KR100735639B1 - 암세포 성장 억제 효과를 갖는 퀴나졸린 유도체 및 이의제조방법 - Google Patents

암세포 성장 억제 효과를 갖는 퀴나졸린 유도체 및 이의제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 암세포 성장 억제 효과를 갖는 퀴나졸린 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 활성성분으로 함유하는 약학 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 퀴나졸린 유도체는 상피세포 성장인자에 의해 유발되는 암세포의 성장을 선택적이고 효과적으로 억제할 수 있다.

Description

암세포 성장 억제 효과를 갖는 퀴나졸린 유도체 및 이의 제조방법 {QUINAZOLINE DERIVATIVES INHIBITING THE GROWTH OF CANCER CELL AND PREPARATION THEREOF}
본 발명은 상피세포 성장인자에 의해 유발되는 암세포의 성장을 선택적이고 효과적으로 억제하는, 신규한 퀴나졸린 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 활성성분으로 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
암은 전 세계적으로 성인사망의 중요한 원인의 하나가 되는 치명적인 질병으로 그 발생 빈도가 점차 증가하는 추세에 있다. 현재 다양한 약물들이 항암 치료의 목적으로 사용되고 있으며 널리 사용되고 있는 항암제로는 파클리탁셀 (paclitaxel), 도세탁셀 (doxetaxel)과 같은 탁산계 약물; 빈크리스틴 (vincristine), 빈블라스틴 (vinblastine), 빈노렐빈 (vinorelbin)과 같은 빈카알카로이드계 약물; 다우노마이신 (daunomycin), 독소루비신 (doxorubicin)과 같은 안트라사이클린계 약물; 토포테칸 (topotecan), 이리노테칸 (irinotecan)과 같은 캠토테신계 약물; 악티노마이신 (actinomycin), 에토포시드 (etopocid) 등이 있다. 이들 대부분의 약물은 세포 독성을 통하여 암을 치료하지만 정상세포와의 선택성에 있어 문제점들을 가지고 있어 많은 부작용을 초래한다. 또한 치료의 제반적인 상황에 있어서도 치료 전 입원을 필요로 하거나 부형제에 대한 부작용 등 환자가 치료를 위해 감수해야하는 많은 문제점을 내포하고 있으며, 이러한 항암제에 대한 내성발현은 항암치료를 더욱 어렵게 만들고 있다.
이러한 단점을 극복하기 위한 노력으로, 최근 인간의 염기 서열 분석을 통하여 새로운 많은 분자 수준의 표적이 발굴되었고 이를 치료에 응용할 수 있게 되었다. 세포 자체를 공격하는 기존의 작용기전이 아닌 선택적으로 세포내의 표적에만 작용하여 부작용을 최소화시키면서 치료의 효과를 극대화하려는 노력들이 진행되고 있다.
세포 내에는 수많은 신호 전달 체계가 존재하고 이들 각 신호 전달 체계는 서로 유기적으로 연결되어 복잡한 메카니즘을 형성함으로써 세포의 증식, 성장, 전이, 사멸 등을 조절한다. 유전적, 환경적 영향에 의하여 세포내의 조절 기능이 파괴되어 비정상적인 신호 전달의 증폭 또는 소멸이 나타날 경우 종양이 발생할 가능성이 높아진다.
단백질 티로신 키나제는 이러한 세포내의 조절기능에 중요한 역할을 담당하며 암세포 내에서 이의 비정상적인 발현 및 변이가 많이 관찰된다. 단백질 티로신 키나제는 ATP로부터 단백질 기질 상에 위치하는 티로신으로 포스페이트기가 전달되는 것을 촉매하는 효소 부류이며, 수많은 성장 인자 수용체 단백질은 티로신 키나제로서 작용하며 이 과정에서 세포 신호 전달을 수행한다. 성장인자와 이들 수용체 간의 상호작용은 세포 성장의 정상적인 조절에 있어서 필수적이지만, 특정 조건 하에서 수용체의 돌연변이 또는 과발현으로 인해 이들 수용체에 의한 신호를 조절할 수 없게 되면 종양 세포 또는 궁극적으로 암이 유발된다.
단백질 티로신 키나제는 성장인자와 관련하여 여러 패밀리로 분류되며, 이중 상피 세포 성장인자 (EGF)와 관련된 상피 세포 성장인자 수용체 (EGFR) 티로신 키나제에 관한 연구가 현재 활발하게 진행되고 있다. EGFR 티로신 키나제는 수용체 부분과 티로신 키나제 부분이 있으며 세포막을 통과하여 위치함으로써 세포 외부의 신호를 세포 내부로 전달하는 역할을 한다. EGFR 티로신 키나제 패밀리는 구조적 차이에 따라 EGFR (Erb-B1), Erb-B2, Erb-B3, Erb-B4의 4종으로 하위 분류되며, 구성원 모두는 동형 2량체 또는 패밀리의 다른 구성원과 함께 이형2량체 신호 전달 복합체를 형성할 수 있고, 1종이 넘는 패밀리의 구성원이 악성 질병에서 과발현되는 경우 상승적 변형 가능을 초래할 수 있다. 1종이 넘는 패밀리 구성원의 과잉발현은 인간의 악성 종양에서 비교적 흔하게 나타나고 있다.
따라서, 변이 또는 과발현된 EGFR 티로신 키나제 패밀리를 저해하는 것은 악성 종양의 치료에 유용하며 현재 치료제 개발에 대한 많은 시도를 통해 수 종의 치료제가 개발 또는 개발 중에 있다. 현재 개발되었거나 개발 중인 치료제로는 게피티닙 (Gefitinib), 에로티닙 (Erlotinib), 캐너티닙 (Carnertinib), 라파티닙 (Lapatinib) 등을 들 수 있고 이들은 저분자 화합물로서 EGFR 티로신 키나제의 역할을 저해함으로서 약효를 발휘한다. 현재 이들은 종양의 성장을 억제함으로서 환자의 수명을 연장시키거나 치료의 편의를 제공하고 있다.
국제특허공개 제WO 96/033981호, 제WO 96/033979호, 제WO 97/038994호 및 제WO 96/033980호는 알콕시 알킬 아미노 또는 알킬 아미노 알콕시 등이 치환되어 있는 퀴나졸린 유도체를 개시하고 있고, 국제특허공개 제WO 97/030034호 및 제WO 96/016960호는 아릴 또는 헤테로아릴이 치환되어 있는 퀴나졸린을 개시하고 있으며, 국제특허공개 제WO 2003/040109호 및 제WO 2003/040108호는 퀴나졸린의 5번 위치에 아미노알콕시 등이 치환된 화합물을 개시하고 있다 (퀴나졸린에 대한 명명은 문헌 [J.A. Joule, Chapman & Hall, Heterocyclic chemistry, 3rd Ed., 189]에 기술된 내용을 따름).
국제특허공개 제WO 95/019970호, 미국특허 제5,654,307호 및 제5,679,683호는 다양한 삼환계 헤테로아릴 화합물을 제공하고 있고, 국제특허공개 제WO 99/006396호, 제WO 99/006378호, 제WO 97/038983호, 제WO 2000/031048호, 제WO 98/050038호, 제WO 99/024037호 및 제WO 2000/006555호, 및 유럽특허 제787722호는 티로신 키나제를 비가역적으로 저해하는 퀴나졸린 화합물을 개시하고 있으며, 미국특허 제6,225,318호, 유럽특허 제0387063호 및 제01292591호, 국제특허공개 제WO 2001/098277호, 제WO 2003/045939호 및 제WO 2003/049740호는 퀴나졸린의 6번 치환체가 알케닐 또는 알키닐인 화합물을 개시하고 있다.
또한, 국제특허공개 제WO 98/043960호, 제WO 2000/018761호, 제WO 2001/047892호, 제WO 2001/072711호, 제WO 2003/050090호, 제WO 99/09016호, 제WO 2000/018740호 및 제WO 2000/66583호는 3-사이아노퀴놀린 화합물을 제공하고 있고, 국제특허공개 제WO 98/002434호, 제WO 98/002437호, 제WO 99/035132호, 제WO 99/035146호, 제WO 2001/004111호 및 제WO 2002/002552호는 설폰알킬 아미노 작용기가 치환되어 있는 퓨란환이 치환된 퀴나졸린 화합물을 개시하고 있으며, 국제특허 제WO 2003/053466호 및 제WO 2001/094353호는 티에노피리미딘 화합물을 제공한다.
아울러, 국제특허 제WO 2001/012227호, 제WO 2004/014386호, 제WO 2004/035057호 및 제WO 2001/076586호는 EGFR 티로신 키나제와 다른 작용기전의 약물 또는 방사선 치료와의 병용을 통해 효과적으로 종양을 치료하는 방법을 제공한다.
전술한 특허 이외에 수많은 문헌에 퀴나졸린 유도체 및 이를 이용한 치료 방법이 명시되어 있다 (문헌 [Yue-Mei Zhang et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2004, 14:111] 및 [Jeff B. Smaill, Journal of Medicinal Chemistry, 2000, 43:1380] 등 다수).
그러나, 이들 공지된 퀴나졸린 유도체는 여전히 설사, 피부 발진 등의 부작용을 일으키고 비교적 많은 양을 복용해야 하는 단점을 가지고 있어서, 부작용이 적으면서도 적은 양으로도 우수한 효과를 나타내는 새로운 약물의 개발이 절실히 요구되고 있는 상황이다.
따라서, 본 발명의 목적은 부작용이 적고 상피세포 성장인자에 의해 유발되는 암세포의 성장을 선택적이고 효과적으로 저해할 수 있는 신규한 퀴나졸린 유도 체 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 퀴나졸린 유도체를 활성성분으로 함유하는 암세포 성장 억제용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적에 따라 본 발명에서는, 하기 화학식 1의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112005067153720-pat00001
상기 식에서,
R1은 수소, 또는 비치환되거나 치환체 X를 갖는, C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알킬아미노, C1-6다이알킬아미노, C1-6알킬티오, Ar 또는 Het이고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, 하이드록시C1-5알킬, C1-6알콕시 C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, C1-6알킬아미노C1-6알킬 또는 C1-6다이알킬아미노C1-6알킬이고;
Y는 -(CR11R12)-, Ar 또는 Het이고 (이때, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 나이트로, 사이아노, 티올, 카복실산, 카바모일, 또는 비치환되거나 치환체 Z를 갖는, C1-6알킬, C1-6알킬 또는 C1-6다이알킬아미노, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6알킬설피닐, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬옥시설포닐, C1-6알킬 또는 C1-6다이알킬아미노설포닐, C1-6알카노일, C1-6알콕시카보닐, C1-6알킬 또는 C1-6다이알킬카바모일, C1-6알킬티오카보닐, C1-6알카노일옥시, C1-6알킬옥시카보닐옥시, C1-6알킬 또는 C1-6다이알킬아미노카보닐옥시, C1-6알킬티오카보닐옥시, C1-6알카노일아미노, C1-6알콕시카보닐아미노, C1-6알킬 또는 C1-6다이알킬우레이도, C1-6알킬, C1-6다이알킬 구아니디노, Ar 또는 Het이며, 임의적으로, R11과 R12는 서로 축합되거나 R2 또는 R3과 함께 축합되어 3 내지 8원의 비방향족 고리를 형성함);
R4는 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 또는 비치환되거나 치환체 R13을 갖는, C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 C1-6알킬아미노이고 (이때, R13은 할로겐, 사이아노, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, C1-6알콕시, C1-6알킬아미노, C1-5다이알킬아미노, Ar 또는 Het임);
R5는 수소 또는 C1-3알킬이고;
R6은 R14, 또는 비치환되거나 치환체 R15를 갖는, Ar 또는 Het이고 (이때, R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 나이트로, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬아미노, C1-6다이알킬아미노, 또는 비치환되거나 치환체 R16을 갖는, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알콕시, 헤테로아릴알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴옥시카보닐, 헤테로아릴옥시카보닐, 아릴카보닐, 헤테로아릴카보닐, 아릴카바모일, 헤테로아릴카바모일, 아릴설포닐 또는 헤테로아릴설포닐이며, R16은 할로겐, 나이트로, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬아미노 또는 C1-6다이알킬아미노임);
n은 1 내지 6의 정수이고;
p는 0 또는 1이고;
상기 X 및 Z는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 나이트로, 하이드록시, 아미노, 사이아노, 티올, 카복실산, 카바모일, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알킬 또는 C1-6다이알킬아미노, C1-6알킬티오, C1-6알킬설피닐, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬티오카보닐, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬 또는 C1-6다 이알킬카바모일, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, C1-6알콕시카보닐옥시, C1-6알킬 또는 C1-6다이알킬아미노카보닐옥시, C1-6알킬티오카보닐옥시, C1-6알카노일아미노, C1-6알콕시카보닐아미노, C1-6알킬 또는 C1-6다이알킬우레이도, C1-6알킬 또는 C1-6다이알킬구아니디노, C1-6알콕시설포닐, C1-6알킬 또는 C1-6다이알킬아미노설포닐, C1-6알킬설파모일, C1-6알킬 또는 C1-6다이알킬아미노설파모일, Ar 또는 Het이고;
상기 Ar은 C5-12의 1 환계 또는 2 환계의 방향족 화합물이고;
상기 Het는 N, O, S, SO 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 구성원을 포함하는 5 내지 13원의 헤테로방향족 또는 비방향족 화합물이며;
임의적으로, Ar 및 Het는 할로겐, 하이드록시, 아미노, 나이트로, 사이아노, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬아미노 및 C1-6다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체를 갖는다.
이하 본 발명에 대하여 보다 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 퀴나졸린 유도체에 있어서, 바람직하게는, R1은 메틸, 사이클로프로필, 트라이플루오로메틸, 사이아노메틸, 클로로메틸, 페닐, 메톡시, 페녹시, 벤질옥시, 메톡시메틸, 아세톡시메틸, 다이메틸아미노에톡시메틸, 메톡시에톡시메틸, 메틸티오메틸, 메탄설피닐메틸, 메탄설포닐메틸, 다이메틸아미노메틸, 모폴리노메틸, 4-메틸피페라지닐메틸, 메탄설포닐에틸아미노메틸, 메톡시에틸아미노메틸, 에톡시카보닐, 에틸아미노, 퓨란-3-일, 퓨란-2일-메틸아미노, 벤즈아미노, 벤질아미노, t-부톡시, 3-메틸-아이소옥사졸-5-일, 5-메틸-아이소옥사졸-4-일, 1H-피라졸-4-일, 비닐, 펜타-1,3-다이에닐, 사이클로펜테닐, 2-페닐비닐, 2-메틸비닐, 2,2-다이메틸비닐, 1-메틸비닐, 2-페닐에티닐, 2-메틸에티닐, 2-(브로모메틸)비닐, 2-(다이메틸아미노메틸)비닐, 2-(모폴리노메틸)비닐, 2-(4-메틸피페라지닐메틸)비닐, 2-((N-메틸-(2-하이드록시에틸)아미노)메틸)비닐 또는 2-(메탄설포닐에틸아미노메틸)비닐이고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 또는 3-(N,N-다이메틸아미노)프로필이고;
R4는 수소, 아미노, 하이드록시, 플루오로, 클로로, 메톡시, 에톡시, 메톡시에톡시, 에틸설파닐, 사이클로프로필메톡시, 사이클로펜틸옥시, 2,2,2-트라이플루오로에톡시, 2-플루오로에톡시, N,N-다이메틸아미노, 모폴리노프로폭시 또는 4-메틸피페리디닐메톡시이고;
R5는 수소이고;
R6은 1-페닐-에틸, 3-에티닐-페닐, 바이페닐, 3-클로로-4-플루오로-페닐, 3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐, 3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐, 4-[2-(6,7-다이메톡시-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-에틸]-페닐, N-페닐-벤즈아마이드-4-일, 3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐, 3-클로로-4-(피리딘-3-일메톡시)-페닐, 3-클로로-4-(6-메틸-피리딘-2일메톡시)-페닐, 3-클로로-4-(피리딘-4-일메톡시)-페닐, 3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐, 1-피리딘-2-일메틸-1H-인다졸-5-일, 1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일, 1-펜타-2,4-디엔일-1H-인다졸-5-일, 3-클로로-4-(2-플루오로에톡시)-페닐, 2-메틸-1H-인돌-5-일 또는 1-벤질-1H-인다졸-5-일이고;
Y는 -(CR11R12)-, Ar 또는 Het이며 (이때, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 아미노, 하이드록시, 할로겐, C1-6알킬, C1-3알케닐, 하이드록시C1-3알킬, 다이C1-3알킬아미노C1-3알킬, C1-3알콕시C1-3알킬, C1-3알킬설포닐C1-3알킬, C1-3알킬설파닐C1-3알킬, 카복시C1-3알킬, C1-3알콕시카보닐C1-3알킬, 다이C1-3알킬아미노, C1-3알콕시, C1-6알카노일옥시, C1-6알킬카바모일, Ar, Het, 또는 Ar 또는 Het로 치환된 C1-3알킬이고, 상기 Ar 또는 Het는 페닐, 나프틸, 퓨란, 티오펜, 이미다졸, 트라이아졸, 피리딘, 옥사졸, 아이소옥사졸, 티아졸, 인돌, 퀴놀린, 아이소퀴놀린, 퀴나졸린, 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모폴린, 피페라진, 티오모폴린 또는 4-피리돈이며, 임의적으로, R11과 R12는 서로 축합되거나 R2 또는 R3과 함께 축합되어 3 내지 8원의 비방향족 고리를 형성함);
n은 1 내지 4의 정수이다.
본 명세서에 사용된 용어 '할로'는 다른 언급이 없으면, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 '알킬'은 다른 언급이 없으면, 직쇄형, 고리형 또는 분지형 잔기를 갖는 포화 1가 탄화수소 화합물을 의미하고, '알케닐' 및 '알키닐'은 상기 알킬기가 2 이상의 탄소 원자를 포함하는 경우로, 각각 임의의 탄소-탄소 이중결합 및 삼중 결합을 포함하는 화합물을 의미한다. 또한, 고리형 잔기를 위해서는 3 이상의 탄소 원자가 알킬기 내에서 필요하다.
본 명세서에 사용된 용어 '알콕시'는 다른 언급이 없으면 '알킬'이 상기와 같이 정의되어 있는 알킬-산소 화합물을 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 '아릴'은 다른 언급이 없으면 방향족 탄화수소에서 하나의 수소를 제거하여 유도된 화합물을 의미하며, 예를 들면, 페닐 또는 나프틸을 포함한다.
상기 화합물 중 더욱 바람직한 화합물의 구체적인 예는 다음과 같다.
1) ({4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-메틸)-카바믹산 t-부틸에스터;
2) N-({4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-메틸)-2-메톡시-아세트아마이드;
3) N-({4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-메틸)-2-메탄설포닐-아세트아마이드;
4) N-({4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카 바모일}-메틸)-아크릴아마이드;
5) (2S)-N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-2-(2-메톡시-아세틸아미노)-3-페닐-프로피온아마이드;
6) (1S)-(1-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-3-메탄설파닐-프로필)-카바믹산 t-부틸에스터;
7) (2S)-N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-2-(2-메톡시-아세틸아미노)-4-메탄설파닐-부티르아마이드;
8) (2S)-N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-2-(2-메탄설포닐-아세트아미노)-4-메탄설파닐-부티르아마이드;
9) (2S)-2-아크릴오일아미노-N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-4-메탄설파닐-부티르아마이드;
10) (1-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-사이클로프로필)-카바믹산 t-부틸에스터;
11) (2S)-N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-2-(2-메톡시-아세틸아미노)-2-페닐-아세트아마이드;
12) (4S)-4-t-부톡시카보닐아미노-4-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-부틸산 메틸에스터;
13) 4-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-4-(2-메톡시-아세틸아미노)-부틸산 메틸에스터;
14) 4-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카 바모일}-4-(2-메톡시-아세틸아미노)-부틸산;
15) 2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸에스터;
16) 1-(2-메톡시-아세틸)-피롤리딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
17) 1-(2-메탄설포닐-아세틸)-피롤리딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
18) 1-아크릴오일-피롤리딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
19) (2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-카바믹산 t-부틸에스터;
20) N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-3-(2-메톡시-아세틸아미노)-프로피온아마이드;
21) N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-3-(2-메탄설포닐-아세틸아미노)-프로피온아마이드;
22) N-(2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-아크릴아마이드;
23) 3-페닐-프로피온일산 (2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-아마이드;
24) 헥사-2,4-다이엔오일산 (2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐 아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-아마이드;
25) 사이클로펜트-1-엔 카복실산 (2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-아마이드;
26) N-(2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-3-페닐-아크릴아마이드;
27) 부트-2-인오일산 (2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-아마이드;
28) 부트-2-엔오일산 (2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-아마이드;
29) 3-메틸-부트-2-엔오일산 (2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-아마이드;
30) N-(2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-2-메틸-아크릴아마이드;
31) N-(2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-2-사이아노-아세트아마이드;
32) 3-메틸-아이소옥사졸-5-카복실산 (2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-아마이드;
33) 퓨란-3-카복실산 (2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-아마이드;
34) 1H-피라졸-4-카복실산 (2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아 미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-아마이드;
35) N-(2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-벤즈아마이드;
36) N-(2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-옥살라믹산 에틸에스터;
37) 사이클로프로필카복실산 (2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-아마이드;
38) 아세트산 2-t-부톡시카보닐아미노-1-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸에스터;
39) 아세트산 1-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-2-(2-메톡시-아세틸아미노)-에틸에스터;
40) N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-2-하이드록시-3-(2-메톡시-아세틸아미노)-프로피온아마이드;
41) (2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-프로필)-카바믹산 t-부틸에스터;
42) N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-3-(2-메톡시-아세틸아미노)-2-메틸-프로피온아마이드;
43) N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-3-(2-메탄설포닐-아세틸아미노)-2-메틸-프로피온아마이드;
44) N-(2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일 카바모일}-프로필)-아크릴아마이드;
45) (2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-1-페닐-에틸)-카바믹산 t-부틸에스터;
46) N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-3-(2-메톡시-아세틸아미노)-3-페닐-프로피온아마이드;
47) N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-3-(2-메탄설포닐-아세틸아미노)-3-페닐-프로피온아마이드;
48) 3-(2-메톡시-아세틸아미노)-티오펜-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
49) (2-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-카바믹산 t-부틸에스터;
50) 3-(2-메탄설포닐-아세틸아미노)-N-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로피온아마이드;
51) N-(2-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-아크릴아마이드;
52) {2-[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일카바모일]-에틸}-카바믹산 t-부틸에스터;
53) N-[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-3-(2-메탄설포닐-아세틸아미노)-프로피온아마이드;
54) N-{2-[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일카바모일]-에 틸}-아크릴아마이드;
55) 4-브로모-부트-2-엔오일산 (2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-아마이드;
56) 4-다이메틸아미노-부트-2-엔오일산 (2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-아마이드;
57) 4-모폴린-4-일-부트-2-엔오일산 (2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-아마이드;
58) 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-부트-2-엔오일산 (2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-아마이드;
59) 4-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노]-부트-2-엔오일산 (2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-아마이드;
60) 4-(2-메탄설포닐-에틸아미노)-부트-2-엔오일산 (2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-아마이드;
61) 3-(2-클로로-아세틸아마이드)-N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로피온아마이드;
62) N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-3-(2-모폴린-4-일-아세틸아미노)-프로피온아마이드;
63) N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-3-(2-다이메틸아미노-아세틸아미노)-프로피온아마이드;
64) N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}- 3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세틸아미노]-프로피온아마이드;
65) N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-3-[2-(2-메톡시-에틸아미노)-아세틸아미노]-프로피온아마이드;
66) N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-3-[2-(2-메탄설포닐-에틸아미노)-아세틸아미노]-프로피온아마이드;
67) 3-(2-클로로-아세틸아미노)-N-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로피온아마이드;
68) N-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-3-(2-모폴린-4-일-아세틸아미노)-프로피온아마이드;
69) 3-(2-다이메틸아미노-아세틸아미노)-N-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로피온아마이드;
70) N-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세틸아미노]-프로피온아마이드;
71) 3-[2-(2-메톡시-에틸아미노)-아세틸아미노]-N-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-메틸아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로피온아마이드;
72) 3-[2-(2-메탄설포닐-에틸아미노)-아세틸아미노]-N-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로피온아마이드;
73) N-{2-[4-(2-메틸-1H-인돌-5-일아미노)-퀴나졸린-6-일카바모일]-에틸}-아크릴아마이드;
74) 3-(2-메탄설포닐-아세틸아미노)-N-[4-(1-페닐-에틸아미노)-퀴나졸린-6- 일]-프로피온아마이드;
75) N-{2-[4-(1-페닐-에틸아미노)-퀴나졸린-6-일카바모일]-에틸}-아크릴아마이드;
76) N-[2-(4-{4-[2-(6,7-다이메톡시-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-에틸]-페닐아미노}-퀴나졸린-6-일카바모일)-에틸]-아크릴아마이드;
77) {2-[4-(1-벤질-1H-인다졸-5-일아미노)-퀴나졸린-6-일카바모일]-에틸}-카바믹산 t-부틸에스터;
78) N-[4-(1-벤질-1H-인다졸-5-일아미노)-퀴나졸린-6-일]-3-(2-메탄설포닐-아세틸아미노)-프로피온아마이드;
79) N-{2-[4-(1-벤질-1H-이미다졸-5-일아미노)-퀴나졸린-6-일카바모일]-에틸}-아크릴아마이드;
80) {2-[4-(4-페닐카바모일-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일카바모일]-에틸}-카바믹산 t-부틸에스터;
81) 4-{6-[3-(2-메탄설포닐-아세틸아미노)-프로피온일아미노]-퀴나졸린-4-일아미노}-N-페닐-벤즈아마이드;
82) 4-[6-(3-아크릴오일아미노-프로피온일아미노)-퀴나졸린-4-일아미노]-N-페닐-벤즈아마이드;
83) N-[4-(바이페닐-4-일아미노)-퀴나졸린-6-일]-3-(2-메탄설포닐-아세틸아미노)-프로피온아마이드;
84) N-{2-[4-(바이페닐-4-일아미노)-퀴나졸린-6-일카바모일]-에틸}-아크릴아 마이드;
85) N-{2-[4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-7-(3-모폴린-4-일-프로폭시)-퀴나졸린-6-일카바모일]-에틸}-아크릴아마이드;
86) (3-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-프로필)-카바믹산 t-부틸에스터;
87) N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-4-(2-메톡시-아세틸아미노)-부티르아마이드;
88) N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-4-(2-메탄설포닐-아세틸아미노)-부티르아마이드;
89) 4-아크릴오일아미노-N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-부티르아마이드;
90) N-(3-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-프로필)-벤즈아마이드;
91) N-(3-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-프로필)-옥살라믹산 에틸에스터;
92) 사이클로프로필카복실산 (3-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-프로필)-아마이드;
93) N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-4-(2-사이아노-아세틸아미노)-부티르아마이드;
94) 퓨란-3-카복실산 (3-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노 ]-퀴나졸린-6-일카바모일}-프로필)-아마이드;
95) 1H-피라졸-4-카복실산 (3-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-프로필)-아마이드;
96) {3-[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일카바모일]-프로필}-카바믹산 t-부틸에스터;
97) N-[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-4-(2-메탄설포닐-아세틸아미노)-부티르아마이드;
98) 4-아크릴오일아미노-N-[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-부티르아마이드;
99) (3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카보닐}-프로필)-카바믹산 t-부틸에스터;
100) 4-(2-메탄설포닐-아세틸아미노)-N-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-부티르아마이드;
101) 4-아크릴오일아미노-N-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-부티르아마이드;
102) 4-(2-클로로-아세틸아미노)-N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-부티르아마이드;
103) N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-4-(2-모폴린-4-일-아세틸아미노)-부티르아마이드;
104) N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}- 4-(2-다이메틸아미노-아세틸아미노)-부티르아마이드;
105) N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세틸아미노]-부티르아마이드;
106) N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-4-[2-(2-메톡시-에틸아미노)-아세틸아미노]-부티르아마이드;
107) N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-4-[2-(2-메탄설포닐-에틸아미노)-아세틸아미노]-부티르아마이드;
108) 4-(2-클로로-아세틸아미노)-N-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-부티르아마이드;
109) N-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-4-(2-모폴린-4-일-아세틸아미노)-부티르아마이드;
110) 4-(2-다이메틸아미노-아세틸아미노)-N-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-부티르아마이드;
111) N-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세틸아미노]-부티르아마이드;
112) 4-[2-(2-메탄설포닐-에틸아미노)-아세틸아미노]-N-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-부티르아마이드;
113) 4-[2-(2-메톡시-에틸아미노)-아세틸아미노]-N-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-부티르아마이드;
114) (4-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일 카바모일}-부틸)-카바믹산 t-부틸에스터;
115) 5-(2-메톡시-아세틸아미노)-펜탄산 {4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
116) 5-(2-메탄설포닐-아세틸아미노)-펜탄산 {4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-펜틸아미노]-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
117) N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-3-(2-메탄설파닐-아세틸아미노)-프로피온아마이드;
118) N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-3-(2-메탄설피닐-아세틸아미노)-프로피온아마이드;
119) N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-3-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸아미노)-프로피온아마이드;
120) 3-아세틸아미노-N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로피온아마이드;
121) 아세트산 (2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸카바모일)-메틸에스터;
122) N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-3-[2-(2-다이메틸아미노-에톡시)-아세틸아미노]-프로피온아마이드;
123) N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-3-(3-에틸-우레이도)-프로피온아마이드;
124) N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}- 3-(3-페닐-우레이도)-프로피온아마이드;
125) N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-3-(3-퓨란-2-일메틸-우레이도)-프로피온아마이드;
126) (2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-카바믹산 메틸에스터;
127) (2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-카바믹산 페닐에스터;
128) (2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-카바믹산 벤질에스터;
129) N-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-3-(2-메톡시-아세틸아미노)-프로피온아마이드;
130) N-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-3-(2-메탄설포닐-아세틸아미노)-프로피온아마이드;
131) N-(2-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-아크릴아마이드;
132) N-{4-[3-클로로-4-(피리딘-3-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-3-(2-메톡시-아세틸아미노)-프로피온아마이드;
133) N-{4-[3-클로로-4-(피리딘-3-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-3-(2-메탄설포닐-아세틸아미노)-프로피온아마이드;
134) N-(2-{4-[3-클로로-4-(피리딘-3-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일 카바모일}-에틸)-아크릴아마이드;
135) N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-3-[2-(2-메톡시-에톡시)-아세틸아미노]-프로피온아마이드;
136) 5-메틸-아이소옥사졸-4-카복실산 (2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-아마이드;
137) N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-4-(2-메탄설파닐-아세틸아미노)-부티르아마이드;
138) N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-4-(2-메탄설피닐-아세틸아미노)-부티르아마이드;
139) N-[2-({4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-메틸-카바모일)-에틸]-아크릴아마이드;
140) N-[2-({4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-에틸-카바모일)-에틸]-아크릴아마이드;
141) N-{2-[{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-(3-다이메틸아미노-프로필)-카바모일]-에틸}-아크릴아마이드;
142) N-(2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-N-메틸-아크릴아마이드;
143) N-(2-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-N-메틸-아크릴아마이드;
144) N-(2-{4-[3-클로로-4-(6-메틸-피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸 린-6-일카바모일}-에틸)-아크릴아마이드;
145) (2S)-1-아크릴오일-피롤리딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
146) (2S)-1-(1-옥소-부타인-2-일)-피롤리딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
147) (2S)-1-아크릴오일-피롤리딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(6-메틸-피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
148) (3R,5S)-아세트산 1-아크릴오일-5-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-피롤리딘-3-일 에스터;
149) (2S,4R)-1-아크릴오일-4-하이드록시-피롤리딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
150) (2S,4R)-1-아크릴오일-4-에틸설파닐-피롤리딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
151) (2S,4R)-1-아크릴오일-4-다이메틸아미노-피롤리딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
152) (2S)-1-아크릴오일-피롤리딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-3-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
153) (2S)-1-아크릴오일-피롤리딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-4-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
154) 2-(1-아크릴오일-피롤리딘-2-일)-N-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡 시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아세트아마이드;
155) 1-아크릴오일-피롤리딘-3-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
156) 1-아크릴오일-피페리딘-4-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
157) (2S)-1-아크릴오일-피롤리딘-2-카복실산 {4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
158) (2S)-1-아크릴오일-피롤리딘-2-카복실산 [4-(3-에티닐-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-아마이드;
159) (2S)-1-아크릴오일-피롤리딘-2-카복실산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-아마이드;
160) (2S,4R)-1-아크릴오일-4-에탄설포닐-피롤리딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
161) (2S,4R)-1-아크릴오일-4-메톡시-피롤리딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
162) 1-아크릴오일-피페리딘-3-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
163) 1-아크릴오일-아제티딘-3-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
164) 1-아크릴오일-피페리딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡 시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
165) (2S)-1-아크릴오일-피롤리딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-플루오로-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
166) (2S)-1-아크릴오일-피롤리딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
167) N-(2-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-아크릴아마이드;
168) (2S)-1-아크릴오일-피롤리딘-2-카복실산 {7-메톡시-4-[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
169) 2-(1-아크릴오일-피롤리딘-2-일)-N-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아세트아마이드;
170) (2S)-1-아크릴오일-피롤리딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-에톡시-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
171) (2S)-1-아크릴오일-피롤리딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-에틸설파닐-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
172) (2S)-1-아크릴오일-피롤리딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
173) (2S)-1-아크릴오일-피롤리딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
174) N-(2-{4-[3-클로로-4-(피리딘-4-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일 카바모일}-에틸)-아크릴아마이드;
175) (2S)-1-(4-다이메틸아미노-부텐-2-오일)-피롤리딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
176) (2S)-1-아크릴오일-피롤리딘-2-카복실산 {7-클로로-4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
177) (2S)-1-아크릴오일-피롤리딘-2-카복실산 {7-플루오로-4-[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
178) N-(2-{7-플루오로-4-[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-아크릴아마이드;
179) (2S)-1-아크릴오일-2,5-다이하이드로-1H-피롤-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
180) (4R)-3-아크릴오일-티아졸리딘-4-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
181) 1-아크릴오일-아제티딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
182) 1-아크릴오일-아제티딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
183) (2S)-1-아크릴오일-피롤리딘-2-카복실산 [4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-퀴나졸린-6-일]-아마이드;
184) (2S)-1-아크릴오일-피롤리딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일 메톡시)-페닐아미노]-7-다이메틸아미노-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
185) (2S)-1-아크릴오일-피롤리딘-2-카복실산 [7-메톡시-4-(1-피리딘-2-일메틸-1H-인다졸-5-일아미노)-퀴나졸린-6-일]-아마이드;
186) (2S)-1-아크릴오일-피롤리딘-2-카복실산 {4-[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-에톡시-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
187) (2S)-1-아크릴오일-피롤리딘-2-카복실산 [4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-(2-플루오로-에톡시)-퀴나졸린-6-일]-아마이드;
188) (2S)-1-아크릴오일-피롤리딘-2-카복실산 {4-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
189) (1S)-N-(1-{4-[3클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-아크릴아마이드;
190) (1R)-N-(1-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-아크릴아마이드;
191) (1R)-N-(1-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일카바모일}에틸)-N-메틸-아크릴아마이드;
192) N-(2-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-플루오로-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-아크릴아마이드;
193) (2S)-1-아크릴오일-피롤리딘-2-카복실산 [7-메톡시-4-(1-펜타-2,4-다이엔일-1H-인다졸-5-일아미노)-퀴나졸린-6-일]-아마이드;
194) (2S)-1-아크릴오일-피롤리딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(6-메틸-피리 딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
195) 1-아크릴오일-아제티딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-플루오로-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
196) 1-아크릴오일-피페리딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
197) 1-아크릴오일-피페리딘-4-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
198) 1-아크릴오일-피롤리딘-3-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
199) 1-아크릴오일-아제티딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-에톡시-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
200) 1-아크릴오일-아제티딘-3-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
201) (3S)-1-아크릴오일-피페리딘-3-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
202) N-((1S)-1-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-N-에틸-아크릴아마이드;
203) (2S)-1-아크릴오일-피롤리딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(2-플루오로-에톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
204) (2S)-1-아크릴오일-피롤리딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-3-일 메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
205) (2S)-2-아크릴오일아미노-N-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-부티르아마이드;
206) N-(2-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일카바모일}-2-플루오로-에틸)-아크릴아마이드;
207) (2S)-1-아크릴오일-피롤리딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-3-일메톡시)-페닐아미노]-7-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
208) (1R)-N-(1-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-아크릴아마이드;
209) (2S)-1-아크릴오일-피롤리딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-3-일메톡시)-페닐아미노]-7-(3-모폴린-4-일-프로폭시)-퀴나졸린-6-일}-아마이드; 및
210) N-({4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일카바모일}-메틸)-아크릴아마이드.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 하기 반응식 1에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112005067153720-pat00002
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y, n 및 p는 상기에서 정의한 바와 같고;
R' 및 W는 각각 독립적으로 C1-6알킬이고;
G, G' 및 G"는 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시 또는 C1-6알카노일옥시이고;
L은 할로겐, C1-6알킬설포닐옥시 또는 아릴설포닐옥시이고;
Q는 할로겐이고;
G'''는 할로겐, 하이드록시 또는 트라이(C1-6알킬)실릴옥시이고;
P는 아민 보호기로서 t-부톡시카보닐 또는 벤질옥시카보닐이고;
m은 1 내지 5 범위의 정수이다.
