ES2246687B2 - Utilizacion de antagonistas no peptidicos de receptores nk1 para la produccion de apoptosis en celulas tumorales. - Google Patents

Utilizacion de antagonistas no peptidicos de receptores nk1 para la produccion de apoptosis en celulas tumorales.

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Abstract

El objeto de la presente invención es la utilización de los antagonistas de la sustancia P, en particular el uso de los antagonistas no-peptídicos de los receptores NK1 para el tratamiento del cáncer y más específicamente sobre melanoma humano, el neuroblastoma, el glioma, el linfoma de Hodgkin humano, la leucemia linfoblástica, el rabdomiosarcoma humano, el carcinoma humano de mama, el linfoma de burkit humano, el carcinoma de pulmón humano, el sarcoma humano de Edwing, el glioma humano y el osteosarcoma humano.

Description

Utilización de antagonistas no peptídicos de receptores NK1 para la producción de apoptosis en células tumorales.
Objeto de la invención
El objeto de la presente invención es la utilización de los antagonistas de la sustancia P, en particular el uso de los antagonistas no-peptídicos de los receptores NK1 para el tratamiento del cáncer y más específicamente sobre melanoma humano, el neuroblastoma, el glioma, el linfoma de Hodgkin humano, la leucemia linfoblástica, el rabdomiosarcoma humano, el carcinoma humano de mama, el linfoma de burkit humano, el carcinoma de pulmón humano, el sarcoma humano de Edwing, el glioma humano y el osteosarcoma humano.
Estado de la técnica
La sustancia P es un undecapéptido de origen natural que pertenece a la familia de las taquicininas, llamados así por su rápida acción estimulante sobre los tejidos de los músculos lisos. Más específicamente, la sustancia P es un neuropéptido farmacológicamente activo que esta producido en mamíferos (ha sido originalmente aislado del intestino) y posee una secuencia de aminoácidos que ha sido descrita por D. F. Veber et al. en la patente US Pat. 4,680,283. La implicación de la sustancia P, así como de otras taquicininas, en la fisiopatología de un gran número de enfermedades ha sido ampliamente demostrada en la bibliografía.
El receptor de la sustancia P es un miembro de la superfamilia de los receptores acoplados a la proteína G. El receptor neuropeptídico de la sustancia P (NK-1) esta ampliamente distribuido en el sistema nervioso de los mamíferos (especialmente en el cerebro y en la espina espinal), el sistema circulatorio y en los tejidos periféricos (especialmente en el duodeno y en el yeyuno) y esta involucrado en la regulación de diversos procesos biológicos.
La acción central y periférica de la taquicinina en mamíferos ha sido asociada con varias condiciones inflamatorias tales como migraña, artritis reumatoide, asma, y la enfermedad inflamatoria intestinal, así como en la mediación del reflejo nauseoso y en la regulación de los desórdenes del sistema nervioso central (SNC) tales como la enfermedad del Parkinson (Neurosci. Res., 1996, 7, 187-214), la ansiedad (Can. J. Phys.; 1997, 612-621) y la depresión (Science, 1998, 281, 1640-1645).
En el artículo de revisión cuyo titulo es "Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists", por J. Auton, en Pharmacol.; 1993, 13, 23-93, han sido descritas videncias sobre la utilidad de los antagonistas de la sustancia P para el tratamiento del dolor de cabeza, especialmente migraña, Alzheimer, esclerosis múltiple, atenuación del síndrome de abstinencia a opiáceos, cambios cardiovasculares, edemas, tales como edema provocado por quemaduras, enfermedades inflamatorias crónicas tales como artritis reumatoide, asma, hiperactividad bronquial y otras enfermedades respiratorias incluida la rinitis alérgica, las enfermedades inflamatorias del intestino, incluido la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn, lesiones oculares y enfermedades de inflamación oculares.
