TW202321261A - 選擇性ｋｒａｓ抑制劑 - Google Patents
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Abstract
本發明之實施例提供式I化合物、該等化合物之組合物及用於治療諸如癌症之疾病的方法。
Description
本文之實施例係關於用於治療RAS介導之疾病的化合物、組合物及方法。具體而言，本文之實施例係關於經由靶向K-RAS同功型之致癌突變體來治療諸如癌症之疾病的化合物及方法。
Ras蛋白為小的鳥嘌呤核苷酸結合蛋白，藉由在活性GTP結合構形與非活性GDP結合構形之間循環來充當分子開關。Ras信號傳導經由鳥嘌呤核苷酸交換因子(GEF) (最常見為非七激酶子(son of sevenless，SOS))活化與GTP酶活化蛋白(GAP) (諸如神經纖維瘤蛋白或p120GAP)失活之間的平衡來調節。Ras蛋白在細胞增殖、分化及存活之調節中起重要作用。Ras信號傳導路徑之失調幾乎總與疾病相關。Ras中之過度活化體細胞突變係人類癌症中最常見之病變之一。大多數此等突變已被證明會降低Ras對GAP刺激之敏感性且降低其內在GTP酶活性，從而導致活性GTP結合群體增加。儘管三種Ras同功型(K-Ras、N-Ras或H-Ras)中任一者之突變已被證明會導致致癌轉型，但迄今為止，K-Ras突變在人類癌症中最為常見。例如，已知K-Ras突變通常與胰臟癌、結直腸癌及非小細胞肺癌有關。同樣，H-Ras突變在諸如甲狀腺乳頭狀癌、肺癌及皮膚癌之癌症中亦為常見的。最後，N-Ras突變常常在肝細胞癌中發生。
K-Ras為人類癌症中之最頻繁突變之致癌蛋白，且G12D突變為最普遍之突變之一。因此，需要開發KRAS G12D選擇性抑制劑。本發明之實施例滿足此需求及其他需求。
在一個態樣中，本發明之實施例提供式(I)化合物：
或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽，其中：
環A係選自
、
、
、
、
、
及
；
W為O、NR
3、S或不存在；
X為CR
1或N；
Y為CR
1或N；
Z
1為O、N(C
1-C
4烷基)、NH或S；
各Z
2獨立地為CH或N；
L為C
1-3烷基或不存在；
各R
1獨立地為H、鹵基、C
1-6烷基或C
3-6環烷基；
R
2為4-10員雜環基、3-10員環烷基、6-10員芳基或5-10員雜芳基，其中該雜環基、環烷基、芳基及雜芳基視情況經OH、鹵基、CN、CF
3、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基及C
1-3烷基-OH取代；
R
3為H或C
1-4烷基；
各R
4獨立地選自-OH、鹵基、C
1-3烷基、C
2-C
4炔基、C
1-3鹵烷基、-CN、-NH
2；且
n為0、1、2、3或4。
在一實施例中，當X為式(I)之N時，環A不為
。
在一實施例中，本申請案提供式(Ia)化合物：
或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，本申請案提供式(Ib)化合物：
或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，本申請案提供式(Ic)化合物：
或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，本申請案提供式(Id)化合物：
或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，本申請案提供式(Ie)化合物：
或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，本申請案提供式(If)化合物：
或立體異構物、互變異構物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明之實施例提供一種醫藥組合物，其包含醫藥學上有效量之本文揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之賦形劑。
在另一實施例中，本發明之實施例提供一種治療患有癌症之個體的方法，該癌症之特徵在於存在KRAS G12D突變，該方法包括向該個體投與治療有效量之本文揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如本文揭示之醫藥組合物。
在另一實施例中，本發明之實施例提供一種用於製造供治療患有癌症之個體用之藥物的方法，該癌症之特徵在於存在KRAS G12D突變，使用包含本文揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如本文揭示之醫藥組合物的該藥物。
在另一實施例中，本發明之實施例提供本文揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如本文揭示之醫藥組合物的用途，其用於製造供治療個體之癌症用之藥物，該癌症之特徵在於存在KRAS G12D突變。
在另一實施例中，本發明之實施例提供本文揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如本文揭示之醫藥組合物，其用於治療個體之癌症，該癌症之特徵在於KRAS G12D突變。
I.
總則
本發明之實施例提供展現相對於野生型KRAS之良好選擇性且可用於治療特徵在於KRAS G12D突變之癌症的KRAS G12D抑制劑。
II. 定義
除非另外具體指示，否則本文中使用之所有技術及科學術語具有與熟習實施例所屬領域技術者通常理解之含義相同的含義。另外，與本文所述之方法或材料類似或等效之任何方法或材料可用於實踐本發明之實施例。出於本發明之實施例之目的，定義以下術語。
如本文所用之「一(個/種)(a/an)」或「該(the)」不僅包括具有一個成員之態樣，而且包括具有超過一個成員之態樣。例如，單數形式「一(個/種)(a/an)」及「該(the)」包括複數個指示物，除非上下文另有明確規定。因此，例如，提及「細胞」包括複數個此類細胞且提及「該試劑」包括提及熟習此項技術者已知之一或多種試劑，諸如此類。
「烷基」係指具有所指示碳原子數目之直鏈或支鏈、飽和、脂族基團。烷基可包括任何數目之碳，諸如C
1-2、C
1-3、C
1-4、C
1-5、C
1-6、C
1-7、C
1-8、C
1-9、C
1-10、C
2-3、C
2-4、C
2-5、C
2-6、C
3-4、C
3-5、C
3-6、C
4-5、C
4-6及 C
5-6。例如，C
1-6烷基包括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、己基等。烷基亦可指具有多達20個碳原子之烷基，諸如但不限於庚基、辛基、壬基、癸基等。烷基可經取代或未經取代。
「伸烷基」係指具有所指示碳原子數目且連接至少兩個其他基團之直鏈或支鏈、飽和、脂族基團，亦即，二價烴基。連接至伸烷基之兩個部分可連接至伸烷基之同一原子或不同原子。例如，直鏈伸烷基可為-(CH
2)
n-之二價基團，其中n為1、2、3、4、5或6。代表性伸烷基包括但不限於亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸異丙基、伸丁基、伸異丁基、伸第二丁基、伸戊基及伸己基。伸烷基可經取代或未經取代。
「烯基」係指具有至少2個碳原子及至少一個雙鍵之直鏈或支鏈烴。烯基可包括任何數目之碳，諸如C
2、C
2-3、C
2-4、C
2-5、C
2-6、C
2-7、C
2-8、C
2-9、C
2-10、C
3、C
3-4、C
3-5、C
3-6、C
4、C
4-5、C
4-6、C
5、C
5-6及C
6。烯基可具有任何合適數目之雙鍵，包括但不限於1個、2個、3個、4個、5個或更多個。烯基之實例包括但不限於乙烯基(乙烯基)、丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、異丁烯基、丁二烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、異戊烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1,3-己二烯基、1,4-己二烯基、1,5-己二烯基、2,4-己二烯基或1,3,5-己三烯基。烯基可經取代或未經取代。
「伸烯基」係指連接至少兩個其他基團之如上文定義之烯基，亦即，二價烴基。連接至伸烯基之兩個部分可連接至伸烯基之同一原子或不同原子。伸烯基包括但不限於伸乙烯基、伸丙烯基、伸異丙烯基、伸丁烯基、伸異丁烯基、伸第二丁烯基、伸戊烯基及伸己烯基。伸烯基可經取代或未經取代。
「炔基」係指具有至少2個碳原子及至少一個參鍵之直鏈或支鏈烴。炔基可包括任何數目之碳，諸如C
2、C
2-3、C
2-4、C
2-5、C
2-6、C
2-7、C
2-8、C
2-9、C
2-10、C
3、C
3-4、C
3-5、C
3-6、C
4、C
4-5、C
4-6、C
5、C
5-6及C
6。炔基之實例包括但不限於乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、丁二炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、異戊炔基、1,3-戊二炔基、1,4-戊二炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、1,3-己二炔基、1,4-己二炔基、1,5-己二炔基、2,4-己二炔基或1,3,5-己三炔基。炔基可經取代或未經取代。
「伸炔基」係指連接至少兩個其他基團之如上文定義之炔基，亦即，二價烴基。連接至伸炔基之兩個部分可連接至伸炔基之同一原子或不同原子。伸炔基包括但不限於伸乙炔基、伸丙炔基、伸異丙炔基、伸丁炔基、伸第二丁炔基、伸戊炔基及伸己炔基。伸炔基可經取代或未經取代。
「烷氧基」係指具有將烷基連接至附接點之氧原子之烷基：烷基-O-。如同烷基，烷氧基可具有任何合適數目之碳原子，諸如C
1-6。烷氧基包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、2-丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧基等。烷氧基可進一步經其中描述之各種取代基取代。烷氧基可經取代或未經取代。
「烷氧基烷基」係指具有烷基組分及烷氧基組分之基團，其中烷基組分將烷氧基組分連接至附接點。烷基組分如上文定義，只是該烷基組分為至少二價，為伸烷基，連接至烷氧基組分且連接至附接點。烷基組分可包括任何數目之碳，諸如C
0-6、C
1-2、C
1-3、C
1-4、C
1-5、C
1-6、C
2-3、C
2-4、C
2-5、C
2-6、C
3-4、C
3-5、C
3-6、C
4-5、C
4-6及C
5-6。烷氧基組分如上文定義。烷氧基烷基之實例包括但不限於2-乙氧基-乙基及甲氧基甲基。
「烷基羥基」或「羥基烷基」係指如上文定義之烷基，其中氫原子中之至少一者經羥基置換。如同烷基，烷基羥基可具有任何合適數目之碳原子，諸如C
1-6。示例性烷基羥基包括但不限於羥基-甲基、羥基乙基(其中羥基在1-位置或2-位置)、羥基丙基(其中羥基在1-位置、2-位置或3-位置)、羥基丁基(其中羥基在1-位置、2-位置、3-位置或4-位置)、羥基戊基(其中羥基在1-位置、2-位置、3-位置、4-位置或5-位置)、羥基己基(其中羥基在1-位置、2-位置、3-位置、4-位置、5-位置或6-位置)、1,2-二羥基乙基及其類似基團。
「鹵素」或「鹵基」係指氟、氯、溴及碘。
「鹵烷基」係指如上文定義之烷基，其中一些或所有氫原子經鹵素原子置換。如同烷基，鹵烷基可具有任何合適數目之碳原子，諸如C
1-6。例如，鹵烷基包括三氟甲基、氟甲基等。在一些情況下，術語「全氟」可用於定義其中所有氫經氟置換之化合物或基團。例如，全氟甲基係指1,1,1-三氟甲基。
「鹵烷氧基」係指其中一些或所有氫原子經鹵素原子取代之烷氧基。如同烷基，鹵烷氧基可具有任何合適數目之碳原子，諸如C
1-6。烷氧基可經1個、2個、3個或更多個鹵素取代。當所有氫經例如氟之鹵素置換時，化合物經全取代，例如，全氟化。鹵烷氧基包括但不限於三氟甲氧基、2,2,2,-三氟乙氧基、全氟乙氧基等。
「環烷基」係指飽和或部分不飽和、單環、稠合雙環或橋接多環組合，其含有3至12個環原子或所指示原子數目。環烷基可包括任何數目之碳，諸如C
3-6、 C
4-6、C
5-6、C
3-8、C
4-8、C
5-8、C
6-8、C
3-9、C
3-10、C
3-11及C
3-12。飽和單環環烷基環包括例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環辛基。飽和雙環及多環環烷基環包括例如降莰烷、[2.2.2]雙環辛烷、十氫化萘及金剛烷。環烷基亦可部分不飽和，在環中具有一或多個雙鍵或參鍵。代表性部分不飽和環烷基包括但不限於環丁烯、環戊烯、環己烯、環己二烯(1,3-異構物及1,4-異構物)、環庚烯、環庚二烯、環辛烯、環辛二烯(1,3-異構物、1,4-異構物及1,5-異構物)、降莰烯及降莰二烯。當環烷基為飽和單環C
3-8環烷基時，示例性基團包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。當環烷基為飽和單環C
3-6環烷基時，示例性基團包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基及環己基。環烷基可經取代或未經取代。
「伸環烷基」係指具有所指示碳原子數目且連接至少兩個其他基團之環烷基，亦即，二價基團。連接至伸環烷基之兩個部分可連接至伸環烷基之同一原子或不同原子。伸環烷基環之實例尤其包括伸環丙基、伸環丁基、伸環戊基及伸環己基。伸環烷基可1,1、1,2、1,3或1,4連接。伸環己基環例如可採用許多構形，包括舟式及椅式構形。伸環己基之椅式構形可在軸向或赤道取向中具有取代基。伸環烷基之二價性質引起順式及反式結構，其中順式係指兩個取代基在伸環烷基環之同一側(頂部或底部)，且其中反式係指該等取代基在伸環烷基環之相對側。例如，順式-1,2-伸環己基及順式-1,4-伸環己基可在軸向取向中具有一個取代基且在赤道取向中具有另一個取代基，而反式-1,2-伸環己基及反式-1,4-伸環己基在軸向或赤道取向中具有兩個取代基。順式-1,3-伸環己基在軸向或赤道取向中具有兩個取代基，且反式-1,3-伸環己基可在軸向取向中具有一個取代基且在赤道取向中具有另一個取代基。伸環烷基可經取代或未經取代。
「烷基-環烷基」係指具有烷基組分及環烷基組分之基團，其中烷基組分將環烷基組分連接至附接點。烷基組分如上文定義，只是該烷基組分為至少二價，為伸烷基，連接至環烷基組分且連接至附接點。在一些情況下，烷基組分可不存在。烷基組分可包括任何數目之碳，諸如C
1-6、C
1-2、C
1-3、C
1-4、C
1-5、C
2-3、C
2-4、C
2-5、C
2-6、C
3-4、C
3-5、C
3-6、C
4-5、C
4-6及C
5-6。環烷基組分如其中定義。示例性烷基-環烷基包括但不限於甲基-環丙基、甲基-環丁基、甲基-環戊基及甲基-環己基。
「雜環烷基」或「雜環基」係指具有3至12個環成員及1至4個N、O及S之雜原子之飽和環系統。額外雜原子亦可有用，包括但不限於B、Al、Si及P。雜原子亦可氧化，諸如但不限於-S(O)-及-S(O)
2-。雜環烷基可包括任何數目之環原子，諸如3至6個、4至6個、5至6個、3至8個、4至8個、5至8個、6至8個、3至9個、3至10個、3至11個或3至12個環成員。任何合適數目之雜原子可包括於雜環烷基中，諸如1、2、3或4個、或1至2個、1至3個、1至4個、2至3個、2至4個、或3至4個。雜環烷基可包括諸如氮雜環丙烷、氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶、氮呯、氮雜環辛烷、奎寧環、吡唑啶、咪唑啶、哌嗪(1,2-異構物、1,3-異構物及1,4-異構物)、環氧乙烷、氧雜環丁烷、四氫呋喃、噁烷(四氫哌喃)、環氧己烷、環硫乙烷、硫雜環丁烷、硫雜環戊烷(四氫噻吩)、噻烷(四氫噻喃)、噁唑啶、異噁唑啶、噻唑啶、異噻唑啶、二氧雜環戊烷、二硫雜環戊烷、嗎啉、硫嗎啉、二噁烷、二噻烷及六氫-1H-吡咯嗪之基團。雜環烷基亦可與芳族或非芳族環系統稠合以形成包括但不限於吲哚啉之成員。雜環烷基可未經取代或經取代。例如，雜環烷基可經C
1-6烷基或側氧基(=O)以及許多其他基團取代。
雜環烷基可經由環上之任何位置來連接。例如，氮雜環丙烷可為1-氮雜環丙烷或2-氮雜環丙烷，氮雜環丁烷可為1-氮雜環丁烷或2-氮雜環丁烷，吡咯啶可為1-吡咯啶、2-吡咯啶或3-吡咯啶，哌啶可為1-哌啶、2-哌啶、3-哌啶或4-哌啶，吡唑啶可為1-吡唑啶、2-吡唑啶、3-吡唑啶或4-吡唑啶，咪唑啶可為1-咪唑啶、2-咪唑啶、3-咪唑啶或4-咪唑啶，哌嗪可為1-哌嗪、2-哌嗪、3-哌嗪或4-哌嗪，四氫呋喃可為1-四氫呋喃或2-四氫呋喃，噁唑啶可為2-噁唑啶、3-噁唑啶、4-噁唑啶或5-噁唑啶，異噁唑啶可為2-異噁唑啶、3-異噁唑啶、4-異噁唑啶或5-異噁唑啶，噻唑啶可為2-噻唑啶、3-噻唑啶、4-噻唑啶或5-噻唑啶，異噻唑啶可為2-異噻唑啶、3-異噻唑啶、4-異噻唑啶或5-異噻唑啶，且嗎啉可為2-嗎啉、3-嗎啉或4-嗎啉。
當雜環烷基包括3至8個環成員及1至3個雜原子時，代表性成員包括但不限於吡咯啶、哌啶、四氫呋喃、噁烷、四氫噻吩、噻烷、吡唑啶、咪唑啶、哌嗪、噁唑啶、異噁唑啶、噻唑啶、異噻唑啶、嗎啉、硫嗎啉、二噁烷及二噻烷。雜環烷基亦可形成具有5至6個環成員及1至2個雜原子之環，代表性成員包括但不限於吡咯啶、哌啶、四氫呋喃、四氫噻吩、吡唑啶、咪唑啶、哌嗪、噁唑啶、異噁唑啶、噻唑啶、異噻唑啶、嗎啉及六氫-1H-吡咯嗪。
「伸雜環烷基」係指連接至少兩個其他基團之如上文定義之雜環烷基。連接至伸雜環烷基之兩個部分可連接至伸雜環烷基之同一原子或不同原子。伸雜環烷基可經取代或未經取代。
「烷基-雜環烷基」係指具有烷基組分及雜環烷基組分之基團，其中烷基組分將雜環烷基組分連接至附接點。烷基組分如上文定義，只是該烷基組分為至少二價，為伸烷基，連接至雜環烷基組分且連接至附接點。烷基組分可包括任何數目之碳，諸如C
0-6、C
1-2、C
1-3、C
1-4、C
1-5、C
1-6、C
2-3、C
2-4、C
2-5、C
2-6、C
3-4、C
3-5、C
3-6、C
4-5、C
4-6及C
5-6。在一些情況下，烷基組分可不存在。雜環烷基組分如上文定義。烷基-雜環烷基可經取代或未經取代。
「芳基」係指具有任何合適數目之環原子及任何合適數目之環之芳族環系統。芳基可包括任何合適數目之環原子，諸如6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個或16個環原子，以及6至10個、6至12個或6至14個環成員。芳基可為單環，稠合形成雙環或三環基團，或藉由鍵來連接以形成聯芳基團。代表性芳基包括苯基、萘基及聯苯基。其他芳基包括苯甲基，其具有亞甲基連接基團。一些芳基具有6至12個環成員，諸如苯基、萘基或聯苯基。其他芳基具有6至10個環成員，諸如苯基或萘基。一些其他芳基具有6個環成員，諸如苯基。芳基可經取代或未經取代。
「烷基-芳基」係指具有烷基組分及芳基組分之基團，其中烷基組分將芳基組分連接至附接點。烷基組分如上文定義，只是該烷基組分為至少二價，為伸烷基，連接至芳基組分且連接至附接點。烷基組分可包括任何數目之碳，諸如C
0-6、C
1-2、C
1-3、C
1-4、C
1-5、C
1-6、C
2-3、C
2-4、C
2-5、C
2-6、C
3-4、C
3-5、C
3-6、C
4-5、C
4-6及C
5-6。在一些情況下，烷基組分可不存在。芳基組分如上文定義。烷基-芳基之實例包括但不限於苯甲基及乙基-苯。烷基-芳基可經取代或未經取代。
「伸芳基」係指連接至少兩個其他基團之如上文定義之芳基。連接至芳基之兩個部分可連接至芳基之同一原子或不同原子。伸芳基可經取代或未經取代。
「雜芳基」係指含有5至16個環原子之單環或稠合雙環或三環芳族環組合，其中環原子中之1至5個為雜原子，諸如N、O或S。額外雜原子亦可有用，包括但不限於B、Al、Si及P。雜原子亦可氧化，諸如但不限於 -S(O)-及-S(O)
2-。雜芳基可包括任何數目之環原子，諸如5至6個、5至8個、6至8個、5至9個、5至10個、5至11個或5至12個環成員。任何合適數目之雜原子可包括於雜芳基中，諸如1個、2個、3個、4個或5個，或1至2個、1至3個、1至4個、1至5個、2至3個、2至4個、2至5個、3至4個或3至5個。雜芳基可具有5至8個環成員及1至4個雜原子，或5至8個環成員及1至3個雜原子，或5至6個環成員及1至4個雜原子，或5至6個環成員及1至3個雜原子。雜芳基可包括諸如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、***、四唑、吡嗪、嘧啶、噠嗪、三嗪(1,2,3-異構物、1,2,4-異構物及1,3,5-異構物)、噻吩、呋喃、噻唑、異噻唑、噁唑及異噁唑之基團。雜芳基亦可與諸如苯環之芳環系統稠合以形成包括但不限於以下之之成員：苯并吡咯，諸如吲哚及異吲哚；苯并吡啶，諸如喹啉及異喹啉；苯并吡嗪(喹噁啉)；苯并嘧啶(喹唑啉)；苯并噠嗪，諸如酞嗪及㖕啉；苯并噻吩及苯并呋喃。其他雜芳基包括藉由鍵連接之雜芳環，諸如聯吡啶。雜芳基可經取代或未經取代。
雜芳基可經由環上之任何位置來連接。例如，吡咯包括1-吡咯、2-吡咯及3-吡咯，吡啶包括2-吡啶、3-吡啶及4-吡啶，咪唑包括1-咪唑、2-咪唑、4-咪唑及5-咪唑，吡唑包括1-吡唑、3-吡唑、4-吡唑及5-吡唑，***包括1-***、4-***及5-***，四唑包括1-四唑及5-四唑，嘧啶包括2-嘧啶、4-嘧啶、5-嘧啶及6-嘧啶，噠嗪包括3-噠嗪及4-噠嗪，1,2,3-三嗪包括4-三嗪及5-三嗪，1,2,4-三嗪包括3-三嗪、5-三嗪及6-三嗪，1,3,5-三嗪包括2-三嗪，噻吩包括2-噻吩及3-噻吩，呋喃包括2-呋喃及3-呋喃，噻唑包括2-噻唑、4-噻唑及5-噻唑，異噻唑包括3-異噻唑、4-異噻唑及5-異噻唑，噁唑包括2-噁唑、4-噁唑及5-噁唑，異噁唑包括3-異噁唑、4-異噁唑及5-異噁唑，吲哚包括1-吲哚、2-吲哚及3-吲哚，異吲哚包括1-異吲哚及2-異吲哚，喹啉包括2-喹啉、3-喹啉及4-喹啉，異喹啉包括1-異喹啉、3-異喹啉及4-異喹啉，喹唑啉包括2-喹唑啉及4-喹唑啉，㖕啉包括3-㖕啉及4-㖕啉，苯并噻吩包括2-苯并噻吩及3-苯并噻吩，且苯并呋喃包括2-苯并呋喃及3-苯并呋喃。
一些雜芳基包括具有5至10個環成員及1至3個包括N、O或S之環原子之雜芳基，諸如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、***、吡嗪、嘧啶、噠嗪、三嗪(1,2,3-異構物、1,2,4-異構物及1,3,5-異構物)、噻吩、呋喃、噻唑、異噻唑、噁唑、異噁唑、吲哚、異吲哚、喹啉、異喹啉、喹噁啉、喹唑啉、酞嗪、㖕啉、苯并噻吩及苯并呋喃。其他雜芳基包括具有5至8個環成員及1至3個雜原子之雜芳基，諸如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、***、吡嗪、嘧啶、噠嗪、三嗪(1,2,3-異構物、1,2,4-異構物及1,3,5-異構物)、噻吩、呋喃、噻唑、異噻唑、噁唑及異噁唑。一些其他雜芳基包括具有9至12個環成員及1至3個雜原子之雜芳基，諸如吲哚、異吲哚、喹啉、異喹啉、喹噁啉、喹唑啉、酞嗪、㖕啉、苯并噻吩、苯并呋喃及聯吡啶。其他雜芳基包括具有5至6個環成員及1至2個包括N、O或S之環原子之雜芳基，諸如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、吡嗪、嘧啶、噠嗪、噻吩、呋喃、噻唑、異噻唑、噁唑及異噁唑。
一些雜芳基包括5至10個環成員及僅氮雜原子，諸如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、***、吡嗪、嘧啶、噠嗪、三嗪(1,2,3-異構物、1,2,4-異構物及1,3,5-異構物)、吲哚、異吲哚、喹啉、異喹啉、喹噁啉、喹唑啉、酞嗪及㖕啉。其他雜芳基包括5至10個環成員及僅氧雜原子，諸如呋喃及苯并呋喃。一些其他雜芳基包括5至10個環成員及僅硫雜原子，諸如噻吩及苯并噻吩。其他雜芳基包括5至10個環成員及至少兩個雜原子，諸如咪唑、吡唑、***、吡嗪、嘧啶、噠嗪、三嗪(1,2,3-異構物、1,2,4-異構物及1,3,5-異構物)、噻唑、異噻唑、噁唑、異噁唑、喹噁啉、喹唑啉、酞嗪及㖕啉。
「伸雜芳基」係指連接至少兩個其他基團之如上文定義之雜芳基。連接至雜芳基之兩個部分連接至雜芳基之不同原子。伸雜芳基可經取代或未經取代。
「烷基-雜芳基」係指具有烷基組分及雜芳基組分之基團，其中烷基組分將雜芳基組分連接至附接點。烷基組分如上文定義，只是該烷基組分為至少二價，為伸烷基，連接至雜芳基組分且連接至附接點。烷基組分可包括任何數目之碳，諸如C
0-6、C
1-2、C
1-3、C
1-4、C
1-5、C
1-6、C
2-3、C
2-4、C
2-5、C
2-6、C
3-4、C
3-5、C
3-6、C
4-5、 C
4-6及C
5-6。在一些情況下，烷基組分可不存在。雜芳基組分如其中定義。烷基-雜芳基可經取代或未經取代。
以上定義之基團可視情況經任何合適數目及類型之取代基取代。代表性取代基包括但不限於鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、-OR’、=O、-OC(O)R’、-(O)R’、-O
2R’、-ONR’R”、-OC(O)NR’R”、=NR’、=N-OR’、-NR’R”、 -NR”C(O)R’、-NR’-(O)NR”R”’、-NR”C(O)OR’、
-NH-(NH
2)=NH、-NR’C(NH
2)=NH、-NH-(NH
2)=NR’、-SR’、-S(O)R’、-S(O)
2R’、-S(O)
2NR’R”、-NR’S(O)
2R”、-N
3及-NO
2。R’、R”及R”’各自獨立地係指氫、未經取代之烷基，諸如未經取代之C
1-6烷基。或者，當連接至同一氮時，R’及R”、或R”及R”’與其附接之氮組合形成如上文定義之雜環烷基或雜芳基環。
「鹽」係指可用於本文揭示之方法中之化合物之酸式鹽或鹼式鹽。醫藥學上可接受之鹽之說明性實例為無機酸(鹽酸、氫溴酸、磷酸及其類似酸)鹽、有機酸(乙酸、丙酸、麩胺酸、檸檬酸及其類似酸)鹽、四級銨(甲基碘化物、乙基碘化物及其類似物)鹽。可理解，醫藥學上可接受之鹽為無毒的。關於合適醫藥學上可接受之鹽之額外資訊可見於Remington’s Pharmaceutical Sciences, 第17版, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985中，其以引用方式併入本文。
本文揭示之酸性化合物之醫藥學上可接受之鹽為與鹼形成之鹽，亦即陽離子鹽，諸如鹼金屬及鹼土金屬鹽，諸如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂，以及銨鹽，諸如銨、三甲基銨、二乙銨及參-(羥甲基)-甲基-銨鹽。
類似地，諸如無機酸、有機羧酸及有機磺酸，例如鹽酸、甲磺酸、順丁烯二酸之酸加成鹽亦為可能的，只要諸如吡啶基之鹼性基團構成結構之一部分。
中性形式之化合物可藉由使鹽與鹼或酸接觸且以習知方式來分離母體化合物而再生。母體形式之化合物在某些物理性質，諸如在極性溶劑中之溶解性方面不同於各種鹽形式，但是出於本發明之實施例之目的，在其他方面，該等鹽與母體形式之化合物等效。
本文揭示之某些化合物具有不對稱碳原子(光學中心)或雙鍵；外消旋物、非鏡像異構物、幾何異構物及個別異構物均意欲涵蓋於本發明之實施例之範疇內。
「水合物」係指與至少一個水分子複合之化合物。本文揭示之化合物可與1至10個水分子複合。
如本文所用之「組合物」意欲涵蓋包含指定量之指定成分之產物，以及由指定量之指定成分之組合直接或間接地產生的任何產物。「醫藥學上可接受」意謂載劑、稀釋劑或賦形劑必須與調配物之其他成分相容且對其接受者有害。
「醫藥學上可接受之賦形劑」係指有助於將活性劑投與個體且由個體吸收之物質。可用於本發明之實施例中之醫藥賦形劑包括但不限於黏合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑、塗料、甜味劑、調味劑及顏料。熟習此項技術者認識到其他醫藥賦形劑可用於本發明之實施例中。
「治療(Treat/treating/treatment)」係指成功治療或改善損傷、病理、疾患或症狀(例如疼痛)之任何標誌，包括任何客觀或主觀參數，諸如減輕；緩解；減弱症狀或使患者更能耐受症狀、損傷、病理或疾患；減少症狀或疾患之頻率或持續時間；或者，在一些情況下，防止症狀發作。症狀之治療或改善可基於任何客觀或主觀參數；包括例如身體檢查之結果。
「投與」係指經口投與、以栓劑投與、局部接觸、非經腸、靜脈內、腹膜內、肌肉內、病灶內、鼻內或皮下投與、鞘內投與或將緩慢釋放裝置例如微型滲透泵浦植入個體。
「治療有效量或劑量」或「治療足夠量或劑量」或「有效或足夠量或劑量」係指產生其投與所欲達成之治療效果之劑量。精確劑量視治療目的而定，且可由熟習此項技術者使用已知技術來確定(參見例如Lieberman,
Pharmaceutical Dosage Forms(第1-3卷, 1992)；Lloyd,
The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding(1999)；Pickar,
Dosage Calculations(1999)；及
Remington:
The Science and Practice of Pharmacy, 第20版, 2003, Gennaro編輯, Lippincott, Williams & Wilkins)。在敏化細胞中，治療有效劑量可通常低於未敏化細胞之習知治療有效劑量。
「個體」係指動物，諸如哺乳動物，包括但不限於靈長類動物(例如，人類)、牛、綿羊、山羊、馬、犬、貓、兔、大鼠、小鼠及其類似動物。在某些實施例中，個體為人類。
III. 化合物
本發明之實施例提供式(I)化合物，及其醫藥學上可接受之鹽：
。
在一些實施例中，化合物為式(I)之單一阻轉異構物：
或
。
在一些實施例中，化合物為：
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或
。
在一些實施例中，化合物為：
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或
。
本文揭示之化合物可呈鹽形式存在。本發明之實施例包括此類鹽，其可為醫藥學上可接受之鹽。適用之鹽形式之實例包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、順丁烯二酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、反丁烯二酸鹽、酒石酸鹽(例如(+)-酒石酸鹽、(-)-酒石酸鹽或其混合物，包括外消旋混合物)、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽及與諸如麩胺酸之胺基酸之鹽。此等鹽可藉由熟習此項技術者已知之方法製備。亦包括鹼加成鹽，諸如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、銨鹽、有機胺基鹽或鎂鹽，或類似之鹽。當本文揭示之化合物含有相對鹼性官能基時，酸加成鹽可藉由使此類化合物之中性形式與足夠量之所需酸在無溶劑下或在合適惰性溶劑中接觸來獲得。可接受之酸加成鹽之實例包括衍生自無機酸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、碳酸氫鹽、磷酸、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、硫酸、硫酸氫鹽、氫碘酸或亞磷酸及其類似酸之酸加成鹽，以及衍生自有機酸如乙酸、丙酸、異丁酸、順丁烯二酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸及其類似酸之酸加成鹽。亦包括胺基酸之鹽，諸如精胺酸鹽及其類似酸，以及有機酸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸及其類似酸之鹽。本文揭示之某些特定化合物含有允許將化合物轉化成鹼加成鹽或酸加成鹽之鹼性及酸性官能基。
其他鹽包括用於本發明之實施例之方法中的化合物之酸式鹽或鹼式鹽。醫藥學上可接受之鹽之說明性實例為無機酸(鹽酸、氫溴酸、磷酸及其類似酸)鹽、有機酸(乙酸、丙酸、麩胺酸、檸檬酸及其類似酸)鹽及四級銨(甲基碘化物、乙基碘化物及其類似物)鹽。可理解，醫藥學上可接受之鹽為無毒的。關於合適醫藥學上可接受之鹽之額外資訊可見於Remington’s Pharmaceutical Sciences, 第17版, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985中，其以引用方式併入本文。
