WO2006030947A1 - スルホンアミド含有化合物の血管新生阻害物質との併用 - Google Patents

スルホンアミド含有化合物の血管新生阻害物質との併用 Download PDF

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hydrogen atom
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Takashi Owa
Yoichi Ozawa
Taro Semba
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Eisai R & D Management Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a novel pharmaceutical composition and kit comprising a combination of a sulfonamide-containing compound and an angiogenesis inhibitor, specifically, a VEGF inhibitor or an FGF inhibitor.
  • cancer chemotherapeutic agents include the alkylating agent cyclophosphamide, the antimetabolite methotrexate, fluorouracil, the antibiotics adriamycin, mitomycin, bleomycin, plant-derived taxol, vincristine , Etoposide, metal complex cisplatin, etc., but none of them have sufficient antitumor effects, and the development of new antitumor agents has been eagerly desired.
  • Honamide (hereinafter sometimes referred to as E7820), N — [[((4 _phenyl) phenyl) amino] carboninole] —2, 3—Dihydro-1 H—indene _ 5—sulfonamide (hereinafter sometimes referred to as LY186641), N — [[((3,4-dichlorophenol) amino] carboninole] 1, 2,3-dihydrodrenozofuran 1-5-sulfonamide (hereinafter sometimes referred to as LY295501), N— (2,4-dichlorobenzene), 4-chlorophenylsulfonamide (hereinafter sometimes referred to as LY-ASAP), N— (2, 4 — Diclonal Benzoils) 1 5 — Bro Chiofen one 2- sulfonamide de (hereinafter, sometimes referred to as LY573636), 2- Surufaniruami dough 5- black port Quinoxaline (hereinafter sometimes referred to as C
  • E7820 which is one of the sulfonamide-containing compounds, and an angiogenesis inhibitor are used in combination to exhibit excellent angiogenesis inhibitory activity and antitumor activity ( 5) .
  • DNA microarrays have been applied to a wide range of purposes (6 one 7). Further, by using a (Makuroa ray with some membrane filter) DNA microarray, reported the gene expression changes that occur when allowed to act anticancer agent and consider the tumor cells have also been made several (8 one 1 Q ) These reports show that gene expression variability analysis is extremely useful for comprehensive study at the molecular level of biological changes caused to cells by comparing characteristics of multiple cell populations, drug treatment, etc. It is shown that.
  • the present invention has been made in view of the above circumstances, and the problem to be solved is to provide a kit having an excellent anti-angiogenic activity OZ or a pharmaceutical composition having antitumor activity. To find.
  • E7070, E7820, LY186641, LY295501, LY-ASAP, LY573636, or CQS have the same or similar action mechanism ⁇ , and have the same or similar genetic changes and effects. Also I got the knowledge that it would be done.
  • E7820 has been reported to show excellent angiogenesis inhibitory activity and antitumor activity when used in combination with an angiogenesis inhibitor (WO03 / 074045). Therefore, based on the above findings, E7070, LY186641, Y295501, LY-ASAP, LY573636, or CQS can also be combined with angiogenesis inhibitors to provide superior anti-angiogenic activity.
  • a combination of a sulfonamide-containing compound, preferably E7070, LY186641, LY295501, LY'ASAP, LY573636 or CQS or a combination thereof and an angiogenesis inhibitor is considered to be a useful pharmaceutical composition. I found out that it was
  • the present invention relates to the following.
  • a pharmaceutical composition comprising a combination of a sulfonamide-containing compound and an angiogenesis inhibitor.
  • a kit comprising a preparation comprising a sulfonamide-containing compound and a preparation comprising a poor angiogenesis inhibitor.
  • a method for preventing or treating cancer and / or a method for inhibiting angiogenesis comprising administering a sulfonamide-containing compound and an angiogenesis inhibitor to a patient.
  • a pharmaceutical composition comprising a sulfonamide-containing compound, which is administered to a patient together with an angiogenesis inhibitor.
  • the sulfonamide-containing compound is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N
  • E represents 1 0_, 1 N (CH 3 ) 1, 1 CH 2 _, 1 CH 2 CH 2 — or 1 CH 2 O 1 ′
  • D represents 1 CH 2 _ or 1 O—
  • Ria represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • R 2a represents a halogen atom or a trifluoromethyl group.
  • Rib is a hydrogen atom, a halogen atom, a Ci-6 alkyl group which may have a substituent, or a substituent.
  • R 2 b is a hydrogen atom, halogen atom, Shiano group, I may have a substituent, have C alkyl group, which may have a substituent C 2 _ 5 alkoxycarbonyl group which may have a substituent CI- 4 An alkoxy group, an optionally substituted phenyl group, or an optionally substituted quinolinyl group, R 3 b may have a hydrogen atom or an optionally substituted Ci-4 An alkoxy group, R 4 3 ⁇ 4 may have a hydrogen atom or a substituent;
  • R? B is a halogen atom
  • R? B is have a halogen atom or a substituent — 6 alkyl group (provided that either R 5 b or R? B is an optionally substituted C ie alkyl group, or R 7 b force S, halo
  • R 5 b or R? B is an optionally substituted C ie alkyl group, or R 7 b force S, halo
  • the sulfonamide-containing compound is any compound selected from the group consisting of the compounds represented by: or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • the sulfonamide-containing compound is any compound selected from the group consisting of the compounds represented by: or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • the present invention also relates to the following.
  • a kit comprising a preparation comprising a sulfonamide-containing compound and a preparation comprising a VEGF receptor kinase inhibitor.
  • a method for preventing or treating cancer and a method for inhibiting Z or angiogenesis comprising administering a sulfonamide-containing compound and a VEGF receptor kinase inhibitor to a patient.
  • a pharmaceutical composition comprising a sulfonamide-containing compound which is administered to a patient together with a VEGF receptor kinase inhibitor.
  • the sulfonamide-containing compound is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N
  • a ring is an optionally substituted monocyclic or bicyclic aromatic ring
  • Ring B is an optionally substituted 6-membered cyclic unsaturated hydrocarbon or an unsaturated 6-membered heterocycle containing one nitrogen atom as a heteroatom,
  • X is _N (Ri) —or an oxygen atom
  • Z means one N (R2) —
  • Ri, R 2 and R 3 are each independently the same or different and represent a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • the present invention provides a pharmaceutical composition and a kit exhibiting excellent angiogenesis inhibitory activity and / or antitumor activity.
  • a sulfonamide-containing compound preferably E7070, LY186641, LY295501, LY-ASAP, LY573636, or CQS or a combination thereof with an angiogenesis inhibitor
  • pharmaceutical compositions and kits exhibiting antitumor activity have been provided, which can be used for cancer treatment or angiogenesis inhibition.
  • a sulfonamide-containing compound preferably E7820
  • a VEGF receptor kinase inhibitor a pharmaceutical composition and kit exhibiting excellent angiogenesis inhibitory activity and Z or antitumor activity are provided, and cancer It has become possible to use for the treatment of angiogenesis or inhibition of angiogenesis.
  • Figure 1 shows the hierarchical cluster in the DNA microarray in Example 1. The result of ring analysis is shown.
  • FIG. 2 shows the correlation coefficient in the DNA microarray in Example 2.
  • FIG. 3 shows the results of hierarchical clustering analysis on the DNA microarray in Example 2.
  • FIG. 4 shows the correlation coefficient in the DNA microarray in Example 2.
  • FIG. 5 shows the results of hierarchical clustering analysis on the DNA microarray in Example 2.
  • Figure 6 shows the growth inhibitory effects of E7070, E7820, CQS, LY186641, LY295501 and LY-ASAP on HCT116-C9, HCT116-C9-C1 and HCT116-C9-C4 in the assay for measuring cytostatic activity. It is shown.
  • Fig. 7 shows the growth inhibitory effects of E7070 and LY573636 on HCT116-C9, HCT116-C9-C1, and HCT116-C9-C4 in the assay for measuring cytostatic activity.
  • Fig. 8 shows E7820 and 4- (3- (3-propylaminocarbonyl) aminophenoxy) for tumor growth in a human renal cancer cell line (786-0) subcutaneous transplant model (in vivo) _ 7 -Shows the combined effect of methoxy 6-quinolinecarboxamide.
  • compound A represents 4_ (3-cloguchi_4 (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) _7-methoxy 6-quinolinecarboxamide.
  • halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • the “ 6 alkyl group” means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples thereof include a methyl group, an ethyl group, and one propyl group.
  • . ⁇ 6 alkyl group include methyl group, ethyl group, 1-propyl group, 2-propyl group, 2-methyl-1-monopropyl group, 2-methyl-2-propyl group, 1
  • rc ⁇ 6 alkylene group means a divalent group derived by removing one arbitrary hydrogen atom from the above definition “ ⁇ -6 alkyl group”.
  • C 2 - - 6 Aruke Le group 1 have a double bond, refers to the 2-6 straight-chain or branched alkenyl group having carbon atoms, specifically Examples include ethenyl group (bule group), 1_propenyl group, 2-propenyl group (aryl group), 1-butenino group, 2-butenyl group, 3-butenyl group, pentenino group And hexenino group.
  • C 2 _ 6 alkyl Le group triple bond to one chromatic means are 2-6 straight-chain or branched alkynyl group having carbon atoms, specific examples thereof include an ethur group, a 1_propynyl group, a 2_propynyl group, a 1-petitinole group, a 2-butynyl group, a 3-butulyl group, a pentynyl group, and a hexul group.
  • O 3 — 8 cycloalkyl group means a monocyclic or bicyclic saturated aliphatic hydrocarbon group having 3 to 8 carbon atoms, and specific examples thereof include cyclopropyl.
  • cycloalkyl group can be exemplified cyclopropyl, Shikuropuchi group, a cyclopentyl group.
  • C 6 — i. Aryl group means an aromatic hydrocarbon cyclic group having 6 to 10 carbon atoms. Specific examples thereof include a phenyl group, 1 Naphthyl group, 2_ naphthyl group, indenyl group, azulenyl group and the like.
  • heteroatom means a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom. taste.
  • the “5- to 10-membered heteroaryl group” means that the number of atoms constituting the ring is 5 to 10, and 1 to 5 heteroatoms are included in the atoms constituting the ring. It means an aromatic cyclic group, and specific examples include furyl, chenyl, pyrrolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl Group, furazanyl group, thiadiazolyl group, oxadiazolyl group, pyridyl group, pyrajuryl group, pyridazinyl group, pyrimidinyl group, triazyl group, purinyl group, pteridinyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, naphthylidyl group, quinoxalinyl group Cinnolinyl group, quinazolyl group
  • Preferable examples of the “5- to 10-membered heteroaryl group” include furyl group, chenyl group, pyrrolyl group, imidazolyl group, thiazolyl group, pyrazolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, isothiazolyl group, pyridyl group, pyrimidinyl group. Can be raised.
  • the number of atoms constituting the ring is 3 to 10,
  • the ring may contain 1 to 2 double bonds
  • the ring may contain 1 to 3 carbonyl groups, sulfinyl groups or sulfonyl groups,
  • Specific examples include aziridinyl group, azetidyl group, pyrrolidinyl group, piperidyl group, aze Pael group, azocanyl group, piperazinyl group, diazepanyl group, diazocanyl group, diazabicyclo [2.2.1] heptyl group, morpholinyl group, thiomorpholinyl group, 1,1-dioxothiomorpholinyl group, oxylanyl group, oxetanyl Group, tetrahydryl furyl group, dioxolanyl group, tetrahydroviranyl group, dioxanyl group, tetrahydrodrenyl group, tetrahydrothiopyrael group,
  • Suitable examples of the “3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group” include an aziridyl group, a zetiduyl group, a pyrrolidinyl group, a piperidinyl group, an azepanyl group, a piperazinyl group, a diazepanyl group, a morpholinyl group, and a thiomorpholinyl group. 1, 1-dioxothiophorinyl group, tetrahydrofuryl group, tetrahydrovillaryl group 6
  • C i- 6 alkoxy group means a group in which an oxygen atom is bonded to the terminal of the above definition “. — 6 alkyl group”, and specifically includes a methoxy group, Ethoxy group, 1-propoxy group (n-propoxy group), 2-propoxy group (i-propoxy group), 2_methyl_1-propoxy group (i-butoxy group), 2_methyl-1-2_propoxy group ( 1-butoxy group), 1-butoxy group (n-butoxy group), 2-butoxy group (s-butoxy group), 1_pentyloxy group, 2-pentyloxy group, 3_pentyloxy group, 2-methyl-1-eptoxy Group, 3_methyl_1-butoxy group, 2_methyl_2_butoxy group, 3-methyl-2-butoxy group, 2,2-dimethyl-1-propoxy group, 1-hexyloxy group, 2_hexyloxy group , 3 — hexenoreoxy group, 2 —Methyl-11-pentyloxy group,
  • a good example of “. ⁇ 6 alkoxy group” is “. ⁇ 4 alkoxy group”.
  • methoxy group, ethoxy group, 1-propoxy group, 2-propoxy group, 2_methyl-1-1-propoxy group, 2-methyl-2_propoxy group, 1-butoxy group, 2-butoxy group I can give you.
  • . ⁇ 6 alkylthio group means a group in which a sulfur atom is bonded to the end of the above definition “. — 6 alkyl group”. Specific examples thereof include a methinoretio group and an ethylthio group.
  • 6 alkylthio group examples include “. — 4 alkylthio group”, for example, methylthio group, ethylthio group, 1_propylthio group, 2-propylthio group, 2-methyl-1-monopropylthio group , 2-methyl-1,2-propylthio group, 1-butylthio group, and 2-butylthio group.
  • ". 3 _ 8 cycloalkoxy group” means that the above definition is a group terminated the oxygen atom is bonded to ". 3 _ 8 cycloalkyl group", as specifically, cyclo Propoxy group, cyclobutoxy group, cyclopentyloxy group, cyclohexyloxy group, heptyloxy group, cyclooctyloxy group, bicyclide [2. 0) pentyloxy group, bicyclo [3. 1. 0] hexyloxy group, bicyclo [2.1.1] hexyloxy group, bicyclo [4. 1.
  • heptyloxy group bicyclo [2.2.1] Examples include heptyloxy group (norbornyloxy group), bicyclo [3.3.0] octyloxy group, bicyclo [3.2.1] octyloxy group, bicyclo [2.2.2] octyloxy group.
  • Suitable examples of - "C 3 8 cycloalkoxy group” can be mentioned cyclopropoxy group, a cycloalkyl butoxy group, a consequent opening Penchiruokishi group.
  • the “mono-alkylamino group” means a group in which one hydrogen atom in an amino group is substituted with the above-defined “C i- 6 alkyl group”, and specific examples include a methylamino group.
  • Ethylamino group 1-propylamino group (n-propylamino group), 2-propylamino group (i-propylamino group), 2-methyl-1-propylamino group (i-butylamino group), 2-methyl-2- Propinoleamino group (t-Butylamino group), 1-Putylamino group (n-Putylamino group), 2-Putylamino group (s-Peptylamino group), 1-Pentylamino group, 2-Pentylamino group, 3-Pentinoleamino group, 2- Methyl-11-Butylamino group, 3-Methyl-11-Butylamino group, 2-Methyl-1-2-But
  • the “di-alkylamino group” means a group in which two hydrogen atoms in an amino group are the same or different and each is substituted with the above definition “. ⁇ 6 alkyl group”. Specific examples include N, N-dimethylamino group, N, N-jetylamino.
  • N N-di-n-propylamino group, N, N-di-i-monopropylamino group, N, N-di-n-butylamino group, N, N-di-i-ptylamino group, N , N-di-s-butylamino group, N, N-di-t-butylamino group, N-ethyl-1-N-methylamino group, N-n-pro'-pyr N-methylamino group, N-i-propyl-1-N- Examples include methylamino group, N-n-butyl-N-methylamino 'group, N-i-butyl-N-methylamino group, N-s-butyl-N-methylamino group, N-t-butyl-1-N-methylamino group, etc. . '
  • C 2 _ 7 Ashiru group means that "0 ⁇ 6 alkyl group” defined above is a carbonyl group attached, as a specific example, for example, Asechiru group, a propionyl group , Isopropionyl group, butylyl group, isoptylyl group, valeryl group, isovaleryl group, bivayl group and the like.
  • c 2 _ 7 alkoxycarbonyl Cal Poni Le group means that which is Karuponiru group " ⁇ alkoxy group” defined above is bound, and specific examples, if example embodiment, main Tokishikaruponiru group, Examples include ethoxycarbonyl group, 1-propyloxycarbonyl group, 2-propyloxycarbonyl group, 2-methyl-2-propoxy group (t-butoxycarbonyl group) and the like.
  • a "c 2 5 alkoxycarbonyl Cal Poni Le group” means that which is Karuponiru group ".
  • ⁇ 4 alkoxy group” is bonded defined above, specific examples, if example embodiment, main butoxycarbonyl Group, ethoxycarbonyl group, 1-propyloxycarbonyl group, 2-propyloxycarbonyl group, 2-methyl-2-propoxy group and the like.
  • “may have a substituent (has)” means “may have one or a plurality of substituents in any combination at a substitutable site” Means that.
  • specific examples of the substituent include, for example, a halogen atom, a hydroxyl group, a thiol group, a nitro group, a cyano group, a formyl group, a strong lpoxyl group, an amino group, a silyl group, a 6 alkyl group, and C 2.
  • Halogen atom a hydroxyl group, a thiol group, a nitro group, Shiano group, a silyl group, - 6 ⁇ alkyl group, C 3 _ 8 cycloalkyl group, C 2 _ 6 alkenyl, C 2 - 6 alkyl groups, Ce-i .
  • the sulfonamide-containing compound includes a compound represented by the following general formula (I).
  • E is —0—, 1 N (CH 3 ) 1, _CH 2 —, 1 CH 2 CH 2 — or _CH 2 O—, D is 1 CH 2 — Or O—, Ria represents a hydrogen atom or a halogen atom, and R 2a represents a halogen atom or a trifluoromethyl group.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention can be produced by a known method, for example, by the method described in European Patent Application Publication No. 0222475A1.
  • preferred compounds are LY186641 or LY295501.
  • LY186641 refers to N — [[((4-Chronophenyl) amino] carbonyl] —2,3-dihydro-1 H-indene-5-sulfonamide, and its structural formula is shown in the following formula (VII).
  • LY186641 can be produced by a known method, for example, by the method described in European Patent Application Publication No. 0222475A1.
  • LY295501 refers to N — [[((3,4-diphenyl) phenyl) amino] canoleponinole] -2,3-dihydrobenzofuran 5-snorephoneamide, whose structural formula is This is shown in formula (VIII).
  • LY295501 can be produced by a known method.
  • LY295501 can be produced by the method described in European Patent Application Publication No. 0222475A1 Op-Z or European Patent Application Publication No. 0555036A2.
  • the sulfonamide-containing compound includes a compound represented by the following general formula (II).
  • J is 10—or 1 NH—
  • R ib is a hydrogen atom, a halogen atom, or an optionally substituted d-6 alkyl group, a substituent. May have an alkoxy group, may have a substituent — 4 alkyl Thio group, optionally substituted c 2 — 5 alkoxycarbol group, nitro group, azide group, 1 O (S 0 2 ) CH 3 , 1 N (CH 3 ) 2, hydroxyl group, phenyl group A substituted phenyl group, a pyridinyl group, a chenyl group, a furyl group, a quinolinyl group or a triazole group, and R 2 3 ⁇ 4.
  • R 3 b may have a hydrogen atom or a substituent — 4 an alkoxy group
  • R 4 b has a hydrogen atom or a substituent at least one alkyl group (wherein, R 3 b and Rtt - may also be , Which is a hydrogen atom)
  • R 5 b represents a hydrogen atom, a halogen atom, which may have a substituent "group - 6 alkyl or - the Toro group
  • R 6 b is hydrogen atom, a halogen atom Or an optionally substituted alkyl group (provided that, when R Sb is an optionally substituted
  • R? B is a halogen atom
  • R? B is a halogen atom or 6 alkyl group optionally having a substituent (provided that either R 5 b or R? B is a substituent) — 6 alkyl group, or R? B force, halogen atom or optionally substituted C — 6 alkyl group, R 5 b or R Each of which is a hydrogen atom).
  • Alkyl group is preferably a methyl group, an ethyl group, a 1-propyl group, a 2-propyl group, a 2-methyl-1-propyl group, or a 2-methyl-2-propyl group 1-butyl group, 2-butyl group and the like, and among these, the most preferred groups include methyl group, ethyl group, 1-propyl group, 2-propyl group.
  • examples of the C ⁇ 6 alkyl group which may have a substituent include a trifluoromethyl group.
  • Alkoxy group is preferably a methoxy group, an ethoxy group, a 1-propoxy group, a 2-propoxy group, and a 1-butoxy group.
  • examples of the C 4 alkoxy group which may have a substituent include —0CF 3 .
  • the “dialkylthio group” is preferably a methylthio group, an ethylthio group, a 1-propylthio group, a 2-propylthio group, a 2-methyl-1 monopropylthio group, a 2-methyl-2-propyl group, 1 Examples thereof include a 1-butylthio group and a 2-butylthio group.
  • the optionally substituted —4 alkylthio group includes, for example, —SCF 3 .
  • C 2 - 5 alkoxycarbonyl group preferably main bets alkoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, 1-propyl O alkoxycarbonyl group, 2 one propyl O alkoxycarbonyl group, t one butoxycarbonyl And dil groups.
  • examples of the substituent to be introduced include substituents such as an alkyl group, a C-alkoxy group, an amino group, a hydroxyl group, a halogen atom or a silyl group.
  • the compound represented by the general formula (II) of the present invention can be produced by a known method, for example, it can be produced by a method described in WO 02/098848 pamphlet (WO02 / 098848).
  • a preferred compound is LY-ASAP.
  • LY-ASAP refers to N— (2,4-dichlorobenzoyl) and 4-chlorophenyl sulfone amide, and its structural formula is shown in the following formula (XI).
  • LY-ASAP can be produced by a known method.
  • LY-ASAP can be produced by the method described in International Publication No. 02/098848 Pan Fret (WO02 / 098848).
  • examples of the sulfonamide-containing compound include LY573636. it can.
  • LY573636 refers to N- (2,4-dichlorobenzene) -5-bromothiophene-2-sulfonamide, and its structural formula is shown in the following formula (III).
  • LY573636 is preferably a sodium salt.
  • LY573636 can be produced by a known method.
  • LY573636 is commercially available in the same manner as described in WO 02/098848, pamphlet (WO02 / 098848). And 2,4-dichlorodibenzoic acid.
  • examples of the sulfonamide-containing compound include CQS.
  • CQS refers to 2.-sulfanylamide-5-chloroquinoxaline, the structural formula of which is shown in the following formula (IV).
  • CQS can be produced by a known method, for example, (J. Am. Chem. Soc, 1947, 71, 6-10).
  • examples of the sulfonamide-containing compound include E7070.
  • E7070 refers to N- (3-chloro-1Hfindole-7-yl) -4-sulfamoylbenzenesulfonamide, and its structural formula is shown in the following formula (IX).
  • E7070 can be produced by a known method.
  • E7070 can be produced by the method described in International Publication No. 95/07276 pamphlet (WO95 / 07276) or Example 19 in JP-A-7-165708. it can.
  • the sulfonamide-containing compound includes a compound represented by the following general formula (XIV).
  • a ring is an optionally substituted monocyclic or bicyclic aromatic ring
  • Ring B is an optionally substituted 6-membered cyclic unsaturated hydrocarbon or an unsaturated 6-membered heterocycle containing one nitrogen atom as a heteroatom,
  • Ring C may have a substituent, a 5-membered heterocycle containing 1 or 2 nitrogen atoms,
  • W is a single bond or one C H -C H-
  • X represents one N (R i) one or oxygen atom
  • Z means one N (R2) one.
  • Ri, R 2 and R 3 are each independently the same or different and are each a hydrogen atom. Or lower alkyl group.
  • a monocyclic or bicyclic aromatic ring which may have a substituent” in the meaning of the ring A means an aromatic hydrocarbon or at least one of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • An aromatic heterocycle containing, wherein 1 to 3 substituents may be present on the ring.
  • Examples of the main aromatic ring contained in the A ring include pyrrole, pyrazole, imidazolone, thiophene, furan, thiazole, talisone benzene, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, naphthalene, quinoline, isoquinoline, phthalazine, naphthyridine, Quinoxaline, quinazoline, cinnoline, indo / re, isoindoinore, indolizine, indazonole, benzofuran, benzzothiophene, benzoxazonole, benzimidazolone, benzopyrazonole, benzothiazole .
  • the aromatic ring may have 1 to 3 substituents, and when there are a plurality of substituents, they may be the same or different.
  • substituents include an amino group optionally substituted with a lower alkyl group or a lower cycloalkyl group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxyl group, a nitro group, a mercapto group, a cyano group, a lower alkylthio group, a halogen.
  • Atom formula 1 a— b [where a is a single bond, — (CH 2 ) k —, -0- (CH 2 ) k one,-S-(CH 2 ) k — or one N (R3)- (CH 2 ) k is one, k is an integer of 1 to 5, R 3 is a hydrogen atom or a lower alkyl group, b is one CH 2 _d (where d may be substituted with a lower alkyl group) Means a good amino group, a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkylthio group, a cyan group or a lower alkoxy group)], a group represented by the formula: a—e_f [wherein, a is as defined above] , E is _S (O) 1 or 1 S (O) 2 —, and f is substituted with a lower alkyl group or a lower alkoxy group An optionally substituted amino group, lower alkyl group, tri
  • R 6 is a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • i is a hydrogen atom, a lower alkoxy group or f
  • f is as defined above
  • a group represented by the formula (CH 2 ) p-j-(CH 2 ) q -b wherein j represents an oxygen atom or a sulfur atom, and b has the same meaning as described above
  • P and q are the same or different and each represents an integer of 1 to 5).
  • these alkyl groups may be bonded to form a 5- or 6-membered ring.
  • the A ring is a nitrogen-containing heterocycle having a hydroxyl group or a mercapto group, these groups may take the form of an oxo group or thixo group by taking a resonance structure.
  • ring B is “membered cyclic unsaturated hydrocarbon which may have a substituent or an unsaturated 6-membered heterocyclic ring containing one nitrogen atom as a hetero atom”
  • C ring “optionally substituted, 5-membered heterocycle containing 1 or 2 nitrogen atoms” means that a part of the unsaturated bond may be hydrogenated, pyrrole, Pyrazole, imidazole, which may have 1 or 2 substituents on the ring, and when two substituents are present, they may be the same or different.
  • Z means 1 N (R2) —.
  • R2 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group which is the same as or different from R 1 described later.
  • substituents that ring B and ring C may have include, for example, halogen atom, cyano group, lower alkyl group, lower alkoxy group, hydroxyl group, oxo group, formula 1 C (O) 1 r (wherein r represents a hydrogen atom, an amino group which may be substituted with a lower alkyl group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group or a hydroxyl group), an amino group which may be substituted with a lower alkyl group And trifluoromethyl group.
  • R 3 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • Ri represents a hydrogen atom or a lower alkyl group which is the same as or different from R2.
  • R, R2 and R3, and the “lower alkyl group” in the definition of the substituent that the A ring, B ring, and C ring may have This means 6 straight-chain or branched alkyl groups, and has the same meaning as the previous “. ⁇ 6 alkyl group”.
  • the “lower cycloalkyl group” in the definition of the substituent that the ring A may have means a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, and is the same as the above-mentioned “0 3 — 8 cycloalkyl group”. It is the same meaning.
  • the lower cycloalkyl group may include a cyclopropyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and the like.
  • the “lower alkylthio group” means an alkylthio group derived from the above lower alkyl group, and has the same meaning as the above “. ⁇ 6 alkylthio group”.
  • the “lower alkoxy group” in the definition of the substituent that ring A, ring B and ring C may have are, for example, methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, isopropoxy group, n —Butoxy group, isobutoxy group, tert-butoxy group, etc. means lower alkoxy groups derived from the above-mentioned lower alkyl groups. Among these, the most preferred groups include methoxy group and ethoxy group. Can do.
  • Examples of the “halogen atom” include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • the compound represented by the general formula (XIV) of the present invention can be produced by a known method, for example, International Publication No. 95/07276 pamphlet (WO95 / 07276) and / or JP-A-7-165708. It can be produced by the method described in the publication (JF7-165708).
  • E7070 or E7820 refers to N— (3-Cyano-4-methyl-1H-indole-7_yl) and 3-Cyanobenzenes / rehonamide, whose structural formula is shown in the following formula (X).
  • E7820 can be produced by a known method, for example, by the method described in International Publication No. 00/50395 pamphlet (WO00 / 50395).
  • Sulfonamide-containing compounds may form pharmacologically acceptable salts with acids or bases.
  • the compound in the present invention includes these pharmacologically acceptable salts.
  • salt with acid examples include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, etc., formic acid, acetic acid, lactic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, citrate, tartaric acid, benzoate And salts with organic acids such as acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, and trifluoroacetic acid.
  • inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, etc.
  • formic acid acetic acid
  • lactic acid succinic acid
  • fumaric acid maleic acid
  • citrate citrate
  • tartaric acid benzoate
  • salts with organic acids such as acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, and trifluoroacetic acid.
  • alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt
  • alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt
  • trimethylamine triethyl / leamine
  • pyridine triethyl / leamine
  • picoline examples thereof include salts with organic bases such as dicyclohexylenoleamine, N, N, -dibenzylethylenediamine, anoleginine, and lysine (organic amine salts), and ammonium salts.
  • the sulfonamide-containing compound may be an anhydride or a hydrate or the like.
  • a solvate may be formed.
  • the solvate may be either a hydrate or a non-hydrate, but a hydrate is preferred.
  • water alcohol (for example, methanol, ethanol, n-propanol), dimethylformamide or the like can be used.
  • the compounds in the present invention include those solvates and / or optical isomers.
  • the compounds in the present invention also include sulfonamide-containing compounds that undergo metabolism such as oxidation, reduction, hydrolysis, and conjugation in vivo.
  • the compound in the present invention also includes a compound that generates a sulfonamide-containing compound by undergoing metabolism such as oxidation, reduction, or hydrolysis in vivo.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition kit that exhibits excellent angiogenesis inhibitory activity and Z or antitumor activity by combining a sulfonamide-containing compound and an angiogenesis inhibitor.
  • an angiogenesis inhibitor may be referred to as an angiogenesis inhibitor.
  • angiogenesis inhibitor is not particularly limited as long as it has an activity of inhibiting angiogenesis.
  • Angiogenesis inhibitors include, for example, VEGF (vascular endothelial growth factor) inhibitors (eg, VEGF receptor kinase inhibitors, anti-VEGF antibodies (Cancer Research., 55, 5296-5301, 1995)) FGF (fibroblast growth factor) inhibitors (eg, FGF receptor kinase inhibitors, anti-FGF antibodies (Cancer Research., 51, 6180-4, 1991)), PDGF (platelet-derived growth factor: platelet-derived growth factor) inhibitors (eg, KDGF receptor kinase inhibitor (J.
  • VEGF vascular endothelial growth factor
  • FGF fibroblast growth factor
  • PDGF platelet-derived growth factor: platelet-derived growth factor
  • KDGF receptor kinase inhibitor J.
  • integrin inhibitors eg, a V j3 3 integrin inhibitor, a V 3 5 integrin
  • Inhibitors Clinical Cancer Research., 6, 3056-61, 2000
  • endogenous inhibitors eg IL-12, Trombospondin-1, Endostatin, Angiostatin (International J. Cancer., 78, 361-5, 1998)
  • COX-2 inhibitor Annuals of N.Y.
  • VEGFreceptorkinase inhibitors eg faraesyltransfemse inhibitor, nitric oxide inhibitor, angiotensin converting enzyme inhibitor, HMG-CoA reductase inhibitor, Vascular Target inhibitor Substances, methionine aminopeptidase inhibitors (Science, 282, 1324-1327, 1998)
  • VEGFreceptorkinase inhibitors eg faraesyltransfemse inhibitor, nitric oxide inhibitor, angiotensin converting enzyme inhibitor, HMG-CoA reductase inhibitor, Vascular Target inhibitor Substances, methionine aminopeptidase inhibitors (Science, 282, 1324-1327, 1998)
  • VEGFreceptorkinase inhibitors eg.yltransfemse inhibitor, nitric oxide inhibitor, angiotensin converting enzyme inhibitor, HMG-CoA reductase inhibitor, Vascular Target inhibitor Substances, methionine aminopeptidase inhibitors
  • the VEGF receptor kinase inhibitor is, for example,
  • R ld ′ represents Formula 1 Vi—V 2 —V 3 (where V 1 represents an alkylene group which may have a substituent; V 2 represents a single bond, an oxygen atom, S3 ⁇ 4yellow atom, force sulfonyl group, sulfinyl group, sulfonyl group, group represented by formula 1 CONR 6 d —, group represented by formula —S 0 2 NR 6 d —, formula NR 6 d S 0 2 — a group represented by Formula 1 NR 6 d CO 1 or a group represented by Formula 1 NR 6 d — (wherein R 6 d represents a hydrogen atom, a substituent, .
  • V 3 represents a hydrogen atom, which may have a substituent good 6 alkyl group which may have a substituent C 2 - 6 alkenyl group, Which may have a substituent c 2 _ 6 alkynyl group which may have a substituent group c 3 _
  • R 2 d is Shiano group, an optionally substituted alkoxy group, a force Lupo hexyl group, which may have a substituent C 2 _ 7 alkoxycarbonyl group, or a group of the formula one CONV all V a 12 in group (wherein, V al 1 represented a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, which may have a substituent C 2 - Yes 6 alkenyl group, a location substituent and which may be C 2 - 6 alkynyl group which may have a substituent C 3 -.
  • val2 has a hydrogen atom, a substituent which may be an alkyl group which may have a substituent C 2 _ 6 alkenyl group which may have a substituent c 2 - 6 alkyl Group, which may have a substituent c 3 -.
  • cycloalkyl group which may have a substituent Ce-i Ariru group, to an organic and optionally may 5-10 membered substituents
  • a teloaryl group which may have a substituent, a 3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group, a hydroxyl group, an optionally substituted Ci-6 alkoxy group or a substituent. . even better C 3 - 8 means a cycloalkoxy group) means a group represented by;
  • a 1 means a carbon atom or a nitrogen atom which may have a substituent
  • R 11 represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, optionally have a substituent C 2 - 6 alkenyl group which may have a substituent C 2 _ 6 Arukini Le group, which may have a substituent C 3 _ 8 cycloalkyl group which may have a substituent C 6 - 10 Ariru group, to be be 5 to 0-membered substituted A teloaryl group, an optionally substituted 3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group or a mono-C ⁇ 6 alkylamino group optionally having a substituent;
  • R 12 represents a hydrogen atom or an optionally substituted C 6 alkyl group
  • V al 3 means an oxygen atom or a sulfur atom
  • a 11 represents a carbon atom or a nitrogen atom which may have a substituent
  • R 13 may have a hydrogen atom or a substituent — 6 an alkyl group or a substituent It means an 8 cycloalkyl group - which may C 3;
  • R 14 is represented by the formula v a l4 — V al 5 (where V a l4 represents a single bond or a carbonyl group; V al 5 has a hydrogen atom, a hydroxyl group, or a substituent. which may C - 6 Al kill group which may have a substituent C 2 _ 6 alkenyl group which may have a substituent C 2 _ 6 alkynyl group, which may have a substituent C 3 -..
  • X d means an oxygen atom or a sulfur atom.
  • R 3 d ' is a hydrogen atom, which may have a substituent -. 6 alkyl group, location good C 2 _ 6 alkenyl which may have a substituent - group, a substituent which may have C 2 _ 6 alkyl group which may have a substituent C 3 - 8 cycloalkyl group, optionally have a substituent C 2 - 7 Ashiru groups or substituents which may have a C 2 - 7 alkoxy Shikarubo meant a double Le group;
  • 1 7 ⁇ 1 8 ⁇ 1 each independently has a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an amino group, an alkyl group which may have a substituent, or a substituent.
  • R 9d represents a hydrogen atom, a halogen atom or a 6 alkyl group
  • W 1 and W 2 each independently represent a carbon atom or a nitrogen atom which may have a substituent.
  • R 4d represents a hydrogen atom, which may have a substituent C ⁇ e alkyl group, optionally have a substituent C 2 6 alkenyl group, an optionally C 2 6 Aruki may have a substituent two group, which may have a substituent C 3 _ 8 cycloalkyl group which may have a have C 2 _ 7 optionally Ashiru group or substituent a substituent C 2 7 alkoxy Means a force group.
  • R 5d is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted C 2 _6 alkenyl group, or an optionally substituted C 2 6 alkyl group.
  • Ji group, Ji may have a substituent group 3 8 cycloalkyl group, which may have a substituent.
  • the compound represented by the general formula (XXIV) can be produced by a known method.
  • WO 02/032872 pamphlet (WO02 / 32872), WO 2004/020434 pamphlet (WO2004 / 020434), It can be produced by the method described in International Publication No. 2005 Z 06 3713 pamphlet (WO2005 / 063713).
  • the VEGF receptor kinase inhibitor is preferably
  • R le is the formula 1 v le — V 2e — V 3e (where V le is an optionally substituted — 6 alkylene group; v 2e is a single bond, oxygen atom, sulfur An atom, a carbonyl group, a sulfinyl group, a sulfonyl group, a group represented by the formula _CONR 6e —, a group represented by the formula S0 2 NR ' 6e —, a group represented by the formula _NR 6e S0 2 —, a formula NR 6e represents a group represented by CO— or a group represented by the formula NR 6e — (wherein R 6e represents a hydrogen atom, an optionally substituted C — e alkyl group or substituent .
  • V is a hydrogen atom, an optionally substituted CI- 6 alkyl group, which may have a substituent C 2 - 6 Anorekeniru group which may have a substituent C 2 - 6 alkynyl group, which may have a substituent c 3 - 8 consequent opening alkyl group, a substituted group
  • An aryl group, an optionally substituted 5- to 10-membered heteroaryl group or an optionally substituted 3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group It means a group represented by
  • R le is an alkyl group.
  • R le is 6 heterocyclic alkyl group to 3-10 membered non-aromatic may have, a hydroxyl group, C ⁇ e alkoxy group, an amino group, a mono -C ⁇ s alkylamino It may have one or more substituents selected from a group and a dialkylamino group.
  • R le include a methyl group or a formula
  • R a3 represents a methyl group
  • R al represents a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R a 2 represents a methoxy group, an ethoxy group, a 1-pyrrolidinyl group, a 1-piberidiel group
  • 4 means monomorpholinyl group, dimethylamino group or jetylamino group.
  • R a3 represents a methyl group
  • R al represents a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R a 2 represents a methoxy group, an ethoxy group, a 1-pyrrolidinyl group, a 1-piberidiel group
  • 4 means monomorpholinyl group, dimethylamino group or jetylamino group.
  • R le include a methyl group and a 2-methoxy group.
  • R 2e is Shiano group may have a substituent CI- e alkoxy group, carboxyl group, which may have a substituent C 2 - 7 alkoxycarbonyl group, or a group of the formula -C ONV ell V group (wherein represented by e 12, V el 1 is a hydrogen atom, which may have a substituent.
  • Interview alkyl group which may have a substituent C 2 _ 6 alkenyl group, a substituted good C 2 may have a group -.
  • V el 2 represents a hydrogen atom
  • a substituent have each may be a 6 alkyl group which may have a substituent C 2 _ 6 alkenyl group
  • an optionally C 2 _ 6 Al have a location substituent Key - Teroariru to group, which may have a substituent C 3 _ 8 cycloalkyl group which may have a substituent Ariru group may 5-10 membered optionally having substituent.
  • Group optionally substituted 3-10 membered non-aromatic heterocyclic group, hydroxyl group, optionally substituted Ci-6 alkoxy group or optionally substituted c 3 -. of 8 to mean cycloalkoxy group
  • R 2 e include a cyan group or a group represented by the formula 1 CON V e 11 V e 12 (wherein V el 1 and V el 2 have the same meanings as defined above). Is given.
  • R 2e is a shear group or a formula: ⁇ 11 ⁇ group (wherein, represented by 616, V el 6 is a hydrogen atom, an alkyl group, C 3 - means an 8 cycloalkyl group, C i-6 alkoxy group or a C 3 _ 8 cycloalkoxy group.
  • Vel 6 may have one or more substituents selected from a halogen atom, a cyano group, a hydroxyl group, and an alkoxy group.
  • R 2 e a group represented by Formula 1 CONHV 617 (wherein V 2 e17 means a hydrogen atom, an alkyl group or a 6 alkoxy group. ).
  • R 2e is a group (wherein, V e l8 is a hydrogen atom and a methyl group or main butoxy group.) Represented by the formula _CONHV e 18 and the like. (iii) Y 1
  • Y 1 is the formula
  • 1 Oyobi 1 86 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, Shiano group, a nitro group, an amino group which may have a substituent C ⁇ e alkyl group, a substituent optionally having C 3 - 8 cycloalkyl group, an optionally substituted alkoxy group, a formyl group, which may have a substituent C 2 7 Ashiru groups, substituted which may be C 2 _ 7 alkoxy force Ruponiru group, or a group of the formula one CONV e 1 V e 2 (wherein, ⁇ 61 Oyobi ⁇ are each independently an alkyl group which may have a hydrogen atom or a substituent Means a group represented by:
  • W le and W 2e each independently represent a carbon atom or a nitrogen atom which may have a substituent. ) Means a group represented by
  • Y 1 is the formula
  • R 71 represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • R 3e and R 4e are each independently a hydrogen atom, which may have a substituent C ⁇ 6 alkyl group which may have a substituent C 2 - has 6 alkenyl group, a substituent Which may be C 2 - 6 alkynyl group which may have a substituent C 3 _ 8 a cycloalkyl group which may have a substituent C 2 - 7 have a Ashiru groups or substituents also it means a good C 2 _ 7 alkoxycarbonyl two Le group.
  • R 3e and R 4e include a hydrogen atom.
  • R 5e is a hydrogen atom, an optionally substituted ⁇ 6 alkyl group, an optionally substituted C 2 — 6 alkenyl group, an optionally substituted C 2 — 6 Arukini group, which may have a substituent C 3 - 8 cycloalkyl group which may have a substituent Ce-i.
  • R 5e represents a hydrogen atom, C ⁇ e alkyl group, C 3 one 8 cycloalkyl group or C 6 - 10 Ariru group (wherein, R 5 e is 1 selected from a halogen atom and methanesulfonic Ruhoniru group May have the above substituents).
  • R 5e More preferable examples of R 5e include a methyl group, an ethyl group, and a cyclopropyl group.
  • a preferred example of the compound represented by the general formula (XXV) is a compound represented by the general formula (V).
  • R lc represents a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, an n_propyl group or a cyclopropyl group, and R 2e represents _NH 2 or one NHOCH 3 .
  • R 1 ⁇ ! Is, for example, an alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group or a butyl group, an alkoxy group such as a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group or a butoxy group, an amino group, a hydroxyl group, It may have a substituent such as a mouth atom or a silyl group.
  • an alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group or a butyl group
  • an alkoxy group such as a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group or a butoxy group
  • an amino group a hydroxyl group
  • It may have a substituent such as a mouth atom or a silyl group.
  • XXV a compound represented by general formula (XXV)
  • the compound represented by the general formula (XXV) can be produced by a known method, for example, International Publication No. 02/032872 Pamphlet (WO02 / 32872), International Publication No. 2005/063 No. 713 Pamphlet (WO2005 / 063713) It can be produced by the method described in 1.
  • the VEGF receptor kinase inhibitor is preferably represented by the general formula (XXVI)
  • R LLF is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, which may have a substituent C 2 _ 6 alkenyl group, an optionally C 2 _ 6 alkynyl which may have a substituent group, which may have a substituent C 3 - 8 cycloalkyl group which may have a substituent Ce ⁇ .
  • An aryl group, optionally having a 5- to 10-membered heteroaryl group, optionally having a 3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group or substituent Means an optionally substituted mono- 6 alkylamino group.
  • R llf include a 3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group which may have a substituent or a monoalkylamino group which may have a substituent.
  • R llf a compound of the formula that may have one or more substituents selected from the following substituent group
  • R N1 and ⁇ each independently represents a hydrogen atom or an alkyl group which may have a substituent; Me represents a methyl group
  • R 11 f As a more suitable example of
  • R 12 f means a hydrogen atom or an alkyl group which may have a substituent.
  • R 12f is a hydrogen atom.
  • v f l3 means an oxygen atom or a sulfur atom.
  • v f 13 is an oxygen atom.
  • a llf means an optionally substituted carbon atom or nitrogen atom.
  • a preferred example of A llf is a carbon atom.
  • R 4 i is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, optionally have a substituent C 2 _ 6 alkenyl group which may have a substituent C 2 _ 6 Arukini group, which may have a substituent C 3 _ 8 cycloalkyl group which may have a have C 2 _ 7 optionally Ashiru group or substituent a substituent C 2 _ 7 alkoxy Means a force group.
  • a preferred example of R 4 f is a hydrogen atom.
  • R 5 i is a hydrogen atom
  • Ji may have a substituent 6 alkyl group, optionally have a substituent C 2 _ 6 alkenyl group which may have a substituent C 2 6 Arukini group
  • Ji may have a substituent group 3 8 cycloalkyl group, 'which may have a substituent Ce ⁇ .
  • R 5 f include a C 6 alkyl group or a C 3 8 cycloalkyl group.
  • R 5 f is a methyl group.
  • R 9 f means a hydrogen atom, a halogen atom or a Ci 6 alkyl group which may have a substituent.
  • R 9 f is a hydrogen atom.
  • Rid may have one or more substituents selected from the substituent group ⁇ .
  • Any one group selected from the group represented by: represents one NHRM (wherein represents a methyl group, an ethyl group or a cyclopropyl group).
  • NHRM represents one NHRM (wherein represents a methyl group, an ethyl group or a cyclopropyl group).
  • Is for example, an alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group or a butyl group, an alkoxy group such as a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group or a butoxy group, an amino group, a hydroxyl group or a halogen atom (for example, fluorine, , Bromine, iodine) or a silyl group.
  • the substituents introduced into RN1 'or RN 2' include the same substituents as described above.
  • the compound represented by the general formula (XXVI) can be produced by a known method, for example, by the method described in International Publication No. 2004/020434 Pamphlet (WO2004 / 020434).
  • the VEGF receptor kinase inhibitor is, for example,
  • ZD4190 (Cancer Research., 60, 970-975, 2000, Journal of Medicinal Chemistry., 42: 5369-5389, 1999.), ZD6474 (Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 42, 583, 2001, Journal of Medicinal Chemistry., 45: 1300-1312, 2002.), SU5416 (Cancer Res., 59, 99-106, 1999, Journal of Medicinal Chemistry., 41: 2588-2603, 1998.), SU6668 (Cancer Res., 60, 4152-4160, 2000, Journal of Medicinal Chemistry., 42: 5120-5130, 1999 ⁇ ), SU11248 (Clinical Cancer Research, 9, 327-337, 2003, Journal of Medicinal Chemistry., 46: 1116-9, 2003.), CEP-7055 (Pro.
  • AG'028262 See WO03 / 06462, US2004 / 009965) (Formula (XXXII)) (XXXll) AG-028262
  • SU14813, OSI930, ⁇ 28, ABP309, BAY 57-9352, BAY 43-9006, CHIR258, JNJ17029259, AEE-788, CEP-5214, KI-8751, VGA-1155, ABT'869, AG-028262, BMS-540215 and BMS-582664 can be manufactured by known methods, for example, It can be produced by methods described in the literature.
  • VEGF receptor kinase inhibitors include, for example, BIBF1120 (WOOl / 27081), ZK304709 (Proceedings of the American Association for Cancer Research, 46, (Abstract 5842), 2005.), Exel7647 (EORTC-NCI- AACR Symp Mol Targets Cancer Ther., (Abstract 134), 2004.), AMG706 (EORTC-NCI-AACR Symp Mol Targets Cancer Ther., 2, (Abstract 151), 2004)), GW-654652 (Blood., 103 , 3474-3479, 2004., Proceedings of the American Association for Cancer Research, 44, 9, ⁇ Abstract 39), 2003., Proceedings of the American Association for Cancer Research, 44, 9, (Abstract 40), 2003.) , GW-786034 (Proc.
  • BIBF1120, ZK304709, Exel7647, AMG706, GW-654652 and GW-786034 can be produced by a known method.
  • examples of the VEGF receptor kinase inhibitor include anti-VEGF receptor antibodies.
  • An anti-VEGF receptor antibody is an antibody having affinity for a VEGF receptor or a partial fragment thereof.
  • the anti-VEGF receptor antibody is preferably a neutralizing antibody that inhibits VEGF endothelial growth activity by recognizing and binding to the VEGF receptor.
  • the anti-VEGF receptor antibody may be a polyclonal antibody or a monoclonal antibody.
  • the isotype of the antibody is not particularly limited.
  • the anti-VEGF receptor antibody may be an antibody fragment or a single chain antibody (see the description of the anti-VEGF antibody and anti-FGF antibody described later). .
  • Anti-VEGF receptor antibody is preferably 2C3 antibody (US6524583, US6676941), IMC-1121b (US6811779), IMC-18F1 (Proceedings of the American Association for Cancer Researcn, 45, 694, (Abstract 300o, 2004. -lCll (US5747651) IMC-2C6 (Proceedings of the American Association for Cancer Research, 44, 1479, (Abstract 6454), 2003.) wear.
  • 2C3 antibody, IMC'1121b, IMC'18F1, IMC-1C11, and IMC-2C6 can be produced by known methods, for example, by the methods described in the respective documents.
  • FGF receptor kinase inhibitors are as follows: 1- [2-amino-6- (3,5-dimethoxyphenyl) 1-pyridine (2,3-d) pyrimidine_7-1] — 3— tert —Butylurea (hereinafter also referred to as “PD166866” JMC, 40, 2296-2303, 1997), 1-tert-butyl _ 3— [2— (3-dimethylamino) propyramino 6- (3, 5-dimethoxyphene Nil) One Pyrido (2, 3-d) Pyrimidine One 7-yl] urea (hereinafter also referred to as “PD173074”, EMBO J., 17, 5896-5904 1998) is preferred.
  • PD166866 J. M. C, 40, 2296-2303, 1997), PD173074 (EMBO J., 17, 5896-5904, 1998) can be produced by a known method.
  • Compounds that are VEGF receptor kinase inhibitors and compounds that are FGF receptor kinase inhibitors may form pharmacologically acceptable salts with acids or bases.
  • the receptor kinase inhibitor in the present invention includes these pharmacologically acceptable salts.
  • salts with acids include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, and phosphate, formic acid, acetic acid, lactic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, citrate, tartaric acid, Mention may be made of salts with benzoic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid p-toluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid and other organic acids.
  • inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, and phosphate
  • formic acid acetic acid
  • lactic acid succinic acid
  • fumaric acid maleic acid
  • citrate citrate
  • tartaric acid Mention may be made of salts with benzoic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid p-toluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid and other organic acids.
  • alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt
  • alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt
  • a compound that is a VEGF receptor kinase inhibitor and a compound that is an FGF receptor kinase inhibitor may be an anhydride, or a solvate such as a hydrate. May be formed.
  • the solvate may be either a hydrate or a non-hydrate, but a hydrate is preferred.
  • the solvent water, alcohol (for example, methanol, ethanol, n-propanol), dimethylformamide or the like can be used.
  • the VEGF receptor kinase inhibitor and FGF receptor kinase inhibitor in the present invention are those solvates and Z or optical isomers. Contains the body.
  • the receptor kinase inhibitor in the present invention includes VEGF receptor kinase inhibitors and FGF receptor kinase inhibitors that undergo metabolism such as oxidation, reduction, hydrolysis, and conjugation in vivo. Still further, the receptor kinase inhibitor in the present invention is a compound that generates a VEGF receptor kinase inhibitor upon receipt of metabolism such as oxidation, reduction, hydrolysis, etc. in vivo. Is also included.
  • the anti-VEGF antibody is preferably a neutralizing antibody that recognizes and binds to VEGF to inhibit VEGF's vascular endothelial cell proliferation activity.
  • the anti-FGF antibody is preferably a neutralizing antibody that inhibits FGF fibroblast proliferation activity by recognizing and binding to FGF.
  • the anti-VEGF antibody and the anti-FGF antibody may be a polyclonal antibody or a monoclonal antibody.
  • isotype of the antibody is not particularly limited, for example, IgG (IgGu IgG 2, IgG 3, IgG 4), may have IgM, IgA (IgA IgA 2) , any isotype of IgD or IgE.
  • Polyclonal and monoclonal antibodies can be prepared by methods well known to those skilled in the art (Antibodies: A Laboratory Manual, E. Hariow and D. Lane, ed., Cold Spring Harbor Laboratory (Cold Spring Harbor, NY, 1988)) 0
  • the polyclonal antibody can be obtained, for example, by administering an antigen to a mammal such as a mouse, a rabbit, a rat, etc., collecting blood from the mammal, and separating and purifying the antibody from the collected blood.
  • Methods of immunization are known to those skilled in the art, and can be performed, for example, by administering the antigen one or more times.
  • antigen VEGF (Including part or all of FGF) can be used by dissolving in an appropriate buffer, for example, complete Freund adjuvant or an appropriate buffer containing a commonly used adjuvant such as aluminum hydroxide. Depending on the route and conditions, adjuvants may not be used.
  • a polyclonal antibody can be obtained as polyclonal antiserum.
  • a hybridoma method As a method for producing a monoclonal antibody, for example, a hybridoma method can be mentioned.
  • a mammal is immunized in the same manner as polyclonal antibody production. It is preferable to perform partial blood collection after an appropriate number of days after immunization and to measure the antibody titer by a known method such as the ELISA method.
  • the spleen is removed from the immunized animal after sensitization to obtain B cells.
  • the B cells are fused with myeloma cells according to a conventional method to prepare antibody-producing hybridomas.
  • the myeloma cells used are not particularly limited, and known ones can be used.
  • a cell fusion method a method known in the art such as Sendai virus method, polyethylene glycol method, protoplast method, etc. can be arbitrarily selected and used.
  • the obtained hyperpridoma is cultured in a HAT medium (medium containing hypoxanthine, aminopderin, and thymidine) for a suitable period of time according to a conventional method, and selection of the hyperidoma is performed.
  • HAT medium medium containing hypoxanthine, aminopderin, and thymidine
  • a known antibody detection method such as ELISA or radioimmunoassay
  • a known method in this field can be used.
  • the limiting dilution method and the FACS method can be used.
  • the resulting hyperidoma is cultured in an appropriate culture medium, or is administered intraperitoneally, for example, that is compatible with the hybridoma. From the culture medium or ascites thus obtained, salting out, ion exchange chromatography, gel filtration, affinity chromatography, etc., the desired monoclonal
  • the antibody can be isolated and purified.
  • the antibody fragment means a partial region of the aforementioned polyclonal antibody or monoclonal antibody, and specifically, F (ab ′) 2 , Fab ′, Fab, Fv variable fragment of antibody) sFv, dsFv (disulphide stabilized i'v) or dAb (single domain antibody).
  • the antibody used in the present invention may be a humanized antibody or a human antibody.
  • a human antibody can be produced in the same manner as a normal monoclonal antibody using a mammal in which the immune system is replaced with a human one.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition, a kit, a cancer treatment Z prevention method and an angiogenesis inhibition method characterized by combining a sulfonamide-containing compound and an angiogenesis inhibitor. .
  • the sulfonamide-containing compound is as described in “1.
  • Sulfonamide-containing compound For example, (1) a compound represented by the general formula (I), preferably LY186641 or LY295501, ( 2) Compounds represented by general formula (II), preferably LY-ASAP, (3) LY573636 (formula (111)), (4) CQS (formula (IV)) and (5) general formula (XIV ), Preferably at least one compound selected from E7070 or E7820, more preferably at least one compound selected from LY295501 and LY573636, and particularly preferably a sodium salt of LY573636.
  • the sulfonamide-containing compound is preferably E7070 or E7820.
  • the angiogenesis inhibitor is as described in “2. Angiogenesis Inhibitor”.
  • Angiogenesis Inhibitor For example, (a) a VEGF receptor kinase inhibitor, (b) an anti-VEGF antibody, (c) FGF a receptor kinase inhibitor, (d) an anti-FGF antibody.
  • the (a) VEGF receptor kinase inhibitor is, for example, the general formula (XXIV), It is a compound represented by at least one selected from formula (XII), formula (XIII), formula (XVI) to formula (XXIII) and formula (XXVII) to formula (XXXIV).
  • the (a) VEGF receptor kinase inhibitor is preferably a compound represented by the general formula (XXV) or the general formula (XXVI), and more preferably represented by the general formula (V) or the general formula (VI).
  • the (a) VEGF receptor kinase inhibitor is preferably represented by the formula (XII), formula (XIII), formula (XVI) to formula (XXIII) and formula (XXVII) to formula (XXXIV).
  • the FGF receptor kinase inhibitor is preferably PD 166866 or PD 173074.
  • the compound and the angiogenesis inhibitor include pharmacologically acceptable salts thereof, solvates such as hydrates thereof, and the like.
  • the sulfonamide compound and the angiogenesis inhibitor can be used in any combination of the above compounds and substances.
  • the combinations are not limited, but for example
  • the pharmaceutical composition of the present invention is a pharmaceutical composition comprising a combination of a sulfonamide-containing compound and an angiogenesis inhibitor.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is useful as a pharmaceutical composition for treating cancer and a pharmaceutical composition for inhibiting angiogenesis.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is also provided in the form of a pharmaceutical composition comprising a sulfonamide-containing compound characterized by being administered to a patient together with an angiogenesis inhibitor.
  • the sulfonamide-containing compound and the angiogenesis inhibitor can be administered simultaneously or separately.
  • “Simultaneous” means that they are administered at the same timing in one dosing schedule, and the time of administration does not have to be completely the same.
  • “Separate” means that they are delivered at different times in one dosing schedule.
  • “combined” means a combination for using compounds in combination, and includes both forms in which different compounds are used together at the time of administration, and forms as a mixture.
  • the kit of the present invention is a kit comprising a preparation comprising a sulfonamide-containing compound and a preparation comprising an angiogenesis inhibitor.
  • a preparation comprising a sulfonamide-containing compound and a preparation comprising an angiogenesis inhibitor.
  • the preparation contained in the kit of the present invention contains a sulfonamide-containing compound or an angiogenesis inhibitor, its dosage form is not particularly limited.
  • the kit of the present invention is useful as an angiogenesis inhibition kit or a cancer treatment kit.
  • the pharmaceutical composition and / or kit of the present invention may further be combined with one or more other anticancer agents.
  • Other anticancer agents are not particularly limited as long as they are preparations having anticancer activity.
  • Other anticancer agents include, for example, irinotecan hydrochloride (CPT-11), oxaliplatin, 5_fluorouracil (5-FU), docetaxel (Taxotere (registered trademark)), gemcitabine hydrochloride (Gemzar (registered trademark)) , Hori Examples include nal calcium (leucoporin), gefitinib (l ressa (registered trademark)), el mouth tinib (Tarceva (registered trademark)), cetuximab (Erbitux (registered trademark)), etc.
  • the other anticancer agents include cancer treatment. If the cancer is targeted for colorectal cancer, irinotecan hydrochloride, oxalibratine, 5-fluorouracil, folinate calcium, gefitinib, erlotinib, cetuximab, and if it is a knee cancer, gemcitabine hydrochloride, gefitinib, Erlotinip and cetuximab are preferred, and gefitinib, erlotinib, and cetuximab are particularly preferred for renal cancer.
  • the pharmaceutical composition and / or kit of the present invention can be used as an angiogenesis inhibitor, a cancer therapeutic agent.
  • the cancer therapeutic agent means an agent containing an antitumor agent, a cancer prognosis improving agent, a cancer recurrence preventing agent, a cancer metastasis inhibitor, and the like.
  • the effect of cancer treatment can be confirmed by findings such as radiographs and CT, histopathological diagnosis of biopsy, or by the value of tumor marker.
  • the pharmaceutical composition and / or kit of the present invention can be administered to mammals (eg, human, rat, rabbit, hidge, puta, ushi, cat, inu, monkey, etc.).
  • mammals eg, human, rat, rabbit, hidge, puta, ushi, cat, inu, monkey, etc.
  • the types of cancer that are targeted for cancer treatment are not particularly limited, such as brain tumor, cervical cancer, esophageal cancer, tongue cancer, lung cancer, breast cancer, knee cancer, stomach cancer, colon cancer, cancer of the small intestine and duodenum, colon cancer, It consists of direct cancer, bladder cancer, kidney cancer, liver cancer, prostate cancer, uterine cancer, ovarian cancer, thyroid cancer, gallbladder cancer, pharyngeal cancer, sarcoma (eg, osteosarcoma, muscle species, fibrosarcoma, etc.) and melanoma At least one selected from the group.
  • sarcoma eg, osteosarcoma, muscle species, fibrosarcoma, etc.
  • melanoma At least one selected from the group.
  • composition and / or kit of the present invention When used, it can be administered orally or parenterally.
  • the dosage of the sulfonamide-containing compound is determined according to the degree of symptoms, patient age, sex, body weight, sensitivity difference, administration method, administration time, administration interval, It depends on the nature of the pharmaceutical preparation, preparation, type, type of active ingredient, etc., and is not particularly limited, but usually adults (body weight 6 O Kg) 10-6000 per day mg, preferably 50 to 4000 mg, more preferably 100 to 3000 mg, which can be administered usually in 1 to 3 divided doses per day.
  • the VEGF receptor kinase inhibitor is not particularly limited, but is usually 10 to 6000 mg per day, preferably 50 to 4000 mg, more preferably 50 to 2000. This can be administered in 1 to 3 divided doses per day.
  • the FGF receptor kinase inhibitor is not particularly limited, but usually 10 to 6000 mg, preferably 50 to 4000 mg, more preferably adult per day. 50 to 2000 mg, which can be administered usually in 1 to 3 divided doses.
  • the anti-VEGF antibody is not particularly limited, but is usually 1 to 6000 mg, preferably 10 to 2000 mg, more preferably 10 to L000 mg, This can usually be administered 1 to 3 times per day to 1 week.
  • the anti-FGF antibody is not particularly limited, but is usually 1 to 6000 mg, preferably 10 to 2000 mg, more preferably 10 to L000 mg, This can usually be administered 1 to 3 times per day to 1 week.
