JP5256047B2 - ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン2−インドリノン(indolinone)プロテインキナーゼ阻害剤 - Google Patents
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Description
本発明は、一連のピロロ融合6員環複素環式化合物(特に、新規な2−(2−オキソインドリン−3−イリデン)メチル−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4(5H)−オン誘導体)、それらの調製方法、それらを含有する薬学的組成物、およびそれらの利用(特に、プロテインキナーゼ阻害剤としてのそれらの利用)に関する。
細胞のシグナル伝達は、細胞外刺激が細胞の内部に中継され、かつ続いて様々な細胞過程を制御する場合に、重要な機構である。これらのシグナルは、細胞における実際の応答(増殖、分化、アポトーシスおよび運動性が挙げられる)を制御する。細胞外シグナルは、様々な種類の可溶性因子(パラ分泌因子、自己分泌因子および内分泌因子に加えて、成長因子が挙げられる)の形態をとる。特定の膜貫通型受容体と結合することによって、成長因子リガンドが、細胞外シグナルを細胞内シグナル経路に伝達して、これによって個々の細胞が細胞外シグナルに応答を生じさせる。これらのシグナル伝達過程の多くは、特定のプロテインキナーゼおよびホスファターゼを伴って生じる、タンパク質のリン酸化という可逆的な過程を利用している。
本発明は、式(I)のインドリノン化合物、ならびにプロテインキナーゼと関連する障害および疾患を処置する方法を対象にする。これらの式(I)の化合物は、プロテインキナーゼシグナル伝達を修飾、調節および/または阻害する能力を有する。当該化合物は、制御解除されたプロテインキナーゼと関連する疾患(細胞増殖性の疾患(例えば、癌、血管新生、アテローム性動脈硬化症、再狭窄)、代謝疾患(例えば、糖尿病)、炎症性疾患(例えば、乾癬、慢性の閉塞性肺疾患および関節炎)、血管増殖性障害(例えば、糖尿病性網膜症、年齢による黄斑変性症および移植拒否反応、中枢神経系の障害(例えば、アルツハイマー病)、痛覚、骨疾患(例えば、骨粗しょう症)、感染症(例えば、ウイルス感染および真菌感染)が挙げられる)の処置に有用である。
XおよびYが、Nであり(ここで、R5およびR7が存在しない);
R1およびR2がそれぞれ独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシル、アリオキシル(aryoxyl)、−COOR9、−CONR9R10、−C(=S)NR9R10、−COR9、−SOR9、−SO2R9、−SO2NR9R10および−P(=O)(OR9)(OR10)から選択され;
R3が、アルキル、トリフルオロメチル、アリールおよびアラルキルから選択され(ここで、当該アルキル、当該アリールまたは当該アラルキルが、もう1つのハロゲンおよび水酸基によって置換される);
R4が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、−(CH2)n(OCH2CH2)rR11、−[CH2CH(OH)]rCH2NR9R10および−(CH2)nNR9R10から選択され(ここで、当該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルが、アリール、水酸基、アミノ、アミド基、アミノカルボニル、アルコキシル、アリオキシル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル、および−NR9R10からなる群から選択されるもう1つの基によって任意に置換される);
XおよびYがCであり(ここで、R5、R6、R7、R8がそれぞれ独立して、水素、ハロ、ハロアルコキシル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、水酸基、OR9、−O[CH2CH2O]rR11、−SR9、−NR9R10、−SOR9、−SO2R9、−NSO2R9、−SO2NR9R10、−(CH2)nCO2R9、−(CH2)nCONR9R10、−COR9、−NR9COR10、−NHCO2R9、−OCO2R9、−OCO2NR9R10、−CNおよび−NO2から選択される(ここで、当該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルが、アルキル、アルコキシルおよびハロゲンからなる群から選択されるもう1つの基によって置換される));
R9およびR10がそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択され(ここで、当該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルがそれぞれ独立して、アルキル、アリール、水酸基、アミノ、アミド基、アミノカルボニル、シアノ、アルコキシル、アリオキシル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸およびカルボン酸エステルから構成されるもう1つの基によって置換される);
R9およびR10が、それらが結びつけられて4から8員環を形成する原子と共に選ばれ(ここで、5から8員環がさらに任意に、N、OおよびSからなる群から選択される1つから3つの異種原子を含み得、かつそのようにして形成された4から8員環がそれぞれ任意に、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ハロアルコキシル、水酸基、アミノ、アミド基、シアノ、アルコキシル、アリオキシル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル、ハロゲンおよび−NR9R10から構成されるもう1つの基によって置換される);
R11が水素またはアルキルであり;
nが2−6であり;かつ
rが1−6である)
の化合物または薬学的に受容可能なそれらの塩を提供する。
XおよびYが、Nであり(ここで、R5およびR7が存在しない);
R3が、アルキル、トリフルオロメチル、アリールおよびアラルキルから選択され(ここで、当該アルキル、当該アリールおよび当該アラルキルがそれぞれ独立して、もう1つのハロゲンおよび水酸基によって置換されている);
R4が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、−(CH2)n(OCH2CH2)rR11、−[CH2CH(OH)]rCH2NR9R10および−(CH2)nNR9R10から選択され(ここで、当該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルがそれぞれ任意に、アリール、水酸基、アミノ、アミド基、アミノカルボニル、アルコキシル、アリオキシル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル、および−NR9R10からなる群から選択されるもう1つの基によって置換される);
XおよびYがCであり(ここで、R5、R6、R7、R8がそれぞれ独立して、水素、ハロ、ハロアルコキシル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、水酸基、−OR9、−O[CH2CH2O]rR11、−SR9、−NR9R10、−SOR9、−SO2R9、−NSO2R9、−SO2NR9R10、−(CH2)nCO2R9、−(CH2)nCONR9R10、−C(=S)NR9R10、−COR9、−NR9COR10、−NHCO2R10、−OCO2R9、−OCO2NR9R10、−CNおよび−NO2から選択される(ここで、当該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルがそれぞれ独立して、アルキル、アルコキシルおよびハロゲンから構成されるもう1つの基によって置換される));
R9およびR10がそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択され(ここで、当該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルがそれぞれ独立して、アルキル、アリール、水酸基、アミノ、アミド基、アミノカルボニル、シアノ、アルコキシル、アリオキシル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸およびカルボン酸エステルから構成されるもう1つの基によって置換される);
R9およびR10が、それらが結びつけられて4から8員環を形成する原子と共に選ばれ(ここで、5から8員環がさらに任意に、N、OおよびSからなる群から選択される1つから3つの異種原子を含み、かつそのようにして形成された4から8員環がそれぞれ任意に、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ハロアルコキシル、水酸基、アミノ、アミド基、シアノ、アルコキシル、アリオキシル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル、ハロゲンおよび−NR9R10から構成されるもう1つの基によって任意に置換される);
R11が水素またはアルキルであり;
nが2−6であり;かつ
rが1−6である)
を有する化合物または薬学的に受容可能なそれらの塩を有する。
R4が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、−(CH2)n(OCH2CH2)rR11、−[CH2CH(OH)]rCH2NR9R10および−(CH2)nNR9R10から選択され(ここで、当該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルがそれぞれ独立して任意に、アリール、水酸基、アミノ、アミド基、アミノカルボニル、アルコキシル、アリオキシル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル、および−NR9R10からなる群から選択されるもう1つの基によって置換される);
XおよびYがCであり(ここで、R5、R6、R7、R8がそれぞれ独立して、水素、ハロ、ハロアルコキシル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、水酸基、−OR9、−O[CH2CH2O]rR11、−SR9、−NR9R10、−SOR9、−SO2R9、−NSO2R9、−SO2NR9R10、−(CH2)nCO2R9、−(CH2)nCONR9R10、−-C(=S)NR9R10、−COR9、−NR9COR10、−NHCO2R9、−OCO2NR9R10、−CNおよび−NO2から選択される(ここで、当該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルがそれぞれ独立して、アルキル、アルコキシルおよびハロゲンから構成されるもう1つの基によって置換される));
R9およびR10がそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択され(ここで、当該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルがそれぞれ独立して、アルキル、アリール、水酸基、アミノ、アミド基、アミノカルボニル、シアノ、アルコキシル、アリオキシル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸およびカルボン酸エステルから構成されるもう1つの基によって置換される);
R9およびR10が、それらが結びつけられて4から8員環を形成する原子と共に選ばれ(ここで、5から8員環がさらに任意に、N、OおよびSからなる群から選択される1つから3つの異種原子を含み、かつそのようにして形成された4から8員環が任意に、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ハロアルコキシル、水酸基、アミノ、アミド基、シアノ、アルコキシル、アリオキシル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル、ハロゲンおよび−NR9R10から構成されるもう1つの基によって置換される);
R11が水素またはアルキルであり;
nが2−6であり;かつ
rが1−6である)
の化合物または薬学的に受容可能なそれらの塩を対象とする。
R4が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、−(CH2)n(OCH2CH2)rR11、−[CH2CH(OH)]rCH2NR9R10および−(CH2)nNR9R10から選択され(ここで、当該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルが、アリール、水酸基、アミノ、アミド基、アミノカルボニル、アルコキシル、アリオキシル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル、および−NR9R10からなる群から選択されるもう1つの基によって任意に置換される);
XおよびYがCであり(ここで、R5、R6、R7、R8がそれぞれ独立して、水素、ハロ、ハロアルコキシル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、水酸基、OR9、−O[CH2CH2O]rR11、−SR9、−NR9R10、−SOR9、−SO2R9、−NSO2R9、−SO2NR9R10、−(CH2)nCO2R9、−(CH2)nCONR9R10、−C(=S)NR9R10、−COR9、−NR9COR10、−NHCO2R10、−OCO2R9、−OCO2NR9R10、−CNおよび−NO2から選択される(ここで、当該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルが、アルキル、アルコキシルおよびハロゲンから構成されるもう1つの基によってそれぞれ置換される));
R9およびR10がそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルから選択され(ここで、当該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルがそれぞれ独立して、アルキル、アリール、水酸基、アミノ、アミド基、アミノカルボニル、シアノ、アルコキシル、アリオキシル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸およびカルボン酸エステルから構成されるもう1つの基によって置換される);
R9およびR10が、それらが結びつけられて4から8員環を形成する原子と共に選ばれ(ここで、5から8員環がさらに任意に、N、OおよびSからなる群から選択される1つから3つの異種原子を含み得、かつそのようにして形成された4から8員環が、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、水酸基、アミノ、アミド基、シアノ、アルコキシル、アリオキシル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル、ハロゲンおよび−NR9R10から構成されるもう1つの基によって任意に置換される);
R11が水素またはアルキルであり;
nが2−6であり;かつ
rが1−6である)
の化合物または薬学的に受容可能なそれらの塩を対象とする。
R2が、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシル、アリオキシル、−COOR9、−CONR9R10、−C(=S)NR9R10、−COR9、SOR9、SO2R9、−SO2NR9R10および−P(=O)(OR9)(OR10)から選択され;
R3が、アルキル、トリフルオロメチル、アリールおよびアラルキルから選択され(ここで、当該アルキル、当該アリールおよび当該アラルキルがそれぞれ任意に、もう1つのハロゲンおよび水酸基によって置換されている);
R4が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール、−(CH2)n(OCH2CH2)rR11、−[CH2CH(OH)]rCH2NR9R10および−(CH2)nNR9R10から選択され(ここで、当該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルがそれぞれ任意に、アリール、水酸基、アミノ、アミド基、アミノカルボニル、アルコキシル、アリオキシル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル、および−NR9R10からなる群から選択されるもう1つの基によって置換される);
R9およびR10がそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択され(ここで、当該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルがそれぞれ、アルキル、アリール、水酸基、アミノ、アミド基、アミノカルボニル、シアノ、アルコキシル、アリオキシル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸およびカルボン酸エステルから構成されるもう1つの基によって置換される);
R9およびR10が、それらが結びつけられて4から8員環を形成する原子と共に選ばれ(ここで、5から8員環がさらに任意に、N、OおよびSからなる群から選択される1つから3つの異種原子を含み、かつそのようにして形成された4から8員環が任意に、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ハロアルコキシル、水酸基、アミノ、アミド基、シアノ、アルコキシル、アリオキシル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル、ハロゲンおよび−NR9R10から構成されるもう1つの基によって置換される);
R11が水素またはアルキルであり;
R12が水素またはアルデヒドであり;
nが2−6であり;かつ
rが1−6である)
の化合物または薬学的に受容可能なそれらの塩を提供する。
当該製造方法が、
ピロールトリエステルIIaが、特定の温度において第1の塩基によって選択的に加水分解されて、ピロール酸ジエステルIIbをもたらし;
ことを包含する。
当該製造方法が、
ピロールアミンエステルIIeが、塩基と共に95%エタノールにおいて反応温度まで加熱されて、ピロロラクタムの環化産物IIfをもたらす;
ことを包含する。
当該製造方法が、
ピロールアミンエステルIIgが、塩基と共に95%エタノールにおいて反応温度まで加熱されて、ピロロラクタムの環化産物IIhをもたらす;
ことを包含する。
当該製造方法が、
トリフルオロメチルアミンエステルIIiおよびラクタムケトンIIjが、酢酸においてクノル(knorr)環化によって反応されて、トリフルオロメチルピロロラクタムIIkを生じ
ことを包含する。
(定義)
特に記載がない限り、本明細書および特許請求の範囲において用いられる以下の用語は、以下に論じられる意味を有する。さらに、本明細書に定義される基の多くは、任意に置換されている。この定義の項における代表的な置換基の列挙は、例示的であり、かつ本明細書内および特許請求の範囲内の他の場所において定義される置換基を限定することを意図されない。
当該アリールが、互いに独立して、ハロ、水酸基、非置換の低級アルキル基もしくは非置換の低級アルコキシ基、アリールオキシである1つ以上の基、好ましくは1つまたは2つの基を用いて任意に置換されており、
当該アリールオキシが、互いに独立して、ハロ、水酸基、非置換の低級アルキル基もしくは非置換の低級アルコキシ基、1つから3つの窒素原子を環に有する6員環のヘテロアリールである1つ以上の基、好ましくは1つまたは2つの基、を用いて任意に置換されており、
当該環における炭素が、互いに独立して、ハロ、水酸基、非置換の低級アルキル基もしくは非置換の低級アルコキシ基、窒素と酸素と硫黄とからなる群から選択される1つから3つの異種原子を有する5員環のヘテロアリールである1つ以上の基、好ましくは1つまたは2つの基を用いて任意に置換されており、
当該群の炭素原子および窒素原子が、互いに独立して、ハロ、水酸基、非置換の低級アルキル基もしくは非置換の低級アルコキシ基、窒素と酸素と硫黄とからなる群から選択される1つから3つの異種原子を有する5員環もしくは6員環のヘテロ脂環式基である1つ以上の基、好ましくは1つまたは2つの基を用いて任意に置換されており、
当該群における炭素原子および窒素原子(存在すれば)が、互いに独立して、ハロ、水酸基、非置換の低級アルキル基もしくは非置換の低級アルコキシ基、メルカプト、(非置換の低級アルキル)チオ、アリールチオである1つ以上の基、好ましくは1つまたは2つの基を用いて任意に置換されており、
当該アリールチオが、互いに独立して、上述のように定義されている、ハロ、水酸基、非置換の低級アルキル基もしくは非置換の低級アルコキシ基、シアノ、アシル、チオアシル、O−カルバミル、N−カルバミル、O−チオカルバミル、N−チオカルバミル、C−アミド、N−アミド、ニトロ、N−スルホンアミド、S−スルホンアミド、R’(S)O−、R’S(O)2−、C(O)OR’、R’C(O)O−、およびNR’R’’である1つ以上の基、好ましくは1つまたは2つの基を用いて任意に置換されている。シクロアルキルの例示的な例は、以下:
(1)親化合物の遊離塩基の、無機機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、硫酸、およびペルクロロ酸(perhcloric acid)など)、または有機酸(例えば、酢酸、シュウ酸、(D)もしくは(1;)リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、またはクエン酸など)、好ましくは塩酸もしくは(L)−リンゴ酸との反応によって得られる酸付加塩か;
(2)親化合物に存在する酸性の陽子が金属イオン(例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、またはアルミニウムイオン)によって置換されるときに形成される塩;または有機塩基(例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、およびN−メチルグルカルニンなど)を有する同等物かが挙げられる。
本発明の化合物またはこれらの薬学的に受容可能な塩は、ヒトの患者に対してそのまま投与され得るか、または上述の材料が適当な担体もしくは賦形剤と混合されている薬学的組成物の状態において投与され得る。薬物の調合方法および投与方法は、最新版の“Remington's Pharmacological Sciences,” Mack Publishing Co., Easton, PAに見られ得る。
投与の適当な経路としては、限定することなしに、経口、口腔内、直腸、経粘膜もしくは腸管の投与、または筋肉内注入、上皮粘膜注入、腸管外注入、皮下注入、経皮注入、髄内注入、くも膜下注入、脳室内注入、静脈内注入、硝子体内注入、腹腔内注入、鼻腔内注入、筋肉内注入、人工呼吸器内注入、眼内注入もしくは鼻吸入が挙げられる。投与の好ましい経路は、経口および腸管外である。
本発明の薬学的組成物は、当該技術においてよく知られる工程(例えば、従来の混合工程、溶解工程、造粒工程、糖衣錠作製工程、糊状化工程、乳化工程、カプセル化工程またはスプレー乾燥)によって製造され得る。
投与される活性化合物の量は、処置される対象、疾患または健康状態の重篤度、投与速度、化合物の性質ならびに処方する医師の判断に依存する。しかし、有効な用量は、典型的に、単回の、分割した投与において、1日に体重1kgに対して約0.001から約100mg、好ましくは約0.01から約35mg/kg/日の範囲にある。70kgのヒトに対して、これは、総計して、約0.07から約7000mg/日、好ましくは約0.7から約2500mg/日になる。ある場合において、上述の範囲の下限よりも低い用量水準がより適切であり得るが、他の場合において、まだより多い用量が、あらゆる有害な副作用を生じることなしに、1日に渡る投与に関して数回のより少ない容量に典型的に分割される当該より多い用量を用いて、使用される。
以下の実施例は、当業者が、より明確に理解できるように、かつ本発明を実施するために与えられる。それらは、本発明を限定するようにみなされるべきではなく、単にそれらの例証および代表であるとしてみなされるべきである。
実施例1
5−(2−ジエチルアミノ−エチル)−2−(5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−3−メチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
MS m/z(ESI):340[M+1]。
MS m/z(ESI):411.4[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)7.76(d,1H,ArH),7.74(s,1H,CH),6.95(td,1H,ArH),,6.85〜6.88(m,1H,ArH),3.62(t,2H,CH2),3.48(t,2H,CH2),3.45(t,2H,CH2),2.99(t,2H,CH2),2.53(s,3H,−CH3),2.49(q,4H,2×−NCH2),0.97(t,6H,2×−NCH2CH3)。
2−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−5−(2−ジエチルアミノ−エチル)−3−メチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
MS m/z(ESI):427[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)7.97(d,1H,ArH),7.78(s,1H,CH),7.16(dd,1H,ArH),6.89(d,1H,ArH),3.61(t,2H,CH2),3.45(t,2H,CH2),3.42(t,2H,CH2),3.00(t,2H,CH2),2.54(s,3H,−CH3),2.51(q,4H,2×−NCH2),0.97(t,6H,2×−NCH2CH3)。
2−(5−ブロモ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−5−(2−ジエチルアミノ−エチル)−3−メチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン4−オン
MS m/z(ESI):472[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)8.09(d,1H,ArH),7.78(s,1H,CH),7.28(dd,1H,ArH),,6.85(d,1H,ArH),3.62(t,2H,CH2),3.48(t,2H,CH2),3.43(t,2H,CH2),3.00(t,2H,CH2),2.54(s,3H,−CH3),2.50(q,4H,2×−NCH2),0.97(t,6H,2×−NCH2CH3)。
2−(7−アミノ−5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−5−(2−ジエチルアミノ−エチル)−3−メチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
MS m/z(ESI):196[M+1]。
MS m/z(ESI):426[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)7.57(s,1H,−CH),6.96(d,1H,−ArH),6.30(d,1H,−ArH),3.61(t,2H,−CH2),3.35(t,2H,−CH2),3.17(t,2H,−CH2),2.98(t,2H,−CH2),2.54(s,3H,−CH3),2.50(q,4H,2×−NCH2),0.97(t,6H,2×−NCH2CH3)。
N−{3−[5−(2−ジエチルアミノ−エチル)−3−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチレン]−5−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イル}−ホルムアミド
MS m/z(ESI):195[M+1]。
