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Zusammenfassende Darstellung
der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel 1a
oder ein pharmazeutisch akzeptables
Salz oder Solvat davon, wobei:
X
1 gleich
Ooder S ist;
R
1 gleich -(CH
2)
t(4-10-gliedrig
heterocyclisch) ist, wobei t eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist; die
heterocyclische Gruppe wahlweise an eine C
6-C
10-Arylgruppe, eine gesättigte, cyclische C
5-C
8-Gruppe oder
eine 5-10-gliedrige heterocyclische
Gruppe kondensiert ist; 1 oder 2 Kohlenstoffatome in den vorstehenden
heterocyclischen Resten wahlweise durch einen Oxorest (=O) substituiert
sind; die -(CH
2)
t-Reste
der vorstehenden Gruppe wahlweise eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung
oder Dreifachbindung umfassen, wobei t eine ganze Zahl von 2 bis
5 ist; und die vorstehende R
1-Gruppe wahlweise
durch 1 bis 3 R
4-Gruppen substituiert ist;
R
2 gleich H ist,
R
3 gleich
H, C
1-C
10-Alkyl,
C
2-C
10-Alkenyl,
C
2-C
10-Alkinyl,
-(CH
2)
t(C
6-C
10-Aryl) oder
-(CH
2)
t(5-10-gliedrig
heterocyclisch) ist, wobei t eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist; die
Alkylgruppe wahlweise 1 oder 2 Heteroreste umfasst, ausgewählt aus
O, S und -N(R
6)-, mit der Maßgabe, dass
zwei O-Atome, zwei S-Atome oder ein O- und S-Atom nicht direkt aneinander
gebunden sind; die Aryl- und heterocyclischen R
3-Gruppen
wahlweise an eine C
6-C
10-Arylgruppe,
eine gesättigte,
cyclische C
5-C
8-Gruppe oder eine
5-10-gliedrige heterocyclische Gruppe kondensiert sind; 1 oder 2
Kohlenstoffatome in den vorstehenden heterocyclischen Resten wahlweise
durch einen Oxorest (=O) substituiert sind; die -(CH
2)
t-Reste der vorstehenden R
3-Gruppen
wahlweise eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung oder -Dreifachbindung
umfassen, wobei t eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist und die vorstehenden
R
3-Gruppen wahlweise durch 1 bis 5 R
4-Gruppen
substituiert sind;
jedes R
4 unabhängig voneinander
ausgewählt
ist aus C
1-C
10-Alkyl,
C
2-C
10-Alkenyl, C
2-C
10-Alkinyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl,
Trifluormethoxy, Azido, -OR
5, -C(O)R
5, -C(O)OR
5, -NR
6C(O)OR
5, -OC(O)R
5, -NR
6SO
2R
5, -SO
2NR
5R
6, -NR
6C(O)R
5, -C(O)NR
5R
6, -NR
5R
6,
-S(O)
jR
7, wobei
j eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 2 ist, -SO
3H,
-NR
5(CR
6R
7)
tOR
6,
-(CH
2)
t(C
6-C
10-Aryl), -SO
2(CH
2)
t(C
6-C
10-Aryl), -S(CH
2)
t(C
6-C
10-Aryl), -O-(CH
2)
t(C
6-C
10-Aryl),
-(CH
2)
t(5-10-gliedrig
heterocyclisch) und -(CR
6R
7)
mOR
6, wobei m eine
ganze Zahl von 1 bis 5 ist und t eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist;
die Alkylgruppe wahlweise 1 oder 2 Heteroreste enthält, ausgewählt aus
O, S und -N(R
6)-,
mit der Maßgabe, dass
zwei O-Atome, zwei S-Atome oder ein O- und S-Atom nicht direkt aneinander gebunden
sind; die Aryl- und heterocyclischen R
4-Gruppen
wahlweise an eine C
6-C
10-Arylgruppe,
eine gesättigte,
cyclische C
5-C
8-Gruppe
oder eine 5-10-gliedrige heterocyclische Gruppe kondensiert sind;
1 oder 2 Kohlenstoffatome in den vorstehenden heterocyclischen Resten
wahlweise durch einen Oxorest (=O) substituiert sind; und die Alkyl-,
Aryl- und heterocyclischen Reste der vorstehenden R
4-Gruppen
wahlweise durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, unabhängig voneinander
ausgewählt
aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido,
-NR
6SO
2R
5, -SO
2NR
5R
6, -C(O)R
5, -C(O)OR
5, -OC(O)R
5, -NR
6C(O)R
5, -C(O)NR
5R
6, -NR
5R
6,
(CR
6R
7)
mOR
6, wobei m eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist,
OR
5 und den in der Definition von R
5 aufgeführten
Substituenten;
R
5 unabhängig voneinander
ausgewählt
ist aus H, C
l-C
10-Alkyl,
-(CH
2)
t(C
6-C
10-Aryl) und -(CH
2)
t(5-10-gliedrig heterocyclisch),
wobei t eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist; die Alkylgruppe wahlweise
1 oder 2 Heteroreste umfasst, ausgewählt aus O, S und -N(R
6)-, mit der Maßgabe, dass zwei O-Atome, zwei
S-Atome oder ein O- und S-Atom nicht direkt aneinander gebunden
sind; die Aryl- und heterocyclischen R
5-Gruppen
wahlweise an eine C
6-C
10-Arylgruppe,
eine gesättigte,
cyclische C
5-C
8-Gruppe oder eine
5-10-gliedrige heterocyclische Gruppe kondensiert sind; und die
vorstehenden R
5-Substituenten mit Ausnahme
von H wahlweise durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, unabhängig voneinander
ausgewählt
aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido,
-C(O)R
6, -C(O)OR
6,
-CO(O)R
6, -NR
6C(O)R
7, -C(O)NR
6R
7, -NR
6R
7,
Hydroxy, C
1-C
6-Alkyl und
C
1-C
6-Alkoxy und
jedes
R
6 und R
7 unabhängig voneinander
H oder C
1-C
6-Alkyl
ist.
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Zu
bevorzugten Verbindungen gehören
Verbindungen der Formel 1, wobei R2 H bedeutet
und R1 einen -(CH2)t(5-10-gliedrigen Heterocyclus) bedeutet,
wobei t eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist; wobei die heterocyclische
Gruppe wahlweise an eine C6-C10-Arylgruppe,
eine C5-C8-gesättigte cyclische
Gruppe oder eine 5- bis 10-gliedrige heterocyclische Gruppe kondensiert
ist; und die R1-Gruppe, die wahlweise kondensierte
Teile der R1-Gruppe einschließt, wahlweise
durch 1 oder 2 Substituenten, die unabhängig voneinander unter C1-C4-Alkyl, Hydroxy
und Hydroxymethyl ausgewählt
sind, substituiert ist. Speziell bevorzugte heterocyclische Gruppen
im Rahmen der R1-Gruppe sind Morpholino,
Pyrrolidinyl, Imidazolyl, Piperazinyl, Piperidinyl und 2,5-Diaza-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl, wobei die Variable
t der R1-Gruppe im Bereich von 2 bis 5 liegt
und die heterocyclischen Gruppen wahlweise durch Hydroxy, Hydroxymethyl
und Methyl substituiert sind.
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Zu
weiteren bevorzugten Verbindungen gehören Verbindungen der Formel
1, wobei R3 -(CH2)t(C6-C10-Aryl)
bedeutet, wobei t eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist und die R3-Gruppe wahlweise durch 1 bis 4 R4-Gruppen substituiert ist. Zu speziell bevorzugten
R3-Gruppen gehören Benzyl, das wahlweise durch
1 bis 4 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander
unter Halogen und C1-C4-Alkyl
ausgewählt
sind. Zu besonders bevorzugten R3-Gruppen
gehören
Benzylgruppen, die durch 1 bis 4 Substituenten, die unabhängig voneinander
unter Methyl, Fluor, Chlor und Brom ausgewählt sind, substituiert sind.
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Die
Erfindung betrifft ferner eine Verbindung der Formel
oder ein pharmazeutisch akzeptables
Salz oder Solvat davon zur Verwendung als Arzneimittel, wobei
X
1 gleich O oder S ist;
R
1 gleich
H, C
1-C
10-Alkyl,
C
2-C
10-Alkenyl,
C
2-C
10-Alkinyl,
-C(O)(C
1-C
10-Alkyl), -(CH
2)
t(C
6-C
10-Aryl), -(CH
2)
t(4-10-gliedrig
heterocyclisch), -C(O)(CH
2)
t(C
6-C
10-Aryl) oder
-C(O)(CH
2)
t(5-10-gliedrig
heterocyclisch) ist, wobei t eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist; die
Alkylgruppe wahlweise 1 oder 2 Heteroreste umfasst, ausgewählt aus
O, S und -N(R
6)-, mit der Maßgabe, dass
zwei O-Atome, zwei S-Atome oder ein O- und S-Atom nicht direkt aneinander
gebunden sind; die Aryl- und heterocyclischen R
1-Gruppen wahlweise
an eine C
6-C
10-Arylgruppe,
eine gesättigte,
cyclische C
5-C
8-Gruppe
oder eine 5-10-gliedrige heterocyclische Gruppe kondensiert sind;
1 oder 2 Kohlenstoffatome, in den vorstehenden heterocyclischen
Resten wahlweise durch einen Oxorest (=O) substituiert sind; die
-(CH
2)
t-Reste der vorstehenden
R
1-Gruppen wahlweise eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung oder
-Dreifachbindung umfassen, wobei t eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist;
und die vorstehenden R
1-Gruppen mit Ausnahme
von H wahlweise durch 1 bis 3 R
4-Gruppen
substituiert sind;
R
2 ausgewählt ist
aus der Liste von Substituenten, die in der Definition von R
1 bereitgestellt ist, -SO
2(CH
2)
t(C
6-C
10-Aryl), -SO
2(CH
2)
t(5-10-gliedrig
heterocyclisch) und -OR
5, t eine ganze Zahl
im Bereich von 0 bis 5 ist, die -(CH
2)
t-Reste der vorstehenden R
2-Gruppen
wahlweise eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung oder -Dreifachbindung
umfassen, wobei t eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist; und die vorstehenden
R
2-Gruppen wahlweise durch 1 bis 3 R
4-Gruppen substituiert sind;
oder R
1 und R
2 zusammengenommen
werden können
mit dem Stickstoff, an den jedes gebunden ist, unter Bildung eines
4-10-gliedrigen gesättigten
monocyclischen oder polycyclischen Rings oder eines 5-10-gliedrigen Heteroarylrings,
wobei die gesättigten
und Heteroarylringe wahlweise 1 oder 2 Heteroatome umfassen, ausgewählt aus
O, S und -N(R
6)-, zusätzlich zu dem Stickstoff, an
den R
1 und R
2 gebunden
sind, wobei -N(R
6)-wahlweise gleich =N- oder -N= ist, wenn
R
1 und R
2 als die
Heteroarylgruppe zusammengenommen werden, der gesättigte Ring
wahlweise teilweise ungesättigt
sein kann, indem er 1 oder 2 Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen umfasst,
und die gesättigten
und Heteroarylringe, umfassend die R
6-Gruppe
des -N(R
6)- wahlweise durch 1 bis 3 R
4-Gruppen substituiert sind;
R
3 gleich H, C
1-C
10-Alkyl, C
2-C
l0-Alkenyl, C
2-C
10-Alkinyl, -(CH
2)
t(C
6-C
10-Aryl)
oder -(CH
2)
t(5-10-gliedrig
heterocyclisch) ist, wobei t eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist; die
Alkylgruppe wahlweise 1 oder 2 Heteroreste umfasst, ausgewählt aus
O, S und -N(R
6)-, mit der Maßgabe, dass
zwei O-Atome, zwei S-Atome oder ein O- und S-Atom nicht direkt aneinander
gebunden sind; die Aryl- und heterocyclischen R
3-Gruppen
wahlweise an eine C
6-C
10-Arylgruppe,
eine gesättigte,
cyclische C
5-C
8-Gruppe oder eine
5-10-gliedrige heterocyclische Gruppe kondensiert sind; 1 oder 2
Kohlenstoffatome in den vorstehenden heterocyclischen Resten wahlweise
durch einen Oxorest (=O) substituiert sind; die -(CH
2)
t-Reste der vorstehenden R
3-Gruppen
wahlweise eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung oder -Dreifachbindung
umfassen, wobei t eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist und die vorstehenden
R
3-Gruppen wahlweise durch 1 bis 5 R
4-Gruppen
substituiert sind;
jedes R
4 unabhängig voneinander
ausgewählt
ist aus C
1-C
10-Alkyl,
C
2-C
10-Alkenyl, C
2-C
10-Alkinyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl,
Trifluormethoxy, Azido, -OR
5, -C(O)R
5, -C(O)OR
5, -NR
6C(O)OR
5, -OC(O)R
5, -NR
6SO
2R
5, -SO
2NR
5R
6, -NR
6C(O)R
5, -C(O)NR
5R
6, -NR
5R
6,
-S(O)
jR
7, wobei
j eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 2 ist, -SO
3H,
-NR
5(CR
6R
7)
tOR
6,
-(CH
2)
t(C
6-C
10-Rryl), -SO
2(CH
2)
t(C
6-C
10-Aryl), -S(CH
2)
t(C
6-C
10-Aryl), -O(CH
2)
t(C
6-C
10-Aryl),
-(CH
2)
t(5-10-gliedrig
heterocyclisch) und -(CR
6R
7)
mOR
6, wobei m eine
ganze Zahl von 1 bis 5 ist und t eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist;
die Alkylgruppe wahlweise 1 oder 2 Heteroreste enthält, ausgewählt aus
O, S und -N(R
6)-,
mit der Maßgabe, dass
zwei O-Atome, zwei S-Atome oder ein O- und S-Atom nicht direkt aneinander gebunden
sind; die Aryl- und heterocyclischen R
4-Gruppen
wahlweise an eine C
6-C
10-Arylgruppe,
eine gesättigte,
cyclische C
5-C
8-Gruppe
oder eine 5-10-gliedrige heterocyclische Gruppe kondensiert sind;
1 oder 2 Kohlenstoffatome in den vorstehenden heterocyclischen Resten
wahlweise durch einen Oxorest (=O) substituiert sind; und die Alkyl-,
Aryl- und heterocyclischen Reste der vorstehenden R
4-Gruppen
wahlweise durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, unabhängig voneinander
ausgewählt
aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido,
-NR
6SO2R
5, -SO
2NR
5R
6,
-C(O)R
5, -C(O)OR
5,
-OC(O)R
5, -NR
6C(O)R
5, -C(O)NR
5R
6, -NR
5R
6,
(CR
6R
7)
mOR
6, wobei m eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist,
OR
5 und den in der Definition von R
5 aufgeführten
Substituenten;
jedes R
5 unabhängig voneinander
ausgewählt
ist aus H, C
1-C
10-Alkyl,
-(CH
2)
t(C
6-C
10-Aryl) und -(CH
2)
t(5-10-gliedrig
heterocyclisch), wobei t eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist; die Alkylgruppe
wahlweise 1 oder 2 Heteroreste umfasst, ausgewählt aus O, S und -N(R
6)-, mit der Maßgabe, dass zwei O-Atome, zwei
S-Atome oder ein O- und S-Atom nicht direkt aneinander gebunden
sind; die Aryl- und heterocyclischen R
5-Gruppen wahlweise
an eine C
6-C
10-Arylgruppe,
eine gesättigte,
cyclische C
5-C
8-Gruppe oder eine
5-10-gliedrige heterocyclische Gruppe kondensiert sind; und die
vorstehenden R
5-Substituenten mit Ausnahme
von H wahlweise durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, unabhängig voneinander
ausgewählt
aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido,
-C(O)R
6, -C(O)OR
6,
-CO(O)R
6, -NR
6C(O)R
7, -C(O)NR
6R
7, -NR
6R
7,
Hydroxy, C
1-C
6-Alkyl
und C
1-C
6-Alkoxy
und
jedes R
6 und R
7 unabhängig voneinander
gleich H oder C
1-C
6-Alkyl
ist,
mit der Maßgabe,
dass die Verbindung der Formel 1b nicht
1-Methyl-3-(4-carbamoyl-3-ethoxy-5-isothiazolyl)-harnstoff,
1,1-Dimethyl-3-(4-carbamoyl-3-ethoxy-5-isothiazolyl)-harnstoff,
1-Methyl-3-(4-carbamoyl-3-propoxy-5-isothiazolyl)-harnstoff,
1-Methyl-3-(4-carbamoyl-3-(methylthio)-5-isothiazolyl)-harnstoff,
1-Methyl-3-(4-carbamoyl-3-(ethylthio)-5-isothiazolyl)-harnstoff,
1,1-Dimethyl-3-(4-carbamoyl-3-(ethylthio)-5-isothiazolyl)-harnstoff,
1-Methyl-3-(4-carbamoyl-3-(propylthio)-5-isothiazolyl)-harnstoff,
1,1-Dimethyl-3-(4-carbamoyl-3-(propylthio)-5-isothiazolyl)-harnstoff
oder 1-Methyl-3-(4-carbamoyl-3-(isopropylthio)-5-isothiazolyl)-harnstoff
ist
zur Verwendung als ein Arzneimittel.
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Zu
speziellen Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung gehören
die folgenden Verbindungen:
5-{3-[3-(4-Methylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methyl-benzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-(3-{4-[ethyl-(2-hydroxyethyl)-amino]-butyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-(4-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(6-dimethylamino-hexyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(5-isopropylamino-pentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-yl-butyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[(1-methylpyrrolidin-2-yl)-ethyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-yl-butyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-{4-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrrolidin-1-yl)-pentyl)-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroxypyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroxypyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Bromo-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-yl-butyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
Mesylatsalz
von 3-(4-Brom-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-yl-butyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-piperidin-1-yl-pentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(3-hydroxy-5-piperidin-1-yl-pentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-(4-(2-hydroxymethylpiperidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{4-[ethyl-(2-hydroxyethyl)-amino)-butyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6-piperidin-1-yl-hexyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Brom-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
Hydrochloridsalz
von 3-(4-Brom-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-yl-butyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrrolidin-1-yl-pentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(3-Hydroxy-5-pyrrolidin-1-yl-pentyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,6-difluor-benzyloxy)-5-{3-(3-(5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)-ethyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-(3-(4-pyrrolidin-1-yl-butyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-{3-[2-(1-Methylpyrrolidin-2-yl)-ethyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(4-Dimethylaminobutyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(3-Dimethylaminopropyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(3-Hydroxy-5-isopropropylaminopentyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(3-Isopropylaminopropyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methyl-benzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-{3-[4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-butyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-{4-(4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-ureido)-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(3-Pyrrolidin-1-yl-propyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(4-Hydroxy-5-piperidin-1-yl-pentyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid; 3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-imidazol-1-yl-butyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid; 5-(3-{4-[Ethyl-(2-hydroxyethyl)-amino]-butyl}-ureido)-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-(2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxmethylpiperidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrrolidin-1-yl-pentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Brom-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,6-Difluor-4-methyl-benzyloxy)-5-{3-[2-(1-methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,6-Difluor-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(4-dimethylamino-butyl)-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-dimethylaminopropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Brom-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-yl-butyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-[3-(4-imidazol-1-yl-butyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,3,6-difluorbenzyloxy)-5-(3-{3-[ethyl-(2-hydroxyethyl)-amino]-propyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-(3-{3-[ethyl-(2-hydroxyethyl)-amino]-propyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-(3-Methylaminopropyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(3-Aminopropyl)-3-methyl-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(4-Diethylaminobutyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(3-Chlor-2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-dimethylaminobutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-{4-[Bis-(2-hydroxyethyl)-amino]-butyl}-ureido)-3-(2,6-difluor-4-methyl-benzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
und
die pharmazeutisch akzeptablen Salze und Hydrate der vorstehenden
Verbindungen.
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Die
Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung zur
Behandlung einer hyperproliferativen Störung in einem Säuger, wobei
die Zusammensetzung eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung
der Formel 1b oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Hydrat
davon und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger enthält. In einer Ausführungsform
dient die pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Krebs,
wie Gehirn-, Lungen-, squamöser
Zell-, Blasen-, Magen-, Pankreas-, Brust-, Kopf-, Hals-, Nieren-,
Prostata-, Kolorektum-, Ösophagus-,
gynäkologischer
(z. B. Ovarial-) oder Thyroidkrebs. Gemäß einer weiteren Ausführungsform
dient die pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer nicht-krebsartigen
hyperproliferativen Störung,
wie einer gutartigen Hyperplasie der Haut (z. B. Psoriasis) oder der
Prostata (z. B. gutartige Prostata-Hypertrophie (BPH)).
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Die
Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung zur
Behandlung von Pankreatitis oder Nierenkrankheiten (einschließlich proliferative
Glomerulonephritis und Diabetes-induzierte Nierenkrankheiten) in
einem Säuger,
wobei die Zusammensetzung eine therapeutisch wirksame Menge einer
Verbindung der Formel 1b oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes
oder Hydrats davon und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger enthält.
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Die
Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung zur
Prophylaxe einer Blastozytenimplantation in einem Säuger, wobei
die Zusammensetzung eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung
der Formel 1b oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder
Hydrats davon und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger enthält.
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Die
Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung zur
Behandlung einer Krankheit, die mit einer Vaskulogenese oder Angiogenese
in Zusammenhang steht, in einem Säuger, wobei die Zusammensetzung
eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel 1b
oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Hydrats davon
und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger enthält. In einer Ausführungsform
dient diese pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer
Krankheit, die aus der Gruppe Tumorangiogenese, chronische entzündliche
Krankheiten, wie rheumatoide Arthritis, Atherosklerose, Hautkrankheiten,
wie Psoriasis, Ekzem und Skleroderma, Diabetes, diabetische Retinopathie,
Retinopathie bei Frühgeborenen,
altersbedingte Makuladegeneration, Hämangiom, Gliom, Melanom, Kaposi- Sarkom und Ovarial-,
Brust-, Lungen-, Pankreas-, Prostata-, Kolon- und Epidermoidkrebs.
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Die
Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer Verbindung der Formel
1b oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Hydrats davon
bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer hyperproliferativen
Störung
in einem Säuger.
In einer Ausführungsform
umfasst die Störung
Krebs, wie Gehirn-, squamöser
Zell-, Blasen-, Magen-, Pankreas-, Brust-, Kopf-, Hals-, Ösophagus-,
Prostata-, Kolorektum-, Lungen-, Nieren-, gynäkologischer (z. B. Ovarial-)
oder Thyroidkrebs. Gemäß einer
weiteren Ausführungsform dient
die pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer nicht-krebsartigen
hyperproliferativen Störung,
wie einer gutartigen Hyperplasie der Haut (z. B. Psoriasis) oder
der Prostata (z. B. gutartige Prostata-Hypertrophie (BPH)).
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Die
Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer Verbindung der Formel
1b oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Hydrats davon
in Kombination mit einem Antitumormittel, das aus der Gruppe mitotische
Inhibitoren, Alkylierungsmittel, Antimetaboliten, Interkalationsantibiotika,
Wachstumsfaktorinhibitoren, Zellzyklusinhibitoren, Enzyme, Topoisomerase-Inhibitoren,
Modifikatoren biologischer Reaktionen, Antihormone und Antiandrogene
ausgewählt
sind, bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer hyperproliferativen
Störung
in einem Säuger.
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Die
Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer Verbindung der Formel
1b oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Hydrats davon
bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Pankreatitis
oder Nierenkrankheiten in einem Säuger.
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Die
Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer Verbindung der Formel
1b oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Hydrats davon
bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe von Blastozytenimplantation
in einem Säuger.
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Die
Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer Verbindung der Formel
1b oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Hydrats davon
bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten,
die mit Vaskulogenese oder Angiogenese in einem Säuger verbunden
sind. In einer Ausführungsform
dient dieses Arzneimittel zur Behandlung einer Krankheit, die aus
der Gruppe Tumorangiogenese, chronische entzündliche Krankheiten, wie rheumatoide
Arthritis, Atherosklerose, Hautkrankheiten, wie Psoriasis, Ekzem
und Skleroderma, Diabetes, diabetische Retinopathie, Retinopathie
bei Frühgeborenen,
altersbedingte Makuladegeneration, Hämangiom, Gliom, Melanom, Kaposi-Sarkom
und Ovarial-, Brust-, Lungen-, Pankreas-, Prostata-, Kolon- und
Epidermoidkrebs ausgewählt
ist.
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Ferner
können
die erfindungsgemäßen Verbindungen
als Kontrazeptiva in Säugern
verwendet werden.
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Zu
Patienten, die mit den Verbindungen der Formeln 1a und 1b und den
pharmazeutisch akzeptablen Salzen und Hydraten dieser Verbindungen
gemäß den erfindungsgemäßen Verfahren
behandelt werden können,
gehören
beispielsweise Patienten, bei denen Psoriasis, BPH, Lungenkrebs,
Knochenkrebs, Pankreaskrebs, Hautkrebs, Krebs in Kopf und Hals,
kutanes und intraokuläres
Melanom, Uteruskrebs, Ovarialkrebs, Rektalkrebs oder Krebs der Analregion,
Magenkrebs, Kolonkrebs, Brustkrebs, gynäkologische Tumoren (z. B. Uterussarkome,
Karzinom der Eileiter, Karzinom des Endometriums, Zervixkarzinom,
Vaginakarzinom oder Vulvakarzinom), Hodgkin-Krankheit, Ösophaguskrebs,
Dünndarmkrebs,
Krebs des endokrinen Systems (z. B. Krebs der thyroiden, parathyroiden
oder adrenalen Drüsen,
Weichgewebesarkome, Harnleiterkrebs, Peniskrebs, Prostatakrebs,
chronische oder akute Leukämie,
feste Tumoren von Kindern, lymphozytische Lymphome, Blasenkrebs,
Nierenkrebs oder Harnröhrenkrebs
(z. B. Nierenzellkarzinom, Karzinom des Nierenbeckens) oder Neoplasmen
des Zentralnervensystems (z. B. primäres ZNS-Lymphom, Spinalachsentumore,
Hirnstammgliome oder Hirnanhangdrüsenadenome).
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Die
vorliegende Erfindung betrifft ferner Zwischenprodukte, die aus
folgender Gruppe ausgewählt sind:
(2,6-Difluor-4-methylphenyl)-methanol,
(2,3,6-Trifluor-4-methylphenyl)-methanol, (4-Brom-2,6-difluorphenyl)-methanol,
(4-Brom-2,3,6-trifluorphenyl)-methanol,
(4-Chlor-2,6-difluorphenyl)-methanol, (3-Chlor-2,6-difluorphenyl)-methanol und (4-Chlor-2,3,6-trifluorphenyl)-methanol.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Zwischenprodukt, das aus
folgender Gruppe ausgewählt ist:
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Die
vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Zwischenprodukt, das aus
folgender Gruppe ausgewählt ist:
wobei
R
3 die vorstehend definierte Bedeutung hat.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung
einer Verbindung der Formel 1, das folgendes umfasst:
- (a) entweder Behandeln einer Verbindung der Formel 18 mit einer Verbindung der
Formel R3-X, wobei X eine Halogengruppe
bedeutet und R3 die vorstehend definierte Bedeutung hat, und Behandeln
der erhaltenen Verbindung mit einer Verbindung der Formel R1R2NH, wobei R1 und R2 die vorstehend
definierten Bedeutungen haben;
- (b) oder Behandeln einer Verbindung der Formel 25 wobei R3 die
vorstehend definierte Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel
R1R2NH, wobei R1 und R2 die vorstehend
definierten Bedeutungen haben.
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Der
hier verwendete Ausdruck "Halogen" umfasst, sofern
nichts anderes angegeben ist, Fluor, Chlor, Brom oder Iod. Bevorzugte
Halogengruppen sind Fluor, Chlor und Brom.
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Der
hier verwendete Ausdruck "Alkyl" umfasst, sofern
nichts anderes angegeben ist, gesättigte einwertige Kohlenwasserstoffreste
mit geraden, cyclischen oder verzweigten Resten. Es ist darauf hinzuweisen, dass
bei cyclischen Resten mindestens 3 Kohlenstoffatome in der Alkylgruppe
erforderlich sind.
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Der
hier verwendete Ausdruck "Alkenyl" umfasst, sofern
nichts anderes angegeben ist, einwertige Kohlenwasserstoffreste
mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung und ferner
mit geradkettigen, cyclischen oder verzweigten Resten, die unter
die vorstehende Definition von "Alkyl" fallen.
