MX2012010265A - Compuestos de imidazopiridina, composiciones y metodos de uso. - Google Patents

Compuestos de imidazopiridina, composiciones y metodos de uso.

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Steven R Magnuson
Liangjun
Birong Zhang
Vickie H Tsui
Kirk Robarge
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Hoffmann La Roche
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Abstract

La presente invención se refiere compuestos de las Fórmulas la-Ib, estereoisómeros o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde A, X, R1, R2, R4, R5 y R'6 son como se definen en la presente, una composición farmacéutica que incluye un compuesto de las Fórmulas la-Ib y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable, y métodos de uso del compuesto o composición en terapia, como un inhibidor de cinasa TYK2 y condiciones relacionadas, tales como enfermedades inflamatorias, enfermedad inflamatoria del intestino o psoriasis.

Description

COMPUESTOS DE IMIDAZOPIRIDINA, COMPOSICIONES Y METODOS DE USO Campo de la Invención La presente invención se refiere a compuestos orgánicos útiles para terapia y/o profilaxis en un paciente, y en particular a inhibidores de cinasa TYK2 útiles para tratar enfermedades mediadas por la cinasa TYK2.
Antecedentes de la Invención Las rutas de la citocina median un amplio intervalo de funciones biológicas, que incluyen muchos aspectos de inflamación e inmunidad. Las cinásas Janus (por sus siglas en inglés, JAK) , que incluyen JAK1, JAK2 , JAK3 y TYK2 son cinasas de la proteína citoplásmica que se asocian con los receptores de citocina tipo I y tipo II y regulan la transducción de señal de la citocina. El acoplamiento de citocina con receptores cognatos desencadena la activación de JAK asociadas al receptor y esto conduce a fosforilación de transductor de señal de tirosina mediada por JAK y activador de proteínas de la transcripción (por sus siglas en inglés, STAT) y finalmente a la activación transcripcional de series de genes específicos. JAK1, JAK2 y TYK2 presentan amplios patrones de expresión de gen, mientras la expresión de JAK3 está limitada a leucocitos. Los receptores de citocina son típicamente funcionales como heterodímeros , y como un resultado, más de un tipo de cinasa JAK está usualmente REF.: 234452 asociada con complejos del receptor de citocina. Las JAKs específicas asociadas con diferentes complejos del receptor de citocina han sido determinadas en muchos casos a través de estudios genéticos y corroborados por otra evidencia experimental .
La JAK1 está funcional y físicamente asociada con la interferona tipo I (por ejemplo, IFNalfa) , interferona tipo II (por ejemplo, IFNgamma) , complejos del receptor de citocina JL-2 y IL-6. Ratones agénicos JAK1 mueren perinatalmente debido a defectos en la señalización del receptor LIF. La caracterización de tejidos derivados de ratones agénicos JAK1 demostró papeles críticos para esta cinasa en las rutas IFN, IL-10, IL-2/IL-4, y IL-6. Un anticuerpo monoclonal humanizado que tiene como objetivo la ruta IL-6 (Tocilizumab) fue recientemente aprobado por la Comisión Europea para el tratamiento de artritis reumatoide moderada a grave .
Estudios de genética y bioquímica han mostrado una asociación JAK2 y familias del receptor de citocina gamma interferona e IL-3, de cadena única (por ejemplo, EPO) . Consistentes con esto, ratones agénicos JAK2 mueren de anemia. Las mutaciones de activación de cinasa en JAK2 (por ejemplo, JAK2 V617F) están asociadas con trastornos mieloproliferativos (por sus siglas en inglés, MPD) en humanos.
La JAK3 se asocia exclusivamente con la cadena del receptor de citocina común gamma, .a cual está presente en los complejos del receptor de citocina IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21. JAK3 es crítica para el desarrollo y proliferación de células linfoides y mutaciones en JAK3 resultan en inmunodeficiencia combinada severa (por sus siglas en inglés, SCID) . Basados en su papel en la regulación de linfocitos, la JAK3 y rutas mediadas por JAK3 han sido desencadenadas por indicaciones inmunosupresivas (por ejemplo, rechazo al transplante y artritis reumatoide) .
La TYK2 se asocia con la interferona tipo I (por ejemplo, IFNalfa) , complejos del receptor de citocina JL-6, IL-10, IL-12 e IL-23. Consistente con esto, células primarias derivadas de una TYK2 deficiente humana son defectivas en interferona tipo I, señalización de IL-6, IL-10, IL-12 e IL-23. Un anticuerpo monoclonal completamente humano que se dirige a la subunidad p40 portada de las citocinas IL-12 e 11-23 (Ustekinumab) fue recientemente aprobado por la Comisión Europea para el tratamiento de psoriasis de placa moderada a severa. Además, un anticuerpo que se dirige a las rutas IL-12 e IL-23 se sometió a ensayos clínicos para tratar la enfermedad de Crohn.
Breve Descripción de la Invención Una modalidad incluye un compuesto de las Fórmulas la-Ib: Ta Ib estereoisómeros , tautómeros o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde A, X, R1, R2 , R , R5 y R16 son como se definen en la presente.
Otra modalidad incluye una composición farmacéutica que incluye un compuesto de las Fórmulas la-Ib, estereoisómeros, tautómeros o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad incluye un método para inhibir la actividad de cinasa TYK2 en una célula, que comprende introducir en la célula una cantidad efectiva para inhibir la cinasa de un compuesto de las Fórmulas la-Ib, estereoisómeros, tautómeros o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.
Otra modalidad incluye un método para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad o condición sensible a la inhibición de la actividad de cinasa TYK2 en un paciente. El método incluye administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de las Fórmulas la-Ib, estereoisómeros, tautómeros o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.
Otra modalidad incluye el uso de un compuesto de las Fórmulas la-Ib, estereoisómeros , tautómeros o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, en terapia.
Otra modalidad incluye el uso de un compuesto de las Fórmulas la-Ib, estereoisómeros, tautómeros o sales de los mismos farmacéu icamente aceptables, en la manufacturación de un medicamento para tratar una enfermedad sensible a la inhibición de la cinasa TYK2.
Otra modalidad incluye métodos para preparar un compuesto de las Fórmulas la- Ib, estereoisómeros, tautómeros o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.
Otra modalidad incluye un kit para tratar una enfermedad o trastorno sensible a la inhibición de la cinasa TYK2. El kit incluye una primera composición farmacéutica que comprende un compuesto de las Fórmulas la-Ib e instrucciones para uso.
Descripción Detallada de la Invención Se hará referencia ahora en detalle a ciertas modalidades, ejemplos de los cuales se ilustran en las estructuras y fórmulas acompañantes. Mientras la invención será descrita en conjunto con las modalidades enumeradas, la invención está propuesta para cubrir todas las alternativas, modificaciones y equivalentes, los cuales pueden ser incluidos dentro del alcance de la presente invención como se define por las reivindicaciones. Un experto en la técnica reconocerá métodos y materiales similares o equivalentes a aquellos descritos en la presente, los cuales podrían ser usados en la práctica de la presente invención.
Definiciones El término "alquilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente de cadena lineal o ramificada saturada, en donde el radical alquilo puede ser opcionalmente independientemente sustituido con uno o más sustituyentes descritos en la presente. En un ejemplo, el radical alquilo es de uno a dieciocho átomos de carbono (Cx-C18) . En otros ejemplos, el radical alquilo es C0-C6, C0-C5, C0-C3, C1.-C12, C1-C10, Ci-C8, Ci-C6, C1-C5, C!-C4, o C3.-C3. Ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo (Me, -CH3) , etilo (Et, -CH2CH3) , 1-propilo (n-Pr, n-propilo, -CH2CH2CH3) , 2-propilo (i-Pr, i-propilo, -CH(CH3)2) , 1-butilo (n-Bu, n-butilo, -CH2CH2CH2CH3) , 2 -metil-l-propilo (i-Bu, i-butilo, -CH2CH (CH3) 2) , 2-butilo (s-Bu, s-butilo, -CH (CH3) CH2CH3) , 2 -metil -2 -propilo (t-Bu, t-butilo, -C(CH3)3) , 1-pentilo (n-pentilo, -CH2CH2CH2CH2CH3) , 2-pentilo ( -CH ( CH3 ) CH2CH2CH3 ) , 3-pentilo ( -CH (CH2CH3) 2) , 2-metil- 2-butilo (-C(CH3) 2CH2CH3) , 3-metil-2-butilo ( -CH (CH3) CH (CH3) 2) , 3-metil-l-butilo ( -CH2CH2CH (CH3) 2) , 2 -metil - 1 -butilo (-CH2CH(CH3) CH2CH3) , 1-hexilo ( -CH2CH2CH2CH2CH2CH3) , 2-hexilo ( -CH (CH3) CH2CH2CH2CH3) , 3-hexilo ( -CH (CH2CH3) (CH2CH2CH3) ) , 2-metil-2-pentilo ( -C (CH3) 2CH2CH2CH3) , 3 -metil - 2 -pentilo (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3) , 4-metil-2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2) , 3 -metil - 3 -pentilo ( -C (CH3) (CH2CH3) 2) , 2-metil-3-pentilo ( -CH (CH2CH3) CH (CH3) 2) , 2 , 3-dimetil-2-butilo (-C(CH3)2CH(CH3)2) , 3, 3-dimetil-2-butilo ( -CH (CH3) C (CH3) 3 , 1-heptilo y 1-octilo.
El término "alquenilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente de cadena lineal o ramificada con al menos un sitio de insaturación, es decir, un doble enlace carbono-carbono, en donde el radical alquenilo puede ser opcionalmente independientemente sustituido con uno o más sustituyentes descritos en la presente, e incluye radicales que tienen orientaciones "cis" y "trans", o alternativamente, orientaciones "E" y "Z" . En un ejemplo, el radical alquenilo es de dos a dieciocho átomos de carbono (C2-Cia) . En otros ejemplos, el radical alquenilo es C2-Ci2, C2-Ci0, C2-C8, C2-C6 o C2-C3. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, etenilo o vinilo (-CH=CH2) , prop-l-enilo (-CH=CHCH3), prop-2-enilo (-CH2CH=CH2) , 2-metilprop-l-enilo, but-l-enilo, but-2-enilo, but-3-enilo, buta-1, 3-dienilo, 2 -metilbuta- 1 , 3 -dieno, hex-1-enilo, hex-2-enilo, hex-3-enilo, hex-4-enilo y hexa-1,3-dienilo .
El término "alquinilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente lineal o ramificado con al menos un sitio de insaturación, es decir, un enlace triple carbono-carbono, en donde el radical alquinilo puede ser opcionalmente independientemente sustituido con uno o más sustituyentes descritos en la presente. En un ejemplo, el radical alqüinilo es de dos a dieciocho átomos de carbono (C2-C18) . En otros ejemplos, el radical alqüinilo es C2-Ci2, C2-Cio, C2-C8, C2-C6 o C2-C3. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, etinilo (-C=CH), prop-l-inilo (-C=CCH3), prop-2-inilo (propargilo, -CH2C=CH) , but-l-inilo, but-2-inilo y but-3-inilo.
"Cicloalquilo" se refiere a un grupo de anillo hidrocarburo saturado o parcialmente insaturado, no aromático en donde el grupo cicloalquilo puede ser opcionalmente independientemente sustituido con uno o más sustituyentes descritos en la presente. En un ejemplo, el grupo cicloalquilo es de 3 a 12 átomos de carbono (C3-C12) . En otros ejemplos, cicloalquilo es C3-C8, C3-Ci0 o C5-Ci0. En otros ejemplos, el grupo cicloalquilo, como un monociclo, es C3-C4, C3-C6 o C5-C6. En otro ejemplo, el grupo cicloalquilo, como un biciclo, es C7-C12. Ejemplos de cicloalquilo monocíclico incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1-ciclopent-l-enilo, l-ciclopent-2-enilo, l-ciclopent-3-enilo, ciclohexilo, 1-ciclohex-l-enilo, l-ciclohex-2 -enilo, 1-ciclohex-3-enilo, ciclohexadienilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, cicloundecilo y ciclododecilo . Arreglos ejemplares de cicloalquilo bicíclicos que tiene 7 a 12 átomos en el anillo incluyen, pero no se limitan a, sistemas de anillo [4,4], [4,5], [5,5], [5,6] o [6,6]. Cicloalquilo bicíclicos ejemplares puenteados incluyen, pero no se limitan a, biciclo [2.2.1] heptano, biciclo [2.2.2] octano y biciclo [3.2.2] nonano.
"Arilo" se refiere a un grupo hidrocarburo aromático cíclico opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes descritos en la presente. En un ejemplo, el grupo arilo es de 6-20 átomos de carbono (C6-C2o) . En otro ejemplo, el grupo arilo es de C6-C9. En otro ejemplo, el grupo arilo es un grupo arilo C6. Arilo incluye grupos bicíclicos que comprenden un anillo aromático con un anillo fusionado no aromático o parcialmente saturado. Grupos arilo ejemplares incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftalenilo, antracenilo, indenilo, indanilo, 1,2-dihidronaftalenilo y 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidronaftilo . En un ejemplo, arilo incluye fenilo. Fenilo sustituido o arilo sustituido significa un grupo fenilo o grupo arilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco, por ejemplo 1-2, 1-3 ó 1-4 sustituyentes elegidos de grupos especificados en la presente. En un ejemplo, sustituyentes opcionales en arilo se seleccionan de halógeno (F, Cl , Br, I), hidroxi, hidroxi protegido, ciano, nitro, alquilo (por ejemplo alquilo Ci-C6) , alcoxi (por ejemplo alcoxi Ci-C6) , benciloxi, carboxi, carboxi protegido, carboximetilo, carboximetilo protegido, hidroximetilo, hidroximetilo protegido, aminometilo, ammometilo protegido, trifluorometilo, alquilsulfonilammo, alquilsulfonilaminoalquilo , arilsulfonilamino, arilsulfonilaminoalquilo, heterociclilsulfonilamino, heterociclilsulfonilaminoalquilo, heterociclilo, arilo, u otros grupos especificados. Uno o más grupos metina (CH) y/o metileno (CH2) en estos sustituyentes pueden a su vez ser sustituidos con un grupo similar como aquellos indicados anteriormente. Ejemplos del término "fenilo sustituido" incluyen un grupo mono- o di (halo) fenilo tal como 2-clorofenilo, 2 -bromofenilo, 4-clorofenilo, 2 , 6-diclorofenilo, 2 , 5-diclorofenilo, 3 , 4 -diclorofenilo, 3-clorofenilo, 3-bromofenilo, -bromofenilo , 3 , 4 -dibromofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 2 -fluorofenilo y similares; un grupo mono- o di (hidroxi) fenilo tal como 4 -hidroxifenilo, 3 -hidroxifenilo, 2 , 4 -dihidroxifenilo , los derivados hidroxi-protegidos de los mismos y similares; un grupo nitrofenilo tal como 3- ó 4-nitrofenilo ; un grupo cianofenilo, por ejemplo, 4-cianofenilo; un grupo mono- o di (alquilo inferior) fenilo tal como 4-metilfenilo, 2 , 4-dimetilfenilo, 2 -metilfenilo, 4- (isopropil) fenilo, 4-etilfenilo, 3 - (n-propil ) fenilo y similares; un grupo mono o di (alcoxi ) fenilo, por ejemplo, 3 , 4-dimetoxifenilo, 3 -metoxi -4 -benciloxifenilo , 3-etoxifenilo, 4- (isopropoxi) fenilo, 4- (t-butoxi) fenilo, 3-etoxi-4-metoxifenilo y similares; 3- ó 4-trifluorometilfenilo; un grupo mono- o dicarboxifenilo o (carboxi protegido) fenilo tal como 4 -carboxifenilo, un raono-o di (hidroximetil) fenilo o (hidroximetil protegido) fenilo tal como 3- (hidroximetil protegido) fenilo o 3,4-di (hidroximetil) fenilo; un mono- o di (aminometil ) fenilo o (aminometil protegido) fenilo tal como 2 - (aminometil ) fenilo o 2 , 4 - (aminometil protegido) fenilo ; o un mono- o di (N-(metilsulfonilamino) ) fenilo tal como 3-(N-metilsulfonilamino) ) fenilo . También, el término "fenilo sustituido" representa grupos fenilo disustituidos donde los sustituyentes son diferentes, por ejemplo, 3-metil-4-hidroxifenilo, 3 -cloro-4 -hidroxifenilo, 2-metoxi-4-bromofenilo, 4 -etil -2 -hidroxifenilo, 3 -hidroxi -4-nitrofenilo, 2-hidroxi-4-clorofenilo, y similares, así como también grupos fenilo trisustituidos donde los sustituyentes son diferentes, por ejemplo 3-metoxi-4-benciloxi-6-metil sulfonilamino, 3-metoxi-4-benciloxi-6-fenil sulfonilamino, y grupos fenilo tetrasustituidos donde los sustituyentes son diferentes tales como 3-metoxi-4-benciloxi-5-metil-6-fenil sulfonilamino . Grupos fenilo particulares sustituidos incluyen grupos 2-clorofenilo, 2-aminofenilo, 2 -bromofenilo, 3 -metoxifenilo , 3-etoxi-fenilo, 4-benciloxifenilo, 4-metoxifenilo, 3-etoxi-4-benciloxifenilo, 3 , 4 -dietoxifenilo, 3-metoxi-4-benciloxifenilo, 3-metoxi-4- ( 1-clorometil ) benciloxi-6 -metil sulfonil aminofenilo. Anillos arilo fusionados también pueden ser sustituidos con cualquiera, por ejemplo 1, 2 ó 3, de los sustituyentes especificados en la presente en la misma manera como grupos alquilo sustituidos.
"Halo" o "halógeno" se refiere a F, CI, Br o I .
Los términos "heterociclo, " "heterociclilo" y "anillo heterocíclico" son usados intercambiablemente en la presente y se refieren a: (i) un grupo cíclico saturado o parcialmente insaturado (es decir, que tiene uno o más enlaces dobles y/o triples dentro del anillo) ("heterocicloalquilo"), o (ii) un grupo cíclico aromático ( "heteroarilo" ) , y en cada caso, el cual al menos un átomo en el anillo es un heteroátomo seleccionado independientemente de nitrógeno, oxígeno, fósforo y azufre, los átomos restantes en el anillo son carbono. El grupo heterociclilo puede ser opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes descritos abajo. En una modalidad, heterociclilo incluye monociclos o biciclos que tienen 1 a 9 elementos en el anillo de carbono (Cx-Cg) con los átomos restantes en el anillo siendo heteroátomos seleccionados de N, 0, S y P. En otros ejemplos, heterociclilo incluye monociclos o biciclos que tienen Ci-C5, C3-C5 o C4-C5, con los átomos restantes en el anillo siendo heteroátomos seleccionados de N, O, S y P. En ciertas modalidades, heterociclilo incluye anillos de 3-10 elementos, anillos de 3-7 elementos o anillos de 3-6 elementos, que contienen uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, S y P. En otros ejemplos, heterociclilo incluye monocíclico de 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-elementos en el anillo, que contienen uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de N, 0, S y P. En otra modalidad, heterociclilo incluye sistemas de anillo bi- o poli-cíclico, espiro o puenteado de 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- o 10 -elementos, que contienen uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, S y P. Ejemplos de sistemas biciclos incluyen, pero no se limitan a, sistemas [3,5], [4,5], [5,5], [3,6], [4,6], [5,6], o [6,6]. Ejemplos de sistemas de anillo puenteado incluyen, pero no se limitan a arreglos [2.2.1], [2.2.2], [3.2.2] y [4.1.0], y que tienen 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O, S y P. En otra modalidad, heterociclilo incluye grupos espiro que tienen 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O, S y P. El grupo heterociclilo puede ser un grupo ligado a carbono o grupo ligado a heteroátomo. "Heterociclilo" incluye un grupo heterociclilo fusionado a un grupo cicloalquilo .
Grupos heterociclilo ejemplares incluyen, pero no se limitan a, oxiranilo, aziridinilo, tiiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, 1 , 2 -ditietanilo , 1 , 3-ditietanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tioxanilo, piperazinilo, homopiperazinilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, oxazepanilo, diazepanilo, 1 , 4-diazepanilo, diazepinilo, tiazepinilo, tiazepanilo, dihidrotienilo, dihidropiranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo , tetrahidrotiopiranilo , 1-pirrolinilo, 2 -pirrolinilo , 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1, 3-dioxolanilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, ditianilo, ditiolanilo, pirazolidinilimidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo [3.1.0] hexanilo, 3 , 6 -diazabiciclo [3.1.1] heptanilo, 6-azabiciclo [3.1.1] heptanilo, 3 -azabiciclo [3.1.1] heptanilo, 3-azabiciclo [4.1.0] heptanilo, 2 -oxa- 6 -azaespiro [3.3] heptanilo y azabiciclo [2.2.2] hexanilo . Ejemplos de un grupo heterociclilo en donde un átomo del anillo es sustituido con oxo (=0) son pirimidinonilo y 1, 1-dioxo-tiomorfolinilo . Los grupos heterociclilo en la presente son opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más sustituyentes descritos en la presente. Heterociclos se describen en Paquette, Leo A. ; "Principies of Modern Heterocyclic Chemistry" (W.A. Benjamín, New York, 1968) , particularmente Capítulos 1, 3, 4, 6, 7, y 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 a la actualidad), en particular Volúmenes 13, 14, 16, 19, y 28; y J. Am. Chem. Soc . (1960) 82:5566.
El término "heteroarilo" se refiere a un radical carbocíclico aromático en el cual al menos un átomo del anillo es un heteroátomo seleccionado independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, los átomos restantes en el anillo son carbono. Grupos heteroarilo pueden ser opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes descritos en la presente. En un ejemplo, el grupo heteroarilo contiene l a 9 átomos de carbono en el anillo (Ci-C9) . En otros ejemplos, el grupo heteroarilo es C1-C5, C3-C5 o C4-C5. En una modalidad, grupos heteroarilo ejemplares incluyen anillos de 5-10 elementos o anillos de 5-6-elementos, o anillos monocíclico aromáticos de 5-, 6- y 7-elementos que contienen uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, y azufre. En otra modalidad, grupos heteroarilo ejemplares incluyen sistemas de anillo fusionados de hasta 10, o en otro ejemplo 9, átomos de carbono en donde al menos un anillo aromático contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, y azufre. "Heteroarilo" incluye grupos heteroarilo fusionados con un grupo arilo, cicloalquilo u otro grupo heterociclilo . Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, piridinilo, imidazolilo, imidazopiridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo , furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo , quinazolmilo, quinoxalimlo, naftiridmilo, pirrolopirimidinilo , pirazolopirimidinilo y furopiridinilo .
En ciertas modalidades, el grupo heterociclilo o heteroarilo está unido a C. Por medio del ejemplo y sin limitación, heterociclilos unidos a carbono incluyen arreglos de unión en la posición 2, 3, 4, 5, ó 6 de una piridina, posición 3, 4, 5, ó 6 de una piridazina, posición 2, 4, 5, ó 6 de una pirimidina, posición 2, 3, 5, ó 6 de una pirazina, posición 2, 3, 4, ó 5 de un furano, tetrahidrofurano, tiofurano, tiofeno, pirrol o tetrahidropirrol , posición 2, 4, o 5 de un oxazol, imidazol o tiazol, posición 3, 4, ó 5 de un isoxazol, pirazol, o isotiazol, posición 2 o 3 de una aziridina, posición 2, 3, ó 4 de una azetidina, posición 2, 3, 4, 5, 6, 7, u 8 de una quinolina o posición 1, 3, 4, 5, 6, 7 , u 8 de una isoquinolina . (2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 5-piridilo, 6-piridilo) .
En ciertas modalidades, el grupo heterociclilo o heteroarilo está unido a N. Por medio del ejemplo y sin limitación, el grupo heterociclilo o heteroarilo unido a nitrógeno incluye arreglos de unión en la posición 1 de una aziridina, azetidina, pirrol, pirrolidina, 2-pirrolina, 3-pirrolina, imidazol, imidazolidina , 2 - imidazolina , 3-imidazolina, pirazol, pirazolina, 2-pirazolina, 3 -pirazolina, piperidina, piperazina, indol, indolina, lH-indazol, posición 2 de un isoindol, o isoindolina, posición 4 de una morfolina, y posición 9 de un carbazol, o. ß-carbolina .
"Trata" y "tratamiento" incluye tanto tratamiento terapéutico como profiláctico o medidas preventivas, en donde el objeto es prevenido o reducido (disminuido) a un cambio fisiológico indeseado o trastorno, tal como el desarrollo o dispersión de cáncer. Para propósitos de esta invención, resultados clínicos benéficos o deseados incluyen, pero no se limitan a, alivio de los síntomas, disminución de la extensión de la enfermedad, estado estabilizado (es decir, sin empeoramiento) de la enfermedad, retardo o reducción del progreso de la enfermedad, alivio o paliación del estado de enfermedad, remisión (sea parcial o total) , sea detectable o indetectable , remisión sostenida y supresión de reincidencia. "Tratamiento" puede también significar prolongar la supervivencia comparado con la supervivencia esperada si no se recibe tratamiento. Aquellos en necesidad de tratamiento incluyen aquellos ya con la condición o trastorno así como también aquellos propensos a tener la condición o trastorno (por ejemplo, a través de una mutación genética) o aquellos en los cuales la condición o trastorno está siendo prevenido.
La frase "cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad de un compuesto de la presente invención que (i) trata o previene la enfermedad, condición o trastorno particular, (ii) atenúa, alivia o elimina uno o más síntomas de la enfermedad, condición o trastorno particular, (iii) previene o retarda el comienzo de uno o más síntomas de la enfermedad, condición o trastorno particular descritos en la presente. En el caso de cáncer, la cantidad terapéuticamente efectiva del fármaco puede reducir el número de células cancerígenas; reducir el tamaño del tumor; inhibir (es decir, reducir en alguna extensión y preferiblemente detener) la infiltración de células cancerígenas en órganos periféricos; inhibir (es decir, reducir en alguna extensión y preferiblemente detener la metástasis del tumor; inhibir, en alguna extensión, el crecimiento del tumor; y/o aliviar en alguna extensión uno o más de los síntomas asociados con el cáncer. En la magnitud que el fármaco pueda prevenir el crecimiento y/o eliminar células cancerígenas existentes, puede ser citostático y/o citotóxico. Para terapia de cáncer, la eficacia puede ser, por ejemplo, medida valorando el tiempo al progreso de la enfermedad (TTP, por sus siglas en inglés) y/o determinar la velocidad de la respuesta (RR, por sus siglas en inglés) . En el caso de trastornos inmunológicos , la cantidad terapéutica efectiva es una cantidad suficiente para reducir o aliviar un trastorno alérgico, los síntomas de una enfermedad autoinmune y/o inflamatoria, o los síntomas de la reacción inflamatoria aguda (por ejemplo, asma) . En algunas modalidades, una cantidad terapéuticamente efectiva es una cantidad de una entidad química descrita en la presente suficiente para reducir significantemente la actividad o número de células-B.
"Trastorno inflamatorio" como se usa en la presente puede referirse a cualquier enfermedad, trastorno o síndrome en el cual una respuesta inflamatoria excesiva o no regulada conduce a síntomas inflamatorios excesivos, daño de tejido hospedero, o pérdida de la función del tejido. "Trastorno inflamatorio" también se refiere a un estado patológico mediado por el influjo de leucocitos y/o quimiotaxis de neutrófilo.
"Inflamación" · como se usa en la presente se refiere a una respuesta protectora, localizada, provocada por lesión o destrucción de tejidos, la cual sirve para destruir, diluir o apagar (secuestrar) tanto el agente perjudicial y el tejido lesionado. La inflamación es notablemente asociada con el influjo de leucocitos y/o quimiotaxis del neutrófilo. La inflamación puede resultar de infección con organismos patogénicos y virus y de medios no infecciosos tales como trauma o reperfusión después del infarto miocardial o apoplejía, respuesta inmune a antígeno extraño y respuestas autoinmunes . Por consiguiente, los trastornos inflamatorios susceptibles a tratamiento con compuestos de las Fórmulas Ia-IB abarcan trastornos asociados con reacciones del sistema de defensa específico así como también con reacciones del sistema de defensa no específico.
"Sistema de defensa específico" se refiere al componente del sistema inmune que reacciona a la presencia de antígenos específicos. Ejemplos de inflamación que resulta de una respuesta del sistema de defensa específico incluyen la respuesta clásica a antígenos extraños, enfermedades autoinmunes, y respuesta a hipersensibilidad de tipo retardada mediada por células T. Las enfermedades inflamatorias crónicas, el rechazo de tejido y órganos transplantados sólidos, por ejemplo, transplantes de riñon y médula ósea, y enfermedad de injerto contra hospedero (GVHD, por sus siglas en inglés) , son ejemplos adicionales de reacciones inflamatorias del sistema de defensa específico.
El término "sistema de defensa no específico" como se usa en la presente se refiere a trastornos inflamatorios que son mediados por leucocitos que son incapaces de memoria inmunológica (por ejemplo, granulocitos, y macrófagos) . Ejemplos de inflamación que resultan, al menos en parte, de una reacción del sistema de defensa no específico incluyen inflamación asociada con condiciones tales como síndrome de angustia respiratoria en adultos (aguda) (por sus siglas en inglés, ARDS) o síndromes de lesión de órgano múltiple; lesión por reperfusión; glomerulonefritis aguda; artritis reactiva; dermatosis con componentes inflamatorios agudos; meningitis purulenta aguda u otros trastornos inflamatoria del sistema nervioso central tales como apoplejía; lesión térmica; enfermedad inflamatoria del intestino; síndromes asociados con la transfusión del granulocito ; y toxicidad inducida por citocina.
"Enfermedad autoinmune" como se usa en la presente se refiere a cualquier grupo de trastornos en los cuales la lesión del tejido está asociada con respuestas mediadas por la célula o humorales a los constituyentes propios del cuerpo .
"Enfermedad alérgica" como se usa en la presente se refiere a algunos síntomas, daño de tejido, o pérdida de la función del tejido que resulta de alergia. "Enfermedad artrítica" como se usa en la presente se refiere a cualquier enfermedad que se caracteriza por lesiones inflamatorias de las articulaciones atribuibles a una variedad de etiologías. "Dermatitis" como se usa en la presente se refiere a cualquiera de una gran familia de enfermedades de la piel que están caracterizadas por inflamación de la piel atribuible a una variedad de etiologías. "Rechazo al transplante" como se usa en la presente se refiere a cualquier reacción inmune dirigida contra el tejido injertado, tales como órganos o células (por ejemplo, médula ósea) , caracterizados por una pérdida de la función de los tejidos circundantes e injertados, dolor, hinchazón, leucocitosis, y trombocitopenia . Los métodos terapéuticos de la presente invención incluyen métodos para el tratamiento de trastornos asociados con activación de células inflamatorias.
"Activación de células inflamatorias" se refiere a la inducción por un estímulo (que incluye, pero no se limita a, citocinas, antígenos o auto-anticuerpos) de una respuesta celular proliferativa , la producción de mediadores solubles (que incluyen pero no se limita a citocinas, radicales de oxígeno, enzimas, prostanoides , o aminas vasoactivas) , o expresión de superficie celular de números nuevos o incrementados de mediadores (que incluyen, pero no se limitan a, histocompatibilidad de antígenos principales o moléculas de adhesión celular) en células inflamatorias (que incluyen pero no se limitan a monocitos, macrófagos, linfocitos-T, linfocitos-B , granulocitos (es decir, leucocitos polimorfonucleares tales como neutrófilos, basófilos y eosinófilos) , células mástil, células dendríticas, células Langerhans y células endoteliales) . Se apreciará por personas expertas en la técnica que la activación de uno o una combinación de estos fenotipos en estas células puede contribuir a la iniciación, perpetuación o exacerbación de un trastorno inflamatorio.
El término "NSAID" , por sus siglas en inglés es un acrónimo para "fármaco antiinflamatorio no esteroideo" y es un agente terapéutico con analgésico, antipirético (reduciendo una temperatura corporal elevada y aliviando el dolor sin alterar la conciencia), y, en dosis superiores, con efectos antiinflamatorios (reduciendo la inflamación) . El término "no esteroideo" se usa para distinguir estos fármacos de esteroides, los cuales (entre un amplio intervalo de otros efectos) tienen una acción anti-inflamatoria, depresiva eicosanoide similar. Como analgésicos, los NSAIDs son inusuales en que son no narcóticos. Los NSAIDs incluyen aspirina, ibuprofeno, y naproxeno. Los NSAIDs están usualmente indicados para el tratamiento de condiciones agudas o crónicas donde el dolor e inflamación están presentes. Los NSAIDs están en general indicados para el alivio sintomático de las siguientes condiciones: artritis reumatoide, osteoartritis, artropatías inflamatorias (por ejemplo, espondilitis anquilosante, artritis psoriática, Síndrome de Reiter, gota aguda, dismenorrea, dolor óseo metastásico, cefaleas y migraña, dolor post-operativo, dolor leve a moderado debido a inflamación y lesión de tejido, pirexia, íleo, y cólico renal. La mayoría del NSAIDs actúa como inhibidores no selectivos de la enzima ciclooxigenasa, inhibiendo tanto las isoenzimas ciclooxigenasa- 1 (COX-1) como ciclooxigenasa-2 (COX-2) . La ciclooxigenasa cataliza la formación de prostaglandinas y tromboxano de ácido araquidónico (el mismo derivado de la bicapa fosfolípida celular por fosfolipasa A2) . Las prostaglandinas actúan (entre otras cosas) como moléculas mensajeras en el proceso de inflamación. Los inhibidores de COX-2 incluyen celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, parecoxib, rofecoxib, rofecoxib, y valdecoxib .
Los términos "cáncer" y "canceroso" se refieren a, o describen la condición fisiológica en pacientes que son típicamente caracterizados por crecimiento de células no reguladas. Un "tumor" comprende una o más células cancerosas. Ejemplos de cáncer incluyen, pero no se limitan a, carcinoma, linfoma, blastoma, sarcoma, y leucemia o neoplasias linfoides. Ejemplos más particulares de tales cánceres incluyen cáncer de células escamosas (por ejemplo, cáncer de células escamosas epiteliales) , cáncer de pulmón que incluye cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas (por sus siglas en inglés, "NSCLC" ) , adenocarcinoma del pulmón y carcinoma escamoso del pulmón, cáncer del peritoneo, cáncer hepatocelular, cáncer estomacal o gástrico que incluye cáncer gastrointestinal, cáncer pancreático, glioblastoma, cáncer cervical, cáncer de ovario, cáncer hepático, cáncer de vejiga, hepatoma, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer colorrectal, carcinoma endometrial o uterino, carcinoma de glándula saliva, cáncer renal o de riñon, cáncer de próstata, cáncer bulbar, cáncer de la tiroides, carcinoma hepático, carcinoma anal, carcinoma del pene, así como también de cabeza y cuello.
Un "agente quimioterapéutico" es un agente útil en el tratamiento de un trastorno dado, por ejemplo, cáncer o trastornos inflamatorios. Ejemplos de agentes quimioterapéuticos incluyen NSAIDs; hormones tales como glucocorticoides ; corticosteroides tales como hidrocortisona , acetato de hidrocortisona, acetato de cortisona, pivalato de tixocortol, prednisolona , metilprednisolona, prednisona, acetónido de triamcinolona , alcohol de triamcinolona , mometasona, amcinonido, budesónido, desónido, fluocinonida , fluocinolona acetónido, halcinonido, betametasona , fosfato de sodio de betametasona, dexametasona, fosfato de sodio de dexametasona, fluocortolona, hidrocortisona- 17 -butirato , hidrocortisona-17-valerato, dipropionato de aclometasona , valerato de betametasona, dipropionato de betametasona, prednicarbato, clobetasona-17-butirato, clobetasol-17-propionato, caproato de fluorocortolona, pivalato de fluocortolona y acetato de fluprednideno ; péptidos antiinflamatorios selectivos (por sus siglas en inglés, ImSAIDs) tales como fenilalanina-glutamina-glicina (por sus siglas en inglés, FEG) y su forma isomérica-D (por sus siglas en inglés, feG) (IMULAN BioTherapeutics, LLC) ; fármacos antireumáticos tales como azatioprina, ciclosporina ( ciclosporina A) , D-penicilamina, sales de oro, hidroxicloroquina , leflunomida, metotrexato (MTX) , minociclina, sulfasalazina, ciclofosfamida, bloqueadores del factor alfa de necrosis del tumor (por sus siglas en inglés, TNFa) tales como etanercept (Enbrel) , infliximab (Remicade) , adalimumab (Humira) , certolizumab pegol (Cimzia) , golimumab (Simponi), Bloqueadores de Interleucina-1 (IL-1) tales como anakinra (Kineret) , anticuerpos monoclonales contra células-B tales como rituximab (RITUXAN®) , bloqueadores de coestimulación de células-T tales como abatacept (Orencia) , bloqueadores de Interleucina-6 (IL-6) tales como tocilizumab ; antagonistas hormonales, tales como tamoxifen, finasterida o antagonistas de LHRH; isótopos radioactivos (por ejemplo, At211, I131, I125, Y90, Re186, Re188, Sm153, Bi212, P32, Pb212 e isótopos radioactivos de Lu) ; agentes de investigación misceláneos tales como tioplatino, PS-341, fenilbutirato, ET-I8-OCH3, o inhibidores de farnesil transferasa (L-739749, L-744832) ; polifenoles tales como quercetina, resveratrol, piceatanol, epigalocatequin galato, teaflavinas, flavanoles, procianidinas , ácido betulínico y derivados de los mismos; inhibidores de autofagia tales como cloroquina; agentes de alquilación tales como tiotepa y ciclosfosfamida (CYTOXA ®) ; alquil sulfonatos tales como busulfan, improsulfan y piposulfan; aziridinas tales como benzodopa, carboquona, meturedopa, y uredopa etileniminas y metilamelaminas que incluyen altretamina, trietilenmelamina, trietilenfosforamida, trietilentiofosforamida y trimetilmelamina; acetogeninas (especialmente bulatacina y bulatacinona) ; delta-9-tetrahidrocanabinol (dronabinol, MARINOL®) ; beta-lapacona; lapachol; colchicinas ; ácido betulínico; una camptotecina (que incluye el análogo sintético topotecano (HYCAMTIN®) , CPT-11 ( irinotecano, CAMPTOSAR®) , acetilcamptotecina , escopolectina, y 9- aminocamptotecina) ; briostatina; calistatina; CC-1065 (que incluye sus análogos sintéticos adozelesina, carzelesina y bizelesina) ; podofilotoxina ,· ácido podofilínico; tenipósido; criptoficinas (particularmente criptoficina 1 y criptoficina 8) ; dolastatina ; duocarmicina (que incluye los análogos sintéticos, KW-2189 y CB1-TM1) ; eleuterobina; pancratistatina; una sarcodictiina ; espongistatina ; mostazas de nitrógeno tales como clorambucilo, clornafazina, clorofosfamida , estramustina, ifosfamida, mecloretamina, clorhidrato de óxido de mecloretamina, melfalan, novembiquina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostaza de uracilo; nitrosoureas tales como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina, y raninmustina ; antibióticos tales como los antibióticos de enediina (por ejemplo, calicamicina , especialmente calicamicina gammall y calicamicina omegall (véase, por ejemplo, Nicolaou et al., Angew. Chem Intl. Ed. Engl . , 33: 183-186 (1994)); CDP323, un inhibidor oral de integrina alfa-4; dinemicina, que incluye dinemicina A; una esperamicina ; así como también cromóforo de neocarzinostatina y cromóforos antibióticos de enidiina de cromoproteína relacionada) , aclacinomisinas , actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina , carabicina, carminomicina, carzinofilina, cromomicinas , dactinomicina , daunorubicina, detorubicina , 6-diazo-5-oxo-l-norleucina, doxorubicina (que incluye ADRIAMICINA®, morfolino-doxorubicina, cianomorfolino-doxorubicina , 2-pirrolino-doxorubicina, inyección de liposoma de HCl de doxorubicina (DOXIL®) , doxorubicina liposomal TLC D-99 (MYOCET®) , doxorubicina liposomal pegilada (CAELYX®) , y desoxidoxorubicina) , epirubicina, esorubicina, idarubicina, marcelomicina, mitomicinas tales como mitomicina C, ácido micofenólico, nogalamicina , olivomicinas , peplomicina, porfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorubicina; antimetabolitos tales como metotrexato, gemcitabina (GEMZAR®) , tegafur (UFTORAL®) , capecitabina (XELODA®) , una epotilona, y 5- fluorouracilo (5-FU) ; análogos de ácido fólico tales como denopterina, metotrexato, pteropterina , trimetrexato; análogos de purina tales como fludarabina, 6 -mercaptopurina , tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina tales como ancitabina, azacitidina, 6 -azauridina , carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina , enocitabina, floxuridina ; andrógenos tales como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol , mepitiostano, testolactona ; anti-adrenales tales como aminoglutetimida,. mitotano, trilostano; rellenador de ácido fólico tal como ácido frolínico; aceglatona; glicósido de aldofosfamida ; ácido aminolevulínico; eniluracilo; arasacrina; bestrabucil; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diaziquona; elfornitina ; acetato de eliptinio; una epotilona; etoglucido; nitrato de galio; hidroxiurea; lentinano; lonidainina ; maitansinoides tales como maitansina y ansamitocinas ; mitoguazona; mitoxantrona ; mo idanmol ; nitraerina; pentostatina ; fenamet; pirarubicina; losoxantrona ; 2-etilhidrazida; procarbazina; complejo de polisacárido PSK® (JHS Natural Products, Eugene , OR) ; razoxano; rizoxina; sizofiran; espirogermanio ; ácido tenuazonico ; triazicuona ; 2 , 2 ' , 2 ' -triclorotrietilamina ; tricotecenos (especialmente toxina T-2, verracurina A, roridina A y anguidina) ; uretano ; vindesina (ELDISINE®, FILDESIN®) ; dacarbazina; manomustina ; mitobronitol ; mitolactol; pipobroman; gacitosina; arabinosido ("Ara-C"); tiotepa; taxoide, por ejemplo, paclitaxel (TAXOL®) , formulación de nanopartícula diseñada por ingeniería de albúmina de paclitaxel (ABRAXANE™) , y docetaxel (TAXOTERE®) ; cloranbucilo ; 6-tioguanina; mercaptopurina ; metotrexato ; agentes de platino tales como cisplatino, oxaliplatino (por ejemplo, ELOXATIN®) , y carboplatino ; vincas, los cuales previenen la polimerización de tubulina de formación de microtúbulos , que incluyen vinblastina (VELBAN®) , vincristina (ONCOVIN®) , vindesina (ELDISINE®, FILDESIN®) , y vinorelbina (NAVELBINE®) ; etopósido (VP-16) ; ifosfamida; mitoxantrona; leucovorina ; novantrona; edatrexato; daunomicina; aminopterina ; ibandronato; inhibidor de topoisomerasa RFS 2000; difluorometilornitina (DMFO) ; retinoides tales como fenretinida, ácido retinoico, que incluye bexarotena (TARGRETIN®) ; bisfosfonatos tales como clodronato (por ejemplo, BONEFOS® o OSTAC®) , etidronato (DIDROCAL®) , NE-58095, ácido zolendronico/zoledronato (ZOMETA®) , alendronato (FOSAMAX®) , pamidronato (AREDIA®) , tiludronato (SKELID®) , o risedronato (ACTONEL®) ; troxacitabina (un análogo de nucleósido citocina de 1,3-dioxolano) ; oligonucleótidos antisentido, particularmente aquellos que inhiben la expresión de genes en rutas de señalización implicadas en proliferación de células aberrantes, tales como, por ejemplo, PKC-alfa, Raf, H-Ras, y receptor del factor de crecimiento epidermal (EGF-R) ; vacunas tales como vacuna THERATOPE® y vacunas de terapia del gen, por ejemplo, vacuna ALLOVECTIN®, vacuna LEUVECTIN®, y vacuna VAXID®; inhibidor de toposiomerasa-1 (por ejemplo, LURTOTECAN®) ; rmRH (por ejemplo, ABARELIX®) ; BAY439006 (sorafenib; Bayer) ,- SU- 1 1248 (sunitinib, SUTENT®, Pfizer) ; perifosina, inhibidor de COX-2 (por ejemplo, celecoxib o etoricoxib) , inhibidor de proteosoma (por ejemplo, PS341) ; bortezomib (VELCADE®) ; CCI-779; tipifarnib (Rl 1577); orafenib, ABT510; inhibidor de Bcl-2 tal como oblimersen sódico (GENASENSE®) ; pixantrona; inhibidores de EGFR (véase definición abajo) ; inhibidores de farnesiltransferasa tales como lonafarnib (SCH 6636, SARASAR™) ; y sales farmacéuticamente aceptables, ácidos o derivados de cualquiera de los anteriores; así como también combinaciones de dos o más de los anteriores tales como CHOP, una abreviatura para una terapia combinada de ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, y prednisolona ; y FOLFOX, una abreviatura para un régimen de tratamiento con oxaliplatino (ELOXATIN™) combinado con 5-FU y leucovorina.