  • the amount of the sulfonamide-containing compound to be used is not particularly limited and varies depending on the individual combination of VEGF receptor kinase inhibitor, anti-VEGF antibody, FGF receptor kinase inhibitor or anti-FGF antibody.
  • VEGF receptor kinase inhibitor About 0.01 to L00 times (weight ratio) of anti-VEGF antibody, FGF receptor kinase inhibitor or anti-FGF antibody. More preferably, it is about 0.1 to 10 times (weight ratio).
  • composition of the present invention can be made into various dosage forms, for example, oral solid preparations, or parenteral preparations such as injections, suppositories, ointments, and poultices.
  • kits of the present invention each have various dosage forms such as oral solid preparations, injections, suppositories, soft It can be made into parenteral preparations such as salves and poultices.
  • an oral solid preparation When preparing an oral solid preparation, add excipients and, if necessary, binders, disintegrants, lubricants, coloring agents, flavoring agents, etc. to the main drug, and then apply tablets and coatings by conventional methods. Tablets, granules, fine granules, powders, capsules, etc. can be used. Oral non-solid preparations such as syrups can also be prepared as appropriate.
  • excipients include lactose, corn starch, sucrose, glucose, sorbite, crystalline cellulose, and silicon dioxide.
  • Binders include, for example, polybutanoleconore, ethinoresenorelose, methinoresenorelose, gum arabic, Hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, etc., lubricants such as magnesium stearate, talc, silica, etc. are permitted to be added to pharmaceuticals as coloring agents.
  • the agent there are used cocoa powder, pine bran, aromatic acid, crushed oil, dragon brain, cinnamon powder and the like. Of course, these tablets and condyles may be appropriately coated with sugar coating, gelatin coating, etc. if necessary. .
  • suspending agent examples include methyl cellulose, polysorbate 80, hydroxy shetyl cellulose, gum arabic, tragacanth powder, strong loxymethyl cell mouth-snatrium, and polyoxyethylene sorbitan monolaurate.
  • dissolution aid examples include polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polysorbate 80, nicotinic acid amide, polyoxyethylene sorbitan monolaurate, macrolog, castor oil fatty acid ethyl ester, and the like.
  • examples of the stabilizer include sodium sulfite and sodium metasulfite
  • examples of the preservative include methyl paraoxybenzoate, ethyl parabenzoate, sorbic acid, phenol, cresol, and black mouth talesol. Monkey.
  • the preparation containing the sulfonamide-containing compound and the preparation containing the angiogenesis inhibitor may be mixed, or may be stored separately and packaged together. May be administered simultaneously, or one of them may be administered first.
  • the kit of the present invention can be used as a kit for inhibiting angiogenesis or a kit for treating cancer.
  • a preparation containing a sulfonamide-containing compound and a preparation containing an angiogenesis inhibitor a packaging container
  • Instruction manuals, package inserts, etc. may be included.
  • Packaging containers, instruction manuals, package inserts, etc. can contain combinations for the combined use of the preparations. Usage, dosage, etc. can be described. The usage and dosage can be described with reference to the above.
  • the kit of the present invention comprises (a) at least one selected from the group consisting of a packaging container, an instruction manual, and a package insert describing that a sulfonamide-containing compound and an angiogenesis inhibitor are used in combination. And (b) a pharmaceutical composition containing a sulfonamide-containing compound.
  • the kit is useful as a cancer treatment kit or angiogenesis inhibition kit.
  • the pharmaceutical composition containing the sulfonamide-containing compound is useful as a pharmaceutical composition for treating cancer and a pharmaceutical composition for inhibiting angiogenesis.
  • a sulfonamide-containing compound and an anti-angiogenic substance can state that a sulfonamide-containing compound and an anti-angiogenic substance are used in combination, and forms or mixtures in which different substances are used at the time of administration. Usage, dosage, etc. can be described for the form. The usage and dosage can be set with reference to the description of the pharmaceutical composition Z kit.
  • the present invention also includes the use of a sulfonamide-containing compound for the production of a pharmaceutical composition in combination with an angiogenesis inhibitor.
  • the pharmaceutical composition is useful as a pharmaceutical composition for treating cancer and a pharmaceutical composition for inhibiting angiogenesis.
  • the present invention provides a sulfonamide-containing compound and an angiogenesis inhibitor at the same time.
  • it includes a method for preventing or treating cancer or a method for inhibiting angiogenesis, which is characterized by separately administering to a patient.
  • the route of administration and the method of administration of the sulfonamide-containing compound opiogenesis inhibitor are not particularly limited, but the above description of the pharmaceutical composition of the present invention can be referred to. it can.
  • the present invention will be described below with specific examples, but the present invention is not limited thereto.
  • human colon cancer-derived cell line HCT116 American Type Culture Collection, Manassas, VA, USA
  • human leukemia-derived cell line MOLT-4 American Type Culture Collection, Manassas, VA, USA
  • HCT116 cells and MOLT-4 cells were seeded at a rate of 2.0 ⁇ 10 6 cells in a 10 cm diameter cell culture dish, and the following compound treatment was performed after 24 hours of culture.
  • ⁇ 7820 (0.8 ⁇ ⁇ ), ⁇ 7070 (0.8 ⁇ ), LY295501 (30 ⁇ ) ⁇ CQS (8 ⁇ ), adriamycin (0.2 ⁇ ⁇ ), daunomycin (0.2 ⁇ ), ICRF154 Twelve compounds (80 ⁇ ), ICRF159 (80 ⁇ ), kenpaullone (10 ⁇ ), alsterpullone (10 ⁇ ), trichostatin ⁇ (0.1 ⁇ ), and rapamycin (80 ⁇ ) were evaluated.
  • E7070 (0.8 ⁇ ) was evaluated for MOLT-4 cells.
  • ICRF154 and ICRF159 are catalytic types of DNA topoisomerase II l3 ⁇ 4. 3 ⁇ 4, kenpaullone ⁇ oppi alsterpullone and cyclin -dependent kinases (CDKs) l3 ⁇ 4.
  • ⁇ U trichostatin A is histone deacetylase
  • the inhibitor rapamycin is a compound known as an mTOR / FRAP inhibitor.
  • the compound treatment concentration is set as a concentration 3 to 5 times higher than the 50% growth inhibitory concentration of each compound against HCT116 cells (based on the 3-day cytostatic activity using WST-8). Cells were harvested after treatment for 24 hours at the set concentration indicated in parentheses following the name. In addition, cells cultured for 24 hours without compound addition were also collected.
  • RNA extraction of total RNA from the collected cells was performed using TRIZOL reagent (Invitrogene) according to the attached operation method.
  • RNA was dissolved in sterile water to 100 1 of diethylpyrocarbonate (DEPC) treated, and purified using further RNeasy column (QIAGEN), Superscript Choice System (Invitrogen) and T7-d (T) 2 4 Double-stranded cDNA was synthesized using primers.
  • DEPC diethylpyrocarbonate
  • QIAGEN Superscript Choice System
  • the obtained cDNA was purified with phenol / cloform form and labeled with piotinylated UTP and CTP using RNA Transcript Labeling Kit (Enzo Diagnostics) according to the attached procedure.
  • the reaction product was purified with an RNeasy column, and then cRNA was fragmented by heating at 94 ° C. for 35 minutes in 200 mM trisacetic acid pH 8.1, 150 mM magnesium acetate, and 50 mM potassium acetate.
  • GeneChip (Affymetrix) Human Focus array To be hybridized. After hybridization, Gene Chip is washed and stained following the protocol Midi-euk2 attached to the Affymetrix fluidics station. For staining, streptavidin-phycoerythrin and biotinylated anti-streptavidin antibody were used. The stained GeneChip was scanned using an HP argon ion laser confocal microscope (Hewlett Packard), and the fluorescence intensity was measured. The measurement was performed with excitation at a wavelength of 488 nm and emission with a wavelength of 570 nm.
  • Fig. 1 shows the results of hierarchical tullastering angle analysis of HCT116 cells.
  • MST16 is a catalytic type DNAtopoisomerase II inhibitor
  • etoposide is a DNA topoisomerase II inhibitor that induces the development of cleavable comple
  • ethoxzolamide is carDonic anhydrase P and harm
  • ⁇ ! ! Capsaicin is a tumor-specific plasma membrane _ ADH oxidase] 3 ⁇ 4.
  • ⁇ 3 ⁇ 4 ⁇ ⁇ ! J trichostatin A is a histone deacetyiase inhibitor
  • kenpaullone is a known cyclin-dependent kinases (CDKs) inhibitor. is there.
  • the compound treatment concentration was set to twice the concentration based on the 50% growth inhibitory concentration of each compound on HCT116 cells (based on the 3-day cytostatic activity using MTT). Cells were collected after treatment for 24 hours at the set concentration indicated in parentheses following the compound name. Similarly, cells cultured for 24 hours without the addition of the compound were also collected.
  • LY1 is LY186641, “LY2” LY295501, “: LY5J is LY573636,“ CAI ”is ethoxzolamide,“ Gap ”is capsaicin,“ MST ”is MST16,“ “Etop” indicates etoposide, “TSA” indicates trichostatin A, and “Kenp” indicates kenpaullone.
  • “de cl st (*" average ”) is a command when performing gun measurement analysis, and clustering analysis by R was performed using the average value of dupulicate experimental data. Indicates.
  • the cancer cell lines used were DLD-1, HCT15, HCT116, HT29, SW480, SW620, WiDr (Human colorectal cancer cell line), A427, A549, LX-1, NC H460, NCI-H522, PC- 9, PC-10 (above human lung cancer cell lines), GT3TKB, HGC27, MKNl, MKN7, MKN28, MKN74 (above human gastric cancer cell lines), AsPC-1, KP-1, KP-4, MiaPaCall, PANC -1, SUIT-2 (above human spleen cancer cell lines), BSY-1, HBC5, MCF-7, MAD-MB-231, MDA-MB-435, MDA-MB-468 (above human breast cancer cells) Cell lines), CCRF-CEM, HL60, K
  • DLD-1 (1250 / well, 16.8 h) GT3TKB (2000 / well, 21.1 h) BSY-l (2000 / well, 46.1 h)
  • HCT15 (1500 / weIl, 14.5 h)
  • HGC27 (1500 / well, 14.6 h)
  • HBC5 2000 / well, 31.8 h)
  • HT29 (2500 / well, 19.8 h) MKN7 (3000 / well, 37.4 h) MDA-MB231 (2000 / well, 21.6 h) SW480 (3000 / well, 19.5 h) MKN28 (2000 / well, 22.7 h) MDA-MB -43S (3000 / well, 24.4 h) SW620 (2500 / well, 17.3 h) MKN74 (4000 / well, 24.8 h) MDA-MB-468 (3000 / well, 34.2 h) WiDr (2000 / well, 18.9 h)
  • Table 1 shows the types of human cancer cell lines, the number of squeezed cells, and the doubling time in the human cancer cell line panel.
  • Table 2 shows the correlation coefficients between compounds (E7070, E7820, CQS, LY186641 and LY295501) in a human cancer cell line panel.
  • Example 4 Cross resistance in E7070 resistant strains
  • HCT116-C9 is a sub-strain isolated from human colorectal cancer-derived HCT116 (American Type Culture Collection, Manassas, VA, USA). This HCT116-C9 was cultured in the presence of E7070, and the E7070 concentration gradually increased. The E7070-resistant substrains obtained by the elevation are HCT116-C9-C1 and HCT116-C9-C4 (Molecular Cancer Therapeutics, 2002, 1, 275-286).
  • HCT116-C9, HCT116-C9-C1 and HCT116-C9-C4 are plated on a 96-well microplate (flat bottom) at 3000 cells / well (50 ⁇ 1 ⁇ ⁇ 11), and diluted 3 times after 24 hours. Series compounds were added (50 ⁇ l / well) o Furthermore, after 72 hours, cell growth inhibitory activity was evaluated by the MTT method (Mossmann T, J, Immunol. Methods, 1983, 65, 55-63). The 50% growth inhibitory inhibitory concentration for each cancer cell was determined by the least square method.
  • Example 4 the cell growth inhibitory activity of LY573636 was evaluated at the same time as E7070 using an E7070 resistant strain.
  • LY573636 was considered to have the same or similar mechanism of action as ⁇ 7070, and strongly suggested that LY573636 produces the same or similar genetic changes and effects.
  • E7820 is a superior angiogenesis inhibitor when used in combination with an angiogenesis inhibitor. It has become clear that it exhibits harmful and antitumor activity (see WO03 / 074045).
  • sulfonamide-containing compounds preferably E7070, LY186641, LY295501, LY-ASAP, LY573636 or CQS, or combinations thereof, together with angiogenesis inhibitors, provide superior angiogenesis inhibitory activity and anti-tumor. It became clear that it showed activity.
  • Example 6 E7820 and 4-one (3-cyclodiamino-4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) in human kidney cancer cell line (786-O) subcutaneous transplant model (in vivo) 1 7-methoxy 6 —Combination with quinolinecarboxamide
  • Human kidney cancer cell line 786-O (obtained from ATCC) is cultured in RPMI1640 (containing 10% FBS) in a 5% carbon dioxide incubator until it becomes about 80% confluent. The cells are then cultured with trypsin-EDTA. It was collected. A 1 ⁇ 10 8 cells / mL suspension was prepared with a phosphate buffer containing 50% Matrigel, and 0.1 mL of the resulting cell suspension was transplanted subcutaneously into the body of nude mice.
  • E7820 100 mg / kg, 2 times a day, 2 weeks, 4 (3-chloro-4 (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) — 7-methoxy 6-quinolinecarboxamide was orally administered as a single agent or in combination, once a day for 2 weeks.
  • the major axis and minor axis of the tumor were measured with a Digimatic Caliper (Mitsutoyo), and the tumor volume and the specific tumor volume were calculated by the following equations.
  • Tumor volume TV Tumor major axis (mm) X Tumor minor axis 2 (mm 2 ) / 2
  • Specific tumor volume RTV tumor volume on the measurement day / tumor volume on the administration start day
  • E7820 was used in combination with 4- (3-Chromium 1- (Cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) 1-Methoxy-1-6-quinolinecarboxamide.
  • 4- (3-Chromium 1- (Cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) 1-Methoxy-1-6-quinolinecarboxamide As a result, a synergistic effect was observed, compared to the effect of E7820 or 4- (4-chloro (4-aminocarbonyl) aminophenoxy) -l-methoxy-6-quinolinecarpoxamide alone. Excellent antitumor effect was shown (Table 3 and Fig. 8).
  • Table 3 shows E7820, 4- (3-chloro-4-mono (cyclopropylaminocarbonyl) aminophosphonoxy) 1-7-methoxy 6-quinolinecarbox in a renal cancer cell line (786-O) transplantation model (in vivo).
  • Samide in Table 3, Fig. 8, Compound A represents 4- (3-chloro-4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide) and Shows the antitumor effect of a combination of E7820 and 4 (3) (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7-methoxy 6-quinolinecarboxamide.
  • Day of administration was defined as dayl. .
  • E7820 was combined with 4- (3-chloro-4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) 17-methoxy-6_quinolinecarboxamide to show superior antitumor activity.
  • a composition and a kit are provided, and the pharmaceutical composition and kit of the present invention can be used for the treatment of cancer.
  • Industrial applicability The present invention provides pharmaceutical compositions and kits that exhibit excellent angiogenesis inhibitory activity and / or antitumor activity.
  • a sulfonamide-containing compound preferably E7070, LY186641, LY295501, LY-ASAP, LY573636 or CQS, or a combination thereof and an angiogenesis inhibitor
  • an excellent angiogenesis inhibitory activity and And pharmaceutical compositions and kits exhibiting anti-tumor activity are provided, and the pharmaceutical compositions and kits of the invention are useful for the treatment of cancer or inhibition of angiogenesis.
  • a sulfonamide-containing compound preferably E7820
  • a pharmaceutical composition and kit exhibiting excellent angiogenesis inhibitory activity and Z or antitumor activity are provided.
  • the pharmaceutical compositions and kits of the invention are useful for the treatment of cancer or inhibition of angiogenesis.

Abstract

本発明は、スルホンアミド含有化合物と血管新生阻害物質とを組み合わせてなる医薬組成物に関する。

Description

明 細 書 スルホンアミ ド含有化合物の血管新生阻害物質との併用 · 技 了分野
本発明は、 スルホンアミ ド含有化合物と、 血管新生阻害物質、 詳しくは VEGF 阻害物質あるいは FGF阻害物質とを組み合わせてなることを特徴とする新規な 医薬組成物ならびにキットに関するものである。 背景技術
癌の化学療法剤として従来用いられているものには、 アルキル化剤のサイクロ フォスフアミ ド、 代謝拮抗剤のメ ト トレキセート、 フルォロウラシル、 抗生物質 のァドリアマイシン、マイトマイシン、ブレオマイシン、植物由来のタキソール、 ビンクリスチン、 エトポシド、 金属錯体のシスプラチンなどがあるが、 いずれも その抗腫瘍効果は十分であるとは言えず、 新しい抗腫瘍剤の開発が切望されてい た。
近年、 有用な抗腫瘍剤として、 スルホンアミ ド含有化合物が報告されている （1 _ 4)。 特に、 N— ( 3—クロロー 1 H—インドール一 7—ィル） 一 4—スルファモ ィルベンゼンスルホンアミ ド （以下、 E7070 と称する場合がある）、 N - ( 3 - シァノー 4—メチノレ一 1 H— ^ ンドール一 7—ィル） 一 3—シァノベンゼンスル. ホンアミド （以下、 E7820と称する場合がある）、 N— [[ ( 4 _クロ口フエニル） ァミノ] カルボ二ノレ] —2， 3—ジヒドロー 1 H—インデン _ 5—スルホンアミ ド（以下、 LY186641と称する場合がある）、 N— [ [ ( 3， 4ージクロロフエ^ル） ァミノ]カルボ二ノレ] 一 2， 3—ジヒ ドロべンゾフラン一 5ースルホンァミ ド （以 下、 LY295501と称する場合がある）、 N— （2， 4—ジクロ口べンゾィル） ー4 ークロロフヱニルスルホンアミ ド （以下、 LY- ASAPと称する場合がある）、 N— ( 2 , 4—ジクロ口べンゾィル） 一 5—ブロモチォフェン一 2—スルホンアミ ド (以下、 LY573636と称する場合がある）、 2—スルファニルアミ ドー 5—クロ口 キノキサリン （以下、 CQSと称する場合がある） などは、 種々のタイプの腫瘍に 活性を示し非常に有用である。
これまでに、スルホンアミ ド含有化合物の一つである E7820と血管新生阻害剤 とを併用することにより、 すぐれた血管新生阻害活性および抗腫瘍活性を示すこ とが報告されている（5)。
近年、 種々の DNAマイクロアレイを用い、 多数の遺伝子の発現量を同時に検 出する方法が確立され、 DNAマイクロアレイは、幅広い目的に応用されている（6 一7)。 また、 DNAマイクロアレイ （一部メンブランフィルターを用いたマクロァ レイ） を用いて、 腫瘍細胞に抗癌剤を作用させた際に起こる遺伝子発現変化を検 討した報告もいくつか成されている（8一1 Q)。 これらの報告は、遺伝子発現の変動 解析が、 複数の細胞集団の特性比較や、 薬剤の処理等により細胞に引き起こされ る生物学的な変化を、 分子レベルで包括的に研究するために極めて有用であるこ とを示している。
また、 米国 National Cancer Instituteの 60種類の癌細胞.株パネルについて遺 伝子発現プロファイルを解析することにより、 これら細胞株を再分類し、 その特 性を検討した報告（11)、 さらに、 この 60種類の癌細胞株パネルの遺伝子発現プ 口ファイルと、 各細胞株の各種抗癌剤に対する感受性との間の関連について考察 した報告（12)等がなされている。
参考文献
(1) 特開平 7 _ 1 6 5 708号公報 .
(2) 国際公開第 00Z50395号パンフレッ ト
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(4) 国際公開第 02/098848号パンフレッ ト
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( 1 1 ) Ross DT, Scherf U, Eisen MB, Perou CM, Rees C， Spellman P, Iyer V, Jeffrey SS, Van de Rijn M， Waltham M, Pergamenschikov A, Lee JC， Lashkari D， Shalon D, Myers TG, Weinstein JN, Botstein D, Brown PO, Nat Genet, 2000， 24, 227-35.
( 1 2 ) Scherf U, Ross DT, Waltham M, Smith LH, Lee JK, Tanabe L, Kohn KW, Reinhold WC, Myers TG, Andrews DT, Scudiero DA, Eisen MB, Sausville EA, Pommier Y, Botstein D, Brown PO, Weinstein JN, Nat Genet, 2000, 24， 236-44. 発明の開示
本発明は、 このよう ¾状況に鑑みてなされたものであり、 その解決しようとす る課題は、 優れた血管新生阻害活性おょぴ Zまたは抗腫瘍活性を有する医薬組成 物ならぴにキットを見出すことにある。
本発明者らは、 上記課題を解決するため、 鋭意検討を重ねた結果、 DNAマイ， クロアレイおよび癌細胞株パネルの実験において、 E7820、 E7070, LY186641、 LY295501, LY573636もしくは CQSまたはこれらの組み合わせによる遺伝子変 動パターンおよび細胞増殖抑制活性が、 高い相関を示すことを見出した。 また、 細胞増殖抑制活性を測定するアツセィにおいて、 E7070に耐性を示す癌細胞株が、 E7820、 LY186641、 LY295501、 LY_ASAP、 LY573636および CQSに交叉耐性 を示すことを見出した。本発明者は、これらの結果から、 E7070、E7820、LY186641、 LY295501、 LY-ASAP、 LY573636もしくは CQSまたはこれらの組み合わせは、 同一または類似の作用機^を有し、 同一または類似の遺伝子変化および効果をも たらすという知見を得た。
一方、 E7820は、 血管新生阻害物質と併用することにより、 すぐれた血管新生 阻害活性および抗腫瘍活性を示すことが報告されている （WO03/074045)。 よつ て、上記の知見に基づくと、 E7070、 LY186641, Y295501、 LY-ASAP, LY573636 もしくは CQS またはこれらの組み合わせも、 血管新生阻害物質と併用すること により、 すぐれた血管新生阻害活性おょぴ抗腫瘍活性を示すと考えられ、 スルホ ンアミ ド含有化合物、 好ましくは E7070、 LY186641, LY295501, LY'ASAP、 LY573636 もしくは CQS またはこれらの組み合わせと血管新生阻害物質との組 み合わせは、 有用な医薬組成物おょぴキ、 トであることを見出した。
すなわち、 本発明は以下に関する。
( 1 ) スルホンアミ ド含有化合物と血管新生阻害物質とを組み合わせてなる医薬 組成物。
( 2 ) (a) スルホンアミ ド含有化合物と血管新生阻害物質とを併用することを記 載した、 包装容器、 取扱説明書および添付文書からなる群から選択される少 なくとも 1つと、
(b) スルホンアミド含有化合物を含む医薬組成物と、
を含有するキット。
( 3 ) スルホンアミ ド含有化合物を含んでなる製剤と、 血管新生阻害物貧を含ん でなる製剤とをセットにしたことを特徴とするキット。
( 4 ) スルホンアミ ド含有化合物と血管新生阻害物質とを患者に投与することを 特徴とする癌の予防もしくは治療方法および/または血管新生阻害方法。
( 5 ) 血管新生阻害物質と組み合わせてなる医薬組成物の製造のためのスルホン アミ ド含有化合物の使用。
( 6 ) 血管新生阻害物質とともに患者に投与されることを特徴とするスルホンァ ミ ド含有化合物を含む医薬組成物。
前記スルホンアミド含有化合物は、
一般式 (I)
Figure imgf000006_0001
[式中、 Eは、 一 0_、 一 N (CH3) 一、 一 CH2_、 一 CH2CH2—または 一 CH2〇一 'を、 Dは、 一 CH2_または一 O—を、 Riaは、 水素原子またはハ ロゲン原子を、 R2aは、 ハロゲン原子またはトリフルォロメチル基をそれぞれ 意味する。]
で表わされる化合物、
一般式 （Π)
Figure imgf000006_0002
[式中、 Jは、 0—または一 NH—を、 Ribは、 水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい Ci— 6アルキル基、 置換基を有していてもよい
4アルコキシ基、置換基を有していてもよい — 4アルキルチオ基、置換基を有 していてもよい C2— 5アルコキシカルボ二ル基、 二トロ基、 アジド基、 — O (S 〇2) CH3、 -N (CH3) 2、 水酸基、 フエ二ル基、 置換基を有するフエニル 基、 ピリジニル基、 チェニル基、 フリル基、 キノリニル基またはトリアゾール 基を、 R2bは、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 置換基を有していてもよ, い C アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_5アルコキシカルボニル 基、 置換基を有していてもよい Ci— 4アルコキシ基、 置換基を有していてもよ いフエニル基または置換基を有していてもよいキノリニル基を、 R3bは、 水素 原子または置換基を有して.いてもよい Ci— 4アルコキシ基を、 R4¾は、 水素原 子または置換基を有していてもよい C卜 6アルキル基 （但し、 R および の少なく とも一つは、水素原子である） を、 R5bは、水素原子、ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい C -6アルキル基またはニトロ基を、 RGbは、 水素 原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい アルキル基（但し、 R6bが置換基を有していてもよい d 6アルキル基のとき、 R5bは水素原子で あり、 R?bはハロゲン原子である） を、 R?bは、 ハロゲン原子または置換基を 有していてもよい — 6アルキル基（但し、 R5bまたは R?bのいずれか一方が、 置換基を有していてもよい C i-eアルキル基であるか、 あるいは R7b力 S、 ハロ ゲン原子または置換基を有していてもよい 6アルキル基である場合には、
R または RSbのいずれか一方が、 水素原子である） をそれぞれ意味する。] で表わされる化合物、
式 (III)
Figure imgf000007_0001
で表わされる化合物および
式 （IV)
Figure imgf000007_0002
で表わされる化合物からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 も しくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物があげられる。 また、 前記スルホンアミ ド含有化合物は、
式 (IX) . .
Figure imgf000007_0003
で表わされる化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれら の溶媒和物でもよい。
また、 本発明は以下に関する。
(7) スルホンアミ ド含有化合物と VEGF receptor kinase阻害物質とを組み合 わせてなる医薬組成物。
( 8 ) (a) スルホンアミ ド含有化合物と VEGF receptor kinase阻害物質とを併 用することを記載した、 包装容器、 取扱説明書および添付文書からなる群か ら選択される少なくとも 1つと、
(b) スルホンアミ ド含有化合物を,含む医薬組成物と、
を含有するキット。
( 9 ) スルホンアミ ド含有化合物を含んでなる製剤と、 VEGF receptor kinase 阻害物質を含んでなる製剤とをセットにしたことを特徴とするキット。
( 1 0 ) スルホンァミド含有化合物と VEGF receptor kinase阻害物質とを患者 に投与することを特徴とする癌の予防もしくは治療方法および Zまたは血管新 生阻害方法。
( 1 1 ) VEGF receptor kinase阻害物質と組み合わせてなる医薬組成物の製造 のためのスルホンアミ ド含有化合物の使用。
( 1 2 ) VEGF receptor kinase阻害物質とともに患者に投^されることを特徴 とするスルホンアミ ド含有化合物を含む医薬組成物。
前記スルホンアミ ド含有化合物は、
一般式 （XIV) '
Figure imgf000008_0001
[式中、
A環は、 置換基を有していてもよい、 単環式または二環式芳香環を、
B環は、 置換基を有していてもよい、 6員環式不飽和炭化水素またはへテロ 原子として窒素原子を 1個含む不飽和 6員へテロ環を、
C環は、 置換基を有していてもよい、 窒素原子を 1または 2個含む 5員へテ 口環を、 Wは、 単結合または一CH=CH—を、
Xは _N (Ri) —または酸素原子を、
Yは
— C(R3)— または一 N― を、
Zは一 N (R2) —を意味し、
ここで、 Ri、 R2および R3は、それぞれ独立して同一または異なって水素原 子または低級アルキル基を、
意味する。]
で表わされる化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物をあげることができる。
前記 VEGF receptor kinase阻害物質は、
(10) N- {2—クロ口一 4— [(6， 7—ジメ トキシ一 4—キノリル)'ォキシ] フエ二ル} -Ν'- (5—メチル一3—イソキサゾリル） ゥレア、
(11) 4— [(4—フルォロ一 2一メチルインドール一 5—ィル) 才キシ] 一 6 ーメ トキシー 7— [3 - (ピロリジン一 1—ィル） プロポキシ] キナゾリン、
( 1 2) 6一 [2— (メチルカノレバモイノレ) フエニルスルファニル] - 3 -Ε- [2— (ピリジン一2—ィル） ェテュル] インダゾール、
(13) 5— ((Ζ) 一 （5 _フルォ口一 2 _ォキソ _ 1， 2—ジヒ ドロ一 3Η— インドール一 3—イリデン） メチル） 一 N— (( 2S) —2—ヒ ドロキシー 3 _ モルホリン一 4—ィルプロピル） 一 2， 4—ジメチル一 1 Η—ピロ一ルー 3— カルボキサミ ド、
(14) 3— ((キノリンー4—ィルメチル） ァミノ） 一 Ν— (4- (トリフノレオ ロメ トキシ) フエニル) チォフェン一 2—カルボキサミ ド、
( 15) 6― (2， 6ージク口口フエ二ノレ) _ 8—メチノレー 2—フエニノレアミノ 一 8 Η—ピリ ド [2， 3 _ d]ピリミジン一 7 _オン、
(16) 2 - ((1， 6—ジヒ ドロ一 6—ォキソ一ピリジン一 3—ィルメチル） 了 ミノ） _N— (3 - (トリフルォロメチル) フエニル） 一 3—ピリジン一カル ボキサミ ド、
(1 7) 4— （4一 （4一クロ口一フヱニルァミノ） ーフロ [2， 3— d]ピリダ ジン一 7—ィルォキシメチル) 一ピリジン一 2—カルボキシリック アシッド メチルアミ ド、
(1 8) N- (3—トリフルォロメチルー 4一クロ口フエニル） 一N，一 （4— (2 —メチルカノレバモイルビリジン一 4—ィル) 才キシフエ二ノレ) ゥレア、
(1 9) 4—ァミノ一 5—フルオロー 3 _ (6— (4 _メチル一ピペラジン一 1 一ィル） 一 1H—ベンズイ ミダゾール _ 2—ィル） 一 1H—キノリ ン一 2—ォ ン、
(20) 4— (4— (1—アミノー 1—メチルーェチル） 一フエニル） 一 2 _ (4 一 （2—モルホリン一 4一^ ル―ェチル） 一フエニルァミノ） 一ピリミジン一 5—力ルポ二トリル、
(21) [6— [4一 [(4ーェチルビペラジン一 1—ィル） メチル] フエニル] — 7H—ピロ口 [2， 3-d] ピリミジン一 4—ィル] 一 （（R) — 1一フヱニ ノレェチル） ァミン、
(22) 9 - (1—メチルェトキシ） メチル一 12— (3—ヒ ドロキシプロピル） 一 6H， 7H， 13H—インデノ [2， 1 _a] ピロ口 [3， 4— c] カルバゾー ルー 5 _オン、
(23) N— (2， 4—ジフルオロフェニル) —N'_ {4_[ (6， 7—ジメ トキ シ一 4—キノリノレ) —ォキシ]一 2—フルオロフェニノレ } ゥレア、
(24) 5— [N—メチルー N— (4ーォクタデシルォキシフエニル) ァセチル] ァミノ _ 2—メチルチオべンゾィック アシッド、
(25) N— [4 - (3—ァミノ一 1 H—インダゾールー 4 _ィル） フエニル] —N，一 (2—フルオロー 5—メチルフエニル) ゥレア、
(26) 2—メチル一 6 _ [2 - (1ーメチルー 1H—ィミダゾール一 2—ィル）
—チエノ [3， 2 -b] ピリジン一 7 _ィルォキシ] 一べンゾ [b] チォフエ ンー 3—カルボキシリック アシッド メチルアミ ド、 (27) (R) 一 1_ (4— (4一フルオロー 2—メチル一 1H—インドール一 5 —ィルォキシ） _ 5—メチルピロ口 [1， 2 - f ] [1， 2， 4] トリアジン一 6—イノレオキシ） プロノヽ0ンー 2—ォーノレ
および
(28) (S) - ((R) 一 1— (4- (4—フルォロ一 2—メチルー 1H—インド ール一 5—ィルォキシ） 一 5—メチルピロ口 [1， 2— f ] [l， 2， 4] トリ ァジン一 6—ィルォキシ） プロパン一 2—オール） 2一アミノプロパノエ一ト からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物をあげることができる。
また、 前記 VEGF receptor kinase阻害物質は、
4,一 （3—クロロー 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） ァミノフエノキ シ）一 7—メ トキシ—6_キノリンカルボキサミ ド、 もしくはその薬理学的に許 容される塩、 またはそれらの溶媒和物であってもよい。 本発明により、 すぐれた血管新生阻害活性および/または抗腫瘍活性を示す医 薬組成物およぴキットが提供される。
より具体的には、スルホンアミ ド含有化合物、好ましくは E7070、 LY186641, LY295501、 LY-ASAP, LY573636もしくは CQSまたはこれらの組み合わせと血 管新生阻害物質とを組み合わせることにより、 すぐれた血管新生阻害活性および ノまたは抗腫瘍活性を示す医薬組成物およびキットが提供され、 癌の治療または 血管新生の阻害に用いることが可能となった。また、スルホンアミ ド含有化合物、 好ましくは E7820と VEGF receptor kinase阻害物質とを組み合わせることによ り、 すぐれた血管新生阻害活性および Zまたは抗腫瘍活性を示す医薬組成物およ ぴキットが提供され、 癌の治療または血管新生の阻害に用いることが可能となつ た。 図面の簡単な説明
図 1は、 実施例 1における DNAマイクロアレイにおける階層的クラスター リング解析の結果を示す。
図 2は、 実施例 2における DNAマイクロアレイにおける相関係数を示す。 図 3は、 実施例 2における DNAマイクロアレイにおける階層的クラスター リング解析の結果を示す。
図 4は、 実施例 2における DNAマイクロアレイにおける相関係数を示す。 図 5は、 実施例 2における DNAマイクロアレイにおける階層的クラスター リング解析の結果を示す。
図 6は、 細胞増殖抑制活性を測定するアツセィにおける、 HCT116-C9、 HCT116-C9-C1および HCT116-C9-C4に対する E7070、E7820、CQS、LY186641、 LY295501およぴ LY-ASAPの増殖抑制作用を示したものである。
'図 7は、 細胞増殖抑制活性を測定するアツセィにおける、 HCT116-C9、 HCT116-C9-C1および HCT116-C9-C4に対する E7070およぴ LY573636の増殖 抑制作用を示したものである。
図 8は、 ヒ ト腎癌細胞株 （786-0) 皮下移植モデル （in vivo) における腫瘍 増殖に対する E7820と 4— ( 3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ二 ル） アミノフエノキシ） _ 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ドとの併用 効果を示す。 図 8中、 化合物 Aは、 4 _ ( 3—クロ口 _ 4一 （シクロプロピルァ ミノカルボニル） アミノフエノキシ） _ 7—メ トキシー 6—キノリンカルポキサ ミドを示す。 発明を実施するための最良の形態
以下に本発明の実施の形態について説明する。 以下の実施の形態は、 本発明を 説明するための例示であり、 本発明をこの実施の形態にのみ限定する趣旨ではな レ、。 本発明は、 その要旨を逸脱しない限り、 さまざまな形態で実施をすることが できる。
なお、 本明細書において引用した文献、 および公開公報、 特許公報その他の特 許文献は、 参照として本明細書に組み込むものとする。 本明細書において、 「ハロゲン原子」 とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子また はヨウ素原子を意味する。
本明細書において、 6アルキル基」 とは、 炭素数が 1 〜 6個の直鎖状または 分枝鎖状のアルキル基を意味し、 具体例としては、 メチル基、 ェチル基、 1一プロ ピル基 （n—プロピル基）、 2—プロピル基 （ i (iso)—プロピル基、 イソプロピル 基）、 2 _メチル _ 1一プロピル基 （i一ブチル基、 イソブチル基）、 2—メチルー 2—プロピル基 （ t (tert)一ブチル基）、 1一ブチル基 ( n一ブチル基）、 2一ブチ ノレ基 （ s (sec)—ブチル基）、 1一ペンチル基 （n—ペンチル基 （ァミル基））、 2— ペンチル基 （ 1—メチルブチル基）、 3—ペンチル基 （ 1一ェチルプロピル基）、 2 ーメチル— 1―ブチル基 （ 2—メチルブチル基）、 3—メチル— 1一ブチル基 （ィソ ペンチル基）、 2—メチルー 2—ブチル基 （ t (tert)—ペンチル基）、 3—メチルー 2—プチル基 （1 ， 2—ジメチルプロピル基）、 2 , 2—ジメチルー 1一プロピル基 (ネオペンチル基）、 1—へキシル基 （n—へキシル基）、 2 —へキシル基 （1—メ チルペンチル基）、 3 _へキシル基 （ 1一ェチルブチル基）、 2—メチル— 1一ペン チル基 （2—メチルペンチル基）、 3—メチルー 1一ペンチル基 （3—メチルペンチ ル基）、 4—メチル _ 1 _ペンチル基 （イソへキシル基）、 2—メチル一 2—ペンチ ル基 （1， 1—ジメチルブチル基）、 3—メチルー 2 _ペンチル基 （1 ， 2—ジメチ ルブチル基）、 4—メチルー 2—ペンチル基 （1， 3—ジメチルブチル基）、 2—メ チルー 3—ペンチル基 （1—ェチル— 2 _メチルプロピル基）、 3—メチル _ 3 —ぺ ンチル基 （ 1—ェチルー 1—メチルプロピル基）、 2， 3—ジメチルー 1—プチル基 ( 2， 3—ジメチルプチル基）、 3， 3—ジメチルー 1一プチル基 （3， 3—ジメチ ルプチル基）、 2， 2—ジメチルー 1一ブチル基 （2， 2—ジメチルブチル基）、 2 ーェチルー 1一ブチル基 ( 2—ェチルブチル基）、 3， 3—ジメチル— 2—プチル基 ( 1， 2， 2—トリメチルプロピル基）、 2， 3—ジメチルー 2—ブチル基（1 ， 1 , 2—トリメチルプロピル基） などがあげられる。
「。^ 6アルキル基」の好適な例としては、メチル基、ェチル基、 1一プロピル基、 2 _プロピル基、 2—メチルー 1一プロピル基、 2—メチルー 2—プロピル基、 1
—プチル基、 2—プチノレ基をあげることができる。 本明細書において、 rc^ 6アルキレン基」 とは、 上記定義 「^ -6アルキル基」 からさらに任意の水素原子を 1個除いて誘導される二価の基を意味し、 具体例とし ては、 メチレン基、 1， 2—エチレン基、 1， 1一エチレン基、 1， 3—プロピレ ン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、へキサメチレン基などがあげられる。 本明細書において、 「C2— 6ァルケ-ル基」 とは、 二重結合を 1個有する、 炭素数 が 2〜 6個の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基を意味し、 具体例としては、 ェ テニル基 （ビュル基）、 1_プロぺニル基、 2—プロぺニル基 （ァリル基）、 1ーブ テニノレ基、 2—ブテニル基、 3—ブテニル基、 ペンテ二ノレ基、 へキセニノレ基などが あげられる。
本明細書において、 「C2_6アルキ-ル基」 とは、 三重結合を 1個有する、 炭素数 が 2〜 6個の直鎖状または分枝鎖状のアルキニル基を意味し、 具体例としては、 ェ チュル基、 1 _プロピニル基、 2 _プロピニル基、 1—プチ二ノレ基、 2—ブチニル 基、 3—ブチュル基、 ペンチニル基、 へキシュル基などがあげられる。
本明細書において、 「〇3_8シクロアルキル基」 とは、 炭素擊が 3〜8個の単環ま たは二環の飽和脂肪族炭化水素基を意味し、 具体例としては、 シクロプロピル基、 シクロプチノレ基、 シクロペンチノレ基、 シクロへキシノレ基、 シクロへプチノレ基、 シク ロォクチル基、 ビシクロ [2. 1. 0]ペンチル基、 ビシクロ [3. 1. 0]へキシル 基、 ビシクロ [2. 1. 1]へキシル基、 ビシクロ [4. 1. 0]ヘプチル基、 .ビシク 口 [2. 2. 1]ヘプチル基 （ノルボルニル基）、 ビシクロ [3. 3. 0]ォクチル基、 ビシクロ [3. 2. 1]ォクチル基、 ビシクロ [2. 2. 2]ォクチル基などがあげら, れる。
「。3_8シクロアルキル基」 の好適な例としては、 シクロプロピル基、 シクロプチ ル基、 シクロペンチル基をあげることができる。
本明細書において、 「C6— i。ァリール基」 とは、 炭素数が 6〜 10個の芳香族性 の炭化水素環式基を意味し、 具体例としては、 フエ二ル基、 1一ナフチル基、 2_ ナフチル基、 インデニル基、 ァズレニル基などがあげられる。
「C6— 10ァリール基」 の好適な例としては、 フヱニル基をあげることができる。 本明細書において、 「ヘテロ原子」 とは、 窒素原子、 酸素原子または硫黄原子を意 味する。
本明細書において、 「5〜1 0員へテロアリール基」 とは、 環を構成する原子の数 が 5〜1 0個であり、 環を構成する原子中に 1〜 5個のへテロ原子を含有する芳香 族性の環式基を意味し、 具体例としては、 フリル基、 チェニル基、 ピロリル基、 ィ ミダゾリル基、 トリァゾリル基、 テトラゾリル基、 チアゾリル基、 ピラゾリル基、 ォキサゾリル基、 イソォキサゾリル基、 イソチアゾリル基、 フラザニル基、 チアジ ァゾリル基、 ォキサジァゾリル基、 ピリジル基、 ピラジュル基、 ピリダジニル基、 ピリミジニル基、 トリアジ-ル基、 プリニル基、 プテリジニル基、 キノリル基、 ィ ソキノリル基、 ナフチリジ-ル基、 キノキサリニル基、 シンノリニル基、 キナゾリ -ル基、 フタラジニル基、 ィミダゾピリジル基、 ィミダゾチアゾリル基、 ィミダゾ ォキサゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、 ベンゾォキサゾリル基、 ベンズイミダゾリ ル基、 インドリル基、 イソインドリル基、 インダゾリル基、 ピロ口ピリジル基、 チ エノピリジル基、 フロピリジル基、 ベンゾチアジアゾリル基、 ベンゾォキサジァゾ リル基、 ピリ ドピリミジェル基、 ベンゾフリル基、 ベンゾチェ二ル基、 チェノフリ ル基などがあげられる。
「5〜1 0員へテロアリール基」 の好適な例としては、 フリル基、 チェニル基、 ピロリル基、 イミダゾリル基、 チアゾリル基、 ピラゾリル基、 ォキサゾリル基、 ィ ソォキサゾリル基、 イソチアゾリル基、 ピリジル基、 ピリミジニル基をあげること ができる。
本明細書において、 「3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基」 とは、
( 1 ) 環を構成する原子の数が 3〜1 0個であり、 ·
( 2 ) 環を構成する原子中に 1〜 2個のへテロ原子を含有し、
( 3 ) 環中に二重結合を 1〜 2個含んでいてもよく、
( 4 ) 環中にカルボニル基、 スルフィニル基またはスルホ二ル基を 1〜 3個含んで いてもよい、
( 5 ) 単環式または二環式である非芳香族性の環式基を意味し、 環を構成する原子 中に窒素原子を含有する場合、 窒素原子から結合手が出ていてもよい。 具体例とし ては、 アジリジニル基、 ァゼチジュル基、 ピロリジニル基、 ピペリジ-ル基、 ァゼ パエル基、 ァゾカニル基、 ピペラジニル基、 ジァゼパニル基、 ジァゾカニル基、 ジ ァザビシクロ [ 2 . 2 . 1 ]ヘプチル基、 モルホリニル基、 チオモルホリニル基、 1， 1—ジォキソチオモルホリニル基、 ォキシラニル基、 ォキセタニル基、 テトラヒド 口フリル基、 ジォキソラ二'ル基、 テトラヒドロビラ二ル基、 ジォキサニル基、 テト ラヒ ドロチェニル基、 テトラヒドロチォピラエル基、 ォキサゾリジニル基、 チアゾ リジニノレ基などがあげられる。
「3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基」 の好適な例としては、 アジリジ -ル基、 了 ゼチジュル基、 ピロリジニル基、 ピペリジニル基、 ァゼパニル基、 ピペラジニル基、 ジァゼパニル基、 モルホリニル基、 チオモルホリニル基、 1 ， 1—ジォキソチォモ ルホリニル基、 テトラヒドロフリル基、 テトラヒドロビラ二ル基をあげることがで さる 6
本明細書において、 「C i— 6アルコキシ基」 とは、 上記定義 「。 — 6アルキル基」 の末端に酸素原子が結合した基であることを意味し、具体的としては、メ トキシ基、 エトキシ基、 1一プロポキシ基 （n—プロポキシ基）、 2—プロポキシ基 （ i一プロ ポキシ基）、 2 _メチル _ 1 _プロポキシ基 （ i一ブトキシ基）、 2 _メチル一 2 _ プロポキシ基 （t一ブトキシ基）、 1一ブトキシ基 （n—ブトキシ基）、 2—ブトキ シ基 （s—ブトキシ基）、 1 _ペンチルォキシ基、 2—ペンチルォキシ基、 3 _ペン チルォキシ基、 2—メチルー 1ープトキシ基、 3 _メチル _ 1—ブトキシ基、 2 _ メチル _ 2 _ブトキシ基、 3—メチルー 2—ブトキシ基、 2， 2—ジメチル一 1— プロポキシ基、 1—へキシルォキシ基、 2 _へキシルォキシ基、 3 —へキシノレォキ シ基、 2—メチルー 1一ペンチルォキシ基、 3—メチル— 1一ペンチルォキシ基、 4一メチル一 1一ペンチルォキシ基、 2—メチルー 2—ペンチルォキシ基、 3—メ チル一 2—ペンチルォキシ基、 4—メチルー 2—ペンチルォキシ基、 2—メチルー 3一ペンチルォキシ基、 3ーメチルー 3—ペンチルォキシ基、 2 , 3一ジメチルー 1一ブトキシ基、 3， 3—ジメチル一 1ーブトキシ基、 2， 2—ジメチル _ 1ーブ トキシ基、 2—ェチルー 1—ブトキシ基、 3， 3—ジメチル _ 2—ブトキシ基、 2， 3ージメチル一 2一ブトキシ基などがあげられる。
「。^ 6アルコキシ基」 の好適な例としては、 「。^ 4アルコキシ基」 を挙げるこ とができ、 例えば、 メ トキシ基、 エトキシ基、 1一プロポキシ基、 2—プロポキシ 基、 2 _メチル一 1—プロポキシ基、 2—メチルー 2 _プロポキシ基、 1ーブトキ シ基、 2—ブトキシ基をあげることができる。
本明細書において、 「。^ 6アルキルチオ基」 とは、 上記定義 「。 — 6アルキル基」 の末端に硫黄原子が結合した基であることを意味し、 具体例としては、 メチノレチォ 基、 ェチルチオ基、 1一プロピルチオ基 （n—プロピルチオ基）、 2—プロピルチオ 基 （ i一プロピルチオ基 （イソプロピルチオ基））、 2—メチルー 1 _プロピルチオ 基（ i一プチルチオ基（ィソブチルチオ碁)）、 2—メチルー 2 _プロピルチオ基 （ t (tert)一プチルチオ基）、 1 -プチルチオ基 ( n一プチルチオ基）、 2一プチルチオ 基 （ s (sec)—プチルチオ基）、 1—ペンチノレチォ基、 2—ペンチノレチォ基、 3—ぺ ンチルチオ基、 2—メチルー 1―プチルチオ基、 3—メチルー 1 -プチルチオ基、 2—メチルー 2—ブチルチオ基、 3 _メチル一 2—ブチルチオ基、 2， 2—ジメチ ルー 1一プロピルチオ基、 1 一へキシルチオ基、 2 _へキシルチオ基、 3 _へキシ ルチオ基、 2—メチルー 1—ペンチルチオ基、 3—メチルー 1一ペンチルチオ基、 4—メチル一 1—ペンチノレチォ基、 2—メチルー 2一ペンチルチオ基、 3—メチル - 2—ペンチノレチォ基、 4—メチルー 2—ペンチルチオ基、 2—メチノレー 3—ペン チルチオ基、 3—メチルー 3—ペンチルチオ基、 2， 3—ジメチル一 1—ブチルチ ォ基、 3， 3—ジメチル一 1ーブチルチオ基、 2， 2—ジメチルー 1—プチルチオ 基、 2—ェチルー 1一プチルチオ基、 3， 3—ジメチルー 2—ブチルチオ基、 2 , 3—ジメチルー 2—ブチルチオ基などがあげられる。 ,
6アルキルチオ基」 の好適な例としては、 「。 — 4アルキルチオ基」 を挙げ ることができ、 例えば、 メチルチオ基、 ェチルチオ基、 1 _プロピルチオ基、 2— プロピルチオ基、 2—メチルー 1一プロピルチオ基、 2—メチル一 2—プロピルチ ォ基、 1ーブチルチオ基、 2—プチルチオ基をあげることができる。
本明細書において、 「。3_ 8シクロアルコキシ基」 とは、 上記定義 「。3 _8シクロ アルキル基」の末端に酸素原子が結合した基であることを意味し、具体的としては、 シクロプロポキシ基、 シクロブトキシ基、 シクロペンチルォキシ基、 シクロへキシ ルォキシ基、シク口へプチルォキシ基、シクロォクチルォキシ基、 ビシク口 [ 2 . 1 . 0〕ペンチルォキシ基、 ビシクロ [3. 1. 0]へキシル才キシ基、 ビシクロ [2. 1. 1〕へキシルォキシ基、 ビシクロ [4. 1. 0]ヘプチルォキシ基、 ビシクロ [2. 2. 1〕ヘプチルォキシ基 (ノルポルニルォキシ基）、 ビシクロ [3. 3. 0]ォクチルォ キシ基、 ビシクロ [3. 2. 1]ォクチルォキシ基、 ビシクロ [2. 2. 2]ォクチル ォキシ基などがあげられる。
「C3— 8シクロアルコキシ基」 の好適な例としては、 シクロプロポキシ基、 シクロ ブトキシ基、 シク口ペンチルォキシ基をあげることができる。
本明細書において、 「モノー アルキルアミノ基」 とは、 アミノ基中の 1個の 水素原子を、上記定義「 C i— 6アルキル基」で置換した基を意味し、具体例としては、 メチルァミノ基、ェチルァミノ基、 1—プロピルアミノ基（n—プロピルアミノ基）、 2—プロピルアミノ基 ( i—プロピルアミノ基）、 2—メチルー 1—プロピルァミノ 基 ( i—プチルァミノ基）、 2—メチル一2—プロピノレアミノ基 ( tーブチルァミノ 基）、 1一プチルァミノ基 （n—プチルァミノ基）、 2—プチルァミノ基 （s—プチ ルァミノ基）、 1一ペンチルァミノ基、 2一ペンチルァミノ基、 3一ペンチノレアミノ 基、 2—メチルー 1一ブチルァミノ基、 3—メチルー 1一ブチルァミノ基、 2—メ チル一 2—ブチルァミノ基、 3 _メチル一2—ブチノレアミノ基、 2， 2—ジメチル _ 1一プロピルアミノ基、 1—へキシルァミノ基、 2—へキシルァミノ基、 3_へ キシルァミノ基、 2—メチルー 1—ペンチルァミノ基、 3—メチル一 1一ペンチル アミノ基、 4—メチル一 1—ペンチルァミノ基、 2—メチル一 2—ペンチルァミノ 基、 3—メチル _ 2—ペンチルァミノ基、 4ーメチノレー 2—ペンチルァミノ基、 2 一メチル _ 3 _ペンチルァミノ基、 3—メチノレ _3 ^ンチルァミノ基、 2， 3— ジメチルー 1—ブチルァミノ基、 3， 3一ジメチルー 1一ブチルァミノ基、 2， 2 ージメチル一 1—ブチルァミノ基、 2—ェチノレー 1―プチルァミノ基、 3， 3—ジ メチル— 2 -ブチノレアミノ基、 2， 3—ジメチル— 2〜プチルァミノ基などがあげ られる。
本明細書において、 「ジ一 アルキルアミノ基」 とは、 アミノ基中の 2個の水 素原子を、 それぞれ同一のまたは異なる、 上記定義 「。^6アルキル基」 で置換した 基を意味し、 具体例としては、 N， N—ジメチルァミノ基、 N， N—ジェチルアミ ノ基、 N， N—ジ一 n—プロピルアミノ基、 N， N—ジ一 i 一プロピルアミノ基、 N， N—ジ— n—ブチルァミノ基、 N， N—ジ— i—プチルァミノ基、 N, N—ジ — s—ブチルァミノ基、 N， N—ジー tーブチルァミノ基、 N—ェチル一N—メチ ルァミノ基、 N—n—プロ'ピル一 N—メチルァミノ基、 N— i 一プロピル一 N—メ チルァミノ基、 N—n—ブチルー N—メチルァミノ'基、 N— iーブチルー N—メチ ルァミノ基、 N— s—ブチルー N—メチルァミノ基、 N— t 一ブチル一N—メチル アミノ基などがあげられる。 '
本明細書において、 「C 2_ 7ァシル基」 とは、 上記定義の 「0 ^ 6アルキル基」 が 結合したカルボニル基であることを意味し、具体例としては、例えば、ァセチル基、 プロピオニル基、イソプロピオニル基、 プチリル基、イソプチリル基、バレリル基、 イソバレリル基、 ビバ口ィル基などがあげられる。
本明細書において、 「c 2_ 7アルコキシカルポニル基」 とは、 上記定義の 「 ^ アルコキシ基」 が結合したカルポニル基であることを意味し、 具体例としては、 例 えば、 メ トキシカルポニル基、 エトキシカルボニル基、 1—プロピルォキシカルボ ニル基、 2—プロピルォキシカルボニル基、 2—メチルー 2—プロポキシ基 （ t— ブトキシカルボ二ル基） などがあげられる。
本明細書において、 「c 2— 5アルコキシカルポニル基」 とは、 上記定義の 「。^ 4 アルコキシ基」 が結合したカルポニル基であることを意味し、 具体例としては、 例 えば、 メ トキシカルボニル基、 エトキシカルポニル基、 1 _プロピルォキシカルボ ニル基、 2—プロピルォキシカルポニル基、 2—メチルー 2—プロポキシ基などが あげられる。
本明細書において、 「置換基を有していてもよい （有する）」 とは、 「置換可能な 部位に、 任意に組み合わせて 1または複数個の置換基を有してもよい （有する）」 ことを意味する。 本明細書において、 置換基の具体例としては、 例えば、 ハロゲ ン原子、 水酸基、 チォ ル基、 ニトロ基、 シァノ基、 ホルミル基、 力ルポキシル 基、 アミノ基、 シリル基、 6アルキル基、 C 2— 6アルケニル基、 c 2 _ 6アルキ ニル基、 C 3— 8シクロアルキル基、 C 6 _ 1 0ァリール基、 5〜1 0員へテロアリー ル基、 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基、 6アルコキシ基、 C — 6アルキル チォ基、 C3_8シクロアルコキシ基、 モノ _Ci— 6アルキルアミノ基、 ジー Ci— 6 アルキルァミノ基、 C 2 _ 7ァシル基または C 2一 7アルコキシカルポニル基などをあげ ることができる （ただし、 アミノ基、 C — 6アルキル基、 C2— 6アルケニル基、
C2— 6アルキ-ル基、 C3_8シクロアルキル基、 C6— 10ァリール基、 5〜10員 ヘテロァリール基、 3〜 10員非芳香族へテロ環式基、 アルコキシ基、 C —6アルキルチオ基、 C3_8シクロアルコキシ基、 モノ一 アルキルアミノ基、 ジ— C i— 6アルキルァミノ基、 C 2 _ 7ァシル基おょぴ C 2 _ 7アルコキシカルポ-ル基 はそれぞれ独立して下記置換基群からなる群から選ばれる 1〜 3個の基を有して いてもよい）。本明細書において、上記例示の他に置換基の例を挙げる場合もある。 く置換基群 >
ハロゲン原子、 水酸基、 チオール基、 ニトロ基、 シァノ基、 シリル基、 — 6ァ ルキル基、 C3_8シクロアルキル基、 C2_6アルケニル基、 C2— 6アルキ-ル基、 Ce— i。ァリール基、 5〜10員へテロアリール基、 3〜10員非芳香族へテロ環 式基、 C — 6アルコキシ基おょぴ C _ 6アルキルチオ基。
1. スルホンアミ ド含有化合物
本発明において、 スルホンアミ ド含有化合物は、 下記の一般式 （I) で表される 化合物を含む。
Figure imgf000020_0001
上記一般式 (I)において、 式中、 Eは、 —0—、 一 N (CH3) 一、 _CH2—、 一 CH2CH2—または _CH2O—を、 Dは、 一 CH2—または一 O—を、 Riaは、 水素原子またはハロゲン原子を、 R2aは、 ハロゲン原子またはトリフルォロメチ ル基をそれぞれ意味する。
本発明の一般式（I)で表される化合物は、公知の方法により製造でき、例えば、 欧州特許出願公開第 0222475A1号に記載の方法によつて製造することができる。 一般式 （I) において、 好ましい化合物は、 LY186641 または LY295501 であ る。
LY186641 とは、 N— [[ ( 4—クロ口フエニル） ァミノ] カルボニル] —2， 3—ジヒドロー 1 H—インデンー 5—スルホンアミ ドをいい、 その構造式を以下 の式 （VII) に示す。
Figure imgf000021_0001
LY186641
LY186641は、公知の方法で製造でき、例えば、欧州特許出願公開第 0222475A1 号に記載の方法で製造することができる。
本発明において、 LY295501 とは、 N— [ [ ( 3， 4—ジクロ口フエニル） アミ ノ]カノレポ二ノレ] - 2 , 3—ジヒ ドロべンゾフラン一 5—スノレホンァミ ドをいい、 その構造式を以下の式 （VIII) に示す。
Figure imgf000021_0002
LY295501
LY295501は、公知の方法で製造でき、例えば、欧州特許出願公開第 0222475A1 号おょぴ Zまたは欧州特許出願公開第 0555036A2号に記載の方法で製造するこ とができる。
また、 本発明において、 スルホンアミ ド含有化合物は、 下記の一般式 （II) で 表される化合物を含む。
Figure imgf000021_0003
—般式 （II) において、 式中、 Jは、 一0—または一 N H—を、 R ibは、 水素 原子、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい d— 6アルキル基、 置換基を有 していてもよい アルコキシ基、 置換基を有していてもよい — 4アルキル チォ基、 置換基を有していてもよい c 2—5アルコキシカルボ-ル基、 ニトロ基、 アジド基、 一 O ( S 02) C H3、 一 N ( C H3) 2、 水酸基、 フエニル基、 置換基 を有するフヱ-ル基、 ピリジニル基、 チェニル基、 フリル基、 キノリニル基また はトリァゾール基を、 R2¾ .は、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 置換基を有 していてもよい C ^ 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C 2— 5アルコキシ カルボニル基、 置換基を有していてもよい アルコキシ基、 置換基を有して いてもよいフエニル基または置換基を有していてもよいキノリニル基を、 R3bは、 水素原子または置換基を有していてもよい — 4アルコキシ基を、 R4bは、 水素 原子または置換基を有していてもよい — 6アルキル基 （但し、 R3bおよび Rtt の少なくとも一つは、 水素原子である） を、 R5bは、 水素原子、 ハロゲン原子、 置換'基を有していてもよい — 6アルキル基または-トロ基を、 R6bは、 水素原 子、 ハロゲン原子または置換基を有していてもよい アルキル基 （但し、 R Sbが置換基を有していてもよい C l— 6アルキル基のとき、 R は水素原子であり、
R?bはハロゲン原子である） を、 R?bは、 ハロゲン原子または置換基を有してい てもよいじ 6アルキル基 （但し、 R5bまたは R?bのいずれか一方が、 置換基を 有していてもよい — 6アルキル基であるか、 あるいは R?b力 ハロゲン原子ま たは置換基を有していてもよい C — 6アルキル基である場合には、 R5bまたは R のいずれか一方が、 水素原子である） をそれぞれ意味する。
一般式 （II) において、 「。 アルキル基」 は、 好ましくはメチル基、 ェチル 基、 1一プロピル基、 2—プロピル基、 2—メチルー 1ープ口ピル基、 2—メチル 一 2 _プロピル基、 1一プチル基、 2—ブチル基などを挙げることができ、 これら のうち、 最も好ましい基としてはメチル基、 ェチル基、 1—プロピル基、 2—プ 口ピル基を挙げることができる。
また、 一般式 （II) において、 置換基を有していてもよい C ^ 6アルキル基は、 例えば、 トリフルォロメチル基を挙げることができる。
一般式 （II) において、 「。 アルコキシ基」 は、 好ましくはメ トキシ基、 ェ トキシ基、 1一プロポキシ基、 2—プロポキシ基、 1一ブトキシ基を挙げることが できる。 また、 一般式（II) において、置換基を有していてもよい C 4アルコキシ基は、 例えば、 -0CF3を挙げることができる。
一般式（Π) において、 「じ アルキルチオ基」 は、好ましくはメチルチオ基、 ェチルチオ基、 1一プロピルチオ基、 2 _プロピルチオ基、 2—メチルー 1一プロ ピルチオ基、 2—メチルー 2—プロピル基、 1一プチルチオ基、 2—ブチルチオ基 等を挙げることができる。
また、 一般式 （Π) において、 置換基を有していてもよい — 4アルキルチオ基 は、 例えば、 -SCF3を挙げることができる。
一般式 (II) において、 「C 2— 5アルコキシカルボニル基」 は、 好ましくはメ ト キシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 1—プロピルォキシカルボニル基、 2 一プロピルォキシカルボニル基、 t一ブトキシカルボ二ル基等を挙げることができ る。
一般式 （II) において、 導入される置換基としては、 例えば、 アルキル 基、 Cェ アル.コキシ基、 アミノ基、 水酸基、 ハロゲン原子またはシリル基など の置換基を挙げることができる。
本発明の一般式 (II)で表される化合物は、 公知の方法により製造でき、 例えば、 国際公開第 02/098848号パンフレツ ト （WO02/098848) に記載の方法によって 製造することができる。
一般式 （Π) において、 好ましい化合物は LY- ASAPである。
LY-ASAPとは、 N— （2， 4—ジクロロべンゾィル） 一 4—クロ口フエニルス ルホンアミ ドをいい、 その構造式を以下の式 （XI) に示す。
Figure imgf000023_0001
LY-ASAP
LY-ASAPは、 公知の方法で製造でき、 例えば、 国際公開第 02/098848号パン フレッ ト （WO02/098848) に記載の方法で製造することができる。
本発明において、 スルホンアミ ド含有化合物には、 LY573636 を挙げることが できる。 本発明において、 LY573636とは、 N— ( 2， 4ージクロ口べンゾィル） - 5—ブロモチォフェン一 2—スルホンァミ ドをいい、 その構造式を以下の式 (III) に示す。
Figure imgf000024_0001
LY573636
LY573636は、 ナトリゥム塩であることが好ましい。
LY573636は、 公知の方法で製造でき、 例えば、 国際公開第 02/098848号パン フレット （WO02/098848) に記載の方法と同様にして、 市販の 5—ブロモチオフ ェン '一 2—スルホニルクロライ ドと 2， 4—ジクロ口安息香酸より製造すること ができる。
本発明において、スルホンアミ ド含有化合物には、 CQSを挙げることができる。 本発明において、 CQSとは、 2.—スルファニルアミ ド一 5—クロロキノキサリン をいい、 その構造式を以下の式 （IV) に示す。
Figure imgf000024_0002
CQSは、公知の方法で製造でき、例えば、 （J. Am. Chem. Soc, 1947, 71, 6-10) , の方法で製造することができる。
さらに、 本発明において、 スルホンアミ ド含有化合物には、 E7070を挙げるこ とができる。 E7070とは、 N— ( 3—クロロー 1 H f ンドール一 7—ィル） 一 4ースルファモイルベンゼンスルホンアミ ドをいい、その構造式を以下の式 (IX) に示す。
Figure imgf000025_0001
E7070は、 公知の方法で製造でき、 例えば、 国際公開第 95/07276号パンフレ ット （WO95/07276) または特開平 7-165708号公報における実施例 1 9に記載 された方法によって製造することができる。
本発明において、 スルホンアミ ド含有化合物は、 下記の一般式 （XIV) で表さ れる化合物を含む。
Figure imgf000025_0002
上記一般式 （XIV) において、
A環は、 置換基を有していてもよい、 単環式または二環式芳香環を、
B環は、 置換基を有していてもよい、 6員環式不飽和炭化水素またはへテロ原子 として窒素原子を 1個含む不飽和 6員へテロ環を、
C環は、 置換基を有していてもよい、 窒素原子を 1または 2個含む 5員へテロ環 を、
Wは、 単結合または一C H - C H—を、
Xは一 N (R i) 一または酸素原子を、
Yは 3
— C I(R°)- または一 N I— を、
Zは一 N (R2) 一をそれぞれ意味する。
ここで、 Ri、 R2および R3はそれぞれ独立して同一または異なって水素原子ま たは低級アルキル基をそれぞれ意味する。
A環の意味する 「置換基を有していてもよい、 単環式または二環式芳香環」 と は、 芳香族炭化水素、 または窒素原子、 酸素原子および硫黄原子のうち少なくと も 1個を含む芳香族へテロ環であり、 当該環上には置換基 1〜 3個があってもよ いものを示す。 A環に含まれる主な芳香環を例示すると、ピロール、ピラゾール、 イミダゾーノレ、 チォフェン、 フラン、 チアゾール、 才キサゾーノレ、 ベンゼン、 ピ リジン、 ピリミジン、 ピラジン、 ピリダジン、 ナフタレン、 キノリン、 イソキノ リン、 フタラジン、 ナフチリジン、 キノキサリン、 キナゾリン、 シンノ リン、 ィ ンドー/レ、 イソインドーノレ、 インドリジン、 インダゾーノレ、 ベンゾフラン、 ベン ゾチォフェン、 ベンズォキサゾーノレ、 ベンズイミダゾーノレ、 ベンゾピラゾーノレ、 ベンゾチアゾールなどを挙げることができる。 上記芳香環は置換基 1〜 3個を有 していてもよく、置換基が複数個ある場合には、同一または異なっていてもよい。 置換基としては、 例えば、 低級アルキル基または低級シクロアルキル基で置換さ れていてもよいアミノ基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 水酸基、 ニトロ 基、 メルカプト基、 シァノ基、 低級アルキルチオ基、 ハロゲン原子、 式一 a— b [式中、 aは単結合、 ― （CH2) k—、 -0- (CH2) k一、 - S - (CH2) k —または一 N (R3) - (CH2) k一を、 kは 1〜5の整数を、 R3は水素原子ま たは低級アルキル基を、 bは一 CH2_d (式中、 dは低級アルキル基で置換され ていてもよいアミノ基、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級アルキルチオ基、 シァノ基 または低級アルコキシ基を意味する） を意味する] で示される基、 式一 a— e_ f [式中、 aは前記と同じ意味であり、 eは _S (O) 一または一 S (O) 2—を、 f は低級アルキル基または低級アルコキシ基で置換されていてもよいアミノ基、 低級アルキル基、 トリフルォロメチル基、 ― （CH2) m— bまたは— N (R4) — (CH2) m-b (式中、 bは前記と同じ意味であり、 R 4は水素原子または低級 アルキル基を、 mは 1〜 5の整数を意味する） を意味する] で示される基、 式一 a - g -h [式中、 aは前記と同じ意味であり、 gは一 C (O) 一または一 C (S) 一を、 hは低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、 水酸基、 低級アル キル基、 低級アルコキシ基、 一 （CH2) n_bまたは一 N (R5) ― (CH2) n- b (式中、 bは前記と同じ意味であり、 R5は水素原子または低級アルキル基を、 nは 1〜5の整数を意味する） を意味する] で示される基、 式一 a— N ( R6) — g - i [式中、 aおよび gは前記と同じ意味であり、 R 6は水素原子または低級 アルキル基を、 iは水素原子、 低級アルコキシ基または f ( f は前記と同じ意味 である） を意味する] で示される基、 式一 a— N ( R 7) - e - f (式中、 a、 e および f は前記と同じ意味であり、 は水素原子または低級アルキル基を意味 する） で示される基、 または式一 （C H2) p- j - ( C H2) q- b (式中、 jは 酸素原子または硫黄原子を意味し、 bは前記と同じ意味であり、 pおよび qは同 一または異なって 1〜5の整数を意味する） で示される基などを挙げることがで きる。
上記置換基例において、 ァミノ基が 2個のアルキル基で置換されている場合に は、これらのアルキル基が結合して 5または 6員環を形成していてもよい。また、 A環が水酸基またはメルカプト基を有する含窒素へテロ環である場合には、 これ らの基が共鳴構造をとることにより、 ォキソ基またはチォキソ基の形になってい てもよい。
一般式 （XIV) において、 B環の意味する 「置換基を有していてもよい、 員 環式不飽和炭化水素またはへテロ原子として窒素原子を 1個含む不飽和 6員へテ 口環」 は、 例えば、 不飽和結合の一部が水素化されていてもよい、 ベンゼンまた はピリジンであり、 当該環上に置換基を 1または 2個以上有していてもよく、 置 換基が 2個以上ある場合には同一または異なっていてもよいものを示す。
C環の意味する 「置換基を有していてもよい、 窒素原子を 1または 2個含む 5 員へテロ環」 とは、 不飽和結合の一部が水素化されていてもよい、 ピロール、. ピ ラゾール、 イミダゾールであり、 当該環上に置換基 1または 2個を有していても よく、 置換基が 2個ある場合には同一または異なっていてもよいものを示す。 一般式 （XIV) において、 式中、 Zは、 一 N ( R2) —を意味する。 R2は、 後 述の R 1と同一または異なつて水素原子または低級アルキル基を意味する。
B環おょぴ C環が有していてもよい置換基としては、 例えば、 ハロゲン原子、 シァノ基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 水酸基、 ォキソ基、 式一 C (O) 一 r (式中、 rは水素原子、 低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、 低級アルキル基、低級アルコキシ基または水酸基を意味する）、低級アルキル基で 置換されていてもよいアミノ基、 トリフルォロメチル基などを挙げることができ る。
一般式 （XIV) において、 式中、 Yは、 C I 3
— (RJ)- または —— N I— を意味する。 上記式において、 R3は、 水素原子または低級アルキル基を意味す る。
一般式 （XIV) において、 式中、 Wは単結合または一C H = C H—を、 Xは一 N (R i) —または酸素原子をそれぞれ意味する。 Riは、 R2と同一または異なつ て水素原子または低級アルキル基を意味する。
上記一般式 （XIV) において、 R 、 R2および R 3並びに A環、 B環おょぴ C環 が有していてもよい置換基の定義中の 「低級アルキル基」 は、 炭素数が 1〜6の 直鎖もしくは分枝状のアルキル基を意味し、 前述の 「。^ 6アルキル基」 と同じ 意味である。
A環が有していてもよい置換基の定義中の 「低級シクロアルキル基」 は、 炭素 数が 3〜8のシクロアルキル基を意味し、 前述の 「03_8シクロアルキル基」 と同 じ意味である。 例えば、 低級シクロアルキル基は、 シクロプロピル基、 シクロべ ンチル基、 シクロへキシル基などを挙げることができる。 また、 「低級アルキルチ, ォ基」 は、 上記の低級アルキル基から誘導されるアルキルチオ基を意味し、 前述 の 「。^ 6アルキルチオ基」 と同じ意味である。
A環、 B環おょぴ C環が有していてもよい置換基の定義中の 「低級アルコキシ 基」 とは、 例えば、 メ トキシ基、 エトキシ基、 n—プロポキシ基、 イソプロポキ シ基、 n—ブトキシ基、 イソブトキシ基、 tert—ブトキシ基など上記の低級アル キル基から誘導される低級アルコキシ基を意味するが、 これらのうち最も好まし い基としては、 メ トキシ基、 エトキシ基を挙げることができる。 また、 「ハロゲン 原子」 としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子などが挙げられ る n
本発明の一般式 (XIV)で表される化合物は、公知の方法で製造でき、例えば、 国 際公.開第 95/07276 号パンフレッ ト （WO95/07276) および/または特開平 7-165708号公報 （JF7-165708) に記載された方法によって製造することができ る。
一般式（I)において、好ましい化合物は、前述の E7070または E7820である。 E7820 とは、 N— （3—シァノ _ 4ーメチルー 1 H—インドールー 7 _ィル） 一 3—シァノベンゼンス /レホンァミ ドをいい、 その構造式を以下の式 (X) に示 す。
Figure imgf000029_0001
E7820
E7820は、 公知の方法で製造でき、 例えば、 国際公開第 00/50395号パンフレ ット （WO00/50395) に記載された方法によって製造することができる。 スルホンアミド含有化合物は、 酸または塩基と薬理学的に許容される塩を形成 する場合もある。 本発明における化合物は、 これらの薬理学的に許容される塩を も包含する。 酸との塩としては、 例えば、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 燐酸 塩等の無機酸塩や蟻酸、 酢酸、 乳酸、 コハク酸、 フマル酸、 マレイン酸、 クェン 酸、 酒石酸、 安息香酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p— トルエン スルホン酸、トリフルォロ酢酸などの有機酸との塩を挙げることができる。また、 塩基との塩としては、 ナトリウム塩、 カリウム塩などのアルカリ金属塩、 カルシ ゥム塩、 マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、 トリメチルァミン、 トリ ェチ/レアミン、 ピリジン、 ピコリン、 ジシクロへキシノレアミン、 N， N，ージベン ジルエチレンジアミン、ァノレギニン、リジン等の有機塩基との塩（有機ァミン塩）、 アンモニゥム塩を挙げることができる。
また、 スルホンアミド含有化合物は、 無水物であってもよく、 水和物などの溶 媒和物を形成していてもよい。 溶媒和物は水和物または非水和物のいずれであつ てもよいが、 水和物が好ましい。 溶媒は水、 アルコール （例えば、 メタノール、 エタノール、 n—プロパノール）、 ジメチルホルムアミ ドなどを使用することがで さる。
また、これら化合物の溶媒和物および/または光学異性体が存在する場合には、 本発明における化合物は、 それらの溶媒和物および/または光学異性体が含まれ る。 また、 本発明における化合物は、 生体内で酸化、 還元、 加水分解、 抱合など の代謝を受けるスルホンアミド含有化合物をも包含する。 またさらに、 本発明に おける化合物は、 生体内で酸化、 還元、 加水分解などの代謝を受けてスルホンァ ミド含有化合物を生成する化合物をも包含する。
2 . 血管新生阻害物質
本発明により、 スルホンアミ ド含有化合物と血管新生阻害物質とを組み合わせ ることにより、 すぐれた血管新生阻害活性および Zまたは抗腫瘍活性を示す医薬 組成物おょぴキットが提供される。
以下、 説明の便宜上、 血管新生阻害物質を血管新生阻害剤と記載することもあ る。
本発明において、 血管新生阻害物質は、 血管新生を阻害する活性を有するもの であれば、 特には限定されない。 血管新生阻害物質は、 例えば、 VEGF (血管内 皮細胞増殖因子： vascular endothelial growth factor) 阻害物質（例えば、 VEGF receptor kinase阻害物質、 抗 VEGF抗体 （Cancer Research., 55, 5296-5301， 1995) )、 FGF (繊維芽細胞増殖因子： fibroblast growth factor) 阻害物質 （例え ば、 FGF receptor kinase阻害物質、抗 FGF抗体（Cancer Research., 51， 6180-4, 1991) )、 PDGF (血小板由来増殖因子： platelet-derived growth factor)阻害物質 (例えば、 KDGF レセプターキナーゼ阻害物質 （J. Clinical Investigation., 111,1287-95) )、インテグリン阻害物質（例えば、 a V j3 3インテグリン阻害物質、 a V 3 5インテグリン阻害物質 （Clinical Cancer Research., 6， 3056-61, 2000) )、 内因性阻害物質 （例えば、 IL-12、 Trombospondin- 1, Endostatin, Angiostatin (International J. Cancer., 78, 361-5, 1998)、 COX-2阻害物質 (Annuals ofN.Y.