보다 구체적으로, 본 발명에 따른 화합물 (1)은 하기 반응식 2 내지 6 중에서 선택된 반응에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112005067153720-pat00003
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y, n, p, R' 및 G'는 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 2에서, 화합물 (1)은 화합물 (5)와 화합물 (4) (이의 제조는 하기 반응식 7에서 상세히 설명함)를 축합반응시켜 얻을 수 있다. 축합반응에 사용되는 축합제로는 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드, N,N-다이사이클로헥실다이이미드, C1-6알킬 클로로포르메이트, 카보닐다이이미다졸, O-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 등이 있으며, 축합제는 화합물 (4)에 대하여 1 내지 10당량, 바람직하게는 1 내지 5당량의 양으로 사용할 수 있다.
화합물 (5)는 화합물 (4)에 대하여 1 내지 10당량, 바람직하게는 1 내지 4당량의 양으로 사용할 수 있다.
촉매로서 N,N-다이메틸아미노피리딘, N,N-하이드록시숙신이미드 또는 N-하이드록시벤조트라이아졸 등을 첨가할 수 있으며, 이의 사용량은 화합물 (4)에 대하여 0.05 내지 1당량이 바람직하다. 또한, 염기로서 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민, 피리딘 또는 N-메틸모폴린 등을 첨가할 수 있으며, 이의 사용량은 화합물 (4)에 대해서 1 내지 5당량이 바람직하다.
상기 제조에 사용되는 용매로는 염화메틸렌, 클로로포름, N,N-다이메틸포름아마이드, 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥산 및 아세토나이트릴 등을 들 수 있으 며, 상기 반응은 -20℃ 내지 용매의 비등점, 바람직하게는 0 내지 40℃의 온도에서 수행될 수 있다.
화합물 (5)는 상업적으로 판매되는 화합물을 이용하거나 화합물 (6)의 가수분해를 통하여 제조할 수 있다. 화합물 (6)의 가수분해시, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화바륨 등을 화합물 (6)에 대해서 1 내지 20당량, 바람직하게는 1 내지 10당량의 양으로 첨가할 수 있다. 상기 가수분해는 물, 알코올, 에테르 등의 용매를 단독으로 또는 혼합 사용하여 -20 내지 100℃, 바람직하게는 0 내지 30℃에서 수행될 수 있다.
화합물 (6)은 화합물 (7)과 화합물 (9)의 축합반응으로 얻을 수 있는데, 화합물 (9)는 화합물 (7)에 대해서 1 내지 10당량, 바람직하게는 1 내지 3당량의 양으로 사용할 수 있다. G'가 할로겐 또는 알카노일옥시인 경우에는, 축합제 비존재 하에 염기만을 첨가하여 제조하고, G'가 하이드록시인 경우에는, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드, N,N-다이사이클로헥실다이이미드, C1-6알킬 클로로포르메이트 및 O-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트와 같은 축합제를 화합물 (7)에 대하여 1 내지 10당량, 바람직하게는 1 내지 5당량의 양으로 첨가하여 제조한다.
화합물 (6) 제조시, N,N-다이메틸아미노피리딘, N,N-하이드록시숙신이미드, N-하이드록시벤조트라아졸 등의 촉매를 화합물 (7)에 대하여 0.05 내지 1당량의 양으로 첨가할 수 있다. 또한, 염기로서 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸 아민, 피리딘, N-메틸모폴린 등을 첨가할 수 있으며, 이의 사용량은 1 내지 5당량이 바람직하다.
상기 제조에 사용되는 용매로는 염화메틸렌, 클로로포름, N,N-다이메틸포름아마이드, 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥산, 아세토나이트릴 등을 들 수 있으며, 상기 반응은 이러한 용매를 단독으로 또는 혼합 사용하여 -20℃ 내지 용매의 비등점, 바람직하게는 10 내지 40℃의 온도에서 수행될 수 있다.
화합물 (7)은 상업적으로 판매되는 화합물을 이용하거나 공지된 문헌 [Dieter Seebach et al., Helvetica Chimica Acta, 2003, 86:1852]에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있으며, 유리 염기 또는 산부가염의 형태로 첨가할 수 있다.
화합물 (9)는 상업적으로 판매되는 화합물을 이용하거나 공지된 문헌 [Hwei-Ru Tsou et al., Journal of Medicinal Chemistry, 2001, 44:2719)에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112005067153720-pat00004
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y, n, p, G, G' 및 P는 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 3에서, 화합물 (1)은 화합물 (2)와 화합물 (9)를 축합반응시켜 얻을 수 있다. 화합물 (9)는 화합물 (2)에 대해서 1 내지 10당량, 바람직하게는 1 내지 5당량의 양으로 사용할 수 있다. G'가 할로겐 또는 알카노일옥시인 경우에는, 축합제 비존재 하에 염기만을 첨가하여 제조하고, G'가 하이드록시인 경우에는, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드, N,N-다이사이클로헥실다이이미드, C1-6알킬 클로로포르메이트 및 O-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트와 같은 축합제를 화합물 (2)에 대하여 1 내지 10당량, 바람직하게는 1 내지 5당량의 양으로 첨가하여 제조한다.
화합물 (1) 제조시, N,N-다이메틸아미노피리딘, N,N-하이드록시숙신이미드, N-하이드록시벤조트라이아졸 등의 촉매를 화합물 (2)에 대하여 0.05 내지 1당량의 양으로 첨가할 수 있다. 또한, 염기로서 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민, 피리딘, N-메틸모폴린 등을 첨가할 수 있으며, 이의 사용량은 1 내지 5당량이 바람직하다.
상기 제조에 사용되는 용매로는 염화메틸렌, 클로로포름, N,N-다이메틸포름아마이드, 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥산, 아세토나이트릴 등을 들 수 있으며, 상기 반응은 이러한 용매를 단독으로 또는 혼합 사용하여 -20℃ 내지 용매의 비등점, 바람직하게는 0 내지 40℃의 온도에서 수행될 수 있다.
화합물 (2)는, 화합물 (4) (이의 제조는 하기 반응식 7에서 상세히 설명함)와 화합물 (8)의 축합반응을 통하여 화합물 (3)을 제조한 후, 화합물 (3)의 탈보호화 (아민 보호기인 P의 제거)를 통해 제조할 수 있다.
화합물 (8)은 상업적으로 판매되는 화합물을 이용하거나 공지된 문헌 [Dieter Seebach et al., Helvetica Chimica Acta, 2003, 86:1852)에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
화합물 (3) 제조시, 축합제로는 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드, N,N-다이사이클로헥실다이이미드, 알킬 클로로포르메이트, O-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 등을 사용할 수 있으며, 화합물 (8)은 화합물 (4)에 대하여 1 내지 10당량, 바람직하게는 1 내지 3당량의 양으로 사용할 수 있다. G가 할로겐 또는 알카노일옥시인 경우에는, 축합제 없이 염기만을 첨가하여 제조하며, G가 하이드록시인 경우에는 상기 축합제를 첨가하여 제조한다. 이때, 촉매로서 N,N-다이메틸아미노피리딘, N,N-하이드록시숙신이미드, N-하이드록시 벤조트라이아졸 등을 화합물 (4)에 대하여 0.05 내지 1당량의 양으로 첨가할 수 있다. 또한, 염기로서 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민, 피리딘, N-메틸모폴린 등을 화합물 (4)에 대하여 1 내지 5당량의 양으로 첨가할 수 있다.
상기 제조에 사용되는 용매로는 염화메틸렌, 클로로포름, N,N-다이메틸포름아마이드, 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥산 및 아세토나이트릴 등을 들 수 있으며, 상기 반응은 이러한 용매를 단독 또는 혼합 사용하여 -20℃ 내지 용매의 비등점, 바람직하게는 0 내지 40℃의 온도에서 수행될 수 있다.
화합물 (3)을 탈보호화하여 화합물 (2)를 제조함에 있어서, 탈보호제로서 염산, 인산, 황산, 트라이플루오로아세트산 등의 산을 첨가하거나 용매로 사용할 수 있다. 또한, 팔라듐, 백금, 니켈 등의 금속 또는 금속산화물을 이용하거나, 수소 기체 하에서 수행하거나, 사이클로헥센 또는 사이클로다이헥센 등을 첨가하여 제조할 수 있다. 구체적인 탈보호반응은 문헌 [Greene Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., Wiley-Interscience]에 기재된 방법에 기초하여 0 내지 100℃, 바람직하게는 상온 내지 50℃의 온도에서 수행할 수 있다.
Figure 112005067153720-pat00005
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y, n, p, L, G" 및 m은 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 4에서, R1이 C1-6알킬아미노C1-6알킬, C1-6다이알킬아미노C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알킬 또는 C1-6알킬티오C1-6알킬인 경우, 화합물 (1)은 화합물 (2)와 화합물 (11)의 축합반응을 통하여 화합물 (10)을 제조한 후, 화합물 (10)에 R1에 상응하는 아민, 알콜, 티올 등을 첨가하여 제조할 수 있다.
화합물 (10)의 제조를 위한 화합물 (2)와 화합물 (11)의 축합반응은 상기 반응식 3에서 화합물 (3) 제조시와 동일하거나 이를 응용할 수 있다. 화합물 (11)은 상업적으로 판매되는 화합물을 이용하거나 알려진 합성법에 따라 제조할 수 있다.
화합물 (10)에 첨가하는 아민, 알코올, 티올 등은 상업적으로 판매되는 화합물을 이용하거나 알려진 방법에 따라 제조할 수 있다. 이의 첨가량은 화합물 (10)에 대하여 1 내지 10당량, 바람직하게는 1 내지 3당량이며, 염기로서 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수소화나트륨 등의 무기염기 또는 트라이에틸아민, 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU), N,N-다이아이소프로필에틸아민 등의 유기염기를 화합물 (10)에 대하여 1 내지 5당량으로 첨가할 수 있다.
상기 반응은 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥산, 톨루엔, N,N-다이메틸포름아마이드, 다이메톡시에탄 등의 용매를 단독으로 또는 혼합 사용하여 0 내지 150℃, 바람직하게는 0 내지 100℃의 온도에서 수행할 수 있다.
Figure 112005067153720-pat00006
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y, n, p, W, G' 및 m은 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 5에서, R1이 C1-6알킬설피닐 또는 C1-6알킬설포닐인 경우, 화합물 (1)은 화합물 (2)와 화합물 (15)의 축합반응을 통하여 화합물 (14)를 제조한 후, 산화제 존재 하에 화합물 (14)를 산화시켜 제조할 수 있다. 산화제로는 m-클로로퍼옥시벤조산 (CPBA) 또는 옥손 (OXONE, Koichiro Matsumoto사)을 사용할 수 있고, 이의 사용량은 화합물 (14)에 대해서 1 내지 5당량이 바람직하며, 필요에 따라, 탄산수소나트륨 등의 무기염을 첨가하거나 이의 수용액을 이용할 수 있다.
상기 반응은 염화메틸렌, 클로로포름, 아세토나이트릴, 물, 알콜 및 아세토나이트릴과 같은 용매 중에서 -20 내지 50℃의 온도에서 수행할 수 있다.
Figure 112005067153720-pat00007
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y, n, p, Q, G''' 및 m은 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 6에서, R1이 C1-6알케닐인 경우, 화합물 (1)은 화합물 (2)와 화합물 (13)의 축합반응을 통하여 화합물 (12)를 제조한 후, 화합물 (12)에 R1에 상응하는 아민, 알콜, 티올 등을 첨가하여 제조할 수 있다.
화합물 (13)은 상업적으로 판매되는 화합물을 이용하거나 공지된 문헌 (Synthesis, 1983, 745)에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. G'''가 할로겐인 경우에는, 염기만을 첨가하여 제조하고, G'''가 하이드록시 또는 트라이알킬실릴옥시인 경우에는, 0℃ 내지 상온에서 티오닐클로라이드, 옥살릴클로라이드, 포스포러스옥시클로라이드 등을 이용하여 G'''를 할로겐으로 치환한 다음 염기를 첨가하여 제조할 수 있다. G'''의 할로겐으로의 치환시 N,N-다이메틸포름아마이드가 촉매량으로 첨가될 수 있다. 화합물 (13)은 화합물 (2)에 대하여 1 내지 3당량의 양으로 사용할 수 있다. 염기로서 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민, 피리딘, N-메틸모폴린 등을 1 내지 5당량의 양으로 첨가할 수 있다.
상기 제조에 사용되는 용매로는 염화메틸렌, 클로로포름, N,N-다이메틸포름아마이드, 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥산, 아세토나이트릴 등을 들 수 있으며, 이러한 용매를 단독으로 또는 혼합 사용하여 -20 내지 50℃, 바람직하게는 0℃ 내지 상온에서 수행할 수 있다.
화합물 (12)에 첨가하는 아민, 알코올, 티올 등은 상업적으로 판매되는 화합물을 이용하거나 알려진 방법에 따라 제조할 수 있다. 이의 첨가량은 화합물 (12)에 대하여 1 내지 10당량, 바람직하게는 1 내지 3당량이며, 염기로서 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수소화나트륨 등의 무기염기 또는 트라이에틸아민, 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU), N,N-다이아이소프로필에틸아민 등의 유기염기를 화합물 (12)에 대하여 1 내지 5당량으로 첨가할 수 있다.
상기 반응은 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥산, 톨루엔, N,N-다이메틸포름아마이드, 다이메톡시에탄 등의 용매를 단독으로 또는 혼합 사용하여 0 내지 150 ℃, 바람직하게는 0 내지 60℃의 온도에서 수행할 수 있다.
상기 반응식 2 및 3에서 언급한 바 있는 화합물 (4)는 하기 반응식 7과 같이 화합물 (17)과 화합물 (20)을 반응시켜 화합물 (16)을 제조한 후, 화합물 (16)을 환원시켜 제조할 수 있다.
Figure 112005067153720-pat00008
상기 식에서,
R3, R4, R5, R6 및 p는 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 7에서, 화합물 (16)은 화합물 (17)과 (20)을 반응시켜 화합물 (17)의 염소원자를 화합물 (20)으로 치환하여 얻을 수 있다. 이때, N,N-다이메틸아닐린 등의 염기를 반응물에 첨가할 수 있으며, 상기 반응은 아이소프로판올 및 아세토나이트릴과 같은 용매 중에서 0 내지 150℃, 바람직하게는 상온 내지 100℃의 온도에서 수행할 수 있다.
제조된 화합물 (16)의 환원을 위한 환원제로는 인듐, 팔라듐, 백금, 철, 주석, 및 이의 산화물 또는 염화물을 사용할 수 있다. 환원제의 사용량은 화합물 (16)에 대하여 1 내지 5당량이 바람직하다. 이 환원반응은 수소 기체 하에서 수행될 수 있고, 환원반응시 사이클로헥센 또는 사이클로헥사다이엔, 또는 아세트산, 염산 등의 유기산, 또는 무기산을 첨가할 수 있다.
반응용매로는 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥산, 에틸아세테이트, C1-6알콜, 염화메틸렌, 클로로포름, 물, 헥산, 톨루엔 등의 용매를 단독으로 또는 혼합 사용할 수 있다.
화합물 (20)은 상업적으로 판매되는 화합물을 이용하거나, 또는 화합물 (21)로부터 상기 화합물 (4)의 제조와 유사하거나 동일한 방법으로 제조할 수 있다.
화합물 (21)은 상업적으로 판매되는 화합물을 이용하거나, 공지된 문헌 ([Yue-Mei Zhang et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2004 14:111] 외 다수)에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
화합물 (17)은 화합물 (19)로부터 화합물 (18)을 거쳐 제조할 수 있는데, 이러한 제법은 문헌 [Alexander J. Bridges et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1996 39:267쪽]에 기재되어 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 무기 또는 유기산으로부터 유도된 약학적으로 허용가능한 염 형태로 사용될 수 있으며, 바람직한 염으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글라이콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팔미트산, 말레산, 하이드록시말레산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 톨루엔설폰산 등을 들 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상피세포 성 장인자에 의해 유발되는 암세포의 성장을 선택적이고 효과적으로 억제하며, 다른 항암제와 함께 병용 투여함으로써 항암제의 치료효과를 강화시킬 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 세포 신호 전달 억제제, 유사분열 억제제, 알킬화제, 항-대사제, 삽입 항생제, 성장 인자 억제제, 세포 주기 억제제, 토포아이소머라제 억제제, 생물 반응 개질제, 항-호르몬제, 및 항-안드로젠으로 이루어진 군에서 선택된, 암 또는 기타 질환의 치료에 사용되는 항암제의 효과를 상승시키는데 유용하다.
따라서, 본 발명에서는 활성성분으로서 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 암세포 성장 억제용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 등의 활성 성분의 투여량은 처리되는 대상, 질병 또는 상태의 심각도, 투여의 속도 및 처방 의사의 판단에 따른다. 유효 성분으로서 화학식 1의 화합물은 사람을 포함하는 포유동물에 대해 하루에 0.01 내지 100 ㎎/㎏ (체중), 바람직하게는 0.2 내지 50 ㎎/㎏ (체중)의 양으로 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여할 수 있다. 일부의 경우에 있어서, 상기 언급된 범위 보다 적은 투여량 수치가 보다 적합할 수 있고, 해로운 부작용을 일으키지 않으면서도 보다 많은 투여량이 사용될 수도 있으며, 보다 많은 투여량의 경우는 하루에 걸쳐 수회의 적은 투여량으로 분배된다.
본 발명의 약학 조성물은 통상적인 방법에 따라 제제화할 수 있으며, 정제, 환제, 산제, 캅셀제, 시럽, 에멀젼, 마이크로에멀젼 등의 다양한 경구 투여 형태 또는 근육 내, 정맥 내 또는 피하투여와 같은 비경구 투여 형태로 제조될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물이 경구제형의 형태로 제조되는 경우, 사용되는 담체 및 부형제의 예로서는 셀룰로오스, 규산칼슘, 옥수수전분, 락토오스, 수크로스, 덱스트로스, 인산칼슘, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 젤라틴, 탈크, 계면활성제, 현탁제, 유화제, 희석제 등을 들 수 있다. 본 발명의 약학 조성물이 주사제의 형태로 제조되는 경우 상기 담체로는 물, 식염수, 포도당 수용액, 유사 당수용액, 알콜, 글리콜, 에테르 (예, 폴리에틸렌글리콜 200), 오일, 지방산, 지방산에스터, 글리세라이드, 계면활성제, 현탁제, 유화제 등을 들 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 : ({4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-메틸)-카바믹산 t -부틸에스터의 제조
(1-1) 6-나이트로-3H-퀴나졸린-4-온의 제조
2-아미노-5-나이트로-벤조일산 150 g을 포름아마이드 200 ㎖에 첨가하고 170℃로 가열하였다. 4 시간 후, 100℃로 냉각한 후 상기 용액을 얼음물 500 ㎖에 첨가하고 1 시간 동안 교반하였다. 감압 여과 후 물로 세척하여 고체를 수득하고 40 ℃에서 15 시간 동안 건조하여 목적 화합물 140 g (수율 90%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 8.77 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.55 (dd, J=6,9 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.84 (d, J=9 Hz, 1H).
(1-2) 4-클로로-6-나이트로-퀴나졸린 염산염의 제조
상기 (1-1)에서 제조된 화합물 80 g에 티오닐클로라이드 415 ㎖ 및 포스포러스옥시클로라이드 123 ㎖를 첨가하였다. N,N-다이메틸포름아마이드 3 ㎖를 첨가한 후 120℃에서 10 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각하고 감압 증류하여 농축시켰다. 톨루엔 240 ㎖를 첨가하고 감압 농축시키는 과정을 2회 반복하여 목적 화합물 72 g (수율 69%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 8.80 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.57 (dd, J=3,9 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.89 (d, J=9 Hz, 1H).
(1-3) [3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-(6-나이트로-퀴나졸린-4-일)-아민 염산염의 제조
상기 (1-2)에서 제조된 화합물 72 g 및 3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아민 74 g에 아이소프로판올 1,000 ㎖를 첨가하고 100℃에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 냉각시킨 다음 감압 여과하고, 아세톤으로 세척한 후 40℃에서 15 시간 동안 건조하여 목적 화합물 118 g (91%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 9.82 (d, J=2 Hz, 1H), 8.97 (d, J=3 Hz, 1H), 8.75 (dd, J=6,9 Hz, 1H), 8.14 (d, J=9 Hz, 1H), 7.93 (d, J=3 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=2.6, 9 Hz, 1H), 7.45-7.48 (m, 1H), 7.29-7.36 (m, 3H), 7.18 (t, J=6 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H).
(1-4) N 4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-퀴나졸린-4,6-다이아민의 제조
상기 (1-3)에서 제조된 화합물 118 g에 테트라하이드로퓨란 700 ㎖ 및 물 1,400 ㎖를 첨가하였다. 인듐 92 g을 첨가하고 진한 염산 192 ㎖를 첨가하였다. 반응 용액을 상온에서 10 시간 동안 교반하고 감압 증류하여 테트라하이드로퓨란을 제거한 후 0℃에서 30 분간 방치하였다. 생성된 고체를 여과하고 포화 탄산수소나트륨 수용액 1,000 ㎖에서 30 분간 교반하였다. 감압 여과한 후 물로 세척하고 40℃에서 건조하여 상기 목적 화합물 80 g (83%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 9.42 (s, 1H), 8.40(s, 1H), 8.03 (d, J=2 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=2.4, 9 Hz, 1H), 7.43-7.53 (m, 2H), 7.29-7.33 (m, 3H), 7.18-7.25 (m, 3H), 5.61 (s, 2H), 5.24 (s, 2H).
(1-5) ({4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-메틸)-카바믹산 t-부틸에스터의 제조
t-부톡시카보닐아세트산 664 ㎎을 테트라하이드로퓨란 10 ㎖에 녹이고 1-하이드록시벤조트라이아졸 297 ㎎ 및 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 염산염 959 ㎎을 첨가하였다. 여기에 상기 (1-4)에서 제조된 화합물 1 g을 첨가한 후 실온에서 2 시간 동안 반응시켰다. 반응이 완결되면 반응 용액을 증류수로 세척한 후 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 뒤 감압 여과 및 감압 증류하여 불순한 잔사를 얻고 이를 컬럼크로마토그래피 (컬럼 - 실리카겔 60 (Merck사, 107719), 용출액- 염화메틸렌 : 메탄올 = 20 : 1)로 분리하여 목적 화합물 1.35 g (97%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz): δ 9.40 (br s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.34 (br s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.73 (m, 3H), 7.4 8(m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.15 (t, 1H), 7.07 (d, 1H), 5.63 (t, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.16 (d, 2H), 1.59 (s, 9H).
실시예 2 : N -({4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-메틸)-2-메톡시-아세트아마이드의 제조
(2-1) (2-메톡시-아세틸아미노)-아세트산 에틸에스터의 제조
아미노-아세트산 에틸에스터 1 염산염 500 ㎎을 클로로포름 5 ㎖에 용해시킨 다음 트라이에틸아민 1.5 ㎖를 첨가하고 반응 온도를 -78℃로 낮추었다. 메톡시아세틸클로라이드 0.34 ㎖를 클로로포름 3 ㎖에 희석시켜 천천히 적가한 다음 반응 온도를 서서히 실온으로 높여 6 시간 동안 반응시켰다. 반응이 완결되면 증류수로 희석시킨 후 포화 탄산수소나트륨 용액을 첨가하여 pH 8 내지 9를 맞추고 유기용매로 추출하여 황산마그네슘으로 건조한 뒤 감압 여과 및 감압 증류하여 목적 화합물 595 ㎎ (75%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.15 (br s, 1H), 4.26 (q, 2H), 4.11 (d, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.48 (s, 3H), 1.33 (t, 3H).
(2-2) (2-메톡시-아세틸아미노)-아세트산의 제조
상기 (2-1)에서 제조된 화합물 595 ㎎을 50% 테트라하이드로퓨란 수용액 6 ㎖에 용해시킨 다음 수산화리튬 229 ㎎을 첨가하여 4 시간 동안 반응시켰다. 반응이 완결되면 증류수로 희석시킨 다음 1 N 염산 용액을 첨가하여 pH 2를 맞추고 유기용매로 여러 번 추출하여 황산마그네슘으로 건조한 뒤 감압 여과 및 감압 증류하여 목적 화합물 110 ㎎ (21%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 4.09 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.45 (d, 2H).
(2-3) 2-아미노-N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아세트아마이드의 제조
실시예 1의 (1-5)에서 제조된 화합물 1.3 g을 염화메틸렌 25 ㎖에 녹이고 트 라이플루오로아세트산 25 ㎖를 첨가하여 실온에서 2 시간 동안 반응시켰다. 반응이 완결되면 반응 용매를 감압 증류하여 얻어진 잔사를 증류수에 녹이고 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하여 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 뒤 감압 여과 및 감압 증류하여 목적 화합물 394 ㎎ (36%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9.96 (s, 1H), 8.93 (d, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.99 (m, 2H), 7.66 (dd, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 3.6 7(s, 2H).
(2-4) N-({4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-메틸)-2-메톡시-아세트아마이드의 제조
상기 (2-2)에서 제조된 화합물 110 ㎎, 트라이에틸아민 0.4 ㎖를 테트라하이드로퓨란 5 ㎖에 녹인 다음, 반응 온도를 0℃로 낮추었다. 아이소부틸클로로포르메이트 0.18 ㎖를 적가한 후 반응 온도를 -25℃로 낮추고 20 분 동안 교반하였다. 실시예 1의 (1-4)에서 제조된 화합물 134 ㎎을 테트라하이드로퓨란 2 ㎖에 희석시켜 적가한 후 반응 온도를 -20℃를 유지하면서 8 시간 동안 반응시켰다. 반응이 완결되면 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 용액을 첨가하여 pH 9를 맞추고 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 뒤 감압 여과 및 감압 증류하여 불순한 잔사를 얻고 이를 컬럼크로마토그래피 (용출액- 클로로포름 : 메탄올 = 15 : 1)로 분리하여 목적 화합물 10 ㎎ (6%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.73 (m, 2H), 8.52 (s, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.51 (td, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.50 (m, 2H).
실시예 3 : N -({4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-메틸)-2-메탄설포닐-아세트아마이드의 제조
메탄설포닐아세트산 18 ㎎을 테트라하이드로퓨란 3 ㎖에 녹이고 1-하이드록시벤조트라이아졸 16 ㎎ 및 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 염산염 53 ㎎을 첨가하였다. 여기에 실시예 2의 (2-1)에서 제조된 화합물 50 ㎎을 첨가한 후 실온에서 2 시간 동안 반응시켰다. 반응이 완결되면 반응 용액에 증류수를 첨가하여 고체를 석출시키고 생성된 고체를 감압 여과하여 목적 화합물 44 ㎎ (70%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.60 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.54 (dd, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.21 (t, 2H), 6.97 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.14 (s, 3H).
실시예 4 : N -({4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카 바모일}-메틸)-아크릴아마이드의 제조
아크릴산 22 ㎕를 테트라하이드로퓨란 2 ㎖에 녹이고 반응 온도를 0℃로 낮춘 후 피리딘 30 ㎕를 첨가하였다. 실시예 2의 (2-1)에서 제조된 화합물 70 ㎎, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 염산염 59 ㎎을 첨가하고 반응 온도를 0℃로 유지하면서 7.5 시간 동안 반응시켰다. 반응이 완결되면 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척한 후, 유기층을 황산나트륨으로 건조한 뒤 감압 여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피 (용출액- 클로로포름 : 메탄올 = 15 : 1)로 분리하여 목적 화합물 14.8 ㎎ (19%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.51 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.48 (m,1H), 7.29 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.04 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.27 (d, 1H), 6.20 (dd, 1H), 5.64 (dd, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.07 (s, 2H).
실시예 5 : (2 S )- N -{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-2-(2-메톡시-아세틸아미노)-3-페닐-프로피온아마이드의 제조
(5-1) (2S)-2-(2-메톡시-아세틸아미노)-3-페닐-프로피온산 메틸에스터의 제조
2-아미노-3-페닐-프로피온일산 메틸에스터 염산염 500 ㎎을 클로로포름 10 ㎖에 녹이고 반응 온도를 -78℃로 낮춘 다음, 트라이에틸아민 0.96 ㎖ 및 메톡시아 세틸클로라이드 0.23 ㎖를 첨가하였다. 반응 온도를 점차적으로 실온으로 높여 2 시간 동안 반응시켰다. 반응이 완결되면 증류수에 녹인 후 포화 탄산수소나트륨 용액을 첨가하여 pH 9를 맞추고 유기용매로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후 감압 여과 및 감압 증류하여 목적 화합물 427 ㎎ (73%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.27 (m, 5H), 7.13 (d, 2H), 6.92 (d, 1H), 4.92 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.14 (m, 2H).
(5-2) (2S)-(2-메톡시-아세틸아미노)-3-페닐-프로피온산의 제조
상기 (5-1)에서 제조된 화합물 427 ㎎을 50% 테트라하이드로퓨란 수용액 10 ㎖에 용해시키고 수산화리튬 122 ㎎을 첨가하여 2 시간 동안 반응시켰다. 반응이 완결되면 반응 용액을 증류수로 희석시키고 1 N 염산 용액을 첨가하여 pH 3내지 4를 맞춘 후 유기용매로 추출하여 황산마그네슘으로 건조한 뒤 감압 여과 및 감압 증류하여 목적 화합물을 정량적으로 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.28 (m, 3H), 7.19 (d, 2H), 6.95 (d, 1H), 4.91 (q, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.25 (dd, 1H), 3.15 (dd, 1H).
(5-3) (2S)-N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-2-(2-메톡시-아세틸아미노)-3-페닐-프로피온아마이드의 제조
상기 (5-2)에서 제조된 화합물 120 ㎎을 테트라하이드로퓨란 8 ㎖에 녹인 후 1-하이드록시벤조트라이아졸 76 ㎎, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 염산염 244 ㎎ 및 실시예 1의 (1-4)에서 제조된 화합물 200 ㎎을 첨가한 후 실온에서 15 시간 동안 반응시켰다. 반응이 완결되면 반응 용액을 증류수로 세척한 후 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 뒤 감압 여과 및 감압 증류하여 불순한 잔사를 얻고 이를 컬럼크로마토그래피 (용출액- 클로로포름 : 메탄올 = 15 : 1)로 분리하여 목적 화합물 94 ㎎ (30%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9.30 (br s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.63 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.29 (m, 7H), 7.00 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.93 (m, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.30 (m, 1H), 3.16 (m, 1H).
실시예 6 : (1 S )-(1-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-3-메탄설파닐-프로필)-카바믹산 t -부틸에스터의 제조
상기 실시예 5의 (5-2)에서 제조된 화합물 대신에 2-t-부톡시카보닐아미노-4-메탄설파닐-부틸산 126 ㎎을 이용한 것을 제외하고는 실시예 5의 (5-3)과 동일한 방법으로 목적 화합물 80 ㎎ (25%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.64 (br s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.60 (dd, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.34 (m, 3H), 7.18 (d, 1H), 7.08 (t, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.40 (m, 1H), 2.67 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.08 (m, 2H), 1.46 (s, 9H); MS(ESI): [M+H+] 626.
실시예 7 : (2 S )- N -{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-2-(2-메톡시-아세틸아미노)-4-메탄설파닐-부티르아마이드의 제조
(7-1) (2S)-2-아미노-N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-4-메탄설파닐-부티르아마이드의 제조
실시예 6의 화합물 527 ㎎을 염화메틸렌 10 ㎖에 녹인 후 트라이플로로아세트산 10 ㎖를 첨가하여 실온에서 3 시간 동안 반응시켰다. 반응용매를 감압 증류한 후 얻어진 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 pH 9를 맞춘 후 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 뒤 감압 여과 및 감압 증류하여 목적 화합물 370 ㎎ (84%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9.97 (br s, 1H), 8.82 (d, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.00 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 3.74 (m, 1H), 2.70 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.88 (m, 1H).
(7-2) (2S)-N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-2-(2-메톡시-아세틸아미노)-4-메탄설파닐-부티르아마이드의 제조
상기 (7-1)에서 제조된 화합물 108 ㎎을 클로로포름 3 ㎖에 녹이고 트라이에틸아민 70 ㎕를 첨가한 후 온도를 -78℃로 낮추었다. 여기에 메톡시아세틸클로라이드 70 ㎕를 클로로포름 2 ㎖에 희석시켜 적가하였다. 반응이 완결되면 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척한 후 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 뒤 감압 여과 및 감압 증류하여 불순한 잔사를 얻고 이를 컬럼크로마토그래피 (용출액- 클로로포름 : 메탄올 = 15 : 1)로 분리하여 목적 화합물 16 ㎎ (16%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9.27 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.32 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 6.89 (m, 3H), 5.16 (s, 2H), 4.85 (m, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 2.14 (s, 3H); MS(ESI): [M+H+] 598.
