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Die
vorliegende Erfindung betrifft substituierte 4-Amino-chinazolin-Derivate,
Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen
sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln.
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Schmerz
gehört
zu den Basissymptomen in der Klinik. Es besteht ein weltweiter Bedarf
an wirksamen Schmerztherapien. Der dringende Handlungsbedarf für eine patientengerechte
und zielorientierte Behandlung chronischer und nichtchronischer
Schmerzzustände,
wobei hierunter die erfolgreiche und zufrieden stellende Schmerzbehandlung
für den
Patienten zu verstehen ist, dokumentiert sich auch in der großen Anzahl
von wissenschaftlichen Arbeiten, die auf dem Gebiet der angewandten
Analgetik bzw. der Grundlagenforschung zur Nozizeption in letzter
Zeit erschienen sind.
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Klassische
Opioide, wie beispielsweise Morphin, sind bei der Therapie starker
bis sehr starker Schmerzen wirksam, führen jedoch oftmals zu unerwünschten
Begleiterscheinungen wie beispielsweise Atemdepression, Erbrechen,
Sedierung, Obstipation oder Toleranzentwicklung. Des Weiteren sind
sie bei neuropathischen Schmerzen, unter denen insbesondere Tumorpatienten
leiden, häufig
nicht ausreichend wirksam.
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Eine
Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand daher darin, neue Verbindungen
zur Verfügung
zu stellen, die sich insbesondere als pharmazeutische Wirkstoffe
in Arzneimitteln eignen, bevorzugt in Arzneimitteln zur Behandlung
von Schmerzen.
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Es
wurde nun überraschenderweise
gefunden, dass sich die substituierten 4-Amino-chinazolin-Derivate der nachstehend
angegebenen allgemeinen Formel I zur mGluR5-Rezeptor-Regulation
eignen und daher insbesondere als pharmazeutische Wirkstoffe in
Arzneimitteln zur Prophylaxe und/oder Behandlung von mit diesen
Rezeptoren bzw. Prozessen in Verbindung stehenden Störungen oder
Erkrankungen eingesetzt werden können.
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Ein
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher substituierte 4-Amino-chinazolin-Derivate
der allgemeinen Formel I,
worin
T für CR
11, N, S oder O steht;
U für CR
12 N, S oder O steht;
V für CR
13, N, S oder O steht;
W für CR
14 oder N steht;
n für 0 oder 1 steht;
R
1 und R
2, unabhängig voneinander,
jeweils für
H; -C(=O)-OH; -C(=O)-H; -C(=O)-R
15; -C(=O)-O-R
16; -C(=O)-NH
2; -C(=O)-NH-R
17;
-C(=S)-NH-R
17; -C(=O)-NR
18R
19; -C(=S)-NR
18R
19; -S(=O)-R
20; -S(=O)
2-R
21; unsubstituiertes
oder wenigstens einfach substituiertes Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl;
unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes Heteroalkyl,
Heteroalkenyl oder Heteroalkinyl; unsubstituiertes oder wenigstens
einfach substituiertes Cycloalkyl oder Cycloalkenyl; unsubstituiertes
oder wenigstens einfach substituiertes Heterocycloalkyl oder Heterocycloalkenyl;
unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes -(Alkylen)-Cycloalkyl,
-(Alkenylen)-Cycloalkyl, -(Alkinylen)-Cycloalkyl, -(Alkylen)-Cycloalkenyl,
-(Alkenylen)-Cycloalkenyl
oder -(Alkinylen)-Cycloalkenyl; unsubstituiertes oder wenigstens
einfach substituiertes -(Heteroalkylen)-Cycloalkyl, -(Heteroalkenylen)-Cycloalkyl,
-(Heteroalkylen)-Cycloalkenyl oder -(Heteroalkenylen)-Cycloalkenyl;
unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes -(Alkylen)-Heterocycloalkyl,
-(Alkenylen)-Heterocycloalkyl,
-(Alkinylen)-Heterocycloalkyl, -(Alkylen)-Heterocycloalkenyl, -(Alkenylen)-Heterocycloalkenyl
oder -(Alkinylen)-Heterocycloalkenyl; unsubstituiertes oder wenigstens
einfach substituiertes -(Heteroalkylen)-Neterocycloalkyl, -(Heteroalkenylen)-Heterocycloalkyl,
-(Heteroalkylen)-Heterocycloalkenyl oder -(Heteroalkenylen)-Heterocycloalkenyl;
Aryl, das unsubstituiert oder mit ggf. 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten
unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -NO
2,
-OH, -SH, -NH
2, -C(=O)-OH, -C
1-5-Alkyl, -(CH
2)-O-C
1-5-Alkyl,
-C
2-5-Alkenyl, -C
2-5-Alkinyl,
-C≡C-Si(CH
3)
3, -C≡C-Si(C
2H
5)
3,
-S-C
1-5-Alkyl,
-S-Phenyl, -S-CH
2-Phenyl, -O-C
1-5-Alkyl,
-O-Phenyl, -O-CH
2-Phenyl, -CF
3,
-CHF
2, -CH
2F, -O-CF
3, -O-CHF
2, -O-CH
2F, -C(=O)-CF
3, -S-CF
3, -S-CHF
2, -S-CH
2F, -S(=O)
2-Phenyl,
-S(=O)
2-C
1-5-Alkyl,
-S(=O)-C
1-5-Alkyl, -NH-C
1-5-Alkyl, N(C
1-5-Alkyl)
2, -C(=O)-O-C
1-5-Alkyl, -C(=O)-H, -C(=O)-C
1-5-Alkyl,
-CH
2-O-C(=O)-Phenyl, -O-C(=O)-Phenyl, -NH-S(=O)
2-C
1-5-Alkyl, -NH-C(=O)-C
1-5-Alkyl, -C(=O)-NH
2,
-C(=O)-NH-C
1-5-Alkyl, -C(=O)-N(C
1-5-Alkyl)
2, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl,
Cyclohexyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Pyrazolyl, Phenyl,
Furyl (Furanyl), Thiazolyl, Thiadiazolyl, Thiophenyl (Thienyl),
Benzyl und Phenethyl substituiert sein kann, wobei die zyklischen
Substituenten bzw. die zyklischen Reste dieser Substituenten selbst
mit ggf. 1, 2, 3, 4 oder 5, Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -NO
2,
-OH, -SH, -NH
2, -C(=O)-OH, -C
1-5-Alkyl,
-(CH
2)-O-C
1-5-Alkyl,
-C
2-5-Alkenyl, -C
2-5-Alkinyl,
-C≡C-Si(CH
3)
3, -C≡C-Si(C
2H
5)
3, -S-C
1-5-Alkyl, -S-Phenyl, -S-CH
2-Phenyl,
-O-C
1-5-Alkyl, -O-Phenyl, -O-CH
2-Phenyl, -CF
3, -CHF
2, -CH
2F, -O-CF
3, -O-CHF
2, -O-CH
2F, -C(=O)-CF
3, -S-CF
3, -S-CHF
2 und
-S-CH
2F substituiert sein können; unsubstituiertes
oder wenigstens einfach substituiertes Heteroaryl; unsubstituiertes
oder wenigstens einfach substituiertes -(Alkylen)-Aryl, -(Alkenylen)-Aryl,
-(Alkinylen)-Aryl, -(Heteroalkylen)-Aryl oder -(Heteroalkenylen)-Aryl;
oder unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes -(Alkylen)-Heteroaryl,
-(Alkenylen)-Heteroaryl, -(Alkinylen)-Heteroaryl, -(Heteroalkylen)-Heteroaryl
oder -(Heteroalkenylen)-Heteroaryl stehen;
oder R und R
2 zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom
für unsubstituiertes
oder wenigstens einfach substituiertes Heterocycloalkyl oder Heterocycloalkenyl
stehen;
R
3 für H; F; Cl; Br; I; -NO
2; -CN; -NH
2; -OH;
-SH; -C(=O)-OH; -C(=O)-H; -C(=O)-R
15; -C(=O)-O-R
16; -C(=O)-NH
2; -C(=O)-NH-R
17; -C(=S)-NH-R
17;
-C(=O)-NR
18R
19;
-C(=S)-NR
18R
19; -S(=O)-R
20; -S(=O)
2-R
21; -NH-R
22; -NR
23R
24; -O-R
25; -S-R
26; -O-C(=O)-R
27; -NH-C(=O)-H; -NH-C(=O)-R
28;
-NR
29-C(=O)-R
30;
-NH-C(=O)-NH-R
31; -NH-C(=S)-NH-R
32;
-NH-S(=O)
2-R
33;
-NR
34-S(=O)
2-R
35; unsubstituiertes oder wenigstens einfach
substituiertes Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl; unsubstituiertes oder
wenigstens einfach substituiertes Heteroalkyl, Heteroalkenyl oder
Heteroalkinyl; unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes
Cycloalkyl oder Cycloalkenyl; unsubstituiertes oder wenigstens einfach
substituiertes Heterocycloalkyl oder Heterocycloalkenyl; unsubstituiertes
oder wenigstens einfach substituiertes Aryl; unsubstituiertes oder
wenigstens einfach substituiertes Heteroaryl; unsubstituiertes oder
wenigstens einfach substituiertes -(Alkylen)-Aryl, -(Alkenylen)-Aryl,
-(Alkinylen)-Aryl, -(Heteroalkylen)-Aryl oder -(Heteroalkenylen)-Aryl;
oder unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes -(Alkylen)-Heteroaryl,
-(Alkenylen)-Heteroaryl, -(Alkinylen)-Heteroaryl, -(Heteroalkylen)-Heteroaryl
oder -(Heteroalkenylen)-Heteroaryl
steht;
R
4, R
5 und
R
6, unabhängig voneinander, jeweils für H; F;
Cl; Br; I; -NO
2; -CN; -NH
2;
-OH; -SH; -C(=O)-OH; -C(=O)-H; -C(=O)-R
15;
-C(=O)-O-R
16; -C(=O)-NH
2;
-C(=O)-NH-R
17; -C(=S)-NH-R
17;
-C(=O)-NR
18R
19; -C(=S)-NR
18R
19; -S(=O)-R
20; -S(=O)
2-R
21; -NH-R
22; -NR
23R
24; -O-R
25; -S-R
26; -O-C(=O)-R
27;
-NH-C(=O)-H; -NH-C(=O)-R
28; -NR
29-C(=O)-R
30;
-NH-C(=O)-NH-R
31; -NH-C(=S)-NH-R
32; -NH-S(=O)
2-R
33; -NR
34-S(=O)
2-R
35; unsubstituiertes oder wenigstens einfach
substituiertes Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl; unsubstituiertes oder
wenigstens einfach substituiertes Heteroalkyl, Heteroalkenyl oder
Heteroalkinyl; unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes
Cycloalkyl oder Cycloalkenyl; unsubstituiertes oder wenigstens einfach
substituiertes Heterocycloalkyl oder Heterocycloalkenyl; unsubstituiertes
oder wenigstens einfach substituiertes Aryl; unsubstituiertes oder
wenigstens einfach substituiertes Heteroaryl; unsubstituiertes oder
wenigstens einfach substituiertes -(Alkylen)-Aryl, -(Alkenylen)-Aryl,
-(Alkinylen)-Aryl, -(Heteroalkylen)-Aryl oder -(Heteroalkenylen)-Aryl; oder
unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes -(Alkylen)-Heteroaryl,
-(Alkenylen)-Heteroaryl, -(Alkinylen)-Heteroaryl, -(Heteroalkylen)-Heteroaryl
oder -(Heteroalkenylen)-Heteroaryl stehen;
R
7 und
R
8, unabhängig voneinander, jeweils für H; F;
Cl; Br; I; -NO
2; -CN; -NH
2;
-OH; -SH; -C(=O)-OH; -C(=O)-H; -C(=O)-R
15;
-C(=O)-O-R
16; -C(=O)-NH
2;
-C(=O)-NH-R
17; -C(=S)-NH-R
17;
-C(=O)-NR
18R
19; -C(=S)-NR
18R
19; -S(=O)-R
20; -S(=O)
2-R
21; -NH-R
22; NR
23R
24; -O-R
25; -S-R
26; -O-C(=O)-R
27; -NH-C(=O)-H; -NH-C(=O)-R
28;
-NR
29-C(=O)-R
30; -NH-C(=O)-NH-R
31; -NH-C(=S)-NH-R
32;
-NH-S(=O)
2-R
33;
-NR
34-S(=O)
2-R
35; unsubstituiertes oder wenigstens einfach
substituiertes Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl; unsubstituiertes oder
wenigstens einfach substituiertes Heteroalkyl, Heteroalkenyl oder
Heteroalkinyl; unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes
Cycloalkyl oder Cycloalkenyl; unsubstituiertes oder wenigstens einfach
substituiertes Heterocycloalkyl oder Heterocycloalkenyl; unsubstituiertes
oder wenigstens einfach substituiertes Aryl; unsubstituiertes oder
wenigstens einfach substituiertes Heteroaryl; unsubstituiertes oder
wenigstens einfach substituiertes -(Alkylen)-Aryl, -(Alkenylen)-Aryl,
-(Alkinylen)-Aryl, -(Heteroalkylen)-Aryl oder -(Heteroalkenylen)-Aryl; oder
unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes -(Alkylen)-Heteroaryl,
-(Alkenylen)-Heteroaryl, -(Alkinylen)-Heteroaryl, -(Heteroalkylen)-Heteroaryl
oder -(Heteroalkenylen)-Heteroaryl stehen;
R
9 für H; -C(=O)-OH;
-C(=O)-H; -C(=O)-R
15; -C(=O)-O-R
16; -C(=O)-NH
2; -C(=O)-NH-R
17;
-C(=S)-NH-R
17; -C(=O)-NR
18R
19; -C(=S)-NR
18R
19; -S(=O)-R
20; -S(=O)
2-R
21; unsubstituiertes
oder wenigstens einfach substituiertes Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl;
unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes Heteroalkyl,
Heteroalkenyl oder Heteroalkinyl; unsubstituiertes oder wenigstens
einfach substituiertes Cycloalkyl oder Cycloalkenyl; unsubstituiertes
oder wenigstens einfach substituiertes Heterocycloalkyl oder Heterocycloalkenyl;
unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes -(Alkylen)-Cycloalkyl,
-(Alkenylen)-Cycloalkyl, -(Alkinylen)-Cycloalkyl, -(Alkylen)-Cycloalkenyl,
-(Alkenylen)-Cycloalkenyl oder -(Alkinylen)-Cycloalkenyl; unsubstituiertes
oder wenigstens einfach substituiertes -(Heteroalkylen)-Cycloalkyl,
-(Heteroalkenylen)-Cycloalkyl, -(Heteroalkylen)-Cycloalkenyl oder
-(Heteroalkenylen)-Cycloalkenyl;
unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes -(Alkylen)-Heterocycloalkyl,
-(Alkenylen)-Heterocycloalkyl, -(Alkinylen)-Heterocycloalkyl, -(Alkylen)-Heterocycloalkenyl,
-(Alkenylen)-Heterocycloalkenyl oder -(Alkinylen)-Heterocycloalkenyl;
unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes -(Heteroalkylen)-Heterocycloalkyl,
-(Heteroalkenylen)-Heterocycloalkyl, -(Heteroalkylen)-Heterocycloalkenyl
oder -(Heteroalkenylen)-Heterocycloalkenyl; unsubstituiertes oder
wenigstens einfach substituiertes Aryl; unsubstituiertes oder wenigstens
einfach substituiertes Heteroaryl; unsubstituiertes oder wenigstens
einfach substituiertes -(Alkylen)-Aryl, -(Alkenylen)-Aryl, -(Alkinylen)-Aryl,
-(Heteroalkylen)-Aryl oder -(Heteroalkenylen)-Aryl; oder unsubstituiertes
oder wenigstens einfach substituiertes -(Alkylen)-Heteroaryl, -(Alkenylen)-Heteroaryl,
-(Alkinylen)-Heteroaryl, -(Heteroalkylen)-Heteroaryl oder -(Heteroalkenylen)-Heteroaryl steht;
R
10 für
-C(=O)-OH; -C(=O)-N; -C(=O)-R
15; -C(=O)-O-R
16; -C(=O)-NH
2; -C(=O)-NH-R
17;
-C(=S)-NH-R
17; -C(=O)-NR
18R
19; -C(=S)-NR
18R
19; -S(=O)-R
20; -S(=O)
2-R
21; Alkyl, Alkenyl
oder Alkinyl, das jeweils mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -NO
2, -CN,
-SH, -NH
2, -N(C
1-5-Alkyl)
2, -N(C
1-5-Alkyl)(Phenyl),
-N(C
1-5-Alkyl)(CH
2-Phenyl),
-N(C
1-5-Alkyl)(CH
2-CH
2-Phenyl), -NH-C(=O)-O-C
1-5-Alkyl, -C(=O)-H, -C(=O)-C
1-5-Alkyl,
-C(=O)-Phenyl, -C(=S)-C
1-5-Alkyl, -C(=S)-Phenyl, -C(=O)-OH,
-C(=O)-O-C
1-5-Alkyl, -C(=O)-O-Phenyl, -C(=O)-NH
2, -C(=O)-NH-C
1-5-Alkyl,
-C(=O)-N(C
1-5-Alkyl)
2, -S(=O)-C
1-5-Alkyl,
-S(=O)-Phenyl, -S(=O)
2-Phenyl, -S(=O)
2-NH
2 und -SO
3H substituiert ist, wobei die Phenyl-Reste
mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -CF
3,
-OH, -NH
2, -O-CF
3, -SH, -O-CH
3, -O-C
2H
5, -O-C
3H
7, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl,
2-Butyl, Isobutyl
und tert-Butyl substituiert sein können; unsubstituiertes oder
wenigstens einfach substituiertes Heteroalkenyl oder Heteroalkinyl;
unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes Cycloalkyl
oder Cycloalkenyl; unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes
Heterocycloalkyl oder Heterocycloalkenyl; unsubstituiertes oder
wenigstens einfach substituiertes -(Alkylen)-Cycloalkyl, -(Alkenylen)-Cycloalkyl,
-(Alkinylen)-Cycloalkyl, -(Alkylen)-Cycloalkenyl, -(Alkenylen)-Cycloalkenyl oder
-(Alkinylen)-Cycloalkenyl; unsubstituiertes oder wenigstens einfach
substituiertes -(Heteroalkylen)-Cycloalkyl, -(Heteroalkenylen)-Cycloalkyl,
-(Heteroalkylen)-Cycloalkenyl oder -(Heteroalkenylen)-Cycloalkenyl;
unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes -(Alkylen)-Heterocycloalkyl,
-(Alkenylen)-Heterocycloalkyl,
-(Alkinylen)-Heterocycloalkyl, -(Alkylen)-Heterocycloalkenyl, -(Alkenylen)-Heterocycloalkenyl
oder -(Alkinylen)-Heterocycloalkenyl; unsubstituiertes oder wenigstens
einfach substituiertes -(Heteroalkylen)-Heterocycloalkyl, -(Heteroalkenylen)-Heterocycloalkyl,
-(Heteroalkylen)-Heterocycloalkenyl oder -(Heteroalkenylen)-Heterocycloalkenyl;
unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes Aryl; unsubstituiertes
oder wenigstens einfach substituiertes Heteroaryl; unsubstituiertes
oder wenigstens einfach substituiertes -(Alkylen)-Aryl, -(Alkenylen)-Aryl, -(Alkinylen)-Aryl,
-(Heteroalkylen)-Aryl oder -(Heteroalkenylen)-Aryl; oder unsubstituiertes
oder wenigstens einfach substituiertes -(Alkylen)-Heteroaryl, -(Alkenylen)-Heteroaryl,
-(Alkinylen)-Heteroaryl, -(Heteroalkylen)-Heteroaryl oder -(Heteroalkenylen)-Heteroaryl
steht;
oder R
9 und R
10 zusammen
mit dem sie verbindenden Stickstoffatom einen Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Imidazolidinyl, Azepanyl, Pyrrolyl, Diazepanyl,
Isothioazolidinyl, (2,3)-Dihydro-1H-isoindolyl, Indolinyl, Octahydro-1H-isoindolyl,
(2,3)-Dihydropyrrolyl, (2,5)-Dihydropyrrolyl, 8-Azaspiro[4.5]decyl, 8-Azaspiro[4.5]decan-7,9-dionyl,
Isoindolin-1,3-dionyl, Pyrrolidin-2,5-dionyl, Morpholin-3,5-dionyl, 1H-Pyrrol-2,5-dionyl, Piperidin-2,6-dionyl,
Hexahydro-2H-isoindolin-1,3-dionyl, Pyrrolidin-2-onyl und 1,1-Dioxo-1λ
6-isothiazolidinyl bilden,
der jeweils unsubstituiert oder mit ggf. 1, 2, 3, 4- oder 5 Substituenten
unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -CF
3,
-OH, -NH
2, -O-CF
3,
-SH, -O-C
1-5-Alkyl, -O-Phenyl, -O-CH
2-Phenyl,
-(CH
2)-O-C
1-5-Alkyl,
-S-C
1-5-Alkyl, -S-Phenyl, -S-CH
2-Phenyl,
-C
1-5-Alkyl, -C
2-5-Alkenyl, -C
2-5-Alkinyl, -C≡C-Si(CH
3)
3, -C≡C-Si(C
2H
5)
3,
-C(=O)-O-C
1-5-Alkyl, -C(=O)-CF
3,
-S(=O)
2-C
1-5-Alkyl,
-S(=O)-C
1-5-Alkyl, -S(=O)
2-Phenyl,
Thioxo (=S), -N(C
1-5-Alkyl)
2, -N(H)(C
1-5-Alkyl), -NO
2,
-S-CF
3, -C(=O)-OH, -NH-S(=O)
2-C
1-5-Alkyl, -NH-C(=O)-C
1-5-Alkyl,
-NH-C(=O)-CF
3, -C(=O)-H, -C(=O)-C
1-5-Alkyl, -C(=O)-NH
2,
-C(=O)-N(C
1-5-Alkyl)
2, -C(=O)-N(H)(C
1-5-Alkyl) und Phenyl substituiert sein kann,
wobei die Phenyl-Reste jeweils unsubstituiert oder mit 1, 2, 3,
4 oder 5 Substituenten unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -CF
3,
-OH, -NH
2, -O-CF
3,
-SH, -O-C
1-5-Alkyl, -O-Phenyl, -O-CH
2-Phenyl, -(CH
2)-O-C
1-5-Alkyl, -S-C
1-5-Alkyl, -S-Phenyl, -S-CH
2-Phenyl,
-C
1-5-Alkyl, -C
2-5-Alkenyl,
-C
2-5-Alkinyl,
-C≡C-Si(CH
3)
3, -C≡C-Si(C
2H
5)
3, -C(=O)-O-C
1-5-Alkyl und -C(=O)-CF
3 substituiert
sein können,
wobei die vorstehend genannten Phenyl-Reste mit 1, 2, 3, 4 oder
5 Substituenten unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -CF
3,
-OH, -NH
2, -O-CF
3,
-SH, -O-CH
3, -O-C
2H
5, -O-C
3H
7, Methyl, Ethyl,
n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl substituiert
sein können;
und
sofern R
1 für einen Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus unsubstituiertem C
1-12-Alkyl,
Cyclopropyl und Cyclobutyl steht, vorzugsweise für einen Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl,
Isobutyl, 2-Butyl, tert-Butyl und Cyclopropyl steht, R
10 zusätzlich für H, unsubstituiertes
Alkyl oder unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes
Heteroalkyl stehen kann;
R
11, R
12, R
13 und R
14, unabhängig
voneinander, jeweils für
H; F; Cl; Br; I; -NO
2; -CN; -NH
2;
-OH; -SH; -C(=O)-OH; -C(=O)-H; -C(=O)-R
15;
-C(=O)-O-R
16; -C(=O)-NH
2;
-C(=O)-NH-R
17; -C(=S)-NH-R
17; -C(=O)-NR
18R
19; -C(=S)-NR
18R
19; -S(=O)-R
20; -S(=O)
2-R
21; -NH-R
22; -NR
23R
24; -O-R
25; -S-R
26; -O-C(=O)-R
27; -NH-C(=O)-H; -NH-C(=O)-R
28; -NR
29-C(=O)-R
30; -NH-C(=O)-NH-R
31; -NH-C(=S)-NH-R
32;
-NH-S(=O)
2-R
33; -NR
34-S(=O)
2-R
35; unsubstituiertes oder wenigstens einfach
substituiertes Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl; unsubstituiertes oder
wenigstens einfach substituiertes Heteroalkyl, Heteroalkenyl oder
Heteroalkinyl; unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes
Cycloalkyl oder Cycloalkenyl; unsubstituiertes oder wenigstens einfach
substituiertes Heterocycloalkyl oder Heterocycloalkenyl; unsubstituiertes
oder wenigstens einfach substituiertes Aryl; unsubstituiertes oder
wenigstens einfach substituiertes Heteroaryl; unsubstituiertes oder
wenigstens einfach substituiertes -(Alkylen)-Aryl, -(Alkenylen)-Aryl,
-(Alkinylen)-Aryl, -(Heteroalkylen)-Aryl oder -(Heteroalkenylen)-Aryl;
oder unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes -(Alkylen)-Heteroaryl,
-(Alkenylen)-Heteroaryl, -(Alkinylen)-Heteroaryl, -(Heteroalkylen)-Heteroaryl
oder -(Heteroalkenylen)-Heteroaryl stehen;
R
15 für -C(=O)-O-R
16; unsubstituiertes oder wenigstens einfach
substituiertes Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl; unsubstituiertes oder
wenigstens einfach substituiertes Heteroalkyl, Heteroalkenyl oder
Heteroalkinyl; unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes
Cycloalkyl oder Cycloalkenyl; unsubstituiertes oder wenigstens einfach
substituiertes Heterocycloalkyl oder Heterocycloalkenyl; unsubstituiertes
oder wenigstens einfach substituiertes -(Alkylen)-Cycloalkyl, -(Alkenylen)-Cycloalkyl,
-(Alkinylen)-Cycloalkyl, -(Alkylen)-Cycloalkenyl, -(Alkenylen)-Cycloalkenyl
oder -(Alkinylen)-Cycloalkenyl; unsubstituiertes oder wenigstens
einfach substituiertes -(Heteroalkylen)-Cycloalkyl, -(Heteroalkenylen)-Cycloalkyl,
-(Heteroalkylen)-Cycloalkenyl
oder -(Heteroalkenylen)-Cycloalkenyl; unsubstituiertes oder wenigstens
einfach substituiertes -(Alkylen)-Heterocycloalkyl, -(Alkenylen)-Heterocycloalkyl,
-(Alkinylen)-Heterocycloalkyl, -(Alkylen)-Heterocycloalkenyl, -(Alkenylen)-Heterocycloalkenyl
oder -(Alkinylen)-Heterocycloalkenyl; unsubstituiertes oder wenigstens
einfach substituiertes -(Heteroalkylen)-Heterocycloalkyl, -(Heteroalkenylen)-Heterocycloalkyl,
-(Heteroalkylen)-Heterocycloalkenyl oder -(Heteroalkenylen)-Heterocycloalkenyl;
unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes Aryl; unsubstituiertes
oder wenigstens einfach substituiertes Heteroaryl; unsubstituiertes
oder wenigstens einfach substituiertes -(Alkylen)-Aryl, -(Alkenylen)-Aryl,
-(Alkinylen)-Aryl, -(Heteroalkylen)-Aryl oder -(Heteroalkenylen)-Aryl;
oder unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes -(Alkylen)-Heteroaryl,
-(Alkenylen)-Heteroaryl, -(Alkinylen)-Heteroaryl, -(Heteroalkylen)-Heteroaryl
oder -(Heteroalkenylen)-Heteroaryl steht;
und R
16,
R
17, R
18, R
19, R
20, R
21, R
22, R
23, R
24, R
25, R
26, R
27, R
28, R
29, R
30, R
31, R
32, R
33, R
34 und R
35, unabhängig voneinander,
jeweils für
unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes Alkyl, Alkenyl
oder Alkinyl; unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes
Heteroalkyl, Heteroalkenyl oder Heteroalkinyl; unsubstituiertes
oder wenigstens einfach substituiertes Cycloalkyl oder Cycloalkenyl;
unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes Heterocycloalkyl
oder Heterocycloalkenyl; unsubstituiertes oder wenigstens einfach
substituiertes -(Alkylen)-Cycloalkyl, -(Alkenylen)-Cycloalkyl, -(Alkinylen)-Cycloalkyl,
-(Alkylen)-Cycloalkenyl,
-(Alkenylen)-Cycloalkenyl oder -(Alkinylen)-Cycloalkenyl; unsubstituiertes
oder wenigstens einfach substituiertes -(Heteroalkylen)-Cycloalkyl,
-(Heteroalkenylen)-Cycloalkyl, -(Heteroalkylen)-Cycloalkenyl oder
-(Heteroalkenylen)-Cycloalkenyl;
unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes -(Alkylen)-Heterocycloalkyl,
-(Alkenylen)-Heterocycloalkyl, -(Alkinylen)-Heterocycloalkyl, -(Alkylen)-Heterocycloalkenyl,
-(Alkenylen)-Heterocycloalkenyl oder -(Alkinylen)-Heterocycloalkenyl;
unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes -(Heteroalkylen)-Heterocycloalkyl,
-(Heteroalkenylen)-Heterocycloalkyl, -(Heteroalkylen)-Heterocycloalkenyl oder
-(Heteroalkenylen)-Heterocycloalkenyl; unsubstituiertes oder wenigstens
einfach substituiertes Aryl; unsubstituiertes oder wenigstens einfach
substituiertes Heteroaryl; unsubstituiertes oder wenigstens einfach
substituiertes -(Alkylen)-Aryl, -(Alkenylen)-Aryl, -(Alkinylen)-Aryl,
-(Heteroalkylen)-Aryl oder -(Heteroalkenylen)-Aryl; oder unsubstituiertes
oder wenigstens einfach substituiertes -(Alkylen)-Heteroaryl, -(Alkenylen)-Heteroaryl,
-(Alkinylen)-Heteroaryl, -(Heteroalkylen)-Heteroaryl oder -(Heteroalkenylen)-Heteroaryl stehen;
jeweils
ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren
oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung
von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren,
in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form
entsprechender Salze oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
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Der
Begriff „Alkyl" umfaßt im Sinne
der vorliegenden Erfindung azyklische gesättigte Kohlenwasserstoffreste,
die verzweigt oder geradkettig sowie unsubstituiert oder wenigstens
einfach substituiert sein können mit
wie im Fall von C1-12-Alkyl 1 bis 12 (d.
h. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 oder 12) C-Atomen bzw. mit
wie im Fall von C1-6-Alkyl 1 bis 6 (d. h. 1, 2, 3, 4, 5 oder
6) C-Atomen. Sofern einer oder mehrere der Substituenten für einen
Alkyl-Rest stehen oder einen Alkyl-Rest aufweisen, der einfach oder
mehrfach substituiert ist, kann dieser bevorzugt mit ggf. 1, 2,
3, 4 oder 5, besonders bevorzugt mit 1, 2 oder 3, Substituenten
unabhängig voneinander
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -NO2,
-CN, -OH, -SH, -NH2, -N(C1-5-Alkyl)2, -N(C1-5-Alkyl)(Phenyl),
-N(C1-5-Alkyl)(CH2-Phenyl),
-N(C1-5-Alkyl)(CH2-CH2-Phenyl),
-NH-C(=O)-O-C1-5-Alkyl, -C(=O)-H, -C(=O)-C1-5-Alkyl, -C(=O)-Phenyl, C(=S)-C1-5-Alkyl, -C(=S)-Phenyl, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-C1-5-Alkyl, -C(=O)-O-Phenyl, C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-5-Alkyl,
-C(=O)-N(C1-5-Alkyl)2,
-S(=O)-C1-5-Alkyl, -S(=O)-Phenyl, -S(=O)2-C1-5-Alkyl, -S(=O)2-Phenyl, -S(=O)2-NH2 und -SO3H substituiert
sein, wobei die vorstehend genannten C1-5-Alkyl-Reste
jeweils linear oder verzweigt sein können und die vorstehend genannten
Phenyl-Reste bevorzugt mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -CF3,
-OH, -NH2, -O-CF3,
-SH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl,
2-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl substituiert sein können. Besonders
bevorzugte Substituenten können unabhängig voneinander
ausgewählt
werden aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -NO2,
-CN, -OH, -SH, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(CH3)(C2H5),
-C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-C(CH3)3 und -NH-C(=O)-O-C(CH3)3.
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Als
geeignete C1-12-Alkyl-Reste, die unsubstituiert
oder einfach oder mehrfach substituiert sein können, seien beispielsweise
Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, 2-Butyl, tert-Butyl,
n-Pentyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl, iso-Pentyl, neo-Pentyl, n-Hexyl, 2-Hexyl,
3-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, -C(H)(C2H5)2, -C(H)(n-C3H7)2 und -CH2-CH2-C(H)(CH3)-(CH2)3-CH3 genannt.
Als geeignete C1-6-Alkyl-Reste seien beispielsweise
Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, 2-Butyl,
tert-Butyl, n-Pentyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl, iso-Pentyl, neo-Pentyl, n-Hexyl,
2-Hexyl und 3-Hexyl genannt.
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Unter
mehrfach substituierten Alkyl-Resten sind solche Alkyl-Reste zu
verstehen, die entweder an verschiedenen oder an gleichen C-Atomen
mehrfach, bevorzugt zwei- oder
dreifach, substituiert sind, beispielsweise dreifach am gleichen
C-Atom wie im Fall von -CF3 oder an verschiedenen
Stellen wie im Fall von -(CHCl)-(CH2F).
Die Mehrfachsubstitution kann mit dem gleichen oder mit verschiedenen
Substituenten erfolgen. Als geeignete substituierte Alkyl-Reste
seien beispielsweise -CF3, -CF2H,
-CFH2, -CH2Cl, -(CH2)-OH, -(CH2)-NH2, -(CH2)-CN, -(CH2)-(CF3), -(CH2)-(CHF2), -(CH2)-(CH2F), -(CH2)-(CH2Cl), -(CH2)-(CH2)-OH, -(CH2)-(CH2)-NH2, -(CH2)-(CH2)-CN, -(CF2)-(CF3), -(CH2)-(CH2)-(CF3), -(CH2)-(CH2)-(CH2)-OH, -(CH2)-N(CH3)2, -(CH2)-(CH2)-(CH2)-Cl, -(CH2)-(CH2)-(CH2)-(CH2)-Cl, -(CH2)-C(=O)-OH, -(CH2)-(CH2)-C(=O)-OH, -(CH2)-C(=O)-O-CH3 und
-(CH2)-(CH2)-NH-C(=O)-O-C(CH3)3 genannt.
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Der
Begriff „Alkenyl" umfaßt im Sinne
der vorliegenden Erfindung azyklische ungesättigte Kohlenwasserstoffreste,
die verzweigt oder geradkettig sowie unsubstituiert oder wenigstens
einfach substituiert sein können
und wenigstens eine Doppelbindung, bevorzugt 1, 2 oder 3 Doppelbindungen,
aufweisen, mit wie im Fall von C2-12-Alkenyl
2 bis 12 (d. h. 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 oder 12) C-Atomen
bzw. mit wie im Fall von C2-6-Alkenyl 2
bis 6 (d. h. 2, 3, 4, 5 oder 6) C-Atomen. Sofern einer oder mehrere
der Substituenten für
einen Alkenyl-Rest stehen oder einen Alkenyl-Rest aufweisen, der
einfach oder mehrfach substituiert ist, kann dieser bevorzugt mit
ggf. 1, 2, 3, 4 oder 5, besonders bevorzugt mit 1, 2 oder 3, Substituenten
unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -NO2,
-CN, -OH, -SH, -NH2, -N(C1-5-Alkyl)2, -N(C1-5-Alkyl)(Phenyl),
-N(C1-5-Alkyl)(CH2-Phenyl), -N(C1-5-Alkyl)(CH2-CH2-Phenyl), -NH-C(=O)-O-C1-5-Alkyl, -C(=O)-H, -C(=O)-C1-5-Alkyl,
-C(=O)-Phenyl, -C(=S)-C1-5-Alkyl, -C(=S)-Phenyl,
-C(=O)-OH, -C(=O)-O-C1-5-Alkyl, -C(=O)-O-Phenyl,
-C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-5-Alkyl,
-C(=O)-N(C1-5-Alkyl)2, -S(=O)-C1-5-Alkyl, -S(=O)-Phenyl, -S(=O)2-C1-5-Alkyl, -S(=O)2-Phenyl,
-S(=O)2-NH2 und
-SO3H substituiert sein, wobei die vorstehend
genannten C1-5-Alkyl-Reste jeweils linear oder verzweigt
sein können
und die vorstehend genannten Phenyl-Reste bevorzugt mit 1, 2, 3,
4 oder 5 Substituenten unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -CF3,
-OH, -NH2, -O-CF3, -SH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl,
2-Butyl, Isobutyl
und tert-Butyl substituiert sein können. Besonders bevorzugte
Substituenten können unabhängig voneinander
ausgewählt
werden aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -NO2,
-CN, -OH, -SH, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2 und -N(CH3)(C2H5).
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Als
geeignete C2-12-Alkenyl-Reste seien beispielsweise
Ethenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl,
1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl,
4-Pentenyl, Hexenyl,
-CH=C(CH3)2, -CH=CH-CH=CH-CH3 und -CH2-CH2-CH=CH2 genannt.
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Unter
mehrfach substituierten Alkenyl-Resten sind solche Alkenyl-Reste
zu verstehen, die entweder an verschiedenen oder an gleichen C-Atomen
mehrfach, bevorzugt zweifach, substituiert sind, beispielsweise zweifach
am gleichen C-Atom wie im Fall von -CH=CCl2 oder
an verschiedenen Stellen wie im Fall von -CCl=CH-(CH2)-NH2. Die Mehrfachsubstitution kann mit dem
gleichen oder mit verschiedenen Substituenten erfolgen. Als geeignete
substituierte Alkenyl-Reste seien beispielsweise -CH=CH-(CH2)-OH, -CH=CH-(CH2)-NH2 und -CH=CH-CN genannt.
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Der
Begriff „Alkinyl" umfaßt im Sinne
der vorliegenden Erfindung azyklische ungesättigte Kohlenwasserstoffreste,
die verzweigt oder geradkettig sowie unsubstituiert oder wenigstens
einfach substituiert sein können
und wenigstens eine Dreifachbindung, bevorzugt 1 oder 2 Dreifachbindungen,
aufweisen, mit wie im Fall von C2-12-Alkinyl
2 bis 12 (d. h. 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 oder 12) C-Atomen
bzw. mit wie im Fall von C2-6-Alkinyl 2
bis 6 (d. h. 2, 3, 4, 5 oder 6) C-Atomen. Sofern einer oder mehrere
der Substituenten für
einen Alkinyl-Rest stehen oder einen Alkinyl-Rest aufweisen, der
einfach oder mehrfach substituiert ist, kann dieser bevorzugt mit ggf.
1, 2, 3, 4 oder 5, besonders bevorzugt mit ggf. 1 oder 2, Substituenten
unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -NO2,
-CN, -OH, -SH, -NH2, -N(C1-5-Alkyl)2, -N(C1-5-Alkyl)(Phenyl),
-N(C1-5-Alkyl)(CH2-Phenyl),
-N(C1-5-Alkyl)(CH2-CH2-Phenyl), -NH-C(=O)-O-C1-5-Alkyl, -C(=O)-H, -C(=O)-C1-5-Alkyl,
-C(=O)-Phenyl, -C(=S)-C1-5-Alkyl, -C(=S)-Phenyl,
-C(=O)-OH, -C(=O)-O-C1-5-Alkyl, -C(=O)-O-Phenyl,
-C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-5-Alkyl,
-C(=O)-N(C1-5-Alkyl)2,
-S(=O)-C1-5-Alkyl, -S(=O)-Phenyl, -S(=O)2-C1-5-Alkyl, -S(=O)2-Phenyl,
-S(=O)2-NH2 und
-SO3H substituiert sein, wobei die vorstehend
genannten C1-5-Alkyl-Reste jeweils linear
oder verzweigt sein können
und die vorstehend genannten Phenyl-Reste bevorzugt mit 1, 2, 3,
4 oder 5 Substituenten unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -CF3,
-OH, -NH2, -O-CF3,
-SH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl,
2-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl substituiert sein können. Besonders
bevorzugte Substituenten können unabhängig voneinander
ausgewählt
werden aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -NO2,
-CN, -OH, -SH, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2 und -N(CH3)(C2H5).