Acad. Science., 84-6, 1999) )、 マ ト リ ックスメタ口プロテイ ン阻害物質
(International J. Pancreatol., 21, 1-12, 1997)、 その他阻害物質 （例えば、 faraesyltransfemse阻害物質、一酸化窒素阻害物質、 アンジォテンシン変換酵素 阻害物質、 HMG-CoA reductase阻害物質、 Vascular Target阻害物質、 メチォ二 ンアミノぺプチダーゼ阻害剤 （Science,, 282, 1324-1327, 1998)) などがあげら れ、 好ましくは VEGFreceptorkinase阻害物質、 抗 VEGF抗体、 FGF receptor kinase阻害物質、抗 FGF抗体があげられ、より好ましくは VEGF receptor kinase 阻害物質、 抗 VEGF抗体があげられる。
(1) VEGF receptor kinase阻害物質
本発明において、 VEGF receptor kinase阻害物質は、 例えば、
一般式 （XXIV)
Figure imgf000031_0001
で表される化合物を挙げることができる。
(i) Ad
A ま、 式
Figure imgf000031_0002
(式中、 Rl d'は、 式一Vi— V2— V3 (式中、 V1は置換基を有していてもよい アルキレン基を意味する； V2は、 単結合、 酸素原子、 S¾黄原子、 力ルポ二 ル基、 スルフィニル基、 スルホニル基、 式一 CONR6 d—で表される基、 式—S 02NR6 d—で表される基、 式一 NR6 dS 02—で表される基、 式一 NR6 dCO 一で表される基または式一 NR6 d—で表される基を意味する （式中、 R6 dは、水 素原子、 置換基を有していてもよい C — 6アルキル基または置換基を有していて もよい C3_8シクロアルキル基を意味する。）； V3は、水素原子、置換基を有して いてもよい 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい c2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよい c3_
8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C^— i。ァリール基、 置換基を有 していてもよい 5〜10員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3 〜1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する。） で表される基を意味する ；
R2 d 'は、 シァノ基、 置換基を有していてもよい アルコキシ基、 力ルポ キシル基、 置換基を有していてもよい C2_7アルコキシカルボニル基または式一 CONVa l lVa 12で表される基 （式中、 Va l 1は、 水素原子、 置換基を有してい てもよい アルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルケニル基、 置 換基を有していてもよい C2— 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3— 8 シクロアルキル基、置換基を有していてもよい c6_i。ァリール基、置換基を有し ていてもよい 5〜 10員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する ； val2は、 水素原子、 置換基を有して いてもよい アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい c2—6アルキニル基、 置換基を有していてもよい c3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい Ce— i。ァリール基、 置換基を有 していてもよい 5〜10員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 置換基を有していてもよい Ci— 6アルコキ シ基または置換基を有していてもよい C3— 8シクロアルコキシ基を意味する。）で 表される基を意味する；
A1は、 置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する ；
R11は、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有 していてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルキニ ル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有していて もよい C6— 10ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜1 0員へテロァリール 基、 置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基またほ置換基を 有していてもよいモノー C^ 6アルキルアミノ基を意味する ；
R12は、 水素原子または置換基を有していてもよい C 6アルキル基を意味す る ； Va l 3は、 酸素原子または硫黄原子を意味する ；
A11は、 置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する ； R13は、 水素原子、 置換基を有していてもよい — 6アルキル基または置換基 を有していてもよい C3— 8シクロアルキル基を意味する ；
R14は、 式一 va l4— Va l 5 (式中、 Va l4は、 単結合またはカルボ二ル基を 意味する ； Va l 5は、 水素原子、 水酸基、 置換基を有していてもよい C — 6アル キル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していても よい C2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい。 。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜1 0員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環 式基； アミノ基、 置換基を有していてもよいモノー Ci_6アルキルアミノ基、 置換 基を有していてもよいジ一。 6アルキルアミノ基、ホルミル基、カルボキシル基ま たは置換基を有していてもよい C2_7アルコキシカルボ二ル基を意味する。）で表さ れる基を意味する。
(ii) Xd
Xdは、 酸素原子または硫黄原子を意味する。
(iii) Yd
Ydは、 式
Figure imgf000033_0001
(式中、 R3 d' は、 水素原子、 置換基を有していてもよい — 6アルキル基、.置 換基を有していてもよい C2_6アルケ-ル基、 置換基を有していてもよい C2_6 アルキ-ル基、 置換基を有していてもよい C3— 8シクロアルキル基、 置換基を有 していてもよい C2— 7ァシル基または置換基を有していてもよい C 2— 7アルコキ シカルボ二ル基を意味する ；
1 7 ぉょぴ1 8 <1は、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 二 トロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有し ていてもよい C 3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい Ci 6アルコ キシ基、 置換基を有していてもよい Ci- 6アルキルチオ基、 ホルミル基、 置換基 を有していてもよい C 2 7ァシル基、 置換基を有していてもよい C 2 7ァルコキ シカルボニル基または式一 CONVdlVd2 (式中、 Vdlおよび Vd2は、 それぞ れ独立して水素原子または置換基を有していてもよい C^eアルキル基を意味す る。） で表される基を意味する ； '
R9dは、 水素原子、 ハロゲン原子または〇 6アルキル基を意味する ；
W1および W2は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または 窒素原子を意味する。） で表される基を意味する。 . (iv) R4d
R4dは、 水素原子、 置換基を有していてもよい C^eアルキル基、 置換基を有 していてもよい C2 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2 6ァルキ二 ル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有していて もよい C2_7ァシル基または置換基を有していてもよい C 2 7アルコキシ力ルポ 二ル基を意味する。
(v) R5d
R5dは、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有 していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2 6ァルキ二 ル基、 置換基を有していてもよいじ3 8シクロアルキル基、 置換基を有していて もよいじ 。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリール, 基または置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基を意味する。 一般式 （XXIV) で表される化合物は、 公知の方法で製造でき、 例えば、 国際 公開第 02/032872号パンフレツ ト （WO02/32872)、国際公開第 2004 /020434号パンフレット (WO2004/020434)、 国際公開第 2005 Z 06 3713号パンフレッ ト （WO2005/063713) に記載された方法によって製造す ることができる。
本発明において、 VEGF receptor kinase阻害物質は、 好ましくは、
一般式 （XXV)
Figure imgf000035_0001
で表される化合物を挙げることができる。 一般式 （XXV) は、 一般式 （XXIV) で表される化合物の好ましい例である。
(i) Rle
Rleは、 式一 vle— V2e— V3e (式中、 Vleは、 置換基を有していてもよい —6アルキレン基を意味する； v2eは、 単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 カルポニル 基、 スルフィニル基、 スルホニル基、 式 _CONR6e—で表される基、 式一 S02 NR'6e—で表される基、式 _NR6eS02—で表される基、式一 NR6eCO—で表 される基または式一 NR6e—で表される基を意味する（式中、 R6eは、水素原子、 置換基を有していてもよい C — eアルキル基または置換基を有していてもよい C 3— 8シクロアルキル基を意味する。） ； V は、 水素原子、 置換基を有していても よい Ci— 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 6ァノレケニル基、 置換基 を有していてもよい C2— 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい c3— 8シク 口アルキル基、置換基を有していてもよい 。ァリール基、置換基を有してい てもよい 5〜10員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3〜10 員非芳香族へテロ環式基を意味する。） で表される基を意味する。
Rleの好適な例としては、 アルキル基があげられる。 ただし、この場合、 ， Rleは 6アルキル基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 C^eアルコキシ基、 アミノ基、 モノ—C^sアルキルアミノ基およびジ 一 アルキルアミノ基から選ばれる 1以上の置換基を有していてもよい。
Rleのより好適な例としては、 メチル基または式
Figure imgf000035_0002
(式中、 Ra3はメチル基を意味する； Ra lは水素原子または水酸基を意味する ； Ra 2は、 メ トキシ基、 エトキシ基、 1—ピロリジニル基、 1ーピベリジエル基、 4一モルホリニル基、ジメチルァミノ基またはジェチルァミノ基を意味する。） の いずれかで表される基があげられる。
Rleのさらに好適な例としては、 メチル基または 2—メ トキシェチル基があげ られる。
(ii) R2e
. R2eは、 シァノ基、 置換基を有していてもよい Ci— eアルコキシ基、 カルボキ シル基、 置換基を有していてもよい C2— 7アルコキシカルボニル基または式—C ONVe l lVe 12で表される基 （式中、 Ve l 1は、 水素原子、 置換基を有していて もよい。ュ アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換 基を有していてもよい C2— 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シ クロアルキル基、置換基を有していてもよい 。ァリール基、置換基を有して いてもよい 5〜10員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する ； Ve l 2は、 水素原子、 置換基を有してい てもよい 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置 換基を有していてもよい C2_6アルキ-ル基、 置換基を有していてもよい C3_8 シクロアルキル基、置換基を有していてもよい 。ァリール基、置換基を有し ていてもよい 5〜10員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜 10 員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 置換基を有していてもよい Ci— 6アルコキシ 基または置換基を有していてもよい c3—8シクロアルコキシ基を意味する。）で表 される基を意味する。
R 2 eの好適な例としては、 シァノ基または式一 CON Ve 11 Ve 12で表される 基（式中、 Ve l 1および Ve l 2は、前記定義と同意義を意味する。）があげられる。
R2eのより好適な例としては、 シァ 基または式ー。〇 11¥616で表される 基 （式中、 Ve l 6は、 水素原子、 アルキル基、 C3— 8シクロアルキル基、 C i— 6アルコキシ基または C3_8シクロアルコキシ基を意味する。 ただし、 Ve l 6 は、 ハロゲン原子、 シァノ基、 水酸基おょぴ。 アルコキシ基から選ばれる 1 以上の置換基を有していてもよい。） があげられる。
R2 eのさらに好適な例としては、 式一 CONHV617で表される基 （式中、 V e17は、 水素原子、 アルキル基または 6アルコキシ基を意味する。） が あげられる。
R2eのもっとも好適な例としては、 式 _CONHVe 18で表される基 （式中、 Ve l8は、 水素原子、 メチル基またはメ トキシ基を意味する。） があげられる。 (iii) Y1
Y1は、 式
Figure imgf000037_0001
(式'中、 1 ぉょび1 86は、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ 基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい C^eアルキル基、 置換基 を有していてもよい C3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい アルコキシ基、 ホルミル基、 置換基を有していてもよい C2 7ァシル基、 置換基 を有していてもよい C2_7アルコキシ力ルポニル基または式一 CONVe 1 Ve 2 (式中、 ¥61ぉょび¥ は、それぞれ独立して水素原子または置換基を有してい てもよい アルキル基を意味する） で表される基を意味する ；
Wl eおよび W2eは、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子また は窒素原子を意味する。） で表される基を意味する。
Y1の好適な例としては、 式
Figure imgf000037_0002
(式中、 R71は、 水素原子またはハロゲン原子を意味する。） で表される基があ げられる。
(iv) R3eおよび R4e
R3eおよび R4eは、それぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよい C ^6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有し ていてもよい C 2— 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアル キル基、 置換基を有していてもよい C2— 7ァシル基または置換基を有していても よい C2_ 7アルコキシカルボ二ル基を意味する。
R3eおよび R4eの好適な例としては、 水素原子があげられる。
(V) R5e
R5eは、 水素原子、 置換基を有していてもよい〇 6アルキル基、 置換基を有 していてもよい C 2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルキニ ル基、 置換基を有していてもよい C3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していて もよい Ce-i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリール 基または置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基を意味する。
R5eの好適な例としては、 水素原子、 C^eアルキル基、 C3一 8シクロアルキ ル基または C6— 10ァリール基 （ただし、 R5 eは、 ハロゲン原子およびメタンス ルホニル基から選ばれる 1以上の置換基を有していてもよい） があげられる。
R5eのより好適な例としては、 メチル基、 ェチル基またはシクロプロピル基が あげられる。
また、 一般式 （XXV) で表される化合物の好適な例としては、 一般式 （V) で 表される化合物を挙げることができる。
Figure imgf000038_0001
[式中、 Rlcは水素原子、 メチル基、 ェチル基、 n_プロピル基またはシクロプ 口ピル基を意味し、 R2eは _NH2または一 NHOCH3を意味する。 ]
また、 R1<!は、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 プチル基等のアル キル基、メ トキシ基、ェトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基等のアルコキシ基、 ァミノ基、水酸基、ハ口ゲン原子またはシリル基等の置換基を有していてもよい。 また、 一般式 （XXV) で表される化合物の好適な例としては、
N— （4— (6—シァノ一7— (2—メ トキシエトキシ） 一4—キノリル） ォキ シー 2—フルオロフェニノレ) — N， ― (4一フスレオ口フエ二ノレ） ゥレア、 N— (2—クロロー 4_ ((6—シァノー 7— (( 1—メチルー 4ーピペリジル） メ トキシ） 一 4一キノリノレ） ォキシ） フエ-ノレ） 一 N， ーシクロプロピルウレ ァ、
N— （4— ((6—シァノ一7— (((2 R) 一 3— （ジェチルァミノ） 一2—ヒ ド ロキシプロピル） ォキシ） 一 4一キノリル） ォキシ） フエニル） 一 N， ― (4 —フルオロフェニノレ） ゥレア、
N— （4一 （（6—シァノー 7— (((2 R) —2—ヒ ドロキシー 3 _ (1—ピロリ ジノ） プロピル) 才キシ) 一 4一キノリル） 才キシ) フエニル) — N' 一 (4 —フノレオロフェニノレ） ゥレア、
4 _ '( 3—クロ口一 4― (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4 - ( 3—クロ口一 4一 (シクロプロピルァミノカルボニル) アミノフエノキシ） — 7 - (2—メ トキシェトキシ） 一 6—キノリンカルポキサミ ド、
N 6—シクロプロピル一 4一 （3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルァミノ） 力 ルポニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6 _キノリンカルポキサミ ド、、
N 6 - (2—メ トキシェチル） 一 4一 （3—クロ口一 4一 （（（シクロプロピルァ ミノ） カルボニル) ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカル ポキサミ ド、
N 6 - (2—フルォロェチル） —4 - (3—クロロー 4 _ ( ((シクロプロピルァ ミノ） カルボニル) ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカル ボキサミ ド、
N 6—メ トキシー 4一 (3—クロロー 4一 （：（（シクロプロピルァミノ） 力ルポ二 ル） ァミノ） フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルポキサミ ド、
N 6—メチルー 4一 （3—クロ口一 4一 （（（シクロプロピルァミノ） カルボニル） アミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルポキサミ ド、
N 6—ェチルー 4一 （3—クロロー 4一 （（（シクロプロピルァミノ） 力ルポニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 (3—フルオロー 4 - (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキ シ） 一 7— (2—メ トキシェトキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4 - (3—クロロー 4一 （シクロプロピノレアミノカノレポ-ノレ） アミノフエノキシ） 一 7— （2—ヒ ドロキシエトキシ） 一 6〜キノリンカルポキサミ ド、
4— (3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル） アミノブエノキシ） 一 7— ((2 S) - 2 , 3—ジヒ ドロキシプロピル） ォキシ一 6—キノリンカル ポキサミ ド、
4一 (3—クロロー 4— (メチノレアミノ力ルポニル） アミノフエノキシ） - 7 - ' メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4— '(3—クロ口一4— (ェチルァミノ力ルポ-ル） アミノフエノキシ） 一 7— メ トキシー 6—キノリンカルポキサミ ド、
N6—メ トキシー 4一 （3—クロ口一 4一 （（（ェチルァミノ） カルボニル） アミ ノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4 - (3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルボニル) アミノフエノキシ） — 7 - (2—ェトキシェトキシ） 一 6—キノリンカルポキサミ ド、
4— (4— ((シクロプロピルァミノ)カルボニル) アミノフエノキシ） _ 7— （ 2 ーメ トキシエトキシ） _ 6—キノリンカルボキサミ ド、
N- (2—フルオロー 4一 （（6 _力ルバモイル一 7—メ トキシ _4_キノリル） ォキシ） フエニル） 一 N， 一シクロプロピルゥレア、
N 6 - (2—ヒ ドロキシェチル） —4 - (3—クロロー 4一 （（（シクロプロピル ァミノ） カルボ-ル) ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカ ルポキサミ ド、
4― (3—クロロー 4— ( 1一プロピルアミノカルボニル) ァミノフエノキシ) — 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 （3—クロ口一 4— (c i s _ 2—フルオローシクロプロピルアミノカルボ ニル） アミノフエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 N 6—メチル一4— (3—クロロー 4一 （（（シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7— (2—メ トキシェトキシ) 一 6—キノリンカルポ キサミ ド、
N 6—メチル一4— (3—クロ口 _4一 （（（ェチルァミノ） カルボニル) ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4— (3—クロロー 4 _ (シクロプロピルアミノカルポニル） アミノフエノキシ） — 7 - (2— (4—モノレフオリノ）ェトキシ）一 6—キノリンカルボキサミ ド、 4一 （3—クロロー 4— (2—フルォロェチルァミノ力ルポニル） アミノフエノ キシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルポキサミ ド、
N 6 - ((2 R) テトラヒ ドロー 2—フラニルメチル） 一4— (3—クロ口一 4— ( ((メチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノ^シ） 一 7—メ トキシ一 6— キノリンカルポキサミ ド、
4 - (3—フルオロー 4— (ェチルァミノ力ルポュル） アミノフエノキシ） 一 7
—メ トキシー 6—キノリンカルポキサミ ド、
4— (3_クロロ_4_ (： ((シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フヱ ノキシ） 一 7— ((2 R) 一 2—ヒ ドロキシー 3— ( 1—ピロリジノ） プロポキ シ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N6—メチル _4一 （3—クロロー 4— ( ((メチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ）一 7— ((2 R)一 3—ジェチルアミノ一 2—ヒ ドロキシプロポキ シ） _6 _キノリンカルポキサミ ド、
N 6—メチルー 4— (3—クロロー 4— ( ((ェチルァミノ） 力ルポニル） ァミノ） フエノキシ）一 7— ((2 R)一 3—ジェチルァミノ一 2—ヒ ドロキシプロポキ シ） 一6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メチルー 4 _ (3—クロ口一4— ( ((メチルァミノ） 力ルポニル） ァミノ） フヱノキシ） 一 7— ((2 R) - 2_ヒ ドロキシ一3— (1—ピロリジノ） プロ ポキシ） 一 6—キノリンカルポキサミ ド、
N 6—メチルー 4— (3—クロロー 4一 （（（ェチルァミノ） 力ルポニル） ァミノ） フヱノキシ） 一7— ((2 R) - 2—ヒ ドロキシー 3— （1—ピロリジノ） プロ ポキシ） 一 6 _キノリンカルポキサミ ド、 N 6—メチルー 4一 (3—クロ口一 4 - ( ((メチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ) — 7 - ( ( 1—メチルー 4 -ピぺリジル) メ トキシ) 一 6—キノリ ンカルボキサミ ド、
N 6—メチルー 4一 (3—クロロー 4一 ( ((ェチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） — 7 - (( 1—メチルー 4―ピペリジル) メ トキシ） — 6—キノリ ンカルポキサミ ド、 '
N— (4 - (6—シァノー 7— (2—メ トキシェトキシ) 一 4一キノリル) ォキ シー 2ーフノレオロフェニル) 一 N' ーシクロプロピノレゥレア、
N— (4 - (6—シァノ一7— (3 - (4一モルホリノ） プロポキシ) —4—キ ノリノレ） 才キシフエ-ル) — N' - (3— (メチノレスルホニノレ) フエニル) ゥ レア、
4一 （4— ((シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノフエノキシ) —7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4― (3一フルォロ一 4一 ((2—フルォロェチルアミノ） 力ルポニル） アミノフ エノキシ) — 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6 - (2—エトキシェチル） 一 4_ (3—クロロー 4— ( ((メチルァミノ） 力 ルポニル） ァミノ） フエノキシ） _ 7—メ トキシ _ 6—キノリンカルボキサミ ド、、 '
4 - (4 - (3—ェチルウレイド） 一 3—フルオローフエノキシ） _7—メ トキ シキノリン一 6 _カルボキシリック アシッド （2—シァノエチル） アミ ド および
N— (4 - (6 - (2—シァノエチル) 力ルバモイルー 7—メ トキシー 4—キノ リル) ォキシ一 2—フルオロフェニル） 一 N' ーシクロプロピルゥレア を挙げることができる。
さらに、 一般式 （XXV) で表される化合物のより好適な例としては、
4― (3—クロ口一4— (シクロプロピルアミノカルボニル) アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6一キノリンカルボキサミ ド、
4一 (3_クロロー 4— (ェチルァミノカルボニル) アミノフエノキシ） - 7 - メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N6—メ トキシー 4一 （3—クロロー 4一 （（（シクロプロピルァミノ） 力ルポ二 ル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 4一 (3—クロ口一 4— (メチルァミノ力ルポ-ノレ) アミノフエノキシ) 一 7— メ トキシ一 6—キノリンカルポキサミ ド
および
N6—メ トキシ一4— (3—クロロー 4— ( ((ェチルァミノ） カルボニル） アミ ノ） フエノキシ) — 7—メ トキシー 6—キノリンカルポキサミ ド
を挙げることができる。
また、 一般式 （XXV) で表される化合物のさらに好適な例としては、
4一 (3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルボニル) アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド （式 （XV) 参照） を挙げることが でき、 最も好適な例としては、 4— (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノ 力ルポニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルポキサミ ド のメタンスルホン酸塩を挙げることができる。
Figure imgf000043_0001
一般式 （XXV) で表される化合物は、 公知の方法で製造でき、 例えば、 国際公 開第 02/032872号パンフレツト （WO02/32872)、 国際公開第 2005/ 063 713号パンフレツト （WO2005/063713) に記載された方法によって製 造することができる。
また、 本発明において、 VEGF receptor kinase阻害物質は、 好ましくは、 一般式 （XXVI)
oh
Figure imgf000044_0001
で表される化合物を挙げることができる。 一般式 (XXVI) は、 一般式 (XXIV) で表される化合物の好ましい例である。
(i) Rl l f
Rl l fは、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_ 6アルキ ニル基、 置換基を有していてもよい C 3— 8シクロアルキル基、 置換基を有してい てもよい Ce^。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜1 0員へテロァリー ル基、 置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基または置換基 を有していてもよいモノー 6アルキルアミノ基を意味する。
Rl l fの好適な例としては、 置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へ テロ環式基または置換基を有していてもよいモノー アルキルアミノ基があ げられる。
Rl l fのより好適な例としては、 以下の置換基群から選ばれる 1以上の置換基 を有していてもよい式 ノ
、N '
Figure imgf000044_0002
で表される基から選ばれるいずれか 1の基があげられる。
[置換基群]
水酸基、 Ci-eアルキル基、 C 3— 8シクロアルキル基、 式
Figure imgf000045_0001
で表される基（式中、 RN1およぴ ^はそれぞれ独立して水素原子または置換基 を有していてもよい アルキル基を意味する ； Meはメチル基を意味する。） R 11 fのさらに好適な例としては、 式
Figure imgf000045_0002
で表される基から選ばれるいずれか ιの基があげられる。
(ii) R12f
R12 fは、 水素原子または置換基を有していてもよい アルキル基を意味 する。
R12fの好適な例としては、 水素原子があげられる。
(iii) Vf 13
vf l3は、 酸素原子または硫黄原子を意味する。
vf 13の好適な例としては、 酸素原子があげられる。
(iv) Al l f
Al l fは、 置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する。 Al l fの好適な例としては、 炭素原子があげられる。
(v) R4 f
R4 iは、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有 していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_ 6アルキニ ル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有していて もよい C2_7ァシル基または置換基を有していてもよい C2_7アルコキシ力ルポ 二ル基を意味する。 R4 fの好適な例としては、 水素原子があげられる。
(vi) R5 f
R5 iは、 水素原子、 置換基を有していてもよいじ 6アルキル基、 置換基を有 していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2 6アルキニ ル基、 置換基を有していてもよいじ3 8シクロアルキル基、 '置換基を有していて もよい Ce^。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリール 基または置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基を意味する。
R 5 fの好適な例としては、 C 6アルキル基または C 3 8シクロアルキル基が あげられる。
R5 fのより好適な例としては、 メチル基があげられる。
(vii) R9 f
R9 fは、 水素原子、 ハロゲン原子または置換基を有していてもよい Ci 6アル キル基を意味する。
R9 fの好適な例としては、 水素原子があげられる。
また、 一般式 （XXVI) で表される化合物の好適な例としては、 一般式 （VI) で表される化合物を挙げることができる。
Figure imgf000046_0001
一般式 (VI)において、 式中、 Ridは、 置換基群 αから選ばれる 1以上の置換基 を有していてもよい次式
Figure imgf000046_0002
で表される基から選ばれるいずれか 1の基を、 は一 NHRM (式中、 は メチル基、 ェチル基またはシクロプロピル基を意味する。） を意味する。 ここで、 置換基群 とは、 水酸基、 C 6アルキル基、 C 3一 8シクロアルキル基、 ならび に次式
Figure imgf000047_0001
で表される基 （式中、 RNi 'および RN2'はそれぞれ独立して水素原子または d— 6 アルキル基を意味する。） の群を表す。
は、例えば、 メチル基、ェチル基、 プロピル基、 ブチル基等のアルキル基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 ブトキシ基等のアルコキシ基、 ァミノ 基、 水酸基、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） またはシリ ル基等の置換基を有していてもよい。 RN1'または RN2'に導入される置換基には、 上記と同様の置換基を挙げることができる。
また、 一般式 （XXVI) で表される化合物の好適な例としては、
5- (2- (((4ーヒ ドロキシ _4ーメチルピペリジン一 1 fル） カルボニル） ァミノ）ピリジン一 4—ィルォキシ）一 1 H ンドール一 1—カルボン酸 メ チルァミ ド、
N 1ーメチルー 5 - (2— ((4ーヒ ドロキシピペリジノ） 力ルポニル） ァミノ—
4 _ピリジル） ォキシ一 1 H— 1一インドールカルボキサミ ド、
N1—メチル一5— (2 - (((4— (ピロリジン一 1一ィル） ピぺリジン一 1— ィル） カルボニル) ァミノ） ピリジン一 4一ィルォキシ） 一1H— 1—インド 一ノレ力ルポキサミ ド、
N1—メチル一 5— (2— (((4 - (ピペリジン一 1 _ィル） ピぺリジン _ 1 _ ィル） カルボニル） ァミノ） ピリジン一 4—ィルォキシ） — 1 H— 1—インド 一ノレ力ルポキサミ ド および
N4 - (4— (1— (メチルァミノ） 力ルポ二ルー 1 H— 5 _インドリル） ォキ シー 2—ピリジル） 一 4一モルホリンカルポキサミ ド
を挙げることができる。
一般式 （XXVI) で表される化合物は、 公知の方法で製造でき、 例えば、 国際 公開第 2004/020434号パンフレット （WO2004/020434) に記載され た方法によつて製造することができる。
本発明において、 VEGF receptor kinase阻害物質は、 例えば、
(1) N— （4一ブロモ一 2—フルオロフェニノレ） _ 6—メ トキシ _ 7_ [2— (1H— 1， 2, 3—トリァゾール一 1一ィル） エトキシ] キナゾリン一 4 _ ァミン （以下、 「ZD4190」 ともいう。 Cancer Research., 60, 970-975, 2000、 Journal of Medicinal Chemistry., 42： 5369-5389, 1999.)、
(2) N— (4—ブロモ _ 2—フルオロフェニル） 一 6—メ トキシー 7_ [( 1 - メチルビペリジン一 4 _ィル） メ トキシ] キナゾリン一 4ーァミン （以下、 「ZD6474J ともレヽう。 Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 42, 583, 2001、 Journal of Medicinal Chemistry., 45： 1300-1312, 2002·)、
(3) 3— [(2， 4ージメチルピロール一 5—ィル) メチレン] —2—インドリ ノン （以下、 「SU5416」 ともいう。 Cancer Res., 59, 99-106, 1999、 Journal of Medicinal Chemistry., 41： 2588-2603, 1998.、 US5792783)、
(4) (Z) - 3 - (2, 4一ジメチルー 5— （2—ォキソ一 1, 2—ジヒ ドロイ ンドール一 3—イリデンメチル） — 1 H—ピロ一ルー 3—ィル） 一プロピオ二 ック ァシッド（以下、「SU6668」ともいう。 Cancer Res.， 60, 4152-4160， 2000、 Journal of Medicinal Chemistry., 42： 5120-5130， 1999.)、
(5) 5— (5—フルオロー 2—ォキソ一 1， 2—ジヒ ドロインドール一 3—ィ リデンメチル） 一 2， 4ージメチル _ 1 H—ピロ一ルー 3—力ルポキシリック アシッド （2—ジェチルアミノエチル） アミ ド（以下、 「SU11248」 ともいう。 Clinical Cancer Research, 9， 327-337, 2003、 Journal of Medicinal Chemistry., 46： 1116-9, 2003·)、 (6) N, N_ジメチルグリシン 3— { 5， 6， 7, 1 3—テトラヒ ドロー 9一 [( 1ーメチルェトキシ） メチル] — 5—ォキソ一 1 2 H—インデノ (2， 1一 a) ピロ口 （3， 4 - c ) 力ノレパゾーノレ一 1 2—イノレ} プロピノレエステノレ （以 下、「CEP-7055」ともレヽう。 Pro. Am. Assoc. Cancer Research, 43, 1080, 2002、 Journal of Medicinal Chemistry., 46： 5375-88, 2003.)、
(7) 3— （4一プロモ一 2， 6—ジフルオローベンジルォキシ） 一 5— [3— (4—ピロリジン一 1—イノレーブチノレ) 一ウレイ ド] —イソチアゾール一4— カルボキシリック アシッド アミ ド（以下、「CP-547,632」 ともいう。 Proc. Am. Soc. Clin. Oncology, 21, (Abstract 16), 2002、 Cancer Research. 63:7301-9， 2003、 WO 99/62890)、
(8) N— { 2—クロロー 4一 [(6, 7—ジメ トキシー 4ーキナゾリニル) ォキ シ] フエ二ル} —N，一プロピルウレァ （以下、 「KRN633」 ともいう。 Pro. Am. Assoc. Cancer Researcn, 43, 175, 2002、 Molecular Cancer Therapeutics., 3:1639-49, 2004)、
(9) 1 - (4一クロロア二リノ） 一 4一 （4—ピリジルメチル） フタラジン （以 下、 「PTK787」 ともレヽう。 Cancer Research, 60， 2179-2189, 2000、 Journal of Medicinal Chemistry., 43:2310-23， 2000.、 WO98/35958) (以上、式 (XII)参照）、
(1 0) N— { 2—クロロー 4一 [(6， 7ージメ トキシー 4一キノリル） 才キシ] フエ二ル}— N，—（5—メチル一 3一^ {ソキサゾリル)ゥレア (以下、「KRN951」 と 1 いつ。 Proceedings of the American Association for Cancer Research, 45, 594， (Abstract 2571), 2004.、 Proceedings of the American Association for Cancer Research, 45, 595, (Abstract 2575)， 2004.)、
(1 1) 4— [(4 _フルオロー 2—メチルインドールー 5—ィル） ォキシ] 一 6 ーメ トキシー 7 _ [3— (ピロリジン一 1—ィル） プロボキシ]キナゾリン （以 下、「AZD2171」ともいう。 Cancer Research.65:4389-400, 2005、 WO00/47212) および
( 1 2) 6― [ 2 - (メチルカルパモイル） フエニルスルファニル] 一 3— E—
[2— （ピリジン _ 2—ィル） ェテニル] インダゾール （以下、 「AG013736」 ともいう。 American Journal of Pathology. 165:35-52， 2004.) (以上、式 (XIII) 参照） を挙げることができる。
ZD4190 ( Cancer Research., 60, 970-975, 2000、 Journal of Medicinal Chemistry., 42： 5369-5389, 1999.)、 ZD6474 (Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 42, 583， 2001、 Journal of Medicinal Chemistry., 45： 1300-1312, 2002.)、 SU5416 ( Cancer Res., 59, 99-106, 1999、 Journal of Medicinal Chemistry., 41: 2588-2603, 1998.)、 SU6668 (Cancer Res., 60， 4152-4160, 2000、 Journal of Medicinal Chemistry., 42： 5120-5130, 1999· )、 SU11248 ( Clinical Cancer Research, 9， 327-337, 2003、 Journal of Medicinal Chemistry., 46: 1116-9, 2003.)、 CEP-7055 (Pro. Am. Assoc. Cancer Research, 43, 1080， 2002、 Journal of Medicinal Chemistry., 46: 5375-88, 2003.)、 CP.547, 632 (Proc. Am. Soc. Clin. Oncology, 21， (Abstract 16)， 2002、 Cancer Research. 63:7301.9, 2003、 WO 99/62890)、 KRN633 (Pro. Am. Assoc. Cancer Research, 43， 175, 2002、 Molecular Cancer Therapeutics., 3:1639-49, 2004 )、 PTK787(ZK222584) (Cancer Research, 60, 2179-2189, 2000、 Journal of Medicinal Chemistry., 43:2310-23， 2000.)、KRN951、 AZD2171 (Cancer Research. 65:4389-棚， 2005、 WOOO/47212) および AG013736 (American Journal of Pathology. 165：35"52, 2004.) は、 公知の方法で製造することができ、 例えば、 それぞれの文献に記載 された方法で製造することができる。
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000051_0002
CP-547,632 KRN633 PTK787
(ΧΠ)
H H
HCI, H20
KRN951
AG013736
Figure imgf000052_0001
(XIII) また、 本発明において、 VEGF receptor kinase阻害物質としては、
(1 3) 5一 ((Z) 一 (5—フルオロー 2—ォキソー 1 , 2—ジヒ ドロ _ 3H— インドール一 3—イリデン） メチル) -N- ((2S) _ 2—ヒ ドロキシー 3— モルホリン _ 4ーィルプロピル) - 2 , 4—ジメチルー 1 H—ピロール一 3 - 力ルポキサミ ド （以下、 「SU14813」 ともいう。 Proceedings of the American
Association for Cancer Research, 46, (Abstract 2031), 2005) (式（XVI)参照）、
Figure imgf000052_0002
(14) 3— ((キノリン一 4—ィルメチル) ァミノ） 一 N— (4 - (トリフルォ ロメ トキシ） フエニル) チォフェン一 2—カルボキサミ ド （以下、 「OSI930」 ともいう。 Molecular Cancer Therapeutics., 4:1186.1197, 2005.) (式 (XVII) 参照）、 (XVII)OSI930
(15) 6 - (2， 6—ジク口口フエニル) — 8—メチノレー 2 _フエニルァミノ 一 8H—ピリ ド [2， 3— d]ピリミジン一 7—オン（以下、「TKI-28」 ともいう。 Cancer Biol Ther., 4, 2005.) (式 (XVIII)参照）、
Figure imgf000053_0001
(16) 2— ((1， 6—ジヒ ドロ一 6—ォキソ一ピリジン一 3—ィルメチル） ァ ミノ） 一 N— (3 - (トリフルォロメチル) フエニル） 一 3—ピリジン一カル ボキサミ ド（以下、「ABP309」ともいう。 EORTC-NCI-AACR Symp Mol Targets Cancer Ther., 2, (Abstract 172)， 2004.) (式 (XIX)参照）、
Figure imgf000053_0002
(XIX)ABP309
(1 7) 4— （4— (4—クロローフエニルァミノ） ーフロ〖2， 3— d]ピリダ ジン一 7—イノレオキシメチノレ） —ピリジン一 2—力ノレポキシリック アシッド メチルアミ ド （以下、 「： BAY 57-9352」 ともいう。 国際公開第 WO01/23375号 ト） （式 (XX)参照）、
Figure imgf000054_0001
(XX) BAY 57-9352
( 1 8 ) N— ( 3—トリフルォロメチルー 4一クロ口フエニル) —N，一 (4一 (2 ーメチルカルバモイルビリジン— 4一ィル) ォキシフエニル） ゥレア (以下、
「： BAY 43-9006」 ともいう。 Cancer Research., 64, 7099-7109, 2004, Organic Process Res Dev., 6, 777-81, 2002.) (式 (XXI)参照）、
Figure imgf000054_0002
(1 9) 4—アミノー 5 _フルオロー 3— (6— (4—メチルーピペラジン一 1 一ィル） 一 1H—ベンズィミダゾール一 2—ィル) _ 1 H—キノ リンー 2—ォ ン （以下、 「CHIR258」 ともいう。 Clinical Cancer Research., 11， 3633-3641, 2005.) (式 (XXII)参照）、
Figure imgf000054_0003
H
(XXII)CHIR258
(20) 4一 （4— (1—アミノー 1ーメチルーェチル） 一フエニル） 一2— (4 一 （2—モルホリン一 4一イノレーエチノレ） 一フエニノレアミノ） 一ピリ ミジン一 5 —カルボ二 ト リ ル （以下、 「 JNJ17029259」 と もい う 。 Molecular Pharmacology., 66, 635-647, 2004.) (式 (XXIII)参照）、
Figure imgf000055_0001
(XXIII)JNJI 7029259
(2 1) [6— [4一 [(4ーェチルビペラジン一 1一ィル) メチル] フエニル] — 7H—ピロ口 [2， 3- d] ピリ ミジン一 4一ィル] ― ((R) — 1—フエ二 ルェチル） ァミン （以下、 「AEE-788」 ともいう。 Cancer Research" 64, 4931-4941, 2004.、 Cancer Research., 64, 7977-7984, 2004.) (式 (XXVII) 参 照）、
Figure imgf000055_0002
(XXVII)AEE-788
(22) 9 - (1—メチルエトキシ） メチルー 1 2_ (3—ヒ ドロキシプロピ ル） - 6 H, 7 H, 1 3H—ィンデノ [2， 1一 a] ピロ口 [3， 4一 c] カルパ ゾール一 5—オン （以下、 「CEP-5214」 ともいう。 Journal of Medicinal Chemistry., 46, 5375-5388, 2003.、 Cancer Research., 63, 5978-5991, 2003.)
(式 （XXVIII) 参照）、
(XXVIII)CEP-5214
Figure imgf000055_0003
(23) N- (2, 4ージフルオロフヱニル） 一 N，一 {4一 [ (6， 7—ジメ ト キシー 4—キノ リル） 一ォキシ]一 2—フルオロフェニル } ゥレア (以下、 「KI-8751」 ともレヽう。 Journal of Medicinal Chemistry., 48， 1359-1366 2005.) (式 （XXIX) 参照）、
Figure imgf000056_0001
(24) 5一 [N—メチル一 N_ (4—ォクタデシルォキシフエニル） ァセチル] ァミノ一 2—メチルチオべンゾイツク アシッド (以下、 「 VGA- 1155」 ともい う。 Anticancer Research.， 24， 3009-3017， 2004·) (式 (XXX) 参照）、
Figure imgf000056_0002
(25) N- [4 - ( 3—アミノ一 1 H—ィンダゾ一ルー 4一ィル） フエニル」 一 N，一 ( 2—フルオロー 5—メチルフエニル) ゥレア （以下、 「ABT-869」 と もいつ。 Proceedings of the American Association lor Cancer Research., 4b, 1407, (Abstract 5981), 2005.) (式 （XXXI) 参照）、
Figure imgf000056_0003
(26) 2 _メチル一6— [2— （1ーメチルー 1H—イミダゾールー 2—ィ ル） ーチエノ [3， 2 -b] ピリジン一 7—ィルォキシ] 一べンゾ [b] チォ フェン一 3 —力ルポキシリ ック アシッ ド メチルアミ ド （以下、
「AG'028262」 ともいう。 WO03/06462、 US2004/009965) (式 （XXXII) 参 (XXXll)AG-028262
(2 7) (R) - 1 - (4 - (4—フルオロー 2—メチル一 1H—ィンドール一 5—ィルォキシ） 一 5—メチルピロ口 [1， 2— f ] [l， 2， 4] トリアジン 一 6—ィルォキシ） プロパン一2—オール （以下、 「： BMS-540215」 ともいう。 Proceedings oi the American Association for Cancer Research., 46, (Abstract 3033), 2005.) (式 （XXXIII) 参照） および
Figure imgf000057_0001
(XXXIII)BMS-540215
(28) (S) - ((R) — 1一 （4一 （4一フルォロ _ 2—メチルー 1H—イン ドール— 5—ィルォキシ) 一 5—メチルピロ口 [1， 2 - f ] [1， 2, 4] ト リアジン一 6—ィルォキシ） プロパン一 2—オール） 2—ァミノプロパノエー ト （以下、 「BMS-582664」 ともいう。 Proceedings of the American Association for Cancer Research., 46, (Abstract 3033), 2005.) (式 （XXXIV) 参照）
Figure imgf000057_0002
などを挙げることができる。
SU14813, OSI930、 ΤΚΙ·28、 ABP309、 BAY 57-9352、 BAY 43-9006、 CHIR258, JNJ17029259, AEE-788, CEP-5214, KI-8751, VGA- 1155、 ABT'869、 AG-028262、 BMS-540215および BMS-582664は、 公知の方法で製造することができ、 例え ば、 それぞれの文献に記載された方法で製造することができる。
また、本発明において、 VEGF receptor kinase阻害物質は、例えば、 BIBF1120 (WOOl/27081)、 ZK304709 (Proceedings of the American Association for Cancer Research, 46, (Abstract 5842)， 2005.)、 Exel7647 (EORTC-NCI-AACR Symp Mol Targets Cancer Ther., (Abstract 134), 2004. ) 、 AMG706 (EORTC-NCI-AACR Symp Mol Targets Cancer Ther., 2, (Abstract 151), 2004· )、 GW-654652 ( Blood., 103, 3474-3479, 2004.、 Proceedings of the American Association for Cancer Research, 44, 9， ^Abstract 39), 2003.、 Proceedings of the American Association for Cancer Research, 44, 9, (Abstract 40)， 2003.) , GW-786034 (Proc. Am. Soc. Clin. Oncology, (Abstract 3054), 2004.) などを挙げることができる。 BIBF1120、 ZK304709、 Exel7647、 AMG706 , GW-654652および GW- 786034は、 公知の方法で製造することができる。
さらに、本発明において、 VEGF receptor kinase阻害物質は、例えば、抗 VEGF レセプター抗体を挙げることができる。抗 VEGFレセプター抗体は、 VEGFレセ プターまたはその部分断片と親和性を有する抗体である。抗 VEGFレセプター抗 体は、 VEGFレセプターを認識し結合することで、 VEGFの血管内皮細胞増殖活 性を阻害する中和抗体であることが好ましい。抗 VEGF レセプター抗体は、ポリ クローナル抗体でも、 モノクローナル抗体であってもよい'。 また、 当該抗体のァ イソタイプは特に限定されない。 また、抗 VEGFレセプター抗体は、抗体の断片 または一本鎖抗体であってもよい （後述の抗 VEGF抗体、 抗 FGF抗体の記載を 参照)。 .
抗 VEGF レセプター抗体は、 好ましくは 2C3 antibody ( US6524583, US6676941 ) , IMC-1121b ( US6811779 ) 、 IMC-18F1 ( Proceedings of the American Association for Cancer Researcn, 45, 694, (Abstract 300oノ， 2004.ノ、 IMC-lCll (US5747651) IMC-2C6 (Proceedings of the American Association for Cancer Research, 44, 1479, (Abstract 6454)， 2003.) などを挙げることがで きる。 2C3 antibody, IMC'1121b、 IMC'18F1、 IMC-1C11、 IMC-2C6は、 公知 の方法で製造することができ、 例えば、 それぞれの文献に記載された方法で製造 することができる。
( 2 ) FGF receptor kinase阻害物質
本発明において、 FGF receptor kinase阻害物質としては、 1一 [ 2—ァミノ - 6 - ( 3， 5—ジメ トキシフエニル） 一ピリ ド （2， 3 - d ) ピリミジン _ 7 一ィル] — 3— tert—ブチルゥレア （以下、 「PD166866」 ともいう。 J. M. C.， 40， 2296-2303, 1997)、 1—tert—ブチル _ 3— [ 2— ( 3—ジメチルァミノ） プロ ピルァミノ一 6— ( 3， 5—ジメ トキシフエ二ル） 一ピリ ド （2， 3 - d ) ピリ ミジン一 7—ィル]ゥレア（以下、「PD173074」ともいう。 EMBO J., 17, 5896-5904 1998) が好ましい。
PD166866 (J. M. C, 40, 2296-2303, 1997)、 PD173074 (EMBO J., 17， 5896-5904, 1998) は、 公知の方法で製造することができる。 VEGF receptor kinase阻害物質である化合物およぴ FGF receptor kinase阻 害物質である化合物は、 酸または塩基と薬理学的に許容される塩を形成する場合 もある。 本発明における上記 receptor kinase阻害物質は、 これらの薬理学的に 許容される塩をも包含する。酸との塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、 硫酸塩、 燐酸塩等の無機酸塩や蟻酸、 酢酸、 乳酸、 コハク酸、 フマル酸、 マレイ ン酸、 クェン酸、 酒石酸、 安息香酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸 p 一トルエンスルホン酸、 トリフルォロ酢酸などの有機酸との塩を挙げることがで きる。 また、 塩基との塩としては、 ナトリウム塩、 カリウム塩などのアルカリ金 属塩、 カルシウム塩、 マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、 トリメチル ァミン、 トリエチルアミン、 ピリジン、 ピコリン、 ジシク口へキシルアミン、 N， N，ージベンジルエチレンジァミン、 アルギニン、 リジン等の有機塩基との塩 （有 機ァミン塩）、 アンモニゥム塩を挙げることができる。
また、 VEGF receptor kinase 阻害物質である化合物および FGF receptor kinase阻害物質である化合物は、 無水物であってもよく、水和物などの溶媒和物 を形成していてもよい。 溶媒和物は水和物または非水和物のいずれであってもよ いが、 水和物が好ましい。 溶媒は水、 アルコール （例えば、 メタノ^ ル、 ェタノ ール、 n—プロパノール）、 ジメチルホルムアミ ドなどを使用することができる。 また、これら化合物の溶媒和物および/または光学異性体が存在する場合には、 本発明における VEGF receptor kinase阻害物質およぴ FGF receptor kinase阻 害物質は、 それらの溶媒和物および Zまたは光学異性体が含まれる。，また、 本発 明における上記 receptor kinase阻害物質は、 生体内で酸化、 還元、 加水分解、 抱合などの代謝を受ける VEGF receptor kinase阻害物質および FGF receptor kinase阻害物質をも包含する。またさらに、本発明における上記 receptor kinase 阻害物質は、 生体内で酸化、 還元、 加水分解などの代謝を受けて VEGF receptor kinase阻害物質を生成する化合物おょぴ FGF receptor kinase阻害物質を生成す る化合物をも包含する。
( 3 ) 抗 VEGF抗体、 抗 FGF抗体
本発明において、 抗 VEGF抗体としては、 VEGFを認識し結合することで、 VEGFの血管内皮細胞増殖活性を阻害する中和抗体であることが好ましい。
また、 本発明において、 抗 FGF抗体としては、 FGFを認識して結合すること で、 FGFの繊維芽細胞の増殖活性を阻害する中和抗体であることが好ましい。 本発明において、 抗 VEGF抗体おょぴ抗 FGF抗体は、 ポリクローナル抗体で も、 モノクローナル抗体であってもよい。 また、 当該抗体のアイソタイプは特に 限定されず、例えば、 IgG (IgGu IgG2、 IgG3、 IgG4)、 IgM、 IgA (IgA IgA2)、 IgDまたは IgEの任意のアイソタイプを有することができる。
ポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体は、 当業者に周知の方法で作製 することカ^>できる (Antibodies: A Laboratory Manual, E. Hariow and D. Lane, ed.， Cold Spring Harbor Laboratory (Cold Spring Harbor, NY, 1988)) 0
ポリクローナル抗体は、 例えば、 抗原をマウス、 ゥサギ、 ラットなどの哺乳動 物に投与し、 該哺乳動物から血液を採取し、 採取した血液から抗体を分離、 精製 することにより得ることができる。 免疫感作の方法は当業者に公知であり、 例え ば抗原を 1回以上投与することにより行うことができる。 また、 抗原 （VEGFま たは FGF の一部または全部を含む） は適当な緩衝液、 例えば完全フロイントァ ジュバントまたは水酸化アルミニウム等の通常用いられるアジュバントを含有す る適当な緩衝液に溶解して用いることができるが、 投与経路や条件等に応じてァ ジュバントを使用しない場合もある。
最後の免疫感作から 1〜 2ヶ月後に当該哺轧動物から血液を採取して、 該血液 を、 例えば遠心分離、 硫酸アンモニゥムまたはポリエチレングリコールを用いた 沈澱、 各種クロマトグラフィー等の常法によって分離、 精製することにより、 ポ リクローナル抗血清として、 ポリクローナル抗体を得ることができる。
モノクローナル抗体を産生する方法としては、 例えばハイブリ ドーマ法を挙げ ることができる。 まず、 ポリクローナル抗体の産生と同様に哺乳動物を免疫感作 する.。 免疫後、 適当な日数を経過した後に部分採血を行い、 E L I S A法などの 公知方法で抗体価を測定することが好ましい。
次いで、 感作の終了した免疫動物から脾臓を摘出し、 B細胞を得る。 次いで、 B細胞を常法に従いミエローマ細胞と融合させて抗体産生ハイプリ ドーマを作製 する。 用いられるミエローマ細胞は特に限定されず、 公知のものを使用できる。 細胞の融合方法は、 センダイウィルス法、 ポリエチレングリコール法、 プロトプ ラスト法等、 当該分野で公知の方法を任意に選択して用いることができる。 得ら れたハイプリ ドーマは、 常法に従い、 HA T培地 （ヒポキ^ンチン、 アミノプデ リン、 およびチミジン含有培地） 中で適当な期間培養し、 ハイプリ ドーマの選択 を行う。 次いで、 目的とする抗体産生ハイブリ ドーマのスクリーニングを行った 後、 当該ハイブリ ドーマのクローニングを行う。
スクリ一二ング法としては、 E L I S A法やラジオィムノアッセィ法などの公 知の抗体検出方法を用いることができ、 また、 クローニング法としては、 当該分 野で公知の方法を用いることができ、 例えば、 限界希釈法および F A C S法等を 用いることができる。得られたハイプリ ドーマは、適当な培養液中で培養するか、 あるいはハイプリ ドーマと適合性のある、 例えばマウス腹腔内に投与する。 こう して得られる培養液中または腹水中から、塩析、イオン交換クロマトグラフィー、 ゲル濾過、 ァフィ二ティークロマトグラフィー等により、 所望のモノクローナル 抗体を単離精製することができる。
また、 上記した抗体の断片および V領域の一本鎖抗体も本発明において用いる ことができる。 抗体の断片としては、 前述したポリクローナル抗体またはモノク ローナル抗体の一部分の領域を意味し、 具体的には F(ab')2、 Fab'、 Fab、 Fv variable fragment of antibody) sFv、 dsFv (disulphide stabilized i'v) ある いは dAb (single domain antibody) 等が挙げられる。 さらに、 本発明で用いる 抗体は、 ヒ ト型化抗体ゃヒト抗体でも良い。 ヒ ト抗体は、 免疫系をヒトのものと 入れ換えた哺乳動物を用いて、 通常のモノクローナル抗体と同様に作製すること ができる。
3 . ,医薬組成物、 キット、 癌の予防/治療方法、 血管新生阻害方法
本発明は、 スルホンアミ ド含有化合物と、 血管新生阻害物質とを組み合わせる 点に特徴を有する医薬組成物、 キット、 癌の治療 Z予防方法および血管新生阻害 方法に関するものである。 .
