JP2013500991A - mTOR阻害剤および血管新生阻害剤併用療法 - Google Patents
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Abstract
血管新生阻害剤と併用した、mTOR阻害剤、例えば二重mTORC1/mTORC2阻害剤、例えばOSI−027を用いた治療を含む癌療法。
Description
本出願は、米国出願第61/230579号(2009年7月31日)の優先権を請求し、該出願の内容はその全体が本明細書に援用される。
発明の分野
いくつかの側面において、本発明は、mTOR阻害剤および血管新生阻害剤を含む療法的に有効な措置を同時にまたは連続して投与して、例えば、さらなる剤または治療を伴いまたは伴わずに、相乗的抗腫瘍効果を生じることによって、患者における腫瘍または腫瘍転移を治療する工程を含む、併用癌療法に関する。いくつかの側面において、本発明は、mTOR阻害剤および血管新生阻害剤、ならびに場合によって1またはそれより多い他の抗癌剤を含む薬学的組成物に関する。
発明の分野
いくつかの側面において、本発明は、mTOR阻害剤および血管新生阻害剤を含む療法的に有効な措置を同時にまたは連続して投与して、例えば、さらなる剤または治療を伴いまたは伴わずに、相乗的抗腫瘍効果を生じることによって、患者における腫瘍または腫瘍転移を治療する工程を含む、併用癌療法に関する。いくつかの側面において、本発明は、mTOR阻害剤および血管新生阻害剤、ならびに場合によって1またはそれより多い他の抗癌剤を含む薬学的組成物に関する。
血管新生阻害剤は、血管新生(新規血管の成長(growth))を阻害する物質である。該物質は、内因性であってもよいし、あるいは薬剤または食餌構成要素として外部から摂取されてもよい。すべての固形腫瘍は(白血病のような液性腫瘍と対照的に)、特定のサイズに到達したら、生存し続けるために血管を生成する必要がある。通常、血管は、組織修復が能動的に進行中でない限り、成体の他の場所では構築されない。血管新生抑制剤エンドスタチンおよび関連化学薬品は、血管構築を抑制可能であり、癌が無限に成長するのを防止する。患者での試験において、エンドスタチン治療が終了した後であってさえ、腫瘍は不活性になり、そしてそのままで留まる。この治療は副作用が非常に少ないが、選択性が非常に限られているようである。
Tor遺伝子は、元来、薬剤ラパマイシンのターゲットとして酵母中で同定された。構造的および機能的に保存された、酵母TORの哺乳動物対応物であるmTORが、後に発見された。mTORは、ホスホイノシチドキナーゼ関連キナーゼ(PIKK)ファミリーのメンバーであるが、ホスホイノシチドをリン酸化するよりも、セリンまたはスレオニン残基上でタンパク質をリン酸化する。遺伝子研究によって、mTORが、ショウジョウバエ、線虫および哺乳動物の細胞増殖および発生に必須であることが示されてきており、そしてmTORをコードする遺伝子を破壊すると、すべての種で致死性が生じる。いくつかの研究によって、mTORが、細胞成長、増殖および代謝を調節する際に中心的な役割を有することが立証されてきている。mTORは、翻訳、転写、mRNA代謝回転、タンパク質安定性、アクチン細胞骨格編成およびオートファジーを含む、広範囲の細胞機能を制御する。哺乳動物細胞には、2つのmTOR複合体がある。mTOR複合体I(mTORC1)は、raptor−mTOR複合体であり、主にラパマイシン感受性方式で細胞増殖を制御し、一方、mTOR複合体II(mTORC2)は、rictor−mTOR複合体であり、ラパマイシン非感受性方式で細胞骨格編成を制御する。
哺乳動物細胞におけるmTORの最もよく性質決定された機能は、翻訳の制御である。リボソームS6キナーゼ(S6K)および真核開始因子4E結合タンパク質1(4E−BP1)は、mTORの最も広範囲に研究された基質であり、タンパク質翻訳の重要な制御因子である。S6Kは、哺乳動物細胞における主なリボソームタンパク質キナーゼである。S6KによるS6タンパク質のリン酸化は、一区画のピリミジンモチーフを含有するmRNAの翻訳を選択的に増加させる;これらのmRNAは、しばしば、リボソームタンパク質および他の翻訳制御因子をコードする。したがって、S6Kは、細胞全体の翻訳能を増進させる。4E−BP1は、別のよく性質決定されたmTORターゲットであり、真核mRNAの5’端キャップを認識する真核翻訳開始因子4E(eIF4E)に結合し、そしてこれを阻害することによって、翻訳抑制因子として作用する。mTORによる4E−BP1のリン酸化は、eIF4Eからの4E−BP1の解離を生じ、それによって、eIF4E依存性翻訳開始に対する4E−BP1の阻害が軽減される。eIF4E過剰発現は、サイクリンD1、c−MycおよびVEGFを含む重要な増殖促進タンパク質サブセットの翻訳を増加させることによって、細胞増殖を増進させ、そして細胞を形質転換する。したがって、4E−BP1およびS6K両方のmTOR依存性制御は、mTORが細胞増殖を正に制御する1つの機構である可能性もある。mTORは、細胞増殖の制御に関与する、最も重要な細胞外および細胞内シグナル:増殖因子および栄養分の2つを統合する。インスリンまたはIGF1などの増殖因子、およびアミノ酸またはグルコースなどの栄養分は、S6Kおよび4E−BP1のリン酸化増加によって立証されるように、mTOR機能を増進させる。ラパマイシンまたはドミナントネガティブmTORは、これらの効果を阻害することから、mTORは増殖因子および栄養分からのシグナル制御を統合することが示される。
マクロライド系抗生物質であるラパマイシンは、いくつかの研究において、in vitroおよびin vivoで、mTORキナーゼ活性を特異的に阻害することが示されてきている。ラパマイシンがmTOR機能を阻害する正確な機構は、よく理解されていないが、ラパマイシンが最初にFKBP12(FK506結合タンパク質)に結合し、そして次いで、mTORのFRBドメインに結合し、そしてしたがって、コンホメーション変化を導入して、これが基質結合を阻害することによって、mTOR活性を阻害することが知られる。ラパマイシンは、シグナル伝達および癌における、mTORの役割を示す前臨床研究において、特異的mTOR阻害剤として広く用いられてきている。しかし、NCIスクリーニングプログラムにおいて、有意な抗腫瘍活性が観察されたにもかかわらず、安定性および可溶性に問題があるため、ラパマイシンは、癌療法として開発されなかった。しかし、優れた可溶性および安定性特性を持つラパマイシン類似体が合成されたことから、CCI−779、RAD001およびAP23573を用いた臨床試験が行われてきた。最も進歩したラパマイシン類似体であるCCI−779は、第II期乳癌、腎癌およびマントル細胞リンパ腫臨床試験において、穏やかな抗腫瘍活性を示してきている。CCI−779(テムシロリムス)は、腎細胞癌において、販売認可を獲得している。
ラパマイシン類似体は、mTORキナーゼ阻害剤として癌のための臨床開発中であるが、CCI−779の臨床的転帰は、乳癌および腎癌患者において、単に穏やかなものでしかない。これはおそらく、ラパマイシンが、部分的に、raptor−mTOR複合体(mTORC1)を通じて、mTOR機能を阻害するためである。乳癌患者の2/3および腎癌患者の1/2がラパマイシン療法に耐性であることもまた見出されてきている。ラパマイシン非依存方式で、細胞生存の制御において重要なAKT(S473)のリン酸化、およびアクチン細胞骨格編成の制御に主要な役割を果たすPKCαの調節に関与する、rictor−mTOR複合体(mTORC2)が最近発見されたことを踏まえると、mTORのこれらの活性の阻害は、おそらく、より広い抗腫瘍活性およびより優れた効率に重要である。したがって、mTORC1およびmTORC2を阻害するmTOR阻害剤を使用することが望ましい。
mTORの上流および下流であるシグナル伝達経路は、しばしば、乳癌、肺癌、腎癌、前立腺癌、血液癌、肝癌、卵巣癌、甲状腺癌、GI管癌およびリンパ腫を含む、多様な癌において、しばしば脱制御されている。高レベルの制御不全mTOR(ラパマイシンの哺乳動物ターゲット)活性は、多様なヒト癌、ならびに結節性硬化症症候群、PTEN関連過誤腫症候群およびポイツ−ジェガース症候群を含むいくつかの過誤腫症候群と関連する。
活性化されたmTOR経路シグナル伝達は、タンパク質翻訳およびVGEF分泌を制御し、これが腫瘍増殖を促進し、したがって、VEGF中和抗体、受容体アンタゴニストまたはVEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤などの抗血管新生阻害剤とmTOR阻害剤を併用してこの経路を阻害すると、患者の癌治療に有益でありうる。さらに、ラパマイシンなどのmTORC1特異的阻害剤は、HIF1αの翻訳および活性を阻害し、それによってVEGF発現を減少させる。しかし、これはまた、mTORC2−AKTシグナル伝達を刺激し、そしてAKTはVEGFが仲介する血管新生に重要である。したがって、HIF1αおよびAKT活性の両方を無効にする二重mTORC1/mTORC2阻害剤は、血管新生を阻害するであろう。したがって、mTORC1/mTORC2阻害剤とVEGF阻害剤の併用は、癌治療において、患者により優れた療法的利益を生じるであろう。
過剰発現されている受容体チロシンキナーゼおよび恒常的に活性化されている突然変異体受容体を含む癌遺伝子は、PI3Kが仲介するシグナル伝達経路を活性化する。ヒト癌におけるPI3K−mTOR経路のさらなる改変には、PI3Kのp110触媒サブユニットの増幅、PTENホスファターゼ機能の喪失、AKT2の増幅、TSC1またはTSC2における突然変異、およびeIF4EまたはS6K1の過剰発現または増幅が含まれる。TSC1およびTSC2における突然変異またはヘテロ接合性の喪失は、ほとんどの場合、結節性硬化症(TSC)症候群を生じさせる。TSCは、悪性腫瘍に稀にしか関連しないが、TSC患者は、明細胞組織像の悪性腎癌のリスクがある。TSCの不活性化はそれ自体悪性病変を導かない可能性もあるが、この経路の脱制御は、悪性病変を発展させる際の血管新生に非常に重要であるようである。TSC2は、mTOR依存性および非依存性方式を通じて、VEGF産生を制御する。
AKTの(S473での)リン酸化におけるmTORのラパマイシン非依存性機能(mTOR2による)が最近発見されたことから、ラパマイシンによるmTOR機能の阻害は部分的であると考えられる。したがって、より広い抗腫瘍活性およびより優れた効率には、mTORC1およびmTORC2両方の機能を完全に阻害する直接mTORキナーゼ阻害剤の使用が必要である。
既知の血管新生阻害剤には、薬剤、ベバシズマブ(アバスチン)およびスニチニブ(スーテント)が含まれる。しかし、いくつかの状況下で、例えばベバシズマブおよびスニチニブなどの血管新生阻害剤が単一療法として用いられる場合に、抗血管新生療法は成功してこなかった。成功の欠如は、単一療法に対する耐性によって引き起こされると考えられる。これに関連して、耐性は、VEGF受容体の耐性突然変異体型を発現する細胞、またはVEGF受容体を過剰発現する細胞を有する新生物を指す。
したがって、抗血管新生単一療法に対する耐性を克服する、新規療法的治療に対する必要性がある。本発明の発明者らは、驚くべきことに、mTOR阻害剤と抗血管新生阻害剤の併用が、患者において、腫瘍または腫瘍転移を治療する際に相乗効果を提供することを発見した。
本発明は、患者において、腫瘍または腫瘍転移を治療するための方法であって、さらなる剤または治療、例えば他の抗癌薬剤または放射線療法を伴いまたは伴わずに、相乗的な抗腫瘍効果を生じるmTOR阻害剤および血管新生阻害剤の組み合わせの療法的有効量を同時にまたは連続して患者に投与する工程を含む、前記方法を提供する。本発明はまた、薬学的に許容されうるキャリアーまたは賦形剤、ならびに活性成分としてmTOR阻害剤および血管新生阻害剤、またはその薬学的に許容されうる塩、および1またはそれより多い他の抗癌剤を含む、薬学的組成物も提供する。
いくつかの側面において、mTOR阻害剤は、化合物(1R,4R)−4−(4−アミノ−5−(7−メトキシ−1H−インドール−2−イル)イミダゾ[1,5−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)シクロヘキサンカルボン酸(OSI−027とも称される)であってもよい。いくつかの側面において、OSI−027はそのトロメタミン塩である。
いくつかの側面において、血管新生阻害剤は、ベバシズマブ(アバスチン(登録商標))またはスニチニブ(スーテント(登録商標))であってもよい。
いくつかの側面において、本発明は、腫瘍または腫瘍転移を治療する方法であって、mTOR阻害剤および血管新生阻害剤を投与する工程を含む措置で、治療が必要な患者を治療する工程を含み、該措置が療法的に有効な相乗的または相加的効果を提供し;そしてmTOR阻害剤が以下に記載するような剤である、前記方法を提供する。
いくつかの側面において、mTOR阻害剤は、二重mTORC1およびmTORC2阻害剤である。
いくつかの側面において、mTOR阻害剤は、式:
いくつかの側面において、mTOR阻害剤は、式:
いくつかの側面において、mTOR阻害剤および血管新生阻害剤は相乗的に振る舞う。
いくつかの側面において、血管新生阻害剤はVEGF活性の阻害剤を含む。いくつかの側面において、血管新生阻害剤は、ベバシズマブ、アフリベルセプト、ABT−869、アキシチニブ、ラニビズマブ、またはBIBF1120を含む。いくつかの側面において、血管新生阻害剤は抗VEGF抗体を含む。いくつかの側面において、血管新生阻害剤はベバシズマブまたはラニズマブを含む。いくつかの側面において、血管新生阻害剤はVEGFR阻害剤を含む。いくつかの側面において、血管新生阻害剤は、スニチニブ、ソラフェニブ、バタラニブ、AMG−706、CP−547632、パゾパニブ、ABT−869、IMC−1C11、セディラニブ、KM−2550、2C3、IMC−18F1、またはOSI−930を含む。
いくつかの側面において、血管新生阻害剤はVEGF活性の阻害剤を含む。いくつかの側面において、血管新生阻害剤は、ベバシズマブ、アフリベルセプト、ABT−869、アキシチニブ、ラニビズマブ、またはBIBF1120を含む。いくつかの側面において、血管新生阻害剤は抗VEGF抗体を含む。いくつかの側面において、血管新生阻害剤はベバシズマブまたはラニズマブを含む。いくつかの側面において、血管新生阻害剤はVEGFR阻害剤を含む。いくつかの側面において、血管新生阻害剤は、スニチニブ、ソラフェニブ、バタラニブ、AMG−706、CP−547632、パゾパニブ、ABT−869、IMC−1C11、セディラニブ、KM−2550、2C3、IMC−18F1、またはOSI−930を含む。
いくつかの側面において、mTOR阻害剤はOSI−027を含み、そして血管新生阻害剤はベバシズマブまたはスニチニブを含む。
いくつかの側面において、mTOR経路は腫瘍において活性化されている。いくつかの側面において、腫瘍は、卵巣、前立腺、または非小細胞肺癌を含む。いくつかの側面において、腫瘍は腎細胞癌、子宮内膜癌、または神経膠芽腫を含む。いくつかの側面において、腫瘍はリンパ腫または膵臓癌を含む。いくつかの側面において、腫瘍または腫瘍転移は、単一の剤としての血管新生阻害剤での治療に非感受性であるかまたは不応性である。
いくつかの側面において、mTOR経路は腫瘍において活性化されている。いくつかの側面において、腫瘍は、卵巣、前立腺、または非小細胞肺癌を含む。いくつかの側面において、腫瘍は腎細胞癌、子宮内膜癌、または神経膠芽腫を含む。いくつかの側面において、腫瘍はリンパ腫または膵臓癌を含む。いくつかの側面において、腫瘍または腫瘍転移は、単一の剤としての血管新生阻害剤での治療に非感受性であるかまたは不応性である。
いくつかの側面において、該方法は、mTORまたは血管新生阻害剤単独のいずれかでの治療に比較した際、患者の生存改善を生じる。