Agentes quimioterapéuticos adicionales como se definen en la presente incluyen "agentes antihormonales" o "terapéuticos endocrinos" los cuales actúan para regular, reducir, bloquear o inhibir los efectos de hormonas que pueden promover el crecimiento del cáncer. ,Pueden ser las hormonas mismas, que incluyen, pero no se limitan a: anti-estrógenos con perfil agonista/antagonista mezclado, que incluye, tamoxifen (NOLVADEX®) , 4 -hidroxitamoxifen, toremifeno (FARESTON®) , idoxifeno, droloxifeno, raloxifeno (EVISTA®) , trioxifeno, ceoxifeno, y moduladores del receptor de estrógeno selectivo (SER s) tales como SER 3 ; anti-estrógenos puros sin propiedades agonistas, tales como fulvestrant (FASLODEX®) , y EM800 (tales agentes pueden bloquear la dimerización del receptor de estrógeno (ER) , inhibir el enlace de ADN, incrementar el cambio de ER, y/o suprimir los niveles de ER) ; inhibidores de aromatasa, que incluyen inhibidores de aromatasa esteroidal tales como formestano y exemestano (AROMASIN®) , e inhibidores de aromatasa no esteroidal tales como anastrazol (ARIMIDEX®) , letrozol (FEMARA®) y aminoglutetimida , y otros inhibidores de aromatasa incluyen vorozol (RIVISOR®) , acetato de megestrol (MEGASE®) , fadrozol, y 4 ( 5 ) - imidazoles ; agonistas de la hormona de liberación-hormona luteinizante , que incluyen leuprolido (LUPRON® y ELIGARD®) , goserelina, buserelina, y tripterelina ; esteroides del sexo que incluyen progestinas tales como acetato de megestrol y acetato de medroxiprogesterona, estrógenos tales como dietilestilbestrol y premarina, y andrógenos/retinoides tales como fluoximesterona, todos de ácido transretenoico y fenretinida; onapristona; anti-progesteronas ; reguladores descendentes del receptor de estrógeno (ERDs) ; anti-andrógenos tales como flutamida, nilutamida y bicalutamida .
Agentes quimioterapéuticos adicionales incluyen anticuerpos terapéuticos tales como alemtuzumab (Campath) , bevacizumab (AVASTIN®, Genentech) ; cetuximab (ERBITUX®, Imclone) ; panitumumab (VECTIBIX®, Amgen) , rituximab (RITUXAN® , Genentech/Biogen Idee), pertuzumab (OM ITARG® , 2C4, Genentech), trastuzumab (HERCEPTIN®, Genentech), lebrikizumab, tocilizumab (ACTEMRA®, Roche) , tositumomab (Bexxar, Corixia) , y el conjugado de fármaco de anticuerpo, gemtuzumab ozogamicina (MYLOTARG®, yeth) . Anticuerpos monoclonales humanizados adicionales con potencial terapéutico como agentes en combinación con los compuestos de la invención incluyen: apolizumab, aselizumab, atlizumab, bapineuzumab, bivatuzumab mertansina, cantuzumab mertansina, cedelizumab, certolizumab pegol, cidfusituzumab, cidtuzumab , daclizuraab, eculizumab, efalizuraab, epratuzumab, erlizumab, felvizumab, fontolizumab, gemtuzumab ozogamicina, inotuzumab ozogamicina, ipilimumab, labetuzumab, lintuzumab, matuzumab, mepolizumab, motavizumab, motovizumab, natalizumab, nimotuzumab, nolovizumab, numaviz mab, ocrelizumab, omalizumab, palivizumab, pascolizumab, pecfusituzumab, pectuzumab, pexelizumab, ralivizumab, ranibizumab, reslivizumab, reslizumab, resivizumab, rovelizumab, ruplizumab, sibrotuzumab, siplizumab, sontuzumab, tacatuzumab tetraxetan, tadocizumab, talizumab, tefibazumab, tocilizumab, toralizumab, tucotuzumab celmoleucina, tucusituzumab, umavizumab, urtoxazumab, ustekinumab, visilizumab, y el anti-interleucina-12 (ABT- 874/J695 , Wyeth Research y Abbott Laboratories) el cual es una secuencia recombinante exclusivamente humana, anticuerpo anti-IgGi ? de longitud completa modificado genéticamente para reconocer la proteína interleucina-12 p40.
Agentes quimioterapéuticos también incluyen "inhibidores de EGFR", los cuales se refieren a compuestos que se unen a o de otro modo interactúan directamente con EGFR y previenen o reducen su actividad de señalización, y son alternativamente referidos como un "antagonista de EGFR" . Ejemplos de tales agentes incluyen anticuerpos y moléculas pequeñas que se unen a EGFR. E emplos de anticuerpos los cuales se unen a EGFR incluyen MAb 579 (ATCC CRL HB 8506) , MAb 455 (ATCC CRL HB8507) , MAb 225 (ATCC CRL 8508) , MAb 528 (ATCC CRL 8509) (véase, Patente Estadounidense No. 4,943, 533, Mendelsohn et al.,) y variantes de los mismos, tales como 225 quimerizado (C225 o Cetuximab; ERBUTIX*) y 225 humano reconfigurado (H225) (véase, documento O 96/40210, Imclone Systems Inc.); IMC-11F8, un anticuerpo dirigido a EGFR, completamente humano (Imclone); anticuerpos que se unen a EGFR mutante de tipo II (Patente Estadounidense No. 5,212,290); anticuerpos quiméricos y humanizados que se unen a EGFR como se describe en la Patente Estadounidense No. 5,891,996; y anticuerpos humanos que se unen a EGFR, tales como ABX-EGF o Panitumumab (véase O98/50433, Abgenix/Amgen); EMD 55900 (Stragliotto et al., Eur. J. Cáncer 32A:636-640 (1996) ) ; EMD7200 (matuzumab) un anticuerpo EGFR humanizado dirigido contra EGFR que compite con tanto EGF como TGF-alfa para enlace a EGFR (EMD/Merck) ; anticuerpo EGFR humano, HuMax-EGFR (GenMab) ; anticuerpos completamente humanos conocidos como El.l, E2.4 , E2.5 , E6.2, E6.4, E2.ll, E6.3 y E7.6. 3 y descritos en el documento US 6,235,883; MDX-447 (Medarex Inc) ; y mAb 806 o mAb 806 humanizado (Johns et al., J. Biol. Chem. 279 (29) : 30375-30384 (2004)). El anticuerpo anti-EGFR puede ser conjugado con un agente citotóxico, de este modo generando un inmunoconguj ado (véase, por ejemplo, EP659,439A2, Merck Patent GmbH). Antagonistas de EGFR incluyen moléculas pequeñas tales como compuestos descritos en las Patentes Estadounidenses Nos: 5,616,582, 5,457,105, 5,475,001, 5,654,307, 5,679,683, 6,084,095, 6,265,410, 6,455,534, 6,521,620, 6,596,726, 6,713,484, 5,770,599, 6,140,332, 5,866,572, 6,399,602, 6,344,459, 6,602,863, 6,391,874, 6,344,455, 5,760,041, 6,002,008, y 5,747,498, así como también en las siguientes publicaciones de PCT: 098/14451, WO98/50038, WO99/09016, y WO99/24037. Antagonistas de EGFR de molécula pequeña particulares incluyen OSI-774 (CP-358774, erlotinib, TARCEVA® Genentech/OSI Pharmaceuticals) ; PD 183805 (CI 1033, 2-propenamida, N- [4- [ (3 -cloro-4 -fluorofenil) amino] -7- [3- (4-morfolinil) propoxi] -6-quinazolinil] - , diclorhidrato, Pfizer Inc.); ZD1839, gefitinib (IRESSAJ) 4 - ( 3 ' -Cloro-4 ' -fluoroanilino) -7-metoxi-6- (3-morfolinopropoxi) quinazolina, AstraZeneca) ; ZM 105180 ( (6-amino-4- (3-metilfenil-amino) -quinazolina, Zeneca) ; BIBX-1382 (N8- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -N2- (l-metil-piperidin-4-il) -pirimido [5 , 4 -d] pirimidin-2 , 8-diamina, Boehringer Ingelheim) ; PKI-166 ( (R) -4- [4- [ (1-feniletil ) amino] -lH-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-6-il] -fenol) ; (R) -6- (4-hidroxifenil) -4- [ (1-feniletil) amino] -7H-pirrolo [2,3-d] irimidina) ; CL-387785 (N- [4- [ ( 3 -bromofenil ) amino] -6-quinazolinil] -2-butinamida) ; EKB-569 (N- [4 - [ ( 3 -cloro-4 -fluorofenil ) amino] -3 -ciano-7-etoxi-6 -quinolinil] -4 - (dimetilamino) -2 -butenamida) (Wyeth) ; AG1478 (Pfizer); AG1571 (SU 5271; Pfizer); inhibidores de tirosina cinasa dual EGFR/HER2 tales como lapatinib (TYKERB®, GSK572016 o N-[3-cloro-4- [ (3-fluorofenil) metoxi] fenil] -6 [5 [ [ [2metilsulfonil) etil] amino] metil] -2-furanil] -4-quinazolinamina) .
Agentes quimioterapéuticos también incluyen "inhibidores de tirosina cinasa" que incluyen los fármacos dirigidos a EGFR indicados en el párrafo correspondiente; el inhibidor de tirosina cinasa HER2 de molécula pequeña tal como TAK165 disponible de Takeda; CP-724,714, un inhibidor selectivo oral de la tirosina cinasa del receptor ErbB2 (Pfizer y OSI) ; inhibidores HER duales tales como EKB-569 (disponibles de Wyeth) los cuales potencialmente se unen a EGFR pero inhiben tanto HER2 como células que sobreexpresan EGFR; lapatinib (GSK572016; disponible de Glaxo-SmithKline) , un inhibidor de tirosina cinasa HER y EGFR oral; PKI-166 (disponible de Novartis) ; inhibidores pan-HER tales como canertinib (CI-1033; Pharmacia); inhibidores Raf-1 tales como agente antisentido ISIS-5132 disponible de ISIS Pharmaceuticals los cuales inhiben la señalización de Raf-1; inhibidores de TK no dirigidos a HER tales como mesilato de imatinib (GLEEVECJ, disponible de Glaxo SmithKline) ; inhibidores de tirosina cinasa multi -dirigidos tales como sunitinib (SUTENT®, disponible de Pfizer) ; inhibidores de tirosina cinasa del receptor VEGF tales como vatalanib (PTK787/ZK222584 , disponible de Novartis/Schering AG) ; inhibidor de cinasa I regulada por MAPK extracelular CI-1040 (disponible de Pharmacia) ; quinazolinas , tales como PD 153035 , 4 - (3 -cloroanilino) quinazolina; piridopirimidinas ; pirimidopirimidinas ; pirrolopirimidinas , tales como CGP 59326, CGP 60261 y CGP 62706; pirazolopirimidinas , 4-( fenilamino) -7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidinas ; curcumina (diferuloil metano, 4 , 5-bis (4-fluoroanilino) ftalimida) ; tirfostinas que contienen porciones de nitrotiofeno; PD-0183805 (Warner-Lamber); moléculas antisentido (por ejemplo, aquellas que se unen al ácido nucleico que codifica a HER) ; quinoxalinas (Patente Estadounidense No. 5,804,396); trifostinas (Patente Estadounidense No. 5,804,396); ZD6474 (Astra Zeneca) ; PTK-787 (Novartis/Schering AG) ; inhibidores de pan-HER tales como CI-1033 (Pfizer) ; Affinitac (ISIS 3521; Isis/Lilly) ; mesilato de imatinib (GLEEVECJ) ; PKI 166 (Novartis) ; GW2016 (Glaxo SmithKline) ; CI-1033 (Pfizer) ; EKB-569 (Wyeth) ; Semaxinib (Pfizer) ; ZD6474 (AstraZeneca) ; PTK-787 (Novartis/Schering AG) ; INC-1 Cll (Imclone) , rapamicina (sirolimus, RAPAMUNE®) ; o como se describe en cualquiera de las siguientes solicitudes de patente: Patente Estadounidense No. 5,804,396; WO 1999/09016 (American Cyanamid) ; WO 1998/43960 (American Cyanamid) ; WO 1997/38983 (Warner Lambert) ; WO 1999/06378 (Warner Lambert) ; WO 1999/06396 (Warner Lambert) ; WO 1996/30347 (Pfizer, Inc) ; WO 1996/33978 (Zeneca) ; WO 1996/3397 (Zeneca) y WO 1996/33980 (Zeneca) .
"Opcionalmente sustituido" a menos que se especifique de otro modo significa que un grupo puede ser sustituido o insustituido por uno o más (por ejemplo, 0, 1, 2, 3 ó 4) de los sustituyentes listados para tal grupo en el cual los sustituyentes pueden ser el mismo o diferente. En una modalidad un grupo opcionalmente sustituido tiene 2 sustituyentes . En otra modalidad un grupo opcionalmente sustituido tiene 3 sustituyentes.
El término "profármaco" como se usa en esta invención, se refiere a un precursor o forma derivada de una sustancia farmacéuticamente activa que es menos eficaz al paciente o citotóxica a células tumorales comparada con el fármaco precursor y es capaz de ser enzimáticamente o hidrolíticamente activada o convertida en la forma precursora más activa. Véase, por ejemplo, Wilman, "Prodrugs in Cáncer Chemotherapy" Biochemical Society Transactions, 14, p . 375-382, 615th Meeting Belfast (1986) and Stella et al.., "Prodrugs: A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery," Directed Drug Delivery, Borchardt et al., (ed. ) , p . 247-267, Humana Press (1985) . Los profármacos de esta invención incluyen, pero no se limitan a, profármacos que contienen fosfato, profármacos que contienen tiofosfato, profármacos que contienen sulfato, profármacos que contienen péptidos, profármacos modificados de aminoácido-D, profármacos glicosilados , profármacos que contienen ß-lactama, profármacos que contienen fenoxiacetamida opcionalmente sustituida o profármacos que contienen fenilacetamida opcionalmente sustituida, 5 - fluorocitosina y otros profármacos de 5 -fluorouridina los cuales pueden ser convertidos en el fármaco libre citotóxico más activo. Ejemplos de fármacos citotóxicos que pueden ser derivatizados en una forma de profármaco para uso en esta invención incluyen, pero no se limitan a, aquellos agentes quimioterapéuticos descritos anteriormente.
El término "inserto de paquete" se usa para referirse a instrucciones habitualmente incluidas en paquetes comerciales de productos terapéuticos, que contienen información acerca de las indicaciones, empleo, dosificación, administración, contraindicaciones y/o peligros con relación al uso de tales productos terapéuticos.
El término "estereoisómeros" se refiere a compuestos los cuales tienen idéntica constitución química, pero difieren con respecto al arreglo de los átomos o grupos en el espacio. Los estereoisómeros incluyen diastereómeros , enantiómeros , confórmeros y similares.
"Diastereómero" se refiere a un estereoisómero con dos o más centros de quiralidad y cuyas moléculas no son imágenes de espejo de entre sí. Los diastereómeros tienen diferentes propiedades físicas, por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, propiedades espectrales, y reactividades. Mezclas de diastereómeros pueden separarse bajo procedimientos analíticos de alta resolución tales como electroforesis y cromatografía.
"Enantiómeros" se refiere a dos estereoisómeros de un compuesto los cuales no son imágenes de espejo superimpuestas de entre sí.
Siguen en general, definiciones estereoquímicas y convenciones usadas en la presente S. P. Parker, Ed. , McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGra -Hill Book Company, New York; y Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds" , John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994. Existen muchos compuestos orgánicos en formas ópticamente puras, es decir, tienen la capacidad para rotar el plano de luz de plano-polarizado. En la descripción de un compuesto ópticamente activo, los prefijos D y L, o y S, son usados para denotar la configuración absoluta de la molécula alrededor de su (s) centro (s) quiral (es) . Los prefijos d y 1 o (+) y (-) son empleados para designar el signo de rotación de la luz de plano-polarizado por el compuesto, con (-) ó 1 significando que el compuesto es levorotatorio . Un prefijo de compuesto con (+) o d es dextrorotatorio . Para una estructura química dada, estos estereoisómeros son idénticos excepto que son imágenes de espejo de entre sí. Un estereoisómero específico también puede ser referido como un enantiómero, y una mezcla de tales isómeros es a menudo llamada una mezcla enantiomérica . Una mezcla 50:50 de enantiómeros es referida como una mezcla racémica o racemato, lo cual puede ocurrir donde no ha habido estereoselección o estereoespecificidad en un proceso o reacción química. Los términos "mezcla racémica" y "racemato" se refieren a una mezcla equimolar de dos especies enantioméricas , desprovistas de actividad óptica.
El término "tautómero" o "forma tautomérica" se refiere a isómeros estructurales de diferentes energías los cuales son interconvertibles vía una barrera de baja energía. Por ejemplo, tautómeros de protón (también conocidos como tautómeros prototrópicos) incluyen interconversiones vía migración de un protón, tales como isomerizaciones de ceto-enol e imina-enamina . Tautómeros de valencia incluyen interconversiones por reorganización de algunos de los electrones de unión.
La frase "sal farmacéuticamente aceptable," como se usa en la presente, se refiere a sales orgánicas o inorgánicas farmacéuticamente aceptables de un compuesto de las Fórmulas la- Ib. Sales ejemplares incluyen, pero no se limitan a, sales de sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartrato, oleato, tannato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metansulfonato, etansulfonato, bencensulfonato , p-toluensulfonato, y pamoato (es decir, 1 , 1 ' -metilen-bis- (2 -hidroxi-3-naftoato) ) . Una sal farmacéuticamente aceptable puede involucrar la inclusión de otra molécula tal como un ión de acetato, un ión de succinato u otro contraión. El contraión puede ser cualquier porción orgánica o inorgánica que estabiliza la carga en el compuesto precursor. Además, una sal farmacéuticamente aceptable puede tener más de un átomo cargado en su estructura. Casos donde átomos múltiples cargados son parte de la sal farmacéuticamente aceptable, pueden tener múltiples contraiones. Por lo tanto, una sal farmacéuticamente aceptable puede tener uno o más átomos cargados y/o uno o más contraiones.
Un "solvato" se refiere a una asociación o complejo de una o más moléculas de solvente y un compuesto de las Fórmulas la-Ib. Ejemplos de solventes que forman solvatos incluyen, pero no se limitan a, agua, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etilo, ácido acético y etanolamina. El término "hidrato" se refiere al complejo donde la molécula de solvente es agua.
El término "grupo saliente" o "Lv" se refiere a un grupo o porción de un primer reactivo en una reacción química que es desplazada del primer reactivo en la reacción química. Ejemplos de grupos salientes incluyen, pero no se limitan a, átomos de halógeno, grupos alcoxi y sulfoniloxi. Grupos sulfoniloxi ejemplares incluyen, pero no se limitan a, grupos alquilsulfoniloxi (por ejemplo metilsulfoniloxi (grupo mesilato) y trifluorometilsulfoniloxi (grupo triflato) ) y grupos arilsulfoniloxi (por ejemplo p-toluensulfoniloxi (grupo tosilato) y p-nitrosulfoniloxi (grupo nosilato) ) .
El término "grupo protector" o "Pg" , por sus siglas en inglés se refiere a un sustituyente que es comúnmente empleado para bloquear o proteger una funcionalidad particular mientras hace reaccionar otros grupos funcionales en el compuesto. Por ejemplo, un "grupo amino-protector" es un sustituyente unido a un grupo amino que bloquea o proteja la funcionalidad amino en el compuesto. Grupos amino-protectores adecuados incluyen acetilo, trifluoroacetilo , ftalimido, t-butoxicarbonilo (BOC) , benciloxicarbonilo (CBz) y 9-fluorenilmetilenoxicarbonilo (Fmoc) . De manera similar, un "grupo hidroxi -protector" se refiere a un sustituyente de un grupo hidroxi que bloquea o protege la funcionalidad hidroxi. Grupos hidroxi-protectores adecuados incluyen acetilo, trialquilsililo, dialquilfenilsililo, benzoilo, bencilo, benciloximetilo, metilo, metoximetilo, triarilmetilo, y tetrahidropiranilo . Un "un grupo carboxi-protector" se refiere a un sustituyente del grupo carboxi que bloquea o protege la funcionalidad carboxi . Grupos carboxi-protectores comunes incluyen -CH2CH2S02Phl , cianoetilo, 2-(trimetilsilil) etilo, 2- (trimetilsilil) etoximetilo, 2-(p-toluensulfonil ) etilo, 2- (p-nitrofenilsulfenil) etilo, 2-(difenilfosfino) -etilo, nitroetilo y similares. Para una descripción general de grupos protectores y su uso, véase T. W. Greene and P. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Ed. , John Wiley & Sons, New York, 1999; y P. Kocienski, Protecting Groups, Third Ed. , Verlag, 2003.
El término "paciente" incluye pacientes humanos y pacientes animales. El término "animal" incluye animales de compañía (por ejemplo, perros, gatos y caballos), animales de fuente alimenticia, animales de zoológico, animales marinos, aves y otras especies de animales similares.
La frase "farmacéuticamente aceptable" indica que la sustancia o composición debe ser compatible químicamente y/o toxicológicamente , con los otros ingredientes que comprenden una formulación, y/o el mamífero siendo tratado con estos .
Los términos "compuesto de esta invención," y "compuestos de la presente invención" , a menos que se indiquen de otro modo, incluyen compuestos de las Fórmulas la- Ib, estereoisómeros , tautómeros, solvatos, profármacos y sales (por ejemplo, sales farmacéuticamente aceptables) de los mismos. A menos que se declare de otro modo, las estructuras representadas aquí también significan incluir compuestos que difieren solamente en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos de Fórmula la y Ib, en donde uno o más átomos de hidrógeno son reemplazados con deuterio o tritio, o uno o más átomos de carbono reemplazados con un átomo de carbono enriquecido con 13C- o 14C están dentro del alcance de esta invención .
Compuestos Inhibidores de TYK2 En una modalidad, se proporcionan un compuesto de las Fórmulas la-Ib, estereoisómeros o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, y formulaciones farmacéu icas de los mismos, que son útiles en el tratamiento de enfermedades, condiciones y/o trastornos sensibles a la inhibición de TYK2.
Otra modalidad incluye compuestos de las Fórmulas la-Ib: la Ib estereoisómeros o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde : A es CR3 o N; X es CRi5 o N; R1 es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C4, -CF3, -0R6, -SR6, -OCF3, -CN, -N02, -NR6S02R7, -NR6C(0)R7 o -NR6R7, en donde ambos R1 no pueden ser hidrógeno al mismo tiempo, y en donde .el alquilo y cicloalquilo son opcionalmente sustituidos por halógeno, OR6, -NRSR7 o fenilo; R2 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halógeno, -(alquilo C0-C3)CN, -(alquilo C0-C3)OR8, -(alquilo C0-C3)SR8, -(alquilo C0-C3)NR8R9, -(alquilo C0-C3)CF3, -O (alquilo C0-C3)CF3, (alquilo C0-C3)NO2, -(alquilo C0-C3 ) C (O) R8 , -(alquilo C0-C3)C(O)OR8, -(alquilo C0-C3) C (O) NR8R9, -(alquilo C0-C3)NR8C(O)R9, -(alquilo C0-C3) S (0) i-2R8 , -(alquilo C0-C3)NR8S (0) 1-2R9, -(alquilo C0-C3) S (0) i-2NR8R9, -(alquilo C0-C3) (cicloalquilo C3-C6) , -(alquilo C0-C3) (heterociclilo de 3-6 elementos), -(alquilo C0-C3) (heteroarilo de 5-6 elementos) o - (alquilo C0-C3) fenilo, en donde R2 y R3 son independientemente opcionalmente sustituidos por R10; R4 es -NH2, -NH- , -NR6R7, -NR6C(0)-, -NR6C(0)0-, - NR6C (0)NR7- , -NR6S(0)1-2- o - NR6S (0) 1-2NR7- ; R5 está ausente, hidrógeno, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6/ alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, fenilo o heterociclilo de 3-10 elementos, en donde R5 es opcionalmente sustituido por R10; R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C3.-C3 o cicloalquilo C3-C4, en donde el alquilo y cicloalquilo son independientemente opcionalmente sustituidos por halógeno, oxo, -0R11 o - NR11R12 ; o R6 y R7 son independientemente tomados junto con el átomo al cual están unidos para formar un heterociclilo de 3-6 elementos opcionalmente sustituido por halógeno, oxo, NR11R12 o alquilo Ci-C3; R8 y R9 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, fenilo, heterociclilo de 3-6 elementos o heteroarilo de 5-6 elementos, en donde el alquilo, cicloalquilo, fenilo, heterociclilo o heteroarilo son independientemente opcionalmente sustituidos por R10; o R8 y R9 son independientemente tomados junto con el átomo al cual están unidos para formar un heterociclilo de 3-6 elementos opcionalmente sustituido por halógeno, oxo, NR11R12 o alquilo C1-C3,- R10 es independientemente hidrógeno, oxo, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halógeno, -(alquilo C0-C3)CN, -(alquilo C0-C3)OR11, -(alquilo C0-C3)SR11, -(alquilo Co-C^N ^R12, -(alquilo C0-C3)CF3, -(alquilo Co-C3)N02/ C=NH(ORi:L)7 -(alquilo C0-C3) C (O) R11, -(alquilo C0-C3) C (O) OR11, - (alquilo C0-C3) OC (0) R11, -(alquilo C0-C3) OC (0) OR11 , -(alquilo Co-CaJCÍOj ^R12, -(alquilo C0-C3) R^C (0) R12, -(alquilo C0-C3)l<SR11C{O)OR12 , -(alquilo C0-C3 ) 0C (0) NR11R12 , (alquilo Co-C3)S(0)i-2R11, -(alquilo C0-C3) NRX1S (0) 1-2R12 , -(alquilo (alquilo C0-C3) (cicloalquilo C3-C8) , (alquilo C3-C8) (heterociclilo de 3-10 elementos), -(alquilo C0-C3) C (0) (heterociclilo de 3-10 elementos) o -(alquilo C0-C3) fenilo, en donde R10 es independientemente opcionalmente sustituido por halógeno, oxo, -CF3, -(alquilo C0-C3)OR13, (alquilo C0-C3) NR13R14 , -(alquilo C0-C3) C (O) R13 , -(alquilo C0-C3) S (0) 1-2R13 , heterociclilo de 3-10 elementos o alquilo Ci.-C3 opcionalmente sustituido por oxo, halógeno, -NR13R14 o -OR13.
R11 y R12 son independientemente hidrógeno, alquilo Ci-C6 o -(alquilo C0-C3) fenilo, en donde el alquilo y fenilo son independientemente opcionalmente sustituidos por halógeno, oxo, -OR13, -NR13R14, alquilo C1-C3, -(alquilo C0-C3) (cicloalquilo C3-C6) , -(alquilo C0-C3) fenilo , -(alquilo C0-C3) (heterociclilo de 3-6 elementos) o -(alquilo C0-C3) (heteroa-rilo de 5-6 elementos) ; o R11 y R12 se toman junto con el átomo al cual están unidos para formar un heterociclilo de 3-6 elementos opcionalmente sustituido por halógeno, oxo, -OR13, -NR13R14 o alquilo Ci-C3; R13 y R14 son independientemente hidrógeno, alquilo Ci-C6, OH o 0(alquilo Ci-C6) , en donde el alquilo es opcionalmente sustituido por halógeno, -NH2, -N(CH3)2 u oxo; o R13 y R14 se toman junto con el átomo al cual están unidos para formar un heterociclilo de 3-6 elementos opcionalmente sustituido por halógeno, oxo, -NH2, -N(CH3)2 o alquilo Ci-C3; R15 es hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -(alquilo C0-C3)CN, -(alquilo C0-C3)OR18, -(alquilo C0-C3)SR18, -(alquilo C0-C3) NR18R19 , (alquilo C0-C3)CF3, -O(alquilo C0-C3)CF3, -(alquilo C0-C3)NO2, -(alquilo C0-C3) C (0) R18 , -(alquilo C0-C3) C (0) 0R18 , -(alquilo C0-C3)C(O)NR18R19, -(alquilo C0-C3) NR18C (0) R19 , -(alquilo C0-C3) S (0) i-2R18, -(alquilo C0-C3 ) NR18S (0) 1-2R19 , -(alquilo C0-C3) S (0) 1-2NR18R19, -(alquilo C0-C3) (cicloalquilo C3-C6) , (alquilo C0-C3) (heterociclilo de 3-6 elementos) , -(alquilo C0-C3) (heteroarilo de 5-6 elementos) o -(alquilo C0-C3) fenilo, en donde R15 es opcionalmente sustituido por R10; R16 es hidrógeno, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -(alquilo C0-C3)CN, -(alquilo Ci-C3)OR18, (alquilo Ci-C3)SR18, -(alquilo Ci-C3) NR18R19, -(alquilo Ci-CsJCFa, -0- (alquilo Ci-C3)CF3, -(alquilo C2-C3)N02, -(alquilo C0-C3)C(O)R18, -(alquilo C!-C3 ) C (0) 0R18 , -(alquilo C0-C3)C(=NR18)NR18R19, -(alquilo C0-C3) C (0)NR18R19, -(alquilo C0-C3)NR18C(O)R19, -(alquilo C0-C3) S (0) 1-2R18 , -(alquilo C].-C3 ) NR18S (O) i-2R19 , -(alquilo C0-C3) S (0) 1-2NR18R19 , -(alquilo C0-C3) (cicloalquilo C3-C6) , - (alquilo C0-C3) (heterociclilo de 3-6 elementos) , -(alquilo C;i.-C3) (heteroarilo de 5-6 elementos) o -(alquilo Ci-C3) fenilo, en donde R16 es opcionalmente sustituido por R10; R18 y R19 son independientemente hidrógeno o alquilo Cx-C6 opcionalmente sustituido por halógeno, oxo, CN, -OR20, -SR20 o -NR20R21; o R18 y R19 se toman junto con el átomo al cual están unidos para formar un heterociclilo de 3-6 elementos opcionalmente sustituido por halógeno, oxo, alquilo Ci-C6, CN, -OR20, -SR20 o -NR20R21; y R20 y R21 son independientemente hidrógeno o alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido por oxo, halógeno, -OH o -NH2.
Ciertas modalidades incluyen compuestos de las Fórmulas la-Ib, estereoisómeros o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde: A es CR3 o N; X es CR15 o N; R1 es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C4, -CF3, -OR6, -SR6, - OCF3, -CN, -N02, -NR6S02R7, -NR6C(0)R7 o -NR6R7, en donde ambos R1 no pueden ser hidrógeno al mismo tiempo, y en donde el alquilo y cicloalquilo son opcionalmente sustituidos por halógeno, OR6, -NR6R7 o fenilo; R2 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halógeno, -(alquilo C0-C3)CN, -(alquilo C0-C3)OR8, -(alquilo C0-C3)SR8, -(alquilo C0-C3)NR8R9, -(alquilo C0-C3)CF3, -O (alquilo C0-C3)CF3, (alquilo C0-C3)NO2, -(alquilo C0-C3) C (0) R8, -(alquilo C0-C3) C (0) 0R8, -(alquilo C0-C3) C (0) NR8R9, -(alquilo C0-C3)NR8C(O)R9, -(alquilo C0-C3) S (O) 1-2R8 , -(alquilo C0-C3)NR8S (0) i-2R9, -(alquilo C0-C3) S (0) 1-2NR8R9, -(alquilo C0-C3) (cicloalquilo C3-C6) , -(alquilo C0-C3) (heterociclilo de 3-6 elementos), -(alquilo C0-C3) (heteroarilo de 5-6 elementos) o -(alquilo C0-C3) fenilo, en donde R2 y R3 son independientemente opcionalmente sustituidos por R10; R4 es -NH2, -NH-, -NR6R7, -NR6C(0)-, -NR6C(0)0-, -NR6C(0)NR7-, -NR6S(0)i-2- o -NR6S (O) 1-2NR7- ; R5 está ausente, hidrógeno, alquilo C!-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, fenilo, heterociclilo de 3-7 elementos o heteroarilo de 5-10 elementos, en donde R5 es opcionalmente sustituido por R10; Rs y R7 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C!-C3 o cicloalquilo C3-C4, en donde el alquilo y cicloalquilo son independientemente opcionalmente sustituidos por halógeno, oxo, -0R11 o -NR11R12 ; o R6 y R7 son independientemente tomados junto con el átomo al cual están unidos para formar un heterociclilo de 3-6 elementos opcionalmente sustituido por halógeno, oxo, NR^R12 o alquilo C1-C3; R8 y R9 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, fenilo, heterociclilo de 3-6 elementos o heteroarilo de 5-6 elementos, en donde el alquilo, cicloalquilo, fenilo, heterociclilo o heteroarilo son independientemente opcionalmente sustituidos por R10 o R8 y R9 son independientemente tomados junto con el átomo al cual están unidos para formar un heterociclilo de 3-6 elementos opcionalmente sustituido por halógeno, oxo, NR R12 o alquilo Ci-C3; R10 es independientemente hidrógeno, oxo, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halógeno, -(alquilo C0-C3)CN, -(alquilo CQ-CSJOR11, -(alquilo C0-C3) SR11 , -(alquilo Co-CaJNR^R12, -(alquilo C0-C3)CF3, -(alquilo C0-C3)NO2, C=NH(OR11) ,- (alquilo C0-C3) C (0) R11 , -(alquilo C0-C3) C (0) OR11, - (alquilo C0-C3) C (O) NR21R12 , -(alquilo C0-C3 ) NRX1C (0) R12 , (alquilo C0-C3) S (0) i-zR11, -(alquilo C0-C3) NR1XS (0) 1-2R12, (alquilo C0-C3) S (0) i-2NR11R12, -(alquilo C0-C3) (cicloalquilo C3-C6) , -(alquilo C0-C3) (heterociclilo de 3-6 elementos), (alquilo C0-C3) C (0) (heterociclilo de 3-6 elementos), -(alquilo C0-C3) (heteroarilo de 5-6 elementos) o - (alquilo C0-C3) fenilo, en donde R10 es independientemente opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo C1-C3, oxo, -CF3, -(alquilo C0-C3)OR13, -(alquilo C0-C3)NR13R14, -(alquilo C0-C3) C (0) R13 o -(alquilo C0-C3)S(O)1-2R13; R11 y R12 son independientemente hidrógeno, alquilo Ci-C6 o -(alquilo C0-C3) fenilo, en donde el alquilo y fenilo son independientemente opcionalmente sustituidos por halógeno, oxo, -OR13, -NR13R14, alquilo Ci-C6 -(alquilo C0-C3) (cicloalquilo C3-C6) , -(alquilo C0-C3) fenilo, -(alquilo C0-C3) (heterociclilo de 3-6 elementos) o -(alquilo C0-C3) (heteroarilo de 5-6 elementos) ; o R11 y R12 se toman junto con el átomo al cual están unidos para formar un heterociclilo de 3-6 elementos opcionalmente sustituido por halógeno, oxo, -0R13, -NR13R14 o alquilo Ci-C3; R13 y R14 son independientemente hidrógeno, alquilo Cx-C5, OH o O(alquilo Ci-C6) , en donde el alquilo es opcionalmente sustituido por halógeno, -NH2, -N(CH3)2 u oxo; o R13 y R14 se toman junto con el átomo al cual están unidos para formar un heterociclilo de 3-6 elementos opcionalmente sustituido por halógeno, oxo, -NH2, -N(CH3)2 o alquilo Ci-C3; R15 es hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -(alquilo C0-C3)CN, -(alquilo C0-C3)OR18, -(alquilo C0-C3)SR18, -(alquilo C0-C3) NR18R19 , (alquilo C0-C3)CF3, -0 (alquilo C0-C3)CF3, -(alquilo C0-C3)NO2, -(alquilo C0-C3) C (0) R18, -(alquilo C0-C3) C (0) OR18, -(alquilo C0-C3)C(O)NR18R19, -(alquilo C0-C3) NR18C (O) R19, -(alquilo C0-C3) S (0) i-2R18- (alquilo C0-C3) NR18S (0) 1-2R19 , -(alquilo C0-C3) S (0) i-2NR18R19, -(alquilo C0-C3) (cicloalquilo C3-C6) , (alquilo C0-C3) (heterociclilo de 3-6 elementos) , -(alquilo C0-C3) (heteroarilo de 5-6 elementos) o - (alquilo C0-C3) fenilo, en donde R15 es opcionalmente sustituido por R10; R16 es hidrógeno, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6( -(alquilo C0-C3)CN, -(alquilo QL-C^OR18, -(alquilo d-C^SR18, -(alquilo C1-C3) NR18R19, -(alquilo Ci-C3)CF3, -0- (alquilo Ci-C3)CF3, -(alquilo C2-C3)N02, -(alquilo C0-C3)C(0)R18, -(alquilo CJ.-C3) C (0) 0R18, -(alquilo C0-C3) C (0)NR18R19, -(alquilo C0-C3) NR18C (O) R19, -(alquilo C0-C3) S (O) i-2R18, - (alquilo C0 - C3 ) NR18S (O) i-2R19 , -(alquilo d-C3) S (0) 1-2NR18R19, -(alquilo C0-C3) (cicloalquilo C3-C6) , (alquilo C0-C3) (heterociclilo de 3-6 elementos) , -(alquilo C0-C3) (heteroarilo de 5-6 elementos) o - (alquilo C0-C3) fenilo, en donde R16 es opcionalmente sustituido por R10; R18 y R19 son independientemente hidrógeno o alquilo C!-C6 opcionalmente sustituido por halógeno, oxo, CN o -NR20R21,- o R18 y R19 se toman junto con el átomo al cual están unidos para formar un heterociclilo de 3-6 elementos opcionalmente sustituido por halógeno, oxo, alquilo Ci-C3, CN o -NR20R21; y R20 y R21 son independientemente hidrógeno o alquilo Ci-C6.
En ciertas modalidades, las Fórmulas la- Ib incluyen compuestos distintos de: 2- (6-amino-7H-purin-8-il) fenol ; 2- (2-fluoro-3-metoxifenil) -N-piridin-4-ilmetil) -3H-imidazol [4 , 5-c] piridin-4 -amina ; 8- (2 , 4 -diclorofenil ) -7H-purin-6-amina,- 2 - (2 , 5 -dimetoxifenil ) -N-metil - 3H-imidazol [4,5-c] iridin-4 -amina ; 8- (2, 3, 5, 6-tetrafluoro-4- (lH-imidazol-l-il) fenil) -7H-purin-6-amina; y 8-o-tolil-7H-purin-6-amina .
En ciertas modalidades, A es CR3.
En ciertas modalidades, A es CR3 y X es CR15.
En ciertas modalidades, A es CR3 y X es N.
En ciertas modalidades, A es N.
En ciertas modalidades, A es N y X es CR15.
En ciertas modalidades, A es N y X es N.
En ciertas modalidades, R1 es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C3, -CF3, -0R6, -SR6, -OCF3, -N02 o -NR6R7, en donde ambos R1 no pueden ser hidrógeno al mismo tiempo, y en donde el alquilo es opcionalmente sustituido por halógeno, OR6 o -NR6R7.
En ciertas modalidades, R1 es independientemente hidrógeno, F, Cl , Br, -OH, -CF3, -OCF3, -CH3 o -OCH3, en donde ambos R1 no pueden ser hidrógeno al mismo tiempo.
En ciertas modalidades, R1 es independientemente halógeno. En una modalidad, R1 es independientemente F o CI . En otra modalidad, R1 es Cl .
En ciertas modalidades, R1 es independientemente halógeno, R4 es -NHR5, -NR6C(0)R5, -NR6C(0)OR5 o -NR6C ( 0) NR7R5 , en donde R5 es distinto de hidrógeno.
En ciertas modalidades, un R1 es halógeno y R4 es -NHR5 o -NR6C(0)R5, en donde R5 es distinto de hidrógeno.
En ciertas modalidades, un R1 es halógeno y el otro R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C3( cicloalquilo C3-C4, -CF3, -OH, -O- (alquilo C1-C3) , -SH, -S (alquilo C1-C3) , -OCF3, -CN, -NO2, -NHSO2CH3, -NHC(0)R7 o -NR6R7, en donde el alquilo y cicloalquilo son opcionalmente sustituidos por halógeno, OR8, -NR8R9 o fenilo.