本発明において、 スルホンアミド含有化合物は、 「1 . スルホンアミ ド含有化合 物」 で記載したとおりであるが、 例えば （1 ) 一般式 (I)で表される化合物、 好ま しくは LY186641もしくは LY295501、 ( 2 ) 一般式 （II) で表される化合物、 好 ましくは LY-ASAP、 ( 3 ) LY573636 (式 （111) )、 （4 ) CQS (式 （IV) ) および ( 5 ) 一般式 （XIV)、 好ましくは E7070もしくは E7820から選択される少なく とも 1つの化合物であり、 より好ましくは LY295501および LY573636から選択 される少なくとも 1つの化合物であり、 特に好ましくは LY573636のナトリゥム 塩である。
他方、本発明において、 スルホンアミ ド含有化合物は、好ましくは E7070また は E7820である。
本発明において、血管新生阻害物質は、 「2 . 血管新生阻害物質」 で記載したと おりであるが、 例えば、 （a) VEGF receptor kinase阻害物質、 （ b ) 抗 VEGF抗 体、 （c ) FGF receptor kinase阻害物質、 （d ) 抗 FGF抗体である。
本発明において、 (a) VEGF receptor kinase阻害物質は、例えば、一般式 (XXIV)、 式 （XII)、式 （XIII)、式 （XVI) 〜式（XXIII) および式 （XXVII) 〜式 （XXXIV) から選択される少なくとも 1つで表される化合物である。 本発明において （a) VEGF receptor kinase 阻害物質は、 好ましくは一般式 （XXV) または一般式 (XXVI)で表される化合物であり、より好ましくは一般式（V)または一般式（VI) で表される化合物であり、 さらに好ましくは一般式 （V) に含まれる 4— ( 3— クロロー 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ドであり、 特に好ましくは 4— ( 3—クロ口 一 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ 一 6—キノリンカルポキサミドのメタンスルホン酸塩である。 他方、 本発明にお いて、 （a) VEGF receptor kinase阻害物質は、好ましくは式（XII)、式（XIII)、 式 （XVI) 〜式 （XXIII) および式 （XXVII) 〜式 （XXXIV) から選択される少 なくとも 1つで表される化合物であり、さらに好ましくは KRN951 (式（XIII) )、 AZD2171 (式 （XIII) )、 AG013736 (式（XIII) )、 SU14813 (式（XVI) )、 OSI930 (式 （XVII) )、 TKI-28 (式 （XVIII) )、 ABP309 (式 （XIX) ).、 BAY 57-9352 (式 (XX) )、 BAY 43-9006 (式 （XXI) )、 CHIR258 (式 （XXII) )、 JNJ17029259 (式 (XXIII) )、 AEE-788 (式 （XXVII) )、 CEP-5214 (式 （XXVIII) )、 KI-8751 (式 (XXIX) )、 VGA- 1155 (式 （XXX) )、 ABT-869 (式 （XXXI) )、 AG-028262 (式 (XXXII) )、 BMS-540215 (式 （XXXIII) ) および BMS-582664 (式 （XXXIV) ) から選択される少なくとも 1つの化合物である。また、本発明において、（a) VEGF receptor kinase阻害物質は、 例えば、 抗 VEGFレセプター抗体である。
本発明において、（ c ) FGF receptor kinase阻害物質は、好ましくは PD 166866 または PD 173074である。
本発明において、 上記化合物および血管新生阻害物質には、 その薬理学的に許 容される塩、 · またはそれらの水和物などの溶媒和物も包含される。
本発明において、 スルホンアミ ド化合物と血管新生阻害物質は、 上記した化合 物と物質とを任意に組み合わせて用いることができる。 組み合わせは、 限定され るわけではないが、 例えば、
(i) 一般式 (I)で表される化合物、一般式（II)で表される化合物、 LY573636, CQS または E7070と血管新生阻害物質との組み合わせ、 あるいは
(ii) 一般式（XIV) で表される化合物と VEGF receptor kinase阻害物質との組み 合わせ
(iii) 一般式 （XIV) で表される化合物と抗 VEGF抗体との組み合わせ
をあげることができる。
本発明の医薬組成物は、 スルホンアミ ド含有化合物と血管新生阻害物質とを組 み合わせてなる医薬組成物である。 本発明の医薬組成物は、 癌治療用医薬組成物 および血管新生阻害用医薬組成物として有用である。
また、 本発明の医薬組成物は、 血管新生阻害物質とともに患者に投与されるこ とを特徴とするスルホンアミ ド含有化合物を含む医薬組成物の態様でも提供され る。 スルホンアミ ド含有化合物および血管新生阻害物質は、 同時または別々に投 与され得る。 「同時」 とは、一つの投与スケジュールにおいて同一のタイミングで 投与されることを意味し、投与の時分が完全に同一である必要はない。 「別々」 と は、 一つの投与スケジュールにおいて異なるタイミングで投^^されることを意味 する。
本発明において、 「組み合わせてなる」 とは、化合物を併用して用いるための組 み合わせを意味し、 別々の化合物を投与時に併用する形態、 および混合物として の形態の両方を含む。
また、 本発明のキットは、 スルホンアミ ド含有化合物を含んでなる製剤と、 血 管新生阻害物質を含んでなる製剤とを含むキットである。 本発明のキットに含ま れる製剤は、 スルホンアミ ド含有化合物または血管新生阻害物質を含む限り、 そ の剤形は特に限定されない。 本発明のキットは、 血管新生阻害用キットとしてま たは癌治療用キットとして有用である。
本発明の医薬組成物および/またはキットは、 さらに一または複数の他の抗癌 剤を組み合わせてもよい。 他の抗癌剤は、 抗癌作用を有する製剤であれば、 特に 限定されない。 他の抗癌剤としては、 例えば、 塩酸イリノテカン （CPT-11)、 ォ キサリブラチン (oxaliplatin)、 5_フルォロウラシル (5-FU)、 ドセタキセル （タ キソテール （登録商標））、 塩酸ゲムシタビン （ジェムザール （登録商標））、 ホリ ナートカルシウム （ロイコポリン）、 ゲフイチニブ （lressa (登録商標））、 エル口 チニブ （Tarceva (登録商標））、 セツキシマブ （Erbitux (登録商標） などが挙げ られる。 また、 前記他の抗癌剤としては、 癌治療剤の対象となる癌種が、 大腸癌 である場合には、 塩酸イリノテカン、 ォキサリブラチン、 5-フルォロウラシル、 ホリナートカルシウム、 ゲフイチニブ、 エルロチニブ、 セツキシマブであり、 膝 癌である場合には、 塩酸ゲムシタビン、 ゲフイチニブ、 エルロチニプ、 セツキシ マブであり、 腎癌である場合には、 ゲフイチニブ、 エルロチニブ、 セツキシマブ が特に好ましい。
本発明の医薬組成物および/またはキットは、 血管新生阻害剤、.または癌治療 剤として使用することができる。
本発明において、 癌治療剤とは、 抗腫瘍剤、 癌予後改善剤、 癌再発予防剤、 癌 転移抑制剤などを含むものをいう。
癌治療の効果は、レントゲン写真、 CT等の所見や生検の病理組織診断により、 あるいは腫瘍マーカーの値により確認することができる。
本発明の医薬組成物および/またはキットは、 哺乳動物 （例、 ヒ ト、 ラット、 ゥサギ、 ヒッジ、 プタ、 ゥシ、 ネコ、 ィヌ、 サルなど） に対して、 投与すること ができる。
癌治療剤の対象となる癌種は、 特に限定されず、 例えば、 脳腫瘍、 頸癌、 食道 癌、 舌癌、 肺癌、 乳癌、 膝癌、 胃癌、 大腸癌、 小腸や十二指腸の癌、 結腸癌、 直 腸癌、 膀胱癌、 腎癌、 肝癌、 前立腺癌、 子宮癌、 卵巣癌、 甲状腺癌、 胆嚢癌、 咽 頭癌、 肉腫 （例えば、 骨肉種、 筋肉種、 線維肉腫など） およびメラノーマからな る群から選択される少なくとも 1つなどがあげられる。
本発明の医薬組成物および/またはキットを使用する場合には、 経口もしくは 非経口的に投与することができる。
本発明の医薬組成物および/またはキットを使用する場合、 スルホンアミ ド含 有化合物の投与量は、 症状の程度、 患者の年齢、 性別、 体重、 感受性差、 投与方 法、 投与時期、 投与間隔、 医薬製剤の性質、 調剤、 種類、 有効成分の種類等によ つて異なり、特に限定されないが、通常成人（体重 6 O Kg) 1日あたり 10〜6000 mg、 好ましくは 50〜4000 mg、 さらに好ましくは 100〜3000 mgであり、 これ を通常 1日 1〜 3回に分けて投与することができる。
本発明の医薬組成物および Zまたはキットを使用する場合、 VEGF receptor kinase阻害物質は、 特に限定されないが、 通常成人 1日あたり 10〜6000 mg、 好ましくは 50〜4000 mg、 さらに好ましくは 50〜2000 mgであり、 これを通常 1日 1〜3回に分けて投与することができる。
また、 本発明の医薬組成物および Zまたはキッ トを使用する場合、 FGF receptor kinase阻害物質は、特に限定されないが、通常成人 1日あたり 10〜6000 mg、 好ましくは 50〜4000 mg、 さらに好ましくは 50〜2000 mgであり、 これを 通常 1ョ 1〜3回に分けて投与することができる。
本発明の医薬組成物および/またはキットを使用する場合、 抗 VEGF抗体は、 特に限定されないが、 通常 l〜6000 mg、 好ましくは 10〜2000 mg、 さらに好ま しくは 10〜： L000 mgであり、 これを通常 1日から 1週間に 1〜3回投与するこ とができる。
本発明の医薬組成物および/またはキットを使用する場合、 抗 FGF抗体は、 特に限定されないが、 通常 l〜6000 mg、 好ましくは 10〜2000 mg、 さらに好ま しくは 10〜： L000 mgであり、 これを通常 1日から 1週間に 1〜3回投与するこ とができる。
使用するスルホンアミ ド含有化合物の量は、 特に限定されず、 VEGF receptor kinase阻害物質、 抗 VEGF抗体、 FGF receptor kinase阻害物質または抗 FGF 抗体との個々の組み合わせによって異なるが、 例えば、 VEGF receptor kinase 阻害物質、 抗 VEGF抗体、 FGF receptor kinase阻害物質または抗 FGF抗体の 約 0.01〜： L00倍 （重量比） である。 さらに好ましくは約 0.1〜： 10倍 （重量比） で ある。
本発明の医薬組成物は、 種々の剤形、 例えば経口用固形製剤、 または注射剤、 坐剤、 軟膏剤、 パップ剤などの非経口用製剤などにすることができる。
また、 本発明のキットに含まれるスルホンアミ ド含有化合物と血管新生阻害物 質とは、 それぞれ種々の剤形、 例えば経口用固形製剤、 または注射剤、 坐剤、 軟 膏剤、 パップ剤などの非経口用製剤などにすることができる。
経口用固形製剤を調製する場合には、主薬に賦形剤さらに必要に応じて結合剤、 崩壌剤、 滑沢剤、 着色剤、 矯味矯臭剤などを加えた後、 常法により錠剤、 被覆錠 剤、 顆粒剤、 細粒剤、 散剤、 カプセル剤等とすることができる。 また、 シロップ 剤のような経口用非固形製剤も適宜調製することができる。
賦形剤としては、 例えば、 乳糖、 コーンスターチ、 白糖、 ぶどう糖、 ソルビッ ト、 結晶セルロース、 二酸化ケイ素などが、 結合剤としては、 例えばポリビュル ァノレコーノレ、 ェチノレセノレロース、 メチノレセノレロース、 アラビアゴム、 ヒ ドロキシ プロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース等が、 滑沢剤として は、 例えばステアリン酸マグネシウム、 タルク、 シリカ等が、 着色剤としては医 薬品に添加することが許可されているものが、 矯味矯臭剤としては、 ココア末、 ハツ力脳、 芳香酸、 ハツ力油、 龍脳、 桂皮末等が用いられる。 これらの錠剤、 顆 粒剤には糖衣、 ゼラチン衣、 その他必要により適宜コーティングすることは勿論 差し支えない。 .
注射剤を調製する場合には、必要により主薬に pH調整剤、緩衝剤、懸濁化剤、 溶解補助剤、安定化剤、等張化剤、保存剤などを添加し、常法により静脈、皮下、 筋肉内注射剤、 点滴静注剤とすることができる。 その際必要により、 常法により 凍結乾燥物とすることもできる。
懸濁化剤としては、 例えば、 メチルセルロース、 ポリソルベート 80、 ヒ ドロキ シェチルセルロース、 アラビアゴム、 トラガント末、 力ルポキシメチルセル口一 スナトリゥム、 ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートなどを挙げること ができる。
溶解捕助剤としては、 例えばポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、 ポリソルベー ト 80、 ニコチン酸アミ ド、 ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、 マク ロゴ ル、 ヒマシ油脂肪酸ェチルエステルなどを挙げることができる。
また安定化剤としては、例えば亜硫酸ナトリゥム、メタ亜硫酸ナトリゥム等を、 保存剤としては、例えばパラオキシ安息香酸メチル、パラォキシ安息香酸ェチル、 ソルビン酸、 フエノール、 クレゾール、 クロ口タレゾールなどを挙げることがで さる。
本発明のキットにおいて、 スルホンアミド含有化合物を含んでなる製剤と、 血 管新生阻害物質を含んでなる製剤とは、 混合されていてもよいし、 あるいは、 別 個に収納されて一体に包装されていてもよく、また、同時に投与されてもよいし、 いずれか一方を先に投与してもよい。
本発明のキットは、 血管新生阻害用キット、 または癌治療用キットとして用い ることができるが、 スルホンアミ ド含有化合物を含んでなる製剤および血管新生 阻害物質を含んでなる製剤の他に、 包装容器、 取扱説明書、 添付文書等を含んで いてもよい。 包装容器、 取扱説明書、 添付文書等には、 製剤を併用して用いるた めの組み合わせを記载することができ、 また、 別々の製剤を投与時に併用する形 態または混合物としての形態について、用法、用量などを記載することができる。 用法、 用量は、 上記を参照して記載することができる。
また、 本発明のキットは、 （a) スルホンアミ ド含有化合物と血管新生阻害物質 とを併用して用いることを記載した包装容器、 取扱説明書、 および添付文書から なる群から選択される少なくとも 1つと、 （b) スルホンアミド含有化合物を含む 医薬組成物とを含有する態様であってもよい。 当該キットは、 癌治療用キットま たは血管新生阻害用キットとして有用である。 前記スルホンアミ ド含有化合物を 含有する医薬組成物は、 癌治療用医薬組成物および血管新生阻害用医薬組成物と して有用である。. 包装容器、 取扱説明書、 添付文書等には、 スルホンアミ ド含有 化合物と血管新生阻害物質とを併用して用いることを記載することができ、また、 別々の物質を投与時に併用する形態または混合物としての形態について、 用法、 用量などを記載することができる。 用法、 用量は、 上記医薬組成物 Zキッ トの記 載を参照して設定することができる。
また、 本発明には、 血管新生阻害物質と組み合わせてなる医薬組成物の製造の ためのスルホンアミ ド含有化合物の使用も含まれる。
本発明の使用において、 上記医薬組成物は、 癌治療用医薬組成物および血管新 生阻害用医薬組成物として有用である。
さらに、 本発明は、 スルホンアミド含有化合物と血管新生阻害物質とを、 同時 または別々に患者に投与することを特徴とする癌の予防もしくは治療方法または 血管新生阻害方法をも含むものである。 本発明の癌の予防または治療方法におい て、 スルホンアミド含有化合物おょぴ血管新生阻害物質の投与経路および投与方 法は特に限定されないが、 上記本発明の医薬組成物の記載を参照することができ る。. 以下に、 具体的な例をもって本発明を示すが、 本発明はこれに限られるもので はない。
実施例 1 DNAマイクロアレイ解析
1 ) 細胞培養、 化合物処理、 および RNAの抽出
化合物により誘導される遺伝子発現変化を DNAマイクロアレイ解析によって 調べる目的で、 ヒ ト大腸癌由来細胞株 HCT116 ( American Type Culture Collection, Manassas, VA, U.S.A. ) およぴヒ ト白血病由来細胞株 MOLT-4 (American Type Culture Collection, Manassas, VA, U.S.A.) を、 10 %の胎児 牛血清、 100 units/mlのぺニシリン、 100 g/mlのス トレプトマイシンを添加し た: RPMI-1640培地中で培養した。 以下、 培養おょぴ化合物処理は 5%C02、 37°C に調整されたインキュベーター内で行われた。 10 cm径の細胞培養ディッシュに 2.0X106細胞の割合で HCT116細胞および MOLT-4細胞を蒔き、 24時間培養後 に以下の化合物処理を行った。
HCT116細胞に関しては、 Ε7820 (0·8 μ Μ)、 Ε7070 (0.8 μ Μ), LY295501 (30 μ Μ)ヽ CQS (8 μ Μ)、 adriamycin (0.2 β Μ)、 daunomycin (0.2 μ Μ)、 ICRF154 (80 μ Μ)、 ICRF159 (80 μ Μ), kenpaullone (10 μ Μ)、 alsterpullone (10 β Μ), trichostatin Α (0.1 μ Μ)、 rapamycin (80 μ Μ)の 12化合物を評価した。 一方、 MOLT-4細胞に関しては、 E7070 (0.8 μ Μ)を評価した。 ここで、 adriamycinお よぴ daunomycin は、 DNA にイ ンターカ レーショ ンする型の DNA topoisomerase II阻害剤、 ICRF154および ICRF159は、 catalytic typeの DNA topoisomerase II l¾. ¾·剤、 kenpaullone ぉ ょ ぴ alsterpullone は 、 cyclin-dependent kinases (CDKs) l¾. ^U trichostatin Aは、 histone deacetylase 阻害剤、 rapamycinは、 mTOR/FRAP阻害剤として、 それぞれ公知の化合物であ る。化合物処理濃度は、各々の化合物の HCT116細胞に対する 50%増殖阻害濃度 (WST-8を用いた 3日間の細胞増殖抑制活性に基づく）を基準にその 3〜 5倍の 濃度として設定し、 上記化合物名に続く括弧内に示した設定濃度で 24時間処理 後に細胞を回収した。 また、 化合物を加えずに 24時間培養した細胞も同様に回 収した。
回収した細胞からの全 RNAの抽出は、 TRIZOL試薬（インビトロジヱン社製） を用いて添付の操作法に従って行った。
2 ) DNAマイクロアレイによる遺伝子発現解析
得られた RNAを 100 1の diethylpyrocarbonate (DEPC) 処理をした滅菌水 に溶解し、さらに RNeasyカラム（QIAGEN)を用いて精製し、 Superscript Choice System (インビトロジェン社製） および T7-d(T)24プライマーを用いて 2本鎖の cDNAを合成した。
まず 10 μ gの RNAに 5 μ Mの T7-d(T)24プライマー、 lx First strand buffer, 10 mM DTT、 500 Μの dNTP mix. および 20 units/ μ ΐの Superscript II Reverse Transcriptaseを加え、 42°Cにて 1時間反応させ、 1本鎖 DNAを合成し た。続いて、 lx Second strand buffer^ 200 μ Mの dNTP mix, 67 U/ml DNA ligase、 270 U/ml DNA polymerase I、 および 13 U/ml RNase Hを添加して、 16°Cにて 2 時聞反応させ 2本鎖 cDNAを合成した。 さらに、 67 U/ml T4 DNA polymerase I を添加して、 16°Cにて 5分間反応させた後、 10 t lの 0.5 M EDTAを加え反応を 停止した。
得られた cDNA をフエノール/クロ口ホルムにて精製し、 RNA Transcript Labeling Kit (Enzo Diagnostics) を用い、 添付の操作法に従って、 ピオチン化 UTPならびに CTPによるラベル化反応を行った。 反応生成物を RNeasyカラム にて精製後、 200 mM トリス酢酸 pH8.1、 150 mM酢酸マグネシウム、 50 mM酢 酸カリウム中で 94°Cにて 35分間加熱して cRNAを断片化した。
断片化した cRNAを、 100 mM MES、 1 M sodium salt、 20 mM EDTA、 0.01% Tween 20中、 45°Cにて 16時間、 GeneChip (Affymetrix) Human Focus array にハイブリダイズさせた。 ハイブリダイズ接、 Gene Chipは Affymetrix fluidics stationに添付のプロトコール Midi— euk2に従い洗浄および染色しナこ。 染色には ス トレプトアビジン-フィコエリ トリンとビォチン化抗ストレプトアビジンャギ 抗体を用いた。 染色後の GeneChipを HPアルゴンイオンレーザー共焦点顕微鏡 (Hewlett Packard)を用いてスキャンし、蛍光強度を測定した。測定は、 488 nm の波長で excitationを行い、 570 nmの波長の emissionで行つた。
定量的データ解析は全て GeneChip software (Affymetrix) ならびに Gene Spring (Silicongenetics 用いて？ Tつた。 GeneChip software ¾^用レヽて化合物 による遺伝子発現変化を評価する際には、 ィ匕合物処理群と未処理群の 2つの条件 間で RNAの定量値が 2倍以上解離している場合につき、 その遺伝子の発現が有 意に' 「増加」 あるいは 「減少」 したと判断した。 Gene Springを用いて、 各化合 物が誘導する遺伝子発現変化の類似性を評価する際には、 Human Focus Array に载つている全遺伝子の発現変化をもとに階層的クラスターリング解析を行つた。
HCT116細胞の階層的タラスターリング角军析の結果を図 1に示した。
解析の結果、 同一の作用機序を有する adriamycin および daunomycin、 ICRF154および ICRF159、 Kenpaulloneおよび alsterpulloneは、 それぞれ類 似の遺伝子変化を引き起こした（図 1 )。 よって、 同一の作用機序を有する化合物 力 S、 互いに類似の遺伝子変化を引き起こすことが確認された。
E7070, E7820、 LY295501および CQSは、 類似の遺伝子変化を引き起こした (図 1 )。 よって、 本解析により、 E7070、 E7820、 LY295501および CQSは、 同一または類似の作用機序を有すると考えられ、 同一または類似の遺伝子変化お よび効果をもたらすことが強く示唆された。 実施例 2 DNAマイクロアレイ解析
本実施例では HCT116細胞を用いて、 E7820 (0.16 μ Μ)、 Ε7070 (0.26 μ Μ)、
LY186641 (59 μ Μ)、 LY295501 (24 μ Μ)、 LY573636 (9.6 Μ), CQS (4.0 μ Μ),
MST16 (100 μ Μ)、 etoposide (3.6 Μ)、 ¾thoxzolamide (410 /χ Μ)、 capsaicin
(280 μ Μ)、 trichostatin Α (0.16 μ Μ)、 kenpaullone (7.1 μ Μ)の 12化合物で処理 したときの遺伝子発現変化を調べた。
ここで、 MST16は catalytic typeの DNAtopoisomerase II阻害剤、 etoposide は cleavable comple の开成を誘導する DNA topoisomerase II 阻害剤、 ethoxzolamide は carDonic anhydrase P且害;^！!、 capsaicin は tumor-specific plasma membrane _ ADH oxidase ]¾.■¾· ^!j、 trichostatin Aは histone deacetyiase 阻害剤、 kenpaulloneは cyclin- dependent kinases (CDKs)阻害剤として、それぞ れ公知の化合物である。
化合物処理濃度は、 各々の化合物の HCT116細胞に対する 50%増殖阻害濃度 (MTTを用いた 3日間の細胞増殖抑制活性に基づく） を基準に、 その 2倍の濃 度を設定した。 上記化合物名に続く括弧内に示した設定濃度で 24時間処理後に 細胞を回収した。 また、 化合物を加えずに 24時間培養した細胞も同様に回収し た。
本実施例は各サンプルについて duplicateで行い （実験の便宜上、 それぞれの サンプルは区別できるように control-l、 control-2, E7820'l、 E7820-2の要領で 枝番号を付した）、 以後の操作は、 実施例 1 と全く同様に行った。 そして、 Gene Chip (Affymetrix) system (Human Focus arrayを用いて各ィ匕合物の霧導 する遺伝子発現変化を解析した。
本実施例で得られた 26個 （control+ 12化合物の 13サンプル X2) の. eelファ Λ ルにスすし A 法 (robust rriulti- array average 法 (Biostatistics(2003), 4, 249-264)) を適用し、 プローブレベルでの正規分布化を行った後、 遺伝子レベル でのシグナル強度のログ値を算出した。 続いて、 各遺伝子の化合物処理群におけ るシグナル強度のログ値から化合物未処理群 （control-l) におけるシグナル強度 のログ値を引き、 control-l に対する化合物処理群のシグナル比のログ値を得た。 そして、 コサイン相関係数を計算し、 実験間の相関係数とした (図 2 )。 この相関 係数をもとに、 UPGMA法 （Unweighted Pair Group Method with Arithmetic mean法）により階層的クラスターリング解析した (図 3 )。 control-2についても、 同様の計算を行った（図 4および図 5 )。 使用したソ フ ト ゥヱァは R
2.0.1(http://www.r-pro;ject.o:rg/)、 affy package 1.5.8 (http V/www.bioconductor. org)である。
図 2〜図 5において、 「： LY1」 は LY186641を、 「LY2」 LY295501を、 「： LY5J は LY573636を、 「CAI」 は ethoxzolamideを、 「Gap」 は capsaicinを、 「MST」 は MST16を、 「Etop」 は etoposideを、 「TSA」 は trichostatin Aを、 「Kenp」 は kenpaulloneを示す。図 3および図 5において、「de cl st (* "average")」は、 銃計解析を行う時のコマンドであり、 dupulicateの実験データの平均値を用いて Rによるクラスターリング分析を行つたことを示す。
解析の結果、 E7070、 E7820、 LY186641, LY295501、 LY573636および CQS 力 HCT116細胞に対して引き起こす遺伝子変化は非常に高い類似性を示し、 他 のどのィ匕合物 (MST16、 etoposide、 ethoxzolamide、 capsaicin、 trichostatin A、 kenpaullone)のプロファイルとも異なることが明らかとなった（図 2から図 5 )。 よって、 本解析により、 E7070、 E7820、 LY186641、 LY295501、 LY573636お よび CQS は、 同一または類似の作用機序を有すると考えられ、 同一または類似 の遺伝子変化および効果をもたらすことが強く示唆された。 . 実施例 3 癌細胞株パネル実験
36株のヒ ト癌細胞パネルを用いて、 E7820、E7070、CQS、： LY186641、LY295501 の細胞增殖抑制活性の相関を調べた。 用いた癌細胞株は、 DLD-1, HCT15, HCT116, HT29, SW480, SW620, WiDr (以上、 ヒ ト大腸癌細胞株）、 A427, A549, LX-1， NC H460， NCI-H522, PC-9, PC-10 (以上、 ヒ ト肺癌細胞株）、 GT3TKB， HGC27, MKNl, MKN7, MKN28, MKN74 (以上、 ヒト胃癌細胞株）、 AsPC-1, KP-1, KP-4, MiaPaCall, PANC-1, SUIT-2 (以上、 ヒト睦臓癌細胞株）、 BSY-1, HBC5, MCF-7, MAD-MB-231, MDA-MB-435, MDA-MB-468 (以上、 ヒト乳癌細 胞株）、 CCRF-CEM, HL60, K562, MOLT-4 (以上、 ヒト白血病細胞株） の 3 6 種類であり、 全ての細胞は 10%の胎児牛血清、 100 units/mlのペニシリン、 100 μ ήのス トレプトマイシンを添加した RPMI-1640培地を用いて 5% CO2条件 下 37 °Cにて培養した （表 1 )。 表 1
36 human cancer cell lines tested in 3-day MTT assays
Colon Stomach Breast
DLD-1 (1250/well, 16.8 h) GT3TKB (2000/well, 21.1 h) BSY-l (2000/well, 46.1 h)
HCT15 (1500/weIl, 14.5 h) HGC27 (1500/well, 14.6 h) HBC5 (2000/well, 31.8 h)
HCT116 (1250/well, 13.4 h) MKN1 (4000/well, 35.9 h) MCF-7 (3000/well, 29.5 h)
HT29 (2500/well, 19.8 h) MKN7 (3000/well, 37.4 h) MDA-MB231 (2000/well, 21.6 h) SW480 (3000/well, 19.5 h) MKN28 (2000/well, 22.7 h) MDA-MB-43S (3000/well, 24.4 h) SW620 (2500/well, 17.3 h) MKN74 (4000/well, 24.8 h) MDA-MB-468 (3000/well, 34.2 h) WiDr (2000/well, 18.9 h)
Pancreas Leukemia
Lung AsPC-l (2500/well, 28.4 h) CCRF-CEM (1500/well, 27.2 h)
A427 (2500/well, 32.4 h) KP-1 (2000/well, 24.8 h) HL60 (1500/well, 29.5 h)
A549 (1250/well, 18.9 h) KP-4 (2000/well, 16.7 h) K562 (1500/well, 20.6 h)
LX-1 (2000/well, 17.2 h) MiaPaCan (2500/well, 19.1 h) MOLT-4 (1500/well, 22.3 h) NCI-H460 (1000/well, 13.6 h) PANC-1 (2500/well, 27.9 h)
NCI-H522 (4000/well, 80.4 h) SUIT-2 (2000/well, 15.6 h)
PC-9 (2000/well, 23.7 h)
PC-10 (2000/well, 24.0 h)
Cell line (initial cell number, doubling time) 表 1は、 ヒト癌細胞株パネルにおけるヒト癌細胞株の種類、 蒔きこみ細胞数お よび倍化時間を示す。
表 1に記載の細胞数で 96ゥヱルマイクロプレート（平底）に蒔き（50 μ 1/well) 24時間後に 3倍希釈系列の化合物を添加した（50 μ 1/well) 0 さらに 72時間後に WST-8 (10 μ 1/well) を添加し、 450 nmの吸光度を測定した。 最小二乗法によ り全 36株の癌細胞に対する 50 %増殖抑制阻害濃度を求め、 そのパターンを各化 合物間で比較した。相関の指標としては、 Pearson's correlation coefficientsを用 いた (Paull, K. D. et al. Display and analysis of patterns of ifierential activity of drugs against human tumor cell lines: development of mean graph and COMPARE algorithm. J. Natl. Cancer Inst. 1989， 81， 1088-1092； Monks, A. et al. Feasibility of a high-flux anticancer drug screen using a diverse panel of cultured human tumor cell lines. J. Natl. Cancer Inst. 1991, 83, 757-766·)。 その結果、 E7070、 E7820、 LY186641、 LY295501および CQSは、 各癌細胞 株に対する増殖抑制活性において、 高い相関係数を示した （表 2 ) 。 よって、 本 解析により、 E7070、 E7820、 LY186641, LY295501および CQSは、 同一また は類似の作用機序を有すると考えられ、 同一または類似の遺伝子変化および効果 をもたらすことが強く示唆された。
表 2
E7070 E7820 CQS LY186641 LY295501
E7070 1.00 0.98 0.97 0.93 0.80
E7820 0.98 1.00 0.96 0.95 0.82
CQS 0.97 0.96 1.00 0.92 0.82
LY186641 0.93 0.95 0.92 1.00 0.81
LY295501 0.80 0.82 0.82 0.81 1.00
表 2は、 ヒ ト癌細胞株パネルにおける化合物間 （E7070、 E7820、 CQS , LY186641および LY295501) の相関係数を示す。 実施例 4 E7070耐性株における交差耐性
E7070耐性株を用いて、 E7820、 LY186641、 LY295501、 LY-ASAPならびに CQSの細胞増殖抑制活性を評価した。 HCT116-C9は、 ヒ ト大腸癌由来 HCT116 (American Type Culture Collection, Manassas, VA, U.S.A.) から分離した亜株 であり、 この HCT116-C9を E7070存在下で培養し、 E7070濃度を漸次的に上 昇させる こ と によ り 得た E7070 耐性亜株が HCT116-C9-C1 および HCT116-C9-C4である （Molecular Cancer Therapeutics, 2002, 1， 275-286)。
HCT116-C9 , HCT116-C9-C1 , HCT116-C9-C4 の 3 細胞株を各々 3000 cells/wellで 96ゥヱルマイクロプレート （平底） に蒔き （50 μ 1Λ^11)、 24時間 後に 3倍希釈系列の化合物を添加した （50 μ l/well) o さらに、 72時間後に MTT 法 (Mossmann T, J, Immunol. Methods, 1983, 65， 55-63) により細胞増殖抑制 活性を評価した。最小二乗法により各癌細胞に対する 50 %増殖抑制阻害濃度を求 めた。
その結果、 E7070 の細胞増殖抑制活性は、 HCT116-C9 (C9) に対して IC50 は 0.127 μ M であった。 これに対し、 HCT116-C9-C1 ( C9C1 ) および HCT116-C9-C4 (C9C4) に対する活性はそれぞれ IC50 = 31.9 μ Μ、 26.9 ^t Mで あり、 E7070の C9C1および C9C4に対する細胞増殖抑制活性が顕著に低下する ことが確認された（図 6 )。また、 E7820、 CQS、 LY186641, LY295501, LY-ASAP の細胞増殖抑制活性については、 HCT116-C9 に対する活性がそれぞれ IC50 = 0.080 Μ、 1.73 μΜ、 33.6 μΜ、 10.9μΜ、 1.63 Μ であったのに対し、 HCT116-C9-C1および HCT116-C9-C4に対する活性は、 HCT116-C9-C1につい て、 それぞれ IC50= 51.2 M 634 μ Μ、 134μΜ、 111 M、 113 iiMであり、 HCT116-C9-C4について、それぞれ IC50 = 52.8μΜ、517μΜ、138 ^Μ、110 μ Μ、 90.3 であった。 したがって、 Ε7820、 CQS、 LY186641、 LY295501, LY-ASAP の細胞増殖抑制活性については、 C9に対する活性に比べ、 C9C1および C9C4に 対する活性が顕著に低下'していた（図 6)。 よって、 E7070、 E7820、 LY186641、 LY295501, LY-ASAPおよび CQSは、 同一または類似の作用機序を有すると考 えられ、 同一または類似の遺伝子変化および効果をもたらすことが強く示唆され た。 . 実施例 5 E7070耐性株における交差耐性
実施例 4と全く同様にして、 E7070耐性株を用いて LY573636の細胞増殖抑制 活性を E7070と同時に評価した。
その結果、 E7070 の細胞増殖抑制活性は、 HCT116-C9 に対する活性に比べ (1050 = 0.127 M)、 HCT116-C9-C1および HCT116-C9-C4に対する活性（そ れぞれ IC50 = 32.7 μΜ, 28.0 ^Μ)が顕著に低下することが再度確認された（図 7)。 また、 LY573636の細胞増殖抑制活性も、 HCT116-C9に対する活性に比べ (IC50 = 5.11 μΜ), HCT116-C9-C1および HCT116-C9-C4に対する活性 （そ れぞれ IC50 = 264 μΜ、 240 μΜ) が顕著に低下していた （図 7)。 よって、 LY573636は、 Ε7070と同一または類似の作用機序を有すると考えられ、 同一ま たは類似の遺伝子変化および効果をもたらすことが強く示唆された。
これらの結果（実施例 1〜5) から、 E7070、 E7820、 LY186641、 LY295501, LY-ASAP, LY573636もしくは CQSまたはこれらの組み合わせが、 同一または 類似の遺伝子変化ならびに同一または類似の作用および効果をもたらすことが明 らかとなつた。
また、 E7820は、 血管新生阻害剤と併用することにより、 すぐれた血管新生阻 害活性および抗腫瘍活性を示す （WO03/074045 参照） ことが明らかになつてい る。
よって、スルホンアミ ド含有化合物、好ましくは E7070、LY186641、LY295501、 LY-ASAP、 LY573636もしくは CQSまたはこれらの組み合わせが、 血管新生阻 害物質と併用することにより、 すぐれた血管新生阻害活性おょぴ抗腫瘍活性を示 す^とが明らかになった。 実施例 6 ヒト腎癌細胞株（786-O)皮下移植モデル（in vivo)における E7820 と 4一 ( 3—クロ口一4— (シクロプロピルァミノカルボニル) ァミノフエノキ シ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ドとの併用
ヒ 'ト腎癌細胞株 786-O (ATCC より入手） を、 5%炭酸ガスインキュベーター 内において RPMI1640 (10% FBS含） で約 80%コンフルレント.となるまで培養 し、 トリプシン- EDTA により、 細胞を回収した。 50%マトリゲル含有リン酸緩 衝液で、 1 X 108 cells/mL懸濁液を調製し、 得られた細胞懸濁液を 0.1 mLずつ ヌードマウス体側皮下に移植した。 移植 7日目より、 E7820を 100 mg/kg, 1日 2回、 2週間、 4一 （3—クロロー 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） ァ ミノフエノキシ) — 7—メ トキシー 6—キノリンカルポキサミ ドを 100 mg/kg, 1日 1回、 2週間で、 単剤または併用で経口投与した。 腫瘍長径 ·短径をデジマ チックキヤリパ （Mitsutoyo) で測定し、 以下の式で腫瘍体積、 比腫瘍体積を算 出した。
腫瘍体積 TV=腫瘍長径 （mm) X腫瘍短径 2 (mm 2) /2
比腫瘍体積 RTV=測定日の腫瘍体積/投与開始日の腫瘍体積
併用群において、 two-way ANOVAで統計的有意な相互作用が認められた場合、 E7820と 4 _ ( 3—クロ口一4— (シクロプロピルアミノカルポニル） アミノフ エノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルポキサミドとの間に相乗効果を有 するものと判定した。
その結果、 E7820は、 4 - ( 3—クロ口一 4一 （シクロプロピルアミノカルボ ニル) アミノフエノキシ） 一 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミドと併用 することにより、相乗効果が認められ、 E7820または 4一（3—クロ口一 4— (シ クロプロピルァミノカルボニル) アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノ リンカルポキサミド単独の効果に比べ、 すぐれた抗腫瘍効果を示した （表 3およ ぴ図 8 )。
表 3 -
Figure imgf000078_0001
表 3は、 腎癌細胞株 （786-O) 移植モデル （in vivo) における、 E7820、 4— ( 3—クロロー 4一 (シクロプロピルアミノカルボニル) ァ.ミノフエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド (表 3、 及ぴ図 8中、 化合物 Aは、 4一 （3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） —7—メ トキシ— 6—キノリンカルポキサミ ドを示す。）および E7820と 4一（3 一クロ口一 4一 (シクロプロピルアミノカルボニル) アミノフエノキシ） - 7 - メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ドの組合せによる抗腫瘍効果を示す。 投与 開台日を daylとした。 .
以上の結果から、 E7820と 4— ( 3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカ ルポニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6 _キノリンカルボキサミ ドと を組み合わせることにより、 すぐれた抗腫瘍活性を示す医薬組成物およぴキット が提供され、 本発明の医薬組成物およびキットは癌の治療に用いることが可能と なった。 産業上の利用の可能性 本発明により、 すぐれた血管新生阻害活性および/または抗腫瘍活性を示す医 薬組成物およびキットが提供される。
より具体的には、スルホンアミ ド含有化合物、好ましくは E7070、 LY186641, LY295501, LY-ASAP、 LY573636もしくは CQSまたはこれらの組み合わせおよ び血管新生阻害物質を組み合わせることにより、 すぐれた血管新生阻害活性およ び zまたは抗腫瘍活性を示す医薬組成物およぴキットが提供され、 本発明の医薬 組成物およびキットは癌の治療または血管新生の阻害のために有用である。また、 スルホンァミ ド含有化合物、好ましくは E7820と VEGF receptor kinase阻害物 質とを組み合わせることにより、 すぐれた血管新生阻害活性およぴ Zまたは抗腫 瘍活性を示す医薬組成物およびキットが提供され、 本発明の医薬組成物およびキ ットは癌の治療または血管新生の阻害のために有用である。

Claims

請 求 の 範 囲
1. スルホンアミ ド含有化合物と血管新生阻害物質とを組み合わせてなる医薬組 成物であって、
前記スルホンアミ ド含有化合物が、.
一般式 (I)
Figure imgf000080_0001
[式中、 Eは、 一 O—、 — N (CH3) ―、 一 CH2—、 _CH2CH2—または _CH20_を、 Dは、 一 CH2—または一 O—を、 Riaは、 水素原子またはハ ロゲン原子を、 R2aは、 ハロゲン原子またはトリフルォロメチル基をそれぞれ 意味する。]
で表わされる化合物、
一般式 (II)
Figure imgf000080_0002
[式中、 Jは、 一 O—または一 NH_を、 Ribは、 水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい C — 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C 4アルコキシ基、 置換基を有していてもよい ^— 4アルキルチオ基、置換基を有 していてもよい C2_ 5アルコキシカルボ二ル朞、 ニトロ基、 アジド基、 一 O (S O2) CH3、 一 N (CH3) 2、 水酸基、 フエ-ル基、 置換基を有するフエニル 基、 ピリジニル基、 チェニル基、 フリル基、 キノリニル基またはトリァゾール 基を、 R2bは、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 置換基を有していてもよ い C — 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_5アルコキシカルボニル 基、 置換基を有していてもよい アルコキシ基、 置換基を有していてもよ いフエニル基または置換基を有していてもよいキノリニル基を、 R は、 水素 原子または置換基を有していてもよい C 4アルコキシ基を、 は、 水素原 子または置換基を有していてもよい C — sアルキル基 （伹し、 R および R4b の少なくとも一つは、水素原子である） を、 R5bは、水素原子、ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい。 アルキル基またはニトロ基を、 R6bは、 水素 原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい d_6アルキル基（但し、
RSbが置換基を有していてもよい d— 6アルキル基のとき、 R5bは水素原子で あり、 R?bはハロゲン原子である） を、 R?bは、 ハロゲン原子または置換基を 有していてもよい — 6アルキル基（但し、 R5bまたは R?bのいずれか一方が、 置換基を有していてもよい アルキル基であるか、 あるいは R?b力 S、 ハロ ゲン原子または置換基を有していてもよい Ci— 6アルキル基である場合には、
RSbまたは RSbのいずれか一方が、 水素原子である） をそれぞれ意味する。] で表わされる化合物、
式 (III)
Figure imgf000081_0001
で表わされる化合物および
式 （IV)
Figure imgf000081_0002
で表わされる化合物からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 も しくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 前記医 薬組成物。
2. スルホンアミ ド含有化合物が、
N- [[(4一クロ口フエニル） ァミノ] カルボ二ル] —2， 3—ジヒ ドロー 1 H—ィンデン一 5—スルホンアミ ド、
N— [[(3， 4—ジクロ口フエニル） ァミノ] カルボニル] —2， 3—ジヒ ド 口べンゾフラン一 5—スノレホンァミ ド、
N- (2， 4ージクロ口べンゾィノレ） 一 4一クロ口フエニノレスノレホンアミ ド、 N— (2,4ージク口口べンゾィノレ) 一 5—ブロモチォフェン一 2—スノレホンァ ド、
および
2—スルファニルアミ ド一 5—クロ口キノキサリン
からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 1記載の医薬組成物。
3. 'スルホンアミ ド含有化合物が、 N— [[(3， 4—ジクロ口フエニル) ァミノ] カルボニル] —2， 3—ジヒ ドロべンゾフラン一 5—スノレホンアミ ドおよび N. ― ( 2,4—ジク口口べンゾィノレ) 一 5一プロモチォフェン一 2—スノレホンアミ ドからなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬理学的 に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 1記載の医薬組成物。
4. スルホンアミ ド含有化合物が、 N— (2,4—ジク口口べンゾィル) _ 5—ブ 口モチォフェン一 2—スルホンアミドのナトリゥム塩である、 請求項 1記載の 医薬組成物。
5. 式 (IX)
Figure imgf000082_0001
で表わされる化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれら の溶媒和物と血管新生阻害物質とを組み合わせてなる医薬組成物。
6. 血管新生阻害物質が、 VEGF receptor kinase阻害物質である、 請求項 1〜 5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
7. VEGF receptor kinase阻害物質が、 一般式 （XXIV)
Figure imgf000083_0001
[式 （XXIV) 中、 Adは、 式
Figure imgf000083_0002
(式中、 Rl d'は、 式一 Vi— VS— V3 (式中、 V1は置換基を有していてもよ い Ci_6アルキレン基を意味する； V2は、 単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 カル ポニル基、 スルフィニル基、 スルホニル基、 式 _CONR6d—で表される基、 式— S02NR6d—で表される基、 式一 NR6d S 02—で表される基、 式一 N Red CO—で表される基または式一 NR 6 d—で表される基を意味する （式中、 R6dは、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基または置換基 を有していてもよい C3— 8シクロアルキル基を意味する。） ； V3は、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_ 6アルケニル基、置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、置換基を有し ていてもよい C3_8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C 6 。ァリ ール基、 置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロア! —ル基または置換基 を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテロ環式基を意味する。）で表される 基を意味する；
R2d'は、 シァノ基、 置換基を有していてもよい C ^ 6アルコキシ基、 カル ポキシル基、 置換基を有していてもよい C2_7アルコキシカルボ-ル基または 式一 CONVa l lVa12で表される基 （式中、 Va l 1は、 水素原子、 置換基を有 していてもよい アルキル基、 置換基を有していてもよい C 2— 6アルケニ ル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、 置換基を有していても よい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C 0ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロァリール基または置換基を有して いてもよい 3〜 10員非芳香族へテ口環式基を意味する； V a 12は、水素原子、 置換基を有していてもよい — 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_ 6アルケニル基、置換基を有していてもよい C2—6アルキニル基、置換基を有し ていてもよい C 3— 8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C 6 ^。ァリ ール基、 置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロアリール基、 置換基を有 していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 置換基を有してい てもよい — 6アルコキシ基または置換基を有していてもよい C 3— 8シクロア ルコキシ基を意味する。） で表される基を意味する ；
A1は、 置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する ；
R11は、 水素原子、 置換基を有していてもよい Ci— 6アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アル キニル基、 置換基を有していてもよい c3_8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい Ce— i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロ ァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基また は置換基を有していてもよいモノ一 C 6アルキルアミノ基を意味する ；
R12は、 水素原子または置換基を有していてもよい アルキル基を意味 する ；
Va l 3は、 酸素原子または硫黄原子を意味する ；
A11は、 置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する ； R13は、 水素原子、 置換基を有していてもよい — 6アルキル基または置換 基を有していてもよい C 3_8シクロアルキル基を意味する ；
R14は、 式一 va l4_Va 15 (式中、 Va l4は、 単結合または力ルポ-ル基 を意味する ； Va l 5は、 水素原子、 水酸基、 置換基を有していてもよい C^e アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有して いてもよい C2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアル キル基、置換基を有していてもよい。6 ^。ァリール基、置換基を有していても よい 5〜10員へテロアリール基、 置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳 香族へテロ環式基、 アミノ基、置換基を有していてもよいモノー C^ 6アルキル アミノ基、 置換基を有していてもよいジ一。^6アルキルアミノ基、 ホルミル基、 カルボキシル基または置換基を有していてもよい c2_7アルコキシカルボニル基 を意味する。） で表される基を意味する；
Xdは、 酸素原子または硫黄原子を意味する ；
Ydは、 式
Figure imgf000085_0001
(式中、 R3 d'は、 水素原子、 置換基を有していてもよい 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C 2— 6アルケニル基、置換基を有していてもよい C2 _6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基 を有していてもよい C2_7ァシル基または置換基を有していてもよい C2— 7ァ ルコキシカノレボニル基を意味する ；
R7dおよび R8 dは、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい C — 6アルキル基、 置換基を 有していてもよい C 3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C n アルコキシ基、置換基を有していてもよい d— 6アルキルチオ基、ホルミル基、 置換基を有していてもよい C2— 7ァシル基、 置換基を有していてもよい C2_7 アルコキシカルボニル基または式一 CON Vd lVd2 (式中、 Vdlおよび Vd2 は、 それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよい C — 6アルキ ル基を意味する。） で表される基を意味する ；
R9 dは、 水素原子、 ハロゲン原子または C -6アルキル基を意味する ；
W1および W2は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子また は窒素原子を意味する。） で表される基を意味する ；
R4dは、 水素原子、 置換基を有していてもよい Ci-6アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2—6アル キニル基、 置換基を有していてもよい C 3— 8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい c 2—7ァシル基または置換基を有していてもよい c 2—7アルコキ シカルポ二ル基を意味する；
R5 dは、 水素原子、 置換基を有していてもよい C -6アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2— 6アル キニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい C 6— 。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロ ァリール基または置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基 を意味する]
で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物である、 請求項 6に記載の医薬組成物。
8. VEGF receptor kinase阻害物質が、 一般式 （XXV)
Figure imgf000086_0001
[式 （XXV) 中、 Rleは、 式— V"— v2e— V3e (式中、 Vleは、 置換基を有 していてもよい。ェ アルキレン基を意味する ； V2eは、 単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 カルボニル基、 スルフィニル基、 スルホニル基、 式一 CONR6e— で表される基、 式一 S 02NR6e—で表される基、 式一 NR6eS 02—で表され る基、 式一 NR6eCO—で表される基または式一 NR6e—で表される基を意味 する （式中、 R6eは、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基 または置換基を有していてもよい。3— 8シクロアルキル基を意味する。） ； V36 は、 水素原子、 置換基を有していてもよい 0 6アルキル基、 置換基を有して いてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい c2— 6アルキニル 基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有していて もよい Ce— i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリー ル基または置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテ口環式基を意味 する。） で表される基を意味する ；
R2eは、 シァノ基、 置換基を有していてもよい C^eアルコキシ基、 カルボ キシル基、 置換基を有していてもよい C2_7アルコキシカルボニル基または式 一 CONVe 11 Ve l2で表される基 （式中、 Ve l 1は、 水素原子、 置換基を有し ていてもよい Ci— 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルケニル 基、 置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよ い C3_8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい Ce— i。ァリール基、 置 換基を有していてもよい 5 1 0員へテロァリール基または置換基を有してい てもよい 3 10員非芳香族へテロ環式基を意味する ； Ve l 2は、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_ 6アルケニル基、置換基を有していてもよい C 2— 6アルキニル基、置換基を有し ていてもよい。3_8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C 6 。ァリ ール基、 置換基を有していてもよい 5 10員へテロァリール基、 '置換基を有 していてもよい 3 1 0員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 置換基を有してい て'もよい C ^Bアルコキシ基または置換基を有していてもよい C3_8シクロア ルコキシ基を意味する。） で表される基を意味する ；
Y1は、 式
Figure imgf000087_0001
(式中、 R7eおよび R8 eは、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァ ノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置 換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C^ ,6アルコキシ基、ホノレミノレ基、置換基を有していてもよい C2_7ァシル基、 置換基を有していてもよい C 2_7アルコキシ力ルポニル基または式一 CON V e lVe 2 (式中、 Ve lおよび Ve 2は、 それぞれ独立して水素原子または置換基 を有していてもよい C^eアルキル基を意味する。） で表される基を意味する ；
Wl eおよび W2eは、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子ま たは窒素原子を意味する。） で表される基を意味する ；
R3 eおよび R4eは、それぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を 有していてもよい C2— 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シク 口アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_7ァシル基または置換基を有し ていてもよい C2— 7アルコキシカルボ二ル基を意味する ；
R5eは、 水素原子、 置換基を有していてもよい 6アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アル キニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい 。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロ ァリ一ル基または置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテ口環式基 を意味する]
で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物である、 請求項 6に記載の医薬組成物。
9. Rleが。 6アルキル基 （ただし、 Rleは アルキル基を有していても よい 3〜10員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 C^ 6アルコキシ基、 ァミノ 基、モノ一 Ci— 6アルキルアミノ基およびジ一 C^eアルキノレアミノ基からなる群 から選ばれる 1以上の置換基を有していてもよレ、） である、 請求項 8に記載の医 薬組成物。
10. Rleがメチル基または式
Figure imgf000088_0001
(式中、 R a 3はメチル基を意味する ； R a 1は水素原子または水酸基を意味す る ； Ra2は、 メ トキシ基、 エトキシ基、 1_ピロリジニル基、 1ーピペリジニ ル基、 4一モルホリニル基、 ジメチルァミノ基またはジェチルァミノ基を意味 する。） で表される基である、 請求項 8に記載の医薬組成物。
1 1. Rleがメチル基または 2—メ トキシェチル基である、 請求項 8に記載の医 薬組成物。
12. R2eがシァノ基または式一 CONVel lVe 12で表される基 （式中、 Ve l 1は、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有して いてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルキニル 基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有していて もよい C 6— i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロァリー ル基または置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテ口環式基を意味 する ； Ve l 2は、 水素原子、 置換基を有していてもよい Ci— 6アルキル基、 置 換基を有していてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2—
6アルキニル基、置換基を有していてもよい C3— 8シクロアルキル基、置換基を 有していてもよい。 。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へ テロァリール基、置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 置換基を有していてもよい — 6アルコキシ基または置換基を有して いてもよい C3— 8シクロアルコキシ基を意味する。） である、請求項 8に記載の 医薬組成物。
13. R2eがシァノ基または式_CONHVe l 6で表される基（式中、 Ve l 6は、 水素原子、 Ci— 6アルキル基、 C 3— 8シクロアルキル基、 C^ 6アルコキシ基ま たは c3_8シクロアルコキシ基を意味する。 ただし、 vel6.は、ハロゲン原子、 シァノ基、 水酸基および C^eアルコキシ基からなる群から選ばれる 1以上の 置換基を有していてもよい。） である、 請求項 8に記載の医薬組成物。
14. R2eが式一 CONHVe 17で表される基 （式中、 Vel7は、 水素原子、 Ci —6アルキル基または Ci— eアルコキシ基を意味する。）である、請求項 8に記載 の医薬組成物。
15. R2eが式一CONHVe 18で表される基 （式中、 Ve l 8は、 水素原子、 メ チル基またはメ トキシ基を意味する。） である、 請求項 8に記載の医薬組成物。 16. Y1が式
Figure imgf000089_0001
(式中、 R71は、 水素原子またはハロゲン原子を意味する。） で表される基で ある、 請求項 8に記載の医薬組成物。
17. R3eおよび R4eが水素原子である、 請求項 8に記載の医薬組成物。
18. R5eが水素原子、 C — 6アルキル基、 C3_8シクロアルキル基または C6一 10ァリール基 （ただし、 R5eは、 ハロゲン原子おょぴメタンスルホニル基から なる群から選ばれる 1以上の置換基を有していてもよい） である、 請求項 8に記 載の医薬組成物。
19. R5eがメチル基、 ェチル基またはシクロプロピル基である、 請求項 8に記 載の医薬組成物。
20. VEGF receptor kinase阻害物質が、 一般式 （V)
Figure imgf000090_0001
[式中、 Ricは水素原子、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基またはシクロ プロピル基を意味し、 R2cは一NH2または一 NHOCH3を意味する。 ] で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物である、 請求項 6に記載の医薬組成物。
21. VEGF receptor kinase阻害物質が、
N— (4一 (6—シァノー 7 - (2—メ トキシェトキシ) 一 4一キノリル) ォ キシ一 2—フノレオロフェニル) 一 N， 一 （4—フノレオロフェニノレ） ゥレア、
N— (2—クロ口一4— ((6—シァノー 7— ((1—メチルー 4—ピペリジル） メ トキシ) 一 4一キノリル） 才キシ) フエニル） 一 N， ーシクロプロピルゥ
N— （4一 （（6—シァノ _ 7— (((2R) —3— （ジェチルァミノ） 一 2—ヒ ドロキシプロピル） ォキシ) 4一キノリル) 才キシ) フエニル) — N
(4—フルオロフヱニル） ゥレア、
N— （4一 ((6—シァノ一 7 _ (((2 R) 一 2—ヒ ドロキシ一3— (1—ピロ リジノ） プロピル） ォキシ） 一 4一キノリル） ォキシ） フヱニル） 一 N， 一
(4—フルオロフェニル） ゥレア、
4一 （3—クロロー 4一 （シクロプロピルアミソカルボニル） ァミノフエノキ シ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカノレポキサミ ド、
4一 (3—クロロー 4— (シクロプロピノレアミノカノレポ二ノレ） ァミノフエノキ シ） — 7— (2—メ トキシェトキシ） 一 6—キノリンカノレポキサミ ド、 N 6—シクロプロピル一 4— (3—クロロー 4一 （（（シクロプロピルァミノ） カルボ-ル） ァミノ） フエノキシ） 一ァーメ トキシー 6—キノリンカルポキ サミ ド、
N6— （2—メ トキシェチル） 一 4— (3._クロロー 4一 （（（シクロプロピル ァミノ） 力ルポニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリン カルボキサミ ド、
N6— (2—フノレォロェチル） 一 4一 （3—クロロー 4一 （(；（シクロプロピノレ ァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリン カルボキサミ ド、
N6—メ トキシ一 4一 （3—クロ口一 4— ( ((シクロプロピルァミノ） カルボ ニル）ァミノ）フエノキシ）一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルポキサミ ド、 N6—メチル _4_ (3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルァミノ） カルボ二 ル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6 _キノリンカルポキサミ ド、 N 6—ェチルー 4一 （3 _クロロー4_ ( ((シクロプロピルァミノ） 力ルポ二 ル） ァミノ） フエノギシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 4一 （3—フルオロー 4一 （シクロプロピルアミノカルポ二ノレ） アミノフエノ キシ） 一 7_ (2—メ トキシエトキシ） 一 6 _キノリンカルポキサミ ド、
4— (3—クロロー 4— (シクロプ！？ピルアミノカルポニル） アミノフエノキ シ） 一7— （2—ヒ ドロキシェトキシ） 一 6—キノリンカルポキサミ ド、. 4一 （3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカノレポ： = ^レ） アミノフエノキ シ） 一 7— ((2 S) 一 2, 3—ジヒ ドロキシプロピル） ォキシ一 6—キノ リンカルボキサミ ド、
4— (3—クロ口一4— (メチルァミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7 ーメ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4— (3—クロロー 4— (ェチルァミノカルボ-ル） アミノフエノキシ） 一 7 ーメ トキシ一 6一キノリンカルボキサミ ド、
N6—メ トキシ一 4— (3—クロ口— 4— ( ((ェチルァミノ） カルボニル) ァ ミノ） フエノキシ) 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 ( 3—クロ口一 4— (シクロプロピルァミノカルボニル) ァミノフエノキ シ） — 7 - (2—ェトキシェトキシ） 一 6—キノリンカルポキサミ ド、
4一 (4 - ((シクロプロピルァミノ） カルボ-ル） アミノフエノキシ） -7 -
(2—メ トキシェトキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
■N— (2—フルオロー 4 _(( 6—力ルパモイルー 7—メ トキシ一 4一キノリノレ) 才キシ) フエニル) 一 N， ーシクロプロピルゥレア、
N6— (2—ヒ ドロキシェチル) —4― ( 3—クロ口一 4 - ( ((シクロプロピ ルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリ ンカルボキサミ ド、
4 - (3—クロ口一 4— (1—プロピルアミノカルボニル) アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4 - (3—クロロー 4一 ( c i s _ 2—フルオローシクロプロピルアミノカル ポニル）アミノフエノキシ） _ 7—メ トキシー 6—キノリンカルポキサミ ド、 N 6ーメチルー 4一 (3—クロ口一 4— ( ((シクロプロピルァミノ） 力ルポ二 ル） ァミノ） フヱノキシ） 一 7— (2—メ トキシエトキシ） _6_キノリン カルボキサミ ド、
N 6—メチルー 4 _ (3—クロ口一 4— ( ((ェチルァミノ） 力ルポニル） アミ ノ） フエノキシ) — 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4 - (3—クロロー 4一 (シクロプロピルアミノカルボニル) ァミノ.フエノキ シ） — 7 - (2 - (4—モルフォリノ） ェトキシ) 一 6—キノリンカルボキ サミ ド、
4— ( 3—クロ口一 4― (2—フルォロェチルアミノカルボニル) ァミノフエ ノキシ） —7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6 - ((2 R) テトラヒ ドロ一 2—フラニルメチル) - 4 - (3—クロ口 _ 4 一 （（（メチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 （3—フルオロー 4一 （ェチルァミノ力ルポ-ル） アミノフエノキシ） 一
7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4 - (3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルァミノ） カルボニル) ァミノ） フ エノキシ） 一 7— (( 2 R) — 2—ヒ ドロキシー 3— （ 1一ピロリジノ） プ ロポキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メチルー 4一 (3—クロロー 4― ( ((メチルァミノ） 力ルポニル) アミ ノ） フエノキシ） — 7 - ((2 R) —3—ジェチルァミノー 2—ヒ ドロキシ プロポキシ） 一 6—キノリンカルポキサミ ド、
N 6—メチルー 4一 （3—クロロー 4一 （（（ヱチルァミノ） カルボニル） アミ ノ） フエノキシ） 一 7— ((2 R) 一 3—ジェチルアミノー 2—ヒ ドロキシ プロポキシ) 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6ーメチルー 4一 (3—クロロー 4 - ( ((メチルアミノ） カルボニル） アミ ノ）.フエノキシ） 一 7— ((2 R) 一 2—ヒ ドロキシー 3— （ 1 _ピロリジ ノ） プロポキシ） 一6 _キノリンカルポキサミ ド、
N 6ーメチルー 4一 (3—クロロー 4一 ( ((ェチルアミノ） カルボニル) アミ ノ） フエノキシ） 一 7_ ((2 R) 一 2—ヒ ドロキシー 3— （ 1—ピロリジ ノ） プロボキシ） 一6—キノリンカルポキサミ ド、
N 6—メチルー 4— (3—クロロー 4— ( ((メチルァミノ） カルボニル） アミ ノ） フエノキシ） 一 7— （（1—メチルー 4ーピペリジル） メ トキシ） 一 6
—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メチルー 4— (3—クロ口一 4 - ( ((ェチルァミノ） カルボニル） アミ ノ） フエノキシ） 一 7— （（1ーメチルー 4ーピペリジル） メ トキシ） 一 6 —キノリンカルボキサミ ド、
N— （4— (6—シァノー 7_ (2—メ トキシエトキシ） 一4一キノリル） ォ キシ一 2—フノレオロフェニノレ） 一 N' —シクロプロピノレゥレア、
N- (4一 （6—シァノー 7— （3— （4一モルホリノ） プロポキシ） 一 4一 キノリル） ォキシフエ-ル) — N' - (3— （メチルスルホニル） フエニル） ゥレア、
4一 (4 - ((シクロプロピルァミノ) カルボニル) アミノフエノキシ） 一 7— メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4 - (3—フノレオロー 4— ((2—フルォロェチルアミノ） カルボニル) ァミノ フエノキシ） 一 7—メ トキ.シー 6—キノリンカルポキサミ ド、
N 6 - (2—エトキシェチル） 一 4一 （3—クロロー 4一 （(：（メチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） _ 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキ サミ ド、
4 - (4— (3—ェチルウレイ ド） 一 3—フルォロ一フエノキシ） 一 7—メ ト キシキノリン一 6—力ルポキシリック アシッド (2—シァノエチル） ァ ミ ド、
および
N- (4一 （6— (2—シァノエチル） 力ルバモイルー 7—メ トキシ一 4ーキ ノリノレ） ォキシ一 2 _フルオロフェニノレ） 一 N' —シクロプロピノレゥレア からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 6に記載の医薬組成物。 22. VEGF receptor kinase阻害物質が、
4 - (3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルポ-ル） ァミノフエノキ シ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルポキサミ ド、
4— (3—クロ口一 4— (ェチルァミノ力ルポニル） アミノフエノキシ） 一 7 —メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
N6—メ トキシ一 4一 （3—クロロー 4一 （（（シクロプロピルァミノ） 力ルポ ニル）ァミノ）フエノキシ）一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、 4一 （3—クロロー 4— (メチルァミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7 —メ トキシ一 6—キノリンカルポキサミ ド
および
N6—メ トキシ一 4一 (3—クロロー 4— ( ((ェチルアミノ） 力ルポニル) ァ ミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 6に記載の医薬組成物。
23. VEGF receptor kinase阻害物質が、 4一 （3—クロ口一 4一 （シクロプロ ピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ）一7—メ トキシ— 6—キノリンカル ボキサミド、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物 である、 請求項 6に記載の医薬組成物。