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Als
geeignete C2-12-Alkinyl-Reste seien beispielsweise
Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl,
1-Pentinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl und Hexinyl genannt.
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Unter
mehrfach substituierten Alkinyl-Resten sind solche Alkinyl-Reste
zu verstehen, die entweder an verschiedenen C-Atomen mehrfach substituiert
sind, beispielsweise zweifach an verschiedenen C-Atomen wie im Fall
von -CHCl-C≡CCl.
Als geeignete substituierte Alkinyl-Reste seien beispielsweise -C≡C-F, -C≡C-Cl und -C≡C-I genannt.
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Der
Begriff "Heteroalkyl" bezeichnet einen
wie vorstehend beschriebenen Alkyl-Rest, in dem ein oder mehrere
C-Atome jeweils durch ein Heteroatom unabhängig voneinander ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff (NH)
ersetzt wurden. Heteroalkyl-Reste können bevorzugt 1, 2 oder 3
Heteroatom(e) unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff
(NH) als Kettenglied(er) aufweisen. Heteroalkyl- Reste können bevorzugt 2- bis 12-gliedrig, besonders
bevorzugt 2- bis 6-gliedrig, sein.
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Als
geeignete Heteroalkyl-Reste, die unsubstituiert oder einfach oder
mehrfach substituiert sein können,
seien beispielsweise -CH2-O-CH3,
-CH2-O-C2H5, -CH2-O-CH(CH3)2, -CH2-O-C(CH3)3, -CH2-S-CH3, -CH2-S-C2H5, -CH2-S-CH(CH3)2, -CH2-S-C(CH3)3, -CH2-NH-CH3, -CH2-NH-C2H5, -CH2-NH-CH(CH3)2, -CH2-NH-C(CH3)3, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-C2H5,
-CH2-CH2-O-CH(CH3)2, -CH2-CH2-O-C(CH3)3, -CH2-CH2-S-CH3, -CH2-CH2-S-C2H5,
-CH2-CH2-S-CH(CH3)2, -CH2-CH2-S-C(CH3)3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-NH-C2H5,
-CH2-CH2-NH-CH(CH3)2, -CH2-CH2-NH-C(CH3)3, -CH2-S-CH2-O-CH3, -CH2-O-CH2-O-C2H5, -CH2-O-CH2-O-CH(CH3)2, -CH2-S-CH2-O-C(CH3)3, -CH2-O-CH2-S-CH3, -CH2-O-CH2-S-C2H5, -CH2-O-CH2-S-CH(CH3)2, -CH2-NH-CH2-S-C(CH3)3, -CH2-O-CH2-NH-CH3, -CH2-O-CH2-NH-C2H5, -CH2-O-CH2-NH-CH(CH3)2, -CH2-S-CH2-NH-C(CH3)3 und -CH2-CH2-C(H)(CH3)-(CH2)3-CH3 genannt.
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Als
geeignete substituierte Heteroalkyl-Reste seien beispielsweise -(CH2)-O-(CF3), -(CH2)-O-(CHF2), -(CH2)-O-(CH2F), -(CH2)-S-(CF3), -(CH2)-S-(CHF2), -(CH2)-S-(CH2F), -(CH2)-(CH2)-O-(CF3), -(CF2)-O-(CF3), -(CH2)-(CH2)-S-(CF3) und -(CH2)-(CH2)-(CH2)-O-(CF3) genannt.
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Der
Begriff "Heteroalkenyl" bezeichnet einen
wie vorstehend beschriebenen Alkenyl-Rest, in dem ein oder mehrere C-Atome
jeweils durch ein Heteroatom unabhängig voneinander ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff (NH)
ersetzt wurden. Heteroalkenyl-Reste können bevorzugt 1, 2 oder 3
Heteroatom(e) unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff
(NH) als Kettenglied(er) aufweisen. Heteroalkenyl-Reste können bevorzugt
2- bis 12-gliedrig, besonders bevorzugt 2- bis 6-gliedrig, sein.
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Als
geeignete Heteroalkenyl-Reste seien beispielsweise -CH2-O-CH=CH2, -CH=CH-O-CH=CH-CH3, -CH2-CH2-O-CH=CH2, -CH2-S-CH=CH2, -CH=CH-S-CH=CH-CH3, -CH2-CH2-S-CH=CH2, -CH2-NH-CH=CH2, -CH=CH-NH-CH=CH-CH3 und -CH2-CH2-NH-CH=CH2 genannt.
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Als
geeignete substituierte Heteroalkenyl-Reste seien beispielsweise
-CH2-O-CH=CH-(CH2)-OH, -CH2-S-CH=CH-(CH2)-NH2 und -CH2-NH-CH=CH-CN genannt.
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Der
Begriff "Heteroalkinyl" bezeichnet einen
wie vorstehend beschriebenen Alkinyl-Rest, in dem ein oder mehrere C-Atome
jeweils durch ein Heteroatom unabhängig voneinander ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff (NH)
ersetzt wurden. Heteroalkinyl-Reste können bevorzugt 1, 2 oder 3
Heteroatom(e) unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff
(NH) als Kettenglied(er) aufweisen. Heteroalkinyl-Reste können bevorzugt
2- bis 12-gliedrig, besonders bevorzugt 2- bis 6-gliedrig, sein.
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Als
geeignete Heteroalkinyl-Reste seien beispielsweise -CH2-O-C≡CH, -CH2-CH2-O-C≡CH, -CH2-O-C≡C-CH3, -CH2-CH2-O-C≡C-CH3, -CH2-S-C≡CH, -CH2-CH2-S-C≡CH, -CH2-S-C≡C-CH3, -CH2-CH2-S-C≡C-CH3 genannt.
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Als
geeignete substituierte Heteroalkinyl-Reste seien beispielsweise
-CH2-O-C≡C-Cl, -CH2-CH2-O-C≡C-I,
-CHF-O-C≡C-CH3, -CHF-CH2-O-C≡C-CH3, -CH2-S-C≡C-Cl, -CH2-CH2-S-C≡C-Cl, -CHF-S-C≡C-CH3, -CHF-CH2-S-C≡C-CH3 genannt.
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Der
Begriff „Cycloalkyl" bedeutet im Sinne
der vorliegenden Erfindung einen zyklischen gesättigten Kohlenwasserstoff-Rest
mit bevorzugt 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, besonders bevorzugt mit 3, 4,
5, 6 oder 7 C-Atomen, ganz besonders bevorzugt mit 5 oder 6 C-Atomen,
wobei der Rest unsubstituiert oder einfach substituiert oder mehrfach
gleich oder verschieden substituiert sein kann.
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Als
geeignete C3-9-Cycloalkyl-Reste, die unsubstituiert
oder einfach oder mehrfach substituiert sein können, seien beispielsweise
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl
und Cyclononyl genannt. Als geeignete C3-9-Cycloalkyl-Reste
seien Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl
genannt.
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Der
Begriff „Cycloalkenyl" bedeutet im Sinne
der vorliegenden Erfindung einen zyklischen ungesättigten
Kohlenwasserstoff-Rest mit bevorzugt 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen,
besonders bevorzugt mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen, ganz besonders
bevorzugt mit 5 oder 6 C-Atomen, der wenigstens eine Doppelbindung,
vorzugsweise eine Doppelbindung, aufweist und unsubstituiert oder
einfach substituiert oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert
sein kann.
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Als
geeignete C3-9-Cycloalkenyl-Reste, die unsubstituiert
oder einfach oder mehrfach substituiert sein können, seien Cyclobutenyl, Cyclopentenyl,
Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Cyclononenyl und Cyclooctenyl genannt.
Als geeignete C5-6-Cycloalkenyl-Reste seien Cyclopentenyl
und Cyclohexenyl genannt.
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Der
Begriff „Heterocycloalkyl" bedeutet im Sinne
der vorliegenden Erfindung einen zyklischen gesättigten Kohlenwasserstoff-Rest
mit bevorzugt 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, besonders bevorzugt mit 3, 4,
5, 6 oder 7 C-Atomen, ganz besonders bevorzugt mit 5 oder 6 C-Atomen,
in dem ein oder mehrere C-Atome jeweils durch ein Heteroatom unabhängig voneinander
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff
(NH) ersetzt wurden. Heterocycloalkyl-Reste können bevorzugt 1, 2 oder 3
Heteroatom(e) unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff
(NH) als Ringglied(er) aufweisen. Ein Heterocycloalkyl-Rest kann
unsubstituiert oder einfach substituiert oder mehrfach gleich oder
verschieden substituiert sein. Heterocycloalkyl-Reste können bevorzugt 3- bis 9-gliedrig,
besonders bevorzugt 3- bis 7-gliedrig, ganz besonders bevorzugt
5- bis 7-gliedrig, sein.
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Als
geeignete 3- bis 9-gliedrige Heterocycloalkyl-Reste, die unsubstituiert
oder einfach oder mehrfach substituiert sein können, seien beispielsweise
Imidazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothiophenyl, Pyrrolidinyl,
Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Thiomorpholinyl, Tetrahydropyranyl,
Oxetanyl, Azepanyl, Azocanyl, Diazepanyl, Dithiolanyl, (1,3)-Dioxolan-2-yl,
Isoxazolidinyl, Isothioazolidinyl, Pyrazolidinyl, Oxazolidinyl, (1,2,4)-Oxadiazolidinyl,
(1,2,4)-Thiadiazolidinyl, (1,2,4)-Triazolidin-3-yl, (1,3,4)-Thiadiazolidin-2-yl,
(1,3,4)-Triazolidin-1-yl, (1,3,4)-Triazoldidin-2-yl, Tetrahydropyridazinyl,
Tetrahydropyrimidinyl, Tetrahydropyrazinyl, (1,3,5)-Tetrahydrotriazinyl,
(1,2,4)-Tetrahydrotriazin-1-yl, (1,3)-Dithian-2-yl und (1,3)-Thiazolidinyl genannt.
Als geeignete 5- bis 7-gliedrige Heterocycloalkyl-Reste seien beispielsweise
Imidazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothiophenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl,
Morpholinyl, Piperazinyl, Thiomorpholinyl, Tetrahydropyranyl, Oxetanyl,
Azepanyl, Diazepanyl und (1,3)-Dioxolan-2-yl genannt.
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Der
Begriff „Heterocycloalkenyl" bedeutet im Sinne
der vorliegenden Erfindung einen zyklischen ungesättigten
Kohlenwasserstoff-Rest mit bevorzugt 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, besonders
bevorzugt mit 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen, ganz besonders bevorzugt
mit 5 oder 6 C-Atomen, der wenigstens eine Doppelbindung, vorzugsweise
eine Doppelbindung, aufweist und in dem ein oder mehrere C-Atome
jeweils durch ein Heteroatom unabhängig voneinander ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff (NH)
ersetzt wurden. Heterocycloalkenyl-Reste können bevorzugt 1, 2 oder 3
Heteroatom(e) unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff
(NH) als Ringglied(er) aufweisen. Ein Heterocycloalkenyl-Rest kann
unsubstituiert oder einfach substituiert oder mehrfach gleich oder
verschieden substituiert sein. Heterocycloalkenyl-Reste können bevorzugt
4- bis 9-gliedrig, besonders bevorzugt 4- bis 7-gliedrig, ganz besonders bevorzugt
5- bis 7-gliedrig, sein.
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Als
geeignete Heterocycloalkenyl-Reste bzw. als geeignete 5- bis 7-gliedrige
Heterocycloalkenyl-Reste, die unsubstituiert oder einfach oder mehrfach
substituiert sein können,
seien beispielsweise (2,3)-Dihydrofuranyl, (2,5)-Dihydrofuranyl,
(2,3)-Dihydrothienyl,
(2,5)-Dihydrothienyl, (2,3)-Dihydropyrrolyl, (2,5)-Dihydropyrrolyl,
(2,3)-Dihydroisoxazolyl,
(4,5)-Dihydroisoxazolyl, (2,5)-Dihydroisothiazolyl, (2,3)-Dihydropyrazolyl, (4,5)-Dihydropyrazolyl,
(2,5)-Dihydropyrazolyl, (2,3)-Dihydrooxazolyl,
(4,5)-Dihydrooxazolyl, (2,5)-Dihydrooxazolyl, (2,3)-Dihydrothiazolyl,
(4,5)-Dihydrothiazolyl, (2,5)-Dihydrothiazolyl, (2,3)-Dihydroimidazolyl,
(4,5)-Dihydroimidazolyl,
(2,5)-Dihydroimidazolyl, (3,4,5,6)-Tetrahydropyridin-2-yl, (1,2,5,6)-Tetrahydropyridin-1-yl, (1,2)-Dihydropyridin-1-yl,
(1,4)-Dihydropyridin-1-yl, Dihydropyranyl und (1,2,3,4)-Tetrahydropyridin-1-yl
genannt.
-
Cycloalkyl-Rest,
Heterocycloalkyl-Rest, Cycloalkenyl-Rest oder Heterocyclalkenyl-Rest können im Sinne
der vorliegenden Erfindung mit einem unsubstituierten oder wenigstens
einfach substituierten mono- bzw. bizyklischem Ringsystem kondensiert
(anneliert) sein. Unter einem mono- bzw. bizyklischem Ringsystem werden
im Sinne der vorliegenden Erfindung mono- bzw. bizyklische Kohlenwasserstoffreste verstanden,
die gesättigt,
ungesättigt
oder aromatisch sein und ggf. eines oder mehrere Heteroatome als
Ringglieder aufweisen können.
Vorzugsweise sind die Ringe der vorstehend genannten mono- oder
bizyklischen Ringsysteme jeweils 4-, 5- oder 6-gliedrig und können jeweils
bevorzugt ggf. 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 Heteroatom(e), besonders bevorzugt
ggf. 0, 1 oder 2 Heteroatom(e) als Ringglied(er) aufweisen, die
unabhängig
voneinander aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff
und Schwefel ausgewählt
sind. Sofern ein bizyklisches Ringsystem vorliegt, können die
verschiedenen Ringe, jeweils unabhängig voneinander, einen unterschiedlichen
Sättigungsgrad
aufweisen, d.h. gesättigt,
ungesättigt
oder aromatisch sein.
-
Sofern
einer oder mehrere der Substituenten ein monozyklisches oder bizyklisches
Ringsystem aufweisen, das einfach oder mehrfach substituiert ist,
kann dieses bevorzugt mit ggf. 1, 2, 3, 4 oder 5, besonders bevorzugt
mit ggf. 1, 2 oder 3, Substituenten substituiert sein, die unabhängig voneinander
ausgewählt
werden können
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -NO2,
-OH, -SH, -NH2, Oxo(=O), Thioxo(=S), -C(=O)-OH,
C1-5-Alkyl, -C2-5-Alkenyl,
-C2-5-Alkinyl, -C≡C-Si(CH3)3, -C≡C-Si(C2H5)3,
-(CH2)-O-C1-5-Alkyl, -S-C1-5-Alkyl, -S-Phenyl, -S-CH2-Phenyl,
-O-C1-5-Alkyl,
-O-Phenyl, -O-CH2-Phenyl, -CF3,
-CHF2, -CH2F, -O-CF3, -O-CHF2, -O-CH2F, -C(=O)-CF3, -S-CF3, -S-CHF2, -S-CH2F, -S(=O)2-Phenyl,
-S(=O)2-C1-5-Alkyl,
-S(=O)-C1-5-Alkyl, -NH-C1-5-Alkyl,
N(C1-5Alkyl)(C1-5-Alkyl),
-C(=O)-O-C1-5-Alkyl, -C(=O)-H, -C(=O)-C1-5-Alkyl, -CH2-O-C(=O)-Phenyl,
-O-C(=O)-Phenyl, -NH-S(=O)2-C1-5-Alkyl,
-NH-C(=O)-C1-5-Alkyl, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-5-Alkyl, -C(=O)-N(C1-5-Alkyl)2, Pyrazolyl, Phenyl, Furyl (Furanyl), Thiadiazolyl,
Thiophenyl (Thienyl) und Benzyl, wobei die vorstehend genannten
C1-5-Alkyl-Reste jeweils linear oder verzweigt
sein können und
die zyklischen Substituenten bzw. die zyklischen Reste dieser Substituenten
selbst jeweils mit ggf. 1, 2, 3, 4 oder 5, bevorzugt mit ggf. 1,
2, 3 oder 4, Substituenten unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -CF3,
-OH, -NH2, -O-CF3,
-SH, -O-C1-5-Alkyl, -O-Phenyl, -O-CH2-Phenyl, -(CH2)-O-C1-5-Alkyl,
-S-C1-5-Alkyl, -S-Phenyl, -S-CH2-Phenyl,
-C1-5-Alkyl, -C2-5-Alkenyl, -C2-5-Alkinyl, -C≡C-Si(CH3)3, -C≡C-Si(C2H5)3,
-C(=O)-O-C1-5-Alkyl und -C(=O)-CF3 substituiert sein können.
-
Besonders
bevorzugt können
die Substituenten, jeweils unabhängig
voneinander, ausgewählt
werden aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -SH, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl,
n-Butyl, Isobutyl, 2-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, neo-Pentyl, Ethenyl,
Allyl, Ethinyl, Propinyl, -C≡C-Si(CH3)3, -C≡C-Si(C2H5)3,
-C≡C-Si(CH3)3, -C≡C-Si(C2H5)3,
-CH2-O-CH3, -CH2-O-C2H5,
-OH, -SH, -NH2, Oxo(=O), -C(=O)-OH, -S-CH3, -S-C2H5, -S(=O)-CH3, -S(=O)2-CH3, -S(=O)-C2H5, -S(=O)2-C2H5,
O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -O-C(CH3)3, -CF3, -CHF2, -CH2F, -O-CF3, -O-CHF2, -O-CH2F,
-C(=O)-CF3, -S-CF3,
-S-CHF2, -S-CH2F, -S(=O)2-Phenyl, Pyrazolyl, Phenyl, -N(CH3)2, -N(C2H5)2,
-NH-CH3, -NH-C2H5, -CH2-O-C(=O)-Phenyl, -NH-S(=O)2-CH3, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-C(CH3)3, -C(=O)-H, -C(=O)-CH3,
-C(=O)-C2H5, -NH-C(=O)-CH3, -NH-C(=O)-C2H5, -O-C(=O)-Phenyl, -C(=O)-NH2,
-C(=O)-NH-CH3, -C(=O)-N(CH3)2, Phenyl, Furyl (Furanyl), Thiadiazolyl,
Thiophenyl (Thienyl) und Benzyl, wobei die zyklischen Substituenten
bzw. die zyklischen Reste dieser Substituenten selbst mit ggf. 1,
2, 3, 4 oder 5, bevorzugt mit ggf. 1, 2, 3 oder 4, Substituenten
unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -CF3,
-OH, -NH2, -O-CF3,
-SH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl,
2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Ethenyl, Allyl, Ethinyl, Propinyl,
-C≡C-Si(CH3)3, -C≡C-Si(C2H5)3,
-C(=O)-O-C1-5-Alkyl und -C(=O)CF3 substituiert sein können.
-
Als
geeignete Cycloalkyl-Rest, Heterocycloalkyl-Rest, Cycloalkenyl-Rest
oder Heterocyclalkenyl-Rest, die unsubstituiert oder einfach oder
mehrfach substituiert sein können,
und mit einem mono- bzw. bizyklischem Ringsystem kondensiert sind,
seien beispielhaft (1,2,3,4)-Tetrahydrochinolinyl, (1,2,3,4)-Tetrahydroisochinolinyl,
(2,3)-Dihydro-1H-isoindolyl, Indolinyl, (1,2,3,4)-Tetrahydronaphthyl,
(2,3)-Dihydrobenzo[1.4]dioxinyl, Benzo[1.3]dioxolyl, (3,4)-Dihydro-2H-benzo[1.4]oxazinyl,
Octahydro-1H-isoindolyl und Octahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrolyl genannt.
-
Cycloalkyl-Rest,
Heterocycloalkyl-Rest, Cycloalkenyl-Rest oder Heterocyclalkenyl-Rest können im Sinne
der vorliegenden Erfindung mit einem weiteren Cycloalkyl-Rest, Heterocycloalkyl-Rest,
Cycloalkenyl-Rest oder Heterocyclalkenyl-Rest über ein gemeinsames Kohlenstoffatom
im Ring einen spirozyklischen Rest bilden.
-
Als
geeigneter spirozyklischer Rest sei beispielsweise ein 8-Azaspiro[4.5]decyl-Rest
genannt.
-
Sofern
einer oder mehrere der Substituenten für einen Cycloalkyl-Rest, Heterocycloalkyl-Rest,
Cycloalkenyl-Rest oder Heterocyclalkenyl-Rest stehen oder einen
solchen Rest aufweisen, der einfach oder mehrfach substituiert ist,
kann dieser bevorzugt mit ggf. 1, 2, 3, 4 oder 5, besonders bevorzugt
mit ggf. 1, 2 oder 3, Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -CF3,
-OH, -NH2, -O-CF3,
-SH, -O-C1-5-Alkyl, -O-Phenyl, -O-CH2-Phenyl,
-(CH2)-O-C1-5-Alkyl,
-S-C1-5-Alkyl, -S-Phenyl, -S-CH2-Phenyl,
-C1-5-Alkyl, -C2-5-Alkenyl, -C2-5-Alkinyl, -C≡C-Si(CH3)3, -C≡C-Si(C2H5)3,
-C(=O)-O-C1-5-Alkyl, -C(=O)-CF3,
-S(=O)2-C1-5-Alkyl,
-S(=O)-C1-5-Alkyl, -S(=O)2-Phenyl,
Oxo(=O), Thioxo(=S), -N(C1-5-Alkyl)2, -N(H)(C1-5-Alkyl),
-NO2, -S-CF3, -C(=O)-OH,
-NH-S(=O)2-C1-5-Alkyl,
-NH-C(=O)-C1-5-Alkyl, -NH-C(=O)-CF3, -C(=O)-H, -C(=O)-C1-5-Alkyl,
-C(=O)-NH2, -C(=O)-N(C1-5-Alkyl)2, -C(=O)-N(H)(C1-5-Alkyl)
und Phenyl substituiert sein, wobei die vorstehend genannten C1-5-Alkyl-Reste jeweils linear oder verzweigt
sein können
und die Phenyl-Reste jeweils unsubstituiert oder mit 1, 2, 3, 4
oder 5, bevorzugt mit 1, 2, 3 oder 4, Substituenten unabhängig voneinander
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -CF3,
-OH, -NH2, -O-CF3, -SH,
-O-C1-5-Alkyl, -O-Phenyl, -O-CH2-Phenyl,
-(CH2)-O-C1-5-Alkyl,
-S-C1-5-Alkyl, -S-Phenyl, -S-CH2-Phenyl, -C1-5-Alkyl, -C2-5-Alkenyl,
-C2-5-Alkinyl, -C≡C-Si(CH3)3, -C≡C-Si(C2H5)3,
-C(=O)-O-C1-5-Alkyl und -C(=O)-CF3 substituiert
sein können.
-
Besonders
bevorzugt können
die Substituenten, jeweils unabhängig
voneinander, ausgewählt
werden aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, Methyl, Ethyl,
n-Propyl, Isopropyl,
n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Ethenyl, Allyl, Ethinyl,
Propinyl, -C≡C-Si(CH3)3, -C≡C-Si(C2H5)3,
-OH, Oxo, Thioxo -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -(CH2)-O-CH3, -(CH2)-O-C2H5, -NH2,
-N(CH3)2, -N(C2H5)2,
-NH-CH3, -NH-C2H5, -NO2, -CF3, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S(=O)-CH3, -S(=O)2-CH3, -S(=O)-C2H5, -S(=O)2-C2H5, -NH-S(=O)2-CH3, -C(=O)-OH,
-C(=O)-H; -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-N(CH3)2, -C(=O)-NH-CH3,
-C(=O)-NH2, -NH-C(=O)-CF3,
-NH-C(=O)-CH3, -NH-C(=O)-C2H5, -C(=O)-O-CH3,
-C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-C(CH3)3 und Phenyl, wobei
der Phenyl-Rest mit 1, 2, 3, 4 oder 5, bevorzugt 1, 2 oder 3, Substituenten
unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -CF3,
-OH, -NH2, -O-CF3,
-SH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H5, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl,
Isobutyl, tert-Butyl, Ethenyl, Allyl, Ethinyl, Propinyl, -C≡C-Si(CH3)3, -C≡C-Si(C2H5)3,
-C(=O)-O-C1-5-Alkyl und -C(=O)-CF3 substituiert sein kann.
-
Der
Begriff „Aryl" bedeutet im Sinne
der vorliegenden Erfindungen einen mono- oder polyzyklischen, bevorzugt
einen mono- oder bizyklischen, aromatischen Kohlenwasserstoff-Rest
mit bevorzugt 6, 10 oder 14 C-Atomen. Ein Aryl-Rest kann unsubstituiert
oder einfach substituiert oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert
sein. Als geeignete Aryl-Reste seien beispielsweise Phenyl-, 1-Naphthyl,
2-Naphthyl und Anthracenyl genannt. Besonders bevorzugt ist ein
Aryl-Rest ein Phenyl-Rest.
-
Der
Begriff „Heteroaryl" bedeutet im Sinne
der vorliegenden Erfindung einen monozyklischen oder polyzyklischen,
bevorzugt einen mono-, bi- oder trizyklischen, aromatischen Kohlenwasserstoff-Rest
mit bevorzugt 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 oder 14 C-Atomen, besonders
bevorzugt mit 5, 6, 9, 10, 13 oder 14 C-Atomen, ganz besonders bevorzugt
mit 5 oder 6 C-Atomen, in dem ein oder mehrere C-Atome jeweils durch
ein Heteroatom unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff
(NH) ersetzt wurden. Heteroaryl-Reste
können
bevorzugt 1, 2, 3, 4 oder 5, besonders bevorzugt 1, 2 oder 3, Heteroatom(e)
unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff
(NH) als Ringglied(er) aufweisen. Ein Heteroaryl-Rest kann unsubstituiert oder einfach
substituiert oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert
sein.
-
Als
geeignete Heteroaryl-Reste seien beispielsweise Indolizinyl, Benzimidazolyl,
Tetrazolyl, Triazinyl, Isoxazolyl, Phthalazinyl, Carbazolyl, Carbolinyl,
Diaza-naphthyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Pyranyl,
Triazolyl, Pyridinyl, Imidazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzo[b]furanyl,
Benzo[b]thiophenyl, Benzo[d]thiazolyl, Benzodiazolyl, Benzotriazolyl,
Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Oxazolyl,
Oxadiazolyl, Isoxazolyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Indazolyl, Chinoxalinyl,
Chinazolinyl, Chinolinyl, Naphthridinyl und Isochinolinyl genannt.
-
Aryl-
oder Heteroaryl-Reste können
im Sinne der vorliegenden Erfindung mit einem mono- bzw. bizyklischem
Ringsystem kondensiert (anneliert) sein.
-
Beispielhaft
für Aryl-Reste,
die mit einem mono- bzw. bizyklischen Ringsystem kondensiert sind,
seien (2,3)-Dihydrobenzo[b]thiophenyl, (2,3)-Dihydro-1H-indenyl,
Indolinyl, (2,3)-Dihydrobenzofuranyl, (2,3)-Dihydrobenzo[d]oxazolyl,
Benzo[d][1,3]dioxolyl, Benzo[d][1,3]oxathiolyl, Isoindolinyl, (1,3)-Diyhydroisobenzofuranyl,
(1,3)-Dihydrobenzo[c]thiophenyl, (1,2,3,4)-Tetrahydronaphthyl, (1,2,3,4)-Tetrahydrochinolinyl,
Chromanyl, Thiochromanyl, (1,2,3,4)-Tetrahydroisochinolinyl, (1,2,3,4)-Tetrahydrochinoxalinyl,
(3,4)-Dihydro-2H-benzo[b][1,4]oxazinyl,
(3,4)-Dihydro-2H-benzo[b][1,4]thiazinyl, (2,3)-Dihydrobenzo[b][1,4]dioxinyl, (2,3)-Dihydrobenzo[b][1,4]oxathiinyl,
(6,7,8,9)-Tetrahydro-5H-benzo[7]annulenyl,
(2,3,4,5)-Tetrahydro-1H-benzo[b]azepinyl und (2,3,4,5)-Tetrahydro-1H-benzo[c]azepinyl
genannt.
-
Falls
nicht anders angegeben, können,
sofern einer oder mehrere der Substituenten für einen Aryl- oder Heteroaryl-Rest
stehen oder einen Aryl- oder Heteroaryl-Rest aufweisen, der einfach
oder mehrfach substituiert ist, diese Aryl- oder Heteroaryl-Reste bevorzugt mit
ggf. 1, 2, 3, 4 oder 5, besonders bevorzugt mit ggf. 1, 2 oder 3,
Substituenten unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -NO2,
-OH, -SH, -NH2, -C(=O)-OH, -C1-5-Alkyl,
-(CH2)-O-C1-5-Alkyl,
-C2-5-Alkenyl, -C2-5-Alkinyl,
-C≡C-Si(CH3)3, -C≡C-Si(C2H5)3,
-S-C1-5-Alkyl, -S-Phenyl, -S-CH2-Phenyl,
-O-C1-5-Alkyl, -O-Phenyl, -O-CH2-Phenyl,
-CF3, -CHF2, -CH2F, -O-CF3, -O-CHF2, -O-CH2F, -C(=O)-CF3, -S-CF3, -S-CHF2, -S-CH2F, -S(=O)2-Phenyl, -S(=O)2-C1-5-Alkyl, -S(=O)-C1-5-Alkyl, -NH-C1-4-Alkyl,
N(C1-5-Alkyl)2,
-C(=O)-O-C1-5-Alkyl, -C(=O)-O-Phenyl, -C(=O)-H; -C(=O)-C1-5-Alkyl, -CH2-O-C(=O)-Phenyl,
-O-C(=O)-C1-5-Alkyl, -O-C(=O)-Phenyl, -NH-S(=O)2-C1-5-Alkyl, -NH-C(=O)-C1-5-Alkyl, -C(=O)-NH2,
-C(=O)-NH-C1-5-Alkyl, -C(=O)-N(C1-5-Alkyl)2, -C(=O)-N(C1-5-Alkyl)(Phenyl),
-C(=O)-NH-Phenyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl,
Piperazinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Pyrazolyl, Phenyl, Furyl
(Furanyl), Thiazolyl, Thiadiazolyl, Thiophenyl (Thienyl), Benzyl
und Phenethyl substituiert sein, wobei die vorstehend genannten
C1-5-Alkyl-Reste jeweils linear oder verzweigt
sein können
und die zyklischen Substituenten bzw. die zyklischen Reste dieser
Substituenten selbst mit ggf. 1, 2, 3, 4 oder 5, bevorzugt mit ggf.
1, 2, 3 oder 4, Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -NO2,
-OH, -SH, -NH2, -C(=O)-OH, -C1-5-Alkyl,
-(CH2)-O-C1-5-Alkyl,
-C2-5-Alkenyl, -C2-5-Alkinyl, -C≡C-Si(CH3)3, -C≡C-Si(C2H5)3,
-S-C1-5-Alkyl, -S-Phenyl, -S-CH2-Phenyl, -O-C1-5-Alkyl,
-O-Phenyl, -O-CH2-Phenyl, -CF3,
-CHF2, -CH2F, -O-CF3, -O-CHF2, -O-CH2F, -C(=O)-CF3, -S-CF3, -S-CHF2 und -S-CH2F substituiert sein können.
-
Besonders
bevorzugt können
die Substituenten, jeweils unabhängig
voneinander ausgewählt
werden aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -SH, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl,
n-Butyl, Isobutyl, 2-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, neo-Pentyl, Ethenyl,
Allyl, Ethinyl, Propinyl, -C≡C-Si(CH3)3, -C≡C-Si(C2H5)3,
-CH2-O-CH3, -CH2-O-C2H5,
-OH, -SH, -NH2, -C(=O)-OH, -S-CH3, -S-C2H5, -S(=O)-CH3, -S(=O)2-CH3, -S(=O)-C2H5, -S(=O)2-C2H5, -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -O-C(CH3)3, -CF3, -CHF2, -CH2F, -O-CF3, -O-CHF2, -O-CH2F, -C(=O)-CF3, -S-CF3, -S-CHF2, -S-CH2F, -S(=O)2-Phenyl,
Pyrazolyl, Phenyl, -N(CH3)2, -N(C2H5)2,
-NH-CH3, -NH-C2H5, -CH2-O-C(=O)-Phenyl, -NH-S(=O)2-CH3, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-C(CH3)3, -C(=O)-H, -C(=O)-CH3,
-C(=O)-C2H5, -NH-C(=O)-CH3, -NH-C(=O)-C2H5, -O-C(=O)-Phenyl, -C(=O)-NH2,
-C(=O)-NH-CH3, -C(=O)-N(CH3)2, -C(=O)-O-CH(CH3)2, -C(=O)-O-(CH2)3-CH3,
-C(=O)-O-Phenyl, -O-C(=O)-CH3, -O-C(=O)-C2H5, -C(=O)-NH-C2H5, -C(=O)-NH-C(CH3)3, -C(=O)-N(C2H5)2,
-C(=O)-NH-Phenyl, -C(=O)-N(CH3)-Phenyl,
-C(=O)-N(C2H5)-Phenyl,
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl,
Piperidinyl, Phenyl, Furyl (Furanyl), Thiadiazolyl, Thiophenyl (Thienyl)
und Benzyl, wobei die zyklischen Substituenten bzw. die zyklischen
Reste dieser Substituenten selbst jeweils mit ggf. 1, 2, 3, 4, oder
5, bevorzugt mit ggf. 1, 2, 3 oder 4, Substituenten unabhängig voneinander
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -NO2,
-OH, -SH, -NH2, -C(=O)-OH, Methyl, Ethyl,
n-Propyl, Isopropyl,
n-Butyl, Isobutyl, 2-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, neo-Pentyl, Ethenyl,
Allyl, Ethinyl, Propinyl, -C≡C-Si(CH3)3, -C≡C-Si(C2H5)3, -CH2-O-CH3, -CH2-O-C2H5,
-S-CH3, -S-C2H5, -S(=O)-CH3, -S(=O)2-CH3, -S(=O)-C2H5, -S(=O)2-C2H5,
-O-CH3, -O-C2H5,
-O-C3H7, -O-C(CH3)3, -CF3,
-CHF2, -CH2F, -O-CF3, -O-CHF2, -O-CH2F, -C(=O)-CF3, -S-CF3, -S-CHF2 und -S-CH2F substituiert sein können.
-
Ganz
besonders bevorzugt kann ein substituierter Aryl-Rest aus der Gruppe
bestehend aus 2-Methyl-phenyl, 3-Methyl-phenyl, 4-Methyl-phenyl,
2-Fluor-phenyl, 3-Fluor-phenyl,
4-Fluor-phenyl, 2-Cyano-phenyl, 3-Cyano-phenyl, 4-Cyano-phenyl,
2-Hydroxy-phenyl,
3-Hydroxy-phenyl, 4-Hydroxy-phenyl, 2-Amino-phenyl, 3-Amino-phenyl, 4-Amino-phenyl,
2-Dimethylamino-phenyl, 3-Dimethylamino-phenyl, 4- Dimethylamino-phenyl,
2-Methylamino-phenyl, 3-Methylamino-phenyl, 4-Methylamino-phenyl, 2-Acetyl-phenyl,
3-Acetyl-phenyl, 4-Acetyl-phenyl, 2-Methylsulflnyl-phenyl, 3-Methylsulfinyl-phenyl,
4-Methylsulfinyl-phenyl, 2-Methylsulfonyl-phenyl,
3-Methylsulfonyl-phenyl, 4-Methylsulfonyl-phenyl, 2-Methoxy-phenyl, 3-Methoxy-phenyl, 4-Methoxy-phenyl,
2-Chlor-phenyl, 3-Chlor-phenyl, 4-Chlor-phenyl, 2-Ethoxy-phenyl, 3-Ethoxy-phenyl, 4-Ethoxyphenyl,
2-Trifluormethyl-phenyl,
3-Trifluormethyl-phenyl, 4-Trifluormethyl-phenyl, 2-Difluormethyl-phenyl,
3-Difluormethyl-phenyl,
4-Difluormethyl-phenyl, 2-Fluormethyl-phenyl, 3-Fluormethyl-phenyl, 4-Fluormethyl-phenyl,
2-Nitro-phenyl, 3-Nitro-phenyl, 4-Nttro-phenyl, 2-Ethyl-phenyl, 3-Ethyl-phenyl, 4-Ethyl-phenyl,
2-Propyl-phenyl, 3-Propyl-phenyl, 4-Propyl-phenyl, 2-Isopropyl-phenyl, 3-Isopropyl-phenyl, 4-Isopropyl-phenyl,
2-tert-Butyl-phenyl,
3-tert-Butyl-phenyl, 4-tert-Butyl-phenyl, 2-Carboxyphenyl, 3-Carboxy-phenyl,
4-Carboxyphenyl, 2-Ethenyl-phenyl, 3-Ethenyl-phenyl, 4-Ethenyl-phenyl,
2-Ethinyl-phenyl,
3-Ethinyl-phenyl, 4-Ethinyl-phenyl, 2-Allyl-phenyl, 3-Allyl-phenyl,
4-Allyl-phenyl,
2-Trimethylsilanylethinyl-phenyl, 3-Trimethylsilanylethinyl-phenyl,
4-Trimethylsilanylethinyl-phenyl,
2-Formyl-phenyl, 3-Formyl-phenyl, 4-Formyl-phenyl, 2-Acetamino-phenyl,
3-Acetamino-phenyl, 4-Acetamino-phenyl, 2-Dimethylaminocarbonyl-phenyl, 3-Dimethylaminocarbonyl-phenyl,
4-Dimethylaminocarbonyl-phenyl,
2-Methoxymethyl-phenyl, 3-Methoxymethyl-phenyl, 4-Methoxymethyl-phenyl,
2-Ethoxymethyt-phenyl, 3-Ethoxymethyl-phenyl, 4-Ethoxymethyl-phenyl, 2-Aminocarbonyl-phenyl,
3-Aminocarbonyl-phenyl, 4-Aminocarbonyl-phenyl,
2-Methylaminocarbonyl-phenyl, 3-Methylaminocarbonyl-phenyl, 4-Methylaminocarbonyl-phenyl,
2-Carboxymethylester-phenyl, 3-Carboxymethylester-phenyl,
4-Carboxymethylester-phenyl, 2-Carboxyethylester-phenyl, 3-Carboxyethylester-phenyl,
4-Carboxyethylester-phenyl, 2-Carboxy-tert-butylester-phenyl, 3-Carboxy-tert-butylester-phenyl, 4-Carboxy-tert-butylester-phenyl,
2-Methylmercapto-phenyl, 3-Methylmercapto-phenyl, 4-Methylmercapto-phenyl,
2-Ethylmercapto-phenyl,
3-Ethylmercapto-phenyl, 4-Ethylmercaptophenyl, 2-Biphenyl, 3-Biphenyl, 4-Biphenyl,
2-Bromphenyl, 3-Bromphenyl, 4-Bromphenyl, 2-Iod-phenyl, 3-Iodphenyl,
4-Iodphenyl, 2-Trifluormethoxy-phenyl, 3-Trifluormethoxy-phenyl,
4-Trifluormethoxy-phenyl,
2-Fluor-3-trifluormethylphenyl, 2-Fluor-4-methyl-phenyl, (2,3)-Difluorphenyl,
(2,3)-Dimethyl-phenyl, (2,3)-Dichlorphenyl, 3-Fluor-2-trifluotmethylphenyl,
(2,4)-Dichlor-phenyl, (2,4)-Difluorphenyl, 4-Fluor-2-trifluormethyl-phenyl, (2,4)-Dimethoxyphenyl, 2-Chlor-4-fluor-phenyl,
2-Chlor-4-vitro-phenyl, 2- Chlor-4-methyl-phenyl,
2-Chlor-5-trifluormethyl-phenyl, 2-Chlor-5-methoxy-phenyl, 2-Brom-5-trifluormethyl-phenyl,
2-Brom-5-methoxy-phenyl, (2,4)-Dibrom-phenyl, (2,4)-Dimethyl-phenyl,
2-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl, (2,5)-Difluor-phenyl, 2-Fluor-5-trifluormethyl-phenyl, 5-Fluor-2-trfluormethyl-phenyl,
5-Chlor-2-trifluormethyl-phenyl, 5-Brom-2-trifluormethyl-phenyl,
(2,5)-Dimethoxy-phenyl, (2,5)-Bis-trifluormethyl-phenyl, (2,5)-Dichlor-phenyl, (2,5)-Dibrom-phenyl,
2-Methoxy-5-vitro-phenyl, 2-Fluor-6-trifluormethyl-phenyl, (2,6)-Dimethoxy-phenyl,
(2,6)-Dimethyl-phenyl, (2,6)-Dichlor-phenyl, 2-Chlor-6-fluor-phenyl, 2-Brom-6-chlor-phenyl,
2-Brom-6-fluor-phenyl, (2,6)-Difluor-phenyl,
(2,6)-Difluor-3-methyl-phenyl, (2,6)-Dibrom-phenyl, (2,6)-Dichlorphenyl, 3-Chlor-2-fluor-phenyl,
3-Chlor-5-methyl-phenyl, (3,4)-Dichlorphenyl, (3,4)-Dimethyl-phenyl,
3-Methyl-4-methoxy-phenyl, 4-Chlor-3-vitro-phenyl, (3,4)-Dimethoxy-phenyl,
4-Fluor-3-trifluormethylphenyl, 3-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl,
(3,4)-Difluor-phenyl, 3-Cyano-4-fluor-phenyl, 3-Cyano-4-methyl-phenyl,
3-Cyano-4-methoxy-phenyl,
3-Brom-4-fluor-phenyl, 3-Brom-4-methyl-phenyl, 3-Brom-4-methoxy-phenyl, 4-Chlor-2-fluor-phenyl,
4-Chlor-3-trifluormethyl, 4-Brom-3-methyl-phenyl, 4-Brom-5-methyl-phenyl,
3-Chlor-4-fluor-phenyl, 4-Fluor-3-vitro-phenyl, 4-Brom-3-nitro-phenyl, (3,4)-Dibrom-phenyl,
4-Chlor-3-methyl-phenyl, 4-Brom-3-methyl-phenyl, 4-Fluor-3-methyl-phenyl,
3-Fluor-4-methyl-phenyl, 3-Fluor-5-methyl-phenyl, 2-Fluor-3-methyl-phenyl, 4-Methyl-3-vitro-phenyl,
(3,5)-Dimethoxy-phenyl, (3,5)-Dimethyl-phenyl, (3,5)-Bis-trifluormethyl-phenyl,
(3,5)-Difluor-phenyl, (3,5)-Dinitro-phenyl, (3,5)-Dichlor-phenyl, 3-Fluor-5-trifluormethyl-phenyl,
5-Fluor-3-trifluormethyl-phenyl, (3,5)-Dibrom-phenyl, 5-Chlor-4-fluor-phenyl,
5-Chlor-4-fluor-phenyl, 5-Brom-4-methyl-phenyl, (2,3,4)-Trifluorphenyl, (2,3,4)-Trichlorphenyl,
(2,3,6)-Trifluor-phenyl, 5-Chlor-2-methoxy-phenyl,
(2,3)-Difluor-4-methyl, (2,4,5)-Trifluor-phenyl, (2,4,5)-Trichlor-phenyl, (2,4)-Dichlor-5-fluor-phenyl,
(2,4,6)-Trichlor-phenyl, (2,4,6)-Trimethylphenyl, (2,4,6)-Trifluor-phenyl,
(2,4,6)-Trimethoxy-phenyl, (3,4,5)-Trimethoxy-phenyl, (2,3,4,5)-Tetrafluor-phenyl, 4-Methoxy-(2,3,6)-trimethyl-phenyl,
4-Methoxy-(2,3,6)-trimethyl-phenyl,
4-Chlor-2,5-dimethyl-phenyl, 2-Chlor-6-fluor-3-methyl-phenyl, 6-Chlor-2-fluor-3-methyl,
(2,4,6)-Trimethylphenyl und (2,3,4,5,6)-Pentafluor-phenyl ausgewählt werden.
