非对映异构和几何异构(或构象)混合物。
除非另有说明，否则包括所述化合物的所有互变异构形式。举例而言，当基团A包括吡唑环时，其可为下文所示任一互变异构形式：
另外，除非另有说明，否则本文描述的结构还意在包括区别仅在于存在一个或多个同位素富集原子的化合物。举例而言，包括具有本发明结构的化合物，其包括氢被氘或氚置换，碳被13C-或14C-富集的碳置换。此类化合物可用作例如分析工具、生物学测定中的探针或治疗剂。
在优选特定对映异构体的情况下，在一些实施方案中可提供基本上不含相应对映异构体的物质，并且还可称为“光学富集的”。本文使用的“光学富集的”意指化合物由显著更大比例的一种对映体组成。在某些实施方案中，所述化合物由至少约90重量％的优选对映异构体组成。在其它实施方案中，所述化合物由至少约95重量％，98重量％或99重量％的优选对映异构体组成。优选的对映异构体可通过本领域技术人员已知的任何方法自外消旋混合物中分离，包括手性高压液相色谱(HPLC)及手性盐的形成和结晶或通过不对称合成制备。参见例如Jacques et al.,Enantiomers,Racemates and Resolutions(WileyInterscience,New York,1981)；Wilen,et al.,Tetrahedron33:2725(1977)；Eliel,E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；Wilen,S.H.Tablesof Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of NotreDame Press,Notre Dame,IN1972)。
术语“本文所述的化合物”包括实施例1-432中所述的化合物及其盐，以及式(I)化合物及其盐。
术语“杂原子”意指一个或多个氧、硫、氮、磷或硅(包括氮、硫、磷或硅的任意氧化形式；任意碱性氮的季铵化形式；或杂环的可取代的氮，例如N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)，NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中))。
本文使用的“直接键”或“共价键”是指单键、双键或三键。在某些实施方案中，“直接键”或“共价键”是指单键。
本文使用的术语“卤素(halo)”和“卤素(halogen)”是指选自氟(氟代、-F)，氯(氯代、-Cl)，溴(溴代、-Br)和碘(碘代、-I)的原子。
本文使用的术语“脂族的”或“脂族基团”表示可为直链(即，非支链)、支链或环状(包括稠合、桥接和螺稠合多环)的烃部分，并且可为完全饱和的或可含有一个或多个不饱和单元，但不是芳族的。除非另有说明，否则脂族基团含有1-6个碳原子。在一些实施方案中，脂族基团含有1-4个碳原子，而在其它实施方案中，脂族基团含有1-3个碳原子。合适的脂族基团包括，但不限于，直链或支链的烷基、烯基和炔基，以及它们的杂合物，诸如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
本文使用的术语“不饱和”意指该部分具有一个或多个不饱和单元。
单独使用或作为较大部分的一部分使用的术语“环脂族的”、“碳环(carbocycle)”、“碳环基”、“碳环并(carbocyclo)”或“碳环的”是指饱和或部分不饱和的环脂族单环、二环或螺环，如本文所述，其具有3至10个成员，其中所述脂族环***任选如上文所定义并在本文中描述。环脂族基团包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、环辛基、环辛烯基和环辛二烯基。在一些实施方案中，环烷基具有3-6个碳。术语“环脂族的”、“碳环”、“碳环基”、“碳环并”或“碳环的”还包括与一个或多个芳族或非芳族环稠合的脂族环，诸如十氢萘基、四氢萘基、十氢萘或二环[2.2.2]辛烷，其中基团或连接点在脂族环上。
本文使用的术语“亚环烷基”是指二价环烷基。在某些实施方案中，亚环烷基是1,1-亚环烷基(即，螺稠合环)。示例性1,1-亚环烷基包括
在其它实施方案中，亚环烷基是1,2-亚环烷基或1,3-亚环烷基。示例性1,2-亚环烷基包括
本文使用的术语“烷基”是指通过除去单个氢原子衍生自含有1-6个碳原子的脂族部分的一价饱和直链或支链烃基。在一些实施方案中，烷基含有1-5个碳原子。在另一个实施方案中，烷基含有1-4个碳原子。在其它实施方案中，烷基含有1-3个碳原子。在另一个实施方案中，烷基含有1-2个碳。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、仲戊基、异戊基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基、仲己基、正庚基、正辛基、正癸基、正十一烷基、十二烷基等。
本文使用的术语“烯基”表示通过除去单个氢原子衍生自具有至少一个碳-碳双键的直链或支链脂族部分的单价基团。在某些实施方案中，烯基含有2-6个碳原子。在某些实施方案中，烯基含有2-5个碳原子。在一些实施方案中，烯基含有2-4个碳原子。在另一个实施方案中，烯基含有2-3个碳原子。烯基包括例如乙烯基(ethenyl)(“乙烯基(vinyl)”)、丙烯基(“烯丙基”)、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等。
本文使用的术语“炔基”是指通过除去单个氢原子衍生自具有至少一个碳-碳三键的直链或支链脂族部分的单价基团。在某些实施方案中，炔基含2-6个碳原子。在某些实施方案中，炔基含有2-5个碳原子。在一些实施方案中，炔基含有2-4个碳原子。在另一个实施方案中，炔基含有2-3个碳原子。代表性的炔基包括但不限于乙炔基、2-丙炔基(“炔丙基”)、1-丙炔基等。
单独使用或作为“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳基氧基烷基”中较大部分的一部分使用的术语“芳基”是指具有总共5至10个环成员的单环和二环体系，其中***中的至少一个环是芳族的且其中***中的每个环包含3至7个环成员。术语“芳基”可与术语“芳基环”互换使用。在某些实施方案中，“芳基”是指芳族环***，其包括但不限于苯基、联苯、萘基、蒽基等，其可携带一个或多个取代基。本文使用的术语“芳基”范围还包括其中芳族环与一个或多个非芳族环稠合的基团，诸如茚基、邻苯二甲酰亚胺基、萘二甲酰亚胺基(naphthimidyl)、菲啶基(phenantriidinyl)或四氢萘基等。
单独使用或作为较大部分的一部分使用的术语“杂芳基”和“杂芳-(heteroar-)”，例如“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”是指这样的基团：具有5至10个环原子，优选5、6或9个环原子；在环阵列中具有的6、10或14个共享π电子；并且除了碳原子之外还具有1至5个杂原子。术语“杂原子”是指氮、氧或硫，并且包括任何氧化形式的氮或硫，以及任何季铵化形式的碱式氮。杂芳基包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、***基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、嘌呤基、二氮杂萘基和蝶啶基。本文使用的术语“杂芳基”和“杂芳-(heteroar-)”还包括其中杂芳环与一个或多个芳基、脂环族或杂环基环稠合的基团，其中基团或连接点在杂芳族环上。非限制性实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮。杂芳基可为单环或双环。术语“杂芳基”可与术语“杂芳基环”、“杂芳基基团”或“杂芳族的”互换使用，其中任何术语包括任选取代的环。术语“杂芳烷基”是指被杂芳基取代的烷基，其中烷基和杂芳基部分独立地是任选取代的。
本文使用的术语“杂环”、“杂环基”、“杂环基团”和“杂环环”可互换使用，并且是指稳定的4-至7-元单环或7-10元二环杂环部分，所述杂环部分为饱和或部分不饱和的，并且除了碳原子外还具有一个或多个，优选1至4个如上所定义的杂原子。当用于提及杂环的环原子时，术语“氮”包括取代的氮。作为实例，在具有0-3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或部分不饱和环中，氮可为N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或+NR(如在N-取代的吡咯烷基中)。
杂环可在导致稳定结构的任何杂原子或碳原子处与其侧基连接，并且任何环原子都可任选被取代。此类饱和或部分不饱和杂环基的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二氧杂环己烷基、二氧杂环戊烷基、二氮杂
基、氧氮杂
基、硫氮杂
基、吗啉基和奎宁环基。术语“杂环”、“杂环基”、“杂环基环”、“杂环基基团”、“杂环部分”和“杂环基团”在本文中可互换使用，并且还包括其中杂环基环与一个或多个芳基、杂芳基或脂环族环稠合的基团，诸如二氢吲哚基、3H-吲哚基、色满基、菲啶基、2-氮杂二环[2.2.1]庚基、八氢吲哚基或四氢喹啉基，其中基团或连接点在杂环基环上。杂环基可为单环或二环的。术语“杂环基烷基”是指被杂环基取代的烷基，其中烷基和杂环基部分独立地是任选取代的。
本文使用的术语“部分不饱和的”是指这样的环部分：其在环原子之间包含至少一个双键或三键，但不是芳族的。术语“部分不饱和的”意在包括具有多个不饱和位点的环，但不意在包括本文所定义的芳基或杂芳基部分。
术语“亚烷基”是指二价烷基。“亚烷基链”是多亚甲基，即-(CH2)n-，其中n是正整数，优选1至6、1至4、1至3、1至2或2至3。取代的亚烷基链是其中一个或多个亚甲基氢原子被取代基取代的多亚甲基。合适的取代基包括下述针对取代的脂族基团的那些。
本文使用的术语“抑制剂”是指以可测量的亲和力和活性结合并抑制KDM5酶的化合物。在某些实施方案中，抑制剂具有小于约50μM，小于约1μM，小于约500nM，小于约100nM或小于约10nM的IC50和/或结合常数。
本文使用的术语“可测量的亲和力”和“可测量的抑制”是指(i)包含本文所述化合物和此类KDM5酶的样品，和(ii)在不存在所述化合物的情况下包含此类KDM5酶的等效样品之间KDM5酶的活性的可测量性降低。
“药学上可接受的盐”包括酸和碱加成盐。“药学上可接受的酸加成盐”是指保留游离碱的生物学效用和性质并且不具有生物学或其它不期望的效用和性质，与无机酸或有机酸形成的那些盐，所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸等，所述有机酸可选自脂族、环脂族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类的有机酸，诸如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸、抗坏血酸、谷氨酸、邻氨基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、扑酸、苯基乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。
“药学上可接受的碱加成盐”包括衍生自钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等无机碱的那些。具体的碱加成盐是铵、钾、钠、钙和镁盐。衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括以下物质的盐：伯胺、仲胺和叔胺；经取代的胺，包括天然存在的经取代的胺、环胺和碱性离子交换树脂，诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙基氨基乙醇、氨丁三醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等等。具体而言，有机无毒碱为异丙胺、二乙胺、乙醇胺、氨丁三醇、二环己胺、胆碱和咖啡因。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的结构异构体，其经由低能量屏障相互转化。举例而言，质子互变异构体(也称为质子移变互变异构体)包括经由质子迁移的相互转化，诸如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。价态互变异构体包括通过重组一些键合电子的相互转化。
“溶剂化物”是指一种或多种溶剂分子和本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的缔合物或络合物。溶剂的实例包括水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。术语“水合物”是指溶剂分子是水的络合物。
“治疗有效量”是指(i)治疗特定疾病、病状或病症，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病状或病症的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文所述的特定疾病、病状或病症的一种或多种症状的发作的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的量。在癌症的情况下，药物的治疗有效量可减少癌细胞的数量；减少肿瘤大小；抑制(即，在一定程度上减慢并优选停止)癌细胞浸润到外周器官中；抑制(即，在一定程度上减慢并优选停止)肿瘤转移；在一定程度上抑制肿瘤生长；和/或在一定程度上减轻一种或多种与癌症相关的症状。对于癌症治疗，例如可通过评估疾病进展时间(TTP)和/或确定响应率(RR)来测量效力。在免疫学病症的情况下，治疗有效量为足以减轻或缓解过敏性病症、自身免疫性和/或炎性疾病的症状或急性炎症反应的症状(例如，哮喘)的量。在一些实施方案中，治疗有效量是足以显著降低药物耐受性或药物耐受性持续性癌细胞的活性或数目的本文所述化学实体的量。
“治疗(Treatment)”(和变型诸如“治疗(treat)”或“治疗(treating)”)的变化是指试图改变被治疗的个体或细胞的自然过程，并且可用于预防或在临床病理过程中实施的临床干预。治疗的期望效果包括以下一种或多种：预防疾病的出现或复发；减轻症状；减轻疾病的任何直接或间接病理后果；疾病状态稳定(即不恶化)；防止转移；降低疾病进展的速度；改善或缓解疾病状态；如果不接受治疗和缓解或改善预后，则与预期的生存期相比延长生存期。在某些实施方案中，本文所述的化合物用于延迟疾病或病症的发展或减缓疾病或病症的进展。那些需要治疗的个体包括那些已经患有所述病状或病症的患者，以及那些易患有所述病状或病症的个体(例如，通过遗传突变或基因或蛋白质的异常表达)或那些其中病状或病症将被预防的个体。
示例性变量
在一个实施方案中，所述化合物为式(Ia)化合物：
或其盐。
在一个实施方案中，R1为C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、羟基、卤素、C1-3烷氧基、3-8元碳环基、5-10元芳基、-N(Ra)2、-N(Ra)C(O)Ra和C1-3烷基。
在一个实施方案中，R1为卤素、-N(Ra)2,3-8元碳环基、C1-6烷氧基、5-10元芳基，其中所述3-8元碳环和5-10元芳基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、羟基、卤素、C1-3烷氧基、3-8元碳环基、5-10元芳基、-N(Ra)2、-N(Ra)C(O)Ra和C1-3烷基。
在一个实施方案中，R1为溴、环己基、异丙基、异丁基、环戊基、1-甲氧基乙基、环丙基、环丁基、氨基、4-苯基丁-2-基、丁基、苯乙基、环戊基、1-(乙酰基氨基)乙基或1-(羟基甲基羰基氨基)乙基。
在一个实施方案中，R1为异丙基。
在一个实施方案中，所述化合物为式(Ib)化合物：
或其盐。
在一个实施方案中，R4为H、甲基或异丙基。
在一个实施方案中，R2选自：
在一个实施方案中，R2为5-10元碳环基，其任选取代有一个或多个基团Rd。
在一个实施方案中，R2为5-10元杂环基，其任选取代有一个或多个基团Rd。
在一个实施方案中，R2选自：
在一个实施方案中，R2为5-10元芳基，其任选取代有一个或多个基团Rd。
在一个实施方案中，R2为：
在一个实施方案中，R2为5-10元杂芳基，其任选取代有一个或多个基团Rd。
在一个实施方案中，R2选自：
在一个实施方案中，R2为-ORa。
在一个实施方案中，R2为：
在一个实施方案中，R2为NRaRb。
在一个实施方案中，R2选自：
在一个实施方案中，R2为-C(O)N(Ra)2。
在一个实施方案中，R2选自：
在一个实施方案中，R3为H。
在一个实施方案中，R3为甲基。
在一个实施方案中，R5为H。
在一个实施方案中，R6为C1-6烷基或羟基。
在一个实施方案中，R6为甲基或羟基。
在一个实施方案中，R6为H。
在一个实施方案中，R5和R6与它们所连接的原子一起形成3-8元碳环基或3-8元杂环基，所述3-8元碳环基和3-8元杂环基任选取代有一个或多个选自以下的基团：卤素、羟基、氰基、C1-6烷氧基和3-8元碳环基。
在一个实施方案中，R5和R6与它们所连接的原子一起形成环丙基环。
在另一实施方案中，所述化合物选自：
及其盐。
在一个实施方案中，所述化合物不为：
或其盐。
用途、制剂和施用
药学上可接受的组合物
另一方面包括药物组合物，其包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，所述组合物还包含药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。在另一实施方案中，所述组合物还包含有效地可测量地抑制KDM5的量的化合物。在某些实施方案中，将组合物配制用于施用至某些实施方案中有需要的患者。
本文使用的术语“患者”或“个体”是指动物，诸如哺乳动物，诸如人。在一个实施方案中，患者或个人是指人。
术语“药学上可接受的载体、佐剂或媒介物”是指不破坏用其配制的化合物的药理学活性的无毒载体、佐剂或媒介物。可用于本发明组合物的药学上可接受的载体、佐剂或媒介物包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白诸如人血清白蛋白、缓冲物质诸如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质，诸如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
包含本文所述的化合物的组合物可口服、肠胃外、通过吸入喷雾、局部、经皮、经直肠、经鼻、含服、舌下、经***、腹膜内、肺内、皮内、硬膜外或经由植入的储库施用。本文使用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、脑内和颅内注射或输注技术。
在一个实施方案中，将包含本文所述的化合物的组合物配制成用于口服施用的固体剂型。用于口服施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在某些实施方案中，本文所述的化合物的固体口服剂型还包含包含以下一种或多种：(i)惰性、药学上可接受的赋形剂或载体，诸如柠檬酸钠或磷酸二钙；和(ii)填充剂或增量剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇或硅酸；(iii)粘合剂，诸如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖或***胶；(iv)保湿剂，诸如甘油；(v)崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐或碳酸钠；(vi)溶剂阻断剂，诸如石蜡；(vii)吸收促进剂，诸如季铵盐；(viii)润湿剂，诸如鲸蜡醇或单硬脂酸甘油酯；(ix)吸收剂，诸如高岭土或膨润土；和(x)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、聚乙二醇或月桂基硫酸钠。在某些实施方案中，将固体口服剂型配制成胶囊、片剂或丸剂。在某些实施方案中，固体口服剂型还包含缓冲剂。在某些实施方案中，用于固体口服剂型的此类组合物可配制成包含一种或多种赋形剂诸如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)、聚乙二醇等的软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。
在某些实施方案中，包含本文所述的化合物的组合物的片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂任选地包含包衣或壳，诸如肠溶衣，它们可任选地包含遮光剂，并且还可呈组合物形式，其可仅在或优选在肠道的某一部分中任选以延迟的方式释放活性成分。包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡，其也可使用诸如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)的赋形剂以及高分子量的聚乙二醇等作为软和硬填充的明胶胶囊中的填充剂。
在另一实施方案中，组合物包含微胶囊化的本文所述的化合物，并且任选地还包含一种或多种赋形剂。
在另一实施方案中，组合物包含含有口服施用的本文所述的化合物的液体剂量制剂，并且任选地还包含一种或多种药学上可接受的乳剂、微乳液、溶液剂、混悬液、糖浆剂和酏剂。在某些实施方案中，液体剂型任选地还包含一种或多种惰性稀释剂诸如水或其它溶剂；增溶剂和乳化剂诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(具体为棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇或脱水山梨糖醇的脂肪酸酯及其混合物。在某些实施方案中，液体口服组合物任选地还包含一种或多种佐剂，诸如润湿剂、混悬剂、增甜剂、矫味剂和芳香剂。
可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性混悬液可根据已知技术使用合适的分散剂或润湿剂和混悬剂配制。无菌可注射制剂还可为无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、混悬液或乳液，例如作为于1,3-丁二醇中的溶液。可使用的可接受的媒介物和溶剂为水、林格氏溶液,U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，无菌不挥发性油通常用作溶剂或混悬介质。为此，可使用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸诸如油酸可用于制备注射剂。
可注射制剂可例如通过细菌滞留过滤器过滤或通过掺入呈无菌固体组合物形式的灭菌剂(其在使用前可溶解或分散在无菌水或其它无菌可注射介质中)进行灭菌。
为了延长一种本文所述的化合物的作用，可能希望减缓化合物从皮下或肌内注射的吸收。这可通过使用具有差的水溶性的结晶性或无定形材料的液体混悬液来实现。然后化合物的吸收速率取决于其溶解速率，其依次取决于晶体尺寸和结晶形式。可选择地，肠胃外施用的化合物形式的延迟吸收通过将化合物溶解或混悬于油媒介物中来实现。通过在可生物降解的聚合物诸如聚丙交酯-聚乙交酯中形成化合物的微胶囊基质来制备可注射的贮库形式。取决于化合物与聚合物的比例和所使用的具体聚合物的性质，可控制化合物释放的速率。其它可生物降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。贮库注射制剂也通过将化合物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备。
在某些实施方案中，将用于直肠或***施用的组合物配制成栓剂，其可如下制备：使本文所述的化合物与合适的无刺激性赋形剂或载体诸如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡例如那些在环境温度是固体但在体温是液体并因此在直肠或***腔中熔化并释放所述化合物的那些混合。
用于局部或透皮施用本文所述的化合物的实例剂型包括软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液剂、喷雾剂、吸入剂或贴剂。本文所述的化合物在无菌条件下与药学上可接受的载体，以及任选的防腐剂或缓冲剂混合。另外的制剂实例包括眼用制剂、滴耳剂、滴眼剂、透皮贴剂。透皮剂型可如下制备：将本文所述的化合物溶解或分配于介质中，例如乙醇或二甲基亚砜。吸收增强剂也可用于增加化合物通过皮肤的通量。速率可通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制。
使用苄醇或其它合适的防腐剂、用于提高生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其它常规的增溶剂或分散剂，可将本文所述的化合物的鼻气雾剂或吸入制剂制备成盐水溶液。
在某些实施方案中，药物组合物可与或不与食物一起施用。在某些实施方案中，药学上可接受的组合物不与食物一起施用。在某些实施方案中，本发明的药学上可接受的组合物与食物一起施用。
任何特定患者的具体剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、***速率、药物联用、治疗医师的判断和正在治疗的具体疾病的严重程度。组合物中本文所述的化合物的量还将取决于组合物中的具体化合物。
在一个实施方案中，每剂量肠胃外施用的本发明化合物的治疗有效量将在每天约0.01-100mg/kg患者体重，或者约0.1-20mg/kg患者体重的范围内，其中所使用的化合物的典型初始范围为0.3至15mg/kg/天。在另一实施方案中，口服单位剂型诸如片剂和胶囊剂含有约5至约100mg本发明化合物。
例如片剂口服剂型包含约2mg、5mg、25mg、50mg、100mg、250mg或500mg本文所述的化合物，并且还包含约95-30mg无水乳糖，约5-40mg交联羧甲纤维素钠、约5-30mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30和约1-10mg硬脂酸镁。配制片剂的方法包括将粉末状成分混合在一起并进一步与PVP溶液混合。可将所得组合物干燥，造粒，与硬脂酸镁混合，并使用常规设备压制成片剂形式。气溶胶制剂的实例可如下制备：将约2-500mg本文所述的化合物溶解于合适的缓冲溶液，例如磷酸盐缓冲液，并且(如果需要)添加增稠剂，例如盐诸如氯化钠。该溶液可被过滤，例如使用0.2微米过滤器，以去除杂质和污染物。
化合物和药学上可接受的组合物的用途
另一方面包括本文所述的化合物用于抑制KDM5的用途。本文所述的化合物还可用于抑制组蛋白赖氨酸残基上甲基标记的除去，包括抑制从单、二或三甲基化的组蛋白H1、H2A、H2B、H3和H4除去甲基标记，诸如H3K4(包括例如KDM5底物H3K4me3)，从而改变这些组蛋白与DNA和/或其它蛋白质的相互作用，并且改变某些后续的遗传或蛋白质表达。本文所述的化合物还可用于抑制KDM5并减少药物耐受细胞，从而治疗或预防抗药性疾病，诸如抗药性癌症。在某些实施方案中，可使用本文所述的化合物治疗疾病以防止形成抗性，例如在化学疗法的靶标发生突变以赋予对此类化学疗法抗性之前。
在某些实施方案中，本文所述的化合物的结合或抑制活性可通过进行竞争实验来确定，其中所述化合物与结合已知放射性配体的KDM5酶培育。用于测定作为KDM5或其突变体的抑制剂的化合物的详细条件列于下文实施例中。
在某些实施方案中，通过体外测定法来实现KDM5活性的检测，其可为直接结合(非催化)或酶(催化)测定法。在此类测定法中使用的底物的类型可包括：对应于包含靶标赖氨酸残基的组蛋白序列的N末端的多个残基的短合成肽、单个重组组蛋白多肽、用重组组蛋白重构的组蛋白八聚体和重构的核小体(使用重构的八聚体和特异性重组DNA片段)。重构的核小体可为单核小体或寡核小体。
另一方面包括治疗或预防对患者中KDM5活性的抑制作出反应的疾病的方法。所述方法包括向有此需要的患者施用治疗有效量的本文所述的化合物。
另一方面包括本文所述的化合物在疗法中的用途。另一方面包括包含本文所述的化合物的药物组合物在疗法中的用途。
另一方面包括本文所述的化合物在治疗与KDM5活性相关的疾病中的用途。另一方面包括包含本文所述的化合物的药物组合物在治疗与KDM5活性相关的疾病中的用途。
另一方面包括本文所述的化合物在制备用于治疗与KDM5活性相关的疾病的药物中的用途。另一方面包括包含本文所述的化合物的药物组合物在制备用于治疗与KDM5活性相关的疾病的药物中的用途。
在某些实施方案中，所述疾病或病症为过度增殖性疾病、癌症、中风、糖尿病、肝肿大、心血管疾病、多发性硬化、阿尔茨海默病、囊性纤维化、病毒性疾病、自身免疫疾病、动脉粥样硬化、再狭窄、牛皮癣、类风湿性关节炎、炎性肠病、哮喘、过敏性病症、炎症、神经***病症、激素相关疾病、与器官移植相关的疾病、免疫缺陷病症、破坏性骨病、增殖性病症、感染性疾病、与细胞死亡有关的疾病、凝血酶诱导的血小板聚集、肝病、涉及T细胞活化的病理性免疫疾病、CNS病症或骨髓增殖性病症。
在某些实施方案中，治疗可在一个或多个症状发展之后施用。在其它实施方案中，治疗可在没有症状的情况下施用。例如，治疗可在症状发作之前(例如，鉴于症状的历史和/或鉴于遗传或其它易感因素)向敏感个体施用。症状解决后也可继续治疗，例如以预防或延迟复发。
另一方面包括通过向需要此种治疗的哺乳动物例如人施用有效量的本文所述的化合物治疗、改善或预防癌症、耐药性癌症或另一增殖性病症的方法。在某些实施方案中，待治疗的疾病为癌症或抗药性癌症。
