CN101119971B - 环庚[b]吡啶-3-羰基胍衍生物及含有该衍生物的医药品 - Google Patents

环庚[b]吡啶-3-羰基胍衍生物及含有该衍生物的医药品 Download PDF

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Abstract

本发明涉及医药品，特别涉及具有对Na+/H+交换体(NHE)的抑制作用的新的环庚[b]吡啶-3-羰基胍衍生物及含有该衍生物的医药品。通式(1)
Figure 200680004731.7_AB_0
表示的环庚[b]吡啶-3-羰基胍衍生物或其药学上可接受的盐，式中，R1表示选自磺基、磺氧基、-OCONH-(CH2CH2O)n-SO3H及下式
Figure 200680004731.7_AB_1
的基团，R2表示卤素原子、低级烷基或低级烷氧基，n表示1～10的整数。

Description

环庚[b]吡啶-3-羰基胍衍生物及含有该衍生物的医药品
技术领域
本发明涉及医药品，特别涉及具有对Na+/H+交换体(NHE)的抑制作用的环庚[b]吡啶-3-羰基胍衍生物及含有该衍生物的医药品。
背景技术
缺血心肌在缺血早期被再灌注时，几乎不发生组织学方面的变化，但如果持续缺血在坏死进程中被再灌注，则会出现以Ca2+超载为主因的被称作再灌注性心律失常·无复流现象·心肌坏死的再灌注损伤。如果这些再灌注损伤能够被控制在最小限度内，则可期待死亡率及心肌梗塞后心机能的改善。
细胞膜的NHE是通过实施Na+向细胞内的流入和H+向细胞外的汲出来调节细胞内的pH的离子转运体，缺血再灌注时的Ca2+超载被认为是由NHE的活性亢进导致的。因此，认为NHE抑制剂可抑制Ca2+超载，并可抑制再灌注性心律失常造成的心室纤颤及心肌坏死的扩大。
此外，NHE也被暗示与心脏以外的脑或肝脏、肾脏等各种脏器的缺血或缺血再灌注障碍、高血压、心绞痛、心肥大、糖尿病、细胞增殖性疾病或血管内皮障碍造成的疾病有关。因此，NHE抑制剂被期待对上述疾病的抑制有效，被认为可作为治疗药或预防药使用。
下式表示的保钾利尿药阿米洛利是具有酰基胍的吡嗪衍生物，被报道具有NHE抑制作用，还显示出抗心律失常作用(非专利文献1)。但是，阿米洛利的抗心律失常作用较弱，且具有降压作用及盐分***作用，这些都会成为心律失常的治疗中的不良副作用。
Figure DEST_PATH_GA20188704200680004731701D00011
作为无盐分***作用且具有NHE抑制作用并显现抗心律失常作用的衍生物，分别报道了苯甲酰胍衍生物(非专利文献2、专利文献1和2)、吲哚基胍衍生物(专利文献3)、氨基胍肼衍生物(专利文献4)、环烷[b]吡啶衍生物(专利文献5)。
近年，有报道称NHE抑制剂如果通过血脑屏障到达脑部，则对特定部位表现出共通的特有的神经毒性(非专利文献3)。此外，有报道称NHE1基因缺损小鼠出现明显的运动失调并在小脑、前庭核、耳蜗核出现特异的神经障碍(非专利文献4)。上述神经毒性可能会引发各种神经障碍。因此，希望开发出对神经细胞无影响的NHE抑制剂。
专利文献6中，作为减弱对神经***、特别是中枢神经***的作用的方法，提出了介以各种交联基团在现有的NHE抑制剂中导入-SO3H基(磺基)或-PO3H2基等的技术方案，具体揭示了吲哚基胍衍生物。但是，不仅对于其作用效果未揭示具体的数据，而且未证明对于所有的NHE抑制剂的有效性。
实际上，本发明者合成各种化合物并进行探讨后发现，因为根据取代基和作为母核的NHE抑制剂的组合的不同，NHE抑制作用会大幅减弱或者服用后马上被分解代谢而转变为原来的NHE抑制剂，或者衍生物本身表现出对于中枢神经***的作用，并不一定具有减弱对于中枢神经***的毒性作用的效果。
专利文献1：日本专利特开平05-339228号公报
专利文献2：日本专利特开平08-073427号公报
专利文献3：日本专利特开平08-208602号公报
专利文献4：日本专利特开2000-191641号公报
专利文献5：国际公开第98/39300号文本
专利文献6：国际公开第01/044186号文本
非专利文献1：Circulation，1989年，79卷，p.1257-1263
非专利文献2：Journal of molecular cell cardiology，1992年，24卷(suppl.I)，S.92
非专利文献3：European Journal of Pharmacology，2003年，459卷，p.151-158
非专利文献4：Cell，1997年，91卷，p.139-148
发明的揭示
本发明的目的是提供可作为具有对于NHE的抑制作用、且对于中枢神经***的毒性作用被减弱了的医药品使用的低分子化合物。
基于所述现状，本发明者认真研究了对于中枢神经***的毒性作用被减弱了的NHE抑制剂后发现，9-羟甲基-环庚[b]吡啶-3-羰基胍衍生物的9位甲基上的羟基转变为特定的取代基而得的化合物在体外及体内都显现出高NHE抑制作用，且在血中不易发生转换为原来的9-羟甲基体的分解，向脑部的转移也较少，所以其对于中枢神经***的毒性作用极低。
即，本发明涉及通式(1)
Figure G200680004731720070815D000031
表示的环庚[b]吡啶-3-羰基胍衍生物或其药学上可接受的盐以及含有该衍生物或其盐的医药品，式中，R1表示选自磺基、磺氧基、-OCONH-(CH2CH2O)n-SO3H及下式
Figure G200680004731720070815D000032
的基团，R2表示卤素原子、低级烷基或低级烷氧基，n表示1～10的整数。
此外，本发明提供含有上述通式(1)表示的环庚[b]吡啶-3-羰基胍衍生物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体的医药组合物。
本发明还提供上述通式(1)表示的环庚[b]吡啶-3-羰基胍衍生物或其药学上可接受的盐在医药品的制备中的应用。
本发明还提供高血压症、心律失常、心绞痛、心肥大、糖尿病、缺血或缺血再灌注造成的脏器障碍、脑缺血障碍、细胞的过度增殖造成的疾病或血管内皮细胞的障碍造成的疾病的处置方法，该方法的特征在于，给予上述通式(1)表示的环庚[b]吡啶-3-羰基胍衍生物或其药学上可接受的盐。
本发明的通式(1)表示的环庚[b]吡啶-3-羰基胍衍生物或其药学上可接受的盐在体外及体内都显现出优良的NHE抑制作用，且对于中枢神经***的毒性作用极低。因此，本发明的通式(1)表示的环庚[b]吡啶-3-羰基胍衍生物或其药学上可接受的盐可作为医药品使用，特别是作为NHE被刺激而引发的各种疾病，例如高血压症、心律失常、心绞痛、心肥大、糖尿病、缺血或缺血再灌注造成的脏器障碍、脑缺血障碍、细胞的过度增殖造成的疾病或经皮冠状动脉成形术后的冠状动脉内皮肥厚造成的再狭窄、动脉硬化等血管内皮细胞的障碍造成的疾病等的治疗剂或预防剂有用。
实施发明的最佳方式
通式(1)表示的环庚[b]吡啶-3-羰基胍衍生物中的R1为-OCONH-(CH2CH2O)n-SO3H时，n表示1～10的整数，优选1～6。
R2表示卤素原子、低级烷基或低级烷氧基。作为卤素原子，可例举氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。作为低级烷基，可例举甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基等碳数1～6的直链状或支链状烷基，其中优选甲基或乙基，特好为甲基。作为低级烷氧基，可例举甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等碳数1～6的直链状或支链状烷氧基。R2优选低级烷基，最好为甲基。
本发明还包含通式(1)的化合物的药学上可接受的盐。作为该盐的具体例，可例示盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等和无机酸形成的盐，乙酸盐、三氟乙酸盐、草酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐等与有机酸形成的盐，钠盐、钾盐等与碱金属形成的盐，钙盐等与碱土金属形成的盐等，可按照常规方法使无机酸或有机酸等作用而获得。
本发明化合物(1)中存在基于不对称碳原子的旋光异构体。本发明包括所述各种异构体的分离物或所述异构体的混合物。此外，本发明化合物(1)还包含水合物、各种溶剂化物。另外，本发明的化合物还包含它们所有的晶形。
作为本发明化合物(1)的具体例，可例举硫酸氢3-胍基羰基-2-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基甲酯、3-胍基羰基-2-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基甲磺酸、硫酸氢2-(3-胍基羰基-2-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基甲氧基羰基氨基)乙酯、硫酸氢2-[2-(3-胍基羰基-2-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基甲氧基羰基氨基)乙氧基]乙酯、硫酸氢17-(3-胍基羰基-2-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基甲氧基羰基氨基)-3，6，9，12，15-五氧杂十七烷-1-基酯、硫酸氢2-(3-胍基羰基-2-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基甲氧基羰基氨基)-[N-(2-磺氧基乙基)]乙酯、硫酸氢2-脱氧-1，4：3，6-双脱水-2-(3-胍基羰基-2-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基甲氧基羰基氨基)-D-葡萄糖醇-5-基酯或其药学上可接受的盐。
其中，优选硫酸氢3-胍基羰基-2-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基甲酯、3-胍基羰基-2-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基甲磺酸、硫酸氢2-(3-胍基羰基-2-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基甲氧基羰基氨基)乙酯及硫酸氢2-[2-(3-胍基羰基-2-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基甲氧基羰基氨基)乙氧基]乙酯或其药学上可接受的盐。