MS m/z(ESI):454[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6).9.798(s,1H,−NH),8.328(s,1H,−CHO),7.772(s,1H,−CH),7.452〜7.424(d,1H,−ArH),3.637〜3.603(t,2H,−CH2),3.450(t,2H,CH2),3.024〜2.991(t,2H,−CH2),0.983〜0.949(t,6H,2×CH3)。
N−{3−[5−(2−ジエチルアミノ−エチル)−3−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチレン]−5−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イル}−アセトアミド
MS m/z(ESI):468[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)7.74(s,1H,−CH),7.58(d,1H,−ArH),7.39(d,1H,−ArH),3.63(t,2H,−CH2),3.38(t,2H,−CH2),3.01(t,2H,−CH2),2.96(t,2H,−CH2),2.65(q,4H,2×−NCH2),2.54(s,3H,−CH3),2.11(s,3H,−NHCOCH3),1.02(t,6H,2×−NCH2CH3)。
2−(6−アミノ−5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−5−(2−ジエチルアミノ−エチル)−3−メチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
MS m/z(ESI):426[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)7.52(d,1H,−ArH),7.36(s,1H,−CH),6.36(d,1H,−ArH),5.30(brs,1H,−NH2),3.61(t,2H,−CH2),3.32(t,2H,−CH2),3.17(t,2H,−CH2),2.96(t,2H,−CH2),2.45(s,3H,−CH3),2.64(q,4H,2×−NCH2),1.01(t,6H,2×−NCH2CH3)。
N−{3−[5−(2−ジエチルアミノ−エチル)−3−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチレン]−5−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル}−ホルムアミド
MS m/z(ESI):195[M+1]。
MS m/z(ESI):454[M+1]。
N−{3−[5−(2−ジエチルアミノ−エチル)−3−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチレン]−5−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル}−アセトアミド
MS m/z(ESI):209[M+1]。
MS m/z(ESI):468[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−6d)7.80(d,1H,−ArH),7.64(s,1H,−CH),7.59(d,1H,−ArH),3.66(t,2H,−CH2),3.38(t,2H,−CH2),3.01(t,2H,−CH2),2.96(t,2H,−CH2),2.52(s,3H,−CH3),2.50(q,4H,2×−NCH2),2.10(s,3H,−NHCOCH3),1.20(t,6H,2×−NCH2CH3)。
N−{3−[5−(2−ジエチルアミノ−エチル)−3−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチレン]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル}−メタンスルホンアミド
MS m/z(ESI):225[M−1]。
MS m/z(ESI):486[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)7.60(s,1H,−CH),7.02(d,1H,−ArH),6.87(d,1H,−ArH),6.78(d,lH,−ArH),3.62(t,2H,−CH2),3.46(t,2H,−CH2),3.33(t,2H,−CH2),3.00(t,2H,−CH2),2.95(s,3H,−SO2CH3),2.55(s,3H,−CH3),2.50(q,4H,2×−NCH2),0.99(t,6H,2×−NCH2CH3)。
N−{3−[5−(2−ジエチルアミノ−エチル)−3−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチレン]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル}−アセトアミド
MS m/z(ESI):450[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)7.84(s,1H,−CH),7.49(s,1H,−ArH),7.28(d,1H,−ArH),6.83(d,1H,−ArH),3.63(t,2H,−CH2),3.47(t,2H,−CH2),3.37(t,2H,−CH2),3.00(t,2H,−CH2),2.59(q,4H,2×−NCH2),2.51(s,3H,−CH3),2.03(s,3H,−CH3),1.00(t,6H,2×−NCH2CH3)。
4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−5−[5−(2−ジエチルアミノ−エチル)−3−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチレン]−5,7−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−オン
MS m/z(ESI):191[M+1]。
MS m/z(ESI):539[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)8.31(s,1H,−CH),7.69(dd,1H,−ArH),7.36〜7.39(m,3H,2×−ArH,−CH),3.61(t,2H,−CH2),3.44(t,2H,−CH2),3.01(t,2H,−CH2),2.83(t,2H,−CH2),2.51(q,4H,2×−NCH2),2.37(s,3H,−CH3),0.96(t,6H,2×−NCH2CH3)。
2−(5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−3−メチル−5−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
MS m/z(ESI):308[M+1]。
MS m/z(ESI):409[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)7.80(s,1H,−ArH),7.76(s,1H.−CH),6.95(td,1H,−ArH),6.84〜6.87(m,1H,−ArH),3.62(t,2H,−CH2),3.52(t,2H,−CH2),3.01(t,2H,−CH2),2.60(t,2H,−CH2),2.55(s,3H,CH3),2.51(q,4H,2×−NCH2),1.67〜1.70(m,4H,2×−CH2)。
2−(6−アミノ−5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−3−メチル−5−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン4−オン
MS m/z(ESI):424[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)7.53(d,1H,−ArH),7.35(s,1H,−CH),6.35(d,1H,−ArH),5.30(brs,1H,−NH2),3.60(t,2H,−CH2),3.51(t,2H,−CH2),2.96(t,2H,−CH2),2.60(t,2H,−CH2),2.51(s,3H,−CH3),2.47(q,4H,2×−NCH2),1.64〜1.69(m,4H,2×−CH2)。
2−(5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−3−メチル−5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
MS m/z(ESI):292[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6).9.598(s,1H,−CHO),3.730〜3.614(m,8H,2×−OCH2−;2×−CONCH2),3.000〜2.966(t,2H,−CH2),2.628(s,3H,−CH3),2.603〜2.569(t,2H,−NCH2),2.540〜2.53l(m,4H,2×−NCH2)。
MS m/z(ESI):425[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)7.767〜7.76l(d,1H,−ArH),7.742〜7.734(d,1H,−CH=C),6.974〜6.928(dd,1H,−ArH),6.885〜6.853(dd,1H,−ArH),3.633〜3.474(m,8H,2×−OCH2;2×−CONCH2),3.021〜2.987(t,2H,−CH2),2.530(s,3H,−CH3),2.465〜2.428(t,2H,−NCH2),2.338〜2.319(m,4H,2×−NCH2)。
2−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−3−メチル−5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
MS m/z(ESI):441[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6).7.975〜7.971(d,1H,−ArH),7.790〜7.783(d,1H,−CH=C),7.173〜7.148(dd,1H,−ArH),6.907〜6.886(dd,1H,−ArH),3.632〜3.507(m,8H,2×−OCH2;2×−CONCH2),3.023〜2.989(t,2H,−CH2),2.538(s,3H,−CH3),2.473(t,2H,−NCH2),2.436(m,4H,2×−NCH2)。
2−(5−ブロモ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−3−メチル−5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
MS m/z(ESI):486[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6).8.101(s,1H,−ArH),7.795〜7.787(d,1H,−CH=C),7.301〜7.276(dd,1H,−ArH),6863〜6.843(dd,1H,−ArH),3.632〜3.506(m,8H,2×−OCH2;2×−CONCH2),3.023〜2.990(t,2H,−CH2),2.540(s,3H,−CH3),2.468(t,2H,−NCH2),2.430(m,4H,2×−NCH2)。
N−{5−フルオロ−3−[3−メチル−5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチレン]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イル}−アセトアミド
MS m/z(ESI):482[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6).7.740(s,1H,−CH=C),7.587〜7.571(d,1H,−ArH),7.391〜7.368(d,1H,−ArH),3.635〜3.512(m,8H,2×−OCH2;2×−CONCH2),3.036〜3.002(t,2H,−CH2),2.535(s,3H,−CH3),2.466〜2.450(t,2H,−NCH2),2.428(m,4H,2×−NCH2),2.090(s,3H,−CH3CO)。
N−{5−フルオロ−3−[3−メチル−5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチレン]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル}−アセトアミド
MS m/z(ESI):482[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6).7.801〜7.773(d,1H,−ArH),7.633(s,1H,−CH=C),7.600〜7.584(d,1H,−ArH),3.623〜3.498(m,8H,2×−OCH2;2×−CONCH2),3.005〜2.973(t,2H,−CH2),2.511(s,3H,−CH3),2.465(t,2H,−NCH2),2.429(m,4H,2×−NCH2),2.100(s,3H,−CH3CO)。
2−(6−アミノ−5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−3−メチル−5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
MS m/z(ESI):440[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6).7.500(s,1H,−CH=C),6.786〜6.758(dd,1H,−ArH),6.345〜6.312(dd,1H,−ArH),3.718〜3.630(m,8H,2×−OCH2;2×−CONCH2),3.036〜3.002(t,2H,−CH2),2.610〜2.576(t,2H,−NCH2),2.550(m,4H,2×−NCH2),2.535(s,3H,−CH3)。
2−(7−アミノ−5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−3−メチル−5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
MS m/z(ESI):440[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6).7.530〜7.502(d,1H,−ArH),7.339(s,1H,−CH=C),6.363〜6.344(d,1H,−ArH),3.611〜3.494(m,8H,2×−OCH2;2×−CONCH2),2.970〜2.937(t,2H,−CH2),2.482(t,2H,−NCH2),2.461(s,3H, −CH3),2.450(m,4H,2×−NCH2)。
N−{3−[3−メチル−5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチレン]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル}−メタンスルホンアミド
MS m/z(ESI):500[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6).7.605(s,1H,−CH=C),7.046〜7.027(d,1H,−ArH),6.886〜6.866(d,1H,−ArH),6.795〜6.775(d,1H,−ArH),3.648〜3.485(m,8H,2×−OCH2;2×−CONCH2),3.021(t,2H,−CH2),2.955(s,3H,−CH3SO2),2.543(s,3H,−CH3),2.474(t,2H,−NCH2),2.443(m,4H,2×−NCH2)。
N−{3−[3−メチル−5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチレン]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル}−アセトアミド
MS m/z(ESI):464[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6).7.835(s,1H,−CH=C),7.498〜7.490(d,1H,−ArH),7.293〜7.267(dd,1H,−ArH),6.843〜6.822(d,1H,−ArH),3.599〜3.507(m,8H,2×−OCH2;2×−CONCH2),3.017〜2.983(t,2H,−CH2),2.535(s,3H,−CH3),2.474(t,2H,−NCH2),2.438(m,4H,2×−NCH2),2.033(s,3H,−CH3CO)。
4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−5−[3−メチル−5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチレン]−5,7−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−オン
MS m/z(ESI):553[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6).8.312(s,1H,−CH=N),7.707〜7.684(dd,1H,−ArH),7.397〜7.333(m,3H,−ArH;−CH=C),3.632〜3.497(m,8H,2×−OCH2;2×−CONCH2),3.041〜3.007(t,2H,−CH2),2.460(t,2H,−NCH2),2.423(m,4H,2×−NCH2),2.376(s,3H,−CH3)。
2−(5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−3−メチル−5−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
MS m/z(ESI):322[M+1]。
MS m/z(ESI):290[M+1]。
MS m/z(ESI):423[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6).7.792〜7.786(d,1H,−ArH),6.872〜6.839(dd,1H,−ArH),3.633〜3.600(t,2H,−CONCH2),3.274(s,1H,−CH),3.027〜2.994(t,2H,−CH2),2.543(s,3H,−CH3),1.393(m,2H,−CH2)。
2−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−3−メチル−5−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
MS m/z(ESI):439[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6).8.000〜7.996(d,1H,−ArH),7.807(s,1H,−CH=C),7.167〜7.141(dd,1H,−ArH),6.891〜6.870(dd,1H,−ArH),3.630〜3.492(m,4H,2×−CONCH2),3.023〜2.990(t,2H,−CH2),2.554(s,3H,−CH3),2.405(m,6H,3×−NCH2),1.393〜1.384(m,2H,−CH2)。
2−(5−ブロモ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−3−メチル−5−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
MS m/z(ESI):484[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6).8.125〜8.121(d,1H,−ArH),7.812(s,1H,−CH=C),7.295〜7.270(dd,1H,−ArH),6.848〜6.827(d,1H,−ArH),3.630〜3.494(m,4H,2×−CONCH2),3.024〜2.990(t,2H,−CH2),2.551(s,3H,−CH3),2.401(m,6H,3×−NCH2),1.395〜1.384(m,2H,−CH2)。
4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−5−[3−メチル−4−オキソ−5−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチレン]−5,7−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−オン
MS m/z(ESI):551[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6).8.310(s,1H,−CH=N),7.713〜7.691(dd,1H,−ArH),7.369〜7.354(m,3H,−ArH;−CH=C),3.617〜3.584(t,2H,−CH2),3.505〜3.472(t,2H,−CH2),3.029〜2.996(t,2H,−CH2),1.489〜1.464(t,4H,2×−CH2),1.391〜1.369(dd,2H,−CH2)。
N−{3−[3−メチル−4−オキソ−5−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチレン]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル}−アセトアミド
MS m/z(ESI):462[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6).7.832(s,1H,−CH=N),7.284〜7.263(dd,1H,−ArH),6.833〜6.812(d,1H,−ArH),3.618〜3.584(t,2H,−CH2),3.513〜3.479(t,2H,−CH2),3.006〜2.971(t,2H,−CH2),2.028(s,3H,−CH3),1.483(m,4H,2×−CH2),1.377(m,2H,−CH2)。
2−(4−ブロモ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−5−(2−ジエチルアミノ−エチル)−3−メチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
MS m/z(ESI):472[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6).8.586(s,1H,−CH),7.242〜7.221(d,1H,−ArH),7.099〜7.059(t,1H,−ArH),6.952〜6.933(d,1H,−ArH),3.646〜3.613(t,2H,−CH2),3.456(t,2H,−CH2),3.020(t,2H,−CH2),0.970(t,6H,2×CH3)。
5−(2−ジエチルアミノ−エチル)−3−メチル−2−(2−オキソ−4−ピペリジン−4−イル−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
MS m/z(ESI):217[M+1]。
MS m/z(ESI):476[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6).7.535(s,1H,−CH),7.148〜7.109(d,1H,−ArH),6.952〜6.932(d,1H,−ArH),6.779〜6.760(d,1H,−ArH),3.629〜3.595(t,2H,−CH2),3.462〜3.427(t,2H,−CH2),2.760〜2.703(t,2H,−CH2),1.874〜1.844(d,2H,−CH2),0.977〜0.942(t,6H,2×−CH3)。
2−(7−ブロモ−5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−5−(2−ジエチルアミノ−エチル)−3−メチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
MS m/z(ESI):490[M+1]。
N−{3−[5−(2−ジエチルアミノ−エチル)−3−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチレン]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル}−ホルムアミド
MS m/z(ESI):177[M+1]。
MS m/z(ESI):436[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)9.994〜9.966(d,1H,−NH),7.88l(s,1H,−ArH),7.322〜7.302(d,1H,−ArH),6.874〜6.813(d,1H,−ArH),3.633〜3.599(t,2H,−CH2),3.447(t,2H,−CH2),3.306(s,1H,−CH),3.007〜2.974(t,2H,−CH2),2.518(s,3H,−CH3),0.98l〜0.947(t,6H,2×−CH3)。
2−[4−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル]−5−(2−ジエチルアミノ−エチル)−3−メチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
MS m/z(ESI):522[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6).7.699〜7.674(d,1H,−ArH),7.519(s,2H,2×−ArH),7.260〜7.222(t,1H,−ArH),6.994〜6.975(d,1H,−ArH),6.870〜6.85l(d,1H,−ArH),6.605(d,1H,−ArH),3.590〜3.421(m,4H,2×−CONH2),3.295(s,3H,−CH3),2.959(t,2H,−CH2),1.895(t,2H,−CH2),1.236(t,2H,−CH2),0.951(t,6H,2×CH3)。
5−(2−ジエチルアミノ−エチル)−2−(5−メトシキ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−3−メチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
MS m/z(ESI):423[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)7.685(s,1H,−CH),7.487〜7.48l(d,1H,−ArH),6.785〜6.764(d,1H,−ArH),6.728〜6.70l(d,1H,−ArH),3.777(s,3H,−CH3),3.630〜3.596(t,2H,−CH2),2.998〜2.964(t,2H,−CH2),0.986〜0.95l(t,6H,2×−CH3)。
2−[4−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル]−5−(2−ジエチルアミノ−エチル)−3−メチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
MS m/z(ESI):522[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6).7.983(s,1H,−CH),7.585〜7.544(m,1H,−ArH),7.345(m,2H,2×−ArH),7.025〜7.005(d,1H,−ArH),6.936〜6.917(d,1H,−ArH),6.871(s,1H,−CH),3.790(t,3H,−CH3),2.013(t,3H,−CH3),1.280(s,2H,−CH2)。
5−(2−ジエチルアミノ−エチル)−2−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル]−3−メチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