Adicionalmente, los antagonistas de receptores NK1 están actualmente desarrollándose como medicamentos para el tratamiento de un gran número de desordenes fisiológicos asociados con un exceso o un desequilibrio de taquicininas, en particular la sustancia P. Así, la sustancia P ha sido relacionada con desórdenes del sistema nervioso tales como la ansiedad, la depresión y la psicosis. (WO 95/16679, WO 95/18124, WO 95/23798 y WO 01/77100).
Los antagonistas de receptores NK1 tienen utilidad adicional para el tratamiento de las enfermedades motrices y el vómito inducido por ciertos tratamientos quimioterapéuticos.
La utilidad de los antagonistas de receptores NK1 en el tratamiento de ciertas formas de incontinencia urinaria ha sido descrito en Neuropeptides, 32 (1), 1-49, 1998 y en Eur J. Pharmacol.; 383(3), 297-303, 1999.
De otro lado, US 5972938 describe un método para el tratamiento de un desorden psicoinmunológico o psicomotor mediante administración de un antagonista de los receptores NK1.
En el articulo publicado en Nature, 2000, 405 (6783), 180-183 se describe que ratones carentes de receptores 
\hbox{NK-1}
muestran una pérdida en el efecto beneficioso de la morfina. Consecuentemente, Los antagonistas de receptores 
\hbox{NK-1}
pueden ser útiles en el tratamiento de deshabituación a ciertas drogas adictivas, tales como los opiáceos, la nicotina así como en la reducción de su abuso/abstinencia.
El artículo en Life Sci.; 2000, 67(9), 985-1001 describe que los astrocitos expresan receptores funcionales para varios neurotransmisores incluidos los receptores de la sustancia P. En los tumores de cerebro las células gliales malignas derivadas de astrocitos desencadenan bajo la acción de las taquicininas mediante los receptores NK-1 la secreción de mediadores solubles que aumentan su velocidad de proliferación. Consecuentemente, los antagonistas selectivos de NK-1 pueden ser muy útiles como agentes terapéuticos para el tratamiento de gliomas malignos y para el tratamiento del cáncer.
Adicionalmente, en el New Journal of Medicine, 1999, 340, 190-195, ha sido descrito que el uso de un antagonista selectivo de receptores NK1 induce la reducción del vómito provocado por el tratamiento con cisplatino.
En el artículo publicado en el International Journal of Cancer por Antal Orosz et al. 1995, 60, 82-87, se describe la utilización de diversos antagonistas peptídicos de la sustancia P (SP) para inhibir la proliferación de carcinoma de células pulmonares (ej. en células designadas NCI-H69). De otra parte, en el artículo publicado en Cancer Research, 1994, 54, 3602-3610, se describen otros antagonistas de SP, también peptídicos, capaces de inhibir el crecimiento in-vitro de varias líneas celulares pulmonares cancerosas (ej. células designadas NCI-H510, NCI-H345, y SHP-77).
En la patente EP 773026 (Pfizer) se describe la utilización de antagonistas no peptídicos de receptores NK1 para el tratamiento de cánceres en mamíferos, particularmente en el tratamiento de pequeños carcinomas pulmonares en APUdoma, tumor neuroendocrínico, y pequeños carcinomas extra-pulmonares.
Adicionalmente en la patente WO 2001001922 se describe el uso de antagonistas de receptores NK1 para el tratamiento de adenocarcinoma y muy específicamente los carcinomas prostáticos.
En Giardina, G.; Gagliardi S. y Martinelli M. "Antagonists at the neurokinin receptors - Recent patent literature" (IDrugs 2003; 6(8): 758-772) se hace una revisión de las patentes más recientes sobre antagonistas de receptores NK1, NK2 y NK3. Se describen las moléculas de los más importantes fabricantes mundiales con indicación específica de las posibles aplicaciones entre las que cabe destacar: depresión, inflamación, ansiolítico, antiemético, colitis ulcerosa y otros.
Explicación de la invención
