JP4074342B2 - キナゾリン化合物 - Google Patents
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Description
乾癬及び癌のような細胞増殖性疾患の多くの通常の治療法は、DNA合成を抑制する化合物を利用している。かかる化合物は、一般に細胞にとって毒性であるが、しかし腫瘍細胞のような迅速に***する細胞に対するその毒性効果は有用である。また、DNA合成の抑制以外のメカニズムにより作用し、作用の増強された選択性を示す能力を有している抗増殖剤に対してアプローチがなされている。
近年になって、細胞のDNAの一部が形質転換して腫瘍遺伝子、即ち、活性化により悪性腫瘍細胞の形成を招く遺伝子になることによって細胞が癌になることが見出された(Bradshaw、Mutagenesis、1986、1、91)。かかる腫瘍遺伝子のいくつかは、増殖因子のレセプターであるペプチドの生産を増大させている。増殖因子レセプター複合体は、細胞の増殖の増大を招く。例えば、いくつかの腫瘍遺伝子は、チロシンキナーゼ酵素を暗号化し、かつ一定の増殖因子レセプターが、チロシンキナーゼ酵素でもあることは公知である(Yarden他、Ann.Rev.Biochem.、1988、57、443;Larsen他、Ann.Reports in Med.Chem.1989、第13章)。
チロシンキナーゼ受容体は、細胞の複製を開始する生化学的信号の伝達の際に重要である。これらは、細胞膜にまで及び、かつ増殖因子の細胞外の結合ドメイン、例えば上皮増殖因子(EGF)と、蛋白質中のチロシンアミノ酸をリン酸化しひいては細胞増殖に影響を及ぼすキナーゼとして機能する細胞内の部分とを有する大きな酵素である。多種多様のチロシンキナーゼ受容体が、異なるチロシンキナーゼ受容体を結合する増殖因子の族を基礎として知られている(Wilks、Advances in Cancer Research、1993、60、43〜73)。この分類には、例えば増殖因子α(TGFα)、NEU、erbB、Xmrk、DER及びlet23受容体を形質転換するEGFのようなチロシンキナーゼ受容体のEGF族からなる第I類チロシンキナーゼ受容体、インスリン、IGFI及びインスリン近縁受容体(IRR)のようなチロシンキナーゼ受容体のインスリン族からなる第II類チロシンキナーゼ受容体及びPDGFα、PDGFβ及びコロニー刺激因子1(CSF1)受容体のようなチロシンキナーゼ受容体の血小板由来増殖因子(PDGF)族からなる第III類チロシンキナーゼ受容体が含まれる。第I類のキナーゼ、例えばチロシンキナーゼ受容体のEGF族が、しばしば、通常のヒトの癌、例えば乳癌(Sainsbury他、Brit.J.Cancer、1988、58、458;Guerin他、Oncogene Res.、1988、3、21、及びKlijin他、Breast Cancer Res.Treat.、1994、29、73)、腺癌(Cerny他、Brit.J.Cancer、1986、54、265;Reubi他、Int.J.Cancer 1990、45、269及びRusch他、Cancer Research、1993、53、2379)を含む非小細胞肺癌(NSCLCs)及び肺の扁平上皮癌(Hendler他、Cancer Cells、1989、7、347)、膀胱癌(Neal他、Lancet、1985、366)、食道癌(Mukaida他、Cancer、1991、68、142)、大腸癌、直腸癌又は胃癌のような消化器系の癌(Bolen他、Oncogene Res.、1987、1、149)、前立腺癌(Visakorpi他、Histochem.J.、1992、24、481)、白血病(Konaka他、Cell、1984、37、1035)及び卵巣癌、気管支癌又は膵臓癌(欧州特許第0400586号明細書)の中に存在していることは公知である。更に、ヒトの腫瘍細胞が、チロシンキナーゼ受容体のEGF族について試験されているので、その広い範囲に亘る罹患率が、甲状腺癌及び子宮癌のような他の癌においても確認されることになると予想されている。また、EGFタイプのチロシンキナーゼ活性は、通常細胞中に検出されることはまれであるが、他方、悪性腫瘍細胞中に検出できることが一層多いことは公知である(Hunter、Cell、1987、50、823)。更に最近、チロシンキナーゼ活性を有するEGF受容体が、脳腫瘍、肺扁平上皮細胞腫瘍、膀胱腫瘍、胃腫瘍、結腸直腸腫瘍、***腫瘍、頭及び首の腫瘍、食道腫瘍、婦人科の腫瘍及び甲状腺腫瘍のような多くのヒトの癌において過剰発現していることが確認されている。
従って、チロシンキナーゼ受容体の抑制剤が、哺乳動物の癌細胞の増殖の選択的抑制剤として有用であることが認められた(Yaish他、Scinece、1988、242、933)。前記の観点については、エルブスタチン、EGFチロシンキナーゼ受容体抑制剤が、特にEGFチロシンキナーゼ受容体を発現している移植されたヒトの乳癌の無胸腺ヌードマウスにおける増殖を減退させるが、しかし、EGFチロシンキナーゼ受容体を発現していない別の癌の増殖に対しては影響がないという証明によって支持されている(Toi他、Eur.J.Cancer Clin.Oncol.、1990、26、722)。また、スチレンの種々の誘導体が、チロシンキナーゼを抑制する性質を有するということ(欧州特許第0211363号明細書、同第0304493号明細書及び同第0322738号明細書)及び抗腫瘍剤としての有用性が言及されている。EGFチロシンキナーゼ受容体抑制剤である前記の2つのスチレン誘導体の生体内での抑制効果は、ヌードマウスに接種されたヒトの扁平上皮癌の増殖に対して実証されている(Yoneda他、Cancer Research、1991、51、4430)。従って、第I類のチロシンキナーゼ受容体抑制剤は、種々のヒトの癌の治療における有用性が証明されることが分かった。種々の公知のチロシンキナーゼ抑制剤は、T R Burke Jr.による更に最近の論文中に開示されている(Drugs of the Future、1992、17、119)。
また、EGFタイプのチロシンキナーゼ受容体は、乾癬のような非悪性腫瘍性の増殖性疾患にも影響を及ぼしていた(Elder他、Scinence、1989、243、811)。従って、EGFタイプのチロシンキナーゼ受容体の抑制剤が、(TGFαが、最も重要な増殖因子であると信じられている)乾癬、良性の前立腺肥大症(BPH)及びアテローム性動脈硬化症及び再狭窄症のような過剰細胞増殖の非悪性腫瘍性疾患の治療にも有用となることが期待されている。
欧州特許第0520722号明細書及び同第0566226号明細書及び国際公開番号WO95/15758号、WO95/19169号、WO96/09294号、WO96/15118号、WO96/16960号及びWO96/30347号の記載から、4位にアニリノ置換基を有する特定のキナゾリン誘導体が、チロシンキナーゼ受容体抑制作用を有することは公知である。更に、欧州特許第0602851号明細書及び国際公開番号WO95/23141号の記載から、4位にヘテロアリールアミノ置換基を有する特定のキナゾリン誘導体も、チロシンキナーゼ受容体抑制作用を有することは公知である。
更に、国際公開番号WO92/20642号の記載から、特定のアリール化合物及びヘテロアリール化合物が、EGF及び/又はPDGFチロシンキナーゼ受容体を抑制することは公知である。これには、特定のキナゾリン誘導体が開示されているが、しかし、4−アニリノキナゾリン誘導体が製造されているという記載はない。
更に、欧州特許第0635507号明細書及び国際公開番号WO95/06648号、WO95/19970号及びWO96/29331号の記載から、キナゾリンのベンゼン環に融合した5員環もしくは6員環を有する特定の三環式化合物が、チロシンキナーゼ受容体抑制作用又はホスホジエステラーゼ抑制作用を有することは公知である。また、欧州特許第0635498号明細書の記載から、6位にアミノ基を有し、かつ7位にハロゲノ基を有する特定のキナゾリン誘導体が、チロシンキナーゼ受容体抑制作用を有することは公知である。
4−アニリノキナゾリン誘導体の試験管内での抗増殖効果は、Fry他、Science、1994、265、1093によって開示されている。これには、4−(3−ブロモアニリノ)−6,7−ジメトキシキナゾリンが、EGFチロシンキナーゼ受容体の極めて有力な抑制剤であったことが記載されていた。
チロシンキナーゼ受容体のEGF族の抑制剤である4,5−ジアニリノフタルイミドの生体内での抑制効果は、ヒトの類表皮癌A−431又はヒトの卵巣癌SKOV−3のBALB/cヌードマウスにおける増殖に対して実証されている(Buchdunger他、Proc.Nat.Acad.Sci.、1994、91、2334)。
更に、国際公開番号WO96/33977号、WO96/33978号、WO96/33979号、WO96/33980号及びWO96/33981号中には、4位にアニリノ置換基を有する特定の他のキナゾリン誘導体が、チロシンキナーゼ受容体抑制作用を有することが開示されている。
前記文献中には、6位に直接結合したか(6位に5員もしくは9員の窒素結合したヘテロアリール成分を有する特定の4−アニリノキナゾリンの、国際公開番号WO96/16960号中の開示を除く)又は1もしくは2原子の連鎖を介して6位に結合したかあるいは6位に直接結合したか又は1もしくは2原子の連鎖により6位に結合したアリール成分により6位に結合したヘテロアリール成分を有するキナゾリン誘導体については開示されていない[(前記の2原子結合基の第一の原子、例えばCONH基の中の炭素原子に結合したアリール成分を有する)CONH、NHCH2、CH2NH又はSCH2連鎖を介して6位に結合したアリール成分を有する特定の4−アニリノキナゾリンの、欧州特許第0566226号明細書の開示を除く]。
第I類(EGFタイプ)のチロシンキナーゼ受容体抑制作用から生じると信じられている抗増殖性の性質を有する化合物が見出された。
本発明によれば、式I:
〔式中、X1は、直接結合であるか又は式:CO、C(R2)2、CH(OR2)2、C(R2)2−C(R2)2、C(R2)=C(R2)、C≡C、CH(CN)、O、S、SO、SO2、N(R2)、CON(R2)、SO2N(R2)、N(R2)CO、N(R2)SO2、OC(R2)2、、SC(R2)2、N(R2)C(R2)2、C(R2)2O、C(R2)2S又はC(R2)2N(R2)で示される基であり、それぞれのR2は、独立に水素又はC1〜C4−アルキルであり;
Q1は、フェニル、ナフチルであるか又は、酸素、窒素及び硫黄から選択されたヘテロ原子3個までを有する5員もしくは6員のヘテロアリール成分であり、この場合、複素環成分は、単環であるか又はベンゼン環と融合しており、かつQ1は、ハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、C1〜C4−アルコキシカルバモイル、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、C2〜C4−アルケニルオキシ、C2〜C4−アルキニルオキシ、C1〜C3−アルキレンジオキシ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ−[C1〜C4−アルキル]アミノ、ピロリジン−1−イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン−1−イル、4−C1〜C4−アルキルピペラジン−1−イル、C2〜C4−アルカノイルアミノ、N−C1〜C4−アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[C1〜C4−アルキル]カルバモイル、アミノ−C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルキルアミノ−C1〜C4−アルキル、ジ−[C1〜C4−アルキル]アミノ−C1〜C4−アルキル、ピロリジン−1−イル−C1〜C4−アルキル、ピペリジノ−C1〜C4−アルキル、モルホリノ−C1〜C4−アルキル、ピペラジン−1−イル−C1〜C4−アルキル、4−C1〜C4−アルキルピペラジン−1−イル−C1〜C4−アルキル、ハロゲノ−C2〜C4−アルコキシ、ヒドロキシ−C2〜C4−アルコキシ、C1〜C4アルコキシ−C2〜C4−アルコキシ、アミノ−C2〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミノ−C2〜C4−アルコキシ、ジ−[C1〜C4−アルキル]アミノ−C2〜C4−アルコキシ、ピロリジン−1−イル−C2〜C4−アルコキシ、モルホリノ−C2〜C4−アルコキシ、ピペラジン−1−イル−C2〜C4−アルコキシ、4−C1〜C4−アルキルピペラジン−1−イル−C2〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルチオ−C2〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルスルフィニル−C2〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルスルホニル−C2〜C4−アルコキシ、ハロゲノ−C2〜C4−アルキルアミノ、ヒドロキシ−C2〜C4−アルキルアミノ、C1〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルキルアミノ、アミノ−C2〜C4−アルキルアミノ、C1〜C4−アルキルアミノ−C2〜C4−アルキルアミノ、ジ−[C1〜C4−アルキル]アミノ−C2〜C4−アルキルアミノ、ピロリジン−1−イル−C2〜C4−アルキルアミノ、ピペリジノ−C2〜C4−アルキルアミノ、モルホリノ−C2〜C4−アルキルアミノ、ピペラジン−1−イル−C2〜C4−アルキルアミノ、4−C1〜C4−アルキルピペラジン−1−イル−C2〜C4−アルキルアミノ、N−C1〜C4−アルキル−ハロゲノ−C2〜C4−アルキルアミノ、N−C1〜C4−アルキル−ヒドロキシ−C2〜C4−アルキルアミノ、N−C1〜C4−アルキル−C1〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルキルアミノ、ハロゲノ−C2〜C4−アルカノイルアミノ、ヒドロキシ−C2〜C4−アルカノイルアミノ、C1〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルカノイルアミノ、C3〜C4−アルケノイルアミノ、C3〜C4−アルキノイルアミノ、アミノ−C2〜C4−アルカノイルアミノ、C1〜C4−アルキルアミノ−C2〜C4−アルカノイルアミノ、ジ−[C1〜C4−アルキル]アミノ−C2〜C4−アルカノイルアミノ、ピロリジン−1−イル−C2〜C4−アルカノイルアミノ、ピペリジノ−C2〜C4−アルカノイルアミノ、モルホリノ−C2〜C4−アルカノイルアミノ、ピペラジン−1−イル−C2〜C4−アルカノイルアミノ及び4−C1〜C4−アルキルピペラジン−1−イルC2〜C4−アルカノイルアミノから選択された置換基を3個まで有していてもよく、この場合、上記の置換基のいずれかは、ハロゲノ、SO又はSO2基あるいはN、O又はS原子に結合していないCH2(メチレン)基からなり、前記CH2基上に、ヒドロキシ、アミノ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミノ及びジ−[C1〜C4−アルキル]アミノから選択された置換基を有していてもよく;
mは、1又は2であり、それぞれのR1は、独立に水素、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、C1〜C4−アルコキシカルバモイル、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ−[C1〜C4−アルキル]アミノ、C2〜C4−アルカノイルアミノ、N−C1〜C4−アルキルカルバモイル又はN,N−ジ−[C1〜C4−アルキル]カルバモイルであり;
Q2は、フェニルであるか又は窒素ヘテロ原子1個又は2個を有するか又は、酸素、窒素及び硫黄から選択されたヘテロ原子をもう1個有していてもよい9員もしくは10員の二環式複素環成分であり、かつQ2は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、C1〜C4−アルコキシカルボニル、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ−[C1〜C4−アルキル]アミノ、C2〜C4−アルカノイルアミノ、N−C1〜C4−アルキルカルバモイル及びN,N−ジ−[C1〜C4−アルキルカルバモイルから選択された置換基を3個まで有していてもよいか又はQ2は、式II:
(式中、X2は、式:CO、C(R3)2、CH(OR3)、C(R3)2−C(R3)2、C(R3)=C(R3)、C≡C、CH(CN)、O、S、SO、SO2、N(R3)、CON(R3)、SO2N(R3)、N(R3)CO、N(R3)SO2、OC(R3)2、SC(R3)2、C(R3)2O又はC(R3)2Sで示される基であり、この場合、それぞれのR3は、独立に水素又はC1〜C4−アルキルであり、
Q3は、フェニル又はナフチルであるかあるいは、酸素、窒素及び硫黄から選択されたヘテロ原子3個までを有する5員もしくは6員のヘテロアリール成分であり、この場合、ヘテロアリール成分は、単環であるか又はベンゼン環と融合しており、かつ前記フェニル又はナフチル基又はヘテロアリール成分は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、C1〜C4−アルコキシカルボニル、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ−[C1〜C4−アルキル]アミノ、C2〜C4−アルカノイルアミノ、N−C1〜C4−アルキルカルバモイル及びN,N−ジ−[C1〜C4−アルキル]カルバモイルから選択された置換基を3個まで有していてもよく、nは、1、2又は3であり、それぞれのR4は、独立に水素、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ−[C1〜C4−アルキル]アミノ又はC2〜C4−アルカノイルアミノである)で示される基である〕
で示されるキナゾリン誘導体又はその製薬学的に認容性の塩であり、
Q1が、置換されていてもよいフェニルである場合には、X1は、N(R2)CO、N(R2)SO2、OC(R2)2、N(R2)C(R2)2、C(R 2 ) 2 O、C(R2)2S又はC(R2)2N(R2)ではなく;X1が、直接結合である場合には、Q1は、窒素ヘテロ原子を3個まで有する5員もしくは9員の窒素結合したヘテロアリール成分ではないものが得られる。
本発明のもう1つの実施態様によれば、X1が、直接結合であるか又は式:CO、C(R2)2、CH(OR2)、C(R2)2−C(R2)2、C(R2)=C(R2)、C≡C、CH(CN)、O、S、SO、SO2、N(R2)、CON(R2)、SO2N(R2)、N(R2)CO、N(R2)SO2、OC(R2)2、SC(R2)2、N(R2)C(R2)2、C(R2)2O、C(R2)2S又はC(R2)2N(R2)で示される基であり、それぞれのR2は、独立に水素又はC1〜C4−アルキルであり;
Q1は、酸素、窒素及び硫黄から選択されたヘテロ原子を3個まで有する5員もしくは6員のヘテロアリール成分であり、この場合、複素環成分は、単環であるか又はベンゼン環と融合しており、かつQ1は、ハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、C1〜C4−アルコキシカルボニル、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、C2〜C4−アルケニルオキシ、C2〜C4−アルキニルオキシ、C1〜C3−アルキレンジオキシ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ−[C1〜C4−アルキル]アミノ、ピロリジン−1−イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン−1−イル、4−C1〜C4−アルキルピペラジン−1−イル、C2〜C4−アルカノイルアミノ、N−C1〜C4−アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[C1〜C4−アルキル]カルバモイル、アミノ−C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルキルアミノ−C1〜C4−アルキル、ジ−[C1〜C4−アルキル]アミノ−C1〜C4−アルキル、ピロリジン−1−イル−C1〜C4−アルキル、ピペリジノ−C1〜C4−アルキル、モルホリノ−C1〜C4−アルキル、ピペラジン−1−イル−C1〜C4−アルキル、4−C1〜C4−アルキルピペラジン−1−イル−C1〜C4−アルキル、ハロゲノ−C2〜C4−アルコキシ、ヒドロキシ−C2〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルコキシ、アミノ−C2〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミノ−C2〜C4−アルコキシ、ジ−[C1〜C4−アルキル]アミノ−C2〜C4−アルコキシ、ピロリジン−1−イル−C2〜C4−アルコキシ、ピペリジノ−C2〜C4−アルコキシ、モルホリノ−C2〜C4−アルコキシ、ピペラジン−1−イル−C2〜C4−アルコキシ、4−C1〜C4−アルキルピペラジン−1−イル−C2〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルチオ−C2〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルスルフィニル−C2〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルスルホニル−C2〜C4−アルコキシ、ハロゲノ−C2〜C4−アルキルアミノ、ヒドロキシ−C2〜C4−アルキルアミノ、C1〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルキルアミノ、アミノ−C2〜C4−アルキルアミノ、C1〜C4−アルキルアミノ−C2〜C4−アルキルアミノ、ジ−[C1〜C4−アルキル]アミノ−C2〜C4−アルキルアミノ、ピロリジン−1−イル−C2〜C4−アルキルアミノ、ピペリジノ−C2〜C4−アルキルアミノ、モルホリノ−C2〜C4−アルキルアミノ、ピペラジン−1−イル−C2〜C4−アルキルアミノ、4−C1〜C4−アルキルピペラジン−1−イル−C2〜C4−アルキルアミノ、N−C1〜C4−アルキル−ハロゲノ−C2〜C4−アルキルアミノ、N−C1〜C4−アルキル−ヒドロキシ−C2〜C4−アルキルアミノ、N−C1〜C4−アルキル−C1〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルキルアミノ、ハロゲノ−C2〜C4−アルカノイルアミノ、ヒドロキシ−C2〜C4−アルカノイルアミノ、C1〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルカノイルアミノ、C3〜C4−アルケノイルアミノ、C3〜C4−アルキノイルアミノ、アミノ−C2〜C4−アルカノイルアミノ、C1〜C4−アルキルアミノ−C2〜C4−アルカノイルアミノ、ジ−[C1〜C4−アルキル]アミノ−C2〜C4−アルカノイルアミノ、ピロリジン−1−イル−C2〜C4−アルカノイルアミノ、ピペリジノ−C2〜C4−アルカノイルアミノ、モルホリノ−C2〜C4−アルカノイルアミノ、ピペラジン−1−イル−C2〜C4−アルカノイルアミノ及び4−C1〜C4−アルキルピペラジン−1−イル−C2〜C4−アルカノイルアミノから選択された置換基を3個まで有していてもよく、この場合、上記の置換基のいずれかは、ハロゲノ、SO又はSO2基あるいはN、O又はS原子に結合していないCH2(メチレン)基からなり、前記CH2基上に、ヒドロキシ、アミノ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミノ及びジ−[C1〜C4−アルキル]アミノから選択された置換基を有していてもよく;