MS m/z(ESI):437[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6).7.666(s,1H,−CH),7.070〜7.03l(s,1H,−OH),6.853〜6.834(d,1H,−ArH),6.760〜6.750(d,1H,−ArH),3.709(t,2H,−CH2),3.209〜3.175(t,2H,−CH2),2.503(s,3H,−CH3),0.829〜0.799(t,2H,−CH2)。
5−(2−ジエチルアミノ−エチル)−2−[5−(4−メトキシ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル]−3−メチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
MS m/z(ESI):499[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)7.851〜7.831(d,1H,−ArH),7.670(s,1H,−ArH),7.602〜7.580(d,2H,2×−ArH),7.273〜7.253(d,1H,−ArH),7.066(s,1H,−CH),7.036〜7.014(d,2H,2×−ArH),3.641〜3.607(t,2H,−CH2),3.279(s,3H,−CH3),3.002(t,2H,−CH2),2.535(s,3H,−CH3),2.504〜2.496(m,4H,2×−CH2),0.970(t,6H,2×−CH3)。
5−(2−ジエチルアミノ−エチル)−2−[4−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル]−3−メチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
MS m/z(ESI):505[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6).7.769(s,1H,−CH),6.926〜6.891(d,1H,−ArH),3.614(t,4H,2×−CH2),2.917〜2.884(t,3H,−CH3),1.932(s,3H,−CH3),1.490(m,4H,2×−CH2)。
2−(5−ブロモ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−3−メチル−5−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
MS m/z(ESI):470[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)7.53(d,1H,ArH),7.35(s,1H,CH),6.35(d,1H,ArH),5.30(brs,1H,NH2),3.60(t,2H,CH2),3.51(t,2H,CH2),2.96(t,2H,CH2),2.60(t,2H,CH2),2.51(s,3H,CH3),2.47(q,4H,2×NCH2),1.64〜1.69(m,4H,2×CH2)。
2−(5−ブロモ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−3−フェニル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
MS m/z(ESI):316[M+1]。
MS m/z(ESI):258[M+1]。
MS m/z(ESI):359[M+1]。
MS m/z(ESI):385[M−1]。
MS m/z(ESI):241[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6).9.261(s,1H,−NH),3.418〜3.394(t,2H,−CH2),2.882〜2.848(t,2H,−CH2)。
MS m/z(ESI):435[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)7.346〜7.341(d,1H,−ArH),7.295〜7.270(dd,1H,−ArH),6.857〜6.837(d,1H,−ArH),3.033〜3.000(t,2H,−CH2)。
2−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル]−3−メチル−5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
MS m/z(ESI):451[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)7.646(s,1H,−CH),7.084〜7.045(t,1H,−ArH),6.845〜6.826(d,1H,−ArH),6.784〜6.765(d,1H,−ArH),3.752〜3.704(t,2H,−CH2),3.628〜3.594(t,2H,−CH2),3.108〜3.072(t,2H,−CH2),3.020〜2.987(t,2H,−CH2)。
2−[4−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル]−3−メチル−5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
MS m/z(ESI):536[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6).7.698〜7.675(d,1H,−ArH),7.260〜7.221(t,1H,−ArH),6.994〜6.975(d,1H,−ArH),6.870〜6.850(d,1H,−ArH),6.607(s,1H,−CH),3.484〜3.444(t,2H,−CH2),2.982〜2.948(t,2H,−CH2),1.893(s,3H,−CH3)。
2−[4−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル]−3−メチル−5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
MS m/z(ESI):519[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)7.662〜7.596(q,1H,−ArH),7.456〜7.404(q,1H,−ArH),7.334〜7.300(t,1H,−ArH),7.271〜7.233(s,1H,−ArH),7.010〜6.990(d,1H,−ArH),6.891〜6.872(d,1H,−ArH),6.706(s,1H,−CH),3.495〜3.462(t,2H,−CH2),2.982〜2.949(t,2H,−CH2),1.877(s,3H,−CH3)。
2−(5−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−3−メチル−5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
MS m/z(ESI):437[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6).7.687(s,1H,−CH),7.488〜7.483(d,1H,−ArH),6.786〜6.765(d,1H,−ArH),6.729〜6.702(dd,1H,−ArH),3.777(s,3H,−CH3),3.627〜3.594(t,2H,−CH2),3.569〜3.548(m,4H,2×−CH2),3.534〜3.500(t,2H,−CH2),3.006〜2.973(t,2H,−CH2),2.536(s,3H,−CH3)。
2−(5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−3−(4−フルオロ−フェニル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
MS m/z(ESI):154[M+1]。
MS m/z(ESI):314[M−1]。
MS m/z(ESI):375[M−1]。
MS m/z(ESI):403[M+1]。
MS m/z(ESI):305[M+1]。
MS m/z(ESI):259[M+1]。
MS m/z(ESI):390[M−1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)7.509〜7.474(t,2H,2×−ArH),6.984〜6.980(t,1H,−ArH),6.879〜6.847(t,1H,−ArH),4.332(s,1H,−NH),3.035〜3.002(t,2H,−CH2)。
4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−5−[3−(4−フルオロ−フェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチレン]−5,7−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−オン
MS m/z(ESI):519[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6).11.896(s,1H,−NH),9.020(s,1H,−ArH),7.220〜7.176(t,1H,−ArH),7.141〜7.097(t,1H,−ArH),2.863〜2.830(t,1H,−NH)。
2−[4−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル]−3−メチル−5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
MS m/z(ESI):536[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6).7.813〜7.77l(m,1H,−ArH),7.279〜7.241(t,1H,−ArH),7.015〜6.996(d,1H,−ArH),6.894〜6.875(d,1H,−ArH),6.666(s,1H,−CH),3.502〜3.469(t,2H,−CH2),2.990〜2.956(t,2H,−CH2),1.885(s,3H,−CH3)。
2−(4−ブロモ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−3−メチル−5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
MS m/z(ESI):486[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)8.587(s,1H,−CH),7.244〜7.223(d,1H,−ArH),7.101〜7.062(t,1H,−ArH),6.955〜6.936(d,1H,−ArH),3.694〜3.612(t,2H,−CH2),3.048〜3.015(t,2H,−CH2)。
2−(5−ブロモ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピロロ−[2,3−b]ピリジン−3−イリデンメチル)−3−メチル−5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
MS m/z(ESI):487[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)8.487〜8.482(d,1H,−ArH),8.114〜8.109(d,1H,−ArH),7.882(s,1H,−CH),3.635〜3.601(t,2H,−CH2),3.046〜3.013(t,2H,−CH2),2.545(s,3H,−CH3)。
3−メチル−2−(4−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
MS m/z(ESI):421[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)7.567(s,1H,−CH),7.082〜7.043(t,1H,−ArH),6.843〜6.824(d,1H,−ArH),6.7896.769(d,1H,−ArH),3.636〜3.602(t,2H,−CH2),3.026〜2.993(t,2H,−CH2),2.595(s,3H,−CH3)。
3−メチル−5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−2−(2−オキソ−4−ピペリジン−4−イル−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
MS m/z(ESI):490[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6).7.517(s,1H,−CH),7.171〜7.130(t,1H,−ArH),6.945〜6.926(d,1H,−ArH),6.803〜6.783(d,1H,−ArH),3.633〜3.600(t,2H,−CH2),3.028〜2.296(t,2H,−CH2),1.942〜1.916(m,2H,−CH2),1.754〜1.725(m,2H,−CH2)。
N−{5−フルオロ−3−[3−メチル−5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチレン]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル}−2−メトキシ−アセトアミド
MS m/z(ESI):237[M−1]。
MS m/z(ESI):512[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6).9.325(s,1H,−NH),7.879〜7.85l(d,1H,−ArH)7.679(s,1H,−CH),7.586〜7.548(d,1H,−ArH),4.064(s,2H,−CH2),3.632〜3.599(t,2H,−CH2),3.021〜2.988(t,2H,−CH2)。
2−(7−ブロモ−5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−3−メチル−5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
MS m/z(ESI):504[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)7.892〜7.870(d,1H,−ArH),7.809(s,1H,−CH),7.285〜7.256(dd,1H,−ArH),3.646〜3.612(t,2H,−CH2),3.061〜3.027(t,2H,−CH2),2.558(s,3H,−CH3)。
実施例55
N−{3−[3−メチル−5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチレン]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル}−ホルムアミド
MS m/z(ESI):450[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6).8.248(s,1H,−CH),7.889(t,1H,−ArH),7.515(s,1H,−CHO),7.329〜7.308(m,1H,−ArH),3.637〜3.603(t,2H,−CH2),3.025〜2.991(t,2H,−CH2)。
2−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−3−フェニル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
MS m/z(ESI):390[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6).7.428〜7.407(m,1H,−ArH),7.174〜7.149(dd,1H,−ArH),6.903〜6.883(d,1H,−ArH),3.039〜3.006(t,2H,−CH2)。
5−(2−ジエチルアミノ−エチル)−3−メチル−2−(4−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
MS m/z(ESI):407[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)7.697(s,1H,−CH),7.455(s,3H,−CH3),7.109(d,1H,−ArH),1.060(s,2H,−CH2)。
2−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−3−(4−フルオロ−フェニル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
MS m/z(ESI):408[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)7.426(s,1H,−CH),7.176〜7.158(d,1H,−ArH),6.898〜6.882(d,1H,−ArH),4.332(s,1H,−NH),3.032〜3.006(t,2H,−CH2),1.066〜1.038(t,2H,−CH2)。
2−[4−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル]−3−メチル−5−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
MS m/z(ESI):503[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6).7.656〜7.604(dd,1H,−ArH),7.450〜7.408(dd,1H,−ArH),7.330〜7.302(t,1H,−ArH),7.266〜7.234(t,1H,−ArH),7.008〜6.992(d,1H,−ArH),6.888〜6.874(d,1H,−ArH),6.706(s,1H,−CH),3.576〜3.550(t,2H,−CH2),3.4843.456(t,2H,−CH2),2.970〜2.944(t,2H,−CH2),2.546(t,2H,−CH2),1.876(s,3H,−CH3),1.656(q,4H,2×CH2)。
N−{5−フルオロ−3−[3−メチル−4−オキソ−5−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチレン]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル}−2−メトキシ−アセトアミド
MS m/z(ESI):510[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6).7.749〜7.822(d,1H,−ArH),7.550〜7.543(d,1H,−ArH),4.046〜4.052(d,2H,−OCH2),3.613〜3.579(t,2H,−CH2),3.395(s,3H,−CH3),3.001〜3.967(t,2H,−CH2),2.084(s,1H,−NH),1.480〜1.468(m,4H,2×−CH2),1.380〜1.368(d,2H,−CH2)。
N−{5−フルオロ−3−[3−メチル−4−オキソ−5−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチレン]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル}−2−ヒドロキシ−アセトアミド
MS m/z(ESI):496[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6).7.877〜7.849(d,1H,−ArH),7.725〜7.709(d,1H,−ArH),4.036(s,2H,−CH2),3.617〜3.585(t,2H,−CH2),3.510〜3.477(t,2H,−CH2),2.086(s,4H,2×−CH2),1.482〜1.472(t,4H,2×−CH2),1.382〜1.370(t,2H,−CH2),1.151(s,1H,−OH)。
2−(6−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−3−メチル−5−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
MS m/z(ESI):435[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6).7.690〜7.669(d,1H,−ArH),6.601〜6.574(dd,1H,−ArH),6.477〜6.471(d,1H,−ArH),3.763(s,3H,−OCH3),3.611〜3.576(t,2H,−CH2),2.984〜2.95l(t,2H,−CH2),2.087(s,3H,−CH3),1.492〜1.466(t,4H,2×−CH2),1.381〜1.368(d,2H,−CH2)。
2−[4−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル]−3−メチル−5−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)
−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
MS m/z(ESI):517[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6).7.681〜7.639(t,1H,−ArH),7.285〜7.247(t,1H,−ArH),7.029〜7.009(d,1H,−ArH),6.912〜6.894(t,1H,−ArH),6.641(s,1H,−CH),3.572〜3.539(t,2H,−CH2),2.974〜2.941(t,2H,−CH2),1.842(s,3H,−CH3),1.462〜1.365(t,4H,2×−CH2)。
2−[4−(3−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル]−3−メチル−5−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
MS m/z(ESI):499[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)7.591〜7.571(dd,1H,−ArH),7.235〜7.197(t,1H,−ArH),6.983〜6.945(d,1H,−ArH),3.564〜3.531(t,2H,−CH2),2.957〜2.923(t,2H,−CH2),1.454〜1.441(t,4H,2×−CH2),1.072〜1.037(t,2H,−CH2)。
N−{5−フルオロ−3−[3−(4−フルオロ−フェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチレン]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル}−2−ヒドロキシ−アセトアミド
MS m/z(ESI):465[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)9.294(s,1H,−NH),7.944(s,1H,−CH),7.742〜7.726(d,1H,−ArH),7.282〜7.237(d,1H,−ArH),4.027(s,1H,−NH),3.019〜2.985(t,2H,−CH2)。
N−{3−[3−(4−フルオロ−フェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチレン]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル}−2−ヒドロキシ−アセトアミド
MS m/z(ESI):447[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)14.052(s,1H,−NH),9.552(s,1H,−NH),7.618(s,1H,−NH),7.420〜7.376(d,1H,−ArH),7.110(s,1H,−CH),6.839〜6.818(d,1H,−ArH),5.604〜5.575(t,2H,−CH2)。
N−{5−フルオロ−3−[3−(4−フルオロ−フェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチレン]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル}−2−メトキシ−アセトアミド
MS m/z(ESI):479[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6).9.293(s,1H,−NH),7.594〜7.578(d,1H,−ArH),7.167(s,1H,−CH),4.332(s,2H,2×−NH),3.020〜1.987(t,2H,−CH2)。
2−[4−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル]−3−メチル−5−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
MS m/z(ESI):520[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)7.278〜7.239(t,1H,−ArH),7.016〜6.997(d,1H,−ArH),6.885〜6.866(d,1H,−ArH),6.656〜6.652(d,1H,−ArH),3.579〜3.545(t,2H,−CH2),2.972〜2.938(t,2H,−CH2),1.872(s,3H,−CH3),1.650(m,4H,2×−CH2)。
2−(4−ブロモ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−3−メチル−5−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
MS m/z(ESI):470[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)7.238〜7.218(d,1H,−ArH),7.101〜7.060(t,1H,−ArH),6.959〜6.939(d,1H,−ArH),3.631〜3.598(t,2H,−CH2),3.032〜3.001(t,2H,−CH2),2.482(s,3H,−CH3),1.682(m,4H,2×−CH2)。
3−メチル−2−(4−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−5−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
MS m/z(ESI):405[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)7.555(s,1H,−CH),7.077〜7.039(t,1H,−ArH),6.837〜6.818(d,1H,−ArH),6.788〜6.769(d,1H,−ArH),3.623〜3.588(t,2H,−CH2),3.523〜3.488(t,2H,−CH2),3.007〜2.974(t,2H,−CH2),1.668(m,4H,2×−CH2)。
3−メチル−2−(2−オキソ−4−ピぺリジン−4−イル−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−5−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
(18mg,30.2%)を、黄色の固体としてもたらした。
MS m/z(ESI):474[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)7.53(d,1H,ArH),7.35(s,1H,CH),6.35(d,1H,ArH),5.30(brs,1H,NH2),3.60(t,2H,CH2),3.51(t,2H,CH2),2.96(t,2H,CH2),2.60(t,2H,CH2),2.51(s,3H,CH3),2.47(q,4H,2xNCH2),1.64〜1.69(m,4H,2×CH2)。