실시예 8 : (2 S )- N -{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-2-(2-메탄설포닐-아세트아미노)-4-메탄설파닐-부티르아마이드의 제조
메탄설포닐아세트산 47.2 ㎎을 염화메틸렌 6 ㎖에 녹이고, 1-하이드록시벤조 트라이아졸 43 ㎎, 실시예 7의 (7-1)에서 제조된 화합물 150 ㎎ 및 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 염산염 103 ㎎을 첨가한 후 실온에서 6 시간 동안 반응시켰다. 반응이 완결되면 반응 용액을 증류수로 세척한 후 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 뒤 감압 여과 및 감압 증류하여 불순한 잔사를 얻고 이를 컬럼크로마토그래피 (용출액- 클로로포름 : 메탄올 = 15 : 1)로 분리하여 목적 화합물 40 ㎎ (22%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9.31 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.52 (m, 3H), 7.33 (m, 1H), 7.18 (t, 2H), 7.00 (t, 1H), 6.83 (d, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.85 (m, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.61 (t, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.03 (s, 3H); MS(ESI): [M+H+] 647.
실시예 9 : (2 S )-2-아크릴오일아미노- N -{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-4-메탄설파닐-부티르아마이드의 제조
아크릴산 5 ㎕를 염화메틸렌 5 ㎖에 녹인 다음 온도를 0℃로 낮추고 N,N'-다이아이소프로필에틸아민 20 ㎕, O-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 27 ㎎ 및 실시예 7의 (7-1)에서 제조된 화합물 30 ㎎을 첨가한 후 2 시간 동안 반응시켰다. 반응이 완결되면 반응 용액을 증류수로 세척한 후 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 뒤 감압 여과 및 감압 증류하여 불순 한 잔사를 얻고 이를 컬럼크로마토그래피 (용출액- 클로로포름 : 메탄올 = 15 : 1)로 분리하여 목적 화합물 6 ㎎ (19%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 10.13 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.54 (m, 3H), 7.34 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.01 (t, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.30 (dd, 2H), 5.71 (dd, 1H), 5.09 (s, 2H), 5.02 (m, 1H), 2.72 (t, 2H), 2.02 (m, 2H), 2.13 (s, 3H).
실시예 10 : (1-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-사이클로프로필)-카바믹산 t -부틸에스터의 제조
1-t-부톡시카보닐아미노-사이클로프로필카복실산 180 ㎎을 염화메틸렌 15 ㎖에 녹인 후, 1-하이드록시벤조트라이아졸 76 ㎎, 실시예 1의 (1-4)에서 제조된 화합물 200 ㎎ 및 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 염산염 244 ㎎을 첨가한 후 실온에서 6 시간 동안 반응시켰다. 반응이 완결되면 반응 용액을 증류수로 세척한 후 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 뒤 감압 여과 및 감압 증류하여 불순한 잔사를 얻고 이를 컬럼크로마토그래피 (용출액- 클로로포름 : 메탄올 = 15 : 1)로 분리하여 목적 화합물 160 ㎎ (55%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.92 (br s, 1H), 8.66 (m, 2H), 7.83 (m, 2H), 7.54 (dd, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 6.98 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.18 (m, 2H).
실시예 11 : (2 S )- N -{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-2-(2-메톡시-아세틸아미노)-2-페닐-아세트아마이드의 제조
(2-메톡시-아세틸아미노)-페닐-아세트산 68 ㎎을 염화메틸렌 5 ㎖에 녹이고, 1-하이드록시벤조트라이아졸 38 ㎎ 및 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 염산염 121㎎을 첨가하였다. 여기에 실시예 1의 (1-4)에서 제조된 화합물 100 ㎎을 첨가한 후 실온에서 28 시간 동안 반응시켰다. 반응이 완결되면 반응 용액을 증류수로 세척한 후 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 뒤 감압 여과 및 감압 증류하여 불순한 잔사를 얻고 이를 컬럼크로마토그래피 (용출액- 클로로포름 : 메탄올 = 15 : 1)로 분리하여 목적 화합물 22 ㎎ (15%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.52 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.30 (m, 3H), 7.13 (m, 3H), 6.94 (m, 2H), 6.81 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.91 (s, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.34 (s, 3H); MS(ESI): [M+H+] 602.
실시예 12 : (4 S )-4- t -부톡시카보닐아미노-4-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시 )-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-부틸산 메틸에스터의 제조
2-t-부톡시카보닐아미노-펜탄다이오익산-5-메틸에스터 230 ㎎을 염화메틸렌 10 ㎖에 녹이고 1-하이드록시벤조트라이아졸 109 ㎎ 및 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 염산염 350 ㎎을 첨가하였다. 여기에 실시예 1의 (1-4)에서 제조된 화합물 289 ㎎을 첨가한 후 실온에서 13 시간 동안 반응시켰다. 반응이 완결되면 반응 용액을 증류수로 세척한 후 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 뒤 감압 여과 및 감압 증류하여 불순한 잔사를 얻고 이를 컬럼크로마토그래피 (용출액- 클로로포름 : 메탄올 = 15 : 1)로 분리하여 목적 화합물 87 ㎎ (19%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.57 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.46 (m ,2H), 7.26 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 6.92 (m ,2H), 5.08 (s, 2H), 4.27 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.18 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).
실시예 13 : 4-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-4-(2-메톡시-아세틸아미노)-부틸산 메틸에스터의 제조
(13-1) (4S)-4-아미노-4-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나 졸린-6-일카바모일}-부틸산 메틸에스터의 제조
실시예 12에서 제조된 화합물 80 ㎎을 염화메틸렌 4.6 ㎖에 녹이고 트라이플루오로아세트산 4.6 ㎖를 첨가하여 실온에서 4 시간 동안 반응시켰다. 반응이 완결되면 반응 용매를 감압 증류하여 얻은 잔사를 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척한 후 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 뒤 감압 여과 및 감압 증류하여 목적 화합물 76 ㎎을 정량적으로 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.83 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.89 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.60 (t, 1H), 2.32 (m, 2H), 2.06 (m, 2H).
(13-2) 4-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-4-(2-메톡시-아세틸아미노)-부틸산 메틸에스터의 제조
메톡시아세트산 20 ㎕를 염화메틸렌 5 ㎖에 녹이고 1-하이드록시벤조트라이아졸 17 ㎎ 및 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 염산염 53 ㎎을 첨가하였다. 여기에 상기 (13-1)에서 제조된 화합물 60 ㎎을 첨가한 후 실온에서 8 시간 동안 반응시켰다. 반응이 완결되면 반응 용액을 증류수로 세척한 후 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 뒤 감압 여과 및 감압 증류하여 불순한 잔사를 얻고 이를 컬럼크로마토그래피 (용출액- 클로로포름 : 메탄올 = 15 : 1)로 분리하여 목적 화합물 20 ㎎ (29%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9.67 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.57 (d, 3H), 7.43 (d, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.16 (t, 2H), 6.88 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.56 (m, 1H), 3.92 (d, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 2.50 (m, 2H), 2.25 (m, 2H).
실시예 14 : 4-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-4-(2-메톡시-아세틸아미노)-부틸산의 제조
실시예 13의 (13-2)에서 제조된 화합물 8 ㎎을 50% 테트라하이드로퓨란 수용액 2.4 ㎖에 녹이고 수산화리튬 1 ㎎을 첨가한 후 13 시간 동안 반응시켰다. 반응이 완결되면 테트라하이드로퓨란을 감압 증류하고 증류수로 희석한 다음 1 N 염산 수용액을 첨가하여 pH 4.8을 맞추어 생성되는 고체를 감압 여과하여 목적 화합물 6.2 ㎎ (80%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.53 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.07 (d, 1H), 6.96 (t, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.52 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.34 (t, 2H), 2.14 (m, 2H); MS(ESI): [M+H+] 596.
실시예 15 : 2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-피롤리딘-1-카복실산 t -부틸에스터의 제조
프롤린-1,2-다이카복실산-1-t-부틸에스터 299 ㎎을 테트라하이드로퓨란 5 ㎖에 녹이고, 1-하이드록시벤조트라이아졸 187 ㎎ 및 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 염산염 604 ㎎을 첨가하였다. 여기에 실시예 1의 (1-4)에서 제조된 화합물 500 ㎎을 첨가한 후 실온에서 5 시간 동안 반응시켰다. 반응이 완결되면 반응 용액을 증류수로 세척한 후 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 뒤 감압 여과 및 감압 증류하여 불순한 잔사를 얻고 이를 컬럼크로마토그래피 (용출액- 클로로포름 : 메탄올 = 15 : 1)로 분리하여 목적 화합물 459 ㎎ (61%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 10.24 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.73 (m, 4H), 7.35 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.66 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 2.25 (m, 4H), 1.46 (s, 9H).
실시예 16 : 1-(2-메톡시-아세틸)-피롤리딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아마이드의 제조
(16-1) 피롤리딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아마이드의 제조
실시예 12에서 제조된 화합물 대신에 실시예 15에서 제조된 화합물 448 ㎎을 이용한 것을 제외하고는 실시예 13의 (13-1)과 동일한 방법으로 목적 화합물 297 ㎎을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 10.39 (br s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 4.20 (m, 1H), 3.31 (m, 2H), 2.46 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.02 (m, 2H).
(16-2) 1-(2-메톡시-아세틸)-피롤리딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아마이드의 제조
메톡시아세트산 19 ㎎을 테트라하이드로퓨란 5 ㎖에 녹이고 1-하이드록시벤조트라이아졸 21 ㎎ 및 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 염산염 68 ㎎을 첨가하였다. 여기에 상기 (16-1)에서 제조된 화합물 70 ㎎을 첨가한 후 실온에서 9 시간 동안 반응시켰다. 반응이 완결되면 반응 용액을 증류수로 세척한 후 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 뒤 감압 여과 및 감압 증류하여 불순한 잔사를 얻고 이를 컬럼크로마토그래피 (용출액- 클로로포름 : 메탄올 = 15 : 1)로 분리하여 목적 화합물 73 ㎎ (91%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.51 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.93 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.84 (m, 1H), 4.11 (d, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.19 (m, 2H).
실시예 17 : 1-(2-메탄설포닐-아세틸)-피롤리딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아마이드의 제조
메탄설포닐아세트산 30 ㎎을 테트라하이드로퓨란 5 ㎖에 녹이고 1-하이드록시벤조트라이아졸 21 ㎎ 및 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 염산염 67 ㎎을 첨가하였다. 여기에 실시예 16의 (16-1)에서 제조된 화합물 70 ㎎을 첨가한 후 실온에서 9 시간 동안 반응시켰다. 반응이 완결되면 반응 용액을 증류수로 세척한 후 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 뒤 감압 여과 및 감압 증류하여 불순한 잔사를 얻고 이를 컬럼크로마토그래피 (용출액- 클로로포름 : 메탄올 = 15 : 1)로 분리하여 목적 화합물 66 ㎎ (76%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.59 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.91 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.79 (m, 1H), 4.10 (dd, 2H), 3.92 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.41 (m, 1H), 2.12 (m, 3H).
실시예 18 : 1-아크릴오일-피롤리딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아마이드의 제조
아크릴산 30 ㎕를 테트라하이드로퓨란 1 ㎖에 녹이고 반응 온도를 0℃로 낮춘 다음 피리딘 40 ㎕, 실시예 16의 (16-1)에서 제조된 화합물 100 ㎎을 테트라하이드로퓨란 4 ㎖에 녹여서 넣고 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 염산염 82 ㎎을 첨가하여 6 시간 동안 반응시켰다. 반응이 완결되면 반응 용액을 증류수로 세척한 후 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 뒤 감압 여과 및 감압 증류하여 불순한 잔사를 얻고 이를 컬럼크로마토그래피 (용출액- 클로로포름 : 메탄올 = 15 : 1)로 분리하여 목적 화합물 30 ㎎ (27%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 10.56 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.44 (d, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.05 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.60 (dd, 1H), 6.45 (dd, 1H), 5.81 (dd, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.00 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 2.26 (m, 4H).
실시예 19 : (2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-카바믹산 t -부틸에스터의 제조
3-t-부톡시카보닐아미노-프로피온산 0.29 g, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3- 에틸카보다이이미드 염산염 0.6 g 및 하이드록시벤조트라이아졸 0.2 g을 염화메틸렌 20 ㎖에 용해시킨 후 실시예 1의 (1-4)에서 제조된 화합물 0.5 g을 첨가하고 상온에서 13 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 포화탄산수소나트륨용액을 가한 후 염화메틸렌으로 2회 추출하고 유기층을 포화염수로 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조하였다. 그리고 감압 여과 및 감압 증류하여 용매를 제거하고 수득한 생성물을 컬럼크로마토그래피 (용출액- 클로로포름 : 메탄올 = 15 : 1)로 분리하여 목적 화합물 0.3 g (42%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 10.20 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.18 (m, 4H), 6.84 (t, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.40 (t, 2H), 2.42 (t, 2H), 1.33 (s, 9H); MS(ESI): [M+H+] 566.
실시예 20 : N -{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-3-(2-메톡시-아세틸아미노)-프로피온아마이드의 제조
(20-1) 3-아미노-N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로피온아마이드의 제조
실시예 19에서 제조된 화합물 0.42 g을 염화메틸렌 13 ㎖ 및 트라이플루오로아세트산 13 ㎖에 용해시킨 후 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 반응 용액을 감압 증류하여 용매를 제거하고, 염화메틸렌 10 ㎖에 녹여 교반하면서 포화탄산수소나트륨 20 ㎖를 천천히 적가하였다. 그리고 감압 여과하여 용매를 제거하고 고체로서 목적 화합물 0.34 g (98%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.67 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.60 (dd, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.06 (t, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.68 (t, 2H).
(20-2) N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-3-(2-메톡시-아세틸아미노)-프로피온아마이드의 제조
상기 (20-1)에서 제조된 화합물 0.08 g을 염화메틸렌 3 ㎖에 용해시킨 후 트라이에틸아민 0.07 ㎖를 가하고 온도를 -70℃로 낮추었다. 메톡시아세틸클로라이드 0.03 ㎖를 천천히 적가하고 30분 후 상온으로 온도를 올려 4 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 반응 용액에 포화탄산수소나트륨용액을 가한 후 염화메틸렌으로 2회 추출하고 유기층을 포화염수로 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조하였다. 그리고 감압 여과 및 감압 증류하여 용매를 제거하고 수득한 생성물을 컬럼크로마토그래피 (용출액- 클로로포름 : 메탄올 = 15 : 1)로 분리하여 목적 화합물 0.04 g (44%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.64 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.58 (dd, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.66 (t, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.72 (t, 2H).
실시예 21 : N -{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-3-(2-메탄설포닐-아세틸아미노)-프로피온아마이드의 제조
메탄설포닐아세트산 0.12 g, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 염산염 0.34 g 및 1-하이드록시벤조트라이아졸 0.12 g을 염화메틸렌 2 ㎖에 용해시킨 후 실시예 20의 (20-1)에서 제조된 화합물 0.2 g을 첨가하고 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 반응 용액에 포화탄산수소나트륨용액을 가한 후 감압 여과하여 고체로서 목적 화합물 0.2 g (80%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 10.35 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.50 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.58 (t, 2H).
실시예 22 : N -(2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-아크릴아마이드의 제조
0℃에서 아크릴산 0.03 ㎖ 및 다이아이소프로필에틸아민 0.1 ㎖ 및 O-(1H-벤조트라이아졸릴-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 0.15 g을 염화메틸렌 10 ㎖에 용해시킨 후 실시예 20의 (20-1)에서 제조된 화합물 0.14 g을 첨가한 다음, 10 분 후 상온으로 온도를 올려 15 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 포화탄산수소나트륨용액을 가한 후 염화메틸렌으로 2회 추출하고 유기층을 포화염수로 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조하였다. 그리고 감압 여과 및 감압 증류하여 용매를 제거하고 수득한 생성물을 컬럼크로마토그래피 (용출액- 클로로포름 : 메탄올 = 15 : 1)로 분리하여 목적 화합물 0.05 g (37%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.59 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.04 (m, 2H), 6.23 (d, 2H), 5.65 (t, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.66 (t, 2H), 2.72 (t, 2H); MS(ESI): [M+H+] 520.2.
실시예 23 : 3-페닐-프로피온일산 (2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-아마이드의 제조
페닐프로파질산 32.2 ㎎을 테트라하이드로퓨란 1 ㎖에 녹이고 반응 온도를 0℃로 낮춘 후 피리딘 22 ㎕, 실시예 20의 (20-1)에서 제조된 화합물 50 ㎎ 및 1- (3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 염산염 41 ㎎을 첨가한 후 15 시간 동안 반응시켰다. 반응이 완결되면 증류수로 희석시키고 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척한 후 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 뒤 감압 여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피 (용출액- 클로로포름 : 메탄올 = 15 : 1)로 분리하여 목적 화합물 16.9 ㎎ (26%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.46 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.53 (s, 2H), 7.34 (dd, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.20 (m, 4H), 7.05 (m, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.83 (t, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.45 (t, 2H), 2.52 (t, 2H); MS(ESI): [M+H+] 594.
실시예 24 : 헥사-2,4-다이엔오일산 (2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-아마이드의 제조
페닐프로파질산 대신에 2,4-헥사다이엔오일산 25 ㎎을 사용한 것을 제외하고는 실시예 23과 동일한 방법으로 반응시켰다. 반응이 완결되면 포화 탄산수소나트륨 용액을 4방울 정도 첨가한 후 얼음물에 부어서 고체를 석출시키고 생성된 고체를 염화메틸렌과 메탄올 혼합 용액에 녹인 후 헥산으로 재결정하여 목적 화합물 36.1 ㎎ (58.2%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.77 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.72 (dd, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 6.25 (m, 3H), 6.01 (d, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.77 (t, 2H), 2.83 (t, 2H), 1.94 (d, 3H); MS(ESI): [M+H+] 560.
실시예 25 : 사이클로펜트-1-엔 카복실산 (2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-아마이드의 제조
페닐프로파질산 대신에 1-사이클로펜텐카복실산 25 ㎎을 사용한 것을 제외하고는 실시예 23과 동일한 방법으로 반응시켰다. 반응이 완결되면 증류수 2 ㎖를 첨가한 후 생성된 고체를 염화메틸렌과 메탄올 혼합 용액에 녹인 다음, 헥산으로 재결정하여 목적 화합물 29.3 ㎎ (47.3%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.55 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.66 (s, 2H), 7.51 (dd, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.08 (d, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.55 (t, 2H), 2.63 (t, 2H), 2.41 (m, 4H), 1.87 (t, 2H); MS(ESI) : [M+H+] 560.
실시예 26 : N -(2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6- 일카바모일}-에틸)-3-페닐-아크릴아마이드의 제조
페닐프로파질산 대신에 신남산 32.3 ㎎을 사용한 것을 제외하고는 실시예 23과 동일한 방법으로 반응시켰다. 반응이 완결되면 포화 탄산수소나트륨 용액을 4방울 정도 첨가한 후 얼음물에 부어서 고체를 석출시키고 생성된 고체를 염화메틸렌과 메탄올 혼합 용액에 녹인 후 헥산으로 재결정하여 목적 화합물 35.6 ㎎ (56%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.87 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.77 (m, 4H), 7.56 (m, 5H), 7.37 (d, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.82 (d, 2H), 5.43 (s, 2H), 3.91 (t, 2H), 2.96 (t, 2H); MS(ESI): [M+H+] 596.
실시예 27 : 부트-2-인오일산 (2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-아마이드의 제조
페닐프로파질산 대신에 2-부텐오일산 19 ㎎을 사용한 것을 제외하고는 실시예 23과 동일한 방법으로 목적 화합물 11.8 ㎎ (20%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.54 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.46 (dd, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.04 (d, 1H), 6.93 (t, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.47 (t, 2H), 2.57 (t, 2H), 1.82 (s, 3H); MS(ESI): [M+H+] 532.
실시예 28 : 부트-2-엔오일산 (2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-아마이드의 제조
실시예 20의 (20-1)에서 제조된 화합물 50 ㎎에 피리딘 0.64 ㎖를 첨가한 후 반응 온도를 0℃로 낮추었다. 여기에 크로토닐클로라이드 12.5 ㎕를 다이에틸에테르 0.26 ㎖에 녹인 용액을 적가한 다음 4 시간 동안 반응시켰다. 반응이 완결되면 반응 용매를 감압 증류하여 얻어진 잔사를 증류수에 녹이고 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척한 다음 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 뒤 감압 여과 및 감압 증류하여 불순한 잔사를 얻었다. 이를 컬럼크로마토그래피 (용출액- 클로로포름 : 메탄올 = 15 : 1)로 분리하여 목적 화합물 12.6 ㎎ (22%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.56 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.51 (dd, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.07 (d, 1H), 6.96 (td, 1H), 6.70 (dd, 1H), 5.84 (dd, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.54 (t, 2H), 2.61 (t, 2H), 1.74 (dd, 2H); MS(ESI): [M+H] 534.
실시예 29 : 3-메틸-부트-2-엔오일산 (2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페 닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-아마이드의 제조
크로토닐클로라이드 대신에 3,3-다이메틸아크릴오일클로라이드 14.3 ㎕을 사용한 것을 제외하고는 실시예 28과 동일한 방법으로 반응시켰다. 반응이 완결되면 반응 용매를 감압 증류한 다음 얻어진 잔사에 증류수를 첨가하여 교반한 후 고체를 감압 여과하여 목적 화합물 47.9 ㎎ (81.2%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz)) δ 8.87 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.13 (t, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.34 (d, 2H), 3.69 (t, 2H), 2.79 (t, 2H), 2.19 (d, 3H), 1.92 (d, 3H); MS(ESI): [M+H+] 548.
실시예 30 : N -(2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-2-메틸-아크릴아마이드의 제조
크로토닐클로라이드 대신에 메타아크릴오일클로라이드 13 ㎕을 사용한 것을 제외하고는 실시예 28과 동일한 방법으로 목적 화합물 14.6 ㎎ (25.5%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.86 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.80 (dd, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.26 (t, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.84 (t, 2H), 2.92 (t, 2H), 2.14 (s, 3H); MS(ESI): [M+H] 534.
실시예 31 : N -(2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-2-사이아노-아세트아마이드의 제조
메탄설포닐아세트산 대신에 시아노아세트산을 사용하여 실시예 20의 (20-1)에서 제조된 화합물 0.09 g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 21과 동일한 방법으로 목적 화합물 0.09 g (88%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 10.28 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.35 (t, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.17 (t, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.41 (q, 2H), 2.59 (t, 2H).
실시예 32 : 3-메틸-아이소옥사졸-5-카복실산 (2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-아마이드의 제조
메탄설포닐아세트산 대신에 3-메틸-아이소옥사졸-5-카복실산 및 실시예 20의 (20-1)에서 제조된 화합물 0.09 g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 21과 동일한 방법으로 목적 화합물 0.04 g (58%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.67 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.60 (dd, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.77 (t, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.32 (s, 3H).
실시예 33 : 퓨란-3-카복실산 (2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-아마이드의 제조
메탄설포닐아세트산 대신에 퓨란-3-카복실산 및 실시예 20의 (20-1)에서 제조된 화합물 0.09 g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 21과 동일한 방법으로 목적 화합물 0.06 g (56%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 10.30 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.33 (t, 1H), 8.17 (t, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.72 (m, 3H), 7.47 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 6.85 (t, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.55 (q, 2H), 2.68 (t, 2H).
실시예 34 : 1 H -피라졸-4-카복실산 (2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐 아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-아마이드의 제조
메탄설포닐아세트산 대신에 1H-피라졸-4-카복실산 및 실시예 20의 (20-1)에서 제조된 화합물 0.09 g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 21과 동일한 방법으로 목적 화합물 0.07 g (65%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.89 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.03 (m, 3H), 7.86 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.76 (t, 2H), 2.81 (t, 2H).
실시예 35 : N -(2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-벤즈아마이드의 제조
메톡시아세트산 대신에 벤조익산 및 실시예 20의 (20-1)에서 제조된 화합물 0.05 g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 20의 (20-2)와 동일한 방법으로 목적 화합물 0.03 g (49%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.82(d, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.68 (m, 3H), 7.48 (dd, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.13 (m, 3H), 6.95 (t, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.70 (t, 2H), 2.73 (t, 2H); MS(ESI): [M+H+] 569.
실시예 36 : N -(2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-옥살라믹산 에틸에스터의 제조
메톡시아세트산 대신에 옥살산모노에틸에스터 및 실시예 20의 (20-1)에서 제조된 화합물 0.09 g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 20의 (20-2)와 동일한 방법 및 컬럼크로마토그래피 (용출액- 클로로포름 : 메탄올 = 15 : 1)로 정제하여 목적 화합물 0.04 g (37%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.93 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.13 (m, 3H), 7.06 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.19 (q, 2H), 3.53 (t, 2H), 2.61 (t, 2H), 1.22 (t, 3H)
실시예 37 : 사이클로프로필카복실산 (2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-아마이드의 제조
메톡시아세트산 대신에 사이클로프로필카복실산 및 실시예 20의 (20-1)에서 제조된 화합물 0.09 g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 20의 (20-2)와 동일한 방법 및 컬럼크로마토그래피 (용출액- 클로로포름 : 메탄올 = 15 : 1) 정제를 통하여 목적 화합물 0.05 g (49%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.59 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.53 (dd, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 6.99 (t, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.52 (t, 2H), 2.61 (t, 2H), 1.49 (m, 1H), 0.77 (m, 2H), 0.68 (m, 2H).
실시예 38 : 아세트산 2- t -부톡시카보닐아미노-1-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸에스터의 제조
2-아세톡시-3-t-부톡시카보닐아미노-프로피온산 1.83 g, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 염산염 2.83 g 및 1-하이드록시벤조트라이아졸 1.0 g을 염화메틸렌 30 ㎖에 용해시킨 후 실시예 1의 (1-4)에서 제조된 화합물 1.46 g을 첨가하고 상온에서 22 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 포화탄산수소나트륨용액을 가한 후 염화메틸렌으로 2회 추출하고 유기층을 포화염수로 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조하였다. 그리고 감압 여과 및 감압 증류하여 용매를 제거하고 수득한 생성물을 컬럼크로마토그래피 (용출액- 클로로포름 : 메탄올 = 15 : 1)로 정제하여 목적 화합물 1.08 g (47%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9.37 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.76 (d, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.32 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 6.99 (t, 1H), 6.86 (d, 1H), 5.53 (t, 1H), 5.29 (t, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.72 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.40 (s, 9H).
실시예 39 : 아세트산 1-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-2-(2-메톡시-아세틸아미노)-에틸에스터의 제조
(39-1) 아세트산 2-아미노-1-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸에스터의 제조
실시예 38에서 제조된 화합물 0.12 g을 염화메틸렌 3 ㎖ 및 트라이플루오로아세트산 3 ㎖에 용해시킨 후 상온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 반응 용액을 감압 증류하여 용매를 제거하고 염화메틸렌 3 ㎖로 묽혀 교반하면서 포화탄산수소나트륨 10 ㎖를 천천히 적가하였다. 그리고 감압 여과하여 용매를 제거하고 고체로서 목적 화합물 0.08 g (84%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.53 (m, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.96 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.28 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 2.02 (s, 3H).
(39-2) 아세트산 1-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린- 6-일카바모일}-2-(2-메톡시-아세틸아미노)-에틸에스터의 제조
메톡시아세트산 0.4 g, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 염산염 1.69 g 및 1-하이드록시벤조트라이아졸 0.60 g을 염화메틸렌 20 ㎖에 용해시킨 후 (39-1)에서 제조된 화합물 1.14 g을 첨가하고 상온에서 6.5 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 반응 용액에 포화탄산수소나트륨용액을 가한 후 감압 여과하여 고체로서 목적 화합물 0.7 g (54%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 10.62 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.17 (t, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.24 (t, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.26 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.56 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 1.90 (s, 3H),
실시예 40 : N -{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-2-하이드록시-3-(2-메톡시-아세틸아미노)-프로피온아마이드의 제조
실시예 39의 (39-2)에서 제조된 화합물 0.1 g을 메탄올 10 ㎖에 용해시킨 후 암모니아수 0.5 ㎖를 첨가하여 상온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 반응 용액에 증류수를 가하고 감압 여과하여 고체로서 목적 화합물 0.08 g (86%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 10.00 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.14 (dd, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.79 (m, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 6.22 (d, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.26 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.28 (m, 1H), 1.90 (s, 2H).
실시예 41 : (2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-프로필)-카바믹산 t -부틸에스터의 제조
3-t-부톡시카보닐아미노-2-메틸-프로피온산 0.44 g, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 염산염 0.83 g 및 1-하이드록시벤조트라이아졸 0.29 g을 염화메틸렌 20 ㎖에 용해시킨 후 실시예 1의 (1-4)에서 제조된 화합물 0.43 g을 첨가하고 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 포화탄산수소나트륨용액을 가한 후 염화메틸렌으로 3회 추출하고 유기층을 포화염수로 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조하였다. 그리고 감압 여과 및 감압 증류하여 용매를 제거하고 수득한 생성물을 컬럼크로마토그래피 (용출액- 클로로포름 : 메탄올 = 15 : 1)로 분리하여 목적 화합물 0.32 g (52%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 10.17 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.83 (t, 1H), 5.17 (s, 2H), 2.93 (m, 1H), 1.30 (s, 9H), 1.04 (d, 2H), 0.95 (d, 2H).
실시예 42 : N -{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-3-(2-메톡시-아세틸아미노)-2-메틸-프로피온아마이드의 제조
(42-1) 3-아미노-N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-2-메틸-프로피온아마이드의 제조
실시예 41에서 제조된 화합물 0.24 g을 염화메틸렌 7 ㎖ 및 트라이플루오로아세트산 7 ㎖에 용해시킨 후 상온에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 반응 용액을 감압 증류하여 용매를 제거하고 염화메틸렌 4 ㎖에 녹여 교반하면서 포화탄산수소나트륨 20 ㎖를 천천히 적가하였다. 그리고 감압 여과하여 용매를 제거하고 고체로서 목적 화합물 0.19 g (96%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 9.84 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 5.25 (s, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 1.12 (d, 3H); MS(ESI): [M+H+] 480.2.
(42-2) N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-3- (2-메톡시-아세틸아미노)-2-메틸-프로피온아마이드의 제조
메톡시아세트산 0.02 g, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 염산염 0.08 g 및 1-하이드록시벤조트라이아졸 0.03 g을 염화메틸렌 3 ㎖에 용해시킨 후 상기 (42-1)에서 제조된 화합물 0.05 g을 첨가하고 상온에서 46 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 반응 용액에 포화탄산수소나트륨용액을 가한 후 감압 여과하여 고체로서 목적 화합물 0.4 g (70%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 10.29 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.75 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 1.17 (d, 3H).
실시예 43 : N -{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-3-(2-메탄설포닐-아세틸아미노)-2-메틸-프로피온아마이드의 제조
메탄설포닐아세트산 0.03 g, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 염산염 0.08 g 및 1-하이드록시벤조트라이아졸 0.03 g을 염화메틸렌 3 ㎖에 용해시킨 후 실시예 42의 (42-1)에서 제조된 화합물 0.05 g을 첨가하고 상온에서 46 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 반응 용액에 포화탄산수소나트륨용액을 가한 후 감압 여과하여 고체로서 목적 화합물 0.4 g (64%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 10.29 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.49 (m, 2H), 7.98 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.25 (m,4H), 5.25 (s, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.75 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 1.18 (d, 3H).
실시예 44 : N -(2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-프로필)-아크릴아마이드의 제조
아크릴산 0.02 g, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 염산염 0.10 g 및 1-하이드록시벤조트라이아졸 0.04 g을 염화메틸렌 5 ㎖에 용해시킨 후 실시예 42의 (42-1)에서 제조된 화합물 0.06 g을 첨가하고 상온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 포화탄산수소나트륨용액을 가한 후 염화메틸렌으로 2회 추출하고 유기층을 포화염수로 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조하였다. 그리고 감압 여과 및 감압 증류하여 용매를 제거하고 수득한 생성물을 컬럼크로마토그래피 (용출액- 클로로포름 : 메탄올 = 15 : 1)로 분리하여 목적 화합물 0.01 g (15%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.50 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.01 (d, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.09 (m, 2H), 5.49 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.50 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 1.13 (d, 3H).
실시예 45 : (2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-1-페닐-에틸)-카바믹산 t -부틸에스터의 제조
3-t-부톡시카보닐아미노-3-페닐-프로피온산 1.35 g, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 염산염 1.95 g 및 1-하이드록시벤조트라이아졸 0.69 g을 염화메틸렌 30 ㎖에 용해시킨 후 실시예 1의 (1-4)에서 제조된 화합물 1.0 g을 첨가하고 상온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 포화탄산수소나트륨용액을 가한 후 염화메틸렌으로 2회 추출하고 유기층을 포화염수로 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조하였다. 그리고 감압 여과 및 감압 증류하여 용매를 제거하고 수득한 생성물을 컬럼크로마토그래피 (용출액- 클로로포름 : 메탄올 = 15 : 1)로 분리하여 목적 화합물 0.7 g (43%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 9.18 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.70 (m, 3H), 6.40 (m, 2H), 6.25 (m, 8H), 4.22 (s, 2H), 4.04 (m, 1H), 1.79 (d, 2H), 0.30 (s, 9H).
실시예 46 : N -{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}- 3-(2-메톡시-아세틸아미노)-3-페닐-프로피온아마이드의 제조
(46-1) 3-아미노-N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-3-페닐-프로피온아마이드의 제조
실시예 45에서 제조된 화합물 0.64 g을 염화메틸렌 20 ㎖ 및 트라이플루오로아세트산 20 ㎖에 용해시킨 후 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 반응 용액을 감압 증류하여 용매를 제거하고 염화메틸렌 5 ㎖에 녹여 교반하면서 포화탄산수소나트륨 20 ㎖를 천천히 적가하였다. 그리고 감압 여과하여 용매를 제거하고 고체로서 목적 화합물 0.53 g (98%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 10.46 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.10 (bs, 2H), 7.95 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.40 (m, 3H), 7.31 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.73 (t, 1H), 3.08 (d, 2H).
(46-2) N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-3-(2-메톡시-아세틸아미노)-3-페닐-프로피온아마이드의 제조
메톡시아세트산 0.03 g, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 염산염 0.14 g 및 1-하이드록시벤조트라이아졸 0.05 g을 염화메틸렌 5 ㎖에 용해시킨 후 실시예 상기 (46-1)에서 제조된 화합물 0.10 g을 첨가하고 상온에서 23 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 포화탄산수소나트륨용액을 가한 후 염화메틸렌으로 2회 추출하고 유기층을 포화염수로 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조하였다. 그리고 감압 여과 및 감압 증류하여 용매를 제거하고 수득한 생성물을 컬럼크로마토그래피 (용출액- 클로로포름 : 메탄올 = 15 : 1)로 분리하여 목적 화합물 0.05 g (45%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 10.25 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.70 (m, 3H), 7.43 (m, 3H), 7.29 (m, 3H), 7.20 (m, 2H), 5.40 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.94 (m, 2H).
