JP7254076B2 - 置換ヘテロアリール化合物及び使用方法 - Google Patents

置換ヘテロアリール化合物及び使用方法 Download PDF

Info

Publication number
JP7254076B2
JP7254076B2 JP2020527778A JP2020527778A JP7254076B2 JP 7254076 B2 JP7254076 B2 JP 7254076B2 JP 2020527778 A JP2020527778 A JP 2020527778A JP 2020527778 A JP2020527778 A JP 2020527778A JP 7254076 B2 JP7254076 B2 JP 7254076B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
cr6r7
cycloalkyl
membered
alkyl
alkylene
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2020527778A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2021503479A (ja
Inventor
ニン・シ
ミンシオン・リ
ジュ・ペン
シャオボ・リ
タオ・ジャン
ハイヤン・フ
ウホン・チェン
チャンリン・バイ
ドンフア・ケ
ペン・チェン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sunshine Lake Pharma Co Ltd
Original Assignee
Sunshine Lake Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sunshine Lake Pharma Co Ltd filed Critical Sunshine Lake Pharma Co Ltd
Publication of JP2021503479A publication Critical patent/JP2021503479A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7254076B2 publication Critical patent/JP7254076B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Description

関連出願の相互参照
本出願は、2017年11月19日に出願された米国仮出願第62/588,364号の優先権を主張するものであり、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
発明の分野
本発明は、哺乳動物における、増殖性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、炎症性疾患、移植拒絶反応及び他の疾患の治療において有用な、新規置換ヘテロアリール化合物及びその塩を提供する。特に、本発明は、細胞間及び/又は細胞内シグナリングのモジュレーションにつながる、Auroraキナーゼ、FLT4キナーゼ、FLT3キナーゼ及び/又はJAKキナーゼの活性をモジュレートする化合物に関する。本発明は、哺乳動物、とりわけヒトにおける、増殖性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、炎症性疾患、移植拒絶反応及び他の疾患の治療においてそのような化合物を使用する方法、並びにそのような化合物を含有する医薬組成物にも関する。
タンパク質キナーゼは、細胞内における様々なシグナル伝達プロセスの制御を司る、構造的に関連する酵素の大きなファミリーを構成する。同様の250～300アミノ酸触媒ドメインを含有するタンパク質キナーゼは、標的タンパク質基質のリン酸化を触媒する。多くの疾患は、タンパク質キナーゼ媒介性事象によって誘引された異常な細胞応答に関連することが報告されている。これらの疾患は、良性及び悪性増殖障害、免疫系の不適切な活性化から生じる疾患、同種移植拒絶反応、移植片対宿主病、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝性疾患、神経及び神経変性疾患、がん、心血管疾患、アレルギー及び喘息、アルツハイマー病並びにホルモン関連疾患を含む。したがって、医薬品化学において、治療剤として有効なタンパク質キナーゼ阻害剤を見出すための相当な努力が為されてきた。
キナーゼは、リン酸化(phosphorylate)における基質(例えば、タンパク質-チロシン、タンパク質-セリン/スレオニン、脂質等)によって、ファミリーに分類されうる。チロシンリン酸化は、細胞増殖、移動、分化及び生存等の様々な生物学的プロセスの調節における中心的事象である。受容体及び非受容体チロシンキナーゼの幾つかのファミリーは、ATPから、特定の細胞タンパク質標的のチロシン残基へのホスフェートの転移を触媒することによって、これらの事象を制御する。これらのキナーゼファミリーのそれぞれに概して対応する配列モチーフが同定されてきた(Hanksら、FASEB J.、1995、9、576～596; Knightonら、Science、1991、253: 407～414; Garcia-Bustosら、EMBO J.、1994、13: 2352～2361)。タンパク質キナーゼの幾つかの非限定的な例は、abl、Aurora、Akt、bcr-abl、BIk、Brk、Btk、c-kit、c-Met、c-src、c-fms、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、cRafl、CSF1 R、CSK、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、Erk、Fak、fes、Flt-3、Flt-4、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr、Flt-1、Fps、Frk、Fyn、Hck、IGF-1 R、INS-R、JAK、KDR、Lck、Lyn、MEK、p38、PDGFR、PIK、PKC、PYK2、ros、Tie、Tie-2、TRK、Yes及びZap70を含む。
Auroraキナーゼファミリーは、親から娘(daught)細胞へのゲノム材料の正確且つ等しい分割に必須の、有糸***の主要調節因子である高度に関連するセリン/スレオニンキナーゼの集合である。Auroraキナーゼファミリーのメンバーは、Aurora-A、Aurora-B及びAurora-Cとして公知(Aurora-1、Aurora-2及びAurora-3としても公知)である3つの関連キナーゼを含む。有意な配列相同性にもかかわらず、これらのキナーゼの局在化及び機能は、互いに大きく異なる(Richard D. Carvajalら、Clin Cancer Res.、2006、12(23): 6869～6875; Daruka Mahadevanら、Expert Opin. Drug Discov.、2007、2(7): 1011～1026)。
Aurora-Aは、遍在的に発現され、中心体成熟、有糸***開始、中心体分離、双極紡錘体集合、中期板上での染色体整列、細胞質***、及び有糸***終了を含む、S期後期からM期までに起こる細胞周期事象を調節する。Aurora-Aタンパク質レベル及びキナーゼ活性は、G2期後期からM期までにいずれも増大し、前中期においてピーク活性を持つ。活性化すると、Aurora-Aは、中心体、形質転換酸性コイルドコイルタンパク質、cdc25b、Eg5、及びセントロメアタンパク質Aを含む種々の基質と相互作用することによって、その多面的機能を媒介する。
Aurora-Bは、正確な染色体分配、細胞質***、セントロメア及びキネトコアへのタンパク質局在化、正しい微小管-キネトコア結合、並びに有糸***チェックポイントの調節のために不可欠な、染色体パッセンジャータンパク質である。Aurora-Bは、まず、前期の間に染色体に、次いで、前中期及び中期の間に姉妹染色分体間の内側セントロメア領域に局在化する(Zeitlin SGら、J. Cell Biol.、2001、155: 1147～1157)。Aurora-Bは、姉妹キネトコアが両親媒性結合を介して双極紡錘体の反対極と連結している状態である染色体二方向性の確立に関与する。有糸***のこの時点におけるAurora-Bの主な役割は、正しくない微小管-キネトコア結合を修復することである(Hauf Sら、J Cell Biol.、2003、161: 281～294; Ditchfield Cら、J. Cell Biol.、2003、161: 267～280; Lan Wら、Curr. Biol.、2004、14: 273～286)。Aurora-B活性がなければ、有糸***チェックポイントが損なわれ、異数性細胞の数の増大、遺伝的不安定性及び腫瘍形成をもたらす(Weaver BAら、Cancer Cell、2005、8: 7～12)。
Aurora-A過剰発現は、Aurora-A誘発性腫瘍形成の必要な特色である。Aurora-A過剰発現を持つ細胞において、有糸***は、複数の中心体及び多極紡錘体の存在を特徴とする(Meraldi Pら、EMBO J.、2002、21: 483～492)。これらの細胞は、細胞質***を起こすことができず、追加の細胞周期で、倍数性及び進行性の染色体不安定性が発達する(Anand Sら、Cancer Cell、2003、3: 51～62)。
Aurora過剰発現と、結腸、***、肺、膵臓(pancrease)、前立腺、膀胱、頭部、頸部、子宮頸部及び卵巣がん、肝臓、胃及び膵臓腫瘍等の悪性増殖障害とのつながりを示す証拠は、がん療法のためのAurora阻害剤を開発することへの関心を刺激してきた。正常細胞において、Aurora-A阻害は、遅延しているがブロックされていない有糸***開始、中心体分離欠陥をもたらし、これにより、単極有糸***紡錘体、及び細胞質***の失敗をもたらす(Marumoto Tら、J. Biol. Chem.、2003、278: 51786～51795)。Aurora-A阻害による、希望が持てる抗腫瘍効果が、3つのヒト膵臓がん細胞株(Panc-1、MIA PaCa-2及びSU.86.86)において示さ、細胞培養における成長抑制及びマウス異種移植片における腫瘍原性がほぼ完全に解消された(Hata Tら、Cancer Res.、2005、65: 2899～2905)。
Aurora-B阻害は、異常なキネトコア-微小管結合、染色体二方向性を達成することの失敗、及び細胞質***の失敗をもたらす(Goto Hら、J. Biol. Chem.、2003、278:8526～30; Severson AFら、Curr. Biol.、2000、10:1162～1171)。細胞質***なしの異常な有糸***の再発周期は、大規模な倍数性及び最終的にアポトーシスをもたらす(Hauf Sら、J. Cell Biol.、2003、161: 281～294; Ditchfield Cら、J. Cell Biol.、2003、161: 267～80; Giet Rら、J. Cell Biol.、2001、152: 669～682; Murata-Hori M、Curr. Biol.、2002、12: 894～899; Kallio MJら、Curr. Biol.、2002、12: 900～905)。
腫瘍細胞におけるAurora-A又はAurora-B活性の阻害は、染色体整列の異常、有糸***チェックポイントの解消、倍数性、及びその後の細胞死をもたらす。これらのインビトロ効果は、非形質転換又は非***細胞のいずれよりも形質転換細胞において大きい(Ditchfield Cら、J. Cell Biol.、2003、161: 267～280)。故に、Auroraを標的とすることにより、がんに対するインビボ選択性を達成しうる。造血器及び消化器系の急速に***している細胞に対する毒性が期待されるが、異種移植片モデルにおいて示される活性及び臨床的忍容性は、合理的な治療指数の存在を示す。前臨床抗腫瘍活性及び腫瘍選択性の潜在性を考慮して、幾つかのAuroraキナーゼ阻害剤が開発されてきた。
FLK-2(胎児肝臓キナーゼ2)及びSTK-1(ヒト幹細胞キナーゼ1)としても公知であるFLT3(Flt3、FMS関連チロシンキナーゼ3)は、KIT、PDGFR、FMS及びFLT1を含むクラスIII受容体チロシンキナーゼ(RTK-III)ファミリーのメンバーに属する(Stirewalt DLら、Nat. Rev. Cancer、2003、3:650～665; Rosnet Oら、Genomics 1991、9: 380～385; Yarden Yら、Nature、1986、323: 226～232; Stanley E Rら、J. Cell Biochem.、1983、21:151～159; Yarden Yら、EMBO J.、1987、6:3341～3351)。FLT3は、膜貫通タンパク質であり、4つのドメイン;5つの免疫グロブリン(immunoglobin)様構造からなる細胞外リガンド結合ドメイン、膜透過(TM)ドメイン、膜近傍(JM)ドメイン及び細胞質C末端チロシンキナーゼ(TK)ドメインで構成される(Agnes Fら、Gene、1994、145: 283～288、Scheijen Bら、Oncogene、2002、21: 3314～3333)。
FLT3のためのリガンド(FLT3又はFL)を1993年にクローン化され、骨髄線維芽細胞及び他の細胞を含む造血器骨髄微小環境の細胞において発現されるI型膜透過タンパク質であることが示された(Lyman SDら、Cell 1993、75: 1157～1167)。膜結合及び可溶性(soluable)形態のいずれも、受容体のチロシンキナーゼ活性を活性化し、骨髄及び血液における前駆細胞の成長を刺激することができる。リガンドの受容体との結合は、受容体の二量体化及びキナーゼドメインの活性化を誘発し、次いでこれが、自己リン酸化し、細胞増殖、分化及び生存において重要な役割を果たす、STAT5、RAS/MAPK、PI3K、SHC、SHIP及びSHP2のシグナル伝達物質及び活性化因子等の種々のシグナル伝達経路の基質タンパク質のリン酸化を触媒する(Dosil Mら、Mol Cell Biol.、1993、13: 6572～6585. Zhang S、Biochem Biophys Res. Commun.、1999、254: 440～445)。造血(hemotopoietic)細胞に加えて、FLT3遺伝子は、胎盤、生殖腺及び脳において発現され(Maroc Nら、Oncogene、1993、8: 909～918)、免疫応答においても重要な(importand)役割を果たす(deLapeyriere Oら、Leukemia、1995、9: 1212～1218)。
FLT3は、血小板血症、本態性血小板増加症(ET)、骨髄線維症(MF)、慢性特発性骨髄線維症(IMF)及び真性赤血球増加症(PV)、前悪性骨髄異形成症候群等の骨髄増殖性障害を含む前悪性障害である造血器障害にも関わるとされてきた。血液系悪性腫瘍は、白血病、リンパ腫(非ホジキンリンパ腫)、ホジキン病(ホジキンリンパ腫とも呼ばれる)、及び骨髄腫、例えば、急性リンパ球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、急性前骨髄球性白血病(APL)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性好中球性白血病(CNL)を含む。FLT3は、急性骨髄性白血病(AML)の症例の70～100%内及びT-急性リンパ球性白血病(ALL)症例の高パーセンテージ内のレベルで過剰発現される(Griffin JDら、Haematol J. 2004、5: 188～190)。これは、急性転化で慢性骨髄性白血病(CML)のより小さいサブセットにおいても過剰発現される。研究は、B系列ALL及びAMLの白血病細胞がFLを高頻度で共発現して、オートクリン又はパラクリンシグナリングループを設け、これが、FLT3の構成的活性化をもたらすことを示している(Zheng Rら、Blood、2004、103: 267～274)。高レベルのFLT3リガンドが、ランゲルハンス細胞組織球症及び全身性エリテマトーデスを持つ患者の血清において見られ、これは、それらの自己免疫疾患における樹状細胞前駆体の異常調節におけるFLT3シグナリングと更に関わる(Rollandら、J. Immunol.、2005、174: 3067～3071)。
多くの種類の白血病及び骨髄増殖性症候群が、チロシンキナーゼにおいて突然変異を有することの証拠が急速に蓄積しつつある。FLT3突然変異は、患者のおよそ1/3において起こる、AMLにおける最も頻度の高い体細胞変異の1つである。白血病を持つ患者において記述されたFLT3には、2種類の活性化突然変異がある。これらは、自己阻害膜近傍ドメイン内で起こる一連の遺伝子内縦列重複(ITD)(Nakao Mら、Leukemia、1996、10:1911～1918; Thiede Cら、Blood、2002、99:4326～4335)、並びにAsp835Tyr(D835Y)、Asp835Val(D835V)、Asp835His(D835H)、Asp835Glu(D835E)、Asp835Ala(D835A)、Asp835Asn(D835N)、Asp835欠失及びIle836欠失を含む活性化ループ突然変異(Yamamoto Yら、Blood 2001:97:2434～2439; Abu-Duhier FMら、Br. J. Haematol.、2001、113:983～988)を含む。JMドメイン内の遺伝子内縦列重複(ITD)突然変異は、AMLにおけるFLT3活性化突然変異の約17～34%に寄与する。FLT3-ITDは、骨髄異形成症候群(MDS)においても低頻度で検出されている(Yokota Sら、Leukemia、1997、11:1605～1609; Horiike Sら、Leukemia、1997、11:1442～1446)。FLT3-ITD及びFLT3-Asp835突然変異のいずれも、下流標的のFLT3自己リン酸化及びリン酸化に関連する(Mizuki Mら、Blood、2000、96: 3907～3914; Mizuki Mら、Blood、2003、101: 3164～3173; Hayakawa Fら、Oncogene、2000、19: 624～631)。
FLT3の阻害剤は、現在研究されており、その一部又はすべてがFLT3突然変異を有する再発性又は難治性AML患者における単剤療法として、臨床試験に到達したところである。まとめると、これらのデータは、FLT3が、AML及び他の関連疾患のためのキナーゼ阻害剤の開発にとって魅力的な治療標的であることを示唆している。
ヤヌスキナーゼ(JAK)は、JAK-STAT経路を介してサイトカイン媒介性シグナルを伝達する細胞内非受容体チロシンキナーゼのファミリーである。JAKファミリーは、免疫応答に関与する細胞の増殖及び機能のサイトカイン依存性調節において役割を果たす。サイトカインは、それらの受容体に結合して、受容体二量体化を引き起こし、これが、JAKに、互い及びサイトカイン受容体内の特定のチロシンモチーフをリン酸化させる。これらのホスホチロシンモチーフを認識するSTATは、受容体に動員され、次いで、JAK依存性チロシンリン酸化事象によってそれら自体が活性化される。活性化時に、STATは、受容体から解離し、二量体化し、核に移行して、特定のDNA部位に結合し、転写を変更する。
現在、4つの公知の哺乳動物JAKファミリーメンバー:JAK1(ヤヌスキナーゼ-1)、JAK2(ヤヌスキナーゼ-2)、JAK3(ヤヌスキナーゼ、白血球;JAKL;L-JAK及びヤヌスキナーゼ-3)及びTYK2(タンパク質-チロシンキナーゼ2)がある。JAK1、JAK2及びTYK2は遍在的に発現されるが、JAK3は、ナチュラルキラー(NK)細胞において優先的に発現され、静止T細胞においてではないと報告されている。
JAK1は、ある特定のI型及びII型サイトカインのためのシグナリングに必須である。これは、I型サイトカイン受容体の共通ガンマ鎖(γc)と相互作用して、IL-2受容体ファミリー、IL-4受容体ファミリー、gp130受容体ファミリーからシグナルを導出する。これは、I型(IFN-α/β)及びII型(IFN-γ)インターフェロン、並びにII型サイトカイン受容体を介するIL-10ファミリーのメンバーによって、シグナルを伝達するためにも重要である。遺伝学的及び生化学的研究は、JAK1が、I型インターフェロン(例えば、IFNアルファ)、II型インターフェロン(例えば、IFNガンマ)、IL-2及びIL-6サイトカイン受容体複合体に機能的に且つ物理的に関連することを示している。更に、JAK1ノックアウトマウスに由来する組織の特徴付けは、IFN、IL-10、IL-2/IL-4及びIL-6経路におけるこのキナーゼについての不可欠な役割を実証した。
がん細胞におけるJAK1の発現は、個々の細胞が収縮することができるようにし、それらが腫瘍から逃れ、体の他の部分に転移することを潜在的に可能にする。JAK1を介してシグナリングするサイトカインのレベル上昇は、幾つかの免疫及び炎症性疾患に関わるとされてきた。JAK1又はJAKファミリーキナーゼ阻害剤は、そのような疾患において、モジュレートする又は治療するために有用となりうる(Kisselevaら、Gene、2002、285:1～24; Levyら、Nat. Rev. Mol. Cell Biol.、2005、3:651～662)。IL-6経路を標的とするヒト化モノクローナル抗体(トシリズマブ)が、中等度から重度の関節リウマチの治療のために、欧州委員会によって承認された(Scheineckerら、Nat. Rev. Drug Discov.、2009、8:273～274)。
JAK2は、II型サイトカイン受容体ファミリー(例えば、インターフェロン受容体)、GM-CSF受容体ファミリー、gp130受容体ファミリーのメンバーによるシグナリングに関わる。JAK2シグナリングは、プロラクチン受容体から下流で活性化される。研究は、真性赤血球増加症、本態性血小板血症及び特発性骨髄線維症等の骨髄増殖性(myleoproliferative)障害において後天性の活性化JAK2突然変異(JAK2V617F)の高率発生を同定している。突然変異体JAK2タンパク質は、サイトカイン刺激の非存在下で下流シグナリングを活性化させることができ、自律的成長及び/又はサイトカインに対する高感受性をもたらし、これらの疾患の駆動において役割を果たすと考えられる。JAK2機能の異常調節をもたらす追加の突然変異又は転座が、他の悪性腫瘍において記述されている(Ihle J.N.及びGilliland D.G.、Curr. Opin. Genet. Dev.、2007、17: 8; Sayyah J.及びSayeski P.P.、Curr. Oncol. Rep.、2009、11: 117)。JAK2の阻害剤は、骨髄増殖性疾患において有用であることが記述されている(Santosら、Blood、2010、115:1131; Barosi G.及びRosti V.、Curr. Opin. Hematol、2009、16:129、Atallah E.及びVersotvsek S.、Exp. Rev. Anticancer Ther.、2009、9:663)。
JAK3は、IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15及びIL-21サイトカイン受容体複合体中に存在するガンマ共通サイトカイン受容体鎖と排他的に会合する。JAK3は、免疫細胞において主として発現され、インターロイキン受容体によるチロシンリン酸化を介するその活性化に応答して、シグナルを伝達する。JAK3発現は、造血細胞にほとんど限定されるため、サイトカインシグナリングにおけるその役割は、他のJAKよりも更に限定されると考えられる。JAK3の突然変異は、重症複合免疫不全(SCID)をもたらす(O'Sheaら、2002、Cell、109 (付録): S121～S131)。リンパ球を調節する際におけるその役割に基づき、JAK3及びJAK3媒介性経路は、免疫抑制適応(例えば、移植拒絶反応及び関節リウマチ)のための標的とされてきた(Baslundら、2005、Arthritis & Rheumatism 52:2686～2692; Changelianら、Science、2003、302: 875～878)。
TYK2は、IFN-α、IL-6、IL-10及びIL-12シグナリングに関わる。生化学的研究及び遺伝子標的マウスは、免疫におけるTYK2の重大な役割を明らかにした。Tyk2欠損マウスは、生存可能且つ繁殖可能であるが、複数の免疫学的欠陥、最も顕著には、感染症に対する高い感受性及び欠陥のある腫瘍監視を示す。対照的に、TYK2の阻害は、アレルギー性、自己免疫性及び炎症性疾患に対する抵抗性の増大をもたらす。特に、Tyk2を標的とすることは、IL-12-、IL-23-又は1型IFN媒介性疾患の治療のための有望な戦略であると思われる。これらは、関節リウマチ、多発性硬化症、ループス、乾癬、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、ブドウ膜炎、サルコイドーシス及び腫瘍を含むがこれらに限定されない(Shaw, M.ら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、2003、100、11594～11599; Ortmann, R.A.及びShevach, E.M. Clin. Immunol、2001、98、109～118; Watfordら、Immunol. Rev., 2004, 202: 139)。(「Janus Kinase (JAK) Inhibitors in Rheumatoid Arthritis.」、Current Rheumatology Reviews、2011、7、306～312)。
IL-12及びIL-23サイトカインの共有p40サブユニットを標的とする完全ヒトモノクローナル抗体(ウステキヌマブ)は、中等度から重度のプラーク乾癬の治療のために欧州委員会によって最近承認された(Kruegerら、N. Engl. J. Med.、2007、356:580～92; Reichら、Nat. Rev. Drug Discov.、2009、8:355～356)。加えて、IL-12及びIL-23経路を標的とする抗体は、クローン病を治療するための臨床試験を受けた(Mannonら、N.Engl. J. Med.、2004、351: 2069～79)。
異常調節されると、JAK媒介性応答は、細胞に肯定的又は否定的な影響を与えることができ、過活性化及び悪性又は免疫及び造血不全にそれぞれつながり、JAKキナーゼの阻害剤の使用のための有用性を示唆する。JAK/STATシグナリング経路は、免疫系の細胞周期進行、アポトーシス、血管新生、浸潤、転移及び回避を含む様々な過剰増殖性及びがん関連プロセスに関与する(Hauraら、Nature Clinical Practice Oncology、2005、2(6)、315～324; Vernaら、Cancer and Metastasis Reviews、2003、22、423～434)。加えて、JAK/STATシグナリング経路は、造血細胞の生成及び分化において、並びに炎症誘発性及び抗炎症性並びに免疫応答の両方を調節する際に重要である(O'Sullivanら、Molecular Immunology、2007、44:2497)。
したがって、JAK/STAT経路、特に、JAKファミリーの4つすべてのメンバーは、喘息応答、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、及び下気道の他の関連炎症性疾患の病因において役割を果たすと考えられる。JAK/STAT経路は、虹彩炎、ブドウ膜炎、強膜炎、結膜炎及び慢性アレルギー応答を含むがこれらに限定されない目の炎症性疾患/状態において役割を果たすと示唆されてきた。サイトカインは、異なるパターンのJAKキナーゼを利用するため(O'Sullivanら、Mol. Immunol、2007、44:2497; Murray J.、Immunol、2007、178:2623)、特定のサイトカインに関連する疾患において又はJAK/STAT経路における突然変異若しくは多型に関連する疾患において、異なるファミリー内選択性プロファイルを持つJAKキナーゼのアンタゴニストが有用でありうる。
関節リウマチ(RA)は、慢性関節炎症を特徴とする自己免疫疾患である。関節リウマチをJAK阻害剤で治療した患者は、JAK1及びJAK3の阻害が、インターロイキン-2(IL-2)、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15及びIL-21を含むリンパ球機能に重要な複数のサイトカインによってシグナリングをブロックすることを示した(Fleischmann、R.ら、「Placebo-controlled trial of tofacitinib monotherapy in rheumatoid arthritis」、N. Engl. J. Med.、2012、367、495～507)。特定のJAKアイソフォームを直接不活性化する小分子阻害剤は、RAの臨床症状を低減させるだけではなく、RA疾患進行を駆動する際に不可欠な炎症誘発性サイトカインの多くの上方調節も抑制するであろうことが推測された(「Inhibitors of JAK for the treatment of rheumatoid arthritis: rationale and clinical data.」、Clin. Invest.、2012、2(1)、39～47)。
STAT3又はSTAT5の持続的活性化は、***、膵臓、前立腺、卵巣及び肝癌を含む幅広い固形ヒト腫瘍において、並びにリンパ腫及び白血病を含む造血器腫瘍の大部分において、実証されてきた。この文脈において、多くの造血器腫瘍におけるJAK/STATシグナリングの不活性化は、細胞増殖の阻害及び/又はアポトーシスの誘発をもたらした。腫瘍細胞におけるSTAT3は種々のキナーゼによって活性化しうるが、JAK2は、種々の固形腫瘍に由来するヒト腫瘍細胞株におけるSTAT3活性化を媒介する最も重要な上流活性化因子であることが示されている(Mohamad Bassam Sonbol、Belal Firwana、Ahmad Zarzour、Mohammad Morad、Vishal Rana及びRamon V. Tiu、Therapeutic Advances in Hematology、2013、4(1)、15～35; Hedvat M、Huszar D、Herrmann A、Gozgit J M、Schroeder A、Sheehy Aら、Cancer Cell、2009; 16(6): 487～97)。したがって、JAKキナーゼの阻害は、これらの疾患の治療的処置において有益な役割を有しうる。
明らかに、タンパク質キナーゼ阻害剤は、免疫抑制(immunosuppresion)及び抗炎症薬の両方のための、並びにがん薬のための新薬カテゴリーとして、注目を集めてきた。故に、Aurora阻害剤、FLT4阻害剤、FLT3阻害剤及びヤヌスキナーゼ阻害剤等のタンパク質キナーゼを阻害する新たな又は改善された作用物質が絶えず必要とされており、これらは、幾つか例を挙げると、臓器移植のための免疫抑制剤、及び抗腫瘍剤、並びに、自己免疫疾患(例えば、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、喘息、I型糖尿病、炎症性腸疾患、クローン病、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、骨髄線維症、自己免疫性甲状腺疾患、アルツハイマー病)、過活動炎症応答を伴う疾患(例えば、湿疹)、アレルギー、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、がん(例えば、前立腺、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、白血病、多発性骨髄腫)、及び他の治療薬によって引き起こされる一部の免疫反応(例えば、皮膚発疹又は接触性皮膚炎又は下痢)の予防及び治療のための作用物質として作用する。本明細書において記述されている化合物、組成物及び方法は、これらの必要性及び他の目的に向けたものでる。
米国特許第4,328,245号 米国特許第4,409,239号 米国特許第4,410,545号 米国特許第6,350,458号 WO02/38561 WO03/82859 WO03/082827 WO98/54159 WO04/005229 WO04/009017 WO04/018429 WO03/104195 WO03/082787 WO03/082280 WO03/059899 WO03/101932 WO02/02565 WO01/16128 WO00/66590 WO03/086294 WO04/026248 WO03/061651 WO03/08277 WO2006/000401 WO2006/000398 WO2006/015870 WO93/13055 WO98/30537 WO02/50021 WO95/34534 WO99/62875 WO02/26722 米国特許第5,552,438号 WO01/04118 WO2004/035556 WO2006/045416 米国特許第4,659,516号 米国特許第4,636,505号 米国特許第4,100,274号 米国特許第5,843,901号 WO99/17804 米国特許第5,010,099号 WO98/10121 米国特許第6,194,181号 WO98/25929 WO98/08849 WO99/43653 WO98/22461 WO00/31247 WO02/22577 WO02/092599 米国特許第5,093,330号 WO00/09495 WO97/02266 EP0564409 WO99/03854 EP0520722 EP0566226 EP0787722 EP0837063 米国特許第5,747,498号 WO98/10767 WO97/30034 WO97/49688 WO97/38983 WO96/30347 WO96/33980 WO95/03283 WO03/013541
Hanksら、FASEB J.、1995、9、576～596 Knightonら、Science、1991、253: 407～414 Garcia-Bustosら、EMBO J.、1994、13: 2352～2361 Richard D. Carvajalら、Clin Cancer Res.、2006、12(23): 6869～6875 Daruka Mahadevanら、Expert Opin. Drug Discov.、2007、2(7): 1011～1026 Zeitlin SGら、J. Cell Biol.、2001、155: 1147～1157 Hauf Sら、J Cell Biol.、2003、161: 281～294 Ditchfield Cら、J. Cell Biol.、2003、161: 267～280 Lan Wら、Curr. Biol.、2004、14: 273～286 Weaver BAら、Cancer Cell、2005、8: 7～12 Meraldi Pら、EMBO J.、2002、21: 483～492 Anand Sら、Cancer Cell、2003、3: 51～62 Marumoto Tら、J. Biol. Chem.、2003、278: 51786～51795 Hata Tら、Cancer Res.、2005、65: 2899～2905 Goto Hら、J. Biol. Chem.、2003、278:8526～30 Severson AFら、Curr. Biol.、2000、10:1162～1171 Hauf Sら、J. Cell Biol.、2003、161: 281～294 Giet Rら、J. Cell Biol.、2001、152: 669～682 Murata-Hori M、Curr. Biol.、2002、12: 894～899 Kallio MJら、Curr. Biol.、2002、12: 900～905 Stirewalt DLら、Nat. Rev. Cancer、2003、3:650～665 Rosnet Oら、Genomics 1991、9: 380～385 Yarden Yら、Nature、1986、323: 226～232 Stanley E Rら、J. Cell Biochem.、1983、21:151～159 Yarden Yら、EMBO J.、1987、6:3341～3351 Agnes Fら、Gene、1994、145: 283～288 Scheijen Bら、Oncogene、2002、21: 3314～3333 Lyman SDら、Cell 1993、75: 1157～1167 Dosil Mら、Mol Cell Biol.、1993、13: 6572～6585 Zhang S、Biochem Biophys Res. Commun.、1999、254: 440～445 Maroc Nら、Oncogene、1993、8: 909～918 deLapeyriere Oら、Leukemia、1995、9: 1212～1218 Griffin JDら、Haematol J. 2004、5: 188～190 Zheng Rら、Blood、2004、103: 267～274 Rollandら、J. Immunol.、2005、174: 3067～3071 Nakao Mら、Leukemia、1996、10:1911～1918 Thiede Cら、Blood、2002、99:4326～4335 Yamamoto Yら、Blood 2001:97:2434～2439 Abu-Duhier FMら、Br. J. Haematol.、2001、113:983～988 Yokota Sら、Leukemia、1997、11:1605～1609 Horiike Sら、Leukemia、1997、11:1442～1446 Mizuki Mら、Blood、2000、96: 3907～3914 Mizuki Mら、Blood、2003、101: 3164～3173 Hayakawa Fら、Oncogene、2000、19: 624～631 Kisselevaら、Gene、2002、285:1～24 Levyら、Nat. Rev. Mol. Cell Biol.、2005、3:651～662 Scheineckerら、Nat. Rev. Drug Discov.、2009、8:273～274 Ihle J.N.及びGilliland D.G.、Curr. Opin. Genet. Dev.、2007、17: 8 Sayyah J.及びSayeski P.P.、Curr. Oncol. Rep.、2009、11: 117 Santosら、Blood、2010、115:1131 Barosi G.及びRosti V.、Curr. Opin. Hematol、2009、16:129 Atallah E.及びVersotvsek S.、Exp. Rev. Anticancer Ther.、2009、9:663 O'Sheaら、2002、Cell、109 (付録): S121～S131 Baslundら、2005、Arthritis & Rheumatism 52:2686～2692 Changelianら、Science、2003、302: 875～878 Shaw, M.ら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、2003、100、11594～11599 Ortmann, R.A.及びShevach, E.M. Clin. Immunol、2001、98、109～118 Watfordら、Immunol. Rev., 2004, 202: 139 「Janus Kinase (JAK) Inhibitors in Rheumatoid Arthritis.」、Current Rheumatology Reviews、2011、7、306～312 Kruegerら、N. Engl. J. Med.、2007、356:580～92 Reichら、Nat. Rev. Drug Discov.、2009、8:355～356 Mannonら、N.Engl. J. Med.、2004、351: 2069～79 Hauraら、Nature Clinical Practice Oncology、2005、2(6)、315～324 Vernaら、Cancer and Metastasis Reviews、2003、22、423～434 O'Sullivanら、Molecular Immunology、2007、44:2497 Murray J.、Immunol、2007、178:2623 Fleischmann、R.ら、「Placebo-controlled trial of tofacitinib monotherapy in rheumatoid arthritis」、N. Engl. J. Med.、2012、367、495～507 「Inhibitors of JAK for the treatment of rheumatoid arthritis: rationale and clinical data.」、Clin. Invest.、2012、2(1)、39～47 Mohamad Bassam Sonbol、Belal Firwana、Ahmad Zarzour、Mohammad Morad、Vishal Rana及びRamon V. Tiu、Therapeutic Advances in Hematology、2013、4(1)、15～35 Hedvat M、Huszar D、Herrmann A、Gozgit J M、Schroeder A、Sheehy Aら、Cancer Cell、2009; 16(6): 487～97 Handbook of Chemistry and Physics、第75版、1994 Sorrellら、「Organic Chemistry」、University Science Books、Sausalito: 1999 Smithら、「March's Advanced Organic Chemistry」、John Wiley & Sons、New York: 2007 Parkerら、McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company、New York Elielら、「Stereochemistry of Organic Compounds」、John Wiley & Sons、Inc.、New York、1994 Jacquesら、Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience、New York、1981) Principles of Asymmetric Synthesis (第2版、Robertら、Elsevier、Oxford、UK、2012) Elielら、Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill、NY、1962) Wilenら、Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel編、Univ. of Notre Dame Press、Notre Dame、IN、1972) A Practical Approach (Subramanian, G.編、Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA、Weinheim、Germany、2007) T. W. Greene、Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley & Sons、New York、1991 P. J. Kocienski、Protecting Groups、Thieme、Stuttgart、2005 Higuchiら、Pro-drugs as Novel Delivery Systems、第14巻、A.C.S. Symposium Series Rocheら、Bioreversible Carriers in Drug Design、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press、1987 Rautioら、Prodrugs: Design and Clinical Applications、Nat. Rev. Drug Discovery、2008、7、255～270 Heckerら、Prodrugs of Phosphates and Phosphonates、J. Med. Chem.、2008、51、2328～2345 Bergeら、J. Pharm. Sci.、1977、66、1～19 「Remington's Pharmaceutical Sciences」、第20版、Mack Publishing Company、Easton、Pa.、(1985) 「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use」、Stahl及びWermuth著(Wiley-VCH、Weinheim、Germany、2002) The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited) The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press) Remington: The Science and Practice of Pharmacy、第21版、2005、D.B. Troy編、Lippincott Williams & Wilkins、Philadelphia Encyclopedia of Pharmaceutical Technology、J. Swarbrick及びJ. C. Boylan編、1988～1999、Marcel Dekker、New York Pharmaceutical Research、1986、3(6)、318 http://www.nci.nih.gov/ http://www.fda.gov/cder/cancer/druglist-rame.htm The Merck Manual、第18版、2006 Merck Indexの第13版(2001) Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (第9版、1996、McGraw-Hill) Quinnら、J. Clin. Oncol.、2003、21(4)、646～651 Vidalら、Proceedings of the American Society for Clinical Oncology、2004、23、抄録3181 Woodら、Curr. Opin. Pharmacol.、2001、1、370～377 Raymondら、Drugs、2000、60 (付録l)、15～23 Harariら、Oncogene、2000、19 (53)、6102～6114 Folkesら、J. Med. Chem. 2008、51: 5522 Jablonowskiら、J. Med. Chem.、2003、46:3957～3960 「The Merck Index」の現行版 Patents International IMS World Publications Naritomi, Y.; Terashita, S.; Kimura, S.; Suzuki, A.; Kagayama, A.;及びSugiyama, Y.; Prediction of human hepatic clearance from in vivo animal experiments and in vitro metabolic studies with liver microsomes from animals and humans. Drug Metab. Dispos.、2001、29:1316～1324頁
本発明は、JAK、FLT4、FLT3及び/又はAuroraキナーゼ等の1つ又は複数のタンパク質キナーゼ活性を、阻害、調節及び/又はモジュレートし、増殖性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、炎症性疾患、移植拒絶反応及び/又はそれらの併存症を治療するために有用な、化合物を提供する。本発明は、化合物を作製する方法、哺乳動物、とりわけヒトにおける前記疾患の治療においてそのような化合物を使用する方法、並びにこれらの化合物を含有する医薬組成物も提供する。本明細書において開示される化合物又は医薬組成物は、臨床適用のためのより良好な見通しを有する。同様の化合物と比較して、本明細書において開示される化合物は、より良好な薬理活性(activitvites)、薬物動態特性、物理的及び化学的特性並びに低毒性を有する。特に、本発明の化合物は、標的キナーゼに対する強力な阻害活性及び最適化された選択性を示し、インビボ薬物動態実験において良好な吸収及び高いバイオアベイラビリティーを呈する。加えて、本明細書において開示される化合物又は医薬組成物は、心毒性を有さない。
具体的には、一態様において、式(I):
Figure 0007254076000001
を有する化合物、又はその立体異性体、互変異性体、N-オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ[式中、W、A、T、Z及びR1のそれぞれは、本明細書において定義されている通りである]が本明細書において提供される。
一実施形態において、Wは、4～7員飽和単環式ヘテロシクリレン又は飽和単環式C5～C7カルボシクリレンであり、ここで、Wは、1、2、3、4又は5個のR2基によって場合により置換されており;
Tは、C6～C12アリール又は5～12員ヘテロアリールであり、ここで、Tは、1、2、3、4又は5個のR3基によって場合により置換されており;
Aは、式(A-1)、(A-2)、(A-3)、(A-4)、(A-5)又は(A-6):
Figure 0007254076000002
(式中、各V1及びV2は、独立して、CR4又はNであり;
各U1、U2及びU3は、独立して、CR4又はNであり;
U4及びU6のそれぞれは、独立して、CR4、N、NR5、O又はSであり;
U5は、独立して、CR4、O又はSであり;
V1、V2、U3、U4、U5及びU6のうちの少なくとも1つは、CR4ではない)
を有する、場合により置換されている9員ヘテロアリール基であり;
Zは、H、C1～C12アルキル、C3～C12シクロアルキル又は3～12員ヘテロシクリルであり、ここで、C1～C12アルキル、C3～C12シクロアルキル及び3～12員ヘテロシクリルのそれぞれは、1、2、3、4又は5個のR9基によって場合により置換されており;
R1は、H、F、Cl、Br、I、NO2、N3、CN、C1～C12アルキル、C1～C12へテロアルキル、C3～C12シクロアルキル又は3～12員ヘテロシクリルであり、ここで、C1～C12アルキル、C1～C12へテロアルキル、C3～C12シクロアルキル及び3～12員ヘテロシクリルのそれぞれは、1、2又は3個のR9基によって場合により置換されており;
各R2及びR3は、独立して、F、Cl、Br、I、NO2、N3、CN、OH、C1～C12アルキル、C1～C12へテロアルキル、C1～C12ヒドロキシアルキル、C2～C12アルケニル、C2～C12アルキニル、C3～C12シクロアルキル、C6～C12アリール、3～12員ヘテロシクリル、5～12員ヘテロアリール、-(C1～C4アルキレン)-(C3～C12シクロアルキル)、-(C1～C4アルキレン)-(3～12員ヘテロシクリル)、-(C1～C4アルキレン)-(C6～C12アリール)、-(C1～C4アルキレン)-(5～12員ヘテロアリール)、-(CR6R7)n-ORc、-(CR6R7)n-NRaRb、-(CR6R7)nC(=O)R8、-(CR6R7)nOC(=O)R8、-O(CR6R7)n-Rc、-(CR6R7)n-N(Rc)C(=O)R8、-(CR6R7)nC(=O)ORc、-(CR6R7)nC(=O)NRaRb、-N(Rc)C(=O)NRaRb、-N(Rc)S(=O)mNRaRb、-C(=O)N(Rc)C(=O)R8、-(CR6R7)nS(=O)mR8、-N(Rc)S(=O)mR8又は-(CR6R7)nS(=O)mNRaRbであり、ここで、C1～C12アルキル、C1～C12へテロアルキル、C1～C12ヒドロキシアルキル、C2～C12アルケニル、C2～C12アルキニル、C3～C12シクロアルキル、C6～C12アリール、3～12員ヘテロシクリル、5～12員ヘテロアリール、-(C1～C4アルキレン)-(C3～C12シクロアルキル)、-(C1～C4アルキレン)-(3～12員ヘテロシクリル)、-(C1～C4アルキレン)-(C6～C12アリール)及び-(C1～C4アルキレン)-(5～12員ヘテロアリール)のそれぞれは、1、2、3、4又は5個のR9基によって場合により独立して置換されており;
各R4は、独立して、H、F、Cl、Br、I、NO2、N3、CN、C1～C12アルキル、C1～C12へテロアルキル、C1～C12ヒドロキシアルキル、C2～C12アルケニル、C2～C12アルキニル、C3～C12シクロアルキル、C6～C12アリール、3～12員ヘテロシクリル、5～12員ヘテロアリール、-(CR6R7)n-ORc、-(CR6R7)n-NRaRb、-(CR6R7)nC(=O)R8、-(CR6R7)nOC(=O)R8、-O(CR6R7)n-Rc、-(CR6R7)n-N(Rc)C(=O)R8、-(CR6R7)nC(=O)ORc、-(CR6R7)nC(=O)NRaRb、-N(Rc)C(=O)NRaRb、-N(Rc)S(=O)mNRaRb、-(CR6R7)nS(=O)mR8、-N(Rc)S(=O)mR8又は-(CR6R7)nS(=O)mNRaRbであるか、或いは2つの隣接するR4は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、C3～C12炭素環又は3～12員ヘテロ環を形成し、ここで、C1～C12アルキル、C1～C12へテロアルキル、C1～C12ヒドロキシアルキル、C2～C12アルケニル、C2～C12アルキニル、C3～C12シクロアルキル、C6～C12アリール、3～12員ヘテロシクリル、5～12員ヘテロアリール、C3～C12炭素環及び3～12員ヘテロ環のそれぞれは、1、2、3、4又は5個のR9基によって場合により独立して置換されており;
各R5は、独立して、存在しないか、又はH、C1～C12アルキル、C1～C12へテロアルキル、C1～C12ヒドロキシアルキル、C2～C12アルケニル、C2～C12アルキニル、C3～C12シクロアルキル、C6～C12アリール、3～12員ヘテロシクリル、5～12員ヘテロアリール、-(CR6R7)n-ORc、-(CR6R7)n-NRaRb、-(CR6R7)nC(=O)R8、-(CR6R7)nOC(=O)R8、-(CR6R7)nC(=O)ORc、-(CR6R7)nC(=O)NRaRb、-(CR6R7)nS(=O)mR8若しくは-(CR6R7)nS(=O)mNRaRbであり、ここで、C1～C12アルキル、C1～C12へテロアルキル、C1～C12ヒドロキシアルキル、C2～C12アルケニル、C2～C12アルキニル、C3～C12シクロアルキル、C6～C12アリール、3～12員ヘテロシクリル及び5～12員ヘテロアリールのそれぞれは、1、2又は3個のR9基によって場合により独立して置換されており;
各R6及びR7は、独立して、H、F、Cl、Br、I、NO2、N3、CN、C1～C12アルキル、C1～C12へテロアルキル、C2～C12アルケニル、C2～C12アルキニル、C3～C12シクロアルキル、C6～C12アリール、3～12員ヘテロシクリル又は5～12員ヘテロアリールであるか、或いはR6及びR7は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、C3～C12炭素環又は3～12員ヘテロ環を形成し、ここで、C1～C12アルキル、C1～C12へテロアルキル、C2～C12アルケニル、C2～C12アルキニル、C3～C12シクロアルキル、C6～C12アリール、3～12員ヘテロシクリル、5～12員ヘテロアリール、C3～C12炭素環及び3～12員ヘテロ環のそれぞれは、1、2又は3個のR9基によって場合により独立して置換されており;
各R8は、独立して、C1～C12アルキル、C1～C12へテロアルキル、C2～C12アルケニル、C2～C12アルキニル、C3～C12シクロアルキル、C6～C12アリール、3～12員ヘテロシクリル、5～12員ヘテロアリール、-(C1～C4アルキレン)-(C3～C12シクロアルキル)、-(C1～C4アルキレン)-(3～12員ヘテロシクリル)、-(C1～C4アルキレン)-(C6～C12アリール)又は-(C1～C4アルキレン)-(5～12員ヘテロアリール)であり、ここで、各R8は、1、2又は3個のR9基によって場合により置換されており;
各R9は、独立して、F、Cl、Br、I、CN、NO2、N3、-OH、-NH2、C1～C12アルキル、C1～C12へテロアルキル、C2～C12アルケニル、C2～C12アルキニル、C3～C12シクロアルキル、C6～C12アリール、3～12員ヘテロシクリル、5～12員ヘテロアリール、-NH(C1～C12アルキル)、-NH(CH2)n-(C3～C12シクロアルキル)、-NH(CH2)n-(C6～C12アリール)、-NH(CH2)n-(3～12員ヘテロシクリル)、-NH(CH2)n-(5～12員ヘテロアリール)、-N(C1～C12アルキル)2、-N[(CH2)n-(C3～C12シクロアルキル)]2、-N[(CH2)n-(C6～C12アリール)]2、-N[(CH2)n-(3～12員ヘテロシクリル)]2、-N[(CH2)n-(5～12員ヘテロアリール)]2、-O(C1～C12アルキル)、-O(CH2)n-(C3～C12シクロアルキル)、-O(CH2)n-(C6～C12アリール)、-O(CH2)n-(3～12員ヘテロシクリル)又は-O(CH2)n-(5～12員ヘテロアリール)であり;
各Ra、Rb及びRcは、独立して、H、C1～C6アルキル、C1～C6へテロアルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C3～C6シクロアルキル、-(C1～C4アルキレン)-(C3～C6シクロアルキル)、4～7員ヘテロシクリル、-(C1～C4アルキレン)-(4～7員ヘテロシクリル)、C6～C12アリール、-(C1～C4アルキレン)-(C6～C12アリール)、5～12員ヘテロアリール又は-(C1～C4アルキレン)-(5～12員ヘテロアリール)であるか、或いはRa及びRbは、それらが結合した窒素原子と一緒になって、4～7員ヘテロ環を形成し、ここで、C1～C6アルキル、C1～C6へテロアルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C3～C6シクロアルキル、-(C1～C4アルキレン)-(C3～C6シクロアルキル)、4～7員ヘテロシクリル、-(C1～C4アルキレン)-(4～7員ヘテロシクリル)、C6～C12アリール、-(C1～C4アルキレン)-(C6～C12アリール)、5～12員ヘテロアリール、-(C1～C4アルキレン)-(5～12員ヘテロアリール)及び4～7員ヘテロ環のそれぞれは、F、Cl、Br、CN、N3、-OH、-NH2、C1～C6アルキル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシ及びC1～C6アルキルアミノから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基(substitutents)によって場合により独立して置換されており;
各nは、独立して、0、1、2、3又は4であり;
各mは、独立して、1又は2である。
別の実施形態において、Wは、下記のヘテロ環式化合物:
Figure 0007254076000003
のうちの1つに由来する飽和単環式ヘテロシクリレンであり、ここで、Wは、1、2又は3個のR2基によって場合により置換されている。
一実施形態において、Wは、
Figure 0007254076000004
であり、ここで、Wは、1、2又は3個のR2基によって場合により置換されている。
別の実施形態において、Tは、フェニル又は5～6員ヘテロアリールであり、ここで、Tは、1、2、3又は4個のR3基によって場合により置換されている。
一実施形態において、Tは、フェニル、ピリジル、ピリドニル、ピリミジニル、ピリミドニル、ピリダジニル、ピラジニル、1,2,4-トリアジニル、1,3,5-トリアジニル、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チエニル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル又はトリアジニルであり、ここで、Tは、1、2又は3個のR3基によって場合により置換されている。
別の実施形態において、Aは、
Figure 0007254076000005
であり、式中、Aにおける各CH原子は、R4基によって場合により独立して置換されており;Aにおける各NHは、R5基によって場合により独立して置換されている。
一実施形態において、Zは、H、C1～C6アルキル、C3～C6シクロアルキル又は4～7員ヘテロシクリルであり、ここで、C1～C6アルキル、C3～C6シクロアルキル及び4～7員ヘテロシクリルのそれぞれは、1、2又は3個のR9基によって場合により置換されている。
別の実施形態において、Zは、H、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、シクロプロピル又はシクロブチルである。
一実施形態において、R1は、H、F、Cl、Br、NO2、N3、CN、C1～C4アルキル、C1～C4へテロアルキル、C3～C6シクロアルキル又は4～7員ヘテロシクリルであり、ここで、C1～C4アルキル、C1～C4へテロアルキル、C3～C6シクロアルキル及び4～7員ヘテロシクリルのそれぞれは、1、2又は3個のR9基によって場合により置換されている。
別の実施形態において、各R2及びR3は、独立して、F、Cl、Br、NO2、N3、CN、OH、C1～C4アルキル、C1～C6へテロアルキル、C1～C6ヒドロキシアルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C3～C6シクロアルキル、フェニル、4～7員ヘテロシクリル、5～6員ヘテロアリール、-(CR6R7)n-ORc、-(CR6R7)n-NRaRb、-(CR6R7)nOC(=O)R8、-(CR6R7)n-N(Rc)C(=O)R8、-(CR6R7)nC(=O)ORc、-(CR6R7)nC(=O)NRaRb、-(CR6R7)nS(=O)mR8、-N(Rc)S(=O)mR8又は-(CR6R7)nS(=O)mNRaRbであり、ここで、C1～C6アルキル、C1～C6へテロアルキル、C1～C6ヒドロキシアルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C3～C6シクロアルキル、フェニル、4～7員ヘテロシクリル及び5～6員ヘテロアリールのそれぞれは、1、2又は3個のR9基によって場合により独立して置換されている。
一実施形態において、各R4は、独立して、H、F、Cl、Br、NO2、N3、CN、C1～C6アルキル、C1～C6へテロアルキル、C1～C6ヒドロキシアルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C3～C6シクロアルキル、フェニル、4～7員ヘテロシクリル、5～6員ヘテロアリール、-(CR6R7)n-ORc、-(CR6R7)n-NRaRb、-(CR6R7)nOC(=O)R8、-(CR6R7)n-N(Rc)C(=O)R8、-(CR6R7)nC(=O)ORc、-(CR6R7)nC(=O)NRaRb、-(CR6R7)nS(=O)mR8、-N(Rc)S(=O)mR8又は-(CR6R7)nS(=O)mNRaRbであるか、或いは2つの隣接するR4は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、C3～C6炭素環又は4～7員ヘテロ環を形成し、ここで、C1～C6アルキル、C1～C6へテロアルキル、C1～C6ヒドロキシアルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C3～C6シクロアルキル、フェニル、4～7員ヘテロシクリル、5～6員ヘテロアリール、C3～C6炭素環及び4～7員ヘテロ環のそれぞれは、1、2又は3個のR9基によって場合により独立して置換されている。
別の実施形態において、各R4は、独立して、H、F、Cl、Br、N3、CN、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(OH)CH3、-C(CH3)2OH、-CH2CH(OH)CH3、-CH2C(CH3)2OH、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、-(CR6R7)nC(=O)ORc又は-(CR6R7)nC(=O)NRaRbであるか、或いは2つの隣接するR4は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、C4～C6炭素環又は4～7員ヘテロ環を形成し、ここで、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(OH)CH3、-C(CH3)2OH、-CH2CH(OH)CH3、-CH2C(CH3)2OH、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、C4～C6炭素環及び4～7員ヘテロ環のそれぞれは、1、2又は3個のR9基によって場合により独立して置換されている。
一実施形態において、各R5は、独立して、存在しないか、又はH、C1～C6アルキル、C1～C6へテロアルキル、C1～C6ヒドロキシアルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C3～C6シクロアルキル、フェニル、4～7員ヘテロシクリル、5～6員ヘテロアリール、-(CR6R7)n-ORc、-(CR6R7)n-NRaRb、-(CR6R7)nOC(=O)R8、-(CR6R7)nC(=O)ORc、-(CR6R7)nC(=O)NRaRb、-(CR6R7)nS(=O)mR8若しくは-(CR6R7)nS(=O)mNRaRbであり、ここで、C1～C6アルキル、C1～C6へテロアルキル、C1～C6ヒドロキシアルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C3～C6シクロアルキル、フェニル、4～7員ヘテロシクリル及び5～6員ヘテロアリールのそれぞれは、1、2又は3個のR9基によって場合により独立して置換されている。
別の実施形態において、各R5は、独立して、存在しないか、又はH、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(OH)CH3、-C(CH3)2OH、-CH2CH(OH)CH3、-CH2C(CH3)2OH、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、-(CR6R7)nC(=O)ORc若しくは-(CR6R7)nC(=O)NRaRbであり、ここで、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(OH)CH3、-C(CH3)2OH、-CH2CH(OH)CH3、-CH2C(CH3)2OH、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル及びピペラジニルのそれぞれは、1、2又は3個のR9基によって場合により独立して置換されている。
一実施形態において、各R6及びR7は、独立して、H、F、Cl、Br、CN、C1～C4アルキル、C1～C4へテロアルキル、C2～C4アルケニル、C2～C4アルキニル、C3～C6シクロアルキル、フェニル、4～7員ヘテロシクリル又は5～6員ヘテロアリールであるか、或いはR6及びR7は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、C3～C6炭素環又は4～7員ヘテロ環を形成し、ここで、C1～C4アルキル、C1～C4へテロアルキル、C2～C4アルケニル、C2～C4アルキニル、C3～C6シクロアルキル、フェニル、4～7員ヘテロシクリル、5～6員ヘテロアリール、C3～C6炭素環及び4～7員ヘテロ環のそれぞれは、1、2又は3個のR9基によって場合により独立して置換されている。
別の実施形態において、各R8は、独立して、C1～C6アルキル、C1～C6へテロアルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C3～C6シクロアルキル、フェニル、4～7員ヘテロシクリル、5～6員ヘテロアリール、-(C1～C3アルキレン)-(C3～C6シクロアルキル)、-(C1～C3アルキレン)-(4～7員ヘテロシクリル)、-(C1～C3アルキレン)-フェニル又は-(C1～C3アルキレン)-(5～6員ヘテロアリール)であり、ここで、各R8は、1、2又は3個のR9基によって場合により置換されている。
一実施形態において、各R9は、独立して、F、Cl、Br、CN、N3、-NH2、-OH、C1～C6アルキル、C1～C6へテロアルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C3～C6シクロアルキル、フェニル、4～7員ヘテロシクリル、5～6員ヘテロアリール、-NH(C1～C6アルキル)、-NH(CH2)n-(C3～C6シクロアルキル)、-NH(CH2)n-フェニル、-NH(CH2)n-(4～7員ヘテロシクリル)、-NH(CH2)n-(5～6員ヘテロアリール)、-N(C1～C6アルキル)2、-N[(CH2)n-(C3～C6シクロアルキル)]2、-N[(CH2)n-フェニル]2、-N[(CH2)n-(4～7員ヘテロシクリル)]2、-N[(CH2)n-(5～6員ヘテロアリール)]2、-O(C1～C6アルキル)、-O(CH2)n-(C3～C6シクロアルキル)、-O(CH2)n-フェニル、-O(CH2)n-(4～7員ヘテロシクリル)又は-O(CH2)n-(5～6員ヘテロアリール)である。
別の実施形態において、各Ra、Rb及びRcは、独立して、H、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、C1～C4へテロアルキル、C2～C4アルケニル、C2～C4アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、4～6員ヘテロシクリル、フェニル、5～6員ヘテロアリール、-(C1～C2アルキレン)-(C3～C6シクロアルキル)、-(C1～C2アルキレン)-(4～7員ヘテロシクリル)、-(C1～C2アルキレン)-フェニル又は-(C1～C2アルキレン)-(5～6員ヘテロアリール)であるか、或いはRa及びRbは、それらが結合した窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はモルホリニルを形成し、ここで、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、C1～C4へテロアルキル、C2～C4アルケニル、C2～C4アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、-(C1～C2アルキレン)-(C3～C6シクロアルキル)、4～6員ヘテロシクリル、-(C1～C2アルキレン)-(4～7員ヘテロシクリル)、フェニル、-(C1～C2アルキレン)-フェニル、5～6員ヘテロアリール、-(C1～C2アルキレン)-(5～6員ヘテロアリール)、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びモルホリニルのそれぞれは、F、Cl、CN、N3、-OH、-NH2、C1～C4アルキル、C1～C4ハロアルキル、C1～C4アルコキシ及びC1～C4アルキルアミノから独立して選択される1、2又は3個の置換基によって場合により独立して置換されている。
別の態様において、本明細書において開示される化合物と、薬学的に許容される添加剤、担体、アジュバント、ビヒクル又はそれらの組合せとを含む医薬組成物が本明細書において提供される。
一実施形態において、本明細書において開示される医薬組成物は、化学療法剤、抗増殖剤、ホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤、β2-アドレナリン受容体アゴニスト、コルチコステロイド、非ステロイド系GRアゴニスト、抗コリン剤、抗ヒスタミン薬、抗炎症剤、免疫抑制薬、免疫調節薬、アテローム性動脈硬化症を治療するための作用物質、肺線維症を治療するための作用物質及びそれらの組合せからなる群から選択される治療剤を更に含む。
別の態様において、患者に本明細書において開示される化合物又は本明細書において開示される医薬組成物を投与することによって、患者におけるタンパク質キナーゼ媒介性疾患を、予防する、管理する、治療する又はその重症度を低下させる方法が本明細書において提供される。一実施形態において、タンパク質キナーゼ媒介性疾患は、JAK媒介性疾患、FLT4媒介性疾患、FLT3媒介性疾患又はAurora媒介性疾患である。
別の実施形態において、タンパク質キナーゼ媒介性疾患は、増殖性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、炎症性疾患、移植拒絶反応又はがんである。
別の実施形態において、タンパク質キナーゼ媒介性疾患は、がん(例えば、結腸直腸がん、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫(lyrnphoma)、胃がん、食道がん、乳がん、肺がん、肝癌、前立腺がん、膵臓がん、甲状腺がん、膀胱がん、腎臓がん、脳腫瘍、頭頸部がん、CNSのがん、悪性神経膠腫、非小細胞肺がん、子宮頸がん、精巣がん、多発性骨髄腫、リンパ腫、悪性リンパ腫、小細胞肺がん、神経芽細胞腫、神経内分泌腫瘍、髄様甲状腺癌、黒色腫、網膜芽細胞腫、子宮癌(metrocarcinoma)、卵巣がん、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ球性白血病(ALL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性リンパ球性白血病(CLL))、原発性巨大グロブリン血液疾患、単核細胞白血病、セザリー症候群、伝染性単核症、大腸炎、膵炎、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、真性赤血球増加症、本態性血小板増加症、骨髄線維症、慢性閉塞肺疾患(COPD)、喘息、全身性エリテマトーデス(erythematosis)、皮膚エリテマトーデス、ループス腎炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、乾癬、I型真性糖尿病、アレルギー性気道疾患、副鼻腔炎、湿疹、じんましん、食物アレルギー、昆虫毒に対するアレルギー、炎症性腸症候群、クローン病(Chron's disease)、関節リウマチ、若年性関節炎、乾癬性関節炎、臓器移植拒絶反応、組織移植拒絶反応又は細胞移植拒絶反応である。
別の態様において、患者におけるタンパク質キナーゼ媒介性疾患を、予防する、管理する、治療する又はその重症度を低下させる際に使用するための、本明細書において開示される化合物又は医薬組成物が本明細書において提供される。
別の態様において、タンパク質キナーゼ媒介性疾患を、予防する、管理する、治療する又は低下させるための医薬の製造における、本明細書において開示される化合物又は医薬組成物の使用が本明細書において提供される。
別の態様において、本明細書において開示される化合物又は医薬組成物を用いてタンパク質キナーゼの活性をモジュレートする方法が本明細書において提供される。
一実施形態において、タンパク質キナーゼは、JAKキナーゼ、FLT4キナーゼ、FLT3キナーゼ、Auroraキナーゼ又はそれらの組合せである。
別の実施形態において、タンパク質キナーゼは、JAK1キナーゼ、JAK2キナーゼ、JAK3キナーゼ、TYK2キナーゼ、Aurora-Aキナーゼ、Aurora-Bキナーゼ、FLT4キナーゼ、FLT3キナーゼ又はそれらの組合せである。
別の態様において、タンパク質キナーゼの活性をモジュレートする際に使用するための、本明細書において開示される化合物又は医薬組成物が本明細書において提供される。
また別の態様において、タンパク質キナーゼの活性をモジュレートするための医薬の製造における、本明細書において開示される化合物又は医薬組成物の使用が本明細書において提供される。
別の態様において、式(I)によって表される化合物の、調製、分離及び精製のための方法が本明細書において提供される。
本明細書において提供される生物学的試験結果は、本発明の化合物が、タンパク質キナーゼ、とりわけ、JAK1キナーゼ及びJAK2キナーゼ等のJAKキナーゼの、好ましい阻害剤として使用されうることを示す。
本明細書において開示される任意の実施形態は、その実施形態が本発明の異なる態様下で記述されていても、互いに矛盾しない限り、他の実施形態と組み合わせることができる。加えて、一実施形態における任意の技術的特色は、その実施形態が本発明の異なる態様下で記述されていても、互いに矛盾しない限り、他の実施形態における対応する技術的特色に適用されうる。
前述は、本発明のある特定の態様を単に要約したものに過ぎず、本来限定的であることを意図したものではない。これらの態様並びに他の態様及び実施形態について、以下でより完全に記述する。
定義及び一般的な術語
ここで、本発明のある特定の実施形態を詳細に参照し、付随する構造及び式においてその例が例証される。本発明は、請求項によって定義される通りの本発明の範囲内に含まれうる、すべての代替物、修正物及び均等物を網羅することが意図されている。当業者ならば、本発明の実践において使用されうる、本明細書において記述されているものと同様の又は同等の多くの方法及び材料を認識するであろう。本発明は、本明細書において記述されている方法及び材料に決して限定されない。組み込まれた文献、特許及び同様の資料の1つ又は複数が、定義されている用語、用語の用法、記述されている技術等を含むがこれらに限定されない、本出願と異なる又は矛盾する事象において、本出願が優先するものとする。
明確にするために、別個の実施形態の文脈において記述されている、本発明のある特定の特色を、単一の実施形態と組み合わせて提供することもできることが更に分かる。逆に、簡潔にするために、単一の実施形態の文脈において記述されている本発明の種々の特色を、別個に又は任意の好適なサブ組合せで提供することもできる。
別段の定義がない限り、本明細書において使用されるすべての技術的及び科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書において言及されるすべての特許及び刊行物は、参照によりその全体が組み込まれる。
本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、下記の定義が当てはまるものとする。本発明の目的のために、化学元素は、元素周期表、CASバージョン、及びHandbook of Chemistry and Physics、第75版、1994に従って同定される。加えて、有機化学の一般原理は、Sorrellら、「Organic Chemistry」、University Science Books、Sausalito: 1999、及びSmithら、「March's Advanced Organic Chemistry」、John Wiley & Sons、New York: 2007において記述されており、これらはすべて、参照によりその全体が組み込まれる。
文法上の冠詞「a」、「an」及び「the」は、本明細書において使用される場合、本明細書において別段の指示がない限り又は文脈上明らかに矛盾しない限り、「少なくとも1つ」又は「1つ又は複数」を含むことが意図されている。故に、冠詞は、本明細書において、1つ又は1つを超える(すなわち、少なくとも1つの)、冠詞の文法上の目的語を指すために使用される。例として、「成分」は、1つ又は複数の成分を意味し、故に、おそらく、1つを超える成分が企図されており、記述された実施形態の実装において用いられうる又は使用されうる。
本明細書において使用される場合、用語「対象」は、動物を指す。典型的には、動物は、哺乳動物である。対象は、例えば、霊長類(例えば、ヒト、男性又は女性)、雌ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類等も指す。ある特定の実施形態において、対象は、霊長類である。更に他の実施形態において、対象は、ヒトである。
本明細書において使用される場合、「患者」は、ヒト(成人及び小児を含む)又は他の動物を指す。一実施形態において、「患者」は、ヒトを指す。
用語「を含む」は、指示された成分を含むが他の要素を除外しない、オープンエンド型であることになっている。
「立体異性体」は、同一の化学的構成を有するが、空間における原子又は基の配置に関しては異なる、化合物を指す。立体異性体は、鏡像異性体、ジアステレオマー、配座異性体(回転異性体)、幾何(シス/トランス)異性体、アトロプ異性体等を含む。「キラル」は、鏡像パートナーの重ね合わせることができないという特性を有する分子を指し、一方、用語「アキラル」は、それらの鏡像パートナー上に重ね合わせることができる分子を指す。
「鏡像異性体」は、互いの重ね合わせることができない鏡像である、化合物の2つの立体異性体を指す。
「ジアステレオマー」は、2つ以上のキラリティーの中心を持ち、その分子が互いに鏡像ではない、立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物理的特性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性又は生物学的活性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動及びHPLC等のクロマトグラフィー等、高分解能分析手順下で、分離することができる。
本明細書において使用される立体化学的定義及び慣例は、概して、Parkerら、McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company、New York及びElielら、「Stereochemistry of Organic Compounds」、John Wiley & Sons、Inc.、New York、1994に準拠する。
多くの有機化合物は、光学的に活性な形態で存在する、すなわち、それらは、平面偏光面を回転させる能力を有する。光学的に活性な化合物について記述する際、接頭辞D及びL、又はR及びSは、そのキラル中心に対する分子の絶対配置を表示するために使用される。接頭辞d及びl又は(+)及び(-)は、化合物による平面偏光の回転の記号を指定するために用いられ、(-)又はlは、化合物が左旋性であることを意味する。(+)又はdの接頭辞が付いた化合物は、右旋性である。特定の立体異性体は、鏡像異性体と称されてよく、そのような立体異性体の混合物は、鏡像異性混合物と呼ばれる。鏡像異性体の50:50混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と称され、これは、化学反応又はプロセスにおいて立体選択も立体特異性もなかった場合に出現しうる。
本明細書において開示される化合物の任意の不斉原子(例えば、炭素等)は、ラセミ又は鏡像異性的に富化された、例えば、(R)-、(S)-又は(R,S)-配置で存在することができる。ある特定の実施形態において、各不斉原子は、(R)-又は(S)-配置で、少なくとも50%の鏡像体過剰率、少なくとも60%の鏡像体過剰率、少なくとも70%の鏡像体過剰率、少なくとも80%の鏡像体過剰率、少なくとも90%の鏡像体過剰率、少なくとも95%の鏡像体過剰率、又は少なくとも99%の鏡像体過剰率を有する。
出発材料及び手順の選択に応じて、化合物は、可能な立体異性体の1つ、又は不斉炭素原子の数に応じてラセミ体及びジアステレオ異性体混合物等のそれらの混合物の形態で存在することができる。光学的に活性な(R)-及び(S)-異性体は、キラルシントン若しくはキラル試薬を使用して調製、又は従来の技術を使用して分割されうる。化合物が二重結合を含有するならば、置換基は、E又はZ配置でありうる。化合物が二置換シクロアルキルを含有するならば、シクロアルキル置換基は、シス-又はトランス-配置を有しうる。
立体異性体の任意の得られる混合物は、構成要素の物理化学的差異に基づき、例えば、クロマトグラフィー及び/又は分別結晶によって、純粋又は実質的に純粋な幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマーに分離されうる。
最終生成物又は中間体の任意の得られるラセミ体は、当業者に公知の方法によって、例えば、そのジアステレオマー塩の分離によって、光学対掌体に分割されうる。ラセミ生成物は、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を使用する高速液体クロマトグラフィー(HPLC)によって、分割されてもよい。好ましい鏡像異性体は、不斉合成によって調製することもできる。例えば、Jacquesら、Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience、New York、1981); Principles of Asymmetric Synthesis (第2版、Robertら、Elsevier、Oxford、UK、2012); Elielら、Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill、NY、1962);及びWilenら、Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel編、Univ. of Notre Dame Press、Notre Dame、IN、1972)を参照されたい。キラル分離技術:A Practical Approach (Subramanian, G.編、Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA、Weinheim、Germany、2007)。
用語「互変異性体」又は「互変異性形態」は、低エネルギー障壁を介して相互交換可能である、異なるエネルギーの構造異性体を指す。互変異性が可能である場合(例えば、溶液中で)、互変異性体の化学平衡に到達することができる。例えば、プロトン互変異性体(プロトトロピック互変異性体としても公知である)は、ケト-エノール及びイミン-エナミン異性化等のプロトンの移動を介する相互変換を含む。原子価互変異性体は、結合電子の一部の再編成による相互変換を含む。ケト-エノール互変異性の具体例は、ペンタン-2,4-ジオン及び4-ヒドロキシペンタ-3-エン-2-オン互変異性体の相互変換である。互変異性の別の例は、フェノール-ケト互変異性である。フェノール-ケト互変異性の具体例は、ピリジン-4-オール及びピリジン-4(1H)-オン互変異性体の相互変換である。別段の記載がない限り、本明細書において開示される化合物のすべての互変異性形態は、本発明の範囲内である。
本明細書において記述される通り、本明細書において開示される化合物は、以下で例証されるもの等の1個若しくは複数の置換基で、又は本発明の特定のクラス、サブクラス及び種によって例示される通りに、場合により置換されていてよい。語句「場合により置換されている」は、語句「置換されている又は非置換」と交換可能に使用されることが分かるであろう。用語「任意選択の」又は「場合により」は、その後に記述されている事象又は状況が起こってもよいが必要はないこと、並びに、記述が、事象又は状況が起こる事例及びそれが起こらない事例を含むことを意味する。概して、用語「置換されている」は、所与の構造における1個又は複数の水素基の、指定された置換基の基による置きかえを指す。別段の指示がない限り、場合により置換されている基は、基の各置換可能な位置に置換基を有してよい。所与の構造における1つを超える位置が、指定された群から選択される1つを超える置換基で置換されうる場合、置換基は、各位置において同じであっても異なっていてもよい。
置換基の幾つかの非限定的な例は、D、F、Cl、Br、I、CN、N3、-NO2、-OH、-SH、-NH2、-(CR6R7)n-ORc、-(CR6R7)n-NRaRb、-(CR6R7)nC(=O)R8、-(CR6R7)nOC(=O)R8、-O(CR6R7)n-Rc、-(CR6R7)n-N(Rc)C(=O)R8、-(CR6R7)nC(=O)ORc、-(CR6R7)nC(=O)NRaRb、-N(Rc)C(=O)NRaRb、-N(Rc)S(=O)mNRaRb、-C(=O)N(Rc)C(=O)R8、-(CR6R7)nS(=O)mR8、-N(Rc)S(=O)mR8、-(CR6R7)nS(=O)mNRaRb、アルキル、へテロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオリル、アルキルアミノ、アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリール等を含み、ここで、各R6、R7、R8、Ra、Rb、Rc、m及びnは、本明細書において記述されている定義を持っている。
本明細書の種々の箇所において、本明細書において開示される化合物の置換基は、群で又は範囲で開示されている。本発明は、そのような群及び範囲のメンバーのありとあらゆる個々のサブ組合せを含むことが具体的に意図されている。例えば、用語「C1～C6アルキル」は、メチル、エチル、C3アルキル、C4アルキル、C5アルキル及びC6アルキルを個々に開示することが具体的に意図されている。
用語「M～M1員」は、MからM1個の環原子からなることを指し、ここで、M～M1は、M、M1及びMからM1の間の整数を表し、環原子は、炭素原子及び/又はO、N、S、P等のヘテロ原子(heteratoms)を含む。例えば、「6～10員ヘテロアリール」は、6、7、8、9又は10個の原子からなるヘテロアリールを指す。
本明細書の種々の箇所において、連結置換基が記述されている。構造が明らかに連結基を必要とする場合、該基について記載されたマーカッシュ変数は、連結基であると理解される。例えば、構造が連結基を必要とし、該変数についてのマーカッシュ群定義が「アルキル」又は「アリール」を記載するならば、「アルキル」又は「アリール」は、それぞれ連結アルキレン基又はアリーレン基を表すことが理解される。
用語「アルキル」又は「アルキル基」は、1から20個の炭素原子の飽和直鎖状又は分枝鎖一価炭化水素基を指し、ここで、アルキル基は、1個又は複数の後述する置換基で場合により独立して置換されていてよい。別段の指定がない限り、アルキル基は、1～20個の炭素原子を含有する。一実施形態において、アルキル基は、1～12個の炭素原子を含有する。別の実施形態において、アルキル基は、1～6個の炭素原子を含有する。別の実施形態において、アルキル基は、3～6個の炭素原子を含有する。また別の実施形態において、アルキル基は、1～4個の炭素原子を含有する。更に別の実施形態において、アルキル基は、1～3個の炭素原子を含有する。アルキル基は、1個又は複数の本明細書において記述されている置換基で場合により独立して置換されていてよい。
アルキル基の幾つかの非限定的な例は、メチル(Me、-CH3)、エチル(Et、-CH2CH3)、1-プロピル(n-Pr、n-プロピル、-CH2CH2CH3)、2-プロピル(i-Pr、i-プロピル、-CH(CH3)2)、1-ブチル(n-Bu、n-ブチル、-CH2CH2CH2CH3)、2-メチル-1-プロピル(i-Bu、i-ブチル、-CH2CH(CH3)2)、2-ブチル(s-Bu、s-ブチル、-CH(CH3)CH2CH3)、2-メチル-2-プロピル(t-Bu、tert-ブチル、-C(CH3)3)、1-ペンチル(n-ペンチル、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-ペンチル(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-ペンチル(-CH(CH2CH3)2)、2-メチル-2-ブチル(-C(CH3)2CH2CH3)、3-メチル-2-ブチル(-CH(CH3)CH(CH3)2)、2,2-ジメチルブチル(ネオペンチル、-CH2CH(CH3)2CH3)、3-メチル-1-ブチル(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-メチル-1-ブチル(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-ヘキシル(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-ヘキシル(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-ヘキシル(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-メチル-2-ペンチル(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-メチル-2-ペンチル(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-メチル-2-ペンチル(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-メチル-3-ペンチル(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-メチル-3-ペンチル(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-ジメチル-2-ブチル(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-ジメチル-2-ブチル(-CH(CH3)C(CH3)3、1-ヘプチル、1-オクチル等を含む。
用語「アルキレン」は、2個以上の水素原子の除去によって直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素から誘導された飽和二価又は多価炭化水素基を指す。別段の指定がない限り、アルキレン基は、1～12個の炭素原子を含有する。一実施形態において、アルキレン基は、1～6個の炭素原子を含有する。別の実施形態において、アルキレン基は、1～4個の炭素原子を含有する。別の実施形態において、アルキレン基は、0～4個の炭素原子を含有する。別の実施形態において、アルキレン基は、0～3個の炭素原子を含有する。別の実施形態において、アルキレン基は、1～3個の炭素原子を含有する。また別の実施形態において、アルキレン基は、0～2個の炭素原子を含有する。また別の実施形態において、アルキレン基は、1～2個の炭素原子を含有する。0個の炭素原子を含有するアルキレン基は、単結合を指す。アルキレン基は、メチレン(-CH2-)、エチリデン(-CH2CH2-)、イソプロピリデン(-CH(CH3)CH2-)等によって例示される。
用語「へテロアルキル」は、1個又は複数のヘテロ原子が挿入されたアルキル鎖を指し、ここで、アルキル及びヘテロ原子は、本明細書において定義されている通りである。へテロアルキルは、炭素原子を介して他の基に結合している。別段の指定がない限り、へテロアルキル基は、1～12個の炭素原子を含有する。他の実施形態において、へテロアルキル基は、1～8個の炭素原子を含有する。また他の実施形態において、へテロアルキル基は、1～6個の炭素原子を含有し;更に他の実施形態において、へテロアルキル基は、1～4個の炭素原子を含有する。他の実施形態において、へテロアルキル基は、1～3個の炭素原子を含有する。へテロアルキル基の幾つかの非限定的な例は、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH2CH3、-CH2CH2OCH3、-CH2SCH3、-CH2N(CH3)2、-CH2OCH2(CH3)2、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OCH2CH3等を含む。
用語「ヘテロアルキレン」は、2個以上の水素原子の除去によってへテロアルキルから誘導された基を指す。ヘテロアルキレンは、炭素原子を介して他の基に結合している。別段の指定がない限り、ヘテロアルキレン基は、1～12個の炭素原子を含有する。一実施形態において、ヘテロアルキレン基は、1～6個の炭素原子を含有する。別の実施形態において、ヘテロアルキレン基は、1～4個の炭素原子を含有する。別の実施形態において、ヘテロアルキレン基は、1～3個の炭素原子を含有する。ヘテロアルキレンの幾つかの非限定的な例は、-CH2OCH2-、-CH2CH2OCH2CH2-、-CH2CH2OCH2-、-CH2SCH2-、-CH2N(CH3)CH2-、-CH2OCH2(CH3)CH2-、-CH2CH2NHCH2-、-CH2CH2NHCH2CH2-等を含む。
用語「アルケニル」は、少なくとも1つの不飽和部位、すなわち、炭素-炭素、sp2二重結合を持つ2から12個の炭素原子の直鎖状又は分枝鎖一価炭化水素基を指し、ここで、アルケニル基は、1個又は複数の本明細書において記述されている置換基で場合により独立して置換されていてよく、「シス」及び「トランス」配向、又は代替として、「E」及び「Z」配向を有する基を含む。一実施形態において、アルケニル基は、2～8個の炭素原子を含有する。別の実施形態において、アルケニル基は、2～6個の炭素原子を含有する。また別の実施形態において、アルケニル基は、2～4個の炭素原子を含有する。アルケニル基の幾つかの非限定的な例は、エチレニル又はビニル(-CH=CH2)、アリル(-CH2CH=CH2)等を含む。アルケニル基は、1個又は複数の本明細書において記述されている置換基で場合により独立して置換されていてよい。
用語「アルキニル」は、少なくとも1つの不飽和部位、すなわち、炭素-炭素、sp三重結合を持つ2から12個の炭素原子の直鎖状又は分枝鎖一価炭化水素基を指し、ここで、アルキニル基は、1個又は複数の本明細書において記述されている置換基で場合により独立して置換されていてよい。一実施形態において、アルキニル基は、2～8個の炭素原子を含有する。別の実施形態において、アルキニル基は、2～6個の炭素原子を含有する。また別の実施形態において、アルキニル基は、2～4個の炭素原子を含有する。アルキニル基の幾つかの非限定的な例は、エチニル(-C≡CH)、プロパルギル(-CH2C≡CH)、プロピニル(-C≡C-CH3)等を含む。
用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して主炭素原子に結合している、以前に定義された通りのアルキル基を指す。別段の指定がない限り、アルコキシ基は、1～12個の炭素原子を含有する。一実施形態において、アルコキシ基は、1～6個の炭素原子を含有する。別の実施形態において、アルコキシ基は、1～4個の炭素原子を含有する。また別の実施形態において、アルコキシ基は、1～3個の炭素原子を含有する。アルコキシ基は、1個又は複数の本明細書において記述されている置換基で場合により独立して置換されていてよい。
アルコキシ基の幾つかの非限定的な例は、メトキシ(MeO、-OCH3)、エトキシ(EtO、-OCH2CH3)、1-プロポキシ(n-PrO、n-プロポキシ、-OCH2CH2CH3)、2-プロポキシ(i-PrO、i-プロポキシ、-OCH(CH3)2)、1-ブトキシ(n-BuO、n-ブトキシ、-OCH2CH2CH2CH3)、2-メチル-1-プロポキシ(i-BuO、i-ブトキシ、-OCH2CH(CH3)2)、2-ブトキシ(s-BuO、s-ブトキシ、-OCH(CH3)CH2CH3)、2-メチル-2-プロポキシ(t-BuO、tert-ブトキシ、-OC(CH3)3)、1-ペントキシ(n-ペントキシ、-OCH2CH2CH2CH2CH3)、2-ペントキシ(-OCH(CH3)CH2CH2CH3)、3-ペントキシ(-OCH(CH2CH3)2)、2-メチル-2-ブトキシ(-OC(CH3)2CH2CH3)、3-メチル-2-ブトキシ(-OCH(CH3)CH(CH3)2)、3-メチル-1-ブトキシ(-OCH2CH2CH(CH3)2)、2-メチル-1-ブトキシ(-OCH2CH(CH3)CH2CH3)等を含む。
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」又は「ハロアルコキシ」は、事例によっては、1個又は複数のハロゲン原子で置換されている、アルキル、アルケニル又はアルコキシを指す。ハロアルキル及びハロアルコキシの幾つかの非限定的な例は、トリフルオロメチル(-CF3)、トリフルオロメトキシ(-OCF3)、ジフルオロエチル(-CH2CHF2、-CF2CH3、-CHFCH2F)、トリフルオロエチル(-CH2CF3、-CF2CH2F、-CFHCHF2)等を含む。
用語「ヒドロキシアルキル」及び「ヒドロキシアルコキシ」は、事例によっては、1個又は複数のヒドロキシで置換されている、アルキル又はアルコキシを指す。ヒドロキシアルキル及びヒドロキシアルコキシの幾つかの非限定的な例は、ヒドロキシメチル(-CH2OH)、ヒドロキシエチル(-CH2CH2OH、-CHOHCH3)、ヒドロキシプロピル(-CH2CH2CH2OH、-CH2CHOHCH3、-CHOHCH2CH3)、ヒドロキシメトキシ(-OCH2OH)等を含む。
用語「炭素環」、「カルボシクリル」又は「炭素環式環」は、単環式、二環式又は三環式環系として、3から12個の炭素原子を有する、一価又は多価非芳香族、飽和又は部分不飽和環を指す。カルボビシクリルは、スピロカルボビシクリル、縮合カルボビシクリル又は架橋カルボビシクリルを指す。炭素環基の幾つかの非限定的な例は、シクロアルキル、シクロアルケニル及びシクロアルキニルを含む。一実施形態において、炭素環は、3～12個の炭素原子を含有する。別の実施形態において、炭素環は、3～8個の炭素原子を含有する。別の実施形態において、炭素環は、5～7個の炭素原子を含有する。別の実施形態において、炭素環は、3～6個の炭素原子を含有する。別の実施形態において、炭素環は、4～6個の炭素原子を含有する。炭素環基の更なる非限定的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、1-シクロペンタ-1-エニル、1-シクロペンタ-2-エニル、1-シクロペンタ-3-エニル、シクロヘキシル、1-シクロヘキサ-1-エニル、1-シクロヘキサ-2-エニル、1-シクロヘキサ-3-エニル、シクロヘキサジエニル等を含む。
用語「シクロアルキル」は、単環式、二環式又は三環式環系として、3から12個の炭素原子を有する、一価又は多価飽和環を指す。ビシクロアルキルは、スピロビシクロアルキル、縮合ビシクロアルキル又は架橋ビシクロアルキルを指す。一実施形態において、シクロアルキルは、3～12個の炭素原子を含有する。別の実施形態において、シクロアルキルは、3～8個の炭素原子を含有する。別の実施形態において、シクロアルキルは、3～6個の炭素原子を含有する。別の実施形態において、シクロアルキルは、7～12個の炭素原子を含有するC7～C12ビシクロアルキルを指す。C7～C12ビシクロアルキルは、C7～C12スピロ、C7～C12縮合ビシクロアルキル及びC7～C12架橋ビシクロアルキルを含む。更に別の実施形態において、シクロアルキルは、C8～C11スピロ、C8～C11縮合ビシクロアルキル及びC8～C11架橋ビシクロアルキルを指すC8～C11ビシクロアルキルであってよい。シクロアルキルの幾つかの非限定的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを指すC3～C6シクロアルキルを含む。シクロアルキル基は、1個又は複数の本明細書において記述されている置換基によって場合により独立して置換されていてよい。
用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」又は「ヘテロ環式環」は、本明細書において交換可能に使用される場合、3～12個の環原子を含有する、一価又は多価、飽和又は部分不飽和、非芳香族単環式、二環式又は三環式環を指し、その少なくとも1個の環原子は、窒素、硫黄及び酸素から選択され、別段の指定がない限り、炭素又は窒素連結されていてよく、その-CH2-基は、-C(=O)-基によって場合により置きかえられていてよい。環硫黄原子は、場合により酸化されて、S-オキシドを形成してよい。環窒素原子は、場合により酸化されて、N-オキシドを形成してよい。ヘテロシクリルは、飽和ヘテロシクリル(すなわち、ヘテロシクロアルキル)及び部分不飽和ヘテロシクリルを含有する。ヘテロシクリルの幾つかの非限定的な例は、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチエニル、1,3-ジオキソラニル、ジチオラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ジオキサニル、チオキサニル、ジチアニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル(例えば、1,4-オキサゼピニル、1,2-オキサゼピニル)、ジアゼピニル(例えば、1,4-ジアゼピニル、1,2-ジアゼピニル)、ジオキシピニル(例えば、1,4-ジオキシピニル、1,2-ジオキシピニル)、チアゼピニル(例えば、1,4-チアゼピニル、1,2-チアゼピニル)、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル、2-アザスピロ[4.4]ノナニル、1,6-ジオキサスピロ[4.4]ノナニル、2-アザスピロ[4.5]デカニル、8-アザスピロ[4.5]デカニル、7-アザスピロ[4.5]デカニル、3-アザスピロ[5.5]ウンデカニル、2-アザスピロ[5.5]ウンデカニル、オクタヒドロ-1H-イソインドリル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、インドリニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル、1,3-ベンゾジオキソリル、ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラニル、デカヒドロイソキノリニル等を含む。-CH2-基が-C(=O)-部分によって置きかえられているヘテロシクリルの幾つかの非限定的な例は、1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル、ピロリジン-2-オン-1-イル、イミダゾリジン-2-オン-1-イル、オキサゾリジン-2-オン-3-イル、2-オキソピロリジニル、オキソ-1,3-チアゾリジニル、2-ピペリジノニル及び3,5-ジオキソピペリジニルである。環硫黄原子が酸化されているヘテロシクリルの幾つかの非限定的な例は、スルホラニル、1,1-ジオキソテトラヒドロチオフェニル、1,1-ジオキソチオモルホリニル、1,1-ジオキソテトラヒドロ-2H-チオピラニルである。ヘテロシクリル基は、1個又は複数の本明細書において記述されている置換基で場合により置換されていてもよい。
一実施形態において、ヘテロシクリルは、3～8員ヘテロシクリルであってよく、これは、3～8個の環原子を含有する、一価又は多価、飽和又は部分不飽和、単環式環を指し、その少なくとも1個の環原子は、窒素、硫黄及び酸素から選択され、別段の指定がない限り、炭素又は窒素連結されていてよく、その-CH2-基は、-C(=O)-基によって場合により置きかえられていてよい。環硫黄原子は、場合により酸化されて、S-オキシドを形成してよい。環窒素原子は、場合により酸化されて、N-オキシドを形成してよい。3～8員ヘテロシクリルの幾つかの非限定的な例は、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチエニル、1,3-ジオキソラニル、ジチオラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ジオキサニル、チオキサニル、ジチアニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル等を含む。-CH2-基が-C(=O)-部分によって置きかえられているヘテロシクリルの幾つかの非限定的な例は、2-オキソピロリジニル、オキソ-1,3-チアゾリジニル、2-ピペリジノニル及び3,5-ジオキソピペリジニルである。環硫黄原子が酸化されているヘテロシクリルの幾つかの非限定的な例は、スルホラニル、1,1-ジオキソ-チオモルホリニル等である。3～8員ヘテロシクリル基は、1個又は複数の本明細書において記述されている置換基で場合により置換されていてもよい。
別の実施形態において、ヘテロシクリルは、4～7員ヘテロシクリルであってよく、これは、4～7個の環原子を含有する、一価又は多価、飽和又は部分不飽和、非芳香族単環式環を指し、その少なくとも1個の環原子は、窒素、硫黄及び酸素から選択され、別段の指定がない限り、炭素又は窒素連結されていてよく、その-CH2-基は、-C(=O)-基によって場合により置きかえられていてよい。環硫黄原子は、場合により酸化されて、S-オキシドを形成してよい。環窒素原子は、場合により酸化されて、N-オキシドを形成してよい。4～7員ヘテロシクリルの幾つかの非限定的な例は、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチエニル、1,3-ジオキソラニル、ジチオラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル、ピロリジン-2-オン-1-イル、イミダゾリジン-2-オン-1-イル、オキサゾリジン-2-オン-3-イル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ジオキサニル、チオキサニル、ジチアニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル及びチアゼピニルを含む。4～7員ヘテロシクリル基は、1個又は複数の本明細書において記述されている置換基で場合により置換されていてもよい。
用語「ヘテロシクリレン環」又は「ヘテロシクリレン」は、本明細書において交換可能に使用される場合、3～12個の環原子を含有する、二価飽和又は部分不飽和、非芳香族単環式、二環式又は三環式環を指し、その少なくとも1個の環原子は、窒素、硫黄及び酸素から選択され、別段の指定がない限り、炭素又は窒素連結されていてよく、その-CH2-基は、-C(=O)-基によって場合により置きかえられていてよい。環硫黄原子は、場合により酸化されて、S-オキシドを形成してよい。環窒素原子は、場合により酸化されて、N-オキシドを形成してよい。一実施形態において、ヘテロシクリレン環は、4～7員ヘテロシクリレン環であってよく、これは、4～7個の環原子を含有する、二価、飽和又は部分不飽和、非芳香族単環式環を指し、その少なくとも1個の環原子は、窒素、硫黄及び酸素から選択され、別段の指定がない限り、炭素又は窒素連結されていてよく、その-CH2-基は、-C(=O)-基によって場合により置きかえられていてよい。環硫黄原子は、場合により酸化されて、S-オキシドを形成してよい。環窒素原子は、場合により酸化されて、N-オキシドを形成してよい。4～7員ヘテロシクリレン環は、1個又は複数の本明細書において記述されている置換基で場合により置換されていてもよい。
別の実施形態において、ヘテロシクリレン環は、4員ヘテロシクリレン環であってよく、これは、4個の環原子を含有する、二価、飽和又は部分不飽和、非芳香族単環式環を指し、その少なくとも1個の環原子は、窒素、硫黄及び酸素から選択され、別段の指定がない限り、炭素又は窒素連結されていてよく、その-CH2-基は、-C(=O)-基によって場合により置きかえられていてよい。環硫黄原子は、場合により酸化されて、S-オキシドを形成してよい。環窒素原子は、場合により酸化されて、N-オキシドを形成してよい。4員ヘテロシクリレン環は、1個又は複数の本明細書において記述されている置換基で場合により置換されていてもよい。
別の実施形態において、ヘテロシクリレン環は、5員ヘテロシクリレン環であってよく、これは、5個の環原子を含有する、二価、飽和又は部分不飽和、非芳香族単環式環を指し、その少なくとも1個の環原子は、窒素、硫黄及び酸素から選択され、別段の指定がない限り、炭素又は窒素連結されていてよく、その-CH2-基は、-C(=O)-基によって場合により置きかえられていてよい。環硫黄原子は、場合により酸化されて、S-オキシドを形成してよい。環窒素原子は、場合により酸化されて、N-オキシドを形成してよい。5員ヘテロシクリレン環は、1個又は複数の本明細書において記述されている置換基で場合により置換されていてもよい。
別の実施形態において、ヘテロシクリレン環は、6員ヘテロシクリレン環であってよく、これは、6個の環原子を含有する、二価、飽和又は部分不飽和、非芳香族単環式環を指し、その少なくとも1個の環原子は、窒素、硫黄及び酸素から選択され、別段の指定がない限り、炭素又は窒素連結されていてよく、その-CH2-基は、-C(=O)-基によって場合により置きかえられていてよい。環硫黄原子は、場合により酸化されて、S-オキシドを形成してよい。環窒素原子は、場合により酸化されて、N-オキシドを形成してよい。6員ヘテロシクリレン環は、1個又は複数の本明細書において記述されている置換基で場合により置換されていてもよい。
別の実施形態において、ヘテロシクリレン環は、7員ヘテロシクリレン環であってよく、これは、7個の環原子を含有する、二価、飽和又は部分不飽和、非芳香族単環式環を指し、その少なくとも1個の環原子は、窒素、硫黄及び酸素から選択され、別段の指定がない限り、炭素又は窒素連結されていてよく、その-CH2-基は、-C(=O)-基によって場合により置きかえられていてよい。環硫黄原子は、場合により酸化されて、S-オキシドを形成してよい。環窒素原子は、場合により酸化されて、N-オキシドを形成してよい。7員ヘテロシクリレン環は、1個又は複数の本明細書において記述されている置換基で場合により置換されていてもよい。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、単環式、二環式又は三環式環系として、3から12個の環原子を有する、一価又は多価飽和環を指し、ここで、少なくとも1個の環原子は、窒素、硫黄及び酸素から選択され、別段の指定がない限り、炭素又は窒素連結されていてよく、その-CH2-基は、-C(=O)-基によって場合により置きかえられていてよい。環硫黄原子は、場合により酸化されて、S-オキシドを形成してよい。環窒素原子は、場合により酸化されて、N-オキシドを形成してよい。ヘテロシクロアルキルの幾つかの非限定的な例は、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、ジチオラニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、1,2-オキサジナニル、1,2-チアジナニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル(例えば、1,4-オキサゼピニル、1,2-オキサゼピニル)、ジアゼピニル(例えば、1,4-ジアゼピニル、1,2-ジアゼピニル)、ジオキシピニル(例えば、1,4-ジオキシピニル、1,2-ジオキシピニル)、チアゼピニル(例えば、1,4-チアゼピニル、1,2-チアゼピニル)、2-アザスピロ[4.4]ノナニル、1,6-ジオキサスピロ[4.4]ノナニル、2-アザスピロ[4.5]デカニル、8-アザスピロ[4.5]デカニル、7-アザスピロ[4.5]デカニル、3-アザスピロ[5.5]ウンデカニル、2-アザスピロ[5.5]ウンデカニル、2-オクタヒドロ-1H-イソインドリル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラニル、デカヒドロイソキノリニル、ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラニル等を含む。ヘテロシクロアルキル基は、1個又は複数の本明細書において記述されている置換基で場合により置換されていてもよい。
一実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、4～7員ヘテロシクロアルキルを指し、これは、4～7個の環原子を含有する、一価又は多価飽和ヘテロシクリル環を指し、その少なくとも1個の環原子は、窒素、硫黄及び酸素から選択され、別段の指定がない限り、炭素又は窒素連結されていてよく、その-CH2-基は、-C(=O)-基によって場合により置きかえられていてよい。環硫黄原子は、場合により酸化されて、S-オキシドを形成してよい。環窒素原子は、場合により酸化されて、N-オキシドを形成してよい。4～7員ヘテロシクロアルキルの幾つかの非限定的な例は、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、ジチオラニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル及びチアゼピニルを含む。4～7員ヘテロシクロアルキル基は、1個又は複数の本明細書において記述されている置換基で場合により置換されていてもよい。
用語「n員」は、nが整数である場合、典型的には、環形成原子の数がnである部分における環形成原子の数を記述する。例えば、ピペリジニルは、6員ヘテロシクロアルキルの例であり、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレニルは、10員カルボシクリル基の例である。
用語「不飽和」は、1つ又は複数の不飽和単位を有する部分を指す。
用語「ヘテロ原子」は、窒素、硫黄又はリンの任意の酸化形態を含む、酸素、硫黄、窒素、リン又はケイ素;任意の塩基性窒素の四級化形態;或いは、ヘテロ環式環の置換可能な窒素、例えばN(3,4-ジヒドロ-2H-ピロリルのような)、NH(ピロリジニルのような)又はNR(N-置換ピロリジニルのような)のうちの1つ又は複数を指す。
用語「ハロゲン」は、フルオロ(F)、クロロ(Cl)、ブロモ(Br)又はヨード(I)を指す。
用語「アジド」又は「N3」は、アジド部分を指す。この基は、例えば、メチル基に結合してアジドメタン(メチルアジド、MeN3)を形成していてもよく、又はフェニル基に結合してフェニルアジド(PhN3)を形成していてもよい。
用語「アリール」は、合計6から14環員、好ましくは6から12環員、より好ましくは6から10環員を有する、単環式、二環式及び三環式炭素環式環系を指し、ここで、系中の少なくとも1個の環は、芳香族であり、ここで、系中の各環は、3から7環員を含有し、これは、分子の残りとの1つ又は複数の結合点を有する。用語「アリール」は、用語「アリール環」又は「芳香族環」と交換可能に使用されてよい。アリール基の幾つかの非限定的な例は、フェニル、ナフチル及びアントラセニルを含むであろう。アリール基は、1個又は複数の本明細書において記述されている置換基で場合により独立して置換されている。
用語「ヘテロアリール」又は「ヘテロ芳香族環」は、合計5から12環員、好ましくは5から10環員、より好ましくは5から6環員を有する、不飽和及び芳香族単環式、二環式及び三環式環系を指し、ここで、系中の少なくとも1個の環は、1個又は複数のヘテロ原子を含有し、ここで、系中の各環は、5から7環員を含有し、これは、分子の残りとの1つ又は複数の結合点を有する。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」又は用語「ヘテロ芳香族環」と交換可能に使用されてよい。一実施形態において、ヘテロアリールは、O、S及びNから独立して選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含む、5～12員ヘテロアリールを指す。別の実施形態において、ヘテロアリールは、O、S及びNから独立して選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含む、5～10員ヘテロアリールを指す。別の実施形態において、ヘテロアリールは、O、S及びNから独立して選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含む、5～6員ヘテロアリールを指す。ヘテロアリール基は、1個又は複数の本明細書において記述されている置換基で場合により独立して置換されている。
5～12員ヘテロアリール基の幾つかの非限定的な例は、下記のビシクリルヘテロアリール:ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル(例えば、2-インドリル、3-インドリル、4-インドリル、5-インドリル、6-インドリル、7-インドリル)、プリニル、キノリニル(例えば、2-キノリニル、3-キノリニル、4-キノリニル)、イソキノリニル(例えば、1-イソキノリニル、3-イソキノリニル、4-イソキノリニル)、インダゾリル(例えば、3-インダゾリル、4-インダゾリル、5-インダゾリル、6-インダゾリル、7-インダゾリル)、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、ピラゾロ[4,3-c]ピリジニル、ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジル、イミダゾ[1,2-b]ピリダジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジニル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、イミダゾ[1,2-c]ピリミジニル、1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾリル、3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジニル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、1H-ベンゾ[d]イミダゾリル、1H-ピロロ[3,2-b]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジニル及び[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジニル、プリニル等を含む。5～12員ヘテロアリール基は、5～6員ヘテロアリール基も含む。5～6員ヘテロアリール基の幾つかの非限定的な例は、フラニル(例えば、2-フラニル、3-フラニル)、イミダゾリル(例えば、1-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、5-イミダゾリル)、イソオキサゾリル(例えば、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル)、オキサゾリル(例えば、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル)、ピロリル(例えば、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル)、ピリジル(例えば、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル)、ピリドニル、ピリミジニル(例えば、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル)、ピリミドニル、ピリミジンジオニル、ピリダジニル(例えば、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル)、ピラジニル(2-ピラジニル、3-ピラジニル)、チアゾリル(例えば、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル)、テトラゾリル(例えば、5-テトラゾリル)、トリアゾリル(例えば、2-トリアゾリル及び5-トリアゾリル)、チエニル(例えば、2-チエニル、3-チエニル)、ピラゾリル(例えば、1-ピラゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル、5-ピラゾリル)、ピラゾロニル、イソチアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、ピラジニル、1,3,5-トリアジニル等を含む。
用語「カルボキシ」又は「カルボキシル」は、単独で又は「カルボキシアルキル」等の他の用語とともに使用されるかのいずれであるかにかかわらず、-CO2Hを指す。用語「カルボニル」は、単独で又は「アミノカルボニル」等の他の用語とともに使用されるかのいずれであるかにかかわらず、-(C=O)-を表示する。
用語「アルキルアミノ」は、「N-アルキルアミノ」及び「N,N-ジアルキルアミノ」を内包し、ここで、アミノ基は、1個のアルキル基で又は2個のアルキル基でそれぞれ独立して置換されている。一実施形態において、アルキルアミノは、窒素原子に結合している、1から12個の炭素原子の1又は2個のアルキル基を有する。別の実施形態において、アルキルアミノは、窒素原子に結合している、1から6個の炭素原子の1又は2個のアルキル基を有する「低級アルキルアミノ」基である。別の実施形態において、アルキルアミノは、窒素原子に結合している、1から4個の炭素原子の1又は2個のアルキル基を有するアルキルアミノ基である。また別の実施形態において、アルキルアミノは、窒素原子に結合している、1から3個の炭素原子の1又は2個のアルキル基を有するアルキルアミノ基である。アルキルアミノの幾つかの非限定的な例は、N-メチルアミノ、N-エチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、N-エチルプロパン-2-アミノ等を含む。
用語「アリールアミノ」は、N-フェニルアミノ等の1又は2個のアリール基で置換された、アミノ基を指す。アリールアミノ基は、基のアリール環部分上で更に置換されていてもよい。
用語「アミノアルキル」は、1から約12個の炭素原子を有し、そのいずれか1個が、1個又は複数のアミノ基で置換されていてよい、直鎖状又は分枝鎖状アルキル基を指す。一実施形態において、アミノアルキルは、1～12個の炭素原子及び1個又は複数のアミノ基を有する。別の実施形態において、アミノアルキル基は、1～6個の炭素原子及び1個又は複数のアミノ基を有する、「低級アミノアルキル」基である。別の実施形態において、アミノアルキルは、1～4個の炭素原子及び1個又は複数のアミノ基を有する。また別の実施形態において、アミノアルキルは、1～3個の炭素原子及び1個又は複数のアミノ基を有する。そのような基の例は、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル及びアミノヘキシルを含む。
本明細書において記述される通り、置換基から環系内の1つの環の中心へ描かれた結合(構造bにおいて以下で示される通り)は、環系上の任意の置換可能な位置における置換基の置換を表す。例えば、以下で描写される通り、構造bは、構造c～構造eに示されている環D上の位置のいずれかにおける可能な置換を表す。
Figure 0007254076000006
本明細書において記述される通り、環系内の1つの環の中心から描かれた2つの接続している結合(構造iに示されている通り)は、環系上の任意の2つの置換可能な位置で分子の残りに結合している、接続している結合の接続を表し、2つの接続点(点Q及び点Q')は、交換することができる。例えば、構造iは、環G上の位置のいずれか2つにおいて分子の残りに結合している可能な接続を表す。
Figure 0007254076000007
用語「保護基」又は「PG」は、化合物上の他の官能基と反応している間、特定の官能基をブロックする又は保護するために一般に用いられる、置換基を指す。例えば、「アミノ保護基」は、化合物におけるアミノ官能基をブロックする又は保護するアミノ基に結合している置換基である。好適なアミノ保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、t-ブトキシ-カルボニル(BOC、Boc)、ベンジルオキシカルボニル(CBZ、Cbz)及び9-フルオレニルメチルオキシ(fluorenylmethylenoxy)-カルボニル(Fmoc)を含む。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能基をブロックする又は保護するヒドロキシ基の置換基を指す。好適な保護基は、アセチル及びシリルを含む。「カルボキシ保護基」は、カルボキシ官能基をブロックする又は保護するカルボキシ基の置換基を指す。一般的なカルボキシ保護基は、-CH2CH2SO2Ph、シアノエチル、2-(トリメチルシリル)エチル、2-(トリメチルシリル)エトキシ-メチル、2-(p-トルエンスルホニル)-エチル、2-(p-ニトロフェニルスルフェニル)-エチル、2-(ジフェニルホスフィノ)-エチル、ニトロエチル等を含む。保護基及びそれらの使用の概要については、T. W. Greene、Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley & Sons、New York、1991; 及びP. J. Kocienski、Protecting Groups、Thieme、Stuttgart、2005を参照されたい。
用語「プロドラッグ」は、本明細書において使用される場合、式(I)の化合物にインビボで転換される化合物を表す。そのような転換は、例えば、血液中における加水分解、又は血液若しくは組織中におけるプロドラッグ形態から親形態への酵素的転換によって、影響されうる。本明細書において開示される化合物のプロドラッグは、例えば、エステルであってよい。本発明においてプロドラッグとして利用されうるエステルは、フェニルエステル、脂肪族(C1～C24)エステル、アシルオキシメチルエステル、カーボネート、カルバメート及びアミノ酸エステルである。例えば、OH基を含有する本明細書において開示される化合物は、そのプロドラッグ形態においてこの位置でアシル化されてよい。他のプロドラッグ形態は、例えば、親化合物上のOH基のリン酸化(phosphonation)から生じるリン酸等のリン酸を含む。プロドラッグの徹底的な議論は、Higuchiら、Pro-drugs as Novel Delivery Systems、第14巻、A.C.S. Symposium Series; Rocheら、Bioreversible Carriers in Drug Design、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press、1987; Rautioら、Prodrugs: Design and Clinical Applications、Nat. Rev. Drug Discovery、2008、7、255～270、及びHeckerら、Prodrugs of Phosphates and Phosphonates、J. Med. Chem.、2008、51、2328～2345において提供されており、これらのすべては、参照により本明細書に組み込まれる。
「代謝産物」は、体内における指定された化合物又はその塩の代謝を介して生成された生成物を指す。化合物の代謝産物は、当技術分野において公知の日常的な技術を使用して同定されてよく、それらの活性は、本明細書において記述されているもの等の試験を使用して決定されてよい。そのような生成物は、例えば、投与された化合物の、酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的開裂等によって生じてよい。したがって、本発明は、本明細書において開示される化合物を哺乳動物と、その代謝産物を産出するために十分な期間にわたって接触させることを含むプロセスによって生成された化合物を含む、本明細書において開示される化合物の代謝産物を含む。
「薬学的に許容される塩」は、本明細書において開示される化合物の有機又は無機塩を指す。薬学的に許容される塩は、当技術分野において周知である。例えば、Bergeらは、J. Pharm. Sci.、1977、66、1～19において、薬学的に許容される塩について詳細に記述しており、これは、参照により本明細書に組み込まれる。薬学的に許容される塩の幾つかの非限定的な例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸等の無機酸と、又は酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸若しくはマロン酸等の有機酸と形成された、アミノ基の塩を含む。
薬学的に許容される塩の他の例は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩(pectinate)、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等を含む。
適切な塩基に由来する薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩及びN+(C1～C4アルキル)4塩を含む。本発明は、本明細書において開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も想定している。水若しくは油溶性又は分散性生成物は、そのような四級化によって取得されうる。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等を含む。薬学的に許容される塩の更なる例は、適切な場合、非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、並びに、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、C1～C8スルホン酸塩及びアリールスルホン酸塩等の対イオンを使用して形成されたアミンカチオンを含む。
「溶媒和物」は、1個又は複数の溶媒分子と本明細書において開示される化合物との会合又は複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例は、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、DMSO、酢酸エチル、酢酸及びエタノールアミンを含むがこれらに限定されない。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体を指す。
本明細書において使用される場合、任意の疾患又は障害の、用語「治療する」、「治療すること」又は「治療」は、一実施形態において、疾患又は障害を軽快させること(すなわち、疾患又はその臨床症状の少なくとも1つを減速させる又は停止させること、又はその発生を低減させること)を指す。別の実施形態において、「治療する」、「治療すること」又は「治療」は、患者によって識別できない場合があるものを含む少なくとも1つの物理的パラメーターを緩和する又は軽快させることを指す。更に別の実施形態において、「治療する」、「治療すること」又は「治療」は、疾患又は障害を、物理的に(例えば、識別可能な症状の安定化)、生理学的に(例えば、物理的パラメーターの安定化)のいずれか、又は両方で、モジュレートすることを指す。更に別の実施形態において、「治療する」、「治療すること」又は「治療」は、疾患又は障害の発症又は発生又は進行を予防する又は遅延させることを指す。
「炎症性障害/疾患」は、本明細書において使用される場合、過度の又は調節されていない炎症応答が、過度の炎症症状、宿主組織損傷、又は組織機能の喪失につながる、任意の疾患、障害又は症候群を指すことができる。「炎症性障害/疾患」は、白血球の流入及び/又は好中球の走化性によって媒介される病理学的状態も指す。
「炎症」は、本明細書において使用される場合、組織の傷害又は破壊によって導出される局在化した保護応答を指し、これは、障害性物質及び傷害組織の両方を、破壊する、希釈する又は遮断する(すなわち、隔離する)ために役立つ。炎症は、白血球の流入及び/又は好中球の走化性に顕著に関連する。炎症は、病原生物及びウイルスによる感染症から、並びに、心筋梗塞又は脳卒中後の外傷又は再灌流、外来抗原に対する免疫応答、及び自己免疫応答等の非感染性手段から生じうる。したがって、本明細書において開示される化合物を用いる治療に適している炎症性障害は、特異的な防衛システムの反応に及び非特異的な防衛システムの反応に関連する障害を包括する。
「特異的な防衛システム」は、特異的抗原の存在に反応する免疫系の成分を指す。特異的な防衛システムの応答から生じる炎症の例は、外来抗原に対する古典的応答、自己免疫疾患、及びT細胞によって媒介される遅延型過敏性応答を含む。慢性炎症性疾患、固形移植組織及び臓器の拒絶反応、例えば、腎臓及び骨髄移植、並びに移植片対宿主病(GVHD)は、特異的な防衛システムの炎症反応の更なる例である。
「自己免疫疾患」は、本明細書において使用される場合、組織傷害が体自体の構成要素に対する体液又は細胞媒介性応答に関連する障害の任意の群を指す。
「アレルギー性疾患」は、本明細書において使用される場合、アレルギーから生じる任意の症状、組織損傷、又は組織機能の喪失を指す。「関節炎疾患」は、本明細書において使用される場合、様々な原因に起因する関節の炎症性病変を特徴とする任意の疾患を指す。「皮膚炎」は、本明細書において使用される場合、様々な原因に起因する皮膚の炎症を特徴とする皮膚の疾患の大きなファミリーのいずれかを指す。「移植拒絶反応」は、本明細書において使用される場合、移植された組織及び周囲組織の機能の喪失、疼痛、腫脹、白血球増加並びに血小板減少症を特徴とする、臓器又は細胞(例えば、骨髄)等の移植された組織に対する任意の免疫反応を指す。本発明の治療法は、炎症細胞活性化に関連する障害の治療のための方法を含む。
用語「がん」及び「がん性」は、典型的には調節されていない細胞成長を特徴とする、哺乳動物における生理学的状態を指す又は記述する。「腫瘍」は、1個又は複数のがん性細胞を含む。がんの例は、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病又はリンパ系悪性腫瘍を含むがこれらに限定されない。そのようながんのより特定の例は、扁平上皮細胞がん(例えば、上皮扁平上皮細胞がん)、小細胞肺がん、非小細胞肺がん(「NSCLC」)、肺の腺癌及び肺の扁平上皮癌を含む肺がん、腹膜がん、肝細胞がん、消化管がんを含む胃(gastric)又は胃(stomach)がん、膵臓がん、膠芽細胞腫、子宮頸がん、卵巣がん、精巣腫瘍、膀胱がん、肝細胞腫、乳がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜又は子宮癌、唾液腺癌、腎臓(kidney)又は腎臓(renal)がん、前立腺がん、外陰がん、甲状腺がん、髄様甲状腺癌、黒色腫網膜芽細胞腫、肝癌、肛門癌、陰茎癌、慢性骨髄性白血病(CML)、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ球性白血病(ALL)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、並びに頭頸部がんを含む。
本発明の化合物の記述
本発明では、タンパク質キナーゼ活性、特にJAKキナーゼ、FLT4キナーゼ、FLT3キナーゼ及びAuroraキナーゼ活性の阻害剤である新規化合物が開示される。タンパク質キナーゼ阻害剤である化合物は、不適切なタンパク質キナーゼ活性、特に不適切なJAK、FLT3、FLT4及びAuroraキナーゼ活性に関連する疾患の治療において、例えば、JAKキナーゼ、FLT4キナーゼ、FLT3キナーゼ及びAuroraキナーゼが関与するシグナリング経路によって媒介される疾患の治療及び予防において、有用となりうる。そのような疾患は、増殖性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、炎症性疾患、移植拒絶反応、及びそれらの併存症を含む。特に、本発明の化合物は、幾つか例を挙げると、がん(例えば、結腸直腸がん、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、胃がん、食道がん、乳がん、肺がん、肝癌、前立腺がん、膵臓がん、甲状腺がん、膀胱がん、腎臓がん、脳腫瘍、頭頸部がん、CNSのがん、悪性神経膠腫、非小細胞肺がん、子宮頸がん、精巣がん、多発性骨髄腫、リンパ腫、悪性リンパ腫、小細胞肺がん、神経芽細胞腫、神経内分泌腫瘍、髄様甲状腺癌、黒色腫、網膜芽細胞腫、子宮癌、卵巣がん、慢性骨髄性白血病(CML)、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ球性白血病(ALL)、慢性リンパ球性白血病(CLL))、原発性巨大グロブリン血液疾患、単核細胞白血病、セザリー症候群、伝染性単核症、大腸炎、膵炎、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、真性赤血球増加症、本態性血小板増加症、骨髄線維症、慢性閉塞肺疾患(COPD)、喘息、全身性及び皮膚エリテマトーデス、ループス腎炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、乾癬、I型真性糖尿病、アレルギー性気道疾患、副鼻腔炎、湿疹、じんましん、食物アレルギー、昆虫毒に対するアレルギー、炎症性腸症候群、クローン病、関節リウマチ、若年性関節炎、乾癬性関節炎、臓器移植拒絶反応、組織移植拒絶反応、細胞移植拒絶反応等の疾患の治療において有用となりうる。
一実施形態において、本明細書において開示される化合物は、1つ又は複数のタンパク質キナーゼに対して強力な阻害活性を示しうる。
具体的には、一態様において、式(I):
Figure 0007254076000008
を有する化合物、又はその立体異性体、互変異性体、N-オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ[式中、W、A、T、Z及びR1のそれぞれは、本明細書において定義されている通りである]が本明細書において提供される。
一実施形態において、Wは、4～7員飽和単環式ヘテロシクリレン又は飽和単環式C5～C7カルボシクリレンであり、ここで、Wは、1、2、3、4又は5個のR2基によって場合により置換されており;
Tは、C6～C12アリール又は5～12員ヘテロアリールであり、ここで、Tは、1、2、3、4又は5個のR3基によって場合により置換されており;
Aは、式(A-1)、(A-2)、(A-3)、(A-4)、(A-5)又は(A-6):
Figure 0007254076000009
(式中、各V1及びV2は、独立して、CR4又はNであり;
各U1、U2及びU3は、独立して、CR4又はNであり;
U4及びU6のそれぞれは、独立して、CR4、N、NR5、O又はSであり;
U5は、独立して、CR4、O又はSであり;
V1、V2、U3、U4、U5及びU6のうちの少なくとも1つは、CR4ではない)
を有する、場合により置換されている9員ヘテロアリール基であり;
Zは、H、C1～C12アルキル、C3～C12シクロアルキル又は3～12員ヘテロシクリルであり、ここで、C1～C12アルキル、C3～C12シクロアルキル及び3～12員ヘテロシクリルのそれぞれは、1、2、3、4又は5個のR9基によって場合により置換されており;
R1は、H、F、Cl、Br、I、NO2、N3、CN、C1～C12アルキル、C1～C12へテロアルキル、C3～C12シクロアルキル又は3～12員ヘテロシクリルであり、ここで、C1～C12アルキル、C1～C12へテロアルキル、C3～C12シクロアルキル及び3～12員ヘテロシクリルのそれぞれは、1、2又は3個のR9基によって場合により置換されており;
各R2及びR3は、独立して、F、Cl、Br、I、NO2、N3、CN、OH、C1～C12アルキル、C1～C12へテロアルキル、C1～C12ヒドロキシアルキル、C2～C12アルケニル、C2～C12アルキニル、C3～C12シクロアルキル、C6～C12アリール、3～12員ヘテロシクリル、5～12員ヘテロアリール、-(C1～C4アルキレン)-(C3～C12シクロアルキル)、-(C1～C4アルキレン)-(3～12員ヘテロシクリル)、-(C1～C4アルキレン)-(C6～C12アリール)、-(C1～C4アルキレン)-(5～12員ヘテロアリール)、-(CR6R7)n-ORc、-(CR6R7)n-NRaRb、-(CR6R7)nC(=O)R8、-(CR6R7)nOC(=O)R8、-O(CR6R7)n-Rc、-(CR6R7)n-N(Rc)C(=O)R8、-(CR6R7)nC(=O)ORc、-(CR6R7)nC(=O)NRaRb、-N(Rc)C(=O)NRaRb、-N(Rc)S(=O)mNRaRb、-C(=O)N(Rc)C(=O)R8、-(CR6R7)nS(=O)mR8、-N(Rc)S(=O)mR8又は-(CR6R7)nS(=O)mNRaRbであり、ここで、C1～C12アルキル、C1～C12へテロアルキル、C1～C12ヒドロキシアルキル、C2～C12アルケニル、C2～C12アルキニル、C3～C12シクロアルキル、C6～C12アリール、3～12員ヘテロシクリル、5～12員ヘテロアリール、-(C1～C4アルキレン)-(C3～C12シクロアルキル)、-(C1～C4アルキレン)-(3～12員ヘテロシクリル)、-(C1～C4アルキレン)-(C6～C12アリール)及び-(C1～C4アルキレン)-(5～12員ヘテロアリール)のそれぞれは、1、2、3、4又は5個のR9基によって場合により独立して置換されており;
各R4は、独立して、H、F、Cl、Br、I、NO2、N3、CN、C1～C12アルキル、C1～C12へテロアルキル、C1～C12ヒドロキシアルキル、C2～C12アルケニル、C2～C12アルキニル、C3～C12シクロアルキル、C6～C12アリール、3～12員ヘテロシクリル、5～12員ヘテロアリール、-(CR6R7)n-ORc、-(CR6R7)n-NRaRb、-(CR6R7)nC(=O)R8、-(CR6R7)nOC(=O)R8、-O(CR6R7)n-Rc、-(CR6R7)n-N(Rc)C(=O)R8、-(CR6R7)nC(=O)ORc、-(CR6R7)nC(=O)NRaRb、-N(Rc)C(=O)NRaRb、-N(Rc)S(=O)mNRaRb、-(CR6R7)nS(=O)mR8、-N(Rc)S(=O)mR8又は-(CR6R7)nS(=O)mNRaRbであるか、或いは2つの隣接するR4は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、C3～C12炭素環又は3～12員ヘテロ環を形成し、ここで、C1～C12アルキル、C1～C12へテロアルキル、C1～C12ヒドロキシアルキル、C2～C12アルケニル、C2～C12アルキニル、C3～C12シクロアルキル、C6～C12アリール、3～12員ヘテロシクリル、5～12員ヘテロアリール、C3～C12炭素環及び3～12員ヘテロ環のそれぞれは、1、2、3、4又は5個のR9基によって場合により独立して置換されており;
各R5は、独立して、存在しないか、又はH、C1～C12アルキル、C1～C12へテロアルキル、C1～C12ヒドロキシアルキル、C2～C12アルケニル、C2～C12アルキニル、C3～C12シクロアルキル、C6～C12アリール、3～12員ヘテロシクリル、5～12員ヘテロアリール、-(CR6R7)n-ORc、-(CR6R7)n-NRaRb、-(CR6R7)nC(=O)R8、-(CR6R7)nOC(=O)R8、-(CR6R7)nC(=O)ORc、-(CR6R7)nC(=O)NRaRb、-(CR6R7)nS(=O)mR8若しくは-(CR6R7)nS(=O)mNRaRbであり、ここで、C1～C12アルキル、C1～C12へテロアルキル、C1～C12ヒドロキシアルキル、C2～C12アルケニル、C2～C12アルキニル、C3～C12シクロアルキル、C6～C12アリール、3～12員ヘテロシクリル及び5～12員ヘテロアリールのそれぞれは、1、2又は3個のR9基によって場合により独立して置換されており;
各R6及びR7は、独立して、H、F、Cl、Br、I、NO2、N3、CN、C1～C12アルキル、C1～C12へテロアルキル、C2～C12アルケニル、C2～C12アルキニル、C3～C12シクロアルキル、C6～C12アリール、3～12員ヘテロシクリル又は5～12員ヘテロアリールであるか、或いはR6及びR7は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、C3～C12炭素環又は3～12員ヘテロ環を形成し、ここで、C1～C12アルキル、C1～C12へテロアルキル、C2～C12アルケニル、C2～C12アルキニル、C3～C12シクロアルキル、C6～C12アリール、3～12員ヘテロシクリル、5～12員ヘテロアリール、C3～C12炭素環及び3～12員ヘテロ環のそれぞれは、1、2又は3個のR9基によって場合により独立して置換されており;
各R8は、独立して、C1～C12アルキル、C1～C12へテロアルキル、C2～C12アルケニル、C2～C12アルキニル、C3～C12シクロアルキル、C6～C12アリール、3～12員ヘテロシクリル、5～12員ヘテロアリール、-(C1～C4アルキレン)-(C3～C12シクロアルキル)、-(C1～C4アルキレン)-(3～12員ヘテロシクリル)、-(C1～C4アルキレン)-(C6～C12アリール)又は-(C1～C4アルキレン)-(5～12員ヘテロアリール)であり、ここで、各R8は、1、2又は3個のR9基によって場合により置換されており;
各R9は、独立して、F、Cl、Br、I、CN、NO2、N3、-OH、-NH2、C1～C12アルキル、C1～C12へテロアルキル、C2～C12アルケニル、C2～C12アルキニル、C3～C12シクロアルキル、C6～C12アリール、3～12員ヘテロシクリル、5～12員ヘテロアリール、-NH(C1～C12アルキル)、-NH(CH2)n-(C3～C12シクロアルキル)、-NH(CH2)n-(C6～C12アリール)、-NH(CH2)n-(3～12員ヘテロシクリル)、-NH(CH2)n-(5～12員ヘテロアリール)、-N(C1～C12アルキル)2、-N[(CH2)n-(C3～C12シクロアルキル)]2、-N[(CH2)n-(C6～C12アリール)]2、-N[(CH2)n-(3～12員ヘテロシクリル)]2、-N[(CH2)n-(5～12員ヘテロアリール)]2、-O(C1～C12アルキル)、-O(CH2)n-(C3～C12シクロアルキル)、-O(CH2)n-(C6～C12アリール)、-O(CH2)n-(3～12員ヘテロシクリル)又は-O(CH2)n-(5～12員ヘテロアリール)であり;
各Ra、Rb及びRcは、独立して、H、C1～C6アルキル、C1～C6へテロアルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C3～C6シクロアルキル、-(C1～C4アルキレン)-(C3～C6シクロアルキル)、4～7員ヘテロシクリル、-(C1～C4アルキレン)-(4～7員ヘテロシクリル)、C6～C12アリール、-(C1～C4アルキレン)-(C6～C12アリール)、5～12員ヘテロアリール又は-(C1～C4アルキレン)-(5～12員ヘテロアリール)であるか、或いはRa及びRbは、それらが結合した窒素原子と一緒になって、4～7員ヘテロ環を形成し、ここで、C1～C6アルキル、C1～C6へテロアルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C3～C6シクロアルキル、-(C1～C4アルキレン)-(C3～C6シクロアルキル)、4～7員ヘテロシクリル、-(C1～C4アルキレン)-(4～7員ヘテロシクリル)、C6～C12アリール、-(C1～C4アルキレン)-(C6～C12アリール)、5～12員ヘテロアリール、-(C1～C4アルキレン)-(5～12員ヘテロアリール)及び4～7員ヘテロ環のそれぞれは、F、Cl、Br、CN、N3、-OH、-NH2、C1～C6アルキル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシ及びC1～C6アルキルアミノから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基によって場合により独立して置換されており;