いくつかの側面において、OSI−027を、約0.5〜約5mg/kg投与日体重の量で投与する。いくつかの側面において、OSI−027およびベバシズマブを約6〜約15の質量比で投与する。いくつかの側面において、OSI−027およびスニチニブを約0.2〜約2の質量比で投与する。
いくつかの側面において、OSI−027を、約0.5〜約5mg/kg投与日体重の量で投与する。いくつかの側面において、OSI−027およびベバシズマブを約6〜約15の質量比で投与する。いくつかの側面において、OSI−027およびスニチニブを約0.2〜約2の質量比で投与する。
いくつかの側面において、1またはそれより多い他の抗癌剤、例えば、シクロホスファミド、クロラムブシル、シスプラチン、ブスルファン、メルファラン、カルムスチン、ストレプトゾトシン、トリエチレンメラミン、マイトマイシンC、メトトレキセート、エトポシド、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン(thiocguanine)、シタラビン、5−フルオロウラシル、カペシタビン、ダカルバジン、アクチノマイシンD、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ブレオマイシン、ミトラマイシン、アルカロイド、パクリタキセル、パクリタキセル誘導体、細胞***停止剤、グルココルチコイド、コルチコステロイド、ヌクレオシド酵素阻害剤、またはアミノ酸枯渇酵素を投与する。
いくつかの側面において、請求項1記載のmTOR阻害剤および血管新生阻害剤を含む、薬学的組成物を提供する。いくつかの側面において、該組成物はOSI−027を含む。いくつかの側面において、該組成物はベバシズマブまたはスニチニブを含む。
mTOR阻害剤
いくつかの側面において、mTOR阻害剤は、式(I)の化合物
いくつかの側面において、mTOR阻害剤は、式(I)の化合物
X1、およびX2は、各々独立に、NまたはC−(E1)aaであり;
X5は、N、C−(E1)aa、またはN−(E1)aaであり;
X3、X4、X6、およびX7は、各々独立に、NまたはCであり;
ここで、X3、X4、X5、X6、およびX7の少なくとも1つは、独立に、NまたはN−(E1)aaであり;
R3は、C0−10アルキル、シクロC3−10アルキル、アミノメチルシクロC3−10アルキル、ビシクロC5−10アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロビシクロC5−10アルキルであり、このうち任意のものが、場合によって1またはそれより多い独立のG11置換基で置換されており;
Q1は、−A(R1)mB(W)nまたは−B(G11)nA(Y)mであり;
AおよびBは、それぞれ5員および6員芳香環または芳香族複素環であって、ともに融合して、5−ベンゾ[b]フリルおよび3−インドリルを除き;そしてX1およびX5がCHであり、X3、X6およびX7がCであり、そしてX2およびX4がNである場合、2−インドリル、2−ベンゾキサゾール、2−ベンゾチアゾール、2−ベンズイミダゾリル、4−アミノピロロピリミジン−5−イル、4−アミノピロロピリミジン−6−イル、および7−デアザ−7−アデノシニル誘導体を除く、9員芳香族複素系を形成するか;
あるいはQ1は、−A(R1)mA(Y)mであり、ここで、各Aは同じかまたは異なる5員芳香環または芳香族複素環であり、そして2つがともに融合して、8員芳香族複素系を形成し;
R1は、独立に、水素、−N(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール(場合によって、1またはそれより多いR31基で置換されている)、ヘタリール(場合によって、1またはそれより多いR31基で置換されている)、C1−6アルキル、−C0−8アルキルC3−8シクロアルキル、−C0−8アルキル−NR311S(O)0−2R321、−C0−8アルキル−NR311S(O)0−2NR321R331、−C0−8アルキル−S(O)0−2NR311R321、−C0−8アルキル−NR311COR321、−C0−8アルキル−NR311CO2R321、−C0−8アルキル−NR311CONR321R331、−C0−8アルキル−CONR311R321、−C0−8アルキル−CON(R311)S(O)0−2R321、−C0−8アルキル−CO2R311、−C0−8アルキル−S(O)0−2R311、−C0−8アルキル−O−C1−8アルキル、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルC3−8シクロアルキル、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルヘテロシクリル、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルアリール、−C0−8アルキルアリール、−C0−8アルキルヘタリール、−C0−8アルキルヘテロシクリル、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルヘタリール、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキル、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルC3−8シクロアルキル、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルヘテロシクリル、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルアリール、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルヘタリール、−C0−8アルキル−N(R311)−C0−8アルキル、−C0−8アルキル−N(R311)−C0−8アルキルC3−8シクロアルキル、−C0−8アルキル−N(R311)−C0−8アルキルヘテロシクリル、−C0−8アルキル−N(R311)−C0−8アルキルアリール、−C0−8アルキル−N(R311)−C0−8アルキルヘタリール、−C0−8アルキル−NR311R321、−C2−8アルケニル、−C2−8アルキニル、NO2、CN、CF3、OCF3、OCHF2であり;但し、Q1は、N−メチル−2−インドリル、N−(フェニルスルホニル)−2−インドリル、またはN−tert−ブトキシカルボニルではなく
Wは、独立に、水素、−N(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール(場合によって、1またはそれより多いR31基で置換されている)、ヘタリール(場合によって、1またはそれより多いR31基で置換されている)、C1−6アルキル、−C0−8アルキルC3−8シクロアルキル、−C0−8アルキル−NR312S(O)0−2R322、−C0−8アルキル−NR311S(O)0−2NR321R331、−C0−8アルキル−NR311CO2R321、−C0−8アルキル−CON(R311)S(O)0−2R321、−C0−8アルキル−S(O)0−2NR312R322、−C0−8アルキル−NR312COR322、−C0−8アルキル−NR312CONR322R332、−C0−8アルキル−CONR312R322、−C0−8アルキル−CO2R312、−C0−8アルキルS(O)0−2R312、−C0−8アルキル−O−C1−8アルキル、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルシクリル、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルヘテロシクロアルキル、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルアリール、−Oアリール、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルヘタリール、−C0−8アルキルアリール、−C0−8アルキルヘタリール、−C0−8アルキルヘテロシクリル、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキル、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルC3−8シクロアルキル、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルヘテロシクロアルキル、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルアリール、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルヘタリール、−C0−8アルキル−N(R312)−C0−8アルキル、−C0−8アルキル−N(R312)−C0−8アルキルC3−8シクロアルキル、−C0−8アルキル−N(R312)−C0−8アルキルヘテロシクロアルキル、−C0−8アルキル−N(R312)−C0−8アルキルアリール、−C0−8アルキル−N(R312)−C0−8アルキルヘタリール、−C0−8アルキル−NR312R322、−C2−8アルケニル、−C2−8アルキニル、NO2、CN、CF3、OCF3、OCHF2であり;但し、Q1は、4−ベンジルオキシ−2−インドリルではなく;
Yは、独立に、水素、−N(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール(場合によって、1またはそれより多いR31基で置換されている)、ヘタリール(場合によって、1またはそれより多いR31基で置換されている)、C0−6アルキル、−C0−8アルキルC3−8シクロアルキル、−C0−8アルキル-NR311S(O)0−2R321、−C0−8アルキル-NR311S(O)0−2NR321R331、−C0−8アルキル−NR311CO2R321、−C0−8アルキル-CON(R311)S(O)0−2R321、−C0−8アルキル−S(O)0−2NR311R321、−C0−8アルキル−NR311COR321、−C0−8アルキル−NR311CONR321R331、−C0−8アルキル−CONR311R321、−C0−8アルキル−CO2R311、−C0−8アルキルS(O)0−2R311、−C0−8アルキル−O−C1−8アルキル、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルC3−8シクロアルキル、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルヘテロシクロアルキル、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルアリール、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルヘタリール、−C0−8アルキルアリール、−C0−8アルキルヘタリール、−C0−8アルキルヘテロシクリル、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキル、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルC3−8シクロアルキル、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルヘテロシクロアルキル、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルアリール、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルヘタリール、−C0−8アルキル−N(R311)−C0−8アルキル、−C0−8アルキル−N(R311)−C0−8アルキルC3−8シクロアルキル、−C0−8アルキル−N(R311)−C0−8アルキルヘテロシクロアルキル、−C0−8アルキル−N(R311)−C0−8アルキルアリール、−C0−8アルキル−N(R311)−C0−8アルキルヘタリール、−C0−8アルキル−NR311R321、−C2−8アルケニル、−C2−8アルキニル、NO2、CN、CF3、OCF3、OCHF2であり;但し、Q1は、2−カルボキシ−5−ベンゾ[b]チオフェニルではなく;
G11は、ハロ、オキソ、−CF3、−OCF3、−OR312、−NR312R322、−C(O)R312、−C(O)C3−8シクロアルキル、−CO2C3−8シクロアルキル、−CO2R312、−C(=O)NR312R322、−NO2、−CN、−S(O)0−2R312、−SO2NR312R322、NR312(C=O)R322、NR312C(=O)OR322、NR312C(=O)NR322R332、NR312S(O)0−2R322、−C(=S)OR312、−C(=O)SR312、−NR312C(=NR322)NR332R341、−NR312C(=NR322)OR332、−NR312C(=NR322)SR332、−OC(=O)OR312、−OC(=O)NR312R322、−OC(=O)SR312、−SC(=O)OR312、−SC(=O)NR312R322、−P(O)OR312OR322、C1−10アルキリデン、C0−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、−C1−10アルコキシC1−10アルキル、−C1−10アルコキシC2−10アルケニル、−C1−10アルコキシC2−10アルキニル、−C1−10アルキルチオC1−10アルキル、−C1−10アルキルチオC2−10アルケニル、−C1−10アルキルチオC2−10アルキニル、シクロC3−8アルキル、シクロC3−8アルケニル、−シクロC3−8アルキルC1−10アルキル、−シクロC3−8アルケニルC1−10アルキル、−シクロC3−8アルキルC2−10アルケニル、−シクロC3−8アルケニルC2−10アルケニル、−シクロC3−8アルキルC2−10アルキニル、−シクロC3−8アルケニルC2−10アルキニル、−ヘテロシクリル−C0−10アルキル、ヘテロシクリル−C2−10アルケニル、または−ヘテロシクリル−C2−10アルキニルであり、このうち任意のものが、場合によって、1またはそれより多い独立のハロ、オキソ、−CF3、−OCF3、−OR313、−NR313R323、−C(O)R313、−CO2R313、−C(=O)NR313R323、−NO2、−CN、−S(O)0−2R313、−SO2NR313R323、−NR313C(=O)R323、−NR313C(=O)OR323、−NR313C(=O)NR323R333、−NR313S(O)0−2R323、−C(=S)OR313、−C(=O)SR313、−NR313C(=NR323)NR333R342、−NR313C(=NR323)OR333、−NR313C(=NR323)SR333、−OC(=O)OR333、−OC(=O)NR313R323、−OC(=O)SR313、−SC(=O)OR313、−P(O)OR313OR323、または−SC(=O)NR313R323置換基で置換されているか;
あるいはG11は、アリール−C0−10アルキル、アリール−C2−10アルケニル、アリール−C2−10アルキニル、ヘタリール−C0−10アルキル、ヘタリール−C2−10アルケニル、またはヘタリール−C2−10アルキニルであり、ここで、付着点は書かれた式の左側または右側いずれかであり、ここで、このうち任意のものが、場合によって、1またはそれより多い独立のハロ、−CF3、−OCF3、−OR313、−NR313R323、−C(O)R313、−CO2R313、−C(=O)NR313R323、−NO2、−CN、−S(O)0−2R313、−SO2NR313R323、−NR313C(=O)R323、−NR313C(=O)OR323、−NR313C(=O)NR323R333、−NR313S(O)0−2R323、−C(=S)OR313、−C(=O)SR313、−NR323C(=NR313)NR333R342、−NR313C(=NR323)OR333、−NR313C(=NR323)SR333、−OC(=O)OR313、−OC(=O)NR313R323、−OC(=O)SR313、−SC(=O)OR313、−P(O)OR313OR323、または−SC(=O)NR313R323置換基で置換されており;但し、R3が4−ピペリジニルである場合、G11はN−CH2CO2Hではなく;