실시예 47 : N -{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-3-(2-메탄설포닐-아세틸아미노)-3-페닐-프로피온아마이드의 제조
메탄설포닐아세트산 0.08 g, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 염산염 0.21 g 및 1-하이드록시벤조트라이아졸 0.08 g을 염화메틸렌 10 ㎖에 용해시킨 후 실시예 46의 (46-1)에서 제조된 화합물 0.15 g을 첨가하고 상온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 포화탄산수소나트륨용액을 가한 후 염화메틸렌으로 2회 추출하고 유기층을 포화염수로 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조하였다. 그리고 감압 여과 및 감압 증류하여 용매를 제거하고 수득한 생성물을 컬럼크로마토그래피 (용출액- 클로로포름 : 메탄올 = 15 : 1)로 분리하여 목적 화합물 0.10 g (55%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 10.29(s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.94 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.71 (m, 3H), 7.30 (m, 8H), 5.36 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.04 (s, 3H); MS(ESI): [M+H+] 662.17.
실시예 48 : 3-(2-메톡시-아세틸아미노)-티오펜-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아마이드의 제조
3-(2-메톡시-아세틸아미노)-티오펜-2-카복실산 0.11 g, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 염산염 0.19 g 및 1-하이드록시벤조트라이아졸 0.10 g을 염화메틸렌 10 ㎖에 용해시킨 후 실시예 1의 (1-4)에서 제조된 화합물 0.10 g을 첨가하고 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 포화탄산수소나트륨용액을 가한 후 염화메틸렌으로 2회 추출하고 유기층을 포화염수로 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조하였다. 그리고 감압 여과 및 감압 증류하여 용매를 제거하고 수득한 생성물을 컬럼크로마토그래피 (용출액- 클로로포름 : 메탄올 = 15 : 1)로 분리하여 목적 화합물 0.02 g (14%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.58 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.73 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.01 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.53 (s, 3H).
실시예 49 : (2-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-카바믹산 t -부틸에스터의 제조
(49-1) N 4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐]-퀴나졸린-4,6-다이아민의 제조
3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아민 대신에 3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 (1-1) 내지 (1-4)와 동일한 방법으로 목적 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.62 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.12 (m, 3H), 6.94 (m, 2H), 4.06(bs, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
(49-2) (2-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-카바믹산 t-부틸에스터의 제조
실시예 1의 (1-4)에서 제조된 화합물 대신에 상기 (49-1)에서 제조된 화합물 0.36 g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 19와 동일한 방법으로 목적 화합물 0.28 g (53%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.92 (bs, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 5.23 (m, 1H), 3.57 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).
실시예 50 : 3-(2-메탄설포닐-아세틸아미노)- N -{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로피온아마이드의 제조
(50-1) 3-아미노-N-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로피온아마이드의 제조
실시예 1의 (1-4)에서 제조된 화합물 대신에 실시예 49에서 제조된 화합물 1.0 g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 20의 (20-1)과 동일한 방법으로 목적 화합물 0.79 g (98%)를 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 10.63 (s, 2H), 8.81 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.82 (m, 3H), 7.70 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.29 (s, 2H), 6.98 (d, 1H), 3.14 (m, 2H), 2.81 (t, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).
(50-2) 3-(2-메탄설포닐-아세틸아미노)-N-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로피온아마이드의 제조
실시예 1의 (1-4)에서 제조된 화합물 대신에 상기 (50-1)에서 제조된 화합물 0.03 g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 21과 동일한 방법으로 목적 화합물 0.02 g (52%)를 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 10.20 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.15 (bt, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.72 (m, 4H), 7.20 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.98 (m, 2H); MS(ESI): [M+H+] 549.25.
실시예 51 : N -(2-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-아크릴아마이드의 제조
실시예 1의 (1-4)에서 제조된 화합물 대신에 실시예 50의 (50-1)에서 제조된 화합물 0.08 g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 22와 동일한 방법으로 목적 화합물 0.03 g (34%)를 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 8.74 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.53 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.09 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 6.30 (m, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.27 (m, 5H), 1.80 (m, 2H); MS(ESI): [M+H+] 483.22.
실시예 52 : {2-[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일카바모일]-에틸}-카바믹산 t -부틸에스터의 제조
(52-1) N 4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐]-퀴나졸린-4,6-다이아민의 제조
3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아민 대신에 3-클로로-4-플루오로-페닐아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 (1-1) 내지 (1-4) 동일한 방법으로 목적 화합물을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 9.49 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.21 (dd, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.25 (dd, 1H), 5.65 (bs, 2H).
(52-2) {2-[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일카바모일]-에틸}-카 바믹산 t-부틸에스터의 제조
실시예 1의 (1-4)에서 제조된 화합물 대신에 상기 (52-1)에서 제조된 화합물 1.0 g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 19와 동일한 방법으로 목적 화합물 0.70 g (44%)를 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 10.27 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.78 (m, 3H), 7.44 (t, 1H), 6.87 (bt, 1H), 3.24 (m, 2H), 2.54 (t, 2H), 1.36 (s, 9H); MS(ESI): [M+H+] 460.02.
실시예 53 : N -[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-3-(2-메탄설포닐-아세틸아미노)-프로피온아마이드의 제조
(53-1) 3-아미노-N-[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-프로피온아마이드의 제조
실시예 1의 (1-4)에서 제조된 화합물 대신에 실시예 52에서 제조된 화합물 0.55 g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 20의 (20-1)과 동일한 방법으로 목적 화합물 0.40 g (93%)를 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 8.69 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.79 (m, 3H), 7.40 (t, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.55 (m, 2H).
(53-2) N-[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-3-(2-메탄설포닐-아세틸아미노)-프로피온아마이드의 제조
실시예 20의 (20-1)에서 제조된 화합물 대신에 상기 (53-1)에서 제조된 화합물 0.08 g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 21과 동일한 방법으로 목적 화합물 0.06 g (57%)를 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 10.36 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.47 (bt, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.80 (m, 3H), 7.40 (t, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.53 (m, 2H); MS(ESI): [M+H+] 480.04.
실시예 54 : N -{2-[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일카바모일]-에틸}-아크릴아마이드의 제조
실시예 20의 (20-1)에서 제조된 화합물 대신에 실시예 53의 (53-1)에서 제조된 화합물 0.10 g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 22와 동일한 방법으로 목적 화합물 0.09 g (79%)를 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 10.96 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.34 (m, 2H), 8.05 (m, 3H), 7.39 (t, 1H), 6.03 (m, 1H), 6.04 (m, 1H), 5.52 (dd, 1H), 3.19 (m, 2H), 2.60 (t, 2H); MS(ESI): [M+H+] 414.05.
실시예 55 : 4-브로모-부트-2-엔오일산 (2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-아마이드의 제조
4-브로모-2-부텐오일산 트라이메틸실릴에스터 293 ㎎을 염화메틸렌 3 ㎖에 녹이고 옥살릴클로라이드 0.12 ㎖ 및 N,N-다이메틸포름아마이드 1방울을 첨가한 후 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 증류한 다음 얻어진 잔사를 테트라하이드로퓨란 5 ㎖에 녹여서 실시예 20의 (20-1)에서 제조된 화합물 500 ㎎ 및 N,N'-다이아이소프로필에틸아민 0.21 ㎖를 테트라하이드로퓨란 10 ㎖에 녹인 용액에 0℃ 온도에서 적가한 후 4 시간 동안 반응시켰다. 반응이 완결되면 반응 용매를 감압 증류하고 얻어진 잔사를 증류수에 녹이고 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 뒤 감압 여과 및 감압 증류하여 얻어진 불순한 잔사를 컬럼크로마토그래피 (용출액- 클로로포름 : 메탄올 = 15 : 1)로 분리하여 목적 화합물 393 ㎎ (60%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.57 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.66 (s, 2H), 7.51 (dd, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.08 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.13 (dd, 1H), 3.56 (t, 2H), 2.63 (t, 2H).
실시예 56 : 4-다이메틸아미노-부트-2-엔오일산 (2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-아마이드의 제조
2 M 다이메틸아민 1.6 ㎖를 테트라하이드로퓨란 1 ㎖에 녹이고 반응 온도를 0℃로 낮춘 후 실시예 55에서 제조된 화합물 100 ㎎을 테트라하이드로퓨란 3 ㎖에 녹여서 적가한 다음 19 시간 동안 반응시켰다. 반응이 완결되면 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척한 후 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 뒤 감압 여과 및 감압 증류하여 얻어진 불순한 잔사를 컬럼크로마토그래피 (용출액- 클로로포름 : 메탄올 = 15 : 1)로 분리하여 목적 화합물 20.5 ㎎ (22%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.67 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.62 (dd, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.08 (t, 1H), 6.76 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.67 (t, 2H), 3.11 (d, 2H), 2.74 (t, 2H), 2.28 (s, 6H).
실시예 57 : 4-모폴린-4-일-부트-2-엔오일산 (2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-아마이드의 제조
실시예 55에서 제조된 화합물 100 ㎎을 테트라하이드로퓨란 3 ㎖에 녹인 후 반응 온도를 0℃로 낮추었다. 여기에 모폴린 0.3 ㎖를 적가한 다음 온도를 서서히 실온으로 높이고 16 시간 동안 반응시켰다. 반응이 완결되면 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척한 후 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 뒤 감압 여과 및 감압 증류하여 얻어진 불순한 잔사를 컬럼크로마토그래피 (용출액- 클로로포름 : 메탄올 = 15 : 1)로 분리하여 목적 화합물 41 ㎎ (41%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.55 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.64 (s, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.06 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.01 (d, 1H), 3.55 (m, 6H), 2.99 (d, 2H), 2.61 (t, 2H), 2.34 (br s, 4H).
실시예 58 : 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-부트-2-엔오일산 (2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-아마이드의 제조
모폴린 대신에 1-메틸피페라진 0.18 ㎖를 사용한 것을 제외하고는 실시예 57과 동일한 방법으로 목적 화합물 20 ㎎ (38%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.55 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.51 (dd, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.08 (d, 1H), 6.96 (t, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.01 (d, 1H), 3.56 (t, 2H), 3.04 (d, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.39 (br s, 4H), 2.17 (s, 3H).
실시예 59 : 4-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노]-부트-2-엔오일산 (2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-아마이드의 제조
모폴린 대신에 2-(메틸아미노)에탄올 0.13 ㎖를 사용한 것을 제외하고는 실시예 57과 동일한 방법으로 목적 화합물 10 ㎎ (20%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.56 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.66 (s, 2H), 7.51 (dd, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.08 (d, 1H), 6.96 (t, 1H), 6.67 (m, 1H), 6.01 (d, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.50 (m, 4H), 3.13 (d, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.46 (t, 2H), 2.18 (s, 3H).
실시예 60 : 4-(2-메탄설포닐-에틸아미노)-부트-2-엔오일산 (2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-아마이드의 제조
모폴린 대신에 2-메탄설포닐-에틸아민 12 ㎎을 사용한 것을 제외하고는 실시예 57과 동일한 방법으로 목적 화합물 11 ㎎ (21%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.82 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.60 (dd, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.11 (d, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.67 (t, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 3.07 (d, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.73 (t, 2H).
실시예 61 : 3-(2-클로로-아세틸아마이드)- N -{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로피온아마이드의 제조
실시예 20의 (20-1)에서 제조된 화합물 0.70 g을 테트라하이드로퓨란 10 ㎖에 녹이고 0℃로 온도를 낮춘 후 피리딘 0.25 ㎖ 및 클로로아세틸 클로라이드 0.18 ㎖를 가한 다음, 온도를 상온까지 서서히 올리며 반응시켰다. 2 시간 후 에틸아세테이트로 추출해내고 유기층을 포화탄산수소나트륨 용액으로 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에 용매를 제거한 후 진공 건조하여 목적 화합물 0.68 g (84%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.64 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.58 (dd, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.62 (t, 2H), 2.70 (t, 2H).
실시예 62 : N -{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-3-(2-모폴린-4-일-아세틸아미노)-프로피온아마이드의 제조
실시예 61에서 제조된 화합물 0.07 g을 N,N'-다이메틸포름아마이드 5 ㎖에 용해시킨 후 모폴린 0.04 ㎖ 및 탄산칼륨 0.04 g을 가하고 온도를 100℃까지 올리며 2 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 반응 용액을 증류수로 묽힌 후 에틸아세테이트로 추출하고 유기층을 포화염수로 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조하였다. 그리고 감압 여과 및 감압 증류하여 용매를 제거하고 수득한 생성물을 컬럼크로마토그래피 (용출액- 클로로포름 : 메탄올 = 15 : 1)로 분리하여 목적 화합물 0.07 g (92%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.51 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.49 (dd, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.03 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.55 (m, 6H), 2.92 (s, 2H), 2.61 (t, 2H), 2.38 (m, 4H).
실시예 63 : N -{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-3-(2-다이메틸아미노-아세틸아미노)-프로피온아마이드의 제조
모폴린 대신에 다이메틸아민 2 M 테트라하이드로퓨란용액 0.25 ㎖를 사용한 것을 제외하고는 실시예 62와 동일한 방법으로 목적 화합물 0.08 g (88%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.49 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.12 (m, 2H), 6.87 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 3.53 (t, 2H), 2.85 (s, 2H), 2.58 (t, 2H), 2.15 (s, 6H).
실시예 64 : N -{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세틸아미노]-프로피온아마이드의 제조
모폴린 대신에 1-메틸피페라진 0.06 ㎖를 사용한 것을 제외하고는 실시예 62와 동일한 방법으로 목적 화합물 0.07 g (70%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.48 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.47 (dd, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.13 (m, 2H), 6.94 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 3.55 (t, 2H), 2.92 (s, 2H), 2.60 (t, 2H), 2.38 (bd, 8H), 2.06 (s, 3H)
실시예 65 : N -{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-3-[2-(2-메톡시-에틸아미노)-아세틸아미노]-프로피온아마이드의 제조
모폴린 대신에 2-메톡시에틸아민 0.07 ㎖를 사용한 것을 제외하고는 실시예 62와 동일한 방법으로 목적 화합물 0.08 g (83%g을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.57 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.66 (s, 2H), 7.54 (dd, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.59 (t, 2H), 3.38 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.21 (s, 2H), 2.66 (m, 4H).
실시예 66 : N -{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-3-[2-(2-메탄설포닐-에틸아미노)-아세틸아미노]-프로피온아마이드의 제조
모폴린 대신에 2-메탄설포닐-에틸아민 0.1 g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 62와 동일한 방법으로 목적 화합물 0.10 g (96%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.56 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.49 (dd, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.07 (d, 1H), 6.96 (t, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.54 (t, 2H), 3.25 (m, 5H), 2.96 (t, 2H), 2.86 (s, 2H), 2.62 (t, 2H); MS(ESI): [M+H+] 629.11.
실시예 67 : 3-(2-클로로-아세틸아미노)- N -{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로피온아마이드의 제조
실시예 20의 (20-1)에서 제조된 화합물 대신에 실시예 50의 (50-1)에서 제조된 화합물 0.88 g 및 클로로아세틸 클로라이드 0.3 ㎖를 사용한 것을 제외하고는 실시예 61과 동일한 방법으로 목적 화합물 0.60 g (58%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.71 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.58 (m, 3H), 7.14 (m, 2H), 6.92 (d, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.74 (q, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.17 (s, 2H).
실시예 68 : N -{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-3-(2-모폴린-4-일-아세틸아미노)-프로피온아마이드의 제조
실시예 61에서 제조된 화합물 대신에 실시예 67에서 제조된 화합물 0.09 g 및 모폴린 0.05 ㎖를 사용한 것을 제외하고는 실시예 62와 동일한 방법으로 목적 화합물 0.08 g (81%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9.94 (s, 1H), 8.60 (m, 2H), 8.38 (bs, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.78 (t, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.08 (m, 2H), 6.82 (d, 1H), 3.63 (m, 6H), 2.98 (s, 2H), 2.68 (t, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.44 (m, 4H), 2.20 (s, 3H); MS(ESI): [M+H+] 556.24.
실시예 69 : 3-(2-다이메틸아미노-아세틸아미노)- N -{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로피온아마이드의 제조
실시예 61에서 제조된 화합물 대신에 실시예 67에서 제조된 화합물 0.08 g 및 다이메틸아민 2 M THF 용액 0.24 ㎖를 사용한 것을 제외하고는 실시예 62와 동일한 방법으로 목적 화합물 0.04 g (50%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9.85 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.12 (m, 2H), 6.86 (d, 1H), 3.68 (m, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.26 (s, 6H), 2.23 (s, 3H).
실시예 70 : N -{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세틸아미노]-프로피온아마이드의 제조
실시예 61에서 제조된 화합물 대신에 실시예 67에서 제조된 화합물 0.07 g 및 1-메틸피페라진 0.05 ㎖를 사용한 것을 제외하고는 실시예 62와 동일한 방법으로 목적 화합물 0.04 g (51%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9.83 (s, 1H), 8.64 (s, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.58 (m, 3H), 7.10 (m, 2H), 6.87 (d, 1H), 3.66 (m, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.51 (bs, 8H), 2.38 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).
실시예 71 : 3-[2-(2-메톡시-에틸아미노)-아세틸아미노]- N -{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-메틸아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로피온아마이드의 제조
실시예 61에서 제조된 화합물 대신에 실시예 67에서 제조된 화합물 0.07 g 및 2-메톡시에틸아민 0.06 ㎖를 사용한 것을 제외하고는 실시예 62와 동일한 방법으로 목적 화합물 0.04 g (54%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9.87 (s, 1H), 8.61 (s, 2H), 8.21 (d, 1H), 8.01 (t, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.12 (m, 2H), 6.86 (d, 1H), 3.66 (q, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.37 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.72 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 2.20 (s, 3H); MS(ESI): [M+H+] 544.23.
실시예 72 : 3-[2-(2-메탄설포닐-에틸아미노)-아세틸아미노]- N -{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로피온아마이드의 제조
실시예 61에서 제조된 화합물 대신에 실시예 67에서 제조된 화합물 0.09 g 및 2-메탄설포닐-에틸아민 0.11 g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 62와 동일한 방법으로 목적 화합물 0.03 g (29%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.50 (m, 2H), 8.10 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.76 (m, 1H), 3.56 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.59 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.12 (s, 2H).
실시예 73 : N -{2-[4-(2-메틸-1 H -인돌-5-일아미노)-퀴나졸린-6-일카바모일]-에틸}-아크릴아마이드의 제조
(73-1) 3-아미노-N-[4-(2-메틸-1H-인돌-5-일아미노)-퀴나졸린-6-일]-프로피온아마이드의 제조
2-[4-(2-메틸-1H-인돌-5-일아미노)-퀴나졸린-6-일카바모일]-에틸-카바믹산 t-부틸에스터 150 ㎎을 염화메틸렌 5 ㎖에 묽힌 후 트라이플루오로아세트산 5 ㎖를 첨가하였다. 상온에서 4 시간 동안 교반 후 감압 증류하여 용매를 제거하여 잔사를 얻었다. 포화 탄산수소나트륨 수용액 50 ㎖에서 30 분간 교반 후 감압 여과 후 건조시켜 상기 목적 화합물 100 ㎎ (82%)을 얻었다.
11H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.66 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.82 (dd, J=2,9 Hz, 1H) 7.79(d, J=9 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.34 (d, J=8Hz, 1H), 7.21 (dd, J=2,9 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 3.32 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.44 (s,3H).
(73-2) N-{2-[4-(2-메틸-1H-인돌-5-일아미노)-퀴나졸린-6-일카바모일]-에틸}-아크릴아마이드의 제조
아크릴산 40 ㎕을 테트라하이드로퓨란 3 ㎖에 녹인 후 0℃에서 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 염산염 106 ㎎ 및 피리딘 58 ㎕를 가하였다. 온도를 유지하면서 상기 (73-1)에서 제조된 화합물 50 ㎎을 반응 용액에 가하고 30 분 교반 후 반응 용액의 온도를 천천히 상온으로 올렸다. 상온에서 2 시간 동안 교반한 후 물 4 ㎖를 가하고 에틸아세테이트 9 ㎖로 3회 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 감압 여과 후 감압 증류하여 용매를 제거하여 불순한 잔사를 얻었다. 불순한 잔사를 컬럼크로마토그래피 (용출액- 클로로포름 : 메탄올 = 15 : 1)로 분리 정제하여 상기 목적 화합물 5.2 ㎎ (9%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.66 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.81 (dd, J=2,9 Hz, 1H), 7.73 (d, J=9 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.34 (d, J=8 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=2,9 Hz, 1H), 6.24-6.60 (m, 2H), 6.16 (s, 1H), 5.64-5,68 (m, 1H), 3.69 (t, J=7 Hz, 2H), 2.75 (t, J=7 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H).
실시예 74 : 3-(2-메탄설포닐-아세틸아미노)- N -[4-(1-페닐-에틸아미노)-퀴나졸린-6-일]-프로피온아마이드의 제조
(74-1) 3-아미노-N-[4-(1-페닐-에틸아미노)-퀴나졸린-6-일]-프로피온아마이드의 제조
2-[4-(1-페닐-에틸아미노)-퀴나졸린-6-일카바모일]-에틸-카바믹산 t-부틸에스터 250 ㎎을 염화메틸렌 5 ㎖에 묽힌 후 트라이플루오로아세트산 5 ㎖를 첨가하였다. 상온에서 4 시간 동안 교반 후 감압 증류하여 용매를 제거하여 잔사를 얻었다. 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액 50 ㎖를 가하고 30 분간 교반하고 감압 여과 후 건조시켜 상기 목적 화합물 90 ㎎ (52%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.54 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.79 (dd, J=2,9 Hz, 1H), 7.70 (d, J=9 Hz, 1H), 7.47 (d, J=7 Hz, 2H), 7.35 (t, J=7 Hz, 2H), 7.25 (t, J=7 Hz, 1H), 3.26 (m, 3H), 2.90 (t, J=6 Hz, 2H), 1.7 (d, J=7 Hz, 3H).
(74-2) 3-(2-메탄설포닐-아세틸아미노)-N-[4-(1-페닐-에틸아미노)-퀴나졸린-6-일]- 프로피온아마이드의 제조
메탄설폰아세트산 41 ㎎을 테트라하이드로퓨란 2 ㎖에 녹인 후 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 염산염 114 ㎎ 및 하이드록시-벤조트라이아졸 40 ㎎을 가하였다. 계속해서 반응 용액에 상기 (74-1)에서 제조된 화합물 50 ㎎을 가한 후 상온에서 12 시간 동안 반응시켰다. 물 4 ㎖를 가한 후 에틸아세테이트 6 ㎖로 3회 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 여과 후 감압 증류하여 용매를 제거하여 잔사를 얻었다. 잔사를 메탄올 0.5 ㎖에 완전히 녹인 후 다이에틸에테르 5 ㎖를 가하여 생성되는 고체를 감압 여과 후 건조시켜 상기 목적 화합물 3 ㎎ (6%)을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD, 300MHz) δ 8.59 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.79-7.68 (m, 2H), 7.22-7.46 (m, 5H), 4.04 (s, 2H), 3.65 (m, 3H), 2.73 (t, J=6 Hz, 2H), 1.70 (d, J=7 Hz, 3H).
실시예 75 : N -{2-[4-(1-페닐-에틸아미노)-퀴나졸린-6-일카바모일]-에틸}-아크릴아마이드의 제조
아크릴산 41 ㎕을 테트라하이드로퓨란 3 ㎖에 녹인 후 0℃에서 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 염산염 114 ㎎ 및 피리딘 62 ㎕을 가하였다. 온도를 유지하면서 실시예 74의 (74-2)에서 제조된 화합물 50 ㎎을 반응 용액 에 가하고 30 분 교반 후 반응 용액의 온도를 천천히 상온으로 올렸다. 상온에서 2 시간 동안 교반한 후 물 4 ㎖를 가하고 에틸아세테이트 9 ㎖로 3회 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압 여과 후 감압 증류하여 용매를 제거하여 불순한 잔사를 얻었다. 불순한 잔사를 컬럼크로마토그래피 (용출액- 클로로포름 : 메탄올 = 15 : 1)로 분리 정제하여 상기 목적 화합물 4.8 ㎎ (10%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.54 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.69 (s, 2H), 7.47 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.32 (t, J=7 Hz, 2H), 7.23 (t, J=7 Hz, 1H), 6.29 (m, 2H), 5.67 (m, 1H), 3.66 (m, 2H), 2.66-2.76 (m, 3H), 1.7 (d, J=7 Hz, 3H).
실시예 76 : N -[2-(4-{4-[2-(6,7-다이메톡시-3,4-다이하이드로-1 H -아이소퀴놀린-2-일)-에틸]-페닐아미노}-퀴나졸린-6-일카바모일)-에틸]-아크릴아마이드의 제조
(76-1) 3-아미노-N-(4-{4-[2-(6,7-다이메톡시-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-에틸]-페닐아미노}-퀴나졸린-6-일)-프로피온아마이드의 제조
[2-(4-{4-[2-(6,7-다이메톡시-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2일)-에틸]페닐아미노}-퀴나졸린-6-일카바모일)-에틸]-카바믹산 t-부틸에스터 800 ㎎을 염화메틸렌 16 ㎖에 녹인 후 트라이플루오로아세트산 16 ㎖를 첨가하였다. 상온에서 4 시간 동안 교반 후 감압 증류하여 용매를 제거하여 잔사를 얻었다. 잔사에 포화 탄 산수소나트륨 수용액 200 ㎖를 가한 후 30 분간 교반하고 감압 여과 후 건조시켜 상기 목적 화합물 310 ㎎ (46%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.64 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.8 (d, J=9 Hz, 1H), 7.69-7.75 (m, 3H), 7.33 (d, J=7.5 Hz, 2H), 6.71 (d, J=9 Hz, 2H), 3.8 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.37 (m, 2H), 2.72-2.92 (m, 10H).
(76-2) N-[2-(4-{4-[2-(6,7-다이메톡시-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-에틸]-페닐아미노}-퀴나졸린-6-일카바모일)-에틸]-아크릴아마이드의 제조
아크릴산 39 ㎕를 테트라하이드로퓨란 3 ㎖에 녹인 후 0℃에서 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 염산염 109 ㎎ 및 피리딘 59 ㎕를 가하였다. 계속해서 반응 용액에 상기 (76-1)에서 제조된 화합물 150 ㎎을 가하고 온도를 유지하면서 30 분 교반하였다. 반응 용액의 온도를 천천히 상온으로 올린 후 2 시간 동안 교반하였다. 물 4 ㎖를 가한 후 에틸아세테이트 6 ㎖로 3회 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압 증류하여 용매를 제거하여 불순한 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼크로마토그래피 (용출액- 클로로포름 : 메탄올 = 15 : 1)로 분리 정제하여 상기 목적 화합물 22 ㎎ (20%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.66 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.68 (d, J=9 Hz, 2H), 7.33 (d, J=9 Hz, 2H), 6.70 (d, J=9 Hz, 2H), 6.71 (d, J=9 Hz, 2H), 6.22-6.24 (m, 2H), 5.67 (m, 1H), 3.79 (s, 6H), 3.78 (s, 2H), 3.67 (t, J=7 Hz, 2H), 2.81-2.93 (m, 8H), 2.71 (t, J=7 Hz, 2H).
실시예 77 : {2-[4-(1-벤질-1 H -인다졸-5-일아미노)-퀴나졸린-6-일카바모일]-에틸}-카바믹산 t -부틸에스터의 제조
2-[3-사이아노-4-(다이메틸아미노-메틸렌아미노)-페닐카바모일]-에틸-카바믹산 t-부틸에스터 (Jounal of Medicinal Chemistry 2004년 44호 2719쪽의 제조방법 참고) 1.1g을 아세트산 6 ㎖에 녹인 후 1-벤질-1H-인다졸-5-일아민 1.05 g을 가한 후 60℃에서 3 시간 동안 반응시켰다. 상온으로 온도를 내린 후 포화 탄산수소나트륨 수용액 100 ㎖를 가한 후 30 분간 교반하였다. 반응 용액을 에틸아세테이트 30 ㎖로 3회 추출한 뒤 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 여과 후 감압 증류로 용매를 제거하여 불순한 잔사를 얻었다. 불순한 잔사를 컬럼크로마토그래피 (용출액- 클로로포름 : 메탄올 = 15 : 1) 로 분리 정제하여 상기 목적 화합물 810 ㎎ (66%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.70 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.07-8.11 (m, 2H), 7.73 (s, 2H), 7.55-7.64 (m, 2H), 7.21-7.32 (m, 5H), 5.66 (s, 2H), 3.47 (t, J=7 Hz, 2H), 2.67 (t, J=7 Hz, 2H), 1.4 (s, 9H).
실시예 78 : N -[4-(1-벤질-1 H -인다졸-5-일아미노)-퀴나졸린-6-일]-3-(2-메탄설포닐-아세틸아미노)-프로피온아마이드의 제조
(78-1) 3-아미노-N-[4-(1-벤질-1H-인다졸-5-일아미노)-퀴나졸린-6-일]-프로피온아마이드의 제조
실시예 77에서 제조된 화합물 815 ㎎을 염화메틸렌 16 ㎖에 녹인 후 트라이플루오로아세트산 16 ㎖를 첨가하였다. 상온에서 4 시간 동안 교반 후 감압 증류하여 용매를 제거하여 잔사를 얻었다. 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액 100 ㎖를 가하고 30 분간 교반하고 감압 여과 후 건조시켜 상기 목적 화합물 490 ㎎ (53%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.70 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.11 (d, J=8 Hz, 2H), 7.76-7.79 (m, 2H), 7.56-7.63 (m, 2H), 7.22-7.33 (m, 5H), 5.67 (s, 2H), 3.32 (m, 2H), 2.73 (m, 2H).
(78-2) N-[4-(1-벤질-1H-인다졸-5-일아미노)-퀴나졸린-6-일]-3-(2-메탄설포닐-아세틸아미노)-프로피온아마이드의 제조
메탄설폰아세트산 63 ㎎을 테트라하이드로퓨란 3 ㎖에 녹인 후 0℃에서 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 염산염 87 ㎎ 및 피리딘 50 ㎕를 가하였다. 계속해서 반응 용액에 상기 (78-1)에서 제조된 화합물 50 ㎎을 가한 후 온도를 유지하면서 30 분 교반 후 천천히 상온으로 반응 온도를 올렸다. 상온에서 2 시간 동안 교반한 후 물 4 ㎖를 가하고 에틸아세테이트 6 ㎖로 3회 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압 증류하여 용매를 제거하여 잔사를 얻었다. 잔사를 메탄올 0.5 ㎖에 완전히 녹인 후 다이에틸에테르 5 ㎖를 가하여 생성되는 고체를 감압 여과 후 건조시켜 상기 목적 화합물 11 ㎎ (17%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.76 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.09-8.12 (m, 3H), 7.76-7.79 (m, 2H), 7.59-7.65 (m, 2H), 7.25-7.32 (m, 5H), 5.69 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.90 (m, 2H).
실시예 79 : N -{2-[4-(1-벤질-1 H -이미다졸-5-일아미노)-퀴나졸린-6-일카바모일]-에틸}-아크릴아마이드의 제조
아크릴산 47 ㎕를 테트라하이드로퓨란 3 ㎖에 녹인 후 0℃에서 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 염산염 132 ㎎ 및 피리딘 71 ㎕를 가하였다. 계속해서 반응 용액에 실시예 78의 (78-1)에서 제조된 화합물 150 ㎎을 가하고 온도를 유지하면서 30 분 교반하였다. 반응 용액의 온도를 천천히 상온으로 올린 후 2 시간 동안 교반하였다. 물 4 ㎖를 가한 후 에틸아세테이트 6 ㎖로 3회 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 증류로 용매를 제거하여 불순한 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼크로마토그래피 (용출액- 클로로포름 : 메탄올 = 15 : 1)로 분리 정제하여 상기 목적 화합물 13 ㎎ (8%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.63 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.99-8.02 (m, 3H), 7.68-7.70 (m, 2H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.14-7.123 (m, 5H), 6.08-6.18 (m, 2H), 5.56-5.60 (m, 3H), 3.61 (t, J=7 Hz, 2H), 2.68 (t, J=7 Hz, 2H).
실시예 80 : {2-[4-(4-페닐카바모일-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일카바모일]-에틸}-카바믹산 t -부틸에스터의 제조
2-[3-사이아노-4-(다이메틸아미노-메틸렌아미노)-페닐카바모일]-에틸-카바믹산 t-부틸에스터(Jounal of Medicinal Chemistry 2004년 44호 2719쪽의 제조방법 참고) 1 g을 아세트산 6 ㎖에 묽힌 후 4-아미노-N-페닐-벤즈아마이드 650 ㎎을 가한 후 60℃에서 3 시간 동안 반응시켰다. 상온으로 온도를 내린 후 포화탄산수소나트륨 수용액 100 ㎖를 가한 후 30 분간 교반 하였다. 반응 용액을 에틸아세테이트 30 ㎖로 3회 추출한 뒤 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 여과 후 감압 증류로 용매를 제거하여 불순한 잔사를 얻었다. 불순한 잔사를 컬럼크로마토그래피로 (용출액- 클로로포름 : 메탄올 = 15 : 1)분리 정제하여 상기 목적 화합물 350 ㎎ (25%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.64 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.92-8.01 (m, 3H), 7.87 (s, 1H), 7.67-7.69 (m, 4H), 7.36 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.14 (t, J=7.5 Hz, 1H), 3.47 (t, J=4 Hz, 2H), 2.65 (t, J=7 Hz, 2H), 1.4 (s, 9H).
실시예 81 : 4-{6-[3-(2-메탄설포닐-아세틸아미노)-프로피온일아미노]-퀴나졸린-4-일아미노}- N -페닐-벤즈아마이드의 제조
(81-1) 4-[6-(3-아미노-프로피온일아미노)-퀴나졸린-4-일아미노]-N-페닐-벤즈아마이드의 제조
실시예 80에서 제조된 화합물 350 ㎎을 염화메틸렌 7 ㎖에 녹인 후 트라이플루오로아세트산 7 ㎖를 첨가하였다. 상온에서 4 시간 동안 교반 후 감압 증류하여 용매를 제거하여 잔사를 얻었다. 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액 50 ㎖를 가하고 30 분간 교반하였다. 반응 용액을 감압 여과 후 건조시켜 상기 목적 화합물 250 ㎎ (89%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.75 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.00-8.07 (m, 4H), 7.80 (s, 2H), 7.73 (d, J=9 Hz, 2H), 7.40 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.18 (t, J=7.5 Hz, 1H), 3.31 (m, 2H), 2.71 (t, J=7 Hz, 2H).