各nは、独立して、0、1、2、3又は4であり;
各mは、独立して、1又は2である。
別の実施形態において、Wは、下記のヘテロ環式化合物:
Figure 0007254076000010
のうちの1つに由来する飽和単環式ヘテロシクリレンであり、ここで、Wは、1、2又は3個のR2基によって場合により置換されている。
一実施形態において、Wは、
Figure 0007254076000011
であり、ここで、Wは、1、2又は3個のR2基によって場合により置換されている。
別の実施形態において、Tは、フェニル又は5～6員ヘテロアリールであり、ここで、Tは、1、2、3又は4個のR3基によって場合により置換されている。
一実施形態において、Tは、フェニル、ピリジル、ピリドニル、ピリミジニル、ピリミドニル、ピリダジニル、ピラジニル、1,2,4-トリアジニル、1,3,5-トリアジニル、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チエニル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル又はトリアジニルであり、ここで、Tは、1、2又は3個のR3基によって場合により置換されている。
別の実施形態において、Aは、
Figure 0007254076000012
であり、式中、Aにおける各CH原子は、R4基によって場合により独立して置換されており;A中における各NHは、R5基によって場合により独立して置換されている。
一実施形態において、Zは、H、C1～C6アルキル、C3～C6シクロアルキル又は4～7員ヘテロシクリルであり、ここで、C1～C6アルキル、C3～C6シクロアルキル及び4～7員ヘテロシクリルのそれぞれは、1、2又は3個のR9基によって場合により置換されている。
別の実施形態において、Zは、H、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、シクロプロピル又はシクロブチルである。
一実施形態において、R1は、H、F、Cl、Br、NO2、N3、CN、C1～C4アルキル、C1～C4へテロアルキル、C3～C6シクロアルキル又は4～7員ヘテロシクリルであり、ここで、C1～C4アルキル、C1～C4へテロアルキル、C3～C6シクロアルキル及び4～7員ヘテロシクリルのそれぞれは、1、2又は3個のR9基によって場合により置換されている。
別の実施形態において、各R2及びR3は、独立して、F、Cl、Br、NO2、N3、CN、OH、C1～C4アルキル、C1～C6へテロアルキル、C1～C6ヒドロキシアルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C3～C6シクロアルキル、フェニル、4～7員ヘテロシクリル、5～6員ヘテロアリール、-(CR6R7)n-ORc、-(CR6R7)n-NRaRb、-(CR6R7)nOC(=O)R8、-(CR6R7)n-N(Rc)C(=O)R8、-(CR6R7)nC(=O)ORc、-(CR6R7)nC(=O)NRaRb、-(CR6R7)nS(=O)mR8、-N(Rc)S(=O)mR8又は-(CR6R7)nS(=O)mNRaRbであり、ここで、C1～C6アルキル、C1～C6へテロアルキル、C1～C6ヒドロキシアルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C3～C6シクロアルキル、フェニル、4～7員ヘテロシクリル及び5～6員ヘテロアリールのそれぞれは、1、2又は3個のR9基によって場合により独立して置換されている。
一実施形態において、R1は、H、F、Cl、Br、NO2、N3、CN、C1～C4アルキル、C1～C4へテロアルキル、C3～C6シクロアルキル又は4～7員ヘテロシクリルであり、ここで、C1～C4アルキル、C1～C4へテロアルキル、C3～C6シクロアルキル及び4～7員ヘテロシクリルのそれぞれは、1、2又は3個のR9基によって場合により置換されており;
各R2及びR3は、独立して、F、Cl、Br、NO2、N3、CN、OH、C1～C4アルキル、C1～C6へテロアルキル、C1～C6ヒドロキシアルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C3～C6シクロアルキル、フェニル、4～7員ヘテロシクリル、5～6員ヘテロアリール、-(CR6R7)n-ORc、-(CR6R7)n-NRaRb、-(CR6R7)nOC(=O)R8、-(CR6R7)n-N(Rc)C(=O)R8、-(CR6R7)nC(=O)ORc、-(CR6R7)nC(=O)NRaRb、-(CR6R7)nS(=O)mR8、-N(Rc)S(=O)mR8又は-(CR6R7)nS(=O)mNRaRbであり、ここで、C1～C6アルキル、C1～C6へテロアルキル、C1～C6ヒドロキシアルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C3～C6シクロアルキル、フェニル、4～7員ヘテロシクリル及び5～6員ヘテロアリールのそれぞれは、1、2又は3個のR9基によって場合により独立して置換されている。
一実施形態において、各R4は、独立して、H、F、Cl、Br、NO2、N3、CN、C1～C6アルキル、C1～C6へテロアルキル、C1～C6ヒドロキシアルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C3～C6シクロアルキル、フェニル、4～7員ヘテロシクリル、5～6員ヘテロアリール、-(CR6R7)n-ORc、-(CR6R7)n-NRaRb、-(CR6R7)nOC(=O)R8、-(CR6R7)n-N(Rc)C(=O)R8、-(CR6R7)nC(=O)ORc、-(CR6R7)nC(=O)NRaRb、-(CR6R7)nS(=O)mR8、-N(Rc)S(=O)mR8又は-(CR6R7)nS(=O)mNRaRbであるか、或いは2つの隣接するR4は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、C3～C6炭素環又は4～7員ヘテロ環を形成し、ここで、C1～C6アルキル、C1～C6へテロアルキル、C1～C6ヒドロキシアルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C3～C6シクロアルキル、フェニル、4～7員ヘテロシクリル、5～6員ヘテロアリール、C3～C6炭素環及び4～7員ヘテロ環のそれぞれは、1、2又は3個のR9基によって場合により独立して置換されている。
別の実施形態において、各R4は、独立して、H、F、Cl、Br、N3、CN、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(OH)CH3、-C(CH3)2OH、-CH2CH(OH)CH3、-CH2C(CH3)2OH、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、-(CR6R7)nC(=O)ORc又は-(CR6R7)nC(=O)NRaRbであるか、或いは2つの隣接するR4は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、C4～C6炭素環又は4～7員ヘテロ環を形成し、ここで、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(OH)CH3、-C(CH3)2OH、-CH2CH(OH)CH3、-CH2C(CH3)2OH、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、C4～C6炭素環及び4～7員ヘテロ環のそれぞれは、1、2又は3個のR9基によって場合により独立して置換されている。
一実施形態において、各R5は、独立して、存在しないか、又はH、C1～C6アルキル、C1～C6へテロアルキル、C1～C6ヒドロキシアルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C3～C6シクロアルキル、フェニル、4～7員ヘテロシクリル、5～6員ヘテロアリール、-(CR6R7)n-ORc、-(CR6R7)n-NRaRb、-(CR6R7)nOC(=O)R8、-(CR6R7)nC(=O)ORc、-(CR6R7)nC(=O)NRaRb、-(CR6R7)nS(=O)mR8若しくは-(CR6R7)nS(=O)mNRaRbであり、ここで、C1～C6アルキル、C1～C6へテロアルキル、C1～C6ヒドロキシアルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C3～C6シクロアルキル、フェニル、4～7員ヘテロシクリル及び5～6員ヘテロアリールのそれぞれは、1、2又は3個のR9基によって場合により独立して置換されている。
別の実施形態において、各R5は、独立して、存在しないか、又はH、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(OH)CH3、-C(CH3)2OH、-CH2CH(OH)CH3、-CH2C(CH3)2OH、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、-(CR6R7)nC(=O)ORc若しくは-(CR6R7)nC(=O)NRaRbであり、ここで、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(OH)CH3、-C(CH3)2OH、-CH2CH(OH)CH3、-CH2C(CH3)2OH、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル及びピペラジニルのそれぞれは、1、2又は3個のR9基によって場合により独立して置換されている。
一実施形態において、各R6及びR7は、独立して、H、F、Cl、Br、CN、C1～C4アルキル、C1～C4へテロアルキル、C2～C4アルケニル、C2～C4アルキニル、C3～C6シクロアルキル、フェニル、4～7員ヘテロシクリル又は5～6員ヘテロアリールであるか、或いはR6及びR7は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、C3～C6炭素環又は4～7員ヘテロ環を形成し、ここで、C1～C4アルキル、C1～C4へテロアルキル、C2～C4アルケニル、C2～C4アルキニル、C3～C6シクロアルキル、フェニル、4～7員ヘテロシクリル、5～6員ヘテロアリール、C3～C6炭素環及び4～7員ヘテロ環のそれぞれは、1、2又は3個のR9基によって場合により独立して置換されている。
別の実施形態において、各R8は、独立して、C1～C6アルキル、C1～C6へテロアルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C3～C6シクロアルキル、フェニル、4～7員ヘテロシクリル、5～6員ヘテロアリール、-(C1～C3アルキレン)-(C3～C6シクロアルキル)、-(C1～C3アルキレン)-(4～7員ヘテロシクリル)、-(C1～C3アルキレン)-フェニル又は-(C1～C3アルキレン)-(5～6員ヘテロアリール)であり、ここで、各R8は、1、2又は3個のR9基によって場合により置換されている。
一実施形態において、各R9は、独立して、F、Cl、Br、CN、N3、-NH2、-OH、C1～C6アルキル、C1～C6へテロアルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C3～C6シクロアルキル、フェニル、4～7員ヘテロシクリル、5～6員ヘテロアリール、-NH(C1～C6アルキル)、-NH(CH2)n-(C3～C6シクロアルキル)、-NH(CH2)n-フェニル、-NH(CH2)n-(4～7員ヘテロシクリル)、-NH(CH2)n-(5～6員ヘテロアリール)、-N(C1～C6アルキル)2、-N[(CH2)n-(C3～C6シクロアルキル)]2、-N[(CH2)n-フェニル]2、-N[(CH2)n-(4～7員ヘテロシクリル)]2、-N[(CH2)n-(5～6員ヘテロアリール)]2、-O(C1～C6アルキル)、-O(CH2)n-(C3～C6シクロアルキル)、-O(CH2)n-フェニル、-O(CH2)n-(4～7員ヘテロシクリル)又は-O(CH2)n-(5～6員ヘテロアリール)である。
別の実施形態において、各Ra、Rb及びRcは、独立して、H、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、C1～C4へテロアルキル、C2～C4アルケニル、C2～C4アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、4～6員ヘテロシクリル、フェニル、5～6員ヘテロアリール、-(C1～C2アルキレン)-(C3～C6シクロアルキル)、-(C1～C2アルキレン)-(4～7員ヘテロシクリル)、-(C1～C2アルキレン)-フェニル又は-(C1～C2アルキレン)-(5～6員ヘテロアリール)であるか、或いはRa及びRbは、それらが結合した窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はモルホリニルを形成し、ここで、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、C1～C4へテロアルキル、C2～C4アルケニル、C2～C4アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、-(C1～C2アルキレン)-(C3～C6シクロアルキル)、4～6員ヘテロシクリル、-(C1～C2アルキレン)-(4～7員ヘテロシクリル)、フェニル、-(C1～C2アルキレン)-フェニル、5～6員ヘテロアリール、-(C1～C2アルキレン)-(5～6員ヘテロアリール)、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びモルホリニルのそれぞれは、F、Cl、CN、N3、-OH、-NH2、C1～C4アルキル、C1～C4ハロアルキル、C1～C4アルコキシ及びC1～C4アルキルアミノから独立して選択される1、2又は3個の置換基によって場合により独立して置換されている。
更に別の実施形態において、本明細書において開示される化合物並びにそれらの立体異性体、互変異性体、N-オキシド、溶媒和物、薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物の幾つかの非限定的な例を、下記に示す:
Figure 0007254076000013
Figure 0007254076000014
Figure 0007254076000015
Figure 0007254076000016
Figure 0007254076000017
Figure 0007254076000018
Figure 0007254076000019
Figure 0007254076000020
Figure 0007254076000021
別段の記載がない限り、式(I)の化合物の、すべての立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、塩及び薬学的に許容されるプロドラッグは、本発明の範囲内である。
本明細書において開示される化合物は、不斉又はキラル中心を含有してよく、したがって、異なる立体異性形態で存在してよい。ジアステレオマー、鏡像異性体、アトロプ異性体、配座異性体(回転異性体)及び幾何(シス/トランス)異性体並びにラセミ混合物等のそれらの混合物を含むがこれらに限定されない、式(I)の化合物のすべての立体異性形態は、本発明の一部を形成することが意図されている。
本明細書において示されている構造において、任意の特定のキラル原子の立体化学が、指定されていない場合、すべての立体異性体が本発明の化合物として企図され、含まれる。立体化学が、特定の配置を表す実線楔又は破線によって指定されている場合、その立体異性体は、そのように指定され、定義されている。
式(I)の化合物は、異なる互変異性形態で存在してよく、すべてのそのような形態は、請求項によって定義される通りの、本発明の範囲内に内包される。
式(I)の化合物は、塩の形態であることができる。一実施形態において、塩は、薬学的に許容される塩である。語句「薬学的に許容される」は、物質又は組成物が、製剤を構成する他の成分、及び/又はそれを用いて治療される哺乳動物と、化学的に且つ/又は毒物学的に適合するものでなくてはならないことを示す。別の実施形態において、塩は、必ずしも薬学的に許容される塩であるとは限らず、これは、式(I)の化合物を調製及び/若しくは精製するため並びに/又は式(I)の化合物の鏡像異性体を分離するための、中間体として有用となりうる。
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸及び有機酸と形成することができ、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物/臭化水素酸塩、重炭酸塩/炭酸塩、重硫酸塩/硫酸塩、樟脳スルホン酸塩、塩化物/塩酸塩、クロルテオフィロネート(chlortheophyllonate)、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グロクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩/ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩/リン酸水素塩/リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、次サリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩及びトリフルオロ酢酸塩であってよい。
塩が由来しうる無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等を含む。
塩が由来しうる有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸等を含む。
薬学的に許容される塩基付加塩は、無機及び有機塩基と形成されうる。
塩が由来しうる無機塩基は、例えば、アンモニウム塩及び周期表のIからXII族の金属を含む。ある特定の実施形態において、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛及び銅に由来し、特に好適な塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウム塩を含む。塩が由来しうる有機塩基は、例えば、第一級、第二級及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂等を含む。ある特定の有機アミンは、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート(cholinate)、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジン及びトロメタミンを含む。
本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性又は酸性部分から、従来の化学的方法によって合成されうる。概して、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸形態を、化学量論量の適切な塩基(水酸化、炭酸、重炭酸Na、Ca、Mg又はK等)と反応させることによって、又はこれらの化合物の遊離塩基形態を、化学量論量の適切な酸と反応させることによって、調製されうる。そのような反応は、典型的には、水中若しくは有機溶媒中で、又は2つの混合物中で行われる。実行可能な場合、概して、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水性媒質の使用が望ましい。追加の好適な塩のリストは、例えば、「Remington's Pharmaceutical Sciences」、第20版、Mack Publishing Company、Easton、Pa.、(1985)において;並びに「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use」、Stahl及びWermuth著(Wiley-VCH、Weinheim、Germany、2002)において見ることができる。
更に、それらの塩を含む本明細書において開示される化合物は、それらの水和物の形態で取得されてもよく、又はそれらの結晶化に使用されるエタノール、DMSO等の他の溶媒を含みうる。本発明の化合物は、本質的に又は計画的に、薬学的に許容される溶媒(水を含む)と溶媒和物を形成してよく;したがって、本発明は、溶媒和及び非溶媒和形態の両方を内包することが意図されている。
本明細書において記される任意の式は、化合物の同位体非富化形態及び同位体富化形態を表すことも意図されている。同位体富化化合物は、1個又は複数の原子が、選択された原子質量又は質量数を有する原子によって置きかえられていることを除き、本明細書において記される式によって描写される構造を有する。本発明の化合物に組み込まれうる同位体の例は、2H(重水素、D)、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、18F、31P、32P、35S、36Cl、125I等、それぞれ水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体を含む。
別の態様において、本発明の化合物は、本明細書において定義されている通りの同位体富化化合物、例えば、3H、14C及び18F等の放射性同位体、又は2H及び13C等の非放射性同位体が存在するものを含む。そのような同位体富化化合物は、代謝研究(14Cを用いる)、反応速度論研究(例えば、2H又は3Hを用いる)、薬物又は基質組織分布アッセイを含む陽電子放射断層撮影(PET)又は単光子放出コンピュータ断層撮影(SPECT)等の検出又は撮像技術において、或いは患者の放射線治療において有用である。特に、18F富化化合物は、PET又はSPECT研究に特に望ましい場合がある。式(I)の同位体富化化合物は、概して、当業者に公知である従来の技術によって、又は付随する実施例及び調製において記述されているものに類似するプロセスによって、以前用いられていた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、調製することができる。
更に、より重い同位体、特に重水素(すなわち、2H又はD)による置換は、より優れた代謝安定性から生じるある特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増大又は必要投薬量の低減又は治療指数の改善を生じさせうる。この文脈における重水素は、式(I)の化合物の置換基とみなされることが理解される。そのようなより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義されうる。用語「同位体濃縮係数」は、本明細書において使用される場合、特定同位体の同位体存在度と天然存在度との間の比を意味する。本発明の化合物における置換基が重水素と表示されているならば、そのような化合物は、各指定された重水素原子について、少なくとも3500(各指定された重水素原子において52.5%の重水素組み込み)、少なくとも4000(60%の重水素組み込み)、少なくとも4500(67.5%の重水素組み込み)、少なくとも5000(75%の重水素組み込み)、少なくとも5500(82.5%の重水素組み込み)、少なくとも6000(90%の重水素組み込み)、少なくとも6333.3(95%の重水素組み込み)、少なくとも6466.7(97%の重水素組み込み)、少なくとも6600(99%の重水素組み込み)、又は少なくとも6633.3(99.5%の重水素組み込み)の同位体濃縮係数を有する。本発明に従う薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化の溶媒が同位体置換されていてよいもの、例えば、D2O、アセトン-d6、DMSO-d6を含む。
別の態様において、本明細書において開示される化合物を調製するための中間体が本明細書において提供される。
別の態様において、本明細書において開示される化合物を、調製する方法、分離する方法及び精製する方法が本明細書において提供される。
別の態様において、治療有効量の本明細書において開示される化合物と、薬学的に許容される添加剤、担体、アジュバント、ビヒクル又はそれらの組合せとを含む医薬組成物が本明細書において提供される。一部の実施形態において、組成物は、液体、固体、半固体、ゲル又はエアロゾル形態である。
別の態様において、JAKキナーゼ、FLT4キナーゼ、FLT3キナーゼ及びAuroraキナーゼ等の1つ又は複数のタンパク質キナーゼによってモジュレートされる疾患又は障害を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、有効量の本明細書において開示される化合物又は医薬組成物を投与する工程を含む方法が本明細書において提供される。一実施形態において、疾患又は障害は、増殖性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、炎症性疾患、移植拒絶反応又はがんから選択される。
別の態様において、増殖性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、炎症性疾患、移植拒絶反応又はがんから選択される疾患又は障害の治療において使用するための、本明細書において開示される化合物又は医薬組成物が本明細書において提供される。
別の態様において、増殖性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、炎症性疾患、移植拒絶反応又はがんから選択される疾患又は障害の治療のための医薬の製造における、本明細書において開示される化合物又は医薬組成物の使用が本明細書において提供される。
また別の態様において、タンパク質キナーゼの活性をモジュレートするための医薬の製造における、本明細書において開示される化合物又は医薬組成物の使用であり、ここで、タンパク質キナーゼは、JAK1キナーゼ、JAK2キナーゼ、JAK3キナーゼ、TYK2キナーゼ、Aurora-Aキナーゼ、Aurora-Bキナーゼ、FLT4キナーゼ、FLT3キナーゼ又はそれらの組合せ;とりわけJAK1キナーゼ及び/又はJAK2キナーゼ等のJAKキナーゼが本明細書において提供される。
本発明の化合物の医薬組成物、製剤及び投与
本発明は、本明細書において開示される化合物又はTable 1(化13)に収載されている化合物と;薬学的に許容される添加剤、担体、アジュバント、ビヒクル又はそれらの組合せとを含む医薬組成物を提供する。本明細書において開示される医薬組成物中における化合物の量は、生物学的試料における又は患者におけるタンパク質キナーゼを検出可能に阻害するために有効であるような量である。
本明細書において開示されるある特定の化合物は、治療のために遊離形態で、又は適切な場合、その薬学的に許容される誘導体として、存在できることも分かるであろう。薬学的に許容される誘導体の幾つかの非限定的な例は、薬学的に許容されるプロドラッグ、塩、エステル、そのようなエステルの塩、又は必要とする患者への投与時に、本明細書において別途記述されている通りの化合物を、直接若しくは間接的に提供することができる任意の他の付加体若しくは誘導体、又はそれらの代謝産物若しくは残留物を含む。
本明細書において開示される医薬組成物は、安全且つ有効量の本明細書において開示される化合物を抽出し、次いで、散剤又はシロップ剤によって等、患者に与えることができるバルク形態で、調製及び包装されてよい。代替として、本明細書において開示される医薬組成物は、各物理的に不連続な単位が本明細書において開示される化合物を含有する単位剤形で、調製及び包装されてよい。単位剤形で調製される場合、本発明の医薬組成物は、典型的には、例えば、0.5mgから1gまで、又は1mgから700mgまで、又は5mgから100mgまでの本明細書において開示される化合物を含有してよい。
本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される添加剤」は、医薬組成物に形態又は一貫性を与えることに関与する、薬学的に許容される材料、組成物又はビヒクルを意味する。各添加剤は、患者に投与された場合に本明細書において開示される化合物の効能を実質的に低減させるであろう相互作用及び薬学的に許容されない医薬組成物をもたらすであろう相互作用を回避するように、混ざり合わせた場合に医薬組成物の他の成分と適合性でなくてはならない。加えて、各添加剤は、薬学的に許容される、例えば、十分に高純度のものでなくてはならない。
好適な薬学的に許容される添加剤は、選択される特定の剤形に応じて変動することになる。加えて、好適な薬学的に許容される添加剤は、組成物中でそれらが果たしうる特定の機能で選択されてよい。例えば、ある特定の薬学的に許容される添加剤は、均一な剤形の生成を容易にするそれらの能力で選択されてよい。ある特定の薬学的に許容される添加剤は、安定な剤形の生成を容易にするそれらの能力で選択されてよい。ある特定の薬学的に許容される添加剤は、患者に投与された後の、本明細書において開示される化合物の、1つの臓器又は体の一部から別の臓器又は体の一部への運搬又は輸送を容易にするそれらの能力で選択されてよい。ある特定の薬学的に許容される添加剤は、患者のコンプライアンスを増強するそれらの能力で選択されてよい。
好適な薬学的に許容される添加剤は、下記の種類の添加剤:賦形剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、共溶媒、懸濁化剤、乳化剤、甘味料(sweetners)、香味剤、矯味剤、着色剤、固化防止剤、保湿剤(hemectants)、キレート化剤、可塑剤、粘度増加剤、酸化防止剤、保存剤、安定剤、界面活性剤及び緩衝剤を含む。当業者ならば、ある特定の薬学的に許容される添加剤は1つを超える機能を果たすことができ、いかほどの添加剤が製剤中に存在するか及び他にどの添加剤が製剤中に存在するかに応じて代替機能を果たすことができることが分かるであろう。
当業者は、本発明において使用するために適切な量の好適な薬学的に許容される添加剤を選択できるようにするための、当技術分野における知識及び技能を保有する。加えて、薬学的に許容される添加剤について記述する当業者に利用可能であり、好適な薬学的に許容される添加剤を選択する際に有用となりうる、幾つもの情報源がある。例は、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)、及びThe Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)を含む。
そのそれぞれの内容が参照により本明細書に組み込まれる、Remington: The Science and Practice of Pharmacy、第21版、2005、D.B. Troy編、Lippincott Williams & Wilkins、Philadelphia、並びにEncyclopedia of Pharmaceutical Technology、J. Swarbrick及びJ. C. Boylan編、1988～1999、Marcel Dekker、New Yorkにおいて、薬学的に許容される組成物を製剤化する際に使用される種々の担体及びその調製のための公知の技術が開示されている。任意の従来の担体媒質が、任意の望ましくない生物学的効果を生成する又は薬学的に許容される組成物の任意の他の成分と有害な様式で別様に相互作用することによって等、本明細書において開示される化合物と不適合である場合を除いて、その使用は、本発明の範囲内であることが企図されている。
本明細書において開示される医薬組成物は、当業者に公知の技術及び方法を使用して調製される。当技術分野において一般に使用される方法の一部は、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)において記述されている。
したがって、別の態様において、本発明は、本明細書において開示される化合物と、薬学的に許容される添加剤、担体、アジュバント、ビヒクル又はそれらの組合せとを含む医薬組成物の調製のためのプロセスであって、成分を混合する工程を含むプロセスを対象とする。本明細書において開示される化合物を含む医薬組成物は、例えば、室温及び大気圧における混和によって調製されてよい。
本明細書において開示される化合物は、典型的には、所望の投与経路による患者への投与に適応している剤形に製剤化されることになる。例えば、剤形は、(1)錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、液剤、乳剤、顆粒剤及びカシェ剤等の経口投与;(2)無菌液剤、懸濁剤及びフリーズドライ散剤等の非経口投与;(3)経皮パッチ等の経皮投与;(4)坐剤等の経直腸投与;(5)エアロゾル剤、液剤及び乾燥散剤等の吸入;並びに(6)クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、液剤、ペースト剤、スプレー剤、フォーム剤及びゲル剤等の局所投与に適応しているものを含む。
一実施形態において、本明細書において開示される化合物は、経口投与のために製剤化されることになる。別の実施形態において、本明細書において開示される化合物は、吸入投与のために製剤化されることになる。更なる実施形態において、本明細書において開示される化合物は、鼻腔内投与のために製剤化されることになる。別の実施形態において、本明細書において開示される化合物は、経皮投与のために製剤化されることになる。更なる実施形態において、本明細書において開示される化合物は、局所投与のために製剤化されることになる。
本明細書において提供される医薬組成物は、圧縮錠剤、粉薬錠剤、チュアブルキャンディー剤、速溶性錠剤、多重圧縮錠剤、又は腸溶性コーティング錠剤、糖衣若しくはフィルムコーティング錠剤として提供されうる。腸溶性コーティング錠剤は、胃酸の作用に抵抗するが腸内で溶解する又は崩壊する物質でコーティングした圧縮錠剤であり、故に、活性成分を胃の酸性環境から保護する。腸溶性コーティングは、脂肪酸、油脂、サリチル酸フェニル、ワックス、シェラック、アンモニア化シェラック及び酢酸フタル酸セルロースを含むがこれらに限定されない。糖衣錠剤は、糖衣によって囲まれている圧縮錠剤であり、これは、不快な味又は臭いを隠す際に及び錠剤を酸化から保護する際に有益となりうる。フィルムコーティング錠剤は、水溶性材料の薄層又はフィルムで覆われた圧縮錠剤である。フィルムコーティングは、ヒドロキシエチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール4000及び酢酸フタル酸セルロースを含むがこれらに限定されない。フィルムコーティングは、糖衣と同じ一般的特徴を付与する。多重圧縮錠剤は、多層錠剤及びプレスコーティング又は有核錠を含む1つを超える圧縮サイクルによって作製された圧縮錠剤である。
錠剤剤形は、活性成分から、粉末化、結晶性又は顆粒形態で、単独で、或いは結合剤、崩壊剤、制御放出ポリマー、滑沢剤、賦形剤及び/又は着色剤を含む1つ又は複数の本明細書において記述されている担体又は添加剤と組み合わせて、調製されうる。香味及び甘味剤は、チュアブル錠及びキャンディー剤の形成においてとりわけ有用である。
本明細書において提供される医薬組成物は、ゼラチン、メチルセルロース、デンプン又はアルギン酸カルシウムから作製されうる、軟質又は硬質カプセル剤として提供することができる。乾燥充填カプセル剤(DFC)としても公知である硬質ゼラチンカプセル剤は、一方を他方の上に滑らせた2つのセクションからなり、故に、活性成分を完全に包囲している。軟質弾性カプセル剤(SEC)は、グリセリン、ソルビトール又は同様のポリオールの添加によって可塑化されている、ゼラチンシェル等の軟質球状シェルである。軟質ゼラチンシェルは、微生物の増殖を防止するための保存剤を含有していてよい。好適な保存剤は、メチル-及びプロピル-パラベン並びにソルビン酸を含む、本明細書において記述されている通りのものである。本明細書において提供される液体、半固体及び固体剤形は、カプセル中に封入されていてよい。好適な液体及び半固体剤形は、炭酸プロピレン、植物油又はトリグリセリド中の溶液及び懸濁液を含む。そのような溶液を含有するカプセル剤は、米国特許第4,328,245号;同第4,409,239号;及び同第4,410,545号において記述されている通りに調製されうる。カプセル剤は、活性成分の溶解を修飾する又は持続するために、当業者によって公知の通り、コーティングされていてもよい。
本明細書において提供される医薬組成物は、乳剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤及びシロップ剤を含む液体及び半固体剤形で提供されうる。乳剤は、1つの液体が、水中油型であっても油中水型であってもよい別の液体の全体に、小さな小球の形態で分散されている、二相系である。乳剤は、薬学的に許容される非水性液体又は溶媒、乳化剤、及び保存剤を含んでいてよい。懸濁剤は、薬学的に許容される懸濁化剤及び保存剤を含んでいてよい。水性アルコール溶液は、低級アルキルアルデヒドのジ(低級アルキル)アセタール、例えば、アセトアルデヒドジエチルアセタール等の薬学的に許容されるアセタール;並びに、プロピレングリコール及びエタノール等の1個又は複数のヒドロキシル基を有する水混和性溶媒を含んでいてよい。エリキシル剤は、透明な、甘味付けした水アルコール溶液である。シロップ剤は、糖、例えばスクロースの濃縮水溶液であり、保存剤を含有していてもよい。液体剤形では、例えば、ポリエチレングリコール中溶液を、投与に便利に測定するために、十分な分量の薬学的に許容される液体担体、例えば、水で希釈してよい。
他の有用な液体及び半固体剤形は、本明細書において提供される活性成分、及び1,2-ジメトキシメタン、ジグライム、トリグライム、テトラグライム、ポリエチレングリコール-350-ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール-550-ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール-750-ジメチルエーテルを含むジアルキル化モノ-又はポリ-アルキレングリコールを含有するものを含むがこれらに限定されず、ここで、350、550及び750は、ポリエチレングリコールのおよその平均分子量を指す。これらの製剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、没食子酸プロピル、ビタミンE、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、セファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、重亜硫酸塩、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオジプロピオン酸及びそのエステル並びにジチオカルバメート等の1つ又は複数の酸化防止剤を更に含むことができる。
適切な場合、経口投与のための投薬量単位製剤は、マイクロカプセル化されていてよい。組成物は、粒子状物質をコーティングすること、又はポリマー、ワックス等に埋め込むことによって、放出を延長する又は持続させるように調製されてもよい。
経口投与のための本明細書において提供される医薬組成物は、リポソーム、ミセル、ミクロスフェア又はナノ系の形態で提供されてもよい。ミセル剤形は、米国特許第6,350,458号において記述されている通りに調製されうる。
本明細書において提供される医薬組成物は、液体剤形に復元されるための、非発泡性又は発泡性の顆粒剤及び散剤として提供されうる。非発泡性顆粒剤又は散剤において使用される薬学的に許容される担体及び添加剤は、賦形剤、甘味料及び湿潤剤を含んでよい。発泡性顆粒剤又は散剤において使用される薬学的に許容される担体及び添加剤は、有機酸及び二酸化炭素源を含んでよい。
着色及び香味剤は、上記の剤形のすべてにおいて使用されうる。
本明細書において開示される化合物は、標的化可能な薬物担体としての可溶性ポリマーとカップリングされていてもよい。そのようなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、又はパルミトイル残基で置換されているポリエチレンオキシドポリリジンを含みうる。更に、本明細書において開示される化合物は、薬物の制御放出を達成する際に有用なクラスの生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロックコポリマーとカップリングされてよい。
本明細書において提供される医薬組成物は、遅延、持続、パルス、制御、標的及びプログラム放出形態を含む、即時又は調節放出剤形として製剤化されうる。
本明細書において提供される医薬組成物は、所望の治療作用を付与しない他の活性成分と、又は所望の作用を補う物質と、共製剤化されうる。
本明細書において提供される医薬組成物は、局部又は全身投与のための注射、注入又は移植によって、非経口的に投与されうる。非経口投与は、本明細書において使用される場合、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液嚢内、膀胱内及び皮下投与を含む。
本明細書において提供される医薬組成物は、注射前の液体中の溶液又は懸濁液に好適な、液剤、懸濁剤、乳剤、ミセル、リポソーム、ミクロスフェア、ナノ系、及び固体形態を含む、非経口投与に好適な任意の剤形で製剤化されうる。そのような剤形は、薬学の当業者に公知である従来の方法に従って調製されうる(Remington: The Science and Practice of Pharmacy、上記を参照されたい)。
非経口投与が意図されている医薬組成物は、水性ビヒクル、水混和性ビヒクル、非水性ビヒクル、微生物の増殖を防ぐ抗菌剤又は保存剤、安定剤、溶解度増強剤、等張剤、緩衝剤、酸化防止剤、局部麻酔薬、懸濁化及び分散剤、湿潤又は乳化剤、錯化剤、捕捉又はキレート化剤、凍結保護剤、凍結乾燥保護剤、増粘剤、pH調整剤、並びに不活性ガスを含むがこれらに限定されない、1つ又は複数の薬学的に許容される担体及び添加剤を含むことができる。
好適な水性ビヒクルは、水、食塩水、生理食塩水又はリン酸緩衝食塩水(PBS)、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、等張デキストロース注射液、滅菌水注射液、デキストロース及び乳酸加リンゲル注射液を含むがこれらに限定されない。非水性ビヒクルは、植物性起源の固定油、ヒマシ油、コーン油、綿実油、オリーブ油、ピーナッツ油、ハッカ油、サフラワー油、ゴマ油、大豆油、水素化植物油、水素化大豆油、並びにヤシ油及びパーム種子油の中鎖トリグリセリドを含むがこれらに限定されない。水混和性ビヒクルは、エタノール、1,3-ブタンジオール、液体ポリエチレングリコール(例えば、ポリエチレングリコール300及びポリエチレングリコール400)、プロピレングリコール、グリセリン、N-メチル-2-ピロリドン、N,N-ジメチルアセトアミド及びジメチルスルホキシドを含むがこれらに限定されない。
好適な抗菌剤又は保存剤は、フェノール類、クレゾール類、水銀、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチル及びプロピルp-ヒドロキシベンゾエート、チメロサール、塩化ベンザルコニウム(例えば、塩化ベンゼトニウム)、メチル-及びプロピル-パラベン、並びにソルビン酸を含むがこれらに限定されない。好適な等張剤は、塩化ナトリウム、グリセリン及びデキストロースを含むがこれらに限定されない。好適な緩衝剤は、リン酸塩及びクエン酸塩を含むがこれらに限定されない。好適な酸化防止剤は、重亜硫酸塩及びメタ重亜硫酸ナトリウムを含む本明細書において記述されている通りのものである。好適な局部麻酔薬は、プロカイン塩酸塩を含むがこれに限定されない。好適な懸濁化及び分散剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドンを含む本明細書において記述されている通りのものである。好適な乳化剤は、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン80及びオレイン酸トリエタノールアミンを含む本明細書において記述されているものである。好適な捕捉又はキレート化剤は、EDTAを含むがこれに限定されない。好適なpH調整剤は、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸及び乳酸を含むがこれらに限定されない。好適な錯化剤は、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-P-シクロデキストリン、スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン及びスルホブチルエーテル7-P-シクロデキストリン(CAPTISOL(登録商標)、CyDex社、Lenexa、KS)を含むシクロデキストリン類を含むがこれらに限定されない。
本明細書において提供される医薬組成物は、単回又は複数回投薬量投与のために製剤化されうる。単回投薬量製剤は、アンプル、バイアル又はシリンジ中に包装される。複数回投薬量非経口製剤は、抗菌剤を静菌又は静真菌濃度で含有しなくてはならない。すべての非経口製剤は、当技術分野において公知であり実践される通り、無菌でなくてはならない。
一実施形態において、医薬組成物は、使用準備済無菌液剤として提供される。別の実施形態において、医薬組成物は、使用前にビヒクルで復元されるための、凍結乾燥粉末及び皮下注射用錠剤を含む無菌乾燥可溶性製品として提供される。更に別の実施形態において、医薬組成物は、使用準備済無菌懸濁剤として提供される。更に別の実施形態において、医薬組成物は、使用前にビヒクルで復元されるための、無菌乾燥不溶性製品として提供される。また別の実施形態において、医薬組成物は、使用準備済無菌乳剤として提供される。
本明細書において提供される医薬組成物は、遅延、持続、パルス、制御、標的及びプログラム放出形態を含む、即時又は調節放出剤形として製剤化されうる。
医薬組成物は、埋め込みデポー剤としての投与のための、懸濁液、固体、半固体又は揺変性液体として製剤化されうる。一実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、固体内部マトリックス中に分散され、これが、体液には不溶性であるが医薬組成物中の活性成分はそれを通って拡散することができる外側のポリマー膜によって囲まれている。
好適な内部マトリックスは、ポリメチルメタクリレート、ポリブチル-メタクリレート、可塑化又は無可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン-酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーン炭酸塩コポリマー、アクリル及びメタクリル酸のエステルのヒドロゲル等の親水性ポリマー、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール、並びに架橋部分加水分解ポリ酢酸ビニルを含む。
好適な外側のポリマー膜は、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン/プロピレンコポリマー、エチレン/エチルアクリレートコポリマー、エチレン/酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニル、塩化ビニリデン、エチレン及びプロピレンとの塩化ビニルコポリマー、アイオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴムエピクロロヒドリンゴム、エチレン/ビニルアルコールコポリマー、エチレン/酢酸ビニル/ビニルアルコールターポリマー、並びにエチレン/ビニルオキシエタノールコポリマーを含む。
別の態様において、本明細書において開示される医薬組成物は、吸入による患者への投与に適応している任意の剤形で、例えば、乾燥粉末、エアロゾル、懸濁剤又は液剤組成物として、製剤化されうる。一実施形態において、本明細書において開示される医薬組成物は、患者への乾燥粉末としての吸入による投与に適応している剤形で製剤化されうる。更なる実施形態において、本明細書において開示される医薬組成物は、患者へのネブライザーを介する吸入による投与に適応している剤形で製剤化されうる。吸入による肺への送達のための乾燥粉末組成物は、典型的には、微細化された粉末としての本明細書において開示される化合物を、微細化された粉末としての1つ又は複数の薬学的に許容される添加剤と一緒に含む。乾燥粉末において使用するために特に適した薬学的に許容される添加剤は、当業者に公知であり、ラクトース、デンプン、マンニトール、並びに単糖、二糖及び多糖を含む。微細化された粉末は、例えば、微粉化及び製粉によって調製されてよい。概して、サイズ低減した(例えば、微粉化した)化合物は、約1から約10ミクロンのD50値(例えば、レーザー回折を使用して測定した場合)によって定義されうる。
エアロゾルは、本明細書において開示される化合物を液化噴射剤に懸濁する又は溶解することによって形成されてよい。好適な噴射剤は、ハロカーボン、炭化水素、及び他の液化ガスを含む。代表的な噴射剤は、トリクロロフルオロメタン(噴射剤11)、ジクロロフルオロメタン(噴射剤12)、ジクロロテトラフルオロエタン(噴射剤114)、テトラフルオロエタン(HFA-134a)、1,1-ジフルオロエタン(HFA-152a)、ジフルオロメタン(HFA-32)、ペンタフルオロエタン(HFA-12)、ヘプタフルオロプロパン(HFA-227a)、パーフルオロプロパン、パーフルオロブタン、パーフルオロペンタン、ブタン、イソブタン及びペンタンを含む。本明細書において開示される化合物を含むエアロゾルは、典型的には、定量吸入器(MDI)を介して患者に投与されることになる。そのようなデバイスは、当業者に公知である。
エアロゾルは、典型的にはMDIとともに、製剤の物理的安定性を改善するため、弁性能を改善するため、溶解度を改善するため、又は味を改善するために、界面活性剤、滑沢剤、共溶媒及び他の添加剤等、追加の薬学的に許容される添加剤を含有してよい。
経皮投与に適応している医薬組成物は、患者の表皮と長時間にわたって密接に接触したままであることが意図されている、不連続なパッチとして提示されうる。例えば、活性成分は、Pharmaceutical Research、1986、3(6)、318において概して記述されている通りのイオントフォレーシスによって、パッチから送達されうる。
局所投与に適応している医薬組成物は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、散剤、液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアロゾル剤又は油として製剤化されてよい。軟膏剤、クリーム剤及びゲル剤は、例えば、好適な増粘及び/若しくはゲル化剤並びに/又は溶媒の添加により、水性又は油性基剤を用いて製剤化されてよい。故に、そのような基剤は、例えば、水及び/又は油、例を挙げると、流動パラフィン又はラッカセイ油若しくはヒマシ油等の植物油、或いはポリエチレングリコール等の溶媒を含んでよい。基剤の性質に従って使用されうる増粘剤及びゲル化剤は、軟パラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、羊毛脂、ビーズワックス、カルボキシポリメチレン及びセルロース誘導体、及び/若しくはモノステアリン酸グリセリル、並びに/又は非イオン性乳化剤を含む。
ローション剤は、水性又は油性基剤を用いて製剤化されてよく、概して、1つ又は複数の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤又は増粘剤も含有することになる。
外用のための散剤は、任意の好適な粉末基剤、例えば、タルク、ラクトース又はデンプンを活用して形成されてよい。点滴剤は、1つ又は複数の分散剤、可溶化剤、懸濁化剤又は保存剤も含む、水性又は非水性基剤を用いて製剤化されてよい。
局所調製物は、患部への1日1回又は複数回の塗布によって投与されてよく、皮膚領域上では密封包帯が有利に使用されてよい。連続又は長期送達は、接着剤リザーバー系によって達成されてよい。
目又は他の外部組織、例えば口及び皮膚の治療のために、組成物は、局所軟膏剤又はクリーム剤として塗布されてよい。軟膏剤に製剤化される場合、本明細書において開示される化合物は、パラフィン系又は水混和性軟膏剤基剤のいずれかとともに用いられてよい。代替として、本明細書において開示される化合物は、水中油型クリーム剤基剤又は油中水型基剤を用いてクリーム剤に製剤化されてよい。
本発明の化合物及び組成物の使用
本発明は、JAKキナーゼ(JAK1、JAK2、JAK3又はTYK2キナーゼを含む)、FLT4キナーゼ、FLT3キナーゼ及びAuroraキナーゼ(Aurora-A、Aurora-B及びAurora-Cを含む)活性等の1つ又は複数のタンパク質キナーゼ活性を介して媒介される又は別様に影響される疾患又は障害の、或いは、JAKキナーゼ(JAK1、JAK2、JAK3又はTYK2キナーゼを含む)、FLT4キナーゼ、FLT3キナーゼ及びAuroraキナーゼ(Aurora-A、Aurora-B及びAurora-Cキナーゼを含む)活性等の1つ又は複数のタンパク質キナーゼ活性を介して媒介される又は別様に影響される疾患又は障害の1つ又は複数の症状の、治療、予防又は軽快のために、本明細書において開示される化合物又は本明細書において開示される化合物を含む医薬組成物を使用する方法を提供する。
JAKキナーゼは、JAK1、JAK2、JAK3又はTYK2キナーゼの野生型及び/又は突然変異体形態であることができる。
一実施形態において、不適切なJAK1キナーゼ活性を介して媒介される又は別様に影響される疾患又は障害の、或いは、不適切なJAK1キナーゼ活性を介して媒介される又は別様に影響される疾患又は障害の1つ又は複数の症状の、治療、予防又は軽快のために、本明細書において開示される化合物又は本明細書において開示される化合物を含む医薬組成物を使用する方法が本明細書において提供される。別の実施形態において、疾患、障害、又は疾患若しくは障害の1つ若しくは複数の症状は、JAK2キナーゼの不適切な活性に関係する。更に別の実施形態において、疾患、障害、又は疾患若しくは障害の1つ若しくは複数の症状は、JAK3キナーゼの不適切な活性に関係する。
一実施形態において、不適切なFLT3キナーゼ活性を介して媒介される又は別様に影響される疾患又は障害の、或いは、不適切なFLT3キナーゼ活性を介して媒介される又は別様に影響される疾患又は障害の1つ又は複数の症状の、治療、予防又は軽快のために、本明細書において開示される化合物又は本明細書において開示される化合物を含む医薬組成物を使用する方法が本明細書において提供される。
一実施形態において、不適切なFLT4キナーゼ活性を介して媒介される又は別様に影響される疾患又は障害の、或いは、不適切なFLT4キナーゼ活性を介して媒介される又は別様に影響される疾患又は障害の1つ又は複数の症状の、治療、予防又は軽快のために、本明細書において開示される化合物又は本明細書において開示される化合物を含む医薬組成物を使用する方法が本明細書において提供される。一実施形態において、不適切なAurora-Aキナーゼ活性を介して媒介される又は別様に影響される疾患又は障害の、或いは、不適切なAurora-Aキナーゼ活性を介して媒介される又は別様に影響される疾患又は障害の1つ又は複数の症状の、治療、予防又は軽快のために、本明細書において開示される化合物又は本明細書において開示される化合物を含む医薬組成物を使用する方法が本明細書において提供される。別の実施形態において、疾患、障害、又は疾患若しくは障害の1つ若しくは複数の症状は、Aurora-Bキナーゼの不適切な活性に関係する。更に別の実施形態において、疾患、障害、又は疾患若しくは障害の1つ若しくは複数の症状は、Aurora-Cキナーゼの不適切な活性に関係する。
「不適切なJAKキナーゼ活性」は、特定の患者において期待される正常なJAKキナーゼ活性から逸脱する、任意のJAKキナーゼ活性を指す。不適切なJAKキナーゼは、例えば、活性の異常な増大、又はJAKキナーゼ活性のタイミング及び若しくは制御における異常の形態をとりうる。そのため、そのような不適切な活性は、例えば、不適切な又は制御不能な活性化につながるタンパク質キナーゼの過剰発現又は突然変異から生じうる。したがって、別の態様において、本発明は、そのような疾患及び障害を治療する方法を対象とする。
上記の記述と一致して、そのような疾患又は障害は、限定されないが、原発性巨大グロブリン血液疾患、単核細胞白血病、セザリー症候群、伝染性単核症、大腸炎、膵炎、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、真性赤血球増加症(PCV)、本態性血小板血症及び特発性骨髄線維症(IMF)等の骨髄増殖性障害;慢性骨髄性白血病(CML)、CMLのイマチニブ耐性形態、急性骨髄性白血病(AML)及びAMLのサブタイプを含む骨髄性白血病、急性巨核芽球性白血病(AMKL)等の白血病;急性リンパ球性白血病(ALL)及び骨髄腫等のリンパ増殖性疾患;結腸直腸がん、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、胃がん、食道がん、乳がん、肺がん、肝癌、前立腺がん、膵臓がん、甲状腺がん、膀胱がん、腎臓がん、脳腫瘍、頭頸部がん、CNSのがん、悪性神経膠腫、非小細胞肺がん、子宮頸がん、精巣がん、多発性骨髄腫、リンパ腫、悪性リンパ腫、小細胞肺がん、神経芽細胞腫、神経内分泌腫瘍、髄様甲状腺癌、黒色腫、網膜芽細胞腫、子宮癌及び卵巣がんを含むがん;並びに、免疫機能障害、免疫不全、免疫修飾、自己免疫疾患、移植拒絶反応、移植片対宿主病、創傷治癒、腎疾患、多発性硬化症、甲状腺炎、1型糖尿病、サルコイドーシス、乾癬、アレルギー性鼻炎、クローン病及び潰瘍性大腸炎(UC)を含む炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス(SLE)、関節炎、変形性関節症、関節リウマチ、骨粗しょう症、喘息及び慢性閉塞性肺疾患(COPD)並びにドライアイ症候群(又は乾性角結膜炎(KCS))に関係する、アレルギー性又は炎症性疾患又は障害を含む。
一態様において、ヒトを含む哺乳動物における、増殖性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、炎症性疾患、移植拒絶反応又はがんを予防する及び/又は治療するための、本明細書において開示される化合物又は医薬組成物が本明細書において提供される。更に別の態様において、本明細書において開示される疾患を有する又は有するリスクがある哺乳動物を治療する方法であって、有効な状態治療又は状態予防量の、本明細書において開示される医薬組成物又は化合物の1つ又は複数を投与する工程を含む方法が本明細書において提供される。特定の態様において、増殖性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、炎症性疾患、移植拒絶反応又はがんを有する又は有するリスクがある哺乳動物を治療する方法が本明細書において提供される。
治療態様の追加の方法において、増殖性疾患の影響を受けやすい又はそれに罹患している哺乳動物の、治療及び/又は防御の方法であって、有効な状態治療又は状態予防量の、本明細書において開示される医薬組成物又は化合物の1つ又は複数を投与する工程を含む方法が本明細書において提供される。具体的な実施形態において、増殖性疾患は、がん(例えば、子宮平滑筋肉腫又は前立腺がん等の固形腫瘍)、真性赤血球増加症、本態性血小板増加症、骨髄線維症、白血病(例えば、AML、CML、ALL又はCLL)及び多発性骨髄腫から選択される。
別の態様において、増殖性疾患の治療及び/又は防御において使用するための、本明細書において開示される化合物又は医薬組成物が本明細書において提供される。具体的な実施形態において、増殖性疾患は、がん(例えば、子宮平滑筋肉腫又は前立腺がん等の固形腫瘍)、真性赤血球増加症、本態性血小板増加症、骨髄線維症、白血病(例えば、AML、CML、ALL又はCLL)及び多発性骨髄腫から選択される。
更に別の態様において、増殖性疾患の治療及び/又は防御のための医薬の製造において使用するための、本明細書において開示される化合物又は医薬組成物の使用が本明細書において提供される。具体的な実施形態において、増殖性疾患は、がん(例えば、子宮平滑筋肉腫又は前立腺がん等の固形腫瘍)、真性赤血球増加症、本態性血小板増加症、骨髄線維症、白血病(例えば、AML、CML、ALL又はCLL)及び多発性骨髄腫から選択される。
別の態様において、自己免疫疾患の影響を受けやすい又はそれに罹患している哺乳動物の、治療及び/又は防御の方法が本明細書において提供される。方法は、有効な状態治療又は状態予防量の、本明細書において開示される医薬組成物又は化合物の1つ又は複数を投与する工程を含む。具体的な実施形態において、自己免疫疾患は、COPD、喘息、全身性及び皮膚エリテマトーデス、ループス腎炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、乾癬及びI型真性糖尿病から選択される。
別の態様において、自己免疫疾患の治療及び/又は防御において使用するための、本明細書において開示される化合物又は医薬組成物が本明細書において提供される。具体的な実施形態において、自己免疫疾患は、COPD、喘息、全身性及び皮膚エリテマトーデス、ループス腎炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、乾癬並びにI型真性糖尿病から選択される。
更に別の態様において、自己免疫疾患の治療及び/又は防御のための医薬の製造における、本明細書において開示される化合物又は医薬組成物の使用が本明細書において提供される。具体的な実施形態において、自己免疫疾患は、COPD、喘息、全身性及び皮膚エリテマトーデス、ループス腎炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、乾癬及びI型真性糖尿病から選択される。
治療態様の方法において、アレルギー性疾患の影響を受けやすい又はそれに罹患している哺乳動物の、治療及び/又は防御の方法が本明細書において提供される。方法は、有効な状態治療又は状態予防量の、本明細書において開示される医薬組成物又は化合物の1つ又は複数を投与する工程を含む。具体的な実施形態において、アレルギー性疾患は、アレルギー性気道疾患、副鼻腔炎、湿疹及びじんましん、食物アレルギー並びに昆虫毒に対するアレルギーから選択される。
別の態様において、アレルギー性疾患の治療及び/又は防御において使用するための、本明細書において開示される化合物又は医薬組成物が本明細書において提供される。具体的な実施形態において、アレルギー性疾患は、アレルギー性気道疾患、副鼻腔炎、湿疹及びじんましん、食物アレルギー並びに昆虫毒に対するアレルギーから選択される。
更に別の態様において、アレルギー性疾患の治療又は防御のための医薬の製造における、本明細書において開示される化合物又は医薬組成物の使用が本明細書において提供される。具体的な実施形態において、アレルギー性疾患は、アレルギー性気道疾患、副鼻腔炎、湿疹及びじんましん、食物アレルギー並びに昆虫毒に対するアレルギーから選択される。
別の態様において、炎症性疾患の影響を受けやすい又はそれに罹患している哺乳動物の、治療及び/又は防御の方法が本明細書において提供される。方法は、有効な状態治療又は状態予防量の、本明細書において開示される医薬組成物又は化合物の1つ又は複数を投与する工程を含む。具体的な実施形態において、炎症性疾患は、炎症性腸症候群、クローン病、関節リウマチ、若年性関節炎及び乾癬性関節炎から選択される。
別の態様において、炎症性疾患の治療及び/又は防御において使用するための、本明細書において開示される化合物又は医薬組成物が本明細書において提供される。具体的な実施形態において、炎症性疾患は、炎症性腸症候群、クローン病、関節リウマチ、若年性関節炎及び乾癬性関節炎から選択される。
更に別の態様において、炎症性疾患の治療及び/又は防御のための医薬の製造における、本明細書において開示される化合物又は医薬組成物の使用が本明細書において提供される。具体的な実施形態において、炎症性疾患は、炎症性腸症候群、クローン病、関節リウマチ、若年性関節炎及び乾癬性関節炎から選択される。
別の態様において、移植拒絶反応の影響を受けやすい又はそれに罹患している哺乳動物の、治療及び/又は防御の方法が本明細書において提供される。方法は、有効な状態治療又は状態予防量の、本明細書において記述されている医薬組成物又は本発明の化合物の1つ又は複数を投与する工程を含む。具体的な実施形態において、移植拒絶反応は、臓器移植拒絶反応、組織移植拒絶反応及び細胞移植拒絶反応である。
別の態様において、移植拒絶反応の治療及び/又は防御において使用するための、本明細書において開示される化合物又は医薬組成物が本明細書において提供される。具体的な実施形態において、移植拒絶反応は、臓器移植拒絶反応、組織移植拒絶反応及び細胞移植拒絶反応である。
更に別の態様において、移植拒絶反応の治療及び/又は防御のための医薬の製造において使用するための、本明細書において開示される化合物又は医薬組成物の使用が本明細書において提供される。具体的な実施形態において、移植拒絶反応は、臓器移植拒絶反応、組織移植拒絶反応及び細胞移植拒絶反応である。
本発明は、とりわけ前述の疾患又は障害の治療及び/又は防御において医薬品として使用するための、本明細書において開示される化合物又は医薬組成物を提供する。前述の疾患又は障害の1つの治療及び/又は防御のための医薬の製造における、本明細書において開示される化合物又は医薬組成物の使用も、本明細書において提供される。
本発明の方法の特定のレジメンは、炎症を伴う疾患を患っている対象への、有効量の本明細書において開示される化合物の、対象における炎症のレベルを低減させ、好ましくは、前記炎症を司るプロセスを終了させるために十分な時間にわたる、投与を含む。方法の特別な実施形態は、有効量の本明細書において開示される化合物の、関節リウマチを患っている又はその発生の影響を受けやすい対象患者への、前記患者の関節における炎症をそれぞれ低減させ又は予防し、好ましくは、前記炎症を司るプロセスを終了させるために十分な時間にわたる、投与を含む。
本発明の方法の更なる特定のレジメンは、増殖性疾患を伴う疾患を患っている対象への、有効量の本明細書において開示される化合物の、対象における増殖性疾患のレベルを低減させ、好ましくは、前記増殖性疾患を司るプロセスを終了させるために十分な時間にわたる、投与を含む。方法の特定の実施形態は、有効量の本明細書において開示される化合物の、がんを患っている又はその発生の影響を受けやすい対象への、前記患者の固形腫瘍をそれぞれ低減させ又は予防し、好ましくは、前記固形腫瘍を司るプロセスを終了させるために十分な時間にわたる、投与を含む。
組合せ療法
本明細書において開示される化合物は、唯一の活性剤として投与されてもよいし、又は、同じ若しくは同様の治療活性を実証する並びにそのような組合せ投与に安全且つ効果的であると決定されている他の化合物を含む他の治療剤と組み合わせて投与されてもよい。
一態様において、疾患又は障害を、治療する、予防する、管理する又は軽快させる方法であって、安全且つ有効量の、本明細書において開示される化合物を1つ又は複数の治療活性剤と一緒に含む組合せを、投与する工程を含む方法が本明細書において提供される。一実施形態において、組合せは、1つ又は2つの他の治療剤を含む。
他の治療剤の例は、限定されないが、化学療法剤及び抗増殖剤を含む抗がん剤;抗炎症剤並びに免疫修飾剤又は免疫抑制剤を含んでよい。
別の態様において、本明細書において開示される化合物と、少なくとも1つの他の治療剤とを、療法における同時、別個又は順次使用のための組合せ調製物として含む製品が本明細書において提供される。一実施形態において、療法は、JAKキナーゼ、FLT4キナーゼ、FLT3キナーゼ及びAuroraキナーゼ等の1つ又は複数のタンパク質キナーゼ活性の活性によって媒介される疾患又は障害の治療である。組合せ調製物として提供される製品は、本明細書において開示される化合物及び他の治療剤を同じ医薬組成物中に一緒に含む組成物を、又は、本明細書において開示される化合物及び他の治療剤を別個の形態で、例えばキットの形態で、含む。
別の態様において、本明細書において開示される化合物と別の治療剤とを含む医薬組成物が本明細書において提供される。一実施形態において、医薬組成物は、上述された通り、薬学的に許容される添加剤、担体、アジュバント又はビヒクルを含んでよい。
別の態様において、本発明は、2つ以上の別個の医薬組成物を含み、そのうちの少なくとも1つが、本明細書において開示される化合物を含有するキットを提供する。一実施形態において、キットは、容器、分割されたボトル又は分割されたホイル小包等、前記組成物を別個に保持するための手段を含む。そのようなキットの例は、典型的には錠剤、カプセル剤等の包装に使用されるような、ブリスターパックである。
本発明は、患者が、別の治療剤で以前に(例えば、24時間以内)治療されている場合の、JAKキナーゼ、FLT4キナーゼ、FLT3キナーゼ及びAuroraキナーゼ等の1つ又は複数のタンパク質キナーゼの活性によって媒介される疾患又は状態を治療するための、本明細書において開示される化合物の使用も提供する。本発明は、患者が、本明細書において開示される化合物で以前に(例えば、24時間以内)治療されている場合の、JAKキナーゼ、FLT4キナーゼ、FLT3キナーゼ及びAuroraキナーゼ等の1つ又は複数のタンパク質キナーゼの活性によって媒介される疾患又は状態を治療するための、別の治療剤の使用も提供する。
本明細書において開示される化合物は、唯一の活性成分として、又は他の治療剤と併せて、例えばそのアジュバントとして、投与されてよい。
一実施形態において、他の治療剤は、化学療法剤又は抗増殖剤を指す。公知の化学療法剤の幾つかの非限定的な例は、本発明の発明抗がん剤と組み合わせて使用されてよい他の療法又は抗がん剤を含み、手術、放射線療法(数例であるが、幾つか例を挙げると、ガンマ線照射、中性子ビーム放射線療法、電子ビーム放射線療法、プロトン療法、近接照射療法及び全身性放射性同位体)、内分泌療法、タキサン(タキソール、タキソテール等)、プラチナ誘導体(シスプラチン、カルボプラチン)、生体(biologic)応答修飾物質(インターフェロン、インターロイキン)、腫瘍壊死因子(幾つか例を挙げると、TNF、TRAIL受容体標的化剤)、温熱療法及び凍結療法、任意の有害作用を減衰させるための作用物質(例えば、制吐薬)、並びに、アルキル化薬(メクロレタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メルファラン、イホスファミド)、抗代謝産物(メトトレキサート、ペメトレキセド等)、プリンアンタゴニスト及びピリミジンアンタゴニスト(6-メルカプトプリン、5-フルオロウラシル、シタラビン(cytarabile)、ゲムシタビン)、紡錘体毒(ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン)、ポドフィロトキシン(エトポシド、イリノテカン、トポテカン)、抗生物質(ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン)、ニトロソウレア(カルムスチン、ロムスチン)、細胞周期阻害剤(KSP有糸***キネシン阻害剤、CENP-E及びCDK阻害剤)、酵素(アスパラギナーゼ)、ホルモン(タモキシフェン、ロイプロリド、フルタミド、メゲストロール、デキサメタゾン)、抗血管新生剤(アバスチン及びその他)、モノクローナル抗体(BENLYSTA(登録商標))、ブレンツキシマブ(ADCETRIS(登録商標))、セツキシマブ(ERBITUX(登録商標))、ゲムツズマブ(MYLOTARG(登録商標))、イピリムマブ(YERVOY(登録商標))、オファツムマブ(ARZERRA(登録商標))、パニツムマブ(VECTIBIX(登録商標))、ラニビズマブ(LUCERTIS(登録商標))、リツキシマブ(RITUXAN(登録商標))、トシツモマブ(BEXXAR(登録商標))、トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標)))、キナーゼ阻害剤(イマチニブ(GLEEVEC(登録商標))、スニチニブ(SUTENT(登録商標))、ソラフェニブ(NEXAVAR(登録商標))、エルロチニブ(TARCEVA(登録商標))、ゲフィチニブ(IRESSA(登録商標))、ダサチニブ(SPRYCEL(登録商標))、ニロチニブ(TASIGNA(登録商標))、ラパチニブ(TYKERB(登録商標))、クリゾチニブ(XALKORI(登録商標))、ルキソリチニブ(JAKAFI(登録商標))、ベムラフェニブ(ZELBORAF(登録商標))、バンデタニブ(CAPRELSA(登録商標))、パゾパニブ(VOTRIENT(登録商標))、及びその他)並びにmTOR、HIF(低酸素誘導因子)経路(エベロリムス及びテムシロリムス等)及びその他等の等のがん経路を阻害する又は活性化する作用物質を含むがこれらに限定されない他の承認された化学療法薬を含む。最新のがん療法のより包括的な議論については、http://www.nci.nih.gov/、http://www.fda.gov/cder/cancer/druglist-rame.htmにおけるFDA承認の腫瘍薬のリスト、及びThe Merck Manual、第18版、2006を参照されたく、これらのすべては、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。別の実施形態において、本発明の化合物を、細胞毒性抗がん剤と組み合わせることができる。そのような作用物質の例は、Merck Indexの第13版(2001)において見ることができる。これらの作用物質は、決して限定されないが、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン(アドリアマイシン(adriamycine))、エピルビシン、エトポシド、5-フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシウレア、イホスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、6-メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシンC、ミトキサントロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカルバジン、ラロキシフェン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン及びビンデシンを含む。本発明の化合物とともに使用するために好適な他の細胞毒性薬は、例えば、Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (第9版、1996、McGraw-Hill)におけるもの等、新生物疾患の治療において使用されることが認められている化合物を含むがこれらに限定されない。これらの作用物質は、決して限定されないが、アミノグルテチミド、L-アスパラギナーゼ、アザチオプリン、5-アザシチジンクラドリビン、ブスルファン、ジエチルスチルベストロール、2,2'-ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、エリスロヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、5-フルオロデオキシウリジン、5-フルオロデオキシウリジン一リン酸、リン酸フルダラビン、フルオキシメステロン、フルタミド、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イダルビシン、インターフェロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、ミトタン、パクリタキセル、ペントスタチン、N-ホスホノアセチル-L-アスパルテート(PALA)、プリカマイシン、セムスチン、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、チオテパ、トリメチルメラミン、ウリジン及びビノレルビンを含む。
本発明の化合物と組み合わせて使用するために好適な他の細胞毒性抗がん剤は、オキサリプラチン、ベムラフェニブ、カペシタビン、エポチロン及びその天然又は合成誘導体、テモゾロミド(Quinnら、J. Clin. Oncol.、2003、21(4)、646～651)、トシツモマブ(BEXXAR(登録商標))、トラベクテジン(trabedectin)(Vidalら、Proceedings of the American Society for Clinical Oncology、2004、23、抄録3181)、並びにキネシン紡錘体タンパク質Eg5の阻害剤(Woodら、Curr. Opin. Pharmacol.、2001、1、370～377)等の、新たに発見された細胞毒性原理も含む。
別の実施形態において、本発明の化合物を、他のシグナル伝達阻害剤と組み合わせることができる。EGFR、HER-2及びHER-4(Raymondら、Drugs、2000、60 (付録l)、15～23; Harariら、Oncogene、2000、19 (53)、6102～6114)並びにそれらのリガンド等の標的シグナル伝達阻害剤の1つとしてのEGFRファミリー。そのような療法の例は、決して限定されないが、イマチニブ(GLEEVEC(登録商標))、スニチニブ(SUTENT(登録商標))、ソラフェニブ(NEXAVAR(登録商標))、エルロチニブ(TARCEVA(登録商標))、ゲフィチニブ(IRESSA(登録商標))、ダサチニブ(SPRYCEL(登録商標))、ニロチニブ(TASIGNA(登録商標))、ラパチニブ(TYKERB(登録商標))、クリゾチニブ(XALKORI(登録商標))、ルキソリチニブ(JAKAFI(登録商標))、ベムラフェニブ(ZELBORAF(登録商標))、バンデタニブ(CAPRELSA(登録商標))、パゾパニブ(VOTRIENT(登録商標))、アファチニブ、アリセルチブ、アムバチニブ、アクシチニブ、ボスチニブ、ブリバニブ、カネルチニブ、カボザンチニブ、セディラニブ、クレノラニブ、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、ダヌセルチブ、ドビチニブ、フォレチニブ、ガネテスピブ、イブルチニブ、イニパリブ、レンバチニブ、リニファニブ、リンシチニブ、マシチニブ、モメロチニブ、モテサニブ、ネラチニブ、ニラパリブ、オプロゾミブ、オラパリブ、ピクチリシブ、ポナチニブ、キザルチニブ、レゴラフェニブ、リゴセルチブ、ルカパリブ、サラカチニブ、サリデギブ、タンデュチニブ、タソシチニブ、テラチニブ、チバンチニブ、チボザニブ、トファシチニブ、トラメチニブ、バタラニブ、ベリパリブ、ビスモデギブ、ボラセルチブ、BMS-540215、BMS777607、JNJ38877605、TKI258、GDC-0941(Folkesら、J. Med. Chem. 2008、51: 5522)、BZE235、及びその他等の、小分子キナーゼ阻害剤も含む。
一実施形態において、本明細書において開示される化合物は、他の薬物、例えば、免疫抑制若しくは免疫修飾剤、或いは、例えば、同種(alio)若しくは異種移植片急性若しくは慢性拒絶反応又は炎症性若しくは自己免疫障害の治療又は予防のための他の抗炎症剤、或いは、化学療法剤、例えば悪性細胞抗増殖剤と併せて、例えばそのアジュバントとして、投与されてよい。例えば、本明細書において開示される化合物は、カルシニューリン阻害剤、例えば、シクロスポリンA又はFK506;mTOR阻害剤、例えば、ラパマイシン、40-O-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシン、CCI779、ABT578、AP23573、TAFA-93、バイオリムス-7又はバイオリムス-9;免疫抑制特性を有するアスコマイシン、例えば、ABT-281、ASM981等;コルチコステロイド;シクロホスファミド;アザチオプリン(azathioprene);メトトレキサート;レフルノミド;ミゾリビン;ミコフェノール酸又は塩;ミコフェノール酸モフェチル;15-デオキシスペルグアリン(deoxyspergualine)又はその免疫抑制同族体、類似体若しくは誘導体;PKC阻害剤、例えば、WO02/38561又はWO03/82859において開示されている通りの、例えば、実施例56又は70の化合物;免疫抑制モノクローナル抗体、例えば、白血球受容体に対するモノクローナル抗体、例えば、MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CD25、CD28、CD40、CD45、CD52、CD58、CD80、CD86又はそれらのリガンド;他の免疫修飾化合物、例えば、CTLA4又はその突然変異体の細胞外ドメインの少なくとも一部、例えば、非CTLA4タンパク質配列、例えば、CTLA4lg(例えば、指定されたATCC 68629)又はその突然変異体、例えば、LEA29Yと接合しているCTLA4又はその突然変異体の少なくとも細胞外部分を有する組換え結合分子;接着分子阻害剤、例えば、LFA-1アンタゴニスト、ICAM-1若しくは-3アンタゴニスト、VCAM-4アンタゴニスト又はVLA-4アンタゴニスト;又は抗ヒスタミン薬;又は鎮咳薬又は気管支拡張剤;又はアンジオテンシン受容体遮断薬;又は抗感染症薬と組み合わせて使用されうる。
本明細書において開示される化合物が、他の免疫抑制/免疫修飾、抗炎症、化学療法又は抗感染症療法と併せて投与される場合、共投与される免疫抑制薬、免疫修飾、抗炎症、化学療法又は抗感染症化合物の投薬量は、当然ながら、用いられる共薬物の種類、例えば、それがステロイド又はカルシニューリン阻害剤のいずれであるか、用いられる具体的な薬物、治療されている状態等に応じて変動することになる。
一態様において、本明細書において開示される化合物をβ2-アドレナリン受容体アゴニストと一緒に含む組合せが本明細書において提供される。β2-アドレナリン受容体アゴニストの例は、サルメテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメファモール、フェノテロール、カルモテロール、エタンテロール、ナミンテロール、クレンブテロール、ピルブテロール、フレルブテロール、レプロテロール、バンブテロール、インダカテロール、テルブタリン及びそれらの塩、例えば、サルメテロールのキシナホ酸(1-ヒドロキシ-2-ナフタレンカルボキシレート)塩、サルブタモールの硫酸塩若しくは遊離塩基、又はホルモテロールのフマル酸塩を含む。一実施形態において、長時間作用型β2-アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、有効な気管支拡張を約12時間以上にわたって提供する化合物が好ましい。
β2-アドレナリン受容体アゴニストは、硫酸、塩酸、フマル酸、ヒドロキシナフトエ酸(例えば、1-又は3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸)、桂皮酸、置換桂皮酸、トリフェニル酢酸、スルファミン酸、スルファニル酸、ナフタレンアクリル酸、安息香酸、4-メトキシ安息香酸、2-又は4-ヒドロキシ安息香酸、4-クロロ安息香酸及び4-フェニル安息香酸から選択される薬学的に許容される酸と形成された塩の形態であってよい。
別の態様において、本明細書において開示される化合物をコルチコステロイドと一緒に含む組合せが本明細書において提供される。好適なコルチコステロイドは、抗炎症活性を有する経口及び吸入コルチコステロイド並びにそれらのプロドラッグを指す。例は、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボニル)オキシ]-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル(フロ酸フルチカゾン)、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル)エステル、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピルカルボニル(tetramethycyclopropylcarbonyl))オキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-シアノメチルエステル及び6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-(1-エチルシクロプロピルカルボニル(ethycyclopropylcarbonyl))オキシ-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル、ベクロメタゾンエステル(例えば、17-プロピオン酸エステル又は17,21-ジプロピオン酸エステル)、ブデソニド、フルニソリド、モメタゾンエステル(例えば、フロ酸モメタゾン)、トリアムシノロンアセトニド、ロフレポニド、シクレソニド(16α,17-[[(cis)-シクロヘキシルメチレン]ビス(オキシ)]-11β,21-ジヒドロキシ-プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン)、プロピオン酸ブチキソコート、RPR-106541及びST-126を含む。好ましいコルチコステロイドは、プロピオン酸フルチカゾン、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボニル)オキシ]-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピルカルボニル)オキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-シアノメチルエステル及び6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-(1-メチルシクロプロピルカルボニル)オキシ-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステルを含む。一実施形態において、コルチコステロイドは、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステルである。
別の態様において、本明細書において開示される化合物を非ステロイド系GRアゴニストと一緒に含む組合せが本明細書において提供される。トランス活性化よりもトランス抑制に対して選択性を保有することができ、組合せ療法において有用となりうる、グルココルチコイドアゴニズムを有する非ステロイド系化合物は、下記の特許:WO03/082827、WO98/54159、WO04/005229、WO04/009017、WO04/018429、WO03/104195、WO03/082787、WO03/082280、WO03/059899、WO03/101932、WO02/02565、WO01/16128、WO00/66590、WO03/086294、WO04/026248、WO03/061651及びWO03/08277において網羅されているものを含む。更なる非ステロイド系化合物は、WO2006/000401、WO2006/000398及びWO2006/015870において網羅されている。
別の態様において、本明細書において開示される化合物を非ステロイド系抗炎症薬(NSAID's)と一緒に含む組合せが本明細書において提供される。NSAID'sの例は、クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミルナトリウム、ホスホジエステラーゼ(PDE)阻害剤(例えば、テオフィリン、PDE4阻害剤又は混合PDE3/PDE4阻害剤)、ロイコトリエンアンタゴニスト、ロイコトリエン合成の阻害剤(例えば、モンテルカスト)、iNOS阻害剤、トリプターゼ及びエラスターゼ阻害剤、ベータ-2インテグリンアンタゴニスト及びアデノシン受容体アゴニスト又はアンタゴニスト(例えば、アデノシン2aアゴニスト)、サイトカインアンタゴニスト(例えば、CCR3アンタゴニスト等のケモカインアンタゴニスト)若しくはサイトカイン合成の阻害剤、又は5-リポキシゲナーゼ阻害剤を含む。iNOS(誘導型一酸化窒素合成酵素阻害剤)は、好ましくは、経口投与のためのものである。iNOS阻害剤の例は、WO93/13055、WO98/30537、WO02/50021、WO95/34534及びWO99/62875において開示されているものを含む。CCR3阻害剤の例は、WO02/26722において開示されているものを含む。
一実施形態において、本発明は、とりわけ吸入に適応している製剤の事例において、ホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤と組み合わせた本明細書において開示される化合物の使用を提供する。本発明のこの態様において有用なPDE4-特異的阻害剤は、PDE4酵素を阻害することが公知であるか又はPDE4阻害剤として作用することが発見されている化合物であって、PDE4に加えてPDE3及びPDE5等のPDEファミリーの他のメンバーを阻害する化合物ではない、PDE4阻害剤でしかない任意の化合物であってよい。化合物は、cis-4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸、2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン及びcis-[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール]を含む。また、cis-4-シアノ-4-[3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]シクロヘキサン-1-カルボン酸(シロミラストとしても公知である)及びその塩、エステル、プロドラッグ又は物理的形態、これは、1996年9月3日に発行された米国特許第5,552,438号において記述されており;この特許及びそれが開示する化合物は、参照により全体が本明細書に組み込まれる。
別の態様において、本明細書において開示される化合物を抗コリン剤と一緒に含む組合せが本明細書において提供される。抗コリン剤の例は、ムスカリン受容体においてアンタゴニストとして作用する化合物、特に、M1若しくはM3受容体のアンタゴニスト、M1/M3若しくはM2/M3受容体のデュアルアンタゴニスト、又はM1/M2/M3受容体のパンアンタゴニストである化合物である。吸入を介する投与のための例示的な化合物は、イプラトロピウム(例えば、臭化物として、CAS22254-24-6、名称ATROVENT(登録商標)で販売されている)、オキシトロピウム(例えば、臭化物として、CAS30286-75-0)及びチオトロピウム(例えば、臭化物として、CAS136310-93-5、名称SPIRIVA(登録商標)で販売されている)を含む。レバトロパート(例えば、臭化水素酸塩として、CAS262586-79-8)及びWO01/04118において開示されているLAS-34273も興味深い。経口投与のための例示的な化合物は、ピレンゼピン(CAS28797-61-7)、ダリフェナシン(臭化水素酸塩を表すCAS133099-04-4又はCAS133099-07-7、名称ENABLEX(登録商標)で販売されている)、オキシブチニン(CAS5633-20-5、名称DITROPAN(登録商標)で販売されている)、テロジリン(CAS15793-40-5)、トルテロジン(酒石酸塩を表すCAS124937-51-5又はCAS124937-52-6、名称DETROL(登録商標)で販売されている)、オチロニウム(例えば、臭化物として、CAS26095-59-0、名称SPASMOMEN(登録商標)で販売されている)、塩化トロスピウム(CAS10405-02-4)及びソリフェナシン(コハク酸塩を表すCAS242478-37-1又はCAS242478-38-2、YM-905としても公知であり、名称VESICARE(登録商標)で販売されている)を含む。
別の態様において、本明細書において開示される化合物をH1アンタゴニストと一緒に含む組合せが本明細書において提供される。H1アンタゴニストの例は、限定されないが、アンレキサノクス(amelexanox)、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスチン、ブロムフェニラミン、セチリジン、レボセチリジン、エフレチリジン、クロルフェニルアミン、クレマスチン、シクリジン、カレバスチン、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、デスカルボエトキシロラタジン、ドキシラミン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリジン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカバスチン、ミゾラスチン、メキタジン、ミアンセリン、ノベラスチン、メクリジン、ノルアステミゾール、オロパタジン、ピクマスト、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレナミン、テメラスチン、トリメプラジン及びトリプロリジン、特に、セチリジン、レボセチリジン、エフレチリジン及びフェキソフェナジンを含む。更なる実施形態において、本発明は、本明細書において開示される化合物をH3アンタゴニスト(及び/又は逆アゴニスト)と一緒に含む組合せを提供する。H3アンタゴニストの例は、例えば、WO2004/035556において及びWO2006/045416において開示されているものを含む。本明細書において開示される化合物と組み合わせて使用されうる他のヒスタミン受容体アンタゴニストは、H4受容体のアンタゴニスト(及び/又は逆アゴニスト)、例えば、Jablonowskiら、J. Med. Chem.、2003、46:3957～3960において開示されている化合物を含む。
また別の態様において、本明細書において開示される化合物をPDE4阻害剤及びβ2-アドレナリン受容体アゴニストと一緒に含む組合せが本明細書において提供される。
更に別の態様において、本明細書において開示される化合物を抗コリン薬及びPDE-4阻害剤と一緒に含む組合せが本明細書において提供される。
上記で言及した組合せは、医薬組成物の形態で使用するために便利に提示されてよく、故に、上記で定義された通りの組合せを薬学的に許容される添加剤又は担体と一緒に含む医薬組成物は、本発明の更なる態様を表す。
そのような組合せの個々の化合物は、別個の又は組合せ医薬製剤で順次又は同時にのいずれかで投与されてよい。一実施形態において、個々の化合物は、組合せ医薬製剤で同時に投与されることになる。公知の治療剤の適切な用量は、当業者には容易に分かるであろう。
故に、本発明は、更なる態様において、本明細書において開示される化合物の組合せを別の治療活性剤と一緒に含む医薬組成物を提供する。
一実施形態において、医薬組成物は、本明細書において開示される化合物の組合せを化学療法剤と一緒に含む。
一実施形態において、医薬組成物は、本明細書において開示される化合物の組合せを抗増殖剤と一緒に含む。
一実施形態において、医薬組成物は、本明細書において開示される化合物の組合せをPDE4阻害剤と一緒に含む。
別の実施形態において、医薬組成物は、本明細書において開示される化合物の組合せをβ2-アドレナリン受容体アゴニストと一緒に含む。
別の実施形態において、医薬組成物は、本明細書において開示される化合物の組合せをコルチコステロイドと一緒に含む。
別の実施形態において、医薬組成物は、本明細書において開示される化合物の組合せを非ステロイド系GRアゴニストと一緒に含む。
別の実施形態において、医薬組成物は、本明細書において開示される化合物の組合せを抗コリン剤と一緒に含む。
また別の実施形態において、医薬組成物は、本明細書において開示される化合物の組合せを抗ヒスタミン薬と一緒に含む。
別の実施形態において、医薬組成物は、本明細書において開示される化合物の組合せを抗炎症剤と一緒に含む。
別の実施形態において、医薬組成物は、本明細書において開示される化合物の組合せを免疫調節薬と一緒に含む。
別の実施形態において、医薬組成物は、本明細書において開示される化合物の組合せを、アテローム性動脈硬化症を治療するための作用物質と一緒に含む。
別の実施形態において、医薬組成物は、本明細書において開示される化合物の組合せを、肺線維症を治療するための作用物質と一緒に含む。
内科的腫瘍学の分野において、がんを持つ各患者を治療するために異なる治療形態の組合せを使用することは通常の慣行である。内科的腫瘍学において、本明細書において開示される組成物に加えて、そのような共同治療の他の成分は、例えば、手術、放射線療法、化学療法、シグナル伝達阻害剤若しくはモジュレーター(例えば、キナーゼ阻害剤又はモジュレーター)及び/又はモノクローナル(monoclonoal)抗体であってよい。
本明細書において開示される化合物は、互いに組み合わせて、又は他の治療剤、とりわけ他の抗増殖剤と組み合わせて、有利に使用されてもよい。そのような抗増殖剤は、アロマターゼ阻害剤;抗エストロゲン薬;トポイソメラーゼI阻害剤;トポイソメラーゼII阻害剤;微小管活性剤;アルキル化剤;ヒストンデアセチラーゼ阻害剤;細胞分化プロセスを誘発する化合物;シクロオキシゲナーゼ阻害剤;MMP阻害剤;mTOR阻害剤;抗新生物性代謝拮抗物質;プラチン化合物;タンパク質又は脂質キナーゼ活性及び更なる抗血管新生化合物を標的とする/減少させる化合物;タンパク質又は脂質ホスファターゼの活性を、標的とする、減少させる又は阻害する化合物;ゴナドレリンアゴニスト;抗アンドロゲン薬;メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤;ビスホスホネート;生体応答修飾物質;抗増殖性抗体;ヘパラナーゼ阻害剤;Ras発癌性アイソフォームの阻害剤;テロメラーゼ阻害剤;プロテアソーム阻害剤;血液学的悪性腫瘍の治療において使用される作用物質;Flt-3の活性を、標的とする、減少させる又は阻害する化合物;Hsp90阻害剤;テモゾロミド(TEMODAL(登録商標));並びにロイコボリンを含むがこれらに限定されない。
用語「アロマターゼ阻害剤」は、本明細書において使用される場合、エストロゲン産生、すなわち、基質アンドロステンジオン及びテストステロンからそれぞれエストロン及びエストラジオールへの変換を阻害する化合物に関する。該用語は、ステロイド類、とりわけアタメスタン、エキセメスタン及びホルメスタン;並びに、特に、非ステロイド類、とりわけアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾール及びレトロゾールを含むがこれらに限定されない。エキセメスタンは、例えば、それが市販されているままの形態で、例えば、商標AROMASIN(登録商標)で投与されうる。ホルメスタンは、例えば、それが市販されているままの形態で、例えば、商標LENTARON(登録商標)で投与されうる。ファドロゾールは、例えば、それが市販されているままの形態で、例えば、商標AFEMA(登録商標)で投与されうる。アナストロゾールは、例えば、それが市販されているままの形態で、例えば、商標ARIMIDEX(登録商標)で投与されうる。レトロゾールは、例えば、それが市販されているままの形態で、例えば、商標FEMARA(登録商標)又はFEMAR(登録商標)で投与されうる。アミノグルテチミドは、例えば、それが市販されているままの形態で、例えば、商標ORIMETEN(登録商標)で投与されうる。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含む本発明の組合せは、ホルモン受容体陽性腫瘍、例えば、***腫瘍の治療に特に有用である。
用語「抗エストロゲン薬」は、本明細書において使用される場合、エストロゲンの作用をエストロゲン受容体レベルでアンタゴナイズする化合物に関する。該用語は、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン及びラロキシフェン塩酸塩を含むがこれらに限定されない。タモキシフェンは、例えば、それが市販されているままの形態で、例えば、商標NOLVADEX(登録商標)で投与されうる。ラロキシフェン塩酸塩は、例えば、それが市販されているままの形態で、例えば、商標EVISTA(登録商標)で投与されうる。フルベストラントは、米国特許第4,659,516号において開示されている通りに製剤化されうるか、又は、例えば、それが市販されているままの形態で、例えば、商標FASLODEX(登録商標)で投与されうる。抗エストロゲン薬である化学療法剤を含む本発明の組合せは、エストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば、***腫瘍の治療に特に有用である。
用語「抗アンドロゲン薬」は、本明細書において使用される場合、男性ホルモンの生物学的効果を阻害することができる任意の物質に関し、例えば、米国特許第4,636,505号において開示されている通りに製剤化されうる、ビカルタミド(CASODEX(登録商標))を含むがこれに限定されない。
用語「ゴナドレリンアゴニスト」は、本明細書において使用される場合、アバレリクス、ゴセレリン及び酢酸ゴセレリンを含むがこれらに限定されない。ゴセレリンは、米国特許第4,100,274号において開示されており、例えば、それが市販されているままの形態で、例えば、商標ZOLADEX(登録商標)で投与されうる。アバレリクスは、例えば、米国特許第5,843,901号において開示されている通りに製剤化されうる。用語「トポイソメラーゼI阻害剤」は、本明細書において使用される場合、トポテカン、ギマテカン、イリノテカン、カンプトテシン(camptothecian)及びそれらの類似体、9-ニトロカンプトテシン並びに高分子カンプトテシンコンジュゲートPNU-166148(WO99/17804における化合物A1)を含むがこれらに限定されない。イリノテカンは、例えば、それが市販されているままの形態で、例えば、商標CAMPTOSAR(登録商標)で投与されうる。トポテカンは、例えば、それが市販されているままの形態で、例えば、商標HYCAMTIN(登録商標)で投与されうる。
用語「トポイソメラーゼII阻害剤」は、本明細書において使用される場合、リポソーム製剤、例えば、CAELYX(登録商標)を含むドキソルビシン等のアントラサイクリン類;ダウノルビシン;エピルビシン;イダルビシン;ネモルビシン;アントラキノン類ミトキサントロン及びロソキサントロン;並びにポドフィロトキシン類エトポシド及びテニポシドを含むがこれらに限定されない。エトポシドは、例えば、それが市販されているままの形態で、例えば、商標ETOPOPHOS(登録商標)で投与されうる。テニポシドは、例えば、それが市販されているままの形態で、例えば、商標VM 26-BRISTOL(登録商標)で投与されうる。ドキソルビシンは、例えば、それが市販されているままの形態で、例えば、商標ADRIBLASTIN(登録商標)又はADRIAMYCIN(登録商標)で投与されうる。
エピルビシンは、例えば、それが市販されているままの形態で、例えば、商標FARMORUBICIN(登録商標)で投与されうる。イダルビシンは、例えば、それが市販されているままの形態で、例えば、商標ZAVEDOS(登録商標)で投与されうる。ミトキサントロンは、例えば、それが市販されているままの形態で、例えば、商標NOVANTRON(登録商標)で投与されうる。
用語「微小管活性剤」は、タキサン、例えば、パクリタキセル及びドセタキセル;ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、とりわけ硫酸ビンブラスチン;ビンクリスチン、とりわけ硫酸ビンクリスチン及びビノレルビン;ディスコデルモリド;コルヒチン(cochicine);並びにエポチロン及びそれらの誘導体、例えば、エポチロンB若しくはD又はそれらの誘導体を含むがこれらに限定されない、微小管安定化、微小管不安定化剤及びマイクロチューブリン重合阻害剤に関する。パクリタキセルは、例えば、それが市販されているままの形態、例えば、TAXOL(登録商標)で投与されてよい。ドセタキセルは、例えば、それが市販されているままの形態で、例えば、商標TAXOTERE(登録商標)で投与されうる。硫酸ビンブラスチンは、例えば、それが市販されているままの形態で、例えば、商標VINBLASTIN R.P(登録商標)で投与されうる。硫酸ビンクリスチンは、例えば、それが市販されているままの形態で、例えば、商標FARMISTIN(登録商標)で投与されうる。ディスコデルモリドは、例えば、米国特許第5,010,099号において開示されている通りに取得されうる。WO98/10121、米国特許第6,194,181号、WO98/25929、WO98/08849、WO99/43653、WO98/22461及びWO00/31247において開示されている、エポチロン誘導体も含まれる。とりわけ好ましいのは、エポチロンA及び/又はBである。
用語「アルキル化剤」は、本明細書において使用される場合、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン又はニトロソウレア(BCNU又はギリアデル)を含むがこれらに限定されない。シクロホスファミドは、例えば、それが市販されているままの形態で、例えば、商標CYCLOSTIN(登録商標)で投与されうる。イホスファミドは、例えば、それが市販されているままの形態で、例えば、商標HOLOXAN(登録商標)で投与されうる。
用語「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」又は「HDAC阻害剤」は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、抗増殖活性を保有する化合物に関する。これは、WO02/22577において開示されている化合物、とりわけ、N-ヒドロキシ-3-[4-[[(2-ヒドロキシエチル)[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]-アミノ]メチル]フェニル]-2E-2-プロペンアミド、N-ヒドロキシ-3-[4-[[[2-(2-メチル-1H-インドール-3-イル)-エチル]-アミノ]メチル]フェニル]-2E-2-プロペンアミド及び薬学的に許容されるそれらの塩を含む。これは、スベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA)を更にとりわけ含む。
用語「抗新生物性代謝拮抗物質」は、5-フルオロウラシル又は5-FU;カペシタビン;ゲムシタビン;5-アザシチジン及びデシタビン等のDNA脱メチル化剤;メトトレキサート及びエダトレキサート;並びにペメトレキセド等の葉酸アンタゴニストを含むがこれらに限定されない。カペシタビンは、例えば、それが市販されているままの形態で、例えば、商標XELODA(登録商標)で投与されうる。ゲムシタビンは、例えば、それが市販されているままの形態で、例えば、商標GEMZAR(登録商標)で投与されうる。例えば、それが市販されているままの形態で、例えば、商標HERCEPTIN(登録商標)で投与されうる、モノクローナル抗体トラスツズマブも含まれる。
用語「プラチン化合物」は、本明細書において使用される場合、カルボプラチン、シス-プラチン、シスプラチナム及びオキサリプラチンを含むがこれらに限定されない。カルボプラチンは、例えば、それが市販されているままの形態で、例えば、商標CARBOPLAT(登録商標)で投与されうる。オキサリプラチンは、例えば、それが市販されているままの形態で、例えば、商標ELOXATIN(登録商標)で投与されうる。
用語「タンパク質若しくは脂質キナーゼ活性;又はタンパク質若しくは脂質ホスファターゼ活性を標的とする/減少させる化合物;或いは更なる抗血管新生化合物」は、本明細書において使用される場合、タンパク質チロシンキナーゼ並びに/又はセリン及び/若しくはスレオニンキナーゼ阻害剤又は脂質キナーゼ阻害剤、例えば、次のものを含むがこれらに限定されない:
a)血小板由来成長因子受容体(PDGFR)の活性を、標的とする、減少させる又は阻害する化合物、例を挙げると、PDGFRの活性を、標的とする、減少させる又は阻害する化合物、とりわけ、PDGF受容体を阻害する化合物、例えば、N-フェニル-2-ピリミジン-アミン誘導体、例えば、イマチニブ、SU101、SU6668及びGFB-111;
b)線維芽細胞成長因子受容体(FGFR)の活性を、標的とする、減少させる又は阻害する化合物;
c)インスリン様成長因子受容体I(IGF-IR)の活性を、標的とする、減少させる又は阻害する化合物、例を挙げると、IGF-IRの活性を、標的とする、減少させる又は阻害する化合物、とりわけ、WO02/092599において開示されている化合物等のIGF-IR受容体を阻害する化合物;
d)Trk受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を、標的とする、減少させる又は阻害する化合物;
e)Axl受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を、標的とする、減少させる又は阻害する化合物;
f)c-Met受容体の活性を、標的とする、減少させる又は阻害する化合物;
g)Kit/SCFR受容体チロシンキナーゼの活性を、標的とする、減少させる又は阻害する化合物;
h)c-kit受容体チロシンキナーゼ-(PDGFRファミリーの一部)の活性を、標的とする、減少させる又は阻害する化合物、例を挙げると、c-Kit受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を、標的とする、減少させる又は阻害する化合物、とりわけ、c-Kit受容体を阻害する化合物、例えば、イマチニブ;
i)c-Ablファミリーのメンバー及びそれらの遺伝子融合生成物、例えば、BCR-Ablキナーゼの活性を、標的とする、減少させる又は阻害する化合物、例を挙げると、c-Ablファミリーメンバー及びそれらの遺伝子融合生成物の活性を、減少させる又は阻害する化合物、例えば、N-フェニル-2-ピリミジン-アミン誘導体、例えば、ParkeDavis社製のイマチニブ、PD180970、AG957、NSC680410又はPD173955;
j)タンパク質キナーゼC(PKC)及びセリン/スレオニンキナーゼのRafファミリーのメンバー、MEK、SRC、JAK、FAK、PDK及びRas/MAPKファミリーメンバー、又はPI(3)キナーゼファミリー、又はPI(3)-キナーゼ関連キナーゼファミリーのメンバー、及び/又はサイクリン依存性キナーゼファミリー(CDK)のメンバーの活性を、標的とする、減少させる又は阻害する化合物、とりわけ、米国特許第5,093,330号において開示されているスタウロスポリン誘導体、例えば、ミドスタウリンであり;更なる化合物の例は、例えば、UCN-01;サフィンゴール;BAY43-9006;ブリオスタチン1;ペリフォシン;イルモフォシン;RO318220及びRO320432;GO6976;Isis3521;LY333531/LY379196;WO00/09495において開示されているもの等のイソキノリン化合物;FTIs;PD184352;又はQAN697(PI3K阻害剤)を含む;
k)タンパク質-チロシンキナーゼ阻害剤の活性を、標的とする、減少させる又は阻害する化合物、例を挙げると、タンパク質-チロシンキナーゼ阻害剤の活性を、標的とする、減少させる又は阻害する化合物は、イマチニブメシレート(GLEEVEC(登録商標))又はチルホスチンを含む。チルホスチンは、好ましくは、低分子量(Mr<1500)化合物又は薬学的に許容されるその塩、とりわけ、ベンジリデンマロニトリル(benzylidenemalonitrile)クラス又はS-アリールベンゼンマロニトリル(arylbenzenemalonirile)若しくは二基質キノリンクラスの化合物から選択される化合物、更にとりわけ、チルホスチンA23/RG-50810、AG99、チルホスチンAG213、チルホスチンAG1748、チルホスチンAG490、チルホスチンB44、チルホスチンB44(+)鏡像異性体、チルホスチンAG555、AG494、チルホスチンAG556、AG957及びアダホスチン(4-{[(2,5-ジヒドロキシフェニル)メチル]アミノ}-安息香酸アダマンチルエステル、NSC680410、アダホスチンからなる群から選択される任意の化合物である;並びに、
l)受容体チロシンキナーゼの上皮成長因子ファミリー(ホモ又はヘテロ二量体としてのEGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4)の活性を、標的とする、減少させる又は阻害する化合物、例を挙げると、上皮成長因子受容体ファミリーの活性を、標的とする、減少させる又は阻害する化合物は、とりわけ、EGF受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバー、例えば、EGF受容体、ErbB2、ErbB3及びErbB4を阻害する又はEGF若しくはEGF関連リガンドと結合する、化合物、タンパク質又は抗体であり、特に、WO97/02266、例えば、実施例39の化合物、又はEP0564409; WO99/03854; EP0520722; EP0566226; EP0787722; EP0837063;米国特許第5,747,498号; WO98/10767; WO97/30034; WO97/49688; WO97/38983及びとりわけWO96/30347、例えば、CP358774として公知の化合物; WO96/33980、例えば、化合物ZD1839;及びWO95/03283、例えば、化合物ZM105180において一般的且つ具体的に開示されている、化合物、タンパク質又は抗体、例えば、トラスツズマブ(HERCEPTIN)、セツキシマブ、イレッサ、タルセバ、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3又はE7.6.3;及びWO03/013541において開示されている7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン誘導体である。
更なる抗血管新生化合物は、それらの活性のための別の、例えば、タンパク質又は脂質キナーゼ阻害のいずれとも無関係の機構を有する化合物、例えば、サリドマイド(THALOMID(登録商標))及びTNP-470を含む。
タンパク質又は脂質ホスファターゼの活性を、標的とする、減少させる又は阻害する化合物は、例えば、ホスファターゼ1、ホスファターゼ2A、PTEN又はCDC25の阻害剤、例えば、オカダ酸又はその誘導体である。
細胞分化プロセスを誘発する化合物は、例えば、レチノイン酸、α-、γ-若しくはδ-トコフェロール又はα-、γ-若しくはδ-トコトリエノールである。
シクロオキシゲナーゼ阻害剤という用語は、本明細書において使用される場合、例えば、セレコキシブ(CELEBREX(登録商標))、ロフェコキシブ(VIOXX(登録商標))、エトリコキシブ、バルデコキシブ又は5-アルキル-2-アリールアミノフェニル酢酸、例えば、5-メチル-2-(2'-クロロ-6'-フルオロアニリノ)フェニル酢酸又はルミラコキシブ等の、コックス-2阻害剤、5-アルキル置換2-アリールアミノフェニル酢酸及び誘導体を含むがこれらに限定されない。
用語「ビスホスホネート」は、本明細書において使用される場合、エチドロン酸(etridonic)、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸及びゾレドロン酸を含むがこれらに限定されない。「エチドロン酸」は、例えば、それが市販されているままの形態で、例えば、商標DIDRONEL(登録商標)で投与されうる。「クロドロン酸」は、例えば、それが市販されているままの形態で、例えば、商標BONEFOS(登録商標)で投与されうる。「チルドロン酸」は、例えば、それが市販されているままの形態で、例えば、商標SKELID(登録商標)で投与されうる。「パミドロン酸」は、例えば、それが市販されているままの形態で、例えば、商標AREDIA(商標)で投与されうる。「アレンドロン酸」は、例えば、それが市販されているままの形態で、例えば、商標FOSAMAX(登録商標)で投与されうる。「イバンドロン酸」は、例えば、それが市販されているままの形態で、例えば、商標BONDRANAT(登録商標)で投与されうる。「リセドロン酸」は、例えば、それが市販されているままの形態で、例えば、商標ACTONEL(登録商標)で投与されうる。「ゾレドロン酸」は、例えば、それが市販されているままの形態で、例えば、商標ZOMETA(登録商標)で投与されうる。
用語「mTOR阻害剤」は、ラパマイシンの哺乳類標的(mTOR)を阻害し、抗増殖活性を保有する、シロリムス(Rapamune(登録商標))、エベロリムス(Certican(商標))、CCI-779及びABT578等の化合物に関する。
用語「ヘパラナーゼ阻害剤」は、本明細書において使用される場合、ヘパリン硫酸分解を、標的とする、減少させる又は阻害する化合物を指す。該用語は、PI-88を含むがこれに限定されない。
用語「生体応答修飾物質」は、本明細書において使用される場合、リンフォカイン又はインターフェロン、例えば、インターフェロンγを指す。
用語「Ras発癌性アイソフォームの阻害剤」、例えば、H-Ras、K-Ras又はN-Rasは、本明細書において使用される場合、Rasの発癌活性を、標的とする、減少させる又は阻害する化合物、例えば、「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」、例えば、L-744832、DK8G557又はR1 15777(ザルネストラ)を指す。
用語「テロメラーゼ阻害剤」は、本明細書において使用される場合、テロメラーゼの活性を、標的とする、減少させる又は阻害する化合物を指す。テロメラーゼの活性を、標的とする、減少させる又は阻害する化合物は、とりわけ、テロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えば、テロメスタチンである。
用語「メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤」は、本明細書において使用される場合、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を、標的とする、減少させる又は阻害する化合物を指す。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を、標的とする、減少させる又は阻害する化合物は、例えば、ベンガミド又はその誘導体である。
用語「プロテアソーム阻害剤」は、本明細書において使用される場合、プロテアソームの活性を、標的とする、減少させる又は阻害する化合物を指す。プロテアソームの活性を、標的とする、減少させる又は阻害する化合物は、例えば、PS-341及びMLN 341を含む。
用語「マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤」又は「MMP阻害剤」は、本明細書において使用される場合、コラーゲンペプチド模倣及び非ペプチド模倣阻害剤、テトラサイクリン誘導体、例えば、ヒドロキサメートペプチド模倣阻害剤バチマスタット及びその経口バイオアベイラブルな類似体マリマスタット(BB-2516)、プリノマスタット(AG3340)、メタスタット(metastat)(NSC 683551)BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B又はAAJ996を含むがこれらに限定されない。
用語「血液学的悪性腫瘍の治療において使用される作用物質」は、本明細書において使用される場合、FMS様チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、FMS様チロシンキナーゼ受容体(Flt-3R)の活性を、標的とする、減少させる又は阻害する化合物;インターフェロン、1-b-D-アラビノフラノシルシトシン(arabinofuransylcytosine)(ara-c)及びブスルファン(bisulfan);並びにALK阻害剤、例えば、未分化リンパ腫キナーゼを、標的とする、減少させる又は阻害する化合物を含むがこれらに限定されない。
FMS様チロシンキナーゼ受容体(Flt-3R)の活性を、標的とする、減少させる又は阻害する化合物は、とりわけ、Flt-3R受容体キナーゼファミリーのメンバーを阻害する、化合物、タンパク質又は抗体、例えば、PKC412、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、SU1 1248及びMLN518である。
用語「HSP90阻害剤」は、本明細書において使用される場合、HSP90の内因性ATPアーゼ活性を、標的とする、減少させる又は阻害する化合物;ユビキチンプロテアソーム経路を介してHSP90クライアントタンパク質を、分解する、標的とする、減少させる又は阻害する化合物を含むがこれらに限定されない。HSP90の内因性ATPアーゼ活性を、標的とする、減少させる又は阻害する化合物は、とりわけ、HSP90のATPアーゼ活性を阻害する、化合物、タンパク質又は抗体、例えば、17-アリルアミノ、17-デメトキシゲルダナマイシン(17AAG)、ゲルダナマイシン誘導体、他のゲルダナマイシン関連化合物、ラディシコール及びHDAC阻害剤である。
用語「抗増殖性抗体」は、本明細書において使用される場合、トラスツズマブ(HERCEPTIN(商標))、トラスツズマブ-DM1、エルロチニブ(TARCEVA(商標))、ベバシズマブ(AVASTIN(商標))、リツキシマブ(RITUXAN(登録商標))、PR064553(抗CD40)及び2C4抗体を含むがこれらに限定されない。抗体は、所望の生物学的活性を呈する限り、例えば、インタクトなモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも2つのインタクトな抗体から形成された多特異性抗体、及び抗体断片を意味している。急性骨髄性白血病(AML)の治療のために、本明細書において開示される化合物は、標準的な白血病療法と組み合わせて、とりわけAMLの治療に使用される療法と組み合わせて使用されうる。特に、本明細書において開示される化合物は、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤並びに/又はダウノルビシン、アドリアマイシン、Ara-C、VP-16、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチナム及びPKC412等のAMLの治療に有用な他の薬物と組み合わせて、投与されうる。
本明細書において開示される化合物は、互いに組み合わせて、又は他の治療剤、とりわけ他の抗マラリア剤と組み合わせて、有利に使用されてもよい。そのような抗マラリア剤は、プログアニル、クロルプログアニル、トリメトプリム、クロロキン、メフロキン、ルメファントリン、アトバコン、ピリメタミン-スルファドキシン、ピリメタミン-ダプソン、ハロファントリン、キニーネ、キニジン、アモジアキン、アモピロキン、スルホンアミド、アルテミシニン、アルテフレン、アルテムエーテル、アルテスネート、プリマキン、吸入NO、L-アルギニン、ジプロピレントリ-アミンNONOエート(NOドナー)、ロシグリタゾン(Rosiglitzone)(PPAR-γアゴニスト)、活性炭、エリスロポエチン、レバミゾール及びピロナリジンを含むがこれらに限定されない。
本明細書において開示される化合物は、互いに組み合わせて、又はリーシュマニア症、トリパノソーマ症、トキソプラズマ症及び神経嚢虫症の治療に使用されるもの等の他の治療剤と組み合わせて、有利に使用されてもよい。そのような作用物質は、硫酸クロロキン、アトバコン-プログアニル、アルテムエーテル-ルメファントリン、キニーネ-硫酸塩、アルテスネート、キニーネ、ドキシサイクリン、クリンダマイシン、アンチモン酸メグルミン、スチボグルコン酸ナトリウム、ミルテホシン、ケトコナゾール、ペンタミジン、アンフォテリシンB(AmB)、リポソーマル-AmB、パロモマイシン(paromomycine)、エフロルニチン、ニフルチモックス、スラミン、メラルソプロール、プレドニゾロン、ベンズニダゾール、スルファジアジン、ピリメタミン、クリンダマイシン、トリメトプリム(trimetropim)、スルファメトキサゾール、アジスロマイシン(azitromycin)、アトバコン、デキサメタゾン、プラジカンテル、アルベンダゾール、ベータ-ラクタム、フルオロキノロン、マクロライド、アミノグリコシド、スルファジアジン及びピリメタミンを含むがこれらに限定されない。
コード番号、一般名又は商標名によって同定される活性剤の構造は、標準大要「The Merck Index」の現行版から、又はデータベース、例えば、Patents International、例えば、IMS World Publicationsから、取得されてよい。
本明細書において開示される化合物と組み合わせて使用されうる上記で言及した化合物は、上記で引用した文書において等、当技術分野において記述されている通りに調製及び投与されうる。
本明細書において開示される化合物は、公知の治療プロセス、例えば、ホルモンの投与又はとりわけ放射線と組み合わせて、有利に使用されてもよい。本明細書において開示される化合物は、とりわけ放射線療法に対して乏しい感受性を呈する腫瘍の治療のための、放射線増感剤として特に使用されてよい。
「組合せ」は、1つの投薬量単位形態の固定組合せ、或いは、本明細書において開示される化合物及び組合せパートナーが、独立して、同時に又は組合せパートナーが協同性、例えば相乗効果若しくはそれらの任意の組合せを示すことをとりわけ可能にする時間間隔以内に別個に投与されてよい、組合せ投与のための部品のキットのいずれかを意味している。用語「共投与」又は「組合せ投与」等は、本明細書において利用される場合、それを必要とする単一の対象(例えば、患者)への選択された組合せパートナーの投与を包括するとされており、作用物質が必ずしも同じ投与経路によって又は同時に投与されるとは限らない治療レジメンを含むことが意図されている。用語「医薬組合せ」は、本明細書において使用される場合、1つを超える活性成分の混合又は組合せによって生じる生成物を意味し、活性成分の固定及び非固定組合せの両方を含む。用語「固定組合せ」は、活性成分、例えば、本明細書において開示される化合物及び組合せパートナーが、いずれも、単一の実体又は投薬量の形態で同時に患者に投与されることを意味する。用語「非固定組合せ」は、活性成分、例えば、本明細書において開示される化合物及び組合せパートナーが、いずれも、別個の実体として、同時に、同時発生的に又は具体的な時間制限を設けず順次にのいずれかで患者に投与されることを意味し、ここで、そのような投与は、患者の体内において治療有効レベルの2つの化合物を提供する。後者は、カクテル療法、例えば、3つ以上の活性成分の投与にも当てはまる。
治療方法
一実施形態において、本明細書において開示される治療方法は、安全且つ有効量の、本明細書において開示される化合物又は医薬(pharmaceutically)組成物を、それを必要とする患者に投与する工程を含む。本明細書において開示される個々の実施形態は、安全且つ有効量の、本明細書において開示される化合物又は本明細書において開示される化合物を含有する医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することによって、上記で言及した障害のいずれか1つを治療する方法を含む。
一実施形態において、本明細書において開示される化合物又は本明細書において開示される化合物を含有する医薬組成物は、全身投与及び局所投与の両方を含む任意の好適な投与経路によって投与されてよい。全身投与は、経口投与、非経口投与、経皮投与及び経直腸投与を含む。非経口投与は、典型的には、静脈内、筋肉内及び皮下注射又は注入を含む、注射又は注入による。局所投与は、皮膚への塗布、並びに眼内、点耳、膣内、吸入及び鼻腔内投与を含む。一実施形態において、本明細書において開示される化合物又は本明細書において開示される化合物を含有する医薬組成物は、経口的に投与されてよい。別の実施形態において、本明細書において開示される化合物又は本明細書において開示される化合物を含有する医薬組成物は、吸入によって投与されてよい。更なる実施形態において、本明細書において開示される化合物又は本明細書において開示される化合物を含有する医薬組成物は、鼻腔内に投与されてよい。
別の実施形態において、本明細書において開示される化合物又は本明細書において開示される化合物を含有する医薬組成物は、1回で、又は様々な時間間隔で数回、所与の期間にわたって投与される投薬レジメンに従って、投与されてよい。例えば、用量は、1日に1、2、3又は4回、投与されてよい。一実施形態において、用量は、1日に1回投与される。更なる実施形態において、用量は、1日に2回投与される。用量は、所望の治療効果が達成されるまで、又は所望の治療効果を維持するために無期限に、投与されてよい。本明細書において開示される化合物又は本明細書において開示される化合物を含有する医薬組成物についての好適な投薬レジメンは、吸収、分布及び半減期等、該化合物の薬物動態特性によって決まり、これは、当業者によって決定されうる。加えて、そのようなレジメンが施される持続時間を含む、本明細書において開示される化合物又は本明細書において開示される化合物を含有する医薬組成物についての好適な投薬レジメンは、治療されている障害、治療されている障害の重症度、治療されている患者の年齢及び身体状態、治療される患者の病歴、併用療法の性質、所望の治療効果、並びに当業者の知識及び専門知識内の類似要因によって決まる。好適な投薬レジメンは、個々の患者が変化を必要とするため、投薬レジメンに対する個々の患者の応答を考慮して又は経時的に、調整を必要としうることが、そのような当業者には更に理解されるであろう。
本発明の化合物は、1個又は複数の他の治療剤と同時に、又はその前若しくは後にのいずれかで、投与されてよい。本発明の化合物は、同じ若しくは異なる投与経路によって別個に、又は他の作用物質と同じ医薬組成物中で一緒に、投与されてよい。
本発明の医薬組成物又は組合せは、約50～70kgの対象について約1～1000mgの活性成分、又は、約1～500mg若しくは約1～250mg若しくは約1～150mg若しくは約0.5～100mg、若しくは約1～50mgの活性成分の単位投薬量であることができる。化合物、医薬組成物又はそれらの組合せの治療有効投薬量は、対象の種、体重、年齢及び個々の状態、治療されている障害若しくは疾患又はその重症度に依存する。通常の技量の医師、臨床医又は獣医は、障害又は疾患を予防する、治療する又はその進行を阻害するために必要な、活性成分のそれぞれの有効量を、容易に決定することができる。上記で挙げた投薬特性は、有利には、哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サル又はそれらの単離された臓器、組織及び標本を使用して、インビトロ及びインビボ試験において実証可能である。本発明の化合物は、溶液、例えば水溶液の形態でインビトロにて、及び経腸的に、非経口的に、有利には静脈内にのいずれかで、例えば、懸濁液として又は水溶液中でインビボにて、適用されうる。
一実施形態において、治療有効用量は、1日当たり約0.1mgから約2,000mgまでの本明細書において提供される化合物である。したがって、医薬組成物は、約0.1mgから約2000mgまでの化合物の投薬量を提供すべきである。ある特定の実施形態において、医薬投薬量単位形態は、投薬量単位形態当たり、約1mgから約2000mgまで、約10mgから約1000mgまで、約20mgから約500mgまで又は約25mgから約250mgまでの必須活性成分又は必須成分の組合せを提供するように調製される。ある特定の実施形態において、医薬投薬量単位形態は、約10mg、20mg、25mg、50mg、100mg、250mg、500mg、1000mg又は2000mgの必須活性成分を提供するように調製される。
加えて、本明細書において開示される化合物は、プロドラッグとして投与されてよい。本明細書において使用される場合、本明細書において開示される化合物の「プロドラッグ」は、患者への投与時に、本明細書において開示される化合物をインビボで最終的に遊離させる、化合物の機能性誘導体である。プロドラッグとしての本明細書において開示される化合物の投与は、当業者に、下記のうちの1つ又は複数をできるようにしうる:(a)化合物の活性の開始をインビボで修正する;(b)化合物の作用の持続時間をインビボで修正する;(c)化合物の輸送又は分布をインビボで修正する;(d)化合物の溶解度をインビボで修正する;及び(e)化合物が遭遇する副作用又は他の困難を克服する。プロドラッグを調製するために使用される典型的な機能性誘導体は、インビボで化学的に又は酵素的に開裂可能である化合物の修飾を含む。ホスフェート、アミド、エステル、チオエステル、カーボネート及びカルバメートの調製を含むそのような修飾は、当業者に周知である。
一般的合成手順
本発明を例証するために、下記の例が含まれる。しかしながら、これらの例は、本発明を限定するものではなく、本発明を実践する方法を示唆するようになっているに過ぎないことを理解されたい。
概して、本発明における化合物は、本明細書において記述されている方法によって調製されてよく、ここで、置換基は、更に注記されている場合を除いて、上記で式(I)について定義されている通りである。下記の非限定的なスキーム及び例は、本発明を更に例示するために提示される。当業者ならば、本明細書において記述されている化学反応が、数個の本発明の他の化合物を調製するために容易に適応しうること、及び本発明の化合物を調製するための代替方法が本発明の範囲内であると考えられることを認識するであろう。例えば、本発明に従う例示されていない化合物の合成は、当業者に明らかな修飾によって、例えば、妨害基を適切に保護することによって、記述されているもの以外の当技術分野において公知である他の好適な試薬を利用することによって、及び/又は反応条件の日常的な修正を行うことによって、首尾よく実施されうる。代替として、本明細書において開示される又は当技術分野において公知である他の反応は、本発明の他の化合物を調製するための適用性を有すると認識されるであろう。
後述する例において、別段の指示がない限り、すべての温度は、摂氏度で設定される。試薬は、Aldrich Chemical社、Arco Chemical社及びAlfa Chemical社、Shanghai Medpep社、Aladdin-Shanghai Jinchun Reagents社等の商業的供給業者から購入し、別段の指示がない限り、更に精製することなく使用した。一般的な溶媒は、Shantou XiLong Chemical Factory社、Guangdong Guanghua Reagent Chemical Factory社、Guangzhou Reagent Chemical Factory社、Tainjin YuYu Fine Chemical社、Qingdao Tenglong Reagent Chemical社及びQingdao Ocean Chemical Factory社等の商業的供給業者から購入した。
無水THF、ジオキサン、トルエン及びエーテルは、溶媒をナトリウムで還流させることによって取得した。無水CH2Cl2及びCHCl3は、溶媒をCaH2で還流させることによって取得した。EtOAc、PE、ヘキサン、DMA及びDMFは、使用前に無水Na2SO4で処理した。
以下に記載する反応は、概して、窒素又はアルゴンの陽圧下又は乾燥管を用いて(別段の記載がない限り)無水溶媒中で行い、反応フラスコは、典型的には、シリンジを介する基質及び試薬の導入のためのゴム隔膜が装着されたものであった。ガラス製品は、オーブン乾燥及び/又は熱乾燥させた。
カラムクロマトグラフィーは、シリカゲルカラムを使用して行った。シリカゲル(300～400メッシュ)は、Qingdao Ocean Chemical Factory社から購入した。
1H NMRスペクトルは、Bruker社400MHz又は600MHz分光計を用いて、室温で記録した。1H NMRスペクトルは、TMS(0ppm)又はクロロホルム(7.26ppm)を参照標準として使用して、CDCl3、D2O、DMSO-d6、CD3OD又はアセトン-d6溶液(ppmで報告される)として取得した。ピーク多重度を報告する場合、下記の略語を使用する:s(一重線)、d(二重線)、t(三重線)、m(多重線)、br(広域)、dd(二重線の二重線)、ddd(二重線の二重線の二重線)、dddd(二重線の二重線の二重線の二重線)、dt(三重線の二重線)、td(二重線の三重線)。カップリング定数Jは、記載される場合、ヘルツ(Hz)で報告される。低分解能質量スペクトル(MS)データは、概して、Agilent社6120四重極HPLC-MS(ゾルバックスSB-C18、2.1×30mm、3.5ミクロン、6分実行、0.6mL/分流速、(H2O中0.1%ギ酸)中5%から95%(CH3CN中0.1%ギ酸))で、210/254nmにおけるUV検出及びエレクトロスプレーイオン化(ESI)を用いて決定した。
化合物の純度は、Agilent社1260分取HPLC又はカールセップ(Calesep)ポンプ250分取HPLC(カラム:NOVASEP社50/80mm DAC)によって、210nm及び254nmにおけるUV検出を用いて評価した。
本明細書全体を通して、下記の略語が使用される:
AcOH、HAc、CH3COOH 酢酸
Ac2O 無水酢酸
BnBr 臭化ベンジル
BOC、Boc ブチルオキシカルボニル(butyloxycarbony)
(Boc)2O 二炭酸ジ-tert-ブチル
BINAP (+/-)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル
n-BuOH n-ブチルアルコール
BSA ベンゼンスルホンアミド
Cs2CO3 炭酸セシウム
CH2Cl2、DCM 塩化メチレン
CDCl3 重水素化クロロホルム
CH3I ヨードメタン
DIEA、DIPEA、i-Pr2NEt N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMF ジメチルホルムアミド
DMAP 4-ジメチルアミノピリジン
DMSO ジメチルスルホキシド
DBU 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン
PPTs ピリジニウムトルエン-4-スルホネート
Et3N、TEA トリエチルアミン
EtOAc、EA 酢酸エチル
EtOH エタノール
Et2O ジエチルエーテル
g グラム
h 時間
HATU O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HCl 塩酸
KOH 水酸化カリウム
K2CO3 炭酸カリウム
LAH 水素化アルミニウムリチウム
LDA リチウムジイソプロピルアミド
MeCN、CH3CN アセトニトリル
MsCl 塩化メタンスルホニル
mCPBA 3-クロロ過安息香酸
(NH4)2SO4 硫酸アンモニウム
NH4Cl 塩化アンモニウム
NaH 水素化ナトリウム
Na2CO3 炭酸ナトリウム
NaHCO3 重炭酸ナトリウム
NaOH 水酸化ナトリウム
NaOMe ナトリウムメトキシド
Na2SO4 硫酸ナトリウム
Na2S2O3 チオ硫酸ナトリウム
NaOAc 酢酸アンモニウム
NBS N-ブロモスクシンイミド
NCS N-クロロスクシンイミド
NIS N-ヨードスクシンイミド
MeOH メタノール
mL、ml ミリリットル
Pd/C パラジウム炭素
PTSA p-トルエンスルホン酸
PE 石油エーテル(60～90℃)
PDC 二クロム酸ピリジニウム
RT、rt、r.t. 室温
PTSA p-トルエンスルホンアミド
Pd(OAc)2 二酢酸パラジウム
Pd2(dba)3 トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(O)
Pd/C パラジウム活性炭素
Pd(OH)2/C 水酸化パラジウム炭素
PDC 二クロム酸ピリジニウム
Raney Ni ラネーニッケル
Rt 保持時間
t-BuONa ナトリウムtert-ブトキシド
THF テトラヒドロフラン
TBAF フッ化テトラブチルアンモニウム
TFAA 無水トリフルオロ酢酸
TFA、CF3COOH トリフルオロ酢酸
Ti(Oi-Pr)4 チタンテトライソプロパノレート
TsCl 塩化トシル
キサントホス 4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン
本明細書において開示される化合物の調製のための代表的な合成手順を、下記のスキーム1からスキーム2において以下で概説する。別段の指示がない限り、各Z、A、W、T、R1、R2、R3、R4及びR5は、式(I)に関連して上記で記載した定義を持っており;各p、q及びtは、独立して、0、1、2、3、4又は5であり;各sは、独立して、0又は1であり;各PG及びPG1は、独立して、保護基である。
Figure 0007254076000022
式(8)を有する幾つかの化合物は、スキーム1において例証され、実施例において詳細に記述されている一般的方法によって調製されうる。スキーム1に示す通り、ヘテロアリール化合物(1)を、置換ヘテロ環式化合物(2)と、Et3N、DIPEA等の塩基の助けを借りて反応させて、置換ヘテロアリール化合物(3)を得る。化合物(3)の保護基を、トリフルオロ酢酸、及びEtOAc中のHCl溶液等の酸性条件下で除去して、化合物(4)を得る。次いで、化合物(4)を、置換ジクロロピリミジン(5)と反応させて、化合物(6)を得る。化合物(6)を、置換ヘテロアリール化合物(7)と、DIPEA、Et3N等の塩基の助けを借りて、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3等の好適なPd触媒の存在下でカップリングして、所望のタンパク質キナーゼ阻害剤(8)を生じさせる。
Figure 0007254076000023
式(8)を有する幾つかの化合物は、スキーム2において例証され、実施例において詳細に記述されている一般的方法によって調製することもできる。スキーム2に示す通り、置換ジクロロピリミジン(5)を、置換ヘテロ環式化合物(9)と、Et3N、DIPEA等の塩基の助けを借りて反応させて、化合物(10)を得る。化合物(10)を、置換ヘテロアリール化合物(7)と、DIPEA、Et3N等の塩基の存在下、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3等の好適なPd触媒の存在下でカップリングして、化合物(11)を生じさせる。化合物(11)の保護基を、トリフルオロ酢酸、EtOAc中のHClの溶液等の酸性条件下で除去して、化合物(12)を得る。化合物(12)を、ヘテロアリール化合物(1)と、Et3N、DIPEA等の塩基の助けを借りて反応させて、所望のタンパク質キナーゼ阻害剤(8)を生じさせる。
(実施例1)
6-(4-((5-クロロ-2-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
Figure 0007254076000024
工程1)N-(ジフェニルメチレン)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-アミン
N2雰囲気下、6-ブロモピラゾロ[1,5-a]ピリジン(1g、5.0754mmol)、Pd2(dba)3(403.5mg、0.4406mmol)、BINAP(312.4mg、0.5017mmol)、t-BuONa(982.6mg、10.22mmol)及びジフェニルメタンイミン(1.842g、10.17mmol)の混合物に、トルエン(25mL)を添加した。反応混合物を80℃に加熱し、6.5時間撹拌し、次いで反応物を水(80mL)でクエンチした。得られた混合物をEtOAc(100mL×3)で抽出し、合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=15/1)により精製して、表題化合物を黄色固体(1.42g、収率94%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 298.05 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.02 (s, 1H), 7.83 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.78-7.74 (m, 2H), 7.50 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.31 (ddd, J = 14.3, 7.0, 4.2 Hz, 4H), 7.19 (dt, J = 5.3, 4.5 Hz, 2H), 6.65 (dd, J = 9.3, 1.7 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
工程2)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-アミン
N-(ジフェニルメチレン)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-アミン(1.42g、4.77mmol)を、EtOAc中塩化水素の溶液(20mL、60mmol、3M)に溶解し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水(50mL×2)で洗浄し、分離した水性層を合わせ、飽和Na2CO3水溶液でpH=10に調整した。得られた混合物をDCM/MeOHの混合溶媒(10/1(v/v)、150mL×4)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/(MeOH中NH3の溶液(7M))(v/v)=100/1)により精製して、表題化合物を黄色固体(510mg、収率80%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 134.20 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.98 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 9.3, 1.4 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.40 (s, 2H).
工程3)tert-ブチル(1-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)(メチル)カルバメート
DMF(20mL)中の6-クロロニコチノニトリル(200mg、1.44mmol)及びtert-ブチルメチル(ピペリジン-4-イル)カルバメート(620mg、2.88mmol)の溶液に、K2CO3(600mg、4.32mmol)を添加した。反応混合物を120℃で2時間撹拌し、次いで室温に冷却し、真空中で濃縮した。残留物をDCM(40mL)に溶解し、得られた混合物を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(100%DCM)により精製して、表題化合物を白色固体(394mg、収率86%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 316.8 [M+H]+;
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.45 (s, 9H), 1.55-1.69 (m, 2H), 1.80-1.74 (m, 2H), 2.70 (s, 4H), 2.91-3.01 (m, 1H), 4.51-4.56 (m, 3H), 6.61 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 2.4 Hz, J = 9 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
工程4)(6-(4-(メチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
DCM(40mL)中のtert-ブチル(1-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)(メチル)カルバメート(430mg、1.36mmol)の溶液に、TFA(2.33g、20.4mmol)を添加した。反応混合物を50℃で6時間撹拌し、次いで室温に冷却し、真空中で濃縮した。残留物をDCM(40mL)で希釈し、次いで1M NaOH水溶液(30mL)、続いてブライン(50mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を薄黄色油状物(265mg、収率100%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:216.9[M+H]+。
工程5)6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
イソプロパノール(40mL)中の2,4,5-トリクロロピリミジン(185mg、1.02mmol)及び6-(4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル(265mg、1.224mmol)の溶液に、トリエチルアミン(206mg、2.04mmol)を添加した。反応混合物を80℃で2時間撹拌し、次いで室温に冷却し、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン(50mL)と水(30mL)との間で分配した。有機層を分離し、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=8/1)により精製して、表題化合物を白色固体(266mg、収率72%)として得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.42 (d, J = 2.4Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 2.1Hz, J = 9.3Hz, 1H), 6.66 (d, J = 9Hz, 1H), 5.66-4.73 (m, 1H), 4.56-4.64 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.10-3.00 (m, 2H), 1.96-1.91 (m, 2H), 1.87-1.74 (m, 2H).