通式(1)中的R1为磺氧基时，本发明的通式(1)的化合物可按照例如以下所述的反应式制造。
Figure G200680004731720070815D000051
(式中，R2如前所述。)
以下，对步骤1进行说明。
步骤1
该步骤是通过使通式(2)表示的化合物的伯羟基进行硫酸酯化反应，制备通式(1a)所示的化合物的步骤。即，在氯仿、二氯甲烷、二甲基甲酰胺(以下简称为DMF)、***或四氢呋喃(以下简称为THF)等有机溶剂中或无溶剂条件下，在吡啶、三乙胺、二甲基苯胺或二甲基氨基吡啶等叔胺存在或不存在的条件下，用氯磺酸、浓硫酸、三氧化硫、三氧化硫·吡啶络合物等硫酸酯化试剂，于0～40℃的温度下，使通式(2)的化合物反应1～24小时，藉此可制得通式(1a)的化合物。
通式(2)的化合物可按照例如WO98/39300所揭示的方法，通过由环烷[b]吡啶衍生物采用胍实施加热反应而获得。
此外，通式(1)中的R1为磺基时，本发明的通式(1)的化合物可按照例如以下所示反应式制备。
(式中，R2如前所述，R3表示低级烷基，R4表示卤素原子。)
R3的低级烷基或R4的卤素原子的定义与R2的情况相同。
以下，对步骤2～4进行说明。
步骤2
该步骤是通过将通式(3)的化合物的羟基转变为离去基团R4而制备通式(4)表示的化合物的步骤。即，在氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯、乙腈、DMF、***或THF等有机溶剂中或无溶剂的条件下，在吡啶、三乙胺、二甲基苯胺或二甲基氨基吡啶等叔胺存在或不存在的条件下，采用氯化亚硫酰、磷酰氯等氯化剂或三溴化磷、三苯膦-四溴化碳等溴化剂，于-20℃～沸点的温度下使通式(3)的化合物反应1～48小时，藉此可制得通式(4)的化合物。
通式(3)的化合物可按照例如WO98/39300所揭示的方法，在密封管中采用低聚甲醛对环烷[b]吡啶衍生物实施加热反应而获得。
步骤3
该步骤是通过将通式(4)的化合物的离去基团R4转变为磺酸而制备通式(5)表示的化合物的步骤。即，在甲醇、乙醇、正丙醇、丙酮、DMF等亲水性溶剂中或与水的混合溶剂中或者水中，采用亚硫酸钠、亚硫酸铵等磺酸化试剂，于室温～沸点的温度下使通式(4)的化合物反应1～48小时，藉此可获得通式(5)的化合物。
步骤4
该步骤是通过将通式(5)表示的化合物的酯基转变为胍基羰基而制备通式(1b)表示的化合物的步骤。即，在甲醇、乙醇、DMF、***、THF或1，4-二噁烷等有机溶剂中或无溶剂条件下，采用胍于0～100℃的温度下使通式(5)的化合物反应1～24小时，藉此可获得通式(1b)的化合物。
通式(1)中的R1为-OCONH-(CH2CH2O)n-SO3H或下式
Figure G200680004731720070815D000071
时，本发明的通式(1)的化合物可按照例如以下所示的反应式制备。
Figure G200680004731720070815D000072
(式中，R2、R3及n如前所述，E表示-(CH2CH2O)n-或下式
，R5表示离去基团，R6表示氢原子或羟基的保护基，R7表示磺基。)
作为R5的离去基团，例如可例举4-硝基苯氧基及咪唑基，作为R6的保护基，例如可例举三取代甲硅烷基及苯甲基等。
此外，R6为氢原子时不实施步骤8。以下，对步骤5～9进行说明。
步骤5
该步骤是通过使通式(3)表示的化合物的伯羟基进行活性酯化反应而制备通式(6)表示的化合物的步骤。即，在氯仿、二氯甲烷、DMF、***或THF等有机溶剂中或无溶剂的条件下，在吡啶、三乙胺、二甲基苯胺或二甲基氨基吡啶等叔胺存在或不存在的条件下，采用氯代碳酸4-硝基苯酯或1，1’-羰基二咪唑等活性酯化剂，于0～40℃的温度下使通式(3)的化合物反应1～24小时，藉此可获得通式(6)的化合物。
步骤6
该步骤是使通式(6)表示的活性酯化合物和通式(7)表示的伯胺反应，制造通式(8)表示的化合物的步骤。即，在氯仿、二氯甲烷、DMF、***或THF等有机溶剂中或无溶剂的条件下，在吡啶、三乙胺、二甲基苯胺或二甲基氨基吡啶等叔胺存在或不存在的条件下，于0～40℃的温度下使通式(6)的化合物和通式(7)表示的伯胺反应1～24小时，藉此可获得通式(8)的化合物。
通式(7)的化合物在E为-(CH2CH2O)n-时可采用市售试剂或者可按照例如Tetrahedron Letters，2001年，42卷，p.3819-3822所揭示的方法由乙二醇衍生物获得。E为下式
Figure G200680004731720070815D000081
时，可按照例如EP0044927所揭示的方法，在将异二缩甘露醇的羟基转变为离去基团后，通过实施利用氨水的亲核取代反应获得。
步骤7
该步骤是通过将通式(8)表示的化合物的酯基转变为胍基羰基而制备通式(9)表示的化合物的步骤。即，在甲醇、乙醇、DMF、***、THF或1，4-二噁烷等有机溶剂中或无溶剂的条件下，采用胍于0～100℃的温度下使通式(8)的化合物反应1～24小时，藉此可获得通式(9)的化合物。
步骤8
该步骤是通过将通式(9)表示的化合物的R6的羟基的保护基脱保护而制备通式(10)表示的化合物的步骤。例如，保护基为三取代甲硅烷基时，在THF等有机溶剂中，采用氟化氢或氟化四丁基铵等，于0～40℃的温度下使通式(9)的化合物反应1～24小时，藉此可获得通式(10)的化合物。保护基为苯甲基时，可采用催化还原法等公知的方法。即，在甲醇、乙醇、1，4-二噁烷或DMF等有机溶剂中，采用披钯碳、钯黑、氯化三(三苯膦)铑或氧化铂等过渡金属催化剂，于0～100℃的温度下在常压或中压氢压下，使通式(9)的化合物反应1～24小时，藉此可获得通式(10)的化合物。
步骤9
该步骤是使通式(10)表示的化合物的羟基进行硫酸酯化反应而制备通式(1c)表示的化合物的步骤。即，在氯仿、二氯甲烷、DMF、***或THF等有机溶剂中或无溶剂的条件下，在吡啶、三乙胺、二甲基苯胺或二甲基氨基吡啶等叔胺存在或不存在的条件下，采用氯磺酸、浓硫酸、三氧化硫、三氧化硫·吡啶络合物等硫酸酯化试剂，于0～40℃的温度下使通式(10)的化合物反应1～24小时，藉此可获得通式(1c)的化合物。
此外，通式(1)中的R1为-OCONH-(CH2CH2O)n-SO3H或下式
Figure G200680004731720070815D000091
时，本发明的通式(1)的化合物可按照以下所示的反应式制备。
Figure G200680004731720070815D000092
(式中，R2、R5及n如前所述，R9表示胍基的保护基，J表示-NH-(CH2CH2O)nH或下式
(化12)
Figure G200680004731720070815D000093
。)
作为R9的保护基，例如可例举叔丁氧基羰基(以下简称为Boc)、苯甲氧基羰基(以下简称为Z)等。
J为(化12)表示的化合物时，不实施步骤14。
以下，对步骤10～14进行说明。
步骤10
该步骤是通过用例如Boc基或Z基等保护通式(2)表示的化合物的胍基而制备通式(11)表示的化合物的步骤。任一情况下都可按照公知方法实施。例如，保护基为Boc基时，使用二碳酸二叔丁酯或2-(叔丁氧基羰氧基亚氨基)-2-苯基乙腈等，在1，4-二噁烷、DMF、水等溶剂或混合溶剂中，在氢氧化钠或碳酸氢钠等碱存在或不存在的条件下，于0～80℃的温度下进行1～24小时反应可获得通式(11)的化合物。保护基为Z基的情况下，使用苯甲氧基碳酰氯等，在1，4-二噁烷、DMF、水等溶剂或混合溶剂中，在氢氧化钠或碳酸氢钠等碱存在或不存在的条件下，于0～40℃的温度下进行1～24小时反应，藉此可获得通式(11)的化合物。
步骤11
该步骤是通过使通式(11)表示的化合物的伯羟基进行活性酯化反应而制备通式(12)表示的化合物的步骤。即，在氯仿、二氯甲烷、DMF、***或THF等有机溶剂中或无溶剂的条件下，在吡啶、三乙胺、二甲基苯胺或二甲基氨基吡啶等叔胺存在或不存在的条件下，采用氯代碳酸4-硝基苯酯或1，1’-羰基二咪唑等活性酯化剂，于0～40℃的温度下使通式(11)的化合物反应1～24小时，藉此可制得通式(12)的化合物。
步骤12
该步骤是使通式(12)表示的活性酯化合物和通式(13)表示的胺或其盐反应，制备通式(14)表示的化合物的步骤。即，在氯仿、二氯甲烷、DMF、***或THF等有机溶剂中或无溶剂的条件下，在吡啶、三乙胺、二甲基苯胺或二甲基氨基吡啶等叔胺存在或不存在的条件下，于0～40℃的温度下使通式(12)表示的化合物和通式(13)表示的胺或其盐反应1～24小时，藉此可获得通式(14)的化合物。
通式(13)的化合物或其盐例如在J为-NH-(CH2CH2O)nH时，可按照TheJournal of Organic Chemistry，2001年，66卷，p.4494-4503或Tetrahedron Letters，1983年，24卷，1 609-1610所揭示的方法获得。此外，J为下式
Figure G200680004731720070815D000101
时，可按照Journal ofthe American Chemical Society，1953年，75卷，p.4101-4102所揭示的方法，通过对二乙醇胺及丝氨醇(serinol)实施利用氯磺酸的硫酸酯化后，根据需要形成盐而获得。
步骤13
该步骤是将通式(14)表示的化合物的保护基脱保护，制造通式(15)表示的化合物的步骤。脱保护可按照公知方法实施。例如，保护基为Boc基时，在甲醇、乙醇、1，4-二噁烷或乙酸乙酯等有机溶剂中，在氯化氢或三氟乙酸等酸性条件下，于0～40℃的温度下使通式(14)的化合物反应1～24小时，藉此可获得通式(15)的化合物。保护基为Z基时，可采用催化还原法等公知方法。即，在甲醇、乙醇、1，4-二噁烷或DMF等有机溶剂中，采用披钯碳、钯黑、氯化三(三苯膦)铑或氧化铂等过渡金属催化剂，于0～100℃的温度下，在常压或中压氢压下，使通式(14)的化合物进行1～24小时反应，藉此可获得通式(15)的化合物。
步骤14