El objeto de la presente invención es la utilización de antagonistas no peptídicos de receptores NK1 y de la sustancia P para la producción de apoptosis en células tumorales de mamíferos. Las células tumorales sobre las que actúan los antagonistas presentan un número de receptores NK1 muy superior a los existentes en células no tumorales, comprendido entre el 400% y el 500% del número de receptores habituales en células no tumorales.
Las células tumorales sobre las que actúan los antagonistas se seleccionan de entre:
- células primarias de melanoma maligno invasivo humano
- células metastáticas de melanoma humano
- células de melanoma de localización en ganglio linfático
- células de glioma humano
- células de cáncer de mama humano
- células de leucemia linfoblástica aguda células B humano
- células de leucemia linfoblástica aguda células T humano
- células de neuroblastoma humano
- células primarias de neuroblastoma humano
- células de astrocitoma humano
- células de linfoma de Burkitt humano
- células de linfoma de Hodgkin humano
- células de rabdomiosarcoma humano
- células de carcinoma de pulmón de células pequeñas humana
- células de sarcoma de Edwing humano
- células de osteosarcoma humano.
Se indican a continuación las líneas celulares específicas sobre las que actúan los antagonistas no peptídicos de receptores NK1 y de la sustancia P. Las células tumorales relacionadas con el melanoma humano sobre las que actúan los antagonistas pertenecen a las líneas celulares COLO 858 [ICLC, Interlab Cell Line Collection -CBA- Génova), MEL HO [DSMZ, Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen] y COLO 679 [DSMZ].
Las células tumorales relacionadas con el glioma humano y el neuroblastoma humano sobre las que actúan los antagonistas pertenecen a las líneas celulares GAMG [DSMZ] y SKN-BE (2) [ICLC].
Las células tumorales relacionadas con la leucemia linfoblástica sobre las que actúan los antagonistas pertenecen a las líneas celulares de leucemia linfoblástica humana de células B SD1 [DSMZ] y leucemia linfoblástica humana de células T BE-13 [DSMZ].
Las células tumorales relacionadas con el linfoma de Burkitt humano sobre las que actúan los antagonistas pertenecen a la línea celular CA-46 [DSMZ].
Las células tumorales relacionadas con el linfoma de Hodgkin humano sobre las que actúan los antagonistas pertenecen a la línea celular KM-H2 [DSMZ].
Las células tumorales relacionadas con el rabdomiosarcoma humano sobre las que actúan los antagonistas pertenecen a la línea celular A-204 [DSMZ].
Las células tumorales relacionadas con el carcinoma de pulmón de células pequeñas humano sobre las que actúan los antagonistas pertenecen a la línea celular COLO-677 [DSMZ].
Las células tumorales relacionadas con el cáncer de mama humano sobre las que actúan los antagonistas pertenecen a la línea celular MT-3 [DSMZ].
Las células tumorales relacionadas con el sarcoma de Edwing humano sobre las que actúan los antagonistas pertenecen a la línea celular MHH-ES-1 [DSMZ].
Las células tumorales relacionadas con el osteosarcoma humano sobre las que actúan los antagonistas pertenecen a la línea celular MG-63 [ICLC].
Uno de los antagonistas utilizados es el (2S, 3S) 3-{[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]metoxi}-2-fenilpiperidina, conocido comercialmente como L-733060 (Sigma-Aldrich) y se ha empleado a concentraciones comprendidas entre 5 \muM y 50 \muM.
Se pueden utilizar otros compuestos antagonistas no peptídicos de receptores NK1 y de la sustancia P tales como:
- vofopitant ó GR-205171 (Pfizer),
- ezlopitant ó CJ -11974 (Pfizer),
- CP-122721 (Pfizer),
- Aprepitant ó MK 869 ó L-754030 (MSD),
- L-758298 (MSD).
- TAK-637 (Takeda/Abbot),
- GW597599 (GSK),
- GW679769 (GSK),
- R673 (Roche).
Por último, constituye otro objeto de la presente invención la utilización de antagonistas no peptídicos de receptores NK1 y de la sustancia P, tales como los indicados anteriormente para la elaboración de una composición farmacéutica para el tratamiento del cáncer.