mは、1又は2であり、それぞれのR1は、独立に水素、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、C1〜C4−アルコキシカルバモイル、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ−[C1〜C4−アルキル]アミノ、C2〜C4−アルカノイルアミノ、N−C1〜C4−アルキルカルバモイル又はN,N−ジ−[C1〜C4−アルキル]カルバモイルであり;
Q2は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、C1〜C4−アルコキシカルボニル、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ−[C1〜C4−アルキル]アミノ、C2〜C4−アルカノイルアミノ、N−C1〜C4−アルキルカルバモイル及びN,N−ジ−[C1〜C4−アルキルカルバモイルから選択された置換基を3個まで有していてもよいフェニルである式Iのキナゾリン誘導体又はその製薬学的に認容性の塩であり、
X1が、直接結合である場合には、Q1は窒素ヘテロ原子を3個まで有している5員もしくは9員の窒素結合したヘテロアリール成分ではないものが得られる。
本願明細書中で、「アルキル」という用語には、直鎖状及び分枝鎖状のアルキル基が含まれるが、しかし、「プロピル」のような個々のアルキル基については、直鎖状のものだけに特定するものである。例えば、R1がヒドロキシ−C2〜C4−アルコキシ基である場合には、前記の一般的な基に適するものには、2−ヒドロキシエトキシ、2−ヒドロキシプロポキシ、1−ヒドロキシプロプ−2−イルオキシ及び3−ヒドロキシプロポキシが含まれる。同様の規則は、他の一般的な用語にも適用する。
本発明の範囲内では、式Iのキナゾリン誘導体は、互変異性の現象を示すことがあり、かつ本願明細書中に記載されている式は、可能な互変異性形の1つだけを代表することができるにすぎないと理解されるべきである。本発明には、抗増殖性作用を有する全ての互変異性形が含まれるのであって、単に、式の記載において利用された任意の1つの互変異性形に制限されているものではないと理解されるべきである。
式Iのキナゾリンは、2位で置換されておらず、従って、基R1がキナゾリン環のベンゾ部分の上にのみ配置されているものと理解されるべきである。
また、式Iの特定のキナゾリン化合物は、溶媒和した形並びに溶媒和していない形、例えば水和物の形で存在していてもよいものと理解されるべきである。本発明には、抗増殖性作用を有する前記の全ての溶媒和した形が含まれるものと理解されるべきである。
上記の一般的な基の適当なものには、以下に記載のものが含まれる。
Q1、Q2又はQ3上の置換基、Q1上の置換基中のCH2基上の置換基又はR1、R2、R3又はR4の適当なものは、ハロゲノである場合には、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードであり;
C1〜C4−アルキルである場合には、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はブチルであり;
C1〜C4−アルコキシである場合には、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ又はブトキシであり;
C1〜C4−アルキルアミノである場合には、例えばメチルアミノ、エチルアミノ又はプロピルアミノであり;
ジ−[C1〜C4−アルキル]アミノである場合には、例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ又はジプロピルアミノであり;
C2〜C4−アルカノイルアミノである場合には、例えばアセトアミド、プロピオンアミド又はブチルアミドであり;
C1〜C4−アルコキシカルボニルである場合には、例えばメトキンカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル又は第三ブトキシカルボニルであり;
N−C1〜C4−アルキルカルバモイルである場合には、例えばN−メチルカルバモイル又はN−エチルカルバモイルであり;
N,N−ジ−[C1〜C4−アルキル]カルバモイルである場合には、例えばN,N−ジメチルカルバモイル、N−エチル−N−メチルカルバモイル及びN,N−ジエチルカルバモイルである。
Q1上に存在していてもよいそれぞれの置換基の適当なものには、例えば以下のものが含まれる:
C2〜C4−アルケニルオキシ:
ビニルオキシ及びアルキルオキシ;
C2〜C4−アルキニルオキシ:
2−プロピニルオキシ;
C1〜C3−アルキレンジオキシ:
メチレンジオキシ、エチレンジオキシ及びプロピレンジオキシ;
4−C1〜C4−アルキルピペラジン−1−イル:
4−メチルピペラジン−1−イル及び4−エチルピペラジン−1−イル;
アミノ−C1〜C4−アルキル:
アミノメチル、2−アミノエチル及び3−アミノプロピル;
C1〜C4−アルキルアミノ−C1〜C4−アルキル:
メチルアミノメチル、2−メチルアミノエチル及び3−メチルアミノプロピル;
ジ−[C1〜C4−アルキル]アミノ−C1〜C4−アルキル:
ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、2−ジメチルアミノエチル、2−ジエチルアミノエチル及び3−ジメチルアミノプロピル;
ピロリジン−1−イル−C1〜C4−アルキル:
ピロリジン−1−イルメチル、2−ピロリジン−1−イルエチル及び3−ピロリジン−1−イルプロピル;
ピペリジノ−C1〜C4−アルキル:
ピペリジノメチル、2−ピペリジノエチル及び3−ピペリジノプロピル;
モルホリノ−C1〜C4−アルキル:
モルホリノメチル、2−モルホリノエチル及び3−モルホリノプロピル;
ピペラジン−1−イル−C1〜C4−アルキル:
ピペラジン−1−イルメチル、2−ピペラジン−1−エチル及び3−ピペラジン−1−イルプロピル;
4−C1〜C4−アルキルピペラジン−1−イル−C1〜C4−アルキル:
4−メチルピペラジン−1−イルメチル、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル及び3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル;
ハロゲノ−C2〜C4−アルコキシ:
2−フルオロエトキシ、2−クロロエトキシ、2−ブロモエトキシ、3−フルオロプロポキシ、3−クロロプロポキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、1,1,2,2,2−ペンタフルオロエトキシ、2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ、2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ及び1,1,2,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロポキシ;
ヒドロキシ−C2〜C4−アルコキシ:
2−ヒドロキシエトキシ、3−ヒドロキシプロポキシ及び4−ヒドロキシブトキシ;
C1〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルコキシ:
2−メトキシエトキシ、2−エトキシエトキシ、3−メトキシプロポキシ及び3−エトキシプロポキシ;
アミノ−C2〜C4−アルコキシ:
2−アミノエトキシ及び3−アミノプロポキシ;
C1〜C4−アルキルアミノ−C2〜C4−アルコキシ:
2−メチルアミノエトキシ、2−エチルアミノエトキシ、2−プロピルアミノエトキシ、3−メチルアミノプロポキシ及び3−エチルアミノプロポキシ;
ジ−[C1〜C4−アルキル]アミノ−C2〜C4−アルコキシ:
2−ジメチルアミノエトキシ、2−(N−エチル−N−メチルアミノ)エトキシ、2−ジエチルアミノエトキシ、2−ジプロピルアミノエトキシ、3−ジメチルアミノプロポキシ及び3−ジエチルアミノプロポキシ;
ピロリジン−1−イル−C2〜C4−アルコキシ:
2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ及び3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ;
ピペリジノ−C2〜C4−アルコキシ:
2−ピペリジノエトキシ及び3−ピペリジノプロポキシ;
モルホリノ−C2〜C4−アルコキシ:
2−モルホリノエトキシ及び3−モルホリノプロポキシ;
ピペラジン−1−イル−C2〜C4−アルコキシ:
2−(ピペラジン−1−イル)エトキシ及び3−(ピペラジン−1−イル)プロポキシ;
4−C1〜C4−アルキルピペラジン−1−イル−C2〜C4−アルコキシ:
2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ及び3−(4−メチルピペラジン−1−いる)プロポキシ;
C1〜C4−アルキルチオ−C2〜C4−アルコキシ:
2−メチルチオエトキシ及び3−メチルチオプロポキシ;
C1〜C4−アルキルスルフィニル−C2〜C4−アルコキシ:
2−メチルスルフィニルエトキシ及び3−メチルスルフィニルプロポキシ;
C1〜C4−アルキルスルホニル−C2〜C4−アルコキシ:
2−メチルスルホニルエトキシ及び3−メチルスルホニルプロポキシ;
ハロゲノ−C2〜C4−アルキルアミノ:
2−フルオロエチルアミノ、2−クロロエチルアミノ、2−ブロモエチルアミノ、3−フルオロプロピルアミノ及び3−クロロプロピルアミノ;
ヒドロキシ−C2〜C4−アルキルアミノ:
2−ヒドロキシエチルアミノ、3−ヒドロキシプロピルアミノ及び4−ヒドロキシブチルアミノ;
C1〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルキルアミノ:
2−メトキシエチルアミノ、2−エトキシエチルアミノ、3−メトキシプロピルアミノ及び3−エトキシプロピルアミノ;
アミノ−C2〜C4−アルキルアミノ:
2−アミノエチルアミノ3−アミノプロピルアミノ及び4−アミノブチルアミノ;
C1〜C4−アルキルアミノ−C2〜C4−アルキルアミノ:
2−メチルアミノエチルアミノ、2−エチルアミノエチルアミノ、2−プロピルアミノエチルアミノ、3−メチルアミノプロピルアミノ、3−エチルアミノプロピルアミノ及び4−メチルアミノブチルアミノ;
ジ−[C1〜C4−アルキル]アミノ−C2〜C4−アルキルアミノ:
2−ジメチルアミノエチルアミノ、2−(N−エチル−N−メチルアミノ)エチルアミノ、2−ジエチルアミノエチルアミノ、2−ジプロピルアミノエチルアミノ、3−ジメチルアミノプロピルアミノ、3−ジエチルアミノプロピルアミノ及び4−ジメチルアミノブチルアミノ;
ピロリジン−1−イル−C2〜C4−アルキルアミノ:
2−(ピロリジン−1−イル)エチルアミノ及び3−(ピロリジン−1−イル)プロピルアミノ;
ピペリジノ−C2〜C4−アルキルアミノ:
2−エチルアミノ及び3−ピペリジノプロピルアミノ;
モルホリノ−C2〜C4−アルキルアミノ:
2−モルホリノエチルアミノ及び3−モルホリノプロピルアミノ;
ピペラジン−1−イル−C2〜C4−アルキルアミノ:
2−(ピペラジン−1−イル)エチルアミノ及び3−(ピペラジン−1−イル)プロピルアミノ;
4−C1〜C4−アルキルピペラジン−1−イル−C2〜C4−アルキルアミノ:
2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチルアミノ及び3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピルアミノ;
N−C1〜C4−アルキル−ハロゲノ−C2〜C4−アルキルアミノ:
N−(2−クロロエチル)−N−メチルアミノ、N−(2−ブロモエチル)−N−メチルアミノ及びN−(2−ブロモエチル)−N−エチルアミノ;
N−C1〜C4−アルキル−ヒドロキシ−C2〜C4−アルキルアミノ:
N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルアミノ、N−(3−ヒドロキシプロピル)−N−メチルアミノ及びN−エチル−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ;
N−C1〜C4−アルキル−C1〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルキルアミノ:
N−メチル−N−(2−メトキシエチル)アミノ、N−メチル−N−(3−メトキシエチル)アミノ及びN−エチル−N−(2−メトキシエチル)アミノ;
ハロゲノ−C2〜C4−アルカノイルアミノ:
2−クロロアセトアミド、2−ブロモアセトアミド、3−クロロプロピオンアミド及び3−ブロモプロピオンアミド;
ヒドロキシ−C2〜C4−アルカノイルアミノ:
2−ヒドロキシアセトアミド、3−ヒドロキシプロピオンアミド及び4−ヒドロキシブチルアミド;
C1〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルカノイルアミノ:
2−メトキシアセトアミド、2−エトキシアセトアミド、2−プロポキシアセトアミド、3−メトキシプロピオンアミド、3−エトキシプロピオンアミド及び4−メトキシブチルアミド;
C3〜C4−アルケノイルアミノ:
アクリルアミド、メタクリルアミド、クロトンアミド及びイソクロトンアミド;
C3〜C4−アルキノイルアミノ:
プロピオルアミド
アミノ−C2〜C4−アルカノイルアミノ:
2−アミノアセトアミド、2−アミノプロピオンアミド及び3−アミノプロピオンアミド;
C1〜C4−アルキルアミノ−C2〜C4−アルカノイルアミノ:
2−メチルアミノアセトアミド、2−エチルアミノアセトアミド、2−メチルアミノプロピオンアミド及び3−メチルアミノプロピオンアミド;
ジ−[C1〜C4−アルキル]アミノ−C2〜C4−アルカノイルアミノ:
2−ジメチルアミノアセトアミド、2−ジエチルアミノアセトアミド、2−ジメチルアミノプロピオンアミド及び3−ジメチルアミノプロピオンアミド;
ピロリジン−1−イル−C2〜C4−アルカノイルアミノ:
2−ピロリジン−1−イルアセトアミド、2−ピロリジン−1−イルプロピオンアミド及び3−ピロリジン−1−イルプロピオンアミド;
ピペリジノ−C2〜C4−アルカノイルアミノ:
2−ピペリジノアセトアミド、2−ピペリジノプロピオンアミド及び3−ピペリジノプロピオンアミド;
モルホリノ−C2〜C4−アルカノイルアミノ:
2−モルホリノアセトアミド、2−モルホリノプロピオンアミド及び3−モルホリノプロピオンアミド;
ピペラジン−1−イル−C2〜C4−アルカノイルアミノ:
2−ピペラジン−1−イルアセトアミド、2−ピペラジン−1−イルプロピオンアミド及び3−ピペラジン−1−イルプロピオンアミド;
4−C1〜C4−アルキルピペラジン−1−イル−C2〜C4−アルカノイルアミノ:
2−(4−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピオンアミド及び3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピオンアミドである。
Q1上に置換されたC1〜C3−アルキレンジオキシが存在する場合には、その酸素原子は、Q1環上の隣接部位を占める。
mが1である場合には、置換基R1は、有利にキナゾリン環の7位に配置されている。
形成された適当な置換基には、Q1上の置換基のいずれかが、ハロゲノ、SO又はSO2基あるいはN、O又はS原子に結合していないCH2基からなり、前記CH2基上に、ヒドロキシ、アミノ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミノ及びジ−[C1〜C4−アルキル]アミノから選択された置換基を有している場合に、例えば置換されたC1〜C4−アルキルアミノ−C2〜C4−アルコキシ又はジ−[C1〜C4−アルキル]アミノ−C2〜C4−アルコキシ基、例えばヒドロキシ−C1〜C4−アルキルアミノ−C2〜C4−アルコキシ又はヒドロキシ−ジ−[C1〜C4−アルキル]アミノ−C2〜C4−アルコキシ基、例えば3−メチルアミノ−2−ヒドロキシプロポキシ及び3−ジメチルアミノ−2−ヒドロキシプロポキシが含まれる。
Q1及びQ3の適当なものは、ナフチル基である場合には、例えば1−ナフチル又は2−ナフチルである。
Q1及びQ3の適当なものは、酸素、窒素及び硫黄から選択されたヘテロ原子を3個まで有する5員もしくは6員のヘテロアリール成分であり、単環である場合には、例えばフリル、ピロリル、チエニル、ピリジル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラジニルピリミジニル、ピリダジニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、オキサジアゾリル、フラザニル又はチアジアゾリルであり、ベンゼン環と融合している場合には、例えばベンゾフリル、インドリル、ベンゾチエニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾキサゾリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル又はベンゾトリアゾリルである。前記のヘテロアリール成分は、全ての可能な位置によってX1及びX2に結合していてもよい。Q1又はQ3上の場合による置換基は、全ての可能な窒素ヘテロ原子上を含めた全ての可能な位置に配置されていてもよい。
Q2の適当なものは、1個又は2個のヘテロ原子を有しており、窒素、酸素及び硫黄から選択された別のヘテロ原子を有していてもよい9員もしくは10員の二環式複素環成分である場合には、例えばベンゾ融合した複素環成分、例えばインドリル、イソインドリル、インドリジニル、1H−ベンズイミダゾリル、1H−インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾ[c]イソキサゾリル、ベンゾ[d]イソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ[c]イソチアゾリル、ベンゾ[d]イソチアゾリル、1H−ベンゾトリアゾリル、ベンゾ[c]フラザニル、ベンゾ[c][2,1,3]チアジアゾリル、ベンゾ[d][1,2,3]オキサゾリル、ベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾリル、キノリル、1,2−ジヒドロキノリニル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、4H−1,4−ベンゾキサジニル又は4H−1,4−ベンゾチアジニルである。
複素環成分は、二環式複素環成分の2個の環の一方を含めた全ての可能な位置によって結合していてもよい。複素環成分は、適当な置換基、例えばC1〜C4−アルキル置換基を可能な窒素原子上に有していてもよい。
また、X1が、例えば式:C(R2)2Oで示される基である場合には、式Iの構造においては、C原子は、キナゾリン環に結合しており、O原子は、Q1に結合しているものとする。同様に、X2が、例えば式:N(R3)SO2で示される基である場合には、N原子は、フェニレン環に結合しており、SO2基は、Q3に結合している。同様に、X1が、例えば式:CON(R2)で示される基である場合には、CO基は、キナゾリン環に結合しており、N原子はQ1に結合している。
本発明のキナゾリン誘導体の適当な製薬学的に認容性の塩は、例えば本発明のキナゾリン誘導体の酸付加塩であり、十分に塩基性の、例えば無機酸又は有機酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸又はマレイン酸との一酸付加塩又は二酸付加塩である。更に、十分に酸性の、本発明のキナゾリン誘導体の適当な製薬学的に認容性の塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩又はマグネシウム塩、アンモニウム塩又は、生理学的に認容性の陽イオンを放出する有機塩基との塩、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン又はトリス−(2−ヒドロキシエチル)アミンとの塩である。
本発明の特に新規の化合物には、例えば式Iのキナゾリン誘導体又はその製薬学的に認容性の塩が含まれるが、この場合、別記しない限り、Q1、X1、m、R1及びQ2のそれぞれは、前記により定義された意味又は特に本発明の化合物に関連してこの段落に定義された意味のいずれかを有する:
(a)X1は、直接結合である;
(b)X1は、式:CO、CH2、CH(OH)、CH2CH2、CH=CH、C≡C、O、S、SO、SO2、NH、CONH、SO2NH、NHCO、NHSO2、OCH2、SCH2、NHCH2、CH2O、CH2S又はCH2NHで示される基である;
(c)X1は、式:CH2、CH2CH2、O、S、SO、SO2、NH、NHCO、NHSO2、OCH2又はNHCH2で示される基である;
(d)Q1は、前記により定義されたのと同様の置換されていてもよいフェニルである;
(e)Q1は、前記により定義されたのと同様に置換されていてもよい、酸素、窒素及び硫黄から選択されたヘテロ原子を3個まで有している5員もしくは6員の単環式ヘテロアリール成分である;
(f)Q1は、窒素原子を含む全ての可能な位置から結合しており、かつ前記により定義されたのと同様に置換されていてもよいフリル、ピロリル、チエニル、ピリジル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、1,2,3−トリアゾリル又は1,2,4−トリアゾリルである;
(g)Q1は、場合による置換基を有していない;
(h)Q1は、ハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ−[C1〜C4−アルキル]アミノ及びC2〜C4−アルカノイルアミノから選択された置換基を1個又は2個有している;
(i)Q1は、アミノ−C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルキルアミノ−C1〜C4−アルキル、ジ−[C1〜C4−アルキル]アミノ−C1〜C4−アルキル、ピロリジン−1−イル−C1〜C4−アルキル、ピペリジノ−C1〜C4−アルキル、モルホリノ−C1〜C4−アルキル、ピペラジン−1−イル−C1〜C4−アルキル及び4−C1〜C4−アルキルピペラジン−1−イル−C1〜C4−アルキルから選択された置換基を有している;
(j)mは、1であり、R1は、水素である;
(k)mは、1であり、R1は、C1〜C4−アルコキシである;
(l)Q2は、前記により定義されたのと同様にして置換されていてもよいフェニルである;
(m)Q2は、式II:
〔式中、X2は、式:CO、CH2、CH(OH)、S、SO2NH又はOCH2の基であり、Q3は、ハロゲノ、C1〜C4−アルキル及びC1〜C4−アルコキシから選択された置換基を1個又は2個有していてもよいフェニル又はピリジルであり、nは1であり、R4は、水素、ハロゲノ、C1〜C4−アルキル又はC1〜C4−アルコキシである〕で示される基である;
(n)Q2は、X2が、式:COで示される基であり、Q3が、ハロゲノ、C1〜C4−アルキル及びC1〜C4−アルコキシから選択された置換基を1個又は2個有していてもよいフェニルであり、nは、1であり、R4は、水素、ハロゲノ又はC1〜C4−アルキルである式IIの基である;
(o)Q2は、X2が、式OCH2で示される基であり、Q3が、ピリジルであり、nは1であり、R4は、水素ハロゲノ又はC1〜C4−アルキルである式IIの基であり;
但し、Q1が、置換されていてもよいフェニルである場合には、X1は、N(R2)CO、N(R2)SO2、OC(R2)2、N(R2)C(R2)2、C(R2)2S又はC(R2)2N(R2)ではなく;X1が、直接結合である場合には、Q1は、窒素ヘテロ原子を3個まで有している5員もしくは9員の窒素結合したヘテロアリール成分ではない。
本発明の1つの有利な化合物は、
X1が、直接結合であるか又は式:CH2、CH2CH2、NH、NHCO、NHSO2、OCH2、SCH2NHCH2、CH2O又はCH2Sで示される基であり;
Q1は、メチル、アミノメチル、2−アミノエチル、メチルアミノメチル、2−メチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、2−ジメチルアミノエチル、ピロリジン−1−イルメチル、2−ピロリジン−1−イルエチル、ピペリジノメチル、2−ピペリジノエチル、モルホリノメチル、2−モルホリノエチル、ピペラジン−1−イルメチル、2−ピペラジン−1−イルエチル、4−メチルピペラジン−1−イルメチル及び2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチルから選択された置換基を有していてもよい、2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−イソキサゾリル、3−ピラゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−イソチアゾリル又は1,2,3−トリアゾル−4−イルであり;
mは、1であり、R1は、水素又はメトキシであり;
Q2は、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、メチル及びメトキシから選択された置換基を1個、2個又は3個有していてもよいフェニルであるか、
又はQ2は、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、メチル及びメトキシから選択された置換基を1個、2個又は3個有していてもよいフェニルであるか、
又はQ2は、式II:
〔式中、X2は、式:CO又はOCH2で示される基であり、Q3は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル及びメトキシから選択された置換基を1個又は2個有していてもよいフェニル又は2−ピリジルであり、nは、1であり、R4は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ又はメチルである〕である式Iのキナゾリン誘導体又はその製薬学的に認容性の酸付加塩である。
本発明のもう1つの有利な化合物は、
X1が、直接結合であるか又は式:NHCO、OCH2又はNHCH2で示される基であり;
Q1は、アミノメチル、モルホリノメチル及び2−モルホリノエチルから選択された置換基を有していてもよい、2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−オキサゾリル、5−イソキサゾリル又は4−イミダゾリルであり;
mは、1であり、R1は、水素又はメトキシであり;
Q2は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びメチルから選択された置換基を1個又は2個有していてもよいフェニルである式Iのキナゾリン誘導体又はその製薬学的に認容性の酸付加塩である。
本発明のなかでも特に有利な化合物は、式Iのキナゾリン誘導体:
4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)−6−(3−フリル)キナゾリン、4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)−6−(2−チエニル)キナゾリン、4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)−6−[5−(2−モルホリノエチル)チエン−2−イル]キナゾリン、4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)−6−(5−モルホリノメチルチエン−3−イル)キナゾリン又は4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)−7−メトキシ−6−(3−ピリジルメトキシ)キナゾリン又はこれらの製薬学的に認容性の酸付加塩である。
本発明のもう1つの有利な化合物は、
X1が、直接結合であり;
Q1は、アミノ−C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルキルアミノ−C1〜C4−アルキル、ジ−[C1〜C4−アルキル]アミノ−C1〜C4−アルキル、ピロリジン−1−イル−C1〜C4−アルキル、ピペリジノ−C1〜C4−アルキル、モルホリノ−C1〜C4−アルキル、ピペラジン−1−イル−C1〜C4−アルキル及び4−C1〜C4−アルキルピペラジン−1−イル−C1〜C4−アルキルから選択された置換基を有しているチエニルであり;
mは、1であり、R1は、水素であり;
Q2は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、C1〜C4−アルコキシカルボニル、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ−[C1〜C4−アルキル]アミノ、C2〜C4−アルカノイルアミノ、N−C1〜C4−アルキルカルバモイル及びN,N−ジ−C1〜C4−アルキルカルバモイルから選択された置換基を3個まで有していてもよいフェニルである式Iのキナゾリン誘導体又はその製薬学的に認容性の塩である。
本発明のもう1つの有利な化合物は、
X1が、直接結合であり;
Q1は、メチル、アミノメチル、2−アミノメチル、メチルアミノメチル、2−メチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、2−ジメチルアミノエチル、ピロリジン−1−イルメチル、2−ピロリジン−1−イルエチル、ピペリジノメチル、2−ピペリジノエチル、モルホリノメチル、2−モルホリノエチル、ピペラジン−1−イルメチル、2−ピペラジン−1−イルエチル、4−メチルピペラジン−1−イルメチル及び2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチルから選択された置換基を有していてもよい2−チエニルであり;
mは、1であり、R1は、水素又はメトキシであり;
Q2は、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、メチル及びメトキシから選択された置換基を1個、2個又は3個有していてもよいフェニルである式Iのキナゾリン誘導体又はその製薬学的に認容性の酸付加塩である。
本発明のもう1つの有利な化合物は、
X1が、直接結合であり;
Q1は、アミノメチル、モルホリノメチル及び2−モルホリノエチルから選択された置換基を有していてもよい2−チエニルであり;
mは、1であり、R1は、水素又はメトキシであり;
Q2は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びメチルから選択された置換基を1個又は2個有していてもよいフェニルである式Iのキナゾリン誘導体又はその製薬学的に認容性の酸付加塩である。
本発明のもう1つのなかでも特に有利な化合物は、式Iのキナゾリン誘導体:
4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)−6−[5−(2−モルホリノエチル)チエン−2−イル]キナゾリン又はその製薬学的に認容性の酸付加塩である。
本発明のもう1つの有利な化合物は、
X1が、直接結合であるか又は式:Oで示される基であり、
Q1は、フルオロ、クロロ、ブロモ、アミノ、シアノ、ニトロ、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、ピロリジン−1−イルメチル、ピペリジノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−1−イルメチル及び4−メチルピペラジン−1−イルメチルから選択された置換基を1個又は2個有していてもよいフェニルであり;
Q2は、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、メチル及びメトキシから選択された置換基を1個、2個又は3個有していてもよいフェニルであるか、
又はQ2は、式II:
〔式中、X2は、式:OCH2で示される基であり、Q3は、2−ピリジルであり、nは、1であり、R4は、水素、フルオロ、クロロ又はメチルである〕で示される基である式Iのキナゾリン誘導体又はその製薬学的に認容性の酸付加塩である。
本発明のもう1つの有利な化合物は、
X1が、直接結合であるか又は式:Oで示される基であり;
Q1は、アミノ、アミノメチル、ジエチルアミノメチル、ピロリジン−1−イルメチル、ピペリジノメチル及びモルホリノメチルから選択された置換基を1個または2個有していてもよいフェニルであり;
mは、1であり、R1は、水素であり;
Q2は、フルオロ、クロロ及びメチルから選択された置換基を1個又は2個有していてもよいフェニルである式Iのキナゾリン誘導体又はその製薬学的に認容性の酸付加塩である。
本発明のもう1つのなかでも特に有利な化合物は、式Iのキナゾリン誘導体:
4−(3−メチルアニリノ)−6−フェニルキナゾリン、6−(4−アミノメチルフェニル)−4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)キナゾリン、6−(4−アミノフェノキシ)−4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)キナゾリン、6−(4−アミノメチルフェノキシ)−4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)キナゾリン又は4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)−6−(4−モルホリノメチルフェノキシ)キナゾリン又はその製薬学的に認容性の酸付加塩である。
式Iのキナゾリン化合物又はその製薬学的に認容性の塩は、化学的に類似した化合物の製造に適用可能であることが知られている任意の方法によって製造することができる。適当は方法には、例えば欧州特許第0520722号明細書、同第0566226号明細書、同第0602851号明細書、同第0635507号明細書及び同第0635498号明細書及び国際公開番号WO96/15118号及びWO96/16960号中に説明された方法が含まれる。この種の方法は、式Iのキナゾリン化合物又はその製薬学的に認容性の塩を製造するために使用される場合には、本発明のもう1つの特徴とされるものであり、以下の代表的な実施例によって説明されているが、別記しない限り、X1、Q1、m、R1及びQ2は、式Iのキナゾリン誘導体について上記により定義された意味のいずれかを有している。必要とされる出発物質は、有機化学の標準的な方法によって得られる。この種の出発物質の製造は、添付の実施例中に記載されているが、本発明は、それによって制限されるものではない。また、必要とされる出発物質は、有機化学者の通常の理解の範囲内でなされる説明と同様の方法によって得られる。
(a)有利に、適当な塩基の存在下での式III:
〔式中、Zは、置換可能な基である〕で示されるキナゾリンと、式:Q2−NH2で示されるアニリンとの反応。
適当な塩基は、例えば有機アミン塩基、例えばピリジン、2,6−ルチジン、コリジン、4−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、N−メチルモルホリン又はジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン又は例えばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩又は水酸化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム又は例えばアルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウムである。
適当な置換可能な基Zは、例えばハロゲノ、アルコキシ、アリールオキシ又はスルホニルオキシ基、例えばクロロ、ブロモ、メトキシ、フェノキシ、メタンスルホニルオキシ又はトルエン−4−スルホニルオキシ基である。この反応は、有利に、適当な不活性溶剤又は希釈剤、例えばアルカノール又はエステル、例えばメタノールエタノール、イソプロパノール又は酢酸エチル、ハロゲン化溶剤、例えば塩化メチレン、クロロホルム又は四塩化炭素、エーテル、例えばテトラヒドロフラン又は1,4−ジオキサン、芳香族溶剤、例えばトルエン又は双極性非プロトン性溶剤、例えばN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリジン−2−オン又はジメチルスルホキシドの存在下に実施される。この反応は、有利に例えば10〜250℃の範囲内、有利に40〜80℃の範囲内の温度で実施される。
式Iのキナゾリン誘導体は、前記の方法から、遊離塩基の形で得ることができるか又は式:H−Z(式中、Zは、上記により定義された意味を有する)で示される酸との塩の形で得ることができる。塩から遊離塩基を得ることが望ましい場合には、塩を、適当な塩基、例えば有機アミン塩基、例えばピリジン、2,6−ルチジン、コリジン、4−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、N−メチルモルホリン又はジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン又は例えばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩又は水酸化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムで処理することもできる。
(b)X1が、直接結合である式Iの前記化合物の製造のための、有利に、適当な触媒の存在下での、式IV:
〔式中、Zは、上記により定義されたのと同様の置換可能な基である〕で示されるキナゾリンと、式:Q1−B(L1)(L2)〔式中、それぞれのL1とL2は、同一か又は異なっていてもよく、適当な配位子である〕で示される有機ホウ素試薬との反応。
ホウ素原子上に存在している配位子L1及びL2の適当なものには、例えばヒドロキシ、C1〜C4−アルコキシ又はC1〜C6−アルキル配位子、例えばヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はブチル配位子が含まれる。また、配位子L1及びL2は、これらが結合するホウ素原子と一緒になって環を形成するように結合していてもよい。例えば、L1及びL2は、これらが結合するホウ素原子と一緒になって環式ホウ酸エステル基を形成するようなオキシ−C2〜C4−アルキレン−オキシ基、例えばオキシエチレンオキシ又はオキシトリメチレンオキシ基を定義することがある。特に適当な有機ホウ素試薬には、例えば式:Q1−B(OH)2、Q1−B(OPri)2及びQ1−B(Et)2で示される化合物が含まれる。
反応のための適当な触媒には、例えば金属触媒、例えばパラジウム(0)、パラジウム(II)、ニッケル(0)又はニッケル(II)の触媒、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、塩化パラジウム(II)、臭化パラジウム(II)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)塩化物、テトラキス(トリフェニルホスフィン)ニッケル(0)、塩化ニッケル(II)、臭化ニッケル(II)又はビス(トリフェニルホスフィン)ニッケル(II)塩化物が含まれる。更に、ラジカル開始剤、例えばアゾ化合物、例えばアゾ(ビスイソブチロニトリル)が有利に添加されてもよい。
この反応は、有利に適当な不活性溶剤又は希釈剤、例えばテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン又は1,2−ジメトキシエタン、芳香族溶剤、例えばベンゼン、トルエン又はキシレン又はアルコール、例えばメタノール又はエタノールの存在下に行われ、かつこの反応は、有利に例えば10〜250℃の範囲内、有利に60〜120℃の範囲内の温度で実施される。
式:Q1−B(L1)(L2)で示される有機ホウ素試薬は、有機化学者の通常の理解の範囲内である有機化学の標準的な方法、例えば式:Q1−M〔式中、Mは、例えばグリニャール試薬のリチウム又はマグネシウムのハロゲン化物の部分である〕で示される有機金属化合物と、式Z−B(L1)(L2)〔式中、Zは、上記により定義されたのと同様の置換可能な基である〕で示される有機ホウ素化合物との反応によって得ることができる。有利に、式:Z−B(L1)(L2)で示される化合物は、例えばホウ酸又はトリ−C1〜C4−アルキルホウ酸塩、例えばトリ−イソプロピルホウ酸塩である。
式:Q1−B(L1)(L2)で示される有機ホウ素化合物は、式:Q1−M〔式中、Mは、金属原子又は金属性の基(即ち、金属原子を有する適当な配位子)である〕で示される有機金属化合物と置換させることができる。金属原子の適当なものには、例えばリチウム及び銅が含まれる。金属性の基の適当なものには、例えば錫、珪素、ジルコニウム、アルミニウム、マグネシウム又は水銀原子を有する基が含まれる。前記の金属性の基の中の適当な配位子には、働えばヒドロキシ基、C1〜C6−アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びブチル基、ハロゲノ基、例えばクロロ、ブロモ及びヨード基及びC1〜C6−アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及びブトキシ基が含まれる。式:Q1−Mで示される詳細の有機金属化合物は、例えば有機錫化合物、例えば式:Q1−SnBu3で示される化合物、有機珪素化合物、例えば式:Q1−Si(Me)F2で示される化合物、有機ジルコニウム化合物、例えば式:Q1−ZrCl3で示される化合物、有機アルミニウム化合物、例えば式:Q1−ALEt2で示される化合物、有機マグネシウム化合物、例えば式:Q1−MgBrで示される化合物又は有機水銀化合物、例えば式:Q1−HgBrで示される化合物である。
(c)X1が、直接結合である式Iの前記化合物の製造のための、有利に、上記により定義されたのと同様の適当な触媒の存在下での、式V:
〔式中、それぞれのL1とL2は、同一か又は異なっていてもよく、上記により定義されたのと同様の適当な配位子である〕で示されるキナゾリンと、式:Q1−Z〔式中、Zは、上記により定義されたのと同様の置換可能な基である〕で示される化合物との反応。
この反応は、有利に、適当な不活性溶剤又は希釈剤中及び適当な温度で、上記の項目(b)中で記載した条件と同様の方法で実施される。
式Vのキナゾリンは、有利に、式Q1−B(L1)(L2)の有機ホウ素試薬の製造についての上記の方法と同様の方法によって得ることができる。
(d)X1が、式:N(R2)CO又はN(R2)SO2で示される基である式Iの前記化合物の製造のための、有利に、式:Q1−CO2Hで示されるカルボン酸又はその反応性誘導体あるいは式:Q1−SO2OHで示されるスルホン酸又はその反応性誘導体を用いる式IV:
で示されるアミンのアシル化。
式:Q1−CO2Hで示されるカルボン酸の適当な反応性誘導体は、例えばハロゲン化アシル、例えば酸と、無機酸の塩化物、例えば塩化チオニルとの反応によって形成された塩化アシル;混合無水物、例えば酸と、クロロギ酸塩、例えばクロロギ酸イソブチルとの反応によって形成された無水物;活性エステル、例えば酸と、フェノール、例えばペンタフルオロフェノールとの反応によって形成されたエステル、エステル、例えばペンタフルオロフェニルトリフルオロアセテート又はアルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール又はN−ヒドロキシベンゾトリアゾール;アシルアジ化物、例えば酸と、アジ化物、例えばジフェニルホスホリルアジドとの反応によって形成されたアジ化物;シアン化アシル、例えば酸と、シアン化物、例えばジエチルホスホリルシアニドとの反応によって形成されたシアン化物;又は酸と、カルボジイミド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドとの反応の生成物である。式:Q1−SO2OHで示されるスルホン酸の同様に適当な反応性誘導体を得ることもできる。
有利に、反応は、前記により定義されたのと同様の適当な不活性溶剤又は希釈剤中及び0〜120℃の範囲内の温度、有利に周囲温度又は周囲温度付近で実施される。
(e)X1が、式:OC(R2)2、SC(R2)2又はN(R2)C(R2)2で示される基である式Iの前記化合物の製造のための、有利に、上記により定義されたのと同様の適当な塩基の存在下での、式:Z−C(R2)2−Q〔式中、Zは、上記により定義されたのと同様の置換可能な基である〕で示されるアルキル化在を用いる、適当なフェノール、チオフェノール又はアニリンのアルキル化。
この反応は、有利に、上記により定義されたのと同様の不活性溶剤又は希釈剤中及び例えば10〜150℃の範囲内の温度、有利に80℃又は80℃付近の温度で実施される。
(f)X1が、式:C(R2)2O、C(R2)2S又はC(R2)2N(R2)で示される基である式Iの前記化合物の製造のための、有利に、上記により定義されたのと同様の適当な塩基の存在下での、式VII:
〔式中、Zは、上記により定義されたのと同様の置換可能な基である〕で示されるアルキル化在を用いる、式:HO−Q1で示される適当なフェノール、式:HS−Q1で示されるチオフェノール又は式:R2NH−Q1で示されるアニリンのアルキル化。
この反応は、有利に、上記により定義されたのと同様の適当な不活性溶剤又は希釈剤中及び例えば0〜150℃の範囲内、有利に20〜70℃の範囲内の温度で実施される。
(g)アミノメチル置換基を有するか又はX1が、式:N(R2)CH2又はCH2N(R2)で示される基である式Iの前記化合物の製造のための、有利に、シアノ置換基を有しているか又はX1が、式:N(R2)CO又はCON(R2)で示される基である式Iの化合物の還元。
この還元は、前記の変換のための従来技術で公知の多くの方法のいずれかによって実施することができる。適当な還元剤は、例えばアルカリ金属水素化アルミニウム、例えば水素化アルミニウムリチウムである。