该步骤是通过使通式(15)表示的化合物的羟基进行硫酸酯化反应而制备通式(1d)表示的化合物的步骤。即，在氯仿、二氯甲烷、DMF、***或THF等有机溶剂中或无溶剂的条件下，在吡啶、三乙胺、二甲基苯胺或二甲基氨基吡啶等叔胺存在或不存在的条件下，采用氯磺酸、浓硫酸、三氧化硫、三氧化硫·吡啶络合物等硫酸酯化试剂，于0～40℃的温度下，使通式(15)的化合物反应1～24小时，藉此可获得通式(1d)的化合物。
以上制得的通式(1)的化合物可通过重结晶或柱色谱法等常规方法分离精制。
本发明的通式(1)表示的环庚[b]吡啶-3-羰基胍衍生物或其药学上可接受的盐如其后的试验例所述，在体外及体内都显现出良好的NHE抑制作用，且对于中枢神经***的毒性作用极低。因此，本发明的通式(1)表示的环庚[b]吡啶-3-羰基胍衍生物或其药学上可接受的盐可作为医药品使用，特别是作为NHE被刺激而引发的各种疾病，例如高血压症、心律失常、心绞痛、心肥大、糖尿病、缺血或缺血再灌注造成的脏器障碍(例如，心肌缺血再灌注、急性肾衰竭、脏器移植、经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)造成的障碍等)、脑缺血障碍(例如，伴随脑梗塞的障碍、作为脑卒中后的后遗症发生的障碍、脑水肿等)、细胞的过度增殖(例如，成纤维细胞增殖、平滑肌细胞增殖、肾小球膜细胞增殖等)造成的疾病(例如，动脉粥样硬化症、肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、肾小球硬化症、器官肥大、***肥大、糖尿病并发症、PTCA后的再狭窄等)或经皮冠状动脉成形术后的冠状动脉内皮肥厚造成的再狭窄、动脉硬化等血管内皮细胞的障碍造成的疾病等的治疗剂或预防剂有用。
本发明的通式(1)的化合物或其盐作为医药品使用时，可口服或非口服。用于给药的剂型可添加作为药学上可接受的添加剂的赋形剂、粘合剂、缓冲剂、增粘剂、稳定化剂、乳化剂、分散剂、悬浮化剂、防腐剂等，可按照常规方法制剂化。
作为口服用制剂，可例举例如片剂(包括糖衣片、薄膜包衣片)、丸剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂(包括软胶囊剂)、糖浆剂、乳剂、混悬剂等。该口服用制剂可掺入制剂领域常用的添加剂通过公知方法制得。作为该添加剂，例如可例举乳糖、甘露糖醇、无水磷酸氢钙等赋形剂，羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等粘合剂，淀粉、羧甲基纤维素等崩解剂，硬脂酸镁、滑石等润滑剂等。
非口服制剂可作为注射剂、直肠给药制剂、局部给药制剂等给药，其中优选注射剂。作为注射剂，例如可例举无菌的溶液或混悬液等。这些注射剂例如通过将通式(1)的化合物或其药剂学可接受的盐溶解或悬浮于日本药典注射用水中而制得。根据需要可掺入氯化钠等等渗化剂，磷酸二氢钠、磷酸一氢钠等缓冲剂和助溶剂等。此外，可以作为用时溶解型(粉末填充，冷冻干燥)的注射剂使用，这种情况下，可添加甘露糖醇、乳糖等赋形剂，按照常规方法制备。
作为直肠给药制剂，可例举栓剂等。例如将通式(1)的化合物或其药剂学可接受的盐溶解或悬浮于可可脂、聚乙二醇等基剂后，注入模具成形可制得栓剂。此外，将溶液或乳膏装入注入用容器也可形成直肠给药制剂。
局部给药制剂可例举溶液剂、滴眼剂、乳膏、软膏、凝胶制剂、喷雾剂、粉剂等。将通式(1)的化合物或其药剂学可接受的盐加入水中，再根据需要加入稳定化剂、溶解剂、增粘剂、分散剂、悬浮化剂等可制得溶液剂。作为该增粘剂，可使用明胶、透明质酸钠、高分子葡聚糖、褐藻酸钠、硫酸软骨素钠等。除缓冲剂、pH调节剂、等渗化剂以外再加入防腐剂可制得滴眼剂。乳膏及软膏可采用水性或油性基剂，例如水、液体石蜡、植物油(花生油、蓖麻油等)、聚乙二醇等制得。凝胶制剂可按照公知方法，采用明胶、果胶、角叉菜聚糖、琼脂、黄蓍胶、褐藻酸盐、纤维素醚(甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等)、果胶衍生物、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯醇及聚乙烯吡咯烷酮等制得。喷雾剂可通过将通式(1)的化合物或其药剂学可接受的盐溶解或悬浮于水等后装入喷雾容器中而制得。以粉剂使用时，可直接使用通式(1)的化合物或其药剂学可接受的盐，也可与合适的赋形剂混合而制得粉剂。
通式(1)表示的化合物的成人1天的给药量可根据患者的症状及体重、年龄、化合物的种类、给药途径等而变化，口服时，给药量较好约为0.01～1000mg，优选约0.1～300mg。非口服时，其给药量可以是口服时的1/10～1/2即可。上述给药量可根据患者的症状及体重、年龄等适当增减。
实施例
以下，例举参考例及实施例对本发明进行更具体的说明，但本发明并不仅限于此。
[参考例1]2-甲酰基环庚酮(参考化合物1)
氩气氛下，使氢化钠(60％，55.2g，1.38moL)悬浮于***(2L)，室温下加入乙醇(2.5mL)。然后，用2小时滴加环庚酮(14.1g，1.26moL)及甲酸乙酯(1 52mL，1.84moL)的混合液，相同温度下搅拌20小时。在反应液中加入乙醇(25mL)后，加水(1.2L)，进行分液操作。接着，用10％(w/v)氢氧化钠水溶液萃取，合并水层，用***洗涤。冰冷下，在水层中加入1 5％(v/v)盐酸使pH达到3～4后，用***萃取2次，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸除溶剂，获得呈淡橙色油状物的标题化合物(174g，99％)。
IR(净)2927，2853，1645，1584，1452，1435，1406，1255，1220cm-1；
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：14.67(d，J＝8.7Hz，1H)，7.64(d，J＝8.7Hz，1H)，2.56-2.52(m，2H)，2.28-2.24(m，2H)，1.79-1.58(m，6H).
[参考例2]2-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-3-羧酸甲酯(参考化合物2)
将参考化合物1(29.9g，214mmoL)及3-氨基巴豆酸甲酯(25.1g，218mmoL)溶于乙酸(30mL)，于100℃搅拌20小时。减压下蒸除溶剂，冰冷下用饱和碳酸钠水溶液中和。用乙酸乙酯萃取2次，用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸除溶剂，残渣通过减压蒸馏(135～136℃，1mmHg)精制，获得呈淡黄色油状物的标题化合物(32.4g，69％)。
IR(净)2925，2848，1723，1559，1456，1436，1285，1260，1246，1201，1147，1119，1057，783cm-1；
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.89(s，1H)，3.89(s，3H)，3.06-3.02(m，2H)，2.81-2.77(m，2H)，2.76(s，3H)，1.91-1.84(m，2H)，1.73-1.64(m，4 H).
[参考例3]9-羟甲基-2-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-3-羧酸甲酯(参考化合物3)
将参考化合物2(30.0g，137mmol)及低聚甲醛(24.6g)装入铁制密封管中，于120℃搅拌24小时。用10％(v/v)萃取反应液，用***洗涤。冰冷下，在水层中加入40％(w/v)氢氧化钠水溶液，使pH达到10，再用氯仿萃取2次。有机层用水和饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥。减压下蒸除溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶***＝2∶1～0∶1)精制，获得呈无色粉末的标题化合物(13.4g，39％)。
熔点55～56℃；
IR(KBr)3475，3425，2920，2854，1728，1427，1277，1130，1053cm-1；
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.93(s，1H)，4.68(br，1H)，3.95(d，J＝2.5Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.15-3.08(m，1H)，2.78(s，3H)，2.97-2.71(m，2H)，2.08-1.97(m，2H)，1.84-1.61(m，2H)，1.43-1.21(m，2H).
[参考例4] 9-羟甲基-2-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-3-羰基胍(参考化合物4)
氩气氛中，于冰冷下在盐酸胍+(72.5g，759mmoL)的甲醇(300mL)溶液中加入28％(w/v)甲醇钠/甲醇溶液(146mL，759mmoL)，相同温度下搅拌1小时。用玻璃过滤器(G4)过滤，除去析出物后，减压下蒸除溶剂。在残渣的DMF(120mL)的溶液中加入参考化合物3(37.8g，152mmoL)的DMF(80mL)溶液，于80℃搅拌1小时。减压下蒸除溶剂，与甲苯共沸后在残渣中加水使结晶析出。滤取析出粉末，用水洗涤，使其减压干燥，获得粗成品。然后，在氯仿-甲醇(1∶1)中加热回流，溶解后冰冷下滴加重氮甲烷的***溶液，彻夜搅拌。通过加热回流蒸除重氮甲烷后，减压下蒸除溶剂，使残渣悬浮于甲醇，通过滤取获得呈无色粉末的标题化合物(32.2g，77％)。
熔点239～241℃；
IR(KBr)3402，3132，2927，1651，1597，1527，1331，1053，633cm-1；
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.78(s，1H)，4.53-4.57(m，1H)，3.93-3.85(m，1H)，3.73-3.65(m，1H)，3.04-2.97(m，1H)，2.79-2.63(m，2H)，2.57(s，3H)，1.94-1.61(m，4H)，1.31-1.14(m，2H).
