SA99200217B1 - مشتقات ايزوثيازول isothiazole مفيدة كعوامل مضادة للسرطان anticancer - Google Patents

مشتقات ايزوثيازول isothiazole مفيدة كعوامل مضادة للسرطان anticancer Download PDF

Info

Publication number
SA99200217B1
SA99200217B1 SA99200217A SA99200217A SA99200217B1 SA 99200217 B1 SA99200217 B1 SA 99200217B1 SA 99200217 A SA99200217 A SA 99200217A SA 99200217 A SA99200217 A SA 99200217A SA 99200217 B1 SA99200217 B1 SA 99200217B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
ureido
isothiazole
acid amide
benzyloxy
carboxylic acid
Prior art date
Application number
SA99200217A
Other languages
English (en)
Inventor
توماس جورج جانت
اريك روبرت لارسون
مارك كارل نوي
Original Assignee
فايزر برودكتس انك.،
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by فايزر برودكتس انك.، filed Critical فايزر برودكتس انك.،
Publication of SA99200217B1 publication Critical patent/SA99200217B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D275/03—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/58—Derivatives of thiocarboxylic acids, the doubly-bound oxygen atoms being replaced by nitrogen atoms, e.g. imino-thio ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
    • C07C33/46—Halogenated unsaturated alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Abstract

الملخص : يتعلق هذا الاختراع بمركبات لها الصيغةوبأملاحها، مركباتها الأولية ومذيباتها المقبولة صيدليا منها، والتي فيها R2 ،R1 ،X1 و R3 هي كما وضح هنا. يتعلق الاختراع أيضا بتركيبات صيدلية محتوية على المركبات سالبة الذكر وبطرق معالجة اضطرابات disorders فرط التكاثر hyperproliferative لخلايا الثدييات وذلك بإعطاء المركبات السابق ذكرها.