24. VEGF receptor kinase阻害物質が、 4一 （3—クロロー 4一 （シクロプロ ピルアミノカルポニル）アミノフエノキシ）一 7—メ トキシ— 6一キノリンカル ボキサミドのメタンスルホン酸塩である、 請求項 6に記載の医薬組成物。
25. VEGF receptor kinase阻害物質が、 一般式 （XXVI)
Figure imgf000095_0001
[式 （XXVI) 中、 Rl l fは、 水素原子、 置換基を有していてもよい Ci— 6アル キル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していて もよい C2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル 基、置換基を有していてもよい Ce^。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜1 0員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族 ヘテロ環式基または置換基を有していてもよいモノー — 6アルキルアミノ基 を意味する ；
R12iは、 水素原子または置換基を有していてもよい。 ^アルキル基を意 味する ；
Vf l 3は、 酸素原子または硫黄原子を意味する ；
A11^ま、 置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する ； R4 iは、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_ 6アル キニル基、 置換基を有していてもよい c3_8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい C2_7ァシル基または置換基を有していてもよい C2— 7アルコキ シカルポ二ル基を意味する ；
R5 fは、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2_ 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アル キニル基、 置換基を有していてもよい c3_8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい。 。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロ ァリ一ル基または置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテ口環式基 を意味する ；
R9 fは、 水素原子、 ハロゲン原子または置換基を有していてもよい C 6ァ ルキル基を意味する]
で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物である、 請求項 6に記載の医薬組成物。
26. Rl l fが置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基また は置換基を有していてもよいモノ— C 6アルキルアミノ基である、請求項 25 に記載の医薬組成物。
27. Rl l fが以下の置換基群から選ばれる 1以上の置換基を有していてもよい 式
Figure imgf000096_0001
で表される基からなる群から選ばれるいずれか 1の基である、
記載の医薬組成物。
[置換基群]
水酸基、 — 6アルキル基、 。3_8シクロアルキル基、 式
Figure imgf000097_0001
で表される基（式中、 RN1および RN2はそれぞれ独立して水素原子または置 換基を有していてもよい アルキル基を意味する。）
28. R11 fが式
Figure imgf000097_0002
で表される基からなる群から選ばれるいずれか 1の基である、 請求項 25に 記載の医薬組成物。
29. R12 iが水素原子である、 請求項 25に記載の医薬組^物。
30. Vf 13が酸素原子である、 請求項 25に記載の医薬組成物。
31. Al l fが炭素原子である、 請求項 25に記載の医薬組成物。
32. R4fが水素原子である、 請求項 25に記載の医薬組成物。
33. R5 fが。 6アルキル基または C3 8シクロアルキル基である、 請求項 2
5に記載の医薬組成物。
34. R5 fがメチル基である、 請求項 25に記載の医薬組成物。
35. R9 iが水素原子である、 請求項 25に記載の医薬組成物。
36. VEGF receptor kinase阻害物質が、 一般式 （VI)
Figure imgf000097_0003
[式中、 Ridは、 置換基群 αから選ばれる 1以上の置換基を有していて.もよ い次式
Figure imgf000098_0001
で表される基からなる群から選ばれるいずれか 1の基を意味し、 R2dは一 N HR3d (式中、 はメチル基、ェチル基またはシクロプロピル基を意味する。） を意味する。 ただし、 置換基群ひとは、 水酸基、 — 6アルキル基、 C3_8シ クロアルキル基、 ならびに次式
Figure imgf000098_0002
で表される基 （式中、 RN1'および RN2'はそれぞれ独立して水素原子または。 _6アルキル基を意味する。） の群を意味する。]
で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物である、 請求項 6に記載の医薬組成物。
37. VEGF receptor kinase阻害物質が、
5 - ( 2 - (((4ーヒドロキシー 4—メチルピペリジン一 1一ィル） 力ルポ二 ル） ァミノ） ピリジン一 4一ィルォキシ) _ 1 H—インドールー 1 _カルボ ン酸 メチルアミ ド、
N 1—メチル一 5— (2 - ((4ーヒ ドロキシピペリジノ） カルボニル） ァミノ
_ 4—ピリジル） ォキシ一 1 H— 1 f ンドールカルポキサミ ド、
N1—メチルー 5_ (2 - (((4一 （ピロリジン一 1一ィル） ピぺリジン一 1
—ィル） カルボニル） ァミノ） ピリジン一 4一^ fルォキシ） 一 1H— 1—ィ ンドール力ルポキサミ ド、 Nl—メチルー 5— (2 - (((4_ (ピペリジン一 1一^ ル） ピぺリジン一 1 一ィル） 力ルポニル） ァミノ） ピリジン一 4一ィルォキシ) _ 1 H— 1ーィ ンドーノレカノレポキサミ ド
および
N4 - (4 - (1 - (メチルァミノ） 力ルポニル一 1 H— 5—インドリル） ォ キシ一 2—ピリジル） 一 4—モルホリンカルポキサミ ド
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 6に記載の医薬組成物。 38. VEGF receptor kinase阻害物質が、 、
(1) N— (4—プロモー 2—フノレオロフヱ二ノレ） _6—メ トキシー 7— [ 2 - ( 1 H - 1 , 2， 3—トリァゾール一 1—ィル） エトキシ] キナゾリン一 4— ァミン、
(2) N— （4—ブロモー 2—フルオロフヱニル） 一 6—メ トキシ— 7— [( 1 - メチルビペリジン一 4—ィル) メ トキシ] キナゾリンー 4—アミン、
(3) 3 - [(2, 4 _ジメチルビロール一 5—ィル） メチレン] —2—インドリ ノン、
(4) (Z) - 3 - (2， 4—ジメチルー 5 - (2—ォキソ一 1， 2—ジヒ ドロイ ンドール一 3—イリデンメチル） _ 1 H—ピロール一 3—ィル） 一プロピオ二 ック ァシッド、
(5) 5— （5—フルオロー 2—ォキソ一 1， 2—ジヒ ドロインドールー 3—ィ リデンメチル） 一 2， 4—ジメチル一 1 H—ピロール一 3 _カルポキシリック アシッド （2—ジェチルアミノエチル） アミ ド、
(6) N, N—ジメチルグリシン 3— { 5， 6， 7, 13—テトラヒ ドロー 9— [(1ーメチルェトキシ） メチル] —5—ォキソ一 12H ίンデノ (2， 1― a) ピロ口 （3， 4— c) カルパゾールー 12—イノレ} プロピノレエステノレ、
(7) 3— (4—ブロモ一2， 6—ジフルオローベンジルォキシ） 一 5— [3— (4 -ピロリジン一 1ーィルーブチル) 一ウレイ ド] —ィソチアゾールー 4一 カルボキシリック ァシッド アミ ド、 (8) N— {2_クロロー 4一 [(6, 7—ジメ ドキシ一4ーキナゾリニル） ォキ シ] フエ二ノレ } 一 N，一プロピノレゥレア、
(9) 1 - (4—クロロア二リノ） - 4 - (4一ピリジルメチル) フタラジン、
(10) N— { 2—クロロー 4— [(6， 7—ジメ トキシ一 4—キノリル) 才キシ] フエ二ル} —N，一 （5—メチノレー 3—イソキサゾリル） ゥレア、
(1 1) 4一 [(4ーフノレオロー 2ーメチルインドール一 5ーィノレ） 才キシ] - 6 ーメ トキシー 7— [3— (ピロリジン一 1一ィル） プロポキシ] キナゾリン、
(1 2) 6 - [ 2一 (メチルカルバモイル) フエニルスルファニル] 一 3— E—
[2 - (ピリジン一 2—ィル) ェテュル] ィンダゾール、
(1 3) 5— ((Z) — （5—フルオロー 2—ォキソ _ 1， 2—ジヒ ドロー 3 H— インドール一 3—イリデン） メチル） 一N— ((2S) 一 2—ヒ ドロキシー 3— モルホリン一 4—ィノレプロピル） - 2 , 4—ジメチル一 1 H—ピロ一ルー 3— カルボキサミ ド、
(14) 3— ((キノリン一4—ィルメチル） ァミノ） 一 N— （4一 （トリフルォ ロメ トキシ) フエニル） チォフェン一 2—カルボキサミ ド、
(1 5) 6― (2, 6—ジクロ口フエニル） _ 8—メチルー 2—フエニルァミノ 一 8 H—ピリ ド [2， 3— d]ピリミジン一 7 _オン、
(16) 2 - ((1， 6—ジヒ ドロ _ 6—ォキソ一ピリジン一 3—ィルメチル) 了 ミノ） 一N— (3— （トリフルォロメチル） フエニル） 一3—ピリジン一カル ポキサミ ド、
(1 7) 4一 （4一 （4—クロ口一フエニルァミノ） ーフロ [2， 3_ d]ピリダ ジン一 7—ィルォキシメチル） 一ピリジン一 2—カルボキシリック アシッド メチルアミ ド、
(1 8) N— (3—トリフルォロメチルー 4—クロ口フエニル） 一N，一 (4- (2 ーメチルカルバモイルピリジン一 4—ィル) ォキシフエニル) ゥレア、
(1 9) 4ーァミノ一 5—フルォロ一 3— (6— （4—メチルーピペラジン一 1 —ィル） 一 1H—べンズイミダゾール一 2—ィル） 一 1H—キノリン一 2—ォ ン、 (20) 4 - (4一 (1一アミノー 1—メチルーェチル) 一フエニル) — 2— （4 - ( 2一モルホリン一 4 fルーェチル） 一フエニルァミノ） 一ピリミジン一
5—カルボ二トリル、
(21) [6 - [4 - [(4ーェチルビペラジン _ 1一ィル） メチル] フエニル] —7H—ピロ口 [2， 3- d] ピリミジン一4—ィル] ― ((R) — 1一フエ二 ルェチル） ァミン、
(22) 9 - (1—メチノレエトキシ） メチル一 1 2- (3—ヒ ドロキシプロピル） _ 6H, 7H， 1 3H—インデノ [2， 1一 a] ピロ口 [3， 4 - c] カルバゾー ル一 5—オン、
(23) N— （2, 4ージフルオロフェニル） 一 N，一 { 4 _[ (6， 7—ジメ トキ シ^ 4—キノリル) —ォキシ]— 2—フルオロフェニル } ゥレア、
(24) 5_[N—メチノレ一 N— （4—ォクタデシルォキシフエニル） ァセチル] アミノー 2—メチルチオべンゾイツク アシッド、
(25) N— [4 - ( 3—アミノ一 1 H—ィンダゾール一 4—ィル) フエニル] — N，一 （2—フルオロー 5—メチルフエニル） ゥレア、
(26) 2—メチル一6— [2 - '(1—メチルー 1H—ィミダゾール一 2 _ィル） —チエノ [3, 2 - b] ピリジン一 7—ィルォキシ] —ベンゾ [b] チォフエ ン一 3—カルボキシリック アシッド メチルアミ ド、
(27) (R) — 1— (4 - (4一フルォロ一 2 _メチル一 1H— ^ f ンドール一 5 —ィルォキシ） 一 5—メチルピロ口 [1， 2_ f ] [l， 2， 4] トリアジンー
6—ィルォキシ） プロパン一 2—オール
および
(28) (S) 一 ((R) — 1— (4 - (4一フルオロー 2—メチルー 1H f ンド ール一 5—ィルォキシ） 一 5—メチルピロ口 [1, 2— f ] [ 1， 2, 4] トリ アジンー 6—ィルォキシ) プロパン一 2—オール） 2—ァミノプロパノエート からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 6に記載の医薬組成物。
39. VEGF receptor kinase阻害物質が、 2C3 antibody, IMC'1121b、IMC-18Fl、 IMC-lCllおよび IMC-2C6からなる群から選択される少なくとも 1つの抗体 である、 請求項 6に記載の医薬組成物。
40. 血管新生阻害物質が、抗 VEGF抗体である、請求項 1〜5のいずれか一項 に記載の医薬組成物。
41. 血管新生阻害物質が、 FGF receptor kinase阻害物質である、 請求項 1〜
5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
42. FGF receptor kinase阻害物質が、 1一 [2—アミノー 6_ (3, 5—ジ メ トキシフエニル) —ピリ ド (2, 3-d) ピリミジン— 7—ィル] 一 3一 tert
—プチルゥレアおよび 1一 tert_ブチルー 3— [2 - (3—ジメチルアミノ） プロピルァミノー 6— (3， 5—ジメ トキシフエエル) —ピリ ド （2， 3- d) ピ.リミジン一 7—ィル] ゥレアからなる群から選択される少なくとも 1つの化 合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、 請求項 41に記載の医薬組成物。
43. 血管新生阻害物質が、 抗 FGF抗体である、 請求項 1〜 5のいずれか一項 に記載の医薬組成物。
44. スルホンァミ ド含有化合物と VEGF receptor kinase阻害物質とを組み合 わせてなる医薬組成物であって、
前記スルホンアミド含有化合物が、
一般式 （XIV)
Figure imgf000102_0001
[式中、
A環は、 置換基を有していてもよい、 単環式または二環式芳香環を、
B環は、 置換基を有していてもよい、 6員環式不飽和炭化水素またはへテロ 原子として窒素原子を 1個含む不飽和 6員へテロ環を、 C環は、 置換基を有していてもよい、 窒素原子を 1または 2個含む 5員へテ 口環を、
Wは、 単結合または一 CH=CH—を、
Xは _N (Ri) 一または酸素原子を、
Yは
I 3
— C(R3)— または一 N 1— を、
Zは一 N (R2) 一を意味し、
ここで、 Ri、 R2および R3は、それぞれ独立して同一または異なって水素原 子または低級アルキル基を、
意味する。]
で表わされる化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれら の溶媒和物であって、
前記 VEGF receptor kinase阻害物質が、
(1 0) N_ { 2—クロ口一 4一 [(6， 7—ジメ トキシ一 4—キノリル）ォキシ] フエ二ル} 一 N，_ (5—メ.チルー 3—イソキサゾリル） ゥレア、
(1 1) 4 - [(4 -フルォロー 2—メチルインドール一 5—ィル) 才キシ] - 6 ーメ トキシ一 7— [3 - (ピロリジン一 1一ィル） プロポキシ] キナゾリン、
(1 2) 6 - [2— （メチルカノレバモイノレ） フエニノレスルファニル] - 3 -E- [ 2 - (ピリジン一 2—^ fル） ェテュル] インダゾール、
(1 3) 5— ((Z) 一 （5 _フルォロ一 2—ォキソ一 1， 2—ジヒ ドロ一 3H— インドール一 3—^ f リデン） メチル） 一 N— ((2S) —2—ヒ ドロキシー 3— モノレホリン一 4ーィルプロピル) — 2， 4—ジメチルー 1 H—ピロ一ルー 3— 力ルポキサミ ド、
(1 4) 3— （（キノリン一 4—ィルメチル） ァミノ） 一 N— (4— （トリフルォ ロメ トキシ) フエニル) チォフェン一 2—カルボキサミ ド、
(1 5) 6— (2， 6—ジクロ口フエニル） 一 8—メチル一 2—フエニルァミノ 一 8H—ピリ ド [2， 3— d]ピリミジン一 7—オン、
(1 6) 2 - ((1， 6—ジヒ ドロー 6—ォキソ一ピリジン一 3—ィルメチル） 了 ミノ） 一N— （3— （トリフルォロメチル） フエニル） 一 3—ピリジン一カル ポキサミ ド、
(1 7) 4 - (4 - (4一クロローブヱニルァミノ） ーフロ [2， 3— d]ピリダ ジン一 7—ィルォキシメチル） 一ピリジン一 2—力ルポキシリック アシッド メチルアミ ド、
(1 8) N— （3—トリフルォロメチルー 4—クロロフヱニル） 一N，一 （4— (2 ーメチノレカノレパモイノレピリジン一 4ーィノレ） 才キシフエ二ノレ) ゥレア、
(1 9) 4ーァミノ一 5 _フルォロ一 3 _ (6 - (4—メチルーピペラジン一 1 一ィル） 一 1H—べンズイミダゾール— 2—ィル） 一 1H—キノリン一 2—ォ ン、 .
(20) 4 - (4一 （1 _アミノー 1ーメチルーェチル） 一フエニル） — 2— (4 一 （ 2—モルホリン一 4—ィル一ェチル） 一フエニルァミノ） 一ピリミジン一 5—力ルポ二トリノレ、
(21) [6一 [4 - [(4—ェチルビペラジン一 1—ィル） メチル] フエニル] —7H—ピロ口 [2， 3-d] ピリミジン一 4一ィル] ― ((H) — 1一フエ二 ルェチル） ァミン、
(22) 9一 （1—メチルエトキシ） メチル一 1 2— (3—ヒ ドロキシプロピル） - 6 H, 7 H, 1 3H—ィンデノ [2， 1— a] ピロ口 [3， 4— c] カルバゾー ルー 5—オン、
(23) N— （2， 4ージフルオロフェニル） 一 N'— {4_[ (6， 7—ジメ トキ シー 4一キノリル) 一ォキシ ]ー 2—フルオロフェニル } ゥレア、
(24) 5— [N—メチルー N— （4ーォクタデシルォキシフエニル） ァセチル] アミノー 2—メチルチオべンゾィック アシッド、
(25) N— [4— (3—アミノー 1H—インダゾールー 4_ィル） フエニル] —N，一 （2—フノレオ口 _ 5—メチノレフエ二ノレ） ゥレア、
(26) 2—メチル一6— [2 - (1ーメチルー 1H—イミダゾールー 2—ィル） ーチエノ [3， 2 - b] ピリジン一 7—ィルォキシ] 一べンゾ [b] チォフエ ンー 3—力ルポキシリック アシッド メチルアミ ド、
(27) (R) 一 1一 (4 - (4一フルオロー 2—メチルー 1H—インドールー 5 fルォキシ） 一5—メチルピロ口 [1， 2— f ] [l， 2， 4] トリアジン一 6一ィルォキシ) プロパン一 2—オール
および
(28) (S) 一 ((R) - 1 - (4- (4一フルオロー 2—メチル— 1H f ンド 一ルー 5 _ィルォキシ） 一5—メチルピロ口 [1， 2— f ] [l， 2, 4] トリ アジンー 6—ィルォキシ） プロパン一 2—オール） 2—ァミノプロパノエート からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 前記医薬組成物。
45. スルホンアミ ド含有化合物と VEGF receptor kinase阻害物質とを組み合 わせてなる医薬組成物であって、
前記スルホンァミ ド含有化合物が、
一般式 （XIV)
Figure imgf000105_0001
[式中、
A環は、 置換基を有していてもよい、 単環式または二環式芳香環を、
B環は、 置換基を有していてもよい、 6員環式不飽和炭化水素またはへテロ 原子として窒素原子を 1個含む不飽和 6員へテロ環を、
C環は、 置換基を有していてもよい、 窒素原子を 1または 2個含む 5員へテ 口環を、
Wは、 単結合または一 CH=CH—を、
Xは— N (Ri) —または酸素原子を、 Yは
I 3
— C(R3)- または一 N I— を、
Zは _ N ( R2) 一を意味し、
ここで、 R 1 R2および R3は、 それぞれ独立して同一または異なって水素原 子または低級アルキル基を、
意味する。]
で表わされる化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれら の溶媒和物であって、
前記 VEGF receptor kinase阻害物質が、
4一 （3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルポ-ル） アミノフエノ キシ）一7—メ トキシ一 6—キノリンカルポキサミ ド、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 前記医薬組成物。
4 6 . VEGF receptor kinase阻害物質が、 4一 （3—クロロー 4一 （シクロプ 口ピルアミノカルボニル) アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリン カルボキサミ ドのメタンスルホン酸塩である、請求項 4 5に記載の医薬組成物。 4 7 . ス ホンアミド含有化合物が、 Ν— ( 3—シァノー 4—メチル一 1 Η—ィ ンドール— 7—ィル) _ 3—シァノベンゼンスルホンアミ ド、 もしくはその薬 理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 4 4〜4 6の いずれか一項に記載の医薬組成物。
4 8 . 医薬組成物が、'癌治療用医薬組成物である、 請求項 1、 5、 4 4および 4
5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
4 9 . 医薬組成物が、 血管新生阻害用医薬組成物である、 請求項 1、 5、 4 4お ょぴ 4 5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
5 0 . (a) スルホンアミド含有化合物と血管新生阻害物質とを併用することを記 載した、 包装容器、 取扱説明書および添付文書からなる群から選択される少 なくとも 1つと、 スルホンアミ ド含有化合物を含む医薬組成物と、
を含有するキットであって、
前記スルホンアミ ド含有化合物が、
一般式 (I)
Figure imgf000107_0001
[式中、 Eは、 一 O—、 一N (CH3) 一、 一 CH2—、 一 CH2CH2_または 一 CH20—を、 Dは、 一CH2—または一 O—を、 Riaは、 水素原子またはハ ロゲン原子を、 R2aは、 ハロゲン原子またはトリフルォロメチル基をそれぞれ 意味する。]
で表わされる化合物、
一般式 （II)
Figure imgf000107_0002
[式中、 Jは、 一 O—または一 NH—を、 Ribは、 水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい C eアルキル基、 置換基を有していてもよい C 4アルコキシ基、置換基を有していてもよい Ci_4アルキルチオ基、置換基を有 していてもよい c2_5アルコキシカルボ二ル基、 二トロ基、 アジド基、 _o (S
02) CH3、 一 N (CH3) 2、 水酸基、 フヱニル基、 置換基を有するフエ；ル 基、 ピリジニル基、 チェニル基、 フリル基、 キノリニル基またはトリアゾール 基を、 R2bは、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 置換基を有していてもよ い C i— 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_5アルコキシカルポニル 基、 置換基を有していてもよい 卜4アルコキシ基、 置換基を有していてもよ いフエニル基またほ置換基を有していてもよいキノリニル基を、 R3bは、 水素 原子または置換基を有していてもよい — 4アルコキシ基を、 R bは、 水素原 子または置換基を有していてもよい — 6アルキル基 （但し、 R3bおよび R4b の少なくとも一つは、水素原子である） を、 R5bは、水素原子、ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい — 6アルキル基またはニトロ基を、 R6bは、 水素 原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい d— 6アルキル基（但し、 R6bが置換基を有していてもよい d— 6アルキル基のとき、 R5bは水素原子で あり、 R?bはハロゲン原子である） を、 R?bは、 ハロゲン原子または置換基を 有していてもよい Ci— 6アルキル基（伹し、 R5bまたは R?bのいずれか一方が、 置換基を有していてもよい C^eアルキル基であるか、 あるいは R?b力 ハロ ゲン原子または置換基を有していてもよい アルキル基である場合には、 R5bまたは R6bのいずれか一方が、 水素原子である） をそれぞれ意味する。] で表わされる化合物、
式 (III)
Figure imgf000108_0001
で表わされる化合物おょぴ
式 （IV)
Figure imgf000108_0002
で表わされる化合物からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 も しくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 前記キ ッ 卜。
51. スルホンアミド含有化合物が、
N— [[(4一クロロフヱ二ノレ） ァミノ] カノレポ二ノレ] 一 2， 3—ジヒ ドロー 1
H—インデンー 5—スルホンアミ ド、
N— [[(3， 4—ジクロロフエニル） ァミノ] カルボニル] —2, 3—ジヒ ド 口べンゾフラン一 5—スノレホンアミ ド、
N— ( 2， 4ージクロ口べンゾィノレ) 一 4—クロ口フエニノレスノレホンアミ ド、 N— ( 2 , 4—ジクロロべンゾィル） 一 5—ブロモチォフェン一 2—スノレホンァ
Sド、
および
2ースノレフアニメレアミ ドー 5—クロ口キノキサリ ン
からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 5 0記載のキット。 5 2 . スルホンアミ ド含有化合物が、 N— [ [ ( 3， 4'ージクロロフヱニル） アミ ノ] カルボニル] ― 2， 3—ジヒ ドロべンゾフラン一 5—スルホンァミ ドおよ ぴ N— ( 2 , 4ージク口口べンゾィノレ) - 5ーブロモチォフェン一 2—スルホン アミ ドからなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬理 学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 5 0記載のキッ 5 3 . スルホンアミ ド含有化合物が、 N— ( 2，4ージク口口べンゾィル) - 5 - ブロモチォフェン一 2ースルホンアミ ドのナトリゥム塩である、 請求項 5 0記 載のキット。
5 4 . (a) スルホンアミ ド含有化合物と血管新生阻害物質とを併用することを記 載した、 包装容器、 取扱説明書および添付文書からなる群から選択される少 なくとも 1つと、
(b) スルホンアミ ド含有化合物を含む医薬組成物と、
を含有するキットであって、
前記スルホンアミ ド含有化合物が、
式 (IX)
Figure imgf000109_0001
で表わされる化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれら の溶媒和物である、 前記キット。
55. 血管新生阻害物質が、 VEGF receptor kinase阻害物質である、 請求項 5
0〜 54のいずれか一項に記載のキット。
56. VEGF receptor kinase阻害物質が、 一般式 （XXIV) (χχιν)
Figure imgf000110_0001
[式 （XXIV) 中、 Adは、 式
Figure imgf000110_0002
(式中、 Rld'は、 式一 V1— V2— V3 (式中、 V1は置換基を有していてもよ い。 アルキレン基を意味する； V2は、 単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 カル ボニル基、 スルフィニル基、 スルホニル基、 式一 CO NR 6 d—で表される基、 式一 S〇2NR6d—で表される基、 式一 NR6 d S 02—で表される基、 式一 N R6d CO—で表される基または式一 NR 6 d—で表される基を意味する （式中、 R6 dは、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基または置換基 を有していてもよい C3— 8シクロアルキル基を意味する。） ； V3は、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_ 6ァルケエル基、置換基を有していてもよい C2— 6アルキニル基、置換基を有し ていてもよい C3_8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C 6— 10ァリ ール基、 置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリール基または置換基 を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基を意味する。）で表される 基を意味する；
R2d'は、 シァノ基、 置換基を有していてもよい — 6アルコキシ基、 カル ポキシル基、 置換基を有していてもよい C2_7アルコキシカルボニル基または 式一 CONVal lVa 12で表される基 （式中、 Va l 1は、 水素原子、 置換基を有 していてもよい C i— eアルキル基、 置換基を有していてもよい C 2— 6アルケニ ル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、 置換基を有していても よい C 3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C 6— 10ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリール基または置換基を有して いてもよい 3〜 10員非芳香族へテ口環式基を意味する； V a 12は、水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_ 6アルケニル基、置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、置換基を有し ていてもよい C 3— 8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C6_10ァリ ール基、 置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロアリール基、 置換基を有 していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 置換基を有してい てもよい アルコキシ基または置換基を有していてもよい C 3— 8シクロア ルコキシ基を意味する。） で表される基を意味する；
A1は、 置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する ； R11は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C eアルキル基、 置換基を 有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アル キニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい。 。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜1 0員へテロ— ァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基また は置換基を有していてもよいモノー。 6アルキルアミノ基を意味する ；
R12は、 水素原子または置換基を有していてもよい C^eアルキル基を意味 する ；
Va l 3は、 酸素原子または硫黄原子を意味する ；
A11は、 置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する ； R13は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C卜 6アルキル基または置換 基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基を意味する；
R14は、 式一 val4— Val5 (式中、 Va l4は、 単結合またはカルボニル基 を意味する ； Va l 5は、 水素原子、 水酸基、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有して いてもよい c2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよい c3_8シクロアル キル基、置換基を有していてもよい Ce— i。ァリール基、置換基を有していても よい 5〜10員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳 香族へテロ環式基、アミノ基、置換基を有していてもよいモノー アルキル アミノ基、 置換基を有していてもよいジ アルキルアミノ基、 ホルミル基、 力ルポキシル基または置換基を有していてもよい C2_7アルコキシカルボニル基 を意味する。） で表される基を意味する ；
Xdは、 酸素原子または硫黄原子を意味する ；
Ydは、 式
Figure imgf000112_0001
('式中、 R3d'は、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有していてもよい c2— 6アルケニル基、置換基を有していてもよい c2
_6アルキニル基、 置換基を有していてもよい 03_8シクロアルキル基、 置換基 を有していてもよい c2_7ァシル基または置換基を有していてもよい C2— 7ァ ノレコキシカノレポ二ル基を意味する ；
1 73ぉょび1 83は、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい C 6アルキル基、 置換基を 有していてもよい C3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい アルコキシ基、置換基を有していてもよい d— 6アルキルチオ基、ホルミル基、 置換基を有していてもよい C 2— 7ァシル基、 置換基を有していてもよい C2_7. アルコキシ力ルポニル基または式一 CONVdl Vd2 (式中、 Vdlおよび Vd2 は、 それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよい アルキ ル基を意味する。） で表される基を意味する ；
R9dは、 水素原子、 ハロゲン原子または。 6アルキル基を意味する ； W1および W2は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子また は窒素原子を意味する。） で表される基を意味する；
R4dは、 水素原子、 置換基を有していてもよい C — 6アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アル キニル基、 置換基を有していてもよい C3— 8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい C2— 7ァシル基または置換基を有していてもよい C2— 7アルコキ シカルポ二ル基を意味する；
R5dは、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2— 6アル キニル基、 置換基を有していてもよい C3— 8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい Ce— i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロ ァリ一ル基または置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテ口環式基 を意味する]
で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物である、 請求項 55に記載のキット。
7. VEGF receptor kinase阻害物質が、 一般式 （XXV)
： V)
Figure imgf000113_0001
. [式 （XXV) 中、 Rleは、 式一 V "— v2e— V3e (式中、 Vleは、 置換基を有 していてもよい アルキレン基を意味する ； V2eは、 単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 カルポニル基、 スルフィニル基、 スルホニル基、 式— CONR6e— で表される基、 式 _S02NR6e—で表される基、 式一 NR6eS02_で表され る基、 式一 NR6eCO—で表される基または式一 NR6e—で表される基を意味 する （式中、 R6eは、 水素原子、 置換基を有してレ,、てもよい C — 6アルキル基 または置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基を意味する。） ； V3e は、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有して いてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルキニル 基、 置換基を有していてもよい c3_8シクロアルキル基、 置換基を有していて もよい C 6— i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜1 0員へテロァリ一 ル基または置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基を意味 する。） で表される基を意味する ；
' R2eは、 シァノ基、 置換基を有していてもよい Ci-6アルコキシ基、 力ルポ キシル基、 置換基を有していてもよい C2_7アルコキシ力ルポニル基または式 一 CONVe 11 Ve l 2で表される基 （式中、 Ve l 1は、 水素原子、 置換基を有し ていてもよい — 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル 基、 置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよ い C3_8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C6— 10ァリール基、 置 換基を有していてもよい 5〜1 0員へテロァリール基または置換基を有してい てもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基を意味する ； V612は、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 6ァルケ-ル基、置換基を有していてもよい C 2_6アルキニル基、置換基を有し ていてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい。 。ァリ ール基、 置換基を有していてもよい 5〜10員へテロアリール基、 置換基を有 していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 置換基を有してい てもよい アルコキシ基または置換基を有していてもよい C3_8シクロア ルコキシ基を意味する。） で表される基を意味する ；
Y1は、 式
Figure imgf000114_0001
(式中、 R7eおよび R8 eは、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァ ノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置 換基を有していてもよい C 3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C^ 6アルコキシ基、ホルミル基、置換基を有していてもよい c2_7ァシル基、 置換基を有していてもよい C2_ 7アルコキシカルボニル基または式一 CON V e l Ve 2 (式中、 Ve lおよび Ve 2は、 それぞれ独立して水素原子または置換基 を有していてもよい Ci— 6アルキル基を意味する。） で表される基を意味する ； wleおよび w2eは、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子ま たは窒素原子を意味する。） で表される基を意味する ；
R3eおよび R4eは、それぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよい — 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を 有していてもよい C2_ 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シク 口アルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 7ァシル基または置換基を有し ていてもよい C2_7アルコキシ力ルポ二ル基を意味する ；
R5eは、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_ 6アル キ-ル基、 置換基を有していてもよい C3— 8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよいじ 。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロ ァリール基または置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテロ環式基 を意味する]
で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶 媒和物である、 請求項 55に記載のキット。
58. Rleが C^eアルキル基 （ただし、 Rleは アルキル基を有していて もよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 アルコキシ基、 アミ ノ基、モノー アルキルアミノ基およぴジ一 アルキルアミノ基からなる 群から選ばれる 1以上の置換基を有していてもよい） である、 請求項 57に記载 のキッ ト。
59. Rleがメチル基または式
Figure imgf000115_0001
(式中、 R a 3はメチル基を意味する ； Ra lは水素原子または水酸基を意味す る ； Ra2は、 メ トキシ基、 エトキシ基、 1一ピロリジ -ル基、 1ーピペリジニ ル基、 4—モルホリニル基、 ジメチルァミノ基またはジェチルァミノ基を意味 する。） で表される基である、 請求項 57に記載のキット。
60. Rleがメチル基または 2—メ トキシェチル基である、 請求項 57に記載の キット。
61. R2eがシァノ基または式一 CONVel lVe12で表される基 （式中、 Ve l 1は、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有して いてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルキニル 基、 置換基を有していてもよい。3_8シクロアルキル基、 置換基を有していて もよい C 6 。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリー ル基または置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基を意味 する ； Ve l 2は、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置 換基を有していてもよい C 2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_ 6アルキニル基、置換基を有していてもよい c3_8シクロアルキル基、置換基を 有'していてもよい Ce- i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 10員へ テロァリール基、置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテ口環式基、 水酸基、 置換基を有していてもよい アルコキシ基または置換基を有して いてもよい C3_8シクロアルコキシ基を意味する。） である、請求項 57に記載 のキット。
62. R2eがシァノ基または式一 CONHVe 16で表される基（式中、 Ve l6は、 水素原子、 — 6アルキル基、 C3— 8シクロアルキル基、 c — 6アルコキシ基ま たは C 3— 8シクロアルコキシ基を意味する。 ただし、 Ve l6は、 ハロゲン原子、 シァノ基、 水酸基おょぴ — 6アルコキシ基からなる群から選ばれる 1以上の 置換基を有していてもよい。） である、 請求項 57に記載のキット。
63. R2eが式一 CONHVe 17で表される基 （式中、 Ve l7は、 水素原子、 —6アルキル基または C^eアルコキシ基を意味する。）である、請求項 57に記 載のキット。
6.4. R2eが式一 CONHVe 18で表される基 （式中、 Ve l 8は、 水素原子、 メ チル基またはメ トキシ基を意味する。） である、 請求項 57に記載のキット。 65. Y1が式
Figure imgf000117_0001
(式中、 R71は、 水素原子またはハロゲン原子を意味する。） で表される基で ある、 請求項 57に記載のキット。
66. R 3 eおよび R 4 eが水素原子である、 請求項 57に記載のキット。
67. R5eが水素原子、 C -6アルキル基、 。3_8シクロアルキル基または C6_ i。ァリール基 （ただし、 R5eは、 ハロゲン原子およびメタンスルホニル基から なる群から選ばれる 1以上の置換基を有していてもよい） である、 請求項 57に 記載のキット。
68'· R5eがメチル基、 ェチル基またはシクロプロピル基である、 請求項 57に 記載のキット。
69. VEGF receptor kinase阻害物質が、 一般式 （V)
Figure imgf000117_0002
[式中、 Ricは水素原子、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基またはシクロ プロピル基を意味し、 R2。は _NH2または一 NHOCH3を意味する。] で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物である、 請求項 55に記載のキット。
70. VEGF receptor kinase阻害物質が、
N— (4 - (6—シァノー 7_ (2—メ トキシエトキシ） 一4一キノリル） ォ キシ一 2—フスレオ口フエ二ノレ） 一 N， - (4ーフノレオロフェニノレ） ゥレア、 N—（2—クロロー 4― ((6—シァノー 7— ((1—メチル _ 4ーピペリジル） メ トキシ） 一 4一キノリル） 才キシ) フエニル) 一 N' ーシクロプロピルゥ レア、
N— (4一 （（6—シァノー 7_ (((2 R) — 3 - (ジェチルァミノ）一2—ヒ ドロキシプロピル） ォキシ） 一 4ーキノリ ォキシ） フエ-ル） 一 Ν， ― (4—フノレ才ロフヱ二ノレ） ゥレア、
Ν— (4 - ((6—シァノー 7— （（（2R) — 2—ヒ ドロキシ一 3— （1一ピロ リジノ） プロピル） ォキシ） 一 4一キノリル） ォキシ） フヱ-ル） 一 Ν， 一 (4—フノレ才ロフエ二ノレ） ゥレア、
4— (3—クロロー 4一 （シクロプロピルアミノカルポニル） ァミノフエノキ シ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルポキサミ ド、
4— (3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） ァミノフエノキ シ） 一 7— (2—メ トキシェトキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、 Ν 6—シクロプロピル一 4 _ (3—クロ口一4— ( ((シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一7—メ トキシー 6—キノリンカルボキ サミ ド、
Ν6 - (2—メ トキシェチル） 一 4一 （3—クロ口一 4一 （（（シクロプロピル ァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリン カルボキサミ ド、
Ν6— （2—フルォロェチル） 一 4— (3—クロロー 4一 （（（シクロプロピル ァミノ） カルボニル) ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6 _キノリン カルボキサミ ド、
Ν6—メ トキシー 4_ (3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルァミノ） カルボ ニル）ァミノ）フエノキシ）一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
Ν 6—メチルー 4一 （3—クロロー 4一 （（（シクロプロピルァミノ） 力ルポ二 ル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 Ν 6—ェチルー 4— (3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルァミノ） 力ルポ二 ル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 4— (3—フルオロー 4 _ (シクロプロピルアミノカルポニル） アミノフエノ キシ） 一 7— （2—メ トキシェトキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、 4 - (3—クロロー 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） ァミノフエノキ シ） 一 7— (2—ヒ ドロキシェトキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、 4 - (3—クロロー 4— (シクロプロピノレアミノカノレポ二 ァミノフエノキ シ） — 7 - ((2 S) — 2， 3—ジヒ ドロキシプロピル) 才キシ一 6—キノ リンカルボキサミ ド、
4一 (3—クロロー 4一 (メチルアミノカルボニル) アミノフエノキシ） 一 7 ーメ トキシー 6—キノリンカルポキサミ ド、
4一 (3 _クロロー 4— (ェチルァミノカルボニル) アミノフエノキシ） 一 7
—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
Ν 6—メ トキシ一 4一 (3—クロロー 4— ( ((ェチルアミノ） カルボニル) ァ ミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルポキサミ ド、
4 - (3—クロロー 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） ァミノフエノキ シ） 一 7— （2—ェトキシェトキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、 4一 （4— ((シクロプロピノレアミノ） カルボニル） アミノフエノキシ） - 7 -
(2—メ トキシェトキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
Ν—（ 2—フルォロ一 4ー（（ 6—カルパモイルー 7—メ トキシー 4一キノリル） 才キシ) フエニル） 一 N' ーシクロプロピルゥレア、
Ν6 - (2—ヒ ドロキシェチル) 一 4一 （3—クロロー 4— ( ((シクロプロピ ルァミノ） カルボニル) ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリ ンカルポキサミ ド、
4一 （3—クロロー 4一 （1一プロピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） _ 7—メ トキシ一 6—キノリンカルポキサミ ド、
4一 (3—クロ口一 4— ( c i s一 2—フルオローシクロプロピルァミノカル ポニル）アミノフエノキシ） 一7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メチルー 4一 （3—クロロー 4_ ( ((シクロプロピルァミノ） 力ルポ二 ル） ァミノ） フエノキシ） - 7 - (2—メ トキシェトキシ) 一 6—キノリン カルボキサミ ド、
N 6—メチルー 4— (3—クロロー 4一 （（（ェチルァミノ） カルボニル） アミ ノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルポキサミ ド、
4 - (3—クロロー 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） ァミノフエノキ シ） — 7 - (2 - (4一モルフォリノ） ェトキシ) 一 6—キノリンカルボキ サミ ド、
4一 ( 3—クロ口一 4 - (2—フルォロェチルァミノ力ルポニル） ァミノフエ ノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルポキサミ ド、
N 6 - ((2 R) テトラヒ ドロー 2—フラニルメチル） 一4一 (3—クロロー 4 一 （（（メチルァミノ） カルボ-ル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一
6—キノリンカルボキサミ ド、
4— (3—フルオロー 4一 （ェチルァミノ力ルポニル） アミノフエノキシ） 一
7,—メ トキシー 6—キノリンカルポキサミ ド、
4— (3—クロロー 4一 (（（シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フ エノキシ） 一 7— ((2 R) 一 2—ヒ ドロキシー 3— （ 1一ピロリジノ） プ ロポキシ） 一 6 _キノリンカルポキサミ ド、
N 6—メチルー 4一 （3—クロロー 4— ( ((メチルァミノ） カルボニル） アミ ノ） フエノキシ) 一 7— ((2 R) 一 3ージェチルァミノー 2—ヒ ドロキシ プロポキシ） 一 6—キノリンカルポキサミ ド、
N 6—メチルー 4 _ (3—クロロー 4一 (((ヱチルアミノ） カルボニル) アミ ノ） フエノキシ) 一 7— ((2 R) 一 3—ジェチルァミノ一 2—ヒ ドロキシ プロボキシ) —6一キノリンカルボキサミ ド、
N 6ーメチルー 4一 (3—クロロー 4― ( ((メチルアミノ） 力ルポニル） アミ ノ） フエノキシ） 一 7— ((2 R) — 2—ヒ ドロキシー 3— （ 1一ピロリジ ノ） プロボキシ） 一 6—キノリンカルポキサミ ド、
N 6—メチルー 4一 （3—クロロー 4一 （（（ェチルァミノ） 力ルポニル） アミ ノ） フエノキシ） 一 7— ((2 R) 一 2—ヒ ドロキシー 3— （ 1 _ピロリジ ノ） プロボキシ） 一 6—キノリンカルポキサミ ド、
N 6ーメチルー 4一 (3—クロ口一 4一 ( ((メチルアミノ） カルボニル) アミ ノ） フエノキシ) 一 7— （（1ーメチルー 4ーピペリジル） メ トキシ） 一6
—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メチルー 4一 （3—クロロー 4— ( ((ェチルァミノ） カルボニル） アミ ノ） フエノキシ） 一 7— ((1—メチル一4—ピペリジル） メ トキシ） 一 6 ーキノリンカルボキサミ ド、
N— (4- (6—シァノ一7— (2—メ トキシェトキシ） _ 4一キノリル） ォ キシ一 2—フノレオロフェニノレ) 一 N' —シクロプロピノレゥレア、
N— （4— (6—シァノ一7— （3— （4一モルホリノ） プロポキシ） 一4一 キノリル） ォキシフエニル） 一 N' — （3— (メチルスルホニル） フヱニル） ゥレア、
4 - (4 - ((シクロプロピルァミノ） カルボニル） アミノフエノキシ） - 7 - メ トキシー 6—キノリンカルポキサミ ド、
4― ( 3—フルオロー 4 - (( 2—フルォロェチルァミノ） カルボニル) ァミノ フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルポキサミ ド、
N 6 - (2—エトキシェチル） - 4 - (3—クロ口— 4— ( ((メチルアミノ） カルボ-ル） ァミノ） フエノキシ） _ 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキ サミ ド、
4 - (4 - (3—ェチルウレイ ド） 一 3—フルオローフエノキシ） _ 7—メ ト キシキノリン一 6 _カルボキシリック アシッド （2—シァノエチル） ァ ド、
および
N- (4 - (6— （2—シァノエチル） カルパモイルー 7—メ トキシー 4—キ ノリル） ォキシ一 2 _フルオロフェニル） — N, —シクロプロピノレゥレア からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 55に記載のキット。 71. VEGF receptor kinase阻害物質が、
4— (3—クロロー 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） アミノブエノキ シ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルポキサミ ド、
4— (3—クロロー 4— (ェチルァミノカルボニル） アミノブエノキシ） 一 7 ーメ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
N6—メ トキシ一 4— (3—クロロー 4一 （（（シクロプロピルァミノ） カルボ ニル）ァミノ）フエノキシ）一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 4 - (3—クロ口一 4一 （メチルァミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7 —メ トキシ一 6—キノリンカルポキサミ ド
および
N6—メ トキシ一 4一 (3—クロ口 _ 4一 ( ((ェチルァミノ） カルボニル） 了 ミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルポキサミ ド からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 55に記載のキット。
72. VEGF receptor kinase阻害物質が、 4一 （3—クロ口一 4— (シクロプロ ピルアミノカルボニル) アミノフエノキシ）一7—メ トキシー 6—キノリンカル ポキサミ ド、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物 である、 請求項 5 5に記載のキット。
73. VEGF receptor kinase阻害物質が、 4_ (3—クロ口一 4一 （シクロプロ ピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ）一7—メ トキシー 6—キノリンカル ポキサミ ドのメタンスルホン酸塩である、 請求項 5 5に記載のキット。
74. VEGF receptor kinase阻害物質が、 一般式 （XXVI)
Figure imgf000122_0001
L式 （XXVI) 中、 Rl l fは、 水素原子、 置換基を有していてもよい。 — 6アル キル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有していて もよい C2— 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル 基、置換基を有していてもよい C6 _ i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜1 0員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族 ヘテロ環式基または置換基を有していてもよいモノ一C^sアルキルアミノ基 を意味する ；
R12 fは、 水素原子または置換基を有していてもよいじ ^アルキル基を意 味する ；
Vf l 3は、 酸素原子または硫黄原子を意味する ；
Al l fは、 置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する ；
R4 fは、 水素原子、 置換基を有していてもよい C^eアルキル基、 置換基を 有していてもよい C 2 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2 6アル キニル基、 置換基を有していてもよい c3_8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい C 2 7ァシル基または置換基を有していてもよい C2 7アルコキ シカルポエル基を意味する ；
R5 iは、 水素原子、 置換基を有していてもよい C^sアルキル基、 置換基を 有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2 6アル キニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい C6 。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜1 0員へテロ ァリール基または置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基 を意味する ；
R9 iは、 水素原子、 ハロゲン原子または置換基を有していてもよい ァ ルキル基を意味する]
で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物である、 請求項 55に記載のキット。
75. Rl l fが置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基また は置換基を有していてもよいモノー Ci-eアルキルアミノ基である、請求項 74 に記載のキット。
76. R11 fが以下の置換基群から選ばれる 1以上の置換基を有していてもよい 式 ' び
Figure imgf000124_0001
で表される基からなる群から選ばれるいずれか 1の基である、 請求項 74に 記載のキット。 水酸基、 6アルキル基、 C3_aシクロアルキル基、 式
Figure imgf000124_0002
で表される基（式中、 RN1および RN2はそれぞれ独立して水素原子または置 換基を有していてもよい アルキル基を意味する。）
77. Rl l fが式
Figure imgf000124_0003
で表される基からなる群から選ばれるいずれか 1の基である、 請求項 74に 記載のキット。
78. R12 fが水素原子である、 請求項 74に記載のキット。
79. Vf 13が酸素原子である、 請求項 74に記載のキット。
80. Al l fが炭素原子である、 請求項 74に記載のキット。
81. R4 fが水素原子である、 請求項 74に記載のキット。
82. R5 fが。ェ— 6アルキル基または C3— 8シクロアルキル基である、 請求項 7 4に記載のキット。
83. R5 fがメチル基である、 請求項 74に記載のキット,
84. R9 iが水素原子である、 請求項 74に記載のキット,
85. VEGF receptor kinase阻害物質が、 一般式 （VI)
Figure imgf000125_0001
[式中、 Ridは、 置換基群(¾から選ばれる 1以上の置換基を有していてもよ い次式
Figure imgf000125_0002
で表される基からなる群から選ばれるいずれか 1の基を意味し、 R2dは一 N HR3d (式中、 はメチル基、ェチル基またはシクロプロピル基を意味する。） を意味する。 ただし、 置換基群 とは、 水酸基、 — 6アルキル基、 C3— 8シ クロアルキル基、 ならびに次式
N Me" 、Ν'
0、
Me
Figure imgf000125_0003
で表される基 （式中、 RN1'およぴ1^2'はそれぞれ独立して水素原子または _6アルキル基を意味する。） の群を意味する。]
で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物である、 請求項 5 5に記載のキット。
86. VEGF receptor kinase阻害物質が、
5 - (2— (((4—ヒ ドロキシー 4ーメチルビペリジン一 1—ィル) カルボ二 ル） ァミノ） ピリジン一 4一ィルォキシ） _ 1 H—インドールー 1一力ルポ ン酸 メチルアミ ド、
N 1ーメチルー 5 - (2 - ((4—ヒ ドロキシピペリジノ） カルボニル) ァミノ 一 4一ピリジル） ォキシ一 1 H— 1 f ンドールカルボキサミ ド、
N 1ーメチル一 5— (2— (((4一 (ピロリジン一 1 fル) ピペリジン一 1 一ィル） 力ルポニル） ァミノ） ピリジン一 4一ィルォキシ） 一 1 H— 1—ィ ンドール力ルポキサミ ド、
N1—メチルー 5_ (2 - (((4_ (ピペリジン一 1—ィル） ピペリジン一 1 '一ィル) 力ルポニル） ァミノ） ピリジン一 4一ィルォキシ) ― 1 H- 1ーィ ン ドーノレカルポキサミ ド
および
N4 - (4一 (1 - (メチルァミノ） カルボ二ルー 1 H_ 5 _インドリル) ォ キシー 2—ピリジル） - 4—モルホリンカルボキサミ ド
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 55に記載のキット。 87. VEGF receptor kinase阻害物質が、
(1) N— (4—プロモ一 2—フノレオロフェニノレ） 一 6—メ トキシ一 7— [2— ( 1 H- 1 , 2， 3 _トリァゾールー 1一ィル） エトキシ] キナゾリン一 4— ァミン、
(2) N— （4一ブロモ _ 2 _フルオロフヱニル） 一6—メ トキシー 7— [( 1 - メチルビペリジン一 4—ィル） メ トキシ] キナゾリン一 4—ァミン、
(3) 3 - [(2， 4_ジメチルビロール一 5 _ィル） メチレン] —2—インドリ ノン、
(4) (Z) 一 3— (2， 4ージメチルー 5— (2—ォキソ一 1， 2—ジヒ ドロイ ンドール一 3—イリデンメチル） 一 1 H—ピロ一ルー 3—ィル） 一プロピオ二 ック ァシッド、 (5) 5— (5—フルオロー 2—ォキソ一 1， 2—ジヒ ドロインドール一 3—ィ リデンメチル） _2， 4—ジメチルー 1 H—ピロ一ルー 3—カルボキシリック アシッド （2—ジェチルアミノエチル） アミ ド、
(6) N， N—ジメチルダリシン 3— {5， 6， 7， 13—テトラヒ ドロ一9— [(1—メチルエトキシ） メチル] 一 5—ォキソ一 12H—インデノ （2, 1— a) ピロ口 （3， 4 -c) カルバゾールー 12—イノレ} プロピノレエステノレ、
(7) 3— （4一ブロモ一2， 6ージフノレ才ロ一ベンジ /レオキシ) 一 5— [3— (4一ピロリジン一 1—ィルーブチル) 一ウレイ ド] ーィソチアゾーノレ一 4一 カルボキシリック アシッド アミ ド、
(8) N— {2—クロロー 4一 [(6， 7—ジメ トキシー 4—キナゾリニル） ォキ シ] フエ二ル} 一 N，一プロピルゥレア、
(9) 1一 （4—クロロア二リノ） 一4— (4—ピリジルメチル） フタラジン、
(10) N— {2—クロロー 4— [(6， 7—ジメ トキシー 4—キノリル） ォキシ] フエエル） 一 N，一 （5—メチル一3—イソキサゾリル） ゥレア、
(1 1) 4— [(4—フルオロー 2—メチルインドールー 5—ィル） ォキシ] 一 6 ーメ トキシー 7 _ [3— （ピロリジン一 1一ィル） プロポキシ] キナゾリン、
(12) 6 - [2— (メチルカルバモイノレ） フエニノレスノレファニノレ] - 3 -E- [2— （ピリジン一 2—^ fル） ェテュル] インダゾール、
(13) 5 - ((Z) 一 （ 5—フルォロ _ 2—ォキソ一 1， 2—ジヒ ドロー 3H— インドールー 3—イリデン） メチル） 一 N— ((2S) —2—ヒ ドロキシー 3— モルホリン一 4—ィルプロピル） 一 2， 4—ジメチル _ 1H—ピロール一 3— 力ルポキサミ ド、
(14) 3— （（キノリンー4 fルメチル） ァミノ） 一 N— (4- (トリフノレオ ロメ トキシ） フエニル） チォフェン一 2—カルボキサミ ド、
(1 5) 6 - (2， 6—ジクロロフエ二ノレ） _ 8—メチノレ一 2 _フエニノレアミノ 一 8 H—ピリ ド [2， 3— d]ピリミジン一 7—オン、
(16) 2 - ((1, 6—ジヒ ドロ一 6—ォキソ一ピリジン一 3—ィルメチル） ァ ミノ） 一 N— (3— (トリフルォロメチル） フエニル） 一3—ピリジン一カル ポキサミ ド、
( 1 7) 4— (4一 （4—クロローフエニルァミノ） ーフロ [2， 3 _ d]ピリダ ジン一 7—ィルォキシメチル） 一ピリジン一 2—カルボキシリック アシッド メチルアミ ド、
( 1 8) N— (3—トリフルォロメチルー 4ークロロフヱニル） 一 N'— （4— (2 —メチルカルパモイルビリジン一 4一ィル） ォキシフエニル） ゥレア、
( 1 9) 4一アミノー 5—フルオロー 3— ( 6— （4—メチルーピペラジン _ 1 一^ ノレ） 一 1 H—べンズイミダゾーノレ一 2—ィノレ） 一 1 H—キノリン一 2—ォ ン、
(2 0) 4 - (4— ( 1一アミノー 1ーメチルーェチル） 一フエニル） 一 2 _ (4 _' (2—モルホリン一 4一ィル一ェチル） 一フエニルァミノ） 一ピリミジン一 5一力ルポ二トリル、
(2 1 ) [6 - [4一 [(4—ェチルビペラジン一 1—ィル） メチル] フエニル] 一 7H—ピロ口 [2， 3 - d] ピリミジン一4—ィル] 一 （（R) — 1—フエ二 ルェチル） ァミン、
( 2 2) 9— ( 1ーメチルェトキシ） メチル一 1 2 - ( 3—ヒ ドロキシプロピル） — 6H， 7H， 1 3H—インデノ [ 2， 1 _a] ピロ口 [ 3， 4 _ c ] カルバゾー ルー 5—オン、
(2 3) N— ( 2， 4ージフルオロフヱニル） 一 N，_ { 4一 [ (6， 7—ジメ トキ シー 4—キノリル） 一ォキシ〗一 2—フルオロフェエル） ゥレア、
( 2 4) 5— [N—メチルー N— (4—ォクタデシルォキシフエニル) ァセチル] ァミノ一 2—メチルチオべンゾイツク アシッド、
(2 5) N— [4一 （3—ァミノ— 1 H—インダゾール _ 4一ィル） フエニル] — N，一 （2—フルオロー 5—メチルフエニル） ゥレア、
(2 6) 2—メチルー 6— [2— (1—メチルー 1H—イミダゾール _ 2—ィル） ーチエノ [3， 2 - b] ピリジン _ 7—ィルォキシ] 一べンゾ [b ] チォフエ ンー 3一カルボキシリック アシッド メチルアミ ド、
(2 7) (R) — 1— (4 - (4一フルオロー 2—メチル— 1H—インドールー 5 一ィルォキシ） 一 5—メチルピロ口 [1， 2— f ] [ 1， 2， 4] トリアジン一
6一ィルォキシ) プロパン一 2—オール
および
(28) (S) 一 ((R) — 1— (4 - (4一フルオロー 2—メチルー 1H—インド 一ルー 5—ィルォキシ) 一 5—メチルピロ口 [1， 2— f ] [1， 2， 4] トリ アジンー 6 _ィルォキシ） プロパン一 2—オール） 2—ァミノプロパノエート からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 5 5に記載のキット。 88. VEGF receptor kinase阻害物質が、 2C3 antibody, IMC-1121b, IMC-18F1, IMC-1C11および IMC-2C6からなる群から選択される少なくとも 1つの抗体 である、 請求項 5 5に記載のキット。
89. 血管新生阻害物質が、 抗 VEGF抗体である、 請求項 50〜54のいずれか 一項に記載のキット。
90. 血管新生阻害物質が、 FGF receptor kinase阻害物質である、 請求項 50 〜 54のいずれか一項に記載のキット。
9 1. FGF receptor kinase阻害物質が、 1 _ [2—アミノー 6_ (3， 5—ジ メ トキシフエニル） 一ピリ ド （2， 3— d) ピリミジン一 7 ル] ― 3 -tert —ブチルゥレアおよび 1—tert—ブチル一 3— [2— （3—ジメチルァミノ） プロピルァミノ一 6— (3， 5—ジメ トキシフエニル） 一ピリ ド （2， 3- d) ピリミジン一 7—^ ル] ゥレアからなる群から選択される少なくとも 1つの化 合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、 請求項 90に記載のキット。
92. 血管新生阻害物質が、 抗 FGF抗体である、 請求項 50〜54のいずれか 一項に記載のキット。
93. (a) スルホンァミ ド含有化合物と VEGF receptor kinase阻害物質とを併 用することを記載した、 包装容器、 取扱説明書および添付文書からなる群か ら選択される少なくとも 1つと、
(b) スルホンアミ ド含有化合物を含む医薬組成物と、 を含有するキットであって、
前記スルホンアミド含有化合物が、
一般式 （XIV)
Figure imgf000130_0001
[式中、
A環は、 置換基を有していてもよい、 単環式または二環式芳香環を、
B環は、 置換基を有していてもよい、 6員環式不飽和炭化水素またはへテロ 原子として窒素原子を 1個含む不飽和 6員へテロ環を、
C環は、 置換基を有していてもよい、 窒素原子を 1または 2個含む 5員へテ 口環を、
Wは、 単結合または一 CH=CH—を、
Xは _N (Ri) —または酸素原子を、
Yは
I , I
— C(R3)- または一 N— を、
Zは一 N (R2) —を意味し、
ここで、 Ri、 R2および R3は、それぞれ独立して同一または異なって水素原 子または低級アルキル基を、
意味する。]
で表わされる化合物、 もしくはその薬理学的に許.容される塩、 またはそれら の溶媒和物であって、
前記 VEGF receptor kinase阻害物質が、
(1 0) N— { 2—クロロー4ー [(6， 7—ジメ トキシ一 4—キノリル）ォキシ] フエ二ル} — N，一 (5—メチル一 3—ィソキサゾリル) ゥレア、
( 1 1 ) 4― [(4ーフノレオ口一 2—メチノレインドーノレ一 5—ィノレ) 才キシ] - 6 ーメ トキシー 7— [3 - (ピロリジン一 1一ィル） プロポキシ] キナゾリン、
(1 2) 6― [2 - (メチノレカノレバモイノレ) フエニルスルファニル] - 3 - E - [2— (ピリジン一 2—ィル) ェテニル] ィンダゾール、
(1 3) 5— ((Z) - (5 _フルオロー 2—ォキソ一 1， 2—ジヒ ドロー 3H— インドールー 3 _イリデン） メチル） -N- ((2S) 一 2—ヒ ドロキシ一 3— モルホリン一 4—ィルプロピル） 一 2， 4—ジメチルー 1H—ピロール一 3一 力ルポキサミ ド、 ，
(14) 3 - ((キノリン一 4一ィルメチル) ァミノ） 一 N— (4 - (トリフルォ 口'メ トキシ） フエニル) チォフェン一 2 _カルポキサミ ド、
( 1 5) 6一 (2, 6—ジクロロフエニル） 一 8—メチルー 2—フエニノレアミノ — 8H—ピリ ド [2， 3一 d]ピリミジン一 7—オン、
(1 6) 2― ((1， 6—ジヒドロ一 6—ォキソ一ピリジン一 3—ィルメチル) ァ ミノ） -N- (3 - (トリフルォロメチル) フエニル） 一 3—ピリジン一カル ボキサミ ド、
(1 7) 4 - (4— (4 _クロローフエニルァミノ） 一フロ [2， 3— d]ピリダ ジン一 7 _ィルォキシメチル） 一ピリジン一 2 _カルボキシリック アシッド メチルアミ ド、
(1 8) N— （3—トリフルォロメチル一 4一クロ口フエニル） 一 N，_ (4— (2 ーメチルカルバモイルピリジン一 4 _ィル) ォキシフエ二ノレ) ゥレア、 (1 9) 4一アミノー 5—フルオロー 3— (6 - (4—メチルーピペラジン一 1 一ィル） 一 1 H—べンズイミダゾール _ 2—ィル） 一 1H—キノリン一 2—ォ ン、
(20) 4— (4 - (1 _アミノー 1—メチル一ェチル） 一フエ二ル） 一 2— （4 一 ( 2一モルホリンー 4ーィルーェチル) —フエニルァミノ） 一ピリミジン一 5一力ルポ二トリル、
(21) [6一 [4— [(4ーェチルビペラジン一 1 _ィル) メチル] フェニル] — 7H—ピロ口 [2， 3-d] ピリミジン一 4一ィル] 一 （（R) — 1一フヱニ ルェチル） アミン、
(22) 9一 ( 1 -メチルェトキシ) メチルー 12- (3—ヒ ドロキシプロピル） - 6 H, 7 H, 1 3 H—インデノ [2， 1— a] ピロ口 [3， 4 _ c ] カルバゾー ル— 5—オン、
(23) N- (2, 4ージフルォロブヱ二ル） 一 N，一 { 4一 [ (6， 7—ジメ トキ シー 4一キノリノレ) 一ォキシ ]— 2—フノレオロフェニノレ） ゥレア、
(24) 5— [N—メチルー N— ( 4ーォクタデシルォキシフエニル） ァセチル] ァミノ一 2—メチルチオべンゾィック アシッド、
(25) N— [4 - ( 3—アミノー 1 H—インダゾールー 4—ィル） フエ-ル]
— N，一 （2—フルオロー 5—メチノレフヱニル） ゥレア、
(26) 2—メチルー 6— [ 2一 ( 1—メチノレ一 1 H—ィミダゾールー 2—ィル) ーチエノ [3， 2— b] ピリジン1 ~7_ィルォキシ] —ベンゾ [b] チォフエ ンー3—力ルポキシリック アシッド メチルアミ ド、
(27) (E) — 1— (4— (4—フルオロー 2—メチル一 1H—インドール一 5 一ィルォキシ） 一 5—メチルピロ口 [1， 2 _ f ] [ 1， 2， 4] トリアジンー
6—イノレオキシ) プロパン— 2—オール
および
(28) (S) 一 ((R) —1— (4— (4一フルォロ一 2—メチル— 1H f ンド 一ルー 5—ィルォキシ） 一5—メチルピロ口 [1， 2— f ] [l， 2， 4] トリ アジン一 6—イノレ才キシ) プロ/ ン一 2ーォーノレ) 2—アミノプロパノエ一ト からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬理学的に許 容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 前記キット。
94. (a) スルホンアミド含有化合物と VEGF receptor kinase阻害物質とを併 用することを記載した、 包装容器、 取扱説明書および添付文書からなる群か ら選択される少なくとも 1つと、
(b) スルホンアミ ド含有化合物を含む医薬組成物と、
を含有するキットであって、 前記スルホンアミド含有化合物が、
一般式 （XIV)
Figure imgf000133_0001
[式中、
A環は、 置換基を有していてもよい、 単環式または二環式芳香環を、
B環は、 置換基を有していてもよい、 6員環式不飽和炭化水素またはへテロ 原子として窒素原子を 1個含む不飽和 6員へテロ環を、
C環は、 置換基を有していてもよい、 窒素原子を 1または 2個含む 5員へテ 口環を、
Wは、 単結合または一 C H = C H—を、
Xは一 N (Ri) —または酸素原子を、
Yは — C I 3
(R3)— または一 I— を、
Zは一 N ( R2) 一を意味し、
ここで、 Ri、 R2および R 3は、それぞれ独立して同一または異なって水素原 子または低級アルキル基を、
意味する。]
で表わされる化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれら の溶媒和物であって、
前記 VEGF receptor kinase阻害物質が、