[参考例5]9-溴甲基-2-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-3-羧酸甲酯(参考化合物5)
氩气氛中，于冰冷下在参考化合物3(6.01g，24.1mmol)的二氯甲烷(120mL)溶液中加入三苯膦(9.48g，36.2mmoL)及四溴化碳(16.00g，48.2mmoL)，室温下搅拌1.5小时。减压下蒸除溶剂后，加入50％饱和碳酸氢钠水溶液，用***∶乙酸乙酯(10∶1)萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸除溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶***＝20∶1～10∶1)精制，获得呈无色固体的标题化合物(6.74g，90％)。
熔点66～67℃；
IR(KBr)3420，2988，2922，2853，1721，1595，1557，1455，1436，1397，1372，1280，1245，1199，1185，1129，1080，1051，964，941，931，877，853，785，755，669，637，598，568cm-1；
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.88(s，1H)，4.19(dd，J＝10.1，4.7Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.71(t，J＝10.1Hz，1H)，3.41-3.33(m，1H)，2.86-2.71(m，2H)，2.75(s，3H)，2.23-1.72(m，4H)，1.46-1.33(m，2H).
[参考例6]3-甲氧基羰基-2-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基甲磺酸(参考化合物6)
将亚硫酸钠(3.00g，23.8mmoL)的水(44.0mL)溶液加入参考化合物5(6.73g，21.6mmoL)，加热回流6小时。然后，加入亚硫酸钠(1.36g，10.8mmoL)的水(10.0mL)溶液，再加热回流5小时后，放冷至室温，用***洗涤。在水层中每次少量加入1moL/L盐酸将pH调整为2～3，用氯仿洗涤。减压下蒸除残留的有机溶剂，用HP-20(三菱化学)柱色谱法(水～50％甲醇)精制，获得呈无色固体的标题化合物(12.1g，56％)。
熔点262～263℃(分解)；
IR(KBr)3423，3033，2942，2856，1710，1647，1600，1438，1395，1287，1231，1191，1153，1125，1031，957，779，726，666，527cm-1；
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.51(s，1H)，5.45(brs，1H)，3.90(s，3H)，3.86-3.84(m，1H)，3.26-3.19(m，1H)，3.02-2.89(m，3H)，2.83(s，3H)，1.95-1.72(brm，5H)，1.46-1.34(brm，1H).
[参考例7]2-甲基-9-(4-硝基苯氧基羰氧基甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-3-羧酸甲酯(参考化合物7)
冰浴下，在氯代碳酸4-硝基苯酯(1.21g，6.0mmoL)的二氯甲烷(7.5mL)溶液中加入参考化合物3(1.25g，5.0mmoL)及吡啶(0.8mL，10mmoL)的二氯甲烷(2.5mL)溶液，相同温度下搅拌2小时。用氯仿稀释反应液后，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸除溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝6∶1～1∶2)精制后，用乙酸乙酯-己烷重结晶，获得呈无色粉末的标题化合物(1.66g，80％)。
熔点116～117℃；
IR(KBr)2933，2857，1773，1725，1592，1521，1434，1347，1274，1224，1134，1063，966，934，862cm-1；
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.28(d，J＝9.2Hz，2H)，7.91(s，1H)，7.39(d，J＝9.2H z，2H)，5.09(d d，J＝10.8，6.1H z，1H)，4.58(d d，J＝10.8，7.9H z，1H)，3.90(s，3H)，3.46-3.38(m，1H)，2.95-2.77(m，2H)，2.74(s，3H)，2.08-1.97(m，3H)，1.89-1.75(m，1H)，1.45-1.25(m，2H).
[参考例8]2-甲基-9-(2-羟乙基氨基羰氧基甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-3-羧酸甲酯(参考化合物8)
氩气氛下，在乙醇胺(150μL，2.5mmoL)及三乙胺(1.0mL，7.2mmoL)的二氯甲烷(12mL)溶液中加入参考化合物7(1.00g，2.4mmoL)，室温下搅拌24小时。用氯仿稀释反应液后，用水、1％(w/v)氢氧化钠水溶液、饱和氯化铵水溶液及饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥后减压下蒸除溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝100∶1)精制，获得呈无色结晶的标题化合物(840mg，定量)。
熔点111～112℃；
IR(KBr)3319，2918，2846，1690，1600，1544，1437，1400，1276，1163，1059，998，786，670cm-1；
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.87(s，1H)，5.05(br，1H)，4.81(d d，J＝11.0，6.8H z，1H)，4.40-4.34(m，1H)，3.89(s，3H)，3.76-3.69(m，2H)，3.39-3.25(m，3H)，2.83-2.77(m，2H)，2.74(s，3H)，2.21(br，1H)，2.03-1.70(m，4H)，1.50-1.29(m，2H).
[参考例9]2-甲基-9-(2-羟乙基氨基羰氧基甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-3-羰基胍(参考化合物9)
氩气氛下，在盐酸胍(2.08g，21.7mmoL)的甲醇(21.7mL)溶液中加入28％(w/v)甲醇钠/甲醇溶液(4.2mL，21.8mmoL)，室温下搅拌1小时。用玻璃过滤器(G4)过滤，除去析出物后，减压下蒸除溶剂。在残渣的DMF(10mL)的溶液中加入参考化合物8(730mg，2.2mmoL)的DMF(11.7mL)溶液，室温下搅拌1小时，再于60℃搅拌1小时。减压下蒸除溶剂，在残渣中加水，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，减压下蒸除溶剂。残渣用氨基化硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝100∶1～30∶1)精制，获得呈无色非晶态的标题化合物(386mg，49％)。
IR(KBr)3358，3228，2927，2846，1701，1637，1598，1523，1442，1414，1359，1262，1153，1069，939，893，755cm-1；
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.69(s，1H)，6.92(t，J＝5.7H z，1H)，4.52-4.46(m，2H)，4.09(t，J＝10.6H z，1H)，3.37-3.26(m，2H)，3.14-3.07(m，1H)，2.98-2.92(m，2H)，2.74-2.55(m，2H)，2.49(s，3H)，1.88-1.70(m，3H)，1.65-1.53(m，1H)，1.21-1.04(m，2H)；MS(ESI)m/z364(M+H)+.
[参考例10]N-叔丁氧基羰基-9-羟甲基-2-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-3-羰基胍(参考化合物10)
在参考化合物4(22.1g，80mmoL)的DMF(240mL)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(19mL，160mmoL)，于60℃搅拌2.5小时后，再加入二碳酸二叔丁酯(4.75mL，40mmoL)，相同温度下搅拌3小时。放冷后减压下蒸除溶剂，在残渣中加水，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸除溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1～2∶1)精制，用***结晶化，滤取，获得呈无色粉末的标题化合物(27.4g，91％)。
熔点98～100℃；
IR(KBr)3361，3221，3110，2971，2929，2880，2852，1725，1637，1591，1542，1458，1395，1369，1304，1244，1151，1029，1018，855，838，777，752，592cm-1；
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：9.19(br，2H)，8.63(br，1H)，7.86(s，1H)，4.90(b r，1H)，3.99(d，J＝5.5H z，2H)，3.12-3.05(m，1H)，2.84-2.65(m，2H)，2.73(s，3H)，2.07-1.94(m，2H)，1.81-1.73(m，2H)，1.46(s，9H)，1.43-1.21(m，2H).
[参考例11]N-叔丁氧基羰基-2-甲基-9-(4-硝基苯氧基羰氧基甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-3-羰基胍(参考化合物11)
按照与参考例7同样的方法，由参考化合物10(26.0g，69mmoL)，获得呈无色粉末的标题化合物(16.0g，43％)。
熔点135～137℃；
IR(KBr)3438，3320，3122，3086，2979，2921，2850，1764，1722，1635，1585，1523，1491，1439，1388，1348，1322，1214，1148，1014，935，883，863，765，573cm-1；
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.64(br，1H)，8.27(d，J＝9.2H z，2H)，7.81(s，1H)，7.39(d，J＝9.2H z，2H)，5.08(d d，J＝10.8，6.0H z，1H)，4.58(d d，J＝10.8，8.0H z，1H)，3.44-3.36(m，1H)，2.90-2.69(m，2H)，2.69(s，3H)，2.09-1.75(m，4H)，1.47(s，9H)，1.47-1.35(m，2H).
[参考例12]N-叔丁氧基羰基-9-[2-(2-羟基乙氧基)乙基氨基羰氧基甲基]-2-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-3-羰基胍(参考化合物12)
氩气氛下，在2-(2-氨基乙氧基)乙醇(0.10mL，1.0mmoL)及三乙胺(0.42mL，3.0mmol)的DMF(10mL)溶液中加入参考化合物11(541mg，1.0mmoL)，室温下搅拌19小时。蒸除溶剂，将残渣溶于氯仿，用1％(w/v)氢氧化钠水溶液、饱和氯化铵水溶液及饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥后减压下蒸除溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝20∶1)精制，获得呈无色非晶态的标题化合物(472mg，93％)。
IR(KBr)3381，2968，2929，2856，1730，1893，1637，1543，1460，1367，1311，1246，1151，1069，1023，893，847，781，753cm-1；
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.64(br，2H)，8.01(s，1H)，7.70(s，1H)，5.11(brt，J＝5.1Hz，1H)，4.79(dd，J＝10.7，6.5Hz，1H)，4.34(dd，J＝10.7，2.5Hz，1H)，3.73-3.70(m，2H)，3.55(brm，4H)，3.39-3.23(m，3H)，2.78-2.73(m，2H)，2.67(s，3H)，2.01-1.32(m，6H)，1.49(s，9H)；
MS(ESI)m/z508(M+H)+.