Description

ال مشتقات أيزوثيازول ‎Isothiazole‏ مفيدة كعوامل مضادة للسرطان ‎Anticancer‏ ‏الوصف الكامل خلفية الإختراع يتعلق هذا الإختراع بمشتقات أيزوثيازول ‎Tsothiazole‏ الجديدة المفيدة في علاج أمراض الأنقسام؛ ‎Jie‏ السرطانات في الثدييات. 0 يتعلق هذا الإختراع أيضاً بطريقة إستخدام تلك المركبات في علاج أمراض زيادة الأنقسام في الثدييات خاصة البشر. وبالمكونات الدوائية المحتوية على تلك المركبات. من المعروف أن خلية يمكن أن تصبح سرطائية بتأثير تحول جزء من الحمض النووي ‎DNA‏ الخاص بها إلى جين مولد سرطاني 0 يعني؛ جين ‎gene‏ عند تنشيطه يؤدي إلى تكوين ‎WA‏ ورم ‎tumor cells‏ سرطاني.
‎١‏ العديد من الجينات مولدات السرطان ‎oncogenes‏ تشفر بروتينات ‎proteins‏ التي تكون إنزيمات تروسين كينيز ‎Tyrosin Kinase‏ شاذة قادرة على إحداث تحول للخلية بدلا من ذلك. زيادة إظهار الصفات الوراثية الطبيعية لإنزيم ‎Tyrosin Kinase‏ المبادئ بتوليد السرطان يمكن أن يؤدي أيضاً إلى إضطرابات تكاثرية؛ أحيانا يؤدي إلى صفات جسدية سرطانية. وقد تبين أن ‎Tyrosin Kinase‏ معينة يمكن أن يتم تغييرها أو زيادة إظهار صفاتها الوراثية في
‎V0‏ سرطانات بشرية متعددة. ‎Jie‏ سرطان ‎cancers‏ المخ ‎cbrain‏ والرئة ‎Jung‏ والخلية القشرية ‎squamous cell‏ والمثانة :01800؛ والمعدة ‎gastric‏ والتدي 57©85؛ والرأس ‎head‏ والرقبة ع والمريئية ‎coesophgeal‏ والنسائية ‎gynecological‏ والغدة الدرقية ‎thyroid‏
‎Lad‏ يمكن أن يؤدي زيادة ظهور الصفات الوراثية ‎ligand‏ من مستقبل إنزيم ‎Tyrosin Kinase‏ إلى زيادة في ‎Ala‏ تنشيط المستقبل. مما يؤدي إلى تكاثر خلايا الورم أو ‎vay‏
© الخلايا الطلائية. هكذاء ‎aay‏ أن مثبطات إنزيم ‎Jia ¢Tyrosin Kinase‏ مركبات الإختراع الحالي مفيدة كمثبطات إنتقائية لنمو السرطان في الثدييات. من المعروف أن معاملات نمو عديد الببتيد. ‎Jie‏ معامل نمو الخلايا الطلائية للأوعية الدموية ‎VEGF‏ له شراهة عالية لمنطقة محتوية على مستقبل تدخل إنزيم ‎Kinase‏ البشضشري ‎KDR ©‏ أو مستقبل إنزيم ‎Kinase‏ الكبدي لجين فأري ‎(FLK-1) ١‏ تم إشتراكها مع تكاثر الخلايا الطلائية وأكثر تخصيصاً تخليق الأوعية وتخليق الأوعية الدموية في الجنين إنظر ‎PCT‏ ‏منشور طلب دولي رقم 95/715693 (منشور أغسطس ‎.)١1995 OY‏ العوامل ‎Jie‏ المركبات الخاصة بالإختراع الحالي القادرة على الإرتباط أو تحوير مستقبل ‎(KDR/ FLK-1‏ يمكن أن تستخدم لعلاج إضطرابات تتعلق تخليق الأوعية الدموية أو تخليق الأوعية الدموية ‎vasculogenesis or angiogenesis ٠‏ مثل البول السكري ‎diabetes‏ إعتلال الشبكية الناجم عن مرض البول السكري ‎«diabetic retinopathy‏ ورم الأوعية الدموية ‎hemangioma‏ ورم دبقي ‎glioma‏ من النسيج الليفي بالمخ والنخاع الشوكي؛ ورم خلايا صبغ الميلادنين ‎«melanoma‏ ‏سرطان ‎Kaposi‏ وسرطان المبيض ‎ovarian‏ الشدي ‎breast‏ الرئة ‎ung‏ البنكرياس ‎pancreatic‏ البروستاتا ‎prostate‏ القولون ‎colon‏ والمشابه ‎.epider-moid cancer all‏ ‎١‏ مشتقات أيزوثيازول ‎Isothiazole‏ مفيدة كمبيدات للأعشاب يشار إليها في ‎US.
Pat.
Nos 4059433 and 4057416‏ كلاهما ثم التخلي عنه لشركة ‎JFMC‏ ‏الوصف العام للإختراع يتعلق الإختراع الحالي بمركبات الصيغة ‎١‏ ‎ag NH;‏ ] 7 ‎Y.‏ وأملاح؛ أدوية بادئة ومذيبات مقبول صيدلياً منه؛ الذي فيه: ‎osx!‏ 0 أو ‎S$‏ ‎vay‏
م تي تمقل ‎alkyl ¢H‏ دعصف ‎alkenyl‏ درتت ‎alkynyl‏ عي ‎«-C(0)(C;-Cyo alkyl)‏ (متتا)ت ‎«-(CH,)(4-10 membered heterocyclic) «(Cs-Cio alkyl)‏ ‎«C(O)(CH)(5-10 membered heterocyclic) of «-C(O)(CH,) (Ce-Cp aryl)‏ الذي فيه تمثل عدد صحيح من صفر إلى ©؛ تشمل مجموعة الألكيل ‎alkyl‏ المذكورة إختياريا ‎١‏ أو ؟ 0 أجزاء مختلفة مختارة من 0؛ 5 و 174089 بشرط أن ذرتين أكسجين 0 ذرتين كبريت 8؛ أو ذرة أكسجين 0 وذرة كبريت 5 غير متصلتين مباشرة لبعضهما البعض؛ مجموعات ‎aryl‏ و ‎heterocyclic R!‏ المذكورة مرتبطة إختياريا لمجموعة ‎aryl‏ 20,0م0؛ مجموعة ‎Agila‏ مشبعة ‎Cs-Cy saturated cyclic‏ أو مجموعة حلقية غير متجانسة طرفية ‎membered heterocyclic‏ ‎١ ٠0-٠‏ أو ‎Y‏ ذرات كربون في الأجزاء الحلقية المختلفة السابقة مستبدلين إختياريا بجزء ‎coxo (=O) ٠‏ تشمل أجزاء .(0112)- من المجموعات أ8 السابقة إختياريا رابطة كربون- كربون ثنائية أو ثلائية ‎ccarbon-carbon double or triple‏ حيث ‎t‏ تمثل عدد صحيح من ؟ إلى ©؛ ومجموعات ل السابقة؛ ما عدا 11 مستبدلة إختياريا بمجموعات ‎RY‏ من ‎١‏ إلى ©. '8 تكون منتقاة من القائمة الخاصة بالبدائل بشرط التعريض الخاص ب اي ‎aryl)‏ 00:0-م502)0112()0-؛ و (حلقية غير متجانسة طرفية) ‎-SO, )0112()5-10 membered‏ ‎heterocyclic) ٠‏ 0187؛ ؛ تمثل عدد صحيح يتراوح من صفر إلى ©. أجزاء ‎(CHy)‏ للمجموعة السابقة تشمل إختياريا ‎Aad‏ كربون- كربون ثنائية أو ثلاثية ‎carbon-carbon double or‏ ‎t Cua triple‏ تمثل عدد صحيح من ؟ إلى ©؛ والمجموعات 18 السابقة تكون مستبدلة إختياريا بالمجموعات “8 من ‎١‏ إلى 3. أو !8 و 22 يمكن أخذهما مع النيتروجين ‎nitrogen‏ الذي يرتبطان إليه كلاهما ليكون ‎٠‏ حلقة أحادية حلقية ‎monocyclic‏ أو عديدة حلقية مشبعة طرفية ‎٠١ —¢ polycyclic ring‏ أو حلقة أريل مختلفة طرفية ‎٠١ -© heteroaryl ring‏ الذي فيه الحلقات المشبعة والأريل غير المتجانس ‎heteroaryl rings optionally‏ تشمل إختياريا ‎١‏ أو " ذرات مختلفة منتقاة من أكسجين 0 كبريت 5 و ‎NR)‏ بالإضافة إلى النيتروجين الذي يرتبط إليه ‎RY‏ 82 - ‎vay‏
اج -11089 المذكورة تكون إختياريا ‎=N-‏ أو ‎N=‏ حيث ل و 282 يتم أخدهما معا مثل مجموعة أريل المخلقة المذكورة. الحلقة المشبعة المذكورة يمكن أن تكون غير مشبعة جزئيا بإشتمالها على ‎١‏ أو ؟ روابط كربون- كربون ثنائية؛ والحلقات المشبعة والأريل المختلف المذكورة تشمل ‎de sane‏ 85 من ‎-N(RY)-‏ المذكورة؛ مستبدلين إختياريا بواسطة مجموعات ‎RY‏ من ‎١‏ ‏° إلى ‎XY‏ ‎R?‏ تكون ‎alkynyl «C,-Cyo alkenyl «C;-Cyo alkyl ¢H‏ معي ‎«(CH)(Ce-C1o‏ ‎calkyl)‏ أو (حلقية غير متجانسة طرفية 0— ‎(CH) )٠١‏ الذي 4 ‎t‏ تمثل عدد صحيح من صفر إلى ©. مجموعة ألكيل ‎alkyl‏ المذكورة تشمل إختياريا ‎١‏ أو ؟ أجزاء مختلفة منتقاة من أكسجين 0؛ كبريت 8 و 70089 بشرط أن ذرتين أكسجين 0؛ ذرتين كبريت 88 أو ذرة ‎٠‏ أكسجين © وذرة كبريت 8 غير مرتبطتين مباشرة لبعضهما البعض. مجموعات أريل ‎aryl‏ و 183 حلقية غير متجانسة ‎heterocyclic‏ المذكورة ترتبط إختياريا لمجموعة أريل ‎aryl‏ 0,0-م©؛ مجموعة حلقية مشبعة ‎saturated cyclic‏ و©-: أو مجموعة حلقية غير متجانسة طرفية ‎١ ٠١ —© membered heterocyclic‏ أو ؟ ذرات كربون في الأجزاء الحلقية المختلفة السابقة تكون مستبدلة إختياريا بجزء (0-) ‎0x0‏ أجزاء ‎٠‏ ,(110©)- من مجموعة 8 السابقة ‎Jeli‏ إختياريا رابطة كربون- كربون ثنائية أو ثلاثية ‎t Cua carbon-carbon double or triple‏ تمثل عدد صحيح من ؟ إلى ©؛ ومجموعات 13 السابقة تكون مستبدلة إختياريا بمجموعات ‎RY‏ من ‎١‏ إلى © كل ‎RA‏ تكون منتقاة بطريقة مستقلة من ‎alkyl‏ -ر ‎alkenyl‏ معي ‎Cy-Cjp‏ ‎«-OR® «azido «trifluoromethoxy «trifiuoromethyl «nitro «cyano «halo «alkynyl‏ ‎«—SO0,NR’R® «—NR®SO,R’ «—OC(0)R’ «-NR®C(O)OR® «-C(O)OR® «-C(O)R® ٠‏ — ‎S(O)R7 —NRR® «—C(0) NR’RS «NR®C(O)R’‏ الذي فيه ز تمثل عدد صحيح يتراوح من صفر إلى ¥. تارمو ‎aryl) «—(CHy) «OR® «—NR*(CR°R”)‏ ممئىي متنت)ءروقو ‎aryl)‏ عي ‎aryl) «—S(CHy)‏ ميعئ) ومتتع)و ‎aryl)‏ 00م©)؛ (مجموعة حلقية ‎vay‏
+
مخلطة بها ‎٠١-8‏ أضلاع) ‎(CHa),‏ و 017 ‎(CRR))m‏ وفيها « تمثل عدد صحيح من ‎١‏ ‏إلى © و ‎Jit‏ عدد صحيح من صفر إلى 10 وتحتوي ‎de gana‏ الألكيل المذكورة اختيارياً على ‎١‏ إلى ¥ مجموعات مخلطة مختارة من 0؛ 8 و -14089- بشرط أن لايتم ارتباط الذرتين 0 الذرتين ‎SS‏ ذرة من 0 و ذرة من 5 مباشرة إحداهما بالأخرى؛ يتم إزدواج
© مجموعات الأريل والمجموعات الحلقية المخلطة ‎RY‏ اختيارياً بمجموعة أريل ‎Capo‏ مجموعة حلقية مشبعة ‎(Cap‏ أو مجموعة حلقية مخلطة بها من © إلى ‎٠١‏ أضلاع؛ ويتم اختيارياً ‎١ Jag‏ إلى ؟ ذرة كربون في المجموعات الحلقية السابقة بواسطة مجموعة أوكسو (0-)؛ ومجموعات الألكيل » الأريل والحلقية المخلطة لمجموعات ‎RY‏ السابقة الذكر كمستبدل اختياريا بواسطة ‎١‏ إلى ؟ مستبدلات مختارة كل على حدة من ‎dla‏ سيانو؛ نيترو؛ ثلاثي فلورو مثيل؛
-C(O)OR® «-C(O)R® «—SO,NR’R6 «—NR°SO;R’ ‏أزيدو‎ (Sa ‏ثلاثي فلورو‎ ٠ ‏عدد‎ Jim ‏وفيها‎ -)257( OR® -NR°R® -C(O)NR’R® «-NR°C(O)R’ «-OC(O)R’
صحيح من ‎١‏ إلى 0 و085- والمستبدلات المذكورة في التعريف ل ‎RS‏
‎R JS,‏ تختار على حدة من 1 ألكيل ‎(CH «Crap‏ (أريل ‎(Coro‏ و(مجموعة
‏حلقية مخلطة بها ك-١٠‏ أضلاع) ‎(CH)‏ والتي ؛ تمثل عدد صحيح من صفر إلى 0(
‎١‏ وتحتوي مجموعة الألكيل المذكورة اختيارياً على ‎١‏ إلى ‎١‏ مجموعات مخلطة مختارة من 0؛ و ‎NR)-‏ بشرط أن لا يتم ارتباط الذرتين ©؛ الذرتين 5؛ أو ذرة من © و ذرة من 5 مباشرة إحداهما بالأخرى؛ يتم إزدواج مجموعات الأريل والمجموعات الحلقية المخلطة 85 اختيارياً بمجموعة أريل ‎«Cog‏ مجموعة حلقية مشبعة ‎(Cg‏ أو مجموعة حلقية مخلطة بها من
‏© إلى ‎٠١‏ أضلاع؛ ويتم اختيارياً استبدال المستبدلات ‎R®‏ سالفة الذكرء فيما عدا 11؛ بواسطة
‎١ ٠‏ إلى ؟ مستبدلات مختارة كل على حدة من هالو؛ سيانوء نيترو؛ ثلاثي فلورو مثيل؛ ثلاثي فلورو ميثوكسي؛ أزيدو ‎«—CO(O)R® «—C(0)OR® «—C(O)R°®‏ تت"رواه أب
‎—NRR7 «—C(O)NRR‏ هيدروكسيء ألكيل م©؛ ألكوكسي ‎Crs‏ و ل
لا كل “8 و ‎RT‏ على حدة تمثل ‏ 1] أو ألكيل ‎«Crs‏ مع شرط أن مركب الصيغة ] المذكور لا يتمثل في ‎1-methyl-3-(4-carbamoyl-3-ethoxy-5-isothiazolyl) urea., 1,i-dimethyl-3-(4-carbamoyl-‏ ‎3-ethoxy-5- isothiazolyl)urea, I-methyl-3-(4-carbamoyl-3- propoxy-5-‏ ‎isothiazolyl)urea, l-methyl-3-(4- carbamoyl-3-(methylthio)-5-isothiazolyl)urea, 1- ©‏ ‎methyl-3-(4-carbamoy!-3-(ethylthio)-5-isothiazolyl) urea, 1,]-dimethyl-3-(4-‏ ‎carbamoyl-3-(ethylthio)-5- isothiazolyl)urea, ]-methyl-3-(4-carbamoyl-3-‏ ‎(propylthio)-5 -isothiazolyl)urea, 1,1-dimethyl-3-(4- carbamoyl-3-(propylthio)-5-‏ ‎isothiazolyl)urea, or 1-methyl-3-(4-carbamoyl-3-(isopropylthio)-5- isothiazolyl)urea.‏ ‎٠١‏ وتتضمن المركبات المفضلة على تلك المركبات ذات الصيغة 1 وفيها ‎R?‏ تمشل 11 و ل تمثل ألكيل ‎Cryo‏ مستبدلة اختيارياً بواسطة ‎١‏ إلى 7 من المستبدلات المختارة كلا على حدة من 218785 085 ,(087)085780 و (مجموعة حلقية مخلطة بها ‎٠١-٠‏ أضلاع) ‎(CH)‏ والتي + تمثل عدد صحيح من صفر إلى *©. ومجموعات ‎R!‏ المفضلة بصفة خاصة تتضمن على بروبيل؛ بيوتيل؛ بنتيل و هكسيل مستبدل اختياريا بواسطة ثاني مثيل أمينو؛ ‎VO‏ هيدروكسي؛ بيروليدين» ‎sil 8d ) ga‏ « و ‎ethyl-(2-hydroxy-ethyl)- amino‏ . وتتضمن المركبات المفضلة الأخرى على تلك المركبات ذات الصيغة 1 وفيها 82 تمثل ‎H‏ و ‎JGR!‏ مجموعة حلقية مخلطة ‎(CH)‏ بها من © إلى ‎٠١‏ أضلاع؛ وفيها ؛ تمثل عدد صحيح من صفر إلى ©؛ ويتم اختيارياً إزدواج المجموعة الحلقية المخلطة مع مجموعة أريل ‎«Coo‏ ومجموعة حلقية مشبعة ‎Cog‏ أو مجموعة حلقية مخلطة بها من © إلى ‎٠١‏ ‎٠‏ أضلاع؛ والمجموعة !8 المذكورة؛ المتضمنة على أجزاء مجموعة أ المذكورة المزدوجة اختياريا تستبدل اختيارياً بواسطة ‎١‏ إلى 7 من المستبدلات المختارة كل على حدة من ألكيل ‎«Cry‏ وهيدروكسي؛ وهيدروكسي مثيل؛ وتتمثل المجموعات الحلقية المخلطة المفضلة بصفة خاصة لمجموعة ‎RY‏ المذكورة في مورفولينو؛ بيروليدين؛ إيميدازوليل؛ ببرازينيل» بيريدينيل؛ ‎vay‏
م - و ‎¢2,5-diaza-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl‏ وتتمادى القيمة المتطايرة للمجموعة !© المذكورة من ؟ إلى ‎co‏ وتستبدل المجموعات الحلقية المخلطة المذكورة اختياريا بواسطة هيدروكسي؛ هيدروكسي مثيل ومثيل. وهناك مركبات أخرى مفضلة تتضمن على تلك ذات الصيغة 1 والتي فيها 83 تمثل © (أريل ‎(CH), (Coo‏ وفيها ؛ تمثل عدد صحيح من ‎١‏ إلى ؟ وتستبدل مجموعات 83 المذكورة اختيارياً بواسطة ‎١‏ إلى ؛ مجموعات. وتتضمن مجموعات 8 المفضلة بصفة خاصة على البنزيل المستبدل اختيارياً بواسطة ‎١‏ إلى ؛ مستبدلات مختارة كل على حدة من هالوء ألكيل «©. وتتضمن مجموعات 3 المفضلة على نحو أكثر خصوصية على البنزيل المستبدلة بواسطة ‎١‏ إلى ؛ مستبدلات مختارة كلا على حدة من المثيل؛ الفلورو؛ الكلورو والبرومو.
‎٠١‏ وتتضمن التجسيمات الخاصة موضوع الاختراع الحالي على المركبات التالية:- ‎5-{3-[3-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-3-(2,3, 6-trifluoro-4-methyl-‏ ‎benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide.‏ ‎3-(4-Chloro-2,6-difluoro-benzyloxy)-5-(3-{4-[ethyl-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-butyl }‏ ‎-ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide;‏ ‎3-(2-Fluoro-4-methyl-'benzyloxy)-5-{3-{3-(4-methyl- piperazin-1-yl)-propyl]- \o‏ ‎ureido}-isothiazole-4-carboxylic acid amide;‏ ‎3-(2,5-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-(3-4-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl]-‏ ‎butyl}-ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide;‏ ‎3-(2,5-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(6-dimethylamino-hexyl)-ureido]-‏ ‎isothiazole-4-carboxylic acid amide; Y.‏ ‎3-(2-Fluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(5-isopropylamino-pentyl)-ureido}-‏ ‎isothiazole-4-carboxylic acid amide;‏
‏كلا
—q—
3-(4-Chloro-2,6-difluoro-benzyloxy)-5-[3-(4-pyrroridin-1-yl-butyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-2,6-difluoro-benzyloxy)-5-{3-[3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-propyl]- ureido}-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-2,6-difluoro-benzyloxy)-5-{3-{-(I-methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethyl]- ° ureido} isothiazole-d-carboxylic acid amide; -(2,6-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-yl-butyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,6-Difluoro-4?cnethyl-benzyloxy)-5-[3-{4-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piper azin-1-yl]- butyl }-ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; ٠١ 3-(4-Chloro-2,6-difluoro-benzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrrolidin-1-yl)-pentyl)- ureido }-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,5-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroxy-pyrrolidin-1-yl]-butyl}- ureido}-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-2,6-difluoro-benzyloxy)-5-{3-[4-(3,4- dihydroxy-pyrrolidin-1-yl)-butyl}- Vo ureido}-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,5-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)- butyl]-ureido }-isothiazole-4-carboxylic acid amide;
3-(4-Chloro-2,6-difluoro-benzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)- butyl}-ureido}-isothiazole-4-carboxylic acid amide; Yo 3-(2,5-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-{3-[4-(3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl)-butyl]- ureido}-isothiazole-4-carboxylic acid amide;
vay
—\ am 3-(4-Bromo-2,6-difluoro-benzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-yl-butyl)-ureido}- isothiazole-4-carboxylic acid amide; mesylate salt 3-(4-Bromo-2,6-difluoro-benzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1 -yl-butyl)- ureido }-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,6-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-{3-(4-hydroxy-5-piperidin-1-yl-pentyl)- ° ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,5-Difmoro-4-methyl-benzyloxy)-5-{3-[4-(3-hydroxy-5-p iperidin-1-yl-pentyl)- ureido]-isothiazole-4- carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-2,6-difluoro-benzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethyl-piperidin-1-yl)- butyl]-ureido}-isothiazole-4-carboxylic acid amide; ٠١ 3-(2,5-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-(3- {4-[ethyl-(2-hydroxy-ethyl)-amino}- butyl} -ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide;
3-(4-Chloro-2,6-difluoro-benzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6-piperidin-1-yl)-hexyl)- ureido}-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Bromo-2,3,6-trifluoro-benzyloxy)-5-{3-[3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-propyl]- \o ureido}-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,6-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-{3-[3-(4-methyl-piperazin-1 -yl-propyl]- ureido} -isothiazole-4- carboxylic acid amide; hydrochloride salt 3-{4-Bromo-2,6-difluoio-benzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-yl- butyl)-ureido}-isothiazole-4-carboxylic acid amide; ٠ 3-(2,6-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrrolidin-1-yl-pentyl)- ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide;
vay
-١١- 5-[3-(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-ureido]-3-(2,3 ,6-trifluoro-4-methyl-benzyloxy)- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-[3-(3-Hydroxy-5-pyrrolidin-1-yl-pentyl)-ureido]-3-(2,3 ,6-trifluoro-4-methyl- benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylicacid amide; 3-(4-Chloro-2,6-difluoro-benzyloxy)-5-{3-[3-(5-methyl-2,5 -diazabicyclo[2.2.1]hept- ° 2-yl)-propyl]-ureido}-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-2,3,6-trifluoro-benzyloxy)-5-{3-[3-(5-methyl-2,5-diaza-bicyclo [2.2.1]hept-2-yl)-propyl]-ureido }-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-2,3,6-trifluoro-benzyloxy)-5-{3-[2-(I-methyl-pyrrolid in-2-yl)-ethyl}- ureido}-isothiazole-4-carboxylic acid amide; ٠١ 3-(4-Chloro-2,3,6-trifluoro-benzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-yl-butyl)-ureido}- isothiazole-4- carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-2,3,6-triflucro-benzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)- butyl]-ureido}-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-{3-[2-(I-Methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluoro-4-methyl- ١ benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylicacid amide; 5-[3-(4-Dimethylamino-butyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-methyl-benzyloxy)- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-[3-(3- Dimethylamino -propyl)-ureido}-3-(2,3,6-trifluoro-4-methyi-benzyloxy)- isothiazole-4-carboxylic acid amide; Y. 5-[3-(3-Hydroxy-5-isopropropylamino-pentyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-methyl- benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; vay
-١ا-‎ 5-[3-(3-isopropylamino-propyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-methyl-benzyloxy)- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-{3-[4-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-butyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluoro-4-methyl- benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-{3.{4-[4-(2-Hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl]-butyl }-ureido)-3-(2,3,6-trifluoro-4- ° methyl-benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-[3-(3-Pyrrolidin-1-yl-propyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-methyl-benzyloxy)- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-[3-(4-Hydroxy-5-piperidin-1-yl-pentyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-methyl- benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; ٠١ 3-(4-Chloro-2,6-difluoro-benzyloxy)-5-{3-(4-imidazol-1-yl-butyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-(3-{4-{Ethyl-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-butyl}-ureido)-3-(2,3,6-trifluoro-4-methyl- benzyloxy)-isothiazole-4- carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-(2,3,6-trifluoro-benzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxmethyl-piperidin-1-yl)- \o butyl]-ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-2,3,6-trifluoro-benzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5- pyrrolidin-1-yl-pentyl)- ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Bromo-2,6-difluoro-benzyloxy)-5-{3-[3-(4-methyl-piperazin-1-yi)-propyl}- ureido }-isothiazole-4-carboxylic acid amide; Y. 3-(2,6-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-{3-[2-(I-methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethyl]- ureido }-isothiazole-4-carboxylic acid amide;
vay
-١- 3-(2,6-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(4-dimethylamino-butyl)-ureido} - isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,6-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(3-dimethylamino-propyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Bromo-2,3,6-trifluoro-benzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin- 1-yl-butyl)-ureido]- ° isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Oiloro-2,3,6-trifluoro-benzyloxy)-5-[3-(4-imidazol-1-yl-butyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-2,3,6-difluoro-benzyloxy)-5-(3-{3-[ethyl-(2-hydroxy-ethyl)-amino]- propyl}-ureido)-isothiazole-4- carboxylic acid amide; ٠١ 3-(4-Chloro-2,3,6-trifluoro-benzyloxy)-5-(3-{3-[ethyl-(2-hydroxy-ethyl)-amino]- propyl}-ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-[3-(3-Methylamino-propyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4- methyl-benzyloxy)- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-[3-(3-Amino-propyl)-3-methyl-ureido}-3-(2,3,6-trifluoro-4-methyl-benzyloxy)- ١ isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-[3-(4-Diethylamino-butyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4- methyl- benzyloxy)7fcothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,6-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; Y.
3-(3-Chloro-2,6-difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(4-dimethylamino-butyl)- ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide; vay
“yi 5-(3-{4-[Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-butyl}-ureido)-3-2,6-difluoro-4-methyl- benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; ‏يتعلق الاختراع أيضاً بمركب صيدلي مستخدم لعلاج اضطراب فرط التكاثر في‎ ‏ملح أو هيدريد‎ Sf] ‏حيوان ثديي والذي يشتمل على كمية فعالة علاجياً من مركب الصيغة‎ ‏مقبولة صيدلياً منه؛ وناقل مقبول صيدلياً. في تجسيم واحد؛ يستخدم التركيب الصيدلي المذكور‎ ٠ ‏في علاج السرطان مثل سرطان المخ؛ الرئة؛ خلايا المناسبة؛ المعدة؛ البنكرياس؛ الشدي؛‎ ‏مرضية في‎ Aad ‏سرطان‎ cs pall ‏الرأس»؛ العنق؛ الكلية؛ البروستاتاء القولون والمستقيم؛‎ ‏يكون هذا التركيب‎ AT ‏سرطان المبيض) أو سرطان الغدة الدرقية. وفي تجسيم‎ Jia) ‏النساء‎ ‏المذكور لعلاج اضطراب فرط التكاثر الغير متعلق بالسرطان مثل أن يكون تزايد في عدد‎ ‏خلال الجلد نتيجة لزيادة الإنقسام (مثل الصدفية) أو البروستاتا (مثل تضخم البروستاتا الحميد‎ ٠
(BPH) ‏أو مرض‎ pancreatitis ‏يتعلق الإختراع أيضاً بمكون دوائي لعلاج إلتهاب البنكرياس‎ proliferative ‏إشاملاً إلتهاب حويصلات الكلى الإتقسامي‎ kidney disease ‏كلوي‎ ‎diabetes-induced renal ‏الكلوي الناجم عن البولي السكري‎ ya all glomerulonephritis ‏أو‎ ١ ‏والذي يشتمل على كمية فعالة علاجياً من مركب الصيغة‎ mammal ‏في ثديي‎ (disease VO
ملح ‎salt‏ أو مائي مقبول صيدلياً ‎hydrate thereof‏ من ذلك؛ وحامل مقبول صيدليا.
يتعلق الإختراع أيضاً بمكون دوائي لمنع زرع الحوصلة الجرثومية ‎pharmaceutical composition‏ (أحدى الأطوار الجنينية الأولي) في ثديي والتي تشتمل على كمية فعالة دوائياً من مركب الصيغة ‎»١‏ أو ملح ‎salt‏ أو مائي مقبول صيدلياً ‎hydrate thereof‏
‎٠‏ .من ذلك وحامل مقبول صيدلياً.
‏يتعلق الإختراع أيضاً بمكون دوائي لعلاج مرض يتعلق بتخليق الأوعية
‎vasculogenesis‏ أو تخليق الأوعية الدموية ‎angiogenesis‏ في ثديي والذي يشتمل على كمية ‎vay‏
—Yo— ‏من‎ hydrate thereof Wasa ‏أو مائي مقبول‎ salt ‏فعالة دوائيا من مركب الصيغة ١؛ أو ملح‎ ‏حامل مقبول صيدلياً.‎ cells ‏في تجسيم واحد؛ يكون المكون الدوائي المذكور لعلاج مرض منتقى من المجموعة‎ lll ‏مرض إلتهابي مزمن مثل‎ cangiogenesis ‏المكونة من تكوين الأوعية الدموية للورم‎ «chronic inflammatory disease such as rheumatoid arthritis ‏المفاصسل الروماتيزمي‎ 0 «psoriasis ‏مثل الصدفية‎ skin diseases ‏أمراض الجلد‎ «atherosclerosis ‏تصلب الشرايين‎ ‏إعتلال الشبكية الناجم‎ «diabetes ‏السكر‎ «scleroderma ‏والتصلب الجلدي‎ cexcema ‏الإكزيما‎ ‏إعتلال الشبكية لحالة عدم إكتمال النمو‎ «diabetic retinopathy ‏عن مرض السكر‎ ‏(المبتسرين)؛ إضمحلال البقعة العينية المتعلقة بالعمر‎ retinopathy of prematurity ‏ورم الوعاء الدموي 8 ورم دبقي‎ cage-related macular degeneration ٠ covarian ‏المبيض‎ Ua yg Kaposi ‏سرطان‎ «melanoma ‏الميلاتين‎ WA ‏ورم‎ glioma «colon ‏القولون‎ «prostate ‏البروستاتا‎ cpancreatic ‏البنكرياس‎ lung ‏الرئة‎ cbreast ‏الثديي‎ ‎.epider-moid cancer alally ‏والشبيه‎ ‏يتعلق الإختراع أيضاً بطريقة لعلاج إضطراب زيادة الإنقسام في ثديي والذي يشتمل‎ ‏أو مائي‎ salt ‏على تعاطي الثديي المذكور لكمية فعالة علاجيا من مركب الصيغة )0 أو ملح‎ Vo ‏من ذلك.‎ hydrate thereof ‏مقبول صيدلياً‎ ‏سرطان المخ‎ Jie cancer ‏في تجسيم واحدء تتعلق الطريقة المذكورة بعلاج سرطان‎ sl Sal (bladder, gastric ‏المثانة؛ المعدة‎ (squamous cell ‏الخلية القرية‎ brain ‏البروستاتا‎ oesophageal ‏المرئ‎ cneck ‏والرقبة‎ head ‏الرأس‎ cbreast ‏الثدي‎ (pancreatic gynecological ‏النسائية‎ (renal ‏الكلية‎ clung ‏الرئة‎ ccolorectal ‏القولون والمستقيم‎ prostate | ٠ .thyroid cancer ‏أو الغدة الدرقية‎ (ovarian ‏(مثل؛ المبيض‎ ‏تعلق الطريقة المذكورة بعلاج إضطرابات زيادة الإنقسام غير‎ AT ‏في تجسيم‎ ‏(مثل‎ benign hyperplasia of the skin ‏الجلد الحميدة‎ La ‏زيادة إنقسام‎ Jie ‏سرطاني‎ ‎vay
-١١- ‏(مثل التضخم الحميد للبروستاتا‎ prostate ‏أو البروستاتا‎ «(psoriasis ‏الصدفية‎ ‎-((BPH) benign prostatic hypertropy ‏يتعلق الإختراع أيضاً بطريقة لعلاج إضطراب زيادة الإنقسام في ثديي؛ الذي يشتمل‎ ‏أو مائي مقبول‎ salt ‏أو ملح‎ ١ ‏على تعاطي الثديي المذكور كمية فعالة علاجيا لمركب الصيغة‎ ‏من ذلك بالإشستراك مع عامل مضاد للورم‎ hydrate thereof ‏صيدلياً‎ © ‏منتقى من المجموعة المكونة من مثبطات الإنقسام الخيطي‎ agent selected from the group ‏مضادات عوادم التمشيل الغذائي‎ calkylating agents ‏عوامل ألكلة‎ «mitotic inhibitors ‏مبطات‎ cinter-calating antibiotics WAN ‏مضادات حيوية داخلة بين‎ canti-metabolites ‏إنزيمات‎ «cell cycle inhibitors ‏مثبطات دورة الخلية‎ cgrowth factor inhibitors ‏معامل النمو‎ ‏مضادات‎ cinhibitors ‏معدلات الإستجابة الحيوية‎ topoisomerase ‏مشبطات إنزيم‎ cenzymes ٠ ‏مضادات لهرمونات الذكورة.‎ «li gaya ‏بطريقة لعلاج إلتهاب البنكرياس أو مرض كلوي في ثديي‎ Lad ‏يتعلق الإختراع‎ ‏ملح‎ oo) ‏والذي يشتمل على تعاطي الثديي المذكور كمية فعالة علاجيا من مركب الصيغة‎ ‏أو مائي مقبول صيدلياً من ذلك.‎ ‏بطريقة لمنع زرع الحوصلة الجرثومية في ثديي؛ والتي تشتمل‎ Lind ‏يتعلق الإختراع‎ Vo ‏أو ملح أو مائي مقبول‎ ١ ‏على تعاطي الثديي المذكور لكمية فعالة علاجياً من مركب الصيغة‎ ‏صيدلياً من ذلك.‎ ‏يتعلق الإختراع ايضاً بطريقة لعلاج أمراض متعلقة بتخليق الأوعية؛ أو الأوعية‎ ؛١ ‏الدموية في ثديي والتي تشتمل على تعاطي الثديي المذكور لكمية فعالة من مركب الصيغة‎ ‏أو ملح أو مائي مقبول صيدلياً من ذلك.‎ Y. ‏في تجسيم واحد؛ تكون الطريقة المذكورة لعلاج مرض منتقي من المجموعة المكونة‎ ‏مرض إلتهابي مزمن مثل إلتهاب المفاصل‎ cangiogenesis ‏من تكوين الأوعية الدموية للورم‎ ‏تصسلب‎ «chronic inflammatory disease such as rheumatoid arthritis ‏الروماتيزمي‎ ‏خلا‎
—\y—
الشرايين ‎catherosclerosis‏ أمراض الجلد ‎Jie skin diseases‏ الصدفية ‎¢psoriasis‏ إكزيما ‎cexcema‏ وتصلب ‎«scleroderma alall‏ السكر ‎diabetes‏ إعتلال الشبكية الناجم عن مرض ‎(diabetic retinopathy JS)‏ إعتلال الشبكية الناجم عن عدم النضسوج ‎retinopathy of prematurity‏ (المبتسرين)؛ إضمحلال البقعة العينية المتعلقة بالعمر ‎«age-related macular degeneration ©‏ ورم الوعاء الدموي ‎hemangioma‏ الورم الدبقي ‎«glioma‏ ورم ‎LWA‏ الميلانين ‎emelanoma‏ سرطان ‎Kaposi‏ وسرطان المبيض ‎ovarian‏ ‏الثديي ‎breast‏ الرئة ‎clung‏ البنكرياس ‎¢pancreatic‏ البروستاتا ‎prostate‏ القولون ‎«colon‏
والشبيه بالجلد ‎.epider-moid cancer‏ يمكن إستخدام مركبات الإختراع الحالي ‎Lind‏ كموانع للحمل في الثدييات؛ المرضي ‎Ve‏ الذي يمكن علاجهم بمركبات الصيغة ١؛‏ والأملاح والمائيات المقبولة دوائيا من ‎SS all‏ المذكورة. تبعا لطرق الإختراع ‎Jal‏ تشمل؛ على سبيل المثال؛ المرضي الذين تم تشخيصهم أنهم مصابون بالصدفية ‎¢psoriasis‏ التضخم الحميد للبروستاتا ‎«benign prostatic hypertropy‏ سرطان الرثة ‎(Ua yu clung cancer‏ العظام ‎bone cancer‏ سرطان البنكرياس ‎pancreatic‏ ‎ccancer‏ سرطان الجلد ‎cancer‏ 860 سرطان الرأس 0 والرقبة ‎neck‏ ورم خلايا ‎١‏ الميلانين في الجلد وداخل العين ‎ccutaneous or intraocular melanoma‏ سرطان الرحم ‎cuterine cancer‏ سرطان المبيض ‎covarian cancer‏ سرطان المستقيم ‎rectal cancer‏ أو سرطان منطقة الشرج ‎ccancer of the anal region‏ سرطان المعدة ‎¢stomach cancer‏ سرطان القولون ‎cancer‏ 0100» سرطان الثديي ‎cbreast cancer‏ الأورام المتعلقة بالنساء ‎Jie)‏ أورام سرطانية من خلايا النسيج الليفي للرحم ‎uterine sarcomas, carcinoma of the‏ ‎fallopian tubes ٠‏ ورم سرطاني من الخلايا الطلائية نفنائي قالوب ‎carcinoma of the‏ ‎endometrium‏ سرطان بطانة ‎carcinoma of the cervix aa dl‏ سرطان عنق الرحم ‎Ua su carcinoma‏ المهبل ‎vagina‏ سرطان الفرج ‎(vulva‏ مرض ‎(Hodgkin‏ سرطان المرئ ‎ccancer of the esophagus‏ سرطان الأمعاء الرفيعة ‎«cancer of the small intestine‏ vay
-١ ‏حم‎
سرطان جهاز الغدد الصماء ‎cancer of the endocrine system‏ (مثل سرطان الغدة الدرقية ‎«cancer of the thyroid‏ الجاردرقية ‎parathyroid‏ أو الغدد الكظرية ‎(adrenal glands‏ سرطانات الأنسجة الليفية للأنسجة اللينة ‎esar-comas of soft tissues‏ سرطان مجري البول ‎ccancer of the urethra‏ سرطان القضيب ‎ccancer of the penis‏ سرطان البروستاتا ‎prostate‏ ‎ccancer 5‏ سرطان الدم المزمن أو الحاد ‎«chronic or acute leukemia‏ الأورام الصلبة للطفولة ‎tumors of childhood‏ 80110» ورم ليمفاوي لخلايا الليمف ‎lymphocytic lymphonas‏ سرطان المثانة ‎cancer of the bladder‏ سرطان الكلية أو الحالب ‎cancer of the kidney or ureter‏ ‎Jia)‏ سرطان الخلية الكلوية ‎crenal cell carcinoma‏ سرطان حوض الكلية ‎carcinoma of the‏ ‎(renal pelvis‏ أو أورام الجهاز العصبي المركزي (مثل أورام ليمفاوية أولية في الجهاز ‎٠‏ العصبي المركزي ‎«primary CNS lymphoma‏ أورام المحور الشوكي ‎«spinal axis tumors‏ أورام دبقية لجذع المخ ‎brain stem gliomas‏ أو أورام الخلايا الطلائية للغدة النخامية
(pituitary adenomas
يتعلق الإختراع الحالي أيضاً لوسائط منتقاة من المجموعة المكونة من ‎(2,6-difluoro-4-methyl-phenyl)-methanol, (2,3,6-trifluoro-4-methyl-phenyl)-‏ ا ‎methanol, (4-bromo-2,6-difluoro-phenyl)-methanol, (4-bromo-2,3,6-trifluoro-‏ ‎phenyl)-methanol, (4-chloro-2,6-difluoro-phenyl)-methanol, (3-chloro-2,6-difluoro-‏ ‎phenyl)-methanol, and (4-chloro-2,3,6-trifluoro-phenyl)-methanol.‏ يتعلق الإختراع الحالي أيضاً بوسيط منتقي من المجموعة المكونة من: ‎SHO‏ بت ‎jonae A‏ ‎HCO =‏ ‎Le‏ ‎Jon‏ 5 ‎LT‏ ‏يتا ‎vay‏ ha =
Ng NH
Aan and oe H;
J
Ng NH
Pn ‏يتعلق الإختراع الحالي أيضا بوسيط منتقي من المجموعة المكونة من:‎
NH
‏ل إ وير‎
Hs 8 apt
BO, CN 7 ١ 13% NI
Aon :
Q
L Ne 1: 7 ١ ‏ب‎ NH ‏لدو م‎ 1 ‏و1‎ NH:
J
١ Ng NH
An vay
ولا الذي فيه تكون 187 كما سبق تعريفها. يتعلق الإختراع ‎Lad Jal‏ بطريقة لتحضير مركب الصيغة ‎.١‏ التي تشتمل على سواء ‎(a)‏ معالجة مركب الصيغة ‎YA‏ ‎Q‏ ‎Ne‏ ‎“NG INE‏ ‎A o‏ بمركب من الصيغة ‎(RX‏ الذي فيه ‎X‏ تكون مجموعة هالو ‎halo‏ وتكون 183 كما سبق تعريفهاء ومعالجة المركب الناتج بمركب من الصيغة ‎(R'RPNH‏ الذي فيه ل ‎R?‏ كما سبق تعريفهم؛ أو (5) معالجة مركب من الصيغة ‎Yo‏ ‏0 ‎RO NH,‏ ‎J‏ ‎Ng NE‏ ‎Pon‏ ‎١‏ الذي فيه 183 تكون كما سبق تعريفهاء بمركب من الصيغة ‎(RIRINH‏ الذي فيه تكون ‎R? (R!‏ كما سبق تعريفهم. المصطلح "هالو ‎"halo‏ كما يستخدم هناء مالم يشير بشكل آخرء يشمل ‎fluoro, chloro, bromo or iodo‏ مجموعات هالو ‎halo‏ المفضلة تكون ‎fluoro, chloro and‏ ‎.bromo‏ ‎Vo‏ يشمل المصطلح "ألكيل ‎alkyl‏ ما لم يشير بشكل آخرء؛ شقوق هيدروكربونات ‎hydrocarbon‏ أحادية التكافؤ مشبعة لها أجز اء مستقيمة؛ حلقية أو متفرعة ‎cyclic or‏ ‎vay‏
‏من المفهوم أن للأجزاء الحلقية على الأقل ؟ ذرات كربون تكون مطلوبة في‎ branched ‏مجموعة ألكيل المذكورة.‎ ‏شقوق‎ OAT ‏ما لم يشير بشكل‎ cla ‏كما يستخدم‎ "alkenyl ‏يشمل المصطلح "ألكينيل‎ ‏هيدروكربون أحادية التكافؤ لها على الأقل رابطة كربون- كربون مزدوجة واحدة ولها أيضاً‎ (alkyl) ‏أجزاء مستقيمة؛ حلقية أو متفرعة؛ كما قدمنا سابقاً في تعريف‎ © ‏شقوق‎ AT ‏ما لم يشير بشكل‎ clin ‏كما يستخدم‎ "alkynyl ‏يشمل المصطلح "الكاينيل‎ ‏هيدروكربون أحادية التكافؤ لها على الأقل رابطة كربون- كربون ثلاثية واحدة ولها أيضاً‎ (alkyl) ‏أجزاء مستقيمة؛ حلقية أو متفرعة؛ كما قدمنا سابقاً في تعريف‎ ‏كما يستخدم هناء ما لم يشير بشكل آخر مجموعة‎ "alkoxy ‏المصطلح "ألكوكسي‎ daly ‏كما سبق تعريفها.‎ alkyl" ‏الؤللة-0؛ الذي فيه يكون‎ ٠ ‏شق عضوي‎ OAT ‏كما يستخدم هناء ما لم يشير بشكل‎ aryl ‏يشمل المصطلح "أريل‎ ‏مثل أو‎ phenyl ‏واحدة؛‎ hydrogen ‏مشتق من هيدروكربون عطرية بإزالة هيدروجين‎ -naphthyl (al ‏ما لم يشير إلى شئ‎ "4-10 membered heterocyclic” ‏يشمل المصطلح‎ ‏مجموعات حلقية غير متجانسة عطرية وغير عطرية محتوية على واحد أو أكثر من ذرات‎ 10 ‏غير متجانسة؛ كلا منها منتقي من أكسجين؛ كبريت ونيتروجين 87 الذي فيه كل مجموعة‎ ‏ذرات في نظامها الحلقي.‎ ٠١ ‏حلقية غير متجانسة لها من ؛-‎ ‏تشمل المجموعات الحلقية غير المتجانسة غير العطرية مجموعات لها فقط ؛ ذرات‎ ‏في نظامها الحلقي؛ لكن المجموعات الحلقية غير المتجانسة العطرية يجب أن يكون لها على‎ ‏الأقل © ذرات في نظامها الحلقي. مثال لمجموعة حلقية غير متجانسة طرفية ؛ يكون‎ ‏(مشتق من الإصنفناءعة).‎ azetidinyl ‏ل‎
الالا
مثال لمجموعة حلقية غير متجانسة طرفية © يكون 1020171 ومثال لمجموعة حلقية غير متجانسة طرفية ‎٠١‏ يكون ‎Lquinolingl‏ أمثلة للمجموعات الحلقية غير المتجانسة والغير
عطرية تكون ‎pyrrolidinyl,tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, tetrahydropyranyl,‏ ‎tetrahydrothiopyranyl, piperidino, morpholino, thiomorpholino, thioxanyl, ©‏ ‎piperazinyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, homopiperidinyl, oxepanyl, thiepanyl,‏ ‎oxazepinyl, diazepinyl, thiazepinyl, 1,2,3,6-tetrahydropyridinyl, 2-pyrrolinyl, 3-‏ ‎pyrrolinyl, indo.linyl, = 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, dioxanyl, 1,3-dioxolanyl,‏ ‎py'razolinyl, dithianyl, dithiolanyl, dihydropyranyl, dihydrothienyl, dihydrofuranyl,‏ ‎pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, 3-azabicyclo[3.1.0]hexanyl, ٠‏ ‎3azabicyclo[4.1.0]heptanyl, 3H-indolyl and quinolizinyl‏
أمثلة لمجموعات حلقية غير متجانسة عطرية تكون ‎pyridinyl, imidazolyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, triazolyl, pyrazinyl, tetrazolyl, furyl,‏ ‎thienyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, pyrrolyl, quinolinyl,‏ ‎isoquinolinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, cinnolinyl, indazolyl, ٠‏ ‎indolizinyl, phthalazinyl, pyridazinyl, triazinyl, isoindolyl, pteridinyl, purinyl,‏ ‎oxadiazolyl, thiadiazolyl, furazanyl, benzofurazanyl, benzothiophenyl,‏ ‎benzothiazolyl, benzoxazolyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, naphthyridinyl, and‏ ‎furopyridinyl.‏ ‎Y.‏ المجموعات السابقة؛ كما تشتق من المركبات المذكورة أعلاه يمكن أن مرتبطة -© أو مرتبطة ‎N=‏ حتى كان هذا ممكنا. ‎lie‏ مجموعة مشتقة من ‎pyrrole‏ يمكن أن تكون (مرتبطة ‎pyrrol-1-yl (N-‏ أو (مرتبطة ‎(C-‏ 701-3-71م؛ تشمل العبارة (أملاح مقبولة صيدليا) كما ‎vay‏
اسلا تستخدم هناء ما لم تشير إلى شئ ‎OAT‏ أملاح من مجموعات حمضية أو قاعدية التي يمكن أو تتواجد في مركبات الصيغة ‎.١‏ ‏ّ| مركبات الصيغة ‎١‏ ذات الطبيعة القاعدية تكون قادرة على تكوين مجموعة متنوعة من الأملاح مع أحماض متنوعة غير عضوية وعضوية. الأحماض التي يمكن إستخدامها © لتحضير أملاح إضافة حمض مقبول صيدلياً لتلك المركبات القاعدية من صيغة ‎١‏ تكون تلك التي تقوم بتكوين أملاح إضافة حمض غير سام؛ بمعنى أملاح تحتوي على أنيونات مقبول صيدلياً؛ مثل أملاح ‎hydrocbloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, sulfate, bisulfate, phosphate, acid‏ ‎phosphate, isonicotinate, acetate, lactate, sahcylate, citrate, acid citrate, tartrate,‏ ‎pantothenate, bitartrate, ascorbate, succinate, maleate, gentisinate, furnarate, ٠١‏ ‎gluconate, glucaronate, saccharate, formate, benzoate, glutamate, methanesulfonate,‏ ‎ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate and pamoate [i.e., L]-‏ ‎methylene-bis-(2-hydroxy-3-naphthoate)] salts.‏ مركبات الصيغة ‎١‏ تلك ذات الطبيعة الحمضية قادرة على تكوين أملاح قاعدة مع ‎Vo‏ كاتيونات ‎cations‏ متنوعة مقبول صيدلياً. أمثلة لتلك الأملاح ‎(Jai‏ الفلز القلوي المعدني ‎alkali metal‏ أو أملاح أرضية معدنية قلوية ‎alkaline earth‏ وخصوصاً أملاح الصوديوم ‎sodium‏ والبوتاسيوم ‎potassium‏ مركبات معنية من الصيغة ‎١‏ يمكن أن يكون لها مراكز غير متناسقة. ولذلك تتواجد في أشكال ‎enanriomeric‏ مختلفة. ف يتعلق هذا الإختراع بإستخدام كل المتجازئات البصرية والمتجازئات المجسمة من مركبات الصيغة ‎١‏ ومخلوطات من ذلك. يمكن أن تتواجد مركبات الصيغة ‎١‏ أيضاً ك ‎tautomers‏ يتعلق الإختراع بإستخدام كل هذه ‎tautomers‏ ومخلوطات منها. ‎vay‏
يشمل الإختراع المعروض أيضاً مركبات معلمة بطريقة موحدة النظائر» والأملاح ‎J pid‏ صيدلياً منها. التي تكون مطابقة لتلك المذكورة في صيغة ‎١١‏ لكن لحقيقة أن ذرة أو أكثر تم إحلالها بذرة لها كتلة ذرية أو عدد ذري مختلف عن الكتلة الذرية والعدد الذري الموجود عادة في الطبيعة. ° أمثلة النظائر التي يمكن دمجها في مركبات الإختراع تشمل نظائر ‎hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorous, fluorine and chlorine‏ مثل بلع ‎Ss, "*F, and‏ روت ارثا بلا ‎Pc, Mc,‏ ,1,4 على التوالي. ‎١‏ مركبات الإختراع الحاليء الأدوية البادئة منهاء الأملاح المقبولة دوائيا من المركبات المذكورة أو الأدوية البادئة المذكورة التي تحتوي على النظائر المشار إليها سابقا و/ أو نظائر أخرى من ذرات أخرى تكون داخل مدي رؤية هذا الإختراع. مركبات معينة معلمة بطريقة النظائر للإختراع الحالي؛ على سبيل المثال تلك التي فيها تم دمج نظائر نشطة إشعاعيا مثل 311 و ‎MC‏ تكون مفيدة في إختبارات عقار و/ أو توزيع ‎\o‏ النسيج الخاضع. محتوي على تريتيوم ‎Tritiated‏ بمعنى؛ 311 و ©"' بمعنى يفضل بشكل خاص نظائر ‎MC‏ لسهولة تحضيرها وقابلية كشفها. ‎La‏ الإستبدال بنظائر ‎JE‏ مثل ‎deuterium‏ بمعنى 211 يمكن أن يعطي مميزات علاجية معينة ناجمة عن ثبات آيضي أكبر؛ على سبيل المثال زيادة فترة عمر النصف داخل ‎٠‏ الجسم أو نقل متطلبات الجرعة؛ ومن ثم؛ يمكن أن يفضل في ظروف محيطة معينة؛ المركبات ذات الصيغة ‎١‏ من الإختراع الحالي المعلمة بالنظائر وأدوية ‎Logie Aad‏ يمكن تحضيرها ‎Loses‏ بإجراء الإجراءات المكشوف عنها في المخططات و/ أو الأمثلة ل
ولا والتحضيرات لاحقاً؛ بإستبدال كاشف معلم بطريقة النظائر متاح فعليا بكاشف غير معلم بطريقة النظائر. يتضمن الإختراع أيضاً مكونات دوائية محتوية على؛ وطرق لعلاج الإصابات البكتيرية من خلال تعاطي أدوية بادئة من مركبات الصيغة ‎.١‏ ‏يمكن تحويل مركبات الصيغة ‎١‏ التي لها مجموعات حرة من amino,amido, hydroxy or carboxylic ‏أو سلسلة‎ amino acid ‏تشمل الأدوية البادئة لمركبات التي فيها متبقي حمض أميني‎ ‏عديد الببتيد لإثنين أو أكثر (مثل إثنين؛ ثلاثة أو أربعة) متبقيات حمض أميني مرتبطة تساهميا‎ ‏إلى مجموعة حمض أميني؛ هيدروكسي‎ ester ‏أو إستيرية‎ amide ‏من خلال رابطة أميدية‎ ‏تشمل متبقيات الحمض‎ .١ ‏حرة من مركبات الصيغة‎ carboxylic ‏أو كربوكسيليك‎ hydroxy 0 ٠ ‏الأميني؛ ولكن بدون تحديد؛ العشرين حمض أميني الموجودين في الطبيعة؛ مشار إليها عموماً‎
برموز من ثلاثة أحرف وتشمل أيضاً: ‎4-hydroxyproline, hydroxylysine, demosine, isodemosine, 3-methylhistidine, orvalin,‏ ‎beta-alanine, gamma-aminobutyric acid, citrulline homocysteine, homoserine,‏ ‎ornithine and methionine sul-fone.
Vo‏ يتضمن أيضا أنواع إضافية من الأدوية البادئة؛ ‎Sle‏ يمكن إشتقاق مجموعات كربوكسيلية ‎carboxyl‏ حرة كأميدات ‎amides‏ أو إسترات الكيل ‎calkyl esters‏ أجزاء الأميد والإستر يمكن أن تدمج مجموعات تشمل؛ ولكن بدون تحديد إثير ‎cether‏ أمين ©8010 وظيفيات
حمض كربوكسيلي.
9 يمكن إشتقاق مجموعة هيدروكسي ‎hydroxy‏ حرة بإستخدام مجموعات ‎«Jali‏ ولكن ‎(ga‏ تحديدف ‎hemisuccinates, phosphate esters, dimethylaminoacetates, and‏ phosphoryloxymethyloxycarbonyls, vay
كما تم تحديده في ‎D Fleisher, R.
Bong, 3. 11. Stewart, Advanced Drug Delivery Reviews (1 996) 19, 115‏ أدوية ‎Caibamate‏ البادئة من مجموعات أمينية وهيدروكسي يتم أيضا تضمينهاء مثل أدوية كربونات بادئة وإسترات كبريتات لمجموعات هيدروكسي. إشتقاق مجموعات هيدروكسي مثل ‎(acyloxy)methyl and (acyloxy)ethyl ethers‏ الذي فيه يمكن أن تكون لمجموعة ‎acyl‏ عبارة عن ‎alkyl ester‏ مستبدل إختياريا بمجموعات تشمل ولكن بدون تحديد وظيفيات إثير؛ أمين وحمض كربوكسيلي أو عندما تكون مجموعات ‎acyl‏ إستر حمض أميني كما وصف سابقاً؛ يتم أيضا تضمينهم. الأدوية البادئة لهذا ‎٠‏ - النوع موصوفة في ‎R.
P.
Robiason et al., J.
Medicinal Chemistry (1996) 39, 10‏ يمكن تحضير مركبات الصيغة )0 وأملاحها المقبولة صيدلياً ومذيبات كما هو موصوف لاحقا. ما لم تشير بشكل آخر تكون ‎SR? RY‏ 183 كما سبقه تعريفهم. ‎vay‏
١ Jada } NC UN ; a
ON CN + ee ~~ R'R™N nes PY
Na‘ N NRK?
H
3 2 % 135 CN HS, ON / — 1 3 1 1 il 2 > 8 I
A ‏مرا‎ 0 NR‘? 0 5 ٍ ‏نا‎ ‏إل‎ ia
JN
Ng NH
Ae ‏؟‎ Labs 1
NC oN 0 ‏هرة‎ TTT J
Nets N OCH CH,
H
A 7
I
RS ON Nat ON
Ns NH > NH 2: ‏نح‎ oomen 0 8 vay
_ Y A — 0 2
RS NH; RS NH;
J \ 3 N \
Ng NH, Ny Jy 0 ‏ولت‎ ‎1101 11
Je
Q rR? Se
JY
Ng NTI
A NR? 1 vay
٠“ ‏مخطط‎ ‎Be ‎NaS N 0 NRIR?
H
4
I
0 ‏“بلا‎ +
I ~
Ng NH Ng NH
A ‏توي‎ A ‏قربي‎ ‎13 12 3 1 Ie I
JA
Ng NH
A NRIR? vay
— ‏مخطط ؛‎
NH ps
NT ‏,بد‎ or
HOO
3 14 ‏إل‎ SH 1
AA 0 08 i oN
HAD
I
8
NT H
7 8 Jon ‏أن جا‎
HX
16 7
HS NH, HS ON
J \ -. IY
Sg NH 5 Ng NH
A A
18 17
J
0 8 IE ‏ل‎ ‎Ng NH
A NRIR? 1 vay
‏مخطط ه‎ 0 ne Nex A 3 16
NH 0
Je N J
BO PhO NCS 23 20 3
NH
Ba) 0
Hs > Cpt i Phy 22 0
HO NH Bn ON
J \ -— i ‏ضيح‎ NH Ng wm
A A
24 23 08 ‏“بلا “إل‎
N \ ‏هيبي‎ J \
Ng NH ١ Ng NH
An A NR? 1 vay
الا يتم تحضير مركبات الإختراع الحالي بالفعل بإنتاج الإجراءات المحددة في المخططات الموضحة أعلاه وإجراءات تخليقية نموذجية مألوفة لهؤلاء الماهرين في المجال. يوضح مخطط ‎١‏ تكثيف ‎malononitrile‏ مع ‎«isocyanate‏ أكسدة بالكبريت ‎iI) oxidation‏ ‎alkylation‏ بمركب يحتوي على 83 وإتحاد ‎nitrile‏ مع الماء لتقديم المركب النهاني.
° في خطوة ‎١‏ من مخطط ١؛‏ يمكن تحضير مركب الصيغة ؛ بمعالجة مركب الصيغة ¥ ومركب الصيغة 7 ‎RY)‏ و 82 ليسوا ‎H‏ ولكن يكونوا كما سبق تعريفهم بشكل آخر) مع قاعدة قوية ملائمة؛ ‎Jie‏ قاعدة ‎calkoxide‏ يفضل ‎sodium ethoxide‏ في مذيب بروتوني مثل كحول يفضل ‎(Jilly‏ عند درجة حرارة تتراوح من = ٠م‏ إلى ٠*م.‏ يفضل صفر تم إلى ‎oY‏ على مدار حوالي ‎١7‏ إلى ‎TE‏ ساعة. في ‎Yasha‏ من مخطط ‎Say)‏ تحضير
‎٠‏ مركب الصيغة © بمعالجة مركب الصيغة ؛ مع الكبريت (حوالي ‎١‏ مكافي للزيادة) في مذيب قطبي ‎Jie‏ مذيب كحولي؛ يفضل ميثانول ‎methanol,‏ عند درجة حرارة تتراوح من # ”م إلى ‎oA‏ يفضل حوالي 2070( لفترة من حوالي ‎-١١‏ 8؛ ساعة. يفضل حوالي ‎YE‏ ساعة. في خطوة “ من مخطط )¢ يمكن تحضير مركب الصيغة + بمعالجة مركب الصيغة © مع جاذب اليكترون مثل هاليد ‎halide‏ يفضل كلوريد ‎«chloride‏ بروميد ‎bromide‏ أو أيوديد ‎jodide VO‏ من ذلك المركب في مذيب قطبي؛ يفضل ‎N,N- Jf tetrahydrofuran (THF)‏ ‎.dimethylformamide (DMF)‏ بإستخدام حوالي ‎١‏ إلى © مكافئ؛ يفضل أعلى قليلا من ‎١‏ ‏مكافئ وقاعدة؛ مثل قاعدة أمين ثلاثي؛ يفضل ‎diisopropylethylamine‏ لفترة من حوالي ‎VY‏ ‏إلى ‎£A‏ ساعة؛ يفضل حوالي ‎YE‏ ساعة؛ عند درجة حرارة تتراوح من الصفر ‎shall‏ إلى ‎(0A‏ يفضل حوالي 8.070 خطوة ؛ لمخطط ١؛‏ يمكن تحضير مركب الصيغة ‎١‏ (الذي
‎ad ٠‏ أل تكون 5) بمعالجة مركب الصيغة ‎١‏ تحت ظروف حامضية قوية؛ ‎Jie‏ حمض كبريتيك ‎acidic conditions‏ مركز؛ لفترة من حوالي ‎١‏ إلى ‎١١‏ ساعة. يفضل حوالي ‎١,*‏ ساعة؛ عند درجة حرارة تتراوح بين ‎V0‏ إلى ١٠٠”م؛‏ يفضل حوالي 7©5م؛ أو تحت ظروف قاعدية
‎AR
انم _
مثل مع هيدروكسيد صوديوم ماني ‎sodium hydroxide‏ )+ )%( لفترة تتراوح بين = ‎Ye‏
ساعة عند درجة حرارة تتراوح من ‎(VY MOYO‏ يفضل حوالي ١٠٠ثم.‏ يوضح مخطط ‎١‏ طريقة أخرى لتحضير مركبات الصيغة ١؛‏ الذي فيه تكون ‎SX]‏ خطوة ‎١‏ من مخطط ‎oF‏ يمكن تحضير مركب الصيغة ‎V‏ بتكثيف مركب الصيغة ¥ © مع ‎alkoxy-carbonyl isothiocyanate‏ مثل ‎cethoxy carbonyl isothiocyanate‏ في وجود قاعدية 4348 ‎Jia‏ قاعدة ‎«alkoxide‏ يفضل ‎sodium ethoxide‏ في مذيب قطبي ‎«polar solvent‏ ‎Jie‏ مذيب حمضي ‎alcoholic solvent‏ يفضل إيثانول ‎cethanol‏ لفترة تتراوح من ‎١١‏ إلى ‎YE‏ ساعة؛ عند درجة حرارة تتراوح من حوالي الصفرءم إلى ١٠"م.‏ في خطوة 7؛ يمكن تحضير مركب الصيغة ‎A‏ بواسطة حلقة مؤكسدة لمركب الصيغة 7؛ بمعالجة مركب الصيغة ‎٠‏ ا مع حوالي ‎١‏ مكافئ من كبريت في مذيب كحولي ‎Jie‏ ميثانول عند درجة حرارة تتراوح من حوالي 000 إلى ‎0A‏ يفضل حوالي 210 لفترة تتراوح بين ‎YE‏ إلى ‎EA‏ ساعة. في خطوة ¥ مخطط ‎oF‏ يمكن تحضير مركب الصيغة 4 بمعالجة مركب الصيغة ‎A‏ مع جاذب اليكترون يحتوي على 83؛ مثل ‎calla‏ يفضل كلوريد ‎chloride‏ بروميد ‎bromide‏ أو أيوديد ‎jodide‏ لذلك المركب؛ في مذيب قطبي؛ مثل ‎(THF‏ عند درجة حرارة تتراوح من 200 إلى ‎Vo‏ 40ثم. لفترة تتراوح من ‎١١‏ إلى ‎YE‏ ساعة. في خطوة ؛ لمخطط ؟؛ يمكن تحضير مركب الصيغة ‎٠١‏ بواسطة ‎lala‏ مركب الصيغة 9 مع حمض قوي؛ مثل حمض كبريتيك مركزء عند درجة حرارة تتراوح من ‎PY JPA‏ لفترة من حوالي “ إلى ‎VA‏ ساعة. في خطوة © لمخطط ‎F‏ يمكن تحضير مركب الصيغة ‎١١‏ (الذي فيه ‎Ph‏ يكون ‎(Phenyl‏ بمعالجة مركب الصيغة ‎٠١‏ مع ‎aryl‏ أو ‎alkyl chloroformate‏ مكل ‎phenyl chloroformate‏ وقاعدة ‎٠‏ قوية ملائمة؛ ‎pyridine Jie‏ في مذيب قطبي لا يعطي بروتونء يفضل ‎(CHyCl, § THF‏ عند درجة حرارة من ©؟م إلى 460 0°( لفترة تتراوح من ‎١١‏ إلى ‎YE‏ ساعة. في خطوة + مخطط ‎oY‏ يمكن تحضير مركب الصيغة ‎١‏ (الذي فيه '* تكون 5) بمعالجة مركب الصيغة ‎١‏ مع زيادة من أمين أولي أو ثانوي (حوالي ‎١١‏ إلى ‎١‏ مكافئات). لمركب الصيغة vay ye ‏عند درجة‎ (THF/ DMF ‏أو خليط‎ THF ‏في مذيب قطبي لا يعطي برتون مثل‎ 1 ‏ساعة.‎ YE ‏لفترة تتراوح من + إلى‎ ote ‏إلى‎ YY ‏حرارة تتراوح من‎ ‏تكون 0. يمكن‎ XT ‏الذي فيه‎ ١ ‏يوضح مخطط ¥ طريقة لتحضير مركبات الصيغة‎ ١ ‏في خطوة‎ .١ ‏تحضير المركب البادئ للصيغة ؛ كما هو موصوف أعلاه بمرجعية لمخطط‎ did ‏محلول من ملح الصيغة ؛ في مذيب خامل يحتوي على ماء أو يفضل؛ ماء‎ oF ‏لمخطط‎ © ‏يحبس الخليط عند درجة حرارة‎ dihydrogen peroxid ‏يتم معالجته مع كاشف مؤكسد؛ يفضل‎ ‏دقيقة. ثم يبرد ليعطي‎ ١5 ‏كافيين لتأثير الذوبان والحلقة؛ يفضل عند الإرتجاع لحوالي‎ ca ‏إلى محلول حمض؛‎ ١١ ‏في خطوة ؟ لمخطط “. يضاف مركب الصيغة‎ .١" ‏مركب الصيغة‎ ‏مكافئات؛ ويقلب‎ ٠١ ‏يفضل حمض كبريتيك مركز؛ يليه ماء كافي لتاثير التمية؛ يفضل حوالي‎ ‏و ١٠٠تم. يفضل درجة الحرارة المحيطة لفترة التأثير‎ OF = ‏عند درجة حرارة تتراوح من‎ V ‏مركب‎ had ‏يفضل على مدار الليل. يتم معالجة الخليط عندئذ بالماء؛ أو يفضل الثلج‎ deal
AY ‏الصيغة‎ ‏مع قاعدة؛ يفضل‎ ١“ ‏في خطوة ؟ لمخطط © يتم معالجة مركب الصيغة‎ - ‏عند درجة حرارة تتراوح من‎ (DMF ‏يفضل‎ «Jala ‏في مذيب‎ «potassium tert-butoxide ‏إلى ١٠٠"م؛ يفضل درجة الحرارة المحيطة. يضاف إلى هذا الخليط جاذب اليكترون‎ OVA Yo iodide or bromide ‏يفضل‎ (R* ‏تحتوي على‎ alkyl halide or sulfonate Jie (R® ‏يحتوي على‎ ‏من ذلك المركب.‎ ‏ليعطي مركب‎ TLC ‏يقلب الخليط حتي يكتمل التفاعل كما يحكم عليه بواسطة تحليل‎ .)0 ‏(الذي فيه 32 تكون‎ ١ ‏الصيغة‎ ‎.5 ‏يوضح مخطط ؛ طريقة أخرى لتحضير مركبات الصيغة ١ء الذي فيه 3 تكون‎ Y. ‏يتبع الإجراء التخليقي المحدد في‎ of ‏من مخطط‎ ١ ‏في خطوة‎
M. Yokoyama and K. Sato, Synthesis, 813 (1988). vy
—vo-
عقب هذاء؛ تتم معالجة مركب الصيغة ؟ مع ‎4-methoxy benzyl J—ia alkyl thiol‏
0 ؛ قاعدة قوية مناسبة ‎Jie‏ هيدروكسيد صوديوم؛ في مذيب قطبي؛ مثل خليط كحول/ ماء يفضل ‎١ :١‏ إيثانول/ ماء. عند درجة حرارة تتراوح من -١٠م‏ إلى ١٠مم.‏ يفضل حوالي الصفرتم؛ لفترة تتراوح من ؟ إلى + ساعات؛ يفضل حوالي © ساعات ليعطي
© .مركب الصيغة ‎٠4‏ في خطوة ¥ لمخطط ؟ يتم تحضير مركب الصيغة 16 ‎Ph)‏ يكون ‎(Phenyl‏ بمعالجة مركب الصيغة ‎٠4‏ مع ‎alkoxy carbonyl isothiocyanate‏ مثل ‎phenoxy carbonyl isothiocy anate‏ في مذيب لا يعطي بروتون مثل إثيل أسيتات ‎ethyl acetate‏ عند حوالي الصفر"م؛ ‎sad‏ حوالي ‎YU -١١‏ ساعة. في خطوة ؟ لمخطط 4؛ يمكن تحضير مركب الصيغة ‎١١‏ بمعالجة مركب الصيغة 10 مع عامل مؤكسد ‎Jie‏
‎cbromine or iodine | ٠‏ يفضل ‎jodine‏ وقاعدة خفيفة ‎Jie‏ بيريدين ‎pyridine‏ مذيب قطبيء ‎acetonitrile Jie‏ لمدة حوالي ‎١‏ ساعة عند حوالي الصفرتم. في خطوة ؛ لمخطط ؛ يمكن تحضير مركب الصيغة ‎VY‏ بواسطة إزالة حماية مجموعة ‎4-methoxy benzyl‏ بمعالجة مركب الصيغة 1 مع ‎acetate‏ 0600016 حوالي ‎١‏ مكافي. في وجود ‎(aes‏ يفضل حمض ‎ctrifluoroacetic acid (TFA)‏ مع زيادة من ‎canisole‏ يفضل ‎٠١‏ مكافئات. عند درجة حرارة
‏تتراوح من صفرتم إلى درجة الحرارة المحيطة لفترة تتراوح بين ‎٠١‏ إلى ‎YE‏ ساعة.
‏في خطوة © لمخطط ‎(Sag of‏ تحضير مركب الصيغة ‎VA‏ بتمية (إتحاده مع الماء) مركب الصيغة ‎١١‏ مع حمض قوي مناسب؛ ‎Jie‏ حمض كبريتيك ‎oS ye sulfuric acid‏ عند درجة حرارة تتراوح من ٠٠م‏ إلى ‎PA‏ يفضل درجة الحرارة المحيطة لفترة تتراوح من ‎١"‏ إلى ‎YE‏ ساعة؛ يفضل ‎VA‏ ساعة.
‎VA ‏بمعالجة مركب الصيغة‎ ١ ‏يمكن تحضير مركب الصيغة‎ of ‏في خطوة > لمخطط‎ Y. ‏لذلك‎ iodide ‏أو‎ chloride, bromide ‏يفضل‎ halide ‏مثل‎ (R* ‏جاذب اليكترون يحتوي على‎ (DMF ‏الإم0:م01150؛ في مذيب قطبي؛ يفضل‎ ethyl amine Jie ‏المركب؛ وقاعدة قوية ملائمة‎ ‏إلى‎ ١١ ‏عند درجة حرارة تتراوح من صفرتم إلى ٠٠"م؛ يفضل ©؟تم؛ لفترة تتراوح من‎
‎vy
سا ؛؟ ساعة. يتم معالجة المركب الناتج عندئذ مع أمين أولي أو ثانوي من الصيغة 818301 (حوالي ‎٠١١‏ إلى + مكافئ) في خليط 111000 عند درجة حرارة تتراوح من ‎YO‏ إلى 5م لفترة تتراوح من ‎١8‏ إلى ‎3١‏ ساعة. يوضح مخطط © طريقة أخرى لتحضير مركب الصيغة ‎١‏ الذي فيه 16 تكون 0. في © خطوة ‎١‏ لمخطط ©؛ يتم تقليب خليط من ملح ‎thiocyanate thiocyanate‏ في مذيب ‎«Ja‏ ‏يفضل ‎acetate‏ 71ا©؛ ويفضل بشدة؛ تحت جو خامل على طوال الليل ‎Gad‏ الملح. يتم معالجة هذا الخليط عندئذ مع ‎argel chloroformate‏ من الصيغة ‎Ph) ١9‏ يكون ‎(Phenyl‏ ويتم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة تتراوح من -40؛م إلى الدرجة المحيطة؛ يفضل حوالي ‎¢a°0‏ لفترة كافية لإنجاز التفاعل» يفضل حوالي ‎A‏ ساعات.
‎٠١‏ يتم ترشيح الناتج الجانبي الصلب ويحفظ الناتج بارد؛ يفضل ليس فوق درجة الحرارة المحيطة. يعاد إذابة الناتج في مذيب خامل ملائم؛ يفضل إثيرء ويتم إزالة المنتج الجانبي الغير ذواب الإضافيء بعد التركيز؛ يتم ‎sale)‏ ذوبان المنتج مرة ثانية في مذيب خامل مناسب يفضل ‎chexan‏ ويزال المنتجات الجانبية الغير ذوابة الإضافية. يتم عزل مركب الصيغة ‎٠١0‏ عندئذ. في خطوة ‎١‏ من مخطط ©؛ يتم معالجة محلول حمضي يفضل حمض هيدروكلوريك إثيري؛
‏مع مركب الصيغة “. عند الإذابة؛ يتم تبريد المحلول؛ يفضل عند ١٠”م؛‏ ويعالج بكحول؛ يفضل كحول بنزيلي؛ بعد التقليب إضافي؛ تم حبس الخليط عند درجة حرارة معطاة؛ يفضل حوالي ‎(p00‏ لفترة كافية لتسمح بتفاعل كامل؛ نموذجياً حوالي ؟ أيام ليعطي مركب الصيغة
‎١‏ في خطوة “ من مخطط © يتم معالجة محلول من مركب الصيغة ‎7١‏ في مذيب خامل ملاثم ‎٠‏ يفضل ‎acetonitrile‏ عند درجة حرارة تتراوح من <50؟"م إلى درجة الحرارة المحيطة؛
‎٠‏ يفضل عند صفرتم مع محلول من مركب الصيغة ‎٠١‏ في مذيب خامل ملاثم؛ يفضل ع86©100101. يحفظ التفاعل عند درجة حرارة تتراوح من صفرءم إلى درجة الحرارة المحيطة؛ يفضل درجة الحرارة المحيطة؛ لإنجاز التفاعل ثم يحفظ الخليط عند درجة حرارة ملائمة لتزيد تصلب ‎pial‏ يفضل حوالي عم لفترة كافية لزيادة الناتج يفضل حوالي يومين. يتم فصل
‎vay
الا
مركب الصيغة ‎Bn) YY‏ تكون ‎(benzyl‏ في خطوة ؛ لمخطط 0 يتم أخذ مركب الصيغة ‎YY‏ ‏في مذيب خامل مناسب؛ يفضل ‎acetonitrile‏ عند درجة حرارة تتراوح من ‎em‏ أثمو 0 ‎fe‏ ‏يفضل صفرتم؛ ويعالج بقاعدة يفضل ‎pyridine‏ ومؤكسد» يفضل محلول من ‎iodine ¢ bromide‏ في مذيب خامل ملائم؛ يفضل ‎acetonitrile‏ يتم تقليب الخليط عندئذ عند درجة حرارة كافية © الإنجاز التفاعل. يفضل عند صفرتم لحوالي ساعة يلية ساعة أخرى عند درجة الحرارة المحيطة. يسمح للتفاعل أن يظل عند درجة حرارة كافية لتزيد التصلب؛ يفضل عند 0°00( لفترة كافية؛ يفضل على مدار الليلة. ثم يفضل مركب الصيغة ‎YY‏ .8 خطوة © من مخطط 0< التمية وإزالة حماية مركب الصيغة ‎YY‏ يتم إنجازه بالمعالجة مع حمض يفضل حمض كبريتيك مركزء لو أن مركب الصيغة ‎YY‏ مبلل بدرجة كافية بالماء من الخطوة السابقة لا ‎٠‏ يضاف ماء إضافي. لو أن مركب الصيغة ‎YY‏ جاف؛ عندئذ يضاف ماء إضافي؛ يفضل حوالي ‎٠١‏ مكافئات. يتم إجراء التفاعل عند درجة حرارة تتراوح من ‎٠-‏ "م إلى ‎Ves‏ ‏يفضل درجة الحرارة المحيطة لفترة كافية لإنجاز تفاعل كامل؛ معلم نموذجياً بذوبان ‎Jal‏ ‏ويفضل حوالي © ساعات. بعد إكتمال التفاعل يتم إضافة حمض كبريتيك إضافي لتحقيق تحول كامل. يتم معالجة الخليط عندئذ بالماء أو يفضل الثلج. يتم فصل مركب الصيغة ‎YE‏ ‎١‏ عندئذ في خطوة + من مخطط ©؛ يتم إتحاد مركب الصيغة 4 7 مع ‎Phasphine‏ ثلاثتي التكافؤء يفضل ‎«Triphenyl phasphine‏ وكحول يحتوي ‎Re‏ ويعالج بمشتق ‎azodi‏ ‎carboxylate‏ يفضل ‎cdiisopropyl 22001 carboxylate‏ ويستمر التقليب لفترة على الأقل ‎١‏
دقيقة. يتم فصل مركب الصيغة ‎Laie Yo‏ في خطوة ‎V‏ لمخطط ©؛ يتم معالجة خليط من مركب الصيغة ‎YO‏ في مذيب خامل ‎Yo‏ مناسب؛ يفضل ‎THF‏ مع الأمين المرغوب من الصيغة 18082801 ويحفظ عند درجة حرارة كافية لإنجاز التفاعل نموذجيا صفرم إلى ١٠٠”م؛‏ يفضل ٠٠م‏ إلى ‎٠١‏ ”م لفترة تتراوح من ساعة إلى £4 ساعة. يفضل على مدار الليلة. يتم فصل مركب الصيغة ‎١‏ (الذي فيه 1< تكون 0( عندئذ. مركب الإختراع الحالي يمكن أن يكون لها ذرات كربون غير متساوية.
vay
+ يمكن فصل المخاليط ‎disteromeric‏ تلك إلي. ‎Disteromer‏ المنفردة على أسس إختلافاتها الفيزيائية الكيميائية بطرق معروفة للماهرين في المجال؛ مثل؛ كرماتوجرافي أو تبلور تجزيئي؛ يمكن فصل ‎(Enantiomer‏ بتحويل المخاليط ‎enantiomer‏ إلى خليط ‎disteromeric‏ ‏بتفاعل مع مركب نشط بصريا ملائم ‎Jie)‏ كحول) فاصلا ال ‎disteromeric‏ ومحولا (مثل هه ‎(lala‏ . ال ‎disteromeric‏ الفردية إلى ‎enantiomer‏ 480 المطابقة. كل تلك ‎isomers‏ شاملة مخاليط ‎enantiomer disteromeric‏ النقية تعتبر جزء من الإختراع. مركبات الصيغة ‎١‏ ‏ذات الطبيعة القاعدية قادرة على تكوين تنوع عريض من أملاح مختلفة مع أحماض غير عضوية وعضوية متنوعة على الرغم أن تلك الأملاح يجب أن تكون مقبولة صيدلياً ليتعاطها الحيوانات؛ من المطلوب دائما في المجال العملي لفصل مركب الصيغة ‎١‏ بداية من خليط ‎٠‏ التفاعل كملح غير مقبول صيدلياً ثم تحويل الأخير ببساطة عائداً إلى مركب القاعدة الحر بالمعالجة مع كاشف قلوي وبالتالي يحول القاعدة الحرة الأخيرة إلى ملح إضافة حمض مقبول صيدلياً. يتم تحضير أملاخ إضافة الأحماض من المركبات القاعدية للإختراع الحالي بمعالجة مركب القاعدة مع كمية مكافئة بالفعل من المادة المنتقاة أو حمض عضوي في وسط مذيب مائي أو في مذيب عضوي ملائم؛ ‎Jie‏ ميثانول أو ‎(Jl‏ عند تبخير حذر للمذيب؛ يتم الحصول على الملح الصلب المطلوب بالفعل. يمكن ترسيب ملح الحامض المطلوب أيضاً من محلول من القاعدة الحرة في مذيب عضوي بإضافة معدن ملائم أو حمض عضوي إلى المحلول.
مركبات الصيغة ‎١‏ تلك ذات الطبيعة الحامضية قادرة على تكون أملاح قاعدة مع كاتيونات متعددة مقبولة صيدليا. أمثلة لتلك الأملاح تشمل الفلز القلوي أو أملاح معدن أرضى ‎YL‏ قلوي وخصوصاً أملاح الصوديوم والبوتاسيوم. يتم تحضير هذه الأملاح كلها بتقنيات تقليدية. القواعد الكيميائية التي تستخدم ككواشف لتحضير أملاح القاعدة المقبولة صيدلياً من الإختراع
تلك التي تكون من أملاح قاعدة غير سامة مع مركبات حمضية من الصيغة ‎.١‏ vay
و
تشمل أملاح القاعدة غير السامة تلك المشتقة من الكاتيونات المقبولة صيدلياً ‎Jie‏ ‏صوديوم؛ بوتاسيوم؛ كالسيوم وماغنسيوم .. الخ. تم تحضير هذه الأملاح بسهولة بمعالجة المركبات الحمضية المطابقة بمحلول مائي يحتوي على الكاتيونات المقبولة صيدلياً المطلوبة؛ ثم تبخير المحلول الناتج إلى الجفاف؛ يفضل تحت ضغط مختزل. بدلا من ذلك؛ يمكن © تحضيرهم أيضا تجلط محلول ‎alkabolic‏ منخفضة من المركبات الحامضية والكوكسيد ‎dill‏
المعدني المرغوب؛ ثم تبخير المحلول الناتج للجفاف بنفس الطريقة كما سبق. في أي ‎Alla‏ كميات قياس الإتحاد العنصري لكواشف يفضل إستخدامها لكي تتضمن إكتمال التفاعل والنتائج القصوى من المنتج النهائي المرغوب من المتضمن في الإختراع الحالي مركبات مطابقة لمركبات الصيغة ‎١‏ لكن لحقيقة أن ذرة أو أكثر من الهيدروجين أو ‎٠‏ الكربون تم إستبدالها بنظائر منهاء تلك المركبات مفيدة كأدوات بحثية وتشخيصية في دراسات فعل العقاقير ودورتها في الجسم والأيض. في إختبارات الإرتباط. طلبات خاصة في البحث تشمل إختبارات ربط مطروح مشع؛ دراسات تصوير إشعاعي أوتوماتيكي في دراسات الإرتباط داخل الكائن الحي. من المتضمن بين الأشكال المعلمة إشعاعياً لمركبات الصيغة ‎١‏
يكون نظائر ‎Trtion‏ “ا من ذلك. ‎Vo‏ نشاط مركبات الصيغة ‎١‏ خارج الجسم الحي في تثبيط مستقبل ‎KDR /VEGR‏ يمكن تحديدها بواسطة الإجراء التالي. يمكن قياس قدرة مركبات الإختراع الحالي لتثبيط نشاط ‎Tyroine Kinase‏ بإستخدام إنزيم مهندس وراثياً في إختبار الذي يقيس قدرة المركبات على تثبيط فسفرة المادة الخاصعة الخارجية )4:1 ‎polyGluTyr (PGT, Sigma™,‏ منطقة الإنزيم ‎kinase‏ لمستقبل ‎KDR/VEGF‏ البشري (أحماض أمينية 60/- ‎(TO‏ يتم صياغتها في ‎LAY.‏ حشرة 58 ‎glutathione S-transferase (GST)‏ بروتين التحام مستحدماً نظام صياغة ‎baculovirus‏ يكون البروتين منقى من المواد الناتجة من تحلل هذه الخلايا بإستخدام أعمدة شراهية ‎glutathione agarose‏ يتم عمل إختبار الإنزيم في 976 وعاء معدني التي تكون مغلفة بمادة ‎+,1Y0) PGT‏ ميكروجرام 761 لكل وعاء). يتم تخفيف المركبات المختبرة في كل
م ‎cdimethylsulfoxide (DMSO)‏ وبعد ذلك يضاف إلى أطباق 7067 لكي يكون التركيز النهائي من ‎DMSO‏ في الإختبار 961,7 ‎(V/V)‏ الإنزيم المهندس وراثياً يتم تخفيفه في معادلة فسفرة )© ملي مولار ‎(Hepes‏ أس هيدروجيني ‎١7٠ VY‏ ملي مول كلوريد صوديوم؛ ‎YE‏ ملي مول كلوريد ماغنسيوم). يتم بدأ التفاعل بإضافة ‎ATP‏ إلى تركيز نهائي من ‎٠١‏ ميكرومول. بعد ‎BEY‏ ‏© إحتضان عند درجة حرارة الغرفة مع الرج؛ يتم سحب التفاعل وتغسل الأطباق بغسول معادل ‎PBS)‏ يحتوي على ‎.)٠١ -1»©« 960,١‏ كمية ‎PGT‏ المفسفر تقاس بالإحتضان مع ترافق ‎HRP (HRP is horseradish peroxidase)‏ جسم مضاد ‎«(Transduction Labs) PY-54‏ إنتج بواسطة ‎TMB peroxidase (TMB is 3,3',5,5"-tetramethylbenzidine)‏ ويتم قياس كمية التفاعل على قارئ ‎BioRad™Microplate‏ عند ‎٠‏ 55 نانومول.
‎٠١‏ تثبيط النشاط الإنزيمي لإنزيم ‎Kinase‏ بمركب الإختبار يتم كشفه كإمتصاص مختزل؛ وتركيز المركب المطلوب لتثبيط الإثارة +00 يتم تسجيله كقيمة 10:0 لمركب الإختبار. لقياس قدرة المركبات لتثبيط ‎KDR‏ نشاط ‎Tyrosine Kinase‏ للبروتين كامل الطول الموجود في بيئة خلوية يمكن إستخدام خلايا طلائية للأورطي في الخنزير ملقحة بواسطة ‎KDR‏ بشري ‎((Waltenberger et al., 1.8101. Chem, 269: 26988)‏ يتم طلي الخلايا ويسمح لها لتربط
‎V0‏ بواسطة 96 وعاء طبقي في نفس الأوساط ‎(Ham's F12)‏ مع ‎Jad) FBS 96٠0‏ جيني بقري) يتم غسل الخلايا عندئذ؛ يعاد تغذيتها بأوساط منضبة من المصل التي تحتوي على ‎(VIV) 96١‏ ألبومين مصل بقري ‎(BSA)‏ ويسمح لها بالإحتضان لمدة 7 ساعة. فوراً قبل المعالجة بمركب؛ يعاد تغذية الخلايا بالأوساط المنضبة من المصل (بدون ‎(BSA‏
‏يتم تخفيف مركبات الإختبار المذابة في ‎DMSO‏ في الأوساط (تركيز ‎DMSO‏ نهائي
‎(V/V) 960.89 Yo‏ عند نهاية إحتضان لمدة ساعتان يضاف ‎VEGF165‏ )04 نانوجرام/ مل نهائي) للأوساط لإحتضان ‎A‏ دقائق. تغسل الخلايا وتحل في معادل ‎Y+) HNTG‏ ملي ‎(Use‏ ‎Hepes‏ أس هيدروجيني 7,5 ‎٠560‏ ملي مول كلوريد ‎Triton™ 966007 (appa‏ 31-100 ‎YN‏ جليسرول؛ ‎١.7‏ ملي مول
‎vay
-١؛؟-‏ ‎١ ١ PMSF(phenymethylsulfonyl fluoride)‏ ميكروجرام/ مل ‎١ «pepstatin‏ ميكروجرام ملي ‎١ cleupeptin‏ ميكروجرام / ملي ‎caprotonin‏ ¥ ملي مول ‎Y «sodium pyrophosphate‏ ملي مول ‎sodium orthovanadate‏ يقاس مدى فسفرة ‎KDR‏ بإستخدام إختبار ‎ELISA‏ يتم تغطية 976 وعاء بواسطة ‎١‏ ميكروجرام لكل وعاء من جسم مضاد للأرنب من الماعز. ° يتم غسل الجسم المضاد غير المرتبط من الوعاء وتغلق الأماكن المتبقية بمعادل ‎(Pierce) Superblock‏ قبل إضافة الجسم المضاد ‎anti-flk-1 C-20 antibody‏ )0,+ ميكروجرام لكل ‎(Santa Cruz «ua‏ أي جسم مضاد غير مرتبط يغسل من الأوعية قبل إضافة نواتج تحلل الخلايا. بعد ساعتان من إحتضان نواتج تحلل الخلايا مع الجسم المضاد ‎fik-1‏ يتم قياس ‎phosphotyrosine‏ متحد ‎KDR‏ بواسطة الإنماء مع الجسم المضاد ‎PY-54‏ ‎Vo‏ مترافق- ‎HRP‏ و ‎(TMB‏ كما وصف أعلاه. قدرة المركبات لتثبيط تفاعل الفسفرة الذاتية المنبهة بواسطة ‎VEGF‏ + %0« بالنسبة لضوابط منبهة بواسطة ‎VEGF‏ تكون مسجلة كقيمة ‎ICs‏ لمركب الإختبار. قدرة المركبات لتثبيط تخليق الإنقسام الخيطي في خلايا طلائية بشرية تقاس بقدرتها لتثبيط دمج ‎*H-thymidine‏ في ‎HUVE WIA‏ (خلايا طلائية للوريد السري البشري؛ ‎(Clonetics™ ٠‏ تم وصف هذا الإختبار جيداً في المجال. ‎(Waltenberger J et 45 al.
J.
Biol.
Chem. 269: 26988, 1994; Cao Y et al.
J.
Biol.‏ ‎Chem. 271: 3154, 1996).‏ بإختصار؛ ‎"٠١‏ خلايا تصفح في ‎YE‏ وعاء مصفح مغطى بالكولاجين ويسمح لها لترتبط. يعاد تغذية ‎LDA)‏ في أوساط خالية من المصل؛ وبعد ‎YE‏ ساعة تعالج بتركيزات مختلفة من ‎٠٠١‏ .مركب (محضر في ‎«DMSO‏ تركيز ‎DMSO‏ نهائي في الإختبار يكون 960,7 ‎(Viv‏ و ؟١-‏ ‎"٠‏ نانوجرام/ ملي 65 ‎VEGF‏ أثناء الثلاث ساعات الأخيرة من ‎YE‏ ساعة معالجة المركب. يتم خفق الخلايا مع ‎pCi (NEN) 311 thymidine‏ 1 لكل وعاء). يتم إزالة الأوساط بعد ذلك؛ وتغسل الخلايا بإتساع بمحلول ملح متزن ‎Hank's‏ مبرد بالثلج ثم مرتين بحمسض ‎vay‏