4 - ( 3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノ キシ）—7—メ トキシ— 6—キノリンカルポキサミ ド、もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 前記キット。
95. VEGF receptor kinase阻害物質が、 4一 （3—クロロー 4一 （シクロプ 口ピルアミノカルボニル) アミノフエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノ リン 力ルポキサミ ドのメタンスルホン酸塩である、 請求項 94に記載のキット。 96. スルホンアミ ド含有化合物が、 N— （3—シァノー 4ーメチルー 1 H—ィ ンドール一 7—ィル) 一 3—シァノベンゼンスルホンアミ ド、 もしくはその薬 理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 9 3〜95の いずれか一項に記載のキット。
97. 癌治療用キットである、 請求項 50、 54、 93および 94のいずれか一 項に記載のキット。
98: 血管新生阻害用キットである、 請求項 50、 54、 93および 94のいず れか一項に記載のキット。
99. スルホンアミ ド含有化合物を含んでなる製剤と、 血管新生阻害物質を含ん でなる製剤とをセットにしたことを特徴とするキットであって、
前記スルホンアミド含有化合物が、
般式 (I)
Figure imgf000134_0001
[式中、 Eは、 一 O—、 一 N (CH3) 一、 一 CH2—、 一 CH2CH2—または _CH20—を、 Dは、 一CH2—または一 O—を、 Riaは、 水素原子またはハ ロゲン原子を、 R2aは、 ハロゲン原子またはトリフルォロメチル基をそれぞれ 意味する。]
で表わされる化合物、
一般式 (II)
Figure imgf000135_0001
[式中、 Jは、 _0—または一 NH—を、 Ribは、 水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい Ci— eアルキル基、 置換基を有していてもよい ― 4アルコキシ基、置換基を有していてもよい アルキルチオ基、置換基を有 していてもよい C2— 5アルコキシカルボニル基、 ニトロ基、 アジド基、 一O (S 02) CH3、 一 N (CH3) 2、 水酸基、 フヱニル基、 置換基を有するフエニル 基、 ピリジ-ル基、 チェニル基、 フリル基、 キノリニル基またはトリアゾール 基を、 R2bは、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 置換基を有していてもよ い C ^ 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_5アルコキシカルボニル 基、 置換基を有していてもよい — 4アルコキシ基、 置換基を有していてもよ いフエニル基または置換基を有していてもよいキノリニル基を、 R3bは、 水素 原子または置換基を有していてもよい — 4アルコキシ基を、 R4bは、 水素原 子または置換基を有していてもよい C — 6アルキル基 （但し、 R および R b の少なくとも一つは、水素原子である） を、 R5bは、水素原子、ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい C — 6アルキル基またはニトロ基を、 R6bは、 水素 原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい d_6アルキル基（但し、
R6bが置換基を有していてもよい 6アルキル基のとき、 R5bは水素原子で あり、 R?bはハロゲン原子である） を、 R7bは、 ハロゲン原子または置換基を 有していてもよい Ci— eアルキル基（但し、 R5bまたは R?bのいずれか一方が、 置換基を有していてもよい Ci— 6アルキル基であるか、 あるいは R7b力 ハロ ゲン原子または置換基を有していてもよい C^eアルキル基である場合には、
R5bまたは Rebのいずれか一方が、 水素原子である） をそれぞれ意味する。] で表わされる化合物、
式 (III)
Figure imgf000136_0001
で表わされる化合物および
式 （IV)
Figure imgf000136_0002
で表わされる化合物からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 も し,くはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 前記キ ッ卜。
100. スルホンアミド含有化合物が、
N— [[(4—クロロフヱニル） ァミノ] 力ルポニル] —2. 3—ジヒドロ _1 H—インデン一 5—スルホンアミ ド、
N— [[(3， 4—ジクロロフエニル） ァミノ] カルボニル] 一 2， 3—ジヒ ド 口べンゾフラン一 5—スルホンァミ ド、
N— （2， 4ージクロ口べンゾィノレ） 一 4—クロ口フエニノレスノレホンアミ ド、 N— （2,4—ジクロ口べンゾィノレ） 一 5—ブロモチォフェン一 2—スノレホンァ ミ ド
および
2—スルファニルアミ ドー 5—クロ口キノキサリン
からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 99記載のキット。 101. スルホンアミ ド含有化合物が、 N— [[(3， 4—ジクロ口フエニル) 了 ミノ] カノレポ二ノレ] —2, 3—ジヒ ドロべンゾフラン一 5—スノレホンアミ ドぉ よび N— (2，4ージクロロべンゾィル) — 5—プロモチォフェン一 2—スルホ ンアミ ドからなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬 理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 99記載のキ ッ卜。
102. スルホンアミ ド含有化合物が、 N— (2,4—ジクロ口べンゾィル) - 5 ーブロモチォフェン一 2—スルホンアミ ドのナトリゥム塩である、 請求項 99 記載のキット。
103. 式 (IX)
Figure imgf000137_0001
で表わされる化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれら の溶媒和物を含んでなる製剤と、 血管新生阻害物質を含んでなる製剤とをセッ トにしたことを特徴とするキット。
104. 血管新生阻害物質が、 VEGF receptor kinase阻害物質である、 請求項
99〜： L 03のいずれか一項に記載のキット。
105. VEGF receptor kinase阻害物質が、 一般式 （XXIV)
Figure imgf000137_0002
[式 （XXIV) 中、 Adは、 式
Figure imgf000137_0003
(式中、 Rld'は、 式一V1— V2— V3 (式中、 V1は置換基を有していてもよ い アルキレン基を意味する； V2は、 単結合、 酸 原子、 硫黄原子、 カル ポニル基、 スノレフィニノレ基、 スルホ二ノレ基、 式一CONR6d—で表される基、 式一 S〇2NR6 d—で表される基、 式 _NR6 d S 02—で表される基、 式一 N R6dCO—で表される基または式 _NR6d—で表される基を意味する （式中、 R6dは、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基または置換基 を有していてもよい C。_8シクロアルキル基を意味する。） ； V3は、 水素原子、 置換基を有していてもよい。エ アルキル基、 置換基を有していてもよい C2—
6アルケニル基、置換基を有していてもよい C 2— 6アルキニル基、置換基を有し ていてもよい C3_8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C 6^。ァリ ール基、 置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリール基または置換基 を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する。）で表される 基を意味する ；
R2 d 'は、 シァノ基、 置換基を有していてもよい アルコキシ基、 カル ポキシル基、 置換基を有していてもよい C2_7アルコキシカルボニル基または 式一 CONVa l lVa 12で表される基 （式中、 Va l 1は、 水素原子、 置換基を有 していてもよい Ci— 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルケニ ル基、 置換基を有していてもよい c2—6アルキニル基、 置換基を有していても よい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい 。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリール基または置換基を有して いてもよい 3〜 10員非芳香族へテ口環式基を意味する； V a 12は、水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有していてもよい C2—
6アルケニル基、置換基を有していてもよい c2_6アルキニル基、置換基を有し ていてもよい C3_8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C 6— 。ァリ ール基、 置換基を有していてもよい 5〜10員へテロアリール基、 置換基を有 していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 置換基を有してい てもよい — 6アルコキシ基または置換基を有していてもよい C 3— 8シクロア ルコキシ基を意味する。） で表される基を意味する ；
A1は、 置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する ； R11は、 水素原子、 置換基を有していてもよい Ci— 6アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アル キニル基、 置換基を有していてもよい C3一 8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい 。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜1 0員へテロ ァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基また は置換基を有していてもよいモノ一 C ¾_6アルキルァミノ基を意味する ； R12は、 水素原子または置換基を有していてもよい Ci- 6アルキル基を意味 する ； '
Va l 3は、 酸素原子または硫黄原子を意味する ；
A11は、 置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する ； R13は、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基または置換 基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基を意味する ；
R14は、 式_ & 1 4ー ¥ 3 1 5 (式中、 val4は、 単結合または力ルポニル基 を意味する ； Va l 5は、 水素原子、 水酸基、 置換基を有していてもよい Ci— 6 アルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有して いてもよい C2— 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアル キル基、置換基を有していてもよい C 6 ^。ァリール基、置換基を有していても よい 5〜10員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜10員非芳 香族へテロ環式基、 アミノ基、置換基を有していてもよいモノ一 C 6アルキル アミノ基、 置換基を有していてもよいジ一C — eアルキルアミノ基、 ホルミル基、 カルボキシル基または置換基を有していてもよい C2_ 7アルコキシカルボニル基 を意味する。） で表される基を意味する ；
x dは、 酸素原子または硫黄原子を意味する ；
Figure imgf000139_0001
(式中、 R3 d' は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C — 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルケニル基、置換基を有していてもよい C 2
—6アルキニル基、 置換基を有していてもよい c3_8シクロアルキル基、 置換基 を有していてもよい C2— 7ァシル基または置換基を有していてもよい C2_7ァ ノレコキシカルボ二ル基を意味する ；
1711ぉょび183は、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を 有していてもよい C3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい アルコキシ基、置換基を有していてもよい d— 6アルキルチオ基、ホルミル基、 置換基を有していてもよい C2_7ァシル基、 置換基を有していてもよい C 2— 7 アルコキシカルボニル基または式一 CONVdl Vd2 (式中、 Vdlおよび Vd2 は、 それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよい — 6アルキ ル基を意味する。） で表される基を意味する；
R9 dは、 水素原子、 ハロゲン原子または — 6アルキル基を意味する ； W1および W2は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子また は窒素原子を意味する。） で表される基を意味する；
R4dは、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を 有'していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2— 6アル キニル基、 置換基を有していてもよい C 3— 8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい C2_7ァシル基または置換基を有していてもよい C 2— 7アルコキ シカルボ二ル基を意味する ；
R5 dは、 水素原子、 置換基を有していてもよい C ^6アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2— 6ァルケ-ル基、 置換基を有していてもよい c2_6アル キニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい C 6— i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロ ァリール基または置換基を有していてもよい 3 10員非芳香族へテロ環式基 を意味する]
で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物である、 請求項 104に記載のキット。
106. VEGF receptor kinase阻害物質が、 一般式 （XXV)
Figure imgf000140_0001
[式 （XXV) 中、 Rleは、 式一 vle— V2e—V3e (式中、 Vleは、 置換基を有 していてもよい Ci— eアルキレン基を意味する ； V2eは、 単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 カルポニル基、 スルフ エル基、 スルホニル基、 式一 C〇NR6e— で表される基、 式 _S02NR6e—で表される基、 式 _NR6eS02—で表され る基、 式一 NR6eCO—で表される基または式一 NR6e—で表される基を意味 する （式中、 R6eは、 水素原子、 ·置換基を有していてもよい — 6アルキル基 または置換基を有していてもよい c3_8シクロアルキル基を意味する。） ； v3e は、 水素原子、 置換基を有していてもよい〇卜6アルキル基、 置換基を有して いてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルキニル 基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有していて もよい C6— i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜1 0員へテロァリー ル基または置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味 する。） で表される基を意味する ；
R2eは、 シァノ基、 置換基を有していてもよい アルコ シ基、 カルボ キシル基、 置換基を有していてもよい C2— 7アルコキシカルボ二ル基または式 一 CONVe l lVe 12で表される基 （式中、 Vs 11は、 水素原子、 置換基を有し ていてもよい — 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルケニル 基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルキニル基、 置換基を有していてもよ い C3_8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい Ce-i。ァリール基、 置 換基を有していてもよい 5〜 1◦員へテロァリール基または置換基を有してい てもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する ； Ve l 2は、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_ 6アルケニル基、置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、置換基を有し ていてもよい C3_8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C 6— i。ァリ ール基、 置換基を有していてもよい 5〜10員へテロアリール基、 置換基を有 していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 置換基を有してい てもよい アルコキシ基または置換基を有していてもよい C 3— 8シクロア ルコキシ基を意味する。） で表される基を意味する ；
Y1は、 式
Figure imgf000142_0001
(式中、 R7eおよび R8 eは、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァ ノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい C — eアルキル基、 置 換基を有していてもよい C3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい
C — 6アルコキシ基、ホルミル基、置換基を有していてもよい C2— 7ァシル基、 置換基を有していてもよい C2_7アルコキシ力ルポニル基または式一 CON V e lVe 2 (式中、 Ve lおよび Ve2は、'それぞれ独立して水素原子または置換基 を.有していてもよい C 6アルキル基を意味する。） で表される基を意味する ；
Wl eおよび W2eは、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子ま たは窒素原子を意味する。） で表される基を意味する；
R3 eおよび R4eは、それぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよい C — 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を 有していてもよい C2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シク 口アルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 7ァシル基または置換基を有し ていてもよい C2— 7アルコキシカルボ二ル基を意味する；
R5 eは、 水素原子、 置換基を有していてもよい Ci— 6アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2_6アルケニル基、 '置換基を有していてもよい C2_6アル. キニル基、 置換基を有していてもよい C3— 8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい 。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロ ァリール基または置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基 を意味する]
で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶 媒和物である、 請求項 104に記載のキット。
07. Rleが — 6アルキル基 （ただし、 R "は — 6アルキル基を有してい てもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 6アルコキシ基、 ァ ミノ基、モノー C — 6アルキルァミノ基およびジ一 C i _ 6アルキルァミノ基からな る群から選ばれる 1以上の置換基を有していてもよい） である、 請求項 106に 記載のキット。
108. Rleがメチル基または式
Figure imgf000143_0001
(式中、 Ra 3はメチル基を意味する ； Ra lは水素原子または水酸基を意味す る ； Ra 2は、 メ トキシ基、 エトキシ基、 1一ピロリジニル基、 1—ピペリジニ ル基、 4一モルホリニル基、 ジメチルァミノ基またはジェチルァミノ基を意味 する。） で表される基である、 請求項 106に記載のキット。
10'9. Rleがメチル基または 2—メ トキシェチル基である、 請求項 106に記 載のキット。
1 1 0. R2eがシァノ基または式一 CONVe 11 Ve l 2で表される基 （式中、 Ve 11は、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有し ていてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_ 6アルキ- ル基、 置換基を有していてもよい C 3— 8シクロアルキル基、 置換基を有してい てもよい C 6— i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリ ール基または置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基を意 味する ； Ve l 2は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C eアルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、置換基を有していてもよい C2 _6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基 を有していてもよい 。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜1 0員 ヘテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式 基、 水酸基、 置換基を有していてもよい C^eアルコキシ基または置換基を有 していてもよい C3_8シクロアルコキシ基を意味する。） である、 請求項 1 0 6 に記載のキット。
1 1 1. R2 eがシァノ基または式一 CONHVe 16で表される基 （式中、 Ve l 6 は、 水素原子、 C -eアルキル基、 C 3— 8シクロアルキル基、 C — 6アルコキシ 基または c3_8シクロアルコキシ基を意味する。 ただし、 vel6は、 ハロゲン 原子、 シァノ基、 水酸基おょぴ。卜6アルコキシ基からなる群から選ばれる 1 以上の置換基を有していてもよい。） である、 請求項 106に記載のキット。
1 1 2. R2eが式 _CONHVe 17で表される基 （式中、 Ve l 7は、 水素原子、 Ci_6アルキル基または アルコキシ基を意味する。） である、 請求項 10
' 6に記載のキット。
1 1 3. R2 eが式 _CONHVe 18で表される基 （式中、 Ve l 8は、 水素原子、 メチル基またはメ トキシ基を意味する。）である、請求項 1 06に記載のキット。
1 14. Y1が式
Figure imgf000144_0001
(式中、 R71は、 水素原子またはハロゲン原子を意味する。） で表される基で ある、 請求項 106に記載のキット。
1 1 5. R3 eおよび R4eが水素原子である、 請求項 1 06に記載のキット。
1 1 6. R5 eが水素原子、 C^ 6アルキル基、 C3— 8シクロアルキル基または C6 _10ァリール基 （ただし、 R5 eは、 ハロゲン原子おょぴメタンスルホ二ル基か らなる群から選ばれる 1以上の置換基を有していてもよい） である、 請求項 10 6に記載のキット。
1 1 7. R 5 eがメチル基、 ェチル基またはシク'口プロピル基である、 請求項 1 0 6に記載のキット。
1 1 8. VEGF receptor kinase阻害物質が、 一般式 （V)
Figure imgf000144_0002
[式中、 Ricは水素原子、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基またはシクロ プロピル基を意味し、 R2。は一NH2または一 NHOCHsを意味する。] で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物である、 請求項 104に記載のキット。
1 9. VEGF receptor kinase阻害物質が、
N— (4 - (6—シァノ一7— (2—メ トキシエトキシ） 一4一キノリル） ォ キシ一 2—フノレオロフェニノレ） 一 N， 一 （4ーフノレオロフェニノレ） ゥレア、
N—（2—クロロー 4— ((6—シァノ一7— ( ( 1ーメチルー 4一ピぺリジル) メ トキシ） 一 4—キノリル） ォキシ） フエニル)——N， ーシクロプロピルゥ レア、
N— （4— ((6—シァノー 7— (((2R) — 3— （ジェチルァミノ） 一2—ヒ ドロキシプロピル） ォキシ） 一 4—キノリル） ォキシ） フエニル） 一 N， ―
' (4—フノレオロフェニノレ） ゥレア、
N— (4 - ((6—シァノー 7— (((2 R) 一 2—ヒ ドロキシ一 3— (1—ピロ リジノ） プロピル) 才キシ) 一 4一キノリル） 才キシ) フエニル) 一 N， 一 (4一フルオロフェニノレ) ゥレア、
4— (3—クロロー 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキ シ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルポキサミ ド、
4 - (3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノブエノキ シ） — 7 - (2—メ トキシェトキシ) 一 6—キノリンカルボキサミ ド、 N 6—シクロプロピル一 4— (3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキ サミ ド、
N 6 - (2—メ トキシェチル） 一 4一 （3—クロ口 _4一 （（（シクロプロピル ァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリン 力ルポキサミ ド、
N 6 - (2—フルォロェチル） 一4— (3—クロ口一 4— ( ((シクロプロピル ァミノ） カルボニル) ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリン カルボキサミ ド、
N 6—メ トキシ一 4— (3—クロロー 4一 （(：（シク r'プロピルァミノ） カルボ ニル）ァミノ）フエノキシ）一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 N 6—メチルー 4一 ( 3—クロ口一 4一 ( ((シクロプロピルァミノ） 力ルポ二 ル） ァミノ） フエノキシ） 一7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、 N 6—ェチルー 4一 （3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルァミノ） 力ルポ二 ル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルポキサミ ド、 4一 (3—フルオロー 4一 (シクロプロピルアミノカノレポニル) アミノフエノ キシ） 一 7— （2—メ トキシェトキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、 4- (3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルポ-ル） アミノフエノキ シ） 一 7— （2—ヒ ドロキシェトキシ） 一 6—キノリンカルポキサミ ド、 4— (3—クロロー 4— (シクロプロピノレアミノ力ルポニル） ァミノフエノキ シ） 一 7_ (( 2 S) - 2 , 3—ジヒ ドロキシプロピル） ォキシ一 6—キノ リンカルボキサミ ド、
4 - (3—クロロー 4— (メチルアミノカルボニル) アミノフエノキシ） 一 7
—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4 - (3—クロ口一4— (ェチルァミノカノレポニル) アミノフエノキシ） - 7 ーメ トキシー 6 _キノリンカルボキサミ ド、
N6—メ トキシー 4ー （3—クロ口一 4— (((ヱチルァミノ） カルボニル） ァ ミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6 _キノリンカルボキサミ ド、
4— (3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルポニル） アミノフエノキ シ） 一 7— （2—ェトキシェトキシ） 一 6 _キノリンカルボキサミ ド、 4— (4— ((シクロプロピルァミノ） カルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—
(2—メ トキシエトキシ） 一 6—キノリンカルポキサミ ド、
N—（ 2—フルォロ一 4一（（6—力ルパモイルー 7—メ トキシ一 4一キノリル） 才キシ) フエニル） 一 N， ーシクロプロピルゥレア、
N 6 - (2—ヒ ドロキシェチル） 一 4一 （3—クロロー 4_ ( ((シクロプロピ ルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリ ンカルボキサミ ド、
4— (3—クロ口一 4— (1一プロピルアミノカルポニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 （3—クロロー 4一 ( c i s— 2—フルオローシクロプロピルアミノカル ポニル）アミノフエノキシ）一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、 N 6—メチノレー 4 - (3—クロロー 4— ( ((シクロプロピノレアミノ） カノレポ二 ル） ァミノ） フエノキシ） - 7 - ( 2—メ トキシェトキシ) 一 6一キノリン カルボキサミ ド、
N 6—メチルー 4一 （3—クロ口一4— ( ((ェチルァミノ） カルボニル） アミ ノ） フエノキシ） _ 7—メ トキシ一 6—キノリンカルポキサミ ド、
4 - ( 3—クロロー 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） ァミノフエノキ シ） 一7— ( 2— (4—モルフォリノ） ェトキシ) 一 6—キノリンカルボキ サミ ド、
4— (3—クロ口一 4— (2—フルォロェチルァミノカルボニル） ァミノフエ ノキシ） _7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6 - ((2 R) テトラヒ ドロ _ 2—フラニルメチル) ― 4— ( 3—クロ口— 4 一 ( ((メチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー
6—キノリンカルボキサミ ド、
4— (3—フルオロー 4— (ェチルァミノ力ルポニル） アミノフエノキシ） 一
7—メ トキシー 6—キノリンカルポキサミ ド、
4― ( 3—クロ口一 4 - ( ((シクロプロピルァミノ） カルボニル) ァミノ） フ エノキシ） 一 7 _ 、（（ 2 R) — 2—ヒ ドロキシー 3 _ ( 1—ピロリジノ） プ ロボキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メチル一4一 （3—クロロー 4 _ ( ((メチルァミノ） 力ルポニル） アミ ノ） フエノキシ） —Ί— ((2 R) 一 3—ジェチルアミノー 2—ヒ ドロキシ プロポキシ） 一 6 _キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メチルー 4 - (3—クロ口一 4 - ( ((ェチルァミノ） カルボニル) アミ ノ） フエノキシ） 一7— ((2 R) 一 3—ジェチルアミノー 2—ヒ ドロキシ プロポキシ） 一 6—キノリンカルポキサミ ド、
N 6—メチルー 4一 （3—クロロー 4— ( ((メチノレアミノ） カルボニル） アミ ノ） フエノキシ） 一 7— ((2 R) 一 2—ヒ ドロキシー 3_ (1—ピロリジ ノ） プロボキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メチルー 4— (3—クロロー 4一 （（（ェチルァミノ） カルボニル） アミ ノ） フエノキシ） 一 7— ((2 R) 一 2—ヒ ドロキシー 3— （ 1一ピロリジ .ノ） プロボキシ） 一 6—キノリンカルポキサミ ド、
N 6—メチルー 4一 （3—クロロー 4— ((： (メチルァミノ） 力ルポニル） アミ ノ） フエノキシ) — 7 - ( ( 1—メチルー 4一ピぺリジル) メ トキシ） 一 6 ーキノリンカルポキサミ ド、
N 6—メチルー 4 - (3—クロロー 4一 （(；（ェチルァミノ） カルボニル) アミ ノ） フヱノキシ） 一 7— ((1—メチルー 4ーピペリジル） メ トキシ） 一 6 ーキノリンカルボキサミ ド、
N— (4 - (6—シァノ一7— (2—メ トキシエトキシ） 一4一キノリル） ォ キシー 2—フノレオロフェニノレ） 一N' ーシク口プロピノレゥレア、
N— （4一 （6—シァノー 7— （3— （4一モルホリノ） プロポキシ） 一 4一 キノリル) ォキシフエニル) — Ν' — (3— (メチルスルホニル) フエニル) ゥレア、
4一 （.4一 （（シクロプロピルァミノ） カルボニル） アミノフエノキシ） _ Ί _ メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 （3—フルオロー 4— ((2—フルォロェチルァミノ） カルボ-ル） ァミノ フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルポキサミ ド、
Ν6— （2—エトキシェチル） 一 4— (3—クロロー 4一 （(；（メチルァミノ） 力ルポニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6 _キノリンカルボキ サミ ド、
4— (4一 （3—ェチルウレイド） 一 3—フルォロ一フエノキシ） 一 7—メ ト キシキノリン _ 6—カルボキシリック アシッド (2—シァノエチル） 了 ミ ド、
および
Ν— (4— (6— （2—シァノエチル） カルパモイノレ一 7—メ トキシ— 4ーキ ノリノレ） ォキシ一 2—フノレオ口フエ-ノレ） 一 Ν' —シクロプロピノレゥレア からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 1 0 4に記載のキット。 1 2 0 . VEGF receptor kinase阻害物質が、
4— ( 3—クロ口一 4一 （シクロプロピルアミノカルポ-ル） ァミノフエノキ シ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルポキサミ ド、
4 - ( 3—クロ口— 4一 (ェチルァミノカルボニル) アミノフエノキシ) 一 7 ーメ トキシー 6 _キノリンカルポキサミ ド、
N 6—メ トキシ一 4一 （3—クロロー 4一 （（（シクロプロピルァミノ） カルボ ニル）ァミノ）フエノキシ）一 7—メ トキシ一 6 _キノリンカルボキサミ ド、
4一 （3—クロロー 4一 （メチルァミノカルボニル） アミノフエノキシ） _ 7
—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド
および
N 6—メ トキシ一 4 _ ( 3—クロ口一 4一 （：（（ェチルァミノ） カルボニル） 了 ミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ _ 6 _キノリンカルポキサミ ド からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 1 0 4に記載のキット。 1 2 1 . VEGF receptor kinase阻害物質が、 4一 （3—クロ口一 4一 （シクロプ 口ピルァミノカルポニル） アミノフエノキシ）一 7—メ トキシ一 6—キノリンカ ルポキサミド、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和 物である、 請求項 1 0 4に記載のキット。
1 2 2 . VEGF receptor kinase阻害物質が、 4一 （3—クロ口一 4— (シクロプ 口ピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ）一 7—メ トキシー 6—キノリンカ ルポキサミドのメタンスルホン酸塩である、 請求項 1 0 4に記載のキット。 1 2 3 . VEGF receptor kinase阻害物質が、 一般式 （XXVI)
Figure imgf000150_0001
[式 （XXVI) 中、 Rl l fは、 水素原子、 置換基を有していてもよい — 6アル キル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していて もよい C2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3 8シクロアルキル 基、置換基を有していてもよい 。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族 ヘテロ環式基または置換基を有していてもよいモノー C 6アルキルアミノ基 を意味する ；
R12 iは、 水素原子または置換基を有していてもよい C 6アルキル基を意 味する ；
Vi l 3は、 酸素原子または硫黄原子を意味する ；
Al l fは、 置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する ； R4fは、 水素原子、 置換基を有していてもよい Ci— eアルキル基、 置換基を 有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アル キニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい C2_7ァシル基または置換基を有していてもよい C2 7アルコキ シカルポ二ル基を意味する ；
R5 fは、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を 有していてもよい C 2 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2 6アル キニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい Ce— i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロ ァリール基または置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基 を意味する ； R9 fは、 水素原子、 ハロゲン原子または置換基を有していてもよい ァ ルキル基を意味する]
で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物である、 請求項 104に記載のキット。
124. Rl l fが置換基を有していてもよい 3 10員非芳香族へテロ環式基ま たは置換基を有していてもよいモノー アルキルァミノ基である、請求項 1
23に記載のキット。
125. Rl l fが以下の置換基群から選ばれる 1以上の置換基を有していてもよ い式
Figure imgf000151_0001
で表される基からなる群から選ばれるいずれか 1の基である、 請求項 1 23 に記載のキット。 水酸基、 C — r，アルキル基、 C3_8シクロアルキル基、 式
Figure imgf000151_0002
で表される基（式中、 RN1および RN2はそれぞれ独立して水素原子または置 換基を有していてもよい Ci_6アルキル基を意味する。）
126. R11 fが式
Figure imgf000152_0001
で表される基からなる群から選ばれるいずれか 1の基である、 請求項 123 に記載のキット。
127. R12 fが水素原子である、 請求項 123に記載のキット。
128. Vf 13が酸素原子である、 請求項 123に記載のキット。
129. Al l fが炭素原子である、 請求項 123に記載のキット。
130. R4 fが水素原子である、 請求項 123に記載のキット。
1 31. ！^ がじ ^ァルキル基または ンクロァルキル基でぁる、 請求項
1.23に記載のキット。
132. R5 fがメチル基である、 請求項 123に記載のキット。
133. R9 fが水素原子である、 請求項 123に記載のキット。
134. VEGF receptor kinase阻害物質が、 一般式 （VI)
Figure imgf000152_0002
[式中、 Ridは、 置換基群 aから選ばれる 1以上の置換基を有していてもよ い次式
Figure imgf000152_0003
で表される基からなる群から選ばれるいずれか 1の基を意味し、 R2dは _Ν HR3d (式中、 RSdはメチル基、ェチル基またはシクロプロピル基を意味する。） を意味する。 ただし、 置換基群 αとは、 水酸基、 Ci- 6アルキル基、 C3— 8シ クロアルキル基、 ならびに次式 A
Figure imgf000153_0001
で表される基 （式中、 RN1'および RN2'はそれぞれ独立して水素原子または -6アルキル基を意味する。） の群を意味する。]
で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物である、 請求項 104に記載のキット。
135. VEGF receptor kinase阻害物質が、
5 - (2- (((4一ヒ ドロキシ一 4—メチルビペリジン一 1一ィル) 力ルポ二 ル） ァミノ） ピリジン一 4—ィルォキシ） 一 1 H—インドール— 1—カルボ ン酸 . メチルァミ ド、
N 1ーメチルー 5— (2— ((4—ヒ ドロキシピペリジノ） カルボニル） ァミノ
_ 4—ピリジル） ォキシ一 1 H— 1—^ f ンドールカルボキサミ ド、
N1—メチル一 5— ( 2 - (((4— (ピロリジン一 1—ィル） ピぺリジン一 1 一ィル) 力ルポニル） ァミノ） ピリジン一 4一ィルォキシ) ― 1 H— 1ーィ ンドーノレ力ルポキサミ ド、
N1—メチル一 5— (2— (((4_ (ピペリジン一 1一ィル） ピぺリジン一 1 —ィル） カルボニル） ァミノ） ピリジン一 4一ィルォキシ） 一 1H— 1—ィ ンドーノレカルポキサミ ド
および
N4- (4 - (1一 （メチルァミノ） 力ルポ二ルー 1 H— 5—インドリル） ォ キシー 2—ピリジル) - 4一モルホリンカルポキサミ ド
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 104に記載のキット。
136. VEGF receptor kinase阻害物質が、
(I) N— （4 _ブロモ _ 2—フノレオロフェニノレ） 一6—メ トキシー 7— [2— (1 H— 1， 2， 3—トリアゾール一 1 _ィル） エトキシ] キナゾリン一 4一 ァミン、
(2) N— (4—ブロモ一 2—フルオロフェニル） 一 6—メ トキシー 7— [( 1 - メチルビペリジン一 4 _ィル） メ トキシ] キナゾリン一 4ーァミン、
(3) 3 - [(2, 4—ジメチルビロール一 5—ィル） メチレン] 一 2—インドリ ノン、
(4) (Z) 一 3— (2， 4—ジメチル一 5— (2—ォキソ一 1， 2—ジヒ ドロイ ンドール一 3 f リデンメチル） 一 1 H—ピロール一 3—ィル） 一プロピオ二 ック ァシッド、
(5) 5 - (5—フルォロ _ 2—ォキソ一 1， 2—ジヒ ドロインドーノレ一 3—ィ リデンメチル） 一2， 4一ジメチルー 1 H—ピロ一ルー 3—力ルポキシリック アシッド ( 2―ジェチルァミノ工チル) ァミ ド、
(6 ) N， N—ジメチルダリシン 3 _ { 5 , 6， 7, 13—テトラヒ ドロー 9一 [(1—メチルエトキシ） メチル] 一 5—ォキソー 12H^ィンデノ （2， 1一 a) ピロ口 （3， 4—c) カルバゾールー 12—ィル } プロピルエステノレ、
(7) 3— （4—ブロモー 2， 6—ジフノレオローペンジノレオキシ） 一 5— [3— (4一ピロリジン一 1一^ fループチル） 一ウレイド] 一イソチアゾール一4一 カルボキシリック アシッド アミ ド、
(8) N- {2—クロ口一 4— [(6， 7—ジメ トキシー 4ーキナゾリニル） ォキ シ] フエ二ノレ） 一 N'—プロピノレゥレア、
(9) 1— (4一クロロア二リノ） 一4— (4—ピリジルメチル） フタラジン、
(10) N— {2_クロロー 4— [(6， 7—ジメ トキシー 4—キノリル） ォキシ] フエエル） 一 N，一 （ 5—メチノレ一 3—イソキサゾリル） ゥレア、
(I I) 4一 [(4—フルオロー 2—メチルインドールー 5 _ィル） ォキシ] —6 ーメ トキシ一 7— [3 - (ピロリジン一 1一ィル） プロポキシ] キナゾリン、
(1 2) 6— [2— （メチルカルパモイル） フエニルスルファニル] — 3— E— [2 - (ピリジン一 2—ィル) ェテュル] ィンダゾール、
(13) 5 - ((Z) 一 (5—フルオロー 2—ォキソ一 1， 2—ジヒ ドロー 3H— インドール一 3—イリデン） メチル） 一 N— ((2S) 一 2—ヒ ドロキシー 3— モノレホリン一 4—ィルプロピノレ） 一 2， 4一ジメチルー 1 H—ピロ一/レー 3— 力ルポキサミ ド、
(14) 3 - ((キノリン一 4一ィルメチル) ァミノ） 一 N— (4 - (トリフルォ ロメ トキシ） フエニル） チォフェン一 2—カルボキサミ ド、
(1 5) 6 - (2， 6—ジクロ口フエ二ル） 一 8—メチノレー 2—フエニノレアミノ 一 8 H—ピリ ド [2， 3一 d]ピリミジン一 7—オン、
(16) 2— （（1， 6—ジヒ ドロ一 6—ォキソ一ピリジン一 3—ィルメチル） ァ ミノ） 一N— （3— (トリフルォロメチル） フエニル） 一 3—ピリジン一カル ポキサミ ド、
(17) 4 - (4一 （4一クロローフエニルァミノ） 一フロ [2， 3— d]ピリダ ジン一 7—ィルォキシメチル） 一ピリジン一 2—カルボキシリック アシッド メチルアミ ド、
(18) N— （3 _トリフルォロメチルー 4一クロ口フエニル) 一 N，一 (4 - (2 ーメチノレカノレバモイルピリジン一 4一ィル) 才キシフエニル) ゥレア、
(19) 4—ァミノ一 5 _フルオロー 3 （6— (4—メチルーピペラジン一 1 一ィル） 一 1H—ベンズィミダゾール— 2—ィル) 一 1H—キノリン一 2—ォ ン、
(20) 4 - (4 - ( 1一アミノー 1一メチル一ェチル) —フエニル） - 2 - (4 一 （ 2—モノレホリン一 4一イノレーエチノレ） 一フエニノレアミノ） 一ピリミジン一 5—カルボ二トリル、
(21) [6 - [4一 [(4—ェチルピペラジン一 1—ィル） メチル] フエニル] — 7H—ピロ口 [2， 3— d] ピリミジン一 4一ィル] 一 （（R) _1—フエ二 ルェチル） ァミン、
(22) 9 - (1ーメチルェトキシ) メチルー 12— (3—ヒ ドロキシプロピル) 一 6H, 7H, 13H—インデノ [2， 1—a] ピロ口 [3， 4一 c] カルパゾー ルー 5—オン、
(23) N— (2， 4—ジフルオロフェ -ル） 一 N'— { 4ー[ (6， 7—ジメ トキ シー 4一キノリノレ) —ォキシ]— 2—フノレオロフェニノレ } ゥレア、
(24) 5—[N—メチルー N— (4—ォクタデシルォキシフエニル） ァセチル] アミノー 2—メチルチオべンゾィック アシッド、
(25) N— [4 - (3—アミノー 1H—ィンダゾール一 4—ィル) フエニル] —N，一 （2—フルオロー 5 _メチルフエニル） ゥレア、
(26) 2—メチル一6— [2— (1—メチルー 1H—イミダゾールー 2—ィル）
—チエノ [3, 2 - b] ピリジン一 7—ィルォキシ] —ベンゾ [b] チォフエ ンー 3—カルボキシリック アシッド メチルアミ ド、 -
(2' 7) (R) — 1— (4一 （4—フルオロー 2—メチルー 1H—インドール一 5
—ィルォキシ） 一5—メチルピロ口 [1， 2— f ] [l， 2， 4] トリアジン一
6—イノレオキシ） プロハ0ン一2—ォーノレ
および
(28) (S) 一 ((R) 一 1一 （4— ( 4一フルオロー 2 _メチル一1E [—インド ール一5—ィルォキシ） 一 5—メチルピロ口 [1, 2_ f ] [l， 2, 4] トリ アジンー 6—ィルォキシ） プロパン一 2—オール） 2—ァミノプロパノエート からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 104に記載のキット。 1 3 7. VEGF receptor kinase 阻害物質が、 2C3 antibody, IMC-1121 IMC-18F1.IMC-1C11および IMC-2C6からなる群から選択される少なくとも 1つの抗体である、 請求項 104に記載のキット。
138. 血管新生阻害物質が、抗 VEGF抗体である、 請求項 99〜103のいず れか一項に記載のキット。
139. 血管新生阻害物質が、 FGF receptor kinase阻害物質である、 請求項 9 9〜： L 03のいずれか一項に記載のキット。
140. FGF receptor kinase阻害物質が、 1— [2—ァミノ _6— （3， 5— ジメ トキシフエ二ル） 一ピリ ド （2， 3-d) ピリミジン一7—ィル] 一 3_ tert—ブチルゥレアおょぴ 1一 tert—ブチルー 3— [2—（3—ジメチルァミノ） プロピルアミノー 6 _ (3， 5—ジメ トキシフエ二ル） 一ピリ ド （2， 3-d) ピリミジン一 7—^ fル] ゥレアからなる群から選択される少なくとも 1つの化 合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、 請求項 139に記載のキット。
141. 血管新生阻害物質が、 抗 FGF抗体である、 請求項 99〜 103のいず れか一項に記載のキット。
142. スルホンアミ ド含有化合物を含んでなる製剤と、 VEGF receptor kinase 阻害物質を含んでなる製剤とをセットにしたことを特徴とするキットであって、 前記スルホンアミ ド含有化合物が、
一般式 （XIV)
Figure imgf000157_0001
[式中、
A環は、 置換基を有していてもよい、 単環式または二環式芳香環を、
B環は、 置換基を有していてもよい、 6員環式不飽和炭化水素またはへテロ 原子として窒素原子を 1個含む不飽和 6員へテロ環を、
C環は、 置換基を有していてもよい、 窒素原子を 1または 2個含む 5員へテ 口環を、
Wは、 単結合または _CH=CH—を、
Xは一N (Ri) —または酸素原子を、
Yは 3
— C I(R3)— または —— N I— を Zは一 N (R2) —を意味し、
ここで、 Ri、 R2および R3は、それぞれ独立して同一または異なって水素原 子または低級アルキル基を、
意味する。]
で表わされる化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれら の溶媒和物であって、
前記 VEGF receptor kinase阻害物質が、
(10) N— {2—クロロ ー 4一 [(6， 7—ジメ トキシ一 4一キノリル） 才キシ] フエエル） 一 N，一 （5—メチルー 3 _イソキサゾリル） ゥレア、
(1 1) 4— [(4一フルォロ一 2—メチルインドール一 5—ィル) 才キシ] 一 6 ーメ トキシ一 7— [3— （ピロリジン一 1—ィル） プロポキシ] キナゾリン、
(12) 6一 [2― (メチルカノレバモイル) フエニルスルファニル] - 3 -E- [2 - (ピ.リジン一 2—ィル） ェテュル] インダゾール、
(13) 5— ((Z) 一 （5 _フルオロー 2—ォキソ一 1， 2—ジヒ ドロ一 SHインドール— 3—イリデン） メチル） —N— （（2S) — 2—ヒ ドロキシー 3— モルホリン— 4—ィルプロピル） —2， 4 _ジメチルー 1 H—ピロール— 3— 力ルポキサミ ド、
(14) 3— （（キノリン一 4一ィルメチル） ァミノ） 一 N— （4一 （トリフルォ ロメ トキシ） フエニル） チォフェン一 2—カルポキサミ ド、
(15) 6— （2， 6—ジクロロフエニル） 一 8—メチルー 2—フエニルァミノ 一 8 H—ピリ ド [2, 3— d]ピリミジン一 7—オン、
(16) 2― ((1, 6—ジヒ ドロー 6—ォキソ一ピリジン一 3—ィルメチル) ァ ミノ） -N- (3— (トリフルォロメチル) フエニル） 一 3—ピリジン一力ノレ ポキサミ ド、
(17) 4- (4- (4一クロローフエニルァミノ） 一フロ [2， 3— d]ピリダ ジン一 7—ィルォキシメチル） 一ピリジン _ 2—力ルポキシリック アシッド メチルァミ ド、
(18) N— (3—トリフルォロメチルー 4一クロ口フエニル） 一 N，一 (4- (2 一メチルカルバモイゾレピリジン一 4一ィル) ォキシフエ二ノレ) ゥレア、
(1 9) 4一アミノー 5—フルオロー 3— (6— （4—メチル一ピペラジン一 1 一ィル） 一 1H—ベンズイミダゾール一 2—ィル） 一 1H—キノリン一 2—ォ ン、
(20) 4一 （4— ( 1—アミノー 1ーメチルーェチル) —フエニル） - 2 - (4 一 （2—モルホリン一 4_ィル一ェチル） 一フエニルァミノ） 一ピリミジン一 5—カルボ二トリル、
(21) [6— [4— [(4ーェチルビペラジン一 1一ィル） メチル] フヱニル] — 7H—ピロ口 [2， 3-d] ピリミジン一 4一^ fル] 一 （（R) — 1—フエ二 ルェチル） ァミン、
(22) 9 - ( 1—メチルェトキシ) メチルー 12 - (3—ヒ ドロキシプロピル） - 6 H, 7 H, 13H—ィンデノ [2， 1 _a] ピロ口 [3, 4一 c ] カルパゾー ル一 5—オン、
(23) N- (2， 4—ジフルオロフェニル） _N，一 {4-[ (6, 7—ジメ トキ シ一 4一キノリル) 一ォキシ ]— 2 _フルオロフェニル } ゥレア、
(24) 5—[N—メチル一 N— (4—ォクタデシルォキシフエニル） ァセチル] アミノー 2—メチルチオべンゾィック アシッド、
(25) N— [4一 （ 3—ァミノ一 1 H—インダゾール一 4一ィル） フエニル] 一 N，一 （2—フルオロー 5—メチルフエニル） ゥレア、
(26) 2—メチルー 6— [2— （ 1ーメチルー 1 H—イミダゾール _ 2—ィル） —チェノ [3， 2 - b] ピリジン一 7—ィルォキシ] —ベンゾ [b] チォフエ ン一 3—力ルポキシリック アシッド メチルアミ ド、
(27) (R) — 1— (4 - ( 4―フルオロー 2—メチル一 1 H—インドール一 5 —ィルォキシ） 一5—メチルピロ口 [1， 2— f ] [l， 2, 4] トリアジンー 6一ィルォキシ) プロパン一 2—オール
および
(28) (S) — ((R) 一 1一 (4 - (4一フルォロ一 2—メチル _ 1H—インド 一ルー 5—ィルォキシ） 一 5—メチルピロ口 [1， 2— f ] [1， 2， 4] トリ アジン一 6—ィルォキシ) プロパン一 2—オール) 2—ァミノプロパノエート からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 前記キット。
4 3 . スルホンアミド含有化合物を含んでなる製剤と、 VEGF receptor kinase 阻害物質を含んでなる製剤とをセットにしたことを特徴とするキ、夕トであって、 前記スルホンアミ ド含有化合物が、
一般式 （XIV)
Figure imgf000160_0001
[式中、
A環は、 置換基を有していてもよい、 単環式または二環式芳香環を、
B環は、 置換基を有していてもよい、 6員環式不飽和炭化水素またはへテロ 原子として窒素原子を 1個含む不飽和 6員へテロ環を、
C環は、 置換基を有していてもよい、 窒素原子を 1または 2個含む 5員へテ 口環を、
Wは、 単結合または—C H = C H—を、
Xは一 N (R i) 一または酸素原子を、
Yは 一 C I 3
(R3)— または一 N I— を、 .
Zは一 N (R2) —を意味し、
ここで、 R i、 R2および R3は、 それぞれ独立して同一または異なって水素原 子または低級アルキル基を、
意味する。] で表わされる化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれら の溶媒和物であって、
前記 VEGF receptor kinase阻害物質が、
4— (3—クロ口一 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノ キシ）一 7—メ トキシ— 6—キノリンカルボキサミ ド、もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 前記キット。
144. VEGF receptor kinase阻害物質が、 4一 （3—クロロー 4一 （シク口 プロピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノ リ ンカルボキサミ ドのメタンスルホン酸塩である、請求項 143に記載のキット。 145. スルホンアミ ド含有化合物が、 N— （3—シァノー 4—メチル一 1 H— インドーノレ一 7—ィル） 一 3—シァノベンゼンス ホンアミ ド、 もしくはその 薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 142〜1 44のいずれか一項に記載のキット。
146 · 癌治療用キットである、 請求項 99、 103、 142および 143のい ずれか一項に記載のキット。
147. 血管新生阻害用キットである、 請求項 99、 103、 142および 14
3のいずれか一項に記載のキット。
148. スルホンアミ ド含有化合物と血管新生阻害物質とを患者に投与すること を特徴とする癌の予防もしくは治療方法および Ζまたは血管新生阻害方法であ つて、
前記スルホンアミ ド含有化合物が、
一般式 (I)
Figure imgf000161_0001
[式中、 Εは、 一 Ο—、 一 N (CH3) ―、 一 CH2—、 一 CH2CH2—または — CH20—を、 Dは、 一 CH2—または一 O—を、 Rlaは、 水素原子またはハ ロゲン原子を、 R2aは、 ハロゲン原子またはトリフルォロメチル基をそれぞれ 意味する。]
で表わされる化合物、
一般式 (II)
Figure imgf000162_0001
[式中、 Jは、 一 O—または _ N H—を、 R ibは、 水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい — 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C ^ 4アルコキシ基、置換基を有していてもよい C — 4アルキルチオ基、置換基を有 していてもよい C 2— 5アルコキシカルボニル基、 ニトロ基、 アジド基、 一 O ( S 02) C H3、 - N ( C H3) 2、 水酸基、 フエ二ル基、 置換基を有するフエニル 基、 ピリジニル基、 チェニル基、 フリル基、 キノリニル基またはトリアゾール 基を、 R2bは、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 置換基を有していてもよ い C ^ eアルキル基、 置換基を有していてもよい C 2— 5アルコキシカルボニル 基、 置換基を有していてもよい C - 4アルコキシ基、 置換基を有していてもよ ぃフヱニル基または置換基を有していてもよいキノリニル基を、 R 3bは、 水素 原子または置換基を有していてもよい アルコキシ基を、 R4¾は、 水素原 子または置換基を有していてもよい — 6アルキル基 （伹し、 R 3bおよび R4b の少なくとも一つは、水素原子である） を、 R5bは、水素原子、ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい C — eアルキル基またはニトロ基を、 R6bは、 水素 原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい d _ 6アルキル基（但し、 R6 が置換基を有していてもよい C 6アルキル基のとき、 R 5bは水素原子で あり、 R?bはハロゲン原子である） を、 R?bは、 ハロゲン原子または置換基を 有していてもよい アルキル基（但し、 R5bまたは R?bのいずれか一方が、 置換基を有していてもよい アルキル基であるか、 あるいは R?b力 S、 ハロ ゲン原子または置換基を有していてもよい — 6アルキル基である場合には、
RSbまたは R のいずれか一方が、 水素原子である） をそれぞれ意味する。] で表わされる化合物
式 (III)
Figure imgf000163_0001
で表わされる化合物およぴ
式 （IV)
(IV)
Figure imgf000163_0002
で表わされる化合物からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 も しくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 前記方 法。 .
149. スルホンアミ ド含有化合物が、
N— [[(4—クロ口フエニル） ァミノ] カルボニル] —2， 3—ジヒ ドロ一 1
H—インデン一 5—スルホンアミ ド、
N— [[(3, 4—ジクロ口フエニル） ァミノ] 力ルポニル] 一 2， 3—ジヒ ド 口べンゾフラン一 5—スノレホンアミ ド、
N— (2, 4—ジクロ口べンゾィノレ） 一 4—クロ口フエニノレスノレホンアミ ド、 N— （ 2,4—ジクロ口べンゾィ Λ^) _ 5—プロモチォフェン一 2—スノレホンァ ミ ド
および
2—スルファニルアミ ドー 5—クロ口キノキサリン
からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 148記載の方法。 150. スルホンアミド含有化合物が、 Ν— [[(3， 4—ジクロロフヱニル） ァ ミノ] カルボニル] 一 2， 3—ジヒ ドロべンゾフラン一 5—スルホンアミ ドぉ ょぴ N— （2，4ージクロ口べンゾィノレ） 一 5—プロモチォフェン一 2—スノレホ ンアミ ドからなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬 理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 148記載の 方法。
151. スルホンアミ ド含有化合物が、 N— （2,4—ジクロ口べンゾィル） 一 5 一プロモチォフェン一 2—スルホンアミ ドのナトリゥム塩である、 請求項 14 8記載の方法。
152. 式 (IX)
Figure imgf000164_0001
で表わされる化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれら の溶媒和物と、 血管新生阻害物質とを患者に投与することを特徴とする癌の予 防もしくは治療方法および Zまたは血管新生阻害方法。
153. 血管新生阻害物質が、 VEGF receptor kinase阻害物質である、 請求項
148〜 152のいずれか一項に記載の方法。
154. VEGF receptor kinase阻害物質が、 一般式 （XXIV)
R4d
Aヽ Xd Y丫 N、R5d (丽）
0
[式 （XXIV) 中、 Adは、 式
Figure imgf000164_0002
(式中、 Rld 'は、 式一V1— V2— V3 (式中、 V1は置換基を有していてもよ い アルキレン基を意味する； V2は、 単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 カル ボニル基、 スルフィニル基、 スルホニル基、 式 _CONR6d—で表される基、 式一 S 02NR6 d—で表される基、 式一 NR6 dS02—で表される基、 式一 N R6d CO—で表される基または式一 NR6d—で表される基を意味する （式中、 R6 dは、 水素原子、 置換基を有していてもよい C ^6アルキル基または置換基 を有していてもよい。3_8シクロアルキル基を意味する。） ； V3は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C アルキル基、 置換基を有していてもよい C2—
6ァルケ-ル基、置換基を有していてもよい c2_6アルキニル基、置換基を有し ていてもよい C3— 8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C6_10ァリ ール基、 置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリール基または置換基 を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基を意味する。）で表される 基を意味する ；
R2 d ' は、 シァノ基、 置換基を有していてもよい C — 6アルコキシ基、 カル ボキシル基、 置換基を有していてもよい C2— 7アルコキシ力ルポ-ル基または 式'一 CONVa 11 Va l 2で表される基 （式中、 Va l 1は、 水素原子、 置換基を有 していてもよい — 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C 2— 6アルケニ ル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルキニル基、 置換基を有していても よい C 3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C 6— i。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜1 0員へテロァリール基または置換基を有して いてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテ口環式基を意味する； V a 12は、水素原子、 置換基を有していてもよい C eアルキル基、 置換基を有していてもよい C2_
6アルケニル基、 置換基を有していてもよい c2—6アルキニル基、置換基を有し ていてもよい C3_8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C 6 -10ァリ ール基、 置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロアリール基、 置換基を有 していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 置換基を'有してい てもよい Ci— eアルコキシ基または置換基を有していてもよい C 3— 8シクロア ルコキシ基を意味する。） で表される基を意味する ；
A1は、 置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する ； R11は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アル キニル基、 置換基を有していてもよい 03_8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい C 64。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロ ァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基また は置換基を有していてもよいモノー C 6アルキルアミノ基を意味する ；
R12は、 水素原子または置換基を有していてもよい〇卜6アルキル基を意味 する ；
Va l 3は、 酸素原子または硫黄原子を意味する ；
A11は、 置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する ； R13は、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基または置換 基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基を意味する ；
R14は、 式ー 314_¥315 (式中、 Va l 4は、 単結合または力ルポニル基 を意味する ； Va l 5は、 水素原子、 水酸基、 置換基を有していてもよい C^ アルキル基、 置換基を有していてもよい c2 6アルケニル基、 置換基を有して いてもよい c2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよい c3_8シクロアル キル基、置換基を有していてもよい Ce— i。ァリール基、置換基を有していても よい 5〜10員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜10員非芳 香族へテロ環式基、 アミ'ノ基、置換基を有していてもよいモノー C^eアルキル アミノ基、 置換基を有していてもよいジ一 アルキルアミノ基、 ホルミル基、 カルボキシル基または置換基を有していてもよい c2_7アルコキシカルポニル基 を意味する。） で表される基を意味する ；
xdは、 酸素原子または硫黄原子を意味する ；
Ydは、 式
には ·
Figure imgf000166_0001
(式中、 R3d'は、 水素原子、 置換基を有していてもよい Ci 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、置換基を有していてもよい C2 _6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基 を有していてもよい C2 7ァシル基または置換基を有していてもよい C2_7ァ ルコキシカルボ二ル基を意味する ； R7dおよび R8 dは、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 -トロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を 有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C 6 アルコキシ基、置換基を有していてもよい d_ 6アルキルチオ基、ホルミル基、 置換基を有していてもよい C2_7ァシル基、 置換基を有していてもよい C2_7 アルコキシ力ルポニル基または式一 CON Vd lVd2 (式中、 ぉょび は、 それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよい C^eアルキ ル基を意味する。） で表される基を意味する ；
R9 dは、 水素原子、 ハロゲン原子または Ci— 6アルキル基を意味する ； W1および W2は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子また は窒素原子を意味する。） で表される基を意味する ；
R4dは、 水素原子、 置換基を有していてもよい Ci— eアルキル基、 置換基を 有していてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アル キニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい C2— 7ァシル基または置換基を有していてもよい C2— 7アルコキ シカルポ二ル基を意味する ；
R5 dは、 水素原子、 置換基を有していてもよい — 6アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2_ 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アル キニル基、 置換基を有していてもよい C 3— 8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい。 。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロ ァリ一ル基または置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテ口環式基 を意味する]
で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物である、 請求項 1 53に記載の方法。
155. VEGF receptor kinase阻害物質が、 一般式 （XXV)
Figure imgf000168_0001
[式 （XXV) 中、 Rleは、 式一 Vie一 一 (式中、 V は、 置換基を有 していてもよい アルキレン基を意味する ； V2eは、 単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 カルボニル基、 スルフィュル基、 スルホニル基、 式 _CONR6e— で表される基、 式 _S02NR6e—で表される基、 式 _NR6eS〇2—で表され る基、 式一 NR6eCO—で表される基または式一 NR6e—で表される基を意味 する （式中、 R6eは、 水素原子、 置換基を有していてもよい — 6アルキル基 または置換基を有していてもよい C3— 8シクロアルキル基を意味する。） ； V3e は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C 6アルキル基、 置換基を有して いてもよい C 2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_ 6アルキニル 基、 置換基を有していてもよい C3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していて もよい C 6—丄。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリー ル基または置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテ口環式基を意味 する。） で表される基を意味する ；
R2eは、 シァノ基、 置換基を有していてもよい C — 6アルコキシ基、 力ルポ キシル基、 置換基を有していてもよい C2_ 7アルコキシカルボニル基または式 一 CONVel lVe 12で表される基 （式中、 Vs 11は、 水素原子、 置換基を有し ていてもよいじ卜 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C 2— 6アルケニル 基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルキニル基、 置換基を有していてもよ い C3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい。 。ァリール基、 置 換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリール基または置換基を有してい てもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基を意味する ； Ve l2は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C^ eアルキル基、 置換基を有していてもよい C2_ 6アルケニル基、置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、置換基を有し ていてもよい C3_8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい。 。ァリ ール基、 置換基を有していてもよい 5〜10員へテロアリール基、 置換基を有 していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 置換基を有してい てもよい C 6アルコキシ基または置換基を有していてもよい C 3-8シクロア ルコキシ基を意味する。） で表される基を意味する ；
Y1は、 式
Figure imgf000169_0001
(式中、 1 ぉょぴ186は、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァ ノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい Ci— 6アルキル基、 置 換基を有していてもよい C3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい — 6アルコキシ基、ホルミル基、置換基を有していてもよい c2_7ァシル基、 置換基を有していてもよい C2_ 7アルコキシカルボニル基または式一 CON V el ve2 (式中、 velおよび ve2は、 それぞれ独立して水素原子または置換基 を有していてもよい アルキル基を意味する。） で表される基を意味する ； w16および w2 eは、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子ま たは窒素原子を意味する。） で表される基を意味する ；
尺 ぉょぴ1 "は、それぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよい
6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を 有していてもよい C2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3— 8シク 口アルキル基、 置換基を有していてもよい c2_7ァシル基または置換基を有し ていてもよい C2— 7アルコキシカルボ二ル基を意味する ；
R5 eは、 水素原子、 置換基を有していてもよい — 6アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2_ 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_ 6アル キ-ル基、 置換基を有していてもよい C3— 8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい Ce^。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロ ァリール基または置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基 を意味する] .