この還元は、適当な不活性溶剤又は希釈剤、例えばジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン中及び、例えば0〜80℃の範囲内、有利に15〜50℃の範囲内の温度で実施される。
(h)アミノ置換基を有する式Iの前記化合物の製造のための、ニトロ置換基を有する式Iの化合物の還元。
この還元は、有利に、前記の変換のための公知の多くの方法のいずれかによって実施することができる。この還元は、例えば適当な金属触媒、例えばパラジウム又は白金の存在下で、前記により定義されたのと同様の不活性溶剤又は希釈剤中でのニトロ化合物の溶液の水素添加によって実施することができる。もう1つの適当な還元剤は、例えば活性金属、例えば(酸、例えば塩化水素酸の希釈溶液で鉄粉を洗浄することによって製造される)活性鉄である。従って例えば、この還元は、ニトロ化合物と活性鉄との混合物を、適当な溶剤又は希釈剤、例えば水及びアルコール、例えばメタノール又はエタノールの存在下に加熱して、例えば50〜150℃の範囲内、有利に70℃又は70℃付近の温度にして行うこともできる。
(i)X1が、式:NHCH(R2)で示される基である式Iの前記化合物の製造のための、式VIII:
で示されるアミンを用いる、式:R2−CO−Q1で示されるケト化合物の還元アミン化。
還元アミン化反応を実施するための従来技術で公知の任意の還元剤を使用することができる。適当な還元剤は、例えば水素化還元剤、例えばアルカリ金属水素化アルミニウム、例えば水素化アルミニウムリチウム又は有利にアルカリ金属ホウ水素化物、例えばホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウム、トリエチルホウ水素化ナトリウム、トリメトキシホウ水素化ナトリウム及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウムである。この反応は、有利に、更に強力な還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウム及び例えば塩化メチレン又はプロトン性溶媒、例えばメタノール及びエタノール、さほど強力でない還元剤、例えばトリアセトキシホウ水素化ナトリウム及びシアノホウ水素化ナトリウムのためには、適当な不活性溶剤又は希釈剤、例えばテトラヒドロフラン及びジエチルエーテル中で実施される。この反応は、例えば10〜80℃の範囲内の温度、有利に周囲温度又は周囲温度付近で実施される。
(j)X1が、式:O、S又はN(R2)で示される基である式Iの前記化合物の製造のための、有利に、上記により定義されたのと同様の適当な塩基の存在下での、式:Z−Q1〔式中、Zは、上記により定義されたのと同様の置換可能な基である〕で示される化合物を用いる、適当なフェノール、チオフェノール又はアニリンのカップリング。
有利に、この反応は、適当な触媒、例えば金属性触媒、例えばパラジウム(0)触媒又は銅(I)触媒、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、塩化第一銅又は臭化第一銅の存在下に実施することができる。
このカップリング反応は、有利に、上記により定義されたのと同様の適当な不活性溶剤又は希釈剤中、有利にN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルプロリジン−2−オン、ジメチルスルホキシド又はアセトン中及び例えば10〜150℃の範囲内の温度、有利に100℃又は100℃付近で実施される。
式Iのキナゾリン化合物の製薬学的に認容性の塩、例えば一酸付加塩又は二酸付加塩が必要とされる場合には、例えば常法を用いて、前記化合物と、例えば適当な酸との反応によって得ることができる。
前記のように、本発明で定義されたキナゾリン化合物は、該化合物の第I類のチロシンキナーゼ受容体抑制作用から生じると信じられている抗増殖性作用、例えば抗癌作用を有している。前記の性質は、例えば以下に記載の方法の1つ又はそれ以上を用いて評価できる:
(a)EGF酵素チロシンキナーゼ受容体を抑制する試験化合物の能力を測定する試験管内評価。チロシンキナーゼ受容体を、A−431細胞から、Caopenter他、J.Biol.Chem.、1979、254、4884、Cohen他、J.Biol.Chem.、1982、257、1523及びBraun他、J.Biol.Chem.、1984、259、2051に記載された方法に関連して以下に記載された方法によって部分的に精製した形で得た。
A−431細胞を、5%のウシ胎児血清(FCS)を含有するダルベッコの改良イーグル培地(Dulbecco's modified Eagle's medium)(DMEM)を用いて密集成長させた。得られた細胞を、低張性ホウ酸塩/EDTA緩衝液中でpH10.1で均一にした。このホモジネートを、0〜4℃で10分間、400gで遠心分離させた。上清を、0〜4℃で30分間、25000gで遠心分離させた。ペレットにされた物質を、5%のグリセロール、4mMのベンズアミジン及び1%のTriton X-100を含有するpH7.4の30mMのヘペス緩衝液中に懸濁させ、0〜4℃で1時間撹拌し、かつ0〜4℃で1時間、100000gで再度遠心分離させた。可溶性チロシンキナーゼ受容体を含有する上清を、液体窒素中で貯蔵した。
試験のために、こうして得られた酵素溶液40μlを、pH7.4の150mMのヘペス緩衝液、500μMのオルトバナジン酸ナトリウム、0.1%のTriton X-100、10%のグリセロール、水200μl、25mMのDTT80μlの混合物400μlと、12.5mMの塩化マグネシウム、125mMの塩化マグネシウム及び蒸留水の混合物80μlとの混合物に添加した。こうして、試験酵素溶液が得られた。
それぞれの試験化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)中に溶解させて、50mMの溶液を生じさせ、この溶液を、0.1%のTriton X-100、10%のグリセロール及び10%のDMSOを含有するヘペス緩衝液40mMで希釈して500μMの溶液を生じさせた。この溶液の等量と上皮成長因子(EGF;20μg/ml)の溶液とを混合した。
[γ−32P]ATP(3000Ci/mM、250μCi)を、蒸留水中のATP(100μM)の溶液の添加によって希釈して2mlに容量にした。pH7.4のヘパス緩衝液40mMと、0.1%のTriton X-100と10%のグリセロールとの混合物中のペプチドにArg-Arg-Leu-Ile-Glu-Asp-Ala-Glu-Tyr-Ala-Ala-Arg-Glyの溶液4mg/mlの等量を添加した。
試験化合物/EGF混合溶液(5μl)を、試験酵素溶液(10μl)に添加し、この混合物を0〜4℃で30分間培養した。ATP/ペプチド混合物(10μl)を添加し、この混合物を25℃で10分間培養した。リン酸化反応を、5%のトリクロロ酢酸(40μl)及びウシ胎児血清(BSA;1mg/ml、5μl)の添加によって終了させた。この混合物を4℃で30分間放置し、次に遠心分離させた。上清のアリコート(40μl)を、ワットマン(Whatman)p81ホスホセルロース紙片の上に置いた。この紙片をリン酸75mMで洗浄し(4×10ml)、かつ吸い取り乾燥させた。濾紙中に存在する放射能を、液体シンチレーション計数器を用いて測定した(シーケンスA)。反応シーケンスをEGFの不在で繰り返し(シーケンスB)、かつ試験化合物の不在で再度繰り返した(シーケンスC)。
チロシンキナーゼ受容体の抑制を、以下のように計算した:
次に、抑制の程度を、試験化合物の濃度の範囲内で測定してIC50値を得た。
(b)ヒトの鼻咽頭癌細胞列KBのEGF刺激増殖を抑制する試験化合物の能力を測定する試験管内評価。
KB細胞をウェル1個当たり細胞1×104〜1.5×104個の密度でウェルの中に播種し、(木炭を除いた)5%のFCSを追加したDMEM中で24時間増殖させた。細胞増殖を、帯青色を付与するMTTテトラゾリウム染料の代謝の程度によって3日間の培養後に測定した。次に、細胞増殖をEGF(10ng/ml)の存在又はEGF(10ng/ml)と濃度の範囲内での試験化合物との存在で測定した。次に、IC50値を計算できた。
(c)成長因子TGFαの投与(400μg/kg皮下、通常2回、試験化合物の投与のそれぞれ3時間後及び5時間後)によって引き起こされた肝細胞増殖の刺激を抑制する試験化合物(通常、0.5%のポリソルベート中のボールミルされた懸濁液として経口投与される)の能力を測定する雄のラットのグループでの生体内評価。
ラットの対照グループの場合、TGFαの投与により、平均5倍の肝実質細胞増殖の刺激を引き起こした。
対照動物及び試験動物中の細胞増殖を、以下のようにして測定する:
試験化合物(又は対照グループの場合には0.5%のポリソルベート)の投与の一日後の朝に、動物にブロモデオキシウリジン(BrdU;腹腔内100mg/kg)を投与した。この動物を4時間後に殺して、かつ肝臓を摘出した。スライス片をそれぞれの肝臓から切り出し、かつBrdUの摂取を、Chemically Induced Cell Proliferation中のGoldsworthy他による論文:Implications for Risk Assessment、Wiley-liss Inc.、1991、第253〜284頁の第267〜268頁に記載されたのと同様の通常の免疫組織化学技術によって測定した。更に、BrdUの摂取の抑制によって測定されたのと同様の肝実質細胞の抑制についてのED50近似値を計算できるようにする試験化合物の投与の範囲を使用して試験を行った。
(d)ヒトの外陰扁平表皮癌細胞列A−431の異種移植片の抑制についての試験化合物(通常、0.5%のポリソルベート中のボールミルされた懸濁液として経口投与される)の能力を測定する無胸腺ヌードマウス(系統ONU:Alpk)のグループでの生体内評価。
A−431細胞を、5%のFCS及び2mMのグルタミンを追加したDMEM中の培養物中で保持した。新たに培養した細胞を、トリプシン処理によって採取し、かつ多数のドナーヌードマウスの2つの脇腹に皮下注射した(細胞10000000個/0.1ml/マウス)。十分な腫瘍物質が得られた際に(ほぼ9〜14日後)、腫瘍組織のフラグメントを、レシピエントヌードマウスの脇腹に移植した(試験日数0)。通常、移植後7日目に(試験日数7)、同じ大きさの腫瘍を有するマウス7〜10匹のグル−プを選択し、かつ試験化合物の投与を開始した。試験化合物の1日1回の投与を全部で13日間継続した(試験日数7〜19を含む)。いくつかの試験の際に、試験化合物の投与を、試験日数19を超過し、例えば試験日数26まで継続した。それぞれの場合に、次の日に、動物を殺し、最終腫瘍容積を、腫瘍の長さと幅の測定から計算した。結果を、未処理の対照を基準として腫瘍容積のパーセントでの抑制として計算した。
式Iの化合物の薬理学的性質は、予想通り、構造の変化とともに変動するけれども、通常、式Iの化合物によって得られた作用は、以下の濃度又は投与量での上記の試験(a)、(b)、(c)及び(d)の1つ以上で実証できる:
試験(a):例えば0.01〜1μMの範囲内のIC50;
試験(b):例えば0.1〜10μMの範囲内のIC50;
試験(c):例えば1〜100mg/kgの範囲内のED50;
試験(d):例えば50〜400mg/kgの範囲内での日用量からの腫瘍容積の抑制20〜70%。
従って例えば、化合物4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)−6−[5−(2−モルホリノエチル)チエン−2−イル]キナゾリンは、試験(a)の場合には、0.04μMのIC50及び試験(b)の場合には0.19μMのIC50を有しており、試験(d)の場合には、一日当たり体重1kgにつき50mgの投与量で64%の抑制率を生じている。
本発明のもう1つの実施態様によれば、製薬学的に認容性の希釈剤又は担持剤とともに前記により定義されたのと同様の式Iのキナゾリン化合物又はその製薬学的に認容性の塩を含有する医薬組成物が得られる。
外組成物は、例えば錠剤又はカプセル剤のような経口投与に適する形、滅菌溶液、懸濁液又は乳濁液、のような注射剤(静脈内、皮下、筋内、血管内又は点滴液を含む)に適する形、軟膏剤又はクリーム剤のような局所投与に適する形又は坐剤のような直腸投与に適する形であってもよい。
通常、上記の組成物は、通常の賦形剤を用いる常法により製造できる。
キナゾリン誘導体は、通常、動物の1平方メートルの体の面積当たり5〜5000mgの範囲内の1単位用量、即ち、ほぼ0.1〜100mg/kgで温血動物に投与されるが、これにより、治療効果用量が得られる。通常、錠剤又はカプセル剤のような1単位用量形は、例えば作用成分1〜250mgを含有することになる。有利に1〜100mg/kgの日用量が採用される。しかしながら、日用量は、処置される受容者、投与の特別な経路及び治療される病気の重さに応じて必然的に変動することになる。従って、最適量は、多くの特殊な患者を治療している開業医によって決定されることになる。
本発明のもう1つの実施態様によれば、治療の際に、ヒト又は動物の身体の治療法における使用のための上記により定義されたのと同様の式Iのキナゾリン誘導体が得られる。
ところで、本発明の化合物が、第I類(EGFタイプ)のチロシンキナーゼ受容体抑制作用から生じると信じれられている抗増殖性の性質を有していることが見出された。従って、本発明の化合物は、第I類のチロシンキナーゼ受容体酵素によって単独又は部分的に仲介された疾病又は医学的条件の処置において有用であることが期待されており、即ち、該化合物が係る処置を必要とする温血動物における第I類のチロシンキナーゼ受容体抑制効果を生じさせるのに使用できる。従って、本発明の化合物により、第I類のチロシンキナーゼ受容体酵素の抑制によって特徴付けられる悪性腫瘍細胞の増殖を治療する方法が得られ、即ち、該化合物が第I類のチロシンキナーゼ受容体の抑制によって単独又は部分的に仲介された抗増殖性効果を生じさせるために使用できる。従って、本発明の化合物は、抗増殖性効果の提供による癌の治療、特に第I類のチロシンキナーゼ感応性の癌、例えば乳癌、肺癌、大腸癌、直腸癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、膵臓癌及び卵巣癌の治療において有用であることが期待されている。また、本発明の化合物は、乾癬、良性の前立腺肥大症、アテローム性動脈硬化症及び再狭窄症のような別の細胞増殖性疾患の治療において有用であることが期待されている。
従って、本発明のこの実施態様によれば、ヒトのような温血動物における抗増殖性効果を発生させるのに使用するための医薬品の製造の際に、前記により定義されたのと同様の式Iのキナゾリン誘導体又はその製薬学的に認容性の塩が使用される。
本発明の前記実施態様のもう1つの特徴によれば、直前に定義されたのと同様のキナゾリン誘導体の有効量を前記の動物に投与することからなる治療を必要とするヒトのような温血動物における抗増殖性効果を発生させるための方法が得られる。
上記のように、特殊な細胞増殖性疾患の治療又は予防措置のために必要とされる用量の程度は、処置される受容者、投与経路及び治療される病気の重さに応じて必然的に変動することになる。例えば1〜100mg/kg、有利に1〜50mg/kgの範囲内の単位用量が考えられる。
上記により定義された抗増殖性の治療は、唯一の治療法として適用できるか又は本発明のキナゾリン誘導体の他に、通常の放射線治療法又は1種以上の別の抗腫瘍物質、例えば細胞毒性又は細胞静止性の抗腫瘍物質、例えば***抑制剤、例えばビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビン(Vinorelbine)、アルキル化剤、例えばシスプラチン、カルボプラチン及びシクロホスファミド;代謝拮抗剤、例えば5−フルオロウラシル、テガフール、メトトレキセート、シトシンアラビノシド及びヒドロキシ尿素又は例えばN−{5−[N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−オキソキナゾリン−6−イルメチル)−N−メチルアミノ]−2−テノイル}−L−グルタミン酸のような欧州特許第239362号明細書中に開示された有利な代謝拮抗剤;挿入抗生物質、例えばアドリアマイシン、マイトマイシン及びブレオマイシン;酵素、例えばアスパラギナーゼ;トポイソメラーゼ抑制剤、例えばエトポシド及びカンプトテシン;生態応答調節剤、例えばインターフェロン;及び抗ホルモン剤、例えば抗エストロゲン、例えばタモキシフェン、例えば抗アンドロゲン、例えば4′−シアノ−3−(4−フルオロフェニルスルホニル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−3′−(トリフルオロメチル)プロピオンアニリド又は例えばLHRH拮抗剤又はLHRH作用剤、例えばゴセレリン、ロイプロレリン又はブセレリン及びホルモン合成抑制剤、例えばアロマターゼ抑制剤、例えば欧州特許第0296749号明細書中に開示されたもの、例えば2,2′−[5−(1H−1,2,4−トリアゾル−1−イルメチル)−1,3−フェニレン]ビス(2−メチルプロピオニトリル)及び例えば5α−レダクターゼの抑制剤、例えば17β−(N−第三ブチルカルバモイル)−4−アザ−5α−アンドロスト−1−エン−3−オンを含んでいてもよい。前記の複合治療は、治療の際に、個々の成分の同時、連続又は別個の投与法によって達成できる。本発明のこの実施態様によれば、癌の複合治療のための、上記により定義されたのと同様の式Iのキナゾリン誘導体及び上記により定義されたのと同様の付加的な抗腫瘍物質を含有する医薬製品が得られる。
上記のように、本発明において定義されたキナゾリン化合物は、有効な抗癌剤であり、その性質は、第I類(EGFタイプ)のチロシンキナーゼ受容体抑制の性質から生じると信じられている。本発明の前記キナゾリン誘導体は、第I類のチロシンキナーゼ受容体として、白血病及び乳癌、肺癌、大腸癌、直腸癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、膵臓癌及び卵巣癌のような多くの通常のヒトの癌を含めた広範に亘る抗癌性の性質を有していることが期待されている。従って、本発明のキナゾリン誘導体が、前記の癌に対する抗癌作用を有することになると期待されている。更に、本発明のキナゾリン化合物は、白血病、リンパ球悪性腫瘍及び充実性腫瘍、例えば肝臓、腎臓、前立腺及び膵臓のような組織における癌及び肉腫の範囲に対する作用を有することになると期待されている。
更に、本発明のキナゾリン誘導体は、他の細胞増殖性疾患、例えば乾癬、良性の前立腺肥大症、アテローム性動脈硬化症及び再狭窄症に対する作用を有することになると期待されている。
また、本発明のキナゾリン化合物は、まだ同定されていないチロシンキナーゼ受容体酵素を含めたチロシンキナーゼ受容体酵素による異常細胞信号発信が含まれる細胞増殖の付加的な異常の治療に有用である。係る異常には、例えば炎症、血管形成、血管再狭窄、免疫異常、膵臓炎、腎臓疾患及び芽細胞成熟及び移植が含まれる。
本発明は、以下の実施例より説明されるが、本発明はそれによって制限されるものではなく、別記されない限り、
(i)蒸発は、回転蒸発器により真空中で行い、後処理は、乾燥剤のような残留した固体の濾別後に行い;
(ii)作業は、18〜25℃の範囲内である周囲温度及びアルゴンのような不活性ガスの雰囲気下でで行い;
(iii)カラムクロマトグラフィー(フラッシュ法による)及び中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)を、E.Merck社、ドイツ連邦共和国、ダルムシュタット在、から得られるMerck Kieselgel silica(製品番号9385)又はMerck Lichroprep RP-18(製品番号9303)逆相シリカにより実施した;
(iv)収率は説明のためにのみ記載してあるにすぎず、最大値が達成される必要はない;
(v)融点は、メットラー(Mettler)SP 62の自動融点測定装置、油浴装置又はコッフラー・ホットプレート装置(Koffler hot plate apparatus)を用いて測定した;
(vi)式Iの最終生成物の構造を、核磁気共鳴(通常プロトン)(NMR)及び質量分析技術によって確認し;プロトン磁気共鳴の化学シフト値を、デルタスケール上で測定し、かつ多重ピークを以下のように示した:s、一重線;d、二重線;t、三重線;m、多重線、別記しない限り、式Iの最終生成物は、NMR値の測定のためにCD3SOCD3中に溶解しておいた;
(vii)中間体を、通常完全に特性決定せず、純度を薄層クロマトグラフィー(TLC)、赤外線(IR)又はNMR分析によって評価した;
(viii)以下の略符号を用いた:
DMF N,N−ジメチルホルムアミド;
DMA N,N−ジメチルアセトアミド;
NMP N−メチルピロリジン−2−オン;
THF テトラヒドロフラン;
DME 1,2−ジメトキシエタン。
例 1
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.04g)を、6−ブロモ−4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)キナゾリン塩酸塩(0.25g)、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(1.5ml)、ジ−イソプロピル−4−シアノフェニルボロネート及びDME(10ml)の撹拌混合物に添加した。生じた混合物を撹拌し、かつ加熱して3時間還流させた。次に、水酸化ナトリウム水溶液(5M、2ml)及び水を添加し、生じた沈殿物を濾別し、乾燥させ、かつ溶離剤として塩化メチレンとメタノールとの10:1の混合物を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。こうして、4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)−6−(4−シアノフェニル)キナゾリン(0.05g、18%)、融点>250℃;
NMRスペクトル:7.5(t,1H)、7.85(m,1H)、7.9(d,1H)、8.0〜8.15(m,4H)、8.2(m,1H)、8.55(m,1H)、8.65(s,1H)、8.9(d,1H)、10.0(幅広s,1H);
元素分析:実測値C、66.1;H、3.3;N、14.3;C21H12ClFN40.35H2O 理論値C、66.2;H、3.4;N、14.7%が得られた。
出発物質として使用した6−ブロモ−4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)キナゾリン塩酸塩は、以下のようにして得られた:
5−ブロモアントラニル酸(15.2g)及びホルムアミド(20ml)を加熱して2時間で140℃にし、次に2時間で190℃にした。この混合物を冷却して周囲温度にした。メタノール(20ml)を添加し、かつこの混合物を加熱して5分間還流させた。水(150ml)を添加し、かつこの混合物を冷却して周囲温度にした。沈殿物を水で洗浄し、かつ乾燥させた。こうして、6−ブロモ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(14.1g)が得られた。
こうして得られた物質の一部(2.85g)、塩化チオニル(30ml)及びDMF(4滴)の混合物を撹拌し、かつ加熱して3時間還流させた。この混合物を蒸発させて、6−ブロモ−4−クロロキナゾリンを生じさせ、これを更に精製せずに使用した。