可使用本文所述的化合物和方法治疗的癌症的实例包括但不限于肾上腺癌、腺泡细胞癌、听神经瘤、肢端黑素瘤、肢端汗腺瘤、急性嗜酸性粒细胞性白血病、急性红细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性成巨核细胞性白血病、急性单核细胞性白血病、急性早幼粒细胞性白血病、腺癌、腺样囊性癌、腺瘤、腺瘤样牙源性肿瘤、腺鳞癌、脂肪组织肿瘤、肾上腺皮质癌、成人T细胞白血病/淋巴瘤、侵袭性NK细胞白血病、AIDS相关淋巴瘤、肺泡横纹肌肉瘤、肺泡软组织肉瘤、成釉细胞纤维瘤、间变性大细胞淋巴瘤、间变性甲状腺癌、雄激素依赖性癌症、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、血管肌脂瘤、血管肉瘤、星形细胞瘤、非典型畸胎样横纹肌样瘤、B细胞慢性淋巴细胞性白血病、B细胞淋巴瘤、基底细胞癌、胆道癌、膀胱癌、胚细胞瘤、骨癌、布伦纳瘤(Brenner tumor)、棕色瘤(Brown tumor)、伯基特淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)、乳腺癌、脑癌、癌(carcinoma)、原位癌、癌肉瘤、软骨瘤、牙骨质瘤、髓样肉瘤、软骨瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、脉络丛***状瘤、肾透明细胞肉瘤、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、子***、结直肠癌、恶性萎缩性丘疹病(Degos disease)、发育不良的小圆细胞肿瘤、弥散性大B细胞淋巴瘤、异常胚胎性神经上皮瘤、无性细胞瘤、胚胎性癌、内分泌腺肿瘤、内胚层窦肿瘤、肠病相关性T细胞淋巴瘤、食管癌、胎中胎、纤维瘤、纤维肉瘤、滤泡淋巴瘤、滤泡性甲状腺癌、神经节细胞瘤、胃肠癌、生殖细胞瘤、妊娠绒毛膜癌、巨细胞成纤维细胞瘤、骨巨细胞瘤、神经胶质肿瘤、多形性成胶质细胞瘤、神经胶质瘤、脑胶质瘤病、胰高血糖素瘤、成性腺细胞瘤、粒层细胞瘤、两性胚细胞瘤、胆囊癌、胃癌、成血管细胞瘤、头颈癌、血管外皮细胞瘤、血液恶性肿瘤、肝胚细胞瘤、肝脾T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、侵袭性小叶癌、肠癌、肾癌、喉癌、恶性雀斑样痣、白血病、莱迪希细胞瘤(Leydigcell tumor)、脂肪肉瘤、肺癌、***瘤、***肉瘤、淋巴上皮瘤、淋巴瘤、急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、肝癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、MALT淋巴瘤、恶性纤维组织细胞瘤、恶性周围神经鞘瘤、恶性蝾螈瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、肥大细胞白血病、纵隔生殖细胞瘤、乳腺髓样癌、甲状腺髓样癌、成神经管细胞瘤、黑素瘤、脑膜瘤、默克尔细胞癌(Merkel cell cancer)、间皮瘤，转移性尿路上皮癌、混合副中肾管肿瘤(mixed Mullerian tumor)、粘液性肿瘤、多发性骨髓瘤、肌肉组织肿瘤、蕈样肉芽肿(mycosis fungoides)、粘液性脂肪肉瘤、粘液瘤、粘液肉瘤、鼻咽癌、神经细胞瘤、成神经细胞瘤、神经纤维瘤、神经瘤、结节性黑素瘤、眼癌、少突星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤、脑膜瘤，视神经鞘膜瘤、视神经瘤、口腔癌、骨肉瘤、卵巢癌、肺上沟瘤(Pancoasttumor)、甲状腺***状癌、副神经节瘤、松果体母细胞瘤、成松果体细胞瘤、垂体细胞瘤、垂体腺瘤、垂体瘤、浆细胞瘤、多胚瘤、前体T淋巴细胞性淋巴瘤、原发性中枢神经***淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、原发性腹膜癌、***癌、胰腺癌、咽癌、腹膜假黏液瘤(pseudomyxoma periotonei)、肾细胞癌、肾髓样癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌瘤，横纹肌肉瘤、李希特征转化(Richter's transformation)、直肠癌、肉瘤、施万瘤病(Schwannomatosis)、***瘤、支持细胞瘤(Sertoli cell tumor)、性索性腺间质瘤、印戒细胞癌、皮肤癌、小蓝圆细胞肿瘤、小细胞癌、软组织肉瘤、生长抑素瘤、煤烟疣、脊髓肿瘤、脾边缘区淋巴瘤、鳞状细胞癌、滑膜肉瘤、塞扎里病(Sezary’s disease)、小肠癌、胃癌、T细胞淋巴瘤、睾丸癌、泡膜细胞瘤、甲状腺癌、移行细胞癌、喉癌、脐尿管癌、泌尿生殖***癌、尿路上皮癌、葡萄膜黑素瘤、子宫癌、疣状癌、视神经胶质瘤(visual pathway glioma)、外阴癌、***癌、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、沃辛瘤(Warthin’s tumor)和威尔姆斯氏肿瘤(Wilms’tumor)。
另一实施方案包括治疗良性增殖性病症的方法。良性增殖性病症的实例包括但不限于良性软组织肿瘤、骨肿瘤、脑和脊髓肿瘤、眼睑和眼眶肿瘤、肉芽肿、脂肪瘤、脑膜瘤、多发性内分泌瘤、鼻息肉、垂体瘤、催乳素瘤、假性脑瘤、脂溢性角化病、胃息肉、甲状腺结节、胰腺囊性肿瘤、血管瘤、声带结节、息肉和囊肿、巨***增生症(Castleman disease)、慢性藏毛疾病、皮肤纤维瘤、肺叶囊肿、化脓性肉芽肿和幼年型息肉病综合征。
另一实施方案包括用于在上述疾病(特别是癌症)中体内调节蛋白质甲基化、基因表达、细胞增殖、细胞分化和/或细胞凋亡的治疗性方法，包括向需要此类治疗的患者施用药理学活性和治疗有效量的一种或多种本文所述的化合物。
另一实施方案包括通过使细胞与本文所述的化合物接触来调节内源性或异源性启动子活性的方法。
另一实施方案包括本文所述的化合物用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物用于治疗和/或预防和/或改善本文所述的疾病、障碍、病症和/或病状。
另一实施方案包括本文所述的化合物用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物用于治疗和/或预防对组蛋白脱甲基酶的抑制响应或敏感的疾病和/或病症，特别是上述那些疾病，诸如，例如癌症。
本文所述的化合物可使用有效治疗或减轻病症严重程度的任何量和任何施用途径来施用。取决于患者的种类、年龄和一般状况，例如病症的严重程度、具体化合物、其施用方式等，所需的精确量将因患者而异。给定患者的本文所述的化合物的总日用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任何特定患者的具体有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重程度；所用具体化合物的活性；所用的具体组成(composition)；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；施用时间，施用途径和所用的具体化合物的***速率；治疗的持续时间；与所用的具体化合物组合使用或同时使用的药物以及医学领域中公知的类似因素。
另一实施方案包括抑制生物样品中的KDM5活性的方法，包括使所述生物样品与本文所述的化合物接触。
本文使用的术语“生物样品”包括但不限于细胞、细胞培养物或其提取物；获自哺乳动物的活检材料或其提取物；和血液、唾液、尿液、粪便、***、泪液或其它体液或其提取物。
化合物和其它药剂的共同施用
本文所述的化合物可单独使用或与其它药物组合使用。举例而言，药物组合制剂或给药方案的第二药剂可具有与本文所述的化合物互补的活性，使得它们不会不利地相互影响。化合物可以一体药物组合物一起给药或分开给药。在一个实施方案中，化合物或药学上可接受的盐可与细胞毒性剂共同施用以治疗增殖性疾病和癌症。
术语“共同施用”是指同时施用或任何方式的分开依序施用本文所述的化合物及另外的一种或多种活性药物成分，包括细胞毒剂和放射治疗。如果不是同时施用，则化合物在彼此接近的时间内施用。此外，化合物是否以相同的剂型施用并不重要，例如，一种化合物可局部施用，另一种化合物可口服施用。
通常，可共同施用具有针对所治疗的疾病或病状的活性的任何药剂。此类药剂的实例可在Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T.Devita andS.Hellman(editors),6th edition(February 15,2001),Lippincott Williams&WilkinsPublishers中找到。本领域普通技术人员将能够基于所涉及的药物和疾病的具体特征来辨别哪些药剂组合将是有用的。
在一个实施方案中，所述治疗方法包括共同施用本文所述的化合物和至少一种细胞毒性剂。本文使用的术语“细胞毒性剂”是指抑制或防止细胞功能和/或引起细胞死亡或破坏的物质。细胞毒性剂包括但不限于放射性同位素(例如，At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32、Pb212和Lu的放射性同位素)；化学治疗剂；生长抑制剂；酶及其片段诸如核分解酶；和毒素，例如细菌、真菌、植物或动物来源的小分子毒素或酶活性毒素，包括其片段和/或变体。
示例性细胞毒性剂可选自抗微管剂、铂配位络合物、烷化剂、抗生素、拓扑异构酶II抑制剂、抗代谢物、拓扑异构酶I抑制剂、激素和激素类似物、信号转导途径抑制剂、非受体酪氨酸激酶血管生成抑制剂、免疫治疗剂、促凋亡剂、LDH-A抑制剂；脂肪酸生物合成抑制剂；细胞周期信号传导抑制剂；HDAC抑制剂、蛋白酶体抑制剂；和癌症代谢抑制剂。
“化学治疗剂”包括可用于治疗癌症的化合物。化学治疗剂的实例包括厄洛替尼(erlotinib)(
Genentech/OSI Pharm.)、硼替佐米(bortezomib)(
Millennium Pharm.)、双硫仑(disulfiram)、表没食子儿茶素没食子酸酯(epigallocatechin gallate)、salinosporamide A、卡非佐米(carfilzomib)、17-AAG(格尔德霉素(geldanamycin))、根赤壳菌素(radicicol)、乳酸脱氢酶A(LDH-A)、氟维司群(fulvestrant)(
AstraZeneca)、舒尼替尼(sunitib)(
Pfizer/Sugen)、来曲唑(letrozole)(
Novartis)、甲磺酸伊马替尼(imatinibmesylate)(
Novartis)、finasunate(
Novartis)、奥沙利铂(oxaliplatin)(
Sanofi)、5-FU(5-氟尿嘧啶)、甲酰四氢叶酸(leucovorin)、雷帕霉素(Rapamycin)(Sirolimus,
Wyeth)、拉帕替尼(lapatinib)(
GSK572016,Glaxo Smith Kline)、Lonafamib(SCH 66336)、索拉非尼(sorafenib)(
Bayer Labs)、吉非替尼(gefitinib)(
AstraZeneca)、AG1478、烷化剂诸如塞替派(thiotepa)和
环磷酰胺；烷基磺酸酯类诸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶类(aziridine)诸如苯佐替哌(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、美妥替哌(meturedopa)和乌瑞替哌(uredopa)；乙撑亚胺类(ethylenimines)和甲基蜜胺类(methylamelamines)，包括六甲蜜胺(altretamine)、三乙撑蜜胺(triethylenemelamine)、三乙撑磷酰胺(trietylenephosphoramide)、三乙撑硫代磷酰胺(triethylenethiophosphoramide)和三羟甲蜜胺(trimethylomelamine)；番荔枝内酯类(acetogenins)(尤其是布拉他辛(bullatacin)和布拉他辛酮(bullatacinone))；喜树碱(camptothecin)(包括托泊替康(topotecan)和伊立替康(irinotecan))；苔藓抑素(bryostatin)；callystatin；CC-1065(包括其阿多来新(adozelesin)、卡折来新(carzelesin)和比折来新(bizelesin)合成类似物)；隐藻素类(cryptophycins)(特别是隐藻素1和隐藻素8)；肾上腺皮质类固醇(包括***(prednisone)和***龙(prednisolone))；乙酸环丙氯地孕酮(cyproteroneacetate)；5α-还原酶，包括非那雄胺(finasteride)和度他雄胺(dutasteride)；伏立诺他(vorinostat)、罗米地辛(romidepsin)、帕比司他(panobinostat)、丙戊酸(valproicacid)、mocetinostat、多拉司他丁(dolastatin)；阿地白介素(aldesleukin)、滑石(talc)、倍癌霉素(duocarmycin)(包括合成类似物KW-2189和CB1-TM1)；软珊瑚醇(eleutherobin)；水鬼蕉碱(pancratistatin)；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海绵抑制素(spongistatin)；氮芥类(nitrogen mustards)，诸如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、chlorophosphamide、雌莫司汀(estramustine)、异环磷酰胺(ifosfamide)、双氯乙基甲胺(mechlorethamine)、盐酸氧氮芥(mechlorethamine oxide hydrochloride)、美法仑(melphalan)、新氮芥(novembichin)、苯芥胆固醇(phenesterine)、泼尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；亚硝基脲类(nitrosureas)，诸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)和雷莫司汀(ranimustine)；抗生素类，诸如烯二炔类(enediyne)抗生素(例如加利车霉素(calicheamicin)，尤其是加利车霉素γ1I和加利车霉素ω1I(Angew,Chem.Intl.Ed.Engl.1994 33:183-186)；达内霉素(dynemicin)，包括达内霉素A；二膦酸盐类(bisphosphonates)，诸如氯膦酸盐(clodronate)；埃斯波霉素(esperamicin)；以及新制癌菌素(neocarzinostatin)生色团和相关色蛋白烯二炔类抗生素生色团)、阿克拉霉素类(aclacinomysins)、放线菌素(actinomycin)、氨茴霉素(authramycin)、重氮丝氨酸(azaserine)、博来霉素(bleomycin)、放线菌素C(cactinomycin)、carabicin、洋红霉素(carminomycin)、嗜癌霉素(carzinophilin)、色霉素(chromomycin)、更生霉素(dactinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸、
(多柔比星(doxorubicin))、吗啉代-多柔比星、氰基吗啉代-多柔比星、2-吡咯啉子基-多柔比星和脱氧多柔比星)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、依达比星(idarubicin)、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素(mitomycin)诸如丝裂霉素C、霉酚酸(mycophenolic acid)、诺拉霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycin)、培洛霉素(peplomycin)、泊非霉素(porfiromycin)、嘌呤霉素(puromycin)、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑菌素(streptonigrin)、链佐星(streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代谢物类，诸如甲氨喋呤(methotrexate)和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，诸如二甲叶酸(denopterin)、甲氨喋呤、蝶罗呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤类似物，诸如氟达拉滨(fludarabine)、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，诸如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-氮尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、双脱氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依诺他滨(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄激素类，诸如卡鲁睾酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、环硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾内酯(testolactone)；抗肾上腺类，诸如氨鲁米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；叶酸补充剂，诸如亚叶酸；醋葡醛内酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；氨苯吖啶(amsacrine)；bestrabucil；比生群(bisantrene)；依达曲沙(edatraxate)；defofamine；地美可辛(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；依氟鸟氨酸(elfomithine,eflornithine)；依利醋铵(elliptinium acetate)；埃博霉素(epothilone)；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖(lentinan)；氯尼达明(lonidamine)；美登木素生物碱类(maytansinoids)，诸如美登素(maytansine)和安丝菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌达醇(mopidamol)；二胺硝吖啶(nitracrine)；喷司他丁(pentostatin)；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基酰肼；丙卡巴肼(procarbazine)；
多糖复合物(JHS Natural Products,Eugene,Oreg.)；雷佐生(razoxane)；根霉素(rhizoxin)；西佐喃(sizofiran)；锗螺胺(spirogermanium)；细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌(triaziquone)；2,2',2”-三氯三乙胺；单端孢菌烯类(trichothecenes)(尤其是T-2毒素、verracurin A、杆孢菌素(roridin)A和蛇形菌素(anguidine))；乌拉坦(urethan)；长春地辛(vindesine)；达卡巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；gacytosine；阿糖胞苷(arabinoside)("Ara-C")；环磷酰胺；噻替哌(thiotepa)；类紫杉醇(taxoids)，例如TAXOL(紫杉醇(paclitaxel)；Bristol-Myers Squibb Oncology,Princeton,NJ)、
(不含克列莫佛(Cremophor))、紫杉醇的白蛋白工程化纳米颗粒制剂(American PharmaceuticalPartners,Schaumberg,Ill.)和
(多西他塞(docetaxel，doxetaxel)；Sanofi-Aventis)、苯丁酸氮芥(chloranmbucil)；
(吉西他滨(gemcitabine))；6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；甲氨喋呤；铂类似物，诸如顺铂和卡铂；长春碱(vinblastine)；依托泊苷(etoposide)(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌(mitoxantrone)；长春新碱(vincristine)；
(长春瑞滨(vinorelbine))；能灭瘤(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；依达曲沙(edatrexate)；道诺霉素(daunomycin)；氨基蝶呤；卡培他滨(capecitabine)
伊班膦酸盐(ibandronate)；CPT-11；拓扑异构酶抑制剂RFS2000；二氟甲基鸟氨酸(difluoromethylornithine)(DMFO)；类视黄醇，诸如视黄酸；以及上述任何物质的药学上可接受的盐、酸和衍生物。
化学治疗剂还包括：(i)作用为调节或抑制激素对肿瘤的作用的抗激素剂，诸如抗***类和选择性***受体调节物(SERM)，包括例如他莫昔芬(tamoxifen)(包括
枸橼酸他莫昔芬)、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、iodoxyfene、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、keoxifene、LY117018、奥那司酮(onapristone)和
(枸橼酸托瑞米芬(toremifene citrate))；(ii)抑制调节肾上腺中***生成的酶芳香酶的芳香酶抑制剂，诸如例如4(5)-咪唑、氨鲁米特(aminoglutethimide)、
(醋酸甲地孕酮(megestrol acetate))、
(依西美坦(exemestane)；Pfizer)、福美坦(formestane)、法倔唑(fadrozole)、
(伏氯唑(vorozole))、
(来曲唑(letrozole)；Novartis)和
(阿那曲唑(anastrozole)；AstraZeneca)；(iii)抗雄激素类，诸如氟他米特(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、亮丙瑞林(leuprolide)和戈舍瑞林(goserelin)；布舍瑞林(buserelin)、曲普瑞林(tripterelin)、醋酸甲羟孕酮(medroxyprogesterone acetate)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、普雷马林(premarin)、氟***(fluoxymesterone)、全反式维甲酸、芬维A胺(fenretinide)，以及曲沙他滨(troxacitabine)(一种1,3-二氧杂环戊烷核苷胞嘧啶类似物)；(iv)蛋白激酶抑制剂；(v)脂质激酶抑制剂；(vi)反义寡核苷酸，具体为抑制牵涉异常细胞增殖的信号传导途径中的基因表达的那些，诸如例如PKC-α、Ralf和H-Ras；(vii)核酶诸如VEGF表达抑制剂(例如
)和HER2表达抑制剂；(viii)疫苗诸如基因疗法疫苗，例如
和
rIL-2；拓扑异构酶1抑制剂诸如
rmRH；和(ix)上述任何物质的药学上可接受的盐、酸和衍生物。
化学治疗剂还包括抗体，如阿仑单抗(alemtuzumab)(Campath)、贝伐单抗(bevacizumab)(
Genentech)；西妥昔单抗(cetuximab)(
Imclone)；帕尼单抗(panitumumab)(
Amgen)、利妥昔单抗(rituximab)(
Genentech/Biogen Idec)、培妥珠单抗(pertuzumab)(
2C4,Genentech)、曲妥珠单抗(trastuzumab)(
Genentech)、托西莫单抗(tositumomab)(Bexxar,Corixia)和抗体药物缀合物吉妥珠单抗奥佐米星(gemtuzumabozogamicin)(
Wyeth)。与本发明化合物组合的、具有作为化疗剂的治疗潜力的其它人源化单克隆抗体包括：阿泊珠单抗(apolizumab)、阿塞珠单抗(aselizumab)、atlizumab、巴品珠单抗(bapineuzumab)、bivatuzumab mertansine、cantuzumabmertansine、西利珠单抗(cedelizumab)、赛妥珠单抗(certolizumab pegol)、cidfusituzumab、cidtuzumab、达克珠单抗(daclizumab)、依库利珠单抗(eculizumab)、依法利珠单抗(efalizumab)、依帕珠单抗(epratuzumab)、厄利珠单抗(erlizumab)、泛维珠单抗(felvizumab)、芳妥珠单抗(fontolizumab)、吉妥珠单抗奥佐米星、inotuzumabozogamicin、易普利单抗(ipilimumab)、拉贝珠单抗(labetuzumab)、林妥珠单抗(lintuzumab)、马妥珠单抗(matuzumab)、美泊利单抗(mepolizumab)、莫维珠单抗(motavizumab)、motovizumab、那他珠单抗(natalizumab)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、nolovizumab、numavizumab、ocrelizumab、奥玛珠单抗(omalizumab)、帕利珠单抗(palivizumab)、帕考珠单抗(pascolizumab)、pecfusituzumab、pectuzumab、培克珠单抗(pexelizumab)、ralivizumab、兰尼单抗(ranibizumab)、reslivizumab、瑞利珠单抗(reslizumab)、resyvizumab、罗维珠单抗(rovelizumab)、鲁利单抗(ruplizumab)、西罗珠单抗(sibrotuzumab)、西利珠单抗(siplizumab)、索土珠单抗(sontuzumab)、tacatuzumabtetraxetan、tadocizumab、他利珠单抗(talizumab)、tefibazumab、托珠单抗(tocilizumab)、托利珠单抗(toralizumab)、tucotuzumab celmoleukin、tucusituzumab、umavizumab、乌珠单抗(urtoxazumab)、ustekinumab、维西珠单抗(visilizumab)和抗-白细胞介素-12(ABT-874/J695,Wyeth Research and Abbott Laboratories)，其为排他性地为重组的人序列、全长IgG1λ抗体，经遗传修饰识别白细胞介素-12p40蛋白质。
化学治疗剂还包括“EGFR抑制剂”，其是指结合或以其它方式与EGFR直接相互作用并防止或降低其信号传导活性的化合物，或者称为“EGFR拮抗剂”。此类药剂的实例包括抗体和结合EGFR的小分子。结合EGFR的抗体的实例包括MAb 579(ATCC CRL HB 8506)、MAb455(ATCC CRL HB8507)、MAb 225(ATCC CRL 8508)、MAb 528(ATCC CRL 8509)(参见美国专利第4,943,533号,Mendelsohn et al.)及其变体，诸如嵌合的225(C225或西妥昔单抗；
)和重构的人225(H225)(参见WO 96/40210,Imclone Systems Inc.)；完全人类EGFR靶向抗体IMC-11F8(Imclone)；结合II型突变EGFR的抗体(美国专利第5,212,290号)；如美国专利第5,891,996号中所述结合EGFR的人源化和嵌合抗体；和结合EGFR的人抗体，诸如ABX-EGF或Panitumumab(参见WO98/50433,Abgenix/Amgen)；EMD 55900(Stragliotto et al.Eur.J.Cancer 32A:636-640(1996))；针对EGFR与EGF和TGF-α两者竞争EGFR结合的人源化EGFR抗体EMD7200(matuzumab)(EMD/Merck)；人EGFR抗体，HuMax-EGFR(GenMab)；称为E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3和E7.6.3并述于US 6,235,883的完全人抗体；MDX-447(Medarex Inc)；和mAb 806或人源化mAb 806(Johns et al.,J.Biol.Chem.279(29):30375-30384(2004))。抗-EGFR抗体可与细胞毒性剂缀合，从而产生免疫缀合物(参见例如，EP659,439A2,Merck Patent GmbH)。EGFR拮抗剂包括小分子，诸如美国专利第5,616,582、5,457,105、5,475,001、5,654,307、5,679,683、6,084,095、6,265,410、6,455,534、6,521,620、6,596,726、6,713,484、5,770,599、6,140,332、5,866,572、6,399,602、6,344,459、6,602,863、6,391,874、6,344,455、5,760,041、6,002,008和5,747,498号，以及以下PCT公开：WO98/14451、WO98/50038、WO99/09016和WO99/24037。具体的小分子EGFR拮抗剂包括OSI-774(CP-358774,厄洛替尼,
Genentech/OSIPharmaceuticals)；PD 183805(CI 1033,2-丙烯酰胺,N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-喹唑啉基]-,二盐酸盐,Pfizer Inc.)；ZD1839,吉非替尼
4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉,AstraZeneca)；ZM 105180((6-氨基-4-(3-甲基苯基-氨基)-喹唑啉,Zeneca)；BIBX-1382(N8-(3-氯-4-氟-苯基)-N2-(1-甲基-哌啶-4-基)-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2,8-二胺,Boehringer Ingelheim)；PKI-166((R)-4-[4-[(1-苯基乙基)氨基]-1H-吡唑并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯酚)；(R)-6-(4-羟基苯基)-4-[(1-苯基乙基)氨基]-7H-吡唑并[2,3-d]嘧啶)；CL-387785(N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰胺(butynamide))；EKB-569(N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺)(Wyeth)；AG1478(Pfizer)；AG1571(SU 5271；Pfizer)；双重EGFR/HER2酪氨酸激酶抑制剂诸如拉帕替尼(
GSK572016或N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6[5[[[2-甲基磺酰基)乙基]氨基]甲基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺)。
化学治疗剂还包括前面段落所述的EGFR靶向药物的“酪氨酸激酶抑制剂”；小分子HER2酪氨酸激酶抑制剂诸如可自Takeda获得的TAK165；CP-724,714，ErbB2受体酪氨酸激酶的口服选择性抑制剂(Pfizer and OSI)；双HER抑制剂诸如EKB-569(可自Wyeth获得)，其优先结合EGFR但抑制HER2和EGFR过表达细胞；拉帕替尼(GSK572016；可得自Glaxo-SmithKline)，口服HER2和EGFR酪氨酸激酶抑制剂；PKI-166(可得自Novartis)；pan-HER抑制剂，诸如canertinib(CI-1033；Pharmacia)；Raf-1抑制剂，诸如可得自ISISPharmaceuticals的反义剂ISIS-5132，其抑制Raf-1信号传导的；非HER靶向TK抑制剂，诸如甲磺酸伊马替尼(
可得自Glaxo SmithKline)；多靶点酪氨酸激酶抑制剂诸如舒尼替尼(
可得自Pfizer)；VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂诸如瓦他拉尼(vatalanib)(PTK787/ZK222584,可得自Novartis/Schering AG)；MAPK细胞外调节激酶I抑制剂CI-1040(可得自Pharmacia)；喹唑啉类，诸如PD 153035,4-(3-氯苯胺基)喹唑啉；吡啶并嘧啶类；嘧啶并嘧啶类；吡唑并嘧啶类，诸如CGP59326、CGP 60261和CGP 62706；吡唑并嘧啶类，4-(苯基氨基)-7H-吡唑并[2,3-d]嘧啶类；姜黄素(curcumin)(姜黄素(diferuloylmethane),4,5-双(4-氟苯胺基)邻苯二甲酰亚胺)；含有硝基噻吩部分的酪氨酸磷酸酯类(tyrphostines)；PD-0183805(Warner-Lamber)；反义分子(例如结合编码HER的核酸的那些)；喹喔啉类(美国专利第5,804,396号)；tryphostins(美国专利第5,804,396号)；ZD6474(Astra Zeneca)；PTK-787(Novartis/Schering AG)；泛-HER抑制剂人CI-1033(Pfizer)；Affinitac(ISIS 3521；Isis/Lilly)；甲磺酸伊马替尼
PKI 166(Novartis)；GW2016(Glaxo SmithKline)；CI-1033(Pfizer)；EKB-569(Wyeth)；Semaxinib(Pfizer)；ZD6474(AstraZeneca)；PTK-787(Novartis/Schering AG)；INC-1C11(Imclone),雷帕霉素(sirolimus,
)；或述于任一以下专利公开中的那些：美国专利第5,804,396号；WO 1999/09016(American Cyanamid)；WO 1998/43960(AmericanCyanamid)；WO 1997/38983(Warner Lambert)；WO 1999/06378(Warner Lambert)；WO1999/06396(Warner Lambert)；WO 1996/30347(Pfizer,Inc)；WO 1996/33978(Zeneca)；WO1996/3397(Zeneca)和WO 1996/33980(Zeneca)。
化学治疗剂还包括***(dexamethasone)、干扰素、秋水仙碱(colchicine)、美托品(metoprine)、环孢菌素(cyclosporine)、两性霉素(amphotericin)、甲硝唑(metronidazole)、阿仑单抗(alemtuzumab)、阿利维A酸(alitretinoin)、别嘌呤醇(allopurinol)、氨磷汀(amifostine)、三氧化二砷(arsenic trioxide)、天冬酰胺酶(asparaginase)、活卡介苗(BCG live)、贝伐珠单抗(bevacuzimab)、贝沙罗汀(bexarotene)、克拉屈滨(cladribine)、氯法巴明(clofarabine)、达比泊汀α(darbepoetinalfa)、地尼白介素(denileukin)、右雷佐生(dexrazoxane)、阿法依泊汀(epoetin alfa)、厄洛替尼(elotinib)、非格司亭(filgrastim)、乙酸组氨瑞林(histrelin acetate)、替伊莫单抗(ibritumomab)、干扰素α-2a、干扰素α-2b、来那度胺(lenalidomide)、左旋咪唑(levamisole)、美司钠(mesna)、甲氧沙林(methoxsalen)、诺龙(nandrolone)、奈拉滨(nelarabine)、诺菲妥珠单抗(nofetumomab)、奥普瑞白介素(oprelvekin)、帕利夫明(palifermin)、帕米膦酸盐(pamidronate)、培加酶(pegademase)、培门冬酶(pegaspargase)、培非格司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二钠(pemetrexed disodium)、普拉霉素(plicamycin)、卟吩姆钠(porfimer sodium)、奎纳克林(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、沙莫司亭(sargramostim)、替莫唑胺(temozolomide)、VM-26、6-TG、托瑞米芬(toremifene)、维A酸(tretinoin)、ATRA、戊柔比星(valrubicin)、唑来膦酸盐(zoledronate)和唑来膦酸及其药学上可接受的盐。
化学治疗剂还包括氢化可的松、乙酸氢化可的松、乙酸可的松、替可的松匹伐酯(tixocortol pivalate)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、triamcinolonealcohol、莫米松(mometasone)、安西奈德(amcinonide)、布***(budesonide)、***(desonide)、氟轻松(fluocinonide)、氟西奈德(fluocinolone acetonide)、倍他米松(betamethasone)、倍他米松磷酸钠、***、***磷酸钠、氟可龙(fluocortolone)、氢化可的松-17-丁酸酯、氢化可的松-17-戊酸酯、二丙酸阿氯米松(aclometasonedipropionate)、戊酸倍他米松、二丙酸倍他米松、泼尼卡酯(prednicarbate)、氯倍他松-17-丁酸酯、氯倍他松-17-丙酸酯、己酸氟可龙()、特戊酸氟可龙和乙酸氟泼尼定(fluprednidene acetate)；免疫选择性抗炎肽(ImSAID)诸如苯丙氨酸-谷氨酰胺-甘氨酸(FEG)及其D-异构体形式(feG)(IMULAN BioTherapeutics,LLC)；抗风湿药物诸如硫唑嘌呤(azathioprine)、环孢菌素(ciclosporin)(环孢霉素(cyclosporine)A)、D-青霉胺、金盐、羟氯喹(hydroxychloroquine)，来氟米特(leflunomide)、米诺环素(minocycline)、柳氮磺吡啶(sulfasalazine)、肿瘤坏死因子α(TNFα)阻断剂诸如依那西普(etanercept)(Enbrel)、英夫利昔单抗(infliximab)(Remicade)、阿达木单抗(adalimumab)(Humira)、赛妥珠单抗(certolizumab pegol)(Cimzia)、戈利木单抗(golimumab)(Simponi)、白细胞介素1(IL-1)阻断剂诸如阿那白滞素(anakinra)(Kineret)、T细胞共刺激阻断剂诸如阿巴西普(abatacept)(Orencia)、白细胞介素6(IL-6)阻断剂诸如托珠单抗(tocilizumab)
白细胞介素13(IL-13)阻断剂诸如雷贝珠单抗(lebrikizumab)；干扰素α(IFN)阻断剂诸如罗利珠单抗(Rontalizumab)；β7整合素阻断剂诸如rhuMAb Beta7；IgE途径阻断剂诸如抗-M1引物(prime)；分泌的同源三聚体LTa3和膜结合异源三聚体LTa1/β2阻断剂诸如抗淋巴毒素α(LTa)；放射性同位素(例如At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32、Pb212和Lu的放射性同位素)；各种研究性药剂诸如thioplatin、PS-341、苯丁酸盐(phenylbutyrate)、ET-18-OCH3或法尼基转移酶抑制剂(L-739749、L-744832)；多酚，诸如槲皮素(quercetin)、白藜芦醇(resveratrol)、白皮杉醇(piceatannol)、表没食子儿茶素没食子酸酯(epigallocatechine gallate)、茶黄素(theaflavin)、黄烷醇(flavanol)、原花青素(procyanidin)、桦木酸(betulinic acid)及其衍生物；自噬抑制剂诸如氯喹(chloroquine)；δ-9-四氢***酚(屈***酚(dronabinol),
)；β-拉帕醌(lapachone)；拉帕醇(lapachol)；秋水仙碱(colchicine)；桦木酸；乙酰喜树碱(乙酰基camptothecin)、莨菪亭(scopolectin)和9-氨基喜树碱；鬼臼毒素(podophyllotoxin)；替加氟(tegafur)
贝沙罗汀(bexarotene)
二膦酸盐诸如氯膦酸盐(例如，
或
)、依替膦酸盐(etidronate)
NE-58095、唑来膦酸/唑来膦酸盐
阿仑膦酸盐
帕米膦酸盐
替鲁膦酸
或利塞膦酸盐
和表皮生长因子受体(EGF-R)；疫苗诸如
疫苗；哌立福辛(perifosine)、COX-2抑制剂(例如塞来昔布(celecoxib)或依托考昔(etoricoxib))、蛋白酶体抑制剂(例如PS341)；CCI-779；替吡法尼(tipifarnib)(R11577)；奥拉非尼(orafenib)、ABT510；Bcl-2抑制剂，诸如奥美林钠(oblimersen sodium)
吡虫啉酮(pixantrone)；法尼基转移酶抑制剂，诸如拉那非尼(lonafarnib)(SCH 6636,SARASARTM)；和任何上述药剂的药学上可接受的盐、酸或衍生物；以及上述两种或更多种药剂的组合，诸如CHOP，即环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和***龙组合疗法的缩写；和FOLFOX，即奥沙利铂(ELOXATINTM)与5-FU和亚叶酸组合的治疗方案的缩写。
化学治疗剂还包括具有镇痛、解热和抗炎作用的非甾体抗炎药。NSAID包括酶环加氧酶的非选择性抑制剂。NSAID的具体实例包括阿司匹林；丙酸衍生物诸如布洛芬(ibuprofen)、非诺洛芬(fenoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、奥沙普嗪(oxaprozin)和萘普生(naproxen)；乙酸衍生物诸如吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、依托度酸(etodolac)、双氯芬酸(diclofenac)；烯醇酸衍生物诸如吡罗昔康(piroxicam)、美洛昔康(meloxicam)、替诺昔康(tenoxicam)、屈噁昔康(droxicam)、氯诺昔康(lornoxicam)和依索昔康(isoxicam)；芬那酸衍生物诸如甲芬那酸(mefenamic acid)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、氟芬那酸(flufenamic acid)、托芬那酸(tolfenamicacid)；以及COX-2抑制剂诸如塞来昔布(celecoxib)、依托考昔(etoricoxib)、鲁米考昔(lumiracoxib)、帕瑞考昔(parecoxib)、罗非考昔(rofecoxib)、罗非考昔(rofecoxib)和伐地考昔(valdecoxib)。NSAID可适用于症状缓解，诸如类风湿性关节炎、骨关节炎、炎性关节病、强直性脊柱炎、牛皮癣关节炎、赖特综合征、急性痛风、痛经、转移性骨痛、头痛和偏头痛、术后疼痛、由于炎症和组织损伤引起的轻度至中度疼痛、发热、肠梗阻和肾绞痛。
化学治疗剂还包括阿尔茨海默病的治疗，诸如盐酸多奈哌齐(donepezilhydrochloride)和利伐斯的明(rivastigmine)；帕金森病的治疗，诸如L-DOPA/卡比多巴(carbidopa)、恩他卡朋(entacapone)、罗吡尼洛(ropinrole)、普拉克索(pramipexole)、溴隐亭(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、trihexephendyl和金刚烷胺(amantadine)；用于治疗多发性硬化(MS)的药剂，诸如β干扰素(例如，
和
)、乙酸格拉默(glatiramer acetate)和米托蒽醌(mitoxantrone)；哮喘的治疗，诸如沙丁胺醇(albuterol)和孟鲁司特钠(montelukast sodium)；用于治疗精神***症的药剂，诸如再普乐(zyprexa)，利培酮(risperdal)、思瑞康(seroquel)和氟哌啶醇(haloperidol)；抗炎剂，诸如皮质类固醇、TNF阻断剂、IL-1RA、硫唑嘌呤、环磷酰胺和柳氮磺吡啶；免疫调节剂和免疫抑制剂，诸如环孢菌素、他克莫司(tacrolimus)、雷帕霉素、吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil)、干扰素、皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤和柳氮磺胺吡啶；神经营养因子，诸如乙酰胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、干扰素、抗惊厥剂、离子通道阻断剂、利鲁唑(riluzole)和抗帕金森病剂；用于治疗心血管疾病的药剂，诸如β-阻断剂、ACE抑制剂、利尿剂、硝酸酯(nitrate)、钙通道阻断剂和他汀类；治疗肝病的药剂，诸如皮质类固醇、考来烯胺(cholestyramine)、干扰素和抗病毒剂；用于治疗血液病症的药剂，诸如皮质类固醇、抗白血病剂和生长因子；和用于治疗免疫缺陷病症的药剂，诸如γ球蛋白。
此外，化学治疗剂包括本文所述的任何化学治疗剂的药学上可接受的盐、酸或衍生物，以及它们中的两种或更多种的组合。
可与载体材料组合以产生单一剂型的本文所述的化合物和另外的药剂(在包含如上所述的另外的治疗剂的那些组合物中)的量将取决于所治疗的宿主和具体施用方式。在某些实施方案中，配制本发明的组合物使得可施用本发明的0.01-100mg/kg体重/天的剂量。
另外的治疗剂和本文所述的化合物可协同作用。因此，此类组合物中另外的治疗剂的量可小于仅使用该治疗剂的单一疗法中所需的量，或者在使用较低剂量时可能对患者的副作用较少。在某些实施方案中，在此类组合物中，可施用0.01-1,000μg/kg体重/天的另外的治疗剂的剂量。
另一方面包括使用本文所述的化合物治疗或预防患者的药物抗性。举例而言，治疗或预防患者中抗药性癌症的方法包括向所述患者单独或与细胞毒性剂组合施用治疗有效量的本文所述的化合物。在某些实施方案中，选择个体以用细胞毒性剂(例如，靶向疗法、化学疗法和/或放射疗法)治疗。在某些实施方案中，个体开始治疗，包括在用细胞毒性剂治疗之前施用本文所述的化合物。在某些实施方案中，个体同时接受包含本文所述的化合物和细胞毒性剂的治疗。在某些实施方案中，本文所述的化合物增加癌症敏感度的时段和/或延迟癌症抗性的发展。
具体而言，本文提供了治疗个体中癌症的方法，包括向所述个体施用(a)本文所述的化合物和(b)细胞毒性剂(例如，靶向疗法、化学疗法和/或放射疗法)。在某些实施方案中，本文所述的化合物和细胞毒性剂的相应量可有效增加癌症敏感度的时段和/或延迟对癌症治疗剂的癌细胞耐药性的发展。在某些实施方案中，本文所述的化合物和细胞毒性剂的相应量可有效增加包括癌症治疗剂的癌症治疗的功效。举例而言，在某些实施方案中，与包括施用有效量的癌症治疗剂而没有(不存在)本文所述的化合物的治疗(例如，护理治疗的标准)(例如，护理治疗的标准)相比，本文所述的化合物和细胞毒性剂的相应量有效增加功效。在某些实施方案中，与包括施用有效量的癌症治疗剂而没有(不存在)本文所述的化合物的治疗(例如，护理治疗的标准)相比，本文所述的化合物和细胞毒性剂的相应量可有效增加响应(例如，完全缓解)。
本文还提供了增加个体中包括细胞毒性剂的癌症治疗的功效的方法，包括向所述个体施用(a)有效量的本文所述的化合物和(b)有效量的细胞毒性剂。
本文提供了治疗个体中癌症的方法，其中癌症治疗包括向所述个体施用(a)有效量的本文所述的化合物和(b)有效量的细胞毒性剂，其中与包括施用有效量的细胞毒性剂而没有(不存在)本文所述的化合物的治疗(例如，护理治疗的标准)相比，所述癌症治疗具有增加的功效。
另外，本文提供了延迟和/或预防个体中对癌症治疗剂发展癌症抗性的方法，包括向所述个体施用(a)有效量的本文所述的化合物和(b)有效量的细胞毒性剂。
本文提供了治疗具有癌症的个体的方法，包括向所述个体施用(a)有效量的本文所述的化合物和(b)有效量的细胞毒性剂，所述个体具有增加的对癌症治疗剂发展抗性的可能性。
本文还提供了增加具有癌症的个体中对癌症治疗剂的敏感度的方法，包括向所述个体施用(a)有效量的本文所述的化合物和(b)有效量的细胞毒性剂。
本文还提供了延长具有癌症的个体中癌症治疗剂敏感度的时段的方法，包括向所述个体施用(a)有效量的本文所述的化合物和(b)有效量的细胞毒性剂。
本文提供了延长具有癌症的个体中对细胞毒性剂的响应持续时间的方法，包括向所述个体施用(a)有效量的本文所述的化合物和(b)有效量的细胞毒性剂。
在任一方法的某些实施方案中，所述细胞毒性剂为靶向疗法。在某些实施方案中，所述靶向疗法为EGFR拮抗剂、RAF抑制剂和/或PI3K抑制剂中的一种或多种。
在任一方法的某些实施方案中，所述靶向疗法为EGFR拮抗剂。在任一方法的某些实施方案中，所述EGFR拮抗剂为N-(3-乙炔基苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺和/或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述EGFR拮抗剂为N-(3-乙炔基苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺。在某些实施方案中，所述EGFR拮抗剂为N-(4-(3-氟苄基氧基)-3-氯苯基)-6-(5-((2-(甲基磺酰基)乙基氨基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺,二4-甲基苯磺酸盐或其药学上可接受的盐(例如，拉帕替尼)。
在任一方法的某些实施方案中，靶向疗法为RAF抑制剂。在某些实施方案中，所述RAF抑制剂为BRAF抑制剂。在某些实施方案中，所述RAF抑制剂为CRAF抑制剂。在某些实施方案中，所述BRAF抑制剂为威罗菲尼。在某些实施方案中，所述RAF抑制剂为3-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基氨基)苯基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐(例如，AZ628(CAS#878739-06-1))。
在任一方法的某些实施方案中，所述靶向疗法为PI3K抑制剂。
在任一方法的某些实施方案中，所述细胞毒性剂为化学疗法。在任一方法的某些实施方案中，所述化学疗法为紫杉烷。在某些实施方案中，所述紫杉烷为紫杉醇。在某些实施方案中，所述紫杉烷为多西他赛。
在任一方法的某些实施方案中，所述细胞毒性剂为铂剂。在某些实施方案中，所述铂剂为卡铂。在某些实施方案中，所述铂剂为顺铂。在任一方法的某些实施方案中，所述细胞毒性剂为紫杉烷和铂剂。在某些实施方案中，所述紫杉烷为紫杉醇。在某些实施方案中，所述紫杉烷为多西他赛。在某些实施方案中，所述铂剂为卡铂。在某些实施方案中，所述铂剂为顺铂。
在任一方法的某些实施方案中，所述细胞毒性剂为长春花生物碱。在某些实施方案中，所述长春花生物碱为长春瑞滨。在任一方法的某些实施方案中，所述化学疗法为核苷类似物。在某些实施方案中，所述核苷类似物为吉西他滨。
在任一方法的某些实施方案中，所述细胞毒性剂为放射疗法。
在任一方法的某些实施方案中，所述本文所述的化合物与细胞毒性剂(例如，靶向疗法、化学疗法和/或放射疗法)同时(concomitantly)施用。在某些实施方案中，所述本文所述的化合物在细胞毒性剂(例如，靶向疗法、化学疗法和/或放射疗法)之前和/或与其同时(concurrently)施用。
在任一方法的某些实施方案中，所述癌症为肺癌、乳腺癌、胰腺癌、结直肠癌和/或黑素瘤。在某些实施方案中，所述癌症为肺癌。在某些实施方案中，所述肺癌为NSCLC。在某些实施方案中，所述癌症为乳腺癌。在某些实施方案中，所述癌症为黑素瘤。
实施例(Exemplification)
如下文实施例中所述，在某些示例性实施方案中，遵循以下通用操作制备化合物。应当理解，虽然通用方法描绘了某些化合物的合成，但是以下通用方法和本领域普通技术人员已知的其它方法可应用于如本文所述的所有化合物及这些化合物中的每一种的亚类和种类。
方案1-4中所示的通用合成方法和如LCMS方法A至LCMS方法F鉴定的通用LCMS分离操作用于制备下述实施例1-247的化合物。
方案1(方法A)
方案1中说明了化合物8的通用合成。向吡咯烷Weinreb酰胺1中添加有机锂，得到酮2，经氢化转化成吡啶3。用三氟甲磺酸酐处理化合物3得到中间体4。三氟甲磺酸酯4与硼酸或硼酸酯5的Suzuki偶联得到化合物6。Boc基团脱保护，然后与羧酸7进行酰胺偶联，得到吡咯烷酰胺8。可选择地，除去中间体4中的Boc基团，然后与羧酸7进行酰胺偶联，得到中间体9。随后，中间体9与硼酸或硼酸酯的Suzuki偶联也得到化合物8。除了与硼酸酯或硼酸的Suzuki偶联，也可通过Stille偶联反应或羰基化或Buchwald偶联反应等将三氟甲磺酸酯9转化成化合物8。
方案2(方法B)
方案2中说明了化合物15的替代合成。芳基溴化物10与硼酸酯11的Suzuki偶联得到2,5-二氢吡咯12。然后氢化得到吡咯烷中间体13，随后用盐酸脱保护，得到吡咯烷14。酰胺与羧酸7偶联，然后得到化合物15。
方案3(方法C)
方案3中描述了化合物20的通用合成。3-氨基吡咯烷16与酰氯17或羧酸18反应得到酰胺19。然后将Boc基团脱保护，随后用羧酸7形成酰胺得到吡咯烷酰胺20。可选择地，吡咯烷21可与羧酸7偶联，得到酰胺22。随后除去Boc基团，并与酰氯或羧酸偶联，生成化合物20。此外，化合物22中的氨基可与其它试剂反应。举例而言，22与异氰酸酯反应产生尿素。化合物22也可与芳基氟化物进行SNAr反应，形成C-N键。可选择地，其也可形成杂环。
方案4(方法D)
方案4中描述了化合物27的通用合成。将3-羟基吡咯烷24转化为其甲磺酸酯，其经杂环化合物25处理得到化合物26。可选择地，也可通过Mitsunobu反应实现3-羟基吡咯烷24和杂环25的偶联。脱除26中Boc基团保护后，与羧酸7进行酰胺偶联，然后得到化合物27。
LCMS方法A(Agilent 10-80AB,ELSD,2min)
在Agilent 1200HPLC(具有PDA检测器)与使用ESI作为电离源的Agilent 6110MSD质谱仪上，使用Xtimate C18,3um,30×2.1mm和1.2mL/min流速进行实验。溶剂A为含有0.038％TFA的水，且溶剂B为含有0.02％TFA的乙腈。运行梯度：以10％A和90％B开始，在0.9分钟内达到20％A和80％B，然后在20％A和80％B保持0.6分钟。总运行时间为2分钟。
LCMS方法B(Agilent 0-30AB,ELSD,2min)
在Agilent 1200HPLC(具有PDA检测器)与使用ESI作为电离源的Agilent 6110MSD质谱仪上，使用Xtimate C18,3um,30×2.1mm和1.2mL/min流速进行实验。溶剂A为含有0.038％TFA的水，且溶剂B为含有0.02％TFA的乙腈。运行梯度：在100％A开始，在0.9分钟内达到30％A和70％B，然后在30％A和70％B保持0.6分钟。总运行时间为2分钟。
LCMS方法C(Agilent 0-60AB,ELSD,2min)
在Agilent 1200HPLC(具有PDA检测器)与使用ESI作为电离源的Agilent 6110MSD质谱仪上，使用Xtimate C18,3um,30×2.1mm和1.2mL/min流速进行实验。溶剂A为含有0.038％TFA的水，且溶剂B为含有0.02％TFA的乙腈。运行梯度：在100％A开始，在0.9分钟内达到40％A和60％B，然后在40％A和60％B保持0.6分钟。总运行时间为2分钟。
LCMS方法D(Agilent 30-90AB,ELSD,2min)
在Agilent 1200HPLC(具有PDA检测器)与使用ESI作为电离源的Agilent 6110MSD质谱仪上，使用Xtimate C18,3um,30×2.1mm和1.2mL/min流速进行实验。溶剂A为含有0.038％TFA的水，且溶剂B为含有0.02％TFA的乙腈。运行梯度：以30％A和70％B开始，在0.9分钟内达到10％A和90％B，然后在10％A和90％B保持0.6分钟。总运行时间为2分钟。
LCMS方法E(SHIMADZU 5-95AB,ELSD,1.5min)
在SHIMADZU 20A HPLC(具有PDA检测器)与使用ESI作为电离源的SHIMADZU2010EV MSD质谱仪上，使用Merk RP-18e 2x 25mm柱和1.5mL/min流速进行实验。溶剂A为含有0.038％TFA的水，且溶剂B为含有0.02％TFA的乙腈。运行梯度：以95％A和5％B开始，历经下一个0.7分钟内达到5％A和95％B。保持该溶剂比率0.4分钟，然后历经下一个0.4分钟回至95％A和5％B。总运行时间为1.5分钟。
LCMS方法F(Agilent 5-95AB,ELSD,10min)
在连接至具有254nm UV检测器的HPLC Agilent 1200***且以ESI+电离模式质谱扫描90-1300amu的Agilent 6140quadrupole LC/MS上进行实验。该***使用Agilent SBC18(1.8um 30x 2.1mm)柱，保持在25℃和0.4mL/min流速。溶剂A为含有0.05％TFA的水，且溶剂B为含有0.05％TFA的乙腈。运行梯度：以95％A和5％B开始，保持第一个0.3分钟，历经下一个6.5分钟内达到5％A和95％B。保持该溶剂比率1.5分钟，然后历经下一个0.1分钟回至95％A和5％B。总运行时间为10分钟。
实施例1和2
S)-(3-异丙基-1H-吡唑-5-基)(3-(6-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)甲酮；和(R)-(3-异丙基-1H-吡唑-5-基)(3-(6-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)甲酮
步骤1
3-(2-(3-甲基异噁唑5-基)乙酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在氩气下，向经冷却的(-78℃)剧烈搅拌的3,5-二甲基异噁唑(31.4mL,1.1当量,0.319mol)于THF(175mL)中的溶液中添加2.6M n-BuLi(123mL,1.1当量,0.319mol)于己烷中的溶液。将反应混合物在-78℃搅拌60min并在该温度将3-(甲氧基(甲基)氨甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(75g,1.0当量,0.2906mol)于300mL THF中的溶液添加至反应混合物中。将混合物在-78℃再保持60min，然后温热至室温过夜。用NH4Cl溶液(2М,500mL)淬灭混合物。分出有机层，以硫酸钠干燥，并蒸发。通过用己烷/EtOAc洗脱的硅胶快速色谱纯化粗产物，得到期望产物(50g,58.5％产率)，其为油状物。
步骤2
3-(4-羟基-6-甲基吡啶-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向3-(2-(3-甲基异噁唑5-基)乙酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(52g,1.0当量)于甲醇(1400mL)中的溶液中添加Pd/C(10％)(5.2g)并将混合物在30atm在90℃氢化20小时。使反应混合物通过硅藻土并在旋转蒸发仪(rotavap)上蒸发滤液，得到(50g)期望产物，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤3
3-(6-甲基-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)吡啶-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
三氟甲磺酸酐(38mL,1.07当量,0.134mol)逐滴添加至3-(4-羟基-6-甲基吡啶-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(35g,1.0当量,0.127mol)和三乙胺(21mL,1.2当量,0.151mol)于CH2Cl2(350mL)中用冰浴冷却的混合物中。将混合物温热至10℃，然后用CH2Cl2(100mL)稀释，用饱和NaHCO3(3x 100mL)洗涤，以Na2SO4干燥，然后浓缩。通过用己烷-EtOAc洗脱的硅胶快速柱色谱纯化粗产物，得到期望产物(30g,58％产率)，其为固体。
步骤4
3-(6-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向4-(6-甲基-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg,1.22mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑(127mg,0.61mmol)和Na2CO3(388mg,3.66mmol)于DME:H2O(5:1,10mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(9mg,12.2μmol)。将反应混合物用氮气清洗，然后在100℃在微波反应器中加热30min。冷却至室温后，浓缩反应混合物并将残余物溶于EtOAc(180mL)并用H2O(150mL x 2)洗涤。有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液浓缩至干。通过用0-7％MeOH/DCM洗脱的柱色谱纯化残余物，得到期望产物(355mg,85％产率)，其为黄色油状物，其未经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤5
2-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(吡咯烷-3-基)吡啶
向3-(6-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(710mg,2.07mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液中逐滴添加HCl/EtOAc(5mL)并在室温搅拌2小时。浓缩反应混合物至干得到期望产物(510mg,88％产率)，其为黄色固体，其未经进一步纯化直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.63(s,1H),8.32(s,1H),8.14(s,1H),7.97(s,1H),4.00(s,3H),3.96-3.86(m,2H),3.72-3.65(m,2H),3.52-3.45(m,1H),2.77(s,3H),2.72-2.64(m,1H),2.46-2.36(m,1H)。
步骤6
实施例1：
(S)-(3-异丙基-1H-吡唑-5-基)(3-(6-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)甲酮
实施例2：
(R)-(3-异丙基-1H-吡唑-5-基)(3-(6-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)甲酮
在室温，向经搅拌的3-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸(133mg,0.86mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加DIPEA(372mg,2.88mmol)和HATU(395mg,1.04mmol)。将混合物在室温搅拌10min，然后添加2-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(吡咯烷-3-基)吡啶盐酸盐(200mg,0.72mmol)并在室温搅拌2小时。将混合物用EtOAc(200mL)稀释，用盐水(90mL x 3)洗涤，以无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液得到残余物，通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10:1)纯化，得到呈白色固体的对映异构体的混合物(130mg,48％产率)，通过手性SFC纯化，得到两种对映异构体实施例1(具有任意归属的立体化学)(44.7mg,16％产率)和实施例2(具有任意归属的立体化学)(34.5mg,13％产率)。
实施例1：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(s,1H),7.77-7.75(m,1H),7.13-7.11(m,2H),6.50,6.48(2s,1H),4.33-4.29(m,0.5H),4.22-4.14(m,1H)，4.03-4.92(m,1H),3.97(s,3H),3.78-3.70(m,0.5H),3.64-3.55(m,1H),3.07-3.01(m,1H),2.55(s,3H),2.40-2.25(m,2H),1.33-1.28(m,6H)。LCMS(ESI)m/z:378.9[M+H]+,RT＝0.673min(LCMS方法E)。
实施例2：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(s,1H),7.74(s,1H),7.12-7.11(m,1H),7.10(s,1H),6.50,6.48(2s,1H),4.33-4.29(m,0.5H)，4.21-4.11(m,1H),4.07-3.90(m,2H),4.01(s,3H),3.78-3.71(m,0.5H),3.65-3.54(m,1H),3.09-3.00(m,1H),2.54(s,3H),2.46-2.28(m,2H),1.33-1.28(m,6H)。LCMS(ESI)m/z:379.0[M+H]+,RT＝0.673min(LCMS方法E)。
实施例3
步骤1
三氟甲磺酸2-甲基-6-(吡咯烷-3-基)吡啶-4-基酯
向三氟甲磺酸2-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)-6-甲基吡啶-4-基酯(1.5g,3.6mmol)于DCM(60mL)中的溶液中添加TFA(9mL)，将混合物在室温搅拌1.5小时。将混合物倾入饱和NaHCO3水溶液(200mL)中，用EtOAc(100mL x 3)萃取，以无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到期望产物(1.0g,90％产率)其为淡棕色油状物。LCMS(ESI)m/z:310.9[M+H]+。
步骤2
三氟甲磺酸2-(1-(3-异丙基-1H-吡唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)-6-甲基吡啶-4-基酯
向三氟甲磺酸2-甲基-6-(吡咯烷-3-基)吡啶-4-基酯(1.0g,3.2mmol)和3-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸(600mg,3.9mmol)、TEA(1.0g,9.9mmol)于DCM(150mL)中的溶液中添加PyBrOP(1.8g,3.9mmol)。将混合物在室温搅拌30min，然后用DCM(100mL)稀释，用盐水(200mL x 3)洗涤，以无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到粗产物，通过用0-5％MeOH/DCM洗脱的硅胶快速柱色谱纯化，得到期望产物(1.1g,78％产率)，其为淡棕色固体。LCMS(ESI)m/z:446.9[M+H]+。
步骤3
(3-异丙基-1H-吡唑-5-基)(3-(6-甲基-4-(对甲苯基)吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)甲酮
将三氟甲磺酸2-(1-(3-异丙基-1H-吡唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)-6-甲基吡啶-4-基酯(50mg,0.11mmol)和对甲苯基硼酸(23mg,0.17mmol)、K2CO3(46mg,0.33mmole)、Pd(dppf)Cl2(10mg,0.01mmol)于二噁烷(2mL)和H2O(0.5mL)中的混合物在110℃在微波反应器中加热30min。通过硅胶垫过滤混合物，用EtOAc洗涤，浓缩，得到粗产物，通过制备型TLC(DCM:MeOH＝20:1)纯化，得到期望产物(16mg,37％产率)，其为棕色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49-7.17(m,2H),7.26(m,4H),6.46(s,1H),4.30-3.54(m,5H),3.04(m,1H),2.57(2s,3H),2.47-2.25(m,5H),1.28(m,6H)。LCMS(ESI)m/z:388.9[M+H]+,RT＝0.743min(LCMS方法E)。
实施例4
2-(1-(3-异丙基-1H-吡唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯
向三氟甲磺酸2-(1-(3-异丙基-1H-吡唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)-6-甲基吡啶-4-基酯(100mg,0.2mmol)和TEA(80mg,0.8mmol)于DMF(5mL)和MeOH(2.5mL)中的溶液中添加Pd(OAc)2(10mg,0.08mmole)和dppp(20mg,0.04mmole)。在一氧化碳气氛下，将混合物在70℃搅拌16小时。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，用盐水(30mL x 3)洗涤，以无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物，通过制备型TLC(DCM:MeOH＝15:1)纯化，得到期望产物(45mg,63％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.25-8.28(m,2H),6.67(s,1H),4.59-4.54(m,0.5H),4.34-4.17(m,2H),4.14-3.84(m,4.5H),4.02(s,3H),3.12-3.05(m,1H),2.89(2s,3H),1.32(m,6H)；LCMS(ESI)m/z:357.0[M+H]+,RT＝0.933min(LCMS方法A)。
实施例5
步骤1
2-(1-(3-异丙基-1H-吡唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)-6-甲基吡啶-4-甲酸
向2-(1-(3-异丙基-1H-吡唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(33mg,0.1mmol)于H2O(5mL)和MeOH(5mL)中的溶液中添加LiOH(40mg,1.0mmol)。将混合物在室温搅拌2小时。将混合物用稀HCl水溶液酸化至pH＝2.0，用DCM/MeOH＝10/1(20mL x 3)萃取，浓缩，得到粗制的期望产物(28mg,90％产率)，其为白色固体。
步骤2
2-(1-(3-异丙基-1H-吡唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)-N,N,6-三甲基吡啶-4-甲酰胺
向2-(1-(3-异丙基-1H-吡唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)-6-甲基吡啶-4-甲酸(28mg,0.8mmol)、二甲胺盐酸盐(26mg,0.32mmol)、TEA(50mg,0.5mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加PyBrOP(46mg,0.1mmol),将混合物在室温搅拌1小时。浓缩混合物得到粗产物，通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10:1)，纯化得到期望产物(13mg,43％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.90(s,1H),7.83(d,J＝1.6Hz,1H),6.61(s,1H),4.56(mz,0.5H),4.32-4.12(m,1.5H),4.09-3.68(m,3H),3.12(s,3H),3.09-2.99(m,1H),2.95(s,3H),2.83(2s,3H),2.64-2.26(m,2H),1.32(m,6H)。LCMS(ESI)m/z:370.1[M+H]+,RT＝0.711min(LCMS方法A)。
实施例6
(3-异丙基-1H-吡唑-5-基)(3-(6'-甲基-[2,4'-联吡啶]-2'-基)吡咯烷-1-基)甲酮
将三氟甲磺酸2-(1-(3-异丙基-1H-吡唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)-6-甲基吡啶-4-基酯(50mg,0.11mmol)和2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(66mg,0.18mmol)、LiCl(7mg,0.15mmol)、Pd(PPh3)Cl2(10mg,0.01mmol)于DMF(2mL)和H2O(0.5mL)的混合物在120℃在微波反应器中加热30min。冷却至室温后，混合物经硅胶垫过滤，用EtOAc洗涤并浓缩，得到残余物，通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10:1)纯化，得到期望产物(8.8mg,21％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.67(d,J＝4.4Hz,1H),8.07-7.89(m,2H),7.83-7.69(m,2H),7.51-7.42(m,1H),6.53(2s,1H),4.43(m,0.5H),4.28-3.82(m,3H),3.76-3.55(m,1.5H),3.12-2.96(m,1H),2.60(2s,3H),2.52-2.24(m,2H),1.33-1.25(m,6H)。LCMS(ESI)m/z:376.1[M+H]+,RT＝0.829min(LCMS方法A)。
实施例7
(3-异丙基-1H-吡唑-5-基)(3-(6-甲基-4-苯氧基吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)甲酮
将(3-(4-溴-6-甲基吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)(3-异丙基-1H-吡唑-5-基)甲酮(40mg,0.10mmol)、苯酚(56.4mg,0.6mmol)、CuI(57.2mg,0.3mmol)、K3PO4(63.6mg,0.3mmol)、吡啶-2-甲酸(37mg,0.3mmol)于DMSO(4mL)中的混合物在120℃在微波反应器中加热30min。反应混合物用水(20mL)洗涤，用萃取EtOAc(20mL)。将有机相以无水Na2SO4干燥，浓缩并通过制备型TLC(5％MeOH/DCM)纯化残余物，得到粗产物，通过制备型HPLC进一步纯化，得到期望产物(2.0mg,2％产率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.49-7.44(m,2H),7.30-7.27(m,1H),7.05-7.15(m,2H),6.72-6.70(m 1H),6.65-6.55(m,1H),6.49(s,1H),4.42-4.12(m,1H),4.08-3.90(m,1.5H),3.88-3.63(m,1.5H),3.55-3.45(m,1H),3.12-2.96(m,1H),2.44,2.42(2s,3H),2.40-2.12(m,2H),1.31-1.28(m,6H)。LCMS(ESI)m/z:391.1[M+H]+,RT＝0.736min(LCMS方法E)。
实施例8
(3-异丙基-1H-吡唑-5-基)(3-(4-甲氧基-6-甲基吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)甲酮
将(3-(4-溴-6-甲基吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)(3-异丙基-1H-吡唑-5-基)甲酮(40mg,0.11mmol)和MeONa(2mL,4mmole)于DMSO(2mL)中的混合物在90℃加热16h。混合物用EtOAc(20mL)稀释，用盐水(20mL x 3)洗涤，浓缩得到残余物，通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10:1)纯化，得到期望产物(23.1mg,72％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.70-6.80(m,2H),6.49(2s,1H),4.44-4.11(m,1H),4.09-3.87(m,2H),3.84(m,3H),3.78-3.61(m,1H),3.59-3.45(m,1H),3.02(m,1H),2.46(2s,3H),2.40-2.13(m,2H),1.28(m,6H)；LCMS(ESI)m/z:376.1[M+H]+,RT＝0.829min(LCMS方法A)。
实施例9
(3-(4-异丙氧基-6-甲基吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)(3-异丙基-1H-吡唑-5-基)甲酮
在室温，将金属钠(25mg,1.06mmol)添加至i-PrOH(3mL)。将混合物在60℃搅拌2小时。将(3-(4-溴-6-甲基吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)(3-异丙基-1H-吡唑-5-基)甲酮(100mg,0.27mmol)添加至反应混合物中并在60℃搅拌16小时。冷却至室温后，将反应混合物用DCM(15mL)稀释并用H2O(10mL)、盐水(10mL)洗涤。将有机相以无水Na2SO4干燥，浓缩并通过制备型TLC(9％MeOH/DCM)纯化残余物，得到期望产物(4.0mg,4％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.92(s,1H),6.77(s,2H),6.40(s,1H),4.60-4.80(m,1H),4.31-4.14(m,1H),3.94-3.48(m,4H),3.05-2.85(m,1H),2.41(s,3H),2.35-1.97(m,2H),1.29-1.21(m,12H)。LCMS(ESI)m/z:356.9[M+H]+,RT＝0.730min(LCMS方法E)。
实施例10
(3-异丙基-1H-吡唑-5-基)(3-(6-甲基-4-吗啉代吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)甲酮
将三氟甲磺酸2-(1-(3-异丙基-1H-吡唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)-6-甲基吡啶-4-基酯(50mg,0.11mmol)和吗啉(1mL)的混合物在120℃在微波反应器中加热30min。浓缩混合物得到残余物，通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10:1)纯化，得到期望产物(17.7mg,41％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.52-6.29(m,3H),4.24-4.14(m,0.5H),4.09-3.94(m,1H),3.89-3.71(m,5.5H),3.68-3.48(m,2H),3.26(m,4H),3.02-2.86(m,1H),2.51(s,3H),2.30-2.26(m,2H),1.22(m,6H)。LCMS(ESI)m/z:384.1[M+H]+,RT＝0.771min(LCMS方法A)。
实施例11
(3-(4-(苄基氨基)-6-甲基吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)(3-异丙基-1H-吡唑-5-基)甲酮
将三氟甲磺酸2-(1-(3-异丙基-1H-吡唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)-6-甲基吡啶-4-基酯(80mg,179.2μmol)于苄胺(96.0mg,896.0μmol)中的溶液在微波反应器中在120℃加热30min。冷却至室温后，浓缩混合物并通过制备型HPLC(Base)纯化残余物，得到期望产物(2.1mg,3％产率)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36-7.31(m,5H),6.46,6.45(2s,1H),6.27-6.25(m,2H),4.36(m,2H),4.23-4.19(m,1H),4.10-4.03(m,1H),3.96-3.81(m,2H)，3.72-3.65(m,1H)，3.53-3.44(m,1H),3.06-2.98(m,1H),2.41(s,3H),2.32-2.18(m,2H),1.32-1.28(m,6H)。LCMS(ESI)m/z:404.2[M+H]+,RT＝1.087min(LCMS方法C)。
方法B
实施例12
步骤1
3-(4-氨基-6-氯吡啶-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯
在室温，向3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(10g,34mmol)、2,6-二氯吡啶-4-胺(8.3g,51mmol)和Na2CO3(11g,0.10mol)于二噁烷/H2O(5:1,240mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(1.2g,1.7mmol)。在N2气氛下，将混合物在70℃加热16小时。冷却至室温后，将反应混合物过滤，浓缩并用EtOAc(500mL)稀释且用H2O(400mL x 2)、盐水(400mL)洗涤。有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过用0-50％EtOAc/己烷)洗脱的快速柱色谱纯化残余物，得到期望产物(5g,50％产率)，其为白色固体。
步骤2
3-(4-溴-6-氯吡啶-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯
在0℃，向3-(4-氨基-6-氯吡啶-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(4g,14mmol)、t-BuONO(1.8g,18mmol)于CH3CN(150mL)中的溶液中添加CuBr2(4.5g,20mmol)并在0℃搅拌1小时。然后在N2气氛下将反应混合物温热至室温且保持2小时。浓缩反应混合物并用EtOAc(300mL)稀释残余物，用H2O(250mL)、NH3·H2O(18％,250mL x3)、盐水(250mL)洗涤。将有机相以无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液浓缩至干。通过用0-9％MeOH/DCM)洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到期望产物(2.4g,49％产率)，其为黄色固体。
步骤3
3-(6-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯
在室温，向3-(4-溴-6-氯吡啶-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(3g,8.3mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑(2.6g,13mmol)和Na2CO3(2.6g,25mmol)于二噁烷/H2O(5:1,150mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(305mg,0.42mmol)。在N2气氛下，将混合物在80℃加热3小时。冷却至室温后，将反应混合物过滤，浓缩并用EtOAc(200mL)稀释残余物且用H2O(150mL)、盐水(150mL)洗涤。将有机相以无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液浓缩至干。通过用0-9％MeOH/DCM)洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到期望产物(2.5g,83％产率)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86,7.83(2s,1H),7.78,7.74(2s,1H),7.28(s,1H),7.11(s,1H),6.7,6.6(2s,1H),4.60-4.50(m,2H),4.43-4.30(m,2H),3.99(s.,3H),1.53,1.52(2s,9H)。
步骤4
2-氯-6-(2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶盐酸盐
向经搅拌的3-(6-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(2.5g,6.9mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液中逐滴添加HCl/EtOAc(5mL,20mmol,4M)并在室温搅拌1小时。浓缩反应混合物并用EtOAc(50mL x 2)洗涤固体，得到粗制的期望产物(1.8g)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.35(s,1H),8.16(s,1H),7.89(s,1H),7.60(s,1H),6.81(s,1H),4.53(s,2H),4.36(s,2H),4.00,3.98(2s,3H)。
步骤5
(3-(6-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)(3-异丙基-1H-吡唑-5-基)甲酮
向经搅拌的3-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸(1.1g,7.3mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加DIEA(3.1g,24mmol)和HATU(3.2g,8.5mmol)并在室温搅拌10min，然后添加2-氯-6-(2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶盐酸盐(1.8g,6.1mmol)。在N2气氛下，将混合物在室温搅拌2小时。将混合物用EtOAc(250mL)稀释，用H2O(240mL x 3)洗涤。将有机相以无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩滤液且通过用0-10％MeOH/DCM洗脱的硅胶柱色谱纯化，得到期望产物(1.8g,75％产率)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55,8.50(2s,1H),8.22,8.19(2s,1H),7.99,7.84(2s,1H),7.64(s,1H),6.91,6.87(2s,1H),6.51,6.50(2s,1H),5.06(m,1H),4.90(m,1H),4.68(m,1H),4.54(m,1H),3.93,3.89(2s,3H),3.01-2.97(m,1H),1.27-1.24(m,6H)。
步骤6
(3-(6-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)(3-异丙基-1H-吡唑-5-基)甲酮
向经搅拌的(3-(6-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)(3-异丙基-1H-吡唑-5-基)甲酮(1.4g,3.5mmol)于THF(150mL)中的溶液中添加PtO2(500mg,2.2mmol)并在氢气下在室温搅拌1周。过滤反应混合物并浓缩滤液，得到期望产物(1.3g,92％产率)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(s,1H),7.80,7.78(2s,1H),7.28(s,1H),7.22,7.21(2s,1H),6.46,6.45(2s,1H),4.32-4.26(m,0.5H),4.20-4.10(m,1H),4.08-3.99(m,0.5H),3.98,3.97(2s,3H),3.96-3.87(m,1H),3.75-3.2(m,1H),3.62-3.54(m,1H),3.19-3.18(m,1H),3.04-3.02(m,1H),2.47-2.29(m,2H),1.32-1.28(m,6H)。
步骤7
(3-异丙基-1H-吡唑-5-基)(3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)甲酮
在1atm H2下，将(3-(6-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)(3-异丙基-1H-吡唑-5-基)甲酮(50mg,0.13mmol)、Pd/C(10mg)于MeOH(10mL)中的溶液搅拌16小时并经硅藻土垫过滤。浓缩滤液并通过制备型HPLC纯化残余物，得到期望产物(10mg,22％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.41(s,1H),8.21(s,1H),8.01(s,1H),7.58(s,1H),7.47(s,1H),6.52(s,1H),4.50-4.40(m,0.5H),4.30-4.20(m,0.5H),4.19-3.90(m,5H),3.80-3.50(m,2H),3.10-2.90(m,1H),2.50-2.10(m,2H),1.31-1.28(m,6H)。LCMS(ESI)m/z:365.2[M+H]+,RT＝0.665min(LCMS方法E)。
实施例13
(3-异丙基-1H-吡唑-5-基)(3-(6-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)甲酮
在室温，将Na(57.6mg)添加至CH3OH(8mL)并将混合物1小时。将(3-(6-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)(3-异丙基-1H-吡唑-5-基)甲酮(100mg,0.25mmol)添加至该混合物中。将混合物在70℃搅拌16小时。浓缩反应混合物并通过制备型HPLC纯化残余物，得到期望产物(4mg,4％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.79(s,1H),7.70(m,1H),6.88(m,1H),6.66(m,1H),6.45,6.42(2s,1H),4.11-3.87(m,9H),3.56-3.46(m,1H),3.12-3.00(m,1H),2.43-2.27(m,2H),1.31-1.27(m,6H)。LCMS(ESI)m/z:398.4[M+H]+,RT＝0.776min(LCMS方法E)。
实施例14
步骤1
3-(2-氯嘧啶-4-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯
将2,4-二氯嘧啶(1.0g,6.7mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(1.6g,5.4mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.5g,0.34mmol)、Na2CO3(1.4g,13mmol)于二噁烷/H2O(12mL,5:1)中的混合物在80℃搅拌2小时。冷却至室温后，反应混合物用H2O(10mL)洗涤，并用EtOAc(15mL)萃取。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过用20％EtOAc/己烷洗脱的硅胶快速柱色谱纯化残余物，得到期望产物(0.8g,42％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60-8.57(m,1H),7.27,7.10(2s,1H),6.94,6.87(2s,1H),4.51(s,2H),4.36-4.20(m,2H),1.51-1.49(m,9H)。
步骤2
3-(2-氯嘧啶-4-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在1atm H2下，将3-(2-氯嘧啶-4-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(800mg,2.8mmol)、PtO2(129mg,0.57mmol)于THF(10mL)中的混合物在室温搅拌12小时。经硅藻土垫过滤混悬液。浓缩滤液并通过用20％EtOAc/己烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到期望产物(0.28g,35％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(d,J＝4.8Hz,1H),7.16(d,J＝4.4Hz,1H),3.88-3.70(m,1H),3.64-3.44(m,4H),2.30-2.18(m,2H),1.47(s,9H)。
步骤3
3-(2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将3-(2-氯嘧啶-4-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.2g,4.1mmol),1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(0.23g,2.1mmol)、K2CO3(1.0g,7.4mmol)于二噁烷/H2O(10mL/10mL)中的混合物在室温搅拌12小时。浓缩反应混合物并用DCM(15mL)萃取。将有机相以Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过用9％MeOH/DCM洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到期望产物(0.6g,64％产率)，其为白色固体。
步骤4
3-(1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将3-(2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(300mg,1.1mmol)、2-碘丙烷(211mg,1.2mmol)、Cs2CO3(737mg,2.3mmol)于DMF(8mL)中的混合物在60℃搅拌5小时。冷却下来至室温后，反应混合物用H2O(10mL)洗涤并用DCM(10mL x 3)萃取。浓缩反应混合物得到粗产物(200mg,57％产率)，其为黄色油状物，掺杂有O-异丙基嘧啶。
步骤5
异丙基4-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2(1H)-酮盐酸盐
在室温，向3-(1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和O-异丙基嘧啶(200mg,0.65mmol)于EtOAc(4mL)中的混合物中添加4M HCl/EtOAc(4mL)。将混合物在室温搅拌2小时，然后浓缩至干得到粗产物(150mg,95％产率)，其为黄色固体，直接用于下一步骤。
步骤6
1-异丙基-4-(1-(3-异丙基-1H-吡唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)嘧啶-2(1H)-酮
将3-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸(114mg,0.74mmol)、HATU(393mg,1.0mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(382mg,3.0mmol)于DMF(5mL)中的混合物在室温搅拌10min。将1-异丙基-4-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2(1H)-酮盐酸盐和2-异丙氧基-4-(吡咯烷-3-基)嘧啶盐酸盐(180mg,0.74mmol)的混合物于DMF(4mL)中的溶液添加至该混合物中，将反应混合物在室温搅拌2小时，然后用H2O(15mL)洗涤，用EtOAc(15mL)萃取。有机相用H2O(15mL×3)洗涤，然后用盐水(10mL)洗涤，以无水Na2SO4干燥。过滤该混合物。经旋转蒸发仪浓缩滤液，得到残余物，用制备型HPLC纯化，得到期望产物(50mg,20％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.17-8.14(m,1H),6.63-6.59(m,1H),6.49(s,1H),4.44-4.30(m,0.5H),4.27-3.93(m,2H),3.87-3.82(m,1H),3.76-3.63(m,0.5H),3.59-3.42(m,1H),3.12-2.94(m,1H),2.51-2.11(m,2H),1.43-1.29(m,12H)；LCMS(ESI)m/z:344.1[M+H]+,RT＝1.033min(LCMS方法C)。
方法C
实施例15
步骤1
3-(环丙烷酰胺基)-3-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃，向3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(560mg,2.80mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加DIEA(0.93mL,5.59mmol)，然后添加环丙烷甲酰氯(300mg,2.80mmol)。将所得混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物用水淬灭，然后用DCM(50mL x 3)萃取。将合并的有机层用H2O(50mL)洗涤，以无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过用0-30％EtOAc/己烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到期望产物(680mg,91％产率)，其为浅黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.56(s,1H),3.60-3.32(m,4H),1.85-1.82(m,1H),1.29-1.26(m,2H),0.93-0.85(m,4H)。
步骤2
N-(3-甲基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺盐酸盐
向3-(环丙烷酰胺基)-3-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(680mg,2.53mmol)于EtOAc(3mL)中的溶液中逐滴添加HCl/EtOAc(5mL)。将混合物在室温搅拌1小时。然后浓缩反应混合物并将粗产物直接用于下一步骤。
步骤3
N-(1-(3-异丙基-1H-吡唑-5-羰基)-3-甲基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺
向3-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸(431mg,2.79mmol)于DMF(6mL)中的溶液中添加HATU(1.38g,3.63mmol)和DIEA(1.85mL,11.18mmol)，然后在室温搅拌5分钟，然后添加N-(3-甲基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺盐酸盐(572mg,2.79mmol)。将所得混合物在室温搅拌16小时。过滤反应混合物并通过制备型HPLC(Gemini C18,150x 25mm x10μm,26-56％MeCN/H2O)纯化粗产物，得到期望产物(210mg,25％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09(s,1H),6.41(s,1H),4.17-4.14(m,0.5H),3.88-3.72(m,2H),3.55-3.52(m,1H),3.38-3.35(m,0.5H),2.96-2.93(m,1H),2.31-2.19(m,1H),1.88-1.72(m,1H),1.56-1.53(m,1H),1.38(s,3H),1.22(d,J＝7.2Hz,6H),0.63-0.57(m,4H)。LCMS(ESI)m/z:305.1[M+H]+,RT＝0.904min(LCMS方法E)。
实施例16
步骤1
3-(环丙烷酰胺基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向经搅拌的3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(15.0g,80.5mmol)于DCM(45mL)中的溶液中添加TEA(24.5g,241.6mmol)并在冰浴中冷却至0℃。然后将环丙烷甲酰氯(10.1g,96.6mmol)逐滴添加至该混合物并在室温搅拌2小时。将混合物用DCM(200mL)稀释并用H2O(180mL x 3)洗涤。将有机相以无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩滤液，得到期望产物(18.0g,88％产率)，其为棕色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.00-5.96(m,1H),4.51-4.43(m,1H),3.65-3.56(m,1H),3.46-3.35(m,2H),3.30-3.11(m,1H),2.20-2.08(m,1H),1.83(br.s.,1H),1.38-1.31(m,1H),1.01-0.92(m,2H),0.79-0.69(m,2H)。
步骤2
N-(吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺盐酸盐
向经搅拌的3-(环丙烷酰胺基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(7g,27.5mmol)于EtOAc(10mL)中的溶液中逐滴添加HCl/EtOAc(35mL,140mmol,4M)并在室温搅拌1小时。浓缩反应混合物并用EtOAc(50mL x 3)洗涤固体，得到期望产物(5.0g,96％产率)，其为黄色固体。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ4.45-4.37(m,1H),3.55-3.45(m,2H),3.40-3.33(m,1H),3.25-3.20(m,1H),2.38-2.26(m,1H),2.36-2.27(m,1H),1.70-1.58(m,1H),0.90-0.83(m,2H),0.83-0.75(m,2H)。
步骤3
3-乙酰基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
向3-丁炔-2-酮(5g,73mmol)于H2O(80mL)中的溶液中添加重氮乙酸乙酯(12.5g,110mmol)。将混合物在室温搅拌4小时，然后过滤，得到期望产物(10g,74％产率)，其为白色固体。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.38,7.21(m,1H),4.43-4.34(m,2H),2.55,2.52(2s,3H),1.39-1.32(m,3H)。
步骤4
3-乙酰基-1H-吡唑-5-甲酸
向3-乙酰基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(1g,5.5mmol)于MeOH(5mL)和H2O(5mL)的混合物中的溶液中添加NaOH(1.1g,27mmol)。将混合物在室温搅拌2小时，然后用浓HCl酸化至pH2.0，然后过滤得到期望产物(800mg,94％产率)，其为白色固体。
步骤5
N-(1-(3-乙酰基-1H-吡唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺
向3-乙酰基-1H-吡唑-5-甲酸(800mg,5mmol)于DMF(15mL)中的溶液中添加N-吡咯烷-3-基环丙烷甲酰胺(1.2g,8mmol)、HATU(3g,8mmol)和DIEA(2.8mL,16mmol)。将混合物在室温搅拌15小时，然后减压浓缩至干。将残余物在水(8mL)和EtOAc(30mL)之间分配。用萃取水层EtOAc(20mL x2)并将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过用0-5％MeOH/DCM洗脱的硅胶柱色谱纯化，得到期望产物(1.8g,53％产率)，其为白色固体。LCMS(ESI)m/z:290.9[M+H]+,RT＝0.99min(LCMS方法C)。
步骤6
N-(1-(3-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺
在0℃，在氮气气氛下，向N-(1-(3-乙酰基-1H-吡唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺(500mg,0.9mmol)于MeOH(8mL)中的溶液中添加NaBH4(93mg,2.4mmol)。将混合物温热至室温并搅拌2小时，然后减压浓缩。将残余物用水(3mL)处理并用EtOAc(20mL x 2)萃取。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过制备型HPLC(Gemini C18 150x25mm x10μm,12-42％MeCN/H2O)纯化，得到期望产物(33.3mg,13％产率)，其为白色固体。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ6.61(s,1H),4.93-4.91(m,1H),4.44-3.68(m,5H),2.21-2.18(m,1H),2.03-1.92(m,1H),1.58-1.52(m,1H),1.51-1.48(m,3H),0.85-0.72(m,4H)。LCMS(ESI)m/z:293.1[M+H]+,RT＝0.85min(LCMS方法C)。
实施例17
N-(1-(3-(1-氟乙基)-1H-吡唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺
在-78℃，在氮气气氛下，向N-(1-(3-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺(120mg,0.4mmol)于DCM(5mL)中的混悬液中逐滴添加DAST(198mg,1mmol)。添加后，将反应混合物温热至室温并搅拌30min，然后用饱和NaHCO3溶液淬灭，然后用EtOAc(20mL x 3)萃取。将合并的有机层以无水干燥Na2SO4，过滤，浓缩并通过制备型HPLC(Gemini C18 150x 25mm x 10μm,20-50％MeCN/H2O)纯化，得到标题化合物(30.8mg,25％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.78,6.75(2s,1H),5.80-5.63(m,1H),4.41-4.37(m,1H),4.12-3.68(m,4H),2.24-2.18(m,1H),2.07-1.96(m,1H)；1.72-1.62(m,3H),1.59-1.50(m,1H),0.85-0.73(m,4H)。LCMS(ESI)m/z:295.2[M+H]+,RT＝0.95min(LCMS方法C)。
实施例18
N-(1-(3-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺
在0℃，在氮气气氛下，向N-[1-(3-乙酰基-1H-吡唑-5-羰基)吡咯烷-3-基]环丙烷甲酰胺(100mg,0.3mmol)于THF(3mL)中的溶液中添加MeMgBr(0.7mL,3M于THF中)。将混合物温热至室温并搅拌5小时，然后用饱和NH4Cl溶液淬灭，并用EtOAc(20mL x 3)萃取。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过制备型HPLC纯化，得到期望产物(8.2mg,8％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.61(s,1H),4.46-4.40(m,1H),4.18-3.70(m,3H),2.29-2.19(m,1H),2.06-1.94(m,1H),1.59(m,7H),0.90-0.73(m,4H)。LCMS(ESI)m/z:307.1[M+H]+,RT＝0.90min(LCMS方法C)。
实施例19
步骤1
(Z)-3-(二甲基氨基)-2-异氰丙烯酸甲酯
在0℃，在氮气气氛下，向2-异氰乙酸甲酯(1g,10mmol)于EtOH(10mL)中的溶液中添加DMF-DMA(2.4g,20mmol)并将混合物在室温搅拌24小时，然后减压浓缩。通过用0-20％EtOAc/己烷洗脱的中性氧化铝柱纯化残余物，得到期望产物(1g,64％产率)，其为黄色油状物。
步骤2
1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸甲酯
将(Z)-3-(二甲基氨基)-2-异氰丙烯酸甲酯(400mg,2mmol)和异丙胺(0.43mL,25mmol)的混合物于高压釜中在70℃搅拌2小时。冷却至室温后，将反应混合物用水(3mL)和EtOAc(20ml x 3)处理。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩至干，得到期望产物(400mg,92％产率)，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.93(d,J＝0.8Hz,1H),7.84(s,1H),4.58-4.48(m,1H),3.86(s,3H),1.52(d,J＝6.8Hz,6H)。
步骤3
1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸
向1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(400mg,2mmol)于MeOH(2mL)和H2O(1mL)的混合物中的溶液中添加LiOH·H2O(300mg,7mmol)。将混合物在室温搅拌2小时，然后加压浓缩至干，得到期望粗产物(750mg)，其为黄色固体。
步骤4
N-(1-(1-异丙基-1H-咪唑-4-羰基)吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺
向1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸(200mg,1.3mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加N-吡咯烷-3-基环丙烷甲酰胺(260mg,1.7mmol)、HATU(739mg,2mmol)和DIEA(0.7mL,4mmol)。将混合物在室温搅拌3小时，过滤，浓缩,并通过制备型HPLC(Gemini 150x 25mm x 10μm,0-30％MeCN/H2O)纯化得到期望产物(93.7mg,24％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.31-8.29(m,1H),7.77-7.74(m,1H),4.44-4.41(m,1H),4.26-4.19(m,1H),4.08-3.76(m,2H),3.58-3.48(m,2H),2.07-1.98(m,1H),1.82-1.70(m,1H),1.58-1.52(m,1H),1.40-1.38(m,6H),0.64-0.60(m,4H)。LCMS(ESI)m/z:291.1[M+H]+,RT＝0.79min(LCMS方法C)。
实施例20
步骤1
苯基丙-2-酮
在室温，将Dess-Martin试剂(9.3g,22.0mmol)添加至1-苯基丙-2-醇(2.0g,15mmol)于DCM(20mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌12小时并用Na2S2O3水溶液(20mL)、NaHCO3水溶液(20mL)洗涤。将有机相以无水干燥Na2SO4，然后过滤。浓缩滤液并通过用20％EtOAc/己烷洗脱的硅胶快速柱色谱纯化残余物，得到期望产物(1.5g,76％产率)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.32(m,2H),7.29-7.27(m,1H),7.25-7.19(m,2H),3.69(s,2H),2.15(s,3H)。
步骤2
2,4-二氧代-5-苯基戊酸乙酯
在室温，将EtONa(8.2mL,8.2mmol)/EtOH添加至1-苯基丙-2-酮(1.0g,7.5mmol)和草酸二乙酯(1.3g,9.0mmol)于EtOH(10mL)中的混合物中。将反应混合物搅拌16小时并浓缩。将残余物溶于H2O(10mL)，添加HCl(1N)以调节至pH＝2.0，然后用DCM(15mL x 2)萃取。将有机相合并且以无水Na2SO4干燥。将混合物过滤并浓缩至干，得到期望粗产物(0.9g,51％产率)，其为黄色油状物。
步骤3
3-苄基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
将2,4-二氧代-5-苯基戊酸乙酯(0.9g,3.8mmol)、水合肼(0.37g,5.8mmol)、AcOH(0.35g,5.8mmol)于EtOH(10mL)中的混合物在室温搅拌12小时。浓缩反应混合物并将残余物溶于DCM(10mL)并用NaHCO3水溶液(10mL)洗涤。有机相用盐水(10mL)洗涤并以无水Na2SO4干燥。将混合物过滤并蒸发至干，得到粗产物(0.5g,57％产率)，其为黄色油状物。
步骤4
3-苄基-1H-吡唑-5-甲酸
在室温，将LiOH(0.26g,11mmol)添加至3-苄基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.5g,2.2mmol)于THF/H2O(5mL/5mL)中的溶液。将混合物搅拌12小时。向反应混合物中添加浓HCl(1N)以调节至pH＝2.0。将混合物过滤并干燥，得到期望产物(0.4g,91％产率)，其为白色固体。
步骤5
N-(1-(3-苄基-1H-吡唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺
将3-苄基-1H-吡唑-5-甲酸(100mg,0.50mmol)、N-(吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺盐酸盐(94mmg,0.5mmol)、T3P(472mg,0.74mmol)、Et3N(200mg,2.0mmol)于DMF(5mL)中的混合物在室温搅拌2小时。通过制备型HPLC纯化反应混合物，得到期望产物(39mg,23％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.07(2s,1H),8.33,8.31(2s,1H),7.38-7.16(m,5H),6.38,6.37(2s,1H),4.30-4.20(m,1H),4.03-3.89(m,3H),3.75-3.45(m,3H),2.04-1.99(m,1H),1.87-1.72(m,1H),1.55-1.45(m,1H),0.75-0.54(m,4H)。LCMS(ESI)m/z:339.1[M+H]+,RT＝1.149min.(方法C)。
实施例21
步骤1
(Z)-3-(1-(2-甲苯磺酰基亚肼基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
将5-乙酰基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(500mg,3mmol)和4-甲基苯磺酰肼(554mg,3mmol)于MeOH(5mL)中的混合物在60℃加热1小时。然后将反应混合物冷却至室温，过滤得到期望产物(800mg,80％产率)，其为白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.68(s,1H),10.61,10.54(2s,1H),7.93-7.91(m,1H),7.80-7.78(m,1H),7.41-7.37(m,2H),6.98,6.82(2s,1H),4.33-4.25(m,2H),2.38,2.36(2s,3H),2.17-2.13(m,3H),1.32-1.26(m,2H)。
步骤2
3-(1-苯基乙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
向(Z)-3-(1-(2-甲苯磺酰基亚肼基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(300mg,0.9mmol)于1,4-二噁烷(5mL)中的溶液中添加苯基硼酸(163mg,1.3mmol)和K2CO3(370mg,2.7mmol)并将混合物在110℃加热5小时。冷却至室温后，浓缩反应混合物并将残余物用水(5mL)和EtOAc(20mL x 3)进行分配。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过用0-5％MeOH/DCM洗脱的硅胶柱色谱纯化，得到期望产物(250mg,43％产率)，其为白色固体。LCMS(ESI)m/z:244.9[M+H]+。
步骤3
3-(1-苯基乙基)-1H-吡唑-5-甲酸
向3-(1-苯基乙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(250mg,1mmol)于MeOH(1mL)和H2O(1mL)的混合物中的溶液中添加LiOH H2O(137mg,3mmol)。将混合物在室温搅拌2小时，然后减压浓缩至干，得到粗制期望产物(300mg)，其为白色固体。LCMS(ESI)m/z:217.2[M+H]+。
步骤4
N-(1-(3-(1-苯基乙基)-1H-吡唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺
向3-(1-苯基乙基)-1H-吡唑-5-甲酸(300mg,1.4mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加N-吡咯烷-3-基环丙烷甲酰胺(214mg,1.4mmol)、HATU(527mg,1.4mmol)和DIEA(0.7mL,4.2mmol)。将混合物在室温搅拌3小时，然后通过制备型HPLC(Gemini C18 150x 25mm x10um,22-52％MeCN/H2O)纯化，得到标题化合物(35.7mg,7％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.31,8.29(2s,1H),7.29-7.15(m,5H),6.44,6.42(2s,1H),4.26-4.15(m,2H),3.98-3.81(m,2H),3.63-3.48(m,2H),2.10-1.94(m,1H)；1.83-1.70(m,1H),1.54(d,J＝7.2Hz,3H),1.48-1.41(m,1H),0.69-0.59(m,4H)。LCMS(ESI)m/z:353.2[M+H]+,RT＝1.16min(LCMS方法C)。
实施例22
步骤1
2-甲基-5-苯基戊酸甲酯
在冰浴中，向经搅拌的5-苯基戊酸甲酯(10g,52.02mmol)于THF(100mL)中的溶液中逐滴添加LDA(28.7mL,57.32mmol)。在该温度搅拌30min后，添加MeI(8.74mL,140.44mmol)。将反应混合物在20℃搅拌12小时。将反应混合物用饱和NH4Cl(100mL)淬灭，用EtOAc(100mL x 2)洗涤。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到期望产物(9.6g,90％产率)，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.28-7.15(m,5H),3.65(s,3H),2.62-2.58(m,2H),2.48-2.43(m,1H),1.67-1.47(m,4H),1.13(d,J＝7.2Hz,3H)。
步骤2
2-甲基-5-苯基戊酸
将2-甲基-5-苯基-戊酸甲酯(9.6g,46.54mmol)和LiOH(3.34g,139.62mmol)于甲醇(70mL)和水(70mL)中的混合物在室温搅拌12小时。除去有机溶剂，将混合物稀释于水(30mL)中，用EtOAc(100mL)洗涤。通过2N HCl将水层酸化至pH 6.0。用EtOAc(100mL x 2)萃取混合物。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到期望产物(8.5g,95％产率)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.30-7.17(m,5H),2.64-2.61(m,2H),2.52-2.46(m,1H),1.75-1.65(m,3H),1.50-1.48(m,1H),1.18(d,J＝7.2Hz,3H)
步骤3
N-甲氧基-N,2-二甲基-5-苯基戊酰胺
将2-甲基-5-苯基-戊酸(8.5g,44.21mmol)、N,O-二甲基羟胺盐酸盐(5.18g,53.06mmol)、HATU(20.16g,53.06mmol)和DIEA(17.1 1g,132.64mmol)于DCM(85mL)中的混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物稀释于DCM(50mL)中，用1N HCl(150mL)、饱和NaHCO3(150mL)和盐水(150mL)洗涤。将有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(石油醚/EtOAc＝30/1)纯化粗残余物，得到期望产物(7.8g,75％产率)，其为无色油状物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.30-7.16(m,5H),3.66(s,3H),3.18(s,3H),2.90-2.88(m,1H),2.65-2.56(m,2H),1.77-1.73(m,1H),1.64-1.58(m,2H),1.45-1.41(m,1H),1.11(d,J＝6.8Hz,3H)
步骤4
3-甲基-6-苯基己-2-酮
在冰浴中，向经搅拌的N-甲氧基-N,2-二甲基-5-苯基-戊酰胺(4g,17mmol)于THF(40mL)中的溶液中添加MeMgBr(6.8mL,20.4mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物用饱和NH4Cl(50mL)淬灭，用EtOAc(50mL x 2)洗涤。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到期望产物(2.9g,90％产率)，其为浅黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.28-7.14(m,5H),2.62-2.57(m,2H),2.52-2.50(m,1H),2.09(s,3H),1.60-1.57(m,3H),1.40-1.38(m,1H),1.06(d,J＝6.8Hz,3H)。
步骤5
5-甲基-2,4-二氧代-8-苯基辛酸乙酯
向经搅拌的3-甲基-6-苯基己-2-酮(2.9g,15.24mmol)于乙醇(50mL)中的溶液中添加NaOEt(1.14g,16.76mmol)。在室温搅拌30min后，添加草酸二乙酯(2.28mL,16.76mmol)，然后在室温搅拌4小时。除去溶剂,将混合物用水(40mL)和EtOAc(40mL x 2)分配。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(石油醚/EtOAc＝20/1)纯化粗残余物得到期望产物(2.1g,47％产率)，其为黄色油状物。
步骤6
5-(5-苯基戊-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
将5-甲基-2,4-二氧代-8-苯基-辛酸乙酯(2.1g,7.23mmol)和一水合肼(0.51mL,8.68mmol)于乙醇(30mL)中的混合物在室温搅拌2小时。除去溶剂，通过硅胶柱色谱(石油醚/EtOAc＝5/1)纯化粗残余物，得到期望产物(0.6g,29％产率)，其为黄色油状物。
步骤7
5-(5-苯基戊-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸
将5-(1-甲基-4-苯基-丁基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯(600mg,2.1mmol)和LiOH(251mg,10.48mmol)于甲醇(6mL)和水(6mL)中的混合物在室温搅拌3小时。除去有机溶剂，将混合物稀释于水(40mL)中，用EtOAc(40mL x 2)洗涤。通过2N HCl将水层酸化至pH＝5.0。用EtOAc(40mL x 2)洗涤混合物。将合并的层以无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗制期望产物(400mg,74％产率)，其为黄色固体。LCMS M/Z(M+H)＝258.9。
步骤8
N-(1-(5-(5-苯基戊-2-基)-1H-吡唑-3-羰基)吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺
将5-(1-甲基-4-苯基-丁基)-1H-吡唑-3-甲酸(150mg,0.58mmol)、N-吡咯烷-3-基环丙烷甲酰胺盐酸盐(133mg,0.70mmol)、HATU(265mg,0.70mmol)和DIEA(225mg,1.74mmol)于DMF(3mL)中的混合物在室温搅拌12小时。将反应混合物稀释于水(20mL)中，并用EtOAc(20mL x 2)萃取。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗残余物，得到期望产物(25mg,11％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.23-7.09(m,5H),6.43(s,1H),4.39-4.37(m,1H),4.08-3.68(m,4H),2.91-2.89(m,1H),2.59-2.55(m,2H),2.20-2.18(m,1H),1.95-1.93(m,1H),1.62-1.56(m,5H),1.24(d,J＝7.2Hz,3H),0.84-0.71(m,4H)。LCMS(ESI),M/Z(M+H)＝395.0,RT＝0.722min(LCMS方法E)。
实施例23
步骤1
3-(丁-3-烯-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
向3-(1-(2-甲苯磺酰基亚肼基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(1.0g,2.85mmol)和乙烯基硼酸酐吡啶络合物(1.03g,4.28mmol)于二噁烷(10mL)中的溶液中添加K2CO3(1.18g,8.56mmol)。将所得混合物在110℃加热16小时。冷却至室温后，过滤并浓缩反应混合物。通过硅胶快速柱色谱(用0-2％MeOH/DCM洗脱)纯化残余物，得到粗制标题化合物(400mg)，其为黄色油状物。LCMS(ESI)m/z:194.9[M+H]+。
步骤2
3-(仲丁基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
向3-(丁-3-烯-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(400mg粗制的,2.06mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加Pd/C(10％wt.,100mg)。将混合物在H2(15psi)下在室温搅拌4小时。过滤并浓缩混合物得到期望粗产物(370mg)，其为淡黄色油状物。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ6.55(s,1H),4.34(q,J＝6.8Hz,2H),2.83-2.79(m,1H),1.69-1.61(m,2H),1.37(t,J＝6.8Hz,3H),1.28(d,J＝6.8Hz,3H),0.87(t,J＝6.8Hz,3H)。
步骤3
3-(仲丁基)-1H-吡唑-5-甲酸锂
向3-(仲丁基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(100mg,0.51mmol)于MeOH(2mL)和H2O(1mL)中的溶液中添加氢氧化锂一水合物(64mg,1.53mmol)。将所得混合物在室温搅拌2小时并浓缩，得到粗制标题化合物(150mg)，其为白色固体。LCMS(ESI)m/z:169.1[M-Li+H]+。
步骤4
N-(1-(3-(仲丁基)-1H-吡唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺
向3-(仲丁基)-1H-吡唑-5-甲酸锂(150mg粗制的,0.51mmol)和N-(吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺盐酸盐(97mg,0.51mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加HATU(290mg,0.77mmol)和DIPEA(198mg,1.53mmol)。将混合物在室温搅拌16小时。通过制备型HPLC纯化混合物，得到标题化合物(26mg,17％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35,8.33(s,1H合计),6.41,6.39(s,1H合计),4.26-4.24(m,1H),3.99-3.93(m,2H),3.67-3.35(m,2H),2.78-2.72(m,1H),2.04-2.01(m,1H),1.78-1.73(m,1H),1.60-1.53(m,3H),1.20(d,J＝6.8Hz,3H),0.80(t,J＝7.2Hz,3H),0.68-0.62(m,4H)。LCMS(ESI)m/z:305.0[M+H]+,Rt＝1.081min(LCMS方法C),
实施例24
步骤1
N-(1-(3-溴-1H-吡唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺
向3-溴-1H-吡唑-5-甲酸(1.0g,5.24mmol)和N-(吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺盐酸盐(1.0g,5.24mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加HATU(2.39g,6.29mmol)和DIPEA(2.03g,15.72mmol)。将混合物在室温搅拌16小时并浓缩。将残余物溶于EtOAc(50mL)并用H2O(10mL)洗涤。将有机相以无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速柱色谱(0-3％MeOH inDCM)纯化残余物，得到期望产物(900mg,53％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.87(s,1H),8.36(s,1H),6.89,6.84(2s,1H),4.31-4.26(m,1H),3.89-3.34(m,4H),2.06-2.01(m,1H),1.89-1.72(m,1H),1.53-1.50(m,1H),0.67-0.64(m,4H)。LCMS(ESI)m/z:329.0[M+H]+,RT＝1.007min(LCMS方法C)。
步骤2
N-(1-(3-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺
在0℃，在氮气气氛下，向N-(1-(3-溴-1H-吡唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺(500mg,1.53mmol)于DMF(5mL)中的溶液中逐份添加NaH(60％于矿物油中,153mg,3.82mmol)。在0℃搅拌15min后，逐滴添加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基甲硅烷(280mg,1.68mmol)于DMF(2mL)中的溶液。添加后，将所得混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物用饱和NH4Cl(20mL)淬灭并用EtOAc(20mL)萃取。有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速柱色谱(用0-50％EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到期望产物(450mg,64％产率)，其为无色油状物。LCMS(ESI)m/z:457.1[M+H]+。
步骤3
N-(1-(3-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺
向N-(1-(3-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺(300mg,0.656mmol)和4,4,6-三甲基-2-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷(291mg,1.31mmol)于二噁烷(6mL)and H2O(3mL)中的溶液中添加Cs2CO3(642mg,1.97mmol)和Pd(PPh3)4(76mg,0.066mmol)。将所得混合物用N2清洗1min，然后在110℃在微波反应器中加热30min。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(10mL)萃取。将有机相以无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速柱色谱(用0-50％EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到期望产物(180mg,62％产率)，其为无色油状物。LCMS(ESI)m/z:473.2[M+H]+。
步骤4
N-(1-(3-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺
向N-(1-(3-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺(150mg,0.317mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加Pd/C(10％wt.,50mg)。将所得混合物在室温在H2下搅拌2小时。过滤并浓缩反应混合物，得到粗制期望产物(150mg)，其为无色油状物。LCMS(ESI)m/z:475.2[M+H]+。
步骤5
N-(1-(3-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺
向N-(1-(3-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺(150mg,0.316mmol)于DCM(3mL)中的溶液中逐滴添加TFA(1.5mL)。将所得混合物在室温搅拌2小时。浓缩反应混合物并将残余物溶于EtOAc(10mL)中且使用饱和NaHCO3(1mL)调节pH＝8～9。将混合物以无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到期望产物(26mg,24％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.76,6.72(s,1H合计),4.46-4.40(m,1H),4.35-3.58(m,5H),2.29-1.96(m,2H),1.65-1.52(m,4H),0.89-0.75(m,4H)。LCMS(ESI)m/z:345.1[M+H]+,RT＝1.070min(LCMS方法C)。
实施例25
步骤1
3-乙酰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
在冰浴中，向经搅拌的3-乙酰基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(7.5g,41.17mmol)于DMF(75mL)中的溶液中添加NaH(1.98g,49.4mmol)。在该温度搅拌30min后，向反应混合物中逐滴添加SEMCl(8.24g,49.4mmol)。将反应混合物在室温搅拌12小时。将混合物稀释于EtOAc(100mL)，用盐水(100mL x3)洗涤。将有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速柱色谱(石油醚:EtOAc＝50:1)纯化残余物，得到期望产物(4.8g,37％产率)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(s,1H),5.90(s,2H),4.40-4.35(m,2H),3.63(t,J＝8.0Hz,2H),2.61(s,3H),1.38(t,J＝6.8Hz,3H),0.91(t,J＝8.0Hz,2H),0.03(s,9H)。
步骤2
(E)-3-(1-甲氧基丙-1-烯-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
将甲氧基甲基(三苯基)氯化鏻(15.8g,46.09mmol)和t-BuOK(5.17g,46.09mmol)于THF(90mL)中的混合物在20℃搅拌30min。在冰浴中，在N2气氛下，向混合物中添加5-乙酰基-2-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-3-甲酸叔丁酯(4.8g,15.36mmol)。将混合物在20℃搅拌12小时。通过饱和NH4Cl(100mL)淬灭反应混合物，并用EtOAc(100mL x 2)萃取。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速柱色谱(石油醚:EtOAc＝50:1)纯化粗残余物，得到期望产物(1g,19％产率)，其为无色油状物。LCMS(ESI)M/Z(M+H)＝340.9。
步骤3
(E)-3-(1-甲氧基丙-1-烯-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酸
将5-[(E)-2-甲氧基-1-甲基-乙烯基]-2-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-3-甲酸乙酯(300mg,0.88mmol)和TBAF(1.15g,4.41mmol)于THF(6mL)中的混合物在20℃搅拌12小时。将混合物稀释于EtOAc(30mL)，用盐水(30mL x 3)洗涤。将有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到期望产物(200mg,73％产率)，其为黄色油状物。LCMS M/Z(M+H)＝312.9。
步骤4
3-(1-甲氧基丙-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酸
在1atm H2下，将5-[(E)-2-甲氧基-1-甲基-乙烯基]-2-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-3-甲酸(200mg,0.64mmol)和Pd/C(100mg)于乙酸乙酯(4mL)中的混合物在室温搅拌12小时。反应混合物经短硅藻土垫过滤。浓缩滤液，得到粗制期望产物(200mg,99％产率)，其为黄色固体。LCMS M/Z(M+H)＝314.9。
步骤5
N-(1-(3-(1-甲氧基丙-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺
将5-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-2-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-3-甲酸(200mg,0.64mmol)、N-吡咯烷-3-基环丙烷甲酰胺盐酸盐(146mg,0.76mmol)、HATU(290mg,0.76mmol)和DIEA(246mg,1.91mmol)于DMF(5mL)中的混合物在室温搅拌12小时。将混合物稀释于EtOAc(30mL)，用盐水(30mL x 2)洗涤。将有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过制备型TLC(DCM:MeOH＝20:1)纯化粗残余物，得到期望产物(200mg,70％产率)，其为黄色固体。LCMS M/Z(M+Na)＝473.0。
步骤6
N-(1-(3-(1-甲氧基丙-2-基)-1H-吡唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺
将N-[1-[5-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-2-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-3-羰基]吡咯烷-3-基]环丙烷甲酰胺(350mg,0.78mmol)于DCM(4mL)和TFA(4mL)中的溶液在室温搅拌2小时。除去溶剂，通过制备型HPLC纯化粗残余物，得到期望产物(38mg,15％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.54(s,1H),4.41-4.39(m,1H),4.14-3.82(m,4H),3.39(d,J＝6.4Hz,2H),3.34(s,3H),3.17-3.15(m,1H),2.20-1.98(m,1H),1.97-1.95(m,1H),1.60-1.58(m,1H),1.30(d,J＝7.2Hz,3H),0.87-0.73(m,4H)。LCMS(ESI)M/Z(M+H)＝321.2,RT＝0.656min(LCMS方法E)。
实施例26
步骤1
3-异丙氧基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
向3-羟基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(300mg,2.11mmol)和K2CO3(438mg,3.17mmol)于DMF(3mL)中的混合物中添加2-碘丙烷(431mg,2.53mmol)。将所得混合物在室温搅拌16小时。反应混合物用水淬灭并用EtOAc(30mL x 3)萃取混合物。将合并的有机层用水和盐水洗涤，以无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过用0-10％EtOAc/己烷洗脱的硅胶快速柱色谱纯化残余物，得到期望产物(100mg,26％产率)，其为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.19(s,1H),4.78-4.69(m,1H),3.90(s,3H),1.35(d,J＝6.0Hz,6H)。
步骤2
3-异丙氧基-1H-吡唑-5-甲酸
向3-异丙氧基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(100mg,0.543mmol)于MeOH/H2O(3/2,3mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(91mg,2.17mmol)。将所得混合物在室温搅拌16小时。减压除去MeOH后，用3N HCl将混合物酸化至pH＝1.0，然后用EtOAc(50mL)萃取。有机层用盐水洗涤，以无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到期望产物(80mg,87％产率)，其为浅黄色固体。
步骤3
N-(1-(3-异丙氧基-1H-吡唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺
向3-异丙氧基-1H-吡唑-5-甲酸(70mg,0.411mmol)于DMF(1.5mL)中的溶液中添加HATU(235mg,0.617mmol)和DIEA(0.27mL,1.65mmol)。搅拌混合物5min后，添加N-(吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺盐酸盐(78mg,0.411mmol)。将所得混合物在室温搅拌16小时。过滤，通过制备型HPLC(Gemini C18,150x 25mm x 10μm,14-44％MeCN/H2O)纯化混合物，得到期望产物(35mg,28％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.14,6.09(2s,1H),4.66-4.62(m,1H),4.44-4.40(m,1H),4.05-3.50(m,4H),2.28-2.12(m,1H),2.10-1.90(m,1H),1.33(d,J＝6.0Hz,6H),0.87-0.84(m,2H),0.77-0.74(m,2H)。LCMS(ESI)m/z:307.2[M+H]+,RT＝1.036min(LCMS方法C)。
实施例27
步骤1
(1-(3-异丙基-1H-吡唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯
向N-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(1g,5.4mmol)于DMF(15ml)中的溶液中添加3-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸(0.9g,5.9mmol)、DIEA(1.9ml,10.7mmol)和HATU(2.6g,7.0mmol)。将混合物在室温搅拌15小时，然后用H2O(20ml)稀释，并用EtOAc(60ml x 2)萃取。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过用0-10％MeOH/DCM洗脱的硅胶快速色谱纯化残余物，得到期望产物(1.3g,75％产率)，其为白色固体。LCMS(ESI)m/z:323.0[M+H]+,RT＝1.11min(LCMS方法A)。
步骤2
(3-氨基吡咯烷-1-基)(3-异丙基-1H-吡唑-5-基)甲酮
向(1-(3-异丙基-1H-吡唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.3g,4.0mmol)于EtOAc(7ml)中的混悬液中添加HCl(7ml,4M于EtOAc中)。将混合物在室温搅拌30min，然后减压除去溶剂，得到期望粗产物(1.1g)，其为白色固体。LCMS(ESI)m/z:223.2[M+H]+,RT＝0.74min(LCMS方法C)。
步骤3
N-(1-(3-异丙基-1H-吡唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)乙酰胺
向(3-氨基吡咯烷-1-基)(3-异丙基-1H-吡唑-5-基)甲酮(200mg,0.9mmol)于DMF(4ml)中的溶液中添加乙酸酐(acetyl acetate)(119mg,1.2mmol)和DIEA(0.5ml,2.7mmol)。将混合物在室温搅拌2小时，过滤并通过制备型HPLC(Gemini C18 150x 25mm x10μm,11-41％MeCN/H2O)纯化，得到期望产物(62.3mg,26％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.91(s,1H),7.78(m,1H),6.39(s,1H),4.22-4.20(m,1H),3.97-3.90(m,2H),3.64-3.50(m,2H),2.97-2.94(m,1H),2.02-1.99(m,1H),1.81-1.74(m,4H),1.22(d,J＝7.2Hz,6H)。LCMS(ESI)m/z:265.1[M+H]+,RT＝0.94min(LCMS方法C)。
实施例28
步骤1
(S)-3-(环丙烷酰胺基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向经搅拌的(S)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.0g,5.37mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加TEA(1.63g,16.11mmol)并冷却至0℃。然后将环丙烷甲酰氯(673.5mg,6.44mmol)逐滴添加至该混合物中并历时2小时将反应混合物温热至室温。将混合物用DCM(150mL)稀释并用H2O(120mL x 3)洗涤。将有机相以无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到期望产物(1.2g,86％产率)，其为黄色固体，未经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤2
(S)-N-(吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺盐酸盐
在室温，向经搅拌的(S)-3-(环丙烷酰胺基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.2g,4.7mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液中逐滴添加HCl/EtOAc(4N,3mL,12mmol)并搅拌1小时。浓缩反应混合物并用EtOAc(30mL x 2)洗涤，得到粗制期望产物(700mg,78％产率)，其为黄色固体。
步骤3
(S)-N-(1-(3-异丙基-1H-吡唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺
在室温，向经搅拌的3-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸(221mg,1.16mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加DIEA(500mg,3.87mmol)和HATU(539.2mg,1.42mmol)。将混合物搅拌10min，然后添加(S)-N-(吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺盐酸盐(200mg,1.29mmol)。将混合物在室温再搅拌2小时，然后通过制备型HPLC纯化，得到期望产物(40mg,11％产率)，其为白色固体。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ6.48(s,1H),4.47-4.34(m,1H),4.17-3.97(m,1.5H),3.85-3.80(m,1H),3.78-3.64(m,1H),3.55-3.52(m,0.5H),3.07-3.00(m,1H),2.27-2.12(m,1H),2.02-1.90(m,1H),1.65-1.52(m,1H),1.30(d,J＝7.2Hz,6H),0.90-0.79(m,2H),0.79-0.69(m,2H)。LCMS(ESI)m/z:291.1[M+H]+,RT＝1.023min(LCMS方法C)。
实施例29
步骤1
(R)-3-(环丙烷酰胺基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃，向(R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.0g,5.37mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加Et3N(1.09g,10.74mmol)，随后逐滴添加环丙烷甲酰氯(0.6mL,0.64mmol)。将混合物搅拌15min，然后用H2O(25mL)淬灭，并用DCM(20mL x 3)萃取。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥并浓缩，得到期望产物(1.30g,粗制的)，其为黄色固体。
步骤2
(R)-N-(吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺盐酸盐
向(R)-3-(环丙烷酰胺基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.3g,5.11mmol)于EtOAc(10mL)中的溶液中添加HCl/EtOAc(10mL)。将混合物在室温搅拌12小时。然后减压蒸发混合物，得到粗制期望产物(800mg)，其为暗色固体。
步骤3
(R)-N-(1-(3-异丙基-1H-吡唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺
在室温，向3-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸(220mg,1.43mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加HATU(690mg,1.82mmol)和DIPEA(0.7mL,0.39mmol)。将反应混合物搅拌30min，然后添加(R)-N-(吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺盐酸盐(200mg,1.30mmol)并将混合物再搅拌2小时。然后过滤混合物并通过制备型HPLC纯化，得到期望产物(136.8mg,36％产率)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ6.48(s,1H),4.41-4.38(m,1H),4.03-3.75(m,4H),3.05-3.02(m,1H),2.20-2.15(m,1H),1.97-1.96(m,1H),1.59-1.57(m,1H),0.86-0.82(m,2H),0.75-0.73(m,2H)。LCMS(ESI)m/z:291.1[M+H]+,RT＝0.687min(LCMS方法E)。
实施例30
步骤1
2-(溴甲基)苯甲酸甲酯
向2-甲基苯甲酸甲酯(1.0g,6.66mmol)于CCl4(20mL)中的溶液中添加NBS(1.3g,7.32mmol)和BPO(50mg,0.21mmol)。将混合物在80℃加热16小时。冷却至室温后，浓缩反应混合物并将残余物溶于EtOAc(50mL)且用H2O(20mL)洗涤。将有机相以无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过用0-10％EtOAc/己烷洗脱的硅胶快速柱色谱纯化残余物，得到期望产物(1.4g粗制的)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.97(d,J＝7.6Hz,1H),7.52-7.47(m,2H),7.40-7.38(m,1H),4.96(s,2H),3.95(s,3H)。
步骤2
2-(1-(3-异丙基-1H-吡唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)异吲哚啉-1-酮
向(3-氨基吡咯烷-1-基)(3-异丙基-1H-吡唑-5-基)甲酮盐酸盐(100mg,0.386mmol)和DIPEA(150mg,1.16mmol)于MeCN(2mL)中的溶液中添加2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(89mg,0.386mmol)。将混合物在室温搅拌16小时。浓缩混合物并通过制备型HPLC(GeminiC18 150x25mm x 10μm,30-60-16％MeCN条件)纯化残余物，得到期望产物(19mg,15％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.80-7.76(m,1H),7.64-7.49(m,3H),6.53(s,1H),5.01-4.96(m,1H),4.60,4.58(s,2H合计),4.26-4.22(m,1H),4.28-3.71(m,4H),3.05-3.02(m,1H),2.39-2.31(m,2H),1.82-1.75(m,1H),1.31,1.29(d,J＝6.8Hz,6H合计)。LCMS(LCMS方法C):Rt＝1.145min,m/z:339.2[M+H]+。
实施例31
(1-(3-异丙基-1H-吡唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸甲酯
在0℃，在N2气氛下，将氯甲酸甲酯(120mg,1.27mmol)于DCM(1mL)中的溶液添加至(3-氨基吡咯烷-1-基)(3-异丙基-1H-吡唑-5-基)甲酮盐酸盐(40mg,1.85mmol)、DIPEA(600mg,4.64mmol)于DCM(5mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌12小时。浓缩反应混合物并通过制备型HPLC纯化残余物，得到标题产物(67mg,18％产率)，其为白色固体。1HNMR(400MHz,methanol-d4)δ6.48(s,1H),4.25-4.16(m,1H),4.15-4.07(m,0.5H),4.05-3.95(m,1H),3.84-3.80(m,0.5H),3.75-3.47(m,5H),3.05-3.02(m,1H),2.25-2.12(m,1H),2.00-1.88(m,1H),1.30(d,J＝8.0Hz,6H)。LCMS(ESI)m/z:280.8[M+H]+,RT＝0.690min。
实施例32
(1-(3-异丙基-1H-吡唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸苯酯
在0℃，在N2气氛下，将氯甲酸苯酯(303mg,1.93mmol)于DCM(1mL)中的溶液添加至(3-氨基吡咯烷-1-基)(3-异丙基-1H-吡唑-5-基)甲酮盐酸盐(500mg,1.93mmol)、DIPEA(749mg,5.79mmol)于DCM(5mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌12小时。浓缩反应混合物并通过制备型HPLC纯化残余物，得到标题产物(10mg,,1.5％产率)，其为白色固体。1HNMR(400MHz,methanol-d4)δ7.44-7.31(m,2H),7.25-7.15(m,1H),7.12-7.08(m,2H),6.49(s,1H),4.31-4.25(m,0.5H),4.20-4.02(m,1.5H),3.96-3.84(m,1H),3.80-3.58(m,2H),3.10-2.98(m,1H),2.32-2.18(m,1H),2.10-2.00(m,1H),1.31(d,J＝4.0Hz,6H)。LCMS(ESI)m/z:343.1[M+H]+,RT＝0.786min。
实施例33
1-环丙基-3-(1-(3-异丙基-1H-吡唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)脲
将(1-(3-异丙基-1H-吡唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸苯酯(150mg,0.44mmol)、环丙胺(38mg,0.68mmol)、DIEA(170mg,1.31mmol)的溶液在室温搅拌12小时。浓缩反应混合物.通过制备型HPLC纯化残余物，得到期望产物(46.9mg,35％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.90(s,1H),6.37(s,1H),6.13-5.98(m,2H),4.15-4.05(m,1H),4.00-3.85(m,1.5H),3.64-3.44(m,2.5H),2.99-2.91(m,1H),2.40-2.38(m,1H),2.02-1.97(m,1H),1.83-1.71(m,1H),1.22(d,J＝6.8Hz,6H),0.58-0.49(m,2H),0.34-0.25(m,2H)。LCMS(ESI)m/z:306.3[M+H]+,RT＝0.686min(LCMS方法E)。
实施例34
1-(1-(3-异丙基-1H-吡唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)-3-甲基脲
将甲胺盐酸盐(30mg,0.43mmol)、(1-(3-异丙基-1H-吡唑-5-羰基)-吡咯烷-3-基)氨基甲酸苯酯(100mg,0.29mmol)于MeCN(3mL)中的溶液在60℃搅拌12小时。浓缩反应混合物。通过制备型HPLC纯化残余物，得到期望产物(47.7mg,40％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.92(s,1H),6.36(s,1H),6.21-6.19(m,1H),5.66-5.54(m,1H),4.13-4.02(m,1H),4.00-3.85(m,1H),3.69-3.42(m,2H),3.30-3.22(m,1H),3.00-2.89(m,1H),2.54-2.52(m,3H),2.07-1.94(m,1H),1.81-1.66(m,1H),1.21(d,J＝6.8Hz,6H)。LCMS(ESI)m/z:280.1[M+H]+,RT＝0.569min(LCMS方法E)。
实施例35
1-异丙基-3-(1-(3-异丙基-1H-吡唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)脲
将(3-氨基吡咯烷-1-基)(3-异丙基-1H-吡唑-5-基)甲酮盐酸盐(200mg,0.77mmol)、2-异氰酸丙酯(isocyanatopropane)(66mg,0.77mmol)、DIEA(300mg,2.32mmol)于CH3CN(5mL)中的混合物在室温搅拌12小时。将反应混合物用H2O(10mL)稀释并用EtOAc(10mL)萃取。分出有机相，然后浓缩，得到粗产物，用制备型HPLC纯化，得到期望产物(3.6mg,1.5％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.92(s,1H),6.37(s,1H),6.02-6.00(m,1H),5.58-5.55(m,1H),4.19-3.82(m,3H),3.70-3.46(m,3H),2.99-2.93(m,1H),2.07-1.96(m,1H),1.79-1.65(m,1H),1.22(d,J＝8.0Hz,6H),1.10-0.90(m,6H)。LCMS(ESI)m/z:308.3[M+H]+,RT＝0.703min(LCMS方法E)。
实施例36
(3-异丙基-1H-吡唑-5-基)(3-(吡啶-2-基氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
向(3-氨基吡咯烷-1-基)(3-异丙基-1H-吡唑-5-基)甲酮(200mg,0.9mmol)于DMF(4ml)中的溶液中添加2-氟吡啶(131mg,1.3mmol)和Cs2CO3(879mg,2.7mmol)。然后将混合物在150℃搅拌15小时。冷却至室温后，过滤反应混合物并通过制备型HPLC(Gemini 150x25mm x 5μm,50％MeCN)纯化，得到期望产物(30.7mg,11％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.53(d,J＝4.0Hz,1H),8.03-8.00(m,1H),7.87-7.85(m,1H),7.45-7.42(m,1H),6.78(s,1H),4.26-4.25(m,1H),3.94-3.92(m,0.5H),3.89-3.83(m,3H),3.69-3.66(m,1H),3.51-3.49(m,0.5H),2.26-2.21(m,1H),1.93-1.83(m,1H),1.28(d,J＝6.8Hz,6H)。LCMS(ESI)m/z:300.1[M+H]+,RT＝0.95min(LCMS方法C)。
实施例37
步骤1
N'-(1,1-二氯丙-2-亚基)-4-甲基苯磺酰肼
向1,1-二氯丙-2-酮(10g,78.76mmol)于EtCOOH(60mL)中的溶液中逐滴添加4-甲基苯磺酰肼(13.4g,71.95mmol)。将所得混合物在室温搅拌16小时。通过过滤收集白色固体并用环己烷(20mL)洗涤，得到粗制期望产物(18.0g)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.91(brs,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,2H),7.42(d,J＝8.0Hz,2H),2.38(s,3H),1.84(s,3H)。
步骤2
3-(4-甲基-1H-1,2,3-***-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃，向3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.0g,10.74mmol)于EtOH(50mL)中的溶液中添加DIPEA(8.33g,64.43mmol)。在0℃搅拌10min后，将(N'-(1,1-二氯丙-2-亚基)-4-甲基苯磺酰肼(4.12g,13.96mmol)于MeCN中的溶液添加至经冷却的溶液中。将所得混合物在室温搅拌16小时。反应后，浓缩混合物。将残余物再溶于EtOAc(50mL)并用H2O(20mL)洗涤。将有机相以无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过用0-50％EtOAc/己烷洗脱的硅胶快速柱色谱纯化残余物，得到期望产物(2.1g,77％产率)，其为棕色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.28(s,1H),5.15-5.12(m,1H),3.91-3.86(m,1H),3.79-3.58(m,3H),2.45-2.39(m,2H),2.36(s,3H),1.48(s,9H)。
步骤3
4-甲基-1-(吡咯烷-3-基)-1H-1,2,3-***盐酸盐
向3-(4-甲基-1H-1,2,3-***-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.0g,3.96mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液中添加HCl/EtOAc(10mL)。将所得混合物在室温搅拌2小时并浓缩，得到粗制期望产物(700mg)，其为棕色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.62(s,1H),5.80-5.75(m,1H),3.98(d,J＝4.8Hz,2H),3.64-3.60(m,2H),2.81-2.67(m,2H),2.55(s,3H)。
步骤4
(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)(3-(4-甲基-1H-1,2,3-***-1-基)吡咯烷-1-基)甲酮
向5-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸(160mg,1.04mmol)和4-甲基-1-(吡咯烷-3-基)-1H-1,2,3-***盐酸盐(196mg,1.04mmol)于DMF(4mL)中的溶液中添加HATU(593mg,1.56mmol)和DIPEA(402mg,3.11mmol)。将混合物在室温搅拌16小时。通过制备型HPLC(Gemini C18150*25mm*10um,15-45％MeCN条件)纯化该混合物，得到期望产物(108mg,36％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD):δ7.86,7.83(s,1H合计),6.52,6.50(2s,1H),5.33-5.29(m,1H),4.46-4.42(m,1H),4.17-4.11(m,2H),3.85-3.82(m,1H),3.05-3.00(m,1H),2.58-2.49(m,2H),2.32,2.31(2s,1H),1.29,1.27(d,J＝6.8Hz,6H合计)。LCMS(LCMS方法C):Rt＝1.017min,m/z：289.1[M+H]+。
方法D
实施例38
步骤1
3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下，在10℃，向4-硝基-1H-吡唑(2g,17.68mmol)、3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.32g,17.68mmol)和PPh3(5.56g,21.2mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加DIAD(5.3g,23mmol)。将反应混合物在10℃搅拌16小时。浓缩反应混合物并通过用0-50％EtOAc/己烷洗脱的硅胶快速柱色谱纯化，得到期望产物(4g,80％产率)，其为白色固体。LCMS(ESI)m/z:305.1[M+Na]+,RT＝1.04min(LCMS方法A)。
步骤2
4-硝基-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑
向3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(400mg 1.42mmol)于EtOAc(8mL)中的反应混合物中添加HCl/EtOAc(8mL,4M)。将反应混合物在10℃搅拌30min。然后浓缩反应混合物，得到期望产物(100mg,39％产率)，其为灰白色固体。
步骤3
(3-异丙基-1H-吡唑-5-基)(3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)吡咯烷-1-基)甲酮
向3-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸(360mg,2.2mmol)、HATU(1.0g,4.4mmol)于DMF(10mL)中的反应混合物中添加DIEA(851mg,6.6mmol)。将反应混合物在10℃搅拌30min，然后添加4-硝基-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑(400mg,2.2mmol)。将反应混合物在10℃搅拌16小时。浓缩反应混合物并通过用0-2％MeOH/DCM洗脱的硅胶快速柱色谱纯化，得到期望产物(200mg,40％产率)，其为黄色油状物。LCMS(ESI)m/z:319.1[M+Na]+,RT＝0.655min(LCMS方法A)。
步骤4
(3-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)吡咯烷-1-基)(3-异丙基-1H-吡唑-5-基)甲酮
向(3-异丙基-1H-吡唑-5-基)(3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)吡咯烷-1-基)甲酮(200mg,0.63mmol)中的反应混合物中添加Pd/C(20mg)。在H2气氛下，将反应混合物在10℃搅拌16小时。过滤反应混合物并浓缩滤液且通过制备型HPLC纯化，得到期望产物(5mg,3％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.09(s,1H),6.98(s,1H),6.39(s,1H),4.81(m,1H),4.25-3.65(m,4H),3.10-2.90(m,1H),2.33-2.30(m,2H),1.24(d,J＝8Hz,6H)。LCMS(ESI)m/z:289.1[M+H]+,RT＝0.95min(LCMS方法B)。
实施例39
步骤1
3-((甲基磺酰基)氧基)吡咯烷-1-甲酸苄酯
在室温，向经搅拌的3-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯(500mg,2.26mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加三乙胺(686mg,0.94mL,6.78mmol)。将所得混合物冷却至0℃。然后在N2气氛下，将甲磺酰氯(388mg,3.39mmol)逐滴添加至该混合物并历时2小时将混合物慢慢温热至室温。将混合物用DCM(20mL)稀释并用H2O(10mL x 2)、盐酸(10ml x 2,1N)、饱和NaHCO3(10mL)洗涤。将有机相以无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗制期望产物(600mg)，其为棕色油状物，未经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤2
3-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)吡咯烷-1-甲酸苄酯
在室温，向3-((甲基磺酰基)氧基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(1.0g,3.34mmol)、K2CO3(692.5mg,5.01mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加吡啶-2(1H)-酮(381.2mg,4.01mmol)。在N2气氛下，将混合物在100℃搅拌16小时。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc(120mL)稀释，用H2O(80mL x 2)和盐水(80mL)洗涤。将有机相以无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液浓缩至干。通过硅胶快速色谱(0-25％EtOAc/己烷和0-3％MeOH/DCM)纯化获得的残余物，得到粗制期望产物(200mg)，其为无色油状物，未经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤3
1-(吡咯烷-3-基)吡啶-2(1H)-酮
在H2气球下，向3-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(200mg,0.67mmol)于EtOH(2mL)中的溶液中添加Pd/C(50mg,湿的,10％)并将混合物在室温搅拌16小时。过滤混合物并将滤液减压浓缩至干，得到粗制期望产物的混合物(98mg)，其为无色油状物，未经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤4
1-(1-(3-异丙基-1H-吡唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)吡啶-2(1H)-酮
在室温，向经搅拌的3-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸(100mg,0.65mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加DIEA(252mg,1.95mmol)和HATU(271mg,0.78mmol)。将混合物在室温搅拌10min，然后添加1-(吡咯烷-3-基)吡啶-2(1H)-酮和1-(吡咯烷-3-基)哌啶-2-酮的混合物(98mg)。将混合物在室温搅拌2小时并通过制备型HPLC纯化，得到期望产物(16mg,8％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.64(t,J＝5.2Hz,1H),7.58-7.47(m,1H),6.62-6.55(m,1H),6.52(s,1H),6.48-6.40(m,1H),5.49-5.44(m,1H),4.47-4.37(m,0.5H),4.25-4.16(m,1H),4.12-4.07(m,1H),3.94-3.75(m,1.5H),3.08-3.00(m,1H),2.53-2.30(m,2H),1.30(t,J＝6.8Hz,6H)。LCMS(ESI)m/z:301.1[M+H]+,RT＝0.682min(LCMS方法E)。
实施例40
步骤1
3-((甲基磺酰基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在室温，向经搅拌的3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5g,27mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加三乙胺(8.1g,80mmol)。将混合物冷却至0℃，然后将甲磺酰氯(3.9g,34mmol)逐滴添加至该混合物中。在N2气氛下，历时2小时将所得混合物慢慢温热至室温。将混合物用DCM(80mL)稀释并用H2O(80mL)、盐酸(80ml x 2,1N)、饱和NaHCO3(80mL)洗涤。有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗制期望产物(3.8g,54％产率)，其为无色油状物，未经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤2
3-(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在室温，向3-((甲基磺酰基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.0g,3.77mmol)、K2CO3(781.3mg,5.70mmol)于DMF(7mL)中的溶液中添加3-甲基吡啶-2(1H)-酮(493.6mg,4.52mmol)。在N2气氛下，将混合物在100℃搅拌16小时。冷却至室温后，将其用EtOAc(120mL)稀释，用H2O(80mL x 2)和盐水(80mL)洗涤。将有机相以Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，得到粗制标题化合物(800mg)，其为黄色油状物，经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤3
3-甲基-1-(吡咯烷-3-基)吡啶-2(1H)-酮
向3-(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的混合物(800mg,2.87mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液中逐滴添加HCl/EtOAc(2mL,8mmol)并在室温搅拌1小时。浓缩反应混合物并用EtOAc(30mL x 2)洗涤获得的残余物，得到粗制期望产物(600mg)，其为黄色油状物，未经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤4
1-(1-(3-异丙基-1H-吡唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)-3-甲基吡啶-2(1H)-酮
在室温，向3-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸(474mg,3.07mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加DIEA(1.44g,11.18mmol)和HATU(1.28g,3.35mmol)。将混合物在室温搅拌10min，然后添加3-甲基-1-(吡咯烷-3-基)吡啶-2(1H)-酮。将混合物在室温搅拌2小时并通过制备型HPLC纯化，得到期望产物(30mg,3.1％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(m,1H),7.39(m,1H),6.52,6.51(2s,1H),6.37-6.33(m,1H),5.51-5.42(m,1H),4.44-4.39(m,0.5H),4.25-4.04(m,2H),3.98-3.72(m,1.5H),3.08-2.99(m,1H),2.52-2.26(m,2H),2.13,2.11(2s,3H),1.30(t,J＝6.6Hz,6H)。LCMS(ESI)m/z:315.2[M+H]+,RT＝0.719min(LCMS方法E)。
实施例41
步骤1
(S)-3-((甲基磺酰基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向经冷却的(3S)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(15g,80.11mmol)于DCM(150mL)中的溶液中添加TEA(22.3mL,160.22mmol)和MsCl(7.44mL,96.13mmol)。将反应混合物在28℃搅拌1小时。将反应混合物稀释于DCM(100mL)，用1N HCl(100mL)、饱和NaHCO3(100mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到期望产物(19.4g,91％产率)，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.30-5.26(m,1H),3.68-3.43(m,4H),3.05(s,3H),2.27-2.13(m,2H),1.46(s,9H)。
步骤2
(R)-3-(3-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将3-溴-1H-吡啶-2-酮(9g,51.72mmol)、(3S)-3-甲基磺酰基氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(16.47g,62.07mmol)和K2CO3(14.28g,103.45mmol)于DMF(90mL)中的混合物在80℃搅拌12小时。将反应混合物稀释于水(150mL)，用EtOAc(150mL x 2)洗涤。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速柱色谱(石油醚/EtOAc＝10/1)纯化残余物，得到期望产物(4.2g,24％产率)，其为无色油状物。
步骤3
(R)-3-溴-1-(吡咯烷-3-基)吡啶-2(1H)-酮
在冰浴中，向经搅拌的(3R)-3-(3-溴-2-氧代-1-吡啶基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(4.2g,12.24mmol)于甲醇(40mL)中的溶液中添加HCl/MeOH(10mL)。将反应混合物在30℃搅拌2小时。减压除去溶剂，得到粗产物(3g)，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤4
(R)-3-溴-1-(1-(3-异丙基-1H-吡唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)吡啶-2(1H)-酮
将(R)-3-溴-1-(吡咯烷-3-基)吡啶-2(1H)-酮(3g,12.34mmol)、3-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸(2.1g,13.58mmol)、HATU(5.6g,14.81mmol)和DIEA(6.58mL,37.02mmol)于DMF(30mL)中的混合物在室温搅拌12小时。将混合物用EtOAc(60mL)稀释，用盐水(60mL x 2)洗涤。将有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过制备型TLC(DCM:MeOH＝50:1)纯化粗残余物，得到期望产物(1.6g,34％产率)，其为浅黄色固体。LCMS M/Z(M+Na)＝402.8。
步骤5
(R)-3-环丙基-1-(1-(3-异丙基-1H-吡唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)吡啶-2(1H)-酮
在N2气氛下，将3-溴-1-[(3R)-1-(3-异丙基-1H-吡唑-5-羰基)吡咯烷-3-基]吡啶-2-酮(200mg,0.53mmol)、环丙基硼酸(54mg,0.63mmol)、Pd(dppf)Cl2(39mg,0.05mmol)和Na2CO3(168mg,1.58mmol)于1,4-二噁烷(5mL)和水(1mL)的混合物在100℃搅拌12小时。冷却至室温后，将反应混合物稀释于水(20mL)，用DCM(20mL x 2)洗涤。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗残余物，得到期望产物(31mg,17％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.46-7.44(m,1H),7.10-7.08(m,1H),6.53(s,1H),6.37-6.32(m,1H),5.51-5.46(m,1H),4.44-3.77(m,4H),3.06-3.01(m,1H),2.50-2.32(m,2H),2.06-2.01(m,1H),1.30(m,6H),0.95-0.90(m,2H),0.63-0.58(m,2H)。LCMS(ESI)M/Z(M+H)＝341.1,RT＝0.762min(LCMS方法E)。
实施例42
步骤1
(R)-1-(1-(3-异丙基-1H-吡唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)-3-(prop-1-烯-2-基)吡啶-2(1H)-酮
在N2气氛下，将3-溴-1-[(3R)-1-(3-异丙基-1H-吡唑-5-羰基)吡咯烷-3-基]吡啶-2-酮(300mg,0.79mmol)、三氟(异丙烯基)硼酸钾(140mg,0.95mmol)、Pd(OAc)2(27mg,0.12mmol)、RuPhos(111mg,0.24mmol)和K3PO4(504mg,2.37mmol)于甲苯(5mL)和水(0.5mL)中的混合物在110℃搅拌12小时。冷却至室温后，将反应混合物稀释于水(20mL)，然后用DCM(20mL x 2)萃取。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速柱色谱(DCM/MeOH＝30/1)纯化粗残余物，得到期望产物(90mg,25％产率)，其为浅黄色固体。LCMSM/Z(M+H)＝340.9。
步骤2
(R)-3-异丙基-1-(1-(3-异丙基-1H-吡唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)吡啶-2(1H)-酮
在H2气球气氛下，将3-异丙烯基-1-[(3R)-1-(3-异丙基-1H-吡唑-5-羰基)吡咯烷-3-基]吡啶-2-酮(90mg,0.26mmol)和Pd/C(45mg)于乙酸乙酯(2mL)中的混合物在室温搅拌12小时。经短硅藻土垫过滤反应混合物。浓缩滤液并通过制备型HPLC纯化粗残余物，得到期望产物(38mg,32％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.49-7.47(m,1H),7.40-7.37(m,1H),6.51(s,1H),6.42-6.39(m,1H),5.50-5.46(m,1H),4.44-4.07(m,4H),3.16-3.03(m,2H),2.47-2.31(m,2H),1.30(m,6H),1.18(m,6H)。LCMS(ESI)M/Z(M+H)＝343.1,RT＝0.798min(LCMS方法E)。
实施例43
步骤1
(R)-1-(1-(3-异丙基-1H-吡唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)-3-乙烯基吡啶-2(1H)-酮
在N2气氛下，将3-溴-1-[(3R)-1-(3-异丙基-1H-吡唑-5-羰基)吡咯烷-3-基]吡啶-2-酮(200mg,0.53mmol)、三氟(乙烯基)硼酸钾(141mg,1.05mmol)、Pd(dppf)Cl2(39mg,0.05mmol)和Na2CO3(168mg,1.58mmol)于1,4-二噁烷(5mL)和水(1mL)中的混合物在110℃搅拌12小时。冷却至室温后，将反应混合物稀释于水(20mL)，并用DCM(20mL x 2)萃取。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速柱色谱(DCM/MeOH＝30/1)纯化粗残余物，得到期望产物(50mg,29％产率)，其为浅黄色固体。
步骤2
(R)-3-乙基-1-(1-(3-异丙基-1H-吡唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)吡啶-2(1H)-酮
在1atm H2下，将1-[(3R)-1-(3-异丙基-1H-吡唑-5-羰基)吡咯烷-3-基]-3-乙烯基-吡啶-2-酮(50mg,0.15mmol)、Pd/C(25mg,0.1500mmol)于乙酸乙酯(2mL)中的混合物在室温搅拌12小时。经短硅藻土垫过滤反应混合物，然后浓缩滤液。通过制备型HPLC纯化所得残余物，得到期望产物(35mg,70％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.49-7.46(m,1H),7.36-7.35(m,1H),6.49(s,1H),6.38-6.35(m,1H),5.48-5.43(m,1H),4.17-3.78(m,4H),3.03-3.01(m,1H),2.54-2.49(m,2H),2.42-2.31(m,2H),1.30(m,6H),1.17-1.13(m,3H)。LCMS(ESI)M/Z(M+H)＝329.0,RT＝0.626min(LCMS方法E)。
使用所示通用合成方法(Syn.Met.)和通用LCMS方法，还制备了以下混合物。
表1
实施例248
KDM5酶测定操作
在实验室内部(inhouse)表达和纯化全长KDM5A酶。生物素-H3K4me3肽购自NewEngland Biolabs。HTRF试剂(含Eu标记的H3K4me1-2抗体和链霉亲和素-XL665)购自Cis-Bio International。在Envision多标签读板器(Perkin Elmer)上读取。
HTRF测定混合物含有2nM全长KDM5A酶、100nM H3K4Me3肽底物、1μM 2-OG、100μMFe2+，500μM抗坏血酸盐、50mM HEPES pH 7.0缓冲液，0.01％Triton-X 100、2mM DTT，0.25％DMSO，终体积为10μL。在不同浓度的测试化合物存在下，酶反应在30分钟内在室温在黑色Proxiplate 384-Plus板(Corning,Costar)中进行。在酶反应结束时，添加5μL1mM EDTA以淬灭反应，然后将检测试剂(5μL)添加至终浓度为0.5nM的Eu标记的H3K4me1-2抗体和50nM链霉亲和素-XL665。将板在室温培育60分钟，然后在Envision读板器中读取。将读数转化为％抑制，并通过使用四参数曲线拟合(Model 205in XLFIT5,iDBS)得到测试化合物的IC50值。
实施例249
KDM5细胞测定操作：
将PC9细胞接种于含有测试化合物的384孔板(2000个细胞/孔)中，在37℃培育120小时。使用来自CisBio的HTRF试剂评估H3K4Me3标记水平。简言之，除去培养基，将细胞在20μL Epigeneous细胞组蛋白裂解缓冲液C中在26℃裂解45分钟，摇动。在组蛋白检测缓冲液中添加10μL 4μg/mL受体抗体(H3K4me3-d2)和10μL 1.2μg/mL供体抗体(Total H3-K)并混合物在26℃培育1小时。随后在Envision(Perkin Elmer)上读取测定板。每个化合物一式两份进行。将数据归一化为作为低响应的经DMSO处理的孔，并使用四参数拟合计算EC50。
自实施例248和249中描述的测定法得到的实施例1-247的化合物的数据在下表中提供。
表2
虽然已经描述了许多实施方案，但是可改变这些实施例以提供利用本文所述的化合物和方法的其它实施方案。因此，本发明的范围由所附权利要求而非通过实施例的方式所表示的具体实施方案来限定。
Claims (53)
1.式(I)化合物或其盐：
其中：
A选自：
R1为卤素、-N(Rx)2、C1-6烷基、3-8元碳环基、C1-6烷氧基或5-10元芳基，其中所述C1-6烷基或3-8元碳环基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：羟基、卤素、C1-3烷氧基、5-10元芳基或-N(Rx)C(O)Rx和C1-3烷基；
每个Rx独立选自H和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：羟基；
R2为5-10元杂环基、5-10元芳基或5-10元杂芳基，其中每个5-10元杂环基、5-10元芳基和5-10元杂芳基任选取代有一个或多个基团Rd；或
R2为-ORa，其中Ra为3-8元碳环基、3-8元杂环基、5-10元芳基或5-6元杂芳基；或
R2为-C(O)N(Ra)2或NRaRb，其中每个Ra独立选自H、C1-6烷基、5-10元芳基、5-10元杂芳基、-C(O)Rc、-CO2Rc和-C(O)N(Rc)2，其中每个C1-6烷基、5-10元芳基和5-10元杂芳基任选取代有一个或多个独立选自卤素、氰基、氧代、3-8元碳环基、-ORc和-N(Rc)2的基团；且每个Rb独立选自5-10元芳基、5-10元杂芳基、-C(O)Rc、-CO2Rc和-C(O)N(Rc)2，其中每个5-10元芳基和5-10元杂芳基任选取代有一个或多个独立选自卤素、氰基、氧代、3-8元碳环基、-ORc和-N(Rc)2的基团；
每个Rc独立选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、3-8元碳环基、3-8元杂环基、5-10元芳基和5-10元杂芳基，其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、3-8元碳环基、3-8元杂环基、5-10元芳基和5-10元杂芳基任选取代有一个或多个基团Rh；
每个Rd独立选自卤素、氰基、氧代、C1-6烷基、3-8元碳环基、3-8元杂环基、5-10元芳基、5-10元杂芳基、-ORe、-SRe、-N(Re)2、-CO2Re、-C(O)N(Re)2和-N(Re)SO2Re，其中每个C1-6烷基、3-8元碳环基、3-8元杂环基、5-10元芳基和5-10元杂芳基任选取代有一个或多个独立选自Rf的基团；
每个Re独立选自H、C1-6烷基和5-10元芳基，其中每个C1-6烷基和5-10元芳基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：5-10元芳基；
每个Rf独立选自卤素、氰基、C1-4烷基和-ORg，其中所述C1-4烷基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：卤素、氰基和-ORg；
每个Rg独立选自H和C1-6烷基；
每个Rh独立选自卤素、氰基、氧代、C1-4烷基、3-8元碳环基、5-10元芳基、5-10元杂芳基、-N(Rk)2和-ORk，其中每个C1-4烷基、3-8元碳环基、5-10元芳基和5-10元杂芳基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基和5-10元芳基；
每个Rk独立选自H、C1-4烷基和5-10元芳基，其中任意C1-4烷基和5-10元芳基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：卤素和羟基；且
R3为H或C1-6烷基；
R4为C1-6烷基；且
R5为H、卤素或C1-6烷基，且R6为H、C1-6烷基、卤素或羟基；或R5和R6与它们所连接的原子一起形成3-8元碳环基；
其中所述3-8元碳环基是指饱和或部分不饱和的环脂族单环、二环或螺环***；并且
其中所述5-10元杂环基和所述3-8元杂环基是指饱和或部分不饱和的环***，并且除了碳原子之外还具有1至4个杂原子；和
条件是所述化合物不是：
2.权利要求1的化合物或其盐，所述化合物为式(Ia)化合物：
3.权利要求1的化合物或其盐，其中R1为C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：羟基、卤素、C1-3烷氧基、5-10元芳基、-N(Rx)C(O)Rx和C1-3烷基。
4.权利要求1的化合物或其盐，其中R1为卤素、-N(Rx)2、3-8元碳环基、C1-6烷氧基或5-10元芳基，其中所述3-8元碳环任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：羟基、卤素、C1-3烷氧基、5-10元芳基、-N(Rx)C(O)Rx和C1-3烷基。
5.权利要求1的化合物或其盐，其中R1为溴、环己基、异丙基、异丁基、环戊基、1-甲氧基乙基、环丙基、环丁基、氨基、4-苯基丁-2-基、丁基、苯乙基、1-(乙酰基氨基)乙基或1-(羟基甲基羰基氨基)乙基。
6.权利要求1的化合物或其盐，其中R1为异丙基。
7.权利要求1的化合物或其盐，所述化合物为式(Ib)化合物：
8.权利要求7的化合物或其盐，其中R4为甲基或异丙基。
9.权利要求1-8中任一项的化合物或其盐，其中R2选自：
10.权利要求1-8中任一项的化合物或其盐，其中R2为5-10元杂环基，其任选取代有一个或多个基团Rd。
11.权利要求1-8中任一项的化合物或其盐，其中R2选自：
12.权利要求1-8中任一项的化合物或其盐，其中R2为5-10元芳基，其任选取代有一个或多个基团Rd。
13.权利要求1-8中任一项的化合物或其盐，其中R2为：
14.权利要求1-8中任一项的化合物或其盐，其中R2为5-10元杂芳基，其任选取代有一个或多个基团Rd。
15.权利要求1-8中任一项的化合物或其盐，其中R2选自：
16.权利要求1-8中任一项的化合物或其盐，其中R2为-ORa。
17.权利要求1-8中任一项的化合物或其盐，其中R2为：
18.权利要求1-8中任一项的化合物或其盐，其中R2为NRaRb。
19.权利要求1-8中任一项的化合物或其盐，其中R2选自：
20.权利要求1-8中任一项的化合物或其盐，其中R2为-C(O)N(Ra)2。
21.权利要求1-5中任一项的化合物或其盐，其中R2选自：
22.权利要求1-8中任一项的化合物或其盐，其中R3为H。
23.权利要求1-8中任一项的化合物或其盐，其中R3为甲基。
24.权利要求1-8中任一项的化合物或其盐，其中R5为H。
25.权利要求1-8中任一项的化合物或其盐，其中R6为C1-6烷基或羟基。
26.权利要求1-8中任一项的化合物或其盐，其中R6为甲基或羟基。
27.权利要求1-8中任一项的化合物或其盐，其中R6为H。
28.权利要求1-8中任一项的化合物或其盐，其中R5和R6与它们所连接的原子一起形成3-8元碳环基。
29.权利要求1-8中任一项的化合物或其盐，其中R5和R6与它们所连接的原子一起形成环丙基环。
30.化合物，其选自：
或其盐。
31.一种组合物，其包含权利要求1-30中任一项的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的佐剂、载体或媒介物。
32.权利要求31的组合物，与另外的治疗剂组合。
33.权利要求32的组合物，其中所述另外的治疗剂为化学治疗剂。
34.权利要求1-30中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备可用于提高个体中包括细胞毒性剂的癌症治疗的功效的药物中的用途。
35.权利要求1-30中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备与细胞毒性剂组合可用于治疗具有癌症的个体的药物中的用途，所述个体具有增加的对细胞毒性剂发展抗性的可能性。
36.权利要求1-30中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备与细胞毒性剂组合可用于治疗个体中癌症的药物中的用途。
37.权利要求1-30中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备可用于延迟和/或防止个体中发展对细胞毒性剂的癌症抗性的药物中的用途。
38.权利要求1-30中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备可用于提高具有癌症的个体中对细胞毒性剂的敏感度的药物中的用途。
39.权利要求1-30中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备可用于延长具有癌症的个体中癌症治疗剂敏感度的药物中的用途。
40.权利要求1-30中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备可用于延长具有癌症的个体中对癌症疗法响应持续时间的药物中的用途。
41.权利要求34-38中任一项的用途，其中所述细胞毒性剂为化学治疗剂。
42.权利要求41的用途，其中所述化学治疗剂为紫杉烷。
43.权利要求42的用途，其中所述紫杉烷为紫杉醇或多西他赛。
44.权利要求41的用途，其中所述化学治疗剂为铂剂。
45.权利要求34-38中任一项的用途，其中所述细胞毒性剂选自抗微管剂、铂配位络合物、烷化剂、抗生素、拓扑异构酶II抑制剂、抗代谢物、拓扑异构酶I抑制剂、激素和激素类似物、信号转导途径抑制剂、非受体酪氨酸激酶血管生成抑制剂、免疫治疗剂、促细胞凋亡剂、LDH-A的抑制剂、脂肪酸生物合成的抑制剂、细胞周期信号传导抑制剂、HDAC抑制剂、蛋白酶体抑制剂和癌症代谢的抑制剂。
46.权利要求41的用途，其中所述化学治疗剂为EGFR的拮抗剂。
47.权利要求46的用途，其中所述EGFR的拮抗剂为N-(3-乙炔基苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺或其药学上可接受的盐。
48.权利要求41的用途，其中所述化学治疗剂为RAF抑制剂。
49.权利要求48的用途，其中所述RAF抑制剂为BRAF和/或CRAF抑制剂。
50.权利要求48的用途，其中所述RAF抑制剂为威罗菲尼。
51.权利要求41的用途，其中所述化学治疗剂为PI3K抑制剂。
52.权利要求1-30中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗增殖性病症的药物中的用途。
53.权利要求52的用途，其中所述增殖性病症为肺癌、黑素瘤、结直肠癌、胰腺癌和/或乳腺癌。
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