-
Ganz
besonders bevorzugt kann ein substituierter Heteroaryl-Rest aus
der Gruppe bestehend aus 3-Methyl-pyrid-2-yl, 4-Methyl-pyrid-2-yl,
5-Methyl-pyrid-2-yl, 6-Methyl-pyrid-2-yl,
2-Methyl-pyrid-3-yl, 4-Methyl-pyrid-3-yl, 5-Methyl-pyrid-3-yl, 6-Methyl- pyrid-3-yl, 2-Methyl-pyrid-4-yl,
3-Methyl-pyrid-4-yl, 3-Fluor-pyrid-2-yl, 4-Fluor-pyrid-2-yl, 5-Fluor-pyrid-2-yl,
6-Fluor-pyrid-2-yl, 3-Chlor-pyrid-2-yl, 4-Chlor-pyrid-2-yl, 5-Chlor-pyrid-2-yl, 6-Chlor-pyrid-2-yl,
3-Trifluormethyl-pyrid-2-yl, 4-Trifluormethyl-pyrid-2-yl, 5-Trifluormethyl-pyrid-2-yl,
6-Trifluormethyl-pyrid-2-yl, 3-Methoxy-pyrid-2-yl, 4-Methoxy-pyrid-2-yl, 5-Methoxy-pyrid-2-yl, 6-Methoxy-pyrid-2-yl,
4-Methyl-thiazol-2-yl, 5-Methyl-thiazol-2-yl,
4-Trifluormethyl-thiazol-2-yl, 5-Trifluormethyl-thiazol-2-yl, 4-Chlor-thiazol-2-yl, 5-Chlor-thiazol-2-yl,
4-Brom-thiazol-2-yl, 5-Brom-thiazol-2-yl, 4-Fluor-thiazol-2-yl,
5-Fluor-thiazol-2-yl, 4-Cyano-thiazol-2-yl, 5-Cyano-thiazol-2-yl,
4-Methoxy-thiazol-2-yl,
5-Methoxy-thiazol-2-yl, 4-Methyl-oxazol-2-yl, 5-Methyl-oxazol-2-yl,
4-Trifluormethyl-oxazol-2-yl,
5-Trifluormethyl-oxazol-2-yl, 4-Chlor-oxazol-2-yl, 5-Chlor-oxazol-2-yl, 4-Brom-oxazol-2-yl,
5-Brom-oxazol-2-yl, 4-Fluor-oxazol-2-yl, 5-Fluor-oxazol-2-yl, 4-Cyano-oxazol-2-yl, 5-Cyano-oxazol-2-yl,
4-Methoxy-oxazol-2-yl, 5-Methoxy-oxazol-2-yl, 2-Methyl-(1,2,4)-thiadiazol-5-yl,
2-Trifluornethyl-(1,2,4)-thiadiazol-5-yl,
2-Chlor-(1,2,4)-thiadiazol-5-yl, 2-Fluor-(1,2,4)-thiadiazol-5-yl,
2-Methoxy-(1,2,4)-thiadiazol-5-yl,
2-Cyano-(1,2,4)-thiadiazol-5-yl, 2-Methyl-(1,2,4)-oxadiazol-5-yl, 2-Trifluormethyl-(1,2,4)-oxadiazol-5-yl,
2-Chlor-(1,2,4)-oxadiazol-5-yl, 2-Fluor-(1,2,4)-oxadiazol-5-yl,
2-Methoxy-(1,2,4)-oxadiazol-5-yl und 2-Cyano-(1,2,4)-oxadiazol-5-yl ausgewählt werden.
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Der
Begriff „Alkylen" umfaßt im Sinne
der vorliegenden Erfindung acyclische gesättigte Kohlenwasserstoffketten,
die einen Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Heterocyloalkyl-, Cycloalkenyl-
oder Heterocycloalkenyl-Rest mit den Verbindungen der allgemeinen
Formel I bzw. mit einem anderen Substituenten verbinden. Alkylen-Ketten können verzweigt
oder geradkettig sowie unsubstituiert oder wenigstens einfach substituiert
sein mit wie im Fall von C1-12-Alkylen 1
bis 12 (d. h. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 oder 12) C-Atomen,
mit wie im Fall von C1-6-Alkylen 1 bis 6
(d. h. 1, 2, 3, 4, 5 oder 6) C-Atomen bzw. mit wie im Fall von C1-3-Alkylen 1 bis 3 (d. h. 1, 2 oder 3) C-Atomen.
Beispielhaft seien C1-6-Alkylen-Gruppen
wie -(CH2)-, -(CH2)2-, -C(H)(CH3)-,
-(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -C(CH3)2-, -C(H)(CH3)-, -C(H)(C(H)(CH3)2)- und
C(C2H5)(H)- genannt.
Als geeignete C1-3-Alkylen-Gruppe seien
beispielhaft -(CH2)-, -(CH2)2- und -(CH2)3- genannt.
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Der
Begriff „Alkenylen" umfaßt im Sinne
der vorliegenden Erfindung azyklische ungesättigte Kohlenwasserstoffketten,
die einen Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Heterocyloalkyl-, Cycloalkenyl-
oder Heterocycloalkenyl-Rest mit den Verbindungen der allgemeinen
Formel I bzw. mit einem anderen Substituenten verbinden. Alkenylen-Ketten
weisen wenigstens eine Doppelbindung, bevorzugt 1, 2 oder 3 Doppelbindungen,
auf und können
verzweigt oder geradkettig sowie unsubstituiert oder wenigstens
einfach substituiert sein mit wie im Fall von C2-12-Alkenylen
2 bis 12 (d. h. 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 oder 12) C-Atomen,
mit wie im Fall von C2-6-Alkenylen 2 bis 6 (d. h. 2, 3, 4, 5
oder 6) C-Atomen bzw. mit wie im Fall von C2-3-Alkenylen 2 bis 3
(d. h. 2 oder 3) C-Atomen. Beispielhaft seien C2-3-Alkenylen-Gruppen wie -CH=CH-
und -CH2-CH=CH- genannt.
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Der
Begriff „Alkinylen" umfaßt im Sinne
der vorliegenden Erfindung azyklische ungesättigte Kohlenwasserstoffketten,
die einen Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Heterocyloalkyl-, Cycloalkenyl-
oder Heterocycloalkenyl-Rest mit den Verbindungen der allgemeinen
Formel I bzw. mit einem anderen Substituenten verbinden. Alkinylen-Ketten
weisen wenigstens eine Dreifachbindung, bevorzugt 1 oder 2 Dreifachbindungen,
auf und können
verzweigt oder geradkettig sowie unsubstituiert oder wenigstens
einfach substituiert sein mit wie im Fall von C2-12-Alkinylen
2 bis 12 (d. h. 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 oder 12) C-Atomen,
mit wie im Fall von C2-6-Alkinylen 2 bis 6 (d. h. 2, 3, 4, 5
oder 6) C-Atomen bzw. mit wie im Fall von C2-3-Alkinylen 2 bis 3
(d. h. 2 oder 3) C-Atomen. Beispielhaft seien C2-3-Alkinylen-Gruppen
wie -C≡C-
und -CH2-C≡C- genannt.
-
Der
Begriff "Heteroalkylen" bezeichnet eine
wie vorstehend beschriebenen Alkylen-Kette, in dem ein oder mehrere C-Atome
jeweils durch ein Heteroatom unabhängig voneinander ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff (NH)
ersetzt wurden. Heteroalkylen-Gruppen können bevorzugt 1, 2 oder 3
Heteroatom(e), besonders bevorzugt ein Heteroatom, ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff (NH)
als Kettenglied(er) aufweisen. Heteroalkylen-Gruppen können bevorzugt
2- bis 12-gliedrig, besonders bevorzugt 2- bis 6-gliedrig, ganz
besonders bevorzugt 2- oder 3-gliedrig, sein.
-
Beispielhaft
seien Heteroalkylen-Gruppen wie -(CH2)-O-,
-(CH2)2-O-, -(CH2)3-O-, -(CH2)4-O-, -O-(CH2)-, -O-(CH2)2-, -O-(CH2)3-, -O-(CH2)4-, -C(C2H5)(H)-O-, -O-C(C2H5)(H)-, -CH2-O-CH2-, -CH2-S-CH2-, -CH2-NH-CH2-, -CH2-NH- und
-CH2-CH2- NH-CH2-CH2 genannt.
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Der
Begriff "Heteroalkenylen" bezeichnet eine
wie vorstehend beschriebene Alkenylen-Kette, in dem ein oder mehrere
C-Atome jeweils durch ein Heteroatom unabhängig voneinander ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff (NH)
ersetzt wurden. Heteroalkenylen-Gruppen können bevorzugt 1, 2 oder 3
Heteroatom(e), besonders bevorzugt 1 Heteroatom, ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff (NH)
als Kettenglied(er) aufweisen. Heteroalkenylen-Gruppen können bevorzugt
2- bis 12-gliedrig,
besonders bevorzugt 2- bis 6-gliedrig, ganz besonders bevorzugt
2- oder 3-gliedrig,
sein. Beispielhaft seien Heteroalkenylen-Gruppen wie -CH=CH-NH-,
-CH=CH-O- und -CH=CH-S- genannt.
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Sofern
einer oder mehrere der Substituenten für eine Alkylen-, Alkenylen-,
Alkinylen-, Heteroalkylen- oder Heteroalkenylen-Gruppe stehen oder
eine solche Gruppe aufweisen, die einfach oder mehrfach substituiert
ist, kann diese bevorzugt mit ggf. 1, 2, 3, 4 oder 5, besonders
bevorzugt mit ggf. 1, 2 oder 3, Substituenten unabhängig voneinander
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, F, Cl, Br, I, -NO2,
-CN, -OH, -O-Phenyl, -O-CH2-Phenyl, -SH,
-S-Phenyl, -S-CH2-Phenyl, -NH2,
-N(C1-5-Alkyl)2, -NH-Phenyl, -N(C1-5-Alkyl)(Phenyl),
-N(C1-5-Alkyl)(CH2-Phenyl),
-N(C1-5-Alkyl)(CH2-CH2-Phenyl), -C(=O)-H,
-C(=O)-C1-5-Alkyl, -C(=O)-Phenyl, -C(=S)-C1-5-Alkyl,
-C(=S)-Phenyl, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-C1-5-Alkyl,
-C(=O)-O-Phenyl, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-5-Alkyl,
-C(=O)-N(C1-5-Alkyl)2,
-S(=O)-C1-5-Alkyl, -S(=O)-Phenyl, -S(=O)2-C1-5-Alkyl, -S(=O)2-Phenyl, -S(=O)2-NH2 und -SO3H substituiert
sein, wobei die vorstehend genannten C1-5-Alkyl-Reste
jeweils linear oder verzweigt sein können und die vorstehend genannten
Phenyl-Reste mit 1, 2, 3, 4 oder 5, bevorzugt mit 1, 2, 3 oder 4,
Substituenten unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -NO2,
-OH, -SH, -NH2, -C(=O)-OH, -C1-5-Alkyl,
-(CH2)-O-C1-5-Alkyl,
-C2-5-Alkenyl, -C2-5-Alkinyl, -C≡C-Si(CH3)3, -C≡C-Si(C2H5)3,
-S-C1-5-Alkyl,
-S-Phenyl, -S-CH2-Phenyl, -O-C1-5-Alkyl,
-O-Phenyl, -O-CH2-Phenyl, -CF3,
-CHF2, -CH2F, -O-CF3, -O-CHF2, -O-CH2F, -C(=O)-CF3, -S-CF3, -S-CHF2 und -S-CH2F substituiert
sein können.
-
Besonders
bevorzugt können
Alkylen-, Alkenylen-, Alkinylen-, Heteroalkylen- oder Heteroalkenylen-Gruppen
mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden
aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, F, Cl, Br, I, -NO2,
-CN, -OH, -O-Phenyl, -SH, -S-Phenyl, -NH2,
-N(CH3)2, -N(C2H5)2 und -N(CH3)(C2H5)
substituiert sein, wobei der Phenyl-Rest mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten
unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -OH, -SH, -NO2, -CN, -O-CH3, -O-CF3 und -O-C2H5 substituiert sein kann.
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Bevorzugt
sind substituierte 4-Amino-chinazolin-Derivate der vorstehend angegebenen
allgemeinen Formel I, worin T, U, V und ggf. W zusammen mit zwei
Kohlenstoffatomen einen Ring ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus
bilden;
und
jeweils die übrigen
Reste die vorstehend genannte Bedeutung haben, jeweils ggf. in Form
eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder
Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren,
insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem
beliebigen Mischungsverhältnis,
oder jeweils in Form entsprechender Salze oder jeweils in Form entsprechender
Solvate.
-
Ebenfalls
bevorzugt sind substituierte 4-Amino-chinazolin-Derivate der vorstehend
angegebenen allgemeinen Formel I, worin
R1 und
R2, unabhängig voneinander, jeweils für H; -C(=O)-OH;
-C(=O)-H; -C(=O)-R15; -C(=O)-O-R16; -C(=O)-NH2; -C(=O)-NH-R17;
-C(=S)-NH-R17; -C(=O)-NR18R19; -C(=S)-NR18R19; -S(=O)-R20; -S(=O)2-R21; C1-6-Alkyl,
C2-6-Alkenyl oder C2-6-Alkinyl,
das jeweils unsubstituiert oder mit ggf. 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -NO2,
-CN, -OH, -SN, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(CH3)(C2H5),
-C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-C(CH3)3 und -NH-C(=O)-O-C(CH3)3 substituiert ist; 2- bis 6-gliedriges Heteroalkyl,
2- bis 6-gliedriges Heteroalkenyl oder 2- bis 6-gliedriges Heteroalkinyl,
das jeweils unsubstituiert oder mit ggf. 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten
unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -NO2,
-CN, -OH, -SN, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(CH3)(C2H5),
-C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-C(CH3)3 und -NH-C(=O)-O-C(CH3)3 substituiert ist und 1 oder 2 Heteroatom(e)
unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff
(NH) als Kettenglied(er) aufweist; C3-7-Cycloalkyl, C5-6-Cycloalkenyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocycloalkyl
oder 5- bis 7-gliedriges
Heterocycloalkenyl, das jeweils unsubstituiert oder mit ggf. 1,
2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, Methyl, Ethyl, n-Propyl,
Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -OH, Oxo, Thioxo, -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2,
-NH-CH3,
-NH-C2H5, -NO2, -CF3, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3 und -S-C2H5 substituiert ist und ggf. 1 oder 2 Heteroatom(e)
unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff
(NH) als Ringglied(er) aufweisen kann; oder für einen Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl und Anthracenyl stehen,
der jeweils über
eine C1-3-Alkylen-, C2-3-Alkenylen- oder C2-3-Alkinylen-Gruppe
gebunden sein kann und/oder unsubstituiert oder mit 1, 2, 3, 4 oder
5 Substituenten unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, Methyl, Ethyl, n-Propyl,
Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl,
Isobutyl, tert-Butyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, -OH,
-O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2,
-NH-CH3, -NH-C2H5, -NO2, -CF3, -O-CF3, -S-CF3,
-SH, -NH-S(=O)2-CH3,
-C(=O)-OH, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-N(CH3)2, -C(=O)-NH-CH3,
-NH-C(=O)-CH3, -NH-C(=O)-C2H5, -C(=O)-O-CH3 und
-C(=O)-O-C2H5 substituiert
ist;
oder R1 und R2 zusammen
mit dem sie verbindenden Stickstoffatom für 5- bis 7-gliedriges Heterocycloalkyl oder 5-
bis 7-gliedriges Heterocycloalkenyl stehen, das jeweils unsubstituiert
oder mit ggf. 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, Methyl, Ethyl, n-Propyl,
Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -OH, Oxo, Thioxo,
-O-CH3,
-O-C2H5, -O-C3H7, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2,
-NH-CH3, -NH-C2H5, -NO2, -CF3, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3 und
-S-C2H5 substituiert
ist und 1 oder 2 weitere Heteroatom(e) unabhängig voneinander ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff (NH)
als Ringglied(er) aufweisen kann;
und jeweils die übrigen Reste
die vorstehend genannte Bedeutung haben, jeweils ggf. in Form eines
ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren,
ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere
der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder
jeweils in Form entsprechender Salze oder jeweils in Form entsprechender
Solvate.
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Ebenfalls
bevorzugt sind substituierte 4-Amino-chinazolin-Derivate der vorstehend
angegebenen allgemeinen Formel I, worin
R3 für H; F;
Cl; Br; I; -NO2; -CN; -NH2;
-OH; -SH; -C(=O)-OH; -C(=O)-H; -C(=O)-R15;
-C(=O)-O-R16; -C(=O)-NH2; -C(=O)-NH-R17; -C(=S)-NH-R17;
-C(=O)-NR18R19;
-C(=S)-NR18R19; -NH-R22; -NR23R24; -O-R25; -S-R26; C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl oder C2-6-Alkinyl,
das jeweils unsubstituiert oder mit ggf. 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten
unabhängig voneinander
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -NO2,
-CN, -OH, -SH, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(CH3)(C2H5),
-C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3 und -C(=O)-O-C2H5 substituiert
ist; C3-7-Cycloalkyl, C5-6-Cycloalkenyl,
5- bis 7-gliedriges Heterocycloalkyl oder 5- bis 7-gliedriges Heterocycloalkenyl,
das jeweils unsubstituiert oder mit ggf. 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten
unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, Methyl, Ethyl, n-Propyl,
Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -OH, Oxo, Thioxo,
-O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2,
-NH-CH3, -NH-C2H5, -NO2, -CF3, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3 und
-S-C2H5 substituiert
ist und ggf. 1 oder 2 Heteroatom(e) unabhängig voneinander ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff (NH)
als Ringglied(er) aufweisen kann; oder für einen Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Phenyl, Pyrrolyl, Furanyl, Thiophenyl, Pyrazolyl,
Imidazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl,
Isoxazolyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Pyranyl
steht, der jeweils über
eine C1-3-Alkylen-, C2-3-Alkenylen-
oder C2-3-Alkinylen-Gruppe gebunden sein
kann und/oder unsubstituiert oder mit ggf. 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten
unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, Methyl, Ethyl, n-Propyl,
Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2,
-NH-CH3, -NH-C2H5, -NO2, -CF3, -O-CF3, -S-CF3,
-SH, -NH-S(=O)2-CH3,
-C(=O)-OH, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-N(CH3)2, -C(=O)-NH-CH3,
-NH-C(=O)-CH3, -NH-C(=O)-C2H5, -C(=O)-O-CH3 und
-C(=O)-O-C2H5 substituiert
ist;
und jeweils die übrigen
Reste die vorstehend genannte Bedeutung haben, jeweils ggf. in Form
eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder
Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren,
insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem
beliebigen Mischungsverhältnis,
oder jeweils in Form entsprechender Salze oder jeweils in Form entsprechender
Solvate.
-
Weiterhin
bevorzugt sind substituierte 4-Amino-chinazolin-Derivate der vorstehend
angegebenen allgemeinen Formel I, worin
R4,
R5 und R6, unabhängig voneinander,
jeweils für
H; F; Cl; Br; I; -NO2; -CN; -NH2;
-OH; -SH; -C(=O)-OH; -C(=O)-H; -C(=O)-NH2;
-NH-R22; -NR23R24; -O-R25; -S-R26; oder C1-6-Alkyl,
C2-6-Alkenyl oder C2-6-Alkinyl,
das jeweils unsubstituiert oder mit ggf. 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten
unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -NO2,
-CN, -OH, -SH und -NH2 substituiert ist,
stehen;
und jeweils die übrigen
Reste die vorstehend genannte Bedeutung haben, jeweils ggf. in Form
eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder
Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren,
insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem
beliebigen Mischungsverhältnis,
oder jeweils in Form entsprechender Salze oder jeweils in Form entsprechender
Solvate.
-
Weiterhin
bevorzugt sind substituierte 4-Amino-chinazolin-Derivate der vorstehend
angegebenen allgemeinen Formel I, worin R7 und
R8, unabhängig voneinander, jeweils für H; F;
Cl; Br; I; -NO2; -CN; -NH2;
-OH; -SH; -C(=O)-OH; -C(=O)-H; -C(=O)-NH2; -NH-R22; -NR23R24; -O-R25; -S-R26; oder C1-6-Alkyl,
C2-6-Alkenyl oder C2-6-Alkinyl, das jeweils
unsubstituiert oder mit ggf. 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -NO2,
-CN, -OH, -SH und -NH2 substituiert ist,
stehen;
und jeweils die übrigen
Reste die vorstehend genannte Bedeutung haben, jeweils ggf. in Form
eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder
Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren,
insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem
beliebigen Mischungsverhältnis,
oder jeweils in Form entsprechender Salze oder jeweils in Form entsprechender
Solvate.
-
Ebenfalls
bevorzugt sind substituierte 4-Amino-chinazolin-Derivate der vorstehend
angegebenen allgemeinen Formel I, worin
R9 für H; -C(=O)-OH;
-C(=O)-H; -C(=O)-R15; -C(=O)-O-R16; -C(=O)-NH2; -C(=O)-NH-R17;
-C(=S)-NH-R17; -C(=O)-NR18R19; -C(=S)-NR18R19; -S(=O)-R20; -S(=O)2-R21; C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl
oder C2-6-Alkinyl, das jeweils unsubstituiert
oder mit ggf. 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -NO2,
-CN, -OH, -SH, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(CH3)(C2H5),
-C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-C(CH3)3 und -NH-C(=O)-O-C(CH3)3 substituiert
ist; 2- bis 6-gliedriges Heteroalkyl, 2- bis 6-gliedriges Heteroalkenyl oder 2- bis
6-gliedriges Heteroalkinyl, das jeweils unsubstituiert oder mit
ggf. 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -NO2,
-CN, -OH, -SH, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2 und -N(CH3)(C2H5)
substituiert ist und 1 oder 2 Heteroatom(e) unabhängig voneinander
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff
(NH) als Kettenglied(er) aufweist; C3-7-Cycloalkyl
oder C5-6-Cycloalkenyl, das jeweils unsubstituiert
oder mit ggf. 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, Methyl, Ethyl, n-Propyl,
Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -OH, Oxo, Thioxo,
-O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2,
-NH-CH3, -NH-C2H5, -NO2, -CF3, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3 und
-S-C2H5 substituiert
ist; oder für
einen Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Pyrrolyl, Furanyl, Thiophenyl,
Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Oxazolyl,
Oxadiazolyl, Isoxazolyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl
und Pyranyl steht, der jeweils über
eine C1-3-Alkylen-, C2-3-Alkenylen-
oder C2-3-Alkinylen-Gruppe gebunden sein
kann und/oder unsubstituiert oder mit ggf. 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten
unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, Methyl, Ethyl, n-Propyl,
Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -OH, -O-CH3,
-O-C2H5, -O-C3H7, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2,
-NH-CH3, -NH-C2H5,
-NO2, -CF3, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -NH-S(=O)2-CH3, -C(=O)-OH, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-N(CH3)2, -C(=O)-NH-CH3,
-NH-C(=O)-CH3, -NH-C(=O)-C2H5, C(=O)-O-CH3 und
-C(=O)-O-C2H5 substituiert
ist;
und R10 -C(=O)-OH; -C(=O)-H; -C(=O)-R15; -C(=O)-O-R16;
-C(=O)-NH2; -C(=O)-NH-R17; -C(=S)-NH-R17; -C(=O)-NR18R19; -C(=S)-NR18R19; -S(=O)-R20; -S(=O)2-R21; C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl
oder C2-6-Alkinyl, das jeweils mit 1, 2,
3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -NO2,
-CN, -SH, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(CH3)(C2H5),
-C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-C(CH3)3 und -NH-C(=O)-O-C(CH3)3 substituiert ist; 2- bis 6-gliedriges Heteroalkenyl oder
2- bis 6-gliedriges Heteroalkinyl, das jeweils unsubstituiert oder
mit ggf. 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -NO2,
-CN, -OH, -SH, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2 und -N(CH3)(C2H5)
substituiert ist und 1 oder 2 Heteroatom(e) unabhängig voneinander
ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff (NH)
als Kettenglied(er) aufweist; C3-7-Cycloalkyl
oder C5-6-Cycloalkenyl, das jeweils unsubstituiert
oder mit ggf. 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, Methyl, Ethyl, n-Propyl,
Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -OH, Oxo, Thioxo,
-O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2,
-NH-CH3, -NH-C2H5, -NO2, -CF3, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3 und
-S-C2H5 substituiert
ist; oder für einen
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Pyrrolyl, Furanyl, Thiophenyl,
Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Oxazolyl,
Oxadiazolyl, Isoxazolyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl
und Pyranyl steht, der jeweils über
eine C1-3-Alkylen-, C2-3-Alkenylen-
oder C2-3-Alkinylen-Gruppe gebunden sein
kann und/oder unsubstituiert oder mit ggf. 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten
unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, Methyl, Ethyl, n-Propyl,
Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -OH, -O-CH3,
-O-C2H5, -O-C3H7, -NH2,
-N(CH3)2, -N(C2H5)2,
-NH-CH3, -NH-C2H5,
-NO2, -CF3, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -NH-S(=O)2-CH3, -C(=O)-OH,
-C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-N(CH3)2, -C(=O)-NH-CH3,
-NH-C(=O)-CH3, -NH-C(=O)-C2H5, -C(=O)-O-CH3 und
-C(=O)-O-C2H5 substituiert
ist;
und sofern R1 für einen
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl,
Isobutyl, 2-Butyl, tert-Butyl und Cyclopropyl steht, R10 zusätzlich für H, unsubstituiertes
C1-6-Alkyl oder 2- bis 6-gliedriges Heteroalkyl, das
jeweils unsubstituiert oder mit ggf. 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten
unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -NO2,
-CN, -OH, -SH, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2 und -N(CH3)(C2H5)
substituiert ist und 1 oder 2 Heteroatom(e) unabhängig voneinander
ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff (NH)
als Kettenglied(er) aufweist, stehen kann;
oder R9 und
R10 zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom
für einen
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Imidazolidinyl, Azepanyl, Pyrrolyl,
Diazepanyl, Isothioazolidinyl, (2,3)-Dihydro-1H-isoindolyl, Indolinyl,
Octahydro-1H-isoindolyl, (2,3)-Dihydropyrrolyl, (2,5)-Dihydropyrrolyl,
8-Azaspiro[4.5]decyl,
8-Azaspiro[4.5]decan-7,9-dionyl, Isoindolin-1,3-dionyl, Pyrrolidin-2,5-dionyl, Morpholin-3,5-dionyl,
1H-Pyrrol-2,5-dionyl, Piperidin-2,6-dionyl, Hexahydro-2H-isoindolin-1,3-dionyl,
Pyrrolidin-2-onyl und 1,1-Dioxo-1λ6-isothiazolidinyl stehen,
der jeweils unsubstituiert oder mit ggf. 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten
unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, Methyl, Ethyl, n-Propyl,
Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -OH, Thioxo, -O-CH3,
-O-C2H5, -O-C3H7, -NH2,
-N(CH3)2, -N(C2H5)2,
-NH-CH3, -NH-C2H5, -NO2, -CF3, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -NH-C(=O)-CF3 und Phenyl substituiert ist; wobei der
Phenyl-Rest unsubstituiert oder mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten
unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -CF3,
-OH, -NH2, -O-CF3,
-SH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl,
2-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl substituiert sein kann;
und
jeweils die übrigen
Reste die vorstehend genannte Bedeutung haben, jeweils ggf. in Form
eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder
Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren,
insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem
beliebigen Mischungsverhältnis,
oder jeweils in Form entsprechender Salze oder jeweils in Form entsprechender
Solvate.
-
Weiterhin
bevorzugt sind substituierte 4-Amino-chinazolin-Derivate der vorstehend
angegebenen allgemeinen Formel I, worin
R11,
R12, R13 und R14, unabhängig
voneinander, jeweils für
H; F; Cl; Br; I; -NO2; -CN; -NH2;
-OH; -SH; -C(=O)-OH; -C(=O)-H; -C(=O)-NH2;
-NH-R22; -NR23R24; -O-R25; -S-R26;
oder C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl
oder C2-6-Alkinyl, das jeweils unsubstituiert
oder mit ggf. 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -NO2,
-CN, -OH, -SH und -NH2 substituiert ist,
stehen;
und jeweils die übrigen
Reste die vorstehend genannte Bedeutung haben, jeweils ggf. in Form
eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder
Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren,
insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem
beliebigen Mischungsverhältnis,
oder jeweils in Form entsprechender Salze oder jeweils in Form entsprechender
Solvate.
-
Ebenfalls
bevorzugt sind substituierte 4-Amino-chinazolin-Derivate der vorstehend
angegebenen allgemeinen Formel I, worin
R15 für -C(=O)-O-R16; C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl oder C2-6-Alkinyl,
das jeweils unsubstituiert oder mit ggf. 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten
unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -NO2, -CN,
-OH, -SH, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(CH3)(C2H5),
-C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-C(CH3)3 und -NH-C(=O)-O-C(CH3)3 substituiert
ist; 2- bis 6-gliedriges Heteroalkyl, 2- bis 6-gliedriges Heteroalkenyl
oder 2- bis 6-gliedriges Heteroalkinyl, das jeweils unsubstituiert
oder mit ggf. 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -NO2,
-CN, -OH, -SH, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(CH3)(C2H5),
-C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-C(CH3)3 und -NH-C(=O)-O-C(CH3)3 substituiert ist und 1 oder 2 Heteroatom(e)
unabhängig
voneinander ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff (NH)
als Kettenglied(er) aufweist; C3-7-Cycloalkyl,
C5-6-Cycloalkenyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocycloalkyl
oder 5- bis 7-gliedriges Heterocycloalkenyl, das jeweils unsubstituiert
oder mit ggf. 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, Methyl, Ethyl, n-Propyl,
Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -OH, Oxo, Thioxo, -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2,
-NH- CH3,
-NH-C2H5, -NO2, -CF3, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3 und -S-C2H5 substituiert ist und ggf. 1 oder 2 Heteroatom(e)
unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff
(NH) als Ringglied(er) aufweisen kann; oder für einen Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Pyrrolyl,
Indolyl, Furanyl, Benzo[b]furanyl, Thiophenyl, Benz[b]thiophenyl,
Benzo[d]thiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl,
Triazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Isoxazolyl, Pyridinyl, Pyridazinyl,
Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyranyl, Indazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl
und Chinazolinyl steht, der jeweils über eine C1-3-Alkylen-,
C2-3-Alkenylen- oder C2-3-Alkinylen-Gruppe
oder 2- oder 3-gliedriges Heteroalkylen; das 1 Heteroatom ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff (NH)
als Kettenglied aufweist, gebunden sein kann und/oder unsubstituiert
oder mit ggf. 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, Methyl, Ethyl, n-Propyl,
Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -OH, -O-CH3,
-O-C2H5, -O-C3H7, -NH2,
-N(CH3)2, -N(C2H5)2,
-NH-CH3, -NH-C2H5, -NO2, -CF3, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -NH-S(=O)2-CH3, -C(=O)-OH,
-C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-N(CH3)2, -C(=O)-NH-CH3,
-NH-C(=O)-CH3, -NH-C(=O)-C2H5, -C(=O)-O-CH3 und
-C(=O)-O-C2H5 substituiert
ist;
und jeweils die übrigen
Reste die vorstehend genannte Bedeutung haben, jeweils ggf. in Form
eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder
Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren,
insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem
beliebigen Mischungsverhältnis,
oder jeweils in Form entsprechender Salze oder jeweils in Form entsprechender
Solvate.
-
Ebenfalls
bevorzugt sind substituierte 4-Amino-chinazolin-Derivate der vorstehend
angegebenen allgemeinen Formel I, worin R16,
R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34 und R35, unabhängig
voneinander, jeweils für
C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl
oder C2-6-Alkinyl, das jeweils unsubstituiert oder
mit ggf. 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -NO2,
-CN, -OH, -SH, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(CH3)(C2H5),
-C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-C(CH3)3 und -NH-C(=O)-O-C(CH3)3 substituiert
ist; C3-7-Cycloalkyl oder C5-6-Cycloalkenyl,
das jeweils unsubstituiert oder mit ggf. 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten
unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, Methyl, Ethyl, n-Propyl,
Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -OH, Oxo, Thioxo,
-O-CH3,
-O-C2H5, -O-C3H7 -NH2,
-N(CH3)2, -N(C2H5)2,
-NH-CH3, -NH-C2H5, -NO2, -CF3, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3 und
-S-C2H5 substituiert
ist; oder für
einen Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Phenyl, Pyrrolyl, Furanyl, Thiophenyl,
Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Oxazolyl,
Oxadiazolyl, Isoxazolyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl
und Pyranyl stehen, der jeweils über
eine C1-3-Alkylen-, C2-3-Alkenylen-
oder C2-3-Alkinylen-Gruppe gebunden sein
kann und/oder unsubstituiert oder mit ggf. 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten
unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, Methyl, Ethyl, n-Propyl,
Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -OH, -O-CH3,
-O-C2H5, -O-C3H7, -NH2,
-N(CH3)2, -N(C2H5)2,
-NH-CH3, -NH-C2H5, -NO2, -CF3, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -NH-S(=O)2-CH3, -C(=O)-OH, -C(=O)-CH3,
-C(=O)-C2H5, -C(=O)-N(CH3)2, -C(=O)-NH-CH3, -NH-C(=O)-CH3,
-NH-C(=O)-C2H5,
-C(=O)-O-CH3 und -C(=O)-O-C2H5 substituiert ist;
und jeweils die übrigen Reste
die vorstehend genannte Bedeutung haben, jeweils ggf. in Form eines
ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren,
ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere
der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder
jeweils in Form entsprechender Salze oder jeweils in Form entsprechender
Solvate.