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Der
hier verwendete Ausdruck "Alkinyl" umfasst, sofern
nichts anderes angegeben ist, einwertige Kohlenwasserstoffreste
mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung und
mit geradkettigen, cyclischen oder verzweigten Resten, die unter
die vorstehende Definition von "Alkyl" fallen.
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Der
hier verwendete Ausdruck "Alkoxy" umfasst, sofern
nichts anderes angegeben ist, O-Alkylgruppen, wobei "Alkyl" die vorstehend definierte
Bedeutung hat.
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Der
hier verwendete Ausdruck "Aryl" umfasst, sofern
nichts anderes angegeben ist, einen organischen Rest, der sich von
einem aromatischen Kohlenwasserstoff durch Entfernung von einem
Wasserstoffatom ableitet, z. B. Phenyl oder Naphthyl.
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Der
hier verwendete Ausdruck "4-10-gliedriger
Heterocyclus" bedeutet,
sofern nichts anderes angegeben ist, aromatische und nichtaromatische
heterocyclische Gruppen mit einem oder mehreren Heteroatomen, die
jeweils unter O, S und N ausgewählt
sind, wobei jede heterocyclische Gruppe in ihrem Ringsystem 4 bis
10 Atome aufweist. Nicht-aromatische, heterocyclische Gruppen umfassen
Gruppen mit nur 4 Atomen in ihrem Ringsystem, wobei aromatische
heterocyclische Gruppen mindestens 5 Atome in ihrem Ringsystem aufweisen
müssen.
Ein Beispiel für
eine 4-gliedrige heterocyclische Gruppe ist Azetidinyl (von Azetidin
abgeleitet). Ein Beispiel für
eine 5-gliedrige heterocyclische Gruppe ist Thiazolyl und ein Beispiel
für eine
10-gliedrige heterocyclische Gruppe ist Chinolinyl. Zu Beispielen
für nicht-aromatische
heterocyclische Gruppen gehören Pyrrolidinyl,
Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothienyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl,
Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino, Thioxanyl, Piperazinyl,
Azetidinyl, Oxetanyl, Thietanyl, Homopiperidinyl, Oxepanyl, Thiepanyl,
Oxazepinyl, Diazepinyl, Thiazepinyl, 1,2,3,6-Tetrahydropyridinyl, 2-Pyrrolinyl, 3-Pyrrolinyl,
Indolinyl, 2H-Pyranyl, 4H-Pyranyl, Dioxanyl, 1,3-Dioxolanyl, Pyrazolinyl,
Dithianyl, Dithiolanyl, Dihydropyranyl, Dihydrothienyl, Dihydrofuranyl,
Pyrazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, 3-Azabicyclo[3.1.0]hexanyl,
3-Azabicyclo[4.1.0]heptanyl, 3H-Indolyl und Chinolizinyl. Zu Beispielen
für aromatische
heterocyclische Gruppen gehören Pyridinyl,
Imidazolyl, Pyrimidinyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Pyrazinyl, Tetrazolyl,
Furyl, Thienyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Pyrrolyl,
Chinolinyl, Isochinolinyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Benzofuranyl,
Cinnolinyl, Indazolyl, Indolizinyl, Phthalazinyl, Pyridazinyl, Triazinyl,
Isoindolyl, Pteridinyl, Purinyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Furazanyl,
Benzofurazanyl, Benzothiophenyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Chinazolinyl,
Chinoxalinyl, Naphthyridinyl und Furopyridinyl. Die vorstehenden
Gruppen, die sich von den vorstehend aufgeführten Verbindungen ableiten,
können,
soweit möglich,
C-verknüpft
oder N- verknüpft sein.
Beispielsweise kann es sich bei einer von Pyrrol abgeleiteten Gruppe
um Pyrrol-1-yl (N-vernüpft)
oder um Pyrrol-3-yl (C-verknüpft) handeln.
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Der
hier verwendete Ausdruck "pharmazeutisch
akzeptable Salze" umfasst,
sofern nichts angegeben ist, Salze von sauren oder basischen Gruppen,
die in den Verbindungen der Formeln 1a oder 1b vorhanden sein können. Die
Verbindungen der Formeln 1a oder 1b, die ihrer Natur nach basisch
sind, sind zur Bildung einer Vielzahl von Salzen mit verschiedenen
anorganischen und organischen Säuren
befähigt.
Bei den Säuren,
die zur Herstellung von pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzen
derartiger basischer Verbindungen der Formeln 1a oder 1b verwendet
werden können,
handelt es sich um Säuren,
die nichttoxische Säureadditionssalze
bilden, d. h. Salze mit pharmakologisch akzeptablen Anionen, wie
Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Nitrat, Sulfat, Bisulfat,
Phosphat, saures Phosphat, Isonicotinat, Acetat, Lactat, Salicylat,
Citrat, saures Citrat, Tartrat, Pantothenat, Bitartrat, Ascorbat,
Succinat, Maleat, Gentisinat, Fumarat, Gluconat, Glucuronat, Saccharat,
Formiat, Benzoat, Glutamat, Methansulfonat, Ethansulfonat, Benzolsulfonat,
p-Toluolsulfonat und Pamoat [d. h. 1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat)].
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Verbindungen
der Formeln 1a oder 1b, die von Natur aus sauer sind, sind zur Bildung
von Basensalzen mit verschiedenen pharmakologisch akzeptablen Kationen
befähigt.
Zu Beispielen für
derartige Salze gehören
Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze und insbesondere Natrium-
und Kaliumsalze.
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Bestimmte
Verbindungen der Formeln 1a oder 1b können asymmetrische Zentren
aufweisen und liegen daher in verschiedenen enantiomeren Formen
vor. Die Erfindung betrifft die Verwendung von sämtlichen optischen Isomeren
und Stereoisomeren der Verbindungen der Formeln 1a oder 1b und ihrer
Gemische. Die Verbindungen der Formeln 1a oder 1b können auch
als Tautomere vorliegen. Die Erfindung betrifft die Verwendung von
allen diesen Tautomeren und Gemischen davon.
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Die
vorliegende Erfindung umfasst ferner mit Isotopen markierte Verbindungen
und pharmazeutisch verträgliche
Salze davon, die mit den genannten Verbindungen der Formeln 1a oder
1b identisch sind, wobei jedoch ein oder mehr Atome durch ein Atom
mit einer Atommasse oder einer Massenzahl ersetzt sind, die sich von
der in der Natur üblicherweise
auftretenden Atommasse oder Massenzahl unterscheiden. Zu Beispielen für Isotope,
die in die erfindungsgemäßen Verbindungen
eingebaut werden können,
gehören
die Isotope von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff,
Phosphor, Fluor und Chlor, wie 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 18F bzw. 36Cl. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung,
ihre Arzneistoffvorstufen und pharmazeutisch akzeptable Salze dieser
Verbindungen oder von diesen Arzneistoffvorstufen, die die vorerwähnten Isotope und/oder
Isotope anderer Atome enthalten, fallen unter den Umfang der Erfindung.
Bestimmte, mit Isotopen markierte Verbindungen der Erfindung, z.
B. solche, in die radioaktive Isotope, wie 3H
und 14C eingebaut sind, eignen sich für Tests
zur Bestimmung der Verteilung von Arzneistoffen und/oder Substraten
in Geweben. Tritierte Isotope, d. h. solche mit 3H,
und Kohlenstoff-14-Isotope, d. h. solche mit 14C,
sind wegen ihrer einfachen Herstellung und Nachweisbarkeit besonders
bevorzugt. Ferner können
durch Substitution mit schwereren Isotopen, wie Deuterium, d. h. 2H, bestimmte therapeutische Vorteile erreicht
werden, die sich aus der größeren Stoffwechselstabilität ergeben,
z. B. eine verlängerte
Halbwertszeit oder verminderte Dosierungserfordernisse, so dass
derartige Verbindungen unter bestimmten Umständen bevorzugt sein können. Mit
Isotopen markierte erfindungsgemäße Verbindungen
der Formeln 1a oder 1b und Arzneistoffvorstufen davon lassen sich
allgemein herstellen, indem man die in den nachstehenden Schemata
und/oder Beispielen und Präparationen
beschriebenen Verfahren durchführt
und dabei ein leicht verfügbares,
mit Isotopen markiertes Reagenz anstelle eines nicht mit Isotopen
markierten Reagenz verwendet.
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Ausführliche Beschreibung der Erfindung
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Verbindungen
der Formel 1 und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze und Solvate
lassen sich auf die nachstehend beschriebene Weise herstellen. Sofern
nichts anderes angegeben ist, haben R1,
R2 und R3 die vorstehend
definierten Bedeutungen.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
lassen sich leicht gemäß den Verfahren,
die in den vorstehenden Schemata dargestellt sind, und gemäß typischen
synthetischen Verfahren, die dem Fachmann geläufig sind, herstellen. Schema
1 erläutert
die Kondensation von Malononitril mit einem Isocyanat, die Oxidation
mit Schwefel, die Alkylierung mit einer R3 enthaltenden
Verbindung und die Hydratation des Nitrils unter Bereitstellung
der endgültigen
Verbindung. In Stufe 1 von Schema 1 lässt sich die Verbindung der
Formel 4 herstellen, indem man die Verbindung der Formel 3 und die
Verbindung der Formel 2 (R1 und R2 bedeuten nicht Wasserstoff, entsprechen
aber ansonsten der vorstehenden Definition) mit einer geeigneten
starken Base, z. B. einer Alkoxidbase, vorzugsweise Natriumethoxid,
in einem protischen Lösungsmittel,
z. B. einem Alkohol, vorzugsweise Ethanol, bei einer Temperatur
im Bereich von –20
bis 50°C
und vorzugsweise von 0 bis 25°C
innerhalb einer Zeitspanne von etwa 12 bis 24 Stunden behandelt.
In Stufe 2 von Schema 1 lässt
sich die Verbindung der Formel 5 herstellen, indem man die Verbindung
der Formel 4 mit Schwefel (etwa 1 Äquivalent bis zu einem Überschuss)
in einem polaren Lösungsmittel,
z. B. einem alkoholischen Lösungsmittel,
vorzugsweise Methanol, bei einer Temperatur im Bereich von 25 bis
80°C und
vorzugsweise von etwa 65°C
für eine
Zeitspanne von etwa 12 bis 48 Stunden und vorzugsweise etwa 24 Stunden
behandelt. In Stufe 3 von Schema 1 lässt sich die Verbindung der
Formel 6 herstellen, indem man die Verbindung der Formel 5 mit einer
R3 enthaltenden elektrophilen Substanz,
z. B. einem Halogenid, vorzugsweise einem Chlorid, Bromid oder Iodid
einer derartigen Verbindung, in einem polaren Lösungsmittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran
(THF) oder N,N-Dimethylformamid (DMF) unter Verwendung von etwa
1 bis 5 Äquivalenten
und vorzugsweise etwas mehr als 1 Äquivalent, und einer Base,
wie einer tertiären
Aminbase, vorzugsweise Diisopropylethylamin, für eine Zeitspanne von etwa
12 bis 48 Stunden und vorzugsweise von etwa 24 Stunden bei einer
Temperatur im Bereich von 0 bis 80°C und vorzugsweise von etwa
25°C behandelt.
In Stufe 4 von Schema 1 lässt
sich die Verbindung der Formel 1 (worin X1 S
bedeutet) herstellen, indem man die Verbindung der Formel 6 unter
stark sauren Bedingungen, z. B. unter Verwendung von konzentrierter
Schwefelsäure,
für eine
Zeitspanne von etwa 1 bis 12 Stunden und vorzugsweise etwa 1,5 Stunden
bei einer Temperatur im Bereich von 25 bis 100°C und vorzugsweise von etwa
25°C oder
unter basischen Bedingungen, z. B. mit wässrigem Natriumhydroxid (10%)
für eine
Zeitspanne von 6 bis 24 Stunden bei einer Temperatur im Bereich
vom 25 bis 120°C
und vorzugsweise von etwa 100°C
behandelt.
-
Schema
2 erläutert
ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel
1, wobei X1 die Bedeutung S hat. In Stufe
1 von Schema 2 lässt
sich die Verbindung der Formel 7 durch Kondensation der Verbindung
der Formel 3 mit einem Alkoxycarbonylisothiocyanat, wie Ethoxycarbonylisothiocyanat,
in Gegenwart einer starken Base, z. B. einer Alkoxidbase, vorzugsweise
Natriumethoxid, in einem polaren Lösungsmittel, z. B. einem alkoholischen
Lösungsmittel,
vorzugsweise Ethanol, für
eine Zeitspanne im Bereich von 12 bis 24 Stunden bei einer Temperatur
im Bereich von etwa 0 bis 30°C
herstellen. In Schema 2, Stufe 2 lässt sich die Verbindung der
Formel 8 durch oxidative Cyclisierung der Verbindung der Formel
7, durch Behandlung der Verbindung der Formel 7 mit etwa 1 Äquivalent
Schwefel in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie Methanol, bei
einer Temperatur im Bereich von etwa 50 bis 80°C und vorzugsweise etwa 65°C für eine Zeitspanne
von 24 bis 48 Stunden herstellen. In Stufe 3 von Schema 2 lässt sich
die Verbindung der Formel 9 herstellen, indem man die Verbindung
der Formel 8 mit einer R3 enthaltenden elektrophilen
Substanz, z. B. einem Halogenid, vorzugsweise dem Chlorid, Bromid
oder Iodid einer derartigen Verbindung, in einem polaren Lösungsmittel, wie
THF, bei einer Temperatur im Bereich von 25 bis 40°C für eine Zeitspanne
von 12 bis 24 Stunden behandelt. In Stufe 4 von Schema 2 lässt sich
die Verbindung der Formel 10 herstellen, indem man die Verbindung der
Formel 9 mit einer geeigneten starken Säure, z. B. konzentrierter Schwefelsäure, bei
einer Temperatur im Bereich von 80 bis 120°C für eine Zeitspanne von etwa
6 bis 18 Stunden hydrolysiert. In Stufe 5 von Schema 2 lässt sich
die Verbindung der Formel 11 (worin Ph Phenyl bedeutet) herstellen,
indem man die Verbindung der Formel 10 mit einem Chlorameisensäurearyl-
oder -alkylester, wie Chlorameisensäurephenylester, und einer geeigneten
starken Base, wie Pyridin, in einem polaren aprotischen Lösungsmittel,
vorzugsweise THF oder CH2Cl2,
bei einer Temperatur im Bereich von 25 bis 40°C für eine Zeitspanne von 12 bis
24 Stunden behandelt. In Stufe 6 von Schema 2 lässt sich die Verbindung der
Formel 1 (worin X1 die Bedeutung S hat)
herstellen, indem man die Verbindung der Formel 11 mit einem Überschuss
(etwa 1,1 bis 6 Äquivalente)
eines primären
oder sekundären
Amins der Formel R1R2NH
in einem polaren aprotischen Lösungsmittel,
wie THF oder einem THF/DMF-Gemisch, bei einer Temperatur im Bereich
von 23 bis 60°C
für eine
Zeitspanne von 6 bis 24 Stunden behandelt.
-
Schema
3 erläutert
ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel 1, worin
X1 die Bedeutung 0 hat. Die Ausgangsverbindung der Formel 4 lässt sich auf die vorstehend
in Bezug auf das Schema 1 beschriebene Weise herstellen. In Stufe
1 von Schema 3 wird eine Lösung
des Salzes der Formel 4 in einem inerten Lösungsmittel, das Wasser enthält, oder
vorzugsweise in Wasser allein mit einem Oxidationsreagenz, vorzugsweise
Wasserstoffperoxid, behandelt. Das Gemisch wird bei einer Temperatur
und für
eine Zeitspanne behandelt, die ausreichen, eine Auflösung und
Cyclisierung zu erreichen, vorzugsweise unter Rückfluss für eine Zeitspanne von etwa
15 Minuten. Anschließend
wird das Gemisch abgekühlt,
wodurch man die Verbindung der Formel 12 erhält. In Stufe 2 von Schema 3
wird die Verbindung der Formel 12 zu einer sauren Lösung, vorzugsweise
zu konzentrierter Schwefelsäure,
gegeben, wonach Wasser in einer zu einer Hydratation ausreichenden
Menge, vorzugsweise etwa 10 Äquivalente,
zugesetzt wird und ein Rührvorgang
bei einer Temperatur im Bereich von –20 bis 100°C und vorzugsweise bei Umgebungstemperatur
für eine
zur Durchführung der
Hydratation ausreichende Zeitspanne, vorzugsweise über Nacht,
durchgeführt
wird. Anschließend
wird das Gemisch mit Wasser oder vorzugsweise mit Eis behandelt,
um die Verbindung der Formel 13 bereitzustellen. In Stufe 3 von
Schema 3 wird die Verbindung der Formel 13 mit einer Base, vorzugsweise
Kalium-tert.-butoxid, in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise DMF,
bei einer Temperatur im Bereich von –78 bis 100°C und vorzugsweise bei Umgebungstemperatur
behandelt. Dieses Gemisch wird mit einer R3 enthaltenden
elektrophilen Substanz, z. B. einem R3 enthaltenden
Alkylhalogenid oder -sulfonat, vorzugsweise einem Iodid oder Bromid
einer derartigen Verbindung, versetzt. Anschließend wird das Gemisch gerührt, bis
die Umsetzung gemäß Analyse
durch Dünnschichtchromatographie
vollständig
ist, wodurch man die Verbindung der Formel 1 (worin X1 die
Bedeutung Ohat) erhält.
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Das
Schema 4 erläutert
ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel
1, worin X1 die Bedeutung S hat. In Stufe
1 von Schema 4 folgt das Verfahren dem von M. Yokoyama und K. Sato,
Synthesis, (1988), S. 813, beschriebenen Syntheseverfahren. Demzufolge
wird die Verbindung der Formel 3 mit einem Alkylthiol, wie 4-Methoxybenzylmercaptan,
und einer geeigneten starken Base, wie Natriumhydroxid, in einem
polaren Lösungsmittel,
wie einem Alkohol/Wasser-Gemisch, vorzugsweise 1:1-Ethanol/Wasser,
bei einer Temperatur im Bereich von –10 bis 30°C und vorzugsweise bei etwa
0°C für eine Zeitspanne
von 2 bis 6 Stunden und vorzugsweise von etwa 3 Stunden behandelt,
wodurch man die Verbindung der Formel 14 erhält. In Stufe 2 von Schema 4
lässt sich
die Verbindung der Formel 15 (Ph bedeutet Phenyl) herstellen, indem
man die Verbindung der Formel 14 mit einem Alkoxycarbonylisothiocyanat,
wie einem Phenoxycarbonylisothiocyanat, in einem aprotischen Lösungsmittel,
z. B. Ethylacetat, bei etwa 0°C
für etwa
12 bis 36 Stunden behandelt. In Stufe 3 von Schema 4 lässt sich
die Verbindung der Formel 16 herstellen, indem man die Verbindung
der Formel 15 mit einem Oxidationsmittel, wie Brom oder Iod und
vorzugsweise Iod, und einer milden Base, wie Pyridin, in einem polaren
Lösungsmittel,
wie Acetonitril für
etwa 1 Stunde bei etwa 0°C
behandelt. In Stufe 4 von Schema 4 lässt sich die Verbindung der
Formel 17 durch Schutzgruppenentfernung der 4-Methoxybenzylgruppe
herstellen, indem man die Verbindung der Formel 16 mit Quecksilberacetat
in einer Menge von etwa 1 Äquivalent
in Gegenwart einer Säure,
vorzugsweise Trifluoressigsäure
(TFA), mit einem Überschuss
an Anisol, vorzugsweise 10 Äquivalenten,
bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis Umgebungstemperatur für eine Zeitspanne
im Bereich von 10 bis 24 Stunden behandelt. In Stufe 5 von Schema
4 lässt
sich die Verbindung der Formel 18 herstellen, indem man die Verbindung
der Formel 17 mit einer geeigneten starken Säure, z. B. konzentrierter Schwefelsäure, bei
einer Temperatur im Bereich von 15 bis 80°C und vorzugsweise bei Umgebungstemperatur
für eine
Zeitspanne im Bereich von 12 bis 24 Stunden und vorzugsweise von
18 Stunden hydratisiert. In Stufe 6 von Schema 4 lässt sich
die Verbindung der Formel 1 herstellen, indem man die Verbindung
der Formel 18 mit einer R3 enthaltenden
elektrophilen Substanz, z. B. einem Halogenid, vorzugsweise dem
Chlorid, Bromid oder Iodid einer derartigen Verbindung, und einer
geeigneten starken Base, wie Diisopropylethylamin, in einem polaren
Lösungsmittel,
vorzugsweise DMF, bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 50°C und vorzugsweise
von 25°C
für eine
Zeitspanne von 12 bis 24 Stunden behandelt. Die erhaltene Verbindung
wird sodann mit einem primären
oder sekundären
Amin der Formel R1R2NH
(etwa 1,1 bis 6 Äquivalente) in
einem THF/DMF-Gemisch bei einer Temperatur im Bereich von 25 bis
65°C für eine Zeitspanne
von 18 bis 36 Stunden behandelt.
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Das
Schema 5 erläutert
ein weiteres Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
1, worin X1 die Bedeutung 0 hat. In Stufe
1 von Schema 5 wird ein Gemisch aus einem Thiocyanatsalz, vorzugsweise Kaliumthiocyanat,
in einem inerten Lösungsmittel,
vorzugsweise Ethylacetat, über
Nacht in einer inerten Atmosphäre
gerührt
(vorzugsweise heftig gerührt),
um das Salz zu pulverisieren. Anschließend wird das Gemisch mit einem
Chlorameisensäurearylester
der Formel 19 (Ph hat die Bedeutung Phenyl) behandelt und das erhaltene
Gemisch wird bei einer Temperatur im Bereich von –40°C bis Umgebungstemperatur
und vorzugsweise bei etwa 5°C
für eine
Zeitspanne, die zur Durchführung
der Reaktion ausreicht, vorzugsweise etwa 8 Stunden, gerührt. Das
feste Nebenprodukt wird abfiltriert und das Produkt wird kühl gehalten,
vorzugsweise nicht über
Umgebungstemperatur. Sodann wird das Produkt in einem geeigneten
inerten Lösungsmittel,
vorzugsweise Ether, in Lösung
gebracht und weiteres unlösliches
Nebenprodukt wird entfernt. Nach Einengen wird das Produkt erneut
in einem geeigneten inerten Lösungsmittel,
vorzugsweise Hexan, in Lösung
gebracht und weitere unlösliche
Nebenprodukte werden entfernt. Anschließend wird die Verbindung der
Formel 20 isoliert. In Stufe 2 von Schema 5 wird eine saure Lösung, vorzugsweise
HCl in Ether, mit der Verbindung der Formel 3 behandelt. Nach Auflösen wird
die. Lösung
gekühlt,
vorzugsweise auf 10°C,
und mit einem Alkohol, vorzugsweise Benzylalkohol, behandelt. Nach
weiterem Rühren
wird das Gemisch bei einer gegebenen Temperatur, vorzugsweise etwa
5°C, für eine Zeitspanne,
die zur vollständigen
Umsetzung ausreicht, typischerweise etwa 4 Tage, gehalten, wodurch
man die Verbindung der Formel 21 erhält. In Stufe 3 von Schema 5
wird eine Lösung
der Verbindung der Formel 21 in einem geeigneten inerten Lösungsmittel,
vorzugsweise Acetonitril, bei einer Temperatur im Bereich von –40°C bis Umgebungstemperatur
und vorzugsweise bei 0°C
mit einer Lösung
der Verbindung der Formel 20 in einem geeigneten inerten Lösungsmittel,
vorzugsweise Acetonitril behandelt. Das Reaktionsgemisch wird bei
einer Temperatur im Bereich von 0°C
bis Umgebungstemperatur und vorzugsweise bei Umgebungstemperatur
gehalten, um die Umsetzung vorzunehmen. Sodann wird das Gemisch
bei einer Temperatur gehalten, die zur Verstärkung der Verfestigung des
Produkts geeignet ist, vorzugsweise bei etwa 5 °C für eine Zeitspanne, die zur
Erzielung einer maximalen Ausbeute geeignet ist, vorzugsweise etwa
2 Tage. Die Verbindung der Formel 22 (Bn hat die Bedeutung Benzyl)
wird sodann isoliert. In Stufe 4 von Schema 5 wird die Verbindung
der Formel 22 in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Acetonitril,
bei einer Temperatur im Bereich von –40 bis 40°C und vorzugsweise bei 0°C aufgenommen
und mit einer Base, vorzugsweise Pyridin, und einem Oxidationsmittel,
vorzugsweise einer Lösung
von Brom oder Iod in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Acetonitril,
behandelt. Anschließend
wird das Gemisch bei einer zur Durchführung der Umsetzung ausreichenden
Temperatur, vorzugsweise bei 0°C
für etwa
1 Stunde, gerührt,
wonach eine weitere Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt wird.
Sodann lässt man
das Gemisch bei einer zur Verstärkung
der Verfestigung ausreichenden Temperatur, vorzugsweise bei 5°C, für eine ausreichende
Zeitspanne, vorzugsweise über
Nacht, stehen. Sodann wird die Verbindung der Formel 23 isoliert.
In Stufe 5 von Schema 5 werden die Hydratation und die Schutzgruppenentfernung
der Verbindung der Formel 23 durch Behandlung mit einer Säure, vorzugsweise
konzentrierter Schwefelsäure,
durchgeführt.
Wenn die Verbindung der Formel 23 in ausreichendem Maße von der
vorherigen Stufe mit Wasser benetzt ist, ist kein zusätzliches
Wasser erforderlich. Wenn die Verbindung der Formel 23 trocken ist,
so wird zusätzliches
Wasser zugegeben, vorzugsweise etwa 10 Äquivalente. Die Umsetzung wird
bei einer Temperatur im Bereich von –20 bis 100°C und vorzugsweise bei Umgebungstemperatur
für eine
Zeitspanne, die zur Erzielung einer vollständigen Umsetzung ausreichend
ist, was sich typischerweise durch eine vollständige Auflösung zeigt, und vorzugsweise
für eine
Zeitspanne von etwa 3 Stunden durchgeführt. Nach beendeter Umsetzung
wird weitere Schwefelsäure
zugesetzt, um eine vollständige
Umwandlung zu erreichen. Anschließend wird das Gemisch mit Wasser
oder vorzugsweise mit Eis behandelt. Sodann wird die Verbindung
der Formel 24 isoliert. In Stufe 6 von Schema 5 wird die Verbindung
der Formel 24 mit einem dreiwertigen Phosphin, vorzugsweise Triphenylphosphin,
und einem R3 enthaltenden Alkohol vereinigt
und mit einem Azodicarboxylat-Derivat, vorzugsweise Diisopropylazodicarboxylat,
behandelt. Der Rührvorgang
wird für
eine Zeitspanne von mindestens 1 Minute fortgesetzt. Sodann wird
die Verbindung der Formel 25 isoliert. In Stufe 7 von Schema 5 wird
ein Gemisch der Verbindung der Formel 25 in einem geeigneten inerten
Lösungsmittel,
vorzugsweise THF, mit dem erwünschten
Amin der Formel R1R2NH
behandelt und bei einer zur Durchführung der Reaktion ausreichenden
Temperatur, typischerweise von 0 bis 100°C und vorzugsweise von 50 bis
70°C für eine Zeitspanne
im Bereich von 1 bis 48 Stunden und vorzugsweise über Nacht
gehalten. Sodann wird die Verbindung der Formel 1 (worin X1 die Bedeutung Ohat) isoliert.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
können
asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen. Derartige diastereomere
Gemische können
auf der Grundlage physikochemischer Unterschiede gemäß dem Fachmann
bekannten Verfahren, beispielsweise durch Chromatographie oder fraktionierende
Kristallisation, in ihre einzelnen Diastereomeren aufgetrennt werden.
Enantiomere lassen sich trennen, indem man die enantiomeren Gemische
durch Umsetzung mit einer geeigneten, optisch aktiven Verbindung
(z. B. einem Alkohol) in ein diastereomeres Gemisch umwandelt, die
Diastereomeren auftrennt und die einzelnen Diastereomeren in die entsprechenden
reinen Enantiomeren umwandelt (z. B. durch Hydrolyse). Alle diese
Isomeren, einschließlich die
Diastereomerengemische und die reinen Enantiomeren, stellen einen
Bestandteil der Erfindung dar.