工程6)6-(4-((5-クロロ-2-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル(156mg、0.4295mmol)、ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-アミン(66.2mg、0.497mmol)、BINAP(26.5mg、0.0426mmol)、Cs2CO3(273.8mg、0.8403mmol)、及びPd(OAc)2(11.3mg、0.0503mmol)の混合物に、無水1,4-ジオキサン(10mL)を添加した。反応混合物を密封バイアルに入れ、次いで脱気し、N2で数回再充填し、次いでマイクロ波照射下、150℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を真空中で直接濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=100/1)により精製して、粗生成物を緑色固体(120mg)として得た。粗生成物をMeOH(6mL)から再結晶し、濾過し、濾過ケーキをMeOH(3mL)で洗浄した。次いで、濾過ケーキを収集し、真空中で乾燥させて、表題化合物を薄緑色固体(90mg、収率46%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 460.3 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.29 (s, 1H), 8.42 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.87 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 9.4, 1.6 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.65 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.66 (ddd, J = 15.9, 8.1, 4.0 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 1.96 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.81 (qd, J = 12.3, 4.1 Hz, 2H).
(実施例2)
6-(4-((5-クロロ-2-((3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-3-エチルピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
Figure 0007254076000025
工程1)2-クロロプロパナール
クロロホルム(50mL)中のプロパナール(5.00g、86.11mmol)の懸濁液に、ピロリジン-2-カルボン酸(1.98g、17.24mmol)及びNCS(12.67g、94.82mmol)を0℃で添加した。混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで室温に移し、終夜撹拌した。混合物に、n-ヘキサン(100mL)を添加し、30分間更に撹拌し、次いで濾過した。濾液を水(100mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して、無色溶液を150mL得た。濾液を更に処理することなく、次の工程に使用した。
GC-MSm/z(EI):92.0[M]+;
工程2)7-ブロモ-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン
前工程から得られた無色溶液(150mL)に、4-ブロモピリジン-2-アミン(2.00g、11.57mmol)を添加した。混合物を加熱還流し、終夜撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/(MeOH中NH3の溶液(3M))(v/v)=100/1～50/1～30/1)により精製して、表題化合物を褐色粘着性液体(0.76g、収率31%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 211.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.79 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.94 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H).
工程3)N-(ジフェニルメチレン)-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-アミン
無水トルエン(20mL)中の7-ブロモ-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン(0.76g、3.60mmol)の懸濁液に、Pd2dba3(0.34g、0.37mmol)、BINAP(0.47g、0.76mmol)、ジフェニルメタンイミン(1.33g、7.33mmol)及びt-BuONa(0.70g、7.32mmol)を添加した。混合物を脱気し、N2で数回再充填し、次いで85℃に加熱し、終夜撹拌した。得られた混合物を水(40mL)で希釈し、得られた溶液をEtOAc(50mL×5)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を褐色液体(1.12g、収率100%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:312.0[M+H]+。
工程4)3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-アミン
DCM(30mL)中のN-(ジフェニルメチレン)-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-アミン(1.12g、3.60mmol)の懸濁液に、EtOAc中塩化水素の溶液(30mL、90mmol、3M)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を水(30mL)で希釈し、得られた混合物をEtOAc(80mL)で抽出した。分離した水性層を飽和Na2CO3水溶液でpH=10に調整し、次いでDCM(40mL×2)、次いでDCM/MeOHの混合溶媒(v/v)=10/1(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/(MeOH中NH3の溶液(3M))(v/v)=30/1～20/1～10/1)により精製して、表題化合物を褐色液体(0.40g、収率76%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:148.2[M+H]+。
工程5)(S)-N-(1-ベンジルピペリジン-4-イリデン)-1-フェニルエタンアミン
トルエン(300mL)中の1-ベンジルピペリジン-4-オン(30.06g、158.8mmol)及び(1S)-1-フェニルエタンアミン(28.92g、238.7mmol)の混合物を、46時間加熱還流し、ディーン-スタークトラップにより水を除去した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を更に精製することなく次の工程に直接使用した。
工程6)1-ベンジル-3-エチル-N-((R)-1-フェニルエチル)ピペリジン-4-アミン
-10℃で、THF(250mL)中の(S)-N-(1-ベンジルピペリジン-4-イリデン)-1-フェニルエタンアミン(46.35g、158.5mmol)の溶液に、THF中LDAの溶液(125mL、2M)を滴下添加した。反応物をN2雰囲気下、室温で2時間撹拌した。次いで、ヨードエタン(20.5mL、255mmol)を上記溶液に添加し、反応混合物を2時間撹拌した。-78℃まで冷却した後、エタノール(250mL)及び水素化ホウ素ナトリウム(9.62g、254mmol)を反応混合物に添加した。得られた混合物を-78℃で15分間撹拌し、次いで-10℃に移し、終夜撹拌した。反応物を水(500mL)でクエンチし、EtOAc(200mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(300mL)で洗浄し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/3～1/1～100%EtOAc)により精製して、所望の生成物を黄色油状物(12.50g、収率24.5%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:323.4[M+H]+。
工程7)3-エチル-N-((R)-1-フェニルエチル)ピペリジン-4-アミン
0℃で1,2-ジクロロエタン(200mL)中の1-ベンジル-3-エチル-N-((R)-1-フェニルエチル)ピペリジン-4-アミン(12.50g、38.76mmol)の溶液に、1-クロロエチルカルボノクロリデート(5.0mL、46mmol)を滴下添加した。反応混合物を30分間撹拌し、次いで加熱還流し、更に1時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をメタノール(200mL)に溶解した。混合物を加熱還流し、終夜撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー((MeOH中NH3の溶液(3M))/DCM(v/v)=1/30～1/10)により精製して、所望の生成物を褐色油状物(6.15g、収率68.3%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 233.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.35-7.27 (m, 4H), 7.24-7.21(m, 1H), 3.96 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.10-3.00 (m, 2H), 2.41 (td, J = 12.3, 2.6 Hz, 1H), 2.14-2.07(m, 2H), 2.00-1.94(m, 1H), 1.86-1.80 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.17-0.95 (m, 3H), 0.81 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
工程8)tert-ブチル3-エチル-4-(((R)-1-フェニルエチル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート
0℃で、ジクロロメタン(100mL)中の3-エチル-N-((1R)-1-フェニルエチル)ピペリジン-4-アミン(6.15g、26.5mmol)の溶液に、トリエチルアミン(9.2mL、66mmol)及びBoc2O(9.1mL、40mmol)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、真空中で濃縮して、表題化合物を褐色油状物(8.80g、収率100%)として得た。粗生成物を更に精製することなく次の工程で使用した。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 333.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.36-7.20 (m, 5H), 3.96-3.89 (m, 2H), 2.68 (s, 1H), 2.06-1.97 (m, 2H), 1.79 (s, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.33 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.27-0.96 (m, 5H), 0.84 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
工程9)tert-ブチル4-アミノ-3-エチルピペリジン-1-カルボキシレートアセテート
酢酸(100mL)中のtert-ブチル3-エチル-4-(((R)-1-フェニルエチル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(8.80g、26.5mmol)の溶液に、水酸化パラジウム炭素(0.90g)を添加した。反応混合物をH2雰囲気下、70℃で終夜撹拌した。混合物をセライトのパッドに通して濾過し、次いで濾液を真空中で濃縮して、所望の生成物を黄色油状物(7.63g、収率100%)として得た。粗生成物を更に精製することなく次の工程で使用した。
MS(ESI、陽イオン)m/z:173.2[M-55]+。
工程10)tert-ブチル4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)-3-エチルピペリジン-1-カルボキシレート
エタノール(100mL)中のtert-ブチル4-アミノ-3-エチルピペリジン-1-カルボキシレートアセテート(6.04g、26.5mmol)の溶液に、2,4,5-トリクロロピリミジン(4.85g、26.4mmol)及びトリエタンアミン(14.7mL、105mmol)を添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/10～1/8)により精製して、表題生成物を白色固体(4.80g、収率48.3%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 375.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.00 (s, 1H), 5.27 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.31-4.10 (m, 1H), 4.10-3.98 (m, 2H), 3.00-2.84 (m, 1H), 2.56 (s, 1H), 2.05-1.92 (m, 1H), 1.55-1.50 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.40-1.38 (m, 2H), 1.24-1.10 (m, 1H), 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
工程11)tert-ブチル4-((5-クロロ-2-((3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-3-エチルピペリジン-1-カルボキシレート
無水1,4-ジオキサン(10mL)中のtert-ブチル4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)-3-エチルピペリジン-1-カルボキシレート(0.40g、1.07mmol)の懸濁液に、3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-アミン(0.31g、2.10mmol)、Pd(OAc)2(0.049g、0.22mmol)、BINAP(0.14g、0.22mmol)及びCs2CO3(0.70g、2.16mmol)を添加した。反応混合物を密封バイアルに入れ、次いで脱気し、N2で数回再充填し、次いでマイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/(MeOH中NH3の溶液(3M))(v/v)=50/1～30/1～20/1)により精製して、表題化合物を黄色液体(0.40g、収率77%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:485.9[M+H]+。
工程12)5-クロロ-N4-(3-エチルピペリジン-4-イル)-N2-(3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン
DCM(20mL)中のtert-ブチル4-((5-クロロ-2-((3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-3-エチルピペリジン-1-カルボキシレート(0.41g、0.84mmol)の懸濁液に、EtOAc中塩化水素の溶液(20mL、60.0mmol、3.0M)を添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をDCM(20mL)及び飽和Na2CO3水溶液(20mL)で希釈し、得られた混合物を15分間撹拌した。有機層を分離し、水性層をDCM(30mL×3)及びDCM/MeOHの混合溶媒(10/1(v/v)、30mL×3)で連続的に抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/(MeOH中NH3の溶液(3M))(v/v)=50/1～30/1～20/1)により精製して、表題化合物を黄色固体(0.26g、収率80%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 385.9 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.95 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.07-7.02 (m, 2H), 5.12 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.01-3.90 (m, 1H), 3.31-3.23 (m, 1H), 3.18-3.10 (m, 1H), 2.88-2.78 (m, 1H), 2.52-2.46 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.20-2.12 (m, 1H), 1.65-1.61 (m, 1H), 1.48-1.39 (m, 2H), 1.24-1.14 (m, 1H), 0.90 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
工程13)6-(4-((5-クロロ-2-((3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-エチルピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
EtOH(10.0mL)中の5-クロロ-N4-(3-エチルピペリジン-4-イル)-N2-(3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン(0.10g、0.26mmol)の懸濁液に、6-クロロピリジン-3-カルボニトリル(0.073g、0.52mmol)及びTEA(0.11mL、0.79mmol)を添加した。混合物を加熱還流し、終夜撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/(MeOH中NH3の溶液(3M))(v/v)=50/1～30/1)により精製して、表題化合物を黄色固体(87mg、収率69%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 488.3 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.40 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.64-4.52 (m, 1H), 4.44-4.34 (m, 1H), 4.28-4.16 (m, 1H), 3.36-3.22 (m, 1H), 3.00-2.86 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.34-2.25 (m, 1H), 1.74-1.66 (m, 1H), 1.58-1.42 (m, 2H), 1.37-1.28 (m, 1H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
(実施例3)
6-(4-((5-クロロ-2-((3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-3-エチルピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
Figure 0007254076000026
DCM(10.0mL)中の5-クロロ-N4-(3-エチルピペリジン-4-イル)-N2-(3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン(0.13g、0.34mmol)の懸濁液に、6-クロロピリダジン-3-カルボニトリル(0.095g、0.68mmol)及びTEA(0.15mL、1.10mmol)を添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/(MeOH中NH3の溶液(3M))(v/v)=50/1～30/1)により精製して、表題化合物を黄色固体(0.12g、収率73%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 489.4 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.20 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.95-6.83 (m, 2H), 5.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.80-4.65 (m, 1H), 4.50-4.37 (m, 1H), 4.32-4.19 (m, 1H), 3.48-3.33 (m, 1H), 3.09-2.95 (m, 1H), 2.50-2.30 (m, 4H), 1.80-1.67 (m, 1H), 1.65-1.47 (m, 2H), 1.38-1.28 (m, 1H), 0.98 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
(実施例4)
6-(4-((5-クロロ-2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
Figure 0007254076000027
工程1)tert-ブチル(1-(6-シアノピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルバメート
EtOH(20mL)中のtert-ブチルピペリジン-4-イルカルバメート(1.40g、6.99mmol)及び6-クロロピリダジン-3-カルボニトリル(967.4mg、6.93mmol)の溶液に、Et3N(976.2mg、9.65mmol)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をEtOH及び水の混合物(10mL/1mL)と共に0.5時間撹拌し、濾過して、表題化合物を淡褐色固体(2.13g、収率100%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 304.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.83 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 3.67 - 3.56 (m, 1H), 3.24 - 3.12 (m, 2H), 1.84 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.35 - 1.31 (m, 2H).
工程2)6-(4-アミノピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
DCM(15mL)中のtert-ブチル(1-(6-シアノピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルバメート(2.03g、6.69mmol)の懸濁液に、EtOAc中HClの溶液(4M、15mL、60mmol)を添加した。反応混合物を室温で0.5時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物を水(30mL)に溶解し、得られた溶液を飽和Na2CO3水溶液でpH=10に調整し、次いでDCM(250mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(250mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を橙色固体(1.20g、収率88.2%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:204.2[M+H]+。
工程3)6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
EtOH(30mL)中の6-(4-アミノ-1-ピペリジル)ピリダジン-3-カルボニトリル(1.20g、5.90mmol)及び2,4,5-トリクロロピリミジン(1.50g、8.18mmol)の懸濁液に、Et3N(1.74g、17.20mmol)を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、次いで水(50mL)でクエンチし、EtOAc(250mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(250mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/2)により精製して、表題化合物を橙色固体(1.06g、収率51.3%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 349.9 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.05 (s, 1H), 7.45 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 4.47 - 4.34 (m, 1H), 3.37 - 3.23 (m, 2H), 2.25 (dd, J = 12.6, 2.8 Hz, 2H), 1.60 (dd, J = 12.0, 3.7 Hz, 2H).
工程4)7-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン
水(50mL)中の4-ブロモピリジン-2-アミン(5.26g、30.40mmol)の懸濁液に、2-クロロアセトアルデヒド(水中40%[w/w]、15.24g、77.66mmol)を添加した。反応混合物を100℃で4時間撹拌し、飽和Na2CO3水溶液でpH=10に調整し、次いでDCM(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/100)により精製して、表題化合物を黄色油状物(5.93g、収率100%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 197.2 [M+H]+;
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.90 (dd, J = 7.2, 1.7 Hz, 1H).
工程5)N-(ジフェニルメチレン)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-アミン
トルエン(200mL)中の7-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン(5.50g、27.91mmol)及びジフェニルメタンイミン(10.00g、55.19mmol)の溶液に、Pd2(dba)3(97%、1.30g、1.38mmol)、BINAP(1.70g、2.73mmol)及びt-BuONa(5.40g、56.19mmol)を添加した。反応混合物を100℃で2時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/20)により精製して、表題化合物を褐色油状物(8.00g、収率96%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 298.2 [M+H]+;
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.84 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.43 - 7.38 (m, 3H), 7.31 - 7.22 (m, 3H), 7.18 - 7.15 (m, 2H), 6.88 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H).
工程6)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-アミン
DCM(25mL)中のN-(ジフェニルメチレン)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-アミン(8.00g、26.9mmol)の溶液に、EtOAc中HClの溶液(50mL、150mmol、3M)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、真空中で濃縮した。残留物を水(50mL)に溶解し、得られた溶液を飽和Na2CO3水溶液でpH=10に調整し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/10)により精製して、表題化合物を褐色固体(2.93g、収率82%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 134.2 [M+H]+;
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.61 - -6.56 (m, 1H), 6.21 (dd, J = 7.2, 2.2 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H).
工程7)6-(4-((5-クロロ-2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
1,4-ジオキサン(25mL)中の6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル(110.0mg、0.31mmol)及びイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-アミン(62.0mg、0.47mmol)の懸濁液に、Pd(OAc)2(25.0mg、0.11mmol)、BINAP(52.3mg、0.08mmol)及びCs2CO3(213.8mg、0.66mmol)を添加した。反応混合物を120℃で終夜撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/30)により精製して、表題化合物をベージュ色固体(109.4mg、収率77.9%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 446.8 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.23 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.46 - 7.43 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.90 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 7.3, 1.4 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 4.49 - 4.37 (m, 1H), 3.54 - 3.44 (m, 2H), 2.36 (dd, J = 12.5, 2.7 Hz, 1H), 1.73 - 1.50 (m, 2H).
(実施例5)
6-(4-((2-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イルアミノ)-5-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-3-エチルピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
Figure 0007254076000028
工程1)N-(ジフェニルメチレン)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-アミン
トルエン(40mL)中の7-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(930.9mg、4.70mmol)及びジフェニルメタンイミン(1.70g、9.38mmol)の懸濁液に、Pd2(dba)3(217.7mg、0.24mmol)、BINAP(293.4mg、0.45mmol)及びt-BuONa(908.4mg、9.45mmol)を添加した。反応混合物を100℃で終夜撹拌し、水(50mL)でクエンチし、得られた混合物をEtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/20)により精製して、表題化合物を褐色固体(1.66g、収率46.3%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:299.2[M+H]+。
工程2)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-アミン
1,4-ジオキサン(30mL)中のN-(ジフェニルメチレン)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-アミン(942.8mg、3.16mmol)の溶液に、水中HClの溶液(30mL、120mmol、4M)を滴下添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、飽和Na2CO3水溶液でpH=10に調整し、次いで得られた混合物をDCM(250mL×6)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/10)により精製して、表題化合物を黄色固体(162.0mg、収率38.2%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 135.2 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.46 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 14.5, 7.3 Hz, 1H), 6.52 - 6.43 (m, 1H), 6.41 - 6.30 (m, 1H).
工程3)tert-ブチル4-((2-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イルアミノ)-5-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-3-エチルピペリジン-1-カルボキシレート
1,4-ジオキサン(15mL)中のtert-ブチル4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)-3-エチルピペリジン-1-カルボキシレート(431.2mg、1.15mmol)及び[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-アミン(148.6mg、1.11mmol)の懸濁液に、Pd(OAc)2(65.6mg、0.29mmol)、BINAP(190.6mg、0.29mmol)及びCs2CO3(759.7mg、2.33mmol)を添加した。反応混合物を密封バイアルに入れ、次いで脱気し、N2で数回再充填し、次いでマイクロ波照射下、150℃で2時間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/20)により精製して、表題化合物を黄色固体(210.8mg、収率38.8%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:472.9[M+H]+。
工程4)N2-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)-5-クロロ-N4-(3-エチルピペリジン-4-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン
DCM(10mL)中のtert-ブチル4-((2-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イルアミノ)-5-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-3-エチルピペリジン-1-カルボキシレート(201.9mg、0.43mmol)の溶液に、EtOAc中HClの溶液(10mL、40mmol、4M)を添加した。反応混合物を室温で0.5時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を水(30mL)に溶解し、飽和Na2CO3水溶液でpH=10に調整し、次いでDCM(250mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(250mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/5)により精製して、表題化合物をベージュ色固体(91.8mg、収率57.7%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 372.9 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3+CD3OD) δ (ppm): 8.65 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.79 (dd, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H), 4.11 - 4.04 (td, J = 11.1, 4.3 Hz, 1H), 3.28 - 3.26 (m, 2H), 3.15 (td, J = 13.0, 3.2 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.25 - 1.99 (m, 4H), 1.67 - 1.61 (m, 1H), 0.82 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
工程5)6-(4-((2-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イルアミノ)-5-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-3-エチルピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
EtOH(10mL)中のN2-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)-5-クロロ-N4-(3-エチルピペリジン-4-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン(37.9mg、0.102mmol)及び6-クロロニコチノニトリル(29.0mg、0.209mmol)の懸濁液に、Et3N(33.8mg、0.334mmol)を添加した。反応混合物を終夜還流撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/20)により精製して、表題化合物をベージュ色固体(28.6mg、収率59.2%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 474.8 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.68 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.42 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.00 - 7.99 (m, 2H), 7.62 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.80 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.21 (qd, J = 10.6, 4.2 Hz, 1H), 3.38 - 3.31 (m, 1H), 2.92 (dd, J = 13.6, 10.9 Hz, 1H), 2.35 - 2.29 (m, 1H), 1.77 - 1.71 (m, 1H), 1.41 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 1.39 - 1.30 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
(実施例6)
6-(4-((5-クロロ-2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-3-エチルピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
Figure 0007254076000029
工程1)tert-ブチル4-((5-クロロ-2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-3-エチルピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)-3-エチルピペリジン-1-カルボキシレート(202.4mg、0.5393mmol)、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-アミン(91.4mg、0.686mmol)、BINAP(32.8mg、0.0527mmol)、Cs2CO3(351.4mg、1.079mmol)、Pd(OAc)2(12.3mg、0.0548mmol)及び1,4-ジオキサン(25mL)の混合物を、密封管内に入れた。反応混合物を150℃に加熱し、4時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を水(50mL)で希釈し、得られた混合物をDCM/MeOHの混合溶媒(10/1(v/v)、80mL×4)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=40/1)により精製して、表題化合物を薄黄色固体(105mg、収率41%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 471.9 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.02-7.97 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.95 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 14.9 Hz, 3H), 3.03 (s, 1H), 2.13 (dd, J = 12.9, 3.4 Hz, 1H), 1.78-1.55 (m, 6H), 1.48 (s, 9H), 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
工程2)5-クロロ-N4-(3-エチルピペリジン-4-イル)-N2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン
tert-ブチル4-((5-クロロ-2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-3-エチルピペリジン-1-カルボキシレート(105mg、0.2225mmol)を、EtOAc中塩化水素の溶液(16mL、24mmol、1.5M)に溶解した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を飽和Na2CO3水溶液(20mL)で希釈し、得られた混合物をDCM/MeOHの混合溶媒(10/1(v/v)、50mL×4)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取TLCにより精製して、表題化合物を薄黄色固体(70mg、収率85%)として得た。
工程3)6-(4-((5-クロロ-2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-3-エチルピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
EtOH(10mL)中の5-クロロ-N4-(3-エチルピペリジン-4-イル)-N2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン(70mg、0.1882mmol)の溶液に、6-クロロピリジン-3-カルボニトリル(33.8mg、0.244mmol)及びDIPEA(92.4mg、0.715mmol)を添加した。反応物を加熱還流し、終夜撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮し、残留物を分取TLC(DCM/MeOH(v/v)=10/1)により精製して、表題化合物を薄黄色固体(32mg、収率36%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 474.3 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.16 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.26 (ddd, J = 19.2, 10.5, 4.2 Hz, 1H), 3.38 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 3.10-3.01 (m, 1H), 2.31 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 1.72 (ddd, J = 14.0, 7.4, 3.1 Hz, 1H), 1.47 (ddd, J = 15.9, 15.0, 6.2 Hz, 2H), 1.39-1.30 (m, 1H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
(実施例7)
6-(4-((2-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イルアミノ)-5-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-3-エチルピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
Figure 0007254076000030
EtOH(10mL)中のN2-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)-5-クロロ-N4-(3-エチルピペリジン-4-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン(35.8mg、0.096mmol)及び6-クロロピリダジン-3-カルボニトリル(27.6mg、0.198mmol)の懸濁液に、Et3N(46.0mg、0.455mmol)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/20)により精製して、表題化合物をベージュ色固体(39.5mg、収率86.5%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 475.8 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.69 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.01 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.45 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.91 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.32 - 4.19 (m, 1H), 3.55 - 3.43 (m, 2H), 2.41 (dd, J = 13.2, 3.3 Hz, 1H), 1.82 - 1.72 (m, 1H), 1.59 - 1.52 (m, 2H), 1.37 - 1.33 (m, 1H), 1.02 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
(実施例8)
6-(4-((5-クロロ-2-((2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-エチルピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
Figure 0007254076000031
工程1)tert-ブチル4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-エチルピペリジン-1-カルボキシレート
0℃でテトラヒドロフラン(30mL)中のtert-ブチル4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)-3-エチルピペリジン-1-カルボキシレート(1.31g、3.49mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%懸濁、98.6mg、2.47mmol)を添加し、混合物を0℃で30分間撹拌した。ヨードメタン(0.2mL、3mmol)を上記溶液に滴下添加した。得られた混合物を室温に移し、8時間撹拌した。反応物を水(50mL)でクエンチし、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/10)により精製して、所望の生成物を白色固体(662.3mg、収率48.7%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 389.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.05 (s, 1H), 4.36-4.29 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.86-2.79 (m, 1H), 2.42-2.36 (m, 1H), 1.86-1.83 (m, 1H), 1.78-1.63 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.45-1.38 (m, 1H), 1.27-1.24 (m, 1H), 1.03-0.93 (m, 1H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
工程2)7-ブロモ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン
H2O(20mL)中の4-ブロモピリジン-2-アミン(1.08g、6.24mmol)の溶液に、1-ブロモ-2,2-ジメトキシプロパン(5.59g、30.5mmol)及び4-メチルベンゼンスルホン酸(209.4mg、1.216mmol)を添加した。反応混合物を加熱還流し、12時間撹拌し、次いで飽和Na2CO3水溶液でpH=10に調整し、得られた混合物をEtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=3/1)により精製して、表題化合物を黄色固体(750mg、収率57%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:211.1[M+H]+。
工程3)N-(ジフェニルメチレン)-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-アミン
7-ブロモ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン(750mg、3.5535mmol)、Pd2(dba)3(304.6mg、0.3326mmol)、BINAP(216.7mg、0.3480mmol)、t-BuONa(703.5mg、7.320mmol)及びジフェニルメタンイミン(1.30g、7.17mmol)の混合物を、トルエン(20mL)に溶解した。反応混合物を80℃で終夜撹拌し、次いで水(80mL)で希釈した。得られた混合物をEtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=100/1)により精製して、表題化合物を黄色固体(580mg、収率52.4%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 311.95 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.77-7.71 (m, 3H), 7.49 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.32-7.23 (m, 3H), 7.19-7.11 (m, 3H), 6.79 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.23 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H).
工程4)2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-アミン
EtOAc中塩化水素の溶液(20mL、30mmol、1.5M)中のN-(ジフェニルメチレン)-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-アミン(580mg、1.863mmol)の混合物を、室温で7時間撹拌し、次いで水(50mL×2)で洗浄した。合わせた水性層を飽和Na2CO3水溶液でpH=10に調整し、得られた混合物をDCM/MeOHの混合溶媒(10/1(v/v)、150mL×4)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/(MeOH中NH3の溶液(7M))(v/v)=40/1)により精製して、表題化合物を薄黄色固体(90mg、収率33%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 148.20 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.73 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.56 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.19 (dd, J = 7.2, 2.2 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.34 (s, 3H).
工程5)tert-ブチル4-((5-クロロ-2-((2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-エチルピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-エチルピペリジン-1-カルボキシレート(208mg、0.5343mmol)、2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-アミン(70mg、0.47561mmol)、Pd(OAc)2(11.5mg、0.0512mmol)、BINAP(28.6mg、0.0459mmol)及びCs2CO3(316.7mg、0.9720mmol)の混合物を、1,4-ジオキサン(15mL)に溶解した。反応混合物を加熱還流し、終夜撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=40/1)により精製して、表題化合物を黄色固体(140mg、収率58%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:500.3[M+H]+。
工程6)5-クロロ-N4-(3-エチルピペリジン-4-イル)-N4-メチル-N2-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン
EtOAc中塩化水素の溶液(20mL、60mmol、3M)中のtert-ブチル4-((5-クロロ-2-((2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-エチルピペリジン-1-カルボキシレート(140mg、0.2800mmol)の混合物を、室温で1時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物を飽和Na2CO3(40mL)水溶液で希釈し、得られた混合物をDCM/MeOHの混合溶媒(10/1(v/v)、50mL×6)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取TLC(DCM/(MeOH中NH3の溶液(7M))(v/v)=10/1)により精製して、表題化合物を薄黄色固体(105mg、収率93%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:400.0[M+H]+。
工程7)6-(4-((5-クロロ-2-((2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-エチルピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
エタノール(10mL)中の5-クロロ-N4-(3-エチルピペリジン-4-イル)-N4-メチル-N2-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン(105mg、0.2626mmol)及び6-クロロピリダジン-3-カルボニトリル(44.6mg、0.320mmol)の溶液に、TEA(96.8mg、0.957mmol)を添加した。反応物を室温で終夜撹拌し、真空中で濃縮した。残留物を分取TLC(DCM/MeOH(v/v)=10/1)により精製して、表題化合物を薄黄色固体(38mg、収率28.8%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 503.3 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.22 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.91 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.12 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.52 (td, J = 11.4, 3.9 Hz, 1H), 3.29 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.86-2.77 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.14 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 1.93-1.76 (m, 2H), 1.59-1.50 (m, 1H), 1.15-1.05 (m, 1H), 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
(実施例9)
6-(4-((2-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イルアミノ)-5-クロロピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
Figure 0007254076000032
工程1)N-(ジフェニルメチレン)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-アミン
トルエン(50mL)中の6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(700mg、3.5350mmol)、ジフェニルメタンイミン(1.28g、7.06mmol)及びt-BuONa(680mg、7.076mmol)の溶液に、BINAP(221mg、0.3549mmol)及びPd2(dba)3(167mg、0.1769mmol)を添加した。混合物を5分間脱気し、N2で再充填し、次いで100℃で4時間撹拌した。反応物を水(100mL)でクエンチし、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=5/1～1/1)により精製して、表題化合物を黄色固体(1.01g、95.8%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 299.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.21 (s, 1H), 8.04 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.79-7.73 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 8.4, 2.9 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 6.2 Hz, 3H), 7.14 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 2H), 7.03 (dd, J = 9.4, 2.0 Hz, 1H).
工程2)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-アミン
DCM(15mL)中のN-(ジフェニルメチレン)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-アミン(1.01g、3.39mmol)の溶液に、EtOAc中塩化水素の溶液(16mL、48mmol、3M)を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物を水(15mL)に溶解し、飽和NaHCO3水溶液でpH=10に調整し、次いで得られた混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=50/1～20/1)により精製して、表題化合物を黄色固体(430mg、収率94.7%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 135.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.17 (s, 1H), 8.02 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 9.4, 2.0 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H).
工程3)6-(4-((2-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イルアミノ)-5-クロロピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
1,4-ジオキサン(10mL)中の6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル(500mg、1.377mmol)、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-アミン(222mg、1.6550mmol)及びCs2CO3(1.35g、4.14mmol)の溶液に、Pd(OAc)2(62mg、0.2762mmol)及びBINAP(171.5mg、0.2754mmol)を添加した。反応混合物を密封バイアルに入れ、次いで脱気し、N2で数回再充填し、次いでマイクロ波照射下、150℃で2時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=5/1～1/1)により精製し、分取TLC(DCM/MeOH(v/v)=10/1)により連続的に更に精製して、表題化合物を薄黄色固体(566mg、収率89.2%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 461.3 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.53 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.68 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 9.5, 2.0 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.66 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.68 (ddd, J = 11.9, 7.9, 3.9 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 1.98 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 1.84 (qd, J = 12.3, 4.1 Hz, 2H).
(実施例10)
6-(4-((5-クロロ-2-((3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-エチルピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
Figure 0007254076000033
工程1)tert-ブチル4-((5-クロロ-2-((3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-エチルピペリジン-1-カルボキシレート
1,4-ジオキサン(8mL)中のtert-ブチル4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-エチルピペリジン-1-カルボキシレート(450mg、1.16mmol)及び3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-アミン(200mg、1.36mmol)の溶液に、Pd(OAc)2(51mg、0.227mmol)、BINAP(141mg、0.226mmol)及びCs2CO3(735mg、2.56mmol)を添加した。反応混合物を密封バイアルに入れ、次いで脱気し、N2で数回再充填し、次いでマイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾過ケーキをDCM(20mL×2)で洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー((MeOH中NH3の溶液(7M))/DCM(v/v)=1/50)により精製して、表題化合物を橙黄色油状物(390mg、収率67.5%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 500.4 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.21 (s, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.80 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.27 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.86 (s, 1H), 2.61 (s, 4H), 2.43 (s, 2H),1.91-1.88 (m,1H), 1.78-1.63 (m, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.41 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 0.88-0.86 (m, 3H).
工程2)5-クロロ-N4-(3-エチルピペリジン-4-イル)-N4-メチル-N2-(3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン
ジクロロメタン(20mL)中のtert-ブチル4-((5-クロロ-2-((3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-エチルピペリジン-1-カルボキシレート(391mg、0.782mmol)の溶液に、EtOAc中塩化水素の溶液(10mL、30mmol、3M)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をEtOAc(20mL)に溶解し、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液でPh=10に調整し、次いでEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を黄色固体(300mg、収率87.9%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:200.8[(M+H)/2]+。
工程3)6-(4-((5-クロロ-2-((3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-エチルピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
エタノール(20mL)中の5-クロロ-N4-(3-エチルピペリジン-4-イル)-N4-メチル-N2-(3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン(101mg、0.253mmol)及び6-クロロニコチノニトリル(52mg、0.375mmol)の溶液に、TEA(78mg、0.771mmol)を添加した。混合物を80℃で8時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物を分取TLC(MeOH/DCM(v/v)=1/10)により精製して、表題化合物を黄色固体(40mg、収率31.6%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 502.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.94 (s, 1H), 8.49 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.31-8.23 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.86-7.83 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.01 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.69-4.59 (m, 2H), 4.41 (s, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.72 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.95 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 1.82-1.75 (m, 2H), 1.43 (s, 1H), 1.05 (s, 1H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
(実施例11)
6-(4-((5-クロロ-2-((3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-エチルピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
Figure 0007254076000034
エタノール(20mL)中の5-クロロ-N4-(3-エチルピペリジン-4-イル)-N4-メチル-N2-(3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン(100mg、0.250mmol)及び6-クロロピリダジン-3-カルボニトリル(53mg、0.380mmol)の溶液に、TEA(78mg、0.771mmol)を添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、真空中で濃縮した。残留物を分取TLC(MeOH/DCM(v/v)=1/20)により精製して、表題化合物を黄色固体(86mg、収率68%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 503.4 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.91 (s, 1H), 8.29-8.23 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.84 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.71 (d, J = 26.9 Hz, 2H), 4.44 (s, 1H), 3.26 (s, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.98 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.93 - 1.74 (m, 2H), 1.43 (s, 1H), 1.06 (s, 1H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
(実施例12)
6-(4-((5-クロロ-2-((3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
Figure 0007254076000035
1,4-ジオキサン(8mL)中の6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル(100.4mg、0.29mmol)及び3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-アミン(64.2mg、0.44mmol)の溶液に、Pd(OAc)2(6.8mg、0.03mmol)、BINAP(18.0mg、0.03mmol)及びCs2CO3(281.5mg、0.86mmol)を添加した。混合物をN2雰囲気下、100℃で2時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/40～1/20)により精製して、標的生成物を白色固体(83.4mg、収率63.1%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 461.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.56 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.88 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.68-4.65 (m, 2H), 4.44-4.37 (m, 1H), 3.28-3.21 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.10-2.07 (m, 2H), 1.74-1.63 (m, 2H).
(実施例13)
6-(4-((5-クロロ-2-((3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
Figure 0007254076000036
工程1)2-クロロプロパナール
クロロホルム(200mL)中のプロパナール(20.00g、344.4mmol)の懸濁液に、ピロリジン-2-カルボン酸(7.93g、68.9mmol)及びNCS(50.58g、378.8mmol)を0℃で添加した。混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで室温に移し、終夜撹拌した。混合物に、n-ヘキサン(400mL)を添加し、30分間撹拌し、次いで濾過した。濾液を水(200mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して、無色溶液を600mL(0.57mol/L、収率100%)得た。濾液を更に処理することなく、次の工程に使用した。
GC-MSm/z(EI):92.0[M]+。
工程2)6-ブロモ-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン
前工程から得られた無色溶液(120mL、0.57mol/L、68.40mmol)に、5-ブロモピリジン-2-アミン(3.00g、17.36mmol)を添加した。混合物を加熱還流し、20時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をDCM(50mL)及び飽和Na2CO3水溶液(50mL)で希釈し、得られた混合物を30分間撹拌した。有機層を分離し、水性層をDCM(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM(100%)～DCM/(MeOH中NH3の溶液(3M))(v/v)=200/1～100/1)により精製して、表題化合物を褐色固体(1.50g、収率41%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 211.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.02 (s, 1H), 7.50 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.21 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H).
工程3)N-(ジフェニルメチレン)-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-アミン
無水トルエン(35mL)中の6-ブロモ-3-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン(1.50g、7.11mmol)の懸濁液に、Pd2(dba)3(0.65g、0.71mmol)、BINAP(0.89g、1.43mmol)、t-BuONa(1.38g、14.32mmol)及びジフェニルメタンイミン(2.58g、14.2mmol)を添加した。混合物を脱気し、N2で数回再充填し、次いで85℃に加熱し、終夜撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをEtOAc(100mL)で洗浄した。濾液を水(50mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を褐色液体(2.21g、収率100%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:312.3[M+H]+。
工程4)3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-アミン
DCM(50.0mL)中のN-(ジフェニルメチレン)-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-アミン(2.21g、7.10mmol)の懸濁液に、EtOAc中塩化水素の溶液(50mL、150mmol、3M)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を水(50mL)で希釈し、得られた混合物をEtOAc(50mL×2)で抽出した。水性層を飽和Na2CO3水溶液でpH=10に調整し、次いでDCM(100mL×3)及びDCM/MeOHの混合溶媒(10/1(v/v)、100mL×3)で連続的に抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/(MeOH中NH3の溶液(3M))(v/v)=50/1～30/1～10/1)により精製して、表題化合物を暗緑色固体(0.45g、収率43%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 148.3 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.44 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.33-7.28 (m, 2H), 6.76 (dd, J = 9.4, 2.1 Hz, 1H), 3.46 (s, 2H), 2.38 (s, 3H).
工程5)6-(4-((5-クロロ-2-((3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
無水1,4-ジオキサン(5.0mL)中の6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル(70mg、0.20mmol)の懸濁液に、3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-アミン(46mg、0.31mmol)、Pd(OAc)2(6mg、0.028mmol)、BINAP(16mg、0.025mmol)及びCs2CO3(0.20g、0.61mmol)を添加した。混合物を脱気し、N2で数回再充填し、次いで加熱還流し、3時間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=40/1～20/1)により精製して、粗生成物を褐色固体として得た。粗生成物をEtOAc(2mL)と共に室温で30分間撹拌し、次いで濾過した。固体を真空中で乾燥させて、表題化合物を薄緑色固体(25mg、収率27%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 461.4 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.54 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.47 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.21 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.46 - 4.38 (m, 2H), 4.29 - 4.21 (m, 1H), 3.26 - 3.17 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.20 - 2.14 (m, 2H), 1.61 - 1.53 (m, 2H).
(実施例14)
6-(4-((5-クロロ-2-((3-シクロプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
Figure 0007254076000037
工程1)7-ブロモ-3-ヨードイミダゾ[1,2-a]ピリジン
DMF(60mL)中の7-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン(5.93g、30.1mmol)の溶液に、NIS(9.19g、40.8mmol)を添加した。反応混合物を100℃で1時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、水(50mL)でクエンチし、次いでDCM(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/10)により精製して、表題化合物を黄色固体(8.45g、収率86.9%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 323.0 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.02 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 7.3, 1.7 Hz, 1H).
工程2)7-ブロモ-3-シクロプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン
トルエン(100mL)及び水(10mL)の混合物中の7-ブロモ-3-ヨードイミダゾ[1,2-a]ピリジン(7.04g、21.80mmol)及びシクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム(3.87g、26.20mmol)の懸濁液に、Pd(OAc)2(493.4mg、2.20mmol)、ブチルジ-1-アダマンチルホスフィン(1.17g、3.26mmol)及びCs2CO3(21.31g、65.40mmol)を添加した。反応混合物を110℃で終夜撹拌し、次いで室温まで冷却し、水(50mL)でクエンチした。得られた混合物をDCM(250mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(250mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/2)により精製して、表題化合物を淡黄色固体(2.57g、収率49.7%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:237.2[M+H]+。
工程3)3-シクロプロピル-N-(ジフェニルメチレン)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-アミン
トルエン(40mL)中の7-ブロモ-3-シクロプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン(2.52g、10.60mmol)及びジフェニルメタンイミン(2.64g、14.60mmol)の溶液に、Pd2(dba)3(461.8mg、0.50mmol)、BINAP(626.9mg、0.96mmol)及びt-BuONa(1.92g、20.00mmol)を添加した。反応混合物を100℃で終夜撹拌し、次いで室温まで冷却し、水(50mL)でクエンチした。得られた混合物をEtOAc(100mL×3)で抽出し、合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/4)により精製して、表題化合物を黒色油状物(1.04g、収率29.0%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:338.4[M+H]+。
工程4)3-シクロプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-アミン
1,4-ジオキサン(30mL)中の3-シクロプロピル-N-(ジフェニルメチレン)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-アミン(1.02g、3.02mmol)の溶液に、EtOAc中HClの溶液(30mL、120mmol、4M)を滴下添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで飽和Na2CO3水溶液でpH=10に調整した。得られた混合物をDCM(250mL×6)で抽出した。合わせた有機相を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/10)により精製して、表題化合物を淡褐色油状物(333.7mg、収率63.7%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:174.3[M+H]+。
工程5)tert-ブチル4-((5-クロロ-2-((3-シクロプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート
1,4-ジオキサン(20mL)中のtert-ブチル4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(359.3mg、1.04mmol)及び3-シクロプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-アミン(148.7mg、0.86mmol)の懸濁液に、Pd(OAc)2(38.7mg、0.17mmol)、BINAP(109.4mg、0.17mmol)及びCs2CO3(575.1mg、1.76mmol)を添加した。反応混合物を100℃で終夜撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/20)により精製して、表題化合物を黄色油状物(389.5mg、収率93.7%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:484.4[M+H]+。
工程6)5-クロロ-N2-(3-シクロプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)-N4-(ピペリジン-4-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン
DCM(10mL)中のtert-ブチル4-((5-クロロ-2-((3-シクロプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(383.9mg、0.79mmol)の溶液に、EtOAc中HClの溶液(10mL、40mmol、4M)を添加した。反応混合物を室温で0.5時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物を水(30mL)に溶解し、得られた混合物を飽和Na2CO3水溶液でpH=10に調整し、次いでDCM(250mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(250mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/10)により精製して、表題化合物を黄色油状物(278.3mg、収率91.4%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:384.4[M+H]+。
工程7)6-(4-((5-クロロ-2-((3-シクロプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
EtOH(20mL)中の5-クロロ-N2-(3-シクロプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)-N4-(ピペリジン-4-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン(350.9mg、0.91mmol)及び6-クロロピリダジン-3-カルボニトリル(130.6mg、0.92mmol)の懸濁液に、Et3N(186.3mg、1.84mmol)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、水(30mL)でクエンチし、次いで得られた混合物をEtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/20)により精製して、表題化合物をベージュ色固体(85.3mg、収率19.2%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 487.2 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.58 (s, 1H), 8.18 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.43 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.90 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.50 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 3.79 - 3.76 (m, 1H), 3.65 - 3.62 (m, 1H), 2.40 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 2.03 - 1.99 (m, 3H), 1.85 - 1.80 (m, 2H), 0.85 - 0.82 (m, 2H), 0.77 - 0.72 (m, 2H).
(実施例15)
6-(4-((5-クロロ-2-((3-シクロプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-3-エチルピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
Figure 0007254076000038
工程1)tert-ブチル4-((5-クロロ-2-((3-シクロプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-3-エチルピペリジン-1-カルボキシレート
1,4-ジオキサン(20mL)中のtert-ブチル4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)-3-エチルピペリジン-1-カルボキシレート(388.4mg、1.04mmol)及び3-シクロプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-アミン(149.4mg、0.86mmol)の懸濁液に、Pd(OAc)2(42.5mg、0.19mmol)、BINAP(110.1mg、0.17mmol)及びCs2CO3(564.5mg、1.73mmol)を添加した。反応混合物を100℃で終夜撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/20)により精製して、表題化合物を黄色油状物(402.2mg、91.1%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:512.3[M+H]+。
工程2)5-クロロ-N2-(3-シクロプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)-N4-(3-エチルピペリジン-4-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン
DCM(10mL)中のtert-ブチル4-((5-クロロ-2-((3-シクロプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-3-エチルピペリジン-1-カルボキシレート(392.3mg、0.77mmol)の溶液に、EtOAc中HClの溶液(10mL、40mmol、4M)を添加した。反応混合物を室温で0.5時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物を水(30mL)に溶解し、得られた混合物を飽和Na2CO3水溶液でpH=10に調整し、次いでDCM(250mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(250mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/10)により精製して、表題化合物を黄色油状物(305.8mg、収率96.9%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:412.4[M+H]+。
工程3)6-(4-((5-クロロ-2-((3-シクロプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-3-エチルピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
EtOH(20mL)中の5-クロロ-N2-(3-シクロプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)-N4-(3-エチルピペリジン-4-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン(263.3mg、0.64mmol)及び6-クロロピリダジン-3-カルボニトリル(92.8mg、0.66mmol)の懸濁液に、Et3N(157.8mg、1.56mmol)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、水(30mL)でクエンチし、次いで得られた混合物をEtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/20)により精製して、表題化合物をベージュ色固体(96.6mg、収率29.3%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 515.2 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.47 (s, 1H), 8.17 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.11 - 8.08 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.42 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.89 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.42 - 4.37 (m, 1H), 3.71 - 3.57 (m, 1H), 3.44 - 3.39 (m, 1H), 2.02 - 1.99 (m, 2H), 1.68 - 1.62 (m, 4H), 1.10 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.01 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 0.76 - 0.71 (m, 2H).
(実施例16)
6-(4-((5-クロロ-2-((2,3-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
Figure 0007254076000039
工程1)tert-ブチル4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート
エタノール(50mL)中の2,4,5-トリクロロピリミジン(2g、10.904mmol)の溶液に、tert-ブチル4-アミノピペリジン-1-カルボキシレート(2.62g、13.1mmol)及びTEA(2.21g、21.8mmol)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/20～1/10)により精製して、表題化合物を白色固体(3.2g、収率85%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:347.3[M+H]+。
工程2)7-ブロモ-2,3-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン
エタノール(20mL)中の4-ブロモピリジン-2-アミン(2.02g、11.7mmol)の溶液に、3-ブロモブタン-2-オン(2.62g、17.4mmol)を添加した。反応物を80℃で終夜撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をEtOAc(20mL)に溶解し、飽和NaHCO3水溶液でpH=10に調整し、次いでブライン(50mL×3)で洗浄し、分離した有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/7)により精製して、表題化合物を黄色固体(1.6g、収率61%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 225.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.67 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.90-6.86 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).
工程3)N-(ジフェニルメチレン)-2,3-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-アミン
1,4-ジオキサン(20mL)中の7-ブロモ-2,3-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン(1.6g、7.10mmol)及びジフェニルメタンイミン(2.67g、14.7mmol)の溶液に、BINAP(890mg、1.43mmol)、Pd2(dba)3(653mg、0.713mmol)及びt-BuONa(1.41g、14.7mmol)を添加した。反応混合物を85℃で終夜撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/1)により精製して、表題化合物を褐色固体(1.8g、収率78%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:326.4[M+H]+。
工程4)3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-アミン
DCM(10mL)中のN-(ジフェニルメチレン)-2,3-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-アミン(1.8g、5.50mmol)の溶液に、EtOAc中塩化水素の溶液(20mL、60mmol、3M)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をEtOAc(20mL)に溶解し、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液でpH=10に調整し、次いでEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー((MeOH中NH3の溶液(7M))/DCM(v/v)=1/20)により精製して、表題化合物を褐色固体(300mg、収率34%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 162.3 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.53 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.30-6.26 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
工程5)tert-ブチル4-((5-クロロ-2-((2,3-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート
1,4-ジオキサン(20mL)中の3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-アミン(112mg、0.691mmol)及びtert-ブチル4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(200mg、0.576mmol)の溶液に、BINAP(72mg、0.115mmol)、Pd(OAc)2(25mg、0.115mmol)及びCs2CO3(376mg、1.15mmol)を添加した。混合物を100℃で終夜撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー((MeOH中NH3の溶液(7M))/DCM(v/v)=1/30)により精製して、表題化合物を黄色固体(150mg、収率55.2%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:472.5[M+H]+。
工程6)5-クロロ-N2-(2,3-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)-N4-(ピペリジン-4-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン
DCM(20mL)中のtert-ブチル4-((5-クロロ-2-((2,3-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(150mg、0.317mmol)の溶液に、EtOAc中塩化水素の溶液(20mL、60mmol、3M)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をEtOAc(20mL)に溶解し、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液でpH=10に調整し、次いでEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取TLC(MeOH/DCM(v/v)=1/10)により精製して、表題化合物を黄色固体(90mg、収率76.2%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 372.4 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.04 (s, 1H), 7.90 (s,1H), 7.71 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.34-3.29 (m, 2H), 3.19-3.14 (m, 2H), 2.37 (s, 6H), 2.22-2.17 (m, 2H), 1.91-1.86 (m, 2H).
工程7)6-(4-((5-クロロ-2-((2,3-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
エタノール(10mL)中の5-クロロ-N2-(2,3-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)-N4-(ピペリジン-4-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン(87mg、0.234mmol)及び6-クロロニコチノニトリル(53mg、0.379mmol)の溶液に、TEA(85mg、0.840mmol)を添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー((MeOH中NH3の溶液(7M))/DCM(v/v)=1/20)により精製して、表題化合物を黄色固体(60mg、収率54%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 475.4 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.01 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.90 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 7.3, 2.0 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.55-4.50 (m, 2H), 4.44-4.40 (m, 1H), 3.51-3.46 (m, 2H), 2.36 (s, 6H), 2.37-2.31 (m, 2H), 1.60-1.57 (m, 2H).
(実施例17)
6-(4-((5-クロロ-2-((3-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-3-エチルピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
Figure 0007254076000040
工程1)6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)-3-エチルピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
エタノール(20mL)中の2,5-ジクロロ-N-(3-エチルピペリジン-4-イル)ピリミジン-4-アミン(806.2mg、2.93mmol)の溶液に、TEA(0.6mL、4mmol)及び6-クロロピリジン-3-カルボニトリル(487.4mg、3.52mmol)を添加し、反応混合物を加熱還流し、3時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル(silical gel)カラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/5～1/3)により精製して、表題生成物を白色固体(182.0mg、収率17%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:377.2[M+H]+。
工程2)N-(ジフェニルメチレン)-3-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-アミン
1,4-ジオキサン(20mL)中の7-ブロモ-3-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(945mg、4.46mmol)及びジフェニルメタンイミン(1.22g、6.72mmol)の溶液に、BINAP(558mg、0.896mmol)、Pd2(dba)3(410mg、0.448mmol)及びt-BuONa(861mg、8.96mmol)を添加した。反応物を85℃で4時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物を更に精製することなく次の工程に直接使用した。
MS(ESI、陽イオン)m/z:313.4[M+H]+。
工程3)3-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-アミン
DCM(10mL)中のN-(ジフェニルメチレン)-3-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-アミン(1.4g、4.48mmol)の溶液に、EtOAc中塩化水素の溶液(20mL、60mmol、3M)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をEtOAc(20mL)に溶解し、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液でpH=10に調整し、次いでEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー((MeOH中NH3の溶液(7M))/DCM(v/v)=1/20)により精製して、表題化合物を褐色固体(176mg、収率27%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 149.3 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.57 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.39-6.35 (m, 1H), 2.54 (s, 3H).
工程4)6-(4-((5-クロロ-2-((3-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-3-エチルピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
1,4-ジオキサン(20mL)中の6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)-3-エチルピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル(80mg、0.212mmol)及び3-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-アミン(40mg、0.270mmol)の溶液に、BINAP(26mg、0.041mmol)、Pd(OAc)2(9mg、0.040mmol)及びCs2CO3(138mg、0.424mmol)を添加した。混合物を100℃で終夜撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー((MeOH中NH3の溶液(7M))/DCM(v/v)=1/20)により精製して、表題化合物を黄色固体(45mg、43.4%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 489.5 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.89 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.27 - 4.16 (m, 1H), 3.39 - 3.28 (m, 1H), 2.95 (dd, J = 13.5, 10.9 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.34 - 2.28 (m, 1H), 1.59 - 1.44 (m, 2H), 1.39 - 1.28 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
(実施例18)
6-(4-((5-クロロ-2-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-7-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
Figure 0007254076000041
工程1)3,4,5-トリクロロピリダジン
4,5-ジクロロピリダジン-3-オン(20.06g、122.3mmol)及びPOCl3(117mL、1280mmol)の混合物を、3時間撹拌還流した。反応混合物を室温まで冷却し、水及び氷の混合物(100mL)に注ぎ入れ、得られた混合物を飽和Na2CO3水溶液でpH=10に調整し、次いでEtOAc(250mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(250mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/30)により精製して、表題化合物を白色固体(17.80g、収率79.3%)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 9.12 (s, 1H).
工程2)5,6-ジクロロピリダジン-4-アミン
3,4,5-トリクロロピリダジン(17.79g、96.99mmol)及びTHF中NH3の溶液(250mL、750mmol、3M)の混合物を、密封管内にて125℃で5時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/2)により精製して、表題化合物を白色固体(4.01g、収率25%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 164.1 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.60 (s, 1H), 4.89 (s, 2H).
工程3)5-クロロ-6-ヒドラジニルピリダジン-4-アミン
5,6-ジクロロピリダジン-4-アミン(4.01g、24.5mmol)及びヒドラジン水和物(水中80%[w/w]、26.20g、419mmol)の混合物を、90℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水(20mL)を混合物に添加し、次いで黄色固体が析出した。濾過し、濾過ケーキを収集して、表題化合物を黄色固体(3.51g、収率90%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:160.1[M+H]+。
工程4)4-クロロピリダジン-3,5-ジアミン
エタノール(50mL)中の5-クロロ-6-ヒドラジノピリダジン-4-アミン(3.51g、22.0mmol)の懸濁液に、ラネーNi(7.26g)を添加した。反応混合物を高圧オートクレーブに入れ、3MPa H2雰囲気下、55℃で3時間撹拌した。得られた混合物をセライトのパッドに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/20)により精製して、表題化合物を褐色固体(1.80g、収率57%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 145.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 7.98 (s, 1H), 6.28 (s, 2H), 6.04 (s, 2H).
工程5)ピリダジン-3,5-ジアミン
EtOH(150mL)中の4-クロロピリダジン-3,5-ジアミン(6.00g、41.50mmol)の懸濁液に、NaOH(1.67g、41.75mmol)及びPd/C(質量%=10%、660.0mg)を添加した。懸濁液をH2雰囲気下、室温で終夜撹拌し、次いでセライトのパッドに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、表題化合物を赤褐色固体(4.50g、収率98%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:111.2[M+H]+。
工程6)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-7-アミン
水(50mL)中のピリダジン-3,5-ジアミン(1.53g、13.9mmol)及び2-クロロアセトアルデヒド(水中40%[w/w]、4.32g、22.0mmol)の混合物を、100℃で終夜撹拌し、次いで室温まで冷却し、飽和Na2CO3水溶液でpH=10に調整した。得られた混合物をDCM(250mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(250mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/20)により精製して、表題化合物を褐色油状物(668.9mg、収率35.9%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:135.2[M+H]+。
工程7)6-(4-((5-クロロ-2-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-7-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
1,4-ジオキサン(20mL)中の6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル(176.4mg、0.50mmol)及びイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-7-アミン(83.6mg、0.62mmol)の懸濁液に、Pd(OAc)2(23.6mg、0.10mmol)、BINAP(63.7mg、0.10mmol)及びCs2CO3(332.5mg、1.00mmol)を添加した。反応混合物を100℃で7.5時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/50)により精製して、表題化合物をベージュ色固体(65.0mg、収率28.8%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 447.4 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3 and CD3OD) δ (ppm): 8.62 (s, 1H), 8.44 - 8.35 (m, 2H), 8.35 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.72 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 4.37 - 4.32 (m, 1H), 3.36 - 3.29 (m, 2H), 2.25 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.63 - 1.56 (m, 2H).
(実施例19)
6-(4-((5-クロロ-2-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-7-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
Figure 0007254076000042
工程1)tert-ブチル4-((5-クロロ-2-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-7-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート
1,4-ジオキサン(50mL)中のtert-ブチル4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(743.7mg、2.14mmol)及びイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-7-アミン(314.8mg、2.35mmol)の懸濁液に、Pd(OAc)2(112.3mg、0.50mmol)、BINAP(311.4mg、0.49mmol)及びCs2CO3(1.37g、4.12mmol)を添加した。反応混合物を100℃で7時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/1)により精製して、表題化合物を黄色固体(157.1mg、収率16.5%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:445.4[M+H]+。
工程2)5-クロロ-N2-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-N4-(ピペリジン-4-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン
DCM(10mL)中のtert-ブチル4-((5-クロロ-2-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-7-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(143.2mg、0.32mmol)の溶液に、EtOAc中HClの溶液(10mL、40mmol、4M)を添加した。反応混合物を室温で0.5時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を水(10mL)に溶解し、得られた混合物を飽和Na2CO3水溶液でpH=10に調整し、次いでDCM(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/10)により精製して、表題化合物を黄色油状物(111.0mg、収率100%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:345.0[M+H]+。
工程3)6-(4-((5-クロロ-2-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-7-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
EtOH(20mL)中の5-クロロ-N2-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-N4-(ピペリジン-4-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン(95.7mg、0.28mmol)及び6-クロロピリダジン-3-カルボニトリル(96.3mg、0.69mmol)の懸濁液に、Et3N(192.0mg、1.90mmol)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで水(30mL)でクエンチした。得られた混合物をEtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/40)により精製して、表題化合物をベージュ色固体(45.8mg、収率36.8%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 448.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3 and MeOH-d4) δ (ppm): 8.51 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.41 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 4.38 - 4.26 (m, 1H), 2.22 (dd, J = 12.3, 1.4 Hz, 3H), 1.97 - 1.86 (m, 1H), 1.60 - 1.51 (m, 3H).
(実施例20)
6-(4-((5-クロロ-2-((3-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
Figure 0007254076000043
1,4-ジオキサン(20mL)中の6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル(70mg、0.199mmol)及び3-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-アミン(37mg、0.249mmol)の溶液に、BINAP(25mg、0.040mmol)、Pd(OAc)2(8mg、0.039mmol)及びCs2CO3(130mg、0.398mmol)を添加した。混合物を105℃で終夜撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/20)により精製して、表題化合物を黄色固体(30mg、収率32.5%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 462.4 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.86 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.25 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.88 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.68-4.64 (m, 2H), 4.59-4.55 (s, 1H), 4.42-4.38 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.10-2.05 (m, 2H), 2.02-1.98 (m, 1H), 1.72-1.67 (m, 2H).
(実施例21)
6-(4-((5-クロロ-2-((3-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
Figure 0007254076000044
工程1)3-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-7-アミン
ピリダジン-3,5-ジアミン(0.80g、7.30mmol)に、クロロホルム及びn-ヘキサン中の2-クロロプロパナールの溶液(70.0mL、39.9mmol、0.57M)を添加した。混合物を80℃で終夜加熱し、次いで真空中で濃縮した。残留物を飽和Na2CO3水溶液(20mL)で希釈し、得られた混合物をDCM(50mL×3)及びDCM/MeOHの混合溶媒(10/1(v/v)、50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/(MeOH中NH3の溶液(3M))(v/v)=100/1～50/1～20/1)により精製して、表題化合物を黄色固体(0.37g、収率34%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 149.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.97 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.97 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 2.48 (s, 3H).
工程2)6-(4-((5-クロロ-2-((3-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
無水1,4-ジオキサン(10.0mL)中の6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル(0.15g、0.43mmol)の懸濁液に、3-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-7-アミン(0.098g、0.66mmol)、Pd(OAc)2(0.021g、0.095mmol)、BINAP(0.056g、0.089mmol)及びCs2CO3(0.28g、0.87mmol)を添加した。混合物を脱気し、N2で数回再充填し、100℃に加熱し、5時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/(MeOH中NH3の溶液(3M))(v/v)=100/1～50/1～30/1)により精製して、粗生成物(0.14g、収率70%)を得た。粗生成物を分取TLC(DCM/(MeOH中NH3の溶液(3M))(v/v)=40/1)により精製して、表題化合物を黄色固体(32mg、収率16%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 461.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.51-8.35 (m, 3H), 7.98 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.65 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.49-4.39 (m, 2H), 4.39-4.28 (m, 1H), 3.38-3.25 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.31-2.20 (m, 2H), 1.60-1.54 (m, 2H).
(実施例22)
6-(4-((5-クロロ-2-((3,6-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
Figure 0007254076000045
工程1)4-ブロモ-3-メチルピリジン1-オキシド
DCM(200mL)中の4-ブロモ-3-メチルピリジン塩酸塩(10g、47.966mmol)の溶液に、mCPBA(11.69g、57.58mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温に移し、終夜撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を水(250mL)に溶解し、得られた混合物を飽和Na2CO3水溶液でpH=8～9に調整し、次いでDCM(250mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(250mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=50/1)により精製して、表題化合物を黄色固体(4.68g、収率51.9%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:188.2[M+H]+。
工程2)4-ブロモ-N-(tert-ブチル)-5-メチルピリジン-2-アミン
DCM(200mL)中の4-ブロモ-3-メチルピリジン1-オキシド(4.68g、24.9mmol)及び2-メチルプロパン-2-アミン(9.10g、124mmol)の溶液に、4-メチルベンゼンスルホン酸無水物(16.2g、49.6mmol)を0℃で添加した。混合物を0℃で1時間撹拌し、室温に移し、終夜撹拌した。残留物を水(250mL)に溶解し、得られた混合物をDCM(250mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(250mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=100/1～50/1)により精製して、表題化合物を黄色固体(1.35g、収率22.3%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:243.2[M+H]+。
工程3)4-ブロモ-5-メチルピリジン-2-アミン
トルエン(12mL)中の4-ブロモ-N-(tert-ブチル)-3-メチルピリジン-2-アミン(2.35g、9.67mmol)の溶液に、2,2,2-トリフルオロ酢酸(12mL)を添加した。反応混合物を70℃で終夜撹拌し、真空中で濃縮した。残留物を水(20mL)に溶解し、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液でpH=8～9に調整し、次いで混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/50)により精製して、表題化合物を黄色固体(1.43g、収率79.1%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:187.2[M+H]+。
工程4)7-ブロモ-3,6-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン
エタノール(100mL)中の4-ブロモ-5-メチルピリジン-2-アミン(1.5g、8.0mmol)及び2-クロロプロパナール(140mL、80mmol)の溶液に、4-メチルベンゼンスルホン酸(280mg、1.626mmol)を添加した。混合物を100℃で終夜撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=100/1～50/1)により精製して、表題化合物を黄色固体(820mg、収率45%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:225.2[M+H]+。
工程5)N-(ジフェニルメチレン)-3,6-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-アミン
1,4-ジオキサン(50mL)中の7-ブロモ-3,6-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン(820mg、3.6431mmol)、ジフェニルメタンイミン(991mg、5.469mmol)及びt-BuONa(700.5mg、7.289mmol)の溶液に、BINAP(227mg、0.3645mmol)及びPd2(dba)3(172mg、0.1822mmol)を添加した。混合物を5分間脱気し、N2で再充填し、105℃で4時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=1/1)により精製して、表題化合物を黄色固体(667mg、収率56.26%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:326.4[M+H]+。
工程6)3,6-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-アミン
DCM(20mL)中のN-(ジフェニルメチレン)-3,6-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-アミン(667mg、2.050mmol)の溶液に、EtOAc中塩化水素の溶液(11mL、33mmol、3M)を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物を水(15mL)に溶解し、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液でpH=10に調整し、次いで混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=20/1～10/1)により精製して、表題化合物を黄色固体(270mg、収率81.71%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:162.2[M+H]+。
工程7)6-(4-((5-クロロ-2-((3,6-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
n-BuOH(5.0mL)中の6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル(0.15g、0.43mmol)の懸濁液に、3,6-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-アミン(0.086g、0.53mmol)及びDIPEA(0.14g、1.05mmol)を添加した。混合物を密封バイアルに入れ、次いで脱気し、N2で数回再充填し、次いで150℃で48時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=100/1～50/1～DCM/(MeOH中NH3の溶液(3M))(v/v)=50/1～20/1～10/1～2/1)により精製して、粗生成物を得た。粗生成物を分取TLC(DCM/(MeOH中NH3の溶液(3M))(v/v)=40/1)により2回精製して、表題化合物を薄黄色固体(62mg、収率30%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 475.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ (ppm): 8.26 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.15-8.13 (m, 1H), 7.69 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.71-4.54 (m, 3H), 3.44-3.34 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.23-2.14 (m, 2H), 1.84-1.71 (m, 2H).
(実施例23)
6-(4-((5-クロロ-2-((3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
Figure 0007254076000046
無水1,4-ジオキサン(10.0mL)中の6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル(0.15g、0.43mmol)の懸濁液に、3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-アミン(0.10g、0.67mmol)、Pd(OAc)2(0.020g、0.090mmol)、BINAP(0.055g、0.088mmol)及びCs2CO3(0.30g、0.93mmol)を添加した。N2雰囲気下、混合物を100℃に加熱し、終夜撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/(MeOH中NH3の溶液(3M))(v/v)=100/1～50/1)により精製して、表題化合物を薄黄色固体(95mg、収率48%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 460.5 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.41 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.85 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.47-4.32 (m, 3H), 3.42-3.29 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.32-2.23 (m, 2H), 1.62-1.51 (m, 2H).
(実施例24)
6-(4-((5-クロロ-2-((6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
Figure 0007254076000047
工程1)7-ブロモ-6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン
25mLの密封管に、4-ブロモ-5-メチルピリジン-2-アミン(880mg、4.7049mmol)及び水中2-クロロアセトアルデヒドの溶液(8mL、質量%=40%)を添加した。反応混合物を100℃に加熱し、20時間撹拌した。得られた混合物を飽和Na2CO3水溶液でpH=10に調整し、DCM/MeOHの混合溶媒(10/1(v/v)、100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=100/1)により精製して、表題化合物を黄色固体(780mg、収率78.5%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:211.2[M+H]+。
工程2)N-(ジフェニルメチレン)-6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-アミン
1,4-ジオキサン(20mL)中の7-ブロモ-6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン(780mg、3.6956mmol)、ジフェニルメタンイミン(816.4mg、4.506mmol)、t-BuONa(713.6mg、7.426mmol)、BINAP(232.5mg、0.3734mmol)、Pd2(dba)3(334.8mg、0.3656mmol)の混合物を、100℃に加熱し、N2雰囲気下で終夜撹拌した。反応溶液を水(50mL)で希釈し、得られた混合物をDCM/MeOHの混合溶媒(10/1(v/v)、100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=80/1)により精製して、表題化合物を黄色固体(710mg、収率61.7%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:312.1[M+H]+。
工程3)6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-アミン
N-(ジフェニルメチレン)-6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-アミン(710mg、2.280mmol)を、EtOAc中塩化水素の溶液(20mL、20mmol、1M)に溶解した。反応溶液を室温で終夜撹拌し、次いで水(40mL×2)で洗浄した。合わせた水性相をNaOH粉末でpH=12に調整し、得られた混合物をDCM/MeOHの混合溶媒(10/1(v/v)、100mL×5)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/(MeOH中NH3の溶液(7M))(v/v)=80/1)により精製して、表題化合物を黄色固体(320mg、収率95.36%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 148.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3+CD3OD) δ (ppm): 7.77 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 2.15 (s, 3H).
工程4)6-(4-((5-クロロ-2-((6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
25mLの密封管に、6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-アミン(203.4mg、1.382mmol)、6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル(497.8mg、1.421mmol)、DIPEA(0.8mL、5mmol)及びn-BuOH(6mL)を添加し、反応溶液を150℃に加熱し、2日間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/(MeOH中NH3の溶液(7M))(v/v)=80/1)により精製して、表題化合物を白色固体(11.4mg、収率1.79%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 461.4 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.45 (s, 1H), 8.39 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.98 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.89 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.63-4.51 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.05-1.91 (m, 4H), 1.74-1.64 (m, 2H).
(実施例25)
6-(4-((5-クロロ-2-((3-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
Figure 0007254076000048
工程1)6-ヒドラジニルピリダジン-4-アミン
メタノール(60mL)中の5-クロロ-6-ヒドラジニルピリダジン-4-アミン(5.02g、31.3mmol)の溶液に、Pd/C(質量%=10%、503mg)及びNaOH(1.25g、31.3mmol)を添加した。混合物を高圧オートクレーブに入れ、2MPa H2雰囲気下、室温で終夜撹拌し、次いで濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー((MeOH中NH3の溶液(7M))/DCM(v/v)=1/30)により精製して、表題化合物を黄色固体(1.3g、収率33%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 126.3 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.91 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.02 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H).
工程2)3-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-7-アミン
EtOH(30mL)中の6-ヒドラジニルピリダジン-4-アミン(5.02g、31.3mmol)の溶液に、Et3N(2.43g、24.0mmol)及び無水酢酸(1.22g、12.2mmol)を添加した。反応混合物を90℃で終夜撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー((MeOH中NH3の溶液(7M))/DCM(v/v)=1/30)により精製して、表題化合物を黄色固体(400mg、収率33.6%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 150.3 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.14 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.26 (s, 2H), 2.46 (s, 3H).