R31、R32、R33、R311、R321、R331、R312、R322、R332、R341、R313、R323、R333、およびR342は、各例において、独立に、
場合によってアリール、ヘテロシクリルまたはヘタリール置換基で置換されたC0−8アルキルであるか、または場合によって1〜6の独立のハロ、−CON(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、−CO(C0−8アルキル)、−OC0−8アルキル、−Oアリール、−Oヘタリール、−Oヘテロシクリル、−S(O)0−2アリール、−S(O)0−2ヘタリール、−S(O)0−2ヘテロシクリル、−S(O)0−2C0−8アルキル、−N(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、−N(C0−8アルキル)CON(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、−N(C0−8アルキル)CO(C1−8アルキル)、−N(C0−8アルキル)CO(C3−8シクロアルキル)、−N(C0−8アルキル)CO2(C1−8アルキル)、−S(O)1−2N(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、−NR11S(O)1−2(C0−8アルキル)、−CON(C3−8シクロアルキル)(C3−8シクロアルキル)、−CON(C0−8アルキル)(C3−8シクロアルキル)、−N(C3−8シクロアルキル)CON(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、−N(C3−8シクロアルキル)CON(C3−8シクロアルキル)(C0−8アルキル)、−N(C0−8アルキル)CON(C3−8シクロアルキル)(C0−8アルキル)、−N(C0−8アルキル)CO2(C3−8シクロアルキル)、−N(C3−8シクロアルキル)CO2(C3−8シクロアルキル)、S(O)1−2N(C0−8アルキル)(C3−8シクロアルキル)、−NR11S(O)1−2(C3−8シクロアルキル)、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、CN、CF3、OH、または場合によって置換されたアリール置換基で置換されたC0−8アルキルであり;上記アリール、ヘテロシクリル、ヘタリール、アルキルまたはシクロアルキル基が、各々、場合によって、独立に、−N(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘタリール、C0−6アルキル、C0−8アルキルシクリル、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)−S(O)0−2−(C0−8アルキル)、−C0−8アルキル−S(O)0−2−N(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)CO(C0−8アルキル)、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)CO−N(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、−C0−8アルキル-CO−N(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、−C1−8アルキル−CO2−(C0−8アルキル)、−C0−8アルキルS(O)0−2−(C0−8アルキル)、−C0−8アルキル-O-C1−8アルキル、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルシクリル、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルヘテロシクリル、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルアリール、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルヘタリール、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキル、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルシクリル、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルヘテロシクリル、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルアリール、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルヘタリール、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)−C0−8アルキル、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)−C0−8アルキルシクリル、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)−C0−8アルキルヘテロシクリル、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)−C0−8アルキルアリール、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)−C0−8アルキルヘタリール、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、NO2、CN、CF3、OCF3、OCHF2、
−C0−8アルキル−C3−8シクロアルキル、
−C0−8アルキル−O−C0−8アルキル、
−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、
−C0−8アルキル−S(O)0−2−C0−8アルキル、あるいは
1〜4の独立のC0−8アルキル、シクリル、または置換シクリル置換基で置換されたヘテロシクリルで置換されていてもよいようなものであり;
E1は、各例において、独立に、ハロ、−CF3、−OCF3、−OR2、−NR31R32、−C(=O)R31、−CO2R31、−CONR31R32、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、-S(O)0−2NR31R32、-NR31C(=O)R32、-NR31C(=O)OR32、-NR31C(=O)NR32R33、-NR31S(O)0−2R32、-C(=S)OR31、-C(=O)SR31、-NR31C(=NR32)NR33R31、-NR31C(=NR32)OR33、-NR31C(=NR31)SR31、-OC(=O)OR31、-OC(=O)NR31R32、-OC(=O)SR31、-SC(=O)OR31、-SC(=O)NR31R32、C0−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、−C1−10アルコキシC1−10アルキル、−C1−10アルコキシC2−10アルケニル、−C1−10アルコキシC2−10アルキニル、−C1−10アルキルチオC1−10アルキル、−C1−10アルキルチオC2−10アルケニル、−C1−10アルキルチオC2−10アルキニル、シクロC3−8アルキル、シクロC3−8アルケニル、−シクロC3−8アルキルC1−10アルキル、−シクロC3−8アルケニルC1−10アルキル、−シクロC3−8アルキルC2−10アルケニル、−シクロC3−8アルケニルC2−10アルケニル、−シクロC3−8アルキルC2−10アルキニル、−シクロC3−8アルケニルC2−10アルキニル、−ヘテロシクリル−C0−10アルキル、−ヘテロシクリル−C2−10アルケニル、または−ヘテロシクリル−C2−10アルキニルであり、このうち、任意のものが、場合によって、1またはそれより多い独立のハロ、オキソ、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−C(=O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−NO2、−CN、−S(=O)0−2R31、−SO2NR31、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR31、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R31、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R31、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR31、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、または−SC(=O)NR31R32置換基で置換されているか;
あるいは、E1は、各例において、独立に、アリール−C0−10アルキル、アリール−C2−10アルケニル、アリール−C2−10アルキニル、ヘタリール−C0−10アルキル、ヘタリール−C2−10アルケニル、またはヘタリール−C2−10アルキニルであり、ここで、付着点は書かれた式の左側または右側いずれかであり、ここで、このうち、任意のものが、場合によって、1またはそれより多い独立のハロ、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−NO2、-CN、−S(O)0−2R31、−S(O)0−2NR31R32、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R31、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR31、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、または−SC(=O)NR31R32置換基で置換されており;
−NR31R32、−NR311R321、−NR312R322、−NR332R341、−NR313R323、および−NR323R333の場合、それぞれのR31およびR32、R311およびR321、R312およびR322、R331およびR341、R313およびR323、ならびにR323およびR333は、場合によって、付着する窒素原子でともに結び合わされて、3〜10員飽和または不飽和環を形成し;ここで、前記環は、各例において、独立に、1またはそれより多い独立の−N(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘタリール、C0−6アルキル、−C0−8アルキルC3−8シクロアルキル、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)S(O)0−2C0−8アルキル、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)S(O)0−2N(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)CO2(C0−8アルキル)、−C0−8アルキル−CON((C0−8アルキル))S(O)0−2(C0−8アルキル)、−C0−8アルキル−S(O)0−2N(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)CO(C0−8アルキル)、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)CON(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、−C0−8アルキル−CON(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、−C0−8アルキル−CO2(C0−8アルキル)、−C0−8アルキルS(O)0−2(C0−8アルキル)、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキル、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルシクリル、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルヘテロシクロアルキル、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルアリール、−Oアリール、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルヘタリール、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキル、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルC3−8シクロアルキル、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルヘテロシクロアルキル、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルアリール、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルヘタリール、−C0−8アルキル-N(C0−8アルキル)−C0−8アルキル、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)−C0−8アルキルC3−8シクロアルキル、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)−C0−8アルキルヘテロシクロアルキル、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)−C0−8アルキルアリール、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)−C0−8アルキルヘタリール、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、NO2、CN、CF3、OCF3、またはOCHF2置換基で置換されており;ここで、前記環には、各例において、独立に、場合によって窒素以外の1またはそれより多いヘテロ原子が含まれ;
mは、0、1、2、または3であり;nは、0、1、2、3、または4であり;そしてaaは、0または1である。
いくつかの側面において、mTOR経路は腫瘍において活性化されている。いくつかの側面において、mTOR阻害剤は、二重mTORC1およびmTORC2阻害剤である。
いくつかの側面において、mTOR阻害剤は、(1r,4r)−4−(4−アミノ−5−(7−メトキシ−1H−インドール−2−イル)イミダゾ[1,5−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)シクロヘキサンカルボン酸(OSI−027)の化合物またはその薬学的に許容されうる塩であり、式:
いくつかの側面において、mTOR阻害剤は、(1r,4r)−4−(4−アミノ−5−(7−メトキシ−1H−インドール−2−イル)イミダゾ[1,5−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)シクロヘキサンカルボン酸(OSI−027)の化合物またはその薬学的に許容されうる塩であり、式:
いくつかの側面において、mTOR阻害剤が、OSI−027のトロメタミン塩を含む。
血管新生阻害剤
いくつかの側面において、血管新生阻害剤は、政府の監督官庁によって市販に関して認可された任意のこうした阻害剤を含めて、いかなる血管新生阻害剤であってもよい。
血管新生阻害剤
いくつかの側面において、血管新生阻害剤は、政府の監督官庁によって市販に関して認可された任意のこうした阻害剤を含めて、いかなる血管新生阻害剤であってもよい。
いくつかの側面において、血管新生阻害剤は、aFGF、bFGF、TGF−α、TGF−β、HGF、TNF−α、アンジオゲニン、またはIL−F、あるいは血管新生の他の正の制御因子の活性を減少させることが可能な任意の剤であってもよい。
いくつかの側面において、血管新生阻害剤は、内皮細胞増殖阻害剤、細胞外マトリックス破壊阻害剤、または例えばVEGF活性阻害剤などの血管新生シグナル伝達カスケード阻害剤であってもよい。
いくつかの側面において、血管新生阻害剤は、VEGF阻害剤またはVEGFR阻害剤であってもよいし、そして抗体または小分子であってもよい。
血管新生阻害剤の限定されない例には、抗VEGFR2抗体またはKDR抗体、例えばIMC−1121b(ImClone Systems)またはCDP−791(Celltech/UCB/ImClone Systems)、VEGFR阻害剤、例えばSU−5416およびSU−6668(Sugen Inc.、米国カリフォルニア州サウスサンフランシスコ)、または例えば国際出願第WO 99/24440号、第WO 99/62890号、第WO 95/21613号、第WO 99/61422号、第WO 98/50356号、第WO 99/10349号、第WO 97/32856号、第WO 97/22596号、第WO 98/54093号、第WO 98/02438号、第WO 99/16755号、および第WO 98/02437号、ならびに米国特許第5,883,113号、第5,886,020号、第5,792,783号、第5,834,504号および第6,235,764号に記載されるようなもの;VEGF阻害剤、例えばIM862(Cytran Inc.、米国ワシントン州カークランド);Ribozyme(コロラド州ボールダー)およびChiron(カリフォルニア州エメリービル)の合成リボザイムであるアンジオザイム(angiozyme);およびVEGFに対する抗体、例えばベバシズマブ(例えばアバスチン(登録商標)、Genentech、カリフォルニア州サウスサンフランシスコ)、VEGFに対する組換えヒト化抗体;αvβ3、αvβ5およびαvβ6インテグリンに対するものなどのインテグリン受容体アンタゴニストおよびインテグリンアンタゴニスト、ならびにそのサブタイプ、例えばシレンジチド(EMD 121974)、または抗インテグリン抗体、例えばαvβ3特異的ヒト化抗体(例えばビタキシン(登録商標));IFN−アルファ(米国特許第41530,901号、第4,503,035号、および第5,231,176号)などの因子;アンジオスタチンおよびプラスミノーゲン断片(例えば、クリングル1−4、クリングル5、クリングル1−3(O’Reilly, M.S.ら(1994) Cell 79:315−328; Caoら(1996) J. Biol. Chem. 271:29461−29467; Caoら(1997) J. Biol. Chem. 272:22924−22928);エンドスタチン(O’Reilly, M.S.ら(1997) Cell 88:277;および国際特許公報第WO 97/15666号);トロンボスポンジン(TSP−1; Frazier(1991) Curr. Opin. Cell Biol. 3:792);血小板因子4(PF4);プラスミノーゲン活性化因子/ウロキナーゼ阻害剤;ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト;へパリナーゼ;フマギリン類似体、例えばTNP−4701;スラミンおよびスラミン類似体;血管新生抑制ステロイド;bFGFアンタゴニスト;flk−1およびflt−1アンタゴニスト;抗血管新生剤、例えば、MMP−2(マトリックス−メタロプロテイナーゼ2)阻害剤およびMMP−9(マトリックス−メタロプロテイナーゼ9)阻害剤が含まれる。有用なマトリックス−メタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、国際特許公報第WO 96/33172号、第WO 96/27583号、第WO 98/07697号、第WO 98/03516号、第WO 98/34918号、第WO 98/34915号、第WO 98/33768号、第WO 98/30566号、第WO 90/05719号、第WO 99/52910号、第WO 99/52889号、第WO 99/29667号、および第WO 99/07675号、欧州特許公報第818,442号、第780,386号、第1,004,578号、第606,046号、および第931,788号;英国特許公報第9912961号、ならびに米国特許第5,863,949号および第5,861,510号に記載される。好ましいMMP−2およびMMP−9阻害剤は、MMP−1を阻害する活性がほとんどまたはまったくないものである。より好ましいものは、他のマトリックス−メタロプロテイナーゼ(すなわち、MMP−1、MMP−3、MMP−4、MMP−5、MMP−6、MMP−7、MMP−8、MMP−10、MMP−11、MMP−12、およびMMP−13)に比較して、MMP−2および/またはMMP−9を選択的に阻害するものである。
血管新生阻害剤の限定されない例には、抗VEGFR2抗体またはKDR抗体、例えばIMC−1121b(ImClone Systems)またはCDP−791(Celltech/UCB/ImClone Systems)、VEGFR阻害剤、例えばSU−5416およびSU−6668(Sugen Inc.、米国カリフォルニア州サウスサンフランシスコ)、または例えば国際出願第WO 99/24440号、第WO 99/62890号、第WO 95/21613号、第WO 99/61422号、第WO 98/50356号、第WO 99/10349号、第WO 97/32856号、第WO 97/22596号、第WO 98/54093号、第WO 98/02438号、第WO 99/16755号、および第WO 98/02437号、ならびに米国特許第5,883,113号、第5,886,020号、第5,792,783号、第5,834,504号および第6,235,764号に記載されるようなもの;VEGF阻害剤、例えばIM862(Cytran Inc.、米国ワシントン州カークランド);Ribozyme(コロラド州ボールダー)およびChiron(カリフォルニア州エメリービル)の合成リボザイムであるアンジオザイム(angiozyme);およびVEGFに対する抗体、例えばベバシズマブ(例えばアバスチン(登録商標)、Genentech、カリフォルニア州サウスサンフランシスコ)、VEGFに対する組換えヒト化抗体;αvβ3、αvβ5およびαvβ6インテグリンに対するものなどのインテグリン受容体アンタゴニストおよびインテグリンアンタゴニスト、ならびにそのサブタイプ、例えばシレンジチド(EMD 121974)、または抗インテグリン抗体、例えばαvβ3特異的ヒト化抗体(例えばビタキシン(登録商標));IFN−アルファ(米国特許第41530,901号、第4,503,035号、および第5,231,176号)などの因子;アンジオスタチンおよびプラスミノーゲン断片(例えば、クリングル1−4、クリングル5、クリングル1−3(O’Reilly, M.S.ら(1994) Cell 79:315−328; Caoら(1996) J. Biol. Chem. 271:29461−29467; Caoら(1997) J. Biol. Chem. 272:22924−22928);エンドスタチン(O’Reilly, M.S.ら(1997) Cell 88:277;および国際特許公報第WO 97/15666号);トロンボスポンジン(TSP−1; Frazier(1991) Curr. Opin. Cell Biol. 3:792);血小板因子4(PF4);プラスミノーゲン活性化因子/ウロキナーゼ阻害剤;ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト;へパリナーゼ;フマギリン類似体、例えばTNP−4701;スラミンおよびスラミン類似体;血管新生抑制ステロイド;bFGFアンタゴニスト;flk−1およびflt−1アンタゴニスト;抗血管新生剤、例えば、MMP−2(マトリックス−メタロプロテイナーゼ2)阻害剤およびMMP−9(マトリックス−メタロプロテイナーゼ9)阻害剤が含まれる。有用なマトリックス−メタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、国際特許公報第WO 96/33172号、第WO 96/27583号、第WO 98/07697号、第WO 98/03516号、第WO 98/34918号、第WO 98/34915号、第WO 98/33768号、第WO 98/30566号、第WO 90/05719号、第WO 99/52910号、第WO 99/52889号、第WO 99/29667号、および第WO 99/07675号、欧州特許公報第818,442号、第780,386号、第1,004,578号、第606,046号、および第931,788号;英国特許公報第9912961号、ならびに米国特許第5,863,949号および第5,861,510号に記載される。好ましいMMP−2およびMMP−9阻害剤は、MMP−1を阻害する活性がほとんどまたはまったくないものである。より好ましいものは、他のマトリックス−メタロプロテイナーゼ(すなわち、MMP−1、MMP−3、MMP−4、MMP−5、MMP−6、MMP−7、MMP−8、MMP−10、MMP−11、MMP−12、およびMMP−13)に比較して、MMP−2および/またはMMP−9を選択的に阻害するものである。
他の血管新生阻害剤には、ベバシズマブ(アバスチン(登録商標))、アフリベルセプト、スニチニブ(スーテント(登録商標))、ソラフェニブ(ネクサバール(登録商標))、バタラニブ、AMG−706、CP−547632、パゾパニブ、ABT−869、IMC−1C11、セディラニブおよびOSI−930が含まれる。より好ましい血管新生阻害剤は、ベバシズマブ(アバスチン(登録商標))およびスニチニブ(スーテント(登録商標))である。
セッティング
いくつかの側面において、治療すべき患者は、単一の剤としての血管新生阻害剤での治療に不応性である。したがって、例えば、1つの態様において、本発明は、腫瘍または腫瘍転移の細胞が、単一の剤としての血管新生阻害剤での治療に比較的非感受性であるかまたは不応性である患者において、腫瘍または腫瘍転移を治療するための方法であって、mTOR阻害剤および血管新生阻害剤の組み合わせの療法的有効量を同時にまたは連続して患者に投与する工程を含む、前記方法を提供する。医学業の当業者は、単一の剤としての血管新生阻害剤での治療に患者が不応性でありうる多くの理由があることを認識し、このうちの1つの理由は、患者の腫瘍細胞が、試験した血管新生阻害剤による阻害に対して比較的非感受性であることである。患者が、1つのタイプの血管新生阻害剤での治療に不応性であるが、別のタイプの血管新生阻害剤での治療に感受性でありうることもまた可能である。
いくつかの側面において、治療すべき患者は、単一の剤としての血管新生阻害剤での治療に不応性である。したがって、例えば、1つの態様において、本発明は、腫瘍または腫瘍転移の細胞が、単一の剤としての血管新生阻害剤での治療に比較的非感受性であるかまたは不応性である患者において、腫瘍または腫瘍転移を治療するための方法であって、mTOR阻害剤および血管新生阻害剤の組み合わせの療法的有効量を同時にまたは連続して患者に投与する工程を含む、前記方法を提供する。医学業の当業者は、単一の剤としての血管新生阻害剤での治療に患者が不応性でありうる多くの理由があることを認識し、このうちの1つの理由は、患者の腫瘍細胞が、試験した血管新生阻害剤による阻害に対して比較的非感受性であることである。患者が、1つのタイプの血管新生阻害剤での治療に不応性であるが、別のタイプの血管新生阻害剤での治療に感受性でありうることもまた可能である。
いくつかの側面において、患者は、癌、前癌状態または病変、あるいは他の型の異常な細胞成長に関する治療が必要なヒトである。癌は、例えば:非小細胞肺(NSCL)癌、乳癌、結腸癌、膵臓癌、肺癌、細気管支肺胞細胞肺癌、骨癌、皮膚癌、頭部または頸部の癌、皮膚または眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌(stomach cancer、gastric cancer)、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、膀胱癌、尿管癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、中皮腫、肝細胞癌、胆道癌、慢性または急性白血病、リンパ球性リンパ腫、中枢神経系(CNS)の新生物、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、多形神経膠芽腫、星状細胞腫、シュワン腫、上衣腫、髄芽腫、髄膜腫、扁平上皮癌、下垂体腺腫、任意の上記の癌の不応性型を含むもの、あるいは1またはそれより多い上記癌の組み合わせであってもよい。前癌状態または病変には、例えば、口腔白板症、光線角化症(日光角化症)、結腸または直腸の前癌性ポリープ、胃上皮異形成、腺腫性異形成、遺伝性非ポリープ性結腸癌症候群(HNPCC)、バレット食道、膀胱異形成、および前癌子宮頸状態であってもよい。癌/腫瘍の好ましい態様は、卵巣癌、前立腺癌、非小細胞肺癌、腎細胞癌、子宮内膜癌、神経膠芽腫、リンパ腫または膵臓癌を含む。
いくつかの側面において、mTOR阻害剤は、mTOR阻害剤を伴わない血管新生阻害剤を用いた最初の治療に対する耐性の発生後に導入される。
いくつかの側面において、治療は、固形腫瘍における応答評価基準(RECIST)にしたがって、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、またはそれより大きい腫瘍サイズ減少を生じる。
いくつかの側面において、治療は、固形腫瘍における応答評価基準(RECIST)にしたがって、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、またはそれより大きい腫瘍サイズ減少を生じる。
薬学的組成物
いくつかの側面において、本発明は、場合による薬学的に許容されうるキャリアーおよび/または賦形剤、ならびに活性成分としてのmTOR阻害剤および血管新生阻害剤、またはその薬学的に許容されうる塩、ならびに場合によって1またはそれより多い他の抗癌剤を含む、薬学的組成物を提供する。
いくつかの側面において、本発明は、場合による薬学的に許容されうるキャリアーおよび/または賦形剤、ならびに活性成分としてのmTOR阻害剤および血管新生阻害剤、またはその薬学的に許容されうる塩、ならびに場合によって1またはそれより多い他の抗癌剤を含む、薬学的組成物を提供する。
上記薬学的組成物には、経口、結腸、局所、および非経口(皮下、筋内、および静脈内を含む)投与に適した組成物が含まれるが、任意の所定の場合の最も適切な経路は、特定の宿主、ならびに活性成分を投与しようとする状態の性質および重症度に応じるであろう。薬学的組成物は、単位投薬型で好適に提示されてもよく、そして薬学の当業者に周知の任意の方法によって調製可能である。