醫藥學上可接受之鹽包括用相對無毒酸或鹼來製備之活性化合物之鹽，此舉視存在於本文描述之化合物上之特定取代基而定。當本文揭示之化合物含有相對酸性官能基時，鹼加成鹽可藉由使此類化合物之中性形式與足夠量之所需鹼在無溶劑下或在合適惰性溶劑中接觸來獲得。醫藥學上可接受之鹼加成鹽之實例包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、銨鹽、有機胺基鹽或鎂鹽，或類似之鹽。當本文揭示之化合物含有相對鹼性官能基時，酸加成鹽可藉由使此類化合物之中性形式與足夠量之所需酸在無溶劑下或在合適惰性溶劑中接觸來獲得。醫藥學上可接受之酸加成鹽之實例包括衍生自無機酸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、碳酸氫鹽、磷酸、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、硫酸、硫酸氫鹽、氫碘酸或亞磷酸及其類似酸之酸加成鹽，以及衍生自相對無毒之有機酸如乙酸、丙酸、異丁酸、順丁烯二酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸及其類似酸之鹽。亦包括胺基酸之鹽，諸如精胺酸鹽及其類似酸，以及有機酸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸及其類似酸之鹽(參見例如Berge等人, 「Pharmaceutical Salts」,
Journal of Pharmaceutical Science,
1977,
66, 1-19)。本文揭示之某些特定化合物含有允許將化合物轉化成鹼加成鹽或酸加成鹽之鹼性及酸性官能基。
中性形式之化合物較佳藉由使鹽與鹼或酸接觸且以習知方式來分離母體化合物而再生。母體形式之化合物在某些物理性質，諸如在極性溶劑中之溶解性方面不同於各種鹽形式。
本文揭示之某些化合物可呈未溶劑化形式以及溶劑化形式，包括水合形式存在。通常，溶劑化形式與未溶劑化形式等效且涵蓋於本發明之實施例之範疇內。本文揭示之某些化合物可呈多種結晶或非晶形式存在。通常，對於本發明之實施例涵蓋之用途而言，所有物理形式均等效，且意欲在本發明之實施例之範疇內。
本文揭示之某些化合物具有不對稱碳原子(光學中心)或雙鍵；鏡像異構物、外消旋物、非鏡像異構物、互變異構物、幾何異構物、可針對胺基酸按照絕對立體化學來定義為(R)-或(S)-或(D)-或(L)-之立體異構形式、及個別異構物涵蓋於本發明之實施例之範疇內。本文揭示之化合物不包括在此項技術已知太不穩定以致於不能合成及/或分離之化合物。本發明之實施例旨在包括呈外消旋及光學純形式之化合物。光學活性(R)-及(S)-或(D)-及(L)-異構物可使用對掌性合成子或對掌性試劑製備，或使用習知技術製備。本文揭示之化合物可提供為阻轉異構物之混合物或可為純阻轉異構物。
異構物包括具有相同數目及種類之原子，由此具有相同分子量，但是在原子之結構佈置或組態方面不同之化合物。
除非另外說明，否則本文描述之結構亦旨在包括該結構之所有立體化學形式；亦即，各不對稱中心之R及S組態。因此，本發明化合物之單一立體化學異構物以及鏡像異構及非鏡像異構混合物在實施例之範疇內。
除非另外說明，否則本文揭示之化合物亦可在構成此類化合物之原子中之一或多者處含有非天然比例之原子同位素。例如，本文揭示之化合物可用放射性或穩定同位素，諸如例如氘(
2H)、氘(
3H)、碘-125 (
125I)、氟-18 (
18F)、氮-15 (
15N)、氧-17 (
17O)、氧-18 (
18O)、碳-13 (
13C)或碳-14 (
14C)來標記。本文揭示之化合物之所有同位素變化形式，不論是否具有放射性，均涵蓋於本發明之實施例之範疇內。
除鹽形式以外，本發明之實施例提供呈前藥形式之化合物。本文描述之化合物之前藥係在生理條件下容易經歷化學變化以提供本文揭示之化合物之彼等化合物。此外，前藥可以在離體環境中藉由化學或生化方法轉化為本文揭示之化合物。舉例而言，在與合適酶或化學試劑一起安置於經皮貼片儲器中時，前藥可緩慢轉化成本文揭示之化合物。
本文揭示之化合物可藉由在以下展示及描述之說明性合成反應流程中描繪之各種方法來製得。用於製備此等化合物之起始物質及試劑通常可自諸如Aldrich Chemical Co.之商業供應商獲得，或藉由熟習此項技術者已知之方法，遵循諸如以下之參考文獻中闡述之程序來製備：Fieser and Fieser’s
Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 第1-21卷；R. C. LaRock,
Comprehensive Organic Transformations, 第2版Wiley-VCH, New York
1999；
Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost及I. Fleming (編) 第1-9卷 Pergamon, Oxford,
1991；
Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky及C. W. Rees (編) Pergamon, Oxford
1984, 第1-9卷；
Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky及C. W. Rees (編) Pergamon, Oxford
1996, 第1-11卷；及
Organic Reactions, Wiley & Sons: New York,
1991, 第1-40卷。以下合成反應流程僅僅說明可合成本文揭示之化合物之一些方法，且此等合成反應流程可進行各種修改且熟習此項技術者參考本文所含之揭示內容將想到此等修改。
出於說明性目的，以下反應流程提供合成本文揭示之化合物以及關鍵中間物之途徑。對於個別反應步驟之更詳細描述，參見以下實例部分。熟習此項技術者將理解可使用其他合成途徑。儘管在流程中描繪一些特定起始物質及試劑且在下面討論，但其他起始物質及試劑可替代以提供多種衍生物或反應條件。另外，藉由以下描述之方法製備之許多化合物可鑒於本揭示案使用熟習此項技術者熟知之習知化學來進一步改質。
合成反應流程之起始物質及中間物若需要可使用習知技術，包括但不限於過濾、蒸餾、結晶、層析及其類似技術來分離及純化。此類物質可使用習知手段，包括物理常數及光譜資料來表徵。
除非相反地指定，否則本文所述之反應較佳在惰性氛圍下，在大氣壓力下，在約-78℃至約150℃，更佳約0℃至約125℃之反應溫度範圍下，且最佳及適宜在約房間(或周圍)溫度或約20℃下進行。
以下方案中之一些化合物被描繪成具有通用取代基；然而，熟習此項技術者立即認識到取代基之性質可改變以便提供涵蓋於本發明之實施例中之各種化合物。另外，反應條件為示例性的且替代條件為熟知的。以下實例中之反應順序並不意味著限制如申請專利範圍中所闡述之實施例之範疇。
IV. 醫藥調配物
在一些實施例中，醫藥組合物包含本文揭示之化合物中任一者之化合物及醫藥學上可接受之賦形劑。
在一些實施例中，提供一種醫藥組合物，其包含醫藥學上有效量之式(I)之任一化合物，
或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之賦形劑。
在一些實施例中，醫藥組合物進一步包含另一治療劑。
在一些實施例中，另一治療劑為化學治療劑。在一些實施例中，化學治療劑為抗微管劑、鉑配位錯合物、烷化劑、抗生素劑、拓撲異構酶II抑制劑、抗代謝物、拓撲異構酶I抑制劑、激素或激素類似物、信號轉導路徑抑制劑、非受體酪胺酸激酶血管生成抑制劑、免疫治療劑、促凋亡劑、LDH-A之抑制劑、脂肪酸生物合成之抑制劑、細胞週期信號傳導抑制劑、HDAC抑制劑、蛋白酶體抑制劑或癌症代謝之抑制劑。在一些實施例中，化學治療劑為順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、多柔比星(doxorubicin)、電離輻射、多烯紫杉醇(docetaxel)或太平洋紫杉醇(paclitaxel)。
本文揭示之化合物可呈多種經口、非經腸及局部劑型來製備及投與。經口製劑包括適合於由患者攝入之錠劑、丸劑、粉劑、糖衣藥丸、膠囊、液體、糖錠、凝膠、糖漿、漿液、懸浮液等。本文揭示之化合物亦可藉由注射投與，亦即，靜脈內、肌內、皮內、皮下、十二指腸內或腹膜內。此外，本文所述之化合物可藉由吸入投與，例如鼻內投與。此外，本文揭示之化合物可經皮給藥。本文揭示之化合物亦可藉由眼內、***內及直腸內途徑投與，包括栓劑、吹入劑、粉劑及氣溶膠調配物(例如類固醇吸入劑，參見Rohatagi,
J. Clin. Pharmacol.35:1187-1193, 1995；Tjwa,
Ann. Allergy Asthma Immunol.75:107-111, 1995)。因此，本發明之實施例亦提供醫藥組合物，其包括一或多種醫藥學上可接受之載劑及/或賦形劑及式I化合物或式I化合物之醫藥學上可接受之鹽。
為自本文揭示之化合物製備醫藥組合物，醫藥學上可接受之載劑可為固體或液體。固體形式製劑包括粉劑、錠劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、栓劑及可分散顆粒。固體載劑可為亦可充當稀釋劑、調味劑、界面活性劑、黏合劑、防腐劑、錠劑崩解劑或囊封材料之一或多種物質。關於調配及投與技術之詳情在科學及專利文獻中很好地描述，參見例如最新版本之Remington’s Pharmaceutical Sciences, Maack Publishing Co, Easton PA (「Remington’s」)。
在粉劑中，載劑為細粉狀固體，其與細粉狀活性組分混合。在錠劑中，活性組分與具有必要黏合性質之載劑及根據需要與合適比例之額外賦形劑混合且壓縮成所需形狀及大小。
粉劑、膠囊及錠劑較佳含有5%或10%至70%之活性化合物。合適載劑為碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂及其類似物質。術語「製劑」意欲包括活性化合物與作為載劑之囊封材料之調配物，此提供一種膠囊，其中含有或不含有其他賦形劑之活性組分被載劑包圍，因此與其結合。類似地，包括扁囊劑及糖錠。錠劑、粉劑、膠囊、丸劑、扁囊劑及糖錠可用作適合於經口投與之固體劑型。
合適固體賦形劑為碳水化合物或蛋白填充劑，包括但不限於糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；來自玉米、小麥、大米、馬鈴薯或其他植物之澱粉；纖維素，諸如甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或羧甲基纖維素鈉；及樹膠，包括***膠及黃蓍膠；以及蛋白質，諸如明膠及膠原。若需要，則可添加崩解劑或溶解劑，諸如交聯聚乙烯吡咯啶酮、瓊脂、褐藻酸或其鹽，諸如褐藻酸鈉。
糖衣藥丸核心具備合適包衣，諸如濃縮糖溶液，其亦可含有***膠、滑石、聚乙烯吡咯啶酮、卡波姆凝膠、聚乙二醇及/或二氧化鈦、清漆溶液及合適有機溶劑或溶劑混合物。染料或顏料可添加至錠劑或糖衣藥丸包衣以便產品識別或表徵活性化合物之數量(亦即，劑量)。醫藥製劑亦可經口使用，例如使用由明膠製成之推入式膠囊，以及由明膠及包衣如甘油或山梨糖醇製成之軟密封膠囊。推入式膠囊可含有與填充劑或黏合劑(諸如乳糖或澱粉)、潤滑劑(諸如滑石或硬脂酸鎂)以及視情況選用之穩定劑混合的本文揭示之化合物。在軟膠囊中，可在存在或不存在穩定劑之情況下，將本文揭示之化合物溶解或懸浮於合適液體，諸如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇中。
為製備栓劑，首先將低熔點蠟，諸如脂肪酸甘油酯或可可脂之混合物熔化且諸如藉由攪拌，將活性組分均勻地分散於其中。然後，將熔化之均勻混合物傾倒至便利大小之模具中，使其冷卻，且藉此凝固。
液體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳液，例如，水或水/丙二醇溶液。對於非經腸注射，液體製劑可在溶液中在水性聚乙二醇溶液中調配。
適合於經口使用之水溶液可藉由將活性組分溶解於水中且根據需要，添加合適著色劑、調味劑、穩定劑及增稠劑來製備。適合於經口使用之水性懸浮液可藉由將細粉狀活性組分與黏性材料及分散劑或潤濕劑一起分散於水中來製得，該黏性材料諸如天然或合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、褐藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠及***膠，該等分散劑或潤濕劑諸如天然存在之磷脂(例如，卵磷脂)、環氧烷與脂肪酸之縮合產物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、環氧乙烷與長鏈脂肪醇之縮合產物(例如，十七乙烯氧十六醇)、環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇之偏酯之縮合產物(例如，聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯)或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇酐之偏酯之縮合產物(例如，聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯)。水性懸浮液亦可含有一或多種防腐劑(諸如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯)、一或多種著色劑、一或多種調味劑及一或多種甜味劑(諸如蔗糖、阿斯巴甜或糖精)。調配物可針對滲透性進行調整。
亦包括固體形式製劑，該等製劑意欲在使用之前不久轉化成用於經口投與之液體形式製劑。此等液體形式包括溶液、懸浮液及乳液。除活性組分以外，此等製劑可含有著色劑、調味劑、穩定劑、緩衝劑、人工及天然甜味劑、分散劑、增稠劑、助溶劑及其類似組分。
油懸浮液可藉由將本文揭示之化合物懸浮於植物油(諸如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油(諸如液體石蠟)或此等物質之混合物中來調配。油懸浮液可含有增稠劑，諸如蜂蠟、固體石蠟或十六醇。可添加甜味劑以提供適口之口服製劑，諸如甘油、山梨糖醇或蔗糖。此等調配物可藉由添加抗氧化劑，諸如抗壞血酸來保存。作為可注射油媒劑之實例，參見Minto,
J. Pharmacol. Exp. Ther.281:93-102, 1997。醫藥調配物亦可呈水包油乳液形式。油相可為上述植物油或礦物油，或此等油之混合物。合適之乳化劑包括天然存在之樹膠(諸如***膠及黃蓍膠)、天然存在之磷脂(例如大豆卵磷脂)、衍生自脂肪酸及己糖醇酐之酯或偏酯(諸如山梨醇酐單油酸酯)以及此等偏酯與環氧乙烷之縮合產物(諸如聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯)。如糖漿及酏劑之調配物中，乳液亦可含有甜味劑及調味劑。此類調配物亦可含有緩和劑、防腐劑或著色劑。
本文揭示之化合物可藉由局部途徑，調配為敷藥棒、溶液、懸浮液、乳液、凝膠、乳膏、軟膏、糊劑、膠體、塗料、粉劑及氣溶膠來經皮遞送。
本文揭示之化合物亦可作為微球來遞送以便在體內緩慢釋放。例如，微球可經由皮內注射含有藥物之微球來投與，該等微球皮下緩慢釋放(參見Rao,
J. Biomater Sci. Polym. Ed. 7:623-645, 1995；作為可生物降解及可注射之凝膠調配物(參見例如Gao
Pharm. Res. 12:857-863, 1995)；或者，作為用於口服投與之微球(參見例如Eyles,
J. Pharm. Pharmacol.49:669-674, 1997)。經皮及皮內途徑提供持續數週或數月之恆定遞送。
本文揭示之化合物之醫藥調配物可呈鹽形式提供且可用許多酸來形成，該等酸包括但不限於鹽酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、琥珀酸等。鹽傾向於在呈對應游離鹼形式之水性或其他質子溶劑中更可溶解。在其他情況下，製劑可為在4.5至5.5之pH範圍下之1 mM-50 mM組胺酸、0.1%-2%蔗糖、2%-7%甘露糖醇中的凍乾粉末，其在使用之前與緩衝液組合。
本文揭示之化合物之醫藥調配物可呈鹽形式提供且可用鹼形成，亦即，陽離子鹽，諸如鹼金屬及鹼土金屬鹽，諸如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂，以及銨鹽，諸如銨、三甲基銨、二乙銨及參-(羥甲基)-甲基-銨鹽。
在一些實施例中，本文揭示之化合物之調配物可使用脂質體來遞送，該等脂質體與細胞膜融合或被內吞，亦即，藉由採用連接至脂質體或直接連接至寡核苷酸之配位體，該等配位體與細胞之表面膜蛋白受體結合，從而導致內吞。藉由使用脂質體，尤其當脂質體表面帶有對於標靶細胞具有特異性之配位體，或在其他方面優先被引導至特定器官時，可致力於在活體內將GR調節劑遞送至標靶細胞。(參見例如Al-Muhammed,
J. Microencapsul.13:293-306, 1996；Chonn,
Curr. Opin. Biotechnol.6:698-708, 1995；Ostro,
Am. J. Hosp. Pharm.46:1576-1587, 1989)。
醫藥製劑較佳呈單位劑型。在此形式下，製劑被細分成含有合適數量之活性組分之單位劑量。單位劑型可為包裝之製劑，該包裝含有離散量之製劑，諸如包裝之錠劑、膠囊及小瓶或安瓿中之粉末。此外，單位劑型可為膠囊、錠劑、扁囊劑或糖錠本身，或其可為合適數目的呈包裝形式之此等物質中之任一者。
根據活性組分之特定應用及效力，單位劑量製劑中之活性組分之數量可自0.1 mg至10000 mg，更通常1.0 mg至1000 mg，最通常10 mg至500 mg變化或調整。若需要，組合物亦可含有其他相容治療劑。
給藥方案亦考慮到在此項技術中熟知之藥物動力學參數，亦即，吸收率、生體可用率、代謝、清除率及其類似參數(參見例如Hidalgo-Aragones (1996)
J. Steroid Biochem. Mol. Biol.58:611-617；Groning (1996)
Pharmazie51:337-341；Fotherby (1996)
Contraception54:59-69；Johnson (1995)
J. Pharm. Sci. 84:1144-1146；Rohatagi (1995)
Pharmazie50:610-613；Brophy (1983)
Eur. J. Clin. Pharmacol. 24:103-108；最新Remington’s,
同上)。當前最新技術允許臨床醫師確定各個別患者、GR及/或MR調節劑及所治療疾病或疾患之給藥方案。
本文揭示之化合物調配物之單次或多次投與可視患者需要及耐受之劑量及頻率而定來投與。調配物應提供足夠數量之活性劑以便有效地治療疾病狀態。因此，在一個實施例中，用於口服投與本文揭示之化合物之醫藥調配物的每日量介於每天每千克體重約0.5至約30 mg之間。在一個替代實施例中，使用之劑量為每名患者每天每公斤體重約1 mg至約20 mg。可使用較低劑量，特別是當藥物投與至解剖學上之隱蔽部位，例如腦脊髓液(CSF)空間，與口服投與相反，進入血流，進入體腔或進入器官內腔時。可在局部投與中使用顯著更高之劑量。製備包括本文揭示之化合物的用於非經腸投與之調配物的實際方法係熟習此項技術者而言已知或顯而易見的，且在諸如Remington’s, 同上之出版物中進行更詳細之描述。亦參見Nieman, 「Receptor Mediated Antisteroid Action」, Agarwal等人編, De Gruyter, New York (1987)。
本文描述之化合物可彼此、與已知可用於調節糖皮質激素受體之其他活性劑、或與可能單獨無效但可有助於活性劑之功效的輔助劑組合使用。
在一些實施例中，共同投與包括將一種活性劑在第二活性劑之0.5小時、1小時、2小時、4小時、6小時、8小時、10小時、12小時、16小時、20小時或24小時內投與。共同投與包括同時、大約同時(例如，彼此在約1分鐘、5分鐘、10分鐘、15分鐘、20分鐘或30分鐘內)或以任何次序依序投與兩種活性劑。在一些實施例中，共同投與可藉由共同調配來完成，亦即，製備包括兩種活性劑之單一醫藥組合物。在一些實施例中，活性劑可單獨調配。在一些實施例中，活性劑及/或輔助劑可彼此連接或結合。
在包括本文揭示之化合物之醫藥組合物在一或多種可接受之載劑中調配之後，其可安置於合適容器中且標記為用於治療所指示疾患。對於式I化合物之投與，此類標記包括例如關於投與之量、頻率及方法之說明。
在一些實施例中，本文揭示之組合物可用於非經腸投與，諸如靜脈內(IV)投與或投與至體腔或器官內腔中。投與之調配物通常包含本文揭示之組合物溶解於一或多種醫藥學上可接受之載劑中的溶液。可採用之可接受之媒劑及溶劑為水及林格氏溶液(Ringer’s solution) (一種等滲氯化鈉)。此外，無菌不揮髮油通常可用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和不揮髮油，包括合成甘油單酯或甘油二酯。此外，諸如油酸之脂肪酸同樣可用於製備註射劑。此等溶液為無菌的且通常不含不合需要之物質。此等調配物可藉由習知之熟知滅菌技術進行滅菌。調配物可含有如接近生理條件所需之醫藥學上可接受之輔助物質，諸如pH調整及緩衝劑、張力調整劑，例如乙酸鈉、氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、乳酸鈉及其類似物。此等調配物中組合物之濃度可廣泛變化，且將主要根據流體體積、黏度、體重及其類似因素，根據所選之特定投藥方式及患者之需要進行選擇。對於IV投與，調配物可為無菌可注射製劑，諸如無菌可注射水性或油性懸浮液。此懸浮液可根據已知技術使用彼等合適分散劑或潤濕劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如1,3-丁二醇之溶液形式。
在一些實施例中，本文揭示之化合物之調配物可使用脂質體來遞送，該等脂質體與細胞膜融合或被內吞，亦即，藉由採用連接至脂質體或直接連接至寡核苷酸之配位體，該等配位體與細胞之表面膜蛋白受體結合，從而導致內吞。藉由使用脂質體，尤其當脂質體表面帶有對於標靶細胞具有特異性之配位體，或在其他方面優先被引導至特定器官時，可致力於在活體內將本文揭示之組合物遞送至標靶細胞。(參見例如Al-Muhammed,
J. Microencapsul.13:293-306, 1996；Chonn,
Curr. Opin. Biotechnol.6:698-708, 1995；Ostro,
Am. J. Hosp. Pharm.46:1576-1587, 1989)。
V. 方法
在一些實施例中，提供一種治療個體之病症或疾患的方法，該方法包括向人類投與治療有效量之本文揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如本文揭示之醫藥組合物。
在一些實施例中，提供一種用於抑制細胞中之KRAS G12D活性的方法，其包括使需要抑制KRAS G12D活性之細胞與有效量之本文揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
在一些實施例中，提供一種用於抑制細胞中之KRAS G12D活性的方法，其包括使需要抑制KRAS G12D活性之細胞與本文揭示之醫藥組合物接觸。
在一些實施例中，提供一種用於治療KRAS G12D相關癌症之方法，其包括向有需要之患者投與治療有效量之本文揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，提供一種用於治療KRAS G12D相關癌症之方法，其包括向有需要之患者投與本文揭示之醫藥組合物。
在一些實施例中，提供一種治療患有癌症之個體的方法，該癌症之特徵在於存在KRAS G12D突變，該方法包括向人類投與治療有效量之式(I)中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如本文揭示之醫藥組合物。
在一些實施例中，提供一種用於製造供治療患有癌症之個體用之藥物的方法，該癌症之特徵在於存在KRAS G12D突變，該方法使用包含式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或醫藥組合物。
在一些實施例中，提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如本文揭示之醫藥組合物的用途，其用於製造供治療患有癌症之人類用之藥物，該癌症之特徵在於存在KRAS G12D突變。
在一些實施例中，提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如本文揭示之醫藥組合物，其用於治療患有癌症之個體，該癌症之特徵在於存在KRAS G12D突變。
在一些實施例中，提供一種用於治療有需要之患者之癌症的方法，該方法包括(a)確定該癌症與KRAS G12D突變相關(例如，KRAS G12D相關癌症)；及(b)向該患者投與治療有效量之本文揭示之化合物。
在一些實施例中，提供一種用於治療有需要之患者之癌症的方法，該方法包括(a)確定該癌症與KRas G12D突變相關(例如，KRAS G12D相關癌症)；及(b)向該患者投與本文揭示之醫藥組合物。
在一些實施例中，癌症為心臟：肉瘤(血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤)、黏液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤及畸胎瘤；肺：支氣管癌(鱗狀細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌)、肺泡(細支氣管)癌、支氣管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟骨瘤性錯構瘤、間皮瘤；胃腸道：食道(鱗狀細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰臟(導管腺癌、胰島素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、類癌瘤、vip瘤)、小腸(腺癌、淋巴瘤、類癌瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經纖維瘤、纖維瘤)、大腸(腺癌、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯構瘤、平滑肌瘤)；泌尿生殖道：腎臟(腺癌、威爾姆氏瘤(Wilm’s tumor) (腎母細胞瘤)、淋巴瘤、白血病)、膀胱及尿道(鱗狀細胞癌、移行細胞癌、腺癌)、***(腺癌、肉瘤)、睪丸(精原細胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、絨毛膜癌、肉瘤、間質細胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣腫瘤、脂肪瘤)；肝臟：肝腫瘤(肝細胞癌)、膽管癌、肝母細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤、血管瘤；膽道：膽囊癌、壺腹癌、膽管癌；骨：骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing’s sarcoma)、惡性淋巴瘤(網狀細胞肉瘤)、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞瘤脊索瘤、骨軟骨瘤(骨軟骨性外生骨疣)、良性軟骨瘤、軟骨母細胞瘤、軟骨黏液纖維瘤、骨樣骨瘤及巨細胞瘤；神經系統：顱骨(骨瘤、血管瘤、肉芽腫、黃色瘤、變形性骨炎)、腦膜(腦膜瘤、腦膜肉瘤、神經膠瘤病)、腦(星形細胞瘤、髓母細胞瘤、神經膠質瘤、室管膜瘤、生殖細胞瘤(松果體瘤)、多形性神經膠質母細胞瘤、寡樹突神經膠質瘤、神經鞘瘤、視網膜母細胞瘤、先天性腫瘤)、脊髓神經纖維瘤、腦膜瘤、神經膠質瘤、肉瘤)；婦科：子宮(子宮內膜癌(漿液性囊腺癌、黏液性囊腺癌、未分類癌)、粒層細胞-卵囊泡膜細胞瘤、賽特利-萊迪細胞瘤(Sertoli-Leydig cell tumor)、無性細胞瘤、惡性畸胎瘤)、陰門(鱗狀細胞癌、上皮內癌、腺癌、纖維肉瘤、黑色素瘤)、***(透明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄狀肉瘤(胚胎性橫紋肌肉瘤)、輸卵管(癌瘤)；血液學：血液(骨髓性白血病(急性及慢性)、急性淋巴母細胞性白血病、慢性淋巴球性白血病、骨髓增生性疾病、多發性骨髓瘤、骨髓化生不良症候群)、霍奇金氏病(Hodgkin’s disease)、非霍奇金氏淋巴瘤(惡性淋巴瘤)；皮膚：惡性黑色素瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤、痣發育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤、瘢痕疙瘩、牛皮癬；或腎上腺：神經母細胞瘤。
在一些實施例中，癌症為非小細胞肺癌、小細胞肺癌、結直腸癌、直腸癌或胰臟癌。
在某些實施例中，治療可在已出現一或多種症狀之後投與。在其他實施例中，治療可在不存在症狀時投與。例如，可在症狀發作之前對易感個體進行治療(例如，根據症狀史及/或根據遺傳或其他易感因素)。治療亦可在症狀消退之後繼續，例如以便預防或延遲其復發。
式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可為KRAS G12D之抑制劑。例如，本文揭示之化合物之抑制常數(Ki)可小於約50 µM，或小於約40 µM、30 µM、20 µM、10 µM、9 µM、8 µM、7 µM、6 µM、5 µM、4 µM、3 µM、2 µM或小於約1 µM。本文揭示之化合物之抑制常數(Ki)可小於約1,000 nM，或小於約900 nM、800 nM、700 nM、600 nM、500 nM、400 nM、300 nM、200 nM、100 nM、90 nM、80 nM、70 nM、60 nM、50 nM、40 nM、30 nM、20 nM、10 nM、9 nM、8 nM、7 nM、6 nM、5 nM、4 nM、3 nM、2 nM或小於約1 nM。本文揭示之化合物之抑制常數(Ki)可小於約1 nM，或小於約0.9 nM、0.8 nM、0.7 nM、0.6 nM、0.5 nM、0.4 nM、0.3 nM、0.2 nM或小於約0.1 nM。
式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可為KRAS G12D之選擇性抑制劑。例如，本文揭示之化合物之KRAS G12D抑制常數(IC50)可比KRAS野生型或NRAS或HRAS中之一或多者之抑制常數低至少2倍，或低至少3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90或100倍。本文揭示之化合物之KRAS g12D抑制常數(Ki)亦可比KRAS野生型或NRAS或HRAS中之一或多者之抑制常數低至少100倍，或低至少200、300、400、500、600、700、800、900、1000或10,000倍。
A. 癌症組合療法
本文揭示之化合物或其鹽可單獨或與其他用於治療之藥劑組合使用。例如，醫藥組合調配物或給藥方案之第二藥劑可具有與本文揭示之化合物互補之活性以使得其不會不利地彼此影響。該等化合物可在單一醫藥組合物中一起投與或分開投與。在一個實施例中，化合物或醫藥學上可接受之鹽可與細胞毒性劑共同投與以便治療增生性疾病及癌症。
術語「共同投與」係指同時投與、或以任何方式分開依序投與本文揭示之化合物或其鹽與包括細胞毒性劑及輻射治療之一或多種其他活性醫藥成分。若不同時投與，則化合物在彼此緊密接近之時間內來投與。此外，化合物是否以相同劑型投與並不重要，例如，一種化合物可局部投與且另一種化合物可經口投與。
作為多重給藥方案之一部分，彼等額外藥劑可與含有本發明化合物之組合物分開投與。或者，彼等藥劑可為單一劑型之一部分，與本文揭示之化合物一起混合於單一組合物中。若作為多重給藥方案之一部分來投與，則兩種活性劑可同時、依序或在彼此一段時間內通常在彼此五小時內提供。
如本文所用，術語「組合(combination/ combined)」及相關術語係指根據本文中之實施例之治療劑的同時或依序投與。例如，本文揭示之化合物可與另一種治療劑在分開單位劑型中同時或依序投與或在單一單位劑型中一起投與。因此，本發明之實施例提供包含式(I)化合物、另一治療劑及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑之單一單位劑型。
可與載劑材料組合以便產生單一劑型之本發明化合物及另一治療劑(在包含如上所述另一治療劑之組合物中)之量視所治療宿主及特定投與模式而變化。在某些實施例中，調配本文揭示之組合物以使得可投與0.01-100 mg/kg體重/天之間的本發明之劑量。
通常，具有針對所治療疾病或疾患之活性之任何藥劑均可共同投與。此類藥劑之實例可見於Cancer Principles and Practice of Oncology , V.T. Devita及S. Hellman (編), 第6版(2001年2月15日), Lippincott Williams & Wilkins Publishers。一般熟習此項技術者能夠基於藥物之特定特征及所涉及疾病來辨別哪些藥劑組合將可用。
在一個實施例中，治療方法包括共同投與本文揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種細胞毒性劑。如本文所用之術語「細胞毒性劑」係指抑制或阻止細胞功能及/或導致細胞死亡或破壞之物質。細胞毒性劑包括但不限於放射性同位素(例如，At
211、I
131、I
125、Y
90、Re
186、Re
188、Sm
153、Bi
212、P
32、Pb