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Die
Verbindungen der Formel 1, die eine basische Beschaffenheit aufweisen,
sind zur Bildung einer Vielzahl von unterschiedlichen Salzen mit
verschiedenen anorganischen und organischen Säuren befähigt. Obgleich derartige Salze
für eine
Verabreichung an Tiere pharmazeutisch akzeptabel sein müssen, ist
es in der Praxis häufig
erwünscht,
zunächst
die Verbindung der Formel 1 aus dem Reaktionsgemisch in Form eines pharmakologisch
inakzeptablen Salzes zu isolieren und anschließend das letztgenannte Produkt
zurück
zur Verbindung in Form der freien Base umwandelt, indem man sie
mit einem alkalischen Reagenz behandelt, wonach die letztgenannte
freie Base in ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz umgewandelt
wird. Die Säureadditionssalze
der erfindungsgemäßen Basenverbindungen
lassen sich leicht herstellen, indem man die Basenverbindung mit
einer im wesentlichen äquivalenten
Menge einer gewählten
anorganischen oder organischen Säure
in einem wässrigen
Lösungsmittelmedium
oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder
Ethanol, behandelt. Nach sorgfältigem
Abdampfen des Lösungsmittels
wird das angestrebte feste Salz leicht erhalten. Das angestrebte
Säuresalz
lässt sich
auch aus einer Lösung
der freien Base in einem organischen Lösungsmittel ausfällen, indem
man die Lösung
mit einer geeigneten anorganischen oder organischen Säure versetzt.
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Verbindungen
der Formel 1, die eine saure Beschaffenheit aufweisen, sind zur
Bildung von Basensalzen mit verschiedenen pharmakologisch akzeptablen
Kationen befähigt.
Zu Beispielen für
derartige Salze gehören
die Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze und insbesondere die
Natrium- und Kaliumsalze.
Diese Salze werden alle nach herkömmlichen Techniken hergestellt.
Bei den chemischen Basen, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen, pharmazeutisch
akzeptablen Basensalze als Reagenzien verwendet werden, handelt
es sich um Basen, die nicht-toxische Basensalze mit den sauren Verbindungen
der Formel 1 bilden. Zu derartigen nichttoxischen Basensalzen gehören Salze,
die sich von pharmazeutisch akzeptablen Kationen, wie Natrium, Kalium,
Calcium, Magnesium und dergl., ableiten. Diese Salze lassen sich
leicht herstellen, indem man die entsprechenden sauren Verbindungen
mit einer wässrigen
Lösung,
die die angestrebten pharmazeutisch akzeptablen Kationen enthält, versetzt
und anschließend
die erhaltene Lösung
zur Trockne, vorzugsweise unter vermindertem Druck, eindampft. Alternativ
lassen sie sich auch herstellen, indem man Lösungen der sauren Verbindungen
in niederen Alkanolen und das erwünschte Alkalimetallalkoxid
miteinander vermischt und anschließend die erhaltene Lösung auf
die vorstehend beschriebene Weise zur Trockne eindampft. In beiden
Fällen werden
vorzugsweise stöchiometrische
Mengen der Reagenzien verwendet, um eine Vollständigkeit der Umsetzung und
maximale Ausbeuten des angestrebten Endprodukts zu gewährleisten.
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Unter
die vorliegende Erfindung fallen Verbindungen, die mit den Verbindungen
der Formel 1 identisch sind, bei denen aber ein oder mehr Wasserstoffatome
oder Kohlenstoffatome durch Isotope davon ersetzt sind. Derartige
Verbindungen eignen sich als Forschungs- und Diagnosewerkzeuge bei
pharmakokinetischen Stoffwechseluntersuchungen und bei Bindungstests.
Zu speziellen Anwendungsmöglichkeiten
in der Forschung gehören
Radioliganden-Bindungstests, autoradiographische Untersuchungen
und in vivo-Bindungsuntersuchungen. Zu den radioaktiv markierten
Formen der Verbindungen der Formel 1 gehören die Tritium- und C14-Isotope davon.
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Die
in vitro-Aktivität
der Verbindungen der Formel 1 in Bezug auf die Hemmung des KDR/VEGF-Rezeptors
kann durch das folgende Verfahren bestimmt werden.
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Die
Fähigkeit
der erfindungsgemäßen Verbindungen
zur Hemmung der Tyrosin-kinase-Aktivität lässt sich messen, indem man
ein rekombinantes Enzym in einem Test verwendet, der die Fähigkeit
der Verbindungen zur Hemmung der Phosphorylierung des exogenen Substrats
polyGluTyr (PGT, SigmaR, 4 : 1) misst. Die Kinasedomäne des humanen
KDR/VEGF-Rezeptors (Aminosäuren
805-1350) wird in Sf9-Insektenzellen als ein Glutathion S-transferase (GST)-Fusionsprotein
unter Verwendung des Baculovirus-Expressionssystems exprimiert.
Das Protein wird aus den Lysaten dieser Zellen unter Verwendung
von Glutathion-Agarose-Affinitätssäulen gereinigt.
Der Enzymtest wird in Platten mit 96 Vertiefungen durchgeführt, die
mit dem PGT-Substrat (0,625 μg
PGT pro Vertiefung) beschichtet sind. Testverbindungen werden in
Dimethylsulfoxid (DMSO) verdünnt
und sodann so zu den PGT-Platten gegeben, so dass die Endkonzentration
an DMSO im Test 1,6% (Vol./Vol.) beträgt. Das rekombinante Enzym
wird in Phosphorylierungspuffer (50 mM Hepes, pH-Wert 7,3, 125 mM
NaCl, 24 mM MgCl2) verdünnt. Die Reaktion wird durch
Zugabe von ATP in einer Endkonzentration von 10 μm eingeleitet. Nach 30-minütiger Inkubation
bei Raumtemperatur unter Schütteln
wird das Reaktionsgemisch abgesaugt und die Platten werden mit Waschpuffer
(PBS enthaltendes 0,1%iges Tween-20) gewaschen. Die Menge an phosphoryliertem
PGT wird quantitativ durch Inkubation mit einem mit HRP-konjugierten PY-54-Antikörper (Transduction
Labs) (HRP bedeutet Meerrettich-peroxidase) bestimmt, wobei eine
Entwicklung mit TMB-Peroxidase (TMB bedeutet 3,3', 5,5'-Tetramethylbenzidin) durchgeführt wird.
Die Umsetzung wird quantitativ an einem BioRadR-Mikroplattenlesegerät bei 450
nM abgelesen. Die Hemmung der enzymatischen Kinase-Aktivität durch
die Testverbindung wird als verringerte Absorption erfasst. Die
Konzentration der Verbindung, die zur Hemmung des Signals um 50%
erforderlich ist, wird als der IC50-Wert
der Testverbindung angegeben.
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Zur
Messung der Fähigkeit
der Verbindungen zur Hemmung der KDR-Tyrosin-kinase-Aktivität für das Protein
von voller Länge,
das in einem zellulären
Umfeld vorliegt, können
Schweine-Aortaendothelzellen (PAE-Zellen), die mit humanem KDR transfiziert
sind, (Waltenberger et al., J. Biol. Chem., Bd. 269 (1994), S. 26988)
verwendet werden. Man streicht Zellen aus und lässt sie an Platten mit 96 Vertiefungen
im gleichen Medium (Ham'sFl2)
mit 10% FBS (fötales
Kälberserum)
anhaften. Die Zellen werden sodann gewaschen, erneut mit Medium
ohne Serum, das 0,1% (Vol./Vol.) Rinderserumalbumin (BSA) enthält, versorgt
und 24 Stunden inkubiert. Unmittelbar vor der Zugabe der Verbindung
werden die Zellen erneut mit Medium ohne Serum (ohne BSA) versorgt.
Testverbindungen, die in DMSO gelöst sind, werden im Medium verdünnt (Endkonzentration
an DMSO 0,5% (Vol./Vol.). Am Ende einer 2-stündigen Inkubation wird VEGF165 (50 ng/ml Endkonzentration) dem Medium
für eine
8-minütige
Inkubation zugegeben. Die Zellen werden gewaschen und in HNTG-Puffer
lysiert (20 mM Hepes, pH-Wert 7,5, 150 mM NaCl, 0,2% TritonR X-100, 10% Glycerin, 0,2 mM PMSF (Phenylmethylsulfonylfluorid),
1 μg/ml
Pepstatin, 1 μg/ml
Leupeptin, 1 μg/ml
Aprotonin, 2 mM Natriumpyrophosphat, 2 mM Natriumorthovanadat) lysiert.
Das Ausmaß der
Phosphorylierung von KDR wird unter Anwendung eines ELISA-Tests
gemessen. Die Platten mit 96 Vertiefungen werden pro Vertiefung
mit 1 μg
Ziegen-anti-Kaninchen-Antikörper beschichtet.
Ungebundener Antikörper
wird von der Platte abgewaschen. Verbleibende Stellen werden mit
Superblock-Puffer (Pierce) blockiert, wonach anti-flk-1-C20-Antikörper (0,5 μg pro Platte,
Santa Cruz) zugegeben wird. Etwaiger ungebundener Antikörper wird
von den Platten abgewaschen, bevor das Zelllysat zugegeben wird.
Nach 2-stündiger
Inkubation der Lysate mit flk-1-Antikörper wird das KDR-assoziierte
Phosphotyrosin quantitativ durch Entwicklung mit dem HRP-konjugierten
PY-54-Antikörper und
TMB gemäß den vorstehenden
Ausführungen
bestimmt. Die Fähigkeit
der Verbindungen zur Hemmung der VEGF-stimulierten Autophosphorylierungsreaktion
um 50%, relativ zu VEGF-stimulierten Kontrollen, wird als der IC50-Wert für
die Testverbindung angegeben.
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Die
Fähigkeit
der Verbindungen zur Hemmung der Mitogenese in humanen Endothelzellen
wird aufgrund ihrer Fähigkeit
zur Hemmung des 3H-Thymidineinbaus in HUVE-Zellen (humane
umbilikale Venenendothelzellen, CloneticsR)
gemessen. Dieser Test ist in der Literatur ausführlich beschrieben (J. Waltenberger
et al., J. Biol. Chem., Bd. 269 (1994), S. 26988; Y. Cao et al.,
J. Biol. Chem., Bd. 271 (1996), S. 3154). Kurz zusammengefasst,
104 Zellen werden in kollagenbeschichteten
Platten mit 24 Vertiefungen ausgestrichen und zum Anhaften gebracht.
Die Zellen werden sodann mit serumfreiem Medium versorgt und 24
Stunden später mit
verschiedenen Konzentrationen der Verbindung (zubereitet in DMSO,
Endkonzentration des DMSO im Test 0,2% Vol./Vol.) und 2–30 ng/ml
VEGF165 behandelt. Während der letzten 3 Stunden
der 24-stündigen
Behandlung mit der Verbindung werden die Zellen mit 3H-Thymidin
(NEN, 1 μCi
pro Vertiefung) gepulst. Sodann wird das Medium entfernt. Die Zellen
werden gründlich
mit eiskalter ausgewogener Hank-Salzlösung und sodann 2-mal mit eiskalter
Trichloressigsäure
(10% Vol./Vol.) gewaschen. Anschließend werden die Zellen durch
Zugabe von 0,2 ml 0,1 N NaOH lysiert. Die Lysate werden in Szintillationsfläschchen übertragen.
Sodann werden die Vertiefungen mit 0,2 ml 0,1 N HCl gewaschen. Die
Waschflüssigkeit
wird in die Fläschchen übertragen.
Das Ausmaß des 3H-Thymidineinbaus wird durch Szintillationszählung gemessen.
Die Fähigkeit
der Verbindungen zur Hemmung des Einbaus um 50% relativ zur Kontrolle
(VEGF-Behandlung mit DMSO-Träger
allein) wird als der IC50-Wert für die Testverbindung
angegeben.
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Die
in vivo-Aktivität
der Verbindungen der Formel 1 lässt
sich durch das Ausmaß der
Hemmung des Tumorwachstums, das durch eine Testverbindung im Vergleich
zu einer Kontrolle erreicht wird, bestimmen. Die Hemmwirkung auf
das Tumorwachstum verschiedener Verbindungen wird gemäß den Verfahren
von T. H. Corbett et al., "Tumor
Induction Relationships in Development of Transplantable Cancers
of the Colon in Mice for Chemotherapy Assays, with a Note on Carcinogen
Structure", Cancer
Res., Bd. 35 (1975), S. 2434–2439,
und T. H. Corbett et al., "A
Mouse Colon-tumor Model for Experimental Therapy", Cancer Chemother. Rep. (Part 2), Bd.
5 (1975), S. 169–186,
unter geringfügigen
Modifikationen gemessen. Tumoren werden in der Flanke durch subkutane
Injektion von 1 × 106 gezüchteten
(logarithmische Phase) Tumorzellen, die in 0,1–0,2 ml PBS suspendiert sind,
induziert. Nach Ablauf einer Zeitspanne, die ausreicht um palpierbare
Tumoren zu entwickeln (5–6
mm Durchmesser) werden die Testtiere (athymische Mäuse) mit
dem Wirkstoff (zubereitet durch Lösen in einem geeigneten Verdünnungsmittel,
z. B. Wasser oder 5% GelucireR 44/14 m PBS)
durch intraperitoneale (ip) oder orale (po) Verabreichung 1-mal
täglich
an 5 bis 10 aufeinanderfolgenden Tagen behandelt. Zur Bestimmung
der Antitumorwirkung wird die Tumorgröße in Millimeter mit Vernier-Greifzirkeln in zwei
Durchmesserrichtungen gemessen und das Tumorvolumen (mm3)
wird unter Anwendung der folgenden Formel berechnet: Tumorgewicht
= (Länge × (Breite]2)/2; entsprechend dem Verfahren von R. I.
Geran et al., "Protocols
for Screening Chemical Agents and Natural Products Against. Animal
Tumors and Other Biological Systems", 3. Auflg., Cancer Chemother. Rep.,
Bd. 3 (1972), S. 1–104.
Die Flankenseite der Tumorimplantation ergibt reproduzierbare Dosis/Wirkungs-Effekte
für eine
Vielzahl von chemotherapeutischen Mitteln. Das Verfahren zur Messung
(Tumordurchmesser) stellt ein zuverlässiges Verfahren zur Bestimmung
der Tumorwachstumsraten dar.
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Die
Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen
(nachstehend als "Wirkstoffe" bezeichnet) kann
nach beliebigen Verfahren erfolgen, die die Abgabe der Verbindung
an die Wirkungsstelle ermöglichen. Diese
Verfahren umfassen den oralen Weg, den intraduodenalen Weg, die
parenterale Injektion (einschließlich intravenös, subkutan,
intramuskulär,
intravaskulär
oder Infusion) sowie die topische und rektale Verabreichung.
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Die
Menge des verabreichten Wirkstoffes hängt vom behandelten Subjekt, der Schwere der Störung oder
des Zustands, dem Verabreichungsweg und der Beurteilung durch den
behandelnden Arzt ab. Jedoch liegt die wirksame Dosis im Bereich
von etwa 0,001 bis etwa 100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag und vorzugsweise
bei etwa 1 bis etwa 35 mg/kg/Tag in einzigen oder unterteilten Dosen.
Für einen
Menschen mit einem Körpergewicht
von 70 kg ergäbe
dies eine Menge von etwa 0,05 bis etwa 7 g/Tag und vorzugsweise
von etwa 0,2 bis etwa 2,5 g/Tag. In einigen Fällen können sich Dosierungen unter
der Untergrenze des vorerwähnten
Bereiches als angemessener erweisen, während in anderen Fällen noch
größere Dosen
herangezogen werden können,
ohne dass irgendwelche schädlichen
Nebenwirkungen hervorgerufen werden, vorausgesetzt, dass derartige
höhere
Dosen zunächst
in mehrere kleine Dosen zur Verabreichung über den gesamten Tag hinweg
unterteilt werden.
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Der
Wirkstoff kann als alleinige Behandlungsmöglichkeit eingesetzt werden
oder es können
eine oder mehrere andere Antitumorsubstanzen verabreicht werden,
die beispielsweise aus folgender Gruppe ausgewählt sind: mitotische Inhibitoren,
wie Vinblastin; Alkylierungsmittel, wie Cisplatin, Carboplatin und
Cyclophosphamid; Antimetaboliten, wie 5-Fluoruracil, Cytosinarabinosid und Hydroxyharnstoff;
oder z. B. eine der in EP-A-239362 beschriebenen bevorzugten Antimetaboliten,
wie N-(5-[N-(3,4-Dihydro-2-methyl-4-oxochinazolin-6-ylmethyl)-N-methylamino]-2-thenoyl)-L-glutaminsäure; Wachstumsfaktor-Inhibitoren;
Zellzyklus-Inhibitoren;
interkalierende Antibiotika, wie Adriamycin und Bleomycin; Enzyme,
wie Interferon; und Antihormone, wie Antiöstrogene, wie NolvadexR (Tamoxifen) oder Antiandrogene, wie CasodexR (4'-Cyano-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methyl-3'-(trifluormethyl)-propionanilid). Eine
derartige Kombinationsbehandlung kann durch gleichzeitige, aufeinanderfolgende
oder getrennte Dosierung der einzelnen Komponenten der Behandlung
erreicht werden.
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Die
pharmazeutische Zusammensetzung kann beispielsweise in einer für die orale
Verabreichung geeigneten Form, wie Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulver,
Zubereitungen für
die verzögerte
Freisetzung, Lösungen und
Suspensionen, für
die parenterale Injektion in Form von sterilen Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen,
für die
topische Verabreichung in Form von Salben oder Cremes oder für die rektale
Verabreichung in Form von Suppositorien vorliegen. Die pharmazeutische
Zusammensetzung kann in Dosiseinheitsformen vorliegen, die sich
für eine
einzelne Verabreichung von genauen Dosen eignen. Die pharmazeutische
Zusammensetzung enthält
einen herkömmlichen
pharmazeutischen Trägerstoff
oder Exzipiens und eine erfindungsgemäße Verbindung als Wirkstoff.
Ferner kann sie andere medizinische oder pharmazeutische Mittel,
Träger,
Adjuvanzien und dergl. enthalten.
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Zu
Beispielen für
parenterale Verabreichungsformen gehören Lösungen oder Suspensionen von
Wirkstoffen in sterilen wässrigen
Lösungen,
wie wässrigem
Propylenglykol oder Dextroselösungen.
Derartige Dosierungsformen können
gegebenenfalls in geeigneter Weise gepuffert sein.
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Zu
geeigneten pharmazeutischen Trägern
gehören
inerte Verdünnungsmittel
oder Füllstoffe,
Wasser und verschiedene organische Lösungsmittel. Die pharmazeutischen
Zusammensetzungen können
gegebenenfalls weitere Bestandteile, wie Aromastoffe, Bindemittel,
Exzipientien und dergl., enthalten. Somit können für die orale Verabreichung Tabletten,
die verschiedene Exzipientien, wie Citronensäure, zusammen mit verschiedenen
Sprengmitteln, wie Stärke,
Alginsäure
und bestimmten komplexen Silicaten, sowie mit Bindemitteln, wie
Saccharose, Gelatine und Gummi arabicum, enthalten, verwendet werden.
Ferner eignen sich häufig Gleitmittel,
wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talcum, für Tablettierungszwecke.
Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen
Typs können
in weichen und harten gefüllten
Gelatinekapseln verwendet werden. Zu bevorzugten Materialien gehören Lactose
oder Milchzucker und hochmolekulare Polyethylenglykole. Wenn wässrige Suspensionen
oder Elixiere für
die orale Verabreichung gewünscht
sind, kann der Wirkstoff darin mit verschiedenen Süßungsmitteln
oder Aromastoffen, farbgebenden Mitteln oder Farbstoffen und gegebenenfalls
mit Emulgiermitteln oder Suspendiermitteln, zusammen mit Verdünnungsmitteln,
wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol, Glycerin oder Kombinationen
davon vereinigt werden.
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Verfahren
zur Herstellung verschiedener pharmazeutischer Zusammensetzungen
mit einer bestimmten Menge an Wirkstoff sind bekannt oder sind dem
Fachmann geläufig.
Beispiele hierfür
finden sich in Remington's
Pharmaceutical Sciences, MackPublishing Company, Easter, Pa., 15.
Auflg. (1975).
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Die
nachstehenden Beispiele und Präparationen
bieten weitere Erläuterungen
und Beispiele für
die erfindungsgemäßen Verbindungen
und Verfahren zu ihrer Herstellung. Es ist darauf hinzuweisen, dass
der Schutzumfang der vorliegenden Erfindung in keiner Weise durch
den Umfang der folgenden Beispiele und Präparationen beschränkt ist.
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Präparation 1
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Dimethylcarbamoylisothiocyanat
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Ein
3 Liter fassender Dreihalskolben, der mit einem mechanischen Rührer ausgerüstet war,
wurde mit Dimethylcarbamylchlorid (250 ml, 2,70 mol) in wasserfreiem
Acetonitril (1,5 Liter) beschickt und unter Rückfluss erwärmt. Anschließend wurde
Kaliumthiocyanat (270 g, 2,8 mol, 3 Stunden unter Hochvakuum bei
160°C vorgetrocknet)
portionsweise innerhalb von 1 Stunde vorsichtig zugegeben, da es
zu Beginn der einzelnen Zugaben zu einer heftigen Blasenentwicklung
im Reaktionsgemisch kam. Nach der letzten Zugabe wurde das Gemisch
1 weitere Stunde unter Rückfluss
erwärmt.
Sodann wurde der Heizmantel entfernt und das Gemisch wurde weitere
2,5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und sodann über Nacht
im Kühlschrank
aufbewahrt. Anschließend
wurde das Gemisch zur Entfernung von unerwünschtem festen Material filtriert.
Das Filtrat wurde eingeengt. Das erhaltene Öl wurde mit Ether (1 Liter)
versetzt und feste und dickflüssige
Materialien wurden verworfen. Das Filtrat wurde erneut eingeengt.
Man erhielt das angestrebte Material in Form eines matt orangefarbenen Öls (204
g, 1,57 mol, 58%). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,90
(s, 3H), 2,98 (s, 3H) ppm.
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Natrium-2,2-dicyano-1-(3,3-dimethylureido)-ethenthiolat
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Eine
1 M Lösung
von Natriumethoxid in Ethanol (hergestellt durch Behandeln von 110
ml wasserfreiem Ethanol mit 2,5 g (0,11 mol) Natrium) wurde bei
0°C mit
Malononitril (7,2 g, 0,11 mol) versetzt. Dimethylcarbamoylisothiocyanat
(14,3 g, 0,110 mol) wurde zugegeben. Man ließ das erhaltene Gemisch über Nacht
auf Raumtemperatur erwärmen.
Sodann wurde das Gemisch unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand
wurde mit Hexanen behandelt und unter Vakuum zu einem Feststoff
eingeengt. Sodann wurde der Rückstand
mit Hexanen verrieben, durch Filtration gewonnen und unter Vakuum
getrocknet. Man erhielt 20 g (83%) Natrium-2,2-dicyano-1-(3,3-dimethylureido)-ethettthiolat
in Form eines farblosen Feststoffes. 1H-NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ 8,40 (s, 1H), 2,78 (s, 6H)
ppm; 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 189,9, 154,3,
121,4, 118,7, 57,9, 36,5 ppm.
-
3-(4-Cyano-3-mercaptoisothiazol-5-yl)-1,1-dimethylharnstoff
-
Ein
Gemisch von Natrium-2,2-dicyano-1-(3,3-dimethylureido)-ethenthiolat (5,0
g, 23 mmol), Schwefel (0,734 g, 23 mmol) und 46 ml Methanol wurde
24 Stunden unter Rückfluss
gerührt.
Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat unter Vakuum eingeengt.
Der Rückstand
wurde mit Wasser verdünnt.
Das erhaltene Gemisch wurde 2-mal mit Ethylacetat extrahiert. Die
wässrige
Phase wurde mit 1 M HCl (wässrig)
angesäuert
und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet,
filtriert und eingeengt. Der feste Rückstand wurde gewonnen und
unter Vakuum getrocknet. Man erhielt 2,0 g (40%) 3-(4-Cyano-3-mercaptoisothiazol-5-yl)-1,1-dimethylharnstoff
in Form eines gelben Feststoffes. 1H-NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ 2,97 (s, 6H) ppm; MS (APCI,
m/z): 227[M–H]–.
-
Allgemeines Verfahren
für die
Alkylierung von 3-(4-Cyano-3-mercaptoisothiazol-5-yl)-1,1-dimethylharnstoff
-
Ein
Gemisch aus 3-(4-Cyano-3-mercapto-isothiazol-5-yl)-1,1-dimethylharnstoff
(0,20 g, 0,88 mmol), dem entsprechenden Alkylchlorid, Alkylbromid
oder Alkyliodid (0,90 mmol) und THF oder DMF wurde mit Diisopropylethylamin
(0,116 g, 0,90 mmol) versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 24 Stunden
bei Umgebungstemperatur gerührt.
Sodann wurde das Gemisch mit 1 M wässrigem HCl und Ethylacetat
ausgeschüttelt.
Die organische Phase wurde entfernt. Die wässrige Phase wurde 3-mal mit
Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet,
filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch eine kleine
Schicht Kieselgel filtriert, wobei mit Ethylacetat/Hexanen (1 :
1) eluiert wurde. Man erhielt das alkylierte Produkt.
-
3-(4-Cyano-3-hexylsulfanylisothiazol-5-yl)-1,1-dimethylharnstoff
-
Gemäß dem vorstehenden
allgemeinen Verfahren wurde unter Verwendung von Iodhexan (0,19
g, 0,90 mmol) als Alkyliodid 0,14 g (51%) 3-(4-Cyano-3-hexylsulfanylisothiazol-5-yl)-1,1-dimethylharnstoff
in Form eines farblosen Feststoffes erhalten. 1H-NMR
(400 MHz, Aceton-d6) 9,82 (bs, 1 H), 3,20
(t, 2H, J = 7,2 Hz), 3,11 (s, 6H), 1,71 (p, 2H, J = 7,2 Hz), 1,43
(m, 2H), 1,31 (m, 4H), 0,88 (t, 3H, J = 6,0 Hz) ppm; MS (APCI, m/z):
313 [M+H]+.
-
Beispiel 1
-
5-(3,3-Dimethylureido)-3-hexylsulfanylisothiazol-4-carbonsäureamid
-
Ein
Gemisch aus 3-(4-Cyano-3-hexylsulfanylisothiazol-5-yl)-1,1-dimethylharnstoff
(0,09 g, 0,29 mmol) und konzentrierter Schwefelsäure (0,18 ml) wurde 1,5 Stunden
bei Umgebungstemperatur gerührt.
Das Gemisch wurde mit Eiswasser verdünnt und 3-mal mit Ethylacetat
extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet,
filtriert und unter Vakuum eingeengt. Man erhielt 0,076 g (78%)
5-(3,3-Dimethylureido)-3-hexylsulfanylisothiazol-4-carbonsäureamid
in Form eines farblosen Feststoffes. 1H-NMR
(300 MHz, Aceton-d6) δ 7,08 (bs, 2H), 3,20 (t, 2H,
J = 7,2 Hz), 3,02 (s, 6H), 1,63 (p, 2H, J = 7,2 Hz), 1,35 (m, 2H), 1,23
(m, 4H), 0,78 (t, 3H, J = 6,9 Hz) ppm; MS (APCI, m/z): 331 [M+H]+.
-
Präparation 2
-
Natrium-2,2-dicyano-1-ethoxycarbonylamino-ethenthiolat
-
Metallisches
Natrium (1,01 g, 49 mmol) wurde bei Umgebungstemperatur in 40 ml
Ethanol gelöst.
Die erhaltene Lösung
wurde in einem Eisbad gekühlt
und mit Malononitril (2,91 g, 44 mmol) versetzt. Nach Entfernen
des Eisbads wurde das Gemisch 30 Minuten bei Umgebungstemperatur
gerührt.
Nach Abkühlen
auf 0°C wurde
Ethoxycarbonylisothiocyanat (5,77 g, 44 mmol) zugegeben. Sodann
ließ man
das Gemisch über
Nacht auf Umgebungstemperatur erwärmen. Anschließend wurde
das Gemisch unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand verfestigte sich bei
wiederholter Verdünnung
mit Hexan und Einengen unter Vakuum. Der erhaltene gelbe Feststoff
wurde gewonnen und unter Vakuum getrocknet. Man erhielt 10,74 g
(100%) Natrium-2,2-dicyano-1-ethoxycarbonylamino-ethenthiolat in
Form eines hellgelben Feststoffes, der 0,5 Moläquivalente Ethanol enthielt,
wie sich durch 1H-NMR-Spektroskopie ergab. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,36 (t,
0,5 H, J = 5,0 Hz (EtOH)), 4,03 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 3,43 (dq, 1H
J = 5,0, 6,7 Hz (EtOH)), 1,26 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,06 (t, 1, 5H,
J = 7,0 Hz (EtOH)) ppm; MS (APCI, m/z): 197 [M–Na]–.