Claims (14)

1. Utilización de antagonistas no peptídicos de receptores NK1 y de la sustancia P en la elaboración de una composición farmacéutica para la producción de apoptosis en células tumorales de mamíferos,
caracterizada porque el antagonista se selecciona de entre algunos de los siguientes compuestos:
\bullet Aprepitant ó MK 869 ó L-754030 (MSD)
\bullet L-758298 (MSD)
\bullet L-733060 (MSD/Sigma-Aldrich)
\bullet TAK-637 (Takeda/Abbot)
\bullet GW597599 (GSK)
\bullet GW679769 (GSK)
\bullet R673 (Roche)
y porque las células tumorales sobre las que actúan los antagonistas se seleccionan de entre:
- células primarias de melanoma maligno invasivo humano
- células metastáticas de melanoma humano
- células de melanoma de localización en ganglio linfático
- células de glioma humano
- células de cáncer de mama humano
- células de leucemia linfoblástica aguda células B humano
- células de leucemia linfoblástica aguda células T humano
- células de neuroblastoma humano
- células primarias de neuroblastoma humano
- células de astrocitoma humano
- células de linfoma de Burkitt humano
- células de linfoma de Hodgkin humano
- células de rabdomiosarcoma humano
- células de carcinoma de pulmón de células pequeñas humana
- células de sarcoma de Edwing humano
- células de osteosarcoma humano
las cuales presentan un número de receptores NK1 muy superior a los existentes en células no tumorales, comprendido entre el 400% y el 500%.
2. Utilización de antagonistas no peptídicos de receptores NK1 y de la sustancia P en elaboración de una composición farmacéutica para la producción de apoptosis en células tumorales de mamíferos según la reivindicación 1, caracterizado porque el antagonista utilizado es el (2S, 3S) 3-{[3,5-Bis(trifluorometil)fenil] metoxi}-2-fenilpiperidina, conocido comercialmente como L-733060.
3. Utilización de antagonistas no peptídicos de receptores NK1 y de la sustancia P en la elaboración de una composición farmacéutica para la producción de apoptosis en células tumorales de mamíferos según las reivindicación 2, caracterizado porque el antagonista L-733060 se utiliza a concentraciones comprendidas entre 5 \muM y 50 \muM.
4. Utilización de antagonistas no peptídicos de receptores NK1 y de la sustancia P en la elaboración de una composición farmacéutica para la producción de apoptosis en células tumorales de mamíferos según las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque las células tumorales relacionadas con el melanoma humano sobre las que actúan los antagonistas pertenecen a las líneas celulares COLO 858 [ICLC, Interlab Cell Line Collection -CBA- Génova), MEL HO [DSMZ, Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen] y COLO 679 [DSMZ].
5. Utilización de antagonistas no peptídicos de receptores NK1 y de la sustancia P en la elaboración de una composición farmacéutica para la producción de apoptosis en células tumorales de mamíferos según las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque las células tumorales relacionadas con el glioma humano y el neuroblastoma humano sobre las que actúan los antagonistas pertenecen a las líneas celulares GAMG [DSMZ] y SKN-BE (2) [ICLC].
6. Utilización de antagonistas no peptídicos de receptores NK1 y de la sustancia P en la elaboración de una composición farmacéutica para la producción de apoptosis en células tumorales de mamíferos según las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque las células tumorales relacionadas con la leucemia linfoblástica sobre las que actúan los antagonistas pertenecen a las líneas celulares de leucemia linfoblástica humana de células B SDI [DSMZ] y leucemia linfoblástica humana de células T BE-13 [DSMZ].
7. Utilización de antagonistas no peptídicos de receptores NK1 y de la sustancia P en la elaboración de una composición farmacéutica para la producción de apoptosis en células tumorales de mamíferos según las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque las células tumorales relacionadas con el linfoma de Burkitt humano sobre las que actúan los antagonistas pertenecen a la línea celular CA-46 [DSMZ].
8. Utilización de antagonistas no peptídicos de receptores NK1 y de la sustancia P en la elaboración de una composición farmacéutica para la producción de apoptosis en células tumorales de mamíferos según las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque las células tumorales relacionadas con el linfoma de Hodgkin humano sobre las que actúan los antagonistas pertenecen a la línea celular KM-H2 [DSMZ].
9. Utilización de antagonistas no peptídicos de receptores NK1 y de la sustancia P en la elaboración de una composición farmacéutica para la producción de apoptosis en células tumorales de mamíferos según las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque las células tumorales relacionadas con el rabdomiosarcoma humano sobre las que actúan los antagonistas pertenecen a la línea celular A-204 [DSMZ].
10. Utilización de antagonistas no peptídicos de receptores NK1 y de la sustancia P en la elaboración de una composición farmacéutica para la producción de apoptosis en células tumorales de mamíferos según las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque las células tumorales relacionadas con el carcinoma de pulmón de células pequeñas humano sobre las que actúan los antagonistas pertenecen a la línea celular COLO-677 [DSMZ].
11. Utilización de antagonistas no peptídicos de receptores NK1 y de la sustancia P en la elaboración de una composición farmacéutica para la producción de apoptosis en células tumorales de mamíferos según las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque las células tumorales relacionadas con el cáncer de mama humano sobre las que actúan los antagonistas pertenecen a la línea celular MT-3 [DSMZ].
12. Utilización de antagonistas no peptídicos de receptores NK1 y de la sustancia P en la elaboración de una composición farmacéutica para la producción de apoptosis en células tumorales de mamíferos según las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque las células tumorales relacionadas con el sarcoma de Edwing humano sobre las que actúan los antagonistas pertenecen a la línea celular MHH-ES-1 [DSMZ].
13. Utilización de antagonistas no peptídicos de receptores NK1 y de la sustancia P en la elaboración de una composición farmacéutica para la producción de apoptosis en células tumorales de mamíferos según las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque las células tumorales relacionadas con el osteosarcoma humano sobre las que actúan los antagonistas pertenecen a la línea celular MG-63 [ICLC].
14. Utilización de antagonistas no peptídicos de receptores NK1 y de la sustancia P según la reivindicación 1 para la elaboración de una composición farmacéutica para el tratamiento del cáncer.
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