212及Lu之放射性同位素)；化學治療劑；生長抑制劑；酶及其片段，諸如溶核酶；及毒素，諸如小分子毒素或細菌、真菌、植物或動物來源之酶活性毒素，包括其片段及/或變異體。
示例性細胞毒性劑可選自抗微管劑、鉑配位錯合物、烷化劑、抗生素劑、拓撲異構酶II抑制劑、抗代謝物、拓撲異構酶I抑制劑、激素及激素類似物、信號轉導路徑抑制劑、非受體酪胺酸激酶血管生成抑制劑、免疫治療劑、促凋亡劑、LDH-A之抑制劑；脂肪酸生物合成之抑制劑；細胞週期信號傳導抑制劑；HDAC抑制劑、蛋白酶體抑制劑；及癌症代謝之抑制劑。
「化學治療劑」包括可用於治療癌症之化合物。化學治療劑之實例包括埃羅替尼(erlotinib) (TARCEVA
®，Genentech/OSI Pharm.)、硼替佐米(bortezomib) (VELCADE
®，Millennium Pharm.)、雙硫侖(disulfiram)、表沒食子兒茶素沒食子酸酯、鹽孢菌素A (salinosporamide A)、卡非佐米(carfilzomib)、17-AAG (格爾德黴素(geldanamycin))、根赤殼菌素(radicicol)、乳酸脫氫酶A (LDH-A)、氟維司群(fulvestrant) (FASLODEX
®，AstraZeneca)、舒尼替尼(sunitib) (SUTENT
®，Pfizer/Sugen)、來曲唑(letrozole) (FEMARA
®，Novartis)、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate) (GLEEVEC
®，Novartis)、菲那舒那(finasunate) (VATALANIB
®，Novartis)、奧沙利鉑(oxaliplatin) (ELOXATIN
®，Sanofi)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-FU)、亞葉酸(leucovorin)、雷帕黴素(Rapamycin) (西羅莫司(Sirolimus)、RAPAMUNE
®，Wyeth)、拉帕替尼(Lapatinib) (TYKERB
®、GSK572016，Glaxo Smith Kline)、洛那法尼(Lonafamib) (SCH 66336)、索拉非尼(sorafenib) (NEXAVAR
®，Bayer Labs)、吉非替尼(gefitinib) (IRESSA
®，AstraZeneca)、AG1478、烷化劑(諸如噻替派(thiotepa)及CYTOXAN
®環磷醯胺)；烷基磺酸酯，諸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)及哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶，諸如本并多巴(benzodopa)、卡巴醌(carboquone)、美妥替哌(meturedopa)及烏瑞替哌(uredopa)；伸乙基亞胺及甲基蜜胺，包括六甲蜜胺(altretamine)、三伸乙基蜜胺、三伸乙基磷醯胺、三伸乙基硫代磷醯胺及三羥甲基蜜胺；番荔枝內酯(acetogenin) (尤其布拉它辛(bullatacin)及布拉它辛酮(bullatacinone))；喜樹鹼(camptothecin) (包括拓撲替康(topotecan)及伊立替康(irinotecan))；苔蘚抑素(bryostatin)；凱利他汀(callystatin)；CC-1065 (包括其阿多來新(adozelesin)、卡折來新(carzelesin)及比折來新(bizelesin)合成類似物)；念珠藻素(cryptophycin) (尤其念珠藻素1及念珠藻素8)；腎上腺皮質類固醇(包括潑尼松(prednisone)及普賴蘇穠(prednisolone))；醋酸環丙孕酮(cyproterone acetate)；5α-還原酶，包括非那雄胺(finasteride)及度他雄胺(dutasteride))；伏立諾他(vorinostat)、羅米地辛(romidepsin)、帕比司他(panobinostat)、丙戊酸、莫西司他(mocetinostat)、多拉司他汀(dolastatin)；阿地介白素(aldesleukin)、滑石、倍癌黴素(duocarmycin) (包括合成類似物KW-2189及CB1-TM1)；艾榴塞洛素(eleutherobin)；潘卡他汀(pancratistatin)；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海綿抑制素(spongistatin)；氮芥，諸如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氯瑪法辛(chlomaphazine)、氯磷醯胺(chlorophosphamide)、雌氮芥(estramustine)、異環磷醯胺(ifosfamide)、二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、二氯甲基二乙胺氧化物鹽酸鹽、美法侖(melphalan)、新恩比興(novembichin)、膽固醇苯乙酸氮芥(phenesterine)、松龍苯芥(prednimustine)、氯乙環磷醯胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥；亞硝基脲，諸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲黴素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)及雷莫司汀(ranimnustine)；抗生素，諸如烯二炔抗生素(例如卡里奇黴素(calicheamicin)、尤其卡里奇黴素γ1I及卡里奇黴素ω1I (
Angew Chem. Intl. Ed. Engl. 199433:183-186)；達內黴素(dynemicin)，包括達內黴素A；雙膦酸鹽，諸如氯膦酸鹽(clodronate)；埃斯培拉黴素(esperamicin)；以及新制癌菌素(neocarzinostatin)發色團及相關色蛋白烯二炔抗生素發色團)、阿克拉黴素(aclacinomysin)、放線菌素(actinomycin)、安麯黴素(authramycin)、重氮絲胺酸(azaserine)、博萊黴素(bleomycin)、放線菌素C (cactinomycin)、卡拉比星(carabicin)、洋紅黴素(caminomycin)、嗜癌菌素(carzinophilin)、色黴素(chromomycinis)、放線菌素D (dactinomycin)、柔紅黴素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮基-5-側氧基-L-正白胺酸、ADRIAMYCIN
®(多柔比星)、N-嗎啉基-多柔比星、氰基(N-嗎啉基)-多柔比星、2-(N-吡咯基)-多柔比星及去氧多柔比星)、泛艾黴素(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、艾達黴素(idarubicin)、麻西羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素(mitomycin) (諸如絲裂黴素C)、黴酚酸、諾加黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycin)、培洛黴素(peplomycin)、波弗黴素(porfiromycin)、嘌呤黴素(puromycin)、三鐵阿黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑菌素(streptonigrin)、鏈脲黴素(streptozocin)、殺結核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、淨司他汀(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代謝物，諸如甲胺喋呤(methotrexate)及5-氟尿嘧啶(5-FU)；葉酸類似物，諸如二甲葉酸(denopterin)、甲胺喋呤、喋羅呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤類似物，諸如氟達拉濱(fludarabine)、6-巰基嘌呤(6-mercaptopurine)、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鳥嘌呤；嘧啶類似物，諸如環胞苷(ancitabine)、阿紮胞苷(azacitidine)、6-氮尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二去氧尿苷、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依諾他濱(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄激素，諸如二甲睪酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、環硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睪內酯(testolactone)；抗腎上腺素，諸如胺魯米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；葉酸補充劑，諸如弗羅林酸(frolinic acid)；乙醯葡醛酯(aceglatone)；醛磷醯胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；胺基乙醯丙酸(aminolevulinic acid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；倍曲布西(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；依達曲沙(edatraxate)；地佛法明(defofamine)；地美可辛(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；伊佛米新(elfomithine)；依利醋銨(elliptinium acetate)；埃博黴素(epothilone)；依託格魯(etoglucid)；硝酸鎵；羥基脲；香菇多糖(lentinan)；洛尼代寧(lonidainine)；類美登醇(maytansinoid)，諸如美登素(maytansine)及安絲菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫匹達洛(mopidamnol)；二胺硝吖啶(nitraerine)；噴司他汀(pentostatin)；苯來美特(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；足葉草酸(podophyllinic acid)；2-乙基醯肼；丙卡巴肼(procarbazine)；PSK
®多醣複合物(JHS Natural Products, Eugene, Oreg.)；雷佐生(razoxane)；根黴素(rhizoxin)；西索菲蘭(sizofuran)；螺旋鍺(spirogermanium)；細交鏈孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亞胺醌(triaziquone)；2,2’,2”-三氯三乙胺；新月毒素(trichothecene) (尤其T-2毒素、維拉庫林A (verracurin A)、桿孢菌素A (roridin A)及蛇形菌素(anguidine))；烏拉坦(urethan)；長春地辛(vindesine)；達卡巴嗪(dacarbazine)；甘露醇氮芥(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴衛矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；格塞圖辛(gacytosine)；***糖苷(「Ara-C」)；環磷醯胺；噻替派；類紫杉醇(taxoid)，例如TAXOL (太平洋紫杉醇；Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.)、ABRAXANE
®(不含聚氧乙烯氫化蓖麻油(Cremophor-free))、太平洋紫杉醇之白蛋白工程改造奈米粒子調配物(American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Ill.)及TAXOTERE
®(多西紫杉醇、多西他賽(doxetaxel)；Sanofi-Aventis)；苯丁酸氮芥(chloranmbucil)；GEMZAR
®(吉西他濱(gemcitabine))；6-硫鳥嘌呤；巰基嘌呤；甲胺喋呤；鉑類似物，諸如順鉑及卡鉑；長春花鹼(vinblastine)；依託泊苷(etoposide) (VP-16)；異環磷醯胺；米托蒽醌；長春新鹼(vincristine)；NAVELBINE
®(長春瑞濱(vinorelbine))；諾安托(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；依達曲沙(edatrexate)；道諾黴素(daunomycin)；胺基喋呤；卡培他濱(capecitabine) (XELODA
®)；伊班膦酸鹽(ibandronate)；CPT-11；拓撲異構酶抑制劑RFS 2000；二氟甲基鳥胺酸(DMFO)；類視色素(retinoid)，諸如視黃酸(retinoic acid)；及以上任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸及衍生物。
化學治療劑亦包括：(i)用於調節或抑制激素對腫瘤之作用之抗激素劑，諸如抗***及選擇性***受體調節劑(SERM)，其包括例如他莫昔芬(tamoxifen) (包括NOLVADEX
®；檸檬酸他莫昔芬)、雷諾昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、依朵昔芬(iodoxyfene)、4-羥基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、可莫昔芬(keoxifene)、LY117018、奧那司酮(onapristone)及FARESTON
®(檸檬酸托瑞米芬(toremifine citrate))；(ii)抑制芳香酶之芳香酶抑制劑，其調節腎上腺中之***產生，諸如4(5)-咪唑、胺魯米特、MEGASE
®(醋酸甲地孕酮(megestrol acetate))、AROMASIN
®(依西美坦(exemestane)；Pfizer)、福美斯坦(formestanie)、法屈唑(fadrozole)、RIVISOR
®(伏氯唑(vorozole))、FEMARA
®(來曲唑；Novartis)及ARIMIDEX
®(阿那曲唑(anastrozole)；AstraZeneca)；(iii)抗雄激素，諸如氟他胺(flutamide)、尼魯米特(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、亮丙瑞林(leuprolide)及戈舍瑞林(goserelin)；布舍瑞林(buserelin)、曲普瑞林(tripterelin)、醋酸甲羥孕酮、己烯雌酚、普雷馬林(premarin)、氟羥甲睪酮(fluoxymesterone)、全反式視黃酸、芬維A胺(fenretinide)以及曲沙他濱(troxacitabine) (1,3-二氧雜環戊烷核苷胞嘧啶類似物)；(iv)蛋白激酶抑制劑；(v)脂質激酶抑制劑；(vi)反義寡核苷酸，尤其抑制參與異常細胞增殖之信號傳導路徑中之基因(諸如PKC-α、Raf及H-Ras)表現者；(vii)核糖核酸酶，諸如VEGF表現抑制劑(例如ANGIOZYME
®)及HER2表現抑制劑；(viii)疫苗，諸如基因療法疫苗，例如ALLOVECTIN
®、LEUVECTIN
®及VAXID
®；PROLEUKIN
®；rIL-2；拓撲異構酶1抑制劑，諸如LURTOTECAN
®；ABARELIX
®rmRH；及(ix)以上任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸及衍生物。
化學治療劑亦包括抗體，諸如阿侖單抗(alemtuzumab) (Campath)、貝伐單抗(AVASTIN®，Genentech)；西妥昔單抗(ERBITUX®，Imclone)；帕尼單抗(VECTIBIX®，Amgen)、利妥昔單抗(RITUXAN®，Genentech/Biogen Idec)、帕妥珠單抗(OMNITARG®、2C4，Genentech)、曲妥珠單抗(HERCEPTIN®，Genentech)、托西莫單抗(Bexxar，Corixia)及抗體藥物結合物，吉妥珠單抗奧佐米星(gemtuzumab ozogamicin) (MYLOTARG®，Wyeth)。具有作為與本文揭示之化合物組合之藥劑的治療潛力之額外人類化單株抗體包括：阿泊珠單抗(apolizumab)、阿塞珠單抗(aselizumab)、阿力珠單抗(atlizumab)、巴匹珠單抗(bapineuzumab)、比伐珠單抗-美登素(bivatuzumab mertansine)、坎妥珠單抗-美登素(cantuzumab mertansine)、西利珠單抗(cedelizumab)、賽妥珠單抗-聚乙二醇(certolizumab pegol)、次福珠單抗(cidfusituzumab)、次妥珠單抗(cidtuzumab)、達利珠單抗(daclizumab)、依庫珠單抗(eculizumab)、依法珠單抗(efalizumab)、艾波妥珠單抗(epratuzumab)、厄利珠單抗(erlizumab)、非維珠單抗(felvizumab)、芳妥珠單抗(fontolizumab)、吉妥珠單抗奧佐米星、奧英妥珠單抗奧佐米星(inotuzumab ozogamicin)、伊匹單抗(ipilimumab)、拉美珠單抗(labetuzumab)、林妥珠單抗(lintuzumab)、馬妥珠單抗(matuzumab)、美泊利單抗(mepolizumab)、莫維珠單抗(motavizumab)、莫托珠單抗(motovizumab)、那他珠單抗(natalizumab)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、諾維珠單抗(nolovizumab)、努馬珠單抗(numavizumab)、奧瑞珠單抗(ocrelizumab)、奧馬珠單抗(omalizumab)、帕利珠單抗(palivizumab)、帕考珠單抗(pascolizumab)、帕福珠單抗(pecfusituzumab)、帕妥珠單抗(pectuzumab)、派利珠單抗(pexelizumab)、拉利珠單抗(ralivizumab)、雷珠單抗(ranibizumab)、瑞利珠單抗(reslivizumab)、瑞斯珠單抗(reslizumab)、瑞維珠單抗(resyvizumab)、羅維珠單抗(rovelizumab)、盧利珠單抗(ruplizumab)、西羅珠單抗(sibrotuzumab)、西利珠單抗(siplizumab)、索妥珠單抗(sontuzumab)、他珠單抗-替崔斯坦(tacatuzumab tetraxetan)、他度珠單抗(tadocizumab)、他利珠單抗(talizumab)、特非珠單抗(tefibazumab)、托珠單抗(tocilizumab)、托利珠單抗(toralizumab)、妥可妥珠單抗-西莫白介素(tucotuzumab celmoleukin)、圖庫珠單抗(tucusituzumab)、烏瑪珠單抗(umavizumab)、烏珠單抗(urtoxazumab)、優特克單抗(ustekinumab)、維西珠單抗(visilizumab)以及抗介白素-12 (ABT-874/J695，Wyeth Research and Abbott Laboratories)，其為一種經基因修飾以識別介白素-12 p40蛋白之重組專性人類序列全長IgG
1λ抗體。
化學治療劑亦包括「EGFR抑制劑」，其係指與EGFR結合或以其他方式直接與EGFR相互作用且防止或減少其信號傳導活性之化合物，且替代地被稱為「EGFR拮抗劑」。此類藥劑之實例包括與EGFR結合之抗體及小分子。與EGFR結合之抗體之實例包括MAb 579 (ATCC CRL HB 8506)、MAb 455 (ATCC CRL HB8507)、MAb 225 (ATCC CRL 8508)、MAb 528 (ATCC CRL 8509) (參見美國專利第4,943, 533號，Mendelsohn等人)及其變異體，諸如嵌合225 (C225或西妥昔單抗；ERBUTIX
®)及再成形人類225 (H225) (參見WO 96/40210，Imclone Systems Inc.)；IMC-11F8，一種完全人類EGFR靶向抗體(Imclone)；結合II型突變EGFR之抗體(美國專利第5,212,290號)；如美國專利第5,891,996號中所述結合EGFR之人類化及嵌合抗體；及結合EGFR之人類抗體，諸如ABX-EGF或帕尼單抗(參見WO98/50433，Abgenix/ Amgen)；EMD 55900 (Stragliotto等人
, Eur. J. Cancer32A:636-640 (1996))；EMD7200 (馬妥珠單抗)，一種針對EGFR之人類化EGFR抗體，其與EGF及TGF-α兩者競爭結合EGFR (EMD/Merck)；人類EGFR抗體，HuMax-EGFR (GenMab)；稱為E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6. 3及E7.6. 3且在US 6,235,883中描述之完全人類抗體；MDX-447 (Medarex Inc)；及mAb 806或人類化mAb 806 (Johns等人
, J. Biol. Chem. 279(29):30375-30384 (2004))。抗EGFR抗體可與細胞毒劑結合，從而產生免疫結合物(參見例如EP659,439A2，Merck Patent GmbH)。EGFR拮抗劑包括小分子，諸如在以下中描述之化合物：美國專利第5,616,582號、第5,457,105號、第5,475,001號、第5,654,307號、第5,679,683號、第6,084,095號、第6,265,410號、第6,455,534號、第6,521,620號、第6,596,726號、第6,713,484號、第5,770,599號、第6,140,332號、第5,866,572號、第6,399,602號、第6,344,459號、第6,602,863號、第6,391,874號、第6,344,455號、第5,760,041號、第6,002,008號及第5,747,498號，以及以下PCT公開案：WO98/14451、WO98/50038、WO99/09016及WO99/24037。特定小分子EGFR拮抗劑包括OSI-774 (CP-358774，埃羅替尼，TARCEVA
®Genentech/OSI Pharmaceuticals)；PD 183805 (CI 1033，N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]-6-喹唑啉基]-2-丙烯醯胺二鹽酸鹽，Pfizer Inc.)；ZD1839，吉非替尼(IRESSA®) (4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-N-嗎啉基丙氧基)喹唑啉，AstraZeneca)；ZM 105180 ((6-胺基-4-(3-甲基苯基-胺基)-喹唑啉，Zeneca)；BIBX-1382 (N8-(3-氯-4-氟-苯基)-N2-(1-甲基-哌啶-4-基)-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2,8-二胺，Boehringer Ingelheim)；PKI-166 ((R)-4-[4-[(1-苯基乙基)胺基]-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-苯酚)；(R)-6-(4-羥基苯基)-4-[(1-苯基乙基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶)；CL-387785 (N-[4-[(3-溴苯基)胺基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔醯胺)；EKB-569 (N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-4-(二甲基胺基)-2-丁烯醯胺) (Wyeth)；AG1478 (Pfizer)；AG1571 (SU 5271；Pfizer)；雙重EGFR/HER2酪胺酸激酶抑制劑，諸如拉帕替尼(TYKERB®、GSK572016或N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6[5[[[2-甲基磺醯基)乙基]胺基]甲基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺)。
化學治療劑亦包括「酪胺酸激酶抑制劑」，其包括前一段中提及之EGFR靶向藥物；小分子HER2酪胺酸激酶抑制劑，諸如可購自Takeda之TAK165；CP-724,714，一種ErbB2受體酪胺酸激酶之口服選擇性抑制劑(Pfizer及OSI)；雙重HER抑制劑，諸如EKB-569 (可購自Wyeth)，其優先結合EGFR但抑制過度表現HER2之細胞及過度表現EGFR之細胞兩者；拉帕替尼(GSK572016；可購自Glaxo-SmithKline)，一種口服HER2及EGFR酪胺酸激酶抑制劑；PKI-166 (可購自Novartis)；泛HER抑制劑，諸如卡奈替尼(canertinib) (CI-1033；Pharmacia)；Raf-1抑制劑，諸如可購自ISIS Pharmaceuticals之反義試劑ISIS-5132，其抑制Raf-1信號傳導；非HER靶向TK抑制劑，諸如甲磺酸伊馬替尼(GLEEVEC®，可購自Glaxo SmithKline)；多靶向酪胺酸激酶抑制劑，諸如舒尼替尼(sunitinib) (SUTENT®，可購自Pfizer)；VEGF受體酪胺酸激酶抑制劑，諸如瓦他拉尼(vatalanib) (PTK787/ ZK222584，可購自Novartis/Schering AG)；MAPK細胞外調節激酶I抑制劑CI-1040 (可購自Pharmacia)；喹唑啉，諸如PD 153035、4-(3-氯苯胺基)喹唑啉；吡啶并嘧啶；嘧啶并嘧啶；吡咯并嘧啶，諸如CGP 59326、CGP 60261及CGP 62706；吡唑并嘧啶、4-(苯基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；薑黃素(二阿魏醯基甲烷、4,5-雙(4-氟苯胺基)鄰苯二甲醯亞胺)；含有硝基噻吩部分之酪胺酸磷酸化抑制劑；PD-0183805 (Warner-Lamber)；反義分子(例如與HER編碼核酸結合之分子)；喹噁啉(美國專利第5,804,396號)；酪胺酸磷酸化抑制劑(美國專利第5,804,396號)；ZD6474 (Astra Zeneca)；PTK-787 (Novartis/Schering AG)；泛HER抑制劑，諸如CI-1033 (Pfizer)；艾菲尼塔(Affinitac) (ISIS 3521；Isis/Lilly)；甲磺酸伊馬替尼(GLEEVEC®)；PKI 166 (Novartis)；GW2016 (Glaxo SmithKline)；CI-1033 (Pfizer)；EKB-569 (Wyeth)；司馬沙尼(Semaxinib) (Pfizer)；ZD6474 (AstraZeneca)；PTK-787 (Novartis/ Schering AG)；INC-1C11 (Imclone)、雷帕黴素(西羅莫司，RAPAMUNE®)；或如以下專利公開案中之任一者中所述之酪胺酸激酶抑制劑：美國專利第5,804,396號；WO 1999/09016 (American Cyanamid)；WO 1998/43960 (American Cyanamid)；WO 1997/38983 (Warner Lambert)；WO 1999/06378 (Warner Lambert)；WO 1999/06396 (Warner Lambert)；WO 1996/30347 (Pfizer, Inc)；WO 1996/33978 (Zeneca)；WO 1996/3397 (Zeneca)及WO 1996/33980 (Zeneca)。
化學治療劑亦包括***(dexamethasone)、干擾素、秋水仙鹼(colchicine)、氯苯胺啶(metoprine)、環孢菌素(cyclosporine)、兩性黴素(amphotericin)、甲硝噠唑(metronidazole)、阿侖單抗、阿利維A酸(alitretinoin)、別嘌呤醇(allopurinol)、阿米福汀(amifostine)、三氧化二砷、天冬醯胺酶、BCG live、貝伐單抗(bevacuzimab)、貝沙羅汀(bexarotene)、克拉屈濱(cladribine)、氯法拉濱(clofarabine)、阿法達貝泊汀(darbepoetin alfa)、地尼介白素(denileukin)、右雷佐生(dexrazoxane)、阿法依伯汀(epoetin alfa)、埃羅替尼(elotinib)、非格司亭(filgrastim)、醋酸組胺瑞林(histrelin acetate)、替伊莫單抗(ibritumomab)、干擾素α-2a、干擾素α-2b、來那度胺(lenalidomide)、左旋咪唑(levamisole)、美司那(mesna)、甲氧沙林(methoxsalen)、諾龍(nandrolone)、奈拉濱(nelarabine)、諾莫單抗(nofetumomab)、奧普瑞介白素(oprelvekin)、帕利夫明(palifermin)、帕米膦酸鹽(pamidronate)、培加酶(pegademase)、培門冬酶(pegaspargase)、培非格司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二鈉(pemetrexed disodium)、普卡黴素(plicamycin)、卟吩姆鈉(porfimer sodium)、奎納克林(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、沙格司亭(sargramostim)、替莫唑胺(temozolomide)、VM-26、6-TG、托瑞米芬(toremifene)、維A酸(tretinoin)、ATRA、戊柔比星(valrubicin)、唑來膦酸鹽(zoledronate)及唑來膦酸(zoledronic acid)及其醫藥學上可接受之鹽。
化學治療劑亦包括氫化可體松(hydrocortisone)、醋酸氫化可體松(hydrocortisone acetate)、醋酸可體松(cortisone acetate)、特戊酸替可的松(tixocortol pivalate)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、曲安西龍醇(triamcinolone alcohol)、莫米松(mometasone)、安西奈德(amcinonide)、布***(budesonide)、***(desonide)、氟洛奈皮質醇(fluocinonide)、氟西奈德(fluocinolone acetonide)、倍他米松(betamethasone)、倍他米松磷酸鈉(betamethasone sodium phosphate)、***、***磷酸鈉(dexamethasone sodium phosphate)、氟可龍(fluocortolone)、氫化可體松-17-丁酸鹽、氫化可體松-17-戊酸鹽、二丙酸阿氯米松(alclometasone dipropionate)、戊酸倍他米松(betamethasone valerate)、二丙酸倍他米松(betamethasone dipropionate)、潑尼卡酯(prednicarbate)、氯倍他松-17-丁酸鹽(clobetasone-17-butyrate)、氯倍他索-17-丙酸鹽(clobetasol-17-propionate)、己酸氟可龍(fluocortolone caproate)、特戊酸氟可龍(fluocortolone pivalate)及醋酸氟潑尼定(fluprednidene acetate)；免疫選擇性抗發炎肽(ImSAID)，諸如***酸-麩醯胺酸-甘胺酸(FEG)及其D-異構形式(feG) (IMULAN Bio Therapeutics，LLC)；抗風濕藥物，諸如硫唑嘌呤(azathioprine)、環孢素(ciclosporin) (環孢素A)、D-青黴胺(D-penicillamine)、金鹽、羥氯喹(hydroxychloroquine)、來氟米特(leflunomide)米諾環素(minocycline)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、腫瘤壞死因子α (TNFα)阻斷劑(諸如依那西普(etanercept；Enbrel)、英利昔單抗(infliximab；Remicade)、阿達木單抗(adalimumab；Humira)、塞妥珠單抗-聚乙二醇(certolizumab pegol；Cimzia)、戈利木單抗(golimumab；Simponi)、介白素1(IL-1)阻斷劑(諸如阿那白滯素(anakinra；Kineret))、T細胞共刺激阻斷劑(諸如阿巴西普(abatacept；Orencia))、介白素6 (IL-6)阻斷劑(諸如托珠單抗(ACTEMERA®))；介白素13 (IL-13)阻斷劑，諸如金珠單抗(lebrikizumab)；干擾素α (IFN)阻斷劑，諸如羅利珠單抗(Rontalizumab)；β7整聯蛋白阻斷劑，諸如rhuMAb β7；IgE路徑阻斷劑，諸如抗-M1 prime；分泌之同三聚體LTa3及膜結合之異三聚體LTa1/β2阻斷劑，諸如抗淋巴毒素α (LTa)；放射性同位素(例如，At