(81-2) 4-{6-[3-(2-메탄설포닐-아세틸아미노)-프로피온일아미노]-퀴나졸린-4-일아미노}-N-페닐-벤즈아마이드의 제조
메탄설폰아세트산 32 ㎎을 테트라하이드로퓨란 2 ㎖에 녹인 후 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 염산염 90 ㎎ 및 하이드록시-벤조트라이아졸 32 ㎎을 가하였다. 계속해서 반응 용액에 (81-1)에서 제조된 화합물 50 ㎎을 가한 후 상온에서 12 시간 동안 반응시켰다. 물 4 ㎖를 가한 후 에틸아세테이트 6 ㎖로 3회 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압 여과하여 용매를 제거하여 불순한 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼크로마토그래피 (용출액- 클로로포름 : 메탄올 = 15 : 1)로 분리 정제하여 상기 목적 화합물 10 ㎎ (16%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.77 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.00-8.07 (m, 4H), 7.82 (s, 2H), 7.73 (d, J=9 Hz, 2H), 7.41 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.17 (t, J=7.5 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.67 (t, J=7 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H) 2.77 (t, J=7 Hz, 2H).
실시예 82 : 4-[6-(3-아크릴오일아미노-프로피온일아미노)-퀴나졸린-4-일아미노]- N -페닐-벤즈아마이드의 제조
아크릴산 82 ㎕를 테트라하이드로퓨란 6 ㎖에 녹인 후 0℃에서 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 염산염 228 ㎎ 및 피리딘 124 ㎕를 가하였다. 계속해서 반응 용액에 실시예 81의 (81-1)에서 제조된 화합물 127 ㎎을 가한 후 온도를 유지하면서 30 분 교반 후 천천히 상온으로 반응 온도를 올렸다. 상온에서 2 시간 동안 교반한 후 물 5 ㎖를 가하고 에틸아세테이트 6 ㎖로 3회 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압 증류하여 용매를 제거하여 잔사를 얻었다. 잔사를 메탄올 0.5 ㎖에 완전히 녹인 후 다이에틸에테르 10 ㎖를 가하여 생성되는 고체를 감압 여과 후 건조시켜 상기 목적 화합물 15 ㎎ (10%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.74 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.00-8.07 (m, 4H), 7.82 (s, 2H), 7.72 (d, J=9 Hz, 2H), 7.40 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.16 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.25-6.27 (m, 2H), 5.61-5.69 (m, 1H), 3.68 (t, J=7 Hz, 2H), 2.73 (t, J=7 Hz, 2H).
실시예 83 : N -[4-(바이페닐-4-일아미노)-퀴나졸린-6-일]-3-(2-메탄설포닐-아세틸아미노)-프로피온아마이드의 제조
(83-1) 3-아미노-N-[4-(바이페닐-4-일아미노)-퀴나졸린-6-일]-프로피온아마이드의 제조
2-[4-(바이페닐-4-일아미노)-퀴나졸린-6-일카바모일]-에틸-카바믹산 t-부틸에스터 (실시예 80과 유사하게 제조) 480 ㎎을 염화메틸렌 10 ㎖에 녹인 후 트라이플루오로아세트산 10 ㎖를 첨가하였다. 상온에서 4 시간 동안 교반 후 감압 증류하 여 용매를 제거하여 잔사를 얻었다. 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액 50 ㎖를 가한 후 30 분간 교반하고 감압 여과 후 건조시켜 상기 목적 화합물 400 ㎎ (99%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.71 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.89 (d, J=9 Hz, 2H), 7.78-7.80 (m, 2H), 7.65-7.75 (m, 4H), 7.43 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.34 (t, J=7.5 Hz, 1H) 3.32 (t, J=7 Hz, 2H), 2.71 (t, J=7 Hz, 2H).
(83-2) N-[4-(바이페닐-4-일아미노)-퀴나졸린-6-일]-3-(2-메탄설포닐-아세틸아미노)-프로피온아마이드의 제조
메탄설폰아세트산 58 ㎎을 테트라하이드로퓨란 5 ㎖에 녹인 후 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 염산염 160 ㎎ 및 하이드록시-벤조트라이아졸 56 ㎎을 가하였다. 계속해서 반응 용액에 상기 (83-1)에서 제조된 화합물 80 ㎎을 가한 후 상온에서 12 시간 동안 교반한 다음, 물 5 ㎖를 가하고 에틸아세테이트 10 ㎖로 3회 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압 증류하여 용매를 제거하여 잔사를 얻었다. 잔사를 메탄올 0.5 ㎖에 완전히 녹인 후 다이에틸에테르 5 ㎖를 가하여 생성되는 고체를 감압 여과 후 건조시켜 상기 목적 화합물 30 ㎎ (76%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.76 (s, 1H). 8.56 (s, 1H), 7.84-7.89 (m, 3H), 7.63-7.73 (m, 5H), 7.42 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.34 (t, J=7.5 Hz, 1H), 4.1 (s, 2H), 3.68 (t, J=7 Hz, 2H), 3.16(s, 3H), 2.77 (t, J=7 Hz, 2H).
실시예 84 : N -{2-[4-(바이페닐-4-일아미노)-퀴나졸린-6-일카바모일]-에틸}-아크릴아마이드의 제조
아크릴산 36 ㎕를 테트라하이드로퓨란 3 ㎖에 녹인 후 0℃에서 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 염산염 100 ㎎ 및 피리딘 54 ㎕를 가하였다. 계속해서 반응 용액에 실시예 83의 (83-1)에서 제조된 화합물 100 ㎎을 가하고 온도를 유지하면서 30 분 교반하였다. 반응 용액의 온도를 천천히 상온으로 올린 후 2 시간 동안 교반한 다음, 물 4 ㎖를 가한 후 에틸아세테이트 6 ㎖로 3회 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압 증류하여 용매를 제거하여 불순한 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼크로마토그래피 (용출액- 클로로포름 : 메탄올 = 15 : 1)로 분리 정제하여 상기 목적 화합물 11 ㎎ (10%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.64 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.78 (d, J=8Hz, 2H), 7.69-7.71 (m, 2H), 7.57-7.62 (m, 4H), 7.39 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.25 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.16-6.18 (m, 2H), 5.66-5.71 (m, 1H), 3.60 (t, J=7 Hz, 2H), 2.69 (t, J=7 Hz, 2H).
실시예 85 : N -{2-[4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-7-(3-모폴린-4-일-프로폭시)-퀴나졸린-6-일카바모일]-에틸}-아크릴아마이드의 제조
(85-1) N 4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-7-(3-모폴린-4-일-프로폭시)-퀴나졸린-4,6-다이아민의 제조
철 353 ㎎을 5% 아세트산 수용액에 첨가하고 반응 온도를 100℃로 올려서 활성화시켰다. 여기에 [3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-[7-(3-모폴린-4-일-프로폭시)-6-나이트로-퀴나졸린-4-일]-아민 (Journal of Medicinal Chemistry 2000년 43호 1380쪽의 제조방법 참고) 450 ㎎을 에틸아세테이트과 아세트산을 1:1로 혼합한 용매에 용해시켜 천천히 적가하고 환류시켰다. 반응이 완결되면 뜨거운 반응 용액을 셀라이트 패드에 감압 여과하고, 패드를 에틸 아세테이트로 세척한 후 용매를 포화 탄산수소나트륨 용액으로 여러 번 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 뒤 감압 여과 및 감압 증류하여 상기 목적 화합물 353 ㎎ (83%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 9.22 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.19 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 5.28 (br s, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.19 (t, 2H), 3.59 (t, 4H), 2.50 (t, 2H), 2.40 (br s, 4H), 1.99 (m, 2H); MS(ESI): [M+H+] 537.
(85-2) N-{2-[4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-7-(3-모폴린-4-일 -프로폭시)-퀴나졸린-6-일카바모일]-에틸}-아크릴아마이드의 제조
상기 (85-1)에서 제조된 화합물 250 ㎎ 및 아크릴산 60 ㎕를 사용한 것을 제외하고는 실시예 4와 동일한 방법으로 상기 목적 화합물 10 ㎎ (4%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.73 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.09 (m, 3H), 6.25 (m, 2H), 5.66 (dd, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.24 (t, 2H), 3.71 (t, 4H), 3.67 (t, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.60 (t, 2H), 2.53 (br s, 4H), 2.12 (m, 2H); MS(ESI): [M+H+] 662.
실시예 86 : (3-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-프로필)-카바믹산 t -부틸에스터의 제조
4-t-부톡시카보닐아미노-부틸산 1.54 g, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 염산염 2.9 g 및 1-하이드록시벤조트라이아졸 1.03 g을 염화메틸렌 25 ㎖에 용해시킨 후 실시예 1의 (1-4)에서 제조된 화합물 1.5 g을 첨가하고 상온에서 14 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 반응 용액에 포화탄산수소나트륨용액을 가한 후 감압 여과하여 고체로서 목적 화합물 0.9 g (41%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 10.20 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.70 (m, 3H), 7.45 (m, 1H), 7.31 (m, 4H), 6.86 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 2.99 (q, 2H), 2.37 (t, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.37 (s, 9H).
실시예 87 : N -{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-4-(2-메톡시-아세틸아미노)-부티르아마이드의 제조
(87-1) 4-아미노-N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-부티르아마이드의 제조
실시예 86에서 제조된 화합물 0.76 g을 염화메틸렌 22 ㎖ 및 트라이플루오로아세트산 22 ㎖에 용해시킨 후 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 반응 용액을 감압 증류하여 용매를 제거하고 염화메틸렌 5 ㎖로 희석시켜 교반하면서 포화탄산수소나트륨 30 ㎖를 천천히 적가하였다. 그리고 감압 여과하여 용매를 제거하고 고체로서 목적 화합물 0.62 g (99%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 8.58 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.08 (t, 1H), 5.15 (s, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.33 (t, 2H), 1.65 (m, 2H).
(87-2) N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-4-(2-메톡시-아세틸아미노)-부티르아마이드의 제조
4-아미노-N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로피온아마이드 대신에 상기 (87-1)에서 제조된 화합물 0.1 g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 20-2와 동일한 방법으로 제조한 다음, 감압 여과하여 고체로서 목적 화합물 0.06 g (53%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 10.28 (s, 1H), 9.78 (bs, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.67 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.12 (t, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.15 (q, 2H), 2.38 (t, 2H), 1.77 (m, 2H).
실시예 88 : N -{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-4-(2-메탄설포닐-아세틸아미노)-부티르아마이드의 제조
4-아미노-N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로피온아마이드 대신에 실시예 87의 (87-1)에서 제조된 화합물 0.1 g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 21과 동일한 방법으로 제조한 다음, 감압 여과하여 고체로서 목적 화합물 0.05 g (40%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 10.41 (s, 1H), 9.85 (bs, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.48 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.17 (t, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.18 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.43 (t, 2H), 1.79 (m, 2H).
실시예 89 : 4-아크릴오일아미노- N -{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-부티르아마이드의 제조
아크릴산 30 ㎕를 테트라하이드로퓨란 2 ㎖에 녹이고 반응 온도를 0℃로 낮춘 후 피리딘 36 ㎕, 실시예 87의 (87-1)에서 제조된 화합물 100 ㎎ 및 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 염산염 80 ㎎을 첨가하여 5 시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 포화탄산수소나트륨 용액으로 세척한 후 유기층을 황산나트륨으로 건조한 뒤 감압 여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피 (용출액- 클로로포름 : 메탄올 = 15 : 1)로 분리하여 목적 화합물 14 ㎎ (13%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.61 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.58 (dd, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.11 (m, 2H), 6.22 (m, 2H), 5.65 (dd, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.39 (t, 2H), 2.50 (t, 2H), 1.94 (m, 2H).
실시예 90 : N -(3-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6- 일카바모일}-프로필)-벤즈아마이드의 제조
4-아미노-N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로피온아마이드 대신에 실시예 87의 (87-1)에서 제조된 화합물 0.06 g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 35와 동일한 방법으로 목적 화합물 0.05 g (69%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.95 (d, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.12 (dd, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.98 (dd, 2H), 7.93 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.58 (m, 4H), 7.42 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.72 (t, 2H), 2.75 (t, 2H), 2.26 (m, 2H); MS(ESI): [M+H+] 583.
실시예 91 : N -(3-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-프로필)-옥살라믹산 에틸에스터의 제조
4-아미노-N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로피온아마이드 대신에 실시예 87의 (87-1)에서 제조된 화합물 0.09 g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 36과 동일한 방법으로 제조하고 컬럼크로마토그래피 (용출액- 클로로포름 : 메탄올 = 15 : 1)로 정제하여 목적 화합물 0.07 g (65%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 10.21 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.69 (m, 3H), 7.45 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.16 (t, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.20 (q, 2H), 3.20 (q, 2H), 2.37 (t, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.24 (t, 3H).
실시예 92 : 사이클로프로필카복실산 (3-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-프로필)-아마이드의 제조
4-아미노-N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로피온아마이드 대신에 실시예 87의 (87-1)에서 제조된 화합물 0.09 g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 37과 동일한 방법으로 제조하고 컬럼크로마토그래피 (용출액- 클로로포름 : 메탄올 = 15 : 1)로 정제하여 목적 화합물 0.03 g (30%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 10.22 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.73 (m, 3H), 7.46 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.13 (q, 2H), 2.39 (t, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.50 (m, 1H), 0.76 (m, 2H), 0.62 (m, 2H).
실시예 93 : N -{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-4-(2-사이아노-아세틸아미노)-부티르아마이드의 제조
4-아미노-N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로피온아마이드 대신에 실시예 87의 (87-1)에서 제조된 화합물 0.06 g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 31과 동일한 방법으로 제조하고 컬럼크로마토그래피 (용출액- 클로로포름 : 메탄올 = 15 : 1)로 정제하여 목적 화합물 0.03 g (44%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.48 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.59 (s, 2H), 7.46 (dd, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.17 (m, 2H), 6.99 (d, 1H), 6.92 (t, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.22 (m, 4H), 2.40 (t, 2H), 1.84 (m, 2H).
실시예 94 : 퓨란-3-카복실산 (3-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-프로필)-아마이드의 제조
4-아미노-N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로피온아마이드 대신에 실시예 87의 (87-1)에서 제조된 화합물 0.06 g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 33과 동일한 방법으로 제조하고 컬럼크로마토그래피 (용출액- 클로로포름 : 메탄올 = 15 : 1)로 정제하고 목적 화합물 0.04 g (56%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.57 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.57 (dd, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.79 (t, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.48 (t, 2H), 2.54 (t, 2H), 2.04 (m, 2H).
실시예 95 : 1 H -피라졸-4-카복실산 (3-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-프로필)-아마이드의 제조
4-아미노-N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로피온아마이드 대신에 실시예 87의 (87-1)에서 제조된 화합물 0.09 g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 34와 동일한 방법으로 제조하고 컬럼크로마토그래피 (용출액- 클로로포름 : 메탄올 = 15 : 1)로 정제하고 목적 화합물 0.04 g (37%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.80 (d, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.01 (s, 2H), 7.96 (dd, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.45 (t, 2H), 2.55 (t, 2H), 2.03 (m, 2H).
실시예 96 : {3-[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일카바모일]-프로필}-카바믹산 t -부틸에스터의 제조
실시예 1의 (1-4)에서 제조된 화합물 대신에 N 4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-퀴나졸린-4,6-다이아민 0.50 g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 86과 동일한 방법으로 제조하고 컬럼크로마토그래피 (용출액- 클로로포름 : 메탄올 = 15 : 1)로 정제하여 목적 화합물 0.39 g (57%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 10.21 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.78 (m, 3H), 7.40 (t, 1H), 6.84 (bt, 1H), 2.98 (q, 2H), 2.36 (t, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.35 (s, 9H).
실시예 97 : N -[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-4-(2-메탄설포닐-아세틸아미노)-부티르아마이드의 제조
(97-1) 4-아미노-N-[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-부티르아마이드의 제조
실시예 86에서 제조된 화합물 대신에 실시예 96에서 제조된 화합물 0.08 g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 87의 (87-1)과 동일한 방법으로 목적 화합물 0.06 g (96%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 8.75 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.12 (bt, 1H), 7.82 (m, 3H), 7.40 (t, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.43 (m, 2H), 1.72 (m, 2H).
(97-2) N-[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-4-(2-메탄설포닐-아세틸아미노)-부티르아마이드의 제조
4-아미노-N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로피온아마이드 대신에 상기 (97-1)에서 제조된 화합물 0.05 g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 21과 동일한 방법으로 제조하고 컬럼크로마토그래피 (용출액- 클로로포름 : 메탄올 = 15 : 1)로 정제하여 목적 화합물 0.03 g (44%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.69 (s, 2H), 7.98 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.16 (t, 1H), 6.92 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.15 (s, 2H), 2.52 (t, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.60 (m, 2H); MS(ESI): [M+H+] 494.09.
실시예 98 : 4-아크릴오일아미노- N -[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-부티르아마이드의 제조
4-아미노-N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로피온아마이드 대신에 실시예 97의 (97-1)에서 제조된 화합물 0.10 g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 22와 동일한 방법으로 목적 화합물 0.04 g (35%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 10.26 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.11 (m, 2H), 7.78 (m, 3H), 7.40 (t, 1H), 6.20 (m, 1H), 6.04 (m, 1H), 5.55 (dd, 1H), 3.19 (q, 2H), 2.40 (t, 2H), 1.79 (m, 2H); MS(ESI): [M+H+] 428.07.
실시예 99 : (3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카보닐}-프로필)-카바믹산 t -부틸에스터의 제조
실시예 1의 (1-4)에서 제조된 화합물 대신에 N 4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐]-퀴나졸린-4,6-다이아민 1.2 g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 86과 동일한 방법으로 제조하고 컬럼크로마토그래피 (용출액- 클로로포름 : 메탄올 = 15 : 1)로 정제하여 목적 화합물 1.58 g (87%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 10.17 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.63 (dd, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.84 (bt, 1H), 2.98 (q, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.36 (t, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.72 (m, 2H), 1.35 (s, 9H).
실시예 100 : 4-(2-메탄설포닐-아세틸아미노)- N -{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-부티르아마이드의 제조
(100-1) 4-아미노-N-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-부티르아마이드의 제조
실시예 99에서 제조된 화합물 1.51 g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 87의 (87-1)과 동일한 방법으로 목적 화합물 1.21 g (98%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 12.60 (bs, 1H), 10.64 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.26 (m, 2H), 8.17 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.92 (d, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.40 (m, 5H), 2.17 (s, 3H), 1.75 (m, 2H).
(100-2) 4-(2-메탄설포닐-아세틸아미노)-N-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-부티르아마이드의 제조
상기 (100-1)에서 제조된 화합물 0.10 g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 88과 동일한 방법으로 목적 화합물 0.04 g (32%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 10.22 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.39 (bt, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.70 (m, 4H), 7.17 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.19 (q, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.39 (m, 5H), 2.18 (s, 3H), 1.78 (m, 2H); MS(ESI [M+H+] 563.19.
실시예 101 : 4-아크릴오일아미노- N -{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-부티르아마이드의 제조
실시예 87의 (87-1)에서 제조된 화합물 대신에 실시예 100의 (100-1)에서 제조된 화합물 0.15 g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 89와 동일한 방법으로 목적 화합물 0.03 g (18%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.64 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.28 (m, 2H), 6.97 (d, 1H), 6.23 (d, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.63 (dd, 1H), 3.38 (t, 2H), 2.52 (m, 5H), 2.24 (s, 3H), 1.96 (m, 2H); MS(ESI): [M+H+] 497.19.
실시예 102 : 4-(2-클로로-아세틸아미노)- N -{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-부티르아마이드의 제조
실시예 20의 (20-1)에서 제조된 화합물 대신에 실시예 87의 (87-1)에서 제조된 화합물 0.30 g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 61과 동일한 방법으로 목적 화합물 0.33 g (95%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.63 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.58 (dd, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.36 (t, 2H), 2.50 (t, 2H), 1.98 (m, 2H).
실시예 103 : N -{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-4-(2-모폴린-4-일-아세틸아미노)-부티르아마이드의 제조
실시예 61에서 제조된 화합물 대신에 실시예 102에서 제조된 화합물 0.04 g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 62와 동일한 방법으로 목적 화합물 0.02 g (42%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.61 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.58 (dd, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.05 (t, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.68 (m, 4H), 3.35 (t, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.50 (m, 6H), 1.95 (m, 2H).
실시예 104 : N -{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-4-(2-다이메틸아미노-아세틸아미노)-부티르아마이드의 제조
실시예 61에서 제조된 화합물 대신에 실시예 102에서 제조된 화합물 0.04 g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 63과 동일한 방법으로 목적 화합물 0.02 g (45%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.63 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.60 (dd, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.07 (t, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.37 (t, 2H), 3.02 (s, 2H), 2.51 (t, 2H), 2.32 (s, 6H), 1.97 (m, 2H).
실시예 105 : N -{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세틸아미노]-부티르아마이드의 제조
실시예 61에서 제조된 화합물 대신에 실시예 102에서 제조된 화합물 0.02 g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 64와 동일한 방법으로 목적 화합물 0.01 g (10%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.57 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.66 (dd, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.04 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 3.41 (t, 2H), 3.07 (s, 2H), 2.63 (bs, 4H), 2.46 (t, 2H), 2.03 (m, 6H), 1.43 (s, 3H).
실시예 106 : N -{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-4-[2-(2-메톡시-에틸아미노)-아세틸아미노]-부티르아마이드의 제조
실시예 61에서 제조된 화합물 대신에 실시예 102에서 제조된 화합물 0.07 g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 65와 동일한 방법으로 목적 화합물 0.02 g (28%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.61 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.58 (dd, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.05 (t, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.47 (t, 2H), 3.35 (t, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.28 (s, 2H), 2.75 (t, 2H), 2.50 (t, 2H), 1.98 (m, 2H).
실시예 107 : N -{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-4-[2-(2-메탄설포닐-에틸아미노)-아세틸아미노]-부티르아마이드의 제조
실시예 61에서 제조된 화합물 대신에 실시예 102에서 제조된 화합물 0.09 g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 66과 동일한 방법으로 목적 화합물 0.02 g (20%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.60 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.58 (dd, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.05 (t, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.37 (m, 4H), 3.27 (s, 2H), 3.05 (m, 5H), 2.50 (t, 2H), 1.98 (m, 2H).
실시예 108 : 4-(2-클로로-아세틸아미노)- N -{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-부티르아마이드의 제조
실시예 100의 (100-1)에서 제조된 화합물 1.0 g을 테트라하이드로퓨란 20 ㎖에 용해시킨 후 온도를 0℃로 낮추었다. 그리고 피리딘 0.4 ㎖ 및 클로로아세틸클로라이드 0.3 ㎖를 천천히 적가하고 서서히 상온까지 온도를 올리며 5 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 반응 용액에 포화탄산수소나트륨용액을 가한 후 클로로포름으로 추출하고 유기층을 포화염수로 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조하였다. 그리고 감압 여과 및 감압 증류하여 용매를 제거하고 진공 건조하여 목적 화합물 0.4 g (35%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 9.89 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.14 (m, 2H), 7.75 (m, 4H), 7.21 (m, 2H), 6.92 (d, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.42 (m, 5H), 2.18 (s, 3H), 1.75 (m, 2H); MS(ESI): [M+H+] 519.08.
실시예 109 : N -{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-4-(2-모폴린-4-일-아세틸아미노)-부티르아마이드의 제조
실시예 108에서 제조된 화합물 0.07 g을 N,N'-다이메틸포름아마이드 5 ㎖에 용해시킨 후 모폴린 0.02 ㎖ 및 탄산칼륨 0.04 g을 가하고 온도를 100℃까지 올리며 10 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 반응 용액을 증류수로 희석시킨 후 에틸아세테이트로 추출하고 유기층을 포화염수로 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조하였다. 그리고 감압 여과 및 감압 증류하여 용매를 제거하고 수득한 생성물을 컬럼크로마토그래피 (용출액- 클로로포름 : 메탄올 = 15 : 1)로 분리하여 목적 화합물 0.03 g (38%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.62 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.24 (m, 2H), 6.94 (d, 1H), 3.67 (m, 4H), 3.35 (t, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.48 (m, 9H), 2.22 (s, 3H), 1.94 (m, 2H); MS(ESI): [M+H+] 570.28.
실시예 110 : 4-(2-다이메틸아미노-아세틸아미노)- N -{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-부티르아마이드의 제조
모폴린 대신에 다이메틸아민 2 M 테트라하이드로퓨란용액을 사용한 것을 제외하고는 실시예 109와 동일한 방법으로 목적 화합물 0.03 g (37%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 10.27 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.12 (bs, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.58 (m, 3H), 7.11 (m, 2H), 6.87 (d, 1H), 3.44 (q, 2H), 2.88 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.40 (m, 2H), 2.32 (s, 6H), 2.24 (s, 3H), 1.94 (m, 2H).
실시예 111 : N -{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세틸아미노]-부티르아마이드의 제조
모폴린 대신에 1-메틸-피페라진을 사용한 것을 제외하고는 실시예 109와 동일한 방법으로 목적 화합물 0.05 g (56%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 10.22 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.24 (s, 2H), 7.79 (s, 2H), 7.53 (m, 3H), 7.10 (m, 2H), 6.87 (d, 1H), 3.44 (m, 2H), 3.07 (s, 2H), 2.57 (bs, 4H), 2.51 (s, 3H), 2.40 (m, 6H), 2.29 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.92 (m, 2H).
실시예 112 : 4-[2-(2-메탄설포닐-에틸아미노)-아세틸아미노]- N -{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-부티르아마이드의 제조
모폴린 대신에 2-메탄설포닐에틸아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 109와 동일한 방법으로 목적 화합물 0.04 g (33%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9.83 (s, 1H), 8.64 (s, 2H), 8.23 (d, 1H), 7.80 (m, 3H), 7.64 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.12 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 3.42 (m, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.20 (m, 4H), 3.02 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.42 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.96 (m, 2H).
실시예 113 : 4-[2-(2-메톡시-에틸아미노)-아세틸아미노]- N -{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-부티르아마이드의 제조
모폴린 대신에 2-메톡시에틸아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 109와 동일한 방법으로 목적 화합물 0.05 g (60%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 10.27 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.82 (m, 3H), 7.61 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.08 (m, 2H), 6.86 (d, 1H), 3.44 (m, 4H), 3.35 (s, 5H), 2.78 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.39 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.91 (m, 2H).
실시예 114 : (4-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-부틸)-카바믹산 t -부틸에스터의 제조
실시예 1의 (1-4)에서 제조된 화합물 1.0 g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 19와 동일한 방법으로 목적 화합물 0.6 g (40%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 10.19 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.16 (t, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.38 (t, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.44 (m, 2H), 1.36 (s, 9H).
실시예 115 : 5-(2-메톡시-아세틸아미노)-펜탄산 {4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아마이드의 제조
(115-1) 5-아미노-펜탄산 {4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아마이드의 제조
실시예 19에서 제조된 화합물 대신에 실시예 114에서 제조된 화합물 0.42 g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 20의 (20-1)과 동일한 방법으로 목적 화합물 0.34 g (98%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 10.25 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.25 (m, 4H), 5.24 (s, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.37 (t, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.42 (m, 2H).
(115-2) 5-(2-메톡시-아세틸아미노)-펜탄산 {4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아마이드의 제조
실시예 20의 (20-1)에서 제조된 화합물 대신에 상기 (115-1)에서 제조된 화합물 0.09 g을 이용하여 실시예 20의 (20-2)와 동일한 방법으로 목적 화합물 0.06 g (59%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 10.20 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.71 (m, 4H), 7.46 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.13 (q, 2H), 2.39 (t, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.50 (m, 2H).
실시예 116 : 5-(2-메탄설포닐-아세틸아미노)-펜탄산 {4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-펜틸아미노]-퀴나졸린-6-일}-아마이드의 제조
실시예 20의 (20-1)에서 제조된 화합물 대신에 실시예 115의 (115-1)에서 제조된 화합물 0.09 g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 21과 동일한 방법으로 목적 화합물 0.05 g (45%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 10.19 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.70 (m, 3H), 7.45 (m, 1H), 7.25 (m, 4H), 5.24 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.13 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.40 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.39 (m, 2H).
실시예 117 : N -{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-3-(2-메탄설파닐-아세틸아미노)-프로피온아마이드의 제조
메탄설포닐아세트산 대신에 메틸티오아세트산 0.19 ㎖를 사용한 것을 제외하고는 실시예 21과 동일한 방법으로 하기 목적 화합물 520 ㎎ (87%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 10.31 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.13 (t, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.20 (t, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.42 (q, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.08 (s, 2H), 2.61 (t, 2H).
실시예 118 : N -{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-3-(2-메탄설피닐-아세틸아미노)-프로피온아마이드의 제조
실시예 20의 (20-1)에서 제조된 화합물 100 ㎎을 테트라하이드로퓨란 5 ㎖ 및 포화탄산수소나트륨 수용액 5 ㎖에 녹인 후 m-CPBA 40 ㎎을 가하여 상온에서 반응시켰다. 27 시간 후 반응 용액을 증류수와 클로로포름으로 희석시키고 감압 여과하여 고체로서 하기 목적 화합물 80 ㎎ (78%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 10.23 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.34 (t, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.19 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 3.60 (dd, 2H), 3.39 (q, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.52 (t, 2H); MS(ESI): [M+H+] 569.99.
실시예 119 : N -{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-3-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸아미노)-프로피온아마이드의 제조
0℃에서 실시예 20의 (20-1)에서 제조된 화합물 80 ㎎을 테트라하이드로퓨란 3 ㎖에 용해시킨 후 피리딘 0.03 ㎖ 및 트라이플루오로아세트산 무수물 0.03 ㎖를 적가하였다. 이후 온도를 서서히 상온까지 올리며 4 시간 동안 반응시켰다. 반응이 완결되면 포화탄산수소나트륨 수용액으로 희석시킨 후 에틸아세테이트로 추출하고 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 그리고 감압 여과 및 감압 증류하여 용매를 제거하고 수득한 생성물을 컬럼크로마토그래피 (용출액- 클로로포름 : 메탄올 = 15 : 1)로 분리하여 하기 목적 화합물 40 ㎎ (42%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.58 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.54 (dd, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 3.67 (t, 2H), 2.74 (t, 2H).
실시예 120 : 3-아세틸아미노- N -{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로피온아마이드의 제조
트리플루오로아세트산 대신에 아세트산 무수물 0.03 ㎖를 사용한 것을 제외하고는 실시예 119와 동일한 방법으로 하기 목적 화합물 60 ㎎ (69%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 10.25 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.79 (dd, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.13 (t, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.38 (t, 2H), 2.52 (t, 2H), 1.77 (s, 3H).
실시예 121 : 아세트산 (2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸카바모일)-메틸에스터의 제조
트리플루오로아세트산 대신에 아세톡시아세틸클로라이드 0.03 ㎖를 사용한 것을 제외하고는 실시예 119와 동일한 방법으로 하기 목적 화합물 80 ㎎ (74%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 10.35 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.16 (t, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.16 (t, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.43 (t, 2H), 2.60 (t, 2H), 2.10 (s, 3H).
실시예 122 : N -{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-3-[2-(2-다이메틸아미노-에톡시)-아세틸아미노]-프로피온아마이드의 제조
수소화나트륨 (60%, 오일 분산액) 44 ㎎을 테트라하이드로퓨란 2 ㎖에 녹이고 다이메틸에탄올아민 0.03 ㎖를 가하여 30 분 동안 교반하였다. 그리고 테트라하 이드로퓨란 5 ㎖에 실시예 20의 (20-1)에서 제조된 화합물 100 ㎎을 녹인 용액을 0℃에서 적가하였다. 천천히 상온까지 온도를 올리며 3 시간 동안 반응시킨 후 반응 용액을 탄산수소나트륨수용액으로 희석시키고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압 여과 및 감압 증류하여 용매를 제거하고 수득한 생성물을 컬럼크로마토그래피 (용출액- 클로로포름 : 메탄올 = 15 : 1)로 분리하여 하기 목적 화합물 70 ㎎ (64%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.53 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.51 (dd, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.56 (t, 2H), 2.66 (t, 2H), 2.48 (t, 2H), 2.20 (s, 6H).
실시예 123 : N -{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-3-(3-에틸-우레이도)-프로피온아마이드의 제조
실시예 20의 (20-1)에서 제조된 화합물 80 ㎎을 클로로포름 5 ㎖에 녹이고 에틸아이소시아네이트 0.02 ㎖를 적가한 후 상온에서 2 시간 동안 반응시켰다. 반응혼합물을 컬럼크로마토그래피 (용출액- 클로로포름 : 메탄올 = 15 : 1)로 분리하여 하기 목적 화합물 70 ㎎ (77%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 10.26 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.16 (t, 1H), 5.88 (q, 2H), 5.23 (s, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.51 (m, 2H), 0.94 (t, 3H).
실시예 124 : N -{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-3-(3-페닐-우레이도)-프로피온아마이드의 제조
에틸아이소시아네이트 대신에 페닐아이소시아네이트 0.02 ㎖를 사용한 것을 제외하고는 실시예 123과 동일한 방법으로 하기 목적 화합물 73 ㎎ (73%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 10.40 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.30 (m, 8H), 6.92 (m, 2H), 6.39 (t, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.42 (q, 2H), 2.60 (t, 2H).
실시예 125 : N -{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-3-(3-퓨란-2-일메틸-우레이도)-프로피온아마이드의 제조
에틸아이소시아네이트 대신에 퍼퓨릴아이소시아네이트 0.02 ㎖를 사용한 것을 제외하고는 실시예 123과 동일한 방법으로 하기 목적 화합물 80 ㎎ (80%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 10.34 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.16 (t, 1H), 6.38 (t, 1H), 6.16 (d, 1H), 6.05 (t, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.16 (d, 2H), 3.38 (m, 2H), 2.56 (m, 2H).
실시예 126 : (2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-카바믹산 메틸에스터의 제조
에틸아이소시아네이트 대신에 메틸클로로포르메이트 0.02 ㎖를 사용한 것을 제외하고는 실시예 119와 동일한 방법으로 하기 목적 화합물 60 ㎎ (67%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.64 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.57 (dd, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.51 (t, 2H), 2.66 (t, 2H).
실시예 127 : (2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-카바믹산 페닐에스터의 제조
에틸아이소시아네이트 대신에 페닐클로로포르메이트 0.03 ㎖를 이용하여 실시예 119와 동일한 방법으로 하기 목적 화합물 20 ㎎ (20%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.54 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.30 (m, 3H), 7.13 (m, 2H), 6.98 (m, 5H), 5.08 (s, 2H), 3.56 (t, 2H), 2.68 (t, 2H).
실시예 128 : (2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-카바믹산 벤질에스터의 제조
에틸아이소시아네이트 대신에 벤질클로로포르메이트 0.04 ㎖를 이용하여 실시예 119와 동일한 방법으로 하기 목적 화합물 50 ㎎ (49%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 10.27 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.37 (m, 6H), 7.28 (d, 1H), 7.20 (t, 1H), 5.14 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.38 (q, 2H), 2.60 (t, 2H).