-
Besonders
bevorzugt sind substituierte 4-Amino-chinazolin-Derivate der vorstehend
angegebenen allgemeinen Formel I, worin T, U, V und ggf. W zusammen
mit zwei Kohlenstoffatomen einen Ring ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus
bilden;
R
1 und R
2, unabhängig voneinander,
jeweils für
H; -C(=O)-OH; -C(=O)-H; -C(=O)-R
15; -C(=O)-O-R
16; -C(=O)-NH
2; -C(=O)-NH-R
17;
-C(=S)-NH-R
17; -C(=O)-NR
18R
19; -C(=S)-NR
18R
19; -S(=O)-R
20; -S(=O)
2-R
21; C
1-6-Alkyl,
C
2-6-Alkenyl oder C
2-6-Alkinyl,
das jeweils unsubstituiert oder mit ggf. 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -NO
2,
-CN, -OH, -SH, -NH
2, -N(CH
3)
2, -N(C
2H
5)
2, -N(CH
3)(C
2H
5),
-C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH
3, -C(=O)-O-C
2H
5, -C(=O)-O-C(CH
3)
3 und -NH-C(=O)-O-C(CH
3)
3 substituiert ist; 2- bis 6-gliedriges Heteroalkyl,
2- bis 6-gliedriges Heteroalkenyl oder 2- bis 6-gliedriges Heteroalkinyl,
das jeweils unsubstituiert oder mit ggf. 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten
unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -NO
2,
-CN, -OH, -SH, -NH
2, -N(CH
3)
2, -N(C
2H
5)
2, -N(CH
3)(C
2H
5),
-C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH
3, -C(=O)-O-C
2H
5, -C(=O)-O-C(CH
3)
3 und -NH-C(=O)-O-C(CH
3)
3 substituiert ist und 1 oder 2 Heteroatom(e)
unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff
(NH) als Kettenglied(er) aufweist; C
3-7-Cycloalkyl, C
5-6-Cycloalkenyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocycloalkyl
oder 5- bis 7-gliedriges
Heterocycloalkenyl, das jeweils unsubstituiert oder mit ggf. 1,
2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, Methyl, Ethyl, n-Propyl,
Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -OH, Oxo, Thioxo, -O-CH
3, -O-C
2H
5, -O-C
3H
7, -NH
2, -N(CH
3)
2, -N(C
2H
5)
2,
-NH-CH
3,
-NH-C
2H
5, -NO
2, -CF
3, -O-CF
3, -S-CF
3, -SH, -S-CH
3 und -S-C
2H
5 substituiert ist und ggf. 1 oder 2 Heteroatom(e)
unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff
(NH) als Ringglied(er) aufweisen kann; oder für einen Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl und Anthracenyl stehen,
der jeweils über
eine C
1-3-Alkylen-, C
2-3-Alkenylen- oder C
2-3-Alkinylen-Gruppe gebunden sein kann und/oder
unsubstituiert oder mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, Methyl, Ethyl, n-Propyl,
Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl,
Isobutyl, tert-Butyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, -OH,
-O-CH
3, -O-C
2H
5, -O-C
3H
7, -NH
2, -N(CH
3)
2, -N(C
2H
5)
2,
-NH-CH
3, -NH-C
2H
5, -NO
2, -CF
3, -O-CF
3, -S-CF
3,
-SH, -NH-S(=O)
2-CH
3,
-C(=O)-OH, -C(=O)-CH
3, -C(=O)-C
2H
5, -C(=O)-N(CH
3)
2, -C(=O)-NH-CH
3,
-NH-C(=O)-CH
3, -NH-C(=O)-C
2H
5, -C(=O)-O-CH
3 und
-C(=O)-O-C
2H
5 substituiert
ist;
oder R
1 und R
2 zusammen
mit dem sie verbindenden Stickstoffatom für 5- bis 7-gliedriges Heterocycloalkyl oder 5-
bis 7-gliedriges Heterocycloalkenyl stehen, das jeweils unsubstituiert
oder mit ggf. 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, Methyl, Ethyl, n-Propyl,
Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -OH, Oxo, Thioxo,
-O-CH
3,
-O-C
2H
5, -O-C
3H
7, -NH
2, -N(CH
3)
2, -N(C
2H
5)
2,
-NH-CH
3, -NH-C
2H
5, -NO
2, -CF
3, -O-CF
3, -S-CF
3, -SH, -S-CH
3 und
-S-C
2H
5 substituiert
ist und 1 oder 2 weitere Heteroatom(e) unabhängig voneinander ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff (NH)
als Ringglied(er) aufweisen kann;
R
3 für H; F;
Cl; Br; I; -NO
2; -CN; -NH
2;
-OH; -SH; -C(=O)-OH; -C(=O)-H; -C(=O)-R
15;
-C(=O)-O-R
16; -C(=O)-NH
2; -C(=O)-NH-R
17; -C(=S)-NH-R
17;
-C(=O)-NR
18R
19;
-C(=S)-NR
18R
19; -NH-R
22; -NR
23R
24; -O-R
25; -S-R
26; C
1-6-Alkyl, C
2-6-Alkenyl oder C
2-6-Alkinyl, das
jeweils unsubstituiert oder mit ggf. 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten
unabhängig voneinander
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -NO
2,
-CN, -OH, -SH, -NH
2, -N(CH
3)
2, -N(C
2H
5)
2, -N(CH
3)(C
2H
5),
-C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH
3 und -C(=O)-O-C
2H
5 substituiert
ist; C
3-7-Cycloalkyl, C
5-6-Cycloalkenyl,
5- bis 7-gliedriges Heterocycloalkyl oder 5- bis 7-gliedriges Heterocycloalkenyl,
das jeweils unsubstituiert oder mit ggf. 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten
unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, Methyl, Ethyl, n-Propyl,
Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -OH, Oxo, Thioxo,
-O-CH
3, -O-C
2H
5, -O-C
3H
7, -NH
2, -N(CH
3)
2, -N(C
2H
5)
2,
-NH-CH
3, -NH-C
2H
5, -NO
2, -CF
3, -O-CF
3, -S-CF
3, -SH, -S-CH
3 und
-S-C
2H
5 substituiert
ist und ggf. 1 oder 2 Heteroatom(e) unabhängig voneinander ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff (NH)
als Ringglied(er) aufweisen kann; oder für einen Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Phenyl, Pyrrolyl, Furanyl, Thiophenyl, Pyrazolyl,
Imidazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl,
Isoxazolyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Pyranyl
steht, der jeweils über
eine C
1-3-Alkylen-, C
2-3-Alkenylen-
oder C
2-3-Alkinylen-Gruppe gebunden sein
kann und/oder unsubstituiert oder mit ggf. 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten
unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, Methyl, Ethyl, n-Propyl,
Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -OH, -O-CH
3, -O-C
2H
5, -O-C
3H
7, -NH
2, -N(CH
3)
2, -N(C
2H
5)
2,
-NH-CH
3, -NH-C
2H
5, -NO
2, -CF
3, -O-CF
3, -S-CF
3,
-SH, -NH-S(=O)
2-CH
3,
-C(=O)-OH, -C(=O)-CH
3, -C(=O)-C
2H
5, -C(=O)-N(CH
3)
2, -C(=O)-NH-CH
3,
-NH-C(=O)-CH
3, -NH-C(=O)-C
2H
5, -C(=O)-O-CH
3 und
-C(=O)-O-C
2H
5 substituiert
ist;
R
4, R
5 und
R
6, unabhängig voneinander, jeweils für H; F;
Cl; Br; I; -NO
2; -CN; -NH
2;
-OH; -SH; -C(=O)-OH; -C(=O)-N; -C(=O)-NH
2;
-NH-R
22; -NR
23R
24; -O-R
25; -S-R
26; oder C
1-6-Alkyl,
C
2-6-Alkenyl oder C
2-6-Alkinyl,
das jeweils unsubstituiert oder mit ggf. 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten
unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -NO2, -CN, -OH, -SH und
-NH
2 substituiert ist, stehen;
R
7 und R
8, unabhängig voneinander,
jeweils für
H; F; Cl; Br; I; -NO
2; -CN; -NH
2;
-OH; -SH; -C(=O)-OH; -C(=O)-H; -C(=O)-NH
2;
-NH-R
22; -NR
23R
24; -O-R
25; -S-R
26; oder C
1-6-Alkyl, C
2-6-Alkenyl
oder C
2-6-Alkinyl, das jeweils unsubstituiert
oder mit ggf. 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -NO
2,
-CN, -OH, -SH und -NH
2 substituiert ist,
stehen;
R
9 für H; -C(=O)-OH; -C(=O)-H; -C(=O)-R
15; -C(=O)-O-R
16;
-C(=O)-NH
2; -C(=O)-NH-R
17; -C(=S)-NH-R
17; -C(=O)-NR
18R
19; -C(=S)-NR
18R
19; -S(=O)-R
20; -S(=O)
2-R
21; C
1-6-Alkyl, C
2-6-Alkenyl
oder C
2-6-Alkinyl, das jeweils unsubstituiert
oder mit ggf. 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -NO
2,
-CN, -OH, -SH, -NH
2, -N(CH
3)
2, -N(C
2H
5)
2, -N(CH
3)(C
2H
5),
-C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH
3, -C(=O)-O-C
2H
5, -C(=O)-O-C(CH
3)
3 und -NH-C(=O)-O-C(CH
3)
3 substituiert
ist; 2- bis 6-gliedriges Heteroalkyl, 2- bis 6-gliedriges Heteroalkenyl oder 2- bis
6-gliedriges Heteroalkinyl, das jeweils unsubstituiert oder mit
ggf. 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -NO
2,
-CN, -OH, -SH, -NH
2, -N(CH
3)
2, -N(C
2H
5)
2 und -N(CH
3)(C
2H
5)
substituiert ist und 1 oder 2 Heteroatom(e) unabhängig voneinander
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff
(NH) als Kettenglied(er) aufweist; C
3-7-Cycloalkyl
oder C
5-6-Cycloalkenyl, das jeweils unsubstituiert
oder mit ggf. 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, Methyl, Ethyl, n-Propyl,
Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -OH, Oxo, Thioxo,
-O-CH
3, -O-C
2H
5, -O-C
3H
7, -NH
2, -N(CH
3)
2, -N(C
2H
5)
2,
-NH-CH
3, -NH-C
2H
5, -NO
2, -CF
3, -O-CF
3, -S-CF
3, -SH, -S-CH
3 und
-S-C
2H
5 substituiert
ist; oder für
einen Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Pyrrolyl, Furanyl, Thiophenyl,
Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Oxazolyl,
Oxadiazolyl, Isoxazolyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl
und Pyranyl steht, der jeweils über
eine C
1-3-Alkylen-, C
2-3-Alkenylen-
oder C
2-3-Alkinylen-Gruppe gebunden sein
kann und/oder unsubstituiert oder mit ggf. 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten
unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, Methyl, Ethyl, n-Propyl,
Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -OH, -O-CH
3,
-O-C
2H
5, -O-C
3H
7, -NH
2, -N(CH
3)
2, -N(C
2H
5)
2,
-NH-CH
3, -NH-C
2H
5,
-NO
2, =CF
3, -O-CF
3, -S-CF
3, -SH, -NH-S(=O)
2-CH
3, -C(=O)-OH, -C(=O)-CH
3, -C(=O)-C
2H
5, -C(=O)-N(CH
3)
2, -C(=O)-NH-CH
3,
-NH-C(=O)-CH
3, -NH-C(=O)-C
2H
5, -C(=O)-O-CH
3 und
-C(=O)-O-C
2H
5 substituiert
ist;
R
10 für -C(=O)-OH; -C(=O)-H; -C(=O)-R
15; -C(=O)-O-R
16;
-C(=O)-NH
2; -C(=O)-NH-R
17; -C(=S)-NH-R
17; -C(=O)-NR
18R
19; -C(=S)-NR
18R
19; -S(=O)-R
20; -S(=O)
2-R
21; C
1-6-Alkyl, C
2-6-Alkenyl
oder C
2-6-Alkinyl, das jeweils mit 1, 2,
3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -NO
2,
-CN, -SH, -NH
2, -N(CH
3)
2, -N(C
2H
5)
2, -N(CH
3)(C
2H
5),
-C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH
3, -C(=O)-O-C
2H
5, -C(=O)-O-C(CH
3)
3 und -NH-C(=O)-O-C(CH
3)
3 substituiert ist; 2- bis 6-gliedriges Heteroalkenyl oder
2- bis 6-gliedriges Heteroalkinyl, das jeweils unsubstituiert oder
mit ggf. 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -NO
2,
-CN, -OH, -SH, -NH
2, -N(CH
3)
2, -N(C
2H
5)
2 und -N(CH
3)(C
2H
5)
substituiert ist und 1 oder 2 Heteroatom(e) unabhängig voneinander
ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff (NH)
als Kettenglied(er) aufweist; C
3-7-Cycloalkyl
oder C
5-6-Cycloalkenyl, das jeweils unsubstituiert
oder mit ggf. 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, Methyl, Ethyl, n-Propyl,
Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -OH, Oxo, Thioxo,
-O-CH
3, -O-C
2H
5, -O-C
3H
7, -NH
2, -N(CH
3)
2, -N(C
2H
5)
2,
-NH-CH
3, -NH-C
2H
5, -NO
2, -CF
3, -O-CF
3, -S-CF
3, -SH, -S-CH
3 und
-S-C
2H
5 substituiert
ist; oder für einen
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Pyrrolyl, Furanyl, Thiophenyl,
Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Oxazolyl,
Oxadiazolyl, Isoxazolyl, Pytidinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl
und Pyranyl steht, der jeweils über
eine C
1-3-Alkylen-, C
2-3-Alkenylen-
oder C
2-3-Alkinylen-Gruppe gebunden sein
kann und/oder unsubstituiert oder mit ggf. 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten
unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, Methyl, Ethyl, n-Propyl,
Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -OH, -O-CH
3,
-O-C
2H
5, -O-C
3H
7 -NH
2,
-N(CH
3)
2, -N(C
2H
5)
2,
-NH-CH
3, -NH-C
2H
5,
-NO
2, -CF
3, -O-CF
3, -S-CF
3, -SH, -NH-S(=O)
2-CH
3, -C(=O)-OH,
-C(=O)-CH
3, -C(=O)-C
2H
5, -C(=O)-N(CH
3)
2, -C(=O)-NH-CH
3,
-NH-C(=O)-CH
3, -NH-C(=O)-C
2H
5, -C(=O)-O-CH
3 und
-C(=O)-O-C
2H
5 substituiert
ist;
und sofern R
1 für einen
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl,
Isobutyl, 2-Butyl, tert-Butyl und Cyclopropyl steht, R
10 zusätzlich für H, unsubstituiertes
C
1-6-Alkyl oder 2- bis 6-gliedriges Heteroalkyl,
das jeweils unsubstituiert oder mit ggf. 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten
unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -NO
2,
-CN, -OH, -SH, -NH
2, -N(CH
3)
2, -N(C
2H
5)
2 und -N(CH
3)(C
2H
5)
substituiert ist und 1 oder 2 Heteroatom(e) unabhängig voneinander
ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff (NH)
als Kettenglied(er) aufweist, stehen kann;
oder R
9 und
R
10 zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom
für einen
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Imidazolidinyl, Azepanyl, Pyrrolyl,
Diazepanyl, Isothioazolidinyl, (2,3)-Dihydro-1H-isoindolyl, Indolinyl,
Octahydro-1H-isoindolyl, (2,3)-Dihydropyrrolyl, (2,5)-Dihydropyrrolyl,
8-Azaspiro[4.5]decyl,
8-Azaspiro[4.5]decan-7,9-dionyl, Isoindolin-1,3-dionyl, Pyrrolidin-2,5-dionyl, Morpholin-3,5-dionyl,
1H-Pyrrol-2,5-dionyl, Piperidin-2,6-dionyl, Hexahydro-2H-isoindolin-1,3-dionyl,
Pyrrolidin-2-onyl und 1,1-Dioxo-1λ
6-isothiazolidinyl stehen,
der jeweils unsubstituiert oder mit ggf. 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten
unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, Methyl, Ethyl, n-Propyl,
Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -OH, Thioxo, -O-CH
3,
-O-C
2H
5, -O-C
3H
7, -NH
2,
-N(CH
3)
2, -N(C
2H
5)
2,
-NH-CH
3, -NH-C
2H
5, -NO
2, -CF
3, -O-CF
3, -S-CF
3, -SH, -S-CH
3, -S-C
2H
5, -NH-C(=O)-CF
3 und Phenyl substituiert ist;
R
11, R
12, R
13 und R
14, unabhängig voneinander,
jeweils für
H; F; Cl; Br; I; -NO
2; -CN; -NH
2;
-OH; -SH; -C(=O)-OH; -C(=O)-H; -C(=O)-NH
2;
-NH-R
22; -NR
23R
24; -O-R
25; -S-R
26;
oder C
1-6-Alkyl, C
2-6-Alkenyl
oder C
2-6-Alkinyl, das jeweils unsubstituiert
oder mit ggf. 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -NO
2,
-CN, -OH, -SH und -NH
2 substituiert ist,
stehen;
R
15 für -C(=O)-O-R
16;
C
1-6-Alkyl, C
2-6-Alkenyl
oder C
2-6-Alkinyl, das jeweils unsubstituiert
oder mit ggf. 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -NO
2, -CN,
-OH, -SH, -NH
2, -(CH
3)
2, -N(C
2H
3)
2, -N(CH
3)(C
2H
5),
-C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH
3, -C(=O)-O-C
2H
5, -C(=O)-O-C(CH
3)
3 und -NH-C(=O)-O-C(CH
3)
3 substituiert
ist; 2- bis 6-gliedriges Heteroalkyl, 2- bis 6-gliedriges Heteroalkenyl
oder 2- bis 6-gliedriges Heteroalkinyl, das jeweils unsubstituiert
oder mit ggf. 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -NO
2,
-CN, -OH, -SH, -NH
2, -N(CH
3)
2, -N(C
2H
5)
2, -N(CH
5)(C
2H
5),
-C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH
3, -C(=O)- O-C
2H
5, -C(=O)-O-C(CH
3)
3 und -NH-C(=O)-O-C(CH
3)
3 substituiert ist und 1 oder 2 Heteroatom(e)
unabhängig
voneinander ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff (NH)
als Kettenglied(er) aufweist; C
3-7-Cycloalkyl,
C
5-6-Cycloalkenyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocycloalkyl
oder 5- bis 7-gliedriges Heterocycloalkenyl, das jeweils unsubstituiert
oder mit ggf. 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, Methyl, Ethyl, n-Propyl,
Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -OH, Oxo, Thioxo, -O-CH
3, -O-C
2H
5, -O-C
3H
7, -NH
2, -N(CH
3)
2, -N(C
2H
5)
2,
-NH-CH
3,
-NH-C
2H
5, -NO
2, -CF
3, -O-CF
3, -S-CF
3, -SH, -S-CH
3 und -S-C
2H
5 substituiert ist und ggf. 1 oder 2 Heteroatom(e)
unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff
(NH) als Ringglied(er) aufweisen kann; oder für einen Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Pyrrolyl,
Indolyl, Furanyl, Benzo[b]furanyl, Thiophenyl, Benz[b]thiophenyl,
Benzo[d]thiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl,
Triazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Isoxazolyl, Pyridinyl, Pyridazinyl,
Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyranyl, Indazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl
und Chinazolinyl steht, der jeweils über eine C
1-3-Alkylen-,
C
2-3-Alkenylen- oder C
2-3-Alkinylen-Gruppe
oder 2- oder 3-gliedriges Heteroalkylen; das 1 Heteroatom ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff (NH)
als Kettenglied aufweist, gebunden sein kann und/oder unsubstituiert
oder mit ggf. 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, Methyl, Ethyl, n-Propyl,
Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -OH, -O-CH
3,
-O-C
2H
5, -O-C
3H
7, -NH
2,
-N(CH
3)
2, -N(C
2H
5)
2,
-NH-CH
3, -NH-C
2H
5, -NO
2, -CF
3, -O-CF
3, -S-CF
3, -SN, -NH-S(=O)
2-CH
3, -C(=O)-OH,
-C(=O)-CH
3, -C(=O)-C
2H
5, -C(=O)-N(CH
3)
2, -C(=O)-NH-CH
3,
-NH-C(=O)-CH
3, -NH-C(=O)-C
2H
5, -C(=O)-O-CH
3 und
-C(=O)-O-C
2H
5 substituiert
ist;
R
16, R
17,
R
18, R
19, R
20, R
21, R
22, R
23, R
24, R
25 und R
26, unabhängig
voneinander, jeweils für
C
2-6-Alkyl, C
2-6-Alkenyl oder
C
2-6-Alkinyl, das jeweils unsubstituiert
oder mit ggf. 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -NO
2,
-CN, -OH, -SH, -NH
2, -N(CH
3)
2, -N(C
2H
5)
2, -N(CH
3)(C
2H
5),
-C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH
3, -C(=O)-O-C
2H
5, -C(=O)-O-C(CH
3)
3 und -NH-C(=O)-O-C(CH
3)
3 substituiert
ist; C
3-7-Cycloalkyl oder C
5-6-Cycloalkenyl,
das jeweils unsubstituiert oder mit ggf. 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten
unabhängig voneinander
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, Methyl, Ethyl, n-Propyl,
Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -OH, Oxo, Thioxo,
-O-CH
3,
-O-C
2H
5, -O-C
3H
7, -NH
2, -N(CH
3)
2, -N(C
2H
5)
2,
-NH-CH
3, -NH-C
2H
5, -NO
2, -CF
3, -O-CF
3, -S-CF
3, -SH, -S-CH
3 und
-S-C
2H
5 substituiert
ist; oder für
einen Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Pyrrolyl, Furanyl, Thiophenyl,
Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Oxazolyl,
Oxadiazolyl, Isoxazolyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl
und Pyranyl stehen, der jeweils über
eine C
1-3-Alkylen-, C
2-3-Alkenylen-
oder C
2-3-Alkinylen-Gruppe gebunden sein
kann und/oder unsubstituiert oder mit ggf. 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten
unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, Methyl, Ethyl, n-Propyl,
Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -OH, -O-CH
3,
-O-C
2H
5, -O-C
3H
7, -NH
2,
-N(CH
3)
2, -N(C
2H
5)
2,
-NH-CH
3, -NH-C
2H
5, -NO
2, -CF
3, -O-CF
3, -S-CF
3, -SH, -NH-S(=O)
2-CH
3, -C(=O)-OH, -C(=O)-CH
3,
-C(=O)-C
2H
5, -C(=O)-N(CH
3)
2, -C(=O)-NH-CH
3, -NH-C(=O)-CH
3,
-NH-C(=O)-C
2H
5,
-C(=O)-O-CH
3 und -C(=O)-O-C
2H
5 substituiert ist;
jeweils ggf. in
Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren
oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung
von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren,
in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form
entsprechender Salze oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
-
Ebenfalls
besonders bevorzugt sind substituierte 4-Amino-chinazolin-Derivate
der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I, worin T, U, V und
ggf. W zusammen mit zwei Kohlenstoffatomen einen Ring ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus
bilden;
R
1 für
-C(=O)-R
15; einen Alkyl-Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl,
2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, neo-Pentyl und n-Hexyl, der
jeweils unsubstituiert oder mit ggf. 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten
unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -NO
2,
-CN, -OH, -SH, -NH
2, -N(CH
3)
2, -N(C
2H
5)
2, -N(CH
3)(C
2H
5),
-C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH
3, -C(=O)-O-C
2H
5, -C(=O)-O-C(CH
3)
3 und -NH-C(=O)-O-C(CH
3)
3 substituiert ist; für einen Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl,
Cycloheptyl, Cyclopentenyl und Cyclohexenyl, der jeweils unsubstituiert
oder mit ggf. 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, Methyl, Ethyl, n-Propyl,
Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -OH, Oxo, Thioxo,
-O-CH
3, -O-C
2H
5, -O-C
3H
7, -NH
2, -N(CH
3)
2, -N(C
2H
5)
2, -NH-CH
3, -NH-C
2H
5, -NO
2, -CF
3, -O-CF
3, -S-CF
3, -SH, -S-CH
3 und
-S-C
2H
5 substituiert
ist; oder für
einen Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Benzyl und Phenethyl
steht, der jeweils unsubstituiert oder mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten
unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, Methyl, Ethyl, n-Propyl,
Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -OH, -O-CH
3, -O-C
2H
5, -O-C
3H
7, -NH
2,
-N(CH
3)
2, -N(C
2H
5)
2,
-NH-CH
3, -NH-C
2H
5, -NO
2, -CF
3, -O-CF
3, -S-CF
3, -SH, -NH-S(=O)
2-CH
3, -C(=O)-OH, -C(=O)-CH
3,
-C(=O)-C
2H
5, -C(=O)-N(CH
3)
2, -C(=O)-NH-CH
3, -NH-C(=O)-CH
3, -NH-C(=O)-C
2H
5, -C(=O)-O-CH
3 und -C(=O)-O-C
2H
5 substituiert ist;
R
2 für H; -C(=O)-R
15; oder für einen Alkyl-Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl,
2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, neo-Pentyl
und n-Hexyl steht, der jeweils unsubstituiert oder mit ggf. 1, 2,
3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -NO
2,
-CN, -OH, -SH, -NH
2, -N(CH
3)
2, -N(C
2H
5)
2, -N(CH
3)(C
2H
5),
-C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH
3, -C(=O)-O-C
2H
5, -C(=O)-O-C(CH
3)
3 und -NH-C(=O)-O-C(CH
3)
3 substituiert
ist;
oder R
1 und R
2 zusammen
mit dem sie verbindenden Stickstoffatom für einen Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Piperazinyl, Piperidinyl, Morpholinyl,
Thiomorpholinyl, Pyrroldinyl, Azepanyl und Diazepanyl stehen, der
jeweils unsubstituiert oder mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten
unabhängig
voneinander ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, Methyl, Ethyl, n-Propyl,
Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -OH, Oxo, Thioxo,
-O-CH
3, -O-C
2H
5, -O-C
3H
7, -NH
2, -NO
2, -CF
3, -O-CF
3, -S-CF
3, -SH, -S-CH
3 und -S-C
2H
5 substituiert ist;
R
3 für H; F;
Cl; Br; I; -NO
2; -CN; -NH
2;
-OH; -SH; -NH-R
22; -NR
23R
24; -O-R
25; -S-R
26; einen Alkyl-Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl,
2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, neo-Pentyl
und n-Hexyl, der jeweils unsubstituiert oder mit ggf. 1, 2, 3, 4
oder 5 Substituenten unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -NO
2,
-CN, -OH, -SH, -NH
2, -N(CH
3)
2, -N(C
2H
5)
2, -N(CH
3)(C
2H
5),
-C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH
3 und -C(=O)-O-C
2H
5 substituiert ist; für einen Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidinyl,
Pyrrolidinyl, Azepanyl, Diazepanyl, Thiomorpholinyl, Cyclopropyl,
Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl und
Cyclohexenyl, der jeweils unsubstituiert oder mit ggf. 1, 2, 3,
4 oder 5 Substituenten unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, Methyl, Ethyl, n-Propyl,
Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -OH, Oxo, Thioxo,
-O-CH
3, -O-C
2H
5, -O-C
3H
7, -NH
2 -NO
2, -CF
3, -O-CF
3, -S-CF
3, -SH, -S-CH
3 und -S-C
2H
5 substituiert ist; oder für einen
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Pyridinyl,
Pyridazinyl, Pyrimidinyl und Pyrazinyl steht, der jeweils unsubstituiert
oder mit ggf. 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, Methyl, Ethyl, n-Propyl,
Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -OH, -O-CH
3, -O-C
2H
5, -O-C
3H
7, -NH
2, -N(CH
3)
2, -N(C
2H
5)
2,
-NH-CH
3,
-NH-C
2H
5, -NO
2, -CF
3, -O-CF
3, -S-CF
3, -SH, -NH-S(=O)
2-CH
3, -C(=O)-OH,
-C(=O)-CH
3, -C(=O)-C
2H
5, -C(=O)-N(CH
3)
2, -C(=O)-NH-CH
3,
-NH-C(=O)-CH
3, -NH-C(=O)-C
2H
5, -C(=O)-O-CH
3 und
-C(=O)-O-C
2H
5 substituiert
ist;
R
4, R
5 und
R
6, unabhängig voneinander, jeweils für H; F;
Cl; Br; I; -NO
2; -CN; -O-R
25;
-S-R
26; oder für einen Alkyl-Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl,
2-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl, der jeweils unsubstituiert oder
mit ggf. 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -NO
2 und
-CN substituiert ist, stehen;
R
7 und
R
8, unabhängig voneinander, jeweils für H; F;
Cl; Br; I; -NO
2; -CN; -O-R
25;
-S-R
26;
oder für
einen Alkyl-Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl,
n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl, der jeweils unsubstituiert
oder mit ggf. 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -NO
2 und
-CN substituiert ist, stehen;
R
9 für H; -C(=O)-R
25; -C(=O)-O-R
16;
-S(=O)
2-R
21; einen
Alkyl-Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl,
n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, neo-Pentyl
und n-Hexyl, der jeweils unsubstituiert oder mit ggf. 1, 2, 3, 4
oder 5 Substituenten unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -NO
2,
-CN, -OH, -SH, -NH
2, -N(CH
3)
2, -N(C
2H
5)
2, -N(CH
3)(C
2H
5),
-C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH
3, -C(=O)-O-C
2H
5, -C(=O)-O-C(CH
3)
3 und -NH-C(=O)-O-C(CH
3)
3 substituiert
ist; für
einen Heteroalkyl-Rest
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus -CH
2-O-CH
3, -CH
2-O-C
2H
5, -CH
2-O- CH(CH
3)
2, -CH
2-O-C(CH
3)
3, -CH
2-CH
2-O-CH
3, -CH
2-CH
2-O-C
2H
5, -CH
2-CH
2-O-CH(CH
3)
2, -CH
2-CH
2-O-C(CH
3)
3, -CH
2-O-CH
2-O-C
2H
5 und
-CH
2-O-CH
2-O-CH(CH
3)
2; für einen
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl,
Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl und Cyclohexenyl, der jeweils
unsubstituiert oder mit ggf. 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, Methyl, Ethyl, n-Propyl,
Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -OH, Oxo, Thioxo,
-O-CH
3, -O-C
2H
5, -O-C
3H
7, -NH
2, -N(CH
3)
2, -N(C
2H
5)
2,
-NH-CH
3, -NH-C
2H
5, -NO
2, -CF
3, -O-CF
3, -S-CF
3, -SH, -S-CH
3 und
-S-C
2H
5 substituiert
ist; oder für
einen Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Pyridinyl, Thiazolyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl,
Pyrazinyl, Furanyl, -(CH
2)-Furanyl, -(CH
2)-(CH
2)-Furanyl,
Thiophenyl, Phenyl, Naphthyl, Benzyl und Phenethyl steht, der jeweils
unsubstituiert oder mit ggf. 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, Methyl, Ethyl, n-Propyl,
Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -OH, -O-CH
3, -O-C
2H
5, -O-C
3H
7, -NH
2,
-N(CH
3)
2, -N(C
2H
5)
2,
-NH-CH
3, -NH-C
2H
5,
-NO
2, -CF
3, -O-CF
3, -S-CF
3, -SH, -NH-S(=O)
2-CH
3, -C(=O)-OH,
-C(=O)-CH
3, -C(=O)-C
2H
5, -C(=O)-N(CH
3)
2, -C(=O)-NH-CH
3,
-NH-C(=O)-CH
3, -NH-C(=O)-C
2H
5, -C(=O)-O-CH
3 und
-C(=O)-O-C
2H
5 substituiert
ist;
R
10 für -C(=O)-R
15;
-C(=O)-O-R
16; -C(=O)-NH-R
17;
-C(=S)-NH-R
17; -C(=O)-NR
18R
19; -C(=S)-NR
18R
19; -S(=O)-R
20; -S(=O)
2-R
21; oder für einen
Alkyl-Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl,
n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, neo-Pentyl
und n-Hexyl steht, der jeweils mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten
unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -NO
2,
-CN, -SH, -NH
2, -N(CH
3)
2, -N(C
2H
5)
2, -N(CH
3)(C
2H
5),
-C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH
3, -C(=O)-O-C
2H
5, -C(=O)-O-C(CH
3)
3 und -NH-C(=O)-O-C(CH
3)
3 substituiert
ist;
und sofern R
1 für einen
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl,
Isobutyl, 2-Butyl, tert-Butyl und Cyclopropyl steht, R
10 zusätzlich für H oder
für einen
Alkyl-Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl,
n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, neo-Pentyl
und n-Hexyl, der jeweils unsubstituiert oder mit 1, 2 oder 3 Substituenten
unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus -O-CH
3, -O-C
2H
5, -O-CH
2-C
2-CH
3, -O-CH(CH
3)
2 und -O-C(CH
3)
3 substituiert
sein kann, steht;
oder R
9 und R
10 zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom
für einen
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Imidazolidinyl, Azepanyl, Pyrrolyl,
Diazepanyl, Isothioazolidinyl, (2,3)-Dihydro-1H-isoindolyl, Indolinyl,
Octahydro-1H-isoindolyl, (2,3)-Dihydropyrrolyl, (2,5)-Dihydropyrrolyl,
8-Azaspiro[4.5]decyl,
8-Azaspiro[4.5]decan-7,9-dionyl, Isoindolin-1,3-dionyl, Pyrrolidin-2,5-dionyl, Morpholin-3,5-dionyl,
1H-Pyrrol-2,5-dionyl, Piperidin-2,6-dionyl, Hexahydro-2H-isoindoli-1,3-dionyl,
Pyrrolidin-2-onyl und 1,1-Dioxo-1λ
6-isothiazolidinyl stehen,
der jeweils unsubstituiert oder mit ggf. 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten
unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, Methyl, Ethyl, n-Propyl,
Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -OH, Thioxo, -O-CH
3,
-O-C
2H
5, -O-C
3H
5, -NH-C(=O)-CF
3 und Phenyl substituiert ist;
R
11, R
12, R
10 und R
12, unabhängig voneinander,
jeweils für
H; F; Cl; Br; I; -NO
2; -CN; -O-R
25; -S-R
26; oder
für einen
Alkyl-Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl,
n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl, der jeweils unsubstituiert
oder mit ggf. 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -NO
2,
-CN, -OH, -SH und -NH
2 substituiert ist,
stehen;
R
15 für -C(=O)-O-R
16;
einen Alkyl-Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl,
n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, neo-Pentyl
und n-Hexyl, der jeweils unsubstituiert oder mit ggf. 1, 2, 3, 4
oder 5 Substituenten unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -NO
2,
-CN, -OH, -SH, -NH
2, -N(CH
3)
2, -N(C
2H
5)
2, -N(CH
3)(C
2H
5),
-C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH
3, -C(=O)-O-C
2H
5, -C(=O)-O-C(CH
3)
3 und -NH-C(=O)-O-C(CH
3)
3 substituiert ist; für einen Alkenyl-Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Ethenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 1-Butenyl,
2-Butenyl, 3-Butenyl und -CH=C(CH
3)
2; für
einen Heteroalkyl-Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus -CH
2-O-CH
3, -CH
2-O-C
2H
5, -CH
2-O-CH(CH
3)
2, -CH
2-O-C(CH
3)
3, -CH
2-CH
2-O-CH
3, -CH
2-CH
2-O-C
2H
5, -CH
2-CH
2-O-CH(CH
3)
2, -CH
2-CH
2-O-C(CH
3)
3, -CH
2-O-CH
2-O-C
2H
5 und
-CH
2- O-CH
2-O-CH(CH
3)
2; für
einen Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl,
Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl und Cyclohexenyl, der jeweils
unsubstituiert oder mit ggf. 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, Methyl, Ethyl, n-Propyl,
Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -OH, Oxo, Thioxo,
-O-CH
3, -O-C
2H
5, -O-C
3H
7, -NH
2, -N(CH
3)
2, -N(C
2H
5)
2,
-NH-CH
3, -NH-C
2H
5, -NO
2, -CF
3, -O-CF
3, -S-CF
3, -SH, -S-CH
3 und
-S-C
2H
5 substituiert
ist; oder für einen
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Furanyl, Thiophenyl,
Oxazolyl, Oxadiazolyl, Isoxazolyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl,
Pyrazinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl und Chinazolinyl steht, der
jeweils über
eine -(CH
2)-, -(CH
2)-(CH
2)-, -(CH
2)-(CH
2)-(CH
2)-, -(CH=CH)-
oder -(CH
2)-O-Gruppe gebunden sein kann
und/oder unsubstituiert oder mit ggf. 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten
unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, Methyl, Ethyl, n-Propyl,
Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -OH, -O-CH
3,
-O-C
2H
5, -O-C
3H
7, -NH
2,
-N(CH
3)
2, -N(C
2H
5)
2,
-NH-CH
3, -NH-C
2H
5,
-NO
2, -CF
3, -O-CF
3, -S-CF
3, -SH, -NH-S(=O)
2-CH
3, -C(=O)-OH,
-C(=O)-CH
3, -C(=O)-C
2H
5, -C(=O)-N(CH
3)
2, -C(=O)-NH-CH
3,
-NH-C(=O)-CH
3, -NH-C(=O)-C
2H
5, -C(=O)-O-CH
3 und
-C(=O)-O-C
2H
5 substituiert
ist;
R
16, R
17,
R
18, R
19, R
20, R
21, R
22, R
23, R
24, R
25 und R
26, unabhängig
voneinander, jeweils für
einen Alkyl-Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl,
n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, neo-Pentyl und n-Hexyl,
der jeweils unsubstituiert oder mit ggf. 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten
unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -NO
2,
-CN, -OH, -SH, -NH
2, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH
3, -C(=O)-O-C
2H
5 und -C(=O)-O-C(CH
3)
3 substituiert ist; für einen Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl,
Cycloheptyl, Cyclopentenyl und Cyclohexenyl, der jeweils unsubstituiert
ist; oder für
einen Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Phenyl und Benzyl stehen, der jeweils
unsubstituiert oder mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, Methyl, Ethyl, n-Propyl,
Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -OH, -O-CH
3, -O-C
2H
5, -O-C
3H
7, -NO
2, -CF
3, -O-CF
3, -S-CF
3, -SH, -C(=O)-O-CH
3 und
-C(=O)-O-C
2H
5 substituiert
ist;
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren,
insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder
in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren
und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder
jeweils in Form entsprechender Salze oder jeweils in Form entsprechender
Solvate.
-
Ganz
besonderss bevorzugt sind substituierte 4-Amino-chinazolin-Derivate
der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I, worin T, U, V und
ggf. W zusammen mit zwei Kohlenstoffatomen einen Ring ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus
bilden;
R
1 für
einen Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl,
n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, neo-Pentyl,
n-Hexyl, -(CH
2)-C(=O)-OH und -(CH
2)-(CH
2)-C(=O)-OH; für einen Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl,
Cycloheptyl, Cyclopentenyl und Cyclohexenyl; oder für einen
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Benzyl und Phenethyl steht;
R
2 für
H; -C(=O)-CH
3; -C(=O)-C
2H
5; oder für
einen Alkyl-Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl,
n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, neo-Pentyl
und n-Hexyl steht;
oder R
1 und R
2 zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom
für einen
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Piperazinyl, Piperidinyl, Morpholinyl,
Thiomorpholinyl, Pyrroldinyl, Azepanyl und Diazepanyl stehen;
R
3 für
H; F; Cl; Br; -NH
2; -NH-R
22;
-NR
23R
24; einen
Alkyl-Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl,
n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, neo-Pentyl,
n-Hexyl, -CF
3, -CHF
2,
-CH
2F und -CF
2- CF
3;
für einen
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidinyl,
Pyrrolidinyl, Azepanyl, Diazepanyl und Thiomorpholinyl; oder für einen
Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Phenyl, Benzyl, Phenethyl und Pyridinyl
steht;
R
4, R
5 und
R
6 jeweils für H, F, Cl, -CF
3,
Methyl, Ethyl, -CN oder -O-CH
3 stehen;
R
7 und R
8, unabhängig voneinander,
jeweils für
H oder für
einen Alkyl-Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl,
n-Butyl, 2-Butyl,
Isobutyl und tert-Butyl stehen;
R
9 für H; -C(=O)-O-R
16; einen Alkyl-Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl,
2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, neo-Pentyl, n-Hexyl, -(CH
2)-(CH
2)-NH-C(=O)-O-C(CH
3)
3, -(CH
2)-NH-C(=O)-O-C(CH
3)
3, -(CH
2)-CN, -(CH
2)-(CH
2)-CN, -(CH
2)-Cl, -(CH
2)-(CH
2)-Cl, -(CH
2)-NH
2, -(CH
2)-(CH
2)-NH
2, -(CH
2)-C(=O)-O-CH
3, -(CH
2)-(CH
2)-C(=O)-O-CH
3 und -(CH
2)-C(=O)-O-C
2H
5; für einen
Heteroalkyl-Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus -CH
2-O-CH
3, -CH
2-O-C
2H
5, -CH
2-O-CH(CH
3)
2, -CH
2-O-C(CH
3)
3, -CH
2-CH
2-O-CH
3 und -CH
2-CH
2-O-C
2H
5;
für einen
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl,
Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl und Cyclohexenyl; oder für einen
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Pyridinyl, Thiazolyl, -(CH
2)-Furanyl,
-(CH
2)-(CH
2)-Furanyl,
Thiophenyl, Phenyl, Benzyl und Phenethyl steht, der jeweils unsubstituiert
oder mit ggf. 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, Methyl, Ethyl, n-Propyl,
Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -O-CH
3, -O-C
2H
5 und -O-C
3H
7 substituiert
ist;
R
10 für -C(=O)-R
15;
-C(=O)-NH-R
17; -C(=S)-NH-R
17;
-C(=O)-NR
18R
19;
-C(=S)-NR
18R
19 oder
-S(=O)
2-R
21 steht;
und
sofern R
1 für einen Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl,
Isobutyl, 2-Butyl, tert-Butyl und Cyclopropyl steht, R
10 zusätzlich für H oder
für einen
Alkyl-Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl,
n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, neo-Pentyl
und n-Hexyl, der jeweils unsubstituiert oder mit 1, 2 oder 3 Substituenten
unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus -O-CH
3, -O-C
2H
5, -O-CH
2-C
2-CH
3, -O-CH(CH
3)
2 und -O-C(CH
3)
3 substituiert
sein kann, steht;
oder R
9 und R
10 zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom
für einen
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus
stehen,
der jeweils unsubstituiert oder mit ggf. 1, 2 oder 3 Substituenten
unabhängig
voneinander ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl,
2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -NH-C(=O)-CF
3 und
Phenyl substituiert ist;
R
11 für H; F;
Cl; Br; -O-CH
3; -O-C
2H
5; -O-CH(CH
3)
2; -O-C(CH
3)
3; Methyl; Ethyl; n-Propyl oder Isopropyl steht;
R
12 für
H; F; Cl; Br; -O-CH
3; -O-C
2H
5; -O-CH(CH
3)
2; -O-C(CH
3)
3; Methyl; Ethyl; n-Propyl oder Isopropyl steht;
R
13 für
H; F; Cl; Br; -O-CH
3; -O-C
2H
5; -O-CH(CH
3)
2; -O-C(CH
3)
3; Methyl; Ethyl; n-Propyl oder Isopropyl steht;
R
14 für
H; F; Cl; Br; -O-CH
3; -O-C
2H
5; -O-CH(CH
3)
2; -O-C(CH
3)
3; Methyl; Ethyl; n- Propyl oder Isopropyl steht;
R
15 für
-C(=O)-O-R
16; einen Alkyl-Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl,
2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, neo-Pentyl, n-Hexyl, -CF
3, -(CH
2)-F, -CHF
2, -(CH
2)-Cl, -(CH
2)-CF
3, -CF
2-CF
3, -(CH
2)-CN, -(CH
2)-N(CH
3)
2, -(CH
2)-(CH
2)-CN, -(CH
2)-(CH
2)-N(CH
3)
2, -(CH
2)-C(=O)-O-CH
3, -(CH
2)-C(=O)-OH,
-(CH
2)-(CH
2)-C(=O)-O-CH
3 und -(CH
2)-(CH
2)-C(=O)-OH; für einen Alkenyl-Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Ethenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl
und -CH=C(CH
3)
2;
für einen
Heteroalkyl-Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus -CH
2-O-CH
3, -CH
2-O-C
2H
5, -CH
2-O-CH(CH
3)
2, -CH
2-O-C(CH
3)
3, -CH
2-CH
2-O-CH
3 und -CH
2-CH
2-O-C
2H
5; für einen
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl,
Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl und Cyclohexenyl; für einen
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Phenyl und Pyridinyl, der jeweils über eine
-(CH
2)-, -(CH
2)-(CH
2)-, -(CH
2)-(CH
2)-(CH
2)-, -(CH=CH)-
oder -(CH
2)-O-Gruppe gebunden ist und/oder unsubstituiert
oder mit ggf. 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH
3 und -C(=O)O-C
2H
5 substituiert ist; oder für einen
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Furanyl, Thiophenyl, Oxazolyl,
Isoxazolyl, Pyridinyl, Pyrazinyl, Chinolinyl und Isochinolinyl steht,
der jeweils mit ggf. 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, Methyl, Ethyl, n-Propyl,
Isopropyl, n-Butyl,
2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -OH, -O-CH
3,
-O-C
2H
5, -O-C
3H
7, -NO
2,
-CF
3, -O-CF
3 und -S-CF
3 substituiert
ist;
R
16 für einen Alkyl-Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl,
Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, neo-Pentyl und n-Hexyl steht;
R
17, R
18 und R
19, unabhängig
voneinander, jeweils für
einen Alkyl-Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl,
n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, neo-Pentyl und
n-Hexyl stehen;
R
21 für einen
Alkyl-Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl,
Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, neo-Pentyl, n-Hexyl, -CF
3,
-CHF
2, -CH
2F, -CF
2-CF
3, -(CH
2)-CF
3, -(CH
2)-Cl, -(CH
2)-(CH
2)-Cl,
-(CH
2)-(CH
2)-(CH
2)-Cl und -(CH
2)-(CH
2)-(CH
2)-(CH
2)-Cl; oder für einen Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Phenyl und Benzyl stehen, der jeweils unsubstituiert
oder mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br und -CF
3 substituiert
ist;
und R
22, R
23 und
R
24, unabhängig voneinander, jeweils für einen
Alkyl-Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl,
n-Butyl, 2-Butyl,
Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, neo-Pentyl und n-Hexyl;
für einen
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl,
Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl und Cyclohexenyl; oder für einen
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Phenyl und Benzyl stehen;
jeweils
ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren
oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung
von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren,
in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form
entsprechender Salze oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
-
Ebenfalls
ganz bevorzugt sind substituierte 4-Amino-chinazolin-Derivate der
allgemeinen Formel Ia, worin
worin
R
1a für -C(=O)-R
15a; einen Alkyl-Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl,
2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, neo-Pentyl und n-Hexyl, der
jeweils unsubstituiert oder mit ggf. 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten
unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -NO
2,
-CN, -OH, -SH, -NH
2, -N(CH
3)
2, -N(C
2H
5)
2, -N(CH
3)(C
2H
5),
-C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH
3, -C(=O)-O-C
2H
5, -C(=O)-O-C(CH
3)
3 und -NH-C(=O)-O-C(CH
3)
3 substituiert ist; für einen Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl,
Cycloheptyl, Cyclopentenyl und Cyclohexenyl, der jeweils unsubstituiert
oder mit ggf. 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, Methyl, Ethyl, n-Propyl,
Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -OH, Oxo, Thioxo,
-O-CH
3, -O-C
2H
5, -O-C
3H
7, -NH
2, -N(CH
3)
2, -N(C
2H
5)
2, -NH-CH
3, -NH-C
2H
5, -NO
2, -CF
3, -O-CF
3, -S-CF
3, -SH, -S-CH
3 und
-S-C
2H
5 substituiert
ist; oder für
einen Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Benzyl und Phenethyl
steht, der jeweils unsubstituiert oder mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten
unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, Methyl, Ethyl, n-Propyl,
Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -OH, -O-CH
3, -O-C
2H
5, -O-C
3H
7, -NH
2,
-N(CH
3)
2, -N(C
2H
5)
2,
-NH-CH
3, -NH-C
2H
5, -NO
2, -CF
3, -O-CF
3, -S-CF
3, -SH, -NH-S(=O)
2-CH
3, -C(=O)-OH, -C(=O)-CH
3,
-C(=O)-C
2H
5, -C(=O)-N(CH
3)
2, -C(=O)-NH-CH
3, -NH-C(=O)-CH
3, -NH-C(=O)-C
2H
5, -C(=O)-O-CH
3 und -C(=O)-O-C
2H
5 substituiert ist;
R
2a für H; -C(=O)-R
15a; oder für einen Alkyl-Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl,
2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, neo-Pentyl
und n-Hexyl steht, der jeweils unsubstituiert oder mit ggf. 1, 2,
3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -NO
2,
-CN, -OH, -SH, -NH
2, -N(CH
3)
2, -N(C
2H
5)
2, -N(CH
3)(C
2H
5), -C(=O)-OH,
-C(=O)-O-CH
3, -C(=O)-O-C
2H
5, -C(=O)-O-C(CH
3)
3 und -NH-C(=O)-O-C(CH
3)
3 substituiert ist;
oder R
1a und
R
2a zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom
für einen
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Piperazinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl,
Pyrroldinyl, Azepanyl und Diazepanyl stehen, der jeweils unsubstituiert
oder mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, Methyl, Ethyl, n-Propyl,
Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -OH, Oxo, Thioxo,
-O-CH
3, -O-C
2H
5, -O-C
3H
7, -NH
2, -NO
2, -CF
3, -O-CF
3, -S-CF
3, -SH, -S-CH
3 und -S-C
2H
5 substituiert ist;
R
3a für H; F;
Cl; Br; I; -NO
2; -CN; -NH
2;
-OH; -SH; -NH-R
22a; -NR
23aR
24a; -O-R
25a; -S-R
26a;
einen Alkyl-Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl,
Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, neo-Pentyl und n-Hexyl, der jeweils unsubstituiert
oder mit ggf. 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -NO
2,
-CN, -OH, -SH, -NH
2, -N(CH
3)
2, -N(C
2H
5)
2, -N(CH
3)(C
2H
5),
-C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH
3 und -C(=O)-O-C
2H
5 substituiert ist; für einen Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidinyl,
Pyrrolidinyl, Azepanyl, Diazepanyl, Thiomorpholinyl, Cyclopropyl,
Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl
und Cyclohexenyl, der jeweils unsubstituiert oder mit ggf. 1, 2,
3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, Methyl, Ethyl, n-Propyl,
Isopropyl, n-Butyl,
2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -OH, Oxo, Thioxo, -O-CH
3,
-O-C
2H
5, -O-C
3H
7, -NH
2 -NO
2, -CF
3, -O-CF
3, -S-CF
3, -SH, -S-CH
3 und -S-C
2H
5 substituiert ist; oder für einen
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Pyridinyl,
Pyridazinyl, Pyrimidinyl und Pyrazinyl steht, der jeweils unsubstituiert
oder mit ggf. 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, Methyl, Ethyl, n-Propyl,
Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl,
Isobutyl, tert-Butyl, -OH, -O-CH
3, -O-C
2H
5, -O-C
3H
7, -NH
2,
-N(CH
3)
2, -N(C
2H
5)
2,
-NH-CH
3, -NH-C
2H
5, -NO
2, -CF
3, -O-CF
3, -S-CF
3, -SH, -NH-S(=O)
2-CH
3, -C(=O)-OH, -C(=O)-CH
3,
-C(=O)-C
2H
5, -C(=O)-N(CH
3)
2, -C(=O)-NH-CH
3, -NH-C(=O)-CH
3,
-NH-C(=O)-C
2H
5, -C(=O)-O-CH
3 und -C(=O)-O-C
2H
5 substituiert ist;
R
9a für H; -C(=O)-R
15a; -C(=O)-O-R
16a;
-S(=O)
2-R
21a; einen
Alkyl-Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl,
n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, neo-Pentyl und
n-Hexyl, der jeweils unsubstituiert oder mit ggf. 1, 2, 3, 4 oder
5 Substituenten unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -NO
2,
-CN, -OH, -SH, -NH
2, -N(CH
3)
2, -N(C
2H
5)
2, -N(CH
3)(C
2H
5),
-C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH
3, -C(=O)-O-C
2H
5, -C(=O)-O-C(CH
3)
3 und -NH-C(=O)-O-C(CH
3)
3 substituiert
ist; für
einen Heteroalkyl-Rest
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus -CH
2-O-CH
3, -CH
2-O-C
2H
5, -CH
2-O-CH(CH
3)
2, -CH
2-O-C(CH
3)
3, -CH
2-CH
2-O-CH
3, -CH
2-CH
2-O-C
2H
5, -CH
2-CH
2-O-CH(CH
3)
2, -CH
2-CH
2-O-C(CH
3)
3, -CH
2-O-CH
2-O-C
2H
5 und
-CH
2-O-CH
2-O-CH(CH
3)
2; für einen
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl,
Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl und Cyclohexenyl, der jeweils
unsubstituiert oder mit ggf. 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, Methyl, Ethyl, n-Propyl,
Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -OH, Oxo, Thioxo,
-O-CH
3, -O-C
2H
5, -O-C
3H
7, -NH
2, -N(CH
3)
2, -N(C
2H
5)
2,
-NH-CH
3, -NH-C
2H
5, -NO
2, -CF
3, -O-CF
3, -S-CF
3, -SH, -S-CH
3 und
-S-C
2H
5 substituiert
ist; oder für
einen Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Pyridinyl, Thiazolyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl,
Pyrazinyl, Furanyl, -(CH
2)-Furanyl, -(CH
2)-(CH
2)-Furanyl,
Thiophenyl, Phenyl, Naphthyl, Benzyl und Phenethyl steht, der jeweils
unsubstituiert oder mit ggf. 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, Methyl, Ethyl, n-Propyl,
Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -OH, -O-CH
3, -O-C
2H
5, -O-C
3H
7, -NH
2,
-N(CH
3)
2, -N(C
2H
5)
2,
-NH-CH
3, -NH-C
2H
5,
-NO
2, -CF
3, -O-CF
3, -S-CF
3, -SH, -NH-S(=O)
2-CH
3, -C(=O)-OH,
-C(=O)-CH
3, -C(=O)-C
2H
5, -C(=O)-N(CH
3)
2, -C(=O)-NH-CH
3,
-NH-C(=O)-CH
3, -NH-C(=O)-C
2H
5, -C(=O)-O-CH
3 und
-C(=O)-O-C
2H
5 substituiert
ist;
R
10a für -C(=O)-R
15a;
-C(=O)-O-R
16a; -C(=O)-NH-R
17a;
-C(=O)-NR
18aR
19a;
-S(=O)-R
20a; -S(=O)
2-R
21a; oder für einen Alkyl-Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl,
2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, neo-Pentyl und n-Hexyl steht,
der jeweils mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -NO
2,
-CN, -SH, -NH
2, -N(CH
3)
2, -N(C
2H
5)
2, -N(CH
3)(C
2H
5),
-C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH
3, -C(=O)-O-C
2H
5, -C(=O)-O-C(CH
3)
3 und -NH-C(=O)-O-C(CH
3)
3 substituiert ist;
und sofern R
1a für
einen Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl,
Isobutyl, 2-Butyl, tert-Butyl und Cyclopropyl steht, R
10a zusätzlich für H oder
für einen
Alkyl-Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl,
n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, neo-Pentyl
und n-Hexyl, der jeweils unsubstituiert oder mit 1, 2 oder 3 Substituenten
unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus -O-CH
3, -O-C
2H
5, -O-CH
2-C
2-CH
3, -O-CH(CH
3)
2 und -O-C(CH
3)
3 substituiert
sein kann, steht;
oder R
9a und R
10a zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom
für einen
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Imidazolidinyl, Azepanyl, Diazepanyl,
Isothioazolidinyl, (2,3)-Dihydro-1H-isoindolyl, Indolinyl, Octahydro-1H-isoindolyl, (2,3)-Dihydropyrrolyl,
(2,5)-Dihydropyrrolyl, 8-Azaspiro[4.5]decyl, 8-Azaspiro[4.5]decan-7,9-dionyl, Isoindolin-1,3-dionyl,
Pyrrolidin-2,5-dionyl, Morpholin-3,5-dionyl,
1H-Pyrrol-2,5-dionyl, Piperidin-2,6-dionyl, Hexahydro-2H-isoindolin-1,3-dionyl, Pyrrolidin-2-onyl
und 1,1-Dioxo-1λ
6-isothiazolidinyl stehen, der jeweils unsubstituiert
oder mit ggf. 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, Methyl, Ethyl, n-Propyl,
Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -OH, Thioxo,
-O-CH
3, -O-C
2H
5, -O-C
3H
7, -NH-C(=O)-CF
3 und Phenyl substituiert ist; wobei der Phenyl-Rest
unsubstituiert oder mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -CF
3,
-O-CF
3, -O-CH
3,
-O-C
2H
5, -O-C
3H
7, Methyl, Ethyl,
n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl substituiert
sein kann;
R
11a, R
12a,
R
13a und R
14a, unabhängig voneinander,
jeweils für
H; F; Cl; Br; I; -NO
2; -CN; -O-R
25; -S-R
26; oder
für einen
Alkyl-Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl,
n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl, der jeweils unsubstituiert
oder mit ggf. 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -NO
2,
-CN, -OH, -SH und -NH
2 substituiert ist,
stehen;
R
15a für -C(=O)-O-R
16a;
einen Alkyl-Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl,
n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, neo-Pentyl
und n-Hexyl, der jeweils unsubstituiert oder mit ggf. 1, 2, 3, 4
oder 5 Substituenten unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -NO
2,
-CN, -OH, -SH, -NH
2, -N(CH
3)
2, -N(C
2H
5)
2, -N(CH
3)(C
2H
5),
-C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH
3, -C(=O)-O-C
2H
5, -C(=O)-O-C(CH
3)
3 und -NH-C(=O)-O-C(CH
3)
3 substituiert ist; für einen Alkenyl-Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Ethenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 1-Butenyl,
2-Butenyl, 3-Butenyl und -CH=C(CH
3)
2; für
einen Heteroalkyl-Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus -CH
2-O-CH
3, -CH
2-O-C
2H
5, -CH
2-O-CH(CH
3)
2, -CH
2-O-C(CH
3)
3, -CH
2-CH
2-O-CH
3, -CH
2-CH
2-O-C
2H
5, -CH
2-CH
2-O-CH(CH
3)
2, -CH
2-CH
2-O-C(CH
3)
3, -CH
2-O-CH
2-O-C
2H
5 und
-CH
2-O-CH
2-O-CH(CH
3)
2; für
einen Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl,
Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl und Cyclohexenyl, der jeweils
unsubstituiert oder mit ggf. 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, Methyl, Ethyl, n-Propyl,
Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -OH, Oxo, Thioxo,
-O-CH
3, -O-C
2H
5, -O-C
3H
7, -NH
2, -N(CH
3)
2, -N(C
2H
5)
2,
-NH-CH
3, -NH-C
2H
5, -NO
2, -CF
3, -O-CF
3, -S-CF
3, -SH, -S-CH
3 und
-S-C
2H
5 substituiert
ist; oder für einen
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Furanyl, Thiophenyl,
Oxazolyl, Oxadiazolyl, Isoxazolyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl,
Pyrazinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl und Chinazolinyl steht, der
jeweils über
eine -(CH
2)-, -(CH
2)-(CH
2)-, -(CH
2)-(CH
2)-(CH
2)-, -(CH=CH)-
oder -(CH
2)-O-Gruppe gebunden sein kann
und/oder unsubstituiert oder mit ggf. 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten
unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, Methyl, Ethyl, n-Propyl,
Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -OH, -O-CH
3,
-O-C
2H
5, -O-C
3H
7, -NH
2,
-N(CH
3)
2, -N(C
2H
5)
2,
-NH-CH
3, -NH-C
2H
5,
-NO
2, -CF
3, -O-CF
3, -S-CF
3, -SH, -NH-S(=O)
2-CH
3, -C(=O)-OH,
-C(=O)-CH
3, -C(=O)-C
2H
5, -C(=O)-N(CH
3)
2, -C(=O)-NH-CH
3,
-NH-C(=O)-CH
3, -NH-C(=O)-C
2H
5, -C(=O)-O-CH
3 und
-C(=O)-O-C
2H
5 substituiert
ist;
R
16a, R
17a,
R
18a, R
19a, R
20a, R
21a, R
22a, R
23a, R
24a, R
25a und R
26a, unabhängig voneinander, jeweils für einen
Alkyl-Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl,
n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, neo-Pentyl
und n-Hexyl, der jeweils unsubstituiert oder mit ggf. 1, 2, 3, 4 oder
5 Substituenten unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -NO
2, -CN,
-OH, -SH, -NH
2, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH
3, -C(=O)-O-C
2H
5 und -C(=O)-O-C(CH
3)
3 substituiert ist; für einen Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl,
Cycloheptyl, Cyclopentenyl und Cyclohexenyl, der jeweils unsubstituiert
ist; oder für
einen Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Phenyl und Benzyl stehen, der jeweils unsubstituiert
oder mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, Methyl, Ethyl, n-Propyl,
Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -OH, -O-CH
3, -O-C
2H
5, -O-C
3H
7, -NO
2, -CF
3, -O-CF
3, -S-CF
3, -SH, -C(=O)-O-CH
3 und
-C(=O)-O-C
2H
5 substituiert
ist;
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren,
insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder
in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren
und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder
jeweils in Form entsprechender Salze oder jeweils in Form entsprechender
Solvate.
-
Ebenfalls
ganz bevorzugt sind substituierte 4-Amino-chinazolin-Derivate der
allgemeinen Formel Ib, worin,
worin
R
1b für einen
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl,
Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, neo-Pentyl, n-Hexyl, -(CH
2)-C(=O)-OH
und -(CH
2)-(CH
2)-C(=O)-OH;
für einen
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl,
Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl und Cyclohexenyl; oder für einen
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Benzyl und Phenethyl steht;
R
3a für
H; F; Cl; Br; -NH
2; -NH-R
22b;
-NR
23bR
24b; einen
Alkyl-Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl,
n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, neo-Pentyl,
n-Hexyl, -CF
3, -CHF
2,
-CH
2F und -CF
2-CF
3;
für einen
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidinyl,
Pyrrolidinyl, Azepanyl, Diazepanyl und Thiomorpholinyl; oder für einen
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Benzyl, Phenethyl und Pyridinyl
steht;
R
9b für H; -C(=O)-O-R
16b;
einen Alkyl-Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl,
n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, neo-Pentyl,
n-Hexyl, -(CH
2)-(CH
2)-NH-C(=O)-O-C(CH
3)
3, -(CH
2)-NH-C(=O)-O-C(CH
3)
3, -(CH
2)-CN, -(CH
2)-(CH
2)-CN, -(CH
2)-Cl, -(CH
2)-(CH
2)-Cl, -(CH
2)-NH
2, -(CH
2)-(CH
2)-NH
2, -(CH
2)-C(=O)-O-CH
3, -(CH
2)-(CH
2)-C(=O)-O-CH
3 und -(CH
2)-C(=O)-O-C
2H
5; für einen
Heteroalkyl-Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus -CH
2-O-CH
3, -CH
2-O-C
2H
5, -CH
2-O-CH(CH
3)
2, -CH
2-O-C(CH
3)
3, -CH
2-CH
2-O-CH
3 und -CH
2-CH
2-O-C
2H
5;
für einen
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl,
Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl und Cyclohexenyl; oder für einen
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Pyridinyl, Thiazolyl, -(CH
2)-Furanyl,
-(CH
2)-(CH
2)-Furanyl,
Thiophenyl, Phenyl, Benzyl und Phenethyl steht, der jeweils unsubstituiert
oder mit ggf. 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, Methyl, Ethyl, n-Propyl,
Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -O-CH
3, -O-C
2H
5 und -O-C
3H
7 substituiert
ist;
R
11b für H; F; Cl; Br; -O-CH
3; -O-C
2H
5; -O-CH(CH
3)
2; -O-C(CH
3)
3; Methyl; Ethyl; n-Propyl oder Isopropyl steht;
R
12b für
H; F; Cl; Br; -O-CH
3; -O-C
2H
5; -O-CH(CH
3)
2; -O-C(CH
3)
3; Methyl; Ethyl; n-Propyl oder Isopropyl steht;
R
13b für
H; F; Cl; Br; -O-CH
3; -O-C
2H
5; -O-CH(CH
3)
2; -O-C(CH
3)
3; Methyl; Ethyl; n-Propyl oder Isopropyl steht;
R
14b für
H; F; Cl; Br; -O-CH
3; -O-C
2H
5; -O-CH(CH
3)
2; -O-C(CH
3)
3; Methyl; Ethyl; n-Propyl oder Isopropyl steht;
R
15b für
-C(=O)-O-R
16 b; einen
Alkyl-Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl,
n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, neo-Pentyl,
n-Hexyl, -CF
3, -(CH
2)-F,
-CHF
2, -(CH
2)-Cl,
-(CH
2)-CF
3, -CF
2-CF
3, -(CH
2)-CN, -(CH
2)-N(CH
3)
2, -(CH
2)-(CH
2)-CN, -(CH
2)-(CH
2)-N(CH
3)
2, -(CH
2)-C(=O)-O-CH
3, -(CH
2)-C(=O)-OH,
-(CH
2)-(CH
2)-C(=O)-O-CH
3 und -(CH
2)(CH
2)-C(=O)-OH; für einen Alkenyl-Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Ethenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl
und -CH=C(CH
3)
2;
für einen
Heteroalkyl-Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus -CH
2-O-CH
3, -CH
2-O-C
2H
5, -CH
2-O-CH(CH
3)
2, -CH
2-O-C(CH
3)
3, -CH
2-CH
2-O-CH
3 und -CH
2-CH
2-O-C
2H
5; für einen
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl,
Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl und Cyclohexenyl; für einen
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Phenyl und Pyridinyl, der jeweils über eine
-(CH
2)-, -(CH
2)-(CH
2)-, -(CH
2)-(CH
2)-(CH
2)-, -(CH=CH)-
oder -(CH
2)-O-Gruppe gebunden ist und/oder unsubstituiert
oder mit ggf. 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH
3 und -C(=O)-O-C
2H
5 substituiert ist; oder für einen
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Furanyl, Thiophenyl, Oxazolyl,
Isoxazolyl, Pyridinyl, Pyrazinyl, Chinolinyl und Isochinolinyl steht,
der jeweils mit ggf. 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, Methyl, Ethyl, n-Propyl,
Isopropyl, n-Butyl,
2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -OH, -O-CH
3,
-O-C
2H
5, -O-C
3H
7, -NO
2,
-CF
3, -O-CF
3 und -S-CF
3 substituiert
ist;
R
16b für einen Alkyl-Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl,
Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, neo-Pentyl und n-Hexyl steht;
und R
22b, R
23b Und R
24b, unabhängig voneinander, jeweils für einen
Alkyl-Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl,
n-Butyl, 2-Butyl,
Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, neo-Pentyl und n-Hexyl;
für einen
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl,
Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl und Cyclohexenyl; oder für einen
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Phenyl und Benzyl stehen; jeweils ggf.
in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren
oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung
von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren,
in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form
entsprechender Salze oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
-
Ebenfalls
ganz bevorzugt sind substituierte 4-Amino-chinazolin-Derivate der
vorstehend angegebenen allgemeinen Formel Ib, worin
R1b für
einen Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl,
Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, neo-Pentyl, n-Hexyl, -(CH2)-C(=O)-OH
und -(CH2)-(CH2)-C(=O)-OH;
R3b für
H steht;
R9b für H; -C(=O)-O-R16b;
einen Alkyl-Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl,
n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, neo-Pentyl,
n-Hexyl, -(CH2)-(CH2)-NH-C(=O)-O-C(CH3)3, -(CH2)-NH-C(=O)-O-C(CH3)3, -(CH2)-CN, -(CH2)-(CH2)-CN, -(CH2)-Cl, -(CH2)-(CH2)-Cl, -(CH2)-NH2, -(CH2)-(CH2)-NH2, -(CH2)-C(=O)-O-CH3, -(CH2)-(CH2)-C(=O)-O-CH3 und -(CH2)-C(=O)-O-C2H5; für einen
Heteroalkyl-Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus -CH2-O-CH3, -CH2-O-C2H5, -CH2-O-CH(CH3)2, -CH2-O-C(CH3)3, -CH2-CH2-O-CH3 und -CH2-CH2-O-C2H5;
für einen
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl,
Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl und Cyclohexenyl; oder für einen
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Pyridinyl, Thiazolyl, -(CH2)-Furanyl,
-(CH2)-(CH2)-Furanyl,
Thiophenyl, Phenyl, Benzyl und Phenethyl steht, der jeweils unsubstituiert
oder mit ggf. 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, Methyl, Ethyl, n-Propyl,
Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -O-CH3, -O-C2H5 und -O-C3H7 substituiert
ist;
R11b für H steht;
R12b für H steht;
R13b für
H steht;
R14b für H steht;
R15b für -C(=O)-O-R16b; einen Alkyl-Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl,
2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, neo-Pentyl, n-Hexyl, -CF3, -(CH2)-F, -CHF2, -(CH2)-Cl, -(CH2)-CF3, -CF3-CF3, -(CH2)-CN, -(CH2)-N(CH3)2, -(CH2)-(CH2)-CN, -(CH2)-(CH2)-N(CH3)2, -(CH2)-C(=O)-O-CH3, -(CH2)-C(=O)-OH,
-(CH2)-(CH2)-C(=O)-O-CH3 und -(CH2)-(CH2)-C(=O)-OH; für einen Alkenyl-Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Ethenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl
und -CH=C(CH3)2;
für einen
Heteroalkyl-Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus -CH2-O-CH3, -CH2-O-C2H5, -CH2-O-CH(CH3)2, -CH2-O-C(CH3)3, -CH2-CH2-O-CH3 und -CH2-CH2-O-C2H5; für einen
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl,
Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl und Cyclohexenyl; für einen
Rest ausgewählt
aus des Gruppe bestehend aus Phenyl und Pyridinyl, der jeweils über eine
-(CH2)-, -(CH2)-(CH2)-, -(CH2)-(CH2)-(CH2)-, -(CH=CH)-
oder -(CH2)-O-Gruppe gebunden ist und/oder unsubstituiert
oder mit ggf. 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3 und -C(=O)-O-C2H5 substituiert ist; oder für einen
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Furanyl, Thiophenyl, Oxazolyl,
Isoxazolyl, Pyridinyl, Pyrazinyl, Chinolinyl und Isochinolinyl steht,
der jeweils mit ggf. 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, Methyl, Ethyl, n-Propyl,
Isopropyl, n-Butyl,
2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -OH, -O-CH3,
-O-C2H5, -O-C3H7, -NO2,
-CF3, -O-CF3 und -S-CF3 substituiert
ist;
und R16b für einen Alkyl-Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl,
2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, neo-Pentyl
und n-Hexyl steht;
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen
Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer
Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere
der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder
jeweils in Form entsprechender Salze oder jeweils in Form entsprechender
Solvate.
-
Ebenfalls
ganz bevorzugt sind substituierte 4-Amino-chinazolin-Derivate der
allgemeinen Formel Ic, worin,
worin
R
1c für einen
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl,
Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, neo-Pentyl, n-Hexyl, -(CH
2)-C(=O)-OH
und -(CH
2)-(CH
2)-C(=O)-OH;
für einen
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl,
Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl und Cyclohexenyl; oder für einen
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Benzyl und Phenethyl steht;
R
3c für
H; F; Cl; Br; -NH
2; -NH-R
22c;
-NR
23cR
24c; einen
Alkyl-Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl,
n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, neo-Pentyl,
n-Hexyl, -CF
3, -CHF
2,
-CH
2F und -CF
2-CF
3;
für einen
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidinyl,
Pyrrolidinyl, Azepanyl, Diazepanyl und Thiomorpholinyl; oder für einen
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Benzyl, Phenethyl und Pyridinyl
steht;
R
9c für H; -C(=O)-O-R
16c;
einen Alkyl-Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl,
n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, neo-Pentyl,
n-Hexyl, -(CH
2)-(CH
2)-NH-C(=O)-O-C(CH
3)
3; -(CH
2)-NH-C(=O)-O-C(CH
3)
3, -(CH
2)-CN, -(CH
2)-(CH
2)-CN, -(CH
2)-Cl, -(CH
2)-(CH
2)-Cl, -(CH
2)-NH
2, -(CH
2)-(CH
2)-NH
2, -(CH
2)-C(=O)-O-CH
3, -(CH
2)-(CH
2)-C(=O)-O-CH
3 und -(CH
2)-C(=O)-O-C
2H
5; für einen
Heteroalkyl-Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus -CH
2-O-CH
3, -CH
2-O-C
2H
5, -CH
2-O-CH(CH
3)
2, -CH
2-O-C(CH
3)
3, -CH
2-CH
2-O-CH
3 und -CH
2-CH
2-O-C
2H
5;
für einen
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl,
Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl und Cyclohexenyl; oder für einen
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Pyridinyl, Thiazolyl, -(CH
2)-Furanyl,
-(CH
2)-(CH
2)-Furanyl,
Thiophenyl, Phenyl, Benzyl und Phenethyl steht, der jeweils unsubstituiert
oder mit ggf. 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, Methyl, Ethyl, n-Propyl,
Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -O-CH
3, -O-C
2H
5 und -O-C
3H
7 substituiert
ist;
R
11c für H; F; Cl; Br; -O-CH
3; -O-C
2H
5; -O-CH(CH
3)
2; -O-C(CH
3)
3; Methyl; Ethyl; n-Propyl oder Isopropyl steht;
R
12c für
H; F; Cl; Br; -O-CH
3; -O-C
2H
5; -O-CH(CH
3)
2; -O-C(CH
3)
3; Methyl; Ethyl; n-Propyl oder Isopropyl steht;
R
13c für
H; F; Cl; Br; -O-CH
3; -O-C
2H
5; -O-CH(CH
3)
2; -O-C(CH
3)
3; Methyl; Ethyl; n-Propyl oder Isopropyl steht;
R
14c für
H; F; Cl; Br; -O-CH
3; -O-C
2H
5; -O-CH(CH
3)
2; -O-C(CH
3)
3; Methyl; Ethyl; n-Propyl oder Isopropyl steht;
R
16c für
einen Alkyl-Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl,
Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, neo-Pentyl und n-Hexyl steht;
R
21c für
einen Alkyl-Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl,
Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, neo-Pentyl, n-Hexyl, -CF
3,
-(CH
2)-F, -CHF
2,
-(CH
2)-Cl, -(CH
2)-CF
3, -CF
2-CF
3, -(CH
2)-CN, -(CH
2)-N(CH
3)
2, -(CH
2)-(CH
2)-CN, -(CH
2)-(CH
2)-N(CH
3)
2, -(CH
2)-C(=O)-O-CH
3, -(CH
2)-C(=O)-OH,
-(CH
2)-(CH
2)-C(=O)-O-CH
3 und -(CH
2)-(CH
2)-C(=O)-OH; für einen Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl,
Cycloheptyl, Cyclopentenyl und Cyclohexenyl der jeweils unsubstituiert
ist; oder für
einen Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Phenyl und Benzyl steht, der jeweils
unsubstituiert oder mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, Methyl, Ethyl, n-Propyl,
Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -OH, -O-CH
3,
-O-C
2H
5, -O-C
3H
7, -NO
2,
-CF
3, -O-CF
3, -S-CF
3, -SH, -C(=O)-O-CH
3 und -C(=O)-O-C
2H
5 substituiert
ist;
und R
22c, R
23c und
R
24c, unabhängig voneinander, jeweils für einen
Alkyl-Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl,
n-Butyl, 2-Butyl,
Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, neo-Pentyl und n-Hexyl;
für einen
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl,
Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl und Cyclohexenyl; oder für einen
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Phenyl und Benzyl stehen;
jeweils
ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren
oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung
von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren,
in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form
entsprechender Salze oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
-
Ebenfalls
ganz bevorzugt sind substituierte 4-Amino-chinazolin-Derivate der
vorstehend angegebenen allgemeinen Formel Ic, worin
R1c für
einen Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl,
Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, neo-Pentyl, n-Hexyl, -(CH2)-C(=O)-OH
und -(CH2)-(CH2)-C(=O)-OH;
R3c für
H steht;
R9c für H; -C(=O)-O-R16c;
einen Alkyl-Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl,
n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, neo-Pentyl,
n-Hexyl, -(CH2)-(CH2)-NH-C(=O)-O-C(CH3)3, -(CH2)-NH-C(=O)-O-C(CH3)3, -(CH2)-CN, -(CH2)-(CH2)-CN, -(CH2)-Cl, -(CH2)-(CH2)-Cl, -(CH2)- NH2, -(CH2)-(CH2)-NH2, -(CH2)-C(=O)-O-CH3, -(CH2)-(CH2)-C(=O)-O-CH3 und -(CH2)-C(=O)-O-C2H5; für einen
Heteroalkyl-Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus -CH2-O-CH3, -CH2-O-C2H5, -CH2-O-CH(CH3)2, -CH2-O-C(CH3)3, -CH2-CH2-O-CH3 und -CH2-CH2-O-C2H5;
für einen
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl,
Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl und Cyclohexenyl; oder für einen
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Pyridinyl, Thiazolyl, -(CH2)-Furanyl,
-(CH2)-(CH2)-Furanyl,
Thiophenyl, Phenyl, Benzyl und Phenethyl steht, der jeweils unsubstituiert
oder mit ggf. 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, Methyl, Ethyl, n-Propyl,
Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -O-CH3, -O-C2H5 und -O-C3H7 substituiert
ist;
R11c für H steht;
R12c für H steht;
R13c für
H steht;
R14c für H steht;
R16c für einen
Alkyl-Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl,
Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, neo-Pentyl und n-Hexyl steht;
und R21c für
einen Alkyl-Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl,
2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, neo-Pentyl,
n-Hexyl, -CF3, -CHF2,
-CH2F, -CF2-CF3, -(CH2)-CF3, -(CH2)-Cl, -(CH2)-(CH2)-Cl, -(CH2)-(CH2)-(CH2)-Cl und -(CH2)-(CH2)-(CH2)-(CH2)-Cl; oder
für einen Rest
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Phenyl und Benzyl stehen, der jeweils
unsubstituiert oder mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br und -CF3 substituiert
ist;
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren,
insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder
in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren
und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder
jeweils in Form entsprechender Salze oder jeweils in Form entsprechender
Solvate.
-
Noch
weiter bevorzugt sind substituierte 4-Amino-chinazolin-Derivate
der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus
- 1 6-Hydroxy-N-isobutyl-N-[3-(4-morpholin-4-yl-chinazolin-6-yl)-benzyl]-nicotinamid,
- 2 N-Cyclopropyl-6-hydroxy-N-[3-(4-pyrrolidin-1-yl-chinazolin-6-yl)-benzyl]-nicotinamid,
- 3 N-Cyclopropyl-N-[3-(4-cyclopropylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-2,4-difluor-benzamid,
- 4 Thiophen-3-carbonsäure
cyclopropyl-[3-(4-cyclopropylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-amid,
- 5 N-Isobutyl-N-[3-(4-morpholin-4-yl-chinazolin-6-yl)-benzyl]-benzamid,
- 6 2-Brom-N-isobutyl-N-[3-(4-morpholin-4-yl-chinazolin-6-yl)-benzyl]-benzamid,
- 7 N-Isobutyl-3,4-dimethoxy-N-[3-(4-morpholin-4-yl-chinazolin-6-yl)-benzyl]-benzamid,
- 8 2,4-Difluor-N-isobutyl-N-[3-(4-morpholin-4-yl-chinazolin-6-yl)-benzyl]-benzamid,
- 9 Isochinolin-3-carbonsäure
isobutyl-[3-(4-morpholin-4-yl-chinazolin-6-yl)-benzyl]-amid,
- 10 N-Isobutyl-N-[3-(4-morpholin-4-yl-chinazolin-6-yl)-benzyl]-3-phenyl-acrylamid,
- 11 4-Chlor-N-isobutyl-N-[3-(4-morpholin-4-yl-chinazolin-6-yl)-benzyl]-benzamid,
- 12 4-Cyano-N-isobutyl-N-[3-(4-morpholin-4-yl-chinazolin-6-yl)-benzyl]-benzamid,
- 13 Pyrazin-2-carbonsäure
isobutyl-[3-(4-morpholin-4-yl-chinazolin-6-yl)-benzyl]-amid,
- 14 6-Brom-pyridin-2-carbonsäure
isobutyl-[3-(4-morpholin-4-yl-chinazolin-6-yl)-benzyl]-amid,
- 15 N-Isobutyl-N-[3-(4-morpholin-4-yl-chinazolin-6-yl)-benzyl]-2-phenoxy-acetamid,
- 16 N-Isobutyl-N-[3-(4-morpholin-4-yl-chinazolin-6-yl)-benzyl]-2-pyridin-2-yl-acetamid,
- 17 3-Cyano-N-isobutyl-N-[3-(4-morpholin-4-yl-chinazolin-6-yl)-benzyl]-benzamid,
- 18 Thiophen-3-carbonsäure
isobutyl-(3-(4-morpholin-4-yl-chinazolin-6-yl)-benzyl]-amid,
- 19 6-Chlor-N-isobutyl-N-[3-(4-motpholin-4-yl-chinazolin-6-yl)-benzyl]-nicotinamid,
- 20 3-Methyl-thiophen-2-carbonsäure isobutyl-[3-(4-morpholin-4-yl-chinazolin-6-yl)-benzyl]-amid,
- 21 2-Cyano-N-isobutyl-N-[3-(4-morpholin-4-yl-chinazolin-6-yl)-benzyl]-acetamid,
- 22 N-Isobutyl-4-methyl-N-[3-(4-morpholin-4-yl-chinazolin-6-yl)-benzyl]-benzamid,
- 23 N-Isobutyl-N-[3-(4-morpholin-4-yl-chinazolin-6-yl)-benzyl]-2-trifluormethyl-benzamid,
- 24 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure
isobutyl-[3-(4-morpholin-4-yl-chinazolin-6-yl)-benzyl]-amid,
- 25 N-Isobutyl-N-[3-(4-morpholin-4-yl-chinazolin-6-yl)-benzyl]-isonicotinamid,
- 26 N-Isobutyl-N-[3-(4-morpholin-4-yl-chinazolin-6-yl)-benzyl]-butyramid,
- 27 2-Hydroxy-N-isobutyl-N-[3-(4-morpholin-4-yl-chinazolin-6-yl)-benzyl]-benzamid,
- 28 2-Fluor-N-isobutyl-N-[3-(4-morpholin-4-yl-chinazolin-6-yl)-benzyl]-4-trifluormethyl-benzamid,
- 29 Thiophen-2-carbonsäure
isobutyl-[3-(4-morpholin-4-yl-chinazolin-6-yl)-benzyl]-amid,
- 30 N-Isobutyl-N-[3-(4-morpholin-4-yl-chinazolin-6-yl)-benzyl]-nicotinamid,
- 31 2-Dimethylamino-N-isobutyl-N-[3-(4-morpholin-4-yl-chinazolin-6-yl)-benzyl]-acetamid,
- 32 N-Isobutyl-4-methoxy-N-(3-(4-morpholin-4-yl-chinazolin-6-yl)-benzyl]-benzamid,
- 33 2-Chlor-N-isobutyl-N-[3-(4-morpholin-4-yl-chinazolin-6-yl)-benzyl]-benzamid,
- 34 Furan-2-carbonsäure
isobutyl-[3-(4-morpholin-4-yl-chinazolin-6-yl)-benzyl]-amid,
- 35 Pyridin-2-carbonsäure
isobutyl-[3-(4-morpholin-4-yl-chinazofin-6-yl)-benzyl]-amid,
- 36 N-Benzyl-N-[3-(4-isopropylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-benzamid,
- 37 N-Benzyl-2-brom-N-[3-(4-isopropylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-benzamid,
- 38 3-Methyl-but-2-en säure
benzyl-[3-(4-isopropylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-amid,
- 39 N-Benzyl-N-[3-(4-isopropylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-3,4-dimethoxy-benzamid,
- 40 N-Benzyl-2,4-difluor-N-[3-(4-isopropylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-benzamid,
- 41 Isochinolin-3-carbonsäure
benzyl-[3-(4-isopropylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-amid,
- 42 N-Benzyl-N-[3-(4-isopropylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]=3-phenyl-acrylamid,
- 43 N-Benzyl-4-chlor-N-[3-(4-isopropylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-benzamid,
- 44 N-Benzyl-4-cyano-N-[3-(4-isopropylamino-chinazofin-6-yl)-benzyl]-benzamid,
- 45 Pyrazin-2-carbonsäure
benzyl-[3-(4-isopropylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-amid,
- 46 6-Brom-pyridin-2-carbonsäure
benzyl-[3-(4-isopropylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-amid,
- 47 N-Benzyl-N-[3-(4-isopropylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-2-phenoxy-acetamid,
- 48 N-Benzyl-N-[3-(4-isopropylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-2-pyridin-2-yl-acetamid,
- 49 N-Benzyl-3-cyano-N-[3-(4-isopropylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-benzamid,
- 50 Thiophen-3-carbonsäure
benzyl-(3-(4-isopropylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-amid,
- 51 N-Benzyl-6-chlor-N-[3-(4-isopropylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-nicotinamid,
- 52 3-Methyl-thiophen-2-carbonsäure benzyl-[3-(4-isopropylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-amid,
- 53 N-Benzyl-2-cyano-N-[3-(4-isopropyfamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-acetamid,
- 54 N-Benzyl-N-(3-(4-isopropylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-4-methyl-benzamid,
- 55 N-Benzyl-N-[3-(4-isopropylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-2-trifluormethyl-benzamid,
- 56 N-Benzyl-2-hydroxy-N-[3-(4-isopropylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-benzamid,
- 57 N-[3-(4-Diethylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-N-methyl-benzamid,
- 58 2-Brom-N-[3-(4-diethylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-N-methyl-benzamid,
- 59 N-[3-(4-Diethylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-3,4-dimethoxy-N-methyl-benzamid,
- 60 N-[3-(4-Diethylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-2,4-difluor-N-methyl-benzamid,
- 61 Isochinolin-3-carbonsäure
[3-(4-diethylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-methyl-amid,
- 62 N-[3-(4-Diethylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-N-methyl-3-phenyl-acrylamid,
- 63 4-Chlor-N-[3-(4-diethylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-N-methyl-benzamid,
- 64 4-Cyano-N-[3-(4-diethylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-N-methyl-benzamid,
- 65 Pyrazin-2-carbonsäure
[3-(4-diethylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-methyl-amid,
- 66 6-Brom-pyridin-2-carbonsäure
[3-(4-diethylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-methyl-amid,
- 67 N-(3-(4-Diethylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-N-methyl-2-phenoxy-acetamid,
- 68 N-[3-(4-Diethylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-N-methyl-2-pyridin-2-yl-acetamid,
- 69 3-Cyano-N-[3-(4-diethylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-N-methyl-benzamid,
- 70 Thiophen-3-carbonsäure
[3-(4-diethylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-methyl-amid,
- 71 6-Chlor-N-[3-(4-diethylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-N-methyl-nicotinamid,
- 72 3-Methyl-thiophen-2-carbonsäure [3-(4-diethylamino-chinazolin-6-yt)-benzyl]-methyl-amid,
- 73 N-[3-(4-Diethylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-6-hydroxy-N-methyl-nicotinamid,
- 74 2-Cyano-N-[3-(4-diethylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-N-methyl-acetamid,
- 75 N-[3-(4-Diethylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-4,N-dimethyl-benzamid,
- 76 N-[3-(4-Diethylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-N-methyl-2-trifluormethyl-benzamid,
- 77 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure
[3-(4-diethylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-methyl-amid,
- 78 N-[3-(4-Diethylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-N-methyl-isonicotinamid,
- 79 N-[3-(4-Diethylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-N-methyl-butyramid,
- 80 N-[3-(4-Diethylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-2-hydroxy-N-methyl-benzamid,
- 81 N-[3-(4-Diethylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-2-fluor-N-methyl-4-trifluormethyl-benzamid,
- 82 Thiophen-2-carbonsäure
[3-(4-diethylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-methyl-amid,
- 83 N-[3-(4-Diethylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-N-methyl-nicotinamid,
- 84 N-[3-(4-Diethylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-2-dimethylamino-N-methyl-acetamid,
- 85 N-[3-(4-Diethylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-4-methoxy-N-methyl-benzamid,
- 86 2-Chlor-N-[3-(4-diethylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-N-methyl-benzamid,
- 87 Furan-2-carbonsäure
[3-(4-diethylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-methyl-amid,
- 88 Pyridin-2-carbonsäure
[3-(4-diethylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-methyl-amid,
- 89 N-[3-(4-Phenylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-N-propyl-benzamid,
- 90 2-Phenoxy-N-[3-(4-phenylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-N-propyl-acetamid,
- 91 4-Methyl-N-[3-(4-phenylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-N-propyl-benzamid,
- 92 N-[3-{4-Phenylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-N-propyl-isonicotinamid,
- 93 2-Fluor-N-[3-(4-phenylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-N-propyl-4-trifluormethyl-benzamid,
- 94 4-Methoxy-N-[3-(4-phenylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-N-propyl-benzamid,
- 95 Pyridin-2-carbonsäure
[3-(4-phenylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-propyl-amid,
- 96 3-Methyl-thiophen-2-carbonsäure cyclopropyl-[3-(4-pyrrolidin-1-yl-chinazolin-6-yl)-benzyl]-amid,
- 97 2-Brom-N-[3-(4-phenylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-N-propyl-benzamid,
- 98 3,4-Dimethoxy-N-[3-(4-phenylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-N-propyl-benzamid,
- 99 2,4-Difluor-N-[3-(4-phenylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-N-propyl-benzamid,
- 100 Isochinolin-3-carbonsäure
[3-(4-phenylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-propyl-amid,
- 101 3-Phenyl-N-[3-(4-phenylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-N-propyl-acrylamid,
- 102 4-Chlor-N-[3-(4-phenylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-N-propyl-benzamid,
- 103 4-Cyano-N-[3-(4-phenylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-N-propyl-benzamid,
- 104 Pyrazin-2-carbonsäure
[3-(4-phenylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-propyl-amid,
- 105 6-Brom-pyridin-2-carbonsäure
[3-(4-phenylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-propyl-amid,
- 106 N-[3-(4-Phenylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-N-propyl-2-pyridin-2-yl-acetamid,
- 107 3-Cyano-N-[3-(4-phenylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-N-propyl-benzamid,
- 108 Thiophen-3-carbonsäure
[3-(4-phenylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-propyl-amid,
- 109 6-Chlor-N-[3-(4-phenylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-N-propyl-nicotinamid,
- 110 3-Methyl-thiophen-2-carbonsäure [3-(4-phenylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-propyl-amid,
- 111 6-Hydroxy-N-[3-(4-phenylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-N-propyl-nicotinamid,
- 112 2-Cyano-N-[3-(4-phenylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-N-propyl-acetamid,
- 113 N-[3-(4-Phenylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-N-propyl-2-trifluormethyl-benzamid,
- 114 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure [3-(4-phenylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-propyl-amid,
- 115 N-[3-(4-Phenylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-N-propyl-butyramid,
- 116 Thiophen-2-carbonsäure
[3-(4-phenylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-propyl-amid,
- 117 N-(3-(4-Phenylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-N-propyl-nicotinamid,
- 118 2-Dimethylamino-N-[3-(4-phenylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-N-propyl-acetamid,
- 119 2-Chlor-N-[3-(4-phenylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-N-propyl-benzamid,
- 120 Furan-2-carbonsäure
[3-(4-phenylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-propyl-amid,
- 121 N-Cyclopropyl-N-[3-(4-pyrrolidin-1-yl-chinazolin-6-yl)-benzyl]-benzamid,
- 122 2-Brom-N-cyclopropyl-N-[3-(4-pyrrolidin-1-yl-chinazolin-6-yl)-benzyl]-benzamid,
- 123 N-Cyclopropyf-3,4-dimethoxy-N-[3-(4-pyrrolidin-1-yl-chinazolin-6-yl)-benzyl]-benzamid,
- 124 N-Gyclopropyl-2,4-difluor-N-[3-(4-pyrrolidin-1-yl-chinazolin-6-yl)-benzyl]
benzamid,
- 125 Isochinolin-3-carbonsäure
cyclopropyl-(3-(4-pyrrolidin-1-yl-chinazolin-6-yl)-benzyl]-amid,
- 126 N-Cyclopropyl-3-phenyl-N-[3-(4-pyrrolidin-1-yl-chinazolin-6-yl)-benzyl]-acrylamid,
- 127 4-Chlor-N-cyclopropyl-N-[3-(4-pyrrolidin-1-yl-chinazolin-6-yl)-benzyl]-benzamid,
- 128 4-Cyano-N-cyclopropyl-N-[3-(4-pyrrolidin-1-yl-chinazolin-6-yl)-benzyl]-benzamid,
- 129 Pyrazin-2-carbonsäure
cycfopropyl-[3-(4-pyrrolidin-1-yl-chinazolin-6-yl)-benzyl]-amid,
- 130 6-Brom-pyridin-2-carbonsäure
cyclopropyl-[3-(4-pyrrolidin-1-yl-chinazolin-6-yl)-benzyl]-amid,
- 131 Thiophen-3-carbonsäure
cyclopropyl-[3-(4-pyrrolidin-1-yl-chinazolin-6-yl)-benzyl]-amid,
- 132 6-Chlor-N-cyclopropyl-N-[3-(4-pyrrolidin-1-yl-chinazolin-6-yl)-benzyl]-nicotinamid,
- 133 2-Cyano-N-cyclopropyl-N-[3-(4-pyrrolidin-1-yl-chinazolin-6-yl)-benzyl]-acetamid,
- 134 N-Cyclopropyl-4-methyl-N-[3-(4-pyrrolidin-1-yl-chinazolin-6-yl)-benzyl]-benzamid,
- 135 N-Cyclopropyl-N-[3-(4-pyrrolidin-1-yl-chinazolin-6-yl)-benzyl]-2-trifluormethyl-benzamid,
- 136 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure cyclopropyl-[3-(4-pyrrolidin-1-yl-chinazolin-6-yl)-benzyl]-amid,
- 137 N-Cyclopropyl-N-[3-(4-pyrrolidin-1-yl-chinazolin-6-yl)-benzyl]-isonicotinamid,
- 138 N-Cyclopropyl-N-[3-(4-pyrrolidin-1-yl-chinazolin-6-yl)-benzyl]-butyramid,
- 139 N-Cyclopropyl-2-fluor-N-[3-(4-pyrrolidin-1-yl-chinazolin-6-yl)-benzyl]-4-trifluormethyl-benzamid,
- 140 Thiophen-2-carbonsäure
cyclopropyl-[3-(4-pyrrolidin-1-yl-chinazolin-6-yl)-benzyl]-amid,
- 141 N-Cyclopropyl-N-[3-(4-pyrrolidin-1-yl-chinazolin-6-yl)-benzyl]-nicotinamid,
- 142 N-Cyclopropyl-4-methoxy-N-[3-(4-pyrrolidin-1-yl-chinazolin-6-yl)-benzyl]-benzamid,
- 143 2-Chlor-N-cyclopropyl-N-[3-(4-pyrrolidin-1-yl-chinazolin-6-yl)-benzyl]-benzamid,
- 144 Furan-2-carbonsäure
cyclopropyl-[3-(4-pyrrolidin-1-yl-chinazolin-6-yl)-benzyl]-amid,
- 145 N-Cyclopropyl-2-phenoxy-N-[3-(4-pyrrolidin-1-yl-chinazolin-6-yl)-benzyl]-acetamid,
- 146 3-Cyano-N-cyclopropyl-N-[3-(4-pyrrolidin-1-yl-chinazolin-6-yl)-benzyl]-benzamid,
- 147 Pyridin-2-carbonsäure
cyclopropyl-[3-(4-pyrrolidin-1-yl-chinazolin-6-yl)-benzyl]-amid,
- 148 N-Benzyl-N-[3-(4-isopropylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-butyramid,
- 149 Furan-2-carbonsäure
benzyl-[3-(4-isopropylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-amid,
- 150 N-Benzyl-2-chlor-N-[3-(4-isopropylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-benzamid,
- 151 N-Benzyl-N-[3-(4-isopropylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-isonicotinamid,
- 152 N-Benzyl-N-[3-(4-cyclopropylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-2-fluor-4-trifluormethyl-benzamid,
- 153 N-Benzyl-N-[3-(4-isopropylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-nicotinamid,
- 154 Thiophen-2-carbonsäure
benzyl-[3-(4-isopropylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-amid,
- 155 N-Benzyl-N-[3-(4-isopropylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-4-methoxy-benzamid,
- 156 N-Cyclopropyl-N-[3-(4-cyclopropylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-2-hydroxy-benzamid,
- 157 2-Brom-N-cyclopropyl-N-[3-(4-cyclopropylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-benzamid,
- 158 N-Cyclopropyl-N-[3-(4-cyclopropylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-3,4-dimethoxy-benzamid,
- 159 Isochinolin-3-carbonsäure
cyclopropyl-[3-(4-cyclopropylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-amid,
- 160 4-Chlor-N-cyclopropyl-N-[3-(4-cyclopropylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-benzamid,
- 161 4-Cyano-N-cyclopropyl-N-(3-(4-cyclopropylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-benzamid,
- 162 Pyrazin-2-carbonsäure
cyclopropyl-[3-(4-cyclopropylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-amid,
- 163 6-Brom-pyridin-2-carbonsäure
cyclopropyl-[3-(4-cyclopropylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-amid,
- 164 N-Cyclopropyl-N-[3-(4-cyclopropylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-2-phenoxy-acetamid,
- 165 N-Cyclopropyl-N-[3-(4-cyclopropylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-isonicotinamid,
- 166 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure cyclopropyl-[3-(4-cyclopropylaminochinazolin-6-yl)-benzyl]-amid,
- 167 N-Cyclopropyl-N-[3-(4-cyclopropylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-2-trifluormethyl-benzamid,
- 168 N-Cyclopropyl-N-[3-(4-cyclopropylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-butyramid,
- 169 Furan-2-carbonsäure
cyclopropyl-[3-(4-cyclopropylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-amid,
- 170 Pyndin-2-carbonsäure
cyclopropyl-[3-(4-cyclopropylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-amid,
- 171 N-Cyclopropyl-N-[3-(4-cyclopropylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-4-methoxy-benzamid,
- 172 2-Chlor-N-cyclopropyl-N-[3-(4-cyclopropylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-benzamid,
- 173 N-Cyclopropyl-N-[3-(4-cyclopropylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-2-dimethylamino-acetamid,
- 174 N-Cyclopropyl-N-[3-(4-cyclopropylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-2-pyridin-2-yl-acetamid,
- 175 N-[3-(4-Cyclopropylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-4,N-dimethyl-benzamid,
- 176 3-Cyano-N-cyclopropyl-N-[3-(4-cyclopropylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-benzamid,
- 177 N-Cyclopropyl-N-[3-(4-cyclopropylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-2-fluor-4-trifluormethyl-benzamid,
- 178 Thiophen-2-carbonsäure
cyclopropyl-[3-(4-cyclopropylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-amid,
- 179 6-Chlor-N-cyclopropyl-N-[3-(4-cyclopropylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-nicotinamid,
- 180 1-[3-(4-Cyclopropylamino-2-methyl-chinazolin-6-yl)-benzyl]-pyrrolidin-2,5-dion,
- 181 1-[3-(4-Cyclopropylamino-2-trifluormethyl-chinazolin-6-yl)-benzyl]-pyrrolidin-2,5-dion,
- 182 1-[3-(2,4-Bis-cyclopropylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-pyrrolidin-2,5-dion,
- 183 1-[3-(2-Amino-4-cyclopropylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-pyrrolidin-2,5-dion,
- 184 1-[3-(4-Cyclopropylamino-2-methylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-pyrrolidin-2,5-dion,
- 185 1-[3-(4-Cyclopropylamino-2-phenylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-pyrrolidin-2,5-dion,
- 186 1-[3-(4-Cyclopropylamino-2-dimethylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-pyrrolidin-2,5-dion,
- 187 1-[3-(2-tert-Butyl-4-cyclopropylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-pyrrolidin-2,5-dion,
- 188 N-tert-Butyl-2-cyano-N-(5-(4-(cyclopropylamino)chinazolin-6-yl)-2-fluorbenzyl)acetamid,
- 189 4-(5-(4-(Cyclopropylamino)chinazolin-6-yl)-2-fluorbenzyl)morpholin-3,5-dion,
- 190 Methyl2-(2-cyano-N-(3-(4-(cyclopropylamino)chinazolin-6-yl)benzyl)acetamido)acetat,
- 191 N-Cyclopropyl-N-(3-(4-(cyclopropylamino)chinazolin-6-yl)-2-fluorbenzyl)acetamid,
- 192 1-(5-(4-(Cyclopropylamino)chinazolin-6-yl)-2-fluorbenzyl)-1H-pyrrol-2,5-dion,
- 193 1-(5-(4-(Cyclopropylamino)chinazolin-6-yl)-2-fluorbenzyl)pyrrolidin-2,5-dion,
- 194 1-[3-(4-Cyclopropylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-piperidin-2,6-dion,
- 195 2-Cyano-N-[3-(4-cyclopropylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-N-pyridin-3-yl-acetamid,
- 196 1-[3-(4-tert-Butylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-pyrrolidin-2,5-dion
Hydrochlorid,
- 197 2-Cyano-N-cyclopropyl-N-[3-(4-cyclopropylamino-chinazolin-6-yl)-2-fluor-benzyl]-acetamid,
- 198 1-[3-(4-Methylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-pyrrolidin-2,5-dion,
- 199 1-(3-(4-(Benzylamino)chinazolin-6-yl)benzyl)pyrrolidin-2,5-dion,
- 200 N-Cyanomethyl-N-[3-(4-cyclopropylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-acetamid,
- 201 N-[5-(4-tert-Butylamino-chinazolin-6-yl)-2-fluor-benzyl]-2-cyano-N-cyclopropyl-acetamid,
- 202 N-tert-Butyl-N-[3-(4-cyclopropylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-acetamid,
- 203 {Acetyl-[3-(4-cyclopropylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-amino}-essigsäuremethylester,
- 204 tert-Butyl2-(N-(3-(4-(cyclopropylamino)chinazolin-6-yl)benzyl)acetamido)ethylcarbamat,
- 205 N-Cyclopropyl-N-[3-(4-cyclopropylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-3,3,3-trifluor-propionamid Hydrochlorid,
- 206 Cyclopropyl-{6-[3-(1,1-dioxo-1λ6-isothiazolidin-2-ylmethyl)-phenyl]-chinazolin-4-yl}-amin Hydrochlorid
- 207 N-(3-(4-(Cyclopropylamino)chinazolin-6-yl)benzyl)-N-phenylacetamid
Hydrochlorid,
- 208 N-Cyclopropyl-N-[3-(4-cyclopropyfamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-2-fluor-acetamid,
- 209 N-Cyclopentyl-N-(3-(4-(cyclopropylamino)chinazolin-6-yl)benzyl)acetamid,
- 210 N-Cyclopentyl-N-(3-(4-(cyclopropylamino)chinazolin-6-yl)benzyl)methansulfonamid,
- 211 2-Cyano-N-cyclopropyl-N-[3-(4-cyclopropylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-acetamid,
- 212 4-(3-(4-(Cyclopropylamino)chinazolin-6-yl)benzyl)morpholin-3,5-dion,
- 213 N-(3-(4-(Cyclopropylamino)chinazolin-6-yl)benzyl)-N-(2-methoxyethyl)acetamid,
- 214 N-[3-(4-Cyclopropylamino-chinazolin-6-yl}-benzyl]-N-phenethyl-acetamid,
- 215 N-(3-(4-(Cyclopropylamino)chinazolin-6-yl)benzyl)-N-(furan-2-yl-methyl)methansulfonamid,
- 216 N-[3-(4-Cyclopropylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-N-furan-2-yl-methyl-acetamid,
- 217 1-[3-(4-Cyclopropylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-pyrrolidin-2-on
Hydrochlorid,
- 218 N-Butyl-N-[3-(4-cyclopropylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-acetamid
Hydrochlorid,
- 219 N-Benzyl-N-[3-(4-cyclopropylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-acetamid
Hydrochlorid,
- 220 1-[3-(4-Cyclopropylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-3-phenyf-piperidin-2,6-dion
Hydrochlorid,
- 221 N-[3-(4-Cyclopropylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-N-methyl-acetamid,
- 222 N-Benzyl-N-(3-(4-(cyclopropylamino)chinazolin-6-yl)benzyl)methansulfonamid,
- 223 N-(3-(4-(Cyclopropylamino)chinazolin-6-yl)benzyl)-N-methylmethansulfonamid,
- 224 1-[3-(4-Cyclopropylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-4-methyl-piperidin-2,6-dion
Hydrochlorid,
- 225 N-Cyclopropyl-N-(3-(4-(cyclopropylamino)chinazolin-6-yl)benzyl)-2,2,2-trifluorethansulfonamid,
- 226 N-Cyclopropyl-N-(3-(4-(cyclopropylamino)chinazolin-6-yl)benzyl)-4-(trifluormethyl)benzolsulfonamid,
- 227 N-Cyclopropyl-N-(3-(4-(cyclopropylamino)chinazolin-6-yl)benzyl)benzolsulfonamid,
- 228 2-[3-(4-Cyclopropylamino-chinazolin-6-yl}-benzyl]-hexahydro-isoindol-1,3-dion
Hydrochlorid,
- 229 1-[3-(4-Cyclopropylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-3-phenyl-pyrrolidin-2,5-dion
Hydrochlorid,
- 230 N-Cyclopropyl-N-[5-(4-cyclopropylamino-chinazolin-6-yl)-pyridin-3-yl-methyl]-benzamid Hydrochlorid,
- 231 N-Cyclopropyl-N-(1-(3-(4-(cyclopropylamino)chinazolin-6-yl)phenyl)ethyl)methansulfonamid,
- 232 N-Cyclopropyl-N-[5-(4-cyclopropylamino-chinazolin-6-yl)-furan-2-yl-methyl]-acetamid,
- 233 N-Cyclopropyl-N-{1-[3-(4-cyclopropylamino-chinazolin-6-yl)-phenyl]-ethyl}-benzamid,
- 234 N-Cyclopropyl-N-[5-(4-cyclopropylamino-chinazolin-6-yl)-pyridin-3-yl-methyl]-methansulfonamid,
- 235 N-Cyclopropyl-N-{1-[3-(4-cyclopropylamino-chinazolin-6-yl)-phenyl]-ethyl}-acetamid,
- 236 N-{1-[3-(4-Cyclopropylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-2,5-dioxo-pyrrolidin-3-yl}-2,2,2-trifluor-acetamid Hydrochlorid,
- 237 N-Cyclopropyl-N-[3-(4-cyclopropylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-malonsäuremethylester,
- 238 N-Cyclopropyl-N-[3-(4-cyclopropylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-oxalsäuremethylester,
- 239 N-Cyclopropyl-N-[3-(4-cyclopropylamino-chinazolin-6-yl)-5-methyl-benzyl]-acetamid,
- 240 N-Cyclopropyl-N-[5-(4-cyclopropylamino-chinazolin-6-yl)-pyridin-3-yl-methyl]-acetamid,
- 241 2-[3-(4-Cyclopropylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-isoindol-1,3-dion
Hydrochlorid,
- 242 2-(3-(4-Cyclopropylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-hexahydro-isoindol-1,3-dion
Hydrochlorid,
- 243 8-[3-(4-Cyclopropylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-8-aza-spiro[4.5]decan-7,9-dion Hydrochlorid,
- 244 N-Cyclopropyl-N-[3-(4-cyclopropylamino-chinazolin-6-yl)-2,6-difluor-benzyl]-benzamid,
- 245 1-[3-(4-Cyclopropylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-3-methyl-pyrrolidin-2,5-dion,
- 246 N-Cyclopropyl-N-(3-(4-(cyclopropylamino)chinazolin-6-yl)-2,6-difluorbenzyl)methansulfonamid,
- 247 1-Cyclopropyl-1-[3-(4-cyclopropylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-3-isopropyl-harnstoff,
- 248 N-Cyclopropyl-N-[3-(4-cyclopropylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-nicotinamid,
- 249 N-Cyclopropyl-N-[3-(4-cyclopropylamino-chinazolin-6-yl)-2,6-difluor-benzyl]-acetamid,
- 250 N-Cyclopropyl-N-(3-(4-(cyclopropylamino)chinazolin-6-yl)-4-methoxybenzyl)methansulfonamid,
- 251 N-Cyclopropyl-N-(5-(4-(cyclopropylamino)chinazolin-6-yl}-2-fluorbenzyl)methansulfonamid,
- 252 N-Cyclopropyl-N-(3-(4-cyclopropylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-2-methoxy-acetamid,
- 253 Isoxazol-5-carbonsäure
cyclopropyl-[3-(4-cyclopropylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-amid,
- 254 N-Cyclopropyl-N-[3-(4-cyclopropylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-2,3,4,5,6-pentafluor-benzamid,
- 255 N-Cyclopropyl-N-[3-(4-cyclopropylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-3-phenyl-acrylamid,
- 256 Pentansäure
cyclopropyl-[3-(4-cyclopropylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-amid,
- 257 N-Cyclopropyl-N-[3-(4-cyclopropylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-isonicotinamid,
- 258 1-[3-(4-Cyclopropylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-pyrrolidin-2,5-dion,
- 259 N-Cyclopropyl-N-[5-(4-cyclopropylamino-chinazolin-6-yl)-2-methoxy-benzyl]-acetamid,
- 260 N-Cyclopropyl-N-[5-(4-cyclopropylamino-chinazolin-6-yl)-2-fluor-benzyl]-acetamid,
- 261 N-Cyclopropyl-N-[3-(4-cyclopropylamino-chinazolin-6-yl)-4-methoxy-benzyl]-acetamid,
- 262 N-Cyclopropyl-N-[4-(4-cyclopropylamino-chinazolin-6-yl)-thiophen-2-ylmethyl]-acetamid,
- 263 N-Cyclopropyl-N-[3-(4-cyclopropylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-3-phenyl-propionamid,
- 264 N-Cyclopropyl-N-[3-(4-cyclopropylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-2-phenyl-acetamid,
- 265 N-Cyclopropyl-N-(3-(4-(cyclopropylamino)chinazolin-6-yl)benzyl)cyclohexancarboxamid,
- 266 N-Cyclopropyl-N-(3-(4-(cyclopropylamino)chinazolin-6-yl)benzyl)pivalamid,
- 267 N-Cyclopropyl-N-(3-(4-(cyclopropylamino)chinazolin-6-yl)-4-methoxybenzyl)benzamid
Hydrochlorid,
- 268 N-Cyclopropyl-N-(3-(4-(cyclopropylamino)chinazolin-6-yl)-4-methoxybenzyl)benzamid,
- 269 N-Cyclopropyl-N-(5-(4-(cyclopropylamino)chinazolin-6-yl)-2-fluorbenzyl)benzamid,
- 270 N-Cyclopropyl-N-(3-(4-(cyclopropylamino)chinazolin-6-yl)benzyl)methansulfonamid,
- 271 N-Cyclopropyl-N-(3-(4-(cyclopropylamino)chinazolin-6-yl)benzyl)acetamid,
- 272 N-Cyclopropyl-N-(3-(4-(cyclopropyl(methyl)amino)chinazolin-6-yl)benzyl)picolinamid,
- 273 N-Cyclopropyl-N-(3-(4-(cyclopropylamino)chinazolin-6-yl)benzyl)-2,2,2-trifluoracetamid,
- 274 N-Cyclopropyl-N-(3-(4-(cyclopropylamino)chinazolin-6-yl)benzyl)benzamid,
- 275 N-Cyclopropyl-N-(3-(4-(cyclopropylamino)chinazolin-6-yl)benzyl)picolinamid,
- 276 1-(3-(4-(Benzylamino)chinazolin-6-yl)benzyl)pyrrolidin-2,5-dion,
- 277 2-Cyano-N-cyclopropyl-N-(5-(4-(cyclopropylamino)chinazolin-6-yl)-2-fluorbenzyl)acetamid,
- 278 1-(5-(4-(Cyclopropylamino)chinazolin-6-yl)-2-fluorbenzyl)pipendin-2,6-dion,
- 279 N-tert-Butyl-N-(5-(4-(cyclopropylamino)chinazolin-6-yl)-2-fluorbenzyl)acetamid,
- 280 tert-Butyl2-(2-cyano-N-(3-(4-(cyclopropylamino)chinazolin-6-yl)benzyl)acetamido)ethylcarbamat,
- 281 2-Cyano-N-cyclopropyl-N-(5-(4-(cyclopropylamino)chinazolin-6-yl)-2-fluorbenzyl)acetamid
Hydrochlorid,
- 282 N-Cyclopropyl-N-(5-(4-(cyclopropylamino)chinazolin-6-yl)-2-fluorbenzyl)-3,3,3-trifluorpropanamid,
- 283 2-Chlor-N-cyclopropyl-N-(5-(4-(cyclopropylamino)chinazolin-6-yl)-2-fluorbenzyl)acetamid,
- 284 N-(2-Aminoethyl)-2-cyano-N-(3-(4-(cyclopropylamino)chinazolin-6-yl)benzyl)acetamid
Hydrochlorid,
- 285 1-(3-(4-(Dimethylamino)chinazolin-6-yl)benzyl)pyrrolidin-2,5-dion
Hydrochlond,
- 286 1-(3-(4-(Butylamino)chinazolin-6-yl)benzyl)pyrrolidin-2,5-dion
Hydrochlorid,
- 287 1-(3-(4-(Cyclopentylamino)chinazolin-6-yl)benzyl)pyrrolidin-2,5-dion
Hydrochlorid,
- 288 1-(3-(2-Benzyl-4-(cyclopropylamino)chinazolin-6-yl)benzyl)pyrrolidin-2,5-dion,
- 289 1-(3-(4-(Cyclopropylamino)-2-(pyridin-2-yl)chinazolin-6-yl)benzyl)pyrrolidin-2,5-dion,
- 290 1-(3-(4-(Cyclopropylamino)-2-morpholinochinazolin-6-yl)benzyl)pyrrolidin-2,5-dion,
- 291 1-(3-(2-(Benzylamino)-4-(cyclopropylamino)chinazolin-6-yl)benzyl)pyrrolidin-2,5-dion,
- 292 N-Cyclopropyl-6-(3-(indolin-1-ylmethyl)phenyl)chinazolin-4-amin,
- 293 1-(3-(4-(Cyclopropylamino)-2-phenylchinazolin-6-yl)benzyl)pyrrolidin-2,5-dion,
- 294 N-Cyclopropyl-6-(3-((cyclopropylamino)methyl)-4-methoxyphenyl)chinazolin-4-amin,
- 295 tert-Butyl3-(4-(cyclopropylamino)chinazolin-6-yl)benzylcarbamat,
- 296 N-Cyclopropyl-6-(3-((dimethylamino)methyl)phenyl)chinazolin-4-amin,
- 297 6-(3-(Aminomethyl)phenyl)-N-cyclopropylchinazolin-4-amin
Dihydrochlorid,
- 299 N-Cyclopropyl-6-(3-((cyclopropylamino)methyl)-4-fluorophenyl)chinazolin-4-amin,
- 300 N-Cyclopropyl-6-(5-((cyclopropylamino)methyl)thiophen-3-yl)chinazolin-4-amin,
- 301 N-Cyclopropyl-6-(5-((cyclopropylamino)methyl)-2-methoxyphenyl)chinazolin-4-amin,
- 302 N-(3-(4-(Cyclopropylamino)chinazolin-6-yl)benzyl)acetamid,
- 303 N-(3-(4-(Cyclopropylamino)chinazolin-6-yl)benzyl)benzamid,
- 304 N-Cyclopropyl-6-(3-((cyclopropylamino)methyl)-2,4-difluorphenyl)chinazolin-4-amin,
- 305 N-Cyclopropyl-6-(5-((cyclopropylamino)methyl)pyridin-3-yl)chinazolin-4-amin,
- 306 N-Cyclopropyl-6-(3-((cyclopropylamino)methyl)-5-methylphenyl)chinazolin-4-amin,
- 307 N-Cyclopropyl-6-(3-(1-(cyclopropylamino)ethyl)phenyl)chinazolin-4-amin,
- 308 6-(3-((Benzylamino)methyl)phenyl)-N-cyclopropylchinazolin-4-amin,
- 309 N-Cyclopropyl-6-(3-((methylamino)methyl)phenyl)chinazolin-4-amin,
- 310 6-(3-((Butylamino)methyl)phenyl)-N-cyclopropylchinazolin-4-amin,
- 311 N-(6-(3-(Acetamidomethyl)phenyl)chinazolin-4-yl)-N-cyclopropylacetamid
Hydrochlorid,
- 312 N-Cyclopropyl-6-(3-((furan-2-ylmethylamino)methyl)phenyl)chinazolin-4-amin
Dihydrochlorid,
- 313 N-Cyclopropyl-6-(3-((phenethylamino)methyl)phenyl)chinazolin-4-amin,
- 314 N-Cyclopropyl-6-(3-((2-methoxyethylamino)methyl)phenyl)chinazolin-4-amin
Dihydrochlorid,
- 315 6-(3-((2-Chlorethylamino)methyl)phenyl)-N-cyclopropylchinazolin-4-amin,
- 316 3-Chlor-N-(3-(4-(cyclopropylamino)chinazolin-6-yl)benzyl)propan-1-sulfonamid
Hydrochlorid,
- 317 5-Chlor-N-(3-(4-(cyclopropylamino)chinazolin-6-yl)benzyl)pentanamid
Hydrochlorid,
- 318 6-(3-((Cyclopentylamino)methyl)phenyl)-N-cyclopropylchinazolin-4-amin,
- 319 N-Cyclopropyl-6-(3-((phenylamino)methyl)phenyl)chinazolin-4-amin,
- 320 2-(3-(4-(Cyclopropylamino)chinazolin-6-yl)benzylamino)acetonitril,
- 321 Methyl 2-(3-(4-(cyclopropylamino)chinazolin-6-yl)benzylamino)acetat,
- 322 N-tert-Butyl-6-(3-((cyclopropylamino)methyl)-4-fluorphenyl)chinazolin-4-amin,
- 323 6-(3-((tert-Butylamino)methyl)phenyl)-N-cyclopropylchinazolin-4-amin,
- 324 N-Cyclopropyl-6-(3-((cyclopropylamino)methyl)-2-fluorphenyl)chinazolin-4-amin,
- 325 N-Cyclopropyl-6-(3-((pyridin-3-ylamino)methyl)phenyl)chinazolin-4-amin,
- 326 tert-Butyl2-(3-(4-(cyclopropylamino)chinazolin-6-yl)benzylamino)ethylcarbamat,
- 327 6-(3-((tert-Butylamino)methyl)-4-fluorphenyl)-N-cyclopropylchinazolin-4-amin,
- 328 2-(2-(3-(4-(Cyclopropylamino)chinazolin-6-yl)benzylamino)-2-oxoethyl)benzoesäure,
- 329 4-Oxo-4-(3-(4-(Phenylamino)chinazolin-6-yl)benzylamino)butansäure und
- 330 4-(3-(4-(Carboxymethylamino)chinazolin-6-yl)benzylamino)-4-oxobutansäure;
jeweils
ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren
oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung
von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren,
in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form
entsprechender Salze oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
-
Ein
weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren
zur Herstellung von Verbindungen der vorstehend angegebenen allgemeinen
Formel I gemäß dem wenigstens
eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
worin R
1,
R
2, R
3, R
4, R
5 und R
6 die vorstehend genannte Bedeutung haben
und X für
eine Abgangsgruppe, vorzugsweise für einen Halogen-Rest oder einen
Sulfonsäureester,
besonders bevorzugt für
eine Abgangsgruppe ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Brom, Iod, Triflat, Mesylat
und Tosylat steht, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen
Formel III,
worin T, U, V, W, n und R
8 die vorstehend genannte Bedeutung haben
und M für
-MgY oder -ZnY steht, wobei Y für
einen Halogen-Rest oder einen Sulfonsäureester steht, bevorzugt für Chlor,
Brom, Iod, Mesylat oder Triflat steht, oder M für -BF
3K,
-B(OH)
2 oder -B(OR
A)
2 steht, wobei R
A für Alkyl
steht oder zwei Reste R
A zusammen mit der
sie verbindenden -O-B-O-Gruppe einen Heterocycloalkyl-Rest bilden,
bevorzugt zusammen mit der sie verbindenden -O-B-O-Gruppe einen
1,3,2-Dioxaborolan-2-yl-Rest
bilden, ggf. in wenigstens einem Reaktionsmedium, bevorzugt in wenigstens
einem Reaktionsmedium ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Methanol, Ethylacetat, Ethanol, Isopropanol,
Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethoxyethan,
Acetonitril, Dimethylsulfoxid, Toluol, N-Methyl-pyrrolidin und Wasser
oder entsprechenden Mischungen, ggf. in Gegenwart wenigstens einer
Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer Base ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumphosphat,
Natriumhydrogenphosphat, Cäsiumcarbonat,
Triethylamin, [1,4]-Diazabicyclo-[2.2.2]-octan,
Diisopropylamin, Diisopropylethylamin und N-Methylmorpholin, in Gegenwart wenigstens
eines Katalysators, der polymergebunden sein kann, bevorzugt in
Gegenwart wenigstens eines Katalysators, der polymergebunden sein
kann, ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Palladium(II)acetat, Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium,
Palladium(0)bis(dibenzylidenaceton), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0),
(1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen)-dichloropalladium(II),
Bis(acetonitril)dichloropalladium(II), Palladium(II)chlorid, Dichlorobis(triphenylphosphin)palladium(II), Dichloro(tricyclohexylphosphin)-palladium(II),
Bis(acetato)bis(triphenylphosphin)palladium(II), Bistriphenylphosphin-palladium(II)dichlorid,
Bistriphenylphosphin-palladium(II)acetat und Eisen(III)chlorid,
ggf. in Gegenwart wenigstens eines Liganden, der polymergebunden
sein kann, bevorzugt in Gegenwart wenigstens eines Liganden, der
polymergebunden sein kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus 2-Dicyclohexylphosphino-2',6'-dimethoxybiphenyl
(S-Phos), 2-Dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropylbiphenyl
(X-Phos), Tricyclohexylphosphin, Tricyclohexylphosphin Tetrafluoroborat,
Tri-tert-butylphosphin Tetrafluoroborat, Triphenylphosphin und Imidazolium-Salzen,
vorzugsweise bei einer Temperatur von –70°C bis 300°C, in wenigstens eine entsprechende
Verbindung der allgemeinen Formel IV,
worin R
1,
R
2, R
3, R
4, R
5, R
6,
R
8, T, U, V, W und n die vorstehend genannte
Bedeutung haben, überführt wird und
diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;
und wenigstens
eine Verbindung der allgemeinen Formel IV in wenigstens einem Reaktionsmedium,
bevorzugt in wenigstens einem Reaktionsmedium ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Diethylether, Toluol, Tetrahydrofuran,
Dichloromethan, Methanol und Ethanol oder entsprechenden Mischungen,
in Gegenwart wenigstens eines Reduktionsmittels, das polymergebunden
sein kann, bevorzugt in Gegenwart wenigstens eines Reduktionsmittels,
das polymergebunden sein kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Natriumborhydrid, Natriumtriacetoxyborhydrid, Boran, Diisobutylaluminiumhydrid
und Red-Al, vorzugsweise bei einer Temperatur von –100°C bis 200°C, in wenigstens
eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel V,
worin R
1,
R
2, R
3, R
4, R
5, R
6,
R
8, T, U, V, W und n die vorstehend genannte
Bedeutung haben und R
7 für H steht, überführt wird und diese ggf. gereinigt
und/oder isoliert wird;
und wenigstens eine Verbindung der
allgemeinen Formel V mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel
HNR
9R
10, worin R
9 und R
10 die vorstehend
genannte Bedeutung haben, ggf. in wenigstens einem Reaktionsmedium,
bevorzugt in wenigstens einem Reaktionsmedium ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Tetrahydrofuran, Dioxan und Dichlormethan
oder entsprechenden Mischungen, in Gegenwart wenigstens einer Verbindung
der allgemeinen Formel R
B-O-C(=O)-N=N-C(=O)-O-R
B, die polymergebunden sein kann, wobei R
B für
Alkyl oder Benzyl steht, vorzugsweise in Gegenwart wenigstens einer
Verbindung ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Diethylazodicarboxylat, Di-tert-butyl-azodicarboxylat,
Diisopropylazodicarboxylat und polymergebundenem Diethylazodicarboxylat,
in Gegenwart wenigstens eines tertiären Phosphins, das polymergebunden
sein kann, vorzugsweise in Gegenwart eines tertiären Phosphins ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Triphenylphosphin, polymergebundenem Triphenylphosphin
und fluoriertem Triphenylphosphin, vorzugsweise bei einer Temperatur
von –100°C bis 200°C, in wenigstens
eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I,
worin R
1,
R
2, R
3, R
4, R
5, R
6,
R
8, R
9, R
10, T, U, V, W und n die vorstehend genannte
Bedeutung haben und R
7 für H steht, überführt wird und diese ggf. gereinigt
und/oder isoliert wird;
oder wenigstens eine Verbindung der
allgemeinen Formel IV mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel
H
2NR
9, wobei R
9 die vorstehend genannte Bedeutung hat,
in wenigstens einem Reaktionsmedium, vorzugsweise in wenigstens
einem Reaktionsmedium ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Tetrahydrofuran, Dioxan, Dichlormethan,
Methanol und Ethanol oder entsprechenden Mischungen, in Gegenwart
wenigstens eines Reduktionsmittels, das polymergebunden sein kann,
vorzugsweise in Gegenwart wenigstens eines Reduktionsmittels, das
polymergebunden sein kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Natriumtriacetoxyborhydrid, Natriumcyanoborhydrid und Natriumdiacetoxyborhydrid,
oder in Gegenwart wenigstens eines Katalysators, bevorzugt in Gegenwart
von Palladium auf Kohle oder in Gegenwart eines Rhodium-Katalysators, unter
einer Wasserstoffatmosphäre,
vorzugsweise bei einer Temperatur von –100°C bis 200°C, in wenigstens eine entsprechende
Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R
1,
R
2, R
3, R
4, R
5, R
6,
R
8, R
9, T, U, V, W
und n die vorstehend genannte Bedeutung haben und R
7 und
R
10 jeweils für H stehen, überführt wird
und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;
und ggf. wenigstens
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R
1,
R
2, R
3, R
4, R
5, R
6,
R
8, R
9, T, U, V,
W und n die vorstehend genannte Bedeutung haben und R
7 und
R
10 jeweils für H stehen, mit wenigstens
einer Verbindung der allgemeinen Formel Z-S(=O)
2-R
21, worin R
21 die
vorstehend geannten Bedeutung hat und Z für eine Abgangsgruppe, vorzugsweise
für einen
Halogen-Rest, besonders bevorzugt für ein Chloratom steht, ggf. in
wenigstens einem Reaktionsmedium, vorzugsweise in wenigstens einem
Reaktionsmedium ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Tetrahydrofuran, Dioxan, Dichlormethan,
Diethylether, Toluol, Acetonitril und Dimethylformamid, oder entsprechenden
Mischungen, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in
Gegenwart wenigstens einer Base ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Triethylamin, Pyridin, Diisopropylethylamin, Dimethylaminopyridin,
N-Methyl-morpholin und Diisopropylamin, vorzugsweise bei einer Temperatur
von –70°C bis 200°C, in wenigstens
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R
1,
R
2, R
3, R
4, R
5, R
6, R
8, R
9, T, U, V, W
und n die vorstehend genannte Bedeutung haben, R
7 für H steht
und R
10 für -S(=O)
2-R
21 steht, überführt wird und diese ggf. gereinigt
und/oder isoliert wird;
oder ggf. wenigstens eine Verbindung
der allgemeinen Formel I, worin R
1, R
2, R
3, R
4,
R
5, R
6, R
8, R
9, T, U, V, W und
n die vorstehend genannte Bedeutung haben und R
7 und
R
10 jeweils für H stehen, mit wenigstens
einer Verbindung der allgemeinen Formel Z-C(=O)-R
15,
worin R
15 die vorstehend genannte Bedeutung
hat und Z für eine
Abgangsgruppe, vorzugsweise für
einen Halogen-Rest, besonders bevorzugt für ein Chloratom steht, ggf. in
wenigstens einem Reaktionsmedium, vorzugsweise in wenigstens einem
Reaktionsmedium ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Tetrahydrofuran, Dioxan, Dichlormethan,
Diethylether, Toluol, Acetonitril und Dimethylformamid, oder entsprechenden
Mischungen, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in
Gegenwart wenigstens einer Base ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Triethylamin, Pyridin, Dimethylaminopyridin, Diisopropylethylamin,
N-Methyl-morpholin und Diisopropylamin, vorzugsweise bei einer Temperatur
von –70°C bis 200°C, in wenigstens
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R
1,
R
2, R
3, R
4, R
5, R
6,
R
8, R
9, T, U, V,
W und n die vorstehend genannte Bedeutung haben, R
7 für H steht
und R
10 für -C(=O)-R
15 steht, überführt wird
und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;
oder ggf.
wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R
1, R
2, R
3,
R
4, R
5, R
6, R
8, R
9,
T, U, V, W und n die vorstehend genannte Bedeutung haben und R
7 und R
10 jeweils
für H stehen,
mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel OH-C(=O)-R
15, worin R
15 die
vorstehend genannte Bedeutung hat, ggf. in wenigstens einem Reaktionsmedium,
vorzugsweise in wenigstens einem Reaktionsmedium ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus Tetrahydrofuran, Dioxan, Dichlormethan, Diethylether,
Toluol, Acetonitril und Dimethylformamid, oder entsprechenden Mischungen,
ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart
wenigstens einer Base ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Triethylamin, Pyridin, Diisopropylethylamin,
Dimethylaminopyridin, N-Methylmorpholin und Diisopropylamin, in
Gegenwart wenigstens eines Kupplungsreagenzes, vorzugsweise in Gegenwart
wenigstens eines Kupplungsreagenzes ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus 1-Benzotriazolyloxy-tris-(dimethylamino)-phosphonium
hexafluorophosphat (BOP), Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodümid (EDCI),
Diisoproylcarbodiimid, 1,1'-Carbonyl-diimidazol
(CDI), N-((Dimethyamino)-1H-1,
2, 3-triazolo[4,5-b]pyridino-1-ylmethylen]-N-methylmethanaminium
hexafluorophosphat N-oxid (HATU), O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniom hexafluorophosphat
(HBTU), O-(Benzotnazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-tetrafluoroborat
(TBTU), 1-Hydroxy-1H-benzotriazol (HOBT), Pentafluorphenyltrifluoracetat
und 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (HOAt), das jeweils polymergebunden
sein kann, vorzugsweise bei einer Temperatur von –70°C bis 200°C, in wenigstens eine
Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R
1,
R
2, R
3, R
4, R
5, R
6,
R
8, R
9, T, U, V,
W und n die vorstehend genannte Bedeutung haben, R
7 für H steht
und R
10 für -C(=O)-R
15 steht, überführt wird
und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;
oder ggf.
wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R
1, R
2, R
3,
R
4, R
5, R
6, R
8, R
9,
T, U, V, W und n die vorstehend genannte Bedeutung haben und R
7 und R
10 jeweils
für H stehen,
mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R
17-N=C=O oder mit wenigsten einer Verbindung
der allgemeinen Formel R
17=N=C=S, worin
R
17 die die vorstehend genannte Bedeutung
hat, ggf. in wenigstens einem Reaktionsmedium, vorzugsweise in wenigstens
einem Reaktionsmedium ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Tetrahydrofuran, Dioxan, Dichlormethan,
Diethylether, Toluol, Acetonitril und Dimethylformamid, oder entsprechenden
Mischungen, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in
Gegenwart wenigstens einer Base ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Triethylamin, Pyridin, Diisopropylethylamin, Dimethylaminopyridin, N-Methyl-morpholin und Diisopropylamin,
vorzugsweise bei einer Temperatur von –70°C bis 200°C, in wenigstens eine Verbindung
der allgemeinen Formel I, worin R
1, R
2, R
3, R
4,
R
5, R
6, R
8, R
9, T, U, V, W
und n die vorstehend genannte Bedeutung haben, R
7 für H steht
und R
10 für -C(=O)-NH-R
17 oder
-C(=S)-NH-R
17 steht, überführt wird und diese ggf. gereinigt
und/oder isoliert wird.
-
Ein
weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren
zur Herstellung von Verbindungen der vorstehend angegebenen allgemeinen
Formel I gemäß dem wenigstens
eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
worin R
1,
R
2, R
3, R
4, R
5 und R
6 die vorstehend genannte Bedeutung haben
und X für
eine Abgangsgruppe, vorzugsweise für einen Halogen-Rest oder einen
Sulfonsäureester,
besonders bevorzugt für
eine Abgangsgruppe ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Brom, Iod, Triflat, Mesylat
und Tosylat, steht, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen
Formel VI,
worin T, U, V, W, n, R
7 und R
8 die vorstehend
genannte Bedeutung haben, M für
-BF
3K, -B(OH)
2 oder
-B(OR
A)
2 steht,
wobei R
A für Alkyl steht oder zwei Reste
R
A zusammen mit der sie verbindenden -O-B-O-Gruppe
einen Heterocycloalkyl-Rest bilden, bevorzugt zusammen mit der sie
verbindenden -O-B-O-Gruppe einen 1,3,2-Dioxaborolan-2-yl-Rest bilden, und PG
für eine
Schutzgruppe, bevorzugt für
eine Schutzgruppe ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus tert-Butyloxy-carbonyl, Benzyl, Benzyloxycarbonyl
und 9-Fluorenylmethyloxycarbonyl steht, ggf. in wenigstens einem
Reaktionsmedium, bevorzugt in wenigstens einem Reaktionsmedium ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Methanol, Ethylacetat, Ethanol, Isopropanol,
Diethylether, Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid,
Acetonitril, Dimethylsulfoxid, Toluol, N-Methyl-pyrrolidin und Wasser
oder entsprechenden Mischungen, ggf. in Gegenwart wenigstens einer
Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer Base ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumphosphat,
Natriumhydrogenphosphat, Cäsiumcarbonat,
Triethylamin, [1,4]-Diazabicyclo-[2.2.2]-octan, Diisopropylamin, Diisopropylethylamin
und N-Methylmorpholin, in Gegenwart wenigstens eines Katalysators,
der polymergebunden sein kann, bevorzugt in Gegenwart wenigstens
eines Katalysators, der polymergebunden sein kann, ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Palladium(II)acetat, Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium,
Palladium(0)bis(dibenzylidenaceton), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0),
(1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen)dichloropalladium(II),
Bis(acetonitril)dichloropalladium(II), Palladium(II)chlorid, Dichlorobis(triphenyl-phosphin)palladium(II),
Dichloro(tricyclohexylphosphin)palladium(II), Bis(acetato)bis(triphenylphosphin)palladium(II),
Bistriphenylphosphinpalladium(II)dichlorid, Bistriphenyl phosphinpalladium(II)acetat und
Eisen(III)chlorid, ggf. in Gegenwart wenigstens eines Liganden,
der polymergebunden sein kann, bevorzugt in Gegenwart wenigstens
eines Liganden, der polymergebunden sein kann, ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus 2-Dicyclohexylphosphino-2',6'-dimethoxybiphenyl
(S-Phos), 2-Dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropylbiphenyl
(X-Phos), Tricyclohexylphosphin, Tricyclohexylphosphin Tetrafluoroborat, Tri-tert-butylphosphin
Tetrafluoroborat, Triphenylphosphin und Imidazolium-Salzen, vorzugsweise
bei einer Temperatur von –70°C bis 300°C, in wenigstens
eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel VII,
worin R
1,
R
2, R
3, R
4, R
5, R
6,
R
7, R
8, T, U, V,
W, n und PG die vorstehend genannte Bedeutung haben, überführt wird
und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;
und wenigstens
eine Verbindung der allgemeinen Formel VII für den Fall, dass PG für eine tert-Butoxycarbonyl- oder
9-Fluorenylmethyloxycarbonyl-Gruppe steht, in wenigstens einem Reaktionsmedium,
bevorzugt in wenigstens einem Reaktionsmedium ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Ethylacetat, Diethylether, Dioxan, Dichlormethan,
Methanol und Ethanol oder entsprechenden Mischungen, in Gegenwart
wenigstens einer Säure,
bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer Säure ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Salzsäure und
Trifluoressigsäure,
vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen –70°C bis 100°C, oder für den Fall, dass PG für eine Benzyl-Gruppe
oder Benzyloxycarbonyl-Gruppe steht, in wenigstens einem Reaktionsmedium,
bevorzugt in wenigstens einem Reaktionsmedium ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Ethylacetat, Diethylether, Dioxan, Dichlormethan,
Methanol und Ethanol oder entsprechenden Mischungen, in Gegenwart
von Wasserstoff und in Gegenwart wenigstens eines Katalysators,
vorzugsweise in Gegenwart von Palladium auf Kohle, vorzugsweise
bei einer Temperatur zwischen –70°C bis 100°C, in wenigstens
eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, ggf. in
Form eines entsprechenden Salzes überführt wird,
worin R
1,
R
2, R
3, R
4, R
5, R
6,
R
7, R
8, R
10, T, U, V, W und n die vorstehend genannte
Bedeutung haben und R
9 und R
10 jeweils
für H stehen, überführt wird
und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;
und ggf. wenigstens
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R
1,
R
2, R
3, R
4, R
5, R
6,
R
7, R
8, T, U, V,
W und n die vorstehend genannte Bedeutung haben und R
9 und
R
10 jeweils für H stehen, mit wenigstens
einer Verbindung der allgemeinen Formel Z-S(=O)
2-R
21, worin R
21 die
vorstehend geannten Bedeutung hat und Z für eine Abgangsgruppe, vorzugsweise
für einen
Halogen-Rest, besonders bevorzugt für ein Chloratom steht, ggf. in
wenigstens einem Reaktionsmedium, vorzugsweise in wenigstens einem
Reaktionsmedium ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Tetrahydrofuran, Dioxan, Dichlormethan,
Diethylether, Toluol, Acetonitril und Dimethylformamid, oder entsprechenden
Mischungen, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in
Gegenwart wenigstens einer Base ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Triethylamin, Pyridin, Diisopropylethylamin, Dimethylaminopyridin,
N-Methyl-morpholin und Diisopropylamin, vorzugsweise bei einer Temperatur
von –70°C bis 200°C, in wenigstens
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R
1,
R
2, R
3, R
4, R
5, R
6, R
7, R
8, R
9,
T, U, V, W und n die vorstehend genannte Bedeutung haben und R
10 für
-S(=O)
2-R
21 steht, überführt wird
und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;
oder ggf.
wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R
1, R
2, R
3,
R
4, R
5, R
6, R
7, R
8,
T, U, V, W und n die vorstehend genannte Bedeutung haben und R
9 und R
10 jeweils
für H stehen,
mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Z-C(=O)-R
15, worin R
15 die
vorstehend genannte Bedeutung hat und Z für eine Abgangsgruppe, vorzugsweise
für einen
Halogen-Rest, besonders bevorzugt für ein Chloratom steht, ggf. in
wenigstens einem Reaktionsmedium, vorzugsweise in wenigstens einem
Reaktionsmedium ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Tetrahydrofuran, Dioxan, Dichlormethan,
Diethylether, Toluol, Acetonitril und Dimethylformamid, oder entsprechenden
Mischungen, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in
Gegenwart wenigstens einer Base ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Triethylamin, Pyridin, Dimethylaminopyridin, Diisopropylethylamin,
N-Methyl-morpholin und Diisopropylamin, vorzugsweise bei einer Temperatur
von –70°C bis 200°C, in wenigstens
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R
1,
R
2, R
3, R
4, R
5, R
6,
R
7, R
8, R
9, T, U, V, W und n die vorstehend genannte
Bedeutung haben und R
10 für -C(=O)-R
15 steht, überführt wird und diese ggf. gereinigt
und/oder isoliert wird;
oder ggf. wenigstens eine Verbindung
der allgemeinen Formel I, worin R
1, R
2, R
3, R
4,
R
5, R
6, R
7, R
8, T, U, V, W und
n die vorstehend genannte Bedeutung haben und R
9 und
R
10 jeweils für H stehen, mit wenigstens
einer Verbindung der allgemeinen Formel OH-C(=O)-R
15,
worin R
15 die vorstehend genannte Bedeutung
hat, ggf. in wenigstens einem Reaktionsmedium, vorzugsweise in wenigstens
einem Reaktionsmedium ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Tetrahydrofuran, Dioxan, Dichlormethan,
Diethylether, Toluol, Acetonitril und Dimethylformamid, oder entsprechenden
Mischungen, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in
Gegenwart wenigstens einer Base ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Triethylamin, Pyridin, Diisopropylethylamin, Dimethylaminopyridin,
N-Methylmorpholin und Diisopropylamin, in Gegenwart wenigstens eines Kupplungsreagenzes,
vorzugsweise in Gegenwart wenigstens eines Kupplungsreagenzes ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus 1-Benzotriazolyloxy-tris-(dimethylamino)-phosphonium
hexafluorophosphat (BOP), Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid
(EDCI), Diisoproylcarbodiimid, 1,1'-Carbonyl-diimidazol (CDI), N-[(Dimethyamino)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridino-1-ylmethylen]-N-methylmethanaminium
hexafluorophosphat N-oxid (HATU), O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniom hexafluorophosphat
(HBTU), O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-tetrafluoroborat
(TBTU), Pentafluorphenyltrifluoracetat, 1-Hydroxy-1H-benzotnazol (HOBT), und 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol
(HOAt), das jeweils polymergebunden sein kann, vorzugsweise bei
einer Temperatur von –70°C bis 200°C, in wenigstens eine
Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R
1,
R
2, R
3, R
4, R
5, R
6,
R
7, R
8, R
9, T, U, V, W und n die vorstehend genannte
Bedeutung haben und R
10 für -C(=O)-R
15 steht, überführt wird und diese ggf. gereinigt
und/oder isoliert wird;
oder ggf. wenigstens eine Verbindung
der allgemeinen Formel I, worin R
1, R
2, R
3, R
4,
R
5, R
6, R
7, R
8, T, U, V, W und
n die vorstehend genannte Bedeutung haben und R
9 und
R
10 jeweils für H stehen, mit wenigstens
einer Verbindung der allgemeinen Formel R
17-N=C=O
oder mit wenigsten einer Verbindung der allgemeinen Formel R
17-N=C=S, worin R
17 die
die vorstehend genannte Bedeutung hat, ggf. in wenigstens einem
Reaktionsmedium, vorzugsweise in wenigstens einem Reaktionsmedium
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Tetrahydrofuran, Dioxan, Dichlormethan,
Diethylether, Toluol, Acetonitril und Dimethylformamid, oder entsprechenden
Mischungen, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in
Gegenwart wenigstens einer Base ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Triethylamin, Pyridin, Diisopropylethylamin, Dimethylaminopyridin, N-Methyl-morpholin und Diisopropylamin,
vorzugsweise bei einer Temperatur von –70°C bis 200°C, in wenigstens eine Verbindung
der allgemeinen Formel I, worin R
1, R
2, R
3, R
4,
R
5, R
6, R
7, R
8, R
9,
T, U, V, W und n die vorstehend genannte Bedeutung haben und R
10 für
-C(=O)-NH-R
17 oder -C(=S)-NH-R
17 steht, überführt wird und
diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;
oder ggf. wenigstens
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R
1,
R
2, R
3, R
4, R
5, R
6,
R
7, R
8, T, U, V,
W und n die vorstehend genannte Bedeutung haben und R
9 und
R
10 jeweils für H stehen, mit wenigstens
einer Verbindung die wenigstens zwei Substituenten unabhängig voneinander
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Brom, Chlor, -S(=O)
2-Cl,
-S(=O)
2-Br, -C(=O)-Cl und -C(=O)-Br aufweist,
ggf. in wenigstens einem Reaktionsmedium, vorzugsweise in wenigstens
einem Reaktionsmedium ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Tetrahydrofuran, Dioxan, Dichlormethan,
Diethylether, Toluol, Acetonitril und Dimethylformamid, oder entsprechenden
Mischungen, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in
Gegenwart wenigstens einer Base ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Triethylamin, Pyridin, Diisopropylethylamin, Dimethylaminopyridin,
N-Methyl-morpholin
und Diisopropylamin, vorzugsweise bei einer Temperatur von –70°C bis 200°C, in wenigstens
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R
1,
R
2, R
3, R
4, R
5, R
6,
R
7, R
8, T, U, V,
W und n die vorstehend genannte Bedeutung haben und R
9 und
R
10 zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom
einen Heterocycloalkyl- oder einen Heterocycloalkenyl-Rest bilden, überführt wird
und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird.
-
Ein
weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren
zur Herstellung von Verbindungen der vorstehend angegebenen allgemeinen
Formel I gemäß dem wenigstens
eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
worin R
1,
R
2, R
3, R
4, R
5 und R
6 die vorstehend genannte Bedeutung haben
und X für
eine Abgangsgruppe, vorzugsweise für einen Halogen-Rest oder einen
Sulfonsäureester,
besonders bevorzugt für
eine Abgangsgruppe ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Brom, Iod, Triflat, Mesylat
und Tosylat, steht, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen
Formel III,
worin T, U, V, W, n, R
7, R
8, R
9 und
R
10 die vorstehend genannte Bedeutung haben
und M für
-MgY oder -ZnY steht, wobei Y für
einen Halogen-Rest oder einen Sulfonsäureester steht, bevorzugt für Chlor,
Brom, Iod, Mesylat oder Triflat steht, oder M für -BF
3K,
-B(OH)
2 oder -B(OR
A)
2 steht, wobei R
A für Alkyl
steht oder zwei Reste R
A zusammen mit der
sie verbindenden -O-B-O-Gruppe einen Heterocycloalkyl-Rest bilden,
bevorzugt zusammen mit der sie verbindenden -O-B-O-Gruppe einen 1,3,2-Dioxaborolan-2-yl-Rest
bilden, ggf. in wenigstens einem Reaktionsmedium, bevorzugt in wenigstens
einem Reaktionsmedium ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Methanol, Ethylacetat, Ethanol, Isopropanol,
Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Acetonitril,
Dimethoxyethan, Dimethylsulfoxid, Toluol, N-Methyl-pyrrolidin und
Wasser oder entsprechenden Mischungen, ggf. in Gegenwart wenigstens
einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer Base ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumphosphat,
Natriumhydrogenphosphat, Cäsiumcarbonat,
Triethylamin, [1,4]-Diazabicyclo-[2.2.2]-octan, Diisopropylamin,
Diisopropylethylamin und N-Methylmorpholin, in Gegenwart wenigstens
eines Katalysators, der polymergebunden sein kann, bevorzugt in
Gegenwart wenigstens eines Katalysators, der polymergebunden sein
kann, ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Palladium(II)acetat, Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium,
Palladium(0)bis(dibenzylidenaceton), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0),
(1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen)-dichloropalladium(II),
Bis(acetonitril)dichloropalladium(II), Palladium(II)chlorid, Dichlorobis(triphenylphosphin)palladium(II),
Dichloro(tricyclohexylphosphin)palladium(II), Bis(acetato)bis(triphenylphosphin)palladium(II),
Bistriphenylphosphinpalladium(II)dichlorid, Bistriphenylphosphinpalladium(II)acetat und
Eisen(III)chlorid, ggf. in Gegenwart wenigstens eines Liganden,
der polymergebunden sein kann, bevorzugt in Gegenwart wenigstens
eines Liganden, der polymergebunden sein kann, ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus 2-Dicyclohexylphosphino-2',6'-dimethoxybiphenyl
(S-Phos), 2-Dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropylbiphenyl (X-Phos),
Tricyclohexylphosphin, Tricyclohexylphosphin Tetrafluoroborat, Tri-tert-butylphosphin
Tetrafluoroborat, Triphenylphosphin und Imidazolium-Salzen, vorzugsweise
bei einer Temperatur von –70°C bis 300°C, in wenigstens
eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I,
worin R
1,
R
2, R
3, R
4, R
5, R
6,
R
7, R
8, R
9, R
10, T, U, V,
W und n die vorstehend genannte Bedeutung haben, überführt wird
und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird.
-
Besonders
bevorzugt erfolgt die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen
Formel II mit Verbindungen der allgemeinen Formel III bzw. VI, worin
M für -B(OH)2 oder -B(ORA)2 steht, zu Verbindungen der allgemeinen
Formel IV bzw. VII bzw. I in Toluol oder Dioxan als Reaktionsmedium
unter Zugabe von Ethanol und/oder Wasser, in Gegenwart wenigstens
einer Base ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat und
Cäsiumcarbonat
und in Gegenwart von Tetrakistriphenylphosphinpalladium(0) bei einer
Temperatur zwischen 70°C
und 120°C.
-
Verbindungen
der allgemeinen Formel IV werden besonders bevorzugt in Methanol
als Reaktionsmedium mit Natriumborhydrid als Reduktionsmittel bei
einer Temperatur zwischen 0°C
und 30°C
zu Verbindungen der allgemeinen Formel V umgesetzt.
-
Die
Reaktion von Verbindungen der allgemeinen Formel V mit Verbindungen
der allgemeinen Formel HNR9R10 zu
Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R1,
R2, R3, R4, R5, R6,
R8, R9, R10, T, U, V, W und n die vorstehend genannte
Bedeutung haben und R7 für H steht, erfolgt besonders
bevorzugt in Tetrahydrofuran, in Gegenwart von Triphenylphosphin
und Diisopropylazodicarboxylat bei einer Temperatur zwischen 20°C und 30°C.
-
Besonders
bevorzugt werden Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit Verbindungen
der allgemeinen Formel H2NR9 zu
Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R1,
R2, R3, R4, R5, R6,
R8, R9, T, U, V, W
und n die vorstehend genannte Bedeutung haben und R7 und
R10 jeweils für H stehen, in Tetrahydrofuran als
Reaktionsmedium in Gegenwart von Natriumtriacetoxyborhydrid bei
einer Temperatur zwischen 20°C
und 30°C
umgesetzt.
-
Verbindungen
der allgemeinen Formel I werden besonders bevorzugt mit Verbindungen
der allgemeinen Formel Z-S(=O)2-R21 in Tetrahydrofuran oder Dichlormethan
als Reaktionsmedium in Gegenwart von Triethylamin oder Diisopropylethylamin
bei einer Temperatur zwischen –70°C und 30°C umgesetzt.
-
Verbindungen
der allgemeinen Formel I werden besonders bevorzugt mit Verbindungen
der allgemeinen Formel Z-C(=O)-R15 in Tetrahydrofuran
oder Dichlormethan als Reaktionsmedium in Gegenwart von Triethylamin
oder Diisopropylethylamin bei einer Temperatur zwischen –70°C und 30°C umgesetzt.
-
Verbindungen
der allgemeinen Formel I werden besonders bevorzugt mit Verbindungen
der allgemeinen Formel HO-C(=O)-R15 in Tetrahydrofuran
oder Dichlormethan als Reaktionsmedium in Gegenwart von Triethylamin
oder Diisopropylethylamin und in Gegenwart von Pentafluorphenyltrifluoracetat
bei einer Temperatur zwischen 0°C
und 30°C
umgesetzt.
-
Verbindungen
der allgemeinen Formel I werden besonders bevorzugt mit Verbindungen
der allgemeinen Formel R17-N=C=O oder R17-N=C=S in Toluol als Reaktionsmedium bei
einer Temperatur zwischen 100°C und
120°C umgesetzt.
-
Die
Synthese von substituierten 4-Amino-chinazolin-Verbindungen der
allgemeinen Formel II, worin R3 für einen
Wasserstoff-Rest, für
einen Alkyl-Rest oder für
einen Aryl- oder Heteroaryl-Rest steht, erfolgt wie in Schema 1
angegeben ausgehend von den entsprechend substituierten Anthranilsäuren der
allgemeinen Formel VIII nach literaturbekannten Vorschriften wie
in D. J. Connolly et al., Tetrahedron, 2005, 61, 10153–10202, beschrieben.
Die entsprechenden Teile der Veröffentlichung
gelten hiermit als Teil der Offenbarung.
-
-
Die
Synthese von substituierten 4-Amino-chinazolin-Verbindungen der
allgemeinen Formel II, worin R3 für einen
Halogen-Rest steht, erfolgt wie in Schema 2 angegeben ausgehend
von den entsprechend substituierten Anthranilsäuren der allgemeinen Formel
VIII nach literaturbekannten Vorschriften wie in D. J. Connolly et
al., Tetrahedron, 2005, 61, 10153–10202, beschrieben. Die entsprechenden
Teile der Veröffentlichung
gelten hiermit als Teil der Offenbarung.
-
-
Die
Verbindungen der vorstehend angegebenen Formeln II, III, VIII, HNR9R10, H2NR9, Z-S(=O)2-R21, Z-C(=O)-R15 und
HO-C(=O)-R15 sind jeweils am Markt käuflich erhältlich und/oder
können
nach den üblichen, dem
Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden.
-
Die
vorstehend beschriebenen Umsetzungen können jeweils unter üblichen,
dem Fachmann geläufigen
Bedingungen, beispielsweise in Hinblick auf Druck oder Reihenfolge
der Zugabe der Komponenten durchgeführt werden. Ggf. kann die gemäß den jeweiligen
Bedingungen optimale Verfahrensführung
vom Fachmann durch einfache Vorversuche ermittelt werden.
-
Die
nach den vorstehend beschriebenen Umsetzungen erhaltenen Zwischen-
und Endprodukte können
jeweils, falls gewünscht
und/oder erforderlich, nach üblichen,
dem Fachmann bekannten Methoden gereinigt und/oder isoliert werden.
Geeignete Reinigungsverfahren sind beispielsweise Extraktionsverfahren
und chromatographische Verfahren wie Säulenchromatographie oder präparative
Chromatographie.
-
Sämtliche
der vorstehend beschriebenen Verfahrensschritte sowie jeweils auch
die Reinigung und/oder Isolierung von Zwischen- oder Endprodukten
können
teilweise oder vollständig
unter einer Inertgasatmossphäre,
vorzugsweise unter Stickstoffatmossphäre, durchgeführt werden.
-
Sofern
die erfindungsgemäßen substituierten
4-Amino-chinazolin-Derivate der vorstehend angegebenen allgemeinen
Formel I, Ia, Ib oder Ic, im Folgenden nur als substituierte 4-Amino-chinazolin-Derivate
der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I bezeichnet, nach
ihrer Herstellung in Form einer Mischung ihrer Stereoisomeren, vorzugsweise
in Form ihrer Racemate oder anderer Mischungen ihrer verschiedenen
Enantiomeren und/oder Diastereomeren erhalten werden, können diese
nach üblichen,
dem Fachmann bekannten Verfahren getrennt und ggf. isoliert werden.
Beispielhaft seien chromatographische Trennverfahren, insbesondere
Flüssigkeitschromatographie-Verfahren
unter Normaldruck oder unter erhöhtem
Druck, bevorzugt MPLC- und HPLC-Verfahren, sowie Verfahren der fraktionierten
Kristallisation genannt. Dabei können
insbesondere einzelne Enantiomere, z.B. mittels HPLC an chiraler
Phase oder mittels Kristallisation mit chiralen Säuren, etwa
(+)-Weinsäure,
(–)-Weinsäure oder
(+)-10-Camphersulfonsäure, gebildete
diastereomere Salze voneinander getrennt werden.
-
Die
erfindungsgemäßen substituierten
4-Amino-chinazolin-Derivate der vorstehend angegebenen allgemeinen
Formel I sowie ggf. jeweils entsprechende Stereoisomere können nach üblichen,
dem Fachmann bekannten Verfahren in Form entsprechender Salze, bevorzugt
in Form entsprechender Hydrochloride, insbesondere in Form entsprechender
physiologisch verträglicher
Salze erhalten werden, erhalten werden, wobei das erfindungsgemäße Arzneimittel
eines oder mehrere Salze einer oder mehrerer dieser Verbindungen
aufweisen kann.
-
Die
jeweiligen Salze der erfindungsgemäßen substituierten 4-Amino-chinazolin-Derivate der vorstehend
angegebenen allgemeinen Formel I sowie entsprechender Stereoisomeren
können
beispielsweise durch Umsetzung mit einer oder mehreren anorganischen
Säuren
und/oder einer oder mehreren organischen Säuren erhalten werden. Geeignete
Säuren
können
bevorzugt ausgewählt
werden aus der Gruppe bestehend aus Perchlorsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, Sacharinsäure, Cyclohexansulfamidsäure, Aspartam,
Monomethylsebacinsäure,
5-Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-Aminobenzoesäure, 3-Aminobenzoesäure oder
4-Aminobenzoesäure, 2,4,6-Trimethylbenzoesäure, α-Liponsäure, Acetylglycin,
Hippursäure,
Phosphorsäure,
Maleinsäure,
Malonsäure
und Asparaginsäure.
-
Die
erfindungsgemäßen substituierten
4-Amino-chinazolin-Derivate der vorstehend angegebenen allgemeinen
Formel I sowie ggf. entsprechende Stereoisomere und jeweils deren
physiologisch verträgliche
Salze können
nach üblichen,
dem Fachmann bekannten Verfahren auch in Form ihrer Solvate, insbesondere
in Form ihrer Hydrate erhalten werden.
-
Es
wurde überraschenderweise
gefunden, dass sich die erfindungsgemäßen substituierten 4-Amino-chinazolin-Derivate
der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I zur mGluR5-Rezeptor-Regulation eignen
und daher insbesondere als pharmazeutische Wirkstoffe in Arzneimitteln
zur Prophylaxe und/oder Behandlung von mit diesen Rezeptoren bzw.
Prozessen in Verbindung stehenden Störungen oder Erkrankungen eingesetzt
werden können.
-
Die
erfindungsgemäßen substituierten
4-Amino-chinazolin-Derivate der vorstehend angegebenen allgemeinen
Formel I und ggf. entsprechende Stereoisomere sowie jeweils die
entsprechenden Salze und Solvate erscheinen toxikologisch unbedenklich
und eignen sich daher als pharmazeutische Wirkstoffe in Arzneimitteln.
-
Ein
weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Arzneimittel
enthaltend wenigstens ein erfindungsgemäßes substituiertes 4-Amino-chinazolin-Derivat der vorstehend
angegebenen allgemeinen Formel I, jeweils ggf. in Form eines seiner
reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren,
seiner Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren,
insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem
beliebigen Mischungsverhältnis,
oder jeweils in Form eines entsprechenden Salzes, oder jeweils in
Form eines entsprechenden Solvates, sowie ggf. einen oder mehrere
pharmazeutisch verträgliche
Hilfsstoffe.
-
Das
erfindungsgemäße Arzneimittel
eignet sich zur mGluR5-Rezeptor-Regulation, insbesondere zur Inhibierung
des mGluR5-Rezeptors.
-
Bevorzugt
eignet sich das erfindungsgemäße Arzneimittel
zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Störungen und/oder Krankheiten,
die zumindest teilweise durch mGluR5-Rezeptoren vermittelt werden.
-
Besonders
bevorzugt eignet sich das erfindungsgemäße Arzneimittel daher zur Behandlung
und/oder Prophylaxe von Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem
Schmerz und visceralem Schmerz; Migräne; Depressionen; neurodegenerativen
Erkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Multipler Sklerose, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson und Morbus
Huntington; kognitiven Erkrankungen, vorzugsweise kognitiven Mangelzuständen, besonders
bevorzugt des Aufmerksamkeit-Defizit-Syndroms (ADS); psychiatrischen
Störungen,
vorzugsweise Angstzuständen
und Panikattacken; Epilepsie; Husten; Harninkontinenz; Diarrhöe; Pruritus;
Schizophrenie; cerebralen Ischämien;
Muskelspasmen; Krämpfen;
Lungenkrankheiten, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Asthma und Pseudokrupp; Regurgitation (Erbrechen); Schlaganfall;
Dyskinesie; Retinopathie; Antriebslosigkeit; Kehlkopfentzündung (Laryngitis);
Störungen
der Nahrungsaufnahme, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Bulimie, Kachexie, Anorexie und Fettleibigkeit; Alkoholabhängigkeit;
Medikamentenabhängigkeit;
Drogenabhängigkeit,
vorzugsweise Nikotin- und/oder Kokainabhängigkeit; Alkoholmißbrauch;
Medikamentenmißbrauch;
Drogenmißbrauch; vorzugsweise
Nikotin- und/oder Kokainmißbrauch;
Entzugserscheinungen bei Alkohol-, Medikamenten- und/oder Drogen-
(insbesondere Nikotin- und/oder Kokain-)abhängigkeit; Toleranzentwicklung
gegenüber
Medikamenten, vorzugsweise gegenüber
natürlichen
oder synthetischen Opioiden; Magen-Ösaphagus-Reflux-Syndrom; gastroösophageale
Refluxkrankheit; Reizdarmsyndrom; zur Diurese; zur Antinatriurese;
zur Beeinflussung des kardiovaskulären Systems; zur Vigilanzsteigerung;
zur Libidosteigerung; zur Modulation der Bewegungsaktivität oder zur
Lokalanästhesie.
-
Ganz
besonders bevorzugt eignet sich das erfindungsgemäße Arzneimittel
zur Prophylaxe von Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem
Schmerz und visceralem Schmerz; psychiatrischen Störungen,
vorzugsweise Angstzuständen
und Panikattacken; kognitiven Erkrankungen, vorzugsweise kognitiven
Mangelzuständen,
besonders bevorzugt des Aufmerksamkeit-Defizit-Syndroms (ADS); Magen-Ösaphagus-Reflux-Syndrom,
gastroösophageale
Refluxkrankheit und Reizdarmsyndrom.
-
Noch
weiter bevorzugt eignet sich das erfindungsgemäße Arzneimittel zur Prophylaxe
und/oder Behandlung von Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem
Schmerz und visceralem Schmerz.
-
Ebenfalls
noch weiter bevorzugt eignet sich das erfindungsgemäße Arzneimittel
zur Prophylaxe und/oder Behandlung von psychiatrischen Störungen,
vorzugsweise Angstzuständen
und Panikattacken.
-
Ein
weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung
wenigstens eines erfindungsgemäßen substituierten
4-Amino-chinazolin-Derivats der vorstehend angegebenen allgemeinen
Formel I, jeweils ggf. in Form eines seiner reinen Stereoisomeren,
insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, seiner Racemate oder
in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren
und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder
jeweils in Form eines entsprechenden Salzes, oder jeweils in Form
eines entsprechenden Solvates, sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch
verträglicher
Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur mGluR5-Rezeptor-Regulation, vorzugsweise
zur Inhibierung des mGluR5-Rezeptors.
-
Bevorzugt
ist die Verwendung wenigstens eines erfindungsgemäßen substituierten
4-Amino-chinazolin-Derivats
der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I, jeweils ggf. in
Form eines seiner reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren
oder Diastereomeren, seiner Racemate oder in Form einer Mischung
von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren,
in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form
eines entsprechenden Salzes, oder jeweils in Form eines entsprechenden
Solvates, sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher
Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder
Behandlung von Störungen
und/oder Krankheiten, die zumindest teilweise durch mGluR5-Rezeptoren
vermittelt werden.
-
Besonders
bevorzugt ist die Verwendung wenigstens eines erfindungsgemäßen substituierten
4-Amino-chinazolin-Derivats der vorstehend angegebenen allgemeinen
Formel I, jeweils ggf. in Form eines seiner reinen Stereoisomeren,
insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, seiner Racemate oder
in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren
und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder
jeweils in Form eines entsprechenden Salzes, oder jeweils in Form
eines entsprechenden Solvates, sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch
verträglicher
Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder
Behandlung von Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem
Schmerz und visceralem Schmerz; Migräne; Depressionen; neurodegenerativen
Erkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Multipler Sklerose, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson und Morbus Huntington;
kognitiven Erkrankungen, vorzugsweise kognitiven Mangelzuständen, besonders
bevorzugt des Aufmerksamkeit-Defizit-Syndroms (ADS); psychiatrischen
Störungen,
vorzugsweise Angstzuständen
und Panikattacken; Epilepsie; Husten; Harninkontinenz; Diarrhöe; Pruritus;
Schizophrenie; cerebralen Ischämien; Muskelspasmen;
Krämpfen;
Lungenkrankheiten, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Asthma und Pseudokrupp; Regurgitation (Erbrechen); Schlaganfall;
Dyskinesie; Retinopathie; Antriebslosigkeit; Kehlkopfentzündung (Laryngitis);
Störungen
der Nahrungsaufnahme, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Bulimie, Kachexie, Anorexie und Fettleibigkeit; Alkoholabhängigkeit;
Medikamentenabhängigkeit;
Drogenabhängigkeit,
vorzugsweise Nikotin- und/oder Kokainabhängigkeit; Alkoholmißbrauch; Medikamentenmißbrauch;
Drogenmißbrauch;
vorzugsweise Nikotin- und/oder Kokainmißbrauch; Entzugserscheinungen
bei Alkohol-, Medikamenten- und/oder Drogen- (insbesondere Nikotin-
und/oder Kokain-)abhängigkeit;
Toleranzentwicklung gegenüber
Medikamenten, insbesondere gegenüber
natürlichen
oder synthetischen Opioiden; Magen-Ösaphagus-Reflux-Syndrom; gastroösophageale
Refluxkrankheit; Reizdarmsyndrom; zur Diurese; zur Antinatriurese;
zur Beeinflussung des kardiovaskulären Systems; zur Vigilanzsteigerung;
zur Libidosteigerung; zur Modulation der Bewegungsaktivität oder zur
Lokalanästhesie.
-
Ganz
besonders bevorzugt ist die Verwendung wenigstens eines erfindungsgemäßen substituierten 4-Amino-chinazolin-Derivats
der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I, jeweils ggf. in
Form eines seiner reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren
oder Diastereomeren, seiner Racemate oder in Form einer Mischung
von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren,
in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form
eines entsprechenden Salzes, oder jeweils in Form eines entsprechenden
Solvates, sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher
Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder
Behandlung von Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem
Schmerz und visceralem Schmerz; psychiatrischen Störungen,
vorzugsweise Angstzuständen
und Panikattacken; kognitiven Erkrankungen, vorzugsweise kognitiven
Mangelzuständen,
besonders bevorzugt des Aufmerksamkeit-Defizit-Syndroms (ADS); Magen-Ösaphagus-Reflux-Syndrom,
gastroösophageale
Refluxkrankheit und Reizdarmsyndrom.
-
Noch
weiter bevorzugt ist die Verwendung wenigstens eines erfindungsgemäßen substituierten
4-Amino-chinazolin-Derivats der vorstehend angegebenen allgemeinen
Formel I, jeweils ggf. in Form eines seiner reinen Stereoisomeren,
insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, seiner Racemate oder
in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren
und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder
jeweils in Form eines entsprechenden Salzes, oder jeweils in Form
eines entsprechenden Solvates, sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch
verträglicher
Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder
Behandlung von Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem
Schmerz und visceralem Schmerz, und psychiatrischen Störungen,
vorzugsweise Angstzuständen
und Panikattacken.
-
Das
erfindungsgemäße Arzneimittel
eignet sich zur Verabreichung an Erwachsene und Kinder einschließlich Kleinkindern
und Säuglingen.
-
Das
erfindungsgemäße Arzneimittel
kann als flüssige,
halbfeste oder feste Arzneiform, beispielsweise in Form von Injektionslösungen,
Tropfen, Säften,
Sirupen, Sprays, Suspensionen, Tabletten, Patches, Kapseln, Pflastern,
Zäpfchen,
Salben, Cremes, Lotionen, Gelen, Emulsionen, Aerosolen oder in multipartikulärer Form,
beispielsweise in Form von Pellets oder Granulaten, ggf. zu Tabletten
verpreßt,
in Kapseln abgefüllt
oder in einer Flüssigkeit
suspendiert, vorliegen und als solche auch verabreicht werden.
-
Neben
wenigstens einem erfindungsgemäßen substituierten
4-Amino-chinazolin-Derivat
der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I, ggf. in Form seiner
reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren,
seines Racemates oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren,
insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen
Mischungsverhältnis,
oder ggf. in Form eines entsprechenden Salzes oder jeweils in Form
eines entsprechendes Solvates, enthält das erfindungsgemäße Arzneimittel üblicherweise
weitere physiologisch verträgliche
pharmazeutische Hilfsstoffe, die bevorzugt ausgewählt werden
können
aus der Gruppe bestehend aus Trägermaterialien,
Füllstoffen,
Lösungsmitteln, Verdünnungsmitteln,
oberflächenaktiven
Stoffen, Farbstoffen, Konservierungsstoffen, Sprengmitteln, Gleitmitteln,
Schmiermitteln, Aromen und Bindemitteln.
-
Die
Auswahl der physiologisch verträglichen
Hilfsstoffe sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängt davon
ab, ob das Arzneimittel oral, subkutan, parenteral, intravenös, intraperitoneal,
intradermal, intramuskulär,
intranasal, buccal, rectal oder örtlich,
zum Beispiel auf Infektionen an der Haut, der Schleimhäute und
an den Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen
sich bevorzugt Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln,
Granulaten, Pellets, Tropfen, Säften
und Sirupen, für
die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen,
Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie
Sprays.
-
Die
in dem erfindungsgemäßen Arzneimittel
zum Einsatz kommenden substituierten 4-Amino-chinazolin-Derivat
der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I sind in einem Depot
in gelöster
Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die
Hautpenetration fördernden
Mitteln, sind geeignete perkutane Applikationszubereitungen.
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Oral
oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die jeweiligen substituierten
4-Amino-chinazolin-Derivate der vorstehend angegebenen allgemeinen
Formel I auch verzögert
freisetzen.
-
Die
Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittel
erfolgt mittels üblichen,
aus dem Stande der Technik wohl bekannten Mitteln, Vorrichtungen,
Methoden und Verfahren, wie sie beispielsweise in „Remington's Pharmaceutical
Sciences", Herausgeber
A.R. Gennaro, 17. Auflage, Mack Publishing Company, Easton, Pa,
1985, insbesondere in Teil 8, Kapitel 76 bis 93 beschrieben sind.
Die entsprechende Beschreibung wird hiermit als Referenz eingeführt und
gilt als Teil der Offenbarung.
-
Die
an den Patienten zu verabreichende Menge des jeweiligen substituierten
4-Amino-chinazolin-Derivats
der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I kann variieren und
ist beispielsweise abhängig
vom Gewicht oder Alter des Patienten sowie von der Applikationsart,
der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung.
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Üblicherweise
werden 0,05 bis 100 mg/kg, vorzugsweise 0,05 bis 10 mg/kg, Körpergewicht
des Patienten wenigstens einer solchen Verbindung appliziert.
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Pharmakologische Methoden:
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1. Methode zur Bestimmung
der Hemmung der [3H]-MPEP-Bindung im mGluR5-Rezeptor-Bindungsassay
-
Schweinehimhomogenat
wird durch Homogenisieren (Polytron PT 3000, Kinematica AG, 10.000
Umdrehungen pro Minute für
90 Sekunden) von Schweinehirnhälften
ohne Medulla, Cerebellum und Pons in Puffer pH 8.0 (30mM Hepes,
Sigma, Bestellnr.H3375 + 1 Tablette Complete auf 100ml, Roche Diagnostics,
Bestellnr. 1836145) im Verhältnis
1:20 (Hirngewicht/Volumen) und Differentialzentrifugation bei 900 × g und 40.000 × g hergestellt.
In 250 μl
Inkubationsansätzen
in 96 Well Mikrotiterplatten werden jeweils 450 μg Protein aus Hirnhomogenat
mit 5nM 3[H]-MPEP (Tocris, Bestellnr. R1212) (MPEP
= 2-Methyl-6-(3-methoxyphenyl)-ethinylpyridin)
und die zu untersuchenden Verbindungen (10 μM im Test) in Puffer (wie oben)
bei Raumtemperatur für
60 min inkubiert.
-
Danach
werden die Ansätze
mit Hilfe eines Brandel Cell Harvesters (Brandel, TYP Robotic 9600)
auf Unifilterplates mit Glasfaserfiltermatten (Perkin Elmer, Bestellnr.
6005177) filtriert und anschließend
mit Puffer (wie oben) 3 mal mit je 250 μl pro Probe nach gewaschen.
Die Filterplatten werden anschließend für 60 min bei 55°C getrocknet.
Anschließend
werden pro Well 30 μL
Ultima GoldTM Szintillator (Packard BioScience,
Bestellnr.6013159) zugegeben und nach 3 Stunden werden die Proben
am β-Counter
(Mikrobeta, Perkin Elmer) gemessen. Die unspezifische Bindung wird
durch Zugabe von 10 μM
MPEP (Tocris, Bestellnr.1212) bestimmt.
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IIa. Formalintest an der
Ratte:
-
Der
Formalintest (Dubuisson, D. and Dennis, S.G., 1977, Pain, 4, 161–174) stellt
ein Modell für
den akuten sowie den chronischen Schmerz dar. Durch eine einmalige
Formalin-Injektion in die dorsale Seite einer Hinterpfote wird bei
freibeweglichen Versuchstieren eine biphasische nozizeptive Reaktion
induziert, die durch Beobachtung von drei deutlich voneinander unterscheidbaren
Verhaltensmustern erfasst wird. Die Reaktion ist zweiphasig: Phase
1 = Sofortreaktion (Dauer bis 10 min; Pfotenschütteln, Lecken), Phase 2 = Spätreaktion (nach
einer Ruhephase; ebenfalls Pfotenschütteln, Lecken; Dauer bis 60
min). Die 1. Phase reflektiert eine direkte Stimulation der peripheren
Nozisensoren mit hohem spinalen nozizeptiven Input bzw. Glutamatfreisetzung
(akute Schmerzphase); die 2. Phase reflektiert eine spinale und
periphere Hypersensibilisierung (chronische Schmerzphase). In den
hier vorgestellten Untersuchungen wurde die chronische Schmerzkomponente (Phase
2) ausgewertet.
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Formalin
wird mit dem Volumen von 50 μl
und einer Konzentration von 5 % subkutan in die dorsale Seite der
rechten Hinterpfote jedes Tieres appliziert. Die zu testenden Substanzen
werden 15 min vor der Formalininjektion intraperitoneal appliziert
(i.p.). Die spezifischen Verhaltensänderungen, wie Anheben und
Schütteln
der Pfote, Gewichtsverlagerungen des Tieres sowie Beiss- und Leckreaktionen
werden im Beobachtungszeitraum von 21 bis 27 min nach Formalininjektion
beobachtet und registriert. Die Zusammenfassung der verschiedenen
Verhaltensweisen erfolgt in der sogenannten Pain-Rate (PR), die,
auf die Teilintervalle von 3 min bezogen, die Berechnung einer mittleren
Nozizeptionsreaktion darstellt. Die Berechnung der PR erfolgt aufgrund
einer numerischen Gewichtung (= jeweils Faktor 1, 2, 3) der beobachteten
Verhaltensweisen (entsprechend Verhaltensscore 1, 2, 3) und wird
mit folgender Formel berechnet: PR = [(T0 × 0) + (T1 × 1)
+ (T2 × 2)
+ (T3 × 3)]/180
wobei T0, T1, T2, und T3 jeweils
der Zeit in Sekunden entspricht, in der das Tier die Verhaltensweisen
0, 1, 2 oder 3 zeigt. Die Gruppengröße beträgt 10 Tiere (n = 10).
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IIb. Formalin-Test an
der Maus
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Formalin
wird mit dem Volumen von 20 μl
und einer Konzentration von 1 % subkutan in die dorsale Seite der
rechten Hinterpfote jedes Tieres appliziert. Die zu testenden Substanzen
werden 15 min vor der Formalin-Injektion intraperitoneal (i.p.)
appliziert. Die spezifischen Verhaltensänderungen, wie Anheben und Schütteln der
Pfote (score 3, Dubuisson & Dennis,
1977), werden im Beobachtungszeitraum von 21 bis 24 min nach Formalin-Injektion
beobachtet und registriert. Die Gruppengröße beträgt 10 Tiere (n = 10).
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III. Neuropathischer Schmerz
an der Ratte
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Die
Untersuchung auf Wirksamkeit im neuropathischen Schmerz wurde im
Bennett-Modell (chronic constriction
injury; Bennett und Xie, 1988, Pain 33: 87–107) durchgeführt. Die
entsprechenden Teile der Literatur gelten hiermit als Teil der vorliegenden
Offenbarung.
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Sprague-Dawley
Ratten mit einem Gewicht von 140-160 g werden unter Nembutal-Narkose mit vier losen
Ligaturen des rechten nervus ischiaticus versehen. Die Tiere entwickeln
an der vom geschädigten
Nerv innervierten Pfote eine Überempfindlichkeit,
die nach einer Erholungsphase von einer Woche über etwa vier Wochen mittels
einer 4°C
kalten Metallplatte quantifiziert wird (Kälte-Allodynie). Die Tiere werden
für einen Zeitraum
von 2 min. auf dieser Platte beobachtet und die Anzahl der Wegziehreaktionen
der geschädigten
Pfote wird gemessen. Bezogen auf den Vorwert vor Substanzapplikation
wird die Substanzwirkung über
einen Zeitraum von einer Stunde an vier Zeitpunkten (15, 30, 45,
60 min. nach Applikation) bestimmt und die resultierende Fläche unter
der Kurve (AUC) sowie die Hemmung der Kälte-Allodynie zu den einzelnen Meßpunkten in
Prozent Wirkung zur Vehikelkontrolle (AUC) bzw. zum Ausgangswert
(Einzelmeßpunkte)
ausgedrückt.
Die Gruppengröße beträgt n = 10.
Die Signifikanz einer anti-allodynischen Wirkung wird anhand der
AUC-Werte über
einen gepaarten T-Test (* 0.05 ≥ p > 0.01; ** 0.01 ≥ p > 0.001; *** p ≤ 0.001; Armitage
und Berry, 1987, Stat. Methods in Medical Research, London: Blackwell
Scientific Publications) bestimmt.
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IV. „Elevated Plus Maze" Modell
-
Im „elevated
plus maze" (EPM)
Modell werden Verbindungen auf mögliche
anxiolytische Effekte getestet. Die Tests werden bei männlichen
Sprague-Dawley Ratten (200–250
g) durchgeführt
und 2 „elevated plus
mazes" (Med Associates)
mit elektronisch gesteuerten Infrarot-Lichtschranken zur Bestimmung
des Aufenthaltsortes der Tiere im Labyrinth werde verwendet. Jedes
Labyrinth besitzt 2 offene und 2 geschlossene Arme und eine zentrale
Plattform. Die Ränder
der offenen Arme werden von schmalen Leisten begrenzt. Das gesamte
Labyrinth ist auf einem Metallständer
montiert.
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Zu
Beginn eines 5-min Tests wird jedes Tier einzeln mit dem Kopf in
Richtung eines geschlossenen Annes auf die zentrale Plattform gesetzt.
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Die
folgenden Parameter werden bestimmt bzw. berechnet und ausgewertet:
Anzahl und Prozent Eintritte in die offenen und geschlossenen Arme,
sowie Prozent Zeit in den offenen und geschlossenen Armen und auf
der zentralen Plattform.
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Die
Daten werden mittels einer 1-faktoriellen ANOVA (Vergleich Behandlungsgruppen
versus Vehikel-Gruppe) analysiert. Das Signifikanz-Niveau wird bei
p < 0.05 festgelegt.
Alle Gruppen haben eine Größe von N
= 10.
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Der
Test ist ebenfalls in Hogg, S. (1996) A review of the validity and
variability of the elevated plus-maze as an animal model of anxiety.
Pharmacol. Biochem. Behav. 54, 21-30 und Rodgers, R.J., Cole, J.C.
(1994) The elevated plus-maze: phannacology, methodology and ethology.
In: Cooper, S.J., Hendrie, C.A. (eds.) Ethology and Psychopharmacology.
Wiley & Sons;
pp. 9-44 beschrieben. Die entsprechenden Stellen der Literatur gelten
hiermit als Teil der Offenbarung.
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Die
folgenden Beispiele dienen nur zur Erläuterung der Erfindung und schränken den
allgemeinen Erfindungsgedanken nicht ein.
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Beispiele:
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Die
Ausbeuten der hergestellten Verbindungen wurden nicht optimiert.
Alle Temperaturen sind unkorrigiert.
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Die
Angabe „Äquivalente" bedeutet Stoffmengenäquivalente, „RT" Raumtemperatur, „konz." konzentriert, „d" Tage, „min" Minuten, „h" Stunden, „M" ist eine Konzentrationsangabe
in mol/l, „MeOH" Methanol, „EtOH" Ethanol, „THF" Tetrahydrofuran, „aq." wäßrig, „ges." gesättigt, „Lsg." Lösung, „EE" Essigester, „Brine" ges aq. Natriumchlorid-Lsg., „DCM" Dichlormethan, „DMF" Dimethylformamid
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Die
eingesezten Chemikalien und Lösungsmittel
wurden kommerziell bei den herkömmlichen
Anbietern (Acros, Avocado, Aldrich, Bachem, Fluka, Lancaster, Maybridge,
Merck, Sigma, TCI, etc.) bezogen oder nach den üblichen dem Fachmann bekannten
Methoden synthetisiert.
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Als
stationäre
Phase für
die Säulenchromathographie
wurde Kieselgel 60 (0.040–0.063
mm) der Firma E. Merck, Darmstadt, eingesetzt.
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Die
dünnschicht-chromatographischen
Untersuchungen wurden mit HPTLC-Fertigplatten,
Kieselgel 60 F 254, der Firma E. Merck, Darmstadt, durchgeführt.
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Die
Mischungsverhältnisse
von Lösungsmitteln,
Laufmitteln oder für
chromatographische Untersuchungen sind stets in Volumen/Volumen
angegeben.
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Die
Analytik erfolgte durch Massenspektroskopie und/oder NMR.
-
-
6-Brom-N-cyclopropylchinazolin-4-amin
(A) wurde analog zu einer Vorschrift aus H. Hayashi et al., Bioorganic
and Medicinal Chemistry, 2003, 11, 383 hergestellt.
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Synthese von 3-(4-(Cyclopropylamino)quinazolin-6-yl)benzaldehyde
(B)
-
Zu
einer Suspension von 6-Brom-N-cyclopropylchinazolin-4-amin (3.10
g, 11.74 mmol, 1 Äquiv.)
und 3-Formylphenylboronsäure
(2.11 g, 14.09 mmol, 1.2 Äquiv.)
in Toluol (50 mL) wurde EtOH (20 mL) gegeben, gefolgt von aq. Natriumcarbonat-Lsg.
(2.5 M, 20 mL) und Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0) (0.136
g, 0.18 mmol, 0.01 Äquiv.).
Das Reaktionsgemisch wurde anschliessend 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt
und nach Abkühlen
auf RT eingeengt. Der Rückstand
wurde in EE (150 mL) aufgenommen und mit Wasser (2 × 20 mL)
und Brine (1 × 20
mL) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und das
Lösungsmittel
im Vakuum entfernt. Nach säulenchromatographischer
Reinigung (EE/MeOH/25 % aq. Ammoniak-Lsg.; 100 10 : 1) erhielt man
das gewünschte
Produkt (2.60 g, 77 %).
-
Beispiel 294:
-
N-Cyclopropyl-6-(3-((cyclopropylamino)methyl)phenyl)chinazolin-4-amin
-
Zu
einer Lösung
von 3-(4-(Cyclopropylamino)chinazolin-6-yl)benzaldehyd (B) (2.40
g, 8.30 mmol, 1 Äquiv.)
in THF (150 mL) wurde Cyclopropylamin (2.89 mL, 41.47 mmol, 5 Äquiv.) gegeben
und das Gemisch anschliessend mit Natriumcyanoborhydrid (8.79 g,
41.47 mmol, 5 Äquiv.)
versetzt. Die Suspension wurde 3 Tage bei RT gerührt, anschiessend durch Zusatz
von ges. aq. Natriumhydrogencarbonat-Lsg. (ca. 10 mL) hydrolysiert
und das Lösungsmittel
im Vakuum entfernt. Der Rückstand
wurde in EE (150 mL) aufgenommen und mit ges. aq. Natriumhydrogencarbonat-Lsg.
(2 × 20
mL) und Brine (1 × 20
mL) extrahiert, getrocknet (MgSO4) und das
Lösungsmittel
im Vakuum entfernt. Nach säulenchromatographischer
Reinigung (EE/MeOH; 10 : 1) erhielt man das gewünschte Produkt (294) (2.60
g, 95 %).
-
Allgemeine Vorschrift
zur Umsetzung von Aminen mit der Carbonsäuren der allgemeinen Formel R15-C(=O)-OH in der automatisierten Synthese
-
Die
entsprechende Carbonsäure
der allgemeinen Formel R15-C(=O)-OH (1.1 Äquivalente),
N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid
(EDCI) (1.2 Äquivalente),
1-Hydroxy-1H-benzotriazol (HOBT) (1 Äquivalent) und Diisopropylethylamin
(1.5 Äquivalente)
wurden in Dichlormethan (0.5 mL) gemischt und 30 min geschüttelt. Das
Amin (jeweils 50 mg gelöst
in 0.5 mL Dichlormethan) wurden hinzu gegeben. Das Reaktionsgemisch
wurde 16 h bei RT geschüttelt,
mit Dichlormethan verdünnt,
mit ges. aq. NH4Cl-Lsg. und Brine gewaschen,
die organische Phase wurde über
Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die
Reinigung der Rohprodukte erfolgte parallel über ein Biotage System. Die
Beispielverbindungen 1 bis 179 wurden auf diesem Weg erhalten.
-
Beispiel 252:
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N-Cyclopropyl-N-[3-(4-cyclopropylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-2-methoxy-acetamid
-
Zu
einer Lösung
von N-Cyclopropyl-6-(3-((cyclopropylamino)methyl)phenyl)-chinazolin-4-amin
(Beispiel 294) (0.150 g, 0.45 mmol, 1 Äquiv.) in DCM (5 mL) wurde
Triethylamin (0.094 mL, 0.68 mmol, 1,5 Äquiv.) gegeben und das Gemisch
anschliessend auf –70°C gekühlt. 2-Methoxyacetylchlorid
(0.049 mL, 0.55 mmol, 1.2 Äquiv.)
wurde hinzugetropft und das Gemisch langsam auf RT erwärmt und
15 Stunden gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde mit DCM (50 mL) verdünnt und mit ges. aq. Natriumhydrogencarbonat-Lsg.
(1 × 10
mL) und Brine (1 × 10
mL) extrahiert, getrocknet (MgSO4) und das
Lösungsmittel
im Vakuum entfernt. Nach säulenchromatographischer
Reinigung (EE/MeOH; 10 : 1) erhielt man das gewünschte Produkt (252) (0,150
g, 82 %).
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Beispiel 211:
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2-Cyano-N-cyclopropyl-N-[3-(4-cyclopropylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-acetamid
-
Zu
einer Lösung
von N-Cyclopropyl-6-(3-((cyclopropylamino)methyl)phenyl)-chinazolin-4-amin
(Beispiel 294) (0.200 g, 0.61 mmol, 1 Äquiv.) in DCM (15 mL) wurden
Cyanessigsäure
(0.103 mL, 1.21 mmol, 2 Äquiv.)
und N-Cyclohexylcarbodümid-N'-methyl polystyrol-Harz
[HL (200–400
mesh), 2% DVB] (3.4 g, 1.6 mmol/g, 3 Äquiv.) gegeben und das Gemisch
anschliessend 2 Stunden bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde
filtriert, mit DCM (50 mL) verdünnt
und mit ges. aq. Natriumhydrogencarbonat-Lsg. (2 × 5 mL)
extrahiert, getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel
im Vakuum entfernt um das gewünschte
Produkt (211) (0.170 g, 71 %) zu erhalten.
-
Beispiel 225:
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N-Cyclopropyl-N-(3-(4-(cyclopropylamino)chinazolin-6-yl)benzyl)-2,2,2-trifluorethansulfonamid
-
Zu
einer Lösung
von N-Cyclopropyl-6-(3-((cyclopropylamino)methyl)phenyl)-chinazolin-4-amin
(294) (0.200 g, 0.61 mmol, 1 Äquiv.)
in DCM (7 mL) wurde Triethylamin (0.125 mL, 0.91 mmol, 1.5 Äquiv.) gegeben und
das Gemisch anschliessend auf –70°C gekühlt. 2,2,2-Trifluorethansulfonylchlorid
(0.080 mL, 0.73 mmol, 1.2 Äquiv.)
wurde hinzu getropft und das Gemisch langsam auf RT erwärmt und
15 Stunden gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde mit DCM (50 mL) verdünnt und mit ges. aq. Natriumhydrogencarbonat-Lsg.
(1 × 10
mL) und Brine (1 × 10
mL) extrahiert, getrocknet (MgSO4) und das
Lösungsmittel
im Vakuum entfernt. Nach säulenchromatographischer
Reinigung (EE/MeOH; 20 : 1) erhielt man das gewünschte Produkt (225) (0.196
g, 69 %).
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Beispiel 247:
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1-Cyclopropyl-1-[3-(4-cyclopropylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-3-isopropyl-harnstoff
-
Zu
einer Lösung
von N-Cyclopropyl-6-(3-((cyclopropylamino)methyl)phenyl)-chinazolin-4-amin
(294) (0.200 g, 0.61 mmol, 1 Äquiv.)
in Toluol (15 mL) wurde Isopropylisocyanat (0.059 mL, 0.61 mmol,
1 Äquiv.)
gegeben und das Gemisch 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch
wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand in EE (50 mL) aufgenommen
und mit ges. aq. Natriumhydrogencarbonat-Lsg. (2 × 10 mL) extrahiert,
getrocknet (MgSO4) und wiederum das Lösungsmittel
im Vakuum entfernt. Nach säulenchromatographischer
Reinigung (EE/MeOH; 10 : 1) erhielt man das gewünschte Produkt (247) (0.230
g, 91 %).
-
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5-(4-(Cyclopropylamino)chinazolin-6-yl)-2-fluorbenzaldehyd
(C) wurde analog zu Verbindung B aus der entsprechenden Boronsäure hergestellt.
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Verbindung D:
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(5-(4-(Cyclopropylamino)chinazolin-6-yl)-2-fluorphenyl)methanol
-
Zu
einer Suspension von 5-(4-(Cyclopropylamino)chinazolin-6-yl)-2-fluorbenzaldehyd
(C) (0.870 g, 2.83 mmol, 1 Äquiv.)
in MeOH (40 mL) wurde Natriumborhydrid (0.322 g, 8.49 mmol, 3 Äquiv.) langsam
bei 0°C
hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde anschiessend 24 Stunden
bei RT gerührt.
Nach Hydrolisieren mit ges. aq. Natriumhydrogencarbonat-Lsg. (ca.
5 mL) und Entfernen des Lösungsmittels
im Vakuum wurde der Rückstand
in EE (100 mL) aufgenommen und mit ges. aq. Natriumhydrogencarbonat-Lsg.
(3 × 20
mL) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und die
organische Phase im Vakuum eingeengt, um das gewünschte Produkt (D) (0.79 g,
90 %) zu erhalten.
-
Beispiel 192:
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1-(5-(4-(Cyclopropylamino)chinazolin-6-yl)-2-fluorbenzyl)-1H-pyrrol-2,5-dion
-
Zu
einer Lösung
von (5-(4-(Cyclopropylamino)chinazolin-6-yl)-2-fluotphenyl)methanol
(D) (0.200 g, 0.65 mmol, 1 Äquiv.)
in THF (10 mL) wurde Maleinsäureimid
(0.062 g, 0.65 mmol, 1 Äquiv.),
gefolgt von Triphenylphosphin (0.253 g, 0.97 mmol, 1.5 Äquiv.) und
Diisopropylazodicarboxylat (0.195 mL, 0.97 mmol, 1,5 Äquiv.) gegeben
und das Gemisch anschliessend 24 Stunden bei RT gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde mit EE (100 mL) verdünnt und mit ges. aq. Natriumhydrogencarbonat-Lsg.
(2 × 20
mL) und Brine (20 mL) extrahiert, getrocknet (MgSO4)
und das Lösungsmittel
im Vakuum entfernt. Nach säulenchromatographischer Reinigung
(EE/MetOH/25 % Ammoniak Lsg.; 200 : 10 : 1) erhielt man das gewünschte Produkt
(192) (0,150 g, 60 %).
-
-
Beispiel 295:
-
tert-Butyl
3-(4-(cyclopropylamino)chinazolin-6-yl)benzylcarbamat (295) wurde
analog zur Verbindung B aus der entsprechenden Boronsäure hergestellt.
-
Beispiel 297:
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(6-(3-(Aminomethyl)phenyl)-N-cyclopropylchinazolin-4-amin
dihydrochlorid
-
Zu
einer Lösung
von tert-Butyl 3-(4-(cyclopropylamino)chinazolin-6-yl)benzylcarbamat
(Beispiel 295) (4.20 g, 10.76 mmol, 1 Äquiv.) in MeOH (26 mL) wurde
konz. aq. Salzsäure
(37 %, 9.12 mL) langsam bei RT zugetropft und das Gemisch anschliessend
2 Stunden zum Rückfluß erhitzt.
Das Lösungsmittel
wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in EE (100 mL) aufgenommen
und mit Diethylether (200 mL) verdünnt. Der entstandene Niederschlag
wurde abfiltriert und ergab das gewünschte Produkt (297) (3.51
g, > 99 %).
-
Beispiel 206:
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Cyclopropyl-{6-[3-(1,1-dioxo-1λ6-isothiazolidin-2-ylmethyl)-phenyl]-chinazolin-4-yl}-amin Hydrochlorid
-
Zu
einer Suspension von (6-(3-(Aminomethyl)phenyl)-N-cyclopropylchinazolin-4-amin
dihydrochlorid (Beispiel 297) (0.200 g, 0.61 mmol, 1 Äquiv.) in
Chloroform (20 mL) wurde Kaliumcarbonat (0.422 g, 3.06 mmol, 5 Äquiv.),
gefolgt von 3-Chlorpropansulfonsäurechlorid
(0.372 mL, 3.06 mmol, 5 Äquiv.)
gegeben und das Gemisch anschliessend 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt
und der Rückstand
in DMF (5 mL) aufgenommen. Zu dieser Lösung wurde langsam Natriumhydrid
(0.147 g, 6.12 mmol, 10 Äquiv.)
in DMF (10 mL) gegeben und das Gemisch 24 Stunden bei RT gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde mit EE (80 mL) verdünnt und mit ges. aq. Natriumhydrogencarbonat-Lsg. (2 × 20 mL)
und Brine (20 mL) extrahiert, getrocknet (MgSO4)
und das Lösungsmittel
im Vakuum entfernt. Nach säulenchromatographischer
Reinigung (EE/MeOH/25 % Ammoniak Lsg.; 100 : 10 1) und Hydrochlorid
Fällung mit
Chlortrimethylsilan (0.094 mL, 0.73 mmol, 1.2 äquiv.) in Diethylether (25
mL) erhielt man das gewünschte Produkt
(206) (0.100 g, 38 %).
-
Beispiel 212:
-
4-(3-(4-(Cyclopropylamino)chinazolin-6-yl)benzyl)morpholin-3,5-dion
-
Zu
einer Suspension von (6-(3-(Aminomethyl)phenyl)-N-cyclopropylchinazolin-4-amin
dihydrochlorid (Beispiel 297) (0.300 g, 0.92 mmol, 1 Äquiv.) in
Chloroform (20 mL) wurde Triethylamin (0.363 mL, 4.59 mmol, 5 Äquiv.),
gefolgt von Diglykolsäuredichlorid
(0.544 g, 4.59 mmol, 5 Äquiv.)
gegeben und das Gemisch anschliessend 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt,
auf RT abgekühlt
und 18 Stunden nachgerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand
in DMF (5 mL) gelöst.
Diese Lösung
wurde bei 0°C langsam
zu einer Suspension von Natriumhydrid (0,109 g, 4,59 mmol, 5 äquiv.) in
DMF (10 mL) getropft und das Gemisch 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wurde mit EE (80 mL) verdünnt und mit ges. aq. Natriumhydrogencarbonat-Lsg.
(2 × 20
mL) und Brine (20 mL) extrahiert, getrocknet (MgSO4)
und das Lösungsmittel
im Vakuum entfernt. Nach säulenchromatographischer
Reinigung (EE/MeOH; 20 : 1) erhielt man das gewünschte Produkt (212) (0,090
g, 25 %).
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Beispiel 241:
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2-[3-(4-Cyclopropylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-isoindol-1,3-dion;
hydrochlorid
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Zu
einer Suspension von (6-(3-(Aminomethyl)phenyl)-N-cyclopropylchinazolin-4-amin
dihydrochlorid (Beispiel 297) (0.200 g, 0.61 mmol, 1 Äquiv.) in
Chloroform (15 mL) wurde Triethylamin (0.187 mL, 1.35 mmol, 2.2 Äquiv.),
gefolgt von Phthalsäureanhydrid
(0.108 g, 0.73 mmol, 1.2 äquiv.)
und p-Toluolsulfonsäure
(0.012 g, 0.07 mmol, 0.012 Äquiv.)
gegeben und das Gemisch anschliessend 24 Stunden zum Rückfluß erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand
säulenchromatographisch
aufgereinigt (EE/MeOH/25 % Ammoniak Lsg.; 100 : 10 : 1). Nach einer
Hydrochloridfällung
mit Chlortrimethylsilan (0.094 mL, 0.73 mmol, 1.2 äquiv.) in
Diethylether (25 mL) erhielt man das gewünschte Produkt (241) (0.210
g, 75 %).
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Beispiel 328:
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2-(2-(3-(4-(cyclopropylamino)chinazolin-6-yl)benzylamino)-2-oxoethyl)benzoesäure
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Die
Synthese erfolgte mit ortho-Carboxylphenylessigsäureanhydrid nach dem bei Beispiel
241 beschriebenen Verfahren. Nach säulenchromatographischer Aufreinigung
erhielt man das Produkt (328) (0.080 g, 28 %).
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Verbindungen
der allgemeinen Formel G, sowie Verbindungen der allgemeinen Formel
H, wurden nach bekannten Literaturvorschriften hergestellt, die
der Druckschrift P. J. Guiry et al., Tetrahedron, 2005, 61, 10153,
entnommen werden können.
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Verbindung F:
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3-((2,5-Dioxopyrrolidin-1-yl)methyl)phenylboronsäure
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Zu
einer Suspension von 3-(Brommethyl)-phenylboronsäure (E) (6.42g, 30.00 mmol,
1 Äquiv.)
in Aceton (300 mL) wurde Bemsteinsäureimid (5.95 g, 60.00 mmol,
2 Äquiv.)
und Kaliumcarbonat (8.27 g, 60.00 mmol, 1 Äquiv.) gegeben und das Gemisch
3 Stunden zum Rückfluß erhitzt.
Nach dem Abkühlen
auf RT wurde der Feststoff abfiltriert und die organische Phase
im Vakuum eingeengt. Es wurde Wasser (200 mL) hinzugegeben und das
Gemisch mit 5 % aq. Salzsäure-Lsg.
auf pH 7 eingestellt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert
und das gewünschte
Produkt (F) (5,13 g, 73 %) erhalten.
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Beispiel 186:
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1-[3-(4-Cyclopropylamino-2-dimethylamino-chinazolin-6-yl)-benzyl]-pyrrolidin-2,5-dion
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Zu
einer Lösung
von N4-Cyclopropyl-6-jod-N2,N2-dimethylchinazolin-2,4-diamin (0.531
g, 1.50 mmol, 1 Äquiv.)
in Dimethoxyethan (50 mL) wurde Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0)
(0.100 g, 0.13 mmol, 0.09 Äquiv.)
gegeben und das Gemisch 10 Minuten bei RT gerührt. Dann wurde 3-((2,5-Dioxopyrrolidin-1-yl)methyl)phenylboronsäure (F)
(0.454 mg, 1.95 mmol, 1.3 Äquiv.)
hinzugegeben, gefolgt von aq. Natriumcarbonat-Lsg. (0.25 M, 5 mL)
und das Gemisch anschliessend 2 Stunden bei 70°C gerührt. Nach präparativer
dünnschichtchromatographischer
Aufreinigung (EE) erhielt man das gewünschte Produkt (186) (0.080
g, 30 %).
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Beispiele 329 und 330:
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4-Oxo-4-(3-(4-(phenylamino)chinazolin-6-yl)benzylamino)butansäure (329)
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4-(3-(4-(Carboxymethylamino)chinazolin-6-yt)benzytamino)-4-oxobutansäure (330)
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Die
Synthese erfolgte nach dem bei Verbindung B beschriebenen Verfahren.
Nach säulenchromatographischer
Aufreinigung erhielt man die Produkte in guten Ausbeuten: (329):
0,500 g, 74 %; (330): 0,790 g, > 99
%.
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Die
Synthese der Beispiele 196, 198, 199 und 296 erfolgte analog zu
der Synthese von Verbindung B aus der entsprechenden Boronsäure.
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Die
Synthese der Beispiele 299–301,
304–310,
312–315
und 318–327
erfolgte analog zu der Synthese von Verbindung C (Beispiel 294).
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Die
Synthese der Beispiele 180, 190, 191, 195, 197, 200–205, 207–209, 213,
214, 216, 218, 219, 221, 230, 232, 233, 235, 237–240, 244, 248, 249, 253–257, 259–269, 271–275, 277,
279–284,
302, 303, 311, 316 und 317 erfolgte in den meisten Fällen analog
zu den Synthesen der Beispiele 252 oder 211. In einigen wenigen
Fällen
wurden allerdings alternative Lösungsmittel
und Kupplungsmittel, insbesondere Pentafluorphenyltrifluoracetat,
verwendet.
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Beispiele
1–179
sind aus den entsprechenden Carbonsäuren der allgemeinen Formel
HO-C(=O)-R15 via Parallelsynthese hergestellt
worden.
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Die
Synthese der Beispiele 210, 215, 222, 223, 226, 227, 231, 234, 246,
250, 251, 270 und 276 erfolgte nach den bei Beispiel 225 beschriebenen
Verfahren.
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Die
Synthese der Beispiele 189, 193 und 278 erfolgte nach den bei Beispiel
192 beschriebenen Verfahren.
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Die
Synthese der Beispiele 194, 220, 224, 228, 229, 243, 245 und 258
erfolgte nach den bei Beispiel 241 beschriebenen Verfahren.
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Die
Synthese des Beispiels 217 erfolgte nach den bei Beispiel 206 beschriebenen
Verfahren.
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Die
Synthese der Beispiele 180–185,
187 276 und 285–293
erfolgte nach den bei Beispiel 186 beschriebenen Verfahren.
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Bei
analogen Herstellungsverfahren ist dem Fachmann ersichtlich, welche
Ausgangsverbindungen und Zwischenprodukte jeweils eingesetzt werden
müssen
um zum entsprechenden Beispiel zu gelangen.
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Pharmakologische Daten:
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Die
Affinität
der erfindungsgemäßen substituierten
4-Amino-chinazolin-Derivate der allgemeinen Formel I für den mGluR5-Rezeptor
können
wie vorstehend beschrieben bestimmt werden.
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In
der nachfolgenden Tabelle 2 sind die pharmakologischen Daten für die erfindungsgemäßen 4-Amino-chinazolin-Derivate
wiedergegeben:
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