こうして得られた物質、3−クロロ−4−フルオロアニリン(1.85g)及びイソプロパノール(30ml)の混合物を撹拌し、かつ加熱して3時間還流させた。この混合物を冷却して周囲温度にし、固体を単離し、次にイソプロパノール及びジエチルエーテルで洗浄し、かつ乾燥させた。こうして、6−ブロモ−4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)キナゾリン塩酸塩(2.65g);
NMRスペクトル:7.53(t,1H)、7.8(m,1H)、7.94(d,1H)、8.09(m,1H)、8.26(m,1H)、8.98(s,1H)、9.3(d,1H);
元素分析:実測値C、43.2;H、2.4;N、10.6;C14H8BrClFN31HCl 理論値C、43.2;H、2.3;N、10.8%が得られた。
出発物質として使用したジ−イソプロピル−4−シアノフェニルボロネートは、以下のようにして得られた:
n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、1ml)を、4−ブロモベンゾニトリル(0.254g)、トリ−イソプロピルホウ酸塩(0.4ml)及び冷却して−78℃にしておいたTHF(10ml)の撹拌混合物に滴加した。生じた混合物を撹拌し、かつ昇温させて周囲温度にした。この混合物を蒸発させて、所望の出発物質を生じさせ、更に精製せずに使用した。
例 2
次に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.019g)及びエタノール(1ml)中のフェニルホウ酸(0.083g)の溶液を、6−ブロモ−4−(3−メチルアニリノ)キナゾリン塩酸塩(欧州特許第0520722号明細書、例9、0.245g)、炭酸ナトリウム飽和水溶液(0.4ml)及びトルエン(1.2ml)の撹拌混合物に添加した。生じた混合物を撹拌し、かつ加熱して6時間還流させた。この混合物を冷却して周囲温度にし、かつ塩化メチレンと水とに分配した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、かつ蒸発させた。残分を、溶離剤として塩化メチレンと酢酸エチルとの4:1の混合物を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。こうして、4−(3−メチルアニリノ)−6−フェニルキナゾリン(0.159g)、融点207〜209℃;
NMRスペクトル:2.3(s,3H)、6.95(d,1H)、7.3(t,1H)、7.4〜7.9(m,8H)、8.2(m,1H)、8.6(s,1H)、8.85(m,1H)、9.8(幅広s,1H);
元素分析:実測値C、78.8;H、5.5;N、12.7;C21H17N30.5H2O 理論値C、78.7;H、5.6;N、13.1%が得られた。
例 3
水素化アルミニウムリチウム(ジエチルエーテル中1M、20ml)を、4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)−6−(4−シアノフェニル)キナゾリン(0.706g)、ジエチルエーテル(25ml)及びTHF(25ml)の撹拌混合物に滴加し、かつ生じた混合物を、周囲温度で16時間撹拌した。この混合物を冷却して0℃にした。水(2ml)、5Mの水酸化ナトリウム水溶液(2ml)及び水(6ml)を、順次添加し、かつ混合物を周囲温度まで昇温させた。この混合物を濾別し、かつ濾液を蒸発させた。残分を、溶離剤として塩化メチレンとメタノールとの10:1の混合物を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。こうして、6−(4−アミノメチルフェニル)−4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)キナゾリン(0.409g);
NMRスペクトル:4.0(s,2H)、7.4(t,1H)、7.6(d,2H)、7.8〜8.0(m,4H)、8.2(m,2H)、8.6(s,1H)、8.9(s,1H)、10.1(幅広s,1H)が得られた。
例 4
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.05g)及び重炭酸ナトリウム飽和水溶液(5ml)を、6−ブロモ−4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)キナゾリン塩酸塩(0.35g)と、3−フリルホウ酸(J.Het.Chem.、1975、195;0.208g)とDME(15ml)との撹拌混合物に添加した。生じた混合物を撹拌し、加熱して2時間還流させた。この混合物を冷却して周囲温度にし、かつ酢酸エチルと水とに分配した。有機相を、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、かつ蒸発させた。残分を、溶離剤として、最初に塩化メチレンを使用し、次に塩化メチレンとメタノールとの極性増大性混合物を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。こうして、4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)−6−(3−フリル)キナゾリン;
NMRスペクトル:7.16(m,1H)、7.48(t,1H)、7.82(d,1H)、7.85(m,2H)、8.16(m,1H)、8.18(m,1H)、8.35(d,1H)、8.61(s,1H)、8.7(d,1H)、9.88(s,1H);
元素分析:実測値C、62.8;H、3.4;N、10.8;C18H11ClFN30.25H2O 理論値C、62.8;H、3.3;N、12.2%が得られた。
例 5
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.05g)を、6−ブロモ−4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)キナゾリン塩酸塩(0.613g)と、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(10ml)と、ジ−イソプロピル−2−フリルボロネート及びDME(20ml)との撹拌混合物に添加した。生じた混合物を撹拌し、かつ加熱して1.5時間還流させた。この混合物を冷却して周囲温度にした。次に、水酸化ナトリウム水溶液(5M、10ml)及び水を添加した。生じた沈殿物を単離し、少量の塩化メチレンで洗浄し、かつ乾燥させた。こうして、4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)−6−(2−フリル)キナゾリン(0.54g)、融点232〜234℃;
NMRスペクトル:6.7(m,1H)、7.15(d,1H)、7.4(t,1H)、7.8(m,3H)、8.2(m,2H)、8.55(s,1H)、8.8(d,1H)、10.0(幅広s,1H);
元素分析:実測値C、57.8;H、3.6;N、10.9;C18H11ClFN31.9H2O 理論値C、57.8;H、4.0;N、11.2%が得られた。
出発物質として使用したジイソプロピル−2−フリルボロネートは、以下のようにして得られた:
n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、2.75ml)を、0℃に冷却しておいたTHF(10ml)中のフラン(0.25g)の撹拌溶液に滴加した。生じた混合物を、周囲温度で20分間撹拌した。この混合物を冷却して−78℃にし、かつトリイソプロピルホウ酸塩(1ml)を滴加した。この混合物を昇温させて周囲温度にし、かつ2時間撹拌した。この混合物を蒸発させて、所望の出発物質を生じさせ、これを更に精製せずに使用した。
例 6
反応混合物を加熱して3時間還流させたことを除いて、例5中に記載したのと同様の方法を用いて、6−ブロモ−4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)キナゾリン塩酸塩を、ジ−イソプロピル−2−テニルボロネートと反応させて、4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)−6−(2−チエニル)キナゾリン、収率36%、融点205〜208℃;
NMRスペクトル:7.2(m,1H)、7.4(t,1H)、7.7(m,2H)、7.8(m,2H)、8.15(m,2H)、8.55(s,1H)、8.75(d,1H)、10.0(幅広s,1H);
元素分析:実測値C、58.6;H、3.1;N、11.3;C18H11ClFN3S0.75H2O 理論値C、58.5;H、3.4;N、11.4%が得られた。
出発物質として使用したジ−イソプロピル−2−チエニルボロネートは、以下のようにして得られた:
n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.65M、2ml)を、冷却して−78℃にしておいたTHF(6ml)中の2−ブロモチオフェン(0.515g)の撹拌溶液に滴加した。トリ−イソプロピルホウ酸塩(0.75ml)を滴加し、この混合物を撹拌し、かつ昇温させて周囲温度にした。この混合物を蒸発させて、所望の出発物質を生じさせ、更に精製せずに使用した。
例 7
反応混合物を加熱して2時間還流させたことを除いて、例5中に記載したのと同様の方法を用いて、6−ブロモ−4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)キナゾリン塩酸塩を、ジ−イソプロピル−3−チエニルボロネートと反応させて、4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)−6−(3−チエニル)キナゾリン、収率51%、融点195〜197℃;
NMRスペクトル:7.5(t,1H)、7.7〜7.9(m,4H)、8.05(m,1H)、8.2(m,1H)、8.25(m,1H)、8.6(s,1H)、8.8(d,1H)、9.9(幅広s,1H);
元素分析:実測値C、57.8;H、3.3;N、10.6;C18H11ClFN3S1.15H2O 理論値C、57.4;H、3.6;N、11.2%が得られた。
出発物質として使用したジ−イソプロピル−3−チエニルホウ酸塩は、出発物質の製造に関連している例6の部分に記載したのと同様の方法を用いて、3−ブロモチオフェンとトリ−イソプロピルとの反応によって得られた。
例 8
反応混合物を加熱して4時間還流させたことを除いて、例5中に記載したのと同様の方法を用いて、6−ブロモ−4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)キナゾリン塩酸塩を、ジ−イソプロピル−5−(2−モルホリノエチル)チエン−2−イルボロネートと反応させた。この反応混合物を冷却して周囲温度にし、かつ塩化メチレンと水とに分配した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、かつ蒸発させた。残分を、ヘキサンと酢酸エチルとの混合物により粉砕して、4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)−6−[5−(2−モルホリノエチル)チエン−2−イル]キナゾリン、収率27%;
NMRスペクトル:2.6〜2.7(t,2H)、3.0(t,2H)、3.65(t,4H)、7.0(d,1H)、7.45(t,1H)、7.55(d,1H)、7.8(m,2H)、8.1(m,1H)、8.2(m,1H)、8.6(s,1H)、8.75(d,1H)、9.95(幅広s,1H);
元素分析:実測値C、59.0;H、5.0;N、11.5;C24H22ClFN4OSlH2O 理論値C、59.2;H、5.0;N、11.5%が得られた。
出発物質として使用したジ−イソプロピル−5−(2−モルホリノエチル)チエン−2−イルボロネートは、以下のようにして得られた:
2−(2−チエニル)アセチルクロリド(16g)を、モルホリン(17.5ml)と塩化メチレン(150ml)との撹拌混合物に緩徐に添加した。更に少量のモルホリン(5ml)を添加し、かつこの混合物を周囲温度で4時間撹拌した。反応混合物を、順次、2Mの塩酸水溶液、重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び食塩水で洗浄した。有機相を乾燥させ、かつ蒸発させた。残分を、ヘキサンと酢酸エチルとの混合物により粉砕して、N−[2−(2−チエニル)アセチル]モルホリン(20.9g)が生じた。
水素化アルミニウムリチウム(ジエチルエーテル中1M、28.3ml)を、THF(100ml)中のN−[2−(2−チエニル)アセチル]モルホリン(3g)に緩徐に添加した。生じた混合物を加熱して30分間で45℃にした。2Mの塩酸水溶液を滴加して還元剤の過剰量を分解させ、かつこの混合物を塩化メチレンと2Mの水酸化ナトリウム水溶液とに分配した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、かつ蒸発させて、2−(2−モルホリノエチル)チオフェン(1.7g)を生じさせた。
こうして得られた物質の少量(1.22g)をTHF(75ml)中に溶解させ、かつ溶液を冷却して−78℃にした。n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、3.86ml)を滴加し、かつ混合物を−78℃で30分間撹拌した。THF(25ml)中のトリ−イソプロピルホウ酸塩(1.16ml)の溶液を添加し、次に、反応混合物を昇温させて周囲温度にした。この混合物を蒸発させて、ジ−イソプロピル−5−(2−モルホリノエチル)チエン−2−イルボロネートを生じさせ、これを更に精製せずに使用した。
例 9
加熱して2時間還流させたことを除いて、例5中に記載したのと同様の方法を用いて、6−ブロモ−4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)キナゾリン塩酸塩をジ−イソプロピル−5−モルホリノメチルチエン−3−イルボロネートと反応させた。この本能混合物を、溶離剤として塩化メチレンとメタノールとの25:1の混合物を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。生じた生成物を、酢酸エチルから再結晶させた。こうして、4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)−6−(5−モルホリノメチルチエン−3−イル)キナゾリン、収率30%;
NMRスペクトル:2.5(t,4H)、3.6(t,4H)、3.75(s,2H)、7.45(t,1H)、7.6(d,1H)、7.8(m,2H)、7.95(d,1H)、8.22(m,2H)、8.6(s,1H)、8.75(d,1H)、9.9(幅広s,1H);
元素分析:実測値C、58.5;H、4.8;N、11.7;C23H20ClFN4OS1H2O 理論値C、58.4;H、4.7;N、11.8%が得られた。
出発物質として使用したジ−イソプロピル−5−モルホリノメチルチエン−3−イルボロネートは、以下のようにして得られた:
シアノホウ水素化ナトリウム(2g)を、4−ブロモ−2−チオフェンカルボアルデヒド(4.78g)と、モルホリン(2.1g)と、氷酢酸(1.8g)とエタノール(125ml)との撹拌混合物に少量ずつ添加した。この混合物を、周囲温度で1時間撹拌した。この混合物を、重炭酸ナトリウム飽和水溶液の中に注ぎ込み、かつ塩化メチレンを用いて抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、かつ蒸発させた。生じた油状物を、希釈した(10%)塩酸水溶液と塩化メチレンとに分配した。水相を、重炭酸ナトリウム飽和水溶液によって塩基性にし、かつ塩化メチレンを用いて抽出した。有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、かつ蒸発させて、4−ブロモ−2−モルホリノメチルチオフェン(3.2g);
NMRスペクトル:2.4(t,4H)、3.55(t,4H)、3.65(s,2H)、6.95(d,1H)、7.5(d,1H)を生じさせた。
こうして得られた物質の少量(1.22g)をTHF(100ml)中に溶解させ、かつこの溶液を冷却して−78℃にした。次に、トリ−イソプロピルホウ酸塩(0.963g)及びn−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、2.91ml)を添加した。この混合物を−78℃で30分間撹拌し、かつ昇温させて周囲温度にした。この混合物を蒸発させて、ジ−イソプロピル−5−モルホリノメチルチエン−3−イルボロネートを生じさせ、これを更に精製せずに使用した。
例 10
6−(2−クロロアセチル)−4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)キナゾリン(0.5g)とホルムアミド(2ml)との混合物を添加し、かつ加熱して2時間で140℃にした。この混合物を冷却して周囲温度にし、かつ水を添加した。沈殿物を単離し、かつ溶離剤として水とメタノールとの極性減少性混合物(トリフルオロ酢酸0.2%を含有する)を用いるC18逆相シリカカラムによるカラムクロマトグラフィーによって精製した。こうして、順次、
4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)−6−(4−イミダゾリル)キナゾリン(0.135g);
NMRスペクトル:7.54(t,1H)、7.78(m,1H)、7.94(d,1H)、8.07(d,1H)、8.12(m,1H)、8.38(m,1H)、8.81(s,1H)、8.82(s,1H)、9.01(s,1H);
元素分析:実測値C、42.9;H、2.5;N、11.4;C17H11ClFN51.4H2O2CF3CO2H 理論値C、42.5;H、2.7;N、11.8%;及び
4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)−6−(4−オキサゾリル)キナゾリン(0.056g);
NMRスペクトル:7.53(t,1H)、7.8(m,1H)、7.93(d,1H)、8.12(m,1H)、8.42(m,1H)、8.65(s,1H)、8.8(s,1H)、8.88(s,1H)、9.1(d,1H);
元素分析:実測値C、47.0;H、2.3;N、11.2;C17H11ClFN4O1.5CF3CH2H 理論値C、46.9;H、2.3;N、10.9%が得られた。
出発物質として使用した6−(2−クロロアセチル)−4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)キナゾリンは、以下のようにして得られた:
トリフェニルホスフィン(0.063g)を、6−ブロモ−4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)キナゾリン塩酸塩(2.34g)と、トリエチルアミン(3.4ml)と、(トリメチルシリル)アセチレン(1.33ml)塩化パラジウム(II)(0.021g)と、ヨウ化銅(0.045g)とDMF(1.5ml)との撹拌混合物に添加した。この混合物を撹拌し、かつ加熱して2時間で90℃にした。この混合物を蒸発させ、かつ残分を、溶離剤として塩化メチレンとメタノールとの極性増大性混合物を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。こうして、4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)−6−(2−トリメチルシリルエチニル)キナゾリン(2.2g)が得られた。
こうして得られた物質の少量(2g)と、炭酸カリウム(0.25g)とメタノール(100ml)との混合物を周囲温度で2時間撹拌した。この混合物を、氷酢酸の添加によって酸性にしてpH5にした。生じた混合物を蒸発させ、かつ残分を塩化メチレンと水とに分配した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、かつ蒸発させた。こうして、4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)−6−エチニルキナゾリン(1.68g)、融点224〜226℃;
NMRスペクトル:4.42(s,1H)、7.45(t,1H)、7.59(d,1H)、7.8〜7.93(m,2H)、8.23(m,1H)、8.65(s,1H9、8.77(s,1H)、9.8(幅広s,1H)が得られた。
こうして得られた物質の少量(1.2g)と、トリフルオロ酢酸水銀(0.1g)と、水(1ml)とトリフルオロ酢酸(15ml)との混合物を撹拌し、かつ加熱して4時間還流させた。この混合物を蒸発させ、かつ残分を、溶離剤として塩化メチレンとメタノールとの極性増大性混合物を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。こうして得られた物質を、塩化メチレン下に粉砕した。こうして、6−アセチル−4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)キナゾリン(0.37g)、融点211〜213℃;
NMRスペクトル:2.75(S,3H)、7.47(t,1H)、7.83(m,1H)、7.88(d,1H)、8.14(m,1H)、8.33(m,1H)、8.69(s,1H)、9.19(d,1H)が得られた。
塩素ガスを、6−アセチル−4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)キナゾリン(0.11g)と、塩化メチレン(40ml)とエタノール(60ml)との撹拌混合物中に導通し、かつこの混合物を冷却して20〜25℃の範囲内の温度にした。10分後に、塩素の供給を停止し、かつ反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。この混合物を蒸発させて、6−(2−クロロアセチル)−4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)キナゾリン(0.114g)を生じさせ、これを更に精製せずに使用した。
例 11
6−ブロモ−4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)キナゾリン(0.5g)と、2−ピリジル−トリ−n−ブチル錫(J.Het.Chem.、1990、2165;0.8g)と、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.05g)とTHF(20ml)との混合物を撹拌し、加熱して4日間で60℃にした。この混合物を蒸発させ、かつ残分を、溶離剤として、最初に塩化メチレンを使用し、次に塩化メチレンとメタノールとの極性増大性混合物を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。こうして、4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)−6−(2−ピリジル)キナゾリン(0.11g);
NMRスペクトル:7.45(m,1H)、7.47(t,1H)、7.88(m,1H)、7.9(d,1H)、8.03(m,1H)、8.18(d,1H)、8.22(d,1H)、8.63(m,1H)、8.66(s,1H)、8.75(m,1H)、9.19(d,1H);