실시예 129 : N -{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-3-(2-메톡시-아세틸아미노)-프로피온아마이드의 제조
(129-1) 3-아미노-N-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로피온아마이드의 제조
2-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-카바믹산 t-부틸에스터 350 ㎎을 염화메틸렌 7 ㎖에 녹인 후 트라이플루오로아세트산 7 ㎖를 첨가하였다. 상온에서 4 시간 동안 교반 후 감압 증류하여 용매를 제거하여 잔사를 얻었다. 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액 50 ㎖를 가한 후 30 분간 교반하고 감압 여과 후 건조시켜 상기 목적 화합물 280 ㎎ (97%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.65 (s, 1H) 8.57 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.92-7.94 (m, 2H), 7.72-7.78 (m, 3H), 7.59-7.62 (m, 1H), 7.40 (t, J=5 Hz, 1H), 7.19 (d, J=9 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.53 (bs, 2H), 2.65 (bs, 2H).
(129-2) N-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-3-(2-메톡시-아세틸아미노)-프로피온아마이드의 제조
메톡시아세트산 17 ㎕를 테트라하이드로퓨란 3 ㎖에 녹인 후 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 염산염 85 ㎎ 및 1-하이드록시벤조트라이아졸 30 ㎎을 가하였다. 계속해서 반응 용액에 상기 (129-1)에서 제조된 화합물 50 ㎎을 가한 후 상온에서 12 시간 동안 교반하였다. 물 5 ㎖를 가하고 에틸아세테이트 10 ㎖로 3회 추출한 다음, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 증류하여 용매를 제거하여 잔사를 얻었다. 불순한 잔사를 컬럼크로마토그래피 (용출액- 클로로포름 : 메탄올 = 15 : 1)로 분리 정제하여 상기 목적 화합물 15 ㎎ (26%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.90 (s, 1H), 8.71-8.75 (m, 2H), 8.08-8.11 (m, 2H), 7.92-7.95 (m, 3H), 7.79 (m, 1H), 7.63 (t, J=5 Hz, 1H), 7.39 (d, J=9 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.85 (t, J=6 Hz, 2H) 3.53 (s, 3H), 2.93 (bs, 2H).
실시예 130 : N -{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-3-(2-메탄설포닐-아세틸아미노)-프로피온아마이드의 제조
메탄설폰아세트산 31 ㎎을 테트라하이드로퓨란 2 ㎖에 녹인 후 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 염산염 85 ㎎ 및 1-하이드록시벤조트라이아졸 56 ㎎을 가하였다. 계속해서 반응 용액에 실시예 129의 (129-1)에서 제조된 화 합물 50 ㎎을 가한 후 상온에서 12 시간 동안 교반하였다. 물 5 ㎖를 가하고 에틸아세테이트 10 ㎖로 3회 추출한 다음, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 증류하여 용매를 제거하여 잔사를 얻었다. 불순한 잔사를 컬럼크로마토그래피 (용출액- 클로로포름 : 메탄올 = 15 : 1)로 분리 정제하여 상기 목적 화합물 5.2 ㎎ (8%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.66 (s, 1H), 8.54 (bs, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.93 (m, 2H), 7.70 - 7.75 (m, 3H), 7.58 (m, 1H), 7.39 (t, J = 5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.64 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.72 (t, J = 6 Hz, 2H).
실시예 131 : N -(2-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-아크릴아마이드의 제조
아크릴산 31 ㎕를 테트라하이드로퓨란 3㎖에 녹인 후 0℃에서 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 염산염 85 ㎎ 및 피리딘 46 ㎕를 가하였다. 계속해서 반응 용액에 실시예 129의 (129-1)에서 제조된 화합물 100 ㎎을 가하고 온도를 유지하면서 30 분 교반하였다. 반응 용액의 온도를 천천히 상온으로 올린 후 2 시간 동안 교반한 다음, 물 4 ㎖를 가하고 에틸아세테이트 6 ㎖로 3회 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 증류로 용매를 제거하여 불순한 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼크로마토그래피 (용출액- 클로로포름 : 메탄올 = 15 : 1)로 분리 정제하여 상기 목적 화합물 7 ㎎ (6%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.67 (s, 1H), 8.56 (bs, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.89-7.94 (m, 2H), 7.72-7.76 (m, 3H), 7.64 (dd, J=6,9 Hz, 1H), 7.42 (t, J=5 Hz, 1H), 7.17 (d, J=9 Hz, 1H), 6.24-6.26 (m, 2H), 5.66-5.68 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.69 (t, J=6 Hz, 2H), 2.76 (t, J=6 Hz, 2H).
실시예 132 : N -{4-[3-클로로-4-(피리딘-3-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-3-(2-메톡시-아세틸아미노)-프로피온아마이드의 제조
(132-1) 3-아미노-N-{4-[3-클로로-4-(피리딘-3-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로피온아마이드의 제조
2-{4-[3-클로로-4-(피리딘-3-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-카바믹산 t-부틸에스터 280 ㎎을 염화메틸렌 6 ㎖에 녹인 후 트라이플루오로아세트산 6 ㎖를 첨가하였다. 상온에서 4 시간 동안 교반 후 감압 증류하여 용매를 제거하여 잔사를 얻었다. 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액 50 ㎖를 가한 후 30 분간 교반하고 감압 여과 후 건조시켜 상기 목적 화합물 220 ㎎ (96%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.69 (bs, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.50 (bs, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.00 (d, J=8 Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.72-7.77 (m, 2H), 7.63 (dd, J=9, 2.5 Hz, 1H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.19 (d, J=9 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.30 (bs, 2H), 2.63 (bs, 2H).
(132-2) N-{4-[3-클로로-4-(피리딘-3-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-3-(2-메톡시-아세틸아미노)-프로피온아마이드의 제조
메톡시아세트산 17 ㎕를 테트라하이드로퓨란 3 ㎖에 녹인 후 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 염산염 85 ㎎ 및 1-하이드록시벤조트라이아졸 30 ㎎을 가하였다. 계속해서 반응 용액에 상기 (132-1)에서 제조된 화합물 50 ㎎을 가한 후 상온에서 12 시간 동안 교반하였다. 물 5 ㎖를 가하고 에틸아세테이트 10 ㎖로 3회 추출하고 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압 증류하여 용매를 제거하여 잔사를 얻었다. 불순한 잔사를 컬럼크로마토그래피 (용출액- 클로로포름 : 메탄올 = 15 : 1)로 분리 정제하여 상기 목적 화합물 5 ㎎ (9%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.69 (bs, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.50 (bs, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.00 (d, J=8 Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.72-7.77 (m, 2H), 7.63 (dd, J=9, 2.5 Hz, 1H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.19 (d, J=9 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.30 (bs, 2H), 2.63 (bs, 2H).
실시예 133 : N -{4-[3-클로로-4-(피리딘-3-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-3-(2-메탄설포닐-아세틸아미노)-프로피온아마이드의 제조
메탄설폰아세트산 31 ㎎을 테트라하이드로퓨란 2 ㎖에 녹인 후 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 염산염 85 ㎎ 및 1-하이드록시벤조트라이아졸 56 ㎎을 가하였다. 계속해서 반응 용액에 실시예 132의 (132-1)에서 제조된 화합물 50 ㎎을 가한 후 상온에서 12 시간 동안 교반하였다. 물 5 ㎖를 가하고 에틸아세테이트 10 ㎖로 3회 추출하고 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압 증류하여 용매를 제거하여 잔사를 얻었다. 불순한 잔사를 컬럼크로마토그래피 (용출액- 클로로포름 : 메탄올 = 15 : 1)로 분리 정제하여 상기 목적 화합물 16 ㎎ (25%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 8.74 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.66 (d, J=2 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.21 (d, J=8 Hz, 1H), 8.11 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.93-7.98 (m, 2H), 7.85 (dd, J=9, 2.5 Hz, 1H), 7.69 (bs, 1H), 7.43 (d, J=9 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.71 (t, J=6 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.79 (t, J=6 Hz, 2H).
실시예 134 : N -(2-{4-[3-클로로-4-(피리딘-3-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-아크릴아마이드의 제조
아크릴산 31 ㎕를 테트라하이드로퓨란 3 ㎖에 녹인 후 0℃에서 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 염산염 85 ㎎ 및 피리딘 46 ㎕를 가하였다. 계속해서 반응 용액에 실시예 132의 (132-1)에서 제조된 화합물 100 ㎎을 가하고 온도를 유지하면서 30 분 동안 교반하였다. 반응 용액의 온도를 천천히 상온으로 올린 후 2 시간 동안 교반하고 물 4 ㎖를 가한 후 에틸아세테이트 6 ㎖로 3회 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 증류로 용매를 제거하여 불순한 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼크로마토그래피 (용출액- 클로로포름 : 메탄올 = 15 : 1)로 분리 정제하여 상기 목적 화합물 20 ㎎ (18%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.86 (bs, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.73 (bs, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.21 (d, J=8 Hz, 1H), 8.11 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.93-7.98 (m, 2H), 7.85 (dd, J=9, 2.5 Hz, 1H), 7.69 (bs, 1H), 7.43 (d, J=9 Hz,1H), 6.37-6.44 (m, 2H), 5.82-5.86 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.87 (t, J=6 Hz, 2H), 2.94 (t, J=6 Hz, 2H).
실시예 135 : N -{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일 }-3-[2-(2-메톡시-에톡시)-아세틸아미노]-프로피온아마이드의 제조
2-(2-메톡시에톡시)아세트산 0.04 ㎖, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 염산염 0.13 g 및 하이드록시벤조트라이아졸 0.05 g을 다이클로로메탄 5 ㎖에 용해시킨 후 실시예 20의 (20-1)에서 제조된 화합물 0.08 g을 첨가하고 상온에서 21 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 포화탄산수소나트륨용액을 가한 후 클로로포름으로 2회 추출하고 유기층을 포화염수로 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압 여과 및 감압 증류하여 용매를 제거하고 수득한 생성물을 컬럼크로마토그래피 (용출액- 클로로포름 : 메탄올 = 15 : 1)로 분리하여 목적 화합물 0.07 g (71%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.50 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.48 (dd, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.94 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.53 (m, 4H), 3.42 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.62 (t, 2H).
실시예 136 : 5-메틸-아이소옥사졸-4-카복실산 (2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-아마이드의 제조
2-(2-메톡시에톡시)아세트산 대신에 5-메틸아이소옥사졸-4-카복실산 0.05 g 을 사용한 것을 제외하고는 실시예 140과 동일한 방법으로 목적 화합물 0.05 g (51%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.56 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.07 (d, 1H), 6.98 (t, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.65 (t, 2H), 2.70 (t, 2H), 2.57 (s, 3H).
실시예 137 : N -{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-4-(2-메탄설파닐-아세틸아미노)-부티르아마이드의 제조
실시예 20의 (20-1)에서 제조된 화합물 0.3 g 및 메틸티오아세트산 0.11 ㎖를 사용한 것을 제외하고는 실시예 135와 동일한 방법으로 목적 화합물 0.3 g (85%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.65 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.59 (dd, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.02 (t, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.15 (s, 2H), 2.51 (t, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.96 (t, 2H).
실시예 138 : N -{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-4-(2-메탄설피닐-아세틸아미노)-부티르아마이드의 제조
실시예 117에서 제조된 화합물 대신에 실시예 137에서 제조된 화합물 0.11 g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 118과 동일한 방법으로 목적 화합물 70 ㎎ (61%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.57 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.57 (dd, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.02 (t, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.82 (d, 1H), 3.63 (d, 1H), 3.38 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.51 (t, 2H), 1.95 (m, 2H).
실시예 139 : N -[2-({4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-메틸-카바모일)-에틸]-아크릴아마이드의 제조
(139-1) N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-포름아마이드의 제조
실시예 1의 (1-4)에서 제조된 화합물 2.0 g 및 포름산 0.78 ㎖를 다이클로로메탄 20 ㎖에 용해시킨 후 피리딘 1.64 ㎖ 및 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카르보다이이미드 염산염 3.88 g을 가하여 상온에서 3 시간 동안 반응시켰다. 반응 이 완결되면 포화탄산수소나트륨 용액을 가한 후 감압 여과하여 고체로서 목적 화합물 1.8 g (84%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.64 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 5.21 (s, 2H).
(139-2) N 4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-N6-메틸-퀴나졸린-4,6-다이아민의 제조
리튬알루미늄하이드라이드 0.45 g을 테트라하이드로퓨란 5 ㎖에 용해시키고 0℃로 온도를 낮추었다. 상기 (139-1)에서 제조된 화합물 1.0 g을 테트라하이드로퓨란 20 ㎖에 용해하여 천천히 적가한 후 서서히 60℃까지 온도를 올리면서 4 시간 동안 반응시켰다. 반응이 완결되면 증류수 0.5 ㎖, 1 N 수산화나트륨수용액 2.8 ㎖ 및 증류수 1 ㎖를 순서대로 가한 후 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압 여과 및 감압 증류하여 용매를 제거하고 수득한 생성물을 컬럼크로마토그래피 (용출액- 클로로포름 : 메탄올 = 15 : 1)로 분리하여 목적 화합물 0.6 g (62%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.57 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.15 (m, 3H), 6.98 (m, 3H), 6.52 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 2.96 (s, 3H).
(139-3) [2-({4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-메틸-카바모일)-에틸]-카바믹산 t-부틸에스터의 제조
상기 (139-2)에서 제조된 화합물 0.55 g 및 3-t-부톡시카보닐아미노-프로피온산 1.02 g을 피리딘 15 ㎖에 용해시키고 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카르보다이이미드 염산염 1.29 g을 가하여 상온에서 2 시간 동안 반응시켰다. 반응이 완결되면 감압 증류하여 용매를 제거하고 수득한 생성물에 포화탄산수소나트륨용액을 가한 후 클로로포름으로 2회 추출하고 유기층을 포화염수로 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조하였다. 그리고 감압 여과 및 감압 증류하여 용매를 제거하고 수득한 생성물을 컬럼크로마토그래피 (용출액- 클로로포름 : 메탄올 = 15 : 1)로 분리하여 목적 화합물 0.62 g (80%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.78 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 6.97 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.55 (m, 2H), 1.2 5(s, 9H).
(139-4) 3-아미노-N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-N-메틸-프로피온아마이드의 제조
상기 (139-3)에서 제조된 화합물 0.58 g을 다이클로로메탄 10 ㎖와 트라이플루오로아세트산 10 ㎖로 용해하여 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결 되면 감압 증류하여 용매를 제거하고 수득한 생성물을 소량의 다이클로로메탄에 용해시킨 후 포화탄산수소나트륨을 천천히 적가하며 교반하였다. 클로로포름으로 추출하고 유기층을 포화염수로 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압 여과 및 진공 건조하여 목적 화합물 0.4g (83%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.75 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.97 (m, 3H), 7.59 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.98 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.98 (m, 2H), 2.37 (m, 2H); MS(ESI): [M+H+] 480.
(139-5) N-[2-({4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-메틸-카바모일)-에틸]-아크릴아마이드의 제조
실시예 20의 (20-1)에서 제조된 화합물 대신에 상기 (139-4)에서 제조된 화합물 0.5 g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 22와 동일한 방법으로 목적 화합물 0.25 g (45%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9.30 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.93 (m, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 6.98 (m, 3H), 6.15 (m, 2H), 5.63( dd, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.55 (t, 2H).
실시예 140 : N -[2-({4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-에틸-카바모일)-에틸]-아크릴아마이드의 제조
실시예 139의 (139-4)에서 제조된 화합물 대신에 3-아미노-N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-N-에틸-프로피온아마이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 139의 (139-5)와 동일한 방법으로 목적 화합물 15 ㎎ (5%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9.21 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.00 (m, 2H), 6.71 (bt, 1H), 6.18 (m, 2H), 5.67 (dd, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.84 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 1.09 (t, 3H).
실시예 141 : N -{2-[{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-(3-다이메틸아미노-프로필)-카바모일]-에틸}-아크릴아마이드의 제조
(141-1) N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아크릴아마이드의 제조
실시예 139의 (139-4)에서 제조된 화합물 대신에 실시예 1의 (1-4)에서 제조된 화합물 8.8 g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 22와 동일한 방법으로 목적 화 합물 5 g (50%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 10.77 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.86-7.92 (m, 2H), 7.58-7.63 (m, 1H), 7.32-7.46 (m, 4H), 6.61-6.65 (m, 1H), 6.50 (d, 1H), 5.99 (d, 1H), 5.39 (s, 2H).
(141-2) N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-3-다이메틸아미노-프로피온아마이드의 제조
상기 (141-1)에서 제조된 화합물 534 ㎎ 및 p-톨루엔설폰산 113 ㎎을 테트라하이드로퓨란 15 ㎖에 용해시킨 후 다이메틸아민 2.0 M 테트라하이드로퓨란용액 6.0 ㎖를 가한 다음, 온도를 50℃까지 올리면서 5 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 상온으로 냉각하고 포화탄산수소나트륨용액을 가한 후 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 포화염수로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조하고 감압 여과 및 감압 증류하여 용매를 제거하고 수득한 생성물을 컬럼크로마토그래피 (용출액- 클로로포름 : 메탄올 = 15 : 1)로 분리하여 목적 화합물 0.40 g (68%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.50 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.52 (dd, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.97 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 2.76 (t, 2H), 2.61 (t, 2H), 2.33 (s, 6H).
(141-3) N 4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-N 6-(3-다이메틸아미노-프로필)-퀴나졸린-4,6-다이아민의 제조
실시예 139의 (139-1)에서 제조된 화합물 대신에 상기 (141-2)에서 제조된 화합물 0.13 g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 139의 (139-2)와 동일한 방법으로 목적 화합물 0.12 g (93%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.22 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.31 (m, 1H), 7.22 (m, 3H), 7.04 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 3.19 (bt, 2H), 2.41 (t, 2H), 2.25 (s, 6H), 1.83 (m, 2H).
(141-4) N-{2-[{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-(3-다이메틸아미노-프로필)-카바모일]-에틸}-아크릴아마이드의 제조
상기 (141-3)에서 제조된 화합물 335 ㎎을 사용한 것을 제외하고는 실시예 139와 동일한 방법으로 목적 화합물 80 ㎎ (23%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.55 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.6 1(d, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.14 (m, 2H), 5.57 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.84 (t, 2H), 3.46 (t, 2H), 2.37 (m, 4H), 2.24 (s, 6H), 1.77 (m, 2H).
실시예 142 : N -(2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)- N -메틸-아크릴아마이드의 제조
(142-1) N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-3-메틸아미노-프로피온아마이드의 제조
다이메틸아민 대신에 메틸아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 141의 (141-2)와 동일한 방법으로 목적 화합물 0.41 g (96%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.56 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.49 (dd, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.08 (d, 1H), 6.96 (t, 1H), 5.13 (s, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.57 (t, 2H), 2.34 (s, 3H).
(142-2) N-(2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-N-메틸-아크릴아마이드의 제조
상기 (142-1)에서 제조된 화합물 0.38 g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 22와 동일한 방법으로 목적 화합물 0.04 g (10%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 10.06 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.08 (bs, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.53 (dd, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.02 (t, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.59 (m, 1H), 6.36 (d, 1H), 5.77 (d, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.79 (t, 2H).
실시예 143 : N -(2-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)- N -메틸-아크릴아마이드의 제조
실시예 20의 (20-1)에서 제조된 화합물 대신에 N-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-3-메틸아미노-프로피온아마이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 22와 동일한 방법으로 목적 화합물 80 ㎎ (14%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9.80 (s, 1H), 8.38 (m, 3H), 7.64 (d, 1H), 7.52 (m, 3H), 7.43 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.57 (d, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.66 (t, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.61 (t, 2H).
실시예 144 : N -(2-{4-[3-클로로-4-(6-메틸-피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-아크릴아마이드의 제조
실시예 20의 (20-1)에서 제조된 화합물 대신에 3-아미노-N-{4-[3-클로로-4- (6-메틸-피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로피온아마이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 22와 동일한 방법으로 목적 화합물 47 ㎎ (12%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.61 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.70 (m, 3H), 7.55 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.19 (m, 2H), 5.62 (dd, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.60 (t, 2H), 2.70 (t, 2H), 2.51 (s, 3H).
실시예 145 : (2 S )-1-아크릴오일-피롤리딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아마이드의 제조
(145-1) [3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐]-(6-나이트로-퀴나졸린-4-일)-아민 염산염의 제조
실시예 1의 (1-2)에서 제조된 화합물 3.13 g 및 3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아민 2.99 g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 (1-3)과 동일한 방법으로 목적 화합물 5 g (88%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 9.80 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.75 (dd, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.05 (t, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.68 (t, 1H), 7.36 (d, 1H), 5.41 (s, 2H).
(145-2) N 4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐]-퀴나졸린-4,6-다이아민의 제조
상기 (145-1)에서 제조된 화합물 4.5 g을 실시예 1의 (1-4)와 동일한 방법으로 목적 화합물 2 g (47%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 9.33 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.88 (t, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.22 (d, 2H), 5.41 (s, 2H), 5.56 (bs, 2H), 5.27 (s, 2H).
(145-3) (2S)-2-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸에스터의 제조
(2S)-피롤리딘-1,2-다이카복실산-1-t-부틸에스터 414 ㎎ 및 상기 (145-2)에서 제조된 화합물 368 ㎎을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 (1-5)와 동일한 방법으로 목적 화합물 200 ㎎ (35%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.69 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.90-7.93 (m, 2H), 7.72-7.79 (m, 2H), 7.63 (dd, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.20 (d, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.35 (m, 1H), 3.59 (m, 2H), 2.04 (m, 4H), 1.43 (m, 9H).
(145-4) (2S)-피롤리딘-2-카복실산{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아마이드의 제조
상기 (145-3)에서 제조된 화합물 200 ㎎을 사용한 것을 제외하고는 실시예 2의 (2-3)과 동일한 방법으로 목적 화합물 130 ㎎ (79%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.57 (s, 2H), 8.49 (s, 1H), 7.93 (m, 3H), 7.75 (t, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.85 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 1.80 - 2.20 (m, 4H).
(145-5) (2S)-1-아크릴오일-피롤리딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아마이드의 제조
상기 (145-4)에서 제조된 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 18과 동일한 방법으로 목적 화합물 32 ㎎ (22%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.65 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.88-7.93 (m, 3H), 7.70-7.80 (m, 2H), 7.65 (t, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.55-6.79 (m, 1H), 6.30 (dd, 1H), 5.80 (dd, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.60-4.70 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 2.26 (m, 4H).
실시예 146 : (2 S )-1-(1-옥소-부타인-2-일)-피롤리딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-( 피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아마이드의 제조
아크릴산 대신에 2-부티노익산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 18과 동일한 방법으로 목적 화합물 43 ㎎ (13%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9.70 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.61 (s, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.51 (dd, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.26 (m, 2H), 5.77 (t, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.82 (d, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.77 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 1.92 - 2.13 (m, 3H), 2.02 (s ,3H).
실시예 147 : (2 S )-1-아크릴오일-피롤리딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(6-메틸-피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아마이드의 제조
N 4-[3-클로로-4-(6-메틸-피리딘-2-일메톡시)-페닐]-퀴나졸린-4,6-다이아민을 출발물질로 하여 실시예 145와 동일한 방법으로 목적 화합물 250 ㎎ (66%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 10.59 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.15 (bs, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.62 (t, 1H), 7.51 (bs, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.60 (m, 1H), 6.39 (dd, 1H), 5.78 (dd, 1H), 5.26 (s, 2H), 5.02 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.39 (m, 2H), 2.28 (m, 1H), 2.15 (m, 1H).
실시예 148 : (3 R ,5 S )-아세트산 1-아크릴오일-5-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-피롤리딘-3-일 에스터의 제조
(2S)-피롤리딘-1,2-다이카복실산-1-t-부틸에스터 대신에 (2S,4R)-4-아세톡시-피롤리딘-1,2-다이카복실산-1-t-부틸에스터를 사용한 것을 제외하고는 실시예 145와 동일한 방법으로 목적 화합물 300 ㎎ (46%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 10.50 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.18 (bs, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.75 (m, 4H), 7.50 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.53 (m, 1H), 6.40 (m, 1H), 5.81 (d, 1H), 5.57 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.08 (t, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.89 (d, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.12 (s, 3H).
실시예 149 : (2 S ,4 R )-1-아크릴오일-4-하이드록시-피롤리딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아마이드의 제조
실시예 148에서 제조된 화합물 130 ㎎을 메탄올 10 ㎖에 묽힌 후 암모니아수 0.32 ㎖를 가하여 26 시간 동안 80℃에서 환류 교반하였다. 반응이 완결되면 반응 용액을 상온으로 식히고 형성된 고체를 감압 여과하여 얻었다. 그리고 수득한 생성물을 컬럼크로마토그래피 (용출액- 클로로포름 : 메탄올 = 15 : 1)로 분리하여 목적 화합물 80 ㎎ (66%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 10.48 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.76 (m, 2H), 7.66 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.52 (m, 1H), 6.40 (d, 1H), 5.79 (d, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.12 (t, 1H), 4.78 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.17 (m, 1H).
실시예 150 : (2 S ,4 R )-1-아크릴오일-4-에틸설파닐-피롤리딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아마이드의 제조
(2S)-피롤리딘-1,2-다이카복실산-1-t-부틸에스터 대신에 (2S,4R)-4-에틸설파닐-피롤리딘-1,2-다이카복실산-1-t-부틸에스터를 사용한 것을 제외하고는 실시예 145와 동일한 방법으로 목적 화합물 70 ㎎ (36%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 10.35 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.04 (bs, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.70 (m, 5H), 7.42 (d, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.68 (m, 1H), 6.40 (dd, 1H), 5.82 (dd, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.92 (t, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.70 (t, 1H), 3.47 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 2.43 (m, 1H), 1.33 (t, 3H).
실시예 151 : (2 S ,4 R )-1-아크릴오일-4-다이메틸아미노-피롤리딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아마이드의 제조
(2S)-피롤리딘-1,2-다이카복실산-1-t-부틸에스터 대신에 (2S,4R)-4-다이메틸아미노-피롤리딘-1,2-다이카복실산-1-t-부틸에스터를 사용한 것을 제외하고는 실시예 145와 동일한 방법으로 목적 화합물 60 ㎎ (25%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 10.28 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.76 (m, 6H), 7.56 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.55 (m, 2H), 5.89 (dd, 1H), 5.40 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.10 (m, 1H). 4.14 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.80 (m, 1H), 2.58 (m, 1H).
실시예 152 : (2 S )-1-아크릴오일-피롤리딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-3-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아마이드의 제조
실시예 145의 (145-2)에서 제조된 화합물 대신에 N 4-[3-클로로-4-(피리딘-3-일메톡시)-페닐]-퀴나졸린-4,6-다이아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 145와 동일한 방법으로 목적 화합물 19 ㎎ (14%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.72 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.55 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.93 (t, 1H), 7.92 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.35 (dd, 1H), 5.84 (d, 1H), 5.45 (d, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.70 (m, 1H), 3.70 (m, 2H), 2.00 - 2.20 (m, 4H).
실시예 153 : (2 S )-1-아크릴오일-피롤리딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-4-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아마이드의 제조
실시예 145의 (145-2)에서 제조된 화합물 대신에 N 4-[3-클로로-4-(피리딘-4-일메톡시)-페닐]-퀴나졸린-4,6-다이아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 145와 동일한 방법으로 목적 화합물 8.3 ㎎ (10%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.77 (s, 1H), 8.60 (m, 3H), 7.94 (dd, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.60 (m, 3H), 7.20 (d, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.30 (d, 1H), 5.80 (d, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.80 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 2.20 (m, 4H).
실시예 154 : 2-(1-아크릴오일-피롤리딘-2-일)- N -{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아세트아마이드의 제조
(2S)-피롤리딘-1,2-다이카복실산-1-t-부틸에스터 대신에 2-카복시메틸-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸에스터를 사용한 것을 제외하고는 실시예 145와 동일한 방법으로 목적 화합물 50 ㎎ (13%)을 얻었다.
(축합반응에 사용되는 2-카복시메틸-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸에스터는 문헌 [J. Med. Chem. 1991년 34권(2호) 717페이지]에 따라 제조된다.)
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 10.23 (br s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.60 (br s, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.65 - 7.83 (m, 3H), 7.56 (m, 2H), 7.24 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.48 (m, 2H), 5.79 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.50 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 2.92 (dd, 1H), 2.60 (dd, 1H), 2.11 (m, 4H).
실시예 155 : 1-아크릴오일-피롤리딘-3-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아마이드의 제조
(2S)-피롤리딘-1,2-다이카복실산-1-t-부틸에스터 대신에 피롤리딘-1,3-다이카복실산-1-t-부틸에스터를 사용한 것을 제외하고는 실시예 145와 동일한 방법으로 목적 화합물 29 ㎎ (10%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.59 (m, 3H), 7.61-7.76 (m, 5H), 7.45 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.32 (m, 2H), 5.68 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.88 (br s, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.20 (m, 1H).
실시예 156 : 1-아크릴오일-피페리딘-4-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아마이드의 제조
(2S)-피롤리딘-1,2-다이카복실산-1-t-부틸에스터 대신에 피페리딘-1,4-다이카복실산-1-t-부틸에스터를 사용한 것을 제외하고는 실시예 145와 동일한 방법으로 목적 화합물 35 ㎎ (11%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.76 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.75 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.30 (dd, 1H), 5.73 (dd, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.70 (br s, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.50 (m, 1H), 1.82 (m, 4H).
실시예 157 : (2 S )-1-아크릴오일-피롤리딘-2-카복실산 {4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아마이드의 제조
실시예 145의 (145-2)에서 제조된 화합물 대신에 N 4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리 딘-3-일메톡시)-페닐]-퀴나졸린-4,6-다이아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 145와 동일한 방법으로 목적 화합물 170 ㎎ (29%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 9.79 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.65 (dd, 1H), 7.22 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.60 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 5,69 (d, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.21 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.01 (m, 3H).
실시예 158 : (2 S )-1-아크릴오일-피롤리딘-2-카복실산 [4-(3-에티닐-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-아마이드의 제조
실시예 145의 (145-2)에서 제조된 화합물 대신에 N 4-(3-에티닐-페닐)-퀴나졸린-4,6-다이아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 145와 동일한 방법으로 목적 화합물 69 ㎎ (10%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 10.32 (br s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.73 (m, 2H), 7.31 (t, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.61 (m, 1H), 6.08 (dd, 1H), 5.66 (dd, 1H), 4.53 (t, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.63 (m, 2H), 1.96 (m, 4H).
실시예 159 : (2 S )-1-아크릴오일-피롤리딘-2-카복실산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-아마이드의 제조
실시예 145의 (145-2)에서 제조된 화합물 대신에 N 4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-퀴나졸린-4,6-다이아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 145와 동일한 방법으로 목적 화합물 109 ㎎ (19%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 10.38 (br s, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.31 (m, 1H), 7.81 (m, 3H), 6.66 (m, 1H), 6.16 (dd, 1H), 5.70 (dd, 1H), 4.60 (t, 1H), 3.69 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.98 (m, 2H).
실시예 160 : (2 S ,4 R )-1-아크릴오일-4-에탄설포닐-피롤리딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아마이드의 제조
(2S)-피롤리딘-1,2-다이카복실산-1-t-부틸에스터 대신에 (2S,4R)-4-에탄설포닐-피롤리딘-1,2-다이카복실산-1-t-부틸에스터를 사용한 것을 제외하고는 실시예 145와 동일한 방법으로 목적 화합물 10 ㎎ (9%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.42 (m, 3H), 7.79 (d, 1H), 7.65 (m, 3H), 7.46 (m, 2H), 7.16 (t, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.32 (m, 1H), 5.98 (m, 1H), 5.68 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.69 (m, 1H), 4.28 (t, 1H), 4.0 5(m, 2H), 3.75 (m, 1H), 2.7 2(m, 1H), 2.53 (m 2H), 1.32 (t, 3H).
실시예 161 : (2 S ,4 R )-1-아크릴오일-4-메톡시-피롤리딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아마이드의 제조
(2S)-피롤리딘-1,2-다이카복실산-1-t-부틸에스터 대신에 (2S,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-다이카복실산-1-t-부틸에스터를 사용한 것을 제외하고는 실시예 145와 동일한 방법으로 목적 화합물 70 ㎎ (42%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9.96 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.50 (m, 2H), 5.82 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.01 (t, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.75 (m, 1H), 2.48 (m, 1H).
실시예 162 : 1-아크릴오일-피페리딘-3-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아마이드의 제조
(2S)-피롤리딘-1,2-다이카복실산-1-t-부틸에스터 대신에 피페리딘-1,3-다이 카복실산-1-t-부틸에스터를 사용한 것을 제외하고는 실시예 145와 동일한 방법으로 목적 화합물 130 ㎎ (43%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9.63(s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.76 (m, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.02 (d, 1H), 6.59 (dd, 1H), 6.39 (d, 1H), 5.8 1(d, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.43 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 5.81(d, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.43 (d, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 1.70 (m, 3H).
실시예 163 : 1-아크릴오일-아제티딘-3-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아마이드의 제조
(2S)-피롤리딘-1,2-다이카복실산-1-t-부틸에스터 대신에 아제티딘-1,3-다이카복실산-1-t-부틸에스터를 사용한 것을 제외하고는 실시예 145와 동일한 방법으로 목적 화합물 85 ㎎ (34%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.76 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.8 (m, 3H), 7.67 (d, 1H), 7.49 (t, 2H), 6.99 (d, 1H), 6.31 (d, 1H), 6.23 (dd, 1H), 5.73 (d, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.60 (m, 1H), 4.29 (m, 3H), 3.49 (m, 1H).
실시예 164 : 1-아크릴오일-피페리딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아마이드의 제조
(2S)-피롤리딘-1,2-다이카복실산-1-t-부틸에스터 대신에 피페리딘-1,2-다이카복실산-1-t-부틸에스터를 사용한 것을 제외하고는 실시예 145와 동일한 방법으로 목적 화합물 67 ㎎ (19%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9.27 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.76 (t, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.54 (m, 3H), 7.30 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.44 (dd, 1H), 5.85 (dd, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.25 (t, 1H), 2.30 (d, 1H), 1.58 - 2.03 (m, 6H).
실시예 165 : (2 S )-1-아크릴오일-피롤리딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-플루오로-퀴나졸린-6-일}-아마이드의 제조
(165-1) 4-클로로-7-플루오로-6-나이트로-퀴나졸린의 제조
국제특허공개 제WO 00/031048호의 실시예에 따라 제조하였다.
(165-2) [3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐]-(7-플루오로-6-나이트로-퀴나졸린 -4-일)-아민 염산염의 제조
상기 (165-1)에서 제조된 화합물 72 g 및 3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아민 74 g에 아이소프로판올 1,000 ㎖를 첨가하고 100℃에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 냉각시킨 다음 감압 여과하고, 아세톤으로 세척한 후 40℃에서 15 시간 건조하여 목적 화합물 118g (91%)을 얻었다.