211、I
131、I
125、Y
90、Re
186、Re
188、Sm
153、Bi
212、P
32、Pb
212及Lu之放射性同位素)；各種研究藥劑，諸如硫鉑、PS-341、苯基丁酸鹽、ET-18-OCH
3或法尼基轉移酶抑制劑(L-739749，L-744832)；多酚，諸如槲皮素(quercetin)、白藜蘆醇(resveratrol)、白皮杉醇(piceatannol)、表沒食子兒茶素沒食子酸酯、茶黃素(theaflavin)、黃烷醇(flavanol)、原花青素(procyanidin)、樺木酸及其衍生物；自噬抑制劑，諸如氯喹(chloroquine)；δ-9-四氫***酚(屈***酚(dronabinol)，MARINOL®)；β-拉帕醌(beta-lapachone)；拉帕醇(lapachol)；秋水仙鹼(colchicine)；樺木酸；乙醯基喜樹鹼(acetylcamptothecin)、莨菪素(scopolectin)及9-胺基喜樹鹼(9-aminocamptothecin)；鬼臼毒素(podophyllotoxin)；喃氟啶(tegafur，UFTORAL®)；蓓薩羅丁(TARGRETIN®)；雙膦酸鹽類藥物，諸如氯膦酸鹽(例如，BONEFOS®或OSTAC®)、依替膦酸鹽(etidronate，DIDROCAL®)、NE-58095、唑來膦酸/唑來膦酸(ZOMETA®)、阿侖膦酸鹽(alendronate，FOSAMAX®)、帕米膦酸鹽(AREDIA®)、替魯膦酸鹽(tiludronate，SKELID®)或利塞膦酸鹽(risedronate，ACTONEL®)；及表皮生長因子受體(EGF-R)；疫苗，諸如THERATOPE®疫苗；哌立福辛(perifosine)、COX-2抑制劑(例如，塞來昔布(celecoxib)或依託考昔(etoricoxib))、蛋白體抑制劑(例如PS341)；CCI-779；替吡法尼(tipifarnib，R11577)；索拉非尼(sorafenib)、ABT510；Bcl-2抑制劑，諸如奧利默森鈉(oblimersen sodium，GENASENSE®)；匹杉瓊(pixantrone)；法尼基轉移酶抑制劑，諸如洛那法尼(lonafarnib，SCH 6636，SARASAR
TM)；及以上任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物；以及上述兩者或兩者以上之組合，諸如CHOP，其為環磷醯胺、多柔比星、長春新鹼及普賴蘇穠之組合療法之縮寫；及FOLFOX，其為利用與5-FU及亞葉酸組合之奧沙利鉑(ELOXATIN
TM)之治療方案的縮寫。
化學治療劑亦包括具有鎮痛、解熱及消炎作用之非類固醇消炎藥。NSAID包括環加氧酶之非選擇性抑制劑。NSAID之具體實例包括阿司匹林(aspirin)、丙酸衍生物(諸如布洛芬(ibuprofen)、非諾洛芬(fenoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、噁丙嗪(oxaprozin)及萘普生(naproxen))、乙酸衍生物(諸如吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、依托度酸(etodolac)、雙氯芬酸(diclofenac))、烯醇酸衍生物(諸如吡羅昔康(piroxicam)、美洛昔康(meloxicam)、替諾昔康(tenoxicam)、屈洛昔康(droxicam)、氯諾昔康(lornoxicam)及異昔康(isoxicam))、芬那酸衍生物(諸如甲芬那酸(mefenamic acid)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、氟滅酸(flufenamic acid)、托芬那酸(tolfenamic acid))以及COX-2抑製劑(諸如塞來考昔(celecoxib)、依托考昔(etoricoxib)、魯米考昔(lumiracoxib)、帕瑞考昔(parecoxib)、羅非考昔(rofecoxib)、羅非考昔及伐地考昔(valdecoxib))。NSAID可為諸如以下之疾患之症狀減輕所需要：類風濕性關節炎、骨關節炎、發炎性關節病、強直性脊柱炎、牛皮癬性關節炎、賴特爾症候群(Reiter’s syndrome)、急性痛風、痛經、轉移性骨骼疼痛、頭痛及偏頭痛、手術後疼痛、由於發炎及組織損傷導致之輕度至中度疼痛、發熱、腸梗阻及腎絞痛。
在某些實施例中，化學治療劑尤其包括但不限於多柔比星、***、長春新鹼、環磷醯胺、氟尿嘧啶、拓撲替康、干擾素、鉑衍生物、紫杉烷(例如，太平洋紫杉醇、多烯紫杉醇)、長春花生物鹼(例如，長春花鹼)、蒽環類藥物(例如，多柔比星)、表鬼臼毒素(例如，依託泊苷)、順鉑、mTOR抑制劑(例如，雷帕黴素)、胺甲蝶呤、放線菌素D、多拉司他汀10、秋水仙素、三甲曲沙、氯苯胺啶、環孢素、柔紅黴素、替尼泊苷、兩性黴素、烷化劑(例如，苯丁酸氮芥)、5-氟尿嘧啶、喜樹鹼、順鉑、甲硝唑及甲磺酸伊馬替尼。在其他實施例中，本文揭示之化合物與諸如貝伐單抗或帕尼單抗之生物製劑組合投與。
在某些實施例中，本文揭示之化合物或其醫藥學上可接受之組合物與選自以下任一者或多者之抗增殖或化學治療劑組合投與：阿巴瑞克(abarelix)、阿地白介素、阿侖單抗、阿利維A酸、別嘌呤醇、六甲蜜胺、阿米福汀、阿那曲唑、三氧化二砷、天冬醯胺酶、阿紮胞苷、BCG live、貝伐單抗、氟尿嘧啶、貝沙羅汀、博萊黴素、硼替佐米、白消安、二甲睪酮、卡培他濱、喜樹鹼、卡鉑、卡莫司汀、西妥昔單抗、苯丁酸氮芥、克拉屈濱、氯法拉濱、環磷醯胺、阿糖胞苷、放線菌素D、阿法達貝泊汀、柔紅黴素、地尼白介素、右雷佐生、多烯紫杉醇、多柔比星(中性)、多柔比星鹽酸鹽、丙酸屈他雄酮、表柔比星、阿法依伯汀、埃羅替尼、雌氮芥、依託泊苷磷酸鹽、依託泊苷、依西美坦、非格司亭、氟尿苷、氟達拉濱、氟維司群、吉非替尼、吉西他賓、吉妥珠單抗、醋酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、醋酸組胺瑞林、羥基脲、替伊莫單抗、伊達比星、異環磷醯胺、甲磺酸伊馬替尼、干擾素α-2a、干擾素α-2b、伊立替康、來那度胺、來曲唑、亞葉酸、醋酸亮丙瑞林、左旋咪唑、洛莫司汀、醋酸甲地孕酮、美法侖、巰基嘌呤、6-MP、美司那、胺甲蝶呤、甲氧沙林、絲裂黴素C、米托坦、米托蒽醌、諾龍、奈拉濱、諾莫單抗、奧普瑞介白素、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、帕利夫明、帕米膦酸鹽、培加酶、培門冬酶、培非格司亭、培美曲塞二鈉、噴司他丁、哌泊溴烷、普卡黴素、卟吩姆鈉、丙卡巴肼、奎納克林、拉布立酶、利妥昔單抗、沙格司亭、索拉非尼、鏈佐星、順丁烯二酸舒尼替尼、滑石、他莫西芬、替莫唑胺、替尼泊苷、VM-26、睪內酯、硫鳥嘌呤、6-TG、塞替派、拓撲替康、托瑞米芬、托西莫單抗、曲妥珠單抗、維A酸、ATRA、尿嘧啶氮芥、戊柔比星、長春鹼、長春新鹼、長春瑞賓、唑來膦酸鹽或唑來膦酸。
化學治療劑亦包括阿茲海默氏症(Alzheimer’s Disease)之治療劑，諸如多奈哌齊鹽酸鹽(donepezil hydrochloride)及利凡斯的明(rivastigmine)；帕金森氏症(Parkinson’s Disease)之治療劑，諸如L-DOPA/卡比多巴(carbidopa)、恩他卡朋(entacapone)、羅吡尼洛(ropinrole)、普拉克索(pramipexole)、溴隱亭(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、三己芬迪及金剛胺(amantadine)；治療多發性硬化症(MS)之藥劑，諸如β干擾素(例如，Avonex
®及Rebif
®)、醋酸格拉替雷(glatiramer acetate)及米托蒽醌；哮喘之治療劑，諸如沙丁胺醇(albuterol)及孟魯司特鈉(montelukast sodium)；治療精神***症之藥劑，諸如賽普樂(zyprexa)、利培酮(risperdal)、思瑞康(seroquel)及氟哌啶醇(haloperidol)；消炎劑，諸如皮質類固醇、TNF阻斷劑、IL-1 RA、硫唑嘌呤、環磷醯胺及柳氮磺胺吡啶；免疫調節及免疫抑制劑，諸如環孢菌素、他克莫司、雷帕黴素、黴酚酸酯、干擾素、皮質類固醇、環磷醯胺、硫唑嘌呤及柳氮磺胺吡啶；神經滋養因子，諸如乙醯膽鹼酯酶抑制劑、MAO抑制劑、干擾素、抗驚厥劑、離子通道阻斷劑、利魯唑(riluzole)及抗帕金森氏病劑；治療心血管疾病之藥劑，諸如β-阻斷劑、ACE抑制劑、利尿劑、硝酸鹽、鈣通道阻斷劑及他汀類藥物(statins)；治療肝臟疾病之藥劑，諸如皮質類固醇、消膽胺、干擾素及抗病毒劑；治療血液病症之藥劑，諸如皮質類固醇、抗白血病劑及生長因子；及治療免疫缺陷病症之藥劑，諸如γ球蛋白。
另外，化學治療劑包括任何本文所述化學治療劑之醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物，以及其兩者或兩者以上之組合。
VI. 實例縮寫：
ACN - 乙腈
AC
2O - 乙醯乙酸酯
BINAP - (+/-)-2,2’-雙(二苯基膦基)-l,r-聯萘
Boc
2O - 二碳酸二-第三丁酯
BOP - 六氟磷酸(苯并***-l-基氧基)參(二甲基胺基)鏻
DBU - l,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯
DCE- 1,2-二氯乙烷
DCM - 二氯甲烷
DIEA或DIPEA -
Ν,
Ν-二異丙基乙胺
DMA -
N,
N-二甲基乙醯胺
DMAc -
N,
N-二甲基乙醯胺
DMAP - 4-二甲基胺基吡啶
DMF -
N,
N-二甲基甲醯胺
DMSO - 二甲亞砜
EA - 乙酸乙酯
EtOAc - 乙酸乙酯
EtOH - 乙醇
HATU -六氟磷酸2-(7-氮雜苯并***-l -基)-
N,
N,
N’,
N’-四甲基脲
HFIP - 六氟異丙醇
HOAc - 乙酸
iPrOAc - 乙酸異丙酯
KF - 氟化鉀
KOAc – 乙酸鉀
LDA - 二異丙基胺基鋰
LiHMDS - 雙(三甲基甲矽烷基)胺基鋰
mCPBA - 3-氯過氧苯甲酸
MeCN - 乙腈
MeI - 碘甲烷
MeOH - 甲醇
MeONa - 甲氧化鈉或甲醇鈉
MTBE - 甲基第三丁基醚
MW - 微波
NaBH(OAc)
3- 三乙醯氧基硼氫化鈉
NIS -
N-碘琥珀醯亞胺
P(Cy)
3或PCy
3- 三環己基膦
P(t-Bu)
3HBF
4- 四氟硼酸三第三丁基鏻
Pd/C - 鈀/碳
Pd
2(dba)
3- 參(二亞芐基丙酮)二鈀(0)
Pd
2(dba)
3CHCl
3- 參(二亞芐基丙酮)二鈀(0)氯仿
Pd(dppf)Cl
2.CH
2Cl
2- [1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)或二氯[1.1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)，與二氯甲烷錯合
Pd(PPh
3)
4- 肆(三苯基膦)鈀(0)
Pd(PPh
3)
2Cl
2- 二氯化雙(三苯基膦)鈀(II)
PE - 石油醚
PMBCl - 4-甲氧基芐基氯
pTsA - 對甲苯磺酸
r.t. - 室溫
Sn
2(n-Bu)
6- 六丁基二錫
TBSCl - 第三丁基二甲基矽烷基氯或第三丁基二甲基氯矽烷
[Rh(COD)Cl]
2- 氯(l,5-環辛二烯)銠(I)二聚體
TEA - 三乙胺
TFA- 三氟乙酸或2,2,2-三氟乙酸
THF - 四氫呋喃
THP - 四氫哌喃
TsOH - 對甲苯磺酸
A. 合成程序 通用程序
式I、Ia、Ib、Ic、Id及Ie之化合物可使用本文中之合成方法及反應流程自市售試劑來製備，或使用熟習此項技術者熟知之其他試劑及習知方法來製備。例如，本發明之化合物可根據通用反應流程I來製備：
流程I
可根據流程I製備除了不存在之Y之外，所有取代基均如式I所定義之式(I)化合物。在步驟A中，化合物(1)與經單Boc保護之二氮雜雙環[3,3,1]辛烷在諸如二氯甲烷之溶劑中及在諸如三乙胺之鹼存在下進行S
NAr反應，得到化合物(2)。在步驟B中，化合物(2)在諸如
N,
N-二甲基乙醯胺之溶劑中用KF處理，生成化合物(3)。在步驟C中，化合物(3)在鈴木反應條件(Suzuki reaction condition)下用硼酸處理，得到化合物(3)。在步驟D中，在諸如乙腈之溶劑中，在諸如二異丙基乙胺之鹼存在下，藉由用具有式H-W-L-R
1之親核劑取代氟化物來引入取代基-W-L-R
1，提供化合物(5)。在步驟E中，使用此項技術中已知之條件，例如用三氟乙酸來移除化合物(5)之Boc基團，提供式(I)化合物。當存在阻轉異構物時，可藉由習知方法，諸如對掌性HPLC進行分離。
合成(1R,5S)-3-(7-溴-2,8-二氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯
( 中間物 1) 
流程II
步驟 1 ：2-胺基-4-溴-3-氟-5-碘苯甲酸
向2-胺基-4-溴-3-氟-苯甲酸(32 g，136.74 mmol)於DMF (300 mL)中之溶液中在室溫下添加1-碘吡咯啶-2,5-二酮(36.92 g，164.09 mmol)。將混合物在80℃下攪拌2小時。將混合物用水(500 ml)稀釋，將沈澱過濾，用水洗滌且乾燥，得到呈棕色固體狀之所需產物(47 g，130.59 mmol，95.50%產率)。ESI-MS: 359.9, 361.9 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 7.98 (s, 1H), 6.88 (s, 2H)。
步驟 2 ：2-胺基-4-溴-3-氟-5-碘苯甲酸甲酯
在室溫下向2-胺基-4-溴-3-氟-5-碘-苯甲酸(13 g，36.12 mmol)於DCM/MeOH (120 mL)中之溶液中逐滴添加TMSCHN
2(36.12 mmol)。將混合物在室溫下攪拌15分鐘。將混合物真空移除且將所得粗殘餘物用EtOAc (200 ml)稀釋，用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥且過濾。將濾液濃縮且藉由矽膠管柱層析法(溶析液：PE/EtOAc=20/1)來純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(11 g，29.42 mmol，81.44%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 7.98 (d,
J= 1.8 Hz, 1H), 6.85 (s, 2H), 3.82 (s, 3H)。
步驟 3 ：2-乙醯胺基-4-溴-3-氟-5-碘苯甲酸甲酯
將2-胺基-4-溴-3-氟-5-碘-苯甲酸甲酯(47 g，125.69 mmol)於Ac
2O (90 mL)及AcOH (150 mL)中之溶液在90℃下攪拌隔夜。將混合物真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(溶析液：PE/EtOAc = 4/1)來純化，得到呈灰白色固體狀之標題產物(42.6 g，102.41 mmol，81.48%產率)。ESI-MS計算值: 415.9, 417.9 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 10.00 (s, 1H), 8.03 (d,
J= 1.7 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.04 (s, 3H)。
步驟 4 ：2-乙醯胺基-4-溴-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
向2-乙醯胺基-4-溴-3-氟-5-碘-苯甲酸甲酯(19 g，45.68 mmol)於NMP (150 mL)中之混合物中添加CuI (2.61 g，13.70 mmol)及2,2-二氟-2-氟磺醯基-乙酸甲酯(17.55 g，91.35 mmol)。將混合物在90℃下攪拌隔夜。將混合物用水(200 mL)稀釋且用EtOAc (500 mL)萃取。將有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥。過濾及濃縮後，殘餘物藉由矽膠管柱層析法(溶析液：PE/EtOAc = 5/2)來純化，得到呈米黃色固體狀之所需產物(13.5 g，37.70 mmol，82.54%產率)。ESI-MS: 358.0, 360.0 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 10.36 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.10 (s, 3H)。
步驟 5：2-胺基-4-溴-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
將2-乙醯胺基-4-溴-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(13.5 g，37.81 mmol)於HCl之MeOH溶液(3M，100 mL)中之溶液在80℃下攪拌3小時。將混合物真空濃縮且將所得粗殘餘物用MTBE (100 mL)濕磨，得到呈白色固體狀之所需產物(10.3 g，32.70 mmol，86.4%產率)。ESI-MS: 316.0, 318.0[M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 7.86 (s, 1H), 7.40 (s, 2H), 3.85 (s, 3H)。
步驟 6：4-溴-3-氟-2-(3-(2,2,2-三氯乙醯基)脲基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
在室溫下向2-胺基-4-溴-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(10 g，31.75 mmol)於THF (80 mL)中之溶液中添加2,2,2-三氯乙醯基異氰酸酯(11.87 g，63.49 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌0.5小時。將混合物真空濃縮且將所得粗殘餘物用MTBE (100 mL)濕磨，得到呈白色固體狀之所需產物(13 g，25.90 mmol，81.59%產率)。ESI-MS: 502.9, 504.9[M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 11.90 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 3.86 (s, 3H)。
步驟 7：7-溴-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4-二醇
在室溫下向4-溴-3-氟-2-(3-(2,2,2-三氯乙醯基)脲基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(13 g，25.90 mmol)於MeOH (200 mL)中之溶液中添加NH
3 . MeOH (40 mL)。將混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物真空濃縮且將所得粗殘餘物用MTBE (150 mL)濕磨，得到呈白色固體狀之所需產物(7.55 g，23.16 mmol，90.0%產率)。ESI-MS: 324.9, 326.9[M-H]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 8.82 (s, 2H), 7.90 (s, 1H)。
步驟 8 ：7-溴-2,4-二氯-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉
在室溫下向7-溴-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4-二醇(7.55 g，23.16 mmol)於甲苯(60 mL)中之混合物中添加0℃下N-乙基-N-異丙基-丙-2-胺(8.98 g，69.48 mmol)及POCl
3(10.65 g，69.48 mmol)。將混合物在氮氣下在110℃下攪拌3小時。將混合物真空移除且將所得粗殘餘物用EtOAc (50 mL)稀釋。將有機相用鹽水洗滌且乾燥且濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(溶析液： PE/EtOAc = 4/1)來純化，得到呈白色固體狀之標題產物(7 g，22.11 mmol，59.61%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 8.15 (s, 1H)。
步驟 9：(1R,5S)-3-(7-溴-2-氯-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯
在室溫下向7-溴-2,4-二氯-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉(7 g，22.11 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液中添加N,N-二乙基乙胺(6.70 g，66.33 mmol，6.30 mL)。接著在-40℃下添加(1S,5R)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(3.75 g，17.69 mmol)。將混合物在-40℃下攪拌0.5小時。將混合物用鹽水(100 mL)稀釋且用DCM (80 mL×3)萃取。有機相經Na
2SO
4乾燥且過濾且濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(溶析液：PE/EtOAc = 8/1)來純化，得到呈黃色固體狀之標題產物(7.24 g，13.45 mmol，60.86%產率)。ESI-MS: 539.0, 541.0 [M+H]
+。
步驟 10：(1R,5S)-3-(7-溴-2,8-二氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(
中間物 1)
在室溫下向(1R,5S)-3-[7-溴-2-氯-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(8.6 g，15.93 mmol)於DMA (80 mL)中之溶液中添加CsF (46.29 g，796.67 mmol)。將混合物在120℃下攪拌隔夜。將混合物真空濃縮且殘餘物藉由矽膠管柱層析法(溶析液：PE/EtOAc = 20/1)來純化，得到呈白色固體狀之所需產物(2 g，3.82 mmol，23.99%產率)。ESI-MS: 523.2，525.2[M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 8.23 (s, 1H), 4.43 (d,
J= 12.2 Hz, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.69 (d,
J= 11.6 Hz, 2H), 1.77 (s, 2H), 1.61 (d,
J= 7.4 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H)。
合成[2-[雙(第三丁氧羰基)胺基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基]硼酸
( 中間物 2) 
流程III
步驟 1：7-溴-2-氯-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶
向7-溴-2,4-二氯-噻吩并[3,2-d]嘧啶(2 g，7.04 mmol，1當量)於乙醇(30 mL)及四氫呋喃(30 mL)中之溶液中添加硼氫化鈉(1.74 g，45.99 mmol，6.53當量)。將混合物在25℃下攪拌1小時。LCMS顯示反應完成。將反應用水(50 mL)稀釋且用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL×2)洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之粗產物(1.6 g，6.36 mmol，90%產率)，其未經進一步純化即用於下一步。LCMS (ESI, m/z): 252.8 [M+1]
+。
步驟2：7-溴-2-氯-噻吩并[3,2-d]嘧啶
向7-溴-2-氯-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶(1.6 g，6.36 mmol，1當量)於甲苯(60 mL)中之溶液中添加氯醌(1.56 g，6.36 mmol，1當量)。將混合物在110℃下攪拌12小時。LCMS顯示反應完成。將反應混合物用
甲苯 (60mL)稀釋，接著用0.5 N氫氧化鈉溶液(
60mL)及水(60 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，將其藉由矽膠層析法(石油醚/乙酸乙酯= 20/1至10/1)來純化，得到呈白色固體狀之所需產物(600 mg，2.40 mmol，38%產率)。LCMS: (ESI, m/z): 250.8 [M+1]
+。
步驟 3：7-溴噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺
向7-溴-2-氯-噻吩并[3,2-d]嘧啶(1.8 g，7.21 mmol，1當量)於異丙醇(2 mL)中之溶液中添加氨(3.5 M異丙醇溶液，27 mL，13.10當量)。接著將混合物在100℃下攪拌12小時。LCMS顯示反應完成。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Luna C8 250×50 mm×10 um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：5%-35%，20分鐘)來純化，得到呈黃色固體狀之所需產物(540 mg，2.35 mmol，33%產率)。
步驟 4：N-(7-溴噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯
向7-溴噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺(880 mg，3.82 mmol，1當量)於二氯甲烷(30 mL)中之溶液中添加二甲胺基吡啶(47 mg，0.38 mmol，0.1當量)、三乙胺(774 mg，7.65 mmol，1.1 mL，2當量)及二碳酸二-第三丁酯(2.0 g，9.18 mmol，2.1 mL，2.4當量)。將混合物在25℃下攪拌12小時。LCMS顯示反應完成。向溶液添加水(40 mL)，用乙酸乙酯(80 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(150 mL×3)洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，獲得殘餘物，將其藉由矽膠層析法(石油醚/乙酸乙酯= 100/1至1/1)來純化，產生呈白色固體狀之所需產物(1.1 g，2.56 mmol，67%產率)。LCMS: (ESI, m/z): 429.8 [M+1]
+。
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d
6)
δ: 9.63 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 1.41 (s, 18H)。
步驟 5：[2-[雙(第三丁氧羰基)胺基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基]硼酸
使
N-(7-溴噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯(300 mg，0.73 mmol，1當量)、乙酸鉀(138 mg，1,1 mmol，2當量)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (50 mg，0.075 mmol，0.1當量)及雙(頻哪醇基)二硼(265 mg，1.05 mmol，1.5當量)於四氫呋喃(5 mL)中之混合物脫氣且用氮氣吹掃3次，且接著將混合物在氮氣下在70℃下攪拌5小時。LCMS顯示反應完成。將反應混合物過濾，且向濾液添加水(10 mL)，然後用乙酸乙酯(10 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，獲得殘餘物，將其藉由製備型TLC (石油醚中50%乙酸乙酯)來純化，得到獲得呈無色油狀之所需產物(127 mg，0.32 mmol，46%產率)。LCMS: (ESI, m/z): 396.1 [M+1]
+。
合成3-(7-溴-6-氯-2,8-二氟-喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯
( 中間物 3) 
流程IV
步驟 1 ：2-胺基-4-溴-5-氯-3-氟-苯甲酸
向2-胺基-4-溴-3-氟-苯甲酸(25 g，106.83 mmol，1當量)於
N,
N-二甲基甲醯胺(400 mL)中之溶液中添加
N-氯琥珀醯亞胺(15.69 g，117.51 mmol，1.1當量)。將混合物在70℃下攪拌12小時。使混合物冷卻至25℃，且接著傾倒至水(2000 mL)中。將所得混合物過濾且收集濾餅，在減壓下乾燥，獲得呈黃色固體狀之粗產物(28 g，104.30 mmol，97%產率)，其直接用於下一步。
1H NMR: (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ: 13.48 (s,1H), 7.68 (s, 1H), 6.90 (s, 2H)。
步驟 2：7-溴-6-氯-8-氟-1H-喹唑啉-2,4-二酮
將2-胺基-4-溴-5-氯-3-氟-苯甲酸(29 g，108.0 mmol，1當量)於尿素(64.87 g，1.08 mol，10當量)中之混合物在200℃下攪拌1小時。LCMS顯示偵測到所需質量。使混合物冷卻至25℃，用水(800 mL)稀釋且在25℃下攪拌1小時。將混合物過濾且將固體真空乾燥，得到呈棕色固體狀之粗產物(31 g，105.63 mmol，97%產率)，其直接用於下一步。LCMS (ESI, m/z): 293.9 [M+1]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ: 7.24 (s, 1H)。
步驟 3：7-溴-2,4,6-三氯-8-氟-喹唑啉
向7-溴-6-氯-8-氟-1H-喹唑啉-2,4-二酮(31 g，105.6 mmol，1當量)於氯化磷醯(360 mL)中之溶液中添加
N,
N-二異丙基乙胺(310.0 mmol，54 mL，2.94當量)，將混合物在110℃下攪拌16小時。LCMS顯示反應物完全消耗掉。將混合物在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析法，用石油醚/四氫呋喃= 40/1溶析來純化，得到呈黃色固體狀之產物(24 g，72.65 mmol，68%產率)。
1H NMR: (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ: 8.03 (s, 1H)。
步驟 4 ：3-(7-溴-2,6-二氯-8-氟-喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯
向3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(1.93 g，9.08 mmol，1當量)於二氯甲烷(40 mL)中之溶液中添加三乙胺(2.76 g，27.24 mmol，3.8 mL，3當量)及7-溴-2,4,6-三氯-8-氟-喹唑啉(3 g，9.08 mmol，1當量)。將混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS顯示起始物質完全消耗掉且偵測到具有所需質量之一個主要峰。添加水(50 mL)，接著將混合物用二氯甲烷(30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL×3
)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析法(二氧化矽，石油醚/乙酸乙酯
=30/1至10/1)來純化，得到呈白色固體狀之產物(3.6 g，7.11 mmol，78 %產率)。LCMS (ESI, m/z): 507.2 [M+1]
+。
1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d)
δ: 7.75 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 4.40 (s, 4H), 3.80 - 3.52 (m, 2H), 2.02 - 1.92 (m, 2H), 1.80 - 1.68 (m, 2H), 1.53 (s, 9H)。
步驟 5 ：3-(7-溴-6-氯-2,8-二氟-喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯
向3-(7-溴-2,6-二氯-8-氟-喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(3.5 g，6.91 mmol，1當量)於
N,
N-二甲基乙醯胺(50 mL)中之溶液中添加氟化鉀(12.05 g，207.43 mmol，4.9 mL，30當量)。將混合物在120℃下攪拌36小時。LCMS顯示起始物質完全消耗掉且偵測到具有所需質量之一個主要峰。添加水(500 mL)，接著混合物用乙酸乙酯(250 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(500 mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析法(二氧化矽，石油醚/乙酸乙酯= 1/0至5/1)來純化，得到呈白色固體狀之產物(1.9 g，3.88 mmol，56%產率)。LCMS (ESI, m/z): 491.2 [M+1]
+ 。 1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d)
δ: 7.80 (d,
J= 0.8 Hz, 1H), 4.52 - 4.29 (m, 4H), 3.85 - 3.53 (m, 2H), 2.02 - 1.86 (m, 2H), 1.81 - 1.67 (m, 2H), 1.53 (s, 9H)。
合成7-[4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺
( 實例 1) 
流程V
步驟 1：(1R,5S)-3-(7-溴-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯
在室溫下將[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲醇(162.22 mg，1.02 mmol)、K
3PO
4(393.28 mg，1.85 mmol)及CuI (35.28 mg，185.27 µmol)添加至3-[7-溴-2-氯-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(500 mg，926.36 µmol)於DMF (20 mL)中之溶液中，接著將混合物在氮氣氛圍下在110℃下攪拌16小時。將混合物用EtOAc (150 mL)稀釋。將有機相用水(50 mL×3)洗滌，經Na
2SO
4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮且殘餘物藉由矽膠管柱層析法，用PE/EtOAc= 1/1溶析來純化，得到呈白色固體狀之所需產物(200 mg，粗)。ESI-MS: 662.3 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 6.87 (s, 1H), 5.29 (d,
J= 53.9 Hz, 1H), 4.38 (d,
J= 12.2 Hz, 2H), 4.14 (d,
J= 9.8 Hz, 1H), 4.05 (d,
J= 10.3 Hz, 1H), 3.59 (d,
J= 12.3 Hz, 2H), 3.11 (s, 2H), 3.03 (br s, 1H), 2.85 (br s, 1H), 2.18 (br s, 1H), 2.13 (br s, 1H), 2.06 (br s, 1H), 2.01 - 1.87 (m, 2H), 1.78 (s, 4H), 1.62 (d,
J= 7.4 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H)。
步驟 2：3-[7-[2-[雙(第三丁氧羰基)胺基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基]-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯
使[2-[雙(第三丁氧羰基)胺基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基]硼酸(14 mg，0.03 mmol，1.2當量)、3-[7-溴-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(20 mg，0.03 mmol，1當量)、甲烷磺酸(2-二環己基膦基-2,6-二異丙氧基-1,1-聯苯)(2-甲基胺基-1,1-聯苯-2-基)鈀(ii) (8 mg，0.01 mmol，0.3當量)、磷酸鉀(1.5 M，0.06 mL，3當量)於二噁烷(1 mL)中之混合物脫氣且用氮氣吹掃3次，且接著將混合物在氮氣下在80℃下攪拌15分鐘。LCMS顯示反應完成。將反應混合物用水(10 mL)稀釋，用二氯甲烷(5 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (二氯甲烷中9%甲醇)來純化，得到呈白色固體狀之所需產物(10 mg，0.004 mmol，35%產率)。LCMS: (ESI, m/z): 932.9 [M]
+。
步驟 3：7-[4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺
向3-[7-[2-[雙(第三丁氧羰基)胺基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基]-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(31 mg，0.03 mmol，1當量)於二氯甲烷(1 mL)中之溶液中添加三氟乙酸。將混合物在25℃下攪拌5分鐘。LCMS顯示反應完成。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (管柱：Unisil 3-100 C18 Ultra 150×50 mm×3 µm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：1%-20%，10分鐘)來純化，得到呈白色固體狀之所需產物(13.51 mg，0.02 mmol，57%產率，96%純度，甲酸鹽)。LCMS: (ESI, m/z): 633.2 [M+1]
+。
1H NMR: (400 MHz, DMSO -d
6)
δ: 9.02 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.24 - 8.20 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 6.63 (s, 2H), 5.38 - 5.18 (m, 1H), 4.40 - 4.22 (m, 2H), 4.14 - 4.00 (m, 2H), 3.63 - 3.52 (m, 3H), 3.07 (br d,
J= 1.6 Hz, 1H), 3.03 - 2.98 (m, 1H), 2.86 - 2.78 (m, 1H), 2.13 (br d,
J= 3.6 Hz, 1H), 2.06 - 1.99 (m, 2H), 1.88 - 1.73 (m, 4H), 1.69 - 1.56 (m, 6H)。
合成2-胺基-4-[6-氯-4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]喹唑啉-7-基]-7-氟-苯并噻吩-3-甲腈(
實例 2)
流程VI
步驟 1：3-[7-溴-6-氯-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]喹唑啉-4-基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯
向3-(7-溴-6-氯-2,8-二氟-喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(500 mg，1.02 mmol，1當量)及[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲醇(179 mg，1.12 mmol，1.1當量)於乙腈(5 mL)中之混合物中添加碳酸銫(665 mg，2.04 mmol，2當量)及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(11 mg，0.1 mmol， 0.1當量)。使混合物脫氣且用氮氣吹掃3次，且接著將混合物在50℃下攪拌4小時。將混合物過濾且濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (二氧化矽，二氯甲烷/甲醇= 10/1)來純化，得到呈白色固體狀之所需產物(500 mg，0.79 mmol，78%產率)。LCMS: (ESI, m/z): 630.1[M+1]
+。
1H NMR: (400MHz, CHLOROFORM-d)
δ: 7.69 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 5.37 - 5.19 (m, 1H), 4.38 - 4.28 (m, 3H), 4.26 - 4.20 (m, 1H), 4.16 - 4.09 (m, 1H), 3.71 - 3.39 (m, 2H), 3.27 - 3.15 (m, 2H), 3.04 - 2.93 (m, 1H), 2.29 - 2.21 (m, 1H), 2.19 - 2.12 (m, 1H), 1.99 - 1.87 (m, 4H), 1.76 (d,
J= 7.6 Hz, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.26 (s, 3H), 0.94 - 0.79 (m, 2H)。
步驟 2：3-[7-[2-(第三丁氧羰基胺基)-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-4-基]-6-氯-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]喹唑啉-4-基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯
向3-[7-溴-6-氯-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]喹唑啉-4-基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(180 mg，0.29 mmol，1當量)及
N-[3-氰基-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯并噻吩-2-基]胺基甲酸第三丁酯(239 mg，0.57 mmol，2當量)於二噁烷(5 mL)中之溶液中添加碳酸鈉(91 mg，0.86 mmol，3當量)。將混合物用氮氣吹掃3次且將二-第三丁基(環戊基)磷烷;二氯鈀;鐵(19 mg，0.03 mmol，0.1當量)添加至混合物中，將混合物在90℃下攪拌6小時。將混合物過濾且接著濃縮，獲得殘餘物，將其藉由製備型TLC (二氧化矽，石油醚/乙酸乙酯/三乙胺= 1/1/0.01)來純化，得到呈黃色油狀之所需產物(40 mg，0.048 mmol，17%產率)。LCMS: (ESI, m/z): 839.7[M]
+。
步驟 3：2-胺基-4-[6-氯-4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]喹唑啉-7-基]-7-氟-苯并噻吩-3-甲腈
實例 2
向3-[7-[2-(第三丁氧羰基胺基)-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-4-基]-6-氯-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]喹唑啉-4-基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(30 mg，0.036 mmol，1當量)於二氯甲烷(1 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.3 mL)。接著將混合物在20℃下攪拌0.5小時。將混合物在減壓下濃縮，獲得殘餘物，將其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Synergi C18 150×25 mm×10 um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：5%-29%，12分鐘)來純化，得到呈黃色固體狀之所需產物(11.31 mg，0.016 mmol，48%產率，95%純度，甲酸鹽[1])。LCMS: (ESI, m/z): 640.0 [M]
+。
1H NMR: (400MHz, DMSO-
d
6 )
δ: 8.25 (s, 1H), 8.10 (s, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 1H), 7.20 - 7.09 (m, 1H), 5.37 - 5.18 (m, 1H), 4.32 - 4.22 (m, 2H), 4.10 - 4.06 (m, 1H), 4.01 - 3.97 (m, 1H), 3.56 (m, 4H), 3.13 - 2.98 (m, 4H), 2.85 - 2.78 (m, 1H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 2.08 - 1.97 (m, 2H), 1.86 - 1.73 (m, 3H), 1.69 - 1.56 (m, 4H)。
合成 2- 胺基 -(S)-4-[4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -3- 基 )-8- 氟 -2-[[(2R,8S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫吡咯嗪 -8- 基 ] 甲氧基 ]-6-( 三氟甲基 ) 喹唑啉 -7- 基 ]-7- 氟 - 苯并噻吩 -3- 甲腈 ( 實例 3) 
步驟 1：3-[7-溴-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯
在50℃下向[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲醇(365 mg，2.29 mmol，2.00當量)於乙腈(10 mL)中之溶液中添加3-[7-溴-2,8-二氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(600 mg，1.15 mmol，1.00當量)、碳酸銫(747 mg，2.29 mmol，2.00當量)及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(25.72 mg，0.23 mmol，0.1 mL，0.20當量)。將混合物在50℃下攪拌5小時。薄層層析法(二氯甲烷：甲醇= 10:1)顯示反應完成。將混合物過濾且接著在減壓下濃縮，得到殘餘物，將其藉由矽膠上管柱層析法(石油醚:乙酸乙酯= 5:1至1:1)來純化，得到呈淡黃色固體狀之所需產物(1.50 g，2.26 mmol，66%產率)。
1H NMR: (400 MHz, CDCl
3)
δ: 7.83 (s, 1H), 5.35 - 5.05 (m, 1H), 4.28 (s, 4H), 4.20 - 4.12 (m, 1H), 4.10 - 4.03 (m, 1H), 3.69 - 3.40 (m, 2H), 3.26 - 3.02 (m, 3H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.25 - 2.03 (m, 3H), 1.89 - 1.77 (m, 5H), 1.71 - 1.60 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。
步驟 2：3-[7-[2-(第三丁氧羰基胺基)-7-氟-苯并噻吩-4-基]-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯
在氮氣下在80℃下向3-[7-溴-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(500 mg，0.75 mmol，1.00當量)於二噁烷(12 mL)及水(3 mL)中之溶液中添加RuPhos Pd G4 (189 mg，0.23 mmol，0.30當量)及N-[7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯并噻吩-2-基]胺基甲酸第三丁酯(445 mg，1.13 mmol，1.50當量)、磷酸鉀(481 mg，2.26 mmol，3.00當量)且將混合物在80℃下攪拌20分鐘。LCMS顯示反應完成。將混合物用水(150 mL)稀釋且用乙酸乙酯(100 mL)萃取。將有機層用水(100 mL)、鹽水(80 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且接著在減壓下濃縮，得到殘餘物，將其藉由矽膠上管柱層析法(石油醚:乙酸乙酯= 10:1至1:1)來純化，得到黃色固體，將其藉由製備型高效液相層析法(管柱：Phenomenex luna C18 (250×70 mm，10 um)；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：45%-65%，15分鐘)進一步純化，得到呈淡黃色固體狀之所需產物(2.00 g，2.36 mmol，69%產率)。LCMS (ESI, m/z): 849.2[M+1]
+。
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d
6)
δ: 11.15 - 10.53 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 6.33 (d,
J= 3.2 Hz, 1H), 5.80 - 5.40 (m, 1H), 4.66 - 4.53 (m, 3H), 4.49 - 4.26 (m, 3H), 3.85 - 3.57 (m, 5H), 3.41 - 3.20 (m, 2H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.37 - 2.27 (m, 1H), 2.23 - 2.01 (m, 3H), 1.89 - 1.62 (m, 4H), 1.47 (d,
J= 4.0 Hz, 18H)。
步驟 3：3-[7-[2-(第三丁氧羰基胺基)-7-氟-3-碘-苯并噻吩-4-基]-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯
在氮氣下在20℃下向3-[7-[2-(第三丁氧羰基胺基)-7-氟-苯并噻吩-4-基]-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(1.00 g，1.18 mmol，1.00當量)於二甲基甲醯胺(15 mL)中之溶液中添加
N-碘琥珀醯亞胺(530 mg，2.36 mmol，2.00當量)且將混合物在20℃下攪拌6小時。LCMS及HPLC顯示反應完成。將反應混合物用水(100 mL)稀釋且用乙酸乙酯(60 mL)萃取。將有機層用水(80 mL)、鹽水(40 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且接著在減壓下濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型高效液相層析法(管柱：Phenomenex Synergi Max-RP 250×50 mm×10 um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：50%-80%，21分鐘)來純化，得到呈黃色固體狀之所需產物(1.30 g，1.33 mmol，57%產率)。LCMS (ESI, m/z): 975.0[M+1]
+ 步驟 4 ：3-[7-(2-胺基-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-4-基)-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯
在氮氣下在100℃下向3-[7-[2-(第三丁氧羰基胺基)-7-氟-3-碘-苯并噻吩-4-基]-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(700 mg，0.72 mmol，1.00當量)於二甲基甲醯胺(10 mL)中之溶液中添加氰化鋅(354 mg，3.01 mmol，0.2 mL，4.20當量)、四三苯基膦鈀(250 mg，0.22 mmol，0.3當量)且將混合物在100℃下攪拌6小時。LCMS顯示反應完成。將混合物用水(40 mL)稀釋且用乙酸乙酯(40 mL)萃取。將有機層用水(40 mL)、鹽水(40 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且接著在減壓下濃縮，得到殘餘物。向水相添加氫氧化鈉以調整pH=14且藉由次氯酸鈉溶液(50 mL)淬滅且丟棄。將混合物藉由製備型高效液相層析法(管柱：Phenomenex luna C18 150×25 mm×10 um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：28%-58%，10分鐘)來純化，得到呈白色固體狀之3-[7-(2-胺基-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-4-基)-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(50 mg，0.06 mmol，9%產率)。LCMS (ESI, m/z): 774.2[M+1]
+。
步驟 5：3-[7-((S)-2-胺基-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-4-基)-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯
將阻轉異構物之混合物(3-[7-((S)-2-胺基-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-4-基)-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯及3-[7-((R)-2-胺基-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-4-基)-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯) (150 mg，0.19 mmol，1.00當量)藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK IC(250 mm×30 mm，10 um)；移動相：[0.1%NH
3H
2O ETOH]；B%：50%-50%，5.3分鐘)分離，且第一溶析液經鑑定為所需阻轉異構物3-[7-((S)-2-胺基-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-4-基)-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(60 mg，0.08 mmol，40%產率)，呈白色固體狀。LCMS (ESI, m/z): 774.1[M+1]
+。
步驟 6：2-胺基-(S)-4-[4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]-7-氟-苯并噻吩-3-甲腈(實例3)
實例 3
在20℃下向3-[7-((S)-2-胺基-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-4-基)-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(60.00 mg，0.08 mmol，1.00當量)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.54 g，13.51 mmol，1.0 mL，174.18當量)且將混合物在20℃下攪拌0.5小時。LCMS顯示反應完成。將混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型高層層析法(管柱：Phenomenex luna C18 150×25 mm×10um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：5%-35%，10分鐘)來純化，得到呈灰白色固體狀之所需產物(37.22 mg，0.05 mmol，67%產率，100%純度，甲酸鹽[1])。LCMS (ESI, m/z): 674.2[M+1]
+。
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d
6)
δ: 8.17 (s, 1H), 8.12 - 8.02 (m, 3H), 7.29 - 7.21 (m, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 1H), 5.39 - 5.17 (m, 1H), 4.41 - 4.30 (m, 2H), 4.16 - 4.10 (m, 1H), 4.06 - 4.00 (m, 1H), 3.78 - 3.70 (m, 4H), 3.09 (d,
J= 6.0 Hz, 2H), 3.02 (s, 1H), 2.87 - 2.79 (m, 1H), 2.16 - 1.99 (m, 3H), 1.87 - 1.63 (m, 7H)。
合成N-[3-氰基-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯并噻吩-2-基]胺基甲酸第三丁酯
( 中間物 4) 
步驟1：(6-溴-2,3-二氟-苯基)甲醇
在0℃下向6-溴-2,3-二氟-苯甲醛(50 g，226.25 mmol，1當量)於甲醇(500 mL)中之溶液中添加硼氫化鈉(17.12 g，452.49 mmol，2當量)。接著將混合物在20℃下攪拌0.5小時。TLC (石油醚/乙酸乙酯= 5/1)顯示6-溴-2,3-二氟-苯甲醛完全消耗掉。在0℃下將混合物傾倒至飽和氯化銨水溶液(500 mL)，用乙酸乙酯(500 mL×2)萃取。將有機層用鹽水(300 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且接著在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之所需粗產物(50 g，44.84 mmol，99%產率)，其直接用於下一步。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.41 - 7.31 (m, 1H), 7.14 - 6.98 (m, 1H), 4.94 - 4.82 (m, 2H), 2.21 (t,
J= 6.8 Hz, 1H)。
步驟 2：1-溴-2-(溴甲基)-3,4-二氟-苯
在0℃下向(6-溴-2,3-二氟-苯基)甲醇(50 g，224.20 mmol，1當量)於二氯甲烷(500 mL)中之溶液中添加三溴化磷(24.28 g，89.68 mmol，0.4當量)。接著將混合物在20℃下攪拌0.5小時。TLC (石油醚/乙酸乙酯= 10/1)顯示(6-溴-2,3-二氟-苯基)甲醇完全消耗掉。將混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(500 mL)淬滅，用乙酸乙酯(500 mL×2)萃取。將有機層用鹽水(300 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且接著在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之所需產物(52 g，4.55 mmol，82%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.41 - 7.33 (m, 1H), 7.13 - 7.03 (m, 1H), 4.86 (s, 2H)。
步驟 3：2-(6-溴-2,3-二氟-苯基)乙腈
在0℃下向1-溴-2-(溴甲基)-3,4-二氟-苯(45 g，157.39 mmol，1當量)及三甲基氯矽烷(17.18 g，173.13 mmol，1.1當量)於乙腈(300 mL)中之溶液中添加氟化四丁基銨(1 M，173.13 mL，1.1當量)。接著將混合物在80℃下攪拌0.5小時。TLC (石油醚/乙酸乙酯= 5/1)顯示1-溴-2-(溴甲基)-3,4-二氟-苯完全消耗掉。將混合物在減壓下濃縮，獲得殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析法(二氧化矽，石油醚/乙酸乙酯= 30/1至5/1)來純化，得到呈白色固體狀之所需產物(35 g，150.85 mmol，96%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.41 - 7.33 (m, 1H), 7.13 - 7.03 (m, 1H), 4.86 (s, 2H)。
步驟 4：N-(4-溴-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-2-基)胺基甲酸乙酯
在0℃下向2-(6-溴-2,3-二氟-苯基)乙腈(35 g，150.85 mmol，1當量)於
N,
N-二甲基甲醯胺(300 mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀(20.31 g，181.02 mmol，1.2當量)。將混合物在0℃下攪拌10分鐘。將N-(硫酮基亞甲基)胺基甲酸乙酯(21.76 g，165.93 mmol，1.1當量)添加至混合物中且在25℃下攪拌50分鐘。將混合物在100℃下攪拌0.5小時。TLC (石油醚/乙酸乙酯= 3/1)顯示2-(6-溴-2,3-二氟-苯基)乙腈完全消耗掉。將混合物傾倒至冰水(1500 mL)中，過濾，得到呈黃色固體狀之產物(75 g，粗)。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.11 (d,
J= 1.2 Hz, 1H), 7.68 (m,
J= 4.8, 8.6 Hz, 1H), 7.21 (t,
J= 8.8 Hz, 1H), 4.29 (m,
J= 7.2 Hz, 2H), 1.31 (t,
J= 7.2 Hz, 3H)。
步驟 5：2-胺基-4-溴-7-氟-苯并噻吩-3-甲腈