薬学的組成物の活性成分を、慣用的な薬学的混合技術にしたがって、薬学的キャリアーと念入りに混合して合わせてもよい。キャリアーは、投与、例えば経口または非経口(静脈内を含む)投与のために望ましい調製物の形に応じて、非常に多様な型を取ってもよい。したがって、本発明の薬学的組成物は、各々、あらかじめ決定された量の活性成分を含有するカプセル、カシェーまたは錠剤などの経口投与に適した別個の単位として提示されてもよい。さらに、組成物は、粉末として、顆粒として、溶液として、水性液体中の懸濁物として、非水性液体として、水中油エマルジョンとして、または油中水液体エマルジョンとして、提示されてもよい。上に示す一般的な投薬型に加えて、組成物の活性成分、またはその薬学的に許容されうる塩はまた、徐放手段および/または送達デバイスによって投与されてもよい。薬学業の方法のいずれによって、組成物を調製してもよい。一般的に、こうした方法には、活性成分と、1またはそれより多い必要な成分を構成するキャリアーを会合させる工程が含まれる。一般的に、組成物は、均一にそして念入りに、活性成分と液体キャリアーまたは細分割された固体キャリアーまたは両方と混ぜ合わせることによって調製される。次いで、産物が望ましい提示になるように、好適に成形してもよい。
使用する薬学的キャリアーは、例えば、固体、液体、または気体であってもよい。固体キャリアーの例には、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が含まれる。液体キャリアーの例は、シュガーシロップ、ピーナツ油、オリーブ油、および水である。気体キャリアーの例には、二酸化炭素および窒素が含まれる。
圧縮またはモールディングによって、場合によって1またはそれより多い付属成分またはアジュバントとともに、本発明の組成物を含有する錠剤を調製してもよい。適切な装置中で、粉末または顆粒などの自由流動型の活性成分を、場合によって結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、表面活性剤または分散剤と混合して、圧縮することによって、圧縮錠剤を調製してもよい。適切な装置中で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物をモールディングすることによって、モールディング錠剤を作製してもよい。各錠剤は、好ましくは、約0.05mg〜約5gの活性成分を含有し、そして各カシェーまたはカプセルは、好ましくは、約0.05mg〜約5gの活性成分を含有する。
ヒトへの経口投与に意図される配合物は、総組成物の約5〜約95パーセントで多様であることも可能である、適切でそして好適な量のキャリアー成分と混合された、約0.5mg〜約5gの活性剤を含有してもよい。単位投薬型は、一般的に、約1mg〜2gの間の活性成分、典型的には、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg、または1000mgを含有してもよい。
本発明の化合物を、高純度、例えば少なくとも重量約90%、95%、または98%の純度で、配合のために提供してもよい。
非経口投与に適した本発明の薬学的組成物を、水中の活性化合物の溶液または懸濁物として調製してもよい。適切な界面活性剤には、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースが含まれてもよい。グリセロール、液体ポリエチレングリコール、および油中のその混合物中で分散物を調製してもよい。さらに、微生物の有害な増殖を防止するために、保存剤を含めてもよい。
非経口投与に適した本発明の薬学的組成物を、水中の活性化合物の溶液または懸濁物として調製してもよい。適切な界面活性剤には、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースが含まれてもよい。グリセロール、液体ポリエチレングリコール、および油中のその混合物中で分散物を調製してもよい。さらに、微生物の有害な増殖を防止するために、保存剤を含めてもよい。
注射可能使用に適した本発明の薬学的組成物には、無菌水溶液または分散物が含まれる。さらに、組成物は、こうした無菌注射可能溶液または分散物の即時調製のための無菌粉末の形であってもよい。すべての場合で、最終注射可能型は無菌でなければならず、そして容易な注射可能性(syringability)のために有効に流動性でなければならない。薬学的組成物は、製造および保存の条件下で安定でなければならない;したがって、好ましくは、細菌および真菌などの微生物の混入作用に対して保存されなければならない。キャリアーは、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えばグリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール)、植物油、およびその適切な混合物を含有する、溶媒または分散媒体であってもよい。
本発明の薬学的組成物は、例えば、エアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、散布粉末等の局所使用に適した型であってもよい。さらに、組成物は、経皮デバイスにおける使用に適した型であってもよい。慣用的なプロセシング法を通じて、これらの配合物を調製してもよい。例として、親水性成分および水を、約5重量%〜約10重量%の化合物と一緒に混合して、望ましいコンシステンシーを有するクリームまたは軟膏を産生することによって、クリームまたは軟膏を調製する。
本発明の薬学的組成物は、結腸投与に適した型であってもよく、ここでキャリアーは固体である。混合物が単位用量座薬を形成することが好ましい。適切なキャリアーにはココアバターおよび当該技術分野で一般的に用いられる他の材料が含まれる。組成物をまず、軟化または融解キャリアー(単数または複数)と混合し、その後、冷却し、そしてモールド中で成形することによって、座薬を好適に形成してもよい。
前述のキャリアー成分に加えて、上記薬学的配合物には、適切なように、1またはそれより多いさらなるキャリアー成分、例えば希釈剤、緩衝剤、フレーバー剤、結合剤、表面活性剤、増粘剤、潤滑剤、保存剤(酸化防止剤を含む)等が含まれてもよい。さらに、配合物を、意図されるレシピエントの血液と等張にするため、他のアジュバントが含まれてもよい。組成物はまた、粉末または液体濃縮型でも調製可能である。
投与
いくつかの側面において、mTOR阻害剤および血管新生阻害剤は、同じ配合物中で、患者に共投与される。いくつかの側面において、mTOR阻害剤および血管新生阻害剤は、異なるかまたは別個の配合物中で、患者に共投与される。いくつかの側面において、mTOR阻害剤および血管新生阻害剤の患者への投与は、同時である。いくつかの側面において、mTOR阻害剤および血管新生阻害剤の患者への投与は、連続的である。
いくつかの側面において、mTOR阻害剤および血管新生阻害剤は、同じ配合物中で、患者に共投与される。いくつかの側面において、mTOR阻害剤および血管新生阻害剤は、異なるかまたは別個の配合物中で、患者に共投与される。いくつかの側面において、mTOR阻害剤および血管新生阻害剤の患者への投与は、同時である。いくつかの側面において、mTOR阻害剤および血管新生阻害剤の患者への投与は、連続的である。
本発明の治療法を行う際に、治療される癌のタイプ、使用されるmTOR阻害剤および血管新生阻害剤のタイプ(例えば小分子、抗体、RNAi、リボザイムまたはアンチセンス構築物)、および例えば公表される臨床研究の結果に基づくような処方医師の医学的判断に応じて、当該技術分野に知られる任意の有効な方式で、例えば、経口、局所、静脈内、腹腔内、筋内、関節内、皮下、鼻内、眼内、膣、直腸、または皮内経路によって、mTOR阻害剤および血管新生阻害剤を投与してもよい。
mTOR阻害剤および血管新生阻害剤を、同じまたは異なる経路によって、別個にまたは一緒にのいずれかで、そして非常に多様な異なる投薬型で投与してもよい。例えば、mTOR阻害剤は、好ましくは、経口または非経口的に投与される。血管新生阻害剤は、好ましくは、経口または非経口的に投与される。mTOR阻害剤がOSI−027である場合、経口投与が好ましい。血管新生阻害剤がベバシズマブである場合、非経口投与が好ましい。血管新生阻害剤がスニチニブである場合、経口投与が好ましい。mTOR阻害剤および血管新生阻害剤を、単回または複数回の用量で投与してもよい。
いくつかの側面において、mTOR阻害剤および血管新生阻害剤を、同じ経路によって、患者に共投与する。いくつかの側面において、mTOR阻害剤および血管新生阻害剤を、異なる経路によって、患者に共投与する。
mTOR阻害剤および血管新生阻害剤は、典型的には、当該技術分野に知られるように、そして以下に開示するように、患者が治療中である癌の最も有効な治療(有効性および安全性の両方の観点から)を提供する投薬措置で、患者に投与される。
投与されるmTOR阻害剤および血管新生阻害剤の量、ならびに投与のタイミングは、治療される患者のタイプ(種、性別、年齢、体重等)および状態、治療される疾患または状態の重症度、ならびに投与経路に応じるであろう。例えば、mTOR阻害剤および血管新生阻害剤を、各々、患者に、1日あたり約0.001〜約100mg/kgまたは0.01〜約10mg/kg体重の範囲の用量で、単回または分割用量で投与してもよい。
mTOR阻害剤がOSI−027である場合、約0.1〜約100mg/kg投与日体重の量で投与してもよい。または、約5〜約65mg/kg、または約0.5〜約5mg/kg投与日体重の量で投与してもよい。
血管新生阻害剤がベバシズマブである場合、好ましくは、約1〜約100mg/kg投与日体重、またはおよそラベル投薬で投与される。
血管新生阻害剤がスニチニブである場合、好ましくは、約10〜約100mg/kg投与日体重、またはおよそラベル投薬で投与される。
血管新生阻害剤がスニチニブである場合、好ましくは、約10〜約100mg/kg投与日体重、またはおよそラベル投薬で投与される。
上記方法に関して、OSI−027およびベバシズマブを、約3〜約50の質量比で投与してもよい。好ましくは、OSI−027およびベバシズマブは、約6〜約15の質量比で投与される。
上記方法に関して、OSI−027およびスニチニブを、約0.1〜約3の質量比で投与してもよい。好ましくは、OSI−027およびスニチニブは、約0.2〜約2の質量比で投与される。
いくつかの側面において、mTOR阻害剤および血管新生阻害剤は、異なる日に投与される。別の態様において、mTOR阻害剤または血管新生阻害剤のいずれも、特定の日には投与されない。
本発明はさらに、患者において腫瘍または腫瘍転移を治療するための方法であって、患者に、1またはそれより多い他の抗癌剤を伴い、相乗的抗腫瘍効果を生じる、mTOR阻害剤および血管新生阻害剤の組み合わせの療法的有効量を、同時にまたは連続して投与する工程を含む、前記方法を提供する。抗癌剤には、例えば:アルキル化剤またはアルキル化作用を持つ剤、例えばシクロホスファミド(CTX;例えばシトキサン(登録商標))、クロラムブシル(CHL;例えばロイケラン(登録商標))、シスプラチン(CisP;例えばプラチノール(登録商標))、ブスルファン(例えばミレラン(登録商標))、メルファラン、カルムスチン(BCNU)、ストレプトゾトシン、トリエチレンメラミン(TEM)、マイトマイシンC等;代謝拮抗剤、例えばメトトレキセート(MTX)、エトポシド(VP16;例えばベペシド(登録商標))、6−メルカプトプリン(6MP)、6−チオグアニン(6TG)、シタラビン(Ara−C)、5−フルオロウラシル(5−FU)、カペシタビン(例えばキセロダ(登録商標))、ダカルバジン(DTIC)等;抗生物質、例えばアクチノマイシンD、ドキソルビシン(DXR;例えばアドリアマイシン(登録商標))、ダウノルビシン(ダウノマイシン)、ブレオマイシン、ミトラマイシン等;アルカロイド、例えばビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン(VCR)、ビンブラスチン等;ならびに他の抗腫瘍剤、例えばパクリタキセル(例えばタキソール(登録商標))およびパクリタキセル誘導体、細胞***阻害剤、グルココルチコイド、例えばデキサメタゾン(DEX;例えばデカドロン(登録商標))およびコルチコステロイド、例えばプレドニゾン、ヌクレオシド酵素阻害剤、例えばヒドロキシ尿素、アミノ酸枯渇酵素、例えばアスパラギナーゼ、ロイコボリンおよび他の葉酸誘導体、ならびに類似の多様な抗腫瘍剤が含まれる。以下の剤もまた、さらなる剤として使用可能である:アルニフォスチン(arnifostine)(例えばエチヨル(登録商標))、ダクチノマイシン、メクロレタミン(ナイトロジェンマスタード)、ストレプトゾシン、シクロホスファミド、ロムスチン(CCNU)、ドキソルビシン・リポ(例えばドキシル(登録商標))、ゲムシタビン(例えばジェムザール(登録商標))、ダウノルビシン・リポ(例えばダウノキソーム(登録商標))、プロカルバジン、マイトマイシン、ドセタキセル(例えばタキソテール(登録商標))、アルデスロイキン、カルボプラチン、オキサリプラチン、クラドリビン、カンプトテシン、CPT11(イリノテカン)、10−ヒドロキシ7−エチル−カンプトテシン(SN38)、フロクスウリジン、フルダラビン、イホスファミド、イダルビシン、メスナ、インターフェロン・ベータ、インターフェロン・アルファ、ミトキサントロン、トポテカン、リュープロリド、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、プリカマイシン、ミトタン、ペガスパルガーゼ、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、タモキシフェン、テニポシド、テストラクトン、チオグアニン、チオテパ、ウラシルマスタード、ビノレルビン、クロラムブシル。上記方法のため、本発明の前記方法にしたがって治療される患者の無進行生存時間(PFST)は、本発明の療法開始から、少なくとも約4、8、16、32、64、または128週間であり;好ましくは、PFSTは、本発明の療法開始から、約16〜約64週間の範囲である。
本発明の方法にしたがって治療される患者に関して予期される無進行生存時間の増加は、対照に比較して、約8週間〜約1.5年より長い(当業者による臨床に基づく観察)。
本発明は、続く実験詳細からよりよく理解されるであろう。しかし、当業者は、論じられる特定の方法および結果が、後に続く請求項に、より完全に記載されるような発明の単なる例示であり、そしていかなる点でもこれに限定されるとは見なされないことを容易に認識するであろう。
本発明は、続く実験詳細からよりよく理解されるであろう。しかし、当業者は、論じられる特定の方法および結果が、後に続く請求項に、より完全に記載されるような発明の単なる例示であり、そしていかなる点でもこれに限定されるとは見なされないことを容易に認識するであろう。
mTOR阻害剤と血管新生阻害剤を合わせることによる腫瘍細胞株の増殖阻害を示す。特に、OSI−027ならびに血管新生阻害剤ベバシズマブおよびスニチニブを用いた5つの薬理学的研究(研究番号1〜5)を以下に例示する。これらの研究由来のin vivo結果は、いかなる限定も課すことなく、本発明を例示するよう意図される。
材料および方法
研究1および2に関して、雄無胸腺ヌードnu/nuマウス(6〜8週齢、25〜32g、Harlan)を、研究開始前に最低1週間、順応させた。腫瘍増殖阻害を評価するため、DU145腫瘍断片を、ヌードマウスの右脇腹にs.c.移植した。各8匹のマウスの治療群にランダム化する前に、サイズ200±50mm3まで腫瘍を確立させた。
研究1および2に関して、雄無胸腺ヌードnu/nuマウス(6〜8週齢、25〜32g、Harlan)を、研究開始前に最低1週間、順応させた。腫瘍増殖阻害を評価するため、DU145腫瘍断片を、ヌードマウスの右脇腹にs.c.移植した。各8匹のマウスの治療群にランダム化する前に、サイズ200±50mm3まで腫瘍を確立させた。
研究番号3および4に関して、雌無胸腺ヌードnu/nu CD−1マウス(6〜8週齢、20〜29g、Charles River Laboratories、米国マサチューセッツ州ウィルミントン)を、研究開始前に最低1週間、順応させた。腫瘍増殖阻害を評価するため、指数関数的細胞増殖中に、細胞培養フラスコから細胞を採取し、無菌PBSで2回洗浄し、計数し、そしてPBS中、適切な濃度に再懸濁した後、nu/nu CD−1マウスの右脇腹にs.c.移植した。各8匹のマウスの治療群にランダム化する前に、200±50mm3まで腫瘍を確立させた。
研究番号5に関して、雌無胸腺ヌードnu/nuマウス(11〜12週齢、20〜27g、Harlan)を、研究開始前に最低1週間、順応させた。腫瘍増殖阻害を評価するため、SKOV3腫瘍断片を、ヌードマウスの右脇腹にs.c.移植した。各8匹の84.6mm3〜85.3mm3マウスの治療群あたりの平均腫瘍体積に腫瘍を確立させた。
ビヒクルとして20% Trappsolを用い、OSI−027を連続14または28日間、毎日1回経口投与して、腫瘍増殖阻害(TGI)研究のすべてを行った。ノギスを用いて、腫瘍体積(V=[長さx(幅)2]/2)測定とともに、体重を週2回測定した。腫瘍増殖阻害を、以下の式:
によって、異なる時点で決定した。次いで、投薬期間に渡る平均TGIを計算し、そして報告した。
式:退縮%=100(T0−Ti)/T0:式中、T0は治療開始時の治療群に関する平均腫瘍体積であり、そしてTiは、時間xでのその群に関する平均腫瘍体積である、を用いて、腫瘍退縮を決定し、そして計算した。
結果
研究番号1: DU145前立腺癌異種移植における、OSI−027またはベバシズマブ(アバスチン(登録商標))単独、およびベバシズマブ(アバスチン(登録商標))とOSI−027の併用のin vivo有効性研究
以下の表1および以下の図1に示すように、OSI−027を50mg/kgで14日間毎日経口投与すると、投薬期間中に測定した際、21%の平均腫瘍増殖阻害(TGI)しか生じなかった。ベバシズマブ(アバスチン)を単一剤として、4mg/kgを4日に1回x4回(q4dx4)投与すると、投薬期間中に測定した際、16%の平均腫瘍増殖阻害(TGI)しか生じなかった。併用群では、すべてのマウスに、ベバシズマブ4mg/kg q4dx4を静脈内投与するとともに、OSI−027を12.5、25または50mg/kg、毎日経口投与した。ベバシズマブと50mg/kgのOSI−027を併用すると、平均51%のTGIが生じた。併用は、平均8%の体重喪失(BWL)を伴って良好な耐容性を示した。したがって、ベバシズマブとOSI−027を併用すると、単一の剤単独による治療と比較して、腫瘍増殖阻害改善を伴う療法的相乗作用が示された。
研究番号1: DU145前立腺癌異種移植における、OSI−027またはベバシズマブ(アバスチン(登録商標))単独、およびベバシズマブ(アバスチン(登録商標))とOSI−027の併用のin vivo有効性研究
以下の表1および以下の図1に示すように、OSI−027を50mg/kgで14日間毎日経口投与すると、投薬期間中に測定した際、21%の平均腫瘍増殖阻害(TGI)しか生じなかった。ベバシズマブ(アバスチン)を単一剤として、4mg/kgを4日に1回x4回(q4dx4)投与すると、投薬期間中に測定した際、16%の平均腫瘍増殖阻害(TGI)しか生じなかった。併用群では、すべてのマウスに、ベバシズマブ4mg/kg q4dx4を静脈内投与するとともに、OSI−027を12.5、25または50mg/kg、毎日経口投与した。ベバシズマブと50mg/kgのOSI−027を併用すると、平均51%のTGIが生じた。併用は、平均8%の体重喪失(BWL)を伴って良好な耐容性を示した。したがって、ベバシズマブとOSI−027を併用すると、単一の剤単独による治療と比較して、腫瘍増殖阻害改善を伴う療法的相乗作用が示された。
表1
以下の表2および以下の図2に示すように、OSI−027を50および65mg/kgで28日間毎日経口投与すると、投薬期間中に測定した際、それぞれ、40%および58%の平均腫瘍増殖阻害(TGI)を生じた。ベバシズマブ(アバスチン)を単一剤として、4mg/kg q4dx8投与すると、32%のTGIが示された。併用群では、すべてのマウスに、ベバシズマブ4mg/kg q4dx8を静脈内投与するとともに、OSI−027を12.5、25または50mg/kg、毎日経口投与した。それぞれ、ベバシズマブと50mg/kgのOSI−027を併用すると、平均82%のTGIが生じ、そしてベバシズマブと25mg/kgのOSI−027を併用すると、平均62%のTGIが生じた。したがって、ベバシズマブとOSI−027を併用すると、単一の剤単独による治療と比較して、腫瘍増殖阻害改善を伴う療法的相乗作用が示された。
表2
以下の表3および図3に示すように、OSI−027を50mg/kgで21日間毎日経口投与すると、投薬期間中に測定した際、有意な(83%)平均腫瘍増殖阻害(TGI)を生じ、8%の腫瘍退縮を伴った。スニチニブ(スーテント)を単一剤として、40mg/kgで21日間毎日投与すると、55%のTGIを生じた。併用群では、すべてのマウスに、スニチニブを40mg/kg、毎日経口投与するとともに、OSI−027を12.5、25または50mg/kg、毎日経口投与した。スニチニブと12.5、25および50mg/kgのOSI−027を併用すると、それぞれ、22%、47%および58%の腫瘍退縮を伴って、100%の有意なTGIが生じた。併用は、最小限の体重喪失(1〜3%)を伴って良好な耐容性を示した。したがって、スニチニブとOSI−027を併用すると、単一の剤単独による治療と比較して、腫瘍増殖阻害および腫瘍退縮の改善を伴う療法的相乗作用が示された。
表3
以下の表4および図4に示すように、OSI−027を50mg/kgで14日間毎日経口投与すると、投薬期間中に測定した際、78%の平均腫瘍増殖阻害(TGI)を生じ、6%の腫瘍退縮を伴った。スニチニブ(スーテント)を単一剤として、40mg/kgで14日間毎日投与すると、71%のTGIを生じた。併用群では、すべてのマウスに、スニチニブを40mg/kg、毎日経口投与するとともに、OSI−027を12.5、25または50mg/kg、毎日経口投与した。スニチニブと25および50mg/kgのOSI−027を併用すると、それぞれ、37%および33%の腫瘍退縮を伴って、100%の有意なTGIが生じた。併用は、最小限の体重喪失(1〜7%)を伴って良好な耐容性を示した。したがって、スニチニブとOSI−027を併用すると、単一の剤単独による治療と比較して、腫瘍増殖阻害および腫瘍退縮の改善を伴う療法的相乗作用が示された。
表4
以下の表5および図5に示すように、OSI−027を50mg/kgで14日間毎日経口投与すると、投薬期間中に測定した際、86%の平均腫瘍増殖阻害(TGI)を生じ、4%の腫瘍退縮を伴った。ベバシズマブを単一剤として、5mg/kg q4dx4投与すると、67%のTGIを生じ、0%の腫瘍退縮を伴った。併用群では、すべてのマウスに、ベバシズマブ5mg/kg q4dx4を静脈内投与するとともに、OSI−027を25mg/kgまたは50mg/kg、毎日経口投与した。ベバシズマブと25mg/kgのOSI−027を併用すると、平均60%のTGIが生じた。ベバシズマブと50mg/kgのOSI−027を併用すると、83%のTGIおよび12%の退縮が生じた。併用は、最小限の体重喪失(0〜4%)を伴って良好な耐容性を示した。
表5
用語「癌」は、動物において、癌を引き起こす細胞に典型的な特性、例えば制御されない増殖、不死、転移潜在能力、迅速な成長および増殖速度、ならびに特定の特徴的な形態学的特徴を所持する細胞の存在を指す。しばしば、癌細胞は腫瘍の形であろうが、こうした細胞は、動物内に単独で存在することも可能であるし、または独立の細胞、例えば白血病細胞として、血流中で循環することも可能である。
「細胞成長」は、本明細書において、例えば、「腫瘍細胞成長」の背景において、別に示されない限り、腫瘍学で一般的に用いられるように用いられ、該用語は、主に、細胞再生速度が細胞死速度(例えばアポトーシスまたは壊死による)より大きく、細胞集団サイズの増加を生じる場合に、細胞再生(すなわち増殖)によって生じる細胞数の増加と関連して用いられるが、この成長の少量の構成要素は、特定の状況においてまた、個々の細胞の細胞サイズまたは細胞質体積の増加にもよる可能性もまたある。したがって、細胞成長を阻害する剤は、これらの2つの相対するプロセス間の平衡が改変されるように、増殖を阻害するか、または細胞死を刺激するか、または両方を行うかのいずれかによって阻害可能である。
「腫瘍成長」または「腫瘍転移成長」は、本明細書において、別に示さない限り、腫瘍学で一般的に用いられるように用いられ、該用語は、主に腫瘍細胞成長の結果としての腫瘍または腫瘍転移の質量または体積の増加と主に関連する。
「異常な細胞成長」は、本明細書において、別に示さない限り、正常な制御機構から独立である細胞成長を指す(例えば接触阻害の喪失)。これには:(1)突然変異チロシンキナーゼの発現または受容体チロシンキナーゼの過剰発現によって増殖する腫瘍細胞(腫瘍);(2)異常なチロシンキナーゼ活性化が起こっている、他の増殖性疾患の良性および悪性細胞;(4)受容体チロシンキナーゼによって増殖する任意の腫瘍;(5)異常なセリン/スレオニンキナーゼ活性化によって増殖する任意の腫瘍;ならびに(6)異常なセリン/スレオニンキナーゼ活性化が起こっている、他の増殖性疾患の良性および悪性細胞の異常な成長が含まれる。
用語「治療する」は、本明細書において、別に示さない限り、患者において、腫瘍、腫瘍転移、あるいは他の癌を引き起こす細胞または新生物細胞の成長を、部分的にまたは完全にのいずれかで逆転させるか、軽減するか、その進行を阻害するか、または防止することを意味する。用語「治療」は、本明細書において、別に示さない限り、治療する行為を指す。
句「治療する方法」またはその同等物は、例えば、癌に適用された際、動物における癌細胞の数を減少させるかまたは除去するか、あるいは癌の症状を軽減させるように設計された行為の方法または経過を指す。癌または別の増殖性障害を「治療する方法」は、癌細胞または他の障害が、実際に排除されるか、細胞または障害の数が、実際に減少するか、あるいは癌または他の障害の症状が、実際に軽減されることを、必ずしも意味しない。しばしば、癌を治療する方法は、成功可能性が低いが、動物の病歴および概算される生存期待値を考慮すると、にもかかわらず作用経過が全体に有益であると見なされる場合にも行われるであろう。
用語「療法的に有効な剤」は、研究者、獣医、医師または他の臨床家が探し求めている、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する組成物を意味する。
用語「療法的有効量」または「有効量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床家が探し求めている、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する、対象化合物または組み合わせの量を意味する。
用語「療法的有効量」または「有効量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床家が探し求めている、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する、対象化合物または組み合わせの量を意味する。
用語「投与された」または「投与している」は、本明細書において、非経口および/または経口投与を意味する。「非経口」によって、静脈内、皮下および筋内投与を意味する。
用語「相乗効果」または「相乗作用」は、本明細書において、2またはそれより多い剤を含む組み合わせの療法的効果(例えば腫瘍細胞増殖の阻害、および/または腫瘍退縮)が、単一の剤のみを適用する治療の療法効果よりもより有効であることを意味する。例えば、併用治療による腫瘍細胞成長の阻害は、単独で適用した場合の、併用の各剤のものよりもより有効である。さらに、2またはそれより多い剤の併用の相乗効果によって、腫瘍または腫瘍転移を有する患者に、1またはそれより多い剤をより少ない投薬量で使用し、そして/または前記剤をより少ない頻度で投与することが可能になる。より少ない投薬量の剤を使用し、そして/または前記剤をより頻繁でなく投与することが可能となれば、腫瘍または腫瘍転移の防止、管理または治療における、前記剤の有効性を減少させることなく、患者に前記剤を投与することに関連する毒性が減少する。さらに、相乗効果は、腫瘍または腫瘍転移の防止、管理または治療における、剤の有効性改善を生じうる。さらに、2またはそれより多い剤の併用の相乗効果は、どちらかの剤単独で使用する際に関連する不都合なまたは望ましくない副作用を回避するかまたは減少させることも可能である。
用語「不応性」は、本明細書において、その治療(例えば化学療法薬剤、生物学的剤、および/または放射線療法)が無効であることが証明されている癌を定義するよう用いられる。不応性癌腫瘍は、収縮する可能性もあるが、治療が有効であると決定されるには至らないものであってもよい。しかし、典型的には、腫瘍は、治療前と同じサイズのままである(安定疾患)か、または成長する(進行性疾患)。
用語「無進行生存時間」(「PFST」)は、本明細書において、本発明にしたがった治療の開始から、組織学的または細胞学的証拠によって疾患進行または再発が立証される時点までを意味する。
本発明の目的のため、mTOR阻害剤および血管新生阻害剤「の共投与」および「を共投与する」は、2つの活性剤の、別個にまたは一緒にのいずれかでの任意の投与を指し、この場合、2つの活性剤は、併用療法の利点が得られるように設計された適切な投薬措置の一部として投与される。したがって、2つの活性剤は、同じ薬学的組成物の一部としてまたは別個の薬学的組成物中のいずれかで投与されてもよい。mTOR阻害剤を、血管新生阻害剤の投与前に、それと同じ時点で、またはそれに続いて、あるいはそのいくつかの組み合わせで投与してもよい。同様に、血管新生阻害剤を、mTOR阻害剤の投与前に、それと同じ時点で、またはそれに続いて、あるいはそのいくつかの組み合わせで投与してもよい。
Claims (26)
- 腫瘍または腫瘍転移を治療する方法であって、mTOR阻害剤および血管新生阻害剤を投与する工程を含む措置で、治療が必要な患者を治療する工程を含み、該措置が療法的に有効な相乗的または相加的効果を提供し;そして
mTOR阻害剤が式(I)の化合物
X1、およびX2は、各々独立に、NまたはC−(E1)aaであり;
X5は、N、C−(E1)aa、またはN−(E1)aaであり;
X3、X4、X6、およびX7は、各々独立に、NまたはCであり;
ここで、X3、X4、X5、X6、およびX7の少なくとも1つは、独立に、NまたはN−(E1)aaであり;
R3は、C0−10アルキル、シクロC3−10アルキル、アミノメチルシクロC3−10アルキル、ビシクロC5−10アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロビシクロC5−10アルキルであり、このうち任意のものが、場合によって1またはそれより多い独立のG11置換基で置換されており;
Q1は、−A(R1)mB(W)nまたは−B(G11)nA(Y)mであり;
AおよびBは、それぞれ5員および6員芳香環または芳香族複素環であって、ともに融合して、5−ベンゾ[b]フリルおよび3−インドリルを除き;そしてX1およびX5がCHであり、X3、X6およびX7がCであり、そしてX2およびX4がNである場合、2−インドリル、2−ベンゾキサゾール、2−ベンゾチアゾール、2−ベンズイミダゾリル、4−アミノピロロピリミジン−5−イル、4−アミノピロロピリミジン−6−イル、および7−デアザ−7−アデノシニル誘導体を除く、9員芳香族複素系を形成するか;