工程3)6-(4-((5-クロロ-2-((3-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
1,4-ジオキサン(20mL)中の6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル(100mg、0.286mmol)及び3-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-7-アミン(65mg、0.436mmol)の溶液に、BINAP(35mg、0.056mmol)、Cs2CO3(138mg、0.424mmol)及びPd(OAc)2(12mg、0.053mmol)を添加した。混合物を105℃で終夜撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/30)により精製して、表題化合物を黄色固体(65mg、収率49.1%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 462.5 [M+H]+;
HRMS (ESI, 陽イオン) m/z: 462.1675 [M+H]+, C21H20ClN11[M+H]+の計算値は462.1592;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.05 (s, 1H), 8.64-6.48 (m, 2H), 8.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 9.1, 2.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.59-4.54 (m, 2H), 4.36-4.22 (m, 1H), 3.13-3.05 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.03-1.98 (m, 2H), 1.69-1.59 (m, 2H);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 158.91, 157.32, 156.86, 153.25, 152.61, 144.80, 144.42, 142.14, 140.00, 132.96, 118.77, 106.50, 105.57, 102.33, 94.88, 48.67, 43.82, 30.46, 9.18.
(実施例26)
6-(4-((5-クロロ-2-((6,7,8,9-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
Figure 0007254076000049
工程1)3-ブロモ-6,7,8,9-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン
n-BuOH(25mL)中の4-ブロモピリジン-2-アミン(1.94g、11.21mmol)及び2-クロロシクロヘキサノン(2.62g、19.76mmol)の溶液に、4-メチルベンゼンスルホン酸水和物(400.9mg、2.11mmol)を添加した。反応混合物を150℃で終夜撹拌し、次いで室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残留物を水(30mL)で希釈し、得られた混合物を飽和Na2CO3水溶液でpH=10に調整し、次いでDCM(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/8)により精製して、表題化合物を黄色固体(2.33g、収率82.7%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 251.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.71 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 7.1, 1.6 Hz, 1H), 2.83 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.75 - 2.68 (m, 2H), 2.03 - 1.88 (m, 4H).
工程2)N-(ジフェニルメチレン)-6,7,8,9-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-アミン
1,4-ジオキサン(40mL)中の3-ブロモ-6,7,8,9-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン(2.28g、9.08mmol)及びジフェニルメタンイミン(2.48g、13.69mmol)の溶液に、Pd2(dba)3(424.5mg、0.46mmol)、BINAP(596.9mg、0.91mmol)及びt-BuONa(1.75g、18.21mmol)を添加した。反応混合物を100℃で終夜撹拌し、次いで室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=2/1)により精製して、表題化合物を黄色固体(1.29g、収率40.4%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 352.4 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.75 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.29 - 7.26 (m, 3H), 7.19 - 7.16 (m, 2H), 6.84 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 2.78 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.99 - 1.83 (m, 4H).
工程3)6,7,8,9-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-アミン
1,4-ジオキサン(35mL)中のN-(ジフェニルメチレン)-6,7,8,9-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-アミン(1.25g、3.56mmol)の溶液に、EtOAc中HClの溶液(35mL、140mmol、4M)を滴下添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、Na2CO3粉末でpH=10に調整し、次いでDCM(250mL×6)で抽出した。合わせた有機相を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/10)により精製して、表題化合物を褐色固体(666.0mg、収率100%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 188.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 2.70 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.94 - 1.75 (m, 4H).
工程4)6-(4-((5-クロロ-2-((6,7,8,9-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
1,4-ジオキサン(8mL)中の6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル(69.7mg、0.20mmol)及び6,7,8,9-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-アミン(73.1mg、0.39mmol)の懸濁液に、Pd(OAc)2(9.4mg、0.04mmol)、BINAP(98%、28.0mg、0.04mmol)及びCs2CO3(98%、137.8mg、0.41mmol)を添加した。反応混合物を100℃で終夜撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/30)により精製して、表題化合物をベージュ色固体(59.1mg、収率59.3%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 501.2 [M+H]+;
HRMS (ESI, 陽イオン) m/z: 501.2022 [M+H]+, C25H26ClN10 [M+H]+の計算値は501.2030;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.56 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.87 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 7.3, 1.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 4.48 - 4.31 (m, 1H), 3.26 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 2.74 - 2.56 (m, 4H), 2.06 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.92 - 1.76 (m, 4H), 1.74 - 1.64 (m, 2H);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 159.1, 158.2, 153.8, 131.6, 123.7, 111.6, 107.0, 100.4, 48.7, 44.3, 30.9, 24.9, 23.5, 22.8, 20.1.
(実施例27)
6-(4-((5-クロロ-2-((2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
Figure 0007254076000050
無水1,4-ジオキサン(10mL)中の6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル(0.15g、0.43mmol)の懸濁液に、2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-アミン(0.097g、0.66mmol)、Pd(OAc)2(0.020g、0.087mmol)、BINAP(0.055g、0.089mmol)及びCs2CO3(0.30g、0.92mmol)を添加した。混合物を脱気し、N2で数回再充填し、次いで100℃に加熱し、3時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/(MeOH中NH3の溶液(3M))(v/v)=100/1～50/1～30/1)により精製して、粗生成物を得た。粗生成物をEtOAc(3mL)と共に撹拌し、濾過し、濾過ケーキを収集し、真空中で乾燥させて、表題化合物を白色固体(95mg、収率48%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 461.2 [M+H]+;
HRMS (ESI, 陽イオン) m/z: 461.1716 [M+H]+, C22H22ClN10 [M+H]+の計算値は461.1712;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.51 (s, 1H), 8.26 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.08-8.01 (m, 2H), 7.88 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.49-7.40 (m, 2H), 7.06 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.70-4.58 (m, 2H), 4.45-4.32 (m, 1H), 3.29-3.20 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.12-2.01 (m, 2H), 1.77-1.62 (m, 2H);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 159.11, 158.21, 157.26, 153.81, 145.85, 142.40, 137.78, 131.58, 128.82, 126.16, 117.94, 111.63, 108.73, 107.14, 104.63, 100.49, 48.68, 44.33, 30.91, 14.81.
(実施例28)
6-(4-((5-クロロ-2-((2-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
Figure 0007254076000051
工程1)エチル7-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレート
EtOH(100mL)中の4-ブロモピリジン-2-アミン(6.00g、34.7mmol)の懸濁液に、4-メチルベンゼンスルホン酸水和物(1.32g、6.94mmol)及びエチル3-ブロモ-2-オキソプロパノエート(10.14g、52.00mmol)を添加した。混合物を密封管に入れ、100℃に加熱し、終夜撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物を飽和Na2CO3水溶液(50mL)及び水(30mL)で希釈し、得られた混合物をDCM(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/10～1/5～1/2)により精製して、表題化合物を薄黄色固体(3.80g、収率40%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 269.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.15 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.97 (dd, J = 7.2, 1.7 Hz, 1H), 4.45 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
工程2)7-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデヒド
無水DCM(80mL)中のエチル7-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレート(3.50g、13.0mmol)の懸濁液に、水素化ジイソブチルアルミニウム(18.50mL、18.50mmol、1.0M)をN2雰囲気下、-78℃で添加した。混合物を-78℃で終夜撹拌し、次いで0℃に移し、水(0.75mL)、15%NaOH水溶液(0.75mL)及び更なる水(2mL)で連続的にクエンチした。得られた混合物を室温で15分間撹拌した。混合物に、Et2O(50mL)、EtOAc(50mL)及び含水Mg2SO4(20g)を添加し、15分間撹拌し、濾過した。濾過ケーキをEtOAc(200mL)で洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/10～1/5)により精製して、表題化合物を薄黄色固体(1.50g、51%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 225.0 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 10.14 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 7.2, 1.7 Hz, 1H).
工程3)7-ブロモ-2-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン
無水DCM(30mL)中の7-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデヒド(1.45g、6.44mmol)の懸濁液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(8.50mL、64.3mmol)をゆっくりと添加した。混合物を-78℃で15分間撹拌し、次いで室温に移し、終夜撹拌した。混合物を0℃まで冷却し、飽和NaHCO3水溶液(20mL)及び水(50mL)で連続的にクエンチした。得られた混合物をDCM(50mL×4)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/10～1/5)により精製して、表題化合物を薄黄色固体(0.55g、収率35%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 247.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 6.98 (dd, J = 7.2, 1.7 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 52.0 Hz, 1H).
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ (ppm): -114.23.
工程4)2-(ジフルオロメチル)-N-(ジフェニルメチレン)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-アミン
無水1,4-ジオキサン(20mL)中の7-ブロモ-2-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン(0.50g、2.0mmol)の懸濁液に、BINAP(0.26g、0.416mmol6)、Pd2(dba)3(0.19g、0.21mmol)、t-BuONa(0.40g、4.18mmol)及びジフェニルメタンイミン(0.74g、4.07mmol)を添加した。混合物を脱気し、N2で数回再充填し、105℃に加熱し、終夜撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/3～1/1)により精製して、表題化合物を褐色液体(0.60g、収率85%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:348.2[M+H]+。
工程5)2-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-アミン
DCM(20mL)中の2-(ジフルオロメチル)-N-(ジフェニルメチレン)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-アミン(0.53g、1.50mmol)の懸濁液に、EtOAc中HClの溶液(20.0ml、60.0mmol、3.0M)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をDCM(20mL)及び飽和Na2CO3水溶液(20mL)で希釈し、得られた混合物を15分間撹拌した。有機層を分離し、水性層をDCM(50mL×2)及びDCM/MeOHの混合溶媒(10/1(v/v)、50mL×2)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/(MeOH中NH3の溶液(3M))(v/v)=50/1～20/1)により精製して、表題化合物を黄色固体(0.12g、収率43%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 184.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.86 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.78 (t, J = 55.8 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 7.3, 2.2 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H);
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ (ppm): -113.93.
工程6)6-(4-((5-クロロ-2-((2-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
無水1,4-ジオキサン(10mL)中の6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル(0.10g、0.29mmol)の懸濁液に、2-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-アミン(0.064g、0.35mmol)、Pd(OAc)2(0.016g、0.070mmol)、BINAP(0.038g、0.061mmol)及びCs2CO3(0.20g、0.61mmol)を添加した。混合物を脱気し、N2で数回再充填し、次いで105℃で3時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/(MeOH中NH3の溶液(3M))(v/v)=100/1～50/1)により精製して、白色固体を得た。固体をEtOAc(5mL)と共に0.5時間撹拌し、濾過し、真空中で乾燥させて、表題化合物を白色固体(70mg、49%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 497.2 [M+H]+;
HRMS (ESI, 陽イオン) m/z: 497.1550 [M+H]+, C22H20ClF2N10 [M+H]+の計算値は497.1524;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.70 (s, 1H), 8.42 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.89 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 52.0 Hz, 1H), 4.71-4.59 (m, 2H), 4.46-4.34 (m, 1H), 3.29-3.20 (m, 2H), 2.11-2.02 (m, 2H), 1.76-1.64 (m, 2H);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 158.62, 157.62, 156.83, 153.31, 146.14, 138.93, 131.12, 129.66, 128.37, 126.93, 117.46, 113.55, 112.01, 111.16, 108.63, 104.67, 100.18, 56.02, 48.21, 43.86, 30.41, 18.56;
19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): -112.19.
(実施例29)
6-(4-((5-クロロ-2-((3,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
Figure 0007254076000052
工程1)N-(ジフェニルメチレン)-3,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-アミン
1,4-ジオキサン(30mL)中の7-ブロモ-3,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン(995mg、4.4207mmol)、ジフェニルメタンイミン(1.61g、8.89mmol)及びt-BuONa(850mg、8.845mmol)の溶液に、BINAP(276mg、0.4432mmol)及びPd2(dba)3(209mg、0.22139mmol)を添加した。混合物を5分間脱気し、N2で再充填し、100℃で4時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=100/1～50/1)により精製して、表題化合物を黄色固体(522mg、収率36.29%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:326.4[M+H]+。
工程2)3,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-アミン
DCM(15mL)中のN-(ジフェニルメチレン)-3,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-アミン(522mg、1.604mmol)の溶液に、EtOAc中塩化水素の溶液(16mL、48mmol、3M)を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物を水(15mL)に溶解し、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液でpH=10に調整し、次いで混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=50/1～20/1)により精製して、表題化合物を黄色固体(234mg、収率90.49%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 162.3 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.54 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.18 (s,1H), 6.37 (d, J =7.2 Hz, 1H), 3.77 (s, 2H), 2.38 (s, 6H).
工程3)tert-ブチル4-((5-クロロ-2-((3,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート
1,4-ジオキサン(20mL)中の3,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-アミン(175mg、1.0856mmol)、tert-ブチル4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(415mg、1.195mmol)及びCs2CO3(1.06g、3.25mmol)の溶液に、Pd(OAc)2(25mg、0.1114mmol)及びBINAP(68mg、0.1092mmol)を添加した。混合物を2分間脱気し、N2で再充填し、105℃で4時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=50/1～20/1)により精製して、表題化合物を薄黄色固体(438mg、収率85.48%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:472.2[M+H]+。
工程4)5-クロロ-N2-(3,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)-N4-(ピペリジン-4-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン
DCM(12mL)中のtert-ブチル4-((5-クロロ-2-((3,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(438mg、0.928mmol)の溶液に、EtOAc中塩化水素の溶液(6mL、18mmo、3M)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物を水(20mL)に溶解し、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液でpH=8～9に調整し、次いで混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=50/1～20/1)により精製して、表題化合物をオフホワイトの固体(256mg、収率74.18%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 372.4 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.61 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.17 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.95-3.82 (m, 1H), 3.45 (dt, J = 29.1, 5.1 Hz, 2H), 2.92 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.72 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 1.44 (qd, J = 12.0, 3.9 Hz, 2H).
工程5)6-(4-((5-クロロ-2-((3,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
エタノール(10mL)中の5-クロロ-N2-(3,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)-N4-(ピペリジン-4-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン(100mg、0.2689mmol)の溶液に、6-クロロピリダジン-3-カルボニトリル(56.5mg、0.405mmol)及びTEA(54.5mg、0.539mmol)を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをEtOH(50mL×3)で洗浄して、表題生成物を薄黄色固体(98mg、収率76.73%)として得た。
MS(ESI, 陽イオン)m/z: 475.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.78 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.85 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.89 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 4.21 (s, 1H), 3.05 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.94 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.69-1.53 (m, 2H).
(実施例30)
6-(4-((5-クロロ-2-((3-(ジフルオロメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
Figure 0007254076000053
工程1)4-ブロモ-2-ヒドラジニルピリジン
EtOH(60mL)中の4-ブロモ-2-フルオロピリジン(6.00g、34.1mmol)の懸濁液に、ヒドラジン水和物(21.0mL、346mmol、質量%=80%)を添加した。混合物を75℃に加熱し、終夜撹拌し、次いで室温まで冷却し、NaOH水溶液(25mL、4M)及び水(200mL)でクエンチした。得られた混合物を0℃まで冷却し、15分間更に撹拌し、濾過した。濾液ケーキを水(100mL)で洗浄し、収集し、真空中で乾燥させて、表題化合物を黄色固体(4.60g、収率71%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 188.0 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.92 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 5.4, 1.6 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 3.78 (s, 2H).
工程2)エチル7-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-カルボキシレート
MeOH(60mL)中の4-ブロモ-2-ヒドラジニルピリジン(4.60g、24.5mmol)の懸濁液に、2-オキソ酢酸エチル(5.99g、29.3mmol)を添加した。混合物を60℃に加熱し、2時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残留物をDCM(60mL)に添加し、0℃まで冷却し、次いで(ジアセトキシヨード)ベンゼン(10.26g、31.85mmol)を少量ずつ添加した。添加後、混合物を室温に移し、終夜撹拌した。混合物をDCM(200mL)に希釈し、得られた混合物を水(50mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/5)により精製して、表題化合物を白色固体(5.10g、収率77%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 270.0 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.03 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 4.58 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.51 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
工程3)(7-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)メタノール
無水THF(100.0mL)中のエチル7-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-カルボキシレート(3.40g、12.6mmol)の懸濁液に、DIBAL-H(51.0mL、51mmol、1.0M)を0℃でゆっくりと添加した。混合物を0℃で更に1.5時間撹拌した。混合物を水(2mL)、15%NaOH水溶液(2mL)、水(5mL)及びDCM(200mL)で順にクエンチした。得られた混合物を室温に移し、15分間撹拌し、次いで無水MgSO4を添加し、15分間更に撹拌し、濾過した。濾過ケーキをDCM/MeOHの混合溶媒(10/1(v/v)、500mL×4)で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=50/1～20/1)により精製して、表題化合物を白色固体(1.30g、収率45%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 228.0 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.42 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 7.3, 1.7 Hz, 1H), 5.74 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 5.8 Hz, 2H).
工程4)7-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-カルバルデヒド
無水DCM(50mL)中の(7-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)メタノール(1.30g、5.70mmol)の懸濁液に、デス-マーチンペルヨージナン(2.90g、6.84mmol)を0℃で添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをDCM(100mL)で洗浄した。濾液を飽和NaHCO3水溶液(60mL×2)、及び飽和Na2S2O3水溶液(60mL×2)で連続的に洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=100/1)により精製して、表題化合物を黄色固体(1.25g、収率97%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 226.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.25 (s, 1H), 9.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H).
工程5)7-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
無水DCM(50mL)中の7-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-カルバルデヒド(1.28g、5.66mmol)の懸濁液に、DAST(7.50mL、56.8mmol)を-78℃で添加した。混合物を-78℃で15分間撹拌し、次いで室温に移し、終夜撹拌した。混合物を0℃まで冷却し、飽和Na2CO3水溶液(10mL)及び水(10mL)でクエンチした。得られた混合物を15分間撹拌し、次いでDCM(50mL×3)及びDCM/MeOHの混合溶媒(10/1(v/v)、50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM)により精製して、表題化合物を薄黄色固体(0.71g、収率51%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 248.0 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.23 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.24 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 7.0, 1.9 Hz, 1H).
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ (ppm): -117.12.
工程6)3-(ジフルオロメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-アミン
無水1,4-ジオキサン(20mL)中の7-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(0.71g、2.90mmol)の懸濁液に、ジフェニルメタンイミン(1.05g、5.79mmol)、Pd2(dba)3(0.26g、0.29mmol)、BINAP(0.37g、0.59mmol)及びt-BuONa(0.56g、5.86mmol)を添加した。混合物を脱気し、N2で数回再充填し、105℃に加熱し、3時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/(MeOH中NH3の溶液(3M))(v/v)=50/1～30/1～20/1)により精製して、表題化合物を黄色固体(0.24g、収率46%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 185.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.23 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.32 (s, 2H);
19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): -117.09.
工程7)6-(4-((5-クロロ-2-((3-(ジフルオロメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
無水1,4-ジオキサン(10mL)中の6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル(0.12g、0.34mmol)の懸濁液に、3-(ジフルオロメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-アミン(85mg、0.46mmol)、Pd(OAc)2(22mg、0.096mmol)、BINAP(52mg、0.0837mmol)及びCs2CO3(0.24g、0.73mmol)を添加した。混合物を脱気し、N2で数回再充填し、105℃に加熱し、終夜撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカクロマトグラフィー(DCM/(MeOH中NH3の溶液(3M))(v/v)=100/1～50/1)により精製して、黄色固体を0.11g得た。固体をMeOH(5mL)と共に1時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを収集し、真空中で乾燥させて、表題化合物を薄黄色固体(0.11g、収率64%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 497.3 [M+H]+;
HRMS (ESI, 陽イオン) m/z: 497.1536 [M+H]+, C22H20ClF2N10 [M+H]+の計算値は497.1524;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.04 (s, 1H), 8.54 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.67-4.52 (m, 2H), 4.44-4.30 (m, 1H), 3.20-3.09 (m, 2H), 2.08-1.99 (m, 2H), 1.73-1.59 (m, 2H);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 159.43, 157.87, 157.38, 153.81, 153.08, 152.65, 141.46, 140.47, 139.28, 124.29, 119.22, 111.94, 109.89, 106.99, 105.88, 96.48, 95.36, 49.19, 44.30, 30.98;
19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): -117.42.
(実施例31)
6-(4-((5-クロロ-2-((2,3-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
Figure 0007254076000054
工程1)6-ブロモ-2,3-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン
EtOH(60mL)中の5-ブロモピリジン-2-アミン(4.00g、23.12mmol)の懸濁液に、3-ブロモブタン-2-オン(10.0mL、95.4mmol)及び4-メチルベンゼンスルホン酸水和物(0.89g、4.68mmol)を添加した。混合物を密封管に入れ、100℃に加熱し、終夜撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物を水(50mL)及びDCM(100mL)で希釈し、得られた混合物をNaOH(2M)水溶液でpH=10に調整し、次いでDCM(100mL×5)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/10～1/5～1/2)により精製して、表題化合物を黄色固体(1.43g、収率28%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 225.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.92 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 9.4, 1.8 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
工程2)N-(ジフェニルメチレン)-2,3-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-アミン
無水1,4-ジオキサン(40mL)中の6-ブロモ-2,3-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン(1.40g、6.22mmol)の懸濁液に、ジフェニルメタンイミン(2.25g、12.4mmol)、Pd2(dba)3(0.58g、0.63mmol)、BINAP(0.78g、1.25mmol)及びt-BuONa(1.21g、12.59mmol)を添加した。混合物を脱気し、N2で数回再充填し、105℃に加熱し、終夜撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/10～DCM/(MeOH中NH3の溶液(3M))(v/v)=2/1)により精製して、表題化合物を褐色液体(2.03g、収率100%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:326.3[M+H]+。
工程3)2,3-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-アミン
DCM(50mL)中のN-(ジフェニルメチレン)-2,3-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-アミン(2.03g、6.24mmol)の懸濁液に、EtOAc中HClの溶液(60mL、180mmol、3M)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をDCM(50mL)及び水(30mL)で希釈し、得られた混合物を10%NaOH水溶液でpH=10に調整した。有機層を分離し、水性層をDCM(50mL×5)及びDCM/MeOHの混合溶媒(10/1(v/v)、100mL×2)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/(MeOH中NH3の溶液(3M))(v/v)=100/1～50/1)により精製して、表題化合物を褐色固体(0.50g、収率50%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 162.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.29 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 9.4, 2.0 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).
工程4)6-(4-((5-クロロ-2-((2,3-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
乾燥1,4-ジオキサン(10mL)中の6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル(105mg、0.30mmol)の懸濁液に、2,3-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-アミン(75mg、0.47mmol)、Pd(OAc)2(14mg、0.062mmol)、BIANP(37mg、0.060mmol)及びCs2CO3(0.22g、0.69mmol)を添加した。混合物を脱気し、N2で数回再充填し、105℃に加熱し、3時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/(MeOH中NH3の溶液(3M))(v/v)=100/1～50/1)により精製して、薄緑色固体を0.11g得た。固体を分取TLC(DCM/(MeOH中NH3の溶液(3M))(v/v)=30/1)により更に精製して、表題化合物を薄緑色固体(55mg、収率39%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 474.2 [M+H]+;
HRMS (ESI, 陽イオン) m/z: 474.1925 [M+H]+, C24H25ClN9 [M+H]+ の計算値は474.1916;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.55 (s, 1H), 8.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 9.4, 1.3 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.42-4.33 (m, 2H), 4.31-4.20 (m, 1H), 3.22-3.13 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.20-2.12 (m, 2H), 1.60-1.51 (m, 2H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm): 159.04, 158.18, 157.11, 153.17, 152.79, 139.99, 126.96, 120.63, 118.58, 116.42, 115.78, 113.47, 105.78, 105.59, 96.47, 77.24, 77.03, 76.82, 47.90, 43.55, 31.58, 13.08, 8.63.
(実施例32)
6-(4-((5-クロロ-2-((2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
Figure 0007254076000055
工程1)tert-ブチル(メシチルスルホニル)オキシカルバメート
EtOAc(100mL)中の2,4,6-トリメチルベンゼン-1-スルホニルクロリド(54.98g、251.4mmol)及びtert-ブチルヒドロキシカルバメート(33.44g、251.1mmol)の溶液に、Et3N(32.27g、318.9mmol)を-10℃で滴下添加した。添加後、反応混合物を0℃に加温し、1時間撹拌し、次いで水(100mL)でクエンチし、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を黄色固体(73.01g、収率92.1%)として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.63 (s, 1H), 7.01 (s, 2H), 2.70 (s, 6H), 2.34 (s, 3H), 1.34 (s, 9H).
工程2)1,2-ジアミノ-4-ブロモピリジン-1-イウム2,4,6-トリメチルベンゼンスルホネート
トリフルオロ酢酸(200mL)を0℃に冷却し、tert-ブチル(メシチルスルホニル)オキシカルバメート(55.18g、175.0mmol)に0℃で滴下添加した。添加後、反応混合物を0℃で2.5時間撹拌し、次いで水(400mL)でクエンチし、DCM(400mL)で抽出した。有機相を0℃まで冷却し、4-ブロモピリジン-2-アミン(30.33g、175.3mmol)を少量ずつ添加した。添加後、反応混合物を0℃で更に1時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキをEt2O(50mL×2)で洗浄して、表題化合物を白色固体(67.94g、収率100%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:188.0[C5H7BrN3]+。
工程3)7-ブロモ-2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
EtOH(200mL)中の1,2-ジアミノ-4-ブロモピリジン-1-イウム2,4,6-トリメチルベンゼンスルホネート(67.94g、175.0mmol)及びアセチルアセテート(71.53g、700.7mmol)の溶液に、4-メチルベンゼンスルホン酸水和物(6.67g、35.1mmol)を添加した。添加後、反応混合物を密封管に入れ、100℃で24時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、水(100mL)でクエンチした。得られた混合物を飽和Na2CO3水溶液でpH=10に調整し、次いでDCM(500mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(500mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/14)により精製して、表題化合物を黄色固体(2.14g、収率5.8%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:212.1[M+H]+。
工程4)N-(ジフェニルメチレン)-2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン
1,4-ジオキサン(40mL)中の7-ブロモ-2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(2.14g、10.09mmol)及びジフェニルメタンイミン(2.75g、15.17mmol)の溶液に、Pd2(dba)3(467.0mg、0.51mmol)、BINAP(95%、664.4mg、1.01mmol)及びt-BuONa(1.94g、20.19mmol)を添加した。反応混合物を100℃で終夜撹拌し、次いで室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/10)により精製して、表題化合物を黄色固体(2.56g、収率81.2%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 313.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.54 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 7.17 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.45 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H).
工程5)2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン
1,4-ジオキサン(80mL)中のN-(ジフェニルメチレン)-2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン(2.56g、8.19mmol)の溶液に、水中HClの溶液(80mL、320mmol、4M)を滴下添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、Na2CO3粉末でpH=10に調整し、次いでDCM(250mL×9)で抽出した。合わせた有機相を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/20)により精製して、表題化合物を褐色油状物(560.1mg、収率46.1%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 149.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 7.3, 2.3 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 2.52 (s, 3H).
工程6)tert-ブチル4-((5-クロロ-2-((2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート
1,4-ジオキサン(40mL)中のtert-ブチル4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(967.7mg、2.79mmol)及び2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン(410.2mg、2.77mmol)の懸濁液に、Pd(OAc)2(129.6mg、0.58mmol)、BINAP(98%、362.4mg、0.57mmol)及びCs2CO3(98%、1.84g、5.53mmol)を添加した。反応混合物を100℃で終夜撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=3/1)により精製して、表題化合物を淡黄色固体(567.5mg、収率44.4%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 459.2 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.30 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.02 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.22 - 4.14 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.08 (s, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.15 - 2.07 (s, 2H), 1.52 - 1.45 (m, 11H).
工程7)5-クロロ-N2-(2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル)-N4-(ピペリジン-4-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン
DCM(10mL)中のtert-ブチル4-((5-クロロ-2-((2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(207.3mg、0.45mmol)の溶液に、EtOAc中HClの溶液(10mL、40mmol、4M)を添加した。反応混合物を室温で0.5時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物を水(10mL)に溶解し、得られた混合物を飽和Na2CO3水溶液でpH=10に調整し、次いでDCM(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/5)により精製して、表題化合物を淡黄色固体(162.1mg、収率100%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 359.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.30 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 7.4, 2.1 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.17 - 4.03 (m, 1H), 3.49 (s, 1H), 3.16 (dt, J = 6.1, 3.5 Hz, 2H), 2.91 - 2.80 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.12 (dd, J = 11.5, 2.1 Hz, 2H), 1.49 (dd, J = 11.9, 3.4 Hz, 2H).
工程8)6-(4-((5-クロロ-2-((2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
EtOH(20mL)中の5-クロロ-N2-(2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル)-N4-(ピペリジン-4-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン(143.7mg、0.40mmol)及びEt3N(135.2mg、1.34mmol)の溶液に、6-クロロニコチノニトリル(112.4mg、0.81mmol)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで水(30mL)でクエンチし、DCM(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/40)により精製して、表題化合物をベージュ色固体(127.3mg、収率69.0%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 461.2 [M+H]+;
HRMS (ESI, 陽イオン) m/z: 461.1694 [M+H]+, C22H22ClN10 [M+H]+ の計算値は461.1717;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.87 (s, 1H), 8.62 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 4.36 (s, 1H), 3.14 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.01 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 1.72 - 1.56 (m, 2H);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 163.5, 159.4, 157.9, 157.3, 153.8, 153.1, 152.3, 142.5, 140.5, 128.2, 119.3, 108.0, 107.0, 105.5, 98.7, 95.3, 49.0, 44.3, 31.0, 14.7.
(実施例33)
6-(4-((5-クロロ-2-((2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
Figure 0007254076000056
工程1)2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-7-アミン
EtOH(20mL)中のピリダジン-3,5-ジアミン(509mg、4.62mmol)の溶液に、4-メチルベンゼンスルホン酸(156mg、0.905mmol)及び1-ブロモプロパン-2-オン(1.56g、11.4mmol)を添加した。反応混合物を100℃で終夜撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー((MeOH中NH3の溶液(7M))/DCM(v/v)=1/30)により精製して、表題化合物を黄色固体(467mg、収率68.2%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 149.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.41 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.25(s, 2H), 6.89(s, H), 2.35 (s, 3H).
工程2)6-(4-((5-クロロ-2-((2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
1,4-ジオキサン(15mL)中の6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル(101mg、0.288mmol)及び2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-7-アミン(65mg、0.438mmol)の溶液に、BINAP(36mg、0.057mmol)、Cs2CO3(189mg、0.580mmol)及びPd(OAc)2(13mg、0.057mmol)を添加した。混合物を105℃で終夜撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/30)により精製して、表題化合物を黄色固体(55mg、収率41.3%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 462.4 [M+H]+;
HRMS (ESI, 陽イオン) m/z: 462.1666 [M+H]+, C21H21ClN11 [M+H]+ の計算値は462.1592;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.84 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.88 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.45 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.36 (s, 1H), 3.22 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.04 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.69 (d, J = 10.8 Hz, 2H);
13C NMR (150 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 158.62, 157.53, 156.88, 153.32, 141.88, 138.76, 138.39, 131.75, 131.12, 128.38, 117.46, 112.00, 111.19, 106.11, 105.00, 48.21, 43.82, 30.38, 14.41.
(実施例34)
6-(4-((5-クロロ-2-((2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
Figure 0007254076000057
工程1)tert-ブチル(メシチルスルホニル)オキシカルバメート
-10℃でEtOAc(100mL)中の2,4,6-トリメチルベンゼン-1-スルホニルクロリド(54.98g、251.4mmol)及びtert-ブチルヒドロキシカルバメート(33.44g、251.1mmol)の溶液に、Et3N(32.27g、318.9mmol)をゆっくりと添加した。添加後、反応混合物を0℃に加温し、1時間撹拌し、水(100mL)でクエンチし、得られた混合物をEtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を黄色固体(73.01g、収率92.1%)として得た。
1HNMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.63 (s, 1H), 7.01 (s, 2H), 2.70 (s, 6H), 2.34 (s, 3H), 1.34 (s, 9H).
工程2)O-(メシチルスルホニル)ヒドロキシルアミン
0℃で、tert-ブチル(メシチルスルホニル)オキシカルバメートの固体(29.00g、91.95mmol)に、予め冷却してある2,2,2-トリフルオロ酢酸(60mL)を添加した。混合物を0℃で終夜撹拌し、次いで水(180mL)でクエンチし、得られた混合物をDCM(250mL)で抽出した。有機層を更に精製することなく次の工程に直接使用した。
工程3)(1,2-ジアミノ-5-ブロモピリジン-1-イウム)2,4,6-トリメチルベンゼンスルホネート
前工程から得られたDCM中のO-(メシチルスルホニル)ヒドロキシルアミンの溶液を0℃まで冷却し、次いで5-ブロモピリジン-2-アミン(5.00g、28.9mmol)を添加した。混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで真空中で濃縮して、薄黄色粘着性液体を11.2g(工程2)～工程3)で収率100%)得た。粗生成物を更に精製することなく次の工程に直接使用した。
工程4)6-ブロモ-2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
Ac2O(70mL)中の(1,2-ジアミノ-5-ブロモピリジン-1-イウム)2,4,6-トリメチルベンゼンスルホネート(13.47g、34.69mmol)の懸濁液に、4-メチルベンゼンスルホン酸水和物(1.37g、7.21mmol)を添加した。混合物を密封管に入れ、110℃に加熱し、24時間撹拌した。混合物を水(30mL)でクエンチし、次いで真空中で濃縮した。残留物を水(50mL)で希釈し、得られた混合物を飽和Na2CO3水溶液でpH=10に調整し、次いでEtOAc(200mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/10～1/5)により精製して、粗生成物を黄色固体(3.90g)として得た。粗生成物をDCM(50mL)に溶解し、次いでトリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート(22.0mL、22mmol、1.0M)を得られた溶液に添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌し、次いで濾過し、濾過ケーキをDCM(50mL)で洗浄した。濾液を飽和Na2CO3水溶液(50.0mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を黄色固体(0.85g、収率12%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:212.0[M+H]+。
工程5)N-(ジフェニルメチレン)-2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-アミン
無水1,4-ジオキサン(20mL)中の6-ブロモ-2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(0.84g、4.00mmol)の懸濁液に、Pd2(dba)3(0.36g、0.40mmol)、BINAP(0.49g、0.79mmol)、ジフェニルメタンイミン(1.45g、8.02mmol)及びt-BuONa(0.77g、8.01mmol)を添加した。混合物を脱気し、N2で数回再充填し、105℃に加熱し、終夜撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をシリカクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/2～1/1～EtOAc100%)により精製して、表題化合物を褐色液体(0.34g、収率27%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 313.0 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.97-7.92 (m, 1H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.47-7.37 (m, 3H), 7.36-7.28 (m, 3H), 7.14 (dd, J = 7.4, 1.7 Hz, 2H), 6.99 (dd, J = 9.3, 1.8 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H).
工程6)2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-アミン
1,4-ジオキサン(dioxnae)(10mL)中のN-(ジフェニルメチレン)-2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-アミン(0.34g、1.10mmol)の懸濁液に、塩酸(10mL、40mmol、4.0M)を添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで飽和Na2CO3水溶液でpH=10に調整し、DCM(50mL×3)及びDCM/MeOHの混合溶媒(10/1(v/v)、50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/(MeOH中NH3の溶液(3M))(v/v)=50/1～30/1)により精製して、表題化合物を薄黄色固体(50mg、収率31%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 149.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.93 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 9.4, 2.1 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 2.36 (s, 3H).
工程7)6-(4-((5-クロロ-2-((2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
1,4-ジオキサン(10mL)中の6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル(0.11g、0.32mmol)の懸濁液に、2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-アミン(54mg、0.36mmol)、Pd(OAc)2(16mg、0.072mmol)、BINAP(40mg、0.065mmol)及びCs2CO3(0.21g、0.64mmol)を添加した。混合物を脱気し、N2で数回再充填し、105℃に加熱し、3時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をDCM(20mL)及び水(20mL)で希釈し、得られた混合物を10分間撹拌した。有機層を分離し、水性層をDCM(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/(MeOH中NH3の溶液(3M))(v/v)=50/1～30/1)により精製して、粗生成物を得た。粗生成物を分取TLC(DCM/(MeOH中NH3の溶液(3M))(v/v)=20/1)により更に精製して、表題化合物を灰色固体(45mg、収率30%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 462.3 [M+H]+;
HRMS (ESI, 陽イオン) m/z: 462.1658 [M+H]+, C21H21ClN11 [M+H]+ の計算値は462.1664;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.48 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.55 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.90 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.64-4.53 (m, 2H), 4.40-4.30 (m, 1H), 3.45-3.36 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.35-2.27 (m, 2H), 1.67-1.64 (m, 2H);
13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ (ppm): 163.75, 158.35, 157.41, 157.18, 153.25, 147.92, 130.72, 129.26, 128.15, 124.93, 118.05, 116.79, 115.02, 109.82, 105.73, 48.45, 43.76, 31.52, 14.50.
(実施例35)
6-(4-((5-クロロ-2-((2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
Figure 0007254076000058
工程1)O-(メシチルスルホニル)ヒドロキシルアミン
2,2,2-トリフルオロ酢酸(60mL)を0℃に冷却し、tert-ブチル(メシチルスルホニル)オキシカルバメート(29.00g、91.95mmol)を少量ずつ添加した。混合物を0℃で終夜撹拌し、次いで水(180mL)でクエンチした。分離した水性層をDCM(90mL×2)で抽出し、合わせた有機層を更に精製することなく次の工程で使用した。
工程2)1,2-ジアミノ-4-ブロモピリジン-1-イウム2,4,6-トリメチルベンゼンスルホネート
前工程から得られたDCM中のO-(メシチルスルホニル)ヒドロキシルアミンの溶液(180mL)に、4-ブロモピリジン-2-アミン(6.00g、34.7mmol)を0℃で添加し、反応混合物を1時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、粗生成物を白色固体(13.50g)として得、これを更に精製することなく次の工程で直接使用した。
MS(ESI、陽イオン)m/z:188.1、190.1[M1]+;
MS(ESI、陰イオン)m/z:199.1[M2]-。
工程3)7-ブロモ-2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
無水酢酸(50mL)中の1,2-ジアミノ-4-ブロモピリジン-1-イウム2,4,6-トリメチルベンゼンスルホネート(13.00g、33.48mmol)の溶液に、4-メチルベンゼンスルホン酸(1.30g、7.55mmol)を添加した。混合物を密封管に入れ、100℃で終夜撹拌し、次いで水(200mL)でクエンチした。得られた混合物をNaOH水溶液(1M)でpH=9に調整し、DCM(80mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/10～1/6)により精製して、表題化合物を白色固体(4.90g、3工程1)～3)で収率69.0%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:212.0[M+H]+。
工程4)N-(ジフェニルメチレン)-2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン
1,4-ジオキサン(60mL)中の7-ブロモ-2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(4.40g、20.7mmol)及びジフェニルメタンイミン(5.64g、31.1mmol)の溶液に、Pd2(dba)3(952.2mg、1.04mmol)、BINAP(1.29g、2.07mmol)及びCs2CO3(13.52g、41.50mmol)を添加した。混合物をN2雰囲気下、100℃で4時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物を水(200mL)及びDCM(100mL)で希釈し、分離した水性層をDCM(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層を水(100mL×2)で洗浄し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/5～1/2)により精製して、表題化合物を褐色油状物(6.48g、収率100%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:313.1[M+H]+。
工程5)2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン
DCM(25mL)中のN-(ジフェニルメチレン)-2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン(6.48g、20.7mmol)の溶液に、EtOAc中HClの溶液(80mL、240mmol、3M)を添加した。反応混合物を室温で終夜室温で撹拌し、真空中で濃縮した。残留物を水(100mL)で希釈し、得られた混合物をNaOH水溶液(1M)でpH=9に調整し、次いでDCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/200～1/30)により精製して、表題化合物を黄色固体(1.45g、収率47.2%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:149.2[M+H]+。
工程6)tert-ブチル4-((5-クロロ-2-((2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート
1,4-ジオキサン(30mL)中のtert-ブチル4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.50g、4.32mmol)及び2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン(641.2mg、4.33mmol)の溶液に、Cs2CO3(2.82g、8.66mmol)、Pd(OAc)2(195.4mg、0.87mmol)及びBINAP(536.2mg、0.86mmol)を添加した。反応混合物をN2雰囲気下、100℃で終夜撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/2～3/1)により精製して、表題化合物を黄色固体(1.36g、収率68.6%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:459.3[M+H]+。
工程7)5-クロロ-N2-(2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル)-N4-(ピペリジン-4-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン
DCM(10mL)中のtert-ブチル4-((5-クロロ-2-((2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.36g、2.96mmol)の溶液に、EtOAc中HClの溶液(30mL、90mmol、3M)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を水(10mL)で希釈し、得られた混合物をNaOH水溶液(1M)でpH=9に調整し、次いでDCM(25mL×3)で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/20～(MeOH中NH3の溶液(7M))/DCM(v/v)=1/10)により精製して、表題生成物を黄色固体(613.4mg、57.7%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:359.2[M+H]+。
工程8)6-(4-((5-クロロ-2-((2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
メタノール(15mL)中の5-クロロ-N2-(2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル)-N4-(4-ピペリジル)ピリミジン-2,4-ジアミン(300.2mg、0.84mmol)及び6-クロロピリダジン-3-カルボニトリル(118.1mg、0.85mmol)の溶液に、TEA(129.2mg、1.28mmol)を添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/50)により精製して、所望の生成物を黄色固体(146.4mg、収率37.9%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 462.1 [M+H]+;
HRMS (ESI, 陽イオン) m/z: 462.1673 [M+H]+, C21H21ClN11 [M+H]+ の計算値は462.1664;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.84 (s, 1H), 8.54 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H), 6.98 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.73-4.63 (m, 1H), 4.46 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.37-2.29 (m, 2H), 1.71 (dt, J = 14.6, 7.3 Hz, 2H);
13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ (ppm): 161.6, 158.6, 158.2, 157.2, 151.8, 145.4, 144.8, 141.5, 131.0, 129.7, 116.3, 112.5, 111.0, 107.4, 98.7, 49.8, 43.1, 30.6, 11.9.
(実施例36)
6-(4-((5-クロロ-2-((3-メチルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
Figure 0007254076000059
工程1)ピリミジン-4,6-ジアミン
6-ブロモピリミジン-4-アミン(1.01g、5.80mmol)及びアンモニア溶液(25mL)の混合物を、密封管内にて125℃で終夜撹拌し、次いで室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/15)により精製して、表題化合物を黄色固体(0.46g、収率72%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 111.2 [M+H]+;
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.82 (s, 1H), 6.10 (s, 4H), 5.39 (s, 1H).
工程2)3-メチルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-7-アミン
EtOH(20mL)中のピリミジン-4,6-ジアミン(342.0mg、3.10mmol)及びNaHCO3(286.0mg、3.40mmol)の懸濁液に、クロロホルム及びヘキサンの混合溶媒(1/2(v/v)、100mL)中の2-クロロプロパナール(0.57M、57mmol)の溶液を添加した。反応混合物を密封管内にて85℃で終夜撹拌し、次いで室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/20)により精製して、表題化合物を褐色油状物(80.0mg、収率17.4%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 149.2 [M+H]+;
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.84 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.46 (s, 2H), 6.26 (s, 1H), 2.40 (s, 3H).
工程3)tert-ブチル4-((5-クロロ-2-((3-メチルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート
1,4-ジオキサン(40mL)中のtert-ブチル4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(451.8mg、1.30mmol)及び3-メチルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-7-アミン(190.4mg、1.28mmol)の懸濁液に、Pd(OAc)2(59.5mg、0.26mmol)、BINAP(98%、172.4mg、0.27mmol)及びCs2CO3(98%、866.8mg、2.61mmol)を添加した。反応混合物を100℃で終夜撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/40)により精製して、表題化合物を黄色固体(60.5mg、収率10.1%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:459.2[M+H]+。
工程4)5-クロロ-N2-(3-メチルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-7-イル)-N4-(ピペリジン-4-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン
DCM(5mL)中のtert-ブチル4-((5-クロロ-2-((3-メチルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(54.9mg、0.12mmol)の溶液に、EtOAc中HClの溶液(5mL、20mmol)を添加した。反応混合物を室温で0.5時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を水(10mL)に溶解し、飽和Na2CO3水溶液でpH=10に調整し、次いでDCM(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/5)により精製して、表題化合物を淡黄色固体(30.4mg、収率70.8%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:359.2[M+H]+。
工程5)6-(4-((5-クロロ-2-((3-メチルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
EtOH(10mL)中の5-クロロ-N2-(3-メチルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-7-イル)-N4-(ピペリジン-4-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン(30.4mg、0.085mmol)及びEt3N(135.2mg、1.34mmol)の溶液に、6-クロロピリダジン-3-カルボニトリル(24.2mg、0.173mmol)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで水(30mL)でクエンチし、DCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/20)により精製して、表題化合物をベージュ色固体(27.7mg、収率70.8%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 462.1 [M+H]+;
HRMS (ESI, 陽イオン) m/z: 462.1666 [M+H]+, C21H21ClN11 [M+H]+ の計算値は462.1670;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.58 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.12 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.72 (s, 2H), 1.45 (s, 2H);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 174.8, 160.1, 159.0, 157.3, 153.6, 146.4, 139.2, 131.6, 130.1, 128.8, 117.9, 111.7, 106.9, 93.3, 48.9, 44.3, 35.6, 25.6.
(実施例37)
6-(4-((5-クロロ-2-((2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
Figure 0007254076000060
1,4-ジオキサン(20mL)中の6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル(201mg、0.575mmol)及び2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-7-アミン(135mg、0.911mmol)の溶液に、BINAP(72mg、0.115mmol)、Cs2CO3(375mg、1.15mmol)及びPd(OAc)2(26mg、0.115mmol)を添加した。混合物を105℃で終夜撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/30)により精製して、表題化合物を黄色固体(112mg、収率42.2%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 461.1 [M+H]+;
HRMS (ESI, 陽イオン) m/z: 461.1722 [M+H]+, C22H22ClN10 [M+H]+ の計算値は461.1639;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.81 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 4.36-4.29 (m, 1H), 3.11 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.99 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.67-1.60 (m, 2H);
13C NMR (150 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 158.88, 157.50, 156.82, 153.21, 152.54, 142.14, 139.92, 138.78, 138.23, 131.50, 118.68, 111.84, 106.45, 106.34, 104.88, 94.81, 48.36, 43.73, 30.41, 14.44.
(実施例38)
6-(4-((5-クロロ-2-((2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
Figure 0007254076000061
工程1)エチル2-(7-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセテート
エタノール(100mL)中の4-ブロモピリジン-2-アミン(8.00g、46.2mmol)の溶液に、エチル4-ブロモ-3-オキソ-ブタノエート(23.22g、111.1mmol)を添加し、反応混合物を加熱還流し、終夜撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を水(50mL)で希釈した。得られた混合物を飽和Na2CO3水溶液でpH=10に調整し、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/5～1/2)により精製して、表題化合物を黄色固体(3.02g、収率23%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:283.0[M+H]+。
工程2)1-(7-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-メチルプロパン-2-オール
テトラヒドロフラン(50mL)中のエチル2-(7-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセテート(2.45g、8.65mmol)の溶液に、メチルマグネシウムブロミド(ジエチルエーテル中3.0M、28.8mL、86.4mmol)をN2雰囲気下、-78℃で滴下添加した。混合物を0℃に移し、終夜撹拌した。反応物を水(80mL)でクエンチし、EtOAc(40mL×3)で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/1～2/1)により精製して、表題化合物を黄褐色固体(0.45g、収率19%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:269.0[M+H]+。
工程3)1-(7-((ジフェニルメチレン)アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-メチルプロパン-2-オール
1,4-ジオキサン(15mL)中の1-(7-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(450.0mg、1.67mmol)及びジフェニルメタンイミン(457.2mg、2.52mmol)の溶液に、Pd2(dba)3(154.4mg、0.17mmol)、BINAP(105.1mg、0.17mmol)及びCs2CO3(1.09g、3.35mmol)を添加した。混合物をN2雰囲気下、100℃で6時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物を水(20mL)で希釈し、得られた混合物をDCM(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を褐色固体(617mg)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:370.1[M+H]+。
工程4)1-(7-アミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-メチルプロパン-2-オール
DCM(5mL)中の1-(7-((ジフェニルメチレン)アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-メチル-プロパン-2-オール(617.8mg、1.67mmol)の溶液に、EtOAc中HClの溶液(20mL、3M)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物を水(15mL)で希釈し、得られた混合物をNaOH水溶液(1M)でpH=9に調整し、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/50～1/10～(MeOH中NH3の溶液(7M))/DCM(v/v)=1/10)により精製して、表題化合物を黄色固体(343.2mg、工程3)～工程4)で収率33%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:206.1[M+H]+。
工程5)6-(4-((5-クロロ-2-((2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
1,4-ジオキサン(1mL)中の6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル(50.0mg、0.14mmol)及び1-(7-アミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(27.0mg、0.13mmol)の溶液に、Pd(OAc)2(3.6mg、0.02mmol)、BINAP(9.2mg、0.02mmol)及びCs2CO3(93.2mg、0.29mmol)を添加した。混合物をN2雰囲気下、100℃で終夜撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/50～1/10～(MeOH中NH3の溶液(7M))/DCM(v/v)=1/10)により精製して、粗生成物を黄色固体として得、次いで粗生成物を分取TLC(MeOH/DCM(v/v)=1/6)により精製して、標的生成物を黄色固体(8.2mg、収率11%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 519.1 [M+H]+;
HRMS (ESI, 陽イオン) m/z: 519.2132 [M+H]+, C25H28ClN10O [M+H]+ の計算値は519.2131;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.28 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.54 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.97 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.47-4.39 (m, 3H), 3.54 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 2.29 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.98-1.93 (m, 1H), 1.59-1.50 (m, 3H), 1.25 (s, 6H);
13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ (ppm): 158.5, 157.2, 156.7, 152.6, 141.1, 130.7, 129.9, 128.6, 126.9, 116.8, 110.9, 110.6, 110.5, 107.3, 95.1, 69.6, 48.1, 43.4, 38.6, 31.3, 28.9.
(実施例39)
6-(4-((5-クロロ-2-((2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
Figure 0007254076000062
工程1)エチル7-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキシレート
ピリジン(200mL)中の1,2-ジアミノ-4-ブロモピリジン-1-イウム2,4,6-トリメチルベンゼンスルホネート(24.78g、63.8mmol)の溶液に、エチル2-クロロ-2-オキソアセテート(14.5mL、130mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温に移し、30分間撹拌し、次いで100℃に加熱し、終夜撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を水(300mL)で希釈し、得られた混合物をEtOAc(200mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(200mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/6～1/4)により精製して、表題化合物を黄色固体(0.96g、収率6.0%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 270.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.28 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.56 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.49 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
工程2)2-(7-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール
テトラヒドロフラン(20mL)中のエチル7-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキシレート(830.0mg、3.07mmol)の溶液に、メチルマグネシウムブロミド(ジエチルエーテル中3.0M、5.1mL、15mmol)をN2雰囲気下、-78℃で滴下添加した。混合物を0℃に移し、終夜撹拌し、次いで水(5mL)でクエンチし、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/5～1/1)により精製して、表題化合物を白色固体(402.2mg、収率51%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:256.1[M+H]+。
工程3)2-(7-((ジフェニルメチレン)アミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール
1,4-ジオキサン(15mL)中の2-(7-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(402.2mg、1.57mmol)及びジフェニルメタンイミン(429.1mg、2.37mmol)の溶液に、Pd2(dba)3(143.4mg、0.16mmol)、BINAP(97.6mg、0.16mmol)及びCs2CO3(1.02g、3.13mmol)を添加した。混合物をN2雰囲気下、100℃で終夜撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を水(40mL)で希釈し、得られた混合物をDCM(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(40mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を褐色油状物(556.7mg)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:357.2[M+H]+。
工程4)2-(7-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール
DCM(5mL)中の2-(7-((ジフェニルメチレン)アミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(556.7mg、1.56mmol)の溶液に、EtOAc中HClの溶液(15mL、3M)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を水(15mL)で希釈し、得られた混合物をNaOH水溶液(1M)でpH=9に調整し、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/50～1/20～1/10)により精製して、表題化合物を黄色固体(220.4mg、工程3)～工程4)で収率73%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 193.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.23 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 7.3, 2.1 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 1.71 (s, 6H).
工程5)6-(4-((5-クロロ-2-((2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
1,4-ジオキサン(6mL)中の6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル(140.3mg、0.40mmol)及び2-(7-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(77.2mg、0.40mmol)の溶液に、Pd(OAc)2(9.5mg、0.04mmol)、BINAP(25.2mg、0.04mmol)及びCs2CO3(262.1mg、0.80mmol)を添加した。混合物をN2雰囲気下、100℃で終夜撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/50～1/30)により精製して、粗生成物を桃色固体として得、粗生成物をEtOH(6mL)と共に撹拌し、次いで濾過した。濾過ケーキを収集して、標的生成物を白色固体(104.4mg、収率52%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 505.5 [M+H]+;
HRMS (ESI, 陽イオン) m/z: 505.1974 [M+H]+, C24H26ClN10O [M+H]+ の計算値は505.1974;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.88 (s, 1H), 8.68 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 9.1, 2.2 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.55 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 4.41 - 4.31 (m, 1H), 3.14 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.01 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 1.68 - 1.61 (m, 2H), 1.53 (s, 6H);
13C NMR (150 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 172.2, 159.0, 157.5, 156.9, 153.2, 152.7, 151.6, 142.0, 140.0, 128.1, 118.8, 107.9, 106.5, 105.2, 99.0, 94.8, 68.1, 48.4, 43.8, 30.5, 29.7.
(実施例40)
6-(4-((5-クロロ-2-((3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
Figure 0007254076000063
工程1)4-ブロモ-2-ヒドラジニルピリジン
EtOH(60mL)中の4-ブロモ-2-フルオロピリジン(6.00g、34.1mmol)の懸濁液に、ヒドラジン水和物(21mL、346mmol、質量%=80%)を添加した。混合物を75℃に加熱し、終夜撹拌し、次いで室温まで冷却した。混合物に、NaOH水溶液(25.0mL、4M)及び水(200mL)を添加し、得られた混合物を0℃で15分間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを水(100mL)で洗浄し、次いで真空中で乾燥させて、表題化合物を黄色固体(4.60g、収率71%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 188.0 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.92 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 5.4, 1.6 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 3.78 (s, 2H).
工程2)エチル7-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-カルボキシレート
MeOH(60mL)中の4-ブロモ-2-ヒドラジニルピリジン(4.60g、24.5mmol)の懸濁液に、2-オキソ酢酸エチル(5.99g、29.3mmol)を添加した。混合物を60℃に加熱し、2時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残留物をDCM(60mL)に溶解し、得られた溶液を0℃まで冷却し、(ジアセトキシヨード)ベンゼン(10.26g、31.85mmol)を少量ずつ添加した。添加後、混合物を室温に移し、終夜撹拌した。混合物をDCM(200mL)で希釈し、次いで水(50mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/5)により精製して、表題化合物を白色固体(5.10g、収率77%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 270.0 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.03 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 4.58 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.51 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
工程3)2-(7-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-オール
0℃で、THF(100mL)中のエチル7-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-カルボキシレート(5.00g、18.5mmol)の懸濁液に、メチルマグネシウムブロミド(18.5mL、56mmol、THF中3.0M)をゆっくりと添加した。添加後、混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで混合物に、飽和NH4Cl水溶液(50mL)、水(100mL)及びEtOAc(200mL)をゆっくりと添加した。混合物を珪藻土のパッドに通して濾過した。濾液の有機層を分離し、水性層をEtOAc(200mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=100/1～50/1～20/1)により精製して、表題化合物を白色固体(3.0g、収率63%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 256.3 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.56 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.87 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 1.79 (s, 6H).
工程4)2-(7-((ジフェニルメチレン)アミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-オール
1,4-ジオキサン(50mL)中の2-(7-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-オール(3.00g、11.7mmol)の懸濁液に、Pd2(dba)3(1.08g、1.18mmol)、BINAP(1.46g、2.36mmol)、Cs2CO3(7.65g、23.5mmol)及びジフェニルメタンイミン(4.27g、23.56mmol)を添加した。混合物を脱気し、N2で数回再充填し、105℃に加熱し、終夜撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮した。残留物を水(50mL)及びDCM(50mL)で希釈し、次いで珪藻土のパッドに通して濾過した。濾液をDCM(50mL)で抽出した。濾液の有機層を分離し、水性層をDCM(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、褐色粘着性液体を6.80g得、ここで標的生成物はちょうど4.17g(収率100%)であった。粗生成物を更に精製することなく次の工程に使用した。
MS(ESI、陽イオン)m/z:357.4[M+H]+。
工程5)2-(7-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-オール
DCM(100mL)中の2-(7-((ジフェニルメチレン)アミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-オール(4.17g、11.7mmol)の懸濁液に、EtOAc中塩化水素の溶液(100mL、300mmol、3.0M)を添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を水(100mL)で希釈し、得られた混合物を飽和Na2CO3水溶液でpH=10に調整し、次いでDCM(200mL×5)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/(MeOH中NH3の溶液(3M))(v/v)=50/1～25/1～10/1)により精製して、表題化合物を黄色固体(0.88g、収率39%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 193.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 7.6, 2.1 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 1.72 (s, 6H).
工程6)6-(4-((5-クロロ-2-((3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
1,4-ジオキサン(15.0mL)中の6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル(0.12g、0.35mmol)の懸濁液に、2-(7-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-オール(0.081g、0.42mmol)、Pd(OAc)2(0.017g、0.077mmol)、BIANP(0.046g、0.074mmol)及びCs2CO3(0.25g、0.75mmol)を添加した。混合物を脱気し、N2で数回再充填し、105℃に加熱し、3時間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/(MeOH中NH3の溶液(3M))(v/v)=100/1～50/1～30/1)により精製して、表題化合物を薄黄色固体(45mg、収率26%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 505.1 [M+H]+;
HRMS (ESI, 陽イオン) m/z: 505.1985 [M+H]+, C24H26ClN10O [M+H]+ の計算値は505.1974;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.81 (s, 1H), 8.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09-7.00 (m, 2H), 4.58 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 4.42-4.30 (m, 1H), 3.15 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.08-2.00 (m, 2H), 1.72 - 1.57 (m, 8H);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 159.44, 158.05, 157.33, 153.81, 153.08, 151.75, 150.76, 140.47, 139.52, 125.84, 119.23, 109.66, 106.97, 105.38, 96.82, 95.34, 68.77, 60.21, 49.18, 44.32, 31.02, 29.34, 21.22, 14.55.
(実施例41)
6-(4-((5-クロロ-2-((3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-3-エチルピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
Figure 0007254076000064
工程1)tert-ブチル4-((5-クロロ-2-((3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-3-エチルピペリジン-1-カルボキシレート
1,4-ジオキサン(20mL)中のtert-ブチル4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)-3-エチルピペリジン-1-カルボキシレート(0.30g、0.80mmol)の懸濁液に、2-(7-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-オール(0.19g、0.98mmol)、Pd(OAc)2(0.038g、0.17mmol)、BINAP(0.10g、0.17mmol)及びCs2CO3(0.54g、1.66mmol)を添加した。混合物を脱気し、N2で数回再充填し、105℃に加熱し、3時間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=50/1～20/1)により精製して、表題化合物を薄黄色固体(0.36g、収率85%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 531.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.44-4.17 (m, 1H), 4.15-3.96 (m, 2H), 3.14-2.86 (m, 2H), 2.78-2.55 (m, 1H), 2.19-2.08 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.74-1.64 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.31-1.19 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
工程2)2-(7-((5-クロロ-4-((3-エチルピペリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-オール
DCM(10mL)中のtert-ブチル4-((5-クロロ-2-((3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-3-エチルピペリジン-1-カルボキシレート(0.38g、0.72mmol)の懸濁液に、EtOAc中塩化水素の溶液(10.0mL、30mmol、3.0M)を添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を水(10mL)で希釈し、得られた混合物を飽和Na2CO3水溶液でpH=9に調整し、次いでDCM(50mL×4)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/(MeOH中NH3の溶液(3M))(v/v)=50/1～25/1～10/1)により精製して、表題化合物を黄色固体(0.18g、収率58%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 431.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.44 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 6.66 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.99-3.84 (m, 1H), 3.25-3.15 (m, 1H), 3.05 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.84 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.46 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.15 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.69-1.56 (m, 2H), 1.50-1.36 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
工程3)6-(4-((5-クロロ-2-((3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-3-エチルピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
EtOH(10mL)中の2-(7-((5-クロロ-4-((3-エチルピペリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-オール(70mg、0.16mmol)の懸濁液に、6-クロロニコチノニトリル(46mg、0.33mmol)及びTEA(46mg、0.45mmol)を添加した。混合物を加熱還流し、終夜撹拌し、混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/(MeOH中NH3の溶液(3M))(v/v)=100/1～50/1～30/1)により精製して、表題化合物を薄黄色固体(50mg、収率58%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 533.5 [M+H]+;
HRMS (ESI, 陽イオン) m/z: 533.2293 [M+H]+, C26H30ClN10O [M+H]+ の計算値は533.2287;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.81 (s, 1H), 8.54 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 9.1, 2.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.10-6.96 (m, 2H), 4.66 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.29-4.15 (m, 1H), 3.13 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.78-2.65 (m, 1H), 2.06-1.94 (m, 1H), 1.84-1.71 (m, 1H), 1.64 (s, 6H), 1.61-1.51 (m, 2H), 1.22-1.13 (m, 1H), 0.93-0.88 (m, 3H);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 158.85, 157.57, 157.37, 153.25, 152.70, 151.29, 150.30, 140.07, 139.09, 125.40, 118.82, 109.19, 106.45, 104.94, 96.31, 94.85, 68.30, 52.65, 48.14, 44.13, 40.97, 30.87, 28.87, 22.37, 10.93.
(実施例42)
6-(4-((5-クロロ-2-((3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
Figure 0007254076000065
工程1)エチル4-オキソブタノエート
DCM(100mL)中のエチル4-ヒドロキシブタノエート(5g、37.833mmol)の懸濁液に、クロロクロム酸ピリジニウム(16.31g、75.66mmol)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=10/1)により精製して、表題生成物を無色油状物(2.68g、収率54.4%)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.77 (s, 1H), 4.13-4.08 (m, 2H), 2.75 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
工程2)エチル3-ブロモ-4-オキソブタノエート
DCM(50mL)中のエチル4-オキソブタノエート(2.6g、20mmol)の懸濁液に、分子状臭素(3.2g、20mmol)を0℃で滴下添加した。次いで、反応混合物を室温で1時間撹拌し、水(50mL)を添加し、次いでDCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=10/1)により精製して、表題生成物を褐色油状物(2.7g、収率65%)として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.52 (s, 1H), 4.66 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.21 (dd, J = 17.1, 7.2 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 17.1, 6.7 Hz, 1H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
工程3)エチル2-(7-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)アセテート
エタノール(20mL)中のエチル3-ブロモ-4-オキソブタノエート(2.7g、13mmol)の溶液に、4-ブロモピリジン-2-アミン(2.2g、13mmol)を添加した。混合物を60℃で3時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=500/1～100/1)により精製して、表題化合物を黄色固体(1.3g、収率36%)として得た。
MS(ESI, 陽イオン)m/z: 283.0 [M+H]+ ;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.94 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.90 (s, 2H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
工程4)1-(7-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-2-メチルプロパン-2-オール
無水テトラヒドロフラン(100mL)中のエチル2-(7-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)アセテート(2g、7.0641mmol)の溶液に、メチルマグネシウムブロミド(11.8mL、35.4mmol、THF中3M)を0℃で滴下添加した。次いで、混合物を0℃に移し、終夜撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(20mL)でクエンチし、次いで反応混合物を水(40mL)で希釈し、EtOAc(60mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=100/1～50/1)により精製して、表題化合物を黄色固体(250mg、収率13.15%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:269.3[M+H]+。
工程5)1-(7-((ジフェニルメチレン)アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-2-メチル-プロパン-2-オール
1,4-ジオキサン(20mL)中の1-(7-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(150mg、0.55733mmol)、ジフェニルメタンイミン(152mg、0.8389mmol)及びt-BuONa(107mg、1.113mmol)の溶液に、BINAP(35mg、0.05621mmol)及びPd2(dba)3(26.3mg、0.0279mmol)を添加した。混合物を5分間脱気し、N2で再充填し、次いで100℃で終夜撹拌した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=5/1～1/1)により精製して、表題化合物を黄色固体(100mg、収率48.56%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:370.1[M+H]+。
工程6)1-(7-アミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-2-メチルプロパン-2-オール
DCM(10mL)中の1-(7-((ジフェニルメチレン)アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(100mg、0.2706mmol)の溶液に、EtOAc中塩化水素の溶液(2mL、4M)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物を水(5mL)に溶解し、飽和NaHCO3水溶液でpH=8～9に調整し、次いで混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/(MeOH中NH3の溶液(7M))(v/v)=20/1)により精製して、表題化合物を黄色固体(45mg、収率81.01%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:206.2[M+H]+。
工程7)6-(4-((5-クロロ-2-((3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
1,4-ジオキサン(10mL)中の6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル(32mg、0.09164mmol)、1-(7-アミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(23mg、0.11205mmol)及びCs2CO3(90mg、0.27623mmol)の溶液に、Pd(OAc)2(2mg、0.00891mmol)及びBINAP(6mg、0.00966mmol)を添加した。混合物を2分間脱気し、N2で再充填し、次いで100℃で4時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=50/1～20/1)により精製して、表題化合物を薄黄色固体(3.3mg、収率7.0%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 518.2 [M+H]+;
HRMS (ESI, 陽イオン) m/z: 518.2186 [M+H]+, C26H29ClN9O [M+H]+ の計算値は518.2178;
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.43 (s, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.61-7.51 (m, 2H), 7.40 (s, 2H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.38 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.05 (s, 2H), 2.05 (dd, J = 12.4, 6.5 Hz, 2H), 1.60 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 1.29 (s, 6H);
13C NMR (150 MHz, CD3OD) δ (ppm): 159.2, 157.3, 157.1, 152.8, 152.7, 139.9, 131.1, 129.9, 129.7, 128.9, 128.6, 128.4, 126.1, 118.7, 109.7, 106.1, 95.8, 43.5, 37.0, 35.8, 31.9, 31.4, 29.7.
(実施例43)
6-(4-((5-クロロ-2-((3-(1-ヒドロキシエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
Figure 0007254076000066
工程1)7-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルバルデヒド
EtOH(120mL)中の4-ブロモピリジン-2-アミン(10.00g、57.80mmol)の懸濁液に、2-ブロモマロンアルデヒド(13.13g、86.98mmol)及び4-メチルベンゼンスルホン酸水和物(2.25g、11.8mmol)を添加した。混合物を密封管に入れ、100℃に加熱し、終夜撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮した。残留物をDCM(100mL)及び水(100mL)で希釈し、次いで15%NaOH水溶液でpH=10に調整した。混合物を静置して層化させ、分離した水性層をDCM(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/10～1/5～1/3)により精製して、表題化合物を褐色固体(12.1g、収率93%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:225.0[M+H]+。
工程2)1-(7-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)エタノール
0℃で、無水THF(130mL)中の7-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルバルデヒド(12.1g、53.8mmol)の懸濁液に、メチルマグネシウムブロミド(27.0mL、81mmol、THF中3.0M)をゆっくりと添加した。混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで飽和NH4Cl水溶液(50mL)及び水(50mL)でクエンチした。混合物を静置して層化させ、分離した水性層をEtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/2～1/1～2/1)により精製して、表題化合物を黄色固体(3.00g、収率23%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:241.0[M+H]+。
工程3)1-(7-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)エタノン
0℃で、DCM(100mL)中の1-(7-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)エタノール(3.00g、12.4mmol)の懸濁液に、デス-マーチンペルヨージナン(7.95g、18.7mmol)を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。得られた混合物を飽和Na2CO3水溶液(100mL)で希釈し、得られた混合物を静置して層化させた。分離した水性層をDCM(100mL×3)で抽出し、合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/5～1/2)により精製して、表題化合物を黄色固体(1.30g、収率44%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 239.0 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.51 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.95 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 7.3, 1.7 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H).
工程4)1-(7-((ジフェニルメチレン)アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)エタノン
無水1,4-ジオキサン(40mL)中の1-(7-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)エタノン(1.30g、5.44mmol)の懸濁液に、Pd2(dba)3(0.50g、0.55mmol)、BINAP(0.68g、1.10mmol)、Cs2CO3(3.55g、10.89mmol)及びジフェニルメタンイミン(1.98g、10.92mmol)を添加した。混合物を脱気し、N2で数回再充填し、105℃に加熱し、終夜撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮した。残留物を水(100mL)で希釈し、得られた混合物をDCM(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を赤色粘着性液体(3.80g)として得、ここで標的生成物はちょうど1.85g(収率100%)であった。
MS(ESI、陽イオン)m/z:340.1[M+H]+。
工程5)1-(7-アミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)エタノン
DCM(50mL)中の1-(7-((ジフェニルメチレン)アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)エタノン(1.85g、5.45mmol)の懸濁液に、EtOAc中塩化水素の溶液(50mL、150mmol、3M)を添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をDCM(100mL)及び水(50mL)で希釈し、得られた混合物を10%NaOH水溶液でpH=10に調整した。混合物を静置して層化させ、分離した水性層をDCM(200mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/(MeOH中NH3の溶液(3M))(v/v)=100/1～50/1～25/1)により精製して、表題化合物を黄色固体(0.25g、収率26%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 176.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.37 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 6.76 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 7.4, 2.1 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 2.52 (s, 3H).
工程6)6-(4-((2-((3-アセチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)-5-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
無水1,4-ジオキサン(10mL)中の6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル(0.20g、0.57mmol)の懸濁液に、1-(7-アミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)エタノン(0.10g、0.57mmol)、Pd(OAc)2(0.028g、0.12mmol)、BINAP(0.073g、0.12mmol)及びCs2CO3(0.37g、1.14mmol)を添加した。混合物を脱気し、N2で数回再充填し、105℃に加熱し、終夜撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=100/1～50/1～25/1)により精製して、表題化合物を薄黄色固体(0.23g、収率83%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:488.1[M+H]+。
工程7)6-(4-((5-クロロ-2-((3-(1-ヒドロキシエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
MeOH(5mL)及びDCM(5mL)中の6-(4-((2-((3-アセチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)-5-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル(0.23g、0.47mmol)の懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.11g、2.86mmol)を添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=100/1～50/1～20/1)により精製して、粗生成物を得た。粗生成物をMeOH(2.0mL)と共に30分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを真空中で乾燥させて、表題化合物を灰白色固体(25mg、収率11%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 490.1 [M+H]+;
HRMS (ESI, 陽イオン) m/z: 490.1868 [M+H]+, C24H25ClN9O [M+H]+の計算値は490.1865;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.58 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 1.3 Hz. 1H), 8.04 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 9.1, 2.2 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.06-5.02 (m, 1H), 4.59-4.53 (m, 2H), 4.40-4.35 (m, 1H), 3.19-3.15 (m, 2H), 2.04-2.00 (m, 2H), 1.66-1.60 (m, 2H), 1.56 (d, J = 6.5 Hz, 3H);
13C NMR (150 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 159.38, 158.17, 157.27, 153.83, 153.12, 146.66, 140.47, 137.82, 130.13, 129.79, 127.50, 125.47, 119.30, 107.62, 106.96, 101.13, 95.20, 59.86, 49.06, 44.28, 31.03, 22.02.
(実施例44)
6-(4-((5-クロロ-2-((2-(1-ヒドロキシシクロプロピル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
Figure 0007254076000067
工程1)N-(1-アミノ-4-ブロモピリジン-2(1H)-イリデン)-1-ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド
THF(20mL)中の1-ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸(1.03g、10.09mmol)の溶液に、DMF(1mL)及び亜硫酸ジクロリド(3mL、41.35mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、1,2-ジアミノ-4-ブロモピリジン-1-イウム2,4,6-トリメチルベンゼンスルホネート(1.96g、5.05mmol)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、濾過して、表題化合物を黄緑色固体(1.38g、収率100%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:272.1[M+H]+。
工程2)1-(7-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)シクロプロパノール