N−{5−フルオロ−3−[3−メチル−4−オキソ−5−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチレン]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル}−2−メトキシ−アセトアミド
MS m/z(ESI):496[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)7.859〜7.831(d,1H,−ArH),7.661(s,1H,−CH),7.558〜7.542(d,1H,−ArH),3.621〜3.587(t,2H,−CH2),3.520〜3.486(t,2H,−CH2),3.391(s,3H,−OCH3),3.004〜2.971(t,2H,−CH2),1.669(m,4H.2×−CH2)。
N−{5−フルオロ−3−[3−メチル−4−オキソ−5−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチレン]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル}−2−ヒドロキシ−アセトアミド
MS m/z(ESI):482[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)7.887〜7.859(d,1H,−ArH),7.719〜7.703(d,1H,−ArH),7.660(s,1H,−CH),4.046〜4.019(d,2H,−CH2),3.621〜3.588(t,2H,−CH2),3.527〜3.492(t,2H,−CH2),3.008〜2.974(t,2H,−CH2)。
2−[4−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル]−3−メチル−5−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
MS m/z(ESI):520[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6).7.694〜7.676(d,1H,−ArH),7.530〜7.492(m,2H,2×−ArH),7.254〜7.222(t,1H,−ArH),6.990〜6.976(d,1H,−ArH),6.866〜6.850(d,1H,−ArH),6.606(s,1H,−CH),3.578〜3.550(t,2H,−CH2),3.488〜3.462(t,2H,−CH2),2.970〜2.944(t,2H,−CH2),1.892(s,3H,−CH3)。
2−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル]−3−メチル−5−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
2−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル]−3−メチル−5−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン(30mg,30.0%)を、黄色の固体としてもたらした。
MS m/z(ESI):435[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)7.644(s,1H,−CH),7.078〜7.046(t,1H,−ArH),6.842〜6.826(t,1H,−ArH),6.780〜6.764 (t,1H,−ArH),4.880〜4.862(t,1H,−OH),3.746〜3.706(q,2H,−CH2),3.620〜3.592(t,2H,−CH2),3.520〜3.492(t,2H,−CH2),3.102〜3.072(t,2H,−CH2),3.006〜2.978(t,2H,-CH2),1.668(m,4H,2×−CH2)。
2−(5−ブロモ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イリデンメチル)−3−メチル−5−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
MS m/z(ESI):471[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)8.116〜8.112(d,1H,−ArH),7.886(s,1H,−ArH),3.628〜3.602(t,2H,−CH2),3.522〜3.494(t,2H,−CH2),3.036〜3.008(t,2H,−CH2),2.582〜2.534(m,4H,2×−CH2),2.502〜2.482(m,4H,2×−CH2)。
2−(5−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−3−メチル−5−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
MS m/z(ESI):421[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)7.694〜7.676(d,1H,−ArH),7.496(s,1H,−CH),6.594〜6.572(d,1H,−ArH),6.454〜6.450(d,1H,−ArH),3.762(s,3H,−CH3),3.612〜3.584(t,2H,−CH2),3.520〜3.492(t,2H,−CH2),2.982〜2.956(t,2H,−CH2),1.676(m,4H,2×−CH2)。
N−[5−フルオロ−2−オキソ−3−(4−オキソ−3−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチレン)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル]−2−ヒドロキシ−アセトアミド
MS m/z(ESI):447[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)7.946(s,1H,−NH),7.750〜7.733(d,1H,−ArH),7.241〜7.214(d,1H,−ArH),7.173(s,1H,−ArH),4.028(s,2H,−CH2),3.027〜2.993(t,2H,−CH2)。
2−(7−ブロモ−5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−3−メチル−5−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
(54mg,87.9%)を、オレンジ色の固体としてもたらした。
MS m/z(ESI):488[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)7.53(d,1H,ArH),7.35(s,1H,CH),6.35(d,1H,ArH),5.30(brs,1H,NH2),3.60(t,2H,CH2),3.51(t,2H,CH2),2.96(t,2H,CH2),2.60(t,2H,CH2),2.51(s,3H,CH3),2.47(q,4H,2xNCH2),1.64〜1.69(m,4H,2×CH2)。
N−{3−[3−メチル−4−オキソ−5−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチレン]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インド−ル−5−イル}−ホルムアミド
MS m/z(ESI):434[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)7.874〜7.870(d,1H,−ArH),7.508(s,1H,−CH),7.336〜7.310(dd,1H,−ArH),1.666〜1.659(m,6H,3×−CH2)。
2−[5−フルオロ−6−(4−フルオロ−ベンジルアミノ)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル]−3−(4−フルオロ−フェニル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
MS m/z(ESI):275[M+1]。
MS m/z(ESI):515[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)9.020(s,1H,ArH),7.220〜7.176(t,1H,−ArH),7.141〜7.097(t,1H,−ArH),2.863〜2.830(t,1H,−NH)。
N−{3−[3−(4−フルオロ−フェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチレン]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル}−2−メトキシ−アセトアミド
MS m/z(ESI):461[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)9.020(s,1H,−ArH),7.220〜7.176(t,1H,−ArH),7.141〜7.097(t,1H,−ArH),2.863〜2.830(t,1H,−NH)。
2−[4−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル]−3−メチル−5−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
MS m/z(ESI):517[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)7.643〜7.642(q,1H,−ArH),7.335〜7.301(q,1H,−ArH),7.281〜7.243(t,1H,−ArH),7.019〜6.999(dd,1H,−ArH),6.896〜6.877(d,1H,−ArH),3.575〜3.541 (t,2H,−CH2),2.977〜2.944(t,2H,−CH2),2.077〜1.969(t,2H,−CH2),1.869(s,3H,−CH3)。
2−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル]−3−メチル−5−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
2−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル]−3−メチル−5−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン(70mg,70.7%)を、オレンジ色の固体としてもたらした。
MS m/z(ESI):449[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)7.630(s,1H,−CH),7.091〜7.052(t,1H,−ArH),6.846〜6.828(d,1H,−ArH),6.795〜6.776(d,1H,−ArH),3.732〜3.695(t,2H,−CH2),3.614〜3.580(t,2H,−CH2),3.105〜3.068(t,2H,−CH2),3.007〜2.973(t,2H,−CH2),2.469(s,3H,−CH3),1.491〜1.466(q,4H,2×−CH2),1.377〜1.366(t,2H,−CH2)。
2−[4−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル]−3−メチル−5−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
MS m/z(ESI):534[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6).7.690〜7.665(d,1H,−ArH),7.248〜7.229(t,1H,−ArH),7.004〜6.984(d,1H,−ArH),6871〜6.852(d,1H,−ArH),6.604(s,1H,−NH),3.574〜3.544(t,2H,−CH2),2.955〜2.940(t,2H,−CH2),1.887(s,3H,−CH3),1.365(t,2H,−CH2)。
2−[4−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル]−3−メチル−5−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
MS m/z(ESI):534[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6).7.773〜7.755(m,1H,−ArH),7.281〜7.243(t,1H,−ArH),7.021〜7.001(d,1H,−ArH),6.886〜6.867(d,1H,−ArH),6.656〜6.652(d,1H,−ArH),3.575〜3.541(t,2H,−CH2),2.974〜2.941(t,2H,−CH2),1.869(s,3H,−CH3),1.470〜1.459(m,4H,2×−CH2),1.373〜1.36l(m,2H,−CH2)。
2−(4−ブロモ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−3−メチル−5−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
MS m/z(ESI):484[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6).8.575(s,1H,−CH),7.239〜7.218(d,1H,−ArH),7.099〜7.060(t,1H,−ArH),6.957〜6.938(d,1H,−ArH),3.629〜3.595(t,2H,−CH2),3.029〜2.996(t,2H,−CH2),2.483(s,3H,−CH3),1.505〜1.452(m,4H,2×−CH2)。
3−メチル−2−(4−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−5−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
MS m/z(ESI):419[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6).7.558(s,1H,−CH),7.081〜7.043(t,1H,−ArH),6.841〜6.822(d,1H,−ArH),6.794〜6.775(d,1H,−ArH),3.618〜3.584(t,2H,−CH2),3.009〜2.975(t,2H,−CH2),2.585(s,3H,−CH3),2.461(s,3H,−CH3),1.486〜1.473(m,4H,2×−CH2),1.384〜1.373(m,2H,−CH2)。
3−メチル−2−(2−オキソ−4−ピペリジン−4−イル−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−5−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
MS m/z(ESI):488[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6).7.505(s,1H,−CH),7.172〜7.133(t,1H,−ArH),6.946〜6.926(d,1H,−ArH),6.808〜6.789(d,1H,−ArH),3.619〜3.585(t,2H,−CH2),3.013〜2.980(t,2H,−CH2),1.763〜1.738(m,4H,2×−CH2),1.379〜1.369(m,2H,−CH2)。
2−(7−ブロモ−5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−3−メチル−5−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
MS m/z(ESI):502[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6).7.891〜7.863(dd,1H,−ArH),7.807(s,1H,−CH),7.283〜7.255(dd,1H,−ArH),3.638〜3.604(t,2H,−CH2),3.507〜3.462(m,2H,−CH2),3.053〜3.022(t,2H,−CH2),2.557(s,3H,−CH3),1.487(m,4H,2×−CH2),1.384(m,2H,−CH2)。
N−{3−[3−メチル−4−オキソ−5−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチレン]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル}−ホルムアミド
MS m/z(ESI):448[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6).10.001(s,1H,−NH),8.246〜8.242(d,1H,−ArH),7.310〜7.306(d,1H,−ArH),3.629〜3.595(t,2H,−CH2),3.017〜2.984(t,2H,−CH2),1.488(m,4H,2×−CH2)。
2−(5−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−3−メチル−5−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
MS m/z(ESI):435[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6).7.698(s,1H,−CH),7.499〜7.493(d,1H,−ArH),6.795〜6.773(d,1H,−ArH),6.739〜6.733(d,1H,−ArH),3.784(s,3H,−OCH3),3.634〜3.600(t,2H,−CH2),3.012〜2.998(m,2H,−CH2),2.546(s,3H,−CH3)。
2−(5−ブロモ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イリデンメチル)−3−メチル−5−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
MS m/z(ESI):485[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6).8.502〜8.496(d,1H,−ArH),8.126〜8.121(d,1H,−ArH),7.897(s,1H,−CH),3.637〜3.603(t,2H,−CH2),3.050〜3.017(t,2H,−CH2),2.556(s,3H,−CH3),1.489(m,4H,2×−CH2),1.381(m,2H,−CH2)。
2−[5−フルオロ−6−(4−フルオロ−ベンジルアミノ)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル]−3−メチル−5−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
MS m/z(ESI):546[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6).7.614〜7.584(d,1H,−ArH),6.431(t,1H,−ArH),6.056〜6.038(d,1H,−ArH),4.362〜4.347(d,2H,−CH2),3.600〜3.566(t,2H,CH2),3.485(t,2H,−CH2),2.957〜2.923(t,2H,−CH2),2.467(s,3H,−CH3),1.484(m,4H,2×−CH2)。
3−メチル−2−(2−オキソ−4−ピリジン−4−イル−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−5−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
MS m/z(ESI):482[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)6.905〜6.883(dd,1H,−ArH),6.733〜6.712(dd,1H,−ArH),6.694(s,1H,−CH),2.864〜2.830(t,2H,−CH2),1.708(s,3H,−CH3)。
5−(2−ジエチルアミノ−エチル)−3−メチル−2−(4−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
MS m/z(ESI):470[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)8.652〜8.637(m,2H,2×−CH),6.902〜6.880(dd,1H,−ArH),6.732〜6.711(dd,1H,−ArH),6.695(s,1H,−CH),3.482〜3.448(t,2H,−CH2),2.864〜2.830(t,2H,−CH2)。
3−メチル−5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−2−(2−オキソ−4−ピリジン−4−イル−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
MS m/z(ESI):484[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6).8.649〜8.634(d,2H,2×−CH),6.900〜6.88l(dd,1H,−ArH),6.730〜6.71l(d,1H,−ArH),6.689(s,1H,−CH),3.392〜3.359(t,2H,−CH2),2.870〜2.837(t,2H,−CH2),1.710(s,3H,−CH3)。
(S)−N−{5−フルオロ−3−[3−メチル−5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチレン]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル}−2−ヒドロキシ−プロピオンアミド
MS m/z(ESI):279[M−1]。
MS m/z(ESI):237[M−1]。
MS m/z(ESI):512[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6).7.773〜7.745(d,1H,−ArH),7.638〜7.622(d,1H,−ArH),4.142〜4.091(q,1H,−OH),3.530〜3.496(t,2H,−CH2),2.915〜2.882(t,2H,−CH2),1.247〜1.230(d,3H, −CH3)。
(S)−N−{3−[5−(2−ジエチルアミノ−エチル)−3−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチレン]−5−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル}−2−ヒドロキシ−プロピオンアミド
MS m/z(ESI):498[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)7.779〜7.75l(d,1H,−ArH),7.641〜7.625(d,1H,−ArH),4.122〜4.105(q,1H,−OH),3.532〜3.498(t,2H,−CH2),2.907〜2.873(t,2H,−CH2),1.243〜1.226(d,3H,−CH3),0.887〜0.852(t,6H,2×−CH3)。
(S)−N−{5−フルオロ−3−[3−メチル−4−オキソ−5−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチレン]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル}−2−ヒドロキシ−プロピオンアミド
MS m/z(ESI):510[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)7.763〜7.735(s,1H,−ArH),7.632〜7.616(d,1H,−ArH),4.120〜4.103(q,1H,−OH),3.514〜3.480(t,2H,−CH2),2.900〜2.866(t,2H,−CH2),1.242〜1.225(d,3H,−CH3)。
(S)−N−{5−フルオロ−3−[3−メチル−4−オキソ−5−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチレン]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル}−2−ヒドロキシ−プロピオンアミド
MS m/z(ESI):496[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)7.776〜7.748(d,1H,−ArH),7.641〜7.625(d,1H,−ArH),4.122〜4.105(q,1H,−OH),3.524〜3.491(t,2H,−CH2),3.426〜3.391(t,2H,−CH2),2.908〜2.874(t,2H,−CH2),1.244〜1.226(d,3H,−CH3)。
3−メチル−2−(2−オキソ−4−ピリジン−4−イル−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−5−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
MS m/z(ESI):468[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)7.156〜7.136(t,1H,−ArH),6.906〜6.886(d,1H,−ArH),6.739〜6.719(d,1H,−ArH),6.704(s,1H,−CH),3.483〜3.450(t,2H,−CH2),2.875〜2.841(t,2H,−CH2),1.719(s,3H,−CH3)。
N−{5−フルオロ−3−[3−メチル−5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチレン]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル}−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピオンアミド
MS m/z(ESI):293[M−1]。
MS m/z(ESI):251[M−1]。
MS m/z(ESI):526[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6).7.903〜7.875(d,1H,−ArH),7.795〜7.779(d,1H,−ArH),6.055(s,1H,−CH),3.632〜3.599(t,2H,−CH2),3.538〜3.504(t,2H,−CH2),3.020〜2.986(t,2H,−CH2),2.524(s,3H,−CH3)。
N−{5−フルオロ−3−[3−メチル−4−オキソ−5−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチレン]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル}−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピオンアミド
MS m/z(ESI):510[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)7.903〜7.875(t,1H,−ArH),7.794〜7.778(d,1H,−ArH),6.055(s,1H,−CH),3.630〜3.596(t,2H,−CH2),3.531〜3.496(t,2H,−CH2),3.013〜2.980(t,2H,−CH2)。