-
Natrium-4-cyano-5-ethoxycarbonylaminoisothiazol-3-thiolat
-
Ein
Gemisch aus Natrium-2,2-dicyano-1-ethoxycarbonylamino-ethenthiolat (3,3
g, 15 mmol), Schwefel (0,48 g, 15 mmol) und Methanol (30 ml) wurde
24 Stunden unter Rückfluss
erwärmt.
Das Gemisch wurde filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der kautschukartige
Rückstand
wurde 2-mal mit 10 : 1 Ether/Ethylacetat verrieben. Man erhielt
2,6 g (69%) Natrium-4-cyano-5-ethoxycarbonylaminoisothiazol-3-thiolat
in Form eines gelben Feststoffes. 1H-NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ 3,99 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 1,16
(t, 3H, J = 7,2 Hz) ppm; MS (APCI, m/z): 228 [M–Na]–.
-
(4-Cyano-3-pentylsulfanyl-isothiazol-5-yl)-carbaminsäureethylester
-
Ein
Gemisch aus Natrium-4-cyano-5-ethoxycarbonylaminoisothiazol-3-thiolat (5,0 g, 20
mmol), 1-Iodpentan (4,0 g, 20 mmol) und Tetrahydrofuran (20 ml)
wurde 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Einengen unter Vakuum
wurde der Rückstand
mit Ethylacetat und Kochsalzlösung
ausgeschüttelt.
Die wässrige
Phase wurde 3-mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen
Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet,
filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch eine Kieselgelschicht
unter Verwendung von 1 : 1 Ethylacetat/Hexan als Elutionsmittel
filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand aus kaltem wässrigem
Methanol umkristallisiert. Man erhielt 2,5 g (42%) (4-Cyano-3-pentylsulfanylisothiazol-5-yl)-carbaminsäureethylester
in Form eines farblosen Feststoffes. Weitere 0,5 g (8,4%) Produkt wurden
durch Einengen der Mutterlauge und Reinigung durch radiale Chromatographie
(4 mm-Platte, 4 : 1 Hexan/Ethylacetat) erhalten. 1H-NMR
(400 MHz, Aceton-d6) δ 11,1
(bs, 1H), 4,32 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,21 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 1,73
(p, 2H, J = 6,8 Hz), 1,44–1,28
(m, 7H), 0,90 (t, 3H, J = 7,6 Hz) ppm; MS (APCI, m/z): 312 [M+Na]+.
-
5-Amino-3-pentylsulfanylisothiazol-4-carbonsäureamid
-
Ein
Gemisch aus (4-Cyano-3-pentylsulfanylisothiazol-5-yl)-carbaminsäureethylester
(2,7 g, 9,0 mmol) und konzentrierter Schwefelsäure (5 ml) wurde 6 Stunden
auf 100°C
erwärmt.
Nach Abkühlen
auf Umgebungstemperatur wurde das Gemisch mit Eiswasser verdünnt und
3-mal mit Ethylacetat
extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet,
filtriert und unter Vakuum eingeengt. Man erhielt 2,2 g (100%) 5-Amino-3-pentylsulfanylisothiazol-4-carbonsäureamid
in Form eines gelben Öls. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,26 (t,
2H, J = 7,2 Hz), 1,71 (m, 2H), 1,43–1,19 (m, 4H), 0,88 (t, 3H,
J = 6,8 Hz) ppm.
-
(4-Carbamoyl-3-pentylsulfanylisothiazol-5-yl)-carbaminsäurephenylester
-
Eine
Lösung
von 5-Amino-3-pentylsulfanyl-isothiazol-4-carbonsäureamid (2,2 g, 9,0 mmol) in
36 ml Tetrahydrofuran wurde mit Pyridin (0,90 g, 11 mmol) und Chlorameisensäurephenylester
(1,7 g, 11 mmol) versetzt. Nach 3-stündigem Rühren wurden weitere Mengen
an Pyridin (0,15 g, 1,9 mmol) und Chlorameisensäurephenylester (0,29 g, 1,9
mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur
gerührt. Sodann
wurde das Gemisch unter Vakuum eingeengt, mit Wasser verdünnt und
2-mal mit CH2Cl2 und
1-mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen
wurden mit Kochsalzlösung
gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum
eingeengt. Der Rückstand
wurde 12 Stunden mit Ether/Hexan verrieben. Der erhaltene Feststoff
wurde gewonnen und unter Vakuum getrocknet. Man erhielt 2,6 g (79%) (4-Carbamoyl-3-pentylsulfanylisothiazol-5-yl)-carbaminsäurephenylester
in Form eines farblosen Feststoffes. 1H-NMR
(300 MHz, CDCl3) δ 7,41 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 7,29–7,20 (m,
3H), 3,31 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 1,72 (m, 2H), 1,50–1,30 (m,
4H), 0,90 (t, 3H, J = 7,1 Hz) ppm; MS (APCI, m/z): 366 [M+H]+.
-
Beispiel 2
-
3-Pentylsulfanyl-5-[3-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid
-
Ein
Gemisch von (4-Carbamoyl-3-pentylsulfanylisothiazol-5-yl)-carbaminsäurephenylester
(0,10 g, 0,27 mmol) und 1 ml Tetrahydrofuran wurde mit N-3-Aminopropylpyrrolidin
(0,175 g, 1,4 mmol) versetzt. Nach 72-stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur
wurde das Gemisch in 1 M NaOH gegossen und 2-mal mit Ethylacetat
extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet,
filtriert und eingeengt. Eine Reinigung des Rückstands durch radiale Chromatographie
(2 mm-Platte, 3% Ethanol/CH2Cl2 – 30% Ethanol/CH2Cl2 mit einem Gehalt
an 0,5% NH4OH) unter anschließendem Einengen
und Verreiben des Rückstands
mit Ether/Hexan ergab 0,076 g (78%) 3-Pentylsulfanyl-5-[3-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid
in Form eines farblosen Feststoffes. 1H-NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 7,57 (bs, 1H), 7,06 (bs, 2H),
3,35 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 2,53 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 2,47 (m, 4H),
1,73 (m, 8H), 1,41,2 (m, 4H), 0,88 (t, 3H, J = 7,2 Hz) ppm; MS (APCI,
m/z): 400 [M+H]+.
-
Präparation 3
-
3-(4-Cyano-3-hydroxyisothiazol-5-yl)-1,1-dimethylharnstoff
(Natriumsalz)
-
Eine
Lösung
von 3-(2,2-Dicyano-1-mercaptovinyl)-1,1-dimethylharnstoff (Natriumsalz) (30
g, 137 mmol) in Wasser (300 ml) wurde bei Umgebungstemperatur mit
Wasserstoffperoxid (14 ml einer 10 M Lösung) behandelt. Das Reaktionsgemisch
erwärmte
sich und verdickte sich aufgrund einer Feststoffbildung, so dass eine
Behandlung mit weiterem Wasser (100 ml) vorgenommen wurde. Das Gemisch
wurde 15 Minuten unter Rückfluss
erwärmt,
wodurch sich eine vollständige
Auflösung
ergab. Anschließend
wurde das Gemisch auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Nach 1-stündigem Belassen
bei Umgebungstemperatur wurde das Gemisch bis zur Gewichtskonstanz
eingeengt (35 g, > 100%
aufgrund des Wassergehalts). Dieses Produkt wurde sofort in der
nächsten
Stufe eingesetzt. 5-(3,3-Dimethylureido)-3-hydroxyisothiazol-4-carbonsäureamid
Der in der vorstehenden Stufe erhaltene Feststoff (35 g) wurde zu
konzentrierter Schwefelsäure
(150 ml) gegeben. Sodann wurde Wasser (5 ml) zugegeben. Das Gemisch
wurde über
Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt und sodann mit Eis (500
g) behandelt und weitere 2 Stunden gerührt. Anschließend wurde
das Gemisch filtriert. Durch den Filterkuchen wurde über Nacht
Luft gesaugt. Der Feststoff wurde mit Mörser und Pistill zerkleinert
und bis zur Gewichtskonstanz unter Hochvakuum gehalten (21,7 g,
94,2 mmol, 69% über
2 Stufen).
-
Beispiel 3
-
5-(3,3-Dimethylureido)-3-heptyloxy-isothiazol-4-carbonsäureamid
-
Eine
Suspension von 5-(3,3-Dimethylureido)-3-hydroxyisothiazol-4-carbonsäureamid
(200 mg, 0,87 mmol) in DMF (5 ml) wurde mit KOtBu (107 mg, 0,96
mmol) bei Umgebungstemperatur behandelt, wobei das Produkt vollständig in
Lösung
ging. Anschließend
wurde 1-Iodheptan (1 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde
bei Umgebungstemperatur gerührt,
bis die Ausgangsmaterialien vollständig verschwunden waren, wie
durch Dünnschichtchromatographie
unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat/Methanol/Essigsäure (48/48/2/2)
als Elutionsmittel festgestellt wurde. Sodann wurde das Reaktionsgemisch
durch Rotationsverdampfen unter Hochvakuum eingeengt. Der Rückstand
wurde in Ethylacetat und Methanol gelöst und anschließend durch
radiale Chromatographie (2 mm-Platte) unter Verwendung des gleichen
Elutionsmittels wie für
die Dünnschichtchromatographie
gereinigt. Man erhielt zwei Komponenten. Das stärker polare Material wurde
als das N-alkylierte
Addukt identifiziert (102 mg, 0,311 mmol, 36%). 1H-NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 0,86 (t, J = 6,7 Hz, 3H), 1,25–1,31 (m,
8H), 1,64–1,70
(m, 2H), 3,07 (s, 6H), 3,68 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 5,40 (s, 1H), 8,86
(s, 1H), 12,1 (s, 1H) ppm; 13C-NMR (101
MHz, CDCl3) δ 13,94, 22,45, 26,48, 28,74,
29,52, 31,52, 36,11, 42,54, 166,99 ppm; MS (APCI, m/z): 329 [M+H]+. Beim weniger polaren Material handelte
es sich um das O-alkylierte Addukt (134 mg, 0,408 mmol, 48%). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,88 (t,
J = 6,8 Hz, 3H), 1,24–1,50 (m,
8H), 1,75–1,88
(m, 2H), 3,07 (s, 6H), 4,43 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 5,42 (s, 1H), 7,25
(s, 1H offensichtlich überlagert
mit dem CDCl3-Peak), 11,6 (s, 1H) ppm; 13C-NMR (101 MHz, CDCl3) δ 13,94, 28,83,
31,60, 36,11, 68,69, 97,69, 154,15, 162,27, 166,20, 169,45 ppm;
MS (APCI, m/z): 329 [M+H]+.
-
Präparation 4
-
2-Cyanothioacetimidsäure-4-methoxybenzylester
-
Eine
Lösung
von Natriumhydroxid (13 g, 0,32 mol) in 750 ml Ethanol/Wasser (1
: 1) wurde bei 0°C
mit 4-Methoxybenzylmercaptan (50 g, 0,324 mol) und Malononitril
(21 g, 0,324 mol) versetzt. Nach 3-stündigem Rühren bei 0°C wurde das Gemisch mit 500
ml gesättigter
wässriger
NH4Cl-Lösung, verdünnt, sodann
mit 4 Liter Wasser verdünnt
und filtriert. Die Feststoffe wurden mit Ether gewaschen. Das Filtrat
wurde mit einem gleichen Volumen an Hexan verdünnt und filtriert. Die vereinigten
Feststoffe wurden unter Vakuum getrocknet. Man erhielt 43 g (60%)
2-Cyanothioacetimidsäure-4-methoxybenzylester
in Form eines farblosen Feststoffes. 1H-NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 7,22 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 6,84
(d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,74 (bs, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,78 (s, 3H) ppm;
MS (APCI, m/z): 221 [M+H]+.
-
2-Cyano-3-mercapto-3-phenoxycarbonylaminothioacrylimidsäure-4-methoxybenzylester
-
Eine
Lösung
von 2-Cyanothioacetimidsäure-4-methoxybenzylester
(42 g, 0,19 mol) in 191 ml Ethylacetat wurde bei 0°C mit Phenoxycarbonylisothiocyanat
(34 g, 0,19 mol) versetzt. Das Gemisch wurde 24 Stunden bei 0°C gerührt. Sodann
wurde das Gemisch mit Ether verdünnt
und filtriert. Die Feststoffe wurden mit Ether gewaschen, gewonnen
und unter Vakuum getrocknet. Man erhielt 56 g (73%) 2-Cyano-3-mercapto-3-phenoxycarbonylaminothioacrylimidsäure-4-methoxybenzylester
in Form eines gelben Feststoffes. 1H-NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 12,81 (s, 1H), 9,01 (s, 1H),
8,68 (s, 1H) 7,28–6,99
(m, 7H), 6,69 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,17 (s, 2H), 3,64 (s, 3H) ppm;
MS (APCI, m/z): 400 [M+H]+.
-
[4-Cyano-3-(4-methoxybenzylsulfanyl)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester
-
Ein
Gemisch aus 2-Cyano-3-mercapto-3-phenoxycarbonylaminothioacrylimidsäure-4-methoxybenzylester
(11 g, 28 mmol) und Ethylacetat (250 ml) wurde bei 0°C mit Pyridin
(4,4 g, 55 mmol) versetzt. Eine Lösung von Iod (7,0 g, 28 mmol)
in 350 ml Ethylacetat wurde innerhalb von 1 Stunde tropfenweise
zugegeben. Die erhaltene Suspension wurde 1 Stunde gerührt, mit
200 ml 1 M HCl behandelt und filtriert. Man erhielt 7,0 g (64%)
[4-Cyano-3-(4-methoxybenzylsulfanyl)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester
in Form eines farblosen Feststoffes. Das Filtrat wurde mit 1 Liter
Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit wässriger
NaHCO3-Lösung
gewaschen, über
Na2SO4 getrocknet,
filtriert und eingeengt. Man erhielt weitere 2,8 g (26%) [4-Cyano-3-(4-methoxybenzylsulfanyl)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11,95 (s,
1H), 7,35 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 7,20 (m, 3H), 7,13 (d, 2H, J = 8,0
Hz), 6,78 (t, 2H, J = 8,6 Hz), 4,34 (s, 2H), 3,73 (s, 3H) ppm; MS
(APCI, m/z): 398 [M+H]+.
-
(4-Cyano-3-mercaptoisothiazol-5-yl)-carbaminsäurephenylester
-
Ein
Gemisch aus [4-Cyano-3-(4-methoxybenzylsulfanyl)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester (1,0
g, 2,5 mmol), Trifluoressigsäure
(26 ml) und Anisol (2,7 g, 25 mmol) wurde bei 0°C mit Quecksilberacetat (0,80
g, 2,5 mmol) versetzt. Sodann ließ man das Gemisch über Nacht
auf Raumtemperatur erwärmen.
Nach Einengen unter Vakuum wurde das Gemisch mit 100 ml Wasser und
100 ml Ethylacetat verdünnt.
Schwefelwasserstoff wurde langsam eingeleitet, bis die Ausfällung der
Quecksilbersalze vollständig
war. Sodann wurde das Gemisch mit Kochsalzlösung verdünnt und 3-mal mit je 200 ml
Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden
durch Celite filtriert, über
Na2SO4 getrocknet,
filtriert und unter Vakuum eingeengt. Man erhielt 0,70 g (100%)
(4-Cyano-3-mercaptoisothiazol-5-yl)-carbaminsäurephenylester
in Form eines farblosen Feststoffes. 1H-NMR
(400 MHz, Aceton-d6) δ 7,47 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 7,35–7,30 (m,
3H) ppm; MS (APCI, m/z): 276 [M–H]–.
-
(4-Carbamoyl-3-mercaptoisothiazol-5-yl)-carbaminsäurephenylester
-
Ein
Gemisch aus (4-Cyano-3-mercaptoisothiazol-5-yl)-carbaminsäurephenylester (0,70 g, 2,5
mmol), 2,6-Di-tert.-butyl-4-methylphenol
(BHT) (ein Kristall) und konzentrierter Schwefelsäure (3 ml)
wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Gemisch
mit Eiswasser verdünnt
und 3-mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen
Phasen wurden über
Na2SO4 getrocknet,
filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 10 ml Ethanol
von 0°C
gelöst
und mit 0,096 g (2,5 mmol) NaBH4 behandelt.
Nach 30-minütigem
Rühren
wurde das Gemisch mit 1 M HCl angesäuert, mit Ethylacetat extrahiert, über Na2SO4 getrocknet,
filtriert und unter Vakuum eingeengt. Man erhielt 0,60 g (81%) (4-Carbamoyl-3-mercaptoisothiazol-5-yl)-carbaminsäurephenylester
in Form eines gelben Feststoffes. 1H-NMR
(400 MHz, Aceton-d6) δ 13,0 (s, 1H), 11,0–10,9 (bs,
1H), 10,3 (s, 1H), 7,47 (t, 2H, J = 6,8 Hz), (m, 4H) ppm; MS (APCI,
m/z): 296 [M+H]+.
-
Beispiel 4
-
5-[3-(3-Chlor-4-fluorbenzyl)-ureido]-3-(4-methylbenzylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid
-
Ein
Gemisch von (4-Carbamoyl-3-mercapto-isothiazol-5-yl)-carbaminsäurephenylester
(0,075 g, 0,25 mmol) in 0,5 ml DMF wurde mit 4-Methylbenzylchlorid (0,036 g, 0,25 mmol)
und anschließend
mit N,N- Diisopropylethylamin
(0,033 g, 0,25 mmol) versetzt. Nach 18-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde
Tetrahydrofuran (1 ml) zugegeben. Anschließend wurde 3-Chlor-4-fluorbenzylamin
(0,081 g, 0,51 mmol) zugesetzt. Nach 24-stündigem Rühren bei 45°C wurde das Gemisch mit 1 M
HCl verdünnt
und 3-mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen
Phasen wurden über
Na2SO4 getrocknet,
filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch radiale
Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit Ethylacetat/Hexan gereinigt.
Man erhielt 26 mg 5-[3-(3-Chlor-4-fluorbenzyl)-ureido]-3-(4-methylbenzylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid
in Form eines farblosen Feststoffes. HPLC-Retentionszeit: 4,9 Minuten. 1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6) δ 7,95 (bs,
1H), 7,54 (dd, 1H, J = 2, 7,2 Hz), 7,39 (m, 1H), 7,31–7,25 (m,
3H), 7,11 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,01 (bs, 2H), 4,48 (m, 4H), 2,28
(s, 3H) ppm; MS (APCI, m/z): 465 [M+H]+.
-
Präparation 5
-
2-Cyano-acetimidsäurebenzylester
-
Eine
etherische HCl-Lösung
(4,00 Liter, 1 M, 4,00 mol) wurde mit erwärmtem (verflüssigtem)
Malononitril (252 ml, 4,00 mol) versetzt. Nach Auflösung wurde
die Lösung
auf 10 °C
gekühlt.
Sodann wurde Benzylalkohol (414 ml, 4,00 mol) zugegeben. Das Gemisch
wurde 0,5 Stunden bei 10°C
gerührt.
Sodann wurde der Reaktionskolben in den Kühlschrank gestellt und 4 Tage
bei 5°C
stehengelassen. Der erhaltene Feststoff wurde in der Kälte abfiltriert,
mit kaltem Ether (1,5 Liter) gewaschen und unter Vakuum (40 mmHg)
1 Stunde getrocknet. Man erhielt 545 g (2,59 mol, 65%) des Pinner-Addukts
in Form eines weißen
Feststoffes. Die Neutralisation dieses HCl-Salzes wurde folgendermaßen durchgeführt. Eine
Lösung
von Kaliumcarbonat (359 g, 2,59 mol) in Wasser (700 ml) wurde hergestellt
und auf 5°C
abgekühlt.
Die Lösung
wurde zusammen mit Ether (2 Liter) und THF (500 ml) in einen Scheidetrichter
gegeben. Der gesamte Scheidetrichter wurde in ein Eisbad gestellt,
bis die Temperatur der Extraktionsmittellösung 5°C betrug. Sodann wurde das Pinner-Addukt
(545 g, 2,59 mol) in den Scheidetrichter gegeben. Der Scheidetrichter
wurde 5 Minuten heftig geschüttelt.
Die wässrige Phase
wurde verworfen. Die organische Phase wurde gewonnen und die suspendierten
Teilchen wurden abfiltriert. Die organische Phase wurde erneut in
den Scheidetrichter gegeben und mit Kochsalzlösung ausgeschüttelt. Man
ließ das
Gemisch vollständig
absetzen, so dass die Kochsalzlösung
praktisch vollständig
entfernt werden konnte. Die organische Phase wurde in einem Rotationsverdampfer
eingeengt. Das instabile Produkt (327 g, 1,88 mmol, 73%) wurde sofort
in der nächsten
Stufe eingesetzt.
-
Phenoxycarbonylisothiocyanat
-
Eine
Suspension von KSCN (80 g, 823 mmol, aus einer frischen, vorher
ungeöffneten
Flasche) in Ethylacetat (2 Liter, trocken) wurde über Nacht
heftig in einer Stickstoffatmosphäre gerührt, um das KSCN zu pulverisieren.
Die feine Suspension wurde sodann innerhalb von 1 Stunde tropfenweise
mit Chlorameisensäurephenylester
(100 ml, 800 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht
bei Umgebungstemperatur und sodann 8 Stunden bei 5°C gerührt. Das
gebildete KCl wurde abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde durch Rotationsverdampfen
entfernt, wobei darauf geachtet wurde, dass sich das Produkt nicht über Umgebungstemperatur
erwärmte.
Sodann wurde das Produkt in Ether (2 Liter) in Lösung gebracht. Der zusätzliche Niederschlag
wurde abfiltriert und verworfen. Die Etherlösung des Produkts wurde erneut
unter vermindertem Druck eingeengt, wobei darauf geachtet wurde,
dass sich das Produkt nicht über
Umgebungstemperatur erwärmte.
Sodann wurde das Produkt erneut in Hexan (2 Liter) in Lösung gebracht.
Weiterer Niederschlag wurde durch Filtration entfernt und verworfen.
Die Hexanlösung
des Produkts wurde erneut unter vermindertem Druck eingeengt, wobei
darauf geachtet wurde, dass sich das Produkt nicht über Umgebungstemperatur
erwärmte.
Das auf diese Weise erhaltene Produkt (101 g, 564 mmol, 68%) war
hochgradig rein und konnte bei –5°C für mehrere
Tage oder bei Raumtemperatur für
einige Stunden gelagert werden. Das Produkt wurde aber typischerweise
rasch verarbeitet, wie im vorliegenden Beispiel. 1H-NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 7,10–7,21 (m, 2H), 7,21–7,31 (m,
1H), 7,31–7,45
(m, 2H) ppm; 13C-NMR (101 MHz, CDCl3) δ 120,75,
126,77, 129,65, 150,46 ppm; IR (Reinsubstanz) 1190, 1232, 1491,
1590, 1751, 1960 cm–1.
-
2-Cyano-3-mercapto-3-phenoxycarbonylamino-acrylimidsäurebenzylester
-
Eine
gerührte
Lösung
(0°C) von
2-Cyanoacetimidsäurebenzylester
(327 g, 1,88 mol) in Acetonitril (1 Liter) wurde mit einer Lösung (0°C) von Phenoxycarbonylisothiocyanat
(353 g, 1,97 mol) in Acetonitril (1 Liter) versetzt. Man ließ das Reaktionsgemisch
auf Umgebungstemperatur erwärmen
und rührte
es über
Nacht. Sodann wurde das Gemisch in den Kühlschrank gestellt und 48 Stunden
bei 5°C
stehengelassen. Das feste Produkt wurde abfiltriert, zusammengepresst
und mit Acetonitril (20°C)
(3 × 200
ml) gewaschen. Sodann wurde Luft durch den relativ stabilen Feststoff
gesaugt, wonach sich eine weitere Trocknung unter Hochvakuum anschloss.
Man erhielt einen gelben Feststoff (282 g, 798 mmol, 42%). 1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 5,39 (s, 2H), 7,11–7,19 (m,
2H), 7,20–7,24
(m, 1H), 7,36–7,46
(m, 7H), 10,23 (br, 1H), 10,67 (s, 1H), 12,19 (br s, 1H) ppm; MS
(APCI, m/z): 354 [M+H]+.
-
(3-Benzyloxy-4-cyano-isothiazol-5-yl)-carbaminsäurephenylester
-
Eine
Suspension (0°C)
des Addukts 2-Cyano-3-mercapto-3-phenoxycarbonylaminoacrylimidsäurebenzylester
(282 g, 798 mmol) in Acetonitril (2 Liter) wurde mit Pyridin (129
ml, 1,60 mol) versetzt. Anschließend wurde eine Lösung von
Brom (41,1 ml, 798 mmol) in Acetonitril (200 ml) innerhalb von 15
Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 weitere Stunde bei
0°C und
sodann 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Anschließend wurde
das Gemisch in den Kühlschrank
gestellt und über
Nacht bei 5°C
belassen. Sodann wurde das feste Produkt abfiltriert und mit Ether
(0°C) (1
Liter) gewaschen und im gleichen Trichter getrocknet, indem 4 Stunden
Luft durch den Feststoff gesaugt wurde. Der Feststoff wurde mit
Wasser (1 Liter) versetzt, 1 Stunde heftig gerührt, filtriert und im gleichen
Trichter getrocknet, indem über
Nacht Luft durch den Feststoff gesaugt wurde. Man erhielt einen
weißen
Feststoff (320 g reines Produkt, das aber noch etwas Wasser enthielt).
Dieses Produkt wurde direkt in der nächsten Stufe eingesetzt. 1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ, 5,35 (s, 2H), 7,25–7,45 (m,
10H), 13,20 (br s, 1H) ppm; MS (APCI, m/z): 350 [M–H]–.
-
(4-Carbamoyl-3-hydroxyisothiazol-5-yl)-carbaminsäurephenylester
-
Der
feuchte Feststoff, (3-Benzyloxy-4-cyanoisothiazol-5-yl)-carbaminsäurephenylester
(320 g), wurde innerhalb von 1,5 Stunden langsam zu konzentrierter
Schwefelsäure
(650 ml) gegeben. Weitere konzentrierte Schwefelsäure (100
ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde weitere 3 Stunden gerührt. Die
viskose Lösung
wurde durch langsame Zugabe von Eis (2000 g) verdünnt, wonach
weitere 2 Stunden heftig gerührt
wurde. Die Säure
wurde teilweise entfernt, indem man die Suspension auf 8 Behälter aufteilte,
die in eine Zentrifuge gestellt und 45 Minuten bei 21°C mit 3000
U/min zentrifugiert wurden. Die wässrige Phase wurde verworfen.
Das Pellet wurde unter Zugabe von reinem Wasser resuspendiert. Dieser
Vorgang wurde wiederholt. Nach sieben Verdünnungs/Zentrifugations/Verdünnungs-Zyklen war der pH-Wert
der wässrigen
Phase auf ~4 gestiegen. Der Feststoff wurde gewonnen und getrocknet,
indem in einem Trichter 2 Tage lang Luft durch den Filterkuchen
gesaugt wurde. Der nunmehr weniger feuchte Feststoff wurde zerkleinert
und erneut in den Filter gebracht.
-
Sodann
wurde nochmals einen Tag lang Luft durchgesaugt. Dieser Vorgang
wurde wiederholt, bis der Feststoff trocken war. Man erhielt einen
gelbbraunen Feststoff (234 g, 105% über zwei Stufen, untergeordneter Anteil
an Verunreinigungen, die jedoch die anschließenden Stufen nicht merklich
störten). 1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 7,00 (br s, 1H), 7,27–7,31 (m,
3H), 7,40–7,45
(m, 2H), 7,89 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 11,92 (s, 1H); MS (APCI, m/z):
184 [M–(H
und PhOH)]–.
-
[4-Carbamoyl-3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester
-
Eine
Suspension von (4-Carbamoyl-3-hydroxyisothiazol-5-yl)-carbaminsäurephenylester
(1,77 g, 6,23 mmol), Triphenylphosphin (1,99 g, 7,59 mmol) und,
o,o'-Difluor-p-methylbenzylalkohol
(1,00 g, 6,32 mmol) in THF (21 ml) wurde mit Diisopropylazodicarboxylat
(DIAD, 1,49 ml, 7,59 mmol) versetzt, wobei die Zugabe geringfügig rascher
als durch tropfenweise Zugabe erfolgte. Das Reaktionsgemisch erwärmte sich
und wurde klar. Nach 15-minütigem
Rühren
wurde der Großteil
des THF durch Rotationsverdampfen entfernt. Das rohe Gemisch wurde
an Kieselgel unter Verwendung von Chlorform/Aceton/Essigsäure (98,5/0,75/0,75)
als Elutionsmittel gereinigt. Man erhielt einen weißen Feststoff
(802 mg, 1,91 mmol, 30%).