で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物である、 請求項 153に記載の方法。
156. Rleがじュ アルキル基 （ただし、 Rleは Ci— 6アルキル基を有してい てもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 じュ^アルコキシ基、 ァ ミノ基、モノー アルキルアミノ基およぴジー アルキルアミノ基からな る群から選ばれる 1以上の置換基を有していてもよい） である、 請求項 155に 記載の方法。
157. Rleがメチル基または式
Figure imgf000170_0001
(式中、 R a 3はメチル基を意味する ； Ra lは水素原子または水酸基を意味す る； Ra 2は、 メ トキシ基、 エトキシ基、 1一ピロリジニル基、 1ーピペリジニ ル基、 4一モルホリニル基、 ジメチルァミノ基またはジェチルァミノ基を意味 する。） で表される基である、 請求項 155に記載の方法。
158. Rleがメチル基または 2—メ トキシェチル基である、 請求項 1 55に記 載の方法。
159. R2eがシァノ基または式一 CONVe 11 Ve l2で表される基 （式中、 Ve 11は、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有し ' ていてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルキニ, ル基、 置換基を有していてもよい。3— 8シクロアルキル基、 置換基を有してい てもよい Ce— 。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリ ール基または置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基を意 味する ； Ve l 2は、 水素原子、 置換基を有していてもよい ナルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、置換基を有していてもよい C 2 —6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3— 8シクロアルキル基、 置換基 を有していてもよい。 。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員 ヘテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式 基、 水酸基、 置換基を有していてもよい アルコキシ基または置換基を有 していてもよい C3— 8シクロアルコキシ基を意味する。） である、請求項 1 55 に記載の方法。
1 60. R2eがシァノ基または式一CONHVe 16で表される基 （式中、 Ve l 6 は、 水素原子、 C — 6アルキル基、 C3_8シクロアルキル基、 アルコキシ 基または C3_8シクロアルコキシ基を意味する。 ただし、 Ve l 6は、 ハロゲン 原子、 シァノ基、 水酸基および C^eアルコキシ基からなる群から選ばれる 1 以上の置換基を有していてもよい。） である、 請求項 1 55に記載の方法。
1 6 1. R2 eが式一 CONHVe 17で表される基 （式中、 Ve l 7は、 水素原子、 アルキル基または C^eアルコキシ基を意味する。） である、 請求項 1 5 5に記載の方法。
1 62. R2eが式— CONHVe 18で表される基 （式中、 Ve l 8は、 水素原子、 メチル基またはメ トキシ基を意味する。） である、 請求項 1 55に記載の方法。 1 63. Y1が式
Figure imgf000171_0001
(式中、 R71は、 水素原子またはハロゲン原子を意味する。） で表される基で ある、 請求項 1 55に記載の方法。
1 64. R3 eおよび R4eが水素原子である、 請求項 1 55に記載の方法。
1 6 5. R5 eが水素原子、 。卜 6アルキル基、 C3— 8シクロアルキル基または C6 _ 。ァリール基 （ただし、 R5 eは、 ハロゲン原子およびメタンスルホ二ル基か らなる群から選ばれる 1以上の置換基を有していてもよい） である、 請求項 1 5 5に記載の方法。
1 6 6. R5eがメチル基、 ェチル基またはシクロプロピル基である、 請求項 1 5 5に記載の方法。
1 6 7. VEGF receptor kinase阻害物質が、 一般式 （V)
Figure imgf000172_0001
■ [式中、 Ricは水素原子、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基またはシクロ プロピル基を意味し、 R2。は一NH2または一 NHOCH3を意味する。] で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物である、 請求項 153に記載の方法。
168. VEGF receptor kinase阻害物質が、
N- (4一 （6—シァノ一7— (2—メ トキシェトキシ) _ 4—キノリル) ォ 'キシ一 2 _フルオロフェニノレ) _N， - (4—フルオロフェニル） ゥレア、 N—（2—クロロー 4— ((6—シァノー 7— （（1ーメチルー 4—ピペリジル） メ トキシ） 一 4—キノリル) 才キシ) フエニル） — N' ーシクロプロピルゥ レア、
N— （4一 （（6—シァノー 7_ (((2 R) —3— （ジェチルァミノ） 一2—ヒ ドロキシプロピル） 才キシ) 一 4一キノリル) 才キシ) フエニル） 一 N， 一 (4ーフノレ才ロフエ二ノレ） ゥレア、
N— （4一 （（6—シァノー 7 _ (((2 R) 一 2—ヒ ドロキシ一 3— （1一ピロ リジノ） プロピル) 才キシ) 一 4—キノリル) 才キシ) フエニル） 一 N， 一 (4—フルオロフヱ二ル） ゥレア、
4一 （3—クロロー 4 _ (シクロプロピルアミノカルボニル） ァミノフエノキ シ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルポキサミ ド、
4一 (3—クロ口一 4 - (シクロプロピルアミノカルボニル) アミノフエノキ シ） 一 7— (2—メ トキシエトキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、 N 6—シクロプロピル一 4— (3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルァミノ） 力ルポニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキ サミ ド、
N 6 - (2—メ トキシェチル） 一 4— (3—クロロー 4一 （(：（シクロプロピル ァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリン カルボキサミ ド、
N 6 - ( 2—フルォロェチル） 一 4一 （3—クロロー 4一 （(：（シクロプロピル ァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリン カルボキサミ ド、
N 6—メ トキシー 4— ( 3—クロロー 4— ( ( (シクロプロピルァミノ） カルボ ニル）ァミノ）フエノキシ）一 7—メ トキシー 6—キノリンカルポキサミ ド、 N 6—メチルー 4— ( 3—クロロー.4— ( ( (シクロプロピルァミノ） 力ルポ二 ル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルポキサミ ド、 N 6—ェチルー 4一 （3—クロロー 4— ( ( (シクロプロピルァミノ） 力ルポ二 ル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 4 - ( 3—フノレオロー 4一 (シクロプロピルァミノカノレポニル) アミノフエノ キシ） 一 7 _ ( 2—メ トキシェトキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、 4一 （3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノブエノキ シ） 一 7 _ ( 2—ヒ ドロキシエトキシ） 一 6—キノリンカルポキサミ ド、
4 - ( 3—クロロー 4 - (シクロプロピルアミノカルボニル) ァミノフエノキ シ） — 7 - ( ( 2 S ) 一 2， 3—ジヒ ドロキシプロピル) ォキシ一 6—キノ リンカルボキサミ ド、
4一 （3—クロロー 4一 （メチルァミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一7 ーメ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4 - ( 3—クロロー 4— (ェチルァミノカルボニル) アミノフエノキシ） 一 7
—メ トキシー 6—キノリンカルポキサミ ド、
N 6—メ トキシ一 4一 （3—クロロー 4— ( ( (ェチルァミノ） 力ルポニル） ァ ミノ) フエノキシ) — 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 4 - ( 3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） ァミノフエノキ シ） 一 7— （2—エトキシエトキシ） 一 6—キノリンカルポキサミ ド、 4一 （4— ( (シクロプロピルアミノ） 力ルポニル） アミノフエノキシ) - 7 - ( 2—メ トキシェトキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、 N- ( 2 _フルオロー 4 _(( 6—力ルバモイノレ一 7—メ トキシ一 4ーキノリノレ） ォキシ） フエ-ノレ） 一 N， ーシクロプロピノレゥレア、
N 6 - (2—ヒドロキシェチル） 一 4一 （3—クロロー 4一 （（（シクロプロピ ルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリ ンカルボキサミ ド、
4 - (3—クロ口一 4— ( 1一プロピルアミノカルボニル) アミノフエノキシ）
_ 7—メ トキシー 6—キノリンカルポキサミ ド、
4 - (3—クロロー 4_ ( c i s一 2 _フルオローシクロプロピルァミノカル ポニル）アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、 N 6—メチルー 4一 （3—クロロー 4一 （（（シクロプロピルァミノ） 力ルポ二 ル） ァミノ） フエノキシ） .ー 7— (2—メ トキシェトキシ) 一 6一キノリン カルボキサミ ド、
N 6一メチル _ 4一 (3—クロロー 4— ( ((ェチルァミノ） 力ルポニル） アミ ノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルポキサミ ド、
4一 （3—クロロー 4一 （シクロプロピルアミノカルポニル） ァミノフエノキ シ） — 7 - (2 - (4—モノレフォリノ） ェトキシ) 一 6—キノリンカルポキ サミ ド、
4一 (3—クロ口一 4 - (2—フルォロェチルァミノカルボ-ル） ァミノフエ ノキシ） 一 7—メ トキシー 6 _キノリンカルボキサミ ド、
N6— ((2R) テトラヒ ドロ一 2—ブラ-ルメチル） 一 4— (3—クロロニ 4 一 （(：（メチルァミノ） 力ルポニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー
6—キノリンカルボキサミ ド、
4― ( 3—フルオロー 4一 (ェチルァミノカルボニル) アミノフエノキシ） -
7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 （3—クロロー 4— ((： (シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フ エノキシ） 一 7— ((2 R) —2—ヒ ドロキシ一 3— （1一ピロリジノ） プ ロポキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N6—メチル一 4一 (3—クロロー 4― ( ((メチルァミノ） カルボニル） アミ ノ） フエノキシ） 一 7— （（2 R) — 3—ジェチルァミノ一 2—ヒ ドロキシ プロポキシ) 一 6—キノリンカルポキサミ ド、
N 6—メチルー 4一 （3—クロロー 4一 （（（ヱチルァミノ） カルボニル） アミ ノ） フエノキシ） 一 7— ((2 R) 一 3—ジェチルァミノ一 2—ヒ ドロキシ プロポキシ） 一 6—キノリンカルポキサミ ド、
N 6—メチルー 4一 （3—クロロー 4— ( ((メチルァミノ） カルボ-ル） アミ ノ） フヱノキシ） 一 7_ ((2 R) ー 2—ヒ ドロキシー 3— （1一ピロリジ ノ） プロポキシ） 一 6 _キノリンカルポキサミ ド、■
N6—メチルー 4一 （3^クロロー 4一 （（（ェチルァミノ） 力ルポニル） アミ ノ） フヱノキシ） 一 7— ((2 R) _2—ヒ ドロキシー 3— （1一ピロリジ ノ) プロポキシ) 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メチル一4一 （3—クロロー 4— ( ((メチルァミノ） 力ルポニル） アミ ノ） フヱノキシ） 一 7— ((1—メチルー 4—ピペリジル） メ トキシ） 一 6 ーキノリンカルボキサミ ド、
N 6—メチルー 4一 （3—クロロー 4— ( ((ェチルァミノ） カルボニル） アミ ノ） フエノキシ） 一 7— （（1—メチルー 4ーピペリジル） メ トキシ） 一 6
—キノリンカルボキサミ ド、
N— （4一 （6—シァノ一 7— (2—メ トキシエトキシ） 一4—キノリル） ォ キシー 2—フノレオロフェニノレ） — N, —シクロプロピノレゥレア、
N— (4— （6—シァノー 7— （3— （4—モルホリノ） プロポキシ） ー4一 キノリノレ） ォキシフエニル） -N7 ― (3— （メチルスルホニル） フエニル） ゥレア、
4一 （4— ((シクロプロピルァミノ） カルボニル） アミノフエノキシ） 一 7— メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 (3—フルオロー 4一 （（2—フルォロェチルァミノ） カルボニル） ァミノ フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6 - (2—エトキシェチル） ー4一 （3—クロロー 4一 （：（（メチルァミノ） カルボニル) ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルポキ サミ ド、
4一 ( 4 - ( 3—ェチルゥレイ ド) 一 3—フルオローフエノキシ) 一 7—メ ト キシキノリン一 6—カ^/ボキシリック アシッド （2—シァノエチ^/) 了 S ド、
および
N— ( 4 - ( 6 - ( 2—シァノエチル） 力ルバモイルー 7—メ トキシ一 4—キ ノリノレ） 才キシ一 2—フルオロフェニノレ) — N' —シクロプロピノレゥレア からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 1 5 3に記載の方法。 1 6 9 . VEGF receptor kinase阻害物質が、
4 - ( 3—クロロー 4— (シク口プロピルァミノカルボニル) ァミノフエノキ シ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルポキサミ ド、
4— ( 3—クロロー 4 _ (ェチルァミノ力ルポニル） アミノフエノキシ） 一 7 ーメ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メ トキシ一 4一 （3—クロ口一 4一 （（（シクロプロピルァミノ） カルボ ニル）ァミノ）フエノキシ）一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、 4 - ( 3—クロロー 4一 （メチルァミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7
—メ トキシー 6一キノリンカルボキサミ ド
および
N 6—メ トキシー 4一 （3—クロ口一 4一 （（（ェチルァミノ） 力ルポニル） ァ ミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルポキサミ ド からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 1 5 3に記載の方法。 1 7 0 . VEGF receptor kinase阻害物質が、 4一 （ 3—クロロー 4一 （シクロプ 口ピルアミノカルボニル)アミノフエノキシ）一7—メ トキシー 6—キノリンカ ルポキサミ ド、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和 物である、 請求項 1 5 3に記載の方法。
1 7 1 . VEGF receptor kinase阻害物質が、 4一 （3—クロ口一 4— (シクロプ 口ピルアミノカルボニル) アミノフヱノキシ）一 7—メ トキシ一 6—キノ リンカ ルポキサミ ドのメタンスルホン酸塩である、 請求項 153に記載の方法。
72. VEGF receptor kinase阻害物質が、 一般式 （XXVI)
Figure imgf000177_0001
[式 （XXVI) 中、 Rl l fは、 水素原子、 置換基を有していてもよい アル キル基、 置換基を有していてもよい c2_6アルケニル基、 置換基を有していて もよい C2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3— 8シクロアルキル 基、置換基を有していてもよい C^。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族 ヘテロ環式基または置換基を有していてもよいモノ一 c — 6アル-キルアミノ基 を意味する ；
R12 fは、 水素原子または置換基を有していてもよい C^ 6アルキル基を意 味する ；
νί13は、 酸素原子または硫黄原子を意味する ；
Al l fは、 置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する ； は、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アル キニル基、 置換基を有していてもよい c3_8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい C2— 7ァシル基または置換基を有していてもよい C2_7アルコキ シカルポ-ル基を意味する ；
R5 fは、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アル キニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい C 6 。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロ ァリール基または置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基 を意味する ；
R9 iは、 水素原子、 ハロゲン原子または置換基を有していてもよい ァ ルキル基を意味する]
で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物である、 請求項 153に記載の方法。
1 73. Rl l fが置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基ま たは置換基を有していてもよいモノー C^sアルキルアミノ基である、請求項 1
72に記載の方法。
174. Rl l fが以下の置換基群から選ばれる 1以上の置換基を有していてもよ い式
Figure imgf000178_0001
で表される基からなる群から選ばれるいずれか 1の基である、 請求項 172 に記載の方法。 水酸基、 アルキル基、 。3_8シクロアルキル基、 式
Figure imgf000178_0002
で表される基（式中、 RN1およぴ 2はそれぞれ独立して水素原子または置 換基を有していてもよい — 6アルキル基を意味する。）
75. R11 fが式
Figure imgf000179_0001
で表される基からなる群から選ばれるいずれか 1の基である、 請求項 1 72 に記載の方法。
76. R12 fが水素原子である、 請求項 1 72に記載の方法。
77. Vf 13が酸素原子である、 請求項 1 72に記載の方法。
78. Al l fが炭素原子である、 請求項 1 72に記載の方法。
79. R4 iが水素原子である、 請求項 1 72に記載の方法。
80. R5 iが 6アルキル基または C3_8シクロアルキル基である、 請求項 1 72に記載の方法。
8 1. R5 fがメチル基である、 請求項 1 72に記載の方法。
82. R9 iが水素原子である、 請求項 1 72に記載の方法。
83. VEGF receptor kinase阻害物質が、 一般式 （VI)
Figure imgf000179_0002
[式中、 Ridは、 置換基群 αから選ばれる 1以上の置換基を有していてもよ い次式
Figure imgf000179_0003
で表される基からなる群から選ばれるいずれか 1の基を意味し、 R2dは HR3d (式中、 はメチル基、ェチル基またはシクロプロピル基を意味する。） を意味する。 ただし、 置換基群 αとは、 水酸基、 6アルキル基、 C3_8シ クロアルキル基、 ならびに次式
Figure imgf000180_0001
で表される基 （式中、 RN1'および RN2'はそれぞれ独立して水素原子または Ci
_6アルキル基を意味する。） の群を意味する。]
で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物である、 請求項 1 53に記載の方法。
84. VEGF receptor kinase阻害物質が、
5— (2 - (((4—ヒ ドロキシー 4—メチルビペリジン一 1一ィル） カルボ二 ル） ァミノ） ピリジン— 4—ィルォキシ） 一 1 H f ンドール一 1一力ルポ ン酸 メチルァミ ド、
N 1ーメチル一 5 - (2 - ((4一ヒ ドロキシピペリジノ） カルボニル） ァミノ 一 4一ピリジル） ォキシ— 1 H— 1一^ f ンドールカルポキサミ ド、
N1—メチル一 5— (2— （（（4_ (ピロリジン一 1—ィル） ピぺリジン一 1 一ィル） カルボニル） ァミノ） ピリジン一 4一ィルォキシ） ー 111ー 1ーィ ンドール力ルポキサミ ド、
N 1ーメチルー 5— (2 - (((4一 (ピペリジン一 1一ィル) ピペリジン一 1 一^ ル） カルボニル） ァミノ） ピリジン一 4—ィルォキシ) 一 1 H— 1—ィ ンドーノレ力ルポキサミ ド
および
N4 - (4一 ( 1 - (メチルァミノ） 力ルポ二ルー 1 H— 5—インドリル） ォ キシー 2—ピリジル） 一 4一モルホリンカルポキサミ ド
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 1 53に記載の方法。 85. VEGF receptor kinase阻害物質が、
(1) N— （4—プロモー 2 _フルオロフヱ-ノレ） 一 6—メ トキシー 7— [2— (1H— 1， 2, 3—トリアゾール _ 1 fル） エトキシ] キナゾリン _ 4— ァミン、
(2) N— （4—プロモ一 2—フルオロフェニル） ー6—メ トキシー 7— [( 1 - メチルビペリジン一 4一^ fル） メ トキシ] キナゾリン一 4—ァミン、
(3) 3 - [(2, 4一ジメチルビロール一 5—ィル） メチレン] 一 2—インドリ ノン、
(4) (Z) — 3— （2， 4—ジメチル一 5— (2—ォキソ一 1， 2—ジヒ ドロイ ン'ドール一 3—イリデンメチル） 一 1 H—ピロ一ルー 3—ィル） 一プロピオ二 ック ァシッド、
(5) 5— （5—フルォロ _ 2—ォキソ一 1， 2—ジヒ ドロインドール一 3—ィ リデンメチル) — 2, 4—ジメチル _ 1 H—ピロ一ルー 3—カルボキシリック アシッド （2—ジェチルアミノエチル） アミ ド、
(6) N, N—ジメチルグリシン 3— { 5， 6， 7, 1 3—テトラヒ ドロ一 9— [(1ーメチルェトキシ） メチル] 一 5—ォキソー 1 2H—ィンデノ （2, 1一 a) ピロ口 （3， 4一 c) カルバゾールー 1 2—ィル } プロピルエステル、
(7) 3 - (4—ブロモー 2, 6—ジフルォロ一ベンジルォキシ) - 5 - [3— (4—ピロリジン一 1一ィル一ブチル) —ウレイ ド] —イソチアゾール _ 4一 カルボキシリック ァシッド アミ ド、
(8) N— {2—クロロー 4— [(6， 7—ジメ トキシー 4—キナゾリニル） ォキ シ] フエ二ル} 一 N，一プロピルゥレア、
(9) 1一 （4—クロロア二リノ） 一4— (4—ピリジルメチル） フタラジン、 (1 0) N_ { 2—クロロー 4_ [(6， 7—ジメ トキシー 4一キノリル） ォキシ] フエ二ル} 一 N，一 （5—メチルー 3—イソキサゾリル） ゥレア、
( 1 1 ) 4一 [(4ーフノレオ口一 2—メチルインドーノレ一 5—ィノレ) 才キシ] 一 6 ーメ トキシ一 7— [3— （ピロリジン一 1—ィル） プロポキシ] キナゾリン、 (12) 6 - [2— （メチルカルバモイル） フエ-ルスルファニル] - 3 -E- [2 - (ピリジン一 2—ィル) ェテュル] ィンダゾール、
(13) 5— ((Z) 一 （5—フルオロー 2—ォキソ一 1， 2—ジヒ ドロ一 3H— インドールー 3—^ f リデン） メチル） 一 N— ((2S) 一 2—ヒ ドロキシー 3— モルホリン一 4ーィルプロピル) 一 2， 4ージメチルー 1 H—ピロ一ノレ一 3 - 力ルポキサミ ド、
(14) 3— （（キノリン一4—ィルメチル） ァミノ） 一N— (4 - (トリフルォ ロメ トキシ） フエニル） チォフェン一 2—力ルポキサミ ド、
(15) 6一 (2， 6—ジク口口フエニル) - 8—メチルー 2—フエニルァミノ 一 8 H—ピリ ド [2， 3— d]ピリミジン一 7—オン、
(1.6) 2— （（1， 6—ジヒ ドロ一 6—ォキソ一ピリジン一 3 fルメチル） ァ ミノ） -N- (3 - (トリフルォロメチル) フエニル) 一 3 _ピリジン一カル ポキサミ ド、
(17) 4一 （4— (4一クロローフエニルァミノ） ーフロ [2， 3_ d]ピリダ ジン一 7—ィルォキシメチル） 一ピリジン一 2—カルボキシリック アシッド メチルァミ ド、
(18) N— (3—トリフルォロメチルー 4ークロロフヱニル） _Ν'— (4- (2 —メチルカルパモイルビリジン一 4一ィル） ォキシフエニル） ゥレア、
(19) 4ーァミノ一 5—フルオロー 3 - (6 - (4—メチルーピペラジン一 1 一ィル） _ 1H—べンズイミダゾール一 2—ィル） 一 1H—キノリン一 2—ォ ン、
(20) 4— (4一 （1 _アミノー 1—メチルーェチル） 一フエニル） _2— （4 一 (2 _モルホリン一 4ーィル—ェチル) —フエニルァミノ） 一ピリミジン— 5—力ルポ二トリル、
(21) [6— [4一 [(4ーェチルビペラジン一 1一ィル） メチル] フエニル] 一 7Η—ピロ口 [2， 3-d] ピリミジンー4一ィル] 一 （（R) —1—フエ二 ルェチル) ァミン、
(22) 9— (1—メチルェトキシ） メチル一 12- (3—ヒ ドロキシプロピル) - 6 H, 7 H, 1 3H—ィンデノ [2， 1—a] ピロ口 [3， 4 - c] カルバゾー ルー 5一オン、
(23) N- (2, 4ージフルオロフェニル） 一 N，一 { 4一 [ (6， 7—ジメ トキ シー 4一キノリル） —ォキシ]— 2 _フルオロフェニル } ゥレア、
(24) 5— [N—メチル _N_ (4—ォクタデシルォキシフヱニル） ァセチル] アミノー 2—メチルチオべンゾィック アシッド、
(25) N— [4一 （3—アミノー 1H—インダゾール一4—ィル） フヱニル] — N，一 (2—フノレオ口一 5—メチルフエニル) ゥレア、
(26) 2—メチルー 6 - [2 - (1—メチルー 1H—ィミダゾ一ルー 2—ィル) ーチエノ ['3， 2 -b] ピリジン一 7—ィルォキシ] 一べンゾ [b] チォフエ ン 3一力ルポキシリック アシッド メチルアミ ド、
(27) (R) — 1一 （4一 （4—フルオロー 2—メチルー 1H—インドール— 5 一ィルォキシ) 一 5—メチルピロ口 [1， 2 - f ] [ 1， 2, 4] トリアジンー 6—イノレオキシ） プロパン一 2—ォーノレ
および
(28) (S) 一 ((R) _ 1— (4 - (4—フルォロ一 2—メチルー 1H—インド 一ルー 5 _ィルォキシ） 一5—メチルピロ口 [1， 2— f ] [1， 2， 4] トリ アジンー 6—ィルォキシ） プロパン一 2—オール) 2—ァミノプロパノエート からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 1 53に記載の方法。 1 8 6. VEGF receptor kinase 阻害物質が、 2C3 antibody, IMC'1121b、 IMC-18F1、IMC-1C11および IMC-2C6からなる群から選択される少なくとも 1つの抗体である、 請求項 1 53に記載の方法。
1 87. 血管新生阻害物質が、 抗 VEGF抗体である、請求項 148〜1 52のい ずれか一項に記載の方法。
1 88. 血管新生阻害物質が、 FGF receptor kinase阻害物質である、 請求項 1 48〜 1 5 2のいずれか一項に記載の方法。
189. FGF receptor kinase阻害物質が、 1— [2—アミノー 6_ (3， 5 - ジメ トキシフエ二ル） 一ピリ ド （2， 3-d) ピリミジン一 7—ィル] 一 3— tert—プチルゥレアおょぴ 1一 tert—プチルー 3— [ 2—（ 3—ジメチルアミノ） プロピルァミノ一 6— （3， 5—ジメ トキシフエ-ル） 一ピリ ド （2， 3- d) ピリミジン一 7—ィル] ゥレアからなる群から選択される少なくとも 1つの化 合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物であ'る、 請求項 188に記載の方法。
90. 血管新生阻害物質が、 抗 FGF抗体である、 請求項 148〜 1 52のい ずれか一項に記載の方法。
9 1. スルホンァミド含有化合物と VEGF receptor kinase阻害物質とを患者 に投与することを特徴とする癌の予防もしくは治療方法および/または血管新 生阻害方法であって、
前記スルホンアミド含有化合物が、
一般式 （XIV)
Figure imgf000184_0001
[式中
A環は、 置換基を有していてもよい、 単環式または二環式芳香環を、
B環は、 置換基を有していてもよい、 6員環式不飽和炭化水素またはへテロ 原子として窒素原子を 1個含む不飽和 6員へテロ環を、
C環は、 置換基を有していてもよい、 窒素原子を 1または 2個含む 5員へテ 口環を、
Wは、 単結合または一 CH=CH—を、
Xは一 N (Ri) —または酸素原子を、
Yは 一 C(R3)— または一 N—— を、
Zは一 N (R2) —を意味し、
ここで、 Ri、 R2および R3は、それぞれ独立して同一または異なって水素原 子または低級アルキル基を、
意味する。]
で表わされる化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれら の溶媒和物であって、
前記 VEGF receptor kinase阻害物質が、
(10) N— {2—クロ口— 4一 [(6， 7—ジメ トキシー 4—キノリル） ォキシ] フエ二ル} _N，一 (5—メチル一 3—ィソキサゾリル) ゥレア、
(1 1) 4 - [(4—フルオロー 2—メチルインドール—5—ィル） ォキシ] 一 6 —メ トキシ一 7— [3— (ピロリジン一 1_ィル） プロポキシ] キナゾリン、
( 1 2) 6 - [2 - (メチルカ/レバモイノレ) フエニルスルファニル] - 3 -E- [2— （ピリジン一 2 ル） ェテュル] インダゾール、
(1 3) 5 - ((Z) - (5—フルオロー 2—ォキソ _ 1， 2—ジヒ ドロ一3H— インドールー 3—イリデン） メチル） 一 N— ((2S) 一 2—ヒ ドロキシ一3— モノレホリン一 4ーィルプロピノレ） 一 2, 4—ジメチル— 1 H—ピロ一ノレ一 3— 力ルポキサミ ド、
(14) 3― ((キノリン一 4—ィルメチル) ァミノ） 一 N— (4 - (トリフルォ ロメ トキシ） フエニル） チォフェン一 2—カルボキサミ ド、
(1 5) 6— (2， 6—ジクロ口フエニル） 一 8—メチル一 2—フエニルァミノ 一 8 H—ピリ ド [2， 3— d]ピリミジン一 7 _オン、
(16) 2— ((1， 6—ジヒ ドロ一 6—ォキソ一ピリジン一 3—ィルメチル） 了 ミノ） 一 N— (3— (トリフルォロメチル） フエニル） _ 3—ピリジン一カル ボキサミ ド、
(1 7) 4— （4一 （4—クロ口一フエニルァミノ） 一フロ [2, 3— d]ピリダ ジン一 Ί一ィルォキシメチル) —ピリジン一 2—カルポキシリック アシッド メチルアミ ド、
(1 8) Ν— (3—トリフルォロメチルー 4ークロロフヱ-ル） 一 N'— (4- (2 一メチルカノレバモイノレピリジン一 4ーィノレ) 才キシフエニル) ゥレア、
(1 9) 4一アミノー 5—フルオロー 3— (6 - (4—メチルーピペラジン一 1 一ィル） 一 1 Η—ベンズイミダゾールー 2—ィル） 一 1 Η—キノリンー 2—才 ン、
(20) 4 - (4— (1—ァミノ一 1ーメチルーェチル) 一フエニル) —2— (4 一 （ 2—モルホリン一 4—ィル一ェチル） —フエニルァミノ） 一ピリミジン一 5—力ルポ二トリル、
(2'1) [6— [4 - [(4—ェチルビペラジン一 1—ィル） メチル] フエニル] — 7Η—ピロ口 [2, 3- d] ピリミジン一 4—ィル] 一 （（R) — 1一フエ二 ルェチル） ァミン、
(22) 9― ( 1ーメチルェトキシ) メチル一 1 2 - (3—ヒ ドロキシプロピル） — 6H, 7H， 1 3H—インデノ [2， 1— a] ピロ口 [3， 4 - c ] カルパゾー ルー 5一オン、
(23) N— （2， 4ージフルオロフェニル） _Ν'— {4—[ (6， 7—ジメ トキ シ一 4一キノリル） 一ォキシ]— 2—フルオロフェニル } ゥレア.、
(24) 5— [Ν—メチル一Ν— （4ーォクタデシルォキシフエニル） ァセチル] ァミノ一 2—メチルチオべンゾイツク アシッド、
(25) Ν— [4 - ( 3—アミノー 1 Η—インダゾール一 4—ィル) フエニル] — Ν'— (2—フルオロー 5—メチルフエニル） ゥレア、
(26) 2—メチルー 6— [2 - (1ーメチルー 1H—イミダゾールー 2—ィノレ） ーチエノ [3, 2 - b] ピリジン一 7—ィルォキシ] —ベンゾ [b] チォフエ ン一 3—カルボキシリック アシッド メチルアミ ド、
(27) (R) — 1— (4— (4—フルオロー 2—メチルー 1H—インドールー 5 一ィルォキシ) 一 5—メチルピロ口 [1， 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリアジンー 6—ィルォキシ） プロパン一 2—オール および
(28) (S) - ((R) - 1 - (4— (4一フルオロー 2 _メチル一 1H—インド 一ルー 5—ィルォキシ) 一 5一メチルピロ口 [1， 2 - f ] [ 1， 2， 4] トリ ァジン— 6—ィルォキシ) プロパン一 2—オール） 2—ァミノプロパノエート からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 前記方法。
192. スルホンァミ ド含有化合物と VEGF receptor kinase阻害物質とを患者 に投与することを特徴とする癌の予防もしくは治療方法および Zまたは血管新 生阻害方法であって、
前記スルホンアミ ド含有化合物が、
一般式 （XIV)
Figure imgf000187_0001
[式中、
A環は、 置換基を有していてもよい、 単環式または二環式芳香環を、 B環は、 置換基を有していてもよい、 6員環式不飽和炭化水素またはへテロ 原子として窒素原子を 1個含む不飽和 6員へテロ環を、
C環は、 置換基を有していてもよい、 窒素原子を 1または 2個含む 5員へテ 口環を、
Wは、 単結合または一 CH二 CH—を、
Xは一 N (Ri) —または酸素原子を、
Yは
—C I 3
(R3)— または —— N I— を Zは一N (R2) 一を意味し、
ここで、 Ri、 R2および R3は、それぞれ独立して同一または異なって水素原 子または低級アルキル基を、
意味する。] .
で表わされる化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれら の溶媒和物であって、
前記 VEGF receptor kinase阻害物質が、
4一 (3—クロロー 4一 (シクロプロピルアミノカルボニル) アミノフエノ キシ）一 7—メ トキシ— 6—キノリンカルポキサミ ド、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 前記方法。
1 93. VEGF receptor kinase阻害物質が、 4一 （3—クロロー 4一 （シクロ プロピルァミノカルボニル) アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリ ンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩である、 請求項 1 9 2に記載の方法。
1 94. スルホンアミ ド含有化合物が、 N— （3—シァノー 4ーメチルー 1H— インドーノレ一 7—ィノレ） 一 3—シァノベンゼンスノレホンアミ ド、 もしくはその 薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 1 9 1〜1 93のいずれか一項に記載の方法。
195. 血管新生阻害物質と組み合わせてなる医薬組成物の製造のためのスルホ ンアミ ド含有化合物の使用であって、
前記スルホンアミ ド含有化合物が、
一般式 (I)
Figure imgf000188_0001
[式中、 Eは、 一 O—、 一 N (CH3) ―、 一 CH2—、 一 CH2CH2—または 一 CH2O—を、 Dは、 一 CH2—または一O—を、 Riaは、 水素原子またはハ ロゲン原子を、 R は、 ハロゲン原子またはトリフルォロメチル基をそれぞれ 意味する。]
で表わされる化合物、
一般式 (II)
Figure imgf000189_0001
[式中、 Jは、 _0—またはーNH—を、 Ribは、 水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい C — eアルキル基、 置換基を有していてもよい ― 4アルコキシ基、置換基を有していてもよい Ci_4アルキルチオ基、置換基を有 していてもよい C2_5アルコキシカルボニル基、 二トロ基、 アジド基、 一 O (S 0'2) CH3、 — N (CH3) 2、 水酸基、 フエ二ル基、 置換基を有するフヱニル 基、 ピリジニル基、 チェニル基、 フリル基、 キノリニル基またはトリアゾール 基を、 R は、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 置換基を有していてもよ い — 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_5アルコキシカルポニル 基、 置換基を有していてもよい アルコキシ基、 置換基を有していてもよ ぃフヱニル基または置換基を有していてもよいキノリニル基を、 R3Mま、 水素 原子または置換基を有していてもよい
Figure imgf000189_0002
アルコキシ基を、 R4bは、 水素原 子または置換基を有していてもよい C — 6アルキル基 （但し、 R3bおよび R4b の少なくとも一つは、水素原子である） を、 R5bは、水素原子、ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい アルキル基またはニトロ基を、 R6bは、 水素 原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい d_6アルキル基（但し、
RSbが置換基を有していてもよい 6アルキル基のとき、 R5bは水素原子で あり、 R?bはハロゲン原子である） を、 R7bは、 ハロゲン原子または置換基を 有していてもよい Ci_ 6アルキル基（伹し、 R5bまたは R?bのいずれか一方が、 置換基を有していてもよい アルキル基であるか、 あるいは R?bが、 ハロ ゲン原子または置換基を有していてもよい 6アルキル基である場合には、
R5bまたは RSbのいずれか一方が、 水素原子である） をそれぞれ意味する。] で表わされる化合物、 式 (III)
Figure imgf000190_0001
で表わされる化合物および
式 （IV)
(IV)
Figure imgf000190_0002
で表わされる化合物からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 も しくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 前記使 用。
196. スルホンアミ ド含有化合物が、
N— [[(4—クロ口フエニル） ァミノ] カルボニル] _2， 3—ジヒ ドロー 1
H一/ (ンデン一 5—スルホンアミ ド、
N— [[(3， 4ージクロ口フエニル） ァミノ] カルボニル] 一 2， 3—ジヒ ド 口べンゾフラン一 5—スノレホンアミ ド、
N— (2， 4ージクロロべンゾィル) — 4一クロ口フエニルスノレホンアミ ド、 N— （2,4—ジクロロべンゾィル） _ 5—プロモチォフェン一 2—スルホンァ ド、
および
2—スノレファニノレアミ ドー 5—クロ口キノキサリン
からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 195記載の使用。 197. スルホンアミ ド含有化合物が、 N— [[(3， 4ージクロロフヱニル） ァ ミノ] カノレポニル] —2， 3—ジヒ ドロべンゾフラン一 5—スルホンァミ ドぉ よび N— ( 2，4ージクロ口べンゾィル） 一 5—プロモチォフェン一 2—スルホ ンアミドからなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬 理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 195記載の 使用。
198. スルホンアミ ド含有化合物が、 N— （2,4—ジクロ口べンゾィル） _5 —プロモチォフェン一 2.—スルホンアミ ドのナトリゥム塩である、 請求項 19 5記載の使用。 -
199. 血管新生阻害物質と組み合わせてなる医薬組成物の製造のための式 (IX)
Figure imgf000191_0001
で表わされる化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれら の溶媒和物の使用。
200. 血管新生阻害物質が、 VEGF receptor kinase阻害物質である、 請求項
1 95〜 199のいずれか一項に記載の使用。
201. VEGF receptor kinase阻害物質が、 一般式 （XXIV) (χχιν)
Figure imgf000191_0002
[式 （XXIV) 中、 Adは、 式
Figure imgf000191_0003
(式中、 Rl d'は、 式一V1— V2— V3 (式中、 V1は置換基を有していてもよ い アルキレン基を意味する； V2は、 単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 カル ポニル基、 スルフィニル基、 スルホニル基、 式一 CONR6d—で表される基、 式一 S 02NR6 d—で表される基、 式一 NR6 d S 02—で表される基、 式一N R 6 dCO—で表される基または式一 NR 6 d—で表される基を意味する （式中、 R6 dは、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基または置換基 を有していてもよい C3_8シクロアルキル基を意味する。） ； V3は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C — 6アルキル基、 ft換基を有していてもよい C2_
6アルケニル基、置換基を有していてもよい C2__6アルキニル基、置換基を有し ていてもよい C 3— 8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C 6 ^。ァリ ール基、 置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロァリール基または置換基 を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基を意味する。）で表される 基を意味する ；
R2d'は、 シァノ基、 置換基を有していてもよい アルコキシ基、 カル ボキシル基、 置換基を有していてもよい C2— 7アルコキシ力ルポニル基または 式一 CONVa l lVa 12で表される基 （式中、 Va l 1は、 水素原子、 置換基を有 していてもよい アルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルケニ ル基、 置換基を有していてもよい c2_6アルキニル基、 置換基を有していても よい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい 。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロァリール基または置換基を有して いてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテ口環式基を意味する； V a 12は、水素原子、 置換基を有していてもよい C^eアルキル基、 置換基を有していてもよい C2—
6アルケニル基、置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、置換基を有し ていてもよい C 3— 8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C 6— 。ァリ ール基、 置換基を有していてもよい 5〜10員へテロアリール基、 置換基を有 していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 置換基を有してい てもよい C — 6アルコキシ基または置換基を有していてもよい C 3— 8シクロア, ルコキシ基を意味する。） で表される基を意味する ；
A1は、 置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する ；. R11は、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2— 6アルケ-ル基、 置換基を有していてもよい C2_ 6アル キニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよいじ 。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロ ァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基また は置換基を有していてもよいモノー Ci-eアルキルアミノ基を意味する ； R12は、 水素原子または置換基を有していてもよい アルキル基を意味 する ；
Va l 3は、 酸素原子または硫黄原子を意味する ；
A11は、 置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する ；
R13は、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基または置換 基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基を意味する ；
R14は、 式一 Va l4— Va l 5 (式中、 Va l4は、 単結合またはカルボニル基 を意味する ； Va l 5は、 水素原子、 水酸基、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 6ァルケ-ル基、 置換基を有して いてもよい C 2— 6アルキ-ル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアル キル基、 置換基を有していてもよい。6 。ァリール基、 置換基を有していても よい 5〜10員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜10員非芳 香族へテロ環式基、 アミノ基、置換基を有していてもよいモノー アルキル アミノ基、 置換基を有していてもよいジー Ci— 6アルキルアミノ基、 ホルミル基、 カルボキシル基または置換基を有していてもよい C2_7アルコキシカルボニル基 を意味する。） で表される基を意味する ；
Xdは、 酸素原子または硫黄原子を意味する ；
Ydは、 式
Figure imgf000193_0001
(式中、 R3 d'は、 水素原子、 置換基を有していてもよい Ci— 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルケニル基、置換基を有していてもよい C 2
—6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3— 8シクロアルキル基、 置換基 を有していてもよい C2_7ァシル基または置換基を有していてもよい C2_ 7ァ ルコキシカルボ二ル基を意味する ；
R7dおよび R8dは、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい C^eアルキル基、 置換基を 有していてもよい C 3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい アルコキシ基、置換基を有していてもよい C _ 6アルキノレチォ基、ホルミル基、 置換基を有していてもよい c2_7ァシル基、 置換基を有していてもよい c2_7 アルコキシ力ルポニル基または式一 CONVdlVd2 (式中、 Vd lおよび Vd2 は、 それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよい _ 6アルキ ル基を意味する。） で表される基を意味する ；
R9dは、 水素原子、 ハロゲン原子または アルキル基を意味する；
W1および W2は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子また は窒素原子を意味する。） で表される基を意味する；
R4dは、 水素原子、 置換基を有していてもよい 0卜6アルキル基、 置換基を 有'していてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アル キニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい C2— 7ァシル基または置換基を有していてもよい C 2— 7アルコキ シカルボ二ル基を意味する ；
R5dは、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アル キニル基、 置換基を有していてもよい C3一 8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい C 。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロ ァリール基または置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテロ環式基 を意味する]
で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物である、 請求項 200に記載の使用。
02. VEGF receptor kinase阻害物質が、 一般式 （XXV)
Figure imgf000194_0001
[式 （XXV) 中、 Rleは、 式— Vle— V2e— V3e (式中、 Vleは、 置換基を有 していてもよい C^eアルキレン基を意味する ； V2eは、 単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 カルポニル基、 スルフィニル基、 スルホニル基、 式 _CONR6e_ で表される基、 式一 S02NR6e—で表される基、 式一 NR6eS 02—で表され る基、 式一 NR6eCO—で表される基または式 _NR6e—で表される基を意味 する （式中、 R6eは、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基 または置換基を有していてもよい C 3— 8シクロアルキル基を意味する。） ； V3e は、 水素原子、 置換基を有していてもよい。^ 6アルキル基、 置換基を有して いてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2— 6アルキニル 基、 置換基を有していてもよい。3—8シクロアルキル基、 置換基を有していて もよい 。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜1 0員へテロァリー ル基または置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味 する。） で表される基を意味する ；
R2eは、 シァノ基、 置換基を有していてもよい アルコキシ基、 カルボ キシル基、 置換基を有していてもよい C 2一 7アルコキシ力ルポニル基または式 — CONVe 11 Ve l 2で表される基 （式中、 Ve l 1は、 水素原子、 置換基を有し ていてもよい C ^6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル 基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルキニル基、 置換基を有していてもよ い C3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい Ce— i。ァリール基、 置 換基を有していてもよい 5〜1 0員へテロァリール基または置換基を有してい てもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基を意味する ； Ve l 2は、 水素原子、 置換基を有していてもよい Ci_6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_ 6アルケニル基、置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、置換基を有し ていてもよい C3— 8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C 。ァリ ール基、 置換基を有していてもよい 5~ 10員へテロァリール基、'置換基を有 していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 置換基を有してい てもよい アルコキシ基または置換基を有していてもよい C3_8シクロア ルコキシ基を意味する。） で表される基を意味する ；
Y1は、 式
Figure imgf000196_0001
(式中、 1 ぉょぴ1 は、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァ ノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置 換基を有していてもよい C3-8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい d 6アルコキシ基、ホルミル基、置換基を有していてもよい C2-7ァシル基、 置換基を有していてもよい C2 7アルコキシカルボニル基または式 CON V e lVe 2 (式中、 61ぉょぴ "は、 それぞれ独立して水素原子または置換基 を有していてもよい C^eアルキル基を意味する。） で表される基を意味する ； wleおよび w2eは、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子ま たは窒素原子を意味する。） で表される基を意味する ；
R3 eおよび R4eは、それぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよい 〇 _6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2 ァルケ-ル基、 置換基を 有していてもよい C2 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シク 口アルキル基、 置換基を有していてもよい C2 ァシル基または置換基を有し ていてもよい C2_7アルコキシ力ルポ二ル基を意味する ；
R5eは、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2 6アル キニル基、 置換基を有していてもよい C 3 8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい Ce— i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロ ァリール基または置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基 を意味する]
で表される化合物 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物である、 請求項 200に記載の使用。
03. Rleが01_6アルキル基 （ただし、 Rleは。 ^アルキル基を有してい てもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 C^eアルコキシ基、 ァ ミノ基、モノー — 6アルキルアミノ基およぴジ一 アルキルアミノ基からな る群から選ばれる 1以上の置換基を有していてもよレ、） である、 請求項 202に 記載の使用。
204. Rleがメチル基または式
Figure imgf000197_0001
(式中、 Ra 3はメチル基を意味する ； Ra lは水素原子または水酸基を意味す る； Ra2は、 メ トキシ基、 エトキシ基、 1一ピロリジニル基、 1ーピペリジニ • ル基、 4一モルホリニル基、 ジメチルァミノ基またはジェチルァミノ基を意味 する。） で表される基である、 請求項 202に記載の使用。
205. Rleがメチル基または 2—メ トキシェチル基である、 請求項 202に記 載の使用。
206. 1 がシァノ基または式ー。0^^¥611¥612で表される基 （式中、 Ve 11は、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有し ていてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2—6アルキ- ル基、 置換基を有していてもよい C3— 8シクロアルキル基、 置換基を有してい てもよい Ce— i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロァリ ール基または置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基を意 味する ； Ve l 2は、 水素原子、 置換基を有していてもよい Ci- 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、置換基を有していてもよい C2 _6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基 を有していてもよい C 6— i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜1 Q員 ヘテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式 基、 水酸基、 置換基を有していてもよい アルコキシ基または置換基を有 していてもよい C3_8シクロアルコキシ基を意味する。） である、 請求項 202 に記載の使用。
207. R2eがシァノ基または式一 CONHVe 16で表される基 （式中、 Ve l 6 は、 水素原子、 C — 6アルキル基、 C3_8シクロアルキル基、 — 6アルコキシ 基または C3— 8シクロアルコキシ基を意味する。 ただし、 Ve l 6は、 ハロゲン 原子、 シァノ基、 水酸基おょぴ C^eアルコキシ基からなる群から選ばれる 1 以上の置換基を有していてもよい。） である、 請求項 202に記載の使用。 208. R2eが式一 CONHVe 17で表される基 （式中、 Ve l 7は、 水素原子、 6アルキル基または C^eアルコキシ基を意味する。） である、 請求項 20
2に記載の使用。
209. R2eが式一 CONHVe 18で表される基 （式中、 Ve l 8は、 水素原子、 メチル基またはメ トキシ基を意味する。） である、 請求項 202に記載の使用。 21ひ. ΥΛが式
Figure imgf000198_0001
(式中、 R71は、 水素原子またはハロゲン原子を意味する。） で表される基で ある、 請求項 202に記載の使用。
211. R 3 eおよび R 4 eが水素原子である、 請求項 202に記載の使用。
212. R5eが水素原子、 C — 6アルキル基、 C3_8シクロアルキル基または C6 。ァリール基 （ただし、 R5eは、 ハロゲン原子およびメタンスルホ二ル基か らなる群から選ばれる 1以上の置換基を有していてもよい） である、 請求項 20 2に記載の使用。
213. R5eがメチル基、 ェチル基またはシクロプロピル基である、 請求項 20 2に記載の使用。
214. VEGF receptor kinase阻害物質が、 一般式 （V)
Figure imgf000198_0002
[式中、 Ricは水素原子、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基またはシクロ プロピル基を意味し、 R2。は一 NH2または一 NHOCH3を意味する。] で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物である、 請求項 200に記載の使用。
1 5. VEGF receptor kinase阻害物質が、
N— （4— (6—シァノ一 7— （2—メ トキシェトキシ） 一 4一キノリル） ォ キシー 2—フルオロフェニノレ） 一 N， 一 （4—フノレオロフェニル） ゥレア、
N—（2—クロロー 4一 ((6一シァノ一7— ((1—メチルー 4—ピペリジル） メ トキシ） 一 4一キノリル) 才キシ) フエニル) — N， ーシクロプロピルゥ レア、
N— (4 - ((6—シァノー 7— (((2 R) — 3 - (ジェチルァミノ） 一 2—ヒ ドロキシプロピル） ォキシ） 一 4ーキノリ Λ^) ォキシ） フエニル） 一 Ν， 一
' (4—フルオロフヱニル） ゥレア、
Ν— (4 - ((6—シァノー 7— (((2 R) 一 2—ヒ ドロキシー 3 _ (1 _ピロ リジノ） プロピル） 才キシ) 一 4一キノリル) 才キシ) フエニル) 一 Ν， ― (4—フノレオロフェニノレ） ゥレア、
4— (3—クロロー 4一 （シクロプロピルアミノカルボ-ル） ァミノフエノキ シ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4 - (3—クロ口一 4一 (シク口プロピルアミノカルボニル) アミノフエノキ シ） 一 7— （2—メ トキシェトキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、 Ν 6—シクロプロピル一 4— (3—クロロー 4一 （（（シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキ サミ ド、
Ν 6 - (2—メ トキシェチル） 一4一 （3—クロロー 4— (((シクロプロピル ァミノ） カルボニル) ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリン カルボキサミ ド、
Ν 6 - (2—フルォロェチル） 一 4— (3—クロロー 4 _ ( ((シクロプロピル ァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリン 力ルポキサミ ド、
Ν6—メ トキシー 4一 （3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルァミノ） カルボ ニル）ァミノ）フエノキシ）一 7—メ トキシー 6 _キノリンカルボキサミ ド、 N 6—メチルー 4一 （3—クロロー 4— ( ( (シクロプロピルァミノ） カルボ二 ル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 N 6一ェチル一4一 ( 3 _クロロー 4一 ( ( (シクロプロピルァミノ） カルボ二 ル） ァミノ） フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4― ( 3—フルオロー 4一 (シクロプロピルアミノカルボ-ル) アミノフエノ キシ） 一 7— （2—メ トキシェトキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、 4.一 （3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキ 、ン） — 7 - ( 2—ヒ ドロキシェトキシ） 一 6—キノリンカルポキサミ ド、 4一 ( 3—クロロー 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキ シ） — 7 - ( ( 2 S ) — 2 , 3—ジヒ ドロキシプロピル) 才キシ一 6—キノ リンカルポキサミ ド、
4一 ( 3—クロロー 4— (メチルァミノカルボニル) アミノフエノキシ） - 7 ーメ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 （3—クロロー 4— (ェチルァミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一7 ーメ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メ トキシー 4一 ( 3—クロ口— 4— ( ( (ェチルァミノ） カルボニル） 了 ミノ） フエノキシ） _ 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 （3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキ シ） 一 Ί— ( 2—エトキシエトキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4 - ( 4 - ( (シクロプロピルァミノ） カルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—
( 2—メ トキシエトキシ） 一 6—キノリンカルポキサミ ド、
N—（2—フルオロー 4一（（6—力ルバモイル一 7—メ トキシ一 4一キノリル） 才キシ) フエニル） 一 N， ーシクロプロピルゥレア、
N 6 - ( 2—ヒ ドロキシェチル） 一 4— ( 3—クロ口一 4一 （（（シクロプロピ ルァミノ） カルボ-ル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリ ンカルボキサミ ド、
4一 （3—クロロー 4— ( 1一プロピルアミノカルポニル） アミノブエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルポキサミ ド、
4一 （3—クロ口一 4一 ( c i s— 2—フノレオ口一シクロプロピノレアミノ力ノレ ポ -ル） アミノフエノキシ）一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 N 6—メチル一4一 （3—クロロー 4— ((： (シクロプロピルァミノ） カルボ二 ル） ァミノ） フエノキシ） - 7 - (2—メ トキシェトキシ) 一 6—キノリン カルボキサミ ド、
N 6—メチルー 4一 （3—クロロー 4一 （（（ェチルァミノ） 力ルポニル） アミ ノ） フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 （3—クロロー 4— (シクロプロピルァミノカルボニル) ァミノフエノキ シ） 一 7— （2— (4—モルフォリノ） エトキシ） 一 6—キノリンカルボキ サミ ド、
4— (3—クロ口一 4一 ( 2—フルォロェチルァミノカルボニル) ァミノフエ ノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルポキサミ ド、
N 6 - ((2 R) テトラヒ ドロ一 2—フラニルメチル） 一4— (3—クロ口一 4 - ( ((メチノレアミノ) カルボニル) ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一
6—キノリンカルボキサミ ド、
4 - (3—フルオロー 4一 (ェチルァミノカルポニル) アミノフエノキシ）
7 メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4— (3—クロロー 4一 （（（シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フ エノキシ） 一 7— ((2 R) —2—ヒ ドロキシー 3— (1—ピロリジノ） プ' ロポキシ） 一 6—キノリンカルポキサミ ド、
N 6—メチルー 4 - (3—クロロー 4― (((メチルァミノ） カルボニル) アミ ノ） フエノキシ） 一 7_ ((2 R) 一 3—ジェチルァミノ _ 2—ヒ ドロキシ プロボキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6ーメチルー 4一 (3—クロロー 4一 （（（ェチルァミノ） カルボニル） アミ ノ） フエノキシ） 一 7— ((2 R) 一 3—ジェチルアミノー 2—ヒ ドロキシ プロポキシ） 一 6—キノリンカルポキサミ ド、
N 6—メチルー 4— (3—クロロー 4一 （（（メチルァミノ） 力ルポニル） アミ ノ） フエノキシ） 一 7— ((2 R) 一 2—ヒ ドロキシー 3— （1一ピロリジ ノ） プロポキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N6—メチルー 4一 （3—クロロー 4一 （(；（ェチルァミノ） 力ルポニル） アミ ノ） フヱノキシ） 一 7— ((2 R) 一 2—ヒ ドロキシー 3— （ 1 _ピロリジ ノ） プロポキシ） 一 6—キノリンカルポキサミ ド、
N 6—メチルー 4一 (3—クロロー 4一 ( ((メチルァミノ） カルボニル) アミ ノ） フエノキシ） 一 7— ( ( 1ーメチルー 4―ピぺリジル) メ トキシ） —6
—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メチルー 4一 ( 3—クロ口一 4一 ( ((ェチルァミノ） カルボニル) アミ ノ） フエノキシ) — 7 - ( ( 1—メチルー 4一ピぺリジル) メ トキシ） —6
'ーキノリンカルポキサミ ド、
N— (4— (6—シァノ一 7— （2—メ トキシェトキシ） 一 4 _キノリル） ォ キシ一 2—フノレオロフェニノレ） 一 N' ーシク口プロピ /レゥレア、
N— (4 - (6—シァノ _ 7— （3— （4—モルホリノ） プロポキシ） 一 4一 キノリル） ォキシフエニル） 一 N' — (3— （メチルスルホニル） フエニル） ゥレア、
4一 （4— ((シクロプロピルァミノ） カルボニル) ァミノフエノキシ) —7— メ トキシー 6—キノリンカルポキサミ ド、
4一 (3—フルオロー 4— ((2—フルォロェチルァミノ） カルボニル) ァミノ フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
N6— （2—エトキシェチル） 一 4一 （3—クロロー 4一 （（（メチルァミノ） カルボニル) ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルポキ サミ ド、
4一 （4一 （3—ェチルウレイ ド） 一 3—フルオローフエノキシ） 一 7—メ ト キシキノリン一 6—カルボキシリック アシッド ( 2—シァノエチル） 了 ド、
および
N— (4 - (6— (2—シァノエチル） 力ルバモイル一 7—メ トキシ一 4—キ ノリノレ） ォキシ一 2—フノレオロフェニノレ) — N' —シクロプロピノレゥレア. からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 2 0 0に記載の使用。 2 1 6 . VEGF receptor kinase阻害物質が、
4 - ( 3—クロロー 4— (シクロプロピルァミノカルボニル) アミノフエノキ シ） _ 7—メ トキシー 6—キノリンカルポキサミ ド、
4 - ( 3—クロロー 4— (ェチルァミノカルボニル) アミノフエノキシ） - 7
—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミド、
N 6—メ トキシ一 4一 （ 3—クロロー 4 _ ( ( (シクロプロピルァミノ） 力ルポ ニル）ァミノ）フエノキシ） — 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4― ( 3—クロロー 4— (メチルァミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7
—メ ·トキシー 6—キノリンカルポキサミ ド
および
N 6—メ トキシー 4 - ( 3—クロロー 4一 ( ( (ェチルアミノ） カルボニル) ァ ミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルポキサミ ド からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 2 0 0に記載の使用。 2 1 7 . VEGF receptor kinase阻害物質が、 4— ( 3—クロ口一4— (シクロプ 口ピルアミノカルボ-ル） ァミノフエノキシ）一 7—メ トキシ一 6—キノリンカ ルポキサミ ド、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和 物である、 請求項 2 0 0に記載の使用。
2 1 8 . VEGF receptor kinase阻害物質が、 4一 （3—クロ口一 4一 （シクロプ 口ピルアミノカルボニル) アミノフエノキシ）一 7—メ トキシ— 6一キノリンカ ルポキサミ ドのメタンスルホン酸塩である、 請求項 2 0 0に記載の使用。 2 1 9 . VEGF receptor kinase阻害物質が、 一般式 （XXVI)
Figure imgf000204_0001
[式 （XXVI) 中、 Rl l fは、 水素原子、 置換基を有していてもよい 6アル キル基、 置換基を有していてもよい C2_6ァルケ-ル基、 置換基を有していて もよい C2 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3 8シクロアルキル 基、置換基を有していてもよい 。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族 ヘテロ環式基または置換基を有していてもよいモノ — 6アルキルアミノ基 を意味する ；
R12 iは、 水素原子または置換基を有していてもよい。卜 6アルキル基を意 味する ；
Vf l3は、 酸素原子または硫黄原子を意味する ；
Al l fは、 置換基を有していてもよい炭素原子または窒奪原子を意味する ； R "は、 水素原子、 .置換基を有していてもよい C^sアルキル基、 置換基を 有していてもよい C2_ 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アル キニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい C2_7ァシル基または置換基を有していてもよい C2_ 7アルコキ シカルボ-ル基を意味する ；
R5 iは、 水素原子、 置換基を有していてもよい Ci 6アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アル キニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい Ce— i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロ ァリール基または置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテ口環式基 を意味する ；
.soh - R9 iは、 水素原子、 ハロゲン原子または置換基を有していてもよい ァ ルキル基を意味する] .
で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物である、 請求項 200に記載の使用。
220. Rl l fが置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基ま たは置換基を有していてもよいモノ一 C eアルキルアミノ基である、請求項 2 19に記載の使用。
221. Rl l fが以下の置換基群から選ばれる 1以上の置換基を有していてもよ い式
Figure imgf000205_0001
、N 、Ν'
HN、
および で表される基からなる群から選ばれるいずれか 1の基である、 請求項 219 に記載の使用。 水酸基、 アルキル基、 C3_8シクロアルキル基、 式
Figure imgf000205_0002
で表される基（式中、 RN1およぴ1 ^はそれぞれ独立して水素原子または置 換基を有していてもよい C^eアルキル基を意味する。）
222. R11 fが式
Figure imgf000206_0001
で表される基からなる群から選ばれるいずれか 1の基である、 請求項 219 に記載の使用。
223. R12fが水素原子である、 請求項 219に記載の使用。
224. Vf 13が酸素原子である、 請求項 21 9に記載の使用。
225. Al l fが炭素原子である、 請求項 21 9に記載の使用。
226. R4 fが水素原子である、 請求項 219に記載の使用。
227.