N−{3−[5−(2−ジエチルアミノ−エチル)−3−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチレン]−5−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル}−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピオンアミド
MS m/z(ESI):512[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)7.901〜7.873(d,1H,−ArH),7.794〜7.778(d,1H,−ArH),6.055(s,1H,−CH),3.635〜3.602(t,2H,−CH2),3.467〜3.434(t,2H,−CH2),3.011〜2.977(t,2H,−CH2),1.377(s,6H,2x−CH3),0.989〜0.954(t,6H,2×−CH3)。
5−(2−エチルアミノ−エチル)−2−(5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−3−メチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
MS m/z(ESI):103.0[M+1]。
MS m/z(ESI):296[M+1]。
MS m/z(ESI):268[M+1]。
MS m/z(ESI):222[M+1]。
MS m/z(ESI):322[M+1]。
MS m/z(ESI):350[M+1]。
MS m/z(ESI):483[M+1]。
2−(5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−5−(4−ヒドロキシ−1−メチル−ピペリジン−4−イルメチル)−3−メチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
MS m/z(ESI):213[M+1]。
MS m/z(ESI):231[M+1]。
MS m/z(ESI):145[M+1]。
MS m/z(ESI):338[M+1]。
MS m/z(ESI):324[M+1]。
MS m/z(ESI):278[M+1]。
MS m/z(ESI):306[M+1]。
MS m/z(ESI):439[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)7.671〜7.665(d,1H,−ArH),7.638(s,1H,−CH),6.882〜6.830(t,1H,−ArH),6.785〜6.753(q,1H,−ArH),3.643〜3.610(t,2H,−NCH2),3.291(s,2H,−NCH2),2.928〜2.895(t,2H,−CH2),2.341〜2.314(t,2H,−CH2),2.165〜2.118(t,2H,−CH2),2.048(s,3H,−CH3)。
2−[4−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル]−5−(4−ヒドロキシ−1−メチル−ピペリジン−4−イルメチル)−3−メチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
MS m/z(ESI):533[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)7.532〜7.512(q,1H,−ArH),7.345〜7.333(q,1H,−ArH),6.942〜6.923(d,1H,−ArH),6.800〜6.78l(d,1H,−ArH),6.615(s,1H,−ArH),3.597〜3.564(t,2H,−CH2),3.349(s,2H,−NCH2),1.780(s,3H,−CH3)。
2−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−5−(4−ヒドロキシ−1−メチル−ピペリジン−4−イルメチル)−3−メチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
MS m/z(ESI):455[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)7.894〜7.889(d, 1H,−ArH),7.700(s,1H,−CH),7.078〜7.052(dd,1H,−ArH),6.807〜6.787(d,1H,−ArH),3.647〜3.614(t,2H,−NCH2),3.295(s,2H,−NCH2),2.934〜2.902(t,2H,−CH2),2.445(s,3H,−CH3),2.051(s,3H,−CH3)。
2−(5−ブロモ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−5−(4−ヒドロキシ−1−メチル−ピペリジン−4−イルメチル)−3−メチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
MS m/z(ESI):450[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)8.009〜8.005(d,1H,−ArH),7.696(s,1H,−CH),7.204〜7.179(dd,1H,−ArH),6.767〜6.746(d,1H,−ArH),3.643〜3.610(t,2H,−NCH2),3.294(s,2H,−NCH2),2.932〜2.899(t,2H,−CH2),2.064(s,3H,−CH3)。
5−(2−ジエチルアミノ−エチル)−2−(5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−3−メチル−1,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
MS m/z(ESI):409[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)7.848〜7.842(d,1H,−ArH),7.428〜7.409(d,1H,−ArH),6.989〜6.984(t,1H,−ArH),6.550〜6.53l(d,1H,−CH),3.396(s,3H,2×−CH3),2.705(s,3H,−CH3),2.642〜2.609(t,2H,−CH2)。
5−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−3−メチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
MS m/z(ESI):282[M+1]。
(281mg,1mmol)の攪拌溶液が、アルゴン雰囲気下において、テトラヒドロフラン(3ml,3mmol)における1Mの水酸化ホウ素−テトラフラン錯体に対して、ゆっくりと滴下して加えられた。添加の直後に、混合物は、1時間、攪拌され、かつもう5時間、加熱して還流された。上記混合物は、冷水(5ml)および1規定の塩酸(2ml)に加えられ、かつ5分間、攪拌された。その結果生じた溶液は、10%の水酸化ナトリウム水溶液を用いてpH10にまで調整され、かつ酢酸エチル(10ml×5)を用いて抽出された。化合した有機抽出物は、食塩水(15ml)を用いて洗浄され、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥され、ろ過され、かつ減圧下において濃縮されて、2−[2−(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−エチル]−4−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチルエステル(300mg)を、そのまま用いられる褐色の油状物としてもたらした。
MS m/z(ESI):268[M+1]。
MS m/z(ESI):248[M+1]。
MS m/z(ESI):383[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.76(d,1H,ArH),7.74(s,1H,CH),6.95(td,1H,ArH),6.85〜6.88(m,1H,ArH),3.62(t,2H,CH2),3.48(t,2H,CH2),3.45(t,2H,CH2),2.99(t,2H,CH2),2.53(s,3H,CH3),2.49(q,4H,2×NCH2),0.97(t,6H,2×NCH2CH3)。
2−[4−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル]−5−(2−ジメチルアミノ−エチル)−3−メチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
MS m/z(ESI):477[M+1]
1HNMR(DMSO−D6,400MHz)7.279〜7.240(t,1H,−ArH),7.017〜6.998(d,1H,−ArH),6.900〜6.881(d,1H,−ArH),6.715(s,1H,−CH),3.580〜3.546(t,2H,−CH2),3.478〜3.444(t,2H,−CH2),2.981〜2.947(t,2H,−CH2),2.398〜2.365(t,2H,−CH2),2.178(s,6H,2×−CH3)1.888(s,3H,−CH3)。
2−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−5−(2−ジメチルアミノ−エチル)−3−メチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
MS m/z(ESI):399[M+1]
1HNMR(DMSO−D6,400MHz)7.167〜7.142(dd,1H,−ArH),6.890〜6.869(d,1H,−ArH),3.624〜3.590(t,2H,−CH2),3.515〜3.481(t,2H,−CH2),3.019〜2.986(t,2H,−CH2),2.550(s,3H,−CH3),2.424〜2.390(t,2H,−CH2),2.194(s,6H,2×−CH2)。
4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−5−[5−(2−ジメチルアミノ−エチル)−3−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチレン]−5,7−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−オン
MS m/z(ESI):510[M+1]
1HNMR(DMSO−D6,400MHz)8.322(s,1H,−CH),7.735〜7.713(dd,H,−ArH),3.625〜3.591(t,2H,−CH2),3.508〜3.474(t,2H,−CH2),3.039〜3.005(t,2H,CH2),2.189(s、6H,2×−CH3)。
N−{3−[5−(2−ジメチルアミノ−エチル)−3−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチレン]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル}−ホルムアミド
MS m/z(ESI):408[M+1]
1HNMR(DMSO−D6,400MHz)7.513(s,1H,−CH),7.335〜7.310(d,1H,−ArH),3.623〜3.590(t,2H,−CH2), 3.513〜3.469(t,2H,−CH2),3.013〜2.979(t,2H,−CH2),2.416〜2.382(t,2H,−CH2),2.189(s,6H,2×−CH3)。
N−{3−[5−(2−ジメチルアミノ−エチル)−3−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチレン]−5−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル}−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピオンアミド
MS m/z(ESI):484[M+1]
1HNMR(DMSO−D6,400MHz)7.903〜7.875(d,1H,−ArH),7.795〜7.779(d,1H,−ArH),7.669(s,1H,−CH),6.055(s,1H,−OH),3.620〜3.587(t,2H,−CH2),3.514〜3.481(t,2H,−CH2),3.011〜2.977(t,2H,−CH2),2.492〜2.396(t,2H,−CH2),2.199(s,6H,−CH3)
5−(2−エチルアミノ−エチル)−2−(5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−3−メチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
MS m/z(ESI):383[M+1]。
5−(2−ジエチルアミノ−エチル)−2−(5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−3−ヒドロキシメチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
MS m/z(ESI):427[M+1]。
5−(2−ジエチルアミノ−エチル)−2−(5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−3−メチル−1,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
MS m/z(ESI):409[M+1]。
5−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−3−メチル−1,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
MS m/z(ESI):381[M+1]。
2−(5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−3−メチル−5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−1,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
MS m/z(ESI):423[M+1]。
5−(2−ジエチルアミノ−エチル)−2−(5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−3−トリフルオロメチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
MS m/z(ESI):234[M−1]。
MS m/z(ESI):212[M−1]。
MS m/z(ESI):275[M−1]。
MS m/z(ESI):376[M+1]。
MS m/z(ESI):334[M+1]。
MS m/z(ESI):332[M+1]。
MS m/z(ESI):465[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)7.75(d,1H,ArH),7.62(m,1H,CH),7.10(m,1H,ArH),6.91(m,1H,ArH),3.66(t,2H,CH2),3.46(t,2H,CH2),3.05(t,2H,CH2),2.54(t,2H,CH2),2.49(q,4H,2×−NCH2),0.96(t,6H,2×−NCH2CH3)。
4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−5−[5−(2−ジエチルアミノ−エチル)−4−オキソ−3−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチレン]−5,7−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−オン
MS m/z(ESI):592[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)8.40(s,1H,−CH),7.69(dd,1H,−ArH),7.32〜7.39(m,3H,2×−ArH,−CH),3.65(t,2H,−CH2),3.46(t,2H,−CH2),3.05(t,2H,−CH2),2.58(t,2H,−CH2),2.51(q,4H,2×−NCH2),1.00(t,6H,2×−NCH2CH3)。
5−(2−ジエチルアミノ−エチル)−2−(5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−3−メチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン リンゴ酸塩
MS m/z(ESI):545[M+1]。
2−(5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−3−メチル−5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン リンゴ酸塩
5−(2−ジエチルアミノ−エチル)−2−[4−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル]−3−メチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン リンゴ酸塩
5−(2−ジエチルアミノ−エチル)−2−(5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−3−メチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン 乳酸塩
MS m/z(ESI):501[M+1]。
5−(2−ジエチルアミノ−エチル)−2−(5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−3−メチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン マレイン酸塩
MS m/z(ESI):527[M+1]。
5−(2−ジエチルアミノ−エチル)−2−(5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−3−メチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン メシラート
MS m/z(ESI):507[M+1]。
経口投与用の錠剤の組成は、以下の通りである。
経口投与用のカプセルは、以下のように調製される。
実施例1:細胞増殖阻害VEGF−R2アッセイ
以下のインビトロアッセイが使用されて、内皮細胞増殖促進因子受容体(VEGFR)高発現ホモサピエンス癌細胞―HUVEC細胞の増殖阻害(細胞毒性)に対する、本発明の異なる化合物の活性および影響の度合いを決定し得る。
a.ジメチルスルホキオシド(Sinophma chemical reagent company、カタログ番号 T20050806)。
b.HUVEC細胞(Institute of biochemistry and cell biologyから購入した)。
c.ファルコン100mm細胞培養プレート(Baton Dickison Labware, Baton Dickison and company、カタログ番号 18677)。
d.コーニング96穴培養クラスター(claster)(Corning Incorporated、カタログ番号 3599)。
e.フィッシャーピペット(Fisher scientific、カタログ番号 03−692−164)。
f.DMEM/F12細胞培地(GIBCO、カタログ番号 12400−024)
g.オーストラリア原産のウシ胎児血清(GIBCO、カタログ番号 10099−141)。
h.リン酸緩衝生理食塩水(GIBCO、カタログ番号 10010−072)。
i.0.25%のトリプシン−EDTA(GIBCO、カタログ番号 25200−056)。
j.スルホローダミン B(Sigma、カタログ番号 3520−42−1)。
k.酢酸(Sinophma chamical reagent company、カタログ番号 T20060508)。
l.トリクロロ酢酸(Sinophma chamical reagent company、カタログ番号 T20060305)。
m.トリス塩基(Amresco、カタログ番号 0826)。
n.クラスII A/B3 生物学安全キャビネット(ThermoForma Catalog HB0053−03)。
o.シリーズII 水ジャケット付き(water jacketed)培養器(ThermoForma モデル:3111)。
p.遠心分離機(Fisher Scientific Marathon 8k、カタログ番号 0027−02)。
q.ノヴァスタープレート読み取り器(BGM Labtech、カタログ番号 700−0081)。
r.オービタルシェーカー(Qilinbeier、カタログ番号 TS−1)。
以下の手順が、HUVEC細胞に対する本発明の試験化合物のIC50値の細胞毒性活性を評価するために使用される。
1.37℃、5%のCO2において密集するまで、100mmのコーニング培養プレートにおける成長培地(10%のFBSを補ったDMEM/F12)において、HUVEC細胞を培養する。
2.100mmプレートにおけるHUVEC細胞を、PBSを用いて洗浄し、トリプシン処理によって細胞を回収し、かつバックグラウンドとして6穴/各プレートをからのまま残して、50000細胞/穴の濃度においてコーニング細胞培養プレートに細胞を播いた。
3.85%に密集するまで37℃、5%のCO2において播かれた96穴プレートを培養する。
4.候補化合物を20mMの濃度まで溶解するDMSOを用いて化合物のストック溶液を調整する。それからDMSOを用いて、試験化合物溶液の重大な濃度(すなわち、2mM、1mM、0.2mM、20μM、2μM、0.2μM)までストック溶液を希釈する。
5.細胞培養培地(この場合には、DMEM/F12+10%のFBS)を用いて、上記において調製した化合物溶液を希釈する。DMSO系列濃度化合物溶液のそれぞれは、95μlの培養培地に対して5μlのDMSO化合物溶液を加えることによって、20倍まで希釈され、それからボルテックスによって十分に混合する。これは、HUVEC細胞がさらされるDMSO濃度が0.5%を超えないことを保証する。
6.HUVEC細胞がディッシュの底に付着し、かつ約85%の密度になった後に、10%のFBSを加えた新しいDMEM/F12と培養培地を変える。それから、180μlの培地を加えた各穴は、段階5において調製した試験化合物の20μlの培地溶液を各穴に加える。対照群細胞に対して、0.55の純粋なDMSOを含有する20μlの培養培地を加える。したがって、HUVEC細胞は、100μM、10μM、5μM、1μM、0.1μM、0.01μMおよび0.001μMの系列最終濃度における、各試験化合物にさらされる。各96穴プレート、われわれは、対象細胞群とともに3つの化合物を試験することができる。
7.培養プレートを培養器に戻して、37℃、5%のCO2において72時間に渡って培養する。
8.72時間後に、培養器から無菌の作業域に培養物を移す。
9.TCAに試薬品位の水を加えることによって固定液(50%のトリクロロ酢酸−TCA)を調製し、培養培地の上に50μlの冷やしたTCA溶液をゆっくりと層にすることによって細胞を固定する。
10.4℃において1時間に渡ってインキュベートし、そしてそれから水を用いて数回、すすいでTCA、血清タンパク質などを取り除く。プレートは風乾し、かつ使用するまで保存する。平凡なバックグラウンドの最適密度は、細胞なしで培養培地を用いてインキュベートされた穴において測定される。
11.10%の酢酸溶液を用いて、0.4%のスルホローダミン B溶液を調製する。96穴プレートの各穴に50μlのスルホローダミン B溶液を加える。
12.細胞を放置して、30分間に渡って染色する。
13.10%の酢酸の洗浄溶液を調製する。染色期間が終わると、染料が取り除かれ、かつ細胞は素早く1%の酢酸を用いてすすがれる。組み込まれていない染料が取り除かれるまで繰り返す。洗浄回数を最小限度にとどめて、タンパク質結合染料の脱離を低減する。すすがれた後に、培養物は、水分が見えなくなるまで風乾される。
14.それから、組み込まれた染料は、元の培養培地と等しい量のスルホローダミン B可溶化溶液(10mMのTris)に可溶化される。培養物を放置して、室温において5分に渡って静止する。旋回シェーカーにおいてゆっくり攪拌して、染料の混合を促進する。
15.プレート読み取り器(BGM)を用いて、565nmの波長における吸収を分光光度法的に測定する。690nmにおける96穴プレートのバックグラウンド吸収を測定し、かつ565nmにおける測定から差し引く。
16.阻害率(IR)以下のように計算する:IR=100×(対照細胞の吸収−各濃度において試験化合物にさらした細胞の吸収)/対照細胞の吸収 %。IC50値は、異なる濃度勾配における化合物のIRから導かれ得る。
本発明の化合物の生物活性は、上述したアッセイを用いて試験される。IC50値が、測定され、かつ以下の表に示される。
このアッセイは、ELISAアッセイにおける組み換えヒトVEGF−R2のインビトロにおけるキナーゼ活性を測定するために使用される。
a.洗浄緩衝液(PBS−T緩衝液):1×PBS(137mMのNaCl、2.7mMのKCl、4.3mMのNa2HPO4、pHを7.2にまで調整する)および0.05%Tween−20。
b.1%ウシ血清アルブミン(BSA、Calbiochem #136593)のPBS−T溶液。
c.停止緩衝液:50mMのEDTA、pH8.0。
d.DELIFIA(登録商標)ヨーロピウム(Europium)標識抗マウスIgG(PerkinElmer Life Sciences #AD0124)。
e.DELIFIA(登録商標)増強溶液(PerkinElmer Life Sciences #1244−105)。
f.DELIFIA(登録商標)ストレプトアビジン被覆96穴イエロープレート(PerkinElmer Life Sciences #AAAND−0005)。
g.組み換えヒトVEGF−R2キナーゼ(50mMのTris−HCl(pH8.0)、100mMのNaCl、5mMのDTT、15mMの還元化グルタチオン、および20%のグリセロールに供給した)(Cell signaling technology#7787)。
h.10mMのATP溶液(Cell signaling technology#9804)。
i.ビオチン−ガストリン前駆体(Tyr87)ペプチド(Cell signaling technology#1310)。
j.ホスホ−チロシンマウスmAb(P−Tyr−100)(Cell signaling technology#9411)。
k.HTScan(商標)チロシンキナーゼ緩衝液(4×)
1×キナーゼ緩衝液:
60mMのHEPES
5mMのMgCl2
5mMのMnCl2
3μMのNa3VO4
(Cell signaling technology#9805)。
l.1.25MのDTT(1000×)(Cell signaling technology)。
以下の手順が使用された。
1.所望の最終アッセイ濃度までDMSOを用いて試験化合物を希釈した。アッセイ毎に1μlの試験化合物を加え、陰性対照(どの試験化合物も受け取っていない試料)には、1μlのDMSOを加える。
2.蒸留H2Oを用いて6μMの基質ペプチド(Tyr87)を1:1に希釈し、アッセイ毎に15μlを加える。
3.VEGF−R2酵素を−80℃から氷に素早く移す。酵素を放置して、氷上において溶かす。
4.2.2μgのVEGF−R2酵素を酵素チューブに取る。
5.2.5mlの4×HTScan(商標)チロシンキナーゼ緩衝液(pH7.5の240mMのHEPES、20mMのMgCl2、12μMのNa3VO4)に10μlのDTTを加えて、DTT/キナーゼ緩衝液を作る。
6.酵素チューブのそれぞれに0.75mlのDTT/キナーゼ緩衝液を移して、4×反応混液を作る。7.5μlの4×反応混液をアッセイ毎に加える。
7.498μlの蒸留H2Oに2μlのATPを加え、アッセイ毎に7.5μlを取る。
30μl反応用の最終アッセイ条件
60mMのHEPES pH7.5