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Beispiel 5
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3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid
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Eine
Suspension von [4-Carbamoyl-3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester
(125 mg, 0,298 mmol) in THF (1 ml) wurde mit 1-(3-Aminopropyl)-4-methylpiperazin
(70 mg, 0,45 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei 50°C geschüttelt, auf
Umgebungstemperatur abgekühlt und
direkt auf eine radiale Chromatographievorrichtung aufgesetzt, wonach
mit Chloroform/Methanol/konzentriertem Ammoniumhydroxid (50/5/1)
eluiert wurde. Man erhielt einen weißen Feststoff (121 mg, 0,251
mmol, 84%). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,72 (t,
J = 5,81 Hz, 2H), 2,20–2,85
(m, 10H), 2,28 (s, 3H überlagert
auf einem Multiplett von 2,20–2,85),
2,35 (s, 3H überlagert
auf einem Multiplett von 2,20–2,85),
3,39 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 5,51 (s, 2H), 5,74 (br s, 1H), 6,74 (d,
J = 8,3 Hz, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,58 (br s, 1H), 11,01 (br, 1H) ppm;
MS (APCI, m/z): 483 [M+H]–.
-
Synthese
von repräsentativen
Fluortoluolderivaten
-
1,3-Difluor-5-methyl-benzol
(G = H)
-
Ein
Gemisch aus 1-Brommethyl-3,5-difluorbenzol (75 g, 0,362 mol), Pd/C
(5%, 5 g) und Natriumacetat (208 g, 2,54 mol) in Ether (300 ml)
wurde mit Wasserstoffgas (50 psi) 2 Tage in einem Parr-Schüttelgerät behandelt.
Das Gemisch wurde sodann durch Celite filtriert. Die organische
Lösung
wurde 3-mal mit gesättigter wässriger
Natriumbicarbonatlösung
gewaschen. Die wässrigen
Phasen wurden mit Ether gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen
wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und
partiell durch Eindampfen unter Verwendung eines kalten Wasserbads
eingeengt. Das flüchtige
Produkt wurde in Form eines Gemisches mit Ether erhalten. Das Verhältnis (~3
: 2, Ether : Produkt, g : g) wurde auf der Grundlage einer 1H-NMR-Integration berechnet, um die tatsächliche
Ausbeute (45,5 g, 0,355 mol, 98%) des Produkts zur Festlegung der
Reagenzien in der folgenden Umsetzung zu bestimmen. 1H-NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 2,25 (s, 3H), 6,51–6,56 (m,
1H), 6,58–6,60
(m, 2H) ppm.
-
1,2,5-Trifluor-3-methylbenzol
(G = F)
-
Die
Titelverbindung wurde aus 1-Brommethyl-2,3,5-trifluorbenzol durch
ein analoges Verfahren, wie es vorstehend für 3,5-Difluortoluol angewandt
wurde, hergestellt. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm;
MS (APCI, m/z): [M+H]+.
-
Synthese
von repräsentativen
Benzylalkoholen zur Umwandlung in R
3
-
(2,6-Difluor-4-methylphenyl)-methanol
(G = H, G' = Me,
G'' = F)
-
Eine
Lösung
von 1,3-Difluor-5-methylbenzol (45,5 g, 0,355 mol, mit einem geringen
Volumen an Ether vermischt) in trockenem THF (1,77 Liter) wurde
unter Stickstoff auf –78°C gekühlt und
tropfenweise mit n-BuLi (142 ml einer 2,5 M Lösung in Hexanen, 0,355 mol)
behandelt. Die Lösung
wurde weitere 25 Minuten gerührt und
sodann mit DMF (27,5 ml, 0,355 mol) behandelt. Nach weiterem 45-minütigem Rühren wurde
die Lösung mit
Essigsäure
(40,6 ml, 0,71 mol) behandelt. Nach Entnahme des Kolbens aus dem
Bad von –78°C wurde das
Gemisch 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und sodann nacheinander
mit Wasser (300 ml) und MeOH (300 ml) behandelt. Anschließend wurde
portionsweise NaBH4 (26,8 g, 0,71 mol) zugegeben.
Nach 1-stündigem
Rühren
wurde der Kolben in einem Eisbad gekühlt und das Gemisch wurde mit
6 N HCl bis zum Erreichen eines pH-Werts von ~5 behandelt. Anschließend wurde
das Gemisch durch Rotationsverdampfen eingeengt, um THF und MeOH
zu entfernen. Das Produkt wurde mit Ether extrahiert und mehrmals
mit geringen Volumina Wasser und 1-mal mit Kochsalzlösung gewaschen.
Die Etherphase wurde getrocknet (MgSO4), filtriert
und eingeengt. Mann erhielt ein Öl
(45 g, 0,285 mol, 80%), das bei Kühlung erstarrte. 1H-NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 1,75 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 2,32
(s, 3H), 4,72 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 6,69 (d, J = 7,9 Hz, 2H) ppm.
-
(2,3,6-Trifluor-4-methylphenyl)-methanol
(G = F, G' = Me,
G'' = F)
-
Die
Titelverbindung wurde aus 1,2,5-Trifluor-3-methylbenzol durch ein
analoges Verfahren, wie es vorstehend für (2,6-Difluor-4-methylphenyl)-methanol
beschrieben wurde, hergestellt. 1H-NMR (400
MHz, CDCl3) δ 1,87 (br s, 1H), 2,28 (d, J
= 1,9 Hz, 3H), 4,74 (s, 2H), 6,68–6,72 (m, 1H) ppm.
-
(4-Brom-2,6-Difluorphenyl)-methanol
(G = H, G' = Br,
G'' = F)
-
Die
Titelverbindung wurde aus 1-Brom-3,5-difluorbenzol nach einem analogen
Verfahren, wie es vorstehend für
(2,6-Difluor-4-methylphenyl)-methanol
beschrieben wurde, hergestellt, mit der Ausnahme, dass Lithiumdiisopropylamid
(LDA) anstelle von n-BuLi verwendet wurde und die Deprotonierungszeit
auf 45 Minuten verlängert
wurde. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,91 (t,
J = 6,5 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,06–7,12 (m, 2H) ppm.
-
(4-Brom-2,3,6-Trifluorphenyl)-methanol
(G = F, G' = Br,
G'' = F)
-
Die
Titelverbindung wurde aus 1-Brom-2,3,5-trifluorbenzol nach einem
analogen Verfahren, wie es vorstehend für (2,6-Difluor-4-methylphenyl)-methanol beschrieben
wurde, hergestellt, mit der Ausnahme, dass Lithiumdiisopropylamid
(LDA) anstelle von n-BuLi verwendet wurde und die Deprotonierungszeit
auf 45 Minuten verlängert
wurde. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,89 (t,
J = 6,5 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,11–7,15 (m, 1H) ppm.
-
(3-Chlor-2,6-difluorphenyl)-methanol
(G = Cl, G' = H,
G'' = F)
-
Die
Titelverbindung wurde aus 1-Chlor-2,4-difluorbenzol durch ein analoges
Verfahren, wie es vorstehend für
(2,6-Difluor-4-methylphenyl)-methanol
beschrieben wurde, hergestellt. 1H-NMR (400
MHz, CDCl3) δ 1,90 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 4,78
(d, J = 6,4 Hz, 2H), 6,87 (scheinb. dt, J = 1,8, 8,9 Hz, 1H), 7,32
(scheinb. dt, J = 5,8, 2,8 Hz, 1H) ppm.
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(2-Fluor-4,6-dimethylphenyl)-methanol
(G = H, G' = Me,
G'' = Me)
-
Eine
Lösung
von N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin
(13,4 ml, 88,6 mmol) in THF (115 ml) wurde auf –78°C abgekühlt und mit sec-BuLi (68,2
ml einer 1,3 M Lösung
in Cyclohexan, 88,6 mmol) behandelt. Die erhaltene gelbe Lösung wurde
20 Minuten bei –78°C gerührt und
sodann mit einer Lösung
von 1-Fluor-3,5-dimethylbenzol (10,0 g, 80,5 mmol) in THF (56 ml)
behandelt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei –78°C gerührt und sodann mit einer Lösung von
DMF (6,86 ml, 88,6 mmol) in THF (26 ml) behandelt. Das rotstichig-braune Gemisch
wurde 1 weitere Stunde gerührt
und sodann mit HOAc (10 ml) und Wasser (200 ml) behandelt. Das Gemisch
wurde auf Umgebungstemperatur erwärmt und mit Ether (500 ml)
extrahiert. Die wässrige
Phase wurde mit weiterem Ether (2 × 300 ml) extrahiert. Die organischen
Extrakte wurden vereinigt und nacheinander mit 0,2 M HCl (2 × 200 ml),
Wasser (500 ml) und Kochsalzlösung
(300 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Man erhielt den Aldehyd
in Form eines klaren Öls
(11,9 g, 78,2 mmol, 97%). Der Aldehyd wurde sodann in THF (100 ml),
MeOH (100 ml) und Wasser (100 ml) gelöst und portionsweise mit NaBH4 (2,96 g, 78,2 mmol) behandelt. Das Gemisch
wurde 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt und sodann unter vermindertem
Druck eingeengt, um das THF und MeOH zu entfernen. Die verbleibende
wässrige
Phase wurde 2-mal mit Ether (600 ml und 200 ml) extrahiert. Die
vereinigten organischen Phasen wurden nacheinander mit 0,1 M HCl
(300 ml), Wasser (300 ml) und Kochsalzlösung (300 ml) gewaschen. Die
organische Phase wurde getrocknet (MgSO4)
und zu einem Öl
(10,8 g, 70,4 mmol, 90%) eingeengt. 1H-NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 2,28 (s, 3H), 2,38 (s, 3H),
4,70 (s, 2H), 6,71 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H) ppm.
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(2-Fluor-4-methylphenyl)-methanol
(G = H, G' = Me,
G'' = H)
-
Eine
Lösung
von 4-Brom-3-fluortoluol (12,2 g, 64,7 mmol) in THF (170 ml) wurde
auf –78°C abgekühlt und
tropfenweise mit n-BuLi (25,9 ml einer 2,5 M Lösung in Hexanen, 65 mmol) behandelt.
Nach 1-stündigem Rühren wurde
die Lösung
mit N,N-Dimethylformamid (DMF) (5,5 ml, 71 mmol) behandelt und weitere
30 Minuten gerührt,
wonach Essigsäure
(12 ml) zugegeben wurde. Sodann entnahm man den Kolben aus dem Kältebad und
ließ ihn
auf Umgebungstemperatur erwärmen.
Anschließend
wurde Wasser zugesetzt und das Produkt wurde mit Ether extrahiert.
Die organische Phase wurde nacheinander mit verdünnter HCl und Kochsalzlösung gewaschen,
getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Das Verfahren
wurde wiederholt (unter Verwendung von 11,8 g 4-Brom-3-fluortoluol).
Das vereinigte Material wurde der nachstehend angegebenen Reduktion
unterworfen. Der Aldehyd (17,6 g, 127 mmol) wurde in THF (165 ml),
MeOH (165 ml) und Wasser (165 ml) gelöst. Sodann wurde portionsweise
NaBH4 (5,3 g, 140 mmol) innerhalb mehrerer
Minuten zugegeben (Blasenbildung, exotherme Reaktion). Der Rührvorgang
wurde 2 Stunden fortgesetzt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch mit
einem großen
Volumen Ether verdünnt
und zum Stoppen der Reaktion mit verdünnter HCl behandelt. Die Phasen
wurden getrennt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Man erhielt das Produkt
in Form eines Ö1s
(17,0 g, 121 mmol, 95%). 1H-NMR (400 MHz,
CDCl3) δ 2,33
(s, 3H), 4,69 (s, 2H), 6,86 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 7,9
Hz, 1H), 7,24–7,28
(m, 1H) ppm.
-
(4-Chlor-2,5-difluorphenyl)-methanol
-
Ein
Gemisch aus 4-Chlor-2,5-difluorbenzoesäure (15 g, 78 mmol), Tetrahydrofuran
(THF) (75 ml) und Trimethylborat (26 ml, 230 mmol) wurde mit Boran-Methylsulfid-Komplex
(86 ml, 86 mmol, 10 M Lösung
in DMS) versetzt. Das Gemisch wurde 18 Stunden bei Umgebungstemperatur
gerührt.
Weiterer Boran-Methylsulfid-Komplex (2,47 ml, 24,7 mmol) wurde zugegeben,
um die Umsetzung zu Ende zu führen.
Das Gemisch wurde in 1 M wässrige
NaOH-Lösung
gegossen und 3-mal mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen
wurden über
wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert
und unter Vakuum eingeengt. Nach Verreiben des festen Rückstands
mit Ether/Hexan erhielt man 14 g (4-Chlor-2,5-difluorphenyl)-methanol
in Form eines farblosen Feststoffes. 1H-NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 7,26 (dd, 1H, J = 6, 8,8 Hz),
7,11 (dd, 1H, J = 6, 9,2 Hz), 4,71 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 1,80 (t,
1H, J = 6,0 Hz) ppm.
-
tert.-Butyl-(2,3-difluorbenzyloxy)-dimethylsilan
-
Eine
Lösung
von (2,3-Difluorphenyl)-methanol (5,0 g, 35 mmol), Imidazol (4,9
g, 72 mmol) und DMF (40 ml) wurde mit tert.-Butyldimethylchlorsilan (5,4 g, 36 mmol)
versetzt. Nach 24-stündigem Rühren bei
Umgebungstemperatur wurde das Gemisch mit 400 ml Ether und 100 ml
Wasser ausgeschüttelt.
Die organische Phase wurde 2-mal mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum
eingeengt. Man erhielt 6,8 g tert.-Butyl-(2,3-difluorbenzyloxy)-dimethylsilan
in Form eines farblosen Öls. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,22 (m,
1H), 7,04 (m, 2H), 4,79 (s, 2H), 0,91 (s, 9H), 0,12 (s, 6H) ppm.
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tert.-Butyl-(2,3-difluor-4-methylbenzyloxy)-dimethylsilan
-
Eine
Lösung
von TMEDA (3,9 ml, 3,0 g, 26 mmol) in THF (33 ml) wurde bei –78°C mit sec.-Butyllithium (20
ml, 1,3 M in Hexan, 26 mmol) versetzt. Nach 20-minütigem Rühren wurde
eine Lösung
von tert.-Butyl-(2,3-difluorbenzyloxy)-dimethylsilan
(6,0 g, 23 mmol) in 17 ml THF zugetropft. Nach 1-stündigem Rühren wurde
die Lösung
tropfenweise bei –20°C zu einer
Lösung
von Methyliodid (8 ml) in THF (40 ml) gegeben. Nach 18-stündigem Rühren wurde
das Gemisch mit gesättigter
wässriger
NH4Cl-Lösung
versetzt und 3-mal mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen
Phasen wurden über
MgSO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum
eingeengt. Man erhielt 6,6 g tert.-Butyl-(2,3-difluor-4-methylbenzyloxy)-dimethylsilan
in Form eines hellgelben Öls. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,07 (scheinb.
t, 1H, J = 7,2 Hz), 6,89 (scheinb. t, 1H, J = 7,3 Hz), 4,74 (s,
2H), 2,26 (d, 3H, J = 1,9 Hz), 0,87 (s, 9H), 0,07 (s, 6H) ppm.
-
(2,3-Difluor-4-methylphenyl)-methanol
-
Eine
Lösung
von tert.-Butyl-(2,3-difluor-4-methylbenzyloxy)-dimethylsilan (6,5 g, 24 mmol) in THF
(24 ml) wurde mit Tetrabutylammoniumfluorid (24 ml einer 1 M Lösung in
THF, 24 mmol) versetzt. Nach 1-stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur
wurde das Gemisch in Wasser gegossen, mit 1 M wässriger HCl angesäuert und
3-mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen
wurden über
Na2SO4 getrocknet,
filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Chromatographie
(10 : 1 bis 2 : 1 Hexan/Ethylacetat) gereinigt. Man erhielt (2,3-Difluor-4-methylphenyl)-methanol in Form
eines hellgelben Öls.
-
1-Brom-2,5-difluor-4-methylbenzol
-
Ein
Gemisch aus 2,5-Difluortoluol (25 g, 0,20 mol) und Eisenpulver (11
g, 0,2 mol) wurde auf –5°C abgekühlt. Brom
wurde so zugetropft, dass die Innentemperatur des Reaktionsgemisches
0°C nicht überstieg. Nach
3-stündigem Rühren wurde
das Gemisch mit Ether verdünnt,
filtriert und mit wässriger
Natriumthiosulfatlösung
gewaschen. Die wässrige
Phase wurde mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen
wurden über
MgSO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum
eingeengt. Nach Destillation bei atmosphärischem Druck erhielt man 34
g 1-Brom-2,5-difluor-4-methylbenzol in Form eines farblosen Öls (Kp.
180°C). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,20 (dd,
1H, J = 5 Hz), 6,93 (m, 1H), 2,23 (s, 3H) ppm.
-
(2,5-Difluor-4-methylphenyl)-methanol
-
Ein
Gemisch aus 1-Brom-2,5-difluor-4-methylbenzol (3,3 g, 16 mmol) und
Ether (75 ml) wurde auf –78°C gekühlt und
tropfenweise mit einer Lösung
von n-Butyllithium in Hexan (5,4 ml, 2,5 M, 13,5 mmol) versetzt.
Nach 1-stündigem
Rühren
wurde Dimethylformamid (1,1 ml, 14 mmol) zugegeben. Das Gemisch
wurde 1 Stunde gerührt
und sodann mit 1 M HCl und Wasser behandelt, auf Umgebungstemperatur
erwärmt
und 3-mal mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen
wurden über
MgSO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum
eingeengt. Der Rückstand
wurde mit Tetrahydrofuran (50 ml) verdünnt und das Gemisch wurde mit Natriumborhydrid
(0,50 g, 13,5 mmol) und Ethanol (2 ml) behandelt. Nach 30-minütigem Rühren wurde
das Gemisch vorsichtig mit 0,5 M wässriger HCl verdünnt und
3-mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen
wurden über
Na2SO4 getrocknet,
filtriert und unter Vakuum eingeengt. Nach Umkristallisation des
Rückstands
aus Hexan erhielt man 1,24 g (54%) (2,5-Difluor-4-methylphenyl)-methanol
in Form eines farblosen Feststoffes. 1H-NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 7,05 (dd, 1H, J = 6,0, 9,2
Hz), 6,84 (dd, 1H, J = 6,4, 10 Hz), 4,68 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 2,23
(s, 3H), 1,76 (t, 1H, J = 6,0 Hz) ppm.
-
(5-Chlor-2-fluor-4-methylphenyl)-methanol
-
(5-Chlor-2-fluor-4-methylphenyl)-methanol
wurde in analoger Weise zu (2,5-Difluor-4-methylphenyl)-methanol
unter Verwendung von 2-Chlor-5-fluortoluol
als Ausgangsmaterial hergestellt. 1H-NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 7,38 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 6,92
(d, 1H, J = 10 Hz), 4,69 (s, 2H), 2,34 (s, 3H) ppm.
-
4-Chlor-2,6-difluorbenzaldehyd
-
Eine
Lösung
von 3,5-Difluor-1-chlorbenzol (5,0 g, 34 mmol) in Tetrahydrofuran
(70 ml) wurde bei –78°C mit einer
Lösung
von n-Butyllithium
in Hexan (12,1 ml, 2,5 M, 30 mmol) versetzt. Nach 1-stündigem Rühren wurde
Dimethylformamid (5,2 ml, 67 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde
1,5 Stunden gerührt.
Sodann wurde das Gemisch auf Umgebungstemperatur erwärmt, mit
Ether verdünnt
und in 150 ml 0,5 M wässrige
HCl gegossen. Die wässrige
Phase wurde 3-mal mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen
Phasen wurden über
MgSO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum
eingeengt. Man erhielt 5,72 g (96%) 4-Chlor-2,6-difluorbenzaldehyd
in Form eines farblosen Feststoffes. 1H-NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 10,27 (s, 1H), 7,04 (d, 2H,
J = 7,9 Hz) ppm.
-
(4-Chlor-2,6-difluorphenyl)-methanol
-
Ein
Gemisch aus 4-Chlor-2,6-difluorbenzaldehyd (5,7 g, 32 mmol), Tetrahydrofuran
(150 ml) und Ethanol (20 ml) wurde bei 0°C mit Natriumborhydrid (1,2
g, 32 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt, auf
Umgebungstemperatur erwärmt
und mit weiterem Natriumborhydrid (0,40 g, 11 mmol) versetzt, um die
Umsetzung zu beenden (Dünnschichtchromatographie).
Das Gemisch wurde unter Vakuum eingeengt, mit Ether verdünnt und
vorsichtig mit 1 M wässriger
HCl behandelt. Die wässrige
Phase wurde 3-mal mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen
Phasen wurden über
MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt.
Nach Verreiben des Rückstands
mit Pentan erhielt man 4,8 g (83%) (4-Chlor-2,6-difluorphenyl)-methanol in
Form eines farblosen Feststoffes. 1H-NMR
(300 MHz, CDCl3) δ 7,04 (d, 2H, J = 7,1 Hz), 4,73
(s, 2H) ppm.
-
Allgemeines Verfahren
zur Herstellung von Isothiazolphenylcarbamaten:
-
[4-Carbamoyl-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester
-
Ein
Gemisch aus (4-Carbamoyl-3-hydroxyisothiazol-5-yl)-carbaminsäurephenylester
(2,1 g, 7,6 mmol), (2,5-Difluor-4-methylphenyl)-methanol (1,2 g, 7,6 mmol), Triphenylphosphin
(2,1 g, 8,0 mmol) und Tetrahydrofuran (19 ml) wurde mit Diethylazodicarboxylat
(1,3 ml, 8,0 mmol) versetzt. Nach 16-stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur
wurden weiteres (2,5-Difluor-4-methylphenyl)-methanol (0,24 g, 1,5
mmol), Triphenylphosphin (0,42 g, 1,6 mmol) und Diethylazodicarboxylat
(0,30 ml, 1,8 mmol) zugegeben. Nach 1-stündigem Rühren wurde das Gemisch unter
Vakuum eingeengt und durch Kieselgel-Chromatographie unter Elution
mit Aceton/Essigsäure/Methylenchlorid
(0,5%/0,5%/99%) gereinigt, wobei man nach Verreiben mit Ether/Hexan
1,1 g (35%) [4-Carbamoyl-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester
in Form eines farblosen Feststoffes erhielt. HPLC-Retentionszeit:
4,8 min. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,40 (t,
2H, J = 8,0 Hz), 7,27 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,20 (d, 2H, J = 8,4
Hz), 7,17 (dd, 1H, J = 6,0, 9,2 Hz), 7,00 (dd, 1H, J = 6,4, 10 Hz),
5,49 (s, 2H), 2,24 (s, 3H) ppm.
-
[4-Carbamoyl-3-(2,3-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester
-
Bei
der Herstellung der Titelverbindung gemäß Beispiel. 3 unter Verwendung
von (2,3-Difluor-4-methylphenyl)-methanol erhielt man 1,7 g (57%)
[4-Carbamoyl-3-(2,3-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester
in Form eines farblosen Feststoffes. HPLC-Retentionszeit: 4,8 min. 1H-NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 11,38 (s, 1H), 7,40 (t, 2H,
J = 8,0 Hz), 7,26 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 8,4 Hz),
7,14 (b, 1H), 7,11 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 6,94 (t, 1H, J = 7,2 Hz),
5,6 (b, 1H), 5,52 (s, 2H), 2,31 (d, 3H, J = 1,7 Hz) ppm.
-
[4-Carbamoyl-3-(2,5-difluor-4-chlor-benzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester
-
Bei
der Herstellung der Titelverbindung gemäß Beispiel 3 erhielt man unter
Verwendung von (2,5-Difluor-4-chlorphenyl)-methanol 0,86 g (26%)
[4-Carbamoyl-3-(2,5-difluor-4-chlor-benzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester
in Form eines farblosen Feststoffes. HPLC-Retentionszeit: 4,8 min. 1H-NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ 11,73 (s, 1H), 8,04 (s, 1H),
7,77 (m, 2H), 7,51 (m, 2H), 7,36 (m, 3H), 7,23 (s, 1H), 5,51 (s,
2H) ppm.
-
[4-Carbamoyl-3-(2,6-difluor-4-chlor-benzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester
-
Bei
der Herstellung der Titelverbindung gemäß Beispiel 3 erhielt man unter
Verwendung von (2,6-Difluor-4-chlorphenyl)-methanol 0,86 g (26%)
[4-Carbamoyl-3-(2,6-difluor-4-chlor-benzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester
in Form eines farblosen Feststoffes. HPLC-Retentionszeit: 4,5 min. 1H-NMR
(400 MHz, CDCl3, CD3OD) δ 7,31 (t,
2H, J = 8,0 Hz), 7,18 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,10 (d, 2H, J = 7,6
Hz), 6,92 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 5,45 (s, 2H) ppm.
-
Allgemeines
Verfahren zur Herstellung von Isothiazolharnstoffen
-
Beispiel 6
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3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid
-
Ein
Gemisch aus [4-Carbamoyl-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester
(0,34 g, 0,81 mmol), 4-Pyrrolidinobutylamin
(0,12 g, 0,81 mmol) und Tetrahydrofuran (2,8 ml) wurde 24 Stunden
bei 45 bis 50°C
geschüttelt.
Sodann wurde das Gemisch eingeengt und durch radiale Chromatographie
(4 mm-Platte, CH3OH/CHCl3/NH4OH (10 : 89 : 1) bis (15 : 84 : 1)) gereinigt.
Man erhielt 0,31 g der Titelverbindung in Form eines farblosen Feststoffes.
Das Material wurde bei –10°C in etwa
10 ml Methanol/Chloroform (4 : 1) gelöst und mit einer Lösung von
Methansulfonsäure
(0,043 ml in 0,5 ml CH3OH) behandelt. Nach 5-minütigem Rühren wurde
das Gemisch unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Methanol/Ether verrieben.
Man erhielt 0,35 g der Titelverbindung (82%) in Form eines farblosen
Feststoffes. HPLC-Retentionszeit:
3,3 min. 1H-NMR (400 MHz, D2O) δ 6,74 (dd,
1H, J = 6,0, 9,6 Hz), 6,63 (dd, 1H, J = 4 Hz), 4,61 (s, 2H), 3,44
(m, 2H), 3,05–2,98
(m, 4H), 2,98–2,81
(m, 2H), 2,62 (s, 3H), 1,95–1,93
(m, 4H), 1,83–1,80
(m, 2H), 1,6–1,5 (m,
2H), 1,4–1,3
(m, 2H) ppm. MS (APCI, m/z): 468 [M+H]+.
-
Beispiel 7
-
3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-piperidin-1-ylpentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid
-
Die
Titelverbindung wurde aus [4-Carbamoyl-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester
und 5-Amino-1-piperidin-1-yl-pentan-2-ol
nach einem zu Beispiel 6 analogen Verfahren hergestellt. HPLC-Retentionszeit:
3,3 min. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,18 (dd,
1H, J = 6,0, 9,2 Hz), 7,05 (dd, 1H, J = 6,0, 10 Hz), 5,47 (s, 2H),
3,80 (m, 1H), 3,23 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,7–2,4 (m, 7H), 2,25 (s, 3H),
1,8–1,4 (m,
nH) ppm; MS (APCI, m/z): 512 [M+H]+.
-
Beispiel 8
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(R)-3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid
-
Die
Titelverbindung wurde aus [4-Carbamoyl-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester
und (R)-1-(4-Aminobutyl)-pyrrolidin-3-ol
nach einem zu Beispiel 6 analogen Verfahren hergestellt. HPLC-Retentionszeit:
3,2 min. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,19 (dd,
1H, J = 7,04 (dd, 1H, J = 6,0, 10 Hz), 5,45 (s, 2H), 4,34 (m, 1H),
323 (m, 2H), 2,86 (dd, 1H, J = 4 Hz), 2,78 (m, 1H), 2,65–2,54 (m,
4H), 2,25 (s, 3H), 2,14 (m, 1H), 1,73 (m, 1H), 1,56 (m, 4H) ppm.
MS (APCI, m/z): 484 [M+H]+.