Figure imgf000206_0002
— 6アルキル基または C3— 8シクロアルキル基である、 請求項
2,19に記載の使用。
228. R5 fがメチル基である、 請求項 219に記載の使用。
229. R9 fが水素原子である、 請求項 219に記載の使用。
230. VEGF receptor kinase阻害物質が、 一般式 （VI)
Figure imgf000206_0003
中、 Rldは、 置換基群 αから選ばれる 1以上の置換基を有していてもよ い次式
Figure imgf000206_0004
で表される基からなる群から選ばれるいずれか 1の基を意味し、 は一 N
HR3d (式中、 R3dはメチル基、ェチル基またはシクロプロピル基を意味する。） を意味する。 ただし、 置換基群 とは、 水酸基、 Ci-6アルキル基、 C3_8シ クロアルキル基、 ならびに次式 A
Figure imgf000207_0001
で表される基 （式中、 RN1'およぴ1 "2'はそれぞれ独立して水素原子または。ェ —6アルキル基を意味する。） の群を意味する。]
で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物である、 請求項 200に記載の使用。
231. VEGF receptor kinase阻害物質が、
5— (2 - (((4ーヒ ドロキシー 4—メチルビペリジン一 1ーィル） 力ルポ二 ル） ァミノ） ピリジン一 4—ィルォキシ） 一 1H— ^ f ンドール一 1—カルボ ン酸 メチルアミ ド、
N 1ーメチル一 5 _ (2 - ((4ーヒドロキシピペリジノ） 力ルポニル） ァミノ 一 4一ピリジル) ォキシ一 1 H— 1—インドールカルボキサミ ド、
N1—メチルー 5— (2 - (((4— (ピロリジン一 1一ィル） ピペリジン一 1 一ィル） 力ルポニル） ァミノ） ピリジン— 4一ィルォキシ) — 1 H— 1—ィ ンドールカルボキサミ ド、
N 1—メチルー 5 - (2 - (((4一 (ピペリジン一 1一ィル) ピペリジン一 1 一ィル） カルボニル） ァミノ） ピリジン一 4一ィルォキシ） 一1H— 1—ィ ンドールカルポキサミ ド
およぴ
N4 - (4 - ( 1 - (メチルァミノ） カルボ二ルー 1 H— 5 _インドリル） ォ キシー 2—ピリジル） 一 4一モルホリンカルポキサミ ド
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 200に記載の使用。
232. VEGF receptor kinase阻害物質が、 -
(I) N— （4—プロモ一 2—フノレオ口フエ-ノレ） 一 6—メ トキシーア一 [ 2 - (1H— 1， 2， 3—トリァゾールー 1一ィル） エトキシ] キナゾリン一 4— ァミン、
(2) N— (4—ブロモー 2—フノレオロフヱ-ル） 一 6—メ トキシー 7— メチルビペリジン一 4一ィル） メ トキシ] キナゾリン一 4ーァミン、
(3) 3 - [(2， 4—ジメチルピロール一 5—ィル) メチレン] —2—インドリ ノン、
(4) (Z) —3— (2, 4一ジメチルー 5— (2—ォキソ一 1， 2—ジヒ ドロイ ンドール _ 3 _イリデンメチル） 一 1 H—ピロール _ 3—ィル） 一プロピオ- ック ァシッド、、
(5) 5 - (5—フルオロー 2—ォキソ一 1， 2—ジヒ ドロインドール一 3—ィ リデンメチル） 一 2， 4ージメチル— 1 H—ピロ一ルー 3—力ルポキシリック アシッド (2 -ジェチルァミノェチル) アミ ド、
(6) N, N—ジメチルグリシン 3— { 5， 6， 7， 13—テトラヒ ドロ一 9— [(1一メチルェトキシ） メチル] 一 5一ォキソ一 12 H <ンデノ （2， 1 - a) ピロ口 （3， 4— c) カルパゾール— 12—ィル } プロピルエステル、
(7) 3— （4ーブロモー 2， 6—ジフルオローベンジルォキシ） 一5— [ 3 - (4一ピロリジン一 1—ィループチル） 一ウレイ ド] 一イソチアゾール _ 4 _ カルボキシリック アシッド アミ ド、
(8) N— {2—クロ口一 4— [(6, 7—ジメ トキシ一 4—キナゾリニル） ォキ シ] フエ二ル} 一 N，一プロピルゥレア、
(9) 1— (4—クロロア二リノ） 一 4一 （4一ピリジルメチル） フタラジン、
(10) N— {2—クロ口一 4— [(6， 7—ジメ トキシー 4—キノリル） ォキシ] フエ二ル} 一 N，_ (5—メチルー 3—イソキサゾリル） ゥレア、
(I I) 4一 [(4一フルオロー 2ーメチルインドール一 5—ィノレ) 才キシ] 一 6 ーメ トキシー 7— [3— (ピロリジン— 1—ィル） プロポキシ] キナゾリン、
( 12) 6― [2 - (メチルカルバモイル) フエニルスルファニル] - 3 -E- [2— （ピリジン _ 2—ィル） ェテュル] インダゾール、
(1 3) 5 - ((Z) - (5—フルオロー 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒ ドロー 3 H— インドールー 3—イリデン) メチル） 一 N— ((2S) 一 2—ヒ ドロキシー 3— モルホリン一 4ーィノレプロピル) 一 2， 4—ジメチノレー 1 H—ピロ一ノレ一 3一 力ルポキサミ ド、
(14) 3 - ((キノリン一 4—ィルメチル） ァミノ） 一 N— (4 - (トリフノレオ ロメ トキシ） フエニル) チォフェン一 2—力ルポキサミ ド、
( 1 5) 6一 (2， 6—ジクロ口フエニル) ― 8—メチルー 2—フエニルァミノ 一 8 H—ピリ ド [2, 3— d]ピリミジン一 7—オン、
(1 6) 2— （（1， 6—ジヒ ドロ一 6—ォキソーピリジン一 3—ィルメチル) 了 ミゾ） 一 N— (3— （トリフルォロメチル） フエニル) 一 3—ピリジン一カル ボキサミ ド、
(1 7) 4— (4 - (4一クロローフエニルァミノ） ーフロ [2， 3— d]ピリダ ジン一 7—ィルォキシメチル） 一ピリジン一 2 _カルボキシリック アシッド メチルアミ ド、
(1 8) N— （3—トリフルォロメチルー 4一クロ口フエニル） 一 N，一 (4一 （2 一-メチルカノレバモイノレピリジン一 4一ィル) 才キシフエニル) ゥレア、
(1 9) 4—アミノー 5—フルォロ _ 3— (6 - (4—メチルーピペラジン一 1 一ィル） 一 1H—ベンズイミダゾールー 2 _ィル） 一 1 H—キノリン一 2—ォ ン、
(20) 4 - (4一 （1ーァミノ一 1—メチルーェチル） 一フエニル） 一 2— (4 一 (2—モルホリン— 4ーィルーェチル) —フエニルァミノ） 一ピリミジ 一 5一力ルポ二トリル、
(21) [6 - [4一 [(4ーェチルビペラジン一 1一ィル） メチル] フエニル] 一 7H—ピロ口 [2， 3— d] ピリミジン一 4一^ fル] 一 （（R) — 1—フエ二 ルェチル) ァミン、
(22) 9— （1一メチルエトキシ） メチルー 12— （3—ヒ ドロキシプロピル） 一 6H, 7H， 13H—インデノ [2, 1 _a] ピロ口 [3， 4 - c ] カルパゾー ル一 5_オン、 .
(23) N- (2， 4ージフルオロフヱニル） 一 N，一 {4ー[ (6 , 7—ジメ トキ シ一 4一キノリル） ーォキシ]一 2—フルオロフェニル } ゥレア、
(24) 5— [N—メチルー N— (4—ォクタデシルォキシフエニル） ァセチル] アミノー 2—メチルチオべンゾィック アシッド、
(25) N- [4 - (3—アミノー 1 H—インダゾールー 4一ィル） フエニル] —N，一 （2—フノレオロー 5—メチノレフエ-ノレ） ゥレア、
(26) 2—メチルー 6 - [2— （1ーメチルー 1 H—ィミダゾール一 2—ィル） ーチエノ [3， 2 - b] ピリジン一 7—イノレオキシ] —ベンゾ [b] チォフエ ン _3_カルポキシリック アシッド メチルアミ ド、
(2 '7) (R) - 1 - (4一 （4一フルオロー 2—メチルー 1H—インドールー 5 一ィルォキシ) 一 5—メチルピロ口 [1， 2— f ] [ 1， 2， 4] トリアジン一
6一イノレ才キシ) プロパン一 2—オール
および
(28) (S) - ((R) 一 1一 （4— (4一フルォロ一 2—メチルー 1H—インド 一ルー 5—ィルォキシ) — 5—メチルピロ口 [1， 2 - f ] [ 1， 2， 4] トリ アジン一 6—ィルォキシ) プロパン一 2—オール） 2—アミノプロパノエ一ト からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 200に記載の使用。 2 3 3. VEGF receptor kinase 阻害物質が、 2C3 antibody ^ IMC'1121b、 IMC-18F1、IMC-1C11および IMC-2C6からなる群から選択される少なくとも 1つの抗体である、 請求項 200に記載の使用。
234. 血管新生阻害物質が、 抗 VEGF抗体である、 請求項 195~199のい ずれか一項に記載の使用。
235. 血管新生阻害物質が、 FGF receptor kinase阻害物質である、 請求項 1 95〜 1 99のいずれか一項に記載の使用。
236. FGF receptor kinase阻害物質が、 1一 [2—アミノー 6— （3， 5— ジメ トキシフエニル） 一ピリ ド （2， 3-d) ピリミジン一 7—ィル] 一 3 _ tert—ブチルゥレアおよび 1一 tert—ブチルー 3—[ 2—（ 3—ジメチルアミノ） プロピルアミノー 6— ( 3， 5—ジメ トキシフエ-ル） 一ピリ ド （2， 3 - d ) ピリミジン一 7—ィル] ゥレアからなる群から選択される少なくとも 1つの化 合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、 請求項 2 3 5に記載の使用。
2 3 7 . 血管新生阻害物質が、 抗 FGF抗体である、 請求項 1 9 5〜1 9 9のい ずれか一項に記載の使用。
2 3 8 . VEGF receptor kinase阻害物質と組み合わせてなる医薬組成物の製造 のためのスルホンアミ ド含有化合物の使用であって、
前記スルホンアミ ド含有化合物が、
一般式 （XIV)
Figure imgf000211_0001
[式中、
A環は、 置換基を有していてもよい、 単環式または二環式芳香環を、
B環は、 置換基を有していてもよい、 6員環式不飽和炭化水素またはへテロ 原子として窒素原子を 1個含む不飽和 6員へテロ環を、
C環は、 置換基を有していてもよい、 窒素原子を 1または 2個含む 5員へテ 口環を、
Wは、 単結合または _ C H = C H—を、
Xは一 N (Ri) —または酸素原子を、
Yは 一 C I 3
(R3)— または一 I— を、 Zは一 N (R2) —を意味し、
ここで、 Ri、 R2および R3は、それぞれ独立して同一または異なって水素原 子または低級アルキル基を、
意味する。]
で表わされる化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれら の溶媒和物であって、
前記 VEGF receptor kinase阻害物質が、
(10) N_ {2_クロロー 4一 [(6， 7—ジメ トキシー 4一キノリル） ォキシ] フエ二ル} — N，一 （5—メチル一3—イソキサゾリル） ゥレア、
(1 1) 4— [(4一フルオロー 2—メチルインドール一 5 _ィル） 才キシ] 一 6 ーメ トキシ一 7— [3— （ピロリジン _ 1—ィル） プロポキシ] キナゾリン、
(12) 6 - [2 - (メチルカルバモイル） フエニルスルファニル] — 3— E—
[2— （ピリジン一 2—ィル） ェテュル] インダゾール、
(13) 5— ((Z) 一 （ 5 _フルオロー 2—ォキソ一 1， 2—ジヒ ドロー 3H— インドールー 3—イリデン） メチル） 一 N— ((2S) 一 2—ヒ ドロキシー 3— モルホリン一 4ーィルプロピル） 一 2， 4—ジメチル一 1 H—ピロール一 3— 力ルポキサミ ド、
(14) 3 - ((キノリン _4一ィルメチル） ァミノ） 一 N— (4— (トリフルォ ロメ トキシ） フエニル） チォフェン一 2—力ルポキサミ ド、
(15) 6— （2， 6—ジクロ口フエニル） 一 8—メチル _ 2—フエニルァミノ 一 8 H—ピリ ド [2， 3— d]ピリミジン一 7—オン、
(16) 2— （（1， 6—ジヒ ドロ一 6—ォキソ一ピリジン _ 3—ィルメチル) ア ミノ） -N- (3— (トリフルォロメチル) フエニル） 一 3—ピリジン一カル ボキサミ ド、
(1 7) 4 - (4 - (4一クロ口一フエニルァミノ） 一フロ [2， 3_ d]ピリダ ジン一 7—ィルォキシメチル） 一ピリジン一 2—力ルポキシリック アシッド メチルアミ ド、
(18) N— （3—トリフルォロメチル一 4一クロ口フエニル） 一 N，一 （4一 （2 ーメチルカルバモイルピリジン一 4—ィル） ォキシフエニル） ゥレア、
(1 9) 4一アミノー 5—フルオロー 3— (6 - (4ーメチルーピペラジン一 1 —ィル） 一 1H—ベンズイミダゾールー 2—ィル） 一 1H—キノリン一 2—ォ ン、
(20) 4一 (4 - ( 1—ァミノ一 1—メチルーェチル) 一フエニル） - 2 - (4 一 ( 2一モルホリンー 4一イノレーエチノレ) —フエニノレアミノ） 一ピリミジン一
5一カルボ二 ト リノレ、
(21) [6— [4— [(4一ェチルピぺラジン一 1一ィル） メチル] フエニル] 一 7H—ピロ口 [2, 3-d] ピリミジン一 4一ィル] 一 （0 — 1—フエ二 ルェチル) ァミン、
(2 '2) 9— （1一メチルエトキシ） メチルー 12— （3—ヒドロキシプロピル） — 6H， 7H， 13H—イ ンデノ [2， 1一 a] ピロ口 [3， 4— c] カルバゾー ル一 5一オン、
(23) N— （2， 4—ジフルオロフェニル) —N，一 {4— [ (6， 7—ジメ トキ シー 4一キノリル) 一ォキシ ]— 2 _フルオロフェニル } ゥレア、
(24) 5— [N—メチル一N— (4—ォクタデシルォキシフエニル） ァセチル] アミノー 2—メチルチオべンゾイツク アシッド、
(25) N— [4一 （3—ァミノ— 1H—インダゾールー 4一ィル） フエニル] —N，一 (2—フノレオロー 5—メチルフエニル) ゥレア、
(26) 2—メチルー 6— [2 - (1—メチルー 1H—イミダゾール一 2—ィル） ーチエノ [3, 2— b] ピリジン— 7—ィルォキシ] —ベンゾ [b] チォフエ ンー 3—カルボキシリック アシッド メチルアミ ド、
(27) (R) 一 1一 （4— (4一フルオロー 2—メチルー 1H—インドールー 5 一ィルォキシ） 一 5—メチルピロ口 [1， 2 - f ] [ 1， 2， 4.] トリァジン一 6—イノレオキシ） プロパン一 2—ォーノレ
および
(28) (S) 一 ((R) — 1一 (4 - (4—フルオロー 2—メチル一 1H—インド ール一 5—ィルォキシ） _ 5 _メチルピロ口 [1， 2— f ] [l， 2， 4] トリ アジンー 6—ィルォキシ) プロパン一 2—オール） 2—アミノプロパノエート からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 前記使用。
3 9 . VEGF receptor kinase阻害物質と組み合わせてなる医薬組成物の製造 のためのスルホンアミド含有化合物の使用であって、
前記スルホンアミ ド含有化合物が、
一般式 （XIV)
Figure imgf000214_0001
[式中、
A環は、 置換基を有していてもよい、 単環式または二環式芳香環を、
B環は、 置換基を有していてもよい、 6員環式不飽和炭化水素またはへテロ 原子として窒素原子を 1個含む不飽和 6員へテロ環を、
C環は、 置換基を有していてもよい、 窒素原子を 1または 2個含む 5員へテ 口環を、
Wは、 単結合または一C H = C H—を、
Xは一 N ( R i) 一または酸素原子を、
Yは 一 3
C I(R3)— または一 N I— を、
Zは一 N ( R2) —を意味し、
ここで、 R i、 R2および R 3は、それぞれ独立して同一または異なって水素原 子または低級アルキル基を、
意味する。] で表わされる化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれら の溶媒和物であって、
前記 VEGF receptor kinase阻害物質が、
4一 ( 3—クロ口一 4― (シクロプロピルアミノカルボ-ル) アミノフエノ 5 キシ）ー7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、もしくはその薬理学的に ' 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 前記使用。
2 4 0 . VEGF receptor kinase阻害物質が、 4一 （3—クロロー 4 _ (シクロ プロピルァミノカルボニル) アミノフエノキシ） 一7—メ トキシー 6—キノ リ ンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩である、 請求項 2 3 9に記載の使用。 10 2 4 1 . スルホンアミ ド含有化合物が、 N— ( 3—シァノー 4ーメチルー 1 H— インドーノレ一 7—ィル） 一 3—シァノベンゼンスルホンアミ ド、 もしくはその 薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 2 3 8〜 2 4 0のいずれか一項に記載の使用。
2 4 2 . 医薬組成物が、 癌治療用医薬組成物である、 請求項 1 9 5、 1 9 9、 2 15 3 8および 2 3 9のいずれか一項に記載の使用。
2 4 3 . 医薬組成物が、 血管新生阻害用医薬組成物である、 請求項 1 9 5、 1 9
9、 2 3 8および 2 3 9のいずれか一項に記載の使用。
2 4 4 . 血管新生阻害物質とともに患者に投与されることを特徴とするスルホン アミ ド含有化合物を含む医薬組成物であって、
20 前記スルホンアミ ド含有化合物が、
一般式 (I)
Figure imgf000215_0001
[式中、 Eは、 一 O—、 一N ( C H3) ―、 一 C H2_、 一 C H2C H2—または 一 C H20—を、 Dは、 一 C H2—または一◦一を、 R iaは、 水素原子またはハ ロゲン原子を、 R2aは、 ハロゲン原子またはトリフルォロメチル基をそれぞれ 意味する。]
で表わされる化合物、
一般式 (II)
Figure imgf000216_0001
[式中、 Jは、 一 O—または一 NH—を、 Ribは、 水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい C -6アルキル基、 置換基を有していてもよい
4アルコキシ基、置換基を有していてもよい アルキルチオ基、置換基を有 していてもよい C 2— 5アルコキシカルポニル基、 ニトロ基、 アジド基、 一 O (S 02) CH3 -N (CH3) 2、 水酸基、 フヱニル基、 置換基を有するフエニル 基、 ピリジニル基、 チェニル基、 フリル基、 キノリニル基またはトリアゾール 基を、 R2bは、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 置換基を有していてもよ い C — 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_ 5アルコキシカルボニル 基、 置換基を有していてもよい Ci— 4アルコキシ基、 置換基を有していてもよ いフエニル基または置換基を有していてもよいキノリニル基を、 R3bは、 水素 原子または置換基を有していてもよい Ci— 4アルコキシ基を、 R4bは、 水素原 子または置換基を有していてもよい 6アルキル基 （但し、 R および の少なく とも一つは、水素原子である） を、 R5bは、水素原子、ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい C^eアルキル基またはニトロ基を、 R6bは、 水素 原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい ^ アルキル基（但し、 R6bが置換基を有していてもよい アルキル基のとき、 R5bは水素原子で あり、 R?bはハロゲン原子である） を、' R?bは、 ハロゲン原子または置換基を 有していてもよい アルキル基（但し、 R5bまたは R?bのいずれか一方が、 置換基を有していてもよい C^eアルキル基であるか、 あるいは R?bが、 ハロ ゲン原子または置換基を有していてもよい アルキル基である場合には、 R5bまたは RSbのいずれか一方が、 水素原子である） をそれぞれ意味する。] で表わされる化合物、 式 （III)
Figure imgf000217_0001
で表わされる化合物および
式 （IV)
Figure imgf000217_0002
で表わされる化合物からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 も しくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 前記医 薬組成物。
245. スルホンアミ ド含有化合物が、
N— [[(4一クロ口フエニル) ァミノ] カルボニル] 一 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—インデンー5—スルホンアミ ド、
N— [[(3， 4ージクロ口フエニル） ァミノ] カノレポニル] —2, 3—ジヒ ド 口べンゾフラン一 5—スノレホンァミド、
N- (2, 4—ジクロ口べンゾィノレ） 一 4—クロ口フエニノレスノレホンアミ ド、 N— （2,4—ジクロ口べンゾィノレ） 一 5—ブロモチォフェン一 2—スノレホンァ ミ
および
2—スルファニルアミ ドー 5—クロ口キノキサリン
からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 244記載の医薬組成 物。
246. スルホンアミ ド含有化合物が、 N— [[(3， 4ージクロロフヱニル） ァ ミノ] カルボニル] 一 2， 3—ジヒ ドロべンゾフラン一 5—スルホンアミ ドぉ よび N— ( 2,4—ジク口口べンゾィノレ) 一 5ーブロモチォフェン一 2—スノレホ ンアミ ドからなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬 理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 244記載の 医薬組成物。
247. スルホンアミ ド含有化合物が、 N— (2，4—ジクロロべンゾィル） _5 ーブロモチォフェン一 2—スルホンアミ ドのナトリゥム塩である、 請求項 24 4記載の医薬組成物。
248. 血管新生阻害物質とともに患者に投与されることを特徴とする式 (IX)
Figure imgf000218_0001
で表わされる化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれら の溶媒和物を含む医薬組成物。
249. 血管新生阻害物質が、 VEGF receptor kinase阻害物質である、 請求項
244〜 248のいずれか一項に記載の医薬組成物。
250. VEGF receptor kinase阻害物質が、 一般式 （XXIV) (XXIV)
Figure imgf000218_0002
[式 （XXIV) 中、 Adは、
Figure imgf000218_0003
(式中、 Rld'は、 式一 V — V2— V3 (式中、 V1は置換基を有していてもよ い アルキレン基を意味する； V2は、 単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 カル ボニル基、 スルフィニル基、 スルホニル基、 式一 CONR6d—で表される基、 式一 S〇2NR6 d—で表される基、 式— NR6 d S O2—で表される基、 式一 N R6d CO—で表される基または式一 NR 6 d—で表される基を意味する （式中、
R6dは、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基または置換基 を有していてもよい C3_8シクロアルキル基を意味する。） ； V3は、 水素原子、 置換基を有していてもよい — 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2—
6アルケニル基、置換基を有していてもよい C2 6アルキニル基、置換基を有し ていてもよい C 3 8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C 6 。ァリ ール基、 置換基を有していてもよい 5〜10員へテロアリール基または置換基 を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテロ環式基を意味する。）で表される 基を意味する ；
R2 d>は、 シァノ基、 置換基を有していてもよい アルコキシ基、 カル ポキシル基、 置換基を有していてもよい C2_7アルコキシカルボニル基または 式— CONVa l lVa 12で表される基 （式中、 Va l 1は、 水素原子、 置換基を有 していてもよい アルキル基、 置換基を有していてもよい C 2 6アルケニ ル基、 置換基を有していてもよい C2 6アルキニル基、 置換基を有していても よい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C 6 。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロァリール基または置換基を有して いてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する； Va l 2ほ、水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルケニル基、置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、置換基を有し ていてもよい C3 8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C 6 10ァリ ール基、 置換基を有していてもよい 5〜10員へテロアリール基、 置換基を有 していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 置換基を有してい てもよい — 6アルコキシ基または置換基を有していてもよい C 3 8シクロア ルコキシ基を意味する。） で表される基を意味する；
A1は、 置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する ；
R11は、 水素原子、 置換基を有していてもよい Ci_6アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2 6アル キニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい C 6— i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロ ァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基また は置換基を有していてもよいモノー アルキルアミノ基を意味する ；
R12は、 水素原子または置換基を有していてもよい。ュ アルキル基を意味 する ；
Va l 3は、 酸素原子または硫黄原子を意味する ；
A11は、 置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する ；
R13は、 水素原子、 置換基を有していてもよい — 6アルキル基または置換 基を有していてもよい C3— 8シクロアルキル基を意味する ；
R14は、 式一 va l4— Va l 5 (式中、 Va l 4は、 単結合または力ルポニル基 を意味する ； Va l 5は、 水素原子、 水酸基、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有して いてもよい C2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアル キル基、置換基を有していてもよい 。ァリール基、置換基を有していても よい 5〜1 0員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜10員非芳 香族へテロ環式基、アミノ基、置換基を有していてもよいモノー アルキル アミノ基、 置換基を有していてもよいジ アルキルアミノ基、 ホルミル基、 力ルポキシル基または置換基を有していてもよい C2_7アルコキシ力ルポニル基 を意味する。） で表される基を意味する ；
Xdは、 酸素原子または硫黄原子を意味する ；
Ydは、 式
Figure imgf000220_0001
(式中、 R3 d' は、 水素原子、 置換基を有していてもよい — 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルケニル基、置換基を有していてもよい C2 一 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基 を有していてもよい C 2— 7ァシル基または置換基を有していてもよい C2_ 7ァ ルコキシカルポ-ル基を意味する ；
R7dおよび R8 dは、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい Ci 6アルキル基、 置換基を 有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい アルコキシ基、置換基を有していてもよい C i— eアルキルチオ基、ホルミル基、 置換基を有していてもよい C2_ 7ァシル基、 置換基を有していてもよい C2— 7 アルコキシ力ルポニル基または式 _CONVd l Vd2 (式中、 Vd lおよび Vd2 は、 それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよい。卜 6アルキ ル基を意味する。） で表される基を意味する ；
R9dは、 水素原子、 ハロゲン原子または アルキル基を意味する ； W1および W2は、 それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子また は窒素原子を意味する。） で表される基を意味する ；
R4dは、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2 6アル キニル基、 置換基を有していてもよい C3 8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい C2_7ァシル基または置換基を有していてもよい C 2 7アルコキ シカルボ二ル基を意味する '；
R5 dは、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アル キニル基、 置換基を有していてもよい C3 8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい C6 i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜1 0員へテロ ァリール基または置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基 を意味する]
で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物である、 請求項 249に記載の医薬組成物。
5 1. VEGF receptor kinase阻害物質が、 一般式 （XXV)
Figure imgf000221_0001
[式 （XXV) 中、 Rleは、 式一 v"—v2e— V3e (式中、 Vleは、 置換基を有 していてもよい 6アルキレン基を意味する； V2eは、 単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 カルポニル基、 スルフィ-ル基、 スルホニル基、 式一 CONR6e— で表される基、 式一 S〇2NR6e—で表される基、 式一 NR6eS〇2—で表され る基、 式一 NR6eCO—で表される基または式一 NR6e—で表される基を意味 する （式中、 R6eは、 水素原子、 置換基を有していてもよい — 6アルキル基 または置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基を意味する。） ； V3e は、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有して いてもよい C 2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルキニル 基、 置換基を有していてもよい 03— 8シクロアルキル基、 置換基を有していて もよい C 6—ェ。ァリール基、置換基を有していてもよい 5 10員へテロァリー ル基または置換基を有していてもよい 3 10員非芳香族へテロ環式基を意味 する。） で表される基を意味する ；
R2eは、 シァノ基、 置換基を有していてもよい Ci— 6アルコキシ基、 力ルポ キシル基、 置換基を有していてもよい C2_7アルコキシカルボニル基または式 一 CONVe 11 Ve l 2で表される基 （式中、 Ve l 1は、 水素原子、 置換基を有し ていてもよい C 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルケニル 基、 置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよ い C3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい 。ァリール基、 置 換基を有していてもよい 5 1 0員へテロァリール基または置換基を有してい てもよい 3 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する ； Ve l 2は、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有していてもよい C 2—
6アルケニル基、置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、置換基を有し ていてもよい C3— 8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい Ce-i。ァリ ール基、 置換基を有していてもよい 5 10員へテロアリール基、 置換基を有 していてもよい 3 1 0員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 置換基を有してい てもよい — 6アルコキシ基または置換基を有していてもよい C3_8シクロア ルコキシ基を意味する。） で表される基を意味する ； Y1は、 式
Figure imgf000223_0001
(式中、 R7eおよび R8eは、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァ ノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置 換基を有していてもよい C 3 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい
Ci— 6アルコキシ基、ホルミル基、置換基を有していてもよい C2 ァシル基、 置換基を有していてもよい C2_7アルコキシカルボニル基または式— CON V e l'Ve 2 (式中、 ¥61ぉょび¥62は、 それぞれ独立して水素原子または置換基 を有していてもよい C^eアルキル基を意味する。） で表される基を意味する ；
Wl eおよび W2eは、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子ま たは窒素原子を意味する。） で表される基を意味する ；
1 ぉょぴ1 4 ま、それぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよい C 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を 有していてもよい C2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シク 口アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_7ァシル基または置換基を有し ていてもよい C2 7アルコキシカルボ-ル基を意味する ；
R5 eは、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2 6アル キニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい Ce^。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロ ァリール基または置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテ口環式基 を意味する]
で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物である、 請求項 249に記載の医薬組成物。
252. Rleが01_6アルキル基 （ただし、 Rleは C 6アルキル基を有してい てもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 Ci_6アルコキシ基、 ァ ミノ基、モノー C^eアルキルアミノ基およぴジー アルキルアミノ基からな る群から選ばれる 1以上の置換基を有していてもよい） である、 請求項 251に 記載の医薬組成物。
253. Rleがメチル基または式
Figure imgf000224_0001
(式中、 Ra 3はメチル基を意味する ； Ra lは水素原子または水酸基を意味す る ； Ra 2は、 メ トキシ基、 エトキシ基、 1一ピロリジニル基、 1—ピベリジ- ル基、 4—モルホリニル基、 ジメチルァミノ基またはジェチルァミノ基を意味 する。） で表される基である、 請求項 251に記載の医薬組成物。
254. Rleがメチル基または 2—メ トキシェチル基である、 請求項 251に記 載の医薬組成物。
255. R2eがシァノ基または式一 CONVe11 Ve l2で表される基 （式中、 Ve 11は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C^eアルキル基、 置換基を有し ていてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルキニ ル基、 置換基を有していてもよい C 3— 8シクロアルキル基、 置換基を有してい てもよい C^。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリ ール基または置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基を意 味する ； Ve l 2は、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、置換基を有していてもよい C2 —6アルキニル基、 置換基を有していてもよい c 3_8シクロアルキル基、 置換基 を有していてもよい C 6— i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 10員 ヘテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテロ環式 基、 水酸基、 置換基を有していてもよい C - 6アルコキシ基または置換基を有 していてもよい C3— 8シクロアルコキシ基を意味する。） である、 請求項 251 に記載の医薬組成物。
256. R2eがシァノ基または式一 CONHVe 16で表される基 （式中、 Ve l 6 は、 水素原子、 アルキル基、 C 3— 8シクロアルキル基、 C — 6アルコキシ 基または C3— 8シクロアルコキシ基を意味する。 ただし、 Ve l 6は、 ハロゲン 原子、 シァノ基、 水酸基おょぴ Cュ^アルコキシ基からなる群から選ばれる 1 以上の置換基を有していてもよい。）である、請求項 251に記載の医薬組成物。 257. R2eが式一 CONHVe 17で表される基 （式中、 Vs 17は、 水素原子、 6アルキル基または C^ 6アルコキシ基を意味する。） である、 請求項 25
1に記載の医薬組成物。
258. R2eが式一 CONHVe18で表される基 （式中、 Ve l 8は、 水素原子、 メチル基またはメ トキシ基を意味する。）である、請求項 251に記載の医薬組 成物。
25 '9. Y1が式
Figure imgf000225_0001
(式中、 R71は、 水素原子またはハロゲン原子を意味する。） で表される基で ある、 請求項 251に記載の医薬組成物。
260. R3eおよび R4eが水素原子である、 請求項 251に記載の医薬組成物。 261. R5eが水素原子、 6アルキル基、 C3_8シクロアルキル基または C6 。ァリール基 （ただし、 R5eは、 ハロ ン原子およびメタンスルホ二ル基か らなる群から選ばれる 1以上の置換基を有していてもよい） である、 請求項 25 1に記載の医薬 E成物。
262. R 5 eがメチル基、 ェチル基またはシクロプロピル基である、 請求項 25 1に記載の医薬組成物。
263. VEGF receptor kinase阻害物質が、 一般式 （V)
Figure imgf000225_0002
[式中、 Rlcは水素原子、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基またはシクロ プロピル基を意味し、 R2。は一 NH2または一 NHOCH3を意味する。] で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物である、 請求項 249に記載の医薬組成物。
264. VEGF receptor kinase阻害物質が、
N— (4 - (6—シァノ一7— （2—メ トキシェトキシ） 一4—キノリル） ォ キシー 2—フルオロフェニル） 一 N， 一 （4一フルオロフェニル） ゥレア、 N— (2—クロ口一 4— ((6—シァノー 7 _ ( ( 1—メチルー 4一ピぺリジル) メ トキシ) —4—キノリル） 才キシ) フエニル) — N， ーシクロプロピルゥ レア、
(4一 （（6—シァノー 7 _ (((2 R) 一 3— （ジェチルァミノ） 一 2—ヒ ドロキシプロピル） 才キシ) 一 4—キノリル) 才キシ) フエニル) 一 N， 一 (4一フルオロフェニル） ゥレア、
N— (4— ((6—シァノー 7— (((2 R) 一 2—ヒ ドロキシー 3— （1一ピロ リジノ） プロピル） 才キシ) 一 4 _キノリル) 才キシ) フエエル) _N， ―
(4ーフノレ才ロフエ二ノレ） ゥレア、
4— (3—クロロー 4— (シクロプ.口ピルアミノカルポニル） アミノフエノキ シ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルポキサミ ド、
4— (3—クロロー 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキ シ） 一 7— (2—メ トキシェトキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—シクロプロピル一 4一 （3—クロロー 4一 （（（シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フヱノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルポキ サミ ド、
N 6 - (2—メ トキシェチル） 一 4一 (3—クロ口一 4— ( ((シクロプロピル ァミノ） カルボニル) ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリン カルボキサミ ド、
N 6 - (2—フルォロェチル） 一 4一 （3—クロ口一 4— (： ((シクロプロピノレ ァミノ） 力ルポニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリン 力ルポキサミ ド、
N6—メ トキシー 4— (3—クロロー 4一 （(：（シクロプロピルァミノ） 力ルポ ニル）ァミノ）フエノキシ）一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 N 6—メチルー 4一 （3—クロロー 4一 （（（シクロプロピルァミノ） カルボ二 ル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 N 6—ェチルー 4一 （3—クロロー 4一 （（（シクロプロピルァミノ） 力ルポ二 ル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルポキサミ ド、 4― (3—フルオロー 4一 (シクロプロピルァミノカルボ二ノレ) アミノフエノ キシ） 一 7— （2—メ トキシエトキシ） 一 6—キノリンカルポキサミ ド、 4一 (3—クロロー 4一 (シクロプロピルアミノカルボニル) ァミノフエノキ
'シ） — 7 - (2—ヒ ドロキシエトキシ） 一 6—キノリンカルポキサミ ド、 4— (3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキ シ） — 7 - (( 2 S) 一 2， 3—ジヒ ドロキシプロピル) ォキシ一 6—キノ リンカルポキサミ ド、
4一 (3—クロ口一 4— (メチルアミノカルボニル) アミノフエノキシ） - 7
—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 （3—クロ口一 4— (ェチルァミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一7
—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
N6—メ トキシー 4— (3—クロロー 4— ( ((ェチルァミノ） 力ルポニル） ァ ミノ） フエノキシ） _ 7—メ トキシー 6 _キノリンカルボキサミ ド、
4 - ( 3—クロ口一 4一 (シクロプロピルァミノカルボニル) アミノフエノキ シ） 一 7— (2—ェトキシェトキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、 .. 4- (4- ((シクロプロピルァミノ） カルボニル） アミノフエノキシ） 一 7_
(2—メ トキシェトキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N- ( 2—フルォロ一 4— (( 6—力ルバモイル一 7—メ トキシー 4—キノリル） 才キシ) フエニル) 一 N， ーシクロプロピルゥレア、
N 6 - (2—ヒ ドロキシェチル） 一4— (3—クロロー 4— (((シクロプロピ ルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリ ンカルボキサミ ド、
4 - (3—クロロー 4一 （ 1—プロピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4— (3—クロロー 4一 ( c i s— 2—フノレオ口一シクロプロピルアミノカノレ 5 ポニル）アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルポキサミ ド、
N 6—メチルー 4一 （3—クロロー 4_ ( ((シクロプロピルァミノ） カルボ二 ル） ァミノ） フエノキシ) - 7 - (2—メ トキシエトキシ） 一 6—キノリン カルボキサミ ド、
N 6—メチルー 4— (3—クロ口一4— ( ((ェチルァミノ） 力ルポニル） アミ 10 ノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4— (3—クロロー 4一 （シクロプロピルアミノカルポ二ノレ） ァミノフエノキ シ） 一 7— (2 - (4一モルフォリノ） エトキシ） 一 6—キノリンカルボキ サミ ド、
4一 (3—クロロー 4一 ( 2—フルォロェチルァミノ力ルポニル) ァミノフエ 15 ノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルポキサミ ド、
N 6 - ((2 R) テトラヒ ドロー 2—フラニルメチル） — 4一 (3—クロ口一 4 一 ((： (メチルァミノ) カルボニル) ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 （3—フルオロー 4一 （ェチルァミノカルボニル） アミノフエノキシ） ■20 7—メ トキシー 6—キノリンカルポキサミ ド、
4一 (3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルァミノ） 力ルポニル) ァミノ） フ エノキシ） —Ί一 ((2 R) 一 2—ヒ ドロキシー 3— （ 1一ピロリジノ）. プ ロポキシ） 一 6—キノリンカルポキサミ ド、
N 6ーメチルー 4一 (3—クロロー 4一 ( ((メチルアミノ） カルボニル) アミ 25 ノ） フエノキシ） 一 7— （（2 R) — 3—ジェチルアミノー 2—ヒ ドロキシ プロボキシ） 一6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メチルー 4一 (3—クロ口一 4 - ( ((ェチルァミノ） カルボニル） アミ ノ） フエノキシ） 一7— （（2 R) — 3—ジェチルアミノー 2—ヒ ドロキシ プロポキシ） 一 6 _キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メチルー 4一 （3—クロロー 4— ( ((メチルァミノ） カルボニル） アミ ノ） フエノキシ) 一 7— ((2 R) 一 2—ヒ ドロキシー 3— （1一ピロリジ ノ） プロポキシ) —6—キノ'リンカルボキサミ ド、
N 6—メチルー 4 - (3—クロ口一 4― ( ((ェチルァミノ） カルボニル） アミ ノ） フエノキシ） 一 7— ((2 R) _2—ヒ ドロキシー 3— (1—ピロリジ ノ） プロポキシ） 一6—キノリンカルポキサミ ド、
N 6—メチルー 4一 （3—クロロー 4— ((： (メチルァミノ） カルボ-ル） アミ ノ） フエノキシ) —7— ((1—メチルー 4—ピペリジル） メ トキシ） 一6 一キノリンカルボキサミ ド、
N 6ーメチルー 4一 (3—クロロー 4 - (((ヱチルァミノ） カルボニル) アミ ノ） フエノキシ） — 7 - ( ( 1ーメチルー 4一ピぺリジル) メ トキシ) —6 ーキノリンカルボキサミ ド、
N— （4— (6—シァノー 7— (2—メ トキシエトキシ） 一4—キノリル） ォ キシー 2—フノレオロフェ-ノレ） 一N' —シクロプロピノレゥレア、
N— (4 - (6—シァノ一7— (3 - (4一モルホリノ） プロポキシ） 一 4一 キノリル) ォキシフエニル) 一 N' — ( 3— (メチルスルホニル) フエニル） ゥレア、
4一 （4— ((シクロプロピルァミノ） 力ルポニル） アミノフエノキシ） 一 7— メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 （3—フルオロー 4一 (( 2—フルォロェチルァミノ） カルボニル） ァミノ フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6 - (2—エトキシェチル） 一 4一 （3—クロ口 _4一 （（（メチルァミノ） カルボニル) ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキ サミ ド、
4一 (4一 （3—ェチルウレイ ド） 一 3一フルオローフエノキシ) 一 7—メ ト キシキノリン一 6—力ルポキシリック アシッド (2—シァノエチル） 了 ミ ド、 および
N— ( 4一 ( 6— ( 2—シァノエチノレ) 力ルバモイノレ一 7—メ トキシ一 4ーキ ノリル） ォキシ一 2—フルオロフェニル) — N' —シクロプロピルウレァ からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 2 4 9に記載の医薬組 成物。
6 5 . VEGF receptor kinase阻害物質が、
4― ( 3—クロロー 4一 (シクロプロピルァミノカルボニル) アミノフエノキ シ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 ( 3—クロ口一 4— (ェチルァミノカルボニル) アミノフエノキシ） 一 7 —メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メ トキシ一 4一 ( 3—クロ口一 4 - ( ( (シクロプロピルアミノ） カルボ
-ル）ァミノ）フエノキシ）一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 4— ( 3—クロロー 4一 （メチルァミノカルボ二 Λ^) アミノフエノキシ） 一 7 ーメ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド
および
Ν 6—メ トキシ一4— ( 3—クロ口一 4一 （（（ェチルァミノ） カルボニル） 了 ミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 2 4 9に記載の医薬組 成物。
6 6 . VEGF receptor kinase阻害物質が、 4一 （3—クロロー 4一 （シク プ 口ピルアミノカルボニル) アミノフエノキシ)一 7—メ トキシ— 6—キノリンカ ルポキサミ ド、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和 物である、 請求項 2 4 9に記載の医薬組成物。
6 7 . VEGF receptor kinase阻害物質が、 4一 （3—クロ口一 4一 (シクロプ 口ピルアミノカルボニル) アミノフエノキシ）一 7—メ トキシー 6—キノリンカ ルポキサミ ドのメタンスルホン酸塩である、請求項 2 4 9に記載の医薬組成物。
268. VEGF receptor kinase阻害物質が、 一般式 （XXVI)
Figure imgf000231_0001
[式 （XXVI) 中、 Rl l fは、 水素原子、 置換基を有していてもよい アル キル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していて もよい C2 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3 8シクロアルキル 基、置換基を有していてもよい Ce— i。ァリール基、置換基を有していてもよい
5〜10員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族 ヘテロ環式基または置換基を有していてもよいモノー C 6アルキルアミノ基 を意味する ； ，
R12 fは、 水素原子または置換基を有していてもよい C eアルキル基を意 味する ；
vf l 3は、 酸素原子または硫黄原子を意味する ；
Al l fは、 置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する ； R4fは、 水素原子、 置換基を有していてもよい — 6アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アル キニル基、 置換基を有していてもよい c3_8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい C2 7ァシル基または置換基を有していてもよい C2 7アル: 3キ シカルボ二ル基を意味する；
R5iは、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2 6アル キニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい Cs— i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロ ァリール基または置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテロ環式基 を意味する ；
R9 fは、 水素原子、 ハロゲン原子または置換基を有していてもよいじ ァ ルキル基を意味する]
で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物である、 請求項 249に記載の医薬組成物。
269. Rl l fが置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基ま たは置換基を有していてもよいモノー アルキルアミノ基である、請求項 2 68に記載の医薬組成物。
270. Rl l fが以下の置換基群から選ばれる 1以上の置換基を有していてもよ い式
Figure imgf000232_0001
で表される基からなる群から選ばれるいずれか 1の基である、 請求項 268 に記載の医薬組成物。 水酸基、 C _6アルキル基、 C。_8シクロアルキル基、 式
Figure imgf000232_0002
で表される基（式中、 RN1およぴRN2はそれぞれ独立して水素原子または置 換基を有していてもよい アルキル基を意味する。）
271. R11 fが式 および
Figure imgf000233_0001
で表される基からなる群から選ばれるいずれか 1の基である、 請求項 268 に記載の医薬組成物。
272. R12 iが水素原子である、 請求項 268に記載の医薬組成物。
273. Vf 13が酸素原子である、 請求項 268に記載の医薬組成物。
274. Al l fが炭素原子である、 請求項 268に記載の医薬組成物。
275. R4 iが水素原子である、 請求項 268に記載の医薬組成物。
276.
Figure imgf000233_0002
— 6アルキル基または C3_8シクロアルキル基である、 請求項
2 «68に記載の医薬組成物。
277. R5 iがメチル基である、 請求項 268に記載の医薬組成物。
278. R9 iが水素原子である、 請求項 268に記載の医薬組成物。
279. VEGF receptor kinase阻害物質が、 一般式 （VI)
Figure imgf000233_0003
[式中、 Ridは、 置換基群 aから選ばれる 1以上の置換基を有していてもよ い次式
Figure imgf000233_0004
で表される基からなる群から選ばれるいずれか 1の基を意味し、 R2dは一N HR3d (式中、 はメチル基、ェチル基またはシクロプロピル基を意味する。） を意味する。 ただし、 置換基群 αとは、 水酸基、 6アルキル基、 C3— 8シ クロアルキル基、 ならびに次式
Figure imgf000234_0001
で表される基 （式中、 RN1'およぴ1 はそれぞれ独立して水素原子または。ェ -6アルキル.基を意味する。） の群を意味する。]
で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物である、 請求項 249に記載の医薬組成物。
280. VEGF receptor kinase阻害物質が、
5 - (2- (((4ーヒ ドロキシ一 4ーメチルビペリジン一 1—ィル） カルボ二 ル） ァミノ） ピリジン一 4—ィルォキシ） 一 1 H—インドールー 1一カルボ ン酸 メチルアミ ド、
N 1ーメチル一 5— (2— ((4—ヒ ドロキシピペリジノ） 力ルポニル） ァミノ 一 4一ピリジル） ォキシ一 1 H— 1 f ンドール力ルポキサミ ド、
N1—メチル一 5— （2— （（（4_ (ピロリジン一 1一ィル） ピぺリジン一 1 —ィル） カルボニル） ァミノ） ピリジン一 4一ィルォキシ） 一 1H—1—ィ ンドーノレ力ルポキサミ ド、
N1—メチルー 5— (2 - (((4— (ピペリジン一 1一^ ル） ピぺリジン一 1 —ィル） 力ルポニル） ァミノ） ピリジン一 4一ィルォキシ） 一 1H— 1ーィ ンドーノレ力ルポキサミ ド
および
N4— (4 - ( 1一 (メチルァミノ） カルボ二ルー 1 H— 5—インドリル) ォ キシー 2—ピリジル） 一 4一モルホリンカルボキサミ ド
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 249に記載の医薬組 成物。
281. VEGF receptor kinase阻害物質が、
(1) N— (4—ブロモー 2—フルオロフェニル) 一 6—メ トキシ一 7— [2― (1 H- 1 , 2, 3—トリァゾールー 1一ィル） エトキシ] キナゾリン一 4— ァミン、
(2) N— （4ーブロモー 2—フノレオロフヱ二ノレ） ー6—メ トキシ一 7— [( 1 - メチルピペリジン一 4—ィル） メ トキシ] キナゾリン一 4—ァミン、
(3) 3 - [(2， 4一ジメチルビロール一 5—ィル） メチレン] — 2—インドリ ノン、
(4) (Z) 一 3— (2, 4一ジメチルー 5— （2—ォキソ一 1， 2—ジヒ ドロイ ン'ドール一 3 _イリデンメチル） 一 1 H—ピロ一ルー 3—ィル） 一プロピオ二 ック ァシッド、
(5) 5 - ( 5—フノレオロー 2—ォキソ一 1， 2—ジヒ ドロインドールー 3—ィ リデンメチル） 一2， 4ージメチル _ 1 H—ピロール一 3—カルボキシリック アシッド （2—ジェチルアミノエチル） アミ ド、
(6) N, N—ジメチルダリシン 3— {5， 6， 7, 13—テトラヒ ドロ一 9— [(1ーメチルェトキシ） メチル] 一 5一ォキソ一 12H—ィンデノ (2, 1一 a) ピロ口 （3， 4— c) カノレバゾールー 12—ィノレ） プロピノレエステノレ、
(7) 3— （4—プロモー 2， 6—ジフノレオローべンジ /レオキシ） 一 5_ [3— (4一ピロリジン— 1ーィル一ブチル） 一ウレイ ド] —イソチアゾール一4— 力ルポキシリック ァシッド アミ ド、
(8) N— { 2 _クロロー 4一 [(6， 7 _ジメ トキシー 4ーキナゾリニル) ォキ シ] フエ二ル} 一 N'—プロピルゥレア、
(9) 1一 （4一クロロア-リノ） 一4— (4一ピリジルメチル） フタラジン、 (10) N— {2—クロロー 4一 [(6， 7—ジメ トキシー 4一キノリル） ォキシ] フエ二ル} — N，一 (5—メチル一 3—イソキサゾリル) ゥレア、
(1 1) 4一 [(4一フルォロ一 2—メチルインドール— 5一ィル） 才キシ] 一 6 ーメ トキシー 7— [3— （ピロリジン一 1一ィル） プロポキシ] キナゾリン、 (1 2) 6― [ 2― (メチルカルバモイル) フエニルスルファニル] — 3— E— [2 - (ピリジン一 2—ィル) ェテュル] ィンダゾール、
(1 3) 5一 ((Z) 一 （5—フルオロー 2—ォキソ一 1， 2—ジヒ ドロー 3 H— インドールー 3—イリデン） メチル） 一 N— ((2S) 一 2—ヒ ドロキシ一 3— モノレホリ ン一 4 _イノレフ。ロピノレ） 一 2， 4一ジメチノレ一 1 H—ピロ一ノレ一 3— カルボキサミ ド、
(14) 3 - ((キノリン一 4一ィルメチル） ァミノ） 一 N— (4— （トリフルォ ロメ トキシ） フエ-ル） チォフェン一 2—カルボキサミ ド、
(1 5) 6 - (2， 6—ジクロロフエニル） _ 8—メチル一 2—フエ-ルァミノ —8H—ピリ ド [2， 3— d]ピリミジン一 7—オン、
(16) 2— （（1， 6—ジヒドロ一 6一ォキソ一ピリジン— 3—ィルメチル） ァ ミノ） 一 N— （3— （トリフルォロメチル） フエニル） 一 3—ピリジン一カル ポキサミ ド、
(1 7) 4— (4一 （4一クロローフエニルァミノ） ーフロ [2， 3_ d]ピリダ ジン一 7—ィルォキシメチル） 一ピリジン一 2—カルボキシリック アシッド メチルアミ ド、
( 1 8) N- (3—トリフスレオロメチノレ一4—クロ口フエ二ノレ） 一 N，一 (4 - (2 ーメチルカルバモイルピリジン一 4一ィル） ォキシフエニル) ゥレア、
(1 9) 4ーァミノ _ 5—フルオロー 3一 (6一 (4ーメチルーピペラジン一 1 一ィル） 一 1 B [—ベンズィミダゾールー 2一ィル) — 1 H—キノリンー 2—ォ ン、
(20) 4 - (4一 （ 1一アミノー 1—メチルーェチル） 一フエニル） 一 2— (4 一 （ 2—モノレホリン一 4—ィルーェチノレ） 一フエニルァミノ） 一ピリミジン一 5—力ルポ二トリル、
(21) [6 - [4 - [(4—ェチルビペラジン一 1一ィル） メチル] フエ-ル] — 7H—ピロ口 [2， 3-d] ピリミジンー4一ィル] ― ((H) — 1一フエ二 ルェチル) ァミン、
(22) 9― (1一メチルエトキシ） メチルー 1 2 - (3—ヒ ドロキシプロピル） 一 6H, 7H, 1 3H—インデノ [2， 1一 a]. ピロ口 [3， 4 _ c] カルバゾー ルー 5—オン、
(23) N- (2， 4—ジフルオロフヱニル） 一 N，一 { 4一 [ (6， 7—ジメ トキ シ一 4—キノリル) —ォキシ]— 2—フルオロフェニル } ゥレア、
(24) 5— [N—メチル—N— （4ーォクタデシルォキシフエニル） ァセチル] ァミノ一 2—メチルチオべンゾィック アシッド、
(25) N— [4— （ 3—アミノー 1 H—インダゾール一 4—ィル） フエニル] —N，一 （2—フルオロー 5—メチルフエニル） ゥレア、
(26) 2—メチノレー 6 - [2 - (1ーメチルー 1H—イミダゾール _ 2—ィル） ーチエノ [3， 2 - b] ピリジン一 7 ルォキシ] —ベンゾ [b] チォフエ ンー 3—カルボキシリック アシッド メチルアミ ド、
(27) (R) 一 1— (4— (4一フルオロー 2—メチル _ 1H—インドール一 5 一ィルォキシ) 一 5—メチルピロ口 [1， 2 - f ] [ 1， 2, 4] トリアジンー 6 _ィルォキシ） プロパン一 2—オール
および
(28) (S) 一 ((R) - 1 - (4 - (4—フルオロー 2—メチル一 1H f ンド 一ルー 5—ィルォキシ） 一 5 _メチルピロ口 [1， 2 - f ] [ 1， 2， 4] トリ ァジン一 6—イノレオキシ） プロパン一 2—オール） 2—ァミノプロパノエート からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 249に記載の医薬組 、
成物。
2 8 2. VEGF receptor kinase 阻害物質が、 2C3 antibody ^ IMC'1121b、 IMC-18F1、IMC-1C11および IMC-2C6からなる群から選択される少なくとも 1つの抗体である、 請求項 249に記載の医薬組成物。
283. 血管新生阻害物質が、 抗 VEGF抗体である、 請求項 244〜248のい ずれか一項に記載の医薬組成物。
284. 血管新生阻害物質が、 FGF receptor kinase阻害物質である、 請求項 2 44〜 248のいずれか一項に記載の医薬組成物。
285. FGF receptor kinase阻害物質が、 1一 [2—アミノー 6 _ (3， 5— ジメ トキシフエ-ル） —ピリ ド （2， 3-d) ピリミジン一 7—ィル] - 3 - tert—プチルゥレアおよび 1— tert—ブチルー 3—[ 2—（ 3—ジメチルアミノ） プロピルアミノー 6— (3， 5—ジメ トキシフエニル） 一ピリ ド （2， 3-d) ピリミジン _ 7—ィル ]. レアからなる群から選択される少なくとも 1つの化 合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、 請求項 284に記載の医薬組成物。
286. 血管新生阻害物質が、 抗 FGF抗体である、 請求項 244〜248のい ずれか一項に記載の医薬組成物。
287. VEGF receptor kinase阻害物質とともに患者に投与されることを特徴 とするスルホンアミ ド含有化合物を含む医薬組成物であって、
前記スルホンアミ ド含有化合物が、
一般式 （XIV)
Figure imgf000238_0001
[式中
A環は、 置換基を有していてもよい、 単環式または二環式芳香環を、
B環は、 置換基を有していてもよい、' 6員環式不飽和炭化水素またはへテロ 原子として窒素原子を 1個含む不飽和 6員へテロ環を、
C環は、 置換基を有していてもよい、 窒素原子を 1または 2個含む 5員へテ 口環を、
Wは、 単結合または _CH=CH_を、
Xは一 N (Ri) 一または酸素原子を、
Yは — C(R3)- または—— — を、
Zは—N (R2) 一を意味し、
ここで、 Ri、 R2および R3は、それぞれ独立して同一または異なって水素原 子または低級アルキル基を、
意味する。]
で表わされる化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれら の溶媒和物であって、
前記 VEGF receptor kinase阻害物質が、
(l'O) N— {2—クロロー 4一 [(6， 7—ジメ トキシ一 4—キノリル）ォキシ] フエ二ル} -Ν'- (5—メチルー 3—イソキサゾリル） ゥレア、
(1 1) 4一 [(4一フルォロ一 2ーメチルインドール一 5一ィル） ォキシ] - 6 ーメ トキシ一 7 - [3 - (ピロリジン一 1—ィル) プロボ.キシ] キナゾリン、
(12) 6 - [2— (メチルカルバモイル) フエニルスノレファニル] - 3 -Ε - [2 - (ピリジン一 2—ィル) ェテニル] ィンダゾール、
(13) 5一 ((Ζ) 一 （5—フルォロ _ 2—ォキソ一 1， 2—ジヒ ドロー 3Η— インドール一 3—イリデン） メチル） 一 Ν— ((2S) 一 2—ヒ ドロキシ一 3— モルホリン一 4 ルプロピル） 一 2， 4—ジメチル _ 1H—ピロ一ルー 3— 力ルポキサミ ド、
(14) 3— （（キノリン一 4一^ ルメチル） ァミノ） 一 N— （4— (トリフノレオ ロメ トキシ) フエニル） チォフェン一 2—カルボキサミ ド、
(15) 6― (2， 6—ジクロ口フエニル） —8—メチルー 2—フエニルアミノ — 8H—ピリ ド [2， 3 _ d]ピリミジン一 7—オン、
(16) 2— （（1， 6—ジヒ ドロ一 6—ォキソ一ピリジン一 3—ィルメチル） ァ ミノ） 一N— (3— (トリフルォロメチノレ) フエニル） 一 3—ピリジン一カル ボキサミ ド、
(17) 4一 （4— (4—クロローフエニルァミノ） ーフロ [2， 3— d]ピリダ ジン一 7—ィルォキシメチル） 一ピリジン一 2—カルボキシリック アシッド メチルアミ ド、
(18) N— （3—トリフルォロメチルー 4 _クロ口フエニル） 一N，一 （4一 （2 ーメチルカルバモイルピリジン一 4—ィル) 才キシフエ二ノレ) ゥレア、
(19) 4一アミノー 5—フルオロー 3— (6 - (4—メチルーピペラジン 1 一ィル） -.一 1H—べンズィミダゾ一ルー 2—^ fル） 一 1H—キノリン一 2—ォ ン、
(20) 4 - (4 - (1—アミノー 1一メチル一ェチル） 一フエ-ル） 一2— (4 一 （ 2—モルホリン一 4ーィルーェチル） 一フエニルァミノ） 一ピリミジン一 5—力ルポ-トリル、
(21) [6一 [4— [(4—ェチルビペラジン一 1—ィル) メチル] フエニル] — 7H—ピロ口 [2， 3-d] ピリミジン一 4一ィル] ― ((R) — 1 _フエ二 7レエチノレ） ァミ ン、
(22) 9一 ( 1ーメチルェトキシ） メチルー 12- (3—ヒ ドロキシプロピル） - 6 H, 7 H, 13 H一^ (ンデノ [2, 1— a] ピロ口 [3， 4 _ c ] カルバゾー ルー 5—オン、
(23) N- (2, 4ージフルオロフェニル） 一 N'— {4— [ (6, 7—ジメ トキ シ一 4一キノリル） 一ォキシ ]— 2—フノレオロフェニル } ゥレア、
(24) 5一 [N—メチルー N— (4—ォクタデシルォキシフエニル） ァセチル] アミノ一 2—メチルチオべンゾィック アシッド、
(25) N— [4— (3—アミノー 1 H—インダゾールー 4一ィル） フエ-ル] — N，一 ( 2—フルオロー 5—メチルフエニル) ゥレア、
(26) 2—メチルー 6— [2— （1—メチルー 1H—イミダゾールー 2—^ fル） ーチエノ [3， 2 - b] ピリジン一 7—ィルォキシ] —ベンゾ [b] チォフエ ン一 3一カルボキシリック アシッド メチルアミ ド、
(27) (R) - 1 - (4— (4一フルオロー 2—メチルー 1H—インドール一 5 一^ fルォキシ） 一 5—メチルピロ口 [1， 2— f ] [l， 2， 4] トリアジンー 6—イノレオキシ） プロパン一 2—ォーノレ および
(28) (S) - ((R) — 1一 （4一 （4一フルォロ一 2—メチルー 1H—インド 一ルー 5—ィルォキシ） 一 5—メチルピロ口 [1， 2 - f ] [ 1， 2， 4] トリ アジンー 6—ィルォキシ） プロパン一 2—オール) 2一アミノプロパノエ一ト からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 前記医薬組成物。
288. VEGF receptor kinase阻害物質とともに患者に投与されることを特徴 とするスルホンアミド含有化合物を含む医薬組成物であって、
前記スルホンアミ ド含有化合物が、
一般式 （XIV)
Figure imgf000241_0001
[式中、
A環は、 置換基を有していてもよい、 単環式または二環式芳香環を、
B環は、 置換基を有していてもよい、 6員環式不飽和炭化水素またはへテロ 原子として窒素原子を 1個含む不飽和 6員へテロ環を、
C環は、 置換基を有していてもよい、 窒素原子を 1または 2個含む 5員へテ 口環を、
Wは、 単結合または一 CH=CH—を、
Xは一 N (Ri) —または酸素原子を、
Yは 3
— C I(R3)— または一 N I— を、
Zは一 N (R2) 一を意味し、 ここで、 R i、 R 2および R 3は、それぞれ独立して同一または異なって水素原 子または低級アルキル基を、
意味する。]
で表わされる化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれら の溶媒和物であって、
前記 VEGF receptor kinase阻害物質が、
4 - ( 3—クロロー 4― (シクロプロピルアミノカルボニル) アミノフエノ キシ）一7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 前記医薬組成物。
2 8 9 . VEGF receptor kinase阻害物質が、 4一 （3—クロロー 4一 （シク口 プロピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノ リ ンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩である、 請求項 2 8 8に記載の医薬組 成物。
2 9 0 . スルホンアミ ド含有化合物が、 N— （3—シァノー 4一メチル _ 1 H— インドール一 7—ィル） 一 3—シァノベンゼンスルホンアミ ド、 もしくはその 薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 2 8 7〜2 8 9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
2 9 1 . 医薬組成物が、 癌治療用医薬組成物である、 請求項 2 4 4、 2 4 8、 2 8 7および 2 8 8のいずれか一項に記載の医薬,袓成物。
2 9 2 . 医薬組成物が、 血管新生阻害用医薬組成物である、 請求項 2 4 4、 2 4 8、 2 8 7および 2 8 8のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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