5mMのMgCl2
5mMのMnCl2
3μMのNa3VO4
1.25mMのDTT
10μMのATP
1.5μMの基質ペプチド
22ngのVEGF−R2キナーゼ
8.25℃において反応チューブを30分間に渡ってインキュベートする。
9.30μlのアッセイ停止緩衝液(50mMのEDTA、pH8.0)を加えて、反応を停止する。
10.25μlの各反応および75μlの蒸留H2Oを96穴ストレプトアビジン被覆プレートに移し、かつ室温において60分間に渡って振とうしながらインキュベートする。
11.200μl/穴のPBS−T緩衝液を用いて3回、洗浄する。ペーパータオル上においてプレートを軽くたたいて、余分な液体を取り除く。
12.1次抗体であるホスホチロシンmAb(P−Tyr−100)を、1%のBSAを有するPBS−Tにおいて1:1000に希釈する。希釈した100μlの1次抗体を穴のそれぞれに加える。
13.室温において60分間に渡って、振とうしながらインキュベートする。
14.段階11.において上述したように洗浄する。
15.ヨーロピウム標識抗マウスIgGを、1%のBSAを有するPBS−Tにおいて1:500に希釈する。希釈された100μlの抗体を穴のそれぞれに加える。
16.室温において30分間に渡って、振とうしながらインキュベートする。
17.200μl/穴のPBS−T緩衝液を用いて5回、洗浄する。ペーパータオル上においてプレートを軽くたたいて、余分な液体を取り除く。
18.100μl/穴のDELIFIA(登録商標)増強溶液を加える。
19.室温において5分間に渡って、振とうしながらインキュベートする。
20.615nmの蛍光放射を、適切な時間分解プレート読み取り器を用いて検出する。
阻害率(IR)%の計算=100−100*(X−B)/(X−B)
X=試験化合物を含む穴の蛍光値
N=陰性対照
B=ブランク。
本発明の化合物の生化学活性は、上述したアッセイを用いて試験される。IC50値は、測定され、かつ以下の表に示されている。
以下のインビトロにおけるアッセイは、内皮成長因子受容体(EGFR)高発現ホモサピエンス癌細胞−A431細胞の増殖阻害(細胞毒性)に対する、本発明の異なる化合物の活性および影響を決定するために使用され得る。
a.ジメチルスルホキシド(Sinophma chemical reagent company、カタログ番号 T20050806)。
b.A431細胞(Institute of biochemistry and cell biologyから購入した)。
c.ファルコン100mm細胞培養プレート(Baton Dickison Labware, Baton Dickison and company、カタログ番号 18677)。
d.コーニング96穴培養クラスター(Corning Incorporated、カタログ番号 3599)。
e.フィッシャーピペット(Fisher scientific、カタログ番号 03−692−164)。
f.DMEM/F12細胞培地(GIBCO、カタログ番号 12400−024)。
g.オーストラリア原産のウシ胎児血清(GIBCO、カタログ番号 10099−141)。
h.リン酸緩衝生理食塩水(GIBCO、カタログ番号 10010−072)。
i.0.25%のトリプシン−EDTA(GIBCO、カタログ番号 25200−056)。
j.スルホローダミン B(Sigma、カタログ番号 3520−42−1)。
k.酢酸(Sinophma chamical reagent company、カタログ番号 T20060508)。
l.トリクロロ酢酸(Sinophma chamical reagent company、カタログ番号 T20060305)。
m.トリス塩基(Amresco、カタログ番号 0826)。
n.クラスII A/B3 生物学安全キャビネット(ThermoForma Catalog HB0053−03)。
o.シリーズII 水ジャケット付き培養器(ThermoForma モデル:3111)。
p.遠心分離機(Fisher Scientific Marathon 8k、カタログ番号 0027−02)。
q.ノヴァスタープレート読み取り器(BGM Labtech、カタログ番号 700−0081)。
r.オービタルシェーカー(Qilinbeier、カタログ番号 TS−1)。
1.100mmのコーニング培養プレートにおける成長培地(10%のFBSを補ったDMEM/F12)において、37℃、5%のCO2において密集するまでA431細胞を培養する。
2.100mmプレートにおけるA431細胞を、PBSを用いて洗浄し、トリプシン処理によって細胞を回収し、かつバックグラウンドとして6穴/各プレートをからのまま残して、50000細胞/穴の濃度においてコーニング細胞培養プレートに細胞を播いた。
3.85%に密集するまで37℃、5%のCO2において播かれた96穴プレートを培養する。
4.候補化合物を20mMの濃度まで溶解するDMSOを用いて化合物のストック溶液を調整する。それからDMSOを用いて、試験化合物溶液の重大な濃度(すなわち、2mM、1mM、0.2mM、20μM、2μM、0.2μM)までストック溶液を希釈する。
5.細胞培養培地(この場合には、DMEM/F12+10%のFBS)を用いて、上記において調製した化合物溶液を希釈する。DMSO系列濃度化合物溶液のそれぞれは、95μlの培養培地に対して5μlのDMSO化合物溶液を加えることによって、20倍まで希釈され、それからボルテックスによって十分に混合する。これは、A431細胞がさらされるDMSO濃度が0.5%を超えないことを保証する。
6.A431細胞がディッシュの底に付着し、かつ約85%の密度になった後に、10%のFBSを加えた新しいDMEM/F12と培養培地を変える。それから、180μlの培地を加えた各穴は、段階5において調製した試験化合物の20μlの培地溶液を各穴に加える。対照群細胞に対して、0.5%の純粋なDMSOを含有する20μlの培養培地を加える。したがって、A431細胞は、100μM、10μM、5μM、1μM、0.1μM、0.01μMおよび0.001μMの系列最終濃度における、各試験化合物にさらされる。各96穴プレート、われわれは、対象細胞群とともに3つの化合物を試験することができる。
7.培養プレートを培養器に戻して、37℃、5%のCO2において72時間に渡って培養する。
8.72時間後に、培養器から無菌の作業域に培養物を移す。
9.TCAに試薬品位の水を加えることによって固定液(50%のトリクロロ酢酸−TCA)を調製し、培養培地の上に50μlの冷やしたTCA溶液をゆっくりと層にすることによって細胞を固定する。
10.4℃において1時間に渡ってインキュベートし、そしてそれから水を用いて数回すすいで、TCA、血清タンパク質などを取り除く。プレートは風乾し、かつ使用するまで保存する。平凡なバックグラウンドの最適密度は、細胞なしで培養培地を用いてインキュベートされた穴において測定される。
11.10%の酢酸溶液を用いて、0.4%のスルホローダミン B溶液を調製する。96穴プレートの各穴に50μlのスルホローダミン B溶液を加える。
12.細胞を放置して、30分間に渡って染色する。
13.10%の酢酸の洗浄溶液を調製する。染色期間が終わると、染料が取り除かれ、かつ細胞は素早く1%の酢酸を用いてすすがれる。組み込まれていない染料が取り除かれるまで繰り返す。洗浄回数を最小限度にとどめて、タンパク質結合染料の脱離を低減する。すすがれた後に、培養物は、水分が見えなくなるまで風乾される。
14.それから、組み込まれた染料は、元の培養培地と等しい量のスルホローダミン B可溶化溶液(10mMのTris)に可溶化される。培養物を放置して、室温において5分にわたって静止する。旋回シェーカーにおいてゆっくり攪拌して、染料の混合を促進する。
15.プレート読み取り器(BGM)を用いて、565nmの波長における吸収を、分光光度法的に測定する。690nmにおける96穴プレートのバックグラウンド吸収を測定し、かつ565nmにおける測定から差し引く。
16.阻害率(IR)以下のように計算する:IR=100×(対照細胞の吸収−各濃度において試験化合物にさらした細胞の吸収)/対照細胞の吸収 %。IC50値は、異なる濃度勾配における化合物のIRから導かれ得る。
本発明の化合物の生物活性は、上述したアッセイを用いて試験される。IC50値が、測定され、かつ以下の表に示される。
インビトロにおけるEGFRキナーゼ活性は、以下に記載したように測定された。
a.洗浄緩衝液(PBS−T緩衝液):1×PBS(137mMのNaCl、2.7mMのKCl、4.3mMのNa2HPO4、pHを7.2にまで調整する)および0.05%Tween−20。
b.1%ウシ血清アルブミン(BSA、Calbiochem #136593)のPBS−T溶液。
c.停止緩衝液:50mMのEDTA、pH8.0。
d.DELIFIA(登録商標)ヨーロピウム(Europium)標識抗マウスIgG(PerkinElmer Life Sciences #AD0124)。
e.DELIFIA(登録商標)増強溶液(PerkinElmer Life Sciences #1244−105)。
f.DELIFIA(登録商標)ストレプトアビジン被覆96穴イエロープレート(PerkinElmer Life Sciences #AAAND−0005)。
g.EGFRキナーゼ(50mMのTris−HCl(pH8.0)、100mMのNaCl、5mMのDTT、15mMの還元化グルタチオン、および20%のグリセロールに供給した)(Cell signaling technology#7908)。
h.10mMのATP溶液(Cell signaling technology#1325)。
i.PTP1B(Tyr66)ビオチン化ペプチド(Cell signaling technology#1310)。
j.ホスホ−チロシンマウスmAb(P−Tyr−100)(Cell signaling technology#9411)。
k.HTScan(商標)チロシンキナーゼ緩衝液(4×)
1×キナーゼ緩衝液:
60mMのHEPES
5mMのMgCl2
5mMのMnCl2
3μMのNa3VO4
(Cell signaling technology#9805)。
l.1.25MのDTT(1000×)(Cell signaling technology)。
1.所望の最終アッセイ濃度までDMSOを用いて試験化合物を希釈した。アッセイ毎に1μlの試験化合物を加え、陰性対照(どの試験化合物も受け取っていない試料)には、1μlのDMSOを加える。
2.蒸留H2Oを用いて6μMの基質ペプチド(Tyr66)を1:1に希釈し、アッセイ毎に15μlを加える。
3.EGFR酵素を−80℃から氷に素早く移す。酵素を放置して、氷上において溶かす。
4.2.3μgのEGFR酵素を酵素チューブに取る。
5.2.5mlの4×HTScan(商標)チロシンキナーゼ緩衝液(pH7.5の240mMのHEPES、20mMのMgCl2、12μMのNa3VO4)に10μlのDTTを加えて、DTT/キナーゼ緩衝液を作る。
6.酵素チューブのそれぞれに0.75mlのDTT/キナーゼ緩衝液を移して、4×反応混液を作る。7.5μlの4×反応混液をアッセイ毎に加える。
7.496μlの蒸留H2Oに4μlのATPを加え、アッセイ毎に7.5μlを取る。
30μl反応用の最終アッセイ条件
60mMのHEPES pH7.5
5mMのMgCl2
5mMのMnCl2
3μMのNa3VO4
1.25mMのDTT
20μMのATP
1.5μMの基質ペプチド
30ngのVEGF−R2キナーゼ
8.25℃において反応チューブを45分間に渡ってインキュベートする。
9.30μlのアッセイ停止緩衝液(50mMのEDTA、pH8.0)を加えて、反応を停止する。
10.25μlの各反応および75μlの蒸留H2Oを96穴ストレプトアビジン被覆プレートに移し、かつ室温において60分間に渡って振とうしながらインキュベートする。
11.200μl/穴のPBS−T緩衝液を用いて3回、洗浄する。ペーパータオル上においてプレートを軽くたたいて、余分な液体を取り除く。
12.1次抗体であるホスホチロシンmAb(P−Tyr−100)を、1%のBSAを有するPBS−Tにおいて1:1000に希釈する。希釈した100μlの1次抗体を穴のそれぞれに加える。
13.室温において60分間に渡って、振とうしながらインキュベートする。
14.段階11.において上述したように洗浄する。
15.ヨーロピウム標識抗マウスIgGを、1%のBSAを有するPBS−Tにおいて1:500に希釈する。希釈された100μlの抗体を穴のそれぞれに加える。
16.室温において30分間に渡って、振とうしながらインキュベートする。
17.200μl/穴のPBS−T緩衝液を用いて5回、洗浄する。ペーパータオル上においてプレートを軽くたたいて、余分な液体を取り除く。
18.100μl/穴のDELIFIA(登録商標)増強溶液を加える。
19.室温において5分間に渡って、振とうしながらインキュベートする。
20.615nmの蛍光放射を、適切な時間分解プレート読み取り器を用いて検出する。
阻害率(IR)%の計算=100−100*(X−B)/(X−B)
X=試験化合物を含む穴の蛍光値
N=陰性対照
B=ブランク。
本発明の化合物の生化学活性は、上述したアッセイを用いて試験される。IC50値は、測定され、かつ以下の表に示されている。
酵素結合免疫吸着検定法(ELISA)が実施されて、インビトロにおけるHER−2のキナーゼ活性を測定した。
a.洗浄緩衝液(PBS−T緩衝液):1×PBS(137mMのNaCl、2.7mMのKCl、4.3mMのNa2HPO4、pHを7.2にまで調整する)および0.05%Tween−20。
b.1%ウシ血清アルブミン(BSA、Calbiochem #136593)のPBS−T溶液。
c.停止緩衝液:50mMのEDTA、pH8.0。
d.DELIFIA(登録商標)ヨーロピウム(Europium)標識抗マウスIgG(PerkinElmer Life Sciences #AD0124)。
e.DELIFIA(登録商標)増強溶液(PerkinElmer Life Sciences #1244−105)。
f.DELIFIA(登録商標)ストレプトアビジン被覆96穴イエロープレート(PerkinElmer Life Sciences #AAAND−0005)。
g.HER−2/ErbB2キナーゼ(50mMのTris−HCl(pH8.0)、100mMのNaCl、5mMのDTT、15mMの還元化グルタチオン、および20%のグリセロールに供給した)(Cell signaling technology#PV3366)。
h.10mMのATP溶液(Cell signaling technology#9804)。
i.FLT3(Tyr589)ビオチン化ペプチド(Cell signaling technology#1305)。
j.ホスホ−チロシンマウスmAb(P−Tyr−100)(Cell signaling technology#9411)。
k.HTScan(商標)チロシンキナーゼ緩衝液(4×)
1×キナーゼ緩衝液:
60mMのHEPES
5mMのMgCl2
5mMのMnCl2
3μMのNa3VO4
(Cell signaling technology#9805)。
l.1.25MのDTT(1000×)(Cell signaling technology)。
1.所望の最終アッセイ濃度までDMSOを用いて試験化合物を希釈した。アッセイ毎に1μlの試験化合物を加え、陰性対照(どの試験化合物も受け取っていない試料)には、1μlのDMSOを加える。
2.蒸留H2Oを用いて6μMの基質ペプチド(Tyr589)を1:1に希釈し、アッセイ毎に15μlを加える。
3.HER−2酵素を−80℃から氷に素早く移す。酵素を放置して、氷上において溶かす。
4.4.5μgのHER−2酵素を酵素チューブに取る。
5.2.5mlの4×HTScan(商標)チロシンキナーゼ緩衝液(pH7.5の240mMのHEPES、20mMのMgCl2、12μMのNa3VO4)に10μlのDTTを加えて、DTT/キナーゼ緩衝液を作る。
6.酵素チューブのそれぞれに0.75mlのDTT/キナーゼ緩衝液を移して、4×反応混液を作る。7.5μlの4×反応混液をアッセイ毎に加える。
7.496μlの蒸留H2Oに4μlのATPを加え、アッセイ毎に7.5μlを取る。
30μl反応用の最終アッセイ条件
60mMのHEPES pH7.5
5mMのMgCl2
5mMのMnCl2
3μMのNa3VO4
1.25mMのDTT
20μMのATP
1.5μMの基質ペプチド
45ngのVEGF−R2キナーゼ
8.25℃において反応チューブを60分間に渡ってインキュベートする。
9.30μlのアッセイ停止緩衝液(50mMのEDTA、pH8.0)を加えて、反応を停止する。
10.25μlの各反応および75μlの蒸留H2Oを96穴ストレプトアビジン被覆プレートに移し、かつ室温において60分間に渡って振とうしながらインキュベートする。
11.200μl/穴のPBS−T緩衝液を用いて3回、洗浄する。ペーパータオル上においてプレートを軽くたたいて、余分な液体を取り除く。
12.1次抗体であるホスホチロシンmAb(P−Tyr−100)を、1%のBSAを有するPBS−Tにおいて1:1000に希釈する。希釈した100μlの1次抗体を穴のそれぞれに加える。
13.室温において60分間に渡って、振とうしながらインキュベートする。
14.段階11.において上述したように洗浄する。
15.ヨーロピウム標識抗マウスIgGを、1%のBSAを有するPBS−Tにおいて1:500に希釈する。希釈された100μlの抗体を穴のそれぞれに加える。
16.室温において30分間に渡って、振とうしながらインキュベートする。
17.200μl/穴のPBS−T緩衝液を用いて5回、洗浄する。ペーパータオル上においてプレートを軽くたたいて、余分な液体を取り除く。
18.100μl/穴のDELIFIA(登録商標)増強溶液を加える。
19.室温において5分間に渡って、振とうしながらインキュベートする。
20.615nmの蛍光放射を、適切な時間分解プレート読み取り器を用いて検出する。
阻害率(IR)%の計算=100−100*(X−B)/(X−B)
X=試験化合物を含む穴の蛍光値
N=陰性対照
B=ブランク。
本発明の化合物の生化学活性は、上述したアッセイを用いて試験される。IC50値は、測定され、かつ以下の表に示されている。
Claims (23)
- 式(I):
R1が、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシル、アリオキシル(aryoxyl)、−COOR9、−CONR9R10、−C(=S)NR9R10、−COR9、−SOR9、−SO2R9、−SO2NR9R10および−P(=O)(OR9)(OR10)から選択され;
R2がHであり;
R3が、アルキル、トリフルオロメチル、アリールおよびアラルキルから選択され(ここで、当該アルキル、当該アリールまたは当該アラルキルが任意に、1つ以上のハロゲンおよび水酸基によって置換される);
R4が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、−(CH2)n(OCH2CH2)rR11、−[CH2CH(OH)]rCH2NR9R10および−(CH2)nNR9R10から選択され(ここで、当該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルが、アリール、水酸基、アミノ、アミド基、アミノカルボニル、アルコキシル、アリオキシル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル、および−NR9R10からなる群から選択される1つ以上の基によって任意に置換される);
R5、R6、R7、R8がそれぞれ独立して、水素、ハロ、ハロアルコキシル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、水酸基、OR9、−O[CH2CH2O]rR11、−SR9、−NR9R10、−SOR9、−SO2R9、−NHSO2R9、−SO2NR9R10、−(CH2)nCO2R9、−(CH2)nCONR9R10、−C(=S)NR9R10、−COR9、−NR9COR10、−NHCO2R10、−OCO2R9、−OCO2NR9R10、−CNおよび−NO2から選択される(ここで、当該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルが任意に、アルキル、アルコキシルおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の基によって置換される);
R9およびR10がそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択され(ここで、当該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルがそれぞれ独立して任意に、アルキル、アリール、水酸基、アミノ、アミド基、アミノカルボニル、シアノ、アルコキシル、アリオキシル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸およびカルボン酸エステルから構成される1つ以上の基によって置換される);
R9およびR10が、それらが結びつけられて4から8員環を形成する原子と共に選ばれ(ここで、5から8員環がさらに任意に、N、OおよびSからなる群から選択される1つから3つの異種原子を含み得、かつそのようにして形成された4から8員環がそれぞれ任意に、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ハロアルコキシル、水酸基、アミノ、アミド基、シアノ、アルコキシル、アリオキシル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル、ハロゲンおよび−NR9R10から構成される1つ以上の基によって置換される);
R11が水素またはアルキルであり;
nが2−6であり;かつ
rが1−6である)
の化合物または薬学的に受容可能なそれらの塩。 - 上記化合物が式(Ia):
R3が、アルキル、トリフルオロメチル、アリールおよびアラルキルから選択され(ここで、当該アルキル、当該アリールおよび当該アラルキルがそれぞれ独立して任意に、1つ以上のハロゲンおよび水酸基によって置換されている);
R4が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、−(CH2)n(OCH2CH2)rR11、−[CH2CH(OH)]rCH2NR9R10および−(CH2)nNR9R10から選択され(ここで、当該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルがそれぞれ任意に、アリール、水酸基、アミノ、アミド基、アミノカルボニル、アルコキシル、アリオキシル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル、および−NR9R10からなる群から選択される1つ以上の基によって置換される);
R5、R6、R7、R8がそれぞれ独立して、水素、ハロ、ハロアルコキシル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、水酸基、−OR9、−O[CH2CH2O]rR11、−SR9、−NR9R10、−SOR9、−SO2R9、−NHSO2R9、−SO2NR9R10、−(CH2)nCO2R9、−(CH2)nCONR9R10、−C(=S)NR9R10、−COR9、−NR9COR10、−NHCO2R10、−OCO2R9、−OCO2NR9R10、−CNおよび−NO2から選択される(ここで、当該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルがそれぞれ独立して任意に、アルキル、アルコキシルおよびハロゲンから構成される1つ以上の基によって置換される);
R9およびR10がそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択され(ここで、当該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルがそれぞれ独立して任意に、アルキル、アリール、水酸基、アミノ、アミド基、アミノカルボニル、シアノ、アルコキシル、アリオキシル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸およびカルボン酸エステルから構成される1つ以上の基によって置換される);
R9およびR10が、それらが結びつけられて4から8員環を形成する原子と共に選ばれ(ここで、5から8員環がさらに任意に、N、OおよびSからなる群から選択される1つから3つの異種原子を含み、かつそのようにして形成された4から8員環がそれぞれ任意に、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ハロアルコキシル、水酸基、アミノ、アミド基、シアノ、アルコキシル、アリオキシル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル、ハロゲンおよび−NR9R10から構成される1つ以上の基によって置換される);
R11が水素またはアルキルであり;
nが2−6であり;かつ
rが1−6である)
を有する請求項1に記載の式(I)の化合物または薬学的に受容可能なそれらの塩。 - 上記化合物が式(Ib):
R4が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、−(CH2)n(OCH2CH2)rR11、−[CH2CH(OH)]rCH2NR9R10および−(CH2)nNR9R10から選択され(ここで、当該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルがそれぞれ独立して任意に、アリール、水酸基、アミノ、アミド基、アミノカルボニル、アルコキシル、アリオキシル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル、および−NR9R10からなる群から選択される1つ以上の基によって置換される);
R5、R6、R7、R8がそれぞれ独立して、水素、ハロ、ハロアルコキシル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、水酸基、−OR9、−O[CH2CH2O]rR11、−SR9、−NR9R10、−SOR9、−SO2R9、−NHSO2R9、−SO2NR9R10、−(CH2)nCO2R9、−(CH2)nCONR9R10、−C(=S)NR9R10、−COR9、−NR9COR10、−NHCO2R10、−OCO2R9、−OCO2NR9R10、−CNおよび−NO2から選択される(ここで、当該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルがそれぞれ独立して任意に、アルキル、アルコキシルおよびハロゲンから構成される1つ以上の基によって置換される);
R9およびR10がそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択され(ここで、当該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルがそれぞれ独立して任意に、アルキル、アリール、水酸基、アミノ、アミド基、アミノカルボニル、シアノ、アルコキシル、アリオキシル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸およびカルボン酸エステルから構成される1つ以上の基によって置換される);
R9およびR10が、それらが結びつけられて4から8員環を形成する原子と共に選ばれ(ここで、5から8員環がさらに任意に、N、OおよびSからなる群から選択される1つから3つの異種原子を含み、かつそのようにして形成された4から8員環が任意に、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ハロアルコキシル、水酸基、アミノ、アミド基、シアノ、アルコキシル、アリオキシル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル、ハロゲンおよび−NR9R10から構成される1つ以上の基によって置換される);
R11が水素またはアルキルであり;
nが2−6であり;かつ
rが1−6である)
を有する請求項1に記載の式(I)の化合物または薬学的に受容可能なそれらの塩。 - 上記化合物が:
5−(2−ジエチルアミノ−エチル)−2−(5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−3−メチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