向N-(4-溴-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-2-基)胺基甲酸乙酯(40 g，116.56 mmol，1當量)於二甲亞砜(200 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(5 M，180 mL，7.72當量)。接著將混合物在125℃下攪拌12小時。TLC (二氯甲烷/石油醚 = 2/1)顯示N-(4-溴-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-2-基)胺基甲酸乙酯完全消耗掉且偵測到新斑點。使混合物冷卻至20℃，傾倒至冰水(500 mL)中，過濾，得到呈黃色固體狀之所需產物(28 g，103.28 mmol，89%產率)，其直接用於下一步。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.53 - 7.41 (m, 1H), 6.94 (t,
J= 8.8 Hz, 1H)。
步驟 6：N-(4-溴-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-2-基)胺基甲酸第三丁酯
向2-胺基-4-溴-7-氟-苯并噻吩-3-甲腈(50 g，184.43 mmol，1當量)及二碳酸二-第三丁酯(44.28 g，202.87 mmol，1.1當量)於四氫呋喃(500 mL)中之溶液中添加
N,
N-二異丙基乙胺(47.67 g，368.86 mmol，2當量)及二甲胺基吡啶(2.25 g，18.44 mmol，0.1當量)。將混合物在20℃下攪拌12小時。TLC (二氯甲烷/石油醚=2/1)顯示2-胺基-4-溴-7-氟-苯并噻吩-3-甲腈完全消耗掉且偵測到新斑點。將混合物用乙酸乙酯(300 mL)及水(200 mL)稀釋，用乙酸乙酯(300 mL×2)萃取。將有機層用鹽水(200 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且接著在減壓下濃縮，獲得殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析法(二氧化矽，二氯甲烷/ 石油醚 = 1/0)來純化，得到呈黃色固體狀之所需產物(52 g，140.08 mmol，76%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.81 (s, 1H), 7.69 (m,
J= 4.8, 8.8 Hz, 1H), 7.21 (t,
J= 9.2 Hz, 1H), 1.54 (s, 9H)。
步驟 7：N-[3-氰基-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯并噻吩-2-基]胺基甲酸第三丁酯
向N-(4-溴-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-2-基)胺基甲酸第三丁酯(12 g，32.32 mmol，1當量)及雙(頻哪醇基)二硼(9.86 g，38.80 mmol，1.2當量)於二噁烷(300 mL)中之溶液中添加乙酸鉀(9.52 g，96.9 mmol，3當量)。接著將混合物用氮氣吹掃3次。將[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]-二氯鈀(ii) (2.36 g，3.24 mmol，0.1當量)添加至混合物中且在80℃下攪拌12小時。TLC (石油醚/乙酸乙酯= 3/1)顯示N-(4-溴-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-2-基)胺基甲酸第三丁酯完全消耗掉且偵測到若干新斑點。將混合物過濾且接著在減壓下濃縮，獲得殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析法(二氧化矽，石油醚/乙酸乙酯= 50/1至3/1)來純化，得到呈黃色固體狀之所需產物(9.6 g，22.95 mmol，71%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.89 (s, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 1H), 6.96 - 6.90 (m, 1H), 1.51 (s, 9H), 1.37 - 1.35 (m, 12H)。
合成N-[7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯并噻吩-2-基]胺基甲酸第三丁酯
( 中間物 5) 
步驟 1：4-溴-7-氟-苯并噻吩-2-甲酸甲酯
在氮氣氛圍下向6-溴-2,3-二氟-苯甲醛(50.00 g，226.25 mmol，1.00當量)於二甲基甲醯胺(500 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(62.54 g，452.49 mmol，2.00當量)。接著將2-硫烷基乙酸甲酯(26.74 g，251.92 mmol，22.8 mL，1.11當量)添加至混合物中。將混合物在60℃下攪拌3小時。將反應混合物用水(1000 mL)稀釋且用乙酸乙酯(400 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(500 mL×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物用石油醚與乙酸乙酯之混合溶劑(v/v = 10:1，300 mL)濕磨，獲得呈白色固體狀之所需產物(55.00 g，182.62 mmol，81%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.16 (d,
J= 3.2 Hz, 1H), 7.61 - 7.46 (m, 1H), 7.05 (t,
J= 8.8 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H)。
步驟 2：4-溴-7-氟-苯并噻吩-2-甲酸
使4-溴-7-氟-苯并噻吩-2-甲酸甲酯(50.00 g，172.94 mmol，1.00當量)及氫氧化鋰單水合物(25.00 g，595.81 mmol，3.45當量)於四氫呋喃(200 mL)、甲醇(200 mL)及水(100 mL)中之混合物脫氣且用氮氣吹掃3次，且接著將混合物在氮氣氛圍下在20℃下攪拌1小時。將混合物用水(1000 mL)稀釋且將pH值用4M鹽酸調至3且用乙酸乙酯(500 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水(1000 ml)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之所需產物(45.00 g，163.58 mmol，95%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 7.88 (d,
J= 3.2 Hz, 1H), 7.74 - 7.56 (m, 1H), 7.32 (t,
J= 9.2 Hz, 1H)。
步驟 3：N-(4-溴-7-氟-苯并噻吩-2-基)胺基甲酸第三丁酯
向4-溴-7-氟-苯并噻吩-2-甲酸(15.00 g，54.53 mmol，1.00當量)於第三丁醇(200 mL)中之溶液中添加二苯基磷醯基疊氮化物(19.51 g，70.88 mmol，15.4 mL，1.30當量)及二異丙基乙胺(14.09 g，109.05 mmol，19.0 mL，2.00當量)。將混合物在85℃下攪拌12小時。將混合物用水(500 mL)稀釋且用乙酸乙酯(250 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水(500 ml)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，獲得殘餘物。將殘餘物藉由矽膠上管柱層析法(石油醚:乙酸乙酯= 1:0至20:1)來純化，獲得呈黃色固體狀之N-(4-溴-7-氟-苯并噻吩-2-基)胺基甲酸第三丁酯(15.00 g，43.33 mmol，79%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 11.16 (s, 1H), 7.56 - 7.41 (m, 1H), 6.99 (t,
J= 9.2 Hz, 1H), 6.80 (d,
J= 3.6 Hz, 1H), 1.50 (s, 9H)。
步驟 4：N-[7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯并噻吩-2-基]胺基甲酸第三丁酯
使N-(4-溴-7-氟-苯并噻吩-2-基)胺基甲酸第三丁酯(25.00 g，72.21 mmol，1.00當量)、雙(頻哪醇基)二硼(26.04 g，102.54 mmol，1.40當量)、[1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (10.57 g，14.44 mmol，0.20當量)及乙酸鉀(21.26 g，216.63 mmol，3.00當量)於二噁烷(300 mL)中之混合物脫氣且用氮氣吹掃3次，且接著將混合物在氮氣氛圍下在100℃下攪拌10小時。將混合物過濾且將濾液在減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由矽膠上管柱層析法(石油醚:乙酸乙酯= 20:1至10:1)來純化，獲得呈白色固體狀之所需產物(20.00 g，50.85 mmol，70%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 10.97 (s, 1H), 7.67 (dd,
J= 6.0, 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d,
J= 4.0 Hz, 1H), 7.01 (dd,
J= 8.0, 10.4 Hz, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.33 (s, 12H)。
合成(R)-4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈
( 實例 4) 
步驟 1 ：(1R,5S)-3-(7-(2-((第三丁氧羰基)胺基)-3-氰基-7-氟苯并[b]噻吩-4-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯
向
N-[3-氰基-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯并噻吩-2-基]胺基甲酸第三丁酯(6.4 g，15.28 mmol，1.2當量)及3-[7-溴-6-氯-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]喹唑啉-4-基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(8 g，12.72 mmol，1當量)於2-甲基四氫呋喃(80 mL)及水(20 mL)中之溶液中添加二-第三丁基(環戊基)磷烷;二氯鈀;鐵(829 mg，1.27 mmol，0.1當量)。將混合物用吹掃氮氣3次，且接著將
N,N-二異丙基乙胺(4.92 g，38.16 mmol，3當量)添加至混合物中。將混合物在70℃下攪拌2小時。將混合物過濾且接著濃縮，獲得殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 (250×70 mm，10 um)；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：50%-70%，15分鐘)來純化。獲得呈黃色油狀之3-[7-[2-(第三丁氧羰基胺基)- 3-氰基-7-氟-苯并噻吩-4-基]-6-氯-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]喹唑啉-4-基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(4.6 g，5.42 mmol，50%產率，99%純度)。LCMS (ESI, m/z): 840.1[M]
+。
步驟 2 ：(1R,5S)-3-(7-((R)-2-((第三丁氧羰基)胺基)-3-氰基-7-氟苯并[b]噻吩-4-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯
將(1R,5S)-3-(7-(2-((第三丁氧羰基)胺基)-3-氰基-7-氟苯并[b]噻吩- 4-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(4.6 g，5.47 mmol，1.0當量)藉由SFC (Rt = 0.898分鐘、1.172分鐘；管柱：DAICEL CHIRALPAK IC (250 mm×30 mm，10 um)；移動相：[0.1%NH
3H
2O ETOH]；B%：45%-45%，4，140分鐘)來純化，獲得產物。獲得呈黃色油狀之化合物(1R,5S)-3-(7-((R)-2-((第三丁氧羰基)胺基)-3-氰基-7-氟苯并[b]噻吩-4-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(2.1 g，2.50 mmol，46%產率)。
步驟 3 ：(R)-4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈
向(1R,5S)-3-(7-((R)-2-((第三丁氧羰基)胺基)-3-氰基-7-氟苯并[b]噻吩-4-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(2.0 g，2.40 mmol，1當量)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(5
mL)。接著將混合物在20℃下攪拌0.5小時。LCMS顯示偵測到所需質量。將混合物在減壓下濃縮，獲得殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 (250×70 mm，10 um)；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：10%-40%，20分鐘)來純化。獲得呈黃色固體狀之(R)-4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈(1.4 g，2.00 mmol，84%產率，98%純度，甲酸鹽[1])。LCMS (ESI, m/z): 640.3 [M]
+。
1H NMR: (400MHz, DMSO-
d
6 )
δ: 8.15 (s, 1H), 8.13 (s, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 7.20 - 7.12 (m, 1H), 5.44 - 5.21 (m, 1H), 4.52 (d,
J= 13.2 Hz, 1H), 4.36 (d,
J= 13.2 Hz, 1H), 4.24 - 4.05 (m, 4H), 3.85 (d,
J= 13.2 Hz, 1H), 3.68 (d,
J= 13.6 Hz, 1H), 3.23 - 3.12 (m, 3H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.28 - 2.01 (m, 3H), 1.96 - 1.77 (m, 7H)。
合成2-胺基-4-[6-氯-4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-2-[[(2S)-1,2-二甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-8-氟-喹唑啉-7-基]-7-氟-苯并噻吩-3-甲腈
( 實例 5) 
步驟 1：[(2S)-1,2-二甲基吡咯啶-2-基]甲醇
在0℃下向鋁氫化锂(2.64 g，69.67 mmol)於四氫呋喃(25 mL)中之溶液中添加(2S)-2-(羥基甲基)-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(5 g，23.22 mmol)於四氫呋喃(25 mL)中之溶液。接著將混合物在60℃下攪拌1小時。薄層層析法(二氯甲烷:甲醇= 10:1)顯示反應完成。將混合物用水(8 mL)淬滅且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且將濾液在減壓下濃縮，獲得呈無色油狀之[(2S)-1,2-二甲基吡咯啶-2-基]甲醇(2.50 g，19.35 mmol，83%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3-d)
δ3.37 - 3.20 (m, 2H), 3.03 (td,
J= 5.2, 9.2 Hz, 1H), 2.55 (q,
J= 8.8 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.10 - 2.01 (m, 1H), 1.76 - 1.65 (m, 2H), 1.57 - 1.40 (m, 2H), 0.85 (s, 3H)。
步驟 2：3-[7-溴-6-氯-2-[[(2S)-1,2-二甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-8-氟-喹唑啉-4-基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯
向3-(7-溴-6-氯-2,8-二氟-喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(1.5 g，3.06 mmol)及[(2S)-1,2-二甲基吡咯啶-2-基]甲醇(791 mg，6.13 mmol)於乙腈(30 mL)中之溶液中添加碳酸銫(2 g，6.13 mmol)及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(34 mg，0.3 mmol)。將混合物在50℃下攪拌12小時。LCMS顯示反應完成。將混合物過濾且將濾液在減壓下濃縮，獲得殘餘物。將殘餘物藉由矽膠上管柱層析法(溶析液：二氯甲烷/甲醇= 10/1)來純化，獲得殘餘物。將殘餘物藉由製備型高效液相層析法(管柱：Phenomenex luna C18 150×40 mm×15 um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：23%-53%，10分鐘)來純化，獲得呈黃色固體狀之所需產物(220 mg，0.36 mmol，12%產率)。LCMS (ESI, m/z): 598.2, 600.2 [M+H]
+。
步驟 3：3-[7-[2-(第三丁氧羰基胺基)-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-4-基]-6-氯-2-[[(2S)-1,2-二甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-8-氟-喹唑啉-4-基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯
使3-[7-溴-6-氯-2-[[(2S)-1,2-二甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-8-氟-喹唑啉-4-基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(0.18 g，0.30 mmol)、N-[3-氰基-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯并噻吩-2-基]胺基甲酸第三丁酯(251 mg，0.60 mmol)、二-第三丁基(環戊基)磷烷;二氯鈀;鐵(19 mg，0.03 mmol)、碳酸鈉(95 mg，0.90 mmol)於二噁烷(3 mL)及水(0.6 mL)中之混合物脫氣且用氮氣吹掃3次，接著將混合物在氮氣氛圍下在80℃下攪拌30分鐘。LCMS顯示反應完成。將反應混合物用水(10 mL)稀釋且用二氯甲烷(20 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且將濾液在減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由製備型高效液相層析法(管柱：Phenomenex Synergi Polar-RP 100×25 mm×4 um；移動相：[水(TFA)-ACN]；B%：58%-78%，7分鐘)來純化，得到呈白色固體狀之所需產物(30 mg，0.03 mmol，12%產率)。LCMS (ESI, m/z): 810.1 [M+H]
+。
步驟 4：2-胺基-4-[6-氯-4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-2-[[(2S)-1,2-二甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-8-氟-喹唑啉-7-基]-7-氟-苯并噻吩-3-甲腈。
實例 5
向3-[7-[2-(第三丁氧羰基胺基)-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-4-基]-6-氯-2-[[(2S)-1,2-二甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-8-氟-喹唑啉-4-基]-3,8–二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(25 mg，0.03 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(3.08 g，27.01 mmol，2 mL)。將混合物在25℃下攪拌10分鐘。薄層層析法(二氯甲烷:甲醇= 10:1)顯示反應完成。將反應混合物真空濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由製備型高效液相層析法(管柱：Phenomenex C18 75×30 mm×3 um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：8%-38%，7分鐘)來純化，得到呈黃色固體狀之產物(4 mg，0.01 mmol，19%產率，甲酸鹽[2])。LCMS (ESI, m/z): 610.2[M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.28 (s, 2H), 8.13 (s, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.26 (dd,
J= 5.2, 8.4 Hz, 1H), 7.20 - 7.11 (m, 1H), 4.42 - 4.24 (m, 2H), 4.22 - 4.15 (m, 2H), 3.56 - 3.27 (m, 5H), 2.95 - 2.81 (m, 1H), 2.62 (q,
J= 8.4 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.93 (td,
J= 7.2, 12.4 Hz, 1H), 1.79 - 1.56 (m, 7H), 1.11 - 1.02 (m, 3H)。
合成2-胺基-4-[6-氯-4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-[[(2R)-2-(羥基甲基)-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]喹唑啉-7-基]-7-氟-苯并噻吩-3-甲腈
( 實例 6) 
步驟 1：(3R,7aR)-7a-(苯甲氧基甲基)-3-(三氯甲基)-3,5,6,7-四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-1-酮
使(3R,7aS)-3-(三氯甲基)-5,6,7,7a-四氫-3H-吡咯并[1,2-c]噁唑-1-酮(30.00 g，122.70 mmol)、氯甲氧基甲基苯(38.43 g，245.40 mmol)、二(丙烷-2-基)氨合鋰(2 M，92 mL)於四氫呋喃(300 mL)中之混合物脫氣且在-78℃下用氮氣吹掃3次，且接著將混合物在氮氣氛圍下在-40℃下攪拌4小時。將反應混合物藉由緩慢添加水(300 mL)來淬滅，且接著將混合物用乙酸乙酯(300 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(500 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且將濾液在減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(溶析液：PE/EtOAc = 5/1)來純化，得到呈黃色油狀之(3R,7aR)-7a-(苯甲氧基甲基)-3-(三氯甲基)-3,5,6,7-四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-1-酮(21 g，58.14 mmol，47%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.27 - 7.17 (m, 5H), 4.92 (s, 1H), 4.55 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.30 - 3.22 (m, 1H), 3.21 - 3.14 (m, 1H), 2.24 (ddd, J = 7.2, 9.6, 13.2 Hz, 1H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.95 - 1.87 (m, 1H), 1.65 - 1.60 (m, 1H)。
步驟 2：(2R)-2-(苯甲氧基甲基)吡咯啶-2-甲酸甲酯
向(3R,7aR)-7a-(苯甲氧基甲基)-3-(三氯甲基)-3,5,6,7-四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-1-酮(5 g，13.71 mmol)於甲醇(100 mL)中之溶液中添加甲醇鈉(518 mg，9.60 mmol)。將混合物在室溫下攪拌12小時。接著在0℃下添加乙醯氯(22 g，280.26 mmo)。將混合物在65℃下攪拌1小時。將混合物真空濃縮。向殘餘物添加飽和碳酸鈉溶液(100 ml)，用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且將濾液在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之(2R)-2-(苯甲氧基甲基)吡咯啶-2-甲酸甲酯(2.2 g，8.82 mmol，64%產率)，其未經進一步純化即用於下一步。LCMS (ESI, m/z): 250.0 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 - 7.28 (m, 5H), 4.64 - 4.59 (m, 1H), 4.52 - 4.47 (m, 1H), 3.76 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.45 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 3.10 - 2.96 (m, 2H), 2.67 (s, 1H), 2.10 - 2.01 (m, 1H), 1.83 - 1.67 (m, 3H)。
步驟 3：(2R)-2-(苯甲氧基甲基)-1-甲基-吡咯啶-2-甲酸甲酯
使(2R)-2-(苯甲氧基甲基)吡咯啶-2-甲酸甲酯(2.2 g，8.82 mmol，1.00當量)、甲醛(2.86 g，35.30 mmol，37%純度)於二氯甲烷(100 mL)中之混合物脫氣且用氮氣吹掃3次，且接著將混合物在氮氣氛圍下在室溫下攪拌0.5小時。接著將三乙醯氧基硼氫化鈉(3.74 g，17.65 mmol)添加至混合物，將混合物在25℃下攪拌12小時。LCMS顯示反應完成。反應混合物藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液(100 mL)而淬滅，用二氯甲烷(100 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水(200 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且將濾液在減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由製備型高效液相層析法(管柱：Phenomenex luna C18 250×50 mm×10 um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：1%-30%，20分鐘)來純化，得到呈無色油狀之所需產物(1.30 g，4.94 mmol，56%產率)。LCMS (ESI, m/z): 264.3 [M+H]
+。
步驟 4：[(2S)-2-(苯甲氧基甲基)-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲醇
使(2R)-2-(苯甲氧基甲基)-1-甲基-吡咯啶-2-甲酸甲酯(1.30 g，4.94 mmol)於四氫呋喃(30 mL)中之混合物脫氣且用氮氣吹掃3次，且接著在0℃下將鋁氫化锂(562 mg，14.81 mmol)添加至反應混合物，將混合物在氮氣氛圍下在室溫下攪拌2小時。其藉由在25℃下添加水(1 mL)、氫氧化鈉水溶液(15%，2 ml)、水(3 ml)而淬滅，且接著過濾以移除不溶性部分。將濾液在減壓下濃縮以移除溶劑，得到殘餘物。將殘餘物藉由製備型高效液相層析法(管柱：Phenomenex luna C18 150×40 mm×15 um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：2%-32%，10分鐘)來純化，得到呈無色油狀之產物。LCMS (ESI, m/z): 236.5 [M+H]
+。
步驟 5：3-[2-[[(2R)-2-(苯甲氧基甲基)-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]-7-溴-6-氯-8-氟-喹唑啉-4-基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯
向[(2S)-2-(苯甲氧基甲基)-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲醇(216 mg，0.9 mmol)、3-(7-溴-6-氯-2,8-二氟-喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(300 mg，0.6 mmol)於乙腈(10 mL)中之溶液中添加1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(7 mg，0.06 mmol)及碳酸銫(599 mg，1.84 mmol)。將混合物在50℃下攪拌2小時。將反應混合物過濾以移除不溶性副產物。將濾液在減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由製備型TLC (二氯甲烷中9%甲醇)來純化，得到呈黃色固體狀之所需產物(200 mg，0.28 mmol，46%產率)。LCMS (ESI, m/z): 704.1, 706.0[M+H]
+。
步驟 6：[(2R)-2-[[7-溴-6-氯-4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-喹唑啉-2-基]氧基甲基]-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲醇
向3-[2-[[(2R)-2-(苯甲氧基甲基)-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]-7-溴-6-氯-8-氟-喹唑啉-4-基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(200 mg，0.28 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(3.66 g，32.08 mmol)及三氟甲烷磺酸(212 mg，1.42 mmol)。將混合物在室溫下攪拌0.5小時。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑，得到呈黃色油狀之產物(140 mg，0.27 mmol，96%產率)，其未經進一步純化即用於下一步。LCMS (ESI, m/z): 514.2, 516.1[M+H]