-
Beispiel 9
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3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(6-dimethylaminohexyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid
-
Die
Titelverbindung wurde aus [4-Carbamoyl-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester
und N1,N1-Dimethylhexan-1,6-diamin
nach einem zu Beispiel 6 analogen Verfahren hergestellt. HPLC-Retentionszeit:
3,4 min. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,18 (dd,
1H, J = 6,0, 9,2 Hz), 7,03 (dd, 1H, J = 6,4, 10 Hz), 5,45 (s, 2H),
3,19 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,28 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,22 (s, 6H),
1,55–1,45 (m,
4H), 1,35–1,33
(m, 4H) ppm. MS (APCI, m/z): 470 [M+H]+
-
Beispiel 10
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3-(2,5-Difluor-4-methyl-benzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid
-
Die
Titelverbindung wurde aus [4-Carbamoyl-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester
und (S)-[1-(4-Aminobutyl)-pyrrolidin-2-yl]-methanol
nach einem zu Beispiel 6 analogen Verfahren hergestellt. HPLC-Retentionszeit:
3,2 min. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,18 (dd,
1H, J = 6,0, 9,2 Hz), 7,04 (dd, 1H, J = 6,4, 10 Hz), 5,45 (s, 2H),
3,62–3,56
(m, 2H), 3,29–3,23
(m, 2H), 3,02 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,51 (m, 2H),
2,24 (d, 3H, J = 1,6 Hz), 2,02 (m, 1H), 1,88–1,56 (m, 7H) ppm; MS (APCI,
m/z): 498 [M+H]+.
-
Beispiel 11
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3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(3-hydroxypiperidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid
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Die
Titelverbindung wurde aus [4-Carbamoyl-3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester
und 1-(4-Aminobutyl)-piperidin-3-ol
nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 6 hergestellt. HPLC-Retentionszeit:
3,3 min. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,18 (dd,
1H, J = 6,8, 9,6 Hz), 7,04 (dd, 1H, J = 5,6, 10 Hz), 5,45 (s, 2H),
3,64 (m, 1H), 3,24–3,22
(m, 2H), 2,90 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,37 (m, 2H), 2,25 (d, 3H,
J = 1,6 Hz), 1,99–1,87
(m, 3H), 1,74 (m, 1H), 1,74–1,53
(m, 6H) ppm; MS (APCI, m/z): 498 [M+H]+.
-
Beispiel 12
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3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(5-isopropylaminopentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid
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Die
Titelverbindung wurde aus [4-Carbamoyl-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester
und N1-Isopropylpentan-1,5-diamin
nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 6 hergestellt. HPLC-Retentionszeit:
3,4 min. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,20 (dd,
1H, J = 5,7, 9,0 Hz), 7,06 (dd, 1H, J = 6,3, 10 Hz), 5,47 (s, 2H),
3,23 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,93 (s, 1H, J = 6,3 Hz), 2,70 (m, 2H),
2,27 (d, 3H, J = 1,8 Hz), 1,7–1,5
(m, 4H), 1,5–1,3
(m, 2H), 1,11 (d, 6H, J = 6,6 Hz) ppm; MS (APCI, m/z): 470 [M+H]+.
-
Beispiel 13
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3-(2,3-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroxypyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid
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Die
Titelverbindung wurde aus [4-Carbamoyl-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester
und 1-(4-Aminobutyl)-pyrrolidin-3,4-diol
nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 6 hergestellt. HPLC-Retentionszeit:
3,1 min. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,17 (t,
1H, J = 7,6 Hz), 7,03 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 5,49 (s, 2H), 4,01 (s,
2H), 3,21 (s, 2H), 2,93 (m, 2H), 2,48 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 1,54
(bs, 4H) ppm; MS (APCI, m/z): 500 [M+H]+.
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Beispiel 14
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3-(4-Chlor-2,6-Difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrrolidin-1-yl-pentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid – Methansulfonatsalz
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Die
Titelverbindung wurde aus [4-Carbamoyl-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester
und 1-Amino-5-pyrrolidin-1-yl-pentan-3-ol
nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 6 hergestellt. HPLC-Retentionszeit:
3,1 min. 1H-NMR (400 MHz, D2O) δ 6,81 (d,
2H, J = 7,2 Hz), 5,17 (s, 2H), 3,61 (bm, 1H), 3,47 (bm, 2H), 3,2–3,0 (m,
4H), 2,89 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 1,94 (m, 2H), 1,85–1,2 (m,
6H) ppm; MS (APCI, m/z): 518 [M+H]+.
-
Beispiel 15
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3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrrolidin-1-yl-pentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid – Methansulfonatsalz
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Die
Titelverbindung wurde aus [4-Carbamoyl-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester
und 1-Amino-5-pyrrolidin-1-yl-pentan-3-ol
nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 6 hergestellt. HPLC-Retentionszeit:
3,3 min. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,17 (d,
2H, J = 6,4 Hz), 5,51 (s, 2H), 3,64 (bm, 1H), 3,24 (t, 2H, J = 6,0
Hz), 2,92 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,39 (m, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,87
(m, 2H), 1,75 (m, 1H), 1,54 (m, 4H), 1,22 (m, 2H) ppm; MS (APCI,
m/z): 517 [M+H]+.
-
Beispiel 16
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3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrrolidin-1-yl-pentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid – Methansulfonatsalz
-
Die
Titelverbindung wurde aus [4-Carbamoyl-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester
und 1-Amino-5-pyrrolidin-1-yl-pentan-3-ol
nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 6 hergestellt. HPLC-Retentionszeit:
3,3 min. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,17 (d,
2H, J = 6,4 Hz), 5,51 (s, 2H), 3,64 (bm, 1H), 3,24 (t, 2H, J = 6,0
Hz), 2,92 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,39 (m, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,87
(m, 2H), 1,75 (m, 1H), 1,54 (m, 4H), 1,22 (m, 2H) ppm; MS (APCI,
m/z): 517 [M+H]+.
-
Beispiel 17
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5-(3-{4-[Bis-(2-hydroxyethyl)-amino]-butyl}-ureido)-3-(2,5-difluor-4-methyl-benzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid
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Die
Titelverbindung wurde aus [4-Carbamoyl-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester
und 2-[(4-aminobutyl)-(2-hydroxyethyl)-amino]-ethanol
nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 6 hergestellt. HPLC-Retentionszeit:
3,1 min. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,20 (dd,
1H, J = 2 Hz), 7,04 (dd, 1H, J = 6 Hz), 5,45 (s, 2H), 3,63 (t, 4H,
J = 5,6 Hz), 3,28 (m), 2,74 (m, 4H), 2,68 (m, 2H), 2,25 (d, 3H,
J = 2,0 Hz), 1,56 (m, 4H) ppm; MS (APCI, m/z): 502 [M+H]+.
-
Beispiel 18
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3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-(4-(3,4-dihydroxypyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid
-
Die
Titelverbindung wurde aus [4-Carbamoyl-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester
und 1-(4-aminobutyl)-pyrrolidin-3,4-diol
nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 8 hergestellt. HPLC-Retentionszeit:
min. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,20 (dd,
1H, J = 6,0, 9,2 Hz), 7,04 (dd, 1H, J = 6,8, 9,6 Hz), 5,45 (s, 2H),
3,63 (t, 4H, J = 5,6 Hz), 3,28 (m), 2,74 (m, 4H), 2,68 (m, 2H),
2,25 (d, 3H, J = 2,0 Hz), 1,56 (m, 4H) ppm.
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Beispiel 19
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5-[3-(4-tert.-Butylamino-3-hydroxybutyl)-ureido]-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid
-
Die
Titelverbindung wurde aus [4-Carbamoyl-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester
und 4-Amino-1-tert.-butylaminobutan-2-ol
nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 6 hergestellt. HPLC-Retentionszeit:
3,3 min. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,18 (dd,
1H, J = 6,8, 9,6 Hz), 7,04 (dd, 1H, J = 6,4, 10 Hz), 5,45 (s, 2H),
3,66 (m, 1H), 3,34 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,58 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,69–1,60 (m,
2H), 1,12 (s, 9H) ppm; MS (APCI, m/z): 486 [M+H]+.
-
Beispiel 20
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3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid – Hydrochloridsalz
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Die
Titelverbindung wurde aus [4-Carbamoyl-3-(2,6-difluor-4-chlorbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester
und 3-(4- Methylpiperazin-1-yl)-propylamin
nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 6 hergestellt. 1H-NMR (400 MHz, D2O) δ 6,86 (bm,
2H), 5,20 (s, 2H), 3,4–2,6
(bm, 8H), 3,10 (b, 2H), 2,63 (b, 5H), 1,67 (m, 2H) ppm; MS (APCI,
m/z): 503 [M+H]+.
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Beispiel 21
-
3-(4-Chlor-2,6-Difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-isopropylaminopentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid
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Die
Titelverbindung wurde aus [4-Carbamoyl-3-(2,6-difluor-4-chlorbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester
und 1-Amino-5-isopropylaminopentan-3-ol
nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 6 hergestellt. HPLC-Retentionszeit:
3,2 min. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,17 (d,
1H, J = 7,6 Hz), 5,52 (s, 2H), 3,69 (m, 1H), 3,34 (t, 2H, J = 6,4
Hz), 2,80 (s, 1H, J = 6,0 Hz), 2,73 (m, 2H), 1,68–1,58 (m,
4H), 1,06 (d, 6H, J = 6,0 Hz) ppm; MS (APCI, m/z): 506 [M+H]+.
-
Beispiel 22
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3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-isopropylaminopentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid
-
Die
Titelverbindung wurde aus [4-Carbamoyl-3-(2,6-difluor-4-chlorbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester
und 1-Amino-5-isopropylamino-pentan-3-ol
nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 6 hergestellt. HPLC-Retentionszeit:
3,2 min. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,17 (d,
1H, J = 7,6 Hz), 5,52 (s, 2H), 3,69 (m, 1H), 3,34 (t, 2H, J = 6,4
Hz), 2,80 (s, 1H, J = 6,0 Hz), 2,73 (m, 2H), 1,68–1,58 (m,
4H), 1,06 (d, 6H, J = 6,0 Hz) ppm; MS (APCI, m/z): 506 [M+H]+.
-
Beispiel 23
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3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{6-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-hexyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid
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Die
Titelverbindung wurde aus [4-Carbamoyl-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester
und 2-[4-(6-Aminohexyl)-piperazin-1-yl]-ethanol
nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 6 hergestellt. HPLC-Retentionszeit:
3,0 min. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,17 (d,
1H, J = 6,4, 9,6 Hz), 7,01 (m, 1H), 5,44 (s, 2H), 3,64 (t, 2H, J
= 5,6 Hz), 3,18 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 2,7–2,4 (bm, 8H), 2,50 (t, 2H, J
= 6,0 Hz), 2,33 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,50 (m, 4H), 1,35 (m, 4H)
ppm; MS (APCI, m/z): 555 [M+H]+.
-
Beispiel 24
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3-(4-Chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(6-dimethylaminohexyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid
-
Die
Titelverbindung wurde aus [4-Carbamoyl-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester
und 2-[4-(6-Aminohexyl)-piperazin-1-yl]-ethanol
nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 6 hergestellt. HPLC-Retentionszeit:
3,0 min. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,17 (d,
1H, J = 6,4, 9,6 Hz), 7,01 (m, 1H), 5,44 (s, 2H), 3,64 (t, 2H, J
= 5,6 Hz), 3,18 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 2,7–2,4 (bm, BH), 2,50 (t, 2H, J
= 6,0 Hz), 2,33 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,50 (m, 4H), 1,35 (m, 4H)
ppm; MS (APCI, m/z): 555 [M+H]+.
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Beispiel 25
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5-{3-[3-(4-Methylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid
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Die
Titelverbindung wurde aus [4-Carbamoyl-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester
und 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)-propylamin
nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt. MS
(APCI, m/z): 501 [M+H]+.
-
Beispiel 26
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3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid
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Die
Titelverbindung wurde aus [4-Carbamoyl-3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester
und 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)-propylamin
nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt. MS
(APCI, m/z): 465 [M+H]+.
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Beispiel 27
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3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(5-isopropylaminopentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid
-
Die
Titelverbindung wurde aus [4-Carbamoyl-3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester
und N-Isopropylpentan-1,5-diamin
nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt. MS
(APCI, m/z): 452 [M+H]+.
-
Beispiel 28
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3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-yl-butyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid
-
Die
Titelverbindung wurde aus [4-Carbamoyl-3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester
und 4-Pyrrolidin-1-yl-butylamin
nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,63 (br,
s, 4H), 1,83 (br, s, 4H), 2,34 (s, 3H), 2,46–2,52 (m, 6H), 3,28 (s, 2H),
5,40 (s, 1H), 5,50 (s, 2H), 6,74 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,98 (s, 1H),
7,94 (br, s, 1H), 10,83 (br, s, 1H) ppm; MS (APCI, m/z): 468 [M+H]+.
-
Beispiel 29
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3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{4-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid
-
Die
Titelverbindung wurde aus (4-Carbamoyl-3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester
und 2-[4-(4-Aminobutyl)-piperazin-1-yl]-ethanol
nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt. MS
(APCI, m/z): 527 [M+H]+.
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Beispiel 30
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3-(4-Brom-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid
-
Die
Titelverbindung wurde aus [3-(4-Brom-2,6-difluorbenzyloxy)-4-carbamoylisothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester
und 4-Pyrrolidin-1-ylbutylamin
nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt. MS
(APCI, m/z): 532 und 534 [M+H]+.
-
Beispiel 31
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3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-piperidin-1-ylpentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid
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Die
Titelverbindung wurde aus [4-Carbamoyl-3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester
und 5-Amino-1-piperidin-1-ylpentan-2-ol
nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt. MS
(APCI, m/z): 512 [M+H]+.
-
Beispiel 32
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3-(4-Brom-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid
-
Die
Titelverbindung wurde aus [3-(4-Brom-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-carbamoylisothiazol-5-yl)-carbaminsäurephenylester
und 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)-propylamin
nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt. MS
(APCI, m/z): 565 und 567 [M+H]+.
-
Beispiel 33
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3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid
-
Die
Titelverbindung wurde aus [4-Carbamoyl-3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester
und 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)-propylamin
nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt. MS
(APCI, m/z): 483 [M+H]+.
-
Beispiel 34
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3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrrolidin-1-yl-pentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid
-
Die
Titelverbindung wurde aus [4-Carbamoyl-3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester
und 1-Amino-5-pyrrolidin-1-yl-pentan-3ol
nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt. MS
(APCI, m/z): 498 [M+H]+.
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Beispiel 35
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5-[3-(4-Pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid
-
Die
Titelverbindung wurde aus [4-Carbamoyl-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester
und 4-Pyrrolidin-1-yl-butylamin
nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt. MS
(APCI, m/z): 486 [1H+H]+.
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Beispiel 36
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5-[3-(3-Hydroxy-5-pyrrolidin-1-yl-pentyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methyl-benzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid
-
Die
Titelverbindung wurde aus [4-Carbamoyl-3-(2,3,6-trifluor-4-methyl-benzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester
und 1-Amino-5-pyrrolidin-1-yl-pentan-3-ol
nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt. MS
(APCI, m/z): 516 [M+H]+.
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Beispiel 37
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5-{3-[2-(1-Methylpyrrolidin-2-yl)-ethyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid
-
Die
Titelverbindung wurde aus [4-Carbamoyl-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester
und 2-(1-Methylpyrrolidin-2-yl)-ethylamin
nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt. MS
(APCI, m/z): 472 [M+H]+.
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Beispiel 38
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5-[3-(4-Dimethylaminobutyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid
-
Die
Titelverbindung wurde aus [4-Carbamoyl-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester
und N,N-Dimethylbutan-1,4-diamin
nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt. MS
(APCI, m/z): 460 [M+H]+.
-
Beispiel 39
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5-[3-(3-Dimethylaminopropyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid
-
Die
Titelverbindung wurde aus [4-Carbamoyl-3-(2,3,6-trifluor-4- methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester
und N,N-Dimethylpropan-1,3-diamin
nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt. MS
(APCI, m/z): 446 [M+H]+.
-
Beispiel 40
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5-[3-(3-Hydroxy-5-isopropylaminopentyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid
-
Die
Titelverbindung wurde aus [4-Carbamoyl-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester
und 1-Amino-5-isopropylaminopentan-3-ol
nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt. MS
(APCI, m/z): 504 [M+H]+.
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Beispiel 41
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5-[3-(3-Isopropylaminopropyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid
-
Die
Titelverbindung wurde aus [4-Carbamoyl-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester
und N-Isopropylpropan-1,3-diamin
nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt. MS
(APCI, m/z): 460 [M+H]+.
-
Beispiel 42
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5-(3-[4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-butyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid
-
Die
Titelverbindung wurde aus [4-Carbamoyl-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester
und 4-(4-methylpiperazin-1-yl)-butylamin
nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt. MS
(APCI, m/z): 515 [M+H]+.
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Beispiel 43
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5-(3-{4-[4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-ureido)-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid
-
Die
Titelverbindung wurde aus [4-Carbamoyl-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester
und 2-[4-(4-Aminobutyl)-piperazin-1-yl]-ethanol
nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt. MS
(APCI, m/z): 545 [M+H]+.
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Beispiel 44
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5-[3-(3-Pyrrolidin-1-ylpropyl)-ureido]-3-(2,3,6-Trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid
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Die
Titelverbindung wurde aus [4-Carbamoyl-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester
und 3-Pyrrolidin-1-ylpropylamin
nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt. MS
(APCI, m/z): 472 [M+H]+.
-
Beispiel 45
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5-[3-(4-Hydroxy-5-piperidin-1-ylpentyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid
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Die
Titelverbindung wurde aus [4-Carbamoyl-3-(2,3,6-Trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester
und 5-Amino-1-piperidin-1-ylpentan-2-ol
nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt. MS
(APCI, m/z): 530 [M+H]+.
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Beispiel 46
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5-(3-{4-[Ethyl-(2-hydroxyethyl)-amino]-butyl}-ureido)-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid
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Die
Titelverbindung wurde aus [4-Carbamoyl-3-(2,3,6-Trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester
und 2-[(4-Aminobutyl)-ethylamino]-ethanol
nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt. MS
(APCI, m/z): 504 [M+H]+.
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Beispiel 47
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3-(4-Brom-2,6-Difluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid
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Die
Titelverbindung wurde aus [3-(4-Brom-2,6-difluorbenzyloxy)-4-carbamoyl-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester
und 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)-propylamin
nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt. MS
(APCI, m/z): 547 und 549 [M+H]+.
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Beispiel 48
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3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[2-{1-methylpyrrolidin-2-yl)-ethyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid
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Die
Titelverbindung wurde aus [4-Carbamoyl-3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester
und 2-(1-Methylpyrrolidin-2-yl)-ethylamin
nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt. MS
(APCI, m/z): 454 [M+H]+.
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Beispiel 49
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3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-dimethylaminobutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid
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Die
Titelverbindung wurde aus [4-Carbamoyl-3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester
und N,N-Dimethylbutan-1,4-diamin
nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt. MS
(APCI, m/z): 442 [M+H]+.
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Beispiel 50
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3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-dimethylaminopropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid
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Die
Titelverbindung wurde aus [4-Carbamoyl-3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester
und N,N-Dimethylpropan-1,3-diamin
nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt. MS
(APCI, m/z): 428 [M+H]+.
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Beispiel 51
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3-(4-Brom-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-yl-butyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid
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Die
Titelverbindung wurde aus [3-(4-Brom-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-4-carbamoylisothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester
und 4-Pyrrolidin-1-ylbutylamin nach einem analogen Verfahren wie
in Beispiel 1 hergestellt. MS (APCI, m/z): 550 und 552 [M+H]+.
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Beispiel 52
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5-[3-(3-Methylaminopropyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid
-
Die
Titelverbindung wurde aus [4-Carbamoyl-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester
und N-Methylpropan-1,3-diamin
nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt. MS
(APCI, m/z): 432 [M+H]+.
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Beispiel 53
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5-[3-(3-Aminopropyl)-3-methylureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid
-
Die
Titelverbindung wurde aus [4-Carbamoyl-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester
und N-Methylpropan-1,3-diamin
nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt. MS
(APCI, m/z): 432 [M+H]+.
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Beispiel 54
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5-[3-(4-Diethylaminobutyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid
-
Die
Titelverbindung wurde aus [4-Carbamoyl-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester
und N,N-Diethylbutan-1,4-diamin
nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt. MS
(APCI, m/z): 488 [M+H]+.
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Beispiel 55
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3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid
-
Die
Titelverbindung wurde aus [4-Carbamoyl-3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester
und 3- Pyrrolidin-1-ylpropylamin
nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt. MS
(APCI, m/z): 454 [M+H]+.
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Beispiel 56
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3-(3-Chlor-2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-dimethylaminobutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid
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Die
Titelverbindung wurde aus [4-Carbamoyl-3-(3-chlor-2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester
und N,N-Diethylbutan-1,4-diamin
nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt. MS
(APCI, m/z): 476 [M+H]+.
-
Beispiel 57
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5-(3-{4-[Bis-(2-hydroxyethyl)-amino]-butyl}-ureido)-3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid
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Die
Titelverbindung wurde aus [4-Carbamoyl-3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester
und 2-[(4-Aminobutyl)-(2-hydroxyethyl)-amino]-ethanol
nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt. MS
(APCI, m/z): 502 [M+H]+.
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Die
folgenden speziellen Verbindungen wurden unter Anwendung der vorstehend
beschriebenen allgemeinen Syntheseverfahren unter Bezugnahme auf
die Schemata 1 bis 5 und die in den vorstehenden Präparationen
und Beispielen beschriebenen speziellen Syntheseverfahren hergestellt.