MeCN(10mL)中のN-(1-アミノ-4-ブロモピリジン-2(1H)-イリデン)-1-ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド(1.57g、5.77mmol)、DMAP(706.3mg、5.78mmol)及びDIPEA(395.2mg、3.06mmol)の懸濁液に、ベンゼンスルホンアミド(5.6mL、22.90mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで加熱還流し、終夜撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/1)により精製して、表題化合物を白色固体(470.2mg、収率32.1%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 254.1 [M+H]+;
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 3.94 (s, 1H), 1.39 (s, 4H).
工程3)1-(7-((ジフェニルメチレン)アミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)シクロプロパノール
1,4-ジオキサン(30mL)中の1-(7-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)シクロプロパノール(424.5mg、1.67mmol)及びジフェニルメタンイミン(475.8mg、2.63mmol)の溶液に、Pd2(dba)3(80.8mg、0.09mmol)、BINAP(98%、109.5mg、0.17mmol)及びCs2CO3(1.12g、3.37mmol)を添加した。反応混合物を100℃で3時間撹拌し、室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=7/3)により精製して、表題化合物を黄色固体(142.8mg、収率24.1%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 355.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 3H), 7.30 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 3.44 (s, 1H), 1.34 - 1.32 (m, 4H).
工程4)1-(7-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)シクロプロパノール
THF(10mL)中の1-(7-((ジフェニルメチレン)アミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)シクロプロパノール(127.0mg、0.36mmol)の溶液に、水中HClの溶液(4mL、16mmol、4M)を滴下添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、Na2CO3粉末でpH=10に調整し、次いでDCM(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/10)により精製して、表題化合物を黄色固体(63.5mg、収率93.2%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 191.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 7.3, 2.1 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.39 (s, 1H), 1.38 - 1.32 (m, 4H).
工程5)6-(4-((5-クロロ-2-((2-(1-ヒドロキシシクロプロピル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
1,4-ジオキサン(10mL)中の6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル(62.0mg、0.18mmol)及び1-(7-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)シクロプロパノール(49.9mg、0.26mmol)の懸濁液に、Pd(OAc)2(10.2mg、0.045mmol)、BINAP(98%、24.9mg、0.039mmol)及びCs2CO3(98%、128.3mg、0.38mmol)を添加した。反応混合物を100℃で3時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/10)により精製して、表題化合物をベージュ色固体(24.2g、収率27.1%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 503.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.07 (s, 1H), 8.85 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.51 (s, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.57 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 4.43 - 4.29 (m, 1H), 3.20 - 3.06 (m, 2H), 1.74 - 1.60 (m, 2H), 1.51 - 1.40 (m, 2H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 0.85 (t, J = 6.3 Hz, 2H).
(実施例45)
メチル2-(7-((5-クロロ-4-((1-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)アセテート
Figure 0007254076000068
工程1)エチル2-(7-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)アセテート
EtOH(60mL)中の1,2-ジアミノ-4-ブロモピリジン-1-イウム2,4,6-トリメチルベンゼンスルホネート(4.20g、10.8mmol)及びジエチル3-オキソペンタンジオエート(4.0mL、22.0mmol)の溶液に、NaOH(436.4mg、10.9mmol)を添加した。反応混合物を室温で5時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/4)により精製して、表題化合物を黄色固体(2.25g、73%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:284.0[M+H]+。
工程2)メチル2-(7-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)アセテート
THF(45mL)中のエチル2-(7-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)アセテート(1.75g、6.16mmol)の溶液に、メチルマグネシウムブロミド(ジエチルエーテル中3.0M、10.3mL、30.9mmol)をN2雰囲気下、-78℃で滴下添加した。添加後、反応混合物を0℃まで加温し、終夜撹拌し、水(3mL)でクエンチし、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/1)により精製して、表題化合物を白色固体(220.0mg、13%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:270.1[M+H]+。
工程3)メチル2-(7-((ジフェニルメチレン)アミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)アセテート
1,4-ジオキサン(7mL)中のメチル2-(7-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)アセテート(220.0mg、0.81mmol)及びジフェニルメタンイミン(196.2mg、1.08mmol)の溶液に、Pd2(dba)3(76.2mg、0.083mmol)、BINAP(54.6mg、0.088mmol)及びCs2CO3(532.1mg、1.63mmol)を添加した。反応混合物をN2雰囲気下、100℃で6時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を水(20mL)に添加し、得られた混合物をDCM(15mL×2)で抽出した。合わせた有機相を水(15mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を褐色油状物として得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
MS(ESI、陽イオン)m/z:371.2[M+H]+。
工程4)メチル2-(7-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)アセテート
THF(4mL)中のメチル2-(7-((ジフェニルメチレン)アミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)アセテート(301.7mg、0.81mmol)の溶液に、水中HClの溶液(4M、4mL、16mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物を水(3mL)に添加し、飽和Na2CO3水溶液でpH=9に調整し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/10)により精製して、表題化合物を黄色固体(42.2mg、2工程で25%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:207.2[M+H]+。
工程5)メチル2-(7-((5-クロロ-4-((1-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)アセテート
1,4-ジオキサン(3mL)中の6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル(55.3mg、0.16mmol)及びメチル2-(7-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)アセテート(42.2mg、0.20mmol)の溶液に、Pd(OAc)2(4.6mg、0.020mmol)、BINAP(12.4mg、0.020mmol)及びCs2CO3(108.3mg、0.33mmol)を添加した。反応混合物をN2雰囲気下、100℃で終夜撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/20)により精製して、表題化合物を灰色固体(45.1mg、18%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 519.1 [M+H]+;
HRMS (ESI, 陽イオン) m/z: 519.1793; C24H24ClN10O2 [M + H]+ の計算値は519.1772;
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ (ppm) 8.41 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 7.1, 1.2 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 4.35 - 4.28 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.33 - 3.27 (m, 2H), 2.25 (dd, J = 13.5, 3.6 Hz, 2H), 1.61 - 1.54 (m, 2H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ (ppm) 169.9, 161.1, 159.3, 157.4, 157.3, 153.2, 152.9, 152.7, 141.5, 140.1, 127.8, 118.7, 108.2, 106.8, 106.0, 100.8, 96.6, 52.5, 48.8, 43.7, 35.2, 31.6.
(実施例46)
6-(4-((5-クロロ-2-((1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
Figure 0007254076000069
工程1)N-(ジフェニルメチレン)-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン
1,4-ジオキサン(10mL)中の5-ブロモ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(302.3mg、1.432mmol)、ジフェニルメタンイミン(341.5mg、1.885mmol)、t-BuONa(271.1mg、2.821mmol)、BINAP(89.7mg、0.144mmol)及びPd2(dba)3(130.6mg、0.1426mmol)の混合物を、100℃に加熱し、N2雰囲気下で終夜撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を水(40mL)で希釈し、得られた混合物をDCM/MeOHの混合溶媒(10/1(v/v)、50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を褐色固体(0.446g)として得、これを更に精製することなく次の工程で直接使用した。
MS(ESI、陽イオン)m/z:312.4[M+H]+。
工程2)1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン
EtOAc中塩化水素の溶液(8mL、32mmol、4M)中のN-(ジフェニルメチレン)-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン(0.446g、1.43mmol)の混合物を、室温で7時間撹拌した。反応溶液を水(30mL×2)で洗浄し、合わせた水性相をNaOH粉末でpH=12に調整し、得られた混合物をDCM/MeOHの混合溶媒(10/1(v/v)、100mL×4)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/(MeOH中NH3の溶液(7M))(v/v)=60/1)により精製して、表題化合物を薄黄色固体(100mg、収率47.4%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 148.3 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.72 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H).
工程3)6-(4-((5-クロロ-2-((1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン(100mg、0.67944mmol)、6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル(182mg、0.5212mmol)、Cs2CO3(508.7mg、1.561mmol)、BINAP(34.6mg、0.0556mmol)及びPd(OAc)2(12.8mg、0.0570mmol)の混合物を、1,4-ジオキサン(10mL)で溶解した。反応溶液を100℃に加熱し、N2雰囲気下で4時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=50/1)により精製して、表題化合物を白色固体(54.4mg、収率22.7%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 460.1 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.20 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 4.37-4.29 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.10 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 2.00 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.60 (qd, J = 12.5, 3.8 Hz, 2H);
13C NMR (150 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 159.0, 158.3, 156.9, 153.6, 152.8, 144.7, 143.7, 140.1, 135.6, 130.1, 119.0, 115.9, 109.6, 109.2, 106.6, 102.9, 94.8, 44.0, 30.8, 30.7.
(実施例47)
6-(4-((5-クロロ-2-((1-メチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
Figure 0007254076000070
工程1)N-(ジフェニルメチレン)-1-メチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-アミン
1,4-ジオキサン(10mL)中の5-ブロモ-1-メチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール(302.3mg、1.426mmol)、ジフェニルメタンイミン(342.5mg、1.890mmol)、t-BuONa(274.2mg、2.853mmol)、BINAP(87.8mg、0.141mmol)及びPd2(dba)3(131.4mg、0.1435mmol)の混合物を、100℃に加熱し、N2雰囲気下で6時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物を水(50mL)で希釈し、得られた混合物をDCM/MeOHの混合溶媒(10/1(v/v)、80mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を褐色固体(445.4mg)として得、これを更に精製することなく次の工程で直接使用した。
MS(ESI、陽イオン)m/z:313.2[M+H]+。
工程2)1-メチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-アミン
N-(ジフェニルメチレン)-1-メチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-アミン(445.4mg、1.426mmol)を、EtOAc中塩化水素の溶液(10mL、40mmol、4M)に溶解した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで水(20mL×3)で洗浄した。合わせた水性相をNaOH粉末でpH=12に調整した。得られた混合物をDCM/MeOHの混合溶媒(10/1(v/v)、100mL×4)で抽出し、合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/(MeOH中NH3の溶液(7M))(v/v)=100/1)により精製して、表題化合物を薄黄色固体(151mg、収率71.5%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 149.3 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.82 (s, 2H).
工程3)6-(4-((5-クロロ-2-((1-メチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
1-メチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-アミン(64.8mg、0.437mmol)、6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル(147.6mg、0.4215mmol)、Cs2CO3(301.4mg、0.9251mmol)、BINAP(27.5mg、0.0442mmol)及びPd(OAc)2(10.2mg、0.0454mmol)の混合物を、1,4-ジオキサン(10mL)に溶解した。反応混合物を100℃に加熱し、N2雰囲気下で終夜撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=60/1)により精製して、表題化合物を白色固体(68.1mg、収率48.6%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 462.4 [M+H]+;
HRMS (ESI, 陽イオン) m/z: 462.1671 [M+H]+, C21H21ClN11 [M+H]+ の計算値は462.1670;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.51 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.87 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.44 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 4.45-4.34 (m, 1H), 4.25 (s, 3H), 3.23 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.08 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.69 (qd, J = 12.3, 3.5 Hz, 2H);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 158.7, 158.1, 156.9, 153.5, 146.0, 137.4, 131.1, 129.3, 128.4, 121.7, 117.5, 111.2, 110.1, 105.5, 103.7, 44.0, 34.2, 30.6.
(実施例48)
6-(4-((5-クロロ-2-((1,2-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
Figure 0007254076000071
工程1)4-ブロモ-N-メチル-2-ニトロアニリン
DCM(20mL)中の4-ブロモ-1-フルオロ-2-ニトロ-ベンゼン(1.1g、5.0mmol)及びK2CO3(1.28g、9.26mmol)の溶液に、水中メチルアミンの溶液(3.5mL、質量%=40%)を添加した。反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、次いで水(50mL)で希釈し、得られた混合物をDCM(80mL×3)で抽出し、合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を赤色固体(1.11g、収率96%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 231.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.31 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 9.1, 2.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 5.1 Hz, 3H).
工程2)4-ブロモ-N1-メチルベンゼン-1,2-ジアミン
EtOH(30mL)中の4-ブロモ-N-メチル-2-ニトロアニリン(1.11g、4.80mmol)の溶液に、亜鉛粉末(3.6g、55mmol)及び飽和NH4Cl水溶液(4mL)を添加し、混合物を60℃に1.5時間加熱した。反応混合物中の沈殿物を濾別し、濾過ケーキをMeOH(150mL)で洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=7/1～4/1)により精製して、表題化合物を褐色液体(720mg、収率74.5%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 201.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 6.93 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.83 (s, 3H).
工程3)5-ブロモ-1,2-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
ピリジン(4mL)中の4-ブロモ-N1-メチルベンゼン-1,2-ジアミン(550mg、2.7355mmol)の溶液に、塩化アセチル(337.6mg、4.301mmol)を0℃で滴下添加し、次いで反応混合物を加熱還流し、終夜撹拌した。反応溶液を真空中で濃縮し、残留物を水(50mL)で希釈し、得られた混合物をDCM/MeOHの混合溶媒(10/1(v/v)、80mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=125/1～100/1)により精製して、表題化合物を薄黄色固体(450mg、収率73.1%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 225.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.79 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.58 (s, 3H).
工程4)N-(ジフェニルメチレン)-1,2-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン
5-ブロモ-1,2-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(450mg、1.9993mmol)、ジフェニルメタンイミン(482.7mg、2.664mmol)、t-BuONa(388.6mg、4.044mmol)、BINAP(135.2mg、0.2171mmol)、Pd2(dba)3(181.5mg、0.1982mmol)及び1,4-ジオキサン(10mL)の混合物を、100℃に加熱し、4時間撹拌した。反応混合物を真空中で直接濃縮し、残留物を水(50mL)で溶解し、DCM/MeOHの混合溶媒(10/1(v/v)、50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を褐色固体(650.6mg)として得、これを更に精製することなく次の工程で直接使用した。
MS(ESI、陽イオン)m/z:326.4[M+H]+。
工程5)1,2-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン
N-(ジフェニルメチレン)-1,2-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン(650.6mg、1.999mmol)を、EtOAc中塩化水素の溶液(10mL、40mmol、4M)に溶解した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで水(20mL×3)で洗浄し、合わせた水性相をNaOH粉末でpH=12に調整し、次いでDCM/MeOH(10/1、100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=80/1)により精製して、表題化合物を黄色固体(190mg、収率59%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 162.3 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.53 (s, 3H).
工程6)6-(4-((5-クロロ-2-((1,2-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
1,4-ジオキサン(10mL)中の1,2-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン(100.4mg、0.6228mmol)及び6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル(217.8mg、0.6237mmol)の溶液に、Cs2CO3(608.2mg、1.867mmol)、BINAP(38.6mg、0.0620mmol)及びPd(OAc)2(14.5mg、0.0646mmol)を添加した。反応溶液をN2雰囲気下、100℃に5時間加熱し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=40/1)により精製して、表題化合物をオフホワイトの固体(145.4mg、収率49.3%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 474.2 [M+H]+;
HRMS (ESI, 陽イオン) m/z: 474.1921 [M+H]+, C24H25ClN9 [M+H]+ の計算値は474.1921;
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.10 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 4.37-4.27 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.10 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.99 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.61 (qd, J = 12.4, 3.7 Hz, 2H);
13CNMR (100 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 159.0, 158.3, 156.7, 153.4, 152.6, 152.0, 142.5, 140.0, 135.1, 131.3, 118.8, 114.7, 108.7, 108.5, 106.5, 102.8, 94.8, 43.9, 30.6, 29.6, 13.5.
(実施例49)
6-(4-((5-クロロ-2-((1,2-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
Figure 0007254076000072
1,4-ジオキサン(15mL)中の6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル(303.4mg、0.8664mmol)、1,2-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン(145.6mg、0.9032mmol)及びCs2CO3(841.3mg、2.582mmol)の溶液に、BINAP(50.7mg、0.0814mmol)及びPd(OAc)2(19.0mg、0.0846mmol)を添加した。反応溶液をN2雰囲気下、100℃に加熱し、終夜撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=40/1)により精製して、表題化合物を黄色固体(167.4mg、収率40.7%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 475.1 [M+H]+;
HRMS (ESI, 陽イオン) m/z: 475.1870 [M+H]+, C23H24ClN10 [M+H]+ の計算値は475.1874;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.13 (s, 1H), 8.00 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.87 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 4.41 - 4.32 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.20 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.04 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.66 (qd, J = 12.6, 3.8 Hz, 2H);
13C NMR (150 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 159.1, 158.7, 157.2, 153.9, 152.5, 142.9, 135.6, 131.7, 131.6, 128.8, 118.0, 115.1, 111.6, 109.2, 108.9, 103.2, 44.3, 31.0, 30.1, 13.9.
(実施例50)
6-(4-((5-クロロ-2-((1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
Figure 0007254076000073
1,4-ジオキサン(20mL)中の6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル(285.8mg、0.82mmol)及び1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン(149.1mg、1.01mmol)の懸濁液に、Pd(OAc)2(38.3mg、0.17mmol)、BINAP(98%、106.0mg、0.17mmol)及びCs2CO3(98%、554.2mg、1.67mmol)を添加した。反応混合物を100℃で終夜撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/40)により精製して、表題化合物をベージュ色固体(233.3mg、収率62%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 461.1 [M+H]+;
HRMS (ESI, 陽イオン) m/z: 461.1740 [M+H]+, C22H22ClN10 [M+H]+ の計算値は461.1717;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.22 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.88 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 9.2, 4.4 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 4.47 - 4.33 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.22 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 2.07 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.67 (qd, J = 12.5, 3.8 Hz, 2H);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 159.1, 158.7, 157.2, 153.9, 145.0, 144.1, 135.9, 131.5, 130.5, 128.8, 117.9, 116.2, 111.6, 109.8, 109.7, 103.3, 48.6, 44.4, 31.1, 31.0.
(実施例51)
6-(4-((5-クロロ-2-((1-(2-ヒドロキシプロピル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
Figure 0007254076000074
工程1)1-(6-ブロモ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)プロパン-2-オール
DMF(20mL)中の6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(360.0mg、1.83mmol)及び1-ブロモプロパン-2-オール(500.0mg、3.60mmol)の溶液に、Cs2CO3(1.78g、5.46mmol)を添加した。反応物を100℃で6時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、水(50mL)でクエンチし、得られた混合物をEtOAc(80mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/1)により精製して、表題化合物を白色固体(0.16g、収率34%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:256.0[M+H]+。
工程2)1-(6-((ジフェニルメチレン)アミノ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)プロパン-2-オール
1,4-ジオキサン(20mL)中の1-(6-ブロモ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)プロパン-2-オール(270.0mg、1.05mmol)、ジフェニルメタンイミン(380.0mg、2.10mmol)、Pd2(bda)3(100.0mg、0.10mmol)、BINAP(135.0mg、0.21mmol)の溶液に、t-BuONa(200.0mg、2.04mmol)を添加した。反応物をN2雰囲気下、100℃で終夜撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を水(20mL)で希釈し、DCM(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相を真空中で濃縮して、化合物を黄色固体(236.6mg、収率63%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:357.1[M+H]+。
工程3)1-(6-アミノ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)プロパン-2-オール
1,4-ジオキサン(20mL)中の1-(6-((ジフェニルメチレン)アミノ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)プロパン-2-オール(340.0mg、0.95mmol)の溶液に、EtOAc中HClの溶液(20mL、60mmol、3M)を室温で滴下添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで水(20ml)でクエンチし、飽和Na2CO3水溶液でpH=10に調整し、次いで真空中で濃縮した。残留物をDCM(10mL)及びMeOH(10mL)で希釈し、次いで濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/10)により精製して、化合物を褐色固体(110.0mg、収率60%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:193.1[M+H]+。
工程4)6-(4-((5-クロロ-2-((1-(2-ヒドロキシプロピル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
1,4-ジオキサン(30mL)中のPd(OAc)2(15.0mg、0.065mmol)、BINAP(40.0mg、0.062mmol)、1-(6-アミノ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)プロパン-2-オール(120.0mg、0.62mmol)、及び6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル(100.0mg、0.29mmol)の溶液に、Cs2CO3(615.0mg、1.89mmol)を添加した。反応物をN2雰囲気下、100℃で終夜撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/40)により精製して、化合物を白色固体(25.0mg、収率8%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 505.1 [M+H]+;
HRMS (ESI, 陽イオン) m/z: 505.1991 [M+H]+, C24H26ClN10O [M+H]+ の計算値は505.1980;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.41 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.47 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 4.34 (s, 1H), 4.17 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.08 - 3.97 (m, 2H), 3.05 (t, J = 12.7 Hz, 2H), 1.93 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 1.70 - 1.57 (m, 2H), 1.07 (d, J = 5.4 Hz, 3H);
13C NMR (150 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 159.4, 158.7, 157.3, 153.8, 153.1, 151.4, 146.1, 140.4, 138.0, 133.2, 126.8, 119.0, 109.2, 107.0, 104.3, 95.2, 65.6, 52.2, 48.1, 44.1, 31.0, 21.3.
(実施例52)
6-(4-((5-クロロ-2-((3-(2-ヒドロキシプロピル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
Figure 0007254076000075
工程1)1-(6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)プロパン-2-オール
DMF(20mL)中の6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(360.0mg、1.83mmol)及び1-ブロモプロパン-2-オール(500.0mg、3.60mmol)の溶液に、Cs2CO3(1.78g、5.46mmol)を添加した。反応物を100℃で6時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、水(50mL)でクエンチした。得られた混合物をEtOAc(80mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/1)により精製して、表題化合物を白色固体(180.0mg、収率39%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:256.0[M+H]+。
工程2)1-(6-((ジフェニルメチレン)アミノ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)プロパン-2-オール
1,4-ジオキサン(10mL)中の1-(6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)プロパン-2-オール(170.0mg、0.66mmol)、ジフェニルメタンイミン(240.0mg、1.32mmol)、Pd2(bda)3(63.0mg、0.067mmol)、BINAP(85.0mg、0.13mmol)の溶液に、t-BuONa(130.0mg、1.33mmol)を添加した。反応物をN2雰囲気下、100℃で6時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を水(20mL)で希釈し、得られた混合物をDCM(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相を真空中で濃縮して、化合物を黄色固体(236.6mg、収率100%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:357.4[M+H]+。
工程3)1-(6-アミノ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)プロパン-2-オール
1,4-ジオキサン(20mL)中の1-(6-((ジフェニルメチレン)アミノ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)プロパン-2-オール(340.0mg、0.95mmol)の溶液に、EtOAc中HClの溶液(20mL、60mmol、3M)を室温で滴下添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで水(20ml)でクエンチし、飽和Na2CO3水溶液でpH=10に調整し、次いで得られた混合物を真空中で濃縮した。残留物をDCM(10mL)及びMeOH(10mL)に希釈し、次いで濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2(v/v)=1/10)により精製して、表題化合物を褐色固体(110.0mg、収率60%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:193.1[M+H]+。
工程4)6-(4-((5-クロロ-2-((3-(2-ヒドロキシプロピル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
1,4-ジオキサン(30mL)中のPd(OAc)2(12.1mg、0.053mmol)、BINAP(33.2mg、0.052mmol)、1-(6-アミノ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)プロパン-2-オール(101.2mg、0.53mmol)、及び6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル(180.8mg、0.52mmol)の溶液に、Cs2CO3(431.2mg、1.32mmol)を添加した。反応物をN2下、100℃で終夜撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2(v/v)=1/40)により精製して、化合物を白色固体(28.3mg、収率11%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 505.1 [M+H]+;
HRMS (ESI, 陽イオン) m/z: 505.1963 [M+H]+, C24H26ClN10O [M+H]+ の計算値は505.1980;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.38 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.49 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 8.27 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 9.0, 1.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 4.37 - 4.25 (m, 1H), 4.18 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.12 - 4.02 (m, 2H), 3.05 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 2.03 - 1.98 (m, 2H), 1.64 - 1.58 (m, 2H), 1.07 (d, J = 5.6 Hz, 3H);
13C NMR (150 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 159.4, 158.7, 157.2, 153.9, 153.1, 146.5, 142.9, 140.5, 137.6, 134.9, 133.5, 130.1, 119.3, 117.9, 107.0, 95.3, 65.0, 50.6, 44.3, 40.5, 31.0, 21.4.
(実施例53)
6-(4-((5-クロロ-2-((1-(2-ヒドロキシプロピル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
Figure 0007254076000076
工程1)1-(6-ブロモ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)プロパン-2-オール
DMF(10mL)中の6-ブロモ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(1.01g、5.13mmol)及び1-ブロモプロパン-2-オール(2.14g、15.0mmol)の溶液に、Cs2CO3(4.97g、15.3mmol)を添加し、混合物を100℃で終夜撹拌した。溶液をEtOAc(100mL)で希釈し、水(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=1/1)により精製して、表題化合物を黄色油状物(1.22g、収率93.3%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 255.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.32 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.22-4.16 (m, 1H), 4.08 (dd, J = 14.5, 3.3 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 14.5, 8.0 Hz, 1H), 3.46 (s, 1H), 1.28 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
工程2)1-(6-((ジフェニルメチレン)アミノ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)プロパン-2-オール
1,4-ジオキサン(20mL)中の1-(6-((ジフェニルメチレン)アミノ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)プロパン-2-オール(1.1g、4.30mmol)及びジフェニルメタンイミン(935mg、5.16mmol)の溶液に、BINAP(270mg、0.433mmol)、Pd2(dba)3(391mg、0.427mmol)及びCs2CO3(2.81g、8.62mmol)を添加した。反応物をN2雰囲気下、105℃で終夜撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を水(50mL)で希釈し、得られた混合物をDCM(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を褐色固体(1.5g、収率98%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:356.1[M+H]+。
工程3)1-(6-アミノ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)プロパン-2-オール
1,4-ジオキサン(20mL)中の1-(6-((ジフェニルメチレン)アミノ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)プロパン-2-オール(1.5g、4.20mmol)の溶液に、濃塩化水素(6mL、72mmol、12M)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を飽和NaHCO3水溶液でpH=10に調整し、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー((MeOH中NH3の溶液(7M))/DCM(v/v)=1/20)により精製して、表題化合物を褐色固体(480mg、収率59.0%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 192.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.83 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.29 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.95-3.91 (m, 1H), 3.17 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 1.02 (d, J = 5.5 Hz, 3H).
工程4)6-(4-((5-クロロ-2-((1-(2-ヒドロキシプロピル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
1,4-ジオキサン(10mL)中の6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル(101mg、0.289mmol)及び1-(6-アミノ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)プロパン-2-オール(82mg、0.428mmol)の溶液に、Cs2CO3(94mg、0.288mmol)、BINAP(17mg、0.027mmol)及びPd(OAc)2(6mg、0.026mmol)を添加した。混合物をN2雰囲気下、105℃で3時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/40)により精製して、表題化合物を黄色固体(65mg、収率44.6%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 504.1 [M+H]+;
HRMS (ESI, 陽イオン) m/z: 504.2039 [M+H]+, C25H27ClN9O [M+H]+ の計算値は504.1949;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.44 (s, 1H), 8.39 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 4.27-4.23 (m, 1H), 4.19 (dd, J = 10.0, 6.6 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 14.5, 3.4 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 14.5, 7.8 Hz, 1H), 3.19 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 2.15 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 1.52 (dd, J = 23.1, 11.3 Hz, 2H), 1.27 (d, J = 6.2 Hz, 3H);
13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ (ppm): 159.2, 158.5, 157.2, 153.1, 152.9, 142.4, 140.0, 137.7, 131.5, 130.8, 129.8, 118.8, 109.0, 106.0, 105.2, 102.4, 96.4, 67.3, 54.3, 48.1, 43.6, 31.6, 21.0.
(実施例54)
6-(4-((5-クロロ-2-((1-(2-ヒドロキシプロピル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
Figure 0007254076000077
工程1)1-(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル)プロパン-2-オール
DMF(20mL)中の5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(1.01g、5.13mmol)及び1-ブロモプロパン-2-オール(2.13g、15.3mmol)の溶液に、Cs2CO3(5.00g、15.3mmol)を添加し、混合物を100℃で4時間撹拌した。溶液をEtOAc(100mL)で希釈し、次いで水(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=1/1)により精製して、表題化合物を黄色油状物(1.24g、収率94.8%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 256.9 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.35-4.30 (m, 1H), 4.26-4.20 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.93 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 1.22 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
工程2)1-(5-((ジフェニルメチレン)アミノ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル)プロパン-2-オール
1,4-ジオキサン(20mL)中の1-(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル)プロパン-2-オール(1.24g、4.86mmol)及びジフェニルメタンイミン(1.04g、5.74mmol)の溶液に、BINAP(303mg、0.486mmol)、Pd(OAc)2(106mg、0.472mmol)及びCs2CO3(3.18g、9.76mmol)を添加した。反応物をN2雰囲気下、105℃で終夜撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を水(50mL)で希釈し、得られた混合物をDCM(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を褐色固体(1.70g、収率98.0%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:356.1[M+H]+。
工程3)1-(5-アミノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル)プロパン-2-オール
1,4-ジオキサン(20mL)中の1-(5-((ジフェニルメチレン)アミノ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル)プロパン-2-オール(1.7g、4.80mmol)の溶液に、濃塩化水素(6mL、72mol、12M)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を飽和NaHCO3水溶液でpH=10に調整し、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/30)により精製して、表題化合物を褐色固体(180mg、収率20.0%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:192.1[M+H]+。
工程4)6-(4-((5-クロロ-2-((1-(2-ヒドロキシプロピル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
1,4-ジオキサン(10mL)中の6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル(59mg、0.169mmol)及び1-(5-アミノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル)プロパン-2-オール(50mg、0.261mmol)の溶液に、Cs2CO3(117mg、0.359mmol)、BINAP(10mg、0.016mmol)及びPd(OAc)2(4mg、0.017mmol)を添加した。混合物を加熱還流し、N2雰囲気下で2時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/40)により精製して、表題化合物を黄色固体(50mg、収率58.7%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 504.1 [M+H]+;
HRMS (ESI, 陽イオン) m/z: 504.2050 [M+H]+, C25H27ClN9O [M+H]+ の計算値は504.1949;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.40 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.19 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 4.34 - 4.29 (m, 1H), 4.26 - 4.14 (m, 3H), 3.10 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.17 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.53-1.47 (m, 2H), 1.22 (d, J = 6.2 Hz, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm): 159.2, 158.9, 157.2, 153.3, 152.9, 144.8, 140.0, 137.5, 130.7, 129.9, 121.9, 120.8, 118.7, 105.9, 104.7, 99.3, 96.4, 67.8, 54.4, 48.5, 43.8, 31.7, 20.8.
(実施例55)
6-(4-((5-クロロ-2-((2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
Figure 0007254076000078
工程1)tert-ブチル(メシチルスルホニル)オキシカルバメート
EtOAc(200mL)中の2,4,6-トリメチルベンゼン-1-スルホニルクロリド(20.01g、91.50mmol)及びtert-ブチルヒドロキシカルバメート(12.24g、91.93mmol)の溶液に、トリエチルアミン(15.4mL、110mmol)を-10℃で滴下添加した。添加後、反応混合物を0℃まで加温し、2時間撹拌し、次いで水(100mL)でクエンチし、分離した。分離した有機層を水(200mL×3)で洗浄し、次いで真空中で濃縮した。残留物を更に精製することなく次の工程に使用した。
MS(ESI、陽イオン)m/z:338.2[M+23]+。
工程2)O-(メシチルスルホニル)ヒドロキシルアミン
EtOAc(200mL)中のtert-ブチル(メシチルスルホニル)オキシカルバメート(28.86g、91.50mmol)の溶液に、濃硫酸(9.0mL、164.7mmol)を滴下添加した。添加後、反応混合物を0℃で終夜撹拌し、飽和炭酸ナトリウム溶液により中和し、次いで分離した。分離した有機層を水(300mL)で洗浄し、次いで真空中で濃縮した。残留物を更に精製することなく次の工程に使用した。
工程3)1,2-ジアミノ-4-ブロモピリジン-1-イウム2,4,6-トリメチルベンゼンスルホネート
EtOAc(400mL)中のO-(メシチルスルホニル)ヒドロキシルアミン(19.70g、91.50mmol)の溶液に、4-ブロモピリジン-2-アミン(7.95g、45.8mmol)を5℃で添加した。反応混合物を5℃で1時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキをEtOAc(20mL×3)で洗浄し、次いで真空中で乾燥させて、表題化合物を白色固体(13.70g、3工程で77%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:188.1[M1]+;
MS(ESI、陰イオン)m/z:199.1[M2]-。
工程4)エチル7-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキシレート
ピリジン(30mL)中の1,2-ジアミノ-4-ブロモピリジン-1-イウム2,4,6-トリメチルベンゼンスルホネート(3.98g、10.2mmol)の溶液に、エチル2-クロロ-2-オキソ-アセテート(2.45mL、21.9mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで100℃に移し、終夜撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/4)により精製して、表題化合物を白色固体(0.42g、15%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:269.9[M+H]+。
工程5)2-(7-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール
THF(11mL)中のエチル7-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキシレート(0.30g、1.1mmol)の溶液に、メチルマグネシウムブロミド(ジエチルエーテル中3.0M溶液、1.9mL、5.7mmol)をN2雰囲気下、-78℃で滴下添加した。添加後、反応混合物を0℃まで加温し、終夜撹拌し、冷飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、次いでEtOAc(10mL×2)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/1)により精製して、表題化合物を白色固体(0.19g、67%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:256.0[M+H]+。
工程6)2-(7-((ジフェニルメチレン)アミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール
1,4-ジオキサン(5mL)中の2-(7-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(0.19g、0.74mmol)及びジフェニルメタンイミン(0.17g、0.94mmol)の溶液に、Pd2(dba)3(0.068g、0.074mmol)、BINAP(0.046g、0.074mmol)及びCs2CO3(0.48g、1.5mmol)を添加した。反応混合物をN2雰囲気下、100℃で終夜撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をDCM(20mL)に溶解し、得られた混合物を水(15mL×2)で洗浄した。有機相を真空中で濃縮して、表題化合物を褐色油状物として得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
MS(ESI、陽イオン)m/z:357.1[M+H]+。
工程7)2-(7-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール
DCM(5mL)中の2-[7-(ベンズヒドリリデンアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]プロパン-2-オール(0.26g、0.73mmol)の溶液に、EtOAc中HClの溶液(3M、2.5mL、7.5mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をNaOHの溶液(1M)でpH=9に調整し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/10)により精製して、表題化合物を黄色固体(0.12g、2工程で86%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:193.1[M+H]+。
工程8)6-(4-((5-クロロ-2-((2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
1,4-ジオキサン(8mL)中の6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル(102.3mg、0.29mmol)及び2-(7-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(81.2mg、0.42mmol)の溶液に、Pd(OAc)2(6.8mg、0.03mmol)、BINAP(18.2mg、0.03mmol)及びCs2CO3(188.3mg、0.58mmol)を添加した。反応混合物をN2雰囲気下、100℃で終夜撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/20)により精製して、表題化合物をクリーム白色固体(138.1mg、93.4%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 506.1 [M+H]+;
HRMS (ESI, 陽イオン) m/z: 506.1943 [M+H]+; C23H25ClN11O [M + H]+ の計算値は506.1932;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 9.88 (s, 1H), 8.69 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.89 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.64 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 4.47 - 4.32 (m, 1H), 3.18 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.06 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.76 - 1.65 (m, 2H), 1.53 (s, 6H);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 172.7, 159.2, 157.9, 157.4, 153.7, 152.0, 142.5, 131.6, 128.9, 128.6, 117.9, 111.6, 108.4, 105.6, 99.5, 68.6, 48.7, 44.3, 30.9, 30.2.
(実施例56)
6-(4-((5-クロロ-2-((2-(2-ヒドロキシプロピル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
Figure 0007254076000079
工程1)1-(7-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)プロパン-2-オン
THF(12mL)中のエチル2-(7-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)アセテート(1.06g、3.8mmol)の溶液に、メチルマグネシウムブロミド(ジエチルエーテル中3.0M溶液、1.2mL、3.6mmol)をN2雰囲気下、-78℃で滴下添加した。添加後、反応混合物を-30℃まで加温し、4時間撹拌し、次いで冷飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。得られた混合物をEtOAc(15mL×2)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/2)により精製して、表題化合物を白色固体(78.0mg、8%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:254.0[M+H]+。
工程2)1-(7-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール
EtOH(10mL)中の1-(7-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)プロパン-2-オン(100mg、0.39mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(31.5mg、0.83mmol)を0℃で添加した。添加後、反応混合物を20℃で終夜撹拌し、冷飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、EtOAc(15mL×3)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/2)により精製して、表題化合物を白色固体(99.5mg、99%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:256.1[M+H]+。
工程3)1-(7-((ジフェニルメチレン)アミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール
1,4-ジオキサン(8mL)中の1-(7-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(100mg、0.39mmol)及びジフェニルメタンイミン(88.1mg、0.49mmol)の溶液に、Pd2(dba)3(35.4mg、0.04mmol)、BINAP(24.3mg、0.04mmol)及びCs2CO3(257.1mg、0.79mmol)を添加した。反応混合物をN2雰囲気下、100℃で終夜撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をDCM(20mL)に溶解し、水(15mL×2)で洗浄した。有機相を真空中で濃縮して、表題化合物を褐色油状物として得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
MS(ESI、陽イオン)m/z:357.3[M+H]+。
工程4)1-(7-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール
DCM(3mL)中の1-(7-((ジフェニルメチレン)アミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(139.2mg、0.39mmol)の溶液に、EtOAc中HClの溶液(3M、1.5mL、4.5mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をNaOH水溶液(1M)でpH=9に中和し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/10)により精製して、表題化合物を黄色固体(69.5mg、2工程で93%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:193.2[M+H]+。
工程5)6-(4-((5-クロロ-2-((2-(2-ヒドロキシプロピル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
1,4-ジオキサン(5mL)中の6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル(52.5mg、0.15mmol)及び1-(7-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(37.2mg、0.19mmol)の溶液に、Pd(OAc)2(3.3mg、0.02mmol)、BINAP(9.1mg、0.02mmol)及びCs2CO3(97.5mg、0.30mmol)を添加した。反応混合物をN2雰囲気下、95℃で6時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/20)により精製して、表題化合物をクリーム白色固体(58.9mg、78%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z = 506.3 [M+H] +;
HRMS (ESI, 陽イオン) m/z: 506.1956. [M+H]+; C23H25ClN11O [M + H]+ の計算値は506.1932;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 9.89 (s, 1H), 8.65 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.88 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 4.49 - 4.31 (m, 1H), 4.16 - 4.02 (m, 1H), 3.25 (t, J = 20.3, 8.1 Hz, 2H), 2.78 (ABX, J = 6.4, 6.8, 14.0 Hz, 2H), 2.06 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.79 - 1.58 (m, 2H), 1.10 (d, J = 6.1 Hz, 3H);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 165.1, 159.1, 157.9, 157.4, 153.8, 152.0, 142.5, 131.5, 128.8, 128.3, 117.9, 111.6, 108.2, 105.6, 99.1, 65.9, 48.8, 44.3, 38.8, 30.9, 23.7.
(実施例57)
6-(4-((5-クロロ-2-((2-(2-ヒドロキシプロピル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
Figure 0007254076000080
1,4-ジオキサン(2mL)中の6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル(24.3mg、0.07mmol)及び1-(7-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(18.5mg、0.10mmol)の溶液に、Pd(OAc)2(1.9mg、0.01mmol)、BINAP(4.8mg、0.01mmol)及びCs2CO3(48.2mg、0.15mmol)を添加した。反応混合物をN2雰囲気下、90℃で終夜撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/20)により精製して、表題化合物を黄色固体(25.5mg、73%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 505.2 [M+H]+.
HRMS (ESI, 陽イオン) m/z: 505.1943 [M+H]+, C24H26ClN10O [M + H]+ の計算値は505.1980;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 9.87 (s, 1H), 8.64 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 4.46 - 4.26 (m, 1H), 4.17 - 4.00 (m, 1H), 3.13 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 2.78 (ABX, J = 6.2, 6.8, 14.0 Hz, 2H), 2.12 - 1.88 (m, 2H), 1.76 - 1.54 (m, 2H), 1.10 (d, J = 5.9 Hz, 3H);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 165.1, 159.5, 157.9, 157.3, 153.7, 153.1, 152.1, 142.5, 140.4, 128.3, 119.2, 108.1, 107.0, 105.5, 99.1, 95.3, 65.9, 49.0, 44.3, 31.0, 23.7.
(実施例58)
メチル2-(7-((5-クロロ-4-((1-(6-シアノピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)アセテート
Figure 0007254076000081
1,4-ジオキサン(2mL)中の6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル(40.1mg、0.12mmol)及びメチル2-(7-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)アセテート(33.1mg、0.16mmol)の溶液に、Pd(OAc)2(1.8mg、0.008mmol)、BINAP(5.6mg、0.009mmol)及びCs2CO3(94.1mg、0.29mmol)を添加した。反応混合物をN2雰囲気下、100℃で終夜撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/20)により精製して、表題化合物をベージュ色固体(22.6mg、38%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 520.1 [M+H]+;
HRMS (ESI, 陽イオン) m/z: 520.1757 [M+H]+, C23H23ClN11O2 [M + H]+ の計算値は520.1725;
1H NMR (400 MHz, CDCl3 + CD3OD): δ (ppm) 8.29 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.43 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 4.36 -4.31 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.40 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 2.25 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.62 - 1.54 (m, 2H).
13C NMR (150 MHz, CDCl3 + CD3OD): δ (ppm) 169.8, 160.4, 158.5, 153.0, 152.4, 142.1, 130.8, 130.0, 129.0, 127.7, 116.9, 110.3, 108.6, 106.3, 99.9, 52.5, 43.6, 34.8, 31.4, 29.8.
(実施例59)
6-(4-((5-クロロ-2-((2-(2-フルオロプロパン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル。
Figure 0007254076000082
DCM(15mL)中の6-(4-((5-クロロ-2-((2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル(201.4mg、0.40mmol)の溶液に、DAST(0.3mL、2.27mmol)をN2雰囲気下、-78℃で滴下添加した。反応混合物を-78℃で1時間撹拌し、次いで室温に加温し、終夜撹拌し、次いで0℃にて飽和NaHCO3水溶液でpH=9に調整した。反応混合物をDCM(50mL×2)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/55)により精製して、表題化合物を白色固体(176mg、87.0%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 507.1 [M+H]+;
HRMS (ESI, 陽イオン) m/z: 507.1825 [M+H]+, C24H25ClFN10 [M+H]+ の計算値は507.1936;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 8.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 7.4, 2.2 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 4.37 - 4.27 (m, 1H), 3.33 - 3.26 (m, 2H), 2.25 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.63 - 1.53 (m, 2H);
13C NMR (150 MHz, CDCl3): δ (ppm) 168.9 (d, J = 23.3 Hz) 159.3 (s), 157.3 (d, J = 12.1 Hz), 153.2 (s), 152.9 (s), 152.5 (s), 141.5 (s), 140.1 (s), 128.0 (s), 118.7 (s), 108.5 (s), 106.9 (s), 105.9 (s), 100.9 (s), 96.6 (s), 92.8 (s), 91.7 (s), 48.7 (s), 43.8 (s), 31.6 (s), 27.3 (s), 27.2 (s).
(実施例60)
6-(4-((5-クロロ-2-((1-(シクロプロピルメチル)-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
Figure 0007254076000083
工程1)N1-(シクロプロピルメチル)-4-ニトロベンゼン-1,2-ジアミン
DMSO(10mL)中の2-フルオロ-5-ニトロ-アニリン(607.8mg、3.89mmol)及び炭酸カリウム(824.2mg、5.96mmol)の溶液に、シクロプロピルメタンアミン(376.4mg、5.29mmol)を添加した。混合物を密封管に入れ、100℃で終夜撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水(80mL)で希釈し、次いでEtOAc(80mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL×5)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/3)により精製して、表題化合物を褐色固体(640mg、79.3%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 208.2 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.81 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.40 (s, 2H), 3.07 - 3.05 (m, 2H), 1.18 - 1.12 (m, 1H), 0.62 (q, J = 5.0 Hz, 2H), 0.30 (q, J = 4.8 Hz, 2H).
工程2)1-(シクロプロピルメチル)-5-ニトロ-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール
酢酸(6mL)中のN1-(シクロプロピルメチル)-4-ニトロ-ベンゼン-1,2-ジアミン(580.0mg、2.80mmol)の溶液に、水中亜硝酸ナトリウムの溶液(2M、3mL、6mmol)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、真空中で濃縮した。残留物を飽和Na2CO3水溶液でpH=8に調整し、DCM(50mL×2)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/5)により精製して、表題化合物を黄色固体(520mg、85.1%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 219.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 8.97 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 9.1, 1.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.46 - 1.36 (m, 1H), 0.70 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 0.52 (q, J = 5.3 Hz, 2H).
工程3)1-(シクロプロピルメチル)-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-アミン
MeOH(20mL)中の1-(シクロプロピルメチル)-5-ニトロ-ベンゾトリアゾール(520mg、2.3830mmol)の溶液に、Pd/C(500mg、10%)を添加した。反応混合物をH2雰囲気下、室温で終夜撹拌し、セライトパッドに通して濾過した。濾過ケーキをMeOH(50mL)で洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/35)により精製して、表題化合物を赤褐色固体(350mg、78.0%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:189.3[M+H]+。
工程4)6-(4-((5-クロロ-2-((1-(シクロプロピルメチル)-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
1,4-ジオキサン(20mL)中の6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル(607.4mg、1.74mmol)及び1-(シクロプロピルメチル)ベンゾトリアゾール-5-アミン(350mg、1.86mmol)の溶液に、Pd(OAc)2(39.2mg、0.175mmol)、BINAP(105.4mg、0.1693mmol)及びCs2CO3(1.134g、3.480mmol)を添加した。反応混合物を4時間撹拌還流し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/50)により精製して、表題化合物をオフホワイトの固体(610mg、70%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 501.2 [M+H]+;
HRMS (ESI, 陽イオン) m/z: 501.2003 [M+H]+;. C25H26ClN10 [M+H]+ の計算値は501.2030;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 9.52 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 9.1, 2.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 9.0, 1.2 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.58 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 4.53 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.42 - 4.31 (m, 1H), 3.12 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 2.03 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.68 - 1.58 (m, 2H), 1.39 - 1.29 (m, 1H), 0.56 - 0.52 (m, 2H), 0.47 - 0.45 (m, 2H);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 158.9, 158.0, 156.7, 153.4, 152.6, 146.0, 139.9, 137.3, 128.5, 121.6, 118.7, 110.2, 106.4, 105.5, 103.6, 94.8, 51.8, 48.4, 43.8, 30.6, 11.2, 3.8.
(実施例61)
6-(4-((5-クロロ-2-((1-(2-ヒドロキシプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
Figure 0007254076000084
工程1)1-((2-アミノ-4-ニトロフェニル)アミノ)プロパン-2-オール
DMSO(4mL)中の2-フルオロ-5-ニトロ-アニリン(408.6mg、2.62mmol)及び炭酸カリウム(714.4mg、5.17mmol)の溶液に、1-アミノプロパン-2-オール(294.4mg、3.92mmol)を添加した。混合物を密封管に入れ、100℃で終夜撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水(60mL)で希釈し、次いでEtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/33)により精製して、表題化合物を褐色固体(520mg、94.1%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 212.2 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 7.51 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.88 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.81 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.89 - 3.83 (m, 1H), 3.17 - 3.08 (m, 2H), 1.13 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
工程2)1-(5-ニトロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)プロパン-2-オール
1-(2-アミノ-4-ニトロ-アニリノ)プロパン-2-オール(520mg、2.46mmol)及びトリメトキシメタン(10mL)の混合物を、加熱還流し、5時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=4/1)により精製して、表題化合物を赤みがかった褐色固体(310mg、56.9%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 222.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 8.54 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 14.2, 3.4 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 14.2, 7.6 Hz, 1H), 4.04 - 3.95 (m, 1H), 1.11 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
工程3)1-(5-アミノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)プロパン-2-オール
MeOH(20mL)中の1-(5-ニトロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)プロパン-2-オール(310mg、1.4014mmol)の溶液に、Pd/C(10%、500mg)を添加した。反応混合物をH2雰囲気下、室温で8時間撹拌し、セライトパッドに通して濾過した。濾過ケーキをMeOH(50ml)で洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(MeOH中(7M)NH3/DCM(v/v)=1/20)により精製して、表題化合物を白色固体(130mg、48.5%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 192.3 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 7.86 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.08 - 4.02 (m, 1H), 3.98 - 3.91 (m, 2H), 1.05 (d, J = 5.6 Hz, 3H).
工程4)6-(4-((5-クロロ-2-((1-(2-ヒドロキシプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
1,4-ジオキサン(10mL)中の6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル(206.0mg、0.59mmol)及び1-(5-アミノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)プロパン-2-オール(130mg、0.68mmol)の溶液に、Pd(OAc)2(13.4mg、0.060mmol)、BINAP(33.6mg、0.054mmol)及びCs2CO3(371.5mg、1.14mmol)を添加した。反応混合物を4時間撹拌還流し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/20)により精製して、表題化合物を白色固体(176mg、59.2%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 504.3 [M+H]+;
HRMS (ESI, 陽イオン) m/z: 504.2030 [M+H]+; C25H27ClN9O [M+H]+ の計算値は504.2027;.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 9.18 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 9.1, 2.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 2H), 7.01 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 4.39 - 4.31 (m, 1H), 4.17 - 4.09 (m, 1H), 4.05 - 3.93 (m, 2H), 3.11 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 2.00 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.65 - 1.55 (m, 2H), 1.07 (d, J = 5.9 Hz, 3H).
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 158.9, 158.2, 156.7, 153.4, 152.6, 144.6, 143.5, 139.9, 135.2, 129.7, 118.7, 115.6, 109.9, 109.1, 106.4, 102.7, 94.7, 65.0, 51.4, 48.3, 43.8, 30.6, 20.9.
(実施例62)
6-(4-((5-クロロ-2-((1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
Figure 0007254076000085
工程1)1-((2-アミノ-4-ニトロフェニル)アミノ)-2-メチルプロパン-2-オール
DMSO(6mL)中の2-フルオロ-5-ニトロアニリン(500mg、3.20mmol)及び1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オール(342mg、3.84mmol)の溶液に、炭酸カリウム(660mg、4.78mmol)を添加した。反応混合物を100℃で終夜撹拌し、次いで室温まで冷却し、水(50mL)でクエンチした。得られた混合物をEtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/2)により精製して、表題化合物を赤色固体(600mg、収率83.2%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 226.2 [M+H] +;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 7.51 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.55 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.59 (s, 1H), 3.13 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.18 (s, 6H).
工程2)2-メチル-1-(5-ニトロ-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル)プロパン-2-オール
AcOH(2mL)中の1-((2-アミノ-4-ニトロフェニル)アミノ)-2-メチルプロパン-2-オール(350mg、1.55mmol)の溶液に、亜硝酸ナトリウム水溶液(2M、2mL、4mmol)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、飽和NaHCO3水溶液でpH=10に調整し、次いでDCM(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を黄色固体(360mg、収率98.1%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:237.0[M+H]+。
工程3)1-(5-アミノ-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール
EtOH(10mL)中の2-メチル-1-(5-ニトロ-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル)プロパン-2-オール(360mg、1.52mmol)の溶液に、Pd/C(10%、100mg)を添加した。混合物を2MPa H2下の高圧オートクレーブに入れ、室温で3時間撹拌し、次いでセライトパッドに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/20)により精製して、表題化合物を褐色固体(300mg、収率95.4%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 207.1 [M+H] +;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 7.53 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.990 - 6.88 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.77 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 1.12 (s, 6H).
工程4)6-(4-((5-クロロ-2-((1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
1,4-ジオキサン(15mL)中の6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル(103mg、0.294mmol)及び1-(5-アミノ-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(90mg、0.436mmol)の溶液に、Pd(OAc)2(6mg、0.026mmol)、BINAP(17mg、0.027mmol)及びCs2CO3(186mg、0.570mmol)を添加した。反応混合物を100℃で3時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/30)により精製して、表題化合物を白色固体(90mg、収率58.8%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 520.3 [M+H]+;
HRMS (ESI, 陽イオン) m/z: 520.2101 [M+H]+; C24H27ClN11O [M+H]+ の計算値は520.2089;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 9.49 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.88 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.67 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.46 - 4.32 (m, 1H), 3.23 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 2.08 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.73 - 1.65 (m, 2H), 1.14 (s, 6H).
13C NMR (150 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 158.6, 158.1, 156.8, 153.5, 145.7, 137.0, 131.1, 129.9, 128.4, 121.4, 117.5, 111.6, 111.2, 105.3, 103.6, 70.0, 58.3, 48.3, 43.9, 30.6, 27.3.
(実施例63)
6-(4-((5-クロロ-2-((1-(シクロプロピルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
Figure 0007254076000086
工程1)1-(シクロプロピルメチル)-5-ニトロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
DMSO(20mL)中の2-フルオロ-5-ニトロアニリン(998.3mg、6.4mmol)の溶液に、シクロプロピルメタンアミン(1.1mL、13mmol)を添加した。反応混合物を120℃で終夜撹拌し、室温まで冷却し、トリメトキシメタン(2.5mL、32.1mmol)を添加した。得られた混合物を100℃で終夜撹拌し、EtOAc(100mL)で希釈し、水(50mL×3)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/5)により精製して、表題化合物を黄色固体(1.03g、2工程で74%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 218.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 8.70 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 9.0, 1.9 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.39 - 1.26 (m, 1H), 0.76 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 0.46 (q, J = 5.2 Hz, 2H).
工程2)1-(シクロプロピルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン
EtOH(15mL)中の1-(シクロプロピルメチル)-5-ニトロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(201.3mg、0.9mmol)の溶液に、炭素上10%のパラジウム(99.6mg)を添加した。反応混合物をH2雰囲気下で終夜撹拌し、セライトパッドに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/20)により精製して、表題化合物を桃色固体(173.5mg、100%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:188.2[M+H]+。
工程3)6-(4-((5-クロロ-2-((1-(シクロプロピルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
1,4-ジオキサン(5mL)中の6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル(150.1mg、0.4mmol)及び1-(シクロプロピルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン(173.5mg、0.9mmol)の溶液に、Pd(OAc)2(8.8mg、0.04mmol)、BINAP(26.4mg、0.04mmol)及びCs2CO3(275.1mg、0.8mmol)を添加した。反応混合物をN2雰囲気下、100℃で4時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/30)により精製して、表題化合物を桃色固体(189.3mg、88%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 501.2 [M+H]+;
HRMS (ESI, 陽イオン) m/z: 501.2038 [M+H]+, C25H26ClN10 [M+H]+ の計算値は501.2030;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 9.22 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.88 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.58 - 7.38 (m, 3H), 6.90 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 4.50 - 4.24 (m, 1H), 4.06 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 25.4, 12.9 Hz, 2H), 2.07 (d, J = 10.8 Hz, 2H),, 1.81 - 1.50 (m, 2H), 1.26 - 1.21 (m, 1H), 0.65 - 0.47 (m, 2H), 0.43 - 0.26 (m, 2H);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 158.6, 158.2, 156.7, 153.4, 143.7, 135.3, 131.0, 129.3, 128.3, 117.4, 115.8, 111.1, 109.7, 109.2, 102.8, 48.4, 48.1, 43.8, 30.5, 11.3, 3.8.
(実施例64)
6-(4-((5-クロロ-2-((1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
Figure 0007254076000087
工程1)2-メチル-1-(5-ニトロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)プロパン-2-オール
DMSO(3mL)中の2-フルオロ-5-ニトロアニリン(305.0mg、2.0mmol)の溶液に、1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オール(271.0mg、3.0mmol)を添加した。反応混合物を120℃で終夜撹拌し、室温まで冷却し、トリメトキシメタン(1.1mL、10.0mmol)を添加した。反応混合物を100℃で終夜撹拌し、EtOAc(100mL)で希釈し、水(50mL×3)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=2/1)により精製して、表題化合物を黄色固体(435.7mg、2工程で95%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 236.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 8.55 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 1.33 (s, 6H).
工程2)1-(5-アミノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール
EtOH(25mL)中の2-メチル-1-(5-ニトロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)プロパン-2-オール(424.3mg、1.8mmol)の溶液に、炭素上10%のパラジウム(99.6mg)を添加した。反応混合物をH2雰囲気下で終夜撹拌し、セライトパッドに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/20)により精製して、表題化合物を橙赤色固体(251.8mg、68%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:206.0[M+H]+。
工程3)6-(4-((5-クロロ-2-((1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
1,4-ジオキサン(5mL)中の6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル(139.6mg、0.4mmol)及び2-メチル-1-(5-ニトロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)プロパン-2-オール(110.1mg、0.5mmol)の溶液に、Pd(OAc)2(9.2mg、0.04mmol)、BINAP(25.1mg、0.04mmol)及びCs2CO3(263.0mg、0.8mmol)を添加した。反応混合物をN2雰囲気下、100℃で4時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/30)により精製して、表題化合物を白色固体(86.7mg、42%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 518.2 [M+H]+;
HRMS (ESI, 陽イオン) m/z: 518.2190 [M+H]+, C26H29ClN9O [M+H]+ の計算値は501.2184;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 9.17 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 9.1, 2.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.8, 1.3 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.56 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 4.40 - 4.27 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.11 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 2.01 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.65 - 1.56 (m, 2H), 1.10 (s, 6H);
13C NMR (150 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 159.4, 158.7, 157.2, 153.9, 153.1, 145.6, 143.6, 140.5, 135.5, 130.8, 119.3, 116.2, 111.0, 109.4, 106.9, 95.2, 70.1, 55.1, 44.3, 31.1, 27.7.
(実施例65)
6-(4-((5-クロロ-2-((1-プロピル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
Figure 0007254076000088
工程1)4-ニトロ-N1-プロピルベンゼン-1,2-ジアミン
DMSO(10mL)中の2-フルオロ-5-ニトロアニリン(1.00g、6.44mmol)及びK2CO3(1.76g、12.72mmol)の溶液に、プロパン-1-アミン(0.8mL、10mmol)を添加した。反応混合物を80℃で終夜撹拌し、真空中で濃縮した。残留物を水(40mL)に添加し、EtOAc(400mL)で抽出した。有機相を水(10mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/4)により精製して、表題化合物を赤色固体(1.02g、81.4%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 196.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.83 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.34 (s, 2H), 3.19 (s, 2H), 1.78 - 1.67 (m, 2H), 1.04 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
工程2)5-ニトロ-1-プロピル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール
酢酸(20mL)中の4-ニトロ-N1-プロピルベンゼン-1,2-ジアミン(1.02g、5.24mmol)の溶液に、水中NaNO2の溶液(5.2mL、10.4mmol)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、真空中で濃縮した。残留物を飽和Na2CO3水溶液でpH=8に調整し、EtOAc(150mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(5mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/10)により精製して、表題化合物を赤色油状物(773.0mg、71.6%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 207.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 8.99 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 9.1, 1.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.13 - 2.02 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
工程3)1-プロピル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-アミン
MeOH(10mL)中の5-ニトロ-1-プロピル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール(773.0mg、3.75mmol)の溶液に、Pd/C(151.8mg、10%)を添加した。反応混合物を2MPa H2下の高圧オートクレーブ内にて室温で終夜撹拌し、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/15)により精製して、表題化合物を赤色固体(409.4mg、62.0%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 177.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 2.05 - 1.96 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
工程4)6-(4-((5-クロロ-2-((1-プロピル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
1,4-ジオキサン(20mL)中の6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル(783.2mg、2.24mmol)及び1-プロピル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-アミン(395.2mg、2.24mmol)の溶液に、Pd(OAc)2(51.5mg、0.23mmol)、BINAP(140.3mg、0.22mmol)及びCs2CO3(1.47g、4.52mmol)を添加した。反応混合物を100℃で2時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM=1/20)により精製して、表題化合物をベージュ色固体(232.4mg、収率21.2%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 490.2 [M+H]+;
HRMS (ESI, 陽イオン) m/z: 490.1982 [M+H]+; C23H25ClN11 [M + H]+ の計算値は490.1983;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 9.52 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.88 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 4.60 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.46 - 4.34 (m, 1H), 3.22 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 2.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 1.96 - 1.87 (m, 2H), 1.73 - 1.64 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H);
13C NMR (150 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 158.6, 158.0, 156.8, 153.5, 145.9, 137.3, 131.1, 128.7, 128.4, 121.6, 117.5, 111.2, 110.1, 105.5, 103.6, 49.0, 48.3, 43.9, 30.5, 22.7, 11.0.
(実施例66)
6-(4-((5-クロロ-2-((3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
Figure 0007254076000089
1,4-ジオキサン(20mL)中の6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル(100mg、0.286mmol)及び2-(7-アミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-オール(110mg、0.575mmol)の溶液に、Pd(OAc)2(6mg、0.026mmol)、BINAP(17mg、0.027mmol)及びCs2CO3(186mg、0.570mmol)を添加した。反応混合物をN2雰囲気下、100℃で2時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/40)により精製して、表題化合物を白色固体(60mg、41.6%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 505.3 [M+H]+;
HRMS (ESI, 陽イオン) m/z: 505.1986 [M+H]+; C24H26ClN10O [M + H]+ の計算値は505.1980;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ(ppm) 9.65 (s, 1H), 8.58 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.87 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.64 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 4.48 - 4.32 (m, 1H), 3.24 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 2.07 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.73 - 1.63 (m, 2H), 1.59 (s, 6H);
13C NMR (150 MHz, DMSO-d6): δ(ppm) 174.4, 158.6, 157.6, 156.9, 153.4, 145.8, 131.1, 130.0, 129.7, 128.4, 126.9, 117.5, 111.2, 107.6, 104.6, 66.9, 48.3, 43.8, 30.5, 29.1.
(実施例67)
6-(4-((5-クロロ-2-((2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
Figure 0007254076000090
工程1)tert-ブチル(メシチルスルホニル)オキシカルバメート
EtOAc(60mL)中の2,4,6-トリメチルベンゼン-1-スルホニルクロリド(9.91g、45.3mmol)及びtert-ブチルヒドロキシカルバメート(6.10g、45.8mmol)の溶液に、トリエチルアミン(7.8mL、56mmol)を-10℃で滴下添加した。添加後、反応混合物を0℃まで加温し、2時間撹拌し、水(30mL)でクエンチし、分離した。分離した有機層を水(30mL×2)で洗浄し、真空中で濃縮し、残留物を更に精製することなく次の工程に使用した。
MS(ESI、陽イオン)m/z:338.1[M+Na]+。
工程2)O-(メシチルスルホニル)ヒドロキシルアミン
EtOAc(60mL)中のtert-ブチル(メシチルスルホニル)オキシカルバメート(14.30g、45.3mmol)の溶液に、濃硫酸(4.5mL、83.0mmol)を滴下添加した。添加後、反応混合物を0℃で終夜撹拌し、飽和炭酸ナトリウム水溶液により中和し、分離した。分離した有機層を水(60mL×3)で洗浄し、真空中で濃縮し、残留物を更に精製することなく次の工程に使用した。
工程3)1,2-ジアミノ-5-ブロモピリジン-1-イウム2,4,6-トリメチルベンゼンスルホネート
EtOAc(60mL)中のO-(メシチルスルホニル)ヒドロキシルアミン(9.75g、45.3mmol)の溶液に、5-ブロモピリジン-2-アミン(4.05g、23.4mmol)を5℃で添加した。反応混合物を1時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキをEtOAc(15mL×3)で洗浄して、表題化合物を白色固体(5.25g、3工程で58%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:188.1[M1]+;
MS(ESI、陰イオン)m/z:199.1[M2]-。
工程4)エチル3-ヒドロキシ-3-メチルブタノエート
LiHMDSの溶液(THF中1mol/L、20mL、20mmol)に、EtOAc(2mL、20.5mmol)を-78℃で滴下添加した。添加後、反応混合物を1時間撹拌し、アセトン(1.8mL、24mmol)を滴下添加した。添加後、反応混合物を0.5時間撹拌し続け、HCl水溶液(2M、15mL、30mmol)でクエンチし、EtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機相を飽和NaHCO3水溶液(15mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を黄色油状物(2.99g、100%)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.18 - 4.04 (m, 2H), 3.66 (s, 1H), 2.43 (s, 2H), 1.27 - 1.14 (m, 9H).
工程5)1-(6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-2-メチルプロパン-2-オール
メタノール(methnoal)(20mL)中の1,2-ジアミノ-5-ブロモピリジン-1-イウム2,4,6-トリメチルベンゼンスルホネート(2.01g、5.2mmol)の溶液に、エチル3-ヒドロキシ-3-メチルブタノエート(1.50g、10.3mmol)及びNaOH(212.3mg、5.3mmol)を添加した。反応混合物を70℃で終夜撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/1)により精製して、表題化合物を白色固体(719.0mg、51%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 270.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 8.67 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 4.10 (s, 1H), 3.06 (s, 2H), 1.27 (s, 6H).
工程6)1-(6-((ジフェニルメチレン)アミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-2-メチルプロパン-2-オール
1,4-ジオキサン(10mL)中の1-(6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(400.1mg、1.5mmol)及びジフェニルメタンイミン(352.1mg、1.9mmol)の溶液に、Pd2(dba)3(136.0mg、0.15mmol)、BINAP(92.3mg、0.15mmol)及びCs2CO3(963.5mg、3.0mmol)を添加した。反応混合物をN2雰囲気下、100℃で終夜撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をDCM(100mL)に溶解し、水(30mL×2)で洗浄した。有機相を真空中で濃縮して、表題化合物を褐色油状物として得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
MS(ESI、陽イオン)m/z:371.2[M+H]+。
工程7)1-(6-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-2-メチルプロパン-2-オール
DCM(10mL)中の1-(6-((ジフェニルメチレン)アミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(548.6mg、1.5mmol)の溶液に、EtOAc中HClの溶液(3M、2.5mL、7.5mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をNaOHの溶液(1M)でpH=9に中和し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/10)により精製して、表題化合物を黄色固体(288.2mg、2工程で94%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:207.2[M+H]+。
工程8)6-(4-((5-クロロ-2-((2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
1,4-ジオキサン(4mL)中の6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル(148.6mg、0.4mmol)及び1-(6-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(117.0mg、0.6mmol)の溶液に、Pd(OAc)2(10.3mg、0.04mmol)、BINAP(26.3mg、0.04mmol)及びCs2CO3(280.4mg、0.9mmol)を添加した。反応混合物をN2雰囲気下、100℃で終夜撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/30)により精製して、表題化合物をクリーム白色固体(182.4mg、83%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 519.2 [M+H]+;
HRMS (ESI, 陽イオン) m/z: 519.2141 [M+H]+; C25H28ClN10O [M + H]+ の計算値は519.2136;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 9.60 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.51 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.71 - 7.65 (m, 2H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.560 - 4.54 (m, 3H), 4.40 - 4.26 (m, 1H), 3.11 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.86 (s, 2H), 2.01 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.70 - 1.56 (m, 2H), 1.14 (s, 6H);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 164.1, 159.5, 158.0, 157.3, 153.8, 153.0, 146.9, 140.4, 129.9, 125.7, 119.2, 116.9, 115.1, 106.9, 95.3, 69.7, 55.3, 44.3, 43.1, 31.0, 29.7.
(実施例68)
6-(4-((5-クロロ-2-((3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
Figure 0007254076000091
工程1)カリウム2-クロロ-3-エトキシ-3-オキソプロパ-1-エン-1-オレート
THF(100mL)中の2-クロロ酢酸エチル(10.0g、81.6mmol)及びギ酸エチル(6.65g、89.8mmol)の溶液に、カリウムt-ブトキシド(1M、90mL、90mmol)をN2雰囲気下、0℃でゆっくりと添加した。添加後、反応混合物を室温まで加温し、24時間撹拌し、次いで濾過した。濾過ケーキをTHF(50mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物を黄色固体(13.0g、84.5%)として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 8.90 (s, 1H), 3.96 - 3.91 (m 2H), 1.12 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
工程2)エチル7-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキシレート
エタノール(60mL)中のカリウム2-クロロ-3-エトキシ-3-オキソプロパ-1-エン-1-オレート(13.0g、68.9mmol)及び4-ブロモピリジン-2-アミン(3.00g、17.3mmol)の溶液に、濃H2SO4(2mL)を添加した。反応混合物を90℃で18時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物を飽和NaHCO3水溶液でpH=10に調整し、EtOAc(200mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/4)により精製して、表題化合物を白色固体(4.6g、99%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 269.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 9.17 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.92 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 7.3, 1.6 Hz, 1H), 4.41 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
工程3)2-(7-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-オール
THF(20mL)中のエチル7-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキシレート(830.0mg、3.07mmol)の溶液に、メチルマグネシウムブロミドの溶液(THF中3M、13mL、39mmol)をN2雰囲気下、-78℃で滴下添加した。添加後、反応混合物を0℃まで加温し、終夜撹拌し、水(5mL)でクエンチし、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/1)により精製して、表題化合物を黄色固体(900mg、47.5%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 255.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 8.55 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.88 (dd, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H), 1.74 (s, 6H).
工程4)2-(7-((ジフェニルメチレン)アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-オール
1,4-ジオキサン(50mL)中の2-(7-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-オール(1.70g、6.70mmol)及びジフェニルメタンイミン(1.41g、7.78mmol)の溶液に、Pd2(dba)3(610mg、0.666mmol)、BINAP(410mg、0.658mmol)及びCs2CO3(4.31g、13.2mmol)を添加した。反応混合物をN2雰囲気下、100℃で終夜撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/1)により精製して、表題化合物を黄色固体(1.70g、72.0%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:356.1[M+H]+。
工程5)2-(7-アミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-オール
1,4-ジオキサン(20mL)中の2-(7-((ジフェニルメチレン)アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-オール(900mg、2.53mmol)の溶液に、水中HClの溶液(4M、7mL、28mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物を飽和NaHCO3水溶液でpH=8に調整し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH(7M NH3)/DCM(v/v)=1/1)により精製して、表題化合物を褐色固体(280mg、57.8%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 192.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 8.35 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.36 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.46 (s, 1H), 1.54 (s, 6H).
工程6)6-(4-((5-クロロ-2-((3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
1,4-ジオキサン(10mL)中の6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル(80mg、0.229mmol)及び2-(7-アミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-オール(92mg、0.481mmol)の溶液に、Pd(OAc)2(5mg、0.022mmol)、BINAP(14mg、0.022mmol)及びCs2CO3(150mg、0.460mmol)を添加した。反応混合物を100℃で2時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/30)により精製して、表題化合物を白色固体(70mg、60.6%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 504.3 [M+H]+;
HRMS (ESI, 陽イオン) m/z: 504.2061 [M+H]+; C25H27ClN9O [M + H]+ の計算値は 504.2027;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 9.59 (s, 1H), 8.55 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 9.1, 2.1 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.09 - 7.04 (m, 2H), 7.00 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.55 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 4.39 - 4.32 (m, 1H), 3.15 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 2.02 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.66 - 1.60 (m, 2H), 1.58 (s, 6H);
13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 158.9, 157.7, 156.8, 153.3, 152.6, 146.3, 139.4, 137.1, 129.7, 128.2, 126.5, 118.8, 107.1, 106.4, 104.3, 100.7, 94.8, 66.9, 48.5, 43.8, 30.5, 29.1.
(実施例69)
6-(4-((5-クロロ-2-((1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
Figure 0007254076000092
1,4-ジオキサン(6mL)中の6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル(100mg、0.286mmol)及び1-(5-アミノ-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(90mg、0.436mmol)の溶液に、Pd(OAc)2(6mg、0.026mmol)、BINAP(17mg、0.027mmol)及びCs2CO3(186mg、0.570mmol)を添加した。反応混合物を100℃で3時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/30)により精製して、表題化合物を白色固体(80mg、収率53.8%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 519.3 [M+H]+;
HRMS (ESI, 陽イオン) m/z: 519.2140 [M+H]+; C25H28ClN10O [M + H]+ の計算値は519.2136;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ(ppm) 9.48 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 9.3, 1.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.58 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.44 - 4.29 (m, 1H), 3.12 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 2.03 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.67 - 1.58 (m, 2H), 1.14 (s, 6H);
13C NMR (150 MHz, DMSO-d6): δ(ppm) 158.9, 158.1, 156.8, 153.5, 152.7, 145.7, 140.0, 137.1, 129.9, 121.4, 118.8, 111.6, 106.5, 105.2, 103.5, 94.8, 70.0, 58.3, 48.5, 43.9, 30.7, 27.3.
(実施例70)
6-(4-((5-クロロ-2-((2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
Figure 0007254076000093
工程1)エチル7-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレート
EtOH(50mL)中の4-ブロモピリジン-2-アミン(5.00g、28.9mmol)の溶液に、エチル3-ブロモ-2-オキソプロパノエート(12.02g、61.6mmol)を添加した。反応混合物を8時間撹拌還流し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/10)により精製して、表題化合物を淡黄色固体(7.02g、90%)として得た。