En ciertas modalidades, un R1 es halógeno y el otro R1 es halógeno, alquilo Ci-C3, cicloalquilo C3-C4, -CF3, -OH, -O- (alquilo C1-C3) , -SH, -S (alquilo Ci-C3) , -OCF3, -CN, -N02, -NHS02CH3, -NHC(0)R7 o -NR6R7, en donde el alquilo y cicloalquilo son opcionalmente sustituidos por halógeno, OR8, -NR8R9 o fenilo.
En ciertas modalidades, R1 es independientemente halógeno, alquilo Ci-C3, cicloalquilo C3-C4, -CF3, -OH, O(alquilo C1-C3) , -SH, -S(alquilo Ci-C3) , -0CF3, -CN, -N02, -NHS02CH3, -NHC(0)R7 o -NR6R7, en donde el alquilo y cicloalquilo son opcionalmente sustituidos por halógeno, OR8, -NR8R9 O fenilo.
En ciertas modalidades, R1 es independientemente hidrógeno, F, Cl , -CF3, -CH3, o -0CF3, en donde ambos R1 no pueden ser hidrógeno al mismo tiempo.
En ciertas modalidades, R2 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido por R10. En ciertas modalidades, R2 es independientemente F, Cl, Br, -CH2OH, -CH2NH2 o -CH2morfolinilo .
En ciertas modalidades, R2 es independientemente hidrógeno o halógeno.
En ciertas modalidades, R2 es hidrógeno.
En ciertas modalidades, R3 es hidrógeno, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halógeno, -(alquilo C0-C3)CN, -(alquilo C0-C3)OR8, -(alquilo C0-C3)SR8, -(alquilo C0-C3)NR8R9, -(alquilo C0-C3) C (0) NR8R9, -(alquilo C0-C3) S (O) 1-2R8 o -(alquilo C0-C3) (heterociclilo de 3-6 elementos), en donde R3 es independientemente opcionalmente sustituido por R10.
En ciertas modalidades, R3 es hidrógeno, Cl, F, Br, -CH3, acetilenilo, -NH2, -CN, -S(0)2CH3, -C(0)NH2, -CH2NH2, -CH20H, -CH2NH(CH3) , -CH2N(CH3)2 o -CH2morfolinilo , En ciertas modalidades, R3 es hidrógeno, halógeno, -CN o -S (O) i-2 (alquilo Ci-C3) . En una modalidad, R3 es hidrógeno, -CN o -S(0)2CH3.
En ciertas modalidades, A es CR3, R2 es hidrógeno y R3 es hidrógeno, halógeno, -CN o -S (0) i-2 (alquilo Ci-C3) .
En ciertas modalidades, la porción de la Fórmula I que tiene la estructura: se selecciona de: En ciertas modalidades, R4 es -NH- , -NR6C(0)-, NR6C(0)0- o -NR6C (0) NR7- .
En ciertas modalidades, R4 es -NHR5, -NR6C(0)R5, -NR6C(0)OR5 o -NR6C(0)NR7R5.
En ciertas modalidades, R4 es -NHR5, -NR6C(0)R5, - NR6C(0)OR5 o -NR6C(0)NR7R5, en donde R5 es distinto de hidrógeno .
En ciertas modalidades, X es CR15 y R4 es -NHR5, -NR6C(0)R5, -NR6C(0)OR5 o -NR6C (0) NR7R5.
En ciertas modalidades, R4 es -NR6C(0)R5, -NR6C(0)OR5 o -NR6C(0)NR7R5.
En ciertas modalidades, R4 es -NH2 y R5 ausente.
En ciertas modalidades, R4 es -NHR5 o -NR6C(0)R5, en donde R5 es distinto de hidrógeno. En ciertas modalidades, R5 está ausente.
En ciertas modalidades, R5 es hidrógeno.
En ciertas modalidades, R4 es -NR6R7, -NR6C(0)NR7- o -NR6S (0)1-2NR7- ; R5 está ausente; y R6 y R7 son independientemente hidrógeno, alquilo Ci-C3 o cicloalquilo C3-C4, en donde el alquilo y cicloalquilo son independientemente opcionalmente sustituidos por halógeno, oxo, -0R11 o - En ciertas modalidades, R5 es alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido por R10. En ciertas modalidades, R5 es metilo, etilo, isopropilo, tere-butilo, -CH20H, -CH2N(CH3)2 o -CH2NHC(0)OC(CH3)3.
En ciertas modalidades, R5 es alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido por halógeno. En ciertas modalidades, R5 es metilo, etilo, isopropilo o terc-butilo.
En ciertas modalidades, R5 es cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido por R10.
R5 es ciclopropilo, ciclobutilo, en donde la línea punteada representa el punto de unión en la Fórmulas la- Ib.
En ciertas modalidades, R5 es cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido por halógeno. En ciertas modalidades, R5 es ciclopropilo opcionalmente sustituido por halógeno. En ciertas modalidades, R5 se selecciona de: en donde la línea punteada representa el punto de unión en la Fórmulas la- Ib.
En ciertas modalidades, R5 es fenilo opcionalmente sustituido por R10. En ciertas modalidades, R5 es fenilo. En ciertas modalidades, R5 es fenilo opcionalmente sustituido por -0 (CH2) 2pirrolidinilo .
En ciertas modalidades, R5 es heterociclilo de 3-10 elementos opcionalmente sustituido por R10. En ciertas modalidades, R5 es piridinilo, pirimidinilo , pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, triazinilo, pirrolopiriraidinilo, pirazolopirimidinilo, pirrolidinilo, pirimidinonilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo o tiazolilo opcionalmente sustituido por R10.
En ciertas modalidades, R5 es heterociclilo de 3-7 elementos opcionalmente sustituido por R10.
En ciertas modalidades, R5 es heteroarilo de 5-10 elementos opcionalmente sustituido por R10. En ciertas modalidades, R5 es piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, triazinilo, pirrolopirimidinilo , pirazolopirimidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo o tiazolilo opcionalmente sustituido por R10. En ciertas modalidades, R5 es piridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, tiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, oxazolilo o isoxazolilo, en donde el R5 es opcionalmente sustituido por R10.
En ciertas modalidades, R5 es piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, triazinilo, pirrolopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo o tiazolilo opcionalmente sustituido por alquilo Ci-Cs, cicloalquilo C3-C6, halógeno, -CN, -0R11, -SR11, -CF3, -NR11R12 , -NR1:LC (O) R12 , -C=NH(OR11), -C(0)OR11, -CÍOJNR^R12, -C(0)Ru, C (0) heterociclilo de 3-6 elementos o heterociclilo de 3-6 elementos, en donde el alquilo es opcionalmente sustituido por oxo, halógeno, -NR13R14, -0R13 o heterociclilo de 3-10 elementos, y el heterociclilo es opcionalmente sustituido por oxo, halógeno, -NR13R14, -0R13, heterociclilo de 3-6 elementos o alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido por halógeno u OR11.
En ciertas modalidades, R5 es piridinilo, pirimidinilo , pirazolilo, tiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, oxazolilo o isoxazolilo opcionalmente sustituido por alquilo C].-C5, halógeno, -CN, -O (alquilo C0-C3) , -CF3, -NR1:1R12, -C=NH(OR11), -C(0)ORn, heterociclilo de 3-6 elementos, en donde el alquilo es opcionalmente sustituido por halógeno u OR11 y el heterociclilo es opcionalmente sustituido por oxo, halógeno o alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido por halógeno u OR11.
En ciertas modalidades, R5 es heteroarilo de 5-6 elementos, en donde R5 es opcionalmente sustituido por R10, en donde R10 es alquilo Ci-C6, halógeno, -CN, -OR11, -SR11, NR"R12, -CF3, -C(0)Ru, -CtOjOR11, -C(0)NRnR12, -NR^C (0) R12 , -S(0)i-2R11, -NRnS(0)i.2R12, -S (O) i-2NR11R12 , cicloalquilo C3-C6, heterociclilo de 3-6 elementos, -C(0) (heterociclilo de 3-6 elementos) , heteroarilo de 5-6 elementos o fenilo, en donde R10 es independientemente opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo Ci-C3, oxo, -CF3, -OR13, -NR13R14, -C(0)R13 o -S(0)i-2R13. En un ejemplo, R5 es piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, tienilo, pirazolilo, piranilo, triazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo o tiadiazolilo, en donde R5 es opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 R .
En ciertas modalidades, R5 es piridinilo opcionalmente sustituido por alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halógeno, -(alquilo C0-C3)CN, -(alquilo C0-C3)OR1:L, -(alquilo C0-C3)SR11, -(alquilo C0-C3) NR^R12 , (alquilo C0-C3)CF3, -(alquilo C0-C3)NO2, -C=NH (OR11) ,- (alquilo Co-CaJCÍOjR11, -(alquilo C0-C3) C (O) OR11, -(alquilo C0-C3)C(O)NR11R12, -(alquilo C0-C3) NR1XC (O) R12 , -(alquilo C0-C3) S (0) 1-2R11, -(alquilo C0-C3) NR1:LS (0) 1-2R12, -(alquilo Co-C3) S (0) 1-2NR11R12 , - (alquilo C0-C3) (cicloalquilo C3-C6) , (alquilo C0-C3) (heterociclilo de 3-6 elementos) , - (alquilo C0-C3) C (0) (heterociclilo de 3-6 elementos), -(alquilo C0-C3) (heteroarilo de 5-6 elementos) o -(alquilo C0-C3) fenilo, en donde R10 es independientemente opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo Ci-C3, oxo, -CF3, -(alquilo C0-C3)OR13, -(alquilo C0-C3) NR13R1 , -(alquilo C0-C3 ) C (0) R13 o -(alquilo C0-C3)S(O)1-2R13.
En ciertas modalidades, R5 se selecciona de: en donde las líneas punteadas representan el punto de unión en la Fórmulas la- Ib.
En ciertas modalidades, R5 es pirimidinilo , piridazinilo , triazinilo o pirazinilo, opcionalmente sustituido por R10.
En ciertas modalidades, R5 es pirimidinilo, piridazinilo , o pirazinilo, opcionalmente sustituido por alquilo C!-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halógeno, (alquilo C0-C3)CN, -(alquilo Co-C^OR11, -(alquilo Co-C^SR11, -(alquilo C0-C3) NR1:1R12, -(alquilo C0-C3)CF3, -(alquilo C0-C3)NO2, -C=NH(OR11) ,- (alquilo C0-C3) C (0) R11, -(alquilo C0-C3) C (0) 0R11, -(alquilo C0-C3) C (O) NR1]-R12 , -(alquilo C0-C3) NR^C (0) R12 , (alquilo C0-C3) S (O) 1-2R11, -(alquilo C0-C3) NRX1S (0) 1-2R12 , (alquilo S (O) i-2NR11R1 , -(alquilo C0-C3) (cicloalquilo C3-C6) , -(alquilo C0-C3) (heterociclilo de 3-6 elementos), -(alquilo C0-C3) C (0) (heterociclilo de 3-6 elementos), -(alquilo C0-C3) (heteroarilo de 5-6 elementos) o - (alquilo C0-C3) fenilo, en donde R10 es independientemente opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo Ci-C3, oxo, -CF3, -(alquilo C0-C3) 0R13, -(alquilo C0-C3) NR13R14 , -(alquilo C0-C3) C (0) R13 o -(alquilo C0-C3)S(O)1-2R13.
En ciertas modalidades, R5 se selecciona de: En ciertas modalidades, R5 es pirazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, midazolilo, tiazolilo, isotiazolilo o tiadiazolilo, en donde R5 es opcionalmente sustituido por R10.
En ciertas modalidades, R5 es pirazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo o t iadiazolilo , en donde R5 es opcionalmente sustituido por R10, en donde R10 es alquilo Ci-C6, halógeno, -CN, -OR11, -SR11, - NR R12, -CF3, -CÍOJR11, -CÍOJOR11, -C (0) NRX1R12 , -NR1]"C (0) R12 , - S(0)i.2Rn, -NR^S (0) 1-2R12, -S (0) ^ R^R12 , cicloalquilo C3-C6, heterociclilo de 3-6 elementos, -C (0) (heterociclilo de 3-6 elementos) , heteroarilo de 5-6 elementos o fenilo, en donde R10 es independientemente opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo Ci-C3, oxo, -CF3, -0R13, -NR13R14, -C(0)R13 o - S(0)i-2R13.
En ciertas modalidades, R5 se selecciona de: en donde las líneas punteadas representan el punto de unión en la Fórmulas la- Ib.
En ciertas modalidades, R5 es pirrolopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, en donde R5 es opcionalmente sustituido por R10. En ciertas modalidades, R5 se selecciona de: en donde las líneas punteadas representan el punto de unión en las Fórmulas la-Ib.
En ciertas modalidades, R5 es pirimidinonilo opcionalmente sustituido por R10. En ciertas modalidades, R5 es En ciertas modalidades, R5 es hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, tere-butilo, -CH2OH, -CH2N(CH3)2, CH2NHC (0) OC (CH3) 3, ciclopropilo, ciclobutilo, V V V fenilo, Ci-C6, alquenilo Ci-C6, alquinilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C6, halógeno, -CN, -OR, -CH2OR11, -SR, -CF3, -NR^R12, -NR1XC (O) R12 , -C=NH(OR11), -C(0)R11, -C(0)OR11, -NR^C (0) OR12 , -C (0) NR1:LR12 , -C (0) heterociclilo de 3-10 elementos o heterociclilo de 3-10 elementos, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo son independientemente opcionalmente sustituidos por oxo, halógeno, -NR13R14, -OR13 o heterociclilo de 3-10 elementos, y el cicloalquilo y heterociclilo son independientemente opcionalmente sustituidos por oxo, halógeno, -NR13R14, -OR13, -C(0)R13, heterociclilo de 3-10 elementos o alquilo Cx-C3 opcionalmente sustituido por halógeno, -NR13R14 o OR13.
En ciertas modalidades, R10 es alquilo Ci-C6, halógeno, -CN, -OR11, -SR11, -NR^R12, -CF3, - C=NH(OR11) , -C(0)0Ri:L, cicloalquilo C3-C6, heterociclilo de 3-6 elementos, heteroarilo de 5-6 elementos o fenilo, en donde R10 es independientemente opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo d-C3l oxo, -CF3, -OR13, -NR13R14, -C(0)R13 o -S(0)1-2R13.
En ciertas modalidades, R10 es oxo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, tere-butilo, -CH20H, F, Cl, -N(CH3)2, -CN, -C=NH(0CH3), -OH, -OCH3, -NH2 , -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -C(0)NH2, -C(0)NHCH3, -C (0) N (CH3) 2 , -C (0) morfolinilo, - CH2morfolinilo, 1-hidroxietilo, 4-oxetanilpiperazinilo, 2 -oxa-6-azaespiro [3.3] heptanilo, C(0)H, -C02H, -C0CH3, -SCH3, 1-carboxiciclopropilo, C (0) irrolidinilo, 4 - fluoroazetidinilo , -NHC (O) CH3 , NHC (O) CH2CH3, -C (O) azetidinilo, -C (O) (4 -hidroxiazet idinilo) , - C(0)NH(1, l-dimetil-2-hidroxietilo) , -C02CH3, -CF3, morfolinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, 4-hidroxiazetidinilo, 1, 1-dioxotiomorfolinilo, N-metilpiperazinilo, N- (2-hidroxietil) piperazinilo, 4- (2-hidroxietil) piperazinilo, 2-hidroxipropilo, 4-hidroxipiperidinilo, 1 , 2 -dihidroxiet ilo, 3-hidroxipirrolidinilo, 2 , 5-dihidroximetilpirrolidinilo, 2,5- dihidroxietilpirrolidinilo, -NHC (0) Ot-butilo, -NH(CH2)2OH, -NCH3 (CH2) 20H, u -O (CH2) 2pirrol idini lo .
En ciertas modalidades, R10 es metilo, -CH20H, F, Cl, -N(CH3)2, -CN, -C=NH(0CH3), - 0CH3 , -C02CH3( -CF3, morfolinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, 1,1-dioxotiomorfolinilo , N-metilpiperazinilo, N-(2-hidroxietil ) piperazinilo , 4 -hidroxipiperidinilo , 2,5-dihidroximetilpirrolidinilo, 2 , 5-dihidroxietilpirrolidinilo, -NH(CH2)2OH, -NCH3 (CH2) 20H, o -0 (CH2) 2pirrolidinilo .
En ciertas modalidades, R10 se selecciona de: en donde la línea punteada representa el punto de unión en la Fórmulas la- Ib.
En ciertas modalidades, R11 y R12 son independientemente hidrógeno o alquilo Cx-C6 opcionalmente sustituido por halógeno, oxo, -0R13, -NR13R14, cicloalquilo C3-C6, fenilo, heterociclilo de 3-6 elementos o heteroarilo de 5-6 elementos, o se toman junto con el átomo al cual están unidos para formar un heterociclilo de 3-6 elementos opcionalmente sustituido por halógeno, oxo, -OR13, -NR13R14 o alquilo C!-C3; En ciertas modalidades, R11 y R12 son independientemente hidrógeno, metilo o 2-hidroxietilo, o se toman junto con el átomo al cual están unidos para formar un anillo azetidinilo, pirrolidinilo , morfolinilo, piperazinilo o piperidinilo opcionalmente sustituido por halógeno, oxo, -NR13R14 o alquilo C1-C3.
En ciertas modalidades, R11 y R12 son independientemente hidrógeno, metilo o 2-hidroxietilo.
En ciertas modalidades, R13 y R14 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C3.
En ciertas modalidades, R15 es hidrógeno, halógeno, -CN, -0R18, -NR18R19, alquilo C!-C3, alquenilo C1-C3, alquinilo C1-C3, o cicloalquilo C3-C6, en donde R15 es opcionalmente sustituido por halógeno, oxo, CN o -NR18R19.
En ciertas modalidades, R15 es hidrógeno, -CN, halógeno o alquilo C!-C3 opcionalmente sustituido por halógeno, oxo o -NR18R19. En ciertas modalidades, R15 es F, Cl , Br, -CN, -C(0)NH2 o metilo.
En ciertas modalidades, R15 es hidrógeno o halógeno. En ciertas modalidades, R15 es halógeno. En ciertas modalidades, R15 es F.
En ciertas modalidades, R16 es hidrógeno, alquilo C].-C3, alquenilo C1-C3, alquinilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, fenilo, heteroarilo de 5-6 elementos o heterociclilo de 3-6 elementos, en donde R16 es opcionalmente sustituido por halógeno, oxo, -CN, -CF3, -OR18, -NR18R19 o alquilo Ci-C6.
En ciertas modalidades, R16 es hidrógeno o alquilo C!-C3 opcionalmente sustituido por oxo, (=NH) , -NR18R19 o -0R18. En ciertas modalidades, R16 es metilo, etilo, 2-hidroxietilo, -CH2C(0)NH2, -CH2 (C=NH)NH2 o -CH2C(0)OH.
En ciertas modalidades, R1S es hidrógeno o alquilo C1-C3. En ciertas modalidades, R16 es metilo.
En ciertas modalidades, R18 y R19 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C3.
En ciertas modalidades, R1 es independientemente halógeno y R4 es -NH- o NHC(O)-.
En ciertas modalidades, A es CR3 ; X es CH; R1 es independientemente hidrógeno, -0CH3, -CF3, - 0CF3, -CH3, Cl o F, en donde ambos R1 no pueden ser hidrógeno al mismo tiempo; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno o -CN; R4 es -NH- , NHC(O)-, NHC(0)NH- o NHC(O)0-; y R5 es ciclopropilo opcionalmente sustituido por alquilo C1-C3 o halógeno.
En ciertas modalidades, A es CR3 ; X es CH; R1 es independientemente hidrógeno, -0CH3, -CF3, -0CF3, -CH3( Cl o F, en donde ambos R1 no pueden ser hidrógeno al mismo tiempo; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno o -CN; R4 es -NH-, NHC(O)-, NHC(0)NH- o NHC(0)0-; y R5 es pirimidinilo, piridinilo, piridazinilo o pirazinilo opcionalmente sustituido por R10.
En ciertas modalidades, R1 es independientemente hidrógeno o halógeno, R4 es -NHR5, -NR6C(0)R5, -NR6C(0)OR5 o -NR6C(0)NR7R5, R16 es hidrógeno, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -(alquilo C0-C3)CN, -(alquilo d-C3)OR , (alquilo C1-C3)SR18, -(alquilo Cx-C3) NR18R19, -(alquilo CX-C3)CF3, -0- (alquilo Ci-C3)CF3( -(alquilo C2-C3)N02, -(alquilo C0-C3)C(O)R18, -(alquilo C0-C3 ) C (0) 0R18 , -(alquilo C0-C3)C(O)NR18R19, -(alquilo C1-C3) NR18C (O) R19 , -(alquilo C0-C3) S (0) 1-2R18, -(alquilo C0-C3) NR18S (0) 1-2R19, o -(alquilo C0-C3) S (O) 1-2NR18R19, y R18 y R19 son hidrógeno o alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido por halógeno u oxo, y en donde ambos R1 no son hidrógeno al mismo tiempo y R5 es distinto de hidrógeno.
En ciertas modalidades, A es CR3; X es CH; R1 es independientemente Cl o F; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno o -CN; R4 es -NH- , NHC(O)-, NHC(0)NH- o NHC(0)0-; R5 es pirimidinilo, piridinilo, piridazinilo o pirazinilo opcionalmente sustituido por R10, y R16 es hidrógeno o alquilo d-C3.
Otra modalidad incluye un compuesto de las Fórmulas la-Ib, estereoisómeros o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, seleccionado de: 2- (2, 6-diclorofenil) -N- (piridin-2- il ) -1H-imidazol [ , 5-c] piridin-4 -amina ; 2-(4-(4-(2- (2, 6-diclorofenil) -3H-imidazol [4,5-c] iridin-4 -ilamino) -6-metilpirimidin-2-il) iperazin-l-il) etanol ; 2- (2 , 6-diclorofenil) -N- ( lH-pirazol-4 - il ) -3H-imidazol [4 , 5 -c] -piridin-4 -amina ; N- ( 6 -cloro irimidin-4 - il ) -2- (2 , 6 -diclorofenil ) -3H-imidazo- [4, 5 -c] piridin-4 -amina ; 2- (2 , 6 -diclorofenil) -N- (6-morfolinopirimidin-4-il) -3H- imidazol [4 , 5-c] piridin-4 -amina ; 2- (2-cloro-6-fluorofenil) -N- (pirazin-2-il) -3H-imidazol [4 , 5-c] -piridin-4 -amina ; N- (2- (2 , 6 -diclorofenil) -3H- imidazol [4 , 5-c] piridin-4-il) tiazol-5-carboxamida; (IR, 2R) -N- (2- (2, 6-diclorofenil ) -3H- imidazol [4,5-c] piridin-4 -il) -2-fluorociclopropancarboxamida; (1S, 2S) -N- (2- (2, 6-diclorofenil) -3H- imidazol [4,5-c] piridin-4 - il ) -2 -fluorociclopropancarboxamida ; N- (2- (2 , 6-dicloro-4-cianofenil) -3H- imidazol [4,5-c] piridin-4 -il) ciclopropancarboxamida ; 1- (2 - (2 , 6 -diclorofenil) -3H- imidazol [4 , 5-c] piridin-4-il) -3-metilurea; N- (2- (2 , 6 -diclorofenil) -1-me il-lH- imidazol [4,5-c] iridin-4-il) ciclopropancarboxamida; N- (2- (2, 6-diclorofenil) -3-metil-3H-imidazol [4, 5-c] piridin-4 -il) ciclopropancarboxamida; 8- (2 , 6-diclorofenil) -N- (pirimidin-4-il) -9H-purin-6-amina; N- (8- (2 , 6-diclorofenil) -7H-purin-6-il) ciclopropancarboxamida; 2- (2 , 6 -diclorofenil) -N- (2 , 6 -dimet ilpirimidin-4 - il ) -7-fluoro- 1H- imidazol [ , 5-c] iridin- 4-amina; N- (2- (2 , 6 -diclorofenil) -7-fluoro-1H- imidazol [4,5-c] iridin-4-il) ciclopropancarboxamida; 2- (2 , 5 -diclorofenil) -N- (pirimidin-4 - il ) -1H-imidazol [4 , 5-c] piridin- 4 -amina; 2 - ( 2 , 6 -diclorofenil ) -N (4 - (2 - (pirrol idin- 1 -il ) etoxi ) fenil ) -3H- imidazol [4, 5-c] iridin-4 -amina ; [2- (2 , 6 -dicloro- fenil) -1H- imidazol [4 , 5-c] piridin- 4-il] - (2 , 6 -dimet il -pirimidin-4 -il) -amina; 2- (2 , 6 -diclorofenil) -N- (pirimidin-2-il) -1H-imidazol [4, 5-c] -piridin-4 -amina ; 2- (2 , 6 -diclorofenil) -N- (pirazin-2-il) -3H-imidazol [4 , 5-c] piridin- 4 -amina; 2- (2 , 6 -diclorofenil) -N- (piridazin- 3 - il ) -1H-imidazol [4 , 5 -c] -piridin-4 -amina ; N- (2- (2 , 6 -diclorofenil ) -1H- imidazol [4 , 5-c] iridin-4 - i 1 ) - 3 -raetil - isoxazol - 5 - amina ; N- (2- (2 , 6 -diclorofenil ) -3H- imidazol [4 , 5-c] iridin-4-il) -benzamida; N- (2- (2 , 6 -diclorofenil) -3H- imidazol [4 , 5-c] piridin-4 - ilacetamida ; N- (2- (2 , 6 -diclorofenil) -3H- imidazol [4 , 5-c] piridin-4 - il ) propionamida ; N- (2- (2 , 6 -diclorofenil) -3H- imidazol [4 , 5-c] piridin-4-il) - isobutiramida ; N- (2- (2 , 6 -diclorofenil) -3H-imidazol [4 , 5-c] piridin-4 - il ) ivalamida; 2-(4-(6-(2-(2, 6 -diclorofenil) -3H-imidazol [4,5-c] iridin-4-ilamino) -2 -metilpirimidin-4 - il ) piperazin-1-il) etanol ; N4- (2- (2 , 6 -diclorofenil ) -3H-imidazol [4 , 5-c] piridin-4 - il ) -N6 , 6-dimetilpirimidin-4 , 6 -diamina ; N4- (2- (2, 6-diclorofenil) -3H-imidazol [4, 5-c]piridin-4 - il) -N2 , N2 -dimetilpirimidin-2 , 4 -diamina ; 2- (2 , 6 -diclorofenil) -N- (2 -metilpirimidin-4 -il) -3H-imidazo- [4 , 5-c] piridin-4 -amina ; 2- (2 , 6 -diclorofenil) -N- (4-metilpiridin-2-il) -3H-imidazol [4 , 5-c] -piridin-4 -amina ; 2- (2 , 6 -diclorofenil) -N- (5-metilpiridin-2-il) -3H-imidazo- [4 , 5 -c] piridin-4 -amina ; 2-(4-(6-(2-(2, 6 -diclorofenil) -3H-imidazol [4,5-c] piridin-4-ilamino)pirimidin-4-il) piperazin- 1 - il ) etanol ; 2- (2 , 6 -diclorofenil ) -N- (4 -morfolinopiridin-2 - il ) -3H-imidazol [4 , 5-c] piridin-4-amina; 2- (2 , 6-diclorofenil) -N- (5-morfolinopiridin-2-il) -3H- imidazol [4 , 5-c] iridin-4 -amina ; 2- (2 , 6-diclorofenil) -N- (6- (4-metilpiperazin-l-il ) irimidin- -il ) -3H- imidazol [4 , 5 -c] iridin-4 -amina ; 2- (6- (2- (2, 6-diclorofenil) -3H- imidazol [4,5- c] iridin-4 - ilamino) -pirimidin-4 -ilamino) etanol ; 2- (2- (2 , 6 -diclorofenil ) -3H-imidazol [4 , 5-c] piridin-4-ilamino) isonicotinonitrilo ; 6- (2- (2 , 6-diclorofenil) -3H-imidazol [4 , 5-c] piridin-4-ilamino) nicotinonitrilo; 2- (2 , 6 -diclorofenil) -N- (5-metilpirazin-2-il) -3H-imidazol [4 , 5 -c] iridin-4 -amina ; 5- (2- (2 , 6 -diclorofenil ) -3H-imidazol [4 , 5-c] piridin-4 - ilamino) irazin-2 -carbonitrilo ; 2-(4-(5-(2 - (2, 6 -diclorofenil) -3H-imidazol [4,5-c] piridin-4 -ilamino) pirazin-2 -il) piperazin-l-il) etanol ; 2- (2 -cloro- 6 -fluorofenil) -N- (2 , 6 -dimetil irimidin-4-il) -3H-imidazol [4 , 5-c] piridin-4 -amina ; N- (2- (2 -cloro-6-fluorofenil) -3H-imidazol [4,5-c] piridin-4-il) -ciclopropancarboxamida; 2- (2-cloro-6-fluorofenil) -N- (lH-pirazol-4-il) -3H-imidazol [4 , 5 -c] piridin-4 -amina ; 2- (2-cloro-6-fluorofenil) -N- (piridin-2-il) -1H-imidazol [4 , 5 -c] iridin-4 -amina ; 2- (2-cloro-6-fluorofenil) -N- (5-metilpiridin-2-il) - 3H-imidazol [4 , 5-c] piridin-4 -amina; 2- (2- (2 -cloro- 6 -fluorofenil) -3H-imidazol [4,5-c] piridin-4 - ilamino) isonicotinonitrilo; 2- (2-cloro-6-fluorofenil) -N- (4-metilpiridin-2-il) -3H-imidazol [4 , 5-c] piridin-4 -amina 6- (2- (2-cloro-6-fluorofenil) -3H-imidazol [4,5-c] piridin-4 - ilamino) nicotinonitrilo ; 2- (2-cloro-6-fluorofenil) -N- (piridin-2-il) -3H-imidazol [ , 5 -c] piridin-4 -amina ; 2-(4-(2-(2- ( 2 -cloro-6-fluorofenil) -3H-imidazol [4,5-c] piridin-4-ilamino) piridin-4 - il ) piperazin-1- il ) etanol ; 2- (2-cloro-6-fluorofenil) -N- (5-morfolinopiridin-2-il) -3H-imidazol [4 , 5-c] piridin-4 -amina ; 2-(4-(6-(2- (2-cloro-6-fluorofenil) -3H-imidazol [4,5-c] piridin-4 - ilamino) piridin-3 - il ) iperazin-1- il ) etanol ; 2- (2-cloro-6-fluorofenil) -N- (5-metilpirazin-2-il) -3H-imidazol [4 , 5-c] piridin-4 -amina; 5- (2- (2 -cloro-6-fluorofenil) -3H-imidazol [4,5-c] piridin- - ilamino) pirazin-2 -carbonitrilo ; 5- (2- (2-cloro-6-fluorofenil) -3H-imidazol [4 , 5-c] piridin-4 - ilamino) pirazin-2 -carbimidato de metilo; 1- (2- (2 -cloro- 6 -fluorofenil) -3H-imidazol [4,5-c] iridin-4 - il ) -3 -metilurea; 2- (2-cloro-6-fluorofenil) -N- (pirimidin-4-il ) -3H-imidazol [4 , 5 -c] piridin-4 -amina ; 2- (2-cloro-6-fluorofenil) -N- (6-morfolinopirimidin-4 - il ) -3H- imidazol [4 , 5-c] piridin-4 -amina ; 2-(4-(6-(2- (2 -cloro-6-fluorofenil) -3H- imidazol [4,5-c] iridin-4 - ilamino) pirimidin-4 - il ) piperazin-1 - il ) etanol ; 2- (2-cloro-6-fluorofenil) -N- (6- (4 -metilpiperazin- 1-il) -pirimidin-4-il) -3H-imidazol [4, 5 -c] iridin-4 -amina; 2- (6- (2- (2 -cloro-6-fluorofenil) -3H- imidazol [4,5-c] iridin-4- ilamino) pirimidin-4 - ilamino) etanol ; 3 , 5-dicloro-4- (4- (4-metilpiridin-2-ilamino) -3H-imidazol [4, 5-c] piridin-2-il) benzonitrilo; 3 , 5 -dicloro-4- (4- (2 , 6-dimetilpirimidin-4-ilamino) -3H- imidazol [4 , 5-c] iridin-2 -il ) benzonitrilo; 3, 5 -dicloro-4- (4- (5- (4- (2 -hidroxietil ) piperazin- 1-il) piridin-2 -ilamino) -3H- imidazol [4 , 5-c] piridin-2 -il ) benzonitrilo; 3 , 5-dicloro-4- (4- (4-morfolinopiridin-2-ilamino) -3H-imidazol [4 , 5-c] piridin-2 -il) benzonitrilo; 3 , 5 -dicloro-4- (4- (4- (4- (2 -hidroxietil) piperazin- 1-il) piridin-2 -ilamino) -3H-imidazol [4 , 5-c] piridin-2 -il ) benzonitrilo; 3 , 5 -dicloro-4- (4- (5-morfolinopiridin-2-ilamino) -3H-imidazol [4 , 5-c] piridin-2 -il) benzonitrilo; 3 , 5 -dicloro-4- (4- (5-metilpiridin-2-ilamino) -3H-imidazol [4 , 5-c] piridin-2 - il ) benzonitrilo; 3 , 5 -dicloro-4- (4- (6-morfolinopirimidin-4 -ilamino) - 3H- imidazol [4 , 5-c] iridin-2 -il) benzonitrilo; 3 , 5 -dicloro-4- (4- (6- (4-metilpiperazin-l-il ) pirimidin-4 -ilamino) -3H- imidazol [4 , 5 -c] piridin-2 -il ) benzonitrilo; 3 , 5 -dicloro-4- (4- (6-metoxipirimidin-4-ilamino) -3H-imidazol [4 , 5-c] piridin-2-il) benzonitrilo; 2- (2- (2 , 6-dicloro-4-cianofenil) - 3H- imidazol [4,5-c] iridin-4-ilamino) isonicotinonitrilo; 6- (2- (2 , 6-dicloro-4-cianofenil) -3H- imidazol [4,5-c] piridin-4 - ilamino) icotinonitrilo ; 3 , 5-dicloro-4- (4- (5-metiltiazol-2-ilamino) -3H-imidazol [4 , 5-c] iridin-2 - il ) benzonitrilo; 3 , 5 -dicloro-4- (4- (4-metiltiazol-2-ilamino) -3H-imidazol [4 , 5-c] piridin-2 - il ) benzonitrilo; 3 , 5-dicloro-4- (4- (tiazol-2-ilamino) -3H-imidazol [4 , 5 -c] piridin-2 -il ) benzonitrilo; 3 , 5-dicloro-4- (4- (6 -metilpirimidin-4 - ilamino) -3H-imidazol [4 , 5-c] piridin-2 - il ) benzonitrilo; 3, 5-dicloro-4- (4- (6- ( (2-hidroxietil) (metil ) amino) pirimidin-4 - ilamino) -3H-imidazol [4, 5 -c] piridin-2 - il ) benzonitrilo ; 3 , 5 -dicloro-4- (4 - (6-pirrolidin- 1- il ) pirimidin-4 -ilamino) -3H-imidazol [4 , 5-c] iridin-2 - il ) benzonitrilo ; 3 , 5-dicloro-4- (4- (6- (4 -hidroxipiperidin-1-il)pirimidin-4-ilamino-3H-imidazol [4, 5-c] piridin-2-il ) benzonitrilo; 3 , 5 -dicloro-4- (4 - (6- (dimetilamino) pirimidin-4 -ilamino) -3H- imidazol [4 , 5 -c] piridin-2 - il ) benzonitrilo ; N- (2- (2-cloro-4- (metilsulfonil ) fenil) -3H-imidazol [4 , 5-c] -piridin-4 - il) ciclopropancarboxamida ; 2- (2 -cloro-4- (metilsulfonil ) fenil) -N- (2,6-dimetilpirimidin- - il ) -3H-imidazol [4 , 5-c] piridin-4 -amina ; N- (2- (2- (trifluorometil) fenil) - 1H- imidazol [4,5-c] piridin-4-il) ciclopropancarboxamida; N- (2 , 6 -dimetilpirimidin-4 -il) -2- (2- (trifluorometil) fenil) -3H-imidazol [4 , 5-c] piridin-4 -amina ; N- (2- (2- (trifluorometoxi) fenil) -1H- imidazol [4,5-c] piridin-4 - il ) ciclopropancarboxamida; N- (2 , 6-dimetilpirimidin-4-il) -2- (2-(trifluorometoxi ) fenil ) -3H- imidazol [4 , 5 -c] piridin-4 -amina ; N- (2- (2 , 6-dimetilfenil) -3H-imidazol [4, 5-c]piridin-4 - il ) ciclopropancarboxamida ; 2- (2, 6-dimetilfenil) -N- (2, 6 -dimetilpirimidin-4 - il ) -3H-imidazol [4, 5-c] iridin-4 -amina; N- (2- (2 , 6 -bis (trifluorometil) fenil) -3H-imidazol [4 , 5-c] piridin-4 - il ) ciclopropancarboxamida ; 2- (2 , 6 -bis (trifluorometil) fenil) -N- (2,6-dimetilpirimidin-4-il) -3H- imidazol [4 , 5-c] piridin-4 -amina ; N- (2 - (2 , 6 -difluorofenil) -3H-imidazol [4 , 5-c] iridin-4 - il ) ciclopropancarboxamida ; 2- (2 , 6 -difluorofenil ) -N- (2 , 6-dimetilpirimidin-4 -il) -3H- imidazol [4 , 5-c] iridin-4 -amina; 2- (2-clorofenil) -N- (2 , 6-dimetilpirimidin-4 - il ) -3H-imidazol [4 , 5-c] iridin-4 -amina ; 2- (2-clorofenil) -N- (pirimidin-4 - il ) -3H- imidazol [4 , 5-c] piridin-4 -amina ; 2- (2 -clorofenil) -N- (pirazin-2-il) -3H- imidazol [4,5-c] piridin-4 -amina ; 2- (2-clorofenil) -N- (piridin-2-il) -3H- imidazol [4,5-c] iridin-4 -amina ; 2- (2-clorofenil) -N- (lH-pirazol-4-il) -3H-imidazol [4 , 5 -c] piridin-4 -amina ; N- (2- (2-clorofenil) -3H-imidazol [4, 5-c] piridin-4-il) ciclopropancarboxamida; N- (2- (2-clorofenil) -3H-imidazol [4, 5 -c] piridin-4 -il) acetamida; 1- (2- (2 -clorofenil) -3H-imidazol [4, 5-c] piridin-4-il) -3-metilurea; [2- (2, 6-dicloro-fenil) -lH-imidazol [4, 5 -c] piridin-4 -il] -amida del ácido ciclopropancarboxílico; (2-Cloro-6-metil-pirimidin-4-il) - [2- (2, 6 -dicloro-fenil) -3H- imidazol [4 , 5-c] piridin-4 - il] -amina ,- [2- (2, 6-Dicloro-fenil) -3H-imidazol [4, 5 -c] iridin-4 -il] - (6-morfolin-4-il-piridazin-3-il) -amina; [2- (2 , 6-dicloro-fenil) -1-metil-lH-imidazol [4,5-c] piridin-4-il] -amida del ácido (1S, 2S) -2-Fluoro-ciclopropancarboxílico ; [2- (2 , 6-dicloro-fenil) -1-metil-lH- imidazol [4,5-c] iridin-4-il] -amida del ácido (lR,2R)-2-fluorociclopropancarboxílico; [2- (2-cloro-6-fluoro-fenil) -3H-iraidazol [4,5-c] iridin-4 - il] -amida del ácido (1S, 2S) -2-fluoro-ciclopropancarboxilico ; [2- (2-cloro-6-fluoro-fenil) -3H-imidazol [4,5-c] iridin-4-il] -amida del ácido (IR, 2R) -2-fluoro-ciclopropancarboxílico; [2 - (2 , 6 -Dicloro- fenil ) -3H- imidazol [4 , 5 -c] piridin-4 -il] - (6-metil-2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il) -amina; [2- (2 , 6 -Dicloro-fenil) -1-metil -1H- imidazol [4,5-c] piridin-4 - il] - (6-metil-2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il) -amina ; 2- (2 , 6-diclorofenil) -N- (6-metil-2-(trifluorometil) pirimidin-4 -il ) - 3H- imidazol [4 , 5 -c] piridin-4 -amina; ( 2 -Cloro-6-metil-pirimidin-4 -il) - [2- (2 , 6 -dicloro-fenil) -3H-imidazol [4 , 5-c] piridin-4 - il] -amina; (l-(4-(2-(2, 6-diclorofenil) -3H- imidazol [4,5-c] piridin-4 -ilamino) -6-metilpirimidin-2-il)pirrolidin-2 , 5-diil ) dimetanol ; 2, 2 ' - (4- (2- (2, 6-diclorofenil) -3H-imidazol [4,5-c] piridin-4 - ilamino) -6-metilpirimidin-2-ilazandiil) dietanol ; 2- ( (4- (2- (2, 6-diclorofenil) -3H- imidazol [4,5-c] piridin- - ilamino) -6 -metilpirimidin-2 -il) (metil ) amino) etanol ; N4- (2- (2 , 6 -diclorofenil ) -3H- imidazol [4,5-c]piridin-4-il) -N2,N2,6-trimetilpirimidin-2 , 4 -diamina; 2- (2 , 6 -diclorofenil ) -N- (2-metoxipirimidin-4-il) -3H imidazol [4, 5 -c] piridin-4 -amina ; 2- (2 , 6 -diclorofenil ) -N- (6-metoxipiridin-2-il) -3H-imidazol [4 , 5-c] piridin-4 -amina ; [2- (2-Cloro-6-fluoro-fenil) -3H- imidazol [4,5-c] piridin-4 - il] - (6 -me il -2 -morfolin-4 -il -pirimidin-4 - il ) -amina,- [2- (2, 6-Dicloro-fenil) -1-metil-lH-imidazol [4, 5-c] iridin-4 - il] -2 , 6 -dimetil-pirimidin-4 -il) -amina; 2- (2 , 6 -diclorofenil) -N-fenil-3H- imidazol [4,5-c] piridin-4 -amina ; 2 - (2 , 6 -diclorofenil ) -3H- imidazol [4 , 5-c] piridin-4 -ilcarbamato de metilo; 2- (2 , 6 -diclorofenil) -N- (6-metoxipirimidin-4-il) -3H imidazol [4 , 5-c] iridin-4 -amina ; 2- (2 , 6-diclorofenil) -N- (5-morfolinopirazin-2-il) -3H- imidazol [4 , 5-c] piridin-4 -amina; 2- (2 , 6 -diclorofenil ) -N- (5- (4-metilpiperazin-l-il) irazin-2-il) -3H- imidazol [4 , 5-c] piridin-4 -amina ; 2-(4-(6-(2- (2, 6 -diclorofenil) -3H- imidazol [4,5-c] iridin-4 -ilamino) iridin-3-il)piperazin-l-il) etanol; 2- (4- (2- (2- (2, 6 -diclorofenil) -3H- imidazol [4,5-c] piridin-4 - ilamino) iridin-4 - il ) piperazin-1- il ) etanol ; 2- (2 , 6 -diclorofenil) -N- (piridin-4 - il ) -3H- imidazol [4 , 5-c] piridin-4 -amina ,· 2- (2 , 6-diclorofenil) -N- (piridin-3-il) -3H-imidazol [ , 5 -c] piridin-4 -amina ; N- (2- (2 , 6 -diclorofenil ) -3H- imidazol [4 , 5-c] piridin-4-il) -5-metilisoxazol-3-amina; 2- (2 , 6 -diclorofenil) -N- (6-metilpirimidin-4-il) -3H-imidazol [4 , 5 -c] iridin-4 -amina ; 1- (6- (2- (2, 6 -diclorofenil) -3H- imidazol [4,5-c] piridin-4 - ilamino) pirimidin-4 - il ) piperidin-4 -ol ; 2- (2 , 6 -diclorofenil) -N- (6- (1, 1-dioxotiomorfolin-4 -il ) pirimidin-4 -il ) -3H- imidazol [4 , 5 -c] piridin-4 -amina ; N- (2- (2 , 6-diclorofenil) -3H- imidazol [4 , 5-c] piridin-4-il) tiazol-2-amina; 2- (2 , 6-diclorofenil) -N- (2-metil-6-morfolinopirimidin-4-il) -3H-imidazol [4 , 5-c] piridin-4 -amina; N4- (2- (2, 6-diclorofenil) -3H-imidazol [4, 5-c]piridin-4 - il ) -N6 , N6 , 2 -trimetil irimidin-4 , 6 -diamina; N- (6- (azetidin-l-il) -2-metilpirimidin-4-il) -2- (2,6-diclorofenil) -3H- imidazol [4 , 5 -c] piridin-4 -amina; 2- (2-cloro-6-fluorofenil) -N- (4-morfolinopiridin-2-il ) -3H- imidazol [4 , 5-c] piridin-4 -amina; (2 - (2- (2, 6-diclorofenil) -3H- imidazol [4 , 5-c] piridin-4 -ilamino) iridin-4 - il ) metanol ; ( 6 - (2 - (2 , 6-diclorofenil) -3H- imidazol [ , 5 -c] piridin-4 - ilamino) piridin-3 - il ) metanol ; 2- ( (6- (2- (2 , 6-diclorofenil) -3H-imidazol [4, 5-c] iridin-4 - ilamino) pirimidin-4 - il ) (metil ) amino) etanol ; 2- (2 , 6-diclorofenil) -N- (6-pirrolidin-l -il) pirimidin-4-il) -3H-imidazol [4 , 5-c] piridin-4 -amina ; N- (2 - (2 , 6-diclorofenil) -3H-imidazol [4 , 5-c] piridin- 4-il) -4-metiltiazol-2-amina; N- (2- (2 , 6 -diclorofenil ) -3H-imidazol [4 , 5-c] piridin-4-il) -5-metiltiazol-2-amina; 2-(4-(6-(2- (2-cloro-6-fluorofenil) -3H-imidazol [4,5-c] piridin-4 - ilamino) -2 -metilpirimidin-4 - il ) piperazin- 1-il ) etanol ; N4- (2- (2-cloro-6-fluorofenil) -3H-imidazol [4,5-c] iridin-4 - il ) -N6, N6-dimetilpirimidin-4 , 6-diamina; 2- (2-cloro-6-fluorofenil) -N- (6-metoxipirimidin-4-il) -3H-imidazol [4 , 5-c] piridin-4 -amina ; 2- (2-cloro-6-fluorofenil) -N- ( 6 -metilpirimidin-4 -il) -3H-imidazol [4 , 5-c] iridin-4 -amina ; 2- (2-cloro-6-fluorofenil) -N- (5-morfolinopirazin-2-il) -3H-imidazol [4 , 5-c] iridin-4 -amina ; (2- (2- (2-cloro-6-fluorofenil) -3H-imidazol [4,5-c] piridin-4 -ilamino) piridin-4-il) metanol ; 2- (2-cloro-6-fluorofenil) -N- (2-metil-6-morfolinopi imidin-4 - il) -3H-imidazol [4 , 5 -c] piridin-4 -amina ; N4- (2- (2-cloro-6-fluorofenil) -3H-imidazol [4,5-c] piridin-4 - il ) -N6, N6, 2-trimetilpirimidin-4 , 6-diamina; 2- (2-cloro-6-fluorofenil) -N- (6- (pirrolidin-1-il ) pirimidin-4 -il ) -3H- imidazol [4 , 5 -c] piridin- -amina ; (6- (2- (2-cloro-6-fluorofenil) -3H-imidazol [4, 5-c] piridin-4- ilamino) piridin-3 - il ) metano1 ; 1- (6- (2- (2-cloro-6-fluorofenil) -3H- imidazol [4,5-c] piridin-4 -ilamino) pirimidin-4 - il ) piperidin-4 -ol ; 2- ( (6- (2- (2-cloro-6-fluorofenil) -3H- imidazol [4,5-c] piridin-4 - ilamino) pirimidin-4 - il ) (metil ) amino) etanol ; 2- (2-clorofenil) -N- ( 6 -metil -2 -morfolinopirimidin-4 -il) -3H-imidazol [4 , 5-c] iridin-4 -amina ; 4- [8- (2 , 6-Dicloro-fenil) -7H-purin-6-ilamino] -pirimidin-2 -carbonitrilo ; 8- (2 , 6-diclorofenil) -N- (piridin-2-il) -9H-purin-6-amina; 8- (2 , 6-diclorofenil) -N- (piridazin-3-il) -7H-purin-6-amina; [8- (2, 6-Dicloro-fenil) -7H-purin-6- il] - (2 , 6-dimetil-pirimidin-4-il) -amina; 2- (4-{6- [8- (2, 6-Dicloro-fenil) - 7H-purin- 6 - ilamino] -2 -metil -pirimidin-4 -il } -piperazin-1- il) -etanol; 8- (2-clorofenil) -N- (piridin-2-il) -7H-purin-6-amina; 8- (2-clorofenil) -N- (pirazin-2 - il ) - 7H-purin-6 -amina ; N- (8- (2 , 6-diclorofenil) -7H-purin-6-il) isobutiramida ; 1- (8- (2 , 6-diclorofenil) -7H-purin-6-il) -3-metilurea; 8- ( 2 , 6 -diclorofenil ) -N- (pirazin-2-il) -7H-purin-6-amina ; 8- (2 , 6-diclorofenil) -N- (5-morfolinopiridin-2-il) -7H-purin-6-amina; 2-(4-(6-(8- (2, 6-diclorofenil) -7H-purin-6-ilamino) piridin- 3 - il) piperazin- 1-il ) etanol ; 8- (2 , 6-diclorofenil) -N- (4 -morfolino iridin- 2 - il ) -7H-purin-6-amina; 8- (2 , 6-diclorofenil) -N- (4-metilpiridin-2-il) -7H-purin-6-amina; 8- (2 , 6-diclorofenil) -N- ( 6 -metilpirimidin-4 - il ) -7H-purin-6 -amina 2- (8- (2 , 6 -diclorofenil) -7H-purin-6-ilamino) isonicotinonitrilo ; 8- (2 , 6 -diclorofenil) -N- (5-me ilpiridin-2-il) -7H-purin-6-amina; 6- (8- (2 , 6-diclorofenil) -7H-purin-6-ilamino) nicotinonitrilo ; 8- (2 , 6 -diclorofenil ) -N- (6-morfolinopirimidin-4-il) -9H-purin-6-amina; 8- (2 , 6 -diclorofenil) -N- (6- (4-metilpiperazin-l-il) pirimidin-4-il) -7H-purin-6-amina; 8- (2 , 6 -diclorofenil) -N- (5-metilpirazin-2-il) -7H-purin-6-amina; 5- (8- (2 , 6 -diclorofenil ) -7H-purin-6-ilamino) irazin-2 -carbonitrilo; 2-(4-(2-(8-(2, 6-diclorofenil) -7H-purin-6-ilamino) iridin-4 - il ) piperazin- 1-il ) etanol ; 2-(4-(6-(8-(2, 6-diclorofenil) -7H-purin-6-ilamino)pirimidin-4-il)piperazin-l-il) etanol ; 2- (6- (8- (2, 6-diclorofenil) -7H-purin-6-i lamino) irimidin-4 - ilamino) etanol ; 3 , 5-dicloro-4 - ( 6 - (pirimidin-4 - ilamino) - 7H-purin- 8 -il) benzonitrilo; 3 , 5-dicloro-4- (6- (pirazin-2-ilamino) -7H-purin-8-il) benzonitrilo; 3 , 5-dicloro-4- (6- (piridazin-3 - ilamino) -7H-purin-8-il ) benzonitrilo; 3 , 5-dicloro-4- (6- (6-metilpirimidin-4-ilamino) -7H-purin- 8 - il) benzonitrilo ; 3 , 5-dicloro-4- (6- (6-morfolinopirimidin-4-ilamino) -7H-purin-8-il) benzonitrilo; 3 , 5 -dicloro-4- (6- (6- (4- (2-hidroxietil) piperazin-1-il) irimidin-4 - ilamino) -7H-purin-8-il) benzonitrilo; 3 , 5 -dicloro-4- (6- (6- (4 -metilpiperazin- 1-il ) pirimidin-4 - ilamino) -7H-purin-8 - il ) benzonitrilo ; 3 , 5-dicloro-4- (6- (piridin-2 - ilamino) -7H-purin-8-il) benzonitrilo; N- (8- (2 , 6 -dicloro-4 -cianofenil ) -9H-purin-6-il ) ciclopropancarboxamida ; 3 , 5-dicloro-4- (6- (5-morfolinopiridin-2-ilamino) -7H-purin-8-il) benzonitrilo; 3 , 5 -dicloro-4- (6- (4 -metilpiridin-2 - ilamino) -7H-purin-8-il) benzonitrilo; 2- (8- (2 , 6-dicloro-4-cianofenil) -7H-purin-6-ilamino) isonicotinonitrilo; 3 , 5 -dicloro-4- (6- (6-metoxipirimidin-4 - ilamino) -7H-purin-8-il) benzonitrilo; 8- (2-cloro-6-fluorofenil) -N- (pirimidin-4-il) -7H-purin-6-amina; 8- (2-cloro-6-fluorofenil) -N- (pirazin-2-il) -7H-purin-6-amina; 8- (2-cloro-6-fluorofenil) -N- (piridazin-3-il) -7H-purin-6-amina; 8- (2-cloro-6-fluorofenil) -N- (piridin-2-il) -7H-purin-6-amina; 8- (2-cloro-6-fluorofenil) -N- ( 6 -metilpirimidin-4 -il) -7H-purin-6-amina; 8- (2-cloro-6-fluorofenil) -N- ( lH-pirazol -4 - il ) -7H-purin-6-amina; N- (8- (2-cloro-6-fluorofenil) -7H-purin-6-il) isoxazol-3-amina; 8- (2-cloro-6-fluorofenil) -7H-purin-6-ilcarbamato de metilo ; 1- (8- (2-cloro-6-fluorofenil) -7H-purin-6-il) -3- metilurea ; N- (8- (2-cloro-6-fluorofenil) -7H-purin-6-il) ciclopropancarboxamida; 8- (2-cloro-6-fluorofenil) -N- ( 6 -morfolinopirimidin-4 - il ) - 7H-purin-6 -amina ; 2- (4- (6- (8- (2-cloro-6-fluorofenil) -7H-purin-6-ilamino) i imidin-4 - il ) iperazin- 1 - il ) etanol ; 8- (2-cloro-6-fluorofenil) -N- ( 6 -metoxipirimidin-4 -il) -7H-purin-6-amina; 8- (2 , 6 -diclorofenil ) -9-metil-N-plienil-9H-purin-6-amina ; y 8- (2 , 6 -diclorofenil) -9-metil-N- (piridin-4- il) -9H-purin-6-amina.