[参考例13]9-[2-(2-羟基乙氧基)乙基氨基羰氧基甲基]-2-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-3-羰基胍(参考化合物13)
室温下，在参考化合物12(512mg，1.0mmoL)的甲醇(10mL)溶液中加入1moL/L盐酸(10mL)，搅拌20小时。每次少量加入10％(w/v)氢氧化钠水溶液进行中和，减压蒸除甲醇。水层用氯仿及氯仿∶甲醇＝30∶1洗涤后，减压下蒸除残留的有机溶剂，用HP-20柱色谱法(水～甲醇)精制，获得呈无色非晶态的标题化合物(274mg，67％)。
IR(KBr)3358，2926，2856，1700，1637，1598，1526，1439，1414，1351，1272，1123，1066，939，893，799，771，620cm-1；
1H-NMR(300M H z，CD3OD)δ：7.60(s，1H)，4.67(dd，J＝10.6，5.5Hz，1H)，4.32(dd，J＝10.6，9.1Hz，2H)，3.67-3.62(m，2H)，3.52-3.48(brm，4H)，3.34-3.27(m，3H)，2.83-2.80(m，2H)，2.57(s，3H)，2.03-1.75(m，4H)，1.49-1.35(m，2H)；
MS(ESI)m/z408(M+H)+.
[参考例14]9-(17-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-3，6，9，12，15-五氧杂十七烷-1-基氨基羰氧基甲基)-2-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-3-羧酸甲酯(参考化合物14)
按照与参考例8同样的方法，由17-氨基-1-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-3，6，9，12，15-五氧杂十七烷(1.91g，3.0mmoL)及参考化合物7(1.05g，3.1mmoL)，获得呈淡黄色油状物的标题化合物(2.38g，定量)。
IR(净)3355，3070，2929，2856，1714，1597，1556，1538，1469，1432，1350，1283，1247，1112，942，823，787，743，705，614，505cm-1；
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.86(s，1H)，7.69-7.66(m，4H)，7.44-7.34(m，6H)，5.26(br，1H)，4.79(d d，J＝11.0，5.7H z，1H)，4.35(dd，J＝11.0，8.4H z，1H)，3.89(s，3H)，3.80(t，J＝5.4H z，2H)，3.66-3.52(m，20H)，3.41-3.25(m，3H)，2.81-2.75(m，2H)，2.73(s，3H)，2.03-1.65(m，4H)，1.41-1.25(m，2H)，1.04(s，9H).
[参考例15]9-(17-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-3，6，9，12，15-五氧杂十七烷-1-基氨基羰氧基甲基-2-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-3-羰基胍(参考化合物15)
按照与参考例9同样的方法，由参考化合物14(404mg，0.51mmoL)，获得呈黄色油状物的标题化合物(288mg，69％)。
IR(净)3410，3070，2928，2856，1714，1693，1609，1538，1469，1339，1255，1144，1105，1033，949，893，823，751，706，614cm-1；
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.77(s，1H)，7.65-7.61(m，4H)，7.47-7.38(m，6H)，7.06(t，J＝5.5H z，1H)，4.57(dd，J＝11.0，5.0Hz，1H)，4.17(dd，J＝11.0，8.8H z，1H)，3.73(t，J＝4.8H z，2H)，3.54-3.08(m，23H)，2.80-2.64(m，2H)，2.56(s，3H)，1.94-1.60(m，4H)，1.29-1.10(m，2H)，0.98(s，9H).
[参考例16]9-(17-羟基-3，6，9，12，15-五氧杂十七烷-1-基氨基羰氧基甲基)-2-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-3-羰基胍(参考化合物16)
氩气氛中，于冰冷下在参考化合物15(286mg，0.35mmoL)的THF(3.5mL)溶液中加入1moL/L氟化四丁基铵/THF溶液(345μL，0.35mmoL)，自然升温至室温的同时搅拌14小时。加入饱和氯化铵水溶液后用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥后减压下蒸除溶剂，残渣用氨基化硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝120∶1～100∶1)精制，获得呈无色油状物的标题化合物(199mg，98％)。
IR(净)3366，2925，2865，1698，1637，1601，1544，1516，1456，1405，1339，1259，1102，942，755cm-1；
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ：7.89(s，1H)，7.62(s，1H)，4.68(dd，J＝10.6，5.3Hz，1H)，4.33(d d，J＝10.6，8.8H z，1H)，3.68-3.50(m，22H)，3.28-3.20(m，3H)，2.84-2.81(m，2H)，2.58(s，3H)，2.02-1.35(m，6H)；
MS(ESI)m/z584(M+H)+，582(M-H)-.
[参考例17]2-脱氧-1，4：3，6-双脱水-2-(3-甲氧基羰基-2-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基甲氧基羰基氨基)-D-葡萄糖醇(参考化合物17)
按照与参考例8同样的方法，由2-氨基-2-脱氧-1，4：3，6-双脱水-D-葡萄糖醇(435mg，3.0mmoL)及参考化合物7(819mg，2.0mmoL)，获得呈无色非晶态的标题化合物(763mg，92％)。
IR(KBr)3442，3326，2929，2855，1719，1597，1542，1437，1281，1250，1134，1079，1043，786，753cm-1；
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.87(s，1H)，4.86-4.79(m，2H)，4.56-4.52(m，1H)，4.41-4.25(m，4H)，3.94-3.83(m，3H)，3.89(s，3H)，3.61(dd，J＝9.5，5.5Hz，1H)，3.29(d，J＝5.5H z，1H)，2.86-2.78(m，2H)，2.73(s，3H)，2.59(d，J＝6.8Hz，1H)，2.04-1.70(m，4H)，1.44-1.26(m，2H).
[参考例18]9-(2-脱氧-1，4：3，6-双脱水-D-葡萄糖醇-2-基氨基羰氧基甲基)-2-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-3-羰基胍(参考化合物18)
按照与参考例9同样的方法，由参考化合物17(744mg，1.77mmoL)，获得呈无色非晶态的标题化合物(662mg，84％)。
IR(KBr)3368，2927，1700，1637，1597，1523，1438，1411，1341，1264，1164，1086，1040，881，751cm-1；
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.77(s，1H)，7.42(d，J＝4.8H z，1H)，4.76(d，J＝6.2H z，1H)，4.61(dd，J＝10.8，5.5H z，1H)，4.31(s，2H)，4.18(dd，J＝10.3，9.5Hz，1H)，4.09-4.04(m，1H)，3.85-3.83(m，2H)，3.69(t，J＝7.5H z，2H)，3.36-3.30(m，H)，3.28-3.15(m，1H)，2.82-2.62(m，2H)，2.57(s，3H)，1.95-1.62(m，4H)，1.30-1.14(m，2H)；
MS(ESI)m/z448(M+H)+.
[参考例19]磷酸二苯甲基(3-胍基羰基-2-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基甲酯)(参考化合物19)
冰浴下，在参考化合物4(553mg，2.0mmoL)的DMF(10mL)悬浮液中加入二苯甲基N，N’-二异丙基氨基磷酸酯(1.0mL，3.0mmoL)及1H-四唑(322mg，4.6mmoL)，室温下搅拌2小时。然后，于-78℃加入间氯过苯甲酸(70％，740mg，3.0mmoL)，相同温度下搅拌10分钟。在反应液中加入二氯甲烷及饱和碳酸氢钠水溶液，实施分液操作后有机层用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥后减压下蒸除溶剂，残渣用氨基化硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝1∶0～10∶1)精制，获得呈无色非晶态的标题化合物(531mg，49％)。
IR(KBr)3393，3219，3065，3033，2925，2852，1637，1597，1523，1457，1438，1418，1339，1250，1013，879，802，737，697，600，497cm-1；
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.42(s，1H)，7.40-7.29(m，10H)，5.10-4.77(m，5H)，4.15-4.08(m，1H)，3.42-3.35(m，1H)，2.86-2.65(m，2H)，2.53(s，3H)，1.81-1.57(m，6H)；
MS(ESI)m/z537(M+H)+.
[参考例20]磷酸3-胍基羰基-2-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基甲酯二钠盐(参考化合物20)
在参考化合物19(460mg，0.86mmoL)的甲醇(10mL)溶液中加入5％(w/w)披钯碳(230mg)，氢气氛下于室温搅拌20小时。在反应液中加入1moL/L盐酸(5mL)后，用硅藻土过滤，在滤液中加入饱和碳酸氢钠水溶液中和(pH7)。过滤析出物，通过减压干燥获得磷酸单酯体。然后，在磷酸单酯体的甲醇悬浮液中加入28％(w/v)甲醇钠/甲醇溶液(0.14mL)，搅拌5小时。减压下蒸除溶剂，通过滤取残渣获得呈土黄色的标题化合物(157mg，48％)。
熔点254～256℃；
IR(KBr)3358，2930，2856，2230，1646，1597，1527，1439，1355，1086，980，904，801，539，480，449cm-1；
1H-NMR(300MHz，D2O)δ：7.45(s，1H)，4.04-3.98(m，2H)，3.30-3.20(m，1H)，2.85-2.63(m，2H)，2.38(s，3H)，1.77-1.41(m，6H)；
MS(ESI)m/z357(M+3H-2Na)+.
[参考例21]2-羟甲基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-3-羰基胍(参考化合物21)
按照与参考例9同样的方法，由6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶并[3，2-c]呋喃-3-酮(6.09g，30.0mmoL)，获得呈无色非晶态的标题化合物(674mg，9％)。
IR(KBr)3349，3189，2921，1672，1628，1570，1536，1445，1408，1375，1259，1193，1157，1014，992，958，892，820cm-1；
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.03(s，1H)，6.92(br，4H)，5.57(t，J＝4.2H z，1H)，4.65(d，J＝4.2H z，2H)，3.04-3.00(m，2H)，2.82-2.79(m，2H)，1.89-1.81(m，2H)，1.69-1.56(m，4H)；
[参考例22]硫酸氢3-胍基羰基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-2-基甲酯(参考化合物22)
按照与实施例1同样的方法，由参考化合物21(524mg，2.00mmoL)，获得呈无色非晶态的标题化合物(396mg，58％)。
IR(KBr)3474，3353，3207，2933，1665，1625，1541，1449，1426，1380，1270，1223，1068，1016，819，739cm-1；
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.20(brs，1H)，7.76(br，2H)，7.50(br，2H)，5.28(brs，2H)，3.19-3.16(m，2H)，2.94-2.92(m，2H)，1.91-1.82(m，2H)，1.73-1.58(m，4H)；
[参考例23]硫酸氢3-胍基羰基-2-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-5-基酯(参考化合物23)
按照与实施例1同样的方法，由5-羟基-2-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-3-羰基胍(525mg，2.00mmoL)，获得呈无色非晶态的标题化合物(351mg，51％)。
IR(KBr)3369，3181，2932，1708，1597，1457，1247，1210，1154，1055，986，904，857，819cm-1；
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.38(b r，1H)，8.19(b r，4H)，7.83(s，1H)，5.20(d，J＝9.2Hz，1H)，3.03-2.81(m，2H)，2.49(s，3H)，2.08-1.88(m，2H)，1.74-1.51(m，3H)，1.35-1.24(m，1H)；
MS(ESI)m/z341(M-H)-.