元素分析:実測値C、61.5;H、3.6;N、14.9;C19H12ClFN41.1H2O 理論値C、61.6;H、3.8;N、15.1%が得られた。
例 12
ジエチル−3−ピリジルボラン(0.176g)を、6−ブロモ−4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)キナゾリン(0.53g)と、粉砕した水酸化カリウム(0.202g)と、テトラ−n−ブチルアンモニウム臭化物(0.042g)と、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.069g)とTHF(10ml)との混合物に添加した。生じた混合物を撹拌し、かつ加熱して16時間還流させた。この混合物を蒸発させ、かつ残分を、溶離剤として、最初に塩化メチレンを使用し、次に塩化メチレンとメタノールとの極性増大性混合物を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。こうして、4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)−6−(3−ピリジル)キナゾリン(0.125g);
NMRスペクトル:7.5(t,1H)、7.6(m,1H)、7.88(m,1H)、7.93(d,1H)、8.2(m,1H)、8.28(m,1H)、8.3(m,1H)、8.68(m,2H)、8.91(d,1H)、9.16(d,1H)、10.02(幅広s,1H);
元素分析:実測値C、61.5;H、3.6;N、14.9;C19H12ClFN41.1H2O 理論値C、61.6;H、3.8;N、15.1%が得られた。
例 12
ジエチル−3−ピリジルボラン(0.176g)を、6−ブロモ−4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)キナゾリン(0.53g)と、粉砕した水酸化カリウム(0.202g)と、テトラ−n−ブチルアンモニウム臭化物(0.042g)と、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.069g)とTHF(10ml)との混合物に添加した。生じた混合物を撹拌し、かつ加熱して16時間還流させた。この混合物を蒸発させ、かつ残分を、溶離剤として、最初に塩化メチレンを使用し、次に塩化メチレンとメタノールとの極性増大性混合物を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。こうして、4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)−6−(3−ピリジル)キナゾリン(0.125g);
NMRスペクトル:7.5(t,1H)、7.6(m,1H)、7.88(m,1H)、7.93(d,1H)、8.2(m,1H)、8.28(m,1H)、8.3(m,1H)、8.68(m,2H)、8.91(d,1H)、9.16(d,1H)、10.02(幅広s,1H);
元素分析:実測値C、64.3;H、3.3;N、15.6;C19H12ClFN40.25H2O 理論値C、64.2;H、3.5;N、15.8%が得られた。
例 13
6−アミノ−4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)キナゾリン(0.576g)と、4−クロロキナゾリン塩酸塩(0.83g)とイソプロパノール(10ml)との混合物を撹拌し、かつ加熱して5時間還流させた。この熱い反応混合物を濾過し、かつ濾液を冷却して周囲温度にした。生じた固体を単離し、イソプロパノールとジエチルエーテルとで洗浄し、かつ乾燥させた。こうして、4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)−6−(4−キナゾリン)ジヒドロクロリド塩(0.86g);
NMRスペクトル:7.54(t,1H)、7.8(m,1H)、7.92(t,1H)、8.0〜8.2(m,4H)、8.38(m,1H)、8.97(s,1H)、8.98(s,1H)、9.06(d,1H)、9.28(d,1H)、11.75(幅広s,1H)、12.26(幅広s,1H);
元素分析:実測値C、53.4;H、3.4;N、16.9;C22H14ClFN62HCl0.33H2O 理論値C、63.2;H、3.4;N、16.9%が得られた。
出発物質として使用した6−アミノ−4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)キナゾリンは、以下のようにして得られた:
3−クロロ−4−フルオロアニリン(3.6g)を、4−クロロ−6−ニトロキナゾリン(欧州特許第0566226号明細書、例8;5g)と、THF(10ml)とDMF(10ml)との撹拌混合物に添加した。生じた混合物を周囲温度で5時間撹拌した。沈殿物を単離し、かつ水および、塩化メチレンとメタノールとの9:1の混合物とに分配した。水相を、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液の添加によって中和し、かつ塩化メチレンを用いて再抽出した。有機相を合わせ、かつ蒸発させた。残分を、エタノールと水との9:1の混合物下に粉砕した。生じた固体を単離し、かつ乾燥させた。こうして、4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)−6−ニトロキナゾリン(2.5g)が得られた。
こうして得られた物質の少量(2.3g)と、炭素上の10%のパラジウムの触媒(0.4g)と、エタノール(25ml)とDMF(25ml)との混合物を、水素の雰囲気下で2時間撹拌した。
この混合物を濾過し、かつ濾液を蒸発させた。残分を、エタノールと水との4:1の混合物下に粉砕した。生じた固体を単離し、かつ乾燥させた。こうして6−アミノ−4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)キナゾリン(0.35g、17%);
NMRスペクトル:5.6(幅広s,2)、7.27(m,1H)、7.32(s,1H)、7.41(t,1H)、7.55(d,1H)、7.8(m,1H)、8.19(m,1H)、8.38(s,1H)、9.53(幅広s,1H);
元素分析:実測値C、58.1;H、3.6;N、19.0;C14H10ClFN4 理論値C、58.2;H、3.5;N、19.4%が得られた。
例 14
6−アミノ−4−(3−メチルアニリノ)キナゾリン(欧州特許第0566226号明細書、例8;0.2g)と、2−フルオロイミダゾール−4−トルエンスルホン酸塩(0.2g)と、4−トルエンスルホン酸(0.26g)とDMF(1ml)との混合物を撹拌し、かつ加熱して16時間で100℃にした。この混合物を冷却して周囲温度にし、かつ塩化メチレンと重炭酸ナトリウム飽和水溶液とに分配した、有機相を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させ、かつ残分を、溶離剤として塩化メチレンとメタノールとの9:1の混合物を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。こうして、6−(2−イミダゾリルアミノ)−4−(3−メチルアニリノ)キナゾリン(0.09g)、融点256〜258℃;
NMRスペクトル:2.33(s,3H)、6.77(d,2H)、6.95(d,1H)、7.24(t,1H)、7.6(m,3H)、7.85(m,1H)、8.11(m,1H)、8.39(s,1H)、、8.94(s,1H)、9.4(s,1H)、11.0(s,1H);
元素分析:実測値C、68.1;H、5.3;N、26.4;C18H16N6 理論値C、68.3;H、5.1;N、26.6%が得られた。
出発物質として使用した2−フルオロイミダゾール−4−トルエンスルホン酸塩は、J.Het.Chem.1978、1227及びJ.Amer.Chem.Soc.、1973、4619中に記載された方法と同様の方法を用いて2−アミノイミダゾールから得られた。
例 15
1−メチルイミダゾール−4−スルホニルクロリド(0.181g)を、6−アミノ−4−(3−メチルアニリノ)キナゾリン(0.25g)とピリジン(10ml)との撹拌混合物に添加し、かつこの混合物を周囲温度で16時間撹拌した。この混合物を蒸発させ、かつ残留した油状固体を、塩化メチレンと重炭酸ナトリウム飽和溶液とで洗浄した。次に、この固体を水とアセトンとで洗浄し、かつ乾燥させた。こうして、4−(3−メチルアニリノ)−6−(1−メチルイミダゾル−4−スルホンアミド)キナゾリン(0.07g)、融点>250℃;
NMRスペクトル:(CD3SOCD3+CD3CO2D)2.37(s,3H)、3.64(s,3H)、6.98(d,1H)、7.27(t,1H)、7.5〜7.8(m,6H)、8.2(d,1H)、8.48(s,1H);
元素分析:実測値C、54.7;H、4.4;N、19.7;C19H18N6O2S1.2H2O 理論値C、54.8;H、4.9;N、20.2%が得られた。
例 16
シアノホウ水素化ナトリウム(0.126g)を、6−アミノ−4−(3−メチルアニリノ)キナゾリン(0.25g)と、3−チオフェンカルボアルデヒド(0.26ml)と、氷酢酸(0.114ml)とエタノール(20ml)との撹拌混合物に少量ずつ添加した。生じた混合物を、周囲温度で16時間撹拌した。この混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液の添加によって塩基性にし、かつ蒸発させた。残分を水で洗浄し、かつ乾燥させた。こうして、4−(3−メチルアニリノ)−6−(3−チエニルメチルアミノ)キナゾリン(0.335g)、融点207〜208℃;
NMRスペクトル:2.3(s,3H)、4.45(d,2H)、6.52(d,1H)、6.9(t,1H)、7.2(m,1H)、7.3(m,3H)、7.5(m,3H)、7.65(m,2H)、8.3(s,1H)、9.2(幅広s,1H);
元素分析:実測値C、68.6;H、5.2;N、15.3;C20H18N4S0.3H2O 理論値C、68.3;H、5.3;N、15.9%が得られた。
例 17
シアノホウ水素化ナトリウム(0.126g)を、6−アミノ−4(3−メチルアニリノ)キナゾリン(0.25g)と、2−イミダゾールカルボアルデヒド(0.192g)と、氷酢酸(0.114ml)とエタノール(20ml)との撹拌混合物に少量ずつ添加した。生じた混合物を、周囲温度で3時間撹拌した。この混合物を、重炭酸ナトリウム飽和水溶液の添加によって塩基性にし、かつ蒸発させた。残分を水で洗浄し、かつ乾燥させた。こうして、6−(2−イミダゾリルメチルアミノ)−4−(3−メチルアニリノ)キナゾリン(0.096g)、融点235〜237℃;
NMRスペクトル:(CD3SOCD3+CD3CO2D、100℃)2.3(s,3H)、4.45(d,2H)、6.5(t,1H)、6.9(d,1H)、7.1(s,2H)、7.3(m,3H)、7.5(d,1H)、7.65(m,2H)、8.3(s,1H)、9.2(s,1H)、12.0(s,1H);
元素分析:実測値C、67.4;H、5.3;N、24.8;C19H18N60.5H2O 理論値C、67.3;H、5.6;N、24,8%が得られた。
例 18
2−チオフェンカルボニルクロリド(0.6g)を、DMA(10ml)中の6−アミノ−4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)キナゾリン(1.04g)の撹拌溶液に少量ずつ添加した。この混合物を、周囲温度で30分間撹拌した。塩化メチレン(25ml)を添加し、沈殿物を単離し、かつ乾燥させた。こうして、4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)−6−(チオフェン−2−カルボキシアミド)キナゾリン塩酸塩(1.35g)、融点>250℃;
NMRスペクトル:7.27(m,1H)、7.54(t,1H)、7.7(m,1H)、7.9(m,1H)、8.0(m,1H)、8.28(m,2H)、8.9(s,1H)、9.2(d,1H)、10.99(s,1H)、11.5(幅広s,1H);
元素分析:実測値C、52.1;H、3.3;N、12.9;C19H12ClFN4OS1HCl0.15DMA 理論値C、52.5;H、3.2;N、13.0%が得られた。
例 19
水素化アルミニウムリチウム(ジエチルエーテル中1M、7.1ml)を、4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)−6−(チオフェン−2−カルボキシアミド)キナゾリン塩酸塩(1g)とTHF(200ml)との撹拌混合物に滴加した。この混合物を周囲温度で2時間撹拌し、次に加熱して1時間で45℃にした。この混合物を冷却して周囲温度にし、かつ氷酢酸(5ml)を添加して還元剤の過剰量を分解させた。この混合物を蒸発させ、かつ残分を塩化メチレンと5Mの水酸化ナトリウム水溶液とに分配した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ、かつ蒸発させた。残分を、溶離剤として塩化メチレンとメタノールとの99:1の混合物を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。こうして得られた生成物を、ジエチルエーテル化に粉砕させた。こうして、4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)−6−(2−チエニルメチルアミノ)キナゾリン(0.095g)、融点193〜195℃;
NMRスペクトル:4.65(d,2H)、6.75(t,1H)、7.0(m,1H)、7.4(m,4H)、7.55(d,1H)、7.8(m,1H)、8.15(m,1H)、8.4(s,1H)、9.4(幅広s,1H);
元素分析:実測値C、59.3;H、3.8;N、14.0;C19H14ClFN6S0.1Et2O 理論値C、59.4;H、3.85;N、14.3%が得られた。
例 20
2−フロリルクロリド(0.287g)を、DMA(3ml)中の6−アミノ−4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)キナゾリン(0.577g)の撹拌溶液に添加し、かつ生じた混合物を周囲温度で18時間撹拌した。この混合物を蒸発させ、かつ残分を、溶離剤として塩化メチレンとメタノールとからなる極性増大性混合物を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。こうして、4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)−6−(フラン−2−カルボキシアミド)キナゾリン(0.436g);
NMRスペクトル:6.75(m,1H)、7.56(m,2H)、7.69(m,1H)、8.0(m,3H)、8.27(m,1H)、8.91(s,1H)、9.13(d,1H)、10.85(幅広s,1H)、11.5(幅広s,1H);
元素分析:実測値C、54.3;H、3.1;N、13.3;C19H12ClFN4O2 理論値C、54.3;H、3.1;N、13.4%が得られた。
例 21
例19中に記載したのと同様の方法を用いて、4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)−6−(フラン−2−カルボキシアミド)キナゾリンを還元して、4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)−6−(2−フルフリルアミノ)キナゾリン、収率16%、融点197〜199℃;
NMRスペクトル:4.45(d,2H)、6.4(m,1H)、6.7(m,1H)、7.3〜7.6(m,5H)、7.8(m,1H)、8.15(m,1H)、8.4(s,1H)、9.5(m,1H);
元素分析:実測値C、59.8;H、3.7;N、14.5;C19H14ClFN4O0.2CH2Cl2 理論値C、59.8;H、3.8;N、14.5%が得られた。
例 22
例18中に記載したのと同様の方法を用いて、6−アミノ−4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)キナゾリンを、5−イソキサゾルカルボニルクロリドと反応させて、4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)−6−(イソキサゾル−5−カルボキシアミド)キナゾリン塩酸塩、収率87%、融点>250℃;
NMRスペクトル:7.4(d,1H)、7.5(t,1H)、7.65(m,2H)、8.0(m,2H)、8.85(d,1H)、8.9(s,1H)、11.4(s,1H);
元素分析:実測値C、50.8;H、3.3;N、16.3;C18H11ClFN5O2lHCl0.4H2O0.24DMA 理論値C、50.8;H、3.4;N、16.4%が得られた。
例 23
N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド(0.416g)を、1,2,3−トリアゾル−4−カルボン酸(0.226g)とDMA(10ml)との撹拌混合物に少量ずつ添加した。生じた混合物を、周囲温度で2時間撹拌した。DMA(5ml)中の6−アミノ−4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)キナゾリン(0.576g)の溶液を添加し、かつ混合物を周囲温度で16時間撹拌した。この混合物を蒸発させ、かつ残分を、溶離剤として塩化メチレン:メタノール:トリエチルアミンの9:1:0.2の混合物を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。こうして、4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)−6−(1,2,3−トリアゾル−4−カルボキシアミド)キナゾリン(0.145g);
NMRスペクトル:7.43(m,1H)、7.82(d,1H)、7.95(m,1H)、8.18(m,2H)、8.43(s,1H)、8.58(s,1H)、8.88(d,1H)、9.89(s,1H)、10.55(s,1H);
元素分析:実測値C、55.6;H、5.8;N、21.4;C17H11ClFN7O0.8H2O1.1Et3N 理論値C、52.6;H、5.7;N、22.3%が得られた。
例 24
3−ピリジンカルボニルクロリド塩酸塩(0.107g)を、6−アミノ−4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)−7−メチルアミノキナゾリン(欧州特許第0635507号明細書、例3;0.11g)と、トリエチルアミン(0.101g)とDMA(1ml)との撹拌混合物に少量ずつ添加した。この混合物を加熱して3時間で100℃にした。この混合物を蒸発させ、かつ残分を、C18逆相シリカカラム及び溶離剤として水とメタノールとの極性減少性混合物(トリフルオロ酢酸0.2%を含有する)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。こうして得られた物質を水中に懸濁させ、かつ水酸化アンモニウム水溶液の添加によって塩基性にした。生じた混合物を周囲温度で2時間撹拌した。固体を単離し、水で洗浄し、かつ乾燥させた。こうして、4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)−7−メチルアミノ−6−(ピリジン−3−カルボキシアミド)キナゾリン(0.061g)、融点>260℃;
NMRスペクトル:2.83(d,3H)、6.41(m,1H)、6.7(s,1H)、7.38(m,1H)、7.6(m,1H)、7.84(m,1H)、8.19(m,1H)、8.29(s,1H)、8.42(m,1H)、8.48(s,1H)、8.79(m,1H)、9.24(d,1H)、9.5(s,1H);
元素分析:実測値C、55.1;H、4.0;N、18.4;C21H16ClFN6O2H2O 理論値C、54.9;H、4.4;N、18.3%が得られた。
例 25
4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)−6−ヒドロキシキナゾリン(0.87g)と、4−フルオロベンゾニトリル(0.423g)と、炭酸カリウム(0.828g)とDMA(5ml)との混合物を撹拌し、かつ加熱して4時間で120℃にした。この混合物を冷却して周囲温度にし、かつ酢酸エチルと水とに分配した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、かつ蒸発させた。残分を塩化メチレンとメタノールとの混合物下に粉砕した。こうして、4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)−6−(4−シアノフェノキシ)キナゾリン(0.54g);
NMRスペクトル:7.21(d,2H)、7.43(t,1H)、7.72(m,1H)、7.82(m,1H)、7.88(d,2H)、7.93(d,1H)、8.18(m,1H)、8.39(d,1H)、8.68(s,1H);
元素分析:実測値C、63.9;H、3.0;N、14.1;
C21H12ClFN4O0.2H2O 理論値C、64.0;H、3.2;N、14.2%が得られた。
出発物質として使用した4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)−6−ヒドロキシキナゾリンは、以下のようにして得られた:
6−アセトキシ−4−クロロキナゾリン(欧州特許第0566226号明細書、例34、注c;54g)と、3−クロロ−4−フルオロアニリン(35.6g)とイソプロパノール(850ml)との混合物を撹拌し、かつ加熱して90分間還流させ、次に、周囲温度で16時間貯蔵した。沈殿物を単離し、イソプロパノールとジエチルエーテルとで順次洗浄した。こうして、6−アセトキシ−4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)キナゾリン(43.7g、49%)が得られた。
濃水酸化アンモニウム水溶液(30重量%/容量、35ml)を、6−アセトキシ−4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)キナゾリン(22g)とメタノール(200ml)との撹拌混合物に添加し、かつこの混合物を加熱して3時間還流させた。この混合物を蒸発させ、かつ水(300ml)を残分に添加した。固体を単離し、水(100ml)とエタノール(60ml)とで順次洗浄し、かつ乾燥させた。こうして、4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)−6−ヒドロキシキナゾリン(16.1g、93%);
NMRスペクトル:7.43(t,1H)、7.45(m,1H)、7.70(d,1H)、7.78(d,1H)、7.88(m,1H)、8.24(m,1H)、8.5(s,1H)、9.6(幅広s,1H)、10.1(幅広s,1H)が得られた。
例 26
4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)−6−ヒドロキシキナゾリン(5g)と、4−フルオロニトロベンゼン(2.67g)と、炭酸カリウム(4.74g)とDMA(50ml)との混合物を撹拌し、かつ加熱して10分間で70℃にした。この混合物を冷却して周囲温度にし、次に、氷と水との撹拌スラリーに滴加した。生じた沈殿物を単離し、水と、少量のメタノールと、ジエチルエーテルとで順次洗浄し、かつ乾燥させた。こうして、4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)−6−(4−ニトロフェノキシ)キナゾリン(6.8g);