+。
步驟 7：3-[7-溴-6-氯-8-氟-2-[[(2R)-2-(羥基甲基)-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]喹唑啉-4-基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯
向[(2R)-2-[[7-溴-6-氯-4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-喹唑啉-2-基]氧基甲基]-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲醇(140 mg，0.27 mmol)於二氯甲烷(8 mL)中之溶液中添加二碳酸二-第三丁酯(178 mg，0.82 mmol)及三乙胺(82 mg，0.82 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時。在25℃下反應混合物用水(10 mL)淬滅，且接著用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且將濾液在減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由製備型TLC (二氯甲烷中9%甲醇)來純化，得到呈白色固體狀之所需產物(105 mg，0.17 mmol，62%產率)。LCMS (ESI, m/z): 613.9, 615.8[M+H]
+ 步驟 8：3-[7-[2-(第三丁氧羰基胺基)-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-4-基]-6-氯-8-氟-2-[[(2R)-2-(羥基甲基)-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]喹唑啉-4-基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯
使3-[7-溴-6-氯-8-氟-2-[[(2R)-2-(羥基甲基)-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]喹唑啉-4-基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(105 mg，0.17 mmol，1.00當量)、N-[3-氰基-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯并噻吩-2-基]胺基甲酸第三丁酯(93 mg，0.22 mmol)、二-第三丁基(環戊基)磷烷;二氯鈀;鐵(11 mg，0.02 mmol)、二異丙基乙胺(66 mg，0.51 mmol)於2-甲基四氫呋喃(2 mL)、水(0.2 mL)中之混合物脫氣且用氮氣吹掃3次，且接著將混合物在氮氣氛圍下在80℃下攪拌3小時。在25℃下反應混合物用水(10 mL)淬滅，用乙酸乙酯(10 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且將濾液在減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由製備型高層層析法(管柱：Phenomenex Synergi Polar-RP 100×25 mm×4 um；移動相：[水(TFA)-ACN]；B%：67%-87%，7分鐘)來純化，得到呈黃色固體狀之所需產物(18 mg，0.02 mmol，13%產率)。LCMS (ESI, m/z): 826.0 [M]
+。
步驟 9：2-胺基-4-[6-氯-4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-[[(2R)-2-(羥基甲基)-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]喹唑啉-7-基]-7-氟-苯并噻吩-3-甲腈
向3-[7-[2-(第三丁氧羰基胺基)-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-4-基]-6-氯-8-氟-2-[[(2R)-2-(羥基甲基)-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]喹唑啉-4-基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(18 mg，0.02 mmol)於二氯甲烷(0.5 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.54 g，13.51 mmol)。將混合物在25℃下攪拌0.5小時。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑，得到殘餘物。將殘餘物藉由製備型高層層析法(管柱：Unisil 3-100 C18 Ultra 150×50 mm×3 um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：3%-33%，10分鐘)來純化，得到呈白色固體狀之所需產物(6.05 mg，0.01 mmol，41%產率，100%純度，甲酸鹽[1])。LCMS (ESI, m/z): 626.2 [M]
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (s, 1H), 8.10 (s, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.27 (dd,
J= 5.2, 8.4 Hz, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 4.33 - 4.24 (m, 4H), 3.64 (d,
J= 5.6 Hz, 5H), 2.83 - 2.76 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.03 - 1.97 (m, 1H), 1.81 (dd,
J= 2.8, 8.0 Hz, 1H), 1.71 - 1.66 (m, 4H), 1.26 - 1.23 (m, 4H)。
合成4-((R)-4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈
( 實例 7) 
步驟 1：3-[7-溴-6-氯-8-氟-2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]喹唑啉-4-基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯
向3-(7-溴-6-氯-2,8-二氟-喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(100 mg，0.2 mmol，1當量)及[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲醇(23 mg，0.2 mmol，1當量)於乙腈(5 mL)中之溶液中添加
N,
N-二異丙基乙胺(79 mg，0.6 mmol，3當量)。將混合物在70℃下攪拌12小時。薄層層析法(二氯甲烷:甲醇= 10:1)顯示起始物質完全消耗掉。添加水(10 mL)，接著將混合物用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。將濾液濃縮且藉由製備型TLC (二氯甲烷中9%甲醇)來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(51 mg，0.05 mmol，26%產率)。LCMS (ESI, m/z): 584.1, 586.1[M+1]
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 7.97 (s, 1H), 4.33 (d,
J= 11.6 Hz, 2H), 4.21 (s, 2H), 4.10 (d,
J= 4.4 Hz, 2H), 3.62 - 3.49 (m, 2H), 3.17 (d,
J= 3.6 Hz, 6H), 2.27 - 2.15 (m, 1H), 2.00 - 1.89 (m, 1H), 1.77 (s, 2H), 1.70 - 1.61 (m, 4H), 1.45 (s, 9H)。
步驟 2：3-[7-[2-(第三丁氧羰基胺基)-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-4-基]-6-氯-8-氟-2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]喹唑啉-4-基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯
使3-[7-溴-6-氯-8-氟-2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]喹唑啉-4-基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(50 mg，0.08 mmol，1當量)、N-[3-氰基-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯并噻吩-2-基]胺基甲酸第三丁酯(50 mg，0.1 mmol，1.4當量)、二-第三丁基(環戊基)磷烷;二氯鈀;鐵(6 mg，0.01 mmol，0.1當量)、
N,
N-二異丙基乙胺(33 mg，0.26 mmol，3當量)於四氫呋喃(4 mL)及水(1 mL)中之混合物脫氣且用氮氣吹掃3次，且接著將混合物在氮氣氛圍下在70℃下攪拌2小時。薄層層析法(二氯甲烷:甲醇= 10:1)及LCMS顯示起始物質完全消耗掉。將反應混合物用水(10 mL)稀釋且用乙酸乙酯(30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。將濾液濃縮且藉由製備型TLC (二氯甲烷中9%甲醇)來純化，得到呈黃色固體狀之所需產物(30 mg，0.03 mmol，38%產率)。LCMS (ESI, m/z): 438.4 [M+1]
+。
步驟 3：(3-((R)-7-(2-((第三丁氧羰基)胺基)-3-氰基-7-氟苯并[b]噻吩-4-基)-6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯
阻轉異構物(3-((R)-7-(2-((第三丁氧羰基)胺基)-3-氰基-7-氟苯并[b]噻吩-4-基)-6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯與(3-((S)-7-(2-((第三丁氧羰基)胺基)-3-氰基-7-氟苯并[b]噻吩-4-基)-6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯之混合物(177 mg，0.22 mmol，1當量)藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm×30 mm，10 um)；移動相：[0.1%氫氧化銨乙醇]；B%：30%-30%，5.9分鐘)分離，且第一溶析液經鑑定為所需阻轉異構物(3-((R)-7-(2-((第三丁氧羰基)胺基)-3-氰基-7-氟苯并[b]噻吩-4-基)-6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(61 mg，0.7 mmol，34%產率)，呈白色固體狀。
步驟 4：4-((R)-4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈
合成4-((S)-4-((3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈
( 實例 8) 
步驟 1：(3-((S)-7-(2-((第三丁氧羰基)胺基)-3-氰基-7-氟苯并[b]噻吩-4-基)-6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯
阻轉異構物(3-((R)-7-(2-((第三丁氧羰基)胺基)-3-氰基-7-氟苯并[b]噻吩-4-基)-6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯與(3-((S)-7-(2-((第三丁氧羰基)胺基)-3-氰基-7-氟苯并[b]噻吩-4-基)-6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯之混合物(177 mg，0.22 mmol，1當量)藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm×30 mm，10 um)；移動相：[0.1%氫氧化銨乙醇]；B%：30%-30%，5.9分鐘)分離，且第二溶析液經鑑定為所需阻轉異構物(3-((S)-7-(2-((第三丁氧羰基)胺基)-3-氰基-7-氟苯并[b]噻吩-4-基)-6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(67 mg，0.08 mmol，38%產率)，呈白色固體狀。
步驟 2：4-((S)-4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈
向(3-((S)-7-(2-((第三丁氧羰基)胺基)-3-氰基-7-氟苯并[b]噻吩-4-基)-6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(67 mg，0.08 mmol，1當量)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(719. mg，6 mmol，75當量)。將混合物在20℃下攪拌0.5小時。HPLC顯示起始物質完全消耗掉。用氮氣使反應混合物鼓泡以移除二氯甲烷。將殘餘物藉由製備型高層層析法(管柱：Phenomenex Synergi C18 150×25 mm×10um；移動相：[水(甲酸)-乙腈]；B%：3%-33%，10分鐘)來純化，得到呈白色固體狀之所需產物(36 mg，0.06 mmol，72%產率)。LCMS (ESI, m/z): 596.2 [M]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 8.15 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 8.11 (s, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.25 (dd,
J= 3.2, 8.0 Hz, 1H), 7.19 - 7.11 (m, 1H), 4.40 (d,
J= 11.6 Hz, 2H), 4.33 - 4.29 (m, 1H), 4.25 - 4.22 (m, 1H), 3.83 (d,
J= 3.6 Hz, 2H), 3.71 - 3.68 (m, 3H), 3.05 - 3.01 (m, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.32 (dd,
J= 2.0, 5.6 Hz, 1H), 1.98 (s, 1H), 1.80 - 1.69 (m, 7H)
合成R-4-(4-(-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(((2R, 7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈
( 實例 9) 
步驟 1：5-氯-2-碘-4-(三氟甲基)苯胺
向3-氯-4-(三氟甲基)苯胺(20 g，102.27 mmol，1當量)、過碘酸鈉(21.87 g，102.27 mmol，1當量)、氯化鈉(11.95 g，204.53 mmol，2當量)於乙酸酯(360 mL)中之溶液中緩慢添加含碘化鉀(16.98 g，102.27 mmol，1當量)之水(40 mL)。將混合物在50℃下攪拌12小時。將混合物傾倒至冰水(1000 mL)中，且接著用乙酸乙酯(1000 mL)稀釋且用飽和硫代硫酸鈉水溶液(500 mL×5)洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由矽膠上管柱層析法(石油醚:乙酸乙酯= 1:0至20:1)來純化，得到呈棕色固體狀之所需產物(32 g，89.59 mmol，87%產率，90%純度)。LCMS (ESI, m/z): 322.0[M+1]
+.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d
6)
δ: 7.83 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.21 (s, 2H)
步驟 2：2-胺基-4-氯-5-(三氟甲基)苯甲腈
向5-氯-2-碘-4-(三氟甲基)苯胺(8 g，24.89 mmol，1當量)於
N,N-二甲基甲醯胺(80 mL)中之溶液中添加氰化亞酮(4.46 g，49.77 mmol，2當量)。將混合物在110℃下攪拌12小時。薄層層析法(石油醚:乙酸乙酯= 3:1)指示起始物質完全消耗掉。將反應混合物用乙酸乙酯(1000 mL)稀釋且過濾。將濾液用鹽水(400 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由矽膠上管柱層析法(石油醚:乙酸乙酯= 30:1至10:1)來純化，得到呈棕色固體狀之所需產物(9.22 g，粗)。
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d
6)
δ: 7.92 (s, 1H), 7.07 (s, 2H), 7.00 (s, 1H)。
步驟 3：7-氯-6-(三氟甲基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮
在二氧化碳下向2-胺基-4-氯-5-(三氟甲基)苯甲腈(9.3 g，42.16 mmol，1當量)於
N,
N-二甲基甲醯胺(100 mL)中之溶液中添加1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(51.35 g，337.29 mmol，8當量)。將混合物在二氧化碳下在20℃下攪拌12小時。薄層層析法(石油醚:乙酸乙酯= 1:1)指示剩餘20%起始物質，且偵測到一個大的新斑點。將反應混合物用水(20 mL)稀釋且藉由添加鹽酸水溶液(1 M，15 mL)來淬滅。將混合物過濾且濾餅用水(15 ml×3)洗滌，且在減壓下濃縮，獲得粗產物。在25℃下將粗產物用石油醚與乙酸乙酯之混合溶劑(v/v = 1/1，40 mL)濕磨10分鐘。接著將溶液過濾且濾餅收集，得到呈黃色固體狀之所需產物(6.2 g，23.43 mmol，55%產率)。
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d
6)
δ: 11.74 - 11.55 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.36 (s, 1H)
步驟 4：2,4,7-三氯-6-(三氟甲基)喹唑啉
在25℃下向7-氯-6-(三氟甲基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮(2.00 g，7.56 mmol，1當量)於***(25 mL)中之溶液中緩慢添加
N,
N-二異丙基乙胺(2.93 g，22.68 mmol，3當量)。將混合物在110℃下攪拌12小時。薄層層析法(石油醚:乙酸乙酯= 3:1)指示起始物質完全消耗掉。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由矽膠上管柱層析法(石油醚:乙酸乙酯= 1:0至20:1)來純化，得到呈白色固體狀之所需產物(1.66 g，5.51 mmol，72%產率)。
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d
6)
δ: 8.34 (s, 1H), 7.97 (s, 1H)
步驟 5：3-(2,7-二氯-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯
向2,4,7-三氯-6-(三氟甲基)喹唑啉(1.66 g，5.51 mmol，1當量)於二氯甲烷(25 mL)中之溶液中添加
N,
N-二異丙基乙胺(2.13 g，16.52 mmol，3當量)及3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(1.17 g，5.51 mmol，1當量)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘。薄層層析法(石油醚:乙酸乙酯= 3:1)指示起始物質完全消耗掉。反應混合物分配於二氯甲烷(20 mL)與水(20 mL)之間。將有機相分離，用鹽水(20 mL×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。在25℃下將粗產物用石油醚與乙酸乙酯之混合溶劑(v/v = 3/1，40 mL)濕磨30分鐘，得到呈黃色固體狀之所需產物(2.38 g，4.99 mmol，90%產率)。
1H NMR: (400 MHz, CDCl
3-d)
δ: 8.17 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 4.57 - 4.26 (m, 4H), 3.87 - 3.49 (m, 2H), 2.03 - 1.88 (m, 2H), 1.80 - 1.65 (m, 2H), 1.53 (s, 9H)
步驟 6：3-(7-氯-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯
向3-(2,7-二氯-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(500 mg，1.05 mmol，1當量)及[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲醇(250 mg，1.58 mmol，1.5當量)於乙腈(8 mL)中之溶液中添加1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(12 mg，0.10 mmol，0.1當量)及碳酸銫(684 mg，2.10 mmol，2當量)。將混合物在50℃下攪拌3小時。LCMS顯示起始物質完全消耗掉且偵測到具有所需質量之一個主要峰。反應混合物分配於水(20 mL)與乙酸乙酯(20 mL)之間。將有機相分離，用鹽水(15 mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由製備型TLC (二氧化矽，二氯甲烷:甲醇= 10:1)來純化，得到呈白色固體狀之所需產物(200 mg，0.33 mmol，31%產率)。
1H NMR: (400 MHz, CDCl
3)
δ: 8.26 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 5.40 - 5.18 (m, 1H), 4.32 - 4.17 (m, 2H), 4.36 (d,
J= 12.4 Hz, 2H), 4.14 - 4.08 (m, 1H), 4.06 - 3.99 (m, 1H), 3.57 (d,
J= 12.8 Hz, 2H), 3.13 - 2.99 (m, 2H), 2.88 - 2.78 (m, 1H), 2.17 - 1.92 (m, 3H), 1.89 - 1.72 (m, 5H), 1.62 (d,
J= 7.6 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H)
步驟 7 ：3-(7-(2-((第三丁氧羰基)胺基)-3-氰基-7-氟苯并[b]噻吩-4-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯
使3-(7-氯-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(91 mg，0.21 mmol，1.3當量)、
N,
N-二異丙基乙胺(64 mg，0.49 mmol，3當量)、二-第三丁基(環戊基)磷烷;二氯鈀;鐵(11 mg，0.016 mmol，0.1當量)於四氫呋喃(4 mL)及水(1 mL)中之混合物脫氣且用氮氣吹掃3次，且接著將混合物在氮氣氛圍下在70℃下攪拌2小時。LCMS顯示起始物質完全消耗掉。反應混合物分配於乙酸乙酯(20 mL)與水(20 mL)之間。將有機相分離，用鹽水(20 mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由製備型高效液相層析法(管柱：Phenomenex Synergi C18 150×25 mm×10um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：34%-64%，10分鐘)來純化，得到呈白色固體狀之所需產物(35 mg，0.040 mmol，24 %產率，99%純度)。
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d
6)
δ: 8.28 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.31 - 7.09 (m, 2H), 5.50 - 5.28 (m, 1H), 4.39 (d,
J= 12.4 Hz, 2H), 4.33 - 4.14 (m, 4H), 3.73 - 3.56 (m, 2H), 3.34 - 3.29 (m, 4H), 3.07 - 2.90 (m, 1H), 2.31 - 2.08 (m, 3H), 2.03 - 1.76 (m, 5H), 1.71 - 1.57 (m, 2H), 1.46 (d,
J= 2.0 Hz, 18H)。
步驟 8：3-(7-((R)-2-((第三丁氧羰基)胺基)-3-氰基-7-氟苯并[b]噻吩-4-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯
阻轉異構物3-(7-((R)-2-((第三丁氧羰基)胺基)-3-氰基-7-氟苯并[b]噻吩-4-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯與3-(7-((S)-2-((第三丁氧羰基)胺基)-3-氰基-7-氟苯并[b]噻吩-4-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯之混合物(45 mg，0.052 mmol，1當量)藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK IE (250 mm×30 mm，10 um)；移動相：[ACN/IPA(0.1%NH
3H
2O)]；B%：70%-70%，10.9分鐘)分離，且第一溶析液經鑑定為所需阻轉異構物3-(7-((R)-2-((第三丁氧羰基)胺基)-3-氰基-7-氟苯并[b]噻吩-4-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(20 mg，0.023 mmol，44%產率，99%純度)，呈無色油狀。
步驟 9：R-4-(4-(-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈
向3-(7-((R)-2-((第三丁氧羰基)胺基)-3-氰基-7-氟苯并[b]噻吩-4-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(20 mg，0.023 mmol，1當量)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.54 g，13.51 mmol，578.00當量)。將混合物在20℃下攪拌0.5小時。LCMS顯示起始物質完全消耗掉。在20℃下用氮氣使反應混合物鼓泡以移除二氯甲烷。將殘餘物用
N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)稀釋，藉由製備型高層層析法(管柱：Phenomenex Synergi C18 150×25 mm×10 um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：7%-37%，10分鐘)來純化，得到呈白色固體狀之所需產物(7.91 mg，0.012 mmol，51%產率，100%純度，甲酸鹽[1])。LCMS: MS (ESI)
m/z：656.3 [M+1]
+。
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d
6)
δ: 8.20 (s, 2H), 7.98 (s, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.20 (m,
J= 5.2, 8.0 Hz, 1H), 7.12 - 7.04 (m, 1H), 5.37 - 5.19 (m, 1H), 4.41 - 4.32 (m, 1H), 4.25 (d,
J= 12.4 Hz, 1H), 4.11 - 3.98 (m, 2H), 3.64 - 3.56 (m, 4H), 3.11 - 3.05 (m, 2H), 3.01 (s, 1H), 2.86 - 2.79 (m, 2H), 2.17 - 1.97 (m, 4H), 1.85 - 1.73 (m, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.56 (d,
J= 2.0 Hz, 1H)
合成S-4-(4-(-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈
( 實例 10) 
步驟 1：3-(7-((S)-2-((第三丁氧羰基)胺基)-3-氰基-7-氟苯并[b]噻吩-4-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯
阻轉異構物3-(7-((R)-2-((第三丁氧羰基)胺基)-3-氰基-7-氟苯并[b]噻吩-4-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯與3-(7-((S)-2-((第三丁氧羰基)胺基)-3-氰基-7-氟苯并[b]噻吩-4-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯之混合物(45 mg，0.052 mmol，1當量)藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK IE(250 mm×30 mm，10 um)；移動相：[ACN/IPA(0.1%NH3H2O)]；B%：70%-70%，10.9分鐘)分離，且第二溶析液經鑑定為所需阻轉異構物3-(7-((S)-2-((第三丁氧羰基)胺基)-3-氰基-7-氟苯并[b]噻吩-4-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(20 mg，0.023 mmol，44%產率，99%純度)，呈無色油狀。
步驟 2：S-4-(4-(-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈
向3-(7-((S)-2-((第三丁氧羰基)胺基)-3-氰基-7-氟苯并[b]噻吩-4-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(20 mg，0.023 mmol，1當量)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.54 g，13.51 mmol，578.00當量)。將混合物在20℃下攪拌0.5小時。LCMS顯示起始物質完全消耗掉。在20℃下用氮氣使反應混合物鼓泡以移除二氯甲烷。將殘餘物用
N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)稀釋。將殘餘物藉由製備型高層層析法(管柱：Phenomenex Synergi C18 150×25 mm×10um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：6%-36%，10分鐘)來純化，得到呈白色固體狀之所需產物(6.82 mg，0.010 mmol，44%產率，100%純度)。LCMS: MS (ESI)
m/z：656.3 [M+1]
+..