[实施例1]硫酸氢3-胍基羰基-2-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基甲酯(本申请的化合物1)
在参考化合物4(6.35g，23mmoL)的吡啶(115mL)悬浮液中加入三氧化硫·吡啶络合物(11.0g，72mmoL)，室温下搅拌1小时。减压下蒸除溶剂，残渣与甲苯共沸。在残渣中加水，搅拌30分钟后，滤取析出粉末。然后，加水，加热回流1小时，滤取不溶粉末，获得呈无色粉末的标题化合物(7.0g，85％)。熔点231～233℃；
IR(KBr)3395，3315，3153，2931，2856，1698，1637，1576，1542，1448，1240，1201，1138，1063，976，780，748cm-1；
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.30(br，1H)，8.12(br，4H)，7.68(s，1H)，4.25(dd，J＝10.5，4.2H z，1H)，3.90(dd，J＝10.5，9.9Hz，1H)，3.23-3.17(m，1H)，2.85-2.69(m，2H)，2.49(s，3H)，2.03-1.58(m，4H)，1.28-1.01(m，2H).
[实施例2]硫酸3-胍基羰基-2-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基甲酯钠盐(本申请的化合物2)
冰冷下，在本申请的化合物1(8.91g，25mmoL)的水(50mL)悬浮液中加入28％(w/v)甲醇钠/甲醇溶液(4.83mL)，相同温度下搅拌1小时。减压下蒸除溶剂，残渣用HP-20柱色谱法(水～50％甲醇)精制，用乙醇使其结晶化，滤取，获得呈无色粉末的标题化合物(5.3g，50％)。
熔点222～223℃；
IR(KBr)3423，2924，2854，1654，1601，1522，1458，1420，1363，1248，1060，979，805cm-1；
1H-NMR(300MHz，D2O)δ：7.45(s，1H)，4.40(dd，J＝9.8，7.6Hz，1H)，4.24(dd，J＝9.8，8.2Hz，1H)，3.37-3.30(m，1H)，2.81-2.63(m，2H)，2.38(s，3H)，1.75-1.48(m，6H).
[实施例3]3-胍基羰基-2-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基甲磺酸(本申请的化合物3)
氩气氛下，在盐酸胍(11.5g，121mmoL)的甲醇(120mL)溶液中加入28％(w/v)甲醇钠/甲醇溶液(23.3mL，121mmoL)，室温下搅拌1小时。用玻璃过滤器(G4)过滤除去析出物后，减压下蒸除溶剂。将残渣溶于DMF(50mL)，加入参考化合物6(3.78g，12.1mmoL)的DMF(120mL)溶液，室温下搅拌12小时。减压下蒸除溶剂后，在残渣中加水(50mL)，滴加6moL/L盐酸，将pH调节为2。用HP-20柱色谱法(水～50％甲醇)对所得溶液进行精制，获得呈无色粉末的标题化合物(2.12g，52％)。
熔点245～247℃；
IR(KBr)3363，3162，2935，2857，1715，1655，1599，1560，1543，1447，1364，1278，1246，1212，1160，1138，1078，1039，960，910，877，823，790，773，755，681，585，551，524cm-1；
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.37(brs，1H)，8.22(br，4H)，7.75(brs，1H)，3.49(br，1H)，3.21(br，1H)，2.92-2.67(m，4H)，2.57(s，3H)，2.39-2.27(m，1H)，1.97-1.67(brm，3H)，1.41-1.25(brm，1H).
MS(ESI)m/z339(M-H)-.
[实施例4]3-胍基羰基-2-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基甲磺酸钠盐(本申请的化合物4)
按照与实施例2同样的方法，由本申请的化合物3(1.90g，5.58mmoL)，获得呈无色粉末的标题化合物(1.67g，83％)。
熔点215～219℃；
IR(KBr)3400，3219，2926，2856，1637，1599，1523，1439，1414，1356，1191，1045，921，875，799，596cm-1；
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.9-6.5(br，4H)，7.76(s，1H)，3.46-3.24(m，3H)，2.79-2.62(m，2H)，2.58(s，3H)，2.37-2.27(brm，2H)，1.94-1.62(brm，3H)，1.32-1.03(brm，2H)；
MS(ESI)m/z339(M-Na)-.
[实施例5]硫酸氢2-(3-胍基羰基-2-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基甲氧基羰基氨基)乙酯(本申请的化合物5)
氩气氛下，在参考化合物9(267mg，0.74mmoL)的吡啶(3.7mL)溶液中加入三氧化硫·吡啶络合物(355mg，2.23mmoL)，室温下搅拌3小时。蒸除溶剂后，加水，搅拌一晚，滤取析出的结晶，获得呈无色粉末状物质的标题化合物(261mg，79％)。
熔点229～231℃；
IR(KBr)3360，3155，2936，2856，1709，1581，1533，1458，1271，1147，1065，1024，894，780，623，577cm-1；
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.30(br，1H)，8.30-8.00(br，4H)，7.67(s，1H)，6.99(t，J＝5.0H z，1H)，4.56(dd，J＝10.3，5.2Hz，1H)，4.11(dd，J＝10.3，8.5H z，1H)，3.64(t，J＝6.4Hz，2H)，3.35-3.05(m，3H)，2.84-2.70(m，2H)，2.49(s，3H)，1.92-1.62(m，4H)，1.29-1.11(m，2H).
[实施例6]硫酸2-(3-胍基羰基-2-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基甲氧基羰基氨基)乙酯钠盐(本申请的化合物6)
在蒸馏水(3mL)中加入本申请的化合物5(133mg，0.30mmoL)，获得悬浮液，加入28％(w/v)甲醇钠/甲醇溶液(585μL，0.30mmoL)，室温下搅拌一晚。蒸除溶剂后，减压下干燥，获得呈无色粉末的标题化合物(130mg，93％)。
熔点166～169℃；
IR(KBr)3421，2930，2846，1701，1656，1600，1523，1458，1413，1339，1258，1163，1069，1023，903，781，697，633，577cm-1；
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.77(s，1H)，7.07(t，J＝5.5Hz，1H)，4.57(dd，J＝10.7，4.8Hz，1H)，4，17(dd，J＝10.7，9.3Hz，1H)，3.70(t，J＝6.0Hz，2H)，3.22-3.09(m，3H)，2.83-2.63(m，2H)，2.57(s，3H)，1.96-1.62(m，4H)，1.29-1.11(m，2H)；
MS(ESI)m/z442(M-Na)-.
[实施例7]硫酸氢2-[2-(3-胍基羰基-2-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基甲氧基羰基氨基)乙氧基]乙酯(本申请的化合物7)
按照与实施例5同样的方法，由参考化合物13(155mg，0.38mmoL)，获得呈无色粉末的标题化合物(160mg，86％)。
熔点142～144℃；
IR(KBr)3366，3172，2928，2856，1708，1600，1543，1458，1248，1136，1069，1023，925，778，641，585cm-1；
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.36(brs，1H)，8.22(brs，4H)，7.74(s，1H)，7.06(br，1H)，4.64-4.58(brm，1H)，4.20-4.14(brm，1H)，3.79-3.76(m，2H)，3.52-3.25(m，5H)，3.13-3.05(m，2H)，2.93-2.64(m，2H)，2.55(s，3H)，1.99-1.64(m，4H)，1.36-1.14(m，2H)；
MS(ESI)m/z486(M-H)-，488(M+H)+.
[实施例8]硫酸2-[2-(3-胍基羰基-2-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基甲氧基羰基氨基)乙氧基]乙酯钠盐(本申请的化合物8)
按照与实施例6同样的方法，由本申请的化合物7(560mg，1.15mmoL)，获得呈无色粉末的标题化合物(584mg，100％)。
熔点168～172℃；
IR(KBr)3411，2925，2846，1702，1600，1523，1442，1349，1254，1163，1125，1069，1025，930，893，799，771，716，669，633，585cm-1；
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.0-6.8(br，4H)，7.76(s，1H)，7.12(brt，J＝5.5H z，1H)，4.57(dd，J＝11.0，5.7Hz，1H)，4.17(dd，J＝11.0，9.5Hz，1H)，3.78(t，J＝4.8Hz，2H)，3.50(t，J＝4.8Hz，2H)，3.38(t，J＝6.8Hz，2H)，3.25-3.17(m，1H)，3.14-3.08(m，2H)，2.84-2.63(m，2H)，2.57(s，3H)，1.96-1.62(m，4H)，1.29-1.15(m，2H)；
MS(ESI)m/z486(M-Na)-，510(M+H)+.
[实施例9]硫酸氢17-(3-胍基羰基-2-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基甲氧基羰基氨基)-3，6，9，12，15-五氧杂十七烷-1-基酯(本申请的化合物9)
氩气氛下，按照与实施例5同样的方法，由参考化合物16(149mg，0.26mmoL)，获得呈无色非晶态的标题化合物(100mg，59％)。
IR(KBr)3367，2924，2865，1702，1600，1544，1458，1249，1144，1103，1013，939，771，679cm-1；
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ：7.73(s，1H)，4.78-4.73(m，1H)，4.27(dd，J＝10.6，7.8Hz，1H)，4.07(t，J＝4.8Hz，2H)，3.70-3.23(m，23H)，2.92-2.89(m，2H)，2.62(s，3H)，2.04-1.76(m，4H)，1.50-1.30(m，2H)；
MS(ESI)m/z664(M+H)+，662(M-H)-.
