CN102702116B - 4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-胺基苯基)喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐和制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种结构式(Ⅰ)的4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-胺基苯基)喹唑啉类化合物,其中R为-H,-COCH3,-COCF3,-COCH=CHCOOH,-COCH2Cl,-COCCl3,-COCH=CH2,-COC(CH3)3,-COCH2CH3,-COCHBrCH3中的任意一种。本发明还涉及该化合物的制备方法，该化合物药学上可接受的盐，以及本发明化合物和其药学可接受的盐在制备抗肿瘤药物上的应用。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成药物技术领域，具体涉及一类有机小分子4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-胺基苯基)喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐、它们的制备方法与在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
癌症是严重危害人类健康的主要疾病之一，每年死于癌症的人数呈逐年递增趋势。癌症已成为仅次于心血管病的人类第二大杀手。攻克癌症一直是世界瞩目的研究课题。目前对于癌症的治疗主要有手术治疗、放射治疗、化学药物治疗等方法，其中化学药物治疗在癌症的治疗中占着举足轻重的地位。
传统的抗癌药物主要是细胞毒类药物，这类抗癌药物主要作用于细胞的DNA、RNA和微观蛋白等关键组分，并且大多数是非选择性的，在杀伤癌细胞的同时，也会杀伤机体的正常细胞，具有难以避免的选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点。
为了克服传统抗癌药物的这些显著不足，人类对于具有靶向特征的有机小分子抗癌新药的研究开发非常活跃。有机小分子抗癌新药利用其分子或结构位点的靶向性，达到显著提高抗癌药物的选择性、降低抗癌药物的毒性的目的。
近年来，随着吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)、拉帕替尼(Lapatinib)、PD 183805和PD 153035等这些含有氨基喹唑啉结构单元的抗癌新药的陆续上市或进入临床试验阶段，氨基喹唑啉结构单元展示出的良好抗癌活性和高选择性引起广泛关注。虽然国内、国外在利用氨基喹唑啉结构开发抗癌新药方面已有不少文献包括专利文献的报道，但是，现有有机小分子类靶向抗癌新药的种类有限，并且由于不同化学结构的氨基喹唑啉类化合物在体内不同组织中的分布和生物利用度不尽相同，因此，它们对不同类型的癌细胞的抑制作用仍不理想。
尽管目前报道的氨基喹唑啉类化合物在抑制癌细胞的异常增长和提高对癌细胞的选择性等方面显示出许多优点，但仍然有很多不尽人意之处。因此，利用氨基喹唑啉结构的多变性，进一步研究开发更多、效果更好的氨基喹唑啉类抗癌新药具有重大的意义。
发明内容
本发明的目的在于针对现有有机小分子类靶向抗癌药物的种类有限，癌症治疗效果仍不理想的缺点，提供一类具有较好抗癌活性的4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-胺基苯基)喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个目的是提供上述4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-胺基苯基)喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法。
本发明的另一个目的是提供上述4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-胺基苯基)喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐在制备抗癌药物中的应用。
本发明的上述目的是通过如下方案予以实现的：
一种4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-胺基苯基)喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐，其结构式如式（Ⅰ）所示：
（Ⅰ）
上述式（Ⅰ）中，R取自-H, -COCH3, -COCF3, -COCH=CHCOOH, -COCH2Cl, -COCCl3, -COCH=CH2, -COC(CH3)3, -COCH2CH3, -COCHBrCH3中的任意一种。
本发明还给出10种具体结构和相应4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-胺基苯基)喹唑啉类化合物的名称，具体如下所示：
上述式（Ⅰ）中，R = -H时，该4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-胺基苯基)喹唑啉类化合物命名为4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-胺基苯基)喹唑啉；
上述式（Ⅰ）中，R = -COCH3时，该4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-胺基苯基)喹唑啉类化合物命名为4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-乙酰胺基苯基)喹唑啉；
上述式（Ⅰ）中，R = -COCF3时，该4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-胺基苯基)喹唑啉类化合物命名为4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-三氟乙酰胺基苯基)喹唑啉；
上述式（Ⅰ）中，R = -COCH=CHCOOH时，该4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-胺基苯基)喹唑啉类化合物命名为4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-单马来酰胺基苯基)喹唑啉；
上述式（Ⅰ）中，R = -COCH2Cl时，该4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-胺基苯基)喹唑啉类化合物命名为4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-氯乙酰胺基苯基)喹唑啉；
上述式（Ⅰ）中，R = -COCCl3时，该4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-胺基苯基)喹唑啉类化合物命名为4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-三氯乙酰胺基苯基)喹唑啉；
上述式（Ⅰ）中，R = -COCH=CH2时，该4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-胺基苯基)喹唑啉类化合物命名为4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-丙烯酰胺基苯基)喹唑啉；
上述式（Ⅰ）中，R = -COC(CH3)3时，该4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-胺基苯基)喹唑啉类化合物命名为4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-新戊酰胺基苯基)喹唑啉；
上述式（Ⅰ）中，R = -COCH2CH3时，该4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-胺基苯基)喹唑啉类化合物命名为4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-丙酰胺基苯基)喹唑啉；
上述式（Ⅰ）中，R = -COCHBrCH3时，该4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-胺基苯基)喹唑啉类化合物命名为4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-(2-溴丙酰胺基)苯基)喹唑啉。
本发明还提供4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-胺基苯基)喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，该制备方法包括如下步骤：
步骤1. 4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-碘喹唑啉的制备
以4-氯-6-碘喹唑啉和3-氯-4-甲氧基苯胺为原料，在溶剂的存在下，在40~100℃下反应1~12小时，反应结束后，过滤，沉淀用溶剂洗涤至浅黄绿色，最后收集滤纸上的浅黄绿色粉末，于50℃真空干燥，得到4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-碘喹唑啉，其结构如下：
（Ⅱ）
上述步骤1中，4-氯-6-碘喹唑啉和3-氯-4-甲氧基苯胺的摩尔比为1: 0.33～3。
上述步骤1中，溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇中的一种或一种以上混合溶剂。
上述步骤1的化学反应方程式如下所示。
步骤2. 4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-胺基苯基)喹唑啉的制备
以步骤1所得的4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-碘喹唑啉（Ⅱ）与3-胺基苯硼酸水合物为原料，在氮气保护、催化剂、缚酸剂及溶剂的存在下，在40~100℃反应6~30小时，反应结束后将反应液浓缩，然后用硅胶柱层析法分离提纯，收集含产物的组分，除去溶剂后得淡黄色粉末，于50℃真空干燥，即得本发明的4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6 -(3-胺基苯基)喹唑啉，其结构式如下：
（Ⅲ）
上述步骤2中，4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-碘喹唑啉与3-胺基苯硼酸水合物的摩尔比为1: 0.33～3。
上述步骤2中，催化剂为三苯基磷与醋酸钯或三苯基磷与氯化钯的混合物。
上述步骤2中，缚酸剂选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、三乙胺、三亚乙基二胺、四甲基丁二胺、N,N-二甲基苄胺、N-乙基吗啉、N,N-二甲基环已胺、N,N-甲基二环已基胺、N-甲基吗啉、N,N-二乙基哌嗪、N,N-二甲基哌嗪、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠中的一种或一种以上混合物。
上述步骤2中，溶剂选自水、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙二醇二甲醚、乙二醇甲醚、***、丙酮、丁酮、环已酮、苯、甲苯、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、吡啶、乙酸乙酯中的一种或一种以上混合溶剂。
上述步骤2中，硅胶柱层析的流动相选自乙酸乙酯、正己烷、环已烷、石油醚、甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、***、丙酮、丁酮中的一种或一种以上混合溶剂。
上述步骤2的化学反应方程式如下所示。
步骤3. 4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-胺基苯基)喹唑啉衍生物的制备
以步骤2所得的4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-胺基苯基)喹唑啉（Ⅲ）与酸酐、酰氯或羧酸（简称R-C(O)-X）中的一种化合物为原料，在氮气保护、缚酸剂和溶剂的存在下，在-5℃~100℃下反应2~24小时，反应结束后将反应液浓缩，然后用硅胶柱层析法分离提纯，收集含产物的组分，除去溶剂后得淡黄色或黄色粉末，于50℃真空干燥，即得本发明的4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-胺基苯基)喹唑啉衍生物，其分子结构式如式（Ⅰ）所示。
上述步骤3中，4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-胺基苯基)喹唑啉与酸酐、酰氯或羧酸（简称R-C(O)-X）中的一种化合物的摩尔比为1:0.25～4。
上述步骤3中，缚酸剂选自三乙胺、三亚乙基二胺、四甲基丁二胺、N,N-二甲基苄胺、N-乙基吗啉、N,N-二甲基环已胺、N,N-甲基二环已基胺、N-甲基吗啉、N,N-二乙基哌嗪、N,N-二甲基哌嗪、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠中的一种或一种以上混合物。
上述步骤3中，溶剂选自乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙二醇二甲醚、乙二醇甲醚、***、丙酮、甲苯、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯中的一种或一种以上混合溶剂。
上述步骤3中，硅胶柱层析的流动相选自乙酸乙酯、正己烷、环已烷、石油醚、甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、***、丙酮、丁酮中的一种或一种以上混合溶剂。
上述步骤3的化学反应方程式如下所示。
本发明的4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-胺基苯基)喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐，其所述药学上可接受的无机盐或有机盐包括盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲基磺酸盐、磺酸盐、甲酸盐、乙酸盐、苹果酸盐或乳酸盐。
本发明的4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-胺基苯基)喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐经试验分析具有很好的抗肿瘤作用，具体应用的时候可以单独用于制备抗肿瘤药物，或者与可药用载体形成组合物制备抗肿瘤药物，如与可药用载体形成口服用组合物或非胃肠道给药组合物。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明制备的4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-胺基苯基)喹唑啉类化合物的显著优点是对肺腺癌细胞株A549、肝癌细胞株Bel-7402和胃癌细胞株SGC7901三种癌细胞的生长都有较显著的抑制作用，因此，本发明制备的4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-胺基苯基)喹唑啉类化合物具有被开发成治疗肺癌、肝癌和胃癌的抗癌新药的潜能。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步地描述，但具体实施例并不对本发明做任何限定。
实施例1 4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-胺基苯基)喹唑啉化合物
本实施例4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-胺基苯基)喹唑啉化合物的制备方法包括如下步骤：
步骤1. 4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-碘喹唑啉的制备
在带有回流冷凝管、温度计的250ml三口烧瓶中，依次加入4.00g（13.8 mmol）4-氯-6-碘喹唑啉、6.51g（41.4 mmol）3-氯-4-甲氧基苯胺和150ml异丙醇，在搅拌下，于100℃下反应1小时，期间以薄层色谱监测反应程度，反应结束后，过滤，沉淀用甲醇洗涤，直至沉淀呈浅黄绿色，最后将沉淀置于50℃真空干燥箱中干燥，得到浅黄绿色粉末即为4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-碘喹唑啉，重4.64g，产率82%。其结构式如式（Ⅱ）所示，其m.p. 243.6℃； 1H-NMR（400 MHz, DMSO）：δ 11.83（s，1H）、δ 9.40（s，1H）、δ 8.94（s，1H）、δ 8.35（d，1H）、δ 7.87（d，1H）、δ 7.78（d，1H）、δ 7.68（dd，1H）、δ 7.25（d，1H）、δ 3.89（s，3H）；ESI-MS m/e：414.5（[M+1]+）；元素分析：理论值 C 43.77%、H 2.69%、N 10.21%，测试值 C 43.37%、H 2.76%、N 10.48%。
步骤2. 4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-胺基苯基)喹唑啉的制备
在带有回流冷凝管、温度计的150ml三口烧瓶中，依次加入0.5000g （1.215 mmol）4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-碘喹唑啉（Ⅱ）、0.5658g （3.645 mmol）3-氨基苯硼酸水合物、0.0195g 三苯基磷与醋酸钯的混合物、0.1458g氢氧化钠和100ml体积比为2/1的四氢呋喃/水混合溶剂，在搅拌下，于40℃下反应30小时，期间以薄层色谱监测反应程度，反应结束后，浓缩反应液，然后用硅胶柱层析法进行分离提纯，流动相为体积比7/3的乙酸乙酯/环己烷混合溶剂。收集含产物的组分，除去混合溶剂后得黄色粉末，于50℃真空干燥，即得4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-胺基苯基)喹唑啉，重0.2745g，产率60%。其结构式如式（Ⅲ）所示，其m.p. 267.3℃； 1H-NMR（400 MHz, DMSO）：δ 9.92（s，1H）、δ 8.73（s，1H）、δ 8.59（s，1H）、δ 8.04（d，2H）、δ 7.87（d，1H）、δ 7.81（dd，2H）、δ 7.20（t，2H）、δ 7.00（d，2H）、δ 6.66（d，1H）、δ 5.25（s，2H）、δ 3.88（s，3H）；ESI-MS m/e：376.9（[M+1]+）；元素分析：理论值 C 66.93%、H 4.55%、N 14.87%，测试值 C 66.38%、H 4.76%、N 14.36%。
实施例2 4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-乙酰胺基苯基)喹唑啉化合物
本实施例4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-乙酰胺基苯基)喹唑啉化合物的制备方法包括如下步骤：
步骤1. 4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-碘喹唑啉的制备
在带有回流冷凝管、温度计的250ml三口烧瓶中，依次加入12.00g（41.4mmol）4-氯-6-碘喹唑啉、2.17g（13.8 mmol）3-氯-4-甲氧基苯胺和150ml甲醇，在搅拌下，于40℃下反应12小时，期间以薄层色谱监测反应程度，反应结束后，过滤，沉淀用甲醇洗涤，直至沉淀呈浅黄绿色，最后将沉淀置于50℃真空干燥箱中干燥，得到浅黄绿色粉末即为4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-碘喹唑啉，重4.36g，产率77%，其结构式如式（Ⅱ）所示。
步骤2. 4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-胺基苯基)喹唑啉的制备
在带有回流冷凝管、温度计的150ml三口烧瓶中，依次加入1.5000g（3.645 mmol）4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-碘喹唑啉（Ⅱ）、0.1886g（1.215 mmol）3-氨基苯硼酸水合物、0.0165g 三苯基磷与氯化钯的混合物、0.1363g三亚乙基二胺和100ml体积比为2/1的环已酮/水混合溶剂，在搅拌下，于100℃下反应6小时，期间以薄层色谱监测反应程度，反应结束后，浓缩反应液，然后用硅胶柱层析法进行分离提纯，流动相为体积比8/2的丁酮/石油醚混合溶剂。收集含产物组分，除去混合溶剂后得黄色粉末，于50℃真空干燥，即得4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-胺基苯基)喹唑啉，重0.2928g，产率64%，其结构式如式（Ⅲ）所示。
步骤3. 4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-乙酰胺基苯基)喹唑啉的制备
在带有回流冷凝管、温度计的150ml三口烧瓶中，依次加入0.5000g（1.33 mmol）4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-胺基苯基)喹唑啉（Ⅲ）、0.5426g（5.32mmol）乙酸酐、0.5255g三亚乙基二胺和100ml二氧六环，在搅拌下，于100℃下反应2小时，期间以薄层色谱监测反应程度，反应结束后，浓缩反应液，然后用硅胶柱层析法进行分离提纯，流动相为体积比9/1的三氯甲烷/正己烷混合溶剂。收集含产物的组分，除去混合溶剂后得黄色粉末，于50℃真空干燥，即得4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-乙酰胺基苯基)喹唑啉，重0.4785g，产率86%。其结构式如式（Ⅳ）所示。
（Ⅳ）
本实施例4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-乙酰胺基苯基)喹唑啉的m.p. 271.6℃； 1H-NMR（400 MHz, DMSO）：δ 10.11（s，1H）、δ 9.94（s，1H）、δ 8.77（s，1H）、δ 8.60（s，1H）、δ 8.06（t，1H）、δ 8.01（s，2H）、δ 7.88（d，1H）、δ 7.77（d，1H）、δ 7.65（d，1H）、δ 7.59~7.32（m，2H）、δ 7.21（d，1H）、δ 3.88（s，3H）、δ 2.09（s，3H）；ESI-MS m/e：418.6（[M+1]+）；元素分析：分子式为C23H19ClN4O2，理论值 C 63.23%、H 4.84%、N 12.82%，测试值 C 63.02%、H 4.84%、N 11.98%，由此计算分子式为C23H19ClN4O2·H2O。
实施例3 4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-三氟乙酰胺基苯基)喹唑啉化合物
本实施例4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-三氟乙酰胺基苯基)喹唑啉化合物的制备方法包括如下步骤：
步骤1. 4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-碘喹唑啉的制备
在带有回流冷凝管、温度计的250ml三口烧瓶中，依次加入4.00g（13.8 mmol）4-氯-6-碘喹唑啉、3.26g（20.7 mmol）3-氯-4-甲氧基苯胺和150ml正丁醇，在搅拌下，于60℃下反应8小时，期间以薄层色谱监测反应程度，反应结束后，过滤，沉淀用正丁醇洗涤，直至沉淀呈浅黄绿色，最后将沉淀置于50℃真空干燥箱中干燥，得到浅黄绿色粉末即为4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-碘喹唑啉，重4.51g，产率80%，其结构式如式（Ⅱ）所示。
步骤2. 4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-胺基苯基)喹唑啉的制备
在带有回流冷凝管、温度计的150ml三口烧瓶中，依次加入0.5000g（1.215 mmol）4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-碘喹唑啉（Ⅱ）、0.2829g（1.823 mmol）3-氨基苯硼酸水合物、0.0165g 三苯基磷与氯化钯的混合物、0.2454g三乙胺和100ml的体积比为2/1的乙二醇二甲醚/水混合溶剂，在搅拌下，于60℃下反应24小时，期间以薄层色谱监测反应程度，反应结束后，浓缩反应液，然后用硅胶柱层析法进行分离提纯，流动相为体积比8/2的丁酮/正己烷混合溶剂。收集含产物的组分，除去混合溶剂后得黄色粉末，于50℃真空干燥，即得4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-胺基苯基)喹唑啉，重0.2836g，产率62%，其结构式如式（Ⅲ）所示。
步骤3. 4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-三氟乙酰胺基苯基)喹唑啉的制备
在带有回流冷凝管、温度计的150ml三口烧瓶中，依次加入2.0000g（5.32mmol）4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-胺基苯基)喹唑啉、0.1762g（1.33 mmol）三氟乙酰氯、0.1343g三乙胺和100ml乙酸乙酯，在搅拌下，于-5℃下反应24小时，期间以薄层色谱监测反应程度，反应结束后，浓缩反应液，然后用硅胶柱层析法进行分离提纯，流动相为体积比9/1的二氯甲烷/石油醚混合溶剂。收集含产物的组分，除去混合溶剂后得深黄色粉末，于50℃真空干燥，即得4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-三氟乙酰胺基苯基)喹唑啉，重0.5649g，产率90%。其结构式如式（Ⅴ）所示。
（Ⅴ）
本实施例4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-三氟乙酰胺基苯基)喹唑啉的m.p. 274.5℃； 1H-NMR（400 MHz, DMSO）：δ11.44（s，1H）、δ 9.94（s，1H）、δ 8.80（s，1H）、δ 8.61（s，1H）、δ 8.18 ~8.04（m，2H）、δ 8.00（d，1H）、δ 7.89（d，1H）、δ 7.76（d，3H）、δ 7.62（t，1H）、δ 7.22（d，1H）、δ 3.89（s，3H）；ESI-MS m/e：472.5（[M+1]+）；元素分析：分子式为C23H16ClF3N4O2，理论值 C 56.28%、H 3.70%、N 11.61%，测试值 C 59.30%、H 4.07%、N 10.90%，由此计算分子式为C23H16ClF3N4O2·H2O。
实施例4 4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-胺基苯基)喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐对癌细胞的抑制作用
本实施例采用肺癌细胞株A549、肝癌细胞株Bel-7402和胃癌细胞株SGC7901作为实验对象。以4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-胺基苯基)喹唑啉、4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-乙酰胺基苯基)喹唑啉、4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-三氟乙酰胺基苯基)喹唑啉、4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-单马来酰胺基苯基)喹唑啉、4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-氯乙酰胺基苯基)喹唑啉、4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-三氯乙酰胺基苯基)喹唑啉、4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-丙烯酰胺基苯基)喹唑啉、4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-新戊酰胺基苯基)喹唑啉、4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-丙酰胺基苯基)喹唑啉、4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-(2-溴丙酰胺基)苯基)喹唑啉为实验药物，本发明4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-胺基苯基)喹唑啉类化合物对癌细胞的抑制作用进行实验研究，具体操作如下所示。
采用MTT显色法，取对数生长期的肺癌细胞株A549、肝癌细胞株Bel-7402、胃癌细胞株SGC7901，用0.25%胰蛋白酶消化后，加入完全培养基和胰蛋白酶，并反复吹打制备成单细胞悬液。在计数板上计数后，以每孔5000个细胞接种于96孔板。于37℃、5%CO2培养箱中静置培养使细胞贴壁。24h后吸弃原来的培养基，用150μL PBS洗涤1次，加入100μL新鲜的含10%新生小牛血清的完全培养基，然后加入实验药物，同时以不加药的培养基液孔作为阴性对照，以只加培养液孔作为调零孔（不含癌细胞），分别培养72h后，吸出培养基和药液，用PBS洗涤1次，加入200μL培养基和20μL浓度为5mg·mL-1的MTT液，继续培养4h，然后吸弃孔板中的液体，加入150μL DMSO反复吹打，使蓝紫色结晶充分溶解；用酶联免疫检测仪以490nm波长处测定光吸收值（OD值），细胞存活率(%)=（试验组OD值/对照组OD值）×100%，细胞抑制率(%)=(1-试验组OD值/对照组OD值)×100%。
采用IC50值对4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-胺基苯基)喹唑啉类化合物的抗癌活性评价结果如表1所示。通过在不同时间点测定的OD值，得到不同时间点的抑制率变化情况，画出变化曲线，以曲线到达平台期那个时间点作为最佳时间点，由时间曲线得出药物的最佳作用时间为36h。
表1 4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-胺基苯基)喹唑啉类化合物作用36小时后的IC50值
从表1可以看出，本发明的4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-胺基苯基)喹唑啉类化合物对肺腺癌细胞株A549、肝癌细胞株Bel-7402和胃癌细胞株SGC7901都显示出较好的抗癌活性。
Claims (9)
1. 一种4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-胺基苯基)喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐，其结构式如式（Ⅰ）所示：
（Ⅰ）
式（Ⅰ）中，当R = -H时，该4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-胺基苯基)喹唑啉类化合物为4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-胺基苯基)喹唑啉；
当R = -COCH3时，该4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-胺基苯基)喹唑啉类化合物为4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-乙酰胺基苯基)喹唑啉；
当R = -COCF3时，该4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-胺基苯基)喹唑啉类化合物为4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-三氟乙酰胺基苯基)喹唑啉；
当R = -COCH=CHCOOH时，该4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-胺基苯基)喹唑啉类化合物为4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-单马来酰胺基苯基)喹唑啉；
当R = -COCH2Cl时，该4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-胺基苯基)喹唑啉类化合物为4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-氯乙酰胺基苯基)喹唑啉；
当R = -COCCl3时，该4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-胺基苯基)喹唑啉类化合物为4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-三氯乙酰胺基苯基)喹唑啉；
当R = -COCH=CH2时，该4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-胺基苯基)喹唑啉类化合物为4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-丙烯酰胺基苯基)喹唑啉；
当R = -COC(CH3)3时，该4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-胺基苯基)喹唑啉类化合物为4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-新戊酰胺基苯基)喹唑啉；
当R = -COCH2CH3时，该4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-胺基苯基)喹唑啉类化合物为4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-丙酰胺基苯基)喹唑啉；
当R = -COCHBrCH3时，该4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-胺基苯基)喹唑啉类化合物为4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-(2-溴丙酰胺基)苯基)喹唑啉。
2. 根据权利要求1所述4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-胺基苯基)喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐为盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲基磺酸盐、磺酸盐、甲酸盐、乙酸盐、苹果酸盐或乳酸盐。
3. 权利要求1所述4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-胺基苯基)喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于该制备方法包括如下步骤：
步骤1. 4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-碘喹唑啉的制备
以4-氯-6-碘喹唑啉和3-氯-4-甲氧基苯胺为原料，在溶剂的存在下，在40~100℃下反应1~12小时，反应结束后，过滤，沉淀用溶剂洗涤至浅黄绿色，最后收集滤纸上的浅黄绿色粉末，于50℃真空干燥，得到4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-碘喹唑啉，其结构如下：
；
（Ⅱ）
步骤2. 4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-胺基苯基)喹唑啉的制备
以步骤1所得的4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-碘喹唑啉（Ⅱ）和3-胺基苯硼酸水合物为原料，在氮气保护、催化剂、缚酸剂及溶剂的存在下，在40~100℃反应6~30小时，反应结束后将反应液浓缩，然后用硅胶柱层析法分离提纯，收集含产物的组分，除去溶剂后得淡黄色粉末，于50℃真空干燥，即得本发明的4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-胺基苯基)喹唑啉，其结构式如下：
；
（Ⅲ）
步骤3. 4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-胺基苯基)喹唑啉衍生物的制备
以步骤2所得的4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-胺基苯基)喹唑啉（Ⅲ）与酸酐、酰氯或羧酸中的一种化合物为原料，在氮气保护、缚酸剂和溶剂的存在下，在-5℃~100℃下反应2~24小时，反应结束后将反应液浓缩，然后用硅胶柱层析法分离提纯，收集含产物的组分，除去溶剂后得淡黄色或黄色粉末，于50℃真空干燥，即得本发明的4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-胺基苯基)喹唑啉衍生物，其分子结构如式（Ⅰ）所示。
4. 根据权利要求3所述制备方法，其特征在于所述步骤1中，4-氯-6-碘喹唑啉和3-氯-4-甲氧基苯胺的摩尔比为1: 0.33～3；所述步骤2中，4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-碘喹唑啉与3-胺基苯硼酸水合物的摩尔比为1: 0.33～3；所述步骤3中，4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-胺基苯基)喹唑啉与酸酐、酰氯或羧酸中的一种化合物的摩尔比为1: 0.25～4。
5. 根据权利要求3所述制备方法，其特征在于所述步骤1中，溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇中的一种或一种以上混合溶剂。
6. 根据权利要求3所述制备方法，其特征在于所述步骤2中，催化剂为三苯基磷与醋酸钯或三苯基磷与氯化钯的混合物；缚酸剂选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、三乙胺、三亚乙基二胺、四甲基丁二胺、N,N-二甲基苄胺、N-乙基吗啉、N,N-二甲基环已胺、N,N-甲基二环已基胺、N-甲基吗啉、N,N-二乙基哌嗪、N,N-二甲基哌嗪、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠中的一种或一种以上混合物；溶剂选自水、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙二醇二甲醚、乙二醇甲醚、***、丙酮、丁酮、环已酮、苯、甲苯、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、吡啶、乙酸乙酯中的一种或一种以上混合溶剂。
7. 根据权利要求3所述制备方法，其特征在于所述步骤3中，缚酸剂选自三乙胺、三亚乙基二胺、四甲基丁二胺、N,N-二甲基苄胺、N-乙基吗啉、N,N-二甲基环已胺、N,N-甲基二环已基胺、N-甲基吗啉、N,N-二乙基哌嗪、N,N-二甲基哌嗪、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠中的一种或一种以上混合物；溶剂选自乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙二醇二甲醚、乙二醇甲醚、***、丙酮、甲苯、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯中的一种或一种以上混合溶剂。
8. 根据权利要求3所述制备方法，其特征在于所述步骤2和3中，硅胶柱层析的流动相选自乙酸乙酯、正己烷、环已烷、石油醚、甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、***、丙酮、丁酮中的一种或一种以上混合溶剂。
9.权利要求1所述4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-胺基苯基)喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
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