م ‎trichloroacetic‏ مبرد ثلجياً ‎(viv 90٠(‏ تحلل الخلايا بإضافة ‎١7‏ ملي من .1120110 ‎N‏ ‏وتنقل نواتج التحلل في زجاجات وميض. تغسل الأوعية بعد ذلك بواسطة ‎١7‏ ملي من ‎٠,7‏ ‎.N HCI‏ وينقل هذا الغسول عندئذ إلى الزجاجات. يتم قياس مدى إندماج ‎’H thymidine‏ بحساب الإيماص. يتم تسجيل قدرة المركبات على تثبيط الدمج ‎٠‏ %0 بالنسبة للتحكم ‎VEGF)‏ ‏© معالجة بناقل ‎DMSO‏ فقط) كقيمة 16.0 لمركب الإختبار. يمكن تحديد نشاط مركبات الصيغة 1؛ داخل الجسم؛ بكمية التثبيط لنمو الورم بواسطة مركب إختبار متصل بضابط. التأثيرات المثبطة ‎sad‏ الورم لمركبات مختلفة تقاس تبعاً للطرق من ‎Corbett T H., et al‏ "علاقات تحفيز الورم في إنماء سرطانات قابلة للنقل من قولون في ‎GE‏ لإختبارات العلاج الكيميائي مع ملحوظة مع تركيب مولد السمرطان' ‎Cancer Res., 35, 2434-2439 )1975( ٠‏ و ‎«Corbett, 1. 11., et al.‏ 'لموذج ورم قولون لفأر لعلاج تجريبي" )1975( 169-186 ,5 ,")2 ‎«Cancer Chemother.
Rep. (Part‏ مع تعديلات سطحية. يتم تحفيز الأورام في الجانب بحقن تحت الجلد لخلايا ورم مزروعة ‎log‏ 1:10 ‎phase‏ معلقة في ‎١.7 - ٠١‏ ملي ‎PBS‏ بعد إنقضاء وقت كافي للأورام لتصبح محسوسة )1-0 مم في المقاس) تتم معالجة ‎VO‏ الحيوانات المختبرة (فئران منزوعة الغدة الثيموسية) بمركب نشط (تم صياغته بالإذابة في مخفف ملائم؛ مثل الماء أو 9686 ‎m PBS Gelucire™‏ 44/14 عن طريق مسارات داخل البريتون ‎(ip)‏ أو الفم ‎(po)‏ للتعاطي مرة أو مرتين يومياً لمدة ‎٠١-0‏ أيام متتالية. لتحديد تأثير مضاد للورم؛ يتم قياس الورم بالملليمترات بواسطة مقياس ‎Vernier‏ عبر مقاسين ويتم حساب ‎ana‏ الورم (0003) بإستخدام الصيغة: وزن الورم = (الطول * [العرض]")/ ؟ ‎lag‏ لطرق ‎Geran, R.
I, et al. "Protocols for Screening Chemical Agents and Natural Products‏ ‎Against Animal Tumors and Other Biological Systems",‏ ‎vay‏
اسع الإصدار ‎Chemother.
Rep., 3, 1-104 (1 972) «dill‏ ©006. المكان الجانبي لزرع الورم يعطي تأثيرات جرعة/ إستجابة ‎ALG‏ لإعادة الإنتاج ‎Jol gal‏ مختلفة علاجية كيميائية؛ والطريقة لقياس (قطر الورم) تكون طريقة موثوقة لتقييم معدلات نمو الورم. تعاطي مركبات الإختراع الحالي "هنا بعد ذلك" المركبات النشطة" يمكن إنجازه © بالطريقة التي تمكن إطلاق المركبات لمكان العمل تشمل هذه الطرق؛ المسارات الفمية؛ مسارات داخل الإثنى ‎de‏ الحقن (شاملاً داخل ‎cay gl‏ تحت الجلد. داخل ‎mad)‏ داخل الأوعية أو التشريب) تعاطي موضعي وعن طريق الشرج. سوف تكون كمية المركب النشط المعطاة معتمدة على الشخص المراد ‎candle‏ شدة الإضطراب أو ‎Ala‏ معدل التعاطي؛ حكم الطبيب الموجه. رغم أن الجرعة الفعالة تكون في ‎٠‏ المعدل من حوالي ‎٠٠٠١٠١‏ إلى حوالي ‎٠٠١‏ مجم لكل كيلوجرام من وزن الجسم يومياًء يفضل حوالي ‎١‏ إلى ‎YO‏ مجم/ كجم/ يومياً. في جرعة واحدة أو مقسمة. لإنسان ‎Vo‏ كجم؛ سوف يقدر هذا بحوالي ‎١.06‏ إلى ‎١‏ جم/ يومياً يفضل ‎١.7‏ إلى حوالي ©,7 جم/ يومياً؛ في بعض الأمثلة؛ يمكن أن تكون مستويات جرعة تحت الحد الأدنى من المعدل السالف الذكر أكثر من كافية؛ بينما في حالات أخرى لازال يمكن إستخدام جرعات أكبر بدون إحداث أي ‎١٠‏ تأثير جانبي ضار؛ بشرط أن تلك الجرعات الكبيرة يتم تقسيمها أولاً إلى عدة جرعات صغيرة للتعطي على مدار اليوم. يمكن وضع المركب النشط كعلاج أحادي أو يمكن أن يتضمن واحد أو أكثر من مواد أخرى مضادة للأورام؛ على سبيل المثال؛ تلك المنتقاة من ‎Sia‏ مثبطات الإنقسام الميتوني؛ مثل ‎vinblastine‏ عوامل ‎ISH‏ مثل ‎carboplatin <cis-platin‏ و ‎tcyclophosphamide‏ ‎Ye‏ مضادات لنواتج التمفيل الغذائيء مثل ‎cytosine arabino-side ¢5-fluorouracil‏ و ‎hydroxyurea‏ أو على سبيل المثال واحد من مضادات نواتج التمثيل الغذائي المفضلة المعروضة في طلب البراءة الأوربي رقم 779777 ‎Jie‏ ‏حل
امع ‎N-(5-[N-(3,4-dihydro-2-methyl-4-oxoquinazolin-6-ylmethyl)-N-methylamino]-2-‏ ‎thenoyl)-L-glutamic acid;‏ مثبطات معامل النمو؛ مثبطات دورة الخلية؛ مضادات حيوية داخلة بين ‎LOAN‏ مثل ‎adriamycin‏ و ‎bleo-mycin‏ إنزيمات ‎Jie‏ إنترفيرون؛ ومضادات هرمونات ‎Jodie‏ مضادات © الإستروجين ‎(tamoxifen) Nolvadex™ (Jia‏ أو مثل مضادات هرمونات الذكورة ‎Jie‏ ‎Casodcx™(4'-cyano-3-(4-fluorophenylsulphonyl)-2-hydroxy-2-methyl-3'-‏ ‎(trifluoromethyl)propionanilide)‏ ‏يمكن تحقيق هذا العلاج المشترك بطريقة الجرعة المتزامنة؛ المتتابعة أو المنفصلة للمكونات الفردية للعلاج. ‎Ya‏ يمكن أن تكون المكونات الدوائية على سبيل المثال في شكل ملائم للتعاطي الفمي مثل ‎(pal il‏ كبسولات؛ حبة؛ مسحوق؛ صبغات مستمرة الإطلاق؛ محلول؛ معلق؛ للحقن مثل محلول معقم؛ معلق؛ أو مستحلب. للتعاطي الموضعي مثل مرهم؛ كريم أو للتعاطي عن طريق الشرج مثل لبوسة. يمكن أن يكون المكون الدوائي في أشكال جرعة موحدة لتعاطي مفرد للجرعات الدقيقة. سوف يشتمل المكون الدوائي على حامل دوائي تقليدي أو مسوغ ومركب ‎vo‏ تبعاً للإختراع كمقوم نشط. بالإضافة؛ يمكن أن يحتوي على عوامل أخرى وحوامل ومساعدات دوائية أو طبية أخرى.. إلخ. تشمل أشكال التعاطي عن طريق الحقن تمثيلياً؛ محاليل أو معلقات لمركبات نشطة في محاليل معقمة؛ مثل بروبيلين جليكول ‎propylene glycol‏ ماي أو محاليل ‎.dex-trose‏ يمكن معادلة أشكال الجرعة تلك بطريقة ملائمة إذا كان مطلوباً. تشمل الحوامل الدوائية الملائمة ‎٠‏ - مخففات خاملة أو معجونات؛ ماء ومذيبات عضوية مختلفة. يمكن أن تحتوي المكونات الدوائية؛ لو تطلب؛ على مقومات إضافية مثل مكسبات نكهة؛ روابط؛ مسوغات وما شابه. هكذاء للتعاطي الفمي؛ يمكن إستخدام أقراص تحتوي على مسوغات مختلفة مثل حمض ‎citric‏ سوياً مع محللات مختلفة مثل النشاء حمض ‎alginic‏ وسيليكات مركبة معينة ‎vay‏
مع ومع عوامل إرتباط مثل سكروز؛ جيلاتين والصمغ العربي. بالإضافة إلى ذلك؛ عوامل مخففة للإحتكاك ‎Jie‏ ستيرات ماغنسيوم ‎sodium laury sulfate «magnesium stearate‏ وتالك تكون دائماً مفيدة لأغراض تكوين الأقراص. يمكن إستخدام مكونات صلبة من نوع مشابه الكبسولات الجيلاتينتية الصلبة أو اللينة المملوءة.
° المواد المفضلة؛ لذلك؛ تشمل لاكتوز أو سكر اللبن وبولي إثيلين جليكولات ‎polyethylene glycols‏ عالية الوزن. عندما يتطلب معلقات مائية واليكسيرات للتعاطي الفمي يمكن إشتراك المركب النشط فيها مع عوامل تحلية ونكهة متعددة؛ أشياء ملونة صبغات و؛ لو تطلب؛ عوامل إستحلاب أو عوامل معلقة؛ سوياً مع مخففات مثل الماء؛ إيثانول؛ بروبيلين جليكول ‎cpropylene glycol‏ جليسرين أو إتحادات من ذلك.
‎Ve‏ طرق تحضير مكونات دوائية مختلفة بكمية خاصة من المكون النشط تكون معروفة؛ أو ستكون ظاهرة لهؤلاء الماهرين في المجال. على سبيل المثال؛ إنظر ‎Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th‏ ‎Edition (1975).‏ توضح الأمثلة والمستحضرات المقدمة لاحقاً أيضاً وتمثل مركبات الإختراع الحالي ‎Ne‏ وطرق تحضير تلك المركبات. هذا ليكون من المفهوم أن مدى الإختراع الحالي غير محدود في أي طريقة بمدى الأمثلة والتحضيرات التالية. تحضير ‎١‏ ‎Dimethylcarbamoylisothiocyanate‏ ‏؟ لترء ؟ قارورات عنقية متوافقة مع مقلب ميكانيكي تم شحنها بواسطة ‎You) dimethylcarbamyl chloride ٠‏ ملي لترء ‎7,7٠١‏ مول) في أسيتونيتريل ‎acetonitril‏ لا مائي )0,) لتر) وتم تسخينه حتى الإرتداد. ثم أضيف ‎potassium thiocyanate‏ (١٠١7جم؛‏ ‎YA‏ مول تم تجفيفه قبلها عند ١٠٠*م.‏ تحت مفرغ عالي لمدة ؟ ساعات) بالتجزرئ على مدار ساعة مع الحذر حيث أن التفاعل يطلق فقاعات بعنف عند بداية كل إضافة. بعد الإضافة ‎vay‏
-؛- الأخيرة تم تسخين الخليط عند الإرتداد لمدة ساعة إضافية. تم إزالة غطاء التسخين وقلب التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة لمدة 7,5 ساعة إضافية ثم تم تخزينه في المبرد (الثلاجة) على مدار الليلة تم ترشيح الخليط لإزالة المواد الصلبة غير المرغوبة وتم تركيز المرشح؛ أضيف إثير ‎١(‏ لتر) إلى الزيت الناتج وتم نبذ (رمي) المواد الصلبة والسميكة. تم ‎oo‏ تركيز المرشح مرة أخرى معطياً المادة المطلوبة زيت برتقالي غامق (4,؟ جرام؛ /ا5,٠‏ ‎(YA «J se‏ ‎"HNMR (400 MHz, CDC13) § 2.90 (s, 3H), 2.98 (s, 3H) ppm.‏ ‎Sodium, 2,2-dicyano-1-(3 .3-dimethyl-ureido)- ethenethiolate‏ إلى ‎١‏ مول من محلول ‎sodium ethoxide‏ في إيثانول ‎rans)‏ بمعالجة ‎٠١١‏ ملي مول من ‎٠‏ إيثانول لا ماني مع ‎Y,0‏ جم ) 00+ ‎(se‏ صوديوم) أضيف ‎V,Y) malononitrile‏ جيب ‎٠١١‏ ‏مول) عند الصفر المئويء أضيف ‎VEY) Dimelnylcarbamoylisothiocyanate‏ جمء ‎٠٠١‏ ‏مول). وتم السماح للخليط الناتج ليدفاً إلى درجة الحرارة المحيطة على مدار الليلة. تم تركيز الخليط في الفراغ. وتم معالجة الباقي مع ‎hexanes‏ وتركيزها في الفراغ إلى صلب. سحق الباقي مع ‎chexanes‏ جمعت بالترشيح وجففت في الفراغ معطية ‎٠١‏ جرام ‎(AY)‏ من ‎VO‏ صوديوم؟؛ ‎2,2-dicyano-1-(3,3 -dimethyl-ureido)-ethenethiolate.‏ كصلب عديم اللون. ‎(s, 1H), 2.78 (s, 6H) ppm; *C NMR (100‏ 8.40 ة 1150-40 ‎'H 111/8400 MHz,‏ ‎MHz, DMSO-de): 5189.9, 154.3, 121 4,118.7, 57.9, 36.5 ppm.‏ ‎3-(4-Cyano-3-mercagto-isothiazol-5-yl)-1I-dimethyl-urea ١‏ تم تقليب الخليط الآتي حتى الإرتداد لمدة ‎YE‏ ساعة ‎7١ can 0,0 ) sodium,2,2-dicyano-1-(3,3-dimethyl-ureido)-ethanole‏ ملي مول) ‎«sulfur‏ ‏؛,؛ ‎YY aa‏ ملي مول) و £7 ملي لتر من ميثانول. تم ترشيح الخليط» وتركيز المرشح ‎vay‏
لا في الفراغ. تم تخفيف الباقي بالماء وإستخلاص الخليط الناتج مرتين بواسطة أسيتات إثيل. تم تحويل الطبقة المائية إلى حمض بواسطة ‎١‏ مول حمض هيدروكلوريك ‎(ag)‏ أسيتات إثيل. تم تجفيف الطبقة العضوية فوق 018050 ترشيحها وتركيزها. تم جمع الجزء الصلب المتبقي وتجميعه في الفراغ ليعطي ‎7,٠‏ جم (9640) من ‎3-(4-cyano-3-mercapto-isothiazol-5-yl)-‏ ‎I-dimethyl-urea ©‏ | كصلب أصفر. ‎'"H NMR (400 MHz, DMSO-dg) 8 2.97 (s, 6H) ppm; MS (APC, m/z): 227 [M-H] |‏ إجراء عام لعملية ألكلة ‎3-(4-Cyano-3-mercatto-isothiazol-5-yl)-1,1-dimethyl-urea‏ ‏إلى خليط من ‎+,Y +) 3-(4-cyanor3-mercapto-isothiazol-5-yl)-1,1-dimethyl-urea‏ ‎٠‏ اجي ‎AA‏ + ملي مول). الملائم من ‎alkyl iodide si alkyl bromide calkyl chloride‏ )+4,+ ملي مول) و ‎THF‏ أو ‎DMF‏ أضيف ‎V1) diisopropylethylamine‏ ,+ جم؛ 0,0 ملي مول). وتم تقليب الخليط الناتج لمدة ‎YE‏ ساعة عند درجة الحررة المحيطة. تم تجزئ الخليط بين ‎١‏ مول حمض هيدروكلوريك مائي وأسيتات إثيل. تم إزالة الطبقة العضوية؛ وإستخلاص الطبقة المائية ثلاثة مرات بواسطة أسيتات إثيل تم تجفيف الطبقات العضوية المشتركة فوق ‎٠‏ ,80يه ترشيحها وتركيزها في الفراغ. تم ترشيح الباقي خلال لبادة صغيرة من سيليكاجيل ‎silica gel‏ مندفعة مع ‎)١ :١( ethyl acetate-hexancs‏ معطية المنتج المؤلكل. ‎3-(4-Cyano-3-hexylsulfanyl-isothiazol-5-yl)-1,I-dimethyl-urea‏ ‏عقب الإجراء العام السابق بإستخدام ‎iodohexane‏ )19+ جم؛ ‎١960‏ ملي مول) ‎Jia‏ ‎alkyl jodido‏ أعطى ‎٠4‏ جم (7691) من ‎3-(4-cyano-3-hexylsulfanyl-isothiazol-5-y1)-1,1-dimethyl-urea | ٠٠‏ كصلب عديم اللون. ‎NMR (400 MHz, acetone-de) & 9.82 (bs, 1H), 3.20 (t, 2H, 17.2 Hz), 3.11 (s, 6H),‏ يز ‎(p, 2H, J-7.2 Hz), 1.43 (m, 2H), 1.31 (m, 4H), 0.88 (t, 3H, J-6.0 Hz) ppm; MS‏ 1.71 ‎(APCI, m/z): 313 [M+H]".‏ ‎vay‏
م ؛- مثال ‎١‏ ‎5-(3,3-Dimethyl-ureido)-3-hexylsulfanyl-isothiazole-4-carboxylic acid amide‏ تم تقليب خليط من ‎3-(4-cyano-3-hexylsulfanyl-isothiazol-5-yl)-1,1-dimethyl-urea‏ )0+ جرام؛ 4 ملي © مول) وحمض كبريتيك مركز ‎VA)‏ + ملي لتر) عند درجة الحرارة المحيطة لمدة 1,0 ساعة. تم تخفيف الخليط بماء مثلج وإستخلاصه © مرات في أسيتات إثيل تم تجفيف المراحل العضوية المشتركة فوق ,21050 وترشيحها وتركيزها في الفراغ معطية 0971 جرام ‎(TVA)‏ من ‎5-(3,3-dimethyl-ureido)-3-hexylsulfanyl-isothiazole-4-carboxylic acid amide.‏ ‎٠‏ كصلب عديم اللون. ‎'H NMR (400 MHz, acetone-de) 8 7.08 (bs, 2H), 3.20 (t, 2H, J-7.2 Hz), 3.02 (s, 6H),‏ ‎(p, 2H, J-7.2 Hz), 1.35 (m, 2H), 1.23 (m, 4H), 0.78 (t, 3H, J-6.9 Hz) ppm; MS‏ 1.63 ‎(APC, m/z): 331 [M+H]".‏ تحضير ؟ ‎Sodium. 2,2-dicyano-l-ethoxycarbonylamino-ethenethiolate Yo‏ يتم إذابة فلز الصوديوم ‎٠.,١٠(‏ جم؛ £8 ملي مول) في ‎٠‏ ملي لتر من إيثانول عند درجة الحرارة المحيطة. تم تبريد المحلول الناتج في حمام ثلج وأضيف ‎malononitrile‏ ‎aa 7,51 )‏ 44 ملي مول). تم إزالة حمام الثلج؛ وقلب الخليط عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎7٠0‏ دقيقة بعد التبريد إلى الصفر المئوي؛ أضيف ‎ethoxycarbonylisothiocyanate‏ ‎aa 0,VY) ٠‏ £8 ملي مول)؛ وسمح للخليط ليدفاً إلى درجة الحرارة المحيطة على مدار الليلة. تم تركيز الخليط في الفراغ؛ وتحويل الباقي إلى صلب بتجفيف متكرر بواسطة ‎Hexane‏ وتم تركيزها في الفراغ. تم جمع المواد الصلبة الصفراء الناتجة وتجفيفها في الفراغ؛ معطية 64 جم ‎)961٠00(‏ من ‎vay‏
-$9— ‎sodium 2,2-d,cyano-l-ethoxycarbonylamino-ethenethiolate‏ كصلب أصفر فاتح؛ الذي احتوى على 0,0 مولار مكافئ من إيثانول كما تبين بواسطة تحليل طيفي. ‎(t, 0.5 H, J-5.0 Hz (EtOH)), 4.03 (q, 2H, J-7.1‏ 4.36 & و-01150 ‎'"H NMR (300 MHz,‏ ‎Hz), 3.43 (dq, 1H J-5.0, 6.7 Hz (EtOH)), 1.26 ) 3H, J-7.3 Hz), 1.06 (t, 1.5H, J-7.0 ©‏ ‎Hz (EtOH)) ppm; MS (APC1, m/z): 197 [M-Na]‏ ‎Sodium, 4-cyano-5-ethoxycarbonylamino-isothiazole-3-thiolate‏ تم تسخين خليط من الآتي عند الإرتداد لمدة ‎Lebo YE‏ ‎sodium, 2,2-dicyano-l-ethoxycarbonylamino-ethenethiolate‏ ‎vr)‏ جم؛ ‎VO‏ ملي مول)؛ ‎VO) sulfur‏ ملي مول؛ ‎EA‏ جم). تم ترشيح الخليط وتركيزه في الفراغ. وسحق الجزء المتبقي الصمغي مرتين مع ‎١ :٠١‏ إثير أسيتات إثيل ليعطي ‎٠,١‏ ‏(76715) من ‎sodium, 4-cyano-5-ethoxycarbonylamino-isothiazole-3-thiolate‏ كصلب أصفر. ‎'H NMR (300 MHz, DMSO-dg) 8 9 (9, 2H, J-6.8 Hz), 1.16 (t, 3H, J-7.2 Hz) ppm; ٠‏ ‎MS (APCI, m/z): 228 [M-Na]".‏ ‎(4-Cyano-3-pentylsulfanyl-isothiazol-5-yl)-carbamic acid ethyl ester‏ تم تقليب خليط من الآتي عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎١١‏ ساعة. ‎sodium, 4-cyano-5-ethoxycarbonylamino-isothiazole-3-thiolate‏ ‎٠‏ (8,0 جرام؛ ‎٠١‏ ملي مول) ‎sodium, 4-cyano-5-ethoxycarbonylamino-isothiazole-3-thiolate‏ ‎٠١(‏ ملي مول؛ +,£ جرام) ‎٠١( tetrahydrofuran‏ ملي لتر) بعد التركيز في الفراغ؛ تم تجزئ الباقي بين أسيتات إثيل ومحلول ملحي. تم إستخلاص الطبقة المائية ¥ مرات بأسيتات ‎vay‏
—. م —_— إثيل؛ وتجفيف الطبقات العضوية المشتركة فوق 1082507 وترشيحها وتركيزها في الفراغ. تم ترشيح الباقي من خلال لدانة من سيليكاجيل مستخدماً 1 ‎ethyl acetate-hexane ١‏ كدافع. تم تركيز المرشح وإعادة بلورة الباقي من ميثانول مائي بارد معطية م جم ) 31 %( .-4( ‎cyano-3-pentylsulfanyl-isothiazol-5-yl)-carbamic acid ethyl ester‏ كصلب عديم اللون. > تم الحصول على 10+ جم ‎(%AE)‏ إضافية بتركيز سائل الأم وتنقيته بكروماتوجرافي شعاعي (؟ مم سبيكة؛ ؛: ‎١‏ هكسان - أسيتات إثيل). ‎"H NMR (400 MHz, acetone-de) & 11.1 (bs, 1H), 4.32 (q, 2H, J-7.2 Hz), 3.21 (t, 2H,‏ ‎J-7.2 Hz), 1.73 (p, 2H, J-6.8 Hz), 1.44-1.28 (m, 7H), 0.90 (t, 3H, J-7.6 Hz) ppm; MS‏ ‎(APCI, m/z): 312 [M+Na]".‏ ‎5-Amino-3-pentylsulfanyl-isothiazole-4-carboxylic acid amide ٠١‏ تم تسخين خليط من الآتي عند ١٠٠م ‎Tadd‏ ساعات. ‎(4-Cyano-3-pentylsulfanyl-isothiazol-5-yl)-carbamic acid ethyl ester‏ (لا ص جم 6 ملي مول) وحمض كبريتيك مركز ) 5 ملي لتر ‎٠‏ بعد التبريد إلى درجة الحرارة المحيطة؛ تم تخفيف الخليط بماء مثلج؛ وإستخلص ' مرات بأسيتات إثيل وتم تجفيف ‎١٠‏ الطبقات العضوية المشتركة فوق ,148550 ترشيحها وتركيزها في الفراغ؛ معطية ‎7,١‏ جم )11 )%( من ‎5-amino-3-pentylsulfanyl-isothiazole-4-carboxylic acid amide‏ ‎cy‏ أصفر. ‎'H NMR (400 MHz, CDC 13) 8 3.26 (t, 2H, J-7.2 Hz), 1.71 (m, 2H), 1.43-1.19 (m,‏ ‎4H), 0.88 (t, 3H, J-6.8 Hz) ppm. ٠‏ ‎(4-Carbamoyl-3-pentylsulfanyl-isotbiazol-5-yl)-carbamic acid phenyl ester‏ ‎vay‏
‎py. \ —‏ إلى محلنلول من ‎5-amino-3-pentylsulfanyl-isothiazole-4-carboxylic acid amide‏ ) د جم؛ ‎9,٠‏ ملي مول) في 77 ملي لتر من ‎tetrahydrofuran‏ أضيف بيريدين ‎pyridine‏ )+4,+ ‎١١ pa‏ ملي مول) ‎phenyl chloroformate‏ (7, جم؛ ‎١١‏ ملي مول) بعد التقليب لمدة ؟ ‎lel‏ أضيف ‎pyridine‏ إضافي )10,+ جم 1,4 ملي مول) ى ‎Y,4) phenyl chloroformate‏ ‎١٠ > ©‏ را ملي مول) ¢ وثم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة على مدار الليلة. ثم تركيز الخليط في الفراغ. وتخفيفه بالماء وإستخلاصه ‎X‏ ¥ بواسطة ‎X «CHCl‏ 1 بواسطة ‎ethyl acetate‏ تم ‎Jus‏ الطبقات العضوية المشتركة بمحلول ملحي؛ وتجفيفها فوق ,24850 وترشيحها وتركيزها في الفراغ. تم سحق المتبقي لمدة ‎VY‏ ساعة مع ‎cether-hexane‏ وتم جمع ‎of gall‏ الصلبة الناتجة وتجفيفها في الفراغ» تعطي 7,6 جم ‎(PVA)‏ من ‎(4-carbamoyl-3-pentylsulfanyl-isothiazol-5-yl)-carbamic acid phenyl ester ٠١‏ كصلب عديم اللون ‎"HNMR (300 MHz, CDCl3) 87.41 (t, 2H, J=7.3 Hz), 7.29-7.20 (m, 3H), 3.31 (t, 2H,‏ ‎J=7.3 Hz), 1.72 (m, 2H), 1.50-1.30 (m, 4H), 0.90 (t, 3H, J=7.1 Hz) ppm; MS (APCI,‏ ‎m/z): 366‏ ‎Yo‏ مثال ‎Y‏ ‎3-Pentylsulfanyl-5-[3-(3-pyrrolidin-l-yl-propyl)-ureido]-isothiazole-4-carboxylic‏ ‎acid amide‏ إلى خليط من ‎4-carbamoyl-3-pentylsulfanyl-isothiazol-5-yl)-carbamic acid phenyl ester‏ ‎Ve) ٠٠‏ جم ‎YY‏ ملي مول)؛و ‎١‏ ملي لتر من ‎tetrahydrofuran‏ أضيف ‎YO) N-3-aminopropylpyrollidine‏ )+ جم؛ ‎٠,4‏ ملي مول) بعد التقليب لمدة ‎VY‏ ساعة عند درجة الحرارة المحيطة؛ ثم صب الخليط في ‎١‏ مول هيدروكسيد صوديوم؛ وإستخلص ‎Oda‏ ‎vay‏
الاج بأسيتات إثيل ‎cethyl acetate‏ وتم تجفيف الطبقات العضوية المشتركة فوق ,118150 وترشيحها وتركيزها. تم تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجرافي الوميض (7 ‎mm‏ سبيكة؛ 967 إيشانول ‎ethanol)‏ (~ وا0ي1©- 9670 إيثانول- .011:0 محتوياً على 960,5 ‎(NHOH‏ أعقبه تركيز وسحق المتبقي مع ‎ether-hexane‏ معطياً 1 جم ‎(PVA)‏ من ‎3-Pentylsulfanyl-5-[3-(3 -pyrrolidin-l-yl-propyl)-ureido] -isothiazole-4-carboxylic °‏ ‎acid amide‏ كصلب عديم اللون. ض ‎"H NMR (400 MHz, CDCl3) 6 7.57 (bs, 1H), 7.06 (bs, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.26(m,‏ ‎2H),1 2.53 (t, 2H, J=6.8 Hz), 2.47(m, 4H), 1.73 (m, 8H), 1.4-1.2 (m, 4H), 0.88 (t, 3H,‏ ‎J=7.2 Hz) ppm; MS (APC, m/z): 400 [M+H]+. Ye‏ تحضير * ‎3-(4-Cyano-3 -hydroxy-isothiazol-5-y)-1,1 -dimethyl-urea (sodium salt)‏ محلول من ‎3-(2,2-Dicyano-1 -mercapto-vinyl)-1,1-dimethyl-urea (sodium salt)‏ ‎١١ ؛مج٠7١( ve‏ ملي مول) في ماء ) ‎٠‏ ملي لتر) تم معالجته عند درجة الحرارة المحيطة مع ‎٠( hydrogen peroxide‏ ملي لتر من ‎٠١‏ مولار محلول). تم تدفئة التفاعل وجعله سميكاً مع تكوين صلب ولذا تم معالتجه بماء إضافي ‎٠٠١(‏ ملي لتر). تم تسخين الخليط حتى الإرتجاع لمدة ‎Vo‏ دقيقة؛ متجزاً تفاعل كامل؛ ثم تم تبريده إلى درجة المحيطة. بعد ساعة واحدة عند درجة الحارة المحيطة؛ تم تركيز الخليط إلى وزن ثابت )70 جم؛ > 96100 يسبب محتتوى الماء) وإستخدام على ‎٠‏ - الفور في الخطوة التالية. ‎acid amide‏ من ‎3+(3,3-Dimethyl-ureido)-3-hydroxy-isothiazole-d-carboxy‏ ‏تم إضافة الصلب الذي حصلنا عليه في الخطوة السابقة ‎TO)‏ جم) إلى حمض كبريتيك مركز )100 ملي لتر) أعقبه الماء )0 ملي ‎(A‏ وتم التقليب عند درجة الحرارة المحيطة على مدار ‎A‏ تم ‎vay‏
—oy— ‏معالجة الخليط بالثلج )+ © جم) وتقليبه لمدة ساعتين. تم ترشيح الخليط وسحب الهواء من خلال‎ ‏القشرة الصلبة على مدار الليلة. تم سحق الصلب بواسطة هاون ومدقة وحفظ تحت مفرغ عالي حتى‎ ‏ملي مول؛ 9067698 على خطوتين).‎ VEY ‏الوزن الثابت (71,7 جم؛‎
Je 5-(3,3-Dimethyl-ureido)-3-heptyloxy-isothiazole-4-carboxylic acid amide © ‏معلق من‎ 5-(3,3-Dimethyl-ureido)-3-hydroxy-isothiazole-4-carboxylic acid amide ٠,576 ‏مجم؛‎ 1 + V) KOBu ‏ملي لتر) تم معالجته مع‎ ©) DMF ‏ملي مول) في‎ ١,87 can ٠٠١( 1- ‏ملي لتر)‎ ١( ‏أضيف بعده‎ ALIS ‏ملي مول) عند درجة الحرارة المحيطة بإستخدام إذابة‎ ‏وتم تقليب التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة حتى إكتمال إختفاء المواد البادئة. كما‎ jodoheptane ٠ (¢A /€A |X /١( hexanelethyl acetate/methanol/acetic acid ‏بإستخدام‎ TLC ‏قيس بواسطة‎ ‏كدافع.‎ ‏تم تركيز خليط التفاعل عندئذ بواسطة تبخير دوار تحت مفرغ عالي؛ تم إذابة المتبقي في‎ ‏سبيكة)‎ mm XY) ‏أسيتات إثيل وميثانول؛ وتم تنقيتها عندئذ عن طريق كروماتوجرافي وميضي.‎ ‏معطياً إثنين من المكونات. تم تعريف المادة الأكثر‎ TLC ‏بإستخدام نفس الدافع مثل من أجل‎ Vo .)7677 ‏ملي مولء‎ ©71١١ ‏مجم؛‎ ٠١١( N-alkyated adduct ‏قطبية على أنها‎ "HNMR (400 MHz, CDC13) 80.86 (t, 1-67 Hz, 3H), 1.25-1.31 (m, 8H), 1.64-1.70 (m, 2H), 3.07 (s, 6H), 3.68 (t, J=7.2 Hz, 2H), 5.40 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 12.1 (s, 1H) ppm; °C NMR (101 MHz, CDCl5) 813.94, 22.45, 26.48, 28.74, 29.52, 31.52, 36.11, 42.54, 166.99 ppm;
MS (APCI, m/z): 329 [M+H]+. XY. (HEA ‏ملي مول؛‎ ١404 cane VTE) O-alkyated adduct ‏كانت المادة الأقل قطبية هي‎ 'H NMR (400 MHz, ‏(نعط‎ 80.88 (t, J=6.8 Hz, 3H), 1.24-1.50 (m, 8H), 1.75-1.88 (m, 2H), 3.07 (s, 6H), 4.43 (t, J=6.7 Hz, 2H), 5.42 (s, 1H), 7.25 (s, 1H appears to be ‏ا حلا‎
مج ‎superimposed on CDCl; peak), 11.6 (s, 1H) ppm; "C NMR (101 MHz, CDCL, (‏ 154.15,162.27,166.20,169.45 ,97.69 ,68.69 ,36.11 ,31.60 ,28.83 ,25.86 ,22.45 ,813.94 ‎ppm; MS (APC, m/z): 329 [MH].‏ تحضير ؛
‎2-Cyano-thioacetimidic acid 4-methoxy-benzyl ester °‏ إلى محلول من هيدروكسيد صوديوم ‎١,77 aa 1 Y) (sodium hydroxide)‏ مول)في ‎Vou‏ ملي لتر من ‎١ :١‏ إثيانول- ماء عند الصفرام أضيف (50 جم؛ 0.774 مول) ‎4-methoxybenzylmercaptan‏ و ‎YY) malono-nitrile‏ جم؛ ‎١774.‏ مول). بعد التقليب لمدة ؟ ساعات عند صفرءم؛ تم تخفيف الخليط بواسطة ‎©٠0٠0‏ ملي لتتر من 111,01 مائي مشبع؛ ‎dda‏ ‎٠‏ مع )£ من الماء ومرشح. تم غسل المواد الصلبة بإثير. وتخفيف المرشح بحجم متساوي من ‎hexane‏ ‏وتم ترشيحه. تم تجفيف المواد الصلبة المشتركة في الفراغ؛ معطياً ‎TE‏ جم (96760) من -2
‎cyano-thioacetimidic acid 4-methoxy-benzyl ester‏ كصلب عديم اللون. ‎'"H NMR (400 MHz, CDC 13) 87.22 (d, 2H, J=7.6 Hz), 6.84 (d, 2H, J=8.8 Hz), 4.74 (bs,‏ ‎1H), 3.98 (s, 2H), 3.78 (s, 3H) ppm; MS (APCI, m/z): 221 [M+H]".‏ ‎2-Cyano-3-mercapto-3-phenoxycarbonylamino-thioacrylimidic acid 4-methoxy-benzyl ٠‏ ‎ester‏ ‏إلى محلول من ‎£Y) 2-cyano-thioacetimidic acid‏ جم 4 ملي مول) ‎4-methoxy-‏ ‎benzyl ester‏ في ‎١١١‏ ملي لتر من أسيتات إثيل ‎(ethyl acetate)‏ عند صسفر تم أضيف ‎YE ( phenoxycarbonylisothiocyanate‏ جمن ‎١019‏ مول) وتم تقليب الخليط عند صفرءم لمدة ‎Yi 9‏ ساعة. ثم تخفيف الخليط بإثير وترشيحه. تم غسل المواد الصلبة بإثيرء وتجميعها
‏وتجفيفها في الفراغ؛ معطية 01 جم (7077) من ‎2-Cyano-3-mercapto-3-phenoxycarbonylamino-thioacrylimidic acid 4-methoxy-benzyl‏ ‎ester‏ ‎vay‏
كصلب أصفر. ‎812.81(s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.68 (s, 1H) 728-699 (m,‏ باعص ‎'H NMR (400 MHz,‏ ‎7H), 6.69 (d, 2H, J=8.8 Hz), 4.17 (s, 2H), 3.64 (s, 3H) ppm; MS (APCI, m/z): 400‏ ‎[M+H]"‏ ‎[4-Cyano-3-(4-methoxy-benzylsulfanyl)-isothiazol-5-yl]-carbamic acid phenyl ester ©‏ إلى خليط من ‎2-Cyano-3-mercapto-3-phenoxycarbonylamino-thioacrylimidic acid 4-methoxy-‏ ‎benzyl ester‏ ‎١١ )‏ جم م ملي مول) وأسيتات إثيل ) ‎Yoo‏ ملي لتر ( أضيف + عند ‎Ja‏ 2° ‘ ) ¢,£ جم؛ ‎Ve‏ 00 ملي ‎i pyridine (J se‏ ضيف محلول ‎YA ax ١, ١( iodine‏ ملي مول) في ‎Lovo.‏ ‏لتر من أسيتات إثيل بالتنقيط على مدار ساعة واحدة. تم تقليب المعلق الناتج لمدة ساعة واحدة؛ وتم معالجته بواسطة ‎Yoo‏ ملي لتر من ‎١‏ مولار حمض هيدروكلوريك ‎(HCI)‏ وتم ترشيحه؛ معطياً م جم 3 67( من ‎[4-cyano-3-(4-methoxy-benzylsulfanyl)-isothiazol-5-yl]-carbamic acid phenyl ester‏ ‎Vo‏ كصلب عديم اللون. تم إستخلاص المرشح بواسطة ‎١‏ لتر من أسيتات إثيل وتم غسل الطور العضوي بيكربونات صوديوم مائية؛ وجفف فوق ب28050؛ ورشح وركز؛ معطيا ‎YA‏ جسم (9677) إضافية من ‎[4-cyano-3-(4-methoxy-benzylsulfanyl)-isothiazol-5-yl}-carbamic acid phenyl ester .‏ ‎(s, 1H), 7.35 (t, 2H, 1-4 Hz), 7.20 (m, 3H), 7.13 (d,‏ 811.95 اعم ‎'"H NMR (400 MHz,‏ ‎2H, J=8.0 Hz), 6.78 (t, 2H, J=8.6 Hz), 4.34 (s, 2H), 3.73 (s, 3H) ppm; MS (APCIL, m/z): | ٠٠‏ ‎[M+H]".‏ 398 ‎(4-Cyano-3-mercapto-isothiazol-5-yl)-carbamic acid pbenyl ester‏ ‎vay‏
1ه إلى خليط من ‎[4-cyano-3-(4-methoxy-benzylsulfanyl}-isothiazol-5-yl]-carbamic acid phenyl ester‏ ‎٠.١(‏ جم؛ 7,5 ملي مول)؛ حمض ‎YT) trifluoracetic‏ ملي ‎(A‏ و ‎Y,V)‏ جم؛ ‎YO‏ ملي مول) من ‎anisole‏ عند صفرتم؛ أضيف ‎A+) mercuric acetate‏ ,+ جم» 7,8 ملي مول). تم © السماح للخليط ليدفاً إلى درجة حرارة الغرفة على مدار الليلة. بعد التركيز في الفراغ؛ تم تخفيف الخليط مع ‎٠٠١‏ ملي لتر من الماء و ‎٠٠١‏ ملي لتر من أسيتات إثيل. تم فوران كبريتيد الهيدروجين حتى إكتمال ترسيب أملاح الزئبق. تم تخفيف الخليط بمحلول ملح؛ وإستخلاصه »3 بواسطة 700 ملي لتر من أسيتات إثيل؛ وتم ترشيح الطبقات العضوية المشتركة من خلال سيليت؛ وجفف فوق كبريتات صوديوم» ورشح وركز في الفراغ؛ معطياً ‎١٠ Ve‏ جم ‎VARE‏ من ‎(4-cyano-3-mercapto-isothiazol-5-yl)-carbamic acid phenyl ester‏ كصلب ‎ane‏ اللون ‎NMR (400 MHz, acetone-ds) 57.47 (t, 2H, J=7.6 Hz), 7.35-7.30 (m, 3H) ppm; MS‏ ‎(APCI, m/z): 276 [M-H]-.‏ ‎(4-Carbamoyl-3-mercapto-isothiazol-5-yl)-carbamic acid phenyl ester yo‏ تم تقليب خليط من الآتي لمدة ‎VA‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة ‎(4-cyano-3-mercapto-isothiazol-5-yl)-carbamic acid phenyl ester‏ ‎Y,0 can +,V 1)‏ ملي مول) ‎2.6-di-tert-butyl-4-methylphenol (BUT)‏ (بللورة واحدة) وححمض كبريتيك مركز (© ملي لتر). تم تخفيف الخليط بماء مثلج؛ إستخلص ‎3x‏ مع ‎٠‏ أسميتات إثيل؛ وتم تجفيف الطبقات العضوية المشتركة فوق كبريتات صوديوم؛ وترشيحها وتركيزها في الفراخ. تم ‎AY‏ المتبقي في ‎٠١‏ ملي لتر من إيثانول عند صفر “م؛ ومعالتجه مع ‎Y,0) 4‏ ملي ‎(Use‏ من ‎NaBH:‏ بعد التقليب لمدة ‎Fe‏ دقيقة. تم تحويل الخليط إلسى ‎vay‏
_ 7 0— حمضي بواسطة ‎١‏ مولار حمض هيدروكلوريك؛ وإستخلص في أسيتات إثيل؛ وجفف فوق كبريتات صوديوم؛ ورشح وركز في الفراغ» معطيا ‎(YA \ ) ey i)‏ من ‎(4-carbamoyl-3-mercapto-isothiazol-5-yl)-carbamic acid phenyl ester‏ ‎'"H NMR (400 MHz, acetone-ds) 813.0 (s, 1H), 11.0-10.9 (bs, 1H), 10.3 (s, 1H), ©‏ ‎(t, 2H, J=6.8 Hz), 7.37-7.30 (m, 4H), ppm; MS (APCI, m/z): 296 [M+H] .‏ 7.47 ‎t Jha‏ ‎5-[3-(3-Chloro-4-rluoro-benzyl)-ureido]-3-(4-methyl -benzylsulfanyl)-isothiazole-4-‏ ‎carboxylic acid amide‏ ‎٠‏ - إلى خليط من ‎(4-carbamoyl-3-mercapto-isothiazol-5-yl)-carbamic acid phenyl ester‏ ‎٠ ,Y o can ٠,١ Yo)‏ ملي مول). في ©, ‎٠‏ ملي لتر من ‎DMF‏ أضيف ‎٠, v1)‏ جم؛ © ‎٠ ,Y‏ ملي مول) من ‎4-methylbenzylchloride‏ أعقبه ‎YY)‏ ,+ جم؛ ‎+,Y0‏ ملي مول) من ‎NN-‏ ‎-diisopropylethylamine‏ بعد التقليب لمدة ‎VA‏ ساعة عند درجة الحرارة المحيطة؛ أضيف ( ‎oe‏ ملي لقر) ‎tetrahydrofuran‏ أعقبه ‎AY)‏ + ,+ جم؛ )0,+ ملي مول) من ‎3-chloro-4-‏ ‎fluorobenzylamine‏ بعد التقليب لمدة ؛؟ ساعة عند 2780« تم تخفيف الخليط بواسطة ‎١‏ مولار حمض هيدروكلوريك؛ وإستخلص ‎3x‏ بأسيتات إثيل؛ وتم تجفيف الطبقات العضوية المشتركة فوق كبريتات صوديوم» ورشحت وركزت في الفراغ. ثم ‎Aan‏ المتبقي بواسطة كروماتوجرافي وميضي على سيليكاجيل دافعاً مع ‎hexane —ethyl acetate‏ معطياً + مجم من ‎3-[3-(3-Chloro-4-rluoro-benzyl)-ureido]-3-(4-methyl-benzylsul fanyl)-isothiazole-4- Ye‏ ‎carboxylic acid amide‏ كصلب عديم اللون. ‎vay‏
—o A
HPLC ret. time:4.9minutes.' HNMR(400MHz,acetone-dg)57.95(bs, 1H), 7.54 (dd, 1H,J=2,7.2Hz),7.39(m,1H),7.31-7.25(m,3H), 7.11 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.01(bs,2H),4.48(m,4H),2.28 (s,3H)ppm; MS (APCIL, m/z): 465 [M+H]". * ‏تحضير‎ 2-Cyano-acetimidic acid benzyl ester 5 £00 ‏مولارنء‎ ١ «al 0 0١( (asolution of ethereal HC1) ‏إلى محلول هيدروكلوريك إثيري‎ ‎(Use‏ أضيف ‎YOY)‏ ملي لترن 4.00 مول) ‎malononitrile‏ مدفاً (مسال) عند ‎«obs‏ تم ‏تبريد المحلول إلى ١٠*م.‏ أضيف بعده ‎benzyl alcohol‏ )£18 ملي لترء 4,00 مول) وتم ‏تقليب الخليط عند ١٠م‏ لمدة ‎٠,5‏ ساعة. تم وضع قارورة التفاعل في المبرد وسمح لها ‎٠‏ لتقف عند 00( لمدة ؟ أيام؛ تم ترشيح الصلب الذي تم الحصول عليه بارداً. وغسل بير بارد )1,0 لتر)؛ وجفف تحت مفرغ )£0 ملي متر زئبقي) لمدة ساعة واحدة معطياً 45 © جم ‎(%1e «Js ¥,04)‏ من ‎Pinner adduct‏ كصلب ‎«ard‏ ثم عمل معادلة ملح حمض الهيدروكلوريك هذا كماي لما يلي. تم تحضير ‎dylan‏ من كربونات بوتاسيوم ‎pa 7*٠ ( (potassium carbonate)‏ 71,54 مول) في ماء ‎Vor)‏ ملي لتر) وتم تبريده إلى ‏10 #تم. أضيف المحلول إلى قمع فصل في المتناول مع إثير ‎Y)‏ لتر) و ‎ov) THF‏ ملي لتر). تم وضع قمع الفصل ‎SIS‏ في حمام ثلج حتى كانت درجة حرارة المحلول المستخلص #تم. ‏تم إضافة ‎Pinner adduct‏ )£0© جم؛ 7,59 مول) إلى قمع الفصل وتم رج القمع بشدة لمدة © دقائق. تم إلقاء الطبقة المائية؛ وجمع الطبقة العضوية بعد الترشيح للجزيئات المعلقة. تم وضع الطبقة العضوية مرة أخرى في قمع الفصل؛ ورجت مع محلول ملحي وسمج لها ‎٠‏ الترسب تماماً لتسمح بإزالة كاملة فعلية لطبقة المحلول الملحي. تم تركيز الطبقة العضوية على مبخر دوار وتم إستخدام المنتج الغير مستقر فوراً في الخطوة التالية (71؟ جم؛ 1,88 ‎.)76977 (Ja ‏ملي‎ ‎Phenoxycarbonylisothiocyanate ‎vay
—04-
تم تقليب معلق من ‎cn A+) KSON‏ 477 ملي مول؛ من الزجاجة غير المفتوحة الطازجة السابقة) في أسيتات إثيل ‎iY)‏ جاف) بشدة على مدار ‎AL‏ تحت جو من نيتروجين للسحق ‎-KSCN‏ تم ‎dallas‏ المعلق النهائي عندئذ بالتتقيط مع ‎٠٠٠١( phenyl chloroformate‏ ملي لترء 8080 ملي مول) على مدار ساعة واحدة. تم تقليب التفاعل على مدار الليلة عند © درجة الحرارة المحيطة ثم قلب عند ©"م لمدة ‎A‏ ساعات. تم ترشيح ‎KCI‏ الناتج وإزالة المذيب بتبخير دوار مع الحذر من عدم تدفئة المنتج فوق درجة الحرارة المحيطة. تم إعادة ذوبان المنتج في إثير (7 لتر)؛ وإزالة الراسب الإضافي بالترشيح وتم القاؤ»؛ وتم تركيز المحلول الإثيري من المنتج ثانية تحت ضغط منخفض مع الحذر عدم تدفئة المنتج فوق درجة الحرارة المحيطة. تم إعادة ذوبان المنتج في ‎Y)‏ لتر) ‎hexane‏ وأزيل الراسب الإضافي ‎YS‏ بالترشيح وتم القاؤه؛ وتم تركيز محلول ‎hexane‏ من المنتج ثانية تحت ضغط منخفض مع الحذر عدم تدفئة المنتج فوق درجة الحرارة المحيطة. كان المنتج الذي تم الححصسول عليه هكذا نقياً بدرجة عالية وأمكن تخزينه عند ‎po‏ لعدة أيام؛ أو عند درجة حرارة الغرفة
لساعات ‎AL‏ ولكن إستخدام نموذجياً بسرعة؛ كما في المثال الحالي. ‎'H NMR (400 MHz, CDC13) 87.10-7.21 (m, 2H), 7.21-7.31 (m, 1H), 7.31-7.45 (m, 2H)‏ ‎ppm; IR (neat) ©‏ 8120.75,126.77,129.65,150.46 ملعم ‎ppm; °C NMR (101 MHz,‏ ‎cm-1.‏ 1751,1960 ,1590 ,1491 ,1190,1232 ‎2-Cyano-3-mercapto-3-phenoxycarbonylamino-acrylimidic acid benzyl ester‏ إلى محلول مقلب عند صفرءم من ‎2-cyano-acetimidic acid benzyl ester (V,AA (aa TV)‏ في ‎١ ) acetonitrile‏ لتر) أضيف عند ‎psa‏ مم محلول من ‎(aa Yor)‏ 17 مول) ‎phenoxycarbonylisothiocyanate | ٠‏ في ‎١( acetonitrile‏ لتر)؛ تم السماح للتفاعل ليدفاً إلى درجة الحرارة المحيطة وتم تقليبه على مدار الليلة. تم وضع الخليط عندئذ في المبرد وحفظ هناك عند 8م لمدة 48 ساعة. تم ترشيح المنتج الصلب؛ تكثيفه وغسله ‎XY) مثأ١ acetonitrile‏ vay
“a= ‏ملي لتر). تم سحب الهواء عندئذ من خلال الصلب الثابت نسبيا أعقبه تجفيف أكثر‎ ٠ (£70 ‏ملي مول‎ VAA ‏جم؛‎ YAY) ‏تحت مفرغ عالي ليعطي صلب أصفر‎
HNMR (400 MHz, 01450(6 5.39 (s, 2H), 7.11-7.19 (m, 2H), 7.20-7.24 (m, 1H), 7.36-' 7.46 (m, 7H), 10.23 (broad s, 1H), 10.67 (s, 1H), 12.19 (broad s, 1H) ppm; MS (APC, m/z): 354 [M+H]". © (3-Benzyloxy-4-cyano-isothiazol-5-yl)-carbamic acid phenyl ester ‏إلى الصفر“م؛ معلق من‎
YAY) adduct, 2-cyano-3-mercapto-3-phenoxycarbonylaminoacrylimidic acid benzyl ester ‏ملي لتر؛‎ 1 Y2) (pyridine) ‏لتر) أضيف بيريدين‎ 7( acetonitrile ‏ملي مول) في‎ VAA cpa ‏ملي لترء 148 ملي مول) في‎ £1.) pyridine ‏ملي مول). أضيف بعد ذلك محلول من‎ 1,10 0٠ ‏دقيقة. تم تقليب التفاعل عند صفرءم لمدة ساعة‎ ١١ ‏ملي لتر) على مدار‎ ٠٠١( acetonitrile ‏واحدة إضافية وعند درجة الحرارة المحيطة لمدة ساعتين. تم وضع الخليط في المبرد وحبس عند‎ ‏لتر)؛ وجفف في‎ ١( ‏على مدار الليلة. تم ترشيح الناتج الصلب وغسل بإثير عند صفر "م‎ °° ‏لتر)‎ ١( ‏نفس القمع بسحب الهواء من خلال الصلب لمدة £ ساعات. أضيف الصلب إلى ماء‎ ‏وقلب بشدة لمدة ساعة وجفف في نفس القمع بسحب الهواء من خلال الصلب على مدار الليلة‎ Vo ‏جمء نقي على الرغم من إحتوائه بعض الماء) الذي كان يستخدم؛ كما‎ YY. ) ‏ليعطي صلب أبيض‎ ‏هو في الخطوة التالية.‎ 'H NMR (400 MHz, DMSO) 85.35 (s, 2H), 725-745 (m, 10H), 13.20 (broad s, 1H) ppm; MS (APCI, m/z): 350 [M-H].. (4-Carbamoyl-3-hydroxy-isothiazol-5-yl)-carbamic acid phenyl ester 9. (3-Benzyloxy-4-cyano-isothiazol-5-yl)-carbamic acid phenyl «Jul ‏تم إضافة الصلب‎ ‏ملي لتر) على مدار 1,9 ساعة.‎ To) ‏جم) ببطء إلى حمض كبريتيك مركز‎ TY. ) cester vay
-+١-
أضيف حمض كبريتيك مركز ‎٠٠١(‏ ملي لتر) إضافي وتم تقليب الخليط لثلاث ساعات أخر. تم تخفيف المحلول اللزج بإضافة ثلج ببطء (7000 ‎(aa‏ أعقبه تقليب شديد لمدة ساعتين إضافيتين. تم إزالة الحمض جزيئات بتقسيم المعلق إلى ‎A‏ أوعية التي وضعت في جهاز الطرد المركزي؛ ملفوف عند ‎rpm 7٠٠١‏ لمدة £0 دقيقة عند )3.07 إلقاء الطبقة المائية؛ © أضيف ماء نقي إضافي؛ وتم إعادة تعليق الحبة وتكرار العملية. بعد ‎١‏ دورات تخفيف/ طرد مركزي/ إعادة تخفيف»؛ تم زيادة الأس الهيدروجيني للطبقة المائية إلى - ؛ وتم جمع الصلب وتجفيفه بسحب الهواء من خلال قشرة صلبة في قمع لمدة يومين. تم سحق الصلب الأقل ‎SL‏ ووضع مرة أخرى في المرشح. وتم سحب الهواء مرة ثانية من خلال الصلب ليوم آخر. تم تكرار هذه العملية حتى كان الصلب جافاً ليعطي صلب أصفر مائل إلى الإسمرار ‎YYE) ٠‏ جم 96105 على خطوتين؛ توجد شوائب قليلة؛ لا تعوق بقدر كبير الخطوات التالية). ‎"H NMR (400 MHz, DMSO) 87.00 (broad s, 1H), 7.27-7.31 (m, 3H), 7.40-7.45 (m, 2H),‏ ‎(s, 1H), 8.08 (s, 1H), 11.92 (5, 1H); MS (APCI, m/z): 184 [M-(H and PhOH)]".‏ 7.89 ‎{4-Carbamoyl-3-(2,6-difluoro-4-methyl-benzyloxy)-isothiazol-5-yl}-carbamic acid phenyl‏ ‎ester‏ ‎١‏ إلى معلق من ‎(4-carbamoyl-3-hydroxy-isothiazol-5-/ yl)carbamic acid phenyl ester‏ ‎YY can), VV)‏ ملي ‎(Use‏ )1,39 جم ‎V£,0‏ ملي مول) ‎ctriph-enylphosphine‏ ‎1,7Y)‏ ملي مول» ‎0,0'-difluoro-p-inethylbenzyl alcohol (ax ٠.٠١‏ في ‎YY)‏ ملي لتر) ‎THF‏ أضيف ‎diisopropyl azodicarboxylate‏ (طخاط؛ ‎٠44‏ ملي لترء 1,04 ملي مول). أسرع قليلاً من التنقيط. تم تدفئة خليط التفاعل وأصبح واضحاً. بعد التقليب لمدة 10 دقيقة؛ »ثم إزالة غالبية ‎THF‏ بتبخير دوار وتم تنقية الخليط الخام على سيايكاجيل بإستخدام حمض كلوروفورم/ أسيتون/ أسيتات ‎chloroform/acetone/acetic acid‏ (#لار:/ ‎[+e‏ درخة) كدافع؛
ليعطي صلب أبيض (407 مجم؛ )1,9 ملي مول؛ 0 167).
vay
‏مثال ه‎ 3-(2,6-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-{3-[3-(4-methyl-piperazin-l-yl)-propyl]-ureido} - isothiazole-4-carboxylic acid amide ‏إلى معلق من‎ [4-Carbamoyl-3-(2,6-difluoro-4-methyl-benzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbamic acid © phenyl ester ‏مجم؛ £0 ,+ ملي‎ V+) -(3-aminopropyl)-4-methylpiperazine ‏أضيف‎ THF (A ‏ملي‎ ١( ‏في‎ ‏وتبريده إلى درجة الحرارة المحيطة؛‎ AL ‏مول). تم رج الخليط عند 200 على مدار‎ chloroform/ ‏وتعبئته مباشرة على كروماتوجرافي وميضي؛ أعقبه الدفع مع‎ ١"١( ‏ليعطي صلب أبيض‎ .) 0 /# /١( methanol/concentrated ammonium hydroxide ٠ 0) ‏ملي مولء‎ 75١ an '"H NMR (400 MHz, CDCl3) 81.72 ) J=5.81 Hz, 2H), 2.20-2.85 (m, 10H), 2.28 (s, 3H superimposed on multiple! from 2.20-2.85), 2.35 (s, 3H superimposed on multiple! from 2.20-2.85), 3.39 (t, J=5.4 Hz, 2H), 5.51 (s, 2H), 5.74 (broa s, 1H), 6.74 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.58 (broad s, 1H), 11.01 (broad s, 1H) ppm; MS (APCI, m/z): 483 | ٠ [M+H]" ‏نموذجية‎ FTaorotoluene ‏تخليق مشتقات‎ 21 0 ‏م‎ ‎= » 1,3-Difluoro-5-methyl-benzene (G=H) ‏جم)‎ © «%2) «l-bromomethyl-3,5-difluoro-benzene ‏مول)‎ ١7717 (aa VO) ‏خليط من‎ ‏ملي لتر) إثير؛ تم معالجته مع‎ Yo) ‏مول) أسيتات صوديوم في‎ 7,04 aa YA) SPICY. vay
اس غاز هيدروجين ‎(psi © ١(‏ في هزاز ‎Parr‏ لمدة يومين. تم ترشيح الخليط من خلال سيليت وغسل المحلولعضوي “ مرات بمحلول بيكربونات صوديوم مائي مشبع. تم غسل الطبقة المائية بإثير وتجفيف الطبقات العضوية المشتركة (,04850؛ ورشحت وركزت خصيصاً بواسطة التبخير بإستخدام حمام ماء بارد؛ تم الحصول على المنتج الطيار كخليط من إثير 0 والمعدل (- ‎ :“‏ إثير- المنتج؛ ‎(gig‏ تم حسابها على أساس تنسيق ‎'H NMR integration to determine actual yield (45.5 g, 0.355 mol, 98%) of product for‏ ‎scaling reagents in the ensuing reaction. 'H NMR (400 MHz, CDC] 3) 82.25 (s, 3H), 6.51-‏ ‎(m, 1H), 6.58-6.60 (m, 2H) ppm.‏ 6.56 ‎1,2,5-Trifluoro-3-methyl-benzene(G=F)‏ ‎٠١‏ تم تحضير مركب العنوان من ‎1-bromomethyl-23,5-trifluoro-benzene‏ بإجراء مشابه لذلك الخاص بواسطة ‎¢3,5-difluorotoluene‏ أعلاه ‎"HNMR (400 MHz, CDC15) & ppm; MS (APCL m/z): [M+H]".‏ تخليق ‎Benzyl Alcohols‏ نموذجية للتحول إلى ‎R®‏ ‎a’ F G"* FP‏ ‎OH‏ م * ‎(2,6-Difluoro-4-methyl-phenyl)-methanol(G=H, G'=Me, G"=F) Yo‏ محلول من ‎3-difluoro-5-methyl-benzene‏ 1 )0,0 جم؛ 700 ,+ مول؛ مخلوط مع حجم صغير من إثير) في ‎Gils THF‏ (77, لتر) مبرد إلى -<8/م. تحت نيتروجين وعولج بالتنقيط مع بيوتيل ‎VEY) n-BuLi sale‏ ملي لتر من 0,¥ مولار محلول في هكسانات ‎YOO (hexanes‏ ,+ مول). تم تقليب المحلول ‎Yo‏ دقيقة إضافية ثم عولج ؟ ‎YV,2) DMF‏ ملي ‎vay‏
لترء 7098 مول) بعد التقليب لمدة £0 دقيقة إضافية تم معالجة المحلول بحمض أسيتيك ‎acetic‏ ‏)£0,7 ملي لترء ‎١071‏ مول) وأزيلت القارورة من الحمام -8/”م. تم تقليب الخليط عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ساعتين ثم عولج على التوالي بالماء ) ‎You‏ ملي ‎٠ (A‏ وميثانول ) ‎Yoo‏ ‏ملي لتر). بعد ‎(alld‏ أضيف بالتنقيط (77,4 ‎١71 can‏ مول) ‎aie] NaBH,‏ التقليب لمدة ساعة © واحدة. تم تبريد القارورة في حمام ثلج ومعالجة الخليط ب ‎١‏ 17 حمض هيدروكلوريك حتى أس هيدروجيني - ©. تم تركيز الخليط عن طريق تبخير دوار لإزالة ‎THF‏ وميثانول وتم إستخلاص المنتج بإثير ‘ وغسل عدة مر ات بأحجام صغيرة من الما مومرةو احدة بمحلول ملحي. تم تجفيف طبقة الإثير (/0/1850؛ وترشيحها وتركيزها ليعطي زيت )£0 جم ‎٠,745‏ ‎(%A ٠ (J ge‏ الذي يتجمد عند التبريد . ‎"HNMR (400 MHz, CDC13) 81.75 (t, J=6.5 Hz, 1H), 2.32 ) 3H), 4.72 (d, J=6.4 Hz, 2H), ٠‏ ‎(d, J=7.9 Hz, 2H) ppm.‏ 6.69 ‎(2,3,6-Trifluoro-4-methyl-phenyl)-methanol (G=F, G'=Me, G"=F)‏ تم تحضير مركب العنوان من ‎5-trifiuoro-3-methyl-benzene‏ 12 بإجراء ‎Blas‏ لذلك ل -2,6( ‎difruoro-4-methyl-phenyl)-methanol‏ أعلاه. م ‎'H NMR (400 MHz, CDC13) 81.87 (broad s, 1H), 2.28 (d, J=1.9 Hz, 3H), 4.74 (s, 2H),‏ ‎(m, 1H) ppm.‏ 6.68-6.72 ‎(4-Bromo-2,6-difluoro-phenyl)-methanol (G=H, G'=Br, G"=F)‏ تم تحضير مركب العنوان من ‎1-bromo-3,5-difluoro-beuzene‏ بإجراء ممائل لذلك ل ‎(2,6-difluoro4-methyl-phenyl)-methanol‏ أعلاه مع الإستثناء الآأتي. تم إستخدام ‎lithium‏ ‎diisopropylamide (LDA) ٠‏ بدلاً من بيوتيل عادي ‎n-BuLi‏ وتم إمتداد وقت عملية إزالة البروتون إلى © دقيقة. ‎vay‏
ام 1" — ‎(t, J=6.5 Hz, 1H), 4.71 (d, J=6.4 Hz, 2H), 7.06-7.12‏ 81.91 (اعص ‎'H NMR (400 MHz,‏ ‎(m, 2H) ppm.‏ ‎(4-Bromo-2,3,6-trifluoro-phenyl)-methanol(G==F, G'=Br, G"=F)‏ تم تحضير مركب العنوان من ‎I-bromo-2,3,5-trifluoro-benzene‏ بإجراء ‎Blas‏ لذلك ل ‎2,6-difluoro-4-methyl-phenyl)-methanol °‏ أعلاه مع الإستثناء الآتي: تم إستخدام ‎lithium‏ ‎diisopropylamide (LDA)‏ مكان بيوتيل عادي وتم إمتداد وقت عملية إزالة البروتون إلى دقيقة. ‎"H NMR (400 MHz, CDC1;) 81.89 (t, J=6.5 Hz, 1H), 4.75 )4 1-64 Hz, 2H), 11-5‏ ‎(m, 1H) ppm.‏ ‎(3-Chloro-2,6-difluoro-phenyl)-methanol(G=Cl, G'=H.
G"=F) ٠١‏ تم تحضير مركب العنوان من ‎I-chloro-2,4-difluoro-benzene‏ بإجراء ممائل لذلك ل ‎«(2,6-difluoro-4-methyl-phenyl)-methanol‏ أعلاه. ‎Hz, 1H), 4.78 (d, J=6.4 Hz, 2H), 6.87‏ 64ح ‎(t,‏ 81.90 منعص ‎'H NMR (400 MHz,‏ ‎(app. dt, J=1.8, 8.9 Hz, 1H), 7.32 (app. dt, J=5.8, 2.8 HzriH) ppm.‏ ‎(2-Fluoro-4,6-dimethyl-phenyl)-methanol (G=H, G'=Me, G"=Me) yo‏ تم تبريد محلول من ‎N.N.N'N'-tetramethylethylenediamine‏ ) 4 ملي لتر؛ء 1 ملي مول) في ‎١١١(‏ ملي لتر) ‎THF‏ إلى -</لا*م. وعولج بواسطة بيوتيل ثانوي ‎A, Y ) sec-BulLi‏ 2 ملي لتر + من 0 ‎١‏ مولار محلول في هكسان حلقي ‎AAT A «cyclohexane‏ ملي مول). تم تقليب المحلول الأصفر الناتج ‎Te sad‏ دقيقة عند -8/ثم. وبعد ذلك عولج ف بمحلول من ‎٠٠١( I-fluoro-3,5-dimethyl-benzene‏ جمن 0,8 ملي مول) في )07 ملي لتر) ‎THF‏ تم تقليب الخليط لمدة ساعة عند -8لام. ثم عولج بمحلول من ‎LAT) DMF‏ ملي ‎vay‏
-١- لترء ‎AAT‏ ملي مول)؛ في ‎YU) THF‏ ملي لتر). تم تقليب الخليط البني المائل ‎Dead‏ ‏لساعة واحدة إضافية؛ ثم عولج بواسطة ‎٠١(‏ ملي لتر) 6م110 وماء ‎Yeo)‏ ملي لتر). تم تدفئة الخليط إلى درجة الحرارة المحيطة؛ وإستخلص بإثير (500 ملي لتر) وتم إستخلاص الطور المائي بإثير إضافي ‎XY)‏ 900 ملي لتر). تم جمع المستخلصات ° العضوية المشتركة وغسلها على التوالي بواسطة ‎oY‏ مولار حمض هيدروكلوريك ‎XY)‏ ‏© ملي لتر)؛ ماء )+0 ملي لتر)؛ ومحلول ملحي ‎Ye)‏ ملي لتر). تم تجفيف الطبقة العضوية (,50ع/0 وتركيزها لتعطي الألدهيد ‎aldehyde‏ كزيت فاتح (11,9 جم ‎VAY‏ ‏مول ‎(Use‏ 9697). تم إذابة الألدهيد ‎aldehyde‏ بعد ذلك في ‎٠٠١( THF‏ ملي لتر). ميثانول ‎٠٠١‏ ملي لتر)؛ ماء ‎٠٠١(‏ ملي لتر). وعولج بالتبخير مع ‎YA) NaBH‏ جم؛ ‎YAY‏ ملي ‎٠١‏ مول). تم تقليب الخليط عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ساعة واحدة؛ تم تركيزه بعد ذلك تحت ضغط مختزل ليزيل ‎THF‏ والميثانول. تم إستخلاص الطبقة المائية المتبقية مرتين بإثير (10 ملي لترء و ‎٠٠00‏ ملي لتر) وغسلت الطبقات العضوية المشتركة على التوالي بواسطة ‎١‏ مولار حمض هيدروكلوريك ‎Vo)‏ ملي لتر)؛ ماء ‎For)‏ ملي لتر)؛ ومحلول ملحي ‎Ver)‏ ‏ملي لتر). تم تجفيف الطبقة العضوية ‎(MgSO,‏ وتركيزها لتعطي زيت ‎VA)‏ جم ‎Vert‏ .)96480 ‏ملي مولء‎ Vo "H NMR (400 MHz, ‏وملعم‎ 62.28 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 4.70 (s, 2H), 6.71 (d, 1-6
Hz, 1H), 6.79 (s, 1H) ppm. (2-Fluoro-4-methyl-phenyl)-methanol (G=H, G'=Me, G"=H)
THF ‏في‎ 4-bromo-3-fluorotoluene ‏ملي مول)‎ TEV an ١7,7( ‏محلول من‎ n-BuLi ‏ملي لتر) تم تبريده إلى -778”م. ومعالجتة بالتنقيط مع بيوتيل عادي‎ ٠ ) Yo. ‏ملي مول). بعد التقليب لمدة‎ © chexanes ‏ملي لتر من محلول 0,¥ مولار في‎ 0,49) ال١ ‏ملي لترء‎ 0,0) NN-dimethylformamide (DMF) ‏ساعة واحدة. تم معالجة المحلول مع‎ ‏ملي لتر) إضافي. تم‎ 1Y) ‏ملي مول)؛ وقلب لمدة 30 دقيقة إضافية. أعقبه حمض أسيتيك‎ ‏ل‎
إزالة القارورة من حمام الثلج ويسمح لها ‎laid‏ لدرجة الحرارة المحيطة بعد ذلك أضيف الماء وإستخلص المنتج بإثير. تم غسل الطبقة العضوية بالتتابع بحمض هيدروكلوريك مخفف؛ ومحلول ملحي وتم تجفيفه (بإستخدام ‎١١,8‏ جم ©4-020100-3-10000100) وتم تعريض المادة المشستركة ° للإختزال التالي: تم إذابة الألدهيد ‎١7,76(‏ جم؛ ‎١١7‏ ملي مول) في ‎THF‏ )110 ملي لتر)؛ ميثانول )110 ملي لتر) وماء )170 ملي لتر). بعد ذلك أضيف ‎NaBH,‏ )¥,0 جم؛ ‎٠5١0‏ ‏ملي مول) بالتجزئ على عدة دقيقة (فوران؛ حراري خارجي) وإستمر التقليب لمدة ساعتين. ثم تخفيف التفاعل بحجم كبير من إثير وعولج بحمض هيدروكلوريك مخف ليطفاً. تم فصل الطبقات وتخفيف الطبقة العضوية (,01850 وتركيزها لتعطي المنتج ‎VV) Cw 3S ١‏ جم ‎١7‏ ملي مول؛ 68). ‎'H NMR (400 MHz, CDCl3) 62.33 (s, 3H), 4.69 (s, 2H), 6.86 (d, J=11.2 Hz, 1H),‏ ‎(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.24-7.28 (m, 1H) ppm.‏ 6.93 ‎4-Chloro-2.5-difluoro-phenyl)-methanol‏ ‏إلى خليط من ‎d-chloro-2,5-difluoro-benzoic acid‏ )10 جم» ‎YA‏ ملي ‎Vo) (Use‏ ملي لتر) ‎Y1) trimethylbo-rate tetrahydrofuran (THF) |‏ ملي لترء ‎77١‏ ملي مول) . أضيف مركب ‎A) borane-methylsulfide‏ ملي لترء ‎AT‏ ملي مول؛ ‎٠١‏ مولار محلول في ‎(DMS‏ وتم تقليب الخليط لمدة ‎VA‏ ساعة عند درجة الحرارة المحيطة. أضيف مركب ‎borane-methylsulfide‏ ‏إضافي (7,17 ملي لترء ‎VEY‏ ملي ‎(Use‏ ليقود التفاعل إلى الإكتمال ثم صب الخليط في ‎١‏ ‏مولار هيدروكسيد صوديوم مائي؛ وإستخلص ‎XY‏ بإثير وثم تجفيف الطبقات العضوية المشتركة ‎١‏ فوق كبريتات ماغنسيوم ‎MgSO,‏ لا ماني؛ ورشحت ‎SS,‏ في الفراغ. سحق المتقبي الصلب مع ‎ether-hexane‏ أعطي ‎Ve‏ جم من ‎(4-chloro-2,5-difluoro-phenyl)-methanol‏ ‏كصلب عديم اللون. حل
_ 2 A— '"H NMR (400 MHz, ‏نوص‎ 67.26 (dd, 1H, J=6, 8.8 Hz), 7.11 (dd, 1H, J=6,9.2 Hz), 4.71 (d, 2H, J=6.0 Hz), 1.80 (t, 1H, J=6.0 Hz) ppm. tert-Butyl-(2,3-difluoro-benzyloxy)-dimethyl-silane imidazole «(2,3-difluoro-phenyl)-methanol (Js— ‏ملي‎ YO (an ©) ‏إلى محلول من‎ tert- ‏ملي مول)‎ 5 (ax 0,¢ ) ‏ملي لتر) اضيف‎ $e ) DMF ‏ملي مول) و‎ VY ‏م جمء‎ 1) ° ‏ساعة. د‎ YE ‏بعد التقليب عند درجة الحرارة المحيطة لمدة‎ butyldimethylchlorosilane ‏لم‎ ‏ملي لتر من الماء. تم غسل الطبقة العضوية‎ ٠٠١ ‏تجزئة الخليط بين 0860© ملي لتر من إثير و‎ ‏جم‎ 1A ‏وركزت في الفراغ؛ تعطي‎ Cady ‘ ‏مرتين بالماء ‘ وجففت فوق كبريتات ماغنسيوم‎ ‏كزيت عديم اللون.‎ tert-butyl-(2,3 -difluoro-benzyloxy)-dimethyl-silane ‏من‎ ‎'H NMR (400 MHz, CDCl3) 87.22 (m, 1H), 7.04 (m, 2H), 479 (s, 2H), 091 (s, 9H), ٠ 0.12 (s, 6H) ppm. tert-Butyl-(2,3-difluoro-4-methyl-benzyloxy)- dimethyl-silane
YY) THF ‏ملي لترء 7.0 جم؛ 77 ملي مول) في‎ ¥,9) TMEDA ‏إلى محلول من‎ 776 chexane ‏مولار في‎ ٠,7 ‏ملي لترء‎ ٠١( sec butyllithium ‏ملي لتر) عند -7/8*م؛ أضيف‎ tert-butyl-(2,3-difluoro-benzyloxy)- ‏دقيقة محلول من‎ ٠١ ‏ملي مول) . بعد التقليب لمدة‎ ١١ ‏أضيف بالتنقيط. بعد‎ THF ‏ملي لتر من‎ ١١7 ‏ملي مول) في‎ YY ‏جم»‎ .,١( dimethyl-silane ‏ملي‎ A) methyl iodide ‏التقليب لمدة ساعة واحدة. أضيف المحلول بالتنقيط إلى محلول من‎ ‏ساعة. ثم سقي الخليط‎ VA ‏بعد التقليب لمدة‎ .مت٠‎ ١ ‏عند-‎ (A ‏ملي‎ ؛؟١(‎ THF ‏لتر) في‎ ‏في إثير؛ وتم تجفيف الأطوار العضوية‎ XT ‏بكلوريد أمونيوم 111,01 مائي مشبع؛ إستخلص‎ ‏وترشيحها وتركيزها في الفراغ؛ لتعطي 2,7 جم‎ (MgSO, ‏المشتركة فوق كيريتات ماغنسيوم‎ ٠٠ ‏كزيت أصفر فاتح.‎ tert-butyl-(2,3-difluoro-4-methyl-benzyloxy)-dimethyl-silane ‏من‎ ‎vay
"H NMR (400 MHz, ‏نوص‎ 3) 87.07 (app. t, 1H, J=7.2 Hz) 6.89 (app. t, 1H, 7.3 Hz),
4.74 (s, 2H), 2.26 (d, 3H, J=1.9 Hz), 0.87 (s, 9H), 0.07 (s, 6H) ppm. (2,3-Difluoro-4-methyl-phenyl)-methanol tert-butyl-(2,3-difluoro-4-methyl-benzyloxy)-dimethyl-silane ‏إلى محلول من‎ tetrabutylammonium fluoride 7 ‏أضيف‎ (A ‏(؛ 7 ملي‎ THF ‏ملي مول) في‎ YE ‏جم؛‎ 5 ٠ ‏ملي مول بعد التقليب عند درجة الحرارة‎ Y¢ «THF ‏مولار في‎ ١ ‏ملي لتر من محلول‎ Y¢ ) ‏مو لار حمض‎ ١ ‏المحيطة لمدة ساعة و احدة. تم سكب الخليط في ماء؛ وتحميضه بو اسطة‎ ‏بأسيتات إثيل ¢ وثم تجفيف الطبقات العضوية المشتركة‎ xy ‏وإستخلص‎ (le ‏هيدروكلوريك‎
فوق كبريتات ماغنسيوم؛ وترشيحها وتركيزها في الفراغ. تم تنقيسة المتبقي بواسطة
(2,3-Difluoro- ‏ليعطي‎ «(hexane-ethyl acetate ١:7 ‏إلى‎ ١٠٠ ( ‏كروماتوجرافي سيليكاجيل‎ ٠
‎4-methyl-phenyl)-methanol‏ كزيت أصفر فاتح.
‎1-Bromo-2,5-difluoro-4-methyl-benzene
‏خليط من ‎YO)‏ جم؛ ‎١7‏ مول) ‎Sdifluorotoluene‏ 2 وحديد مسحوق ‎١١(‏ جم؛ ‎١7‏ مول)
‏تم تبريده إلى -دتم. أضيف ‎Bromine‏ بالتنقيط بحيث أن درجة الحرارة الداخلية للتفاعل لم ترتفع
‎Vo‏ فوق ‎Poa‏ . بعد التقليب لمدة ‎١‏ ساعات. تم تخفيف الخليط ‎oil‏ وترشيحه وغسله بمحلول ‎sodium thiosulfate‏ مائي. تم إستخلاص الطبقة المائية بإثير؛ وتم تجفيف الطبقات العضوية المشتركة فوق كبريتات ماغنسيوم» وترشيحها وتركيزها في الفرا غ. التقطير عند ‎ha all‏ الجوي أعطي ‎VE‏ جم من ‎1-Bromo-2,5-difluoro-4-methyl-benzene‏ كزيت عديم اللون ‎bp)‏
‎. 6 ١ A ٠ 'H NMR (300 MHz, CDC 13) 87.20 (dd, 1H, J=6.0, 8.5 Hz), 6.93 (m, 1H), 2.23 (s,3H) | ٠ ppm. (2.5-Difluoro-4-methyl-phenyl)-methanol vay
ولأ خليط من ‎I-bromo-2,5-difluoro-4-methyl-benzene‏ )¥,¥ جم ‎١١‏ ملي مول) وإثير ‎Vo)‏ ‏ملي لتر) تم تبريده إلى -78”م؛ وأضيف محلول من ‎n-butyllithium‏ في ‎hexane‏ )¢.© ملي ‎i‏ 7,5 مولارء ‎١,5‏ ملي ‎(Je‏ بالتتقيط. بعد التقليب لمدة ساعة واحدة؛ أضيف ‎1,١(‏ ملي لترء ‎VE‏ ملي مول) من ‎dimethylformamide‏ وتم تقليب الخليط لمدة ساعة واحدة. تم ‎dalla‏ ‏َ الخليط بحمض هيدروكلوريك ‎١‏ مولار وماء. وتم تدفئتة إلى درجة الحرارة المحيطة وإستخلص ‎xy‏ بإثير . ثم تخفيف الطبقات العضوية المشترطة فوق كبريتات ماغنسيوم» ورشح وركز في الفراغ. تم تخفيف المتبقي بواسطة )+0 ملي لتر) ‎ctetrahydrofuran‏ وتم معالجة الخليط مع (50. جمء ‎V¥,0‏ ملي مول) ‎sodium borohydride‏ وإيثانول ‎Y)‏ ملي لتر). بعد التقلييب لمدة ‎٠١‏ دقيقة تم تخفيف الخليط بحذر بحمض هيدروكلوريك مائي 1,0 مو لار . ‎Va‏ وإستخلص “* بأسيتات إثيل وتم تجفيف الطبقات العضوية المشتركة فوق كبريتات ماغنسيوم؛ وترشيحها وتركيزها في الفراغ. إعادة بلورة المتبقي من ‎hexane‏ أعطت 6 جم )£©%( من ‎(2.5-Difluoro-4-methyl-phenyl)-methanol‏ كصلب عديم اللون.
'H NMR (400 MHz, CDCl13) 87.05 (dd, 1H, J=6.0,9.2 Hz), 6.84 (dd, 1H, J=6.4,10 Hz), 4.68 (d, 2H, J=6.0 Hz), 2.23 (s, 3H), 1.76 (t, 1H, J=6.0 Hz) ppm. (5-Chloro-2-fluoro4-methyl-phenyl)-methanol \o ‏بطريقة مشابه لتلك‎ (5-Chloro-2-fluoro-4-methyl-phenyl)-methanol ‏تم تحضير‎
‎(2,5-difluoro-4-methyl-phenyl)-methano‏ بإستخدام ‎2-chloro-5-fluorotoluene‏ كمادة بادئة. ‎'"H NMR (400 MHz, CDCl) 8738 (d, 1H, J=6.8 Hz), 6.92 (d, 1H, J=10 Hz), 4.69 (s,‏ ‎2H), 2.34 (s, 3H) ppm.‏ ‎4-Chloro-2,6-difluoro-benzaldehyde Yo‏ إلى محلول من ‎TE can ©,+) 3,5difluoro-l-chlorobenzene‏ ملي مول) في ‎V+)‏ ملي لتر) ‎tetrahydrofuran‏ عند حم لام ‎٠‏ أضيف محلول من ‎n-butyllithium‏ في ‎١,١( hexane‏ ملي لترء
‏خلا
©, مولارء ‎7٠‏ ملي مول). بعد التقليب لمدة ساعة واحدة أضيف (7,© ملي لترء ‎TV‏ ملي مول) ‎cdimethylformamide‏ وتم تقليب الخليط لمدة ‎١,5‏ ساعة. ثم تدفئة الخليط إلى درجة الحرارة المحيطة؛ وتجفيفه بإثير وسكبه في ‎Vou‏ ملي لتر من 09 مولار حمض هيدروكلوريك مائي. تم إستخلاص الطور المائي ‎xy‏ في إثير وتجفيف الطبقات العضوية المشتركة فوق كبريتات © ماغنسيوم؛ وترشيحها وتركيزها في الفراغ. لتعطي 5,77 جم (9647) ‎4-Chloro-2,6-cr—s‏ ‎difluoro-benzaldehyde‏ كصلب عديم اللون. ‎(s, 1H), 7.04 (d, 2H, J=7.9 Hz) ppm.‏ 810.27 (يا02 ‎MHz,‏ 400( 11111 ‎chloro -2,6-difluoro-phenyl)-methanol‏ -4( إلى خليط من ‎TY aa 0,V)‏ ملي مول) إلى ‎«4-chloro-2,6-difluoro-benzaldehyde‏ ‎You ) Yo‏ ملي لتر ‎tetrahydrofuran‏ وإيثانول ) ‎Yo‏ ملي لتر أضيف ) ب جم ‎YY‏ ملي مول) ‎sodium borohydride‏ عند الصفرتم. تم تقليب الخليط لمدة ‎7٠‏ دقيقة؛ تدفئته إلى درجة الحرارة المحيطة؛ وأضيف )£4 ,+ ‎١١ can‏ ملي مول) ‎borohydride‏ ليقود التفاعل للإكتمال ‎(TLC)‏ تم تركيز الخليط في الفراغ؛ وتخفيه بإثير ومعالجته بحذر بحمض هيدروكلوريك مائي ‎١‏ مولار. تم إستخلاص الطور المائي ‎XY‏ بإثير؛ وترشيحها وتركيزها. سحق المتبقي مع ‎pentane‏ أعطي ‎£,A‏ ‎No‏ جم ‎(PAY)‏ من ‎(4-chloro-2,6-difluoro-phenyl)-rhethanol‏ كصلب ‎ane‏ اللون. ‎"HNMR (300 MHz, CDC13) 67.04 (d, 2H, J=7.1 Hz), 4.73 (s, 2H) ppm.‏ إجراء عام لتحضير ‎Isothiazole Phenyl Carbamates: [4-Carbamoyl-3-(2,5-difluoro-4-methyl-benzyloxy)-‏ ‎isothiazol-5-yl]-carbamic acid phenyl ester‏ ‎Y.‏ إلى خليط من ‎(4-carbamoyl-3-hydroxy-isothiazol-S-yl)-carbamic acid phenyl ester‏ ‎YY)‏ جم؛ 7,3 ملي مول)؛ ‎VY) (2,5-difluoro-4-methyl-phenyl)-methanol‏ جم؛ ‎V1‏ ملي مول)؛ ‎,١(‏ جم؛ ‎Av‏ ملي مول) ‎ triphenylphosphine‏ )14 ملي لتر) ‎tetrahydrofuran‏ ‎vay‏
أضيف )| ‎٠‏ ملي لترء ‎Ae‏ ملي مول) ‎diethylazodicarboxylate‏ بعد التقليب لمدة 16 ساعة عند درجة الحرارة المحيطة؛ أضيف ‎(2,5-difluoro-4-methyl-phenyl)-methanol‏ ) 4؛, ؛ جم 6 ملي مول)؛ (7 4 ‎١١ can‏ ملي مول) ‎Ye) triphenylphosphine‏ ملي لترء ‎VA‏ ملي مول) ‎diethylazodicarboxylate‏ وتم تقليب الخليط لمدة ساعة واحدة. بعد التركيز في الفراغ تم ‎o‏ ل ‎acetone-acetic acid-methylene chloride‏ )©, 4 960,8 91694). معطية بعد السحق من ‎٠,١‏ جم (9675) ‎ether-hexane‏ من ‎[4-carbamoyl-3-(2,5-difluoro-4-methyl-‏ ‎benzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbamic acid phenyl ester‏ كصلب عديم اللون. ‎HPLC ret. time: 4.8 min. 11 NMR (400 MHz, CD;0D) §7.40 (t, 2H, J=8.0 Hz),” 7.27 (t,‏ ‎IH, J=7.2 Hz),7.20 ) 2H, J=8.4 Hz), 7.17 (dd, 1H, J=6.0,9.2 Hz), 7.00 (dd, IH, ٠‏ ‎J=6.4,10 Hz), 5.49 (s, 2H), 2.24 (s, 3H) ppm.‏ ‎[4-Carbamoyl-3-(2 3difluoro-4-methyl-benzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbamic acid phenyl‏ ‎ester‏ ‏تحضير مركب العنوان ماهو موصوف في المثال © مستخدما ‎(2,3-difluoro-4-methyl-phenyl)-methanol ٠٠‏ أعطي ‎VY‏ جم (76517) من ‎[4-Carbamoy!-3-2.3-difluoro-4-methyl-benzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbamic acid phenyl‏ ‎ester‏ ‏كصلب عديم اللون ‎HPLC ret. time: 4.8 minutes. 11 NMR (400 MHz, CDC13) 811.38 (s, 1H), 7.40 (t, 2H,‏ ‎Hz), 7.26 (t, 1H, J=7.2 Hz), 7.20 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.14 (b, | H), 7.11 (t, 1H, }=76 Y.‏ 1-8.0 ‎Hz), 6.94 (t, 1H, J=7.2 Hz), 5.6 (b, 1H), 5.52 (s, 2H), 2.31 (d, 3H, J=1.7 Hz) ppm‏ ‎vay‏
—_— 7 Y— [4-Caifcamoyl-3-(2,5-difluoro-4chloro-benzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbamic acid phenyl ester (2.5-difluoro-4-chlpro- ‏تحضير مركب العنوان كما وصف في المثال ؟ بإستخدام‎
‎phenyl)-methanol‏ أعطي 7 جم ( 7) من ‎[4-Caifcamoyl-3-(2,5-difluoro-4chloro-benzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbamic acid phenyl ©‏ ‎ester‏ ‎HPLC ret. time: 4.8 minutes. 'H NMR (400 MHz, DMSO-dg) 811.73 (s, 1H), 8.04 (s,‏ ‎1H), 7.77 (m, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.36 (m, 3H), 7.23 (s, 1H), 5.51 (s, 2H) ppm.‏ ‎[4-Carbamoyl-3-(2,6-difluoro-4-chloro-benzyloxy)-isotbiazol-5-yl]-carbamic acid phenyl | ٠‏ ‎ester‏ ‏تحضير مركب العنوان كما وصف في المثال ؟ بإستخدام ‎(2,6-difluoro-4-chloro-‏ ‎phenyl)-methanol‏ أعطى 876 جم ‎(%Y1)‏ من ‎[4-Carbamoyl-3-(2,6-difluoro-4-chloro-benzyloxy)-isotbiazol-5-yl]-carbamic acid phenyl‏ ‎ester Yo‏ كصلب عديم اللون. ‎HPLC ret. time: 4.5 minutes. 'H NMR (400 MHz, 00015 CD;0D) 87.31 (t, 2H, J=8.0‏ ‎Hz), 7.18 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.10 (d, 2H, J=7.6 Hz), 6.92 (d, 2H, J=7.2 Hz), 5.45 (s, 2H)‏ ‎ppm.‏ ‎vay‏
١7
Isothiazole Ureas ‏إجراء عام لتحضير‎ ١ ‏مثال‎ ‎3+2,5-difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-3~(4-pyrrolidin-1-yl-butyl)-ureido]-isothiazole-4- ‎carboxylic acid amide [4-carbamoyl-3-(2,5-difluoro-4-methyl-benzyloxy)-isothiazol-5-yl]- (je ‏خليط‎ 8 4- ‏ملي مول)‎ ١481 41) (Use ‏ملي‎ ١.4٠ ‏جم‎ +, YE) carbamic acid phenyl ester
YE ‏ثم لمدة‎ ٠ —80 ‏تم رجه عند‎ tetrahydrofuran ‏ملي لتر)‎ Y,A) ‏و‎ epyrrolidinobutylamine
CH;OH—CHCly— ‏ساعة. ثم تركيز الخليط وتنقيته بكروماتوجرافي وميضي (سبيكة ؛ جم‎ ‏جم من مركب العنوان كصلب‎ ١,7١ ‏ليعطي‎ (V0 AE :1( ‏إلى‎ )٠١ :+ :١( 3 ؛مت٠١- ‏ميثانول- كلوروفورم. عند‎ ١ ‏ملي لتر من ؛:‎ ٠١ ca ‏عديم الون. تم إذابة المادة في‎ ٠ ‏ملي لتقرمن‎ v0 dl ‏ملي‎ 0 EY) methanesulfonic ‏وتم معالجته بمحلول من حمض‎ ‏بعد التقليب لمدة © دقائق. تم تركيز الخليط في الفراغ؛ وسحق المتبقي مع ميثانول-‎ 5 ‏جم من مركب العنوان (9687) كصلب عديم اللون.‎ +, YO ‏إثير ليعطي‎
HPLC ret. time: 3.3 minutes.'H NMR (400 MHz, D;0) 86.74 (dd, 1H, J=6.0, 9.6 Hz), 6.63 (dd, 1H, J=6.4, 10.4 Hz), 4.61 (s, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.05-2.98 (m, 4H), 2.98-2.81 (m, ٠ 2H), 2.62 (s, 3H), 195-193 (m, 4H), 1.83-1.80 (m, 2H), 1.6-1.5 (m, 2H), 1.4-1.3 (m, 2H) ppm; MS (APC, m/z): 468 [M+H]". 7 ‏مثال‎ ‎3-(2,5-difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[ 3-(4-hydroxy-5-piperidin-l-yl-pentyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide Y. ‏تم تحضير مركب العنوان من‎ vay
— Y ‏م‎ ‎[4-carbamoyl-3-(2,5-difluoro-4-methyl-benzyloxy)-isothiazol-5-yl}-carbamic acid phenyl ester and S-amino-l-piperidin-l-yl-pentan-2-ol .6 ‏بإجراء مشابه لمثال‎
HPLC ret. time: 3.3 minutes. 'H NMR (400 MHz, CD;OD) 7.18 (dd, 1H, J=6.0, 9.2
Hz), 7.05 (dd, 1H, J=6.0,10 Hz), 5.47 (s, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.23 )6 2H, J=6.4 Hz), 2.7- © 2.4 (m, 7H), 2.25 (s, 3H), 1.8-1.4 (m, nH) ppm; Ms (APCI, m/z): 512 [M+H]".
A ‏مثال‎ ‎(R)-3-(2,5-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-{3-[4-(3-nydroxy-pyrrolidin-l-yl)-butyl]- ‎ureido}-isothiazole-4-carboxylic acid amide ‎٠١‏ مركب العنوان تم تحضيره من ‎[4-carbamoyl-3-(2,5-difluoro-4-methyl-benzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbamic acid ‎phenyl ester and (R)-1-(4-amino-butyl)-pyrrolidin-3-ol “+ ‏بالإجراء المشابه لمثال‎ ‎HPLC ret. time: 3.2 minutes. 'H NMR (400 MHz, CD;0D) 87.19 (dd, 1H, J=6.0, 9.2 Hz), 7.04 (dd, 1H, J=6.0,10 Hz), 5.45 (s, 2H), 4.34 (m, 1H), 3.23 (m, 2H), 2.86 (dd, 1H, J=6.0, ٠ 10.4 Hz), 2.78 (m, 1H), 2.65-2.54 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.14 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.56 (m, 4H) ppm; MS (APCI, m/z): 484 [M+H]". ‎4 ‏مثال‎ ‎3-(2,5-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(6-dimethylamino-hexyl)-ureido}-isothiazole-4- ‎carboxylic acid amide ١ ‏تم تحضير مركب العنوان من ‎vay‏
~V~ [4-carbamoyl-3-(2,5-difluoro-4-methyl-benzyloxy)-isothiazol-5-y1]-carbamic acid phenyl ester and NL NI-Dimethyl-hexane-1, 6-diamine
SUJAL ‏بإجراء مشابه‎
HPLC ret. time: 3.4 minutes. 111 NMR (400 MHz, CD;0D) 87.18 (dd, 1H, J=6.0,9.2 Hz), 7.03 (dd, 1H, J=-6.4,10 Hz), 5.45 (s, 2H), 3.19 ) 2H, 1-72 Hz), 2.28 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), © 2.22 (s, 6H), 1.55-1.45 (m, 4H), 1.35-1.33 (m, 4H) ppm; MS (APCI, m/z): 470 [M+H]". ٠١ Jha 3-(2,5-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-{3 -[4-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-y1)-butyl]- ureido{-isothiazole-4-carboxylic acid amide ‎٠‏ يتم تحضير مركب العنوان من ‎[4-carbamoyl-3-(2,5-difluoro-4-methy I-benzyloxy)-isothiazol-5-y1]-carbamic acid‏ ‎phenyl ester and (S)-[1-(4-amino-butyl)-pyrrolidin-2-yl]-methanol‏ بالإجراء المشابه لمثال 6. ‎HPLC ret. time: 3.2 minutes. 11 NMR (400 MHz, CD;0D) 87.18 (dd, 1H, J=6.0, 9.2‏ ‎Hz), 7.04 (dd, 1H, J=6.4,10 Hz), 5.45 (s, 2H), 3.62-3.56 (m, 2H), 3.29-3.23 (m, 2H), Vo‏ ‎(m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.51 (m, 2H), 2.24 (d, 3H, J=1.6 Hz), 2.02‏ 3.02 ‎(m, IH), 1.88-1.56 (m, 7H) ppm; MS (APCI, m/z): 498 [M-+H]".‏ ‎١١ ‏مثال‎ ‎3-(2,5-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-{3 -[-4-(3- hydroxy-piperidin-1 -yD)-butyl]- ureido}-isothiazole-4-carboxylic acid amide Ye ‏تم تحضير المركب المعنون من ‎vay‏
الال ‎[4-carbamoy1-3-(2,5-difluoro-4-methyl-benzyloxy)-isothiazole-5- yl]- carbamic acid‏ ‎phenyl-ester‏ ‏و ‎1-(4-amino-butyl)-piperidin-3- ol‏ بواسطة الطريقة المشابهة لمثال +. 1101.0. المعدل الزمتي: ‎vy‏ دقائق. ‎"HNMR (400 MHz, CD;0D) § 87.18 (dd, IH, J-6.8,9.6 Hz), 7.04 (dd, IH, J-5.6,10 °‏ ‎Hz), 5.45 (s, 2H),. 3.64 (m, IH), 3.24-3.22 (m, 2H), 2.90 (m, IH), 2.73 (m, IH), 2.37‏ ‎(m, 2H), 2.25 (d, 3, J-1.6 Hz), 1.99-1.87 (m, 3H), 1.74 (m, IH), 1.74-1.53 (m, 6H)‏ ‎ppm; MS (APCI, m/z): 498 [M+H]".‏ مثال ‎١١‏ ‎3-(2.5-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(5-isopropylamino-pentyl)-ureido- ٠١‏ ‎1sothiazole-4-carboxylic acid amide‏ تم تحضير المركب المعنون من ‎[4-carbamoyl-3-(2,5-di fluoro-4-methyl-bei] zyloxypisothiazol-5-yl]-carbamic‏ ‎acid phenyl ester‏ ‎٠‏ و ‎Nl-Isopropyl-pentane-1,5-diamine‏ ‏بواسطة الطريقة المشابهة لمثال “. 1101.0. المعدل الزمني: 4 دقائق. ‎"HNMR (300 MHz, CD;0D) § 7.20 (dd, IH, J-5.7,9.0 Hz), 7.06 (dd, IH, J-6.3,10 Hz),‏ ‎(s, 2H), 3.23 (t, 211, 1-6 Hz), 2.93 (s, IH, J-6.3 Hz), 2.70 (m, 2H), 2.27 (d, 3H,‏ 5.47 ‎J-1.8 Hz), 1.7-1.5 (m, 4H), 1.5-1.3 (m, 2H), 1.11 (d, 6H, J-6.6 Hz) ppm; MS (APC,‏ ‎m/z): 470 30 [M+H]". Y.‏ مثال ‎١١“‏ ‎-(2,3-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5- {3-{4-(3 ;4-dihydroxy-pyrrolidin-1 -yD)-butyl]-‏ 3 ‎ureido}- isothiazole-4-carboxylic acid amide‏ ‎vay‏
—VA—~ ‏تم تحضير المركب المعنون من‎ [4-carbamoyl-3-(2,5-difluoro-4-methyl-benzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbamic acid phenyl ester
I-(4-amino-butyl)-pyrrolidine-3,4-diol ‏و‎ © بواسطة الطريقة المشابهة لمثال ‎VHPLC LT‏ المعدل الزمني: ١,؟‏ دقائق. "HNMR (300 MHz, CD;0D) 6 7.17 (t, IH, J-7.6 Hz), 7.03 (t, IH, J-7.3 Hz), 5.49 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.48 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.54 (bs, 4H) ppm; MS (APCI, m/z): 500 [M+H]".
VE ‏مثال‎ ‎3-(4-Chloro-2,6-difluoro-benzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrrolidin-1-yl-pentyl)- Yo ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide— Methanesulfonate Salt تم تحضير المركب المعنون من ‎[4-carbamoyl-3-(2,5-difluoro-4-methyl-benzyloxy)-isothiazol-S-yl]-carbamic acid‏ ‎phenyl ester‏ ‎Yo‏ و ‎l-amino-5-pyrrolidin-1-yl-pentan-3-ol‏ ‏بواسطة الطريقة المشابهة لمثال ‎.١‏ ©.1101. المعدل الزمني: ١,؟‏ دقائق. ‎"HNMR (400 MHz, D,0) 6 6.81 (d, 2H, J-7.2 Hz), 5.17 (s, 2H), 3.61 (bm, IH), 3.47‏ ‎(bm, 2H), 3.2-3.0 (m, 4H), 2.89 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.94 (m, 2H), 1.85-1.2 (m, 6H)‏ ‎ppm; MS (APCI, m/z): 518 [M+H]".‏ ‎Yo JU. Yu‏ ‎3-(4-Chloro-2,6-diftuoro-benzyloxy)-5-[3 -(3-hydroxy-5-pyrrolidin- 1-yl-pentyl)-‏ ‎ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide— Methanesulfonate Salt‏ تم تحضير المركب المعنون من ‎vay‏
-va- [4-carbamoyl-3-(2,5-difluoro-4-methyl-benzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbamic acid phenyl ester l-amino-5-pyrrolidin-1-yl-pentan-3-ol ‏و‎
بواسطة الطريقة المشابهة لمثال +7. ‎JHPLC‏ المعدل الزمني: ‎YY‏ دقائق.
"HNMR (400 MHz, CD;0D) 87.17 (d, 211, 1-4 Hz), 5.51 (s, 2H), 3.64 (bm, IH), °
3.24 (t, 2H, J=6.0 Hz), 2.92 (m, IH), 2.72 (m, IH), 2.39 (m, 2H), 1.98 (m, IH), 1.87
(m, 2H), 1.75 (m, IH), 1.54 (m, 4H), 1.22 (m, 2H) ppm; MS (APCI, m/z): 517
[M+H]".
١١ ‏مثال‎ ‎3-(4-Chloro-2,6-difluoro-benzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrrolidin-1-yl-pentyl)- ٠١ ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide— Methanesulfonate Salt [4-carbamoyl-3-(2,5-difluoro-4-methyl-benzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbamic acid phenyl ester l-amino-5-pyrrolidin-1-yl-pentan-3-ol ‏و‎ ‏المعدل الزمني: 7,؟ دقائق.‎ LHPLC .7 ‏بواسطة الطريقة المشابهة لمثال‎ Vo "HNMR (400 MHz, CD;0D) 67.17 (d, 2H, J-6.4 Hz), 5.51 (s, 2H), 3.64 (bm, IH), 3.24 (t, 2H, J-6.0 Hz), 2.92 (m, IH), 2.72 (m, IH), 2.39 (m, 2H), 1.98 (m, IH), 1.87 (m, 2H), 1.75 (m, TH), 1.54 (m, 4H), 1.22 (m, 2H) ppm; MS (APCI, m/z): 517 [M+H]".
١١7 ‏مثال‎ ٠٠ 5-(3-{4-[Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-butyl }-ureido)-3-(2,5-di fluoro-4-niethyl- benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide
تم تحضير المركب المعنون من ‎vay‏
[4-carbamoyl-3-(2,5-difluoro-4-methyl-benzyloxy)-isothiazol-5-y1]-carbamic acid phenyl ester 2-[(4-amino-butyl)-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-ethanol ‏و‎ بواسطة الطريقة المشابهة لمثال +7. ©.1101. المعدل الزمني: ‎VY‏ دقائق. ‎"HNMR (400 MHz, CD;0D) 6 7.20 (dd, IH, J=6.0,9.2 Hz), 7.04 (dd, IH, J=6.8,9.6 °‏ ‎Hz), 5.45 (s, 2H), 3.63 ) 4H, J=5.6 Hz), 3.28 (m), 2.74 (m, 4H), 2.68 (m, 2H), 2.25‏ ‎(d, 3H, J=2.0 Hz), 1.56 (m, 4H) ppm; MS (APCI, m/z): 502 [M+H]".‏
VA ‏مثال‎ ‎3-(2,5-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5- {3-[4-(3,4-dihydroxy-pyrrolidin-1 -yD)-butyl]- ureido }-isothiazole-4-carboxylic acid amide ٠١ تم تحضير المركب المعنون من [4-carbamoyl-3-(2,5-difluoro-4-methyl-benzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbamic acid phenyl ester 1-(4-amino-butyl)-pyrrolidine-3,4-diol ‏و‎ ‎Yo‏ بواسطة الطريقة المشابهة لمثال ‎.١‏ ©1101.0. المعدل الزمني: دقائق. ‎"HNMR (400 MHz, CD;0D) 6 7.20 (dd, IH, J=6.0, 9.2 Hz), 7.04 (dd, IH, J=6.8, 9.6
Hz), 5.45 (s, 2H), 3.63 (t, 4H, J=5.6 Hz), 3.28 (m), 2.74 (m, 4H), 2.68 (m, 2H), 2.25 (d, 3H, J=2.0 Hz), 1.56 (m, 4H) ppm. ‎١١ ‏مثال‎ ‎3-[3-(4-tert-Butylamino-3-hydroxy-butyl)-ureido]-3-(2,5-dffluoro-4-methyl- Ye. benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide ‏تم تحضير المركب المعنون من ‎vay‏
~AY— [4-carbamoyl-3-(2,5-difluoro-4-methyl-benzyloxy)-isothiazol-5-yl}-carbamic acid phenyl ester 4-amino-I-tert-bulylamino-butan-2-ol ‏و‎
بواسطة الطريقة المشابهة لمثال 7. ‎(HPLC‏ المعدل الزمني: ‎VY‏ دقائق. ‎"HNMR (400 MHz, CD;0D) 6 7.18 (dd, IH, J=6.8,9.6 Hz), 7.04 (dd, IH, J=6.4,10 °‏ ‎Hz), 5.45 (s, 2H), 3.66 (m, IH), 3.34 (t, 2H, J=7.6 Hz), 2.58 (m, 2H), 2.25 (s, 3H),‏ ‎(m, 2H), 1.12 (s, 9H) ppm; MS (APCI, m/z): 486 [M+H]".‏ 1.69-1.60
٠١ Jha 3-(4-Chloro-2,6-difluoro-benzyloxy)-5-{3-[3-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-propyl]-ureido}- isothiazole-4-carboxylic acid amide-— Hydrochloride Salt ٠١
تم تحضير المركب المعنون من ‎[4-carbamoyl-3-(2,5-difluoro-4-methyl-benzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbamic acid‏ ‎phenyl ester‏ و ‎3-(4-methyl-piperazin-1-yl)- propylamine‏ ‎٠‏ بواسطة الطريقة المشابهة لمثال 6. ‎"HNMR (400 MHz, D,0) & 6.86 (bm, 2H), 5.20 (s, 2H), 3.4-2.6 (bm, 8H), 3.10 (b,‏ ‎2H), 2.63 (b, SH), 1.67 (m, 2H) ppm; MS (APQ m/z): 503 [M+H]".‏
؟١ ‏مثال‎ ‎3-(4-Chloro-2,6-difluoro-benzyloxy)-5-[3-(3 -hydroxy-5-isopropylamino-pentyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide Ye
تم تحضير المركب المعنون من ‎[4-carbamoyl-3-(2,5-difluoro-4-methyl-benzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbamic acid‏ ‎phenyl ester‏ ‎vay‏
—AY— l-amino-5-isopropylamino-pentan-3-ol ‏و‎ ‏دقائق.‎ YY : ‏المعدل الزمني‎ HPLC 7 ‏بواسطة الطريقة المشابهة لمثال‎ "HNMR (300 MHz, CD;0D) 6 7.17 (d, 1H, J-7.6 Hz), 5.52 (s, 2H), 3.69 (m, IH), 3.34 (2H, J-6.4 Hz), 2.80 (s, IH, J-6.0 Hz), 2.73 (m, 2H), 1.68-1.58 (m, 4H), 1.06 (d, 6H,
J-6.0 Hz) ppm; MS (APCI, ° m/z): 506 [M+H]".
YY ‏مثال‎ ‎3-(4-Chloro-2,6-difluoro-benzyloxy)-5-[3-(3 -hydroxy-5-isopropylamino-pentyl)- ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide تم تحضير المركب المعنون من ‎[4-carbamoyl-3-(2,5-difluoro-4-methyl-benzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbamic acid‏ ‎phenyl ester‏ و ‎l-amino-5-isopropylamino-pentan-3-ol‏ ‏بواسطة الطريقة المشابهة لمثال . ©.1101. المعدل الزمني : 7,7 دقائق. ‎"HNMR (400 MHz, CD;0D) 67.17 (IH, J=7.6 Hz), 5.52 (s, 2H), 3.69 (m, IH), 3.34 (t, \o‏ ‎2H, }=6.4Hz), 2.80 (s, IH, J=6.0 Hz), 2.73 (m, 2H), 1.68-1.58 (m, 4H), 1.06 (d, 6H, J=6.0‏ ‎Hz) ppm; MS (APCI, m/z): S06[MH]".‏ مثال ‎vy‏ ‎3-(2,5-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-(3-{6- [4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1 -yl]-‏ ‎hexyl} -ureido)- isothiazole-4-carboxylic acid amide Ye‏ تم تحضير المركب المعنون من ‎[4-carbamoyl-3-(2,5-difluoro-4-methyl-benzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbamic acid‏ ‎phenyl ester‏ ‎vay‏
—AY— 2-[4-(6-amino-hexyI)-piperazin-1 -yl]-ethanol ‏و‎ ‏دقائق.‎ ٠ ‏بواسطة الطريقة المشابهة لمثال +. ©.1101. المعدل الزمني:‎ "HNMR (400 MHz, CD;0D) 8 7.17 (d, IH, J=6.4, 9.6 Hz), 7.01 (m, IH), 5.44 (s, 2H), 3.64 (t, 2H, J=5.6 Hz), 3.18 (t, 2H, J=6.8 Hz), 2.7-2.4 (bm, 8H), 2.50 (t, 2H, J=6.0 Hz), 2.33 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.50 (m, 4H), 1.35 (m, 4H) ppm; MS (APC, m/z): 555 ° [M+H]"
Ye ‏مثال‎ ‎4-(4-Chloro-2,5-difluoro -benzyloxy)-5-[3 -(6-dimethylamino-hexyl)-ureido] - isothiazole-4-carboxylic acid amide ‎٠‏ تم تحضير المركب المعنون من ‎[4-carbamoyl-3-(2,5-difluoro-4-methyl-benzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbamic acid‏ ‎phenyl ester‏ و ‎2-[4-(6-amino-hexyl)-piperazin-1 -yl]-ethanol‏ بواسطة الطريقة المشابهة لمثال 1 ©1101. المعدل الزمني : ‎٠‏ دقائق. ‎"HNMR (400 MHz, CD;0D) 6 7.17 (d, IH, J=6.4, 9.6 Hz), 7.01 (m, IH), 544 (s, 2H), \o‏ ‎(t, 2H, J=5.6 Hz), 3.18 (t, 2H, J=6.8 Hz),2.7-2.4 (bm, 8H),250 (t, 2H,‏ 3.64 ‎J=6.0Hz),2.33(m,2H),2.23 (s, 3H), 1.50 (m, 4H) ppm; MS (APCI, m/z): 555 [M+H]".‏ ‎Yo JU.‏ ‎5-{3-[3-(4-Methyl-piperazin-1 -yl)-propyl]-ureido}-3 -(2,3,6-trifluoro-4-methyl-‏ ‎benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide Y.‏ تم تحضير المركب المعنون من ‎[4-carbamoyl-3-(2,3 ,6-trifluoro-4-methyl-benzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbamic acid‏ ‎phenyl ester‏ ‎vay‏
—Af— 3-(4-methyl-piperazin-1-yl)- propylamine ‏و‎ ‎MS (APCL, m/z): 501 [M+H]". ١ ‏بواسطة الطريقة المشابهة لمثال‎ ١ ‏مثال‎ ‎3-(2-Fluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-{3-[3-(4-methy]-piperazin-1-y1)-propyl}-ureido} - isothiazole- 4-carboxylic acid amide © ‏تم تحضير المركب المعنون من‎ 4-carbamoyl-3-(2-fluoro-4-methyl-benzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbamic acid phenyl ester 3-(4-methyl-piperazin-1-yl)- propylamine ‏و‎ ‎MS (APCL, mvz): 465 [M+H]". ١ ‏بواسطة الطريقة المشابهة لمثال‎ > ٠ ١ ‏مثال‎ ‎3-(2-Fluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(5-isopropylamino-penty)-ureido} -isothiazole- 4-carboxylic acid amide ‏تم تحضير المركب المعنون من‎ [4-carbamoyl-3-(2-fluoro-4-methyl-benzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbamic acid phenyl Yo ester
N-isopropyl-pentane-1,5-diamine ‏و‎ ‎MS (APCI, m/z): 452 [M+H]" ١ ‏بواسطة الطريقة المشابهة لمثال‎
YA ‏مثال‎ ‎3-(2,6-Difluoroid-methyl-benzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-yl-butyl)-ureido]-isothiazole-4- Ye carboxylic acid amide > ‏تم تحضير المركب المعنون من‎ vay
—Ao— (4-carbamoyl-3-(2,6-difluoro-4-methyl-benzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbamic acid phenyl ester 4-pyrrolidin-1-yl-butylamine ‏و‎ ‎.١ ‏بواسطة الطريقة المشابهة لمثال‎ "HNMR (400 MHz, CDCls) 6 2.46-2.52 (m, 6H), 3.28 (s, 2H), 5.40 (s, IH), 5.50 (s, ° 2H), 5 6.74 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 6.98 (s, IH), 7.94 (br. s, IH), 10.83 (br. s, IH) ppm;
MS (APCI, m/z): 468 [M-t-H]*.
Ya ‏مثال‎ ‎3-(2,6-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5 -(3-{4-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1 -yl]- butyl }-ureido)- isothiazole-4-carboxylic acid amide Ye ‏تم تحضير المركب المعنون من‎ [4-carbamoyl-3-(2,6-difluoro-4-methyl-benzyloxy)- isothiazole-4-carboxylic acid amide. 2-[4-(4-amino-butyl)-piperazin-1-yl]-ethanol ‏و‎ ‎-MS (APCIL, m/z): 527 [M+H]" ١ ‏بواسطة الطريقة المشابهة لمثال‎ ٠ ve ‏مثال‎ ‎3-(4-Bromo-2,6-difluoro-benzyloxy)-5 -[3-(4- pyrrolidin-1-yl-butyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide ‏تم تحضير المركب المعنون من‎ [3-(4-bromo-2,6- difluoro-benzyloxy)-4-carbamoyl-isothiazol-5-yl]-carbamic acid ١ phenyl ester 4-pyrrolidin-1-yl-butylamine ‏و‎ ‎-MS (APCL, m/z): 534 [M+H]" ١ ‏بواسطة الطريقة المشابهة لمثال‎ vay
-
١ ‏مثال‎ ‎3-(2,6-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(4- hydroxy-5-piperidin-1 -yl-pentyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide
تم تحضير المركب المعنون من ‎[4-carbamoyl-3-(2,6- difluoro-4- methyl-benzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbamic acid 2‏ ‎phenyl ester‏ و ‎5-amino-l-piperidin-1-yl- pentan-2-ol‏ بواسطة الطريقة المشابهة لمثال ‎MS (APCL m/z): 512 [M+H]™ ١‏ ry ‏مثال‎ ‎3-(4-Bromo-2,3,6-trinuoro-benzyloxy)-5-{3-[3-(4- methyl-piperazin-1-yl)-propyl]-ureido}- ٠١ isothiazole-4-carboxylic acid amide
تم تحضير المركب المعنون من ‎[3-{4-bromo-2,3, 6-trifluoro-benzyloxy)-4-carbamoyl-isothiazol-5-yl]-carbamic acid‏ ‎phenyl ester‏ ‎\o‏ و ‎3-(4-methyl-piperazin-1-yl)- propylamine‏ بواسطة الطريقة المشابهة لمثال ‎MS (APCL, m/z): 565 & 567 [M+H]" ١‏ مثال ‎ry‏ ‎3-(2,6-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-{3-[3-(4- methyl-piperazin-1-yl)-propyl]-‏ ‎ureido }-isothiazole-4-carboxylic acid amide‏ ‎٠‏ تم تحضير المركب المعنون من ‎[4-carbamoyl-3-(2,6- difluoro-4- methyl-benzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbamic acid‏ ‎phenyl ester‏ و ‎3-(4-methyl-piperazin- 1-yl)-propylamine‏ ‎vay‏
- ‏لا‎ ‎-MS (APCI, m/z): 483 [M+H]" ١ ‏بواسطة الطريقة المشابهة لمثال‎ ri ‏مثال‎ ‎3-(2,6-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5 -[3-(3- hydroxy-5-pyrrolidin-1 -yl-pe'ntyl)- ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide ‏تم تحضير المركب المعنون من‎ 0 [4-carbamoyl-3-(2,6- difluoro-4- methyl-benzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbamic acid phenyl ester
I-amino-5-pyrrolidin-1-yl- pentan-3-ol ‏و‎ بواسطة الطريقة المشابهة لمثال ‎m/z): 498 [M+H]" ١‏ بلطم ‎-MS‏
Yo ‏مثال‎ > ٠ 5-[3-(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-ureido]-3 -(2,3,6- trifluoro-4-methyl-benzyloxy)- isothiazole-4-carboxylic acid amide تم تحضير المركب المعنون من ‎[4-carbamoyl-3-(2,3,6- trifluoro-4- methyl-benzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbamic acid‏ ‎phenyl ester yo‏ ى ‎4-pyrrolidin-1-yl-butylamine‏ ‏بواسطة الطريقة المشابهة لمثال ‎-MS (APCIL, m/z): 486 [M+H]" ١‏ مثال ‎٠ ١‏ ‎5-[3-(3-Hydroxy-5-pyrrolidin-1 -yl-pentyl)-ureido]- 3-(2,3,6-trifluoro-4-inethyl-‏ ‎benzyloxy)- isothiazole-4-carboxylic acid amide ٠١‏ تم تحضير المركب المعنون من ‎[4-carbamoyl-3-(2,3,6- trifluoro-4- methyl-benzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbamic acid‏ ‎phenyl ester‏ ‎vay‏
—AA— l-amino-5-pyrrolidin-1-yl- pentan-3-ol ‏و‎ ‎‘MS (APCI, m/z): 516 [M+H]" ١ ‏بواسطة الطريقة المشابهة لمثال‎ ry ‏مثال‎ ‎5-{3-[2-(I-Methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethyl]-ureido}-3- (2,3,6-trifluoro-4-methyl- benzyloxy)- isothiazole-4-carboxylic acid amide ° ‏تم تحضير المركب المعنون من‎ [4-carbamoyl-3-(2,3,6- trifluoro-4- methyl-benzyloxy)-isothiazol-5-yl}-carbamic acid phenyl ester 2-(l-methyl-pyrrolidin-2- yl)-ethylamine ‏و‎ ‎-MS (APCI, m/z): 472 [M+H]" ١ ‏بواسطة الطريقة المشابهة لمثال‎ ٠
FA ‏مثال‎ ‎5-[3-(4-Dimethylamino-butyl)-ureido]-3-(2,3,6- trifluoro-4-methyl-benzyloxy)- isothiazole-4-carboxylic acid amide ‏تم تحضير المركب المعنون من‎ [4-carbamoyl-3-(2,3,6- trifluoro-4- methyl-benzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbamic acid \o phenyl ester
N.N-dimethyl-butane-1,4- diamine ‏و‎ ‎-MS (APCL m/z): 460 [M+H]™ ١ ‏بواسطة الطريقة المشابهة لمثال‎ ve ‏مثال‎ ‎5-[3-(3-Dimethylamino-propyl)-ureido]-3-(2,3,6- trifluoro-4-methyl-benzyloxy)- Yo isothiazole-4-carboxylic acid amide ‏تم تحضير المركب المعنون من‎ vay
- ‏و8‎ ‎[4-carbamoyl-3-(2,3,6- trifluoro-4- methyl-benzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbamic acid phenyl ester
N,N-dimethyl-propan-1,3- diamine
MS (APCL, vz): 446 [M+H]™ ١ ‏بواسطة الطريقة المشابهة لمثال‎ 6٠ ‏مثال‎ © 5-[3-(3-Hydroxy-5-isopropylamino-pentyl)-ureido]- 3-(2,3,6-trifluoro-4-methyl- benzyloxy) -isothiazole-4-carboxylic acid amide ‏تم تحضير المركب المعنون من‎ [4-carbamoyl-3-(2,3,6- trifluoro-4- methyl-benzyloxy)-isothiazol-5-yl}-carbamic acid phenyl ester ٠١ 1-amino-5-isopropylamino- pentan-3-ol ‏و‎ ‎MS (APCL, m/z): 504 [M+H]" ١ ‏بواسطة الطريقة المشابهة لمثال‎ 4١ ‏مثال‎ ‎5-[3-(3-Isopropylamino-propyl)-ureido]-3-(2,3,6- trifluoro-4-methyl-benzyloxy)- isothiazole-4-carboxylic acid amide ٠١ ‏تم تحضير المركب المعنون من‎ [4-carbamoyl-3-(2,3,6- trifluoro-4- methyl-benzyloxy)-isothiazol-5-yl}-carbamic acid phenyl ester
N-isopropyl-propane-1,3- diamine ‏و‎ ‎MS (APCI, m/z): 460 [M+H]" ١ ‏بواسطة الطريقة المشابهة لمثال‎ Yu £Y ‏مثال‎ ‎5-{3-[4-(4Methyl-piperazin-1-yl)-butyl)-ureido}-3-(2,3 ,6-trifiuoro-4-methyl- benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide vay
—q.— ‏تم تحضير المركب المعنون من‎ [4-carbamoyl-3-(2,3,6- trifluoro-4- methyl-benzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbamic acid phenyl ester 4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-butylamine ‏و‎ ‎‘MS (APCL, m/z): 515 [MH+H]" ١ ‏بواسطة الطريقة المشابهة لمثال‎ © 6 ‏مثال‎ ‎3-(3-{4-[4-(2-Hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl]- butyl}-ureido)-3-(2,3,6-trifiuoro-4- methyl- benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide ‏تم تحضير المركب المعنون من‎ [4-carbamoyl-3-(2,3,6- trifluoro-4- methyl-benzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbamic acid ٠١ phenyl ester 2-[4-(4-amino-butyl)-piperazin-1-yl]-ethanol ‏و‎ ‎. 115 (APCL, m/z): 545 ]1711[ ١ ‏بواسطة الطريقة المشابهة لمثال‎ ‏مثال 4 ؟‎ 5{ 3-(3- Pyrrolidin-1 -propyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-methyl-benzyloxy)- \o isothiazole-4-carboxylic acid amide ‏تم تحضير المركب المعنون من‎ [4-carbamoyl-3-(2,3,6- trifluoro-4- methyl-benzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbamic acid phenyl ester 3-pyrrolidin-1-yl-propylamine \K ‘MS (APCI, vz): 472 [M+H]" ١ ‏بواسطة الطريقة المشابهة لمثال‎ vay
-1؟9- مثال ‎to‏ ‎Hydroxy-5-piperidin-1-y I-pentyl)-ureido )-3(2,3,6-trifiuoro-4-methyl-‏ -4)-3]-5 ‎benzyloxy)- isothiazole-4-carboxylic acid amide‏ تم تحضير المركب المعنون من ‎[4-carbamoyl-3-(2,3,6- trifluoro-4- methyl-benzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbamic acid ©‏ ‎phenyl ester‏ و ‎5-amino-1-piperidin-1-yl-pentan-2-ol‏ ‏بواسطة الطريقة المشابهة لمثال ‎MS (APCI, m/z): 530 [M+H]" ١‏ ‎Jha‏ 47 ‎5-(3-{4-[Ethyl-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-butyl } ureido)-3-(2,3,6-trifiuoro- ye‏ ‎4-methyl-benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide‏ تم تحضير المركب المعنون من ‎[4-carbamoyl-3-(2,3,6- trifluoro-4- methyl-benzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbamic acid‏ ‎phenyl ester‏ ‎\o‏ و ‎2-[(4-amino-butyl)-ethyl amino]-ethanol‏ بواسطة الطريقة المشابهة لمثال ‎-MS (APC, m/z): 504 [M+H]" ١‏ ‎tv Jha‏ ‎3-(4-Bromo-2,6-difiuoro-benzyloxy)-1-{3-[3 -(4-methyl-piperazin-1-yl)-propyl]-‏ ‎ureido }-isothiazole-4-carboxylic acid amide‏ ‎٠‏ تم تحضير المركب المعنون من ‎[3-(4-bromo-2,6-difluoro-benzyloxy)-4-carbamoyl-isothiazol-5-yl]- carbamic acid‏ ‎phenyl ester‏ و ‎3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-propylamine‏ ‎vay‏
_- 3 Y — -MS (APCIL, m/z): 547 & 549 [M+H]" ١ ‏بواسطة الطريقة المشابهة لمثال‎ tA ‏مثال‎ ‎3-(2,6-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-{3-[2(1 -methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethyl]- ureido}-isothiazole-4-carboxylic acid amide ‏ثم تحضير المركب المعنون من‎ 8 [4-carbamoyl-3-(2,6- difluoro-4- methyl-benzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbamic acid phenyl ester 2-(1-methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethylamine ‏و‎ ‎MS (APCI, m/z): 454 [M+H]™ ١ ‏بواسطة الطريقة المشابهة لمثال‎ £4 ‏مثال‎ ٠٠ 3-(2,6-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3 -(4-dimethylamino-butyl)-ureido}]- isothiazole-4-carboxylic acid amide ‏تم تحضير المركب المعنون من‎ [4-carbamoyl-3-(2,6- difluoro-4- methyl-benzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbamic acid phenyl ester ٠
N,N-dimethyl-butane-1,4- diamine ‏و‎ ‎-MS (APCI, m/z): 442 ]1711[7 ١ ‏بواسطة الطريقة المشابهة لمثال‎ 0. ‏مثال‎ ‎3-(2,6-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(3-d imethylamino-propyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide Y. ‏تم تحضير المركب المعنون من‎ vay
—qy— [4-carbamoyl-3-(2,6- difluoro-4- methyl-benzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbamic acid phenyl ester
N,N-dimethyl-butane-1,3- diamine
MS (APCI, vz): 428 [M+H]" ١ ‏بواسطة الطريقة المشابهة لمثال‎ ه١ ‏مثال‎ © 3-(4-Bromo-2,3,6-trifiuoro-benzyloxy)-5{3-(4-pyrrolidin-1-yl-butyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide ‏تم تحضير المركب المعنون من‎ [4-carbamoyl-3-(2,3,6- trifluoro-benzyloxy)4- carbamoyl-isothiazol-5-yl]-carbamic acid phenyl ester Vo 4-pyrrolidin-1-yl-butylamine ‏و‎ ‎-MS (APCI, m/z): 550 & 552 [M+H]" ١ ‏بواسطة الطريقة المشابهة لمثال‎ oy ‏مثال‎ ‎5-[3-(3-Methylamino-propyl)-ureido )-3-(2,3,6-trifiuoro-4-methyl-benzyloxy)- isothiazole-4-carboxylic acid amide yo ‏تم تحضير المركب المعنون من‎ [4-carbamoyl-3-(2,3,6- trifluoro-4- methyl-benzyloxy)-isothiazol-5-yl}-carbamic acid phenyl ester
N-methyl-propane-1,3diamine ‏يو‎ ‎MS (APCL, m/z): 432 [M+H]" ١ ‏بواسطة الطريقة المشابهة لمثال‎ - ٠ or ‏مثال‎ ‎5-[3-(3-Amino-propyl)-3-methyl-ureido]-3-(2,3,6-trifiuoro-4-methyl -benzyloxy)- isothiazole-4-carboxylic acid amide vay
—q§— ‏تم تحضير المركب المعنون من‎ [4-carbamoyl-3-(2,3,6- trifluoro-4- methyl-benzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbamic acid phenyl ester
N-methyl-propane-1,3diamine ‏و‎ ‎-MS (APCL m/z): 432 [M+H]" ١ ‏بواسطة الطريقة المشابهة لمثال‎ o ot Jha 5{ 3-(4- Diethylamino-butyl)- ureido}-3-(2,3 ,6-trifiuoro-4-methyl-benzyloxy)- isothiazole-4-carboxylic acid amide ‏تم تحضير المركب المعنون من‎ [4-carbamoyl-3-(2,3,6- trifluoro-4- methyl-benzyloxy)-isothiazol-5-yl}-carbamic acid Ye phenyl ester
N-diethyl-butan-1,4-diamine ‏و‎ ‎:-MS (APCL, m/z): 488 [M+H]" ١ ‏بواسطة الطريقة المشابهة لمثال‎ 00 ‏مثال‎ ‎3-(2,6-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(3- pyrrolidin-1 -yl-propyl)-ureido]- \o isothiazole-4-carboxylic acid amide ‏تم تحضير المركب المعنون من‎ [4-carbamoyl-3-(2,6- difluoro-4- methyl-benzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbamic acid phenyl ester 3-pyrrolidin-1-yl- propylamine ‏و‎ Y. ‘MS (APCL, m/z): 454 [M+H]" ١ ‏بواسطة الطريقة المشابهة لمثال‎ ه١ ‏مثال‎ ‎vay
—q0-— 3-(3-Chloro-2,6-difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3- (4-dimethylamino-butyl)- ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide
تم تحضير المركب المعنون من ‎[4-carbamoyl-3-(2,6- difluoro-4- methyl-benzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbamic acid‏ ‎phenyl ester ©‏ و ‎N.N-diethyl-butane-1,4- diamine‏ بواسطة الطريقة المشابهة لمثال ‎MS (APCI, m/z): 476 [M+H]" ١‏ مثال ‎ov‏ ‎5-(3{4-[Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-butyl}- ureido)-3-(2,6-difluoro-4-methyl-‏ ‎benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide ٠٠١‏ تم تحضير المركب المعنون من ‎[4-carbamoyl-3-(2,6- 011111010 -4- methyl-benzyloxy)-isothiazol-5-yl}-carbamic acid‏ ‎phenyl ester‏ و ‎2-[(4-amino-butyl)-(2- hydroxy-ethyl)-amino]-ethanol‏ ‎٠‏ بواسطة الطريقة المشابهة لمثال ‎MS (APC, m/z): 502 [M+H]" ١‏ وتم تحضير المركبات الخاصة التالية باستخدام الطرق الصناعية العامة الموصوفة بأعلى مع الإشارة إلى المخططات من ‎١‏ إلى © وكذلك طرق التصنيع الخاصة الموصوفة في التحضيرات والأمثلة السابقة. ‎(3-tert-Butyl-isothiazol-5-yl)-(6,7-dimethoxy-quinolin-4-yl)-amine;‏ ‎3-Ethylsulfanyl-5-(3-hexyl-ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; AD‏ ‎5-(3-Benzyl-ureido)-3-ethylsulfanyl-isothiazole-4-carboxylic acid amide;‏ ‎3-Ethylsulfanyl-5-(3-«thyl-ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide;‏ ‎vay‏
-1؟9- ‎3-Ethylsulfanyl-5-[(pyrrolidine-1-carbonyl)-amino]-isothiazole-4-carboxylic acid‏ ‎amide;‏ ‎5-(3-Butyl-ureido)-3-ethylsulfanyl-isothiazole-4-carboxylicacid amide;‏ ‎5-(3,3-Dimethyl-ureido)-3-propylsulfanyl-isothiazole-4-carboxylic acid amide;‏ ‎5-(3-Methyl-ureido)-3-propylsuifanyl-isothiazole-4-carboxylic acid amide; ©‏ ‎5-(3-Butyl-ureido)-3-propylsulfanyl-isothiazole-4-carboxylic acid amide;‏ ‎5-(3-Methyl-ureido)-3-pentylsulfanyl-isothiazole-4-carboxylic acid amide;‏ ‎5-(3,3-E)imethyl-ureido)-3-pentylsulfanyl-isothiazole-4-carboxylic acid amide;‏ ‎5-(3,3-Dimethyl-ureido)-3-isopropylsulfanyl-isothiazole-4-carboxylic acid amide;‏ ‎3-Pentylsulfanyl-5-ureido-isothiazole-4-carboxylic acid amide; ٠١‏ ‎3-Benzylsulfanyl-5-(3,3-dimethyl-ureido)-isothiazole-4-catboxylic acid amide;‏ ‎5-(3,3-Dimethyl-ureido)-3-propoxy-isothiazole-4-carboxylic acid amide; (3-Butoxy-‏ ‎4-carbamoyl-isothiazol-5-yl)-carbamic acid ethyl ester;‏ ‎5-(3-Dimethyl-ureido)-3-phenethylsulfanyl-isothiazole-4-carboxylic acid amide;‏ ‎5-(3,3-Dimetb,yl-ureido)-3-hexylsulfanyl-isothiazole-4-caiboxylic acid amide; ١‏ ‎3-(4-Chloro-butylsulfanyl)-5-(3,3-dimethyl-ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid‏ ‎amide;‏ ‎3-Butoxy-5-(33-dimethyl-ureido)-isottiiazole-4-carboxylic acid amide;‏ ‎3-Butylsulfanyl-S-(3,3-dimethyl-ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide;‏ ‎3-Cyclohexylsulfanyl-5-(3-methyl-ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; Yo‏ ‎5-(3,3-Dimethyl-ureido)-3-(3-methyl-butylsulfanyl)-isothiazole-4-carboxylic acid‏ ‎amide;‏ ‎5-(3,3-Dimethyl-ureido)-3-pentyloxy-isothiazole-4-carboxylic acid amide;‏ ‎vay‏
—qy— 5-(3,3-Dimethyl-ureido)-3-prop-2-ynylsulfanyl-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-(3,3-Dimethyl-ureido)-3-heptylsulfanyl-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-(3,3-Dimethyl-ureido)-3-isobutylsulfanyl-isothiazole-4-caiboxylic acid amide; 5-(3-Methyl-ureido)-3-phenylsulfanyl-isothiazole-4-caiboxylic acid amide; 5-(3,3-Dimethyl-ureido)-3-(3-hydroxy-butylsulfanyl)-isothiazole-4-carboxylic acid © amide; 5-Amino-3-propoxy-isolhiazole-4-carboxylic acid amide; 3-Propoxy-5-(3-propyl- ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-(3-Butyl-ureido)-3-propoxy-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-(3-Ethyl-ureido)-3-propoxy-isothiazole-4-carboxylic acid amide; ٠١ 5-(3-Pentyl-ureido)-3-propoxy-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-(3-Hexyl-ureido)-3-propoxy-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-[(Azetidine-1-carbonyl)-amino]-3-propoxy-isothiazole-4-caiboxylic acid amide;
Piperidine-1-carboxylic acid (4-carbamoyl-3-propoxy-isothiazol-5-yl)-amide; 5-(3-Phenethyl-ureido)-3-propoxy-isothiazole-4-carboxylic acid amide; Vo 3-Propoxy-5-[(pyrrolidine-1-carbonyl)-amino]-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-(3,3-Dimethyl-ureido)-3-methylsulfanyl-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-Cyclopentylsulfanyl-5-(3,5-dimethyl-ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-(3-Benzyl-ureido)-3-propoxy-isothiazole-4-carboxylic acid amide; : 5-(3,3-Dimethyl-ureido)-3-(naphthalen-1 -yl-methylsulfanyl)-isothiazole-4-carboxylic Y. acid amide; 3-[4-Carbamoyl-5-(3,3-dimethyl-ureido)-isothiazol-3-ylsulfanyl]-propionic acid; 3-Propoxy-5-ureido-isothiazole-4-carboxylic acid amide; vay
—q ‏م‎ ‎3-Propoxy-5-(3-pyridin-3-yl-ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-(3,3-Dimethyl-ureido)-3-(4-methyl-benzylsulfanyl)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-(3,3-Dimethyl-ureido)-3-(4-methoxy-benzylsulfanyl)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; ° 5-(3,3-Dimethyl-ureido)-3-(4-methyl-pentylsulfanyl)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-(3-Butyl-ureido)-3-pentylsulfanyl-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-Acetylamino-3-pentylsulfanyl-isothiazole-4-carboxylicacid amide; 5-Benzoylamino-3-pentylsulfanyl-isothiazole-4-carboxylicacid amide; ٠٠١ 3-Decyloxy-5-(3,3-dimethyl-ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide;
Morpholine-4-carboxylic acid (4-carbamoyl-3-pentylsulfanyl-isothiazol-5-yl)- amide; 5-[3-(2-Hydroxy-ethyl)-ureido]-3-pentylsulfanyl-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-[(3-Hydroxy-azetidine-1-carbonyl)-amino]-3-pentylsulfanyl-isothiazole-4- ١ carboxylic acid amide; 5-[3-(3-Hydroxy-propyl)-ureido]-3-pentylsulfanyl-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-Pentylsulfanyl-5-(3-propyl-ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-(3,3-Dimethyl-ureido)-3-hexyloxy-isothiazole-4-carboxylic acid amide; Ye 5-(3,3-Dimethyl-ureido)-3-heptyloxy-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-(3-Isobutyl-ureido)-3-pentylsulfanyl-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-(3-Furan-2-yl-methyl-ureido)-3-pentylsulfanyl-isothiazole-4-carboxylic acid amide; vay
-؟4؟9- 5-(3,3-Dimethyl-ureido)-3-octyloxy-isothiazole-4-catboxylic acid amide; 5-(3,3-Dimethyl-ureido)-3-(3-methyl-benzyloxy)-isothiazole-4- carboxylic acid amide; 3-Allyloxy-5-(3,3-dimethyl-ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-(3,3-Dimethyl-ureido)-3-nonyioxy-isothiazole-4-carboxylic acid amide; © 5-(3,3-Dimethyl-ureido)-3-(naphthalen-2-yl-methylsulfanyl)-isothiazo le-4-carbpxylic acid amide; 5-(3,3-Dimethyl-ureido)-3-(3-methyl-but-2-enyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-(3,3-Dimethyl-ureido)-3-(3-phenyl-allyloxy)-isothiazole-4-caiboxylic acid amide; ٠١ 5-(3,3-Dimethyl-ureido)-3-pent-2-enyloxy-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-(3,3-Dimethyl-ureido)-3-(2-methyl-allyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-Benzyloxy-5-(3,3-dimethyl-ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-(3,3-Dimethyl-ureido)-3-phenethyloxy-isothiazole-4-caiboxylic acid amide; 3-(2-Cyclohexyl-ethoxy)-5-(3,3-dimethyl-ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid Vo amide; 5-(3-Ethyl-ureido)-3-pentylsul£anyl-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-[3-(3-Dimethylamino-propyl)-ureido]-3-pentylsulfanyl-isothi azole-4-carboxylic acid amide; 5~(3.3-Dimethyl-ureido)-3-(2-fluoro-3-methyl-benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic Y. acid amide;
S+(3,3-Dimethyl-ureido)-3-(3-methoxy-benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; vay
“Nem
3-Pentylsulfanyl-5-(3-thiophen-2-yl-methyl-ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide;
5-[3-(3-Methyl-butyl)-ureido]-3-pentylsulfanyl-isolhiazole-4-caifaoxylic acid amide; 5-[3-(4-Hydroxy-butyl)-ureido]-3-pentylsulfanyl-, isothiazole-4-carboxylic acid amide; ° 5-[3-(3-Methoxy-propyl)-ureido]-3-pentylsulfanyl-isothiazole-4-carboxylic acid amide;
4-Hydroxy-piperidine-1-carboxylic acid (4-carbamoyl-3-pentylsulfanyl-isothiazol-5- yl)-amide; 5-(3,3-Dimethyl-ureido)-3-(3-trifluoromethyl-benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic ٠٠١ acid amide;
5-(3,3-Dimethyl-ureido)-3-(4-methyl-benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide;
5-(3,3-Dimethyl-ureido)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; Vo 3-Heptyloxy-5-(3-methyl-ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(3,5-Dimethyl-benzyloxy)-5-(3,3-dimethyl-ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide;
5-(3,3-Dimethyl-ureido)-3-(2-methyl-benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; ١ [3-(4-Carbamoyl-3-pentylsulfanyl-isothiazol-5-yl)-ureido]-acetic acid methyl ester; 5-[3-(5-Methyl-furan-2-yl-methyl)-ureido]-3-pentylsulfauyl-isothiazole-4-carboxylic acid amide;
حلا
-١١.١-
5-[3-(2-Hydroxy-propyl)-ureido-3-pentylsulfanyl-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-[(2,5-Dihydro-pyrrole-1-carbon yl)-amino]-3-pentylsulfanyl-isothiazole-4- carboxylic acid amide; 5-{3-[2-(1H-imidazol-4-yl)-ethyl]-ureido}-3-pentylsulfanyl-isoth iazole-4-carboxylic ° acid amide; 3-Pentylsulfanyl-5-[3-(tetrahydro-furan-2-yl-methyl)-ureido] -isothiazole-4-catboxylic acid amide; 5-[3-(2-Cyano-ethyl)-ureido]-3-pentylsulfanyl-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-(3-Cyclopropyl-methyl-ureido)-3-pentylsulfanyl-isothiazole-4-carboxylic acid ٠١ amide; 5-(3-Allyl-ureido)-3-pentylsulfanyl-isothiazole-4-caiboxylic acid amide; 5-[3-(2-Dimethylamino-ethyl)-uieido]-3-pentylsulfanyl-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-Hexylsulfanyl-5-(3-isobutyl-ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; Ve 3-Hexylsulfanyl-5-(3-propyl-ureido)-isothiazole-4-caiboxylic acid amide; 5-(3,3-Dimethyl-ureido)-3-(3-fluoro-benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(3,5-Difluoro-benzyloxy)-5-(3,3-dimethyl-ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-(3-Butyl-ureido)-3-heptyloxy-isothiazole-4-carboxylicacid amide; ١ 3-(3-Chloro-benzyloxy)-5-(3,3-dimethyl-ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-(3,3-Dimethyl-ureido)-3-(3-iodo-benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(3,3-Dimethyl-ureido)-3-(3-phenoxy-propoxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide;
vay
-١ ١.7 5-(3,3-Dimethyl-ureido)-3-(4-phenoxy-butoxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-(3,3-Dimethyl-ureido)-3-(3-m-tolyl-propoxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(5-Cyano-peatyloxy)-5-(3 ,3-dimethyl-ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-(3,3-Dimethyl-ureido)-3-methoxy-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(5-Chloro-pentyloxy)-5-(3,3-dimethyl-ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; ° 3-(4-Cyano-butoxy)-5-(3,3-dimethyl-ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-(3-Furan-2-yl-methyl-ureido)-3-hexylsulfanyl-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-(3-Butyl-ureido)-3-hexylsulfanyl-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-Hexylsulfanyl-5-[3-(3-hydroxy-propyl)-ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide; ٠١ 3-Pentylsulfanyl-5-[3-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-ureido] -isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-Hexylsulfanyl-5-[3-(2-hydroxy-ethyl)-ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-Benzylsulfanyl-5-(3-methyl-ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-{3-[2-(1-Methyl-1H-pyrrol-2-yl)-ethyl]-ureido} -3-pentylsulfanyl-isothiazole-4- \o carboxylic acid amide; 3-Benzylsulfanyl-5-(3-butyl-ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide;
Benzoic acid 2-[4-carbamoyl-5-(3,3-dimetb.yl-ureido)-isothiazol-3-yloxy]-ethyl ester; 5-(3-Dimethyl-ureido)-3-(2-phenoxy-ethoxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 9٠ 3-(3-Benzyloxy-propoxy)-5-(3,3-dimethyl-ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; vay
-١
5-(3,3-Dimethyl-ureido)-3-(3,3-diphenyl-propoxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(6-Chloro-hexyloxy)-5-(3,3-dimethyl-ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-(3,3-Dimethyl-ureido)-3-(2-ethoxy-ethoxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-(3-Dimethyl-ureido)-3-(4-vinyl-benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; © 3-Cyclohexylmethoxy-5-(33-dimethyl-ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-(3,3-Dimethyl-ureido)-3-(4-phenyl-butoxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-(3,3-Dimethyl-ureido)-3-[3-(3-methoxy-phenyl)-propoxy]-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,5-Dimethyl-benzyloxy)-5-(3,3-dimethyl-ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid ye amide; 3-Hexylsulfanyl-5-}3-[2-(1H-imidazol-4-yl)-ethyl]-ureido} -isothiazole-4-carboxylie acid amide; 3-Hexylsulfanyl-5-[3-(4-hydroxy-butyl)-ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-Hexylsulfanyl-5-[3-(2-hydroxy-propyl)-ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid \o amide; 3-Benzylsulfanyl-5-[3-(2-hydroxy-propyl)-ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-Benzylsulfanyl-5-(3-benzyl-ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-Benzylsulfanyl-5-(3-furan-2-yl-methyl-ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid Ye amide; 3-Benzylsulfanyl-5-(3-isobutyl-ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-Hexylsulfanyl-5-(3-pentyl-ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-Hexylsulfanyl-5-(3-methyl-ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide;
vay
-١.؟-‎ 3-Hexylsulfanyl-5-[3-(3-methyl-butyl)-ureido]-isothiazole-4-catboxylic acid amide; 5-(3-Ethyl-ureido)-3-hexylsulfanyl-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-[3-(2-Morpholin-4-yl-ethyl)-ureido]-3-pentylsulfanyl-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-[3-(2,3-Dihydroxy-propyl)-ureido]-3-heptyloxy-isothiazole-4-carboxylic acid © amide; 3-Heptyloxy-5-{3-(2-hydroxy-propyl)-ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-Heptyloxy-5-[3-(2-hydroxy-propyl)-ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-Heptyloxy-5-[3-(5-hydroxy-pentyl)-ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-Heptyloxy-5-[3-(3-hydroxy-2,2-dimethyl-propyl)-ureido]-isothiazole-4-carboxylic ٠١ acid amide; 3-Heptyloxy-5-[3-(2-hydroxy-propyl)-ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-Heptyloxy-5-[3 -(3-b.ydroxy-propyl)-ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-Heptyloxy-5-[3 -(2-hydroxy-ethyl)-ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide;
3-Heptyloxy-5-[3-(4-hydroxy-butyl)-ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide; yo 5-(3,3-Dimethyl-ureido)-3-(5-methyl-hexyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-(3,3-Dimethyl-ureido)-3-(naphthalen-1 -ylmethoxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5+(3,3-Dimethyl-ureido)-3-(3-phenyl-propoxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(3,3-Dimethyl-ureido)-3-(4-methyl-pentyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; | ٠ 3-(3-Bromo-benzyloxy)-5-(3,3-dimethyl-ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(3,4-Dimethyl-benzyloxy)-5-(3,3-dimethyl-ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide;
vay
١١م‎ 3-(2,4-Dimethyl-benzyloxy)-5-(3,3-dimethyl-ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyloxy)-5-(3,3-dimethyl-ureido)-i sothiazole-4- caiboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-benzylsulfanyl)-5-3-(3-hydroxy-propyl)-ureido] -isothiazole-4-carboxylic © acid amide; 3-Benzylsulfanyl-5-[3-(3-hydroxy-propyl)-ureido}-isothiazole-4- carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-benzylsulfanyl)-5-(3-friran-2-yl-methyl-ureido)- isothiazole-4-catboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-benzylsulfanyl)-5-[3-(2-hydroxy- propyl)-ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-Hexylsulfanyl-5-[3-(2- morpholin-4-yl-ethyl)-ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide; ٠ 3-(4-Chloro-benzylsulfanyl)-5-(3-isobutyl-ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-(3-Benzyl-ureido)-3-(4-chloro-benzylsulfanyl)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-benzylsulfanyl)-5-(3-methyl-ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; yo 5-(3-Butyl-ureido)-3-(4-chloro-benzylsulfanyl)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-[3-(2-Dimethylamino-ethyl)-ureido]-3-hexylsulfanyl-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-Hexylsul£anyl-5-[3-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-ureido-isothiazole-4-carboxylic acid amide; XY. 5-[3-(3-Dimethylamino-propyl)-ureido]-3-hexylsulfanyl-isothiazole-4-carboxylic acid amide; vay
-١.-
3-Hexylsulfanyl-5-{3-[3-(2-oxo0-pyrrolidin-1-yl)-propyl]-ureido} -isothiazole-4- carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-benzylsulfanyl)-5-[3-(2,3-dihydroxy-propyl)- ureido]-isothiazole-4-caiboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-benzylsulfanyl)-5-[3-(S-hydroxy-pentyl)-ureido]-isothiazole-4- ° caiboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-benzylsulfanyl)-5-[3-(4-hydroxy-butyl)-ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-benzylsulfanyl)-5-[3-(2-hydroxy-butyl)-ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide; ٠١ 5-[3-(2,3-Dihydroxy-propyl)-ureido]-3-hexylsulfanyl-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-Hexylsulfanyl-5-[3-(2-hydroxy-butyl)-ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-Benzylsulfanyl-5-[3-(2,3-dihydroxy-propyl)-ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide; Vo 3-Hexylsulfanyl-5-[3-(5-hydroxy-pentyl)-ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-Benzylsulfanyl-5-[3-(2-hydroxy-butyl)-ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-benzylsulfanyl)-5-[3-(2-hydroxy-ethyl)-ureido]-isothiazole-4-carboxylic Ye acid amide; 3-(4-Chloro-benzylsulfanyl)-5-(3,3-dimethyl-ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide;
vay
-١ ‏ل‎ ‎3-Benzylsulfanyl-5-[3-(5-hydroxy-pentyl)-ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide;
I-(4-Cyano-3-pentylsulfanyl-isothiazol-5-yl)-3-methyl-urea; 5-(3,3-Dimethyl- ureido)-3-(2,4,6-trimethyl-benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-(3,3-Dimethyl-ureido)-3-(2-tri fluoromethyl-benzyloxy)-isothiazole-4 carboxylic ° acid amide; 5-(3,3-Dimethyl-nreido)-3 -(4-trifluoromethyl-benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,4-Dimethyl-benzylsulfanyl)-5-(3,3 -dimethyl-ureido)-isothiazole-4-carboxyl ic acid amide; ٠١ 3-(3,3-Dimethyl-ureido)-3-(2-fluoro-benzylsulfanyl)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(3,3-Dimethyl-ureido)-3-(3-methyl-benzylsulfanyl)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-(3,3-Dimethyl-ureido)-3-(2-fluoro-3-methyl-benzylsulfanyl)-isothiazole-4- \o carboxylic acid amide; -(4-Chloro-benzyloxy)-5-(3,3-dimethyl-ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2-Chloro-benzylsulfanyl)-5-(3,3-dimethyl-ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide;
I-Methyl-3-[3-pentylsulfanyl-4-(IH-tetrazol-5-yl)-isothiazol-5-yl]-urea: Yo 3-(3,3-Dimethyl-ureido)-3-(4-fluoro-benzylsulfanyl)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; vay
-١ ‏حم‎
3-(3-Chloro-benzylsulfanyl)-5-(3,3-dimethyl-ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,5-Dimethyl-benzylsulfanyl)-5-(3,3-dimethyl-ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(I-Bromo-naphthalen-2-yl-methylsulfanyl)-5-(3,3-dimethyl-ureido)-isothiazole-4- ° carboxylic acid amide; 3-(3,4-Dimethyl-benzylsulfanyl)-5-(3,3-dimethyl-iareido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(Biphenyl-4-ylmethoxy)-5-(3,3-dimethyl-ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; Yo 5-(3,3-Dimethyl-ureido)-3-(2-fluoro-enzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2-Chloro-benzyloxy)-5-(3,3-dimethyl-ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-(3,3-Dimethyl-ureido)-3-(4-isopropyl-benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide;
5-(3,3-Dimethyl-ureido)-3-(2,3,4,5,6-pentamethyl-oenzyloxy)-isothiazole-4- Vo carboxylic acid amide;
3-(4-Chloro-benzylsulfanyl)-5-{3-{2-dimethylamino-ethyl)-ureido]-isothiazole-4- caiboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-benzylsulfanyl)-5-[3-(3-dimethylamino-propyl)-ureido]-isothiazole-4- carboxylic acid amide; Y. 3-(4-Chloro-benzylsulfanyl)-5-[3-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-ureido]-isothiazole-4- carboxylic acid amide;
vay
-١.8- 3-(4-Chloro-benzylsulfanyl)-5-{3-[2-(1H-imidazol-4-y})-ethyl}-ureido}-isothiazole- 4-carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-benzylsulfanyl)-5-{3-[2-(I-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-ethyl)-ureido} - isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-benzylsulfanyl)-5-[3-(2-morphoUn-4-yl-ethyl)-ureido]-isothiazole-4- © carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-benzylsulfanyl)-5-{3-[3-(2-oxo0-pyrrolidin-1-yl)-propyl]-ureido}- isothiazol-4-carboxylic acid amide; 3-But-2-enyloxy-5-(3,3-dimethyl-ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-(3,3-Dimethyl-ureido)-3-(4-methoxy-benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid ٠١ amide; 3-(2,4-Difluoro-benzyloxy)-5-(3,3-dimethyl-ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-(3-sec-Butyl-ureido)-3-(4-chloro-benzylsiilfanyl)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; Vo 3-(4-Chloro-benzylsulfanyl)-5-[3-(2,2-dimethyl-propyl)-ureido]-isothiazole-4- carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-benzylsulfanyl)-5-[3-(I-ethyl-propyl)-ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-benzylsulfanyl)-5-(3-cyclopropyl-methyl-ureido)-isothiazole-4- Ye carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-benzylsulfanyl)-5-[3-(1-methyl-1-phenyl-ethyl)-ureido]-isothiazole-4- caiboxylic acid amide;
vay
-١١١- 3-(4-Chloro-benzylsulfanyl)-5-[3-(3 ,4-difluoro-benzyl)-ureido]-isothiazole-4- carboxylic acid amide; 3-(4-Bromo-2-fluoro-benzyloxy)-5-(3,3 -dimethyl-ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-tert-Butyl-benzyloxy)-5-(3 ,3-dimethyl-ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid ° amide; 5-(3-Isobutyl-ureido)-3-(4-methyl-benzylsulfanyl)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-(3-Butyl-ureido)-3-(4-methyl-benzylsulfanyl)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-[3-(3-Hydroxy-propyl)-ureido]-3-(4-methyl-benzylsulfanyl)-isothiazole-4- ٠٠١ carboxylic acid amide; (4-Carbamoyl-3-mercapto-isothiazol-5-yl)-carbamic acid phenyl ester; 5-(3-Butyl-ureido)-3-(3,4-dichloro-benzylsulfanyl)- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(3,4-Dichloro-benzylsulfanyl)-5-(3-isobutyl-ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid \o amide; 3-(3,4-Dichloro-benzylsulfanyl)-5-[3-(3-hydroxy-propyl) -ureido]-isothiazole-4- carboxylic acid amide; 4-[4-Carbamoyl-5-(3-isobutyl-ureido)-isothiazol-3-ylsulfanyl-methyl]-benzoic acid methyl ester; 9١ 4-[5-(3-Butyl-ureido)-4-carbamoyl-isothiazol-3-ylsulfanyl-methyl]-benzoic acid methyl ester; vay
“VY 4-{4-Carbamoyl-5-[3-(3-hydroxy-propyl)-ureido-isotbiazol-3 -ylsulfanyknelhyl}- benzoic acid methyl ester; 3-(3,3-Diphenyl-propylsulfanyl)-5-[3-(3 -hydroxy-propyl)-ureido]-isothiazole-4- carboxyiic acid amide; 3-(3,3-Diphenyl-propylsulfanyl)-5-(3-isobutyl-ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid ° amide; 5-(3-Butyl-ureido)-3-(3 ,3-diphenyl-propylsulfanyl)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-[3-(2-Dimethylamino-ethyl)-ureido]-3-(3,3 -diphenyl-propylsulfanyl)-isothiazole-4- carboxylic acid amide; 3 -Hexylsulfanyl-5-{3-(2-methoxy-ethyl)-ureido]-isothiazole- ٠١ 4-carboxylic acid amide; 3-Hexylsulfanyl-5-[3-(2-pyridin-2-yl-ethyl)-ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-Hexylsulfanyl-5-[3-(2-pyrrolidin-1 -yl-ethyl)-ureido]}-isothiazole-4-carboxylic acid amide; yo 5-(3.3-Dimethyl-ureido)-3-(2-methoxy-benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,3-Dichloro-benzyloxy)-5-(3,3-dimethyl-ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-Benzylsulfanyl-5-[3-(2-dimethylamino-ethyl)-ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid Y. amide; 5-[3-(2-Dimethylamino-ethyl)-ureido]-3-(4-methyl-benzylsuifanyl)-isothiazole-4- carboxylic acid amide; vay
“VY 5-[3-(2-Dimethylamino-ethyl)-ureido]-3 -(4-methoxy-benzyLsulfanyl)-isothiazole-4- carboxylic acid amide; 5-[3-(2-Dimethylamino-ethyl)-ureido]-3-(3 -methoxy-benzylsulfanyl)-isothiazole-4- carboxylic acid amide; 5-[3-(2-Dimethylamino-ethyl)-ureido]-3 -(2-methyl-benzylsulfanyl)-isothiazole-4- ° carboxylic acid amide; 5-[3-(2-Dimethylamino-ethyl)-ureido}-3 -(2-methoxy-benzylsulfanyl)-isothiazole-4- carboxylic acid amide; 3-{4-Carbamoyl-5-[3 -(2-dimethylamino-ethyl)-ureido]-isothiazol-3-yl sulfanyl- methyl} -beozoic acid methyl ester; ١ 3-Benzylsulfanyl-5-[3-(3-pyrrolidin-1 -yl-propyl)-ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Methyl-benzylsulfanyl)-5-[3-(3-pyrrolidin-1 -yl-propyl)-ureido}-isothiazole-4- caiboxylic acid amide; 3-(4-Methoxy-benzylsulfanyl)-5-[3-(3-pyrrolidin-1 -yl-propyl)-ureido]-isothiazole-4- \o carboxylic acid amide; 3-(3-Methoxy-benzylsulfany])-5-[3-(3-pyrrolidin-1 -yl-propyl)-ureido]-isothiazole-4- carboxylic acid amide; 3-(3-Methoxy-benzylsulfanyl)-5-[3-(3-pyrrolidin-1 -yl-propyl)-ureido]-isothiazole-4- carboxylic acid amide; Ye. 4-{4-Carbamoyl-5-[3-(3-pyrrolidin-1 -yl-propyl)-ureido-isothiazol-3-ylsulfanyl- methyl} -benzoic acid methyl ester; vay
-١١- 3-(2-Chloro-benzylsulfanyl)-5-[3-(3-pyrrolidin-1 -yl-propyl)-ureido]-isothiazole-4- carboxylic acid amide; 3-(2-Fluoro-benzylsulfanyl)-5-[3-(3-pyrrolidin-1-yl -propyl)-ureido]-isothiazole-4- carboxylic acid amide; 5-(3-isobutyl-ureido)-3-(2-methyl-benzylsulfanyl)-isothiazole-4-carboxylic acid ° amide; 5-(3-isobutyl-ureido)-3-(3-methoxy-benzylsulfanyl)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-(3-Isobutyl-ureido)-3-(4-methoxy-benzylsulfanyl)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; ٠١
5-(3-Isobutyl-ureido)-3-(3-methyl-benzylsulfanyl)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2-Fluoro-benzylsulfanyl)-5-(3-isobutyl-ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Fluoro-benzylsulfanyl)-5-(3-isobutyl-ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid ١ amide; 3-(2-Fluoro-3-methyl-benzylsulfanyl)-5-(3-isobutyl-ureido)-i sothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,4-Difluoro-benzylsulfanyl)-5-(3-isobutyl-ureido)- isothiazole-4-carboxylic acid amide; ٠ 3-(5-Chloro-thiophen-2-yl-methylsulfanyl)-5-(3-isobutyl-ureido)-isothiazole-4- carboxylic acid amide; vay
-١١٠6-
3-(Benzo[1,3]dioxol-5-yhnethylsulfanyl)-5-(3-isobutyl-ureido)-isothiazole-4- carboxylic acid amide; 5-(3-Cyclopropyl-methyl-ureido)-3-(3,4-dimethyl-benzylsulfanyl)-isothiazole-4- carboxylic acid amide; 3-(3,4-Dimethyl-benzylsulfanyl)-5-(3-isobutyl-ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid ° amide; 3-(4-Bromo-2-fluoro-benzylsulfanyl)-5-(3-isobutyl-ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,4-Dimethyl-benzylsulfanyl)-5-(3-isobutyl-ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; Va 3-(3,4-Dimethyl-benzylsulfanyl)-5-[3-(3-pyirolidin-1-yl-propyl)-ureido]-isothiazole- 4-carboxylic acid amide; 3-{4-Bromo-2-fluoro-benzylsulfanyl)-5-3-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-(3-Cyclopropyl-methyl-ureido)-3-(4-methyl-benzylsulfanyl)-isothiazole-4- \o carboxylic acid amide; 3-(3,4-Dimethyl-benzylsulfanyl)-5-[3-(2-morpholm-4-yl-ethyl)-ureido]-isothiazole-4- carboxylic acid amide; 5-[3-(2,2-Dimethyl-propyl)-ureido]-3-(4-methyl-benzylsulfanyl)-isothiazole-4- carboxylic acid amide; 9 5-(3-Cyclopropyl-methyl-ureido)-3-(3,4-dichloro-benzylsulfanyl)-isothiazole-4- carboxylic acid amide;
vay
—\\o- 5-(3-Cyclopropyl-methyl-ureido)-3-(3 -methoxy-benzylsulfany!)-isothiazole-4- carboxylic acid amide; 3-(4-Bromo-2-fluoro-benzylsulfanyl)-5-(3 -(3,4-difluoro-benzyl)-ureido]-isothiazole- 4-carboxylic acid amide; 5-[3-(3,4-Difluoro-benzyl)-ureido]-3 -(3,3-diphenyl-propylsulfanyl)-i sothiazole-4- ° carboxylic acid amide; 5-[3-(3,4-Difliioro-benzy!)-ureido}-3 -(4-methoxy-benzylsulfanyl)-isothiazole-4- carboxylic acid amide; 5-[3-(3,4-Difluoro-benzyl)-ureido-3-(3 ,4-dimethyl-benzylsulfanyl)-isothiazole-4- carboxylic acid amide; ٠ 3-(3-Methyl-benzylsulfanyl)-5-[3-(3 -pyrrolidin-1-yl-propyl)-ureido] -isothiazole-4- carboxylic acid amide; 5-[3-(2-Dimethylamino-ethyl)-ureido-3-(3 -methyl-benzylsulfanyl)-isothiazole-4- carboxylic acid amide; 5-[3-(2-Dimethylamino-ethyl)-ureido-3-(3 .4-dimethyl-benzylsulfanyl)-isothiazok-4- \o carboxylic acid amide; 3-(4-Bromo-2-fluoro-benzylsulfanyl)-5-[3-(3 -hydroxy-propyl)-ureido]-isothiazole-4- carboxylic acid amide; 3-{4-Carbamoyl-5-[3-(3 ,4-difluoro-benzyl)-ureido]-isothiazol-3-yl sulfanyl-methyl}- benzoic acid methyl ester; 9٠ 3-{4-Carbamoyl-5-[3-(3 -hydroxy-propyl)-ureido]-isothiazol-3-ylsulfanyl -methyl}- benzoic acid methyl ester; vay
-١- 5-[3-(3,4-Difluoro-benzyl)-ureido]-3-phenethylsulfanyl-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-[3-(3,4-Difluoro-benzyl)-ureido]-3-(4-methyl-benzylsulfanyl)-isothiazole-4- carboxylic acid amide; 5-[3-(3,4-Difluoro-benzyl)-ureido]-3-(2,4-dimethyl-benzylsulfanyl)-isothiazole-4- ° carboxylic acid amide; 3-(4-tert-Butyl-benzylsulfanyl)-5-(3,3-dimethyl-ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Methyl-benzylsulfanyl)-5-[3-(2-phenyl-propyl)-ureido]-isothiazole-4-caiboxylic acid amide; Ya 5-[3-(1,2-Dimethyl-propyl)-ureido]-3-(4-methyl-benzylsulfanyl)-isothiazole-4- caiboxylic acid amide; 5-[3-(3,5-Difluoro-benzyl)-ureido]-3-(4-methyl-benzylsulfanyl)-isothiazole-4- carboxylic acid amide; 5-{3-[1-4-Fluoro-phenyl)-ethyl]-ureido}-3-(4-methyl-benzylsulfanyl)-isothiazole-4- Vo carboxylic acid amide; 5-[3-(3-Fluoro-benzyl)-ureido]-3-(4-methyl-benzylsulfanyl)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-[3-(4-Fluoro-2-trifluoromethyl-benzyl)-ureido]-3-(4-methyl-benzylsulfanyl)- isothiazole-4-carboxylic acid amide; ٠ 5-[3-(3Chloro-4-fluoro-benzyl)-ureido]-3-(4-methyl-benzylsulfanyl)-isothiazole-4- carboxylic acid amide;
vay
-١١- 3-(4-Bromo-2-fluoro-benzyloxy)-5-(3-isobutyl-ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Bromo-2-fluoro-benzyloxy)-5-(3-butyl-ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Bromo-2-fhioro-benzyloxy)-5-[3-(2,2-dimethyl-propyl))-ureido] -isothiazole-4- ° carboxylic acid amide; 3-(4-Bromo-2-fluoro-benzyloxy)-5-(3-furan-2-yimethyl-ureido)-isothiazole-4- carboxylic acid amide; 5-(3-Allyl-ureido)-3-(4-bromo-2-fluoro-benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 1a 3-(4-Bromo-2-fluoro-benzyloxy)-5-(3-cyclobutyl-ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Bromo-2-fluoro-benzyloxy)-5-[3-(3,3-dimethyl-butyl)-ureido}-isothiezole-4- carboxylic acid amide; 3-(4-Bromo-2-fluoro-benzyloxy)-5-(3-cyclopropyl-methyl- ureido)-isothiazole-4- \o carboxylic acid amide; 3-(4-Bromo-2-fluoro-benzyloxy)-5-[3-(3-phenyl-propyl)-ureido]-isothiazole-4- carboxylic acid amide; 5-[3-(2-Isopropylamino-ethyl)-ureido]-3-(4-methyl-benzyloxy)-isothiazole-4- carboxylic acid amide; \K 5-(3-Cyclohexyl-methyl-ureido)-3-(4-methyl-benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-(3-Isobutyl-ureido)-3-(4-methyl-benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylie acid amide; ‏حلا‎
-١ ١ ‏م‎ ‎5-[3-(3-Dimethylamino-propyl)-ureido]-3 -(4-methyl-benzyloxy)-isothiazole-4- carboxylic acid amide; 3-(5-Chloro-thiopben-2-yl-methylsulfanyl)-5-[3 -(3,4-difluoro-benzyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(5-Chloro-thiophen-2-yl-methylsulfanyl)-5-(3 -cyclopropyl-methyl-ureido)- © isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(5-Chloro-thiopben-2-yl-methylsulfanyl)-5-[3 -(2-morpholin-4-yl-ethyl)-ureido]- isothiaZole-4-carboxylicacid amide; 3-(5-Chloro-thiophen-2-yl-methylsulfanyl)-5-[3 -(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; ٠١ 5-[3-(3,4-Difluoro-benzyl)-ureido]-3-(5 -methyl-thiophen-2-yl-methylsulfanyl)- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(5-Chloro-thiophen-2-ylmethoxy)-5-(3 -cyclopropyl-methyl-ureido)-isothiazole-4- carboxylic acid; amide; yo 5-(3-isobutyl-ureido)-3-(5-methyl-thiophen-2-yl-methylsulfanyl)-isothiazole-4- carboxylic acid amide; 3-(5-Chloro-thiophen-2-ylmethoxy)-5-[3-(3.4-d ifluoro-benzyl)-ureido]-isothiazole-4- caiboxylic acid amide; 5-(3-Cyclopropyl-methyl-ureido)-3-(5-methyl-thiophen-2-yl-methylsulfanyl)- 9١ isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(5-Methyl-thiophen-2-yl-methylsulfanyl)-5-(3 -(2-morpholin-4-yl-ethyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; vay
-١١8- 3-(5-Methyl-thiophen-2-yl-methylsulfanyl)-5-[3-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-benzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-propyl)-ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Bromo-2-fluoro-benzyloxy)-5-{3-(3,4-difluoro-benzyl)-ureido]-isothiazole-4- ° carboxylic acid amide; 3-(4-Bromo-2-fluoro-benzyloxy)-5-[3-(2-dimethylamino-ethyl)-ureido]-isothiazole- 4-carboxylic acid amide;
3-(4-Bromo-2-fluoro-benzyloxy)-5-[3-(3-dimethylamino-propyl)-ureido]-sothiazole- 4-carboxylic acid amide; ٠١ 3-(4-Chloro-2-fluoro-benzyloxy)-5-(3-furan-2-yl-methyl-ureido)-isothiazole-4- carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-2-fluoro-benzyloxy)-5-[3-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-ureido]-isothiazole- 4-caiboxylic acid amide; 3-(2,3-Dichloro-benzyloxy)-5-[3-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-ureido]-isothiazole-4- \o carboxylic acid amide; 3-(2,3-Dichloro-benzyloxy)-5-[3-(3-morpholin-4-yl-propyl)-ureido]-isothiazole-4- caiboxylic acid amide; 3-(2,3-Dichloro-benzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-propyl)-ureido]-isothiazole-4- carboxylic acid amide; ٠١ 3-(2-Dichloro-benzyloxy)-5-[3-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-ureido]-isothiazole-4- carboxylic acid amide;
vay
-١7.- 3-(2,3-Dichloro-benzyloxy)-5-[3-(3-pyrrolidin-1 -yl-propyl)-ureido]-isothiazole-4- carboxylic acid amide; 3-(2,3-Dichloro-benzyloxy)-5-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-ethyl]-ureido}-isothiazole-4- carboxylic acid amide; 3-(2,3-Dichloro-benzyloxy)-5-[3-(l-ethyl-pyrrol idin-2-yl-methyl)-ureido]-isothiazole- ~~ © 4-caiboxylic acid amide; 3-(2-Dichloro-benzyloxy)-5-[3-(2-isopropyl amino-ethyl)-ureido]-isothiazole-4- carboxylic acid amide; 3-(2,3-Dichloro-benzyloxy)-5-3-(3-diethylam ino-2-hydroxy-propyl)-ureido}-
isothiazole-4-carboxylic acid; ١ amide; 3-(4-Chloro-2-fluoro-benzyloxy)-5-[3-(3-motpholi n-4-yl-propyl)-ureido]-isothiazole- 4-carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-2-fluoro-benzyloxy)-5-[3-(2-pyrrolidin-1 -yl-ethyl)-ureido]-isothiazole-4- carboxylic acid amide; yo 3-(4-Chloro-2-fluoro-benzyloxy)-5-[3-(3-pyrrolidin-1-yl -propyl)-ureido}-isothiazole- 4-carboxylic acid amide; 3-(4-Cbloro-2-fluoro-benzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-1-yl -propyl)-ureido]-isothiazole- 4-carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-2-fluoro-benzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-propyl)-ureido]-isothiazole-4- Yo carboxylic acid amide; 3-(4-Cbloro-2-fluoro-benzyloxy)-5-[3-(3,4-difluoro-benzyl)-ureido] -isothiazole-4- caiboxylic acid amide; vay
-١1- 3-(4-Chloro-2-fluoro-benzyloxy)-5-[3-(2-hydroxy-propyl)-ureido]-i sothiazole-4- carboxylic acid amide; 5-(3-Cyclopropyl-methyl-ureido)-3-(2,3-dichloro-benzyloxy)-i sothiazole-4- carboxylic acid amide; 3-(4-Biomo-2-fluoro-benzyloxy)-5-[3-(3-isopropylamino-propyl)-ureido}-isothiazole- ° 4-caiboxylic acid amide; 3-(4-Bromo-2-fluoro-benzyloxy)-5-[3-(2-sec-butylamino-ethyl)-ureido}-i sothiazole- 4-carboxylic acid amide; 3-(4-Bromo-2-fluoro-benzyloxy)-5-[3-(2-hydroxy-propyl)-ureido]-isothiazole-4- carboxylic acid amide; ٠١ 3-(4-Bromo-2-fluoro-benzyloxy)-5-[3-(2-hydroxy-pentyl)-ureido]-isothiazole-4- carboxylic acid amide; 3-(2,3-Difluoro-benzyloxy)-5-[3-(2-morpholin-4-yl-ethyl)- ureido]-isothiazole-4-catfooxylic acid amide; 3-(2,3-Difluoro-benzyloxy)-5-[3-(3-morpholin-4-yl-propyl)-ureido]-isothiazole-4- Vo carboxylic acid amide; 3-(2,3-Difluoro-benzyloxy)-5-(3-isobutyl-ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,3-Dimioro-benzyloxy)-5-[3-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-ureido]-isothiazole-4- caiboxylic acid amide; Y. 3-(2,3-Difluoro-benzyloxy)-5-[3-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-ureido]-isothiazole-4- carboxylic acid amide; vay
-١1١7- 3-(2-Fluoro-3-methyl-benzyloxy)-5-[3-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-ureido]-isothiazole- 4-carboxylic acid amide; 3-(2-Fluoro-3-methyl-benzyloxy)-5-(3-isobutyl-ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2-Fluoro-benzyloxy)-3-[3-(2-hydroxy-propyl)-ureido}-isothiazole-4-carboxylic ° acid amide; 3-(2-Fluoro-benzyloxy)-5-[3-(2-hydroxy-propyl)-ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-[3-(2-Dimethylamino-propyl)-ureido]-3-(2-fluoro-3-methyl-benzyloxy)- isothiazole-4-carboxylic acid amide; ٠١ 3-(2-Fluoro-3-methyl-benzyloxy)-5-[3-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-ureido]-isothiazole- 4-carboxylic acid amide; 3-(2-Fluoro-3-methyl-benzyloxy)-5-[3-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-ureido]-isothiazole- 4-carboxylic acid amide; 3-(2,3-Difluoro-benzyloxy)-5-[3-(2-dimethylamino-propyl)-ureido]-isothiazole-4- Vo carboxylic acid amide; 3-(2-Fluoro-3-methyl-benzyloxy)-5-[3-(3-morpholin-4-yl-propyl)-ureido]-
isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Bromo-2-fluoro-enzyloxy)-5-[3-(5-methyl-furan-2-ylmelhyl)-ureido]- isolhiazole-4-carboxylic acid amide; Y. 3-(3-Fluoro-2,4-dimethyl-benzyloxy)-5-(3-isobutyl-ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide;
vay
-١1١77- 3-(4-Chloro-2-fluoro-benzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-2-methyl-propyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-2-fluoro-benzyloxy)-5-[3-(2-methyl-3-morpholin-4-yl-propyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,3-Dichloro-benzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-2-methyl-propyl)-ureido]-isothiazole-4- ° carboxylic acid amide; 3-(2,3-Dichloro-benzyloxy)-5-[3-(2-methyl-3-morpholin-4-yl-propyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(3-Fluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-2-methyl-propyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; ١ 3-(3-Fluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(2-methyl-3-motpholin-4-yl-propyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(3,4-Dichloro-benzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-2-methyl- propyl)-ureido]-isothiazole- 4-carboxylic acid amide; 3-(3,4-Dichloro-benzyloxy)-5-[3-(2-methyl-3-morpholin-4-yl-propyl)-ureido}- Yo isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,3-Dichloro-beazyloxy)-5-[3-(3-imidazol-1-yl-propyl)-ureido]-isothiazole-4- carboxylic acid amide;
3-(2,3-Difluoro-benzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-1-yl-propyl)-ureido]-isothiazole-4- carboxylic acid amide; ٠ 3-(3-Fluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-1-yl-propyl)-ureido]-isothiazole- 4-carboxylic acid amide;
vay
“YY
3-(4-Chloro-benzyloxy)-5-[3-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-ureido]-isothiazole-4- carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-benzyloxy)-5-[3-(3-morpholin-4-yl-propyl)-ureido]-isothiazole-4- carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-benzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-1-yl-propyl)-ureido]-isothiazole-4- 2 carboxylic acid amide; 3-(2,5-Difluoro-benzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-2-methyl-propyl)-ureido]-isothiazole-4- carboxylic acid amide; 3-(2,5-Difluoro-benzyloxy)-5-[3-(2-moipholin-4-yl-ethyl)-ureido]-isothiazole-4- carboxylic acid amide; ٠١ 3-(2,5-Difluoro-benzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-1-yl-propyl)-ureido]-isothiazole-4- carboxylic acid amide; 3-(2,5-Difluoro-benzyloxy)-5-[3-(2-methyl-3-morpholin-4-yl-propyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Bromo-2-fluoro-benzyloxy)-5-[3-(2-isppropylamino-ethyl)-ureido]-isothiazole- \o 4-carboxylic acid amide; 3-(3-Fluoro-2,4-dimethyl-benzyloxy)-5-[3-(2-isopropylamino-ethyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(3-Fluoro-2,4-dimethyl-benzyloxy)-5-[3-(3-isopropylamino-propyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; Ya 5-[3-(2-sec-Butylamino-ethyl)-ureido]-3-(3-fluoro-2,4-dimethyl-benzyloxy)- isothiazole-4-carboxylic acid amide;
vay
—\Yo— 3-(3-Fluoro-2,4-dimethyl-benzyloxy)-5-[3 -(2-hydroxy-propyl)-ureido]-isothiazole-4- carboxylic acid amide; 3-(3-Fluoro-2,4-dimethyl-benzyloxy)-5-[3 -(2-hydroxy-propy!)-ureido]-isothiazole-4- carboxylic acid amide; 5-[3-(2-sec-Butylamino-ethyl)-ureido]-3-(2-fluoro-4- © methyl-benzyloxy)-isothiazole-4-caiboxylic acid amide; 3-(2-Fluoro-4-methyl- benzyloxy)-5-[3-(3-isopropylamino-propyl)-ureido]-isothiazole-4-caiboxylic acid amide; 3-(2-Fluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(2-isopropyl amino-ethyl)-ureido]-isothiazole- 4-carboxylic acid amide; ٠١ 3-(2-Fluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3 -(2-hydroxy-propyl)-ureido]-isothiazole-4- carboxylic acid amide; 3-(2-Fluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-1 -yl-propyl)-ureido]-isothiazole- 4-carboxylic acid amide; 3-(2,4-Dimethyl-benzyloxy)-5-[3-(3-imidazoH-yl-propyl)- \o ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-[3-(3-Imidazol-1-yl-propyl)-ureido]-3- (4-methyl- benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2-Fluoro-benzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-1-yl-propyl)-ureido]-isothiazole-4- carboxylic acid amide; Y. 3-(2-Fluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(2-hydroxy-propyl)-ureido]-isothiazole-4- caiboxylic acid amide; vay
-١177- 5-[3-(3,3-Dimethyl-butyl)-ureido]-3-(2-fluoro-4-methyl-benzyloxy)-isothiazole-4- carboxylic acid amide; 5-(3-Cyclopropyl-methyl-ureido)-3-(2-fluoro-4-methyl-benzyloxy)-isothiazole-4- carboxylic acid amide; 5-[3-(2,2-Dimethyl-propyl)-ureido]-3-(2-fluoro-4-methyl-benzyloxy)-isothiazole-4- ° carboxylic acid amide; 3-(3-Fluoro-2,4-dimethyl-benzyloxy)-5-[3-(3-itnidazol-1-yl-propyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2-Fluoro-4,6-dimethyl-benzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-1-yl-propyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; ٠١ 3-(4-Chloro-2-fluoro-benzyloxy)-5-{3-[2-(1H-imidazol-4-yl)-ethyl]-ureido} - isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,3-Dichloro-benzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-1- yl-2-methyl-propyl)-ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,3-Dichloro-benzyloxy)-5-[3-(2-methyl-3-pyrrolidiD-I- yl-propyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; ٠١ 3-(4-Chloro-2-fluoro-benzyloxy)-5-[3-(2-hydroxy-3-morpholin-4-yl-propyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-2-fluoro-benzyloxy)-5-[3r(3-imidazol-1-yl-2-methyl-propyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,3-Dichloro-benzyloxy)-5-[3-(2-methyl-3-piperidin-1- yl-propyl)-ureido]- A isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,3-Dichloro-benzyloxy)-5-[3-(2-hydroxy-3-morpholin-4-yl-propyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide;
vay
-\YV- 3-(5-Chloro-thiophen-2-yl-methoxy)-5-[3-(3-morpholin-4-yl-propyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylie acid amide; 3-(5-Chloro-thiophen-2-ylmethoxy)-5-[3-{3-imidazol-1-yl-propyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(5-Chloro-thiophen-2-ylmethoxy)-5-(3-furan- 2-ylinethyl- 5 ureido)-isothiazole-4-caiboxylic acid amide; 3-(5-Chloro-thiophen-2-ylmethoxy)-5- [3-(3-hydroxy-2-methyl-propyl)-ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide, 3-(4-Bromo-2-fluoro-benzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-1-yl-propyl)-ureido]-isothiazole- 4-carboxylic acid amide; 3-(2-Fluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(3-morpholin-4-yl-propyl)-ureido]-sothiazoie- ٠١ 4-carboxylic acid amide; 3-(2,4-Dimethyl-benzyloxy)-5-[3-(3-morpholin-4-yl-propyl)-ureido]-isothiazole-4- carboxylic acid amide; 3-(4-Methyl-benzyloxy)-5-[3-(3-morpholin-4-yl-propyl)-ureido]-isothiazole-4- carboxylic acid amide; Vo 3-(2-Fluoro-benzyloxy)-5-[3-(3-morpholin-4-yl-propyl)-ureido]-isothiazole-4- carboxylic acid amide; 3-(2,3-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-1-yl-propyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,3-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(3-morpholin-4-yl-propyl)-ureido]- Ye. isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,3-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(2- hydroxy-3-; morpholin-4-yl-propyl)-ureido]-isothiazole-4-caiboxylic acid amide;
vay
-١ ١7م‎ 3-(2,3-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-1-yl-2-methyl-propyl)- ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,3-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(2-methyl-3-moipholin-4-yl-propyl)- ureido]-isothiazole-4-caroxylic acid amide; 3-(2,3-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-2- methyl-propyl)-ureido]- ° isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,3-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(2-hydroxy-propyl)-ureido]-isothiazole-4- carboxylic acid amide; 3-(2,3-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-(3-furan-2-yl-methyl-ureido)-isothiazole-4- carboxyKc acid amide; 3-(2,3-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-{3-[3-(2,6-dimethyl- ٠١ morpholin-4-yl)-2-methyl-propyl]-ureido} -isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,3-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-{3-(2-(3H-imidazol-4-yl)-ethyl]-ureido}- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,3-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-propyl)-ureido-3-isothiazole- 4-carboxylic acid amide; \o 3-(4-Chloro-2-fluoro-benzyloxy)-5-[3-(3-isopropylamino-propyl)-ureido]-sothiazole- 4-carboxylic acid amide; 3-(2,3-Dichloro-benzyloxy)-5-[3-(2-b.ydroxy-propyl)-ureido]-isothiazole-4- caiboxylic acid amide; 3-(5-Chloro-thiophen-2-ylmethoxy)-5-[3-(2-hydroxy-propyl)-ureido]-isothiazole-4- Yo carboxylic acid amide; 3-(2-Fluoro-4-methyl-benzyloxy)-S-[3-(3-pheDyl-propyl)-ureido]-isothiazole-4- caiboxylic acid amide;
vay
-\Ya- 5-(3-Cyclobutyl-ureido)-3 -(2-fluoro-4-methyl-benzyloxy) -isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-[3-(2,3-Difluoro-benzyl)-ureido]-3-(2- fluoro-4-methyl-benzyloxy)-isothiazole-4- carboxylic acid amide; 3-(2-Fluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-(3 -isobutyl-ureido)- ° isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-(3-Allyl-ureido)-3-(2-fluoro-4-methyl-benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Bromo-2-fluoro-benzyloxy)-5-[3-(3 -morpholin-4-yl-propyl)-ureido]-isothiazole- 4-carboxylic acid amide; \ 3-(3-Fluoro-2,4-dimethyl-benzyloxy)-5-[3 -(3-morpholin-4-yl-pcopyl)-ureido}- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2-Fluoro-4,6-dimethyl-benzyloxy)-5-[3 -(3-morpholin-4-yl-propyl)-ureido}- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2-Fluoro-4,6-dimethyl-benzyloxy)-5-[3-(2-methyl-3-morpholin-4-yl-propyl)- \o ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-{3-[3-(2,6-Dimethyl-morphol in-4-yl)-2-methyl-propyl}-ureido}-3-(2-fluoro-4,6- dimethyl-benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2-Fluoro-4,6-dimethyl-benzyloxy)-5-[3 -(2-hydroxy-3-morpholin-4-y)-propyl)- ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide; Y. 3-(2-Fluoro-4,6-dimethyl-benzyloxy)-5-[3-(3 -imidazol-1-yl-2-methyl-propyl)- ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide; vay
١. 3-(2-Fluoro-4,6-dimethyl-benzyloxy)-5-{3-[2-(1H-imidazol-4-yl)-ethyl]-ureido }- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2-Fluoro-4,6-dimethyl-benzyloxy)-5-[3-(3-isopropylamino-propyl)-ureido]- isothiazole-4-caiboxylic acid amide; 3-(2-Fluoro-4,6-dimethyl-benzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-propyl)-ureido]-isothiazole-4- © carboxylic acid amide; 3-(4-Bromo-2-fluoro-benzyloxy)-5-[3-(4-morpholin-4-yl-butyl)-ureido]-isothiazole- 4-carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-2-fluoro-benzyloxy)-5-[3-(4-motpholin-4-yl-butyl)-ureido]-isothiazole- 4-caiboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-2-fluoro-benzyloxy)-5-(3-morpholin-2- Yo yl-methyl-ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,3-Dichloto-benzyloxy)-5-(3-morpholin-2-yl-methyl-ureido)-isothiazole-4- catboxylic acid amide; 2-Aminoraethyl-morpholine-4-carboxylic acid [4-carbamoyl-3-(2,3-dichloro- benzyloxy)-isothiazol-5-yl}-amide; \o 3-(2-Fluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-ureido]-isothiazole- 4-caiboxylic acid amide; 3-(2-Fluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(2-methyl-3-morpholin-4-yl-propyl)-ureido}- isothiazole-4-carboxylic acid amide;
5-{3-[3-(2,6-Dimethyl-morpholin-4-yl)-2-methyl-propyl}-ureido}-3-(2-fluoro-4- Yo methyl-benzyloxy)-isothiazole-4- carboxylic acid amide; 3-(2-Fluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(2-hydroxy-3-morpholin-4-yl-propyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide;
vay
-١1- 3-(2-Fluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(4-morpholin-4-yl-butyl)-ureido]-isothiazole- 4-carboxylic acid amide; 3-(2,4-Dimethyl-benzyloxy)-5-[3-(2-hydroxy-3-motpholin- 4-yl-propyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,4-Dimethyl-benzyloxy)-5-[3-(2-methyl-3-morpholin-4-yl-propyl)-ureido]- © isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,4-Dimethyl-benzyloxy)-5-[3-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-ureido]-isothiazole-4- carboxylic acid amide; 3-(2,4-Dimethyl-benzyloxy)-5-[3-(4-morpholin-4-yl-butyl)-ureido]-isothiazole-4- carboxylic acid amide; ٠١ 3-(4-Bromo-2-fluoro-benzyloxy)-5-[3-(2-methyl-allyl)-uieido]-isothiazole-4- carboxylic acid amide; 3-(4-Bromo-2-fluoro-benzyloxy)-5-[3-(3-cyclohexylamino-propyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Bromo-2-fluoro-benzyloxy)-5-[3-(4-dimethylamino-butyl)-ureido]-isothiazole- \o 4-carboxylic acid amide; 3-(4-Bromo-2-fluoro-benzyloxy)-5-[3-(3-dimethylamino-2,2-dimethyl-propyl)- ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,5-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-1-yl-propyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; Ye 3-(2,5-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(3-morpholin-4-yl-propyl)-ureido]-
isothiazole-4-carboxylic acid amide; vay
-١؟7-‎ 3-(2,5-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(2-hydroxy-3 -morpholin-4-yl-propyl)- ureido]-isothiazole-4-caiboxylic acid amide; 3-(2,5-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-1 -yl-2-methyl-propyl)- ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,5-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(3 -hydroxy-2-methyl-propyl)-ureido}- 0 isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,5-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-(3-(2-hydroxy- propyl)-ureido]-isothiazole-4- carboxylic acid amide; 3-(2,5-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-(3 -furan-2-yl-methyl-ureido)-isothiazole-4- carboxylic acid amide; Ye
3-(2,5-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-{3-[2-(1H-imidazol-4-yl)-ethyl] -ureido}- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,5-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(3 -hydroxy-propyl)-ureido]-isothiazole-4- carboxylic acid amide; 3-(2,5-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(3-isopropylamino-propyl)-ureido}- Yo isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-(3-{3-[Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-propyl}-ureido)-3- (4-bromo-2-fluoro- benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Bromo-2-fluoro-benzyloxy)-5-[3-(3-diethylamino-2-hydroxy-propy!)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; ٠ 3-(4-Bromo-2-fluoro-benzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-propyl)- ureido]-isothiazole-4- carboxylic acid amide;
vay
-١- 3-(4-Bromo-2-fluoro-benzyloxy)-5-[3-(2-hydroxy-3,3-dimethyl-butyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Bromo-2-fluoro-benzyloxy)-5-[3-(2,3-dihydroxy- propyl)-ureido]-isothiazole-4- carboxylicacid amide; 3-(4-Bromo-2-fluoro-benzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-2-methyl-propyl)-ureido]- o isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,3-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(4-morpholin-4-yl-butyl)-ureido]- isofliiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,3-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-{3-[2-(I-methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethyl]- ureido }-isothiazole-4-carboxylic acid amide; ٠٠١ 3-(2,3-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-{3-[3-(2-ox0-pyrrolidin-1-yl)-propyl]- ureido}-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,3-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(2-hydroxy- butyl)-ureido]-isothiazole-4- caiboxylic acid amide; 5-(3-Cyclopropylmernyl-ureido)-3-(2,3-difluoro-4-methyl-benzyloxy)-isothiazole-4- \o carboxylic acid amide; 3-(2,3-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-{3-[3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-propyl]- ureido}-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,5-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(2-methyl-3-morpholin-4-yl-propyl)- ureido]-isothiazole-4-caiboxylic acid amide; ١ 3-(2,4-Dimethyl-benzyloxy)-5-{3-[3-(2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)-2-methyl- propyl]-ureido}-isothiazole-4-carboxylic acid amide;
vay
-١ -
5-[3-(3-Cyclohexylamino-propyl)-ureido}-3 -(2-fluoro-4-methyl-benzyloxy)-
isothiazole-4-carboxylic acid amide;
3-(2-Fluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-{3-[3 -(4-methyl-piperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-
isothiazole-4-carboxylic acid amide;
3-(2-Fluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-{3-[2-(1H-im idazol-4-yl)-ethyl]-ureido}- ° isothiazole-4-carboxylic acid amide;
3-(2-Fluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3 -(2-methyl-allyl)-ureido]-isothiazole-4-
carboxylic acid amide;
3-(4-Bromo-2-fluoro-benzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-1 -yl-2-methyl-propyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; ١ 3-(4-Bromo-2-fluoro-benzyloxy)-5-{3-[3-(2, 6-dimethyl-morpholin-4-yl)-2-methyl- propyl}-ureido} -isothiazole-4-carhoxylic acid amide 5-(3-Allyl-ureido)-3-(2-fluoro- 4,6-dimethyl-benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3.(4-Bromo-2-fluoro-benzyloxy)-5-{3-[3-(2-methyl-piperidin-1 -yl)-propy 1[- ureido}-isothiazole-4-carboxylic acid amide; \o 3-(4-Bromo-2-fluoro-benzyloxy)-5-[3-(2-methyl-3-piperidin-1 -yl-propyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Bromo-2-fluoro-benzyloxy)-5-[3-(2-methyl-3 -pyrrolidin-1-yl-propyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Bromo-2-fluoro-benzyloxy)-5-(3-(4-pyrrolidin-1-yl- butyl)-ureido]-isothiazole- Ye 4-carboxylic acid amide; 3-(4-Bromo-2-fluoro-benzyloxy)-5-[3-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-ureido] -isothiazole- 4-cart>6xylic acid amide;
vay
-١؟8-‎ 3-(4-Bromo-2-fluoro-benzyloxy)-5-{ 3-[3-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-propyl]-ureido}- isothiazole-4-carboxy'ic acid amide; 3-(2,5-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5 -[3-(4-motpholin-4-yl-butyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,3-D ifluoto-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(2-morphol in-4-yl-ethyl)-ureido]- 8 isotiriazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,3-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5- {3-[2-(I-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-ethyl]- ureido}-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,3-Difluoro-4-inethyl-benzyloxy)-5 -[3-(2,3-dihydroxy-propyl)-ureido}- isothiazole-4-carboxylic acid amide; ٠١ 3-(2,3-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-(3 -isobutyl-ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5.(3-Allyl-ureido)-3-(2,3-difluoro-4-methyl-benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5.(3-Cyclohexyl-methyl-ureido)-3-(2,3-difluoro-4-methyl-benzyloxy)-isothiazole-4- Vo carboxylic acid amide; 3-(2,3-D ifluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(2-piperidin-1 -yl-ethyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,3-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(2- methyl-3-piperidm-1-yl-propyl)-ureido]- isothiazole -4-carboxylic acid amide; 3-(2,5-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-{3-[3-(2,6-dimethyl-morpholin-4-yh)-2- Ye. methyl-propyl]-ureido}- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(5-Chloro-thiophen- 2-ylmethoxy)-5-[3-(3-isopropylamino-propyl)-ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide; vay
-١1-
3-(2-Fluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-{3-[2-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-ethy 1[- ureido } -isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2-Fluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-ureido]-isothiazole- 4-carboxylic acid amide; 3-(2-Fluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(2-methyl-3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-ureido]- ° isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-[3-(1-Benzyl-pyrrolidin-3-yl)-ureido]-3-(2-fluoro-4-methyl-benzyloxy)-isothiazole- 4-carboxylic acid amide; 5-[3-(1-Ethyl-pyrrolidin-2-yl-methyl)-ureido]-3-(2-fluoro-4-methyl-benzyloxy)- isothiazole-4-carboxylic acid amide; ٠١ 3-(2-Fluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-propyl)-ureido]-isolhiazole-4- carboxylic acid amide; 5-[3-(3-Dimethylamino-2-dimethyl-propyl)-ureido]-3-(2-fluoro-4-methyl- benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2-Fluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(2-methyl-3-piperidin-1-yl-propyl)-ureido]- Vo isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2-Fluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-{3-[2-(I-methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethyl]-ureido} - isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2-Fluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-ureido]-isothiazole- 4-carboxylic acid amide; Y. 3-(2-Fluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-yl-butyl)-ureido]-isothiazole- 4-carboxylic acid amide;
vay
-١/-
3-(2-Fluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(3-methyl-butyl)-ureido]-isothiazole-4- carboxylic acid amide; 3-(2,3-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-(3-morpholin-2-yl-methyl-\iieido)- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 2-Aminomethyl-morpholine-4-carboxylic acid [4-carbamoyl-3-(2,3-difluoro-4- © methyl-benzyloxy)-isothiazol-5-yl]-amide; 3-(2,3-Dichloro-benzyloxy)-5-[3-(3-isopropylamino-propyl)-ureido]-isothiazole-4- carboxylic acid amide; 3-(2,3-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(3- isopropylamino-propyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; ٠١ 5-[3-(3-Cyclohexylamino-propyl)-ureido]-3-(2,3-difluoro-4-methyl-benzyloxy)- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(23-Difluoro-4-iodo-benzyloxy)-5-{3-(3-imidazol-1-yl- propyl)-ureido]-isothiazole- 4-carboxylic acid amide; 3-(2-Fluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-1-yl-2- methyl-propyl)-ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide; Ve 3-(2-Fluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-(3-furan-2-yl-methyl- ureido)-isothiazole-4-
caiboxylic acid amide;
5-(3{3-[Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-propyl)-ureido)-3- (2-fluoro-4-methyl- benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide;
5-[3-(3-Diethylamino-2-hydroxy-propyl)-ureido]-3-(2- fluoro-4-methyl-benzyloxy)- Yo isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Bromo-2-fluoro-benzyloxy)-5-{3-[3-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propyl]-ureido} - isothiazole-4-caiboxylic acid amide;
vay
-١ ‏حم‎ ‎3-(4-Bromo-2-fluoro-benzyloxy)-5-[3-(2-hydroxy-butyl)-ureido]-isothiazole-4- ‎carboxylic acid amide; 3-(4-Bromo-2-fluoro-benzyloxy)-5-(3-methyl-ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-[3-(2-Dimethylamino-ethyl)-ureido]-3-(2-fluoro-4-methyl-benzyloxy)-isothiazole- ° 4-carboxylic acid amide; 5-[3-(3-Dimethylamino-propyl)-ureido]-3-(2-fluoro-4-methyl-benzyloxy)- isothiazole-4-Carboxylic acid amide; 3-(4-Bromo-2-fluoro-benzyloxy)-5-(3-ethyl-ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; ٠١ 3-(2-Fluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-(3-methyl-ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Bromo-2-fluoro-benzyloxy)-5-(3-propyl-ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2-Fluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-2-methyl-propyl)-ureido]- \o isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2-Fluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(2-hydroxy-butyl)-ureido]-isothiazole-4- carboxylic acid amide; 3-(2-Fluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-{3-[2-(I-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-ethyl]-ureido}- isothiazole-4-carboxylic acid amide; Ye 3-(4-Ethyl-2,3-difluoro-benzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-1-yl-propyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Ethyl-2,3-difluoro-benzyloxy)-5-[3-(3- hydroxy-propyl)-ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide; vay
-١؟94-‎ 3-(4-Ethyl-2,3-difluoro-beazyloxy)-5-[3-(3 -hydroxy-2-methyl-propyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Ethyl-2,3-difluoro-benzyloxy)-5-[3-(3-morpholin-4-yl-propyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Ethyl-2,3-difluoro-benzyloxy)-5-[3-(4-morpholin-4-yi-butyl)-ureido]- 5 isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Ethyl-2,3-difluoro-benzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-1-yl-2-methyl-propyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Ethyl-2,3-difluoro-benzyloxy)-5-{3-[2-(1H-imidazol-4-yl)-ethyl]-ureido}- isothiazole-4-carboxylic acid amide; ١ 3-(4-Ethyl-2,3-difluoro-benzyloxy)-5-{3-[3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-propyl]- ureido }-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Ethyl-2,3-difluoro-benzyloxy)-5-(3-furan-2-yl-methyl- ureido)-isothiazole-4- carboxylic acid amide; 3-(4-Ethyl-2,3-difluoro-benzyloxy)-5-[3-(3- isopropylamino-propyl)-ureido]- \o isothiazole-4-carboxylic acid amide; - { 3-[3-(2,6-Dimethyl-morpholin-4-yl)-2-methy 1-propyl]-ureido}-3-(4-ethyl-2,3- difluoro-benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Ethyl-2,3-difluoro-benzyloxy)-5-[3-(2-hydroxy-propyl)-ureido]-isothiazole-4- carboxylic acid amide; ١ 5-[3-(4-Dimethylamino-butyl)-ureido}-3-(2-fluoro-4-methyl-benzyloxy)-isothiazole- 4-carboxylic acid amide; vay
“fm 3-(4-Bromo-2-fluoro-benzyloxy)-5-[3-(3-dibutylamino-propyl)-ureido]-isothiazole-4- carboxylic acid amide; 3-(4-Bromo-2-fluoro-benzyloxy)-5-[3-(3-diethylamino-propyl)-ureido]-isothiazole-4- carboxylic acid amide; 3-(4-Bromo-2-fluoro-benzyloxy)-5-[3-(6-dimethylamino-hexyl)-ureido]-isothiazole- ° 4-carboxylic acid amide; 3-(2-Fluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-{3-[3-(2-methyl-piperidin-1-yl)-propyl]-ureido} - isothiazole-4-caiboxylic acid amide; 5-[3-(3-Dibutylamino-propyl)-ureido]-3-(2-fluoro-4-methyl-benzyloxy)-isothiazole- 4-caiboxylic acid amide; ٠١ 3-(2,5-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-(3-isobutyl-ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-(3-Cyclopropyl-methyl-ureido)-3-(2,5-difluoro-4-methyl-benzyloxy)-isothiazole-4- carboxylic acid amide; 3-(2,5-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-{3-[2-(1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-ethyl]}- yo ureido}-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-[3-(3-Cyclohexylamino-propyl)-ureido]-3-(2-difluoro-4-methyl-benzyloxy)- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,4-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-yl-butyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; ‏أ‎ ‎3-(2,5-Difluoto-4-methyl-benzyloxy)-5-{3-[2-(I-methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethyl]- ‎ureido}-isothiazole-4-carboxylic acid amide;
VAY
-١61- 3-(2-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(2,3-dihydroxy- propyl)-ureido]-isothiazole- 4-carboxylic acid amide; 3-(2,5-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-(3 -morpholin-2-yl-methyl-ureido)- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 2-Aminomethyl-morpholine-4-carboxylic acid [4-carbamoyl-3-(2,5-difluoro-4- 5 methyl-benzyloxy)- isothiazol-5-yl]-amide;
5-(3-Allyl-ureido)-3-(2,5 -difluoro-4-methyl-benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,5-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3 -(tetrahydro-furan-2-ylmethyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; ٠٠١ 3-(2,5-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-{3-[3 -(4-methyl-piperazin-1-yl)-propyl]}- ureido}-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-[3-(3-Cyclohexylamino-propyl)-ureido]-3- (4-ethyl-2,3-difluoro-benzyloxy)- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Ethyl-2,3-difluoro-benzyloxy)-5-(3-isobutyl-ureido)-isothiazole-4-carboxylic Vo acid amide; 5-(3-Cyclopropyl-methyl-ureido)-3-(4-ethyl-2,3-d ifluoro-benzyloxy)-isothiazole-4- carboxylic acid amide; 3-(4-Ethyl-2,3-difluoro-benzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-yl-butyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; ٠ 5-(3-Allyl-ureido)-3-(4-ethyl-2,3-difluoro-benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; vay
-١؛7-‎ 5-[3-(3-Diethylamino-propyl)-ureido]-3-(2-fluoro-4-methyl-benzyloxy)-isothiazole- 4-carboxylic acid amide; 5-[3-(6-Dimethylamino-hexyl)-ureido]-3-(2-fluoro-4-methyl-benzyloxy)-isothiazole- 4-caiboxylic acid amide; 3-(2,6-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-1-yl-propyl)-uieido]- ° isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,6-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2-Fluoro-4-methoxy-benzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-1-yl-propyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; ٠١ 3-(2-Fluoro-4-methoxy-benzyloxy)-5-[3-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-ureido}]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2-Fluoro-4-methoxy-benzyloxy)-5-[3-(3-morpholin-4-yl-propyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2-Fluoro-4-methoxy-benzyloxy)-5-[3-(4-morpholin-4-yl-butyl)-ureido]- ١ isothiazole-4-carboxyKc acid amide; 5-(3-{3-[Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-propyl} -urcido)-3-(2-fluoro-4-methoxy- benzyloxy)-isothiazole-4-carboxlic acid amide; 3-(2-Fluoro-4-methoxy-benzyloxy)-5-{3-[3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-propyl]- ureido }-isothiazole-4-carboxylic acid amide; Y. 5-[3-(3-Dimethylamino-propyl)-ureido}-3-(2-fluoro-4-methoxy-benzyloxy)- isothiazole-4-carboxylic acid amide;
vay
-١7- 5-[3-(4-Dimethylamino-butyl)-ureido]-3-(2- fluoro-4-methoxy-benzyloxy)- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2-Fluoro-4-methoxy-benzyloxy)-5-[3-(3- isopropylamino-propyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-[3-(3-Cyclohexylamino-propyl)-ureido]-3-(2-fluoro-4- methoxy-benzyloxy)- © isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Ethyl-2,5-difluoro-benzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-1 -yl-propyl)-ureido]- isothiazole-4- carboxylic acid amide; 3-(2-Fluoro-4-methoxy-benzyloxy)-5-[3-(3 -hydroxy-propyl)-ureido]-isothiazole-4- carboxylic acid amide; ٠١ 3-(4-Ethyl-2,5 -difluoro-benzyloxy)-5 -[3 ~(4-morpholin -4-yl-butyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Ethyl-2,5-difluoro-benzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-1 -yl-2-methyl-propyl)-ureido}- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Ethyl-2,5-difluoro-benzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-2-methyl-propyl)-ureido]- ١ isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Ethyl-2,5-difluoro-benzyloxy)-5-[3-(3-morphol in-4-yl-propyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Ethyl-2,5-difluoro-benzyloxy)-5-[3-(2- hydroxy- propyl)-ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Ethyl-2,5-difluoro-benzyloxy)-5-(3-furan-2-yl-methyl-ureido)-isothiazole»4- Ye. carboxylic acid amide; 3-(4-Ethyl-2,5-difluoro-benzyloxy)-5-{3-t2-(3 H-imidazol-4-yl)-ethyl]-ureido}- isothiazole-4-carboxylic acid amide; vay
-١ ‏2م62‎ ‎3-(4-Ethyl-2,5-difluoro-benzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-propyl)-ureido]-isothiazole-4- ‎carboxylic acid amide; 3-{4-Ethyl-2,5-difluoro-benzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-yl-butyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Ethyl-2,5-difluoro-benzyloxy)-5-(3-isobutyl-ureido)-isothiazole-4-carboxylic ° acid amide; 5-[3-(2,3-Dihydroxy-propyl)-ureido]-3-(4-ethyl-2,3-difluoro-benzyloxy)-isothiazole- 4-carboxylic acid amide; 3-(2-Fluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-(3-orpholin-2-yl-methyl-ureido)-isothiazole-4- carboxylic acid amide; Ve 2-Aminomethyl-morpholine-4-carboxylic acid [4-carbamoyl-3-(2-fluoro-4-methyl- benzyloxy)-isothiazol-5-yl]-amide; 3-(2-Fluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-(3-{3-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin- 1 -yl]- propyl}-ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2-Fluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-{3-[3-(2-oxo0-pyrrolidin-1 -yl)-propyl]-ureido}- \o isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-[3-(3-Diethylamino-2-hydroxy-propyl)-ureido]-3-(2,5 -difluoro-4-methyl- benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylicacid amide; 3-(2,5-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3 -(2-morpholin-4-yl-ethyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; ٠ 5-(3-{3-[Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-propyl} -ureido)-3-(2,5-d ifluoro-4-methyl- benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide;
vay
-١ ‏هع‎ ‎3-(4-Chloro-2,5-difluoro-benzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-I- yl-propyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-2,5-difluoro-benzyloxy)-5-{3-[3-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-propyl]- ureido}-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-2,5-difluoro-benzyloxy)-5-[3 -(2-morpholin-4-yl-ethyl)-ureido]- ° isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-CMoro-2,5-difluoro-benzyloxy)-5-[3-(4-morphol in-4-yl-butyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-2/-difluoro-benzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-yl-butyl)-ureido}- isothiazole-4-carboxylic acid amide; \ 3-(4-Chloro-2,5-difluoro-benzyloxy)-5-(3-cyclopropyl-methyl-ureido)-i sothiazole-4- carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-2,5-difluoro-benzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-propyl)-ureido] -isothiazole-4- carboxylic acid amide; 5-[3-(6-Dimethylamino-hexyl)-ureido]-3-(2-fluoro-4,6-dimethyl-benzyloxy)- \o isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-[3-(4-Dimethylamino-butyl)-ureido]-3-(2-fluoro-4 ,6-dimethyl-benzyloxy)- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2-Fluoro-4,6-dimethyl-benzyloxy)-5-(3-{3-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl}- propyl} -ureido)- isothiazole-4-carboxylic acid amide; Y. 5-[3-(3-tert-Butylamino-ptopyl)-ureido]-3-(2-fluoro-4,6-dimethyl-benzyloxy)- isothiazole-4-carboxylic acid amide;
VAY
-١161- 5-[3-(6-Dimethylamino-hexyl)-ureido]-3-(2,4,6-trifluoro- benzyloxy)-isothiazole-4- carboxylic acid amide; 3-(4-Ethyl-2,5-difluoro-benzyloxy)-5-[3-(3-isopropylamino-propyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-[3-(3-Cyclohexylamino-propyl)-ureido]-3-(4-ethyl-2,5-difluoro-benzyloxy)- 5 isothiazole-4-carboxyMc acid amide; 3-(2-Chloro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(4-morpholin-4-yl-butyl)-ureido]}-isothiazole- 4-carboxylic acid amide; 3-(2-Chloro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(6-dimethylamino-hexyl)-ureido]-isothiazole- 4-carboxylic acid amide; ٠ 3-(2-Chloro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-1-yl-propyl)-ureido]-isothiazole- 4-carboxylic acid amide; 3-(2-Chloro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-ureido]-isothiazole- 4-carboxylic acid amide; 3-(2-Chloro-4-methyl-benzyloxy)-5-{3-[3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-propyl]-ureido}- ١ isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-[3-(3-imidazol-1-yl-propyl)-ureido]-3-(2,4,6-trifluoro-benzyloxy)-isomiazole-4- carboxylic acid amide; 5-[3-(4-Dimethylamino-butyl)-ureido]-3-(2,4,6-trifluoro-benzyloxy)-isothiazole-4- carboxylic acid amide; Ye 5-[3-(4-tert-Butylamino-3-hydroxy-butyl)-ureido]-3-(2-fluoro-4,6-dimethyl- benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide;
vay
-١6ا/-‎ 3-(2,5-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-(3-{4-[4-(; 3-(2,5-Difluoro-4-methyl- benzyloxy)-5-{3-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazole-4- carboxylic acid amide; 3-(2,5-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-(3-{4-[4-(3-hydroxy-propyl)-piperazin-1-yl]- © butyl }-ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,5-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-(3-{3-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl]- propyl }-ureido)- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-[3-(3-tert-Butylamino-propyl)-ureido}-3-(2-fluoro-4-methyl-benzyloxy)- isothiazole-4-carboxylic acid amide; Ye 3-(2,5-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(6-dimethylamino-hexyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,4-Difluoro-benzyloxy)-5-[3-(3-imidazo-H-yl-propyl)-ureido]-isothiazole-4- caiboxylic acid amide; 3-(2,4-Difluoro-benzyloxy)-5-{3-[3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-propyl]-ureido}- ٠١ isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,4-Difluoro-benzyloxy)-5-[3-(3-isopropylamino-propyl)-ureido]-isothiazole-4- carboxylic acid amide; 3-(2,4-Difluoro-benzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-yl-butyl)-ureido]-isothiazole-4- carboxylic acid amide; 9 3-(2-Fluoro-4-trifluoromethyl-benzyloxy)-5-[3-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide;
vay
-١ ‏كمع‎
3-(2,4-Difluoro-benzyloxy)-5-[3-(6-dimethylamino-hexyl)-ureido]-isothiazole-4- catboxylic acid amide; 3-(2,4-Difluoro-benzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-propyl)-ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,5-Dichloro-benzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-1-yl-propyl)-ureido]-isothiazole-4- ° carboxylic acid amide; 3-(2,5-Dichloro-benzyloxy)-5-[3-(3-isopropylamino-propyl)-ureido]-isothiazole-4- carboxylic acid amide; 3-(2,5-Dichloro-benzyloxy)-5-[3-(4-pyirolidin-1-yl-butyl)-ureido]-isothiazole-4- caiboxylic acid amide; ٠ 3-{2,5-Dichloro-benzyloxy)-5-{3-[3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-propyl}-ureido}- isothiazole-4-catboxylic acid amide; 3-(2-Dichloro-benzyloxy)-5-[3-(6-dimethylamino-hexyl)-ureido]-isothiazole-4- catboxylic acid amide; 3-(2,5-Dichloro-benzyloxy)-5-{3-(3-hydroxy-propyl)-ureido]-isothiazole~4- Yo caiboxylic acid amide; 3-(2,5-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(5-isopropylamino-pentyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-(3-{3-[Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-propyl}-ureido)-3-(4-chloro-2,5-difluoro- benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; ١ 3-(4-Chloro-2,5-difluoro-benzyloxy)-5-{3-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-butyl]- ureido }-isothiazole-4-carboxylic acid amide;
vay
-١؟9-‎
3-(4-Chloro-2,5-difluoro-benzyloxy)-5-(3- {3-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1 -yl]-
propyl} -ureido)- isothiazole-4-carboxylic acid amide;
5-{3-[4-(4-Benzyl-piperazin-1 -yl)-butyl]-ureido}-3-(4-chloro-24-difluoro-
benzyloxy)-isothiazole-4-caiboxylic acid amide;
3-(4-Chloro-2,5-difluoro-ben.zyloxy)-5- [3 -(6-dimethylamino-hexyl)-ureido]- ° isothiazole-4-carboxylic acid amide;
3-(4-Chloro-2,5-difluoro-benzyloxy)-5 -[3-(3-isopropylamino-propyl)-urei do]-
isothiazole-4-carboxylic acid amide;
5-[3-(2-Azepan-1-yl-ethyl)-ureido]-3-(2,5-difluoro-4- methyl-benzyloxy)-isothiazole- 4-caiboxylic acid amide; ٠١ 5-[3-(I-Aza-bicyclo[2.2.2] oct-4-yl-methyl)-ureido]-3-(2,5-d ifluoro-4-methyl- benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-[3-(4-tert-Butylamino-3-hydroxy-butyl)-ureido]-3-(2,5- difluoro-4-methyl- benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,5-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-l-methyl-pyrrolidin-2-yl- \o methyl)-ureido}-isothiazole-4-carboxlic acid amide;
3-(4-Chl oro-2-difluoro-benzyloxy)-5-[3-(3-dieth ylami no-2-hydroxy-propyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-2,5-diflu oro-benzyloxy)-5-[3-(5 -isopropylamino-pentyl)-ureido] - isothiazole-4-carboxylic acid amide; Ye. 3-(4-Chloro-2,5 -difluoro-benzylQxy)-5-(3- {4-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin- 1-71[- butyl} ‏-(76100ن-‎ isothiazole-4-carboxylic acid amide;
vay
—\o.— 3-(4-Chloro-2,5-difluoro-benzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-2-methyl-propyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 2-Aminomethyl-morpholine-4-carboxylic acid [4-carbamoyl-3-(4-chloro-2,5- difluoro-benzyloxy)-isothiazol-5-yl]-amide; 3-(4-Chloro-2,5-difluoro-benzyloxy)-5-(3-morpholin-2- yl-methyl-ureido)- ° isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-2,5-difluoro-benzyloxy)-5-{3-[2-(I-methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethyl]- ureido }-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-2,5-difluoro-benzyloxy)-5-(3-{4-[4-(3- hydroxy-propyl)-piperazin-1-yl]- butyl}-ureido)- isothiazole-4-carboxylic acid amide; ٠١ 3-(2-Fluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(5-isopropylamino-pentyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(3-Fluoro-2,4-dimethyl-benzyloxy)-5-[3-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-(3-{4-[Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-butyl}- ureido)-3-(2,5-difluoro-4-methyl-benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; Yo 3-(2,5-Difluoto-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(5-morpholin-4-yl-pentyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,5-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-{3-(5-(4-methyl-piperazin-1-yl-pentyl]- ureido} -isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,5-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-(3-{5-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl]- Y. pentyl} -ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide;
3-(2,5-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-{3-[7-(4-methyl-piperazin-1-yl)-heptyl}- ureido }-isothiazole-4-carboxylic acid amide; vay
~\o\- 3-(2,5-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-{3-[6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-hexyl}- ureido}-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,5-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-(3-{ 6-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl}- hexyl}-ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,5-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-(3-{7-[4-(2- 5 hydtoxy-ethyl)-piperazin-1-yl]-heptyl }-ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,5-Dichloro-4-methyl-benzvloxy)-5-{3-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-butyl]- ureido}-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,5-Dichloro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(6-dimethylamino-hexyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; ٠١ 3-(2,5-Dichloro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(4-pynolidin-1-yl-butyl)-ureido}]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,5-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-{3-[4-(5-methyl-2,5-diaza- bicyclo[2.2.1}hept-2-yl)-butyl]-ureido}-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,5-
Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(octahydro-pyrido[1,2-a]pyrazin-7-yl-methyl)- \o ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2-Fluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-{3-[7-(4-methyl-piperazin-1-yl)-heptyl]-ureido}- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2-Fluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-{3-[6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-hexyl]-ureido}- isothiazole-4-carboxylic acid amide; ٠ 3-(2-Fluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-(3-{7-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl]- heptyl}-ureido)-isothiazole-4-caiboxylic acid amide; 3-(2-Fluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-(3-{6-[4-(2-hydroxy- vay
-١ ‏لام‎ ‎ethyl)-pipetazin-1-yl]-hexyl}-ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2-Fluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-(3-{5-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl]- pentyl }-ureido)-isothiazole-4-caiboxylic acid amide; 3-(2-Fluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-{3-[5-(4-methyl-piperazin-1-yl)-pentyl]-ureido}- isothiazole-4-carboxylic acid amide; © 3-(4-Chloro-2,5-difluoro-benzyloxy)-5-{3-[5-(4-methyl-piperazm-1-yl)-pentyl]- ureido}-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-2,5-difluoro-benzyloxy)-5-(3-{5-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl]- pentyl}-ureido)- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-2,5-difluoro-benzyloxy)-5-{3-[7-(4-methyl-piperazin-1-yl)-heptyl]- ٠١ ureido}-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-2,5-difluoro-benzyloxy)-5-(3-{7-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl]- heptyl}-ureido)- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-2,5-difluoro-benzyloxy)-5-{3-[6-(4-methyl-piperazia-1-yl)-hexyl]- ureido}-isothiazole-4-carboxylic acid amide; Yo 3-(4-Chloro-2,5-difluoro-benzyloxy)-5-{3-[6-(4-propyl-piperazin-1-yl)-hexyl]- ureido}-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-(3-{5-[4-(2-Hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl]-pentyl }- ureido)-3-(4-methyl- benzyloxy)-isothiazole-4-caiboxylic acid amide; 5-(3-{6-[4-(2-Hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl]-hexyl} -ureido)-3-(4-methyl- Ye benzyloxy)-isothiazole-4-catboxylic acid amide; 3-(2,4-Dimethyl-benzyloxy)-5-{3-[5-(4-methyl-piperazin- 1-yl)-pentyl]-ureido }- isothiazole-4-carboxylic acid amide;
vay
-١ ‏الج‎ ‎3-(2,4-Dimethyl-benzyloxy)-5-{3-[7-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-heptyl}-ureido }- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,4-Dimethyl-benzyloxy)-5-{3-[6-(4-memyl-piperazin-1-yl)-hexyl]-ureido}- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,4-Dimethyl-benzyloxy)-5-(3-{7-[4-(2-hydroxy-ethyl)- piperazin-1-yl]-heptyl}- ° ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-(3-{4-[Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-butyl}-ureido)-3-(4-chloro-2,5-difluoro- benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-2,5-difluoro-benzyloxy)-5-[3-(5-morpholin-4-yl-pentyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; ٠١ 7-{3-[4-Carbamoyl-3-(4-chloro-2,5-difluoro-benzyloxy)-isothiazol-5-yl]- ureidomethyl}-octahydro-pyrido[1,2-a] pyrazine-2-carboxylic acid tert-butyl ester; 3-(4-Chloro-2,5-difluoro-benzyloxy)-5-{3-[4-(5-methyl-2,5-diaza-bicyclo[2.2.1]hept- 2-yl)-butyl]-ureido }-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-[3-(4-tert-Butylamino-3-hydroxy-butyl)-ureido]-3-(4-chloro-2,5-difluoro- \o benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-2,5-difluoro-benzyloxy)-5-[3-(octahydro-pyrido[1,2-a]pyrazin-7-yl- methyl)-ureido]-isothiazole-4- carboxylic acid amide; 5-[3-(5-Isopropylamino-pentyl)-ureido}-3-(2,4,5-trifluoro-benzyloxy)-isothiazole-4- carboxylic acid amide; Ye. 5-[3-(6-Dimethylamino-hexyl)-ureido]-3-(2,4,5- trifluoro -benzyloxy)-isothiazole-4- carboxylic acid amide;
vay
—Voi-— 5-[3-(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-ureido]-3-(2,4,5-tri fluoro-benzyloxy)-isothiazole-4- carboxylic acid amide;
~~ 5+(3-{6-[4-(2-Hydroxy-ethyl)-piperazin-1 -yl]-hexyl)-ureido} -3-(2,4,5-trifluoro- benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-(3-{7-[4-(2-Hydroxy-ethyl)-piperazin-1 -yl]-heptyl}-ureido)-3-(2,4,5-trifluoro- 5 benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-[3-(2-Morpholin-4-yl-ethyl)-ureido]-3-(2,4-tri fluoro-benzyloxy)-isothiazole-4- carboxylic acid amide 3-(4-Chloro-2,6-difluoro-benzyloxy)-5-t3-(4-pyrrolidin- 1-yl- butyl)-ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-2,6-difluoro-benzyloxy)-5- {3-[3-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-propyl]- Ve ureido }isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-(3-{3-[Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino] -propyl}ureido)-3-(4-chloro-2,6-difluoro- benzyloxy)-isothiazole-4- carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-2,6-difluoro-benzyloxy)-5- {3-[2-(-methyl-pyrrol idin-2-yl)-ethyl]- ureido}-isothiazole-4-carboxylic acid amide; \o 3-(4-Chloro-2,6-difluoro-benzyloxy)-5 -(3-{4-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1 -yl}- butyl}-ureido)- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-2,6-difluoro-benzyloxy)-5- [3-(6-dimethylamino-hexyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3 -(4-Chloro-2,6-difluoro-benzyloxy)-5 -(3-{ 4-[4-(3-hydroxy-propyl)-piperazin-1 -yl]- Yo butyl} -ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-2,6-d ifluoro-benzyloxy)-5-(3-{5- [4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1 -yl]- pentyl} -ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; vay
—yoo-— 3-(4-Chloro-2,6-difluoro-benzyloxy)-5-(3-{6-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl]- hexyl}-ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-2,6-difluoro-benzyloxy)-5-[3-(5-isopropylamino-pentyl)-ureido]- ispthiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-2,6-difluoro-benzyloxy)-5-{3-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-butyl]- ° ureido }-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-2,6-difluoro-benzyloxy)-5-{3-[5-(4-methyl-piperazin-1-yl)-pentyl]- ureido }-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-[3-(4-tert-Butylamino-3-hydroxy-butyl)-ureido]-3-(2-fluoro-4-methyl-benzyloxy)- isothiazole-4-carboxylic acid amide; ٠١ 3-(2-Fluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-{3-[4-(5-methyl-2,5-diaza-bicyclo[2.2.1]hept-2- yl)-butyl]-ureido}-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2-Fluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-(3-{4-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl]- butyl} -ureido)-isothiazole-4-caiboxylic acid amide; 3-(2-Fluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(3-isopropylamino-propyl)-ureido]- ١ isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,5-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-yl-butyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,5-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-(3-{4-[4-(3-hydroxy-propyl)-piperazin-1-yl]- butyl }-ureido)- isothiazole-4-carboxylic acid amide; Y. 3-(2,5-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(3-isopropylamino-propyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide;
vay
—\ou- 3-(2,5-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3 -(6-dimethylamino-hexyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,6-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(6-dimethylamino-hexyl )-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,6-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(5- isopropylamino-pentyl)-ureido]- ° isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-(3-{3-[Bis-{2-hydroxy-ethyl)-amino)-propyl}-ureido)-3-(2 ,6-difluoro-4-methyl- benzyloxy)-isothiazole-4-caiboxylic acid amide; 5-[3-(4-tert-Butylamino-3-hydroxy-butyl)-ureido]-3-(2 ,6-difluoro-4-methyl- benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; ٠٠١ 3-(2,6-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-yl-butyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,6-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-(3-{4-[4-(2-hydroxy-ethyl)]-butyl } -ureido)- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,6-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-(3-{5-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl}- Yo pentyl}-ureido)- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,6-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-(3-{6-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl]- hexy!}-ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 4-{3-[4-Carbamoyl-3-(2,5-difluoro-4-methyl-benzyloxy)-isothiazol-5-yl}-ureido}- butyric acid; Y. 5-(3-{3-[Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-propyl}-ureido)-3-(2-chloro-5-fluoro-4- methyl-benzyloxy)-isothiazole-4- carboxylic acid amide; vay
-١ ‏لاع‎ ‎3-(2-Chloto-5-fluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(5-isopropylamino-pentyl)-ureido]- ‎isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,6-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(6-dimethylamino-hexyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,6-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(5-isopropylamino-pentyl)-ureido]- ° isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-(3-{3-[Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-propyl} -ureido)-3-(2,6-difluoro-4-methyl- benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-[3-(4-tert-Butylamino-3-hydroxy-butyl)-ureido]-3-(2,6-difluoro-4-methyl- benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; Yo 3-(2,6-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-yl-butyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,6-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-(3-{4-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl]- butyl}-ureido)- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,6-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-(3-{5-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl]- yo pentyl}-ureido)- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,6-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-(3-{(6-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1 -yl}- hexyl}-ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-[3-(3-tett-Butylamino-propyl)-ureido]-3-(2-fluoro-4-methyl-benzyloxy)- isothiazole-4-carboxylic acid amide; ١ 3-(2,5-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-{3-[3-hydroxy-5-(4-methyl-piperazin-1 -yh)- pentyl]-ureido } -isothiazole-4-carboxylic acid amide;
vay
-١ ‏حم‎ ‎3-(2-Chloro-5-fluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-yl-butyl)-ureido]- ‎isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2-Chloro-5-fluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-{3-[3-(4-methy 1-piperazin-1 -y 1) - propy 1]-ureido } -isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-2,5-difluoro-benzyloxy)-5-{3-[3-hydroxy-5-(4-methyl-piperazin-1 -yl)- ° pentyl]-ureido } -isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,5-Difluoro-4-rnethyl-benzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrrolidin-1-yl-pentyl)- ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-2,5-difluoro-benzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrrolidin-1-yl-pentyl)- ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide; ٠١ 3-(4-Chloro-2,6-difluoro-benzyloxy)-5-{3-(3-hydroxy-5-pyrrolidin-1-yl-pentyl)- ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2-Chloro-5-fluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(6-dimethylamino-hexyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2-Chloro-5-fluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-(3-{4-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1- \o yl]-butyl}-ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-2,6-difluoro-benzyloxy)-5-{3-[3-hydroxy-5-(4-methyl-piperazin-1-yl)- pentyl]-ureido}-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(5-Chloro-2-fluoro-4-methyl-beozyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-yl-butyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; ‏أ‎ ‎3-(5-Chloro-2-fluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-{3-[3-(4-methyl-piperazin-1-yl)- ‎propyl]-ureido}-isothiazole-4- carboxylic acid amide;
vay
—-yoq-— 5-(3-{3-[Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-propyl} -ureido)-3-(5-chloro-2-fluoro-4- methyl-benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-[3-(4-tert-Butylamino-3-hydroxy-butyl)-ureido]-3 -(2-fluoro-4,6-dimethyl- benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(5-Chloro-2-fluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3 -(6-dimethylamino-hexyl)-ureido]- © isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(5-Chloro-2-fluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3 -(5-isoptopylamino-pentyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(3-(6-Dimethylamino-hexyl)-ureido}-3-(2,4,6-tri fluoro-benzyloxy)-isothiazole-4- carboxylic acid amide; ٠١ 3-(5-Chloro-2-fluoro-4-methyl-benzyloxy)-5 -(3-{4-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1- yl]-butyl}-ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(5-Chloro-2-fluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-{ 3-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-butyl]-
ureido}-isothiazole-4- carboxylic acid amide; 3-(5-Chloro-2-fluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-(3- {4-[4-(3- Vo hydroxy-propyl)-piperazin-1-yl}-butyl} -ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-2,6-difluoro-benzyloxy)-5- [3-(2-morpholin-4-yl -ethyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-[3-(4-tert-Butylamino-3 -hydroxy-butyl)-ureido]-3-(4-chloro-2,6-difluoro- benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; ١ 3-(4-Chloro-2,6-difluoro-benzyloxy)-5- {3-[4~(5-methyl-2,5-diaza-bicyclo[2.2.1 Jhept- 2-yl)-butyl]-ureido}-isolhiazole-4-carboxylic acid amide;
vay
“Vem 3-(4-Chloro-2,6-difluoro-benzyloxy)-5-[3-(3 -hydroxy-5-isopropylamino-pentyl)- ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-2,5-difluoro-benzyloxy)-5-[3 -(3-hydroxy-5 -isopropylamino-pentyl)- ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(5-Chloro-2-fluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-(3 -{5-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1- ٠ yl]-pentyl} -ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(5-Chloro-2-fluoro-4-methyl-benzyloxy)-5 -(3-{6-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1- yl]-hexyl} -ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 7-{3-[4-Carbamoyl-3-(4- chloro-2,6-difluoro-benzyloxy)-isothiazol-5-yl}-ureidomethyl }-octahydro-pyrido[1,2-
a] pyrazine-2-carboxylic acid tert-butyl ester; ٠١ 3-(4-Chloro-2.6-d ifluoro-benzyloxy)-5-[3-(3 -hydroxy-5 -isopropylamino-pentyl)- ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide;
3-(4-Chloro-2,6-difluoro-benzyloxy)-5-[3 -(octahydro- pyrido[1 ,2-a]pyrazin-7-yl- methyl)-ureido]-isothiazole-4-caiboxylic acid amide;
3-(4-Chloro-2,6-difluoro-benzyloxy)-5 -(3-{3 -[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1 -yl]- \o propyl}-ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide;
5-(3-{4-[B is-(2-hydroxy-ethyl)-amino] -butyl})-ureido)-3-(4-chloro-2,6-difluoro- benzyloxy)-isothiazole-4-caiboxylic acid amide;
3-(4-Chloro-2,6-di fluoro-benzyloxy)-5-(3-{3- [4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1 -yl}- propyl}-ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; Yo 5-(3-{3-[Bis-(2-hydroxy-ethyl)-am ino]-propyl} -ureido)-3-(2,3-dichl oro-4-methyl- benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide;
vay
-١111- 3-(2,3-Dichloro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(6-dimethylamino-hexyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,3-Dichloro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-yl-butyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxy!'ic acid amide; 3-(2,3-Dichloro-4-methyl-benzyloxy)-5-(3-{4-[4-(3-hydroxy-propyl)-piperazin-1-yl}- ~~ © butyl}-ureido)- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-(3-{4-[Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-butyl }-ureido)-3-(2,3-dichloro-4-methyl- benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,3-Dichloro-4-methyl-benzyloxy)-5-(3-{5-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl]- pentyl }-ureido)- isothiazole-4-carboxylic acid amide; ٠١ 3-(2,3-Dichloro-4-methyl-benzyloxy)-5-(3-{6-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl]- hexyl}-ureido)- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,5-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-(3-{5-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl}- pentyl}-ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,5-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-(3-{6-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl]- \o hexyl }-ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-(3-{4-[Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-butyl}-ureido)-3-{2,5-difluoro-4-methyl- benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-2,5-difluoro-benzyloxy)-5-{3-[4-(5-methyl-2,5-diaza-bicyclo[2.2.]1 Jhept- 2-yl)-butyl]-ureido }-isothiazole-4-carboxylic acid amide; ١ 3-(2,4-Dimethyl-benzyloxy)-5-[3-(5-isopropylamino-pentyl)-ureido]-isothiazole-4- carboxylic acid amide;
vay
-١1١67- 3-(4-Ethyl-benzyloxy)-5-(3-{5-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl]-pentyl } -ureido)- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Ethyl-benzyloxy)-5-(3-{6-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl]-hexyl} -ureido)- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-[3-(6-Dimethylamino-hexyl)-ureido]-3-(4-ethyl-benzyloxy)-isothiazole-4- © carboxylic acid amide; 3-(4-Ethyl-benzyloxy)-5-[3-(5-isopropylamino-pentyl)-ureido]-isothiazole-4- carboxylic acid amide; 3-(2-Fluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-(3-{5-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl]- pentyl} -ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; ٠١
3-(2-Fluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-(3-{6-[4-(2-hydroxy- ethyl)-piperazin-1-yl}- hexyl }-ureido)-isothiazole-4-caiboxylic acid amide; 5-[3-(6-Dimethylamino-hexyl)-ureido]-3-(2-fluoro-4-methyl-benzyloxy)-isothiazole- 4-caiboxylic acid amide; 3-(2-Fluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(5-isopropylamino-pentyl)-ureido]- Yo isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-Heptyloxy-5-(3-{5-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl]-pentyl } -ureido)- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-Heptyloxy-5-(3-{6-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl]-hexyl } -ureido)- isothiazole-4-caibokylic acid amide; Y. 3-(2,5-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroxy-pyrtolidin-1-yl)-butyl]- ureido} -isothiazole-4-carboxylic acid amide;
vay
-١167- 3-(4-Chioro-2,6-difluoro-benzyloxy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroxy-pyrrolidin-1-yl)-butyl]- ureido }-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,5-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-yl-butyl)-ureido]- isothiazole-4-catboxylic acid amide; 3-(4-Chloto-2,6-difluoro-benzyloxy)-5-[3-(4-pytrolidin-1-yl-butyl)-ureido]- 5 isothiazole-4-carboxylicacid amide; 3-(2,5-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(5-isopropylamino-pentyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-[3-(5-Isopropylamino-pentyl)-ureido}-3-(2,4,6-trifluoro-benzyloxy)-isothiazole-4- carboxylic acid amide; ١ 5-(3-{3-[Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-propy! } -ureido)-3-(2,4,6-trifluoro- benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-[3-(4-tert-Butylamino-3-hydtoxy-biityl)-ureido]-3-(2,4,6-trifluoro-benzyloxy)- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-[3-(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-ureido]-3-(2,4,6-trifluoro-benzyloxy)-isothiazole-4- \o carboxylic acid amide; 5-(3-{4-[4-(2-Hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl]-butyl } -ureido)-3-(2,4,6-trifluoro- benzyloxy)-isothiazole-4-caiboxylic acid amide; 5-(3-{5-[4-(2-Hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl]-pentyl }-ureido)-3-(2,4j6-trifluoro- benzylbxy)-isothiazole-4- carboxylic acid amide; ‏أ‎ ‎5-(3-{6-[4-(2-Hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl}-hexyl} -ureido)-3-(2,4,6-trifluoro- benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide;
vay
-١112- 3-(4-Bromo-2-fluoro-benzyloxy)-5-[3-(5-isopropylamino-pentyl)-ureido]-isothiazole- 4-carboxylic acid amide; 3-(4-Bromo-2-fluoro-benzyloxy)-5-[3-(4-tert-butylamino-3-hydroxy-butyl)-ureido}- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Bromo-2-fluoro-benzyloxy)-5-(3-{4-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1 -yl]- ° butyl}-ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Bromo-2-fluoro-benzyloxy)-5-(3-{5- [4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl]- pentyl} -ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2-Fluoro-4,6-dimethyl-benzyloxy)-5-[3-(5-isopropylamino-pentyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; ٠١ 5-(3-{3-[Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-propyl56 -ureido)-3-(2-fluoro-4,6-dimethyl- benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2-Fluoro-4,6-dimethyl-benzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-yl-butyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2-Fluoro-4,6-dimethyl-benzyloxy)-5-(3-{4-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin- 1-yl}- Yo butyl}-ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2-Fluoro-4,6-dimethyl-benzyloxy)-5-(3-{ 5-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl]- pentyl} -ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2-Fluoro-4,6-dimethyl-benzyloxy)-5-(3-{6- [4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl]- hexyl} -ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; Y. 3-[1-(4-Chloro-2,6-difluoro-phenyl)-ethoxy]-5-[3-(4-pyrrolidin-1 -yl-butyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide;
vay
-١١6- 3-[1-(4-Chloro-2,6-difluoio-phenyl)-ethoxy]-5-(3-{5-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin- 1-yl]-pentyl}-ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-[3-{6-Dimethylamino-hexyl)-ureido]-3-(2,6-ttifluoro-4-methyl-benzyloxy)- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-[3-(5-Isopropylamino-pentyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-methyl-benzyloxy)- © isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-(3-{6-[4-(2-Hydroxy-ethyl)-pipetazin-1-yl]-hexyl}-ureido)-3-(2,3,6-trifluoro-4- methyl-benzyloxy)- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-[3-(4-tert-Butylamino-3-hydroxy-butyl)-ureido]-3-{1-(4-chloro-2,6-difluoro- phenyl)-ethoxy]-isothiazole-4-carboxylic acid amide; ٠١ 5-(3-{5-[4-(2-Hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl]-pentyl }-ureido)-3-(2,3,6-trifluoro-4- 'methyl-benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-[1-(4-Chloro-2,6-difluoro-phenyl)-ethoxy]-5-[3-(5-isopropylamino-pentyl)-ureido}]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-[3-(4-tert-Butylamino-3-hydroxy-butyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-methyl- Vo benzyloxy)-isothiazole-3-(4-Chloro-2,6-difluoro-benzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5- pyrrolidin-1-yl-pentyl)-ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,5-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-{3-{4-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)- butyl]-ureido }-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-(3-{5-[4-(2-Hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl]-pentyl } -ureido)-3-(4-methyl- Y. benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-(3-{6-[4-(2-Hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl]-hexyl } -ureido)-3-(4-methyl- benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide;
vay
-١11- 5-[3-(6-Dimethylamino-hexyl)-ureido]-3 (4-methyl -benzyloxy)-isothiazole-4- carboxylic acid amide; 3-[3-(6-Dimethylamino-hexyl)-ureido]-3-heptyloxy-isothiazole-4-carboxylic acid amide;
3-Heptyloxy-5-[3 -(5-isopropylamino-pentyl)-ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid © amide;
3-(4-Chloto-2,6-difluoto-benzyloxy)-5- {3-[4-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1 -yb)- batyl]-ureido}-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(5-Chloro-2-fluoro-4-methyl-benzyloxy)-5 -{3-[4-(2-hydroxymethyl-pyrcolidin-1- yl)-butyl}-ureido}-isothiazole-4-carboxylic acid amide; ٠١ 3-(2,5-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-{3- [4-(3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl)-butyl]- ureido}-isothiazole-4- carboxylic acid amide; 5-[3-(6-Dimethylamino-hexyl)-ureido]-3-(2,3,5 ,6-tetrafluoro-4-methyl-benzyloxy)- isothiazole-4-carboxylic acid amide;
5-(3-{6-[4-(2-Hydroxy-ethyl)-piperazin-1 -yl]-hexyl}-ureido)-3-(2,3,5,6-tetrafluoro-4- ١٠ methyl-benzyloxy)- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-2,5-difluoro-benzyloxy)-5-{3- [4-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1 -yl)- butyl]-ureido}- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-[3-(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-ureido]-3-(2,3,5, 6-tetrafluoro-4-methyl-benzyl OXY)- isothiazole-4-carboxylic acid amide; Ye 3-(4-Chloro-2,5-difluoro-benzyloxy)-5- {3-[4-(3-hydroxy-pyrrolidin-1 -yl)-butyl]- ureido}-isothiazole-4-carboxylic acid amide;
vay
-١7ا/-‎ 3-(4-Chloro-2,5-difluoro-benzyloxy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroxy-pyrrolidin-1-yl)-butyl]- ureido}-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-[3-(4-tert-Butylamino-3-hydroxy-butyl)-ureido]-3-(2,3,5,6-tetrafluoro-4-methyl- benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-2,6-difluoro-benzyloxy)-5-{3-[4-(3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl)-butyl]- ° ureido }-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-[3-(5-Isopropylamino-pentyl)-ureido]-3-(2,3,5,6-tetrafluoro-4-methyl-benzyloxy)- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-2,5-difluoro-benzyloxy)-5-{3-[2-(octahydro-pyrido[ 1,2-a]pyrazin-7-yl)- ethyl]-ureido}-isothiazole-4- carboxylic acid amide; ٠١ 3-(2,5-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-{3-[6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-hexyl]- ureido }-isothiazole-4-carboxylic acid amide;
3-(2-Fluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-{3-[3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-ptopyl]- ureido}-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,5-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(4-piperidin-l-yl-butyl)-ureido]- \o isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-2,6-difluoro-benzyloxy)-5-[3-(4-piperidin-l-yl-butyl)-ureido}- isotbaazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,3-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(4-piperidin-1-yl-butyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; Ye 3-(4-Cbloro-2-difluoro-benzyloxy)-5-[3-(4-piperidin-l-yl-butyl)-ureido]-isothiazole- 4-carboxylic acid amide;
vay
-١ ١/8 ْ 3-(4-Bromo-2,6-difluoro-benzyloxy)-5-[3-(6-dimethylamino-bexyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Bromo-2,6-difluoro-benzyloxy)-5-[3-(5-isoptopylamino-pentyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Bromo-2,6-difluoro-benzyloxy)-5-(3-{6-[4-(2-bydroxy-ethyl)-piperazin -1-yl]- ° hexyl}-ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Bromo-2,6-difluoro-benzyloxy)-5-(3-{5-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl]- pentyl} -ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Bromo-2,6-difluoro-benzyloxy)-5-[3-(4-tert-butylamino-3-hydroxy-butyl)- ureido]-isothiazole-4-caiboxylic acid amide; ١ 3-(4-Bromo-2,6-difluoro-benzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin- 1-yl-butyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-2,6-difluoro-benzyloxy)-5-(3-{4-[4- (2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2-Fluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-piperidin-1-yl-pentyl)-ureido]- \o isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,6-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-piperidin-1-yl-pentyl)- ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2-Fluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-isobutylamino-pentyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; Y. 5-[3-(4-tert-Butylamino-3-hydroxy-butyl)-ureido]-3-(2-fluoro-4-methyl-benzyloxy)- isothiazole-4-carboxylic acid amide; vay
-١18-
3-(2,3-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroxy-pyrrolidin-1-yl)-butyl]- ureido }-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-2,6-difluoro-benzyloxy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroxy-pyrrolidin-1-yl)-butyl]- ureido}-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-2,5-difluoro-benzyloxy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroxy-pyrrolidin-1-yl)-butyi]- ° ureido}-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,5-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-{3-[4-(3,4-dihydtoxy-pyrrolidin-1-yl)-butyl]- ureido}-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-2,6-difluoro-benzyloxy)-5-{3-[3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-propyl]- ureido} -isothiazole-4-carboxylic acid amide; ٠١ 3-(2,5-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-morpholin-4-yl-pentyl)- ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,5-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6-morpholin-4-yl-hexyl)- ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-2,6-difluoro-benzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6-morpholin-4-yl-hexyl))- \o ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,5-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-piperidin-1-yl-pentyl)- ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-2,6-difluoro-benzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5- piperidin-1-yl-pentyl)- ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide; Yo 3-(2,3-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-piperidin-1-yl-pentyl)- ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide;
أ كلا
“AV. 3-(2,5-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-{3-[4-(3-hydroxy-piperidin-1-yl)-butyl]- ureido}-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-2,6-difluoro-benzyloxy)-5-{3-[4-(3-hydroxy-piperidin-1-yl)-butyl]- ureido}-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,3-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-{3-[4-(3-hydroxy-piperidin-1-yl)-butyl]- ° ureido}-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,6-Difluoro-benzyloxy)-5-{3-[3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-propyl]-ureido} - isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,6-Difluoro-benzyloxy)-5-[3-(6-dimethylaminp-hexyl)- ureido]-isothiazole-4- carboxylic acid amide; Yo 3-(2,6-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6-morpholin-4-yl-hexyl)- ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2-Fluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5 -morpholin-4-yl-pentyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2-Fluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6-morpholin-4-yl-hexyl)-ureido]- \o isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,6-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(5 -hydroxy-6-isobutylamino-hexyl)- ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,6-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6- piperidin-1 -yl-hexyl)- ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide; Yo. 3-(2,6-Difluoro-4-metb.yl-benzyloxy)-5-[3 -(6-hydroxy-7-morpholin-4-yl-heptyl)- ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide;
vay
-١ا/1-‎ 3-(2,6-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-morphol in-4-yl-pentyl)- ureido]-isothiazole-4-catboxylic acid amide; 3-(2,6-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3 -(7-dimethylamino-6-hydroxy-heptyl)- nreido]-isothiazole-4- carboxylic acid amide 3-(2,6-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3 -(6-hydroxy-7-piperidin-1-yl-heptyl)- ° ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-2,6-difluoro-benzyloxy)-5-{3- [4-(2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)- butyl]-ureido}-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-2,6-difluoro-benzyloxy)-5-{ 3-[4-(2-hydroxymethyl-piperidin-1-yl)- butyl]-ureido}-isothiazole-4-carboxylic acid amide; Ye 3-(2,5-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-(3- {4-[ethyl-(2 -hydroxy-ethyl)-amino]- butyl} -ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Chloto-2,6-difluoro-benzyloxy)-5-(3-{4- [ethyl-(2-hydroxy-ethyl)-amino]- butyl}-ureido)-isothiazole-4-catboxylic acid amide; 3-(2,3-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-(3- {4-[ethyl-(2-hydroxy-ethyl)-amino]- Yo butyl}-ureido)-isothiazole-4- cacboxylic acid amide; 3-(2,5-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-{ 3-[4-(2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-
butyl]-ureido}- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,5-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-{3 -[4-(2-hydrpxymethyl-piperidin-1-yl)- butyl]-ureido}-isothiazole-4-carboxylic acid amide; Y. 5-[3-(6-Dimethylamino-hexyl)-ureido]-3-(2,3,6-tri fluoro-benzyloxy)-isothiazole-4- carboxylic acid amide;
vay
-١7- 5-{3-[3-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluoro-benzyloxy)- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,3-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6-piperidin-1 -yl-hexyl)- ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide;
3-(4-Chloro-2-fluoro-benzyloxy)-5-[3-(5-bydroxy-6-piperidin-1-yl-hexyl)-ureido]- ° isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Ethyl-2,3-difluoro-benzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6-piperidin-1-yl-hexyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-2,6-difluoro-benzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6- piperidin-1-yl-hexyl)- ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide; ٠ 3-(4-Chloto-2-fluoro-benzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6-morpholin-4-yl-hexyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-2-fluoro-benzyloxy)T5-[3-(6-hydroxy-7-morpholin-4-ylheptyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-2,6-difluoro-benzyloxy)-5-[3-(6-hydroxy-7-morpholin-4-yl-heptyl)- yo ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,5-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(6-hydroxy-7- morpholin-4-yl-hepty!)- ureido}-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,5-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6- piperidin-1-yl-hexyl)- ureido}-isothiazole-4-carboxylic acid amide; Ye. 3-(2,5-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(6-hydroxy-7-piperidin-1-yl-heptyl)- ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide;
vay
~-YVY-
3-(2,5-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(7-dimethylamino-6-hydroxy-heptyl)- ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-2,6-difluoro-benzyloxy)-5-[3-(6-hydroxy-7-piperidin-1-yl-heptyl)- ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-2,6-difluoro-benzyloxy)-5-[3-(7-dimethylamino-6-hydroxy-heptyl)- ° ureido}-isothiazole-4- carboxylic acid amide; 3-(2,5-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6-isobutylamino-hexyl)- ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-2,6-difluoro-benzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6-isobutylamino-hexyl)- ureido}-isothiazole-4-carboxylic acid amide; ٠١ 3-(4-Bromo-2,3,6-trifluoro-benzyloxy)-5-{3-[3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-propyl]- ureido}-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Bromo-2,3,6-trifluoro-benzyloxy)-5-[3-(6-dimethylamino-hexyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide, 3-(2-Fluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-{3-[3-(4-methyl- piperazin-1-yl)-propyl]- \o ureido}-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,5-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-{3-{4-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)- butyl}-ureido}- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(3-Chloro-2,6-difluoro-benzyloxy)-5-[3-(6-dimethylamino-hexyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; ١ 3-(3-Chloro-2,6-difluoro-benzyloxy)-5-{3-[3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-propyl]- ureido}-isothiazole-4-carboxylic acid amide;
vay
١7غ‎
3-(2,6-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-{3-[3-(4-methyl- piperazin-1-yl)-propyl]- ureido}-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,6-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1- yl-butyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,6-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(3- hydroxy-5-pyrrolidin-1-yl-pentyl)-ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide; © 3-(2,5-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-piperidin-1-yl-pentyl)- ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-2,6-difluoro-benzyloxy)-5-[3-(4-piperidin-1-yl-butyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,5-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrrolidin-1-yl-pentyl)- ٠١ ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,5-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-{3-[4-(3-hydroxy- pyrrolidin-1-yl)-butyl]- ureido }-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-[3-(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-ureido}-3-(2,3,6-trifluoro-4- methyl-benzyloxy)- isothiazole-4-caiboxylic acid amide; \o 5-{3-[3-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluoro-4-methyl- benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-[3-(3-Hydroxy-5-pyrrolidin-1-yl-pentyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-methyl- benzyloxy)-isothiazole-4-caiboxylic acid amide; 3-(2,5-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-{3-[3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-propyl}- Yo ureido }-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-2,5-difluoro-benzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)- butyl]-ureido} -isothiazole-4-carboxylic acid amide;
vay
—\vo-
3-(4-Chloro-2,5-difluoro-benzyloxy)-5-(3-{4-[ethyl-(2-hydroxy-ethyl)-amino]- butyl} -ureido)-isothiazole-4- carboxylic acid amide 3-(4-Cbloro-2,5-difluoro- benzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-piperidin-1-yl-pentyl)-ureido]-isothiazole-4- carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-2,5-difluoro-benzyloxy)-5-{3-[4-(3-hydroxy-piperidin-1-yl)-butyl]- ° ureido }-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-ChlonD-2,6-difluoro-benzyloxy)-5-[3-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-2,6-difluoro-benzyloxy)-5-{3-[2-(I-methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethyl]- ureido}-isothiazole-4-carboxylic acid amide; ٠١ 3-(4-Chloro-2,6-difluoro-benzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethyl-piperidin-1-yl)- butyl]-ureido}- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,5-Dimioro-4-methyl-benzyloxy)-5-{3-[3-(5-methyl-2,5-diazacyclo[2.2.1]hept-2- yl)-propyl}-ureido}-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-2,6-difluoto-benzyloxy)-5-{3-[3-(5-methyl-2,5-diaza-bicyclo[2.2.1 Jhept- Vo 2-yl)-propyl}-ureido}-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-2,5-difluoro-benzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxy methyl -piperidin-1 -yI)- butyl]-ureido}-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-2,6-difluoro-benzyloxy)-5-[3-ethyl-3-(4-pyrrolidin-1 -yl-butyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 9 3-(2,5-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-ethyl-3-(4-pyrrolidin-1 -yl-butyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide;
vay
=\Vi-
3-(4-Chloro-23,6-trifluoro-benzyloxy)-5-{3-[3-(5-methyl-2,5-diaza- bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-propyl]-ureido}-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-2,3,6-trifluoro-benzyloxy)-5-{3-[2-(I-methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethyl]- ureido}-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-2,3,6-trifluoro-benzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-yl-butyl)-nteido]- ° isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-2,3,6-trifluoro-benzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)- butyl]-ureido}-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-2,3,6-trifluoro-benzyloxy)-5-{3-[3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-propyl]- ureido}-isothiazole-4-carboxylic acid amide; Yo 3-(4-Chloro-2,3,6-trifluoro-benzyloxy)-5-(3-{4-[ethyl-(2-hydroxy-ethyl)-amino]- butyl}-ureido)-isothiazole-4- carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-2,6-difluoro-benzyloxy)-5-{3-ethyl-3-[3-(4-methyl-piperazin-1-yl)- propyl}-ureido}-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,5-Difluoro-4-methyl- benzyloxy)-5-{3-ethyl-3-[3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isothiazole-4- yo carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-2,6-difluoro-benzyloxy)-5-[3-ethyl-3-(4-piperidin-1-yl-butyl)-ureido}- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,5-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-ethyl-3-(4-piperidin-1-yl-butyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; Ye. 5-(3-Methyl-ureido)-3-(2,3,6-trifluoro-4-methyl-benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-(3-Ethyl-ureido)-3-(2,3,6-trifluoro-4-methyl-benzyloxy)- isothiazole-4-carboxylic acid amide;
vay
-١ ‏لال‎ ‎5-(3-Cyclopropyl-methyl-ureido)-3-(2,3,6-trifluoro-4-methyl-benzyloxy)-isothiazole- ‎4-carboxylic acid amide; 5-(3-Cyclobutyl-ureido)-3-(2,3,6-trifluoro-4-methyl-benzyloxy)-isothiazole-4- carboxylic acid amide; 5-(3-Allyl-ureido)-3-(2,3,6-trifluoro-4-methyl-benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic © acid amide; 5-(3-Isobutyl-ureido)-3-(2,3,6-trifluoro-4-methyl-benzyloxy)-isothiazole-4- carboxylic acid amide; 5-[3-(3-Hydroxy-propyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-methyl-benzyloxy)-isothiazole- 4-carboxylic acid amide; ٠١ 5-{3-[2-(I- methyl -pyrrolidin-2-yl)-ethyl]-ureido}-3-(2,3,6- trifluoro-4-methyl-benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-[2-(4-Dimethylamino-ethyl]-ureido}- 3-(2,3,6-trifluoro-4-methyl-benzyloxy)- -isothiazole-4-carboxylicacid amide; 5-[3-(4-Dimethylamino-butyl)-ureido]-3-(23,6-trifluoro-4-methyl-benzyloxy)- \o isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-[3-(7-Dimethylamino-6-hydroxy-heptyl)-ureido}-3-(2,3,6-trifluoro-4-methyl- benzyloxy)-isothiazole-4-catboxylic acid amide; 5-{3-[4-(5-Methyl-2,5-diaza-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-butyl]-ureido}-3-(2,3,6- trifluoro-4-methyl-benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; ٠ 3-[3-(3-Dimethylamino-propyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-methyl-benzyloxy)- isothiazole-4-carboxylic acid amide;
vay
—\VA- 5-[3-(3-Hydroxy-5-isopropylamino-pentyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-methyl- benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-[3-(3-Isopropylamino-propyl)-ureido]-3-(2,3, 6-trifluoro-4-methyl-benzyloxy)- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-{3-[3-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-propyl]-ureido56 -3-(2,3,6-trifluoro-4-methyl- ° benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide;
5-{3.[4-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-butyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluoro-4-methyl- benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-{3-[5-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-pentyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluoro-4-methyl- benzyloxy)-isothiazole-4-catboxylic acid amide; ٠١ 5-{3-[6-(4-Methyl-piperazm-1-yl)-hexyl]-ureido}-3-(2,3,6- trifluoro-4-methyl- benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-{3-[3-Hydroxy-5-(4-methyl-piperazin-1-yl)-pentyl]-ureido)-3-(2,3,6-trifluoro-4- methyl-benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-(3-{4-[4-(2-Hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl]-butyl } -ureido)-3-(2,3,6-trifluoro-4- ١ methyl-benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-(3-{4-[4-(3-Hydroxy-propyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-ureido)-3-(2,3,6-trifluoro-4- methyl-benzyloxy)- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-[3-(3-Pyrrolidin-1-yl-propyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-methyl-benzyloxy)- isothiazole-4-carboxylic acid amide; \K 5-[3-(3-Hydtoxy-5-pyrrolidin-1-yl-pentyl)-ureido}-3-(2,3,6-trifluoro-4-methyl- benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide;
vay
-\va~- 3-(4-Chloro-2,6-difluoro-benzyloxy)-5-[3-methyl-3-(4-piperidm-1-yl-butyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,5-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-methyl-3-(4- piperidin-1-yl-butyl)- ufeido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-[3-(4-pyrrolidin-1-yl-butyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4- methyl-benzyloxy)- ° isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-[3-(4-Hydroxy-5-piperidin-1-yl-pentyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-methyl- benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-[3-(5-Hydroxy-6-piperidin-1-yl-hexyl)-ureido]}-3-(2,3,6-trifluoro-4-methyl- benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; ٠١ 5-[3-(5-Hydroxy-7-piperidin-1-yl-heptyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-methyl- benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,6-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-{3-[3-(4-methyl- piperazin-1-yl)-propyl]- ureido}-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,6-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-{3-[3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-propyl]- yo ureido}-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-[3-(4-Hydroxy-5-morpholin-4-yl-pentyl)-ureido]-3-(23,6-trifluoro-4-methyl- benzyloxy)-isothiazole-4-caiboxylic acid amide; 5-[3-(5-Hydroxy-6-morpholin-4-yl-hexyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-methyl- benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; ‏أ‎ ‎5-[3-(5-Hydroxy-7-morpholin-4-yl-heptyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-methyl- ‎benzyloxy)-isothiazole-4-caiboxylic acid amide;
vay
-١ ‏و‎ ‎5-[3-{2-Morpholin-4-yl-ethyl)-ureido]}-3-(2,3,6-trifluoro-4-methyl-benzyloxy)- ‎isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-[3-(4-Morpholin-4-yl-butyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-methyl-benzyloxy)- isothiazole-4-caiboxylic acid amide; 5-(3-{3-[Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-propyl}-ureido)-3-(2,3,6-trifluoro-4-methyl- ° benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-(3-{4-[Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino}-butyl }-ureido)-3-(2,3,6-trifluoro-4-methyl- benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide;
5-(3-{4-[Ethyl-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-butyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluoro-4-methyl- benzyloxy)-isothiazole-4- carboxylic acid amide; ٠١ 5-[3-(3-tert-Butylamino-propyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-methyl-benzyloxy)- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-2,6-difluoro-benzyloxy)-5-[3-(4-imidazol-1-yl-butyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-2,3,6-trifluoro-benzyloxy)-5-{3-[4- (3-hydroxy-pyrrolidin-1 -yl)-butyli}-ureido } -isothiazole-4-carboxylic acid amide; Yo 3-(2,5-DiBuoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(4-imidazol-1-yl-butyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-{3-[4-(2-Methoxymethyl-pyrrolidin-1-yI)- butyl]-ureido)- 3-(2,3,6-trifluoro-4-methyl-benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-2,6-difluoro-benzyloxy)-5-{3-methyl-3-[3-(4-methyl-piperazin-1-yl)- AR propyl]-ureido}-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-{3-[4-(3-Hydfoxy-pyrrolidin-1-yl)-butyljureido }-3-(2,3,6-trifluoro-4-methyl- benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide;
vay
=-YAY-
3-(2,5-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-{3-methyl-3-[3-(4-methyl-piperazin- 1-yl)- propyl]-ureido}-isothiazole-4-caiboxylic acid amide; 5-{3-[4-(3,4-Dihydroxy-pyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido }-3-(2,3,6-trifluoro-4-methyl- benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-{3-[4-(2-Hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluoro-4- © methyl-benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-{3-[4-(3-Hydroxy-piperidin-1-yl)-butyl]-ureido }-3-(2,3,6-trifluoro-4-methyl- benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-{3-[4-(2-Hydroxymethyl-piperidin- 1-yl)-butyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluoro-4- methyl-benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; ٠١ 5-[3-(3-Cyclohexylamino-propyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-methyl-benzyloxy)- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-(3-{-4-[Bis-(2-hydroxy-propyl)-amino]-butyl}-ureido)-3-(2,3,6-trifluoro-4-methyl- benzyloxy)-isothiazole-4- carboxylic acid amide; 5-{3-[3-(5-Methyl-2,5-diaza-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-propylJ-ureido}-3-(2,3,6- ١ trifluoro-4-methyl-benzyloxy)- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-[3-(3-Imidazol-1-yl-propyl)-ureido}-3-(2,3 ,6-trifluoro-4-methyl-benzyloxy)- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-2,3,6-trifluoro-benzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethyl-piperidin-1 -yD)- butyl]-ureido}-isothiazole-4-carboxylic acid amide; \K 3-(4-Chloro-2,3,6-trifluoro-benzybxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrrolidin-1-yl -pentyl)- ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide;
vay
-١1م7-‎ 3-(4-Chloro-2,3,6-trifluoro-benzyloxy)-5-{3-[4-(3 -hydroxy-piperidin-1-yl)-butyl]- ureido}-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-2,3,6-trifluoro-benzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-piperidin-1 -yl-pentyl)- ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,6-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-(3-methyl-ureido)-i sothiazole-4-carboxylic ° acid amide; 5-(3-Cyclopropyl-methyl-ureido)-3-(2,6-d ifluoro-4-methyl-benzyloxy)-isothiazole-4- carboxylic acid amide;
5-(3-Cyclobutyl-ureido)-3-(2,6-difluoro-4-methyl-benzyloxy)-isothiazole-4- carboxylic acid amide; Ve 3-(2,6-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(3 -hydroxy-propyl)-ureido]-isothiazole-4- carboxylic acid amide; 5-(3-Allyl-ureido)-3-(2,6-difluoro-4-methyl-benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,6-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-(3-isobutyl-ureido)-isothiazole-4-carboxylic Vo acid amide; 3-(2,6-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-{3-[2 -(I-methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethyl]- ureido}-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,6-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3 -(2-dimethylammo-ethyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 9١ 3-(2,6-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3 -(4-dimethylamino-butyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide;
vay
-١/- 3-(2,6-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(7-dimethylamino-6-hydtoxy-heptyl)- ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,6-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-{3-[4-(5-methyl-2,5-diaza-icyclo[2.2.1]hept- 2-yl)-butyl}-ureido}-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,6-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(3-dimethylamino-propyl)-ureido]- ° isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,6-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-isopropylamino-pentyl)- ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,6-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(3-isopropylamino-propyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; ٠١ 3-(2,6-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-{3-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-butyl]- ureido}-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,6-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-{3-[5-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-pentyl]- ureido} -isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,6-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-{3-[6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-hexyl]- Yo vireido }-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,6-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-{3-[3-hydroxy-5-(4-methyl- piperazin -1-yl)- pentyl}-ureido}-isothiazole-4-catboxylic acid amide; 3-(2,6-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-(3-{4-[4-(3-hydroxy-propyl)-piperazin-1-yl]- butyl} -ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; Y. 3-(2,6-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide;
vay
“YA 3-(4-Chloro-2,3,6-trifluoro-benzyloxy)-5-{3-[4-(3 ,4-dihydroxy-pyrrolidin-1-yl)- butyl]-ureido}-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-{3-[4-(4-Acetyl-piperazin-1-yl)-butyl]-ureido }-3-(4-chloro-2,6-difluoro- benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-{3-[4-(4-Acetyl-piperazin-1-yl)-butyl]-ureido}-3-(2, 5-difluoro-4-methyl- ° benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,5-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-{3-[4-(3 -hydroxy-piperidin-1-yl)-butyl]-3- methyl-ureido}-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-2,6-difluoro-benzyloxy)-5-(3-{4-[ethyl -(2-hydroxy-ethyl)-amino]- butyl}-3-methyl-ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; ٠١ 3-(2,3,6-Trifluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-ureido-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Bromo-2,6-difluoro-benzyloxy)-5-{3-[3-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-propyl]- ureido} -isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Bromo-2,3,6-trifluoro-benzyloxy)-5-[3 -(4-pyn'olidin- 1-yl-butyl)-ureido]- ١ isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,5-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-(3-{4 -[ethyl-(2-hydroxy-ethyl)-amino)- butyl}-3-methyl-ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,6-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(3 -hydroxy-5-pyrrolidin-1-yl-pentyl)- ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 9 3-(2,6-Difluoto-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5 -piperidin-1-yl-pentyl)- ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide;
vay
—\Ao— 3-(2,6-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6-piperidin-1-yl-hexyl)- ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide;
3-(2,6-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(6-hydroxy-7-piperidin-1-yl-heptyl)- ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,6-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-morpholin-4-yl-pentyl)- ° ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,6-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6-morpholin-4-yl-hexyl)- ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,6-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(6-hydroxy-7-morpholin-4-yl-heptyl)- ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide; Yo 3-(2,6-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-{3-(4-motpholin-4-yl-butyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-(3-{4-[Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-butyl }-ureido)-3-(2,6-difluoro-4-methyl- benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,6-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-(3-{4-[ethyl-(2-hydroxy-ethyl)-amino]- Yo butyl}-ureido)-isothiazole-4- carboxylic acid amide; 5-[3-(3-tert-Butylammo-propyl)-ureido]-3-(2,6-difluoro-4-methyl-benzyloxy)- isothiazole-4-caiboxylic acid amide; 3-(2,6-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-{3-[4-(2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)- butyl]-ureido}-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 9 3-(2,6-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-{3-[4-(3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl)-butyl]- ureido}-isothiazole-4-carboxylic acid amide;
vay
-١م5-‎ 3-(2,6-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroxy-pyrrolidin-1-yl)-butyl}- ureido}-isothiazole-4- carboxylic acid amide; 3-(2,6-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)- butyl]-ureido}- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-[3-(4-Imidazol-1-yl-butyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-methyl-benzyloxy)- 2 isothiazole-4-caiboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-2,3,6-trifluoro-benzyloxy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroxy-pyrrolidin-1 -y1)- butyl]-ureido } -isothiazole-4- carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-2,3,6-trifluoro-benzyloxy)-5-[3-(4-imidazol-l-yl-butyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; ١ 3-(4-Chloro-2,3,6-trifluoro-benzyloxy)-5-{3-[5-(4-methyl-piperazin-1-yl)-pentyl] - ureido}-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-2,3,6-trifluoro-benzyloxy)-5-{3-[3-hydroxy-5 -(4-methyl-piperazin-1-yl)- pentyl}-ureido}-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-2,3,6-trifluoro-benzyloxy)-5-(3-{4-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1- \o yl]-butyl}-ureido)- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-2,3,6-triftaoro-benzyloxy)-5-{3-[4-(5-methyl-2,5-diaza- bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-butyl]-ureido}-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,6-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-{3-[4-(3-hydroxy-piperidin-1 -yl)-butyl]- ureido}-isothiazole-4-carboxylic acid amide; Ye 3-(2,6-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-{3 ~[4-(2-hydroxymethyl-piperidin-1-yl)- butyl]-ureido}- isothiazole-4-carboxylic acid amide;
vay
-١ ‏لام‎ ‎5-[3-(3-Cyclohexylamino-propyl) ureido]-3-(2,6-difluoro-4-methyl-benzyloxy)- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,6-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-{3-[3-(5-methyl-2,5-diaza-icyclo[2.2.1Thept- 2-yl)-propyl]-ureido}-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,6-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-ureido-isothiazole-4-carboxylic acid amide; ° 3-(2,6-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-(3-ethyl-ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-2,6-difluoro-benzyloxy)-5-[3-(3-cyclopropylamino-propyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-[3-(3-Cyclopropylamino-propyl)-ureido]-3-(2,5-difluoro-4-methyl-benzyloxy)- ٠١ isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-2,6-difluoro-benzyloxy)-5-(3-{3-[ethyl-(2-hydroxy-ethyl)-amino]- propyl} -ureido)-isothiazole-4-catboxylic acid amide; 3-(2,5-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-(3-{3-[ethyl-(2-hydroxy-ethyl)-amino]- propyl}-ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; Vo 3-(4-Chloro-2,3,6-trifluoro-benzyloxy)-5-(3-{3-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl]- propyl} -ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-2,3,6-trifluoro-benzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-isopropylamino-pentyl)- ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-2,6-difluoro-benzyloxy)-5-[3-(3-imidazol- 1 -yl-propyl)-ureido]- \K isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-2,3,6-trifluoro-benzyloxy)-5-(3-{3- [ethyl-(2-hydroxy-ethyl)-amino]- propyl} -ureido)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; vay
-١ ‏حيرم‎ ‎5-{3-[2-(1-Methyl-pyiroHdin-2-yl)-ethyl]-ureido }-3-(2,3, 6-trifluoro-4-methyl- benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-[3-(4-Dimethylamino-butyl)-ureido]-3-(2,3 ,6-trifluoro-4-methyl-benzyloxy)- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-[3-(3-Dimethylamino-propyl)-ureido}-3-(2,3,6-tri fhioro-4-methyl-benzyloxy)- ° isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-[3-(3-Hydroxy-5-isopropylamino-pentyl)-ureido]-3-(2 3 ,6-trifluoto-4-methyl- benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-[3-(3-Isopropylamino-propyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro- 4-methyl-benzyloxy)- isothiazole-4-carboxylic acid amide; ٠١ 5-{3-[4-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-butyl]-ureido}-3-(2,3,6- trifluoro-4-methyl- benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide;
-(3- {4-[4-(2-Hydroxy-ethyl)-piperazin-1 -yl]-butyl} -ureido)-3-(2,3,6-trifluoro-4- methyl-benzyloxy)- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-(3-{4-[4-(3-Hydroxy-propyl)-piperazin-1-yl]- Vo butyl}-ureido)-3-(2,3 ,6-trifluoro-4-methyl-benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-[3-(3-Pyrrolidin-1-yl-propyl)-ureido]-3-(2,3,6-tii fluoro-4-methyl-benzyloxy)- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-[3-(4-Hydroxy-5-piperidin-1 -yl-pentyl)-ureido}-3-(2,3,6-trifluoro-4-methyl- ‏9ص‎ ‎benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-(3-Ethyl-ureido)-3-(2,3,6-trifluoro- .4-methyl-benzyloxy)-isothiazo le-4-carboxylic acid amide;
vay
-١م4-‎
5-(3-Methyl-ureido)-3-(2,3, 6-trifluoro-4-methyl-benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide;
5-(3-{4-[Bis-(2-hydroxy-propyl)-amino]-butyl }-ureido)-3 ~(2,6-difluoro-4-methyl- benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-{3-[3-(4-Acetyl-piperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-3 -(2,5-difluoro-4-methyl- ° benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-{3-[3-(4-Acetyl-piperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-3 -(4-chloro-2,3,6-trifluoro- benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(1,3-Difluoro-naphthalen-2- ylmethoxy)-5-(3-{4-[ethyl-(2-hydroxy-ethyl)-amino] -butyl}-ureido)-isothiazole-4- carboxylic acid amide; ٠١
5-{3-[3-(4-Acetyl-piperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-3 -(4-chloto-2,6-difluoro- benzyloxy)-isothiazole-4-catboxylic acid amide; 5-{3-[4-(4-Acetyl-piperazin-1-yl)-butyl]-ureido}-3-(4-chloro-2 ,3,6-trifluoro- benzyloxy)-isothiazole-4-catboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-2,3,6-trifluoro- benzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-1 -yl-propyl)-ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid yo amide;
5-[3-(2-Amino-ethyl)-ureido]-3-(2,3,6-tri fluoro-4-methyl-benzyloxy)-isothiazole-4- carboxylic acid amide; 5-[3-(4-Amino-butyl)-ureido]-3-(2,3,6-tri fluoro-4-methyl-benzyloxy)-isothiazole-4- carboxylic acid amide; Yo 5-[3-(5-Amino-pentyl)-ureido]-3-(2,3 ,6-trifluoro-4-methyl-benzyloxy)-isothiazole-4- carboxylic acid amide;
vay
-١؟.-‎ 5-[3-(6-Amino-hexyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-methyl-benzyloxy)-isothiazole-4- carboxylic acid amide; 5-[3-(7-Amino-heptyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-methyl-benzyloxy)-isothiazole-4- carboxylic acid amide; 3-(1,3-Difluoro-naphthalen-2-ylmethoxy)-5-{3-[2-(1-methyl- pyrrolidin-2-yl)-ethyl}-ureido}-isothiazole-4-catboxylic acid amide; 3-(1,3-Difluoro- © naphthalen-2-ylmethoxy)-5-{3-{4-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido} - isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(1,3-Difluoro-naphthalen-2-ylmethoxy)-5-{3-[3-(5-methyl-2,5-diaza- bicyclof2.2.1]hept-2-yl)-propyl]-ureido}-isothiazole-4-carboxylic acid amide;
3-(1,3-Difluoro-naphthalen-2-ylmethoxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1 -yl-butyl)-ureido]- ye isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(1,3-Difluoro-naphthalen-2-ylmethoxy)-5-{3-[3-(4-methyl-piperazin-1-yl)- propyl]-ureido}-isothiazole-4-caiboxylic acid amide; 5-(3-{4-{Ethyl-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-butyl } -ureido)-3-(2,3,6-trifluoro-4-methyl- benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; yo 5-{3-[4-(3-Hydroxy-piperidin-1-yl)-butyl]-ureido }-3-(2,3,6-trifluoro-4-methyl- benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-[3-(3-tert-Butylamino-propyl)-ureido-]-3-(23,6-trifluoro-4-methyl-benzyloxy)- isothiazole-4-carboxylic acid amide;
5-13-[4-{3-Hydroxy-pyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido }-3-(2,3,6-trifluoro-4-methyl- Ye. benzyloxy)-isothiazole-4-caiboxylic acid amide; 5-{3-[4-(3,4-Dihydroxy-pyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluoro-4-methyl- benzyloxy)-isothiazole-4-caiboxylic acid amide;
vay
-١91- 5-{3-[4-(2-Hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-bmyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluoro-4- methyl-benzyloxy)-isothiazole-4-catboxylic acid amide; 5-{3-[4-(2-Hydroxymethyl-piperidin-1-yl)-butyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluoro-4- methyl-benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide;
3-(2,6-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-(3-methyl-ureido)-isothiazole-4-carboxylic ° acid amide; 3-(2,6-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-{-3-[2-(I-methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethyl]- ureido }-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,6-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(2-dimethylamino-ethyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; Ye 3-(2,6-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(4-dimethylamino-butyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,6-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-{3-[4-(5-methyl-2,5-diaza- bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-butyl]-ureido}-isothiazole-4-carboxylic acid amide;
5-(3-{4-[Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino}-butyl}-ureido)-3-(2,3,6-trifluoro-4-methyl- \o benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide;
5-{3-[3-(5-Methyl-2,5-diaza-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-propyl]-ureido }-3-(2,3,6- trifluoro-4-methyl-benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,6-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[ 3-(3-dimethylamino-propyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; Ye. 3-(2,6-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-isopropylamino-pentyl)- ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide;
vay
-١7- 5-[3-(3-Cyclohexylamino-propyl)-ureido}-3-(2,3,6-trifluoro-4-methyl-benzyloxy)- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,6-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(3-isopropylamino-propyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-[3-(3-Amino-propyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-methyl-benzyloxy)-isothiazole-4- ° carboxylic acid amide; 5-{3-[2-(2-Amino-ethoxy)-ethyl]-ureido}-3-(2,3,6-tri fluoro-4-methyl-benzyloxy)- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-[3-(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-mcthyl-benzyloxy)- isothiazole-4-carboxylic acid amide; ٠١ 5-{3-[3-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-propyl]-ureido}3-(2,3,6-trifluoro-4-methyl- benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-[3-(4-Amino-butyl)-ureido]-3-(4-chloro-2,6-difluoro-benzyloxy)-isothiazole-4- carboxylic acid amide; 5-[3-(7-amino-heptyl)-ureido]-3-(4-chloro-2,6-difluoro-benzyloxy)-isothiazole-4- \o carboxylic acid amide; 5-[3-(5-Amino-pentyl)-ureido]-3-(4-chloro-2,6-difluoro-benzyloxy)-isothiazole-4- carboxylic acid amide; 5-[3-(4-Amino-butyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-methyl- benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-[3-(3-Azepan-1-yl-propyl)-ureido]-3-(2,3 ,6-trifiuoro-4-methyl-benzyloxy)- Ye. isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-[3-(3-Diethylamino-propyl)-ureido]-3-(23,6-trifluoro-4-methyl -benzyloxy)- isothiazole-4-carboxylic acid amide;
vay
-١197- 5-[3-(3-Methylamino-propyl)-ureido]-3-(2,3 ,6-trifluoro-4-methyl-benzyloxy)- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-{3-[3-(2-Methyl-piperidin-1-yl)-propyl]-ureido}-3-(2,3 ,6-trifluoro-4-methyl- benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,5-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-{3- [4-(pyridin-2-ylamino)-butyl]-ureido}- 2 isotiiiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(2,5-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-{3-[3-(pyridin-2-ylamino)-propyl]-ureido }- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-[3-(6-Amino-hexyl)-ureido]-3-(4-chloro-2,6-di fluoro-benzyloxy)-isothiazole-4- carboxylic acid amide; ٠١ 3-(4-Chloro-2,6-difluoro-benzyloxy)-5-{3-[4-(pyridin-2-ylamino)-butyl]-ureido} - isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-2,3,6trifluoro-benzyloxy)-5-(3-[4-(pyridin-2-ylamino)-butyl]-ureido} - isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-2,J,6-difluoro-benzyloxy)-5- {3-[3-(pyridin-2-ylamino)-propyl]-ureido}- Vo isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-2,6-difluoro-benzyloxy)-5-{3-[3-(pyridin-2-ylamino)-propyl]-ureido }- isothiazole-4-carboxylic acid amide;
3-(4-Chloro-2,6-difluoro-benzyloxy)-5-[3-(4- cyclopropylamino-butyl)-ureido]- isothiazole-4-carboxylic acid amide; Ye. 5-{3-(3-Amino-propyl)-3-methyl-ureido]-3-(2,3, 6-trifluoro-4-methyl-benzyloxy)- isothiazole-4-carboxylic acid amide:
vay
-١19و2-‎ 3-(3-Chloro-2,6-difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-{3-[2-(I-methyl-pyrrolidm-2-yl)- ethyl}- ureido}-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(3-Chloro-2,6-difluoro-4- methyl-benzyloxy)-5-[3-(3-dimethylamino-propyl)-ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(3-Chloro-2,6-difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(4-dimethylamino-butyl)- ° ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 5-[3-(2-Amino-ethyl)-ureido]}-3-(4-chloro-2,6-difluoro-benzyloxy)-isothiazole-4- carboxylic acid amide; 5-[3-(2-Amino-ethyl)-ureido]-3-(2,5-difluoro-4-methyl-benzyloxy)-isothiazole-4- carboxylic acid amide; Ye 5-[3-(7-Amino-heptyl)-ureido]-3-(2,5-difluoro-4-methyl-benzyloxy)-isothiazole-4- carboxylic acid amide; 5-[3-(3-Amino-propyl)-ureido]-3-(2,5-difluoro-4-methyl-benzyloxy)-isothiazole-4- carboxylic acid amide; 3-(2,5-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-{3-[4-(pyridin-4-ylamino)-butyl]-ureido} - ١ isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-2,6-difluoro-benzyloxy)-5-{3-[4-(pyridin-4-ylamino)-butyl]-ureido}- isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3-(4-Chloro-2,3,6-trifluoro-benzyloxy)-5-{3-[4-(pyridin-4-ylamino)-butyl]-ureido }- isothiazole-4-carboxylic acid amide. 9 ‏كلا‎

Claims (1)

  1. -9و19- ‎malic‏ الحماية ‎-١ ١‏ مركب له الصيغة ‎NH;‏ ‎NRIR?‏ م ‎or x XK‏ ‎١‏ | با
    ‏» . أو أملاح؛ عقارات أولية ومذيبات مقبول صيدلياً منهاء الذي فيه: ‏؛ للا تكون 0 أو 5. ‏© ل8 تمثل (مجموعة حلقية مخلطة ذات ‎٠١-8‏ أضلاع) ‎(CH),‏ الذي فيه ؛ تمثل عدد ‏1 صحيح من صفر إلى © يتم إزدواج مجموعات الأريل ‎(lia) Coro‏ مجموعة حلقية ‎V‏ مشبعة ‎Cog‏ أو مجموعة حلقية مخلطة بها من © إلى ‎٠١‏ أضلاع؛ مجموعة ل8 المذكورة ‎A‏ مرتبطة إختياريا بمجموعة ‎RY‏ المستبدلة اختياريا بواسطة ‎١‏ أو 7 بدائل كل على حدة ‏4 مختارة من ‎«Cy alkyl‏ هيدروكسي ‎hydroxy‏ هيدروكسي مثيل ‎thydroxylmethyl‏ ‎Yo‏ 2 تمثل 11 )1 3ع تكون لل ‎alkyl‏ من ‎alkenyl‏ ورد ‎«-(CH2)(C6-C1p alkyl) «C,-Cyg alkynyl‏ ‎١‏ أو (حلقية غير متجانسة طرفية 0— ‎(CHE )٠١‏ الذي فيه ؛ تمثل عدد صحيح من صفر ‎NY‏ إلى ©. مجموعة ألكيل ‎alkyl‏ المذكورة تشمل إختياريا ‎١‏ أو 7 أجزاء مختلفة منتقاة من ‎Vg‏ أكسجين ©؛ كبريت 8 و 70089 بشرط أن ذرتين أكسجين 0؛ ذرتين كبريت 8؛ أو ذرة ‎Vo‏ أكسجين 0 وذرة كبريت 8 غير مرتبطتين مباشرة لبعضهما البعض. مجموعات أريل ‎aryl 1‏ و 8 حلقية غير متجانسة ‎heterocyclic‏ المذكورة ترتبط إختياريا لمجموعة أريل ‎aryl ١١‏ ©0-م0؛ ‎Ac gana‏ حلقية مشبعة ‎Cs-Cy saturated cyclic‏ أو مجموعة حلقية غير ‎YA‏ متجانسة طرفية ‎٠٠١ —0 membered heterocyclic‏ أو ‎Y‏ ذرات كربون ‎carbon‏ في ‎٠4‏ الأجزاء الحلقية المختلفة السابقة تكون مستبدلة إختياريا بجزء (0-) ‎oxo‏ أجزاء ‎(CH), ٠‏ من مجموعة ‎RP‏ السابقة تشمل إختياريا رابطة كربون- كربون ثنائية أو ثلاثية ‎t Cua carbon-carbon double or triple 7١‏ تمثل عدد صحيح من * إلى © ومجموعات ‎vay
    -١-
    ‎YY‏ ل8 السابقة تكون مستبدلة إختياريا بمجموعات ‎RY‏ من ‎١‏ إلى #. كل 84 تكون منتقاة ‎YY‏ بطريقة مستقلة من ‎alkenyl «C;-Cjg alkyl‏ مرحي ‎«cyano ¢halo «C»-Cyo alkynyl‏ ‎drifluoromethoxy «trifiuvoromethyl «nitro ٠4‏ مي ‎«-C(O)OR® «-C(O)R® «-OR’‏ ‎«—NR°C(O)R’ «—SO,NR’R® «—NR®SO,R® «—OC(O)R® «NR’C(O)OR® Yo‏ ‎NR'R® Y1‏ رمعت ‎SORT «—NRR®‏ الذي فيه زتمثل عدد صحيح يتراوح من صفر "7 بنلسى ؟. ‎aryl) «—(CH,) «OR® «—NR’(CR’R") «—SO;H‏ مي ‎«-SO2(CHy)‏ ‎aryl) YA‏ وسعى» ‎aryl) «—S(CH,)‏ .عي ‎«(Co-Cyo aryl) -O(CHy)‏ (مجموعة حلقية 4 مخلطة بها ‎٠١-٠‏ أضلاع) ‎(CH),‏ و ‎—(CR'R")m OR®‏ وفيها « تمثل عدد صحيح من ‎١ ©‏ إلى © و؟ تمثل عدد صحيح من صفر إلى £0 وتحتوي مجموعة الألكيل ‎alkyl‏ ‎FY‏ المذكورة اختيارياً على ‎١‏ إلى ¥ مجموعات مخلطة مختارة من ©؛ 8 و -11089- بشرط ‎vy‏ أن لا يتم ارتباط الذرتين 0 الذرتين 8؛ أو ذرة من 50 ذرة من 8 مباشرة إحداهما »© بالأخرى؛ يتم إزدواج مجموعات الأريل ‎aryl‏ والمجموعات الحلقية المخلطة ‎RY‏ اختيارياً ‎YE‏ بمجموعة ‎«Copp aryl‏ مجموعة حلقية مشبعة ‎(Cig‏ أو مجموعة حلقية مخلطة بها من 0 ‎To‏ إلى ‎٠١‏ أضلاع؛ ويتم اختيارياً استبدال ‎١‏ إلى ‎Y‏ ذرة كربون ‎carbon‏ المجموعات © الحلقية السابقة بواسطة مجموعة أوكسو (0-)؛ ومجموعات الألكيل ‎calkyl‏ والأريل ‎aryl‏ ‎YY‏ والحلقية المخلطة لمجموعات ‎RY‏ السابقة الذكر كمستبدل اختياريا بواسطة ‎١‏ إلى ؟ ‎YA‏ مستتيدلات مختارة كل على حدة من ‎trifluoromethyl «nitro «cyano halo‏ ‎«—NRSO,R® azido «trifluoromethoxy | 4‏ متتعلارميت ‎«-C(O)OR’ ¢-C(O)R®‏ ي) ‎-(CRRY), OR? «-NR’R® -C(O)NR’R® «-NR®C(O)R® «-OC(O)R®‏ وفيها « تمثل )£ عدد صحيح من ‎١‏ إلى © 5 ‎-OR‏ والمستبدلات المذكورة في التعريف ل 85؛ وكل 8
    ‎gy‏ تختار على حدة ‎ty‏ من ‎¢(Ce-10 aryl) -(CHy) «Cj.10 alkyl <H‏ و(مجموعة حلقية مخلطة بها ‎٠١-#‏ ‏؛؛ أضلاع) ‎(CH),‏ والتي + تمثل عدد صحيح من صفر إلى ©؛ وتحتوي مجموعة الألكيل ‎alkyl £0‏ المذكورة اختيارياً على ‎١‏ إلى ‎١‏ مجموعات مخلطة مختارة من 0؛ 5 و ‎NR)‏ ‏£3 بشرط أن لا يتم ارتباط الذرتين 0 الذرتين 8؛ أو ذرة من 50 ذرة من 58 مباشرة
    ‏كل
    ~14y- ‎EY‏ إحداهما بالأخرى؛ يتم إزدواج مجموعات ‎aryl‏ والمجموعات الحلقية المخلطة ‎RY‏ اختيارياً ‎£A‏ بمجموعة ‎de gana «Co aryl‏ حلقية مشبعة ‎(Cog‏ أو مجموعة حلقية مخلطة بها من * 4 إلى ‎٠١‏ أضلاع؛ ويتم اختيارياً استبدال المستبدلات ‎RY‏ سالفة الذكرء فيما عدا ‎oH‏ بواسطة ‎١ ©.‏ إلى ¥ مستبدلات مختارة كل على حدة من ملقتل ‎trifluoromethyl «nitro «cyano‏ ‎«—NR°C(O)R7 «—CO(O)R® «—C(0)OR® «—C(O)R® «azido strifluoromethoxy ©)‏ ‎alkoxy «Ci alkyl <hydroxy «NR®R” «—C(O)NRR’ oY‏ مرت و كل ‎R®‏ و 17 على ‎oY‏ حدة تمثل ‎H‏ أو ‎.Cy alkyl‏ ‎of‏ ‎t ‏وفيها‎ (Cero aryl) -(CHy) ‏تمثل‎ R? ‏حيث‎ ١ ‏7؟-مركب كما ذكر في عنصر الحماية‎ ١ ‏7 تمثل عدد صحيح من ‎١‏ إلى ¥ وتستبدل مجموعات ‎RY‏ المذكورة اختيارياً بواسطة ‎١‏ إلى ‎RY ‏مجموعات‎ 4 ¥ ‎١‏ *- مركب كما ذكر في عنصر الحماية ¥ ‎RY Cua‏ تمثل ‎benzyl‏ مستبدل اختياريا ‎Y‏ بواسطة ‎١‏ إلى ؛ مستبدلات كل على حدة مختارة من ملفط و ‎alkyl‏ برن. ‎١‏ ؛4- مركب كما ذكر في عنصر الحماية ¥ حيث 183 تمثل ‎benzyl‏ مستبدل اختياريا ‎Y‏ بواسطة ‎١‏ إلى ؛ مستبدلات كل على حدة مختارة من ‎«methyl‏ و ‎chloro «fluoro‏ و ‎bromo Y ‎١‏ #- مركب كما ذكر في عنصر الحماية ‎١‏ حيث ‎JSR!‏ ) مجموعة حلقية مخلطة بها
    ‎.) ‏أضلاع رت‎ Y ‎© ‏حيث اج تمثل (مجموعة حلقية مخلطة بها‎ ١ ‏مركب كما ذكر في عنصر الحماية‎ -+ ١ ‎(CHa) (gal " ‎yay
    -١ ‏م‎ © ‏مركب كما ذكر في عنصر الحماية 1 حيث المجموعة الحلقية المخلطة ذات‎ -7 ١ أضلاع تكون مختارة من المجموعة المكونة من ‎«pyrrolidine‏ و ‎«imidazole‏ و ‎«furan‏ ‏و ‎.tetrazole‏ * ‏المجموعة الحلقية المخلطة ذات‎ Cua ١ ‏مركب كما ذكر في عنصر الحماية‎ -+ ١
    .pyrrolidine ‏أضلاع عبارة عن‎ Y ‎١‏ 4- مركب كما ذكر في عنصر الحماية ‎١‏ مختارة من المجموعة المكونة من ‎3-(4-Bromo-2,6-difluoro-benzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-yl-butyl)-ureido }- Y ‎isothiazole-4-carboxylic acid amide; v ‎hydrochloride salt 3-(4-Bromo-2,6-difluoro-benzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-yl- ¢ ‎butyl)-ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide; ° ‎3-(4-Chloro-2,6-difluoro-benzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1- 1 ‎yl-butyl)-ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide; ‏ل‎ ‎3-(4-Chloro-2,6-difluoro-benzyloxy)-5-{3- [-(I-methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethyl]- A ‎ureido}-isothiazole-4-carboxylicacid amide; q 3-(2,6-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-yl-butyl)-ureido]- Yo isothiazole-4-carboxylic acid amide; ١١ 3-(4-Chloro-2.6-difluoro-benzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrralidin-l-yl)-pentyl)- ١" ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide; ‏ل‎ ‎3-(2,5-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroxy-pyrrolidin-1-yl)- \¢ butyl]-ureido- } -isothiazole-4-carboxylic acid amide; ١٠ 3-(4-Chloro-2,6-difluoro-benzyioxy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroxy-pyrrolidin-1-yl)- ١ butyl]-ureido}-isothiazole-4-carboxylic acid amide; ‏لف‎ ‎vay
    -Y44- 3-(2,5-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-{ -[4-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)- YA butyl]-ureido}-isothiazole-4-carboxylic acid amide; V4 3-(4-Chloro-2,6-difluoro-benzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yI)- Y. butyl]-ureido}-isothiazole-4-carboxylic acid amide; ‏ى‎ ‎3-(2,5-Difluoro -4-methy 1-benzyloxy )-5-{ 3-[4-(3-hydroxy-pyrrolidin-l-yl)- YY butyl]-ureido }-isothiazole-4-carboxylic acid amide; yy 3-(4-Bromo-2,6-difluoro-benzyloxy)-5-[3- {4-pyrrolidin-l-yl-butyl]-ureido]- Y¢ isothiazole-4-carboxylic acid amide; Ye 3-(2,6-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5 -pyrrolidin-l-yl-pentyl)- YA ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide; Yv 5-[3-(4-Pyrrolidm-1-yl-butyl)-ureido]-3-(2,3 ,6-trifluoro-4-methyl-benzyloxy)- YA isothiazole-4-caiboxylic acid amide; Ya 5-[3-(3-Hydroxy-5-pyrrolidin-I-yl-pentyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-methyl- Ye benzyloxy)-isothiazole-4-caiboxylic acid amide; 9 3-(4-Chloro-2,3,6-trimioro-benzyloxy)-5-{3- [2-(I-methyl-pyrrolidin-2-y])-ethyl]- ٠" ureido}-isothiazole-4-carboxylic acid amide; 7299 3-(4-Chloro-2,3,6-trifluoro-benzyloxy)-5-[3 -(4-pyrrolidin-I-yl-butyl)-ureido]- ve isothiazole-4-carboxylic acid amide; Yo 3-(4-Chloro-2,3,6-trifluoro-benzyloxy)-5-{3- [4-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-I1- 1 yD)-butyl]-ureido}-isothiazole-4-carboxylic acid amide: vv 5-{3-[2-(1-Methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethyl]-ureido }-3-(2,3,6-trifluoro-4-methyl- YA benzyloxy)-isothiazole-4-carboxylic acid amide; va 3-[3-(3-Pyrrolidin-I-yl-propyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-methyl-benzyloxy)- £4 isothiazole-4-carboxylic acid amide; 3 ‏ا‎ ‎3-(4-Chloro-2,6-difluoro-benzyloxy)-5-[3-(4-imidazol-I-yl-butyl)-ureido]- £Y isolhiazole-4-carboxylic acid amide; &y vay
    “Ym 3-(4-Chloro-2,3,6-trifluoro-benzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrrolidin-1-yl-pentyl)- ¢¢ ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide; to 3-(2,6-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-{3-[2-(I-methyl- pyrrolidin-2-yl)-ethyl]- £1 ureido}-isothiazole-4-carboxylic acid amide; AY 3-(4-Bromo-2,3,6-trifluoro-benzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-y1-butyl)-ureido]- ‏ب‎ ‎1sothiazole-4-carboxylic acid amide; £9 3-(4-Chloro-2,3,6-trifluoro-benzyloxy)-5-[3-(4-iniidazol-1-yl-butyl)-ureido]- 0 isothiazole-4-carboxylic acid amide; 0) and 3-(2,6-Difluoro-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-ureido]- oY isothiazole-4-carboxylic acid amide; oY ‎of‏ وأملاحها المقبولة صيدليا منهاء عقاقير ومذيبات المركبات المذكورة. ‎3-(4-Bromo-2,6-difluoro-benzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-yl-butyl)-ureido]- -٠ ١‏ ‎isothiazole-4-carboxylic acid amide ~~ Y‏ ‎ »‏ أو الملح المقبول صيدليا من هذا المركب؛ أو عقار أولي من هذا المركب أو ملح مقبول
    ؛ . صيدليا من هذا المركب. ‎-١١ ١‏ مركب العنصر 9؛ وبه المركب المذكور هو ملح ‎hydrochloride‏ من ‎3-(4-Bromo-2,6-difluoro-benzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-yl-butyl)-ureido]- Y‏ ‎isothiazole-4-carboxylic acid amide. 3‏ ‎-١١ ١‏ مركب العنصر 4 وبه المركب المذكور هو ملح ‎mesylste‏ من ‎3-(4-Bromo-2,6-difluoro-benzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-yl-butyl)-ureido]- Y‏ ‎isothiazole-4-carboxylic acid amide. Y‏ ‎vay
    _ Y ٠ 3 _
    ‎-١9 ١‏ تركيب صيدلي لعلاج اضطراب ‎disorder‏ تكاثري ‎hyperproliferative‏ لدى ثدي " ويتضمن هذا التركيب كمية علاجية فعالة من المركب وفقا للعنصر ‎١‏ مع ناقل مقبول 7 صيدليا ‎٠‏
    ‎hyperproliferative ‏التكائر‎ disorder ‏وبه الاضطراب‎ VY ‏تركيب صيدلي للعنصر‎ -١4 ١ ‏والمثانة‎ «squamous cell ‏والخلية القشرية‎ (brain ‏هو سرطان مختار من سرطان المخ‎ 7" ‏والرقبة‎ chead ‏والرأس‎ cbreast ‏والثدي‎ «pancreatic ‏والبنكرياس‎ (gastric ‏والمعدة‎ cbladder ¥ «prostate ‏البروستاتا‎ covarian ‏والمبيض‎ crenal ‏والكلوي‎ kidney ‏والكلية‎ » neck ‏؛‎ ‎gynecological ‏متعلق بالنساء‎ «oesophageal ‏المرئ‎ «colorectal ‏والقولون المستقيمي‎ 0 .thyroid cancer ‏وسرطان الغدة الدرقية‎ 1
    ‎-١١ ١‏ تركيب صيدلي وفقاً لعنصر الحماية ‎١“‏ الذي فيه الإضطراب المذكور يكون " إضطراب ‎disorder‏ زيادة إنقسام ‎hyperproliferative‏ غير سرطاني ‎-non-cancerous‏
    ‎-١١ ١‏ تركيب صيدلي وفقاً لعنصر الحماية ‎١١‏ الذي فيه الإضطراب المذكور يكون ¥ إضطراب ‎disorder‏ زيادة في ‎hyperproliferative lal)‏ الخلوي حميد للجلد ‎skin‏ أو ¥ البروستاتا ‎prostate‏
    ‎-١7 ١‏ تركيب صيدلي وفقاً لعنصر الحماية ‎OY‏ الذي فيه االمركب المذكور هو ملح ‎hydrochloride ~~ ¥‏ من ‎3-(4-Bromo-2, 6-difluoro-benzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-yl-‏ ‎butyl)-ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide. ~~ ¥‏
    ‎-١8 ١‏ تركيب صيدلي وفقاً لعنصر الحماية ‎VY‏ الذي فيه االمركب المذكور هو ملح ‎mesylate |!‏ من ‎3-(4-Bromo-2,6-difluoro-benzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-yl-butyl)-‏ ‎ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide. ٠‏
    ‎vay
    الاولا-
    ‎-١١ ١‏ طريقة لعلاج إضطراب ‎disorder‏ زيادة إنقسام الخلايا ‎hyperproliferative‏ في تديي ‎mammal Y‏ # والذي يشتمل على تعاطي الثديي ‎mammal‏ 8 المذكور لكمية فعالة علاجياً من ‎TY‏ مركب وفقاً لعنصر الحماية ‎.١‏
    ‎-*٠ ١‏ الطريقة وفقاً لعنصر الحماية ‎١9‏ الذي فيه تكون الطريقة المذكورة لعلاج سرطان " منتقى من سرطان ‎cbrain Fall‏ الخلية القشرية ‎(squamous cell‏ المثانة ‎(bladder‏ المعدة ‎gastric ¥‏ البنكرياس ‎«pancreatic‏ الشدي ‎«breast‏ الرأس ‎chead‏ الرقبة ‎neck‏ « المرئ ؛ ‎oesophageal‏ بروستاتا ‎prostate‏ قولون ومستقيم ‎colorectal‏ «الرئنة عسل الكلية ‎«renal‏ ‏© مبيض ‎ovarian‏ ¢ متعلق بالنساء ‎gynecological‏ وسرطان الغدة الدرقية ‎thyroid cancer‏
    ‎-”7١ ١‏ الطريقة ‎(Gp‏ لعنصر الحماية ‎Ye‏ الذي فيه الطريقة المذكورة تكون لعلاج إضطراب ‎disorder "‏ زيادة إنقسام ‎hyperproliferative‏ غير سرطاني ‎-non-cancerous‏
    ‏© 77- الطريقة وفقاً لعنصر الحماية ‎7١‏ الذي فيه الطريقة المذكورة تكون لعلاج إضطراب ؛ ‎disorder‏ زيادة إنقسام الخاذيا ‎hyperplasia‏ للجلد ‎skin‏ أو البروستاتا 051816:م.
    ‏© 9؟؟- طريقة لعلاج إضطراب ‎disorder‏ زيادة إنقسام الخلايا ‎hyperproliferative‏ في تديي ‎mammal‏ والتي تشتمل على تعاطي الثديي ‎mammal‏ المذكور كمية فعالة علاجياً لمركب وققاً لعنصر الحماية ١؛‏ بالإشتراك مع عامل مضاد للورم ‎anti-tumor‏ منتقى من المجموعة ‎A‏ المكونة من مثبطات للإنقسام الخيطي ‎«mitotic inhibitors‏ عوامل ألكلة ‎calkylating agent‏ 4 مضادات لنواتج التمثيل الغذائي ‎canti-metabolites‏ مضادات حيوية مقحمة ‎intercalating‏ ‎cantibiotics ٠‏ مثبطات ‎(eles inhibitors‏ النمو ‎growth‏ مثبطات ‎inhibitors‏ دورة ‎«all‏
    ‎vay
    باولا ‎١١‏ إنزيمات 5ه مثبطات ‎inhibitors‏ إنزيم ‎ctopoisomerase‏ مضاد مستقبل ‎(NK1‏ ‎١"‏ مضادات مستقبل ‎«COX-2 inhibitors hie S-HT3‏ متبط ‎EGFR inhibitors‏ ومضادات ‎١"‏ ا لهرومونات الذكورة ‎-anti-androgens‏ ‎vay‏
SA99200217A 1998-06-04 1999-06-02 مشتقات ايزوثيازول isothiazole مفيدة كعوامل مضادة للسرطان anticancer SA99200217B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8796398P 1998-06-04 1998-06-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA99200217B1 true SA99200217B1 (ar) 2006-05-06