(165-3) N 4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐]-7-플루오로-퀴나졸린-4,6-다이아민의 제조
상기 (165-2)에서 제조된 화합물 1.5 g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 (1-4)와 동일한 방법으로 목적 화합물 1.3 g (91%)을 얻었다.
(165-4) (2S)-2-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-플루오로-퀴나졸린-6-일카바모일}-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸에스터의 제조
(2S)-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-t-부틸에스터 1.74 g 및 상기 (165-3)에서 제조된 화합물 0.8 g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 145의 (145-3)과 동일한 방법으로 목적 화합물 1.1 g (89%)을 얻었다.
(165-5) (2S)-피롤리딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-플루오로-퀴나졸린-6-일}-아마이드의 제조
상기 (165-4)에서 제조된 화합물 1.1 g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 145의 (145-4)와 동일한 방법으로 목적 화합물 0.8 g (90%)을 얻었다.
(165-6) (2S)-1-아크릴오일-피롤리딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-플루오로-퀴나졸린-6-일}-아마이드의 제조
상기 (165-5)에서 제조된 화합물 474 ㎎을 사용한 것을 제외하고는 실시예 145의 (145-5)와 동일한 방법으로 목적 화합물 260 ㎎ (49%)을 얻었다.
실시예 166 : (2 S )-1-아크릴오일-피롤리딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아마이드의 제조
(166-1) [3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐]-(7-메톡시-6-나이트로-퀴나졸린-4-일)-아민의 제조
실시예 165의 (165-2)에서 제조된 화합물 5 g에 다이메틸술폭시드 100 ㎖ 및 소듐 메톡사이드 5.84 g을 첨가하였다. 상온에서 20 시간 교반한 후, 물을 첨가하고 30 분 동안 교반 후 감압 여과하였다. 40℃에서 건조시켜 목적 화합물 4.7 g (99%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 9.13(s,1H) 8.45(d,1H) 8.49(s,1H) 7.91(s,1H) 7.81(t,1H) 7.55(m,2H) 7.23(m,2H) 7.07(m,1H) 5.24(s,2H) 3.99(s,3H)
(166-2) N 4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐]-7-메톡시-퀴나졸린-4,6-다이아민의 제조
철 3.0 g에 50% 에탄올수용액 100 ㎖ 및 진한 염산 0.358 ㎖를 첨가한 후 100℃에서 1 시간 동안 환류교반 하였다. 상기 (166-1)에서 제조된 화합물 4.7 g을 반응 용기에 첨가하고 환류교반하였다. 1 시간 후 셀라이트를 통해 감압 여과 후 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압 증류하여 목적 화합물 3.4 g (79%)를 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 9.23 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.22 (t, 1H), 7.07 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 3.95 (s, 3H).
(166-3) (2S)-2-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일카바모일}-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸에스터의 제조
상기 (166-2)에서 제조된 화합물 3.4 g에 (2S)-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-t-부틸에스터 3.75 g 및 피리딘 30 ㎖를 첨가하였다. 여기에 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 염산염 3.53 g을 첨가한 후 교반하였다. 5 시간 후 물로 묽힌 후 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후 감압 여과 및 감압 증류하여 얻은 불순한 잔사를 컬럼크로마토그래피 (용출 액- 클로로포름 : 메탄올 = 15 : 1)로 정제하여 목적 화합물 3.4 g (68%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 9.71 (s, 1H), 9.49 (d, 1H), 8.95 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.88 (t, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.21 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.51 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 1.80-2.18 (m, 6H).
(166-4) (2S)-피롤리딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아마이드의 제조
상기 (166-3)에서 제조된 화합물 3.3 g에 다이메틸렌클로라이드 60 ㎖ 및 트라이플루오로아세트산 60㎖를 첨가하였다. 4 시간 후 감압 증류하여 얻은 잔사를 소량의 물로 묽힌 후 포화중탄산나트륨 수용액으로 중화시켰다. 감압 여과 후 40℃에서 15 시간 동안 건조하여 목적 화합물 2.8 g (99%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 10.46 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.88 (t, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.21 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.81 (s, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.64 (m, 2H).
(166-5) (2S)-1-아크릴오일-피롤리딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아마이드의 제조
아크릴산 0.489 ㎖에 테트라하이드로퓨란 50 ㎖를 첨가하였다. 여기에 피리딘1.77 ㎖, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 염산염 1.37 g 및 상기 (166-4)에서 제조된 화합물 1.8 g을 첨가한 후 교반한 다음, 4 시간 후 물로 묽히고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후 감압 여과 및 감압 증류로 얻은 불순한 잔사를 컬럼크로마토그래피 (용출액- 클로로포름 : 메탄올 = 15 : 1)로 정제하여 743 ㎎ (37%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.76 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.33 (t, 1H), 7,12 (m, 2H), 6,71 (dd, 1H), 6,36 (d, 1H), 5.82 (d, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.85 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.81 (m, 2H), 2.03 - 2.27 (m, 4H).
실시예 167 : N -(2-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-아크릴아마이드의 제조
(2S)-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-t-부틸에스터 대신에 3-t-부톡시카보닐아미노-프로피오닉산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 166과 동일한 방법으로 목적 화합물 80 ㎎ (21%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.85 (s, 1H), 8.57 (t, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.93 (m, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.26 (m, 2H), 5.69 (dd, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.69 (t, 2H), 2.01 (t, 2H).
실시예 168 : (2 S )-1-아크릴오일-피롤리딘-2-카복실산 {7-메톡시-4-[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아마이드의 제조
실시예 166의 (166-2)에서 제조된 화합물 대신에 N 4-[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐]-7-메톡시-퀴나졸린-4,6-다이아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 166과 동일한 방법으로 목적 화합물 230 ㎎ (23%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9.85 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.67 (m, 2H), 7.79 (m, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.28 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 6.60 (m, 2H), 5.89 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.98 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.80 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.20 (m, 3H).
실시예 169 : 2-(1-아크릴오일-피롤리딘-2-일)- N -{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아세트아마이드의 제조
(2S)-피롤리딘-1,2-다이카복실산-1-t-부틸에스터 대신에 2-카복시메틸-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸에스터를 사용한 것을 제외하고는 실시예 166과 동일한 방법으로 목적 화합물 72 ㎎ (14%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.56 (s, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.19 (t, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.43 (m, 2H), 5.69 (dd, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.42 (br s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.02 (m, 4H).
실시예 170 : (2 S )-1-아크릴오일-피롤리딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-에톡시-퀴나졸린-6-일}-아마이드의 제조
실시예 166의 (166-2)에서 제조된 화합물 대신에 N 4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐]-7-에톡시-퀴나졸린-4,6-다이아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 166과 동일한 방법으로 목적 화합물 170 ㎎ (28%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9.8 1(s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.57 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.73 (td, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.22 (t, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.48 (m, 2H), 5.78 (dd, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.98 (d, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.73 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.07 (m, 3H), 1.44 (t, 3H).
실시예 171 : (2 S )-1-아크릴오일-피롤리딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-에틸설파닐-퀴나졸린-6-일}-아마이드의 제조
실시예 166의 (166-2)에서 제조된 화합물 대신에 N 4-[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐]-7-에틸설파닐-퀴나졸린-4,6-다이아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 166과 동일한 방법으로 목적 화합물 250 ㎎ (32%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9.95 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.63 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.23 (t, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.54 (m, 1H), 6.37 (dd, 1H), 5.74 (dd, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.12 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 2.71 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.25 (m, 3H), 1.29 (t, 3H).
실시예 172 : (2 S )-1-아크릴오일-피롤리딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린-6-일}-아마이드의 제조
실시예 166의 (166-2)에서 제조된 화합물 대신에 N 4-[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐]-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린-4,6-다이아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 166과 동일한 방법으로 목적 화합물 19 ㎎ (5%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.61 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.69 (d, 2H), 7.20-7.40 (m, 3H), 7.01 (m, 1H), 6.43 (d, 1H), 6.19 (dd, 1H), 5.92 (d, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.74 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.00 (m, 5H), 0.89 (t, 2H), 0.63 (d, 2H), 0.40 (q, 2H).
실시예 173 : (2 S )-1-아크릴오일-피롤리딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린-6-일}-아마이드의 제조
실시예 166의 (166-2)에서 제조된 화합물 대신에 N 4-[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐]-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린-4,6-다이아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 166과 동일한 방법으로 목적 화합물 300 ㎎ (61%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9.86 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.52 (s, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.41 (dd, 1H), 7.21 (m, 3H), 6.92 (d, 1H), 6.89 (m, 2H), 5.77 (t, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.90 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 2.55 (m, 1H), 1.60-2.10 (m, 10H).
실시예 174 : N -(2-{4-[3-클로로-4-(피리딘-4-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-아크릴아마이드의 제조
실시예 1의 (1-4)에서 제조된 화합물 대신에 N 4-[3-클로로-4-(피리딘-4-일메톡시)-페닐]-퀴나졸린-4,6-다이아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 22와 동일한 방법으로 목적 화합물 10 ㎎ (13%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.77 (s, 1H), 8.60 (m, 3H), 7.94 (dd, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.60 (m, 3H), 7.20 (d, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.20 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.60 (t, 2H), 2.80 (t, 2H).
실시예 175 : (2 S )-1-(4-다이메틸아미노-부텐-2-오일)-피롤리딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아마이드의 제조
아크릴산 대신에 4-다이메틸아미노-부텐-2-오익산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 166과 동일한 방법으로 목적 화합물 100 ㎎ (22%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ :9.84 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.59 (s, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.77 (t, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.06 (m, 2H), 6.36 (d, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.92 (d, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.73 (m, 2H), 3.13 (d, 2H), 2.52 (m, 1H), 2.27 (s, 6H), 1.92-2.13 (m, 3H).
실시예 176 : (2 S )-1-아크릴오일-피롤리딘-2-카복실산 {7-클로로-4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아마이드의 제조
실시예 166의 (166-2)에서 제조된 화합물 대신에 N 4-[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐]-7-클로로-퀴나졸린-4,6-다이아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 166과 동일한 방법으로 목적 화합물 250 ㎎ (31%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.71 (s, 1H), 8.60 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.68 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.27 (m, 1H), 6.00 (m, 1H), 5.72 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.90 (m, 1H), 4.16 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.65 (m, 1H).
실시예 177 : (2 S )-1-아크릴오일-피롤리딘-2-카복실산 {7-플루오로-4-[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아마이드의 제조
실시예 166의 (166-2)에서 제조된 화합물 대신에 N 4-[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐]-7-플루오로-퀴나졸린-4,6-다이아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 166과 동일한 방법으로 목적 화합물 220 ㎎ (36%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 10.35 (s, 1H), 8.90 (d, 1H), 8.65 (m, 2H), 7.77 (m, 1H), 7.6 1(m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.57 (m, 2H), 5.88 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 5.02 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 2.02 (m, 2H).
실시예 178 : N -(2-{7-플루오로-4-[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-아크릴아마이드의 제조
실시예 20의 (20-1)에서 제조된 화합물 대신에 N 4-[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐]-7-플루오로-퀴나졸린-4,6-다이아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 22와 동일한 방법으로 목적 화합물 100 ㎎ (19%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.98 (bd, 1H), 8.82 (bs, 1H), 8.60 (m, 2H), 7.74 (m, 2H), 7.67 (bs, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.61 (m, 1H), 6.30 (m, 1H), 5.72 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.80 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.36 (s, 3H).
실시예 179 : (2 S )-1-아크릴오일-2,5-다이하이드로-1 H -피롤-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아마이드의 제조
(2S)-피롤리딘-1,2-다이카복실산-1-t-부틸에스터 대신에 (2S)-다이하이드로-1H-피롤-1,2-다이카복실산-1-t-부틸에스터를 사용한 것을 제외하고는 실시예 166과 동일한 방법으로 목적 화합물 15 ㎎ (3%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9.43 (bs, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.60 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.19 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.52 (d, 2H), 6.07 (m, 2H), 5.85 (t, 1H), 5.54 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.52 (m, 2H), 4.00 (s, 3H).
실시예 180 : (4 R )-3-아크릴오일-티아졸리딘-4-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아마이드의 제조
(2S)-피롤리딘-1,2-다이카복실산-1-t-부틸에스터 대신에 (4R)-티아졸리딘-3,4-다이카복실산-3-t-부틸에스터를 사용한 것을 제외하고는 실시예 166과 동일한 방법으로 목적 화합물 150 ㎎ (19%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9.48 (bs, 1H), 8.9 1(s, 1H), 8.60 (m, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.56 (bs, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.55 (m, 2H), 5.89 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.81 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.67 (m, 1H), 3.23 (m, 1H).
실시예 181 : 1-아크릴오일-아제티딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아마이드의 제조
(2S)-피롤리딘-1,2-다이카복실산-1-t-부틸에스터 대신에 아제티딘-1,2-다이카복실산-1-t-부틸에스터를 사용한 것을 제외하고는 실시예 145와 동일한 방법으로 목적 화합물 153 ㎎ (33%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 10.81 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.73 (td, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.02 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.26 (dd, 1H), 5.87 (dd, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.22 (m, 1H), 4.27 (t, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.59 (m, 1H).
실시예 182 : 1-아크릴오일-아제티딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡 시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아마이드의 제조
실시예 145의 (145-2)에서 제조된 화합물 대신에 실시예 166의 (166-2)에서 제조된 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 181과 동일한 방법으로 목적 화합물 106 ㎎ (17%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 10.34 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.76 (td, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.51 (dd, 1H), 6.26 (dd, 1H), 5.83 (dd, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.16 (m, 1H), 4.25 (t, 2H), 4.04 (s, 3H), 2.87 (m, 1H), 2.62 (m, 1H).
실시예 183 : (2 S )-1-아크릴오일-피롤리딘-2-카복실산 [4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-퀴나졸린-6-일]-아마이드의 제조
실시예 166의 (166-2)에서 제조된 화합물 대신에 N 4-[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐]-7-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-퀴나졸린-4,6-다이아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 166과 동일한 방법으로 목적 화합물 70 ㎎ (15%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9.96 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.60 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.52 (m, 2H), 5.82 (t, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.98 (m, 1H), 4.43 (m, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.09 (m, 1H).
실시예 184 : (2 S )-1-아크릴오일-피롤리딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-다이메틸아미노-퀴나졸린-6-일}-아마이드의 제조
실시예 166의 (166-2)에서 제조된 화합물 대신에 N 4-[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐]-7-다이메틸아미노-퀴나졸린-4,6-다이아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 166과 동일한 방법으로 목적 화합물 190 ㎎ (44%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9.61 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.68 (td, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.52 (m, 3H), 7.17 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.45 (m, 2H), 5.76 (dd, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.86 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 2.70 (s, 6H), 2.47 (m, 1H), 2.06 (m, 3H).
실시예 185 : (2 S )-1-아크릴오일-피롤리딘-2-카복실산 [7-메톡시-4-(1-피리딘-2-일메틸-1 H -인다졸-5-일아미노)-퀴나졸린-6-일]-아마이드의 제조
실시예 166의 (166-2)에서 제조된 화합물 대신에 7-메톡시-N 4-(1-피리딘-2-일메틸-1H-인다졸-5-일)-퀴나졸린-4,6-다이아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 166과 동일한 방법으로 목적 화합물 160 ㎎ (29%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9.74 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.88 (bs, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 6.99 (m, 2H), 6.88 (m, 1H), 6.51 (m, 2H), 5.80 (m, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.92 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.74 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.22 (m, 2H), 2.53 (m, 1H), 2.12 (m, 1H).
실시예 186 : (2 S )-1-아크릴오일-피롤리딘-2-카복실산 {4-[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-에톡시-퀴나졸린-6-일}-아마이드의 제조
실시예 166의 (166-2)에서 제조된 화합물 대신에 N 4-[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐]-7-에톡시-퀴나졸린-4,6-다이아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 166과 동일한 방법으로 목적 화합물 130 ㎎ (15%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9.81 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.57 (m, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.18 (d, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.54 (m, 2H), 5.84 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.95 (d, 1H), 4.24 (m, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 2.39 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.04 (m, 3H), 1.27 (t, 3H).
실시예 187 : (2 S )-1-아크릴오일-피롤리딘-2-카복실산 [4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-(2-플루오로-에톡시)-퀴나졸린-6-일]-아마이드의 제조
실시예 166의 (166-2)에서 제조된 화합물 대신에 N 4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐]-7-(2-플루오로-에톡시)-퀴나졸린-4,6-다이아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 166과 동일한 방법으로 목적 화합물 155 ㎎ (33%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 10.05 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.52 (m, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.68 (td, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.48 (d, 2H), 5.76 (t, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.92 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.56 (q, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.05 (m, 3H).
실시예 188 : (2 S )-1-아크릴오일-피롤리딘-2-카복실산 {4-[1-(3-플루오로-벤질)-1 H -인다졸-5-일아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아마이드의 제조
실시예 166의 (166-2)에서 제조된 화합물 대신에 N 4-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일)-7-메톡시-퀴나졸린-4,6-다이아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 166과 동일한 방법으로 목적 화합물 150 ㎎ (25%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9.71 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.73 (bs, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.19 (m, 3H), 6.91 (m, 2H), 6.82 (m, 1H), 6.46 (m, 2H), 5.74 (m, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.84 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.73 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 2.98 (m, 2H), 2.47 (m, 1H), 2.05 (m, 1H).
실시예 189 : (1 S )- N -(1-{4-[3클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-아크릴아마이드의 제조
(2S)-피롤리딘-1,2-다이카복실산-1-t-부틸에스터 대신에 (2S)-2-t-부톡시카보닐아미노-프로피오닉산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 166과 동일한 방법으로 목적 화합물 49 ㎎ (6%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.69 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.30 (d, 1H), 6.26 (d, 1H), 5.68 (dd, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.67 (q, 1H), 4.01 (s, 3H), 1.44 (d, 3H).
실시예 190 : (1 R )- N -(1-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-아크릴아마이드의 제조
(2S)-피롤리딘-1,2-다이카복실산-1-t-부틸에스터 대신에 (2R)-2-t-부톡시카보닐아미노-프로피오닉산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 166과 동일한 방법으로 목적 화합물 32 ㎎ (7%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.72 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.80 (td, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.25 (d, 2H), 6.23 (d, 1H), 5.66 (dd, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.64 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 1.39 (d, 3H).
실시예 191 : (1 R )- N -(1-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일카바모일}에틸)- N -메틸-아크릴아마이드의 제조
(2S)-피롤리딘-1,2-다이카복실산-1-t-부틸에스터 대신에 (2R)-2-(t-부톡시카보닐-메틸-아미노)-프로피오닉산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 166과 동일한 방법으로 목적 화합물 24㎎ (6%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.56 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.79 (td, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.9 7(s, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 5.73 (d, 1H), 5.24 (m, 1H), 5.22 (s, 3H), 4.45 (br s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 1.41 (d, 3H).
실시예 192 : N -(2-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-플루오로-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-아크릴아마이드의 제조
(2S)-피롤리딘-1,2-다이카복실산-1-t-부틸에스터 대신에 3-t-부톡시카보닐아미노-프로피오닉산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 165와 동일한 방법으로 목적 화합물 60 ㎎ (19%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.79 (m, 1H), 8.55 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.76 (t, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.52 (m, 3H), 7.22 (m, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.30 (m, 1H), 6.10 (m, 1H), 5.65 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.65 (m, 2H), 2.74 (m, 2H); MS(ESI): [M+Na]+ 543.
실시예 193 : (2 S )-1-아크릴오일-피롤리딘-2-카복실산 [7-메톡시-4-(1-펜타-2,4-다이엔일-1 H -인다졸-5-일아미노)-퀴나졸린-6-일]-아마이드의 제조
실시예 166의 (166-2)에서 제조된 화합물 대신에 N 4-[1-벤질-1H-인다졸-5-일)-7-메톡시-퀴나졸린-4,6-다이아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 166과 동일한 방법으로 목적 화합물 52 ㎎ (22%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9.81 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.00 (s, 2H), 7.72 -7.69 (m, 2H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.37 (m, 5H), 6,54 (dd, 2H), 5.84 (d, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.23 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.75-3.63 (m, 2H), 2.54 (m, 1H), 1.98 (m, 3H).
실시예 194 : (2 S )-1-아크릴오일-피롤리딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(6-메틸-피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아마이드의 제조
실시예 166의 (166-2)에서 제조된 화합물 대신에 N 4-[3-클로로-4-(6-메틸-피리딘-2-일메톡시)-페닐]-7-메톡시-퀴나졸린-4,6-다이아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 166과 동일한 방법으로 목적 화합물 113 ㎎ (21%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9.76 (s,1H), 8.89 (s,1H), 8.59 (s,1H), 7.83 (d,1H), 7,71 (s,1H), 7.50 (t,1H), 7.49 (dd,1H), 7.43 (d,1H), 7.25 (s,1H), 7.19 (s,1H), 7.09 (d,1H), 6.95 (d,1H), 6.51 (m,2H), 5.83 (dd,1H), 5.78 (s,2H), 4.92 (d, 1H), 3.99 (s, 3H) 3.75-3.62(m,2H) 2.57(s,3H) 2.55(m,1H) 2.08(m,3H).
실시예 195 : 1-아크릴오일-아제티딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-플루오로-퀴나졸린-6-일}-아마이드의 제조
(2S)-피롤리딘-1,2-다이카복실산-1-t-부틸에스터 대신에 아제티딘-1,2-다이카복실산-1-t-부틸에스터를 사용한 것을 제외하고는 실시예 165와 동일한 방법으로 목적 화합물 82 ㎎ (20%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.97 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.39 (m, 2H), 5.84 (dd, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.20 (m, 1H), 4.35 (t, 2H), 2.66 (m, 2H).
실시예 196 : 1-아크릴오일-피페리딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아마이드의 제조
(2S)-피롤리딘-1,2-다이카복실산-1-t-부틸에스터 대신에 피페리딘-1,2-다이카복실산-1-t-부틸에스터를 사용한 것을 제외하고는 실시예 166과 동일한 방법으로 목적 화합물 50 ㎎ (9%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9.07 (bs, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.60 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.23 (m, 2H), 6.99 (d, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.41 (m, 1H), 5.82 (m, 1H), 5.48 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.20 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 1.70 (m, 5H).
실시예 197 : 1-아크릴오일-피페리딘-4-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아마이드의 제조
(2S)-피롤리딘-1,2-다이카복실산-1-t-부틸에스터 대신에 피페리딘-1,4-다이카복실산-1-t-부틸에스터를 사용한 것을 제외하고는 실시예 166과 동일한 방법으로 목적 화합물 210 ㎎ (17%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.96 (s, 1H), 8.58 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.93 (bs, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.22 (m, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.59 (m, 1H), 6.29 (m, 1H), 5.71 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.70 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.24 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.34 (m, 4H), 1.82 (m, 2H).
실시예 198 : 1-아크릴오일-피롤리딘-3-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아마이드의 제조
(2S)-피롤리딘-1,2-다이카복실산-1-t-부틸에스터 대신에 피롤리딘-1,3-다이카복실산-1-t-부틸에스터를 사용한 것을 제외하고는 실시예 166과 동일한 방법으로 목적 화합물 110 ㎎ (27%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.86 (s, 1H), 8.53 (m, 2H), 8.15 (d, 1H), 7.86 (bs, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.17 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.35 (m, 2H), 5.64 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.81 (m, 3H), 3.55 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.27 (m, 2H).
실시예 199 : 1-아크릴오일-아제티딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-에톡시-퀴나졸린-6-일}-아마이드의 제조
(2S)-피롤리딘-1,2-다이카복실산-1-t-부틸에스터 대신에 아제티딘-1,2-다이카복실산-1-t-부틸에스터를 사용한 것을 제외하고는 실시예 170과 동일한 방법으로 목적 화합물 85 ㎎ (25%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 9.10 (d, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.09 (m, 2H), 7.90 (d, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 6.53 (m, 2H), 6.02 (dd, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.36 (m, 1H), 4.51 (m, 2H), 2.84 (m, 2H).
실시예 200 : 1-아크릴오일-아제티딘-3-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아마이드의 제조
(2S)-피롤리딘-1,2-다이카복실산-1-t-부틸에스터 대신에 아제티딘-1,3-다이카복실산-1-t-부틸에스터를 사용한 것을 제외하고는 실시예 166과 동일한 방법으로 목적 화합물 70 ㎎ (26%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9.04 (s, 1H), 8.64 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 7.98 (bs, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.02 (d, 1H), 6.43 (m, 1H), 6.26 (m, 1H), 5.76 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.61 (m,1 H), 4.40 (m, 3H), 4.07 (s, 3H), 3.61 (m, 1H).
실시예 201 : (3S)-1-아크릴오일-피페리딘-3-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아마이드의 제조
(2S)-피롤리딘-1,2-다이카복실산-1-t-부틸에스터 대신에 (3S)-피페리딘-1,3- 다이카복실산-1-t-부틸에스터를 사용한 것을 제외하고는 실시예 166과 동일한 방법으로 목적 화합물 50 ㎎ (30%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.95 (bs, 1H), 8.60 (m, 3H), 8.29 (bs, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.24 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.57 (m, 1H), 6.31 (m, 1H), 5.73 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.78 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.20 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.18 (m, 3H), 1.90 (m, 1H), 1.57 (m, 1H).
실시예 202 : N -((1 S )-1-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)- N -에틸-아크릴아마이드의 제조
(2S)-피롤리딘-1,2-다이카복실산-1-t-부틸에스터 대신에 (2S)-2-(t-부톡시카보닐-에틸-아미노)-프로피오닉산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 166과 동일한 방법으로 목적 화합물 7 ㎎ (7%g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9.17 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.53 (m, 2H), 7.78 (m, 1H), 7.70 (td, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.53 (m, 1H), 5.75 (dd, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.08 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.48 (q, 2H), 1.45 (d, 3H), 1.19 (t, 3H).
실시예 203 : (2 S )-1-아크릴오일-피롤리딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(2-플루오로-에톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아마이드의 제조
실시예 166의 (166-2)에서 제조된 화합물 대신에 N 4-[3-클로로-4-(2-플루오로-에톡시)-페닐]-7-메톡시-퀴나졸린-4,6-다이아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 166과 동일한 방법으로 목적 화합물110 ㎎ (34%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.99 (s, 1H,) 8.62 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.51 (m, 2H), 5.83 (dd, 1H), 4.88 (t, 1H), 4.73 (t, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.35 (t, 1H), 4.26 (t, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.48 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 1,98 (m,1H), 1.89 (m,2H).
실시예 204 : (2 S )-1-아크릴오일-피롤리딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-3-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아마이드의 제조
실시예 166의 (166-2)에서 제조된 화합물 대신에 N 4-[3-클로로-4-(피리딘-3-일메톡시)-페닐]-7-메톡시-퀴나졸린-4,6-다이아민을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 166과 동일한 방법으로 목적 화합물 19 ㎎ (11%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.86 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.93-7.98 (m, 2H), 7.85 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 6.37-6.44 (m, 2H), 5.82-5.86 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.80 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.51 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 1.78-1.99 (m, 3H).
실시예 205 : (2 S )-2-아크릴오일아미노- N -{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-부티르아마이드의 제조
(2S)-피롤리딘-1,2-다이카복실산-1-t-부틸에스터 대신에 (2S)-2-(t-부톡시카보닐아미노)-부탄오익산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 166과 동일한 방법으로 목적 화합물 180 ㎎ (32%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.86 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.59 (m, 2H), 7.76 (m, 3H), 7.65 (d, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.23 (m, 1H), 5.75 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.66 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.04 (m, 2H), 1.05 (t, 3H).
실시예 206 : N -(2-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나 졸린-6-일카바모일}-2-플루오로-에틸)-아크릴아마이드의 제조
(2S)-피롤리딘-1,2-다이카복실산-1-t-부틸에스터 대신에 3-t-부톡시카보닐아미노-2-플루오로-프로피오닉산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 166과 동일한 방법으로 목적 화합물 59 ㎎ (17%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.65 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.70 (td, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.03 (m, 2H), 5.45 (dd, 1H), 5.15 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.75 (m, 1H), 3.66 (m, 1H).
실시예 207 : (2 S )-1-아크릴오일-피롤리딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-3-일메톡시)-페닐아미노]-7-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-퀴나졸린-6-일}-아마이드의 제조
출발물질인 (2S)-피롤리딘-2-카복실산 [4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노-7-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-퀴나졸린-6-일]-아마이드 385 mg을 테트라하이드로퓨란 10 ㎖에 묽히고, 반응 온도를 0℃로 낮추었다. 아크릴산 0.09 ㎖와 피리딘 0.10 ㎖를 첨가한 후 여기에 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카르보다이이미드 염산염 0.37 g을 첨가하고 반응 온도를 0℃로 유지하면서 30 분 동안 교반시킨 후 상온으로 온도를 서서히 올리며 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 물을 가하고 클로로포름과 아이소프로판올의 혼합용매로 추출하였다. 유기층을 물과 포화염수로 더 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압 여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (용출액- 클로로포름 : 메탄올 = 15 : 1)로 분리하여 목적 화합물 68 mg (16%)을 얻었다
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.71 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.89 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.13 (m, 2H), 6.72 (m, 1H), 6.35 (m, 1H), 5.83 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.99 (d, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.15 (m, 3H), 1.94 (m, 2H), 1.48 (m, 2H).
실시예 208 : (1 R )- N -(1-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-아크릴아마이드의 제조
아크릴산 75 ㎕를 테트라하이드로퓨란 4 ㎖에 묽히고, 반응 온도를 0℃로 낮추었다. 피리딘 180 ㎕ 와 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카르보다이이미드 염산염 520 ㎎을 첨가하였다. 여기에 출발물질 2-아미노-N-[4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린-6-일]-프로피온아마이드 284 ㎎을 테트라하이드로퓨란 4 ㎖에 녹여서 천천히 적가하고 상온으로 온도를 서서히 올려 3 시간 동안 교반시킨 다음, 반응이 완결되면 포화 중탄산나트륨 용액으 로 세척한 후 클로로포름과 메탄올을 이용하여 추출하고 유기층을 황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압 여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (용출액- 클로로포름 : 메탄올 = 15 : 1)로 분리하여 목적화합물 87 mg (28%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6 300MHz) δ 9.71 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.61 (m, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.88 (td, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.38 (m, 1H), 6.17 (m, 1H), 5.69 (m, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.32 (t, 2H), 3.77 (t, 2H), 3.35 (s, 3H), 1.41 (d, 3H).
실시예 209 : (2 S )-1-아크릴오일-피롤리딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-3-일메톡시)-페닐아미노]-7-(3-모폴린-4-일-프로폭시)-퀴나졸린-6-일}-아마이드의 제조
출발물질인 (2S)-피롤리딘-2-카복실산 [4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노-7-(3-모폴린-4-일프로폭시)-퀴나졸린-6-일]-아마이드 230 ㎎을 테트라하이드로퓨란 10 ㎖에 녹이고 반응 온도를 0℃로 낮춘 다음 아크릴산 0.05 ㎖, 피리딘 0.06 ㎖, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 염산염 0.21 g을 첨가하여 30분 후 상온에서 3 시간 동안 반응시켰다. 반응이 완결되면 반응용액을 증류수에 묽혀 유기용매 (아이소프로판올 : 클로로포름 = 1 : 3)로 추출해낸 후 유기층을 포화염수로 세척하였다. 그리고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 뒤 감압 여과 및 감압 증류하여 불순한 잔사를 얻고 이를 컬럼 크로마토그래피 (용출액- 클로로포름 : 메탄올 = 15 : 1)로 정제하여 목적화합물 120 mg (48%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9.98 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.59 (m, 2H), 7.95 (bs, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.53 (m, 2H), 5.81 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.95 (m, 1H), 4.18 (t, 2H), 3.73 (m, 5H), 3.61 (m, 1H), 2.65 (m, 4H), 2.52 (m, 4H), 2.15 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 1.95 (m, 1H).
실시예 210 : N -({4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일카바모일}-메틸)-아크릴아마이드의 제조
(2S)-피롤리딘-1,2-다이카복실산-1-t-부틸에스터 대신 tert-부톡시카보닐아미노-아세트산을 이용하여 실시예 145와 동일한 방법으로 목적화합물 36 mg (10%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.78 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.78 (td, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.42 (dd, 1H), 6.26 (dd, 1H), 5.79 (dd, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.05 (s, 3H).
상기 실시예에서 제조된 본 발명의 화합물들을 다음과 같이 제제화하였다:
제제예 1
하기 표 1의 성분을 이용하여 통상적인 방법에 따라 상기 실시예 1 내지 210에서 제조된 화학식 1의 활성 화합물 각각, 예를 들면, (1R)-N-(1-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-아크릴아마이드 (실시예 208의 화합물)를 함유하는 경구 투여용 단일 정제를 제조하였다.
Figure 112005067153720-pat00009
제제예 2
하기 표 2의 성분을 이용하여 통상적인 방법에 따라 상기 실시예 1 내지 210에서 제조된 화학식 1의 활성 화합물 각각, 예를 들면, (1R)-N-(1-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-아크릴아마이드 (실시예 208의 화합물)를 함유하는 경구 투여용 경질 젤라틴 캡슐을 제조하였다.
Figure 112005067153720-pat00010
제제예 3
하기 표 3의 성분을 이용하여 통상적인 방법에 따라 상기 실시예 1 내지 210에서 제조된 화학식 1의 활성 화합물 각각, 예를 들면, (1R)-N-(1-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-아크릴아마이드 (실시예 208의 화합물)를 함유하는 주사용 제제를 제조하였다. 단, 화학식 1 화합물의 염을 사용하는 경우에는 pH를 조절하지 않았다.
Figure 112005067153720-pat00011
제제예 4
하기 표 4의 성분을 이용하여 통상적인 방법에 따라 상기 실시예 1 내지 210에서 제조된 화학식 1의 활성 화합물 각각, 예를 들면, (1R)-N-(1-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-아크릴아마이드 (실시예 208의 화합물)를 함유하는 주사용 제제를 제조하였다.