[实施例10]硫酸17-(3-胍基羰基-2-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基甲氧基羰基氨基)-3，6，9，12，15-五氧杂十七烷-1-基酯钠盐(本申请的化合物10)
按照与实施例6同样的方法，由本申请的化合物9(95.7mg，0.14mmoL)，获得呈无色非晶态的标题化合物(68.2mg，69％)。
IR(KBr)3418，2923，2865，1704，1637，1599，1524，1455，1349，1254，1099，1023，945，776cm-1；
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ：7.62(s，1H)，4.70(dd，J＝11.0，6.1Hz，1H)，4.31(dd，J＝11.0，9.8Hz，1H)，4.13-4.11(m，2H)，3.72-3.51(m，20H)，3.40-3.25(m，3H)，2.85-2.81(m，2H)，2.58(s，3H)，2.02-1.75(m，4H)，1.52-1.36(m，2H)；
MS(ESI)m/z686(M+H)+，664(M-Na+2H)+，662(M-Na)-.
[实施例11]硫酸氢2-(3-胍基羰基-2-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基甲氧基羰基氨基)-[N-(2-磺氧基乙基)]乙酯(本申请的化合物11)
在DMF(5mL)中加入双-(2-磺氧基乙基)胺一钾盐(271mg，0.50mmoL)及参考化合物11(170mg，0.56mmoL)，再加入三乙胺(279μL，2.0mmoL)，室温下搅拌17小时。减压下蒸除溶剂，在残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液后，用乙酸乙酯洗涤。用6moL/L盐酸中和水层后，与有机层合并，蒸除溶剂，用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝10∶1～6∶1)精制，获得呈无色非晶态的标题化合物(117mg，41％)。
IR(净)3420，3181，2930，2856，1721，1684，1646，1581，1487，1455，1432，1245，1153，1064，1016，995，904，769cm-1；
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ：7.59(s，1H)，4.84-4.77(m，1H)，4.29(dd，J＝10.6，4.8H z，1H)，4.09-4.05(m，2H)，3.64-3.42(m，7H)，2.91-2.85(m，2H)，2.60(s，3H)，2.01-1.80(m，4H)，1.54-1.43(m，2H)；
MS(ESI)m/z568(M+H)+，566(M-H)-，282.5(M-2H)2-；
[实施例12]硫酸氢2-脱氧-1，4：3，6-双脱水-2-(3-胍基羰基-2-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基甲氧基羰基氨基)-D-葡萄糖醇-5-基酯(本申请的化合物12)
在参考化合物18(200mg，0.45mmoL)的DMF(4.5mL)溶液中加入三氧化硫·吡啶络合物(213mg，1.34mmoL)，搅拌2小时。减压下蒸除溶剂，残渣用C18硅胶柱色谱法(水～50％甲醇)精制，获得呈无色粉末的标题化合物(195mg，83％)。
熔点204～205℃；
IR(KBr)3368，2929，2856，1712，1595，1543，1458，1250，1150，1038，1011，893，780，618，580cm-1；
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.34(br，1H)，8.12(br，4H)，7.74(s，1H)，7.45(d，J＝5.1Hz，1H)，4.63(dd，J＝10.8，6.1Hz，1H)，4.46(s，2H)，4.30(s，1H)，4.18(dd，J＝10.3，8.6Hz，1H)，3.82-3.63(m，5H)，3.45(dd，J＝8.4，7.7Hz，1H)，2.92-2.72(m，2H)，2.54(s，3H)，1.97-1.68(m，4H)，1.34-1.14(m，2H)；
MS(ESI)m/z528(M+H)+
[实施例13]硫酸2-脱氧-1，4：3，6-双脱水-2-(3-胍基羰基-2-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基甲氧基羰基氨基)-D-葡萄糖醇-5-基酯钠盐(本申请的化合物13)
按照与实施例6同样的方法，由本申请的化合物12(704mg，1.34mmoL)，获得呈无色非晶态的标题化合物(598mg，82％)。
IR(KBr)3422，2927，2855，1703，1637，1602，1523，1439，1417，1350，1257，1094，1040，1011，891，801，620，585cm-1；
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6+D2O)δ：7.76(s，1H)，4.60(dd，J＝10.6，3.7Hz，1H)，4.53-4.47(m，2H)，4.32(s，1H)，4.17(t，J＝9.8Hz，1H)，3.85-3.78(m，3H)，3.66(d，J＝9.2Hz，1H)，3.48-3.38(m，2H)，3.25-3.16(m，1H)，2.82-2.65(m，2H)，2.56(s，3H)，1.94-1.61(m，4H)，1.29-1.12(m，2H)；
MS(ESI)m/z526(M-Na)-.
本发明的通式(1)表示的化合物形成为将9-羟甲基-环庚[b]吡啶-3-羰基胍衍生物的9位甲基上的羟基替换为特定的取代基而得的结构。通过下述试验例，比较本发明的代表性化合物和对应的9-羟甲基-环庚[b]吡啶-3-羰基胍衍生物的对于NHE的抑制作用和对中枢神经的毒性作用等，并进行评价。此外，为了与本发明进行对比，对本发明的通式(1)中导入磷酸基而替代了R1所示的基团的化合物、改变了R1的取代部位的化合物等也进行同样的评价。
作为试验化合物，评价以下的化合物。
[试验化合物]
硫酸3-胍基羰基-2-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基甲酯钠盐(本申请的化合物2)
3-胍基羰基-2-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基甲磺酸钠盐(本申请的化合物4)
硫酸2-(3-胍基羰基-2-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基甲氧基羰基氨基)乙酯钠盐(本申请的化合物6)
硫酸氢2-[2-(3-胍基羰基-2-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基甲氧基羰基氨基)乙氧基]乙酯(本申请的化合物7)
硫酸2-[2-(3-胍基羰基-2-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基甲氧基羰基氨基)乙氧基]乙酯钠盐(本申请的化合物8)
硫酸17-(3-胍基羰基-2-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基甲氧基羰基氨基)-3，6，9，12，15-五氧杂十七烷-1-酯钠盐(本申请的化合物10)
硫酸氢2-脱氧-1，4：3，6-双脱水-2-(3-胍基羰基-2-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基甲氧基羰基氨基)-D-葡萄糖醇-5-酯(本申请的化合物12)
磷酸3-胍基羰基-2-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基甲酯二钠盐(参考化合物20)
硫酸氢3-胍基羰基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-2-基甲酯(本申请的化合物22)
硫酸氢3-胍基羰基-2-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-5-酯(本申请的化合物23)
9-羟甲基-2-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-3-羰基胍甲磺酸盐(参考化合物4(WO98/39300号的实施例40)的甲磺酸盐：对照化合物)
[试验例1]NHE抑制作用试验
按照Scholz等的方法[British Journal of Pharmacology，1993年，109卷，p.562-568]，以丙酸钠诱导的大鼠血小板的膨作为指标测定NHE抑制活性。
在***麻醉下，从Wister系大鼠的腹部大动脉采血(8mL)，添加1mL作为抗凝剂的柠檬酸葡萄糖液后马上以90×g离心10分钟，将采集的上清作为富血小板血浆。然后，在250μL含有溶于二甲亚砜的试验化合物的140mM丙酸钠缓冲液(pH6.7，最终二甲亚砜浓度1％)中加入以上调制的富血小板血浆(血小板数10×106/50μL)，用血小板聚集仪(Hematracer，NKK制)对伴随血小板膨化出现的吸光度的减少进行经时测定。
将添加富血小板血浆的20秒后的吸光度减少率作为NHE活性，各试验化合物的抑制活性以添加阿米洛利300μM时的作用作为100％抑制时的相对活性表示。
此外，用普罗比特法算出试验化合物的抑制活性达到50％时的浓度(IC50值)作为试验成绩。这些试验化合物的NHE抑制活性的IC50值示于表1。
表1
Figure G200680004731720070815D000331
[试验例2]再灌注性心律失常抑制作用试验
然后，作为NHE抑制作用的体内的评价，按照Aihara等的方法[EuropeanJournal of Pharmacology，2000年，404卷，p.221-229]，评价试验化合物对于心肌缺血时的再灌注性心律失常的效果。对于雄性SD系大鼠(周龄)，在戊巴比妥钠(60mg/kg，腹腔内给药)麻醉下，于气管、下肢静脉及颈动脉中分别***用于人工呼吸、给药及血压测定的插管，利用压力传感器通过应变压力放大器测定血压，由血压脉波利用瞬时心跳计测定心跳数，此外，利用装于四肢的电极测定心电图(第II诱导)。然后，于人工呼吸下在通过左开胸手术而露出的心脏的左冠动脉起始部开始约3mm的血管周围较松地配置圈套器(snare，5-0尼龙)，在确认10分钟内未出现心律失常后，将圈套器勒紧，形成局部的心肌缺血。接着，自心肌缺血的第4分钟起用1分钟静脉内给予化合物，在缺血的第5分钟松开圈套再灌注，对此后出现的心律失常用心律失常分析装置(ソ フトロン制)进行记录·分析，从而评价化合物的抗心律失常作用。将试验化合物以3.62mmol/L的浓度溶于生理盐水，对各组4～5例以1mL/kg给药。对于对照组给予生理盐水。