MS(ESI、陽イオン):269.1[M+H]+;
工程2)エチル7-((ジフェニルメチレン)アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレート
1,4-ジオキサン(100mL)中のエチル7-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレート(8.0g、30.0mmol)及びジフェニルメタンイミン(8.10g、45.0mmol)の溶液に、Pd2(dba)3(2.76g、3.0mmol)、BINAP(1.84g、3.0mmol)及びCs2CO3(19.60g、60.3mmol)を添加した。反応混合物をN2雰囲気下で6時間撹拌還流し、室温まで冷却し、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/2)により精製して、表題化合物を淡黄色固体(5.20g、47%)として得た。
MS(ESI、陽イオン):370.2[M+H]+。
工程3)エチル7-アミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレート
DCM(20mL)中の7-((ジフェニルメチレン)アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレート(5.03g、13.6mmol)の溶液に、EtOAc中HClの溶液(3M、50mL、150mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をNaOHの溶液(1M)でpH=9に中和し、EtOAc(100mL×4)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/10)により精製して、表題化合物を淡黄色固体(2.10g、75%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン): 206.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 8.16 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 6.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.84 (s, 2H), 4.24 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
工程4)2-(7-アミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール
THF(50mL)中のエチル7-アミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレート(2.10g、10.2mmol)の溶液に、メチルマグネシウムブロミド(THF中2.0M溶液、55mL、110mmol)をN2雰囲気下、-78℃で滴下添加した。添加後、反応混合物を0℃まで加温し、5時間撹拌し、次いで水(30mL)でクエンチし、得られた混合物をEtOAc(60mL×4)で抽出した。合わせた有機相をブライン(40mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/10)により精製して、表題化合物を淡黄色固体(200.5mg、10%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン): 192.3 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 8.31 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.04 (s, 2H), 6.75 (dd, J = 7.3, 1.9 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 1.51 (s, 6H).
工程5)6-(4-((5-クロロ-2-((2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
ジオキサン(10ml)中の2-(7-アミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(90.0mg、0.47mmol)及び6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル(81.2mg、0.23mmol)の溶液に、Pd(OAc)2(23.4mg、0.10mmol)、BINAP(60.1mg、0.10mmol)及びCs2CO3(312.0mg、0.96mmol)を添加した。反応混合物を5時間撹拌還流し、室温まで冷却し、水(20mL)でクエンチし、次いでEtOAc(40mL×4)で抽出した。合わせた有機相をブライン(40mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/10)により精製して、表題化合物を白色固体(62.5mg、26%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン): 504.3 [M+H]+;
HRMS (ESI, 陽イオン m/z: 504.2024 [M+H]+; C25H27ClN9O [M + H]+ の計算値は504.2027;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) δ 9.51 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.30 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 9.1, 1.8 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 2H), 7.00 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.54 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 4.42 - 4.29 (m, 1H), 3.16 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 2.01 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 1.67 - 1.57 (m, 2H), 1.42 (s, 6H).
13C NMR (150 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 174.8, 159.5, 158.2, 157.2, 153.7, 153.1, 140.4, 130.1, 126.7, 119.3, 107.6, 107.0, 106.6, 95.2, 69.2, 56.5, 44.3, 31.1, 31.0.
(実施例71)
6-(4-((5-クロロ-2-((2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
Figure 0007254076000094
ジオキサン(2mL)中の2-(7-アミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(45.0mg、0.24mmol)及び6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル(42.0mg、0.12mmol)の溶液に、Pd(OAc)2(10.4mg、0.046mmol)、BINAP(29.2mg、0.047mmol)及びCs2CO3(160.2mg、0.49mmol)を添加した。反応混合物を5時間撹拌還流し、室温まで冷却し、水(20mL)でクエンチし、次いでEtOAc(30mL×4)で抽出した。合わせた有機相をブライン(30mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/10)により精製して、表題化合物を白色固体(36.8mg、31%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン): 505.2 [M+H]+;
HRMS (ESI, 陽イオン) m/z: 505.1976 [M+H]+; C24H26ClN10O [M + H]+ の計算値は505.1980;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 9.90 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.87 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.43 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.59 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 4.50 - 4.34 (m, 1H), 3.37 (s, 2H), 2.04 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.71 - 1.63 (m, 2H), 1.47 (s, 6H);
13C NMR (150 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 174.9, 167.4, 159.1, 157.9, 157.4, 153.6, 131.6, 131.2, 130.1, 123.0, 128.7, 118.0, 111.6, 68.4, 48.5, 44.1, 30.8, 30.8.
(実施例72)
6-(4-((5-クロロ-2-((2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
Figure 0007254076000095
工程1)1-(7-アミノイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メチルプロパン-2-オール
エタノール(20mL)中のピリダジン-3,5-ジアミン(500mg、4.54mmol)の溶液に、1-ブロモ-4-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-オン(1.75g、8.97mmol)を添加した。反応混合物を80℃で6時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/20)により精製して、表題化合物を黄色固体(520mg、55.5%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 207.3 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 8.41 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.18 (s, 2H), 6.94 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 2.76 (s, 2H), 1.16 (s, 6H).
工程2)6-(4-((5-クロロ-2-((2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
1,4-ジオキサン(10mL)中の6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル(100mg、0.286mmol)及び1-(7-アミノイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(90mg、0.429mmol)の溶液に、Pd(OAc)2(6mg、0.026mmol)、BINAP(17mg、0.027mmol)及びCs2CO3(186mg、0.570mmol)を添加した。反応混合物をN2雰囲気下、100℃で2時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/30)により精製して、表題化合物を白色固体(60mg、40.4%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 519.2 [M+H]+;
HRMS (ESI, 陽イオン) m/z: 519.2136 [M+H]+; C25H28ClN10O [M + H]+ の計算値は519.2136;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 9.81 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.50 (t, J = 2.3 Hz, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.55 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 4.37 - 4.28 (m, 1H), 3.09 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.00 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.68 - 1.58 (m, 2H), 1.09 (s, 6H);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 159.4, 158.0, 157.3, 153.8, 153.0, 144.5, 140.4, 139.0, 132.0, 119.2, 113.5, 107.3, 107.0, 105.4, 95.3, 70.0, 49.0, 44.3, 42.9, 31.0, 29.8.
(実施例73)
6-(4-((5-クロロ-2-((2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
Figure 0007254076000096
工程1)1-(6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-メチルプロパン-2-オール
エタノール(20mL)中の5-ブロモピリジン-2-アミン(1.91g、11.0mmol)の溶液に、1-ブロモ-4-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-オン(2.17g、11.1mmol)を添加した。反応混合物を終夜還流撹拌し、真空中で濃縮した。残留物を水(30mL)に添加した。得られた混合物を飽和Na2CO3水溶液でpH=8に調整し、DCM(100mL×2)で抽出した。合わせた有機相を水(5mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/10)により精製して、表題化合物を黄色固体(1.44g、48.1%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 269.0 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 8.22 (dd, J = 1.7, 0.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 9.5, 1.8 Hz, 1H), 4.54 (s, 1H), 2.88 (s, 2H), 1.23 (s, 6H).
工程2)1-(6-((ジフェニルメチレン)アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-メチルプロパン-2-オール
1,4-ジオキサン(20mL)中の1-(6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(1.44g、5.35mmol)及びジフェニルメタンイミン(1.1mL、6.60mmol)の溶液に、Pd2(dba)3(473.6mg、0.52mmol)、BINAP(319.7mg、0.51mmol)及びCs2CO3(3.42g、10.50mmol)を添加した。反応混合物を100℃で2時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/10)により精製して、表題化合物を赤色固体(717.4mg、36.3%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:369.8[M+H]+。
工程3)1-(6-アミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-メチルプロパン-2-オール
DCM(15mL)中の1-(6-((ジフェニルメチレン)アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(700.0mg、1.89mmol)の溶液に、EtOAc中HClの溶液(3M、0.9mL、2.70mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物を水(30mL)に添加した。得られた混合物を飽和Na2CO3水溶液でpH=8に調整し、DCM(200mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/20)により精製して、表題化合物を黒色固体(94.5mg、24.3%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 206.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.53 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.76 (dd, J = 9.4, 2.1 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 3.41 (s, 2H), 2.83 (s, 2H), 1.22 (s, 6H).
工程4)6-(4-((5-クロロ-2-((2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
1,4-ジオキサン(15mL)中の6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル(117.8mg、0.34mmol)及び1-(6-アミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(94.0mg、0.46mmol)の溶液に、Pd(OAc)2(10.1mg、0.045mmol)、BINAP(23.1mg、0.037mmol)及びCs2CO3(220.0mg、0.68mmol)を添加した。反応混合物を100℃で1.5時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/20)により精製して、表題化合物をベージュ色固体(147.2mg、84.2%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 518.2 [M+H]+;
HRMS (ESI, 陽イオン) m/z: 518.2193 [M+H]+; C26H29ClN9O [M + H]+ の計算値は 518.2184;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ(ppm) 9.55 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 2H), 7.00 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.51 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 4.40 - 4.31 (m, 1H), 3.05 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 2.81 (s, 2H), 1.96 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.67 - 1.57 (m, 2H), 1.13 (s, 6H);
13C NMR (151 MHz, DMSO-d6): δ(ppm) 158.9, 157.6, 156.9, 153.1, 152.6, 140.0, 137.8, 130.0, 124.9, 118.8, 115.2, 113.2, 112.9, 106.5, 104.5, 94.8, 69.1, 48.0, 43.8, 40.2, 30.5, 29.2.
(実施例74)
6-(4-((5-クロロ-2-((3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
Figure 0007254076000097
工程1)3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸
水(20mL)中のエチル3-ヒドロキシ-3-メチルブタノエート(1.56g、10.7mmol)の溶液に、ヒドロキシルナトリウム(851.0mg、21.3mmol)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、濃塩酸によりpH=5に中和し、次いでEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を黄色油状物(1.17g、93%)として得た。
工程2)N'-(4-ブロモピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシ-3-メチルブタンヒドラジド
THF(20mL)中の3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸(1.17g、9.9mmol)及び4-ブロモ-2-ヒドラジニルピリジン(1.44g、7.7mmol)の溶液に、トリエチルアミン(2.8mL、20.0mmol)及びHATU(4.62g、12.2mmol)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/30)により精製して、表題化合物を白色固体(1.66g、75%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:288.0[M+H]+。
工程3)1-(7-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)-2-メチルプロパン-2-オール
N'-(4-ブロモピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシ-3-メチルブタンヒドラジド(1.66g、5.8mmol)及び酢酸(10mL)の混合物を、マイクロ波照射下、180℃で40分間撹拌し、室温まで冷却し、水(30mL)でクエンチし、次いでEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/30)により精製して、表題化合物を白色固体(330.4mg、21%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 270.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 8.47 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 3.19 (s, 2H), 1.20 (s, 6H).
工程4)1-(7-((ジフェニルメチレン)アミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)-2-メチルプロパン-2-オール
1,4-ジオキサン(5mL)中の1-(7-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(330.4mg、1.2mmol)及びジフェニルメタンイミン(445.0mg、2.5mmol)の溶液に、Pd2(dba)3(112.0mg、0.12mmol)、BINAP(76.2mg、0.12mmol)及びCs2CO3(717.2mg、2.2mmol)を添加した。反応混合物をN2雰囲気下、100℃で終夜撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をDCM(100mL)に溶解し、水(30mL×2)で洗浄した。有機相を真空中で濃縮して、表題化合物を褐色油状物として得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
MS(ESI、陽イオン)m/z:371.3[M+H]+。
工程5)1-(7-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)-2-メチルプロパン-2-オール
DCM(5mL)中の1-(7-((ジフェニルメチレン)アミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(453.0mg、1.2mmol)の溶液に、EtOAc中HClの溶液(3M、3mL、9mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をNaOH(1M)水溶液でpH=9に中和し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/10)により精製して、表題化合物を黄色固体(252.2mg、2工程で100%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:207.2[M+H]+。
工程6)6-(4-((5-クロロ-2-((3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
1,4-ジオキサン(3mL)中の6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル(50.0mg、0.14mmol)及び1-(7-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(180.0mg、0.87mmol)の溶液に、Pd(OAc)2(3.2mg、0.014mmol)、BINAP(8.9mg、0.014mmol)及びK2CO3(39.2mg、0.29mmol)を添加した。反応混合物をN2雰囲気下、100℃で終夜撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/20)により精製して、表題化合物を黄色固体(40.1mg、54%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 519.3 [M+H]+;
HRMS (ESI, 陽イオン) m/z: 519.2146 [M+H]+; C25H28ClN10O [M + H]+ の計算値は 519.2136;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 9.75 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.32 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.85 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.64 (s, 1H), 4.58 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 4.42 - 4.29 (m, 1H), 3.21 - 3.06 (m, 4H), 2.03 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.19 (s, 6H);
13C NMR (150 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 159.4, 158.1, 157.3, 153.8, 153.1, 150.9, 144.5, 140.5, 139.4, 130.1, 124.9, 119.3, 109.2, 107.0, 96.4, 95.3, 70.7, 49.2, 44.3, 38.1, 31.0, 29.8.
(実施例75)
6-(4-((5-クロロ-2-((3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
Figure 0007254076000098
1,4-ジオキサン(4mL)中の6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル(97.3mg、0.28mmol)及び1-(7-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(121.3mg、0.59mmol)の溶液に、Pd(OAc)2(7.2mg、0.032mmol)、BINAP(18.8mg、0.030mmol)及びK2CO3(79.5mg、0.58mmol)を添加した。反応混合物をN2雰囲気下、100℃で終夜撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/20)により精製して、表題化合物を白色固体(139.4mg、96%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 520.2 [M+H]+;
HRMS (ESI, 陽イオン) m/z: 520.2106 [M+H]+; C24H27ClN11O [M + H]+ の計算値は520.2089;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 9.76 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.32 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.87 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 4.69 - 4.64 (m, 3H), 4.46 - 4.33 (m, 1H), 3.26 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 3.11 (s, 2H), 2.08 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.77 - 1.62 (m, 2H), 1.19 (s, 6H);
13C NMR (150 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 159.1, 158.1, 157.3, 153.9, 150.9, 144.5, 139.4, 131.6, 128.8, 124.9, 117.9, 111.6, 109.2, 105.2, 96.5, 70.7, 49.0, 44.4, 38.1, 30.9, 29.8.
(実施例76)
6-(4-((5-クロロ-2-((2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
Figure 0007254076000099
工程1)1-ブロモ-4-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-オン
MeOH(120mL)中の4-ヒドロキシ-4-メチル-ペンタン-2-オン(20.03g、172.4mmol)の溶液に、Br2(8.8mL、170mmol)を0℃で滴下添加した。添加後、反応混合物を3時間撹拌し続け、水(200mL)で希釈し、次いでDCM(200mL×3)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を黄色油状物(32.92g、97.9%)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 3.91 (s, 2H), 2.83 (s, 2H), 1.29 (s, 6H).
工程2)1-(7-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-メチルプロパン-2-オール
EtOH(150mL)中の4-ブロモピリジン-2-アミン(7.01g、40.5mmol)の溶液に、1-ブロモ-4-ヒドロキシ-4-メチル-ペンタン-2-オン(15.82g、81.1mmol)を添加した。反応混合物を終夜加熱還流し、真空中で濃縮した。残留物を飽和Na2CO3溶液でpH=8に調整し、DCM(150mL×4)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/1)により精製して、表題化合物を黄色固体(3.3g、30%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 269.0 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.93 (dd, J = 7.1, 0.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.87 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 4.57 (s, 1H), 2.87 (s, 2H), 1.22 (s, 6H).
工程3)1-(7-((ジフェニルメチレン)アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-メチルプロパン-2-オール
1,4-ジオキサン(150mL)中の1-(7-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-メチル-プロパン-2-オール(3.3g、12.0mmol)及びジフェニルメタンイミン(3.11g、17.2mmol)の溶液に、Pd2(dba)3(1.03g、1.12mmol)、BINAP(746.5mg、1.20mmol)及びCs2CO3(7.96g、24.4mmol)を添加した。反応混合物をN2雰囲気下で5時間撹拌還流し、真空中で濃縮した。残留物をDCM(20mL)に溶解し、Na2SO4で乾燥させ、次いで濾過した。濾液を真空中で濃縮して、表題化合物を褐色半固体として得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
MS(ESI、陽イオン)m/z:370.2[M+H]+。
工程4)1-(7-アミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-メチルプロパン-2-オール
1-[7-(ベンズヒドリリデンアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-2-メチル-プロパン-2-オール(4.5g、12.0mmol)及びEtOAc中HClの溶液(4M、80mL、320mmol)の混合物を、室温で終夜撹拌し、真空中で濃縮した。残留物を飽和NaHCO3溶液でpH=8に調整し、真空中で濃縮した。残留物をDCM(200mL)に溶解し、Na2SO4で乾燥させ、次いで濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH中7M NH3/DCM(v/v)=1/30)により精製して、表題化合物を黄色固体(1.84g、2工程で74%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:206.1[M+H]+。
工程5)6-(4-((5-クロロ-2-((2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
1,4-ジオキサン(10mL)中の6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル(203.2mg、0.58mmol)及び1-(7-アミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-メチル-プロパン-2-オール(139.5mg、0.68mmol)の溶液に、Pd(OAc)2(14.2mg、0.063mmol)、BINAP(38.8mg、0.062mmol)及びCs2CO3(380.1mg、1.17mmol)を添加した。反応混合物をN2雰囲気下で4時間撹拌還流し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/25)により精製して、表題化合物を淡黄色固体(93.9mg、31.2%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 518.2 [M+H]+;
HRMS (ESI, 陽イオン) m/z: 518.2186 [M+H]+; C26H29ClN9O [M+H]+ の計算値は518.2184;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 9.58 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.07 - 7.02 (m, 2H), 7.00 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.56 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 4.41 - 4.31 (m, 1H), 3.12 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 2.68 (s, 2H), 2.01 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.67 - 1.57 (m, 2H), 1.07 (s, 6H);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 158.9, 157.6, 156.7, 153.3, 152.5, 145.0, 143.5, 139.9, 137.6, 125.8, 118.7, 109.4, 107.0, 106.5, 104.2, 100.1, 94.8, 69.6, 48.5, 43.8, 41.7, 30.5, 29.3.
(実施例77)
6-(4-((5-クロロ-2-((2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
Figure 0007254076000100
工程1)1,2,4-トリアミノピリジン-1-イウム2,4,6-トリメチルベンゼンスルホネート
EtOAc(220mL)中のO-(メシチルスルホニル)ヒドロキシルアミン(29.53g、137.2mmol)の溶液に、ピリジン-2,4-ジアミン(4.00g、36.7mmol)を5℃で添加した。反応混合物を5℃で1時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキをEtOAc(10mL×3)で洗浄して、表題化合物を黄色固体(6.90g、58%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:125.3[M1]+。
MS(ESI、陰イオン)m/z:199.1[M2]-。
工程2)1-(7-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-2-メチルプロパン-2-オール
メタノール(methnoal)(20mL)中の1,2,4-トリアミノピリジン-1-イウム2,4,6-トリメチルベンゼンスルホネート(2.00g、6.2mmol)の溶液に、エチル3-ヒドロキシ-3-メチルブタノエート(3.60g、24.7mmol)及びNaOH(493.6mg、12.3mmol)を添加した。反応混合物を70℃で終夜撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/10)により精製して、表題化合物を黄色固体(183.2mg、14%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 207.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 8.35 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 7.3, 2.3 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.08 (s, 2H), 4.69 (s, 1H), 2.74 (s, 2H), 1.15 (s, 6H).
工程3)6-(4-((5-クロロ-2-((2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
1,4-ジオキサン(3mL)中の6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル(80.0mg、0.23mmol)及び1-(7-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(70.3mg、0.34mmol)の溶液に、Pd(OAc)2(5.2mg、0.02mmol)、BINAP(14.8mg、0.02mmol)及びCs2CO3(149.0mg、0.46mmol)を添加した。反応混合物をN2雰囲気下、100℃で終夜撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/20)により精製して、表題化合物を白色固体(66.1mg、56%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 520.2 [M+H]+;
HRMS (ESI, 陽イオン) m/z: 520.2077 [M+H]+; C24H27ClN11O [M + H]+ の計算値は520.2089;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 9.90 (s, 1H), 8.66 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.88 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.67 - 4.62 (m, 3H), 4.46 - 4.33 (m, 1H), 3.22 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 2.82 (s, 2H), 2.06 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.14 (s, 6H);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 164.8, 159.1, 157.9, 157.3, 153.8, 151.8, 142.5, 131.5, 128.9, 128.3, 117.9, 111.6, 108.2, 105.5, 99.2, 69.8, 48.9, 44.3, 42.7, 30.9, 29.7.
(実施例78)
6-(4-((5-クロロ-2-((2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
Figure 0007254076000101
1,4-ジオキサン(4mL)中の6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル(109.1mg、0.31mmol)及び1-(7-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(100.1mg、0.49mmol)の溶液に、Pd(OAc)2(7.2mg、0.03mmol)、BINAP(20.3mg、0.03mmol)及びK2CO3(87.0mg、0.63mmol)を添加した。反応混合物をN2雰囲気下、100℃で終夜撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/20)により精製して、表題化合物を白色固体(76.4mg、47%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 519.2 [M+H]+;
HRMS (ESI, 陽イオン) m/z: 519.2162 [M+H]+; C25H28ClN10O [M + H]+ の計算値は519.2136;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 9.89 (s, 1H), 8.65 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.56 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 4.39 - 4.30 (m, 1H), 3.12 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.82 (s, 2H), 2.01 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.69 - 1.58 (m, 2H), 1.14 (s, 6H);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 164.8, 159.5, 157.9, 157.3, 153.8, 153.1, 151.9, 142.5, 140.4, 128.3, 119.2, 108.2, 107.0, 105.5, 99.1, 95.3, 69.8, 49.1, 44.3, 42.7, 31.0, 29.7.
(実施例79)
6-(4-((5-クロロ-2-((2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
Figure 0007254076000102
1,4-ジオキサン(2mL)中の6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル(60mg、0.17mmol)及び1-(6-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(50mg、0.24mmol)の溶液に、Pd(OAc)2(4mg、0.02mmol)、BINAP(11mg、0.02mmol)及びCs2CO3(112mg、0.34mmol)を添加した。反応混合物をN2雰囲気下、100℃で2時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/30)により精製して、表題化合物をクリーム白色固体(69mg、77%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 520.2 [M+H]+;
HRMS (ESI, 陽イオン) m/z: 520.2098 [M+H]+; C24H27ClN11O [M + H]+ の計算値は520.2089;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 9.61 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.88 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.43 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 4.54 (s, 1H), 4.44 - 4.32 (m, 1H), 3.22 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 2.85 (s, 2H), 2.05 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.74 - 1.64 (m, 2H), 1.13 (s, 6H);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 164.1, 159.1, 158.0, 157.3, 153.9, 146.9, 131.5, 129.9, 128.8, 125.7, 117.9, 116.9, 115.1, 111.6, 104.6, 69.7, 44.3, 43.1, 31.4, 30.9, 29.7.
(実施例80)
6-(4-((5-クロロ-2-((3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
Figure 0007254076000103
工程1)エチル2-(7-((ジフェニルメチレン)アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)アセテート
1,4-ジオキサン(60mL)中のエチル2-(7-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)アセテート(4.70g、17.0mmol)及びジフェニルメタンイミン(3.60g、20.0mmol)の溶液に、Pd2(dba)3(1.47g、1.61mmol)、BINAP(1.02g、1.64mmol)及びCs2CO3(10.80g、33.1mmol)を添加した。反応混合物をN2雰囲気下、100℃で8時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/1)により精製して、表題化合物を黄色固体(4.10g、64%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:384.2[M+H]+。
工程2)エチル2-(7-アミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)アセテート
DCM(10mL)中のエチル2-(7-((ジフェニルメチレン)アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)アセテート(3.10g、2.53mmol)の溶液に、EtOAc中HClの溶液(4N、10mL、40mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物を飽和NaHCO3水溶液でpH=8に調整し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH(7M NH3)/DCM(v/v)=1/30)により精製して、表題化合物を褐色固体(900mg、51.8%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:220.2[M+H]+。
工程3)1-(7-アミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-2-メチルプロパン-2-オール
THF(20mL)中のエチル2-(7-アミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)アセテート(900mg、3.07mmol)の溶液に、メチルマグネシウムブロミドの溶液(Et2O中3.0M、15mL、45mmol)をN2雰囲気下、-78℃で滴下添加した。添加後、反応混合物を0℃まで加温し、5時間撹拌し、水(20mL)でクエンチし、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH(7M NH3)/DCM(v/v)=1/20)により精製して、表題化合物を黄色固体(230mg、27.3%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 206.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 8.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.45 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 2.85 (s, 2H), 1.13 (s, 6H).
工程4)6-(4-((5-クロロ-2-((2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
1,4-ジオキサン(20mL)中の6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル(70mg、0.20mmol)及び1-(7-アミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(60mg、0.29mmol)の溶液に、Pd(OAc)2(5mg、0.022mmol)、BINAP(12mg、0.019mmol)及びCs2CO3(130mg、0.40mmol)を添加した。反応混合物をN2雰囲気下、100℃で2時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をシリカカラムゲルクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/30)により精製して、表題化合物を白色固体(25mg、収率24.1%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 519.1[M+H]+;
HRMS (ESI, 陽イオン) m/z: 519.2134 [M+H]+; C25H28ClN10O [M + H]+ の計算値は519.213;
1H NMR (600 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ (ppm): 8.22 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.39 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.31 - 7.19 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 4.41- 4.37 (m, 3H), 3.34 - 3.30 (m, 2H), 2.89 (s, 2H), 2.24 - 2.20 (m, 2H), 1.53 - 1.49 (m, 2H), 1.20 (s, 6H);
13C NMR (150 MHz, CDCl3 + CD3OD): δ (ppm) 158.5, 157.3, 157.2, 152.7, 130.8, 123.0, 129.9, 128.6, 125.5, 121.8, 116.9, 110.6, 108.9, 106.3, 71.2, 51.7, 43.5, 37.1, 31.3, 29.0.
(実施例81)
4-(4-((5-クロロ-2-((2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ベンゾニトリル
Figure 0007254076000104
DMSO(5mL)中の2-(7-((5-クロロ-4-(ピペリジン-4-イルアミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(0.10g、0.25mmol)及び4-フルオロベンゾニトリル(36.5mg、0.30mmol)の溶液に、K2CO3(68.0mg、0.49mmol)を添加した。反応混合物を100℃で8時間撹拌し、室温まで冷却し、水(10mL)でクエンチし、次いでDCM(50mL×4)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/10)により精製して、表題化合物を白色固体(45.0mg、36%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン): 504.2 [M+H]+;
HRMS (ESI, 陽イオン) m/z: 504.2022 [M+H]+; C25H27ClN9O [M + H]+ の計算値は504.2027;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 9.87 (s, 1H), 8.67 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.29 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.33 - 4.20 (m, 1H), 4.04 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 1.99 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 1.77 - 1.67 (m, 2H), 1.51 (s, 6H);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 172.7, 157.9, 157.4, 153.7, 153.4, 152.0, 142.4, 133.8, 128.6, 120.6, 114.8, 108.4, 105.6, 99.4, 98.2, 68.6, 49.1, 46.9, 30.6, 30.1.
(実施例82)
2-(7-((5-クロロ-4-((1-(6-シアノピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-N-メチルアセトアミド
Figure 0007254076000105
工程1)エチル3-(メチルアミノ)-3-オキソプロパノエート
THF(50mL)中のメタンアミン塩酸塩(2.24g、33.2mmol)の溶液に、KOH(4.09g、73.1mmol)を添加した。反応物を0℃に冷却し、エチル3-クロロ-3-オキソ-プロパノエート(5.00g、33.2mmol)をゆっくりと添加した。反応物を室温に加温し、終夜撹拌した。反応物を水(20mL)でクエンチし、次いでEtOAc(100mL×4)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/2)により精製して、表題化合物を黄色液体(0.89g、18.6%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 146.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.98 (s, 1H), 4.07 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.19 (s, 2H), 2.59 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
工程2)2-(7-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-N-メチルアセトアミド
MeOH(20mL)中のエチル3-(メチルアミノ)-3-オキソプロパノエート(0.49g、3.38mmol)の溶液に、NaOH(0.14g、3.38mmol)及び1,2,4-トリアミノピリジン-1-イウム2,4,6-トリメチルベンゼンスルホネート(0.50g、1.54mmol)を添加した。反応物を終夜還流させ、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=1/10)により精製して、表題化合物を黄色固体(0.12g、39.4%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 206.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.36 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.48 (dd, J = 7.3, 2.2 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.11 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.60 (d, J = 4.6 Hz, 3H).
工程3)2-(7-((5-クロロ-4-((1-(6-シアノピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-N-メチルアセトアミド
1,4-ジオキサン(5mL)中の2-(7-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-N-メチルアセトアミド(0.11g、0.54mmol)の溶液に、6-[4-[(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ]-1-ピペリジル]ピリダジン-3-カルボニトリル(0.15g、0.43mmol)、BINAP(0.031g、0.05mmol)、Pd(OAc)2(0.011g、0.05mmol)及びCs2CO3(0.35g、1.07mmol)を添加した。反応物を1時間還流させ、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=1/20)により精製して、表題化合物を黄色固体(0.12g、43.3%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 519.1 [M+H]+;
HRMS (ESI, 陽イオン) m/z: 519.1874 [M+H]+; C23H24ClN12O [M+H]+ の計算値は519.1884;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.91 (s, 1H), 8.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.93 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 4.45 - 4.34 (m, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.24 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 2.58 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.06 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.71 - 1.69 (m, 2H);
13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 168.52, 168.51, 162.17, 159.07, 157.89, 157.32, 153.75, 152.19, 142.65, 131.58, 128.82, 128.43, 117.92, 111.62, 108.38, 105.62, 98.99, 48.71, 44.29, 36.62, 30.87, 26.18.
(実施例83)
7-((5-クロロ-4-((1-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)-N,N-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキサミド
Figure 0007254076000106
工程1)エチル2-(ジメチルアミノ)-2-オキソアセテート
THF(10mL)中のエチルオキサリルモノクロリド(2.77g、20.3mmol)の溶液に、THF中ジメチルアミンの溶液(10mL、20mmol、2mol/L)及びTEA(2.23g、22.0mmol)を0℃で滴下添加した。反応物を0℃で終夜撹拌し、水(40mL)で希釈し、水性相をEtOAc(50mL×3)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を黄色がかった褐色液体(1.316g、45.33%)として得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
MS(ESI、陽イオン)m/z:146.1[M+H]+。
工程2)7-ブロモ-N,N-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキサミド
EtOH(20mL)中の1,2-ジアミノ-4-ブロモピリジン-1-イウム2,4,6-トリメチルベンゼンスルホネート(2.02g、5.20mmol)及び水酸化ナトリウム(217.4mg、5.435mmol)の懸濁液に、エチル2-(ジメチルアミノ)-2-オキソアセテート(1.316g、9.066mmol)を添加した。反応物を終夜撹拌還流し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=4/1)により精製して、表題化合物を白色固体(446mg、31.9%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 269.0 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.46 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.18 (s, 3H).
工程3)7-((ジフェニルメチレン)アミノ)-N,N-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキサミド
1,4-ジオキサン(20mL)中の7-ブロモ-N,N-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキサミド(446mg、1.6574mmol)及びジフェニルメタンイミン(403.4mg、2.226mmol)の溶液に、BINAP(103.5mg、0.1662mmol)、Pd2(dba)3(146.7mg、0.1602mmol)及びCs2CO3(1.087g、3.336mmol)を添加した。反応物を8時間撹拌還流し、次いで室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残留物を(MeOH/DCM(v/v)=1/10、50mL)で希釈した。得られたものを濾過した。濾過ケーキをDCM(50mL×2)で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、表題化合物を赤みがかった褐色固体-液体混合物として得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
MS(ESI、陽イオン)m/z:370.2[M+H]+。
工程4)7-アミノ-N,N-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキサミド
7-((ジフェニルメチレン)アミノ)-N,N-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキサミド(612.2mg、1.657mmol)及びEtOAc中HCl(20mL、60mmol、3mol/L)の懸濁液を、室温で終夜撹拌した。反応物を真空中で直接濃縮し、飽和Na2CO3水溶液を添加してpH=9に調整した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH中3M NH3/DCM(v/v)=1/25)により精製して、表題化合物を薄黄色固体(298mg、87.62%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 206.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.46 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 7.4, 2.3 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.27 (s, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.99 (s, 3H).
工程5)7-((5-クロロ-4-((1-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)-N,N-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキサミド
1,4-ジオキサン(20mL)中の6-[4-[(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ]-1-ピペリジル]ピリジン-3-カルボニトリル(256.7mg、0.7351mmol)及び7-アミノ-N,N-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキサミド(146.4mg、0.7134mmol)の懸濁液に、BINAP(44.1mg、0.0708mmol)、Pd(OAc)2(17.7mg、0.0788mmol)及びCs2CO3(468.2mg、1.437mmol)を添加した。反応物を終夜撹拌還流し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/35)により精製して、表題化合物をオフホワイトの固体(92mg、24.16%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 518.2 [M+H]+;
HRMS (ESI, 陽イオン) m/z: 518.1924 [M+H]+; C24H25ClN11O [M+H]+ の計算値は518.1932;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.02 (s, 1H), 8.77 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 4.40 - 4.28 (m, 1H), 3.12 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 3.01 (d, J = 9.8 Hz, 6H), 2.01 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 1.64 (qd, J = 12.5, 3.6 Hz, 2H);
13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 162.21, 159.10, 158.95, 157.38, 156.89, 153.33, 152.65, 151.08, 142.87, 140.02, 128.58, 118.82, 109.45, 106.53, 105.33, 98.87, 94.87, 48.65, 43.85, 38.02, 34.70, 30.51.
(実施例84)
6-(4-((5-クロロ-2-((2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
Figure 0007254076000107
工程1)エチル2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-オキソアセテート
THF(15mL)中のアゼチジン-3-オール塩酸塩(800.8mg、7.309mmol)の溶液に、エチル2-クロロ-2-オキソ-アセテート(1.37g、10.0mmol)及びトリエチルアミン(3mL、21.6mmol)を0℃で添加した。混合物を0℃で終夜撹拌した。得られた混合物を水(50mL)で希釈し、DCM(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/20)により精製して、表題化合物を褐色油状物(1.10g、63.3%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 174.0 [M+H]+;
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 4.68 - 4.67 (m, 1H), 4.66 - 4.65 (m, 2H), 4.32 - 4.30 (m, 2H), 3.95 - 3.92 (m, 2H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
工程2)(7-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)メタノン
エタノール(15mL)中のピリジン-1-イウム-1,2,4-トリアミン2,4,6-トリメチルベンゼンスルホネート(350mg、1.079mmol)の溶液に、エチル2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-オキソ-アセテート(450mg、2.5986mmol)及び水酸化ナトリウム(51.4mg、1.29mmol)を添加した。混合物を80℃で終夜撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/20)により精製して、表題化合物を淡黄色固体(150.0mg、59.6%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 234.0[M+H]+;
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.48 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 7.4, 2.2 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.31 (s, 2H), 5.76 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.74 - 4.65 (m, 1H), 4.56 - 4.45 (m, 1H), 4.29 - 4.19 (m, 2H), 3.81-3.73 (m, 1H).
工程3)6-(4-((5-クロロ-2-((2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
1,4-ジオキサン(10mL)中の6-[4-[(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ]-1-ピペリジル]ピリダジン-3-カルボニトリル(102.0mg、0.2913mmol)の溶液に、(7-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)メタノン(132.8mg、0.5694mmol)、二酢酸パラジウム(9.4mg、0.042mmol)、(+/-)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(17.9mg、0.0287mmol)及び炭酸カリウム(89.0mg、0.644mmol)を添加した。混合物を窒素下、100℃で2時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/20)により精製して、表題化合物を淡黄色固体(79.1mg、49.6%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 547.2 [M+H]+;
HRMS (ESI, 陽イオン) m/z: 547.1830 [M+H]+; C24H24ClN12 O2 [M + H]+ の計算値は547.1828;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.06 (s, 1H), 8.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.87 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.76 - 4.69 (m, 2H), 4.75 - 4.65 (m, 1H), 4.47 - 4.33 (m, 2H), 4.29 - 4.17 (m, 2H), 3.80 - 3.73 (m, 1H), 3.29 - 3.20 (m, 2H), 2.16-2.05 (m, 2H), 1.80 - 1.66 (m, 2H);
13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 159.9, 159.1, 158.2, 157.8, 157.3, 153.9, 151.9, 143.2, 131.6, 129.1, 128.9, 118.0, 111.6, 110.4, 105.7, 99.4, 63.7, 61.1, 58.6, 49.1, 44.4, 30.9.
(実施例85)
7-((5-クロロ-4-((1-(6-シアノピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)-N,N-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキサミド
Figure 0007254076000108
工程1)7-((5-クロロ-4-((1-(6-シアノピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)-N,N-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキサミド
1,4-ジオキサン(20mL)中の6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル(259.4mg、0.7407mmol)及び7-アミノ-N,N-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキサミド(146.8mg、0.7153mmol)の懸濁液に、BINAP(45.2mg、0.0726mmol)、Pd(OAc)2(17.8mg、0.0793mmol)及びCs2CO3(471.6mg、1.447mmol)を添加した。反応物を終夜撹拌還流し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/35)により精製して、表題化合物を白色固体(144mg、37.46%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 519.2 [M+H]+;
HRMS (ESI, 陽イオン) m/z: 519.1870 [M+H]+; C23H24ClN12O [M + H]+ の計算値は519.1885;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.03 (s, 1H), 8.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.88 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 4.46 - 4.32 (m, 1H), 3.23 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 3.01 (d, J = 10.1 Hz, 6H), 2.07 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.70 (qd, J = 12.4, 3.2 Hz, 2H);
13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 162.22, 159.11, 158.65, 157.38, 156.90, 153.36, 151.08, 142.87, 131.14, 128.60, 128.41, 117.48, 111.20, 109.45, 105.34, 98.88, 48.44, 43.88, 38.02, 34.68, 30.43.
(実施例86)
7-((5-クロロ-4-((1-(6-シアノピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)-N-シクロプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキサミド
Figure 0007254076000109
工程1)エチル2-(シクロプロピルアミノ)-2-オキソアセテート
THF(100mL)中のシクロプロパンアミン(4.18g、73.2mmol)の溶液に、Et3N(14.79g、146.4mmol)を添加した。反応物を0℃に冷却し、エチル2-クロロ-2-オキソアセテート(10.00g、73.2mmol)をゆっくりと添加した。反応物を室温に加温し、終夜撹拌した。反応物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(100mL×4)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl(100mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/10)により精製して、表題化合物を黄色液体(7.90g、68.2%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 158.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 4.31 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.86 - 2.75 (m, 1H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.89 - 0.80 (m, 2H), 0.65 - 0.56 (m, 2H).
工程2)7-アミノ-N-シクロプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキサミド
MeOH(20mL)中のエチル2-(シクロプロピルアミノ)-2-オキソアセテート(2.13g、13.56mmol)の溶液に、NaOH(0.54g、13.56mmol)及び1,2,4-トリアミノピリジン-1-イウム2,4,6-トリメチルベンゼンスルホネート(2.00g、6.16mmol)を添加した。混合物を終夜還流させ、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/10)により精製して、表題化合物を黄色液体(0.18g、13.5%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 218.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.54 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.46 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 7.4, 2.2 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.30 (s, 2H), 2.92 - 2.78 (m, 1H), 0.66 - 0.64 (m, 4H).
工程3)7-((5-クロロ-4-((1-(6-シアノピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)-N-シクロプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキサミド
1,4-ジオキサン(5mL)中の7-アミノ-N-シクロプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキサミド(0.11g、0.51mmol)の溶液に、6-[4-[(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ]-1-ピペリジル]ピリダジン-3-カルボニトリル(0.12g、0.35mmol)、BINAP(0.031g、0.05mmol)、Pd(OAc)2(0.011g、0.05mmol)及びCs2CO3(0.331g、1.01mmol)を添加した。混合物を1時間還流させ、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/20)により精製して、表題化合物を黄色固体(0.085g、31.8%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 531.2 [M+H]+;
HRMS (ESI, 陽イオン) m/z: 531.1876 [M+H]+; C24H24ClN12O [M + H]+ の計算値は531.1884;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.02 (s, 1H), 8.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.88 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 7.45 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 4.39 (dd, J = 7.4, 3.7 Hz, 1H), 3.23 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 2.92 - 2.80 (m, 1H), 2.05 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.71 - 1.69 (m, 2H), 0.74 - 0.64 (m, 2H), 0.66 - 0.57 (m, 2H);
13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 160.98, 159.13, 158.78, 157.74, 157.37, 153.52, 151.91, 143.46, 131.55, 129.19, 128.83, 117.93, 111.63, 110.30, 106.08, 99.40, 55.38 , 48.58 , 44.25 , 30.84, 23.21, 6.22.
(実施例87)
6-(4-((5-クロロ-2-((3-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
Figure 0007254076000110
工程1)(Z)-4-ブロモ-2-ヒドラゾノ-1,2-ジヒドロピリジン
ピリジン(15mL)中の4-ブロモ-2-フルオロピリジン(5.22g、29.7mmol)の溶液に、ヒドラジン水和物(13.5mL、273mmol)を添加した。混合物を75℃で2時間撹拌し、濃縮した。残留物を水(10mL)で希釈し、0.5時間撹拌した。混合物を濾過した。濾過ケーキを水(1mL×3)で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を白色固体(4.61g、82.7%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 188.0 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.85 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 6.92 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 5.3, 1.7 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H).
工程2)エチル7-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-カルボキシレート
メタノール(30mL)中の(Z)-4-ブロモ-2-ヒドラゾノ-1,2-ジヒドロピリジン(2.03g、10.8mmol)の溶液に、2-オキソ酢酸エチル(2.17g、21.3mmol)を添加した。混合物を70℃で1.5時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物及び(ジアセトキシヨード)ベンゼン(3.77g、11.7mmol)の混合物をDCM(25mL)に溶解し、室温で終夜撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=2/5)により精製して、表題化合物を淡黄色固体(1.27g、43.6%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 270.0 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.03 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 4.58 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.51 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
工程3)(7-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)メタノン
マイクロ波管内のエタノール(15mL)中のエチル7-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-カルボキシレート(1.27g、4.70mmol)の溶液に、アゼチジン-3-オール塩酸塩(1.29g、11.8mmol)及びトリエチルアミン(3.3mL、24mmol)を添加した。混合物を80℃で終夜撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/20)により精製して、表題化合物を淡黄色固体(1.21g、86.6%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 297.0 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.11 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.90 - 4.82 (m, 1H), 4.63 - 4.54 (m, 1H), 4.41 - 4.32 (m, 2H), 3.91 - 3.84 (m, 1H).
工程4)(7-((ジフェニルメチレン)アミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)メタノン
1,4-ジオキサン(25mL)中の(7-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)メタノン(1.21g、4.07mmol)の溶液に、ジフェニルメタンイミン(1.4mL、8.3mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(375.4mg、0.410mmol)、(+/-)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(255.8mg、0.4108mmol)及び炭酸セシウム(2.67g、8.19mmol)を添加した。混合物を窒素下、100℃で3時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/20)により精製して、表題化合物を褐色油状物(1.26g、77.9%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:398.1[M+H]+。
工程5)(7-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)メタノン
DCM(25mL)中の(7-((ジフェニルメチレン)アミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)メタノン(410.3mg、1.010mmol)の溶液に、HCl/EtOAc(3.4mL、10mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、飽和NaHCO3水溶液を添加してpH=8に調整した。得られた混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/20)により精製して、表題化合物を黄色固体(230.5mg、97.9%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:234.0[M+H]+。
工程6)6-(4-((5-クロロ-2-((3-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
1,4-ジオキサン(20mL)中の6-[4-[(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ]-1-ピペリジル]ピリダジン-3-カルボニトリル(200.2mg、0.5717mmol)の溶液に、(7-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)メタノン(220.5mg、0.9454mmol)、二酢酸パラジウム(20.2mg、0.090mmol)、(+/-)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(39.1mg、0.0628mmol)及び炭酸カリウム(161.5mg、1.169mmol)を添加した。混合物を窒素下、100℃で3時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/15)により精製して、表題化合物を淡黄色固体(133.4mg、42.7%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 547.2[M+H]+;
HRMS (ESI, 陽イオン) m/z: 547.1823 [M+H]+; C24H24ClN12 O2 [M + H]+ の計算値は 547.1828;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.20 (s, 1H), 9.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.89 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 21.7, 7.6 Hz, 2H), 4.86 - 4.78 (m, 1H), 4.74 - 4.64 (m, 2H), 4.62 - 4.55 (m, 1H), 4.48 - 4.38 (m, 1H), 4.37-4.30 (m, 2H), 3.90-3.82 (m, 1H), 3.32-3.25 (m, 2H), 2.14 - 2.05 (m, 2H), 1.78 - 1.65 (m, 2H);
13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 159.1, 157.6, 157.4, 157.4, 153.7, 151.0, 142.5, 138.4, 131.6, 128.9, 126.7, 117.9, 111.9, 111.7, 106.1, 95.6, 63.9, 61.4, 58.7, 44.3, 30.9.
(実施例88)
6-(4-((5-クロロ-2-((2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-3-フルオロピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
Figure 0007254076000111
工程1)tert-ブチル(メシチルスルホニル)オキシカルバメート
EtOAc(200mL)中の2,4,6-トリメチルベンゼン-1-スルホニルクロリド(20g、92.9mmol)の溶液に、tert-ブチルヒドロキシカルバメート(12.21g、91.7mmol)及びEt3N(11.6g、115mmol)を添加した。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、次いで水(100mL)を添加し、得られた混合物をEtOAc(100mL×3)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を更に精製することなく次の工程に使用した。
工程2)O-(メシチルスルホニル)ヒドロキシルアミン
EtOAc(200mL)中のtert-ブチル(メシチルスルホニル)オキシカルバメート(28g、88.8mmol)の溶液に、H2SO4(18.4g、98質量%)を添加した。混合物を5℃で8時間撹拌し、次いで水(200mL)を添加し、得られた混合物をNaHCO3固体でpH=8に調整し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を更に精製することなく、次の工程に使用した。
工程3)1,2,4-トリアミノピリジン-1-イウム2,4,6-トリメチルベンゼンスルホネート
EtOAc(200mL)中のO-(メシチルスルホニル)ヒドロキシルアミン(20.0g、92.0mmol)の溶液に、ピリジン-2,4-ジアミン(4.0g、37.0mmol)を添加した。反応混合物を5℃で1時間撹拌した。混合物を濾過して、表題化合物を黄色固体(6.4g、53.7%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:125.1[M+H]+。
工程4)2-(7-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール
EtOH(50mL)中の1,2,4-トリアミノピリジン-1-イウム2,4,6-トリメチルベンゼンスルホネート(6.4g、0.487mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(1.6g、39mmol)及びエチル2-ヒドロキシ-2-メチル-プロパノエート(5.2g、39mmol)を添加した。反応物を80℃で1時間撹拌した。混合物に、ナトリウム水和物(1.6g、39mmol)及びエチル2-ヒドロキシ-2-メチル-プロパノエート(5.2g、39mmol)を1時間に1回、合計で3回添加した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/20)により精製して、表題化合物を黄色固体(2.3g、61.0%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:193.1[M+H]+。
工程5)tert-ブチル4-((5-クロロ-2-((2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート
1,4-ジオキサン(25mL)中の2-(7-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(740mg、3.8mmol)の溶液に、Pd(OAc)2(90.0mg、0.38mmol)、BINAP(98%、240mg、0.38mmol)及び炭酸セシウム(98%、2500mg、7.7mmol)を添加した。混合物を2時間撹拌還流し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/20)により精製して、表題化合物を白色固体(1.71g、86.0%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:521.1[M+H]+。
工程6)2-(7-((5-クロロ-4-((3-フルオロピペリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール
CH2Cl2(15mL)中のtert-ブチル4-((5-クロロ-2-((2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート(400mg、0.736mmol)の溶液に、塩化水素水溶液(2mL、10mmol、10mol/L)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/10)により精製して、表題化合物を白色固体(290mg、88.38%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:421.2[M+H]+。
工程7)6-(4-((5-クロロ-2-((2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-3-フルオロピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
MeOH(20mL)中の2-(7-((5-クロロ-4-((3-フルオロピペリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(400mg、0.95mmol)の溶液に、6-クロロピリダジン-3-カルボニトリル(240mg、1.71mmol)を添加した。反応混合物を80℃で8時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/20)により精製して、表題化合物を白色固体(410mg、82.3%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 524.4 [M+H]+;
HRMS (ESI, 陽イオン) m/z: 524.1842 [M+H]+; C23H23ClFN11O [M + H]+ の計算値は524.9532;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 8.69 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 8.24 (dd, J = 11.5, 1.7 Hz, 2H), 8.14 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.92 (dd, J = 25.0, 9.7 Hz, 2H), 7.52 (dd, J = 26.7, 9.7 Hz, 2H), 7.44 - 7.28 (m, 3H), 7.04 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.99 - 4.81 (m, 2H), 4.82 - 4.75 (m, 1H), 4.68 - 4.59 (m, 1H), 4.49 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.34 (s, 1H), 3.28 (dd, J = 11.8, 7.3 Hz, 2H), 3.17 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 2H), 1.93 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.74 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 1.53 (s, 12H), 1.22 (s, 1H);
13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ 172.69, 172.66, 160.97, 159.95, 159.77, 159.29, 158.72, 157.88, 157.79, 157.78, 157.68, 157.28, 156.91, 154.13, 154.04, 153.91, 153.77, 151.96, 151.92, 144.61, 142.43, 142.40, 142.36, 132.73, 131.89, 131.80, 131.58, 131.45, 130.53, 130.03, 129.78, 129.71, 129.15, 129.07, 128.67, 128.61, 119.38, 117.81, 117.76, 117.68, 113.03, 112.20, 112.10, 111.73, 110.21, 108.48, 108.42, 107.43, 105.81, 105.76, 105.69, 101.11, 99.68, 99.63, 99.56, 91.13, 89.19, 89.01, 88.23, 88.13, 87.99, 87.30, 87.05, 68.57, 68.39, 54.16, 52.73, 52.66, 52.61, 52.19, 50.80, 50.74, 50.68, 50.24, 49.07, 48.03, 47.65, 47.47, 47.26, 47.17, 47.07, 46.77, 43.68, 43.64, 43.60, 42.73, 40.46, 30.15, 30.12, 30.11, 28.99, 25.27.
(実施例89)
6-(4-((5-クロロ-2-((2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-3-フルオロピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
Figure 0007254076000112
MeOH(15mL)中の2-(7-((5-クロロ-4-((3-フルオロピペリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(300mg、0.712mmol)の溶液に、6-クロロピリジン-3-カルボニトリル(180mg、1.28mmol)を添加した。反応物を80℃で8時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/20)により精製して、表題化合物を白色固体(210mg、56.3%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 524.4 [M+H]+;
HRMS (ESI, 陽イオン) m/z: 524.1842 [M+H]+; C24H24ClFN10O [M + H]+ の計算値は524.9532;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 8.69 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 8.24 (dd, J = 11.5, 1.7 Hz, 2H), 8.14 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.92 (dd, J = 25.0, 9.7 Hz, 2H), 7.52 (dd, J = 26.7, 9.7 Hz, 2H), 7.44 - 7.28 (m, 3H), 7.04 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.99 - 4.81 (m, 2H), 4.82 - 4.75 (m, 1H), 4.68 - 4.59 (m, 1H), 4.49 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.34 (s, 1H), 3.28 (dd, J = 11.8, 7.3 Hz, 2H), 3.17 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 2H), 1.93 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.74 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 1.53 (s, 12H), 1.22 (s, 1H);
13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ 172.69, 172.66, 160.97, 159.95, 159.77, 159.29, 158.72, 157.88, 157.79, 157.78, 157.68, 157.28, 156.91, 154.13, 154.04, 153.91, 153.77, 151.96, 151.92, 144.61, 142.43, 142.40, 142.36, 132.73, 131.89, 131.80, 131.58, 131.45, 130.53, 130.03, 129.78, 129.71, 129.15, 129.07, 128.67, 128.61, 119.38, 117.81, 117.76, 117.68, 113.03, 112.20, 112.10, 111.73, 110.21, 108.48, 108.42, 107.43, 105.81, 105.76, 105.69, 101.11, 99.68, 99.63, 99.56, 91.13, 89.19, 89.01, 88.23, 88.13, 87.99, 87.30, 87.05, 68.57, 68.39, 54.16, 52.73, 52.66, 52.61, 52.19, 50.80, 50.74, 50.68, 50.24, 49.07, 48.03, 47.65, 47.47, 47.26, 47.17, 47.07, 46.77, 43.68, 43.64, 43.60, 42.73, 40.46, 30.15, 30.12, 30.11, 28.99, 25.27.
(実施例90)
6-(4-((5-クロロ-2-((1-(2-ヒドロキシプロピル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
Figure 0007254076000113
工程1)1-(6-ブロモ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)プロパン-2-オール
DMF(15mL)中の6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(1.50g、7.57mmol)の溶液に、1-ブロモプロパン-2-オール(2.01g、11.4mmol)及び炭酸セシウム(3.71g、11.4mmol)を添加した。混合物を100℃で終夜撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/20)により精製して、表題化合物を淡黄色固体(1.12g、57.7%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 256.1 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 8.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.45 - 8.43 (m, 2H), 5.01 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 14.2, 3.1 Hz, 1H), 4.12 - 4.06 (m, 1H), 4.01 - 3.94 (m, 1H), 1.11 (d, J = 6.2 Hz, 3H);
13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 154.9, 148.5, 144.5, 128.4, 122.5, 113.4, 65.7, 52.4, 21.1.
工程2)1-(6-((ジフェニルメチレン)アミノ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)プロパン-2-オール
トルエン(20mL)中の1-(6-ブロモ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)プロパン-2-オール(1.12g、4.37mmol)の溶液に、キサントホス(256.1mg、0.4426mmol)、Pd2(dba)3(400.3mg、0.4372mmol)、t-BuONa(635.1mg、6.609mmol)及びジフェニルメタンイミン(1.21g、6.68mmol)を添加した。混合物を窒素下、100℃で6時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/10)により精製して、表題化合物を淡褐色固体(446.5mg、28.6%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:357.1[M+H]+。
工程3)1-(6-アミノ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)プロパン-2-オール
THF(10mL)中の1-(6-((ジフェニルメチレン)アミノ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)プロパン-2-オール(446.5mg、1.253mmol)の溶液に、HCl水溶液(1.0mL、12mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、真空中で濃縮した。混合物を飽和NaHCO3水溶液でpH=8に調整し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/10)により精製して、表題化合物を褐色固体(117.8mg、48.9%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:193.2[M+H]+。
工程4)6-(4-((5-クロロ-2-((1-(2-ヒドロキシプロピル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
1,4-ジオキサン(15mL)中の1-(6-アミノ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)プロパン-2-オール(117.8mg、0.6128mmol)の溶液に、6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル(150.1mg、0.4286mmol)、Pd(OAc)2(9.8mg、0.0436mmol)、BINAP(28.6mg、0.0459mmol)及び炭酸セシウム(210.6mg、0.6464mmol)を添加した。混合物を100℃で3時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/25)により精製して、表題化合物を淡黄色固体(120.1mg、55.4%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 506.1 [M+H]+;
HRMS (ESI, 陽イオン) m/z: 506.1927 [M+H]+; C23H25ClN11O [M + H]+ の計算値は 506.1932;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 9.40 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.87 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.72 - 4.57 (m, 2H), 4.41 - 4.27 (m, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 1H), 4.14 - 4.02 (m, 2H), 3.22 - 3.11 (m, 2H), 2.09 - 1.99 (m, 2H), 1.75 - 1.59 (m, 2H), 1.08 (d, J = 5.1 Hz, 3H).
13C NMR (151 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 159.0, 158.7, 157.2, 153.9, 146.5, 142.9, 137.6, 134.9, 133.5, 131.6, 128.8, 117.9, 117.9, 111.6, 104.0, 72.7, 65.0, 50.6, 44.3, 31.0, 21.4.
(実施例91)
6-(4-((5-クロロ-2-((3-(2-ヒドロキシエチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
Figure 0007254076000114
工程1)2-(6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)エタノール
DMF(15mL)中の6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(1.50g、7.57mmol)の溶液に、2-ブロモエタノール(1.42g、11.4mmol)及び炭酸セシウム(3.71g、11.4mmol)を添加した。混合物を100℃で3時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/20)により精製して、表題化合物を淡黄色固体(1.06g、57.8%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 242.0 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 8.47 (s, 1H), 8.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.03 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.79 (q, J = 5.3 Hz, 2H);
13C NMR (151 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 147.9, 146.3, 144.2, 136.7, 129.9, 113.2, 59.5, 46.4.
工程2)2-(6-((ジフェニルメチレン)アミノ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)エタノール
トルエン(20mL)中の2-(6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)エタノール(1.06g、4.38mmol)の溶液に、キサントホス(256.2mg、0.4428mmol)、Pd2(dba)3(403.2mg、0.4403mmol)、t-BuONa(635.2mg、6.610mmol)及びジフェニルメタンイミン(1.21g、6.68mmol)を添加した。混合物を窒素雰囲気下、100℃で6時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/10)により精製して、表題化合物を褐色固体(694.4mg、46.3%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:343.2[M+H]+。
工程3)2-(6-アミノ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)エタノール
THF(10mL)中の2-(6-((ジフェニルメチレン)アミノ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)エタノール(694.4mg、2.028mmol)の溶液に、HCl水溶液(1.7mL、20mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、真空中で濃縮した。混合物を飽和NaHCO3水溶液でpH=8に中和し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/10)により精製して、表題化合物を褐色固体(239.5mg、66.3%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:179.1[M+H]+。
工程4)6-(4-((5-クロロ-2-((3-(2-ヒドロキシエチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
1,4-ジオキサン(15mL)中の2-(6-アミノ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)エタノール(219.0mg、1.229mmol)の溶液に、6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル(155.0mg、0.4426mmol)、Pd(OAc)2(10.2mg、0.0454mmol)、BINAP(28.3mg、0.0454mmol)及び炭酸セシウム(220.4mg、0.6764mmol)を添加した。混合物を100℃で3時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/25)により精製して、表題化合物を淡黄色固体(185.3mg、85.1%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 492.2 [M+H]+;
HRMS (ESI, 陽イオン) m/z: 492.1768 [M+H]+; C22H23ClN11O [M + H]+ の計算値は492.1770;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 9.40 (s, 1H), 8.59 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.88 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.00 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.70 - 4.60 (m, 2H), 4.41 - 4.32 (m, 1H), 4.28 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.82 - 3.75 (m, 2H), 3.19 - 3.12 (m, 2H), 2.10 - 2.00 (m, 2H), 1.74 - 1.60 (m, 2H);
13C NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 159.1, 158.7, 157.3, 153.9, 146.3, 142.8, 137.6, 135.1, 133.5, 131.5, 128.8, 118.0, 117.9, 111.6, 104.0, 59.7, 48.6, 46.2, 44.3, 31.0.
(実施例92)
6-(4-((5-クロロ-2-((3-(2-ヒドロキシエチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
Figure 0007254076000115
1,4-ジオキサン(15mL)中の2-(6-アミノ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)エタノール(123.5mg、0.6931mmol)の溶液に、6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル(200.1mg、0.5730mmol)、Pd(OAc)2(13.6mg、0.0606mmol)、BINAP(36.4mg、0.0585mmol)及び炭酸セシウム(286.3mg、0.8787mmol)を添加した。混合物を100℃で3時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/25)で精製して、表題化合物を淡黄色固体(95.6mg、34.0%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 491.2 [M+H]+;
HRMS (ESI, 陽イオン) m/z: 491.1822 [M+H]+, C23H24ClN10O [M+H]+ の計算値は491.1818;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 9.39 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.50 (s, 2H), 8.29 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.00 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.61 - 4.49 (m, 2H), 4.38 - 4.23 (m, 3H), 3.84 - 3.74 (m, 2H), 3.14 - 2.99 (m, 2H), 2.06 - 1.93 (m, 2H), 1.70 - 1.52 (m, 2H).
13C NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 159.4, 158.7, 157.3, 153.9, 153.1, 146.3, 142.8, 140.4, 137.6, 135.1, 133.5, 119.2, 117.9, 106.9, 104.0, 95.3, 59.7, 48.8, 46.2, 44.3, 31.1.
(実施例93)
6-(4-((5-クロロ-2-((3-(2-ヒドロキシプロピル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
Figure 0007254076000116
工程1)1-(6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)プロパン-2-オール
DMF(15mL)中の6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(2.50g、12.6mmol)の溶液に、1-ブロモプロパン-2-オール(3.35g、19.0mmol)及び炭酸セシウム(6.23g、19.1mmol)を添加した。混合物を100℃で終夜撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/20)により精製して、表題化合物を淡黄色固体(1.10g、34.0%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 256.1 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 8.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 13.6, 3.7 Hz, 1H), 4.14 - 4.09 (m, 1H), 4.08 - 4.02 (m, 1H), 1.08 (d, J = 6.1 Hz, 3H);
13C NMR (151 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 148.0, 146.4, 144.2, 136.5, 129.8, 113.2, 64.9, 50.8, 21.3.
工程2)1-(6-((ジフェニルメチレン)アミノ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)プロパン-2-オール
トルエン(15mL)中の1-(6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)プロパン-2-オール(1.10g、4.30mmol)の溶液に、キサントホス(253.1mg、0.4374mmol)、Pd2(dba)3(396.8mg、0.4333mmol)、t-BuONa(620.3mg、6.455mmol)及びジフェニルメタンイミン(1.21g、6.68mmol)を添加した。混合物を窒素雰囲気下、100℃で6時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/25)により精製して、表題化合物を褐色固体(446.5mg、29.2%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:357.2[M+H]+。
工程3)1-(6-アミノ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)プロパン-2-オール
THF(10mL)中の1-(6-((ジフェニルメチレン)アミノ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)プロパン-2-オール(446.5mg、1.246mmol)の溶液に、HCl水溶液(1.0mL、12mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、真空中で濃縮した。混合物を飽和NaHCO3水溶液でpH=8に中和し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/10)により精製して、表題化合物を褐色固体(166.6mg、69.6%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:193.2[M+H]+。
工程3)6-(4-((5-クロロ-2-((3-(2-ヒドロキシプロピル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
1,4-ジオキサン(15mL)中の1-(6-アミノ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)プロパン-2-オール(166.6mg、0.8667mmol)の溶液に、6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル(200.0mg、0.5711mmol)、Pd(OAc)2(15.2mg、0.0677mmol)、BINAP(36.8mg、0.0591mmol)及び炭酸セシウム(280.3mg、0.8603mmol)を添加した。混合物を100℃で3時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/25)により精製して、表題化合物を淡黄色固体(100.0mg、34.6%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 506.2 [M+H]+;
HRMS (ESI, 陽イオン) m/z: 506.1934 [M+H]+, C23H25ClN11O [M+H]+ の計算値は 506.1927;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 9.43 (s, 1H), 8.59 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.87 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.62 - 4.52 (m, 2H), 4.44 - 4.35 (m, 1H), 4.23 - 4.16 (m, 1H), 4.09 - 3.98 (m, 2H), 3.21 - 3.14 (m, 2H), 2.04 - 1.97 (m, 2H), 1.74 - 1.64 (m, 2H), 1.09 (d, J = 5.8 Hz, 3H);
13C NMR (151 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 159.1, 158.7, 157.3, 153.8, 151.4, 146.2, 138.0, 133.2, 131.5, 128.8, 126.8, 117.9, 111.6, 109.3, 104.3, 65.6, 52.2, 47.9, 44.1, 30.9, 21.3.
生物学的試験
分析に使用されるLC/MS/MSシステムは、Agilent 1200シリーズ真空デガッサー、バイナリポンプ、ウェルプレートオートサンプラー、サーモスタット付きカラムコンパートメント、エレクトロスプレーイオン化(ESI)源を有するAgilent G6430三連四重極質量分析計で構成される。定量分析は、MRMモードを使用して行った。MRMトランジションについてのパラメーターをTable A(表1)に示す。
Figure 0007254076000117
Agilent XDB-C18、2.1×30mm、3.5μMカラムを分析に使用した。5μLの試料を注入した。分析条件:移動相は、水中0.1%ギ酸(A)及びメタノール中0.1%ギ酸(B)とした。流速は、0.4mL/分とした。移動相の勾配をTable B(表2)に示す。
Figure 0007254076000118
代替的に、G1312Aバイナリポンプ、G1367Aオートサンプラー及びG1314C UV検出器を備えるAgilent 6330シリーズLC/MS/MS分析計を分析で使用した。ESI源をLC/MS/MS分析計に使用した。分析は、必要に応じて陽イオンモードで行い、各分析物のMRMトランジションは、標準溶液を使用して最適化した。Capcell MP-C18 100×4.6mm I.D.、5μMカラム(Phenomenex社、Torrance、カリフォルニア州、米国)を分析中に使用した。移動相は、水中5mM酢酸アンモニア、0.1%MeOH(A):アセトニトリル中5mM酢酸アンモニア、0.1%MeOH(B)(70/30、v/v)とした。流速は、0.6mL/分とした。カラムは室温に維持した。20μLの試料を注入した。
(実施例A)
ヒト及びラットの肝ミクロソームにおける化合物安定性
ヒト又はラットの肝ミクロソームのインキュベーションを、ポリプロピレン管内で二連で行った。典型的なインキュベーション混合物は、総容量200μLのリン酸カリウム緩衝液(PBS、100mM、pH7.4)中、ヒト又はラットの肝ミクロソーム(タンパク質0.5mg/mL)、目的の化合物(5μM)及びNADPH(1.0mM)で構成した。化合物をDMSOに溶解し、DMSOの最終濃度が0.05%となるようにPBSで希釈した。3分間のプレインキュベーション後にタンパク質の添加により酵素反応を開始させ、大気開放した水浴中において37℃でインキュベートした。等量の氷冷アセトニトリルを添加することにより、反応を様々な時点(0、5、10、15、30、60分)で停止させた。試料を、LC/MS/MSアッセイまで-80℃で貯蔵した。
ヒト又はラットの肝ミクロソームのインキュベーション混合物中の化合物の濃度を、LC/MS/MS法により決定した。濃度範囲内の直線性の範囲を、各試験化合物について決定した。
平行インキュベーションを、陰性対照として変性ミクロソームを使用して実施し、反応を37℃でのインキュベーション後の様々な時点(0、15、60分)で停止させた。
デキストロメトルファン(70μM)を陽性対照として選択し、反応を37℃でのインキュベーション後の様々な時点(0、5、10、15、30、60分)で停止させた。ミクロソームインキュベーション系の完全性を確実にするために、陽性及び陰性の両方の対照試料を各アッセイに含めた。
データ分析
ヒト又はラットの肝ミクロソームインキュベーションにおける化合物の濃度を、各反応について関連ゼロ時点対照に対する百分率としてプロットした。インビボCLintを外挿した(参考文献:Naritomi, Y.; Terashita, S.; Kimura, S.; Suzuki, A.; Kagayama, A.;及びSugiyama, Y.; Prediction of human hepatic clearance from in vivo animal experiments and in vitro metabolic studies with liver microsomes from animals and humans. Drug Metab. Dispos.、2001、29:1316～1324頁)。
本発明の選択化合物からの例示的結果を、Table 2(表3)に列挙する。本明細書に開示の化合物は、化合物がヒト及びラットの肝ミクロソーム中でインキュベートされた場合、望ましい安定性を示した。
Figure 0007254076000119
Figure 0007254076000120
Figure 0007254076000121
(実施例B)
マウス、ラット、イヌ及びサルにおける本明細書に開示の化合物の静脈内及び経口投与後の薬物動態の評価
本明細書に開示の化合物を、マウス、ラット、イヌ又はサルにおける薬物動態研究において評価する。化合物は、水溶液、水溶液中2%HPMC+1%TWEEN(登録商標)80、生理食塩水中5%DMSO+5%ソルトール、4%MC懸濁液又はカプセル剤として投与される。静脈内投与について、動物には一般に、約0.5、0.6、1又は2mg/kgの用量で投与される。経口(p.o.)投与について、マウス及びラットには一般に、5又は10mg/kgの用量が投与され、イヌ及びサルには一般に、10mg/kgの用量が投与される。血液試料(0.3mL)を、0.25、0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0、12及び24時間の時点で、又は0.083、0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0及び24時間の時点で採取し、3,000又は4000rpmで2～10分間遠心分離する。血漿溶液を収集し、上記の通りにLC/MS/MSにより分析するまで-20℃又は-70℃で貯蔵する。
本明細書に開示の実施例からの例示的研究結果を、Table 3(表4)に列挙する。本明細書に開示の化合物は、化合物が経口又は静脈内投与された場合、良好な吸収、望ましい経口生物学的利用能(F)及び半減期(T1/2)を有する最適化された薬物動態特性を示した。
Figure 0007254076000122
Figure 0007254076000123
(実施例C)
キナーゼ活性アッセイ
タンパク質キナーゼの阻害剤としての本明細書に開示の化合物の有効性は、以下の通り評価することができる。
キナーゼアッセイについての一般的な記載
キナーゼアッセイは、固定化ミエリン塩基性タンパク質(MBP)へのγ-33P ATPの取り込みの測定により実施することができる。高結合白色384ウェルプレート(Greiner社)を、60μL/ウェルのトリス緩衝生理食塩水(TBS;50mMトリス pH8.0、138mM NaCl、2.7mM KCl)中20μg/mL MBPの4℃で24時間のインキュベーションにより、MBP(Sigma社#M-1891)で被覆する。プレートを100μLのTBSで3回洗浄する。キナーゼ反応は、キナーゼ緩衝液(作製する必要に応じて、例えば、5mM Hepes pH7.6、15mM NaCl、0.01%ウシガンマグロブリン(Sigma社#I-5506)、10mM MgCl2、1mM DTT、0.02%TritonX-100)中、総容量34μLで行う。化合物希釈をDMSO中で実施し、1%の最終DMSO濃度までアッセイウェルに添加する。各データポイントを二連で測定し、それぞれ個々の化合物決定について少なくとも2回の二連アッセイを実施する。酵素を、例えば10nM又は20nMの最終濃度まで添加する。未標識ATP及びγ-33P ATPの混合物を添加して、反応を開始させる(典型的には、1ウェル当たり2×106cpmのγ-33P ATP(3000Ci/mmole)及び10μM未標識ATP)。反応を、振盪しながら室温で1時間行う。プレートをTBSで7回洗浄し、続いて50μL/ウェルのシンチレーション液(Wallac社)を添加する。プレートを、Wallac Triluxカウンターを使用して読み取る。これは、そのようなアッセイの1つの形式に過ぎず、当業者に公知の通り、様々な他の形式が可能である。
上記アッセイ手順を使用して、阻害についてのIC50及び/又は阻害定数Kiを決定することができる。IC50は、アッセイの条件下で酵素活性を50%低下させるのに必要な化合物の濃度と定義される。IC50値は、1/2対数希釈系列を使用して10点曲線を作成することにより推定される(例えば、典型的な曲線は、以下の化合物濃度を使用して作成されうる:3μM、1μM、0.3μM、0.1μM、0.03μM、0.01μM、0.003μM、0.001μM、0.0003μM及び0μM)。
キナーゼの一般的なアッセイプロトコール
JAK1(h)
JAK1(h)を、20mMトリス/HCl pH7.5、0.2mM EDTA、500μM GEEPLYWSFPAKKK、10mM酢酸Mg及び[γ-33P-ATP](比活性およそ500cpm/pmol、10μM又はKM値)と共にインキュベートする。MgATP混合物の添加により反応を開始させる。室温で40分間のインキュベーション後、3%リン酸溶液の添加により反応を停止させる。次いで、10μLの反応物をP30フィルターマット上にスポットし、75mMリン酸中で3回5分間洗浄し、メタノール中で1回洗浄した後、乾燥及びシンチレーション計数を行う。
JAK2(h)
JAK2(h)を、8mM MOPS pH7.0、0.2mM EDTA、100μM KTFCGTPEYLAPEVRREPRILSEEEQEMFRDFDYIADWC、10mM酢酸Mg及び[γ-33P-ATP](比活性およそ500cpm/pmol、10μM又はKM値)と共にインキュベートする。MgATP混合物の添加により反応を開始させる。室温で40分間のインキュベーション後、3%リン酸溶液の添加により反応を停止させる。次いで、10μLの反応物をP30フィルターマット上にスポットし、75mMリン酸中で3回5分間洗浄し、メタノール中で1回洗浄した後、乾燥及びシンチレーション計数を行う。
JAK3(h)
JAK3(h)を、8mM MOPS pH7.0、0.2mM EDTA、500μM GGEEEEYFELVKKKK、10mM酢酸Mg及び[γ-33P-ATP](比活性およそ500cpm/pmol、10μM又はKM値)と共にインキュベートする。MgATP混合物の添加により反応を開始させる。室温で40分間のインキュベーション後、3%リン酸溶液の添加により反応を停止させる。次いで、10μLの反応物をP30フィルターマット上にスポットし、75mMリン酸中で3回5分間洗浄し、メタノール中で1回洗浄した後、乾燥及びシンチレーション計数を行う。
TYK2(h)
TYK2(h)を、8mM MOPS pH7.0、0.2mM EDTA、250μM GGMEDIYFEFMGGKKK、10mM酢酸Mg及び[γ-33P-ATP](比活性およそ500cpm/pmol、10μM又はKM値)と共にインキュベートする。MgATP混合物の添加により反応を開始させる。室温で40分間のインキュベーション後、3%リン酸溶液の添加により反応を停止させる。次いで、10μLの反応物をP30フィルターマット上にスポットし、75mMリン酸中で3回5分間洗浄し、メタノール中で1回洗浄した後、乾燥及びシンチレーション計数を行う。
FLT3(h)
FLT3(h)を、8mM MOPS pH7.0、0.2mM EDTA、50μM EAIYAAPFAKKK、10mM酢酸Mg及び[γ-33P-ATP](比活性およそ500cpm/pmol、10μM又はKM値)と共にインキュベートする。MgATP混合物の添加により反応を開始させる。室温で40分間のインキュベーション後、3%リン酸溶液の添加により反応を停止させる。次いで、10μLの反応物をP30フィルターマット上にスポットし、75mMリン酸中で3回5分間洗浄し、メタノール中で1回洗浄した後、乾燥及びシンチレーション計数を行う。
FLT4(h)
FLT4(h)を、8mM MOPS pH7.0、0.2mM EDTA、50μM GGEEEEYFELVKKKK、10mM酢酸Mg及び[γ-33P-ATP](比活性およそ500cpm/pmol、10μM又はKM値)と共にインキュベートする。MgATP混合物の添加により反応を開始させる。室温で40分間のインキュベーション後、3%リン酸溶液の添加により反応を停止させる。次いで、10μLの反応物をP30フィルターマット上にスポットし、75mMリン酸中で3回5分間洗浄し、メタノール中で1回洗浄した後、乾燥及びシンチレーション計数を行う。
オーロラ-A(h)
オーロラ-A(h)を、8mM MOPS pH7.0、0.2mM EDTA、200μM LRRASLG(ケンプチド)、10mM酢酸Mg及び[γ-33P-ATP](比活性およそ500cpm/pmol、10μM又はKM値)と共にインキュベートする。MgATP混合物の添加により反応を開始させる。室温で40分間のインキュベーション後、3%リン酸溶液の添加により反応を停止させる。次いで、10μLの反応物をP30フィルターマット上にスポットし、75mMリン酸中で3回5分間洗浄し、メタノール中で1回洗浄した後、乾燥及びシンチレーション計数を行う。
オーロラ-B(h)
オーロラ-B(h)を、8mM MOPS pH7.0、0.2mM EDTA、30μM AKRRRLSSLRA、10mM酢酸Mg及び[γ-33PATP](比活性およそ500cpm/pmol、10μM又はKM値)と共にインキュベートする。MgATP混合物の添加により反応を開始させる。室温で40分間のインキュベーション後、3%リン酸溶液の添加により反応を停止させる。次いで、10μLの反応物をP30フィルターマット上にスポットし、75mMリン酸中で3回5分間洗浄し、メタノール中で1回洗浄した後、乾燥及びシンチレーション計数を行う。
本明細書に記載のキナーゼアッセイを、Millipore UK社、Dundee Technology Park、Dundee DD2 1SW、英国にて実施した。
代替的に、化合物のキナーゼ活性は、化合物が固定化活性部位特異的リガンドと競合する能力を定量的に測定する競合結合アッセイに基づくKINOMEscan(商標)を使用して測定することができる。アッセイは、3つの成分:DNAタグ付きキナーゼ;固定化リガンド;及び試験化合物を組み合わせることにより実施した。試験化合物が固定化リガンドと競合する能力を、DNAタグの定量的PCRにより測定した。
ほとんどのアッセイについては、キナーゼ-タグ付きT7ファージ株を、BL21株由来の大腸菌(E. coli)宿主において調製した。大腸菌を対数期まで増殖させ、T7ファージに感染させ、溶解するまで32℃で振盪しながらインキュベートした。溶解物を遠心分離し、濾過して細胞残屑を除去した。残りのキナーゼをHEK-293細胞中で産生させ、その後、qPCR検出のためにDNAでタグ付けした。ストレプトアビジン被覆磁気ビーズを、室温で30分間、ビオチン化小分子リガンドで処理して、キナーゼアッセイのための親和性樹脂を生成した。リガンド化ビーズを過剰のビオチンでブロックし、ブロッキング緩衝液(SEABLOCK(商標)(Pierce社)、1%BSA、0.05%TWEEN(登録商標)20、1mM DTT)で洗浄して、未結合リガンドを除去し、非特異的結合を減少させた。結合反応物を、キナーゼ、リガンド化親和性ビーズ、及び試験化合物を1×結合緩衝液(20%SEABLOCK(商標)、0.17×PBS、0.05%TWEEN(登録商標)20、6mM DTT)中で合わせることによりアセンブルした。全ての反応を、最終容量0.135mLでポリスチレン96ウェルプレートにおいて実施した。アッセイプレートを1時間振盪しながら室温でインキュベートし、親和性ビーズを洗浄緩衝液(1×PBS、0.05%TWEEN(登録商標)20)で洗浄した。次いで、ビーズを溶出緩衝液(1×PBS、0.05%TWEEN(登録商標)20、0.5μM非ビオチン化親和性リガンド)中に再懸濁させ、30分間振盪しながら室温でインキュベートした。溶出液中のキナーゼ濃度をqPCRにより測定した。
本明細書に記載のキナーゼ活性アッセイは、DiscoveRx社、42501 Albrae St. Fremont、CA 94538、米国におけるKINOMEscan(商標)Profiling Serviceを使用して実施することができる。
本明細書に開示の化合物からの例示的アッセイ結果を、Table 4(表5)及びTable 5(表6)に列挙する。本明細書に開示の化合物は、対応するキナーゼアッセイにおいて、JAK1、JAK2、JAK3、TYK2、オーロラ-A、オーロラ-B、FLT4及びFLT3キナーゼに対する阻害活性を示した。特に、それらの化合物は、JAK1及びJAK2に対する強力な阻害活性を示した。
Table 4(表5)は、JAK1、JAK2及びオーロラ-Aキナーゼアッセイにおける本明細書に記載の幾つかの化合物のIC50を列挙したものであり、Table 5(表6)は、JAK3、TYK2、オーロラ-B、FLT4及びFLT3キナーゼアッセイにおける本明細書に記載の幾つかの化合物のIC50を列挙したものである。
Figure 0007254076000124
Figure 0007254076000125
Figure 0007254076000126
(実施例D)
ICRマウスにおける局所的PMA誘発性急性アトピー性皮膚炎に対する化合物の阻害効果
ICR雌性マウス(20～30g)、マウス5匹又はマウス9匹/群を、この研究において使用した。20μLのエタノール中の5マイクログラムのPMA(ホルボール12-ミリステート13-アセテート)を、各マウスの右耳の前面及び後面に局所的に塗布した。20マイクロリットルのビヒクル(エタノール/アセトン(V/V)=1/1);0.3mgの実施例68(20μL中);実施例76、実施例50、実施例92又は実施例65(20μL中0.3mg)を、PMA塗布の30分前及び15分後に同じ領域に投与した。PMA刺激の6時間後に、各マウスの右耳の厚さを測定した。各マウスの右耳の耳質量を分析天秤で秤量した。各値は平均±Semを表す。統計学的有意性はモデル群と比較した(*P<0.05;**P<0.01)。Tables 5-1(表7)、5-2(表8)及び5-3(表9)は、マウスの耳の厚さ及び質量のPMA誘発性増加に対する阻害効果を列挙したものである。本発明の化合物は、マウスの耳の厚さ及び質量のPMA誘発性増加に対して良好な阻害効果を有する。
Figure 0007254076000127
Figure 0007254076000128
Figure 0007254076000129
最後に、本発明を実施する代替的方法があることに留意するべきである。したがって、本実施形態は限定的ではなく例示的とみなされるべきであり、本発明は、本明細書に記載の詳細に限定されないが、添付の特許請求の範囲及び均等物内で変更されうる。本明細書に引用される全ての刊行物及び特許は、参照により組み込まれる。

Claims (18)

  1. 式(I):
    Figure 0007254076000130
     を有する化合物、又はその立体異性体、互変異性体、N-オキシド、溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩
    [式中、
    Wは、4～7員飽和単環式ヘテロシクリレン又は飽和単環式C5～C7カルボシクリレンであり、ここで、Wは、1、2、3、4又は5個のR2基によって場合により置換されており;
    Tは、フェニル又は5～6員ヘテロアリールであり、ここで、Tは、1、2、3又は4個のR3基によって場合により置換されており;
    Aは、式(A-1)、(A-2)、(A-3)、(A-4)、(A-5)又は(A-6):
    Figure 0007254076000131
     (式中、各V1及びV2は、独立して、CR4又はNであり;
    各U1、U2及びU3は、独立して、CR4又はNであり;
    U4及びU6のそれぞれは、独立して、CR4、N、NR5、O又はSであり;
    U5は、独立して、CR4、O又はSであり;
    式(A-3)においては、V1、V2 、U 4、U5及びU6のうちの少なくとも1つは、CR4ではない)
    を有する、場合により置換されている9員ヘテロアリール基であり;
    Zは、H、C1～C6アルキル、C3～C6シクロアルキル又は4～7員ヘテロシクリルであり、ここで、前記C1～C6アルキル、C3～C6シクロアルキル及び4～7員ヘテロシクリルのそれぞれは、1、2又は3個のR9基によって場合により置換されており;
    R1は、H、F、Cl、Br、NO2、N3、CN、C1～C4アルキル、C1～C4へテロアルキル、C3～C6シクロアルキル又は4～7員ヘテロシクリルであり、ここで、前記C1～C4アルキル、C1～C4へテロアルキル、C3～C6シクロアルキル及び4～7員ヘテロシクリルのそれぞれは、1、2又は3個のR9基によって場合により置換されており;
    各R2及びR3は、独立して、F、Cl、Br、NO2、N3、CN、OH、C1～C4アルキル、C1～C6へテロアルキル、C1～C6ヒドロキシアルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C3～C6シクロアルキル、フェニル、4～7員ヘテロシクリル、5～6員ヘテロアリール、-(CR6R7)n-ORc、-(CR6R7)n-NRaRb、-(CR6R7)nOC(=O)R8、-(CR6R7)n-N(Rc)C(=O)R8、-(CR6R7)nC(=O)ORc、-(CR6R7)nC(=O)NRaRb、-(CR6R7)nS(=O)mR8、-N(Rc)S(=O)mR8又は-(CR6R7)nS(=O)mNRaRbであり、ここで、前記C1～C6アルキル、C1～C6へテロアルキル、C1～C6ヒドロキシアルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C3～C6シクロアルキル、フェニル、4～7員ヘテロシクリル及び5～6員ヘテロアリールのそれぞれは、1、2又は3個のR9基によって場合により独立して置換されており;
    各R4は、独立して、H、F、Cl、Br、NO2、N3、CN、C1～C6アルキル、C1～C6へテロアルキル、C1～C6ヒドロキシアルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C3～C6シクロアルキル、フェニル、4～7員ヘテロシクリル、5～6員ヘテロアリール、-(CR6R7)n-ORc、-(CR6R7)n-NRaRb、-(CR6R7)nOC(=O)R8、-(CR6R7)n-N(Rc)C(=O)R8、-(CR6R7)nC(=O)ORc、-(CR6R7)nC(=O)NRaRb、-(CR6R7)nS(=O)mR8、-N(Rc)S(=O)mR8又は-(CR6R7)nS(=O)mNRaRbであるか、或いは2つの隣接するR4は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、C3～C6炭素環又は4～7員ヘテロ環を形成し、ここで、前記C1～C6アルキル、C1～C6へテロアルキル、C1～C6ヒドロキシアルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C3～C6シクロアルキル、フェニル、4～7員ヘテロシクリル、5～6員ヘテロアリール、C3～C6炭素環及び4～7員ヘテロ環のそれぞれは、1、2又は3個のR9基によって場合により独立して置換されており;
    各R5は、独立して、存在しないか、又はH、C1～C6アルキル、C1～C6へテロアルキル、C1～C6ヒドロキシアルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C3～C6シクロアルキル、フェニル、4～7員ヘテロシクリル、5～6員ヘテロアリール、-(CR6R7)n-ORc、-(CR6R7)n-NRaRb、-(CR6R7)nOC(=O)R8、-(CR6R7)nC(=O)ORc、-(CR6R7)nC(=O)NRaRb、-(CR6R7)nS(=O)mR8若しくは-(CR6R7)nS(=O)mNRaRbであり、ここで、前記C1～C6アルキル、C1～C6へテロアルキル、C1～C6ヒドロキシアルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C3～C6シクロアルキル、フェニル、4～7員ヘテロシクリル及び5～6員ヘテロアリールのそれぞれは、1、2又は3個のR9基によって場合により独立して置換されており;
    各R6及びR7は、独立して、H、F、Cl、Br、CN、C1～C4アルキル、C1～C4へテロアルキル、C2～C4アルケニル、C2～C4アルキニル、C3～C6シクロアルキル、フェニル、4～7員ヘテロシクリル又は5～6員ヘテロアリールであるか、或いはR6及びR7は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、C3～C6炭素環又は4～7員ヘテロ環を形成し、ここで、前記C1～C4アルキル、C1～C4へテロアルキル、C2～C4アルケニル、C2～C4アルキニル、C3～C6シクロアルキル、フェニル、4～7員ヘテロシクリル、5～6員ヘテロアリール、C3～C6炭素環及び4～7員ヘテロ環のそれぞれは、1、2又は3個のR9基によって場合により独立して置換されており;
    各R8は、独立して、C1～C12アルキル、C1～C12へテロアルキル、C2～C12アルケニル、C2～C12アルキニル、C3～C12シクロアルキル、C6～C12アリール、3～12員ヘテロシクリル、5～12員ヘテロアリール、-(C1～C4アルキレン)-(C3～C12シクロアルキル)、-(C1～C4アルキレン)-(3～12員ヘテロシクリル)、-(C1～C4アルキレン)-(C6～C12アリール)又は-(C1～C4アルキレン)-(5～12員ヘテロアリール)であり、ここで、各R8は、1、2又は3個のR9基によって場合により置換されており;
    各R9は、独立して、F、Cl、Br、I、CN、NO2、N3、-OH、-NH2、C1～C12アルキル、C1～C12へテロアルキル、C2～C12アルケニル、C2～C12アルキニル、C3～C12シクロアルキル、C6～C12アリール、3～12員ヘテロシクリル、5～12員ヘテロアリール、-NH(C1～C12アルキル)、-NH(CH2)n-(C3～C12シクロアルキル)、-NH(CH2)n-(C6～C12アリール)、-NH(CH2)n-(3～12員ヘテロシクリル)、-NH(CH2)n-(5～12員ヘテロアリール)、-N(C1～C12アルキル)2、-N[(CH2)n-(C3～C12シクロアルキル)]2、-N[(CH2)n-(C6～C12アリール)]2、-N[(CH2)n-(3～12員ヘテロシクリル)]2、-N[(CH2)n-(5～12員ヘテロアリール)]2、-O(C1～C12アルキル)、-O(CH2)n-(C3～C12シクロアルキル)、-O(CH2)n-(C6～C12アリール)、-O(CH2)n-(3～12員ヘテロシクリル)又は-O(CH2)n-(5～12員ヘテロアリール)であり;
    各Ra、Rb及びRcは、独立して、H、C1～C6アルキル、C1～C6へテロアルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C3～C6シクロアルキル、-(C1～C4アルキレン)-(C3～C6シクロアルキル)、4～7員ヘテロシクリル、-(C1～C4アルキレン)-(4～7員ヘテロシクリル)、C6～C12アリール、-(C1～C4アルキレン)-(C6～C12アリール)、5～12員ヘテロアリール又は-(C1～C4アルキレン)-(5～12員ヘテロアリール)であるか、或いはRa及びRbは、それらが結合した窒素原子と一緒になって、4～7員ヘテロ環を形成し、ここで、前記C1～C6アルキル、C1～C6へテロアルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C3～C6シクロアルキル、-(C1～C4アルキレン)-(C3～C6シクロアルキル)、4～7員ヘテロシクリル、-(C1～C4アルキレン)-(4～7員ヘテロシクリル)、C6～C12アリール、-(C1～C4アルキレン)-(C6～C12アリール)、5～12員ヘテロアリール、-(C1～C4アルキレン)-(5～12員ヘテロアリール)及び4～7員ヘテロ環のそれぞれは、F、Cl、Br、CN、N3、-OH、-NH2、C1～C6アルキル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシ及びC1～C6アルキルアミノから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基によって場合により独立して置換されており;
    各nは、独立して、0、1、2、3又は4であり;
    各mは、独立して、1又は2である]。
  2. Wが、下記のヘテロ環式化合物:
    Figure 0007254076000132
     のうちの1つに由来する飽和単環式ヘテロシクリレンであり、ここで、Wは、1、2又は3個のR2基によって場合により置換されている、請求項1に記載の化合物。
  3. Wが、
    Figure 0007254076000133
     であり、ここで、Wは、1、2又は3個のR2基によって場合により置換されている、請求項1又は2に記載の化合物。
  4. Tが、フェニル、ピリジル、ピリドニル、ピリミジニル、ピリミドニル、ピリダジニル、ピラジニル、1,2,4-トリアジニル、1,3,5-トリアジニル、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チエニル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル又はトリアジニルであり、ここで、Tは、1、2又は3個のR3基によって場合により置換されている、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Aが、
    Figure 0007254076000134
     であり、式中、Aにおける各CHは、R4基によって場合により独立して置換されており;Aにおける各NHは、R5基によって場合により独立して置換されている、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Zが、H、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、シクロプロピル又はシクロブチルである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
  7. 各R4が、独立して、H、F、Cl、Br、N3、CN、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(OH)CH3、-C(CH3)2OH、-CH2CH(OH)CH3、-CH2C(CH3)2OH、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、-(CR6R7)nC(=O)ORc又は-(CR6R7)nC(=O)NRaRbであるか、或いは2つの隣接するR4が、それらが結合した炭素原子と一緒になって、C4～C6炭素環又は4～7員ヘテロ環を形成し、ここで、前記メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(OH)CH3、-C(CH3)2OH、-CH2CH(OH)CH3、-CH2C(CH3)2OH、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、C4～C6炭素環及び4～7員ヘテロ環のそれぞれは、1、2又は3個のR9基によって場合により独立して置換されている、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
  8. 各R5が、独立して、存在しないか、又はH、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(OH)CH3、-C(CH3)2OH、-CH2CH(OH)CH3、-CH2C(CH3)2OH、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、-(CR6R7)nC(=O)ORc又は-(CR6R7)nC(=O)NRaRbであり、ここで、前記メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(OH)CH3、-C(CH3)2OH、-CH2CH(OH)CH3、-CH2C(CH3)2OH、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル及びピペラジニルのそれぞれは、1、2又は3個のR9基によって場合により独立して置換されている、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
  9. 各R8が、独立して、C1～C6アルキル、C1～C6へテロアルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C3～C6シクロアルキル、フェニル、4～7員ヘテロシクリル、5～6員ヘテロアリール、-(C1～C3アルキレン)-(C3～C6シクロアルキル)、-(C1～C3アルキレン)-(4～7員ヘテロシクリル)、-(C1～C3アルキレン)-フェニル又は-(C1～C3アルキレン)-(5～6員ヘテロアリール)であり、ここで、各R8は、1、2又は3個のR9基によって場合により置換されている、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
  10. 各R9が、独立して、F、Cl、Br、CN、N3、-NH2、-OH、C1～C6アルキル、C1～C6へテロアルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C3～C6シクロアルキル、フェニル、4～7員ヘテロシクリル、5～6員ヘテロアリール、-NH(C1～C6アルキル)、-NH(CH2)n-(C3～C6シクロアルキル)、-NH(CH2)n-フェニル、-NH(CH2)n-(4～7員ヘテロシクリル)、-NH(CH2)n-(5～6員ヘテロアリール)、-N(C1～C6アルキル)2、-N[(CH2)n-(C3～C6シクロアルキル)]2、-N[(CH2)n-フェニル]2、-N[(CH2)n-(4～7員ヘテロシクリル)]2、-N[(CH2)n-(5～6員ヘテロアリール)]2、-O(C1～C6アルキル)、-O(CH2)n-(C3～C6シクロアルキル)、-O(CH2)n-フェニル、-O(CH2)n-(4～7員ヘテロシクリル)又は-O(CH2)n-(5～6員ヘテロアリール)である、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
  11. 各Ra、Rb及びRcが、独立して、H、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、C1～C4へテロアルキル、C2～C4アルケニル、C2～C4アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、4～6員ヘテロシクリル、フェニル、5～6員ヘテロアリール、-(C1～C2アルキレン)-(C3～C6シクロアルキル)、-(C1～C2アルキレン)-(4～7員ヘテロシクリル)、-(C1～C2アルキレン)-フェニル又は-(C1～C2アルキレン)-(5～6員ヘテロアリール)であるか、或いはRa及びRbが、それらが結合した窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はモルホリニルを形成し、ここで、前記メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、C1～C4へテロアルキル、C2～C4アルケニル、C2～C4アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、-(C1～C2アルキレン)-(C3～C6シクロアルキル)、4～6員ヘテロシクリル、-(C1～C2アルキレン)-(4～7員ヘテロシクリル)、フェニル、-(C1～C2アルキレン)-フェニル、5～6員ヘテロアリール、-(C1～C2アルキレン)-(5～6員ヘテロアリール)、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びモルホリニルのそれぞれは、F、Cl、CN、N3、-OH、-NH2、C1～C4アルキル、C1～C4ハロアルキル、C1～C4アルコキシ及びC1～C4アルキルアミノから独立して選択される1、2又は3個の置換基によって場合により独立して置換されている、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
  12. 下記の構造:
    Figure 0007254076000135
    Figure 0007254076000136
    Figure 0007254076000137
    Figure 0007254076000138
    Figure 0007254076000139
    Figure 0007254076000140
    Figure 0007254076000141
    Figure 0007254076000142
    Figure 0007254076000143
     のうちの1つを有する、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、N-オキシド、溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩。
  13. 請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される添加剤、担体、アジュバント、ビヒクル又はそれらの組合せとを含む医薬組成物。
  14. 化学療法剤、抗増殖剤、ホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤、β2-アドレナリン受容体アゴニスト、コルチコステロイド、非ステロイド系GRアゴニスト、抗コリン剤、抗ヒスタミン薬、抗炎症剤、免疫抑制薬、免疫調節薬、アテローム性動脈硬化症を治療するための作用物質、肺線維症を治療するための作用物質及びそれらの組合せからなる群から選択される治療剤を更に含む、請求項13に記載の医薬組成物。
  15. 患者におけるタンパク質キナーゼ媒介性疾患を、予防する、治療する又は低下させる際に使用するための、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物であって、前記タンパク質キナーゼ媒介性疾患が、JAK媒介性疾患、FLT4媒介性疾患、FLT3媒介性疾患、Aurora媒介性疾患、増殖性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、炎症性疾患、移植拒絶反応、がん、真性赤血球増加症、本態性血小板増加症、骨髄線維症、慢性骨髄性白血病(CML)、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ球性白血病(ALL)、慢性閉塞肺疾患(COPD)、喘息、全身性エリテマトーデス、皮膚エリテマトーデス、ループス腎炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、乾癬、I型真性糖尿病、アレルギー性気道疾患、副鼻腔炎、湿疹、じんましん、食物アレルギー、昆虫毒に対するアレルギー、炎症性腸症候群、クローン病、関節リウマチ、若年性関節炎、乾癬性関節炎、臓器移植拒絶反応、組織移植拒絶反応又は細胞移植拒絶反応である、化合物。
  16. 患者におけるタンパク質キナーゼ媒介性疾患を、予防する、治療する又は低下させる際に使用するための、請求項13又は14に記載の医薬組成物であって、前記タンパク質キナーゼ媒介性疾患が、JAK媒介性疾患、FLT4媒介性疾患、FLT3媒介性疾患、Aurora媒介性疾患、増殖性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、炎症性疾患、移植拒絶反応、がん、真性赤血球増加症、本態性血小板増加症、骨髄線維症、慢性骨髄性白血病(CML)、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ球性白血病(ALL)、慢性閉塞肺疾患(COPD)、喘息、全身性エリテマトーデス、皮膚エリテマトーデス、ループス腎炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、乾癬、I型真性糖尿病、アレルギー性気道疾患、副鼻腔炎、湿疹、じんましん、食物アレルギー、昆虫毒に対するアレルギー、炎症性腸症候群、クローン病、関節リウマチ、若年性関節炎、乾癬性関節炎、臓器移植拒絶反応、組織移植拒絶反応又は細胞移植拒絶反応である、医薬組成物。
  17. タンパク質キナーゼの活性をモジュレートする際に使用するための、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物であって、前記タンパク質キナーゼが、JAKキナーゼ、FLT4キナーゼ、FLT3キナーゼ、Auroraキナーゼ又はそれらの組合せである、化合物。
  18. タンパク質キナーゼの活性をモジュレートする際に使用するための、請求項13又は14に記載の医薬組成物であって、前記タンパク質キナーゼが、JAKキナーゼ、FLT4キナーゼ、FLT3キナーゼ、Auroraキナーゼ又はそれらの組合せである、医薬組成物。
JP2020527778A 2017-11-19 2018-11-10 置換ヘテロアリール化合物及び使用方法 Active JP7254076B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762588364P 2017-11-19 2017-11-19
US62/588,364 2017-11-19
PCT/US2018/060219 WO2019099311A1 (en) 2017-11-19 2018-11-10 Substituted heteroaryl compounds and methods of use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2021503479A JP2021503479A (ja) 2021-02-12
JP7254076B2 true JP7254076B2 (ja) 2023-04-07