2−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−5−(2−ジエチルアミノ−エチル)−3−メチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
2−(5−ブロモ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−5−(2−ジエチルアミノ−エチル)−3−メチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
2−(7−アミノ−5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−5−(2−ジエチルアミノ−エチル)−3−メチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
N−{3−[5−(2−ジエチルアミノ−エチル)−3−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチレン]−5−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イル}−ホルムアミド
N−{3−[5−(2−ジエチルアミノ−エチル)−3−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチレン]−5−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イル}−アセトアミド
2−(6−アミノ−5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−5−(2−ジエチルアミノ−エチル)−3−メチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
N−{3−[5−(2−ジエチルアミノ−エチル)−3−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチレン]−5−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル}−ホルムアミド
N−{3−[5−(2−ジエチルアミノ−エチル)−3−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチレン]−5−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル}−アセトアミド
N−{3−[5−(2−ジエチルアミノ−エチル)−3−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチレン]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル}−メタンスルホンアミド
N−{3−[5−(2−ジエチルアミノ−エチル)−3−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチレン]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル}−アセトアミド
2−(5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−3−メチル−5−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
2−(6−アミノ−5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−3−メチル−5−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
2−(5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−3−メチル−5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
2−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−3−メチル−5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
2−(5−ブロモ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−3−メチル−5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
N−{5−フルオロ−3−[3−メチル−5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチレン]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イル}−アセトアミド
N−{5−フルオロ−3−[3−メチル−5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチレン]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル}−アセトアミド
2−(6−アミノ−5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−3−メチル−5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
2−(7−アミノ−5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−3−メチル−5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
N−{3−[3−メチル−5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチレン]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル}−メタンスルホルアミド
N−{3−[3−メチル−5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチレン]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル}−アセトアミド
2−(5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−3−メチル−5−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
2−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−3−メチル−5−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
2−(5−ブロモ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−3−メチル−5−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
N−{3−[3−メチル−4−オキソ−5−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチレン]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル}−アセトアミド
2−(4−ブロモ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−5−(2−ジエチルアミノ−エチル)−3−メチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
5−(2−ジエチルアミノ−エチル)−3−メチル−2−(2−オキソ−4−ピペリジン−4−イル−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
2−(7−ブロモ−5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−5−(2−ジエチルアミノ−エチル)−3−メチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
N−{3−[5−(2−ジエチルアミノ−エチル)−3−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチレン]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル}−ホルムアミド
2−[4−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル]−5−(2−ジエチルアミノ−エチル)−3−メチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
5−(2−ジエチルアミノ−エチル)−2−(5−メトシキ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−3−メチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
2−[4−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル]−5−(2−ジエチルアミノ−エチル)−3−メチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
5−(2−ジエチルアミノ−エチル)−2−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル]−3−メチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
5−(2−ジエチルアミノ−エチル)−2−[5−(4−メトキシ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル]−3−メチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
5−(2−ジエチルアミノ−エチル)−2−[4−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル]−3−メチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
2−(5−ブロモ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−3−メチル−5−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
2−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル]−3−メチル−5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
2−[4−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル]−3−メチル−5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
2−[4−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル]−3−メチル−5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
2−(5−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−3−メチル−5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
2−[4−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル]−3−メチル−5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
2−(4−ブロモ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−3−メチル−5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
3−メチル−2−(4−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
3−メチル−5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−2−(2−オキソ−4−ピペリジン−4−イル−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
N−{5−フルオロ−3−[3−メチル−5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチレン]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル}−2−メトキシ−アセトアミド
2−(7−ブロモ−5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−3−メチル−5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
N−{3−[3−メチル−5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチレン]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル}−ホルムアミド
5−(2−ジエチルアミノ−エチル)−3−メチル−2−(4−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
2−[4−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル]−3−メチル−5−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
N−{5−フルオロ−3−[3−メチル−4−オキソ−5−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチレン]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル}−2−メトキシ−アセトアミド
N−{5−フルオロ−3−[3−メチル−4−オキソ−5−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチレン]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル}−2−ヒドロキシ−アセトアミド
2−(6−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−3−メチル−5−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
2−[4−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル]−3−メチル−5−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
2−[4−(3−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル]−3−メチル−5−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
2−[4−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル]−3−メチル−5−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
2−(4−ブロモ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−3−メチル−5−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
3−メチル−2−(4−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−5−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
3−メチル−2−(2−オキソ−4−ピペリジン−4−イル−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−5−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
N−{5−フルオロ−3−[3−メチル−4−オキソ−5−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチレン]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル}−2−メトキシ−アセトアミド
N−{5−フルオロ−3−[3−メチル−4−オキソ−5−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチレン]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル}−2−ヒドロキシ−アセトアミド
2−[4−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル]−3−メチル−5−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
2−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル]−3−メチル−5−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
2−(5−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−3−メチル−5−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
2−(7−ブロモ−5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−3−メチル−5−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
N−{3−[3−メチル−4−オキソ−5−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチレン]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル}−ホルムアミド
2−[4−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル]−3−メチル−5−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
2−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル]−3−メチル−5−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
2−[4−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル]−3−メチル−5−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
2−[4−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル]−3−メチル−5−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
2−(4−ブロモ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−3−メチル−5−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
3−メチル−2−(4−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−5−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
3−メチル−2−(2−オキソ−4−ピペリジン−4−イル−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−5−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
2−(7−ブロモ−5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−3−メチル−5−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
N−{3−[3−メチル−4−オキソ−5−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチレン]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル}−ホルムアミド
2−(5−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−3−メチル−5−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
2−[5−フルオロ−6−(4−フルオロ−ベンジルアミノ)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル]−3−メチル−5−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
3−メチル−2−(2−オキソ−4−ピリジン−4−イル−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−5−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
5−(2−ジエチルアミノ−エチル)−3−メチル−2−(4−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
3−メチル−5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−2−(2−オキソ−4−ピリジン−4−イル−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
(S)−N−{5−フルオロ−3−[3−メチル−5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチレン]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル}−2−ヒドロキシ−プロピオンアミド
(S)−N−{3−[5−(2−ジエチルアミノ−エチル)−3−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチレン]−5−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル}−2−ヒドロキシ−プロピオンアミド
(S)−N−{5−フルオロ−3−[3−メチル−4−オキソ−5−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチレン]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル}−2−ヒドロキシ−プロピオンアミド
(S)−N−{5−フルオロ−3−[3−メチル−4−オキソ−5−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチレン]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル}−2−ヒドロキシ−プロピオンアミド
3−メチル−2−(2−オキソ−4−ピリジン−4−イル−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−5−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
N−{5−フルオロ−3−[3−メチル−5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチレン]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル}−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピオンアミド
N−{5−フルオロ−3−[3−メチル−4−オキソ−5−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチレン]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル}−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピオンアミド
N−{3−[5−(2−ジエチルアミノ−エチル)−3−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチレン]−5−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル}−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピオンアミド
5−(2−エチルアミノ−エチル)−2−(5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−3−メチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
2−(5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−5−(4−ヒドロキシ−1−メチル−ピペリジン−4−イルメチル)−3−メチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
2−[4−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル]−5−(4−ヒドロキシ−1−メチル−ピペリジン−4−イルメチル)−3−メチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
2−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−5−(4−ヒドロキシ−1−メチル−ピペリジン−4−イルメチル)−3−メチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
2−(5−ブロモ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−5−(4−ヒドロキシ−1−メチル−ピペリジン−4−イルメチル)−3−メチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
5−(2−ジエチルアミノ−エチル)−2−(5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−3−メチル−1,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
5−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−3−メチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
2−[4−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル]−5−(2−ジメチルアミノ−エチル)−3−メチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
2−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−5−(2−ジメチルアミノ−エチル)−3−メチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
N−{3−[5−(2−ジメチルアミノ−エチル)−3−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチレン]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル}−ホルムアミド
N−{3−[5−(2−ジメチルアミノ−エチル)−3−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチレン]−5−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル}−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピオンアミド
5−(2−エチルアミノ−エチル)−2−(5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−3−メチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
5−(2−ジエチルアミノ−エチル)−2−(5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−3−ヒドロキシメチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
5−(2−ジエチルアミノ−エチル)−2−(5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−3−メチル−1,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
5−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−3−メチル−1,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
2−(5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−3−メチル−5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−1,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
5−(2−ジエチルアミノ−エチル)−2−(5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−3−トリフルオロメチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
5−(2−ジエチルアミノ−エチル)−2−(5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−3−メチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン リンゴ酸塩
2−(5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−3−メチル−5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン リンゴ酸塩
5−(2−ジエチルアミノ−エチル)−2−[4−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル]−3−メチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン リンゴ酸塩
5−(2−ジエチルアミノ−エチル)−2−(5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−3−メチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン 乳酸塩
5−(2−ジエチルアミノ−エチル)−2−(5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−3−メチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン マレイン酸塩、および
5−(2−ジエチルアミノ−エチル)−2−(5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−3−メチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン メシラート
からなる群から選択される請求項1に記載の式(I)の化合物または薬学的に受容可能なそれらの塩。 - 4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−5−[5−(2−ジエチルアミノ−エチル)−3−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチレン]−5,7−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−オン
4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−5−[3−メチル−5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチレン]−5,7−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−オン
4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−5−[3−メチル−4−オキソ−5−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチレン]−5,7−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−オン
2−(5−ブロモ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−3−フェニル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
2−(5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−3−(4−フルオロ−フェニル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−5−[3−(4−フルオロ−フェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチレン]−5,7−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−オン
2−(5−ブロモ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イリデンメチル)−3−メチル−5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
2−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−3−フェニル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
2−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−3−(4−フルオロ−フェニル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
N−{5−フルオロ−3−[3−(4−フルオロ−フェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチレン]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル}−2−ヒドロキシ−アセトアミド
N−{3−[3−(4−フルオロ−フェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチレン]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル}−2−ヒドロキシ−アセトアミド
N−{5−フルオロ−3−[3−(4−フルオロ−フェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチレン]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル}−2−メトキシアセトアミド
2−(5−ブロモ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イリデンメチル)−3−メチル−5−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
N−[5−フルオロ−2−オキソ−3−(4−オキソ−3−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチレン)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル]−2−ヒドロキシ−アセトアミド
2−[5−フルオロ−6−(4−フルオロ−ベンジルアミノ)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル]−3−(4−フルオロ−フェニル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
N−{3−[3−(4−フルオロ−フェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチレン]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル}−2−メトキシ−アセトアミド
2−(5−ブロモ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イリデンメチル)−3−メチル−5−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−5−[5−(2−ジメチルアミノ−エチル)−3−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチレン]−5,7−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−オン
4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−5−[5−(2−ジエチルアミノ−エチル)−4−オキソ−3−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチレン]−5,7−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−オン
からなる群から選択される化合物。 - 薬学的に受容可能な上記塩が、リンゴ酸、乳酸、マレイン酸、塩酸、メタンスルホン酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸の群から選択される酸を用いて形成される塩である請求項1に記載の式(I)の化合物または薬学的に受容可能なそれらの塩。
- 薬学的に受容可能な担体に加えて、請求項1から5のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に受容可能なそれらの塩を少なくとも備える薬学的組成物。
- 請求項1に記載の化合物の合成における中間体である、以下の式(II):
R2が、Hであり;
R3が、アルキル、トリフルオロメチル、アリールおよびアラルキルから選択され(ここで、当該アルキル、当該アリールおよび当該アラルキルがそれぞれ任意に、1つ以上のハロゲンおよび水酸基によって置換されている);
R4が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(CH2)n(OCH2CH2)rR11、−[CH2CH(OH)]rCH2NR9R10および−(CH2)nNR9R10から選択され(ここで、当該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルがそれぞれ任意に、アリール、水酸基、アミノ、アミド基、アミノカルボニル、アルコキシル、アリオキシル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル、および−NR9R10からなる群から選択される1つ以上の基によって置換される);
R9およびR10がそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択され(ここで、当該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルがそれぞれ任意に、アルキル、アリール、水酸基、アミノ、アミド基、アミノカルボニル、シアノ、アルコキシル、アリオキシル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸およびカルボン酸エステルから構成される1つ以上の基によって置換される);
R9およびR10が、それらが結びつけられて4から8員環を形成する原子と共に選ばれ(ここで、5から8員環がさらに任意に、N、OおよびSからなる群から選択される1つから3つの異種原子を含み、かつそのようにして形成された4から8員環が任意に、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ハロアルコキシル、水酸基、アミノ、アミド基、シアノ、アルコキシル、アリオキシル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル、ハロゲンおよび−NR9R10から構成される1つ以上の基によって置換される);
R11が水素またはアルキルであり;
R12が水素またはアルデヒドであり;
nが2−6であり;かつ
rが1−6である)
を有する化合物または薬学的に受容可能なそれらの塩。 - 1つ以上のプロテインキナーゼの修飾に影響される哺乳類のプロテインキナーゼ関連障害を処置する薬物の調製における請求項1から5のいずれか1項に記載の化合物の利用。
- 上記薬物が、***阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入抗生剤(intercalating anitibiotics)、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物反応修飾物質、抗体、細胞毒素、抗ホルモン、抗アンドロゲン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される他の抗癌剤と併用して、プロテインキナーゼ関連障害を処置する請求項10に記載の利用。
- 1つ以上のプロテインキナーゼの修飾に影響される哺乳類のプロテインキナーゼ関連障害を処置する薬剤の調製における請求項7に記載の組成物の利用。
- 上記組成物が、***阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入抗生剤、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物反応修飾物質、抗体、細胞毒素、抗ホルモン、抗アンドロゲン、およびこれらの混合物からなる群から選択される他の抗癌剤をさらに包含する、プロテインキナーゼ関連障害の処置に使用される請求項12に記載の利用。
- 請求項8に記載の式(II):
ピロールトリエステルIIaが、特定の温度において第1の塩基によって選択的に加水分解されて、ピロール酸ジエステルIIbをもたらし;
ことを包含する式(II)の中間体の製造方法。 - 上記溶媒がトルエンまたはグリコールである請求項14に記載の方法。
- ピロールトリエステルIIaの選択的な加水分解の温度が、10℃〜50℃である請求項14に記載の方法。
- 上記反応温度が、35℃〜80℃である請求項17に記載の方法。
- 上記反応温度が、35℃〜80℃である請求項19に記載の方法。
- 請求項8に記載の式(II):
トリフルオロメチルアミンエステルIIiおよびラクタムケトンIIjが、酢酸においてクノル(knorr)環化によって反応されて、トリフルオロメチルピロロラクタムIIkを生じ
ことを包含する式(II)の中間体の製造方法。 - クノル環化の上記温度が、100℃〜140℃である請求項21に記載の方法。
- 還元の上記特定の温度が、−5℃〜25℃である請求項22に記載の方法。
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Cited By (1)
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---|---|---|---|---|
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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WO2008138232A1 (fr) * | 2007-05-14 | 2008-11-20 | Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co., Ltd. | Dérivés pyrrolo-azotés hétérocycliques, leur préparation et leur utilisation pharmaceutique |
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US8628554B2 (en) | 2010-06-13 | 2014-01-14 | Virender K. Sharma | Intragastric device for treating obesity |
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KR20130110163A (ko) * | 2010-08-27 | 2013-10-08 | 메르크 파텐트 게엠베하 | 트리아졸로피라진 유도체들 |
EP2970231A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Blueprint Medicines Corporation | Piperazine derivatives and their use as kit modulators |
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AU2014337314B2 (en) * | 2013-10-17 | 2018-12-13 | Blueprint Medicines Corporation | Compositions useful for treating disorders related to KIT |
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WO2016173400A1 (zh) * | 2015-04-27 | 2016-11-03 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 蛋白激酶抑制剂在制备治疗纤维化疾病的药物中的用途 |
DK3322706T3 (da) | 2015-07-16 | 2021-02-01 | Array Biopharma Inc | Substituerede pyrazolo[1,5-a]pyridin-forbindelser som ret-kinaseinhibitorer |
AU2016297754A1 (en) | 2015-07-24 | 2018-02-15 | Blueprint Medicines Corporation | Compounds useful for treating disorders related to KIT and PDGFR |
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TWI750152B (zh) * | 2016-03-01 | 2021-12-21 | 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 | 一種含有吡咯并六員雜環化合物或其可藥用鹽的藥物組成物 |
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TWI704148B (zh) | 2016-10-10 | 2020-09-11 | 美商亞雷生物製藥股份有限公司 | 作為ret激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物 |
JOP20190077A1 (ar) | 2016-10-10 | 2019-04-09 | Array Biopharma Inc | مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret |
WO2018136663A1 (en) | 2017-01-18 | 2018-07-26 | Array Biopharma, Inc. | Ret inhibitors |
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WO2018183712A1 (en) | 2017-03-31 | 2018-10-04 | Blueprint Medicines Corporation | Pyrrolo[1,2-b]pyridazine compounds and compositions useful for treating disorders related to kit and pdgfr |
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WO2020056345A1 (en) | 2018-09-14 | 2020-03-19 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | Aryl cyclopropyl-amino-isoquinolinyl amide compounds |
MX2021004812A (es) | 2018-11-06 | 2021-06-08 | Jiangsu Hengrui Medicine Co | Uso de anticuerpo anti-pd-1 en combinacion con famitinib en la preparacion de farmacos para el tratamiento de tumores. |
CN113939515A (zh) | 2019-04-12 | 2022-01-14 | 缆图药品公司 | 用于治疗kit和pdgfra介导的疾病的组合物和方法 |
CN113149891B (zh) * | 2020-01-07 | 2024-02-02 | 南京药石科技股份有限公司 | 一种2-氨基-2-(1-甲基-4-哌啶基)乙醇的制备方法 |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9423997D0 (en) * | 1994-11-28 | 1995-01-11 | Erba Carlo Spa | Substituted 3-arylidene-7-azaoxindole compounds and process for their preparation |
US5866702A (en) | 1996-08-02 | 1999-02-02 | Cv Therapeutics, Incorporation | Purine inhibitors of cyclin dependent kinase 2 |
US6114371A (en) | 1997-06-20 | 2000-09-05 | Sugen, Inc. | 3-(cyclohexanoheteroarylidenyl)-2-indolinone protein tyrosine kinase inhibitors |
IL139934A (en) | 1998-05-29 | 2007-10-31 | Sugen Inc | History 2 - Indulinone converted to pyrrole and pharmaceutical preparations containing them |
ES2245955T3 (es) * | 1999-12-21 | 2006-02-01 | Sugen, Inc. | 7-aza-indolin-2-onas 4-sustituidas y su utilizacion como inhibidores de proteina-quinasa. |
ES2243461T3 (es) * | 2000-02-28 | 2005-12-01 | Sugen, Inc. | Compuestos de 3-(pirolillactona) -2-indolinona como inhibidores quinasa. |
EP1294688A2 (en) * | 2000-06-02 | 2003-03-26 | Sugen, Inc. | Indolinone derivatives as protein kinase/phosphatase inhibitors |
US6635640B2 (en) * | 2000-06-30 | 2003-10-21 | Sugen, Inc. | 4-heteroaryl-3-heteroarylidenyl-2-indolinones and their use as protein kinase inhibitors |
WO2002014294A2 (en) | 2000-08-11 | 2002-02-21 | Eli Lilly And Company | Heterocyclic sulfonamide derivatives and their use for potentiating glutamate receptor function |
CA2432114A1 (en) * | 2000-12-20 | 2002-07-18 | Sugen, Inc. | 4-(hetero)aryl substituted indolinones |
US7071207B2 (en) * | 2001-09-24 | 2006-07-04 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Preparation and use of 1,5,6,7-tetrahydropyrrolo[3,2-c]pyridine derivatives for treatment of obesity |
TWI259081B (en) * | 2001-10-26 | 2006-08-01 | Sugen Inc | Treatment of acute myeloid leukemia with indolinone compounds |
AR056560A1 (es) * | 2005-10-06 | 2007-10-10 | Astrazeneca Ab | Pirrolopiridinonas como moduladores cb1 |
CN101367801B (zh) * | 2007-08-15 | 2011-01-12 | 上海恒瑞医药有限公司 | 吡咯并六元n杂环羟基***啉类衍生物的制备方法及其在医药上的应用 |
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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CN111068661A (zh) * | 2019-12-12 | 2020-04-28 | 中山大学 | 一种非金属共掺杂的碳负载金属纳米颗粒催化剂及其制备方法和应用 |
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