あるいはQ1は、−A(R1)mA(Y)mであり、ここで、各Aは同じかまたは異なる5員芳香環または芳香族複素環であり、そして2つがともに融合して、8員芳香族複素系を形成し;
R1は、独立に、水素、−N(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール(場合によって、1またはそれより多いR31基で置換されている)、ヘタリール(場合によって、1またはそれより多いR31基で置換されている)、C1−6アルキル、−C0−8アルキルC3−8シクロアルキル、−C0−8アルキル−NR311S(O)0−2R321、−C0−8アルキル−NR311S(O)0−2NR321R331、−C0−8アルキル−S(O)0−2NR311R321、−C0−8アルキル−NR311COR321、−C0−8アルキル−NR311CO2R321、−C0−8アルキル−NR311CONR321R331、−C0−8アルキル−CONR311R321、−C0−8アルキル−CON(R311)S(O)0−2R321、−C0−8アルキル−CO2R311、−C0−8アルキル−S(O)0−2R311、−C0−8アルキル−O−C1−8アルキル、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルC3−8シクロアルキル、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルヘテロシクリル、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルアリール、
−C0−8アルキルアリール、−C0−8アルキルヘタリール、−C0−8アルキルヘテロシクリル、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルヘタリール、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキル、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルC3−8シクロアルキル、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルヘテロシクリル、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルアリール、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルヘタリール、−C0−8アルキル−N(R311)−C0−8アルキル、−C0−8アルキル−N(R311)−C0−8アルキルC3−8シクロアルキル、−C0−8アルキル−N(R311)−C0−8アルキルヘテロシクリル、−C0−8アルキル−N(R311)−C0−8アルキルアリール、−C0−8アルキル−N(R311)−C0−8アルキルヘタリール、−C0−8アルキル−NR311R321、−C2−8アルケニル、−C2−8アルキニル、NO2、CN、CF3、OCF3、OCHF2であり;但し、Q1は、N−メチル−2−インドリル、N−(フェニルスルホニル)−2−インドリル、またはN−tert−ブトキシカルボニルではなく
Wは、独立に、水素、−N(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール(場合によって、1またはそれより多いR31基で置換されている)、ヘタリール(場合によって、1またはそれより多いR31基で置換されている)、C1−6アルキル、−C0−8アルキルC3−8シクロアルキル、−C0−8アルキル−NR312S(O)0−2R322、−C0−8アルキル−NR311S(O)0−2NR321R331、−C0−8アルキル−NR311CO2R321、−C0−8アルキル−CON(R311)S(O)0−2R321、−C0−8アルキル−S(O)0−2NR312R322、−C0−8アルキル−NR312COR322、−C0−8アルキル−NR312CONR322R332、−C0−8アルキル−CONR312R322、−C0−8アルキル−CO2R312、−C0−8アルキルS(O)0−2R312、−C0−8アルキル−O−C1−8アルキル、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルシクリル、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルヘテロシクロアルキル、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルアリール、−Oアリール、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルヘタリール、−C0−8アルキルアリール、−C0−8アルキルヘタリール、−C0−8アルキルヘテロシクリル、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキル、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルC3−8シクロアルキル、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルヘテロシクロアルキル、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルアリール、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルヘタリール、−C0−8アルキル−N(R312)−C0−8アルキル、−C0−8アルキル−N(R312)−C0−8アルキルC3−8シクロアルキル、−C0−8アルキル−N(R312)−C0−8アルキルヘテロシクロアルキル、−C0−8アルキル−N(R312)−C0−8アルキルアリール、−C0−8アルキル−N(R312)−C0−8アルキルヘタリール、−C0−8アルキル−NR312R322、−C2−8アルケニル、−C2−8アルキニル、NO2、CN、CF3、OCF3、OCHF2であり;但し、Q1は、4−ベンジルオキシ−2−インドリルではなく;
Yは、独立に、水素、−N(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール(場合によって、1またはそれより多いR31基で置換されている)、ヘタリール(場合によって、1またはそれより多いR31基で置換されている)、C0−6アルキル、−C0−8アルキルC3−8シクロアルキル、−C0−8アルキル-NR311S(O)0−2R321、−C0−8アルキル-NR311S(O)0−2NR321R331、−C0−8アルキル−NR311CO2R321、−C0−8アルキル-CON(R311)S(O)0−2R321、−C0−8アルキル−S(O)0−2NR311R321、−C0−8アルキル−NR311COR321、
−C0−8アルキル−NR311CONR321R331、−C0−8アルキル−CONR311R321、−C0−8アルキル−CO2R311、−C0−8アルキルS(O)0−2R311、−C0−8アルキル−O−C1−8アルキル、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルC3−8シクロアルキル、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルヘテロシクロアルキル、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルアリール、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルヘタリール、−C0−8アルキルアリール、−C0−8アルキルヘタリール、−C0−8アルキルヘテロシクリル、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキル、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルC3−8シクロアルキル、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルヘテロシクロアルキル、
−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルアリール、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルヘタリール、−C0−8アルキル−N(R311)−C0−8アルキル、−C0−8アルキル−N(R311)−C0−8アルキルC3−8シクロアルキル、−C0−8アルキル−N(R311)−C0−8アルキルヘテロシクロアルキル、−C0−8アルキル−N(R311)−C0−8アルキルアリール、−C0−8アルキル−N(R311)−C0−8アルキルヘタリール、−C0−8アルキル−NR311R321、−C2−8アルケニル、−C2−8アルキニル、NO2、CN、CF3、OCF3、OCHF2であり;但し、Q1は、2−カルボキシ−5−ベンゾ[b]チオフェニルではなく;
G11は、ハロ、オキソ、−CF3、−OCF3、−OR312、−NR312R322、−C(O)R312、−C(O)C3−8シクロアルキル、−CO2C3−8シクロアルキル、−CO2R312、−C(=O)NR312R322、−NO2、−CN、−S(O)0−2R312、−SO2NR312R322、NR312(C=O)R322、NR312C(=O)OR322、NR312C(=O)NR322R332、NR312S(O)0−2R322、−C(=S)OR312、−C(=O)SR312、−NR312C(=NR322)NR332R341、−NR312C(=NR322)OR332、−NR312C(=NR322)SR332、−OC(=O)OR312、−OC(=O)NR312R322、−OC(=O)SR312、−SC(=O)OR312、−SC(=O)NR312R322、−P(O)OR312OR322、C1−10アルキリデン、C0−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、−C1−10アルコキシC1−10アルキル、−C1−10アルコキシC2−10アルケニル、−C1−10アルコキシC2−10アルキニル、−C1−10アルキルチオC1−10アルキル、−C1−10アルキルチオC2−10アルケニル、−C1−10アルキルチオC2−10アルキニル、シクロC3−8アルキル、シクロC3−8アルケニル、−シクロC3−8アルキルC1−10アルキル、−シクロC3−8アルケニルC1−10アルキル、−シクロC3−8アルキルC2−10アルケニル、−シクロC3−8アルケニルC2−10アルケニル、−シクロC3−8アルキルC2−10アルキニル、−シクロC3−8アルケニルC2−10アルキニル、−ヘテロシクリル−C0−10アルキル、ヘテロシクリル−C2−10アルケニル、または−ヘテロシクリル−C2−10アルキニルであり、このうち任意のものが、場合によって、1またはそれより多い独立のハロ、オキソ、−CF3、−OCF3、−OR313、−NR313R323、−C(O)R313、−CO2R313、−C(=O)NR313R323、−NO2、−CN、-S(O)0−2R313、−SO2NR313R323、−NR313C(=O)R323、−NR313C(=O)OR323、−NR313C(=O)NR323R333、−NR313S(O)0−2R323、−C(=S)OR313、−C(=O)SR313、−NR313C(=NR323)NR333R342、−NR313C(=NR323)OR333、−NR313C(=NR323)SR333、−OC(=O)OR333、−OC(=O)NR313R323、−OC(=O)SR313、−SC(=O)OR313、−P(O)OR313OR323、または−SC(=O)NR313R323置換基で置換されているか;
あるいはG11は、アリール−C0−10アルキル、アリール−C2−10アルケニル、アリール−C2−10アルキニル、ヘタリール−C0−10アルキル、ヘタリール−C2−10アルケニル、またはヘタリール−C2−10アルキニルであり、ここで、付着点は書かれた式の左側または右側いずれかであり、ここで、このうち任意のものが、場合によって、1またはそれより多い独立のハロ、−CF3、−OCF3、−OR313、−NR313R323、−C(O)R313、−CO2R313、−C(=O)NR313R323、−NO2、−CN、−S(O)0−2R313、−SO2NR313R323、−NR313C(=O)R323、−NR313C(=O)OR323、−NR313C(=O)NR323R333、−NR313S(O)0−2R323、−C(=S)OR313、−C(=O)SR313、−NR323C(=NR313)NR333R342、−NR313C(=NR323)OR333、−NR313C(=NR323)SR333、−OC(=O)OR313、−OC(=O)NR313R323、−OC(=O)SR313、−SC(=O)OR313、−P(O)OR313OR323、または−SC(=O)NR313R323置換基で置換されており;但し、R3が4−ピペリジニルである場合、G11はN−CH2CO2Hではなく;
R31、R32、R33、R311、R321、R331、R312、R322、R332、R341、R313、R323、R333、およびR342は、各例において、独立に、場合によってアリール、ヘテロシクリルまたはヘタリール置換基で置換されたC0−8アルキルであるか、または場合によって1〜6の独立のハロ、−CON(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、−CO(C0−8アルキル)、−OC0−8アルキル、−Oアリール、−Oヘタリール、−Oヘテロシクリル、−S(O)0−2アリール、−S(O)0−2ヘタリール、−S(O)0−2ヘテロシクリル、−S(O)0−2C0−8アルキル、−N(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、−N(C0−8アルキル)CON(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、−N(C0−8アルキル)CO(C1−8アルキル)、−N(C0−8アルキル)CO(C3−8シクロアルキル)、−N(C0−8アルキル)CO2(C1−8アルキル)、−S(O)1−2N(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、−NR11S(O)1−2(C0−8アルキル)、−CON(C3−8シクロアルキル)(C3−8シクロアルキル)、−CON(C0−8アルキル)(C3−8シクロアルキル)、−N(C3−8シクロアルキル)CON(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、−N(C3−8シクロアルキル)CON(C3−8シクロアルキル)(C0−8アルキル)、−N(C0−8アルキル)CON(C3−8シクロアルキル)(C0−8アルキル)、−N(C0−8アルキル)CO2(C3−8シクロアルキル)、−N(C3−8シクロアルキル)CO2(C3−8シクロアルキル)、S(O)1−2N(C0−8アルキル)(C3−8シクロアルキル)、−NR11S(O)1−2(C3−8シクロアルキル)、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、CN、CF3、OH、または場合によって置換されたアリール置換基で置換されたC0−8アルキルであり;上記アリール、ヘテロシクリル、ヘタリール、アルキルまたはシクロアルキル基が、各々、場合によって、独立に、−N(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘタリール、C0−6アルキル、C0−8アルキルシクリル、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)−S(O)0−2−(C0−8アルキル)、−C0−8アルキル−S(O)0−2−N(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)CO(C0−8アルキル)、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)CO−N(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、−C0−8アルキル-CO−N(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、−C1−8アルキル−CO2−(C0−8アルキル)、−C0−8アルキルS(O)0−2−(C0−8アルキル)、−C0−8アルキル-O-C1−8アルキル、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルシクリル、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルヘテロシクリル、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルアリール、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルヘタリール、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキル、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルシクリル、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルヘテロシクリル、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルアリール、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルヘタリール、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)−C0−8アルキル、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)−C0−8アルキルシクリル、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)−C0−8アルキルヘテロシクリル、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)−C0−8アルキルアリール、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)−C0−8アルキルヘタリール、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、NO2、CN、CF3、OCF3、OCHF2、−C0−8アルキル−C3−8シクロアルキル、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキル、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、−C0−8アルキル−S(O)0−2−C0−8アルキル、あるいは1〜4の独立のC0−8アルキル、シクリル、または置換シクリル置換基で置換されたヘテロシクリルで置換されていてもよいようなものであり;
E1は、各例において、独立に、ハロ、−CF3、−OCF3、−OR2、−NR31R32、−C(=O)R31、−CO2R31、−CONR31R32、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−S(O)0−2NR31R32、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R31、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR31)SR31、−OC(=O)OR31、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−SC(=O)NR31R32、C0−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、−C1−10アルコキシC1−10アルキル、−C1−10アルコキシC2−10アルケニル、−C1−10アルコキシC2−10アルキニル、−C1−10アルキルチオC1−10アルキル、−C1−10アルキルチオC2−10アルケニル、−C1−10アルキルチオC2−10アルキニル、シクロC3−8アルキル、シクロC3−8アルケニル、−シクロC3−8アルキルC1−10アルキル、−シクロC3−8アルケニルC1−10アルキル、−シクロC3−8アルキルC2−10アルケニル、−シクロC3−8アルケニルC2−10アルケニル、−シクロC3−8アルキルC2−10アルキニル、−シクロC3−8アルケニルC2−10アルキニル、−ヘテロシクリル-C0−10アルキル、−ヘテロシクリル-C2−10アルケニル、または−ヘテロシクリル-C2−10アルキニルであり、このうち、任意のものが、場合によって、1またはそれより多い独立のハロ、オキソ、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−C(=O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−NO2、−CN、−S(=O)0−2R31、−SO2NR31、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR31、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R31、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R31、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR31、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、または−SC(=O)NR31R32置換基で置換されているか;
あるいは、E1は、各例において、独立に、アリール−C0−10アルキル、アリール−C2−10アルケニル、アリール−C2−10アルキニル、ヘタリール−C0−10アルキル、ヘタリール−C2−10アルケニル、またはヘタリール−C2−10アルキニルであり、ここで、付着点は書かれた式の左側または右側いずれかであり、ここで、このうち、任意のものが、場合によって、1またはそれより多い独立のハロ、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-C(O)R31、-CO2R31、-C(=O)NR31R32、-NO2、-CN、-S(O)0−2R31、-S(O)0−2NR31R32、-NR31C(=O)R32、-NR31C(=O)OR32、-NR31C(=O)NR32R33、-NR31S(O)0−2R32、-C(=S)OR31、-C(=O)SR31、-NR31C(=NR32)NR33R31、-NR31C(=NR32)OR33、-NR31C(=NR32)SR33、-OC(=O)OR31、-OC(=O)NR31R32、-OC(=O)SR31、-SC(=O)OR31、または-SC(=O)NR31R32置換基で置換されており;
-NR31R32、-NR311R321、-NR312R322、-NR332R341、-NR313R323、および-NR323R333の場合、それぞれのR31およびR32、R311およびR321、R312およびR322、R331およびR341、R313およびR323、ならびにR323およびR333は、場合によって、付着する窒素原子でともに結び合わされて、3〜10員飽和または不飽和環を形成し;ここで、前記環は、各例において、独立に、1またはそれより多い独立の−N(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘタリール、C0−6アルキル、−C0−8アルキルC3−8シクロアルキル、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)S(O)0−2C0−8アルキル、−C0−8アルキル-N(C0−8アルキル)S(O)0−2N(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、−C0−8アルキル-N(C0−8アルキル)CO2(C0−8アルキル)、−C0−8アルキル-CON((C0−8アルキル))S(O)0−2(C0−8アルキル)、−C0−8アルキル-S(O)0−2N(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、−C0−8アルキル-N(C0−8アルキル)CO(C0−8アルキル)、−C0−8アルキル-N(C0−8アルキル)CON(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、−C0−8アルキル-CON(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、−C0−8アルキル−CO2(C0−8アルキル)、−C0−8アルキルS(O)0−2(C0−8アルキル)、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキル、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルシクリル、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルヘテロシクロアルキル、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルアリール、−Oアリール、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルヘタリール、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキル、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルC3−8シクロアルキル、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルヘテロシクロアルキル、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルアリール、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルヘタリール、−C0−8アルキル-N(C0−8アルキル)−C0−8アルキル、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)−C0−8アルキルC3−8シクロアルキル、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)−C0−8アルキルヘテロシクロアルキル、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)−C0−8アルキルアリール、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)−C0−8アルキルヘタリール、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、NO2、CN、CF3、OCF3、またはOCHF2置換基で置換されており;ここで、前記環には、各例において、独立に、場合によって窒素以外の1またはそれより多いヘテロ原子が含まれ;
mは、0、1、2、または3であり;nは、0、1、2、3、または4であり;そしてaaは、0または1である
またはその薬学的に許容されうる塩
である、前記方法。 - mTOR阻害剤が、二重mTORC1およびmTORC2阻害剤である、請求項1の方法。
- mTOR阻害剤が、OSI−027のトロメタミン塩を含む、請求項1または2の方法。
- mTOR阻害剤および血管新生阻害剤が、相乗的に振る舞う、請求項1〜4のいずれか一項の方法。
- 血管新生阻害剤が、VEGF活性の阻害剤を含む、請求項1〜5のいずれか一項の方法。
- 血管新生阻害剤が、ベバシズマブ、アフリベルセプト、ABT−869、アキシチニブ、ラニビズマブ、またはBIBF1120を含む、請求項1〜5のいずれか一項の方法。
- 血管新生阻害剤が抗VEGF抗体を含む、請求項1〜5のいずれか一項の方法。
- 血管新生阻害剤がベバシズマブまたはラニズマブを含む、請求項1〜5のいずれか一項の方法。
- 血管新生阻害剤がVEGFR阻害剤を含む、請求項1〜5のいずれか一項の方法。
- 血管新生阻害剤が、スニチニブ、ソラフェニブ、バタラニブ、AMG−706、CP−547632、パゾパニブ、ABT−869、IMC−1C11、セディラニブ、KM−2550、2C3、IMC−18F1、またはOSI−930を含む、請求項1〜5のいずれか一項の方法。
- mTOR阻害剤がOSI−27を含み、そして血管新生阻害剤がベバシズマブまたはスニチニブを含む、請求項1または5のいずれか一項の方法。
- mTOR経路が腫瘍において活性化されている、請求項1〜12のいずれか一項の方法。
- 腫瘍が、卵巣、前立腺、または非小細胞肺癌を含む、請求項1〜13のいずれか一項の方法。
- 腫瘍が、腎細胞癌、子宮内膜癌、または神経膠芽腫を含む、請求項1〜13のいずれか一項の方法。
- 腫瘍がリンパ腫または膵臓癌を含む、請求項1〜13のいずれか一項の方法。
- 腫瘍または腫瘍転移が、単一の剤としての血管新生阻害剤での治療に非感受性であるかまたは不応性である、請求項1〜16のいずれか一項の方法。
- mTORまたは血管新生阻害剤単独のいずれかでの治療に比較した際、患者の生存改善を生じる、請求項1〜17のいずれか一項の方法。
- OSI−027を、約0.5〜約5mg/kg投与日体重の量で投与する、請求項1〜18のいずれか一項の方法。
- OSI−027およびベバシズマブを約6〜約15の質量比で投与する、請求項1、4、5、または13〜19のいずれか一項の方法。
- OSI−027およびスニチニブを約0.2〜約2の質量比で投与する、請求項1、4、5、または13〜19のいずれか一項の方法。
- 1またはそれより多い他の抗癌剤を投与する工程をさらに含む、請求項1〜21のいずれか一項の方法。
- 他の抗癌剤が、シクロホスファミド、クロラムブシル、シスプラチン、ブスルファン、メルファラン、カルムスチン、ストレプトゾトシン、トリエチレンメラミン、マイトマイシンC、メトトレキセート、エトポシド、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン(thiocguanine)、シタラビン、5−フルオロウラシル、カペシタビン、ダカルバジン、アクチノマイシンD、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ブレオマイシン、ミトラマイシン、アルカロイド、パクリタキセル、パクリタキセル誘導体、細胞***停止剤、グルココルチコイド、コルチコステロイド、ヌクレオシド酵素阻害剤、またはアミノ酸枯渇酵素より選択される、請求項22の方法。
- 請求項1記載のmTOR阻害剤および血管新生阻害剤を含む、薬学的組成物。
- OSI−027を含む、請求項24の薬学的組成物。
- ベバシズマブまたはスニチニブを含む、請求項25の薬学的組成物。
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