Family

ID=22208298

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA99200217A SA99200217B1 (ar) 1998-06-04 1999-06-02 مشتقات ايزوثيازول isothiazole مفيدة كعوامل مضادة للسرطان anticancer

Country Status (46)

Country Link
US (4) US6235764B1 (ar)
EP (1) EP1084114B1 (ar)
JP (2) JP3735254B2 (ar)
KR (1) KR100392434B1 (ar)
CN (2) CN1172918C (ar)
AP (1) AP1309A (ar)
AR (1) AR016725A1 (ar)
AT (1) ATE275553T1 (ar)
AU (1) AU3342199A (ar)
BG (1) BG65104B1 (ar)
BR (1) BR9910900B1 (ar)
CA (2) CA2333703C (ar)
CO (1) CO5011121A1 (ar)
CZ (1) CZ298559B6 (ar)
DE (1) DE69920009T2 (ar)
EA (1) EA004935B1 (ar)
ES (1) ES2226368T3 (ar)
GE (1) GEP20084337B (ar)
GT (1) GT199900070A (ar)
HK (1) HK1036982A1 (ar)
HN (1) HN1999000080A (ar)
HR (1) HRP20000835B1 (ar)
HU (1) HUP0102422A3 (ar)
ID (1) ID27006A (ar)
IL (1) IL138776A0 (ar)
IS (1) IS2269B (ar)
MA (1) MA26638A1 (ar)
MY (1) MY130668A (ar)
NO (1) NO318798B1 (ar)
NZ (1) NZ507009A (ar)
OA (1) OA11504A (ar)
PA (1) PA8472301A1 (ar)
PE (1) PE20000568A1 (ar)
PL (1) PL198151B1 (ar)
PT (1) PT1084114E (ar)
SA (1) SA99200217B1 (ar)
SI (1) SI1084114T1 (ar)
SK (1) SK286405B6 (ar)
TN (1) TNSN99106A1 (ar)
TR (1) TR200003478T2 (ar)
TW (1) TW561154B (ar)
UA (1) UA60365C2 (ar)
UY (1) UY25619A1 (ar)
WO (1) WO1999062890A1 (ar)
YU (1) YU70100A (ar)
ZA (1) ZA993752B (ar)

Families Citing this family (202)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5849769A (en) * 1994-08-24 1998-12-15 Medivir Ab N-arylalkyl-N-heteroarylurea and guandine compounds and methods of treating HIV infection
WO1999010349A1 (en) 1997-08-22 1999-03-04 Zeneca Limited Oxindolylquinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
UA60365C2 (uk) * 1998-06-04 2003-10-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця
CA2359244C (en) 1999-01-13 2013-10-08 Bayer Corporation .omega.-carboxy aryl substituted diphenyl ureas as p38 kinase inhibitors
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
EP1169038B9 (en) 1999-04-15 2013-07-10 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
US7125875B2 (en) 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
HN2000000051A (es) * 1999-05-19 2001-02-02 Pfizer Prod Inc Derivados heterociclicos utiles como agentes anticancerosos
KR20030043785A (ko) * 2000-03-16 2003-06-02 젠소프트, 인크. 핵산 결합 부위를 포함하는 하전된 화합물 및 이의 용도
US7078536B2 (en) 2001-03-14 2006-07-18 Genesoft Pharmaceuticals, Inc. Charged compounds comprising a nucleic acid binding moiety and uses therefor
CA2411928A1 (en) 2000-08-09 2002-02-14 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole-thiazole compounds, pharmaceutical compositions containing them, and methods of their use for inhibiting cyclindependent kinases
CA2419820A1 (en) 2000-08-17 2002-02-21 Lumera Corporation Design and synthesis of advanced nlo materials for electro-optic applications
JP2004506720A (ja) 2000-08-18 2004-03-04 アグーロン　ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 複素環式ヒドロキシイミノフルオレン、およびプロテインキナーゼ阻害のためのこれらの使用
EP1506962B1 (en) 2000-10-20 2008-07-02 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nitrogen-containing aromatic heterocycles
EA005859B1 (ru) * 2000-11-28 2005-06-30 Пфайзер Продактс Инк. Соли изотиазол-4-карбоксамида и их применение в качестве антигиперпролиферативных агентов
CN1307173C (zh) 2000-12-21 2007-03-28 葛兰素集团有限公司 作为血管生成调节剂的嘧啶胺
KR100830082B1 (ko) 2001-01-05 2008-05-20 화이자 인크. 인슐린 유사 성장 인자 ι수용체에 대한 항체
WO2002083863A2 (en) 2001-04-17 2002-10-24 Sepracor, Inc. Thiazole and other heterocyclic ligands and use thereof
US6995171B2 (en) 2001-06-21 2006-02-07 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic pyrimidine and pyrimidine derivatives useful as anticancer agents
HN2002000156A (es) 2001-07-06 2003-11-27 Inc Agouron Pharmaceuticals Derivados de benzamida tiazol y composiciones farmaceuticas para inhibir la proliferacion de celulas y metodos para su utilización.
WO2003015778A1 (en) 2001-08-17 2003-02-27 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US20030143165A1 (en) * 2002-01-25 2003-07-31 Allan Evans NSAID-containing topical formulations that demonstrate chemopreventive activity
AU2003209119A1 (en) 2002-02-11 2003-09-04 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridine, quinoline, and isoquinoline n-oxides as kinase inhibitors
MXPA04007832A (es) 2002-02-11 2005-09-08 Bayer Pharmaceuticals Corp Aril-ureas con actividad inhibitoria de angiogenesis.
WO2003068223A1 (en) * 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Corporation Aryl ureas with raf kinase and angiogenesis inhibiting activity
ATE381332T1 (de) 2002-05-02 2008-01-15 Merck & Co Inc Tyrosinkinase-hemmer
US6989451B2 (en) * 2002-06-04 2006-01-24 Valeant Research & Development Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2003105843A1 (en) * 2002-06-13 2003-12-24 Kinetek Pharmaceuticals, Inc. Methods of using isothiazole derivatives to treat cancer or inflammation
JP4881559B2 (ja) 2002-06-27 2012-02-22 ノボ・ノルデイスク・エー／エス 治療薬としてのアリールカルボニル誘導体
WO2004011461A1 (en) * 2002-07-25 2004-02-05 Pfizer Products Inc. Isothiazole derivatives useful as anticancer agents
WO2004012736A1 (en) 2002-08-02 2004-02-12 Genesoft Pharmaceuticals, Inc. Biaryl compounds having anti-infective activity
PL375713A1 (en) * 2002-08-19 2005-12-12 Pfizer Products Inc. Combination therapy for hyperproliferative diseases
WO2004039318A2 (en) 2002-10-25 2004-05-13 Genesoft Pharmaceuticals, Inc. Anti-infective biaryl compounds
AU2003297822A1 (en) 2002-12-10 2004-06-30 Oscient Pharmaceuticals Corporation Antibacterial compounds having a (pyrrole carboxamide)-(benzamide)-(imidazole carboxamide) motif
CN1747950A (zh) 2002-12-19 2006-03-15 美国辉瑞有限公司 用于治疗眼病的作为蛋白激酶抑制剂的2－(1h－吲唑－6－基氨基)－苯甲酰胺化合物
MXPA05005664A (es) * 2003-01-27 2005-07-27 Pfizer Prod Inc Derivados de isotiazol.
UY28213A1 (es) 2003-02-28 2004-09-30 Bayer Pharmaceuticals Corp Nuevos derivados de cianopiridina útiles en el tratamiento de cáncer y otros trastornos.
PT1622569E (pt) * 2003-04-24 2016-03-03 Incyte Corp Derivados de aza espiro alcanos como inibidores de metaloproteases
DE602004007382T2 (de) 2003-05-20 2008-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corp., West Haven Diaryl-harnstoffe für durch pdgfr vermittelte krankheiten
MXPA06000508A (es) 2003-07-18 2006-04-05 Amgen Inc Agentes de union especifica al factor del crecimiento de los hepatocitos.
CL2004001834A1 (es) 2003-07-23 2005-06-03 Bayer Pharmaceuticals Corp Compuesto 4-{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-ureido]-3-fluorofenoxi}-piridin-2-metilamida, inhibidor de la raf, vegfr, p38 y pdgfr quinasas, sus sales; composiicon farmaceutica; combinacion farmaceutica; y su uso para tratar trastornos hiperprol
AR045563A1 (es) 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
CN100450998C (zh) 2003-11-11 2009-01-14 卫材R&D管理有限公司 脲衍生物的制备方法
ES2399052T3 (es) 2004-01-06 2013-03-25 Novo Nordisk A/S Heteroaril-ureas y su uso como activadores de glucocinasa
ES2246687B2 (es) * 2004-02-11 2006-11-16 Miguel Muñoz Saez Utilizacion de antagonistas no peptidicos de receptores nk1 para la produccion de apoptosis en celulas tumorales.
WO2005082001A2 (en) * 2004-02-20 2005-09-09 The Scripps Research Institute Advanced isothiazole based protein kinase inhibitors
WO2005102327A1 (en) * 2004-04-20 2005-11-03 Pfizer Products Inc. Dosage forms and methods of treatment using vegfr inhibitors
MXPA06012394A (es) 2004-04-30 2007-01-31 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de pirazolilurea sustituidos utiles en el tratamiento de cancer.
TW200538104A (en) * 2004-05-17 2005-12-01 Pfizer Prod Inc Phenyl derivatives for the treatment of abnormal cell growth
PT1784183E (pt) * 2004-08-26 2012-03-09 Pfizer Processos para a preparação de derivados de isotiazole
CA2578066C (en) 2004-08-26 2011-10-11 Pfizer Inc. Enantiomerically pure aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
WO2006030947A1 (ja) 2004-09-13 2006-03-23 Eisai R & D Management Co., Ltd. スルホンアミド含有化合物の血管新生阻害物質との併用
US8772269B2 (en) 2004-09-13 2014-07-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Use of sulfonamide-including compounds in combination with angiogenesis inhibitors
WO2006030826A1 (ja) 2004-09-17 2006-03-23 Eisai R & D Management Co., Ltd. 医薬組成物
EP1827434B1 (en) 2004-11-30 2014-01-15 Amgen Inc. Quinolines and quinazoline analogs and their use as medicaments for treating cancer
US7429667B2 (en) * 2005-01-20 2008-09-30 Ardea Biosciences, Inc. Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors
WO2006101925A2 (en) 2005-03-16 2006-09-28 Osi Pharmaceuticals, Inc. Biological markers predictive of anti-cancer response to epidermal growth factor receptor kinase inhibitors
US20060216288A1 (en) * 2005-03-22 2006-09-28 Amgen Inc Combinations for the treatment of cancer
EP1863848A4 (en) 2005-03-31 2009-09-23 Agensys Inc CORRESPONDING ANTIBODIES AND MOLECULES THAT ATTACH PROTEINS 161P2F10B
EP2444419A1 (en) 2005-04-26 2012-04-25 Pfizer Inc. P-Cadherin antibodies
KR20080024211A (ko) 2005-07-08 2008-03-17 노보 노르디스크 에이/에스 디시클로알킬 우레아 글루코키나제 활성제
WO2007015578A1 (ja) 2005-08-02 2007-02-08 Eisai R & D Management Co., Ltd. 血管新生阻害物質の効果を検定する方法
JP5161777B2 (ja) 2005-09-07 2013-03-13 アムジェン フレモント インク． アクチビン受容体様キナーゼ−１に対するヒトモノクローナル抗体
WO2007035744A1 (en) 2005-09-20 2007-03-29 Osi Pharmaceuticals, Inc. Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
US20080108664A1 (en) * 2005-12-23 2008-05-08 Liu Belle B Solid-state form of AMG 706 and pharmaceutical compositions thereof
AR059066A1 (es) * 2006-01-27 2008-03-12 Amgen Inc Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf)
WO2007092178A1 (en) * 2006-02-10 2007-08-16 Amgen Inc. Hydrate forms of amg706
WO2007121269A2 (en) 2006-04-11 2007-10-25 Ardea Biosciences, Inc. N-aryl-n'alkyl sulfamides as mek inhibitors
EP2012786B1 (en) * 2006-04-18 2010-10-06 Ardea Biosciences, Inc. Pyridone sulfonamides and pyridone sulfamides as mek inhibitors
UA91129C2 (ru) 2006-05-09 2010-06-25 Пфайзер Продактс Инк. Производные циклоалкиламинокислот и фармацевтическая композиция, которая их содержит
CN101443009A (zh) 2006-05-18 2009-05-27 卫材R&D管理有限公司 针对甲状腺癌的抗肿瘤剂
US7910108B2 (en) * 2006-06-05 2011-03-22 Incyte Corporation Sheddase inhibitors combined with CD30-binding immunotherapeutics for the treatment of CD30 positive diseases
EA014233B1 (ru) * 2006-06-08 2010-10-29 Эли Лилли Энд Компани Замещенные карбоксамиды
US7932390B2 (en) 2006-06-29 2011-04-26 Hoffman-La Roche Inc. Substituted thieno[3,2-C]pyridine carboxylic acid derivatives
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
PE20121506A1 (es) 2006-07-14 2012-11-26 Amgen Inc Compuestos triazolopiridinas como inhibidores de c-met
CN101511793B (zh) 2006-08-28 2011-08-03 卫材R&D管理有限公司 针对未分化型胃癌的抗肿瘤剂
CA2672438A1 (en) 2006-12-20 2008-07-03 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
US7759344B2 (en) 2007-01-09 2010-07-20 Amgen Inc. Bis-aryl amide derivatives and methods of use
JP5319306B2 (ja) 2007-01-29 2013-10-16 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 未分化型胃癌治療用組成物
JP2010519204A (ja) 2007-02-16 2010-06-03 アムジエン・インコーポレーテツド 窒素含有複素環ケトン類およびそれらのｃ−Ｍｅｔ阻害薬としての使用
EP2116530B1 (en) * 2007-02-26 2012-11-14 Santen Pharmaceutical Co., Ltd Novel pyrrole derivative having ureide group and aminocarbonyl group as substituents
US20100255004A1 (en) * 2007-04-13 2010-10-07 Dana Farber Cancer Institute Receptor tyrosine kinase profiling
AU2008239594B2 (en) 2007-04-13 2013-10-24 Beth Israel Deaconess Medical Center Methods for treating cancer resistant to ErbB therapeutics
US8509487B2 (en) * 2007-04-19 2013-08-13 Avago Technologies General Ip (Singapore) Pte. Ltd. System and method for optically measuring a parameter of an object
MX2010001636A (es) 2007-08-14 2010-03-15 Hoffmann La Roche Derivados de pirazolo[3,4-d]-pirimidina como agentes antiproliferativos.
BRPI0815368A2 (pt) 2007-08-21 2015-02-10 Amgen Inc "proteinas c-fms humanas a antigeno"
CN101848895B (zh) 2007-11-09 2013-10-23 卫材R&D管理有限公司 血管新生抑制物质和抗肿瘤性铂络合物的组合使用
US20100029491A1 (en) * 2008-07-11 2010-02-04 Maike Schmidt Methods and compositions for diagnostic use for tumor treatment
WO2010075420A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Genentech, Inc. Methods and compositions for diagnostic use in cancer patients
US20120189641A1 (en) 2009-02-25 2012-07-26 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
JP2012519170A (ja) 2009-02-26 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 生体内の腫瘍細胞のｅｍｔステータスをモニターするためのｉｎｓｉｔｕ法
WO2010099363A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
US8465912B2 (en) 2009-02-27 2013-06-18 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
TWI504409B (zh) 2009-03-25 2015-10-21 Genentech Inc 新穎抗－α５β１抗體及其用途
CA2766403A1 (en) 2009-07-13 2011-01-20 Genentech, Inc. Diagnostic methods and compositions for treatment of cancer
JP2013500991A (ja) 2009-07-31 2013-01-10 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー ｍＴＯＲ阻害剤および血管新生阻害剤併用療法
AU2010297344A1 (en) 2009-09-17 2012-02-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods and compositions for diagnostics use in cancer patients
WO2011073521A1 (en) 2009-12-15 2011-06-23 Petri Salven Methods for enriching adult-derived endothelial progenitor cells and uses thereof
TW201636048A (zh) 2009-12-21 2016-10-16 建南德克公司 抗體調配物
ES2607806T3 (es) 2010-02-12 2017-04-04 Pfizer Inc Sales y polimorfos de 8-fluoro-2-{4-[(metilamino}metil]fenil}-1,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona
US20110275644A1 (en) 2010-03-03 2011-11-10 Buck Elizabeth A Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
EP2542893A2 (en) 2010-03-03 2013-01-09 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
WO2011153224A2 (en) 2010-06-02 2011-12-08 Genentech, Inc. Diagnostic methods and compositions for treatment of cancer
CA2802857C (en) 2010-06-16 2018-09-11 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Antibodies to endoplasmin and their use
WO2011161217A2 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Palacký University in Olomouc Targeting of vegfr2
US9012458B2 (en) 2010-06-25 2015-04-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination
WO2012012750A1 (en) 2010-07-23 2012-01-26 Trustees Of Boston University ANTI-DEsupR INHIBITORS AS THERAPEUTICS FOR INHIBITION OF PATHOLOGICAL ANGIOGENESIS AND TUMOR CELL INVASIVENESS AND FOR MOLECULAR IMAGING AND TARGETED DELIVERY
WO2012042421A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Pfizer Inc. Method of treating abnormal cell growth
WO2012116040A1 (en) 2011-02-22 2012-08-30 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
GB201103578D0 (en) 2011-03-02 2011-04-13 Sabrepharm Ltd Dipyridinium derivatives
UA112539C2 (uk) 2011-03-03 2016-09-26 Новартіс Аг Спосіб одержання похідних 2-карбоксамідциклоаміносечовини
MY161199A (en) 2011-03-23 2017-04-14 Amgen Inc Fused tricyclic dual inhibitors of cdk 4/6 and flt3
CA2828946C (en) 2011-04-18 2016-06-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for tumor
WO2012149014A1 (en) 2011-04-25 2012-11-01 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
EP3444363B1 (en) 2011-06-03 2020-11-25 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for prediciting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
EP3812387A1 (en) 2011-07-21 2021-04-28 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Heterocyclic protein kinase inhibitors
US9745288B2 (en) 2011-08-16 2017-08-29 Indiana University Research And Technology Corporation Compounds and methods for treating cancer by inhibiting the urokinase receptor
US8969583B2 (en) 2011-12-28 2015-03-03 Allergan, Inc. 3-phenyl-5-ureidoisothiazole-4-carboximide and 3-amino-5-phenylisothiazole derivatives as kinase inhibitors
AR090263A1 (es) 2012-03-08 2014-10-29 Hoffmann La Roche Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
CN103508961B (zh) 2012-06-26 2015-07-22 中美冠科生物技术（太仓）有限公司 抗肿瘤药物
WO2014036022A1 (en) 2012-08-29 2014-03-06 Amgen Inc. Quinazolinone compounds and derivatives thereof
JP6243918B2 (ja) 2012-10-16 2017-12-06 トレロ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｐｋｍ２調節因子およびそれらの使用方法
CA2889866A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Eisai R&D Management Co., Ltd. Amorphous form of quinoline derivative, and method for producing same
SG10201913932VA (en) 2013-03-13 2020-03-30 Genentech Inc Antibody formulations
EP2968650B1 (en) 2013-03-14 2019-01-16 PanOptica, Inc. Ocular formulations for drug-delivery to the posterior segment of the eye
CA2905993C (en) 2013-03-14 2022-12-06 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Substituted 4-amino-pyrimidinyl-2-amino-phenyl derivatives and pharmaceutical compositions thereof for use as jak2 and alk2 inhibitors
NZ714049A (en) 2013-05-14 2020-05-29 Eisai R&D Man Co Ltd Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds
EP3126528B1 (en) 2014-04-04 2021-08-18 Crown Bioscience, Inc. (Taicang) Methods for determining responsiveness to mek/erk inhibitors
CN106660964B (zh) 2014-08-28 2021-09-03 卫材R&D管理有限公司 高纯度喹啉衍生物及其生产方法
ES2949173T3 (es) 2014-09-15 2023-09-26 Hoffmann La Roche Formulaciones de anticuerpo
KR102450020B1 (ko) 2014-09-17 2022-09-30 팬옵티카, 인크. 약물 전달 및 전안부 보호를 위한 안구용 제제
US9353093B2 (en) 2014-10-07 2016-05-31 Allergan, Inc. Indole-1-carboxamides as kinase inhibitors
US9403803B2 (en) 2014-10-08 2016-08-02 Allergan, Inc. Indole-3-carboxamides as kinase inhibitors
US9359336B2 (en) 2014-10-09 2016-06-07 Allergan, Inc. Heterocycle-substituted pyridyl benzothiophenes as kinase inhibitors
US9371314B2 (en) 2014-10-09 2016-06-21 Allergan, Inc. Pyridyl benzothiophenes as kinase inhibitors
WO2016097918A1 (en) 2014-12-18 2016-06-23 Pfizer Inc. Pyrimidine and triazine derivatives and their use as axl inhibitors
WO2016112111A1 (en) 2015-01-08 2016-07-14 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Factors and cells that provide for induction of bone, bone marrow, and cartilage
US20180028662A1 (en) 2015-02-25 2018-02-01 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for Suppressing Bitterness of Quinoline Derivative
KR20170122809A (ko) 2015-03-04 2017-11-06 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합
EP3611506B1 (en) 2015-04-20 2021-11-17 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Predicting response to alvocidib by mitochondrial profiling
CA2985804A1 (en) 2015-05-18 2016-11-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Alvocidib prodrugs having increased bioavailability
RU2729936C2 (ru) 2015-06-16 2020-08-13 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Противораковое средство
US10568887B2 (en) 2015-08-03 2020-02-25 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies for treatment of cancer
GB2543550A (en) 2015-10-21 2017-04-26 Hox Therapeutics Ltd Peptides
US20180371551A1 (en) 2015-12-03 2018-12-27 Agios Pharmaceuticals, Inc. Mat2a inhibitors for treating mtap null cancer
WO2018094275A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
CA3047557A1 (en) 2016-12-19 2018-06-28 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Profiling peptides and methods for sensitivity profiling
SG11201906223TA (en) 2016-12-22 2019-08-27 Amgen Inc Benzisothiazole, isothiazolo[3,4-b]pyridine, quinazoline, phthalazine, pyrido[2,3-d]pyridazine and pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives as kras g12c inhibitors for treating lung, pancreatic or colorectal cancer
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
EP3679040B1 (en) 2017-09-08 2022-08-03 Amgen Inc. Inhibitors of kras g12c and methods of using the same
US11497756B2 (en) 2017-09-12 2022-11-15 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Treatment regimen for cancers that are insensitive to BCL-2 inhibitors using the MCL-1 inhibitor alvocidib
MA52501A (fr) 2018-05-04 2021-03-10 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
JP7361722B2 (ja) 2018-05-04 2023-10-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤及び同一物の使用方法
WO2019217691A1 (en) 2018-05-10 2019-11-14 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
AU2019278998B2 (en) 2018-06-01 2023-11-09 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
US20190375749A1 (en) 2018-06-11 2019-12-12 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
KR20210020866A (ko) 2018-06-12 2021-02-24 브이티브이 테라퓨틱스 엘엘씨 인슐린 또는 인슐린 유사체와 조합된 글루코키나제 활성제의 치료적 용도
MX2020012261A (es) 2018-06-12 2021-03-31 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c que comprenden un anillo de piperazina y uso de estos en el tratamiento del cancer.
CN112512597A (zh) 2018-07-26 2021-03-16 大日本住友制药肿瘤公司 用于治疗与acvr1表达异常相关的疾病的方法以及用于此的acvr1抑制剂
JP2020090482A (ja) 2018-11-16 2020-06-11 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
US11053226B2 (en) 2018-11-19 2021-07-06 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
AU2019391097A1 (en) 2018-12-04 2021-05-20 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. CDK9 inhibitors and polymorphs thereof for use as agents for treatment of cancer
EP3898592A1 (en) 2018-12-20 2021-10-27 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
MX2021007104A (es) 2018-12-20 2021-08-11 Amgen Inc Inhibidores de kif18a.
MA54546A (fr) 2018-12-20 2022-03-30 Amgen Inc Amides d'hétéroaryle utiles en tant qu'inhibiteurs de kif18a
CA3123871A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
KR20210146290A (ko) 2019-02-12 2021-12-03 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. 헤테로시클릭 단백질 키나제 억제제를 포함하는 제제
US20230148450A9 (en) 2019-03-01 2023-05-11 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
CN113727758A (zh) 2019-03-01 2021-11-30 锐新医药公司 双环杂环基化合物及其用途
JP2022525149A (ja) 2019-03-20 2022-05-11 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド ベネトクラクスが失敗した急性骨髄性白血病（ａｍｌ）の処置
US11712433B2 (en) 2019-03-22 2023-08-01 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising PKM2 modulators and methods of treatment using the same
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
US11236091B2 (en) 2019-05-21 2022-02-01 Amgen Inc. Solid state forms
JP2022542967A (ja) 2019-08-02 2022-10-07 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤
CN114391012A (zh) 2019-08-02 2022-04-22 美国安进公司 作为kif18a抑制剂的吡啶衍生物
MX2022001296A (es) 2019-08-02 2022-02-22 Amgen Inc Inhibidores de kif18a.
JP2022542394A (ja) 2019-08-02 2022-10-03 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤として有用なヘテロアリールアミド
WO2021081212A1 (en) 2019-10-24 2021-04-29 Amgen Inc. Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer
KR20220109407A (ko) 2019-11-04 2022-08-04 레볼루션 메디슨즈, 인크. Ras 억제제
PE20221278A1 (es) 2019-11-04 2022-09-05 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
BR112022008534A2 (pt) 2019-11-04 2022-08-09 Revolution Medicines Inc Compostos, composição farmacêutica, conjugado e métodos para tratar câncer e para tratar um distúrbio relacionado à proteína ras
CR20220200A (es) 2019-11-08 2022-07-28 Revolution Medicines Inc Compuestos de heteroarilo bicíclicos y usos de estos
BR112022009390A2 (pt) 2019-11-14 2022-08-09 Amgen Inc Síntese melhorada de composto inibidor de kras g12c
WO2021097207A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
CN114980976A (zh) 2019-11-27 2022-08-30 锐新医药公司 共价ras抑制剂及其用途
CA3163703A1 (en) 2020-01-07 2021-07-15 Steve Kelsey Shp2 inhibitor dosing and methods of treating cancer
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
EP4208261A1 (en) 2020-09-03 2023-07-12 Revolution Medicines, Inc. Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations
US11690915B2 (en) 2020-09-15 2023-07-04 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2022140427A1 (en) 2020-12-22 2022-06-30 Qilu Regor Therapeutics Inc. Sos1 inhibitors and uses thereof
EP4334324A1 (en) 2021-05-05 2024-03-13 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
AU2022270116A1 (en) 2021-05-05 2023-12-21 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
CN117616031A (zh) 2021-05-05 2024-02-27 锐新医药公司 用于治疗癌症的ras抑制剂
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023114954A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4059433A (en) * 1976-06-18 1977-11-22 Fmc Corporation 3-Alkoxyisothiazole derivatives as herbicides
US4057416A (en) * 1976-06-18 1977-11-08 Fmc Corporation 3-Alkylthio-, 3-alkylsulfinyl-, and 3-alkylsulfonylisothiazole derivatives as herbicides
ES2108120T3 (es) 1991-05-10 1997-12-16 Rhone Poulenc Rorer Int Compuestos bis arilicos y heteroarilicos mono- y biciclicos que inhiben tirosina quinasa receptora de egf y/o pdgf.
MY109202A (en) 1992-07-10 1996-12-31 Nihon Nohyaku Co Ltd Isothiazole derivatives and processes for preparing the same as well as termite controlling agents comprising the same as active ingredient
US6177401B1 (en) * 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
IL112721A0 (en) 1994-03-10 1995-05-26 Zeneca Ltd Azole derivatives
DE4425642A1 (de) * 1994-07-20 1996-01-25 Merck Patent Gmbh Partiell fluorierte Benzolderivate
AP1445A (en) 1997-10-27 2005-07-10 Agouron Pharma Substituted 4-amino-thiazol-2-yl compounds as CDKs inhibitors.
UA60365C2 (uk) * 1998-06-04 2003-10-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця
EA005859B1 (ru) * 2000-11-28 2005-06-30 Пфайзер Продактс Инк. Соли изотиазол-4-карбоксамида и их применение в качестве антигиперпролиферативных агентов
MXPA05005664A (es) * 2003-01-27 2005-07-27 Pfizer Prod Inc Derivados de isotiazol.

Also Published As

Publication number Publication date
BG65104B1 (bg) 2007-02-28
HUP0102422A3 (en) 2002-06-28
AP9901560A0 (en) 1999-06-30
ES2226368T3 (es) 2005-03-16
BR9910900B1 (pt) 2013-09-17
BR9910900A (pt) 2001-02-13
CA2333703C (en) 2005-06-14
ID27006A (id) 2001-02-22
CN1616386A (zh) 2005-05-18
KR100392434B1 (ko) 2003-07-22
CN1172918C (zh) 2004-10-27
US6548526B2 (en) 2003-04-15
WO1999062890A1 (en) 1999-12-09
PE20000568A1 (es) 2000-07-08
EA200001146A1 (ru) 2001-04-23
DE69920009T2 (de) 2005-09-15
HUP0102422A2 (hu) 2002-05-29
NO20006071D0 (no) 2000-11-30
CN1303380A (zh) 2001-07-11
NO318798B1 (no) 2005-05-09
PA8472301A1 (es) 2000-09-29
ZA993752B (en) 2000-12-04
ATE275553T1 (de) 2004-09-15
DE69920009D1 (de) 2004-10-14
HK1036982A1 (en) 2002-01-25
SK17782000A3 (sk) 2001-08-06
MA26638A1 (fr) 2004-12-20
JP2002517384A (ja) 2002-06-18
SI1084114T1 (en) 2005-02-28
US20080300249A1 (en) 2008-12-04
SK286405B6 (sk) 2008-09-05
UY25619A1 (es) 2000-02-23
GT199900070A (es) 2000-11-10
CO5011121A1 (es) 2001-02-28
US20030149048A1 (en) 2003-08-07
IL138776A0 (en) 2001-10-31
KR20010052516A (ko) 2001-06-25
EP1084114A1 (en) 2001-03-21
HRP20000835A2 (en) 2001-12-31
US20010020034A1 (en) 2001-09-06
NO20006071L (no) 2000-11-30
HN1999000080A (es) 1999-09-29
IS5690A (is) 2000-10-27
JP3735254B2 (ja) 2006-01-18
HRP20000835B1 (en) 2008-01-31
AU3342199A (en) 1999-12-20
PT1084114E (pt) 2004-12-31
EA004935B1 (ru) 2004-10-28
NZ507009A (en) 2003-11-28
UA60365C2 (uk) 2003-10-15
PL344691A1 (en) 2001-11-19
CA2475113C (en) 2008-03-18
US7405218B2 (en) 2008-07-29
MY130668A (en) 2007-07-31
CA2475113A1 (en) 1999-12-09
TNSN99106A1 (fr) 2005-11-10
JP2005002122A (ja) 2005-01-06
GEP20084337B (ar) 2008-03-25
CZ298559B6 (cs) 2007-11-07
BG104998A (en) 2001-07-31
PL198151B1 (pl) 2008-05-30
CA2333703A1 (en) 1999-12-09
YU70100A (sh) 2004-07-15
AR016725A1 (es) 2001-07-25
OA11504A (en) 2004-05-17
IS2269B (is) 2007-07-15
US7790902B2 (en) 2010-09-07
TW561154B (en) 2003-11-11
CZ20004451A3 (en) 2001-05-16
TR200003478T2 (tr) 2001-03-21
AP1309A (en) 2004-09-14
US6235764B1 (en) 2001-05-22
EP1084114B1 (en) 2004-09-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA99200217B1 (ar) مشتقات ايزوثيازول isothiazole مفيدة كعوامل مضادة للسرطان anticancer
US7470722B2 (en) Multicyclic sulfonamide compounds as inhibitors of histone deacetylase for the treatment of disease
DE69836332T2 (de) Benzyliden-1,3-dihydro-indol-2-on-derivate als inhibitoren von rezeptor tyrosin kinasen, insbesondere von raf kinasen
US7381749B2 (en) Sulfonamides as inhibitors of histone deacetylase for the treatment of disease
CN102781943A (zh) 苯并二氮杂*溴结构域抑制剂
JP2008515777A (ja) 疾患治療用のヒストンデアセチラーゼ阻害剤としての新規スルホンアミド
JP2008515777A5 (ar)
CN101119971B (zh) 环庚[b]吡啶-3-羰基胍衍生物及含有该衍生物的医药品
US20230014137A1 (en) Compound having lysophosphatidic acid receptor agonist activity and pharmaceutical use thereof
AU2004202433B2 (en) Isothiazole Derivatives Useful as Anticancer Agents
MXPA00011849A (en) Isothiazole derivatives useful as anticancer agents
AU2007203344A1 (en) Isothiazole derivatives useful as anticancer agents
JPS59148778A (ja) １，３−ジチエタン誘導体およびその用途