Otra modalidad incluye un compuesto de las Fórmulas la-Ib, estereoisómeros o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, seleccionados de: 2- (2 , 6 -diclorofenil) -N- (piridin-2-il) -1H-imidazol [4 , 5-c] piridin-4 -amina ; 2-(4-(4-(2- (2, 6 -diclorofenil) -3H-imidazol [4,5-c] iridin-4 - ilamino) -6 -metilpirimidin-2 - l ) piperazin-1 -il) etanol ; 2- (2 , 6 -diclorofenil) -N- (lH-pirazol-4-il) -3H-imidazol [4 , 5-c] -piridin-4 -amina ; N- (6-cloropirimidin-4-il) -2- (2 , 6 -diclorofenil ) -3H-imidazo- [4 , 5-c] piridin-4 -amina ; 2- (2 , 6-diclorofenil) -N- (6-morfolinopirimidin-4-il) -3H-imidazol [4 , 5-c] piridin-4 -amina; 2- (2-cloro-6-fluorofenil) -N- (pirazin-2-il) -3H-imidazol [4 , 5-c] -piridin-4 -amina ; N- (2- (2 , 6-diclorofenil) -3H-imidazol [4 , 5-c] piridin- 4-il) tiazol-5-carboxamida; (IR, 2R) -N- (2- (2 , 6-diclorofenil) -3H-imidazol [4,5-c] piridin-4 - il ) -2 - fluorociclopropancarboxamida ; (1S,2S) -N- (2- (2, 6-diclorofenil) -3H-imidazol [4,5-c] piridin-4 - il ) -2 -fluorociclopropancarboxamida; N- (2- (2 , 6-dicloro-4-cianofenil) -3H-imidazol [4,5-c] piridin-4-il) ciclopropancarboxamida; 1- (2- (2 , 6-diclorofenil) -3H-imidazol [4 , 5-c] piridin-4-il) -3-metilurea; N- (2- (2 , 6-diclorofenil) -1-metil-lH-imidazol [4,5-c] piridin-4 - il ) ciclopropancarboxamida ; N- (2- (2, 6-diclorofenil) -3 -metil -3H-imidazol [4, 5-c] piridin-4 -il) ciclopropancarboxamida; 8- (2 , 6-diclorofenil) -N- (pirimidin-4-il) -9H-purin-6-amina; N- (8- (2 , 6-diclorofenil) -7H-purin-6-il) ciclopropancarboxamida; 2- (2 , 6-diclorofenil) -N- (2 , 6-dimetilpirimidin-4-il) -7-fluoro- 1H- imidazol [4 , 5-c] piridin-4 -amina ; N- (2- (2 , 6-diclorofenil) -7-fluoro- 1H-imidazol [4,5-c] iridin-4 - il ) ciclopropancarboxamida ; 2- (2 , 6-diclorofenil) -N- (pirimidin-4-il) -1H-imidazol [4, 5-c] piridin-4 -amina ; 2- (2 , 6-diclorofenil) -N- (4- (2-pirrolidin-l-il) etoxi) fenil-3H- imidazol [4 , 5-c] piridin-4 -amina ; [2 - ( 2 , 6 -dicloro-fenil ) -1H- imidazol [4,5-c]piridin-4-il] - (2 , 6 -dimetil - irimidin-4 - il ) -amina ; 2- (2 , 6-diclorofenil) -N- (pirimidin-2-il) -1H-imidazol [4 , 5-c] -piridin-4 -amina ; 2- (2 , 6-diclorofenil) -N- (pirazin-2-il) -3H-imidazol [4 , 5-c] piridin-4 -amina ; 2- (2 , 6-diclorofenil) -N- (piridazin-3 -il ) -1H-imidazol [4, 5-c] -piridin-4 -amina ; N- ( 2 - ( 2 , 6-diclorofenil ) - 1H- imidazol [4 , 5-c] iridin-4-il) -3-metil-isoxazol-5-amina; N- (2- (2 , 6-diclorofenil) -3H- imidazol [4 , 5-c] piridin-4-il) -benzamida; N- (2- (2 , 6-diclorofenil) -3H- imidazol [4 , 5-c] iridin-4 - ilacetamida ; N- (2- (2, 6-diclorofenil) -3H-imidazol [4, 5-c]piridin- 4 - il) ropionamida ; N- (2- (2 , 6-diclorofenil) -3H- imidazol [4 , 5-c] piridin-4-il) -isobutiramida; N- (2- (2 , 6-diclorofenil) -3H- imidazol [4 , 5-c] piridin-4-il)pivalamida; 2-(4-(6-(2-(2, 6-diclorofenil) -3H-imidazol [4,5-c] iridin-4- ilamino) -2 -metilpirimidin-4 - il ) piperazin-1-il ) etanol ; N4- (2- (2 , 6-diclorofenil) -3H- imidazol [4 , 5-c] piridin-4 - il) -N6 , N6-dimetilpirimidin-4 , 6 -diamina; N4- (2- (2 , 6-diclorofenil) -3H- imidazol [4 , 5-c] piridin-4 - il ) -N2 , N2 -dime i lpirimidin-2 , 4 -diamina ; 2- (2 , 6-diclorofenil) -N- (2-metilpirimidin-4-il) -3H-imidazo- [4 , 5-c] piridin-4 -amina ; 2- (2 , 6-diclorofenil) -N- (4-metilpiridin-2-il) -3H-imidazol [4 , 5 -c] -piridin-4 -amina ; 2- (2, 6-diclorofenil) -N- (5-metilpiridin-2-il) -3H-imidazo- [4 , 5-c] piridin-4 -amina; 2-(4-(6-(2-(2, 6-diclorofenil) -3H- imidazol [4,5-c] piridin-4 - ilamino) pirimidin-4 - il ) piperazin-1-il) etanol ; 2- (2 , 6-diclorofenil) -N- (4 -morfolinopiridin-2 - il) -3H- imidazol [4 , 5-c] piridin-4 -amina; 2 - (2 , 6-diclorofenil) -N- ( 5-mo folinopiridin-2 - il) -3H- imidazol [4 , 5-c] piridin-4-amina; 2- (2 , 6-diclorofenil) -N- (6- (4-metilpiperazin-l-il) irimidin-4-il) -3H- imidazol [4 , 5-c] iridin-4 -amina ; 2- (6- (2- (2, 6-diclorofenil) -3H- imidazol [4,5-c] piridin-4 - ilamino) -pirimidin-4 -ilamino) etanol ; 2- (2- (2 , 6-diclorofenil) -3H- imidazol [4 , 5-c] piridin-4-ilamino) isonicotinonitrilo ; 6- (2- (2 , 6-diclorofenil) -3?- imidazol [4 , 5-c] iridin-4-ilamino) nicotinonitrilo; 2- (2 , 6-diclorofenil) -N- (5-metilpirazin-2-il) -3H-imidazol [4 , 5-c] piridin-4 -amina ; 5- (2- (2 , 6-diclorofenil) -3H- imidazol [4,5-c]piridin- 4 - ilamino) pirazin-2 -carbonitrilo ; 2-(4-(5-(2-(2, 6-diclorofenil) -3H- imidazol [4,5-c] iridin-4 - ilamino) irazin-2 -il) piperazin-1- il ) etanol ; 2- (2-cloro-6-fluorofenil) -N- ( 2 , 6 -dimetilpirimidin-4-il) -3H- imidazol [4 , 5-c] piridin-4-amina; N- (2- (2-cloro-6-fluorofenil) -3H-imidazol [4, 5-c] piridin- -il) -ciclopropancarboxamida; 2- (2-cloro-6-fluorofenil) -N- (lH-pirazol-4-il) -3H-imidazol [4, 5-c] iridin-4 -amina ; 2- (2-cloro-6-fluorofenil) -N- (piridin-2-il) -1H-imidazol [4 , 5-c] piridin-4 -amina ; 2- (2-cloro-6-fluorofenil) -N- (5-metilpiridin-2-il) -3H-imidazol [4, 5-c] piridin-4 -amina; 2- (2- (2-cloro-6-fluorofenil) -3H- imidazol [4,5-c] piridin-4 - ilamino) isonicotinonitrilo; 2- (2-cloro-6-fluorofenil) -N- (4-metilpiridin-2-il) -3H- imidazol [4 , 5-c] piridin-4-amina; 6- (2- (2-cloro-6-fluorofenil) -3H- imidazol [4,5-c] iridin-4 - ilamino) nicotinonitrilo; 2- (2-cloro-6-fluorofenil) -N- (piridin-2-il) -3H- imidazol [4 , 5-c] piridin-4 -amina ; 2-(4-(2-(2- (2 -cloro- 6 -fluorofenil) -3H- imidazol [4,5-c] piridin-4 -ilamino) piridin-4 -il) piperazin-1-il) etanol ; 2- (2-cloro-6-fluorofenil) -N- (5-morfolinopiridin-2-il) -3H- imidazol [4 , 5-c] piridin-4 -amina ; 2-(4-(6-(2- (2-cloro-6-fluorofenil) -3H- imidazol [4,5-c] piridin- - ilamino) piridin-3 -il ) iperazin-1 - il ) etanol ; 2- (2-cloro-6-fluorofenil) -N- (5-metilpirazin-2-il) -3H-imidazol [4 , 5-c] piridin-4 -amina ; 5- (2- (2 -cloro-6-fluorofenil) -3H- imidazol [4,5-c] piridin-4 - ilamino) pirazin-2 -carbonitrilo ; 5- (2- (2 -cloro-6-fluorofenil) -3H- imidazol [4,5-c] piridin-4 - ilamino) pirazin-2 -carbimidato de metilo; 1- (2- ( 2 -cloro-6-fluorofenil) -3H- imidazol [4,5-c] piridin-4 - il ) -3 -metilurea ; 2- (2-cloro-6-fluorofenil) -N- (pirimidin-4-il) -3H-imidazol [4 , 5 -c] piridin-4 -amina ,· 2- (2-cloro-6-fluorofenil) -N- (6-morfolinopirimidin-4-il) -3H- imidazol [4 , 5-c] piridin-4-amina; 2-(4-(6-(2- (2-cloro-6-fluorofenil) -3H- imidazol [4,5-c] piridin- -ilamino) irimidin-4 -il) piperazin-1-il) etanol ; 2- (2-cloro-6-fluorofenil) -N- (6- (4-metilpiperazin-l-il) -pirimidin-4-il) -3H- imidazol [4, 5-c] piridin-4 -amina; 2- (6- (2- (2 -cloro-6-fluorofenil) -3H- imidazol [4,5-c] iridin-4 - ilamino) pirimidin-4 - ilamino) etanol ; 3 , 5 -dicloro-4- (4- (4-metilpiridin-2-ilamino) -3H-imidazol [4 , 5-c] piridin-2-il) benzonitrilo; 3 , 5 -dicloro-4- (4- (2 , 6-dimetilpirimidin-4-ilamino) -3H- imidazol [4 , 5-c] piridin-2-il) benzonitrilo; 3 , 5-dicloro-4- (4 - (5 - (4 - (2 -hidroxietil ) piperazin- 1 -il) piridin-2 -ilamino-3H- imidazol [4 , 5c] piridin-2-il) benzonitrilo; 3 , 5-dicloro-4- (4- (4-morfolinopiridin-2-ilamino) -3H-imidazol [4, 5-c] piridin-2-il)benzonitrilo; 3 , 5 -dicloro-4- (4- (4- (4- (2 -hidroxietil) piperazin- 1-il) piridin-2- ilamino) -3H- imidazol [4 , 5-c] piridin-2-il) benzonitrilo; 3 , 5-dicloro-4- (4- (5-morfolinopiridin-2-ilamino) -3H-imidazol [4, 5-c] piridin-2- il) benzonitrilo; 3 , 5 -dicloro-4- (4- (5 -metilpiridin-2 - ilamino) -3H-imidazol [4, 5-c] piridin-2-il)benzonitrilo; 3 , 5-dicloro-4- (4- (6-morfolinopirimidin-4-ilamino) -3H- imidazol [4 , 5-c] iridin-2 -il) benzonitrilo; 3 , 5-dicloro-4- (4- (6- (4-metilpiperazin-l-il ) pirimidin-4 -ilamino) -3H- imidazol [4 , 5 -c] piridin-2 -il) benzonitrilo; 3 , 5 -dicloro-4- (4- (6-metoxipirimidin-4-ilamino) -3H-imidazol [4, 5-c] piridin-2-il)benzonitrilo; 2- (2- (2 , 6 -dicloro- -cianofenil ) -3H- imidazol [4,5-c] iridin-4-ilamino) isonicotinonitrilo ; 6- (2- (2 , 6 -dicloro-4 -cianofenil) -3H-imidazol [4,5-c] iridin-4 - ilamino) nicotinonitrilo ; 3 , 5 -dicloro-4- (4- (5-metiltiazol-2-ilamino) -3H-imidazol [4, 5-c]piridin-2-il) benzonitrilo ; 3 , 5 -dicloro-4- (4- (4 -metiltiazol - 2 - ilamino) -3H-iraidazol [4 , 5-c] piridin-2 - il ) benzonitrilo ; 3 , 5 -dicloro-4- (4- (tiazol-2-ilamino) -3H-imidazol [4 , 5-c] piridin-2 - il ) benzonitrilo; 3 , 5-dicloro-4- (4- (6-metilpirimidin-4-ilamino) -3H-imidazol [4 , 5-c] piridin-2 - il ) benzonitrilo; 3 , 5 -dicloro-4- (4- (6- ( (2-hidroxietil) (metil) amino) pirimidin-4 - ilamino) -3H-imidazol [4,5-c]piridin-2-il) benzonitrilo ; 3, 5-dicloro-4- (4- (6-pirrolidin- 1- il ) irimidin-4 -ilamino) -3H-imidazol [4, 5 -c] piridin-2- il) benzonitrilo ; 3 , 5 -dicloro-4- (4- (6- (4 -hidroxipiperidin-1-il ) pirimidin-4 -ilamino) -3H- imidazol [4 , 5 -c] piridin-2 -il ) benzonitrilo; 3 , 5 -dicloro-4- (4- (6- (dimetilamino) pirimidin-4-ilamino) -3H- imidazol [4 , 5-c] piridin-2 -il) benzonitrilo; N- (2- (2-cloro-4- (metilsulfonil) fenil) -3H-imidazol [4 , 5-c] -piridin-4-il) ciclopropancarboxamida; 2- (2-cloro-4- (metilsulfonil ) fenil) -N- (2,6-dimetilpirimidin-4 - il ) -3H-imidazol [4, 5-c] piridin-4 -amina ; N- (2- (2- (trifluorometil) fenil) -1H- imidazol [4,5-c] piridin-4 - il ) ciclopropancarboxamida ,- N- (2 , 6-dimetilpirimidin-4-il) -2- (2-(trifluorometil) fenil) - 3H- imidazol [4 , 5-c] piridin-4-amina; N- (2- (2- (trifluorometoxi) fenil) -1H- imidazol [4,5-c] piridin-4 - il ) ciclopropancarboxamida ; N- (2 , 6-dimetilpirimidin-4-il) -2- (2-( trifluorometoxi ) fenil) -3H-imidazol [4 , 5-c] piridin- -amina ; N- (2- (2 , 6-dimetilfenil) -3H- imidazol [4 , 5-c] iridin-4 - il ) ciclopropancarboxamida ; 2- (2, 6-dimetilfenil) -N- (2, 6-dimetilpirimidin-4-il) - 3H- imidazol [4 , 5-c] piridin-4-amina; N- (2- (2 , 6 -bis (trifluorometil) fenil) -3H-imidazol [4, 5-c] iridin-4 - il ) ciclopropancarboxamida; 2- (2 , 6 -bis (trifluorometil) fenil) -N- (2,6-dimetilpirimidin-4 - il ) -3H- imidazol [4, 5-c] piridin-4 -amina ; N- (2- (2 , 6-difluorofenil) -3H- imidazol [4 , 5-c] iridin-4 - il ) ciclopropancarboxamida ,- 2- (2 , 6 -difluorofenil ) -N- (2 , 6-dimetilpirimidin-4-il) -3H- imidazol [4 , 5-c] piridin-4 -amina ; 2- (2-clorofenil) -N- (2 , 6-dimetilpirimidin-4 -il) -3H-imidazol [4, 5-c] iridin-4 -amina ; 2- (2-clorofenil) -N- (pirimidin- - il ) -3H-imidazol [4 , 5 -c] piridin-4 -amina ; 2- (2-clorofenil) -N- (pirazin-2-il) -3H- imidazol [4,5-c] piridin-4 -amina ; 2- (2-clorofenil) -N- (piridin-2 -il) -3H- imidazol [4,5-c] iridin-4 -amina; 2- (2-clorofenil) -N- (lH-pirazol-4-il) -3H-imidazol [4 , 5-c] piridin- -amina ; N- (2- (2 -clorofenil) -3H- imidazol [4, 5-c] iridin-4-il) ciclopropancarboxamida; N- (2- (2-clorofenil) -3H-imidazol [4, 5-c] piridin-4-il ) acetamida ; 1- (2- (2 -clorofenil) -3H-imidazol [4, 5-c] piridin-4 -il) -3-metilurea; [2- (2, 6-dicloro-fenil) -lH-imidazol [4, 5-c]piridin-4-il] -amida del ácido ciclopropancarboxílico; ( 2 -Cloro-6 -metil -pirimidin-4 - il ) - [2 - (2 , 6-dicloro-fenil) - 3H-imidazol [4 , 5-c] iridin-4 - il] -amina ; [2 - (2,6 -Dicloro-fenil ) -3H- imidazol [4 , 5-c] piridin-4 -il] - (6-morfolin-4-il-piridazin-3-il) -amina; [2- (2 , 6-dicloro-fenil) -1-metil -1H- imidazol [4,5-c] piridin-4-il] -amida del ácido (1S, 2S) -2-fluoro ciclopropancarboxílico ; [2- (2 , 6-dicloro-fenil) - 1 -metil - 1H- imidazol [4,5-c] piridin-4-il] -amida del ácido (IR, 2R) -2-fluoro ciclopropancarboxílico; [2- (2 -cloro-6 - fluoro-fenil) -3H- imidazol [4,5-c] iridin-4 - il] -amida ; del ácido (1S, 2S) -2-fluoro ciclopropancarboxílico [2- (2-cloro-6-fluoro-fenil) -3H-imidazol [4,5-c] piridin-4-il] -amida del ácido (IR, 2R) -2-fluoro-ciclopropancarboxílico ; [2- (2, 6 -Dicloro- fenil) -3H-imidazol [4, 5-c] iridin-4 -il] - (6-metil-2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il) -amina; [2- (2 , 6 -Dicloro- fenil) -1-metil-lH-imidazol [4,5-c] piridin-4-il] - (6 -metil-2 -morfolin-4 -il-pirimidin-4 -il ) -amina; 2- (2 , 6-diclorofenil) -N- (6-metil-2-(trifluorometil) pirimidin-4-il) -3H-imidazol [4 , 5-c] iridin-4-amina ; (2-Cloro-6-metil-pirimidin-4-il) - [2- (2 , 6 -dicloro-fenil ) -3H-imidazol [4 , 5 -c] piridin-4 - il] -amina ; (l-(4-(2-(2, 6-diclorofenil) -3H-imidazol [4,5-c] piridin-4 - ilamino) -6 -metilpirimidin-2 - il ) pirrolidin-2 , 5 -diil ) dimetanol ; 2, 2 ' - (4- (2- (2, 6-diclorofenil) -3H-imidazol [4,5-c] piridin-4 -ilamino) -6-metilpirimidin-2 -ilazandiil ) dietanol ; 2- ( (4- (2- (2 , 6-diclorofenil) -3H-imidazol [4,5-c] iridin-4 - ilamino) -6-metilpirimidin-2-il) (metil) amino) etanol ; N4- (2- (2 , 6-diclorofenil) -3H-imidazol [4 , 5-c] iridin-4-il) -N2,N2,6-trimetilpirimidin-2 , 4 -diamina; 2- (2 , 6-diclorofenil) -N- (2-metoxipirimidin-4-il) -3H-imidazol [4 , 5-c] iridin-4 -amina ; 2- (2 , 6 -diclorofenil ) -N- (6 -metoxipiridin-2 - il ) -3H-imidazol [4 , 5 -c] piridin-4 -amina ; [2- (2-Cloro-6-fluoro-fenil) -3H-imidazol [4, 5-c] piridin-4-il] - (6-metil-2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il) -amin ; [2- (2, 6-Dicloro-fenil) -1-metil-lH-imidazol [4, 5-c] iridin-4 - il] - ( 2 , 6 -dimetil-pirimidin-4 - il) -amina ; 2- (2 , 6 -diclorofenil ) -N-fenil-3H- imidazol [4,5-c] iridin-4 -amina ; 2- (2 , 6 -diclorofenil ) -3H- imidazol [4,5-c]piridin-4-ilcarbamato de metilo; 2- (2 , 6 -diclorofenil ) -N- (6-metoxipirimidin-4-il) -3H-imidazol [4 , 5 -c] piridin-4 -amina; 2- (2 , 6 -diclorofenil ) -N- (5-morfolinopirazin-2-il) -3H-imidazol [4 , 5-c] piridin-4 -amina; 2- (2 , 6-diclorofenil) -N- (5- (4-metilpiperazin-l-il)pirazin-2-il) -3H- imidazol [4 , 5 -c] iridin-4 -amina ; 2- (4- (6- (2- (2, 6-diclorofenil) -3H-imidazol [4,5-c] piridin-4 - ilamino) piridin-3 - il ) iperazin-1 - il ) etanol ; 2-(4-(2-(2- (2, 6 -diclorofenil) -3H-imidazol [4,5-c] piridin-4 -ilamino) iridin- - il ) piperazin-1-il) etanol; 2- (2, 6-diclorofenil) -N- (piridin-4-il) -3H-imidazol [4 , 5-c] iridin-4 -amina ; 2- (2 , 6-diclorofenil) -N- (piridin-3-il) -3H-imidazol [4 , 5-c] piridin-4-amina; N- (2- (2 , 6-diclorofenil) -3H-imidazol [4 , 5-c] piridin-4-il) -5-metilisoxazol-3-amina; 2- (2 , 6-diclorofenil) -N- (6-metilpirimidin-4-il) -3H-imidazol [4 , 5 -c] piridin-4 -amina ; 1- (6- (2- (2 , 6-diclorofenil) -3H-imidazol [4,5-c] piridin-4- ilamino) pirimidin-4 - il ) piperidin 4-ol ; 2- (2 , 6-diclorofenil) -N- (6- (1, 1-dioxotiomorfolin-4 -il) pirimidin-4 -il) -3H-imidazol [4 , 5-c] piridin-4 -amina; N- (2- (2 , 6-diclorofenil) -3H-imidazol [4 , 5-c] piridin-4-il) tiazol-2-amina; 2- (2 , 6-diclorofenil) -N- (2-metil-6-morfolinopirimidin-4 - il ) -3H- imidazol [4 , 5-c] piridin-4 -amina; N4- (2- (2 , 6-diclorofenil) -3H- imidazol [4 , 5-c] piridin-4 -il ) -N6 , N6 , 2 -trimetilpirimidin-4 , 6 -diamina; N- (6- (azetidin-l-il) -2-metilpirimidin-4-il) -2- (2,6-diclorofenil ) -3H-imidazol [4 , 5-c] piridin-4 -amina ; 2- (2-cloro-6-fluorofenil) -N- (4-morfolinopiridin-2-il) -3H- imidazol [4 , 5-c] iridin-4 -amina ; (2- (2- (2, 6-diclorofenil) -3H- imidazol [4 , 5-c] piridin-4-ilamino) piridin-4 - il ) metanol ; (6- (2 - (2 , 6-diclorofenil) -3H- imidazol [4 , 5-c] piridin-4 - ilamino) piridin-3 - il ) metanol ; 2-((6-(2-(2, 6-diclorofenil) -3H-imidazol [4,5-c] iridin-4 - ilamino) irimidin-4 - il ) (metil ) amino) etanol ; 2- (2 , 6-diclorofenil) -N- (6-pirrolidin-l- il) irimidin-4-il) -3H-imidazol [4 , 5-c] piridin-4 -amina ; N- ( 2 - ( 2 , 6 -diclorofenil ) -3H- imidazol [ , 5 -c] piridin-4-il) -4-metiltiazol-2-amina; N- (2- (2 , 6 -diclorofenil ) -3H- imidazol [4 , 5-c] piridin-4-il) -5-metiltiazol-2-amina; 2-(4-(6-(2- (2-cloro-6-fluorofenil) -3H- imidazol [4,5-c] piridin-4 - i lamino) -2 -me il irimidin-4 - il ) piperazin-1-il ) etanol ; N4- (2- (2 -cloro-6-fluorofenil) -3H- imidazol [4,5-c] piridin-4-il) -N6 , N6-dimetilpirimidin-4 , 6-diamina; 2- (2-cloro-6-fluorofenil) -N- ( 6 -metoxipirimidin-4 -il) -3H- imidazol [4 , 5-c] piridin-4 -amina; 2- (2-cloro-6-fluorofenil) -N- ( 6 -metilpirimidin-4 -il) -3H-imidazol [4 , 5-c] piridin-4-amina; 2- (2-cloro-6-fluorofenil) -N- (5-morfolinopirazin-2-il) -3H- imidazol [4 , 5-c] iridin-4 -amina; (2- (2- (2-cloro-6-fluorofenil) -3H-imidazol [4, 5-c] iridin-4 - ilamino) piridin-4 -il ) metanol ; 2- (2-cloro-6-fluorofenil) -N- (2-metil-6-morfolinopirimidin-4-il) -3H-imidazol [4, 5-c] piridin-4 -amina; N4- (2- (2-cloro-6-fluorofenil) -3H- imidazol [4,5-c] piridin-4 - il ) -N6, N6,2-trimetilpirimidin-4 , 6-diamina; 2- (2-cloro-6-fluorofenil) -N- (6- (pirrolidin-1-il) pirimidin-4-il) -3H- imidazol [4 , 5-c] iridin-4 -amina ; (6- (2- (2 -cloro-6-fluorofenil) -3H- imidazol [4,5- c] iridin-4 - ilamino) piridin-3 - il ) metanol ; 1- (6- (2- (2 -cloro- 6- fluorofenil) -3H-imidazol [4,5-c] piridin-4 - ilamino) pirimidin-4 - il ) piperidin-4 -ol ; 2- ( (6- (2- ( 2 -cloro-6-fluorofenil) -3H-imidazol [4,5-c] piridin-4 - ilamino) pirimidin-4-il) (metil ) amino) etanol ; 2- (2-clorofenil) -N- ( 6 -metil -2 -morfolinopirimidin-4 -il ) -3H- imidazol [4 , 5 -c] pi idin-4 -amina ; 4- [8- (2 , 6 -Dicloro-fenil) -7H-purin-6 - ilamino] -pirimidin-2 -carbonitrilo ; 8- (2 , 6-diclorofenil) -N- (piridin-2-il) -9H-purin-6-amina ; 8- (2 , 6 -diclorofenil ) -N- (piridazin-3 - il ) -7H-purin-6-amina ; [8- (2, 6 -Dicloro- fenil) -7H-purin-6-il] - (2 , 6-dimetil-pirimidin-4 - il ) -amina ; 2- (4-{6 - [8- (2, 6 -Dicloro-fenil) -7H-purin-6 -ilamino] -2 -metil-pirimidin-4 - il } - iperazin- 1- il) -etanol ; 8- (2-clorofenil) -N- (piridin-2 - il ) -7H-purin-6-amina; 8- (2-clorofenil) -N- (pirazin-2 - il) -7H-purin-6-amina; N- (8- (2 , 6 -diclorofenil) -7H-purin-6-il) isobutiramida; 1- (8- (2, 6 -diclorofenil ) - 7H-purin-6 - il ) -3 -metilurea ; 8- (2 , 6-diclorofenil) -N- (pirazin-2-il) -7H-purin-6-amina; 8- (2 , 6 -diclorofenil ) -N- (5-morfolinopiridin-2-il) - 7H-purin-6-amina; 2-(4-(6-(8-(2, 6-diclorofenil) -7H-purin-6-ilamino) piridin-3 - il) piperazin- 1-il ) etanol ; 8- (2 , 6-diclorofenil) -N- (4-morfolinopiridin-2-il) -7H-purin-6-amina; 8- (2 , ß-diclorofenil) -N- (4-metilpiridin-2-il) -7H-purin-6 -amina ; 8- (2 , 6-diclorofenil) -N- (6-me ilpirimidin-4-il) -7H-purin-6-amina; 2- (8- (2 , 6-diclorofenil) -7H-purin-6-ilamino) isonicotinonitrilo ; 8- (2 , 6-diclorofenil) -N- (5-metilpiridin-2-il) -7H-purin-6-amina; 6- (8- (2, 6-diclorofenil) -7H-purin-6-ilamino) nicotinonitrilo ; 8- (2 , 6-diclorofenil) -N- (6-morfolinopirimidin-4-il) -9H-purin-6-amina ; 8- (2 , 6-diclorofenil) -N- (6- (4-metilpiperazin-l-il) pirimidin-4 - il ) -7H-purin-6-amina; 8- (2 , 6-diclorofenil) -N- (5-metilpirazin-2-il) -7H-purin-6-amina; 5- (8- (2 , 6 -diclorofenil ) -7H-purin-6 -ilamino) irazin-2 -carbonitrilo; 2-(4-(2-(8- (2, 6 -diclorofenil) -7H-purin-6-ilamino) piridin-4 - il ) piperazin- 1-il ) etanol ; 2-(4-(6-(8-(2, 6-diclorofenil) -7H-purin-6-ilamino) irimidin-4 - il ) piperazin-l-il) etanol ; 2- (6- (8- (2 , 6-diclorofenil) -7H-purin-6-ilamino) pirimidin-4 - ilamino) etanol ; 3 , 5-dicloro-4- (6- (pirimidin- - ilamino) -7H-purin-8-il ) benzonitrilo; 3 , 5 -dicloro-4- (6- (pirazin- 2 -ilamino) -7H-purin-8-il ) benzonitrilo; 3 , 5 -dicloro-4- (6- (piridazin- 3 - ilamino) -7H-purin-8-il) benzonitrilo; 3 , 5 -dicloro- 4 - ( 6 - (6 -metilpirimidin-4 - ilamino) -7H-purin-8-il) benzonitrilo; 3 , 5-dicloro-4- (6- (6-morfolinopirimidin-4-ilamino) -7H-purin- 8 - il) benzonitrilo ; 3, 5-dicloro-4- (6- (6- (4- ( 2 -hidroxietil ) piperazin-l-il) pirimidin-4 -ilamino) - 7H-purin- 8 - il ) benzonitrilo ; 3 , 5 -dicloro- 4- (6- (6- (4-metilpiperazin-l-il ) pirimidin-4 - ilamino) -7H-purin-8 - il ) benzonitrilo ; 3 , 5 -dicloro- 4- (6- (piridin- 2 - ilamino) -7H-purin-8-il ) benzonitrilo; N- (8- (2 , 6 -dicloro-4 -cianofenil ) -9H-purin-6-il) ciclopropancarboxamida ; 3 , 5 -dicloro- 4- (6- (5-morfolinopiridin- 2 -ilamino) -7H-purin-8-il) benzonitrilo; 3, 5-dicloro-4- (6- (4 -metilpiridin-2 - ilamino) -7H- purin-8-il) benzonitrilo ; 2- (8- (2 , 6 -dicloro- -cianofenil ) -7H-purin-6-ilamino) isonicotinonitrilo ; 3 , 5-dicloro-4- (6- (6-metoxipirimidin-4-ilamino) -7H-purin-8-il) benzonitrilo; 8- (2-cloro-6-fluorofenil) -N- (pirimidin-4 - il ) -7H-purin-6 -amina ; 8- (2-cloro-6-fluorofenil) -N- (pirazin-2-il) -7H-purin- 6 -amina ; 8- (2-cloro-6-fluorofenil) -N- (piridazin-3-il) -7H-purin-6 -amina ; 8- (2-cloro-6-fluorofenil) -N- (piridin-2-il) -7H-purin-6-amina; 8- (2-cloro-6-fluorofenil) -N- ( 6 -metilpirimidin-4 -il) -7H-purin-6-amina; 8- (2-cloro-6-fluorofenil) -N- (lH-pirazol-4-il) -7H-purin-6 -amina ; N- (8- (2-cloro-6-fluorofenil) -7H-purin-6-il) isoxazol-3-amina; 8- (2-cloro-6-fluorofenil) -7H-purin-6-ilcarbamato de metilo; 1- (8- (2-cloro-6-fluorofenil) -7H-purin-6-il) -3-metilurea ; N- (8- (2-cloro-6-fluorofenil) -7H-purin-6-il) ciclopropancarboxamida; 8- (2-cloro-6-fluorofenil) -N- (6-morfolinopirimidin-4-il) -7H-purin-6-amina; 2- (4- (6- (8- (2-cloro-6-fluorofenil) -7H-purin-6-ilamino) pirimidin-4-il) piperazin-l-il) etanol ; 8- (2-cloro-6-fluorofenil) -N- (6-metoxipirimidin-4-il) -7H-purin-6-amina; 8- (2 , 6-diclorofenil) -9-metil-N-plienil-9H-purin-6-amina; 8- (2 , 6-diclorofenil) -9-me il-N- (piridin-4 - il ) -9H-purin-6-amina; N-4- (8- (2 , 6-diclorofenil) -9H-purin-6-il) pirimidin-4 , 6 -diamina ; N- (2- (2 , 4 , 6-triclorofenil) -3H-imidazol [4,5-c] piridin-4 - il ) ciclopropancarboxamida ; N- (2- (4- (aminometil) -2 , 6-dicloroplienil) -3H-imidazol [4 , 5-c] piridin-4 - il ) ciclopropancarboxamida; N- (2, 6-dimetilpirimidin-4-il) -2- (2,4,6-triclorofenil) -3H-imidazol [4, 5-c] piridin-4-amina; 2 - (4 - (aminometil ) -2 , 6 -diclorofenil ) -N- ( 2 , 6 -dimetilpirimidin-4-il) -3H-imidazol [4 , 5-c] iridin-4-amina; N- (2- (2 , 6-diclorofenil) -3H-imidazol [4 , 5-c] piridin-4-il) -2 -hidroxiacetamida ; N- (2- (2 , 6-diclorofenil) -3H-imidazol [4 , 5-c] piridin-4-il) -2- (dimetilamino) acetamida; N- (2- (2 , 6-diclorofenil) -3H-imidazol [4 , 5-c] piridin-4 - il ) ciclobutanecarboxamida ; (3 , 5-dicloro-4- (4- (2 , 6 -dimetilpirimidin-4 - ilamino) -3H-imidazol [4, 5-c] iridin-2 -il ) fenil ) metanol ; 2- (2 -cloro-6-fluorofenil) -3H-imidazol [4,5-c] iridin-4 - ilcarbamato de metilo; 2- (2-bromo-6-clorofenil) -N- (pirimidin- - il ) -3H-imidazol [4 , 5-c] piridin-4 -amina ; N- (2 - (2 -bromo-6 -clorofenil ) -3H- imidazol [4,5-c] piridin-4 - il) ciclopropancarboxamida ; 2- (2-bromo-6-fluorofenil) -N- (pirimidin-4-il) -3H-imidazol [4 , 5 -c] piridin-4 -amina ; N- (2- (2-bromo-6-fluorofenil) -3H-imidazol [4,5-c] piridin-4-il) ciclopropancarboxamida; 6- (2- (2 , 6-dicloro-4-cianofenil) -3H- imidazol [4,5-c] piridin-4 - ilamino) pirimidin-4 -carbonitrilo ; 3 , 5 -dicloro-4- (4- (5 -metilpirazin-2 - ilamino) -3H-imidazol [4 , 5-c] iridin-2 - il ) benzonitrilo; 3 , 5 -dicloro-4- (4- (5- (hidroximetil) iridin-2-ilamino) -3H- imidazol [4 , 5 -c] piridin-2 - il ) benzonitrilo; N- (6- (azetidin-l-il) -2-metilpirimidin-4-il) -2- (2-cloro-6 -fluorofenil ) -3H- imidazol [4 , 5-c] iridin-4 -amina ; (6- (2- (2 , 6-diclorofenil) -3H- imidazol [4, 5-c]piridin-4-ilamino) pirimidin-4-il) metanol ; 6 - (2 - (2 , 6-diclorofenil ) -3H- imidazol [4 , 5 -c] iridin-4 - ilamino) irimidin-4 -carbonitrilo ; 2- (2 , 6-diclorofenil) -?