NMRスペクトル:7.27(d,2H)、7.43(t,1H)、7.75(m,1H)、7.8(m,1H)、7.97(d,1H)、8.18(m,1H)、8.29(d,2H)、8.42(d,1H)、8.69(s,1H);
元素分析:実測値C、58.1;H、2.8;N、13.4;C20H12ClFN4O3 理論値C、58.5;H、2.9;N、13.6%が得られた。
例 27
4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)−6−(4−ニトロフェノキシ)キナゾリン(6g)と、炭素上の10%のパラジウム触媒(0.6g)とDMA(250ml)との混合物を撹拌し、かつ加熱して水素雰囲気下に2時間で60℃にした。この混合物を濾過し、かつ濾液を蒸発させた。残分を、溶離剤として、最初に塩化メチレンを使用し、次に塩化メチレンとメタノールとの極性増大性混合物を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。こうして、6−(4−アミノフェノキシ)−4−(3−クロロ−4−(フルオロアニリノ)キナゾリン(2.3g);
NMRスペクトル:5.0(幅広d,2H)、6.63(d,2H)、6.84(d,2H)、7.42(t,1H)、7.45(m,1H)、7.78(d,1H)、7.85(m,1H)、8.08(d,1H)、8.17(m,1H)、8.57(s,1H)、9.75(s,1H);
元素分析:実測値C、62.7;H、3.8;N、14.7;C20H14ClFN4O 理論値C、63.1;H、3.7;N、14.7%が得られた。
例 28
第三ブチル亜硝酸塩(0.243g)を、DMF(25ml)中の6−(4−アミノフェノキシ)−4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)キナゾリン(0.45g)の撹拌溶液に添加し、かつこの混合物を加熱して3時間で90℃にした。この混合物を冷却して周囲温度にし、かつ氷酢酸の添加によって酸性にした。この混合物を蒸発させ、かつ残分を、溶離剤として塩化メチレンとメタノールとの極性増大性混合物を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。こうして、4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)−6−フェノキシキナゾリン(0.207g);
NMRスペクトル:7.0〜7.3(m,5H)、7.32(d,1H)、7.35〜7.6(m,3H)、7.9(d,1H)、7.93(d,1H)、8.73(s,1H);
元素分析:実測値C、62.6;H、3.9;N、11.5;C20H13ClFN3O1H2O 理論値C、62.6;H、3.9;N、11.5%が得られた。
例 29
4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)−6−(4−シアノフェノキシ)キナゾリン(2.7g)を、水素化アルミニウムリチウム(THF中1M、10ml)とジエチルエーテル(50ml)との撹拌混合物に少量ずつ添加した。生じた混合物を、周囲温度で1時間撹拌した。氷酢酸を、過剰量の還元剤の分解のために滴加した。この混合物を、酢酸エチルと希水酸化アンモニウム水溶液とに分配した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、かつ蒸発させた。残分を、溶離剤として塩化メチレンとメタノールとの極性増大性混合物を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。こうして、6−(4−アミノメチルフェノキシ)−4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)キナゾリン(1.8g);
NMRスペクトル:3.23(s,2H)、3.8(幅広s,2H)、7.18(d,2H)、7.43(d,2H)、7.47(t,1H)、7.6(m,1H)、7.86(m,1H)、7.9(d,1H)、8.22(m,1H)、8.31(d,1H)、8.65(s,1H);
元素分析:実測値C、61.0;H、4.4;N、13.3;C21H16ClFN4O1H2O 理論値C、61.1;H、4.4;N、13.6%が得られた。
例 30
ジ−(2−ブロモエチル)エーテル(0.28g)を、6−(4−アミノメチルフェノキシ)−4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)キナゾリン(0.5g)と、炭酸カリウム(0.33g)とDMA(5ml)との撹拌混合物に添加した。生じた混合物を撹拌し、かつ加熱して30分間で70℃にした。この混合物を蒸発させ、かつ残分を、溶離剤として塩化メチレンとメタノールとの極性増大性混合物を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。こうして、4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ9−6−(4−モルホリノメチルフェノキシ)キナゾリン(0.192g);
NMRスペクトル:2.37(幅広s,4H)、3.49(s,2H)、3.62(幅広s,4H)、7.02d,2H)、7.34(d,2H)、7.41(t,1H)、7.58(m,1H)、7.82(m,2H)、8.2(m,2H)、8.62(s,1H)、9.79(幅広s,1H);
元素分析:実測値C、63.4;H、5.0;N、12.0;C25H22ClFN4O20.5H2O 理論値C、63.4;H、4.9;N、11.8%が得られた。
例 31
6−ブロモメチル−4−(3−メチルアニリノ)キナゾリン(欧州特許第0566226号明細書、例35;0.3g)と、イミダゾール(0.264g)とエタノール(4ml)との混合物を周囲温度で4時間撹拌した。この混合物を蒸発させ、かつ残分を、溶離分剤として、それぞれトリフルオロ酢酸0.2%を含有する水とメタノールとの極性減少性混合物を使用するC18逆相シリカカラムにより精製した。こうして、6−(1−イミダゾリルメチル)−4−(3−メチル−アニリノ)キナゾリン(0.27g)、融点151〜155℃;
NMRスペクトル:2.37(s,3H)、5.66(s,2H)、7.07(d,1H)、7.36(t,1H)、7.53(s,1H)、7.58(d,1H)、7.74(m,1H)、7.8(d,1H)、7.88(d,1H)、7.97(m,1H)、8.69(s,1H)、8.79(s,1H)、9.26(s,1H)、10.78(幅広s,1H);
元素分析:実測値C、49.1;H、3.8;N、12.2;C19H172CF3CO2H1H2O 理論値C、49.2;H、3.7;N、12.5%が得られた。
例 32
4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)−6−ヒドロキシ−7−メトキシキナゾリン(0.5g)と、2−クロロメチルピリジン塩酸塩(0.282g)と、炭酸カリウム(1.5g)とDMF(15ml)との混合物を撹拌し、かつ加熱して2時間で80℃にした。この混合物を冷却して周囲温度にし、かつ水の中に注ぎ込んだ。沈殿物を単離し、かつメタノールから再晶出させた。こうして、4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)−7−メトキシ−6−(2−ピリジルメトキシ)キナゾリン(0.37g);
NMRスペクトル:3.98(s,3H)、5.35(s,2H)、7.26(s,1H)、7.4(m,2H)、7.64(m,1H)、7.8(m,1H)、7.9(m,1H)、8.01(s,1H)、8.15(m,1H)、8.51(s,1H)、8.62(m,1H)、9.56(s,1H);
元素分析:実測値C、61.1;H、4.0;N、13.5;C21H16ClFN4O2 理論値C、61.4;H、3.9;N、13.6%が得られた。
出発物質として使用した4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)−6−ヒドロキシ−7−メトキシキナゾリンは、以下のようにして得られた:
6,7−ジメトキシ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(欧州特許第0566226号明細書、例1;26.5g)を、撹拌したメタンスルホン酸(175ml)に少量ずつ添加した。L−メチオニン(22g)を添加し、生じた混合物を撹拌し、かつ加熱して5時間還流させた。この混合物を冷却して周囲温度にし、かつ氷と水との混合物(750ml)の上に注ぎ込んだ。この混合物を、濃水酸化ナトリウム(40%)の水溶液の添加によって中和した。沈殿物を単離し、水で洗浄し、かつ乾燥させた。こうして、6−ヒドロキシ−7−メトキシ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(11.5g)が得られた。
前記の反応の繰り返し後に、6−ヒドロキシ−7−メトキシ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(14.18g)と、無水酢酸(110ml)とピリジン(14ml)との混合物を撹拌し、かつ加熱して2時間で100℃にした。この混合物を、氷と水との混合物(200ml)の上に注ぎ込んだ。沈殿物を単離し、水で洗浄し、かつ乾燥させた。こうして6−アセトキシ−7−メトキシ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(13g、75%);
NMRスペクトル:2.3(s,3H)、3.8(s,3H)、7.3(s,1H)、7.8(s,1H)、8.1(s,1H)、12.2(幅広s,1H)が得られた。
前記の工程の繰り返し後に、6−アセトキシ−7−メトキシ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(15g)と、塩化チオニル(215ml)とDMF(4.3ml)との混合物を撹拌し、かつ加熱して4時間で90℃にした。この混合物を冷却して周囲温度にし、かつ塩化チオニルを蒸発させた。こうして、6−アセトキシ−4−クロロ−7−メトキシキナゾリン塩酸塩が得られ、これを更に精製せずに使用した。
こうして得られた物質と、3−クロロ−4−フルオロアニリン(9.33g)とイソプロパノール(420ml)との混合物を撹拌し、かつ加熱して5時間で90℃にした。この混合物を冷却して周囲温度にし、沈殿物を単離し、イソプロパノールとメタノールとで順次洗浄し、次に乾燥させた。こうして、6−アセトキシ−4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)−7−メトキシキナゾリン塩酸塩(14g、56%);
NMRスペクトル:2.4(s,3H)、4.0(s,3H)、7.5(T,1H)、7.6(s,1H)、7.75(m,1H)、8.05(m,1H)、8.8(s,1H)、8.95(s,1H)、11.5(幅広s,1H)が得られた。
濃水酸化アンモニウム水溶液(30重量%/容量、7.25ml)を、前記により得られた物質とメタノール(520ml)との撹拌混合物に添加した。この混合物を、周囲温度で17時間撹拌し、次に加熱して1.5時間で100℃にした。この混合物を冷却し、沈殿物を単離し、かつ乾燥させた。こうして、4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)−6−ヒドロキシ−7−メトキシキナゾリン(10.62g、95%)、融点>270℃(分解);
NMRスペクトル:4.0(s,3H)、7.2(s,1H)、7.4(t,1H)、7.8(s,1H)、7.85(m,1H)、8.2(m,1H)、8.5(s,1H)、9.45(s,1H)、9.65(s,1H)が得られた。
例 33
例32中に記載したのと同様の方法を用いて、4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)−6−ヒドロキシ−7−メトキシキナゾリンを、3−クロロメチルピリジン、塩酸塩と反応させて、4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)−7−メトキシ−6−(3−ピリジルメトキシ)キナゾリン、収率18%;
NMRスペクトル:3.93(s,3H)、5.28(s,2H)、7.16(s,1H)、7.4(m,2H)、7.75(m,1H)、7.95(m,1H)、8.1(m,2H)、8.4(s,1H)、8.6(m,1H)、8.75(m,1H);
元素分析:実測値C、61.0;H、3.9;N、13.5;C21H16ClFN4O2 理論値C、61.4;H、3.9;N、13.6%が得られた。
例 34
6−ブロモメチル−4−(3−メチルアニリノ)キナゾリン(0.3g)と、4−メルカプト−1,2,3−トリアゾル−二ナトリウム塩(0.535g)とDMF(3ml)との混合物を、周囲温度で3時間撹拌した。この混合物を蒸発させ、かつ残分を、C18逆相シリカカラム及び溶離剤として、それぞれトリフルオロ酢酸0.2%を含有するメタノールと水との1:1の混合物を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。こうして、4−(3−メチルアニリノ)−6−(1,2,3−トリアゾル−4−イルチオメチル)キナゾリン(0.22g)、融点64〜68℃;
NMRスペクトル:2.38(s,3H)、4.36(s,2H)、7.15(d,1H)、7.38(t,1H)、7.49(m,2H)、7.83(s,1H)、8.0(m,1H)、8.58(d,1H)、8.87(s,1H)、11.2(幅広s,1H);
元素分析:実測値C、47.5;H、3.4;N、16.0;C18H16N6S1.6CF3CO2H0.25H2O 理論値C、47.6;H、3.4;N、15.7%が得られた。
例 35
例34中に記載したのと同様の方法を用いて、6−ブロモメチル−4−(3−メチルアニリノ)キナゾリンを、2−メルカプト−1−メチルイミダゾールナトリウム塩[エタノール中で2−メルカプト−1−メチルイミダゾールとナトリウムエトキシドとの反応によって製造される]と反応させて、4−(3−メチルアニリノ)−6−(N−メチルイミダゾル−2−イルチオメチル)キナゾリン、収率65%、融点137〜139℃;
NMRスペクトル:2.42(s,3H)、3.6(s,3H)、4.48(s,2H)、6.97(d,1H)、7.13(d,1H)、7.39(t,1H)、7.55(m,2H)、7.6(d,1H)、7.83(d,1H)、7.93(m,1H)、8.5(s,1H)、8.83(s,1H)、10.9(幅広s,1H);
元素分析:実測値C、48.3;H、3.6;N、11.6;C20H19N5S2CF3CO2H0.5H2O 理論値C、48.1;H、3.5;N、11.7%を生じさせた。
例 36
6−ブロモメチル−4−(3−メチルアニリノ)キナゾリン(1.6g)と、2−メルカプトイミダゾル(0.316g)とDMF(20ml)との混合物を撹拌し、かつ60℃で6時間加熱した。この混合物を冷却して周囲温度にし、かつ蒸発させた。残分を、溶離剤として塩化メチレンとメタノールとの極性増大性混合物を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。こうして6−(2−イミダゾルチオメチル)−4−(3−メチルアニリノ)キナゾリン(0.43g)、融点217〜219℃;
NMRスペクトル:2.33(s,3H)、4.45(s,2H)、6.97(d,1H)、7.12(s,2H)、7.29(m,1H)、7.64(m,2H)、7.72(m,2H)、8.47(s,1H)、8.57(s,1H);
元素分析:実測値C、65.8;H、4.6;N、19.9;C19H17N5S 理論値C、65.7;H、4.9;N、20.2%が得られた。
例 37
例34中に記載したのと同様の方法を用いて、6−ブロモメチル−4−(3−メチルアニリノ)キナゾリンを、2−メルカプトベンズイミダゾルナトリウム塩と反応させて、6−(2−ベンズイミダゾリルチオメチル)−4−(3−メチルアニリノ)キナゾリン、収率59%、融点123〜129℃;
NMRスペクトル:2.34(s,3H)、4.77(s,2H)、6.96(d,1H)、7.13(m,2H)、7.28(t,1H)、7.46(幅広s,1H)、7.68(m,3H)、7.96(m,1H)、8.57(s,1H)、8.65(d,1H)、9.79(幅広s,1H);
元素分析:実測値C、64.9;H、5.3;N、15.9;C23H19N5S1.6H2O0.1CH3OH 理論値C、64.5;H、5.3;N、16.3%を生じさせた。
例 38
例5中に記載したのと同様の方法を用いて、6−ブロモ−4−[3−メチル−4−(2−ピリジルメトキシ)アニリノ]キナゾリン二塩酸塩を、ジ−イソプロピル−2−チエニルボロネートと反応させて、4−[3−メチル−4−(2−ピリジルメトキシ)アニリノ]−6−(2−チエニル)−キナゾリン、収率70%、融点205〜206℃;
NMRスペクトル:2.3(s,3H)、5.2(s,2H)、7.0(d,1H)、7.2(m,1H)、7.35(m,1H)、7.5(m,3H)、7.6(m,1H)、7.7(m,1H)、7.75(d,1H)、7.85(m,1H)、8.1(m,1H)、8.48(s,1H)、8.55(m,1H)、8.75(d,1H)、9.8(幅広s,1H);
元素分析:実測値C、70.8;H、4.7;N、13.0;C25H20N4OS 理論値C、70.7;H、4.75;N、13.2%を生じさせた。
出発物質として使用した6−ブロモ−4−[3−メチル−4−(2−ピリジルメトキシ)アニリノ]キナゾリン二塩酸塩は、以下のようにして得られた:
水素化ナトリウム(鉱油中の60%分散液、1.24g)を、NMP(100ml)中の2−ピリジルメタノール(2.49ml)の溶液に添加し、かつこの混合物を周囲温度で15分間撹拌した。2−フルオロ−5−ニトロトルエン84g)を添加し、かつこの混合物を加熱して2.5時間で140℃にした。この混合物を冷却して周囲温度にし、水(300ml)の中に注ぎ込み、かつ30分間撹拌した。沈殿物を単離し、水で洗浄し、かつ乾燥させた。こうして得られた物質を、溶離剤として塩化メチレンとメタノールとの極性増大性混合物を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。こうして5−ニトロ−2−トリル−2−ピリジルメチルエーテル(1.61g、26%);
NMRスペクトル:2.32(s,3H)、5.35(s,2H)、7.21(d,1H)、7.35(m,1H)、7.55(d,1H)、7.85(m,1H)、8.09(m,1H)、8.1(s,1H)、8.6(m,1H)が得られた。
5−ニトロ−2−トリル−2−ピリジルメチル−エーテル(2g)と、鉄粉(1g)と濃塩酸(1ml)と、水(2ml)とエタノール(50ml)との混合物を撹拌し、かつ加熱して4時間還流させた。この混合物を冷却して周囲温度にし、2Mの水酸化ナトリウム水溶液の添加によって塩基性にし、かつ塩化メチレンを用いて抽出した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、かつ蒸発させた。こうして、5−アミノ−2−トリル−2−ピリジルメチル−エーテル、収率97%;
NMRスペクトル:2.09(s,3H)、4.61(s,2H)、5.0(s,2H)、6.32(m,1H)、6.42(d,1H)、6.67(d,1H)、7.31(m,1H)、7.50(d,1H)、7.81(m,1H)、8.54(m,1H)が得られた。
メタノールとエタノールとの混合物から生成物を再晶出させたことを除いて、出発物質の製造に関連している例1の部分の第3段落に記載したのと同様の方法を用いて、6−ブロモ−4−クロロキナゾリンを、5−アミノ−2−トリル−2−ピリジルメチル−エーテルと反応させて、6−ブロモ−4−[3−メチル−4−(2−ピリジルメトキシ)アニリノ]キナゾリン二塩酸塩、収率68%、融点232〜234℃;
NMRスペクトル:2.3(s,3H)、5.35(s,2H)、7.13(m,1H)、7.52(m,3H)、7.63(d,1H)、7.9(d,1H)、8.08(m,1H)、8.25(m,1H)、8.7(m,1H)、8.92(s,1H)、9.17(d,1H)、11.62(d,1H);
元素分析:実測値C、48.4;H、4.2;N、10.6;C21H17BrN4O2HCl1.5H2O 理論値C、48.4;H、4.25;N、10.7%を生じさせた。
例 39
例5中に記載したのと同様の方法を用いて、6−ブロモ−4−[3−メチル−4−(2−ピリジルメトキシ)アニリノ]キナゾリン二塩酸塩を、ジ−イソプロピル−3−フリルボロネートと反応させて、6−(3−フリル)−4−[3−メチル−4−(2−ピリジルメトキシ)アニリノ]キナゾリン、収率55%、融点206〜208℃;
NMRスペクトル:2.32(s,3H)、5.22(s,2H)、7.05(d,1H)、7.15(d,3H)、7.36(m,1H)、7.55(m,3H)、7.75(d,1H)、7.87(m,2H)、8.1(m,2H)、8.33(d,1H)、8.48(s,1H)、8.6(m,1H)、8.69(d,1H)、9.62(s,1H);
元素分析:実測値C、73.2;H、4.9;N、13.6;C25H20N4O2 理論値C、73.5;H、4.9;N、13.7%を生じさせた。
出発物質として使用したジ−イソプロピル−3−フリルボロネートは、以下のようにして得られた:
n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、1ml)を3−ブロモフラン(0.21g)と、トリ−イソプロピルホウ酸塩(0.4ml)と、冷却して−78℃にしておいたTHF(5ml)との撹拌混合物に滴加した。この混合物を撹拌し、かつ昇温させて周囲温度にした。この混合物を蒸発させて、所望の出発物質を生じさせ、これを更に精製せずに使用した。
例 40
以下に、ヒトの場合の治療又は予防に使用するための式Iの化合物又はその製薬学的に認容性の塩を含有している代表的な医薬品投与形を説明する:
Claims (15)
- 式I:
〔式中、X1は、直接結合であり;