对于再灌注后10分钟内(对于中途死亡例，至确认心跳停止为止)发生的心室性纤颤(Vf)，按照Lambeth会议标准[Cardiovascular Research，1988年，22卷，p.447-455]实施心律失常分析，以Vf显现频率、Vf累计持续时间和死亡率进行评价。
使用各试验化合物时的Vf显现频率、Vf累计持续时间和死亡率示于表2。
表2
Figure G200680004731720070815D000341
*1.09mmol/L，以1mL/kg给予5例。
本发明化合物在体外及体内都显现出高NHE抑制作用。在体外与对照化合物相比，出现一定程度的活性下降，但作为NHE抑制活性仍较强。另一方面，与本发明不同，在环庚[b]吡啶环的5-位或2-位导入了磺氧基的参考化合物22及23的活性大幅下降。此外，关于再灌注性心律失常，本发明化合物大幅缩短Vf累计持续时间，并使死亡率下降，其效果在对照化合物的同等以上。
[试验例3]大鼠代谢稳定性试验
本发明的通式(1)表示的化合物具有9-羟甲基-环庚[b]吡啶-3-羰基胍衍生物的9位羟基变为特定的取代基的结构，但可能会在生物体内被代谢，该特定的取代基离去而生成原来的9-羟甲基-环庚[b]吡啶-3-羰基胍衍生物，产生中枢神经***的毒性作用。因此，在生物体内给予本发明的实施例的化合物，对是否生成对应的作为9-羟甲基体的对照化合物进行了评价。
在雄性SD系大鼠(7周龄)的尾静脉内，给予除盐外的计算量为1mg/kg的对照化合物，或者等当量的本申请的化合物2、4、6、7及12或参考化合物20。给药后，在5、15、30、60及120分钟后每次采集约0.2mL的血液，于4℃以15000转离心1 5分钟，分离出上清的血浆。血浆中的对照化合物浓度以LC/MS/MS测定。测定结果示于表3，被检测的对照化合物的血浆中浓度在200ng/mL以上的计为+++，100ng/mL以上、未满200ng/mL的情况计为++，20ng/mL以上、未满100ng/mL的计为+，未满20ng/mL或未测得的情况计为-。
表3
使用本申请的化合物2、4、6、7及12时，在所有的时间点都未检测出对照化合物，表示在大鼠体内未分解为对照化合物。因此，暗示有这些化合物对中枢神经***的毒性作用减弱的可能性。另一方面，认为作为磷酸衍生物的参考化合物20在给药后马上被分解为对照化合物，所以与对照化合物同样显现对于中枢神经***的毒性作用。
[试验例4]使用小鼠的2天内反复腹腔内给药毒性试验
对于各3只雄性小鼠，在腹腔内给予除盐外的计算量为300mg/kg的对照化合物或等当量的本申请的化合物2、4、6、7及12，1天1次共2天后，实施病理组织检查。此外，作为溶剂，将对照化合物、本申请的化合物2、4及6悬浮于0.5％黄蓍胶溶液，将本申请的化合物7悬浮于含10％DMSO的0.5％黄蓍胶，将本申请的化合物12悬浮于橄榄油。此外，进行病理检查时，为了对中枢神经毒性进行更精密的检查，因此在戊巴比妥钠麻醉下用送液泵以4％中性磷酸缓冲甲醛固定液实施全身灌流固定，对脑部进行检查。
病理检查中，确认对照化合物组在小脑核及前庭核有空泡形成，但本申请的化合物2、4、6、7及12的给药组在组织中未发现有可能是由给药引起的上述情况。    
从以上结果可明确，本申请的化合物2、4、6、7及12与对照化合物相比，其对于中枢神经***的毒性明显减弱。
[试验例5]使用比格犬的4天内反复静脉内给药毒性试验
对于雌雄各1只狗，在静脉内给予溶于生理食盐水的除盐外的计算量为30mg/kg的对照化合物或等当量的本申请的化合物2、4、6及8，1天1次共4天，实施一般症状观察及病理组织检查。此外，进行病理检查时，为了对中枢神经毒性进行更精密的检查，因此在戊巴比妥钠麻醉下用送液泵以4％中性磷酸缓冲甲醛固定液实施全身灌流固定，对脑部进行检查。
其结果是，确认一般状态下对照化合物给药组出现呕吐、流涎、自发运动减少、走路摇晃及无法起立的现象。另一方面，本申请的化合物2、4、6及8给药组仅确认有呕吐现象。病理检查中，确认对照化合物组在小脑核及前庭核出现神经细胞的坏死·虎斑溶解、轴索的膨大及髓鞘的空泡形成，但本申请的化合物2、4、6及8给药组不论雌雄通过服用药物在组织中未发现有可能是由给药引起的上述情况。
从以上结果可明确，本申请的化合物2、4、6及8与对照化合物相比，其对于中枢神经***的毒性明显减弱。
[试验例6]大鼠脑内转移性比较试验
在雄性SD系大鼠(6周龄)的尾静脉内分别以50mg/kg给予对照化合物或本申请的化合物2。给药后，在***经时麻醉下，从腹部大动脉采集全部的血液，马上摘出脑组织。用生理食盐水轻轻地洗净附着于脑组织周围的血液后，用液氮冷冻，保存于-30℃的温度下直至开始进行分析。于4℃以15000转对血液离心15分钟，分离出上清的血浆，保存于-30℃的温度下直至开始进行分析。脑组织自然解冻后测定湿重，加入湿重的5倍量的蒸馏水，用Ploytron均化器调制出悬浊液。用LC/MS/MS进行血浆及脑组织中的试验化合物浓度的测定。用脑组织内药物浓度除以相同时间点的血浆中浓度算出药物的脑内转移性。试验结果示于表4。
表4
Figure G200680004731720070815D000371
*N.D.：未测出脑内浓度
与对照化合物相比，可确认本申请的化合物2向脑组织的转移性减弱。因此，可证明对于中枢神经***的毒性作用降低。
[制剂例1]片剂的制造
混合5g本申请的化合物2、125g乳糖、40g玉米淀粉及20g结晶纤维素，将6g羟丙基纤维素以10％乙醇溶液加入并混合造粒，用直径8mm的筛网挤压，调制出颗粒，干燥后加入4g硬脂酸镁，压缩成型，制得每1片中含有5mg本申请的化合物2的重量为200mg的片剂。
[制剂例2]注射剂或溶液剂的制造
用90mL注射用水溶解50mg本申请的化合物2及900mg氯化钠后，用1mmol/L盐酸将pH调整为7.0，再注入注射用水直至总量达到100mL。对该溶液进行无菌过滤后，每支2mL装入玻璃制安瓿瓶中，制得每支含有1mg本申请的化合物2的注射剂(溶液剂)。
[制剂例3]栓剂的制造
加热熔解Witepsol H-15，在其中加入本申请的化合物2使其达到10mg/mL，均匀混合。将其以每支2mL注入栓剂用塑料容器，冷却后，制得1支中含有20mg本申请的化合物2的栓剂。
[制剂例4]滴眼剂的制造
将50mg本申请的化合物2、0.1g磷酸二氢钠·2水合物、0.9g氯化钠及5mg苯扎氯铵溶于80mL精制水，再加入0.1mol/L氢氧化钠水溶液将pH调整为7.0，然后加精制水直至总量达到100mL。将该溶液无菌过滤后，以每支5mL装入聚丙烯制滴眼容器中，制得本申请的化合物2的浓度为0.05％的滴眼剂。

Claims (11)

1.通式(1)
Figure FSB00000047978100011
表示的环庚[b]吡啶-3-羰基胍衍生物或其药学上可接受的盐，式中，R1表示选自磺基、磺氧基、-OCONH-(CH2CH2O)n-SO3H及下式
Figure FSB00000047978100012
的基团，R2表示卤素原子、碳数1～6的直链状或支链状烷基或碳数1～6的直链状或支链状烷氧基，n表示1～10的整数。
2.如权利要求1所述的环庚[b]吡啶-3-羰基胍衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述衍生物或盐选自硫酸氢3-胍基羰基-2-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基甲酯、3-胍基羰基-2-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基甲磺酸、硫酸氢2-(3-胍基羰基-2-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基甲氧基羰基氨基)乙酯、硫酸氢2-[2-(3-胍基羰基-2-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基甲氧基羰基氨基)乙氧基]乙酯、硫酸氢17-(3-胍基羰基-2-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基甲氧基羰基氨基)-3，6，9，12，15-五氧杂十七烷-1-基酯、硫酸氢2-(3-胍基羰基-2-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基甲氧基羰基氨基)-[N-(2-磺氧基乙基)]乙酯、硫酸氢2-脱氧-1，4：3，6-双脱水-2-(3-胍基羰基-2-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基甲氧基羰基氨基)-D-葡萄糖醇-5-基酯。
3.硫酸氢3-胍基羰基-2-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基甲酯、3-胍基羰基-2-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基甲磺酸、硫酸氢2-(3-胍基羰基-2-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基甲氧基羰基氨基)乙酯及硫酸氢2-[2-(3-胍基羰基-2-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基甲氧基羰基氨基)乙氧基]乙酯或它们的药学上可接受的盐。
4.医药品，其特征在于，以权利要求1～3中任一项所述的环庚[b]吡啶-3-羰基胍衍生物或其药学上可接受的盐为有效成分。
5.高血压症、心律失常、心绞痛、心肥大、糖尿病、缺血或缺血再灌注造成的脏器障碍、脑缺血障碍、细胞的过度增殖造成的疾病或血管内皮细胞的障碍造成的疾病的治疗剂或预防剂，其特征在于，以权利要求1～3中任一项所述的环庚[b]吡啶-3-羰基胍衍生物或其药学上可接受的盐为有效成分。
6.Na+/H+交换体抑制剂，其特征在于，以权利要求1～3中任一项所述的环庚[b]吡啶-3-羰基胍衍生物或其药学上可接受的盐为有效成分。
7.医药组合物，其特征在于，含有权利要求1～3中任一项所述的环庚[b]吡啶-3-羰基胍衍生物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
8.如权利要求7所述的医药组合物，其特征在于，所述组合物为高血压症、心律失常、心绞痛、心肥大、糖尿病、缺血或缺血再灌注造成的脏器障碍、脑缺血障碍、细胞的过度增殖造成的疾病或血管内皮细胞的障碍造成的疾病的治疗及/或预防用医药组合物。
9.如权利要求7所述的医药组合物，其特征在于，所述组合物为Na+/H+交换体的活性亢进引发的疾病的治疗及/或预防用医药组合物。
10.权利要求1～3中任一项所述的环庚[b]吡啶-3-羰基胍衍生物或其药学上可接受的盐在高血压症、心律失常、心绞痛、心肥大、糖尿病、缺血或缺血再灌注造成的脏器障碍、脑缺血障碍、细胞的过度增殖造成的疾病或血管内皮细胞的障碍造成的疾病的治疗及/或预防医药品的制备中的应用。
11.如权利要求10所述的应用，其特征在于，所述医药品为Na+/H+交换体的活性亢进引发的疾病的治疗及/或预防药。
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