- (6-(trifluorometil) iriraidin-4 -il ) -3H- imidazol [ , 5-c] iridin-4 -amina; N2- (2- (2, 6-diclorofenil) -3H-imidazol [4, 5-c] piridin-4-il) -N5 , N5-dimetilpirazin-2 , 5 -diamina; (5- (2- (2, 6-diclorofenil) -3H- imidazol [4, 5-c] piridin-4 - ilamino) irazin-2 - il ) metanol ; (6- (2- (2-cloro-6-fluorofenil) -3H- imidazol [4,5-c] piridin-4-ilamino) pirimidin-4 -il) metanol ; 6- (2- (2-cloro-6-fluorofenil) -3H- imidazol [4,5-c] piridin-4 - ilamino) pirimidin-4-carbonitrilo; 2- (2-cloro-6-fluorofenil) -N- (6-(trifluorometil) pirimidin-4-il) -3H-imidazol [4 , 5-c] piridin-4 -amina; 2-(4-(5-(2- (2-cloro-6-fluorofenil) -3H- imidazol [4,5-c] piridin-4 - ilamino) pirazin-2-il) piperazin-1- il ) etanol ; N2- (2- (2-cloro-6-fluorofenil) -3H- imidazol [4,5-c] piridin-4 - il ) -N5 , 5-dimetilpirazin-2 , 5 -diamina; 2- (2 , 6-diclorofenil) -N- (pirimidin- 5 -il ) -3H-imidazol [4, 5-c] piridin-4 -amina; N-4- (2- (2 -clorofenil) -3H- imidazol [4 , 5-c] piridin-4-il ) -N2 , 2 -dimetilpirimidin-2 , 4 -diamina; 2- (2-clorofenil) -N- (2-morfolinopirimidin-4-il) -3H-imidazol [4 , 5 -c] piridin-4 -amina; 3 , 5 -dicloro-4- (4- (4- (hidroximetil ) piridin-2- ilamino) -3H- imidazol [4 , 5 -c] iridin-2 - il ) benzonitrilo ; 1- (6- (2- (2-cloro-6-fluorofenil) -3H- imidazol [4,5-c] iridin-4 - ilamino) -2 -metilpirimidin-4 - il ) azetidin-3-ol ; 3 , 5 -dicloro-4- (4- (6- (3 -hidroxipirrolidin-1-il) pirimidin-4 -ilamino) -3H- imidazol [4 , 5-c] piridin-2 -il ) benzonitrilo; 3 , 5-dicloro-4 - (4 - (6 -1iomorfolinosulfonilpirimidin-4 -ilamino) -3H- imidazol [4 , 5-c] piridm 2 -il) benzonitrilo,· 3 , 5-dicloro-4- (4- (2-metil-6-morfolinopirimidin-4-ilamino) -3H- imidazol [4 , 5-c] piridin-2 - il ) benzonitrilo ; N- (6- (azetidin-l-il) pirimidin-4 - il ) -2- (2,6-diclorofenil ) -3H-imidazol [4 , 5-c] piri amina,- 1- (6- (2- (2 , 6-diclorofenil) -3H- imidazol [4,5-c] iridin-4 - ilamino) pirimidin-4 -il) azetidin-3-ol; 1- (6- (2- (2 , 6-diclorofenil) -3H-imidazol [4,5-c] piridin-4 - ilamino) pirimidin-4 - il ) ethane- 1, 2 -diol ; N- (6- (azetidin-l-il) irimidin-4 - il ) -2- (2-cloro-6-fluorofenil) -3H- imidazol [4 , 5-c] piridin-4 -amina ,· 1- (6- (2- (2-cloro-6-fluorofenil) -3H- imidazol [4,5-c] piridin-4 -ilamino) irimidin-4 - il ) azetidin-3 -ol ; 2- (2-cloro-6-fluorofenil) -N- (6-tiomorfolinosulfonilpirimidin-4 - il ) -3H-imidazol [4,5-c] iridin-4 -amina ; 1- (6- (2- (2 -cloro-6-fluorofenil) -3H- imidazol [4,5-c] iridin-4 - ilamino) pirimidin-4 - il ) etan-1 , 2-diol ; 1- (6- (2- (2 , 6-diclorofenil) -3H- imidazol [4,5-c] iridin-4 - ilamino) -2-metilpirimidin-4-il) azetidin-3-ol; N-4- (2- (2-clorofenil) -3H- imidazol [4 , 5-c] piridin-4 -il ) -N2 , 2 , 6-trimetilpirimidin-2 , 4-diamina ; (R)-l-(6-(2-(2, 6-diclorofenil) -3H- imidazol [4,5-c] iridin-4 - ilamino) pirimidin-4 - il ) irrolidin-3 -ol ; (S)-l-(6-(2-(2, 6-diclorofenil) -3H-imidazol [4,5-c] piridin-4 - ilamino) pirimidin-4 - il ) pirrolidin- 3 -ol ; (R) -1- (6- (2- (2-cloro-6-fluorofenil) -3H-imidazol [4 , 5-c] piridin-4 - ilamino) pirimidin-4 - il ) pirrolidin-3 ol; (S) -1- (6- (2- (2-cloro-6-fluorofenil) -3H-imidazol [4 , 5 -c] piridin-4 - ilamino) pirimidin-4 - il ) pirrolidin-3 ol; (3 , 5-dicloro-4- (4- (6 -metilpirimidin-4 - ilamino) -3H-imidazol [4 , 5-c] piridin-2-il) fenil) metanol ; 2 - (4 - (aminometil ) -2 , 6 -diclorofenil ) -N- ( 6 -metilpirimidin-4-il) -3H-imidazol [4 , 5-c] piridin-4-amina; N4 - (2 - (2 , 6-diclorofenil) -3H-imidazol [4,5-c]piridin 4 - il ) pirimidin-4 , 6 -diamina ; N4- (2- (2-cloro-6-fluorofenil) -3H-imidazol [4,5-c] piridin-4 - il ) pirimidin-4 , 6-diamina; N4- (2- (2, 4 , 6-triclorofenil) -3H- imidazol [4,5-c]piridin-4-il) pirimidin-4 , 6-diamina ; N4 - (2 - (2 , 6 -diclorofenil) -3H- imidazol [4 , 5-c] piridin 4 - il ) -N6 -metilpirimidin-4 , 6 -diamina ; 2,2'-(6-(2-(2, 6-diclorofenil) -3H-imidazol [4,5-c] piridin-4 - ilamino) pirimidin-4 - ilazandiil ) dietanol ; 2 , 2 ' - (6- (2- (2-cloro-6-fluorofenil) -3H-imidazol [4,5-c] piridin-4 - ilamino) pirimidin-4 -ilazandiil ) dietanol ; l-ciclopropil-3 - (2- (2 , 6-diclorofenil) -3H-imidazol [4 , 5 -c] piridin-4 - il ) urea ; 1- (2- ( 2 -cloro-6-fluorofenil) -3H-imidazol [4,5-c] iridin-4-il) - 3 -ciclopropilurea ; 2 - (2 , 6 -diclorofenil ) -N- (6 - ( (dimetilamino) metil) pirimidin-4 -il ) -3H-imidazol [4,5-c] iridin-4 -amina ; N- (2- (2 , 6-dicloro-4- ( (metilamino) metil ) fenil) -3H-imidazol [4 , 5 -c] piridin-4 - il ) ciclopropancarboxamida ; 2- (2 , 6-dicloro-4- ( (metilamino) metil) fenil) -N- (6-metilpirimidin-4-il) -3H-imidazol [4 , 5-c] piridin-4 -amina ,· 2- (2 , 6-dieloro-4- ( (metilamino) metil)fenil) -N- (2,6-dimetilpirimidin-4-il) -3H-imidazol [4, 5-c] piridin-4 -amina N- (2- (2, 6-dicloro-4- ( (dimetilamino) metil ) fenil) -3H-imidazol [4 , 5-c] piridin-4 - il ) ciclopropancarboxamida ; 2- (2 , 6 -dicloro-4- ( (dimetilamino) metil ) fenil) -N- (6-metilpirimidin-4 - il ) -3H- imidazol [4 , 5-c] piridin-4-amina; 2- (2, 6 -dicloro-4- ( (dimetilamino) metil ) fenil) -N- (2 , 6 -dimetilpirimidin-4 - il ) -3H- imidazol [4 , 5-c] piridin-4 -amina; N- (2- (2 , 6-dicloro-4- (morfolinometllil ) llenil ) -3H-imidazol [4 , 5-c] iridin-4 - il ) ciclopropancarboxamida ; 2- (2 , 6 -dicloro- - (morfolinometil) fenil) -N- (6-metilpirimidin-4 - il ) -3H- imidazol [4 , 5 -c] piridin-4 -amina ; 2- (2 , 6-dicloro-4- (morfolinometil ) fenil) -N- (2,6-dimetilpirimidin-4 - il ) -3H-imidazol [4 , 5-c] piridin-4 -amina ; 2- (3 , 5-dicloropiridin-4-il) -N- (2,6-dimetilpirimidin-4 - il ) -3H-imidazol [4 , 5-c] piridin-4-amina; N- ( 2 - ( 3 , 5 -dicloropiridin-4 - il ) - 3H- imidazol [4,5-c] piridin-4 - il ) ciclopropancarboxamida,- 2- (3 , 5-dicloropiridin-4 -il) -N- ( 6 -metilpirimidin-4 -il) -3H- imidazol [4 , 5-c] piridin-4 -amina ; (6- (2- (3 , 5 -dicloropiridin-4 -il) -3H-imidazol [4,5-c] iridin-4 - ilamino) pirimidin-4 - il ) metanol ; 6- (2- (3 , 5-dicloropiridin-4-il) -3H- imidazol [4,5-c] piridin-4 - ilamino) pirimidin-4 -carbonitrilo ; N4- (2- (3 , 5 -dicloropiridin-4 -il) -3H- imidazol [4,5-c] iridin-4 - il ) pirimidin-4 , 6-diamina; 4 - (4 - ( 6 -aminopirimidin-4 - ilamino) -3H- imidazol [4,5-c] piridin-2-il) -3 , 5 -diclorobenzonitrilo ; (1S, 2R) -N- (2- (2, 6-diclorofenil) -3H- imidazol [4,5-c] piridin-4 - il ) -2 - fluorociclopropancarboxamida ; (IR, 2S) -N- (2- (2, 6-diclorofenil) -3H- imidazol [4,5-c] piridin-4 - il ) -2 - fluorociclopropancarboxamida ; N- (6- (2- (2 , 6-diclorofenil) -3H- imidazol [4,5- c] iridin-4-ilamino) pirimidin-4 - il ) acetamida; 2- (6- (2- (2 , 6-diclorofenil) -3H- imidazol [4,5-c] piridin-4-ilamino) pirimidin-4-il) propan-2-ol ; N- (6- (2- (2-cloro-6-fluorofenil) -3H-imidazol [4,5-c] iridin- - ilamino) pirimidin-4 - il ) acetamida ; 2- (6- (2- (2 -cloro-6-fluorofenil) -3H-imidazol [4,5-c] piridin- - ilamino) pirimidin-4 - il ) ropan-2-ol ; N- (2- (2 -cloro-6-fluorofenil) -3H-imidazol [4,5-c] piridin-4 -il) -2- (dimetilamino) acetamida; 2- (2-cloro-5-fluorofenil) -N- ( 6 -metilpirimidin-4 -il) -3H-imidazol [4 , 5-c] piridin-4 -amina ; 2- (2-cloro-3-fluorofenil) -N- (6 -metilpirimidin-4 -il) -3H-imidazol [4 , 5-c] piridin-4 -amina ; 2- (2-cloro-6-metilfenil) -N- ( 6 -metilpirimidin-4 - il ) -3H-imidazol [ , 5-c] piridin-4-amina; 2- (2-cloro-6-metoxifenil) -N- ( 6 -metilpirimidin-4 -il) -3H-imidazol [4 , 5-c] iridin-4 -amina ; 2- (2-cloro-6- (trifluorometil) fenil) -N- (6-metilpirimidin-4 - il ) -3H- imidazol [4 , 5 -c] piridin-4-amina ; 2- (2 , 5-diclorofenil) -N- ( 6 -metilpirimidin-4 - il ) -3H-imidazol [4 , 5-c] piridin-4 -amina ; 2- (2 , 4 -diclorofenil) -N- (6-metilpirimidin-4-il) -3H-imidazol [4 , 5-c] piridin-4-amina; 2- (2 -cloro-3 -metilfenil) -N- (6-metilpirimidin-4-il) -3H- imidazol [4 , 5-c] iridin-4 -amina; 2- (2 , 3-diclorofenil) -?- (6-metilpirimidin-4 - il ) -3H-imidazol [4 , 5 -c] iridin-4 -amina ; 2- (5-bromo-2-clorofenil) -N- (6-metilpirimidin-4-il) -3H-imidazol [4, 5-c] piridin-4 -amina ; 1- (2- (2 , 6-diclorofenil) -3H- imidazol [4 , 5-c] piridin- 4-il) -3-isopropilurea; 1- (2- (2-cloro-6-fluorofenil) -3H-imidazol [4 , 5-c] piridin-4 - il ) -3-isopropilurea; 1- (2- ( 2 -cloro-6-fluorofenil) -3H- imidazol [4,5-c] piridin-4 - il ) -3-etilurea; 3 , 5 -dicloro-4- (4- (6- (hidroximetil) pirimidin-4-ilamino) -3H-imidazol [4 , 5-c] piridin-2-il) benzonitrilo; 3-cloro-4- (4- (6-metilpirimidin-4-ilamino) -3H-imidazol [4, 5-c] piridin-2 - il ) benzonitrilo; 4-cloro-3- (4- (6 -metilpirimidin- -ilamino) -3H-imidazol [4, 5-c] piridin-2 -il) benzonitrilo; (4-cloro-3- (4- (6-metilpirimidin-4-ilamino) -3H-imidazol [4, 5 -c] piridin-2 - il ) fenil) metanol ; 2- (2-cloro-5- (morfolinometil ) fenil) -N- (6-metilpirimidin-4 - il ) -3H- imidazol [4 , 5-c] piridin-4 -amina ; 2- (2- ( 2 -cloro-6-fluorofenil) -3H- imidazol [4,5-c] piridin-4 - ilamino) -2 -oxoetilcarbamato de tere-butilo; 3, 5-dicloro-4- (4- (6- (hidroximetil) pirimidin-4 -ilamino) -3H- imidazol [4 , 5 -c] iridin-2 - il ) benzamida ; 2- (2 , 6 -dicloro-4 -metilfenil ) -N- (6-metilpirimidin-4-il) -3H-imidazol [4 , 5-c] iridin-4 -amina ; 2- (2 , 6 -dicloro-4- (metiltio) fenil) -N- (6-metilpi imidin-4 - il ) -3H-imidazol [4 , 5-c] piridin-4-amina; 2- (2 , 6-dicloro-3-fluorofenil) -N- (6 -metilpirimidin-4-il) -3H-imidazol [4 , 5-c] piridin-4 -amina ; 6- (2- (2 , 6-diclorofenil) -3H-imidazol [4 , 5-c] piridin-4 - ilamino) irimidin-4 -carboxamida ; 6- (2- (2 , 6-diclorofenil) -3H-imidazol [4 , 5-c] piridin-4 - ilamino) -N-metilpirimidin-4 -carboxamida ; (6- (2- (2, 6-diclorofenil) -3H-imidazol [4, 5-c]piridin- 4 - ilamino) pirimidin- - il ) (morfolino) metanona ; 6- (2- (2 -cloro-6-fluorofenil) -3H-imidazol [4,5-c] piridin-4 -ilamino) pirimidin-4 -carboxamida; 6- (2- (2 -cloro-6-fluorofenil) -3H-imidazol [4,5-c] piridin-4-ilamino) -N-metilpirimidin-4-carboxamida; (6- (2- (2-cloro-6-fluorofenil) -3H-imidazol [4, 5-c] piridin-4 - ilamino) irimidin-4 - il ) (morfolino) metanona ; 6- (2- (2 , 6-diclorofenil) -3H-imidazol [ , 5-c] piridin-4 - ilamino) -N-metil iridazin-3 -carboxamida ; (6- (2- (2, 6-diclorofenil) -3H-imidazol [4, 5-c] piridin- 4 - ilamino) piridazin-3-il) (morfolino) metanona ; 6- (2- ( 2 -cloro-6-fluorofenil) -3H-imidazol [4,5-c] piridin-4 - ilamino) -N-metilpiridazin-3 -carboxamida ; 3-cloro-2- (3-metil-4- (6-metilpirimidin-4-ilamino) -3H- imidazol [4 , 5-c] iridin-2 -il ) fenol ; 2- (2-clorofenil) -N- ( 6 -metilpirimidin-4 - il ) -3H-imidazol [4 , 5-c] piridin-4 -amina ; 3, 5-dicloro-4- (6- (6- (trifluorometil ) irimidin-4 -ilamino) -7H-purin-8 - il ) benzonitrilo ; 8- (2 , 6-diclorofenil) -N- (6- (trifluorometil) irimidin-4 -il) -7H-purin-6-amina; 6- (8- (2-cloro-6-fluorofenil) -7H-purin-6-ilamino) pirimidin-4 -carbonitrilo; 8- (2-cloro-6-fluorofenil) -N- ( 5 -metilpirazin-2 - il ) -7H-purin-6-amina; 5- (8- (2-cloro-6-fluorofenil) -7H-purin-6-ilamino) pirazin-2 -carbonitrilo ; 8- (2 , 6-diclorofenil) -9-metil-N- (piridin-3-il) -9H-purin- 6 -amina ; 8- (2-cloro-6-fluorofenil) -9-metil-N-fenil-9H-purin- 6 -amina; 8- (2-cloro-6-fluorofenil) -9-metil-N- (piridin-4-il) -9H-purin-6-amina; 4- (6- (6-aminopirimidin-4-ilamino) - 7H-purin- 8 - il ) -3 , 5-diclorobenzonitrilo; 3 , 5-dicloro-4- (6- (6-etilpirimidin-4-ilamino) -7H-purin-8-il) benzonitrilo; 3 , 5-dicloro-4- (6- (6-ciclopropilpirimidin-4-ilamino) -7H-purin-8-il) benzonitrilo; 3 , 5-dicloro-4- (6- (5-etil irazin-2-ilamino) -7H- purin-8-il) benzonitrilo; 3 , 5-dicloro-4- (6- (5-etilpiridin-2-ilamino) -7H-purin-8-il) benzonitrilo; 8- (2 , 6-diclorofenil) -N- (6- (morfolinometil) pirimidin-4 - il ) - 7H-purin- 6 -amina ; (R)-l-(6-(8-(2, 6-diclorofenil) -7H-purin-6-ilamino) irimidin-4 - il ) etanol ; (S) -1- (6- (8- (2, 6-diclorofenil) -7H-purin-6-ilamino) pirimidin-4 - il ) etanol ; 5- (8- (2 , 6-dicloro-4-cianofenil) -7H-purin-6-ilamino) pirazin-2 -carbonitrilo ; 5 - ( 8 - ( 2 , 6-diclorofenil ) - 7H-purin-6 - ilamino) irazin-2 -carbonitrilo ; 8- (2 , 6-diclorofenil) -N- (5- ( (metilamino) metil ) pirazin-2-il) -7H-purin-6-amina,- 3 , 5 -dicloro-4 - ( 6 - (6 - (1-hidroxietil ) pirimidin-4 -ilamino) - 7H-purin- 8 - il ) benzonitrilo ; N- (6-metilpirimidin-4-il) -8- (2,4, 6 -triclorofenil ) -7H-purin-6-amina; N4- (8- (2 , 4 , 6 -triclorofenil) -7H-purin-6-il ) pirimidin-4 , 6 -diamina ; N4- (8- (2, 6-dicloro-4-metilfenil) -7H-purin-6-il ) pirimidin-4 , 6 -diaminal ; 8- (2 , 6 -dicloro-4 -metilfenil ) -N- ( 6 -metilpirimidin-4 -il) -7H-purin-6-amina; 8- (2 , 6 -dicloro-4 -etinilfenil ) -N- ( 6 -metilpirimidin-4-il) -7H-purin-6-amina; 8- (2 , 6 -dicloro-3-fluorofenil) -N- ( 6 -metilpirimidin-4-il) -7H-purin-6-amina; N4- (8- (2, 6-dicloro-3-fluorofenil) -7H-purin-6-il) irimidin-4 , 6-diamina; N4- (8- (2-cloro-6-fluoro-3 -me ilfenil ) -7H-purin-6-il) pirimidin-4 , 6-diamina; 8- (2-cloro-6-fluoro-3 -metilfenil) -N- (6-metilpirimidin-4-il) -7H-purin-6-amina; N4- (8- (2-cloro-3, 6-difluorofenil) -7H-purin-6-il ) pirimidin-4 , 6 -diamina ; 8- (2-cloro-3 , 6-difluorofenil) -N- (6-metilpirimidin-4-il) -7H-purin-6-amina; N4- (8- (2, 3, 6-triclorofenil) -7H-purin-6-il ) pirimidin-4 , 6 -diamina ; 2- (2-cloro-6-fluorofenil) -N- (6- (4- (oxetan-3-il) piperazin-l-il)pirimidin-4-il) -3H-imidazol [ , 5-c] piridin-4 -amina ; 2 - (2- (2- (2 , 6-diclorofenil) -3H-imidazol [4,5-c] iridin-4- ilamino) iridin-4 - il ) ropan-2 -ol ; N4 - (2 - (2 , 6 -diclorofenil) -3H-imidazol [4 , 5 -c] iridin-4-il) iridin-2 , 4 -diamina; N4 - ( 2 - (2 , 6 -diclorofenil) -3H- imidazol [4, 5-c]piridin-4 - il ) -6 -morfolinopirimidin-2 , 4 -diamina; 2 - ( 2 , 6 -diclorofenil ) -N- ( 1 , 3 -dimetil - lH-pirazol - 5 -il) -3H-imidazol [4 , 5-c] iridin-4 -amina ; 2- (2 , 6 -diclorofenil) -N- (l-metil-lH-pirazol-3-il) -3H- imidazol [ , 5-c] piridin-4 -amina ; N- (6- (2-oxa-6-azaespiro [3.3] heptan-6-il) pirimidin- 4-il) -2- (2, 6 -diclorofenil ) -3H- imidazol [4 , 5 -c] iridin-4 -amina ; N4- (8- (2 , 6 -diclorofenil) -7H-purin-6-il) -N6 ,N6-dimetilpirimidin-4 , 6-diamina; 8- (2 , 6 -diclorofenil) -N- (6- (4- (oxetan-3-il) piperazin-l-il) pirimidin-4 - il ) -7H-purin-6-amina; N- (6- (azetidin-l-il) pirimidin-4 -il) -8- (2,6-diclorofenil ) - 7H-purin- 6 -amina ; 2- (8- (2 , 6 -diclorofenil) -7H-purin-6-ilamino) isonicotinato de metilo; 2- (2- (8- (2 , 6 -diclorofenil) -7H-purin-6-ilamino) piridin-4 -il) propan-2 -ol ; 4- (8- (2 , 6 -diclorofenil) -7H-purin-6-ilamino) icolinato de metilo; ácido 2 - ( 8 - (2 , 6 -diclorofenil ) -7H-purin-6 -ilamino) isonicotínico ; (5- (8- (2 , 6 -diclorofenil) -7H-purin-6-ilamino) piridin- 3 - il ) metanol ,- 6- (8- (2 , 6 -diclorofenil) -7H-purin-6-ilamino) pirimidin-4 -ol ; N2- (8- (2, 6 -diclorofenil) - 7H-purin- 6 - il ) -1,3,5- triazine-2, 4 -diamina ; N2- (8- (2, 6-diclorofenil) -7H-purin-6-il) piridin-2 , 6-diamina ; ácido 4- (8- (2, 6-diclorofenil) -7H-purin-6-ilamino) icolínico; 8- (2 , 6-diclorofenil) -N- (5-metil-lH-pirazol-3-il) -7H-purin-6-amina; N4- (8- (2 , 6-diclorofenil) -7H-purin-6-il) piridin-2 , 4-diamina; (2- (8- (2 , 6-diclorofenil) -7H-purin-6-ilamino) piridin-4 - il) metanol ; 8- (2 , 6-diclorofenil) -N- (1 , 3-dimetil-lH-pirazol-5-il) -7H-purin-6-amina; 8- (2 , 6-diclorofenil) -N- (l-metil-lH-pirazol-3-il) -7H-purin-6-amina; N4- (8- (2, 6-diclorofenil) - 7H-purin- 6 - il ) -2-morfolinopirimidin-4 , 6 -diamina ; 1- (4- (8- (2 , 6-diclorofenil) -7H-purin-6-ilamino) piridin-2 - il) etanona; 2- (4- (8- (2 , 6-diclorofenil) -7H-purin-6-ilamino) piridin-2 - il ) propan-2 -ol ; 5- (8- (2 , 6-diclorofenil) -7H-purin-6-ilamino) nicotinato de metilo; N- (6-cloropirimidin-4-il) -8- (2 , 6-diclorofenil) -7H-purin-6-amina; 2- (4- (8- (2 , 6-diclorofenil) -7H-purin-6-ilamino) iridin-2 - il ) propan-2 -ol ; 2- (6- (8- (2 , 6-diclorofenil) -7H-purin-6-ilamino) piridin-2 -il) ropan-2 -ol ; 2- (6-amino-8- (2, 6 -diclorofenil ) -9H-purin-9-il) etlianol ; 2- (8- (2 , 6 -diclorofenil ) -6- (4- (hidroximetil ) piridin-2-ilamino) -9H-purin-9-il) etanol ; N5- (8- (2 , 6 -diclorofenil) -7H-purin-6-il) pirimidin-4, 5 -diamina; ácido 2- (6-amino-8- (2 , 6-diclorofenil) -9H-purin-9-il) acético; 2- (6-amino-8- (2 , 6 -diclorofenil ) -9H-purin-9-il ) acetamida ; 2- (6-amino-8- (2 , 6 -diclorofenil ) -9H-purin-9-il ) acetimidamida ; N4- (8- (2, 6 -diclorofenil) -9H-purin-6-il) pirimidin-4, 5-diamina; N4- (8- (2, 6-diclorofenil) -9H-purin-6-il) pirimidin-2, 4 -diamina; N2 - ( 8 - (2 , 6 -diclorofenil) - 9H-purin-6 -il ) pirimidin-2 , 4 -diamina ,- 4-amino-6- (8- (2 , 6 -diclorofenil ) -9H-purin-6-ilamino) irimidin-2 -ol ; N4- (8- (2, 6-diclorofenil) -9H-purin-6-il) -2- (metiltliio) irimidin-4 , 6-diamina; N- (6 - (2-oxa- 6-azaespiro [3.3] he tan-6 - il ) irimidin-4-il) -8- (2, 6-diclorofenil) -9H-purin-6-amina; 8- (2 , 6-diclorofenil) -N- (5- (trifluorometil ) piridin-2-il) -9H-purin-6-amina; 8- (2 , 6-diclorofenil) -N- (4- (trifluorometil ) piridin-2-il) - 9H-purin-6-amina; 6 - (8- (2 , 6 -diclorofenil) - 9H-purin-6 - ilamino) -4 -metilnicotinonitrilo; 8- (2 , 6-diclorofenil) -N- (4-fluoropiridin-2-il) -9H-purin-6 -amina ; 8- (2 , 6-diclorofenil) -N- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) - 9H-purin-6 -amina ; 8- (2 , 6-diclorofenil) -N- (5-fluoropiridin-2-il) -9H-purin-6-amina; N4- (8- (2, 6-diclorofenil) -9H-purin-6-il) -2-metilpirimidin-4 , 6-diamina ; ácido 1- (6- (8- (2 , 6-diclorofenil) -9H-purin-6-ilamino) piridin-3 - il ) ciclopropancarboxílico; N4- (8- (2, 6-diclorofenil) - 9H-purin-6 -il ) pirimidin- 2,4, 6-triamina; N- (8- (2, 6-diclorofenil) -9H-purin-6-il) -1H-pirazólo [3 , 4 -d] pirimidin- -amina ; 2- (2- (2-cloro-6-fluorofenil) -3H-imidazol [4,5-c] iridin-4 - ilamino) isónicotinamida ; (2- (2- (2-cloro-6-fluorofenil) -3H-imidazol [4,5-c] iridin-4 - ilamino) iridin-4 - il ) (pirrolidin-l-il) metanona; (2- (2- (2, 6 -diclorofenil) -3H-imidazol [4, 5-c]piridin-4 - ilamino) iridin-4 - il ) irrolidin-l-il) metanona ; 8- (2 , 6 -diclorofenil ) -7H-purin-6-amina; 8- (2 , 6 -diclorofenil ) -N-metil-7H-purin-6-amina; 2- (8- (2 , 6 -diclorofenil) -7H-purin-6-ilamino) isonicotinato de metilo; (2- (8- (2, ß-diclorofenil) -7H-purin-6-ilamino) piridin-4 - il) (pirrolidin-l-il ) metanona ; N- (8- (2 , 6 -diclorofenil) -7H-purin-6-il) acetamida; 2- (8- (2 , 6-diclorofenil) -7H-purin-6-ilamino) isonicotinamida ; ácido 2- (8- (2 , 6-diclorofenil) -7H-purin-6-ilamino) isonicotínico ; 2- (2 , 6 -diclorofenil ) -N- (6- (3-fluoroazetidin-1-il) pirimidin-4 -il) -3H- imidazol [4 , 5 -c] piridin-4 -amina ; (6- (8- (2 , 6 -diclorofenil) -7H-purin-6-ilamino) irimidin-4 - il ) metanol ; 8- (2 , 6 -diclorofenil) -9-metil-9H-purin-6-amina; N- (8- (2 , 6 -diclorofenil ) -7H-purin-6-il) propionamida; 2- (8- (2 , 6 -diclorofenil ) -7H-purin-6 -ilamino) -N-metilisonicotinamida; azetidin-l-il (2- (8- (2 , 6-diclorofenil) -7H-purin-6-ilamino) piridin-4 - il) metanona ; (2- (8- (2, 6-diclorofenil) -7H-purin-6-ilamino) iridin-4-il) ( 3 -hidroxiazetidin-1- il ) metanona; 2- (8- (2 , 6-diclorofenil) -7H-purin-6-ilamino) -N- (1-hidroxl-2 -metilpropan-2 -il) isonicotinamida ; [2- (3-Amino-pirazin-2-il) -3H- imidazol [4,5-c] piridin-4 - il] -pirimidin-4-il-amina; [2- (3-Amino-piridin-2-il) -3H- imidazol [4,5-c] iridin-4-il] -pirimidin-4-il-amina; [2- (3-Cloro-piridin-2-il) -1H-imidazol [4,5-c] piridin-4-il] - (2 , 6-dimetil-pirimidom-4-il-amina; [2- (3-cloro-piridin-2-il) -1H- imidazol [4,5-c] iridin-4 - il] -amida del ácido ciclopropancarboxílico ; [2- (2 , 6-Dicloro- fenil) -3 -metil-3H- imidazol [4,5-c] piridin-4 - il] -pirimidin-4 -il-amina; [2- (2 , 6 -Dicloro- fenil) -1-metil-lH- imidazol [4,5-c] i idin-4 - il] - irimidin-4 -il -amina [2 - (2 -Amino-piridin-3 - il ) - 1H- imidazol [4,5-c] piridin- - il] - (2 , 6 -dimetil-pirimidin-4 - il) -amina ; 2 - [8- (2 , 6 -Dicloro-fenil) -6- (2 , 6 -dimetil-pirimidin-4-ilamino) -purin-9-il] -etanol; [8- (2 , 6-dicloro-fenil) -9- (2 -hidroxi-etil) -9H-purin-6-il] -amida del ácido ciclopx-opancarboxílico ; (2 , 6-Dimetil -pirimidin- - il ) - [2- (2,4, 6 -trieloro-fenil) - 1H- imidazol [4 , 5 -c] piridin-4 - il] -amina ; [2- (2 , 4 , 6-tricloro-fenil) -1H- imidazol [4,5- c] iridin-4 - il] -amida del ácido ciclopropancarboxílico; 2 - [4 - (2 , 6 -Dimetil -pirimidin-4 - ilamino) -1H-imidazol [4, 5-c]piridin-2-il] -benzonitrilo ; 2 - { 8 - (2 , 6-Dicloro-fenil) -6 - [6 - (4 -metí1-piperazin- 1-il) -pirimidin-4 - ilamino] -purin-9-il } -etanol ; [2- (2 , 6-Dicloro-fenil) -7-fluoro- 1H- imidazol [4,5-c] iridin-4 - il] - (2 , 6-dimetil -pirimidin-4 - il) -amina ; [2- (2 , 6-Dicloro-fenil) -7-fluoro-1H- imidazol [4,5-c] piridin-4-il] - (4-morfolin-4-il-piridin-2-il) -amina; [2- (2, 6-Dicloro-fenil) -7-fluoro- 1H- imidazol [4, 5-c] piridin-4 - il] - (6-morfolin-4-il-pirimidin-4-il) -amina; [7 -Cloro-2- (2, 6-Dicloro-fenil) -1H- imidazol [4,5-c] piridin-4-il] - (2, 6-dimetil-pirimidin-4-il) -amina; [7-cloro-2- (2 , 6 -dicloro-fenil) -1H- imidazol [4,5-c] piridin-4-il] -amida del ácido ciclopropancarboxílico; [2- (2 , 6-dicloro- fenil) -7 -metil-lH- imidazol [4,5-c] iridin-4-il] -amida del ácido ciclopropancarboxílico; [2- (2, 6-Dicloro-fenil) -7-metil-lH- imidazol [4,5-c] piridin-4 - il] - (2 , 6-dimetil-pirimidin-4 - il) -amina; [2- (2, 6-Dicloro-fenil) -7-fluoro-lH-imidazol [4,5-c] piridin-4-il] - (6-metil-pirimidin-4-il) -amina; (6-Ciclopropil-pi imidin-4-il) - [2- (2 , 6 -dicloro-fenil) -7-fluoro- 1H- imidazol [4, 5-c] piridin-4- il] -amina; [2- (2, 6-Dicloro-fenil) -7 - fluoro- 1H- imidazol [4,5-c]piridin-4-il]-(6 - isopropil-pirimidin-4 - il) -amina ; [7-Bromo-2- (2, 6 -dicloro- fenil ) -1H- imidazol [4, 5-c] iridin-4 - il] - (2 , 6-dimetil -pirimidin-4 - il) -amina; [7 -bromo-2- (2 , 6 -dicloro- fenil ) -1H- imidazol [4,5-c] piridin-4 - il] -amida del ácido ciclopropancarboxílico ; [2- (2 , 6 -Dicloro- fenil) -7 - fluoro- 1H- imidazol [4,5-c] piridin-4 -il] - (5-morfolin-4-il-piridin-2-il) -amina; [2- (2-Cloro-6-fluoro-fenil) -7 - fluoro-1H-imidazol [4, 5-c] piridin-4 - il] - (6-metil-pirimidin-4-il) -amina; [2- (2-cloro-6-fluoro-fenil) -7-fluoro-lH-imidazol [4 , 5 -c] piridin-4 - il] -amida del ácido ciclopropancarboxílico; [2- (2-Cloro-6-fluoro-fenil) -7-fluoro-lH-imidazol [4 , 5-c] piridin-4 -il] - (2 , 6-dimeti1 -pirimidin-4- il) -amina ; [7-Bromo-2- (2 , 6 -dicloro- fenil ) -1H- imidazol [4,5-c] piridin-4 - il] - ( 6 -metil -pirimidin-4 - il ) -amina; N- [7 -Bromo-2- (2 , 6 -dicloro- fenil ) -1H- imidazol [4,5-c] piridin-4 - il] -pirimidin-4 -diamina ; 2- (2 , 6-Dicloro-fenil) -4- ( 6 -metil-pirimidin-4 -ilamino) -lH-imidazol [4 , 5-c] piridin-7-carbonitrilo; 4 - [2- (2 , 6-Dicloro-fenil) -3H-imidazol [4 , 5-c] piridin-4 -ilamino] -l-metil-lH-pirimidin-2-ona; [2- (4-Amino-2-cloro-6-fluoro-fenil) -7-fluoro-lH-imidazol [ , 5-c] iridin-4 - il] - (6 -metil-pirimidin-4 - il ) -amina ; N- [7-Cloro-2- (2 , 6 -dicloro- fenil) -1H- imidazol [4,5-c]piridin-4-il] -pirimidin-4 , 6 -diamina ; Amida del ácido 2- (2 , 6-Dicloro-fenil) -4- (6-metil-pirimidin-4 - ilamino) -lH-imidazol [4 , 5-c] piridin-7-carboxílico; [2- (2 , 6-Dicloro-fenil) -1-metil-lH-imidazol [4,5-c] piridin-4-il] -tiazol-5-il-amina; [2- (2 , 6-Dicloro-fenil) -1-metil-lH-imidazol [4,5-c] iridin-4-il] - (6-metil-pirimidin-4-il) -amina; 4- [2- (2 , 6-Dicloro-fenil) -1-metil-lH-imidazol [4,5-c] iridin-4 - ilamino] -piridin-3 -ol ; [2- (2 , 6-Dicloro-fenil) -1-metil-lH-imidazol [4,5-c] piridin-4 - il] - (3-metil-isotiazol-5-il) -amina; 4- [2- (2 , 6-Dicloro-fenil) -3H-imidazol [4 , 5-c] piridin-4 - ilamino] -piridin-3 -carbaldehído; N- [2- ( 2 -Cloro- 3 , 6 -difluoro- fenil ) -3H-imidazol [4,5-c] piridin- - il] -pirimidin-4 , 6 -diamina ; y N- [2- (4-Amino-2-cloro-6-fluoro-fenil) -7-fluoro-lH-imidazol [4, 5-c] piridin-4 -il] -pirimidin-4 , 6 -diamina.