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(3-tert-Butylisothiazol-5-yl)-(6,7-dimethoxychinolin-4-yl)-amin;
3-Ethylsulfanyl-5-(3-hexylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-Benzylureido)-3-ethylsulfanylisothiazol-4-carbonsäureamid;
3-Ethylsulfanyl-5-(3-ethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-Ethylsulfanyl-5-[(pyrrolidin-1-carbonyl)-amino]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-Butylureido)-3-ethylsulfanylisothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3,3-Dimethylureido)-3-propylsulfanylisothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-Methylureido)-3-propylsulfanylisothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-Butylureido)-3-propylsulfanylisothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-Methylureido)-3-pentylsulfanylisothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3,3-Dimethylureido)-3-pentylsulfanylisothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3,3-Dimethylureido)-3-isopropylsulfanylisothiazol-4-carbonsäureamid;
3-Pentylsulfanyl-5-ureidoisothiazol-4-carbonsäureamid;
3-Benzylsulfanyl-5-(3,3-dimethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3,3-Dimethylureido)-3-propoxyisothiazol-4-carbonsäureamid;
(3-Butoxy-4-carbamoylisothiazol-5-yl)-carbaminsäureethylester;
5-(3,3-Dimethylureido)-3-phenethylsulfanylisothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3,3-Dimethylureido)-3-hexylsulfanylisothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlorbutylsulfanyl)-5-(3,3-dimethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-Butoxy-5-(3,3-dimethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-Butylsulfanyl-5-(3,3-dimethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-Cyclohexylsulfanyl-5-(3-methylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3,3-Dimethylureido)-3-(3-methylbutylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3,3-Dimethylureido)-3-pentyloxyisothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3,3-Dimethylureido)-3-prop-2-inylsulfanylisothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3,3-Dimethylureido)-3-heptylsulfanylisothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3,3-Dimethylureido)-3-isobutylsulfanylisothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-Methylureido)-3-phenylsulfanylisothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3,3-Dimethylureido)-3-(3-hydroxybutylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-Amino-3-propoxyisothiazol-4-carbonsäureamid;
3-Propoxy-5-(3-propylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-Butylureido)-3-propoxyisothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-Ethylureido)-3-propoxyisothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-Pentylureido)-3-propoxyisothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-Hexylureido)-3-propoxyisothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[(Azetidin-1-carbonyl)-amino]-3-propoxyisothiazol-4-carbonsäureamid;
Piperidin-1-carbonsäure-(4-carbamoyl-3-propoxyisothiazol-5-yl)-amid;
5-(3-Phenethylureido)-3-propoxyisothiazol-4-carbonsäureamid;
3-Propoxy-5-[(pyrrolidin-1-carbonyl)-amino]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3,3-Dimethylureido)-3-methylsulfanylisothiazol-4-carbonsäureamid;
3-Cyclopentylsulfanyl-5-(3,3-dimethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-Benzylureido)-3-propoxyisothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3,3-Dimethylureido)-3-(naphthalin-1-ylmethylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-[4-Carbamoyl-5-(3,3-dimethylureido)-isothiazol-3-ylsulfanyl]-propionsäure;
3-Propoxy-5-ureidoisothiazol-4-carbonsäureamid;
3-Propoxy-5-(3-pyridin-3-ylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3,3-Dimethylureido)-3-(4-methylbenzylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3,3-Dimethylureido)-3-(4-methoxybenzylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3,3-Dimethylureido)-3-(4-methylpentylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-Butylureido)-3-pentylsulfanylisothiazol-4-carbonsäureamid;
5-Acetylamino-3-pentylsulfanylisothiazol-4-carbonsäureamid;
5-Benzoylamino-3-pentylsulfanylisothiazol-4-carbonsäureamid;
3-Decyloxy-5-(3,3-dimethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
Morpholin-4-carbonsäure-(4-carbamoyl-3-pentylsulfanylisothiazol-5-yl)-amid;
5-[3-(2-Hydroxyethyl)-ureido]-3-pentylsulfanylisothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[(3-Hydroxyazetidin-1-carbonyl)-amino]-3-pentylsulfanylisothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(3-Hydroxypropyl)-ureido]-3-pentylsulfanylisothiazol-4-carbonsäureamid;
3-Pentylsulfanyl-5-(3-propylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3,3-Dimethylureido)-3-hexyloxyisothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3,3-Dimethylureido)-3-heptyloxyisothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-Isobutylureido)-3-pentylsulfanylisothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-Furan-2-ylmethylureido)-3-pentylsulfanylisothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3,3-Dimethylureido)-3-octyloxyisothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3,3-Dimethylureido)-3-(3-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-Allyloxy-5-(3,3-dimethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3,3-Dimethylureido)-3-nonyloxyisothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3,3-Dimethylureido)-3-(naphthalin-2-ylmethylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3,3-Dimethylureido)-3-(3-methylbut-2-enyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3,3-Dimethylureido)-3-(3-phenylallyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3,3-Dimethylureido)-3-pent-2-enyloxyisothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3,3-Dimethylureido)-3-(2-methylallyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-Benzyloxy-5-(3,3-dimethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3,3-Dimethylureido)-3-phenethyloxy-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Cyclohexylethoxy)-5-(3,3-dimethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-Ethylureido)-3-pentylsulfanyl-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(3-Dimethylaminopropyl)-ureido]-3-pentylsulfanyl-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3,3-Dimethylureido)-3-(2-fluor-3-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3,3-Dimethylureido)-3-(3-methoxybenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-Pentylsulfanyl-5-(3-thiophen-2-ylmethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(3-Methylbutyl)-ureido]-3-pentylsulfanyl-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-(4-Hydroxybutyl)-ureido]-3-pentylsulfanyl-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(3-Methoxypropyl)-ureido]-3-pentylsulfanyl-isothiazol-4-carbonsäureamid;
4-Hydroxypiperidin-1-carbonsäure-(4-carbamoyl-3-pentylsulfanylisothiazol-5-yl)-amid;
5-(3,3-Dimethylureido)-3-(3-trifluormethylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3,3-Dimethylureido)-3-(4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3,3-Dimethylureido)-3-(naphthalin-2-ylmethoxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-Heptyloxy-5-(3-methylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid
3-(3,5-Dimethylbenzyloxy)-5-(3,3-dimethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3,3-Dimethylureido)-3-(2-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
[3-(4-Carbamoyl-3-pentylsulfanyl-isothiazol-5-yl)-ureido]-essigsäuremethylester;
5-[3-(5-Methylfuran-2-ylmethyl)-ureido]-3-pentylsulfanyl-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(2-Hydroxypropyl)-ureido]-3-pentylsulfanyl-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[(2,5-Dihydropyrrol-1-carbonyl)-amino]-3-pentylsulfanylisothiazol-4-carbonsäureamid;
5-{3-[2-(1H-Imidazol-4-yl)-ethyl]-ureido}-3-pentylsulfanylisothiazol-4-carbonsäureamid;
3-Pentylsulfanyl-5-[3-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(2-Cyanoethyl)-ureido]-3-pentylsulfanylisothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-Cyclopropylmethylureido)-3-pentylsulfanylisothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-Allylureido)-3-pentylsulfanylisothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(2-Dimethylaminoethyl)-ureido]-3-pentylsulfanylisothiazol-4-carbonsäureamid;
3-Hexylsulfanyl-5-(3-isobutylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-Hexylsulfanyl-5-(3-propylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3,3-Dimethylureido)-3-(3-fluorbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(3,5-Difluorbenzyloxy)-5-(3,3-dimethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-Butylureido)-3-heptyloxyisothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(3-Chlorbenzyloxy)-5-(3,3-dimethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3,3-Dimethylureido)-3-(3-iodbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3,3-Dimethylureido)-3-(3-phenoxypropoxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3,3-Dimethylureido)-3-(4-phenoxybutoxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3,3-Dimethylureido)-3-(3-m-tolylpropoxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(5-Cyanopentyloxy)-5-(3,3-dimethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3,3-Dimethylureido)-3-methoxyisothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(5-Chlorpentyloxy)-5-(3,3-dimethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Cyanobutoxy)-5-(3,3-dimethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-Furan-2-ylmethylureido)-3-hexylsulfanylisothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-Butylureido)-3-hexylsulfanylisothiazol-4-carbonsäureamid;
3-Hexylsulfanyl-5-[3-(3-hydroxypropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-Pentylsulfanyl-5-[3-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-Hexylsulfanyl-5-[3-(2-hydroxyethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-Benzylsulfanyl-5-(3-methylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-{3-[2-(1-Methyl-1H-pyrrol-2-yl)-ethyl]-ureido}-3-pentylsulfanylisothiazol-4-carbonsäureamid;
3-Benzylsulfanyl-5-(3-butylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
Benzoesäure-2-[4-carbamoyl-5-(3,3-dimethylureido)-isothiazol-3-yloxy]-ethylester;
5-(3,3-Dimethylureido)-3-(2-phenoxyethoxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(3-Benzyloxypropoxy)-5-(3,3-dimethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3,3-Dimethylureido)-3-(3,3-diphenylpropoxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(6-Chlorhexyloxy)-5-(3,3-dimethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3,3-Dimethylureido)-3-(2-ethoxyethoxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3,3-Dimethylureido)-3-(4-vinylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-Cyclohexylmethoxy-5-(3,3-dimethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3,3-Dimethylureido)-3-(4-phenylbutoxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3,3-Dimethylureido)-3-[3-(3-methoxyphenyl)-propoxy]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Dimethylbenzyloxy)-5-(3,3-dimethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-Hexylsulfanyl-5-{3-[2-(1H-imidazol-4-yl)-ethyl]-ureido}-4-carbonsäureamid;
3-Hexylsulfanyl-5-[3-(4-hydroxybutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-Hexylsulfanyl-5-[3-(2-hydroxypropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-Benzylsulfanyl-5-[3-(2-hydroxypropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-Benzylsulfanyl-5-(3-benzylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-Benzylsulfanyl-5-(3-furan-2-ylmethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-Benzylsulfanyl-5-(3-isobutylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-Hexylsulfanyl-5-(3-pentylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-Hexylsulfanyl-5-(3-methylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-Hexylsulfanyl-5-[3-(3-methylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-Ethylureido)-3-hexylsulfanylisothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(2-Morpholin-4-ylethyl)-ureido]-3-pentylsulfanylisothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(2,3-Dihydroxypropyl)-ureido]-3-heptyloxyisothiazol-4-carbonsäureamid;
3-Heptyloxy-5-[3-(2-hydroxypropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-Heptyloxy-5-[3-(2-hydroxypropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-Heptyloxy-5-[3-(5-hydroxypentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-Heptyloxy-5-[3-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-Heptyloxy-5-[3-(2-hydroxypropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-Heptyloxy-5-[3-(3-hydroxypropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-Heptyloxy-5-[3-(2-hydroxyethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-Heptyloxy-5-[3-(4-hydroxybutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3,3-Dimethylureido)-3-(5-methylhexyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3,3-Dimethylureido)-3-(naphthalin-1-ylmethoxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3,3-Dimethylureido)-3-(3-phenylpropoxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3,3-Dimethylureido)-3-(4-methylpentyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(3-Brombenzyloxy)-5-(3,3-dimethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(3,4-Dimethylbenzyloxy)-5-(3,3-dimethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,4-Dimethylbenzyloxy)-5-(3,3-dimethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(3,5-Bis-trifluormethylbenzyloxy)-5-(3,3-dimethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlorbenzylsulfanyl)-5-[3-(3-hydroxypropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-Benzylsulfanyl-5-[3-(3-hydroxypropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlorbenzylsulfanyl)-5-(3-furan-2-ylmethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlorbenzylsulfanyl)-5-[3-(2-hydroxypropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-Hexylsulfanyl-5-[3-(2-morpholin-4-ylethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlorbenzylsulfanyl)-5-(3-isobutylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-Benzylureido)-3-(4-chlorbenzylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlorbenzylsulfanyl)-5-(3-methylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-Butylureido)-3-(4-chlorbenzylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(2-Dimethylaminoethyl)-ureido]-3-hexylsulfanylisothiazol-4-carbonsäureamid;
3-Hexylsulfanyl-5-[3-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(3-Dimethylaminopropyl)-ureido]-3-hexylsulfanylisothiazol-4-carbonsäureamid;
3-Hexylsulfanyl-5-{3-[3-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlorbenzylsulfanyl)-5-[3-(2,3-dihydroxypropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlorbenzylsulfanyl)-5-[3-(5-hydroxypentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlorbenzylsulfanyl)-5-[3-(4-hydroxybutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlorbenzylsulfanyl)-5-[3-(2-hydroxybutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(2,3-Dihydroxypropyl)-ureido]-3-hexylsulfanylisothiazol-4-carbonsäureamid;
3-Hexylsulfanyl-5-[3-(2-hydroxybutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-Benzylsulfanyl-5-[3-(2,3-dihydroxypropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-Hexylsulfanyl-5-[3-(5-hydroxypentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-Benzylsulfanyl-5-[3-(2-hydroxybutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlorbenzylsulfanyl)-5-[3-(2-hydroxyethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlorbenzylsulfanyl)-5-(3,3-dimethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-Benzylsulfanyl-5-[3-(5-hydroxypentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
1-(4-Cyano-3-pentylsulfanylisothiazol-5-yl)-3-methylharnstoff;
5-(3,3-Dimethylureido)-3-(2,4,6-trimethylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3,3-Dimethylureido)-3-(2-trifluormethylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3,3-Dimethylureido)-3-(4-trifluormethylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,4-Dimethylbenzylsulfanyl)-5-(3,3-dimethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3,3-Dimethylureido)-3-(2-fluorbenzylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3,3-Dimethylureido)-3-(3-methylbenzylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3,3-Dimethylureido)-3-(2-fluor-3-methylbenzylsulfanyl)isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlorbenzyloxy)-5-(3,3-dimethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Chlorbenzylsulfanyl)-5-(3,3-dimethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
1-Methyl-3-[3-pentylsulfanyl-4-(1H-tetrazol-5-yl)-isothiazol-5-yl]-harnstoff;
5-(3,3-Dimethylureido)-3-(4-fluorbenzylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(3-Chlorbenzylsulfanyl)-5-(3,3-dimethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Dimethylbenzylsulfanyl)-5-(3,3-dimethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(1-Bromnaphthalin-2-ylmethylsulfanyl)-5-(3,3-dimethylureido)isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(3,4-Dimethylbenzylsulfanyl)-5-(3,3-dimethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(Biphenyl-4-ylmethoxy)-5-(3,3-dimethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3,3-Dimethylureido)-3-(2-fluorbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Chlorbenzyloxy)-5-(3,3-dimethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3,3-Dimethylureido)-3-(4-isopropylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3,3-Dimethylureido)-3-(2,3,4,5,6-pentamethylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlorbenzylsulfanyl)-5-[3-(2-dimethylaminoethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlorbenzylsulfanyl)-5-[3-(3-dimethylaminopropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlorbenzylsulfanyl)-5-[3-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlorbenzylsulfanyl)-5-{3-[2-(1H-imidazol-4-yl)-ethyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlorbenzylsulfanyl)-5-{3-[2-(1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-ethyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlorbenzylsulfanyl)-5-[3-(2-morpholin-4-ylethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlorbenzylsulfanyl)-5-{3-[3-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-But-2-enyloxy-5-(3,3-dimethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3,3-Dimethylureido)-3-(4-methoxybenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,4-Difluorbenzyloxy)-5-(3,3-dimethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-sec-Butylureido)-3-(4-chlorbenzylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlorbenzylsulfanyl)-5-[3-(2,2-dimethylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlorbenzylsulfanyl)-5-[3-(1-ethylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlorbenzylsulfanyl)-5-(3-cyclopropylmethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlorbenzylsulfanyl)-5-[3-(1-methyl-1-phenylethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlorbenzylsulfanyl)-5-[3-(3,4-difluorbenzyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-(3,3-dimethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-tert-Butylbenzyloxy)-5-(3,3-dimethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-Isobutylureido)-3-(4-methylbenzylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-Butylureido)-3-(4-methylbenzylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(3-Hydroxypropyl)-ureido]-3-(4-methylbenzylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
(4-Carbamoyl-3-mercaptoisothiazol-5-yl)-carbaminsäurephenylester;
5-(3-Butylureido)-3-(3,4-dichlorbenzylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(3,4-Dichlorbenzylsulfanyl)-5-(3-isobutylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(3,4-Dichlorbenzylsulfanyl)-5-[3-(3-hydroxypropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
4-[4-Carbamoyl-5-(3-isobutylureido)-isothiazol-3-ylsulfanylmethyl)-benzoeaäuremethylester;
4-[5-(3-Butylureido)-4-carbamoylisothiazol-3-ylsulfanylmethyl]-benzoesäuremethylester;
4-{4-Carbamoyl-5-[3-(3-hydroxypropyl)-ureido]-isothiazol-3-ylsulfanylmethyl}-benzoesäuremethylester;
3-(3,3-Diphenylpropylsulfanyl)-5-(3-(3-hydroxypropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(3,3-Diphenylpropylsulfanyl)-5-(3-isobutylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-Butylureido)-3-(3,3-diphenylpropylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(2-Dimethylaminoethyl)-ureido)-3-(3,3-diphenylpropylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-Hexylsulfanyl-5-(3-(2-methoxyethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-Hexylsulfanyl-5-[3-(2-pyridin-2-ylethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-Hexylsulfanyl-5-[3-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3,3-Dimethylureido)-3-(2-methoxybenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,3-Dichlorbenzyloxy)-5-(3,3-dimethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-Benzylsulfanyl-5-[3-(2-dimethylaminoethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(2-Dimethylaminoethyl)-ureido]-3-(4-methylbenzylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(2-Dimethylaminoethyl)-ureido]-3-(4-methoxybenzylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(2-Dimethylaminoethyl)-ureido]-3-(3-methoxybenzylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(2-Dimethylaminoethyl)-ureido]-3-(2-methylbenzylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(2-Dimethylaminoethyl)-ureido]-3-(2-methoxybenzylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-{4-Carbamoyl-5-[3-(2-dimethylaminoethyl)-ureido]-isothiazol-3-ylsulfanylmethyl}-benzoesäuremethylester;
3-Benzylsulfanyl-5-[3-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Methylbenzylsulfanyl)-5-[3-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Methoxybenzylsulfanyl)-5-[3-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(3-Methoxybenzylsulfanyl)-5-[3-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(3-Methoxybenzylsulfanyl)-5-[3-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
4-{4-Carbamoyl-5-[3-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-3-ylsulfanylmethyl}-benzoesäuremethylester;
3-(2-Chlorbenzylsulfanyl)-5-[3-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Fluorbenzylsulfanyl)-5-[3-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-Isobutylureido)-3-(2-methylbenzylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-Isobutylureido)-3-(3-methoxybenzylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-Isobutylureido)-3-(4-methoxybenzylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-Isobutylureido)-3-(3-methylbenzylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Fluorbenzylsulfanyl)-5-(3-isobutylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Fluorbenzylsulfanyl)-5-(3-isobutylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Fluor-3-methylbenzylsulfanyl)-5-(3-isobutylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,4-Difluorbenzylsulfanyl)-5-(3-isobutylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(5-Chlorthiophen-2-ylmethylsulfanyl)-5-(3-isobutylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethylsulfanyl)-5-(3-isobutylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-Cyclopropylmethylureido)-3-(3,4-dimethylbenzylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(3,4-Dimethylbenzylsulfanyl)-5-(3-isobutylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Brom-2-fluorbenzylsulfanyl)-5-(3-isobutylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,4-Dimethylbenzylsulfanyl)-5-(3-isobutylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(3,4-Dimethylbenzylsulfanyl)-5-[3-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Brom-2-fluorbenzylsulfanyl)-5-[3-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-Cyclopropylmethylureido)-3-(4-methylbenzylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(3,4-Dimethylbenzylsulfanyl)-5-[3-(2-morpholin-4-ylethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(2,2-Dimethylpropyl)-ureido]-3-(4-methylbenzylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-Cyclopropylmethylureido)-3-(3,4-dichlorbenzylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-Cyclopropylmethylureido)-3-(3-methoxybenzylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Brom-2-fluorbenzylsulfanyl)-5-[3-(3,4-difluorbenzyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(3,4-Difluorbenzyl)-ureido]-3-(3,3-diphenylpropylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(3,4-Difluorbenzyl)-ureido]-3-(4-methoxybenzylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(3,4-Difluorbenzyl)-ureido]-3-(3,4-dimethylbenzylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(3-Methylbenzylsulfanyl)-5-[3-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(2-Dimethylaminoethyl)-ureido]-3-(3-methylbenzylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(2-Dimethylaminoethyl)-ureido]-3-(3,4-dimethylbenzylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Brom-2-fluorbenzylsulfanyl)-5-[3-(3-hydroxypropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-{4-Carbamoyl-5-[3-(3,4-difluorbenzyl)-ureido]-isothiazol-3-ylsulfanylmethyl}-benzoesäuremethylester;
3-{4-Carbamoyl-5-[3-(3-hydroxypropyl)-ureido]-isothiazol-3-ylsulfanylmethyl}-benzoesäuremethylester;
5-[3-(3,4-Difluorbenzyl)-ureido]-3-phenethylsulfanylisothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(3,4-Difluorbenzyl)-ureido]-3-{4-methylbenzylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(3,4-Difluorbenzyl)-ureido]-3-(2,4-dimethylbenzylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-tert-Butylbenzylsulfanyl)-5-(3,3-dimethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Methylbenzylsulfanyl)-5-[3-(2-phenylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(1,2-Dimethylpropyl)-ureido]-3-(4-methylbenzylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(3,5-Difluorbenzyl)-ureido]-3-(4-methylbenzylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-{3-(1-(4-Fluorphenyl)-ethyl]-ureido}-3-(4-methylbenzylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(3-Fluorbenzyl)-ureido]-3-(4-methylbenzylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-(4-Fluor-2-trifluormethylbenzyl)-ureido]-3-(4-methylbenzylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(3-Chlor-4-fluorbenzyl)-ureido]-3-(4-methylbenzylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-(3-isobutylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-(3-butylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(2,2-dimethylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-(3-furan-2-ylmethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-Allylureido)-3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-(3-cyclobutylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(3,3-dimethylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-(3-cyclopropylmethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(3-phenylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(2-Isopropylaminoethyl)-ureido]-3-(4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-Cyclohexylmethylureido)-3-(4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-Isobutylureido)-3-(4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(3-Dimethylaminopropyl)-ureido]-3-(4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(5-Chlorthiophen-2-ylmethylsulfanyl)-5-[3-(3,4-difluorbenzyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(5-Chlorthiophen-2-ylmethylsulfanyl)-5-(3-cyclopropylmethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(5-Chlorthiophen-2-ylmethylsulfanyl)-5-[3-(2-morpholin-4-ylethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(5-Chlorthiophen-2-ylmethylsulfanyl)-5-[3-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(3,4-Difluorbenzyl)-ureido]-3-(5-methylthiophen-2-ylmethylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(5-Chlorthiophen-2-ylmethoxy)-5-(3-cyclopropylmethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-Isobutylureido)-3-(5-methylthiophen-2-ylmethylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(5-Chlorthiophen-2-ylmethoxy)-5-[3-(3,4-difluorbenzyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-Cyclopropylmethylureido)-3-(5-methylthiophen-2-ylmethylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(5-Methylthiophen-2-ylmethylsulfanyl)-5-[3-(2-morpholin-4-ylethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(5-Methylthiophen-2-ylmethylsulfanyl)-5-[3-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxypropyl)-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(3,4-difluorbenzyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(2-dimethylaminoethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(3-dimethylaminopropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2-fluorbenzyloxy)-5-(3-furan-2-ylmethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(2-morpholin-4-ylethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,3-Dichlorbenzyloxy)-5-[3-(2-morpholin-4-ylethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,3-Dichlorbenzyloxy)-5-[3-(3-morpholin-4-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,3-Dichlorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxypropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,3-Dichlorbenzyloxy)-5-[3-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,3-Dichlorbenzyloxy)-5-[3-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,3-Dichlorbenzyloxy)-5-{3-[2-(1H-imidazol-4-yl)-ethyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,3-Dichlorbenzyloxy)-5-[3-(1-ethylpyrrolidin-2-ylmethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,3-Dichlorbenzyloxy)-5-[3-(2-isopropylaminoethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,3-Dichlorbenzyloxy)-5-[3-(3-diethylamino-2-hydroxypropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2-fluorbenzyloxy)-5-3-(3-morpholin-4-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxypropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(3,4-difluorbenzyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(2-hydroxypropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-Cyclopropylmethylureido)-3-(2,3-dichlorbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(3-isopropylaminopropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(2-sec-butylaminoethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(2-hydroxypropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-{4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(2-hydroxypropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,3-Difluorbenzyloxy)-5-[3-(2-morpholin-4-ylethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,3-Difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-morpholin-4-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,3-Difluorbenzyloxy)-5-(3-isobutylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,3-Difluorbenzyloxy)-5-[3-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,3-Difluorbenzyloxy)-5-(3-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Fluor-3-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-morpholin-4-ylethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Fluor-3-methylbenzyloxy)-5-(3-isobutylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Fluorbenzyloxy)-5-[3-(2-hydroxypropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Fluorbenzyloxy)-5-[3-(2-hydroxypropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(2-Dimethylaminopropyl)-ureido]-3-(2-fluor-3-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Fluor-3-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Fluor-3-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,3-Difluorbenzyloxy)-5-[3-(2-dimethylaminopropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Fluor-3-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-morpholin-4-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(5-methylfuran-2-ylmethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(3-Fluor-2,4-dimethylbenzyloxy)-5-(3-isobutylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-2-methylpropyl)-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(2-methyl-3-morpholin-4-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,3-Dichlorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-2-methylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,3-Dichlorbenzyloxy)-5-[3-(2-methyl-3-morpholin-4-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(3-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-2-methylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(3-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-(2-methyl-3-morpholin-4-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(3,4-Dichlorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-2-methylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(3,4-Dichlorbenzyloxy)-5-[3-(2-methyl-3-morpholin-4-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,3-Dichlorbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,3-Difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(3-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlorbenzyloxy)-5-[3-(2-morpholin-4-ylethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlorbenzyloxy)-5-[3-(3-morpholin-4-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlorbenzyloxy)-5-(3-(3-imidazol-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-2-methylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Difluorbenzyloxy)-5-[3-(2-morpholin-4-ylethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Difluorbenzyloxy)-5-[3-(2-methyl-3-morpholin-4-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(2-isopropylaminoethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(3-Fluor-2,4-dimethylbenzyloxy)-5-[3-(2-isopropylaminoethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(3-Fluor-2,4-dimethylbenzyloxy)-5-[3-(3-isopropylaminopropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-(2-sec-Butylaminoethyl)-ureido]-3-(3-fluor-2,4-dimethylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(3-Fluor-2,4-dimethylbenzyloxy)-5-[3-(2-hydroxypropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(3-Fluor-2,4-dimethylbenzyloxy)-5-[3-(2-hydroxypropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-(2-sec-Butylaminoethyl)-ureido]-3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-isopropylaminopropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-isopropylaminoethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-hydroxypropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,4-Dimethylbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(3-Imidazol-1-ylpropyl)-ureido]-3-(4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Fluorbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-hydroxypropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(3,3-Dimethylbutyl)-ureido]-3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-Cyclopropylmethylureido)-3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(2,2-Dimethylpropyl)-ureido]-3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(3-Fluor-2,4-dimethylbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Fluor-4,6-dimethylbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2-fluorbenzyloxy)-5-{3-[2-(1H-imidazol-4-yl)-ethyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,3-Dichlorbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-1-yl-2-methylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,3-Dichlorbenzyloxy)-5-[3-(2-methyl-3-pyrrolidin-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(2-hydroxy-3-morpholin-4-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-1-yl-2-methylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,3-Dichlorbenzyloxy)-5-[3-(2-methyl-3-piperidin-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,3-Dichlorbenzyloxy)-5-[3-(2-hydroxy-3-morpholin-4-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(5-Chlorthiophen-2-ylmethoxy)-5-[3-(3-morpholin-4-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(5-Chlorthiophen-2-ylmethoxy)-5-[3-(3-imidazol-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(5-Chlorthiophen-2-ylmethoxy)-5-(3-furan-2-ylmethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(5-Chlorthiophen-2-ylmethoxy)-5-[3-(3-hydroxy-2-methylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-morpholin-4-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,4-Dimethylbenzyloxy)-5-[3-(3-morpholin-4-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Methylbenzyloxy)-5-[3-(3-morpholin-4-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Fluorbenzyloxy)-5-[3-(3-morpholin-4-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,3-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,3-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-morpholin-4-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,3-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-hydroxy-3-morpholin-4-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,3-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-1-yl-2-methylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,3-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-methyl-3-morpholin-4-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,3-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-2-methylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,3-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-hydroxypropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,3-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-furan-2-ylmethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,3-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-(2,6-dimethylmorpholin-4-yl)-2-methylpropyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,3-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[2-(3H-imidazol-4-yl)-ethyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,3-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxypropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(3-isopropylaminopropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,3-Dichlorbenzyloxy)-5-[3-(2-hydroxypropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(5-Chlorthiophen-2-ylmethoxy)-5-[3-(2-hydroxypropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-phenylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-Cyclobutylureido)-3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(2,3-Difluorbenzyl)-ureido]-3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-isobutylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-Allylureido)-3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(3-morpholin-4-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(3-Fluor-2,4-dimethylbenzyloxy)-5-(3-(3-morpholin-4-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Fluor-4,6-dimethylbenzyloxy)-5-[3-(3-morpholin-4-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Fluor-4,6-dimethylbenzyloxy)-5-[3-(2-methyl-3-morpholin-4-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-{3-[3-(2,6-Dimethylmorpholin-4-yl)-2-methylpropyl)-ureido}-3-(2-fluor-4,6-dimethylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Fluor-4,6-dimethylbenzyloxy)-5-[3-(2-hydroxy-3-morpholin-4-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Fluor-4,6-dimethylbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-1-yl-2-methylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Fluor-4,6-dimethylbenzyloxy)-5-{3-[2-(1H-imidazol-4-yl)-ethyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Fluor-4,6-dimethylbenzyloxy)-5-[3-(3-isopropylaminopropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Fluor-4,6-dimethylbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxypropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(4-morpholin-4-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(4-morpholin-4-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2-fluorbenzyloxy)-5-(3-morpholin-2-ylmethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,3-Dichlorbenzyloxy)-5-(3-morpholin-2-ylmethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
2-Aminomethylmorpholin-4-carbonsäure-[4-carbamoyl-3-(2,3-dichlorbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-amid;
3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-morpholin-4-ylethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-methyl-3-morpholin-4-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-{3-[3-(2,6-Dimethylmorpholin-4-yl)-2-methylpropyl]-ureido}-3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-hydroxy-3-morpholin-4-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-morpholin-4-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,4-Dimethylbenzyloxy)-5-[3-(2-hydroxy-3-morpholin-4-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,4-Dimethylbenzyloxy)-5-[3-(2-methyl-3-morpholin-4-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,4-Dimethylbenzyloxy)-5-[3-(2-morpholin-4-ylethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,4-Dimethylbenzyloxy)-5-[3-(4-morpholin-4-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(2-methylallyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(3-cyclohexylaminopropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(4-dimethylaminobutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(3-dimethylamino-2,2-dimethylpropyl)-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-{3-imidazol-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-morpholin-4-ylpropyl)ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-hydroxy-3-morpholin-4-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-1-yl-2-methylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-2-methylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-hydroxypropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-furan-2-ylmethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[2-(1H-imidazol-4-yl)-ethyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxypropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-isopropylaminopropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-{3-[Bis-(2-hydroxyethyl)-amino]-propyl}-ureido)-3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(3-diethylamino-2-hydroxypropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxypropyl)-ureid]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(2-hydroxy-3,3-dimethylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(2,3-dihydroxypropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-2-methylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,3-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-morpholin-4-ylbutyl)ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,3-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)-ethyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,3-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,3-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-hydroxybutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-Cyclopropylmethylureido)-3-(2,3-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,3-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-methyl-3-morpholin-4-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,4-Dimethylbenzyloxy)-5-{3-[3-(2,6-dimethylmorpholin-4-yl)-2-methylpropyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(3-Cyclohexylaminopropyl)-ureido]-3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[2-(1H-imidazol-4-yl)-ethyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-methylallyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-1-yl-2-methylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(2,6-dimethylmorpholin-4-yl)-2-methylpropyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid
5-(3-Allylureido)-3-(2-fluor-4,6-dimethylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(2-methylpiperidin-1-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(2-methyl-3-piperidin-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(2-methyl-3-pyrrolidin-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-(4-morpholin-4-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,3-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-morpholin-4-ylethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,3-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[2-(1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-ethyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,3-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2,3-dihydroxypropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,3-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-isobutylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-Allylureido)-3-(2,3-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-Cyclohexylmethylureido)-3-(2,3-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,3-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-(2-piperidin-1-ylethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,3-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-methyl-3-piperidin-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-(2,6-dimethylmorpholin-4-yl)-2-methylpropyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(5-Chlorthiophen-2-ylmethoxy)-5-[3-(3-isopropylaminopropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[2-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-ethyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-methyl-3-pyrrolidin-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(1-Benzylpyrrolidin-3-yl)-ureido]-3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(1-Ethylpyrrolidin-2-ylmethyl)-ureido]-3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxypropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(3-Dimethylamino-2,2-dimethylpropyl)-ureido]-3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-methyl-1-3-piperidin-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)-ethyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-methylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,3-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-morpholin-2-ylmethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
2-Aminomethylmorpholin-4-carbonsäure-[4-carbamoyl-3-(2,3-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-amid;
3-(2,3-Dichlorbenzyloxy)-5-[3-(3-isopropylaminopropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,3-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-isopropylaminopropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(3-Cyclohexylaminopropyl)-ureido]-3-(2,3-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,3-Difluor-4-iodbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-1-yl-2-methylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-furan-2-ylmethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-{3-[Bis-(2-hydroxyethyl)-amino]-propyl}-ureido-3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(3-Diethylamino-2-hydroxypropyl)-ureido]-3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(2-hydroxybutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-(3-methylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(2-Dimethylaminoethyl)-ureido]-3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(3-Dimethylaminopropyl)-ureido]-3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-(3-ethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-methylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-(3-propylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-2-methylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-hydroxybutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Fluor-3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-hydroxybutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[2-(1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-ethyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Ethyl-2,3-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Ethyl-2,3-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxypropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Ethyl-2,3-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-2-methylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Ethyl-2,3-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-morpholin-4-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Ethyl-2,3-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-morpholin-4-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Ethyl-2,3-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-1-yl-2-methylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Ethyl-2,3-difluorbenzyloxy)-5-{3-[2-(1H-imidazol-4-yl)-ethyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Ethyl-2,3-difluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Ethyl-2,3-difluorbenzyloxy)-5-(3-furan-2-ylmethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Ethyl-2,3-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-isopropylaminopropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-{3-[3-(2,6-Dimethylmorpholin-4-yl)-2-methylpropyl]-ureido}-3-(4-ethyl-2,3-difluorbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Ethyl-2,3-difluorbenzyloxy)-5-[3-(2-hydroxypropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(4-Dimethylaminobutyl)-ureido]-3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(3-dibutylaminopropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(3-diethylaminopropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(6-dimethylaminohexyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-(2-methylpiperidin-1-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(3-Dibutylaminopropyl)-ureido]-3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-isobutylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-Cyclopropylmethylureido)-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-[2-(1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-ethyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(3-Cyclohexylaminopropyl)-ureido]-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-(4-pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)-ethyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2,3-dihydroxypropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-morpholin-2-ylmethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
2-Aminomethylmorpholin-4-carbonsäure-[4-carbamoyl-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-amid;