Family

ID=66534922

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2020527778A Active JP7254076B2 (ja) 2017-11-19 2018-11-10 置換ヘテロアリール化合物及び使用方法

Country Status (4)

Country Link
US (1) US10683297B2 (ja)
EP (1) EP3710006A4 (ja)
JP (1) JP7254076B2 (ja)
WO (1) WO2019099311A1 (ja)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112007032B (zh) * 2020-09-16 2021-10-22 厦门大学 化合物在制备小分子抑制剂或治疗癌症的药物中的应用及小分子抑制剂和治疗癌症的药物
EP4215525A1 (en) 2020-09-17 2023-07-26 Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivative, preparation method therefor and use thereof
CN114656487B (zh) * 2020-12-22 2023-11-14 江苏恒瑞医药股份有限公司 稠合嘧啶类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
CA3225500A1 (en) 2021-10-04 2023-04-13 Ulrich Luecking Parg inhibitory compounds

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008118822A1 (en) 2007-03-23 2008-10-02 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
JP2011518158A (ja) 2008-04-16 2011-06-23 ポートラ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｓｙｋまたはｊａｋキナーゼ阻害剤としての２，６−ジアミノ−ピリミジン−５−イル−カルボキサミド
JP2017531000A (ja) 2014-10-14 2017-10-19 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッドＳｕｎｓｈｉｎｅ Ｌａｋｅ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． 置換されたヘテロアリール化合物および使用方法

Family Cites Families (103)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1524747A (en) 1976-05-11 1978-09-13 Ici Ltd Polypeptide
US4328245A (en) 1981-02-13 1982-05-04 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbonate diester solutions of PGE-type compounds
US4410545A (en) 1981-02-13 1983-10-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbonate diester solutions of PGE-type compounds
US4409239A (en) 1982-01-21 1983-10-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Propylene glycol diester solutions of PGE-type compounds
ATE28864T1 (de) 1982-07-23 1987-08-15 Ici Plc Amide-derivate.
GB8327256D0 (en) 1983-10-12 1983-11-16 Ici Plc Steroid derivatives
US5093330A (en) 1987-06-15 1992-03-03 Ciba-Geigy Corporation Staurosporine derivatives substituted at methylamino nitrogen
US5010099A (en) 1989-08-11 1991-04-23 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Discodermolide compounds, compositions containing same and method of preparation and use
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
GB9127376D0 (en) 1991-12-24 1992-02-19 Wellcome Found Amidino derivatives
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
AU677776B2 (en) 1992-04-02 1997-05-08 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating allergic and inflammatory diseases
TW225528B (ja) 1992-04-03 1994-06-21 Ciba Geigy Ag
GB9314893D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
ZA954940B (en) 1994-06-15 1996-12-17 Wellcome Found Enzyme inhibitors
DK0817775T3 (da) 1995-03-30 2001-11-19 Pfizer Quinazolinderivater
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US5843901A (en) 1995-06-07 1998-12-01 Advanced Research & Technology Institute LHRH antagonist peptides
IL122855A (en) 1995-07-06 2004-08-31 Novartis Ag History of N-Phenyl (Alkyl) - 7H-Pyrolo [-3,2d] Pyrimidine - 4 Amine, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
US5760041A (en) 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
PT892789E (pt) 1996-04-12 2002-07-31 Warner Lambert Co Inibidores irreversiveis de quinases de tirosina
EP0907642B1 (en) 1996-06-24 2005-11-02 Pfizer Inc. Phenylamino-substituted tricyclic derivatives for treatment of hyperproliferative diseases
WO1998008849A1 (de) 1996-08-30 1998-03-05 Novartis Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von epothilonen und zwischenprodukte innerhalb des verfahrens
CA2264908C (en) 1996-09-06 2006-04-25 Obducat Ab Method for anisotropic etching of structures in conducting materials
AU4342997A (en) 1996-09-13 1998-04-02 Sugen, Inc. Use of quinazoline derivatives for the manufacture of a medicament in the reatment of hyperproliferative skin disorders
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
CZ303422B6 (cs) 1996-11-18 2012-09-05 GESELLSCHAFT FüR BIOTECHNOLOGISCHE FORSCHUNG MBH (GBF) Epothilon C, zpusob jeho výroby a jeho použití jako cytostatik a prostredku pro ochranu rostlin
US6441186B1 (en) 1996-12-13 2002-08-27 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
MY117948A (en) 1997-01-13 2004-08-30 Glaxo Group Ltd Nitride oxide synthase inhibitors.
DE19723722A1 (de) 1997-05-30 1998-12-10 Schering Ag Nichtsteroidale Gestagene
CO4940418A1 (es) 1997-07-18 2000-07-24 Novartis Ag Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso
GB9721069D0 (en) 1997-10-03 1997-12-03 Pharmacia & Upjohn Spa Polymeric derivatives of camptothecin
US6350458B1 (en) 1998-02-10 2002-02-26 Generex Pharmaceuticals Incorporated Mixed micellar drug deliver system and method of preparation
US6506766B1 (en) 1998-02-13 2003-01-14 Abbott Laboratories Glucocortiocoid-selective antinflammatory agents
US6194181B1 (en) 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
WO1999043653A1 (en) 1998-02-25 1999-09-02 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues therof
GB9811599D0 (en) 1998-05-30 1998-07-29 Glaxo Group Ltd Nitric oxide synthase inhibitors
WO2000031247A2 (en) 1998-11-20 2000-06-02 Kosan Biosciences, Inc. Recombinant methods and materials for producing epothilone and epothilone derivatives
AU4501800A (en) 1999-05-04 2000-11-17 American Home Products Corporation Tetracyclic progesterone receptor modulator compounds and methods
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
CO5180649A1 (es) 1999-09-01 2002-07-30 Abbott Lab Antagonistas de los receptores de los glucocorticoides para el tratamiento de la diabetes para el tratamiento de la diabetes
PE20020354A1 (es) 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
ES2527688T3 (es) 2000-09-29 2015-01-28 Glaxo Group Limited Derivados de morfolin-acetamida para el tratamiento de enfermedades inflamatorias
SG159378A1 (en) 2000-11-07 2010-03-30 Novartis Ag Indolylmaleimide derivatives as protein kinase c inhibitors
GB0031179D0 (en) 2000-12-21 2001-01-31 Glaxo Group Ltd Nitric oxide synthase inhibitors
US6484903B2 (en) 2001-01-09 2002-11-26 Riverwood International Corporation Carton with an improved dispensing feature in combination with a unique handle
AR035885A1 (es) 2001-05-14 2004-07-21 Novartis Ag Derivados de 4-amino-5-fenil-7-ciclobutilpirrolo (2,3-d)pirimidina, un proceso para su preparacion, una composicion farmaceutica y el uso de dichos derivados para la preparacion de una composicion farmaceutica
GB0119249D0 (en) 2001-08-07 2001-10-03 Novartis Ag Organic compounds
WO2003030909A1 (en) 2001-09-25 2003-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer
ATE346058T1 (de) 2002-01-14 2006-12-15 Boehringer Ingelheim Pharma Glucocorticoid mimetika, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische formulierungen sie enthaltend und verwendungen davon
EP1467730A4 (en) 2002-01-22 2010-03-10 Univ California Non-steroid ligands for the glucocorticoid receptor, compositions and uses thereof
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
WO2003082787A1 (en) 2002-03-26 2003-10-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
EA008830B1 (ru) 2002-03-26 2007-08-31 Бёрингер Ингельхайм Фармасьютиклз, Инк. Миметики глюкокортикоидов, способы их получения, фармацевтические композиции и их применение
DE10215316C1 (de) 2002-04-02 2003-12-18 Schering Ag Chinolin- und Isochinolin-Derivate, ein pharmazeutisches Mittel und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
AR039209A1 (es) 2002-04-03 2005-02-09 Novartis Ag Derivados de indolilmaleimida
DE60335869D1 (de) 2002-04-11 2011-03-10 Merck Sharp & Dohme 1h-benzo(f)indazol-5-yl-derivate als selektive glucocorticoid-rezeptor-modulatoren
US7186864B2 (en) 2002-05-29 2007-03-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US7074806B2 (en) 2002-06-06 2006-07-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
MXPA05000345A (es) 2002-07-08 2005-03-31 Pfizer Prod Inc Moduladores del receptor de glucocorticoides.
PL375442A1 (en) 2002-07-18 2005-11-28 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
AU2003259747A1 (en) 2002-08-21 2004-03-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted hihydroquinolines as glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
EP1542996A4 (en) 2002-09-20 2009-11-18 Merck & Co Inc OCTAHYDRO-2H-NAPHTOc1,2-F INDOL-4-CARBONSUUREAMIDE DERIVATIVES AS SELECTIVE MODULATORS OF THE GLUCOCORTICOID RECEPTOR
GB0224084D0 (en) 2002-10-16 2002-11-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US7262200B2 (en) 2002-10-25 2007-08-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indazolinone compositions useful as kinase inhibitors
US7759336B2 (en) * 2002-12-10 2010-07-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compounds and medicinal use thereof
DE602004032446D1 (de) * 2003-08-07 2011-06-09 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidindiamin-verbindungen und verwendungen als antiproliferative mittel
WO2005118544A2 (en) 2004-05-18 2005-12-15 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Cycloalkyl substituted pyrimidinediamine compounds and their uses
WO2006000398A1 (en) 2004-06-28 2006-01-05 Glaxo Group Limited 2,3-benzoxazin derivatives as non-steroidal glucocorticoid receptor modulators
WO2006000401A1 (en) 2004-06-28 2006-01-05 Glaxo Group Limited Substituted oxazines as glucocorticoid receptor modulators
GB0418045D0 (en) 2004-08-12 2004-09-15 Glaxo Group Ltd Compounds
ATE517882T1 (de) 2004-10-19 2011-08-15 Hoffmann La Roche Chinolinderivate
GB2420559B (en) 2004-11-15 2008-08-06 Rigel Pharmaceuticals Inc Stereoisomerically enriched 3-aminocarbonyl bicycloheptene pyrimidinediamine compounds and their uses
CA2588220A1 (en) 2004-12-23 2006-06-29 Pfizer Products Inc. Heteroaromatic derivatives useful as anticancer agents
AU2005322855B2 (en) 2004-12-30 2012-09-20 Exelixis, Inc. Pyrimidine derivatives as kinase modulators and method of use
US20080058312A1 (en) * 2006-01-11 2008-03-06 Angion Biomedica Corporation Modulators of hepatocyte growth factor/c-Met activity
CA2693594A1 (en) 2007-07-17 2009-01-22 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Cyclic amine substituted pyrimidinediamines as pkc inhibitors
KR20100132550A (ko) * 2008-04-16 2010-12-17 포톨라 파마슈티컬스, 인코포레이티드 ｓｙｋ 또는 ＪＡＫ 키나제 억제제로서의 ２,６－디아미노-피리미딘－５－일－카르복스아미드
US8138339B2 (en) 2008-04-16 2012-03-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
CA2986640C (en) 2008-06-27 2019-03-26 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
JP5781943B2 (ja) 2009-01-21 2015-09-24 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 炎症性疾患、自己免疫疾患または増殖性疾患の治療に有用なｎ２−（３−ピリジルまたはフェニル）−ｎ４−（４−ピペリジル）−２，４−ピリミジンジアミン誘導体
EP2389372B1 (en) * 2009-01-23 2015-09-09 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
CA2760794C (en) * 2009-05-05 2017-07-25 Dana Farber Cancer Institute Egfr inhibitors and methods of treating disorders
JP2012529522A (ja) 2009-06-10 2012-11-22 アボット・ラボラトリーズ キナーゼ阻害剤としての２−（１ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−ピリミジン
CA2780759A1 (en) 2009-12-01 2011-06-09 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Protein kinase c inhibitors and uses thereof
EP2595982B1 (en) 2010-07-21 2018-06-13 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Protein kinase c inhibitors and uses thereof
TW201238938A (en) 2010-11-01 2012-10-01 Portola Pharm Inc Benzamides and nicotinamides as Syk modulators
BR112013011600B1 (pt) 2010-11-10 2022-01-11 Genentech, Inc Derivados de pirazol aminopirimidina, seu uso e composição que os compreende
CN103159742B (zh) 2011-12-16 2015-08-12 北京韩美药品有限公司 5-氯嘧啶类化合物及其作为egfr酪氨酸激酶抑制剂的应用
EP2833889B1 (en) 2012-04-04 2017-11-01 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Protein kinase c inhibitors and uses thereof
WO2015025197A1 (en) 2013-08-22 2015-02-26 Jubilant Biosys Limited Substituted pyrimidine compounds, compositions and medicinal applications thereof
WO2015039613A1 (zh) 2013-09-18 2015-03-26 北京韩美药品有限公司 抑制btk和/或jak3激酶活性的化合物
MX2016012574A (es) * 2014-03-28 2017-09-26 Calitor Sciences Llc Compuestos heteroarilo sustituidos y metodos de uso.
NO2721710T3 (ja) 2014-08-21 2018-03-31
CN105461694B (zh) 2014-09-27 2019-05-24 广东东阳光药业有限公司 取代的杂芳基化合物及其组合物和用途
WO2016149160A1 (en) * 2015-03-15 2016-09-22 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
WO2017012647A1 (en) 2015-07-20 2017-01-26 Galapagos Nv Novel compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders
CN106478607B (zh) 2015-08-28 2019-05-24 广东东阳光药业有限公司 取代的杂芳基化合物及其组合物和用途
CN106478651B (zh) 2015-08-31 2019-07-09 广东东阳光药业有限公司 取代的杂芳基化合物及其组合物和用途
EP3347097B1 (en) 2015-09-11 2021-02-24 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine derivatives as modulators of the kinases jak, flt3 and aurora

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008118822A1 (en) 2007-03-23 2008-10-02 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
JP2011518158A (ja) 2008-04-16 2011-06-23 ポートラ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｓｙｋまたはｊａｋキナーゼ阻害剤としての２，６−ジアミノ−ピリミジン−５−イル−カルボキサミド
JP2017531000A (ja) 2014-10-14 2017-10-19 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッドＳｕｎｓｈｉｎｅ Ｌａｋｅ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． 置換されたヘテロアリール化合物および使用方法

Also Published As

Publication number Publication date
US20190152977A1 (en) 2019-05-23
WO2019099311A1 (en) 2019-05-23
JP2021503479A (ja) 2021-02-12
EP3710006A1 (en) 2020-09-23
US10683297B2 (en) 2020-06-16
EP3710006A4 (en) 2021-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3327006B1 (en) Substituted heteroaryl compounds and methods of use
CN109776522B (zh) 取代的杂芳基化合物及其组合物和用途
US10059689B2 (en) Substituted heteroaryl compounds and methods of use
CN108570048B (zh) 取代的杂芳基化合物及其组合物和用途
JP7254076B2 (ja) 置換ヘテロアリール化合物及び使用方法
WO2015073267A1 (en) Substituted heteroaryl compounds and methods of use
US10266521B2 (en) Substituted heteroaryl compounds and methods of use
US20170081338A1 (en) Substituted heteroaryl compounds and methods of use
WO2018169700A1 (en) Substituted heteroaryl compounds and methods of use

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20200721

A711 Notification of change in applicant

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711

Effective date: 20210511

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20210512

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20210930

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20220915

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20221003

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230104

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20230320

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20230328

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7254076

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150