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d
6)
δ: 8.21 (s, 2H), 7.98 (s, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 7.12 - 7.04 (m, 1H), 5.37 - 5.17 (m, 1H), 4.40 - 4.24 (m, 2H), 4.11 - 3.98 (m, 2H), 3.66 - 3.58 (m, 4H), 3.14 - 3.06 (m, 2H), 3.03 - 2.98 (m, 1H), 2.86 - 2.78 (m, 1H), 2.16 - 1.93 (m, 4H), 1.86 - 1.73 (m, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.62 - 1.53 (m, 1H)
合成4-(4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-6-氯-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈
( 實例 11) 
步驟 1：3-(7-溴-2,6-二氯-喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯
向7-溴-2,4,6-三氯-喹唑啉(500 mg，1.60 mmol，1當量)及3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(340 mg，1.60 mmol，1當量)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液中添加
N,N-二異丙基乙胺(621 mg，4.80 mmol，3當量)。將混合物在0℃下攪拌10分鐘。LCMS顯示起始物質完全消耗掉。將反應混合物用水(10 mL)稀釋且用乙酸乙酯(30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。將濾液濃縮且藉由矽膠上管柱層析法(石油醚:乙酸乙酯= 10:1至3:1)來純化，得到呈白色固體狀之所需化合物(704 mg，1.30 mmol，81 %產率)。LCMS (ESI, m/z): 487.2, 489.1 [M+1]
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 8.22 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 4.37 (d,
J= 11.2 Hz, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.62 (d,
J= 12.0 Hz, 2H), 1.77 (d,
J= 4.4 Hz, 2H), 1.60 (d,
J= 8.0 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H)。
步驟 2：3-(7-溴-6-氯-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯
向3-(7-溴-2,6-二氯-喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(400 mg，0.8 mmol，1當量)及[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲醇(261 mg，1.64 mmol，2當量)於乙腈(5 mL)中之溶液中添加碳酸銫(534 mg，1.64 mmol，2當量)及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(9.2 mg，0.09 mmol，0.1當量)。將混合物在50℃下攪拌5小時。LCMS顯示起始物質完全消耗掉。將反應混合物用水(10 mL)稀釋且用乙酸乙酯(30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水鈉乾燥且過濾。將濾液濃縮且藉由製備型TLC (二氯甲烷中9%甲醇)來純化，得到呈白色固體狀之所需產物(336 mg，0.48 mmol，59%產率)。LCMS (ESI, m/z): 610.2, 612.2[M+1]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 8.07 (s, 1H), 7.92 - 7.90 (m, 1H), 5.38 - 5.17 (m, 1H), 4.31 (d,
J= 11.6 Hz, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.08 (d,
J= 10.4 Hz, 1H), 4.03 - 3.95 (m, 1H), 3.52 (d,
J= 12.4 Hz, 2H), 3.16 (s, 2H), 3.11 (d,
J= 5.2 Hz, 2H), 3.03 (s, 1H), 2.90 - 2.80 (m, 1H), 2.15 - 2.10 (m, 1H), 2.05 (s, 1H), 1.84 - 1.75 (m, 4H), 1.63 (d,
J= 8.0 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H)。
步驟 3：3-(7-(2-((第三丁氧羰基)胺基)-3-氰基-7-氟苯并[b]噻吩-4-基)-6-氯-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯
使3-(7-溴-6-氯-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(236 mg，0.39 mmol，1當量)、N-[3-氰基-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯并噻吩-2-基]胺基甲酸第三丁酯(242.37 mg，579.43 umol，1.5當量)、
N,
N-二異丙基乙胺(150 mg，1.16 mmol，3當量)、二-第三丁基(環戊基)-磷烷;二氯鈀;鐵(25 mg，0.04 mmol，0.1當量)於四氫呋喃(2 mL)及水(0.5 mL)中之混合物脫氣且用氮氣吹掃3次，且接著將混合物在氮氣氛圍下在70℃下攪拌2小時。將反應混合物用水(10 mL)稀釋且用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水鈉乾燥且過濾。將濾液濃縮且藉由製備型高效液相層析法(管柱：Phenomenex luna C18 150×25 mm×10 um；移動相：[水(甲酸)-乙腈]；B%：37%-67%，2分鐘)來純化，得到呈白色固體狀之所需產物(272 mg，0.3 mmol，86%)。LCMS (ESI, m/z): 822.0[M]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 8.14 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 5.49 - 5.28 (m, 1H), 4.49 - 4.36 (m, 1H), 4.35 - 4.12 (m, 5H), 3.72 - 3.62 (m, 1H), 3.58 - 3.48 (m, 1H), 3.30 (s, 4H), 3.06 - 2.94 (m, 1H), 2.24 - 2.17 (m, 1H), 2.16 - 2.08 (m, 1H), 2.02 - 1.77 (m, 5H), 1.72 - 1.63 (m, 2H), 1.47 (s, 18H)。
步驟 4：4-(4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-6-氯-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈
向3-(7-(2-((第三丁氧羰基)胺基)-3-氰基-7-氟苯并[b]噻吩-4-基)-6-氯-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(116 mg，0.14 mmol，1當量)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.21 g，11 mmol，75當量)。將混合物在25℃下攪拌1小時。LCMS顯示起始物質完全消耗掉。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。將殘餘物藉由製備型高效液相層析法(管柱：Phenomenex luna C18 150×25 mm×10 um；移動相：[水(甲酸)-乙腈]；B%：0%-30%，2分鐘)來純化，得到呈白色固體狀之所需產物(44 mg，0.07 mmol，49%產率)。LCMS (ESI, m/z): 622.3[M]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ =8.23 - 8.18 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.20 (dd,
J= 5.6, 8.0 Hz, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 1H), 5.37 - 5.16 (m, 1H), 4.27 (d,
J= 13.2 Hz, 2H), 4.06 (d,
J= 10.4 Hz, 1H), 3.97 (dd,
J= 2.8, 10.4 Hz, 1H), 3.63 - 3.54 (m, 6H), 3.11 - 3.06 (m, 2H), 3.01 (s, 1H), 2.82 (dd,
J= 8.4, 14.8 Hz, 2H), 2.15 - 2.09 (m, 1H), 2.05 (s, 1H), 1.99 (s, 1H), 1.78 (dd,
J= 7.6, 12.4 Hz, 2H), 1.66 (s, 3H)。
合成2-胺基-4-[6-氯-8-氟-4-(6-氟-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-2-[[(2
R,8
S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]喹唑啉-7-基]-7-氟-苯并噻吩-3-甲腈
( 實例 12) 
步驟 1：3-[7-溴-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯
向7-溴-2,4,6-三氯-8-氟-喹唑啉(732.26 mg，2.216 mmol，1.10當量)及6-羥基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(460 mg，2.015 mmol，1.00當量)於乙腈(10 mL)中之溶液中添加
N,
N-二異丙基乙胺(1.06 mL，6.045 mmol，3.00當量)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時，然後在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由矽膠管柱層析法，用二氯甲烷:乙酸乙酯溶析來純化，得到所需產物(720 mg，1.3788 mmol，68.43%產率)。LCMS (ESI, m/z): 523.0 [M+1]
+。
步驟 2：3-(7-溴-2,6-二氯-8-氟-喹唑啉-4-基)-6-氟-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯
向3-(7-溴-2,6-二氯-8-氟-喹唑啉-4-基)-6-羥基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(400 mg，0.766 mmol，1.00當量)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中添加二乙基胺基三氟化硫(740.82 mg，4.5959 mmol，6.00當量)。將所得溶液在室溫下攪拌30分鐘，然後在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由矽膠管柱層析法，用己烷:乙酸乙酯溶析來純化，得到所需產物(210 mg，0.401 mmol，52.31%產率)。LCMS (ESI, m/z): 525.1[M+1]
+。
步驟 3：3-[7-溴-6-氯-8-氟-2-[[rac-(2
R,8
S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]喹唑啉-4-基]-6-氟-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯
將3-(7-溴-2,6-二氯-8-氟-喹唑啉-4-基)-6-氟-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(210 mg，0.400 mmol，1.00當量)、[(2
R,8
S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲醇(191.34 mg，1.202 mmol，3.00當量)、碳酸銫(391.59 mg，1.2019 mmol，3.00當量)及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(134.81 mg，1.2019 mmol，3.00當量)之混合物在80℃下攪拌1小時。冷卻後，將混合物在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析法，用二氯甲烷:甲醇溶析來純化，得到不純產物，將其藉由製備型HPLC (乙腈/水/1% 甲酸)進一步純化，得到呈淡黃色固體狀之所需產物(75 mg，0.1159 mmol，28.94%產率)。LCMS (ESI, m/z): 646.1 [M+1]
+。
步驟 4 ：3-[7-[2-(第三丁氧羰基胺基)-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-4-基]-6-氯-8-氟-2-[[(2
R,8
S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]喹唑啉-4-基]-6-氟-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯
在氮氣氛圍下將3-[7-溴-6-氯-8-氟-2-[[(2
R,8
S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]喹唑啉-4-基]-6-氟-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(45 mg，0.070 mmol，1.00當量)、N-[3-氰基-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯并噻吩-2-基]胺基甲酸第三丁酯(58.2 mg，0.139 mmol，2.00當量)、[1,1’-雙(二-第三丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (10 mg，0.0139 mmol，0.20當量)於2-甲基四氫呋喃(4 mL)及水(1 mL)中之混合物添加
N,
N-二異丙基乙胺(0.06 mL，0.347 mmol，5.00當量)。將所得混合物在100℃下攪拌30分鐘。冷卻後，將混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (乙腈/水/1% 甲酸)來純化，得到呈淡黃色固體狀之所需產物(15.03 mg， 0.0175 mmol，25.17%產率)。LCMS (ESI, m/z): 858.3 [M+1]
+。
步驟 5：2-胺基-4-[6-氯-8-氟-4-(6-氟-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-2-[[(2
R,8
S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]喹唑啉-7-基]-7-氟-苯并噻吩-3-甲腈
在室溫下向3-[7-[2-(第三丁氧羰基胺基)-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-4-基]-6-氯-8-氟-2-[[(2
R,8
S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]喹唑啉-4-基]-6-氟-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(12.03 mg，0.014 mmol，1.00當量)之溶液中緩慢添加三氟乙酸(1.0 mL)。將混合物攪拌30分鐘，然後在減壓下濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (乙腈/水/1%甲酸)來純化，得到呈淡黃色固體狀之所需產物(4.80 mg，0.0073 mmol，52.17%產率)。LCMS (ESI, m/z): 658.2 [M+1]
+。
1H NMR: (400 MHz, CD
3OD)
δ 8.00 (d, 1H), 7.13 (m, 1H), 6.96 (t, 1H), 5.52-5.43 (m, 2H), 4.58-4.18 (m, 5 H), 3.92-3.80 (m, 5H), 3.40-3.35 (m, 1H), 2.62-222 (m, 8H), 1.25-1.18 (m, 1H)。
B. 分析及活性資料KRAS G12D及野生型KRAS酶分析如下進行：
KRAS G12D 及野生型 KRAS- 活體外 RAS-RAF 結合分析 (RRB)
在分析緩衝液(50 mM HEPES pH 7.5、100 mM NaCl、1 mM MgCl
2、1 mM DTT)中，用卵白素-鋱(鑭系元素穴狀化合物供體螢光團)標記生物素化之KRAS蛋白胺基酸1-169 (在 Erasca生產)，最終濃度為30 nM。在單獨之反應混合物中，將30nM cRAF (RBD) (Abcam, Cambridge MA)用抗GST d2 (受體螢光團)標記。標記反應在室溫下培育一小時。
在黑色半面積微量滴定盤中將所關注化合物與標記之KRAS在室溫下培育60分鐘，最終DMSO濃度為5% (50 µL最終反應體積)。培育化合物後，將SOS1催化結構域(在Erasca生產)及GTPgS添加至反應中以啟動核苷酸交換(60分鐘交換反應)。一旦進入GTP狀態，KRAS將結合於cRAF。若KRAS保持在GDP狀態，則不會發生結合。化合物可能會阻斷核苷酸交換或可能藉由與RAS效應位點結合而對cRAF-KRAS相互作用造成空間阻礙。
交換反應後，將標記之KRAS及cRAF以等體積(各30 µL)混合，且在室溫下培育30-60分鐘。將此混合物之一部分轉移至白色384孔盤(每孔20 µL，一式兩份)且在HTRF兼容讀盤器(ClarioSTAR)上讀取。在平衡時量測螢光共振能量轉移(FRET)。若發生KRAS-cRAF結合，FRET信號將很高。若KRAS-cRAF結合被測試化合物抑制，則FRET信號將很低。示例性化合物之結果如下
表 1所示。
表1
雖然出於清楚理解目的，前述實施例已藉助說明及實例相當詳細地描述，但是熟習此項技術者認識到可在隨附申請專利範圍之範疇內實施某些變化及修改。另外，本文提供之各參考文獻以全文引用之方式併入，其引用程度如同各參考文獻個別地以引用之方式併入。當在本申請案與本文提供之參考文獻之間存在衝突時，應以本申請案為準。
Claims (23)
- 一種式(I)化合物，或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽，其中： 環A係選自
、
、
、
、
、
及
； W為O、NR 3、S或不存在； X為CR 1或N； Y為CR 1或N； Z 1為O、N(C 1-C 4烷基)、NH或S； 各Z 2獨立地為CH或N； L為C 1-3烷基或不存在； 各R 1獨立地為H、鹵基、C 1-6烷基或C 3-6環烷基； R 2為4-10員雜環基、3-10員環烷基、6-10員芳基或5-10員雜芳基，其中該雜環基、環烷基、芳基及雜芳基視情況經OH、鹵基、CN、CF 3、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基及C 1-3烷基-OH取代； R 3為H或C 1-4烷基； 各R 4獨立地選自-OH、鹵基、C 1-3烷基、C 2-C 4炔基、C 1-3鹵烷基、-CN、-NH 2；且 n為0、1、2、3或4。
- 如請求項1之化合物，其中當X為N時，環A不為。
- 如請求項1之化合物，其具有式(Ia)：或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽，其中： W為O、NR 3、S或不存在； X為CR 1或N； Y為CR 1或N； Z 1為O、N(C 1-C 4烷基)、NH或S； Z 2為CH或N； L為C 1-3烷基或不存在； 各R 1獨立地為H、鹵基、C 1-6烷基或C 3-6環烷基； R 2為4-10員雜環基、3-10員環烷基、6-10員芳基或5-10員雜芳基，其中該雜環基、環烷基、芳基及雜芳基視情況經OH、鹵基、CN、CF 3、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基及C 1-3烷基-OH取代； R 3為H或C 1-4烷基； 各R 4獨立地選自-OH、鹵基、C 1-3烷基、C 2-C 4炔基、C 1-3鹵烷基、-CN、-NH 2；且 n為0、1、2、3或4。
- 如請求項1之化合物，其具有式(Ib)：或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽，其中： W為O、NR 3、S或不存在； X為CR 1或N； Y為CR 1或N； Z 1為O、N(C 1-C 4烷基)、NH或S； L為C 1-3烷基或不存在； 各R 1獨立地為H、鹵基、C 1-6烷基或C 3-6環烷基； R 2為4-10員雜環基、3-10員環烷基、6-10員芳基或5-10員雜芳基，其中該雜環基、環烷基、芳基及雜芳基視情況經OH、鹵基、CN、CF 3、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基及C 1-3烷基-OH取代； R 3為H或C 1-4烷基； 各R 4獨立地選自-OH、鹵基、C 1-3烷基、C 2-C 4炔基、C 1-3鹵烷基、-CN、-NH 2；且 n為0、1、2、3或4。
- 如請求項1之化合物，其具有式(Ic)：或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽，其中： W為O、NR 3、S或不存在； X為CR 1； Y為CR 1或N； L為C 1-3烷基或不存在； 各R 1獨立地為H、鹵基、C 1-6烷基或C 3-6環烷基； R 2為4-10員雜環基、3-10員環烷基、6-10員芳基或5-10員雜芳基，其中該雜環基、環烷基、芳基及雜芳基視情況經OH、鹵基、CN、CF 3、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基及C 1-3烷基-OH取代； R 3為H或C 1-4烷基； 各R 4獨立地選自-OH、鹵基、C 1-3烷基、C 2-C 4炔基、C 1-3鹵烷基、-CN、-NH 2；且 n為0、1、2、3或4。
- 如請求項1之化合物，其具有式(Id)：或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽，其中： W為O、NR 3、S或不存在； X為CR 1或N； Y為CR 1或N； Z 1為O、N(C 1-C 4烷基)、NH或S； L為C 1-3烷基或不存在； 各R 1獨立地為H、鹵基、C 1-6烷基或C 3-6環烷基； R 2為4-10員雜環基、3-10員環烷基、6-10員芳基或5-10員雜芳基，其中該雜環基、環烷基、芳基及雜芳基視情況經OH、鹵基、CN、CF 3、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基及C 1-3烷基-OH取代； R 3為H或C 1-4烷基； 各R 4獨立地選自-OH、鹵基、C 1-3烷基、C 2-C 4炔基、C 1-3鹵烷基、-CN、-NH 2；且 n為0、1、2、3或4。
- 如請求項1之化合物，其具有式(Ie)：或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽，其中： W為O、NR 3、S或不存在； X為CR 1或N； Y為CR 1或N； Z 1為O、N(C 1-C 4烷基)、NH或S； L為C 1-3烷基或不存在； 各R 1獨立地為H、鹵基、C 1-6烷基或C 3-6環烷基； R 2為4-10員雜環基、3-10員環烷基、6-10員芳基或5-10員雜芳基，其中該雜環基、環烷基、芳基及雜芳基視情況經OH、鹵基、CN、CF 3、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基及C 1-3烷基-OH取代； 各R 4獨立地選自-OH、鹵基、C 1-3烷基、C 2-C 4炔基、C 1-3鹵烷基、-CN、-NH 2；且 n為0、1、2、3或4。
- 如請求項1之化合物，其具有式(If)：或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽，其中： W為O、NR 3、S或不存在； X為CR 1或N； Y為CR 1或N； Z 1為O、N(C 1-C 4烷基)、NH或S； 各Z 2獨立地為CH或N； L為C 1-3烷基或不存在； 各R 1獨立地為H、鹵基、C 1-6烷基或C 3-6環烷基； R 2為4-10員雜環基、3-10員環烷基、6-10員芳基或5-10員雜芳基，其中該雜環基、環烷基、芳基及雜芳基視情況經OH、鹵基、CN、CF 3、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基及C 1-3烷基-OH取代； R 3為H或C 1-4烷基； 各R 4獨立地選自-OH、鹵基、C 1-3烷基、C 2-C 4炔基、C 1-3鹵烷基、-CN、-NH 2；且 n為0、1、2、3或4。
- 如請求項1之化合物，其中環A係選自：、
、
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、
及
。
- 如請求項1之化合物，其中n為1、2、3或4且環A係選自：、
、
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及
。
- 如請求項1之化合物，其中R 2係選自：、
、
及
， 其中各自視情況經OH、鹵基、CN、CF 3、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基及C 1-3烷基-OH取代。
- 如請求項1之化合物，其中R 2係選自：、
、
、
、
及
。
- 一種化合物，其選自：、
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、
及
； 或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽。
- 一種化合物，其選自：、
、
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、
、
、
、
、
、
及
； 或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽。
- 一種化合物，其具有以下結構：，或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽。
- 一種醫藥組合物，其包含醫藥學上有效量之如請求項1至15中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之賦形劑。
- 如請求項16之醫藥組合物，其進一步包含另一治療劑。
- 一種治療患有癌症之個體的方法，該癌症之特徵在於存在KRAS G12D突變，該方法包括向該個體投與治療有效量之如請求項1至15中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。
- 如請求項18之方法，其中該癌症為心臟：肉瘤(血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤)、黏液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤及畸胎瘤；肺：支氣管癌(鱗狀細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌)、肺泡(細支氣管)癌、支氣管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟骨瘤性錯構瘤、間皮瘤；胃腸道：食道(鱗狀細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰臟(導管腺癌、胰島素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、類癌瘤、vip瘤)、小腸(腺癌、淋巴瘤、類癌瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經纖維瘤、纖維瘤)、大腸(腺癌、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯構瘤、平滑肌瘤)；泌尿生殖道：腎臟(腺癌、威爾姆氏瘤(Wilm's tumor) (腎母細胞瘤)、淋巴瘤、白血病)、膀胱及尿道(鱗狀細胞癌、移行細胞癌、腺癌)、***(腺癌、肉瘤)、睪丸(精原細胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、絨毛膜癌、肉瘤、間質細胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣腫瘤、脂肪瘤)；肝臟：肝腫瘤(肝細胞癌)、膽管癌、肝母細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤、血管瘤；膽道：膽囊癌、壺腹癌、膽管癌；骨：骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤文氏肉瘤、惡性淋巴瘤(網狀細胞肉瘤)、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞瘤脊索瘤、骨軟骨瘤(骨軟骨性外生骨疣)、良性軟骨瘤、軟骨母細胞瘤、軟骨黏液纖維瘤、骨樣骨瘤及巨細胞瘤；神經系統：顱骨(骨瘤、血管瘤、肉芽腫、黃色瘤、變形性骨炎)、腦膜(腦膜瘤、腦膜肉瘤、神經膠瘤病)、腦(星形細胞瘤、髓母細胞瘤、神經膠質瘤、室管膜瘤、生殖細胞瘤(松果體瘤)、多形性神經膠質母細胞瘤、寡樹突神經膠質瘤、神經鞘瘤、視網膜母細胞瘤、先天性腫瘤)、脊髓神經纖維瘤、腦膜瘤、神經膠質瘤、肉瘤)；婦科：子宮(子宮內膜癌(漿液性囊腺癌、黏液性囊腺癌、未分類癌)、粒層細胞-卵囊泡膜細胞瘤、賽特利-萊迪細胞瘤(Sertoli-Leydig cell tumor)、無性細胞瘤、惡性畸胎瘤)、陰門(鱗狀細胞癌、上皮內癌、腺癌、纖維肉瘤、黑色素瘤)、***(透明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄狀肉瘤(胚胎性橫紋肌肉瘤)、輸卵管(癌瘤)；血液學：血液(骨髓性白血病(急性及慢性)、急性淋巴母細胞性白血病、慢性淋巴球性白血病、骨髓增生性疾病、多發性骨髓瘤、骨髓化生不良症候群)、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、非霍奇金氏淋巴瘤(惡性淋巴瘤)；皮膚：惡性黑色素瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤、痣發育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤、瘢痕疙瘩、牛皮癬；或腎上腺：神經母細胞瘤。
- 如請求項18之方法，其中該癌症為非小細胞肺癌、小細胞肺癌、結直腸癌、直腸癌或胰臟癌。
- 一種如請求項1至15中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物的用途，其用於製造供治療個體之癌症用之藥物，該癌症之特徵在於存在KRAS G12D突變。
- 如請求項21之用途，其中該癌症為心臟：肉瘤(血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤)、黏液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤及畸胎瘤；肺：支氣管癌(鱗狀細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌)、肺泡(細支氣管)癌、支氣管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟骨瘤性錯構瘤、間皮瘤；胃腸道：食道(鱗狀細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰臟(導管腺癌、胰島素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、類癌瘤、vip瘤)、小腸(腺癌、淋巴瘤、類癌瘤、卡波西氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經纖維瘤、纖維瘤)、大腸(腺癌、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯構瘤、平滑肌瘤)；泌尿生殖道：腎臟(腺癌、威爾姆氏瘤(腎母細胞瘤)、淋巴瘤、白血病)、膀胱及尿道(鱗狀細胞癌、移行細胞癌、腺癌)、***(腺癌、肉瘤)、睪丸(精原細胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、絨毛膜癌、肉瘤、間質細胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣腫瘤、脂肪瘤)；肝臟：肝腫瘤(肝細胞癌)、膽管癌、肝母細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤、血管瘤；膽道：膽囊癌、壺腹癌、膽管癌；骨：骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤文氏肉瘤、惡性淋巴瘤(網狀細胞肉瘤)、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞瘤脊索瘤、骨軟骨瘤(骨軟骨性外生骨疣)、良性軟骨瘤、軟骨母細胞瘤、軟骨黏液纖維瘤、骨樣骨瘤及巨細胞瘤；神經系統：顱骨(骨瘤、血管瘤、肉芽腫、黃色瘤、變形性骨炎)、腦膜(腦膜瘤、腦膜肉瘤、神經膠瘤病)、腦(星形細胞瘤、髓母細胞瘤、神經膠質瘤、室管膜瘤、生殖細胞瘤(松果體瘤)、多形性神經膠質母細胞瘤、寡樹突神經膠質瘤、神經鞘瘤、視網膜母細胞瘤、先天性腫瘤)、脊髓神經纖維瘤、腦膜瘤、神經膠質瘤、肉瘤)；婦科：子宮(子宮內膜癌(漿液性囊腺癌、黏液性囊腺癌、未分類癌)、粒層細胞-卵囊泡膜細胞瘤、賽特利-萊迪細胞瘤、無性細胞瘤、惡性畸胎瘤)、陰門(鱗狀細胞癌、上皮內癌、腺癌、纖維肉瘤、黑色素瘤)、***(透明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄狀肉瘤(胚胎性橫紋肌肉瘤)、輸卵管(癌瘤)；血液學：血液(骨髓性白血病(急性及慢性)、急性淋巴母細胞性白血病、慢性淋巴球性白血病、骨髓增生性疾病、多發性骨髓瘤、骨髓化生不良症候群)、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤(惡性淋巴瘤)；皮膚：惡性黑色素瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤、痣發育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤、瘢痕疙瘩、牛皮癬；或腎上腺：神經母細胞瘤。
- 如請求項21之方法，其中該癌症為非小細胞肺癌、小細胞肺癌、結直腸癌、直腸癌或胰臟癌。
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