Los compuestos de las Fórmulas la-Ib pueden contener centros asimétricos o quirales, y, por lo tanto, existen en diferentes formas isoméricas. Se pretende que todas las formas estereoisómericas de los compuestos de las Fórmulas la-Ib, que incluyen pero no se limitan a: diastereómeros , enantiómeros , y atropisómeros así como también mezclas de los mismos tales como mezclas racémicas, forman parte de la presente invención. Además, la presente invención abarca todos los isómeros geométricos y posicionales .
Por ejemplo, si un compuesto de las Fórmulas la- Ib incorpora un enlace doble o un anillo fusionado, tanto las formas cis como trans, así como también mezclas, están abarcadas dentro del alcance de la invención. Tanto los isómeros posicionales únicos como mezclas de isómeros posicionales, por ejemplo, que resultan de la N-oxidación de los anillos pirimidinilo y pirrozolilo, o las formas E y Z de compuestos de las Fórmulas la- Ib (por ejemplo porciones de oxima) , también están dentro del alcance de la presente invención .
En las estructuras mostradas en la presente, donde la estereoquímica de cualquier átomo quiral particular no se especifica, entonces todos los estereoisómeros están contemplados e incluidos como los compuestos de la invención. Donde se especifica la estereoquímica por una porción sólida o línea punteada que representa una configuración particular, entonces tal estereoisómero está así especificado y definido.
Los compuestos de la presente invención pueden existir en forma no solvatada así como también solvatada con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares, y se pretende que la invención, como se define por las reivindicaciones, abarque formas tanto solvatadas como no solvatadas .
En una modalidad, compuestos de las Fórmulas la- Ib pueden existir en diferentes formas tautoméricas , y todas las formas están abarcadas dentro del alcance de la invención, como se define por las reivindicaciones. El término "tautómero" o "forma tautomérica" se refiere a isómeros estructurales de diferentes energías los cuales son interconvertiles vía una barrera de baja energía. Por ejemplo, tautómeros de protón (también conocidos como tautómeros prototrópicos) incluyen interconversiones vía migración de un protón, tal como isomerizaciones de ceto-enol e imina-enamina . Los tautómeros de valencia incluyen interconversiones por reorganización de algunos de los electrones de enlace.
La presente invención también abarca compuestos de las Fórmulas la- Ib isotópicamente etiquetados, los cuales son idénticos a aquellos mencionados en la presente, pero por el hecho de que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa usualmente encontrado en la naturaleza. Todos los isótopos de cualquier átomo o elemento particular como se especifica están contemplados dentro del alcance de la invención. Isótopos ejemplares que pueden ser incorporados en los compuestos de las Fórmulas la- Ib incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, fluoro, cloro, y yodo, tales como 2H, 3H, 1:LC, 13C, 14C, 13N, 1SN, 150, 170, 180 , 32P, 33P, 35S, 18F, 36C1, 123I, y 1251 , respectivamente. Ciertos compuestos de las Fórmulas la- Ib isotópicamente etiquetados (por ejemplo, aquellos etiquetados con 3H y 1 C) son útiles en los ensayos de distribución de tejido de sustrato y/o compuesto. Isótopos tritiados (es decir, 3H) y carbono-14 (es decir, 14C) son útiles por su facilidad de preparación y detectabilidad . Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio (es decir, 2H) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de mayor estabilidad metabólica (por ejemplo, incrementada en requerimientos de dosificación reducida o vida media in vivo) y por lo tanto pueden ser preferidos en algunas circunstancias. Isótopos que emiten positrón tales como 150, 13N, 1:LC, y 18F son útiles para estudios de tomografía de emisión de positrón (PET, por sus siglas en inglés) para examinar la ocupación del receptor del sustrato. Compuestos isotópicamente etiquetados de las Fórmulas la- Ib pueden en general, ser preparados siguiendo procedimientos análogos a aquellos descritos en los Esquemas de Reacción y/o en los Ejemplos de la presente posteriormente, sustituyendo un reactivo isotópicamente etiquetado por un reactivo no isotópicamente etiquetado.
Síntesis de Compuestos Inhibidores de TYK2 Los compuestos de las Fórmulas la- Ib pueden ser sintetizados por rutas sintéticas descritas en la presente.
En ciertas modalidades, pueden ser usados procesos bien conocidos en las artes químicas, además de, o en vista de, la descripción contenida en la presente. Los materiales de partida son en general disponibles de fuentes comerciales tales como Aldrich Chemicals (Milwaukee, Wis.) o son fácilmente preparados usando métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica (por ejemplo, preparados por métodos en general descritos en Loues F. Fieser y Mary Fieser, .Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, N.Y. (1967-1999 ed.), Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl ed. Springer-Verlag, Berlín, que incluye suplementos (también disponible vía la base de datos en línea Beilstein) ) , o Comprehensive Heterociclic Chemistry, Editors Katrizky y Rees, Pergamon Press, 1984.
Los compuestos de las Fórmulas la- Ib pueden ser preparados individualmente o como bibliotecas de compuestos que comprenden al menos 2, por ejemplo 5 hasta 1,000 compuestos, ó 10 hasta 100 compuestos de las Fórmulas la-Ib. Bibliotecas de compuestos de las Fórmulas la- Ib pueden ser preparadas por un procedimiento de "división y mezcla" combinatorial o por síntesis paralela múltiple usando ya sea química de fase sólida o fase de solución, por procedimientos conocidos por aquellos expertos en la técnica. De este modo de conformidad con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una biblioteca de compuesto que comprende al menos 2 compuestos de las Fórmulas la- Ib, enantiómeros , diastereoisómeros o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables .
En la preparación de compuestos de la presente invención, la protección de funcionalidad remota (por ejemplo, amina primaria o secundaria) de intermediarios puede ser necesaria. La necesidad de tal protección variará dependiendo de la naturaleza de la funcionalidad remota y las condiciones de los métodos de preparación. Los grupos araino-protectores adecuados (NH-Pg) incluyen acetilo, trifluoroacetilo, t-butoxicarbonilo (BOC) , benciloxicarbonilo (CBz) y 9-fluorenilmetilenoxicarbonilo (Fmoc) . La necesidad de tal protección es fácilmente determinada por un experto en la técnica. Para una descripción general de grupos protectores y su uso, véase T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.
Los compuestos de la invención pueden ser preparados de materiales de partida comercialmente disponibles usando los métodos generales ilustrados en la presente.
Para propósitos ilustrativos, los Esquemas de reacción 1-8 representados abajo proporcionan rutas para sintetizar los compuestos de las Fórmulas la-Ib, así como también intermediarios claves. Para una descripción más detallada de las etapas de reacción individuales, véase la sección de Ejemplos abajo. Aquellos expertos en la técnica apreciarán que otras rutas sintéticas pueden ser disponibles y usadas. Aunque los materiales de partida y reactivos específicos se representan en los Esquemas de reacción y discuten abajo, otros materiales de partida y reactivos pueden estar disponibles para sustitución para proporcionar una variedad de derivados y/o condiciones de reacción. Además, muchos de los compuestos preparados por los métodos descritos abajo pueden ser además modificados en vista de esta descripción usando química convencional bien conocida por aquellos expertos en la técnica.
Esquema de reacción 1 Esquema de reacción 1 representa métodos para preparar los compuestos 1 y 2 que pueden ser usados en métodos adicionales para preparar los compuestos de la presente invención. Se muestran tres métodos para la preparación del Compuesto 2. En el primer método (Método A), 2 - cloropiridin- 3 , 4 -diamina se puede acoplar con un cloruro de ácido para formar una mezcla de amidas regio- isoméricas . El tratamiento de esta mezcla de amida con P0C13 proporciona el compuesto 1. El cloruro puede ser subsecuentemente reemplazado con bromuro cuando se calienta con HBr en ácido acético.
En el segundo método (Método B) , 2-c 1 orop i ridin - 3 , 4 - di amina se puede condensar con un ácido en la presencia de ácido pol i fosfórico (PPA) . Esta transformación también hidroliza el cloruro para proporcionar un intermediario hidroxilo, el cual puede ser convertido a bromuro 2 cuando se trata con P0Br3.
En el tercer método (Método C) , 2-cloropiridin- 3 , 4 -diamina puede ser convertida al compuesto 1 en la presencia de un aldehido y acetato de amonio. El reemplazo de cloruro con bromuro cuando se calienta con HBr en ácido acético proporciona el bromuro 2.
Esquema de Reacción 2 R-NH2 Pí12( lba)j. Xantphos C6¿C0j. dioxano/DEM 150 "C El Esquema de reacción 2 representa métodos para transformar bromuro 2 a través de una reacción de acoplamiento catalizada con paladio para proporcionar los compuestos 3 y 4. El calentamiento de bromuro 2 con una amida (R5CONH2) o una amina (R5NH2) a 150 °C por un par de horas bajo nitrógeno, en la presencia de Pd2(dba)3, XantPhos, Cs2C03 y 1,4- Dioxano/DME, proporciona el producto deseado. Esta reacción de acoplamiento catalizada con paladio se puede llevar a cabo en un tubo sellado en un reactor de microondas.
Esquema de reacción 3 El Esquema de reacción 3 describe un método general para preparar el compuesto 5, el cual se puede usar en métodos adicionales en la preparación de los compuestos de la presente invención. En el Método D, 6 -cloropirimidin-4 , 5 - diamina se trata con un cloruro de ácido en la presencia de P0C13, para dar el intermediario 5. Alternativamente, 6- cloropirimidin-4 , 5 -diamina se condensa con un ácido cuando se calienta en PPA, como se muestra en el Método E. Esto se puede realizar por la hidrólisis del cloruro para dar un intermediario hidroxilo, el cual puede ser subsecuentemente convertido al compuesto 5 cuando se trata con P0C13. En el Método F, 6 -cloropirimidin-4 , 5 -diamina se puede transformar al compuesto 5 cuando se calienta con FeCl3 y oxígeno en etanol .
Esquema de reacción 4 R' NH Pd :(dba) Xantphos Ca :CO(. dioxano/DME 1S0 "C El Esquema de reacción 4 describe métodos generales para preparar los compuestos 6 y 7, usando el compuesto 5, por reacciones catalizadas por paladio. El calentamiento de cloruro 5 con una amida ( 5C0NH2) o una amina (R5NH2) a 160 °C por un par de horas bajo nitrógeno, en la presencia de Pd2(dba)3, XantPhos, CS2C03 y 1 , 4 -Dioxano/DME , proporciona el producto deseado. Esta reacción de acoplamiento catalizada con paladio se puede llevar a cabo en un tubo sellado en un reactor de microondas.
El Esquema de reacción 5 muestra métodos sintéticos generales para preparar compuestos adicionales de la presente invención. El bromuro 2 puede ser alquilado por un electrófilo para dar una mezcla de imidazoles N-sustituidos 8 y 9, los cuales se pueden llevar en la siguiente etapa sin separación. La siguiente reacción de acoplamiento catalizada por paladio se puede llevar a cabo en un tubo sellado en un reactor de microondas. El calentamiento de una mezcla de bromuros 8 y 9 con una amida (R5CONH2) o una amina (R5NH2) a 150 °C por un par de horas bajo nitrógeno, en la presencia de Pd2(dba)3, XantPhos, Cs2C03 y 1 , 4 -Dioxano/DME , proporciona los los cuales podrían entonces ser separado reacción 6 La preparación general del intermediario 21 se muestra en el Esquema de reacción 6. La oxidación de una piridina de 2-Cl por peróxido de hidrógeno en TFA proporciona el N-óxido 14, el cual puede ser nitrado en ácido azufreico concentrado para proporcionar el compuesto 15. La hidrogenación de 15 proporciona la 4 -aminopiridina 16, la cual puede ser además nitrada para proporcionar 17. El tratamiento subsecuente del intermediario 16 con ácido azufreico proporciona el compuesto 18, el cual puede ser reducido por hidrógeno en la presencia de Ni Raney para dar diaminopiridina 19. La condensación de 19 con benaldehído proporciona la imidazopiridina 20, la cual se puede transformar a bromuro 21 cuando se trata con TMSBr en propil nitrilo .
Esquema de reacción 7 Pd^dba);.. Xantphos Cs^COj. dioxano/DME 170 "Q El Esquema de reacción 7 describe métodos generales para preparar los compuestos 22 y 23, usando bromuro 21, para reacciones catalizadas por paladio. El calentamiento de bromuro 21 con una amida (R5C0NH2) o una amina (R5NH2) a 170 °C por un par de horas, en la presencia de Pd2(dba)3, XantPhos, CS2C03 y 1,4-Dioxano/DME , proporciona el producto deseado 22 ó 23. Esta reacción de acoplamiento catalizada con paladio se puede llevar a cabo en un tubo sellado en un reactor de microondas .
Esquema de reacción 8 Una estrategia alternativa para acoplar un cloruro de purina 5 y una amina (R5NH2) vía reacción mediada por paladio (Esquema de reacción 4) se describe en el Esquema de reacción 8. La condensación de 6 -cloropirimidin-4 , 5-diamina con un ácido en la presencia de PPA resulta en purin-6-ol, el cual se transforma a 24 con POBr3. El desplazamiento de bromuro se lleva a cabo con metantiolato de sodio, seguido por oxidación con oxona para dar metilsulfona 25. La reacción subsecuente con SEMCl proporciona 26, el cual reacciona suavemente con R5NH2 en la presencia de una base (NaH) para dar 27. La desprotección de 27 con TBAF en THF a reflujo resulta en el producto final 7.
Se apreciará que donde sea apropiado existen grupos funcionales, los compuestos de varias fórmulas o algunos intermediarios usados en su preparación pueden ser además derivatizados por uno o más métodos sintéticos estándares empleando reacciones de condensación, sustitución, oxidación, reducción o desdoblamiento. Procedimientos de sustitución particulares incluyen procedimientos convencionales de alquilación, arilación, heteroarilación, acilación, sulfonilación, halogenación, nitración, formilación y acoplamiento .
En cada uno de los Esquemas de reacción ejemplares puede ser ventajoso separar los productos de reacción de entre sí y/o de materiales de partida. Las mezclas diastereoméricas pueden ser separadas en sus diastereoisómeros individuales con base en sus diferencias químicas físicas por métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica, tales como por cromatografía · y/o cristalización fraccional. Los enantiómeros pueden ser separados convirtiendo la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica por reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, auxiliar quiral tal como un alcohol quiral o cloruro de ácido Mosher) , separando los diaestereoisómeros y convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando) los diastereoisómeros individuales a los enantiómeros puros correspondientes. También, algunos de los compuestos de la presente invención pueden ser atropisómeros (por ejemplo, biarilos sustituidos) y son considerados como parte de esta invención. Los enantiómeros también pueden ser separados por el uso de una columna de HPLC quiral .
Un estereoisómero único, por ejemplo, un enantiómero, usualmente libre de su estereoisómero se puede obtener por resolución de la mezcla racémica usando un método tal como transformación de diastereómeros usando agentes de resolución ópticamente activos (Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds , John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994; Lochmuller, C. H., J. Chromatogr., 113 (3) : 283-302 (1975)). Las mezclas racémicas de compuestos quirales de la invención se pueden separar y aislar por cualquier método adecuado, que incluye: (1) formación de sales diastereoméricas , iónicas, con compuestos quirales y separación por cristalización fraccional u otros métodos, (2) formación de compuestos diasteroméricos con reactivos de derivatización quiral, separación de los diastereómeros, y conversión a los estereoisómeros puros, y (3) separación de los estereoisómeros sustancialmente puros o enriquecidos directamente bajo condiciones quirales. Véase: Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology, Irving . ainer, Ed. , Marcel Dekker, Inc., New York (1993) .
Se pueden formar sales diastereoméricas por reacción de bases quirales enantioméricamente puras tales como brucina, quinina, efedrina, estricnina, a-metil-ß-feniletilamina (anfetamina) , y similares con compuestos asimétricos que portan funcionalidad acídica, tales como ácido carboxílico y ácido sulfónico. Las sales diastereoméricas pueden ser inducidas a separación por cristalización fraccional o cromatografía iónica. Para separación de los isómeros ópticos de compuestos amino, la adición de ácidos sulfónicos o carboxllicos quirales, tales como ácido canforsulfónico, ácido tartárico, ácido mandélico o ácido láctico, puede resultar en formación de las sales diastereoméricas .
Alternativamente, el sustrato a ser resuelto se hace reaccionar con un enantiómero de un compuesto quiral para formar un par diastereomérico (Eliel, E. and Wilen, S., Sfce-reoc emistry of Organic Compounds , John iley & Sons, Inc., New York, 1994,' p. 322). Los compuestos diastereoméricos pueden ser formados haciendo reaccionar compuestos asimétricos con reactivos derivatizantes quirales enantioméricamente puros, tales como derivados de mentilo, seguidos por separación de los diastereómeros e hidrólisis para proporcionar el enantiómero enriquecido o puro. Un método para determinar la pureza óptica involucra hacer ésteres quirales, tales como éster de mentilo, por ejemplo, (-) cloroformiato de mentilo en la presencia de base, o éster Mosher, a-metoxi-a- (trifluorometil) fenil acetato (Jacob, J". Org. Chem. 47:4165 (1982)), de la mezcla racémica, y analizar el espectro de NMR por la presencia de los dos enantiomeros o diastereómeros atropoisoméricos . Los diastereómeros estables de compuestos atropisoméricos pueden ser separados y aislados por cromatografía de fase inversa y normal siguiendo métodos para separación de naftil - isoquinolinas atropisoméricas (documento WO 96/15111) . Por el método (3), una mezcla racémica de dos enantiomeros puede ser separada por cromatografía usando una fase estacionaria quiral [Chiral Liquid Chromatography W. J. Lough, Ed., Chapman and Hall, New York, (1989); Okamoto, J. of Chromatogr. 513:375-378 (1990)). Enantiomeros enriquecidos o purificados pueden ser distinguidos por métodos usados para distinguir otras moléculas quirales con átomos de carbono asimétricos, tales como rotación óptica y dicroísmo circular.
Composiciones Farmacéuticas y Administración Otra modalidad proporciona composiciones farmacéuticas o medicamentos que contienen los compuestos de las Fórmulas la- Ib y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente inerte, así como también métodos de uso de los compuestos de la invención para preparar tales composiciones y medicamentos. En un ejemplo, los compuestos de las Fórmulas la- Ib pueden ser formulados mezclando a temperatura ambiente al pH apropiado, y al grado deseado de pureza, con portadores fisiológicamente aceptables, es decir, portadores que no son tóxicos a recipientes en las dosificaciones y concentraciones empleadas en una forma de administración galénica. El pH de la formulación depende principalmente del uso particular y la concentración del compuesto, pero preferiblemente varía en cualquiera desde aproximadamente 3 hasta aproximadamente 8. En un ejemplo, un compuesto de las Fórmulas la- Ib es formulado en un amortiguador de acetato, a pH 5. En otra modalidad, los compuestos de las Fórmulas la-Ib son estériles. El compuesto puede ser almacenado, por ejemplo, como una composición sólida o amorfa, como una formulación liofilizada o como una solución acuosa.
Las composiciones son formuladas, dosificadas y administradas en una forma consistente con la buena práctica médica. Factores para consideración en este contexto incluyen el trastorno particular a ser tratado, el paciente particular a ser tratado, la condición clínica del paciente individual, la causa del trastorno, el sitio de suministro del agente, el método de administración, el programa de administración, y otros factores conocidos a los practicantes médicos. La "cantidad efectiva" del compuesto a ser administrado será regida por tales consideraciones, y es la cantidad mínima necesaria para inhibir la actividad de cinasa TYK2. Por ejemplo, tal cantidad puede estar por debajo de la cantidad que es tóxica a células normales, o al paciente como un todo.
La composición farmacéutica (o formulación) para aplicación puede ser envasada en una variedad de formas dependiendo del método usado para administrar el fármaco. En general, un artículo para distribución incluye un contenedor habiendo depositado en este la formulación farmacéutica en una forma apropiada. Contenedores adecuados son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica e incluyen materiales tales como botellas (plástico y vidrio) , saquillos, ampolletas, bolsas de plástico, cilindros de metal, y similares. El contenedor también puede incluir un ensamble a prueba de manipulación para prevenir el acceso indiscreto a los contenidos del paquete. Además, el contenedor ha depositado en este una etiqueta que describe los contenidos del contenedor. La etiqueta también puede incluir advertencias apropiadas.
Las preparaciones de liberación sostenida pueden ser preparadas. Ejemplos adecuados de preparaciones de liberación sostenida incluyen matrices semipermeables de polímeros hidrofóbicos sólidos que contienen un compuesto de las Fórmulas la-Ib, en el cual las matrices están en la forma de artículos formados, por ejemplo, películas o microcápsulas . Ejemplos de matrices de liberación sostenida incluyen poliésteres, hidrogeles (por ejemplo, poli (2-hidroxie il -metacrilato) , o poli (vinilalcohol) ) , poliláctidos , copolímeros de ácido L-glutámico y gamma-etil-1-glutamato, acetato de etilen-vinilo no degradable, copolímeros de ácido glicólico-ácido láctico degradable, tales como el LUPRON DEPOT™ (microesferas inyectables compuestas de copolímero de ácido glicólico-ácido láctico y acetato de leuprólido) , y ácido poli -D- ( - ) -3 -hidroxibutírico .
En un ejemplo, la cantidad farmacéuticamente efectiva del compuesto de la invención administrado parenteralmente por dosis estará en el intervalo de aproximadamente 0.01-100 mg/kg, alternativamente aproximadamente 0.1 hasta 20 mg/kg de peso corporal del paciente por día, con el intervalo inicial típico del compuesto usado siendo 0.3 a 15 mg/kg/día. En otra modalidad, formas de dosificación unitaria oral, tales como tabletas y cápsulas, preferiblemente contienen desde aproximadamente 5-100 mg del compuesto de la invención.
Los compuestos de la invención pueden ser administrados por cualquier medio adecuado, que incluye oral, tópico (que incluye bucal y sublingual), rectal, vaginal, transdermal, parenteral, subcutáneo, intraperitoneal , intrapulmonar, intradermal, intratecal y epidural e intranasal, y, si se desea para tratamiento local, administración intralesional . Infusiones parenterales incluyen administración intramuscular, intravenosa, intraarterial , intraperitoneal , o subcutánea.
Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados en cualquier forma administrativa conveniente, por ejemplo, tabletas, polvos, cápsulas, soluciones, dispersiones, suspensiones, jarabes, atomizadores, supositorios, geles, emulsiones, parches, etc. Tales composiciones pueden contener componentes convencionales en preparaciones farmacéuticas, por ejemplo, diluyentes, portadores, modificadores de pH, endulzantes, agentes de volumen y agentes activos adicionales.
Una formulación típica se prepara mezclando un compuesto de la presente invención y un portador o excipiente. Portadores y excipientes adecuados son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica y se describen en detalle en, por ejemplo, Ansel, Howard C, et al., Ansel ' s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia : Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy . Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; y Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients . Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. Las formulaciones también pueden incluir uno o más amortiguadores, agentes estabilizantes, tensoactivos , agentes humectantes, agentes lubricantes, emulsificadores , agentes de suspensión, preservativos, antioxidantes, agentes opacantes, deslizantes, auxiliares de procesamiento, colorantes, endulzantes, agentes perfumantes, agentes saborizantes , diluyentes y otros aditivos conocidos para proporcionar una presentación elegante del fármaco (es decir, un compuesto de la presente invención o composición farmacéutica del mismo) o ayudar en la manufacturación del producto farmacéutico (es decir, medicamento) .
Un ejemplo de una forma de dosificación oral adecuada es una tableta que contiene aproximadamente 25 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg ó 500 mg del compuesto de la invención formado en compuesto con aproximadamente 90-30 mg de lactosa anhidra, aproximadamente 5-40 mg de croscarmelosa de sodio, aproximadamente 5-30 mg de polivinilpirrolidona (PVP) K30, y aproximadamente 1-10 mg de estearato de magnesio. Los ingredientes en polvo se mezclan en conjunto primero y después se mezclan con una solución de la PVP. La composición resultante se puede secar, granular, mezclar con el estearato de magnesio y comprimir a forma de tableta usando equipo convencional. Un ejemplo de una formulación en aerosol se puede preparar disolviendo el compuesto de la invención, por ejemplo 5-400 mg, en una solución amortiguadora adecuada, por ejemplo, un amortiguador de fosfato, agregando un tonificador, por ejemplo, una sal tal como cloruro de sodio, si se desea. La solución puede ser filtrada, por ejemplo, usando un filtro de 0.2 micrones, para remover impurezas y contaminantes.
En una modalidad, la composición farmacéutica también incluye un agente terapéutico adicional seleccionado de un agente anti-proliferativo, un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador , un factor neurotrópico, un agente para tratar enfermedad cardiovascular, un agente para tratar enfermedad hepática, un agente antiviral, un agente para tratar trastornos de la sangre, un agente para tratar diabetes, o un agente para tratar trastornos de inmunodeficiencia .
Una modalidad, por lo tanto, incluye una composición farmacéutica que comprende un compuesto de las Fórmulas la-Ib, o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad adicional incluye una composición farmacéutica que comprende un compuesto de las Fórmulas la-Ib, o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad incluye una composición farmacéutica que comprende un compuesto de las Fórmulas la- Ib, o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria o inmunológica . Otra modalidad incluye una composición farmacéutica que comprende un compuesto de las Fórmulas Ia-Ib, o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento de psoriasis o enfermedad inflamatoria del intestino.
Indicaciones y Métodos De Tratamiento Los compuestos de las Fórmulas la- Ib inhiben la actividad de la cinasa TYK2. Por consiguiente, los compuestos de las Fórmulas la-Ib son útiles para reducir la inflamación en células y tejidos particulares del paciente. Los compuestos de la invención son útiles para inhibir la actividad de la cinasa TYK2 en células que sobre expresan la cinasa TYK2. Alternativamente, compuestos de las Fórmulas Ia-Ib son útiles para inhibir la actividad de la cinasa TYK2 en células en las cuales la ruta de señalización de la interferona tipo I, IL-6, IL-10, IL-12 y IL-23 es perjudicial o anormal, por ejemplo por unión a la cinasa TYK2 e inhibiendo su actividad. Más ampliamente, los compuestos de las Fórmulas la- Ib se pueden usar para el tratamiento de trastornos inflamatorios o inmunológicos .
Otra modalidad incluye un método para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad o condición sensible a la inhibición de la actividad de cinasa TYK2 en un paciente. El método incluye la etapa de administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de las Fórmulas la- Ib, estereoisómeros , tautómeros o sales de los mismos.
En una modalidad, un compuesto de las Fórmulas la-Ib se administra a un paciente en una cantidad terapéuticamente efectiva para tratar o reducir la gravedad de una enfermedad o condición sensible a la inhibición de la actividad de cinasa TYK2 , y el compuesto es al menos 15 veces, alternativamente 10 veces, alternativamente 5 veces o más selectivo en la inhibición de la actividad de la cinasa TYK2 sobre la inhibición de cada una de las otras actividades de la cinasa Janus .
Otra modalidad incluye un compuesto de las Fórmulas la-Ib, estereoisómeros , tautómeros o sales de los mismos para uso en terapia.
Otra modalidad incluye un compuesto de las Fórmulas la-Ib, estereoisómeros, tautómeros o sales de los mismos para uso en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria o inmunológica .
Otra modalidad incluye un compuesto de las Fórmulas la-Ib, estereoisómeros, tautómeros o sales de los mismos para uso en el tratamiento de psoriasis o enfermedad inflamatoria del intestino.
Otra modalidad incluye el uso de un compuesto de las Fórmulas la-Ib, estereoisómeros, tautómeros o sales de los mismos para tratar una enfermedad inflamatoria o inmunológica .
Otra modalidad incluye el uso de un compuesto de las Fórmulas la-Ib, estereoisómeros, tautómeros o sales de los mismos para tratar psoriasis o enfermedad inflamatoria del intestino.
Otra modalidad incluye el uso de un compuesto de las Fórmulas la-Ib, estereoisómeros , tautómeros o sales de los mismos en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria o inmunológica .
Otra modalidad incluye el uso de un compuesto de las Fórmulas la-Ib, estereoisómeros, tautómeros o sales de los mismos en la preparación de un medicamento para el tratamiento de psoriasis o enfermedad inflamatoria del intestino .
En una modalidad, la enfermedad o condición es cáncer, apoplejía, diabetes, hepatomegalia , enfermedad cardiovascular, esclerosis múltiple, Enfermedad de Alzheimer, fibrosis quística, enfermedad viral, enfermedades autoinmunes, enfermedad inmunológica, aterosclerosis , restenosis, psoriasis, trastornos alérgicos, enfermedad inflamatoria, trastornos neurológicos , una enfermedad relacionada con la hormona, condiciones asociadas con transplante de órgano, trastornos de inmunodeficiencia , trastornos óseos destructivos, trastornos proliferativos , enfermedades infecciosas, condiciones asociadas con muerte celular, agregación de plaquetas inducida por trombina, enfermedad hepática, condiciones inmunes patológicas que involucran activación de células-T, trastornos del CNS o un trastorno mieloproliferativo .
En una modalidad, la enfermedad o condición es cáncer .
En una modalidad, la enfermedad o condición es un trastorno inmunológico .
En una modalidad, la enfermedad es un trastorno mieloproliferativo .
En una modalidad, el trastorno mieloproliferativo es policitemia vera, trombocitosis esencial, mielofibrosis o leucemia mielogenosa crónica (CML, por sus siglas en inglés) .
En una modalidad, la enfermedad es asma.
En una modalidad, el cáncer es cáncer de mama, ovario, cerviz, próstata, testículos, pene, tracto genitourinario, seminoma, esófago, laringe, gástrico, estómago, gastrointestinal, piel, queratocantoma , carcinoma folicular, melanoma, pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, carcinoma de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) , adenocarcinoma de pulmón, carcinoma escamoso del pulmón, colon, páncreas, tiroides, papilar, vejiga, hígado, pasaje biliar, riñon, huesos, trastornos mieloides, trastornos linfoides, células pilosas, cavidad bucal y faringe (oral) , labios, lengua, boca, glándula salival, faringe, intestino delgado, colon, recto, anal, renal, próstata, bulbar, tiroides, intestino grueso, endometrial, uterino, cerebral, sistema nervioso central, cáncer del peritoneo, cáncer hepatocelular, cáncer de cabeza, cáncer de cuello, leucemia o Hodgkin .
En una modalidad, la enfermedad cardiovascular es restenosis, cardiomegalia, aterosclerosis , infarto al miocardio o insuficiencia cardiaca congestiva.
En una modalidad, la enfermedad neurodegenerativa es Enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington, e isquemia cerebral, y enfermedad neurodegenerativa causada por lesión traumática, neurotoxicidad del glutamato o hipoxia. En una modalidad, la enfermedad inflamatoria es enfermedad inflamatoria del intestino, Enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, artritis reumatoide, psoriasis, dermatitis de contacto o reacciones de hipersensibilidad retardada.
En una modalidad, la enfermedad autoinmune es lupus o esclerosis múltiple.
La evaluación de inmunosupresión inducida por fármaco por los compuestos de la invención se puede realizar usando pruebas funcionales in vivo, tales como modelos de roedor de artritis inducida y tratamiento terapéutico o profiláctico para valorar el núcleo de la enfermedad, respuesta de anticuerpo dependiente de células-T (TDAR, por sus siglas en inglés) , e hipersensibilidad del tipo retardada (DTH, por sus siglas en inglés) . Otros sistemas in vivo que incluyen modelos murinos de defensa de hospedero contra infecciones o resistencia al tumor (Burleson GR, Dean JH, and Munson AE . Métodos in Immunotoxicology, Vol . 1. Wiley-Liss, New York, 1995) pueden ser considerados por elucidar la naturaleza o mecanismos de inmunosupresión observados. Los sistemas de prueba in vivo pueden ser complementados por ensayos funcionales in vitro o ex vivo bien establecidos para la valoración de competencia inmune. Estos ensayos pueden comprender proliferación de células B o T en respuesta a mitógenos o antígenos específicos, medición de señalización a través de una o más de las rutas de cinasa Janus en células B o T o líneas de células B o T inmortalizadas, medición de marcadores de la superficie celular en respuesta a la señalización de células B o T, actividad de células asesinas naturales (NK, por sus siglas en inglés) , actividad de células mástil, desgranulación de células mástil, fagocitosis de macrófagos, o actividad de eliminación, y quimiotaxis y/o estallido oxidativo del neutrófilo. En cada una de estas pruebas se pueden incluir determinaciones de producción de citocina por células efectoras particulares (por ejemplo, linfocitos, NK, monocitos/macrófagos , neutrófilos) . Los ensayos in vitro y ex vivo se pueden aplicar en ambas pruebas preclínicas y clínicas usando tejidos linfoides y/o sangre periférica (House RV. "Theory and practice of cytokine assessment in immunotoxicology" (1999) Methods 19:17-27; Hubbard AK. "Effects of xenobiotics on macrophage function: evaluation in vitro" (1999) Methods; 19:8-16; Lebrec H, et al (2001) Toxicology 158:25-29).
Estudio detallado de 6 semanas de Artritis Inducida por Colágeno (CIA, por sus siglas en inglés) usando un mecanismo autoinmune para imitar artritis humana; modelos de rata y ratón (Ejemplo 68) . La artritis inducida por colágeno (CIA) es uno de los modelos de animales más comúnmente usados de artritis reumatoide (RA) . La inflamación de articulación, la cual se desarrolla en animales con CIA, se parece fuertemente a la inflamación observada en pacientes con RA. El bloqueo del factor necrosis del tumor (TNF, por sus siglas en inglés) es un tratamiento de CIA eficaz, solo ya que es una terapia altamente eficaz en el tratamiento de pacientes con RA. La CIA es mediada por tanto células-T como anticuerpos (células B) . Los macrófagos se cree juegan un papel importante en la mediación del daño al tejido durante el desarrollo de la enfermedad. La CIA es inducida inmunizando animales con colágeno emulsificado en Adyuvante Freund Completo (CFA, por sus siglas en inglés) . Es más comúnmente inducida en la cepa de ratón DBA/1, pero la enfermedad también puede ser inducida en ratas Lewis.
Existe buena evidencia que las células-B juegan un papel clave en la patogénesis de enfermedad inflamatoria y/o autoinmune. Terapéuticos a base de proteína que agotan células B tales como Rituxan son efectivos contra enfermedades inflamatorias accionadas por anticuerpos tales como artritis reumatoide (Rastetter et al. (2004) Annu Rev Med 55:477) . El CD69 es el marcador de activador temprano en leucocitos que incluyen células-T, linfocitos, células-B, células-NK, neutrófilos, y eosinófilos. El ensayo de sangre completa de CD69 humano (Ejemplo 69) determina la capacidad de los compuestos para inhibir la producción de C69 por linfocitos-B en sangre completa humana activados por IgM de superficie de reticulación con IgM anti-humano de F(ab')2 de cabra.
La Respuesta de Anticuerpo Dependiente de las células-T (TDAR) es un ensayo predictivo para pruebas de función inmune cuando los efectos inmunotóxicos potenciales de los compuestos necesitan ser estudiados. El ensayo de Células que Forman Placa (PFC, por sus siglas en inglés) IgM, usando Células Rojas de la Sangre de Ovejas (SRBC, por sus siglas en inglés) como el antígeno, es actualmente una prueba estándar validada y ampliamente aceptada. El TDAR ha probado ser un ensayo altamente predictivo para detección de inmunotoxicidad de exposición en adulto en ratones con base en la base de datos del Programa Nacional de Toxicología Nacional Estadounidense (NTP, por sus siglas en inglés) (M.I. Luster et al. (1992) Fundam. Ap l . Toxicol . 18:200-210). La utilidad de este ensayo se deriva del hecho que es una medición holística que involucra varios componentes importantes de una respuesta inmune. Una TDAR es dependiente de las funciones de los siguientes compartimientos celulares: (1) células que presentan antígeno, tales como macrófagos o células dendríticas ; (2) células auxiliadoras-T, las cuales son jugadoras críticas en la génesis de la respuesta, así como también en el intercambio de isotipo; y (3) células-B, las cuales son las células efectoras finales y son responsables de la producción de anticuerpo. Los cambios químicamente inducidos en cualquier compartimiento pueden causar cambios significantes en la TDAR total (M.P. Holsapple In: G.R. Burleson, J.H. Dean and A.E. Munson, Editors, Modern Methods in Immunotoxicology, Volume 1, Wiley-Liss Publishers, New York, NY (1995), p . 71-108) . Usualmente, este ensayo se realiza ya sea como un ELISA para medición del anticuerpo soluble (R.J. Smialowizc et al (2001) Toxicol . Sci . 61:164-175) o como un ensayo celular que forma placa (o anticuerpo) (L. Guo et al., (2002) Toxicol. Appl . Pharmacol . 181:219-227) para detectar anticuerpos específicos del antígeno que secretan células del plasma. El antígeno de elección es ya sea células completas (por ejemplo, eritrocitos de oveja) o antígenos de la proteína solubles (T. Miller et al., (1998) Toxicol. Sci. 42:129-135).
Un compuesto de las Fórmulas la- Ib puede ser administrado por cualquier ruta apropiada a la enfermedad o condición a ser tratada. Rutas adecuadas incluyen oral, parenteral (que incluye subcutánea, intramuscular, intravenosa, intraarterial , intradermal, intratecal y epidural) , transdermal, rectal, nasal, tópica (que incluye bucal y sublingual), vaginal, intraperitoneal , intrapulmonar, e intranasal . Para tratamiento inmunosupresivo local, los compuestos pueden ser administrados por administración intralesional , que incluye perfusión o de otro modo poner en contacto el injerto con el inhibidor antes del transplante. Se apreciará que la ruta preferida puede variar con por ejemplo, la condición del recipiente. Donde el compuesto de las Fórmulas la- Ib se administra oralmente, puede ser formulado como una pildora, cápsula, tableta, etc., con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. Donde el compuesto de las Fórmulas la- Ib es administrado parenteralmente, puede ser formulado con un vehículo parental farmacéuticamente aceptable y en una forma inyectable de dosificación individual, como se detalla abajo.
Una dosis para tratar pacientes humanos puede variar desde aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 1000 mg de un compuesto de las Fórmulas la-Ib. Una dosis típica puede ser aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 300 mg de un compuesto de las Fórmulas la- Ib. Una dosis puede ser administrada una vez al día (QD) , dos veces por día (BID) , o más f ecuentemente, dependiendo de las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas , que incluyen absorción, distribución, metabolismo y excreción del compuesto particular. Además, factores de toxicidad pueden influenciar la dosificación y el régimen de administración. Cuando se administra oralmente, la pildora, cápsula o tableta pueden ser ingeridos diariamente o menos frecuentemente por un periodo especificado de tiempo. El régimen puede ser repetido por un número de ciclos de terapia.
Terapia de Combinación Los compuestos de las Fórmulas la- Ib pueden ser empleados solos o en combinación con otros agentes terapéuticos para el tratamiento de una enfermedad o trastorno descritos en la presente, tales como un trastornos inmunológico (por ejemplo psoriasis o inflamación) o un trastorno hiperproliferativo (por ejemplo, cáncer) . En ciertas modalidades, un compuesto de las Fórmulas la-Ib se combina en una formulación de combinación farmacéutica, o régimen de dosificación como terapia de combinación, con un segundo compuesto terapéutico que tiene propiedades anti-inflamatorias o anti-hiperproliferativas o que es útil para tratar una inflamación, trastorno de respuesta inmune, o trastorno hiperproliferativo (por ejemplo, cáncer) . El segundo agente terapéutico puede ser un NSAID u otro agente antiinflamatorio. El segundo agente terapéutico puede ser un agente quimioterapéutico . El segundo agente terapéutico de la formulación de combinación farmacéutica o régimen de dosificación preferiblemente tiene actividades complementarias del compuesto de las Fórmulas la- Ib de manera que no se afectan adversamente entre sí. Tales compuestos están adecuadamente presentes en combinación en cantidades que son efectivas para el propósito propuesto. En una modalidad, una composición de esta invención comprende un compuesto de las Fórmulas la-Ib, o un estereoisómero , isómero geométrico, tautómero, solvato, metabolito, o sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo, en combinación con un agente terapéutico tal como un NSAID.
Otra modalidad, por lo tanto, incluye un método para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad o condición sensible a la inhibición de cinasa TYK2 en un paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de las Fórmulas Ia-Ib, y además que comprende, administrar un segundo agente terapéutico .
La terapia de combinación puede ser administrada como un régimen simultáneo o secuencial . Cuando se administra secuencialmente, la combinación puede ser administrada en dos o más administraciones. La administración combinada incluye coadministración, usando formulaciones separadas o una formulación farmacéutica única, y administración consecutiva en cualquier orden, en donde preferiblemente existe un periodo de tiempo mientras ambos agentes activos (o todos) simultáneamente ejercen sus actividades biológicas.
Las dosificaciones adecuadas para cualquiera de los agentes coadministrados anteriormente son aquellas actualmente usadas y pueden ser reducidas debido a la acción combinada (sinergia) del agente recientemente identificado y otros agentes quimioterapéuticos o tratamientos.
La terapia de combinación puede proporcionar "sinergia" y probar "sinergística" , es decir, el efecto logrado cuando los ingredientes activos se usan en conjunto es mayor que la suma de los efectos que resultan de usar los compuestos separadamente. Un efecto sinergístico se puede lograr cuando los ingredientes activos son: (1) co-formulados y administrados o suministrados simultáneamente en una formulación de dosificación unitaria, combinada; (2) suministrado por alternación o en paralelo como formulaciones preparadas; o (3) por algún otro régimen. Cuando se suministra en terapia alternativa, se puede lograr un efecto sinergístico cuando los compuestos son administrados o suministrados secuencialmente , por ejemplo, por diferentes inyecciones en jeringas separadas. En general, durante la terapia alternativa, una dosificación efectiva de cada ingrediente activo se administra secuencialmente, es decir, serialmente, mientras en terapia de combinación, dosificaciones efectivas de dos o más ingredientes activos son administrados en conjunto.
En una modalidad particular de terapia, un compuesto de las Fórmulas la-Ib, o un estereoisómero, isómero geométrico, tautómero, solvato, metabolito, o sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo, puede ser combinado con otros agentes terapéuticos, hormonales o anticuerpo, tales como aquellos descritos en la presente, así como también combinado con terapia quirúrgica y radioterapia. Las terapias de combinación de conformidad con la presente invención de este modo comprende la administración de al menos un compuesto de las Fórmulas la-Ib, o un estereoisómero, isómero geométrico, tautómero, solvato, metabolito, o sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo, y el uso de al menos otro método de tratamiento cancerígeno, o método de trastorno inmunológico . Las cantidades de los compuestos de las Fórmulas la-Ib y los otros agentes quimioterapéuticos o inmunológicos farmacéuticamente activos y los horarios relativos de administración serán seleccionados para lograr el efecto terapéutico combinado.
Métodos y Artículos de Manufactura Otra modalidad incluye un método para manufacturar un compuesto de las Fórmulas la- Ib. El método incluye: (a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula: en donde R es halógeno u otro grupo saliente, y X es como se define por las Fórmulas la- Ib, con un compuesto de la Fórmula: en donde R es halógeno u otro grupo saliente, R1, R2 y A son como se definen por las Fórmulas la- Ib, para preparar un compuesto de la fórmula: (b) opcionalmente hacer reaccionar un compuesto de la fórmula anterior con un compuesto de la fórmula Lv-R16, en donde Lv es un grupo saliente, por ejemplo halógeno, para formar un compuesto de las Fórmulas: en donde R16 es como se define por las Fórmulas Ia- Ib; (c) hacer reaccionar los compuestos anteriores con un compuesto de la fórmula R4-R5 para formar un compuesto de las Fórmulas la- Ib, que tiene la fórmula: (d) opcionalmente además funcionalizar el compuesto anterior .
Otra modalidad incluye un kit para tratar una enfermedad o trastorno sensible a la inhibición de una cinasa TYK2. El kit incluye: (a) una primera composición farmacéutica que comprende un compuesto de las Fórmulas la-Ib; y (b) instrucciones para uso.
En otra modalidad, el kit además incluye: (c) una segunda composición farmacéutica, la cual incluye un agente quimioterapeutico.
En una modalidad, las instrucciones incluyen instrucciones para la administración simultánea, secuencial o separada de la primera y segunda composiciones farmacéuticas a un paciente en necesidad del mismo.
En una modalidad, la primera y segunda composiciones están contenidas en contenedores separados.
En una modalidad, la primera y segunda composiciones están contenidas en el mismo contenedor.
Contenedores para uso incluyen, por ejemplo, botellas, viales, jeringas, paquetes en ampolla, etc. Los contenedores pueden ser formados de una variedad de materiales tales como vidrio o plástico. El contenedor incluye un compuesto de las Fórmulas la- Ib o formulación del mismo el cual es efectivo para tratar la condición y puede tener un puerto de acceso estéril (por ejemplo, el contenedor puede ser una bolsa de solución intravenosa o un vial que tiene un tapón perforable por una aguja de inyección hipodérmica) . El contenedor incluye una composición que comprende al menos un compuesto de las Fórmulas la- Ib. El inserto de paquete o etiqueta indica que la composición se usa para tratar la condición de elección, tal como cáncer. En una modalidad, la etiqueta o inserto de paquete indica que la composición que comprende el compuesto de las Fórmulas la- Ib se puede usar para tratar un trastorno. Además, la etiqueta o inserto de paquete pueden indicar que el paciente a ser tratado es uno que tiene un trastorno caracterizado por actividad de cinasa irregular o sobreactiva. La etiqueta o inserto de paquete también puede indicar que la composición se puede usar para tratar otros trastornos.
El artículo de manufactura puede comprender (a) un primer contenedor con un compuesto de las Fórmulas la- Ib contenido en este; y (b) un segundo contenedor con una segunda formulación farmacéutica contenida en este, en donde la segunda formulación farmacéutica comprende un agente quimioterapéutico . El artículo de manufactura en esta modalidad de la invención puede comprender además un inserto de paquete que indica que el primero y segundo compuestos se pueden usar para tratar pacientes en riesgo de apoplejía, trombo o trastorno de trombosis. Alternativamente, o adicionalmente , el artículo de manufactura puede además comprender un segundo (o tercer) contenedor que comprende un amortiguador farmacéuticamente aceptable, tal como agua bateriostática para inyección (BWFI, por sus siglas en inglés) , salina amortiguada de fosfato, solución Ringer y solución de dextrosa. Además puede incluir otros materiales deseables a partir de un punto de vista de usuario y comercial, que incluye otros amortiguadores, diluyentes, filtros, agujas y jeringas.
Para ilustrar la invención, se incluyen los siguientes ejemplos. Sin embargo, se entiende que estos ejemplos no limitan la invención y están solamente significando sugerir un método para practicar la invención. Personas expertas en la técnica reconocerán que las reacciones químicas descritas pueden ser fácilmente adaptadas para preparar otros compuestos de las Fórmulas la-Ib, y métodos alternativos para preparar los compuestos de las Fórmulas la- Ib están dentro del alcance de esta invención. Por ejemplo, la síntesis de compuestos no ejemplificados de conformidad con la invención puede ser exitosamente realizada por modificaciones aparentes para aquellos expertos en la técnica, por ejemplo, por grupos de interferencia apropiadamente protectores, utilizando otros reactivos adecuados conocidos en la técnica distintos de aquellos descritos, y/o haciendo modificaciones de rutina de las condiciones de reacción. Alternativamente, otras reacciones descritas en la presente o conocidas en la técnica serán reconocidas por tener aplicabilidad para preparar otros compuestos de la invención.
Ejemplos Biológicos Compuestos de las Fórmulas la- Ib pueden ser ensayados para determinar la capacidad para modular la actividad de proteínas cinasas, tirosinas cinasas, cinasas serina/treonina adicionales, y/o cinasas de especificidad dual in vitro e in vivo. Los ensayos in vitro incluyen ensayos a base de célula y bioquímicos que determinan la inhibición de la actividad de cinasa. Ensayos in vitro alternos cuantifican la capacidad del compuesto de las Fórmulas la- Ib para unirse a cinasas y pueden ser medidos ya sea radioetiquetando el compuesto de las Fórmulas la- Ib previo a la unión, aislando el complejo de cinasa/compuesto de las Fórmulas la- Ib y determinando la cantidad de radioetiqueta unida, o ejecutando un experimento de competición donde un compuesto de las Fórmulas la-Ib se incuba con ligandos radioetiquetados conocidos. Estos y otros ensayos in vi tro útiles son bien conocidos por aquellos de habilidad en la técnica.
En una modalidad, los compuestos de las Fórmulas la-Ib se pueden usar para controlar, modular o inhibir la actividad de la tirosina cinasa, por ejemplo actividad de cinasa TYK2 , cinasas serina/treonina adicionales, y/o cinasas de especificidad dual. De este modo, son útiles como estándares farmacológicos para uso en el desarrollo de nuevas pruebas biológicas, ensayos y en la búsqueda para los nuevos agentes farmacológicos.
Ejemplo A Protocolo de Ensayo de Inhibición de JAKl, JAK2 y TYK2 La actividad del dominio de cinasa JAKl, JAK2 o TYK2 aislado se midió monitoreando la fosforilación de un péptido derivado de JAK3 (Val-Ala-Leu-Val-Asp-Gly-Tyr-Phe-Arg-Leu-Thr-Thr) fluorescentemente etiquetado en el N-terminal con 5 -carboxifluoresceína usando la tecnología Caliper LabChip (Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA) . Para determinar las constantes de inhibición (Ki) de los Ejemplos 1-472, los compuestos se diluyeron serialmente en DMSO y se agregaron a 50 uL de reacciones de cinasa que contienen 1.5 nM JAKl, 0.2 nM de JAK2 purificado ó 1 nM de enzima TYK2 purificada, 100 mM de Hepes pH7.2 , 0.015% de Brij-35, 1.5 uM de sustrato peptídico, 25 uM de ATP, 10 mM de MgCl2, 4 mM de DTT a una concentración DMSO final de 2%. Las reacciones se incubaron a 22 °C en placas microtituladoras de polipropileno de 384 cavidades por 30 minutos y después se detuvo por la adición de 25 uL de una solución que contiene EDTA (100 mM de Hepes a pH 7.2, 0.015% de Brij-35, 150 mM de EDTA), que resulta en una concentración final de EDTA de 50 mM. Después de la terminación de la reacción de cinasa, la proporción de producto fosforilado se determinó como una fracción del sustrato peptídico total usando el Caliper LabChip 3000 de conformidad con las especificaciones del fabricante. Los valores Ki se determinaron entonces usando el modelo de unión hermética de Morrison. Morrison, J.F., Biochim. Biophys. Acta. 185:269-296 (1969); William, J.W. y Morrison, J.F., Meth. Enzymol, 63:437-467 (1979) .
Ej emplo B Protocolo de Ensayo de Inhibición de JAK3 La actividad del dominio de cinasa JAK aislado se midió monitoreando la fosforilación de un péptido derivado de JAK3 (Leu- Pro-Leu-Asp-Lys -Asp-Tyr-Tyr-Va1 -Val -Arg) fluorescentemente etiquetado en el N-terminal con 5-carboxifluoresceína usando la tecnología Caliper LabChip (Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA) . Para determinar las constantes de inhibición (Ki) de los Ejemplos 1-472, los compuestos fueron diluidos serialmente en DMSO y agregaron a 50 uL de reacciones de cinasa que contiene 5 nM de enzima JAK3 purificada, 100 mM de Hepes a pH7.2 , 0.015% de Brij-35, 1.5 uM de sustrato peptídico, 5 uM de ATP, 10 mM de MgCl2, 4 mM de DTT a una concentración final de DMSO de 2%. Las reacciones se incubaron a 22 °C en placas raicrotituladoras de polipropileno de 384 cavidades por 30 minutos y después se detuvo por la adición de 25 uL de una solución que contiene EDTA (100 mM de Hepes a pH 7.2, 0.015% de Brij-35, 150 mM de EDTA) , que resulta en una concentración final de EDTA de 50 mM. Después de la terminación de la reacción de cinasa, la proporción de producto fosforilado se determinó como una fracción del sustrato peptídico total usando el Caliper LabChip 3000 de conformidad con las especificaciones del fabricante. Los valores Ki se determinaron entonces usando el modelo de unión hermética de Morrison. Morrison, J.F., Biochim. Biophys. Acta. 185:269-296 (1969); William, J.W. y Morrison, J.F., Meth. Enzymol, 63:437-467 (1979).
Ejemplo C Ensayo Farmacológico a base de Célula Las actividades de los compuestos 1-472 se determinaron en ensayos a base de célula que son diseñados para medir la señalización dependiente de la cinasa Janus . Los compuestos fueron serialmente diluidos en DMSO e incubados con células Set-2 (Germán Collection of Microorganisms and Cell Cultures (DSMZ) ; Braunschweig, Germany) , las cuales expresan la proteína mutante JAK2V617F, en placas microtituladoras de 96 cavidades por 1 hr a 37°C en medio RPMI a una densidad celular final de 105 células por cavidad y una concentración final DMSO de 0.57%. Los efectos mediados por el compuesto en la fosforilación de STAT5 fueron entonces medidos en los lisados de células incubadas usando la tecnología Meso Scale Discovery (MSD) (Gaithersburg, Mariland) de conformidad con el protocolo del fabricante y se determinaron los valores EC50. Alternativamente, compuestos diluidos serialmente se agregaron a células NK92 (American Type Culture Collection (ATCC) ; Manassas, VA) en placas microtituladoras de 96 cavidades en medio RPMI a una densidad celular final de 105 células por cavidad y una concentración final de DMSO de 0.57%. IL-12 recombinante humano (R&D systems; Minneapolis, MN) se agregó entonces a una concentración final de 10 ng/ml a las placas microtituladoras que contienen las células NK92 y el compuesto y las placas se incubaron por 1 hr a 37 °C. Los efectos mediados por el compuesto en la fosforilación de STAT4 fueron entonces medidos en los lisados de células incubadas usando la tecnología Meso Scale Discovery (MSD) (Gaithersburg, Mariland) de conformidad con el protocolo del fabricante y se determinaron los valores EC50.
Los compuestos de los Ejemplos 1-472 se probaron en los ensayos anteriores y se encontró que tienen valores IC50 para la inhibición de TYK2 de menos de aproximadamente 5 µ?. Los compuestos de los Ejemplos 1-28, 30-102, 104-134 y 136-215 se probaron en los ensayos anteriores y se encontró que tienen valores IC50 para la inhibición de TYK2 de menos de aproximadamente 1 µ?. Los compuestos de los Ejemplos 1-27, 30-86, 93-95, 97-102, 104, 106-114, 116-134 y 136-215 se probaron en los ensayos anteriores y se encontró que tienen valores IC50 para la inhibición de TYK2 de menos de aproximadamente 100 nM.
Las actividades para ciertos compuestos de Fórmulas la- IB en el ensayo anterior (Ejemplo A) se muestran en la Tabla A abajo.
Tabla A Ejemplos Preparativos Abreviaturas CD3OD Metanol Deuterado DCM Diclorometano DIPEA Diisopropiletilamina DMSO Dimetilsulfóxido DMF Dimetilformamida EtOAc Acetato de etilo EtOH Etanol HCl Ácido clorhídrico HM-N Isolute® HM-N es una forma modificada de tierra diatomácea IMS espíritus metilados industriales MeOH Metanol POCI3 Oxicloruro de fósforo NaH Hidruro de Sodio Na2S04 Sulfato de Sodio NaHC03 Bicarbonato de sodio NaOH Hidróxido de sodio Pd (PPh3) 4 Tetraquis (trifenilfosfina) aladio (0) NEt3 Trietilamina Pd2dba3 Tris- (dibencilidenacetona) dipaladio ( 0 ) Si-SPE Cartucho de cromatografía instantánea de sílice Isolute® pre-envasado Si-ISCO Cartucho de cromatografía instantánea de sílice ISCO® pre-envasado THF Tetrahidrofurano Condiciones Experimentales Generales Compuestos de esta invención pueden ser preparados de materiales de partida comercialmente disponibles usando los métodos generales ilustrados en la presente. Específicamente, ácido 2 , 6 -diclorobenzoico, cloruro de 2,6-diclorobenzoilo, ácido 2-cloro-6-fluorobenzoico, ácido 2,6-bis (trifluorometil) benzoico, ácido 2 , 6-dimetilbenzoico, ácido 2 -cloro-4 - (metilsulfonil ) benzoico, ácido 2 -clorobenzoico, ácido 2- (trifluorometil) benzoico, ácido 2- (trifluorometoxi) benzoico, ácido 2 , 6-difluorobenzoico, se adquirieron de Aldrich (St. Louis, MO) . 2-cloropiridin-3 , 4-diamina se adquirió de Synthonix (West Forest, NC) . 6-cloropirimidin-4 , 5 -diamina se adquirió de Princeton Biomolecular Research (Monmouth Junction, NJ) . Todos los químicos comerciales, que incluyen reactivos y solventes, se usaron como se recibieron.
Se realizaron experimentos de Cromatografía Líquida de Alta Presión - Espectrometría de Masas (LCMS) para determinar tiempos de retención (RT, por sus siglas en inglés) y iones de masa asociados usando uno de los siguientes métodos, con monitoreo detector UV a 220 nm y 254 nm, y barrido de espectrometría de masas 110-800 amu en modo de ionización ESI+.
Método A de LC/MS : columna: XBridge Cl 8, 4.6 X 50 mm, 3.5 mm; fase móvil: A agua (0.01% amoníaco), B CH3CN; gradiente: 5%-95% B en 8.0 min; velocidad de flujo: 1-2 mL/min; temperatura del horno 40 °C. LC/MS.
Método B: columna: AgilentSD-C18 , 2.1 X 30 mm, 1.8 um; fase móvil: A agua con 0.5% de TFA, B CH3CN con 0.5% de TFA en 8.5 min; velocidad de flujo 0.4 mL/min; temperatura del horno 40 °C.
Método C de LCMS : columna: XBridge C18, 4.6 X 50 mm, 3.5 mm; fase móvil: A agua (0.01% de NH4HC03) , B CH3CN; gradiente: 5%-95% B en 8.0 min; velocidad de flujo: 1-2 mL/min; temperatura del horno 40 °C.
Se registraron los espectros de 1H NMR a temperatura ambiente usando un espectrómetro Varían Unity Inova (400MHz) con una sonda de 5 mm de triple resonancia. Los cambios químicos son expresados en ppm con relación a tetrametilsilano . Se han usado las siguientes abreviaturas: br = señal amplia, s = singlete, d = doblete, dd = doblete doble, t = triplete, q cuartete, m = multiplete.
Se llevaron a cabo experimentos en microondas usando un Biotage Initiator 60™ el cual usa resonador de modo único y ajuste de cambio dinámico. Se pueden lograr temperaturas desde 40-250°C, y se pueden alcanzar presiones de hasta 30 bares.
Ejemplo i 4 -bromo-2 - (2 , 6 -diclorofenil ) - 1H- imidazol [4 , 5-c] iridina Método A: Etapa 1: A una mezcla de 2 -cloropiridin-3 , 4 -diamina (2.0 g, 13.93 mmol) , diisopropiletilamina (7.29 mL, 41.79 mmol) en CH2C12 (100 mL) y CH3CN (10 mi) enfriada a 0 °C, se agregó cloruro de 2 , 6 -diclorobenzoilo (2.92 g, 13.93 mmol) en forma de porciones. Después 50 mL de CH3CN se agregaron para disolver la mezcla de reacción y la reacción se calentó a 23 °C durante la noche. Monitoreando la reacción por LC-MS mostró completa conversión.
La mezcla se concentró a sequedad vía rotavapor para dar un residuo marrón, el cual entonces se trató con P0C13 (10.68 g, 69.65 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 120 °C durante la noche. Entonces, la mezcla de reacción se enfrió a 23 °C, se concentró vía rotavapor, y vertió cuidadosamente en hielo lentamente. Después de la neutralización con una solución acuosa saturada de NaHC03 a pH 7.0, la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL) , se lavó con salmuera, y secó sobre Na2S04 anhidro. La mezcla cruda se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 0-10% CH2Cl2/MeOH para dar el producto deseado (2.9 g, 70% de rendimiento). XH N R (DMS0-ds, 500 MHz) : d 13.75 (s, 1H) , 8.20 (m, 1H) , 7.73- 7.65 (m, 5H) . LCMS(ESI) m/z: 298.0 [M+H+] Etapa 2: 2- (2 , 6-diclorofenil) -lH-imidazol [4 , 5-c] piridin-4 -ol (0.2 g, 0.6 mmol) y una solución de HBr en AcOH (33%, 2 mL) se calentó a 90 °C durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y vertió en hielo seguido por adición de una K2C03 acuosa para neutralizar a pH 7.0. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL) , se lavó con salmuera, secó sobre Na2S04. La concentración vía rotavapor proporcionó el producto deseado como un sólido amarillo pálido (0.14 g, 70% de rendimiento). XH NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d 13.78 (s, 1H) , 8.18 (m, 1H) , 7.69 (m, 4H) . LCMS(ESI) m/z: 343 [M+H+] Método B: Etapa 1: Una mezcla de 2 -cloropiridin-3 , 4 -diamina (2.80 g, 19.4 mmol), ácido 2 , 6 -diclorobenzoico (3.71 g, 19.4 mmol) y ácido polifosfórico (50 g) se calentó a 190 °C por 3 horas con agitación. Entonces, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y vertió en hielo/agua. La mezcla resultante se neutralizó por adición de Na2C03 saturado. El producto crudo se recolectó por filtración, se lavó con agua, y secó para proporcionar un sólido marrón (5.4 g, 97% de rendimiento). *H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d 13.08 (s, 1H) , 11-21 (s, 1H) , 7.67 - 7.58 (m, 3H) , 7.15 (m, 1H) , 6.49 (d, J= 7.0 Hz, 1H) . LCMS(ESI) m/z: 280.0 [M+H+] Etapa 2: 2 - ( 2 , 6 -diclorofenil ) - 1H- imidazol [4 , 5 -c] piridin-4 -ol (5.4 g, 19.3 mmol) se agregó a la solución de POBr3 (20 mi) a 70 °C y la mezcla resultante entonces, se calentó a 110 °C por 3 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y vertió en hielo seguido por adición de Na2C03 saturado para neutralizar. Lo precipitado se recolectó por filtración para proporcionar el producto crudo el cual entonces, se purificó por cromatografía en columna (EtOAc/hexanos= 1:1) para dar el producto deseado como un sólido amarillo pálido (3.2 g, 48% de rendimiento). ?? NMR (DMSO-d6, 500 MHz) : d 13.78 (s, 1H) , 8.18 (m, 1H) , 7.69 (m, 4H) . LCMS(ESI) m/z: 343 [M+H+] Método C: Etapa 1: A un matraz de fondo redondo de 250 mi con un agitador magnético se agregaron 2-cloropiridin-3 , 4-diamina (1.00 g, 6.97 mmol), 2 , 6 -diclorobenzaldehído (1.28 g, 7.32 mmol), y acetato de amonio (537 mg, 6.97 mmol) en etanol absoluto. El matraz, holgadamente tapado, se calentó a 75 °C por 3 días. Después que la reacción se completó, el solvente se removió al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna con éter de petróleo/acetato de etilo (5:1) para dar el producto deseado como un sólido blanco (900 mg, 43% de rendimiento) . ¾ NMR (DMSO-d6, 500 MHz) : d 13.75 (s, 1H) , 8.20 (m, 1H) , 7.73-7.65 (m, 5H) .
LCMS(ESI) m/z: 298.0 [M+H+] Etapa 2: Una mezcla de 4-cloro-2- (2 , 6-diclorofenil )- 1H- imidazol [4 , 5 -c] piridina (500 mg, 1.70 mmol) y 33% de solución de HBr en HOAc (5.0 mi) se calentó a 90 °C por 15 horas. La reacción entonces se enfrió a 25 °C y vertió en hielo-agua. La mezcla resultante se neutralizó con una K2C03 acuosa y el sólido se recolectó por filtración, se lavó con agua y secó al vacío para dar el producto deseado como un sólido amarillo pálido (400 mg, 68% de rendimiento) . """H NMR (DMS0-d6, 500 Hz) : d 13.78 (s, 1H) , 8.18 (m, 1H) , 7.69 (m, 4H) . LCMS(ESI) m/z: 343.0 [M+H+] .
Ejemplo ii 6-cloro- 8- (2 , 6 -diclorofenil ) -9H-purina Método D: Una mezcla de 6-cloropirimidin-4 , 5 -diamina (200 mg, 1.4 mmol), cloruro de 2 , 6-diclorobenzoilo (288 mg, 1.4 mmol), cloruro de amonio (0.44 g, 8.4 mmol) en P0C13 (10 mi) se calentó a 100 °C por 15 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y cuidadosamente vertió en hielo/agua lentamente, neutralizada con NH40H (25%) a básica (pH 7-8) . La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x50 mL) y la capa orgánica se lavó con salmuera (3 x20 mi) , secó con Na2S04 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con EtOAc y éter de petróleo (1:5) para proporcionar el producto deseado (96 mg, 22% de rendimiento). ?? NMR (DMSO-ds, 500 MHz) : d 14.46 (s, 1H) , 8.83 (s, 1H) , 7.68-7.76 (m, 3H) . LCMS(ESI) m/z: 299.4 [M+H+] .
Método E: Etapa 1: Una mezcla de 6 -cloropirimidin-4 , 5 -diamina (3 g, 20.8 mmol) , ácido 2 , 6 -diclorobenzoico (4.33 g, 20.8 mmol) en ácido polifosfórico (PPA, 20 mL) se calentó a 190 °C por 4 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y cuidadosamente vertió en hielo/agua lentamente, neutralizada con Na2C03 a básica (pH 7-8) . La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL) y la capa orgánica se lavó con salmuera (3 x 50 mL) , secó sobre Na2S04, y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (EA= 100%) para proporcionar el producto deseado (2 g, 34% de rendimiento). ?? NMR (DMSO-d6, 500 Hz): d 13.82 (s, 0.5 H) , 13.56 (s, 0.5 H) , 12.41 (s, 0.5 H) , 12.33 (s, 0.5 H) , 12.37 (d, J = 38 Hz, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.60-7.68 (m, 3H) . LCMS(ESI) m/z: 281.0 [M+H+] Etapa 2: 8- (2 , 6-diclorofenil) -9H-purin-6-ol (2.0 g, 7.14 mmol) en P0C13 (20 mL) se calentó a 100 °C por 15 horas. El solvente se removió al vacío y el residuo cuidadosamente se vertió en hielo/agua, neutralizado con NH4OH (25%) a básico ( H 7-8) . La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 100 tmL) y la capa orgánica se lavó con salmuera (3 x 50 mL) , secó sobre Na2S04, y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (EA= 100%) para proporcionar el producto deseado (1.8 g, 85% de rendimiento) . XH NMR (DMS0-d6, 500 MHz) : d 14.46 (s, 1H) , 8.83 (s, 1H) , 7.68-7.76 (m, 3H) . LCMS(ESI) m/z: 299.4 [M+H+] .
Método F : A un matraz de 500 mL con un condensador se agregaron 6 -cloropirimidin-4 , 5-diamina (1.44 g, 10.0 mmol, 2-cloro-6-fluorobenzaldehído (1.58 g, 10.0 mmol) y FeCl3 (81 mg, 0.5 mmol) seguido por adición de EtOH (100 mL) . La mezcla se evacuó al vacío y rellenó con 0 tres veces. La reacción se calentó bajo 02 a 85 °C por 12 horas. Entonces, el solvente se removió al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna (MeOH: CHC12=1:20) para dar un sólido amarillo (4.3 g, 73%). XH NMR (DMSO-d6, 500 Hz): d 14.54 (br, 1H) , 8.86 (s, 1H) , 7.77 (dd, J = 18.0, 10.0 Hz , 1H) , 7.64 (d, J= 10.5 Hz, 1H) , 7.56 (t, J= 11.0 Hz, 1H) . LCMS(ESI) m/z: 283.0 [M+H+] .
Ejemplo iii 4 -bromo-2- (2 , 6-diclorofenil) -7-fluoro-lH-imidazol [4,5- c] piridina Etapa 1: Una mezcla de 2 -cloro-5-fluoropiridina (5.0 g, 38 mmol) y 12.5 mL de 50% de peróxido de hidrógeno en 102 mL de ácido trifluoroacético se calentó a 70-75 °C con agitación hasta que la TLC no mostró material de partida dejado. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad in vacuo y co-evaporó con tolueno (20 mL) dos veces. El residuo se diluyó con 20 mL de agua y 100 mL de cloruro de metileno y neutralizó por adición por goteo de 28% de solución de hidróxido de amonio. La capa acuosa además se extrajo con cloruro de metileno (100 mL) y los orgánicos combinados se secaron, filtraron y evaporaron. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH/CH2Cl2, 1:10) para dar 2-Cloro-5-fluoropiridin-l-óxido (4.2 g, rendimiento: 74%) ?. NMR (CDCl3, 400 MHz) d 8.31 (dd, J= 2.0, 8.5 Hz, 1H) , 7.49 (m, 1H) , 7.07 (m, 1H) . LCMS(ESI) m/z: 149.5 [M+H+] Etapa 2: 2-Cloro-5-fluoropiridin-N-óxido (1.65 g, 11.0 mmol) se agregó gradualmente a 22 mL de ácido azufreico concentrado. Entonces, 4.7 g de nitrato de potasio se agregaron mientras se agita.
La mezcla de reacción se calentó a 120 °C por 2 hrs, enfriada a temperatura ambiente, y vertió cuidadosamente sobre 80 g de hielo triturado. La solución se neutralizó por adición por goteo de 28% de hidróxido de amonio con agitación, mientras la temperatura se mantuvo por debajo de 15 °C con un baño de hielo. Los cristales amarillo ligero precipitados se recolectaron por filtración, se lavaron con hielo-agua, y secaron para dar el producto' deseado (1.2 g, rendimiento: 59%). XH NMR (DMSO-ds, 400 MHz) d 9.12 (m, 1 H) , 8.70 (m, 1 H) . LCMS(ESI) m/z: 194.5 [M+H+] Etapa 3: Una mezcla de 2-cloro-5-fluoro-4-nitropiridin-l-óxido (0.75 g, 3.9 mmol) y 0.8 g de níquel Raney en 40 mL de alcohol etílico anhidro se hidrogenó a 40 psi en un aparato de hidrogenación Parr por 3 horas cuando la TLC mostró que el material de partida ha desaparecido y se detectó una mancha de nuevo producto. El catalizador se removió por filtración y se lavó cuidadosamente con alcohol etílico (2 x 20 mi) . Lo filtrado combinado se evaporó in vacuo para dar el producto deseado 4-Amino-2-cloro-5-fluoropiridina (0.25 g, rendimiento: 44%). 1H NMR (CDC13, 400 MHz) d 7.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 6.65 (d, J= 6.0 Hz , 1H) , 4.52 (br s, 2H) . LCMS(ESI) m/z: 113.4 [M+H+] .
Etapa 4: 4-Amino-2-cloro-5-fluoropiridina (0.77 g, 4.7 mmol) se agregó cuidadosamente a 7.5 mL de ácido azufreico concentrado a 0-5 °C (baño de hielo) con agitación para dar una solución. Nitrato de potasio (1.1 g, 10 mmol) se agregó gradualmente a la solución durante un periodo de 10 min mientras la temperatura interna se mantuvo por debajo de 5 °C. La mezcla de reacción además se agitó a 0-5 °C por 1 hr y a temperatura ambiente por 10 min cuando la TLC mostró que todo el material de partida ha desaparecido y se formó un nuevo producto. La mezcla se vertió cuidadosamente sobre 30 g de hielo triturado. La solución resultante se extrajo con cloruro de metileno (2 x 20 raL) . Los orgánicos combinados se secaron, filtraron, y concentraron para dar el producto crudo (0.56 g, rendimiento: 61 %) , el cual se llevó directamente a la siguiente etapa sin purificación. LCMS(ESI) m/z: 192.6 [M+H+] .
Etapa 5: 2-Cloro-5 - fluoro-4 -nitroaminopiridina (560 mg, 2.9 mmol) se agregó cuidadosamente a 4.5 mL de ácido azufreico concentrado. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 12 hrs cuando la TLC mostró que el material de partida ha desaparecido y ha formado un nuevo producto. La mezcla entonces se vertió sobre 11 g de hielo triturado con agitación. La solución resultante se mezcló con 20 mL de cloruro de metileno y neutralizó por adición por goteo de 28% de hidróxido de amonio con agitación mientras la temperatura interna se mantuvo por debajo de 5 °C en un baño de hielo salado. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (2 x 20 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, filtraron, evaporaron in vacuo para dar el producto crudo (450 mg, rendimiento: 80%), el cual se llevó a la siguiente etapa sin purificación. LCMS(ESI) m/z: 192.6 [M+H+] .
Etapa 6: Una mezcla de 4-amino-2-cloro-5-fluoro-3-nitropiridina (0.45 g, 2.3 mmol) y 0.6 g de níquel Raney en 10 mL de alcohol etílico anhidro se hidrogenó a 36 psi en un aparato de hidrogenación Parr por 2 hrs cuando la TLC mostró que el material de partida ha desaparecido. El catalizador se removió por filtración y se lavó cuidadosamente con alcohol etílico (2 x 10 mL) . Lo filtrado combinado se evaporó in vacuo para dar un residuo, el cual se purificó por cromatografía en gel de sílice (CH2C12 : EtOH, 20:1) para dar el producto deseado (0.26 g, rendimiento: 68%) 1H MR (DMS0-d6, 400 MHz) d 7.45 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) , 5.80 (br s, 2 H) , 4.98 (br s, 2 H) .
Etapa 7: A un matraz de fondo redondo de 50 mL con un agitador magnético se agregaron 2-cloro-3, 4-diamino-5-fluoropiridina (200 mg, 1-2 mmol) , 2 , 6 -diclorobenzaldehído (220 mg, 1-2 mmol), y FeCl3 (10 mg, 0.06 mmol) en etanol absoluto (2 mL) y dioxano (10 mL) . La mezcla se calentó a 75 °C con un balón de oxígeno por 10 hrs. Después que la reacción se completó, el solvente se removió parcialmente al vacío y el residuo se vertió en hielo y K2C03 sat . (20 mL) . La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (20 mL) . La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (20 mL) nuevamente. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, filtraron, evaporaron in vacuo para dar el producto crudo (250 mg, rendimiento: 64%), el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación. LCMS(ESI) m/z: 317.6 [M+H+] .
Etapa 8: Una mezcla de -cloro- 7 - fluoro-2 - (2 , 6 -diclorofenil) -IH-imidazol [4 , 5-c] iridina (250 mg, 0.8 mmol) y TMSBr (0.2 mL, 1.5 mmol) en propil nitrilo (10 mL) se calentó a 120 °C por 12 hrs . La reacción entonces se enfrió a 23 °C y vertió en K2C03 sat . -agua helada (20 mL) . La mezcla se extrajo con diclorometano (20 mL) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (10 mL) , secó sobre MgS04, filtró, evaporó in vacuo.
El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (CH2C12 : MeOH, 10:1) para dar el producto deseado (240 mg, rendimiento: 84%) 2H NMR (DMS0-d6, 500 MHz) : d 14.42 (s, 1H) , 8.20 (d, 1H) , 7.71 (m, 3H) . LCMS(ESI) m/z: 362.1 [M+H+] .
Ejemplo 1 2- (2 , 6 -diclorofeil) -N- (piridin-2 - il ) -1H-imidazol [4 , 5-c] iridin-4 -amina La mezcla de 4 -bromo-2 - (2 , 6-diclorofenil ) -1H-imidazol [4 , 5-c] piridina (20 mg, 0.058 mmol), piridin-2 -amina (7.1 mg, 0.076 mmol), Pd2(dba)3 (1.6 mg, 0.0040 mmol), XantPhos (0.70 mg, 0.0010 mmol), Cs2C03 (38 mg, 0.12 mmol) en 1,4-Dioxano (1.5 mi) y DME (0.50 mi) se desgasificó con N2 por 1 min. La mezcla resultante se irradió en un reactor de microondas a 150 °C por 2 horas y enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se filtró con Celite y lo filtrado se concentró y purificó por prep-HPLC (Gilson GX 281, Shim-pack PRC-ODS 250 mm x 20 mm x 2, gradiente: CH3CN/10 mm/L de NH4HCO3, 17 min) para dar el producto deseado como un sólido blanco (5 mg, 24% de rendimiento) . XH NMR ( eOH-d4, 500 MHz) : d 8.34 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 7.90 (d, J = 8.0 Hz , 1H) , 7.82 (m, 2H) , 7.55 (m, 2H) , 7.51 (m, 1H) , 7.29 (d, J= 8.0 Hz, 1H) , 7.06 (m, 1H) . LC-MS (ESI) m/z: 356.1 [M+H+] .
Ejemplo 2 2-(4-(4-(2-(2, 6-diclorofenil) -3H-imidazol [4, 5 -c] piridin-4 - ilamino) -6-metilpirimidin-2 - il ) piperazin-1- il ) etanol Etapa 1: A la suspensión de 2-cloro-6-metilpirimidin-4 -amina (0.300 g, 2.08 mmol) en etanol (2.0 mi) se agregaron 2 - (piperazin- 1- il ) etanol (0.810 g, 6.25 mmol) y diisopropiletilamina (1.5 mL) . La mezcla entonces se calentó a 150 °C bajo microondas por 3 horas. Después de la concentración vía rotavapor, el producto crudo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/hexanos= 1: 1) para dar el producto deseado (0.45 g, 90% de rendimiento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) : d 6.24 (s, 2H) , 5.58 (s, 1H) , 4.43 (m, 1H) , 3.60-3.35 (m, 6H) , 2.40-2.37 (m, 6H) , 2.03 (s, 3H) . LCMS(ESI) m/z: 238.2 [M+H+] Etapa 2: La reacción de acoplamiento de 4-bromo-2- (2 , 6-diclorofenil) -lH-imidazol [4 , 5-c] piridina con 2-(4-(4-amino-6-metilpirimidin-2-il)piperazin-l-il) etanol siguió el mismo procedimiento como en el Ejemplo 1, 68 mg, 47% de rendimiento. H NMR (DMS0-d6, 500 MHz): d 13.34 (s, 1H) , 8.35 (s, 1H) , 8.07 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 7.66 (m, 4H) , 7.26 (m, 1H) , 4.42 (s, 1H) , 3.68 (m, 4H) , 3.52 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 2.40 (m, 6H) , 2.27 (m, 3H) . LCMS(ESI) m/z: 499.4 [M+H+] Ejemplo 3 2- (2 , 6-diclorofenil) -N- (lH-pirazol-4-il) -3H-imidazol [4 , 5-c] - piridin-4 -amina Etapa 1: Una mezcla de 4 -nitro- lH-pirazol (1.13 g, 10 mmol) , DMAP (0.24 g, 2.0 mmol), (Boc)20 (2.0 g, 9.0 mmol)) en CH2C12 (150 mi) se agitó a 25 °C por 3 horas . El solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con EtO Ac/éter de petróleo (1/6) para proporcionar el producto crudo 4-nitro-lH-pirazol-l-carboxilato de tere-butilo (1.3 g, 70% de rendimiento) . 1H NMR (DMS0-d6í 500 MHz) : d 8.78 (s, 1H) , 8.22 (s, 1H) , 1.69 (s, 9H) .
Etapa 2 : A un matraz de 500 mL se agregaron terc-butil-4-nitro-lH-pirazol-l-carboxilato (1.15 g, 5.00 mmol) , 10% Pd/C (300 mg) seguido por adición de MeOH (150 mi) . La mezcla resultante se agitó a 60 °C bajo balón de H2 por 15 horas. La mezcla se filtró con Celite y lo filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con EtOAc/éter de petróleo (1/6) para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo (0.6 g, 62% de rendimiento) . ?. NMR (DMS0-d6 500 MHz) : d 7.34 (s, 1H) , 7.32 (s, 1H) , 4.40 (s, 2H) , 1.53 (s, 9H) .
Etapa 3: A un tubo de microondas se agregó 4-bromo-2- (2 , 6-diclorofenil) -lH-imidazo- [4 , 5-c] -piridina (0.050 g, 0.15 mmol), terc-butil-4-amino-lH-pirazole-l-carboxilato (0.032 g, 0.17 mmol), Pd2(dba)3 (0.013 g, 0.015 mmol) , XantPhos (0.017 g, 0.03 mmol) , Cs2C03 (0.098 g, 0.03 mmol) y dioxano (1-2 mi) . La mezcla se desgasificó con N2 por 1 min. La mezcla resultante se irradió en un reactor de microondas a 160 °C por 2 horas y después, enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se filtró con Celite y lo filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por prep-HPLC (Gilson GX 281, Shim-pack PRC-ODS 250 mm x 20 mm x 2, gradiente: CH3CN/10 mm/L NH4HCO3, 17 min) para dar el producto deseado (15 mg, 15% de rendimiento). XH NMR (MeOD-d4, 500 MHz) : d 8.09 (s, 1H) , 7.90 (d, J = 5.5 Hz, 1H) , 7.76 (s, 1H) , 7.59 (m, 3H) , 6.97 (d, J = 5.5 Hz, 1H) . LCMS(ESI) m/z: 345.2 [M+H+] .
Ejemplo 4 N- (6-cloropirimidin-4-il) -2- (2 , 6 -diclorofenil ) -3H- imidazo- [4 , 5 -c] piridin-4 -amina A un tubo de microondas se agregó 4-bromo-2- (2,6-diclorofenil) -lH-imidazol [4,5-c] -piridina (0.100 g, 0.29 mmol), 2 -cloro- 6 - isopropilpir imidin-4 -amina (0.034 g, 0.26 mmol), Pd2(dba)3 (0.026 g, 0.029 mmol) , XantPhos (0.034 g, 0.058 mmol), Cs2C03 (0.189 g, 0.58 mmol) y dioxano (3 mi) . La mezcla se desgasificó con N2 por 1 min. La mezcla resultante se irradió en un reactor de microondas a 140 °C por 1.5 horas y enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y lo filtrado se concentró y purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con EtOAc/éter de petróleo (1:1.5) para dar el producto deseado (50 mg , 44% de rendimiento) . 1H NMR (MeOH-d4, 500 MHz) : d 8.56 (s, 1H) , 8.22 (m, 1H) , 7.66-7.59 (m, 4H), 7.37 (d, J= 5.0 Hz, 1H) . LCMS(ESI) m/z: 391.6 [M+H+] .
Ejemplo 5 2- (2,6-diclorofenil) -N- (6-morfolinopirimidin-4 - il) - 3H-imidazol [4,5-c]piridin-4- amina A una suspensión de N - ( 6 - cloropi rimidin - 4 -il) -2- (2,6-diclorofenil) -3H-imidazol [4, 5-c]piridin-4-amina (0.080 g, 0.20 mmol) en etanol (1.5 mL) se agregaron di isoprop i 1 et i 1 amina (0.2 mL) y morfolina (0.088 g, 1.0 mmol) . La mezcla resultante se calentó a 130 °C bajo microondas por 30 min. El solvente se removió al vacío y el residuo se purificó por prep-HPLC (Gilson GX 281, Shim-pack PRC-ODS 250 mm x 20 mm x 2, gradiente: CH3CN/10 mm/L NH4HC03 , 17 min) para dar el producto deseado (25 mg, 28% de rendimiento) . XH NMR (DMSO-d6, 500 MHz) : d 13.36 (s, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 8.26 (s, 1H), 8.09 (m, 1H) , 7.88(m, 1H) , 7.67m, 3H) , 7.26(s, 1?) , 3.70 (m, 4H), 3.56 (m, 4H) . LCMS(ESI) m/z: 442.3 [M+H+] .
Ejemplo 6 2- (2-cloro-6-fluo ofenil) - N- (pirazin-2-il) -3H- imidazol [4,5-c] -piridin-4-amina Etapa 1: Preparación de 4 - bromo - 2 - ( 2 - c loro - 6 -fluorofenil) -lH-imidazol [ 4 , 5 - c ] p i ridina , partiendo con 2 - c loropi ridin- 3 , 4 - di amina y ácido 2-cloro-6-f luorobenzoico , siguiendo el mismo procedimiento como en el Método B. 2.6 g, 80% de rendimiento por 2 etapas. XH NMR (DMS0-d6, 500 MHz) : d 13.82 (s, 1 H), 8.19 (d, J = 5.5 Hz, 1 H) , 7.61 (m, 4H) . LCMS(ESI) m/z: 326.6 [M+H+] Etapa 2: La reacción de acoplamiento de 4-bromo-2- (2-cloro-S-fluorofenil) -lH-imidazol [4,5-c] -piridina con pirazi - 2 - amina siguió el mismo procedimiento como en el Ejemplo 1. 58 mg , 56% de rendimiento. XH NMR (DMSO-d6, 500 MHz) : d 9.74 (s, 1H) , 8.91 (s, 1 H) , 8.28 (m, 1 H) , 8.17 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 7.94 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.53 (m, 3H) , 7.20 (d, J = 5.5 Hz, 1H) . LCMS(ESI) m/z : 340.7 [M+H+] .
Ejemplo 7 N- (2 - ( 2 , 6 -diclorofenil ) -3H-imidazol [4, 5-c] pi idin-4 - il) tiazol-5-carboxamida Etapa 1: A la suspensión de ácido tiazol-5-carboxílico (0.30 g, 2.32 mmol) en tolueno (10 mL) se agregó cloruro de tionilo (2 mL) . La mezcla resultante se sometió a reflujo por 1.5 horas y el solvente entonces se removió al vacío. El residuo se disolvió en THF anhidro (10 mL) y se burbujeó entonces NH3 en solución por 10 min. La mezcla se concentró al vacío y se lavó con tolueno para dar el producto crudo (0.23 g, rendimiento: 77%). ?? NMR (DMS0-d6, 500 MHz ) : d 9.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.45 (d, J = 2.0 Hz , 1 H) , 8.18 (s, 1H) , 7.68 (s, 1H) . LCMS(ESI) m/z: 128.15 [M+H+] .
Etapa 2: A un tubo de microondas se agregó 4-bromo-2- (2, 6-diclorofenil) -lH-imidazo- [4, 5-c]piridina (0.050 g, 0.15 mmol), tiazol-5-carboxamida (0.036 g, 0.28 mmol), Pd2(dba)3 (0.013 g, 0.015 mmol), XantPhos (0.034 g, 0.03 mmol), Cs2C03 (0.098 g, 0.3 mmol) y dioxano (1-2 mL) . La mezcla se desgasificó con N2 por 1 min. La mezcla resultante se irradió en un reactor de microondas a 150 °C por 1 hora y después, enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y lo filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por prep-HPLC (Gilson GX 281, Shim-pack PRC-ODS 250 mm x 20 mm x 2, gradiente: CH3CN/10 mra/L NH4HC03 , 17 min) para dar el producto deseado (12 mg, 14% de rendimiento) . 1H N R (DMSO-d6, 500 MHz ) : d 9.17 (s, 1 H) , 8.71 (s, 1H) , 8.10 (s, 1 H) , 7.64-7.55 (m, 3H) , 7.52 (m, 1 H) . LCMS(ESI) m/z: 390.0 [M+H+] .
Ejemplos 8 y 9 (IR, 2R) y (1S, 2S ) -N- ( 2 - ( 2 , 6 -diclorofenil ) - 3H- imidazol [4 , 5 - c] piridin-4 - il ) -2 -fluorociclopropancarboxamida Etapa 1: A una solución de ácido cis-2-fluorociclopropancarboxílico (1.32 g, 12.7 mmol) y Et3N (1.92 g, 19.0 mmol) en acetona seca (25 mi) a 0 °C se agregó cloroformiato de etilo (2.06 g, 19.0 mmol) por goteo. La mezcla de reacción entonces se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. El sólido blanco precipitado entonces se filtró. A la filtración se agregó hidróxido de amonio (7.94 g, 63.4 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla entonces se concentró a un semi-sólido el cual se trituró con EtOAc para dar la mezcla de (IR, 2R) y (1S, 2S) -2 -fluorociclopropancarboxamida como un sólido blancuzco (1.01 g, 78% de rendimiento) . 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) d 4.87-4.79 (m, 0.5H) , 4.70-4.62 (m, 0.5H), 1.85- 1.73 (m, 1H) , 1.61 (dtd, J = 22.9, 7.1, 3.6 Hz, 1 H) , 1.07 (m, 1H) .
Etapa 2 : A un tubo de microondas se agregó 4-bromo-2- (2 , 6-diclorofenil) - 1H- imidazo- [4 , 5-c] iridina (0.070 g, 0.20 mmol), cis-2-fluorociclopropancarboxamida (0.032 g, 0.31 mmol) , Pd2(dba)3 (0.018 g, 0.020 mmol), XantPhos (0.023 g, 0.04 mmol), Cs2C03 (0.163 g, 0.50 mmol) y dioxano (1-2 mi). La mezcla se desgasificó con N2 por 1 min. La mezcla resultante se irradió en un reactor de microondas a 150 °C por 1 hora y después, enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y lo filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por prep-TLC (EtOAc/PE=l: 1) para dar la mezcla cruda la cual entonces se purificó por prep-HPLC quiral (AS-H, SFC con CH3OH/0.1 % DEA como co-solvente, 10 min) para dar dos productos deseados como sigue.
Primer pico de elución: 12 mg, 16% de rendimiento. > 98% ee (3.14 min, AS-H, SFC con CH3OH/0.I % DEA como co-solvente, 5 min). ¾ NMR (MeOH-d4, 500 MHz) : d 8.04 (d, J = 5.5 Hz, 1H) , 7.49 (m, 3H) , 7.42 (d J = 5.5 Hz, 1 H) , 4.88- 4.74 (m, 1 H) , 2.11 (m, 1H) , 1.76 (m, 1H) , 1.19 (m, 2H) . LCMS(ESI) m/z: 365.2 [M+H+] .
Segundo pico de elución: 8 mg, 10% de rendimiento. > 97% ee (3.75 min, AS-H, SFC con CH3OH/0.1 % DEA como co-solvente, 5 min) . XH NMR (MeOH-d4f 500 MHz) : d 8.04 (d, J = 5.5 Hz, 1H) , 7.51-7.48 (m, 3H) , 7.42 (d, J = 5.5 Hz , 1 H) , 4.88 (m, 1H) , 2.11 (m, 1H) , 1.76 (m, 1H) , 1.25-1.12 (m, 2H) . LC S(ESI) m/z: 365.0 [M+H+] .
Ejemplo 10 N- (2 - (2 , 6 -dicloro-4 -cianofenil ) -3H-imidazol [4 , 5 -c] piridin-4 - il) ciclopropancarboxamida Etapa 1: 4 -amino-2 , 6 -diclorofenol (100 g, 0.56 mol) y dicarbonato de di-terc-butilo (146 g, 0.73 mol) se disolvieron en dioxano (1.5 L) , y la mezcla se agitó a 110 °C durante la noche . El solvente se evaporó para proporcionar el 3 , 5-dicloro-4 -hidroxifenilcarbamato de tere-butilo crudo (220 g) el cual se usó directamente en la siguiente etapa. 3 , 5-dicloro-4-hidroxifenilcarbamato de tere-butilo (220 g, crudo) y 2 , 6 -dimetilpiridina (78 g, 0.73 mol) se disolvieron en diclorometano (2.0 L) . Se agregó anhídrido trifluorometansulfónico (174 g, 0.62 mol) por goteo a -78 °C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. El solvente se evaporó, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc 40:1) para dar el compuesto deseado (196 g, rendimiento 84%). XH NMR (CDC13) d 7.51 (s, 2H) , 6.60 (brs, 1H) , 1.52 (s, 9H) .
Etapa 2: Una mezcla de trifluorometansulfonato de 4- (terc-butoxicarbonilamino) -2, 6 -diclorofenilo (14 g, 34 mmol) , dppp (1.4 g, 3.4 mmol), Pd(OAc)2 (0.84 g, 3.4 mol) y Et3N (19.6 mi) en MeOH (112 mL) y DMF (224 mL) se sometió a reflujo bajo una atmósfera de monóxido de carbono (10 atm) durante la noche. El solvente se evaporó, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc 80: 1) para dar el compuesto deseado (6.5 g, rendimiento 60%). XH NMR (CDC13) d 7.40 (s, 2H) , 6.56 (brs, 1H) , 3.94 (s, 3H) , 1.51 (s, 9H) .
Etapa 3: Una solución de 4- (terc-butoxi carbonilamino) -2 , 6 -diclorobenzoato de metilo (65 g, 0.49 mol) en H2S04/EtOAc (3 N, 20 mL) se agitó a temperatura ambiente por 2 hrs . La mezcla de reacción se filtró, y el sólido se recolectó para proporcionar el producto (60 g, 92% de rendimiento). XH NMR (DMSO) d 8.40 (brs, 3H) , 6.61 (s, 2H) , 3.80 (s, 3H) .
Etapa 4: 4-araino-2 , 6 -diclorobenzoato de metilo (104 g, 0.14 mol) se agregó a HC1 conc . (884 mL) en un matraz de fondo redondo de 5L, y la mezcla se enfrió en un baño de hielo/alcohol. Una solución de nitrito de sodio (55.2 g, 0.8 mol) en agua (312 mL) se goteó lentamente al intervalo de temperatura de 5 °C y 0 °C con agitación vigorosa. 30 min después, la mezcla se filtró y lo filtrado se agregó en una solución pre-enfriada de yoduro de potasio (352.3 g, 2.12 mol) con agitación mecánica. Un precipitado negro apareció con la adición. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (1 L) y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (1 L) nuevamente. La fase orgánica oscura combinada se lavó por ser clara con solución saturada de NaHS03. Después de secarse sobre Na2S04 y ser concentrada vía rotavapor, el producto crudo además se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc 50/1) para dar el producto deseado (140 g, rendimiento 90%) como un aceite amarillo. 1H NMR (CDC13) d 7.70 (s, 2H) , 3.97 (s, 3H) .
Etapa 5: 2 , 6-dicloro-4-yodobenzoato de metilo (46 g, 0.14 mol) se disolvió en piridina (1380 mL) y agua (230 mL) . Yoduro de litio (37.2g, 0.28 mol) se agregó en una porción. La mezcla resultante se calentó a 130 °C por 30 horas. El solvente se removió. El residuo se disolvió en 2N HC1 (500 mL) y extrajo con acetato de etilo (3 x 1 L) . La fase orgánica combinada se secó sobre Na2S04 y se concentró vía rotavapor. El residuo se disolvió en N-metil morfolina (5 mL) y se concentró nuevamente. El residuo se diluyó con 2N HC1 (100 mL) y extrajo con diclorometano (3 x 100 mL) . Las fases orgánicas se combinaron, secaron y concentraron para dar el producto objetivo (39 g, 88%). XH NMR (DMSO) d 14.26 (brs, 1H) , 7.99 (s, 2H) .
Etapa 6: La preparación de 4-bromo-2- (2 , 6-dicloro- 4-yodofenil) -3H-imidazol [4 , 5-c] piridina, partiendo con 2-cloropiridin-3 , 4 -diamina y ácido 2 , 6 -dicloro-4 -yodobenzoico, siguió el procedimiento como en el Método B. 13 g, 40% de rendimiento por 2 etapas. ¾ NMR (DMS0-d6, 500 MHz) : d 13.77 (br, 1H) , 8.19-8.17 (m, 3H) , 7.70 (d, J = 5.0 Hz, 1H) . LCMS (ESI) m/z: 469.8 [M+H+] .
Etapa 7: Una mezcla de 4-bromo-2- (2 , 6-dicloro-4-iodofenil) -3H-imidazol [4 , 5-c] iridina (5.0 g, 10.7 mmol) , Zn(CN)2 (2.5 g, 21 mmol), Pd(PPh3)4 (1-1 g, 0.94 mmol) en DMF seco (100 mi) se calentó a 80 °C bajo atmósfera de nitrógeno por 2.5 horas. La TLC mostró la completa conversión. Acetato de etilo (100 mL) se agregó para apagar la reacción. Después de la filtración para remover el sólido insoluble, se agregó agua (100 mL) . La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (50 mL) por tres veces. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, secó sobre Na2S04, y después, se concentró. El residuo se purificó sobre gel de sílice para dar el producto como un sólido amarillo pálido (2.7 g, 67% de rendimiento). ¾ MR: (DMS0-d6, 500 MHz): d 14.00 (br, 1H) , 8.39 (s, 2H) , 8.19 (s, 1H) , 7.74 (s, 1H) . LCMS (ESI) m/z: 368.9 [M+H+] .
Etapa 8: A un tubo de microondas se agregó 4- (4-bromo- 1H- imidazol [4 , 5-c] piridin-2-il) -3 , 5 -diclorobenzonitrilo (0.10 g, 0.27 mmol), ciclopropancarboxamida (0.069 g, 0.81 raraol), Pd2(dba)3 (0.036 g, 0.040 mmol), XantPhos (0.017 g, 0.030 mmol), Cs2C03 (0.26 g, 0.81 mmol) y dioxano (3.0 mL) . La mezcla se desgasificó con N2 por 10 min. La mezcla resultante se irradió en un reactor de microondas a 160 °C por 2 horas y después, enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se filtró con Celite y lo filtrado se concentró y purificó por prep-TLC para dar el producto deseado como un sólido blanco (15 mg, 15 % de rendimiento). Hí N R (MeOR-d4, 500 MHz) : d 7.95 (s, 2H) , 7.54 (m, 1H) , 7.45 (m, 1H) , 1.90 (m, 1H) , 1-23-1.18 (m, 2H) , 1.00 - 0.88 (m, 2H) . LCMS(ESI) m/z: 372.0 [M+H+] .
Ejemplo 11 1- (2- (2, 6-diclorofenil) -3H-imidazol [4, 5-c] piridin-4 - il) -3- metilurea A un tubo de microondas se agregó 4 -bromo-2 - ( 2 , 6 -diclorofenil) -lH-imidazo- [4 , 5-c] iridina (0.050 g, 0.15 mmol), 1-metilurea (0.031 g, 0.3 mmol), Pd2(dba)3 (0.013 g, 0.015 mmol), XantPhos (0.034 g, 0.030 mmol), Cs2C03 (0.147 g, 0.45 mmol) y dioxano (1.0 mL) . La mezcla se desgasificó con N2 por 1 min. La mezcla resultante se irradió en un reactor de microondas a 150 °C por 1 hora y después, enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y lo filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por prep-HPLC (Gilson GX 281, Shim-pack PRC-ODS 250 mm x 20 mm x 2, gradiente: CH3CN/10 mm/L NH4HCO3, 17 min) para dar el producto deseado (21 mg , 40% de rendimiento) . 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) : d 12.70 (s, 1H) , 9.34 (s, 1H) , 8.48 (s, 1H) , 7.97 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 7.67 (m, 3H) , 7.26 (d, J = 5.5 Hz, 1H) , 2.83 (d, J= 5.0 Hz , 3H) . LCMS(ESI) m/z : 336.2 [ + H+] .
Ejemplos 12 y 13 N- (2- (2,6-diclorofenil) -l-metil-lH-imidazol [4,5- c] iridin-4- il ) ciclopropancarboxamida y N- (2- (2,6- diclorofenil) -3 -met i l-3H-imidazol [4,5-c]piridin-4- il) ciclopropancarboxamida Etapa 1: A una solución de -bromo-2 - ( 2 , 6 -dic lorof eni 1 ) - 1H- imidazol [ , 5 - c ] pir idina (1.0 g, 2.9 mmol) en DMF (5 mL) a 23 °C se agregó hidruro de sodio (0.11 g, 4.4 mmol) . La mezcla se dejó agitar a 23 °C por 30 min antes de agregar yodometano (0.46 g, 3.2 mmol) en una porción y la mezcla se agitó a 23 °C durante la noche. La mezcla de reacción se apagó con agua (50 mL) , se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mi) . La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, y después, se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con diclorometano/metanol (10:1) para dar el producto deseados como una mezcla (0.65 g, 62% de rendimiento) . LC S(ESI) m/z: 358.1 [ +H+] .
Etapa 2: La reacción de acoplamiento Buch ald siguió el mismo procedimiento como en el Ejemplo 1. La mezcla se separó por SFC Quiral (Columna Prep Berger MG2 Chiral Technology (250 x 21-2 mm, 5 uní; Condiciones: isocrática a % de Metanol a 50 ml/min, 100 bars, 40 °C, 254nm) para dar los dos productos deseados como sigue. 35 mg, 38% de rendimiento. 1H NMR: (DMSO-d6, 500 MHz) : d 10.41 (s, 1H) , 8.18 (d, J = 5.5 Hz , 1H) , 7.72 (m, 3H) , 7.55 (d, J = 5.5 Hz, 1H) , 3.63 (s, 3H) , 2.15 (m, 1H) , 0.80 (m, 4H) . LC S(ESI) m/z: 361.1 [M+H+] . 3 mg, 3% de rendimiento. ¾ NMR : (DMSO-d6, 400 MHz) : d 10.69 (s, 1H) , 8.21 (d, J = 5.5 Hz, 7.70 (m, 4H) , 3.59 (s, 3H) , 1.94 (m, 1H) , 0.84 (m, 4H) . LC S(ESI) m/z: 361.0 [M+H+] .
Ejemplo 14 8- (2, 6-diclorofenil) -N- (pirimidin-4 - il ) - 9H-purin-6-amina A un tubo de microondas se agregó 6-cloro-8- (2 , 6-diclorofenil ) - 9H-purina (0.12 g, 0.40 mmol) , pirimidin-4-amina (0.048 g, 0.48 mmol), Pd2(dba)3 (0.036 g, 0.040 mmol), XantPhos (0.048 g, 0.080 mmol), Cs2C03 (0.26 g, 0.80 mmol) y dioxano (3.0 mi) . La mezcla se desgasificó con N2 por 10 min. La mezcla resultante se irradió en un reactor de microondas a 160 °C por 2 horas y después, enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se filtró con Celite y lo filtrado se concentró y re-disolvió en DMF por HPLC preparativa (Gilson GX 281, Shim-pack PRC-ODS 250 mm x 20 mm x 2, gradiente: CH3CN/10 mm/L NH4HC03, 17 min) para dar el producto deseado como un sólido blanco (14 rag, 9.8 % de rendimiento) . XU NMR (DMS0-d6, 500 MHz , ) : d 13.91 (s, 1H) , 10.37 (s, 1H) , 8.85 (s, 1H) , 8.67 (s, 1H) , 8.64 (d, J= 6.0 Hz, 1H) , 8.42 (s, 1H) , 7.65-7.73 (m, 3H) . LCMS(ESI) m/z: 358.0 [M+H+] .
Ejemplo 15 N- (8- (2 , 6-diclorofenil) -7H-purin-6-il) ciclopropancarboxamida A un tubo de microondas se agregó 6-cloro-8- (2 , 6-diclorofenil) -9H-purina (0.12 g, 0.40 mmol) , ciclopropancarboxamida (0.041 g, 0.48 mmol), Pd2 (dba) 3 (0.036 g, 0.040 mmol), XantPhos (0.048 g, 0.080 mmol) , Cs2C03 (0.260 g, 0.80 mmol) y dioxano (3.0 mL) . La mezcla se desgasificó con N2 por 10 min. La mezcla resultante se irradió en un reactor de microondas a 160 °C por 2 horas y después, enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se filtró con Celite y lo filtrado se concentró y re-disolvió en DMF por HPLC preparativa (Gilson GX 281, Shim-pack PRC-ODS 250 mm x 20 mm x 2, gradiente: CH3CN/10 mm/L NH HC03, 17 min) para dar el producto deseado como un sólido blanco (12 mg, 8.5 % de rendimiento) . XK NMR (DMSO-d6, 500 Hz) : d 12.42 (s, 1H) , 11.55 (s, 1H) , 8.69 (s, 1H) , 7.60 7.66 (m, 3H) , 2.17 (s, 1H) , 0.92-0.96 (m, 4H) . LCMS(ESI) m/z: 348.1 [M+H+] .
Ejemplo 16 2- (2 , 6 -diclorofenil ) -N- (2 , 6-dimetilpirimidin-4-il) -7-fluoro- lH-imidazol [4 , 5- c] iridin- -amina La mezcla de 4 -bromo-7 - f luoro- 2 - ( 2 , 6 - diclorofenil )- 1H- imidazol [ 4 , 5 - c ] piridina (50 mg , 0.14 mmol), 2 , 6 - dimet i l i rimidin - 2 - amina (22 mg , 0.18 mmol), Pd2(dba)3 (4 mg , 0.0040 mmol), XantPhos (2 mg , 0.002 mmol), Cs2C03 (90 mg , 0.28 mmol) en 1,4-Dioxano (10 mL) y DME (2 inL) se desgasificó con N2 por 1 min. La mezcla resultante se irradió en un reactor de microondas a 170 °C por 2 hrs y enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se filtró con Celite y lo filtrado se concentró y purificó por prep-HPLC (Gilson GX 281, Shim-pack PRC-ODS 250 rara x 20 mm x 2, gradiente: CH3CN/10 mm/L NH4HC03, 17 min) para dar el producto deseado (27 mg, rendimiento: 48%) . 1H NMR (DMS0-d6, 500 MHz) : d 8.30 (d, J = 6.0 Hz , 1H), 7.95 (s, 1H) , 7.61 (m, 4H) , 2.39 (s, 3H), 2.34 (s, 3H) . LC-MS(ESI) m/z: 404.4 [M+H+] .
Ejemplo 17 N- (2- (2 , 6 -diclorofenil ) -7-fluoro-??- imidazol [4 , 5-c] iridin-4- il) ciclopropancarboxamida La mezcla de 4-bromo-7-fluoro-2- (2 , 6 -diclorofenil ) -IH-imidazol [4 , 5-c] piridina (50 mg, 0.14 mmol) , ciclopropilamida (15 mg, 0.18 mmol), Pd2(dba)3 (4 mg, 0.0040 mmol), XantPhos (2 mg, 0.002 mmol), Cs2C03 (90 mg, 0.28 mmol) en 1,4-Dioxano (10 mL) y DME (2 mL) se desgasificó con N2 por 1 min. La mezcla resultante se irradió en un reactor de microondas a 170 °C por 2 hrs y enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se filtró con Celite y lo filtrado se concentró y purificó por prep-HPLC (Gilson GX 281, Shim-pack PRC-ODS 250 mm x 20 mm x 2, gradiente: CH3CN/10 mra/L NH4HCO3 , 17 min) para dar el producto deseado (17 mg, rendimiento: 33%). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) : d 10.76 (s, 2H) , 8.37 (s, 1H) , 7.60 (m, 3H) , 2.06 (m, 1H) , 1.24 (m, 2H) , 0.81 (m, 2H) . LC S(ESI) m/z: 366.3 [M+H+] .
Los ejemplos adicionales 18-125 mostrados en la Tabla 1 pueden ser elaborados de conformidad con los métodos anteriores. Los métodos dados en el método del Esquema de reacción 3 se usaron para preparar el intermediario.
TABLA 1 Ejemplo 216 N4- (8- (2, 6 -diclorofenil) - 9H-purin- 6 - il) pirimidin- 4 , 6 -diamina ETAPA 1 : A un matraz de fondo redondo de 100 mL se cargó 8- (2 , 6-diclorofenil) -9H-purin-6-ol (1.0 g, 3.56 mmol) , seguido por acetonitrilo anhidro (6.34 mL) , P0Br3 (3.34 g, 10.67 mmol) se agregó por goteo, y la mezcla se calentó a 150°C por 40 min antes de ser enfriada a 23°C. La mezcla se vertió cuidadosamente en agua enfriada (20 mL) , y después se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL) . Los orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, concentraron y purificaron por cromatografía en columna de gel de sílice (30% EtOAc/éter de petróleo) para dar 6-bromo-8- (2 , 6 -diclororfenil ) -9H-purina pura (700 mg, 57% de rendimiento) . ¾ NMR (D S0-ds, 400 MHz) d 14.51 (s, 1H) , 8.80 (s, 1H) , 7.78-7.69 (m, 3H) . LCMS(ESI) m/z : 344.9 [M+H+] .
Etapa 2: A una solución de 6-bromo- 8 - (2 , 6 -diclorofenil) -7H-purina (480 mg, 1.4 mmol) en DMF (10 mL) se agregó metantiolato de sodio (391 mg, 5.58 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo N2 por 16 hrs. La mezcla después se concentró. El residuo se dividió entre cloroformo/isopropanol (3/1) y salmuera. La capa acuosa se extrajo con cloroformo/isopropanol (3/1) cuatro veces más. Los orgánicos combinados se secaron (Na2S0 ) , filtraron y concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (30-50% EtOAc/hexano) para dar 8- (2,6-diclorofenil ) -6- (metiltio) -7H-purina como un sólido blanco (368 mg, 85% de rendimiento) . 2H NMR (DMS0-d6, 400 MHz) d 13.97 (s, 1H) , 5 8.77 (s, 1H) , 7.78-7.60 (m, 3H) , 2.69 (s, 3H) . LCMS(ESI) m/z: 311.1 [M+H+] , Etapa 3: A una solución de 8- (2 , 6 -diclorofenil ) -6- (metiltio) -7H-purina (232 mg, 0.75 mmol) en DMF (5 mL) se agregó Oxona (1.15 g, 1.86 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 16 hrs. La reacción se apagó con NH4C1 saturado (20 mL) , Se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL) .
Los orgánicos combinados se secaron (Na2S04) , filtraron y concentraron para dar 8 - (2 , 6 -diclorofenil ) -6 - (metilsulfonil ) -7H-purina como un gel amarillo el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación. LCMS(ESI) m/z: 343.0 [M+H+] , Etapa 4: A una solución de 8- (2 , 6 -diclorofenil ) -6- (metilsulfonil) -7H-purina (343 mg, 1.0 mmol) en DMF (5 mL) a 0°C se agregó NaH (60% en aceite mineral, 80 mg, 2.0 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó por 1.5 hr . La mezcla entonces se enfrió a 0°C. Se agregó SEM-Cl (250 mg, 1.5 mmol) . La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó por 0.5 h. La reacción se apagó con agua helada (20 mL) , se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL) . Los orgánicos combinados se secaron (Na2S04) , filtraron y concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía gel sílice (10-40% EtOAc/hexano) para dar 8- (2,6-diclorofenil ) -6- (metilsulfonil ) -9- ( (2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -9H-purina como un sólido blanco (263 mg, 56% de rendimiento) . XH NMR (CDC13, 400 Hz) d 9.23 (s, 1H) , 7.57 (s, 3H) , 5.65 (s, 2H) , 3.62 (s, 3H) , 3.59-3.53 (m, 2H) , 0.95 (dd, J = 9.9, 7.0 Hz , 2H) , 0.07 (s, 9H) .
LCMS(ESI) m/z: 475.1 [M+H+] , Etapa 5: A una solución de 4 , 6 -diaminopirimidina (33 mg, 0.3 mmol) en DMF (2 mL) a 0°C, se agregó NaH (60% en aceite mineral, 16 mg, 0.4 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó por 1 hr. La mezcla entonces se enfrió a 0 °C. Se agregó una solución de 8 - (2 , 6 -diclorofenil) - 6 - (metilsulfonil) - 9- ( (2 -(trimetilsilil) etoxi) metil) -9H-purina (47 mg, 0.1 mmol) en DMF (0.5 mL) . La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó por 0.5 h. La reacción se apagó con agua helada (30 mL) , se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL) . Los orgánicos combinados se secaron (Na2S04) , filtraron y concentraron para dar N-4- (8- (2 , 6-diclorofenil) -9- ( (2-(trimetilsilil ) etoxi) metil ) -9H-purin-6-il) irimidin-4 , 6 -diamina cruda (44 mg, 88% de rendimiento) , la cual se usó en la siguiente ETAPA sin purificación. LCMS(ESI) m/z: 503.2 [M+H+] .
Etapa 6: A una solución de N-4- (8- (2,6-diclorofenil) -9- ( (2- (trimetilsilil) etoxi)metil) -9H-purin-6-il) pirimidin-4 , 6-diamina (44 mg, 0.09 mmol) en THF (2 mL) se agregó TBAF (700 mg, 2.68 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 18 hrs . La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se dividió entre EtOAc (10 mL) y agua (10 mL) . La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x10 mL) . Los orgánicos combinados se secaron (Na2S04) , filtraron y concentraron. El producto crudo se purificó por prep-HPLC (Gilson GX 281, Shim-pack PRC-ODS 250 mm x 20 mm x 2, gradiente: CH3CN / 10 mm/L NH4HC03, 17 min) para dar N4-(8- (2 , 6 -diclorofenil ) -7H-purin-6 - il ) pirimidin-4 , 6 -diamina como un sólido blanco (8 mg, 24% de rendimiento) . -"? NMR (CDC13, 400 MHz) d 13.76 (s, 1H) , 8.98-8.76 (m, 1H) , 8.56 (s, 1H) , 8.15 (s, 1H) , 7.76-7.58 (m, 3H) , 7.51 (s, 1H) , 6.81 (s, 2H) . LCMS(ESI) m/z: 373.0 [M+H+] .
Los ejemplos adicionales 217-478 mostrados en la Tabla 2 se puede elaborar de conformidad con los métodos anteriores. La columna titulada Métodos Sintéticos (Met. Sint) proporciona el método del Esquema de Reacción 1 ó 3 usado para preparar el intermediario.
Tabla 2 A pesar que la invención se ha descrito e ilustrado con un cierto grado de particularidad, se entenderá que la presente descripción se ha realizado solamente por medio de ejemplo, y que se pueden ordenar numerosos cambios en la combinación y arreglo de las partes o por aquellos con experiencia en la técnica sin apartarse del espíritu y alcance de la invención, como se define por las reivindicaciones.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (21)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto de las Fórmulas la- Ib: la Ib estereoisómeros o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, caracterizados porque: A es CR3 o N; X es CR15 o N; R1 es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C3, cicloalquilo C3-C4, -CF3, -OR6, -SR6, -OCF3, -CN, -N02, -NR6S02R7, -NR6C(0)R7 o -NR6R7, en donde ambos R1 no pueden ser hidrógeno al mismo tiempo, y en donde el alquilo y cicloalquilo son opcionalmente sustituidos por halógeno, OR6, -NR6R7 o fenilo; R2 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halógeno, -(alquilo C0-C3)CN, -(alquilo C0-C3)OR8, -(alquilo C0-C3)SR8, -(alquilo C0-C3)NR8R9, -(alquilo C0-C3)CF3, -0 (alquilo C0-C3)CF3, (alquilo Co-C3)N02, -(alquilo C0-C3) C (0) R8, -(alquilo C0-C3) C (0) OR8, -(alquilo C0-C3) C (0) NR8R9, -(alquilo C0-C3)NR8C(O) R9, -(alquilo C0-C3) S (O) i-2R8, -(alquilo C0-C3)NR8S (0) i-2R9, -(alquilo C0-C3) S (0) i-2NR8R9, -(alquilo C0-C3) (cicloalquilo C3-C6) , - (alquilo C0-C3) (heterociclilo de 3-6 elementos), -(alquilo C0-C3) (heteroarilo de 5-6 elementos) o - (alquilo C0-C3) fenilo, en donde R2 y R3 son independientemente opcionalmente sustituidos por R10; R4 es -NH2, -NH-, -NR6R7, -NR6C(0)-, -NR6C(0)0-, -NR6C(0)NR7-, -NR6S(0)i-2- o - NR6S (0) 1-2NR7- ; R5 está ausente, hidrógeno, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-Cs, fenilo o heterociclilo de 3-10 elementos, en donde R5 es opcionalmente sustituido por R10; R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C].-C3 o cicloalquilo C3-C4, en donde el alquilo y cicloalquilo son independientemente opcionalmente sustituidos por halógeno, oxo, -0R11 o - NR11R12 ; o R6 y R7 son independientemente tomados junto con el átomo al cual están unidos para formar un heterociclilo de 3-6 elementos opcionalmente sustituido por halógeno, oxo, NR11R12 o alquilo Ci-C3; R8 y R9 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, fenilo, heterociclilo de 3-6 elementos o heteroarilo de 5-6 elementos, en donde el alquilo, cicloalquilo, fenilo, heterociclilo o heteroarilo son independientemente opcionalmente sustituidos por R10 o R8 y R9 son independientemente tomados junto con el átomo al cual están unidos para formar un heterociclilo de 3-6 elementos opcionalmente sustituido por halógeno, oxo, NR^R12 o alquilo Ci-C3; R10 es independientemente hidrógeno, oxo, alquilo Ci-C6( alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halógeno, -(alquilo C0-C3)CN, -(alquilo C0-C3)OR11, -(alquilo C0-C3)SR1:L, -(alquilo C0-C3)NR11R12, -(alquilo C0-C3)CF3, -(alquilo C0-C3)NO2, C=NH(0R1:L) , -(alquilo C0-C3) C (0) R11 , -(alquilo C0-C3) C (0) OR11, -(alquilo C0-C3) OC (O) R11, -(alquilo C0-C3) OC (O) OR11, -(alquilo Co-C3)C(0)NR1:1R12, -(alquilo C0-C3) NR1XC (O) R12 , -(alquilo Co-CsíNR^CÍOiOR12, -(alquilo C0-C3 ) OC (0 ) NR11R12 , (alquilo C0-C3) S (0) 1-2 11, -(alquilo C0-C3) NR^S (O) 1-2R12 , -(alquilo C0-C3) S (0) i-2NR1:LR12, (alquilo C0-C3) (cicloalquilo C3-C8) , (alquilo C3-C8) (heterociclilo de 3-10 elementos) , -(alquilo C0-C3)C(O) (heterociclilo de 3-10 elementos) o -(alquilo C0-C3) fenilo, en donde R10 es independientemente opcionalmente sustituido por halógeno, oxo, -CF3, -(alquilo C0-C3)OR13, (alquilo C0-C3) NR13R14 , -(alquilo C0-C3) C (0) R13 , -(alquilo C0-C3) S (0) i-2R13 , heterociclilo de 3-10 elementos o alquilo -C2 opcionalmente sustituido por oxo, halógeno, -NR13R14 o -OR13. R11 y R12 son independientemente hidrógeno, alquilo Ci-C6 o -(alquilo C0-C3) fenilo, en donde el alquilo y fenilo son independientemente opcionalmente sustituidos por halógeno, oxo, -OR13, -NR13R14 , alquilo <-½-(:3, -(alquilo C0-C3) (cicloalquilo C3-C6) , -(alquilo C0-C3) fenilo , -(alquilo C0-C3) (heterociclilo de 3-6 elementos) o -(alquilo C0-C3) (heteroarilo de 5-6 elementos) ; o R11 y R12 se toman junto con el átomo al cual están unidos para formar un heterociclilo de 3-6 elementos opcionalmente sustituido por halógeno, oxo, -OR13, -NR13R14 o alquilo Cx-C2; R13 y R14 son independientemente hidrógeno, alquilo Ci-C6, OH o 0 (alquilo Ci-C6) , en donde el alquilo es opcionalmente sustituido por halógeno, -NH2, -N(CH3)2 u oxo; o R13 y R14 se toman junto con el átomo al cual están unidos para formar un heterociclilo de 3-6 elementos opcionalmente sustituido por halógeno, oxo, -NH2, -N(CH3)2 o alquilo Ci-C3; R15 es hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -(alquilo C0-C3)CN, -(alquilo C0-C3)OR18, -(alquilo C0-C3)SR18, -(alquilo C0-C3 ) NR18R19 , (alquilo C0-C3)CF3, -0 (alquilo C0-C3)CF3, -(alquilo C0-C3)NO2, -(alquilo C0-C3) C (O) R18 , -(alquilo C0-C3 ) C (O) OR18 , -(alquilo C0-C3)C(O)NR18R19, -(alquilo C0-C3) NR18C (0) R19, -(alquilo C0-C3)S (0) i-2R18, -(alquilo C0-C3) NR18S (O) 1-2R19, -(alquilo C0-C3)S (0) i-2NR18R19, -(alquilo C0-C3) (cicloalquilo C3-C6) , (alquilo C0-C3) (heterociclilo de 3-6 elementos) , -(alquilo C0-C3) (heteroarilo de 5-6 elementos) o -(alquilo C0-C3) fenilo, en donde R15 es opcionalmente sustituido por R10 ; R16 es hidrógeno, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6< alquinilo C2-C6, -(alquilo C0-C3)CN, -(alquilo Ci-C3)OR18, (alquilo d-C3)SR18, -(alquilo Ci~C3) NR18R19, -(alquilo CX-C3)CF3, -O- (alquilo Ci-C3)CF3, -(alquilo C2-C3)N02, -(alquilo C0-C3)C(O)R18, -(alquilo Ci-C3) C (0) 0R18, -(alquilo C0-C3)C(=NR18)NR18R19, -(alquilo C0-C3) C (0) NR18R19, -(alquilo C0-C3)NR18C(O)R19, -(alquilo C0-C3) S (O) 1-2R18 , -(alquilo C!-C3)NR18S (0) i-2R19, -(alquilo C0-C3) S (O) i-2NR18R19 , -(alquilo C0-C3) (cicloalquilo C3-C6) , - (alquilo C0-C3) (heterociclilo de 3-6 elementos) , -(alquilo Ci-C3) (heteroarilo de 5-6 elementos) o -(alquilo Ci-C3) fenilo, en donde R16 es opcionalmente sustituido por R10; R18 y R19 son independientemente hidrógeno o alquilo Ci-Cg opcionalmente sustituido por halógeno, oxo, CN, -OR20, -SR20 O -NR20R21; O R18 y R19 se toman junto con el átomo al cual están unidos para formar un heterociclilo de 3-6 elementos opcionalmente sustituido por halógeno, oxo, alquilo Ci-C5, CN, -OR20, -SR20 o -NR20R21; y R20 y R21 son independientemente hidrógeno o alquilo Cx-C6 opcionalmente sustituido por oxo, halógeno, -OH o -NH2. con la condición de que las Fórmulas la- Ib incluyan los compuestos distintos de: 2- (6-amino-7H-purin-8-il) fenol; 2- (2-fluoro-3-metoxifenil) -N- (piridin-4 - ilmetil ) -3H-imidazol [4 , 5-c] piridin-4 -amina ; 8- (2 , 4-diclorofenil) - 7H-purin- 6 -amina ; 2 - (2 , 5-dimetoxifenil ) -N-metil -3H- imidazol [4,5-c] iridin-4 -amina ; 8- (2,3,5, 6-tetrafluoro-4- (1H- imidazol -1-il) fenil) -7H-purin-6-amina ; y 8-o-tolil-7H-purin-6-amina .
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es CR3 y X es CR15.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es CR3 y X es N.
4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque R1 es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C!-C3, CF3, -0R6, -SR6, -OCF3, -NO2 o -NR6R7, en donde ambos R1 no pueden ser hidrógeno al mismo tiempo, y en donde el alquilo es opcionalmente sustituido por halógeno, OR6 o -NR6R7.
5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque un R1 es halógeno y el otro R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo 0?-(3, cicloalquilo C3-C4, -CF3, -OH, -O- (alquilo Cx-C3) , -SH, S(alquilo C1-C3) , -OCF3, -CN, -N02, -NHS02CH3, -NHC(0)R7 o -NR6R7, en donde el alquilo y cicloalquilo son opcionalmente sustituidos por halógeno, OR8, -NR8R9 o fenilo.
6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque R2 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido por R10. En ciertas modalidades, R2 es independientemente F, Cl, Br, -CH2OH, -CH2NH2 o CH2morfolinilo
7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque A es CR3 y R3 es hidrógeno, alquilo C!-C6, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C6, halógeno, -(alquilo C;L-C3)CN, -(alquilo Ci-C3)OR8, -(alquilo C0-C3)SR8, -(alquilo C0-C3)NR8R9, -(alquilo d-C3) C (O) NR8R9 , - (alquilo C0-C3) S (O) i-2R8 o - (alquilo C0-C3) (heterociclilo de 3-6 elementos) , en donde R3 es independientemente opcionalmente sustituido por R10.
8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque R3 es hidrógeno, Cl, F, Br, -CH3, acetilenilo, -NH2, -CN, -S(0)2CH3, -C(0)NH2, -CH2NH2, -CH20H, -CH2NH(CH3), -CH2N(CH3)2 o CH2morfolinilo .
9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque la porción de la Fórmula I que tiene la estructura 324 en donde las líneas punteadas representan el punto de unión en la Fórmula I .
10. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizado porque R4 es -NH-, -NR6C(0)-, -NR6C(O)0- o -NR6C (0) NR7- .
11. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizado porque R5 es alquilo Cx-Cg opcionalmente sustituido por halógeno; cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido por halógeno; fenilo opcionalmente sustituido por R10 o heterociclilo de 3-10 elementos opcionalmente sustituido por R10.
12. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizado porque R5 se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, tere-butilo, -CH20H, -CH2N(CH3)2, -CH2NHC (O) OC (CH3) 3 , ciclopropilo, ciclobutilo, 326 ?? 328
13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es CR3 ; X es CH; R1 es independientemente hidrógeno, -OCH3, -CF3, -OCF3, CH3 , Cl, Br o F, en donde ambos R1 no pueden ser hidrógeno al mismo tiempo; R2 es hidrógeno, Cl o F; R3 es hidrógeno o -CN; R4 es -NH-, NHC(O)-, NHC(0)NH- o NHC(0)O-; y R5 es ciclopropilo opcionalmente sustituido por halógeno, o pirimidini lo , piridinilo, piridazinilo o pirazinilo opcionalmente sustituido por R10.
14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de un compuesto de los Ejemplos 1-472.
15. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptables.
16. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, para usarse en terapia.
17. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, para usarse en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria.
18. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, para usarse en el tratamiento de psoriasis o enfermedad inflamatoria del intestino .
19. Un método para manufacturar un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, caracterizado porque comprende (a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula: en donde R es halógeno o un grupo saliente, con un compuesto de la fórmula: en donde R" es halógeno o un grupo saliente para preparar un compuesto de la fórmula iv: iv.
20. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque además comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula iv con un compuesto de la fórmula Lv- 16, en donde Lv es un grupo saliente, para formar un compuesto de las Fórmulas va-vb: va vb;
21. El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque además comprende hacer reaccionar un compuesto de las Fórmulas va-vb con un compuesto de la fórmula R-R5 para formar un compuesto de las Fórmulas la- Ib.
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