Q1は、フェニル、ナフチルであるか又は、酸素、窒素及び硫黄から選択されたヘテロ原子3個までを有する5員もしくは6員のヘテロアリール成分であり、この場合、複素環成分は、単環であるか又はベンゼン環と融合しており、かつQ1は、ハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、C1〜C4−アルコキシカルボニル、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、C2〜C4−アルケニルオキシ、C2〜C4−アルキニルオキシ、C1〜C3−アルキレンジオキシ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ−[C1〜C4−アルキル]アミノ、ピロリジン−1−イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン−1−イル、4−C1〜C4−アルキルピペラジン−1−イル、C2〜C4−アルカノイルアミノ、N−C1〜C4−アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[C1〜C4−アルキル]カルバモイル、アミノ−C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルキルアミノ−C1〜C4−アルキル、ジ−[C1〜C4−アルキル]アミノ−C1〜C4−アルキル、ピロリジン−1−イル−C1〜C4−アルキル、ピペリジノ−C1〜C4−アルキル、モルホリノ−C1〜C4−アルキル、ピペラジン−1−イル−C1〜C4−アルキル、4−C1〜C4−アルキルピペラジン−1−イル−C1〜C4−アルキル、ハロゲノ−C2〜C4−アルコキシ、ヒドロキシ−C2〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルコキシ、アミノ−C2〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミノ−C2〜C4−アルコキシ、ジ−[C1〜C4−アルキル]アミノ−C2〜C4−アルコキシ、ピロリジン−1−イル−C2〜C4−アルコキシ、ピペリジノ−C2〜C4−アルコキシ、モルホリノ−C2〜C4−アルコキシ、ピペラジン−1−イル−C2〜C4−アルコキシ、4−C1〜C4−アルキルピペラジン−1−イル−C2〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルチオ−C2〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルスルフィニル−C2〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルスルホニル−C2〜C4−アルコキシ、ハロゲノ−C2〜C4−アルキルアミノ、ヒドロキシ−C2〜C4−アルキルアミノ、C1〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルキルアミノ、アミノ−C2〜C4−アルキルアミノ、C1〜C4−アルキルアミノ−C2〜C4−アルキルアミノ、ジ−[C1〜C4−アルキル]アミノ−C2〜C4−アルキルアミノ、ピロリジン−1−イル−C2〜C4−アルキルアミノ、ピペリジノ−C2〜C4−アルキルアミノ、モルホリノ−C2〜C4−アルキルアミノ、ピペラジン−1−イル−C2〜C4−アルキルアミノ、4−C1〜C4−アルキルピペラジン−1−イル−C2〜C4−アルキルアミノ、N−C1〜C4−アルキル−ハロゲノ−C2〜C4−アルキルアミノ、N−C1〜C4−アルキル−ヒドロキシ−C2〜C4−アルキルアミノ、N−C1〜C4−アルキル−C1〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルキルアミノ、ハロゲノ−C2〜C4−アルカノイルアミノ、ヒドロキシ−C2〜C4−アルカノイルアミノ、C1〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルカノイルアミノ、C3〜C4−アルケノイルアミノ、C3〜C4−アルキノイルアミノ、アミノ−C2〜C4−アルカノイルアミノ、C1〜C4−アルキルアミノ−C2〜C4−アルカノイルアミノ、ジ−[C1〜C4−アルキル]アミノ−C2〜C4−アルカノイルアミノ、ピロリジン−1−イル−C2〜C4−アルカノイルアミノ、ピペリジノ−C2〜C4−アルカノイルアミノ、モルホリノ−C2〜C4−アルカノイルアミノ、ピペラジン−1−イル−C2〜C4−アルカノイルアミノ及び4−C1〜C4−アルキルピペラジン−1−イルC2〜C4−アルカノイルアミノから選択された置換基を3個まで有していてもよく、この場合、上記の置換基のいずれかは、ハロゲノ、SO又はSO2基あるいはN、O又はS原子に結合していないCH2(メチレン)基からなり、前記CH2基上に、ヒドロキシ、アミノ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミノ及びジ−[C1〜C4−アルキル]アミノから選択された置換基を有していてもよく;
mは、1又は2であり、それぞれのR1は、独立に水素、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、C1〜C4−アルコキシカルバモイル、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ−[C1〜C4−アルキル]アミノ、C2〜C4−アルカノイルアミノ、N−C1〜C4−アルキルカルバモイル又はN,N−ジ−[C1〜C4−アルキル]カルバモイルであり;
Q2は、フェニルであるか又は窒素ヘテロ原子1個又は2個を有し、かつ酸素、窒素及び硫黄から選択されたヘテロ原子をもう1個有していてもよい9員もしくは10員の二環式複素環成分であり、かつQ2は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、C1〜C4−アルコキシカルボニル、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ−[C1〜C4−アルキル]アミノ、C2〜C4−アルカノイルアミノ、N−C1〜C4−アルキルカルバモイル及びN,N−ジ−[C1〜C4−アルキルカルバモイルから選択された置換基を3個まで有していてもよいか又はQ2は、式II:
(式中、X2は、式:CO、C(R3)2、CH(OR3)、C(R3)2−C(R3)2、C(R3)=C(R3)、C≡C、CH(CN)、O、S、SO、SO2、N(R3)、CON(R3)、SO2N(R3)、N(R3)CO、N(R3)SO2、OC(R3)2、SC(R3)2、C(R3)2O又はC(R3)2Sで示される基であり、この場合、それぞれのR3は、独立に水素又はC1〜C4−アルキルであり、
Q3は、フェニル又はナフチルであるかあるいは、酸素、窒素及び硫黄から選択されたヘテロ原子3個までを有する5員もしくは6員のヘテロアリール成分であり、この場合、ヘテロアリール成分は、単環であるか又はベンゼン環と融合しており、かつ前記フェニル又はナフチル基又はヘテロアリール成分は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、C1〜C4−アルコキシカルボニル、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ−[C1〜C4−アルキル]アミノ、C2〜C4−アルカノイルアミノ、N−C1〜C4−アルキルカルバモイル及びN,N−ジ−[C1〜C4−アルキル]カルバモイルから選択された置換基を3個まで有していてもよく、
nは、1、2又は3であり、それぞれのR4は、独立に水素、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ−[C1〜C4−アルキル]アミノ又はC2〜C4−アルカノイルアミノである)で示される基である〕で示されるキナゾリン誘導体又はその製薬学的に認容性の塩であり、;
X1が、直接結合である場合には、Q1は、窒素ヘテロ原子を3個まで有する5員もしくは9員の窒素結合したヘテロアリール成分ではないものとする。 - X1が、直接結合であり;
Q1は、酸素、窒素及び硫黄から選択されたヘテロ原子を3個まで有する5員もしくは6員のヘテロアリール成分であり、この場合、複素環成分は、単環であるか又はベンゼン環と融合しており、かつQ1は、ハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、C1〜C4−アルコキシカルボニル、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、C2〜C4−アルケニルオキシ、C2〜C4−アルキニルオキシ、C1〜C3−アルキレンジオキシ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ−[C1〜C4−アルキル]アミノ、ピロリジン−1−イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン−1−イル、4−C1〜C4−アルキルピペラジン−1−イル、C2〜C4−アルカノイルアミノ、N−C1〜C4−アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[C1〜C4−アルキル]カルバモイル、アミノ−C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルキルアミノ−C1〜C4−アルキル、ジ−[C1〜C4−アルキル]アミノ−C1〜C4−アルキル、ピロリジン−1−イル−C1〜C4−アルキル、ピペリジノ−C1〜C4−アルキル、モルホリノ−C1〜C4−アルキル、ピペラジン−1−イル−C1〜C4−アルキル、4−C1〜C4−アルキルピペラジン−1−イル−C1〜C4−アルキル、ハロゲノ−C2〜C4−アルコキシ、ヒドロキシ−C2〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルコキシ、アミノ−C2〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミノ−C2〜C4−アルコキシ、ジ−[C1〜C4−アルキル]アミノ−C2〜C4−アルコキシ、ピロリジン−1−イル−C2〜C4−アルコキシ、ピペリジノ−C2〜C4−アルコキシ、モルホリノ−C2〜C4−アルコキシ、ピペラジン−1−イル−C2〜C4−アルコキシ、4−C1〜C4−アルキルピペラジン−1−イル−C2〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルチオ−C2〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルスルフィニル−C2〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルスルホニル−C2〜C4−アルコキシ、ハロゲノ−C2〜C4−アルキルアミノ、ヒドロキシ−C2〜C4−アルキルアミノ、C1〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルキルアミノ、アミノ−C2〜C4−アルキルアミノ、C1〜C4−アルキルアミノ−C2〜C4−アルキルアミノ、ジ−[C1〜C4−アルキル]アミノ−C2〜C4−アルキルアミノ、ピロリジン−1−イル−C2〜C4−アルキルアミノ、ピペリジノ−C2〜C4−アルキルアミノ、モルホリノ−C2〜C4−アルキルアミノ、ピペラジン−1−イル−C2〜C4−アルキルアミノ、4−C1〜C4−アルキルピペラジン−1−イル−C2〜C4−アルキルアミノ、N−C1〜C4−アルキル−ハロゲノ−C2〜C4−アルキルアミノ、N−C1〜C4−アルキル−ヒドロキシ−C2〜C4−アルキルアミノ、N−C1〜C4−アルキル−C1〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルキルアミノ、ハロゲノ−C2〜C4−アルカノイルアミノ、ヒドロキシ−C2〜C4−アルカノイルアミノ、C1〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルカノイルアミノ、C3〜C4−アルケノイルアミノ、C3〜C4−アルキノイルアミノ、アミノ−C2〜C4−アルカノイルアミノ、C1〜C4−アルキルアミノ−C2〜C4−アルカノイルアミノ、ジ−[C1〜C4−アルキル]アミノ−C2〜C4−アルカノイルアミノ、ピロリジン−1−イル−C2〜C4−アルカノイルアミノ、ピペリジノ−C2〜C4−アルカノイルアミノ、モルホリノ−C2〜C4−アルカノイルアミノ、ピペラジン−1−イル−C2〜C4−アルカノイルアミノ及び4−C1〜C4−アルキルピペラジン−1−イル−C2〜C4−アルカノイルアミノから選択された置換基を3個まで有していてもよく、この場合、上記の置換基のいずれかは、ハロゲノ、SO又はSO2基あるいはN、O又はS原子に結合していないCH2(メチレン)基からなり、前記CH2基上に、ヒドロキシ、アミノ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミノ及びジ−[C1〜C4−アルキル]アミノから選択された置換基を有していてもよく;
mは、1又は2であり、それぞれのR1は、独立に水素、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、C1〜C4−アルコキシカルバモイル、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ−[C1〜C4−アルキル]アミノ、C2〜C4−アルカノイルアミノ、N−C1〜C4−アルキルカルバモイル又はN,N−ジ−[C1〜C4−アルキル]カルバモイルであり;
Q2は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、C1〜C4−アルコキシカルボニル、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ−[C1〜C4−アルキル]アミノ、C2〜C4−アルカノイルアミノ、N−C1〜C4−アルキルカルバモイル及びN,N−ジ−[C1〜C4−アルキルカルバモイルから選択された置換基を3個まで有していてもよいフェニルである、請求項1に記載の式Iのキナゾリン誘導体又はその製薬学的に認容性の塩であり、
X1が、直接結合である場合には、Q1は窒素ヘテロ原子を3個まで有している5員もしくは9員の窒素結合したヘテロアリール成分ではないものとする。 - X1が、直接結合であり;
Q1は、メチル、アミノメチル、2−アミノエチル、メチルアミノメチル、2−メチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、2−ジメチルアミノエチル、ピロリジン−1−イルメチル、2−ピロリジン−1−イルエチル、ピペリジノメチル、2−ピペリジノエチル、モルホリノメチル、2−モルホリノエチル、ピペラジン−1−イルメチル、2−ピペラジン−1−イルエチル、4−メチルピペラジン−1−イルメチル及び2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチルから選択された置換基を有していてもよい2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−イソキサゾリル、3−ピラゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−イソチアゾリル又は1,2,3−トリアゾル−4−イルであり、
mは、1であり、R1は、水素又はメトキシであり;
Q2は、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ及びメチルから選択された置換基を1個、2個又は3個有していてもよいフェニルであるか又はQ2は、式II:
〔式中、X2は、式CO又はOCH2で示される基であり、Q3は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル及びメトキシから選択された置換基1個を有していてもよいフェニル又は2−ピリジルであり、nは、1であり、R4は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ又はメチルである〕
で示される基である、請求項1に記載の式Iのキナゾリン誘導体又はその製薬学的に認容性の酸付加塩。 - X1が、直接結合であり;
Q1は、アミノメチル、モルホリノメチル及び2−モルホリノエチルから選択された置換基を有していてもよい2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−オキサゾリル、5−イソキサゾリル又は4−イミダゾリルであり;
mは、1であり、R1は、水素又はメトキシであり;
Q2は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びメチルから選択された置換基を1個又は2個有していてもよいフェニルである、請求項1に記載の式Iのキナゾリン誘導体又はその製薬学的に認容性の酸付加塩。 - 4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)−6−(3−フリル)キナゾリン、4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)−6−(2−チエニル)キナゾリン、4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)−6−[5−(2−モルホリノエチル)チエン−2−イル]キナゾリンおよび4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ−6−(5−モルホリノメチルチエン−3−イル)キナゾリンから選択された、請求項1に記載の式Iのキナゾリン誘導体又はその製薬学的に認容性の酸付加塩。
- X1が、直接結合であり;
Q1は、アミノ−C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルキルアミノ−C1〜C4−アルキル、ジ−[C1〜C4−アルキル]アミノ−C1〜C4−アルキル、ピロリジン−1−イル−C1〜C4−アルキル、ピペリジノ−C1〜C4−アルキル、モルホリノ−C1〜C4−アルキル、ピペラジン−1−イル−C1〜C4−アルキル及び4−C1〜C4−アルキルピペラジン−1−イル−C1〜C4−アルキルから選択された置換基を有しているチエニルであり、
mは、1であり、R1は、水素であり;
Q2は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、C 1〜C4−アルキル及びC2〜C4−アルカノイルアミノから選択された置換基を3個まで有していてもよいフェニルである、請求項1に記載の式Iのキナゾリン誘導体又はその製薬学的に認容性の塩。 - X1が、直接結合であり;
Q1は、メチル、アミノメチル、2−アミノメチル、メチルアミノメチル、2−メチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、2−ジメチルアミノエチル、ピロリジン−1−イルメチル、2−ピロリジン−1−イルエチル、ピペリジノメチル、2−ピペリジノエチル、モルホリノメチル、2−モルホリノエチル、ピペラジン−1−イルメチル、2−ピペラジン−1−イルエチル、4−メチルピペラジン−1−イルメチル及び2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチルから選択された置換基を有していてもよい2−チエニルであり;
mは、1であり、R1は、水素又はメトキシであり;
Q2は、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ及びメチルから選択された置換基を1個、2個又は3個有していてもよいフェニルである、請求項1に記載の式Iのキナゾリン誘導体又はその製薬学的に認容性の酸付加塩。 - X1が、直接結合であり;
Q1は、アミノメチル、モルホリノメチル及び2−モルホリノエチルから選択された置換基を有していてもよい2−チエニルであり;
mは、1であり、R1は、水素又はメトキシであり;
Q2は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びメチルから選択された置換基を1個又は2個有していてもよいフェニルである、請求項1に記載の式Iのキナゾリン誘導体又はその製薬学的に認容性の酸付加塩。 - 4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)−6−[5−(2−モルホリノエチル)チエン−2−イル]キナゾリンである、請求項1に記載の式Iのキナゾリン誘導体又はその製薬学的に認容性の酸付加塩。
- X1が、直接結合であり;
Q1は、フルオロ、クロロ、ブロモ、アミノ、シアノ、ニトロ、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、ピロリジン−1−イルメチル、ピペリジノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−1−イルメチル及び4−メチルピペラジン−1−イルメチルから選択された置換基を1個又は2個有していてもよいフェニルであり;
mは、1であり、R 1 は、水素又はメトキシであり;
Q2は、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ及びメチルから選択された置換基1個、2個又は3個を有していてもよいフェニルであるか又はQ2は、式II:
〔式中、X2は、式:OCH2で示される基であり、Q3は、2−ピリジルであり、nは、1であり、R4は、水素、フルオロ、クロロ又はメチルである〕で示される基である、請求項1に記載の式Iのキナゾリン誘導体又はその製薬学的に認容性の酸付加塩。 - X1が、直接結合であり;
Q1は、アミノ、アミノメチル、ジエチルアミノメチル、ピロリジン−1−イルメチル、ピペリジノメチル及びモルホリノメチルから選択された置換基1個又は2個を有していてもよいフェニルであり;
mは、1であり、R1は、水素であり;
Q2は、フルオロ、クロロ及びメチルから選択された置換基1個又は2個を有していてもよいフェニルである、請求項1に記載の式Iのキナゾリン誘導体又はその製薬学的に認容性の酸付加塩。 - 4−(3−メチルアニリノ)−6−フェニルキナゾリンおよび6−(4−アミノメチルフェニル)−4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)キナゾリンから選択された、請求項1に記載の式Iのキナゾリン誘導体又はその製薬学的に認容性の酸付加塩。
- 請求項1から12までのいずれか1項に記載の式Iのキナゾリン誘導体又はその製薬学的に認容性の塩の製造法において、
(a)式III:
〔式中、Zは、置換可能な基である〕で示されるキナゾリンと式:Q2−NH2で示されるアニリンとの反応;
(b)X1が、直接結合である式Iの前記化合物の製造のための式IV:
〔式中、Zは、置換可能な基である〕で示されるキナゾリンと式:Q1−B(L1)(L2)〔式中、L1及びL2のそれぞれは、同一であるか又は異なっていてもよく、適当な配位子である〕で示される有機ホウ素試薬との反応;
(c)X1が、直接結合である式Iの前記化合物の製造のための式V:
〔式中、L1及びL2のそれぞれは、同一であるか又は異なっていてもよく、適当な配位子である〕で示されるキナゾリンと式:Q1−Z〔式中、Zは、置換可能な基である〕で示される化合物との反応;
(d)アミノメチル置換基を有する式Iの前記化合物の製造のための、シアノ置換基を有する式Iの化合物の還元;
(e)アミノ置換基を有する式Iの前記化合物の製造のための、ニトロ置換基を有する式Iの化合物の還元から成り;かつ、
式Iのキナゾリン誘導体の製薬学的に認容性の塩が必要である場合には、常法を用いる前記化合物の反応によって得ることができることを特徴とする、請求項1から12までのいずれか1項に記載の式Iのキナゾリン誘導体又はその製薬学的に認容性の塩の製造法。 - 請求項1から12までのいずれか1項に記載の式Iのキナゾリン誘導体又はその製薬学的に認容性の塩とともに製薬学的に認容性の希釈剤又は担持剤を含有する医薬調剤。
- 温血動物において抗増殖性効果の発生に使用するための医薬品の製造の際の、請求項1から12までのいずれか1項に記載の式Iのキナゾリン誘導体又はその製薬学的に認容性の塩の使用。
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