Figure 112005067153720-pat00012
시험예 1 : EGFR 효소 저해
96-웰 (well) 미세판의 각 웰에 10 ㎕의 EGF 수용체 (EGFR type 1 키나제)를 넣어준 후, EGFR 저해제로서 상기 실시예 1 내지 210에서 제조된 화합물들, 및 공지된 EGFR 저해제로서 이레사 (Iressa, 아스트라제네카사) 및 타세바 (Tarceva, 로슈사)를 정해진 농도로 단계적으로 희석하여 각 웰당 10 ㎕씩 첨가한 후 10 분 동안 상온에서 배양하였다. 배양 후, 기질로 사용되는 폴리 (Glu, Tyr) 4:1 (시그마사)을 10 ㎕씩 각 웰에 첨가한 후 10 ㎕의 ATP를 첨가하여 키나제 반응을 개시하였다. 상온에서 1 시간 배양 후에 100 mM EDTA를 10 ㎕씩 각 웰에 첨가하여 키나제 반응을 종결시킨 다음 5 분 동안 교반기에서 서서히 혼합해주었다. 각 웰에 10 ㎕의 10 X 항-포스포티로신 (anti-phosphotyrosine) 항체 (판베라사), 10 ㎕의 10 X PTK (protein tyrosine kinase) 그린 트레이서 (판베라사) 및 30 ㎕의 FP (편광, fluorescence polarization) 희석 완충용액을 첨가한 후 30 분 동안 상온에서 어두운 상태로 배양하였다. 배양 후에 VICTORⅢ 형광량계 (fluorescence meter, 퍼킨엘머사)를 이용하여 각 웰의 편광 (FP) 값을 측정하고 (이때, 여기필터: 488 nm 및 방출필터: 488 nm), EGFR 저해제를 처리하지 않은 웰에서 측정된 편광값 (mP)을 최대값으로 하고 100% 저해한 값을 최소값 (0%)으로 할 때, 50% 저해된 농도를 산출하여 IC50 값으로 정하였다. IC50 산출 및 결과 분석은 마이크로소프트 엑셀을 이용하였으며, 그 결과를 하기 표 5에 나타내었다.
시험예 2 : 암세포 성장 억제 시험
암세포 성장 억제 시험을 위해 피부암 세포주인 A431 (ATCC: CRL-1555), 유방암 세포주인 SK-Br3 (ATCC: HTB-30), 및 결장직장암 세포주인 SW-620 (ATCC: CCL-227)을 사용하였으며, 배양 배지로는 4.5 g/ℓ 글루코스 (glucose) 및 1.5 g/ℓ 수소화탄산나트륨을 포함하고 10% FBS (fetal bovine serum)가 첨가된 DMEM (Dulbecco's Modified Eagle's Medium) 배지를 사용하였다.
액체 질소 탱크에 보관되어 있던 암세포주를 꺼내어 37℃에서 빠르게 녹인 후 원심분리하여 냉동보관 배지를 제거하였다. 원심분리하여 얻은 세포 펠렛 (pellet)을 배양 배지에 잘 섞어서 배양 플라스크에 넣어 37℃, 5% 이산화탄소 조건으로 배양하였다. 2 내지 3 일 후 세포가 안정적으로 배양되면 플라스크의 배지를 제거하고, DPBS (Dulbecco's Phosphate Buffered Saline)로 세척한 뒤, 트립신 (Tripsin)-EDTA 용액을 사용하여 세포를 플라스크에서 떼어낸 다음, A431의 경우 100,000 세포/㎖가 되도록, SK-Br3의 경우 200,000 세포/㎖가 되도록 배양 배지로 희석하여 준비하였다. 96-웰 미세판에 준비된 세포를 100 ㎕씩 분주하고 37℃, 5% 이산화탄소 조건으로 1 일간 배양하였다.
시험물질로서 상기 실시예 1 내지 210에서 제조된 화합물들 및 공지된 EGFR 저해제로서 이레사 및 타세바를 각각 세포 배양급의 99.5% DMSO에 25 mM이 되도록 용해시켰다. 시험물질이 DMSO에 잘 용해되지 않는 경우에는 1% 염산 용액을 소량 첨가하여 용해시켰으며, 시험물질의 완전한 용해를 위해 약 40℃의 물 수조에 중탕으로 30 분 정도 보관하였다. 시험물질의 용액을 배양 배지로 희석하여 최종 100 μM의 농도로 만든 후 10 배씩 희석하여 10-6까지 희석한 용액을 준비하였다 (최종 DMSO의 농도는 1% 이하가 되도록 한다).
배양된 세포가 들어 있는 96-웰 미세판의 배양액을 제거한 뒤 이미 희석하여 둔 시험물질의 용액을 100 ㎕씩 넣어주었다. 시험물질을 넣은 96-웰 미세판을 37℃, 5% 이산화탄소 조건으로 72 시간 배양하였다. 96-웰 미세판 내의 배지를 제거한 뒤 10% 삼염화아세트산을 50 ㎕ 넣고 37℃에서 1 시간 동안 반응시켜 세포를 플레이트 바닥에 고정시켰다. 10% 삼염화아세트산 용액을 제거하고 잘 건조한 뒤 SRB (Sulforhodamine-B) 염료 용액을 100 ㎕씩 넣어주고 10 분 동안 반응시켰다. SRB 염료 용액은 SRB를 1% 아세트산으로 용해시켜 0.4%의 농도로 제조하였다. 염료 용액을 제거하고 물을 이용하여 플레이트에 묻은 염료를 깨끗이 제거한 뒤 잘 건조시켰다. 물로 완전히 제거되지 않을 경우 1% 아세트산을 이용하였다. 10 mM 트라이스마 베이스 (trisma base) 150 ㎕를 각 웰에 분주하여 충분하게 섞어준 뒤 미세판 판독기 (microplate reader)로 570 nm 파장에서 흡광도를 측정하였다. 세포 성장 정도를 통해 분석되는 IC50 값은 시험물질을 처리하지 않은 웰에서 배양된 세포의 최종 농도값에서 처음 세포 농도값을 빼서 그 값을 100%으로 하였을 때 세포 성장을 50% 억제한 시험물질의 농도로 산출하였다. IC50 산출 및 결과 분석은 마이크로소프트 엑셀을 이용하였으며, 그 결과를 하기 표 5에 나타내었다.
Figure 112005067153720-pat00013
Figure 112005067153720-pat00014
Figure 112005067153720-pat00015
Figure 112005067153720-pat00016
Figure 112005067153720-pat00017
상기 표 5로부터 알 수 있듯이, 본 발명의 화학식 1의 화합물들은 EGFR 키나제, 및 EGFR이 과발현된 A431 세포주 및 Erb-B2가 과발현된 SK-Br3 세포주의 성장을 낮은 약물농도에서 효과적으로 억제하여 우수한 항암활성을 나타낸 반면, EGFR 및 Erb-B2가 과발현되지 않은 SW-620 세포주의 성장 억제에는 거의 영향을 미치지 않았다.
상기 결과로부터, 본 발명의 화학식 1의 화합물들이 상피세포 성장인자에 의해 유발되는 특정 암세포의 성장만을 선택적으로 저해함으로써 경감된 부작용을 나타낼 것임을 알 수 있다.
본 발명의 신규 퀴나졸린 유도체는 상피세포 성장인자에 의해 유발되는 암세포의 성장을 선택적이고 효과적으로 억제할 수 있다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 1의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 1
    Figure 112007001813374-pat00018
    상기 식에서,
    R1은 수소, 또는 비치환되거나 치환체 X를 갖는, C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알케닐, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알킬아미노, C1-6다이알킬아미노, C1-6알킬티오, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, 하이드록시C1-5알킬, C1-6알콕시 C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, C1-6알킬아미노C1-6알킬 또는 C1-6다이알킬아미노C1-6알킬이고;
    Y는 -(CR11R12)-, 아릴 또는 헤테로아릴이고 (이때, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 나이트로, 사이아노, 티올, 카복실산, 카바모일, 또는 비치환되거나 치환체 Z를 갖는, C1-6알킬, C1-6알킬 또는 C1-6다이알킬아미노, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6알킬설피닐, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬옥시설포닐, C1-6알킬 또는 C1-6다이알킬아미노설포닐, C1-6알카노일, C1-6알콕시카보닐, C1-6알킬 또는 C1-6다이알킬카바모일, C1-6알킬티오카보닐, C1-6알카노일옥시, C1-6알킬옥시카보닐옥시, C1-6알킬 또는 C1-6다이알킬아미노카보닐옥시, C1-6알킬티오카보닐옥시, C1-6알카노일아미노, C1-6알콕시카보닐아미노, C1-6알킬 또는 C1-6다이알킬우레이도, C1-6알킬, C1-6다이알킬 구아니디노, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 임의적으로, R11과 R12는 서로 축합되거나 R2 또는 R3과 함께 축합되어 3 내지 8원의 비방향족 고리를 형성함);
    R4는 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 또는 비치환되거나 치환체 R13을 갖는, C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, C1-6알콕시 또는 C1-6알킬아미노이고 (이때, R13은 할로겐, 사이아노, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, C1-6알콕시, C1-6알킬아미노, C1-5다이알킬아미노, 아릴 또는 헤테로아릴임);
    R5는 수소 또는 C1-3알킬이고;
    R6은 R14, 또는 비치환되거나 치환체 R15를 갖는, 아릴 또는 헤테로아릴이고 (이때, R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 나이트로, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬아미노, C1-6다이알킬아미노, 또는 비치환되거나 치환체 R16을 갖는, 아릴, 헤테로아릴, 아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C1-6알킬, 아릴C1-6알콕시, 헤테로아릴C1-6알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴옥시카보닐, 헤테로아릴옥시카보닐, 아릴카보닐, 헤테로아릴카보닐, 아릴카바모일, 헤테로아릴카바모일, 아릴설포닐 또는 헤테로아릴설포닐이며, R16은 할로겐, 나이트로, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬아미노 또는 C1-6다이알킬아미노임);
    n은 1 내지 6의 정수이고;
    p는 0 또는 1이고;
    상기 X 및 Z는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 나이트로, 하이드록시, 아미노, 사이아노, 티올, 카복실산, 카바모일, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알킬 또는 C1-6다이알킬아미노, C1-6알킬티오, C1-6알킬설피닐, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬티오카보닐, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬 또는 C1-6다이알킬카바모일, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, C1-6알콕시카보닐옥시, C1-6알킬 또는 C1-6다이알킬아미노카보닐옥시, C1-6알킬티오카보닐옥시, C1-6알카노일아미노, C1-6알콕시카보닐아미노, C1-6알킬 또는 C1-6다이알킬우레이도, C1-6알킬 또는 C1-6다이알킬구아니디노, C1-6알콕시설포닐, C1-6알킬 또는 C1-6다이알킬아미노설포닐, C1-6알킬설파모일, C1-6알킬 또는 C1-6다이알킬아미노설파모일, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    상기 아릴 또는 헤테로아릴은 페닐, 벤질, 나프틸, 퓨란, 티오펜, 이미다졸, 트라이아졸, 피리딘, 옥사졸, 아이소옥사졸, 티아졸, 인다졸, 인돌, 퀴놀린, 아이소퀴놀린, 퀴나졸린, 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모폴린, 피페라진, 피라졸, 티오모폴린 또는 4-피리돈이며, 임의적으로, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 나이트로, 사이아노, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬아미노 및 C1-6다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체를 갖는다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1은 메틸, 사이클로프로필, 트라이플루오로메틸, 사이아노메틸, 클로로메틸, 페닐, 메톡시, 페녹시, 벤질옥시, 메톡시메틸, 아세톡시메틸, 다이메틸아미노에톡시메틸, 메톡시에톡시메틸, 메틸티오메틸, 메탄설피닐메틸, 메탄설포닐메틸, 다이메틸아미노메틸, 모폴리노메틸, 4-메틸피페라지닐메틸, 메탄설포닐에틸아미노메틸, 메톡시에틸아미노메틸, 에톡시카보닐, 에틸아미노, 퓨란-3-일, 퓨란-2일-메틸아미노, 벤즈아미노, 벤질아미노, t-부톡시, 3-메틸-아이소옥사졸-5-일, 5-메틸-아이소옥사졸-4-일, 1H-피라졸-4-일, 비닐, 펜타-1,3-다이에닐, 사이클로펜테닐, 2-페닐비닐, 2-메틸비닐, 2,2-다이메틸비닐, 1-메틸비닐, 2-페닐에티닐, 2-메틸에티닐, 2-(브로모메틸)비닐, 2-(다이메틸아미노메틸)비닐, 2-(모폴리노메틸)비닐, 2-(4-메틸피페라지닐메틸)비닐, 2-((N-메틸-(2-하이드록시에틸)아미노)메틸)비닐 또는 2-(메탄설포닐에틸아미노메틸)비닐이고;
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 또는 3-(N,N-다이메틸아미노)프로필이고;
    R4는 수소, 아미노, 하이드록시, 플루오로, 클로로, 메톡시, 에톡시, 메톡시에톡시, 에틸설파닐, 사이클로프로필메톡시, 사이클로펜틸옥시, 2,2,2-트라이플루오로에톡시, 2-플루오로에톡시, N,N-다이메틸아미노, 모폴리노프로폭시 또는 4-메틸피페리디닐메톡시이고;
    R5는 수소이고;
    R6은 1-페닐-에틸, 3-에티닐-페닐, 바이페닐, 3-클로로-4-플루오로-페닐, 3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐, 3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐, 4-[2-(6,7-다이메톡시-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-에틸]-페닐, N-페닐-벤즈아마이드-4-일, 3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐, 3-클로로-4-(피리딘-3-일메톡시)-페닐, 3-클로로-4-(6-메틸-피리딘-2일메톡시)-페닐, 3-클로로-4-(피리딘-4-일메톡시)-페닐, 3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐, 1-피리딘-2-일메틸-1H-인다졸-5-일, 1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일, 1-펜타-2,4-디엔일-1H-인다졸-5-일, 3-클로로-4-(2-플루오로에톡시)-페닐, 2-메틸-1H-인돌-5-일 또는 1-벤질-1H-인다졸-5-일이고;
    Y는 -(CR11R12)-, 아릴 또는 헤테로아릴이며 (이때, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 아미노, 하이드록시, 할로겐, C1-6알킬, C1-3알케닐, 하이드록시C1-3알킬, 다이C1-3알킬아미노C1-3알킬, C1-3알콕시C1-3알킬, C1-3알킬설포닐C1-3알킬, C1-3알킬설파닐C1-3알킬, 카복시C1-3알킬, C1-3알콕시카보닐C1-3알킬, 다이C1-3알킬아미노, C1-3알콕시, C1-6알카노일옥시, C1-6알킬카바모일, 아릴, 헤테로아릴, 또는 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 C1-3알킬이고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 페닐, 나프틸, 퓨란, 티오펜, 이미다졸, 트라이아졸, 피리딘, 옥사졸, 아이소옥사졸, 티아졸, 인돌, 퀴놀린, 아이소퀴놀린, 퀴나졸린, 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모폴린, 피페라진, 티오모폴린 또는 4-피리돈이며, 임의적으로, R11과 R12는 서로 축합되거나 R2 또는 R3과 함께 축합되어 3 내지 8원의 비방향족 고리를 형성함);
    n은 1 내지 4의 정수인 것을 특징으로 하는, 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    ({4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-메 틸)-카바믹산 t-부틸에스터;
    N-({4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-메틸)-2-메톡시-아세트아마이드;
    N-({4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-메틸)-2-메탄설포닐-아세트아마이드;
    N-({4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-메틸)-아크릴아마이드;
    (2S)-N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-2-(2-메톡시-아세틸아미노)-3-페닐-프로피온아마이드;
    (1S)-(1-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-3-메탄설파닐-프로필)-카바믹산 t-부틸에스터;
    (2S)-N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-2-(2-메톡시-아세틸아미노)-4-메탄설파닐-부티르아마이드;
    (2S)-N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-2-(2-메탄설포닐-아세트아미노)-4-메탄설파닐-부티르아마이드;
    (2S)-2-아크릴오일아미노-N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-4-메탄설파닐-부티르아마이드;
    (1-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-사이클로프로필)-카바믹산 t-부틸에스터;
    (2S)-N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-2-(2- 메톡시-아세틸아미노)-2-페닐-아세트아마이드;
    (4S)-4-t-부톡시카보닐아미노-4-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-부틸산 메틸에스터;
    4-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-4-(2-메톡시-아세틸아미노)-부틸산 메틸에스터;
    4-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-4-(2-메톡시-아세틸아미노)-부틸산;
    2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸에스터;
    1-(2-메톡시-아세틸)-피롤리딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
    1-(2-메탄설포닐-아세틸)-피롤리딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
    1-아크릴오일-피롤리딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
    (2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-카바믹산 t-부틸에스터;
    N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-3-(2-메톡시-아세틸아미노)-프로피온아마이드;
    N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-3-(2-메탄설 포닐-아세틸아미노)-프로피온아마이드;
    N-(2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-아크릴아마이드;
    3-페닐-프로피온일산 (2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-아마이드;
    헥사-2,4-다이엔오일산 (2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-아마이드;
    사이클로펜트-1-엔 카복실산 (2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-아마이드;
    N-(2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-3-페닐-아크릴아마이드;
    부트-2-인오일산 (2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-아마이드;
    부트-2-엔오일산 (2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-아마이드;
    3-메틸-부트-2-엔오일산 (2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-아마이드;
    N-(2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-2-메틸-아크릴아마이드;
    N-(2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}- 에틸)-2-사이아노-아세트아마이드;
    3-메틸-아이소옥사졸-5-카복실산 (2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-아마이드;
    퓨란-3-카복실산 (2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-아마이드;
    1H-피라졸-4-카복실산 (2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-아마이드;
    N-(2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-벤즈아마이드;
    N-(2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-옥살라믹산 에틸에스터;
    사이클로프로필카복실산 (2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-아마이드;
    아세트산 2-t-부톡시카보닐아미노-1-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸에스터;
    아세트산 1-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-2-(2-메톡시-아세틸아미노)-에틸에스터;
    N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-2-하이드록시-3-(2-메톡시-아세틸아미노)-프로피온아마이드;
    (2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-프 로필)-카바믹산 t-부틸에스터;
    N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-3-(2-메톡시-아세틸아미노)-2-메틸-프로피온아마이드;
    N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-3-(2-메탄설포닐-아세틸아미노)-2-메틸-프로피온아마이드;
    N-(2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-프로필)-아크릴아마이드;
    (2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-1-페닐-에틸)-카바믹산 t-부틸에스터;
    N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-3-(2-메톡시-아세틸아미노)-3-페닐-프로피온아마이드;
    N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-3-(2-메탄설포닐-아세틸아미노)-3-페닐-프로피온아마이드;
    3-(2-메톡시-아세틸아미노)-티오펜-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
    (2-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-카바믹산 t-부틸에스터;
    3-(2-메탄설포닐-아세틸아미노)-N-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로피온아마이드;
    N-(2-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일} -에틸)-아크릴아마이드;
    {2-[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일카바모일]-에틸}-카바믹산 t-부틸에스터;
    N-[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-3-(2-메탄설포닐-아세틸아미노)-프로피온아마이드;
    N-{2-[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일카바모일]-에틸}-아크릴아마이드;
    4-브로모-부트-2-엔오일산 (2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-아마이드;
    4-다이메틸아미노-부트-2-엔오일산 (2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-아마이드;
    4-모폴린-4-일-부트-2-엔오일산 (2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-아마이드;
    4-(4-메틸-피페라진-1-일)-부트-2-엔오일산 (2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-아마이드;
    4-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노]-부트-2-엔오일산 (2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-아마이드;
    4-(2-메탄설포닐-에틸아미노)-부트-2-엔오일산 (2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-아마이드;
    3-(2-클로로-아세틸아마이드)-N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미 노]-퀴나졸린-6-일}-프로피온아마이드;
    N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-3-(2-모폴린-4-일-아세틸아미노)-프로피온아마이드;
    N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-3-(2-다이메틸아미노-아세틸아미노)-프로피온아마이드;
    N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세틸아미노]-프로피온아마이드;
    N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-3-[2-(2-메톡시-에틸아미노)-아세틸아미노]-프로피온아마이드;
    N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-3-[2-(2-메탄설포닐-에틸아미노)-아세틸아미노]-프로피온아마이드;
    3-(2-클로로-아세틸아미노)-N-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로피온아마이드;
    N-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-3-(2-모폴린-4-일-아세틸아미노)-프로피온아마이드;
    3-(2-다이메틸아미노-아세틸아미노)-N-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로피온아마이드;
    N-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세틸아미노]-프로피온아마이드;
    3-[2-(2-메톡시-에틸아미노)-아세틸아미노]-N-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥 시)-메틸아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로피온아마이드;
    3-[2-(2-메탄설포닐-에틸아미노)-아세틸아미노]-N-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로피온아마이드;
    N-{2-[4-(2-메틸-1H-인돌-5-일아미노)-퀴나졸린-6-일카바모일]-에틸}-아크릴아마이드;
    3-(2-메탄설포닐-아세틸아미노)-N-[4-(1-페닐-에틸아미노)-퀴나졸린-6-일]-프로피온아마이드;
    N-{2-[4-(1-페닐-에틸아미노)-퀴나졸린-6-일카바모일]-에틸}-아크릴아마이드;
    N-[2-(4-{4-[2-(6,7-다이메톡시-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-에틸]-페닐아미노}-퀴나졸린-6-일카바모일)-에틸]-아크릴아마이드;
    {2-[4-(1-벤질-1H-인다졸-5-일아미노)-퀴나졸린-6-일카바모일]-에틸}-카바믹산 t-부틸에스터;
    N-[4-(1-벤질-1H-인다졸-5-일아미노)-퀴나졸린-6-일]-3-(2-메탄설포닐-아세틸아미노)-프로피온아마이드;
    N-{2-[4-(1-벤질-1H-이미다졸-5-일아미노)-퀴나졸린-6-일카바모일]-에틸}-아크릴아마이드;
    {2-[4-(4-페닐카바모일-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일카바모일]-에틸}-카바믹산 t-부틸에스터;
    4-{6-[3-(2-메탄설포닐-아세틸아미노)-프로피온일아미노]-퀴나졸린-4-일아미노}-N-페닐-벤즈아마이드;
    4-[6-(3-아크릴오일아미노-프로피온일아미노)-퀴나졸린-4-일아미노]-N-페닐-벤즈아마이드;
    N-[4-(바이페닐-4-일아미노)-퀴나졸린-6-일]-3-(2-메탄설포닐-아세틸아미노)-프로피온아마이드;
    N-{2-[4-(바이페닐-4-일아미노)-퀴나졸린-6-일카바모일]-에틸}-아크릴아마이드;
    N-{2-[4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-7-(3-모폴린-4-일-프로폭시)-퀴나졸린-6-일카바모일]-에틸}-아크릴아마이드;
    (3-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-프로필)-카바믹산 t-부틸에스터;
    N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-4-(2-메톡시-아세틸아미노)-부티르아마이드;
    N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-4-(2-메탄설포닐-아세틸아미노)-부티르아마이드;
    4-아크릴오일아미노-N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-부티르아마이드;
    N-(3-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-프로필)-벤즈아마이드;
    N-(3-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-프로필)-옥살라믹산 에틸에스터;
    사이클로프로필카복실산 (3-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴 나졸린-6-일카바모일}-프로필)-아마이드;
    N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-4-(2-사이아노-아세틸아미노)-부티르아마이드;
    퓨란-3-카복실산 (3-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-프로필)-아마이드;
    1H-피라졸-4-카복실산 (3-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-프로필)-아마이드;
    {3-[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일카바모일]-프로필}-카바믹산 t-부틸에스터;
    N-[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-4-(2-메탄설포닐-아세틸아미노)-부티르아마이드;
    4-아크릴오일아미노-N-[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-부티르아마이드;
    (3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카보닐}-프로필)-카바믹산 t-부틸에스터;
    4-(2-메탄설포닐-아세틸아미노)-N-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-부티르아마이드;
    4-아크릴오일아미노-N-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-부티르아마이드;
    4-(2-클로로-아세틸아미노)-N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]- 퀴나졸린-6-일}-부티르아마이드;
    N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-4-(2-모폴린-4-일-아세틸아미노)-부티르아마이드;
    N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-4-(2-다이메틸아미노-아세틸아미노)-부티르아마이드;
    N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세틸아미노]-부티르아마이드;
    N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-4-[2-(2-메톡시-에틸아미노)-아세틸아미노]-부티르아마이드;
    N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-4-[2-(2-메탄설포닐-에틸아미노)-아세틸아미노]-부티르아마이드;
    4-(2-클로로-아세틸아미노)-N-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-부티르아마이드;
    N-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-4-(2-모폴린-4-일-아세틸아미노)-부티르아마이드;
    4-(2-다이메틸아미노-아세틸아미노)-N-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-부티르아마이드;
    N-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세틸아미노]-부티르아마이드;
    4-[2-(2-메탄설포닐-에틸아미노)-아세틸아미노]-N-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3- 일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-부티르아마이드;
    4-[2-(2-메톡시-에틸아미노)-아세틸아미노]-N-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-부티르아마이드;
    (4-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-부틸)-카바믹산 t-부틸에스터;
    5-(2-메톡시-아세틸아미노)-펜탄산 {4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
    5-(2-메탄설포닐-아세틸아미노)-펜탄산 {4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-펜틸아미노]-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
    N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-3-(2-메탄설파닐-아세틸아미노)-프로피온아마이드;
    N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-3-(2-메탄설피닐-아세틸아미노)-프로피온아마이드;
    N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-3-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸아미노)-프로피온아마이드;
    3-아세틸아미노-N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로피온아마이드;
    아세트산 (2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸카바모일)-메틸에스터;
    N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-3-[2-(2-다 이메틸아미노-에톡시)-아세틸아미노]-프로피온아마이드;
    N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-3-(3-에틸-우레이도)-프로피온아마이드;
    N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-3-(3-페닐-우레이도)-프로피온아마이드;
    N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-3-(3-퓨란-2-일메틸-우레이도)-프로피온아마이드;
    (2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-카바믹산 메틸에스터;
    (2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-카바믹산 페닐에스터;
    (2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-카바믹산 벤질에스터;
    N-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-3-(2-메톡시-아세틸아미노)-프로피온아마이드;
    N-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-3-(2-메탄설포닐-아세틸아미노)-프로피온아마이드;
    N-(2-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-아크릴아마이드;
    N-{4-[3-클로로-4-(피리딘-3-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-3-(2-메톡시- 아세틸아미노)-프로피온아마이드;
    N-{4-[3-클로로-4-(피리딘-3-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-3-(2-메탄설포닐-아세틸아미노)-프로피온아마이드;
    N-(2-{4-[3-클로로-4-(피리딘-3-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-아크릴아마이드;
    N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-3-[2-(2-메톡시-에톡시)-아세틸아미노]-프로피온아마이드;
    5-메틸-아이소옥사졸-4-카복실산 (2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-아마이드;
    N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-4-(2-메탄설파닐-아세틸아미노)-부티르아마이드;
    N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-4-(2-메탄설피닐-아세틸아미노)-부티르아마이드;
    N-[2-({4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-메틸-카바모일)-에틸]-아크릴아마이드;
    N-[2-({4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-에틸-카바모일)-에틸]-아크릴아마이드;
    N-{2-[{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-(3-다이메틸아미노-프로필)-카바모일]-에틸}-아크릴아마이드;
    N-(2-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}- 에틸)-N-메틸-아크릴아마이드;
    N-(2-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-N-메틸-아크릴아마이드;
    N-(2-{4-[3-클로로-4-(6-메틸-피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-아크릴아마이드;
    (2S)-1-아크릴오일-피롤리딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
    (2S)-1-(1-옥소-부타인-2-일)-피롤리딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
    (2S)-1-아크릴오일-피롤리딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(6-메틸-피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
    (3R,5S)-아세트산 1-아크릴오일-5-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-피롤리딘-3-일 에스터;
    (2S,4R)-1-아크릴오일-4-하이드록시-피롤리딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
    (2S,4R)-1-아크릴오일-4-에틸설파닐-피롤리딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
    (2S,4R)-1-아크릴오일-4-다이메틸아미노-피롤리딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
    (2S)-1-아크릴오일-피롤리딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-3-일메톡시)-페닐 아미노]-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
    (2S)-1-아크릴오일-피롤리딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-4-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
    2-(1-아크릴오일-피롤리딘-2-일)-N-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아세트아마이드;
    1-아크릴오일-피롤리딘-3-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
    1-아크릴오일-피페리딘-4-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
    (2S)-1-아크릴오일-피롤리딘-2-카복실산 {4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
    (2S)-1-아크릴오일-피롤리딘-2-카복실산 [4-(3-에티닐-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-아마이드;
    (2S)-1-아크릴오일-피롤리딘-2-카복실산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-아마이드;
    (2S,4R)-1-아크릴오일-4-에탄설포닐-피롤리딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
    (2S,4R)-1-아크릴오일-4-메톡시-피롤리딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
    1-아크릴오일-피페리딘-3-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미 노]-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
    1-아크릴오일-아제티딘-3-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
    1-아크릴오일-피페리딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
    (2S)-1-아크릴오일-피롤리딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-플루오로-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
    (2S)-1-아크릴오일-피롤리딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
    N-(2-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-아크릴아마이드;
    (2S)-1-아크릴오일-피롤리딘-2-카복실산 {7-메톡시-4-[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
    2-(1-아크릴오일-피롤리딘-2-일)-N-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아세트아마이드;
    (2S)-1-아크릴오일-피롤리딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-에톡시-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
    (2S)-1-아크릴오일-피롤리딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-에틸설파닐-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
    (2S)-1-아크릴오일-피롤리딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐 아미노]-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
    (2S)-1-아크릴오일-피롤리딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
    N-(2-{4-[3-클로로-4-(피리딘-4-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-아크릴아마이드;
    (2S)-1-(4-다이메틸아미노-부텐-2-오일)-피롤리딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
    (2S)-1-아크릴오일-피롤리딘-2-카복실산 {7-클로로-4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
    (2S)-1-아크릴오일-피롤리딘-2-카복실산 {7-플루오로-4-[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
    N-(2-{7-플루오로-4-[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-아크릴아마이드;
    (2S)-1-아크릴오일-2,5-다이하이드로-1H-피롤-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
    (4R)-3-아크릴오일-티아졸리딘-4-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
    1-아크릴오일-아제티딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
    1-아크릴오일-아제티딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미 노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
    (2S)-1-아크릴오일-피롤리딘-2-카복실산 [4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-퀴나졸린-6-일]-아마이드;
    (2S)-1-아크릴오일-피롤리딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-다이메틸아미노-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
    (2S)-1-아크릴오일-피롤리딘-2-카복실산 [7-메톡시-4-(1-피리딘-2-일메틸-1H-인다졸-5-일아미노)-퀴나졸린-6-일]-아마이드;
    (2S)-1-아크릴오일-피롤리딘-2-카복실산 {4-[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-에톡시-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
    (2S)-1-아크릴오일-피롤리딘-2-카복실산 [4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-(2-플루오로-에톡시)-퀴나졸린-6-일]-아마이드;
    (2S)-1-아크릴오일-피롤리딘-2-카복실산 {4-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
    (1S)-N-(1-{4-[3클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-아크릴아마이드;
    (1R)-N-(1-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-아크릴아마이드;
    (1R)-N-(1-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일카바모일}에틸)-N-메틸-아크릴아마이드;
    N-(2-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-플루오로-퀴나졸린-6-일 카바모일}-에틸)-아크릴아마이드;
    (2S)-1-아크릴오일-피롤리딘-2-카복실산 [7-메톡시-4-(1-펜타-2,4-다이엔일-1H-인다졸-5-일아미노)-퀴나졸린-6-일]-아마이드;
    (2S)-1-아크릴오일-피롤리딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(6-메틸-피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
    1-아크릴오일-아제티딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-플루오로-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
    1-아크릴오일-피페리딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
    1-아크릴오일-피페리딘-4-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
    1-아크릴오일-피롤리딘-3-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
    1-아크릴오일-아제티딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-에톡시-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
    1-아크릴오일-아제티딘-3-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
    (3S)-1-아크릴오일-피페리딘-3-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
    N-((1S)-1-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6- 일카바모일}-에틸)-N-에틸-아크릴아마이드;
    (2S)-1-아크릴오일-피롤리딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(2-플루오로-에톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
    (2S)-1-아크릴오일-피롤리딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-3-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
    (2S)-2-아크릴오일아미노-N-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-부티르아마이드;
    N-(2-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일카바모일}-2-플루오로-에틸)-아크릴아마이드;
    (2S)-1-아크릴오일-피롤리딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-3-일메톡시)-페닐아미노]-7-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-퀴나졸린-6-일}-아마이드;
    (1R)-N-(1-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린-6-일카바모일}-에틸)-아크릴아마이드;
    (2S)-1-아크릴오일-피롤리딘-2-카복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-3-일메톡시)-페닐아미노]-7-(3-모폴린-4-일-프로폭시)-퀴나졸린-6-일}-아마이드; 및
    N-({4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일카바모일}-메틸)-아크릴아마이드.
  4. 하기 화학식 4의 화합물과 하기 화학식 5의 화합물을 축합반응시키는 것을 포함하는, 제 1 항에 따른 화학식 1의 퀴나졸린 유도체의 제조방법:
    Figure 112005067153720-pat00019
    Figure 112005067153720-pat00020
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y, n 및 p는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  5. 하기 화학식 2의 화합물과 하기 화학식 9의 화합물을 축합반응시키는 것을 포함하는, 제 1 항에 따른 화학식 1의 퀴나졸린 유도체의 제조방법:
    Figure 112005067153720-pat00021
    Figure 112005067153720-pat00022
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y, n 및 p는 제 1 항에서 정의한 바와 같고,
    G'는 할로겐, 하이드록시 또는 C1-6알카노일옥시이다.
  6. 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서,
    축합반응시, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드, N,N-다이사이클로헥실다이이미드, C1-6알킬 클로로포르메이트, 카보닐다이이미다졸 및 O-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 축합제를 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서,
    축합반응이, 염화메틸렌, 클로로포름, N,N-다이메틸포름아마이드, 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥산, 아세토나이트릴 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 중에서 -20℃ 내지 용매의 비등점의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 5 항에 있어서,
    화학식 2의 화합물이, 하기 화학식 4의 화합물을 하기 화학식 8의 화합물과 축합반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 제조한 후 화학식 3의 화합물을 탈보호화반응시 켜 제조된 것임을 특징으로 하는 방법:
    <화학식 4>
    Figure 112005067153720-pat00023
    Figure 112005067153720-pat00024
    Figure 112005067153720-pat00025
    상기 식에서,
    R2, R3, R4, R5, R6, Y, n 및 p는 제 1 항에서 정의한 바와 같고,
    P는 아민 보호기이고,
    G는 할로겐, 하이드록시 또는 C1-6알카노일옥시이다.
  9. 제 4 항 또는 제 8 항에 있어서,
    화학식 4의 화합물이, 하기 화학식 17의 화합물을 하기 화학식 20의 화합물과 반응 시켜 하기 화학식 16의 화합물을 제조한 후 화학식 16의 화합물을 환원반응시켜 제조된 것임을 특징으로 하는 방법:
    Figure 112005067153720-pat00026
    Figure 112005067153720-pat00027
    Figure 112005067153720-pat00028
    상기 식에서,
    R4, R5, R6 및 p는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  10. 활성성분으로서 제 1 항의 화학식 1의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 암세포 성장 억제용 약학 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    세포 신호 전달 억제제, 유사 분열 억제제, 알킬화제, 항-대사제, 삽입 항생제, 성장 인자 억제제, 세포 주기 억제제, 토포아이소머라제 억제제, 생물 반응 개질제, 항-호르몬제 및 항-안드로젠으로 이루어진 군으로부터 선택된 항암제와 병용 투여되는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  12. 제 10 항에 있어서,
    상기 암세포가 상피세포 성장인자에 의해 성장이 유발되는 것임을 특징으로 하는, 약학 조성물.
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