5-(3-Allylureido)-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(3-Cyclohexylaminopropyl)-ureido]-3-(4-ethyl-2,3-difluorbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Ethyl-2,3-difluorbenzyloxy)-5-(3-isobutylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-Cyclopropylmethylureido)-3-(4-ethyl-2,3-difluorbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Ethyl-2,3-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-Allylureido)-3-(4-ethyl-2,3-difluorbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(3-Diethylaminopropyl)-ureido]-3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(6-Dimethylaminohexyl)-ureido]-3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-morpholin-4-ylethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Fluor-4-methoxybenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Fluor-4-methoxybenzyloxy)-5-[3-(2-morpholin-4-ylethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Fluor-4-methoxybenzyloxy)-5-[3-(3-morpholin-4-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Fluor-4-methoxybenzyloxy)-5-[3-(4-morpholin-4-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-{3-[Bis-(2-hydroxyethyl)-amino]-propyl}-ureido}-3-(2-fluor-4-methoxybenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Fluor-4-methoxybenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(3-Dimethylaminopropyl)-ureido]-3-(2-fluor-4-methoxybenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(4-Dimethylaminobutyl)-ureido]-3-(2-fluor-4-methoxybenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Fluor-4-methoxybenzyloxy)-5-(3-(3-isopropylaminopropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(3-Cyclohexylaminopropyl)-ureido]-3-(2-fluor-4-methoxybenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Ethyl-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Fluor-4-methoxybenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxypropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Ethyl-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-morpholin-4-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Ethyl-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-1-yl-2-methylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Ethyl-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-2-methylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Ethyl-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-morpholin-4-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Ethyl-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(2-hydroxypropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Ethyl-2,5-difluorbenzyloxy)-5-(3-furan-2-ylmethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Ethyl-2,5-difluorbenzyloxy)-5-(3-[2-(3H-imidazol-4-yl)-ethyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Ethyl-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxypropyl)-ureido]-
isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Ethyl-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Ethyl-2,5-difluorbenzyloxy)-5-(3-isobutylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(2,3-Dihydroxypropyl)-ureido]-3-(4-ethyl-2,3-difluorbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-morpholin-2-ylmethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
2-Aminomethylmorpholin-4-carbonsäure-[4-carbamoyl-3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-amid;
3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{3-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-propyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(3-Diethylamino-2-hydroxypropyl)-ureido]-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-morpholin-4-ylethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-{3-[Bis-(2-hydroxyethyl)-amino]-propyl}-ureido)-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(2-morpholin-4-ylethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-morpholin-4-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-(3-cyclopropylmethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxypropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(6-Dimethylaminohexyl)-ureido]-3-(2-fluor-4,6-dimethylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(4-Dimethylaminobutyl)-ureido]-3-(2-fluor-4,6-dimethylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Fluor-4,6-dimethylbenzyloxy)-5-(3-{3-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-propyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(3-tert-Butylaminopropyl)-ureido]-3-(2-fluor-4,6-dimethylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(6-Dimethylaminohexyl)-ureido]-3-(2,4,6-trifluorbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Ethyl-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-isopropylaminopropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(3-Cyclohexylaminopropyl)-ureido]-3-(4-ethyl-2,5-difluorbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Chlor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-(4-morpholin-4-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Chlor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(6-dimethylaminohexyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Chlor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Chlor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-morpholin-4-ylethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Chlor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(3-Imidazol-1-ylpropyl)-ureido]-3-(2,4,6-trifluorbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(4-Dimethylaminobutyl)-ureido]-3-(2,4,6-trifluorbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(4-tert-Butylamino-3-hydroxybutyl)-ureido]-3-(2-fluor-4,6-dimethylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{4-[4-(;
3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{4-[4-(3-hydroxypropyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{3-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl)-propyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(3-tert-Butylaminopropyl)-ureido]-3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(6-dimethylaminohexyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,4-Difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,4-Difluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,4-Difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-isopropylaminopropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,4-Difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Fluor-4-trifluormethylbenzyloxy)-5-[3-(2-morpholin-4-ylethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,4-Difluorbenzyloxy)-5-[3-(6-dimethylaminohexyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,4-Difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxypropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Dichlorbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Dichlorbenzyloxy)-5-[3-(3-isopropylaminopropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Dichlorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Dichlorbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Dichlorbenzyloxy)-5-[3-(6-dimethylaminohexyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Dichlorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxypropyl)-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(5-isopropylaminopentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-{3-[Bis-(2-hydroxyethyl)-amino)-propyl}-ureido)-3-(4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-(3-{3-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl)-propyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-{3-[4-(4-Benzylpiperazin-1-yl)-butyl]-ureido}-3-(4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(6-dimethylaminohexyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-isopropylaminopropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(2-Azepan-1-ylethyl)-ureido]-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(1-Azabicyclo(2.2.2)oct-4-ylmethyl)-ureido]-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(4-tert-Butylamino-3-hydroxybutyl)-ureido]-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-1-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-(3-(3-diethylamino-2-hydroxypropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(5-isopropylaminopentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-(3-{4-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-2-methylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
2-Aminomethylmorpholin-4-carbonsäure-[4-carbamoyl-3-(4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-amid;
3-(4-Chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-(3-morpholin-2-ylmethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-{3-[2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)-ethyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-(3-{4-[4-(3-hydroxypropyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(5-isopropylaminopentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(3-Fluor-2,4-dimethylbenzyloxy)-5-[3-(2-morpholin-4-ylethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-{4-[Bis-(2-hydroxyethyl)-amino]-butylureido)-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(5-morpholin-4-ylpentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[5-(4-methylpiperazin-1-yl)-pentyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{5-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-pentyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[7-(4-methylpiperazin-1-yl)-heptyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-hexyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{6-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-hexyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{7-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-heptyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Dichlor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Dichlor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(6-dimethylaminohexyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Dichlor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(octahydropyrido[1.2-a]pyrazin-7-ylmethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[7-(4-methylpiperazin-1-yl)-heptyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-hexyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{7-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-heptyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{6-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-hexyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{5-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-pentyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[5-(4-methylpiperazin-1-yl)-pentyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-{3-[5-(4-methylpiperazin-1-yl)-pentyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-(3-{5-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-pentyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-{3-[7-(4-methylpiperazin-1-yl)-heptyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-(3-{7-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-heptyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-{3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-hexyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-{3-[6-(4-propylpiperazin-1-yl)-hexyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-{5-[4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-pentyl}-ureido)-3-(4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-{6-[4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-hexyl}-ureido)-3-(4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,4-Dimethylbenzyloxy)-5-{3-[5-(4-methylpiperazin-1-yl)-pentyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,4-Dimethylbenzyloxy)-5-{3-[7-(4-methylpiperazin-1-yl)-heptyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,4-Dimethylbenzyloxy)-5-{3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-hexyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,4-Dimethylbenzyloxy)-5-(3-{7-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-heptyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-{4-[Bis-(2-hydroxyethyl)-amino]-butyl}-ureido)-3-(4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-(3-(5-morpholin-4-ylpentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
7-{3-[4-Carbamoyl-3-(4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-ureidomethyl}-octahydropyrido[1.2-a]pyrazin-2-carbonsäure-tertbutylester;
3-(4-Chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(4-tert-Butylamino-3-hydroxybutyl)-ureido]-3-(4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(octahydropyrido[1.2-a]pyrazin-7-ylmethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(5-isopropylaminopentyl)-ureido]-3-(2,4,5-trifluorbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(6-Dimethylaminohexyl)-ureido]-3-(2,4,5-trifluorbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(4-Pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-3-(2,4,5-trifluorbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-{6-[4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-hexyl)-ureido)-3-(2,4,5-trifluorbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-{7-[4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-heptyl}-ureido)-3-(2,4,5-trifluorbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(2-Morpholin-4-ylethyl)-ureido]-3-(2,4,5-trifluorbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-{3-[Bis-(2-hydroxyethyl)-amino]-propyl}-ureido)-3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)-ethyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-(3-{4-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(6-dimethylaminohexyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-(3-{4-[4-(3-hydroxypropyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-(3-{5-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-pentyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-(3-{6-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-hexyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(5-isopropylaminopentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[5-(4-methylpiperazin-1-yl)-pentyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(4-tert-Butylamino-3-hydroxybutyl)-ureido]-3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{4-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-isopropylaminopropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{4-[4-(3-hydroxypropyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-isopropylaminopropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(6-dimethylaminohexyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(6-dimethylaminohexyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(5-isopropylaminopentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-{3-[Bis-(2-hydroxyethyl)-amino]-propyl}-ureido)-3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(4-tert-Butylamino-3-hydroxybutyl)-ureido]-3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{4-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{5-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl)-pentyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{6-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-hexyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
4-{3-[4-Carbamoyl-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-ureido}-buttersäure;
5-(3-{3-[Bis-(2-hydroxyethyl)-amino]-propyl}-ureido)-3-(2-chlor-5-fluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Chlor-5-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(5-isopropylaminopentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(6-dimethylaminohexyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(5-isopropylaminopentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-{3-[Bis-(2-hydroxyethyl)-amino]-propyl}-ureido)-3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(4-tert-Butylamino-3-hydroxybutyl)-ureido]-3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{4-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-butyl)-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{5-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-pentyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{6-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-hexyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(3-tert-Butylaminopropyl)-ureido]-3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-hydroxy-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-pentyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Chlor-5-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Chlor-5-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-{3-[3-hydroxy-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-pentyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrrolidin-1-ylpentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrrolidin-1-ylpentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrrolidin-1-ylpentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Chlor-5-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(6-dimethylaminohexyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Chlor-5-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{4-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[3-hydroxy-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-pentyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(5-Chlor-2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(5-Chlor-2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-{3-[Bis-(2-hydroxyethyl)-amino]-propyl}-ureido)-3-(5-chlor-2-fluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(4-tert-Butylamino-3-hydroxybutyl)-ureido]-3-(2-fluor-4,6-dimethylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(5-Chlor-2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(6-dimethylaminohexyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(5-Chlor-2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(5-isopropylaminopentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(6-Dimethylaminohexyl)-ureido]-3-(2,4,6-trifluorbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(5-Chlor-2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{4-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl)-butyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(5-Chlor-2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(5-Chlor-2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{4-[4-(3-hydroxypropyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(2-morpholin-4-ylethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-(4-tert-Butylamino-3-hydroxybutyl)-ureido]-3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-isopropylaminopentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-isopropylaminopentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(5-Chlor-2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{5-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-pentyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(5-Chlor-2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{6-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl)-hexyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
7-{3-[4-Carbamoyl-3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-ureidomethyl}-octahydropyrido[1.2-ajpyrazin-2-carbonsäure-tertbutylester;
3-(4-Chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-isopropylaminopentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(octahydropyrido[1.2-a]pyrazin-7-ylmethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-(3-{3-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-propyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-{4-[Bis-(2-hydroxyethyl)-amino]-butyl}-ureido)-3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-(3-{3-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-propyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-{3-[Bis-(2-hydroxyethyl)-amino]-propyl)-ureido)-3-(2,3-dichlor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,3-Dichlor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(6-dimethylaminohexyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,3-Dichlor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,3-Dichlor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{4-[4-(3-hydroxypropyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-{4-[Bis-(2-hydroxyethyl)-amino]-butyl}-ureido)-3-(2,3-dichlor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,3-Dichlor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{5-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-pentyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,3-Dichlor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{6-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-hexyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{5-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-pentyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-hexyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-{4-[Bis-(2-hydroxyethyl)-amino]-butyl}-ureido)-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,4-Dimethylbenzyloxy)-5-[3-(5-isopropylaminopentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Ethylbenzyloxy)-5-(3-{5-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-pentyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Ethylbenzyloxy)-5-(3-{6-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-hexyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(6-Dimethylaminohexyl)-ureido]-3-(4-ethylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Ethylbenzyloxy)-5-[3-(5-isopropylaminopentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{5-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl)-pentyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{6-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-hexyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(6-Dimethylaminohexyl)-ureido]-3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(5-isopropylaminopentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-Heptyloxy-5-(3-{5-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-pentyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-Heptyloxy-5-(3-{6-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-hexyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroxypyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-(4-(3,4-dihydroxypyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(5-isopropylaminopentyl)-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(5-Isopropylaminopentyl)-ureido]-3-(2,4,6-trifluorbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-{3-[Bis-(2-hydroxyethyl)-amino]-propyl}-ureido)-3-(2,4,6-trifluorbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(4-tert-Butylamino-3-hydroxybutyl)-ureido]-3-(2,4,6-trifluorbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(4-Pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-3-(2,4,6-trifluorbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-{4-[4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-ureido)-3-(2,4,6-trifluorbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-{5-[4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-pentyl}-ureido)-3-(2,4,6-trifluorbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-{6-[4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-hexyl}-ureido)-3-(2,4,6-trifluorbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(5-isopropylaminopentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(4-tert-butylamino-3-hydroxybutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-(3-{4-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-(3-{5-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-pentyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Fluor-4,6-dimethylbenzyloxy)-5-[3-(5-isopropylaminopentyl)ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-{3-[Bis-(2-hydroxyethyl)-amino]-propyl}-ureido)-3-(2-fluor-4,6-dimethylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Fluor-4,6-dimethylbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Fluor-4,6-dimethylbenzyloxy)-5-(3-{4-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Fluor-4,6-dimethylbenzyloxy)-5-(3-{5-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-pentyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Fluor-4,6-dimethylbenzyloxy)-5-(3-{6-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-hexyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-[1-(4-Chlor-2,6-difluorphenyl)-ethoxy]-5-[3-(4-pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(1-(4-Chlor-2,b-difluorphenyl)-ethoxy]-5-(3-{5-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-pentyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(6-Dimethylaminohexyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(5-Isopropylaminopentyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-{6-[4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-hexyl}-ureido)-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(4-tert-Butylamino-3-hydroxybutyl)-ureido]-3-[1-(4-chlor-2,6-difluorphenyl)-ethoxy]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-{5-[4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-1-yl)-pentyl)-ureido)-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-[1-(4-Chlor-2,6-difluorphenyl)-ethoxy]-5-[3-(5-isopropylaminopentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(4-tert-Butylamino-3-hydroxybutyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrrolidin-1-ylpentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-{5-[4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-pentyl}-ureido)-3-(4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-{6-[4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-hexyl}-ureido)-3-(4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(6-Dimethylaminohexyl)-ureido]-3-(4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(6-Dimethylaminohexyl)-ureido]-3-heptyloxyisothiazol-4-carbonsäureamid;
3-Heptyloxy-5-[3-(5-isopropylaminopentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(5-Chlor-2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(6-Dimethylaminohexyl)-ureido]-3-(2,3,5,6-tetrafluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-{6-[4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-hexyl}-ureido)-3-(2,3,5,6-tetrafluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(4-Pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-3-(2,3,5,6-tetrafluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroxypyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(4-tert-Butylamino-3-hydroxybutyl)-ureido]-3-(2,3,5,6-tetrafluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(5-Isopropylaminopentyl)-ureido]-3-(2,3,5,6-tetrafluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-{3-[2-(octahydropyrido[1.2-a]pyrazin-7-yl)-ethyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-hexyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-piperidin-1-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-piperidin-1-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,3-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-piperidin-1-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-piperidin-1-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Brom-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(6-dimethylaminohexyl)-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Brom-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(5-isopropylaminopentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Brom-2,6-difluorbenzyloxy)-5-(3-{6-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-hexyl)-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Brom-2,6-difluorbenzyloxy)-5-(3-{5-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-pentyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Brom-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-tert-butylamino-3-hydroxybutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Brom-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-(3-{4-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-piperidin-1-ylpentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-piperidin-1-ylpentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-isobutylaminopentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(4-tert-Butylamino-3-hydroxybutyl)-ureido]-3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,3-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroxypyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroxypyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroxypyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroxypyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-morpholin-4-ylpentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6-morpholin-4-ylhexyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6-morpholin-4-ylhexyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-piperidin-1-ylpentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-piperidin-1-ylpentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,3-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-piperidin-1-ylpentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(3-hydroxypiperidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(3-hydroxypiperidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,3-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(3-hydroxypiperidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,6-Difluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,6-Difluorbenzyloxy)-5-[3-(6-dimethylaminohexyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6-morpholin-4-ylhexyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-morpholin-4-ylpentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6-morpholin-4-ylhexyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6-isobutylaminohexyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6-piperidin-1-ylhexyl)-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(6-hydroxy-7-morpholin-4-ylheptyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-morpholin-4-ylpentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(7-dimethylamino-6-hydroxyheptyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(6-hydroxy-7-piperidin-1-ylheptyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-methoxymethylpyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-(4-(2-hydroxymethylpiperidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{4-(ethyl-(2-hydroxyethyl)-amino]-butyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-(3-{4-(ethyl-(2-hydroxyethyl)-amino]-butyl}-ureido)-isothiazol-4carbonsäureamid;
3-(2,3-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{4-[ethyl-(2-hydroxyethyl)-amino]-butyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-methoxymethylpyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethylpiperidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(6-Dimethylaminohexyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluorbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-{3-[3-(4-Methylpiperazin-1-yl)-propyl}-ureido}-3-(2,3,6-trifluorbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,3-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6-piperidin-1-ylhexyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6-piperidin-1-ylhexyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Ethyl-2,3-difluorbenzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6-piperidin-1-ylhexyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-{5-hydroxy-6-piperidin-1-ylhexyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6-morpholin-4-ylhexyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(6-hydroxy-7-morpholin-4-ylheptyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(6-hydroxy-7-morpholin-4-ylheptyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-(6-hydroxy-7-morpholin-4-ylheptyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6-piperidin-1-ylhexyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(6-hydroxy-7-piperidin-1-ylheptyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-(7-dimethylamino-6-hydroxyheptyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(6-hydroxy-7-piperidin-1-ylheptyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-(3-(7-dimethylamino-6-hydroxyheptyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6-isobutylaminohexyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6-isobutylaminohexyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Brom-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Brom-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-[3-(6-dimethylaminohexyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(3-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(6-dimethylaminohexyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(3-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrrolidin-1-ylpentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-piperidin-1-ylpentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-piperidin-1-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrrolidin-1-ylpentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(4-Pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-{3-[3-(4-Methylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(3-Hydroxy-5-pyrrolidin-1-ylpentyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl)-butyl}-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-(3-{4-[ethyl-(2-hydroxyethyl)-amino]-butyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid
3-(4-Chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-piperidin-1-ylpentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-(3-[4-(3-hydroxypiperidin-1-yl)-butyl]-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)-ethyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethylpiperidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-(5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethylpiperidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-ethyl-3-(4-pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-ethyl-3-(4-pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)-ethyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-(3-{4-[ethyl-(2-hydroxyethyl)-amino]-butyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-ethyl-3-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-ethyl-3-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-ethyl-3-(4-piperidin-1-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-ethyl-3-(4-piperidin-1-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-Methylureido)-3-(2,3,b-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-Ethylureido)-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-Cyclopropylmethylureido)-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-Cyclobutylureido)-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-Allylureido)-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-Isobutylureido)-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(3-Hydroxypropyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-{3-[2-(1-Methylpyrrolidin-2-yl)-ethyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(2-Dimethylaminoethyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(4-Dimethylaminobutyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(7-Dimethylamino-6-hydroxyheptyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-[4-(5-Methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-butyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(3-Dimethylaminopropyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(3-Hydroxy-5-isopropylaminopentyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(3-Isopropylaminopropyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-{3-[3-(4-Methylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-{3-[4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-butyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-{3-[5-(4-Methylpiperazin-1-yl)-pentyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-{3-[6-(4-Methylpiperazin-1-yl)-hexyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-{3-[3-Hydroxy-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-pentyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-{4-[4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-ureido)-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-{4-[4-(3-Hydroxypropyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-ureido)-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(3-Pyrrolidin-1-ylpropyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(3-Hydroxy-5-pyrrolidin-1-ylpentyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-methyl-3-(4-piperidin-1-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-methyl-3-(4-piperidin-1-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(4-Pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(4-Hydroxy-5-piperidin-1-ylpentyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(5-Hydroxy-6-piperidin-1-ylhexyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(5-Hydroxy-7-piperidin-1-ylheptyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyl)-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-(4-Hydroxy-5-morpholin-4-ylpentyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(5-Hydroxy-6-morpholin-4-ylhexyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(5-Hydroxy-7-morpholin-4-ylheptyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(2-Morpholin-4-ylethyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-(4-Morpholin-4-ylbutyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-{3-[Bis-(2-hydroxyethyl)-amino]-propyl}-ureido)-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-{4-[Bis-(2-hydroxyethyl)-amino]-butyl}-ureido)-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-{4-[Ethyl-(2-hydroxyethyl)-amino)-butyl}-ureido)-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(3-tert-Butylaminopropyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-imidazol-1-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-imidazol-1-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-{3-[4-(2-Methoxymethylpyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-methyl-3-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-{3-[4-(3-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-methyl-3-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-{3-[4-(3,4-Dihydroxypyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-{3-[4-(2-Hydroxymethylpyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-{3-[4-(3-Hydroxypiperidin-1-yl)-butyl]-ureido)-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-{3-[4-(2-Hydroxymethylpiperidin-1-yl)-butyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(3-Cyclohexylaminopropyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-{4-[Bis-(2-hydroxypropyl)-amino]-butyl}-ureido)-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-{3-[3-(5-Methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-propyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(3-imidazol-1-ylpropyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethylpiperidin-1-yl)-butyl)-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrrolidin-1-ylpentyl)-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(3-hydroxypiperidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-piperidin-1-ylpentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-methylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-Cyclopropylmethylureido)-3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-Cyclobutylureido)-3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxypropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-Allylureido)-3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-isobutylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)-ethyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-dimethylaminoethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-dimethylaminobutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(7-dimethylamino-6-hydroxyheptyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-dimethylaminopropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-isopropylaminopentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-isopropylaminopropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[5-(4-methylpiperazin-1-yl)-pentyl]-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-hexyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-hydroxy-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-pentyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{4-[4-(3-hydroxypropyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroxypyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-{3-[4-(4-Acetylpiperazin-1-yl)-butyl)-ureido}-3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-{3-[4-(4-Acetylpiperazin-1-yl)-butyl]-ureido}-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(3-hydroxypiperidin-1-yl)-butyl]-3-methylureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-(3-{4-[ethyl-(2-hydroxyethyl)-amino]-butyl}-3-methylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,3,6-Trifluor-4-methylbenzyloxy)-5-ureidoisothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Brom-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Brom-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{4-[ethyl-(2-hydroxyethyl)-amino]-butyl}-3-methylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrrolidin-1-ylpentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-piperidin-1-ylpentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6-piperidin-1-ylhexyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(6-hydroxy-7-piperidin-1-ylheptyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-morpholin-4-ylpentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6-morpholin-4-ylhexyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(6-hydroxy-7-morpholin-4-ylheptyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-morpholin-4-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-{4-[Bis-(2-hydroxyethyl)-amino]-butyl}-ureido)-3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{4-[ethyl-(2-hydroxyethyl)-amino]-butyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(3-tert-Butylaminopropyl)-ureido]-3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-methoxymethylpyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroxypyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(4-Imidazol-1-ylbutyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,3,6-tifluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroxypyrrolidin-1-yl)-butylureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-[3-(4-imidazol-1-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[5-(4-methylpiperazin-1-yl)-pentyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[3-hydroxy-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-pentyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-(3-{4-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-ylbutyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(3-hydroxypiperidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethylpiperidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(3-Cyclohexylaminopropyl)-ureido]-3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-(5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-ureidoisothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-ethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-cyclopropylaminopropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(3-Cyclopropylaminopropyl)-ureido]-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-(3-{3-[ethyl-(2-hydroxyethyl)-amino]-propyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{3-(ethyl-(2-hydroxyethyl)-amino]-propyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-(3-{3-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-propyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-isopropylaminopentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-(3-{3-[ethyl-(2-hydroxyethyl)-amino]-propyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-{3-(2-(1-Methylpyrrolidin-2-yl)-ethyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(4-Dimethylaminobutyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(3-Dimethylaminopropyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(3-Hydroxy-5-isopropylaminopentyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxyisothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(3-isopropylaminopropyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-{3-[4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-butyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-{4-[4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-ureido)-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-{4-[4-(3-Hydroxypropyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-ureido)-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(3-Pyrrolidin-1-ylpropyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(4-Hydroxy-5-piperidin-1-ylpentyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-Ethylureido)-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-Methylureido)-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-{4-(Bis-(2-hydroxypropyl)-amino]-butyl}-ureido)-3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-{3-[3-(4-Acetylpiperazin-1-yl)-propyl)-ureido}-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-{3-[3-(4-Acetylpiperazin-1-yl)-propyl)-ureido}-3-(4-chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(1,3-Difluornaphthalin-2-ylmethoxy)-5-(3-{4-[ethyl-(2-hydroxyethyl)-aminobutyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-{3-[3-(4-Acetylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-{3-[4-(4-Acetylpiperazin-1-yl)-butyl]-ureido}-3-(4-chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-[3-(imidazol-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(2-Aminoethyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(4-Aminobutyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(5-Aminopentyl)-ureido)-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(6-Aminohexyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(7-Aminoheptyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(1,3-Difluornaphthalin-2-ylmethoxy)-5-{3-[2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)-ethyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(1,3-Difluornaphthalin-2-ylmethoxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(1,3-Difluornaphthalin-2-ylmethoxy)-5-{3-[3-(5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(1,3-Difluornaphthalin-2-ylmethoxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(1,3-Difluornaphthalin-2-ylmethoxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-{4-[Ethyl-(2-hydroxyethyl)-amino]-butylureido)-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-{3-[4-(3-Hydroxypiperidin-1-yl)-butyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(3-tert-Butylaminopropyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-{3-[4-(3-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-{3-(4-(3,4-Dihydroxypyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-{3-[4-(2-Hydroxymethylpyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-{3-[4-(2-Hydroxymethylpiperidin-1-yl)-butyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-methylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)-ethyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-(2-dimethylaminoethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-dimethylaminobutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-{4-[Bis-(2-hydroxyethyl)-amino]-butyl}-ureido)-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-[3-(5-Methyl-2,5-diazabicyclo-[2.2.1]hept-2-yl)-propyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-dimethylaminopropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-isopropylaminopentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(3-Cyclohexylaminopropyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-isopropylaminopropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(3-Aminopropyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-{3-[2-(2-Aminoethoxy)-ethyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(4-Pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-{3-[3-(4-Methylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(4-Aminobutyl)-ureido]-3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(7-Aminoheptyl)-ureido]-3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(5-Aminopentyl)-ureido]-3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(4-Aminobutyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(3-Azepan-1-ylpropyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazoie-4-carbonsäureamid;
5-[3-(3-Diethylaminopropyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(3-Methylaminopropyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-{3-[3-(2-Methylpiperidin-1-yl)-propyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyfoxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(pyridin-2-ylamino)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-(pyridin-2-ylamino)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(6-Aminohexyl)-ureido]-3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(pyridin-2-ylamino)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-(3-[4-(pyridin-2-ylamino)-butyl]-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(pyridin-2-ylamino)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(pyridin-2-ylamino)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-cyclopropylaminobutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(3-Aminopropyl)-3-methylureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(3-Chlor-2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)-ethyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(3-Chlor-2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-dimethylaminopropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(3-Chlor-2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-dimethylaminobutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(2-Aminoethyl)-ureido]-3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(2-Aminoethyl)-ureido]-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-[3-(7-Aminoheptyl)-ureido]-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
5-(3-(3-Aminopropyl)-ureido]-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxyisothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-(4-(pyridin-4-ylamino)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy-5-{3-[4-(pyridin-4-ylamino)-butyl]-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
3-(4-Chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(pyridin-4-ylamino)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid.